(57)【要約】式（Ｉ）：2019519587.tif 000058の化合物およびその薬学的に受容可能な塩ならびにその薬学的組成物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、様々な症状の予防および処置に有用であると企図される。ある局面において、鎮静または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
2019519587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３９】
2019519587.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはカルボシクリルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜８員環を形成し；
Ｒ６は存在しないか、または水素であり；
Ｒ１１ａは、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１１ｂは、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、互いに合わさってオキソを形成し；そして
【化４０】
2019519587.tif 000047
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化４１】
2019519587.tif 000048
が二重結合である場合、他方の
【化４２】
2019519587.tif 000049
は単結合であり；そして
【化４３】
2019519587.tif 000050
の一方が二重結合である場合、Ｒ６は存在しない］の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１はＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、メチルもしくはエチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は非置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１ａは水素であり、そしてＲ１１ｂは−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ１１ｂは−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは互いに合わさってオキソを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の前記化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）：
【化４４】
2019519587.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
【化４５】
2019519587.tif 000052
の各々は単結合である、上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の前記化合物は、式（ＩＩ）：
【化４６】
2019519587.tif 000053
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ）の前記化合物は、式（ＩＩ−Ａ）もしくは式（ＩＩ−Ｂ）：
【化４７】
2019519587.tif 000054
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はＣ１−６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
【化４８】
2019519587.tif 000055
からなる群より選択される、化合物。
【請求項２５】
【化４９】
2019519587.tif 000056
からなる群より選択される化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
式（Ｉ）の前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化５０】
2019519587.tif 000057
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１はＣ１−６アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
上記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項３５】
鎮静または麻酔を誘導する方法であって、被験体に、有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項３４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項３４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記障害は、胃腸（ＧＩ）障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ＧＩに影響を及ぼす構造障害、肛門障害、大腸ポリープ、がんまたは大腸炎である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記障害は、炎症性腸疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
状態を処置するためまたは予防するための方法であって、該処置または予防を必要とする被験体に、有効量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、または請求項３４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
前記状態は、適応障害、不安障害、認知障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症または他の精神病性障害、睡眠障害、物質関連障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、神経発達障害、多発性硬化症、ステロール合成障害、疼痛、ある医学的状態に対して二次的な脳障害、発作性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、運動障害、視覚障害、聴覚障害、あるいは耳鳴である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記障害は、ステロール合成障害である、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１６年７月７日に出願された米国出願第６２／３５９，５３２号に対する優先権を主張し、この米国仮出願の全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＮＭＤＡレセプターは、ＮＲ１、ＮＲ２、および／またはＮＲ３サブユニットを含むヘテロメリック複合体であり、外因性リガンドおよび内因性リガンドのための異なる認識部位を有する。これらの認識部位は、グリシンのための結合部位ならびにグルタミン酸アゴニストおよびモジュレーターを含む。ＮＭＤＡレセプターは、末梢組織およびＣＮＳにおいて発現され、ここで興奮性シナプス伝達に関与する。これらのレセプターを活性化すると、状況によってはシナプス可塑性に寄与し、他の場合には興奮毒性に寄与する。これらのレセプターは、グルタメートとグリシンとの結合後にＣａ２＋を受け入れるリガンド依存性イオンチャネルであり、そして興奮性神経伝達および正常なＣＮＳ機能にとって基本的である。正のモジュレーターは、認知増強剤として、およびグルタミン酸作動性伝達が低下または欠損している精神障害の治療において潜在的な臨床用途を有する治療剤として有用であり得る（例えば、Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５を参照のこと）。対照的に、負のモジュレーターは、グルタミン酸作動性伝達が病理学的に増加している精神医学的障害（例えば、治療抵抗性うつ病）の治療において潜在的な臨床用途を有する治療薬として有用であり得る。
オキシステロールは、ＮＭＤＡレセプター機能のモジュレーターである、コレステロールアナログである。ＮＭＤＡの発現および機能に関連する状態の予防および治療のためにＮＭＤＡレセプターを調節する新規なオキシステロールが必要とされている。本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、この目的に向けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，２４（４６），１０３１８−１０３２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本明細書中で、広範な障害（ＮＭＤＡにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない）を予防および／または処置するために有用な、新規なオキシステロールが提供される。さらに、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの使用および処置の方法が提供される。
１つの局面において、式（Ｉ）：
【化１】
2019519587.tif 000003
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ）において：
【０００５】
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはカルボシクリルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜８員環を形成し；Ｒ６は存在しないか、または水素であり；Ｒ１１ａは、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、そしてＲ１１ｂは、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、互いに合わさってオキソを形成し；そして
【化２】
2019519587.tif 000004
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化３】
2019519587.tif 000005
が二重結合である場合、他方の
【化４】
2019519587.tif 000006
は単結合であり；そして
【化５】
2019519587.tif 000007
の一方が二重結合である場合、Ｒ６は存在しない。
【０００６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、互いに合わさってオキソを形成しない。
【０００７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチルまたはエチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは水素であり、そしてＲ１１ｂは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、そしてＲ１１ｂは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、互いに合わさってオキソを形成する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）：
【化６】
2019519587.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、
【化７】
2019519587.tif 000009
の各々は、単結合である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2019519587.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）もしくは式（ＩＩ−Ｂ）：
【化９】
2019519587.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２０】
ある局面において、
【化１０】
2019519587.tif 000012
からなる群より選択される化合物が本明細書中に提供される。
【００２１】
ある局面において、
【化１１】
2019519587.tif 000013
からなる群より選択される化合物の薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2019519587.tif 000014
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２７】
ある局面において、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物が本明細書中に提供される。
【００２８】
ある局面において、鎮静または麻酔を誘導する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を被験体に投与することを含む。
【００２９】
ある局面において、本明細書中に記載される障害を処置するためまたは予防するための方法が本明細書中に提供され、その方法は、その処置または予防を必要とする被験体に、有効量の本明細書中に記載されるような化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与することを含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、この障害は胃腸（ＧＩ）障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｌｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、障害は、炎症性腸疾患である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、障害は、がん、糖尿病またはステロール合成障害である。
【００３３】
１つの局面において、状態（例えば、ＣＮＳ関連状態）を処置するためまたは予防するための方法であって、その処置または予防を必要とする被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法が、本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、状態は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆（大脳皮質基底核認知症進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、原発性進行性失語症、パーキンソン病認知症およびレビー小体認知症が挙げられる）が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつが挙げられる）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛および神経因性疼痛が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、結節性脳硬化症複合体（ＴＳＣ）および点頭てんかんが挙げられる）、脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、脳虚血、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、代謝性脳症（フェニルケトン尿症が挙げられる）、分娩後精神病、高力価の抗ＮＭＤＡレセプター抗体に関連する症候群（抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、神経変性障害、神経炎症、神経精神ループス、ニーマン・ピックＣ障害および耳鳴である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、障害は、ステロール合成障害である。
【００３５】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
定義
化学的定義
【００３６】
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００３７】
異性体（例えば、立体異性体）は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。
【００３８】
本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００３９】
不斉中心の絶対配置は、当業者に公知の方法を使用して決定され得る。いくつかの実施形態において、化合物の不斉中心の絶対配置は、化合物のＸ線単結晶構造から解明され得る。いくつかの実施形態において、既知の絶対配置の不斉中心は、キラル反応物、例えばキラルエポキシドを用いて化合物に導入され得る。
【００４０】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００４１】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。本発明（これは、化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を包含し得る）を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他に示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換（された）」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはそれより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたはそれより多いアナログを意味する。
【００４２】
「脂肪族」とは、本明細書中で定義されるような、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはシクロアルキル基をいう。
【００４３】
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００４４】
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、そして置換されていても置換されていなくてもよい、アルキル基をいう。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基（例えば、１個またはそれより多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、および置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。炭素の範囲または数が特定のアルキレン基に関して提供されている場合、この範囲または数は、直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。アルキレン基は、本明細書中に記載されるような１個またはそれより多くの置換基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４５】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）、および必要に応じて、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）をいう。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００４６】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはそれより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個またはそれより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）をいう。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００４７】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含み、この１個またはそれより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはそれより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各々の例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個もしくはそれより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００４８】
