(57)【要約】【課題】本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用な式（Ｉ）の新規化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）：    【化１】2019502709.tif 000063【選択図】なし
2019502709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019502709.tif 000043
（式中、Ｒ１は、水素原子であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、水素原子であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキレン基であり、あるいは
Ｒ１およびＲ１０は一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の一部であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１０およびｚは一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の一部であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１０はＡｒ１に結合して、Ａｒ１と環を構成するヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ２は、フェニレン基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり、Ａｒ２基は置換されていないか、または好ましくはＡｒ２の炭素または窒素原子に結合している１個のＲ２基によって置換されており、炭素または窒素原子はＡｒ３基がＡｒ２に結合している原子およびＹ基がＡｒ２に結合している原子に隣接しており、
Ａｒ３は、フェニレン基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり、Ａｒ３基は置換されていないか、または１、２もしくは３個のＲ３基によって置換されており、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨＯＭｅ、ＮＯＭｅ、ＣＦＨ、ＣＦ２、ＮＨまたはＣＨ２であり、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨＯＭｅ、ＮＯＭｅ、ＣＦＨ、ＣＦ２、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ２はメチル、ＣＮまたはハロゲンであり、
Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
２個のＲ３基は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部である）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤。
【請求項２】
Ｒ１０が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであるか、またはＸがＯであり、ＹがＣＨ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｚが結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＮＨ−またはＣ＝Ｏであり、特にｚがＣＨ２である、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基または１から６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮ（特に、ＯおよびＮ）から選択される１から５個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メチルまたは式ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３の基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が以下の群から選択され、
【化２】
2019502709.tif 000044
式中、（ｚ）がｚ基への結合を示し、（Ｘ）がＸ基への結合を示し、ＥがＯ、ＳおよびＮＲ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が以下の群から選択され、
【化３】
2019502709.tif 000045
式中、（Ｙ）がＹ基への結合を示し、（Ａｒ３）がＡｒ３基への結合を示し、ＡがＯ、ＳおよびＮＨから選択され、Ｒ２が上記で定義した通りである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ３が以下の群から選択され、
【化４】
2019502709.tif 000046
式中、（Ａｒ２）がＡｒ２基への結合を示し、ＤがＯ、ＳおよびＮＲ９から選択され、ＧがＯ、ＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいはＲ７およびＲ８が一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ３が置換されていないか、またはＡｒ３がハロゲン原子によって置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ３が、一緒になってＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５もしくは６個の個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基の一部である２個の基によって置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ３が、式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を一緒に形成する２個の基によって置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がメチルまたはＣＮである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（ＩＩ）：
【化５】
2019502709.tif 000047
（式中、Ｒ１が水素、メチルまたは式ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３の基であり、
ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであるか、またはＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、
ｚがＣＨ２であり、
Ａｒ１が以下の群から選択され、
【化６】
2019502709.tif 000048
式中、（ｚ）がｚ基への結合を示し、（Ｘ）がＸ基への結合を示し、ＥがＯ、ＳおよびＮＲ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ２が以下の基から選択され、
【化７】
2019502709.tif 000049
式中、（Ｙ）がＹ基への結合を示し、（Ａｒ３）がＡｒ３基への結合を示し、Ｒ２がメチル、ＣＮまたはハロゲンであり、ＡがＯ、ＳおよびＮＨから選択され、
Ａｒ３が以下の基から選択され、
【化８】
2019502709.tif 000050
式中、（Ａｒ２）がＡｒ２基への結合を示し、ＤがＯ、ＳおよびＮＲ９から選択され、ＧがＯ、ＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して水素またはハロゲンであり、あるいはＲ７およびＲ８が一緒に式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化９】
2019502709.tif 000051
（式中、Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基または１から６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル基であり、Ｒ１０が水素原子であるか、または
Ｒ１およびＲ１０が一緒に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される５または６個の環原子を有し、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の一部であり、
ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであるか、またはＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、
ｚが結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＮＨ−またはＣ＝Ｏであり、
Ａｒ１が以下の群から選択され、
【化１０】
2019502709.tif 000052
式中、（ｚ）がｚ基への結合を示し、（Ｘ）がＸ基への結合を示し、ＥがＯ、ＳおよびＮＲ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ２が以下の群から選択され、
【化１１】
2019502709.tif 000053
式中、（Ｙ）がＹ基への結合を示し、（Ａｒ３）がＡｒ３基への結合を示し、ＡがＯ、ＳおよびＮＨから選択され、
Ａｒ３が以下の群から選択され、
【化１２】
2019502709.tif 000054
式中、（Ａｒ２）がＡｒ２基への結合を示し、ＤがＯ、ＳおよびＮＲ９から選択され、ＧがＯ、ＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいはＲ７およびＲ８は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部であり、
Ｒ２はメチル、ＣＮまたはハロゲンである）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化１３】
2019502709.tif 000055
（式中、Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基または１から６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル基であり、Ｒ１０が水素原子であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ１０が一緒に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される５または６個の環原子を有し、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の一部であり、
ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであるか、またはＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、
ｚが結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＮＨ−またはＣ＝Ｏであり、
Ａｒ１が以下の群から選択され、
【化１４】
2019502709.tif 000056
式中、（ｚ）がｚ基への結合を示し、（Ｘ）がＸ基への結合を示し、ＥがＯ、ＳおよびＮＲ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ２が以下の群から選択され、
【化１５】
2019502709.tif 000057
式中、（Ｙ）がＹ基への結合を示し、（Ａｒ３）がＡｒ３基への結合を示し、ＡがＯ、ＳおよびＮＨから選択され、
Ａｒ３が以下の群から選択され、
【化１６】
2019502709.tif 000058
式中、（Ａｒ２）がＡｒ２基への結合を示し、ＤがＯ、ＳおよびＮＲ９から選択され、ＧがＯ、ＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいはＲ７およびＲ８は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部であり、
Ｒ２がメチル、ＣＮまたはハロゲンである）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化１７】
2019502709.tif 000059
（式中、Ｒ１が水素原子、Ｃ１−６アルキル基または１から６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を有するヘテロアルキル基であり、Ｒ１０が水素原子であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ１０が一緒に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される５または６個の環原子を有し、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の一部であり、
ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであるか、またはＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、
ｚが結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−ＮＨ−またはＣ＝Ｏであり、
Ａｒ１が以下の群から選択され、
【化１８】
2019502709.tif 000060
式中、（ｚ）がｚ基への結合を示し、（Ｘ）がＸ基への結合を示し、ＥがＯ、ＳおよびＮＲ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ２が以下の群から選択され、
【化１９】
2019502709.tif 000061
式中、（Ｙ）がＹ基への結合を示し、（Ａｒ３）がＡｒ３基への結合を示し、ＡがＯ、ＳおよびＮＨから選択され、
Ａｒ３が以下の群から選択され、
【化２０】
2019502709.tif 000062
式中、（Ａｒ２）がＡｒ２基への結合を示し、ＤがＯ、ＳおよびＮＲ９から選択され、ＧがＯ、ＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいはＲ７およびＲ８は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部であり、
