(57)【要約】  本明細書には、一過性受容体電位バニロイド１受容体（ＴＲＰＶ１）活性を調整するための化合物、そのような化合物を含む医薬組成物及び医薬品、並びに、そのような化合物を使用する方法が記載される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする方法。
【請求項２】
被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである、ことを特徴とする方法。
【請求項３】
被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである、ことを特徴とする方法。
【請求項４】
被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである、ことを特徴とする方法。
【請求項５】
局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである、ことを特徴とする請求項２又は４に記載の方法。
【請求項６】
局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである、ことを特徴とする請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１１】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
血管収縮薬の有効量は約５μｇから約２５μｇである、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする方法。
【請求項１６】
被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする方法。
【請求項１８】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項１５又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項１５又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項１５又は１７に記載の方法。
【請求項２１】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項１５又は１７に記載の方法。
【請求項２２】
血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２３】
血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２４】
血管収縮薬はエピネフリンである、ことを特徴とする請求項３、４、１０乃至１４、１６、１７、２２、及び２３の何れか１つに記載の方法。
【請求項２５】
血管収縮薬はフェニレフリンである、ことを特徴とする請求項３、４、１０乃至１４、１６、１７、２２、及び２３の何れか１つに記載の方法。
【請求項２６】
局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項２、４乃至９、１５、及び１７乃至２１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２７】
局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
局所麻酔薬はブピバカインである、ことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである、ことを特徴とする請求項１乃至２８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである、ことを特徴とする請求項１乃至２８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである、ことを特徴とする請求項１乃至２８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである、ことを特徴とする請求項１乃至２８の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項３３】
疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項１乃至３２の何れかつに記載の方法。
【請求項３４】
疼痛は術後痛である、ことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
疼痛は外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
外傷疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
疼痛は慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
疼痛は、乳房切除又は乳腺腫瘤摘出の後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
疼痛は開胸後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
疼痛は切断後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
疼痛は慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項１乃至３２の何れか１つに記載の方法。
【請求項４４】
慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
慢性疼痛は慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
慢性疼痛は下背の慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項１乃至４７の何れか１つに記載の方法。
【請求項４９】
被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
被験体は覚醒状態である、ことを特徴とする請求項１乃至５１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５３】
被験体は鎮静状態である、ことを特徴とする請求項１乃至５１の何れか１つに記載の方法。
【請求項５４】
疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５５】
疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５６】
疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５７】
疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５８】
局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである、ことを特徴とする請求項５５又は５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである、ことを特徴とする請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである、ことを特徴とする請求項５６又は５７に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである、ことを特徴とする請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである、ことを特徴とする請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである、ことを特徴とする請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
血管収縮薬の有効量は約５μｇから約２５μｇである、ことを特徴とする請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６９】
疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７０】
疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７１】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項６８又は７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項６８又は７０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項６８又は７０に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項６８又は７０に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項６９又は７０に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲にある、ことを特徴とする請求項６９又は７０に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
血管収縮薬はエピネフリンである、ことを特徴とする請求項５６、５７、６３乃至６７、６９、７０、７５、及び７６の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７８】
血管収縮薬はフェニレフリンである、ことを特徴とする請求項５６、５７、６３乃至６７、６９、７０、７５、及び７６の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項５５、５７乃至６２、６８、及び７０乃至７４の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
局所麻酔薬はブピバカインである、ことを特徴とする請求項７９に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５４乃至８１の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８３】
化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである、ことを特徴とする請求項５４乃至８１の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８４】
化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである、ことを特徴とする請求項５４乃至８１の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８５】
化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである、ことを特徴とする請求項５４乃至８１の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８６】
疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項５４乃至８５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８７】
疼痛は術後痛である、ことを特徴とする請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
疼痛は外傷疼痛である、ことを特徴とする請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
外傷疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である、ことを特徴とする請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９２】
疼痛は慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項８６に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
疼痛は、乳房切除又は乳腺腫瘤摘出の後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
疼痛は開胸後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
疼痛は切断後の慢性術後痛である、ことを特徴とする請求項９２に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
疼痛は慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項５４乃至８５の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９７】
慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項９８】
慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である、ことを特徴とする請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
慢性疼痛は慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項９６に記載の医薬組成物。
【請求項１００】
慢性疼痛は下背の慢性筋骨格痛である、ことを特徴とする請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
担体は滅菌水である、ことを特徴とする請求項５４乃至１００の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
担体は滅菌食塩水である、ことを特徴とする請求項５４乃至１００の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
有効量は、約１ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項５４乃至１０２の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
有効量は、約１ｍＬから約１０ｍＬの投薬量である、ことを特徴とする請求項１０３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１６年５月２５日出願の米国仮特許出願第６２／３４１，５２９号の利益を主張するものであり、これはその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
外科手術処置を受ける患者の８０％より多くが、激しい術後痛を経験し、術後痛を伴う人々のうちおよそ７５％は、中程度、重度、又は極度の重症度を報告している（Ａｐｆｅｌｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；  Ｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）。手術を受ける患者の半分未満が適当な術後鎮痛を報告していることが証明されている（Ａｐｆｅｌｂａｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。不適当に制御された疼痛は、生活の質、機能、及び機能回復、術後の合併症のリスク、並びに持続性の術後痛のリスクに、負に影響を及ぼす（Ｋｅｈｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。故に、疼痛の処置のための、効能が改善され且つ作用持続時間が更に長くなった医薬品の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００３】
１つの態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン（ｍｅｔｈｙｌｎｏｎ）−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【０００４】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。
【０００５】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。
【０００６】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。
【０００７】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約５μｇから約２５μｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン（ｆａｌｉｃａｉｎｅ）、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキン（ｄｉｍｅｔｈｉｓｏｑｕｉｅｎ）から成る群から選択される。本発明に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインである。
【０００８】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【０００９】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００１０】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００１１】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン（ｆａｌｉｃａｉｎｅ）、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキン（ｄｉｍｅｔｈｉｓｏｑｕｉｅｎ）から成る群から選択される。本発明に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は術後痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定（ｏｐｅｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｆｉｘａｔｉｏｎ）から生じる疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は外傷疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態におい���、外傷疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は慢性術後痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は、乳房切除又は乳腺腫瘤摘出の後の慢性術後痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は、開胸の後の慢性術後痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は、切断の後の慢性術後痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は慢性筋骨格痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は下背の慢性筋骨格痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１０ｍＬの投薬量である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は覚醒状態である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は鎮静状態である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約７５μｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００１３】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）��濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はエピネフリンである。
