(57)【要約】  本発明は、レチノイン酸系化合物、その製造方法、中間体及び応用を公開した。本発明のレチノイン酸系化合物Iは腫瘍細胞に対する阻害率が優れている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩。
【化１】
2019509295.tif 000120
（ただし、UはCR9aまたはNであり; VはCR9bまたはNであり; XはCR9cまたはNであり; WはCR9dまたはNであり；
前記U、V、X、及びWにおいて、R9a、R9b、R9cおよびR9dはそれぞれに独立して、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
【化２】
2019509295.tif 000121
であり；
前記R10、R11、R12、R13およびR14は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであり；
AE、EGおよびGZの間は独立して単一結合または二重結合であり、A、E、GまたはZが二つの単一結合と連結される場合、相応するA、E、GおよびZは独立して-(CR2R3)-、-C(=O)-、-(NR4)-、-(N→O)-、-O-、-S-、-S(=O)-または-SO2-であり、A、E、GまたはZが一つの単一結合および一つの二重結合と連結される場合、相応するA、E、GおよびZは独立して-(CR5)=または-N=であり；
前記R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシル、C6-C10アリールまたは「ヘテロ原子が酸素、硫黄または窒素原子であり、ヘテロ原子数が1〜2個であるC3〜C6ヘテロアリール基であり」；
ｍは0、1、2または3であり；
複数のR1置換がある場合、置換基が同一または異なる置換基であり; R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-NR6R7または-COOR8であり；
前記R6、R7およびR8は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであり；
Yは-CN、-COOR15または-CO2NHR16であり；
前記R15及びR16は、独立して水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6アルキルアシル基であり;
前記化合物Iは
【化３】
2019509295.tif 000122
ではない。）
【請求項２】
前記R2、R3、R4及びR5が独立してハロゲンである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C2〜C6アルケニル」である場合、前記「C2〜C6アルケニル」はビニルまたはプロペニルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」である場合、前記「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C1〜C6アルコキシ」である場合、前記「C1〜C6アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C1〜C6アシル」である場合、前記「C1〜C6アシル」はホルミルまたはアセチルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C6-C10アリール」である場合、前記「C6-C10アリール」はフェニルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「へテロ原子が酸素、硫黄または窒素原子であり、ヘテロ原子数が1〜2個であるC3〜C6ヘテロアリール基」である場合、前記「へテロ原子が酸素、硫黄または窒素原子であり、ヘテロ原子数が1〜2個であるC3〜C6ヘテロアリール基」はピリジニルまたはピリミジニルであり；
及び/又は、前記R１がハロゲンである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
及び/又は、前記R１が「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R１が「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」である場合、前記「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び/又は、前記R１が「C1〜C6アルコキシ」である場合、前記「C1〜C6アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシであり；
及び/又は、前記R6、R7及びR8が独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立してハロゲンである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立して「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」である場合、前記「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立して「C1〜C6アルコキシ」である場合、前記「C1〜C6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシであり；
及び/又は、前記R10、R11、R12、R13及びR14独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R15及びR16が独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R15及びR16が独立して「C2〜C6アルケニル」である場合、前記「C2〜C6アルケニル」はビニルまたはプロペニルであり；
及び/又は、前記R15及びR16が独立して「C1〜C6アシル」である場合、前記「C1〜C6アシル」はホルミルまたはアセチルである；
ことを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物。
【請求項３】
前記U、V、X及びWのうちの1、2、3または4個がNであり、或いは前記UがCR9aであり、VがCR9bであり、XがCR9cであり、及びWがCR9dであり；
及び/又は前記A、E、G及びZが連結されて下記の環を形成する、
【化４】
2019509295.tif 000123
ことを特徴とする請求項1または２に記載の式Iで表される化合物。
【請求項４】
前記U、V、X及びWの中の２個がＮである場合、前記化合物Ｉは下記のいずれかの化合物であり、
【化５】
2019509295.tif 000124
或いは、前記U、V、X及びWの中の１個がＮである場合、前記化合物Ｉは下記のいずれかの化合物であり、
【化６】
2019509295.tif 000125
或いは、前記UがCR9aであり、VがCR9bであり、XがCR9cであり、及びWがCR9dである場合、前記化合物Ｉの構造は化合物Fで表される、
【化７】
2019509295.tif 000126
（ただし、R9a、R9b、R9c及びR9dのうちの１、２、３または４個は水素ではない。）
ことを特徴とする請求項３に記載の式Iで表される化合物。
【請求項５】
前記化合物Aにおいて、Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Aにおいて、前記Zは-(CR2R3)-、-S-、-S(=O)-または-SO2-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成する：
【化８】
2019509295.tif 000127
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15はメチルまたはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-である；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化９】
2019509295.tif 000128
及び/又は、前記化合物Ｃにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Ｃにおいて、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１０】
2019509295.tif 000129
及び/又は、前記化合物Dにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Dにおいて、前記Zは-(CR2R3)-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１１】
2019509295.tif 000130
及び/又は、前記化合物Eにおいて、前記YはCNであり；
及び/又は、前記化合物Eにおいて、前記Zは-(CR2R3)-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１２】
2019509295.tif 000131
及び/又は、前記化合物Fにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素、メチルまたはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Fにおいて、前記Zは-(CR2R3)-、-S-、-S(=O)-または-SO2-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１３】
2019509295.tif 000132
ことを特徴とする請求項４に記載の式Iで表される化合物。
【請求項６】
前記化合物Aにおいて、前記YがCOOHである場合、前記Zが-S-であり；
及び/又は、前記化合物Aにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S(=O)-または-SO2-であり； 
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCOOMeである場合、前記Zが-(CR2R3)- であり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)- または-S-であり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)- または-S-であり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCNである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)- であり；
及び/又は、前記化合物Cにおいて、前記YがCOOHである場合、前記Zが-S-であり；
及び/又は、前記化合物Cにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)- である、ことを特徴とする請求項５に記載の式Iで表される化合物。
【請求項７】
前記化合物Iが下記のいずれか一種の化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【化１４−１】
2019509295.tif 000133
【化１４−２】
2019509295.tif 000134
【化１４−３】
2019509295.tif 000135
【請求項８】
化合物IIと化合物IIIとをカップリング反応させて、化合物Iを得る工程を含む：
【化１５】
2019509295.tif 000136
（ただし、X1はハロゲンである。）
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法。
【請求項９】
式II、III、IVまたはVで表される化合物。
【化１６】
2019509295.tif 000137
（ただし、A、E、G、Z、R1、m、Y、U、V、X及びWの定義は請求項１〜７のいずれか一項の記載と同じであり；X1はハロゲンであり、X2はハロゲンである。）
【請求項１０】
原発腫瘍の治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
転移性腫瘍の予防および/または治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
白血病および/またはリンパ腫の予防および/または治療のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
胎児の発達、内部環境の安定、視覚、形態形成、皮膚老化および細胞分化の制御のうちの1つまたは複数のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は出願日が2016年3月11日である中国特許出願CN201610141143.3および出願日が2016年5月11日である中国特許出願CN201610310944.8の優先権を主張する。本出願は前記中国特許出願の全文を引用する。
【０００２】
本発明はレチノイン酸系化合物、その製造方法、中間体及び応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
【化１】
2019509295.tif 000002
タザロテン（Tazarotene）はRARサブタイプ選択性を有するレチノール系薬物であり（J Am Acad Dermatol. 1997、37、S12.）、主に皮膚局所の上皮過形成（乾癬、乾癬、にきびなど）の治療に用いる。タザロテンはエチルエステルのプロドラッグ形態で存在する。この薬物は体内に入って酵素代謝を介してカルボキシル基型活性代謝産物タザロテン酸（Tazarotenic Acid）が得られ、高い選択性でRARβ及びRARγ受容体と作用でき、RARβに対しても所定の作用を有するが、RXRに対して作用が弱い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】中国特許出願CN201610141143.3
【特許文献２】中国特許出願CN201610310944.8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、タザロテンの腫瘍細胞に対する阻害率が低いなどの欠如を克服するための、腫瘍細胞に対する阻害率が好ましいレチノイン酸系化合物、その製造方法、中間体及び応用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩を提供し、
【化２】
2019509295.tif 000003
；ただし、UはCR9aまたはNであり; VはCR9bまたはNであり; XはCR9cまたはNであり; WはCR9dまたはNであり；
前記U、V、X、及びWにおいて、R9a、R9b、R9cおよびR9dはそれぞれに独立して、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、C1〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル（前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい;前記 C1〜C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルであってもよい;前記「ハロゲン置換のC1-C6アルキル」は、例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシである）、
【化３】
2019509295.tif 000004
であり；
前記R10、R11、R12、R13およびR14は、独立して水素またはC1〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）であり；
AE、EGおよびGZの間は独立して単一結合または二重結合であり、A、E、GまたはZが二つの単一結合と連結される場合、相応するA、E、GおよびZは独立して-(CR2R3)-、-C(=O)-、-(NR4)-、-(N→O)-、-O-、-S-、-S(=O)-または-SO2-であり、A、E、GまたはZが一つの単一結合および一つの二重結合と連結される場合、相応するA、E、GおよびZは独立して-(CR5)=または-N=であり；
前記R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、C1〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、C2〜C6アルケニル（例えばビニル、プロペニル）、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル（前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい; 前記C1〜C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルであってもよい。 前記「ハロゲン置換のC1-C6アルキル基」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシである）、C1〜C6アシル（例えば、ホルミルまたはアセチルである）、C6-C10アリール（例えばフェニルである）または「ヘテロ原子が酸素、硫黄または窒素原子であり、ヘテロ原子数が1〜2個であるC3〜C6ヘテロアリール基（例えば、ピリジニルまたはピリミジニル）であり；
ｍは0、1、2または3であり；
複数のR1置換がある場合、置換基が同一または異なる置換基であり; R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、C1〜C6アルキル基（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルである）、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル（前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素あってもよい;前記C1〜C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシルであってもよい；「前記ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C1〜C6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシである）、-NR6R7または-COOR8であり；
前記R6、R7およびR8は、独立して水素またはC1〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル）であり；
Yは-CN、-COOR15または-CO2NHR16であり；
前記R15及びR16は、独立して水素、C1〜C6アルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル又はヘキシル）、C2〜C6アルケニル（例えばビニルまたはプロペニルである）またはC1〜C6アシル基（例えばホルミル又はアセチルである）であり;
【０００７】
前記化合物Iは
【化４】
2019509295.tif 000005
ではない。
【０００８】
好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成してもよい：
【化５】
2019509295.tif 000006
，R2、R3およびR5の定義は前述のとおりである。
【０００９】
好ましくは、前記化合物Iにおいて、前記U、V、X及びWの少なくとも一つ（例えば、1、2、3または4個）がNである。
【００１０】
より好ましくは、前記化合物Iにおいて、前記U、V、X及びWにおける二つがNである場合、前記化合物Iは下記のいずれかに記載の化合物である：
【化６】
2019509295.tif 000007
ただし、A、E、G、Z、R1、ｍ、Y、R9a、R9b、R9cおよびR9dの定義は前述のとおりである。
【００１１】
好ましくは、前記化合物Aにおいて、Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルである。
【００１２】
好ましくは、前記化合物Aにおいて、前記Zは-(CR2R3)-、-S-、-S(=O)-または-SO2-である；より好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成してもよい：
【化７】
2019509295.tif 000008
R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００１３】
より好ましくは、前記化合物Aにおいて、前記YがCOOHである場合、前記Zが-S-である。
【００１４】
より好ましくは、前記化合物Aにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S(=O)-または-SO2-である。
【００１５】
好ましくは、前記化合物Bにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15はメチルまたはエチルである。
【００１６】
好ましくは、前記化合物Bにおいて、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-である；より好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成してもよい：
【化８】
2019509295.tif 000009
R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００１７】
より好ましくは、前記化合物Bにおいて、前記YがCOOMeである場合、前記Zが-(CR2R3)-であり、R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００１８】
より好ましくは、前記化合物Ｂにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)-または-S-であり、R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００１９】
より好ましくは、前記化合物Ｂにおいて、前記YがCNである場合、前記Zは-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-であり、R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００２０】
好ましくは、前記化合物Ｃにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルである。
【００２１】
好ましくは、前記化合物Ｃにおいて、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-である；より好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成してもよい：
【化９】
2019509295.tif 000010
R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００２２】
より好ましくは、前記化合物Cにおいて、前記YがCOOHである場合、前記Zは-S-である。
【００２３】
より好ましくは、前記化合物Cにおいて、前記記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-であり、R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００２４】
好ましくは、前記化合物Iにおいて、前記U、V、XおよびWの少なくとも一つがＮである場合、前記化合物Ｉは次のいずれかに記載の化合物である：
【化１０】
2019509295.tif 000011
ただし、A、E、G、Z、R1、m、Y、R9a、R9b、R9cおよびR9dの定義は前述のとおりである。
【００２５】
好ましくは、前記化合物Dにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルである。
【００２６】
好ましくは、前記化合物Dにおいて、前記Zは-(CR2R3)-である；より好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成する：
【化１１】
2019509295.tif 000012
、R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００２７】
好ましくは、前記化合物Eにおいて、前記YはCNである。
【００２８】
好ましくは、前記化合物Eにおいて、前記Zは-(CR2R3)-である；より好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成する：
【化１２】
2019509295.tif 000013
R2およびR3の定義は前述のとおりである。
【００２９】
好ましくは、前記化合物Iにおいて、前記UがCR9aであり、VがCR9bであり、XがCR9cであり、およびWがCR9dである場合、その構造は化合物Fで表される。
【化１３】
2019509295.tif 000014
ただし、A、E、G、Z、R1、m、Y、R9a、R9b、R9cおよびR9dの定義は前述のとおりである。
【００３０】
好ましくは、前記化合物Fにおいて、前記R9a、R9b、R9cおよびR9dの少なくとも一つ（例えば、１、２、３または４個）は水素ではない。
【００３１】
好ましくは、前記化合物Fにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素、メチルまたはエチルである。
【００３２】
好ましくは、前記化合物Fにおいて、前記Zが-(CR2R3)-、-S-、-S(=O)-または-SO2-である；より好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成する：
【化１４】
2019509295.tif 000015
R2、R3およびR5の定義は前述のとおりである。
【００３３】
より好ましくは、前記化合物Iは下記のいずれかに記載の化合物である：
【化１５−１】
2019509295.tif 000016
【化１５−２】
2019509295.tif 000017
【化１５−３】
2019509295.tif 000018
【化１５−４】
2019509295.tif 000019
【００３４】
