(57)【要約】  式Ｉによって示されるような線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の不可逆的阻害剤、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、医薬製剤、医薬組成物及び適用が提供される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ、Ａｒ、環Ｂ及びＷａｒｈｅａｄは、明細書中で定義する通りである。該化合物は、線維芽細胞増殖因子受容体を高効率及び高選択性で阻害し、異常ＦＧＦ／ＦＧＦＲ媒介疾患の治療、特に癌の治療に適用することができる。2019529374.tif 000177【選択図】なし
2019529374.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2019529374.tif 000161
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員シクロアルキル及びＣ１〜６アルキル置換３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合される芳香環又は芳香族複素環上の２つの原子とともに、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく、任意の環中のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、任意の環中の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル置換６員〜１４員アリール又はＣ１〜６アルキル置換５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ａｒは、任意に０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、６員〜１４員の芳香環基又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、
環Ａは、任意に１個〜３個のＲ５で置換される、０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール、及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意の環中のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、任意の環中の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する３員〜１０員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル又は５員〜６員のＮ含有ヘテロアリールであり、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、環Ｂ中の任意のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、環Ｂ中の任意の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニルカルボニルアミノ、又は＝ＣＨ２、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、又はＣ１〜６アルキルチオ、
（ｉｖ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノで置換される、３員〜８員シクロアルキル又は３員〜８員ヘテロシクリル、及び、
（ｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、求核試薬と共有結合を形成することが可能な部分を指す）
によって表される線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の不可逆的阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロＣ１〜４アルキル、及びハロＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ａｒは、任意に０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、６員〜１４員の芳香環基又は５員〜６員ヘテロアリールであり、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロＣ１〜４アルキル、及びハロＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、及びＣ１〜４アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
Ａｒは、フェニルであり、
環Ａは、任意に１個〜３個のＲ５で置換されるフェニルであり、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する４員〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニルカルボニルアミノ、又は＝ＣＨ２、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、
（ｉｖ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換される、３員〜８員シクロアルキル又は３員〜８員ヘテロシクリル、及び、
（ｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、求核試薬と共有結合を形成することが可能な部分を指す、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019529374.tif 000162
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及び（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであり、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する、４員〜６員の飽和又は不飽和モノヘテロシクリル及び６員〜１０員の飽和又は不飽和縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニルカルボニルアミノ、又は＝ＣＨ２、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化３】
2019529374.tif 000163
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、及び３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
で示されるような構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）：
【化４】
2019529374.tif 000164
（式中、
Ｗａｒｈｅａｄは、下記：
【化５】
2019529374.tif 000165
の通りに、環Ｂ上のＮ原子に直接結合され、
環Ｂは、
【化６】
2019529374.tif 000166
からなる群から選択される）
で示されるような構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化７】
2019529374.tif 000167
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
前記化合物は、
【化８】
2019529374.tif 000168
2019529374.tif 000169
からなる群から選択される構造を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する５員〜６員の飽和モノヘテロシクリルから選択され、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
2019529374.tif 000170
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化１０】
2019529374.tif 000171
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、及び３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
で示されるような構造を有する、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化１１】
2019529374.tif 000172
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ｗａｒｈｅａｄは、好ましくは、
【化１２】
2019529374.tif 000173
である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項１１】
【化１３】
2019529374.tif 000174
2019529374.tif 000175
2019529374.tif 000176
からなる群から選択される構造を有する、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬配合物。
【請求項１３】
１つ以上の第２の治療活性剤を更に含有し、該第２の治療活性剤は、代謝拮抗薬、増殖因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節薬、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、又は抗体及び免疫チェックポイント若しくは腫瘍免疫療法に関連した小分子薬である、請求項１２に記載の医薬配合物。
【請求項１４】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の医薬配合物の使用。
【請求項１５】
前記ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患は、癌であり、該癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌腫、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌腫、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌腫、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌腫、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫、並びに骨髄異形成症候群を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患を治療する方法であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の医薬配合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患は、癌であり、該癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌腫、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌腫、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌腫、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌腫、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫、並びに骨髄異形成症候群を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の医薬配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年９月１日にＣＮＩＰＡに出願された「新規な線維芽細胞増殖因子受容体の阻害剤及びその使用」という表題の中国特許出願第２０１６１０８０２１００．５号及び２０１７年５月１８日にＣＮＩＰＡに出願された「線維芽細胞増殖因子受容体の阻害剤及びそれらの使用」という表題の中国特許出願第２０１７１０３５１１６０．４号の優先権を主張し、それらは、それらの全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
【０００２】
技術分野
本発明は、医療技術の分野に属し、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の不可逆的阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩、立体異性体及び用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
チロシンキナーゼ受容体は、腫瘍血管新生、腫瘍細胞の増殖、遊走及び浸潤において重要な役割を果たす。１００個を上回るチロシンキナーゼ阻害薬が、販売されているか、又は連続的に臨床試験段階へと進んでいる。これらの小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、可逆的阻害の様式において役割を果たし、可逆的阻害の様式は、幾つかの不都合をもたらす：１）選択性が十分に良好ではなく、２）有効性が十分に強力かつ持続的ではなく、３）薬物耐性を引き起こしやすい。したがって、科学者らは、不可逆的ＴＫＩの開発に研究の焦点を当てるようになってきている。
【０００４】
不可逆的ＴＫＩは通常、可逆的ＴＫＩの骨格構造に基づき、適切な位置に結合された求電子性官能基を伴う。求電子性官能基は、チロシンキナーゼのＡＴＰ結合ドメイン付近にあるシステイン残基（電子リッチな求核性構造）との求電子反応によって共有結合を形成することができ、それにより、キナーゼ活性を不可逆的に阻害する。可逆的ＴＫＩと比較して、不可逆的ＴＫＩは、多くの特有の利点を有する：１）不可逆的ＴＫＩは、永久的な不活性化様式で機能し、酵素活性を阻害することで、その効果がより強力かつより長期になり、そのため、薬物分子が循環系から完全に除去されたとしても、有効性が維持され、２）ＴＫＩをキナーゼに結合することに関してＡＴＰ競合の非存在により、キナーゼの突然変異の可能性が低減されることに起因して、薬物耐性の発現が低減又は回避され、また、３）システイン残基上のチオール基と選択的に反応するＴＫＩの分子構造上での求電子性官能基に起因して、不可逆的ＴＫＩの選択性が非常に高い。上記特徴に基づいて、不可逆的ＴＫＩの開発は、次第に研究及び開発に関するホットスポットになってきている。
【０００５】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、チロシンキナーゼ受容体ファミリーの重要な成員である。ＦＧＦＲは、４つの成員、即ち、ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３及びＦＧＦＲ−４を含有する。ＦＧＦＲは主に、細胞外領域、膜貫通領域及び細胞内領域を含む１１０ｋｄ〜１５０ｋｄの範囲の分子質量を有する単鎖糖タンパク質分子である。標準的な生理学的条件下では、ＦＧＦＲは、そのリガンドである線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）に結合して、それ自体の二量体形成及びリン酸化をもたらし、それにより、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ホスホリパーゼＣ経路、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路及びＭＡＰＫシグナル伝達経路等の下流シグナル伝達経路を活性化して、そのことが腫瘍成長及び血管新生において重要な役割を果たす。ＦＧＦＲの異常な高発現は、肺癌、肝臓癌、神経膠腫、横紋筋肉腫及びメラノーマ等の各種腫瘍の発症に密接に関連している。
【０００６】
利用可能な不可逆的ＦＧＦＲ阻害薬、特にpan-ＦＧＦＲに関して高い選択性を有する不可逆的阻害剤は、現在のところ存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、高い選択性を有する新規な不可逆的なpan-ＦＧＦＲ阻害剤を提供することである。かかる化合物は、pan-ＦＧＦＲに対して強力な阻害活性を有し、pan-ＦＧＦＲによって異常に媒介される疾患の治療の可能性を提供する。本発明はまた、上記ＦＧＦＲ阻害剤の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によって用いられる技術的解決法は、下記の通りである。
【０００９】
解決法１：一般式（Ｉ）：
【化１】
2019529374.tif 000003
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合される芳香環又は芳香族複素環上の２つの原子とともに、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく、任意の環中のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、任意の環中の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル置換６員〜１４員アリール又はＣ１〜６アルキル置換５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ａｒは、任意に０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、６員〜１４員の芳香環基又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、
環Ａは、任意に１個〜３個のＲ５基で置換される、０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール、及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意の環中のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、任意の環中の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６基で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する３員〜１０員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル又は５員〜６員のＮ含有ヘテロアリールであり、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、環Ｂ中の任意のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、環Ｂ中の任意の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、又はＣ１〜６アルキルチオ、
（ｉｖ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノで置換される、３員〜８員シクロアルキル又は３員〜８員ヘテロシクリル、及び、
（ｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、求核試薬と共有結合を形成することが可能な部分を指す）
によって表される線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の不可逆的阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１０】
解決法２：
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロＣ１〜４アルキル、及びハロＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ａｒは、任意に０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、６員〜１４員の芳香環基又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下である、解決法１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１１】
解決法３：
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロＣ１〜４アルキル、及びハロＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、及びＣ１〜４アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
Ａｒは、フェニルであり、
環Ａは、任意に１個〜３個のＲ５で置換されるフェニルであり、環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する４員〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、
（ｉｖ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換される、３員〜８員シクロアルキル又は３員〜８員ヘテロシクリル、及び、
（ｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、求核試薬と共有結合を形成することが可能な部分を指す、解決法２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１２】
解決法４：一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019529374.tif 000004
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
環Ａは、フェニルであり、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する、４員〜６員の飽和若しくは不飽和モノヘテロシクリル又は６員〜１０員の飽和若しくは不飽和縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄ結合に直接結合され、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化３】
2019529374.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、及び３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
で示されるような構造を有する、解決法１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１３】
解決法５：一般式（ＩＩ）：
【化４】
2019529374.tif 000006
（式中、
Ｗａｒｈｅａｄは、下記：
【化５】
2019529374.tif 000007
の通りに、環Ｂ上のＮ原子に直接結合され、
環Ｂは、
【化６】
2019529374.tif 000008
からなる群から選択される）
で示されるような構造を有する、解決法１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１４】
解決法６：
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化７】
