(57)【要約】  ある種の式Ｉの化合物：2019526617.tif 000359およびその薬学的に許容し得る塩を含めた塩が開示される。開示されるのはまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス、式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体、および式Ｉの化合物を使用する治療方法である。【選択図】図２Ａ
2019526617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要としている哺乳類における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集を治療するための方法において、式Ｉの化合物：
2019526617.tif 000333
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つ以下がＮであるという条件で、Ｘ１は、ＮまたはＣＲａ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＮまたはＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＮまたはＣＲａ４であり；
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＯであり；
Ｚは、フェニル、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆるフェニル、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、または、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジニルを形成し、ここでは、ピペラジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｌ１、または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり；
Ｌ１は、１つ以上のハロゲンまたはオキソで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ２は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ３は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｍは、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環であり、ここでは、Ｍのあらゆるアリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環は、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル）で場合によっては置換されている）
またはその薬学的に許容し得る塩を、それを必要としている  哺乳類に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、Ｙが、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、ＹがＳであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、ＹがＯであることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の方法において、Ｘ１がＣＲａ１であり、Ｘ２がＣＲａ２であり、Ｘ３がＣＲａ３であり、Ｘ４がＣＲａ４であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の方法において、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ４がＣＨであることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の方法において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲａ２であり、Ｘ３がＣＲａ３であり、Ｘ４がＣＲａ４であることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の方法において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ４がＣＨであることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の方法において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲａ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲａ４であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１乃至４の何れか一項に記載の方法において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＨであることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の方法において、Ｚが、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の方法において、Ｚが、イソオキサゾリルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾリルはが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の方法において、Ｚが、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルが、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１乃至１０の何れか一項に記載の方法において、Ｚが
2019526617.tif 000334
であることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか一項に記載の方法において、Ｒ１が、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１乃至１５の何れか一項に記載の方法において、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１乃至３の何れか一項に記載の方法において、Ｒ１とＲ２が、それらが付着している原子と共に、ピペラジニルを形成し、ここでは、ピペラジニルが、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１５の何れか一項に記載の方法において、Ｒ１とＲ２が、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１乃至１８の何れか一項に記載の方法において、各Ｒ３が、水素であり、各Ｒ４が、水素であることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１乃至１９の何れか一項に記載の方法において、Ｌが、非存在、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１乃至２０の何れか一項に記載の方法において、Ｌ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｌ３が、非存在または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１乃至２１の何れか一項に記載の方法において、Ｒｂが、水素、メチル、またはエチルであることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１乃至１９の何れか一項に記載の方法において、Ｌが、非存在であることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１乃至１９の何れか一項に記載の方法において、Ｌが、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１乃至１９の何れか一項に記載の方法において、Ｌが、非存在、−（ＣＨ２）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１乃至２５の何れか一項に記載の方法において、Ｍが、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１乃至２５の何れか一項に記載の方法において、Ｍが、フェニル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項１乃至２５の何れか一項に記載の方法において、Ｍが、
2019526617.tif 000335
であることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項１乃至２１の何れか一項に記載の方法において、前記式Ｉの化合物の残基：
−Ｌ−Ｍ
が、
2019526617.tif 000336
であることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項１乃至１５の何れか一項に記載の方法において、前記式Ｉの化合物の残基：
2019526617.tif 000337
が、
2019526617.tif 000338
2019526617.tif 000339
であることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の方法において、前記式Ｉの化合物が、
2019526617.tif 000340
2019526617.tif 000341
2019526617.tif 000342
またはその塩であることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法において、前記式Ｉの化合物が、
2019526617.tif 000343
2019526617.tif 000344
またはその塩であることを特徴とする方法。
【請求項３３】
癌を治療するための、請求項１乃至３２の何れか一項に記載の方法において、前記癌が、乳癌または非小細胞肺癌であることを特徴とする方法。
【請求項３４】
ウイルス感染を治療するための、請求項１乃至３２の何れか一項に記載の方法において、前記ウイルス感染が、ＨＩＶ感染またはジカウイルス感染であることを特徴とする方法。
【請求項３５】
血栓事象を治療するための、請求項１乃至３２の何れか一項に記載の方法において、前記血栓事象が、心臓発作、脳卒中、血栓性塞栓症、または深部静脈血栓症であることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項１乃至３２の何れか一項に記載した式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩（ただし、この化合物は、［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノンまたはその薬学的に許容し得る塩ではない）と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
式Ｉの化合物：
2019526617.tif 000345
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つ以下がＮであるという条件でＸ１は、ＮまたはＣＲａ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＮまたはＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＮまたはＣＲａ４であり；
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＯであり；
Ｚは、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｌは、非存在である；または、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジンを形成し、Ｌは、非存在または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり、ここでは、ピペリジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌ２は、１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ３は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｍは、アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｍのあらゆるアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル）で場合によっては置換されている）
またはその塩
（ただし、前記化合物は、
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［（３−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−ベンズアミド；
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド；
２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−  ニトロフェニル）アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド
Ｎ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド；
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）エチル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］−ベンズアミド；
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（６−メチル−３−ピリダジニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−２−［（３−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド；
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［１−メチル−２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（２−ピラジニルアミノ）エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド；
Ｎ−［１−メチル−２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド；
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（４−キナゾリニルアミノ）エチル］−ベンズアミド；
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル］−ベンズアミド；
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド；
２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド；
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド；
２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−ベンズアミド；
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジンカルボキサミド；
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−ベンズアミド；
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−２−（４−チアゾリルメトキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−２−（４−チアゾリルメトキシ）−ベンズアミド
２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］
ベンズアミド；
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル］−ベンズアミド；
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［１−メチル−２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−ベンズアミド；
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［（６−メチル−３−ピリダジニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド；
２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−フェニル−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
４−［［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−フェニル−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−フェニル−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
４−［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；または
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド；
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
６−［４−［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボニトリル
［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
２−［４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−４−ピリジンカルボニトリル，
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（２−フラニルメチル）チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−
［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−［６−メチル−２−（１−メチルエチル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メトアノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）メタノン−
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（５−ニトロ−２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−３−フランカルボン酸
［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
２−［４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボニトリル
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン  
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
（４−フェニル−１−ピペラジニル）［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］−
メタノン
［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
２−［４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジニル］−４−ピリジンカルボニトリル
［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン；
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］［４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−メタノン
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
２−［４−［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボニトリル
［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
２−フルオロ−６−［４−［２−（４−チアゾリルメトキシ）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル
［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−メタノン
［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−ｍメタノン
［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−メタノン
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［６−メチル−２−（１−メチルエチル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
またはその塩ではない）。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物において、Ｙが、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２であることを特徴とする化合物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物において、ＹがＳであることを特徴とする化合物。
【請求項４０】
請求項３７に記載の化合物において、ＹがＯであることを特徴とする化合物。
【請求項４１】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ１とＲ２が、それらが付着している原子と共に、ピペラジンを形成し、Ｌが、非存在または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり、ここでは、ピペリジニルが、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項４２】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ１とＲ２が、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌは、−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり、ここでは、ピペリジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項４３】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ１とＲ２が、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌが、−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であることを特徴とする化合物。
【請求項４４】
式Ｉａの化合物：
2019526617.tif 000346
またはその塩であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項３７乃至４４の何れか一項に記載の化合物において、Ｌ２が、−ＣＨ２−であることを特徴とする化合物。
【請求項４６】
請求項３７乃至４５の何れか一項に記載の化合物において、Ｌ３が、非存在または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であることを特徴とする化合物。
【請求項４７】
請求項３７乃至４５の何れか一項に記載の化合物において、Ｌ３が、非存在または−ＣＨ２−であることを特徴とする化合物。
【請求項４８】
請求項３７乃至４７の何れか一項に記載の化合物において、Ｒｂが、水素、メチル、またはエチルであることを特徴とする化合物。
【請求項４９】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ１とＲ２が、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌが、非存在であり、ここでは、ピペリジニルが、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項５０】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ１とＲ２が、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌが、非存在であることを特徴とする化合物。
【請求項５１】
式Ｉｂの化合物：
2019526617.tif 000347
またはその塩であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、各Ｒ３が、水素であり、各Ｒ４が、水素であることを特徴とする化合物。
【請求項５３】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ１が、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｌが、非存在であることを特徴とする化合物。
【請求項５４】
請求項３７乃至４０の何れか一項に記載の化合物において、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｌが、非存在であることを特徴とする化合物。
【請求項５５】
式Ｉｃの化合物：
2019526617.tif 000348
またはその塩であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項３７乃至５５の何れか一項に記載の化合物において、Ｘ１がＣＲａ１であり、Ｘ２がＣＲａ２であり、Ｘ３がＣＲａ３であり、Ｘ４がＣＲａ４であることを特徴とする化合物。
【請求項５７】
請求項３７乃至５５の何れか一項に記載の化合物において、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ４がＣＨであることを特徴とする化合物。
【請求項５８】
請求項３７乃至５５の何れか一項に記載の化合物において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲａ２であり、Ｘ３がＣＲａ３であり、Ｘ４がＣＲａ４であることを特徴とする化合物。
【請求項５９】
請求項３７乃至５５の何れか一項に記載の化合物において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ４がＣＨであることを特徴とする化合物。
【請求項６０】
請求項３７乃至５５の何れか一項に記載の化合物において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲａ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲａ４であることを特徴とする化合物。
【請求項６１】
請求項３７乃至５５の何れか一項に記載の化合物において、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＨであることを特徴とする化合物。
【請求項６２】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の化合物において、Ｚが、５員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項６３】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の化合物において、Ｚが、５員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項６４】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の化合物において、Ｚが、６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる６員のヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項６５】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の化合物において、Ｚが、５員のヘテロアリールであり、ここでは、ヘテロアリール環が、炭素、酸素、および窒素から選択される原子を含み、かつ、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項６６】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の化合物において、Ｚが、５員のヘテロアリールであり、ここでは、ヘテロアリール環は、炭素、酸素、および窒素から選択される原子を含み、かつ、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項６７】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の方法において、Ｚが、イソオキサゾリルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾリルが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項６８】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の方法において、Ｚが、イソオキサゾリルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾリルが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項６９】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の方法において、Ｚが、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルが、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする方法。
【請求項７０】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の化合物において、Ｚが、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項７１】
請求項３７乃至６１の何れか一項に記載の化合物において、Ｚが、
2019526617.tif 000349
であることを特徴とする化合物。
【請求項７２】
請求項３７乃至７１の何れか一項に記載の化合物において、Ｍが、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項７３】
請求項３７乃至７１の何れか一項に記載の化合物において、Ｍが、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルが、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項７４】
請求項３７乃至７１の何れか一項に記載の化合物において、Ｍが、
2019526617.tif 000350
であることを特徴とする化合物。
【請求項７５】
請求項３７乃至７１の何れか一項に記載の化合物において、前記式Ｉの化合物の残基：
−Ｌ−Ｍ
が、
2019526617.tif 000351
であることを特徴とする化合物。
【請求項７６】
請求項３７乃至７１の何れか一項に記載の化合物において、前記式Ｉの化合物の残基：
2019526617.tif 000352
が、
2019526617.tif 000353
2019526617.tif 000354
であることを特徴とする化合物。
【請求項７７】
請求項３７に記載の化合物において、
2019526617.tif 000355
2019526617.tif 000356
2019526617.tif 000357
またはその塩であることを特徴とする化合物。
【請求項７８】
2019526617.tif 000358
またはその塩であることを特徴とする化合物。
【請求項７９】
請求項３７乃至３８の何れか一項に記載した化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８０】
それを必要としている哺乳類における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集を治療するための方法であって、請求項３７乃至３８の何れか一項に記載した化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項８１】
請求項８０に記載の方法において、前記癌が、乳癌または非小細胞肺癌であることを特徴とする方法。
【請求項８２】
請求項８０に記載の方法において、前記ウイルス感染が、ＨＩＶ感染またはジカウイルス感染であることを特徴とする方法。
【請求項８３】
請求項８０に記載の方法において、前記血栓事象が、心臓発作、脳卒中、血栓性塞栓症、または深部静脈血栓症であることを特徴とする方法。
【請求項８４】
医学療法に使用するための、請求項１乃至３２または３７乃至７８の何れか一項に記載した化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８５】
哺乳類における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集を治療するための医薬品の製造のための、請求項１乃至３２または３７乃至７８の何れか一項に記載した化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項８６】
哺乳類における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集の予防的または治療的処置に使用するための、請求項１乃至３２または３７乃至７８の何れか一項に記載した化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８７】