本発明は、さらに以下の工程を含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。つまり、化合物IIと化合物IIIとをカップリング反応させて、化合物Iを得る工程；
【化１６】
2019509295.tif 000020
ただし、X1はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である。
【００３５】
前記化合物Iの製造方法において、前記カップリング反応の条件は本分野におけるこの種類のカップリング反応の通常の条件であればよく、本発明は、特に好ましくは下記の条件である。つまり、保護ガス（例えば、アルゴンガス）の保護下、有機溶媒（例えば、DMF）中で、触媒（例えば、Pd/Cu触媒、前記「Pd/Cu触媒」は例えばPd(PPh3)2Cl2およびCuIである）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下、化合物IIと化合物IIIとをカップリング反応させて、化合物Iを得る。
【００３６】
前記化合物Iについて更に官能基の転換および調整（エステル化、エステル基加水分解、還元、アシル化、酸化などの化学的操作を含むが、これらに限定されない）を柔軟に行って、官能基が異なる化合物Iを得る。
【００３７】
好ましくは、前記化合物Iの製造方法は、さらに以下の工程を含んでもよい。つまり、化合物IVを脱保護して、化合物IIIを得る工程;
【化１７】
2019509295.tif 000021
【００３８】
前記化合物IIIの製造方法において、前記脱保護反応条件は、本分野におけるこれらの種類の脱保護反応の通常の条件であればよく、本発明は、特に好ましくは以下の条件である。つまり、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、塩基（例えばテトラブチルアンモニウムフルオライド）の存在下で化合物IVを脱保護して化合物IIIを得る。
【００３９】
好ましくは、前記化合物Iの製造方法は、さらに以下の工程を含んでもよい。つまり、化合物Vとトリメチルエチニルシランとをカップリング反応させて、前記化合物IVを得る工程；
【化１８】
2019509295.tif 000022
ただし、X2はハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）である。
【００４０】
前記化合物Iの製造方法において、前記カップリング反応の条件は本分野におけるこれらの種類のカップリング反応の通常の条件であればよく、本発明は、特に好ましくは以下の条件である。つまり、保護ガス（例えば、アルゴンガス）の保護下、有機溶媒（例えば、DMF）中、触媒（例えば、Pd/Cu触媒、前記「Pd/Cu触媒」は例えばPd(PPh3)2Cl2およびCuIである）と塩基（例えば、ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で、化合物とトリメチルエチニルシランとをカップリング反応させて、化合物IVを得る。
【００４１】
本発明は、さらに式II、III、IVまたはVで表される化合物を提供する。
【化１９】
2019509295.tif 000023
ただし、A、E、G、Z、R1、m、X1、Y、U、V、XおよびWの定義はいずれも前述のとおりである。
【００４２】
本発明は、さらに原発腫瘍の治療のための医薬の製造における式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記腫瘍は、黒色腫、食道がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、卵巣がん、結腸がん、腎臓がん、胆管がん、乳がんや前立腺癌がんを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明は、さらに転移性腫瘍の予防および/または治療のための医薬の製造における式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記腫瘍は、黒色腫、食道がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、卵巣がん、結腸がん、腎臓がん、胆管がん、乳がん、前立腺がんを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明は、さらに白血病および/またはリンパ腫の予防および/または治療のための医薬の製造における式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに動物の胎児の発達、内部環境の安定、視覚、形態形成、皮膚老化および細胞分化の制御のうちの1つまたは複数のための医薬の製造における式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４６】
本発明は、さらに乾癬の治療のための医薬の製造における式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに座瘡の治療のための医薬の製造における式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００４８】
本発明は、さらに式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
前記医薬組成物は、経口、注射、局所により投与できる。前記医薬組成物は経口経路によって投与され、前記組成物は錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液剤、エマルジョン、マイクロスフェアまたはナノスフェアの懸濁液、または放出制御性脂質ベシクルまたはポリマーソームの形態であってもよいがこれらに限定されるものではない。注射による投与の場合、組成物は注入または注射のための溶液または懸濁液であってもよい。一般に、本発明の化合物の毎日投与量は、約0.01mg / kg〜100mg / kg体重で1〜3回に分けて投与される。本発明の化合物の全身的に使用される濃度は、組成物の重量に対して通常0.01〜10重量％、好ましくは0.01〜1重量％である。局所的経路による投与の場合、前記医薬組成物は、特に皮膚および粘膜の疾患の治療に有用であり、液体、ペースト状または固体形態であってもよく、特に軟膏、クリーム剤、溶液剤、ゲル剤、スプレー剤、懸濁液、接着剤の形態である。また、マイクロスフェアまたはナノスフェアの懸濁液、または放出制御性脂質ベシクルもしくはポリマーソーム、またはゲルもしくはポリマーパッチであってもよい。局所的に適用される化合物の濃度は、組成物の総重量に対して通常0.001重量％〜10重量％、好ましくは0.01重量％〜1重量％である。
【００５０】
前記医薬組成物は、さらに不活性添加剤、または医薬組成物に正の関連性を有する医薬活性成分、またはこれらの成分の混合物を含有してもよい。もちろん、当業者であれば、本発明に属する利点が全然または基本的に予定の添加物の悪影響を受けないように、前記組成物における任意の化合物を用心して選択し、添加する。
【００５１】
本出願において、前記「C1〜C6アシル」は1〜6個の炭素原子を含むアルキルアシル基を指し、例えば、一つの炭素原子を含むアシル基はHC(O)-（即ち、ホルミル）であり、二つの炭素原子を含むアシル基はCH3C(O)-（即ち、アセチル）であり；プロパノイル、ブタノイルまたはバレリルを含んでもよい。
【００５２】
本発明において、別に説明がない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲に現れる以下の用語は、以下の意味を有する。
【００５３】
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指す。アルキルの例として、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2 -メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、1-ヘプチル、1-オクチルを含むが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、1個の炭素-炭素二重結合が存在し、また4個までの非芳香族炭素-炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「C2〜C12アルケニル」は、2〜12個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。「C2〜C6アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、2-メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。
【００５５】
用語「アリール」（単独使用および他の基に含まれる場合を含む）は、任意の安定な各環に7個までの原子を有する単環式または二環式炭素環を指し、そのうち、少なくとも1個の環は芳香環である。前記アリール単位の例としては、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、2，3-ジヒドリンデニル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基またはアセナフチル（acenaphthyl）基を含む。アリール置換基が二環式置換基であり、環の1つが非芳香族環である場合、結合は芳香族環を介して行うことが理解される。
【００５６】
用語「アリールヘテロ」または「ヘテロアリール」（単独使用および他の基に含まれる場合を含む）は、各環において7個までの原子を有する安定な単環式または二環式環を指し、そのうち、環の少なくとも1つは芳香環であり、 O、NおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む。この定義内に含まれるヘテロアリールは、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリルを含むが、これらに限定されない。 「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのN-オキシド誘導体を含むと理解されるべきである。ただし、ヘテロアリール置換基は二環式置換基であり、一つの環が非芳香環であるか、またはヘテロ原子を含まない場合、それぞれ芳香環または環上のヘテロ原子を介して結合されていると理解される。
【００５７】
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを含む。
【００５８】
用語「薬学的に許容される塩」は、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を指し、化合物Iの生物学的効果および特性を保持し、適切な非毒性の有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩の例としては、無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩を含むが、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、亜リン酸、チオリン酸、リン酸および硝酸であり、前記有機酸は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸などである。塩基付加塩の例として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよび第4級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム）から誘導される塩が含まれる。薬学的化合物（すなわち医薬）の塩への化学修飾は薬剤師に知られている技術であり、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および可溶性を得るために使用される。
【００５９】
用語「薬学的に許容される担体」における「薬学的に許容される」とは、特定の化合物の投与対象に対して薬学的に許容され、実質的に無毒であることを指す。
【００６０】
当該分野における常識を違反しない限り、前記好ましい条件を任意に組み合わせて本発明の好ましい実施形態を得ることができる。
本発明に使用する試薬および原料は市販されている。
【発明の効果】
【００６１】
本発明の積極的および進歩的な効果は、本出願の化合物が腫瘍細胞に対して良好な阻害率を有することにある。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】WYC-103によって誘導される黒色腫B16-F1 TRC細胞の分化およびアポトーシスの研究である。
【図２】WYC-209によって誘導される黒色腫B16-F1 TRC細胞の分化およびアポトーシスの研究である。
【図３】肺がんA549腫瘍の再生細胞に対するWYC-209の阻害作用研究であり、ただし、図3aは0日目にWYC-209で処理した肺がんA549の阻害作用を示す；図3bは3日目にWYC-209で処理した肺がんA549の阻害作用を示す。
【図４】乳がんMCF-7腫瘍の再生細胞に対するWYC-209の阻害作用研究であり、ただし、図4aは0日目にWYC-209で処理した乳がんMCF-7の阻害作用を示す；図4bは、3日目にWYC-209で処理した乳がんMCF-7の阻害作用を示す。
【図５】黒色腫MDA-MB-435S腫瘍の再生細胞に対するWYC-209の阻害作用研究であり、ただし、図５aは0日目にWYC-209で処理した黒色腫MDA-MB-435Sの阻害作用を示す；図5bは3日目にWYC-209で処理した黒色腫MDA-MB-435Sの阻害作用を示す。
【図６】卵巣がんA2780腫瘍の再生細胞に対するWYC-209の阻害作用研究であり、ただし、図6aは0日目にWYC-209で処理した卵巣がんA2780の阻害作用を示す；図6bは3日目にWYC-209で処理した卵巣がんA2780の阻害作用を示す。
【図７】胃がんHs-746T腫瘍の再生細胞に対するWYC-209の阻害作用研究であり、ただし、図7aは0日目にWYC-209で処理した胃がんHs-746Tの阻害作用を示す；図7bは3日目にWYC-209で処理した胃がんHs-746Tの阻害作用を示す。
【図８】乳がんMDA-MB-231腫瘍の再生細胞に対するWYC-209の阻害作用研究であり、ただし、図8aは0日目にWYC-209で処理した乳がんMDA-MB-231の阻害作用を示す；図8bは3日目にWYC-209で処理した乳がんMDA-MB-231の阻害作用を示す。
【図９】卵巣がんA2780および乳がんMDA-MB-231腫瘍の再生細胞に対するWYC-331の阻害作用研究であり、ただし、図9aは3日目にWYC-331で処理した卵巣がんA2780の阻害作用を示す；図9bは3日目にWYC-331で処理した乳がんMDA-MB-231の阻害作用を示す。
【図１０】WYC-209細胞毒性の研究である（WYC-209 はB16の成長を阻害するが、3T3細胞には顕著な影響がない）；ただし、図10aは、10μMのWYC-209で3T3細胞を18時間処理したことを示し、図10bは、WYC-209を使用しないか、または10μMのWYC-209でB16細胞を48時間処理したことを示す。
【図１１】WYC331細胞毒性の研究である；ただし、図11aは1μM、10μMのWYC331で3T3細胞を24時間処理したことを示し、図11bは、それぞれ1μM、10μMのWYC331でB16細胞を24時間処理したことを示す。
【図１２】皮下黒色腫に対するWYC-103の阻害、実験の19日目の腫瘍体積を示す。
【図１３】皮下黒色腫に対するWYC-103の阻害作用およびin vivo毒性研究を示す。
【図１４】皮下黒色腫に対するWYC-103の阻害、実験の26日目の腫瘍体積を示す。
【図１５】肺への転移性黒色腫に対するWYC103の阻害作用の研究である；ただし、図15aは、3000黒色腫の再生細胞を注射してWYC103を投与した、実験29日目の肺組織を示す；図15bは、3000黒色腫の再生細胞を注射してDMSOを投与した、実験29日目の肺組織を示す；図15cは、3000黒色腫の再生細胞を注射してWYC103を投与した、実験35日目の肺組織を示す；図15dは、3000黒色腫の再生細胞を注射してDMSOを投与した、実験35日目の肺組織を示す；図15eはWYC103を投与した、実験の37日目の肺組織を示す；図15fはDMSOを投与した、実験の37日目の肺組織を示す。
【図１６】肺への転移性黒色腫に対するWYC-209の阻害作用の研究である；図16aはDMSOを投与した肺組織を示す；図16bは1.0μMのWYC-209を投与した肺組織を示す；図16cは、10μMのWYC-209を投与した肺組織を示す。
【図１７】WYC-209Aの単結晶構造である。
【図１８】WYC-209Bの単結晶構造である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例において具体的な条件を特定しない実験方法は、従来の方法および条件に従って、または製品の説明に従って選択される。
【００６４】
実施例1： 4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
【化２０】
2019509295.tif 000024
市販の出発物質6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン（202.8mg、1mmol）および化合物2-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（292.1mg、1mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0.02 mmol)、CuI(7.6 mg, 0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、 TLCにて追跡を行った。 反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE：EtOAc = 100:1〜20:1）により、生成物WYC-101（296mg、81％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18-7.20 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06-7.07 (d, 1H), 7.00-7.02 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.09, 161.38, 161.12, 153.37, 142.25, 134.10, 130.91, 130.00, 129.85, 129.24, 126.73, 122.45, 120.25, 117.90, 111.95, 93.23, 88.03, 77.48, 77.16, 76.84, 52.52, 37.27, 32.54, 29.99, 23.43; ESI(+)-MS: 353.3 [M+1]+。
【００６５】
実施例2：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシメチル安息香酸メチル
【化２１】
2019509295.tif 000025
化合物6-エチニル- 4,4-ジメチルベンゾチオピラン（202.8 mg, 1 mmol）および化合物2-ヒドロキシメチル-4-ヨード安息香酸メチル（292 mg, 1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜50:1 )により、生成物WYC-102（300mg、82％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18-7.20 (dd, 1H), 7.11-7.13 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.25, 159.05, 142.07, 133.98, 133.58, 131.89, 129.90, 129.13, 128.85, 126.70, 123.39, 119.42, 117.88, 114.84, 92.50, 88.07, 77.48, 77.16, 76.84, 56.18, 52.18, 37.23, 33.06, 30.06, 23.31; ESI(+)-MS: 367.4 [M+1] +.
【００６６】
実施例3：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシ安息香酸エチル
【化２２】
2019509295.tif 000026
化合物-6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン（202.8 mg、1 mmol）および化合物2-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸エチル（292 mg, 1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜50:1 )により、生成物WYC-103(300 mg、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06-7.07 (s, 1H), 7.00-7.02 (s, 1H), 4.39-4.44 (q, 2H), 3.04-3.06 (t, 2H), 1.95-1.97 (t, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.97, 161.45, 142.27, 134.07, 130.80, 130.02, 129.91, 129.26, 126.74, 122.37, 120.25, 117.94, 112.22, 93.19, 88.02, 77.48, 77.36, 77.16, 76.84, 61.71, 37.30, 33.12, 30.11, 29.85, 23.37, 14.34; ESI(+)-MS: 367.5 [M+1] +.
【００６７】
実施例4：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシメチル安息香酸エチル
【化２３】
2019509295.tif 000027
化合物-6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン（202.8 mg、1 mmol）および化合物2-ヒドロキシメチル-4-ヨード安息香酸エチル（306 mg、1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜50:1 )により、生成物WYC-104(293 mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14 − 7.11 (m, 1H), 7.11 − 7.05 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.07 − 3.04 (m, 2H), 1.95 − 1.98 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.81, 159.12, 142.28, 133.97, 131.77, 129.96, 129.19, 128.70, 126.76, 123.42, 119.93, 117.98, 114.94, 92.39, 77.48, 77.37, 77.16, 76.85, 61.07, 56.25, 37.31, 33.13, 30.14, 29.85, 23.37, 14.46; ESI(+)-MS: 381.4 [M+1] +.
【００６８】
実施例5：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシ安息香酸
【化２４】
2019509295.tif 000028
化合物WYC-103(183 mg、0.5 mmol)を5mLのTHFに溶解し、0.5MのNaOH溶液1mLを滴下して、室温で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、0.5 M HClでpH7に中和した後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィースピン(PE: EtOAc=10:1〜1:1 )により、生成物WYC-105 (144 mg、85%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 10.50 (s,1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.21-7.19 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 7.05-7.04 (dd, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.84, 161.46, 142.17, 131.83, 130.58, 129.91, 129.16, 126.63, 120.24, 117.56, 110.03, 89.85, 37.15, 32.99, 29.97, 29.70, 23.24; ESI(-)-MS: 337.1 [M-1] -.
【００６９】
実施例6：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシメチル安息香酸メチル
【化２５】
2019509295.tif 000029
化合物WYC-104(190 mg、0.5 mmol)を5mLのTHFに溶解し、0.5MのNaOH溶液1mLを滴下して、室温で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、0.5M HClでpH7に中和した後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィースピン(PE: EtOAc=10:1〜4:1)により、生成物WYC-106 (151 mg、86%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.60 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.02, 157.85, 142.36, 134.56, 133.90, 130.59, 130.00, 129.21, 126.81, 125.42, 117.51, 116.99, 114.42, 94.06, 87.56, 77.48, 77.36, 77.16, 76.84, 56.98, 37.22, 33.12, 30.10, 29.83, 23.37; ESI(-)-MS: 351.2 [M-1]-.
