(57)【要約】  本明細書には、エルマンキラル補助剤の選択性と光学異性体の再結晶分離によって、高い光学純度のＮ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−２）を製造することができる方法が開示される。前記方法によると、高い光学純度を実現するうえで必要な極低温の工程条件を改善し、常温で高い純度のＮ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを優れた品質で製造することができるため、工程失敗率による損失を顕著に低減することができる。【選択図】図１
2019529480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドの光学異性体が混合された立体異性体混合物を溶媒に入れて撹拌して、溶液相沈殿するＮ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを含む固形物を収得することを含む再結晶段階を含み、
前記再結晶段階の溶媒は、イソプロピルアルコール（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エチルアセテート（Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ、ＥｔＯＡｃ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）及びイソプロピルアセテート（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）からなる群より選ばれた１種以上を含む、
（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項２】
前記再結晶段階の溶媒は、イソプロピルアルコール（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）、メタノール：エチルアセテート（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）（１：８）、メタノール：エチルアセテート（１：６）、エチルアセテート（Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ、ＥｔＯＡｃ）、エチルアセテート：トルエン（ＥｔＯＡｃ：ｔｏｌｕｅｎｅ）（１：２）、エチルアセテート：トルエン（１：１）及びイソプロピルアセテート（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）からなる群より選ばれたものである、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項３】
前記再結晶段階の溶媒は、イソプロピルアルコール（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）である、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項４】
前記再結晶段階の撹拌温度は、−５℃〜３５℃の範囲である、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項５】
前記再結晶段階の撹拌温度は、２０℃〜３５℃の範囲である、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項６】
前記再結晶段階の撹拌温度は、−５℃〜５℃の範囲である、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項７】
前記再結晶段階は、前記沈殿する固体をろ過する段階を更に含む、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項８】
当該方法は、再結晶段階の前に前記立体異性体混合物の合成段階として、
Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドを含む溶液にＲ−２−メチル−プロパンスルフィンアミド（Ｒ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）及びチタン（エトキシド）４（Ｔｉ（ＯＥｔ）４）を添加して混合した後、ボロハイドライド（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を添加して反応させて、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを合成することを更に含む、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項９】
前記ボロハイドライドとの反応温度は、−５℃〜３５℃の範囲である、請求項８に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項１０】
前記Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドを含む溶液は、前記Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドを非プロトン性溶媒に溶解させて製造したものである、請求項８に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項１１】
前記Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドを非プロトン性溶媒に溶かした溶液に添加されるＲ−２−メチル−プロパンスルフィンアミド（Ｒ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）及びチタン（エトキシド）４（Ｔｉ（ＯＥｔ）４）の当量比は、１：１〜１：０．５の範囲である、請求項１０に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項１２】