「アリール」とは、６個〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００４９】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される基の１つ以上で置換される。
【００５０】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる
【化１３】
2019519587.tif 000015
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５個〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５１】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個が、第二のアリール環もしくはヘテロアリール環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通である、アリールをいう。
【００５２】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００５３】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５５】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【化１４】
2019519587.tif 000016
が挙げられ、ここで、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；ＣＲ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５７】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００５８】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３個〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００６０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する３員〜１０員の非芳香環系のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３員〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３員〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３員〜１０員ヘテロシクリルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５員〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５員〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５員〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５員〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００６２】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１個〜５個、特に、１個〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）に適用され得る。
【００６５】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルをいい、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００６６】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基をいい、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１個〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００６７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、特に、１個〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００６８】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００６９】
「オキソ」とは、＝Ｏ基をいう。
【００７０】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基をいい、ここで、各Ｒ３８は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００７１】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００７２】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００７３】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００７４】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）をいう。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００７５】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルをいう。
【００７６】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００７７】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「チオケト」とは、＝Ｓ基をいう。
【００８０】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物を得る目的で、任意の全てのこのような組み合わせを想定する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００８１】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；
【００８２】
または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
【００８３】
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
【００８４】
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
【００８５】
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
【００８６】
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
【００８７】
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
【００８８】
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
【００８９】
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００９０】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００９１】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００９２】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義
【００９３】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００９４】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００９５】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００９７】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
上に一般的に記載されたように、本発明は、広範な障害（ＮＭＤＡにより媒介される障害が挙げられるが、これに限定されない）を予防および／または処置するために有用なオキシステロールを提供する。
化合物
【０１０１】
１つの局面において、式（Ｉ）：
【化１５】
2019519587.tif 000017
による化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供され、式（Ｉ）において：
【０１０２】
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはカルボシクリルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜８員環を形成し；Ｒ６は存在しないか、または水素であり；Ｒ１１ａは、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、そしてＲ１１ｂは、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、互いに合わさってオキソを形成し；そして
【化１６】
2019519587.tif 000018
は、単結合または二重結合を表し、ここで、一方の
【化１７】
2019519587.tif 000019
が二重結合である場合、他方の
【化１８】
2019519587.tif 000020
は単結合であり；そして
【化１９】
2019519587.tif 000021
の一方が二重結合である場合、Ｒ６は存在しない。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、互いに合わさってオキソを形成しない。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチルまたはエチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａは水素であり、そしてＲ１１ｂは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）であり、そしてＲ１１ｂは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、互いに合わさってオキソを形成する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）：
【化２０】
2019519587.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、
【化２１】
2019519587.tif 000023
の各々は、単結合である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２２】
2019519587.tif 000024
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）もしくは式（ＩＩ−Ｂ）：
【化２３】
2019519587.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１７】
ある局面において、
【化２４】
2019519587.tif 000026
【化２５】
2019519587.tif 000027
からなる群より選択される化合物が本明細書中に提供される。
【０１１８】
ある局面において、
【化２６】
2019519587.tif 000028
【化２７】
2019519587.tif 000029
からなる群より選択される化合物の薬学的に受容可能な塩が本明細書中に提供される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２８】
2019519587.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の各々は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは−ＣＦ３である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
代替の実施形態
【０１２４】
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、１つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄもしくはジュウテリウム）または３Ｈ（Ｔもしくはトリチウム）であり得る；炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃであり得る；酸素は、例えば、１８Ｏであり得る；窒素は、例えば、１５Ｎであり得る、などである。他の実施形態において、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏまたは１５Ｎ）は、化合物の特定部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または少なくとも９９．９％に相当し得る。
薬学的組成物
【０１２５】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
医薬品として使用される場合、本明細書中で提供される化合物は代表的に、薬学的組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬の分野において周知である方法で調製され得、そして少なくとも１つの活性化合物を含有し得る。
【０１２７】
１つの実施形態において、薬学的組成物に関して、そのキャリアは、非経口キャリア、経口キャリアまたは局所キャリアである。
【０１２８】
本発明はまた、医薬品または医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的組成物に関する。
【０１２９】
通常、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０１３０】
本明細書中で提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内投与が挙げられる）によって投与され得る。意図される送達経路に依存して、本明細書中で提供される化合物は、好ましくは、注射可能または経口用の組成物のいずれかとして、あるいは軟膏剤として、ローションとして、またはパッチとして（すべて、経皮投与用）製剤化される。
【０１３１】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位をいい、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１３２】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１３３】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【０１３４】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を、一般的には約０．０１〜約２０重量％の範囲、好ましくは約０．１〜約２０重量％の範囲、好ましくは約０．１〜約１０重量％の範囲、そしてより好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で含む、局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、その活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【０１３５】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１３６】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１３７】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００５，刊行元：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６個、７個および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。さらなる特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水中１０〜５０％）を含む。
【０１４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【０１４１】
以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０１４２】
例示的な製剤１−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４３】
例示的な製剤２−カプセル：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０１４４】
例示的な製剤３−液体：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにし得る。
【０１４５】
例示的な製剤４−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４６】
例示的な製剤５−注射剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁し得る。
【０１４７】
例示的な製剤６−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４８】
例示的な製剤７−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４９】
例示的な製剤８−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１５０】
例示的な製剤９−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１５１】
例示的な製剤１０−錠剤：式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１５２】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０１５３】
長期間の状態の予防および／または処置のためには、そのレジメンは通常、何か月間、または何年間にもわたるので、患者の簡便さおよび耐性のためには、経口投薬が好ましい。経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０１５４】
経皮投与は一般に、注射投与を使用して達成されるものと類似であるかまたはより低い血液中レベルを与えるように、選択される。
【０１５５】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