【００１８】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００１９】
前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は外傷疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は慢性術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は乳房切除又は乳房腫瘤摘除の後の慢性術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は開胸の後の慢性術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は切断の後の慢性術後痛である。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、慢性的疼痛は慢性筋骨格痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、慢性的疼痛は下背の慢性筋骨格痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬ未満の投薬量である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は覚醒状態である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、被験体は鎮静状態である。
【００２０】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００２１】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。
【００２２】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。
【００２３】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。
【００２４】
本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約５μｇから約２５μｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。本発明に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインである。
【００２５】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００２６】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００２７】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬、及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００２８】
本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。本発明に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は術後痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は外傷疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態におい���、外傷疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は慢性術後痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は、乳房切除又は乳腺腫瘤摘出の後の慢性術後痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は、開胸の後の慢性術後痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は、切断の後の慢性術後痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は慢性筋骨格痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、慢性疼痛は下背の慢性筋骨格痛である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、担体は滅菌水である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、担体は滅菌食塩水である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１０ｍＬの投薬量である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００３０】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００３１】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００３２】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１���有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００３３】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はエピネフリンである。
【００３４】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００３５】
前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は外傷疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は慢性術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は乳房切除又は乳房腫瘤摘除の後の慢性術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は開胸後の慢性術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は切断後の慢性術後痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は慢性疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、慢性疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、慢性疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、担体は滅菌水である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、担体は滅菌食塩水である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、有効量は、約１ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬ未満の投薬量である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ラットにおける、カプサイシンの測定可能な全血濃度ｖｓ皮下（ＳＣ）投与後の時間（線形プロット）を示す。群１（◆）は、２５％のＰＥＧ３００／滅菌水中のカプサイシン（１．０ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後のカプサイシンの血中濃度を表わす。群２（□）は、滅菌水中の化合物１であるＨＣｌ（１．６２ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後のカプサイシンの血中濃度を表わす。群３（Δ）は、０．２５％の塩酸ブピバカイン溶液中の化合物１であるＨＣｌ（１．６２ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後のカプサイシンの血中濃度を表わす。群４（＊）は、０．２５％の塩酸ブピバカインとエピネフリン（１：２０００００）の溶液中の化合物１であるＨＣｌ（１．６２ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後のカプサイシンの血中濃度を表わす。
【図２】半対数プロットとして図１と同じデータ（カプサイシンの測定可能な全血濃度ｖｓラットでの皮下（ＳＣ）投薬後の時間）を示す。
【図３】ラットにおける、化合物２の測定可能な全血濃度ｖｓ皮下（ＳＣ）投与後の時間（線形プロット）を示す。群２（◆）は、滅菌水中の化合物１であるＨＣｌ（１．６２ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後の化合物２の血中濃度を表わす。群３（□）は、０．２５％の塩酸ブピバカイン溶液中の化合物１であるＨＣｌ（１．６２ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後の化合物２の血中濃度を表わす。群４（△）は、０．２５％の塩酸ブピバカインとエピネフリン（１：２０００００）の溶液中の化合物１であるＨＣｌ（１．６２ｍｇ／ｋｇ）のＳＣ投与後の化合物２の血中濃度を表わす。
【図４】半対数プロットとして図３と同じデータ（化合物２の測定可能な全血濃度ｖｓラットでの皮下（ＳＣ）投薬後の時間）を示す。
【図５】以下の群に関する、１日目でのラットの切開後疼痛のＢｒｅｎｎａｎモデルにおける、切開された脚について測定された試験化合物の警戒スコア（ｇｕａｒｄｉｎｇ  ｓｃｏｒｅ）を示す：群１．  ０．５％のブピカイン溶液とエピネフリン（１：２００，０００）、０．８７５ｍｇ；群２．  ２５％のＰＥＧ３００／食塩水（ｖ／ｖ）中のカプサイシン、１００μｇ；群３．  ０．５％のブピカイン溶液中（容量に基づいて、２５％のＰＥＧ３００中）のカプサイシンン、１００μｇ；群４．  ０．９％の食塩水中の化合物１であるＨＣｌ、８１μｇ；群５．  ０．５％のブピカイン溶液中の化合物１であるＨＣｌ、８１μｇ；群６．  ０．９％の食塩水中の化合物１であるＨＣｌ、１６２μｇ；群７．  ０．５％のブピカイン溶液中の化合物１であるＨＣｌ、１６２μｇ；群８．  ０．５％のブピカイン溶液とエピネフリン（１：２００，０００）の中の化合物１であるＨＣｌ、１６２μｇ；群９．  ０．５％のブピカイン溶液とエピネフリン（１：２００，０００）の中の化合物１であるＨＣｌ、２４３μｇ；群１０．  ビヒクル対照（０．９％の食塩水）
【発明を実施するための形態】
【００３７】
手術後の患者における疼痛管理は不十分なままであり（Ｐｏｇａｔｚｋｉ−Ｚａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）、手術後１２−１８時間を越えて連続的で有効な鎮痛を提供するための理想的な方法は存在ない。全身性の薬理学的治療は未だに、特に中程度から重度の疼痛のための、主要な構成要素であるオピオイドを用いた術後鎮痛の頼みの綱である。全身性のオピオイドは有効であるが、特に呼吸抑制、胃腸障害、及び乱用などの既知の安全性の問題が原因で、コストと罹患率を増大させてしまう。アセトアミノフェン、非選択的なＮＳＡＩＤ、及び選択的なＣＯＸ−２阻害剤を含む非オピオイド鎮痛薬は、軽度から中程度の疼痛の処置に有用であり、且つ、バランスのとれた多様式の疼痛処置の一部である（Ｐｏｇａｔｚｋｉ−Ｚａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）。これらの生成物には既知の安全性のリスクもある。末梢局所麻酔（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ）技術の使用は、開胸、下肢関節手術、肩の手術、帝王切開、痔の手術、及び環状切除を含む、多くの外科手術処置に関連付けられる術後痛の管理のために、多様式の痛覚消失の構成要素として有効であると示されてきた。臨床医は、成人と小児、具体的には下肢及び上肢の外科手術処置を受ける患者における、外科手術部位に特異的な又は末梢局所の鎮痛の技術の使用を、多様式の痛覚消失の一部として考慮すべきことが、推奨される（Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。
【００３８】
局所麻酔薬が外科手術部位の周囲の組織に注入される、部位特異的な局所麻酔薬浸透技術は、術後痛の予防の可能性により多様式の痛覚消失の構成要素として魅力的であり、投与の局所的な性質により潜在的な安全性リスクが少ない。局所麻酔薬を用いて疼痛をその源にて処置することは非常に有効であるが、典型的には作用持続時間の短さが原因で制限されてしまう。外科手術部位でのブピカインなどの長時間作用性の局所麻酔薬の使用は、問題になっている外科的処置の利益を示す証拠に基づいて医療ガイドラインにおいて推奨されている（Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。外科手術部位での長時間作用性の局所麻酔薬の皮下及び／又は関節周囲の浸透の使用は、人工膝関節全置換術、関節鏡による膝手術、帝王切開、開腹、及び痔の手術を含む様々な外科手術処置の多様式の痛覚消失の構成要素として有効であると示されてきたたが、一部の研究は利益が無いと示している（Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１６）。
【００３９】
従来の局所麻酔薬の有用性は、比較的短い作用持続時間（６−８時間）にまで制限され、作用の持続時間が手術後の疼痛の持続時間により良く一致する、より長く持続する部位特異的な生成物が明らかに必要とされている。Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標）、即ちブピカインの持続放出リポソーム製剤が、手術後の痛覚消失をもたらすために外科手術部位への単回投与浸透のために承認される。しかし、プラセボと比較した時にＥｘｐａｒｅｌ（登録商標）の鎮痛的な利益は、１２−２４時間に制限される。更に、標準のブピカインを超えるＥｘｐａｒｅｌ（登録商標）の利益を支援するデータが制限される。
【００４０】
従来の局所麻酔薬の更なる欠点は、感覚神経と運動神経に対する非選択的な効果である。従来の局所麻酔薬での疼痛伝導の遮断には、しびれ及び運動まひが付随する。術後期間への筋力低下及びしびれの延長は、可動化とリハビリテーションに干渉することとなる。別の潜在的な欠点は、感覚が無い状態での損傷のリスクである。疼痛は防衛反射として役立ち、感覚機能の延長された非選択的な遮断は、身体の無感覚の領域への損傷を結果としてもたらしかねない。カプサイシン、即ちチリペッパーの辛味の原因となる主成分は、トウガラシ属に見出されるアルカロイドである。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）は、一過性受容体電位バニロイド１受容体（ＴＲＰＶ１；以前はバニロイド受容体１（ＶＲ１）として知られていた）のための高度に選択的なアゴニスト、リガンド開口型の非選択的なカチオンチャネルである。ＴＲＰＶ１は、小さな直径の感覚ニューロン上で、主にＣ線維の上、及びより少ない程度で、痛みを伴う又は有害の感覚の検出を特定化するＡデルタ線維の上で、優先的に発現される。ＴＲＰＶ１は、カプサイシン、熱、及び細胞外の酸性化を含む刺激に反応し、これらの刺激に対して同時の曝露を統合する。（Ｃａｔｅｒｉｎａ  Ｍ  Ｊ，  Ｊｕｌｉｕｓ  Ｄ．  Ｔｈｅ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇａｔｅｗａｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１．  ２４：４８７−５１７）。
【００４１】
カプサイシンなどのＴＲＰＶ１アゴニストは、様々な設定で疼痛を減らすと示されてきたが、それらの使用に関連する問題が存在する。ＴＲＰＶ１を発現する（カプサイシン過敏性の）侵害受容器の活性化の初期効果には、灼熱感、痛覚過敏、異痛症、及び紅斑が挙げられる。しかし、低濃度のカプサイシンへの曝露の延長後、又は高濃度のカプサイシン又は他のＴＲＰＶ１アゴニストへの曝露の延長後、小さな直径の感覚軸索は、カプサイシン又は熱刺激を含む様々な刺激に対しあまり敏感でなくなる。侵害受容器の初期活性化の後、カプサイシン及び他のＴＲＰＶ１アゴニストは、数日から数週まで持続する疼痛反応の、長く持続する選択的な減少を誘導する。カプサイシンのこれらの後期段階効果は頻繁に「脱感作」と呼ばれ、様々な疼痛症候群及び他の疾病の処置のためのカプサイシン製剤の開発の理論的根拠である。（Ｂｌｅｙ，  Ｋ．  Ｒ．  Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ａｇｏｎｉｓｔ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．  ２００４．  １３（１１）：  １４４５−１４５６）。
【００４２】
ＴＲＰＶ１アゴニストとは対照的に、局所麻酔薬は、電位依存性ナトリウムチャネルを遮断し、故に軸索伝導を阻害することにより、それらの効果をもたらす。最も共通して使用された局所麻酔薬は、ナトリウムチャネルの細胞内部位にて結合し、故に、その効果を及ぼすために比較的疎水性の脂質二重層を通過しなければならない。局所麻酔薬は、それらの脱プロトン化（遊離塩基）形態の脂質膜としか交差することができない。大半の局所麻酔薬が生理的ｐＨにて断片的に脱プロトン化のみを行われるため、これにより、脂質二重層と交差し得る局所麻酔薬の量が制限される。対照的に、プロトン化形態は、脂質膜と容易に交差することができず、ナトリウムチャネル結合部位へのアクセスを獲得せず、次に鎮痛作用を持たない。ナトリウムチャネルへ可逆的に結合し且つそれを不活性化した後、局所麻酔薬は、神経末端の興奮の阻害、又は末梢神経での伝導の遮断により知覚消失を生じさせる。これらチャネルを介したナトリウム流入は、神経細胞膜の脱分極、及びその後の神経の進路に沿った衝撃の伝搬に必要である。
【００４３】
上述の理由のため、最も共通して使用された局所麻酔薬は、脂質二重層を通じた拡散を介してナトリウムチャネルにそれらの作用を及ぼす、疎水性化合物と考慮される。ナトリウムチャネル阻害剤は、疼痛に特異的な局所麻酔薬を産生するためにＴＲＰＶ１アゴニストの適用によって侵害受容器へと標的とされ得る（Ｗｏｏｌｆ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００７；  ４４９：  ６０７−１１）。これらの研究は、局所麻酔薬及びＴＲＰＶ１アゴニストの共投与が機械的刺激及び熱刺激に対する反応の有意な減少をもたらすことを示している。加えて、この機構によりもたらされた局所麻酔は、疎水性局所麻酔を使用する従来の局所麻酔で見られるものほど多くない運動遮断（ｍｏｔｏｒ  ｂｌｏｃｋ）に関連すると思われる。
