(57)【要約】  本発明は、ダパグリフロジンの新規な結晶形並びにその製造方法および用途に関し、具体的には、２―クロロ―５―（β―Ｄ―グルコピラノース―１―イル）―４’―エトキシジフェニルメタンの結晶形Ｅ及びその製造方法、ならびに治療有効量の該結晶形を含有する医薬組成物及びそのＩＩ型糖尿病の治療における使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折パターンは、２θの値が３．５±０．２、４．１±０．２、５．１±０．２、７．３±０．２、１４．０±０．２、１４．８±０．２、１９．１±０．２及び２１．８±０．２である位置に、特徴的なピークを有することを特徴とする、ダパグリフロジンの結晶形Ｅ。
【請求項２】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、２θの値が３．５±０．２、４．１±０．２、５．１±０．２、６．６±０．２、７．３±０．２、８．０±０．２、９．０±０．２、９．４±０．２、１０．３±０．２、１０．９±０．２、１３．０±０．２、１４．０±０．２、１４．８±０．２、１５．７±０．２、１６．５±０．２、１８．２±０．２、１９．１±０．２、２１．０±０．２及び２１．８±０．２である位置に、特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１に記載のダパグリフロジンの結晶形Ｅ。
【請求項３】
前記Ｘ線粉末回折パターンは、基本的に図１に示されるものであることを特徴とする、請求項１に記載のダパグリフロジンの結晶形Ｅ。
【請求項４】
ダパグリフロジンをエステル系溶媒又はエステル系と別の溶媒との混合溶媒に入れて、溶液を形成するステップ１）と、
温度を下げるか若しくは貧溶媒を加えることにより、又は温度を下げるとともに貧溶媒を加えることにより、溶液を飽和させるステップ２）と、
種結晶を加えて、撹拌して固体を析出させ、濾過するステップ３）と、
得られた固体から溶媒を除去し、結晶形Ｅに変換するステップ４）とを含む、ダパグリフロジンの結晶形Ｅの製造方法。
【請求項５】
ステップ１）における前記ダパグリフロジンとエステル系溶媒との質量体積比は、１：２〜１０であり、好ましくは、１：２．５〜１０であり、より好ましくは、１：４〜５であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
ステップ１）における前記エステル系溶媒は、一般的に、２〜６個の炭素原子を含有するエステル系溶媒であり、好ましくは、３〜５個の炭素原子を含有するエステル系溶媒であり、より好ましくは、ギ酸エチル、酢酸エチル又は酢酸ｎ―プロピルであることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
ステップ２）における前記ダパグリフロジンと貧溶媒との質量体積比は、１：２０〜７０であり、好ましくは、１：２２．５〜５０であり、より好ましくは、１：３０〜４０であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項８】
ステップ２）における前記貧溶媒は、液体アルカン溶媒又はエーテル系溶媒であり、好ましくは、液体アルカン溶媒であり、より好ましくは、ｎ―ヘキサン、ｎ―ヘプタン、ｎ―オクタンであることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項９】
ステップ４）における前記溶媒の除去は、真空及び加熱の条件下で行われることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１０】
ステップ４）における前記溶媒除去の温度は、２５℃〜８０℃であり、好ましくは、４０℃〜７０℃であり、より好ましくは、５０℃〜６０℃であることを特徴とする、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載のダパグリフロジンの結晶形Ｅ及び薬学的に許容される一種以上の賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のダパグリフロジンの結晶形Ｅ又は請求項１１に記載の医薬組成物のＩＩ型糖尿病を治療する薬物における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物結晶形の技術分野に属し、具体的には、ダパグリフロジンの結晶形Ｅ並びにその製造方法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、内分泌―代謝疾患の１つであり、高血糖がその共通の特徴である。インスリンの絶対的又は相対的な分泌不足によって、糖、タンパク質、脂肪及び二次性水分、電解質の代謝障害が引き起こされる。それは、全身の各系統、特に目、腎臓、心臓、血管、神経の慢性損傷、機能不全に関わり、多くの致命的な合併症さえ誘発する。世界の人口の高齢化に伴い、糖尿病は、既に一般病、多発病となり、人間の健康に重大な危険を及ぼす病気である。研究データによると、世界中の糖尿病患者の数は、２０００年の１．５億から２．８億に増加しており、２０３０年までに世界中で約５億の糖尿病患者がいると推定されている。
【０００３】