前記立体異性体混合物の合成段階は、前記混合物を減圧下で濃縮した後に精製する段階を更に含む、請求項８に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項１３】
当該方法は、再結晶段階の後、
前記Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを含む固形物を塩酸（ＨＣｌ）溶液と混合して、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドを収得する段階を含む、請求項１に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項１４】
前記（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドを収得する段階は、前記固形物を３Ｎ〜６Ｎのノルマル濃度を持つ塩酸溶液と混合した後、減圧下で濃縮し、アセトンで精製して、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドを収得することを含む、請求項１３に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【請求項１５】
当該方法によって製造される（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの光学純度は９６％以上１００％未満である、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書には、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル]−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）のキラル性を持つ中間体の新規な製造方法が開示される。
【背景技術】
【０００２】
近年、立体的に純粋な化合物に対する需要が急増している。このような純粋な立体異性体に対する一つの重要な用途は薬剤産業における合成のための中間物質としての用途である。例えば、鏡像異性体的に純粋な薬物がラセミ薬物混合物に比べて多くの利点があることが明らかになりつつある。このような利点［文献例：非特許文献１］は、しばしば鏡像異性体的に純粋な化合物と関連付けられるより少ない副作用及びより大きな効能を含む。
【０００３】
例えば、トリアジメノール（Ｔｒｉａｄｉｍｅｎｏｌ）には４つの異性体があるとされているが、（−）−（１Ｓ,２Ｒ）−異性体は（＋）−（１Ｒ,２Ｒ）−異性体よりも、そして（−）−（１Ｓ,２Ｓ）−異性体は（＋）−（１Ｒ,２Ｓ）−異性体よりも、それぞれ活性が高い。ジクロロブトラゾール（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｕｔｒａｚｏｌｅ）は４つの異性体のうち（１Ｒ,２Ｒ）−異性体の活性が高いと知られている。また、エタコナゾール（Ｅｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）の化合物も（＋）−（２Ｓ,４Ｓ）−及び（−）−（２Ｓ,４Ｒ）−異性体が他の異性体に比べて殺菌効果が高いと知られている。
【０００４】
そのため、活性の高い一異性体のみが選択的に製造できれば、少量を用いて高い効果を得ることができ、ひいては、化学物質の使用による環境汚染を抑えることができるという長所がある。特に、医薬品の場合に一異性体が人体に毒性を示すとき、選択的に一異性体だけを製造することが極めて重要である。
【０００５】
したがって、医薬、製薬、バイオケミストリー関連産業などの分野においては、単位当たりの薬効の向上や副作用による薬害の防止を目的として、光学的に純粋な化合物を調製することが極めて重要な課題となっている。
【０００６】
しかし、依然として多くの医薬は、望ましくない鏡像異性体の存在のため不可避な副作用を持っているラセミ化合物として用いられている［文献例：非特許文献２］。幾つかの技術が予備又は分析的なスケールのキラル分割のために用いられ得るが、これらでは所望のラセミ体による分割技術を見出すに多大な時間と努力が要される。仮に鏡像異性体を分割（分離）するのに成功したとしても、その次の難問、すなわち、産業的規模でキラル分割を可能にするための問題に当面するようになるであろう。
【０００７】
例えば、Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体を含むバニロイド拮抗剤等は純粋な立体異性体に対する効能が明らかにされている［文献例：特許文献１〜４］。
【０００８】
このようなＮ−［４−（１−アミノエチル）−フェニル]−スルホンアミド誘導体に対する単一異性体を製造するための合成方法は、エルマン補助剤を用いた不斉合成方法と知られている。その例として、特許文献１〜４には、エルマン補助剤の導入とこれを活用した不斉還元を誘導することで所望の立体異性体が得られる方法を提示している。しかし、このような方法は、キラル補助剤の特異性だけに依存して選択的に光学異性体が得られる方法であるため、高い光学純度を得るには限界があった。また、前記方法では、光学純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｅｘｃｅｓｓ、％ｅｅ）を高めるために約−５０℃の低温反応を保持しなければならないなどのやかましい工程条件が要求されるため、多くのコストと時間が掛かり、且つ、前記方法は、反応温度に敏感であって温度調節による光学純度の低下により工程失敗率が高く、新薬開発の品質において悪影響を与え得るという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００８／０１３４１４号
【特許文献２】国際公開第２００７／１３３６３７号