【００４４】
血管収縮剤、特にエピネフリンは、共投与された薬剤の体内吸収の速度を下げるために局所麻酔薬と頻繁に共投与され、これにより次に神経取り込みが増大し、注入部位での局所麻酔薬の除去が減少する。この効果に基づいて、血管収縮薬は、局所麻酔薬の体内吸収の速度低下により局所麻酔薬の効能を増加させる。血管収縮薬の効果は主に、本来は薬物動態であるが、血管収縮薬自体は抗侵害受容の効果を持ち、且つ、注入部位から吸収されると、血管収縮薬は共投与された薬物の薬物動態及び効果を変えることができる心血管系効果を誘発し得る。血管収縮薬の作用は、共投与された薬物の疎水性、投与部位での組織及び血流、投与媒体、及び与えられた薬物の量などの様々な態様により恐らく影響を受けることが示唆されてきた。加えて、血管収縮薬が局所麻酔薬の系の吸収を制限する程度は、局所麻酔薬及び注入部位の性質のタイプ、用量、及び濃度に依存する。局所麻酔薬のピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）は、局所麻酔薬のＴｍａｘの遅延に加えて、エピネフリンの共投与を介して減少した。
【００４５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含む。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、単回投与後の複数日間の鎮痛をもたらす。
【００４８】
特定の用語
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての用語及び科学用語は、請求される主題が属する技術分野に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語の複数の定義がある場合、このセクションにおけるものを優先する。全ての特許、特許出願、刊行物、及び本明細書に言及される公表されたヌクレオチドとアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ又は他のデータベースで利用可能な配列）は、参照により組み込まれる。ＵＲＬ又は他のそのような識別子或いはアドレスが言及される場合、そのような識別子は変更する場合があり、且つインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることが理解される。それに対する言及は、そのような情報の利用可能性及び公的な普及を証拠づける。
【００４９】
前述の一般的な説明及び次の詳細な説明は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された主題の内容を限定するものではないことが理解される。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的ではない。
【００５０】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。
【００５１】
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特別の方法論、プロトコル、細胞株、構築物、及び試薬には制限されず、それらは変動し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、且つ、本明細書に記載される方法、化合物、及び組成物の範囲を制限することは意図されていない、ということを理解されたい。
【００５２】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として用いられる。
【００５３】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、及び他の類人猿並びにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法及び組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００５４】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的のいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を抑制すること（例えば疾患又は疾病の進行を停止すること）、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。
【００５５】
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害、又は疾病の症状の改善は、重症度を減らし、発症を遅らせ、進行を遅くし、又は、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得る、永久的、一時的、長期、又は一過的の何れかで持続時間を短くすることを指す。
【００５６】
用語「調節する」は、本明細書で使用されるように、標的タンパク質の活性を変えるために標的タンパク質と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、標的タンパク質の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の阻害、或いは、標的の活性の制限又は減少を含む。
【００５７】
本明細書で使用されるように、用語「モジュレーター」は、標的の活性を変える化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターが無い状態での活性の規模と比較して、標的の特定の活性の規模の増加又は減少を引き起こすことができる。特定の実施形態において、モジュレーターは、標的の１以上の活性の規模を減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、標的の１以上の活性を完全に妨げる。
【００５８】
本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。
【００５９】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性又は特性を無効化せず、且つ比較的無毒である担体又は希釈剤などの物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又は、この物質が含まれる組成物の成分の何れかと有害に相互作用することなく、個体に投与され得る。
【００６０】
用語「医薬配合」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合又は配合により生じた生成物を意味し、活性部分の固定配合と非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、１つの有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、及び助剤の両方が、単一の実体又は投与量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定配合」は、１つの有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、及び助剤が、特定の時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの二つの化合物を提供する。
後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【００６１】
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学部分との混合物を表す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在し、限定されないが以下が挙げられる：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所の投与。
【００６２】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、或いは生物系の他の望ましい変化をもたらすことができる。例えば、治療用途に「有効な量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物の量である。適切で「有効」な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
【００６３】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力又は持続時間の何れかにおいて、望ましい効果を増加又は延長することを意味する。故に、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能又は持続時間の何れかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させる又は延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強するのに有効な量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに適切な量を指す。
【００６４】
用語「共投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、或いは同じ又は異なる投与時間によって薬剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【００６５】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、比較的無毒な化学化合物、又は薬剤を表す。
【００６６】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝液（ｐＨの制御又は維持をもたらすこともできる）の中で溶解された塩は、当技術分野で希釈剤として利用され、リン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。
【００６７】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝した（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、生物体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。故に、酵素は化合物に対し特異的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。代謝に関する更なる情報は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）」から得られる場合もある。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの分析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の分析の何れかによって、識別され得る。
【００６８】
「バイオアベイラビリティ」は、研究される動物又はヒトの全身循環へと送達される、本明細書に開示される化合物の重量パーセンテージを指す。静脈内投与された時の薬物の総曝露（ＡＵＣ（０−∞））は通常、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）ものとして定義される。「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈注射と比較して、医薬組成物が経口で摂取される時の、本明細書に開示される化合物が全身循環へと吸収される程度を指す。
【００６９】
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書に開示される化合物の濃度を指す。代謝、及び／又は、他の治療剤との起こり得る相互作用に関する変異性に起因して、本明細書に開示される化合物の血漿濃度は、被験体間で著しく変動し得ることが、理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従って、本明細書に開示される化合物の血漿濃度は、被験体ごとに変動し得る。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、或いは血漿濃度時間曲線の下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに変動し得る。この変異性に起因して、化合物の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変動し得る。
【００７０】
「血中濃度」は、被験体の血液中の、本明細書に開示される化合物の濃度を指す。代謝、及び／又は、他の治療剤との起こり得る相互作用に関する変異性に起因して、本明細書に開示される化合物の血中濃度は、被験体間で著しく変動し得ることが、理解される。本明細書に開示される１つの実施形態に従って、本明細書に開示される化合物の血中濃度は、被験体ごとに変動し得る。同様に、最大の血中濃度（Ｃｍａｘ）又は最大の血中濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、或いは血中濃度時間曲線の下の合計領域（ＡＵＣ（０−∞））などの値は、被験体ごとに変動し得る。この変異性に起因して、化合物の「治療上有効な量」を構成するのに必要な量は、被験体ごとに変動し得る。
【００７１】
化合物１
化合物１（（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩の化学構造を、以下に示す：
【００７２】
【化１】
2019516773.tif 000003
【００７３】
化合物１は、化合物１が身体に送達され及び／又は特定の生理学的条件に晒された後のｐＨにより駆り立てられる分子内の環化放出反応を介して、十分に定義された速度の下で、カプサイシン、及び環状尿素である化合物２（２−メチルヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを放出する：
【００７４】
【化２】
2019516773.tif 000004
幾つかの実施形態において、カプサイシンに対する化合物１の化学放出動態は、２つの望ましい特性を与える：（ａ）急速投与量のカプサイシンの急速な送達の回避による刺激（ｐｕｎｇｅｎｃｙ）の低減及び／又は遅延、及び（ｂ）特定の薬理活性／結果の調整（ｔｕｎｉｎｇ）。
【００７５】
加えて、化合物１は、カプサイシンよりも著しく高い親水性／水溶性を持ち、従って、共通して使用された水性製剤へとより良く組み込むことができる。化合物１の水溶性の改善は、他の薬物を共送達する時、特に注入を介して多数の滅菌薬剤を投与する時に重要である。
【００７６】
幾つかの実施形態において、化合物１は、１）カプサイシンの非常に低い水溶性に順応し、及び２）カプサイシンの投与に関連付けられる激しい刺激を減らすために、カプサイシンのための製剤又は送達デバイスの特殊な要件への信頼性を排除する。
【００７７】
幾つかの実施形態において、化合物１がカプサイシンを放出する速度は、緩衝液の追加により修正される。幾つかの実施形態において、緩衝液の添加は時間窓（ｔｉｍｅ  ｗｉｎｄｏｗ）を提供し、そこではカプサイシンへの代謝回転が、生理的ｐＨに戻るまで著しく遅延される。
【００７８】
化合物の合成
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は変動し得る。
【００７９】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの、商用の供給源から合成され、又はそこから得られる。更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と物質の他、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）におけるものである（これら全ては、本開示のための引用によって組み込まれる）。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は反応に由来するものでもよく、この反応は、本明細書で提供されるような式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修正され得る。
【００８０】
局所麻酔薬
用語「局所麻酔薬」は、局所的な鎮痛をもたらす薬物を意味する。平均で、これらの薬物は、異なる部位において及び異なるタイプの手術のために与えられた時、平均６〜１０時間の鎮痛をもたらす。多くのタイプの手術のために、２〜５日以上持続する鎮痛の持続時間があることが、好ましい。
【００８１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含む。
【００８２】
本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はレボブピバカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はテトラカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はロピバカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はリドカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はプリロカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はメピバカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はプロカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はクロロプロカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はプロポキシカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はヘキシルカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はシクロメチカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はベノキシネートである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブタカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はプロパラカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はコカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はフェナカインである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はジブカインである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はファリカインである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はディクロニンである。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はプラモキシン（ｓｐｒａｍｏｘｉｎｅ）である。本明細書に記載される医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はジメチソキンである。