処置の方法および使用
【０１５６】
本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩）は、本明細書中に記載されるように、一般に、ＮＭＤＡ機能を調節するように設計され、従って、被験体における例えばＣＮＳ関連状態の処置および予防のためのオキシステロールとして働くように、設計される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩）は、本明細書中に記載されるように、一般に、血液脳関門を透過するように設計される（例えば、血液脳関門を横切って輸送されるように設計される）。調節とは、本明細書中で使用される場合、例えば、ＮＭＤＡレセプター機能の阻害または相乗作用をいう。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＮＭＤＡの負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）として働き、そしてＮＭＤＡレセプター機能を阻害する。特定の実施形態において、本発明（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）は、ＮＭＤＡの正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として働き、そしてＮＭＤＡレセプター機能を相乗作用する。ある特定の実施形態（ｃｅｒａｔｉｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、天然に存在する基質によるＮＭＤＡレセプター機能の相乗作用または阻害を遮断または軽減する。このような化合物は、ＮＭＤＡの負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）としても正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としても作用しない。いくつかの実施形態において、この障害はがんである。いくつかの実施形態において、この障害は糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害はステロール合成障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、胃腸（ＧＩ）障害であり、例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、または大腸炎である。いくつかの実施形態において、この障害は炎症性腸疾患である。
【０１５７】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的な状態としては、胃腸（ＧＩ）障害（例えば、便秘症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、ＧＩに影響を与える構造障害、肛門の障害（例えば、痔核、内痔核、外痔核、肛門裂傷、肛門周囲膿瘍、肛門フィステル）、結腸ポリープ、がん、大腸炎）、ならびにＣＮＳ状態（例えば、本明細書中に記載されるようなもの）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
ＮＭＤＡ調節に関連する例示的な状態（例えば、ＣＮＳ状態）としては、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆（大脳皮質基底核認知症進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、原発性進行性失語症、パーキンソン病認知症およびレビー小体認知症が挙げられる）が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつが挙げられる）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛および神経因性疼痛が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、結節性脳硬化症複合体（ＴＳＣ）および点頭てんかんが挙げられる）、脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、脳虚血、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、代謝性脳症（フェニルケトン尿症が挙げられる）、分娩後精神病、高力価の抗ＮＭＤＡレセプター抗体に関連する症候群（抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、神経変性障害、神経炎症、神経精神ループス、ニーマン・ピックＣ障害および耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、鎮静または麻酔を誘導するために使用され得る。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆（大脳皮質基底核認知症進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、原発性進行性失語症、パーキンソン病認知症およびレビー小体認知症が挙げられる）が挙げられる）、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつが挙げられる）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、物質乱用関連障害、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、神経発達障害（レット症候群が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛および神経因性疼痛が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、結節性脳硬化症複合体（ＴＳＣ）および点頭てんかんが挙げられる）、脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、脳虚血、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、代謝性脳症（フェニルケトン尿症が挙げられる）、分娩後精神病、高力価の抗ＮＭＤＡレセプター抗体に関連する症候群（抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、神経変性障害、神経炎症、神経精神ループス、ニーマン・ピックＣ障害および耳鳴りの処置または予防において有用である。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、適応障害、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害が挙げられる）、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆（大脳皮質基底核認知症進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、原発性進行性失語症、パーキンソン病認知症およびレビー小体認知症が挙げられる）が挙げられる）、物質乱用関連障害、解離性障害、摂食障害、気分障害（うつ病（例えば、産後うつが挙げられる）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向）、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、あるいは分娩後精神病の処置または予防において有用である。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、神経発達障害（レット症候群が挙げられる）、多発性硬化症、ステロール合成障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛および神経因性疼痛が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、結節性脳硬化症複合体（ＴＳＣ）および点頭てんかんが挙げられる）、脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、脳虚血、外傷性脳損傷、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、代謝性脳症（フェニルケトン尿症が挙げられる）、高力価の抗ＮＭＤＡレセプター抗体に関連する症候群（抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）、神経変性障害、神経炎症、神経精神ループス、ニーマン・ピックＣ障害または耳鳴の処置または予防において有用である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、例えば、NMDAレセプター機能のPAMとして働く式（Ｉ）の化合物は、統合失調症または他の精神病性障害（分裂情動精神病が挙げられる）、睡眠障害（不眠症が挙げられる）、自閉症スペクトラム障害（Ｓｈａｎｋ群のタンパク質（例えば、Ｓｈａｎｋ３）に対する変異を含むものが挙げられる）、多発性硬化症、運動障害（ハンティングトン病およびパーキンソン病が挙げられる）、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、代謝性脳症（フェニルケトン尿症が挙げられる）、分娩後精神病、ならびに高力価または抗ＮＭＤＡレセプター抗体に関連する症候群（抗ＮＭＤＡレセプター脳炎が挙げられる）を含めた状態（例えば、ＣＮＳ関連状態）の処置または予防において有用であり得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、例えば、NMDAレセプター機能のNAMとして働く式（Ｉ）の化合物は、不安障害（強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、社会恐怖、全般性不安障害が挙げられる）、気分障害（うつ病（例えば、産後うつが挙げられる）、双極性障害、気分変調性障害、自殺傾向）、人格障害（強迫性人格障害が挙げられる）、神経発達障害（レット症候群が挙げられる）、疼痛（急性および慢性疼痛が挙げられる）、発作性障害（てんかん重積持続状態および単一遺伝子形態のてんかん、例えばドラベ病、結節性脳硬化症複合体（ＴＳＣ）および点頭てんかんが挙げられる）、脳卒中、外傷性脳損傷、適応障害、神経精神ループス、ならびに耳鳴を含めた状態（例えば、ＣＮＳ関連状態）の処置または予防において有用であり得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、例えば、NMDAレセプター機能のPAMまたはNAMとして働く式（Ｉ）の化合物は、認知障害（アルツハイマー病および他の形態の痴呆（大脳皮質基底核認知症進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、原発性進行性失語症、パーキンソン病認知症およびレビー小体認知症が挙げられる）が挙げられる）、ステロール合成障害、ならびに摂食障害を含めた状態（例えば、ＣＮＳ関連状態）の処置または予防において有用であり得る。
【０１６５】
別の局面において、脳の興奮性に関連する状態が疑われるかまたは悩む被験体において、脳の興奮性を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与）によって進行し得る。
運動障害
【０１６６】
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺（特に運動緩徐によって定義される）、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫（例えば、本態性振顫）、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
振顫は、１つまたはそれを超える身体部分（例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚）の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫；代謝疾患（例えば、甲状腺（ｔｈｙｏｉｄ）−副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症）；末梢神経障害（シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する）；毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）により誘導される障害；薬物（睡眠薬、三環系抗うつ薬（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ）、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）により誘導される障害；ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｔｒｅｍｏｒ）、本態性振顫症候群（古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する）、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫（すなわち、赤核振顫）、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。他の形態の振戦としては、小脳振戦または企図振戦、ジストニア振戦、本態性振戦、起立時振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦または赤核振戦が挙げられる。
【０１６８】
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
【０１６９】
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに／または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
【０１７０】
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが３年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ／またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
【０１７１】
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い（例えば、１２Ｈｚ超の）リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。
【０１７２】
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、６０歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
【０１７３】
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱（ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗｌ）、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約１０Ｈｚの周波数を有する。
【０１７４】
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
【０１７５】
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。
【０１７６】
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状（ｓｙｍｐｔｏｎｓ）を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
【０１７７】
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
【０１７８】
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。
【０１７９】
ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
【０１８０】
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。
【０１８１】
ミオクローヌス（Ｍｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
【０１８２】
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。
【０１８３】
トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも１つの音声チックにより特徴付けられる。
【０１８４】
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。
【０１８５】
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のＥＭＧ記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直（ｓｔｉｆｆ−ｌｉｍｂ）症候群」が挙げられる。
【０１８６】
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常（ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｙ）のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行（ｄｉｐｌｅｇｉｃ  ｇａｉｔ）、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
気分障害
【０１８７】
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。
【０１８８】
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度うつ病、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
【０１８９】
産後うつ病（ＰＮＤ）は、産後うつ（ＰＰＤ）とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、処置抵抗性うつ病（例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＮＤは、難治性うつ病（例えば、本明細書中に記載される難治性うつ病）である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ＰＮＤを有する被験体はまた、妊娠中にうつ病またはうつ病の症候を経験している。このうつ病は、本明細書中では周産期うつ病と称される。ある実施形態において、周産期うつ病を経験している被験体は、ＰＮＤを経験するリスクが高い。
【０１９１】
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ａｎｈｅｄｏｎｉａ））および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ＡＤに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
【０１９２】
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失（快感消失）、楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
【０１９３】
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。
【０１９４】