本明細書に記載した通りの化合物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、その出願が参照によって本明細書に組み込まれる、２０１６年６月２０日に出願された米国特許出願第６２／３５２，４９９号明細書の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＡＭ受容体（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ）は、生理的および病態生理的プロセスにおける複雑で多因子的な役割を担う、３つの相同のＩ型受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーである。（ＭｅｒとＭｅｒＴＫは、この文献全体を通して互換的に使用される。）３つのＴＡＭはすべて、高度に保存された細胞内キナーゼドメインと、２つのタンデムな免疫グロブリン様（Ｉｇ）ドメインおよび２つのタンデムなフィブロネクチンＩＩＩ型リピートを特徴とするそれほど保存されない細胞外領域とを有する（Ｇｒａｈａｍ  Ｄ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４  Ｄｅｃ；１４（１２）：７６９−７８５；Ｌｅｍｋｅ  Ｇ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴＡＭ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１３  Ｎｏｖ；５（１１）：ａ００９０７６；Ｖｅｒｍａ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１１  Ｏｃｔ；１０（１０）：１７６３−１７７３）。ＴＡＭに対する主なリガンドは、ビタミンＫ依存性の可溶性タンパク質である増殖停止特異的６（Ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ６）（Ｇａｓ６）およびプロテインＳ（Ｐｒｏｓ１）であり、これらは、タンデムなＩｇ１（主な接触）およびＩｇ２（より少ない接触）ドメインと相互作用して、受容体二量体化および活性化を引き起こす。Ｇａｓ６  ＬＧ１  ａｎｄ  ＬＧ２と複合体形成したＡｘｌ  Ｉｇ１／Ｉｇ２対の結晶構造は、３．３Å分解能でのＸ線結晶学によって解明されており（ＰＤＢ  Ｒｅｆ．Ｃｏｄｅ  ２Ｃ５Ｄ）、高親和性リガンド結合に不可欠なリガンド−受容体界面の主な特徴を確認している。
【０００３】
機能上、ＴＡＭ受容体は、胚発生にとって必須ではなく、Ｔｙｒｏ、Ａｘｌ、およびＭｅｒのトリプルノックアウトは、出生後を通して、驚くほど目立たない表現型を有する。しかし、成人期には、特に思春期後は、トリプルノックアウトマウスは、骨髄由来細胞におけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の負の調節の喪失（Ｒｏｔｈｌｉｎ  Ｃ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１５；３３：３５５−３９１；Ｒｏｔｈｌｉｎ  Ｃ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００７  Ｄｅｃ  １４；１３１（６）：１１２４−１１３）、および年齢依存性の自己免疫を駆動する炎症促進性サイトカインの恒常的な上昇（Ｌｕ  Ｑ．，Ｌｅｍｋｅ  Ｇ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１  Ｊｕｌ  １３；２９３（５５２８）：３０６−３１１）によってある程度特徴付けられる、広範な全身性炎症を発症する。その後の研究は、ＴＡＭが、アポトーシス細胞のクリアランスおよび炎症の消散において機能する恒常性維持受容体としての特殊化された機能を有することを示した（Ｇｒａｈａｍ  Ｄ．Ｋ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒに概説されている）。Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、またはＭｅｒのシングルノックアウトは、マクロファージ（Ｍ１対Ｍ２）、樹状細胞（ＤＣ）、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、上皮サブセット、およびリンパ球（ＣＤ４＋Ｔ細胞など）などの様々な免疫サブセットにおけるＴＡＭの非重複発現に、ある程度起因して、表現型的結果はより穏やかではあるが、免疫サブセットの炎症増強および過剰活性化の前述の影響のいくつかを共に有する（Ｓｅｉｔｚ  Ｈ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００７  Ｍａｙ  １；１７８（９）：５６３５−５６４２）。Ｍｅｒを欠くマウスは、末梢組織におけるアポトーシス細胞のマクロファージ（Ｍ２）依存性クリアランスの重大な障害（Ｃｏｈｅｎ  Ｐ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００２  Ｊｕｌ  １；１９６（１）：１３５−１４０；Ｓｃｏｔｔ  Ｒ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１  Ｍａｙ  １０；４１１（６８３４）：２０７−２１１）、ならびに網膜における網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）による捨てられた桿体外節のクリアランス不良の結果としての網膜色素変性（Ｄｕｎｃａｎ  Ｊ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００３  Ｆｅｂ；４４（２）：８２６−８３８；Ｆｉｎｎｅｍａｎｎ  Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００６；５７２：４９９−５０３）を示す。
【０００４】
３つのＴＡＭ受容体はすべて、生理的条件下でのアポトーシス細胞クリアランスおよび組織恒常性におけるその恒常性維持的役割に加えて、ヒト癌において頻繁に過剰発現され、アグレッシブな腫瘍進行および低い生存転帰と臨床的に関連する（Ｇｒａｈａｍ  Ｄ．Ｋ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒに概説されている）。ＴＡＭの過剰発現は、血液系癌と固形癌の両方における通常の発癌シグナル伝達および生存経路を駆動する可能性があり（Ｌｉｎｇｅｒ  Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８；１００：３５−８３；Ｌｉｎｇｅｒ  Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１３  Ａｕｇ  ２９；１２２（９）：１５９９−１６０９）、また、内在性の薬物抵抗性（これには、ＥＧＦＲ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）およびＭｅｔ（ＢＭＳ  ７７７６０７）に関する第一選択のＴＫＩに対する獲得抵抗性が含まれる（Ｚｈａｎｇ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｅ  Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０１２  Ａｕｇ；４４（８）：８５２−８６０））を誘発する可能性もある（Ｋｅａｔｉｎｇ  Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０  Ｍａｙ；９（５）：１２９８−１３０７；Ｌｉｎｇｅｒ  Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１３  Ｊｕｌ  １８；３２（２９）：３４２０−３４３１）。さらに、ＴＡＭ（特にＡｘｌおよびＭｅｒ）は、マクロファージ、ＤＣ、およびＮＫ細胞などの腫瘍浸潤骨髄由来細胞上で発現され、抗腫瘍免疫の抑制因子と特定されている。実際に、遺伝子破壊を介するまたは標的にされるＴＫＩベースの治療薬を介するＴＡＭ発現／機能の阻害は、全腫瘍免疫を向上させ、これは、ＴＡＭが、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、およびＰＤ−Ｌ１に類似したチェックポイント阻害剤として作用することができることを示唆している。したがって、ＴＡＭアンタゴニストは、最初は癌細胞上の標的過剰発現された／活性化されたＴＡＭに対する、第二に浸潤性の自然免疫細胞上の免疫チェックポイント阻害剤として、便宜主義的な二重標的特異性を有し、耐性をブロックすることができる。
【０００５】
癌における患者の転帰不良を伴うＴＡＭに関する臨床的エビデンスと一致して、ＴＡＭリガンドを中和するための受容体トラップとして作用する、小分子ＴＫＩ、アンタゴニストモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、および融合タンパク質（Ａｘｌ−Ｆｃ）（これらはそれぞれ、異なる作用機序および特定の長所と短所を有する）の形態のＴＡＭ治療薬を開発することに、近年、大きな関心が集まってきている。ここでは、本発明者らは、細胞外領域におけるＡｘｌにおける主なＩｇ１ドメインに対するＧａｓ６  ＬＧドメインの結合をブロックする新規の低分子阻害剤（ＳＭＩ）の開発および特徴付けによる、ＴＡＭ受容体を阻害するための第４の手法を記載する。理論的（コンピュータ支援）薬物設計における方法を用いて、本発明者らは、Ｇａｓ６のＬＧドメインとＡｘｌのＩｇ１ドメインとの間の主な相互作用部位の近くの疎水性ポケットを標的にし、マイクロモル以下の活性を有する天然の受容体およびＡｘｌレポーターラインを阻害する、注目される一連のＳＭＩを発見し、特徴付けた。さらに、これらの化合物は、Ａｘｌ発現細胞株におけるＧａｓ６誘発性の運動性および浸潤を阻害し、また、肺癌のマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖を抑制する。これらの知見により、Ｉｇ１ドメイン／Ｇａｓ６界面が、小分子Ｉｇ１阻害剤を開発するための魅力的な標的であることが立証され、また、病態生理的状態においてＴＡＭを標的にするための新規の手法が提供される。
【０００６】
したがって、ＨＩＶを患う患者における癌を治療するもしくは免疫応答を刺激する、または血栓症、血小板凝集、またはウイルス感染（例えば、ジカウイルス）などの他の疾患もしくは状態を治療する、治療薬および方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施態様は、それを必要としている哺乳類における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集を治療するための方法であって、式Ｉの化合物：
2019526617.tif 000003
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つ以下がＮであるという条件で、Ｘ１は、ＮまたはＣＲａ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＮまたはＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＮまたはＣＲａ４であり；
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＯであり；
Ｚは、フェニル、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆるフェニル、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、または、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジニルを形成し、ここでは、ピペラジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｌ１、または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり；
Ｌ１は、１つ以上のハロゲンまたはオキソで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ２は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ３は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｍは、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環であり、ここでは、Ｍのあらゆるアリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環は、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル）で場合によっては置換されている）
またはその薬学的に許容し得る塩を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
一実施態様は、新規の式Ｉの化合物：
2019526617.tif 000004
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つ以下がＮであるという条件で、Ｘ１は、ＮまたはＣＲａ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＮまたはＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＮまたはＣＲａ４であり；
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＯであり；
Ｚは、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｌは、非存在である；または、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジンを形成し、Ｌは、非存在または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり、ここでは、ピペリジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌ２は、１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ３は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｍは、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環であり、ここでは、Ｍのあらゆるアリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環は、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル）で場合によっては置換されている）
またはその塩を提供する。
【０００９】
一実施態様は、本明細書に記載した式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
一実施態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集を治療する方法であって、本明細書に記載した式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、それを必要としている動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
一実施態様は、医学療法に使用するための、本明細書に記載した式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１２】
一実施態様は、癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集の予防的または治療的処置のための、本明細書に記載した式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
一実施態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集を治療するための医薬品を調製するための、本明細書に記載した式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１４】
一実施態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）における癌、ウイルス感染、血栓事象、または血小板凝集を治療するための医薬品を調製するための、本明細書に記載した標識された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含むバイオマーカーを提供する。
【００１５】
一実施態様は、疾患または状態を診断するための方法であって、本明細書に記載した標識された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含むバイオマーカーを、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
一実施態様は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用である、本明細書に開示されるプロセスおよび中間体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ある種の化合物を例示する。
【図２Ａ】図２Ａは、化合物１ＩのＩＣ５０値を推定するための用量反応アッセイの結果を図示する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物１ＱのＩＣ５０値を推定するための用量反応アッセイの結果を図示する。
【図３】図３は、化合物１Ｑと１Ｉはどちらも、３つすべてのＴＡＭ受容体キナーゼ：Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒに作用することを立証する。
【図４】図４は、ある種の試験化合物（１０μＭ）による、ｈＡｘｌ／γＲ１レポーター細胞のＧａｓ６誘発型の活性化の阻害を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、化合物が、Ａｘｌ陽性ヒト乳癌細胞株ＭＢＡ−ＭＤ−２３１における天然のＡｘｌの活性化（リン酸化）を阻害することを図示する。
【図５Ｂ】図５Ｂは、化合物が、Ａｘｌ陽性ヒト肺癌細胞株Ｈ１２９９における天然のＡｘｌの活性化（リン酸化）を阻害することを図示する。
【図６Ａ】図６Ａは、化合物１Ｑおよび１ＩがＭＤＡ−ＭＢ−２３１癌細胞の遊走を抑制する能力を明らかにするプロットを示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、化合物１Ｑおよび１Ｉが、可溶性Ａｘｌ（ｓＡｘｌ）と比較してＨ１２９９癌細胞の遊走を抑制する能力を明らかにするプロットを示す。
【図６Ｃ】図６Ｃは、化合物１Ｉまたは１ＱでのＨ１２９９細胞の前処理が、８μｍ孔（ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）を通過するＧａｓ６誘発性の運動性を強く抑制することを示す。
【図６Ｄ】図６Ｄは、化合物１Ｉまたは１ＱでのＨ１２９９細胞の前処理が、クローン性増殖を強く抑制することを示す。
【図７Ａ】図７Ａは、毒性および有効性研究において用いられるマウスについての投薬スケジュールを表す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、マウスの体重に対する、１００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで投与された化合物１Ｉまたは１Ｑの効果を示す。ビヒクルに対する効果の非存在は、化合物が非毒性であることを示すものである。
【図７Ｃ】図７Ｃは、マウスの体重に対する、３００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで投与された化合物１Ｑの効果を示す。ビヒクルに対する効果の非存在は、化合物が非毒性であることを示すものである。
【図７Ｄ】図７Ｄは、１００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで投与された化合物１Ｑまたは１Ｉの、マウスにおける腫瘍増殖（体積）を抑制する能力を実証する。
【図７Ｅ】図７Ｅは、３００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで投与された化合物１Ｑの、マウスにおける腫瘍増殖（体積）を抑制する能力を実証する。
【図８】図８は、２００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで１日１回３日間投与された化合物１Ｑでの治療が、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）マウスモデルにおける血栓サイズのおよそ３７．３％低下、および癌関連ＶＴＥマウスモデルにおける血栓サイズの４５％低下をもたらすことを実証する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
別段の記載がない限り、以下の定義を使用する。
【００１９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００２０】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１から８個の炭素原子（すなわち（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１から６個の炭素原子（すなわち（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１から４個の炭素原子を有することができる。本明細書で使用する場合、アルキル基は、（例えば、式Ｉの化合物の２つ以上のフラグメントを連結する）リンカーとして使用することができる。
【００２１】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１つ以上の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置き換えられた、本明細書で定義した通りのアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、１つ以上の水素原子がハロ置換基によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。こうした範囲には、アルキル基のハロゲン化を完了するためのアルキル基上の１つのハロ置換基が含まれる。
【００２２】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単一の芳香環、または二環式もしくは多環式環を指す。例えば、アリール基は、６から２０個の炭素原子、６から１４個の炭素原子、６から１２個の炭素原子、または６から１０個の炭素原子を有することができる。アリールには、少なくとも１つの環が芳香族（例えば、１つ以上のアリールまたは炭素環と縮合されたアリール）である、約９から１４個の原子または９〜１０個の原子を有するフェニルラジカルまたはオルト縮合された二環式もしくは多環式ラジカルが含まれる。こうした二環式または多環式環は、その二環式または多環式環の何れかの炭素環部分で、１つ以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で、場合によっては置換されていてもよい。二環式または多環式ラジカルの付着点は、上で定義した通り、環のアリールまたは炭素環部分を含めた、環のあらゆる位置であり得ることが理解されよう。例示的なアリール基には、限定はされないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１、２、３、４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合は、単一の芳香環または複数の縮合環を指す。この用語には、約１から６個の炭素原子と、環内の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子との、単一の芳香環が含まれる。硫黄および窒素原子は、環が芳香族であるという条件で、酸化された形態で存在することもできる。こうした環には、限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが含まれる。この用語には、複数の縮合環系（例えば、２または３個の環を含む環系）も含まれ、ここでは、ヘテロアリール基は、上で定義した通り、１つ以上のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）、またはアリール（例えば、インダゾリル）と縮合されて、複数の縮合環を形成していてもよい。こうした複数の縮合環は、その縮合環の炭素環部分で、１つ以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で、場合によっては置換されていてもよい。ヘテロアリールの複数の縮合環の付着点は、上で定義した通り、環のヘテロアリール、アリール、または炭素環部分を含めた、環のあらゆる位置であり得ることが理解されよう。例示的なヘテロアリールには、限定はされないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用する場合、単一の飽和もしくは部分的に不飽和の環または複数の縮合環を指す。この用語には、約１から６個の炭素原子と、環内の酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１から３個のヘテロ原子との、単一の飽和もしくは部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、または７員環）が含まれる。この環は、１つ以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で場合によっては置換されていてもよく、また、硫黄および窒素原子は、その酸化された形態で存在することもできる。こうした環には、限定はされないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、またはピペリジニルが含まれる。この用語には、複数の縮合環系（例えば、２または３個の環を含む環系）も含まれ、ここでは、複素環基（上で定義した通り）は、１つ以上の複素環（例えば、デカヒドロナプチリジニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ））、ヘテロアリール（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリル）、またはアリールと共に、２つの隣接する原子と連結されていてもよい（縮合された複素環）。複素環の複数の縮合環の付着点は、上で定義した通り、環の複素環、ヘテロアリール、アリール、または炭素環部分を含めた、環のあらゆる位置であり得ることが理解されよう。例示的な複素環には、限定はされないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、テトラヒドロピリミジニル−２−オン、イミダゾリジニル−２−オン、ピロリジニル−２−オン、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノロニル（ｑｕｉｎｏｌｏｎｙｌ）、２，５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、およびクロマニル−４−オンが含まれる。
【００２５】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環または多環式環系として３から７個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）もしくは部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）の環を指す。一実施態様では、炭素環は、３〜６個の環炭素を含む単環（すなわち（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環）である。炭素環には、二環式環として７から１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有する多環式炭素環が含まれる（ただし、多環式炭素環の最も大きい単一の環は、７個の炭素原子であるという条件である）。用語「スピロ二環式炭素環」は、二環式環系の環が、単一の炭素原子に連結された、炭素環の二環式環系（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［４．５］デカンなど）を指す。用語「縮合された二環式炭素環」は、二環式環系の環が、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系などの、２つの隣接する炭素原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置された９もしくは１０個の環原子に連結された、炭素環の二環式環系（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン（ｎｏｒｓａｂｉｎａｎｅ）、ノルカラン）を指す。用語「架橋された二環式炭素環」は、二環式環系の環が、２つの隣接しない炭素に連結された、炭素環の二環式環系（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つ以上の（例えば、１、２、または３個の）オキソ基で、場合によっては置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが含まれる。
【００２６】
本明細書に開示した化合物は、ある種の場合には、互変異性体として存在することもできる。１つの非局在化した共鳴構造のみが表されている可能性があるが、こうした形はすべて、本発明の範囲内であると考えられる。
【００２７】
本発明には、限定はされないが、重水素（２ＨまたはＤ）などの１つ以上の同位体を用いて、天然に存在する同位体比を超えて、あらゆるまたはすべての原子において濃縮することができる、主張されるあらゆる化合物も含まれることが、当業者によって理解されよう。非限定的な例として、−ＣＨ３基を、−ＣＤ３で置換することができる。
【００２８】
キラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性形およびラセミ体で存在するおよび単離することができることが、当業者に理解されるであろう。いくつかの化合物は、多形性を呈する可能性がある。本発明が、本明細書に記載した有用な特性を有する、本発明の化合物の、あらゆるラセミ体、光学活性形、多形体、もしくは立体異性形、またはそれらの混合物を包含することを理解するべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性な出発材料からの合成によって、不斉合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）光学活性形を調製する方法は、当技術分野で周知である。
【００２９】
本明細書での化合物式における結合が、非立体化学的方式（例えば、平面）で描かれる場合、結合が付着される原子には、すべての立体化学的可能性が含まれる。本明細書での化合物式における結合が、定義された立体化学的方式（例えば、太字、太いくさび、破線、または破線のくさび）で描かれる場合、立体化学的結合が付着される原子は、別段の記述がない限り、表されている絶対的立体異性体が濃縮されていることが理解されよう。一実施態様では、化合物は、表されている絶対的立体異性体が少なくとも５１％であり得る。別の実施態様では、化合物は、表されている絶対的立体異性体が少なくとも６０％であり得る。別の実施態様では、化合物は、表されている絶対的立体異性体が少なくとも８０％であり得る。別の実施態様では、化合物は、表されている絶対的立体異性体が少なくとも９０％であり得る。別の実施態様では、化合物は、表されている絶対的立体異性体が少なくとも９５％であり得る。別の実施態様では、化合物は、表されている絶対的立体異性体が少なくとも９９％であり得る。
【００３０】
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に転換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮パッチのリザーバー層に入れられた場合に、本発明の化合物にゆっくりと転換させることができる。
【００３１】
本発明のプロドラッグには、アミノ酸残基、２つ以上の（例えば、２、３、または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を通して、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基と共有結合的に連結されている化合物が含まれる。アミノ酸残基には、一般に３文字記号によって称される、限定はされないが２０個の天然に存在するアミノ酸が含まれ、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシンが含まれる。
【００３２】
追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離のカルボキシル基を、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例としては、遊離のヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されている通りに、ヒドロキシ基を、限定はされないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に転換させることによって、プロドラッグとして誘導体化することができる。炭酸塩プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここでは、アシル基は、限定はされないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含めた基で場合によっては置換されたアルキルエステルであり得る、または、アシル基は、上に記載した通りのアミノ酸エステルである）も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル、およびα−アミノアシル、またはαアミノアシル−α−アミノアシル（ここでは、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２、またはグリコシルから独立に選択される）などの基（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）での置き換えが含まれる。
【００３３】
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；およびｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）（これらをそれぞれ個別に、参照によって本明細書に組み込む）を参照のこと。
【００３４】
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用する場合、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝を通して産生された産物を指す。こうした産物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などに起因し得る。
【００３５】
代謝産物の産生物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物に、またはヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇよりも多い量）で非経口的に投与し、十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）、代謝させ、尿、血液、または他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので、容易に単離することができる（他のものは、代謝産物中に残存しているエピトープに結合する能力がある抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方式で行われる。代謝産物の産生物は、これがインビボで他に見られない限りは、本発明の化合物の治療的投薬についての診断アッセイにおいて有用である。
【００３６】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある種の化合物は、多結晶または非結晶形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用にとって等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３７】