Ｒ２がメチル、ＣＮまたはハロゲンである）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体と所望により組み合わせた、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
がん、ウイルス性疾患および感染性疾患および統合失調症、アルツハイマー、多発硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症１型（ＳＣＡ１）、筋萎縮性側索硬化症、バッテン病などの神経変性疾患の治療のための医薬品の調製のための請求項１から１８のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項２０】
がん、ウイルス性疾患および感染性疾患および統合失調症、アルツハイマー、多発硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症１型（ＳＣＡ１）、筋萎縮性側索硬化症、バッテン病などの神経変性疾患の治療に使用するための請求項１から１４のいずれかに記載の化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の阻害剤として有用な新規化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸がウイルスに乗っ取られると、急速な細胞増殖が制御されず、免疫監視が抑制される。例えば、がんでは、悪性細胞は、免疫Ｔ細胞上で発現したＰＤ１受容体に結合するＰＤ−Ｌ１を発現する。ＰＤ−１のＰＤ−１Ｌへの結合は、がん患者におけるＴ細胞エフェクター機能の下方制御を決定づけ、抗腫瘍免疫応答を阻害してＴ細胞の消耗を引き起こす。ウイルス性疾患では、ウイルスによって類似の機構が使用され、効果的な免疫認識および応答が弱まる。
【０００３】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を対象とする最近の治療薬には、モノクローナル抗体が含まれる。これらは数種の腫瘍の治療においてすばらしい臨床結果を示した。しかし、治療用抗体には、組織および腫瘍への浸透の限界、非常に長い半減期、経口的生物学的利用率の欠如、免疫原性ならびに困難で高価な生産などのいくつかの欠点がある。最近のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を対象とするモノクローナル抗体は、ほんの一部の症例および腫瘍型においてのみ腫瘍応答を引き起こす。最近、国際公開第２０１５／１６０６４１号および国際公開第２０１５／０３４８２０号において、低分子がＰＤ−Ｌ１に結合することが示された。しかし、それらに記載された化合物は、高い親脂質性（ｃＬｏｇＰ）を示す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
高いｃＬｏｇＰは、広範囲の代謝、難水溶性、急速な排泄および毒性ならびに標的選択性の低下と関連することが多い。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、上記の欠点を克服し、高い腫瘍応答をさらに導き、生産が速くて効果的で、腫瘍組織に浸透することができ、薬物誘導性の免疫学的な有害な副作用に対して適切に反応することができる好適な半減期を有する、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を標的とする薬物が必要である。これらの目的は、本発明の化合物によって解決される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2019502709.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素原子であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、水素原子であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキレン基であり、あるいは
Ｒ１およびＲ１０は一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の一部であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１０およびｚは一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の一部であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１０はＡｒ１に結合して、Ａｒ１と環を構成するヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ２は、フェニレン基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり、Ａｒ２基は置換されていないか、または好ましくはＡｒ２の炭素または窒素原子に結合している１個のＲ２基によって置換されており、炭素または窒素原子はＡｒ３基がＡｒ２に結合している原子およびＹ基がＡｒ２に結合している原子に隣接しており、
Ａｒ３は、フェニレン基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり、Ａｒ３基は置換されていないか、または１、２もしくは３個のＲ３基によって置換されており、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨＯＭｅ、ＮＯＭｅ、ＣＦＨ、ＣＦ２、ＮＨまたはＣＨ２であり、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨＯＭｅ、ＮＯＭｅ、ＣＦＨ、ＣＦ２、ＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ２はメチル、ＣＮまたはハロゲンであり、
Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
２個のＲ３基は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部である）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤である。
【０００８】
好ましくは、Ｒ１０は水素原子である。
【０００９】
さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ１０は一緒に、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の一部であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよい。
【００１０】
さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ１０は一緒に、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される５または６個の環原子を有し、所望により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基の一部である。
【００１１】
さらに好ましくは、本発明は式（ＩＩ）：
【００１２】
【化２】
2019502709.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素原子であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基であり、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ１は、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル基であり、これらはいずれも所望により置換されていてもよく、
Ａｒ２はフェニレン基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり、Ａｒ２基は置換されていないか、または好ましくはＡｒ２の炭素または窒素原子に結合している１個のＲ２基によって置換されており、炭素または窒素原子はＡｒ３基がＡｒ２に結合している原子およびＹ基がＡｒ２に結合している原子に隣接しており、
Ａｒ３は、フェニレン基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり、Ａｒ３基は置換されていないか、または１、２もしくは３個のＲ３基によって置換されており、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨＯＭｅ、ＮＯＭｅ、ＣＦＨ、ＣＦ２、ＮＨまたはＣＨ２であり、
ＹはＯ、Ｓ、ＣＨＯＭｅ、ＮＯＭｅ、ＣＦＨ、ＣＦ２、ＮＨまたはＣＨ２であり、
ｚは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキレン基であり、
Ｒ２はメチル、ＣＮまたはハロゲンであり、
Ｒ３基は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいは
２個のＲ３基は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部である）
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの薬学的に許容される製剤である。
【００１３】
以下において、本発明の好ましい実施形態を開示する。好ましい実施形態をいずれかの方法で組み合わせることができることが好ましい。
【００１４】
好ましくは、Ａｒ３がフェニル基またはチエニル基であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２のとき、Ａｒ２はフェニル基ではない。
【００１５】
さらに好ましくは、ＹがＯ、ＳまたはＮＨのとき、ＸはＯ、ＳまたはＮＨではない。
【００１６】
さらに好ましくは、ＸはＣＨ２であり、ＹはＯであるか、またはＸはＯであり、ＹはＣＨ２である。
【００１７】
さらに好ましくは、Ａｒ３は置換されていない。
【００１８】
さらに好ましくは、Ａｒ３はハロゲン原子、特にＦまたはＣｌによって置換されている。
【００１９】
さらに好ましくは、Ａｒ３は、一緒になってＣ５〜Ｃ６シクロアルキル基またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される５もしくは６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基の一部である２個のＲ３基によって置換されている。
【００２０】
特に好ましくは、Ａｒ３は式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を一緒に形成する２個のＲ３基によって置換されている。
【００２１】
さらに好ましくは、Ａｒ２はメチル基によって置換され、すなわち、Ｒ２はメチルである。
【００２２】
さらに好ましくは、Ａｒ２はシアノ基によって置換され、すなわち、Ｒ２はＣＮである。
【００２３】
さらに好ましくは、ｚは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨ−またはＣ＝Ｏである。
【００２４】
さらに好ましくは、ｚはＣＨ２である。
【００２５】
さらに好ましくは、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜６アルキル基または１から６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子（特に、ＯおよびＮ）を有するヘテロアルキルである。
【００２６】
さらに好ましくは、Ｒ１は水素、メチルまたは式ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２もしくはＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３の基である。
【００２７】
さらに好ましくは、Ａｒ１は、フェニレン基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり、Ａｒ１基は置換されていないか、または１、２もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００２８】
さらに好ましくは、Ａｒ１は以下の群から選択される：
【化３】
2019502709.tif 000005
式中、（ｚ）はｚ基への結合を示し、（Ｘ）はＸ基への結合を示し、ＥはＯ、ＳおよびＮＲ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよい。
【００２９】
さらに好ましくは、Ａｒ１は以下の群から選択される：
【化４】
2019502709.tif 000006
式中、（ｚ）はｚ基への結合を示し、（Ｘ）はＸ基への結合を示し、ＥはＯ、ＳおよびＮＲ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルもしくはヘテロアラルキル基から選択され、これらの基はいずれも所望により置換されていてもよい。
【００３０】
さらに好ましくは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｃ１〜６アルキル基または１から６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子（特に、ＯおよびＮ）を有するヘテロアルキル基から選択される。
【００３１】
さらに好ましくは、Ａｒ２は以下の基から選択される：
【化５】
2019502709.tif 000007
式中、（Ｙ）はＹ基への結合を示し、（Ａｒ３）はＡｒ３基への結合を示し、ＡはＯ、ＳおよびＮＨから選択され、Ｒ２は上記で定義した通りである。
【００３２】
さらに好ましくは、Ａｒ２は以下の群から選択される：
【化６】
2019502709.tif 000008
式中、（Ｙ）はＹ基への結合を示し、（Ａｒ３）はＡｒ３基への結合を示し、ＡはＯ、ＳおよびＮＨから選択され、Ｒ２は上記で定義した通りである。
【００３３】
さらに好ましくは、Ａｒ３は以下の基から選択される：
【化７】
2019502709.tif 000009