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態（ｓｔｕｐｏｒｏｓｅ）になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
【０１９５】
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
【０１９６】
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く（例えば、少なくとも２年）続く傾向がある。
【０１９７】
二重うつ病とは、少なくとも２年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分（気分変調）のことを指す。
【０１９８】
抑うつ性人格障害（ＤＰＤ）とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
【０１９９】
反復性短期うつ病（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｒｉｅｆ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＲＢＤ）とは、個体が１ヶ月に約１回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、２週間またはそれより短期間、典型的には、２〜３日未満続く。
【０２００】
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病のことを指す。
【０２０１】
双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ（ｈｉｇｈ）の情動（躁病または軽躁病）およびロー（ｌｏｗ）の情動（うつ）を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがある。それらの個体は、結果（ｃｏｎｓｅｑｕｎｃｅｓ）をほとんど無視して思慮に欠けた決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあり、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることがある。この障害を有する者の自殺のリスクは、２０年間で６％超と高く、３０〜４０％が自傷（ｓｅｌｆ  ｈａｒｍ）を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生上の問題は、一般に双極性障害に合併する。
【０２０２】
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
【０２０３】
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的（ｐｈｙｓｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ）カウンセリング（精神療法）は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置（例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
【０２０４】
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
【０２０５】
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題（ｍｏｔｏｒ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者（例えば、精神状態の検査）によって確かめられ得る。
不安障害
【０２０６】
不安障害を処置するための方法が、本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
【０２０７】
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
【０２０８】
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
【０２０９】
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
【０２１０】
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
【０２１１】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
てんかん
【０２１２】
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発生
【０２１３】
てんかん発生は、正常な脳がてんかん（発作が起こる慢性症状）を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる（例えば、てんかん重積持続状態）。
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
【０２１４】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および２４時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
【０２１５】
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
発作
【０２１６】
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
【０２１７】
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
【０２１８】
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
【０２１９】
全身発作には、６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
【０２２０】
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間（ほんの数秒間）の意識消失を引き起こす。患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
【０２２１】
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
【０２２２】
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
【０２２３】
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
【０２２４】
無緊張発作は、突然の全身（特に、腕および脚）の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。
【０２２５】
本明細書に記載される発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。いくつかの実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス・ゲシュタウト症候群、結節性脳硬化症複合体、レット症候群またはＰＣＤＨ１９女児てんかんに関連する全身発作である。
【実施例】
【０２２６】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
【０２２７】
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０２２８】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０２２９】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なピラゾールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
分取ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分。
【０２３１】
分析ＨＰＬＣのための例示的な一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間。流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５Ｃ。
ＮＭＤＡモジュレーション
【０２３２】
下記のように、ホールセルパッチクランプを使用して化合物のＰＡＭ活性を決定して、ＮＭＤＡレセプターを発現した哺乳動物細胞におけるＮＭＤＡ相乗作用を評価した。下記のように、自動パッチ−クランプシステムを使用して、化合物のＮＡＭ活性を決定し得る。
哺乳動物細胞のホールセルパッチクランプ（Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａ  （ＩＷＢ））
ホールセルパッチクランプ技術を使用して、哺乳動物細胞において発現されたＧｌｕｎＮ１／ＧｌｕＮ２ＡおよびＧｌｕＮ２Ｂグルタメートレセプターに対する試験化合物の正のアロステリックモジュレーション活性の効果を調査した。その結果を表１および表２に示す。
ＨＥＫ２９３細胞を、アデノウイルス５  ＤＮＡで形質転換させ、そしてヒトＧＲＩＮ１／ＧＲＩＮ２Ａ遺伝子をコードするｃＤＮＡでトランスフェクトした。安定なトランスフェクション物を、発現プラスミドに組み込んだＧ４１８およびゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）抵抗性遺伝子を使用して、そして淘汰圧を培地中のＧ４１８およびゼオシンで維持して、選択した。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍｌのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのゼオシン、５μｇ／ｍｌのブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したダルベッコ改変イーグル培地／栄養分混合物（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２）中で培養した。
試験物品の効果を、８点濃度応答フォーマット（４連のウェル／濃度）で評価した。全ての試験溶液およびコントロール溶液が、０．３％のＤＭＳＯおよび０．０１％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（Ｃ５１３５，Ｓｉｇｍａ）を含んだ。試験物品の処方物を、３８４ウェルの化合物プレートに、自動液体ハンドリングシステム（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  ＡＬＨ３０００，Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｓｅｓ）を使用して装填した。測定を、Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  Ｂａｒｒａｃｕｄａプラットフォームを使用して、この手順に従って行った：
電気生理学的手順：
ａ）細胞内溶液（ｍＭ）：５０ｍＭのＣｓＣｌ、９０ｍＭのＣｓＦ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整。
ｂ）細胞外溶液、ＨＢ−ＰＳ（ｍＭでの組成）：ＮａＣｌ，１３７；ＫＣｌ，１．０；ＣａＣｌ２，５；ＨＥＰＥＳ，１０；グルコース，１０；ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整（使用まで冷蔵）。
ｃ）保持電位：−７０ｍＶ、アゴニスト／ＰＡＭ増幅中の電位：−４０ｍＶ。
記録手順：
ａ）細胞外バッファは、ＰＰＣプレートウェルに装填される（１ウェルあたり１１μＬ）。細胞懸濁物は、ＰＰＣ平面電極のウェルにピペットで入れられる（１ウェルあたり９μＬ）。
ｂ）ホールセル記録構成は、パッチ穿孔により確立され、膜電流は、オンボードパッチクランプ増幅器によって記録される。
ｃ）２回の記録（走査）が行われる。１回目は、試験物品単独の増幅前の間（増幅前の持続時間−５分間）であり、そして２回目は、試験物品およびアゴニスト（ＥＣ２０  Ｌ−グルタメートおよび３０μＭのグリシン）の同時適用中であり、試験物品の正の調節効果を検出する。
試験物品の投与：１回目の予備適用は、２０μＬの、２倍に濃縮した試験物品溶液の添加からなり、そして２回目は、２０μＬの１倍濃度の試験物品およびアゴニストの１０μＬ／ｓでの添加からなる（２秒間の全適用時間）。
チャネルに対する正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の相乗作用効果
チャネルに対する正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の相乗作用効果を以下のように計算する。
％活性化＝（ＩＰＡＭ／ＩＥＣ１０−３０）×１００％−１００％
式中、ＩＰＡＭは、様々な濃度の試験物品の存在下におけるＬ−グルタメートＥＣ１０−３０誘発電流であり、そしてＩＥＣ２０は、Ｌ−グルタメートＥＣ２０で誘発される平均電流である。
ＰＡＭ濃度応答データを以下の形の方程式に当てはめる：
％活性化＝％Ｌ−グルタメートＥＣ２０＋｛（％ＭＡＸ−％Ｌ−グルタメートＥＣ２０）／［１＋（［試験］／ＥＣ５０）Ｎ］｝
式中、［試験］は、ＰＡＭ（試験物品）の濃度であり、ＥＣ５０は、半最大活性化をもたらすＰＡＭの濃度であり、Ｎは、ヒル係数であり、％Ｌ−グルタメートＥＣ２０は、Ｌ−グルタメートＥＣ２０で誘発される電流の百分率であり、％ＭＡＸは、Ｌ−グルタメートＥＣ２０と共に同時投与されるＰＡＭの最高用量で活性化される電流の百分率であり、そして％活性化は、各ＰＡＭ濃度においてＬ−グルタメートＥＣ１０−３０で誘発される電流の百分率である。
誘発電流の最大振幅を測定し、ピーク電流振幅（ＰＣＡ）として定義する。
自動パッチ−クランプシステム（ＱＰａｔｃｈ  ＨＴＸ）：
この研究では、ＧＲＩＮ１／２Ａサブタイプのグルタメート活性化チャネルで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ  ２９３細胞を、最大下ＮＭＤＡ濃度（３００μＭ  ＮＭＤＡ、８μＭグリシンと同時適用）と一緒に使用して、試験化合物の負のアロステリックモジュレーションを調査する。
細胞培養
一般に、約８０％〜９０％のコンフルエンスで、細胞を継代する。電気生理学的測定では、培養完全培地を含有する滅菌培養フラスコから、約８０％〜９０％のコンフルエンスで、細胞を採取する。ＰＢＳ中の懸濁液として細胞を、遠心分離機／洗浄機へのＱＰａｔｃｈ  １６ＸまたはＱＰａｔｃｈ  ＨＴＸシステムに移す。
標準的な研究室条件：５％ＣＯ２（約９５％の相対湿度）を含む加湿雰囲気中で、細胞を３７℃でインキュベートする。
培養培地：１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液および５０μＭ  ＡＰ−５ブロッカーを補充したダルベッコ改変イーグル培地と栄養素混合物Ｆ−１２との１：１混合物（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２  １×、液体、Ｌ−グルタミンを含む）を含む滅菌培養フラスコ中で細胞を連続維持し、そして継代する。
抗生物質：上記に示されている完全培地に、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシン、１５μｇ／ｍＬブラストサイジンおよび１μｇ／ｍＬピューロマイシンを補充する。
発現の誘導：実験開始の２４時間前に、２．５μｇ／ｍＬテトラサイクリンを添加する。
投与製剤
用量レベルは、供給されるとおりの試験化合物に換算される。ビヒクルを添加して、１０ｍＭのストック濃度を達成する（−１０℃〜−３０℃で保存）。ＤＭＳＯ中で、１．０ｍＭのさらなるストック溶液を調製する。ストック溶液の利用の詳細（解凍、投与製剤）を生データに記録する。ストック溶液の利用の時間を報告書に詳述する。
試験化合物濃度
用量レベルは、供給されるとおりの試験化合物に換算される。ビヒクルを添加して、１０ｍＭのストック濃度を達成する（−１０℃〜−３０℃で保存）。ＤＭＳＯ中で、１．０ｍＭのさらなるストック溶液を調製する。ストック溶液の利用の詳細（解凍、投与製剤）を生データに記録する。ストック溶液の利用の時間を報告書に詳述する。
１．０μＭの一試験濃度を試験する。
電気生理学的実験の直前に、Ｍｇ不含バス溶液のみ、またはＮＭＤＡ（３００μＭ）およびグリシン（８．０μＭ）を含有するＭｇ不含バス溶液のいずれかでストック溶液を希釈することによって、すべての試験溶液を調製し、使用時に室温（１９℃〜３０℃）で保持する。ビヒクルとして０．１％ＤＭＳＯを使用する。
調製頻度：各試験濃度について、試験化合物の新鮮溶液を毎日調製する。
投与製剤の安定性：すべての調製時間を生データに記録する。試験化合物の不安定性に関するあらゆる観察結果を生データに記載する。
投与製剤の保存：実験日に、投与製剤を使用時に室温（１９℃〜３０℃）で維持する。
バス溶液
実験の準備およびギガオームシール（ｇｉｇａ−ｏｈｍ−ｓｅａｌ）の形成では、以下の標準的なバス溶液を使用する：
塩化ナトリウム：１３７ｍＭ；塩化カリウム：４ｍＭ；塩化カルシウム：１．８ｍＭ；塩化マグネシウム：１ｍＭ；ＨＥＰＥＳ：１０ｍＭ；Ｄ−グルコース：１０ｍＭ；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：０．０２％；ｐＨ（ＮａＯＨ）：７．４
グルコースを含まない１０×バス溶液および１００×グルコース溶液を水で少なくとも７日間ごとに希釈することによって、１×バス溶液を調製する。本研究の実験開始前に両ストック溶液を調製し、そして１℃〜９℃（１０×バス溶液）または−１０℃〜−３０°（１００×グルコース溶液）で保存した。実験で使用したバス溶液のバッチ番号を生データに記録する。使用時に、１×バス溶液を室温（１９℃〜３０℃）で保持する。不使用時には、１×バス溶液を１℃〜９℃で保存する。
ギガシール（ｇｉｇａ−ｓｅａｌ）の形成後、以下のＭｇ不含バス溶液を使用する：
塩化ナトリウム：１３７ｍＭ；塩化カリウム：４ｍＭ；塩化カルシウム；２．８ｍＭ；ＨＥＰＥＳ：１０ｍＭ；Ｄ−グルコース：１０ｍＭ；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：０．０２％；ｐＨ（ＮａＯＨ）：７．４
このＭｇ不含バス溶液を１×溶液として調製し、そして１℃〜９℃で保存する。それを少なくとも１０日間ごとに新たに調製する。
細胞内溶液
本研究の実験開始前に調製した凍結１×細胞内溶液から、１×細胞内溶液を毎日解凍し、分注し、そして−１０℃〜−３０℃で保存する。使用時に、１×細胞内溶液を室温（１９℃〜３０℃）で保持する。残りの１×細胞内溶液を冷蔵庫（１℃〜９℃）に保存する。１×細胞内溶液は、以下に概説されている成分を含む：
塩化カリウム：１３０ｍＭ；塩化マグネシウム：１ｍＭ；Ｍｇ−ＡＴＰ：５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ：１０ｍＭ；ＥＧＴＡ：５ｍＭ；ｐＨ（ＫＯＨ）：７．２
細胞処理
この研究では、ＮＭＤＡ／グリシン、試験化合物または試験化合物／ＮＭＤＡ／グリシンで細胞を連続灌流する。
すべての場合において、試験化合物による少なくとも３０秒間の予洗工程を適用間に実施する。詳細については、以下の表Ａを参照のこと。
少なくともｎ＝３の単離された細胞において、各実験タイプを分析する。本研究の実験開始前に、ＮＭＤＡおよびグリシンストック溶液を調製し、そして実験日まで凍結保存する（−１０℃〜−３０℃）。電気生理学的実験の直前に、凍結ストック溶液を解凍し、そして希釈する。
コントロール：ＮＭＤＡレセプターの発現の成功を確実にするために、３つの細胞において、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）およびＤ−（−）−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（ＡＰ−５）（１００μＭ）の効果を２週間ごとに測定する。
本研究の実験開始前に、ＡＰ−５の５０ｍＭストック溶液を調製し、分注し、そして実験日まで凍結保存した（−１０℃〜−３０℃）。電気生理学的実験の直前に、凍結ストック溶液を解凍し、次いで、ＮＭＤＡ（３００μＭ）およびグリシン（８．０μＭ）を含有するＭｇ不含バス溶液で希釈して、１００μＭの最終灌流濃度を得た。