用語「治療する」、「治療」、または「治療すること」には、それが疾患または状態に関する限り、疾患または状態を抑制すること、疾患または状態を排除すること、および／または疾患または状態の１つ以上の症状を緩和することが含まれる。用語「治療する」、「治療」、または「治療すること」はまた、その目的が、望ましくない生理的変化または障害、例えば、癌の発生または拡散などを予防する又は失速させる（軽減する）することである、治療的処置、および／または予防的治療もしくは予防措置の両方を指す。例えば、有益なまたは所望の臨床結果には、限定はされないが、検出可能か検出可能でないかにかかわらず、症状の軽減、疾患もしくは障害の範囲の縮小、疾患もしくは障害の状態の安定化（すなわち悪化しないこと）、疾患進行を遅延もしくは失速させること、疾患状態もしくは障害の改善もしくは軽減、または寛解（部分または完全かにかかわらず）が含まれる。「治療する」、「治療」、または「治療すること」は、治療を受けない場合の予測生存期間と比較した場合に生存期間を延長させることも意味することができる。治療を必要とする者には、疾患もしくは障害を既に患う者、並びに疾患もしくは障害に罹患しやすい者、又は疾患もしくは障害が予防されるべき者が含まれる。一実施態様では、「治療する」、「治療」、または「治療すること」には、予防することまたは予防は含まれない。
【００３８】
表現「治療有効量」または「有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を、減弱、改善、または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌治療法については、有効性は、例えば、無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）を評価すること、および／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【００３９】
用語「患者」は、本明細書で使用する場合、ヒト、高等な非ヒト霊長類、げっ歯類、飼育動物および家畜、例えばウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ、およびネコなどの哺乳類を含めた、あらゆる動物を指す。一実施態様では、患者は、ヒト患者である。一実施態様では、哺乳類は、ヒトである。一実施態様では、患者は、ヒト患者である。
【００４０】
表現「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を、減弱、改善、または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延させる、本明細書に記載した化合物の量を意味する。
【００４１】
ラジカル、置換基、および範囲について、下に列挙した具体的実施態様は、例示目的に過ぎず；これらは、他の定義された実施態様または値、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の値を排除しない。２つ以上の実施態様を組み合わせることができることが理解されよう。本明細書で下に列挙した実施態様（およびその部分集合）は、式Ｉの化合物（本明細書に記載した方法において使用される式Ｉの化合物が含まれる）、およびすべての関連する式（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄの化合物）についての実施態様である。本明細書で下に列挙した実施態様（またはその部分集合）を、式Ｉの化合物（本明細書に記載した方法において使用される式Ｉの化合物が含まれる）およびすべての関連する式（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄの化合物）から除外することができることも理解されよう。
【００４２】
一実施態様では、Ｙは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２である；
【００４３】
一実施態様では、Ｙは、Ｓである。
【００４４】
一実施態様では、Ｙは、Ｏである。
【００４５】
一実施態様では、Ｘ１は、ＣＲａ１であり、Ｘ２は、ＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＣＲａ４である。
【００４６】
一実施態様では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＨであり、Ｘ４は、ＣＨである。
【００４７】
一実施態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＣＲａ４である。
【００４８】
一実施態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＨであり、Ｘ４は、ＣＨである。
【００４９】
一実施態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲａ２であり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＲａ４である。
【００５０】
一実施態様では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＨである。
【００５１】
一実施態様では、Ｚは、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００５２】
一実施態様では、Ｚは、イソオキサゾリルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾリルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００５３】
一実施態様では、Ｚは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルは、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合によっては置換されている。
【００５４】
一実施態様では、Ｚは、
2019526617.tif 000005
である。
【００５５】
一実施態様では、Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５６】
一実施態様では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素である。
【００５７】
一実施態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジニルを形成し、ここでは、ピペラジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００５８】
一実施態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成する。
【００５９】
一実施態様では、各Ｒ３は、水素であり、各Ｒ４は、水素である。
【００６０】
一実施態様では、Ｌは、非存在、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−である。
【００６１】
一実施態様では、Ｌ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ｌ３は、非存在または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【００６２】
一実施態様では、Ｒｂは、水素、メチル、またはエチルである。
【００６３】
一実施態様では、Ｌは、非存在である。
【００６４】
一実施態様では、Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００６５】
一実施態様では、Ｌは、非存在、−（ＣＨ２）−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００６６】
一実施態様では、Ｍは、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００６７】
一実施態様では、Ｍは、フェニル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、モルホリニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、またはベンゾイミダゾリルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００６８】
一実施態様では、Ｍは、
2019526617.tif 000006
である。
【００６９】
一実施態様では、式Ｉの化合物の残基：−Ｌ−Ｍは、
2019526617.tif 000007
である。
【００７０】
一実施態様では、式Ｉの化合物の残基：
2019526617.tif 000008
は、
2019526617.tif 000009
2019526617.tif 000010
である。
【００７１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、
2019526617.tif 000011
2019526617.tif 000012
2019526617.tif 000013
またはその塩である。
【００７２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、
2019526617.tif 000014
2019526617.tif 000015
またはその塩である。
【００７３】
一実施態様は、式Ｉの化合物：
2019526617.tif 000016
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つ以下がＮであるという条件で、Ｘ１は、ＮまたはＣＲａ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＮまたはＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＮまたはＣＲａ４であり；
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＯであり；
Ｚは、フェニル、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆるフェニル、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、または、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジニルを形成し、ここでは、ピペラジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｌ１、または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり；
Ｌ１は、１つ以上のハロゲンまたはオキソで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ２は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｌ３は、非存在、または１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｍは、アリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環であり、ここでは、Ｍのあらゆるアリール、５〜１０員のヘテロアリール、または５〜１０員の複素環は、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル）で場合によっては置換されている）
またはその薬学的に許容し得る塩（ただし、この化合物は、［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノンまたはその薬学的に許容し得る塩ではない）と、
薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７４】
一実施態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジンを形成し、Ｌは、非存在または−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり、ここでは、ピペリジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００７５】
一実施態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌは、−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−であり、ここでは、ピペリジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００７６】
一実施態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌは、−Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＬ３−である。
【００７７】
一実施態様は、式Ｉａの化合物：
2019526617.tif 000017
またはその塩を提供する。
【００７８】
一実施態様では、Ｌ２は、−ＣＨ２−である。
【００７９】
一実施態様では、Ｌ３は、非存在または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【００８０】
一実施態様では、Ｌ３は、非存在または−ＣＨ２−である。
【００８１】
一実施態様では、Ｒｂは、水素、メチル、またはエチルである。
【００８２】
一実施態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌは、非存在である。
【００８３】
一実施態様では、Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペリジニルを形成し、Ｌは、非存在である。
【００８４】
一実施態様は、式Ｉｂの化合物：
2019526617.tif 000018
またはその塩を提供する。
【００８５】
一実施態様では、Ｒ３は、水素であり、各Ｒ４は、水素である。
【００８６】
一実施態様では、Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｌは、非存在である。
【００８７】
一実施態様では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素であり、Ｌは、非存在である。
【００８８】
一実施態様は、式Ｉｃの化合物：
2019526617.tif 000019
またはその塩を提供する。
【００８９】
一実施態様では、Ｚは、５員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９０】
一実施態様では、Ｚは、５員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９１】
一実施態様では、Ｚは、６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９２】
一実施態様では、Ｚは、５員のヘテロアリールであり、ここでは、ヘテロアリール環は、炭素、酸素、および窒素から選択される原子を含み、かつ、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９３】
一実施態様では、Ｚは、５員のヘテロアリールであり、ここでは、ヘテロアリール環は、炭素、酸素、および窒素から選択される原子を含み、かつ、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９４】
一実施態様では、Ｚは、イソオキサゾリルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾリルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９５】
一実施態様では、Ｚは、イソオキサゾリルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾリルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９６】
一実施態様では、Ｚは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルは、１つ以上の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合によっては置換されている。
【００９７】
一実施態様では、Ｚは、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルであり、ここでは、Ｚのあらゆるイソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、またはイソオキサゾール−５−イルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【００９８】
一実施態様では、Ｚは、
2019526617.tif 000020
である。
【００９９】
一実施態様では、Ｍは、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、またはピリミジニルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【０１００】
一実施態様では、Ｍは、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルであり、ここでは、Ｍのあらゆるフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、またはピリミジニルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【０１０１】
一実施態様では、Ｍは、
2019526617.tif 000021
である。
【０１０２】
一実施態様では、式Ｉの化合物の残基：−Ｌ−Ｍは、
2019526617.tif 000022
である。
【０１０３】
一実施態様では、式Ｉの化合物の残基：
2019526617.tif 000023
は、
2019526617.tif 000024
2019526617.tif 000025
である。
【０１０４】
一実施態様は、
2019526617.tif 000026
2019526617.tif 000027
2019526617.tif 000028
である化合物またはその塩を提供する。
【０１０５】
一実施態様は、
2019526617.tif 000029
である化合物またはその塩を提供する。
【０１０６】
一実施態様では、式Ｉの化合物または何れかの関連する式（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ）には、以下の化合物またはその何れかの部分集合は含まれない：
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000030
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［（３−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000031
Ｎ−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000032
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000033
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000034
２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−  ニトロフェニル）アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000035
Ｎ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000036
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000037
Ｎ−［２−（２−ベンゾチアゾリルアミノ）エチル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000038
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000039
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（６−メチル−３−ピリダジニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000040
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000041
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000042
Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−２−［（３−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000043
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［１−メチル−２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000044
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000045
Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000046
２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000047
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（２−ピラジニルアミノ）エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000048
Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000049
Ｎ−［１−メチル−２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000050
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000051
２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000052
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（４−キナゾリニルアミノ）エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000053
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000054
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］エチル］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000055
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000056
Ｎ−［２−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000057
Ｎ−［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000058
２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000059
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000060
２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000061
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−２−［（２−チエニルメチル）チオ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000062
２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000063
２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000064
２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000065
Ｎ−［２−［（２−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ］エチル］−２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジンカルボキサミド
2019526617.tif 000066
２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000067
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000068
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［（４−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000069
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［エチル（２−メチルフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000070
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000071
Ｎ−［２−［（３−シアノ−２−ピリジニル）アミノ］エチル］−２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000072
Ｎ−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ］エチル］−２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−ベンズアミド
2019526617.tif 000073
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−２−（４−チアゾリルメトキシ）−ベンズアミド
2019526617.tif 000074
Ｎ−［２−（メチルフェニルアミノ）プロピル］−２−（４−チアゾリルメトキシ）−ベンズアミド
2019526617.tif 000075
２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］−Ｎ−［２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000076
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−（２−ピリミジニルアミノ）エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000077
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［１−メチル−２−（メチルフェニルアミノ）エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000078
２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［（６−メチル−３−ピリダジニル）アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000079
２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］−Ｎ−［２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］エチル］−ベンズアミド
2019526617.tif 000080
１−ピペラジンアセトアミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000081
１−ピペラジンアセトアミド、４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000082
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000083
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000084
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000085
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000086
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000087
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000088
Ｎ−フェニル−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000089
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000090
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000091
４−［［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000092
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000093
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（３−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000094
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000095
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000096
４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000097
Ｎ−フェニル−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000098
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000099
４−［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000100
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000101
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000102
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000103
Ｎ−フェニル−４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000104
４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000105
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（２−チエニルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000106
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000107
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000108
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000109
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000110
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000111
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000112
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000113
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000114
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000115
Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000116
４−［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−Ｎ−（２−エチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000117
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000118
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000119
４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000120
Ｎ−（２−エチルフェニル）−４−［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジンアセトアミド
2019526617.tif 000121
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000122
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000123
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000124
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000125
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000126
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000127
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000128
［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000129
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000130
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000131
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000132
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000133
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000134
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000135
［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000136