式中、（Ａｒ２）はＡｒ２基への結合を示し、ＤはＯ、ＳおよびＮＲ９から選択され、ＧはＯ、ＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、あるいはＲ７およびＲ８は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部である。
【００３４】
さらに好ましくは、Ａｒ３は以下の基から選択される：
【化８】
2019502709.tif 000010
式中、（Ａｒ２）はＡｒ２基への結合を示し、ＤはＯ、ＳおよびＮＲ９から選択され、ＧはＯ、ＳおよびＮＲ７から選択され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルもしくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２から８個の原子を含有するヘテロアルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、またはＯ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８は一緒に、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＣから選択される３から７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基、フェニル基または５もしくは６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基の一部であり、これらの基はいずれもさらに置換されていてもよい。
【００３５】
特に好ましくは、Ｒ７およびＲ８は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の基を形成する。
【００３６】
アルキルという表現は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１２個の炭素原子、特に１から６個（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子を含有する飽和の、直鎖または枝分かれ炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルブチルまたはｎ−オクチル基を意味する。さらに、アルキルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくは、ＦまたはＣｌ）によって置換されている基、例えば、２，２，２−トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基を意味する。
【００３７】
アルケニルおよびアルキニルという表現は、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、特に２から６個（例えば、２、３または４個）の炭素原子を含有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖または枝分かれ炭化水素基、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘキサ−２−エニル基を意味する。好ましくは、アルケニル基は、１または２個（特に好ましくは１個）の２重結合を有し、アルキニル基は１または２個（特に好ましくは１個）の３重結合を有する。さらに、アルケニルおよびアルキニルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくは、ＦまたはＣｌ）によって置換されている基を意味する。
【００３８】
ヘテロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）によって置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルという表現はさらに、カルボン酸またはカルボン酸から得られた基、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシを意味する。
【００３９】
好ましくは、ヘテロアルキル基は１から１２個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄（特に、酸素および窒素）から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は１から６個（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄（特に、酸素および窒素）から選択される１、２または３個（特に、１または２個）のヘテロ原子を含有する。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基という用語は、１から６個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび／またはＮ（特に、Ｏおよび／またはＮ）から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル基という用語は、１から４個の炭素原子ならびにＯ、Ｓおよび／またはＮ（特に、Ｏおよび／またはＮ）から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロアルキル基を意味する。さらに、ヘテロアルキルという用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくは、ＦまたはＣｌ）によって置換されている基を意味する。
【００４０】
ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒａ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｄ）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ（Ｒｂ）−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−の基であって、Ｒａは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｂは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｃは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｒｄは水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル基であり、Ｙａは直接結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレン基であり、各ヘテロアルキル基は少なくとも１個の炭素原子を含有し、１個または複数の水素原子はフッ素または塩素原子によって置換されていてもよい。
【００４１】
ヘテロアルキル基の特定の例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。
【００４２】
シクロアルキルという表現は、１個または複数の環（好ましくは１または２個）を含有し、３から１４個の環炭素原子、好ましくは３から１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環炭素原子を含有する飽和または部分的不飽和（例えば、シクロアルケニル基）環式基を意味する。シクロアルキルという表現はさらに、１個または複数の水素原子がフッ素、塩素、ホウ素もしくはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置換されている基、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキサノンもしくはシクロペンタノンなどの環式ケトンを意味する。シクロアルキル基のさらに特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキサ−２−エニル基である。
【００４３】
ヘテロシクロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１、２、３または４個）の環炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）によって置換されている上記で定義した通りのシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキル基は、３から１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環原子（好ましくは、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）を含有する、好ましくは、１または２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現はさらに、１個または複数のフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子または１個または複数のＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置換されていてもよい基を意味する。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−ピラゾリニル基およびまた、ラクタム、ラクトン、環式イミドおよび環式無水物である。
【００４４】
アルキルシクロアルキルという表現は、上記の定義に従って、シクロアルキルおよびアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の両方を含有する基、例えば、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３から１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環炭素原子および１または２から６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基（特に、アルキル基）を有する１または２個の環を含有するシクロアルキル基を含有する。
【００４５】
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１個または複数（好ましくは１、２、３、４または５個）の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素原子）によって置換されている上記で定義した通りのアルキルシクロアルキル基を意味する。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３から１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環原子および１または２から６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基（特に、アルキルまたはヘテロアルキル基）を有する１または２個の環を含有する。このような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニル、飽和またはモノ、ジもしくはトリ不飽和の環式基である。
【００４６】
アリールという表現は、６から１４個の環炭素原子、好ましくは６から１０個（特に、６個）の環炭素原子を含有する１個または複数の環を含有する芳香族基を意味する。アリールという表現はさらに、１個または複数の水素原子がフッ素、塩素、ホウ素もしくはヨウ素原子またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置換されている基を意味する。例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。
【００４７】
ヘテロアリールという表現は、５から１４個の環原子、好ましくは５から１０個（特に、５または６または９または１０個）の環原子を含有する１個または複数の環を含有し、１個または複数（好ましくは１、２、３、４または５個）の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子（好ましくは、Ｏ、ＳもしくはＮ）を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリールという表現はさらに、１個または複数の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子またはＯＨ、ＳＨ、Ｎ３、ＮＨ２もしくはＮＯ２基によって置換されている基を意味する。例は、ピリジル（例えば、４−ピリジル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル）、フェニルピロリル（例えば、３−フェニルピロリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’−ビフリル、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル）およびイソキノリニル基である。
【００４８】
アラルキルという表現は、上記の定義に従って、アリールならびにアルキル、アルケニル、アルキニルならびに／あるいはシクロアルキル基の両方を含有する基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基などを意味する。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は、好ましくは、６から１０個の炭素原子を含有する１または２個の芳香族環系（１または２環）ならびに１または２から６個の炭素原子を含有する１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５または６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有する。
【００４９】
ヘテロアラルキルという表現は、１個または複数（好ましくは、１、２、３または４個）の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素）によって置換されている上記で定義した通りのアラルキル基、つまり、上記の定義に従って、アリールまたはヘテロアリールそれぞれ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基を含有する基を意味する。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、５または６から１０個の炭素原子を含有する１または２個の芳香族環系（１または２環）ならびに１または２から６個の炭素原子を含有する１または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５または６個の環炭素原子を含有し、これらの炭素原子の１、２、３、４、５または６個が酸素、硫黄または窒素原子によって置換されているシクロアルキルを含有する。