実験手順
無血清培地中の懸濁液として細胞をＱＰａｔｃｈ  ＨＴＸシステムに移し、そして実験中、細胞保存タンク／スターラーで保持する。細胞内溶液を含む細胞に適用したすべての溶液を室温（１９℃〜３０℃）で維持する。
密封過程中、上記標準的なバス溶液を使用する。ピペット溶液を含む細胞に適用したすべての溶液を室温（１９℃〜３０℃）で維持する。パッチ電極と個々のトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞との間のギガオームシールの形成後、Ｍｇ不含バス溶液のみを灌流させ、そして細胞膜を破裂させて、細胞内部への電気的アクセスを確実にする（ホールセルパッチ構成）。３００μＭ  ＮＭＤＡ（および８．０μＭグリシン）をパッチクランプ細胞に５秒間適用して、内向き電流を測定する。全実験中、細胞を−８０ｍＶの保持電位に電圧クランプする。
試験化合物の分析では、３００μＭ  ＮＭＤＡおよび８．０μＭグリシンおよび試験化合物の下記組み合わせによって、ＮＭＤＡレセプターを刺激する。試験化合物による３０秒間の予洗工程を適用間に実施する。
【表Ａ】
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【表Ｂ】
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合成手順
略語
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＰＥ：石油エーテル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ＤＭＰ：デス・マーチンペルヨージナン；ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル；ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；Ｐｙ：ピリジン；Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ：フェニル；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＢＨＴ：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＭＡＤ：メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）；ＭＳ：質量分析；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド。
【０２３３】
実施例１。化合物１の合成。
【化２９】
2019519587.tif 000033
【０２３４】
化合物Ａ２の合成。化合物Ａ１（４０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１Ｌ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（３０ｇ、５５０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。この混合物を濃縮して、溶媒の約１／３の体積を除去し、そして２Ｍ  ＨＣｌで５〜６のｐＨに酸性化した。次いで、溶液をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ３：１：０．１）で精製して、化合物Ａ２（１１ｇ、３３．１％）を固体として得た。
【０２３５】
化合物Ａ３−Ａおよび化合物Ａ３−Ｂの合成。リチウム（２．５ｇ、３６３ｍｍｏｌ）の溶液に、液体アンモニア（１０００ｍＬ）を−７０℃で少しずつ添加した。すべてのリチウムが溶解するまで、この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。化合物Ａ２（１１ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（５．４ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の溶液をこの反応物に滴下により添加し、そしてこの反応混合物が淡黄色に変化するまで、この混合物を９０分間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。次いで、塩化アンモニウム（１５ｇ）を添加し、この混合物を濃縮した。得られた残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物Ａ３−Ａおよび化合物Ａ３−Ｂの混合物（１０ｇ、不純）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２３６】
化合物Ａ４の合成。化合物Ａ３−Ａおよび化合物Ａ３−Ｂ（１０ｇ  粗製、２７．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＣＣ（１７ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１７ｇ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、ＴＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。得られた溶液を濃縮し、そしてシリカゲル（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ５：１〜２：１）により精製して、化合物Ａ４（４．６ｇ、４６％）を固体として得た。
【０２３７】
化合物Ａ５の合成。化合物Ａ４（４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（４．２ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をＮ２下で−４０℃でゆっくりと添加した。反応溶液を−４０℃で１５分間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ１００％〜５０％）により精製して、化合物Ａ５（２．８ｇ、６１％）を固体として得た。
【０２３８】
化合物Ａ６の合成。ブロモ（エチル）−トリフェニルホスホラン（１７ｇ、４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をＮ２下で２０℃で添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌し、続いて、化合物Ａ５（２．８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により、出発物質が消費されたことが示された。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ  １０：１：１）により精製して、化合物Ａ７（２．２ｇ、粗製）を固体として得た。
【０２３９】
化合物Ａ７の合成。化合物Ａ６のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で３０分間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．２ｍＬ）をこの反応物に添加し、そしてこの混合物を濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これに飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、化合物Ａ７（０．４ｇ、８０％）を固体として得た。
【０２４０】
化合物Ａ８の合成。化合物Ａ７（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸メチル（２６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）をＮ２下で１５℃で添加した。この反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。この反応混合物をクエン酸溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜６５％）により精製して、所望の化合物Ａ８を固体として得た。
【０２４１】
化合物Ａ９の合成。化合物Ａ８のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、１０％、０．０２ｇ）を添加した。Ｈ２で３回脱気した後、この反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。この混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して粗化合物Ａ９を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２４２】
化合物Ａ１０の合成。化合物Ａ９（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＬｉ（１．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ）を添加した。反応溶液を１５℃で１時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。この混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、続いて、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、化合物Ａ１０（０．１５ｇ）を固体として得た。
【０２４３】
化合物Ａ１１の合成。化合物Ａ１０（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、シリコングリース（１５０ｍｇ）およびＰＣＣ（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、その後、ＴＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１００％〜７５％）により精製して、化合物Ａ１１（１３０ｍｇ、８８％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.82-2.71  (m,  1H),  2.60-2.38  (m,  3H),  2.35-2.20  (m,  3H),  2.15-1.90  (m,  3H),  1.88-1.02  (m,  23H),  0.88  (d,  J=5.8  Hz,  6H),  0.64  (s,  3H).
【０２４４】
化合物１の合成。ＭＡＤ（０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、化合物Ａ１１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の溶液をＮ２下で−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、続いて、Ｎ２下でＭｅＭｇＢｒ（０．１２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、エーテル中３Ｍ）を添加した。得られた混合物を−７０℃で１時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を飽和クエン酸溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００％〜７０％）により精製して、化合物１（６．５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  2.53-2.50  (m,  1H),  2.45-2.35  (m,  1H),  2.25-2.22  (m,  2H),  2.10-1.90  (m,  2H),  1.80-1.05  (m,  26H),  1.00  (s,  3H),  0.95-0.80  (m,  8H),  0.62  (s,  3H).  C27H47O3  [M+H]+のLCMS  MS  ESI計算値419、実測値401[M+H-18]+.
【０２４５】
実施例２。化合物２の合成。
【化３０】
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【０２４６】
化合物２の合成。化合物Ａ１１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３（４７．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２下で２５℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。次いで、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルにより精製して、化合物２（７．５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.65-3.49  (m,  1H),  2.50  (s,  2H),  2.29-2.15  (m,  1H),  2.09-1.90  (m,  1H),  1.85-0.97  (m,  32H),  0.93-0.76  (m,  4H),  0.62  (s,  3H).  C26H45O3  [M+H]+のLCMS  ESI計算値405、実測値387[M+H-18]+.
【０２４７】
実施例３。化合物３の合成。
【化３１】
2019519587.tif 000035
Ｂ１の合成。Ａ１（５０ｇ、１４ｍｍｏｌ，）のｐｙ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。この反応物を２５℃で２４時間撹拌した。この混合物を４Ｌの水中に注いだ。２５℃で０．５時間撹拌した後、この混合物を濾過した。固体をＨＣｌ（１Ｌ、１Ｍ）で洗浄し、そして乾燥させて、Ｂ１（５５ｇ、９９％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.69  (s,  1H),  5.03  (d,  J  =  17.6  Hz,  1H),  4.85  (d,  J  =  17.6  Hz,  1H),  4.51-4.44  (brs,  1H),  2.85-2.70  (m,  1H),  2.55-2.40  (m,  2H),  2.39-2.32  (m,  1H),  2.30-1.95  (m,  9H),  1.91-1.79  (m,  2H),  1.75-1.66  (m,  2H),  1.52-1.40  (m,  5H),  1.20-0.97  (m,  3H),  0.97  (s,  3H).
Ｂ２の合成。Ｂ１（５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のｐｙ（１０００ｍＬ）中の溶液に、ＭｇＳＯ４（３５ｇ、３２０ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（３５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過した。この混合物を２Ｌの水に注いで、暗赤色懸濁液を得た。濾過後、フィルターケーキを１Ｍ  ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で０℃で乾燥させて、Ｂ２（３８ｇ、６９％）を褐色粉末として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.73  (s,  1H),  5.13  (d,  J  =  17.6  Hz,  1H),  4.64  (d,  J  =  17.6  Hz,  1H),  3.05-2.98  (m,  1H),  2.92-2.85  (m,  1H),  2.85-2.70  (m,  2H),  2.55-2.21  (m,  5H),  2.16  (s,  3H),  2.02-1.88  (m,  3H),  1.87-1.45  (m,  5H),  1.48  (s,  3H),  1.38-1.21  (m,  1H),  0.66  (s,  3H).
LCMS  Rt=0.601min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90_2MIN_E.M、純度77%、C23H31O6  [M+H]+のMS  ESI計算値403、実測値403.
Ｂ３の合成。Ｂ２（３８ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（６００ｍＬ、６．３ｍｏｌ）中の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を２０℃で６時間かけて添加した。この混合物を４Ｌの氷水に注ぎ、そして固体が形成されるまで２０℃で４８時間撹拌した。濾過ケーキを真空中、８０℃で濃縮して、３５ｇの不純生成物を黄色固体として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜２：１）により精製して、Ｂ３（２９．６ｇ、６４％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.70-5.65  (m,  1H),  5.39-5.33  (m,  1H),  4.81-4.68  (m  2H),  2.94-2.82  (m,  2H),  2.71-2.63  (m,  1H),  2.56-2.25  (m,  4H),  2.20-1.82  (m,  15H),  1.55-1.44  (m,  1H),  1.31-1.20  (m,  1H),  1.18  (s,  3H),  0.72  (s,  3H).
LCMS  Rt=0.981min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90_2MIN_E.M、純度61%、C25H31O6  [M+H-HOAc]+のMS  ESI計算値427、実測値427.
Ｂ４およびＢ５の合成。Ｂ３（１５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（４０ｇ、１．１ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を０℃で１時間、次いで、２０℃で１５時間撹拌した。６００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加することによって、この反応混合物をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、９．３ｇの粗生成物を白色固体として得た。９．３ｇの粗生成物Ｂ４を４００ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。この溶液に、過ヨウ素酸（７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で６時間撹拌した後、この混合物を２００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、そして１．５ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｂ５（６．３ｇ、粗製）を発泡油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.42-5.23  (m,  1H),  3.57-3.48  (m,  1H),  3.39-3.32  (m,  1H),  2.78-2.41  (m,  2H),  2.37-2.10  (m,  4H),  1.95-1.62  (m,  6H),  1.46-0.72  (m,  11H).
LCMS  Rt=0.440min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90_2MIN_E.M、純度100%、C19H25O2  [M+H-H2O]+のMS  ESI計算値285、実測値285.