６−［４−［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボニトリル
2019526617.tif 000137
［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000138
２−［４−［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−４−ピリジンカルボニトリル、
2019526617.tif 000139
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000140
［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000141
［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000142
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000143
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000144
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000145
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000146
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000147
［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000148
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000149
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000150
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000151
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000152
［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000153
［４−（６−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000154
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000155
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000156
［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000157
［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000158
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000159
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000160
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000161
［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000162
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000163
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000164
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000165
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000166
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000167
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000168
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000169
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000170
２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000171
［２−［（２−フラニルメチル）チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000172
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000173
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000174
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000175
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000176
［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000177
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000178
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−
2019526617.tif 000179
［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000180
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000181
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000182
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000183
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000184
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000185
［４−［６−メチル−２−（１−メチルエチル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000186
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000187
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メトアノン（ｍｅｔｈｏａｎｏｎｅ）
2019526617.tif 000188
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000189
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000190
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）メタノン−
2019526617.tif 000191
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000192
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000193
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000194
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000195
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000196
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000197
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000198
［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000199
［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−３−フランカルボン酸
2019526617.tif 000200
［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノンＭＦ
2019526617.tif 000201
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000202
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000203
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000204
［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000205
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000206
２−［４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボニトリル、
2019526617.tif 000207
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000208
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000209
［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000210
［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000211
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000212
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000213
［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000214
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000215
（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000216
［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000217
［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000218
［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000219
［４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000220
［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000221
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000222
［４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］［２−［（４−チアゾリルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000223
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］メタノン−
2019526617.tif 000224
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000225
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000226
［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000227
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000228
［４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］−メタノン
2019526617.tif 000229
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
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［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000231
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000232
［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
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［４−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000234
（４−フェニル−１−ピペラジニル）［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000235
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
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［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000237
［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000238
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
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［２−［［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000240
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000241
４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000242
［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000243
［４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−チエニルメチル）チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000244
２−［４−［［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］−１−ピペラジニル］−４−ピリジンカルボニトリル
2019526617.tif 000245
［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000246
［２−［［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000247
［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000248
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000249
［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000250
［２−［［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチル］チオ］−３−ピリジニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000251
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チオ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000252
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000253
［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］［４−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000254
［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］［４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000255
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］（４−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000256
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
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［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
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［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000259
［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000260
［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000261
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000262
２−［４−［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボニトリル
2019526617.tif 000263
［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000264
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000265
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メトキシ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000266
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000267
［４−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000268
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000269
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000270
２−フルオロ−６−［４−［２−（４−チアゾリルメトキシ）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリル
2019526617.tif 000271
［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000272
［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000273
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000274
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000275
［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000276
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000277
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000278
［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000279
［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000280
［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000281
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000282
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000283
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
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［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000285
［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000286
［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
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［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
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［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］（４−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−１−ピペラジニル）−メタノン
2019526617.tif 000289
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000290
［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
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［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−（４−チアゾリルメトキシ）フェニル］−メタノン
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［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］フェニル］−メタノン
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［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
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［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］（４−フェニル−１−ピペラジニル）−メタノン
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［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
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［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−（２，６−ジメチル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−メタノン
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［４−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
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［２−［（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）メトキシ］フェニル］［４−［６−メチル−２−（１−メチルエチル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−メタノン
2019526617.tif 000299
［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］［２−［（２−メチル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］−メタノン
2019526617.tif 000300
またはその塩。
【０１０７】
一実施態様は、新規の式Ｉｄの化合物：
2019526617.tif 000301
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの２つ以下がＮであるという条件で、Ｘ１は、ＮまたはＣＲａ１であり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲａ２であり、Ｘ３は、ＮまたはＣＲａ３であり、Ｘ４は、ＮまたはＣＲａ４であり；
各Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、およびＲａ４は、独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり；
Ｙは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＯであり；
Ｚは、５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｚのあらゆる５員のヘテロアリール、または６員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
Ｒ１とＲ２は、それらが付着している原子と共に、ピペラジンを形成し、ここでは、ピペリジニルは、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されており；
各Ｒ３は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、１つ以上のハロゲンで場合によっては置換された−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり；
Ｍは、９〜１０員のヘテロアリールであり、ここでは、Ｍのあらゆる９〜１０員のヘテロアリールは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている）
またはその塩を提供する。
【０１０８】
一実施態様では、Ｍは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換された、９員のヘテロアリールである。
【０１０９】
一実施態様では、Ｍは、９員のヘテロアリールであり、ここでは、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素、酸素、および硫黄原子を含み、ここでは、ヘテロアリール、は、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【０１１０】
一実施態様では、Ｍは、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾール（ｂｅｎｚｏｌ）チアゾリルであり、ここでは、Ｍのあらゆる１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾール（ｂｅｎｚｏｌ）チアゾリルは、１つ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルで場合によっては置換されている。
【０１１１】
一実施態様では、部分Ｌは、−ＣＨ２−である。
【０１１２】
一実施態様では、部分Ｍは、
2019526617.tif 000302
である。
【０１１３】
一実施態様では、式Ｉの化合物の部分−Ｌ−Ｍは、
2019526617.tif 000303
である。
【０１１４】
一実施態様では、塩は、薬学的に許容し得る塩である。
【０１１５】
式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを、本発明の実施態様として提供する。
【０１１６】
化合物が、十分に塩基性または酸性である場合には、式Ｉの化合物の塩が、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に許容し得る酸または塩基塩としての、式Ｉの化合物の投与が適切であり得る。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容し得る塩」には、本明細書に記載した化合物上にある特定の置換基に応じた比較的に非毒性の酸または塩基を用いて調製される、活性な化合物の塩が含まれることが意図される。本発明の化合物が、比較的に酸性の官能基を含有する場合、中性形態のこうした化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまままたは好適な不活性な溶媒中で接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基から得られる塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄（ｆｅｒｒｉｃ）、第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ）、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容し得る有機塩基から得られる塩の例には、置換されたアミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含めた、一級、二級、および三級アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が、比較的に塩基性の官能基を含有する場合、中性形態のこうした化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまままたは好適な不活性な溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸塩などのような無機酸から得られるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸塩などのような比較的に非毒性の有機酸から得られる塩が含まれる。アルギニン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、塩基性の官能基と酸��の官能基の両方を含有し、化合物は、塩基付加塩または酸付加塩の何れかに転換されることが可能である。
【０１１７】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤化し、選択される投与経路に適合された様々な形態で、すなわち、経口的に、または静脈内、筋肉内、局所、もしくは皮下経路によって非経口的に、ヒト患者などの哺乳類宿主に投与することができる。一実施態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物のプロドラッグとして、哺乳類（例えばヒト患者）に投与することができる。
【０１１８】
したがって、本発明化合物は、例えば、不活性な希釈剤または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容し得るビヒクルと組み合わせて経口的に、全身的に投与することができる。これらは、ハードまたはソフトゼラチンカプセル中に封入することもできるし、錠剤に圧縮することもできるし、患者の食事の食品に直接的に組み込むこともできる。経口の治療的投与については、活性な化合物は、１種以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、オブラート剤（ｗａｆｅｒ）などの形態で使用することができる。こうした組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性な化合物を含有するべきである。組成物および製剤の割合は、当然、変動する可能性があり、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２から約６０％であり得る。こうした治療的に有用な組成物中の活性な化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られることとなるものである。
【０１１９】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどはまた、以下のもの：結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、トウロモロコシデンプン、またはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウロモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームを含有することもできるし、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー香料などの着香料を添加することもできる。単位剤形が、カプセルである場合、これは、上記の種類の材料の他に、植物油やポリエチレングリコールなどの液体担体を含有することができる。コーティングとして、または固体の単位剤形の物理的形態をそれ以外に修飾するために、様々な他の材料が存在することができる。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、蝋、シェラック、または糖などでコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性な化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香料を含有することができる。当然、何れかの単位剤形を調製するのに使用される何れかの材料は、用いられる量で、薬学的に許容し得る、かつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性な化合物は、徐放性製剤および装置に組み込むことができる。
【０１２０】