【００８３】
血管収縮薬
血管収縮薬という用語は、血流を制限し、且つそれによりそれらが注入される部位にて共投与された薬剤を保持するように局所的に作用する化合物を指す。血管収縮薬の使用は、共投与された薬剤の全身毒性を実質的に減少させることを可能にする（ａｆｆｏｒｄｓ）。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はアルファアドレナリン受容体に作用するものである。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００８４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含む。
【００８５】
本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリン又はフェニレフリンである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。本明細書に記載される方法及び医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００８６】
方法
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００８７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約７５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約５μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００８９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１０−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与���る工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物５）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約５μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４���（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の��効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され；血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され；血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され；血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、
ブピカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され；血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００９０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００９１】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００９２】
別の態様において、本明細書には、被験体の疼痛を処置又は予防する方法が記載され、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル���ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（
Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。
【００９６】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）��濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【００９７】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はエピネフリンである。
【００９８】
幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、該方法は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を、必要とする被験体に投与する工程を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【００９９】
前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約３００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約３０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１４ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１３ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１２ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１１ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約９ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約８ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約７ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約６ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約４ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約３ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約０．５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約２５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約２５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約２０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約１ｍｇから約１００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約１ｍｇから約５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、又は約２５ｍｇであり、それらの増加量を含む。
【０１００】
前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．０１ｍｇから約６００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約４００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約３００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約４０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約３０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約５００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約２５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約２００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約１００ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約５０ｍｇである。
【０１０１】
前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．８％（１８ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．６％（１６ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．４％（１４ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．２％（１２ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．０％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．９％（９ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．８％（８ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７％（７ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．６％（６ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．４％（４ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．３％（３ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２％（２ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１５％（１．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）から約１．０％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。
【０１０２】
前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約３００μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約２５０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約２００μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約１５０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．５μｇから約１５０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約９０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約７５μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約６０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約６０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約４０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約３０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は１μｇから約２５μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約１５０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約１２５μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約１００μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約７５μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約５０μｇである。
【０１０３】
前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約１０μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約９μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約８μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約７μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約６μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約５μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約４μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約３μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約２μｇ／ｍＬである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約１μｇ／ｍＬである。
【０１０４】
前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は術後痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は開腹から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は開胸から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は胸腹部切開から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は側腹切開から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は人工股関節全置換術から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は人工膝関節全置換術から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛はＡＣＬ再構築から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は回旋腱板修復から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛はバニオン切除から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は腹腔鏡検査から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は抜歯から生じる疼痛である抽出。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、術後痛は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は切断後疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は慢性術後痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は、「乳腺切除後症候群」と称される、乳房切除又は乳房腫瘤摘除の後の慢性術後痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は開胸後の慢性術後痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は、「断端痛」と称される、切断後の慢性術後痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は外傷疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる外傷疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は長骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は短骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は扁平骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は不規則骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、外傷疼痛は股関節骨折から生じる疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、外傷疼痛は肋骨骨折から生じる疼痛である。
【０１０５】
前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は慢性疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は慢性筋骨格痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は下背の筋骨格痛である。
【０１０６】
前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約５ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約１１０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約１００ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約９０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約８０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約７０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約６０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約５０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約４０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約２５ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約１００ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約９０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３０ｍＬから約８０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１００ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約７５ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約５０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約２５ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１５ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬから約１０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１０ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約８ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約６ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約５ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約４ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約３ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約２ｍＬの投薬量である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体に投与される有効量は、約１ｍＬの投薬量である。