【００７０】
実施例7：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-3-ヒドロキシ安息香酸メチル
【化２６】
2019509295.tif 000030
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン（202.8 mg、1 mmol）および化合物3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（278.1 mg、1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜10:1 )により、生成物WYC-107 (245 mg、71%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.06 − 3.04 (m, 2H), 1.94 − 1.97 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.45, 156.21, 142.31, 134.62, 131.53, 131.43, 129.70, 128.97, 126.73, 121.48, 117.03, 115.72, 114.61, 99.27, 81.86, 77.37, 77.05, 76.74, 52.33, 37.06, 32.99, 29.94, 23.24; ESI(+)-MS: 353.4 [M+1]+。
【００７１】
実施例8：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-3-ヒドロキシメチル安息香酸メチル
【化２７】
2019509295.tif 000031
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン（202.8 mg、1 mmol）および化合物3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（292.1 mg, 1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜10:1 )により、生成物WYC-108 (275 mg、75%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.63 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.21-7.23 (dd, 1H), 7.05-7.07 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 166.59, 159.56, 141.99, 133.50, 133.19, 130.64, 129.80, 129.14, 126.49, 121.75, 118.27, 111.25, 96.82, 84.38, 77.26, 77.01, 76.76, 56.07, 52.29, 37.24, 32.97, 29.98, 23.22; ESI(+)-MS: 367.3 [M+1] +。
【００７２】
実施例9：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-3-ヒドロキシメチル安息香酸
【化２８】
2019509295.tif 000032
化合物WYC-108(190 mg、0.5 mmol)を5mLのTHFに溶解し、0.5MのNaOH溶液1mLを滴下して、室温で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、0.5M HClでpH7に中和した後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィースピン(PE: EtOAc=10:1〜2:1)により、生成物WYC-110 (1541 mg、80%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 − 7.55 (m, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.06 − 3.04 (m, 2H), 1.97 − 1.95 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); ESI(+)-MS: 339.3 [M+1] +。
【００７３】
実施例10：2-シアノ-5 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジン
【化２９】
2019509295.tif 000033
市販の出発物質4,4-ジメチル-6-エチニルチオクロマン（202.8mg、1.0mmol)）および2-シアノ-5-クロロピリミジン（93 mg、0.67 mmol）を一口フラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (23 mg、0.03 mmol)、CuI (19 mg、0.1 mmol)を加え、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥Et3N 0.25mLを加えて、50℃に加熱して22時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、それぞれ飽和塩化アンモニウムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=30:1 )により、生成物WYC-202 (133 mg、65%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.11 − 3.03 (m, 2H), 2.01 − 1.93 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.21, 142.59, 141.79, 136.33, 130.15, 129.31, 126.98, 122.88, 116.13, 115.70, 101.85, 81.24, 37.02, 33.15, 30.02, 23.42. ESI(+)-MS: 306.3 [M+1]+。
【００７４】
実施例11： 2 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-5-カルボン酸エチル
【化３０】
2019509295.tif 000034
化合物4,4-ジメチル-6-エチニルチオクロマン（202.8 mg、1.0 mmol）及び2-クロロピリミジニルカルボン酸エチル（156 mg、 0.83 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg、0.06 mmol)、CuI(19 mg、0.1 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥Et3N 0.3mLを加えて、80℃に加熱して22時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=15:1)により、生成物WYC-203(257 mg、73%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 2H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.11 − 2.99 (m, 2H), 1.99 − 1.92 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.52, 158.44, 155.85, 142.39, 136.48, 131.36, 130.15, 126.83, 121.88, 115.96, 92.65, 87.97, 62.14, 37.09, 33.14, 30.05, 23.43, 14.38. ESI(+)-MS: 353.2 [M+1]+。
【００７５】
実施例12：5 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-2-カルボン酸メチル
【化３１】
2019509295.tif 000035
化合物WYC-202（50 mg、0.164 mmol）をフラスコに加え、水0.5mLおよびメタノール0.5mLのNaOH（20 mg、0.491 mmol）溶液を加えて、60℃で5時間反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後、1mol/L のHClで中性になるまで中和させた。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=15:1)により、生成物WYC-204 (39 mg、74%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 7.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.11 − 2.91 (m, 2H), 2.04 − 1.90 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.02, 161.24, 142.32, 134.10, 129.72, 128.97, 126.77, 117.65, 113.33, 94.71, 81.81, 55.37, 37.28, 33.12, 30.11, 23.36. ESI(+)-MS: 339.2 [M+1]+。
【００７６】
実施例13：5 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-2-カルボン酸エチル
【化３２】
2019509295.tif 000036
化合物WYC-202 (50 mg、0.164 mmol)をフラスクに加え、ナトリウムエトキシド（34 mg、0.492 mmol）を加えて、45℃で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後、酸性樹脂で中性まで中和し、ろ過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=8:1)により、生成物WYC-205 (36 mg、62%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 − 3.00 (m, 2H), 2.00 − 1.92 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.61, 161.23, 142.32, 134.05, 129.72, 128.97, 126.77, 117.71, 113.13, 94.60, 81.91, 64.11, 37.30, 33.13, 30.11, 23.36, 14.55. ESI(+)-MS: 353.5 [M+1]+。
【００７７】
実施例14：2 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-5-カルボン酸
【化３３】
2019509295.tif 000037
化合物WYC-203 (50 mg、0.142 mmol)をフラスコに加え、2.0mol / Lの NaOH溶液2 mLを加え、メタノール2mLを加えて、45℃で5時間反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後、1mol/LのHClで弱酸性まで中和させた。酢酸エチルを加えて希釈し、抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール= 15：1)により、生成物WYC-206 (41 mg、89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 2H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.14 − 3.06 (m, 2H), 2.05 − 1.92 (m, 2H), 1.36 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 167.13, 159.54, 155.24, 143.92, 137.92, 131.86, 130.67, 127.84, 117.11, 111.42, 92.11, 88.26, 49.64, 49.43, 49.21, 49.00, 48.79, 48.57, 48.36, 38.12, 33.99, 30.18, 23.98. ESI(+)-MS: 325.3 [M+1]+。
【００７８】
実施例15：2-シアノ-5 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジン
【化３４】
2019509295.tif 000038
WYC-202（30 mg、0.098 mmol）をフラスコに加え、2 mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後、mCPBA (24 mg, 0.098 mmol)を添加し、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移させて２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=1:2）により、生成物WYC-207（27mg、86％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 3.30 − 3.08 (m, 2H), 2.44 (ddd, J = 15.0, 10.1, 2.0 Hz, 1H), 1.93 (ddd, J = 15.1, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.64, 145.41, 142.59, 131.57, 130.38, 130.36, 124.24, 121.99, 115.52, 99.38, 83.14, 43.53, 34.76, 31.38, 31.31, 29.96. ESI(+)-MS: 322.3 [M+1]+。
【００７９】
実施例16： 5 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-2-カルボン酸エチル
【化３５】
2019509295.tif 000039
WYC-205 (70 mg、0.2 mmol)をフラスコに加え、3 mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後、mCPBA (49 mg、0.2 mmol)を添加し、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移させて２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=1:2）により、生成物WYC-208 (68 mg、93%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.16 (dt, J = 20.8, 11.7 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 14.5, 10.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 14.6, 8.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.95, 161.56, 145.06, 131.11, 130.39, 129.99, 125.91, 112.28, 93.14, 84.74, 64.30, 43.37, 34.61, 31.36, 31.23, 29.76, 14.52. ESI(+)-MS: 369.4 [M+1]+。
【００８０】
実施例17：2 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-5-カルボン酸エチル
【化３６】
2019509295.tif 000040
WYC-203 (48 mg, 0.14 mmol)をフラスコに加え、3 mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後、mCPBA (34 mg、0.14 mmol)を添加し、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移させて２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=1:2）により、生成物WYC-209 (43 mg、84%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 2H), 7.82 − 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.15 − 3.07 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.9, 8.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.33, 158.54, 155.32, 145.19, 132.61, 131.06, 130.22, 124.22, 122.62, 89.60, 89.35, 62.32, 34.75, 31.36, 31.25, 29.93, 14.39. ESI(+)-MS: 369.4 [M+1]+; HRMS-ESI (m/z) 計算値 C20H21N2O3S, 369.1273 [M+1]+ , 実測値 369.1267.
【００８１】
WYC-209A：2 -（（4,4-ジメチル-1S-オキソチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-5-カルボン酸エチル
【化３７】
2019509295.tif 000041
D-酒石酸ジエチル（82.7 mg、0.4 mmol）を無水CH2Cl2（1 mL）に溶解し、16℃で快速にTi(iso-PrO)4（0.2 mmol、58 uL）を加えて、３分間攪拌し、水（3.6uL、0.2mmol）をゆっくり滴下し、20分間攪拌を続けた。次いで、-20℃に冷却し、WYC-203 (69 mg、0.2 mmol)及びクメンヒドロペルオキシド（74 uL、0.4 mmol）を快速に加えて、3時間後に反応を停止させた。反応液を硫酸第一鉄（0.2g）、クエン酸（67 mg）の水、ジオキサンおよびジエチルエーテル（2：1：2）の混合液10mLに注いで、15分間攪拌した。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合併して0.5Ｍ K2CO3で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=1:2）により、生成物WYC-209A（43 mg、84%、ee% = 90%）を得た。ジエチルエーテルで再結晶してWYC-209A（25 mg、ee% = 99%）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 2H), 7.82 − 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.15 − 3.07 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.9, 8.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.33, 158.54, 155.32, 145.19, 132.61, 131.06, 130.22, 124.22, 122.62, 89.60, 89.35, 62.32, 34.75, 31.36, 31.25, 29.93, 14.39. ESI(+)-MS: 369.4 [M+1]+。ee%はキラルHPLC条件によって測定され、条件は下記のようである：Agilent 1260 infinity液体クロマトグラフィー、カラムLux Cellulose-1 250*4.6mm、移動相：アセトニトリル/ H2O=80:20、20℃、0.7 mL/min、保持時間8.592分間。
【００８２】
WYC-209B：2 -（（4,4-ジメチル-1R--オキソチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-5-カルボン酸エチル
【化３８】
2019509295.tif 000042
L-酒石酸ジエチル（82.7 mg、0.4 mmol）を無水CH2Cl2（1 mL）に溶解し、16℃で快速にTi(iso-PrO)4（0.2 mmol、58 uL）を加え、３分間攪拌し、水（3.6uL、0.2mmol）をゆっくり滴下し、20分間攪拌を続けた。次いで、-20℃に冷却し、WYC-203 (69 mg、0.2 mmol)及びクメンヒドロペルオキシド（74 uL、0.4 mmol）を快速に加え、3時間後に反応を停止させた。反応液を硫酸第一鉄（0.2g）、クエン酸（67 mg）の水、ジオキサンおよびジエチルエーテル（2：1：2）の混合液10mLに注いで、15分間攪拌した。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合併して0.5 M K2CO3で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=1:2）により、生成物WYC-209B（43 mg、84%，ee% = 90%）を得た。ジエチルエーテルで再結晶してWYC-209B（25 mg、ee% = 99%）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 2H), 7.82 − 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.15 − 3.07 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 14.0, 10.4 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 14.9, 8.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.33, 158.54, 155.32, 145.19, 132.61, 131.06, 130.22, 124.22, 122.62, 89.60, 89.35, 62.32, 34.75, 31.36, 31.25, 29.93, 14.39. ESI(+)-MS: 369.4 [M+1]+。ただし、ee%はキラルHPLC条件によって測定され、条件は下記のようである：Agilent 1260 infinity液体クロマトグラフィー、カラムLux Cellulose-1 250*4.6mm、移動相：アセトニトリル/ H2O=80:20、20℃、0.7 mL/min、保持時間：9.147分間。
【００８３】
WYC-209A及びWYC-209Bの単結晶構造図は、それぞれ図17及び図18に示されており、結晶系が単斜晶系であり、空間群はP21であり、セルパラメータ：a=7.9718(11) Å、b=22.980(3) Å、c=10.4356(15 Å、α=90°、β=103.010(3)°、γ=90°、単位格子体積は1862.7（5）Å3であり、単位格子内の非対称単位数Z=4であり、密度は1.314 ｍg/m3である。
【００８４】
【表１−１】
2019509295.tif 000043
【表１−２】
2019509295.tif 000044
【００８５】
実施例18：2 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-5-カルボン酸
【化３９】
2019509295.tif 000045
WYC-206 (34 mg、0.105 mmol)をフラスコに加え、乾燥ジクロロメタン1.5 mLを加え、氷水浴で0℃に冷却した後、m-CPBA (26mg、0.105mmol)を加え、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移させて２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH =12:1)により、生成物WYC-210 (23 mg、68%)を得た。1H NMR (500 MHz, ピリジン) δ 9.66 (s, 2H), 7.99 − 7.85 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.14 − 3.02 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 12.9, 10.4 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 13.2, 9.4 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.18 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, ピリジン) δ 166.30, 159.03, 155.15, 145.73, 142.20, 132.56, 130.90, 130.31, 125.00, 124.29, 90.65, 88.52, 43.70, 34.73, 30.89, 30.62, 29.97. ESI(+)-MS: 341.1 [M+1]+。
【００８６】
実施例19：2-アミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化４０】
2019509295.tif 000046
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン(405.6 mg、2 mmol)および化合物2-アミノ-4-ヨード安息香酸(263 mg、1 mmol)をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg、0.06 mmol)、CuI(23 mg、0.12 mmol)を加え、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 10mLを加え、乾燥Et3N 0.2mLを加えて、75℃まで加熱し12時間反応させ、TLCにて追跡を行った。 反応が完了した後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=5:1）により、生成物WYC-212 (286 mg、85%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.08 − 3.02 (m, 3H), 1.99 − 1.94 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.25, 165.23, 163.21, 161.20, 142.29, 134.42, 133.26, 133.25, 131.70, 131.64, 129.97, 129.27, 126.75, 125.15, 125.12, 117.73, 117.05, 116.92, 116.66, 116.47, 98.04, 98.02, 81.71, 61.62, 37.29, 33.13, 30.09, 23.38, 14.42. ESI(+)-MS: 338.3 [M+1]+。
【００８７】
実施例20：2-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化４１】
2019509295.tif 000047
WYC-212 (200 mg、0.3 mmol)をフラスコに加え、10 mgのDMAPを加え、アルゴンガス保護下で5 mLの乾燥ピリジンを加え、氷水浴で0℃に冷却し、塩化アセチル43μlを滴下して、氷水浴で10分間反応させた後室温に転移して5時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後メタノールでクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、1mol/Lの塩酸でピリジンを除去し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=20:1）により、生成物WYC-213 (195 mg、87%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.09 − 3.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.99 − 1.92 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.95, 159.37, 146.56, 142.37, 134.76, 132.31, 131.05, 130.06, 129.32, 128.95, 128.49, 126.82, 117.47, 115.64, 95.32, 87.52, 37.23, 33.13, 30.09, 23.39, 21.54. ESI(+)-MS: 380.4 [M+1]+。
【００８８】
実施例21：6-エチニル-4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン
【化４２】
2019509295.tif 000048
6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン(2.03g、10 mmol)をフラスコに加え、27mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後、mCPBA (1.73g、10 mmol)を添加し、氷水浴で10分間反応させた後、室温に転移させて１時間反応させた後に室温に転移させて２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=3:1）により、1-オキソ-6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（1.43g、72%）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 − 2.74 (m, 3H), 2.14 (ddd, J = 14.6, 10.5, 1.7 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 144.82, 138.91, 131.70, 130.53, 130.17, 125.60, 82.69, 79.39, 43.23, 34.47, 31.27, 31.13, 29.67. ESI(+)-MS: 219.3 [M+1]+。
【００８９】
実施例22：2-アミノ-4 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化４３】
2019509295.tif 000049
化合物1-オキソ-6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン(263 mg, 1.0 mmol)および化合物2-アミノ-4-ヨード安息香酸（262 mg, 1.2 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg、0.06 mmol)、CuI(23 mg、0.0412 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 4mLを加え、乾燥Et3N 0.2mLを加えて、70℃に加熱して8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc= 50:1)により、生成物(275 mg、78%)を得た。1H NMR (500 MHz, ピリジン) δ 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.20 − 3.14 (m, 1H), 3.11 − 3.05 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 14.2, 10.3, 1.7 Hz, 1H), 1.74 − 1.68 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, ピリジン) δ 171.06, 152.34, 145.52, 140.46, 132.80, 131.65, 130.43, 130.20, 127.92, 126.32, 119.79, 118.58, 112.43, 91.82, 90.33, 55.01, 43.59, 34.63, 30.93, 30.63, 29.80. ESI(+)-MS: 354.3 [M+1]+。
【００９０】
実施例23：2-アミノ-4 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸メチル
【化４４】
2019509295.tif 000050
WYC-214（150 mg、0.425 mmol）をフラスコに加え、炭酸ナトリウム（176 mg、1.275 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下で乾燥DMF 3 mLおよびヨードメタン（40μl、0.637 mmol）を加え、100℃までにゆっくりと加熱し、6時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=20:1）により、生成物WYC-215 (143 mg、92%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (ddd, J = 12.9, 10.6, 2.2 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 13.1, 8.7, 2.3 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 14.9, 10.5, 2.2 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 15.1, 8.7, 2.2 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.19, 150.04, 144.92, 138.59, 131.48, 131.30, 130.34, 130.18, 128.13, 126.44, 119.72, 119.64, 111.06, 90.93, 90.26, 51.84, 43.28, 34.57, 31.36, 31.21, 29.73. ESI(+)-MS: 368.4 [M+1]+。
【００９１】
実施例24：2-アミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化４５】
2019509295.tif 000051
WYC-212 (50 mg, 0.15 mmol)をフラスコに加え、アルゴンガス保護下で2 mLの無水エタノールを加えて、氷水浴で0℃に冷却し、0.15 mLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して４時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、2mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=10：1）により、生成物WYC-216 (14 mg、25%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 − 3.03 (m, 2H), 1.97 − 1.94 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.92, 150.10, 142.22, 133.72, 131.35, 129.95, 129.19, 129.02, 126.70, 119.55, 119.39, 118.23, 110.80, 91.99, 88.37, 60.61, 37.36, 33.12, 30.13, 23.37, 14.50. ESI(+)-MS: 366.4 [M+1]+。
【００９２】
実施例25：2-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化４６】
2019509295.tif 000052
WYC-216 (80 mg、0.22 mmol)をフラスコに加え、6mgのDMAPを加え、アルゴン保護下乾燥ピリジン2 mLを加え、氷水浴で0℃に冷却し、塩化アセチル（31μl、0.44 mmol）を滴下して、氷水浴で１０分間反応させた後室温に転移して９時間反応させ、TLCを行った。反応が完了した後メタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、1mol/Lの塩酸でピリジンを洗浄して除去し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=10:1）により、生成物WYC-217 (71 mg、79%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.12 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 − 3.03 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97 − 1.94 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.17, 168.11, 142.25, 141.59, 133.98, 130.81, 130.17, 130.04, 129.24, 126.70, 125.26, 122.97, 118.06, 114.16, 93.43, 88.37, 61.65, 37.36, 33.13, 30.13, 25.68, 23.38, 14.34. ESI(+)-MS: 408.4 [M+1]+。
【００９３】
実施例26：2-アミノ-4 -（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化４７】
2019509295.tif 000053
化合物2-アミノ-4-ヨード安息香酸エチル（262.0 mg、1.2 mmol）および化合物1-オキソ-6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（263.0 mg、1 mmol）フラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg、0.06 mmol)、CuI(23 mg、0.12 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 15mLを加え、乾燥Et3N 0.2mLを加えて、75℃に加熱して12時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40：1)により生成物WYC-218 (275 mg、78%)を得た。1H NMR (500 MHz, ピリジン) δ 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 − 7.82 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.25 − 3.01 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 14.2, 10.3, 1.7 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 14.8, 8.8, 1.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, ピリジン) δ171.75, 153.03, 150.76, 150.74, 150.55, 150.53, 150.33, 150.31, 146.21, 141.15, 133.49, 132.34, 131.12, 130.89, 128.61, 127.01, 120.48, 119.27, 113.12, 92.51, 91.02, 44.28, 35.32, 31.62, 31.32, 30.49. ESI(+)-MS: 382.4 [M+1]+。
【００９４】
実施例27：2-メチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸メチル
【化４８】
2019509295.tif 000054
WYC-212（100 mg、0.3 mmol）をフラスコに加え、炭酸ナトリウム(125 mg、0.9 mmol)を加え、アルゴン保護下3 mLの乾燥DMFおよびヨードメタン（28μl、0.445 mmol）を加え、100℃までにゆっくりと加熱し、４時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=20:1）により、生成物WYC-219(43 mg、39%)および3-69-2-2 (45 mg、43%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.08 − 3.02 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.99 − 1.94 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.77, 151.15, 142.24, 133.75, 131.64, 130.02, 129.68, 129.24, 126.71, 118.37, 118.24, 114.31, 110.05, 92.11, 88.89, 51.79, 37.38, 33.14, 30.15, 23.39. ESI(+)-MS: 366.2 [M+1]+。
【００９５】
実施例28：2-アミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸メチル
【化４９】
2019509295.tif 000055
化合物WYC-212（100 mg、0.3 mmol）をフラスコに添加し、炭酸カリウム（125 mg、0.9 mmol）を加え、乾燥アルゴン保護下乾燥DMF 3mLを加え、MeI（28μL、0.445 mmol）を滴下して100℃で８時間反応させ、原料が完全に反応した後に、室温まで冷却し、酢酸エチルを加えて希釈し、1mol/LのHCl溶液で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc= 20:1）により、生成物WYC-220(45 mg、44%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08 − 3.02 (m, 2H), 2.00 − 1.93 (m, 2H), 1.35 (s, 6H).13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 168.25, 149.81, 142.19, 133.74, 131.31, 129.92, 129.16, 129.15, 126.67, 119.74, 119.47, 118.15, 110.58, 92.12, 88.28, 51.75, 37.32, 33.08, 30.09, 23.34. ESI(+)-MS: 352.4 [M+1]+。
【００９６】
実施例29：2-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化５０】
2019509295.tif 000056
WYC-214（152 mg、0.42 mmol）をフラスコに加え、10 mgのDMAPを加え、アルゴン保護下乾燥ジクロロメタン5mLおよび0.212 mLのトリエチルアミンを加えて、氷水浴で0℃に冷却し、塩化アセチル(67μl、0.84 mmol)を滴下して、氷水浴で10分間反応した後室温に転移して12時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、メタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、1mol / L塩酸でピリジンを洗浄して除去し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=1:3）により、生成物WYC-221(147 mg、89%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 − 3.03 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.99 − 1.94 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.87, 159.36, 146.58, 142.34, 134.73, 132.26, 131.01, 130.04, 129.30, 128.95, 128.45, 126.80, 117.45, 115.64, 95.28, 87.51, 37.21, 33.11, 30.07, 23.38, 21.54. ESI(+)-MS: 396.2 [M+1]+。
【００９７】
実施例30：2-（3-ブロモフェニル）アセトアルデヒド
【化５１】
2019509295.tif 000057
2-（3-ブロモフェニル）エタノール（676μl、5 mmol）をフラスコに加え、乾燥ジクロロメタン10mLを加え、氷水浴でDMP（2.5g、6 mmol）を加え、氷水浴で２時間反応させた後室温に転移して0.5時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後0℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=15:1）により、生成物2-（3-ブロモフェニル）アセトアルデヒド（0.86g、87%）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.74 (1H, t, J = 2.0), 7.46 − 7.37 (2H, m), 7.30 − 7.14 (2H, m), 3.67 (2H, d, J = 2.0). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 198.9, 134.5, 133.0, 131.0 ,130.9, 128.7, 123.3, 60.8. ESI(+)-MS: 199.1 [M+1]+。
【００９８】
実施例31： 4-（3-ブロモフェニル）-2-クロトン酸エチル
【化５２】
2019509295.tif 000058
2-（3-ブロモフェニル）アセトアルデヒド（400 mg、2.02 mmol）及びPh3PCH=CO2Et (703 mg、2.02 mmol)をフラスコに加え、アルゴン保護下で乾燥トルエン10mLを加えて、90℃に加熱して８時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=250:1）により、生成物4-（3-ブロモフェニル）-2-クロトン酸エチル（514 mg、96%）を得た。E-式：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 − 6.99 (m, 2H), 5.80 (dt, J = 15.6, 1.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.29, 146.15, 140.06, 131.88, 130.29, 129.90, 127.53, 123.02, 122.77, 77.41, 77.16, 76.91, 60.44, 38.00, 14.32. Z-式：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.36 − 7.33 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 2H), 6.30 (dt, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 5.88 (dt, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.33, 146.76, 141.84, 131.76, 130.25, 129.60, 127.41, 122.74, 120.73, 60.23, 34.73, 14.39。
【００９９】
実施例32： 4-（3-ブロモフェニル）酪酸エチル
【化５３】
2019509295.tif 000059
4-（3-ブロモフェニル）-2-クロトン酸エチル（1.05g、3.92 mmol）をフラスコに加え、（10% wt）乾燥Pd/C (220 mg、0.194 mmol)を加え、アルゴン保護下20mLの酢酸エチルを加えて、水素ガスを流せ、ガスを３回置換して、常温常圧下で24時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、ろ過、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(PE: EtOAc=15:1)により、生成物4-（3-ブロモフェニル）酪酸エチル(1.04g、98%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 9.5, 1.3 Hz, 2H), 7.16 − 7.08 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 − 2.59 (m, 2H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 − 1.90 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.27, 143.87, 131.59, 130.01, 129.18, 127.22, 122.51, 60.40, 34.82, 33.57, 26.36, 14.33. ESI(+)-MS: 271.2 [M+1]+。
【０１００】
実施例33：5-（3-ブロモフェニル）-2-メチル-2-ペンタノール
【化５４】
2019509295.tif 000060
4-（3-ブロモフェニル）酪酸エチル（0.53g、1.96 mmol）をフラスコに加え、アルゴン保護下15mlのテトラヒドロフランを加えて、氷水浴で0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(2 mL、5.89 mmol)を滴下し、0℃で3時間反応させ、室温で1時間反応させて、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、0℃に冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、1mol / lの塩酸を加えて中和し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(PE: EtOAc=15:1)により、生成物5-（3-ブロモフェニル）-2-メチル-2-ペンタノール(466 mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 − 7.26 (m, 2H), 7.22 − 7.10 (m, 2H), 2.62 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.76 − 1.64 (m, 2H), 1.56 − 1.47 (m, 2H), 1.22 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 144.81, 131.40, 129.84, 128.81, 127.05, 122.33, 70.73, 43.29, 35.95, 29.22, 26.00. ESI(+)-MS: 257.1 [M+1]+。
【０１０１】
実施例34：7-ブロモ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロナフチル-1-（2H）-オン
【化５５】
2019509295.tif 000061
5-（3-ブロモフェニル）-2-メチル-2-ペンタノール（340 mg、1.33 mmol）をフラスコに加え、アルゴン保護下で乾燥ジクロロメタン2mLを加えて、氷水浴で０℃に冷却し、0.2mLの濃硫酸を滴下して、室温で4時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、水を加えて希釈し、1mol/lの水酸化ナトリウムで硫酸を中和し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、白い固体320mgが得られた。320mg固体をフラスコに加え、4.3mLのトルエンを加えた後、71mgの三酸化クロムを酢酸0.648mL及び無水酢酸0.342ｍLの混合溶液に溶解して、氷水浴で三酸化クロムの溶液をフラスコに加え、2時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(PE: EtOAc=10:1)により、生成物7-ブロモ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロナフチル-1-（2H）-オン(268 mg、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.33 − 7.21 (m, 2H), 2.24 − 2.05 (m, 2H), 1.87 − 1.77 (m, 1H), 1.58 − 1.49 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 197.03, 151.09, 136.63, 132.77, 130.15, 128.04, 120.57, 36.86, 35.04, 33.89, 29.65. ESI(+)-MS: 253.1 [M+1]+。
【０１０２】
実施例35：7-ブロモ-4,4-ジメチル-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-1-オール
【化５６】
2019509295.tif 000062
7-ブロモ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロナフチル- 1-（2H）-オン（340 mg、1.35 mmol）をフラスコに加え、アルゴン保護下でテトラヒドロフラン3mLを加えて、氷水浴で0℃に冷却し、フェニルマグネシウムブロミド(2.7 mL、2.7 mmol)を滴下し、0℃で0.5時間を反応し、室温で18時間反応させて、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、0℃に冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、1mol/lの塩酸を加えて中和し、飽和炭酸ナトリウムを洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1)により、生成物7-ブロモ-4,4-ジメチル-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-1-オール((280 mg、63%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 − 7.08 (m, 8H), 2.24 − 2.05 (m, 2H), 1.87 − 1.77 (m, 1H), 1.58 − 1.49 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.11, 145.41, 143.32, 131.50, 131.18, 128.46, 128.08, 127.15, 126.59, 119.96, 75.87, 37.69, 34.77, 34.09, 31.56, 31.45. ESI(+)-MS: 331.1 [M+1]+。
【０１０３】
実施例36：6-ブロモ-1,1-ジメチル-4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン
【化５７】
2019509295.tif 000063
7-ブロモ-4,4-ジメチル-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-1-オール(260 mg、0.79 mmol)をフラスコに加え、p-トルエンスルホン酸(27 mg、0.16 mmol)を加え、アルゴン保護下2mLの乾燥トルエンを加えて、75℃で0.5時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、室温まで冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウム洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(PE: EtOAc=250:1)により、生成物6-ブロモ-1,1-ジメチル-4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン(224 mg、91%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 − 7.40 (m, 2H), 7.39 − 7.33 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 145.59, 144.16, 140.35, 138.75, 136.15, 133.57, 131.80, 130.41, 128.72, 128.56, 127.87, 127.46, 127.02, 125.79, 119.96, 63.05, 38.87, 33.65, 28.18. ESI(+)-MS: 312.1 [M+1]+。
【０１０４】
実施例37：（（5,5-ジメチル-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフチル-2-）エチニル）トリメチルシラン
【化５８】
2019509295.tif 000064
化合物6-ブロモ-1,1-ジメチル-4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン（310 mg、1.0 mmol）および化合物トリメチルエチニルシラン（0.28μL、2 mmol）をフラスコに添加し、Pd(PPh3)2Cl2 (21 mg、 0.03 mmol)、CuI(11 mg、0.06 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを3回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて5mLの乾燥DMFおよび0.2 mLの乾燥Et3Nを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル)により、生成物（（5,5-ジメチル-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフチル-2-）エチニル）トリメチルシラン（275 mg、 83%）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 − 7.38 (m, 2H), 7.36 − 7.32 (m, 4H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 10H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.19 (s,9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 146.01, 140.79, 139.09, 133.98, 131.51, 129.25, 128.83, 128.49, 127.29, 127.27, 123.92, 120.66, 105.45, 93.41, 38.88, 33.90, 28.19, 0.16. ESI(+)-MS: 331.2 [M+1]+。
【０１０５】
実施例38：6-エチニル-1,1-ジメチル-4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン
【化５９】
2019509295.tif 000065
（（5,5-ジメチル-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフチル-2-）エチニル）トリメチルシラン（300 mg、0.91 mmol）をフラスコに加え、TBAF(30 mg、0.115 mmol)を加え、乾燥テトラヒドロフラン2mLを加えて、4時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=1000:1)により、生成物6-エチニル-1,1-ジメチル-4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン(225 mg、96.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 77.47 − 77.34 (m, 7H), 77.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 76.04 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 72.98 (s, 1H), 72.39 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 71.38 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 146.23, 140.58, 138.97, 134.13, 131.41, 129.62, 128.77, 128.49, 127.34, 127.27, 124.04, 119.59, 83.98, 76.59, 38.83, 33.85, 28.18. ESI(+)-MS: 259.2 [M+1]+。
【０１０６】
実施例39：4 -（（5,5-ジメチル-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフチル-2-）エチニル）-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
【化６０】
2019509295.tif 000066
化合物6-エチニル-1,1-ジメチル-4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン（116 mg、0.45 mmol）および2-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル(250mμl、0.9 mmol)をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (9.5 mg、0.0135 mmol)、CuI (5.1 mg、0.027 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて3mLの乾燥DMF、0.2 mLの乾燥Et3Nを加え、75℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=500:1)により、生成物WYC-301 (155 mg、79%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 7.1 Hz, 7H), 7.37 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 4H), 7.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.27, 161.31, 146.42, 140.63, 138.99, 134.24, 131.17, 130.83, 129.82, 129.20, 128.80, 128.54, 127.41, 127.38, 124.18, 122.47, 120.36, 120.07, 111.98, 92.99, 87.93, 52.47, 38.85, 33.94, 28.19. ESI(+)-MS: 409.3 [M+1]+。
【０１０７】
実施例40：4 -（（5,5-ジメチル-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフチル-2-）エチニル）-2-ヒドロキシ安息香酸エチル
【化６１】
2019509295.tif 000067
化合物WYC-301(250 mg、0.613 mmol)をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（125 mg、1.83 mmol）を加え、エタノール5mlを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後酸性樹脂で中性になるまで中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュクロマトグラフィー(PE: EA=100:1)により、生成物WYC-302 (230 mg、92%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 − 7.39 (m, 3H), 7.38 − 7.34 (m, 4H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.01 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.92, 161.39, 146.40, 140.65, 139.01, 134.25, 131.18, 130.70, 129.83, 129.20, 128.82, 128.55, 127.42, 127.39, 124.19, 122.39, 120.37, 120.11, 112.25, 92.89, 87.99, 61.68, 38.86, 33.96, 28.21, 14.32. ESI(+)-MS: 423.4 [M+1]+。
【０１０８】
実施例41：2-フルオロ-4-ヨード安息香酸エチル
【化６２】
2019509295.tif 000068
2-フルオロ-4-ヨード安息香酸（1.0g、3.76 mmol）をフラスコに加え、アルゴン保護下無水エタノール10mLを加えて、氷水浴で0℃にし、0.5mLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して４時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=15：1）により、生成物2-フルオロ-4-ヨード安息香酸エチル(990 mg、90%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 − 7.57 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.87, 163.84, 162.18, 160.06, 133.48, 133.45, 133.05, 133.04, 126.54, 126.34, 118.76, 118.68, 99.59, 99.52, 61.59, 14.29. ESI(+)-MS: 294.1 [M+1]+。
【０１０９】
実施例42：2-フルオロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化６３】
2019509295.tif 000069
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（275 mg、1.36 mmol）および2-フルオロ-4-ヨード安息香酸エチル（200 mg、0.68 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (28.6 mg、0.0408 mmol)、CuI(15.5 mg、0.0816 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて3 mLの乾燥DMF、0.3 mLの乾燥Et3Nを加えて、80℃で6時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=200:1）により、生成物WYC-303 (215 mg、86%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 − 3.03 (m, 2H), 1.98 − 1.94 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.12, 164.09, 162.75, 160.68, 142.32, 134.45, 132.15, 132.14, 129.98, 129.20, 127.08, 127.05, 126.78, 119.79, 119.60, 117.57, 93.98, 87.00, 86.98, 61.55, 37.25, 33.12, 30.09, 23.37, 14.40. ESI(+)-MS: 369.4 [M+1]+。
【０１１０】
実施例43：2-フルオロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化６４】
2019509295.tif 000070
化合物WYC-303（15 mg、0.04 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（8.3 mg、0.12 mmol）を加え、1 mL のテトラヒドロフランを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後酸性樹脂で中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EA=1:1）により、生成物WYC-304 (11 mg、80%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 − 3.04 (m, 3H), 1.98 − 1.95 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.53, 163.34, 161.26, 142.36, 134.65, 132.80, 131.19, 131.11, 130.04, 129.25, 127.25, 127.22, 126.81, 119.89, 119.70, 117.45, 116.98, 94.69, 86.92, 37.24, 33.14, 30.09, 23.39. ESI(+)-MS: 339.3 [M+1]+。
【０１１１】
実施例44：4 -（（5,5-ジメチル-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフチル-2-）エチニル）-2-フルオロ安息香酸エチル
【化６５】
2019509295.tif 000071
化合物6-エチニル-1,1-ジメチル-4-フェニル-1,2-ジヒドロナフタレン（180mg、0.7 mmol）および2-フルオロ-4-ヨード-安息香酸エチル（410 mg、1.4 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg、0.042 mmol)、CuI(16.0 mg、0.084 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジで5mLの乾燥DMF、0.5mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=200:1）により、生成物WYC-305 (215 mg、72%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 − 7.39 (m, 7H), 7.37 (ddd, J = 6.3, 3.4, 1.5 Hz, 4H), 7.29 − 7.26 (m, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 2H), 6.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.12, 164.09, 162.70, 160.63, 146.67, 140.62, 138.95, 134.33, 132.08, 132.07, 131.17, 129.92, 129.84, 129.20, 128.82, 128.57, 127.53, 127.41, 127.17, 127.14, 124.25, 119.91, 119.77, 119.72, 118.51, 118.43, 93.66, 86.96, 86.94, 61.55, 38.84, 33.98, 28.20, 14.39. ESI(+)-MS: 425.5 [M+1]+。
【０１１２】
実施例45：4 -（（5,5-ジメチル-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフチル-2-）エチニル）-2-フルオロ安息香酸
【化６６】
2019509295.tif 000072
化合物WYC-305（70 mg、0.19 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（26 mg、0.38 mmol）を加え、テトラヒドロフラン2mlを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後酸性樹脂で中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EA=2:1）により、生成物WYC-306 (53 mg、75%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 − 7.39 (m, 7H), 7.39 − 7.35 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.97, 163.32, 161.23, 146.83, 140.60, 138.92, 134.36, 132.74, 131.22, 129.24, 128.83, 128.58, 127.57, 127.43, 127.36, 127.33, 124.29, 120.02, 119.83, 119.64, 116.90, 94.43, 86.86, 38.84, 34.00, 28.20. ESI(+)-MS: 395.4 [M+1]+。
【０１１３】
実施例46：3-フルオロ-4-ヨード安息香酸エチル
【化６７】
2019509295.tif 000073
3-フルオロ-4-ヨード安息香酸（0.95 g、3.57 mmol）をフラスコに加え、アルゴン保護下で無水エタノール5mLを加えて、氷水浴で０℃とし、0.3mLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して４時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=15：1）により、生成物３-フルオロ-4-ヨード安息香酸エチル(920 mg、88%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.99, 164.97, 162.64, 160.67, 139.61, 139.59, 132.94, 132.89, 126.51, 126.48, 116.46, 116.26, 87.88, 87.67, 61.65, 14.33. ESI(+)-MS: 295.1 [M+1]+。
【０１１４】
実施例47：4-ヨード-3-ニトロ安息香酸エチル
【化６８】
2019509295.tif 000074
4-ヨード-3-ニトロ安息香酸（1.9g、6.48 mmol）をフラスコに添加し、アルゴンガス保護下無水エタノール10mLを加えて、氷水浴で0℃とし、濃硫酸0.6mLを滴下し、滴下が完了した後昇温還流して6時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=10：1）により、生成物4-ヨード-3-ニトロ安息香酸エチル(1.88g、90.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz,3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.03, 153.15, 142.33, 133.47, 131.96, 125.98, 92.02, 62.16, 14.29. ESI(+)-MS: 322.1 [M+1]+。
【０１１５】
実施例48：3-フルオロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化６９】
2019509295.tif 000075
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（405.6 mg、2 mmol）および3-フルオロ-4-ヨード安息香酸エチル（294 mg、1.0 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (84 mg、0.12 mmol)、CuI(46.0 mg、0.24 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて5 mLの乾燥DMF、0.5 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃で８時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=500:3）により、生成物WYC-307(250 mg、68%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 2H), 1.98 − 1.94 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.25, 165.23, 163.21, 161.20, 142.29, 134.42, 133.26, 133.25, 131.70, 131.64, 129.97, 129.27, 126.75, 125.15, 125.12, 117.73, 117.05, 116.92, 116.66, 116.47, 98.04, 98.02, 81.71, 61.62, 37.29, 33.13, 30.09, 23.38, 14.42. ESI(+)-MS: 369.3 [M+1]+。
【０１１６】
実施例49：3-ニトロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化７０】
2019509295.tif 000076
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（405.6 mg、2 mmol）および3-ニトロ-4-ヨード安息香酸エチル（303 mg、1.0 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (84 mg、0.12 mmol)、CuI(46.0 mg、0.24 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジで5 mLの乾燥DMF、0.5 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=50:1）により、生成物WYC-308 (384 mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23- 7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 2H), 1.98 − 1.85 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.34, 149.33, 142.43, 135.66, 134.63, 133.24, 130.35, 130.30, 129.65, 126.86, 126.01, 123.20, 117.23, 101.65, 84.50, 62.11, 37.16, 33.12, 30.04, 23.43, 14.43. ESI(+)-MS: 396.2 [M+1]+。
【０１１７】
実施例50：3-ニトロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化７１】
2019509295.tif 000077