活性な化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性な化合物またはその塩の溶液は、非毒性の界面活性剤と任意選択で混合した水の中で調製することができる。分散系はまた、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中で、また、油中で調製することができる。これらの製剤は、通常の保管および使用の条件下では、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
【０１２１】
注射または注入に適した医薬剤形は、任意選択でリポソームに封入される無菌の注射可能または注入可能溶液または分散系の即時調製のために適合された活性成分を含む、滅菌水溶液もしくは分散系または滅菌粉末を含むことができる。すべての場合において、最終の剤形は、製造および保管の条件下で、無菌、流動性、かつ安定でなければならない。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、および好適なそれらの混合物を含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、または分散系の場合には、必要とされる粒径の維持によって、または、界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液、または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物内の使用によってもたらすことができる。
【０１２２】
無菌注射用溶液は、必要とされる量の活性な化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒に組み込み、それに続いて濾過滅菌を行うことによって調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製の方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、あらかじめ滅菌濾過した溶液中に存在する、活性成分＋あらゆる追加の所望成分の粉末をもたらす。
【０１２３】
局所投与については、本発明化合物は、それだけを（すなわち、本発明化合物が液体である場合に）適用することができる。しかし、一般に、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容し得る担体と組み合わせた組成物または製剤として、これを皮膚に投与することが望ましいであろう。
【０１２４】
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの、微粉化された固体が挙げられる。有用な液体担体としては、任意選択で非毒性の界面活性剤の助けを借りて、本発明化合物を有効なレベルで溶解または分散させることができる、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられる。所与の用途のための特性を最適化するために、香料および追加の抗菌剤などの補助剤を添加することができる。生じた液体組成物は、吸収パッドから適用する、または包帯および他の創傷被覆材に含浸させるために使用する、またはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を使用して患部に噴霧することができる。
【０１２５】
直接的に使用者の皮膚への適用のための、塗り広げることが可能なペースト、ゲル、軟膏、セッケンなどを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質などの増粘剤も、液体担体と共に用いることができる。
【０１２６】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用することができる、有用な皮膚科学的組成物の例は、当業者に公知であり；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号明細書）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号明細書）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号明細書）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号明細書）を参照のこと。
【０１２７】
式Ｉの化合物の有用な投薬量は、動物モデルにおける、そのインビトロ活性、およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における、ヒトの有効な投薬量の推定のための方法は、当業者に公知であり；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号明細書を参照のこと。
【０１２８】
治療に使用するために必要とされる、化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される個々の塩だけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変わることとなり、最終的には、担当の医師または臨床医の裁量によるものとなる。
【０１２９】
しかし、一般に、好適な用量は、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０から約７５ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、例えば、３から約５０ｍｇ／キログラム（レシピエントの体重）／日の範囲内、好ましくは６から９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは１５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となる。
【０１３０】
化合物は、単位剤形に製剤化される；例えば、単位剤形あたり５から１０００ｍｇ、または１０から７５０ｍｇ、または５０から５００ｍｇの活性成分を含有することが好都合である。一実施態様では、本発明は、こうした単位剤形に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１３１】
所望の用量は、好都合には、単一用量で、または適切な間隔で、例えば１日あたり２、３、４回またはそれ以上の副用量として投与される分割用量として、与えることができる。副用量自体を、さらに、例えば、いくつかの不連続のゆるく間隔をあけた投与；例えば、吸入器からの複数回吸入、または眼への複数の液滴の適用に分割することができる。
【０１３２】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示した１種以上の化合物は、１種以上の他の活性な治療薬と同時投与される。本明細書に開示した化合物と１種以上の他の活性な治療薬との同時投与は、一般に、治療有効量の本明細書に開示した化合物と１種以上の他の活性な治療薬が、両方とも患者の体内に存在するような、本明細書に開示した化合物と１種以上の他の活性な治療薬との同時または連続的投与を指す。
【０１３３】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示した１種以上の化合物は、本明細書に開示した化合物を、患者への同時または連続的投与のための単位剤形で、他の治療薬と組み合わせることによって、１種以上の他の活性な治療薬と同時投与される。したがって、この併用療法は、同時または連続的レジメンとして施すことができる。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で施すことができる。
【０１３４】
ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ−３、Ａｘｌ、およびＭｅｒ）受容体チロシンキナーゼの発現および機能、ならびにリガンドは、いくつかの腫瘍型において記録されている。したがって、本明細書に記載した式Ｉの化合物（またはその塩）は、動物（例えば、ヒト患者を含めたヒトなどの哺乳類）における癌を治療するのに有用であり得る。
【０１３５】
したがって、一実施態様は、すぐ下の段落に論じられた癌から選択される癌を治療するための方法を提供する。
【０１３６】
Ａｘｌの異所性発現または過剰発現は、急性骨髄性白血病１〜４、慢性骨髄性白血病１、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病５、肺癌６〜１０、膠芽腫１１〜１３、乳癌１４〜１７、結腸直腸癌１８〜２０、胃癌２１、２２、膵癌２３〜２５、食道癌２６、黒色腫２７〜３１、扁平細胞皮膚癌３２、前立腺癌３３、３４、子宮内膜癌３５、卵巣癌３６〜３８、口腔扁平上皮癌３９、甲状腺癌４０〜４３、膀胱癌４４、腎癌４５〜４７、神経鞘腫４８、中皮腫４９、５０、カポジ肉腫５１、および骨肉腫５２、５３において記録されており；
【０１３７】
Ａｘｌの予後的意義は、急性骨髄性白血病２、３、肺癌５４、膠芽腫１２、骨肉腫５２、口腔扁平上皮癌３９、乳癌１７、頭頸部癌５５、結腸直腸癌２０、膵癌２３、２４、食道癌２６、卵巣癌３８、胃癌２１、５６、膀胱癌４において記録されており；
【０１３８】
Ａｘｌの機能役割は、前立腺癌３４、卵巣癌５７、乳癌１６、５８、甲状腺癌４３、肺癌１０、５９、膵癌２３、２５、黒色腫２８、３０、肝細胞癌６０、６１、膠芽腫１１、１３、中皮腫４９、骨肉腫５３、６２、神経鞘腫４８、カポジ肉腫５１、および食道癌２６において記録されている。
【０１３９】
Ａｘｌの転移的役割は、乳癌１６、１７、５８、５９、６３、６４、肺癌７、５９、黒色腫２９〜３１、前立腺癌３４、６５、膵癌２３、２４、卵巣癌３７、肝細胞癌６０、６１、甲状腺癌４３、膀胱癌４４、６６、カポジ肉腫１２、中皮腫４９、食道癌２６、膠芽腫１１、６７、結腸直腸癌１９、子宮頸癌１９、神経芽腫６８、および骨肉腫６２において記録されている。
【０１４０】
化学療法抵抗性におけるＡｘｌの役割は、乳癌１６、１７、５８、５９、６３、６４、肺癌７、５９、黒色腫２９〜３１、前立腺癌３４、６５、膵癌２３、２４、卵巣癌３７、肝細胞癌６０、６１、甲状腺癌４３、膀胱癌４４、６６、カポジ肉腫１２、中皮腫４９、食道癌２６、膠芽腫１１、６７、結腸直腸癌１９、子宮頸癌１９、神経芽腫６８、および骨肉腫６２において記録されている。
【０１４１】
ＭｅｒＴＫの異所性発現または過剰発現は、急性骨髄性白血病３、７３、７４、Ｔ細胞急性リンパ性白血病７３、７５、７６、Ｂ細胞急性リンパ性白血病７７、７８、肺癌１０、神経膠腫１３，７９、黒色腫３０、３１、８０、８１、前立腺癌３３，８２、神経鞘腫４８、マントル細胞リンパ腫８３、および横紋筋肉腫８４において記録されている。
【０１４２】
ＭｅｒＴＫの予後的意義は、胃癌２１、５６において記録されている。
【０１４３】
ＭｅｒＴＫの機能役割は、急性骨髄性白血病７４、Ｂ細胞急性白血病７８、Ｔ細胞急性白血病７６、８５、８６、神経膠腫１３、８７、肺癌１０、および黒色腫３１、８１において記録されている。
【０１４４】
ＭｅｒＴＫの転移的役割は、膠芽腫６７、７９、８７、および黒色腫３１、８１において記録されている。
【０１４５】
化学療法抵抗性におけるＭｅｒＴＫの役割は、Ｂ細胞急性白血病７８、Ｔ細胞急性白血病７６、８５、神経膠腫１３、７９、肺癌１０、膵癌２４、および乳癌５８において記録されている。
【０１４６】
Ｔｙｒｏ３の異所性発現または過剰発現は、急性骨髄性白血病３、８８、多発性骨髄腫８９、肺癌８、９０、黒色腫３０、９１、９２、前立腺癌３３、子宮内膜癌３５、甲状腺癌４３、および神経鞘腫４８において記録されている。
【０１４７】
Ｔｙｒｏ３の機能役割は、黒色腫９１、および甲状腺癌４３において記録されている。
【０１４８】
Ｔｙｒｏ３の転移的役割は、黒色腫９１、および甲状腺癌４３において記録されている。
【０１４９】
Ｇａｓ６の異所性発現または過剰発現は、急性骨髄性白血病９３、急性リンパ性白血病９３、慢性骨髄性白血病９３、骨髄腫９３、膠芽腫１２、乳癌９４、胃癌２２、子宮内膜癌３５、卵巣癌３６、９５、甲状腺癌４２、腎癌４７、および神経鞘腫４８において記録されている。
【０１５０】
Ｇａｓ６の予後的意義は、急性骨髄性白血病９６、肺癌５４、膠芽腫１２、および腎癌４７において記録されている。
【０１５１】
Ｇａｓ６の機能役割は、リンパ腫９７、乳癌９７、前立腺癌３３、９８、結腸直腸癌９７、膵癌９７、甲状腺癌４３、神経鞘腫４８、胃癌２２、骨肉腫５２、および腎癌９９において記録されている。
【０１５２】
Ｇａｓ６の転移的役割は、乳癌９７、前立腺癌３３、１００、膵癌９７、肝細胞癌６０、胃癌２２、骨肉腫５２、および腎癌９９において記録されている。
【０１５３】
化学療法抵抗性におけるＧａｓ６の役割は、Ｂ細胞急性白血病１０１において記録されている。
【０１５４】
プロテインＳの異所性発現または過剰発現は、急性骨髄性白血病１０２、甲状腺癌１０３、１０４、結腸直腸癌１０５、膵癌１０６、脳腫瘍１０７、肺癌９０、１０８、前立腺癌１０９、卵巣癌１１０、および骨肉腫１１１において記録されている。
【０１５５】
プロテインＳの予後的意義は、前立腺癌１０９において記録されている。
【０１５６】
プロテインＳの転移的役割は、前立腺癌１０９において記録されている。
【０１５７】
１．  Ｎｅｕｂａｕｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ａｘｌ，ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ２５，９１−９６，ｄｏｉ：１０．３１０９／１０４２８１９９７０９０４２４９９  （１９９７）．
２．  Ｒｏｃｈｌｉｔｚ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｃｌ２  ａｎｄ  ＣＤ３４  ｉｎ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  （ＡＭＬ）：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｗｉｓｓ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＳＡＫＫ）．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １３，１３５２−１３５８  （１９９９）．
３．  Ｂｅｎ−Ｂａｔａｌｌａ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ，ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ｃｒｏｓｓｔａｌｋ  ｏｆ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｓｔｒｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ  １２２，２４４３−２４５２，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１３−０３−４９１４３１  ［ｐｉｉ］  （２０１３）．
４．  Ｐａｒｋ，Ｉ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ  ｉｍｐｅｄｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＬＴ３  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｘｌ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｂｌｏｏｄ  １２１，２０６４−２０７３，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１２−０７−４４４０１８  （２０１３）．
５．  Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ  ｉｓ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ａｃｔｓ  ａｓ  ａ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｎｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ  １１７，１９２８−１９３７，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１０−０９−３０５６４９  （２０１１）．
６．  Ｗｉｍｍｅｌ，Ａ．，Ｇｌｉｔｚ，Ｄ．，Ｋｒａｕｓ，Ａ．，Ｒｏｅｄｅｒ，Ｊ．＆  Ｓｃｈｕｅｒｍａｎｎ，Ｍ．Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ３７，２２６４−２２７４  （２００１）．
７．  Ｓｈｉｅｈ，Ｙ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｘｌ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ７，１０５８−１０６４  （２００５）．
８．  Ｒｉｋｏｖａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ  ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ  １３１，１１９０−１２０３，ｄｏｉ：Ｓ００９２−８６７４（０７）０１５２２−Ｘ  ［ｐｉｉ］，１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００７．１１．０２５  （２００７）．
９．  Ｃｕｉ，Ｚ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．ＹＥＳ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２５，９８９−１００１，ｄｏｉ：１６  ［ｐｉｉ］  （２０１２）．
１０．  Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｒ  ｏｒ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｂｌｏｃｋｓ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，３４２０−３４３１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１２．３５５  （２０１３）．
１１．  Ｖａｊｋｏｃｚｙ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０３，５７９９５８０４，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０５１０９２３１０３  （２００６）．
１２．  Ｈｕｔｔｅｒｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  ａｒｅ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｍａｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ｐｏｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １４，１３０−１３８，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−０７−０８６２  （２００８）．
１３．  Ｋｅａｔｉｎｇ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｒ  ａｎｄ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９，１２９８１３０７，ｄｏｉ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＭＣＴ−０９−０７０７  （２０１０）．
１４．  Ｂｅｒｃｌａｚ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｘｌ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ．Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １２，８１９−８２４  （２００１）．
１５．  Ｍｅｒｉｃ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ８，３６１−３６７  （２００２）．
１６．  Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｘ．ｅｔ  ａｌ．ＡＸＬ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６８，１９０５−１９１５，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−０７−２６６１  （２００８）．
１７．  Ｇｊｅｒｄｒｕｍ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｔｏ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０７，１１２４−１１２９，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０９０９３３３１０７  （２０１０）．
１８．  Ｃｒａｖｅｎ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６０，７９１−７９７  （１９９５）．
１９．  Ｍｕｄｄｕｌｕｒｕ，Ｇ．，Ｖａｊｋｏｃｚｙ，Ｐ．＆  Ａｌｌｇａｙｅｒ，Ｈ．Ｍｙｅｌｏｉｄ  ｚｉｎｃ  ｆｉｎｇｅｒ  １  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ａｘｌ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：ＭＣＲ  ８，１５９−１６９，ｄｏｉ：１０．１１５８／１５４１−７７８６．ＭＣＲ−０９−０３２６  （２０１０）．
２０．  Ｄｕｎｎｅ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．ＡＸＬ  ｉｓ  ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ａ  ｐｏｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ−ｓｔａｇｅ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０，１６４−１７５，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１３−１３５４，１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１３−１３５４  ［ｐｉｉ］  （２０１４）．
２１．  Ｌｉｎ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．ｔｉｅ−１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５，１７４５−１７５１  （１９９９）．
２２．  Ｓａｗａｂｕ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  ａｎｄ  Ａｘｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｖｉａ  Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ４６，１５５−１６４，ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｃ．２０２１１  （２００７）．
２３．  Ｋｏｏｒｓｔｒａ，Ｊ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ａｎ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｔｈｅｒａｐｙ  ８，６１８−６２６  （２００９）．
２４．  Ｓｏｎｇ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ  １１７，７３４−７４３，ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｎｃｒ．２５４８３  （２０１１）．
２５．  Ｌｅｃｏｎｅｔ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＸＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｂａｓｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．４８７，ｏｎｃ２０１３４８７  ［ｐｉｉ］  （２０１３）．
２６．  Ｈｅｃｔｏｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ａｎ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｔｈｅｒａｐｙ  １０，１００９−１０１８，ｄｏｉ：１０．４１６１／ｃｂｔ．１０．１０．１３２４８  （２０１０）．
２７．  Ｑｕｏｎｇ，Ｒ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅｓ．Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ  ４，３１３−３１９  （１９９４）．
２８．  ｖａｎ  Ｇｉｎｋｅｌ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｏｃｕｌａｒ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４，１２８−１３４  （２００４）．
２９．  Ｓｅｎｓｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａｓ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＭＩＴＦ  ａｎｄ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １３１，２４４８−２４５７，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１１．２１８  （２０１１）．
３０．  Ｔｗｏｒｋｏｓｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ：ＭＣＲ  ９，８０１−８１２，ｄｏｉ：１０．１１５８／１５４１−７７８６．ＭＣＲ−１０−０５１２  （２０１１）．
３１．  Ｔｗｏｒｋｏｓｋｉ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．ＭＥＲＴＫ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｏ  ＡＸＬ．Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ  ２６，５２７−５４１，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｐｃｍｒ．１２１１０  （２０１３）．
３２．  Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｘｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ＳＣＣ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４，１４４６−１４５１，ｄｏｉ：６６０３１３５  ［ｐｉｉ］，１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ．６６０３１３５  （２００６）．
３３．  Ｓｈｉｏｚａｗａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．ＧＡＳ６／ＡＸＬ  ａｘｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｎｉｃｈｅ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １２，１１６−１２７  （２０１０）．
３４．  Ｐａｃｃｅｚ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  ａ  ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，６８９６９８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１２．８９  （２０１３）．
３５．  Ｓｕｎ，Ｗ．Ｓ．，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．＆  Ｔａｍａｙａ，Ｔ．Ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  ａｎｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  Ａｘｌ  ａｎｄ  Ｓｋｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １４，８９８−９０６  （２００３）．
３６．  Ｓｕｎ，Ｗ．，Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．＆  Ｔａｍａｙａ，Ｔ．Ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａｓ６／Ａｘｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ６６，４５０−４５７，ｄｏｉ：１０．１１５９／００００７９４９９，７９４９９  ［ｐｉｉ］  （２００４）．
３７．  Ｒａｎｋｉｎ，Ｅ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．ＡＸＬ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７０，７５７０−７５７９，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−１２６７  （２０１０）．
３８．  Ｃｈｅｎ，Ｐ．Ｘ．，Ｌｉ，Ｑ．Ｙ．＆  Ｙａｎｇ，Ｚ．Ａｘｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｓｉｎ  ａｒｅ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｎｎ  Ｄｉａｇｎ  Ｐａｔｈｏｌ  １７，４２５−４２９，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｎｎｄｉａｇｐａｔｈ．２０１３．０１．００５，Ｓ１０９２−９１３４（１３）０００３５−Ｘ  ［ｐｉｉ］  （２０１３）．
３９．  Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ  ｉｓ  ａ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｍａｒｋｅｒ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  １９  Ｓｕｐｐｌ  ３，Ｓ５００−５０８，ｄｏｉ：１０．１２４５／ｓ１０４３４−０１１−１９８５−８  （２０１２）．
４０．  Ｔａｎａｋａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｔｙｐｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３９，８５２−８５８，ｄｏｉ：１０．１２１０／ｅｎｄｏ．１３９．３．５７９１  （１９９８）．
４１．  Ｉｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｔｈｙｒｏｉｄ  ９，５６３−５６７  （１９９９）．
４２．  Ｉｔｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｔｙｐｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ，Ａｘｌ，ａｎｄ  ｉｔｓ  ｌｉｇａｎｄ，Ｇａｓ６，ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｒｏｕｎｄ  ｃｈｅｒｎｏｂｙｌ．Ｔｈｙｒｏｉｄ  １２，９７１−９７５，ｄｏｉ：１０．１０８９／１０５０７２５０２３２０９０８３０３  （２００２）．
４３．  Ａｖｉｌｌａ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＹＲＯ３／ＡＸＬ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７１，１７９２−１８０４，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１０−２１８６  （２０１１）．
４４．  Ｙｅｈ，Ｃ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｘｌ  ａｎｄ  ＰＤＧＦＲ−ａｌｐｈａ  ｂｙ  ｃ−Ｍｅｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｒａｓ−  ａｎｄ  Ｓｒｃ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．ＢＭＣ  ｃａｎｃｅｒ  １１，１３９，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１−２４０７−１１−１３９  （２０１１）．
４５．  Ｃｈｕｎｇ，Ｂ．Ｉ．，Ｍａｌｋｏｗｉｃｚ，Ｓ．Ｂ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｔ．Ｂ．，Ｌｉｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ａ．＆  ＭｃＧａｒｖｅｙ，Ｔ．Ｗ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ａｘｌ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２２，５３３−５４０，ｄｏｉ：１０．１０８９／１０４４５４９０３６０７０８９４６  （２００３）．
４６．  Ｄａｌｇｉｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｄ．Ｔ．，Ｌｉｏｕ，Ｌ．Ｓ．＆  ＤｅＬｉｓｉ，Ｃ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｅｎｅ  ｍａｒｋｅｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｆｏｒｍ  ３，６５−９２  （２００７）．
４７．  Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｘｌ  ａｎｄ  Ｇａｓ６  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｒｅｆｌｅｃｔｉｎｇ  ｔｕｍｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １５，４７４２−４７４９，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ＣＣＲ０８−２５１４，１０７８−０４３２．ＣＣＲ−０８−２５１４  ［ｐｉｉ］  （２００９）．
４８．  Ａｍｍｏｕｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ／Ｇａｓ６／ＮＦｋａｐｐａＢ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｄｈｅｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３３，３３６−３４６，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１２．５８７  （２０１４）．