【００５０】
例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は飽和しているかまたはモノ、ジもしくはトリ不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−または３−エチルインドリル、４−メチルピロリド、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニルアルキル基である。
【００５１】
ハロゲンまたはハロゲン原子という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５２】
「所望により置換されている」という表現は特に、１、２または３個以上の水素原子がフッ素、塩素、ホウ素もしくはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置換されていてもよい基を意味する。この表現はさらに、１、２、３個以上の好ましくは置換されていないＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１９ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１７ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ２０アラルキルまたはＣ２〜Ｃ１９ヘテロアラルキル基によって置換されていてもよい基を意味する。この表現はさらに特に、１、２、３個以上の好ましくは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１１ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アラルキルまたはＣ２〜Ｃ１１ヘテロアラルキル基によって置換されていてもよい基を意味する。
【００５３】
置換基が環を含有するならば、この環は１重または２重結合（特に１重結合）を介してそれぞれの置換基に結合していてもよく、あるいは、置換基がまた環を含有するならば、置換基の環はまた、置換基の環と環を構成していてもよい。
【００５４】
好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、シクロプロピル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＮまたはＣＦ３である。
【００５５】
特に好ましい置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、エチル、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＮまたはＣＦ３である。
【００５６】
好ましい実施形態によれば、本明細書で記載したアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基は全て、所望により置換されていてもよい。
【００５７】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル基が２個以上の環を含有するとき、これらの環は１重または２重結合を介して互いに結合していてもよく、あるいはこれらの環は環を構成していてもよい。
【００５８】
本発明はさらに、所望により薬学的に許容される担体と組み合わせた、１種または複数の本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本明細書で言及した１種または複数の疾患を治療するための医薬品を調製するために、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物または本明細書で定義した医薬組成物を提供することはさらに本発明の目的である。
【００６０】
好ましくは、本発明の化合物は、がん、ウイルス性疾患および感染性疾患の治療および／または予防のために使用することができる。
【００６１】
さらに好ましくは、本発明の化合物は、統合失調症、アルツハイマー、多発硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症１型（ＳＣＡ１）、筋萎縮性側索硬化症、バッテン病などの神経変性疾患の治療および／または予防のために使用することができる。
【００６２】
本発明による化合物の治療有効量とは、疾患の症状を予防、軽減、改善するか、または治療する対象の生存を延長させるために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術の範囲内である。
【００６３】
本発明による化合物の治療有効量または投薬量は、広い範囲内で変化することができ、当業界で公知の方法で決定することができる。このような投薬量は、投与する具体的な化合物、投与経路、治療する病気、ならびに治療する患者を含むそれぞれ特定の場合において、個々の必要性に対して調整することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような生理学的に許容される無機酸の塩、またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、式（Ｉ）の十分に酸性の化合物は、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、リジンもしくはアルギニン塩を形成することができ、いずれもまた式（Ｉ）の塩のさらなる例である。式（Ｉ）の化合物は、溶媒和、特に、水和されていてもよい。水付加（ｈｙｄｒａｔｉｚａｔｉｏｎ）／水和は、生成工程中に、または最初は水を含まない式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として生じることがある。溶媒和物および／または水和物は、例えば、固形状または液状で存在していてもよい。
【００６５】
式（Ｉ）のある種の化合物は、以下の説明において、１つのみが特異的に言及または示される互変異性体、異なる幾何異性体（通常、シス／トランス異性体として、またはより一般的には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として示される）または１個もしくは複数の不斉炭素原子の結果としての異なる光学異性体（通常Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇまたはＲ／Ｓ系によって命名される）を有してもよいことを理解されたい。これらの互変異性体、幾何または光学異性体（ならびにラセミ体およびジアステレオマー）および多型は全て、本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物は非対称Ｃ原子を含有していてもよいので、光学不活性化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物として、または光学的に純粋な化合物として存在していてもよい。本発明は、純粋なエナンチオマー全ておよび純粋なジアステレオマー全ての両方、ならびに任意の混合比のそれらの混合物も含む。
【００６６】
式（Ｉ）による化合物の治療的使用、それらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物および水和物のそれぞれ、ならびに製剤および医薬組成物も本発明の範囲内にある。
【００６７】
本発明による医薬組成物は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および所望により、担体物質および／またはアジュバントを含む。
【００６８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および生理学的条件下で切断される少なくとも１個の薬理学的に許容される保護基、例えば、本明細書で定義したようなアルコキシ−、アリールアルキルオキシ−、アシル−、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、２−アルキル、２−アリールもしくは２−アリールアルキルオキシカルボニル−２−アルキリデンエチル基もしくはアシルオキシ基、例えば、エトキシ、ベンジルオキシ、アセチルもしくはアセチルオキシ、または、特にヒドロキシ基（−ＯＨ）を有する式（Ｉ）の化合物のために、硫酸エステル、リン酸エステル（−ＯＰＯ３もしくは−ＯＣＨ２ＯＰＯ３）またはアミノ酸のエステルなどから構成されるプロドラッグに関する。
【００６９】
好ましくは、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、多型、互変異性体、立体異性体、代謝物、Ｎ−オキシド、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性エーテル、生理学的機能のある誘導体、アトロプ異性体またはインビボにおいて加水分解性の前駆体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物、化学的に保護された形態、親和性試薬、複合体、キレートおよび立体異性体に関する。
【００７０】
本明細書では、薬学的に許容されるエステルという用語は特に、インビボにおいて加水分解するエステルを意味し、ヒト体内で容易に分解し、親化合物またはその塩を放出するエステルを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン２酸から得られたエステルが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、限定はしないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルが含まれる。
【００７１】
前述したように、式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物、塩または製剤を含有する治療的に有用な薬剤はまた、本発明の範囲内に含まれる。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、単独で、または任意のその他の治療薬と組み合わせて、公知であり当業界で公知の許容される方法を使用することによって投与する。
【００７２】
経口投与のために、このように治療的に有用な薬剤は、以下の経路：経口、例えば、錠剤、糖衣錠、コーティング錠、丸剤、半固形物、軟もしくは硬カプセル、例えば、軟および硬ゼラチンカプセル、水性もしくは油性溶液、エマルジョン、懸濁液もしくはシロップとして、静脈内、筋肉内および皮下注射を含む非経口、例えば、注射可能な溶液もしくは懸濁液として、直腸内、坐剤として、吸入もしくは吸送、例えば、粉末製剤として、微結晶として、もしくはスプレー（例えば、液体エアロゾル）として、経皮、例えば、活性成分を含有する硬膏剤などの経皮送達系（ＴＤＳ）を介して、または鼻腔内の１つによって投与することができる。このような錠剤、丸剤、半固形物、コーティング錠、糖衣錠および硬、例えば、ゼラチン、カプセルの生成のために、治療的に有用な生成物を、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンもしくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩、乾燥スキムミルクなどの薬学的に不活性な、無機もしくは有機の賦形剤と混合することができる。軟カプセルの生成のために、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ワックス、脂肪、ポリオールのような賦形剤を使用することができる。液体溶液、エマルジョンまたは懸濁液またはシロップの生成のために、賦形剤として、例えば、水、アルコール、生理食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油または合成油を使用することができる。特に好ましくは脂質で、より好ましくは、好ましくはリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７から８、好ましくは７．４）中のリン脂質（好ましくは天然由来であり、特に好ましくは粒径３００から３５０ｎｍの間）である。坐剤のために、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ワックス、脂肪およびポリオールのような賦形剤を使用することができる。エアロゾル製剤のために、例えば、酸素、窒素および二酸化炭素のような、この目的に適切な圧縮ガスを使用することができる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存、安定化のための添加物、例えば、ＵＶ安定化剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、コーティング添加物および抗酸化剤を含有することができる。
【００７３】
一般的に、体重約８０ｋｇの成人ヒトへの経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇから約１，０００ｍｇの１日用量が適切であると予想されるが、望ましい場合、上限を超えてもよい。１日用量は単回投与または分割投与として投与することができ、あるいは非経口投与の場合、連続注入または皮下注射として投与してもよい。
【００７４】
本発明はさらに、がん細胞の成長、増殖または転移の阻害を必要とする対象にがん細胞の成長、増殖または転移を阻害する方法を提供し、前記方法は対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、がんは黒色腫、腎細胞がん、扁平非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、非扁平ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣がん、胃がん、肝細胞がん、膵臓がん、頭部および頸部の扁平上皮がん、食道、胃腸管および胸部の癌腫、生殖器、陰茎および膣のがんならびに血液系腫瘍から選択される。
【００７５】
