(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、メイタンシノイド化合物、その誘導体、そのコンジュゲート、及びこれらを用いて、増殖性疾患を治療又は予防する方法である。【選択図】図１
2019502746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
【化１】
2019502746.tif 000656
(式中:
Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lはリンカーであり;
BAは結合剤であり;かつ
kは1〜30の整数である)。
【請求項２】
Aが:
【化２】
2019502746.tif 000657
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３】
2019502746.tif 000658
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;かつ
【化４】
2019502746.tif 000659
が、各々、Aから-NH-への結合を表す、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、
請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Aが:
【化５】
2019502746.tif 000660
から選択され;かつ
nが0、1、2、又は3である、
請求項2又は3記載の化合物。
【請求項５】
R1が、出現する毎に独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R1がメチルである、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1が、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R1がクロロである、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R1がトリフルオロメチルである、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R1がメトキシである、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、出現する毎に独立に、メチル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される、請求項2〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Aが、
【化６】
2019502746.tif 000661
である、請求項2〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Aが、
【化７】
2019502746.tif 000662
である、請求項2〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Aが、
【化８】
2019502746.tif 000663
である、請求項2〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Lが:
【化９】
2019502746.tif 000664
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
【化１０】
2019502746.tif 000665
が前記結合剤との1以上の結合であり;
【化１１】
2019502746.tif 000666
がAから-NH-への結合であり;
AA1がアミノ酸であり;かつ
AA2がアミノ酸である、
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Lが:
【化１２】
2019502746.tif 000667
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
【化１３】
2019502746.tif 000668
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
【化１４】
2019502746.tif 000669
がAから-NH-への結合である、
請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
AA1-AA2が:バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、アスパラギン-アラニン、バリン-アラニン、アラニン-バリン、バリン-グリシン、又はグリシン-バリンである、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
Lが:
【化１５】
2019502746.tif 000670
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
【化１６】
2019502746.tif 000671
が前記結合剤との1以上の結合であり;
【化１７】
2019502746.tif 000672
がAから-NH-への結合であり;
RAA1がアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2がアミノ酸側鎖である、
請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Lが:
【化１８】
2019502746.tif 000673
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;かつ
【化１９】
2019502746.tif 000674
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
【化２０】
2019502746.tif 000675
がAから-NH-への結合である、
請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
SPがC5-7アルキレンを含む、請求項15〜19のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
SPが:
【化２１】
2019502746.tif 000676
から選択され;
ここで:
bが、各々の場合に独立に、2〜8の整数であり;
【化２２】
2019502746.tif 000677
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
【化２３】
2019502746.tif 000678
がAから-NH-への結合である、
請求項15〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Lが、
【化２４】
2019502746.tif 000679
から選択され;
ここで:
bが、2〜8の整数であり;
【化２５】
2019502746.tif 000680
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
【化２６】
2019502746.tif 000681
がAから-NH-への結合である、
請求項1〜15及び17〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Lが、
【化２７】
2019502746.tif 000682
から選択され;
ここで、
【化２８】
2019502746.tif 000683
が、前記結合剤との結合であり、かつ
【化２９】
2019502746.tif 000684
がAから-NH-への結合である、
請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
Lが、
【化３０】
2019502746.tif 000685
から選択され、ここで、
【化３１】
2019502746.tif 000686
が、前記結合剤との結合であり、かつ
【化３２】
2019502746.tif 000687
がAから-NH-への結合である、請求項1〜14、16、及び20〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が:
【化３３】
2019502746.tif 000688
2019502746.tif 000689
2019502746.tif 000690
2019502746.tif 000691
2019502746.tif 000692
2019502746.tif 000693
2019502746.tif 000694
2019502746.tif 000695
2019502746.tif 000696
2019502746.tif 000697
2019502746.tif 000698
2019502746.tif 000699
2019502746.tif 000700
2019502746.tif 000701
2019502746.tif 000702
2019502746.tif 000703
2019502746.tif 000704
2019502746.tif 000705
2019502746.tif 000706
2019502746.tif 000707
2019502746.tif 000708
から選択され;
ここで:
Abが抗体であり;
【化３４】
2019502746.tif 000709
が該抗体のシステインとの結合であり;
【化３５】
2019502746.tif 000710
が該抗体のリジンとの結合であり;
kが1〜30の整数であり;かつ
tが1〜8の整数である、
請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が:
【化３６】
2019502746.tif 000711
であり;かつ
Abが抗体又はその抗原結合断片である、
請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、以下の式:
【化３７】
2019502746.tif 000712
を有し、
ここで:
Aが:
【化３８】
2019502746.tif 000713
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３９】
2019502746.tif 000714
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;
L1、L2、及びL3がリンカーであり、
ここで:
L1はBA上のリジン残基に結合しており、
L2はBA上のシステイン残基に結合しており、
L3はBA上のグルタミン残基に結合しており、
BAは結合剤であり、
kは0〜30の整数であり、
tは0〜8の整数であり、かつ
gは0〜4の整数である、
請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
k又はtが1である、請求項1又は25〜27のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
前記BAが抗体である、請求項1〜24又は27のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
前記抗体が、抗MUC16抗体、抗PSMA抗体、抗STEAP2抗体、又は抗HER2抗体である、請求項1〜24、26、28、又は29のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
式IIの化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
【化４０】
2019502746.tif 000715
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)。
【請求項３２】
Aが:
【化４１】
2019502746.tif 000716
であり;
R1が、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化４２】
2019502746.tif 000717
又はアジドであり;かつ
nが0〜4の整数である、
請求項31記載の化合物。
【請求項３３】
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
前記式(II)の化合物が、式(IIA1)の化合物、式(IIA2)の化合物、及び式(IIA3)の化合物:
【化４３】
2019502746.tif 000718
から選択される、請求項31〜33のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
nが0、1、2、又は3である、請求項32〜34のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
R1が、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、請求項32〜35のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
R1が、出現する毎に独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
R1がメチルである、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
R1が、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
R1がクロロである、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
R1がトリフルオロメチルである、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
R1がメトキシである、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
R1が、出現する毎に独立に、メチル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される、請求項32〜36のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が:
【化４４】
2019502746.tif 000719
2019502746.tif 000720
2019502746.tif 000721
2019502746.tif 000722
から選択される、請求項31記載の化合物。
【請求項４５】
請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
増殖性障害を治療する方法であって、該障害を有する患者に、請求項1〜44のいずれか一項記載の化合物又は請求項45記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
式P1の化合物:
【化４５】
2019502746.tif 000723
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり;かつRLは反応性リンカーである)。
【請求項４８】
Aが:
【化４６】
2019502746.tif 000724
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化４７】
2019502746.tif 000725
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;かつ
nが0〜4の整数である、
請求項47記載の化合物。
【請求項４９】
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
前記式P1の化合物が、式P2A1-3の化合物:
【化４８】
2019502746.tif 000726
であり、
式中:
Aが:
【化４９】
2019502746.tif 000727
から選択され;かつ
SPRがスペーサー反応基である、
請求項47〜49のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
前記式P1の化合物が、式P1H1の化合物、式P1I1の化合物、式P1V1の化合物、式P1W1の化合物、式P1K1の化合物、式P1TG1の化合物、式P1ZZ1の化合物、及び式P1ZZ2の化合物:
【化５０】
2019502746.tif 000728
2019502746.tif 000729
2019502746.tif 000730
から選択される、請求項47〜49記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が:
【化５１】
2019502746.tif 000731
2019502746.tif 000732
2019502746.tif 000733
2019502746.tif 000734
2019502746.tif 000735
2019502746.tif 000736
2019502746.tif 000737
2019502746.tif 000738
2019502746.tif 000739
2019502746.tif 000740
2019502746.tif 000741
2019502746.tif 000742
2019502746.tif 000743
2019502746.tif 000744
2019502746.tif 000745
2019502746.tif 000746
2019502746.tif 000747
から選択される、請求項47記載の化合物。
【請求項５３】
式PPIIの化合物:
【化５２】
2019502746.tif 000748
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)。
【請求項５４】
Aが:
【化５３】
2019502746.tif 000749
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化５４】
2019502746.tif 000750
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数である、
請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、請求項54記載の化合物。
【請求項５６】
前記式PPIIの化合物が、式PP5A1の化合物:
【化５５】
2019502746.tif 000751
であり、
式中:
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;かつ
nが0〜4の整数である、
請求項53〜55のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が:
【化５６】
2019502746.tif 000752
2019502746.tif 000753
2019502746.tif 000754
2019502746.tif 000755
2019502746.tif 000756
から選択される、請求項53〜55のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
式(I)の化合物:
【化５７】
2019502746.tif 000757
を調製する方法であって、P1の化合物:
【化５８】
2019502746.tif 000758
をコンジュゲーション条件下で結合剤と接触させることを含み、
ここで:
Aがアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lがリンカーであり;
BAが結合剤であり;
kが1〜10の整数であり;かつ
RLが反応性リンカーである、
前記方法。
【請求項５９】
Aが:
【化５９】
2019502746.tif 000759
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化６０】
2019502746.tif 000760
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;かつ
nが0〜4の整数である、
請求項58記載の方法。
【請求項６０】
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;かつ
nが0〜4の整数である、
請求項59記載の方法。
【請求項６１】
前記式P1の化合物が、式IIの化合物をRLと接触させることにより調製され、
RLが反応性リンカーであり;かつ
該式IIの化合物が、式PP5Aの化合物を好適な還元剤と接触させることにより調製され:
【化６１】
2019502746.tif 000761
ここで:
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化６２】
2019502746.tif 000762
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;かつ
該好適な還元剤が、金属、金属箔、金属粉、金属の粉塵、金属アマルガム、又は金属の削り屑から選択される、
請求項58記載の方法。
【請求項６２】
式IIの化合物:
【化６３】
2019502746.tif 000763
(式中:
Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)
を作製する方法であって:
(a)式P2の化合物
【化６４】
2019502746.tif 000764
を、式PP6の化合物:
【化６５】
2019502746.tif 000765
と、ルイス酸合成条件下で接触させて、PPIIの化合物:
【化６６】
2019502746.tif 000766
を形成させること;及び
(b)該式PPIIの化合物を還元剤と接触させることにより、該式PPIIの化合物を還元して、式IIの化合物を形成させること
を含む、前記方法。
【請求項６３】
Aが:
【化６７】
2019502746.tif 000767
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化６８】
2019502746.tif 000768
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数である、
請求項62記載の方法。
【請求項６４】
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、請求項62記載の方法。
【請求項６５】
式PPIIの化合物を作製する方法であって、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸合成条件下で接触させること:
【化６９】
2019502746.tif 000769
を含み;
ここで:
Aがアリーレン又はヘテロアリーレンである、前記方法。
【請求項６６】
Aが
【化７０】
2019502746.tif 000770
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化７１】
2019502746.tif 000771
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数である、
請求項65記載の方法。
【請求項６７】
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、
請求項65記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2016年1月25日に出願されたメイタンシノイド誘導体、そのコンジュゲート、及び使用方法(MAYTANSINOID DERIVATIVES, CONJUGATES THEREOF AND METHODS OF USE)というタイトルの米国仮特許出願第62/286,858号に対する優先権及びその恩典を主張する。本仮特許出願の内容は、あらゆる目的のために引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
(分野)
本開示は、メイタンシノイド化合物、その誘導体、そのコンジュゲート、及びこれらを用いて増殖性疾患を治療又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
増殖性疾患、例えば、癌は、異常な細胞の無制御な成長を特徴とする。増殖性疾患の現在の治療には、手術、放射線、化学療法、ホルモンベースの療法、及び/又は免疫療法が含まれる。これらの治療のうちのいくつか、特に、化学療法は、異常な細胞の拡大を制限する抗増殖性薬物を利用している。しかしながら、これらの薬物は、通常、細胞を死滅させるその能力に関して無差別的であり、正常な細胞と異常な細胞の両方に影響を及ぼす。この問題に対処するために、異常な細胞を選択的に標的化するための、腫瘍標的化プローブ(例えば、抗体又は成長因子)と毒素とのコンジュゲートの使用を含む、標的化薬物送達に対する様々なアプローチが探索されてきた。抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、化学的リンカーを介して細胞毒性剤に連結されている抗体から構成された化合物である。そのような化合物は、抗体のその標的に対する結合特異性を利用して、細胞毒性剤を異常な細胞に送達する。したがって、抗増殖性化合物及びそのコンジュゲートが必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
(概要)
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
【化１】
2019502746.tif 000003
(式中
Aは、本明細書に記載されているように任意に置換された、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lは、本明細書に記載されているように任意に置換された、リンカーであり;
BAは結合剤であり;かつ
kは1〜30の整数である)。また本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物の立体異性体である。
【０００５】
本明細書に提供されるのは、式(II)の化合物又はその医薬として許容し得る塩でもある:
【化２】
2019502746.tif 000004
(式中、Aは、本明細書に記載されているように任意に置換された、アリーレン又はヘテロアリーレンである)。また本明細書に提供されるのは、式(II)の化合物の立体異性体である。
【０００６】
本明細書に提供されるのは、式PP5の化合物又はその塩でもある:
【化３】
2019502746.tif 000005
(式中、Aは、本明細書に記載されているように任意に置換された、アリーレン又はヘテロアリーレンである)。また本明細書に提供されるのは、式PP5の化合物の立体異性体である。
【０００７】
さらに、本明細書に提供されるのは、増殖性疾患を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物を投与することを含む、方法である。
【０００８】
さらに、本明細書に提供されるのは、増殖性疾患を治療する方法であって、本明細書に記載されるコンジュゲートを投与することを含む、方法である。
【０００９】
さらに、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物を作製する方法であって、式P1の化合物を結合剤と接触させることを含む、方法である
【化４】
2019502746.tif 000006
。
【００１０】
さらに、本明細書に提供されるのは、式P1の化合物を作製する方法であって、式(II)の化合物を本明細書に記載される反応性リンカー(RL)と接触させることを含む、方法である。
【００１１】
さらに、本明細書に提供されるのは、式(II)の化合物を作製する方法であって、式PP5の化合物を好適な還元剤と接触させることを含む、方法である。
【００１２】
さらに、本明細書に提供されるのは、式PP5の化合物を作製する方法であって、メイタンシノールをニトロ-フェニル-イソシアネートと接触させることを含む、方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性OVCAR3対Log10[M]のプロットを示している。
【００１４】
【図２】図2は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性SKBr3対Log10[M]のプロットを示している。
【００１５】
【図３】図3は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性SKBr3対Log10[M]のプロットを示している。
【００１６】
【図４】図4は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性SKBr3対Log10[M]のプロットを示している。
【００１７】
【図５】図5は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性SKBr3対Log10[M]のプロットを示している。
【００１８】
【図６】図6は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性C4-2対Log10[M]のプロットを示している。
【００１９】
【図７】図7は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性C4-2対Log10[M]のプロットを示している。
【００２０】
【図８】図8は、実施例28で試験された特定の化合物の％細胞生存性C4-2対Log10[M]のプロットを示している。
【００２１】
【図９】図9は、実施例1に言及されている反応スキームを示している。
【００２２】
【図１０】図10は、実施例2に言及されている反応スキームを示している。
【００２３】
【図１１】図11は、実施例3に言及されている反応スキームを示している。
【００２４】
【図１２】図12は、実施例4に言及されている反応スキームを示している。
【００２５】
【図１３】図13は、実施例5に言及されている反応スキームを示している。
【００２６】
【図１４】図14は、実施例6に言及されている反応スキームを示している。
【００２７】
【図１５】図15は、実施例7に言及されている反応スキームを示している。
【００２８】
【図１６】図16は、実施例8に言及されている反応スキームを示している。
【００２９】
【図１７】図17は、実施例9に言及されている反応スキームを示している。
【００３０】
【図１８】図18は、実施例26のMCC-DM1コンジュゲートmAbのデコンボリューション処理された質量スペクトルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
(詳細な説明)
(A.定義)
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、一価及び飽和炭素水素ラジカル部分を指す。アルキルは任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルキルであることができる。アルキルとしては、1〜20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルキル; 1〜12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルキル; 1〜8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-8アルキル; 1〜6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-6アルキル;及び1〜3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、アルキルが、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択される少なくとも1つの置換基を含む、上に定義されているようなアルキルを指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の非芳香族炭素-炭素二重結合を含有する一価炭素水素ラジカル部分を指す。アルケニルは任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルケニルとしては、2〜20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-20アルケニル; 2〜12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-12アルケニル; 2〜8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-8アルケニル; 2〜6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-6アルケニル;及び2〜4個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-4アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル部分の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、少なくとも2つの炭素原子及び1以上の炭素-炭素三重結合を含有する一価炭素水素ラジカル部分を指す。アルキニルは任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状であることができる。アルキニルとしては、2〜20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-20アルキニル; 2〜12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-12アルキニル; 2〜8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-8アルキニル; 2〜6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-6アルキニル;及び2〜4個の炭素原子を有するもの、すなわち、C2-4アルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル部分の例としては、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、一価及び飽和炭素水素ラジカル部分を指し、ここで、該炭化水素は、酸素原子との単結合を含み、かつ該ラジカルは、酸素原子上に位置し、例えば、エトキシの場合、CH3CH2-O・である。アルコキシ置換基は、それが該アルコキシ置換基のこの酸素原子を介して置換する化合物に結合する。アルコキシは任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルコキシであることができる。アルコキシとしては、1〜20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルコキシ; 1〜12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルコキシ; 1〜8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-8アルコキシ; 1〜6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-6アルコキシ;及び1〜3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、i-ブトキシ、ペントキシ部分、ヘキソキシ部分、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、及びシクロヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、アルコキシが、ハロゲン、例えば、F、Cl、Br、又はIから選択される少なくとも1つの置換基を含む、上に定義されているようなアルコキシを指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環原子が炭素原子である芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す。アリールは任意に置換されており、単環式又は多環式、例えば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6〜20個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリール; 6〜15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリール、及び6〜10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリールが挙げられるが、これらに限定されない。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、及びピレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「アリーレン」は、環原子が炭素原子のみである芳香族化合物の二価部分を指す。アリーレンは任意に置換されており、単環式又は多環式、例えば、二環式もしくは三環式であることができる。アリール部分の例としては、6〜20個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-20アリーレン; 6〜15個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-15アリーレン、及び6〜10個の環炭素原子を有するもの、すなわち、C6-10アリーレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「アルカリール」は、少なくとも1つのアルキルと置換されているアリールを指す。アルカリールは、任意に置換されている。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルキルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルケニルを指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」は、1以上の炭素原子がヘテロ原子に置換されているアルケニルを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキルは、任意に置換されている。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環原子が炭素原子及び少なくとも1つの酸素、硫黄、窒素、又はリン原子を含有する芳香族化合物のラジカルである一価部分を指す。ヘテロアリール部分の例としては、5〜20個の環原子; 5〜15個の環原子;及び5〜10個の環原子を有するものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、任意に置換されている。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」は、芳香環の1以上の炭素環原子が酸素、硫黄、窒素、又はリン原子と置換されているアリーレンを指す。ヘテロアリーレンは、任意に置換されており、かつ単環式又は多環式、例えば、二環式もしくは三環式であることができる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、ラジカル部分を説明するために使用されるときの「任意に置換された」、例えば、任意に置換されたアルキルは、そのような部分が任意に1以上の置換基に結合していることを意味する。そのような置換基の例としては、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アジド、エポキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
【化５】
2019502746.tif 000007