Ｂ６の合成。Ｐｈ３ＰＥｔＢｒ（２３ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のスラリーに、ｔ−ＢｕＯＫ（７．２ｇ、６４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。添加後、この混合物を５０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＢ５（６．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｂ６（２．７ｇ、不純）を油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.39-5.33  (m,1H),  5.24-5.16  (m,  1H),  3.56-3.46  (m,  1H),  2.98  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  2.58-2.06  (m,  6H),  1.99-0.92  (m,  17H),  0.86  (s,  3H).
Ｂ７の合成。Ｂ６（２．７５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この反応を１５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌによって０℃でクエンチし、そして４００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離した後、有機相を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜４：１で溶出するフラッシュカラムにより精製して、Ｂ７（１．７ｇ、６０％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.28-5.24  (m,  1H),  5.15-5.06  (m,  1H),  4.45-4.38  (m,  1H),  3.60-3.46  (m,  1H),  2.50-2.35  (m,  2H),  2.34-2.25  (m,  2H),  2.25-2.14  (m,  2H),  2.04-1.78  (m,  4H),  1.73-1.61  (m,  5H),  1.45-1.04  (m,  13H).
Ｂ８の合成。Ｂ７（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（１．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）をＮ２下で−２０℃で添加した。この混合物を２０℃で４時間撹拌し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、５０ｍＬの飽和クエン酸（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｃｒｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）によって０℃でクエンチした。この混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜２：１で溶出して、Ｂ８（１．４ｇ、６７％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.92  (dd,  J  =  15.6,  7.9  Hz,  1H),  5.83  (dd,  J  =  15.7,  1.0  Hz,  1H),  5.44-5.38  (m,  1H),  5.27-5.23  (m,  1H),  4.46-4.37  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.60-3.43  (m,  1H),  3.10-2.97  (m,  1H),  2.33-2.25  (m,  2H),  2.22-1.82  (m,  8H),  1.74-1.62  (m,  3H),  1.36-1.03  (m,  13H).
Ｂ９の合成。Ｂ８（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（５１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｂ９（７００ｍｇ、８８％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.66  (m,  4H),  7.45-7.35  (m,  6H),  6.95-6.85  (m,  1H),  5.85-5.75  (m,  1H),  5.45-5.35  (m,  1H),  5.05-4.95  (m,  1H),  4.35-4.25  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.55-3.45  (m,  1H),  3.05-2.95  (m,  1H),  2.45-2.35  (m,  1H),  2.15-1.81  (m,  7H),  1.80-1.58  (m,  6H),  1.30-1.16  (m,  5H),  1.15-1.11  (m,  3H),  1.10-0.95  (m,  10H).
Ｂ１０の合成。Ｂ９（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。Ｈ２で３回脱気した後、この反応混合物をＨ２バルーン下で２０℃で３２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、Ｂ１０（６４０ｍｇ、９１％）を油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.66  (m,  4H),  7.45-7.35  (m,  6H),  5.07-5.04  (m,  1H),  4.27-4.24  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.60-3.50  (m,  1H),  2.45-2.05  (m,  8H),  1.90-1.58  (m,  8H),  1.56-1.21  (m,  9H),  1.20-0.82  (m,  15H).
Ｂ１１の合成。Ｂ１０（６４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＬｉ（３．１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）をＮ２下で０℃で添加した。添加後、この反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｂ１１（４１０ｍｇ、６４％）を油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.66  (m,  4H),  7.45-7.35  (m,  6H),  5.07-5.04  (m,  1H),  4.27-4.24  (m,  1H),  3.60-3.50  (m,  1H),  2.45-2.35  (m,  1H),  2.20-2.00  (m,  2H),  1.90-1.58  (m,  10H),  1.56-1.21  (m,  14H),  1.20-1.06  (m,  9H),  1.05-0.85  (m,  13H).
化合物３の合成。Ｂ１１（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に溶解させた。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物３（２００ｍｇ、９１％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.26-5.22  (m,  1H),  4.35-4.31  (m,  1H),  3.55-3.45  (m,  1H),  2.32-2.29  (m,  2H),  2.20-2.10  (m,  2H),  2.05-1.95  (m,  1H),  1.94-1.75  (m,  3H),  1.70-1.41  (m,  4H),  1.40-0.85  (m,  29H).
LCMS  Rt=1.245min（2.0分間のクロマトグラフィー）、10-80  AB、純度100%、C26H44O3Na  [M+Na]+のMS  ESI計算値427、実測値427.
【０２４８】
実施例４。化合物４の合成。
【化３２】
2019519587.tif 000036
Ｃ１の合成。Ｂ１１（６０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３（Ｖ：Ｖ＝１：１、１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｃ１（６５ｍｇ、粗製）を油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68-7.66  (m,  4H),  7.45-7.35  (m,  6H),  5.07-5.04  (m,  1H),  3.60-3.50  (m,  1H),  2.65-2.46  (m,  2H),  2.45-1.95  (m,  7H),  1.80-0.81  (m,  34H),  0.80-0.65  (m,  2H),  0.62  (s,  3H).
化合物４の合成。Ｃ１（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応物を７０℃で３時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４（１０ｍｇ、２７％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.35-5.30  (m,  1H),  3.55-3.45  (m,  1H),  2.70-2.60  (m,  2H),  2.30-1.95  (m,  5H),  1.94-1.58  (m,  7H),  1.56-1.05  (m,  17H),  1.04-0.75  (m,  6H),  0.65  (s,  3H).
LCMS  Rt  =  1.227min（2.0分間のクロマトグラフィー）、10-80  AB、純度100%、C26H41O2  [M+H-H2O]+のMS  ESI計算値385、実測値385.
【０２４９】
実施例４。化合物５の合成。
【化３３】
2019519587.tif 000037
Ｄ２の合成。ｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）を窒素下で３５℃で三つ口丸底フラスコに入れ、そして窒素ガスバブリング下で１０分間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして窒素ガスバブリング下で１５分間撹拌した。Ｄ１（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、そして窒素ガスバブリング下で３５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を１０％酢酸水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、そして１５分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、そして３０分間撹拌した。この混合物のｐＨを重炭酸ナトリウム（２８ｇ）で７〜８に調整した。この混合物を３０分間撹拌した。沈殿固体を濾別し、水で洗浄し、そして吸引乾燥させた。得られた生成物をＤＣＭに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして４０℃に維持した水浴下で濃縮して、Ｄ２（３．６ｇ、７２％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.45-5.40  (m,  1H),  4.22-4.10  (m,  1H),  3.40-3.30  (m,  1H),  2.90-2.80  (m,  2H),  2.60-2.45  (m,  2H),  2.33-2.27  (m,  1H),  2.20-2.08  (m,  3H),  2.02-1.90  (m,  1H),  1.75-1.66  (m,  2H),  1.65-1.50  (m,  2H),  1.45-1.30  (m,  5H),  1.20-1.10  (m,  2H),  0.94  (s,  3H).
ＢＨＴ（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍ、１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃で滴下により添加した。この混合物を２０℃に段階的に温め、そして１時間撹拌した。この混合物に、Ｄ２（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＥｔＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、１２ｍＬおよび３６ｍｍｏｌ）を上記混合物に滴下により添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応を飽和クエン酸水溶液でクエンチし、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ＝４／１／１）により精製して、Ｄ３（３ｇ、７６％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.40-5.38  (m,  1H),  4.20-4.10  (m,  1H),  2.55-2.40  (m,  3H),  2.20-2.05  (m,  4H),  2.00-1.90  (m,  1H),  1.75-1.65  (m,  2H),  1.64-1.60  (m,  7H),  1.29-1.16  (m,  6H),  1.15-1.05  (m,  1H),  0.95-0.87  (m,  3H),  0.86-0.80  (m,  3H).
Ｄ４の合成。ブロモ（エチル）トリフェニルホスホラン（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を窒素下で２５℃で一度に添加した。この混合物の色は、濃橙色に変化した。この混合物を４０℃に温め、そしてＤ３（３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製して、Ｄ４（２．１ｇ、６８％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ5.37-5.35  (m,  1H),  5.20-5.10  (m,  1H),  4.20-4.05  (m,  1H),  2.65-2.57  (m,  1H),  2.45-2.37  (m,  3H),  2.28-2.18  (m,  1H),  2.08-1.98  (m,  2H),  1.70-1.61  (m,  8H),  1.60-1.35  (m,  3H),  1.25-1.10  (m,  7H),  1.08-0.92  (m,  2H),  0.90-0.87  (m,  3H),  0.86-0.80  (m,  3H).
Ｄ５の合成。Ｄ４（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、シリカゲル（１．４ｇ）およびＰＣＣ（１．３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この反応物を２５℃で３時間撹拌した。この反応物を濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得、これをコンビフラッシュ（ＰＥ中０％〜１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｄ５（９６０ｍｇ、９７％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.26  (m,  1H),  5.24-5.19  (m,  1H),  3.00-2.95  (m,  1H),  2.70-2.60  (m,  1H),  2.55-2.30  (m,  4H),  2.20-2.16  (m,  1H),  2.07-2.01  (m,  1H),  1.90-1.70  (m,  5H),  1.68-1.55  (m,  5H),  1.55-1.25  (m,  4H),  1.22  (s,  3H),  1.00-0.90  (m,  1H),  0.80-0.80  (m,  6H).