2019529374.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、解決法１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１５】
解決法７：本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、下記のものである。
【００１６】
【表１】
2019529374.tif 000010
【００１７】
【表２】
2019529374.tif 000011
【００１８】
解決法８：
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する５員〜６員の飽和モノヘテロシクリルから選択され、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合される、解決法４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００１９】
解決法９：一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019529374.tif 000012
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍは、１〜３の整数であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化９】
2019529374.tif 000013
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、及び３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
で示されるような構造を有する、解決法８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００２０】
解決法１０：
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよく、該３員〜８員ヘテロシクリルは、好ましくは４員〜６員の飽和ヘテロシクリル、より好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである）で置換される、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化１０】
2019529374.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、Ｗａｒｈｅａｄは、好ましくは、
【化１１】
2019529374.tif 000015
である、解決法９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００２１】
解決法１１：下記のものからなる群から選択される構造を有し得る、解決法１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【００２２】
【表３】
2019529374.tif 000016
【００２３】
【表４】
2019529374.tif 000017
【００２４】
【表５】
2019529374.tif 000018
【００２５】
【表６】
2019529374.tif 000019
【００２６】
本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は立体異性体は、下記のものである。
【００２７】
【表７】
2019529374.tif 000020
【００２８】
【表８】
2019529374.tif 000021
【００２９】
本発明は、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体のいずれか１つの医薬配合物（pharmaceutical formulation）を更に特許請求する。医薬配合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を更に含む。
【００３０】
本発明の医薬担体は、ヒトへの使用に適した１つ以上の固体又は液体充填剤又はゲル材料であり得る。好ましくは、医薬担体は、十分な純度及び十分に低い毒性を有し、医薬担体は、本発明の活性成分と適合性であり、活性成分の有効性を著しく低減させない。例えば、医薬担体は、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、水性溶媒又は非水性溶媒等であり得る。
【００３１】
本発明の医薬配合物は、任意の薬学的に許容可能な投薬形態へと配合して、経口、非経口、直腸又は肺内投与等の任意の適切な投与様式によって、それを必要とする患者又は対象に投与することができる。経口投与のために、本発明の医薬配合物は、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒等へと配合することができる。非経口投与のために、本発明の医薬配合物は、注射溶液、注射用の滅菌粉末等へと配合することができる。
【００３２】
本発明の医薬配合物は、１つ以上の第２の治療活性剤（therapeutically active agents）を更に含有する。該第２の治療活性剤は、代謝拮抗薬、増殖因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節薬、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、又は抗体及び免疫チェックポイント若しくは腫瘍免疫療法に関連した小分子薬である。
【００３３】
本発明は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、本発明に記載の医薬配合物のいずれか１つの使用も特許請求する。本発明に記載のＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患は、癌であり、該癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌腫、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌腫、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌腫、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌腫、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫、並びに骨髄異形成症候群を含む。
【００３４】
本発明はまた、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。上記方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、本発明に記載の医薬配合物のいずれか１つを、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明に記載のＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患は、癌であり、該癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌腫、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌腫、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌腫、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌腫、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫、並びに骨髄異形成症候群を含む。
【００３５】
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、本発明に記載の医薬配合物のいずれかひとつの、医薬品としての使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明で使用する「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００３７】
本発明で使用する「オキソ」は、置換基中の任意のＣが「−Ｃ（Ｏ）−」によって置き換えられてもよいことを意味し、ヘテロ原子が含有される場合、ヘテロ原子は、オキシドを形成することができ、例えば、
【化１２】
2019529374.tif 000022
は、
【化１３】
2019529374.tif 000023
で置き換えることができ、Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２へと酸化され得る。
【００３８】
本発明で使用する「ハロ」は、置換基中の任意の水素原子が１つ以上の同じ又は異なるハロゲン原子で置換され得ることを意味する。「ハロゲン」は、上記で定義する通りである。
【００３９】
本発明で使用する「Ｃ１〜６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル及び１−メチル−２−メチルプロピル等の、１個〜６個の炭素原子を有する炭化水素部分から水素原子１個を除去することによって得られる直鎖状又は分岐状アルキル基を意味する。本発明で使用する「Ｃ１〜４アルキル」は、１個〜４個の炭素原子を含有する上記例を意味する。
【００４０】
本発明で使用する「Ｃ２〜８アルケニル」は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、１，４−ヘキサジエニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，４−シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、１，５−シクロオクタジエニル等、及び場合によっては形成される多環系、例えば、スピロ−シクロオレフィン、オルト縮合シクロオレフィン、架橋シクロオレフィン等の、２個〜８個の炭素原子を有し、かつ炭素−炭素二重結合を含有するオレフィン部分から水素原子１個を除去することによって得られる直鎖状又は分岐状又は環状アルケン基を意味する。
【００４１】
本発明で使用する「Ｃ２〜８アルキニル」は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル等の、２個〜８個の炭素原子を有し、かつ炭素−炭素三重結合を含有するアルキン部分から水素原子１個を除去することによって得られる直鎖状又は分岐状アルキン基を意味する。
【００４２】
本発明で使用する「Ｃ１〜６アルキルアミノ」、「（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」、「Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル」、「（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル」、「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」、「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」、「Ｃ１〜６アルキルチオ」、「Ｃ１〜６アルキルカルボニル」、「３員〜８員シクロアルキルカルボニル」、「３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル」は、それぞれ、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、３員〜８員シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、３員〜８員ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「Ｃ１〜６アルキル」は、上記で定義する通りであり、「Ｃ１〜４アルキル」であることが好ましい。
【００４３】
本発明で使用する「Ｃ１〜６アルコキシ」は、上記で定義するような「Ｃ１〜６アルキル」が、酸素原子を通じて親分子に連結される基、即ち、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の「Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−」基を意味する。本発明で使用する「Ｃ１〜４アルコキシ」は、１個〜４個の炭素原子を含有する上記例、即ち、「Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００４４】
本発明で使用する「縮合環」は、オルト縮合環、スピロ環又は架橋環の形態で結合される２つ以上の環状構造によって形成される多環状構造を意味する。オルト縮合環は、互いに隣接する２つの環原子を共有する（即ち、１つの結合を共有する）２つ以上の環状構造によって形成される縮合環構造を指す。架橋環は、互いに隣接していない２つの環原子を共有する２つ以上の環状構造によって形成される縮合環構造を指す。スピロ環は、互いに１つの環原子を共有する２つ以上の環状構造によって形成される縮合環構造を指す。
【００４５】
本発明で使用する「シクロアルキル」は、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル又は多環式シクロアルキル系（縮合環系としても知られている）を指す。単環式シクロアルキル系は、３個〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。３員〜８員シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。縮合シクロアルキルとして、オルト縮合シクロアルキル、架橋シクロアルキル、スピロ−シクロアルキルが挙げられる。
【００４６】
オルト縮合シクロアルキルは、６員〜１２員のオルト縮合シクロアルキル、７員〜１０員のオルト縮合シクロアルキルであってもよく、典型的な例として、二環式［３．１．１］ヘプタン、二環式［２．２．１］ヘプタン、二環式［２．２．２］オクタン、二環式［３．２．２］ノナン、二環式［３．３．１］ノナン及び二環式［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
スピロ−シクロアルキルは、６員〜１２員スピロ環基及び７員〜１１員スピロ環基であってもよく、例として、
【化１４】
2019529374.tif 000024
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
架橋シクロアルキルは、６員〜１２員架橋環基及び７員〜１１員架橋環基であってもよく、例として、
【化１５】
2019529374.tif 000025
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本発明で使用する「ヘテロシクリル」は、環中の少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換される、好ましくは１個〜３個のヘテロ原子で置換される非芳香族環基を意味し、ここで、炭素原子、窒素原子及び硫黄原子は、酸化され得る。
【００５０】
「ヘテロシクリル」は、飽和ヘテロシクリル及び部分的飽和ヘテロシクリルを含むが芳香族環を除く、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル又は多環式ヘテロシクリル系（縮合環系としても知られている）を意味する。モノヘテロシクリルは、３員〜８員ヘテロシクリル、３員〜８員飽和ヘテロシクリル、３員〜６員ヘテロシクリル、４員〜７員ヘテロシクリル、５員〜７員ヘテロシクリル、５員〜６員ヘテロシクリル、５員〜６員の酸素含有ヘテロシクリル、５員〜６員の窒素含有ヘテロシクリル、５員〜６員の飽和ヘテロシクリル等であり得る。「３員〜８員の飽和ヘテロシクリル」の例として、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，２−オキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジニル、１，２−チアゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。３員〜８員の部分的飽和ヘテロシクリルの例として、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、２，５−ジヒドロオキサゾリル、２，３−ジヒドロオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル、４，５−ジヒドロゲン−３Ｈ−ピラゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、２，５−ジヒドロチアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−チオピラニル、４Ｈ−チオピラニル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジル、１，２−イソオキサジニル、１，４−イソオキサジニル、又は６Ｈ−１，３−オキサジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。縮合複素環は、オルト縮合ヘテロシクリル、スピロ−ヘテロシクリル、架橋ヘテロシクリルを含み、飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、又は不飽和であってもよいが、芳香族ではない。縮合ヘテロシクリルは、ベンゼン環に縮合された５員〜６員の単環式複素環、５員〜６員の単環式シクロアルキル、５員〜６員の単環式シクロアルケニル、５員〜６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員〜６員の単環式ヘテロアリールである。オルト縮合ヘテロシクリルは、６員〜１２員のオルト縮合ヘテロシクリル、７員〜１０員のオルト縮合ヘテロシクリル、６員〜１０員のオルト縮合ヘテロシクリル及び６員〜１２員の飽和オルト縮合ヘテロシクリルであってもよく、代表例として、３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキシル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、３，７−ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル−３−イル、インドリン−１−イル、インドリン−２−イル、インドリン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
スピロ−ヘテロシクリルは、６員〜１２員スピロ−ヘテロシクリル、７員〜１１員スピロ−ヘテロシクリル、及び６員〜１２員の飽和スピロ−シクリルであってもよく、例として、
【化１６】
2019529374.tif 000026
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
架橋ヘテロシクリルは、６員〜１２員の架橋ヘテロシクリル、７員〜１１員の架橋ヘテロシクリル、及び６員〜１２員の飽和架橋ヘテロシクリルであってもよく、例として、
【化１７】
2019529374.tif 000027
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明で使用する「６員〜１４員アリール」は、６個〜１４個の炭素原子を有する環状芳香族基を意味し、フェニル等の「６員〜８員の単環式アリール」、ペンタレニル、ナフチル、フェナントリル等の「８員〜１４員の縮合環アリール」等を含む。
【００５４】
本発明で使用する「ヘテロアリール」は、５員〜１０員ヘテロアリール基であってもよく、炭素原子又は硫黄原子が酸化される状態、例えば、炭素原子がＣ（Ｏ）で置換されて、硫黄原子がＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２で置換される状態を含む、環中の少なくとも１個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは１個〜３個のヘテロ原子で置換される芳香族環基を指す。ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール及び縮合ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、５員〜７員ヘテロアリール又は５員〜６員ヘテロアリールであってもよく、単環式ヘテロアリールの例として、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態において、縮合ヘテロアリールは、フェニル環に縮合された５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール環、５員若しくは６員の単環式シクロアルキル、５員若しくは６員の単環式シクロアルケニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロシクリル、又は５員若しくは６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル及び縮合ヘテロシクリルは、独立したオキソ又はチオ基等の１個又は２個の基で任意に置換される。縮合ヘテロアリールは、８員〜１２員のオルト縮合ヘテロアリール又は９員〜１０員のオルト縮合ヘテロアリールであってもよく、縮合ヘテロアリールの例として、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６−ジヒドロキノリン−２−イル、５，６−ジヒドロイソキノリン−１−イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、ナフチリジニル、プリニル、キノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノール−４−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノール−１−イル、チエノピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル及び６，７−ジヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４（５Ｈ）ケトが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用する「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な酸及び塩基付加塩並びに溶媒和物を意味する。かかる薬学的に許容可能な塩は、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等）等の酸の塩を含み、またナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩を含む。様々な無毒性の薬学的に許容可能な付加塩が、当業者に既知である。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の「立体異性体」は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物が、不斉炭素原子を有する場合のエナンチオマー；化合物が、炭素−炭素二重結合又は環状構造を有する場合のシス−トランス異性体；ケトン又はオキシムが化合物中に存在する場合の互変異性体を意味する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ異性体、シス−トランス異性体、互変異性体、幾何異性体、エピマー及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