４９．  Ｏｕ，Ｗ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．ＡＸＬ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３０，１６４３１６５２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１０．５５５  （２０１１）．
５０．  Ｐｉｎａｔｏ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｕｒ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｌｅｕｒａｌ  ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １０８，６２１−６２８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｊｃ．２０１３．９，ｂｊｃ２０１３９  ［ｐｉｉ］  （２０１３）．
５１．  Ｌｉｕ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｋａｐｏｓｉ  ｓａｒｃｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ  １１６，２９７−３０５，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２００９−１２−２５７１５４  （２０１０）．
５２．  Ｈａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓ６／Ａｘｌ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ４３５，４９３−５００，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂｒｃ．２０１３．０５．０１９  （２０１３）．
５３．  Ｚｈａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ＡＸＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２６，１７９−１８８  （２０１３）．
５４．  Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｉｇｈｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ，ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｌｉｇａｎｄ，Ｇａｓ６，ｐｒｅｄｉｃｔ  ｐｏｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ  Ｏｎｃｏｌ  ２０  Ｓｕｐｐｌ  ３，Ｓ４６７−４７６，ｄｏｉ：１０．１２４５／ｓ１０４３４−０１２−２７９５−３  （２０１３）．
５５．  Ｇｉｌｅｓ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １２，２５４１２５５８，ｄｏｉ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＭＣＴ−１３−０１７０，１５３５−７１６３．ＭＣＴ−１３−０１７０  ［ｐｉｉ］  （２０１３）．
５６．  Ｗｕ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ＡＸＬ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２２，１０７１−１０７８  （２００２）．
５７．  Ｊｉａｏ，Ｙ．，Ｏｕ，Ｗ．，Ｍｅｎｇ，Ｆ．，Ｚｈｏｕ，Ｈ．＆  Ｗａｎｇ，Ａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＨＳＰ９０  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｃｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  １０，１２５，ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７６−４５９８−１０−１２５  （２０１１）．
５８．  Ｚｈａｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｘｌ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ３０，２８７−２９４，ｄｏｉ：１０．３１０９／０７３５７９０７．２０１２．６５７８１６  （２０１２）．
５９．  Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ａｘｌ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ａｘｌ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２８，３４４２−３４５５，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２００９．２１２  （２００９）．
６０．  Ｈｅ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｘｌ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ４９，８８２−８９１，ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｃ．２０６６４  （２０１０）．
６１．  Ｘｕ，Ｍ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．ＡＸＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ＹＡＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３０，１２２９−１２４０，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１０．５０４  （２０１１）．
６２．  Ｒｅｔｔｅｗ，Ａ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ  １，ｅ３４，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃｓｉｓ．２０１２．３４  （２０１２）．
６３．  Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｘｌ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５，９２９４−９３０３，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−０５−０９９３  （２００５）．
６４．  Ｖｕｏｒｉｌｕｏｔｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｍｅｎｔｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ＥＭＴ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｌｕｇ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｈ−Ｒａｓ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ  Ａｘｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３０，１４３６−１４４８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１０．５０９  （２０１１）．
６５．  Ｍｉｓｈｒａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｐｏｘｉａ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ＧＡＳ６／Ａｘｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ：ＭＣＲ  １０，７０３−７１２，ｄｏｉ：１０．１１５８／１５４１−７７８６．ＭＣＲ−１１−０５６９  （２０１２）．
６６．  Ｓａｙａｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｒａ−１  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｖｉａ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＡＸＬ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３１，１４９３−１５０３，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１１．３３６  （２０１２）．
６７．  Ｒｏｇｅｒｓ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｍｐｅｄｅｓ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３１，４１７１−４１８１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１１．５８８  （２０１２）．
６８．  Ｄｕｉｊｋｅｒｓ，Ｆ．Ａ．，Ｍｅｉｊｅｒｉｎｋ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｒｓ，Ｒ．＆  ｖａｎ  Ｎｏｅｓｅｌ，Ｍ．Ｍ．Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｘｌ  ｉｎ  ｎｏｎＭＹＣＮ  ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｇｅｎｅ  ５２１，６２−６８，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｇｅｎｅ．２０１３．０３．０２９  （２０１３）．
６９．  Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＡＸＬ  ｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＡＸＬ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２６８，３１４−３２４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２００８．０４．０１７  （２００８）．
７０．  Ｍａｃｌｅｏｄ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ａｌｔｅｒｅｄ  ＥｒｂＢ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５，６７８９−６８００，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−０４−２６８４  （２００５）．
７１．  Ｌａｙ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ＡＸＬ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６７，３８７８−３８８７，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８５４７２．ＣＡＮ−０６−３１９１  （２００７）．
７２．  Ｈｏｎｇ，Ｊ．，Ｐｅｎｇ，Ｄ．，Ｃｈｅｎ，Ｚ．，Ｓｅｈｄｅｖ，Ｖ．＆  Ｂｅｌｋｈｉｒｉ，Ａ．ＡＢＬ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＡＸＬ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７３，３３１−３４０，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−１２３１５１  （２０１３）．
７３．  Ｇｒａｈａｍ，Ｄ．Ｋ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｔ．Ｌ．，Ｍｕｌｌａｎｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｓｎｏｄｇｒａｓｓ，Ｈ．Ｒ．＆  Ｅａｒｐ，Ｈ．Ｓ．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍＲＮＡ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｔｏｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｃ−ｍｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  ５，６４７−６５７  （１９９４）．
７４．  ７４  Ｌｅｅ−Ｓｈｅｒｉｃｋ，Ａ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｍｅｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，５３５９−５３６８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．４０  （２０１３）．
７５．  Ｇｒａｈａｍ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｃｔｏｐｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｍｅｒ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １２，２６６２−２６６９，ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８−０４３２．ｃｃｒ−０５−２２０８  （２００６）．
７６．  Ｂｒａｎｄａｏ，Ｌ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭｅｒＴＫ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｊｏｕｒｎａｌ  ３，ｅ１０１，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｂｃｊ．２０１２．４６  （２０１３）．
７７．  Ｙｅｏｈ，Ｅ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｓｕｂｔｙｐｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ａｎｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｙ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  １，１３３−１４３  （２００２）．
７８．  Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｐｒｅ−Ｂ−ｃｅｌｌ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ  １２２，１５９９−１６０９，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２０１３−０１−４７８１５６  （２０１３）．
７９．  Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ３２，８７２−８８２，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｏｎｃ．２０１２．１０４  （２０１３）．
８０．  Ｇｙｏｒｆｆｙ，Ｂ．＆  Ｌａｇｅ，Ｈ．Ａ  Ｗｅｂ−ｂａｓｅｄ  ｄａｔａ  ｗａｒｅｈｏｕｓｅ  ｏｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １２７，３９４−３９９，ｄｏｉ：５７００５４３  ［ｐｉｉ］，１０．１０３８／ｓｊ．ｊｉｄ．５７００５４３  （２００７）．
８１．  Ｓｃｈｌｅｇｅｌ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．ＭＥＲＴＫ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １２３，２２５７−２２６７，ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ６７８１６  （２０１３）．
８２．  Ｗｕ，Ｙ．Ｍ．，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．＆  Ｋｕｎｇ，Ｈ．Ｊ．Ｓｉｇｎａｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｂｙ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ＭＥＲ／ＮＹＫ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４，７３１１−７３２０，ｄｏｉ：１０．１１５８／０００８−５４７２．ＣＡＮ−０４−０９７２  （２００４）．
８３．  Ｅｋ，Ｓ．，Ｈｏｇｅｒｋｏｒｐ，Ｃ．Ｍ．，Ｄｉｃｔｏｒ，Ｍ．，Ｅｈｉｎｇｅｒ，Ｍ．＆  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，Ｃ．Ａ．Ｍａｎｔｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｓ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２，４３９８−４４０５  （２００２）．
８４．  Ｋｈａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．ｃＤＮＡ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｄｅｔｅｃｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｙｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＰＡＸ３−ＦＫＨＲ  ｆｕｓｉｏｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６，１３２６４−１３２６９  （１９９９）．
８５．  Ｋｅａｔｉｎｇ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｅｒ  （ＭｅｒＴＫ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２５，６０９２−６１００，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．１２０９６３３  （２００６）．
８６．  Ｆａｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．［Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｒ  ｏｎ  Ｊｕｒｋａｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｅｆｆｅｃｔ］．Ａｉ  ｚｈｅｎｇ  ＝  Ａｉｚｈｅｎｇ  ＝  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ２６，６９８−７０２  （２００７）．
８７．  Ｋｎｕｂｅｌ，Ｋ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ＭｅｒＴＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ５，１３３８−１３５１  （２０１４）．
８８．  Ｃｒｏｓｉｅｒ，Ｐ．Ｓ．，Ｈａｌｌ，Ｌ．Ｒ．，Ｖｉｔａｓ，Ｍ．Ｒ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｐ．Ｍ．＆  Ｃｒｏｓｉｅｒ，Ｋ．Ｅ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｂｌａｓｔｓ．Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  １８，４４３４４９，ｄｏｉ：１０．３１０９／１０４２８１９９５０９０５９６４３  （１９９５）．
８９．  Ｄｅ  Ｖｏｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ＤＮＡ  ａｒｒａｙｓ．Ｂｌｏｏｄ  ９８，７７１−７８０  （２００１）．
９０．  Ｗｉｍｍｅｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ  ａｎｄ  ｃｏｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ８６，４３−４９，ｄｏｉ：１０．１００２／（ＳＩＣＩ）１０９７０１４２（１９９９０７０１）８６：１＜４３：：ＡＩＤ−ＣＮＣＲ８＞３．０．ＣＯ；２−Ｄ  ［ｐｉｉ］  （１９９９）．
９１．  Ｚｈｕ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＴＹＲＯ３  ａｓ  ａ  ＭＩＴＦ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １０６，１７０２５−１７０３０，ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０９０９２９２１０６  （２００９）．
９２．  Ｄｅｍａｒｅｓｔ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｒｏ３  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｇａｓ６−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｋｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−Ｔｙｒｏ３  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２，３１０２−３１１８，ｄｏｉ：１０．１０２１／ｂｉ３０１５８８ｃ  （２０１３）．
９３．  Ｄｉｒｋｓ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  （ＧＡＳ６）  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  ２３，６４３−６５１，ｄｏｉ：Ｓ０１４５−２１２６（９９）０００７５−２  ［ｐｉｉ］  （１９９９）．
９４．  Ｍｃ  Ｃｏｒｍａｃｋ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ９８，１１４１−１１４６，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｃ．６６０４２６０，６６０４２６０  ［ｐｉｉ］  （２００８）．
９５．  Ｂｕｅｈｌｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ｄａｔａ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＧＡＳ６  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．ＢｉｏＭｅｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２０１３，２３８２８４，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１３／２３８２８４  （２０１３）．
９６．  Ｗｈｉｔｍａｎ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．ＧＡＳ６  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ａｄｕｌｔ  ＡＭＬ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｌｅｕ．２０１３．３７１，ｌｅｕ２０１３３７１  ［ｐｉｉ］  （２０１３）．
９７．  Ｌｏｇｅｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｕｅｌ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｅｄｕｃａｔｉｎｇ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｇｅｎ  Ｇａｓ６．Ｂｌｏｏｄ  １１５，２２６４−２２７３，ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２００９−０６−２２８６８４  （２０１０）．
９８．  Ｓａｉｎａｇｈｉ，Ｐ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓ６  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ａｘｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０４，３６−４４，ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｃｐ．２０２６５  （２００５）．
９９．  Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ，Ａ．，Ｂｏｓｔｒｏｍ，Ａ．Ｋ．，Ｌｊｕｎｇｂｅｒｇ，Ｂ．，Ａｘｅｌｓｏｎ，Ｈ．＆  Ｄａｈｌｂａｃｋ，Ｂ．Ｇａｓ６  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ  ｉｎ  ｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ４，ｅ７５７５，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００７５７５  （２００９）．
１００．  Ｌｅｅ，Ｙ．，Ｌｅｅ，Ｍ．＆  Ｋｉｍ，Ｓ．Ｇａｓ６  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ−ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＰＫ  ａｎｄ  Ｓｌｕｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ４３４，８−１４，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂｒｃ．２０１３．０３．０８２，Ｓ０００６−２９１Ｘ（１３）００５４６−９  ［ｐｉｉ］  （２０１３）．
１０１．  Ｓｈｉｏｚａｗａ，Ｙ．，Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｅ．Ａ．＆  Ｔａｉｃｈｍａｎ，Ｒ．Ｓ．ＧＡＳ６／Ｍｅｒ  ａｘｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｈｏｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅ２Ａ／ＰＢＸ１−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｎｉｃｈｅ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ３８，１３２−１４０，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｈｅｍ．２００９．１１．００２  （２０１０）．
１０２．  Ａｂｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｍｍａｔｕｒｅ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ，ＭＥＧ−Ａ２．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ９，３４１−３４９  （１９９５）．
１０３．  Ｃｈｕｎｇ，Ｋ．Ｗ．，Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．＆  Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ｉｎ  Ｋｏｒｅａｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｂｙ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ８２，２７１−２８０，ｄｏｉ：１０．４１７４／ｊｋｓｓ．２０１２．８２．５．２７１  （２０１２）．
１０４．  Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｏ．Ｌ．，Ｍｅｌｃｋ，Ａ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．Ｊ．＆  Ｗｉｓｅｍａｎ，Ｓ．Ｍ．Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａ−ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２４，５０４３−５０５１，ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２００６．０６．７３３０  （２００６）．
１０５．  Ｓｉｅｒｋｏ，Ｅ．，Ｗｏｊｔｕｋｉｅｗｉｃｚ，Ｍ．Ｚ．，Ｚａｗａｄｚｋｉ，Ｒ．，Ｚｉｍｎｏｃｈ，Ｌ．＆  Ｋｉｓｉｅｌ，Ｗ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ  （ＰＣ），ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ  （ＰＳ）  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ  （ＴＭ）  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２５，ｅ７１−７５，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｈｒｏｍｒｅｓ．２００９．０９．０１１  （２０１０）．
１０６．  Ｏｄｅｇａａｒｄ，Ｏ．Ｒ．，Ｌｉｎｄａｈｌ，Ａ．Ｋ．，Ｔｒｙ，Ｋ．，Ｋｖａｌｈｅｉｍ，Ｇ．＆  Ｓｏｒｂｏ，Ｊ．Ｈ．Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｖｅｎｏｕｓ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６，７２９−７３４  （１９９２）．
１０７．  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ，ａｎ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ，ｉｓ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅｄ  ｂｙ  ｎｅｕｒａｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６１，３４４−３４７  （１９９３）．
１０８．  Ｗｏｊｔｕｋｉｅｗｉｃｚ，Ｍ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ／ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ．Ｃａｎｃｅｒ  ６５，４８１−４８５  （１９９０）．
１０９．  Ｓａｒａｏｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｇｒａｄｅ  ａｎｄ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８７，３４０１９−３４０３１，ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１２．３８４４３８  （２０１２）．
１１０．  Ｆａｃａ，Ｖ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  ｅｘｔｒａ−ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎｓ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２４２５，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００２４２５  （２００８）．
１１１．  Ｍａｉｌｌａｒｄ，Ｃ．，Ｂｅｒｒｕｙｅｒ，Ｍ．，Ｓｅｒｒｅ，Ｃ．Ｍ．，Ｄｅｃｈａｖａｎｎｅ，Ｍ．＆  Ｄｅｌｍａｓ，Ｐ．Ｄ．Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｓ，ａ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ，ｉｓ  ａ  ｂｏｎｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｂｙ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３０，１５９９−１６０４，ｄｏｉ：１０．１２１０／ｅｎｄｏ．１３０．３．１５３１６２８  （１９９２）．
【０１５８】
本発明を、これから、以下の非限定的な実施例によって例示することとする。
【実施例】
【０１５９】
実施例１。
材料および方法：
Ａｘｌ  Ｉｇ１ドメインにおける低分子阻害剤（ＳＭＩ）−結合ポケットの特定：
可能性があるＳＭＩ結合部位を特定するために、可溶性Ｇａｓ６／Ａｘｌ複合体（ＰＤＢ  Ｒｅｆ．Ｃｏｄｅ  ２Ｃ５Ｄ，Ｓａｓａｋｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００６  Ｊａｎ  １１；２５（１）：８０−８７）の結晶構造を使用した。潜在的な阻害剤結合部位を、本発明者らの化合物のライブラリからの薬物様化合物のバーチャルスクリーニングのために、その大きさおよび形状について視覚的に評価した。ライブラリ化合物のドッキングのために、主なＡｘｌ−Ｇａｓ６相互作用部位の近くのポケットを選択した。
【０１６０】
ライブラリ化合物のバーチャルスクリーニング：
コンピュータ（バーチャル）で、薬物様化合物のライブラリのスクリーニングを実施して、Ａｘｌ  Ｉｇ１とＧａｓ６  ＬＧ１との間の界面によって定められる溝におけるその結合傾向に関して、注目される一連のトップヒット（ｔｏｐ  ｈｉｔ）を特定およびランク付けした。
【０１６１】
抗体および試薬：
使用した抗体は、次の通りであった：抗リン酸化ｈＡｘｌ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、ｈＡｘｌ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、抗リン酸化ＳＴＡＴ１（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、抗リン酸化ｈＡｋｔ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）、抗ｈＧａｓ６（Ｒ＆Ｄ）、抗γ−カルボキシル化（Ｓｅｋｉｓｕｉ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、抗６Ｘ−ヒスチジンエピトープ（Ｎｏｖｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、および抗β−アクチン（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）。免疫ブロット分析のために使用した二次抗体は、Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈからの西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗マウスおよび抗ウサギであった。