【特許文献３】国際公開第２００７／１２９１８８号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０１０９３４号
【特許文献５】韓国公開特許第１０−２００９−００３３９１６号公報
【特許文献６】韓国公開特許第１０−２０１６−０１０１５５４号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】STEPHEN C. STINSON, “In wake of new FDA guidelines, most drug firms are developing single enantiomers, spawning a "chirotechnology" industry”, Chem. Eng. News, 1992, 70 (39), pp 46-79
【非特許文献２】Nguyen LA, He H, Pham-Huy C., “Chiral drugs: an overview.”, Int. J. Biomed. Sci., 2 (2006) 85-100
【非特許文献３】PALOVICS, E. et al., “Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization”, Advances in Crystallization Processes, 2012, ISBN 978-953-51-0581-7, pages 3-38
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そこで、本発明は、前記新薬物質の中間体である（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）をエルマンキラル補助剤によって製造しながらも、これを極めて高い光学異性体の光学純度で製造することができる新規な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的を達成するために本発明は、一側面において、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドの光学異性体が混合された立体異性体混合物を特定の溶媒に入れて撹拌して、溶液相沈殿するＮ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを含む固形物を収得することを含む再結晶段階を含む、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一側面に係る方法では、エルマンキラル補助剤の選択性を活用しながらも光学異性体の再結晶分離によって、新薬物質である（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）のキラル性を持つ中間体、Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を高い光学純度で製造することができる。本発明の一側面に係る方法では、常温で低い光学純度を有するエルマンキラル補助剤の限界を克服するために、後続段階で再結晶分離を導入し、高い光学純度のＮ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を得ることができる。これにより、高い光学純度を得るためのエルマン補助剤工程のやかましい極低温条件の回避が可能になった。すなわち、常温で低い光学純度のエルマン補助剤工程を再結晶分離にて光学純度を高める方法を実現することで低温工程を回避し、且つ新薬の原料医薬品の製造時における工程失敗率による損失を顕著に低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−１）から（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を製造するメカニズムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の一実施例について図１を参考して詳しく説明する。
【００１６】
新薬物質である（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）の製造のためには、中間体であるＲ型のＮ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）の光学純度が極めて重要である。前記中間体の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を高い光学純度で製造するための合成法は、薬物の品質管理のうえで極めて重要な要素である。
【００１７】
エルマンキラル補助剤を用いてＮ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−１）から前記中間体（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を合成する方法では、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−２）の光学純度が（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）の光学純度を決める。具体的に、図１中のＳｔｅｐ  ２の還元反応で光学純度が決まり、前記Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−２）からＳｔｅｐ  ３によってエルマンキラル補助剤（ｅｌｌｍａｎ  ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去すると、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）が製造される。
【００１８】