本発明で使用する「Ｗａｒｈｅａｄ」は、求核試薬と共有結合を形成することが可能な部分を指す。「求核試薬」は、反応中に求電子試薬に電子対を供給して、化学結合を形成する物質を指す。幾つかの実施形態において、求核試薬は、酸素求核試薬、例えば、水又はヒドロキシル；窒素求核試薬、例えば、アミン；又は硫黄求核試薬、例えば、システイン残基の側鎖中のチオール等のチオールであり得る。
【００５８】
本発明で使用する「Ｗａｒｈｅａｄ」は、供与体（例えば、タンパク質）と基質との反応に可逆的に又は不可逆的に関与する阻害剤中の部分を指す。例えば、Ｗａｒｈｅａｄは、タンパク質と共有結合を形成することができるか、又は安定な遷移状態を形成することができるか、又は可逆的若しくは不可逆的アルキル化剤である。例えば、Ｗａｒｈｅａｄは、結合形成反応に関与する阻害剤上の官能基であってもよく、ここで、Ｗａｒｈｅａｄの一部と、供与体（例えば、タンパク質のアミノ酸残基）との間に、新しい共有結合が形成される。Ｗａｒｈｅａｄは、求電子試薬であり、「供与体」は、システイン残基の側鎖等の求核試薬である。適切なＷａｒｈｅａｄ部分として、下記構造：
【化１８】
2019529374.tif 000028
（式中、
Ｚは、脱離基（ハロゲン等）又は活性化ヒドロキシル部分（トリフレート等）を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用する「ＮＭＰ」という略語は、Ｎ−メチルピロリドンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「ＰＥ：ＥＡ」は、石油エーテル：酢酸エチルを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＥＡ」は、酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ：ＭｅＯＨ」は、ジクロロメタン：メタノールを意味し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＴＦＡＡ」は、無水トリフルオロ酢酸を意味する。
【００６０】
実施例１：化合物１の合成
【化１９】
2019529374.tif 000029
【００６１】
合成経路は下記の通りである：
【化２０】
2019529374.tif 000030
【００６２】
中間体Ｉ−１の合成
ＳＭ１（５．００ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びＳＭ２（３．７３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解して、水（３０ｍｌ）中の炭酸セシウム（２０．００ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２を添加した。得られた混合物を加熱して、窒素雰囲気下で４時間還流させた。
【００６３】
反応溶液を濃縮乾固して、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウムで一度洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）に付して、淡黄色固体として中間体Ｉ−１（３．８０ｇ、収率６２％）を得た。
【００６４】
中間体Ｉ−２の合成
Ｉ−１（３．８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解して、窒素雰囲気下で温度−２０℃〜３０℃に冷却して、塩化スルホニル（５．１１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、同じ温度で２時間反応させた。
【００６５】
反応溶液を外気温へとゆっくりと加温して、アセトニトリル（１００ｍｌ）を添加して、１０分間攪拌した。生じた固体を濾過によって収集して、乾燥させて、淡黄色固体として中間体Ｉ−２（２．８０ｇ、収率６０％）を得た。
【００６６】
中間体Ｉ−３の合成
ＳＭ３（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＩ−２（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（３ｍｌ）へ添加して、Ｎ，Ｎ−ジイソピロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃に加熱して、４時間反応させた。
【００６７】
反応溶液を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過によって収集した。固体をカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）に付して、淡黄色固体として中間体Ｉ−３（１００ｍｇ、収率５４％）を得た。
【００６８】
中間体Ｉ−４の合成
Ｉ−３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加して、得られた混合物を、外気温で４時間反応させた。
【００６９】
反応溶液を濃縮乾固して、トルエンを添加して、続いて減圧下で濃縮して、残留トリフルオロ酢酸を除去した。黄色油状物質として得られた粗製生成物Ｉ−４（８１ｍｇ、収率１００％）を次工程で直接使用した。
【００７０】
化合物Ｉの合成
Ｉ−４（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解して、トリエチルアミン（０．１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を、外気温で４時間反応させた。少量のメタノールを添加して、残存する塩化アクリロイルをクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）に付して、淡黄色固体として化合物１（１１ｍｇ、収率１５％）を得た。
【００７１】
2019529374.tif 000031
【００７２】
実施例２：（Ｓ）−１−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン（化合物５）の合成
【化２１】
2019529374.tif 000032
【００７３】
工程１：（Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２２】
2019529374.tif 000033
【００７４】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解して、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（１０４．９ｍｇ、０．８１ｍｏｌ、３．０当量）を添加して、１００℃に加熱して、４時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出し、反応溶液を室温に冷却して、氷水に注ぎ、吸引によって濾過して、濾過ケーキを収集した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）に付して、黄色液体として（Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．７ｍｇ、収率４７％）を得た。
【００７５】
工程２：（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
【化２３】
2019529374.tif 000034
【００７６】
（Ｓ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（８ｍＬ）中に溶解して、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加して、室温で８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。黄色液体として（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（７７．９ｍｇ、収率：１００％）を、濃縮によって得た。
【００７７】
工程３：（Ｓ）−１−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オンの合成
【化２４】
2019529374.tif 000035
【００７８】
（Ｓ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（７７．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（４５．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加して、攪拌して、３０分間反応させて、塩化アクリロイル（２７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加して、８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加して、続いてＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、（Ｓ）−１−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２８．４ｍｇ、収率：４０％）を得た。
【００７９】
2019529374.tif 000036
【００８０】
分子式：Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４７３．３５  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４７３．２５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００８１】
実施例３：（Ｒ）−１−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物６）の合成
【化２５】
2019529374.tif 000037
【００８２】
工程１：（Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２６】
2019529374.tif 000038
【００８３】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解して、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（８０．２ｍｇ、０．６２ｍｏｌ、２．３当量）を添加して、１００℃に加熱して、４時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を室温に冷却して、氷水に注ぎ、吸引によって濾過して、濾過ケーキを収集した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）に付して、（Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８ｍｇ、収率：６７％）を得た。
【００８４】
工程２：（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
【化２７】
2019529374.tif 000039
【００８５】
中間体（Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解して、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加して、室温で８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出し、応溶液を直接、濃縮乾固して、（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（９０．４ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【００８６】
工程３：（Ｒ）−１−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化２８】
2019529374.tif 000040
【００８７】
中間体（Ｒ）−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（９０．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（６８．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加して、攪拌して、３０分間反応させて、塩化アクリロイル（１８．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して、８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加して、続いてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）に付して、（Ｒ）−１−（３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５６．０ｍｇ、収率：７０％）を得た。
【００８８】
2019529374.tif 000041
【００８９】
分子式：Ｃ２３Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４７３．３５。
【００９０】
実施例４：１−（４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１０）の合成
【化２９】
2019529374.tif 000042
【００９１】
工程１：４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３０】
2019529374.tif 000043
【００９２】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（３ｍＬ）中に溶解して、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（８０．０ｍｇ、０．６２ｍｏｌ、２．３当量）を添加して、１００℃に加熱して、４時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を室温に冷却して、氷水に注ぎ、吸引によって濾過して、濾過ケーキを収集した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）に付して、４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．６ｍｇ、収率：４３％）を得た。
【００９３】
工程２：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
【化３１】
2019529374.tif 000044
【００９４】
中間体４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解して、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加して、室温で８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出し、溶液を直接、濃縮乾固して、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（６４．２ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【００９５】
工程３：１−（４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化３２】
2019529374.tif 000045
【００９６】
中間体６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（６４．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（４８．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加して、攪拌して、３０分間反応させて、塩化アクリロイル（１２．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加して、８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加して、続いてＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）に付して、１−（４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４０．０ｍｇ、収率：７０％）を得た。
【００９７】
2019529374.tif 000046
【００９８】
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４８７．３８  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８７．２８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【００９９】
実施例５：１−（トランス−５−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）の合成
【化３３】
2019529374.tif 000047
【０１００】
工程１：トランス−５−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３４】
2019529374.tif 000048
【０１０１】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（５００．０ｍｇ、１．３５ｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（５ｍＬ）中に溶解して、トランス−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０２．３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５２４．６ｍｇ、４．０６ｍｏｌ、３．０当量）を添加して、１００℃に加熱して、４時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を室温に冷却して、氷水に注ぎ、吸引によって濾過して、濾過ケーキを収集した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）に付して、淡黄色固体としてトランス−５−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０１０２】
工程２：トランス−Ｎ−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−アミン塩酸塩の合成
【化３５】
2019529374.tif 000049
【０１０３】
トランス−５−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解して、ＨＣｌ−エタノール（１０ｍＬ）を添加して、室温で８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を濃縮して、黄色固体としてトランス−Ｎ−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−アミン塩酸塩（４８０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０１０４】
工程３：１−（トランス−５−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１１）の合成
【化３６】
2019529374.tif 000050
【０１０５】
トランス−Ｎ−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−５−アミン塩酸塩（４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２２ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（４１５．３ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加して、３０分間反応させて、塩化アクリロイル（１３８．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加して、８時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加して、続いてＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）に付して、白色固体として１−（トランス−５−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３５０ｍｇ、収率：７０％）を得た。
【０１０６】
2019529374.tif 000051
【０１０７】
分子式：Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４８５．３７  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８５．００［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１０８】
実施例６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン（化合物２０）の合成
【化３７】
2019529374.tif 000052
【０１０９】
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３８】
2019529374.tif 000053
【０１１０】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）をＮ−メチルピロリドン（３．０ｍＬ）中に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６８．７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加して、１１０℃へと徐々に加熱して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を室温に冷却して、氷水１５ｍＬを添加して、濾過した。濾過ケーキを少量の氷水で洗浄して、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）に付して、黄色固体として（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４６．０ｍｇ、収率：５９．０％）を得た。
【０１１１】
工程２：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン塩酸塩の合成
【化３９】
2019529374.tif 000054
【０１１２】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４６．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５．０ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、塩酸エタノール溶液（５．０ｍＬ）を添加して、室温へと徐々に加温して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を直接濃縮して、黄色固体として６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン塩酸塩（粗製生成物３１３．０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０１１３】