化合物WYC-308（100 mg、 0.25 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（35 mg、0.5 mmol）を加え、エタノール2mLを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後、酸性樹脂で中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=20:1）により、生成物WYC-309 (83 mg、90.4%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.10 − 3.04 (m, 2H), 2.00 − 1.93 (m, 2H), 1.36 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 168.58, 149.36, 142.46, 135.91, 134.83, 133.69, 130.42, 129.73, 126.89, 126.73, 124.17, 117.12, 102.51, 84.56, 37.14, 33.13, 30.11, 30.04, 23.45. ESI(+)-MS: 3 [M+1]+。
【０１１８】
実施例51：3-フルオロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化７２】
2019509295.tif 000078
化合物WYC-307（332 mg、0.9 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（83 mg、1.2 mmol）を加え、エタノール7mLを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後、酸性樹脂で中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=1:1）により、生成物WYC-310 (303 mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.7, 1.1 Hz, 1H), 7.61 − 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.11 − 2.99 (m, 2H), 1.99 − 1.90 (m, 2H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.23, 163.46, 160.95, 142.34, 134.64, 133.45, 130.03, 129.32, 126.79, 125.79, 117.62, 117.27, 117.04, 110.16, 98.73, 81.63, 37.28, 33.15, 30.10, 23.40. ESI(+)-MS: 341.2 [M+1]+。
【０１１９】
実施例52：3-ニトロ-4 -（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化７３】
2019509295.tif 000079
WYC-308(100 mg、0.25 mmol) をフラスコに加え、5 mLの乾燥ジクロロメタンを加え、氷水浴で0℃に冷却した後、m-CPBA (60 mg、0.25 mmol)を加えて、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移して２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)により、生成物WYC-311 (92 mg、88%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 13.0, 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (ddd, J = 12.8, 10.3, 2.3 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.1, 9.1, 2.3 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 15.1, 10.3, 2.3 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 15.1, 9.0, 2.3 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.10, 149.65, 145.16, 139.98, 134.95, 133.42, 131.67, 131.30, 130.53, 130.26, 126.01, 125.35, 122.13, 98.90, 86.27, 62.24, 43.39, 34.67, 31.36, 31.24, 29.89, 14.40. ESI(+)-MS: 412.2 [M+1]+。
【０１２０】
実施例53：3-フルオロ-4 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化７４】
2019509295.tif 000080
化合物1-オキソ-6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（223 mg、1.2 mmol）および3-フルオロ-4-ヨード安息香酸エチル（200 mg, 0.8 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (32 mg、0.0459 mmol)、CuI(17.5 mg、0.0918 mmol)を加えて、アルゴンガスを用いて保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて3 mLの乾燥DMF、0.3 mLの乾燥Et3Nを加えて、75℃で8時間を反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:2)により、生成物WYC-312 (254 mg、82.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.81 − 7.75 (m, 2H), 7.63 − 7.58 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (ddd, J = 12.9, 10.4, 2.3 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 13.1, 8.9, 2.4 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 15.1, 10.4, 2.3 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 15.1, 8.9, 2.3 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.35 (s, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl33) δ 165.04, 163.42, 161.41, 145.01, 139.21, 133.49, 132.58, 132.52, 132.26, 132.18, 131.33, 130.29, 130.27, 128.67, 128.57, 125.87, 125.22, 125.19, 116.78, 116.60, 116.06, 115.93, 96.03, 96.00, 84.16, 61.73, 43.34, 34.62, 31.36, 31.22, 29.81, 14.40. ESI(+)-MS: 385.2 [M+1]+。
【０１２１】
実施例54：2,3-ジフルオロ-4-ヨード安息香酸エチル
【化７５】
2019509295.tif 000081
2,3-ジフルオロ-4-ヨード安息香酸（0.5 g、1.76 mmol）をフラスコに加え、アルゴン保護下4mLの無水エタノールを加えて、氷水浴で0℃とし、0.3mLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して6時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=10：1）により、生成物2,3-ジフルオロ-4-ヨード安息香酸エチル(0.48 g、87%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (ddd, J = 8.4, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.4, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.13, 163.10, 163.08, 152.43, 152.31, 150.69, 150.56, 150.46, 150.35, 148.56, 148.44, 133.21, 133.17, 127.48, 127.44, 121.24, 121.18, 88.19, 88.01, 61.98, 14.27. ESI(+)-MS: 313.1 [M+1]+。
【０１２２】
実施例55：2,3-ジフルオロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化７６】
2019509295.tif 000082
化合物2,3-ジフルオロ-4-ヨード安息香酸エチル（200 mg、0.64 mmol）および6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン（195 mg、0.96 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg、0.0288 mmol)、CuI(11 mg、0.0576 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて2 mLの乾燥DMF、0.2 mLの乾燥Et3Nを加えて、75℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=100:1）により、生成物WYC-313 (215 mg、82%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (ddd, J = 8.3, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.0, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 − 3.03 (m, 2H), 1.97 − 1.93 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.34, 152.40, 152.29, 151.69, 151.58, 150.38, 150.27, 149.60, 149.49, 142.32, 134.92, 129.98, 129.27, 127.01, 126.98, 126.76, 126.01, 125.97, 120.13, 120.07, 118.59, 118.51, 117.25, 99.26, 99.23, 80.63, 80.60, 61.87, 37.18, 33.09, 30.02, 23.35, 14.33. ESI(+)-MS: 387.2 [M+1]+。
【０１２３】
実施例56：2,3-ジフルオロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化７７】
2019509295.tif 000083
化合物WYC-313（84 mg、0.218 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（44.4 mg、0.653 mmol）を加え、エタノール2mLを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後、酸性樹脂で中性まで中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=1:1）により、生成物WYC-314 (68 mg、87.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, ピリジン) δ 8.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.95 − 2.89 (m, 2H), 1.78 − 1.71 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). ESI(-)-MS: 357.2 [M-1]-。
【０１２４】
実施例57：2,3-ジフルオロ-4 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化７８】
2019509295.tif 000084
WYC-313 (90 mg、0.233 mmol)をフラスコに加え、5mLの乾燥ジクロロメタンを加え、氷水浴で0℃に冷却した後m-CPBA (58 mg、0.233 mmol)を加え、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移して２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=3:1）により、生成物WYC-315 (76 mg、78%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 − 7.65 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 − 3.18 (m, 1H), 3.15 − 3.07 (m, 1H), 2.44 (ddd, J = 14.8, 10.3, 2.0 Hz, 1H), 1.90 (ddd, J = 15.1, 8.9, 2.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.22, 163.20, 163.17, 152.69, 152.58, 151.65, 151.54, 150.66, 150.55, 149.55, 145.10, 139.57, 131.40, 130.30, 130.27, 127.25, 127.22, 126.15, 126.12, 125.41, 121.05, 120.99, 117.60, 117.59, 117.50, 117.48, 97.09, 97.05, 82.93, 82.90, 62.02, 43.34, 34.63, 31.34, 31.21, 29.82, 14.32. ESI(+)-MS: 403.1 [M+1]+。
【０１２５】
実施例58：3-アセチルアミノ-4-ヨード安息香酸メチル
【化７９】
2019509295.tif 000085
化合物3-アミノ-4-ヨード安息香酸メチル（1.5g、5.43 mmol）をフラスコに加え、20mLの乾燥ジクロロメタン、4.5mLの乾燥トリエチルアミンを加えて、氷水浴で0.77mLの塩化アセチルを滴下し、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、メタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により、生成物3-アセチルアミノ-4-ヨード安息香酸メチル(1.34g、77.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 − 7.39 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.29, 166.28, 138.97, 138.54, 131.46, 126.74, 122.89, 96.10, 52.44, 24.78. ESI(+)-MS: 320.1 [M+1]+。
【０１２６】
実施例59：3-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸メチル
【化８０】
2019509295.tif 000086
化合物3-アセチルアミノ-4-ヨード安息香酸メチル（(319 mg、1 mmol）および6-エチニル-4,4-ジメチルベンゾチオピラン（304 mg、1.5 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (47 mg、0.0675 mmol)、CuI(26 mg、0.135 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて5 mLの乾燥DMF、0.3 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により、生成物WYC-316 (298 mg、76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 − 7.50 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 − 3.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 − 1.93 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.23, 166.55, 142.53, 138.77, 135.02, 131.51, 130.80, 129.71, 128.90, 126.92, 124.65, 120.35, 117.03, 110.11, 99.62, 83.25, 52.42, 37.09, 33.11, 30.02, 25.03, 23.36. ESI(+)-MS: 394.2 [M+1]+。
【０１２７】
実施例60：3-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化８１】
2019509295.tif 000087
化合物WYC-316（56 mg、0.142 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（29 mg、0.426 mmol）を加え、エタノール2mLを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後酸性樹脂を用いて中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1)により、生成物WYC-317 (48 mg、83%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 − 3.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 − 1.94 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.22, 166.08, 142.53, 138.76, 135.00, 131.47, 131.21, 129.72, 128.91, 126.93, 124.64, 120.38, 117.07, 110.12, 99.54, 83.31, 61.39, 37.11, 33.12, 30.04, 25.03, 23.36, 14.44. ESI(+)-MS: 408.2 [M+1]+。
【０１２８】
実施例61：3-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化８２】
2019509295.tif 000088
WYC-317 (86 mg、0.211 mmol)をフラスコに加え、2 mLの乾燥ジクロロメタンを加え、氷水浴で0℃に冷却した後m-CPBA (37 mg、0.211 mmol)を加えて、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移して２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により、生成物WYC-318 (80 mg、98.6%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl33) δ 8.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 17.2, 6.3 Hz, 1H), 3.17 − 3.09 (m, 1H), 2.45 (ddd, J = 14.8, 10.3, 1.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (ddd, J = 15.1, 8.9, 2.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.29, 165.92, 145.31, 139.07, 131.97, 131.91, 131.19, 130.44, 129.98, 125.33, 124.80, 124.76, 120.86, 115.83, 97.48, 85.94, 61.51, 43.40, 34.66, 31.36, 31.27, 29.79, 14.43. ESI(+)-MS: 424.1 [M+1]+。
【０１２９】
実施例62：3-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化８３】
2019509295.tif 000089
化合物WYC-316（63 mg、0.16 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（14 mg、0.2 mmol）を加え、2mlテトラヒドロフラン、0.2 mLの水を加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後酸性樹脂で中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EA=1：4)により、生成物WYC-319 (34 mg、56%)を得た。ESI(+)-MS: 380.2 [M+1]+。
【０１３０】
実施例63：5-ブロモピリダジニル-2-カルボン酸エチル
【化８４】
2019509295.tif 000090
5-ブロモピリダジニル-2-カルボン酸（1.0 g、5 mmol）をフラスコに加え、アルゴン保護下5mLの無水エタノールを加え、氷水浴で0にし、0.3mLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して6時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=50:1）により、生成物5-ブロモピリダジニル-2-カルボン酸エチル（0.42g、37%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.39, 147.30, 146.31, 144.65, 141.89, 62.67, 14.30. ESI(+)-MS: 231.2 [M+1]+。
【０１３１】
実施例64：2 -（（4,4-ジメチル-1,1-ジオキソチオクロマン-6-）エチニル）ピリミジニル-5カルボン酸エチル
【化８５】
2019509295.tif 000091
WYC-209（1.1 g、3 mmol）をフラスコに加え、20mLの乾燥ジクロロメタンを加え、氷水浴で0℃に冷却した後mCPBA (0.663 g、3.6 mmol)を加えて、氷水浴で10分間反応させた後室温に転移して4時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=1:5)により、生成物WYC-320 (0.99 g、89%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 9.29 (s, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 − 3.37 (m, 2H), 2.45 − 2.39 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 163.22, 158.51, 155.10, 145.17, 138.59, 132.27, 131.31, 125.41, 124.24, 122.74, 89.85, 88.71, 62.32, 47.06, 35.49, 34.47, 30.71, 14.35. ESI(+)-MS: 385.4 [M+1]+。
【０１３２】
実施例65：3-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸メチル
【化８６】
2019509295.tif 000092
WYC-316 (107 mg、0.272 mmol)をフラスコに加え、3.5 mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後m-CPBA (67.3 mg、0.272 mmol)を加えて、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移して2時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により、生成物WYC-321 (84 mg、78%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 − 7.72 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.14 (ddt, J = 12.9, 8.9, 6.4 Hz, 2H), 2.45 (ddd, J = 14.8, 10.3, 1.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.90 (ddd, J = 15.0, 8.9, 1.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.28, 166.37, 145.28, 139.65, 139.09, 131.94, 131.52, 131.18, 130.41, 129.95, 125.29, 124.74, 120.91, 115.97, 97.52, 85.89, 52.49, 43.37, 34.63, 31.32, 31.25, 29.76, 24.99. ESI(+)-MS: 410.3 [M+1]+。
【０１３３】
実施例66：5 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）ピラジニル-2-カルボン酸エチル
【化８７】
2019509295.tif 000093
化合物5-ブロモピリダジニル-2-カルボン酸エチル（600 mg、2.61 mmol）および6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（635 mg、3.13 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (66 mg、0.094 mmol)、CuI(36 mg, 0.188 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて6 mLの乾燥DMF、0.4 mLの乾燥Et3Nを加えて、80℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=50:1)により、生成物WYC-322 (656 mg、71.5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.02 − 2.97 (m, 2H), 1.92 − 1.87 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz,CDCl3) δ 163.65, 146.68, 145.70, 143.08, 142.31, 140.30, 136.14, 130.54, 129.51, 126.74, 116.00, 97.55, 85.68, 62.37, 36.91, 32.99, 29.89, 23.27, 14.31. ESI(+)-MS: 353.5 [M+1]+。
【０１３４】
実施例67：5 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）ピラジニル-2-カルボン酸
【化８８】
2019509295.tif 000094
化合物WYC-322 (50 mg、0.14 mmol)をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（29 mg、0.426 mmol）を加え、エタノール2mLを加えて、室温で一晩反応させて、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後酸性樹脂で中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH=15:1)により、生成物WYC-323 (43 mg、95%)を得た。1H NMR (500 MHz, ピリジン) δ 9.65 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.98 − 2.88 (m, 2H), 1.81 − 1.72 (m, 2H), 1.19 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz,ピリジン) δ 166.73, 147.26, 146.43, 143.36, 142.96, 142.56, 136.52, 130.88, 129.89, 127.24, 116.79, 96.42, 86.89, 36.94, 33.05, 29.59, 23.30. ESI(+)-MS: 325.2 [M+1]+。
【０１３５】
実施例68：5 -（（4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン-6-）エチニル）ピラジニル-2-カルボン酸エチル
【化８９】
2019509295.tif 000095
WYC-322 (100 mg、0.284 mmol)をフラスコに加え、3.5 mLの乾燥ジクロロメタンを加え、氷水浴で0℃に冷却した後m-CPBA (49 mg、0.284 mmol)を加えて、氷水浴で1時間反応させた後室温に転移して2時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)により、生成物WYC-324(78 mg、75%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl33) δ 9.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.29 − 3.06 (m, 2H), 2.43 (ddd, J = 15.1, 10.2, 2.3 Hz, 1H), 1.91 (ddd, J = 15.1, 9.2, 2.3 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 6H), 1.34 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.62, 147.07, 145.93, 145.25, 142.41, 141.29, 140.60, 132.05, 130.63, 130.25, 124.32, 94.92, 87.36, 62.70, 43.44, 34.73, 31.35, 31.25, 29.91, 14.41. ESI(+)-MS: 396.2 [M+1]+。
【０１３６】
実施例69：2-クロロ-4-ヨード安息香酸エチル
【化９０】
2019509295.tif 000096
2-クロロ-4-ヨード安息香酸（1.0 g、3.55 mmol）をフラスコに加え、アルゴンガス保護下7 mLの無水エタノールを加えて、氷水浴で0℃にし、0.4 mLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して5時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=7：1）により、生成物2-クロロ-4-ヨード安息香酸エチル(0.98 g、89%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.22, 139.57, 135.95, 134.63, 132.47, 129.91, 98.35, 61.87, 14.32. ESI(+)-MS: 311.3 [M+1]+
【０１３７】
実施例70：2-クロロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化９１】
2019509295.tif 000097
化合物2-クロロ-4-ヨード安息香酸エチル（310 mg、1 mmol）および6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（244 mg、1.2 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (28 mg、0.04 mmol)、CuI(11.4 mg、0.06 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジで3 mLの乾燥DMF、0.3 mLの乾燥Et3Nを加えて、80℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=50:1）により、生成物WYC-325 (365 mg、95%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 − 3.02 (m, 2H), 1.97 − 1.93 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.27, 142.26, 134.37, 133.89, 133.65, 131.41, 129.92, 129.38, 129.30, 129.14, 128.27, 126.72, 117.56, 93.73, 86.76, 61.71, 37.21, 33.06, 30.04, 23.32, 14.33. ESI(+)-MS: 385.2 [M+1]+。
【０１３８】
実施例71：2-クロロ-4 -（（4,4-ジメチルジヒドロ-1-オキソベンゾチオピラン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化９２】
2019509295.tif 000098
WYC-325 (100 mg、0.26 mmol)をフラスコに加え、3 mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後m-CPBA (60 mg、0.26 mmol)を加え、氷水浴で1時間反応した後室温に転移して2時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:3)により、WYC-326 (86 mg、 83%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 12.7, 10.5, 2.1 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.1, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 14.9, 10.4, 2.1 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 15.1, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.05, 144.93, 138.96, 133.81, 133.81, 131.36, 131.23, 130.19, 130.08, 130.05, 129.58, 127.12, 125.66, 91.67, 89.03, 61.74, 43.16, 34.45, 31.20, 31.06, 29.59, 14.22. ESI(+)-MS: 401.2 [M+1]+。
【０１３９】
実施例72：2-クロロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化９３】
2019509295.tif 000099
化合物WYC-325（100 mg、0.26 mmol）をフラスコに加え、ナトリウムエトキシド（29 mg、0.426 mmol）を加え、2mLのエタノールを加えて、室温で一晩反応させ、TLCにて追跡を行った。原料の反応が完了した後酸性樹脂で中性に中和し、ろ過し、ろ液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE：EA=1:2)により、生成物WYC-327 (89 mg、94%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.07 − 3.04 (m, 2H), 1.98 − 1.94 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.29, 142.32, 134.90, 134.53, 134.00, 132.52, 130.02, 129.51, 129.36, 129.25, 127.76, 126.79, 117.54, 94.44, 86.79, 37.25, 33.12, 30.09, 23.39. ESI(+)-MS: 355.2 [M+1]+。
【０１４０】
実施例73：2-シアノ-5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリミジン
【化９４】
2019509295.tif 000100
化合物6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（50 mg、0.235 mmol）および2-シアノ-5-ブロモピリミジン（49.9 mg、0.271 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(5.6 mg、0.03 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて2 mLの乾燥DMF、0.14 mLの乾燥Et3Nを加え、70℃に加熱して8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温に冷却して、飽和炭酸水素アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=10:0〜10:1 ) により、生成物WYC-329 (75 mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 − 7.29 (m, 2H), 1.70 (s, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (s, 6H ). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.24, 147.92, 145.68, 141.75, 130.54, 129.00, 127.11, 122.82, 117.86, 115.58, 101.75, 80.64, 77.35, 77.04, 76.72, 34.78, 34.73, 34.59, 34.31, 31.77, 31.64. ESI(+)-MS: 338.4 [M+1]+. ESI(+)-MS: 3 [M+1]+
【０１４１】
実施例74：2-アミノ-4 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）安息香酸
【化９５】
2019509295.tif 000101
6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（100 mg、0.47 mmol）および2-アミノ-4-ヨード安息香酸（141.8 mg、0.54 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (28 mg、0.04 mmol)、CuI(11.2 mg、0.059 mmol)を加えて、アルゴンで保護しガスを３回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて2 mLの乾燥DMF、0.28 mLの乾燥Et3Nを加えて、50℃に加熱して8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=50:1〜10:1) により、生成物WYC-330 (97 mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). ESI(+)-MS: 348.3 [M+1]+. 