本明細書において、Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドは、ＣＡＳ番号９５６９０１−２１−６の化合物であって、分子量が２４９．２３Ｄａに該当するものを意味し、本明細書中でＩＮＴ０２８−１と相互交換的に用いられ得る。
【００１９】
本明細書において、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドは、ＣＡＳ番号９５６９０１−２２−７の化合物であって、分子量が３５４．４４Ｄａに該当するものを意味し、本明細書中でＩＮＴ０２８−２と相互交換的に用いられ得る。
【００２０】
本明細書において、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドは、ＣＡＳ番号９５６９０１−２３−８に該当するものを意味し、本明細書中でＩＮＴ０２８−３のＲ型異性体と相互交換的に用いられ得る。
【００２１】
本明細書において、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）は、ＣＡＳ番号１００５１６８−１０−４に該当するもので、分子量４９１．４７Ｄａに該当するものを意味する。
【００２２】
本明細書において、エルマンキラル補助剤は、キラル性アミン化合物を製造するための効果的なキラル補助剤を意味する。
【００２３】
従来のエルマンキラル補助剤を用いた方法では、前記Ｓｔｅｐ  ２で反応温度が−５℃以上であるときに顕著に低い光学純度が示されるという問題があった。したがって、高い光学純度の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を製造するためには、−４８℃の低い温度に反応温度を調節しなければならないという工程上の困難があり、当該反応は温度に敏感であるため温度調節による工程失敗率が高かった。
【００２４】
そこで、本発明は、常温でエルマンキラル補助剤を用いた反応でも高い光学純度の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を製造することができる方法を提供する。
【００２５】
本発明の一実施例は、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）の製造方法であって、
低い光学純度のＮ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドの光学異性体が混合された立体異性体混合物を溶媒に入れて撹拌して、溶液相沈殿する高い光学純度のＮ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを含む固形物を収得することを含む再結晶段階を含んでいてよい。
【００２６】
一実施例に係る前記再結晶段階の溶媒は、イソプロピルアルコール（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エチルアセテート（Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ、ＥｔＯＡｃ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）及びイソプロピルアセテート（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）からなる群より選ばれた１種以上を含んでいてよい。
【００２７】
より具体的に、一実施例は、前記再結晶段階の溶媒として、イソプロピルアルコール（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）、メタノール：エチルアセテート（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）（１：８）、メタノール：エチルアセテート（１：６）、エチルアセテート（Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ、ＥｔＯＡｃ）、エチルアセテート：トルエン（ＥｔＯＡｃ：ｔｏｌｕｅｎｅ）（１：２）、エチルアセテート：トルエン（１：１）及びイソプロピルアセテート（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）からなる群より選ばれたものを含んでいてよい。前記再結晶段階では、前記溶媒に特異的に反応して、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドの光学異性体が混合された立体異性体混合物からＲ型のＮ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−２）を高い光学純度で得ることができる。より具体的に、前記溶媒は、イソプロピルアルコール（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ、ＩＰＡ）であってよい。
【００２８】
一実施例として、前記再結晶段階の撹拌温度は−５℃〜３５℃の範囲であってよいが、これに制限されない。具体的に、前記撹拌温度は、−５℃以上、０℃以上、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上、２０℃以上、２５℃以上、３０℃以上又は３５℃以上であってよく、且つ５０℃以下、４５℃以下、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下、１５℃以下、１０℃以下、５℃以下、０℃以下又は−５℃以下であってよい。より具体的に、前記撹拌温度は、−５℃〜５℃、−５℃〜１０℃、１０℃〜２０℃又は２０℃〜３５℃の範囲であってよいが、これに制限されない。
【００２９】
一実施例として、前記再結晶段階は、前記沈殿する固体をろ過して、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−２）を収得する段階を更に含んでいてよい。