さらに本発明は、感染性疾患の治療を必要とする対象における感染性疾患を治療する方法を提供し、この方法は対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、感染性疾患はウイルスによって引き起こされる。さらなる実施形態では、ウイルスはＨＩＶ、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、ヘルペスウイルス、パピローマウイルスおよびインフルエンザから選択される。
【００７６】
一実施形態では、がんの治療を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、がんを治療するための方法を提供する。がんの例には、本開示の化合物を使用してその成長を阻害することができるがんが含まれ、典型的には免疫療法に応答性のがんが含まれる。治療するために好ましい非限定的な例には、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例えば、腎明細胞がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺がん）、乳がん、結腸がんおよび肺がん（例えば、非小細胞肺がん）が含まれる。さらに、本開示には、本発明の化合物を使用してその成長を阻害することができる不応性または再発性悪性腫瘍が含まれる。
【００７７】
本発明の方法を使用して治療することができるその他のがんの例には、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部および頸部のがん、皮膚または眼球内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性の白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿道のがん、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるがんを含む環境によって誘導されるがん、ならびに前記がんの組み合わせが含まれる。本発明はまた、転移性がん、特にＰＤ−Ｌ１を発現する転移性がんの治療に有用である。
【００７８】
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原ウイルスのいくつかの例には、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ−１、ＨＡＶ−６、ＨＨｖ−７、ＨＨＶ−８、ＨＳＶ−２、ＣＭＶおよびエプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが含まれる。
【００７９】
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原細菌のいくつかの例には、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌（ｃｏｎｏｃｏｃｃｉ）、クレブシエラ（ｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス、炭疽菌、ペスト、レプトスピラおよびライム病細菌が含まれる。
【００８０】
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原真菌のいくつかの例には、カンジダ（アルビカンス、クルセイ、グラブラタ、トロピカリスなど）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス（フミガーツス、ニガーなど）、ケカビ属（ムコール、アブシディア、リゾプス）、スポロトリクス・シェンキイ、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムが含まれる。
【００８１】
本発明の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原寄生虫のいくつかの例には、赤痢アメーバ、大腸バランチジウム、ネグレリア・フォーレリ、アカントアメーバ種、ランブル鞭毛虫、クリプトスポリジウム種、ニューモシスチス・カリニ、プラスモディウム・ピバックス、バベシア・ミクロッティ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・クルージ、リーシュマニア・ドノバン、トキソプラズマ・ゴンディおよびニッポストロンギラス・バラシエリエンシスが含まれる。
【実施例】
【００８２】
実施例１：１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルベンゼン
【化９】
2019502709.tif 000011
ナトリウムベンジルオキシドを、ベンジルアルコール（２０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン中のＮａＨ（２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加することよって調製した。新たに調製した溶液（１０．８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン中の１−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（５．４１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１００℃に加熱し、開始材料が完全に消費されるまで、ＴＬＣによってモニターした。水および酢酸エチルを添加し、水層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物についてヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物でクロマトグラフィーを行った。収率：９２％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.39 (m, 4H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.41 (d, J = 3.3 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.5, 137.0, 128.6, 128.0, 127.3, 127.3, 127.2, 126.0, 125.0, 110.7, 70.5, 16.0. MS (EI) m/z 277(M+).
参考文献：Ｊ．Ｒ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｊ．Ａｇｅｊａｓ、Ａ．Ｂｕｅｎｏ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００６、４７、５６６１〜５６６３
【００８３】
実施例２：３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，１’−ビフェニル
【化１０】
2019502709.tif 000012
ＤＭＥ（１９．５ｍｌ）および水（６．５ｍｌ）中の１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルベンゼン（３．６０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を還流して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカで精製して、無色油状物として収率６５％で得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46-7.28 (m, 8H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 157.0, 143.1, 141.7, 137.9, 129.5, 129.2, 128.9, 128.6, 128.2, 127.9, 127.4, 126.7, 123.9, 122.5, 111.2, 69.9. MS (EI) m/z 275(M+).
参考文献：Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、３９５３〜３９７９
【００８４】
実施例３：２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−オール
【化１１】
2019502709.tif 000013
３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−１，１’−ビフェニルを、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中において、水素雰囲気下で触媒として炭素上の１０％Ｐｄ／Ｃ（水５０％を含有、５０ｍｇ）を用いて、室温で７２時間水素化した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃縮して、無色油状物２９９ｍｇ（９５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.10 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.79 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.1, 143.8, 141.7, 129.3, 128.1, 126.9, 126.3, 122.5, 113.9, 113.9, 13.10. MS (EI) m/z 185 (M+), 207 [M+Na]+.
参考文献：Ｓ．Ｍｉｋａｍｉ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２、５５、３７５６〜３７７６
【００８５】
実施例４：２−オキソ−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１２】
2019502709.tif 000014
ｔ−ＢｕＯＫ４ｍｏｌ当量を１回で、桂皮アルデヒド（１当量）および２−シアノアセトアミド（１．１当量）のＤＭＳＯ  ０．５Ｍ溶液に室温で酸素雰囲気下（Ｏ２バルーン）で添加すると、発熱反応を誘導した。外部から冷却せずに３０分間撹拌した後、反応混合物に４体積の水、次いで５体積の４Ｎ  ＨＣＩ水溶液を十分撹拌しながらゆっくり添加して希釈した。沈殿物を濾過して所望するピリジンを得て、さらに水で洗浄し、空気中で乾燥して、粗生成物を収率６５％で得た。純粋な生成物をＭｅＯＨによって再結晶化した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br, 1H), 7.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 6.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.8, 160.6, 140.4, 135.9, 130.5, 128.9, 128.0, 116.3, 106.7, 100.9. MS (EI) m/z 197 (M+).
参考文献：Ｒ．Ｊａｉｎ、Ｆ．Ｒｏｓｃｈａｎｇａｒ、Ｍ．Ａ．Ｃｉｕｆｏｌｉｎｉ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５、３６、３３０〜３３１０
【００８６】
実施例５：エチル２−（（３−シアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）アセテート
【化１３】
2019502709.tif 000015
エチル２−クロロアセテート（１ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）中の粉末Ｋ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）および２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合物に滴下した。反応混合物を還流して１０〜１２時間加熱した。反応完了後、水および酢酸エチルを添加し、水層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物について石油エーテル／酢酸エチルでクロマトグラフィーを行い、褐色固形物を収率７５％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (m, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 6.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.0, 160.5, 160.3, 141.6, 135.3, 130.90, 129.0, 128.1, 115.4, 107.5, 102.6, 62.4, 50.6, 14.1. MS (EI) m/z 283 (M+), 305 [M+Na]+.
参考文献：ａ）Ｎ．Ｓ．Ｅｌ−Ｇｏｈａｒｙ、Ｍ  Ｉ．Ｓｈａａｂａｎ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．、２０１５、３４８、６６６〜６８０  ｂ）Ｈ．Ｃ．Ｓｈａｈ、Ｖ．Ｈ．Ｓｈａｈ、Ｎ．Ｄ．Ｄｅｓａｉ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２００９、３９、３１２６〜３１４０
【００８７】
実施例６：２−クロロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル
【化１４】
2019502709.tif 000016
ＤＭＥ（１９．５ｍｌ）および水（６．５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（５．３４ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）ボロン酸（６．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を還流して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカで精製して、無色油状物を収率８１％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.3, 140.8, 140.4, 132.5, 131.3, 130.0, 129.1, 128.6, 126.8, 121.9, 115.2, 113.3, 55.32. MS (EI) m/z 219 (M+).