工程３：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン（化合物２０）の合成
【化４０】
2019529374.tif 000055
【０１１４】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン塩酸塩（３１３．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（２０３．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加して、室温で３０分間攪拌させて、０℃に冷却して、塩化アクリロイル（１２２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加して、室温へと徐々に加温して、１時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を反応溶液に添加して、続いて溶液分離用の酢酸エチル（８．０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（８．０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２５：１〜８０：１）に付して、黄色固体として１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン（１６０．５ｍｇ、収率：４９．２％）を得た。
【０１１５】
2019529374.tif 000056
【０１１６】
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４８７．３９  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８９．０７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１７】
実施例７：１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン（化合物２１）の合成
【化４１】
2019529374.tif 000057
【０１１８】
工程１：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４２】
2019529374.tif 000058
【０１１９】
２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２．６３ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９．８５ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ、２．０当量）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中に溶解して、１２０℃に加熱して、一晩反応させた。ＴＬＣ検出により、少量の材料が依然として存在することがわかった。反応溶液を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、褐色固体を沈殿させて、吸引によって濾過した。濾液をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出して、褐色固体をＤＣＭ中に溶解した。有機相を合わせて、水（２０ｍＬ×３）で洗浄して、続いて溶液分離を行った。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濾過ケーキをＤＣＭですすいだ。母液を減圧下で濃縮して、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）に付して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−イル−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの固体（１００ｍｇ、収率：３５％）を得た。
【０１２０】
工程２：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
【化４３】
2019529374.tif 000059
【０１２１】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＣｌ−エタノール（１５ｍＬ）に溶解して、４５℃に加熱して、３時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を濃縮した。粗製生成物をＴＨＦ中に溶解して、濃縮して、それを３回繰り返した。粗製生成物を精製せずに次工程で使用した。
【０１２２】
工程３：１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２１）の合成
【化４４】
2019529374.tif 000060
【０１２３】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（８８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（１０２．７１ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加して、０℃に冷却して、塩化アクリロイル（１８．３７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を溶液分離用に添加した。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出して、分離させた。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾過ケーキをＥＡですすぎ、母液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって分離させて、１−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２１ｍｇ、収率：２１％）を得た。
【０１２４】
2019529374.tif 000061
【０１２５】
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４８７．３８  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２６】
実施例８：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２２）の合成
【化４５】
2019529374.tif 000062
【０１２７】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの合成
【化４６】
2019529374.tif 000063
【０１２８】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル塩酸塩（１０．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（１１．７ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加して、室温で０．５時間攪拌して、氷浴中で０℃に冷却して、続いてＤＣＭ中に溶解したクロロギ酸ベンジル（７．９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を定圧滴下漏斗によってゆっくりと添加して、室温へと徐々に加温して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を溶液分離用に添加した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１）に付して、無水油状物質として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３．６ｇ、収率：２４．７％）を得た。
【０１２９】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４７】
2019529374.tif 000064
【０１３０】
水素化アルミニウムリチウム（０．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解して、０．５時間攪拌して、ＴＨＦ中に溶解した（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加して、室温へと徐々に加温して、２時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を０℃に冷却して、水（０．７ｍＬ）及び１０％水酸化ナトリウム溶液（０．７ｍＬ）をゆっくりと添加して、水（２．１ｍＬ）を補充して、０．５時間攪拌した。反応溶液を濾過して、濾液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）に付して、無色の油状物質として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、収率：３０．０％）を得た。
【０１３１】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４８】
2019529374.tif 000065
【０１３２】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）をメントール（５．０ｍＬ）中に溶解して、パラジウム炭素（７５．２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加して、水素を４回添加して、室温で攪拌して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を、セライトを用い、吸引によって濾過して、濾液を濃縮して、無色透明の油状物質として（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３．０ｍｇ、収率８０．２％）を得た。
【０１３３】
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４９】
2019529374.tif 000066
【０１３４】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（２３１．５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ−メチルピロリドン（４．０ｍＬ）中に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７．３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加して、１１０℃へと徐々に加熱して、攪拌して、５時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を室温に冷却して、氷水２０ｍＬを添加して、１０分間攪拌して、濾過した。濾過ケーキを少量の氷水で洗浄して、続いてジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）に付して、淡褐色（maple）固体として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３．０ｍｇ、収率：３６．１％）を得た。
【０１３５】
工程５：（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン）−２−アミノ）ピロリジン）−２−メタノール塩酸塩の合成
【化５０】
2019529374.tif 000067
【０１３６】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン）−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１３．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５．０ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、塩酸エタノール溶液（５．０ｍＬ）を添加して、室温へと徐々に加温して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を直接濃縮して、黄色固体として（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン）−２−アミノ）ピロリジン）−２−メタノール塩酸塩（粗製生成物１８０．０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０１３７】
工程６：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン）−１−プロピル−２−エン−１−オン（化合物２２）の合成
【化５１】
2019529374.tif 000068
【０１３８】
材料（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン）−２−アミノ）ピロリジン）−２−メタノール塩酸塩（１６０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（１０６．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加して、室温で攪拌して、０．５時間反応させて、０℃に冷却して、塩化アクリロイル（３８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加して、室温へと徐々に加温して、１時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を反応溶液に添加して、続いて溶液分離用の酢酸エチル（８ｍＬ）を添加した。水相をＥＡ（８．０ｍＬ×２）で抽出して、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）に付して、淡黄色固体として１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７５．０ｍｇ、収率：４２．５％）を得た。
【０１３９】
2019529374.tif 000069
【０１４０】
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４  分子量：５０３．３９  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５０５．４０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
実施例９：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２４）の合成
【化５２】
2019529374.tif 000070
【０１４２】
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルの合成
【化５３】
2019529374.tif 000071
【０１４３】
材料（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（１０．０ｇ、４０．８当量）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸（２３４．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加して、氷浴中で０℃に冷却して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．３ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、室温へとゆっくりと加温して、３時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。減圧下での濃縮によって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル（１４ｇ）を得た。
【０１４４】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５４】
2019529374.tif 000072
【０１４５】
水素化アルミニウムリチウム（３．１ｇ、８１．６ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）に添加して、エタノール、水及びドライアイスを用いて−２０℃に冷却して、テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（１３．４３ｇ、４０．８ｍｍｏＬ）を滴加して、窒素雰囲気下で、−２０℃で攪拌して、３時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。水（３．１ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（３．１ｍＬ）、及び水（９．３ｍＬ）を氷浴下で反応溶液に添加して、１０分間攪拌して、セライトを用い、吸引によって濾過した。濾液を直接、濃縮乾固して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗製生物１３．１ｇ、収率１００％）を得た。
【０１４６】
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５５】
2019529374.tif 000073
【０１４７】
材料（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、６．６５ｍｍｏＬ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、トリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．３ｍｍｏＬ）を添加して、０℃で塩化メタンスルホニル（１．１５ｇ、９．９７５ｍｍｏＬ）をゆっくりと添加して、室温へとゆっくりと加温して、１時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して、続いて飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を分離用に添加した。有機相を合わせて、水（３×５ｍＬ）で洗浄して、続いて飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１、１０：１、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、収率７９．３％）を得た。
【０１４８】
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５６】
2019529374.tif 000074
【０１４９】
材料（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５ｇ、１９．８ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン（４５．０ｍＬ）中に溶解して、フッ化テトラメチルアンモニウム（１．５ｇ、４．７５ｍｍｏＬ）を添加して、８０℃に加熱して、還流下で検出した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を減圧下で乾燥させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して、水（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１、１５０：１、１００：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、収率５３．３％）を得た。
【０１５０】
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５７】
2019529374.tif 000075
【０１５１】
材料（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、１０．５５ｍｍｏＬ）を、酢酸（３３．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３３．０ｍＬ）及び水（３３．０ｍＬ）の混合溶媒中に溶解して、加熱還流した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを調節して（８〜９）、テトラヒドロフランを蒸発によって除去した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（１×１０ｍＬ）、続いて飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１、１５０：１、１００：１、５０：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、収率８７％）を得た。
【０１５２】
工程６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５８】
2019529374.tif 000076
【０１５３】
材料（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、トリフェニルホスフィン（１４４．８ｍｇ、０．５５２ｍｍｏＬ）を添加して、続いて０℃でアゾジカルボン酸ジイソピロピル（１１１．６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏＬ）を添加して、０℃で２０分間攪拌して、０℃でＤＤＰＡ（１５１．９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏＬ）をゆっくりと添加して、室温へとゆっくりと一晩加温した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、テトラヒドロフランを蒸発によって除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、２：１）を行い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０．０ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０１５４】
工程７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５９】
2019529374.tif 000077
【０１５５】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメントール（２ｍＬ）中に溶解して、パラジウム炭素（５．６２ｍｇ、５重量％）を添加して、水素を４回添加して、続いて一晩水素化を行った。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。混合物を、セライトを用い、吸引によって濾過して、濾液を蒸発させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５．０ｍｇ）を得た。
【０１５６】
工程８：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６０】
2019529374.tif 000078
【０１５７】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２．０ｍＬ）中に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７８．２１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（２０３．１ｍｇ、０．５５２ｍｍｏＬ）を添加して、１１０℃へと徐々に加熱して、一晩、加熱還流した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を室温に冷却して、水１０ｍＬを添加して、濾過した。濾過ケーキを少量の氷水で洗浄して、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、収率：１９．８％）を得た。