人体の通常の状態で、グルコース代謝のバランスを調節し制御するのは、グルコーストランスポーターである。ナトリウム―グルコースコトランスポーター（ＳＧＬＴ）は、既知のグルコーストランスポーターの一種である。ＳＧＬＴは、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２を含み、ＳＧＬＴ１は、小腸及び腎近位尿細管の遠端のＳ３セグメントにおいて発現され、約１０％の糖を吸収し、ＳＧＬＴ２は、主に腎近位尿細管の前部のＳＩセグメントにおいて発現され、９０％以上のグルコース再吸収は、ここのＳＧＬＴ２が担当する。したがって、ＳＧＬＴを阻害し、特にＳＧＬＴ２を阻害することで糖の再吸収を阻害することにより、糖を尿により排出し、血液中の糖の濃度を低下させることができる。
【０００４】
ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ―Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａにより開発されたＩＩ型糖尿病を治療するためのナトリウム―グルコースコトランスポーター―２（ＳＧＬＴ―２）阻害剤である。
【０００５】
２０１０年１２月、Ｂｒｉｓｔｏｌ―Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ＥＭＡに申請を提出し、２０１２年４月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、ダパグリフロジンをＩＩ型糖尿病の治療に使用する申請承認を推奨した。
【０００６】
２０１０年１２月、Ｂｒｉｓｔｏｌ―Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ＦＤＡにＮＤＡ申請を提出し、２０１２年１月、ＦＤＡは、臨床データの追加を要求する応答書を送付した。
【０００７】
ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）は、化学名が２―クロロ―５―（β―Ｄ―グルコピラノース―１―イル）―４’―エトキシジフェニルメタンであり、その化学構造は以下のとおりである。
【化１】
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【０００８】
一般的には、原薬及び製剤製造の操作可能性、薬剤貯蔵の安定性及び薬物治療効果の向上のために、薬物を結晶体の状態に製造する必要がある。
【０００９】
ダパグリフロジンの結晶形に関する文献は、これまで、ダパグリフロジン溶媒化合物及びダパグリフロジンアミノ酸錯体である９種類の結晶形しか元の結晶形に関する特許（ＣＮ１０１４７９２８７）により開示されておらず、具体的な内容は、以下のとおりである。
【表１−１】
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【表１−２】
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【００１０】
周知のように、薬物結晶体が溶媒和物又は錯体の形態で存在する場合、原薬に、治療効果を有する有効成分（すなわち、ＡＰＩ）を除き、薬物の治療効果と関係せず、一般的に人体に有害であるいくつかの物質が存在する。製剤処方の研究において、溶媒和物又は錯体の形態で存在する薬物において、非ＡＰＩ成分が存在するため、製剤の原材料と補助材料の適合性、原材料と補助材料の配合比率、製剤の重量などに影響を及ぼすことが多い。したがって、一般的な状況下で、溶媒和物の形態及び錯体の形態で存在する薬物の結晶形は、薬物製剤の開発における使用に適していない。
さらに、特許ＷＯ２０１３０７９５０１Ａには、ダパグリフロジンの含水結晶形Ａ及びＢが開示され、ＷＯ２０１５１１７５３８ＡとＣＮ１０４８２９５７３Ａにはそれぞれ新規なダパグリフロジンの結晶形が開示され、以上の特許に開示された結晶形は、いずれも溶媒化合物の結晶形ではないが、ＤＳＣ融点測定によって、上記結晶形の融点が低すぎて、いずれも３５℃未満であり、打錠中に局部温度が高すぎて活物質が溶融することをもたらし、薬物の製造に不利であることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】中国特許ＣＮ１０１４７９２８７
【特許文献２】国際出願公開ＷＯ２０１３０７９５０１Ａ
【特許文献３】国際出願公開ＷＯ２０１５１１７５３８Ａ
【特許文献４】中国出願公開ＣＮ１０４８２９５７３Ａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、ダパグリフロジンの新規な結晶形Ｅを提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、ダパグリフロジンの結晶形Ｅの製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、有効成分としてのダパグリフロジンの結晶形Ｅ、及び薬学的に許容される１種以上の賦形剤を含有する医薬組成物、ならびにそのＳＧＬＴ―２阻害剤としての使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、以下の技術手段によって実現される。