【０１４２】
実施例75：2 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリミジニル-5-カルボン酸エチル
【化９６】
2019509295.tif 000102
6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（50 mg、0.235 mmol）及び2-クロロピリミジニル-4-カルボン酸エチル（50.3 mg、0.27 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(5.6 mg、0.03 mmol)を加え、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて1 mLの乾燥DMF、0.14 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃に加熱して8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜50:1 )により、生成物WYC-331(67.2 mg、79%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 9.26 (s, 2H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.42, 158.33, 155.80, 148.01, 145.46, 131.77, 129.86, 126.94, 121.83, 117.66, 92.54, 87.31, 62.02, 34.81, 34.77, 34.58, 34.31, 31.72, 31.60. ESI(+)-MS: 363.3 [M+1]+。
【０１４３】
実施例76：3-ヒドロキシ-4 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル- 2-）エチニル）安息香酸メチル
【化９７】
2019509295.tif 000103
6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（120 mg、0.566 mmol）および3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（180.7 mg、0.65 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (33.7 mg、0.048 mmol)、CuI(13.5 mg、0.072 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて3 mLの乾燥DMF、0.338 mLの乾燥Et3Nを加え、70℃に加熱して8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1〜10:1)により、生成物WYC-332(118 mg、58%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.74 (s, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.33 (d, J = 4.9 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 167.34, 159.55, 154.18, 146.62, 145.60, 133.81, 127.20, 127.09, 125.67, 124.35, 123.49, 122.72, 120.13, 112.70, 100.54, 77.25, 76.99, 76.74, 52.10, 35.01, 34.90, 34.43, 34.42, 31.84, 31.72. ESI(+)-MS: 363.2 [M+1]+.
【０１４４】
実施例77：2 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）-5-シアノピリジン
【化９８】
2019509295.tif 000104
6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（60 mg、0.283 mmol）および2-クロロ-5-シアノピリジン（59.5 mg、0.325 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (16.8 mg、0.024 mmol)、CuI(6.8 mg、0.036 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて2 mLの乾燥DMF、0.17 mLの乾燥Et3Nを加え、70℃に加熱して8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=100:1〜20:1）により、生成物WYC-333(59 mg、67%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 8.86 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 4H), 1.29 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 152.56, 147.56, 147.09, 145.45, 139.13, 130.99, 129.26, 126.92, 126.59, 118.07, 116.52, 107.95, 95.22, 86.91, 77.25, 76.99, 76.74, 34.81, 34.76, 34.52, 34.28, 31.73, 31.61. ESI(+)-MS: 315.6 [M+1]+。
【０１４５】
実施例78：5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリミジニル-2-カルボン酸エチル
【化９９】
2019509295.tif 000105
化合物WYC-329（15 mg、0.0475 mmol）を2mLのエタノールに溶解し、ナトリウムエトキシド（9.7 mg，0.143 mmol）を加えて、室温で一晩攪拌し、反応が完了した後1mol/LのHClで弱酸性に中和した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=1000:1〜20:1)により、生成物WYC-334 (15 mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 2H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 − 7.24 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.53, 161.19, 146.22, 145.28, 129.93, 128.61, 126.82, 119.29, 113.07, 94.57, 81.42, 77.35, 77.04, 76.72, 63.94, 34.91, 34.85, 34.41, 34.25, 31.77, 31.68, 14.42. ESI(+)-MS: 362.3 [M+1]+。
【０１４６】
実施例79：2-ヒドロキシ-4 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）安息香酸メチル
【化１００】
2019509295.tif 000106
6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（50 mg、0.205 mmol）および化合物c（75.3 mg, 0.271 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(5.6 mg、0.03 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジで2 mLの乾燥DMF、0.14 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃に加熱して8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE)により、生成物(45.2 mg、61%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.69 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). ESI(+)-MS: 363.3 [M+1]+.
【０１４７】
実施例80：2-ヒドロキシ-4 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）安息香酸
【化１０１】
2019509295.tif 000107
前ステップの生成物（30 mg、0.082 mmol）をフラスコに加え、2mLの2.0mol/L NaOH溶液を加え、2mLのメタノールを加えて、55℃で一晩反応させた。原料の反応が完了した後、1mol/LのHClでpH 5〜6に中和し、酢酸エチルを加えて希釈し、抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=100:0〜10:1）により、生成物WYC-335（26.3 mg、93%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 − 7.04 (m, 2H), 1.65 (s, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.25 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.27, 160.85, 146.07, 145.05, 130.58, 129.74, 129.16, 128.67, 126.98, 122.01, 119.29, 118.76, 92.56, 87.48, 40.12, 39.91, 39.70, 39.49, 39.29, 39.08, 38.87, 34.36, 34.25, 34.08, 33.89, 31.39, 31.32. ESI(-)-MS: 347.3 [M-1]-。
【０１４８】
実施例81：2-アセチルアミノ-4 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）安息香酸
【化１０２】
2019509295.tif 000108
WYC-330（52 mg、0.15 mmol）をフラスコに加え、1 mgのDMAPを加え、アルゴンガスの保護下3 mLの乾燥ピリジンを加えて、氷水浴で0℃に冷却し、7.8μLの塩化アセチルを滴下し、氷水浴で5分間反応させた後室温に転移して5時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、メタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、1mol/Lの塩酸でピリジンを洗浄して除去し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=20:1)により、生成物WYC-336 (39.5mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.69 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). ESI(-)-MS: 388.4 [M-1]-。
【０１４９】
実施例82：5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリジニル-2-カルボン酸メチル
【化１０３】
2019509295.tif 000109
6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（60 mg、0.283 mmol）および5-ブロモ-ピリジニル-2-カルボン酸メチル（770 mg、0.325 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (16.8 mg、0.024 mmol)、CuI (6.8 mg、0.036 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて2 mLの乾燥DMF、0.17 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1〜20:1)により、生成物(68.7 mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (dd, J = 2.0, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). ESI(+)-MS: 348.2 [M+1]+。
【０１５０】
実施例83：5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリジニル-2-カルボン酸
【化１０４】
2019509295.tif 000110
前ステップの生成物（50 mg、0.143 mmol）をフラスコに加え、2mLの2.0mol / L NaOH溶液を加え、2 mLのメタノールを加えて、55℃で一晩反応させた。原料の反応が完了した後、1mol/LのHClでpH 5〜6に中和した。酢酸エチルを加えて希釈し、抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜5:1)により、生成物WYC-337(42.2 mg、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). ESI(+)-MS: 334.4 [M+1]+。
【０１５１】
実施例84：5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリミジニル-2-カルボン酸エチルメチル
【化１０５】
2019509295.tif 000111
化合物WYC-329（15 mg、0.0475 mmol）を2mLのメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド（7.7 mg、0.143 mmol）を加えて、室温で一晩攪拌し、反応が完了した後1mol/LのHClで弱酸性に中和した。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜20:1)により、生成物WYC-338 (14.9 mg、90%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 8.64 (s, 2H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 − 7.27 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.69 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). ESI(+)-MS: 348.4 [M+1]+。
【０１５２】
実施例85：2-ヒドロキシ-4 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）安息香酸エチル
【化１０６】
2019509295.tif 000112
WYC-335（15 mg、0.043 mmol）をフラスコに加え、アルゴンガス保護下0.8 mLの無水エタノールを加えて、氷水浴で0℃にし、3μLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して4時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=100: 1〜10:1）により、生成物WYC-339 (14 mg、87%)を得た。ESI(+)-MS: 377.3 [M+1]+.
【０１５３】
実施例86：3-ヒドロキシ-4 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）安息香酸エチル
【化１０７】
2019509295.tif 000113
化合物WYC-332 (50 mg、0.143 mmol)をフラスコに加え、2mLの2.0mol/LのNaOH溶液を加え、2mLのメタノールを加えて、55℃で一晩反応させた。原料の反応が完了した後1mol/LのHClでpH 5〜6に中和した。酢酸エチルを加えて希釈し、抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜5:1)により、カルボン酸生成物（47 mg、87%）を得た。この生成物（25 mg、0.072 mmol）をフラスコに加え、アルゴンガスの保護下で1.5 mLの無水エタノールを加えて、氷水浴で０℃にし、5 μLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して4時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=50: 1〜10:1）により、生成物WYC-340 (24 mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.32 (s, 6H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.91, 159.50, 154.23, 146.62, 145.62, 133.74, 127.23, 127.15, 126.07, 124.37, 123.49, 122.73, 120.12, 112.68, 100.57, 60.95, 35.03, 34.92, 34.44, 31.86, 31.74; ESI(+)-MS: 377.4 [M+1]+。
【０１５４】
実施例87：5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリジニル-2-カルボン酸エチル
【化１０８】
2019509295.tif 000114
WYC-337（25 mg、0.075 mmol）をフラスコに加え、アルゴンガスの保護下で1.5 mLの無水エタノールを加えて、氷水浴で０℃にし、5 μLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して4時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=50: 1〜10:1)により、生成物WYC-341 (24 mg、90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (dd, J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.2, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 3H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (s, 4H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 6H). ESI(+)-MS: 362.7 [M+1]+。
【０１５５】
実施例88：5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピリダジニル-2-カルボン酸メチル
【化１０９】
2019509295.tif 000115
6-エチニル-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（60 mg、0.283 mmol）及び2-クロロピリダジニル-4-カルボン酸メチル（56 mg、0.325 mmol）をフラスコに加え、d(PPh3)2Cl2 (16.8 mg、0.024 mmol)、CuI (6.8 mg、0.036 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジで2 mLの乾燥DMF、0.17 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃で８時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1〜20:1)により、生成物(55 mg、56%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.70 (s, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.29 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.18, 147.91, 146.83, 145.74, 145.57, 143.39, 140.07, 131.12, 129.38, 127.01, 117.83, 97.82, 85.11, 77.34, 77.23, 77.02, 76.70, 53.19, 34.80, 34.76, 34.58, 34.31, 31.75, 31.62. ESI(+)-MS: 349.2 [M+1]+.