参考文献：Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、３９５３〜３９７９
【００８８】
実施例７：２−アミノ−４−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル
【化１５】
2019502709.tif 000017
第１工程：マロノニトリル（３２ｍｍｏｌ）およびアセトフェノン（２８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコ内で、酢酸アンモニウム（５００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２ｍＬ）を含有するトルエン２０ｍＬに溶解した。激しく還流することによって、反応で形成した水を、還流冷却管下に設置したディーンスタークトラップによって除去した。トルエンを蒸発させて残留物を残し、これをアルコールによって再結晶化し、真空下で蒸留し、純粋な生成物を得た。２−（１−フェニルエチリデン）マロノニトリル  収率：６１％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm) 7.56-7.50 (m, 5H, ArH), 2.63 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ(ppm) 175.4, 135.7, 132.1, 128.9, 127.2, 112.7, 112.6, 84.5, 24.1.
【００８９】
第２工程：２０ｍＬのバイアルにエタノール（５ｍＬ、１．０Ｍ溶液）中の２−（１−フェニルエチリデン）マロノニトリル（５ｍｍｏｌ）、硫黄（５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を６０℃で１２時間加熱する。次に、反応物を室温まで冷却した。エタノールを蒸発させて残留物を残し、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率：７８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60- 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.06 (br, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.0, 139.8, 134.1, 128.7, 128.1, 127.1, 116.1, 105.8, 87.9. MS (EI) m/z 201 (M+).
参考文献：ａ）Ｋ．Ｗａｎｇ、Ｋ．Ｎｇｕｙｅｎ、Ｙ．Ｈｕａｎｇ、Ａ．Ｄｏｍｌｉｎｇ、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、２００９、１１、９２０〜９２７  ｂ）Ｋ．Ｗａｎｇ、Ｄ．Ｋｉｍ  Ａ．Ｄｏｍｌｉｎｇ、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、１２、１１１〜１１８
【００９０】
実施例８：２−（（３−シアノ−４−フェニルチオフェン−２−イル）アミノ）酢酸
【化１６】
2019502709.tif 000018
無水メタノール１００ｍｌ中の２−アミノ−４−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル（１０ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸水和物（１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をさらに氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加してイミンを還元した。完全に添加したら、氷浴を取り除き、混合物をさらに２０分間撹拌した。メタノールを真空中で除去した。残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に溶解し、濾過し、塩酸で酸性化した。この方法の収率は６０％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.5, 162.0, 133.5, 132.3, 129.0, 128.8, 128.3, 115.2, 105.1, 91.3, 51.9. MS (EI) m/z 257 (M-).
参考文献：Ｒ．Ａ．Ｃｒｏｃｈｅｔ、Ｊ．Ｔ．Ｂｏａｔｒｉｇｈｔ、Ｃ．Ｄ．Ｂｌａｎｔｏｎ、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９７４、１１、１４３〜１５０
【００９１】
実施例９：２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル
【化１７】
2019502709.tif 000019
第１工程：マロノニトリル（３２ｍｍｏｌ）およびプロピオフェノン（２８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコ内で、酢酸アンモニウム（５００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２ｍＬ）を含有するトルエン２０ｍＬに溶解した。激しく還流することによって、反応で形成した水を、還流冷却管下に設置したディーンスタークトラップによって除去した。トルエンを蒸発させて残留物を残し、これをアルコールによって再結晶化し、真空下で蒸留し、純粋な生成物を得た。２−（１−フェニルプロピリデン）マロノニトリル  収率６５％；固形物1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm) 7.53-7.40 (m, 5H, ArH), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz), δ (ppm) 181.5, 134.5, 131.9, 129.1, 127.4, 112.6, 112.3, 31.0, 12.7.
【００９２】
第２工程：２０ｍＬのバイアルにエタノール（５ｍＬ、１．０Ｍ溶液）中の２−（１−フェニルプロピリデン）マロノニトリル（５ｍｍｏｌ）、硫黄（５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を６０℃で１２時間加熱する。次に、反応物を室温まで冷却した。エタノールを蒸発させて残留物を残し、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。収率８１％。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 4.70 (br, 2H), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.9, 135.1, 133.7, 129.1, 128.5, 127.8, 119.2, 115.9, 89.8, 13.4. MS (EI) m/z 215 (M+).
参考文献：ａ）Ｋ．Ｗａｎｇ、Ｋ．Ｎｇｕｙｅｎ、Ｙ．Ｈｕａｎｇ、Ａ．Ｄｏｍｌｉｎｇ、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、２００９、１１、９２０〜９２７  ｂ）Ｋ．Ｗａｎｇ、Ｄ．Ｋｉｍ  Ａ．Ｄｏｍｌｉｎｇ、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、１２、１１１〜１１８
【００９３】
実施例１０：２−アミノ−５−（クロロメチル）−４−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル
【化１８】
2019502709.tif 000020
２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチオフェン−３−カルボニトリル（３０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を加熱還流した。過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を還流している混合物に添加した。５分後、もう１回過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシニミド（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物をヘキサンによって希釈した。沈殿物を濾過によって除去した。溶媒を除去すると２−アミノ−５−（クロロメチル）−４−フェニルチオフェン−３−カルボニトリルが得られた。
参考文献：Ａ．Ｈ．Ｙｏｕｎｅｓ、Ｌ．Ｚｈａｎｇ、Ｒ．Ｊ．Ｃｌａｒｋ、Ｍ．Ｗ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｌ．Ｚｈｕ、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１０、８、５４３１〜５４４１
【００９４】
実施例１１：メチル２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）アセテート
【化１９】
2019502709.tif 000021
【００９５】
実施例１２：２−（（２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）酢酸
【化２０】
2019502709.tif 000022
【００９６】
実施例１３：２−（（３−シアノ−４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）酢酸
【化２１】
2019502709.tif 000023
【００９７】
実施例１４：４−フルオロ−３−（２−オキソエトキシ）ベンゾニトリル
【化２２】
2019502709.tif 000024
ＬｉＣｌ（３．３６ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を１６時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×７５ｍＬ）で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０：４０）によって精製し、４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２．６ｇ、９６％）を得た。
参考文献：Ｗ．Ｌ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、８５８２〜８５９１
【００９８】
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５４９号の参照化合物の合成：
実施例１５：（３−ブロモ−２−メチルフェニル）−メタノール（２）の調製
【化２３】
2019502709.tif 000025
化合物１（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、反応容器を氷浴中で０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ複合体（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３５ｍＬ）を３時間かけて滴下した。反応混合物を室温まで温め、さらに１２時間撹拌した。次に、混合物を１Ｍ塩酸（１２６ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して中間体（４．６ｇ；９９％）を無色固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなくその後の反応を行った。
【００９９】
実施例１６：（２−メチル−３−ビフェニル）メタノール（４）の調製
【化２４】
2019502709.tif 000026
トルエン（３４．５ｍＬ）およびエタノール（１１．３ｍＬ）中の化合物２（４．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸３（５．６５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．１８８ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下に置いた。この溶液に炭酸水素ナトリウム２Ｍ（３４．５ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（４４ｍＬ）および水（１１ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機抽出物をロータリーエバポレーションによって濃縮した。粗生成物にシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで溶出して、灰白色固形物４．５８ｇを得た。ｍｐ：５８．０〜５９．５℃。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 7.43-7.40 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 1H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (151MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 143.0, 142.2, 140.0, 133.8, 129.7, 129.5, 128.2, 127.0, 126.9, 125.7, 64.2, 16.0; IR ν(ATR cm-1): 3365, 3054, 1601, 1469, 1047, 757.