Ｄ６の合成。Ｄ５（８７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１９０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を２０℃で２０分間撹拌した。この反応をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、そして溶液が透明になるまでＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｎ）で調整した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物Ｄ６（８６０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Ｄ７の合成。Ｄ６（５．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮ二量体（７．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＮ２下で１５℃で添加した。５０℃で１時間撹拌した後、この混合物を１５℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（３２ｍＬ、５Ｍ、１６０ｍｍｏｌ）を１５℃未満で滴下により添加し、続いて、Ｈ２Ｏ２（１８ｇ、３０％、１６０ｍｍｏｌ）を添加し、その間、内部温度を１５℃未満に維持した。この混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、そして濾過して粗Ｄ７（１０ｇ）を固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.21-5.15  (m,  1H),  4.40-4.29  (m,  1H),  3.77-3.66  (m,  1H),  2.46-2.38  (m,  1H),  2.29-2.12  (m,  1H),  2.09-2.00  (m,  2H),  1.98-1.78  (m,  4H),  1.77-1.68  (m,  2H),  1.62-1.53  (m,  2H),  1.47-1.32  (m,  4H),  1.31-1.27  (m,  4H),  1.26-1.18  (m,  5H),  1.17-1.09  (m,  1H),  1.08-0.99  (m,  3H),  0.97-0.89  (m,  3H),  0.88-0.82  (m,  3H).
Ｄ８の合成。Ｄ７（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で１０分間撹拌した後、水層のｐＨが約９になるまで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濾過した。ＤＣＭ層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製物を得、これをコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｄ８（３．５ｇ、３５％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.25  (m,  1H),  2.75-2.65  (m,  2H),  2.63-2.55  (m,  1H),  2.48-2.42  (m,  1H),  2.39-2.31  (m,  1H),  2.29-2.18  (m,  1H),  2.15-2.08  (m,  4H),  2.06-2.02  (m,  1H),  1.89-1.72  (m,  6H),  1.67-1.60  (m,  2H),  1.46-1.30  (m,  4H),  1.21  (s,  3H),  1.03-0.93  (m,  1H),  0.88-0.80  (m,  3H),  0.60  (s,  3H).
Ｄ９の合成。ＭｅＰｈ３ＰＢｒ（６．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１０分間撹拌した後、ウィッティヒ試薬を、Ｄ８（３．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に１５℃でゆっくりと滴下により添加した。添加後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｄ９（２．９ｇ、９２％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.36-5.18  (m,  1H),  4.89  (s,  1H),  4.71  (s,  1H),  2.65-2.46  (m,  2H),  2.40-2.31  (m,  1H),  2.30-2.20  (m,  2H),  2.16-1.98  (m,  2H),  1.91-1.98  (m,  4H),  1.76-1.62  (m,  5H),  1.51-1.32  (m,  4H),  1.31-1.13  (m,  6H),  1.04-0.93  (m,  1H),  0.88-0.82  (m,  3H),  0.55  (s,  3H).
Ｄ１０の合成。Ｄ９（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の混合物に、９−ＢＢＮ二量体（４．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ２下で１５℃で添加した。５０℃で１時間撹拌した後、この混合物を１５℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（１８ｍＬ、５Ｍ、９０ｍｍｏｌ）を１５℃未満で滴下により添加し、続いて、Ｈ２Ｏ２（１０ｇ、３０％、９０ｍｍｏｌ）を１５℃未満で添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗Ｄ１０（６ｇ）を固体として得、これを次の工程で直接使用した。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.24-5.09  (m,  1H),  4.44-4.28  (m,  1H),  3.73-3.59  (m,  1H),  3.44-3.30  (m,  1H),  2.48-2.32  (m,  1H),  2.22-2.08  (m,  2H),  2.06-2.00  (m,  1H),  1.95-1.77  (m,  4H),  1.75-1.63  (m,  4H),  1.50-1.33  (m,  5H),  1.29-1.13  (m,  8H),  1.09-1.00  (m,  5H),  0.94  (s,  3H),  0.89-0.82  (m,  3H).
Ｄ１１の合成。Ｄ１０（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００Ｌ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。ＴｓＣｌ（６．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加した。２０℃で２時間撹拌した後、この混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｄ１１（２．８ｇ、２段階で収率５９％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81-7.74  (m,  2H),  7.38-7.31  (m,  2H),  .5.21-5.14  (m,  1H),  4.35-4.29  (m,  1H),  3.97-3.92  (m,  1H),  3.84-3.76  (m,  1H),  2.49-2.35  (m,  4H),  2.18-2.00  (m,  3H),  1.91-1.73  (m,  3H),  1.72-1.58  (m,  5H),  1.50-1.31  (m,  4H),  1.28  (s,  3H),  1.26-1.09  (m,  5H),  1.05-0.92  (m,  5H),  0.91-0.80  (m,  6H).
Ｄ１２の合成。Ｄ１１（２．８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＩ（４．４ｇ、２６ｍｏｌ）を１５℃で添加した。６０℃で１時間撹拌した後、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（５．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＬｉＣｌ（水中３％、２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｄ１２（１．６ｇ、６１％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-7.88  (m,  2H),  7.67-7.54  (m,  3H),  5.19-5.14  (m,  1H),  4.34-4.27  (m,  1H),  3.17-3.08  (m,  1H),  2.89-2.80  (m,  1H),  2.643-2.36  (m,  1H),  2.16-2.06  (m,  3H),  2.04-1.99  (m,  1H),  1.92-1.81  (m,  2H),  1.76-1.56  (m,  4H),  1.48-1.30  (m,  3H),  1.27  (s,  3H),  1.26-1.05  (m,  9H),  1.04-0.94  (m,  3H),  0.88  (s,  3H),  0.86-0.82  (m,  3H).
Ｄ１３の合成。Ｄ１２（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５℃で１０分間撹拌した。次いで、水層のｐＨが約９になるまで、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濾過した。その有機層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗Ｄ１３（１．１ｇ、９２％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-7.88  (m,  2H),  7.70-7.54  (m,  3H),  5.29-5.24  (m,  1H),  3.16-3.06  (m,  1H),  2.92-2.83  (m,  1H),  2.65-2.51  (m,  2H),  2.38-2.30  (m,  1H),  2.25-2.16  (m,  1H),  2.14-1.98  (m,  3H),  1.95-1.85  (m,  1H),  1.82-1.58  (m,  7H),  1.50-1.34  (m,  3H),  1.27-1.16  (m,  9H),  1.01-0.91  (m,  1H),  0.87-0.80  (m,  3H),  0.64  (s,  3H).
Ｄ１４の合成。ジイソプロピルアミン（１６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ，１．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下で−７０℃で添加した。次いで、この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。Ｄ１３（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、２，２−ジメチルオキシラン（４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌し、その後、この混合物を１５℃に温め、そして１６時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｄ１４（２００ｍｇ、粗製）を固体として得、これを次の工程に直接使用した。
化合物５の合成。Ｄ１４（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２（８．８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＭｇ粉末（３４０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を６５℃で一度に添加した。６５℃で１０分間撹拌した後、別のバッチのＭｇ粉末（１７０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を６５℃でさらに１０分間撹拌し、次いで、この反応物が透明になるまでＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｎ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純な化合物５（３０ｍｇ、２０％）を白色固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ））、勾配：４０〜４０％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流量：５０ｍＬ／分）によってさらに分離して、純粋な化合物５（１０ｍｇ、７％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.25  (m,  1H),  2.67-2.52  (m,  2H),  2.38-2.32  (m,  1H),  2.25-2.18  (m,  1H),  2.15-1.94  (m,  3H),  1.87-1.55  (m,  8H),  1.54-1.27  (m,  8H),  1.26-1.21  (m,  4H),  1.20-1.11  (m,  8H),  1.03-0.88  (m,  4H),  0.87-0.81  (m,  3H),  0.65  (s,  3H).
LCMS  Rt  =  1.111min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90AB_E、純度100%、C28H45O2  [M+H-H2O]+のMS  ESI計算値413、実測値413.
【０２５０】
実施例５。化合物６の合成。
【化３４】
2019519587.tif 000038
Ｅ１の合成。ジイソプロピルアミン（１６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ，１．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で−７０℃で添加した。次いで、この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。Ｄ１３（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−２−イソプロピルオキシラン（５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌し、１５℃に温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｅ１（２００ｍｇ、粗製）を固体として得、これを次の工程に直接使用した。
化合物６の合成。Ｅ１（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２（１１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＭｇ粉末（４１０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を６５℃で一度に添加した。この混合物を６５℃で１０分間撹拌した。次いで、別のバッチのＭｇ粉末（２００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を６５℃で一度に添加した。この混合物を６５℃でさらに１０分間撹拌した。この反応物が透明になるまで、この混合物をＨＣｌ（５０ｍＬ、２Ｎ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純な化合物６（４０ｍｇ、２１％）を得、これをＳＦＣ（（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）、勾配：３５〜３５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分））によりさらに精製して、純粋な化合物６（８ｍｇ、４％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.31-5.26  (m,  1H),  3.36-3.28  (m,  1H),  2.69-2.55  (m,  2H),  2.39-2.31  (m,  1H),  2.25-2.18  (m,  1H),  2.14-1.94  (m,  3H),  1.86-1.70  (m,  4H),  1.69-1.58  (m,  4H),  1.47-1.33  (m,  8H),  1.29-1.13  (m,  8H),  0.94-0.88  (m,  9H),  0.86-0.82  (m,  3H),  0.65  (s,  3H).
LCMS  Rt=1.182min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90AB_E、純度100%、C29H47O2  [M+H-H2O]+のMS  ESI計算値、実測値427.