(ここで、RA、RB、及びRCは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はRA及びRBは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和炭素環を形成し、ここで、該環は任意に置換されており、かつ1以上の環原子はヘテロ原子と任意に置換されている)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、RA、RB、及びRCは、水素原子ではない。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、所与の結合パートナーと特異性を伴って結合することができる任意の分子を指す。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「リンカー」は、結合剤を本明細書に記載されるメイタンシノイド化合物及び誘導体と共有結合させる二価部分を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アミド合成条件」は、例えば、カルボン酸、活性化カルボン酸、又はアシルハライドとアミンとの反応によって、アミドの形成を達成するために好適な反応条件を指す。いくつかの例において、アミド合成条件は、カルボン酸とアミンの間のアミド結合の形成を達成するために好適な反応条件を指す。これらの例のいくつかにおいて、カルボン酸は、まず、活性化カルボン酸に変換され、その後、該活性化カルボン酸がアミンと反応して、アミドを形成する。アミドの形成を達成するための好適な条件としては、限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(CIP)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、及びカルボニルジイミダゾール(CDI)を含む、カルボン酸とアミンの反応を達成するための試薬を利用するものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、カルボン酸は、まず、活性化カルボン酸エステルに変換され、その後、アミンと反応して、アミド結合を形成する。ある実施態様において、カルボン酸を試薬と反応させる。試薬は、カルボン酸を脱プロトン化し、その後、脱プロトン化されたカルボン酸によるプロトン化された試薬への求核攻撃の結果として、脱プロトン化されたカルボン酸との生成物複合体を形成させることにより、カルボン酸を活性化させる。特定のカルボン酸について、この活性化エステルは、カルボン酸が活性化エステルに変換される前よりも、アミンによる求核攻撃後に感受性が高い。この結果として、アミド結合形成が生じる。したがって、カルボン酸は、活性化されたと記載されている。例示的な試薬としては、DCC及びDICが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理における患者への治療的利益を提供するのに又は疾患もしくは障害と関連する1以上の症状を遅延もしくは最小化させるのに十分である(化合物の)量を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ルイス酸」は、孤立電子対を受け取る分子又はイオンを指す。本明細書に記載される方法において使用されるルイス酸は、プロトン以外のルイス酸である。ルイス酸としては、非金属酸、金属酸、硬ルイス酸、及び軟ルイス酸が挙げられるが、これらに限定されない。ルイス酸としては、アルミニウム、ホウ素、鉄、スズ、チタン、マグネシウム、銅、アンチモン、リン、銀、イッテルビウム、スカンジウム、ニッケル、及び亜鉛のルイス酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なルイス酸としては、AlBr3、AlCl3、BCl3、三塩化ホウ素硫化メチル、BF3、三フッ化ホウ素メチルエーテル、三フッ化ホウ素硫化メチル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン、ジシクロヘキシルホウ素トリフルオロメタンスルホネート、臭化鉄(III)、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)、チタン(IV)イソプロポキシド、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、塩化亜鉛、ハロゲン化アルキルアルミニウム(RnAlX3-n、ここで、Rはヒドロカルビルである)、Zn(OTf)2、ZnCl2、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、MgBr2、NiCl2、Sn(OTf)2、Ni(OTf)2、及びMg(OTf)2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
特定の基、部分、置換基、及び原子は、該基、部分、置換基、原子が結合している原子を示すために、結合(単数)又は結合(複数)を交差する波線で示されている。例えば、以下のように示されるプロピル基:
【化６】
2019502746.tif 000008
と置換されるフェニル基は、以下の構造:
【化７】
2019502746.tif 000009
を有する。本明細書で使用される場合、環原子間の結合を介して環状基(例えば、芳香族、ヘテロ芳香族、縮合環、及び飽和もしくは不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル)に結合した置換基を示す図は、別途規定されない限り、該環状基が、本明細書に示されるか又は本開示が関係する分野で公知である技法に従って、環状基中の任意の環位置で又は縮合環基中の任意の環上で、その置換基と置換され得ることを示すことが意図される。例えば、下付き文字qが0〜4の整数であり、かつ置換基R1の位置が一般的に記載されている基
【化８】
2019502746.tif 000010
は、置換基R1の位置が具体的に記載されている以下の基:
【化９】
2019502746.tif 000011
を含む。さらに、例えば、環原子間の結合を介して環状基に結合しているR1以外の置換基の位置が一般的に記載されている基
【化１０】
2019502746.tif 000012
は、R1以外のこれらの置換基の位置が具体的に記載されている以下の基:
【化１１】
2019502746.tif 000013
を含む。また、例えば、環原子間の結合を介して環状基に結合しているR1以外の置換基の位置が一般的に記載されている基
【化１２】
2019502746.tif 000014
は、R1以外のこれらの置換基の位置が具体的に記載されている以下の基:
【化１３】
2019502746.tif 000015
を含む。R1以外の置換基の位置が具体的に記載されているこれらの構造の各々において、置換基R1は、R1以外のこれらの置換基のうちの1つによって占められていない環状基中の任意の環位置に又は縮合環基中の任意の環上で結合していてもよい。以下の非限定的な代表図は、環状基が、任意の環位置で又は縮合環基中のいずれかの基上で、示された置換基:
【化１４】
2019502746.tif 000016
と置換され得ることを示している。
【００５０】
本明細書に記載される基が任意に置換されている場合、該基に結合している置換基は、別途規定されない限り、置換されていない。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「反応性リンカー」という語句、又は「RL」という略語は、例えば、
【化１５】
2019502746.tif 000017
(ここで、RGは反応基であり、SPはスペーサー基である)として示される、反応基及びスペーサー基を含む一価基を指す。本明細書に記載されているように、反応性リンカーは、複数の反応基及び複数のスペーサー基を含むことができる。スペーサー基は、反応基をペイロードなどの別の基に架橋する任意の二価部分である。反応性リンカー(RL)は、それが結合しているペイロードと一緒に、本明細書に記載される抗体コンジュゲートの調製のための合成前駆体として有用な中間体(「リンカー-ペイロード」)を提供する。反応性リンカーは、別の基、例えば、抗体、修飾抗体、もしくはこれらの抗原結合断片、又は増強基の反応性部分と反応することができる官能基又は官能部分である反応基(「RG」)を含有する。該反応基と、該抗体、修飾抗体、又はこれらの抗原結合断片と、連結基との反応によって生じる部分には、本明細書に記載される、コンジュゲートの「結合剤リンカー」(「BL」)部分が含まれる。ある実施態様において、「反応基」は、抗体又はその抗原結合断片のシステイン又はリジン残基と反応する官能基又は官能部分(例えば、マレイミド又はN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステル)である。ある実施態様において、「反応基」は、クリック化学反応を受けることができる官能基又は官能部分である(例えば、クリック化学、ヒュスゲン、Proc. Chem. Soc. 1961、Wangらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2003、及びAgardらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2004を参照)。該クリック化学反応のいくつかの実施態様において、該反応基は、アジドとの1,3-付加環化反応を経ることができるアルキンである。そのような好適な反応基としては、歪みアルキン、例えば、歪み促進アルキン-アジド付加環化(SPAAC)に好適なもの、シクロアルキン、例えば、シクロオクチン、ベンズ環化アルキン、及び銅触媒の非存在下でアルキンとの1,3-付加環化反応を経ることができるアルキンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアルキンとしては、ジベンゾアザシクロオクチン又は
【化１６】
2019502746.tif 000018
(DIBAC)、ジベンゾシクロオクチン又は
【化１７】
2019502746.tif 000019
(DIBO)、ビアリールアザシクロオクチノン又は
【化１８】
2019502746.tif 000020
(BARAC)、二フッ素化シクロオクチン又は
【化１９】
2019502746.tif 000021
又は
【化２０】
2019502746.tif 000022
(DIFO)、置換、例えば、フッ素化アルキン、アザ-シクロアルキン、ビシクル(bicycle)[6.1.0]ノニン又は
【化２１】
2019502746.tif 000023
(BCN、ここで、Rは、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)、及びこれらの誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なアルキンとしては、
【化２２】
2019502746.tif 000024
が挙げられる。そのような反応基を含むリンカー-ペイロードは、アジド基で官能化されている抗体をコンジュゲートさせるのに有用である。そのような官能化抗体には、アジド-ポリエチレングリコール基で官能化された抗体が含まれる。ある実施態様において、そのような官能化された抗体は、少なくとも1つのグルタミン残基、例えば、重鎖Gln195を有する抗体を、アジド基を有する化合物と、酵素トランスグルタミナーゼの存在下で処理することにより誘導される。
【００５２】
いくつかの例において、該反応基は、アルキン、例えば、
【化２３】
2019502746.tif 000025
であり、これは、クリック化学を介して、アジド、例えば、
【化２４】
2019502746.tif 000026
と反応して、クリック化学生成物、例えば、
【化２５】
2019502746.tif 000027
を形成することができる。いくつかの例において、該基は、修飾抗体又はその抗原結合断片上のアジドと反応する。いくつかの例において、該反応基は、アルキン、例えば、
【化２６】
2019502746.tif 000028
であり、これは、クリック化学を介して、アジド、例えば、
【化２７】
2019502746.tif 000029
と反応して、クリック化学生成物、例えば、
【化２８】
2019502746.tif 000030
を形成することができる。いくつかの例において、該反応基は、アルキン、例えば、
【化２９】
2019502746.tif 000031
であり、これは、クリック化学を介して、アジド、例えば、
【化３０】
2019502746.tif 000032
と反応して、クリック化学生成物、例えば、
【化３１】
2019502746.tif 000033
を形成することができる。いくつかの例において、該反応基は、官能基、例えば、
【化３２】
2019502746.tif 000034
であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のシステイン残基と反応して、それに対する結合、例えば、
【化３３】
2019502746.tif 000035
(ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を指し、Sは、それを介して該官能基が該Abに結合するシステイン残基上のS原子を指す)を形成する。いくつかの例において、該反応基は、官能基、例えば、
【化３４】
2019502746.tif 000036
であり、これは、抗体又はその抗原結合断片上のリジン残基と反応して、それに対する結合、例えば、
【化３５】
2019502746.tif 000037
(ここで、Abは、抗体又はその抗原結合断片を指し、NHは、それを介して該官能基が該Abに結合するリジン側鎖残基上のNH原子を指す)を形成する。
【００５３】
(B.コンジュゲート)
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
【化３６】
2019502746.tif 000038
(式中:
Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lはリンカーであり;
BAは結合剤であり;かつ
kは1〜30の整数である)。
【００５４】
(1.「A」部分)
いくつかの実施態様において、Aはアリーレンである。いくつかの実施態様において、Aは、ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、アリーレン又はヘテロアリーレンは、1以上の電子求引性基及び/又は1以上の電子供与性基と置換されている。
【００５５】
いくつかの実施態様において、Aは、任意に置換されている、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、又はキノロンの二価ラジカルである。
【００５６】
いくつかの実施態様において、Aは、アミノ、アミド、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択されるメンバーで任意に置換されているベンゼンの二価ラジカルである。
【００５７】
いくつかの実施態様において、Aは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、及びハロからなる群から選択されるメンバーで任意に置換されているベンゼンの二価ラジカルである。いくつかの実施態様において、Aは、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、及びブロモからなる群から選択されるメンバーで任意に置換されているベンゼンの二価ラジカルである。いくつかの実施態様において、Aは、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化３７】
2019502746.tif 000039
又はアジドからなる群から選択されるメンバーで任意に置換されているベンゼンの二価ラジカルであり、ここで、RAはアルキルである。
【００５８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化３８】
2019502746.tif 000040
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化３９】
2019502746.tif 000041
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数である。
【００５９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４０】
2019502746.tif 000042
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化４１】
2019502746.tif 000043
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;かつ
nは0〜4の整数である。いくつかの実施態様において、nは0、1、2、又は3である。いくつかの実施態様において、nは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、nは0又は1である。いくつかの実施態様において、nは1である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４２】
2019502746.tif 000044
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;かつ
nは0〜4の整数である。いくつかの実施態様において、nは0、1、2、又は3である。いくつかの実施態様において、nは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、nは0又は1である。いくつかの実施態様において、nは1である。
【００６１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４３】
2019502746.tif 000045
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化４４】
2019502746.tif 000046
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数である。
いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化４５】
2019502746.tif 000047
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルである;
【００６２】
いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される。
【００６３】
いくつかの実施態様において、R1はC1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はC1アルキルである。いくつかの実施態様において、R1はC1アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はハロである。いくつかの実施態様において、R1はハロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1はヘテロシクロアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1は、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメチルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメトキシである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はピロリジニルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はモルホリニルである。
【００６４】
いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルキル又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、ハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【００６５】
いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルキル、アルコキシ、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、ハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はC1アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はハロである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメチルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメトキシである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【００６６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４６】
2019502746.tif 000048
である。
【００６７】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４７】
2019502746.tif 000049
である。
【００６８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４８】
2019502746.tif 000050
であり、
ここで、nは0、1、2、3、又は4である。
【００６９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４９】
2019502746.tif 000051
であり、
ここで、nは0、1、又は2である。いくつかの例において、nは0又は1であり;かつR1は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの例において、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化５０】
2019502746.tif 000052
又はアジドであり、ここで、RAはアルキルである。
【００７０】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化５１】
2019502746.tif 000053
であり、
ここで、nは0、1、又は2である。いくつかの例において、nは0又は1であり;かつR1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシである。いくつかの例において、R1はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの例において、R1はピロリジニルである。いくつかの例において、R1はモルホリニルである。
【００７１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化５２】
2019502746.tif 000054
であり、
ここで、nは0、1、又は2である。いくつかの例において、nは0又は1であり; R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はヘテロシクロアルキルであり;かつLは、
【化５３】
2019502746.tif 000055
であり、ここで、bは2〜8の整数であり、かつ
【化５４】
2019502746.tif 000056
は結合剤との結合である。
【００７２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化５５】
2019502746.tif 000057
であり、
ここで、nは0、1、2、3、又は4である。
【００７３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化５６】
2019502746.tif 000058
であり、ここで、R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はヘテロシクロアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメトキシ又はメチルである。いくつかの具体的な実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの例において、R1はピロリジニルである。いくつかの例において、R1はモルホリニルである。いくつかの例において、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化５７】
2019502746.tif 000059
又はアジドであり、ここで、RAはアルキルである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化５８】
2019502746.tif 000060
であり、
ここで:
R1は、ハロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;かつ
nは0、1、又は2である。
【００７５】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化５９】
2019502746.tif 000061
である。
【００７６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化６０】
2019502746.tif 000062
であり、
ここで:
Xは、水素原子、ハロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化６１】
2019502746.tif 000063
であり、
ここで:
Xは、水素原子、ハロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
【化６２】
2019502746.tif 000064
は、薬物分子と直接結合しているアミノ-エステルの窒素原子との結合であり;かつ
【化６３】
2019502746.tif 000065
は、リンカーと結合している窒素原子との結合である。
【００７８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化６４】
2019502746.tif 000066
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
【化６５】
2019502746.tif 000067
は、上で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化６６】
2019502746.tif 000068
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシであり;
【化６７】
2019502746.tif 000069
は、上で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【００８０】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化６８】
2019502746.tif 000070
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
【化６９】
2019502746.tif 000071
は、上で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はアルキル又はアルコキシである。いくつかの具体的な実施態様において、R1は、プロピルアミノ、ジフルオロ-メトキシ、フェニル、2-フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。いくつかの例において、R1はピロリジニルである。いくつかの例において、R1はモルホリニルである。
【００８１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化７０】
2019502746.tif 000072
であり;
【化７１】
2019502746.tif 000073
は、上で定義されている通りである。
【００８２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化７２】
2019502746.tif 000074
であり;
【化７３】
2019502746.tif 000075
は、上で定義されている通りである。
【００８３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化７４】
2019502746.tif 000076
であり;
【化７５】
2019502746.tif 000077
は、上で定義されている通りである。
【００８４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化７６】
2019502746.tif 000078
であり;
【化７７】
2019502746.tif 000079
は、上で定義されている通りである。
【００８５】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化７８】
2019502746.tif 000080
であり;
【化７９】
2019502746.tif 000081
は、上で定義されている通りである。
【００８６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化８０】
2019502746.tif 000082
であり;
【化８１】
2019502746.tif 000083
は、上で定義されている通りである。
【００８７】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化８２】
2019502746.tif 000084
であり;
【化８３】
2019502746.tif 000085
は、上で定義されている通りである。
【００８８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化８４】
2019502746.tif 000086
であり;
【化８５】
2019502746.tif 000087
は、上で定義されている通りである。
【００８９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化８６】
2019502746.tif 000088
であり;
【化８７】
2019502746.tif 000089
は、上で定義されている通りである。
【００９０】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化８８】
2019502746.tif 000090
であり;
【化８９】
2019502746.tif 000091
は、上で定義されている通りである。
【００９１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化９０】
2019502746.tif 000092
であり;
【化９１】
2019502746.tif 000093
は、上で定義されている通りである。
【００９２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化９２】
2019502746.tif 000094
であり;
【化９３】
2019502746.tif 000095
は、上で定義されている通りである。
【００９３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化９４】
2019502746.tif 000096
であり;
【化９５】
2019502746.tif 000097
は、上で定義されている通りである。
【００９４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化９６】
2019502746.tif 000098
であり;
【化９７】
2019502746.tif 000099
は、上で定義されている通りである。
【００９５】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化９８】
2019502746.tif 000100
であり;
【化９９】
2019502746.tif 000101
は、上で定義されている通りである。
【００９６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１００】
2019502746.tif 000102
であり;
【化１０１】
2019502746.tif 000103
は、上で定義されている通りである。
【００９７】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１０２】
2019502746.tif 000104
であり;
【化１０３】
2019502746.tif 000105
は、上で定義されている通りである。
【００９８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１０４】
2019502746.tif 000106
であり;
【化１０５】
2019502746.tif 000107
は、上で定義されている通りである。
【００９９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１０６】
2019502746.tif 000108
であり;
【化１０７】
2019502746.tif 000109
は、上で定義されている通りである。
【０１００】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１０８】
2019502746.tif 000110
であり;
【化１０９】
2019502746.tif 000111
は、上で定義されている通りである。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１１０】
2019502746.tif 000112
であり;
【化１１１】
2019502746.tif 000113
は、上で定義されている通りである。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１１２】
2019502746.tif 000114
であり;
【化１１３】
2019502746.tif 000115
は、上で定義されている通りである。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１１４】
2019502746.tif 000116
であり;
【化１１５】
2019502746.tif 000117
は、上で定義されている通りである。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１１６】
2019502746.tif 000118
であり;
【化１１７】
2019502746.tif 000119
は、上で定義されている通りである。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１１８】
2019502746.tif 000120
であり;
【化１１９】
2019502746.tif 000121
は、上で定義されている通りである。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１２０】
2019502746.tif 000122
であり;
【化１２１】
2019502746.tif 000123
は、上で定義されている通りである。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１２２】
2019502746.tif 000124
であり;
【化１２３】
2019502746.tif 000125
は、上で定義されている通りである。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１２４】
2019502746.tif 000126
であり;
【化１２５】
2019502746.tif 000127
は、上で定義されている通りである。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１２６】
2019502746.tif 000128
であり、ここで、Xは、F、Cl、Br、CN、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、又はシクロプロピルであり;
【化１２７】
2019502746.tif 000129
は、上で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Aは:
【化１２８】
2019502746.tif 000130
であり、ここで、Xは、F、Cl、Br、CN、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、1-メチル-エチル-チオ、又はシクロプロピルであり;
【化１２９】
2019502746.tif 000131
は、上で定義されている通りである。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１３０】
2019502746.tif 000132
であり、
ここで、各々のR1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
【化１３１】
2019502746.tif 000133
は、上で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、又はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１３２】
2019502746.tif 000134
であり、
ここで、
【化１３３】
2019502746.tif 000135
は、上で定義されている通りである。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１３４】
2019502746.tif 000136
であり、
ここで、各々のR1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;ここで、
【化１３５】
2019502746.tif 000137
は、上で定義されている通りである。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１３６】
2019502746.tif 000138
であり;
ここで、
【化１３７】
2019502746.tif 000139
は、上で定義されている通りである。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１３８】
2019502746.tif 000140
である。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１３９】
2019502746.tif 000141
である。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１４０】
2019502746.tif 000142
である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１４１】
2019502746.tif 000143
であり、
ここで:
【化１４２】
2019502746.tif 000144
は、上で定義されている通りである。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１４３】
2019502746.tif 000145
であり、
ここで:
【化１４４】
2019502746.tif 000146
は、上で定義されている通りである。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１４５】
2019502746.tif 000147
であり、
ここで:
【化１４６】
2019502746.tif 000148
は、上で定義されている通りである。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１４７】
2019502746.tif 000149
であり、
ここで:
【化１４８】
2019502746.tif 000150
は、上で定義されている通りである。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１４９】
2019502746.tif 000151
である。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５０】
2019502746.tif 000152
である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５１】
2019502746.tif 000153
であり、
ここで、nは0、1、2、又は3である。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５２】
2019502746.tif 000154