【００３０】
本発明の一実施例において、前記撹拌時間は、１時間以上、３時間以上、５時間以上、８時間以上、１０時間以上、１１時間以上、１２時間以上、１３時間以上、１４時間以上、１５時間以上、１６時間以上、１７時間以上、１８時間以上、１９時間以上、２０時間以上、３０時間以上、４０時間以上、５０時間以上、１００時間以上であるか、１００時間以下、８０時間以下、５０時間以下、４０時間以下、３０時間以下、２０時間以下、１９時間以下、１８時間以下、１７時間以下、１６時間以下、１５時間以下、１４時間以下、１３時間以下、１２時間以下、１１時間以下、１０時間以下、８時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下又は１時間以下であってよい。具体的に、前記撹拌時間は５時間以上〜５０時間以下の範囲であってよく、より具体的に、前記撹拌時間は１０時間〜１５時間の範囲であってよい。
【００３１】
本発明の一実施例において、前記Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドの光学異性体が混合された立体異性体混合物は、光学活性を持つ異性体化合物であって、２つの部分の立体異性体が混合されたものを意味していてよく、そのとき、混合の割合は、Ｒ，Ｒ型の光学異性体：Ｒ，Ｒ型以外の光学異性体＝１：１であってよく（ラセミック混合物と相応）、又は混合の割合は、Ｒ,Ｒ型の光学異性体：Ｒ,Ｒ型以外の光学異性体＝１：１〜９７：３の間の整数の比に該当するものであってよい。本発明の一実施例として、立体異性体混合物は、人為的に合成したものであるか、又はＲ型の光学異性体とＳ型の光学異性体との割合を知らない状態の混合物であってもよい。本発明の方法によると、Ｒ型又はＳ型のいずれかの光学異性体の割合を顕著に増加させることができるため、混合物の割合に因らず所望の形態の光学異性体を高い光学純度で収得することができる。より具体的な実施例として、前記混合の割合が１：１０である場合は、約９０％の光学純度を得ることができ、前記混合の割合が９７：３である場合は、約９４％の光学純度を得ることができる。
【００３２】
また、本発明の一実施例によると、前記方法は、再結晶段階の前に、前記立体異性体混合物の合成段階として、Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（Ｎ−（４−ａｃｅｔｙｌ−２,６−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（ＩＮＴ０２８−１）を含む溶液にＲ−２−メチル−プロパンスルフィンアミド（Ｒ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）及びチタン（エトキシド）４（Ｔｉ（ＯＥｔ）４）を添加して混合した後、ボロハイドライド（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を添加し反応させて、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを合成することを更に含んでいてよい。
【００３３】
一実施例として、前記ボロハイドライドは、ボロハイドライド還元反応（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）が可能なものであれば、特に制限なくいずれも含んでいてよく、具体的な例として、水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、ＮａＢＨ３ＣＮ）又はトリアセトキシボロハイドライド （Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３）を含んでいてよい。前記ボロハイドライドとの反応温度は、−５０℃〜３５℃の範囲、具体的に、−５℃〜３５℃の範囲であってよい。すなわち、本発明は、前記再結晶段階を含むことで、Ｓｔｅｐ  ２の温度を従来のように−４８℃の低い温度に保持する必要がないため、前記−５℃以上で前記Ｓｔｅｐ  ２を行うことができる。具体的に、前記ボロハイドライドとの反応は、撹拌とともに行われていてよく、前記撹拌温度は、−５℃以上、０℃以上、５℃以上、１０℃以上、１５℃以上、２０℃以上、２５℃以上、３０℃以上又は３５℃以上であってよく、且つ５０℃以下、４５℃以下、４０℃以下、３５℃以下、３０℃以下、２５℃以下、２０℃以下、１５℃以下、１０℃以下、５℃以下、０℃以下又は−５℃以下であってよい。より具体的に、前記撹拌温度は、−５℃〜５℃、−５℃〜１０℃、１０℃〜２０℃又は２０℃〜３５℃の範囲であってよいが、これに制限されない。
【００３４】
本発明の一実施例において、前記撹拌時間は、１時間以上、３時間以上、５時間以上、８時間以上、１０時間以上、１１時間以上、１２時間以上、１３時間以上、１４時間以上、１５時間以上、１６時間以上、１７時間以上、１８時間以上、１９時間以上、２０時間以上、３０時間以上、４０時間以上、５０時間以上、１００時間以上であるか、１００時間以下、８０時間以下、５０時間以下、４０時間以下、３０時間以下、２０時間以下、１９時間以下、１８時間以下、１７時間以下、１６時間以下、１５時間以下、１４時間以下、１３時間以下、１２時間以下、１１時間以下、１０時間以下、８時間以下、５時間以下、４時間以下、３時間以下又は１時間以下であってよい。具体的に、前記撹拌時間は、５時間以上〜５０時間以下の範囲であってよく、より具体的に、前記撹拌時間は、１０時間〜１５時間の範囲であってよい。
【００３５】