【０１００】
実施例１７：２−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジン−カルボキシアルデヒド（６）の調製
【化２５】
2019502709.tif 000027
化合物５（４．１４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６９ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、２２．５ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で５分かけて添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。氷酢酸（４．０ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加後、反応混合物を３０分かけて室温まで温め、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して生成物を得て、ヘキサンで再結晶化して、化合物６を淡黄色固形物として収率４．６ｇ（７６％）で得た。ｍｐ：６７．０〜６８．０℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ[ ppm]: 10.29 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1=7.9 Hz, J2=0.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ [ppm]:188.0, 164.2, 154.6, 140.0, 117.6, 117.5, 54.8; IRν(ATR cm-1): 3103, 2869, 1683, 1567, 1468, 1378, 1273, 1005.
【０１０１】
実施例１８：２−メトキシ−６−［（２−メチル−３−フェニル−フェニル）メトキシ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（７）の調製
【化２６】
2019502709.tif 000028
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸＰｈｏｓ）（０．２９０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、化合物６（０．５９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および４（０．８８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を一緒にして、アルゴン流によって３分間パージした。反応物を密封し、８０℃で４時間加熱した。混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルを使用して精製した。生成物をジエチルエーテルによって再結晶化した（４８８ｍｇ、３５％）。ｍｐ：１３２．０〜１３３．０℃。1H NMR (600MHz, CDCl3) δ[ppm]: 10.22 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.45 (dd, J1=8.4 Hz, J2=0.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.08 (3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 187.8, 166.6, 165.2, 143.2, 142.0, 140.5, 135.0, 134.8, 130.5, 129.5, 128.7, 128.3, 127.1, 125.7, 112.5, 103.9, 67.8, 54.1, 16.5; IRν(ATR cm-1): 3063, 2961, 2870, 1671, 1591, 1460, 1330, 1277; HRMS (ESI-TOF) C21H19NO3Na [M+Na]+の計算値: 356.1263; 実測値[M+Na]+: 356.1256.
【０１０２】
実施例１９：Ｎ−｛２−［（｛２−メトキシ−６−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミド塩酸塩ＢＭＳ−２０２（９）の調製
【化２７】
2019502709.tif 000029
ＤＭＦ（２０ｍＬ）および酢酸（５滴）中に一緒にしたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド８（２５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）および化合物９（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜６０％メタノール）によって精製し、黄色油状物として得た。生成物９を対応する塩酸塩に変換し、アセトンによって再結晶化した（７６ｍｇ、収率：２７％）。ｍｐ：１３９．５〜１４０．５℃。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 8.97 (br. s., 2H), 8.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (t, J= 7.6, 1H), 7.19 (dd, J1= 7.7 Hz, J2=1.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (s, 3H); 13C NMR (151MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 170.2, 162.5, 160.5, 144.0, 142.2, 141.4, 135.6, 133.9, 129.7, 129.2, 128.3, 128.3, 127.0, 125.5, 105.3, 101.5, 66.5, 53.7, 46.1, 44.1, 35.2, 22.6, 15.9; IRν(ATR cm-1) 3253, 3062, 2934, 2702, 1651, 1605, 1587,1463, 1309, 1003; HRMS (ESI-TOF) C25H29N3O3 [M+H]+の計算値: 420.2287; 実測値[M+H]+: 420.2299.
【０１０３】
実施例２０：３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニル−フェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（１１）の調製
【化２８】
2019502709.tif 000030
乾燥ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１０（０．７１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）および化合物４（０．７０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．７３５ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルを使用して精製した。ＭｅＯＨによって再結晶化して無色固形物を得た（０．４７ｇ、収率：３５％）。ｍｐ：１０８．０〜１１０．０℃。1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ[ ppm]: 9.87 (s, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J1= 6.5 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.33-7,30 (m, 3H), 7.22 (dd, J1= 6.5 Hz, J2= 1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (151MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 190.6, 159.2, 142.2, 141.2, 134.6, 134.0, 133.9, 131.2, 130.8, 129.8, 129.2, 128.3, 127.5, 127.0, 125.6, 114.1, 111.9, 69.8, 15.9; IRν(ATR cm-1) 3063, 2852, 1689, 1594, 1278, 1254, 1189, 1048; HRMS (ESI-TOF) C21H17BrO2 [M+Na]+の計算値: 403.0310; 実測値[M+Na]+: 403.0302.
【０１０４】
実施例２１：１−（｛３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニル−フェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）ピペリジン−２−カルボン酸ＢＭＳ−８（１３）の調製
【化２９】
2019502709.tif 000031
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−ベンズアルデヒド１１（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−カルボン酸（１４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜６０％メタノール）によって精製した。生成物を酢酸エチルによって再結晶化した（５０ｍｇ、収率：２６％）。ｍｐ：１１９．５〜１２１．０℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ[ ppm]: 17.45 (br.s, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J1=7.5 Hz, J2=1.2 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 8H), 7.22 (dd, J1=7.5 Hz, J2=1.2 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.86-1.56 (m, 3H), 1.50-1.34 (m, 1H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 170.2, 155.7, 137.1, 134.9, 133.8, 133.7, 129.7, 129.2, 128.3, 127.6, 127.0, 125.6, 122.0, 113.7, 110.8, 69.9, 69.4, 68.6, 59.9, 25.0, 20.1, 19.6, 15.8; IRν(ATR cm-1) 3329, 2946, 2520, 1728,1605, 1500, 1452, 1290, 1265, 1056; HRMS (ESI-TOF) C25H29N3O3 [M+Na]+の計算値: 516.1150; 実測値[M+Na]+: 516.1137.