【０１６２】
ヒトＧａｓ６条件培地：
ヒトＧａｓ６（クローン７．４．１）を分泌する安定なＨＥＫ２９３細胞を、１０ｃｍプレートで、７０％コンフルエントに到達させた。次いで、１０％  ＦＢＳを含む完全培地を、１０μｇ／ｍＬビタミンＫ１（Ｈｏｓｐｉｒａからのフィトナジオン注射液（Ｐｈｙｔｏｎａｄｉｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ））が存在する無血清培地に変更した。７２時間後、Ｇａｓ６条件培地を収集し、Ｇａｓ６およびγ−カルボキシル化の存在（免疫ブロットによる）およびＧａｓ６の活性（ｈＡｘｌ／γＲ１細胞におけるｐＳＴＡＴ１の活性化を介する）について確認した。
【０１６３】
ＴＡＭ受容体の活性化の検出：
安定なｈＡｘｌ／ＩＦＮ−γＲ１  ＣＨＯレポーター細胞株（ヒトＡｘｌ細胞外ドメイン、ならびにヒトＩＦＮ−γＲ１の膜貫通および細胞内ドメインを含有する）を、５時間、血清飢餓状態にし（±低分子阻害剤）、次いで、ヒトＧａｓ６条件培地±低分子阻害剤で３０分間刺激した。Ｈ１２９９ヒト非小細胞肺癌およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳腺癌細胞株については、細胞を、一晩、血清飢餓状態にし（±低分子阻害剤）、ヒトＧａｓ６条件培地±低分子阻害剤で３０分間刺激した。ｈＡｘｌ／ＩＦＮ−γＲ１、Ｈ１２９９、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の全細胞溶解物を、ＨＮＴＧ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＮａＦ、および２０μｇ／ｍＬアプロチニン）を使用して調製した。得られた溶解物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で分離させ、それぞれの抗体で免疫ブロットした。
【０１６４】
競合阻害アッセイ：
４００ｎＭ  Ｈｉｓタグ付けｓＡｘｌを、Ｔｒｉｓ−Ｎａｃｌ緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ８．０）の５０μｌ反応混合物中の、漸増量の化合物１Ａ（０、５、１０、または２０μＭ）と共に共インキュベートし、断続的に撹拌しながら、３７℃で６０分間インキュベートした。その後、各管に、等量のｈＧａｓ６（１００ｎＭ）を添加し、断続的に撹拌しながら、３７℃でさらに６０分間インキュベートした。それぞれの管に、１μｇの６Ｘ−Ｈｉｓ抗体を添加し、混合物を、回転式ミキサー上で、４℃で一晩インキュベートした。一晩のインキュベーション後、３０μｌのプロテインＡ／Ｇ  ＰＬＵＳアガロースビーズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を、それぞれの管に添加し、４℃で１時間インキュベートした。この混合物を遠心し、次いで、ペレットを、氷冷Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ８．０）、および１％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０）中で４回洗浄した。ペレットを、３０μｌの２×サンプルローディングダイに再懸濁し、９５℃で５分間煮沸した。試料を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分画し、結合したＧａｓ６を、免疫ブロット法によって分析した。
【０１６５】
コロニー形成アッセイ：
Ｈ１２９９細胞を、非常に低い密度（約２５０細胞／ウェル）で、６ウェルプレートに蒔いた。翌日、これらの細胞を、異なる濃度のＳＭＩで処理した。これらの細胞を、薬物と共に１４日間インキュベートした。１４日後、コロニーを、０．２５％クリスタルバイオレット（９５％エタノール中）で染色した。５０個を超える細胞からなるコロニーを計数した。
【０１６６】
細胞毒性アッセイ：
Ｈ１２９９細胞を、９６ウェルプレートに、３５００細胞／２００μｌで蒔いた。プレーティングの２４時間後、エルロチニブ、化合物１Ｑ、または化合物１Ｉを、示された濃度で添加した。処理の７２時間後、これらの細胞にＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。色の変化を４９０ｎｍで観察した。組み合わせ研究のために、化合物の濃度を１０μＭで一定に保持し、それに対して異なる濃度のエルロチニブを添加した。製造業者の説明書に従って、ＭＴＳアッセイを実施した。
【０１６７】
ＲＴＣＡ  ＤＰ  Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅシステムを使用するリアルタイム遊走アッセイ：
Ｈ１２９９およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株を、完全培地に播種し、約８０％コンフルエントに到達させ、次いで、０．５％  ＦＢＳを含有する培地内で、一晩、血清飢餓状態にさせた。次いで、細胞を、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）によって剥離させ、計数し、無血清ＲＰＭＩ−１６４０培地に再懸濁した。ＣＩＭプレートの下のチャンバー内に、１０％  ＦＢＳを含有する１×ＲＰＭＩ−１６４０を、化学誘引物質として添加した。チャンバー最上部内のすべてのウェルに、５０μｌの１×ＲＰＭＩ−１６４０を添加した。両方のチャンバーを組み合わせ、Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅシステムに装填し、平衡化またはバックグラウンド読み取りのために、３０分間稼働させた。次いで、１×ＲＰＭＩ−１６４０に懸濁させた１００マイクロリットルの各細胞株（４０，０００細胞／１００μｌ）±Ｇａｓ６±低分子阻害剤を、上のチャンバーウェルに、３連で添加した。細胞指数（ＣＩ）の変化に対する読み取りを、２４時間、１０分ごとに行い、遊走を、時間に対する細胞指数の変化として示した。
【０１６８】
マウス異種移植研究：
５００，０００個のＨ１２９９細胞（１００μｌのＰＢＳ中）を４〜６週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤｇマウスの右側腹部に皮下注射した。腫瘍が触知可能になったら、マウスを無作為に３つの群（各群は６匹のマウスを有する）に分け：対照マウスは、腹腔内に（ＩＰ）ビヒクル（ＤＭＳＯ）で、治療群は、化合物１Ｉ（第１日、第２日、第３日、および第４日）で、または化合物１Ｑ（第１日、第２日、第３日、第４日、第７日、および第８日）で、１００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰの用量で治療した。マウスにおいて３００ｍｇ／ｋｇで投与される化合物１Ｑに対して、同様の研究を行った。腫瘍サイズおよび体重を週３回測定し、腫瘍体積を算出した。
【０１６９】
免疫ブロット強度の定量化：
免疫ブロットデータを、露出の線形範囲内で取得し、強度を、ＩｍａｇｅＪによって定量化した。ｈＡｘｌ／ＩＦＮ−γＲ１細胞株活性化のレベルを、ｐＳＴＡＴ１によって測定したのに対して、Ｈ１２９９およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株活性化のレベルは、ｐＡｘｌシグナル強度によって測定した。ブロットは、それぞれのβ−アクチンまたはＧＡＰＤＨタンパク質ローディング対照の強度に対して正規化した。Ｇａｓ６±低分子阻害剤によって誘発されたｐＳＴＡＴ１またはｐＡｘｌ活性化のレベルを、Ｇａｓ６単独によって誘発された強度に対する増大または低下の倍数としてプロットした。
【０１７０】
データ分析：
すべての実験は、少なくとも３回繰り返した。統計的分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍによって行った。定量的変数についての記述統計は、平均±標準偏差を使用して、まとめて示した。群間の差は、Ｔ検定または一元配置ＡＮＯＶＡ、それに続いてチューキー事後検定によって試験した。＜０．０５のｐ値を伴う差は、統計的に有意であるとみなされた。
【０１７１】
結果
機能細胞に基づくレポーターバイオアッセイにおける低分子阻害剤（ＳＭＩ）の特定：
Ａｘｌ  Ｉｇ１  Ｇａｓ６  ＬＧ阻害剤として機能する、一連の化合物が発見されている。これらの薬物様分子は、ヒトＧａｓ６との複合体におけるヒトＡｘｌの公知のＸ線結晶構造に基づいて、理論的（コンピュータに基づく）薬物設計戦略を用いて特定および開発されており、ここでは、２つの潜在的な標的部位が仮定された（ＰＤＢ  Ｒｅｆ．Ｃｏｄｅ  ２Ｃ５Ｄ）。
【０１７２】
化合物の阻害剤活性を評価するために、細胞ベースのアッセイにおいてＡｘｌ活性化を再現する、Ａｘｌレポーターシステムを使用した。コンピュータによる設計と生物学的アッセイとの連続的なラウンドの繰り返しワークフローの中で、化合物１Ｉおよび１Ｑと称されるＡｘｌ−Ｇａｓ６阻害剤（図１）が、低マイクロモル範囲の見かけのＥＣ５０を伴う、強力な抗Ａｘｌ活性を呈することが判明した（図２Ａ、２Ｂ）。正常な（非癌性）細胞を使用する細胞毒性アッセイによって、これらの化合物が、認識可能な細胞毒性を有しないことが明らかになった。コンピュータによる阻害剤設計と生物学的評価のさらなる繰り返しによって、追加の化合物の発見がもたらされた。
【０１７３】
これらの化合物が、Ｇａｓ６／Ａｘｌタンパク質−タンパク質の相互作用を妨げることまたは受容体二量体化を逆に阻害することによってＡｘｌを阻害したかどうかを確認するために、プルダウンアッセイにおいて化合物１Ｉおよび１Ｑを試験して、これらがＧａｓ６−Ａｘｌ結合と競合するかどうかを決定した。Ｈｉｓでタグ付けされた可溶性Ａｘｌ  Ｉｇ１／Ｉｇ２組換え型プロテインＳが、精製された組換え型Ｇａｓ６（Ａｍｇｅｎ）と共に共インキュベートされた場合、化合物１Ｉおよび１Ｑは、Ａｘｌ／Ｇａｓ６相互作用をインビトロで用量依存的に阻害することができた（図２Ａ、２Ｂ）。
【０１７４】
組換え型プロテインＳを使用するインビトロでの証拠、およびレポーターｈＡｘｌ−γＲ１系統を使用する細胞ベースの証拠を手に入れたら、化合物を、これらの阻害剤がＡｘｌに対する特異性を有していたかどうか、または、これらが、ｐａｎ−ＴＡＭ阻害剤であったかどうかを決定するために試験した。この目標に向けて、Ｓａｓａｔｅらによる上に記載した公開されたＡｘｌ  Ｉｇ１／Ｉｇ２−Ｇａｓ６  ＬＧ１ドメイン構造に対するホモロジーモデリングを実施した（Ｓａｓａｋｉ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００６  Ｊａｎ  １１；２５（１）：８０−８７）。そのＩｇ１／Ｉｇ２  Ｇａｓ６相互作用領域における３つのＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒ）の細胞外配列相同性は、３６％の全体の同一性を示す。それに続く、最小のＡｘｌ−Ｇａｓ６複合体（ＰＤＢエントリー２Ｃ５Ｄ）鎖Ｃ配列（ＡｘｌのＩｇ１およびＩｇ２ドメインに対応する）のＸ線結晶構造に対して整列された場合の３つすべてのＴＡＭ受容体のＩｇ１／Ｉｇ２対の相同性に基づく３Ｄモデリング予測を使用して、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３における部位の類似性を探究した。結合部位の形状および生化学的特性は、保存される。この考えと一致して、Ｍｅｒ−γＲ１およびＴｙｒｏ−３−γＲ１細胞が、１０μＭ化合物で処理された場合、化合物１Ｉおよび１Ｑは、は、３つすべてのＴＡＭ系統に対して同様のブロッキング活性を有していた（図３）。これらのデータは、対象阻害剤が、Ｇａｓ６とＴＡＭ  Ｉｇ−１との間の界面で作用し、リガンド−受容体ｐａｎ−ＴＡＭ阻害剤の集合をブロックすることを示唆している。
【０１７５】
バーチャルドッキングおよび精緻化による化合物１Ｉおよび１Ｑの開発は、このリガンド／受容体対を標的にする小分子によって、ＴＡＭ  Ｉｇ１−Ｇａｓ６  ＬＧ阻害をもたらすことが可能であることを示す。より効果的な阻害剤を得るために、構造およびケモインフォマティクス解析により、さらなる化学修飾が示唆された（図１）。構造／機能化学修飾および３Ｄ空間におけるバーチャルドッキングの、さらなる繰り返しのラウンドの後、新しい一連の薬物様化合物を、ｈＡｘｌ／ＩＦＮ−γＲ１レポーター細胞株に対して試験した。これらの中で、例えば、化合物１Ｉ（ＩＣ５０＝１．１５μＭ、図２Ａ）および化合物１Ｑ（ＩＣ５０＝１．２５μＭ、図２Ｂ）は、好都合なＩＣ５０値を伴うＡｘｌ−阻害活性を示した。化合物１Ｔのｐａｎ−ＴＡＭ阻害プロフィール（図３Ａ）と同様、これらの化合物は、Ａｘｌに加えてＭｅｒおよびＴｙｒｏ３を阻害する能力があるｐａｎ−ＴＡＭの特異性を示した（図３）。新規の物質組成化合物の代表的な部分集合について、Ｇａｓ６誘発型のｈＡｘｌ／γＲ１レポーター細胞の強力な阻害が得られた（図４）。まとめると、これらのデータは、小分子が、Ａｘｌ細胞外ドメイン−Ｇａｓ６界面を効率的に阻害できることの原理証明を確立し、ＴＡＭ受容体活性化をブロックするための、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対する代替戦略を提供する。
【０１７６】
次に、キメラＡｘｌ受容体細胞株を使用して得られた結果を、天然のＡｘｌ受容体活性化の生物学に変換するために、一連の細胞株をスクリーニングして、（ｉ）Ａｘｌを過剰発現した、および（ｉｉ）外来性のＧａｓ６に対して誘発性の様式で応答した癌細胞株を同定した。以前の報告と一致して、恒常的なＡｘｌ活性化を有していたいくつかの細胞株、ならびに誘発性のＡｘｌ活性化を有していた他の細胞株、中でも注目すべきはトリプルネガティブ乳腺癌ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、肺腺癌Ｈ１２９９、および肺腺癌Ｃａｌｕ−３が同定された。化合物１Ｉおよび１Ｑは、Ａｘｌ陽性ＭＢＡ−ＭＤ−２３１乳癌（図５Ａ）とＨ１２９９肺癌（図５Ｂ）細胞株の両方について示された通り、天然の癌細胞株におけるＡｘｌの活性化（リン酸化）の強力な阻害を呈した。１０μＭ化合物１Ｉまたは化合物１Ｑで細胞を前処理すると、天然のＡｘｌ（ｐＡｘｌ）のＧａｓ６誘発性リン酸化と、Ｇａｓ６誘発性Ａｋｔリン酸化（公知の基質Ａｘｌ）とのどちらも阻止された。化合物１Ｉおよび１Ｑを用いて観察された効果は、ｓＡｘｌ  Ｉｇ１／Ｉｇ２融合タンパク質、すなわちＧａｓ６を天然のＡｘｌ受容体から隔離する生物製剤と同程度の有効性であった（図６Ａ〜６Ｂ）。
【０１７７】
Ｉｇ１阻害剤の機能転帰を得るために、Ａｘｌ発現腫瘍細胞株におけるＧａｓ６誘発性発癌特性に対するその影響、ならびにＨ１２９９細胞がＮＯＤ−ＳＣＩＤインビボマウスモデルに移植された場合の腫瘍原性に対するその影響を調べた。化合物１Ｉまたは化合物１ＱでのＨ１２９９細胞の前処理は、８μｍ孔を通過するＧａｓ６誘発性の運動性を強く抑制し（図６Ｃ）、また、Ｇａｓ６の存在下で培養された場合のクローン性増殖を抑制した（図６Ｄ）。さらに、運動性の早期動態に対する化合物１Ｉおよび化合物１Ｑの影響を評価するために、これらのパラメータを、Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ技術を使用して、リアルタイムで研究した（図６Ａ、６Ｂ）。これらの化合物は、Ｇａｓ６誘発性Ｈ１２９９とＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の両方において、運動性を抑制し、特に、その影響は、ｓＡｘｌリガンドトラップにおいて観察された阻害と同様であった（図６Ｂ）。
【０１７８】
最後に、ある種の化合物の抗Ａｘｌ活性を示す有望なインビトロおよび細胞培養実験に基づいて、マウスＳＣＩＤ／ヒトＨ１２９９肺癌異種移植モデルを使用して、化合物１Ｉおよび化合物１Ｑのインビボ効力を調べた（図７Ａ〜Ｅ）。示された通り、ＳＣＩＤマウスの後部側腹部に、触知可能な腫瘍が存在するようになるまで、ヒトＨ１２９９細胞と共に、２５０，０００個の腫瘍細胞を皮下注射した。その後、マウスに、最高２週間、２日おきに、１００ｍｇ／ｋｇの濃度で、ビヒクル、化合物１Ｉ、または化合物１Ｑを注射した。示された通り、化合物１Ｉと化合物１Ｑはどちらも、腫瘍の成長（腫瘍体積に関して測定される）を有意に抑制したのに対して、体重は、有意差がなかった。化合物１Ｉも化合物１Ｑも、細胞培養またはインビボにおいて、試験された最高用量の３００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰでも、顕著な毒性は示さず（図７Ｃ）、また、どちらの阻害剤分子も、約８時間の半減期（ｔ１／２）を伴う優れたバイオアベイラビリティを示した（図には示されない）。まとめると、これらの研究は、抗癌治療薬としてのＴＡＭ  Ｉｇ１阻害剤のさらなる開発を支援する（図７Ａ〜Ｅ）。
【０１７９】
考察
細胞外領域におけるＴＡＭのＩｇ１ドメインへのＧａｓ６の結合を妨げる、新規のファースト・イン・クラスのＴＡＭ受容体アンタゴニストが、開発され、特徴付けられた。これらの小分子化合物は、有望な治療的可能性を示し、低濃度ないしマイクロモル以下の濃度でＡｘｌおよびシグナル伝達をブロックすることができる。さらに、前臨床研究は、細胞株とインビボの両方でのその有用性を裏付けており、これらが、マウスに投与された場合に、最小限の毒性と優れたバイオアベイラビリティを有することを示唆する。さらに、運動性の早期動態に対するこれらの化合物の影響を評価するために、本発明者らは、これらのパラメータを、Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ技術を使用して、リアルタイムで調べた（図６Ａ、６Ｂ）。示された通り、これらの化合物は、Ｇａｓ６誘発性Ｈ１２９９とＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の両方において、運動性を抑制し、特に、その影響は、ｓＡｘｌリガンドトラップにおいて観察された阻害と同様であった（図６Ｂ）。これらの研究は、ＴＡＭ治療薬としての、ＴＫＩ、治療用モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）、およびＦｃ−ＴＡＭ細胞外可溶性トラップ（例えば、ｓＡｘｌ）の開発継続に加えて、Ａｘｌ  Ｉｇ１とＧａｓ６  ＬＧ１ドメインとの間の主要な溝をブロックする化合物が、治療戦略とみなされるべきであることの概念証明を確立する。対象化合物は、おそらく、細胞外ドメインにおける結合部位を標的にすることによって、細胞取り込みおよびその後の排出ポンプを介するおよび変異による抵抗性に関するＴＫＩに勝る利点を付与するのであろう。より本質的には、分子モデリングは、これらの阻害剤が、ＡｘｌのＩｇ１ドメインとＧａｓ６のＬＧドメインの間の機能的に重要なタンパク質：タンパク質相互作用（ＰＰＩ）を効率的にブロックすることを示唆する。ＰＰＩの阻害剤の開発は、薬物開発における重要な課題に相当する（Ａｚｚａｒｉｔｏ  Ｖ１，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  α−ｈｅｌｉｘ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ．２０１３；５（３）：１６１−７３；Ｊｉｎ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１４；５４：４３５−５６に概説されている）。
【０１８０】
近年、広範なヒト癌、アグレッシブな癌表現型と関連する系、薬物抵抗性の出現、免疫回避、および全般的な患者の低生存率において、ＴＡＭ受容体の過剰発現が報告されている。腫瘍細胞においては、Ａｘｌの活性化は、ＥｒｋおよびＡｋｔなどの、増殖および生存経路の活性化（Ｋｅａｔｉｎｇ  ＡＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０  Ｍａｙ；９（５）：１２９８−１３０７；Ｋｎｕｂｅｌ  Ｋ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１４  Ｍａｒ  １５；５（５）：１３３８−１３５１；Ｓｃｈｌｅｇｅｌ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１３  Ｍａｙ  １；１２３（５）：２２５７−２２６７）、ＭＥＴおよびＥＧＦＲなどの、他のチロシンキナーゼの直接的リン酸化を介する薬物抵抗性の出現（Ｂａｎｓａｌ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１５  Ｊｕｎ  ２０；６（１７）：１５３２１−１５３３１）、およびＴＷＩＳＴおよびＳＬＵＧの上方調節を介する上皮間葉転換（ＥＭＴ）（Ａｓｉｅｄｕ  Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１４  Ｍａｒ  ６；３３（１０）：１３１６−１３２４；Ｊｉ  Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１３；１３：６０６；Ｗｕ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１４；７（１０）：６６５３−６６６１）と関連している。最後に、Ｇａｓ６、すなわちＭｅｒおよびＡｘｌに対する主なリガンドはまた、ヒト固形癌において同時に過剰発現され、腫瘍細胞上のＴＡＭを恒常的に活性化するオートクラインループ（ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ｌｏｏｐ）が確立されている（Ｋｉｒａｎｅ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５  Ｓｅｐ  １５；７５（１８）：３６９９−３７０５；Ｒａｎｋｉｎ  Ｅ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２０１４  Ｓｅｐ  １６；１１１（３７）：１３３７３−１３３７８）。
【０１８１】
ＴＡＭは、切除不可能な固形癌におけるＴＡＭの内在性の活性化に加えて、浸潤性の骨髄−免疫抑制細胞、マクロファージ、およびＮＫ細胞（ここでは、ＴＡＭは、免疫回避にも寄与する）上でのその発現を介する腫瘍進行にも寄与する。例えば、Ｍｅｒを発現するＮＫおよびＭ２マクロファージの浸潤は、抗腫瘍免疫応答の抑制と関連している（Ｃｏｏｋ  Ｒ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２０１３  Ａｕｇ  １；１２３（８）：３２３１−３２４２；Ｐａｏｌｉｎｏ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１４  Ｍａｒ  ２７；５０７（７４９３）：５０８−５１２）。これは、ＴＡＭを、独特の発癌性のプロテインＳ（これは、上に示唆した従来の発癌性経路を活性化することに加えて、免疫原性細胞死（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ  ｄｅａｔｈ）に不可欠なシグナルをブロックし、それによって腫瘍微小環境における耐性および免疫抑制を促進することによって、非従来方式での腫瘍発生にも寄与する）として配置する（Ｒｏｔｈｌｉｎ  Ｃ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１５；３３：３５５−３９１）。したがって、ｐａｎ−ＴＡＭ阻害剤として作用し、Ｇａｓ６とＴＡＭとの間の結合部位を標的にする、一般化されたアンタゴニストは、腫瘍患者における転帰を協調的に向上させる複数のエフェクター細胞に対する便宜主義的な多指向性の効果を呈することができる。免疫適格マウスモデルにおいてＴＡＭ  Ｉｇ１阻害剤を調査するさらなる研究は、これらの問い、具体的には、これらの薬物が、免疫原性細胞死を誘発するアントラサイクリンなどの治療薬と組み合わせられた場合に、免疫原性抗腫瘍応答を誘発するかどうかおよびどのように誘発するかということに、さらに光を投じることとなる。
【０１８２】
これまでに、以下を含む、３つの主な型のＴＡＭ阻害剤が考えられている；（ｉ）小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、（ｉｉ）アンタゴニストモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、および（ｉｉｉ）Ｆｃ−ＴＡＭ可溶性デコイ受容体（Ｋａｒｉｏｌｉｓ  Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１４  Ｎｏｖ；１０（１１）：９７７−８３；Ｇｒａｈａｍ  Ｄ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４  Ｄｅｃ；１４（１２）：７６９−７８５）。３つの手法はすべて、治療上の見込みを示し、それぞれが、長所と短所を有する。小分子ＴＡＭ  ＴＫＩは、インビトロで頑強な阻害活性を示すことができるが、ほとんどは、ＴＡＭ特異的ではなく、有害な薬物反応を生じる可能性がある、相当なオフターゲットプロフィールを示す。例えば、Ａｘｌ特異的なＴＫＩ阻害剤ＢＧＢ３２４（以前はＲ４２８として知られていた）は、（ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３に対する７００ｎＭおよび１４００ｎＭのＩＣ５０と比較して）Ａｘｌに対する１４ｎＭというＩＣ５０活性が報告されている。しかし、ＢＧＢ３２４も、ＶＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｔｉｅ−２、およびＭＥＴキナーゼに対するオフターゲット効果を有する。同様に、ＡｘｌおよびＴｙｒｏ３と比較してＭｅｒに対する好ましい特異性を有するＵＮＣ５６９およびＵＮＣ１６６６も、Ｆｌｔ３およびＲＥＴに対するオフターゲット効果を有する。同様に、ＡｘｌおよびＭｅｒに対するＦｃ−ＴＡＭ受容体トラップとｍＡｂｓはどちらも、臨床開発中であるが、どちらの受容体も、高度にグリコシル化されており、抗原エピトープをマスキングする可能性がある。ＴＡＭのＩｇ１ドメインを標的にし、Ｇａｓ６結合を妨げる、ここに記載したｐａｎ−ＴＡＭアンタゴニストのクラスは、細胞外の腫瘍微小環境においてＡｘｌとＭｅｒを同時に阻害することによって、既存のＴＡＭ阻害剤の宝庫の中で、独自の利点を提供することができる。ＴＡＭの独自の細胞外領域に位置する結合部位を標的にする阻害剤は、これらが細胞流入およびその後の排出の必要性を取り除くという事実のおかげで、追加の利点を提供することができる。この特徴は、標的受容体への薬物の、改善された、より効率的な曝露、薬物抵抗性の可能性の低下、および重篤な有害作用の減少および低下を与えることができる。
【０１８３】
現在の研究の一実施態様は、ＴＡＭリガンドアンタゴニストの形態の、抗癌治療薬を含めた治療薬を対象としている。さらに、Ｇａｓ６とＴＡＭとの相互作用は、最近、動脈血栓形成における重大な結果を有することが示されている（Ｇｏｕｌｄ  Ｗ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００５  Ａｐｒ；３（４）：７３３−７４１；Ｓａｌｌｅｒ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｄｉｓ  ２００６  Ｍａｙ−Ｊｕｎ；３６（３）：３７３−３７８）。Ｇａｓ６のレベルは、血栓性血小板（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｐｌａｔｅｌｅｔ）において上昇し、Ｇａｓ６のノックアウトは、実験上の血栓症をブロックする（Ｂｌｏｓｔｅｉｎ  Ｍ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ  Ｏｃｔ；３２（３）：２７２−２７８；Ｃｏｓｅｍａｎｓ  Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  Ａｕｇ；８（８）：１７９７−１８０８）。したがって、ＴＡＭに対するＧａｓ６結合の阻害剤は、血小板凝集および血栓症に罹る傾向があるハイリスク患者に利益を与えるために有用であり得る。ＴＡＭ阻害剤はまた、特にいわゆるエンベロープウイルス（これには、エボラ、ジカ、デング、マールブルグ、ウエストナイル、およびＨＩＶが含まれる）に対する抗ウイルス剤として、治療的に適切であり得る。例えば、ＨＩＶは、感染サイクルの後の方の段階で宿主原形質膜から出芽する、エンベロープＲＮＡウイルスである。そうすることで、ＨＩＶウイルスは、エンベロープに伴われる高濃度のホスファチジルセリン（ＰＳ）を有し、ＨＩＶがアポトーシス細胞模倣体として作用できるようになっている（Ｃａｌｌａｈａｎ  Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００３  Ｍａｙ  １；１７０（９）：４８４０−４８４５；Ｔｒｏｍｍｅｓｈａｕｓｅｒ  Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ  ２０００  Ｓｅｐ；１０７（１）：８３−９２）。マクロファージまたは樹状細胞上のＴＡＭ受容体に対するＨＩＶの結合は、免疫抑制および耐性を誘発することが予想される。したがって、ＴＡＭ阻害剤は、複製を阻止するための阻害剤と組み合わせ、ＨＩＶにおける免疫応答を刺激するために有用であり得る。最後に、ＴＡＭ受容体は、炎症性ＣＮＳ疾患および神経変性障害、例えばパーキンソン病における治療介入のための潜在的な標的に相当する（Ｆｏｕｒｇｅａｕｄ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１６  Ａｐｒ  １４；５３２（７５９８）：２４０−４；Ｐｉｅｒｃｅ  ＡＭ  ａｎｄ  Ｋｅａｔｉｎｇ  ＡＫ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１４  Ｊａｎ  １３；１５４２：２０６−２０）。
【０１８４】
実施例２。化合物２の調製。
2019526617.tif 000304
ステップＡ：
１０％  ＮａＯＨメタノール溶液（８ｍＬ）に、２−メルカプト−ニコチン酸１ａ（１．２４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、および５−クロロメチル−３−メチル−イソオキサゾール（１．１５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を入れた混合物を、４０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、１０％  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。形成された沈殿を、濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１．４ｇ（５．６０ｍｍｏｌ、７０％）の化合物２ｂを得た。
【０１８５】
ステップＢ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）に、化合物２ｂ（０．２６０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ＊１＊−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（０．２５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．１９１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を入れた、０℃に冷却した溶液に、ＥＤＣ（０．２１９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）を添加し、得られた沈殿を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．１７０ｇ（０．３５ｍｍｏｌ、３４％）の化合物２をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．３３（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝９．１Ｈｚ，Ａｒ），７．５６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝９．１Ｈｚ，Ａｒ），７．８２（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ），８．２９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．５５（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝３．５Ｈｚ，Ａｒ），８．６３（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝５．４Ｈｚ，Ａｒ），８．７７（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝５．４Ｈｚ，Ａｒ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．４，２４．８，３８．６，４２．３，１０３．８，１１４．９，１１５．３，１１５．６，１１５．９，１１６．４，１１９．８，１１９．９，１２０．３，１２２．９，１２４．５，１２４．６，１２５．７，１２８．３，１２９．２，１３０．８，１３２．３，１３２．５，１３６．２，１４７．５，１５０．８，１５６．３，１６０．０，１６６．８，１７０．１．
【０１８６】
実施例３。化合物３の調製。
2019526617.tif 000305
ステップＡ〜Ｃ：
メタノール（２０ｍＬ）に、５−クロロメチル−３−メチル−イソオキサゾール２ａ（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．９００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を入れた溶液を、５０℃で一晩撹拌した。次いで、ＫＯＨ（２．５０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に、４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで、１０％  ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、室温で一晩撹拌した。液体を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、１０％  ＨＣｌで、ｐＨ約２〜３まで酸性化した。形成された沈殿を、濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１．６ｇ（６．３７ｍｍｏｌ、６０％）の化合物３ｄをもたらした。
【０１８７】
ステップＤ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）に、化合物３ｄ（０．２６０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ＊１＊−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（０．２５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．１９１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を入れた、０℃に冷却した溶液に、ＥＤＣ（０．２１９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）を添加し、得られた沈殿を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．３３５ｇ（０．６９５ｍｍｏｌ、６７％）化合物３をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．２３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．３３（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．１Ｈｚ，Ａｒ），７．７６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．１Ｈｚ，Ａｒ），８．３０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．９５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２４．２，３８．７，４２．３，１０４．３，１１５．２，１１５．５，１１５．７，１１６．０，１１６．４，１２１．２，１２３．３，１２４．６，１２４．７，１２５．５，１２６．２，１２７．６，１３１．１，１３２．４，１４７．５，１５４．６，１５８．７，１６０．３，１６４．９，１６７．９，１６９．２．