【０１５８】
工程９：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
【化６１】
2019529374.tif 000079
【０１５９】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、塩酸エタノール溶液（１．０ｍＬ）を添加して、室温へと徐々に加温して、２時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を直接、濃縮乾固して、６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（４０．０ｍｇ）を得た。
【０１６０】
工程１０：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化６２】
2019529374.tif 000080
【０１６１】
材料６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（３７．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、トリエチルアミン（２４．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃で塩化アクリロイル（１１．１３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏＬ）を添加して、室温へと徐々に加温して、２時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。水（５ｍＬ）を添加した後、水相を酢酸エチル（８．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５０：１、２００：１、１５０：１、１００：１）に付して、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１１．５ｍｇ、収率：２７．７％）を得た。
【０１６２】
2019529374.tif 000081
【０１６３】
分子式：Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４８５．３７  ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４８５．４３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
実施例１０：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（化合物２７）の合成
【化６３】
2019529374.tif 000082
【０１６５】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ブロモメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６４】
2019529374.tif 000083
【０１６６】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７１ｍｇ、２．８５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解して、攪拌して、続いて四臭化炭素（１１８５ｍｇ、３．５７４ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加して、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（２２５０ｍｇ、８．５７７ｍｍｏｌ、３当量）を何回かに分けて添加して、反応系を、窒素雰囲気下で室温へとゆっくりと加温して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液にシリカゲルを直接添加して、溶媒を蒸発によって除去し、続いてカラムクロマトグラフィー（溶離液、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）による分離を行い、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ブロモメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、収率４５．７％）を得た。
【０１６７】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６５】
2019529374.tif 000084
【０１６８】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ブロモメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、１．３０６４ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解して、室温でＴＭＳＣＮ（２５９ｍｇ、２．６１２８ｍｍｏｌ、２当量）及び適量のフッ化テトラエチルアンモニウムを添加して、６０℃に加温して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を冷却して、水１００ｍｌを添加して、溶液分離用のＤＣＭ（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮乾固して、カラムクロマトグラフィー（溶離液、ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜４：１）によって分離させて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ、収率２９．５％）を得た。
【０１６９】
工程３：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）アセトニトリルの合成
【化６６】
2019529374.tif 000085
【０１７０】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却して、ＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。その後、反応系を室温へとゆっくりと加温して、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。混合物を、室温で、減圧下で濃縮乾固して、ＤＣＭを添加して、減圧下で濃縮乾固した。系中のＴＦＡは、可能な限り除去した。２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（理論収量、１７６ｍｇ）を得て、次工程で直接使用した。
【０１７１】
工程４：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）アセトニトリルの合成
【化６７】
2019529374.tif 000086
【０１７２】
中間体２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（理論値１７６ｍｇで、０．３８４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解して、ＴＥＡを添加して、−１０℃に冷却した。塩化アクリロイル（４１ｍｇ、０．４６０８ｍｍｏｌ、１．２当量、１ｍｌのＤＣＭ中に溶解）溶液を、反応系にゆっくりと滴加した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を冷却下で添加して、アルカリ性反応系が得られ、続いて溶液分離用のＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）に付して、２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（１３８ｍｇ、収率：７０．４％）を得た。
【０１７３】
2019529374.tif 000087
【０１７４】
分子式：Ｃ２５Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３、分子量：５１２．３９、ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝５１２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７５】
実施例１１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物２８）の合成
【化６８】
2019529374.tif 000088
【０１７６】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの合成
【化６９】
2019529374.tif 000089
【０１７７】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（５００．０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル塩酸塩（６４４ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７４．４ｍｇ、６．７６５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）中に溶解して、１２０℃に加熱して、一晩反応させた。反応の完了は、翌朝にＴＬＣによって検出した。反応溶液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、褐色固体を沈殿させた。混合物を吸引によって濾過して、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。褐色固体を酢酸エチル中に溶解して、有機相を合わせて、溶液分離用の水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。母液を減圧下で濃縮して、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に付して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの固体（３８４ｍｇ、収率：４９％）を得た。
【０１７８】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化７０】
2019529374.tif 000090
【０１７９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３００ｍｇ、０．５１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解して、攪拌して、溶解して、０℃に冷却して、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を滴加した。３時間の反応後、ＴＬＣを使用して、残存する材料を検出した。水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を添加した。メタノールを添加して、澄んだ系を得て、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応系を減圧下で濃縮して、水（１０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、攪拌して、分離させた。酢酸エチル（２０ｍＬ）を水相に添加して、０℃に冷却した。クエン酸を用いてｐＨを５〜６に調節して、有機相を分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。母液を減圧下で濃縮して、淡黄色固体として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、収率：８９％）を得た。
【０１８０】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７１】
2019529374.tif 000091
【０１８１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（１４０．１ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加して、約−１５℃に冷却して、クロロギ酸イソブチル（７５．６４ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。２時間の反応後、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を、０℃に冷却したアンモニア水溶液（５ｍＬ）に滴加した。３時間の反応後、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）、及びＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加して、攪拌して、分離させた。水相をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、淡黄色固体として（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（粗製物３５０ｍｇ）を得た。
【０１８２】
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７２】
2019529374.tif 000092
【０１８３】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルバモイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（１１２．６ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加して、約０℃に冷却して、ＴＦＡＡ（１８６．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくりと添加した。０．５時間後、温度を４０℃に上げて、一晩反応させた。材料の残渣は、ＴＬＣによって検出した。ＴＦＡＡ（９３．４６ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加して、反応を１時間継続した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を冷却して、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加して、攪拌して、分離させた。有機相を分離させて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭですすいで、母液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの固体（粗製物３５０ｍｇ）を得た。
【０１８４】
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
【化７３】
2019529374.tif 000093
【０１８５】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加して、３０℃に加熱して、４時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応溶液を濃縮した。粗製生成物にＥＡを添加して、濃縮して、それを３回繰り返した。ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加して、固体を沈殿させて、続いて吸引濾過を行い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリルの固体（１４３ｍｇ、収率：５０％）を得た。
【０１８６】
工程６：（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物２８）の合成
【化７４】
2019529374.tif 000094
【０１８７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリル（１４３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（１６２．８１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加して、０℃に冷却して、塩化アクリロイル（２９．１２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。反応の完了は、４時間の反応後にＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を溶液分離用に添加した。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせて、濃縮した。粗製生成物を、厚い分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって分離させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボニトリルの固体（１０ｍｇ、収率：６％）を得た。
【０１８８】
2019529374.tif 000095
【０１８９】
分子式：Ｃ２４Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３  分子量：４９８．３６  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１９０】
実施例１２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物３０）の合成
【化７５】
2019529374.tif 000096
【０１９１】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの合成
【化７６】
2019529374.tif 000097
【０１９２】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（５００．０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル塩酸塩（６４４ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７４．４ｍｇ、６．７６５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＮ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）中に溶解して、１２０℃に加熱して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、褐色固体を沈殿させて、続いて吸引濾過を行った。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。褐色固体を酢酸エチル中に溶解して、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。母液を減圧下で濃縮して、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に付して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルの固体（３８４ｍｇ、収率：４９％）を得た。
【０１９３】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化７７】
2019529374.tif 000098
【０１９４】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解して、攪拌して、溶解して、０℃に冷却して、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を滴加した。３時間の反応後、ＴＬＣを使用して、残存する材料を検出し、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ、１．５５８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を添加した。メタノールを添加して、澄んだ系を得て、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応溶液を減圧下で濃縮して、水（１０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して、攪拌して、分離させた。酢酸エチル（２０ｍＬ）を水相に添加して、０℃に冷却した。クエン酸を用いてｐＨを５〜６に調節して、有機相を分離させた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、減圧下で濃縮して、淡黄色固体として（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、収率：８９％）を得た。
【０１９５】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化７８】
2019529374.tif 000099
【０１９６】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解して、トリメチルアミン（１０７．８ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加して、約−１５℃に冷却して、ＴＨＦで希釈したクロロギ酸イソブチル（４８．４９ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。１時間の反応後、反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応溶液を、０℃に冷却したジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に滴加した。４時間の反応後、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を添加して、攪拌して、分離させた。水相をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を精製せずに次工程で使用した。
【０１９７】
工程４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドの合成
【化７９】
2019529374.tif 000100
【０１９８】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（先の工程で得られた粗製生成物）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解して、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加して、３０℃に加熱して、一晩反応させた。反応の完了は、翌朝にＴＬＣによって検出して、反応溶液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチルに添加して、濃縮して、３回繰り返した。ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加して、固体を沈殿させて、続いて吸引濾過を行い、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドの固体（６０ｍｇ、収率：３４％）を得た。