【００１６】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、２θの値が３．５±０．２、４．１±０．２、５．１±０．２、７．３±０．２、１４．０±０．２、１４．８±０．２、１９．１±０．２及び２１．８±０．２である位置に、特徴的なピークを有するダパグリフロジンの結晶形Ｅを提供する。
【００１７】
好ましくは、本発明に係るダパグリフロジンの結晶形Ｅは、そのＸ線粉末回折パターンが、２θの値が３．５±０．２、４．１±０．２、５．１±０．２、６．６±０．２、７．３±０．２、８．０±０．２、９．０±０．２、９．４±０．２、１０．３±０．２、１０．９±０．２、１３．０±０．２、１４．０±０．２、１４．８±０．２、１５．７±０．２、１６．５±０．２、１８．２±０．２、１９．１±０．２、２１．０±０．２及び２１．８±０．２である位置に、特徴的なピークを有する。
【００１８】
さらに好ましくは、本発明に係るダパグリフロジンの結晶形Ｅの典型的な実施例は、図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
【００１９】
本発明は、ダパグリフロジンをエステル系溶媒又はエステル系と別の溶媒との混合溶媒に入れて、溶液を形成するステップ（１）と、
温度を下げるか若しくは貧溶媒を加えることにより、又は温度を下げるとともに貧溶媒を加えることにより、溶液を飽和させるステップ（２）と、
種結晶を加えて、撹拌して固体を析出させ、濾過するステップ（３）と、
得られた固体から溶媒を除去し、結晶形Ｅに変換するステップ（４）とを含むダパグリフロジンの結晶形Ｅの製造方法をさらに提供する。
【００２０】
ステップ１）における前記ダパグリフロジンとエステル系溶媒との質量体積比は、１：２〜１０であり、好ましくは、１：２．５〜１０であり、より好ましくは、１：４〜５である。
【００２１】
ステップ１）における前記エステル系溶媒は、一般的に、２〜６個の炭素原子を含有するエステル系溶媒であり、好ましくは、３〜５個の炭素原子を含有するエステル系溶媒であり、より好ましくは、ギ酸エチル、酢酸エチル又は酢酸ｎ―プロピルである。
【００２２】
ステップ２）における前記ダパグリフロジンと貧溶媒との質量体積比は、１：２０〜７０であり、好ましくは、１：２２．５〜５０であり、より好ましくは、１：３０〜４０である。
【００２３】
ステップ２）における前記貧溶媒は、一般的に、液体アルカン溶媒又はエーテル系溶媒であり、好ましくは、液体アルカン溶媒であり、より好ましくは、ｎ―ヘキサン、ｎ―ヘプタン、ｎ―オクタンである。
【００２４】
ステップ（２）における前記温度を下げることは、溶媒の温度を０℃以下、好ましくは、０℃〜―２０℃に下げることを指す。
【００２５】
ステップ（３）における前記種結晶は、具体的には、ダパグリフロジンを反応器に加え、室温下でエステル系溶媒を加えて透明になるまで撹拌し、温度を下げ、静置し、固体を析出させた後、ｎ―ヘプタンを貧溶媒として加えて、撹拌し、濾過して種結晶として使用できる固体を得ることを含む方法によって製造することができる。前記エステル系溶媒は、一般的に、２〜６個の炭素原子を含有するエステル系溶媒であり、好ましくは、３〜５個の炭素原子を含有するエステル系溶媒であり、より好ましくは、ギ酸エチル、酢酸エチル又は酢酸ｎ―プロピルである。
【００２６】
好ましくは、ステップ（３）における前記種結晶は、具体的には、ダパグリフロジンを反応器に加え、室温下で体積がダパグリフロジン質量の２倍のエステル系溶媒を加えて透明になるまで撹拌し、次に温度を―２０℃に下げ、静置し、２日間後に固体を析出させ、体積がダパグリフロジン質量の５倍のｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し、濾過して種結晶として使用できる固体を得ることを含む方法によって製造することができる。
【００２７】
ステップ４）における前記溶媒の除去は、真空及び加熱の条件下で行われる。本発明者の研究によると、真空及び加熱は、工業化製造を達成するために、溶媒除去の速度を加速することができ、特に加熱の状況下で、溶媒除去の速度が非常に顕著である。
【００２８】
さらに、溶媒除去の温度は、一般的に、２５℃〜８０℃、好ましくは、４０℃〜７０℃、より好ましくは５０℃〜６０℃を選択する。
【００２９】
さらに、溶媒除去の時間は、一般的に、１〜４８時間、好ましくは、２０〜２４時間である。
【００３０】
本発明は、有効成分としてのダパグリフロジンの結晶形Ｅと、薬学的に許容される１種以上の賦形剤とを含有する医薬組成物をさらに提供する。該医薬組成物は、ヒト、サル、イヌを含む哺乳類に適用することができ、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、注射剤、鼻腔内投与又は皮膚貼付剤の形態で投与する。
【００３１】
本発明に係るダパグリフロジンの結晶形Ｅは、単独で、又は１種以上の他の抗糖尿病薬、抗高血糖薬、及び／又は他の疾患治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明に係るダパグリフロジンの結晶形Ｅが他の治療薬とともに使用される場合、同じ剤形で、又は別々の経口剤形又は注射で投与することができる。
【発明の効果】
【００３２】
従来の技術と比べて、本発明は以下の有益な効果を奏する。
【００３３】