【０１８８】
実施例４。化合物４の調製。
2019526617.tif 000306
ステップＡ：
１０％  ＮａＯＨメタノール溶液（８ｍＬ）に、２−メルカプト−４，６−ジメチル−ニコチン酸３ａ（０．９８２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０８ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、および５−クロロメチル−３−メチル−イソオキサゾール（０．７７４ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を入れた混合物を、４０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、１０％  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化した。形成された沈殿を、濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１ｇ（３．６０ｍｍｏｌ、６７％）の化合物４ｃを得た。
【０１８９】
ステップＢ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）に、化合物４ｃ（０．２７２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ＊１＊−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（０．２４４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．１８０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を入れた、０℃に冷却した溶液に、ＥＤＣ（０．２０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）を添加し、得られた沈殿を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．４００ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ、８０％）の化合物４をもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．９３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．３６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），７．８０（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），８．３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．５６（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝５．５Ｈｚ，Ａｒ），８．６８（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝５．５Ｈｚ，Ａｒ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，１８．８，２４．１，２４．２，３８．２，４２．６，１０３．９，１１５．３，１１５．６，１１５．８，１１６．１，１１６．４，１２１．２，１２１．５，１２３．３，１２４．６，１２４．７，１２５．５，１２７．７，１２９．９，１３１．０，１３２．５，１３２．６，１４５．１，１４７．３，１５２．１，１５７．８，１６０．０，１６６．９，１６９．９．
【０１９０】
実施例５〜２８の化合物は、実施例４、ステップＢに述べたのと同様の方式で調製した。
【０１９１】
実施例５。化合物５の調製。
2019526617.tif 000307
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．０１（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，ＮＨ），７．２３（ｔ，２Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，Ａｒ），７．３７−７．４８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．６６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ），８．０９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．５１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．５，３９．５，４３．８，１０４．３，１１８．６．１２１．５，１２１．６，１２６．０，１２６．１，１２８．４，１２８．５，１３０．８，１３０．９，１３５．１，１３６．９，１５３．１，１６０．２，１６６．９，１６８．２，１６９．４．
【０１９２】
実施例６。化合物６の調製。
2019526617.tif 000308
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．５９（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），７．２２（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ），７．２４−７．４５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．６２（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），８．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．４４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．５，３９．３，５６．６，１０４．３，１０８．９，１１２．８，１１３．１，１１３．３，１１３．６，１２２．５，１２４．７，１２６．０，１２６．８，１２８．４，１２８．５，１３０．８，１３４．０，１３４．９，１３７．０，１４６．０，１４６．１，１６０．２，１６１．３，１６８．３，１６９．４．
【０１９３】
実施例７。化合物７の調製。
2019526617.tif 000309
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．３４−７．４７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．９０（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），８．４３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．４３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．４，２７．３，３９．２，４３．８，１０４．２，１１４．３，１１４．４，１１７．５０，１１７．５４，１２１．１，１２２．３，１２３．７，１２５．８，１２６．５，１２６．６，１２６．９，１２７．２，１２７．５，１２８．３，１２８．４，１２９．２，１３０．７，１３４．９，１３５．５，１３６．７，１５３．１，１６０．０，１６８．２，１６８．４，１６９．２．
【０１９４】
実施例８。化合物８の調製。
2019526617.tif 000310
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３４（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．０７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．４２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．４８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．７１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．８９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．５３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．６，３８．７，４２．４，９４．８，１０４．２，１１１．８，１１６．１，１１６．３，１１６．６，１１６．９，１１７．３，１２１．５，１２３．６，１２５．８，１２６．１，１２７．９，１２８．３，１２８．６，１３０．８，１３１．６，１３１．８，１３１．９，１３７．０，１５３．２，１６０．１，１６８．６，１６９．３．
【０１９５】
実施例９。化合物９の調製。
2019526617.tif 000311
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．９８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），７．１３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４０−７．４８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），８．００（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），８．５３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．５，３９．３，４２．４，１０４．３，１０９．１，１１６．０，１２０．７，１２４．２，１２６．０，１２８．４，１２８．５，１３０．８，１３４．９，１３６．９，１４３．８，１４８．７，１６０．２，１６２．９，１６８．２，１６９．４．
【０１９６】
実施例１０。化合物１０の調製。
2019526617.tif 000312
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．９７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），６．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．９０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．３５−７．４４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．３８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．５，３８．８，４２．８，９４．７，９４．８，１０４．３，１１３．０，１１３．１，１１７．５，１１７．６，１１９．２，１１９．３，１２２．８，１２３．０，１２６．１，１２８．３，１２８．６，１３０．８，１３４．８，１３７．０，１４８．３，１５２．３，１５４．１，１６０．２，１６８．５，１６９．３．
【０１９７】
実施例１１。化合物１１の調製。
2019526617.tif 000313
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４４−３．４７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），６．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．９６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），７．２４（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ），７．３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．５１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ），８．３８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．６，３８．４，４２．８，１０４．２，１１５．３，１１５．４，１１５．５，１１５．７，１１６．０，１１６．９，１１８．４，１１８．９，１２１．４，１２３．５，１２５．７，１２６．１，１２７．９，１２８．２，１２８．３，１２８．７，１３０．８，１３４．８，１３７．０，１４６．２，１６０．１，１６８．７，１６９．３．
【０１９８】
実施例１２。化合物１２の調製。
2019526617.tif 000314
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．５０（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝５．４Ｈｚ，ＮＨ），６．６６（ｄ，２Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ），７．２６（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ），７．３６−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），８．３２（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．５，３８．９，４１．１，９６．３，１０４．３，１１２．４，１２１．２，１２６．０，１２８．４，１２８．５，１３０．８，１３４．０，１３４．９，１３６．８，１５２．７，１６０．２，１６８．３，１６９．３．
【０１９９】
実施例１３。化合物１３の調製。
2019526617.tif 000315
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２５（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ），７．３８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．９４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），８．３０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．６，３９．１，４４．４，１０４．２，１１０．００，１１０．０４，１１０．０７，１１８．０，１２０．２，１２２．３，１２４．５，１２６．０，１２８．５，１３０．８，１３２．６，１３５．０，１３６．９，１３８．７，１３９．０，１３９．４，１３９．６，１６０．１，１６８．２，１６９．３，１７０．７．
【０２００】
実施例１４。化合物１４の調製。
2019526617.tif 000316
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），４．１５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．２１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．２９（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．３９（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．５３（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．６６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），９．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．２，２７．６，４１．４，４６．７，５２．７，５３．１，６１．７，１０２．２，１１５．５，１１５．７，１２１．８，１２１．９，１２６．９，１２７．１，１２９．７，１３２．１，１３５．４，１３７．９，１５７．４，１５９．８，１６１．４，１６７．４，１６８．４，１７０．１．
【０２０１】
実施例１５。化合物１５の調製。
2019526617.tif 000317
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，Ａｒ），７．２８（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，Ａｒ），７．３９（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，Ａｒ），７．５０−７．５３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），１２．１０ブロード（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２７．８，４１．６，４６．８，５２．９，５３．４，５６．０，１０２．３，１２２．０，１２７．０，１２７．１，１２７．２，１２９．３，１２９．８，１２９．９，１３１．９，１３２．２，１３８．１，１５１．９，１６１．５，１６７．６，１７０．２．
【０２０２】
実施例１６。化合物１６の調製。
2019526617.tif 000318
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），３．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．０６−７．２１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．３０（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．３８（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．４６（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），８．１１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝１０Ｈｚ，Ａｒ），９．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２７．８，４１．７，４１．０，４７．０，５２．８，５３．２，６１．４，１１５．８，１１６．０，１２４．５，１２５．０，１２５．１，１２５．８，１２５．９，１２６．３，１２６．４，１２７．１，１２７．２，１２９．８，１２９．９，１３２．２，１３８．０，１５３．０，１５５．０，１６１．５，１６７．６，１６８．８，１７０．２．
【０２０３】
実施例１７。化合物１７の調製。
2019526617.tif 000319
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），
２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２３（ｄ，２Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．３０（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．９Ｈｚ，Ａｒ），７．３６（ｔ，１Ｈ，７．８  ３ＪＨ，Ｈ＝Ｈｚ，Ａｒ），７．４８（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．６５（ｄ，２Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），９．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．２，２７．７，４１．４，４６．７，５２．７，５３．１，６１．８，１０２．２，１２１．６，１２７．０，１２７．１，１２９．０，１２９．７，１３２．１，１３７．９，１３８．０，１６１．４，１６７．４，１６８．７，１７０．１．
【０２０４】
実施例１８。化合物１８の調製。
2019526617.tif 000320
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．３０（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．４０（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．３５（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），
７．９１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），８．１３（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），８．３７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），１０．２２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２７．８，４１．６，４６．９，５２．７，５３．１，６１．３，１０２．３，１１４．９，１２５．９，１２７．１，１２７．２，１２９．８，１２９．９，１３２．２，１３８．０，１３８．６，１４７．０，１５０．５，１６１．５，１６７．５，１６９．５，１７０．２．
【０２０５】
実施例１９。化合物１９の調製。
2019526617.tif 000321
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．２７（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．５１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．７１（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝Ｈｚ，Ａｒ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２７．７９，４１．５７，４６．８，５２．４，５２．９，５４．６，１０２．３，１１１．４，１２０．３，１２５．０，１２５．８，１２７．１，１２７．２，１２９．８，１２９．９，１３２．２，１３８．０，１４１．１，１５０．８，１６１．５，１６３．６，１６７．５，１７０．２．
【０２０６】
実施例２０。化合物２０の調製。
2019526617.tif 000322
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．２７（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，Ａｒ），７．３９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．５２（ｄ，２Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ），７．７２（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，Ａｒ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．２，２７．６，４１．４，４６．７，５２．３，５２．７，５４．３，１０２．２，１１５．０，１１９．３，１２５．９，１２６．２，１２６．９，１２７．０，１２９．７，１２９．８，１３２．１，１３７．９，１４２．４，１４７．２，１６１．４，１６４．２，１６７．５，１７０．１．
【０２０７】
実施例２１。化合物２１の調製。
2019526617.tif 000323
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．３１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３５（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３９（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．６Ｈｚ，４ＪＨ，Ｈ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ），７．５６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），８．０１（ｄ，１Ｈ，４ＪＨ，Ｈ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ），８．１１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．４，２７．８，４１．７，４７．０，５３．０，５３．４，５９．６，１０２．３，１２２．４，１２４．４，１２５．６，１２７．１，１２７．２，１２９．９１，１２９．９７，１３１．３，１３２．２，１３４．２，１３８．０，１５４．１，１６１．６，１６７．６，１７０．２，１７５．５．
【０２０８】
実施例２２。化合物２２の調製。
2019526617.tif 000324
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１．０６（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ），２．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１５（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．４４（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，１３．３，２７．８，４１．６，４３．９，４６．８，５２．４，５２．８，５９．７，１０２．３，１１６．６，１１６．７，１２７．０，１２７．１，１２９．８，１２９．９，１３１．０，１３１．１，１３２．２，１３８．２，１３８．４，１６０．７，１６１．５，１６２．６，１６７．５，１６８．４，１７０．１．
【０２０９】
実施例２３。化合物２３の調製。
2019526617.tif 000325
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），
４．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３０（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，Ａｒ），７．３９（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．５４（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．７７（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，Ａｒ），８．２８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．３４（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２７．９，４１．７，４７．０，５３．０，５３．４，５９．５，１０２．３，１１９．８，１２１．６，１２３．８，１２４．３，１２６．０，１２７．１，１２７．２，１２７．２５，１２７．２９，１２７．４，１２７．６，１２９．２，１２９．９，１３０．０，１３２．２，１３８．１，１３９．７，１５３．２，１６１．２，１６７．６，１７０．２，１７６．０．
【０２１０】
実施例２４。化合物２４の調製。
2019526617.tif 000326
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．９２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．７Ｈｚ，４ＪＨ，Ｈ＝２．２Ｈｚ，Ａｒ），７．１９（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．７Ｈｚ，Ａｒ），７．２７（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．３３（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．４３（ｄ，１Ｈ，４ＪＨ，Ｈ＝２．２Ｈｚ，Ａｒ），７．４６（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ），７．７３（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ），８．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２７．８，４１．７，４６．９，５２．９，５３．４，５６．３，５９．７，１０２．３，１０５．４，１１５．７，１２３．５，１２７．１，１２７．２，１２９．９０．１２９．９７，１３２．２，１３６．９，１３８．１，１４７．７，１５７．６，１６１．６，１６７．６，１６９．３，１７０．２．
【０２１１】
実施例２５。化合物２５の調製。
2019526617.tif 000327
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．１３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１５（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ），７．２１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１９（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．３９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．２４（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），８．０３（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），９．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２０．７，２７．８，４１．８２，４１．８４，４７．１，５２．９，５３．３，６１．５，１０２．３，１２２．４，１２３．８，１２７．１，１２７．２，１２８．９，１２９．９４，１２９．９８，１３２．２，１３２．４，１３５．５，１３８．０，１６１．５，１６７．６，１６８．５，１７０．２．
【０２１２】
実施例２６。化合物２６の調製。
2019526617.tif 000328
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２７（ｄ，２Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．０Ｈｚ，Ａｒ），６．１２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），７．２９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．４０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．５１（ｄ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），８．４０（ｔ，１Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１２．３，２７．８，４１．４，４１．８，４６．７，５３．０，５３．４，６１．３，１０２．３，１２７．１，１２７．２，１２８．８，１２８．９，１２９．６，１２９．８２，１２９．８８，１２９．９，１３１．８，１３２．２，１３８．１，１３９．３，１６１．５，１６７．５，１６９．７，１７０．２．
【０２１３】
実施例２７。化合物２７の調製。
2019526617.tif 000329
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．５０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．５１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．４９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），８．５０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，Ａｒ），８．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．６，３８．７，４９．７，１０４．３，１１０．８，
１２０．８，１２６．１，１２８．４，１２８．６，１３０．７，１３４．８，１３７．２，１５８．６，１６０．２，１６２．９，１６８．２，１６９．４．
【０２１４】
実施例２８。化合物２８の調製。
2019526617.tif 000330
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．４７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），８．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ，ｐｐｍ），δ＝１１．５，２７．６，３９．０，４１．４，１０４．３，１１３．７，１１３．９，１１４．２，１１４．５，１１４．９，１２６．０，１２８．４，１２８．５，１３０．７，１３３．４，１３４．８，１３７．１，１４４．３，１４４．３，１５６．７，１６０．１，１６８．４，１６９．４．
【０２１５】
実施例２９。レポーター細胞株アッセイにおける１０μＭでの阻害剤化合物の、実験による阻害活性。
安定なｈＡｘｌ／ＩＦＮ−γＲ１  ＣＨＯレポーター細胞株（ヒトＡｘｌ細胞外ドメイン、ならびにヒトＩＦＮ−γＲ１の膜貫通および細胞内ドメインを含有する）を、５時間、血清飢餓状態にし（±低分子阻害剤）、次いで、ヒトＧＡＳ６条件培地±低分子阻害剤で３０分間刺激した。
（＊＊化合物の阻害活性の値は、０〜１の尺度に正規化される。ここでは、０．０〜０．１は、陰性対照（１００％阻害）に相当し、１．０は、陽性対照（０％阻害）に相当する）。
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【０２１６】
すべての刊行物、特許、および特許文献を、あたかも参照によって個々に組み込まれるかのように、参照によって本明細書に組み込む。本発明を、種々の特定のおよび好ましい実施態様および技術に関して記載してきた。しかし、本発明の趣旨および範囲内から逸脱せずに、多くの変形および変更を行うことができることを理解するべきである。
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５Ａ−５Ｂ】
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【図６Ａ−６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ−７Ｃ】
2019526617.tif 000372
【図７Ｄ−７Ｅ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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