【０１９９】
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（化合物３０）の合成
【化８０】
2019529374.tif 000101
【０２００】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、ＴＥＡ（６１．７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加して、０℃に冷却して、ＴＨＦで希釈した塩化アクリロイル（１１．０４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。反応の完了は、２時間の反応後にＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を溶液分離用に添加した。水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせて、濃縮して、厚い分取シリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって分離させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−２−カルボキサミドの固体（７ｍｇ、収率：１０％）を得た。
【０２０１】
2019529374.tif 000102
【０２０２】
分子式：Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４  分子量：５４４．４３  ＬＣ−ＭＳ（Ｎｅｇ，ｍ／ｚ）＝５４４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２０３】
実施例１３：１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３１）の合成
【化８１】
2019529374.tif 000103
【０２０４】
工程１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルの合成
【化８２】
2019529374.tif 000104
【０２０５】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（５００．０ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル塩酸塩（６４４ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７４．４ｍｇ、６．７６５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＮ−メチルピロリドン（５．０ｍＬ）中に溶解して、１２０℃に加熱して、１６時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、褐色固体を沈殿させて、続いて吸引濾過を行った。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。褐色固体を酢酸エチル中に溶解して、有機相を合わせて、水（２０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、続いて減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に付して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（３８４ｍｇ、収率：４９％）を得た。
【０２０６】
工程２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化８３】
2019529374.tif 000105
【０２０７】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（３００ｍｇ、０．５１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解して、攪拌して、澄んだ溶液を得て、０℃に冷却して、ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（０．８ｍＬ、２．５９７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴加した。０℃で１時間の反応後、ＴＬＣによって、出発材料は検出されなかった。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加して、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。分離後、水相を廃棄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。母液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーに付した。溶離液は、メタノール：ジクロロメタン＝１：５０とした。望ましい構成成分を収集して、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
【０２０８】
工程３：２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールの合成
【化８４】
2019529374.tif 000106
【０２０９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．２５９７ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解して、攪拌して、澄んだ溶液を得て、０℃に冷却して、３５％塩酸エタノール溶液（５ｍＬ）を滴加して、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって、出発材料は検出されなかった。反応溶液を濃縮して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加することによって溶解して、濃縮して、それを３回繰り返して、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オールを得た。次の反応は、理論量に従って直接実施した。
【０２１０】
工程４：１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化８５】
2019529374.tif 000107
【０２１１】
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１２３ｍｇ、０．２５９７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．２９８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加して、０℃に冷却して、塩化アクリロイル（１５．７ｍｇ、０．２５９７ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。反応の完了は、４時間の反応後にＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を溶液分離用に添加して、水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、濃縮して、厚い分取シリカゲルプレート（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって分離させて、１−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシプロピル−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８ｍｇ、収率：６％）を得た。
【０２１２】
2019529374.tif 000108
【０２１３】
分子式：Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４、分子量：５３１．４３、ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝５３１．１［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２１４】
実施例１４：Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（化合物３２）の合成
【化８６】
2019529374.tif 000109
【０２１５】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化８７】
2019529374.tif 000110
【０２１６】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解して、トリフェニルホスフィン（９１８．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びフタルイミド（２０６．１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加して、氷浴中で０℃に冷却して、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（５２３．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加して、室温へとゆっくりと一晩加温した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発によって除去した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離させて、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、黄色コロイド状固体として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００．０ｍｇ、収率：８８．６％）を得た。
【０２１７】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化８８】
2019529374.tif 000111
【０２１８】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１２ｍＬ）中に溶解して、ヒドラジン水和物（６ｍＬ）を添加して、室温で２時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を添加して、反応溶液を濃縮した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜４０：１）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００．０ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０２１９】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アセチルアミノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化８９】
2019529374.tif 000112
【０２２０】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、トリエチルアミン（５５．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３０．６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加して、室温へとゆっくりと加温して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を反応溶液に添加して、有機相を、飽和塩化アンモニウム、続いて水及び飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して、白色コロイド状固体として（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アセチルアミノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、収率：６２．１％）を得た。
【０２２１】
工程４：Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）アセトアミドの合成
【化９０】
2019529374.tif 000113
【０２２２】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アセチルアミノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加して、室温へとゆっくりと一晩加温して、２時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応溶液を濃縮乾固して、黄色コロイド状固体としてＮ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（粗製物１３６ｍｇ）を得た。
【０２２３】
工程５：Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（化合物３２）の合成
【化９１】
2019529374.tif 000114
【０２２４】
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（粗製物１３４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、０℃でトリエチルアミン（８３．２ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（３７．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加して、室温へとゆっくりと加温して、２時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応溶液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）に付して、白色固体としてＮ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（２０．０ｍｇ、収率１３．３％）を得た。
【０２２５】
2019529374.tif 000115
【０２２６】
分子式：Ｃ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４  分子量：５４４．４３  ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２７】
実施例１５：Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物３３）の合成
【化９２】
2019529374.tif 000116
【０２２８】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メチルスルホニルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９３】
2019529374.tif 000117
【０２２９】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、トリメチルアミン（５５．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加して、続いて０℃で塩化メタンスルホニル（３６．９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）添加して、室温へとゆっくりと加温して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を反応溶液に添加して、有機相を飽和塩化アンモニウム、水及び飽和食塩水で連続的に洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、黄色コロイド状固体として（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メチルスルホニルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．０ｍｇ、収率：５３．３％）を得た。
【０２３０】
工程２：Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミドの合成
【化９４】
2019529374.tif 000118
【０２３１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メチルスルホニルアミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加して、室温へとゆっくりと一晩加温して、２時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応溶液を真空中で濃縮して、Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（１４２．０ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０２３２】
工程３：Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物３３）の合成
【化９５】
2019529374.tif 000119
【０２３３】
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（１４１．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、トリエチルアミン（８３．２ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（３７．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を連続的に添加して、室温へとゆっくりと加温して、２時間攪拌させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、反応溶液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）に付して、白色固体としてＮ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物３３）（２１．０ｍｇ、収率１３．３％）を得た。
【０２３４】
2019529374.tif 000120
【０２３５】
分子式：Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓ  分子量：５８０．４８  ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３６】
実施例１６：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３５）の合成
【化９６】
2019529374.tif 000121
【０２３７】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化９７】
2019529374.tif 000122
【０２３８】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（４００．７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（６ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却して、水酸化リチウム一水和物（８７．３４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）の水溶液（３ｍｌ）を添加して、続いて室温へとゆっくりと加温して、一晩攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を濃縮して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｍＬ）を用いて３０分間パルプ状にして（pulped）、続いて吸引によって濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）中に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨを５〜６に調節して、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ×１）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、吸引によって濾過して、濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（２８８．７ｍｇ、収率：７３．８％）を得た。
【０２３９】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９８】
2019529374.tif 000123
【０２４０】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（４２１．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合溶媒中に溶解して、攪拌下で０℃に冷却して、数回に分けてヘキサフルオロリン酸２−（７−Ｏ−ベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（３１２．７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと添加して、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３．１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。滴加後、反応を０℃で１時間実施した。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のアゼチジン（４２．６８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。その後、混合物を室温に加温して、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。系を濃縮して、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、吸引によって濾過して、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１〜１００：１）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９４．３ｍｇ、収率：４３．１％）を得た。
【０２４１】
工程３：アゼチジン−１−イル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−アミノ）ピロリジン−２−イル）メタノンの合成
【化９９】
2019529374.tif 000124