【０１５６】
実施例89：5 -（（5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-）エチニル）ピラジニル-2-カルボン酸エチル
【化１１０】
2019509295.tif 000116
前ステップの生成物（35 mg、0.1 mmol）をフラスコに加え、2.0mol / Lの NaOH溶液1.5mLを加えて、1.5 mLのメタノールを加え、55℃で一晩反応させた。原料の反応が完了した後、1mol/LのHClでpH 5〜6に中和した。酢酸エチルを加えて希釈し、抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜5:1)により、カルボン酸生成物（28.3 mg、85%）を得た。この生成物（25 mg, 0.075 mmol）をフラスコに加え、アルゴンガスの保護下で1.5 mLの無水エタノールを加え、氷水浴で０℃にし、5 μLの濃硫酸を滴下し、滴下が完了した後昇温還流して4時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後室温まで冷却し、1mol/Lの水酸化ナトリウムを用いて硫酸を中性に中和し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=50: 1〜10:1）により、生成物WYC-342(20 mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.27 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.72, 147.84, 146.83, 145.72, 145.53, 143.21, 140.41, 131.09, 129.37, 127.00, 117.87, 97.61, 85.15, 77.38, 77.07, 76.75, 62.42, 34.81, 34.76, 34.56, 34.30, 31.75, 31.62. ESI(+)-MS: 363.6 [M+1]+。
【０１５７】
効果実施例1、黒色腫の再生細胞（TRCs）のin vitro増殖阻害活性の研究
3Dフィブリン糊培地（90-Pa）で黒色腫B16-F1細胞を5日間インキュベートして、スクリーニングにより所望の黒色腫の腫瘍再生細胞を得た（Nat.Mater.2012、11、734）。 続いて、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼIIで培地を別々に処理して黒色腫の腫瘍再生細胞を遊離させ、得られた再生細胞を新たに調製した培地に再懸濁させ、単細胞状態に維持した。黒色腫B16-F1再生細胞を3Dフィブリン糊培地（90-Pa）に接種して5日間インキュベートし、0.1％DMSOを陰性対照群とし、タザロテン（Tazarotene）、ベキサロテン（Bexarotene）を陽性対照薬物とし、10μMの濃度で薬物を添加し、5日間インキュベートして、観察測定により、腫瘍クローンのサイズを計算し、黒色腫B16-F1腫瘍再生細胞に対する各薬物の阻害率を計算した。黒色腫B16-F1再生細胞に対する本発明化合物の阻害活性の測定結果を下記表2に示す。
【０１５８】
【表２−１】
2019509295.tif 000117
【表２−２】
2019509295.tif 000118
【０１５９】
黒色腫腫瘍B16-F1再生細胞に対する阻害率の測定は、10μMの濃度で、大部分の化合物は顕著な腫瘍増殖阻害活性を示し、例えば、化合物WYC-103 （86.8%）、WYC-207 （92.5%）、WYC-209 （98.8%）、WYC-209A （98.9%）、WYC-209B （98.7%）、WYC-212（93.2%）、WYC-217 （90.3%）、WYC-218 （90.4%）、WYC-329 （94.5%）、WYC-331 （96.0%）などであり、相応する腫瘍クローンは基本的に増殖がないか、或いは増殖が非常に緩やかであることが判明された。その結果、陰性対照群と顕著な対照を示すばかりでなく、腫瘍クローンの増殖に対する陽性薬物タザロテン（67. %）、ベキサロテン（63.3%）の阻害活性にも到達しまたは超えた。
【０１６０】
続いて、一次スクリーニングにおいて顕著な腫瘍クローン増殖阻害活性を示した化合物について、腫瘍増殖阻害の用量反応曲線を研究した。対等勾配投与の腫瘍クローンに対して固定を行い、DAPI細胞核染色と体積測定、阻害率計算および用量反応曲線の回帰により、活性が優れていると確定された化合物WYC-103、WYC-209、WYC-320、WYC-329、WYC-331のIC50は表３に示す。
【０１６１】
【表３】
2019509295.tif 000119
【０１６２】
黒色腫腫瘍B16-F1再生細胞に対する化合物WYC-103及びWYC-209の阻害および分化誘導作用は電子顕微鏡写真（図１、図２）を参照し、図１および図２において、DAPI染色により細胞の生存状態を示し、PI染色で細胞のアポトーシス状態を示し、mergeでDAPIおよびPI染色画像の重複状態を示した。
【０１６３】
2.種々の腫瘍再生細胞に対する化合物WYC-209の増殖阻害活性の研究
前記種々の化合物は、黒色腫B16-F1腫瘍の再生細胞の増殖で良好な阻害活性を示し、ただし、WYC-209の阻害活性は特に優れている。従って、我々はこの化合物に対して、他の6種類のヒト腫瘍細胞の再生細胞に対する増殖阻害活性を更に研究を行い、これらの腫瘍細胞には、肺がん細胞A549、乳がん細胞MCF-7、黒色腫細胞MDA-MB-435S、卵巣がん細胞A2780、胃がん細胞Hs-746T、乳がん細胞MDA-MB-231が含まれる。
【０１６４】
3Dフィブリン糊培地（90-Pa）で前記ヒト腫瘍細胞を5日間インキュベートし、スクリーニングして所望の腫瘍の再生細胞を得た。その後、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼIIを採用して培地をそれぞれ処理し、腫瘍の再生細胞を遊離させ、続いて得られた再生細胞を新たに製造した培地に転移し再懸濁させ、単一細胞の状態を維持した。単一腫瘍の再生細胞を3Dフィブリン糊培地（90-Pa）に播種して、５日間インキュベートし、0.1% DMSOを陰性対照群（図３〜図８におけるMDSO群）とし、薬物の非添加群をブランク群（図３〜図８におけるNone群）として、それぞれ０日、3日目から投与して研究を行い、観察測定して腫瘍クローンの体積を計算した。
【０１６５】
研究結果によると、ブランク対照群に比べて、化合物WYC-209は1.0μMであれば、各種の腫瘍細胞の増殖を効率的に阻害することができ、腫瘍クローンの体積の増殖を顕著に阻害し、腫瘍クローンの体積はブランク群の25〜30％であった（図3〜図８、図3〜図８におけるdrug9#はWYC-209を示す）。WYC-209の濃度が10μMになると、高いレベルで前記６種類の腫瘍の再生細胞の増殖を阻害することができ、腫瘍クローンの体積がブランク群体積の10体積％よりも小さい。特に、Hs-746Tに対して、化合物WYC-209を用いて腫瘍クローンの増殖傾向を逆転することもできる。
【０１６６】
3. 種々の腫瘍の再生細胞に対する化合物WYC-331の増殖阻害活性の研究
化合物WYC-331は、黒色腫B16-F1腫瘍の再生細胞の増殖に優れた阻害活性を示し、続いて、我々はこの化合物について、卵巣がんA2780および乳がんMDA-MB-231腫瘍の再生細胞に対する阻害活性の研究を行った。
【０１６７】
3Dフィブリン糊培地（90-Pa）でそれぞれ前記ヒト腫瘍細胞を5日間インキュベートし、スクリーニングして所望の腫瘍の再生細胞を得た。その後、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼIIを採用して培地をそれぞれ処理して、腫瘍の再生細胞を遊離させ、続いて得られた再生細胞を新たに製造した培地に転移し再懸濁させ、単一細胞の状態を維持した。単一腫瘍の再生細胞を3Dフィブリン糊培地（90-Pa）に播種して５日間インキュベートし、0.1% DMSOを陰性対照群（図9におけるMDSO群）とし、薬物の非添加群をブランク群（図9におけるNone群）として、3日目からそれぞれ0.1 μM、1.0 μMおよび10 μMの濃度で投与して研究を行い、観察測定して腫瘍クローンの体積を計算した。
【０１６８】
研究結果によると、ブランク対照群に比べて、化合物WYC-331は1.0μM濃度で卵巣がんA2780腫瘍の再生細胞および乳がんMDA-MB-231腫瘍の再生細胞の増殖を完全に阻害するほどができ、腫瘍クローンの体積の増殖を極めて顕著に阻害して、腫瘍クローンの体積はブランク群の10〜15％のみであった。MDA-MB-231腫瘍の再生増殖について、化合物WYC-331を採用した時、腫瘍クローンの増殖傾向を逆転するほどに達した（図９、ただし、#31はWYC-331を示す）。同時に、細胞染色の研究により、WYC-331により阻害された腫瘍クローンは生き残ったままであり、ほんのわずかの細胞がアポトーシスを示すことが判明された。
【０１６９】
4.化合物WYC-209およびWYC-331の毒性試験
我々はマウス胚性線維芽細胞3T3細胞株および黒色腫細胞B16-F1をモデルとして、それぞれ化合物WYC-209およびWYC-331に対してin vitro毒性研究を行った。実験は10 μM濃度の条件下でマウス胚性線維芽細胞3T3および黒色腫細胞B16-F1の増殖に対する化合物WYC-209およびWYC-331の影響を比較した。研究結果は、化合物WYC-209がマウス胚線維芽細胞3T3の増殖に影響を与えなく、この種類の細胞のアポトーシを誘導しないことが判明された。同時に、化合物WYC-209は黒色腫細胞クローンの増殖を顕著に阻害し、6〜48時間内で顕著なアポトーシスを示した。この実験は化合物WYC-209が黒色腫腫瘍の再生細胞に所定の特異性を有することを示し、普通の細胞に対する影響が弱く、より少ない細胞毒性を有することを示している（図10）。
同じ条件の下で、化合物WYC-331は黒色腫細胞B16-F1の増殖を強く阻害したが、マウス胚性線維芽細胞株3T3及び黒色腫細胞B16-F1に対してアポトーシスの誘導作用を顕著に示していない。これは、化合物WYC-331も黒色腫の再生細胞に所定の選択性を有することを示し、同時に顕著な細胞毒性も観察されなかったが、作用メカニズムは化合物WYC-209と所定の差異があることを示している（図11）。
【０１７０】
5.皮下移植の黒色腫に対する化合物WYC-103の阻害活性の研究
我々は、免疫活性マウス（C57BL/6、雌、6〜8週齢）を基体とし、黒色腫B16-F1の皮下移植モデルを確立し、化合物WYC-103のin  vivo 上皮内癌の阻害活性に対して研究を行った。3Dフィブリン糊培地（90-Pa）でB16-F1細胞を5日間インキュベートし、スクリーニングして所望の腫瘍の再生細胞を得た。その後、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼIIを採用して培地をそれぞれ処理し、腫瘍の再生細胞を遊離させ、続いて得られた再生細胞を新たに製造した培地に転移して、単一細胞の再懸濁状態を維持した。
6匹の免疫活性マウスを選択して無作為に投与群およびDMSO陰性対照群の2つの研究群に分け、皮下により30000黒色腫の再生細胞を注射して、皮下移植黒色腫モデルを確立した。続いて、マウスの体重および血液体積により、尾静脈注射で投与した。0日目から、投与群は、10 μMの薬剤の血中濃度でWYC-103 投与し、通常の飼育でマウスの生存状況を観察し、結果は下記のようである。19日間実験の後、投与群の皮下黒色腫の体積がDMSO対照群により顕著に小さく、統計分析によると、投与群の腫瘍体積が対照群の50％のみであると分かった（図12）。
黒色腫B16-F1の皮下移植の腫瘍に対する化合物WYC-103の阻害効果をさらに確認するために、我々はこの実験を繰り返した。今回の実験では18匹の免疫活性マウス（C57BL/6、雌、6〜8周齢）を選択して無作為に投与群、陽性対照群（BMS-453陽性薬剤）およびDMSO陰性対照群の三つの研究群に分け、皮下により30000黒色腫の再生細胞を注射して、皮下移植黒色腫モデルを確立した。続いて、マウスの体重および血液体積により、尾静脈注射で投与した。0日目から、投与群は、10 μMの薬剤の血中濃度でWYC-103を2日毎に一回投与し、陽性対照群は、BMS-453（WYC-114）を陽性薬物として、同じ方式で投与した。陰性対照群も同じ方式で0.1% DMSOを一回注射した。
実験開始から20日目までに、陽性対照群の全てのマウスが死亡した。実験の26日目までに、投与群および陰性対照群は、それぞれ50％のマウスが死亡した。この時点で、統計によると投与群の腫瘍体積は陰性対照群の50％のみであり、投与群のマウスの皮下移植の腫瘍増殖が顕著に抑制された。マウス体重の研究によると、投与群のマウスの体重は全て安定的で、均一であることを示し、顕著な毒性副作用は観察されなかった（図13、ただし、drug3＃はWYC-103を表し、drug14＃はBMS-453を表す）。陽性対照群のマウスは体重が顕著に低減し、個体の毒性副作用が比較的に大きいであることを示した。また、陰性対照群のマウスは腫瘍体積が非常に大きくて、体重の増加が顕著であった（図14）。各群のマウスに対する更なる解剖結果によると、陽性対照群における死亡したマウスの腹腔内に発泡状異常構造体が出現され、この群のマウスが死亡した原因である可能性がある。投与群と陰性対照群のマウス腹腔内で異常を発見しなかった。この実験は、皮下の上皮内黒色腫阻害の薬物の有効性および全体的な毒性副作用において、WYC-103がBMS-453よりはるかに優れていることを示している。
【０１７１】
6.肺への黒色腫の転移を阻害する化合物WYC-103の活性の研究
化合物WYC-103が肺への黒色腫の転移を阻害して二次腫瘍の発生を防止できるかを研究するために、我々はマウスの肺がんへの黒色腫の転移モデルを確立した。まず、12匹の正常な免疫機能を有するマウス（C57BL/6、雌、6-8週齢）を無作為に選択して基体とし、尾静脈注射により3000黒色腫の再生細胞をマウス体内に投与して肺がんへの転移モデルを確立した。モデルマウスを無作為に投与群および陰性対照群の二つの群に分け、マウスの体重および血液体積に基づいて、尾静脈注射により、化合物WYC-103（投与群）およびDMSO（陰性対照群）を、10 μMの薬剤の血中濃度および0.1％の量でそれぞれ2日毎に１回注射した。
実験の29日目に、陰性対照群に１番目の病気にかかったマウスの死亡が現れ、対照の便宜上、同時に1匹の投与群のマウスを殺し、解剖によって、陰性対照群のマウスに黒色腫が肺へ転移した腫瘍組織が顕著に現れたが、投与群のマウスの肺組織は一切正常であることが分かった。実験の35日目に、陰性対照群に二番目の病気にかかったマウスの死亡が現れ、陰性対照群のマウスに黒色腫が肺へ転移した腫瘍組織が大量に現れたが、投与群のマウスの肺組織は一切正常であった。実験の37日目に、陰性対照群に３匹の病気にかかったマウスの死亡が現れ、この陰性対照群に１匹のマウスが残った後、二つの群の全てのマウスを殺し、解剖して対照した。解剖により、3匹の陰性対照群マウスに黒色腫が肺へ転移した腫瘍組織がひどく現れたが、投与群のマウスの肺組織は一切正常であった。
実験統計によると、陰性対照群の６匹のマウスの中の5匹で黒色腫が肺へ転移した腫瘍組織が顕著に現れ、全部病気に掛かって死亡し、残りの1匹が健康に生存したが、投与群の6匹のマウスの肺組織は全部健康で完備し、黒色腫の転移浸潤の兆候が全然なく、100％の効率で転移性黒色腫の発生を阻害した。同時に、統計分析によると、投与群のマウスの肺の平均重量は、陰性対照群の1/3のみであった（図15、図15eと15fにおける「+」は転移があることを示し、「-」は転移がないことを示す）。
この実験は、化合物WYC-103は10μMの薬物の血中濃度で肺へ黒色腫の再生細胞が転移して二次肺腫瘍を形成することを効率的に防止することを示し、全般実験過程において、WYC-103は顕著な毒性副作用を示さなく、更にヒトの転移性癌の予防および治療に用いられることが期待されている。
【０１７２】
7.肺への黒色腫の転移を阻害する化合物WYC-209の活性の研究
化合物WYC-209が黒色腫の肺への転移を阻害して二次腫瘍形成を阻害することができるかを研究するために、我々はこの実験を行った。まず3Dフィブリン糊培地（90-Pa）でB16-F1細胞を5日間インキュベートし、スクリーニングして所望の腫瘍の再生細胞を得た。その後、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼIIを採用して培地を別々に処理して、腫瘍の再生細胞を遊離させ、続いて得られた再生細胞を新たに製造した培地に転移し、単一細胞の再懸濁状態を維持した。続いて、免疫活性マウス（C57BL/6、雌、6〜8週齢）を基体とし、無作為に24匹の免疫活性マウスを選択して、低用量投与群（1.0μM）、高用量投与群（10 μM）およびDMSO陰性対照群の三つの群に分け、毎群に8匹のマウスであった。尾静脈注射により、30000黒色腫の再生細胞（化合物WYC-103を用いた動物モデルの10倍であった）をマウスの体内に投与して、肺への黒色腫B16-F1の転移モデルを確立した。続いて、マウスの体重および血液体積に基づいて、尾静脈注射で投与した。5日目から、投与群は、それぞれ1.0 μMおよび10 μMの薬物の血中濃度で薬物WYC-209を2日毎に1回静脈注射し、DMSO群は、同じ方式で0.1% DMSOを投与して陰性対照とし、この場合各群のマウスの体重は顕著な差異がなかった。正常に飼育して結果を統計した。
実験の23日目に、DMSO群で1匹のマウスが死亡した（肺組織の図は図16aの第８番号の図を参照）。 30日目に、残りのすべてのマウスを殺した結果、DMSO群で8匹のマウス中の６匹のマウスの肺に顕著な黒色腫転移組織が現れたが、肝臓および胃臓に異常がなかった（具体的に、図16aの第１〜７番号の図を参照）。この期間（29日目の夜）に、1.0 μMの投与群に１匹のマウスの死亡が現れた（肺組織の図は図16bの第8番号の図を参照）。1.0 μMの投与群の8匹のマウスの中で4匹のマウスの肺に黒色腫転移組織が現れたが、肝臓および胃臓に異常がなかった（図16b第１〜７番号の図は実験30日目の肺組織図である）。この期間に、10 μM投与群の8匹のマウス中で１匹のマウスの肺に黒色腫転移組織が現れたが、肝臓および胃臓に異常がなかった。つまり、30日目まで、DMSO群の６匹のマウス（75％）が肺へ転移した黒色腫に罹患し、1.0 μM投与群の4匹のマウス（50％）が肺へ転移した黒色腫に罹患したが、10 μM投与群では1匹のみのマウス（12.5%）が肺へ転移した黒色腫に罹患した（具体的に、図16ｃを参照し、第１〜５番号の図は、実験30日目の肺組織図であり、第６〜８番号の図は、それぞれ実験29、24、20の肺組織図を示す）。各群のマウスの肺組織の重量は統計学的に有意な差異があり、DMSO群>1.0 μM投与群>10 μM投与群（図16において、「＋」は転移があることを示し、「-」は転移がないことを示す）であった。
この実験は、化合物WYC-209が1.0μMの薬物の血中濃度で、黒色腫の再生細胞が肺へ転移して二次肺腫瘍を形成することを50％の有効率で防止でき、10.0μMの薬物の血中濃度で、黒色腫の再生細胞が肺へ転移して二次肺腫瘍を形成することを87.5％の有効率で防止できることを示した。対照DMSO群は、75％の肺への黒色腫の転移による死亡率を示し、WYC-209は免疫機能の完全したマウスin  vivo実験で強い二次腫瘍抑制活性および治療活性を示した。同時に、実験の全般的な過程において、WYC-209は顕著な毒性副作用を示さなく、更にヒトの種々の原発性または転移性の癌の予防および治療に用いることが期待される。
【０１７３】
要約すると、前記in  vitro活性実験の研究実施例により、化合物WYC-103、WYC-209およびWYC-331などが黒色腫の再生細胞に対して強力な阻害作用があり、黒色腫の再生細胞に対する阻害活性IC50がそれぞれ0.45 μM、0.25 μMおよび0.017 μMに達することが判明された。WYC-209は、肺がん細胞A549、乳がん細胞株MCF-7、黒色腫細胞MDA-MB-435S、卵巣がん細胞A2780、胃がん細胞Hs-746T、乳がん細胞MDA-MB-231などの腫瘍の再生細胞に対して、いずれも強力な阻害作用を有する。
【０１７４】
In  vivo活性実験の研究実施例により、WYC-103がマウスの皮下転移の黒色腫に対して強力な阻害作用を有し、ブランク群に比べて、10 μMの作業濃度条件下で、腫瘍株の体積がブランク対照群の50％のみであることが実証された。10μMの作業濃度条件下で、WYC-103およびWYC-209は、それぞれ100%および87%の有効率で黒色腫の再生細胞が肺へ転移することを阻害し、ヒト腫瘍の転移の予防および治療に新たな治療方案をもたらした。
【０１７５】
in vitro実験の実施例により、更にWYC-209およびWYC-331が3T3細胞クローンの増殖に影響を及ぼさず、3T3細胞のアポトーシスをも誘導できないことが実証された。同時に、WYC-103およびWYC-209のIn  vivoおよびin vitro活性研究の実施例により、これらの化合物が非常に安全であることが実証された。上記生物学的研究の実施例から、この特許にかかる化合物が白血病、リンパ腫、原発性固形腫瘍および転移性腫瘍の予防および治療のために新しい可能性を提供することが分かる。
【０１７６】
以上、本発明の実施形態を説明したが、当業者であれば、これらは単なる例示であって、本発明の原理及び本質から逸脱することなく、これらの実施形態について様々な変更が可能であることを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって限定される。
【図１】
2019509295.tif 000138
【図２】
2019509295.tif 000139
【図３】
2019509295.tif 000140
【図４】
2019509295.tif 000141
【図５】
2019509295.tif 000142
【図６】
2019509295.tif 000143
【図７】
2019509295.tif 000144
【図８】
2019509295.tif 000145
【図９】
2019509295.tif 000146
【図１０】
2019509295.tif 000147
【図１１】
2019509295.tif 000148
【図１２】
2019509295.tif 000149
【図１３】
2019509295.tif 000150
【図１４】
2019509295.tif 000151
【図１５】
2019509295.tif 000152
【図１６ａ】
2019509295.tif 000153
【図１６ｂ】
2019509295.tif 000154
【図１６ｃ】
2019509295.tif 000155
【図１７】
2019509295.tif 000156
【図１８】
2019509295.tif 000157
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月12日(2018.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩。
【化１】
2019509295.tif 000158
（ただし、UはCR9aまたはNであり; VはCR9bまたはNであり; XはCR9cまたはNであり; WはCR9dまたはNであり；
前記U、V、X、及びWにおいて、R9a、R9b、R9cおよびR9dはそれぞれに独立して、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、
【化２】
2019509295.tif 000159
であり；
前記R10、R11、R12、R13およびR14は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであり；
AE、EGおよびGZの間は独立して単一結合または二重結合であり、A、E、GまたはZが二つの単一結合と連結される場合、相応するA、E、GおよびZは独立して-(CR2R3)-、-C(=O)-、-(NR4)-、-(N→O)-、-O-、-S-、-S(=O)-または-SO2-であり、A、E、GまたはZが一つの単一結合および一つの二重結合と連結される場合、相応するA、E、GおよびZは独立して-(CR5)=または-N=であり；
前記R2、R3、R4及びR5は、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アシル、C6-C10アリールまたは「ヘテロ原子が酸素、硫黄または窒素原子であり、ヘテロ原子数が1〜2個であるC3〜C6ヘテロアリール基であり」；
ｍは0、1、2または3であり；
複数のR1置換がある場合、置換基が同一または異なる置換基であり; R1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロゲン置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-NR6R7または-COOR8であり；
前記R6、R7およびR8は、独立して水素またはC1〜C6アルキルであり；
Yは-CN、-COOR15または-CO2NHR16であり；
前記R15及びR16は、独立して水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルまたはC1〜C6アルキルアシル基であり;
前記化合物Iは
【化３】
2019509295.tif 000160
ではない。）
【請求項２】
前記R2、R3、R4及びR5が独立してハロゲンである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C2〜C6アルケニル」である場合、前記「C2〜C6アルケニル」はビニルまたはプロペニルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」である場合、前記「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C1〜C6アルコキシ」である場合、前記「C1〜C6アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C1〜C6アシル」である場合、前記「C1〜C6アシル」はホルミルまたはアセチルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「C6-C10アリール」である場合、前記「C6-C10アリール」はフェニルであり；
及び/又は、前記R2、R3、R4及びR5が独立して「へテロ原子が酸素、硫黄または窒素原子であり、ヘテロ原子数が1〜2個であるC3〜C6ヘテロアリール基」である場合、前記「へテロ原子が酸素、硫黄または窒素原子であり、ヘテロ原子数が1〜2個であるC3〜C6ヘテロアリール基」はピリジニルまたはピリミジニルであり；
及び/又は、前記R１がハロゲンである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
及び/又は、前記R１が「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R１が「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」である場合、前記「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び/又は、前記R１が「C1〜C6アルコキシ」である場合、前記「C1〜C6アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシであり；
及び/又は、前記R6、R7及びR8が独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立してハロゲンである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立して「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」である場合、前記「ハロゲン置換のC1〜C6アルキル」はトリフルオロメチルであり；
及び/又は、前記R9a、R9b、R9c及びR9dが独立して「C1〜C6アルコキシ」である場合、前記「C1〜C6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシであり；
及び/又は、前記R10、R11、R12、R13及びR14独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R15及びR16が独立して「C1〜C6アルキル」である場合、前記「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；