【０１０７】
前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体は覚醒状態である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体は鎮静状態である。
【０１０８】
医薬組成物及び投与方法
幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインである。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約７５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物５）及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。幾��かの実施形態において、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１０−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１０の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１０μｇか��約１５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物５）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約５μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇであり、血���収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり���血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、局所麻酔薬、及び血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２５μｇである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され；血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され；血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され；血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、ブピカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され；血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【０１１３】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【０１１４】
別の態様において、本明細書には、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収��薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物２）、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局���麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−２−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、及び約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７５％（７．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１���有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はエピネフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はエピネフリンである。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、ロピバカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、コカイン、フェナカイン、ジブカイン、ファリカイン、ディクロニン、プラモキシン、及びジメチソキンから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬は、ブピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン、及びロピバカインから成る群から選択され、血管収縮薬はフェニレフリンである。幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、有効量の（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約２％（２０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲の局所麻酔薬、及び約１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲の血管収縮薬を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、局所麻酔薬はブピバカインであり、血管収縮薬はフェニレフリンである。
【０１２１】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約３００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約３０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１４ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１３ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１２ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１１ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約９ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約８ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約７ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約６ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約４ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約３ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約１ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約０．５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約２５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．１ｍｇから約５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約２５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約２０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約１０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約０．５ｍｇから約５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約１ｍｇから約１００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は約１ｍｇから約５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、化合物１の有効量は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、又は約２５ｍｇであり、それらの増加量を含む。
【０１２２】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．０１ｍｇから約６００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約４００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約３００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約２００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約０．５ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約１００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約７５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約４０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約３０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１ｍｇから約２５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約５００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約２５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約２００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約１５０ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約１００ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約７５ｍｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬の有効量は約１０ｍｇから約５０ｍｇである。
【０１２３】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．８％（１８ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．６％（１６ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．４％（１４ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．２％（１２ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約１．０％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．９％（９ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．８％（８ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．７％（７ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．６％（６ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．４％（４ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．３％（３ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．２％（２ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１５％（１．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．０５％（０．５ｍｇ／ｍＬ）から約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）から約１．０％（１０ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）から約０．５％（５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、局所麻酔薬は、約０．１％（１ｍｇ／ｍＬ）から約０．２５％（２．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度範囲にある。
【０１２４】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約３００μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約２５０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約２００μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．１μｇから約１５０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約０．５μｇから約１５０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１２５μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１００μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約９０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約７５μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約６０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約６０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約４０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約３０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は１μｇから約２５μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約２０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１５μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約１０μｇである。前述の方法の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１μｇから約５μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約１５０μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約１２５μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約１００μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約７５μｇである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の有効量は約１０μｇから約５０μｇである。
【０１２５】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬は、約２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度範囲にある。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約１０μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約９μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約８μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約７μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約６μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約５μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約４μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約３μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約２μｇ／ｍＬである。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、血管収縮薬の濃度は約１μｇ／ｍＬである。