【０２５１】
実施例６。化合物７の合成。
【化３５】
2019519587.tif 000039
Ｆ１の合成。ジイソプロピルアミン（１６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ，１．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下で−７０℃で添加した。得られた混合物を１５℃で１０分間撹拌した。Ｄ１３（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、（Ｒ）−２−イソプロピルオキシラン（５２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌し、１５℃に温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｆ１（２００ｍｇ、粗製）を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物７の合成。Ｆ１（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２（１１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＭｇ粉末（４１０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を６５℃で一度に添加した。６５℃で１０分間撹拌した後、別のバッチのＭｇ粉末（２００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を６５℃で一度に添加し、そして６５℃でさらに１０分間撹拌した。この反応物が透明になるまで、この反応混合物をＨＣｌ（５０ｍＬ、２Ｎ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純な化合物７（８０ｍｇ、４２％）を得、これをＳＦＣ（（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，１０ｕｍ）、勾配：３５〜３５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分））によりさらに精製して、純粋な化合物７（３８ｍｇ、２０％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.32-5.25  (m,  1H),  3.36-3.25  (m,  1H),  2.70-2.53  (m,  2H),  2.39-2.31  (m,  1H),  2.25-2.18  (m,  1H),  2.14-1.94  (m,  3H),  1.86-1.70  (m,  4H),  1.69-1.56  (m,  5H),  1.53-1.31  (m,  6H),  1.29-1.16  (m,  7H),  1.08-0.94  (m,  2H),  0.93-0.88  (m,  9H),  0.87-0.81  (m,  3H),  0.65  (s,  3H).
LCMS  Rt=1.179min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90AB_E、純度100%、C29H47O2  [M+H-H2O]+のMS  ESI計算値427、実測値427.
【０２５２】
実施例７。化合物８の合成。
【化３６】
2019519587.tif 000040
Ｇ１の合成。ジイソプロピルアミン（３２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で−７０℃で添加した。添加後、この混合物を１５℃で１０分間撹拌した。Ｄ１３（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を−７０℃で添加した。−７０℃で１時間撹拌した後、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシラン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。この混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌し、その後、この混合物を１５℃に温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、Ｇ１（４００ｍｇ、粗製）を固体として得、これを次の工程に直接使用した。
化合物８の合成。Ｇ１（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮｉＣｌ２（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＭｇ粉末（６４０ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）を６５℃で一度に添加した。６５℃で１０分間撹拌した後、別のバッチのＭｇ粉末（３２０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を６５℃で一度に添加した。６５℃でさらに１０分間撹拌した後、この反応物が透明になるまで、この混合物をＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｎ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純な化合物８（８０ｍｇ、２６％）を固体として得た。
【０２５３】
実施例８。化合物９および化合物１０の調製。
【化３７】
2019519587.tif 000041
８０ｍｇの化合物８をＳＦＣ（（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）、勾配：３５〜３５％Ｂ（Ａ＝０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＯＨ）、流量：６０ｍＬ／分））により分離して、化合物９（ピーク１、２１ｍｇ、２６％）および化合物１０（ピーク２、１３ｍｇ、１６％）を固体として得た。
化合物8のSFC
SFCピーク1:  Rt=5.107minおよびピーク2  Rt=6.110min（10分間のクロマトグラフィー）、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML  (「カラム:  Chiralpak  AD-3  150×4.6mm  I.D.,  3um  移動相:  A:  CO2  B:エタノール(0.05%  DEA)  勾配:5%〜40%のBを5分間、および40%を2.5分間保持、次いで5%のBを2.5分間、流量:  2.5mL/min、カラム温度:  35oC」).
化合物9のデータ
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.25  (m,  1H),  3.14-3.04  (m,  1H),  2.68-2.54  (m,  2H),  2.38-2.31  (m,  1H),  2.26-2.19  (m,  1H),  2.14-1.93  (m,  3H),  1.84-1.69  (m,  5H),  1.68-1.58  (m,  4H),  1.47-1.35  (m,  4H),  1.34-1.23  (m,  3H),  1.22  (s,  3H),  1.20-1.14  (m,  1H),  1.11-0.95  (m,  3H),  0.94-0.87  (m,  12H),  0.86-0.81  (m,  3H),  0.65  (s,  3H),  
LCMS  Rt=1.216min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90AB_E、純度100%、C30H49O2  [M+H-H2O]+のMS  ESI計算値441、実測値441.
SFC  Rt=5.096min（10分間のクロマトグラフィー）、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML,  100%de.
Ｘ線結晶学によって、化合物９の絶対立体化学を決定した。続いて、化合物９のＸ線結晶構造から、化合物１０の構造を判断した。
化合物10のデータ
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.25  (m,  1H),  3.17-3.11  (m,  1H),  2.68-2.54  (m,  2H),  2.38-2.31  (m,  1H),  2.26-2.19  (m,  1H),  2.14-1.97  (m,  3H),  1.86-1.71  (m,  4H),  1.68-1.58  (m,  3H),  1.50-1.34  (m,  7H),  1.32-1.24  (m,  4H),  1.23-1.17  (m,  4H),  1.02-0.94  (m,  1H),  0.93-0.87  (m,  12H),  0.86-0.82  (m,  3H),  0.66  (s,  3H).
LCMS  Rt=1.211min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90AB_E、純度100%、C30H49O2  [M+H-H2O]+のMS  ESI計算値441、実測値441.
SFC  Rt  =  6.049min（10分間のクロマトグラフィー）、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML,  100%de.
【０２５４】
実施例９。化合物１１の合成。
【化３８】
2019519587.tif 000042
Ｈ１の合成。Ｂ８（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（８４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で２時間撹拌した後、この混合物を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／１）でクエンチし、そして得られた溶液をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｈ１（２２０ｍｇ、粗製）を油状物として得、これを直接使用した。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.91-6.85  (m,  1H),  5.88-5.84  (m,  1H),  5.55-5.50  (m,  1H),  5.40-5.39  (m,  1H),  3.75  (s,  3H),  3.35-3.25  (m,  1H),  3.02-2.82  (m,  3H),  2.60-1.82  (m,  8H),  1.49-1.15  (m,  8H),  0.90-0.72  (m,  5H).
Ｈ２の合成。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（６１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＡｌＭｅ３（１．４０ｍＬ、トルエン中２Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。１５℃で１時間撹拌した後、化合物Ｈ１（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液をＮ２下で−７８℃で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そしてＭｅＭｇＢｒ（０．９２ｍＬ、エーテル中３Ｍ、２．８ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下により添加した。この混合物を−７０℃でさらに１時間撹拌し、クエン酸溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてコンビフラッシュ（ＰＥ中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｈ２（９０ｍｇ、３９％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.91-6.85  (m,  1H),  5.84-5.79  (m,  1H),  5.51-5.50  (m,  1H),  5.30-5.29  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  2.98-2.92  (m,  1H),  2.70-2.62  (m,  1H),  2.49-2.05  (m,  6H),  2.04-1.71  (m,  8H),  1.70-1.11  (m,  5H),  1.10-0.91  (m,  1H),  0.90-0.76  (m,  4H),  0.74  (s,  3H).
Ｈ３の合成。Ｈ２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、２００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、Ｈ３（９０ｍｇ、１００％）を油状物として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  3.67  (s,  3H),  2.65-2.62  (m,  1H),  2.39-2.34  (m,  2H),  2.35-2.24  (m,  2H),  2.22-2.20  (m,  1H),  1.99-1.95  (m,  3H),  1.43  (s,  3H),  1.42-1.22  (m,  12H),  1.10  (s,  3H),  0.90-0.89  (m,  6H),  0.65  (s,  3H).
化合物１１の合成。Ｈ３（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＬｉ（０．６８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．６Ｍ）をＮ２下で添加した。１５℃で１時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム（ＰＥ中１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝２／１）により精製して、３５ｍｇの不純な生成物を得、これをＭｅＣＮ（２ｍＬ）から３回再結晶して、純粋な化合物１１（６ｍｇ、６％）を固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.30-5.29  (m,  1H),  2.55-2.45  (m,  1H),  2.25-2.15  (m,  1H),  2.10-2.01  (m,  1H),  2.00-1.92  (m,  2H),  1.90-1.71  (m,  4H),  1.70-1.58  (m,  2H),  1.55-1.22  (m,  15H),  1.21-0.98  (m,  15H),  0.97-0.92  (m,  3H),  0.88  (s,  3H).
LCMS  Rt  =  1.079min（2.0分間のクロマトグラフィー）、30-90AB_ELSD、純度100%、C28H45O  [M+H-2H2O]+のMS  ESI計算値397、実測値397.
【表１】
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表１について、「Ａ」は、１００％までの％相乗作用を示し、「Ｂ」は、「チャネルに対する正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の相乗作用効果」という表題の上記セクションに記載されているように、＞１００％の相乗作用を示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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表２について、「Ｃ」は、１〜１００ｎＭのＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１００ｎＭ超から５００ｎＭまでのＥＣ５０を示し、「Ｅ」は、５００ｎＭ超から１μＭまでのＥＣ５０を示し；「Ｆ」は、１μＭ超から９．９９９μＭのＥＣ５０を示し；「Ｇ」は、１０μＭ超またはそれに等しいＥＣ５０を示し、「Ｈ」は、１００％までのＥＭａｘを示し、「Ｉ」は、１００％〜５００％のＥＭａｘを示し、「Ｊ」は、５００％超のＥＭａｘを示す。
他の実施形態
【０２５５】
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０２５６】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０２５７】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０２５８】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができる。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の請求項に示されるとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識する。
【国際調査報告】
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