であり、
ここで、nは0、1、2、又は3である。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５３】
2019502746.tif 000155
であり、
ここで:
R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;かつnは0、1、2、3、又は4である。いくつかの実施態様において、R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５４】
2019502746.tif 000156
である。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５５】
2019502746.tif 000157
である。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５６】
2019502746.tif 000158
であり、
ここで:
Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、Xはメチルである。いくつかの実施態様において、Xはメトキシである。いくつかの実施態様において、Xはトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、Xはフルオロである。いくつかの実施態様において、Xはクロロである。いくつかの実施態様において、Xはブロモである。いくつかの実施態様において、Xはモルホリニルである。いくつかの実施態様において、Xはピロリジニルである。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５７】
2019502746.tif 000159
であり、
ここで:
Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルメトキシ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり;
ここで、
【化１５８】
2019502746.tif 000160
は、上で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Xはメチルである。いくつかの実施態様において、Xはメトキシである。いくつかの実施態様において、Xはトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、Xはフルオロである。いくつかの実施態様において、Xはクロロである。いくつかの実施態様において、Xはブロモである。いくつかの実施態様において、Xはモルホリニルである。いくつかの実施態様において、Xはピロリジニルである。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１５９】
2019502746.tif 000161
であり、
ここで:
Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチル、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、Xはメチルである。いくつかの実施態様において、Xはメトキシである。いくつかの実施態様において、Xはトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、Xはフルオロである。いくつかの実施態様において、Xはクロロである。いくつかの実施態様において、Xはブロモである。いくつかの実施態様において、Xはモルホリニルである。いくつかの実施態様において、Xはピロリジニルである。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化１６０】
2019502746.tif 000162
であり、
ここで:
Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノ、メチル、メチルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルメトキシ、ピロリジニル、又はモルホリニルであり;
ここで、
【化１６１】
2019502746.tif 000163
は、上で定義されている通りである。いくつかの実施態様において、Xはメチルである。いくつかの実施態様において、Xはメトキシである。いくつかの実施態様において、Xはトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、Xはフルオロである。いくつかの実施態様において、Xはクロロである。いくつかの実施態様において、Xはブロモである。いくつかの実施態様において、Xはモルホリニルである。いくつかの実施態様において、Xはピロリジニルである。
【０１３２】
(2.リンカー)
本明細書に記載されるコンジュゲートのリンカー部分は、結合剤を本明細書に記載されるメイタンシノイド化合物及び誘導体と共有結合させる二価部分である。好適なリンカーとしては、酵素の存在下、又は特定のpH範囲もしくは値で、少なくともメイタンシノイド部分を遊離させるものが挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、リンカーは、酵素切断可能部分を含む。例示的な酵素切断可能部分としては、ペプチド結合、エステル結合、ヒドラゾン、及びジスルフィド結合が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、リンカーは、カテプシン切断可能リンカーを含む。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは、非切断可能部分を含む。いくつかの実施態様において、非切断可能な反応性リンカーは、
【化１６２】
2019502746.tif 000164
又はその残基である。いくつかの実施態様において、非切断可能な反応性リンカーは、
【化１６３】
2019502746.tif 000165
又はその残基である。
【０１３５】
好適なリンカーとしては、単一の結合剤、例えば、抗体の2つのシステイン残基に化学的に結合されるものも挙げられるが、これらに限定されない。そのようなリンカーは、コンジュゲーションプロセスの結果として破壊される抗体のジスルフィド結合を模倣する役割を果たすことができる。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、リンカーは、1以上のアミノ酸を含む。好適なアミノ酸としては、天然、非天然、標準的、非標準的、タンパク質構成性、非タンパク質構成性、及びL-又はD-α-アミノ酸が挙げられる。いくつかの実施態様において、リンカーは、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはシトルリン、又はこれらの誘導体を含む。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、リンカーは、バリン及びシトルリンを含む。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化１６４】
2019502746.tif 000166
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化１６５】
2019502746.tif 000167
は結合剤との1以上の結合であり;
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化１６６】
2019502746.tif 000168
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;かつ
【化１６７】
2019502746.tif 000169
は結合剤との1以上の結合である。
【０１４０】
いくつかの例において、スペーサーは、AA1-AA2部分を結合剤(BA)に接続する二価部分である。好適なスペーサーとしては、アルキレン又はポリエチレングリコールを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。スペーサーの末端、すなわち、結合剤又はAA1に直接結合されるスペーサーの部分は、コンジュゲートの化学合成時に裸の抗体又はAA1をスペーサーとカップリングさせる目的で使用される反応性部分に由来する部分であることができる。いくつかの例において、スペーサーの末端、すなわち、結合剤又はAA1に直接結合されるスペーサーの部分は、コンジュゲートの化学合成時に裸の抗体又はAA1をスペーサーとカップリングさせる目的で使用される反応性部分の残基であることができる。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、スペーサーはアルキレンを含む。いくつかの実施態様において、スペーサーはC5-7アルキレンを含む。いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１６８】
2019502746.tif 000170
であり、
ここで:
【化１６９】
2019502746.tif 000171
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。いくつかの例において、bは、2、3、4、5、6、7、又は8から選択される。いくつかの例において、bは2である。いくつかの例において、bは3である。いくつかの例において、bは4である。いくつかの例において、bは5である。いくつかの例において、bは6である。いくつかの例において、bは7である。いくつかの例において、bは8である。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１７０】
2019502746.tif 000172
であり、
ここで:
【化１７１】
2019502746.tif 000173
は結合剤との結合である。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１７２】
2019502746.tif 000174
であり、
ここで:
【化１７３】
2019502746.tif 000175
は結合剤との結合である。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１７４】
2019502746.tif 000176
であり、
ここで:
RNは水素原子又はアルキルであり;
RMはアルキルであり;
【化１７５】
2019502746.tif 000177
によって表される2つの結合は結合剤のシステインとの結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１７６】
2019502746.tif 000178
であり、
ここで:
【化１７７】
2019502746.tif 000179
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１７８】
2019502746.tif 000180
であり、
ここで:
【化１７９】
2019502746.tif 000181
は結合剤との結合であり;かつ
gは2〜20の整数である。いくつかの実施態様において、gは2〜8である。いくつかの実施態様において、gは、2、4、6、又は8である。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８０】
2019502746.tif 000182
である。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８１】
2019502746.tif 000183
である。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８２】
2019502746.tif 000184
である。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８３】
2019502746.tif 000185
である。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８４】
2019502746.tif 000186
である。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８５】
2019502746.tif 000187
である。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８６】
2019502746.tif 000188
である。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８７】
2019502746.tif 000189
である。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８８】
2019502746.tif 000190
である。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化１８９】
2019502746.tif 000191
である。
【０１５７】
ここで、
【化１９０】
2019502746.tif 000192
は結合剤との結合であり;
XはN又はOであり; RN及びRMは、各々独立に、水素又はアルキルであり;かつbは1〜8の整数である。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、アスパラギン-トレオニン、トレオニン-アスパラギン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、アスパラギン-アラニン、バリン-アラニン、アラニン-バリン、バリン-グリシン、又はグリシン-バリンである。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリンである。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化１９１】
2019502746.tif 000193
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化１９２】
2019502746.tif 000194
は結合剤との1以上の結合であり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2はアミノ酸側鎖である。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸側鎖」は、天然及び非天然アミノ酸を含む、α-アミノ酸のα-炭素に結合した一価非水素置換基を指す。例示的なアミノ酸側鎖としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、及びシトルリンのα-炭素置換基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化１９３】
2019502746.tif 000195
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;かつ
【化１９４】
2019502746.tif 000196
は結合剤との1以上の結合である。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化１９５】
2019502746.tif 000197
であり、
ここで:
【化１９６】
2019502746.tif 000198
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化１９７】
2019502746.tif 000199
であり、
ここで:
【化１９８】
2019502746.tif 000200
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、BAは抗体であり、かつリンカーは:
【化１９９】
2019502746.tif 000201
であり、
ここで:
【化２００】
2019502746.tif 000202
によって表される2つの結合は抗体のシステインとの結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、BAは抗体であり、かつリンカーは:
【化２０１】
2019502746.tif 000203
であり、
ここで:
【化２０２】
2019502746.tif 000204
によって表される2つの結合は抗体のシステインとの結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、BAは抗体であり、かつリンカーは:
【化２０３】
2019502746.tif 000205
であり、
ここで:
RNは水素原子又はアルキルであり;
RMはアルキルであり;
【化２０４】
2019502746.tif 000206
によって表される2つの結合は抗体のシステインとの結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２０５】
2019502746.tif 000207
であり、
ここで:
【化２０６】
2019502746.tif 000208
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２０７】
2019502746.tif 000209
であり、
ここで:
【化２０８】
2019502746.tif 000210
は結合剤との結合であり;かつ
gは2〜20の整数である。いくつかの実施態様において、gは2〜8である。いくつかの実施態様において、gは、2、4、6、又は8である。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２０９】
2019502746.tif 000211
である。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２１０】
2019502746.tif 000212
である。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２１１】
2019502746.tif 000213
である。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２１２】
2019502746.tif 000214
である。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２１３】
2019502746.tif 000215
である。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２１４】
2019502746.tif 000216
である。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２１５】
2019502746.tif 000217
である。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化２１６】
2019502746.tif 000218
である。
【０１７８】
(3.結合剤)
好適な結合剤としては、抗体、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、インターロイキン、又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、結合剤は抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体断片(Fab、Fab'、及びF(ab)2、ミニボディ、ダイアボディ、トリボディなど)、又は二重特異性抗体である。本明細書における抗体は、各々引用により完全に組み込まれる、米国特許第6,596,541号及び米国公開第2012/0096572号に記載されている方法を用いてヒト化することができる。
【０１８０】
結合剤が抗体である場合、それは、ポリペプチドであり、かつグリコシル化又はリン酸化されている可能性がある膜貫通分子(例えば、受容体)又は成長因子であり得る、抗原結合パートナーに結合する。例示的な抗原としては、レニンなどの分子;ヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出因子;副甲状腺ホルモン;甲状腺刺激ホルモン;リポタンパク質;α1-アンチトリプシン;インスリンA鎖;インスリンB鎖;プロインスリン;濾胞刺激ホルモン;カルシトニン;黄体形成ホルモン;グルカゴン;凝固因子、例えば、vmc因子、IX因子、組織因子(TF)、及びフォンビルブランド因子;抗凝固因子、例えば、プロテインC;心房性ナトリウム利尿因子;肺サーファクタント;プラスミノゲン活性化因子、例えば、ウロキナーゼ又はヒト尿もしくは組織型プラスミノゲン活性化因子(t-PA);ボンベシン;トロンビン;造血成長因子;腫瘍壊死因子-α及び-β;エンケファリナーゼ; RANTES(活性化時に調節される、正常T細胞による発現及び分泌);ヒトマクロファージ炎症性タンパク質(MlP-I-α);血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン;ミュラー管(Muellerian)阻害物質;リラクシンA鎖;リラクシンB鎖;プロリラクシン;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;微生物タンパク質、例えば、βラクタマーゼ; DNアーゼ; 19E;細胞傷害性Tリンパ球関連抗原(CTLA)、例えば、CTLA-4;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子(VEGF);ホルモン又は成長因子の受容体;プロテインA又はD;リウマトイド因子;神経栄養因子、例えば、骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン-3、-4、-5、もしくは-6(NT-3、NT4、NT-5、もしくはNT-6)、又は神経成長因子、例えば、NGF-β;血小板由来成長因子(PDGF);線維芽細胞成長因子、例えば、aFGF及びbFGF;線維芽細胞成長因子受容体2(FGFR2)、上皮成長因子(EGF);形質転換成長因子(TGF)、例えば、TGF-α及びTGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、又はTGF-β5を含むTGF-β;インスリン様成長因子-1及び-2(IGF-1及びIGF-2); des(I-3)-IGF-1(脳IGF-1)、インスリン様成長因子結合タンパク質、EpCAM、GD3、FLT3、PSMA、PSCA、MUC1、MUC16、STEAP、STEAP2、CEA、TENB2、EphA受容体、EphB受容体、葉酸受容体、FOLRI、メソテリン、クリプト、αvβ6、インテグリン、VEGF、VEGFR、EGFR、トランスフェリン受容体、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5; CDタンパク質、例えば、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11、CD14、CD19、CD20、CD21、CD22、CD25、CD26、CD28、CD30、CD33、CD36、CD37、CD38、CD40、CD44、CD52、CD55、CD56、CD59、CD70、CD79、CD80、CD81、CD103、CD105、CD134、CD137、CD138、CD152、又は米国公開第2008/0171040号もしくは米国公開第2008/0305044号に開示されており、かつ引用により完全に開示されている1以上の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体に結合する抗体;エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形成タンパク質(BMP);インターフェロン、例えば、インターフェロン-α、-β、及び-γ;コロニー刺激因子(CSF)、例えば、M-CSF、GM-CSF、及びG-CSF;インターロイキン(IL)、例えば、IL-1〜IL-10;スーパーオキシドジスムターゼ; T細胞受容体;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;例えば、HIVエンベロープの部分などのウイルス抗原;輸送タンパク質;ホーミング受容体;アドレシン;調節タンパク質;インテグリン、例えば、CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA-4、及びVCAM;腫瘍関連抗原、例えば、AFP、ALK、B7H4、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9(カルボニックアンン��ドラーゼIX)、カスパーゼ-8、CD20、CD40、CD123、CDK4、CEA、CLEC12A、c-kit、cMET、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1B1、EGFR、EGFRvIII、エンドグリン、Epcam、EphA2、ErbB2/Her2、ErbB3/Her3、ErbB4/Her4、ETV6-AML、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質、GD2、GD3、グロボH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/EBNA1、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、IGF1R、LGR5、LMP2、MAGEタンパク質、MART-1、メソテリン、ML-IAP、Muc1、Muc16、CA-125、MUM1、NA17、NGEP、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ESO1、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PDGFR-α、PDGFR-β、PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PLAC1、PRLR、PRAME、PSCA、PSGR、PSMA(FOLH1)、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、STn、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TNFRSF17、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、及びウロプラキン-3、並びに上記のポリペプチドのいずれかの断片が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、GAGEタンパク質は、GAGE-1及びGAGE-2から選択される。いくつかの例において、MAGEタンパク質は、MAGE-1、-2、-3、-4、-6、及び-12から選択される。
【０１８１】
例示的な抗原としては、BCMA、SLAMF7、B7H4、GPNMB、UPK3A、及びLGR5も挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗原としては、MUC16、PSMA、STEAP2、及びHER2も挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、抗原としては、プロラクチン受容体(PRLR)又は前立腺特異的膜抗原(PSMA)が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗原としては、MUC16が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗原としては、STEAP2が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗原としては、PSMAが挙げられる。いくつかの実施態様において、抗原としては、HER2が挙げられる。いくつかの実施態様において、抗原は、プロラクチン受容体(PRLR)又は前立腺特異的膜抗原(PSMA)である。いくつかの実施態様において、抗原はMUC16である。いくつかの実施態様において、抗原としては、PSMAが挙げられる。いくつかの実施態様において、抗原はHER2である。いくつかの実施態様において、抗原はSTEAP2である。
【０１８３】
結合剤としては、アンキリンリピートタンパク質、インターフェロン、リンホカイン、例えば、IL-2又はIL-3、ホルモン様インスリン及びグルココルチコイド、成長因子、例えば、EGF、トランスフェリン、並びにフィブロネクチンタイプIIIも挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、結合剤は、腫瘍のタイプに特異的な抗原又は特定のタイプの腫瘍上で共有されるか、過剰発現されるか、もしくは修飾される抗原を含む、腫瘍抗原と相互作用するか又は結合する。例としては:肺癌に関するα-アクチニン-4、メラノーマに関するARTC1、慢性骨髄性白血病に関するBCR-ABL融合タンパク質、メラノーマに関するB-RAF、CLPP、又はCdc27、扁平上皮細胞癌に関するCASP-8、及び腎細胞癌に関するhsp70-2、並びに以下の共通の腫瘍特異的抗原、例えば: BAGE-1、GAGE、GnTV、KK-LC-1、MAGE-A2、NA88-A、TRP2-INT2が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、結合剤は、抗体である。いくつかの実施態様において、結合剤は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施態様において、結合剤は、ポリクローナル抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、抗PSMA、抗MUC16、抗HER2、もしくは抗EGFRvIII、又は抗STEAP-2抗体である。
【０１８６】
リンカーは、抗体又は抗原結合分子内の特定のアミノ酸での結合を介して、結合剤、例えば、抗体又は抗原結合分子に結合させることができる。本開示のこの態様との関連で使用することができる例示的なアミノ酸結合としては、例えば、リジン(例えば、US 5,208,020号; US 2010/0129314号; Hollanderらの文献、Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361; WO 2005/089808号; US 5,714,586号; US 2013/0101546号;及びUS 2012/0585592号を参照)、システイン(例えば、US 2007/0258987号; WO 2013/055993号; WO 2013/055990号; WO 2013/053873号; WO 2013/053872号; WO 2011/130598号; US 2013/0101546号;及びUS 7,750,116号を参照)、セレノシステイン(例えば、WO 2008/122039号;及びHoferらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456を参照)、ホルミルグリシン(例えば、Carricoらの文献、Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322; Agarwalらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51、及びRabukaらの文献、Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067を参照)、非天然アミノ酸(例えば、WO 2013/068874号及びWO 2012/166559号を参照)、並びに酸性アミノ酸(例えば、WO 2012/05982号を参照)が挙げられる。リンカーは、トランスグルタミナーゼベースの化学酵素コンジュゲーションにより、グルタミンを介してコンジュゲートさせることができる(例えば、Dennlerらの文献、Bioconjugate Chem. 2014, 25, 569-578を参照)。リンカーは、炭水化物(例えば、US 2008/0305497号、WO 2014/065661、及びRyanらの文献、Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130を参照)並びにジスルフィドリンカー(例えば、WO 2013/085925号、WO 2010/010324号、WO 2011/018611号、WO 2014/197854号、及びShaunakらの文献、Nat. Chem. Biol., 2006, 2:312-313を参照)との結合を介して抗原結合タンパク質にコンジュゲートさせることもできる。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、結合剤は抗体であり、抗体は、リジン残基を介してリンカーに結合される。いくつかの実施態様において、抗体は、システイン残基を介してリンカーに結合される。
【０１８８】
(4.例示的実施態様)
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２１７】
2019502746.tif 000219
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化２１８】
2019502746.tif 000220
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数であり;かつ
Lは:
【化２１９】
2019502746.tif 000221
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化２２０】
2019502746.tif 000222
は結合剤との1以上の結合であり;
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２２１】
2019502746.tif 000223
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はハロであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数であり;かつ
Lは:
【化２２２】
2019502746.tif 000224
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化２２３】
2019502746.tif 000225
は結合剤との1以上の結合であり;
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２２４】
2019502746.tif 000226
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化２２５】
2019502746.tif 000227
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数であり;かつ
Lは:
【化２２６】
2019502746.tif 000228
であり、
ここで:
SPは:
【化２２７】
2019502746.tif 000229
であり、
ここで:
【化２２８】
2019502746.tif 000230
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数であり;かつ
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、
ここで:
Aは:
【化２２９】
2019502746.tif 000231
であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;
nは0〜4の整数であり;かつ 
Lは:
【化２３０】
2019502746.tif 000232
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化２３１】
2019502746.tif 000233
は結合剤との1以上の結合であり;
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、
ここで:
Aは:
【化２３２】
2019502746.tif 000234
であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;
nは0〜4の整数であり;かつ 
Lは:
【化２３３】
2019502746.tif 000235
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;かつ
【化２３４】
2019502746.tif 000236
は結合剤との1以上の結合である。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２３５】
2019502746.tif 000237
であり;
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、ハロ、又はヘテロシクロアルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2であり;かつ
Lは:
【化２３６】
2019502746.tif 000238
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化２３７】
2019502746.tif 000239
は結合剤との1以上の結合であり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2はアミノ酸側鎖である。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化２３８】
2019502746.tif 000240
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化２３９】
2019502746.tif 000241
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
ここで、nは0〜4の整数であり;
Lは:
【化２４０】
2019502746.tif 000242
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化２４１】
2019502746.tif 000243
は結合剤との1以上の結合であり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2はアミノ酸側鎖である。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２４２】
2019502746.tif 000244
であり;
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、ハロであり;かつ
nは、0、1、又は2であり;かつ
Lは:
【化２４３】
2019502746.tif 000245
であり、
ここで:
【化２４４】
2019502746.tif 000246
は結合剤との結合であり;かつ 
bは2〜8の整数である。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化２４５】
2019502746.tif 000247
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化２４６】
2019502746.tif 000248
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
Lは:
【化２４７】
2019502746.tif 000249
であり、
ここで:
【化２４８】
2019502746.tif 000250
は結合剤との結合であり;
ここで、nは0〜4の整数であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２４９】
2019502746.tif 000251
であり;
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、ハロであり;かつ
nは、0、1、又は2であり;かつ
Lは:
【化２５０】
2019502746.tif 000252
であり、
ここで、
【化２５１】
2019502746.tif 000253
は結合剤との結合である。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化２５２】
2019502746.tif 000254
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化２５３】
2019502746.tif 000255