【０１０５】
実施例２１：２，６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド（１５）の調製
【化３０】
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乾燥ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド１４（０．９２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および化合物４（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１．０８ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチルを使用して精製して無色固形物として得た（１．０２ｇ、収率：５６％）。ｍｐ：１６１．５〜１６２．０℃。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ[ ppm]: 10.37 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.32 -7.28 (m, 4H), 6.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 187.9, 165.6, 164.3, 143.4, 141.9, 134.7, 134.3, 130.8, 129.5, 128.5, 128.3, 127.1, 125.9, 109.1, 91.1, 69.7, 56.2, 16.4; IRν(ATR cm-1) 3013, 2936, 1668, 1607, 1607, 1582, 1465, 1166; HRMS (ESI-TOF) C23H22O4 [M+Na]+の計算値: 385.1416; 実測値[M+Na]+ : 385.1420
【０１０６】
実施例２２：Ｎ−｛２−［（｛２，６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］フェニル｝メチル）アミノ］エチル｝アセトアミドＢＭＳ−３７（１６）の調製
【化３１】
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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド１５（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド８（１０４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の０〜６０％メタノール）によって精製し、無色固形物として得た（４１ｍｇ、収率：３６％）。ｍｐ：１１２．０〜１１３．５℃。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ[ ppm]: 7.75 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.05 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J1=7.6 Hz, J2=1.20 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.08 (q, J=6.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]:169.0, 159.2, 158.9, 142.2, 141.4, 135.6, 134.0, 129.7, 129.2, 128.2, 127.0, 125.5, 108.7, 91.5, 68.6, 55.7, 47.9, 40.5, 40.1, 38.8, 22.6, 15.9; IRν(ATR cm-1) 3317, 2934, 2836, 1647, 16155, 1597, 1498, 1200, 1147, 1033; HRMS (ESI-TOF) C27H32N2O4 [M+H]+の計算値: 449.2440; 実測値[M+H]+: 449.2440
【０１０７】
実施例２３：（２Ｒ）−２−［（｛２，６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］−フェニル｝メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン−１−オールＢＭＳ−２４２（１７）の調製
【化３２】
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ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，６−ジメトキシ−４−［（２−メチル−３−フェニルフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド１５（１８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリノール８（２１０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）の溶液を８０℃で３時間および室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜６０％メタノール）によって精製した。生成物１７を対応する塩酸塩に変換し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルによって再結晶化した（５５ｍｇ、収率：４８％）。ｍｐ：７４．０〜７６．０℃。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ[ ppm]: 8.08 (d br., J=54.5 Hz, 2H), 7.5 (dd, J1=6.6 Hz, J2=1.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.21 (dd, J1=6.6 Hz, J2=1.20 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.34 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.12 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.70 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.96 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J= 6.9 Hz, 3H);（１．０４および３．６１ｐｐｍに認められるピークは、ジイソプロピルエーテルの残存量に対応する）。13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 161.9, 159.9, 142.7, 141.8, 135.8, 134.6, 130.3, 129.6, 128.8, 128.7, 127.5, 126.0, 100.2, 92.0, 69.3, 67.8, 64.5, 57.7, 56.5, 38.7, 26.8, 23.3, 19.6, 18.1, 16.4; IRν(ATR cm-1) 3289 (br), 2965, 1611, 1595, 1463, 1150; HRMS (ESI-TOF) C28H35NO4 [M+H]+の計算値: 450.2644; 実測値[M+H]+: 450.2640
【０１０８】
さらなる実施例：
【表１−１】
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【０１０９】
【表１−２】
2019502709.tif 000036
【０１１０】
【表２−１】
2019502709.tif 000037
【０１１１】
【表２−２】
2019502709.tif 000038
【０１１２】
【表３−１】
2019502709.tif 000039
【０１１３】
【表３−２】
2019502709.tif 000040
【０１１４】
【表４−１】
2019502709.tif 000041
【０１１５】
【表４−２】
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【０１１６】
スクリーニング：
組換えＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２およびＰＤ−１の発現および精製
ヒトＰＤ−Ｌ１（アミノ酸１８〜１３４）をコードする遺伝子をｐＥＴ−２１ｂにクローニングし、ヒトＰＤ−Ｌ２（２０〜２２０）をコードする遺伝子をｐＥＴ２８ａにクローニングし、ヒトＰＤ−１（３３〜１５０、Ｃｙｓ９３をセリンに交換）をコードする遺伝子をｐＥＴ−２４ｄにクローニングした。タンパク質を、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）で発現させた。細胞をＬＢで３７℃で培養した。タンパク質生成を、ＯＤ６００が１．０のときにＩＰＴＧ１ｍＭで誘導し、細胞をさらに５時間培養した。ｈＰＤ−１の場合、誘導後温度を３０℃まで低下させた。タンパク質を封入体として発現させ、遠心分離によって収集し、ＮａＣｌ２００ｍＭ、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ＥＤＴＡ１０ｍＭおよび２−メルカプトエタノール１０ｍＭを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０で２回、界面活性剤を含まない同緩衝液でさらに１回洗浄した。封入体をＧｕＨＣｌ６Ｍ、ＮａＣｌ２００ｍＭおよび２−メルカプトエタノール１０ｍＭを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０中で一晩撹拌した。可溶化した画分を高速遠心分離によって透明にした。ｈＰＤ−Ｌ１およびｈＰＤ−Ｌ２を、ｈＰＤ−Ｌ１についてはＬ−Ａｒｇ塩酸塩１Ｍ、酸化グルタチオン０．２５ｍＭおよび還元グルタチオン０．２５ｍＭを含有する０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０に、ｈＰＤ−Ｌ２についてはＮＤＳＢ２０１  １Ｍ、ＮａＣｌ  ０．２Ｍ、システアミン５ｍＭおよびシスタミン０．５ｍＭを含有する０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５に滴下して希釈することによってリフォールディングさせた。ｈＰＤ−１を、類似の方法で、Ｌ−Ａｒｇ塩酸塩０．４Ｍ、ＥＤＴＡ２ｍＭ、シスタミン５ｍＭおよびシステアミン０．５ｍＭを含有する０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０でリフォールディングさせた。リフォールディング後、タンパク質をＮａＣｌ２０ｍＭを含有する１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０で３回透析し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のサイズ排除クロマトグラフィーによって、ＮａＣｌ２０ｍＭを含有する１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０で精製した。純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって、タンパク質フォールディングをＮＭＲによって評価した。
【０１１７】
分析用サイズ排除クロマトグラフィー
試験したタンパク質のオリゴマー状態を、サイズ排除クロマトグラフィーによって分析した。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５  １０／３０ＨＲ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）をＰＢＳ  ｐＨ７．４で平衡化し、公知の分子量の球状タンパク質を使用して較正した。アポ−ｈＰＤ−Ｌ１およびｈＰＤ−Ｌ１低分子複合体（化合物：タンパク質のモル比３：１）のおよその分子量検を量線を使用して推定した。
【０１１８】
示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）
ＤＳＦ分析を、Ｎｉｅｓｅｎ等（２４）に従って実施した。簡単に説明すると、ｈＰＤ−Ｌ１およびｈＰＤ−Ｌ２（いずれも１２．５μＭ）を単独で、化合物ＢＭＳ−２０２または化合物８（いずれも３７．５μＭ）と共に、ＳＹＰＲＯオレンジ色素（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、最終濃度２０×）の存在下でインキュベートした。０．２℃／分の一定の温度勾配を適用し、蛍光の変化をリアルタイムサーモサイクラー（ＢｉｏＲａｄ）を使用してモニターした。融点（Ｔｍ）を、温度の関数として蛍光強度の一次導関数から推定した。
【０１１９】
ＮＭＲ法
唯一の窒素源として１５ＮＨ４Ｃｌを含有するＭ９最少培地においてタンパク質を発現させることによって、均一な１５Ｎ標識を得た。非標識タンパク質を、結晶化のために調製した。ＮＭＲ測定のために、緩衝液をゲル濾過によってＰＢＳ  ｐＨ７．４（ｈＰＤ−Ｌ１）またはＮａＣｌ  １００ｍＭを含有するリン酸ナトリウム２５ｍＭ  ｐＨ６．４（ｈＰＤ−１）に交換した。１０％（ｖ／ｖ）のＤ２Ｏを試料に添加してロックシグナルとした。Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００ＭＨｚ分光計を使用して、全スペクトルを３００Ｋで記録した。
【０１２０】
１５Ｎ標識ＰＤ−Ｌ１（０．３ｍＭ）を滴定し、化合物の添加前後の１Ｈ−１５Ｎ  ＨＭＱＣスペクトルを記録することによって化合物の結合を分析した（補足図Ｓ１、Ｓ２およびＳ３）。
【０１２１】
試験した化合物がｈＰＤ−Ｌ１／ｈＰＤ−１を分離する能力を、ＡＩＤＡ（２７）を使用して評価した。１５Ｎ標識ｈＰＤ−１（０．２ｍＭ）の能力は非標識ｈＰＤ−Ｌ１よりわずかに上回った。化合物を、得られた混合物に分配した。実験中、１Ｈ−１５ＮシグナルをＨＭＱＣ実験によってモニターした。
【０１２２】
試験した化合物の存在下でのｈＰＤ−Ｌ１のオリゴマー状態の変化を、非標識ｈＰＤ−Ｌ１（０．３ｍＭ）の滴定によってモニターし、この化合物の添加前後の１Ｈスペクトルを記録した。試料中に存在するタンパク質集団のおよその分子量を、十分に分離したＮＭＲシグナルの線幅（緩和時間）を分析することによって決定した。
【０１２３】
化合物は全て、０．００１から１０００μＭまでの範囲で活性（ＩＣ５０）を示した。
【国際調査報告】
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