及び/又は、前記R15及びR16が独立して「C2〜C6アルケニル」である場合、前記「C2〜C6アルケニル」はビニルまたはプロペニルであり；
及び/又は、前記R15及びR16が独立して「C1〜C6アシル」である場合、前記「C1〜C6アシル」はホルミルまたはアセチルである；
ことを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物。
【請求項３】
前記U、V、X及びWのうちの1、2、3または4個がNであり、或いは前記UがCR9aであり、VがCR9bであり、XがCR9cであり、及びWがCR9dであり；
及び/又は前記A、E、G及びZが連結されて下記の環を形成する、
【化４】
2019509295.tif 000161
ことを特徴とする請求項1または２に記載の式Iで表される化合物。
【請求項４】
前記U、V、X及びWの中の２個がＮである場合、前記化合物Ｉは下記のいずれかの化合物であり、
【化５】
2019509295.tif 000162
或いは、前記U、V、X及びWの中の１個がＮである場合、前記化合物Ｉは下記のいずれかの化合物であり、
【化６】
2019509295.tif 000163
或いは、前記UがCR9aであり、VがCR9bであり、XがCR9cであり、及びWがCR9dである場合、前記化合物Ｉの構造は化合物Fで表される、
【化７】
2019509295.tif 000164
（ただし、R9a、R9b、R9c及びR9dのうちの１、２、３または４個は水素ではない。）
ことを特徴とする請求項３に記載の式Iで表される化合物。
【請求項５】
前記化合物Aにおいて、Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Aにおいて、前記Zは-(CR2R3)-、-S-、-S(=O)-または-SO2-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記のような環を形成する：
【化８】
2019509295.tif 000165
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15はメチルまたはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-である；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化９】
2019509295.tif 000166
及び/又は、前記化合物Ｃにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Ｃにおいて、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１０】
2019509295.tif 000167
及び/又は、前記化合物Dにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素またはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Dにおいて、前記Zは-(CR2R3)-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１１】
2019509295.tif 000168
及び/又は、前記化合物Eにおいて、前記YはCNであり；
及び/又は、前記化合物Eにおいて、前記Zは-(CR2R3)-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１２】
2019509295.tif 000169
及び/又は、前記化合物Fにおいて、前記Yが-COOR15である場合、前記R15は水素、メチルまたはエチルであり；
及び/又は、前記化合物Fにおいて、前記Zは-(CR2R3)-、-S-、-S(=O)-または-SO2-であり；好ましくは、前記A、E、GおよびZは下記の環を形成する：
【化１３】
2019509295.tif 000170
ことを特徴とする請求項４に記載の式Iで表される化合物。
【請求項６】
前記化合物Aにおいて、前記YがCOOHである場合、前記Zが-S-であり；
及び/又は、前記化合物Aにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S(=O)-または-SO2-であり； 
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCOOMeである場合、前記Zが-(CR2R3)- であり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)- または-S-であり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)- または-S-であり；
及び/又は、前記化合物Bにおいて、前記YがCNである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)- であり；
及び/又は、前記化合物Cにおいて、前記YがCOOHである場合、前記Zが-S-であり；
及び/又は、前記化合物Cにおいて、前記YがCOOEtである場合、前記Zが-(CR2R3)-、-S-または-S(=O)- である、ことを特徴とする請求項５に記載の式Iで表される化合物。
【請求項７】
前記化合物Iが下記のいずれか一種の化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Iで表される化合物。
【化１４−１】
2019509295.tif 000171
【化１４−２】
2019509295.tif 000172
【化１４−３】
2019509295.tif 000173
【請求項８】
化合物IIと化合物IIIとをカップリング反応させて、化合物Iを得る工程を含む：
【化１５】
2019509295.tif 000174
（ただし、X1はハロゲンである。）
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか1項に記載の式Iの化合物の製造方法。
【請求項９】
式II、III、IVまたはVで表される化合物。
【化１６】
2019509295.tif 000175
（ただし、A、E、G、Z、R1、m、Y、U、V、X及びWの定義は請求項１〜７のいずれか一項の記載と同じであり；X1はハロゲンであり、X2はハロゲンである。）
【請求項１０】
原発腫瘍の治療のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
転移性腫瘍の予防および/または治療のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
白血病および/またはリンパ腫の予防および/または治療のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
胎児の発達、内部環境の安定、視覚、形態形成、皮膚老化および細胞分化の制御のうちの1つまたは複数のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
実施例1： 4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
【化１】
2019509295.tif 000176
市販の出発物質6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（202.8mg、1mmol）および化合物2-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（292.1mg、1mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg, 0.02 mmol)、CuI(7.6 mg, 0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、 TLCにて追跡を行った。 反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE：EtOAc = 100:1〜20:1）により、生成物WYC-101（296mg、81％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18-7.20 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06-7.07 (d, 1H), 7.00-7.02 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.09, 161.38, 161.12, 153.37, 142.25, 134.10, 130.91, 130.00, 129.85, 129.24, 126.73, 122.45, 120.25, 117.90, 111.95, 93.23, 88.03, 77.48, 77.16, 76.84, 52.52, 37.27, 32.54, 29.99, 23.43; ESI(+)-MS: 353.3 [M+1]+。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
実施例2：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシメチル安息香酸メチル
【化２】
2019509295.tif 000177
化合物6-エチニル- 4,4-ジメチルチオクロマン（202.8 mg, 1 mmol）および化合物2-ヒドロキシメチル-4-ヨード安息香酸メチル（292 mg, 1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜50:1 )により、生成物WYC-102（300mg、82％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.18-7.20 (dd, 1H), 7.11-7.13 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.25, 159.05, 142.07, 133.98, 133.58, 131.89, 129.90, 129.13, 128.85, 126.70, 123.39, 119.42, 117.88, 114.84, 92.50, 88.07, 77.48, 77.16, 76.84, 56.18, 52.18, 37.23, 33.06, 30.06, 23.31; ESI(+)-MS: 367.4 [M+1] +.
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
実施例3：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシ安息香酸エチル
【化３】
2019509295.tif 000178
化合物-6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（202.8 mg、1 mmol）および化合物2-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸エチル（292 mg, 1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜50:1 )により、生成物WYC-103(300 mg、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18-7.20 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06-7.07 (s, 1H), 7.00-7.02 (s, 1H), 4.39-4.44 (q, 2H), 3.04-3.06 (t, 2H), 1.95-1.97 (t, 2H), 1.44 (t, 3H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.97, 161.45, 142.27, 134.07, 130.80, 130.02, 129.91, 129.26, 126.74, 122.37, 120.25, 117.94, 112.22, 93.19, 88.02, 77.48, 77.36, 77.16, 76.84, 61.71, 37.30, 33.12, 30.11, 29.85, 23.37, 14.34; ESI(+)-MS: 367.5 [M+1] +.
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
実施例4：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-2-ヒドロキシメチル安息香酸エチル
【化４】
2019509295.tif 000179
化合物-6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（202.8 mg、1 mmol）および化合物2-ヒドロキシメチル-4-ヨード安息香酸エチル（306 mg、1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜50:1 )により、生成物WYC-104(293 mg、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14 − 7.11 (m, 1H), 7.11 − 7.05 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.07 − 3.04 (m, 2H), 1.95 − 1.98 (m, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.81, 159.12, 142.28, 133.97, 131.77, 129.96, 129.19, 128.70, 126.76, 123.42, 119.93, 117.98, 114.94, 92.39, 77.48, 77.37, 77.16, 76.85, 61.07, 56.25, 37.31, 33.13, 30.14, 29.85, 23.37, 14.46; ESI(+)-MS: 381.4 [M+1] +.
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
実施例7：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-3-ヒドロキシ安息香酸メチル
【化５】
2019509295.tif 000180
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（202.8 mg、1 mmol）および化合物3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（278.1 mg、1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜10:1 )により、生成物WYC-107 (245 mg、71%)を得た。1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.06 − 3.04 (m, 2H), 1.94 − 1.97 (m, 2H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.45, 156.21, 142.31, 134.62, 131.53, 131.43, 129.70, 128.97, 126.73, 121.48, 117.03, 115.72, 114.61, 99.27, 81.86, 77.37, 77.05, 76.74, 52.33, 37.06, 32.99, 29.94, 23.24; ESI(+)-MS: 353.4 [M+1]+。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
実施例8：4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）-3-ヒドロキシメチル安息香酸メチル
【化６】
2019509295.tif 000181
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（202.8 mg、1 mmol）および化合物3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル（292.1 mg, 1 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (14 mg、0.02 mmol)、CuI(7.6 mg、0.04 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 2mLを加え、乾燥iPr2NH 0.2mLを加えて、室温で8時間反応させた後、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE: EtOAc=100:1〜10:1 )により、生成物WYC-108 (275 mg、75%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.63 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.21-7.23 (dd, 1H), 7.05-7.07 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.03-3.06 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, cdcl3) δ 166.59, 159.56, 141.99, 133.50, 133.19, 130.64, 129.80, 129.14, 126.49, 121.75, 118.27, 111.25, 96.82, 84.38, 77.26, 77.01, 76.76, 56.07, 52.29, 37.24, 32.97, 29.98, 23.22; ESI(+)-MS: 367.3 [M+1] +。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
実施例19：2-アミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸
【化７】
2019509295.tif 000182
化合物6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン(405.6 mg、2 mmol)および化合物2-アミノ-4-ヨード安息香酸(263 mg、1 mmol)をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg、0.06 mmol)、CuI(23 mg、0.12 mmol)を加え、アルゴンガスで保護し、ガスを3回置換して酸素を除去し、シリンジを用いて乾燥DMF 10mLを加え、乾燥Et3N 0.2mLを加えて、75℃まで加熱し12時間反応させ、TLCにて追跡を行った。 反応が完了した後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=5:1）により、生成物WYC-212 (286 mg、85%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.08 − 3.02 (m, 3H), 1.99 − 1.94 (m, 2H), 1.35 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.25, 165.23, 163.21, 161.20, 142.29, 134.42, 133.26, 133.25, 131.70, 131.64, 129.97, 129.27, 126.75, 125.15, 125.12, 117.73, 117.05, 116.92, 116.66, 116.47, 98.04, 98.02, 81.71, 61.62, 37.29, 33.13, 30.09, 23.38, 14.42. ESI(+)-MS: 338.3 [M+1]+。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
実施例21：6-エチニル-4,4-ジメチル-1-オキソチオクロマン
【化８】
2019509295.tif 000183
6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン(2.03g、10 mmol)をフラスコに加え、27mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後、mCPBA (1.73g、10 mmol)を添加し、氷水浴で10分間反応させた後、室温に転移させて１時間反応させた後に室温に転移させて２時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE: EtOAc=3:1）により、1-オキソ-6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（1.43g、72%）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 − 2.74 (m, 3H), 2.14 (ddd, J = 14.6, 10.5, 1.7 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.01 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 144.82, 138.91, 131.70, 130.53, 130.17, 125.60, 82.69, 79.39, 43.23, 34.47, 31.27, 31.13, 29.67. ESI(+)-MS: 219.3 [M+1]+。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
実施例55：2,3-ジフルオロ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸エチル
【化９】
2019509295.tif 000184
化合物2,3-ジフルオロ-4-ヨード安息香酸エチル（200 mg、0.64 mmol）および6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（195 mg、0.96 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg、0.0288 mmol)、CuI(11 mg、0.0576 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて2 mLの乾燥DMF、0.2 mLの乾燥Et3Nを加えて、75℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（PE:EA=100:1）により、生成物WYC-313 (215 mg、82%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (ddd, J = 8.3, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.0, 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 − 3.03 (m, 2H), 1.97 − 1.93 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.34, 152.40, 152.29, 151.69, 151.58, 150.38, 150.27, 149.60, 149.49, 142.32, 134.92, 129.98, 129.27, 127.01, 126.98, 126.76, 126.01, 125.97, 120.13, 120.07, 118.59, 118.51, 117.25, 99.26, 99.23, 80.63, 80.60, 61.87, 37.18, 33.09, 30.02, 23.35, 14.33. ESI(+)-MS: 387.2 [M+1]+。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
実施例59：3-アセチルアミノ-4 -（（4,4-ジメチルチオクロマン-6-）エチニル）安息香酸メチル
【化１０】
2019509295.tif 000185
化合物3-アセチルアミノ-4-ヨード安息香酸メチル（(319 mg、1 mmol）および6-エチニル-4,4-ジメチルチオクロマン（304 mg、1.5 mmol）をフラスコに加え、Pd(PPh3)2Cl2 (47 mg、0.0675 mmol)、CuI(26 mg、0.135 mmol)を加えて、アルゴンガスで保護しガスを３回置換して酸素を排除し、シリンジを用いて5 mLの乾燥DMF、0.3 mLの乾燥Et3Nを加えて、70℃で8時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、ラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により、生成物WYC-316 (298 mg、76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 − 7.50 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 − 3.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 − 1.93 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.23, 166.55, 142.53, 138.77, 135.02, 131.51, 130.80, 129.71, 128.90, 126.92, 124.65, 120.35, 117.03, 110.11, 99.62, 83.25, 52.42, 37.09, 33.11, 30.02, 25.03, 23.36. ESI(+)-MS: 394.2 [M+1]+。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例71：2-クロロ-4 -（（4,4-ジメチルジヒドロ-1-オキソチオクロマン6-）エチニル）安息香酸エチル
【化１１】
2019509295.tif 000186
WYC-325 (100 mg、0.26 mmol)をフラスコに加え、3 mLの乾燥ジクロロメタンを加えて、氷水浴で0℃に冷却した後m-CPBA (60 mg、0.26 mmol)を加え、氷水浴で1時間反応した後室温に転移して2時間反応させ、TLCにて追跡を行った。反応が完了した後チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:3)により、WYC-326 (86 mg、 83%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 12.7, 10.5, 2.1 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 13.1, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 14.9, 10.4, 2.1 Hz, 1H), 1.85 (ddd, J = 15.1, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.05, 144.93, 138.96, 133.81, 133.81, 131.36, 131.23, 130.19, 130.08, 130.05, 129.58, 127.12, 125.66, 91.67, 89.03, 61.74, 43.16, 34.45, 31.20, 31.06, 29.59, 14.22. ESI(+)-MS: 401.2 [M+1]+。
【国際調査報告】
2019509295.tif 000187
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