１）ダパグリフロジンの結晶形Ｅは、無溶媒化合物の結晶形であり、すなわち結晶格子に薬物分子以外の他の溶媒分子を含有しない結晶形であり、薬物の結晶形がより安全かつ純粋であり、薬物の安全性を向上させ、糖尿病の治療効果についてより顕著な効果を有する。また、結晶形Ｅの融点が７０℃に達し、既存の非溶媒化合物の結晶形と比べて、製薬の要件を満たすことができる。
【００３４】
２）ダパグリフロジンの結晶形Ｅは、良好な高温安定性及び光安定性を有し、薬物の加工、輸送及び貯蔵に有利である。
【００３５】
３）ダパグリフロジンの結晶形Ｅは、固体の粒度が小さく、粒度分布の範囲が狭く、より良好な流動性を有し、薬物の加工成形に役立ち、深刻な凝集、膠着などの現象を回避する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ダパグリフロジンの結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】ダパグリフロジンの結晶形ＥのＴＧＡ図である。
【図３】ダパグリフロジンの結晶形ＥのＤＳＣ図である。
【図４】ダパグリフロジンの結晶形Ｅの打錠後のＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、図面及び実施例を参照して、本発明の具体的な実施形態をさらに詳細に説明する。以下の実施例は本発明を説明するために用いられるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
実施例１  種結晶の製造
１ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で２．０ｍＬの酢酸エチルを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に温度を―２０℃に下げ、静置し、２日後に固体を析出させ、上記反応器に５ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し、懸濁液を濾過して酢酸エチルを含有する固体を得て、該固体を種結晶として使用することができる。
【００３９】
実施例２  種結晶の製造
酢酸エチルの代わりにギ酸エチルを用いて、実施例１と類似した方法で製造して、ギ酸エチルを含有する種結晶を得た。
【００４０】
実施例３  種結晶の製造
酢酸エチルの代わりに酢酸イソプロピルを用いて、実施例１と類似した方法で製造して、酢酸イソプロピルを含有する種結晶を得た。
【００４１】
実施例４
１０ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で２５．０ｍＬの酢酸エチルを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に反応器に２５．０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、系を混濁させ、実施例１で得られた種結晶を加えて、４時間撹拌した後に２００ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し続け、懸濁液を濾過して固体を得て、５０℃で２４時間真空乾燥させて固体の結晶形Ｅを得た。
【００４２】
実施例５
５００ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で２．０Ｌの酢酸エチルを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に反応器に２．３Ｌのｎ―ヘプタンを加えて、系を混濁させ、実施例１で得られた種結晶を加えて、４時間撹拌した後に１２．７Ｌのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し続け、懸濁液を濾過して固体を得て、６０℃で２４時間真空乾燥させて固体の結晶形Ｅを得た。
【００４３】
実施例６
２５ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で１００．０ｍＬのギ酸エチルを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に反応器に１００．０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、系を混濁させ、実施例２で得られた種結晶を加えて、４時間撹拌した後に１．５Ｌのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し続け、懸濁液を濾過して固体を得て、５０℃で２４時間真空乾燥させて固体の結晶形Ｅを得た。
【００４４】
実施例７
１０ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で４０．０ｍＬの酢酸イソプロピルを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に反応器に４０．０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、系を混濁させ、実施例３で得られた種結晶を加えて、４時間撹拌した後に４６０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し続け、懸濁液を濾過して固体を得て、６０℃で２４時間真空乾燥させて固体の結晶形Ｅを得た。