【０２４２】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を滴加した。添加後、混合物を室温に加温して、２．５時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、系の温度を０℃に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いて系のｐＨを７〜８に調節して、続いてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を添加することによって抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、吸引によって濾過して、濃縮し、アゼチジン−１−イル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−アミノ）ピロリジン−２−イル）メタノン（１５１．１ｍｇ、収率：９３．２％）を得た。
【０２４３】
工程４：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３５）の合成
【化１００】
2019529374.tif 000125
【０２４４】
アゼチジン−１−イル（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−アミノ）ピロリジン−２−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却して、トリエチルアミン（６５．２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）及び塩化アクリロイル（３５．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続的に滴加した。添加後、混合物を室温へと徐々に加温して、４時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、続いて酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、吸引によって濾過して、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（２００メッシュ〜３００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって精製して、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの生成物（４１．０ｍｇ、収率：２２．３％）を得た。
【０２４５】
2019529374.tif 000126
【０２４６】
分子式：Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ１２Ｎ５Ｏ４  分子量：５５５．１４  ＬＣ−ＭＳ（Ｎｅｇ，ｍ／ｚ）＝５５６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
実施例１７：（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸エチル（化合物３６）の合成
【化１０１】
2019529374.tif 000127
【０２４８】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸エチルの合成
【化１０２】
2019529374.tif 000128
【０２４９】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ、０．３１０ｍｏｌ、１．０当量）をＨＣｌ−エタノール（１５ｍＬ）中に溶解して、４５℃で３時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を濃縮した。粗製生成物をＴＨＦ中に溶解して、濃縮して、それを３回繰り返した。粗製生成物を精製せずに次工程で使用した（理論量：１７０ｍｇ）。
【０２５０】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸エチル（化合物３６）の合成
【化１０３】
2019529374.tif 000129
【０２５１】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解して、トリメチルアミン（１７５．６ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加して、０℃に冷却して、ＴＨＦで希釈した塩化アクリロイル（３１．４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと添加した。２時間の反応後、反応の完了は、ＴＬＣによって検出して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。分離後、水相をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出して、有機相を合わせて、濃縮して、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって分離させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸エチルの固体（２１ｍｇ、収率：１１％）を得た。
【０２５２】
2019529374.tif 000130
【０２５３】
分子式：Ｃ２６Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５  分子量：５４５．４２  ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝５４５．１［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２５４】
実施例１８：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物５３）の合成
【化１０４】
2019529374.tif 000131
【０２５５】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１０５】
2019529374.tif 000132
【０２５６】
材料（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．３８２ｍｏｌ、１．０当量）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９１．７８ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、２．５当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却して、１時間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈したヨードメタン（１０８．４４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、２．０当量）を注入して、一晩反応させた。翌朝に少量の出発材料が残存していたことが、ＴＬＣによって検出される。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を溶液分離用に添加した。水相中では、生成物はＴＬＣによって検出されない。有機相を乾燥させて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に付して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、収率：９３％）を得た。
【０２５７】
工程２：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
【化１０６】
2019529374.tif 000133
【０２５８】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して、攪拌して、澄んだ溶液を得て、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。１．５時間の反応後、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を濃縮して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加することによって溶解して、濃縮して、それを３回繰り返した。粗製生成物を次工程で使用した。
【０２５９】
工程３：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１０７】
2019529374.tif 000134
【０２６０】
中間体６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン（１６０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１７４．５５ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解して、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した塩化アクリロイル（３１．２２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を注入して、一晩反応させた。反応の完了は、翌朝にＴＬＣによって検出した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を溶液分離用に添加した。水相をＥＡで抽出した。水相中では、生成物はＴＬＣによって検出されない。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）に付して、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３４ｍｇ、収率：１９％）を得た。
【０２６１】
2019529374.tif 000135
【０２６２】
分子式：Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４、分子量：５１７．４１、ＬＣ−ＭＳ（Ｎｅｇ，ｍ／ｚ）＝５１７．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２６３】
実施例１９：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物５５）の合成
【化１０８】
2019529374.tif 000136
【０２６４】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルの合成
【化１０９】
2019529374.tif 000137
【０２６５】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（３．２８ｇ、８．８７ｍｏｌ、１．０当量）をＮ−メチルピロリドン（８ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル塩酸塩（３．７３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で系に添加した。添加後、系を１２０℃に加熱して、還流させて、一晩攪拌した。反応の完了は、翌日にＴＬＣによって検出した。反応溶液を冷却した後、水（３２ｍＬ）を添加して、固体を沈殿させた。２時間攪拌した後、吸引濾過によって固体を得て、ジクロロメタン（１５０×３ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、続いてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（１．９１ｇ、３８．１％）を得た。
【０２６６】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
【化１１０】
2019529374.tif 000138
【０２６７】
中間体（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル（１．０５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１４ｍＬ）中に溶解して、室温での攪拌下で約０℃に冷却して、水酸化リチウム一水和物（２２９．５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、３．０当量）の水溶液（５．５ｍｌ）を滴加した。添加後、混合物を室温へとゆっくりと加温して、一晩攪拌した。反応の完了は、翌日にＴＬＣによって検出した。系を濃縮乾固して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ）を添加して、０．５時間攪拌して、続いて吸引によって濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍｌ）中に溶解して、ｐＨを６〜７に調節して、続いてジクロロメタン（４０ｍｌ）を抽出用に添加した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、続いて濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸の生成物（９００．８ｍｇ、収率：８９．８％）を得た。
【０２６８】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１１１】
2019529374.tif 000139
【０２６９】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（２８７．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）及びアセトニトリル（１．５ｍｌ）の混合溶液中に溶解して、攪拌下で約０℃に冷却して、７−アゾベンゾトリアゾール（２１３．２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。添加後、系を０℃で１時間反応させた。その後、ピロリジンを同じ温度で滴加して、３時間反応させた。続いて、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。系を濃縮乾固して、続いて酢酸エチル（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で３回洗浄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、続いて濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸（４７１．８ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０２７０】
工程４：（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの合成
【化１１２】
2019529374.tif 000140
【０２７１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解して、攪拌下で約０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を滴加した。添加後、系を室温へとゆっくりと加温して、３時間攪拌した。その後、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。系の温度を約０℃に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加することによって、系のｐＨを６〜７に調節して、続いてジクロロメタン（１５ｍＬ）を抽出用に添加した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、続いて濃縮して、（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（２２６．０ｍｇ、収率：７２．２％）を得た。
【０２７２】
工程５：１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１１３】
2019529374.tif 000141
【０２７３】
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）ピロリジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンをＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解して、攪拌下で０℃に冷却して、トリエチルアミン（１３２．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化アクリロイル（５５．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．４当量）を連続的に滴加した。添加後、系を室温に加温して、一晩攪拌した。反応の完了は、翌日にＴＬＣによって検出した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を分離用に系に添加した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮乾固して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍｌ）を添加して、２時間攪拌して、続いて吸引によって濾過して、１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−イル）プロパ−２−エン−１−オンの生成物（１６２．８ｍｇ、収率：６６．１％）を得た。
【０２７４】
2019529374.tif 000142
【０２７５】
分子式：Ｃ２８Ｈ２９Ｃ１２Ｎ５Ｏ４  分子量：５６９．１６  ＬＣ−ＭＳ（Ｎｅｇ，ｍ／ｚ）＝５７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７６】
実施例２０：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（化合物５６）の合成
【化１１４】
2019529374.tif 000143
【０２７７】
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１１５】
2019529374.tif 000144
【０２７８】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（４００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、２．０当量）をＮ−メチルピロリドン（３．０ｍＬ）中に溶解して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６８．７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加して、１１０℃へと徐々に加熱して、一晩反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を室温に冷却して、氷水（１５ｍＬ）を添加して、濾過した。濾過ケーキを少量の氷水で洗浄して、酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。酢酸エチル相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）に付して、黄色固体として（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０．６ｍｇ、収率：５４．７％）を得た。
【０２７９】
工程２：（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン塩酸塩の合成
【化１１６】
2019529374.tif 000145
【０２８０】
材料（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０．６ｍｇ、１．０当量）をエタノール（８．０ｍＬ）中に溶解して、氷浴中で０℃に冷却して、塩酸エタノール溶液（８．０ｍＬ）を添加して、攪拌して、２時間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を直接濃縮して、淡黄色固体として（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン塩酸塩（粗製物３３９．２ｍｇ、収率：１００％）を得た。
【０２８１】
工程３：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オンの合成
【化１１７】
2019529374.tif 000146
【０２８２】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン塩酸塩（３３９．２ｍｇ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解して、トリエチルアミン（２０３．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加して、５分間超音波処理して、水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加して、分離させた。水相を酢酸エチル（８．０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、淡黄色固体（２１６．０ｍｇ）を得た。処理した固体（１０８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解して、プロピオン酸（３７．８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルビミド（５６．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加して、マイクロ波中で、４０℃で３０分間反応させた。反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を水（５ｍＬ×３）で洗浄して、濃縮乾固して、分取薄層クロマトグラフィープレートで分離させて、黄色固体として１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン（２４．２ｍｇ、収率：２０％）を得た。
【０２８３】
2019529374.tif 000147
【０２８４】
分子式：Ｃ２４Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  分子量：４８５．３７  ＬＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４８５．４３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８５】
実施例２１：１−（６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物６５）の合成
【化１１８】
2019529374.tif 000148
【０２８６】
工程１：６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１１９】
2019529374.tif 000149
【０２８７】
材料２−クロロ−６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン（４００ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８．５３ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に溶解して、ＤＩＰＥＡ（６９９．２４ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加して、１１０℃に加熱して、一晩反応させた。反応の完了は、翌朝にＴＬＣによって検出した。冷却後、反応溶液をゆっくりと水（５０ｍＬ）に注ぎ、吸引によって濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ中に溶解した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出して、分離させた。水相中では、生成物はＴＬＣによって検出されない。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、続いてカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）に付して、粘度の高い液体として６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１２ｍｇ）を得て、それを次の反応に直接使用した。