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
ここで、nは0〜4の整数であり;
Lは:
【化２５４】
2019502746.tif 000256
であり、
ここで、
【化２５５】
2019502746.tif 000257
は結合剤との結合である。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２５６】
2019502746.tif 000258
であり;かつ
Lは、
【化２５７】
2019502746.tif 000259
である。
【０２００】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化２５８】
2019502746.tif 000260
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルであり;
【化２５９】
2019502746.tif 000261
は、薬物分子と直接結合しているアミノ-エステルの窒素原子との結合であり;かつ
【化２６０】
2019502746.tif 000262
は、リンカーと結合している窒素原子との結合である。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化２６１】
2019502746.tif 000263
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシであり;
【化２６２】
2019502746.tif 000264
は、薬物分子と直接結合しているアミノ-エステルの窒素原子との結合であり;かつ
【化２６３】
2019502746.tif 000265
は、リンカーと結合している窒素原子との結合である。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２６４】
2019502746.tif 000266
であり;かつ
Lは、
【化２６５】
2019502746.tif 000267
である。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２６６】
2019502746.tif 000268
であり;かつ
Lは、
【化２６７】
2019502746.tif 000269
である。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、
BAは抗体であり、
Aは:
【化２６８】
2019502746.tif 000270
であり;
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、ハロであり;かつ
nは、0、1、又は2であり;かつ
Lは:
【化２６９】
2019502746.tif 000271
であり、
ここで、
【化２７０】
2019502746.tif 000272
は結合剤との結合である。
【０２０５】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２７１】
2019502746.tif 000273
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;かつ
nは0〜4の整数である。
【０２０６】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２７２】
2019502746.tif 000274
であり;
【化２７３】
2019502746.tif 000275
は、上で定義されている通りである。
【０２０７】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２７４】
2019502746.tif 000276
であり;
【化２７５】
2019502746.tif 000277
は、上で定義されている通りである。
【０２０８】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２７６】
2019502746.tif 000278
であり;
【化２７７】
2019502746.tif 000279
は、上で定義されている通りである。
【０２０９】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２７８】
2019502746.tif 000280
であり;
【化２７９】
2019502746.tif 000281
は、上で定義されている通りである。
【０２１０】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２８０】
2019502746.tif 000282
であり;
【化２８１】
2019502746.tif 000283
は、上で定義されている通りである。
【０２１１】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２８２】
2019502746.tif 000284
であり;
【化２８３】
2019502746.tif 000285
は、上で定義されている通りである。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化２８４】
2019502746.tif 000286
であり;
【化２８５】
2019502746.tif 000287
は、上で定義されている通りである。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化２８６】
2019502746.tif 000288
であり;
【化２８７】
2019502746.tif 000289
は、上で定義されている通りである。
【０２１４】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２８８】
2019502746.tif 000290
であり;
【化２８９】
2019502746.tif 000291
は、上で定義されている通りである。
【０２１５】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２９０】
2019502746.tif 000292
であり;
【化２９１】
2019502746.tif 000293
は、上で定義されている通りである。
【０２１６】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２９２】
2019502746.tif 000294
であり;
【化２９３】
2019502746.tif 000295
は、上で定義されている通りである。
【０２１７】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２９４】
2019502746.tif 000296
であり;
【化２９５】
2019502746.tif 000297
は、上で定義されている通りである。
【０２１８】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２９６】
2019502746.tif 000298
である。
【０２１９】
上記のもののいずれかを含むいくつかの実施態様において、Aは:
【化２９７】
2019502746.tif 000299
であり、
ここで、nは0、1、2、又は3である。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化２９８】
2019502746.tif 000300
であり;
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化２９９】
2019502746.tif 000301
又はアジドであり;かつ
qは0〜5の整数であり;かつ
Lは:
【化３００】
2019502746.tif 000302
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化３０１】
2019502746.tif 000303
は結合剤との1以上の結合であり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2はアミノ酸側鎖である。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化３０２】
2019502746.tif 000304
であり;
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３０３】
2019502746.tif 000305
又はアジドであり;
ここで、qは0〜5の整数であり;
Lは:
【化３０４】
2019502746.tif 000306
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化３０５】
2019502746.tif 000307
は結合剤との1以上の結合であり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2はアミノ酸側鎖である。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化３０６】
2019502746.tif 000308
であり;
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３０７】
2019502746.tif 000309
又はアジドであり;
ここで、qは0〜5の整数であり;かつ
Lは:
【化３０８】
2019502746.tif 000310
であり、
ここで:
【化３０９】
2019502746.tif 000311
は結合剤との結合であり;かつ 
bは2〜8の整数である。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化３１０】
2019502746.tif 000312
であり;
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３１１】
2019502746.tif 000313
又はアジドであり;かつ
qは0〜5の整数であり;かつ
Lは:
【化３１２】
2019502746.tif 000314
であり、
ここで、
【化３１３】
2019502746.tif 000315
は結合剤との結合である。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化３１４】
2019502746.tif 000316
であり;
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３１５】
2019502746.tif 000317
又はアジドであり;
ここで、qは0〜5の整数であり;
Lは:
【化３１６】
2019502746.tif 000318
であり、
ここで、
【化３１７】
2019502746.tif 000319
は結合剤との結合である。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化３１８】
2019502746.tif 000320
であり;かつ
Lは、
【化３１９】
2019502746.tif 000321
である。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３２０】
2019502746.tif 000322
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、L1及びL2はリンカーであり、BAは結合剤であり、kは0〜30の整数であり、かつtは0〜8の整数である。これらの実施態様のいくつかにおいて、L1は、リジン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字kは、BA上のリジン残基を介してBAに結合しているリンカーL1の数を表す。これらの実施態様のいくつかにおいて、L2は、システイン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字tは、BA上のシステイン残基を介してBAに結合しているリンカーL2の数を表す。いくつかの実施態様において、リンカーL2が単座リンカーであるとき、tは0〜8の整数である。いくつかの実施態様において、リンカーL2が二座リンカーであるとき、tは0〜4の整数である。これらの例のいくつかにおいて、k＋tの合計は、1〜8に等しい。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３２１】
2019502746.tif 000323
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、L1及びL2はリンカーであり、かつBAは結合剤である。これらの実施態様のいくつかにおいて、L1は、リジン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、L2は、システイン残基を介してBAに結合するリンカーである。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化３２２】
2019502746.tif 000324
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３２３】
2019502746.tif 000325
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数であり;
Lは、
【化３２４】
2019502746.tif 000326
である。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３２５】
2019502746.tif 000327
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、L1及びL2はリンカーであり、BAは結合剤であり、kは0〜30の整数であり、かつtは0〜8の整数である。これらの実施態様のいくつかにおいて、L1は、リジン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字kは、BA上のリジン残基を介してBAに結合しているリンカーL1の数を表す。これらの実施態様のいくつかにおいて、L2は、システイン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字tは、BA上のシステイン残基を介してBAに結合しているリンカーL2の数を表す。いくつかの実施態様において、リンカーL2が単座リンカーであるとき、tは0〜8の整数である。いくつかの実施態様において、リンカーL2が二座リンカーであるとき、tは0〜4の整数である。これらの例のいくつかにおいて、k＋tの合計は、1〜8に等しい。
【０２２８】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３２６】
2019502746.tif 000328
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、L1及びL2はリンカーであり、かつBAは結合剤である。これらの実施態様のいくつかにおいて、L1は、リジン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、L2は、システイン残基を介してBAに結合するリンカーである。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３２７】
2019502746.tif 000329
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、L1及びL2はリンカーであり、かつBAは結合剤である。これらの実施態様のいくつかにおいて、L1は、リジン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、L2は、システイン残基を介してBAに結合するリンカーである。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、
Aは:
【化３２８】
2019502746.tif 000330
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３２９】
2019502746.tif 000331
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数であり;
Lは、
【化３３０】
2019502746.tif 000332
である。いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３３１】
2019502746.tif 000333
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、L1、L2、及びL3はリンカーであり、BAは結合剤であり、kは0〜30の整数であり、tは0〜8の整数であり、かつgは0〜4の整数である。これらの実施態様のいくつかにおいて、L1は、リジン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字kは、BA上のリジン残基を介してBAに結合しているリンカーL1の数を表す。これらの実施態様のいくつかにおいて、L2は、システイン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字tは、BA上のシステイン残基を介してBAに結合しているリンカーL2の数を表す。いくつかの実施態様において、リンカーL2が単座リンカーであるとき、tは0〜8の整数である。いくつかの実施態様において、リンカーL2が二座リンカーであるとき、tは0〜4の整数である。これらの例のいくつかにおいて、k＋tの合計は、1〜8に等しい。これらの実施態様のいくつかにおいて、L3は、グルタミン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、下付き文字gはBA上のグルタミン残基を介してBAに結合しているリンカーL3の数を表す。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３３２】
2019502746.tif 000334
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、L1、L2、及びL3がリンカーであり、かつBAは結合剤である。これらの実施態様のいくつかにおいて、L1は、リジン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、L2は、システイン残基を介してBAに結合するリンカーである。これらの実施態様のいくつかにおいて、L3は、グルタミン残基を介してBAに結合するリンカーである。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化３３３】
2019502746.tif 000335
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３３４】
2019502746.tif 000336
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数である。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、リンカーは:
【化３３５】
2019502746.tif 000337
であり、
ここで:
SPはスペーサーであり;
【化３３６】
2019502746.tif 000338
は結合剤との1以上の結合であり;
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０２３４】
スペーサーは、AA1-AA2部分を結合剤(BA)に接続する二価部分である。好適なスペーサーとしては、アルキレン又はポリエチレングリコールを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。スペーサーの末端、すなわち、結合剤又はAA1に直接結合されるスペーサーの部分は、コンジュゲートの化学合成時に、抗体又はAA1をスペーサーにカップリングさせる目的で使用される反応性部分に由来する部分であることができる。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、スペーサーはアルキレンを含む。いくつかの実施態様において、スペーサーは、C5-7アルキレンを含む。いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３３７】
2019502746.tif 000339
であり、
ここで:
【化３３８】
2019502746.tif 000340
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３３９】
2019502746.tif 000341
であり、
ここで:
【化３４０】
2019502746.tif 000342
は結合剤との結合である。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３４１】
2019502746.tif 000343
であり、
ここで:
RNは水素原子又はアルキルであり;
RMはアルキルであり;
【化３４２】
2019502746.tif 000344
によって表される2つの結合は結合剤のシステインとの結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３４３】
2019502746.tif 000345
であり、
ここで:
【化３４４】
2019502746.tif 000346
は結合剤との結合であり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３４５】
2019502746.tif 000347
であり、
ここで:
【化３４６】
2019502746.tif 000348
は結合剤との結合である。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３４７】
2019502746.tif 000349
であり、
ここで:
【化３４８】
2019502746.tif 000350
は結合剤との結合であり;かつ
gは2〜20の整数である。いくつかの実施態様において、gは2〜8である。いくつかの実施態様において、gは、2、4、6、又は8である。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３４９】
2019502746.tif 000351
である。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５０】
2019502746.tif 000352
である。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５１】
2019502746.tif 000353
である。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５２】
2019502746.tif 000354
である。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５３】
2019502746.tif 000355
である。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５４】
2019502746.tif 000356
である。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５５】
2019502746.tif 000357
である。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５６】
2019502746.tif 000358
である。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、スペーサーは:
【化３５７】
2019502746.tif 000359
である。
【０２５０】
ここで、
【化３５８】
2019502746.tif 000360
は結合剤との結合であり;
XはN又はOであり; RN及びRMは、各々独立に、水素又はアルキルであり;かつbは1〜8の整数である。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、アスパラギン-トレオニン、トレオニン-アスパラギン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、アスパラギン-アラニン、バリン-アラニン、アラニン-バリン、バリン-グリシン、又はグリシン-バリンである。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリンである。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３５９】
2019502746.tif 000361
であり、
式中、XはN又はOであり、
RN及びRMは、各々独立に、水素又はアリールであり、
bは1〜8の整数であり、
Aはアリール又はヘテロアリールであり、かつ
tは1〜8の整数である。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、式Iの化合物は:
【化３６０】
2019502746.tif 000362
2019502746.tif 000363
2019502746.tif 000364
2019502746.tif 000365
2019502746.tif 000366
2019502746.tif 000367
2019502746.tif 000368
2019502746.tif 000369
2019502746.tif 000370
2019502746.tif 000371
2019502746.tif 000372
2019502746.tif 000373
2019502746.tif 000374
2019502746.tif 000375
2019502746.tif 000376
2019502746.tif 000377
2019502746.tif 000378
2019502746.tif 000379
2019502746.tif 000380
2019502746.tif 000381
2019502746.tif 000382
2019502746.tif 000383
2019502746.tif 000384
2019502746.tif 000385
2019502746.tif 000386
2019502746.tif 000387
2019502746.tif 000388
2019502746.tif 000389
2019502746.tif 000390
2019502746.tif 000391
2019502746.tif 000392
2019502746.tif 000393
2019502746.tif 000394
2019502746.tif 000395
2019502746.tif 000396
2019502746.tif 000397
2019502746.tif 000398
2019502746.tif 000399
2019502746.tif 000400
2019502746.tif 000401
2019502746.tif 000402
2019502746.tif 000403
2019502746.tif 000404
であり、
式中:
Abは抗体であり;
【化３６１】
2019502746.tif 000405
は、該抗体のシステインとの結合であり;
【化３６２】
2019502746.tif 000406
は、該抗体のリジンとの結合であり;
kは1〜30の整数であり;かつ
tは1〜8の整数である。いくつかの例において、kは1〜8の整数である。いくつかの例において、tは1〜4の整数である。いくつかの例において、
【化３６３】
2019502746.tif 000407
が抗体のシステインとの結合であるとき、本明細書に示される最大8種のコンジュゲートを抗体に結合させることができる。いくつかの例において、
【化３６４】
2019502746.tif 000408
が抗体のリジンとの結合であるとき、本明細書に示される最大30種のコンジュゲートを抗体に結合させることができる。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、kは1〜30の整数である。いくつかの実施態様において、kは1〜8の整数である。いくつかの実施態様において、kは1〜6の整数である。いくつかの実施態様において、kは1〜4の整数である。いくつかの実施態様において、kは1〜3の整数である。いくつかの実施態様において、コンジュゲートの薬物-抗体比(DAR)は1〜30である。
【０２５６】
(C.化合物)
本明細書に提供されるのは、式(II)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
【化３６５】
2019502746.tif 000409
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)。
【０２５７】
ある実施態様において、これらの化合物は、本明細書に記載されるコンジュゲートのペイロード部分を表し、細胞内へのコンジュゲートの内在化の後、例えば、酵素によるタンパク質分解によって放出される。本明細書に提供される方法は、増殖性疾患、例えば、癌を治療する方法であって、患者に、該患者の細胞内への該コンジュゲートの内在化の後、式(II)の化合物を放出するコンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートの治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、これらの化合物は、本明細書に記載されるコンジュゲートの代謝産物、例えば、酵素によるタンパク質分解産物を表す。いくつかの実施態様において、これらの化合物は、本明細書に記載されるコンジュゲートの異化産物を表す。いくつかの実施態様において、これらの化合物は、本明細書に記載されるコンジュゲートの細胞産物を表す。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、Aは、任意に置換されている、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、又はキノロンの二価ラジカルである。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、Aはアリーレンである。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化３６６】
2019502746.tif 000410
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、
【化３６７】
2019502746.tif 000411
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ 
qは0〜5の整数である。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、次式を有する化合物:
【化３６８】
2019502746.tif 000412
であり、式中、R1及びnは、本明細書に定義されている通りである。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIA)の化合物:
【化３６９】
2019502746.tif 000413
であり、式中、R1及びnは、本明細書に定義されている通りである。いくつかの実施態様において、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIB)の化合物:
【化３７０】
2019502746.tif 000414
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIB2)の化合物:
【化３７１】
2019502746.tif 000415
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIB3)の化合物:
【化３７２】
2019502746.tif 000416
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIC)の化合物:
【化３７３】
2019502746.tif 000417
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２６８】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IID)の化合物:
【化３７４】
2019502746.tif 000418
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIE)の化合物:
【化３７５】
2019502746.tif 000419
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIF)の化合物:
【化３７６】
2019502746.tif 000420
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIG)の化合物:
【化３７７】
2019502746.tif 000421
であり、式中、R1及びqは、本明細書に定義されている通りである。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルキル又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6ハロアルキル又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、ハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、メトキシ、エトキシ、プロポキシである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIA)の化合物:
【化３７８】
2019502746.tif 000422
であり、
式中:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;かつnは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの例において、R1はヘテロシクロアルキルである。いくつかの例において、R1はピロリジニルである。いくつかの例において、R1はモルホリニルである。
【０２７５】
式IIA1-3の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化３７９】
2019502746.tif 000423
(式中:
Aは:
【化３８０】
2019502746.tif 000424
であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され; nは0〜4の整数である。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、化合物は、式(IIA1)の化合物、式(IIA2)の化合物、及び式(IIA3)の化合物:
【化３８１】
2019502746.tif 000425
から選択される。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、請求項31〜32のいずれか一項記載の化合物(ここで、nは0、1、又は2である)。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、請求項31〜32のいずれか一項記載の化合物(ここで、R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される)。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、R1はメチルである。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、R1はクロロである。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、R1は、出現する毎に独立に、メチル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIB)の化合物:
【化３８２】
2019502746.tif 000426
であり、
式中:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ又はトリフルオロメチルであり;かつ
qは0、1、又は2である。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は:
【化３８３】
2019502746.tif 000427
2019502746.tif 000428
2019502746.tif 000429
2019502746.tif 000430
2019502746.tif 000431
である。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は:
【化３８４】
2019502746.tif 000432
2019502746.tif 000433
2019502746.tif 000434
である。
【０２８９】
ある実施態様において、これらの化合物は、本明細書に記載されるコンジュゲートのペイロード部分を表し、細胞内へのコンジュゲートの内在化の後、例えば、酵素によるタンパク質分解によって放出される。本明細書に提供される方法は、増殖性疾患、例えば、癌を治療する方法であって、患者に、該患者の細胞内への該コンジュゲートの内在化の後、式(II)の化合物を放出するコンジュゲート、例えば、抗体-薬物コンジュゲートの治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【０２９０】
いくつかの実施態様において、これらの化合物は、本明細書に記載されるコンジュゲートの代謝産物、例えば、酵素によるタンパク質分解産物を表す。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、Aは、任意に置換されている、ベンゼン、ピリジン、ナフタレン、又はキノロンの二価ラジカルである。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、Aはアリーレンである。
【０２９３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化３８５】
2019502746.tif 000435
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化３８６】
2019502746.tif 000436
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ 
qは0〜5の整数である。
【０２９４】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIA)の化合物:
【化３８７】
2019502746.tif 000437
であり、式中、R1は、出現する毎に独立に、メチル、メトキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルであり;かつnは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIB)の化合物:
【化３８８】
2019502746.tif 000438
であり、式中、R1は、出現する毎に独立に、メトキシ、メチル、ハロ、又はトリフルオロメチルであり;かつqは0、1、又は2である。
【０２９６】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIB2)の化合物:
【化３８９】
2019502746.tif 000439
であり、式中、R1は、出現する毎に独立に、メトキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルであり;かつqは0、1、又は2である。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物は、式(IIB3)の化合物:
【化３９０】
2019502746.tif 000440
である。
【０２９８】
式中、R1は、出現する毎に独立に、メトキシ、ハロ、又はトリフルオロメチルであり;かつqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルキル又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6ハロアルキル又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、ハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【０２９９】
いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、メトキシ、エトキシ、プロポキシである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【０３００】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるリンカー及び/又は結合剤に共有結合した本明細書に記載される化合物のいずれかを含む化合物である。いくつかの例において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるリンカー及び/又は結合剤に共有結合した本明細書に記載されるメイタンシノイド化合物のいずれかである。
【０３０１】
(D.化合物の調製)
式Iの化合物は、式P1の化合物を、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせることにより合成することができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれるDoroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 7, 778を参照)。結合剤が抗体であるとき、該抗体は、該抗体の1以上のシステイン又はリジン残基を介して式P1の化合物にカップリングさせることができる。式P1の化合物は、例えば、抗体を、還元剤、例えば、ジチオスエリトール(dithiotheritol)にさらして、該抗体のジスルフィド結合を切断し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗体を、反応性部分、例えば、マレイミド基を含む式P1の化合物と反応させることにより、システイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応性部分、例えば、活性化エステル又は酸ハライド基を含む式P1の化合物は、リジン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む、既知のタンパク質技法を用いて精製することができる。
【化３９１】
2019502746.tif 000441
(ここで、RLは反応性リンカーであり、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Lはリンカーであり、かつBAは結合剤である。)
【０３０２】
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式(I)の化合物を作製する方法であって、式P1の化合物を結合剤と接触させることを含む、方法である。これらの方法のいくつかにおいて、該接触させることは、標準的な抗体コンジュゲーション条件下でのものである。これらの例のいくつかにおいて、結合剤は抗体である。これらの例のいくつかにおいて、結合剤は抗体の断片である。本明細書におけるいくつかの例において、該方法は、式P1の化合物を、抗体の1以上のシステイン又はリジン残基と接触させることを含む。本明細書におけるいくつかの例において、該方法は、式P1の化合物を、抗体の1以上のシステイン又はリジン残基と溶媒中で接触させることを含む。いくつかの実施態様において、溶媒は、単一の化合物である。いくつかの実施態様において、溶媒は、2以上の化合物の混合物である。いくつかの例において、該方法は、式P1の化合物を、抗体の1以上のシステイン又はリジン残基と、水、DMA、DMF、又はDMSOから選択される溶媒中で接触させることを含む。
【０３０３】
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式P1の化合物を作製する方法であって、式(II)の化合物を反応性リンカー(RL)と反応させることを含み、ここで、RLが、本明細書に示されかつ記載される反応性リンカーである、方法である。
【化３９２】
2019502746.tif 000442
【０３０４】
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式P1の化合物を作製する方法であって、式(II)の化合物を、本明細書に示されかつ記載される反応性リンカーと反応させることを含む、方法である。いくつかの例において、該方法は、式P1の化合物をRLと溶媒の存在下で反応させることを含む。いくつかの例において、溶媒はDCMである。いくつかの他の例において、溶媒はメタノールである。いくつかの他の例において、溶媒は無水メタノールである。ある他の例において、溶媒は、DCMとメタノールの組合せである。いくつかの他の例において、溶媒は、DCMと無水メタノールの組合せである。
【０３０５】
いくつかの例において、RLは、式PP7の化合物
【化３９３】
2019502746.tif 000443
から選択され、式中、SPRは反応性スペーサーであり; RAA1はアミノ酸側鎖であり; RAA2はアミノ酸側鎖である。いくつかの例において、RAA1及びRAA2は、独立に、天然又は非天然アミノ酸側鎖である。式P1の化合物を作製する方法のいくつかの例において、該方法は、式(II)の化合物を、式PP7の化合物と、アミド合成条件下で反応させることを含む。これらの例のいくつかにおいて、式PP7の化合物は、式(II)の化合物と反応させる前に、活性化エステルに変換される。
【０３０６】
式P1の化合物を作製する方法のいくつかの例において、該方法は、式(II)の化合物をRLと接触させることを含む。いくつかのこれらの例において、該方法は、式(II)の化合物を、RLと、アミド合成条件下で接触させることを含む。いくつかの例において、RLは、RL化合物の一方の末端にカルボン酸基を含む。式(II)に示されているように、式(II)の化合物は、該化合物の一方の末端に少なくとも1つのアミノ基を含む。いくつかの例において、該方法は、RL化合物のカルボン酸基を活性化エステルに変換することを含む。いくつかの例において、該方法は、この活性化エステルを式(II)の化合物上のアミノ基と反応させることをさらに含む。本明細書におけるいくつかの例において、カルボン酸を活性化エステルに変換する方法は、該カルボン酸を試薬と接触させることを含む。本明細書におけるいくつかの例において、RLのカルボン酸を活性化エステルに変換する方法は、RLを、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート(CIP)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)、又はカルボニルジイミダゾール(CDI)から選択される試薬と接触させることを含む。いくつかの例において、該方法は、RL化合物のカルボン酸基を塩化アシルに変換することを含む。いくつかの例において、該方法は、例えば、RLのカルボン酸をEEDQと接触させることにより、RL化合物のカルボン酸基を塩化アシルに変換することを含む。本明細書におけるいくつかの例において、RLのカルボン酸は、例えば、RLのカルボン酸をEEDQと接触させることにより、混合無水物に変換される。本明細書におけるいくつかの例において、RLのカルボン酸を混合無水物に変換する方法は、RLのカルボン酸をEEDQと接触させることを含む。本明細書におけるいくつかの例において、RLのカルボン酸を混合無水物に変換する方法は、RLのカルボン酸をDCMから選択される溶媒中でEEDQと接触させることを含む。
【０３０７】
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式P1の化合物を作製する方法であって、式(II)の化合物をRLと反応させることを含み、ここで、該RLが6-マレイミジル-カプロアミジル-L-バリン-L-シトルリンである、方法である。いくつかの例において、6-マレイミジル-カプロアミジル-L-バリン-L-シトルリンを活性化して、活性化エステルを形成させた後、式(II)の化合物と反応させる。いくつかの例において、本明細書における方法は、BOC保護L-バリン-L-シトルリンを、2-(2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-5-ウレイド-ペンタン酸及び6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-ヘキサン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルと反応させることにより、6-マレイミジル-カプロアミジル-L-バリン-L-シトルリンを提供することを含む。本明細書におけるいくつかの方法において、該方法は、BOC保護L-バリン-L-シトルリンを、DMF中で、2-(2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-5-ウレイド-ペンタン酸及び6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-ヘキサン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルと反応させることにより、6-マレイミジル-カプロアミジル-L-バリン-L-シトルリンを提供することを含む。本明細書におけるいくつかの方法において、該方法は、BOC保護L-バリン-L-シトルリンをDIEA中で2-(2-アミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-5-ウレイド-ペンタン酸及び6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル)-ヘキサン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルと反応させることにより、6-マレイミジル-カプロアミジル-L-バリン-L-シトルリンを提供することを含む。
【０３０８】
式P1の化合物を作製する方法のいくつかの例において、該方法は、式(II)の化合物をアジピン酸無水物と反応させることを含む。これらの方法において、アジピン酸無水物は、活性化エステルである。これらの例のいくつかにおいて、該方法は、式(II)の化合物をアジピン酸無水物及びトリエチルアミンと反応させることを含む。例のいくつかにおいて、該方法は、式(II)の化合物を、テトラヒドロフラン中で、アジピン酸無水物及びトリエチルアミンと反応させることを含む。これらの例のいくつかにおいて、該方法は、式(II)の化合物を、ジメチルホルムアミド中で、アジピン酸無水物及びトリエチルアミンと反応させることを含む。これらの例のいくつかにおいて、該方法は、式(II)の化合物を、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド(DMF)中で、アジピン酸無水物及びトリエチルアミンと反応させることを含む。いくつかの例において、これらの方法は、N-ヒドロキシスクシンイミドを前述の方法の生成物と反応させることをさらに含む。これらの例のいくつかの他のものにおいて、これらの方法は、N-ヒドロキシスクシンイミド及びEDC塩酸塩を前述の方法の生成物と反応させることをさらに含む。
【０３０９】
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式(II)の化合物を作製する方法である。いくつかの例において、これらの方法は、式PP5の化合物を好適な還元剤と反応させることを含む。
【化３９４】
2019502746.tif 000444
【０３１０】
式(II)の化合物を作製するこれらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤としては、金属、金属箔、金属粉、金属の粉塵、金属アマルガム、又は金属の削り屑が挙げられる。ある実施態様において、金属は、亜鉛、鉄、アルミニウム、パラジウム、又はラネーニッケルから選択される。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤は、Zn箔、Zn粉末、Znの粉塵、Znアマルガム、又はZnの削り屑である。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤はZn箔である。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤はZn粉末である。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤はZnの粉塵である。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤はZnアマルガムである。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤はZnの削り屑である。いくつかの方法において、該方法は、式PP5の化合物を溶媒の存在下で還元することをさらに含む。いくつかの例において、溶媒は酢酸である。いくつかの例において、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの例において、溶媒は、酢酸とテトラヒドロフランの組合せである。いくつかの例において、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの例において、溶媒は、アセトニトリル及び水である。
【０３１１】
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式PP5の化合物を作製する方法である。いくつかの例において、これらの方法は、式P2の化合物を式PP6の化合物と反応させることを含む。
【化３９５】
2019502746.tif 000445
これらの例のいくつかにおいて、Aは、本明細書に示されるように任意に置換された、アリーレン又はヘテロアリーレンである。
【０３１２】
式PP5の化合物を作製する方法のいくつかの例において、該方法は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で反応させることを含む。いくつかの例において、PP6の化合物は、パラ-ニトロ-フェニル-イソシアネートである。いくつかの例において、PP6の化合物は、メタ-ニトロ-フェニル-イソシアネートである。いくつかの例において、ルイス酸条件は、式P2の化合物と式PP6の化合物との反応中にルイス酸を使用することを含む。いくつかの例において、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸の存在下で反応させる。好適なルイス酸としては、AlBr3、AlCl3、BCl3、三塩化ホウ素硫化メチル、BF3、三フッ化ホウ素メチルエーテル、三フッ化ホウ素硫化メチル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン、ジシクロヘキシルホウ素トリフルオロメタンスルホネート、臭化鉄(III)、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)、チタン(IV)イソプロポキシド、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、塩化亜鉛、ハロゲン化アルキルアルミニウム(RnAlX3-n、ここで、Rはヒドロカルビルであり、かつnは0〜3である)、Zn(OTf)2、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、MgBr2、NiCl2、Sn(OTf)2、Ni(OTf)2、又はMg(OTf)2が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、ルイス酸はZnCl2である。いくつかの例において、ルイス酸条件は、式P2の化合物と式PP6の化合物との反応中にルイス酸及び有機溶媒を使用することを含む。いくつかの例において、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸及び有機溶媒の存在下で反応させる。いくつかの例において、有機溶媒はジクロロメタン(DCM)である。いくつかの例において、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ZnCl2及びDCMの存在下で反応させる。いくつかの例において、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ZnCl2、DCM、及びジエチルエーテルの存在下で反応させる。いくつかの例において、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、DCM及びさらにはZnCl2のジエチルエーテル溶液の存在下で反応させる。いくつかの例において、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、DCMの存在下で反応させ、ここで、ZnCl2は、この反応中に、ZnCl2のジエチルエーテル溶液として添加される。いくつかの例において、本明細書における方法は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で、少なくとも2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、又は24時間反応させることを含む。いくつかの例において、本明細書における方法は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、又は24時間反応させることを含む。いくつかの例において、本明細書における方法は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で、16時間反応させることを含む。いくつかの例において、本明細書における方法は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で、18時間反応させることを含む。いくつかの例において、本明細書における方法は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で、20時間反応させることを含む。いくつかの例において、本明細書における方法は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で、24時間反応させることを含む。
【０３１３】
いくつかの例において、式P2の化合物を式PP6の化合物と反応させた後、生成物を水で希釈し、有機溶媒で1回、2回、又は3回抽出する。いくつかの例において、この抽出に使用される有機溶媒は、酢酸エチル(EtOAc)から選択される。
【０３１４】
いくつかの例において、式P2の化合物を式PP6の化合物と反応させた後、生成物を濃縮乾固させる。いくつかの例において、式P2の化合物を式PP6の化合物と反応させた後、生成物を濃縮乾固させ、クロマトグラフィーにより精製する。
【０３１５】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物はAを含み、ここで、Aは:
【化３９６】
2019502746.tif 000446
であり、
ここで、nは0又は1であり;かつR1は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルである。
【０３１６】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物はAを含み、ここで、Aは:
【化３９７】
2019502746.tif 000447
であり、
ここで、nは0又は1であり;かつR1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルコキシ、又はC1-6ハロアルキルである。
【０３１７】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物はAを含み、ここで、Aは:
【化３９８】
2019502746.tif 000448
であり、
ここで、nは0又は1であり; R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルコキシ、又はC1-6ハロアルキルであり;かつRLは、
【化３９９】
2019502746.tif 000449
であり、ここで、bは2〜8の整数であり、かつ
【化４００】
2019502746.tif 000450
は結合剤との結合である。いくつかの実施態様において、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。
【０３１８】
反応性リンカーは、その構造中に、結合剤と反応して(例えば、そのシステイン又はリジン残基で抗体と反応して)、式Iの化合物を形成させることができる部分(portion)を含む部分(moiety)である。結合剤とのコンジュゲーションの後、反応性リンカーは、式Iの化合物のリンカー(L)部分になる。例示的な反応性リンカーとしては、結合剤と反応することができるハロアセチル、イソチオシアネート、末端一級アミン、又はマレイミド部分を含むものが挙げられるが、これらに限定されない。反応性部分には、以下の構造を有する部分も含まれる:
【化４０１】
2019502746.tif 000451
(ここで、Xは、-O-又は-NH-であり、かつLGは、脱離基、例えば、Brである)。
【０３１９】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４０２】
2019502746.tif 000452
であり、
ここで:
SPRは反応性スペーサーであり;
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０３２０】
反応性スペーサーは、結合剤と反応することができる上記の反応性リンカー部分(portion)を含み、かつこの部分(portion)をAA1に接続する部分(moiety)である。好適なスペーサーとしては、AA1を結合剤と反応することができる部分(例えば、ハロアセチル、イソチオシアネート、又はマレイミド)に接続するアルキレン又はポリエチレングリコールを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２１】
いくつかの実施態様において、反応性スペーサーは:
【化４０３】
2019502746.tif 000453
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３２２】
いくつかの実施態様において、反応性スペーサーは:
【化４０４】
2019502746.tif 000454
である。
【０３２３】
いくつかの実施態様において、スペーサーは、
【化４０５】
2019502746.tif 000455
である。
【０３２４】
いくつかの実施態様において、スペーサーは、
【化４０６】
2019502746.tif 000456
であり、ここで、gは1〜24の整数である。
【０３２５】
いくつかの実施態様において、反応性スペーサーは:
【化４０７】
2019502746.tif 000457
であり、
ここで、bは2〜8の整数であり、かつgは2〜20の整数である。
【０３２６】
いくつかの実施態様において、反応性スペーサーは:
【化４０８】
2019502746.tif 000458
である。
【０３２７】
いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、トレオニン-アスパラギン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、アスパラギン-アラニン、バリン-アラニン、アラニン-バリン、バリン-グリシン、又はグリシン-バリンである。
【０３２８】
いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリン又はシトルリン-バリンである。いくつかの実施態様において、AA1-AA2は:バリン-シトルリンである。
【０３２９】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４０９】
2019502746.tif 000459
であり、
ここで:
SPRは反応性スペーサーであり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2はアミノ酸側鎖である。
【０３３０】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１０】
2019502746.tif 000460
であり、
ここで:
SPは反応性スペーサーである。
【０３３１】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１１】
2019502746.tif 000461
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３３２】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１２】
2019502746.tif 000462
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３３３】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１３】
2019502746.tif 000463
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３３４】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１４】
2019502746.tif 000464
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３３５】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１５】
2019502746.tif 000465
であり、
ここで、bは2〜8の整数であり、RNは水素原子又はアルキルであり、かつRMはアルキルである。
【０３３６】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１６】
2019502746.tif 000466
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３３７】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１７】
2019502746.tif 000467
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３３８】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１８】
2019502746.tif 000468
であり、
ここで、bは2〜8の整数であり;RNは水素原子又はアルキルであり;かつRMはアルキルである。
【０３３９】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４１９】
2019502746.tif 000469
であり、
ここで、bは2〜8の整数である。
【０３４０】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２０】
2019502746.tif 000470
であり、
ここで、gは2〜8の整数である。
【０３４１】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２１】
2019502746.tif 000471
である。
【０３４２】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２２】
2019502746.tif 000472
である。
【０３４３】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２３】
2019502746.tif 000473
である。
【０３４４】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２４】
2019502746.tif 000474
である。
【０３４５】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２５】
2019502746.tif 000475
である。
【０３４６】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２６】
2019502746.tif 000476
である。
【０３４７】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２７】
2019502746.tif 000477
である。
【０３４８】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２８】
2019502746.tif 000478
である。
【０３４９】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４２９】
2019502746.tif 000479
である。
【０３５０】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４３０】
2019502746.tif 000480
である。
【０３５１】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４３１】
2019502746.tif 000481
である。
【０３５２】
いくつかの実施態様において、反応性リンカーは:
【化４３２】
2019502746.tif 000482
である。
【０３５３】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Aの化合物であり:
【化４３３】
2019502746.tif 000483
式中:
Aは:
【化４３４】
2019502746.tif 000484
であり、
ここで:
R1は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化４３５】
2019502746.tif 000485
又はアジドであり、ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数であり;
SPRは反応性スペーサーであり;
AA1はアミノ酸であり;かつ
AA2はアミノ酸である。
【０３５４】
いくつかの実施態様において、式P1Aの化合物は、Aを含む化合物であり、ここで、Aは:
【化４３６】
2019502746.tif 000486
であり、
ここで、nは0又は1であり;かつR1は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルである。
【０３５５】
いくつかの実施態様において、式P1Aの化合物は、Aを含む化合物であり、ここで、Aは:
【化４３７】
2019502746.tif 000487
であり、
ここで、nは0又は1であり;かつR1はC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6ハロアルコキシ、又はC1-6ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、又はブロモである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。
【０３５６】
いくつかの実施態様において、式P1Aの化合物は、Aを含む化合物であり、ここで、Aは:
【化４３８】
2019502746.tif 000488
であり、
ここで、qは0〜5の整数であり;かつR1はC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6ハロアルコキシ、又はC1-6ハロアルキルである。
【０３５７】
いくつかの実施態様において、式P1Aの化合物は、Aを含む化合物であり、ここで、Aは:
【化４３９】
2019502746.tif 000489
であり、
ここで、qは0〜5の整数であり;かつR1はC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6ハロアルコキシ、又はC1-6ハロアルキルである。
【０３５８】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1A1-3の化合物:
【化４４０】
2019502746.tif 000490
であり、
式中:
Aは:
【化４４１】
2019502746.tif 000491
であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;
nは0〜4の整数であり;かつRLは反応性リンカーである。
【０３５９】
いくつかの実施態様において、式P1A1-3の化合物は、式P2A1-3の化合物:
【化４４２】
2019502746.tif 000492
であり、
式中:
Aは:
【化４４３】
2019502746.tif 000493
から選択され;かつ
SPRは反応性スペーサーである。
【０３６０】
いくつかの実施態様において、式P1A1-3の化合物は、式P1H1の化合物、式P1I1の化合物、式P1V1の化合物、式P1W1の化合物、式P1K1の化合物、式P1TG1の化合物、式P1ZZ1の化合物、及び式P1ZZ2の化合物から選択され、
式中、bは2〜8の整数である:
【化４４４】
2019502746.tif 000494
2019502746.tif 000495
2019502746.tif 000496
。
【０３６１】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Bの化合物:
【化４４５】
2019502746.tif 000497
であり、
式中、
Aは:
【化４４６】
2019502746.tif 000498
であり、
ここで:
R1は、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化４４７】
2019502746.tif 000499
又はアジドであり、ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数であり;かつ
SPRは反応性スペーサーである。
【０３６２】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Cの化合物:
【化４４８】
2019502746.tif 000500
であり、
式中:
SPRは反応性スペーサーであり;
AA1はアミノ酸であり;
AA2はアミノ酸であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつ
nは0、1、又は2である。
【０３６３】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Dの化合物:
【化４４９】
2019502746.tif 000501
であり、
式中:
SPRは反応性スペーサーであり;
AA1はアミノ酸であり;
AA2はアミノ酸であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつnは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、nは0である。いくつかの実施態様において、nは1である。いくつかの実施態様において、nは2である。
【０３６４】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Dの化合物であり、式中、R1は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルである。いくつかの実施態様において、R1はC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6ハロアルコキシ、又はC1-6ハロアルキルである。いくつかの実施態様において、nは0である。いくつかの実施態様において、nは1である。いくつかの実施態様において、nは2である。
【０３６５】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Dの化合物であり、式中、R1はC1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ハロ、C1-6ハロアルコキシ、又はC1-6ハロアルキルであり;かつSPR-AA1-AA2は、
【化４５０】
2019502746.tif 000502
であり、ここで、bは2〜8の整数であり、かつ
【化４５１】
2019502746.tif 000503
は結合剤との結合である。いくつかの実施態様において、nは0である。いくつかの実施態様において、nは1である。いくつかの実施態様において、nは2である。いくつかの実施態様において、bは2である。いくつかの実施態様において、bは3である。いくつかの実施態様において、bは4である。いくつかの実施態様において、bは5である。いくつかの実施態様において、bは6である。いくつかの実施態様において、bは7である。いくつかの実施態様において、bは8である。
【０３６６】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Eの化合物:
【化４５２】
2019502746.tif 000504
であり、
式中:
SPRは反応性スペーサーであり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;
RAA2はアミノ酸側鎖であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつ
nは0、1、又は2である。
【０３６７】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Fの化合物:
【化４５３】
2019502746.tif 000505
であり、
式中:
SPRは反応性スペーサーであり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつ
nは0、1、又は2である。
【０３６８】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Gの化合物:
【化４５４】
2019502746.tif 000506
であり、
式中:
SPRは反応性スペーサーであり;かつ
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
【０３６９】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Hの化合物:
【化４５５】
2019502746.tif 000507
であり、
式中:
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０３７０】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Iの化合物:
【化４５６】
2019502746.tif 000508
であり、
式中:
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０３７１】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Jの化合物:
【化４５７】
2019502746.tif 000509
であり、
式中:
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは2〜8の整数である。
【０３７２】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Kの化合物:
【化４５８】
2019502746.tif 000510
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
【０３７３】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Lの化合物:
【化４５９】
2019502746.tif 000511
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
【０３７４】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Mの化合物:
【化４６０】
2019502746.tif 000512
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
【０３７５】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Nの化合物:
【化４６１】
2019502746.tif 000513
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは2〜8の整数である。