【００４５】
実施例８
２０ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で５０．０ｍＬの酢酸ｎ―プロピルを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に反応器に５０．０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、系を混濁させ、実施例３で得られた種結晶を加えて、５時間撹拌した後に７５０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し続け、懸濁液を濾過して固体を得て、６０℃で１２時間真空乾燥させて固体の結晶形Ｅを得た。
【００４６】
実施例９
２０ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で５０．０ｍＬの酢酸ｎ―プロピルを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に反応器に５０．０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、系を混濁させ、実施例３で得られた種結晶を加えて、５時間撹拌した後に７５０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し続け、懸濁液を濾過して固体を得て、３０℃で４８時間真空乾燥させ、ＸＰＲＤの比較により、溶媒和物が少量だけ結晶形Ｅに変換された。
【００４７】
実施例１０
酢酸エチルの代わりにエタノールを用いて、実施例１と類似した方法で製造して、エタノールを含有する種結晶を得た。
【００４８】
実施例１１
２０ｇのダパグリフロジンを秤量して反応器に加え、室温の条件下で５０．０ｍＬのエタノールを加えて、試料を透明になるまで溶解し、次に反応器に５０．０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、系を混濁させ、実施例１０で得られた種結晶を加えて、５時間撹拌した後に７５０ｍＬのｎ―ヘプタンを加えて、２４時間撹拌し続け、懸濁液を濾過して固体を得て、６０℃で２４時間真空乾燥させ、ＸＰＲＤの比較により、結晶形Ｅが製造できない。
【００４９】
実施例１２  結晶形Ｅの安定性研究
研究過程において、ダパグリフロジンの結晶形Ｅの試料に対して苛酷試験及び加速試験を行い、実験内容及び結果は以下のとおりである。
【００５０】
（１）苛酷試験の内容及び結果：
【表２】
2019516706.tif 000006
【００５１】
実験結果は、ダパグリフロジンＥの試料が高温（４０℃）及び光の照射（５０００ルクス）の条件下で、少なくとも３０日間安定して存在できることを示す。
【００５２】
（２）加速試験の内容及び結果
【表３】
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【００５３】
実験結果は、ダパグリフロジンＥの試料が２５℃の温度条件下で、少なくとも６ヶ月間安定して存在できることを示す。
【００５４】
苛酷試験及び加速試験の結果は、ダパグリフロジンＥの安定性が薬用の要件を満たすことができることを示す。
【００５５】
実施例１３  打錠試験
本発明の実施例８で製造された結晶形を、圧力を１０ＫＮに制御して打錠機で直接打錠すると、、パターン４から分かるように、本発明の結晶形Ｅは結晶転移が発生せず、本発明の結晶形に打錠条件下で安定することを示す。
【００５６】
実施例１４  ダパグリフロジン錠剤の製造
以下の処方により、ダパグリフロジン錠剤を製造する。
【００５７】
【表４】
2019516706.tif 000008
【００５８】
製造プロセス：ダパグリフロジンの結晶形Ｅ、微結晶セルロース、乳糖、クロスポビドンを混合器に加えて、１０ｒｐｍの回転数で、３０ｍｉｎ混合し、乾式造粒機を用いて顆粒を製造し、続いて二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムを加えて１０ｒｐｍの回転数で、５ｍｉｎ混合する。混合した後の材料を回転式打錠機で打錠する。打錠された素錠を高効率コーティング機で、錠剤の温度を４０〜４５℃にしてコーティングする。具体的な各プロセスステップは以下のとおりである。
【００５９】
【表５】
2019516706.tif 000009
【００６０】
打錠した後に製造されたダパグリフロジン錠剤を、ＸＰＲＤにより測定し、パータンの比較により、特徴的なピークが一致し、結晶形Ｅに結晶転移が発生していないことを示す。４０℃、６０％の相対湿度の条件下で、結晶形は、３ヶ月及び６ヶ月間長期静置しても結晶は一致したままであり、結晶転移が発生していない。
【００６１】
以上は、本発明の好ましい実施形態に過ぎず、指摘すべきこととして、当業者にとって、本発明の技術的原理を逸脱することなく、いくつかの改良及び変更を行うことができ、これらの改良及び変形も本発明の保護範囲とみなすべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2019516706.tif 000014
2019516706.tif 000015
2019516706.tif 000016
2019516706.tif 000017