【０１２６】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は、術後痛、切断後疼痛、慢性術後痛、及び外傷疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は術後痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、術後痛は、開腹、開胸、胸腹部切開、側腹切開、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術、ＡＣＬ再構築、回旋腱板修復、バニオン切除、腹腔鏡検査、抜歯、又は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は開腹から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は開胸から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は胸腹部切開から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は側腹切開から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は人工股関節全置換術から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は人工膝関節全置換術から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛はＡＣＬ再構築から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は回旋腱板修復から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛はバニオン切除から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は腹腔鏡検査から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は抜歯から生じる疼痛である抽出。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は骨折の観血的整復内固定から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は切断後疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は慢性術後痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は、「乳房切除後症候群」と称される、乳房切除又は乳房腫瘤摘除の後の慢性術後痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は開胸後の慢性術後痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は、「断端痛」と称される、切断後の慢性術後痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は外傷疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は、長骨、短骨、扁平骨、又は不規則骨の骨折から生じる外傷疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は長骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は短骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は扁平骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は不規則骨骨折から生じる外傷疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は股関節又は肋骨の骨折から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は股関節骨折から生じる疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、外傷疼痛は肋骨骨折から生じる疼痛である。
【０１２７】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は慢性疼痛である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体の疼痛を処置又は予防する方法であって、疼痛は骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は膝の骨関節炎に関連付けられる慢性疼痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は慢性筋骨格痛である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、疼痛の処置又は予防のための医薬組成物であって、疼痛は下背の筋骨格痛である。
【０１２８】
前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約１１０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約１００ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約９０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約８０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約７０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約６０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約５０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約４０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約２５ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約１０ｍＬから約３０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約３０ｍＬから約１２０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約３０ｍＬから約１００ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約３０ｍＬから約９０ｍＬの投薬量である。前述の医薬組成物の幾つかの実施形態において、有効量は、約３０ｍＬから約８０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約１０ｍＬ未満の投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約１０ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約８ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約６ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約５ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約４ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約３ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約２ｍＬの投薬量である。前述の実施形態の幾つかの医薬組成物において、有効量は、約１ｍＬの投薬量である。
【０１２９】
前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体は覚醒状態である。前述の方法の幾つかの実施形態において、被験体は鎮静状態である。
【０１３０】
医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で、製剤されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物に適切な賦形剤に関する付加的な詳細は、例えば：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）で見ることができ、これらの文献は、開示のために引用することで本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物１と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を抱える被験体へと、医薬組成物において投与される。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変動し得る。化合物１は、単独で、又は混合物の成分として（併用療法におけるものとして）１つ以上の治療薬と組み合わせて、使用され得る。
【０１３２】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって、被験体に投与される。更に、本明細書に記載される医薬組成物は、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶解製剤、沸騰性の製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、除放製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、及び即時混合放出と制御放出の製剤などを含むが、これらに限定されない任意の適切な剤形へと製剤することができる。
【０１３３】
全身方法よりも、例えば、頻繁にデポ調製物において器官又は組織への化合物の直接注入を介した局所方法で、化合物及び／又は組成物が投与され得る。そのような製剤は、移植によって（例えば皮下又は筋肉内）或いは筋肉内注入によって投与され得る。加えて、薬物は、急速放出製剤の形態、除放製剤の形態、又は中間体放出製剤の形態で提供されてもよい。
【０１３４】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０１３５】
医薬組成物は、遊離酸形態又は遊離塩基形態で、或いは薬学的に許容可能な塩の形態で、有効成分として少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を含むことになる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝産物だけでなく、結晶形態（多形体としても知られる）の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものとして考慮される。
【０１３６】
特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するための１つ以上の防腐剤を含んでもよい。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジウムなどの第四級アンモニウム化合物を含む。
【０１３７】
筋肉内、皮下、又は静脈内の注入に適切な製剤は、生理的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳剤、及び無菌の注入可能な溶液又は分散液への再構成のための無菌の粉末剤を含み得る。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例には、水、食塩水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）など）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。皮下注入に適切な製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの添加剤も含んでもよい。微生物の増殖の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤によって確実にすることができる。糖や塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含むことが望ましいこともある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の使用によって、注入可能な医薬形態の持続的吸収が引き起こされ得る。
【０１３８】
静脈注入のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、又は生理食塩水緩衝液などの、生理学的に適合可能な緩衝液中で製剤されてもよい。口腔粘膜投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は通常、当該技術分野で認識されている。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合可能な緩衝液又は賦形剤を備えた、水性又は非水性の溶液を含んでもよい。そのような賦形剤は通常、当該技術分野で認識されている。
【０１３９】
本明細書に記載される幾つかの実施形態において、化合物１は水溶液中で製剤される。本明細書に記載される幾つかの実施形態において、化合物１は酸性の水溶液中で製剤される。本明細書に記載される幾つかの実施形態において、化合物１は、水溶液としての使用時に再構成される粉末剤である。幾つかの実施形態において、本明細書には疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、医薬組成物は、有効量の化合物１及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、担体は滅菌水である。幾つかの実施形態において、本明細書には疼痛の処置又は予防のための医薬組成物が記載され、医薬組成物は、有効量の化合物１及び薬学的に許容可能な担体を含み、化合物１の有効量は約０．０１ｍｇから約２５ｍｇであり、担体は滅菌食塩水である。
【０１４０】
非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入を含み得る。注入用製剤は、追加の防腐剤と共に、単位投薬形態、例えばアンプルにおいて、又は複数回用量容器において提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液、又は乳剤など、非経口注入に適した形態であり、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含んでもよい。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒又はビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル或いはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含んでもよい。随意に、懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤、又は、化合物の溶解度を増加させる薬剤も含んでもよい。代替的に、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するために、粉末形態であってもよい。
【０１４１】
経口用の医薬調製物は、望ましい場合、錠剤、丸剤、又はカプセル剤を得るために、適切な助剤を添加した後、１つ以上の固形賦形剤を化合物１と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理するによって、得ることができる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。望ましい場合、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又は、アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩といった、崩壊剤が加えられてもよい。
【０１４２】
糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のため、濃縮した糖液が使用され、それは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含み得る。染料又は色素は、活性化合物の投与量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のため、錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えられてもよい。
【０１４３】
経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフト密封カプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤を備えた混合剤中に、有効成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解又は懸濁されてもよい。更に、安定剤を加えてもよい。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬傷分解錠剤、急崩壊錠剤、発泡錠、又はカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（無菌包装した粉末剤、分配可能な粉末剤、又は発泡粉末を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル剤又はハードカプセル剤、例えば、動物由来のゼラチン又は植物由来のＨＰＭＣから作られるカプセル、或いは、「スプリンクルカプセル」）、固形分散剤、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多重微粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、又はエアロゾルの形態でもよい。他の実施形態において、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態において、医薬製剤は、限定されないが速溶錠剤を含む錠剤の形態である。加えて、本明細書に記載される化合物の医薬製剤は、単一のカプセルとして、又は複数のカプセルの剤形として、投与されてもよい。幾つかの実施形態において、医薬製剤は、２、３、又は４つのカプセル又は錠剤で投与される。
【０１４５】
用語「急速放出」又は「遅延放出」は、本明細書で使用されるように、幾つかの一般的に予測可能な速度で放出を遂行することができるような送達を指す。幾つかの実施形態において、放出の遅延のための方法は、分子内環化反応放出反応の調整、或いは、分子内環化反応放出反応の開始を修正するための緩衝液の添加の何れかである。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、被験体への経口投与のために、化合物１の粒子、少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含んで提供される。製剤は、懸濁液用の粉末剤及び／又は顆粒剤でもよく、水との混合後、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０１４７】