一実施例として、前記Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−１）を含む溶液は、前記Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドを非プロトン性溶媒に溶解させて製造したものであってよいが、前記非プロトン性溶媒は、Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミドを溶解し得る溶媒であれば、これに制限されるものではなく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、Ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）、トルエン（ＴＯＬＵＥＮＥ）などを含んでいてよい。
【００３６】
一実施例として、前記Ｎ−{２,６−ジフルオロ−４−［１−（２−メチル−プロペン−２−スルフィニルイミノ）−エチル］−フェニル}−メタンスルホンアミドを非プロトン性溶媒に溶かした溶液に添加されるＲ−２−メチル−プロパンスルフィンアミド（Ｒ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）及びチタン（エトキシド）４（Ｔｉ（ＯＥｔ）４）の当量比は、１：１〜１：０．５の範囲であってよい。
【００３７】
一実施例として、前記立体異性体混合物の合成段階は、前記混合物の合成反応後に混合物を冷却させる段階を更に含んでいてよい。一実施例として、前記立体異性体混合物の合成段階は、前記混合物を精製するためにろ過、中和、抽出していてよく、それにより得られたものを減圧下で濃縮した後に精製する段階を更に含んでいてよい。
【００３８】
また、本発明の一実施例に係る前記方法は、再結晶段階の後、前記Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミドを含む固形物を塩酸（ＨＣｌ）溶液と混合して、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドを収得する段階を更に含んでいてよい。より具体的に、前記段階は、固形物をメタノールに３Ｎ〜６Ｎのノルマル濃度を持つ塩酸溶液と混合することであってよい。一実施例として、前記段階は、前記固形物を３Ｎ〜６Ｎのノルマル濃度を持つ塩酸溶液と混合した後、減圧下で濃縮し、アセトンで精製して、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドを収得することを更に含んでいてよい。
【００３９】
前述した本発明の一実施例に係る方法によると、Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドのＲ型の光学異性体、すなわち、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドを高い光学純度で提供することができる。本明細書において、用語「高い光学純度」は本発明の技術分野において周知の用語であって、一実施例として、前記用語「高い光学純度」は、光学純度値（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ、ｅｅ％）が８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上又は９９％以上であることを意味していてよい。具体的に、本発明の一実施例によって製造される（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミドの光学純度は、９６％以上１００％未満であってよい。
【００４０】
本発明の一実施例に係る方法で分割されたＲ型の異性体は、韓国特許出願１０−２００９−７００４３３号に記載されている物質と反応させて当該出願に記載された新規薬物を製造するに際して中間体として用いられていてよい。したがって、本発明は、一実施例において、本発明の一実施例に係る方法で分割された前記Ｒ型の立体異性体を用いて韓国特許出願１０−２００９−７００４３３号に記載されている新規薬物を製造する方法又は当該方法で製造された新規薬物に関するものであってよい。
【００４１】
本発明は、一実施例において、本発明の一実施例に係る方法で製造された９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、又は９６％〜９９％の鏡像超過量を有する（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミドに関するものであってよい。
【００４２】
本発明は、一実施例において、本発明の一実施例に係る方法で製造された（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド（ＰＡＣ−１４０２８）を有効成分として含むＴＲＰＶ１拮抗剤を提供することができる。このようなＴＲＰＶ１拮抗剤は、下記の疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物に用いられ得る。
【００４３】
さらに、本発明は、一実施例において、本発明の一実施例に係る（Ｒ）−Ｎ−［１−（３,５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−３−（２−プロピル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、その光学異性体、又は薬剤学的に許容可能なそのの塩及び薬剤学的に許容可能な担体を含む、痛み、関節の炎症性疾患、神経障害、ＨＩＶ−関連神経障害、神経損傷、神経変性、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、切迫性便失禁、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮腐病、乾癬、掻痒、痒疹、皮膚刺激、眼部又は粘膜の炎症、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭過敏症、挿話性眩暈、心筋虚血、多毛、脱毛、脱毛症、鼻炎及び膵膓炎空なる群より選ばれるバニロイド受容体の病理学的刺激及び／又は異常発現に係る疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物に関するものであってよい。