【０３７６】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Oの化合物:
【化４６２】
2019502746.tif 000514
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
【０３７７】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Pの化合物:
【化４６３】
2019502746.tif 000515
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは2〜8の整数である。
【０３７８】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Qの化合物:
【化４６４】
2019502746.tif 000516
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは2〜8の整数である。
【０３７９】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Rの化合物:
【化４６５】
2019502746.tif 000517
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
【０３８０】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Sの化合物:
【化４６６】
2019502746.tif 000518
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
【０３８１】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Tの化合物:
【化４６７】
2019502746.tif 000519
であり、式中、RNは水素原子又はアルキルであり、RMはアルキルであり、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは2〜8の整数である。
【０３８２】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Uの化合物:
【化４６８】
2019502746.tif 000520
であり、式中、RNは水素原子又はアルキルであり、RMはアルキルであり、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは2〜8の整数である。
【０３８３】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Vの化合物:
【化４６９】
2019502746.tif 000521
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは2〜8の整数である。
【０３８４】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Wの化合物:
【化４７０】
2019502746.tif 000522
であり、式中、R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、gは2〜20の整数であり;かつbは2〜8の整数である。
【０３８５】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Xの化合物:
【化４７１】
2019502746.tif 000523
であり、
式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;かつbは2〜8の整数である。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【０３８６】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Yの化合物:
【化４７２】
2019502746.tif 000524
であり、式中、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【０３８７】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、式P1Zの化合物:
【化４７３】
2019502746.tif 000525
であり、式中、Rcは、アルキル又はハロアルキルから選択され、かつ該アルキル又はハロアルキルは、線状、分岐状、又は環状である。いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、以下の構造のうちの1つを有する化合物である:
【化４７４】
2019502746.tif 000526
2019502746.tif 000527
2019502746.tif 000528
2019502746.tif 000529
2019502746.tif 000530
2019502746.tif 000531
2019502746.tif 000532
2019502746.tif 000533
2019502746.tif 000534
2019502746.tif 000535
2019502746.tif 000536
2019502746.tif 000537
2019502746.tif 000538
2019502746.tif 000539
2019502746.tif 000540
2019502746.tif 000541
2019502746.tif 000542
2019502746.tif 000543
2019502746.tif 000544
2019502746.tif 000545
2019502746.tif 000546
2019502746.tif 000547
2019502746.tif 000548
2019502746.tif 000549
2019502746.tif 000550
2019502746.tif 000551
2019502746.tif 000552
2019502746.tif 000553
2019502746.tif 000554
2019502746.tif 000555
2019502746.tif 000556
2019502746.tif 000557
2019502746.tif 000558
2019502746.tif 000559
2019502746.tif 000560
2019502746.tif 000561
2019502746.tif 000562
2019502746.tif 000563
2019502746.tif 000564
2019502746.tif 000565
2019502746.tif 000566
2019502746.tif 000567
2019502746.tif 000568
2019502746.tif 000569
2019502746.tif 000570
2019502746.tif 000571
2019502746.tif 000572
2019502746.tif 000573
2019502746.tif 000574
。
【０３８８】
いくつかの実施態様において、式P1の化合物は、以下の構造のうちの1つを有する化合物である:
【化４７５】
2019502746.tif 000575
2019502746.tif 000576
2019502746.tif 000577
2019502746.tif 000578
2019502746.tif 000579
2019502746.tif 000580
。
【０３８９】
式(II)の化合物は、式PP5の化合物:
【化４７６】
2019502746.tif 000581
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)を好適な還元剤と接触させることにより合成することができる。
【０３９０】
いくつかの実施態様において、好適な還元剤としては、金属、金属箔、金属粉、金属の粉塵、金属アマルガム、又は金属の削り屑が挙げられる。ある実施態様において、金属は、亜鉛、鉄、アルミニウム、パラジウム、又はラネーニッケルから選択される。
【０３９１】
例えば、いくつかの実施態様において、以下の還元剤条件を利用する。化合物PP5の量に関して、例えば、本明細書における方法のいくつかにおいて、約20(20)当量の亜鉛の粉塵と40(40)当量の酢酸を合わせた。いくつかの例において、還元反応を室温で約1〜24時間実施した。これらの例のいくつかにおいて、前述の酢酸を別の好適な弱酸又はプロトン供与体と置き換える。好適な弱酸又はプロトン供与体の例としては、ギ酸、pTsOH、及びNH4Clが挙げられるが、これらに限定されない。これらの例のいくつかにおいて、還元金属を、鉄、アルミニウム、パラジウム、又はラネーニッケルから選択される好適な還元剤と置き換える。これらの例のいくつかにおいて、好適な溶媒としては、混和性有機溶媒中に(体積で)10〜50％の水を有する溶媒が挙げられる。混和性有機溶媒の例としては、THF、ジオキサン、及びジエチルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの例において、本明細書に示される還元反応は0〜50℃の範囲に及ぶ反応温度で実施される。いくつかの例において、本明細書に示される還元反応は、1〜40時間の範囲に及ぶ反応時間で実施される。
【０３９２】
好適な酸としては、酢酸が挙げられるが、これに限定されない。
【０３９３】
いくつかの実施態様において、Aは:
【化４７７】
2019502746.tif 000582
であり、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
【化４７８】
2019502746.tif 000583
又はアジドであり、
ここで、RAはアルキルであり;
nは0〜4の整数であり;
mは0〜3の整数であり;
pは0〜6の整数であり;かつ
qは0〜5の整数である。
【０３９４】
いくつかの実施態様において、式PP5の化合物は、式PP5Aの化合物:
【化４７９】
2019502746.tif 000584
であり、式中、R1及びnは、本明細書に定義されている通りである。
いくつかの実施態様において、PP5の化合物は、式PP5A1の化合物:
【化４８０】
2019502746.tif 000585
であり、
式中:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;かつ
nは0〜4の整数である。
【０３９５】
いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【０３９６】
いくつかの実施態様において、式PP5の化合物は、式PP5Aの化合物:
【化４８１】
2019502746.tif 000586
であり、
式中:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ又はトリフルオロメチルであり;かつ
nは0、1、又は2である。
【０３９７】
いくつかの実施態様において、式PP5の化合物は、式PP5A2の化合物:
【化４８２】
2019502746.tif 000587
であり、
式中:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ又はトリフルオロメチルであり;かつ
qは0〜5の整数である。
【０３９８】
いくつかの実施態様において、式PP5の化合物は、式PP5A3の化合物:
【化４８３】
2019502746.tif 000588
であり、
式中:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ又はトリフルオロメチルであり;かつqは0〜5の整数である。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【０３９９】
式PP5の化合物は、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸条件下で接触させることにより合成することができる:
【化４８４】
2019502746.tif 000589
。
【０４００】
好適な式PP6の化合物としては、4-イソシアナト-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン、1-イソシアナト-2-メチル-4-ニトロ-ベンゼン、2-ブロモ-4-イソシアナト-1-ニトロ-ベンゼン、2-クロロ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、3-クロロ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、2-フルオロ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、2-ブロモ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、4-イソシアナト-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼン、1-イソシアナト-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼン、4-イソシアナト-1-ニトロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼン、又は1-イソシアナト-4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０１】
好適な式PP6の化合物には、以下の式:
【化４８５】
2019502746.tif 000590
(式中、R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、又はC1-6ハロアルコキシであり、ここで、nは0、1、2、3、又は4である)のいずれか1つを有する化合物が含まれる。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメトキシ又はメチルである。いくつかの具体的な実施態様において、R1は、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルである。ある実施態様において、nは、1又は2である。これらの実施態様のいくつかにおいて、nは1である。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。
【０４０２】
いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1は水素である。
【０４０３】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、式PP5の化合物:
【化４８６】
2019502746.tif 000591
であり、式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである。
【０４０４】
いくつかの実施態様において、式PP5の化合物は、
【化４８７】
2019502746.tif 000592
2019502746.tif 000593
2019502746.tif 000594
2019502746.tif 000595
から選択される化合物である。
【０４０５】
いくつかの実施態様において、式PP5の化合物は、
【化４８８】
2019502746.tif 000596
2019502746.tif 000597
2019502746.tif 000598
2019502746.tif 000599
から選択される化合物である。
【０４０６】
いくつかの例において、本明細書に示されるのは、式PP5の化合物を作製する方法である。いくつかの例において、これらの方法は、式P2の化合物を式PP6の化合物とルイス酸条件下で接触させることを含む:
【化４８９】
2019502746.tif 000600
。
【０４０７】
本明細書における方法のいくつかにおいて、式P2の化合物と式PP6の化合物との接触は、この接触工程においてルイス酸及び非プロトン性溶媒を伴う。いくつかの例において、ルイス酸は、AlBr3、AlCl3、BCl3、三塩化ホウ素硫化メチル、BF3、三フッ化ホウ素メチルエーテル、三フッ化ホウ素硫化メチル、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン、ジシクロヘキシルホウ素トリフルオロメタンスルホネート、臭化鉄(III)、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)、チタン(IV)イソプロポキシド、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、塩化亜鉛、ハロゲン化アルキルアルミニウム(RnAlX3-n、ここで、Rはヒドロカルビルである)、Zn(OTf)2、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、MgBr2、NiCl2、Sn(OTf)2、Ni(OTf)2、又はMg(OTf)2から選択される。いくつかの例において、ルイス酸は塩化亜鉛である。いくつかの例において、非プロトン性溶媒は、パーフルオロヘキサン(CF3(CF2)4CF3)、a,a,a-トリフルオロトルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジオキサン、四塩化炭素、フレオン-11(CFCl3)、ベンゼン、トルエン、トリエチルアミン、二硫化炭素、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエタン(グリム)、2-メトキシエチルエーテル(ジグリム)、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン(塩化メチレン)、ピリジン、2-ブタノン(MEK)、アセトン、ヘキサメチルホスホラミド、N-メチルピロリジノン、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルスルホキシド、又は炭酸プロピレンから選択される。いくつかの例において、非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。本明細書における方法のいくつかにおいて、式P2の化合物と式PP6の化合物との接触は、塩化亜鉛及びジクロロメタンを式P2の化合物及び式PP6の化合物と接触させることを含む。
【０４０８】
これらの方法のいくつかにおいて、式PP5の化合物は、式PP5A:
【化４９０】
2019502746.tif 000601
を有し、式中、R1及びnは、本明細書に定義されている通りである。
【０４０９】
これらの方法のいくつかにおいて、R1は、独立に、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、又はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1はハロである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、アルコキシである。いくつかの実施態様において、R1は、独立に、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0又は1である。いくつかの実施態様において、n、m、p、又はqは0である。
【０４１０】
これらの方法のいくつかにおいて、式PP5の化合物は、式PP5A:
【化４９１】
2019502746.tif 000602
を有し、
式中:
R1は、独立に、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;かつnは0、1、又は2である。
【０４１１】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法は、4-イソシアナト-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン、1-イソシアナト-2-メチル-4-ニトロ-ベンゼン、2-ブロモ-4-イソシアナト-1-ニトロ-ベンゼン、2-クロロ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、3-クロロ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、2-フルオロ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、2-ブロモ-1-イソシアナト-4-ニトロ-ベンゼン、4-イソシアナト-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼン、1-イソシアナト-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼン、4-イソシアナト-1-ニトロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼン、又は1-イソシアナト-4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンから選択されるPP6の化合物を含む。
【０４１２】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法は、以下の式:
【化４９２】
2019502746.tif 000603
(式中、R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、又はC1-6ハロアルコキシであり、ここで、nは0、1、2、3、又は4である)のいずれか1つを有するPP6の化合物を含む。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1はメトキシ又はメチルである。いくつかの具体的な実施態様において、R1は、メトキシ、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルである。ある実施態様において、nは、1又は2である。これらの実施態様のいくつかにおいて、nは1である。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。いくつかの実施態様において、R1はメチルである。いくつかの実施態様において、R1はメトキシである。いくつかの実施態様において、R1はトリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1はフルオロである。いくつかの実施態様において、R1はクロロである。いくつかの実施態様において、R1はブロモである。
【０４１３】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法は、式PP5の化合物を好適な還元剤と接触させることにより、式PP5の化合物を還元することをさらに含む:
【化４９３】
2019502746.tif 000604
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)。
【０４１４】
これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤としては、金属、金属箔、金属粉、金属の粉塵、金属アマルガム、又は金属の削り屑が挙げられる。ある実施態様において、金属は、亜鉛、鉄、アルミニウム、パラジウム、又はラネーニッケルから選択される。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤は亜鉛である。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤は、酢酸中の亜鉛である。これらの方法のいくつかにおいて、好適な還元剤は、酢酸中の亜鉛の粉塵である。
【０４１５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される方法は、式PP5の化合物を好適な還元剤と特定の還元剤条件下で接触させることにより、式PP5の化合物を還元することをさらに含む。いくつかの例において、該方法は、式PP5の化合物を、亜鉛の粉塵、鉄、アルミニウム、パラジウム、又はラネーニッケルから選択される還元剤で還元することを含む。いくつかの例において、該方法は、式PP5の化合物を亜鉛の粉塵で還元することを含む。いくつかの例において、該方法は、式PP5の化合物を亜鉛の粉塵及び酢酸、ギ酸、pTsOH、又はNH4Clから選択される溶媒で還元することを含む。いくつかの例において、該方法は、式PP5の化合物を亜鉛の粉塵及び酢酸で還元することを含む。いくつかの例において、該方法は、式PP5の化合物を、約20(20)当量の亜鉛の粉塵及び40(40)当量の酢酸で還元することを含む。いくつかの例において、還元は0〜70℃の温度で実行される。いくつかの例において、還元は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、又は70℃の温度で実行される。いくつかの例において、還元は、1〜40時間実行される。いくつかの例において、還元は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40時間実行される。いくつかの例において、還元は、24時間実行される。いくつかの例において、還元は、室温で約1〜24時間実行される。
【０４１６】
いくつかの例において、上記の方法工程は、混和性有機溶媒中に10〜50(体積)％の水を有する溶媒中で実施又は実行される。いくつかの例において、混和性有機溶媒は、THF、ジオキサン、又はジエチルエーテルである。
【０４１７】
式IIIの化合物:
【化４９４】
2019502746.tif 000605
は、式PP1の化合物:
【化４９５】
2019502746.tif 000606
を、結合剤と、コンジュゲーション条件下で接触させることにより合成することができ、
ここで:
BAは結合剤であり;
SPは、スペーサーであり;
SPRは、反応性スペーサーであり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;
RAA2はアミノ酸側鎖であり;
Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり;かつ
kは1〜30の整数である。
【０４１８】
式PP1の化合物は、式(II)の化合物を式PP7の化合物と接触させることにより調製することができる:
【化４９６】
2019502746.tif 000607
ここで:
SPRは反応性スペーサーであり;
RAA1はアミノ酸側鎖であり;
RAA2はアミノ酸側鎖であり;かつ
Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)。
【０４１９】
式PP7の化合物は、式PP9の化合物を二官能性スペーサーと接触させることにより調製することができる:
【化４９７】
2019502746.tif 000608
。
【０４２０】
例示的な二官能性スペーサーとしては:
【化４９８】
2019502746.tif 000609
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２１】
式PP1の化合物は、式PP10の化合物の活性化形態を式(II)の化合物と接触させることにより調製することができる:
【化４９９】
2019502746.tif 000610
(ここで、Yは、それが結合しているカルボン酸基を求電子性にする部分である)。式PP10の化合物は、例えば、HATU、BOP/HOBt、又はEDC/N-ヒドロキシスクシンアミドをDIEA、DBU、EEDG、又はトリブチルアミンの存在下で用いる活性エステル形成を含む、標準的なアミノ酸カップリング技法を用いて、その対応するアミノ酸をまずカップリングさせることにより調製することができる。式PP10の化合物は、例えば、HATU、BOP/HOBt、又はEDC/N-ヒドロキシスクシンアミドをDIEA、DBU、EEDQ、又はトリブチルアミンの存在下で用いる活性エステル形成を含む、標準的なカップリング技法を用いて、後にRLを付着させることにより調製することができる。
【０４２２】
二官能性スペーサーは、式PP9の化合物と反応して、式PP7の化合物中に存在するSPR部分を付加する化合物である。例示的な二官能性スペーサーとしては:
【化５００】
2019502746.tif 000611
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２３】
(E.使用方法及び医薬組成物)
本開示は、疾患、疾病、又は障害、例えば、増殖性疾患、例えば、癌を治療又は予防する方法であって、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数、例えば、式(I)又は(II)の化合物のうちの1つ又は複数の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。疾患、障害、及び/又は疾病としては、本明細書に記載されている抗原と関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、抗原は、PSMA、MUC16、STEAP2、又はEGFRvIIIである。
【０４２４】
本明細書に開示される化合物は、脳及び髄膜、中咽頭、肺及び気管支樹、消化管、雄雌生殖器、筋肉、骨、皮膚及び付属器、結合組織、脾臓、免疫系、造血細胞及び骨髄、肝臓及び尿路、並びに特殊感覚器官、例えば、目に発生する原発性及び/又は転移性腫瘍を治療するために使用することができる。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、以下の癌:腎細胞癌、膵臓癌、頭頸部癌、前立腺癌、悪性神経膠腫、骨肉腫、結腸直腸癌、胃癌(例えば、MET増幅を伴う胃癌)、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、乳癌、又は黒色腫のうちの1つ又は複数を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、癌は乳癌である。
【０４２５】
本明細書に記載される化合物は、単独で又は1以上の追加の治療剤と一緒に投与することができる。1以上の追加の治療剤は、本明細書に記載される化合物の投与の直前、それと同時、又はその直後に投与することができる。本開示は、1以上の追加の治療剤と組み合わせた本明細書に記載される化合物のいずれかを含む医薬組成物、及びそのような組合せをそれを必要としている対象に投与することを含む治療方法も含む。
【０４２６】
好適な追加の治療剤としては: EGFRアンタゴニスト(例えば、抗EGFR抗体[例えば、セツキシマブもしくはパニツムマブ]又はEGFRの小分子阻害剤[例えば、ゲフィチニブもしくはエルロチニブ])、別のEGFRファミリーメンバー、例えば、Her2/ErbB2、ErbB3、又はErbB4のアンタゴニスト(例えば、抗ErbB2[例えば、トラスツズマブもしくはT-DM1{KADCYLA(登録商標)}]、抗ErbB3もしくは抗ErbB4抗体、又はErbB2、ErbB3、もしくはErbB4活性の小分子阻害剤)、EGFRvIIIのアンタゴニスト(例えば、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体)、cMETアンタゴニスト(例えば、抗cMET抗体)、IGF1Rアンタゴニスト(例えば、抗IGF1R抗体)、B-raf阻害剤(例えば、ベムラフェニブ、ソラフェニブ、GDC-0879、PLX-4720)、PDGFR-α阻害剤(例えば、抗PDGFR-α抗体)、PDGFR-β阻害剤(例えば、抗PDGFR-β抗体、又は例えば、メシル酸イマチニブもしくはリンゴ酸スニチニブなどの小分子キナーゼ阻害剤)、PDGFリガンド阻害剤(例えば、抗PDGF-A、-B、-C、又は-D抗体、アプタマー、siRNAなど)、VEGFアンタゴニスト(例えば、VEGF-Trap、例えば、アフリベルセプト、例えば、US 7,087,411号を参照(本明細書において「VEGF阻害融合タンパク質」とも称される)、抗VEGF抗体(例えば、ベバシズマブ)、VEGF受容体の小分子キナーゼ阻害剤(例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、又はパゾパニブ))、DLL4アンタゴニスト(例えば、US 2009/0142354号に開示されている抗DLL4抗体、例えば、REGN421)、Ang2アンタゴニスト(例えば、US 2011/0027286号に開示されている抗Ang2抗体、例えば、H1H685P)、FOLH1アンタゴニスト(例えば、抗FOLH1抗体)、STEAP1又はSTEAP2アンタゴニスト(例えば、抗STEAP1抗体又は抗STEAP2抗体)、TMPRSS2アンタゴニスト(例えば、抗TMPRSS2抗体)、MSLNアンタゴニスト(例えば、抗MSLN抗体)、CA9アンタゴニスト(例えば、抗CA9抗体)、ウロプラキンアンタゴニスト(例えば、抗ウロプラキン[例えば、抗UPK3A]抗体)、MUC16アンタゴニスト(例えば、抗MUC16抗体)、Tn抗原アンタゴニスト(例えば、抗Tn抗体)、CLEC12Aアンタゴニスト(例えば、抗CLEC12A抗体)、TNFRSF17アンタゴニスト(例えば、抗TNFRSF17抗体)、LGR5アンタゴニスト(例えば、抗LGR5抗体)、一価CD20アンタゴニスト(例えば、一価抗CD20抗体、例えば、リツキシマブ)などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物と組み合わせて有益に投与し得る他の薬剤としては、例えば、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、並びにサイトカイン、例えば、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18、又はそのそれぞれの受容体に結合する小分子サイトカイン阻害剤及び抗体を含む、サイトカイン阻害剤が挙げられる。
【０４２７】
好適な治療剤としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド(Cytoxan(商標));アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むメチラメラミン(methylamelamine);窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロロナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬(抗副腎薬)、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補給剤、例えば、フォリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デホファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルフォルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタ���セル(Taxol(商標)、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton、N.J.)及びドセタキセル(Taxotere(商標);Aventis Antony, France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビンを含む化学療法剤;並びに上記のいずれかの医薬として許容し得る塩、酸、又は誘導体も挙げられるが、これらに限定されない。また本定義に含まれるのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、LY 117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)などを含む抗エストロゲン薬;並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬;並びに上記のいずれかの医薬として許容し得る塩、酸、又は誘導体である。
【０４２８】
本明細書に記載される化合物を、抗ウイルス薬、抗生物質、鎮痛薬、コルチコステロイド、ステロイド、酸素、抗酸化剤、COX阻害剤、心臓保護薬、金属キレート剤、IFN-γ、及び/又はNSAIDsと組み合わせて投与及び/又は共製剤化することもできる。
【０４２９】
本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様において、複数用量の本明細書に記載される化合物(又は本明細書に記載される化合物と本明細書で言及される追加の治療剤のいずれかの組合せを含む医薬組成物)を規定のタイムコースで対象に投与することができる。本開示のこの態様による方法は、複数用量の本明細書に記載される化合物を対象に連続的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「連続的に投与すること」は、各々の用量の該化合物を、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週、又は月)だけ隔てられた異なる日に対象に投与することを意味する。本開示は、単一の初回用量の本明細書に記載される化合物、その後、1以上の二次用量の該化合物、任意にその後、1以上の三次用量の該化合物を患者に連続的に投与することを含む方法を含む。
【０４３０】
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本明細書に記載される化合物の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量(「ベースライン用量」とも称される)であり;「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり;「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回、二次、及び三次用量は全て、同じ量の本明細書に記載される化合物を含むことができるが、通常、投与の頻度に関して互いに異なることができる。ある実施態様において、初回、二次、及び/又は三次用量に含まれる化合物の量は、治療経過中、互いに異なる(例えば、適宜上方又は下方調節される)。ある実施態様において、2以上の(例えば、2、3、4、又は5)用量を治療レジメンの開始時に「ローディング用量」として投与した後、より少ない頻度で投与される後続用量(例えば、「維持用量」)が続く。
【０４３１】
本開示のある例示的な実施態様において、各々の二次及び/又は三次用量を、直前の用量から1〜26週間後(例えば、1、1 1/2、2、2 1/2、3、3 1/2、4、4 1/2、5、5 1/2、6、6 1/2、7、7 1/2、8、8 1/2、9、9 1/2、10、10 1/2、11、11 1/2、12、12 1/2、13、13 1/2、14、14 1/2、15、15 1/2、16、16 1/2、17、17 1/2、18、18 1/2、19、19 1/2、20、20 1/2、21、21 1/2、22、22 1/2、23、23 1/2、24、24 1/2、25、25 1/2、26、26 1/2週間後、又はそれより後)に投与する。本明細書で使用される「直前の用量」という語句は、一連の複数の投与において、順序に関してまさにその次の用量の投与の前に介入用量なしで患者に投与される化合物の用量を意味する。
【０４３２】
本開示のこの態様による方法は、任意の数の二次及び/又は三次用量の該化合物を患者に投与することを含むことができる。例えば、ある実施態様において、単一の二次用量しか患者に投与されない。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれより多く)の二次用量が患者に投与される。同様に、ある実施態様において、単一の三次用量しか患者に投与されない。他の実施態様において、2以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、又はそれより多く)の三次用量が患者に投与される。投与レジメンは、特定の対象の生涯にわたって無制限に、又はそのような治療がもはや治療上必要でも有利でもなくなるまで実施することができる。
【０４３３】
複数の二次用量を含む実施態様において、各々の二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各々の二次用量は、直前の用量から1〜2週間又は1〜2カ月後に患者に投与することができる。同様に、複数の三次用量を含む実施態様において、各々の三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各々の三次用量は、直前の用量から2〜12週間後に患者に投与することができる。本開示のある実施態様において、二次及び/又は三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの間に変わることができる。投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要に応じて、治療経過中、医師により調整されることもできる。