本明細書に記載される水性懸濁液及び分散剤は、ＵＳＰ薬剤師薬局方（２００５年版、第９０５章）において定められるように、少なくとも４時間、均質な状態で残ることができる。均質性は、全体の組成物の均質性の判定に関して一貫したサンプリング法によって判定されねばならない。１つの実施形態において、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液へと再懸濁することができる。別の実施形態において、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液へと再懸濁することができる。また別の実施形態において、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって、均質な懸濁液へと再懸濁することができる。また別の実施形態において、撹拌は、均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であり得る。乳剤は、通常は液滴の形であるが、別の形での不混和相の分散液である。一般的に、乳剤は激しい機械分散によって作成される。任意の外部の機械的な分散又は撹拌無しで過剰な水を加えると、ＳＥＤＤＳは、乳剤又はマイクロエマルジョンとは対照的に、自発的に乳剤を形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体にわたって液滴を分配するために、緩やかな混合だけが要求されるということである。加えて、水又は水相は、投与の直前に加えることができ、不安定な又は疎水性の有効成分の安定性を確保する。故に、ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分の経口及び非経口の送達に有効な送達システムを提供する。ＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分のバイオアベイラビリティの改善を提供し得る。自己乳化剤形を製造する方法は、限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、及び第６，９６０，５６３号を含む。
【０１４９】
与えられた添加剤が頻繁に、当該技術分野における異なる従事者によって異なって分類され、或いは様々な異なる機能の何れかのために共通して使用されるので、本明細書に記載される水分散液又は懸濁液において使用される、上記に列挙した添加剤の間に重なりが存在する。故に、上記に列挙した添加剤は、単に例示的なものとして、及び限定されないが、本明細書に記載される製剤に含まれ得る添加剤のタイプとして、得られねばならない。
【０１５０】
鼻腔内製剤用の可能な賦形剤は、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、及び第６，３９１，４５２号を含む。食塩水中の製剤溶液はベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、及び／又は他の可溶化剤或いは分散剤を利用する。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分と共に調製される。適切な担体の選択は、望ましい鼻用剤形、例えば溶液、懸濁液、軟膏剤、又はゲル剤の正確な性質に大きく依存する。鼻用剤形は一般的に、有効成分に加えて大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤、又は分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝化剤、及び他の安定化剤並びに可溶化剤などの少量の他の成分も、存在してもよい。好ましくは、鼻用剤形は、鼻汁と等張でなければならない。
【０１５１】
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１５２】
化合物１は、疾患又は障害の改善、或いはその症状の進行の予防に有効な量（即ち、治療上有効な量）で投与される。故に、治療上有効な量は、疾患又は障害を少なくとも部分的に予防又は逆転することができる量であり得る。有効な量を得るのに必要な投与量は、薬剤、製剤、疾患又は障害、及び薬剤を投与される個体に依存して変動し得る。
【０１５３】
有効な量の決定はまた、異なる量の薬剤が培養物中の細胞に投与されるインビトロでのアッセイに関与する場合があり、一部又は全ての症状を改善するのに有効な薬剤の濃度が、インビボで必要とされる濃度を計算するために判定される。有効な量はまた、インビボの動物研究に基づくこともある。
【０１５４】
疾患又は障害の症状の出現前、出現と同時、及び出現後に、薬剤を投与することができる。幾つかの実施形態において、薬剤は、疾患又は障害の家族歴がある被験体、疾患又は障害に対する個体素因を示し得る表現型を持つ被験体、或いは、被験体を疾患又は障害にかかりやすくする遺伝子型を持つ被験体に投与される。
【０１５５】
使用される特定の送達システムは、例えば、意図した標的、及び例えば局所又は全身での投与経路を含む、多くの要因に依存し得る。送達の標的は、疾患又は障害を引き起こしている又はそれに起因している特異的な細胞であり得る。例えば、標的細胞は、神経性、神経変性、又は脱髄性の疾患又は障害に起因する神経系における、常在細胞又は浸潤細胞であり得る。薬剤の投与は、当該技術分野で認識される方法によって１つ以上の細胞型、或いは細胞タイプの亜群に向けることができる。例えば、薬剤は、抗体、細胞表面受容体へのリガンド、又は毒素に結合することができ、或いは、細胞へと選択的に内在化される粒子、例えばウイルス受容体が特定の細胞型に特異的に結合するリポソーム又はウイルス、又はウイルス核酸を欠くウイルス粒子に含有され、若しくは局所投与され得る。
【０１５６】
投薬の方法及び処置レジメン
本明細書に記載される化合物１は、ＴＲＰＶ１の調節、又は、ＴＲＰＶ１の調節から少なくとも部分的に利益を得る疾患又は疾病の処置のための医薬品の調製に使用され得る。
加えて、そのような処置を必要とする被験体における、本明細書に記載される疾患又は疾病の何れかを処置するための方法は、本明細書に記載される化合物１を含有する医薬組成物の投与を含む。
【０１５７】
本明細書に記載される化合物１を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治癒し或いは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患又は疾病で苦しむ患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物への応答、並びに処置を行う医師の判断に左右される。
【０１５８】
予防上の適用において、本明細書に記載される化合物１を含む組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、或いはその危険に晒されている患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量又は投与量」であると定義される。この用途において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用されると、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、及び薬物への応答、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
【０１５９】
医師の判断に基づき、化合物１の投与は、患者の疾患又は疾病の症状を寛解させる、又は制御或いは制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命の間を含む長期間にわたり投与される。
【０１６０】
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要ならば維持量が投与される。続いて、用量又は投与頻度、或いはその両方が、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善を持続するレベルにまで減らすことができる。しかし、患者は、症状の再発後、断続的な処置を長期的に必要とする場合がある。
【０１６１】
このような量に対応する、与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患又は疾病、及びその重症度、処置が必要とされている被験体又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の状況に従って、当該技術分野で認識されている様式で決定され得る。しかし、一般的に、成人のヒトの処置に利用される投与量は典型的に、１日につき約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇ、幾つかの実施形態においては１日につき約１ｍｇから１５００ｍｇの範囲である。望ましい投与量は、単回投与で、又は、同時に（或いは短時間にわたって）或いは適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ投与量）で投与される分割投与量で、都合よく提供されてもよい。
【０１６２】
本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形ユニットにある。単位剤形において、製剤は、適量の１以上の化合物を含む単位投与量に分割される。単位投与量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤又はカプセル、及びバイアル又はアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回投与量の再密閉できない容器に包装され得る。代替的に、複数回投与量用の再密閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、限定されないがアンプルを含む単位剤形で、又は防腐剤を加えた複数回投与量容器で、提供されてもよい。
【０１６３】
併用処置
幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物１、及び局所麻酔薬と血管収縮薬のうち少なくとも１つを含む、組成物が記載される。一般に、本明細書に記載される組成物、及び、併用両方が利用される実施形態において、薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、且つ、異なる物理的及び化学的特性が原因で異なる経路により投与されねばならない場合もある。投与の形態と投与の得策の決定は、可能な場合、同じ医薬組成物において、臨床医の考え得る範囲内にある。初期の投与は、当該技術分野で認識される確立されたプロトコルに従って行われ、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与の形態、及び投与時間が臨床医によって修正され得る。
【０１６４】
特定の例において、化合物１の少なくとも１つ、及び、別の治療薬と組み合わせて本明細書に記載される局所麻酔薬及び血管収縮薬のうち少なくとも１つを投与することが、適切な場合もある。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物のうち１つの治療効果は、アジュバントの投与により増強され得る（即ち、アジュバント自体により、最小限の治療効果をもたらし得るが、別の治療薬剤と併用すると、患者への総合的な治療効果が増強される）。又は、ほんの一例として、患者が受ける利益は、治療上の利益も有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に、本明細書に記載される化合物のうち１つを投与することによって増加される場合がある。あらゆる場合に、処置される疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な利益は、単に治療剤の添加でもよく、又は、患者は相乗的効果を受ける場合もある。
【０１６５】
使用された化合物の特定の選択は、主治医の診断、及び患者の状態と適切な処置プロトコルの判断に依存する。化合物は、疾患、障害、又は疾病の性質、患者の状態、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）、又は順次に、投与されてもよい。処置プロトコルの間の各治療薬の投与の順番、及び投与の繰り返しの回数の決定は、処置される疾患の評価及び患者の状態の評価の後に医師の考え得る範囲内にある。
【０１６６】
薬物が併用処置で用いられる時、治療上有効な用量が変動し得る。併用処置レジメンで使用するための薬物及び他の薬剤の治療上有効な用量を実験的に決定するための方法が、文献に記載される。例えば、メトロノーム投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小限にするために、より頻繁に、より少ない投与量を提供することが、文献中に広く記載されている。併用処置は更に、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。
【０１６７】
本明細書に記載される併用療法に関して、共投与された化合物の用量はもちろん、利用される共薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）のタイプ、利用される特定の薬物、或いは処置される疾患又は疾病などに依存して、変動する。加えて、１以上の生物学的に活性な薬剤と共投与されると、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数）と同時に、又は連続して投与されてもよい。連続的に投与される場合、主治医は、生物学的に活性な薬剤（複数）と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
【０１６８】
いかなる場合も、本明細書に記載される多数の治療薬は、あらゆる順で、又は更に同時に投与される場合がある。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統一形態で、又は複数の形態で（ほんの一例ではあるが、単回注入又は二つの別個の注入として）提供されてもよい。治療薬の１つは、複数回投与量で与えられ、又は治療薬の両方が複数回投与量として与えられてもよい。同時でない場合、複数回投与量間のタイミングは、０週以上〜４週未満まで変動する場合がある。加えて、併用方法、組成物、及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されず；複数の治療上の組み合わせの使用も想定される。
【０１６９】
緩和が求められる疾病（複数）を処置、予防、又は改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることが理解される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び病状と同様に、被験体が患う障害又は疾病も含む。故に、実際に利用された投薬レジメンは大きく変動する場合があり、それ故、本明細書で述べられる投薬レジメンから逸脱し得る。
【０１７０】
本明細書に開示される併用療法を構築する医薬品は、組み合わされた剤形、又は、ほぼ同時の投与を意図した個別の剤形であってもよい。併用療法を構築する医薬品は連続して投与されてもよく、何れかの治療化合物は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与される。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続投与、又は、別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求する場合がある。複数の投与段階の間の期間は、医薬品の効力、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、及び動的特性といった、各医薬品の特性に依存して、数分から数時間にまで及ぶ場合がある。標的分子濃度の日周期の変化は、最適な投与間隔も決定し得る。
【０１７１】
加えて、本明細書に記載される化合物はまた、患者に付加的又は相乗的な利益を提供し得る処置と組み合わせて使用されてもよい。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載される方法において治療利益及び／又は予防利益を得ると予測され、この場合、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、及び／又は他の治療薬との併用は、個々が特定の疾患又は疾病と相互に関連すると知られている突然変異遺伝子の担体であるか否かを判定するための遺伝子検査と組み合わせられる。
【０１７２】
本明細書に記載される化合物及び併用療法は、疾患又は疾病の発症前、その最中、又はその後に投与され得、化合物を含む組成物の投与のタイミングは変動し得る。故に、例えば、化合物は予防薬として使用され得るとともに、疾患又は疾病の発症を防ぐために疾病又は疾患を進行させる傾向のある被験体へと連続的に投与することができる。化合物及び組成物は、症状発症の間に、又は発症後可能な限り早急に、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状発症の最初の４８時間以内、好ましくは症状発症の最初の４８時間以内、更に好ましくは症状発症の最初の６時間以内、最も好ましくは症状発症の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、約５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側送達など、又はそれらの組み合わせといった、任意の経路を介して行われ得る。化合物は、疾患又は疾病の発症が検出され又は疑われた後で実施可能な限り早急に、及び、例えば１日〜約３ヶ月などの疾患の処置が必要とされる期間にわたり投与されるのが好ましい。処置の長さは、各被験体ごとに変更することができ、この長さは既知の分類基準を使用して決定することができる。例えば、化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１ヶ月から約５年にわたり投与され得る。
【０１７３】
キット／製品
本明細書に記載される治療用途で使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアルやチューブなど、つまり、本明細書に記載される方法で使用される別個の要素の１つを含む容器の各々といった、１以上の容器を受けるために仕切られる、運搬装置、パッケージ、又は容器を含み得る。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成することができる。
【０１７４】
例えば、容器は、本明細書に記載される１以上の化合物を、随意に本明細書に開示されるように別の薬剤との組成物として又は別の薬剤との組み合わせとして、含むことができる。容器は、無菌のアクセスポートを随意に有する（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルであり得る）。このようなキットは、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ）解説書、又はラベル、或いは説明書と共に、化合物を随意に含む。
【０１７５】
キットは典型的に、本明細書に記載される化合物の使用のための商業的な態様と、ユーザの態様から望ましい１以上の様々な材料（例えば、試薬、随意に濃縮形式で、及び／又はデバイスで）それぞれとともに、１以上の追加の容器を含み得る。そのような材料の非限定的な例には、緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ；運搬体、パッケージ、容器、バイアル、及び／又はチューブ、内容物及び／又は使用説明を列挙するラベル、並びに使用説明を含む添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。１セットの説明書も典型的に含まれる。幾つかの実施形態において、キットは、無菌の再構成を容易にするために局所麻酔薬（液体）及び化合物１（固形物）を保持する、２つの多室容器（ｃｈａｍｂｅｒ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）である。