【０２８８】
工程２：６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
【化１２０】
2019529374.tif 000150
【０２８９】
中間体６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９０．３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して、濾過して、澄んだ溶液を得て、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加して、１時間反応させた。次に、反応の完了は、ＴＬＣによって検出した。反応溶液を濃縮して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加することによって溶解して、濃縮して、それを３回繰り返した。粗製生成物を次工程で使用した。
【０２９０】
工程３：１−（６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１２１】
2019529374.tif 000151
【０２９１】
中間体６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）キナゾリン−２−アミン（４８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びトリエチルアミン（５４６．４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、５．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。系のｐＨを約８に調節して、続いて０℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した塩化アクリロイル（９７．７４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を注入した。１時間後、少量の出発材料が残存していたことが、ＴＬＣによって検出される。塩化アクリロイルを１滴添加した。０．５時間後、少量の出発材料が残存していたことが、ＴＬＣによって検出される。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）を添加して、攪拌して、分離させた。水相をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相中では、生成物はＴＬＣによって検出されない。有機相を合わせて、乾燥させて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１）に付して、１−（６−（（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３３７ｍｇ、収率：６２％）を得た。
【０２９２】
2019529374.tif 000152
【０２９３】
分子式：Ｃ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３、分子量：４９９．３９、ＬＣ−ＭＳ（Ｎｅｇ，ｍ／ｚ）＝４９９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２９４】
上記作製方法を参照して、下記化合物を作製することができる：
【０２９５】
【表９】
2019529374.tif 000153
【０２９６】
【表１０】
2019529374.tif 000154
【０２９７】
【表１１】
2019529374.tif 000155
【０２９８】
【表１２】
2019529374.tif 000156
【０２９９】
【表１３】
2019529374.tif 000157
【０３００】
【表１４】
2019529374.tif 000158
【０３０１】
本発明は、下記の実験例からより良好に理解され得る。しかしながら、実験例の説明は、単に本発明を説明すると意図され、特許請求の範囲において詳細に記載する本発明を限定すべきではなく、また限定するものではないことが、当業者には容易に理解されよう。
【０３０２】
実験例１：本発明の化合物の酵素活性試験
試験物質：構造を上記に示した本発明の化合物。
【０３０３】
試験機器：ＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＩＩ薬物スクリーニングプラットフォーム
【０３０４】
試験方法：
１．化合物プレートの準備
ａ）９６ウェルプレート、１０個の用量群、３倍段階希釈、ＤＭＳＯを各ウェルに添加、最大濃度５００μＭ。
ｂ）３８４ウェルプレート、１×キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５；２ｍＭ  ＤＴＴ）で希釈、各ウェルには、１０％  ＤＭＳＯ  ５μＬ中に溶解した５×化合物が入れられた。陰性対照ウェルは、１×キナーゼ緩衝液含有１０％ＤＭＳＯ  ５μＬであった。
【０３０５】
２．実験手順
１×キナーゼ緩衝液中のＦＧＦＲ１〜４（ｈ）を、室温で１０分間、２．５×酵素溶液と反応させた後、ＦＡＭで標識したポリペプチド基質及びＡＴＰを添加して、反応を開始させた。３０分間のインキュベーション後、停止溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５；０．２％コーティング試薬＃３；５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）２５μＬを添加して、反応を停止させ、最終的なデータを、Ｃａｌｉｐｅｒによって読み取った。
【０３０６】
試験結果を表１に示す。
【０３０７】
【表１５】
2019529374.tif 000159
【０３０８】
表１の実験結果から分かるように、本発明の化合物は、ＦＧＦＲに対して良好な阻害活性を有し、本発明の化合物が、ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患の治療において良好な臨床的な応用力を有することを示す。
【０３０９】
実験例２：本発明の化合物の細胞活性試験
Ｈｅｐ３Ｂは、肝細胞癌腫における異常ＦＧＦＲを伴う細胞である。
ＲＴ１１２／８４は、膀胱癌における異常ＦＧＦＲを伴う細胞である。
ＤＭＳ１１４は、小細胞肺癌における異常ＦＧＦＲを伴う細胞である。
ＡＮ３ＣＡは、子宮内膜癌における異常ＦＧＦＲを伴う細胞である。
ＳＮＵ−１６は、胃癌における異常ＦＧＦＲを伴う細胞である。
【０３１０】
試験物質：構造を上記に示した本発明の化合物。
【０３１１】
試験機器：Ｅｓｐｉｒｅ多機能マイクロプレートリーダー。
【０３１２】
試験方法：
各細胞株を９６ウェルプレートに播種して、一晩接着培養させた。次に、異なる濃度（１２個の用量群、３×ＤＭＳＯ段階希釈）の化合物を、最終濃度０．１７ｎＭ〜３００００ｎＭの濃度になるように添加して、ＤＭＳＯの最終的な含有量は、５‰であった。陰性対照ウェルは、５‰ＤＭＳＯを含有する培地であった。３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で７２時間のインキュベーション後、培養物を試験する。Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬３０μＬを各ウェルに添加して、室温で３０分間インキュベートした。最終的なデータを、Ｅｓｐｉｒｅマイクロプレートリーダーによって読み取った。
【０３１３】
試験結果を表２に示す。
【０３１４】
【表１６】
2019529374.tif 000160
【０３１５】
表２の実験結果から、本発明の化合物は、Ｈｅｐ３Ｂ、ＲＴ１１２／８４、ＤＭＳ１１４、ＡＮ３ＣＡ、ＳＮＵ−１６等の異常ＦＧＦＲを有する細胞に対して良好な阻害活性を有することが分かり、本発明の化合物を、肝臓癌、胃癌、小細胞癌、膀胱癌、子宮内膜癌等のＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される癌を治療するのに使用することができ、また非常に良好な臨床的使用価値を有することを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月25日(2019.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2019529374.tif 000178
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員シクロアルキル及びＣ１〜６アルキル置換３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらがそれぞれ結合される芳香環又は芳香族複素環上の２つの原子とともに、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールを形成してもよく、任意の環中のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、任意の環中の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル置換３員〜８員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキル置換６員〜１４員アリール又はＣ１〜６アルキル置換５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ａｒは、任意に０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、６員〜１４員の芳香環基又は５員〜１０員ヘテロアリールであり、
環Ａは、任意に１個〜３個のＲ５で置換される、０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１４員アリール、及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、任意の環中のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、任意の環中の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する３員〜１０員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル又は５員〜６員のＮ含有ヘテロアリールであり、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、環Ｂ中の任意のＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されてもよく、環Ｂ中の任意の炭素原子は、任意にＣ（Ｏ）に酸化されてもよく、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニルカルボニルアミノ、又は＝ＣＨ２、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、又はＣ１〜６アルキルチオ、
（ｉｖ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜６アルキル）２アミノで置換される、３員〜８員シクロアルキル又は３員〜８員ヘテロシクリル、及び、
（ｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、求核試薬と共有結合を形成することが可能な部分を指す）
によって表される線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の不可逆的阻害剤、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロＣ１〜４アルキル、及びハロＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ａｒは、任意に０個〜３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を含有する、６員〜１４員の芳香環基又は５員〜６員ヘテロアリールであり、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロＣ１〜４アルキル、及びハロＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、及びＣ１〜４アルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、
Ａｒは、フェニルであり、
環Ａは、任意に１個〜３個のＲ５で置換されるフェニルであり、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する４員〜１０員の飽和又は不飽和ヘテロシクリルであり、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、
Ｘは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニルカルボニルアミノ、又は＝ＣＨ２、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、
（ｉｖ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換される、３員〜８員シクロアルキル又は３員〜８員ヘテロシクリル、及び、
（ｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ１及びｍ２は、１、２又は３を表し、ｍ１及びｍ２の合計は、５以下であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、求核試薬と共有結合を形成することが可能な部分を指す、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2019529374.tif 000179
（式中、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、及び（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
環Ａは、フェニルであり、
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する、４員〜６員の飽和又は不飽和モノヘテロシクリル及び６員〜１０員の飽和又は不飽和縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合され、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニルカルボニルアミノ、又は＝ＣＨ２、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化３】
2019529374.tif 000180
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、及び３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
で示されるような構造を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）：
【化４】
2019529374.tif 000181
（式中、
Ｗａｒｈｅａｄは、下記：
【化５】
2019529374.tif 000182
の通りに、環Ｂ上のＮ原子に直接結合され、
環Ｂは、
【化６】
2019529374.tif 000183
からなる群から選択される）
で示されるような構造を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化７】
2019529374.tif 000184
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
前記化合物は、
【化８】
2019529374.tif 000185
2019529374.tif 000186
からなる群から選択される構造を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
環Ｂは、任意に１個〜３個のＲ６で置換される、少なくとも１個のＮヘテロ原子を含有する５員〜６員の飽和モノヘテロシクリルから選択され、環Ｂ上の該Ｎ原子は、Ｗａｒｈｅａｄに直接結合される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
2019529374.tif 000187
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ3は、１〜３の整数であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化１０】
2019529374.tif 000188
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、及び３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
で示されるような構造を有する、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項１０】
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ3は、１〜３の整数であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化１１】
2019529374.tif 000189
からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素又はＣ１〜４アルキルであり、Ｗａｒｈｅａｄは、好ましくは、
【化１２】
2019529374.tif 000190
である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項１１】
【化１３】
2019529374.tif 000191
2019529374.tif 000192
2019529374.tif 000193
からなる群から選択される構造を有する、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬配合物。
【請求項１３】
１つ以上の第２の治療活性剤を更に含有し、該第２の治療活性剤は、代謝拮抗薬、増殖因子阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍ホルモン、アルキル化剤、金属、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、免疫調節薬、腫瘍抑制遺伝子、癌ワクチン、又は抗体及び免疫チェックポイント若しくは腫瘍免疫療法に関連した小分子薬である、請求項１２に記載の医薬配合物。
【請求項１４】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の医薬配合物。
【請求項１５】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患が癌であり、該癌は、肺癌、扁平上皮細胞癌腫、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、乳癌、乳管癌腫、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮体癌腫、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、腎盂癌、食道癌、食道腺癌、神経膠腫、前立腺癌、甲状腺癌、女性生殖器系癌、上皮内癌腫、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、脳癌、結腸癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、口腔癌、咽頭癌、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、大腸絨毛腺腫、メラノーマ、細胞腫及び肉腫、並びに骨髄異形成症候群を含む、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ異常によって媒介される疾患を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、又は、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の医薬配合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
解決法９：一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019529374.tif 000194
（式中、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｘは、Ｎであり、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、又はハロゲン原子、
（ｉｉｉ）任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、又は３員〜８員ヘテロシクリル（ここで、該３員〜８員ヘテロシクリルは、任意にヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、又は（Ｃ１〜４アルキル）２アミノで置換されてもよい）で置換される、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、又はＣ１〜４アルキルチオ、及び、
（ｉｖ）アミノカルボニル、シアノカルボニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、３員〜８員シクロアルキルカルボニル、又は３員〜８員ヘテロシクリルカルボニル、
からなる群から選択され、
ｍ3は、１〜３の整数であり、
Ｗａｒｈｅａｄは、
【化９】
2019529374.tif 000195
からなる群から選択され、
Ｚは、脱離基又は活性化ヒドロキシル部分を指し、
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール及び５員〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、該Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、３員〜８員シクロアルキル、３員〜８員ヘテロシクリル、５員〜８員アリール又は５員〜１０員ヘテロアリールは、任意に置換基で置換され、該置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、及び３員〜８員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは水素である）
で示されるような構造を有する、解決法８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
【国際調査報告】
2019529374.tif 000196
2019529374.tif 000197
2019529374.tif 000198
2019529374.tif 000199
2019529374.tif 000200
2019529374.tif 000201