【０４３４】
本開示は、2〜6ローディング用量が第一の頻度(例えば、1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、1カ月に1回、2カ月に1回など)で患者に投与され、その後、2以上の維持用量がより少ない頻度で患者に投与される投与レジメンを含む。例えば、本開示のこの態様によれば、ローディング用量が1カ月に1回の頻度で投与される場合、維持用量は、6週間に1回、2カ月に1回、3カ月に1回などで患者に投与されることができる。
【０４３５】
本開示は、本明細書に記載される化合物及び/又はコンジュゲート、例えば、式(I)及び(II)の化合物の医薬組成物、例えば、本明細書に記載される化合物、その塩、立体異性体、多形体、並びに医薬として許容し得る担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含む組成物を含む。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤の例としては:適切な組成物pHの維持のための緩衝剤(例えば、クエン酸塩緩衝剤、コハク酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、シュウ酸塩緩衝剤など)、キャリアタンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、食塩水、ポリオール(例えば、トレハロース、スクロース、キシリトール、ソルビトールなど)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリオキソレートなど)、抗菌薬、及び抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０４３６】
(F.実施例)
リンカーのプロトンNMRスペクトルは、Varian 300 MHz機器で獲得し、一方、ペイロード及びペイロード-リンカーのスペクトルは、Varian 500 MHz機器で獲得した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いるAgilent LCMS機器とイオントラップ質量分析計又は単一四重極分析計のいずれかとで収集した。全ての実施例について、質量分析によって獲得された最も存在量の多い同位体のみを報告する。出発材料は全て市販で購入し、かつ別途注記しない限り、精製しないで使用し、一方、溶媒は市販で購入し、必要な場合、当技術分野で周知の方法で乾燥させた。以下は、実施例で使用される略語のリストであり、その正式な化学名は括弧内にある: Ahx(6-アミノヘキサン酸)、Boc(N-tert-ブトキシカルボニル)、Cap(カプロイル)、CDCl3(クロロホルム-d)、CD3OD(メタノール-d4)、Cit(L-シトルリン)、DCM(ジクロロメタン)、DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、EDC(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩)、EEDQ(2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン)、EtOAc(酢酸エチル)、Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)、HCl(水性塩酸)、HOAc(氷酢酸)、HOAT(1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、LCMS(タンデムHPLC及び質量分析)、Mal(マレイミド)、MeCN(アセトニトリル)、MeOH(メタノール)、MS(低分解能質量分析)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、Na2SO4(無水硫酸ナトリウム)、NH4Cl(塩化アンモニウム)、NHS(N-ヒドロキシスクシンイミド)、NMR(核磁気共鳴分光法)、OSu(コハク酸エステル)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、Val(L-バリン)、ZnCl2(塩化亜鉛)。
【０４３７】
(実施例1)
実施例1は、図9に示されている化合物に言及している。
【０４３８】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-(アミノ-Cit-Val-Cap-Mal)(9))
(工程A: L-バリン-L-シトルリン(2):)
磁気撹拌子及び窒素注入口を備えた50mLの丸底フラスコに、Boc-L-バリン-L-シトルリン(1、0.5g; 1.3mmol)、アセトニトリル(10mL)、及び水(10mL)を仕込んだ。1M HCl(13mL; 13mmol)の水溶液を添加し、この溶液を周囲温度で18時間(h)撹拌した。該溶液を凍結させ、凍結乾燥させて、白色の固体にした。該固体をDCM中の10％MeOHで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題化合物(0.4g、98％収率)が透明な無色の油状物として得られた。MS(ESI、ポジティブ及びネガティブ): C11H22N4O4の計算値、274.2;実測値、275.2(M+H)、273.2(M-H)。
【０４３９】
(工程B: 6-マレイミジル-カプロアミジル-L-バリン-L-シトルリン(4):)
磁気撹拌子及び窒素注入口を備えた25mLの丸底フラスコに、DMF(3mL)中のL-バリン-L-シトルリン(2、0.4g; 1.3mmol)、6-マレイミド-カプロン酸スクシネートエステル(3、0.6g; 2.0mmol)、次いで、DIEA(0.4mL; 2.0mmol)を仕込んだ。溶液を周囲温度で18時間撹拌し、水(2mL)で希釈し、水(0.05％HOAcを含む)中の5〜95％MeCNで溶出させるC18カラムに充填した。生成物を含む画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥させると、表題化合物(0.3g、47％収率)が白色の固体として得られた。MS(ESI、ポジティブ及びネガティブ): C21H33N5O7の計算値、467.2;実測値、468.4(M+H)、466.4(M-H)。
【０４４０】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-ニトロベンゼン)(7):)
乾燥した丸底フラスコに、メイタンシノール(6)(当技術分野で以前に記載されている通りに調製されたもの、114mg、0.202mmol)及びp-ニトロフェニルイソシアネート(5、73mg、0.445mmol)を量り入れた。混合物を無水DCM(10mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(0.50mL、0.50mmol)中の1.0M塩化亜鉛溶液で滴下処理した。該フラスコをラバーセプタムで密閉し、ニードルを介してアルゴンでパージし、反応液を周囲温度で18時間撹拌した。LCMSにより、メイタンシノールの完全な変換が示された。反応液を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を飽和水性(aq.)NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。蒸発させた生成物は、MeCN/水にあまり溶けなかったので、これを真空中で再び濃縮乾固させ、EtOAc/DCMに溶解させ、Na2SO4で濾過した。その後、濾液をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出:ヘキサン中50〜100％EtOAc)により精製し、生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(50mg、34％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C35H41N4O11Clの計算値、728.3;実測値、729.2(M+H)。
【０４４１】
(工程D:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-アミノベンゼン)(8):)
前工程の生成物(7、49mg、0.067mmol)及び亜鉛の粉塵(85mg、1.30mmol)を丸底フラスコに量り入れ、THF(4mL)、水(1mL)、及びHOAc(0.100mL、1.75mmol)で処理した。該フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で18時間撹拌した。反応液をCeliteで濾過し、固体をアセトニトリル(MeCN、3×5mL)ですすぎ、濾液を真空中で濃縮して、琥珀色の油状物にした。これをISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸、12分間)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、3日間(d)凍結乾燥させると、表題化合物がクリーム色の固体(32mg、63％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C35H43N4O9Clの計算値、698.3;実測値、699.2(M+H)。
【０４４２】
(工程E:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-(アミノ-Cit-Val-Cap-Mal)(9):)
前工程の生成物(8、16mg、0.021mmol)、6-マレイミジル-カプロアミジル-L-バリン-L-シトルリン(4、16mg、0.034mmol)、及びEEDQ(15mg、0.061mmol)を丸底フラスコに量り入れ、無水DCM(2mL)及び無水メタノール(1mL)に溶解させた。該フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で18時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、MeCN/水に溶解させ、ISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸、12分間)。生成物が十分に分離しなかったので、不純な生成物画分を凍結乾燥させ、Phenomenex Gemini 5u、30×150mm C18カラム上での分取HPLC(最初は、水中40〜80％、その後、20〜80％MeCN、両方に0.1％HOAc、20分間、30mL/分)により2回再精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、一晩凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(5mg、21％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C56H74N9O15Clの計算値、1147.5;実測値、1148.5(M+H)、1130.4(M-H2O+H)、1170.5(M+Na)。
【化５０１】
2019502746.tif 000612
【０４４３】
(実施例2)
実施例2は、図10に示されている化合物に言及している。
【０４４４】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-アジピン酸スクシネートエステル(10))
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-アジピン酸:)
実施例1の工程Dの生成物(8、20mg、0.0263mmol)及びアジピン酸無水物(別名−オキセパン-2,7-ジオン、20mg、0.156mmol)を丸底フラスコに量り入れ、THF(2.0mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.010mL、0.0717mmol)で処理した。固体が溶解しなかったので、DMF(1.0mL)を添加し、フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。18時間後、LCMSにより、2の完全な変換が示されたので、反応液を真空中で油状物にまで濃縮し、MeCN/水に溶解させ、ISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製した(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、18時間凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(19mg、86％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C41H51ClN4O12の計算値、826.3;実測値、827.3(M+H)、849.3(M+Na)。
【０４４５】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-アジピン酸スクシネートエステル(10):)
前工程の生成物(18mg、0.0218mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(19mg、0.165mmol)、及びEDC塩酸塩(34mg、0.177mmol)を丸底フラスコに量り入れ、DCM(3mL)に溶解させ、フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。20時間後、反応液を真空中で濃縮し、MeCNに溶解させ、数滴の10％水性酢酸で処理し、ISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製した(勾配溶出:水中30〜90％MeCN、両方に0.05％酢酸)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、18時間凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(10mg、50％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C45H54N5O14Clの計算値、923.3;実測値、924.3(M+H)、946.3(M+Na)。
【化５０２】
2019502746.tif 000613
【０４４６】
(実施例3)
実施例3は、図11に示されている化合物に言及している。
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-Cit-Val-アジピン酸スクシネートエステル(14):)
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-Cit-Val-Fmoc(12):)
実施例1の工程Dの生成物(8、54mg、0.071mmol)及びFmoc-L-バリン-L-シトルリン(11、151mg、0.304mmol)を実施例1の工程Eの方法によりカップリングさせると、表題化合物が白色の固体(51mg、61％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C61H73ClN8O14の計算値、1176.5;実測値、1178.1(M+H)、1200.1(M+Na)。
【０４４７】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-Cit-Val(13):)
前工程の生成物(12、49mg、0.042mmol)をDMF(2.0mL)中の5％v/vピペリジン溶液に溶解させ、混合物を周囲温度で撹拌した。20時間後、反応液を数滴の10％水性酢酸で酸性化させ、MeCN及び水(各々、約1mL)で希釈し、ISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製した(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、18時間凍結乾燥させると、表題化合物がクリーム色の固体(34mg、81％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C46H63ClN8O12の計算値、954.5;実測値、955.9(M+H)、977.9(M+Na)。
【０４４８】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-Cit-Val-アジピン酸:)
前工程の生成物(13、49mg、0.042mmol)及びアジピン酸無水物(別名−オキセパン-2,7-ジオン、20mg、0.156mmol)を丸底フラスコに量り入れ、ピリジン(2mL)に溶解させ、フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。18時間後、反応液を高真空下で濃縮乾固させ、数滴の10％水性酢酸で酸性化させ、MeCNに溶解させ、ISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製した(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、3日間凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(14mg、40％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C52H71ClN8O15の計算値、1082.5;実測値、1084.0(M+H)、1106.1(M+Na)。
【０４４９】
(工程D:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-p-アミノ-Cit-Val-アジピン酸スクシネートエステル(14):)
実施例2の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(13mg、0.012mmol)から白色の固体(7mg、50％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C56H74ClN9O17の計算値、1179.5;実測値、1182.1(M+H)、1203.2(M+Na)。
【化５０３】
2019502746.tif 000614
【０４５０】
(実施例4)
実施例4は、図12に示されている化合物に言及している。
【０４５１】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cit-Val-Cap-Mal)(19))
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-クロロ-4-ニトロ)ベンゼン(16):)
乾燥した丸底フラスコに、2-クロロ-4-ニトロフェニルイソシアネート(15、525mg、2.64mmol)及びメイタンシノール(6、503mg、0.890mmol)を量り入れた。混合物を無水DCM(10mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(1.20mL、1.20mmol)中の1.0M塩化亜鉛溶液で滴下処理した。フラスコをラバーセプタムで密閉し、ニードルを介してアルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。18時間後、LCMSによると、反応が不完全だったので、フラスコを水コンデンサーの上に載せ、反応液を50℃まで加熱した。6時間後、LCMSによると、メイタンシノールの大部分が消費されたので、反応液を周囲温度にまで冷却し、一晩撹拌した。さらに18時間後、反応液を真空中で濃縮し、MeCN/DCMに溶解させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(勾配溶出: DCM中10〜50％MeCN)。ゆっくりと泳動する生成物画分を合わせ、濃縮し、真空中で3日間乾燥させると、表題化合物がオレンジ色の固体(396mg、58％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C35H40Cl2N4O11の計算値、762.2;実測値、763.1(M+H)。
【０４５２】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-クロロ-4-アミノ)ベンゼン(17):)
MeCNをTHFの代わりに使用し、かつ反応液を2時間しか撹拌しないことを除き、実施例1の工程Dの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(16、388mg、0.509mmol)から白色の固体(301mg、75％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H42Cl2N4O9の計算値、732.2;実測値、733.1(M+H)。
【化５０４】
2019502746.tif 000615
【０４５３】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-2-クロロ-4-(アミノフェニル-Cit-Val-Fmoc):)
実施例3の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(17、150mg、0.189mmol)から白色の固体(174mg、76％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C61H72Cl2N8O14の計算値、1210.5;実測値、1213.2(M+H)、1235.3(M+Na)。
【０４５４】
(工程D:メイタン-3-O-カルバモイル-N-2-クロロ-4-(アミノフェニル-Cit-Val)(18):)
実施例3の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(172mg、0.142mmol)から白色の固体(51mg、34％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C46H62Cl2N8O12の計算値、988.4;実測値、989.3(M+H)、1011.3(M+Na)。
【０４５５】
(工程E:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cit-Val-Cap-Mal)(19):)
前工程の生成物(18、14mg、0.013mmol)及び6-マレイミジル-カプロン酸スクシネートエステル(3、20mg、0.065mmol)をMeCN(2.0mL)及び水(0.5mL)に溶解させ、1滴の飽和水性NaHCO3で処理し、フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。20時間後、反応液を数滴の10％水性酢酸で酸性化させ、MeCN(約2mL)に溶解させ、ISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製した(勾配溶出:水中30〜90％MeCN、両方に0.05％酢酸)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、4日間凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(10mg、63％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C56H73Cl2N9O15の計算値、1181.5;実測値、1183.1(M+H)、1204.1(M+Na)。
【化５０５】
2019502746.tif 000616
【０４５６】
(実施例5)
実施例5は、図13に示されている化合物に言及している。
【０４５７】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cit-Val-アジピン酸スクシネートエステル)(20):)
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cit-Val-アジピン酸):)
実施例3の工程Cの方法を用いて、表題化合物を実施例4の工程Dの生成物(18、19mg、0.018mmol)から白色の固体(11mg、55％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C52H70Cl2N8O15の計算値、1116.4;実測値、1119.2(M+H)、1139.2(M+Na)。
【０４５８】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cit-Val-アジピン酸スクシネートエステル)(20):)
実施例2の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(11mg、0.010mmol)から白色の固体(4mg、33％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C56H73Cl2N9O17の計算値、1213.5;実測値、1216.2(M+H)、1236.3(M+Na)。
【化５０６】
2019502746.tif 000617
【０４５９】
(実施例6)
実施例6は、図14に示されている化合物に言及している。
【０４６０】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cit-Val-6-Ahx)(22):)
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cit-Val-6-Ahx-Fmoc):)
実施例4の工程Dの生成物(18、40mg、0.040mmol)及びFmoc-6-アミノヘキサン酸スクシネートエステル(21、92mg、0.204mmol)を実施例4の工程Eの方法によってカップリングさせると、表題化合物が白色の固体(31mg、57％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C67H83Cl2N9O15の計算値、1323.5;実測値、1326.5(M+H)、1346.6(M+Na)。
【０４６１】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-2-クロロ-4-(アミノフェニル-Cit-Val-6-Ahx)(22):)
実施例3の工程Bの方法を用いて、Phenomenex Gemini 5u、30×150mm C18 カラム上での分取HPLC(水中10〜90％MeCN、両方に0.05％HOAc、22分間、40mL/分)による再精製の後、表題化合物を前工程の生成物(30mg、0.023mmol)から白色の固体(9mg、35％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C52H73Cl2N9O13の計算値、1101.5;実測値、1102.8(M+H)。
【化５０７】
2019502746.tif 000618
【０４６２】
(実施例7)
実施例7は、図15に示されている化合物に言及している。
【０４６３】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-Cap-Mal)(24):)
実施例4の工程Bの生成物(17、20mg、0.025mmol)及び6-マレイミジル-カプロン酸(23、28mg、0.133mmol)を実施例1の工程Eの方法によってカップリングさせると、2回目のISCO精製の後に、表題化合物が白色の固体(21mg、91％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C45H53Cl2N5O12の計算値、925.3;実測値、926.2(M+H)、948.2(M+Na)。
【化５０８】
2019502746.tif 000619
【０４６４】
(実施例8)
実施例8は、図16に示されている化合物に言及している。
【０４６５】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-アジピン酸スクシネートエステル)(26):)
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-アジピン酸):)
実施例4の工程Bの生成物(17、17mg、0.021mmol)及びアジピン酸(25、18mg、0.123mmol)を実施例1の工程Eの方法によってカップリングさせると、表題化合物が白色の固体(11mg、59％)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C41H50Cl2N4O12の計算値、860.3;実測値、861(M+H)、883(M+Na)。
【０４６６】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-フェニル-2-クロロ-4-(アミノ-アジピン酸スクシネートエステル)(26):)
実施例2の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(10mg、0.012mmol)から白色の固体(11mg、100％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C45H53Cl2N5O14の計算値、957.3;実測値、958.0(M+H)、980.0(M+Na)。
【化５０９】
2019502746.tif 000620
【０４６７】
(実施例9)
実施例9〜25は、ペイロード30a〜qを作製するための一般スキームである図17に示されている化合物に言及している。
【０４６８】
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-クロロ-4-アミノ)ベンゼン(30a))
(工程A: 1-イソシアナト-3-クロロ-4-ニトロベンゼン(28a):)
Caiらの文献(Org. Lett. 2012, 14, 3332-35)の手順に従って、トリホスゲン(301mg、1.01mmol)を2mLの無水EtOAcに溶解させ、反応液をAr雰囲気下で0℃に冷却した。Et3N(15μL、0.11mmol)及び3-クロロ-4-ニトロアニリン(27a、173mg、1.00mmol)の3mLの無水EtOAc溶液を20分かけて滴加した。反応フラスコを周囲温度に温め、1時間撹拌し、その後、水コンデンサーの上に載せ、80℃まで18時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、フリットフィルター上で、1:1のEt2O/ヘキサン(3×10mL)で洗浄した。濾液を蒸発させ、真空中で乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(177mg、89％)として得られた。
【化５１０】
2019502746.tif 000621
【０４６９】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-クロロ-4-ニトロ)ベンゼン(29a):)
実施例1の工程Cの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28a、87mg、0.438mmol)及びメイタンシノール(6、103mg、0.182mmol)から薄黄色の固体(78mg、56％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H40Cl2N4O11の計算値、762.2;実測値、763.1(M+H)。
【０４７０】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-クロロ-4-アミノ)ベンゼン(30a):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29a、77mg、0.101mmol)から白色の固体(59mg、74％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H42Cl2N4O9の計算値、732.2;実測値、733.1(M+H)。
【化５１１】
2019502746.tif 000622
【０４７１】
(実施例10)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-クロロ-2-アミノ)ベンゼン(30b))
(工程A: 1-イソシアナト-4-クロロ-2-ニトロベンゼン(28b):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を4-クロロ-2-ニトロアニリン(27b、172mg、0.997mmol)から黄色の固体(198mg、100％)として調製した。
【化５１２】
2019502746.tif 000623
【０４７２】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-クロロ-2-ニトロ)ベンゼン(29b):)
実施例4の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28b、98mg、0.493mmol)及びメイタンシノール(6、54mg、0.096mmol)からオレンジ色の固体(46mg、63％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H40Cl2N4O11の計算値、762.2;実測値、763.5(M+H)。
【０４７３】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-クロロ-2-アミノ)ベンゼン(30b):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29b、44mg、0.058mmol)から白色の固体(34mg、74％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H42Cl2N4O9の計算値、732.2;実測値、733.5(M+H)。
【化５１３】
2019502746.tif 000624
【０４７４】
(実施例11)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メチル-4-アミノ)ベンゼン(30c))
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メチル-4-ニトロ)ベンゼン(29c):)
Teledyne ISCO精製システムによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製する(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸)ことを除き、実施例4の工程Aの方法を用いて、表題化合物を2-メチル-4-ニトロフェニルイソシアネート(28c、41mg、0.230mmol)及びメイタンシノール(6、53mg、0.094mmol)から黄色の固体(10mg、14％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H43ClN4O11の計算値、742.3;実測値、743.2(M+H)。
【０４７５】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メチル-4-アミノ)ベンゼン(30c):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29c、10mg、0.014mmol)からクリーム色の固体(6mg、60％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H42Cl2N4O9の計算値、712.3;実測値、713.2(M+H)。
【化５１４】
2019502746.tif 000625
【０４７６】
(実施例12)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メチル-3-アミノ)ベンゼン(30d))
(工程A: 1-イソシアナト-2-メチル-3-ニトロベンゼン(28d):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を2-メチル-3-ニトロアニリン(27d、153mg、1.01mmol)から淡黄色の固体(178mg、99％)として調製した。
【化５１５】
2019502746.tif 000626
【０４７７】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メチル-3-ニトロ)ベンゼン(29d):)
実施例4の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28d、70mg、0.393mmol)及びメイタンシノール(6、73mg、0.129mmol)から黄色の固体(41mg、43％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H43ClN4O11の計算値、742.3;実測値、743.5(M+H)。
【０４７８】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メチル-3-アミノ)ベンゼン(30d):)
Phenomenex Gemini 5u、30×150mm C18カラム上での分取HPLC(水中20〜80％MeCN、両方に0.05％HOAc、15分間、50mL/分)により再精製しなければならないことを除き、実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29d、44mg、0.058mmol)から白色の固体(12mg、29％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H45ClN4O9の計算値、712.3;実測値、713.5(M+H)。
【化５１６】
2019502746.tif 000627
【０４７９】
(実施例13)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(6-メチル-3-アミノ)ベンゼン(30e))
(工程A: 1-イソシアナト-6-メチル-3-ニトロベンゼン(28e):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を6-メチル-3-ニトロアニリン(27e、1.00mmol)から黄色の固体(100mg、56％収率)として調製した。
【化５１７】
2019502746.tif 000628
【０４８０】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(6-メチル-3-ニトロ)ベンゼン(29e):)
ISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製する(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸)ことを除き、実施例1の工程Cの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28e、0.422mmol)及びメイタンシノール(6、100mg、0.176mmol)から黄色の固体(21mg、16％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H43ClN4O11の計算値、742.3;実測値、725.2(M+H-H2O)、765.2(M+Na)。
【０４８１】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(6-メチル-3-アミノ)ベンゼン(30e):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29e、21mg、0.028mmol)から白色の固体(6.0mg、29％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H45ClN4O9の計算値、712.3、実測値、713.3(M+H)、695.3(M+H-H2O)。
【化５１８】
2019502746.tif 000629
【０４８２】
(実施例14)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(6-メチル-2-アミノ)ベンゼン(30f))
(工程A: 1-イソシアナト-6-メチル-2-ニトロベンゼン(28f):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を6-メチル-2-ニトロアニリン(27f、1.00mmol)から黄色の固体(135mg、76％収率)として調製した。
【化５１９】
2019502746.tif 000630
【０４８３】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(6-メチル-2-ニトロ)ベンゼン(29f):)