【００４４】
本明細書に開示された前記本発明の一実施例において、前記痛みは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛症、術後痛、歯痛、線維筋痛症、筋膜疼痛症侯群、腰痛、偏頭痛、及び他の類型の頭痛からなる群より選ばれる疾患であるか、又は疾患に係る痛みであってよい。
【００４５】
以下、本発明について下記の実施例及び試験例を挙げて説明する。なお、実施例及び試験例は本発明をより詳しく説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例の範囲に制限されるものではない。また、この技術分野における通常の知識を有する者であれば誰でもこの発明の技術思想の範疇を逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内で種々の変形及び模倣が可能であることは明白な事実である。
【００４６】
［比較試験例１］
従来の不斉合成法を下記のように行って、Ｎ−［４−［（１Ｒ）−１−［［（Ｒ）−（１,１−ジメチルエチル）スルフィニル］アミノ］エチル］−２,６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−２）の立体異性体混合物を合成した。
【００４７】
具体的に、Ｎ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−１）３０ｇ（１当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍｌに添加して溶解させた後、当該溶液にＲ−２−メチル−プロパンスルフィンアミド（Ｒ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）をＮ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−１）の１当量に対して１．３当量、チタン（エトキシド）４（Ｔｉ（ＯＥｔ）４）をＮ−（４−アセチル−２,６−ジフルオロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−１）の１当量に対して２当量添加した。次いで、加温還流条件で１６時間撹拌した。
【００４８】
前記撹拌が完了した溶液を、比較例１（−４８℃）、比較例２（−５〜＋５℃）、比較例３（２０〜２５℃）の温度条件に下げた後、ＮａＢＨ４を立体異性体混合物１当量に対して４当量添加し、１２時間さらに撹拌した。飽和されたＮａＣｌ（ａｑ）を加えて生成された固体をろ過して除去し、そのろ液を中和させた後、エチルアセテート（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で抽出し濃縮させた。
【００４９】
【表１】
2019529480.tif 000003
【００５０】
その結果、前記表１で表したように、従来の技術で高い光学純度のＩＮＴ０２８−２を製造するためには、比較例１のようにその反応温度を低温に調節する必要があり、反応温度が−５℃以上であると、顕著に低い光学純度（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ  ｅｘｃｅｓｓ、ｄｅ）を示すことを確認することができる。
【００５１】
［試験例１］
本発明の一実施例に従い、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２,６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド（ＩＮＴ０２８−３）を製造した。
【００５２】
先ず、前記［比較試験例１］の方法で製造した比較例２（ＩＮＴ０２８−２）の固体に下の表２に表した溶媒をそれぞれ加えた後、様々な温度で撹拌して、溶液相沈殿する固体をろ過する再結晶段階を行った。
【００５３】
【表２】
2019529480.tif 000004
【００５４】
その結果、低い光学純度を示す比較例２のＩＮＴ０２８−２の溶媒による光学純度の結果を比べるために、同じ撹拌温度で再結晶段階を経た実施例１〜７は、表２に表すように光学純度が９６ｄｅ％以上と急増したことを確認することができる。また、前記実施例１〜７、実施例８〜１０及び実施例１１〜１３は、再結晶段階が撹拌温度による影響を受けることなく、常温でもいずれも９６ｄｅ％以上の高い光学純度を示した。このことから、本発明によると、低温工程を回避することができ、工程スケールをより容易に高められることが分かる。
【００５５】
また、再結晶段階は、特定の溶媒でしか反応せず、前記比較例４〜６のようにメタノール、エタノールを溶媒として用いた場合は、ＩＮＴ０２８−２が溶媒にすべて溶解してしまい再結晶がなされず、トルエンを溶媒とした場合は、低い光学純度を示した。種々の溶媒のうち実施例１の溶媒のＩＰＡが最も優れた光学純度を示し、且つ、単一の溶媒であることから工程上最も効率的に適用できる条件であると判断される。
【００５６】
前記結果は、従来の方法に従いＩＮＴ０２８−２を合成し常温条件で低い光学純度を示す混合物の場合でも、再結晶段階によって光学純度を顕著に高められることで、９６％以上の光学純度を有するＩＮＴ０２８−３を得られることを意味する。
【００５７】
下記の表３は前記実施例１の工程を３回繰り返し行った結果であって、本発明の一実施例に係る方法が繰り返し再現性を示しており、これは、ＩＮＴ０２８−３を安定した工程下、高い光学純度にて製造可能であることを意味する。
【００５８】
【表３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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2019529480.tif 000008
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