実施例13の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28f、0.422mmol)及びメイタンシノール(6、100mg、0.176mmol)から黄色の固体(33mg、25％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H43ClN4O11の計算値、742.3;実測値、743.2(M+H)。
【０４８４】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(6-メチル-2-アミノ)ベンゼン(30f):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29f、33mg、0.044mmol)から黄色の固体(15.0mg、53％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H45ClN4O9の計算値、712.3、実測値、713.30(M+H)。
【化５２０】
2019502746.tif 000631
【０４８５】
(実施例15)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-フルオロ-2-アミノ)ベンゼン(30g))
(工程A: 1-イソシアナト-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン(28g):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を4-フルオロ-2-ニトロアニリン(27g、1.00mmol)からオレンジ色の固体(223mg、81％収率)として調製した。
【化５２１】
2019502746.tif 000632
【０４８６】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-フルオロ-2-ニトロ)ベンゼン(29g):)
実施例13の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28g、0.422mmol)及びメイタンシノール(6、10mg、0.176mmol)から黄色の固体(16mg、12％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H40ClFN4O11の計算値、746.2;実測値、747.2(M+H)。
【０４８７】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-フルオロ-2-アミノ)ベンゼン(30g):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29g、16mg、0.021mmol)から黄色の固体(4.0mg、26％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H42ClFN4O9の計算値、716.3;実測値、717.2(M+H)。
【化５２２】
2019502746.tif 000633
【０４８８】
(実施例16)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-フルオロ-5-アミノ)ベンゼン(30h))
(工程A: 1-イソシアナト-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン(28h):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を2-フルオロ-5-ニトロアニリン(27h、155mg、0.99mmol)からオレンジ色の固体(168mg、93％収率)として調製した。
【化５２３】
2019502746.tif 000634
【０４８９】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-フルオロ-5-ニトロ)ベンゼン(29h):)
実施例13の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28h、61mg、0.335mmol)及びメイタンシノール(6、67mg、0.119mmol)からオレンジ色の固体(21mg、24％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H40ClFN4O11の計算値、746.2;実測値、747.5(M+H)。
【０４９０】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-フルオロ-5-アミノ)ベンゼン(30h):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、2回目の逆相ISCO精製(勾配溶出:水中30〜90％MeCN、両方に0.05％酢酸)の後、表題化合物を前工程の生成物(29h、20mg、0.027mmol)から白色の固体(6mg、29％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H42ClFN4O9の計算値、716.3;実測値、717.5(M+H)。
【化５２４】
2019502746.tif 000635
【０４９１】
(実施例17)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-メトキシ-2-アミノ)ベンゼン(30i))
(工程A: 1-イソシアナト-4-メトキシ-2-ニトロベンゼン(28i):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を4-メトキシ-2-ニトロアニリン(27i、1.00mmol)から黄色の固体(100mg、51％収率)として調製した。
【化５２５】
2019502746.tif 000636
【０４９２】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-メトキシ-2-ニトロ)ベンゼン(29i):)
実施例13の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28i、0.422mmol)及びメイタンシノール(6、100mg、0.176mmol)から黄色の固体(25mg、19％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H43ClN4O12の計算値、758.3;実測値、759.2(M+H)。
【０４９３】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-メトキシ-2-アミノ)ベンゼン(30i):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29i、25mg、0.033mmol)から黄色の固体(2.0mg、9％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H45ClN4O10の計算値、728.3;実測値、729.2(M+H)。
【化５２６】
2019502746.tif 000637
【０４９４】
(実施例18)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-メトキシ-4-アミノ)ベンゼン(30j))
(工程A: 1-イソシアナト-3-メトキシ-4-ニトロベンゼン(28j):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を3-メトキシ-4-ニトロアニリン(27j、169mg、1.00mmol)から黄色の固体(102mg、52％収率)として調製した。
【化５２７】
2019502746.tif 000638
【０４９５】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-メトキシ-4-ニトロ)ベンゼン(29j):)
反応が周囲温度で18時間実施されることを除き、実施例4の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28j、100mg、0.515mmol)及びメイタンシノール(6、71mg、0.126mmol)から黄色の固体(64mg、67％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H43ClN4O12の計算値、758.3;実測値、759.5(M+H)。
【０４９６】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-メトキシ-4-アミノ)ベンゼン(30j):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29j、63mg、0.083mmol)から白色の固体(37mg、57％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H45ClN4O10の計算値、728.3;実測値、729.5(M+H)。
【化５２８】
2019502746.tif 000639
【０４９７】
(実施例19)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メトキシ-4-アミノ)ベンゼン(30k))
(工程A:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メトキシ-4-ニトロ)ベンゼン(29k):)
反応物をISCOによりC18 Aq RediSep Goldカラムで精製する(勾配溶出:水中20〜80％MeCN、両方に0.05％酢酸)ことを除き、実施例4の工程Aの方法を用いて、表題化合物を1-イソシアナト-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(28k、62mg、0.319mmol)及びメイタンシノール(6、53mg、0.094mmol)から淡黄色の固体(25mg、35％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H43ClN4O12の計算値、758.3;実測値、759.5(M+H)。
【０４９８】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-メトキシ-4-アミノ)ベンゼン(30k):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29k、24mg、0.032mmol)から白色の固体(9mg、36％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H45ClN4O10の計算値、728.3;実測値、729.5(M+H)、751.5(M+Na)。
【化５２９】
2019502746.tif 000640
【０４９９】
(実施例20)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-トリフルオロメチル-4-アミノ)ベンゼン(30l))
(工程A: 1-イソシアナト-3-トリフルオロメチル-4-ニトロベンゼン(28l):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を3-トリフルオロメチル-4-ニトロアニリン(27l、103mg、0.500mmol)から黄色の油状固体(63mg、54％収率)として調製した。
【化５３０】
2019502746.tif 000641
【０５００】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-トリフルオロメチル-4-ニトロ)ベンゼン(29l):)
実施例19の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28l、59mg、0.254mmol)及びメイタンシノール(6、57mg、0.101mmol)から黄色の固体(27mg、34％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H40ClF3N4O11の計算値、796.2;実測値、797.4(M+H)。
【０５０１】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(3-トリフルオロメチル-4-アミノ)ベンゼン(30l):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、2回目の逆相ISCO精製の後、表題化合物を前工程の生成物(29l、25mg、0.031mmol)から白色の固体(16mg、62％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H42ClF3N4O9の計算値、766.3;実測値、767.5(M+H)。
【化５３１】
2019502746.tif 000642
【０５０２】
(実施例21)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-ブロモ-4-アミノ)ベンゼン(30m))
(工程A: 1-イソシアナト-2-ブロモ-4-ニトロベンゼン(28m):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を2-ブロモ-4-ニトロアニリン(27m、108mg、0.498mmol)から黄色の固体(109mg、90％収率)として調製した。
【化５３２】
2019502746.tif 000643
【０５０３】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-ブロモ-4-ニトロ)ベンゼン(29m):)
実施例19の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28m、55mg、0.226mmol)及びメイタンシノール(6、46mg、0.081mmol)から黄色の固体(30mg、45％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H40BrClN4O11の計算値、806.2;実測値、809.0(M+H)。
【０５０４】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(2-ブロモ-4-アミノ)ベンゼン(30m):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29m、28mg、0.035mmol)から白色の固体(10mg、34％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H42BrClN4O9の計算値、776.2;実測値、779.0(M+H)。
【化５３３】
2019502746.tif 000644
【０５０５】
(実施例22)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-トリフルオロメトキシ-2-アミノ)ベンゼン(30n))
(工程A: 1-イソシアナト-4-トリフルオロメトキシ-2-ニトロベンゼン(28n):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を4-トリフルオロメトキシ-2-ニトロアニリン(27n、223mg、1.00mmol)からオレンジ色の油状固体(228mg、92％収率)として調製した。
【化５３４】
2019502746.tif 000645
【０５０６】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-トリフルオロメトキシ-2-ニトロ)ベンゼン(29n):)
実施例4の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28n、215mg、0.867mmol)及びメイタンシノール(6、84mg、0.149mmol)から黄色の固体(87mg、72％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H40ClF3N4O12の計算値、812.2;実測値、813.5(M+H)、835.4(M+Na)。
【０５０７】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-トリフルオロメトキシ-2-アミノ)ベンゼン(30n):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、2回目の逆相ISCO精製の後、表題化合物を前工程の生成物(29n、85mg、0.105mmol)から白色の固体(59mg、67％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C36H42ClF3N4O10の計算値、782.3;実測値、783.5(M+H)、805.5(M+Na)。
【化５３５】
2019502746.tif 000646
【０５０８】
(実施例23)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-フルオロ-5-クロロ-2-アミノ)ベンゼン(30o))
(工程A: 1-イソシアナト-4-フルオロ-5-クロロ-2-ニトロベンゼン(28o):)
実施例9の工程Aの方法を用いて、表題化合物を4-フルオロ-5-クロロ-2-ニトロアニリン(27o、70mg、0.367mmol)から黄色の油状物(72mg、91％収率)として調製した。
【化５３６】
2019502746.tif 000647
【０５０９】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-フルオロ-5-クロロ-2-ニトロ)ベンゼン(29o):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28o、70mg、0.323mmol)及びメイタンシノール(6、48mg、0.085mmol)から黄色の固体(35mg、53％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H39Cl2FN4O11の計算値、780.2;実測値、781.4(M+H)。
【０５１０】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-フルオロ-5-クロロ-2-アミノ)ベンゼン(30o):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29o、34mg、0.044mmol)から白色の固体(21mg、60％収率)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C35H41Cl2FN4O9の計算値、750.2;実測値、751.5(M+H);
【化５３７】
2019502746.tif 000648
【０５１１】
(実施例24)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-アミノ-2-メチル-5-モルホリン-4-イル)ベンゼン(30p))
(工程A:(4-ニトロ-2-メチル-5-モルホリン-4-イル)フェニルイソシアネート(28p):)
実施例9の工程Aの手順を用いて、表題化合物を2-メチル-5-モルホリン-4-イル-4-ニトロフェニルアミン(237mg、1.00mmol)から明るいオレンジ色の固体(230mg、87％収率)として調製した。
【化５３８】
2019502746.tif 000649
【０５１２】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-ニトロ-2-メチル-5-モルホリン-4-イル)ベンゼン(29p):)
実施例19の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28p、56mg、0.21mmol)及びメイタンシノール(6、50mg、0.09mmol)からオフホワイト色の固体(8mg、11％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C40H50ClN5O12の計算値、827.3;実測値、828.2(M+H)。
【０５１３】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-アミノ-2-メチル-5-モルホリン-4-イル)ベンゼン(30p):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29p、8mg、0.01mmol)から白色の固体(3.2mg、42％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C40H52ClN5O10の計算値、797.3;実測値、798.2(M+H)、820.2(M+Na)。
【化５３９】
2019502746.tif 000650
【０５１４】
(実施例25)
(メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-アミノ-2-メチル-5-ピロリジン-1-イル)ベンゼン(30q))
(工程A:(4-ニトロ-2-メチル-5-ピロリジン-1-イル)フェニルイソシアネート(28q):)
実施例9の工程Aの手順を用いて、表題化合物を2-メチル-4-ニトロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニルアミン(221mg、1.00mmol)から明るいオレンジ色の固体(210mg、85％収率)として調製した。
【化５４０】
2019502746.tif 000651
【０５１５】
(工程B:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-ニトロ-2-メチル-5-ピロリジン-1-イル)フェニル(29q):)
実施例19の工程Aの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(28q、53mg、0.21mmol)及びメイタンシノール(6、50mg、0.09mmol)からオフホワイト色の固体(28mg、39％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C40H50ClN5O11の計算値、811.3;実測値、812.2(M+H)。
【０５１６】
(工程C:メイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-アミノ-2-メチル-5-ピロリジン-1-イル)ベンゼン(30q):)
実施例4の工程Bの方法を用いて、表題化合物を前工程の生成物(29q、28mg、0.03mmol)から白色の固体(8.6mg、32％)として調製した。MS(ESI、ポジティブ): C40H52ClN5O9の計算値、781.3;実測値、782.2(M+H)、804.2(M+Na)。
【化５４１】
2019502746.tif 000652
【０５１７】
(実施例26)
(コンジュゲートの調製及び特徴解析)
下記の手順を用いて、5つの抗体を本開示のリンカー-ペイロード化合物にコンジュゲートさせた。これらの実験で使用される4つの標的化抗体は:(1)PSMA抗体-薬物コンジュゲート(PSMA ANTIBODY-DRUG CONJUGATES)というタイトルの国際特許出願公開WO2007/002222 A2号に示されているようなクローンAB-PG1-XG1-006の重鎖及び軽鎖可変ドメインを有するPSMA抗体、(2)「腫瘍の診断及び治療のための組成物及び方法(COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TUMOR)」というタイトルの国際特許出願公開WO2007001851号のクローン3A5に由来する可変領域を有する抗MUC16抗体、(3)Carterらの文献、PNAS 1992 89 4285のhumAb4D5-8に由来する可変領域を有する抗HER2抗体、並びに(4)抗STEAP2抗体であった。これらの特許出願公開及びジャーナル引用文献は、あらゆる目的のために、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。全てのモノクローナル抗体をCHO細胞で発現させ、プロテインAにより精製した。癌研究と全く関係のない免疫学的抗原に由来する非結合アイソタイプ対照(5)も使用した。
【０５１８】
方法A: 50mM HEPES、150mM NaCl、pH 7.5中の抗体(10mg/ml)を、1mMジチオスレイトールで、37℃で30分間で処理した。ゲル濾過(G-25、pH 4.5の酢酸ナトリウム)後、DMSO(10mg/ml)中のマレイミドリンカーペイロード誘導体(リンカー-ペイロード9、19、又は24について; 1.2当量/SH基)を還元された抗体に添加し、混合物を1M HEPES(pH 7.4)でpH 7.0に調整した。コンジュゲーション反応をN-エチルマレイミド(NEM)で任意にクエンチした。コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィーにより精製し、滅菌濾過した。タンパク質濃度及びペイロード対抗体比を、Hamblettらの文献(American Association for Cancer Research. 2004 Oct 15:10(20):7063-70)又はネイティブのものとコンジュゲートされたものの質量差に従って、UVスペクトル分析により決定した。サイズ排除HPLCにより、使用した全てのコンジュゲートが95％を超えて単量体であることが立証され、RP-HPLCにより、0.5％未満のコンジュゲートされていないリンカーペイロードが存在することが立証された。収率及びペイロード対抗体比は、表1に報告されている。
【０５１９】
方法B: 50mM HEPES、150mM NaCl、pH 8.0、及び10〜15％(v/v) DMA中の抗体(10〜20mg/ml)を5〜6倍過剰の10、14、20、22、又は26と周囲温度で2時間(hr)コンジュゲートさせた。コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィー又は大規模限外濾過により精製し、滅菌濾過した。タンパク質濃度をUVスペクトル分析により決定した。サイズ排除HPLCにより、使用した全てのコンジュゲートが90％を超えて単量体であることが立証され、RP-HPLCにより、1％未満のコンジュゲートされていないリンカーペイロードが存在することが立証された。全てのコンジュゲート抗体を、ネイティブのものとコンジュゲートされたものの質量差により分析した。ペイロード対抗体比は、表1に報告されている。
【０５２０】
方法C−細菌トランスグルタミナーゼコンジュゲーション:非グリコシル化、脱グリコシル化、又はグルタミンタグ化抗体を、PBS pH 7.4中、1〜10mg/mLでコンジュゲートさせることができる。リンカーペイロード22を抗体よりも10〜25倍モル過剰で添加することができ、酵素反応を抗体1mg当たり1〜5単位の細菌トランスグルタミナーゼ(Zedira、T1001)の添加により開始させ、振盪させながら37℃で4〜16時間インキュベートすることができる。コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィーにより精製し、滅菌濾過することができる。タンパク質及びリンカーペイロード濃度をUVスペクトル分析により決定することができる。サイズ排除HPLCにより、コンジュゲートが95％を超えて単量体であり得ることが立証されることができる。全てのコンジュゲート抗体を、Hamblettらの文献、Cancer Res 2004 10 7063に従って、リンカーペイロードローディング値について、UVにより分析することができる。さらに、コンジュゲートを、Acquity UPLCと連動したWaters Synapt G2-Si QTOF質量分析を用いて、リンカーペイロードローディングについて、ESI-MSにより分析することができる。クロマトグラフィーによる分離を、C4カラム(Watersタンパク質BEH C4、50mm×1mm、1.7μm)で、25分勾配(移動相B; 0:20％、1:20％、18:40％、18.1:90、20:95％、20.8:95％、20.9:20％、25:20％の分:パーセンテージ)で達成することができる。移動相Aは、水中の0.1％ギ酸であることができ、移動相Bは、アセトニトリル中の0.1％ギ酸であることができる。流速は、100μl/分に設定することができる。検出器TOFスキャンは、m/z 700〜5000、25分間から設定することができ、主なパラメータは掲載されている通りである(キャピラリー電圧3.2kV;サンプリングコーン150;ソースオフセット80;ソース温度120℃;脱溶媒和温度500℃;トラップ衝突エネルギー30;移動衝突エネルギー  オフ;ガスコントロール  オフ;分解  四重極: LM分解4.7)。合わせたスペクトルをMassLynxソフトウェアのMaxEnt関数でデコンボリューション処理することができる。
【０５２１】
(方法AのコンジュゲートのDAR決定)
抗体(システインコンジュゲート)へのリンカー-ペイロードのローディングを決定するために、コンジュゲートを脱グリコシル化し、還元し、LC-MSにより分析した。
【０５２２】
アッセイのために、50μgのコンジュゲートをミリ-Q水で1mg/mLの最終濃度に希釈した。10μLのPNGアーゼF溶液[PNGアーゼF溶液は、150μLのPNGアーゼFストック(New England Biolabs、カタログ#P0704L)及び850μLのミリ-Q水を添加することにより調製し、よく混合した]を希釈したコンジュゲート溶液に添加し、その後、37℃で一晩インキュベートした。得られる材料が20mMの最終TCEP濃度を有するように、2.4μLの0.5M TCEPを試料に添加し、その後、これを50℃で30分間インキュベートした。10μLの各試料の注入をLC-MS(Waters Synat G2-Si)で行い、0.1mL/分の勾配移動相、20〜40％の移動相B(移動相A: H2O中の0.1％v/v FA;移動相B:アセトニトリル中の0.1％v/v FA)で25分かけて溶出させた。LC分離は、Waters Acquity BEH C18カラム(1.0×50mM、1.7μM)で達成した。
【０５２３】
質量分析スペクトルをデコンボリューション処理した。同定された軽鎖及び重鎖ピークは、リンカー-ペイロード値＝0及び1の軽鎖(L)、リンカー-ペイロード値＝0、1、2、及び3の重鎖(H)を表す。各々の種の強度値から、ホモ二量体抗体コンジュゲートについて、下記の方程式1を用いて、薬物対抗体比(DAR)を計算した。
【数１】
2019502746.tif 000653
【０５２４】
(方法BのコンジュゲートのDAR決定)
抗体(リジンコンジュゲート)へのリンカー-ペイロードのローディングを決定するために、コンジュゲートを脱グリコシル化し、LC-MSにより分析した。
【０５２５】
アッセイのために、50μgのコンジュゲートをミリ-Q水で1mg/mLの最終濃度に希釈した。10μLのPNGアーゼF溶液[PNGアーゼF溶液は、150μLのPNGアーゼFストック(New England Biolabs、カタログ#P0704L)及び850μLのミリ-Q水を添加することにより調製し、よく混合した]を希釈したコンジュゲート溶液に添加し、その後、37℃で一晩インキュベートした。5μLの各試料の注入をLC-MS(Waters Synat G2-Si)で行い、0.1mL/分の勾配移動相、20〜50％の移動相B(移動相A: H2O中の0.1％v/v FA;移動相B: アセトニトリル中の0.1％v/v FA)で25分かけて溶出させた。LC分離は、Waters Acquity BEH C4カラム(1.0×50mM、1.7μM)で、80℃で達成した。
【０５２６】
Masslynxソフトウェアを用いて、質量分析スペクトルをデコンボリューション処理し、以下の方程式を用いて、薬物対抗体比(DAR)を計算した。図18を参照されたい。
1.分布ピーク強度(PI)による薬物(Dn)の相対的パーセンテージ(％):
a.Dn％＝PIn/Σ(PI0＋PI1＋PI2……＋PIi)×100
b.(n＝0、1、2、3、…、i)
2.平均DAR計算:
a.DAR＝Σ(1×D1％＋2×D2％＋3×D3％＋……＋i×Di％)
表１
【表１】
2019502746.tif 000654
【０５２７】
(実施例27)
(インビトロリンカー-ペイロード無細胞酵素アッセイ)
(カテプシンBのインキュベーション)
インビトロの無細胞酵素アッセイ手順をDubowchikらの文献、Bioconjugate Chem. 2002 13 855(この内容全体は、あらゆる目的のために、引用により完全に本明細書中に組み込まれる)から取り入れた。リンカーペイロード9を、25mM酢酸ナトリウムバッファー、1mM EDTA、pH 5.0中に、最終100μg/mLで準備し、37℃でプレインキュベートした。カテプシンB(Sigma # C8571)を、2当量のカテプシンBストックに対して1当量の30mM DTT、15mM EDTAで、室温で15分間活性化させた。活性化カテプシンB溶液を基質溶液に1:20のモル比で添加した(対照試料については、精製H2Oを活性化カテプシンBの代わりに添加した)。試料を37℃で一晩インキュベートした。得られた試料をQ1スキャンに通してLC-MSにより検出する。
【０５２８】
(LC-MS検出)
試料を12,000gで5分間遠心分離する。上清を回収し、上清から20μl/分で、0.3ml/分の30:70の移動相B:A(移動相A: H2O中の0.1％FA;移動相B:アセトニトリル中の0.1％FA)の注入の組合せによって、液体クロマトグラフィー-質量分析((Waters Xevo TQ-S)により分析した。MS1をリンカーペイロード又はペイロードのいずれかの分子イオンの検出のための適切な範囲に設定する。上清は、720.9(M+Na)の質量(C35H43N4O9Clのモノアイソトピック質量の計算値、698.3)を有する予測されたペイロードのメイタン-3-O-カルバモイル-N-(4-アミノベンゼン)(8)を含有し、カテプシンBを含まない対照試料は、1170.4(M+Na)の質量(C60H80ClN9O16のモノアイソトピック質量の計算値、1147.50)を有する9を含有していた。予測されたペイロード分子イオンは、対照試料中に検出されなかった。
【０５２９】
本実施例の結果は重要であるが、それは、1つには、カテプシンBによる9のタンパク質分解が、該酵素が存在する細胞でのADCの内在化の後にしか起こらないからである。抗体が細胞傷害性ペイロードを標的細胞に直接送達するので、オフターゲット効果は軽減されるはずである。
【０５３０】
(実施例28)
(インビトロでの細胞傷害性アッセイ)
本実施例では、抗原を発現する腫瘍細胞をインビトロで死滅させる様々な抗体-薬物コンジュゲート及び裸のペイロードの能力を評価した。
【０５３１】
Ovcar3(Muc16+)細胞を、完全成長培地中、1ウェル当たり3000細胞で96ウェルプレートに播種し、一晩成長させた。細胞生存性曲線については、連続希釈したコンジュゲート又は裸のペイロードを100nM〜5pMの範囲の最終濃度で細胞に添加し、3日間インキュベートした。生存を測定するために、細胞をCCK8(Dojindo)とともに最後の2時間インキュベートし、450nmでの吸光度(OD450)をVictor(Perkin Elmer)で決定した。ジギトニン(40nM)処理細胞から決定されたバックグラウンドOD450レベルを全てのウェルから差し引いた。生存は、未処理対照のパーセンテージとして表されている。IC50値は、10点応答曲線(GraphPad Prism)に対する4パラメータロジスティック方程式から決定した。MUC16-9 ADCのIC50は、0.1以上かつ1.0未満のIC50(nM)を示す+++であった。全ての曲線及びIC50値をペイロード当量について補正する。％細胞生存性対Log10[M]薬物のプロットは、図1に示されている。裸のペイロードのIC50値及び細胞死滅パーセントは、表2に掲載されている。
【０５３２】
SKBR3(Her2+)細胞を、完全成長培地中、1ウェル当たり8000細胞で96ウェルプレートに播種し、一晩成長させた。細胞生存性曲線については、連続希釈したコンジュゲート又は裸のペイロードを100nM〜5pMの範囲の最終濃度で細胞に添加し、3日間インキュベートした。生存を測定するために、細胞をCCK8(Dojindo)とともに最後の2時間インキュベートし、450nmでの吸光度(OD450)をVictor(Perkin Elmer)で決定した。ジギトニン(40nM)処理細胞から決定されたバックグラウンドOD450レベルを全てのウェルから差し引いた。生存は、未処理対照のパーセンテージとして表されている。IC50値は、10点応答曲線(GraphPad Prism)に対する4パラメータロジスティック方程式から決定した。HER2-9、10、20、及び24 ADCのIC50は、それぞれ、+++、+++、+++、及び+++であった。ここで、+++は、0.1以上かつ1.0未満のIC50(nM)を示す。全ての曲線及びIC50値をペイロード当量について補正する。％細胞生存性対Log10[M]薬物のプロットは、図2〜5に示されている。裸のペイロードのIC50値及び細胞死滅パーセントは、表2に掲載されている。
【０５３３】
C4-2(STEAP2+)細胞を、完全成長培地中、1ウェル当たり4000細胞で96ウェルプレートに播種し、一晩成長させた。細胞生存性曲線については、連続希釈したコンジュゲート又は裸のペイロードを100nM〜5pMの範囲の最終濃度で細胞に添加し、5日間インキュベートした。生存を測定するために、細胞をCellTiter-Glo試薬とともに5分間インキュベートし、発光をVictorプレートリーダー(PerkinElmer)で決定した。IC50値は、10点応答曲線(GraphPad Prism)に対する4パラメータロジスティック方程式から決定した。STEAP2-14、20、及び24 ADCのIC50は、それぞれ、++、+++、+ nMであった。+++は、0.1以上かつ1.0未満のIC50(nM)を示し; ++は、1.0以上かつ10未満のIC50(nM)を示し; +は、10以上のIC50(nM)を示す。
【０５３４】
IC50は全てnM濃度で表し、％死滅は最大用量について報告する。全ての曲線及びIC50値をペイロード当量について補正する。％細胞生存性対Log10[M]薬物のプロットは、図6〜8に示されている。裸のペイロードのIC50値及び細胞死滅パーセントは、表2に掲載されている。
【０５３５】
上記の実施態様及び実施例は、単に例示的かつ非限定的であることが意図される。当業者は、具体的な化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又はそれらをルーチンの実験だけを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
表２
【表２】
2019502746.tif 000655
+++++は、0.001以上かつ0.01未満のIC50(nM)を示し;
++++は、0.01以上かつ0.1未満のIC50(nM)を示し;
+++は、0.1以上かつ1.0未満のIC50(nM)を示し;
++は、1.0以上かつ10未満のIC50(nM)を示し;かつ
+は、10以上のIC50(nM)を示す。
*****は、99以上の％死滅を示し;
****は、95以上かつ99未満の％死滅を示し;
***は、90以上かつ95未満の％死滅を示し;
**は、85以上かつ90未満の％死滅を示し;かつ
*は、85未満の％死滅を示す。
【０５３６】
上記の実施態様及び実施例は、単に例示的かつ非限定的であることが意図される。当業者は、具体的な化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又はそれらをルーチンの実験だけを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
【図１】
2019502746.tif 000772
【図２】
2019502746.tif 000773
【図３】
2019502746.tif 000774
【図４】
2019502746.tif 000775
【図５】
2019502746.tif 000776
【図６】
2019502746.tif 000777
【図７】
2019502746.tif 000778
【図８】
2019502746.tif 000779
【図９】
2019502746.tif 000780
【図１０】
2019502746.tif 000781
【図１１】
2019502746.tif 000782
【図１２】
2019502746.tif 000783
【図１３】
2019502746.tif 000784
【図１４】
2019502746.tif 000785
【図１５】
2019502746.tif 000786
【図１６】
2019502746.tif 000787
【図１７】
2019502746.tif 000788
【図１８】
2019502746.tif 000789
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月29日(2018.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１８】
2019502746.tif 000790
【国際調査報告】
2019502746.tif 000791
2019502746.tif 000792
2019502746.tif 000793