【０１７６】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随させることができる。ラベルを形成する文字、数字、又は他の表示が、容器自体に貼り付けられ、成形され、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上に取り付けることができる。例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又は運搬体内に存在する場合、ラベルは容器に付随され得る。ラベルは、内容物が特異的な治療用途に使用されることを示すために使用することができる。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などによる内容物の使用のための指示を示すことができる。
【実施例】
【０１７７】
これら実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０１７８】
実施例１：（Ｅ）−２−メトキシ−４−（（８−メチルノン−６−エンアミド）メチル）フェニル２−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（化合物１）の合成
【０１７９】
【化３】
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【０１８０】
化合物Ａ−２の調製
２−（クロロメチル）ピリジン（１．０ｅｑ）を水に溶かし、２．５時間にわたり＜５℃で、４０％のメチルアミン水溶液（２０．０ｅｑ）の溶液に滴下で加えて、反応温度を５℃で維持した。追加の完了後、反応物を３０分にわたり室温に暖め、次いで赤色の油／固形物へと濃縮した。これを水に溶かし、１０℃に冷却した。次いで、冷たい５０％のＮａＯＨ水溶液（４℃、２．５ｅｑ）を２０分にわたり加えて、懸濁液を４０℃に暖めた。その後、二相の懸濁液を室温に冷却し、塩を濾過した。濾液を取り除き、層を分離した。濾過ケーキをｉＰｒＯＡｃですすぎ、ｉＰｒＯＡｃ濾液を使用して最初の濾液の水性部分を抽出した。ｉＰｒＯＡｃ層を回転蒸発装置で濃縮し、結果として生じる油を最初の濾液の有機部分と組み合わせた。結果として生じる赤色の油を高真空下で一晩濃縮した。その後、フラスコに蒸留ヘッド（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｈｅａｄ）を嵌め、生成物を６７℃＠５トルのＢ．Ｐ．で蒸留し、化合物Ａ−２を得た。
【０１８１】
化合物Ａ−３の調製
化合物Ａ−２（１．０ｅｑ）をＥｔＯＨに溶かし、１０℃に冷却した。その後、ＥｔＯＨ中のＢｏｃ２Ｏ（１．０ｅｑ）の溶液を６０分にわたり滴下で加え、反応温度を＜２０℃に維持した。気体は追加中に放出された。追加後、溶液を室温に暖め、６０分間撹拌捨て、気体の放出を終わらせた。その後、ＨＰＬＣはＡ−３への完全転換を示した。粗製生成物を、更なる操作なしで次の反応に使用した。
【０１８２】
化合物Ａ−４の調製
Ａ−３の合成により得た粗製生成物の混合物（上記参照）に、酢酸（１０ｅｑ．）、その後、触媒、１０ｗｔ％（湿った）Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％／Ｃ）、及び１ｗｔ％のＰｔＯ２（１０ｗｔ％／Ｃ）を加えた。懸濁液をＨ２大気下に置き、９日間Ｐａｒｒ振盪機により５５  ＰＳＩ  Ｈ２の下で振盪させた。懸濁液をアルゴンの下でセライトに通して濾過し、回転蒸発装置で濃縮させた。混合物を高真空で一晩更に濃縮し、酢酸塩としてＡ−４を得た。
【０１８３】
化合物Ａ−５の調製
カプサイシン（１ｅｑ）及び酢酸エチルを反応フラスコに加え、溶液を０−１０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を加えて、その後、０−１０℃で酢酸エチル中の溶液としてニトロフェニルクロロギ酸塩（１．０ｅｑ）を加えた。結果として生じる混合物を０−１０℃で１５分間撹拌した。次に、ＨＯＢｔ（０．１ｅｑ）を加え、その後０−１０℃でＡ−４の遊離塩基（１．２ｅｑ）を加えた。室温に暖めた後、結果として生じる反応混合物を一晩撹拌した。１Ｍの水性ＮａＯＨ（３ｘ）、１ＭのＨＣｌ水溶液、水、及び最後にブライン溶液での逐次抽出により、反応混合物をワークアップした（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）。結果として生じる有機質層を取り除き、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、酢酸エチル溶液としてＡ−５を得た。粗製生成物を、更なる操作なしに次の反応に使用した。
【０１８４】
化合物１の調製
Ａ−５の合成から得た粗製生成物混合物（上記参照）を、撹拌しながら０−１０℃に冷却し、約３０秒間かけてＨＣｌ（ｇ）を散布した。結果として生じる混合物を０−１０℃で約２時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で結晶化を介して化合物１を精製した。
【０１８５】
実施例２：薬物動態データ−ラットへのＳＣ投与後の血漿時間経過
この実施例は、ラットに皮下（ＳＣ）投与された、カプサイシンからのカプサイシンの薬物動態を、化合物１（ブピバカイン、又はブピバカインとエピネフリンを共投与した、又は共投与していない）からの薬物動態と比較する。加えて、この実施例は、環状尿素代謝産物（化合物２）の薬物動態を、化合物１（ブピバカイン、又はブピバカインとエピネフリンを共投与した、又は共投与していない）と比較する。
【０１８６】
ＳＣ投与：６匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（供給業者はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓである）の４つの群にそれぞれ、以下の被験物質のうちの１つの単回皮下投与（４ｍＬ／ｋｇ）を受けさせた：
群１）２５％のＰＥＧ３００／注入用滅菌水中の１．００ｍｇ／ｋｇのカプサイシン（◆）；
群２）注入用滅菌水中の１．６２ｍｇ／ｋｇの化合物１・ＨＣｌ（□）；
群３）注入用の０．２５％の塩酸ブピバカイン中の１．６２ｍｇ／ｋｇの化合物１・ＨＣｌ（Δ）；
群４）０．２５％の塩酸ブピバカインとエピネフリン（注入用に１：２００，０００）の中の１．６２ｍｇ／ｋｇの化合物１・ＨＣｌ（＊）
カプサイシン及び化合物１の投与量を選択し、およその等モル量を提供した。
【０１８７】
注入量は４ｍＬ／ｋｇであった。（注：群１のためのカプサイシンの実際の投与量は０．７４ｍｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇの意図した投与量の７４％であった。投与量データは、群２、３、４からの化合物１による等モル用量への群１の投与量補正を表わす）。群２、３、及び４のための化合物１であるＨＣｌ及びブピカインの実際の投与量は、意図した投与量の１０％以内であった。
【０１８８】
血液サンプル（０．３ｍＬ）を、頚静脈から、抗凝血薬としてＫ２ＥＤＴＡ、及び消光剤として０．３ｍｌの２％ギ酸（１％のギ酸の最終濃度を結果としてもたらす）を含有するチューブへと集めて、カプサイシン及び環状尿素の化合物２を放出する化合物１の環化を止めた。サンプルを、注入後２分、１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、及び２４時間で、各ラットから集めた。
【０１８９】
各血液サンプルを逆位によって混合され、ドライアイス上に置いた。それらを血漿のためには処理しなかった。更なる処理と分析を行うまで、血液サンプルを−７０℃で冷凍し続けた。予定されたように血液サンプルを全て集めた。
【０１９０】
２％のギ酸と１：１（ｖ／ｖ）で混合したラットの血液中の２つの主な分析物の濃度を、適格なＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して同時に判定した。両分析物に関する結果をｎｇ／ｍＬで報告した。較正範囲は、混合マトリクス中の化合物１及びカプサイシンについて１〜１，０００ｎｇ／ｍＬであった。化合物２の較正範囲は５〜１，０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１９１】
表１、図１、及び図２は、上述のように投与されたラットに関する、投与量を訂正したカプサイシン曝露結果を提供する。表１の結果は、（ａ）カプサイシンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）カプサイシンが最大濃度（Ｔｍａｘ）に達するための被験物質の投与後の時間（平均±標準偏差）、及び（ｃ）カプサイシンに関する０から２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として、ラットの各群について報告される。
【０１９２】
【表１】
2019516773.tif 000006
【０１９３】
表１、図１、及び図２の結果は、化合物１及びブピバカインと組み合わせてのエピネフリンの使用が次のことを示すと実証している：１）Ｔｍａｘ前のカプサイシンの血中レベルの減少；２）Ｃｍａｘでのカプサイシンレベルの減少；３）カプサイシンの血中レベルのためのＴｍａｘの遅延；及び４）化合物１単独、或いはブピバカインのみと組み合わせての投与の何れかと比較したときの、Ｔｍａｘ後のカプサイシンの血中レベルの増大。
【０１９４】
表２、図３、及び図４は、上述のように投与されたラットに関する、化合物２の曝露結果を提供する。表２の結果は、（ａ）化合物２の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）（平均±標準偏差）、（ｂ）化合物２が最大濃度（Ｔｍａｘ）に達するための被験物質の投与後の時間（平均±標準偏差）、及び（ｃ）化合物２に関する０から２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ）（平均±標準偏差）として、ラットの各群について報告される。
【０１９５】
【表２】
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【０１９６】
表２、図３、及び図４の結果は、化合物１及びブピバカインと組み合わせてのエピネフリンの使用が次のことを示すと実証している：１）Ｔｍａｘ前の化合物２の血中レベルの減少；２）Ｃｍａｘでの化合物２のレベルの減少；３）化合物２の血中レベルのためのＴｍａｘの遅延；及び４）化合物１単独、或いはブピバカインのみと組み合わせての投与の何れかと比較したときの、Ｔｍａｘ後の化合物２の血中レベルの増大。
【０１９７】
実施例３：薬力学データ−ラットの切開後疼痛のＢｒｅｎｎａｎモデルにおける化合物１の効能
この実施例は、ラットに足底内浸透を介して投与された、カプサイシンからのカプサイシンの薬力学を、化合物１（ブピバカイン、又はブピバカインとエピネフリンを共投与した、又は共投与していない）の薬力学と比較する。
【０１９８】
足底内浸透の投与：６匹のオスのＣＤラット（供給業者はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓである）の４つの群にそれぞれ、以下の被験物質のうちの１つの単回皮下投与を受けさせた：
群１．  ０．５％のブピカイン溶液とエピネフリン（１：２００，０００）、０．８７５ｍｇ
群２．  ２５％のＰＥＧ３００／食塩水（ｖ／ｖ）中のカプサイシン、１００μｇ
群３．  ０．５％のブピカイン溶液中（容量に基づいて、２５％のＰＥＧ３００中）のカプサイシンン、１００μｇ
群４．  ０．９％の食塩水中の化合物１、８１μｇ
群５．  ０．５％のブピカイン溶液中の化合物１、８１μｇ
群６．  ０．９％の食塩水中の化合物１、１６２μｇ
群７．  ０．５％のブピカイン溶液中の化合物１、１６２μｇ
群８．  ０．５％のブピカイン溶液とエピネフリン（１：２００，０００）の中の化合物１、１６２μｇ
群９．  ０．５％のブピカイン溶液とエピネフリン（１：２００，０００）の中の化合物１、２４３μｇ
群１０．  ビヒクル対照（０．９％の食塩水）
【０１９９】
注入量はラット１匹当たり１７５μＬであった。ビヒクルと被験物質を、前に切開直前の創傷足底内浸透（ｗｏｕｎｄ  ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（１５０μＬ）、及び閉鎖前の屈筋への注入（２５μＬ）により投与する。
【０２００】
手術：（ノーズコーンを介して送達される）１．８〜４％のイソフルオランで動物に麻酔をかけ、各々において、ベタダイン及びアルコール（ＳＯＰ  ＶＥＴ−１及びＶＥＴ−８）での足の調製の後に三頭筋へのペニシリン（３０，０００ＩＵ）の筋肉内注射を受けさせた。試験薬（１５０μＬ）を切開の直前に（足底内注入により）浸透させた。皮膚、筋膜、及び筋肉の１ｃｍ長の切開を、踵の近位端から０．５ｃｍ始まり、つま先の方へ伸びる、右後肢の足底面（踵、中足部、又は遠位パッド領域）に行う。屈筋を持ち上げて鈍的剥離を介して長手方向に切開し、筋起始及び筋付着部は完全なままであった。緩やかな圧力での止血後、試験薬（２５μＬ）を閉鎖前に屈筋に注入し、切開を１又は２つの縫合糸（先細りのＴＦ針又はその同等物上での５−０のシルク／ナイロン眼科縫合糸）で閉じた。創傷部位に、ポリミキシンＢ、ネオマイシン、及びバシトラシンの軟膏の混合物を塗った。手術後に、ラットは、行動実験までケージの中で回復した。
【０２０１】
挙動の警戒：警戒スコアが順化のために測定される３０分前に、ステンレス鋼線メッシュフロア上のＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）スクエアにラットを置いた。切開した足について１時間の期間にわたり警戒スコアを測定した。１時間かけて５分ごとに６０秒の期間の間、動物を密接に観察して、次の通りスコア付けを行った。２０−３０秒の期間の大半の間に足が見出される位置に依存して、スコア付けは次の通りであった：
０−創傷が脱色され又はメッシュにより歪められる場合に存在する足の全荷重。
１−創傷の領域が脱色又は歪曲無しにメッシュに優しく触れる場合。
２−足が接触無しにメッシュから完全に離れている場合。
【０２０２】
１時間の試験セッション中に得られた１２のスコアの合計（合計スコア：０−２４）を、各ラットについて得た。警戒スコアを、次のように１時間の期間にわたって獲得した：手術の前日、手術の完了後最初の４時間（±３０分）（１日目）；及び、２、３、４、７日目に１日１回。１日目のデータを図５に示す。試験データは、本発明に従って投与される、化合物１とブピバカインの２通りの組み合わせ、及び化合物１とブピバカインとエピネフリンの３通りの組み合わせが、ＴＲＰＶ１アゴニスト（カプサイシン）及び局所麻酔薬（ブピバカイン）の投与後に活性化されたプロドラッグ送達を介して有効な痛覚消失をもたらすことができ、特にカプサイシン又は化合物１単独と比較した時に血管収縮薬（エピネフリン）の使用を介して局所送達が増強されることを実証する。
【０２０３】
実施例４：薬力学データ−ラットの切開後疼痛のＢｒｅｎｎａｎモデルにおける化合物１の効能
この実施例は、ラットに足底内浸透を介して投与された、カプサイシンからのカプサイシンの薬力学を、化合物１（ブピバカイン又はロピバカインを共投与した、又は共投与していない）からの薬力学と比較する。
【０２０４】
足底内浸透の投与：８匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（供給業者はＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓである）の５つの群にそれぞれ、以下の被験物質のうちの１つの単回皮下投与を受けさせた：
群１．  ０．２５％のブピカイン溶液（１７５μＬ）中の化合物１、１６２μｇ
群２．  ０．２５％のロピバカイン溶液（１７５μＬ）中の化合物１、１６２μｇ
群３．  ０．１２５％のロピバカイン溶液（１７５μＬ）中の化合物１、１６２μｇ
群４．  ０．２５％のロピバカイン溶液（１７５μＬ）
群５．  ビヒクル対照（０．９％の食塩水；１７５μＬ）
【０２０５】
注入量はラット１匹当たり１７５μＬであった。ビヒクルと被験物質を、前に切開直前の創傷足底内浸透（ｗｏｕｎｄ  ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（１５０μＬ）、及び閉鎖前の屈筋への注入（２５μＬ）により投与する。
【０２０６】
手術：（ノーズコーンを介して送達される）１．８〜４％のイソフルオランで動物に麻酔をかけた。試験薬（１５μＬ）を切開の直前に（足底内注入により）浸透させた。皮膚、筋膜、及び筋肉の１ｃｍ長の切開を、踵の近位端から０．５ｃｍ始まり、つま先の方へ伸びる、右後肢の足底面（踵、中足部、又は遠位パッド領域）に行う。屈筋を持ち上げて鈍的剥離を介して長手方向に切開し、筋起始及び筋付着部は完全なままであった。緩やかな圧力での止血後、試験薬（２５μＬ）を閉鎖前に屈筋に注入し、切開を１又は２つの縫合糸（先細りのＴＦ針又はその同等物上での５−０のシルク／ナイロン眼科縫合糸）で閉じた。創傷部位に、ポリミキシンＢ、ネオマイシン、及びバシトラシンの軟膏の混合物を塗った。手術後に、ラットは、行動実験までケージの中で回復した。
【０２０７】
挙動の警戒：警戒スコアが順化のために測定される３０分前に、ステンレス鋼線メッシュフロア上のＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）スクエアにラットを置いた。切開した足について１時間の期間にわたり警戒スコアを測定した。１時間かけて５分ごとに６０秒の期間の間、動物を密接に観察して、次の通りスコア付けを行った。２０−３０秒の期間の大半の間に足が見出される位置に依存して、スコア付けは次の通りであった：
０−創傷が脱色され又はメッシュにより歪められる場合に存在する足の全荷重。
１−創傷の領域が脱色又は歪曲無しにメッシュに優しく触れる場合。
２−足が接触無しにメッシュから完全に離れている場合。
【０２０８】
１時間の試験セッション中に得られた１２のスコアの合計（合計スコア：０−２４）を、各ラットについて得た。警戒スコアを、次のように１時間の期間にわたって獲得した：手術の前日、手術の完了後最初の４時間（±３０分）（１日目）；及び、２、３、４、７日目に１日１回。１日目のデータを表３に示す。０．９％の食塩水の群（群５）と比較した時、０．２５％のブピバカイン中の１６２μｇの化合物１（群１）、０．２５％のロピバカイン中の１６２μｇ化合物（群２）、０．１２５％のブピバカイン中の１６２μｇの化合物１（群３）を投与した動物の群において、平均警戒スコアの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少が１日目に観察された。食塩水の群（群５）と比較して、０．２５％のロピバカインを投与した動物の群（群４）における１日目の平均警戒スコアに有意な変化はなかった。
【０２０９】
【表３】
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【０２１０】
実施例５：手術後の歯科インプラント疼痛の処置のためのケアの標準と比較した化合物１の効能
この研究は、手術時に短時間作用型の局所麻酔薬及び化合物１の両方を注入することによる術後痛の管理を再調査し、且つ、それが手術後のオピオイドの必要性を減らし又は排除し、且つ歯科インプラント手術処置後に臨床結果を改善することができたかどうかを再調査することである。この手法はケアの現行の基準と比較されている。
【０２１１】
患者：適格な被験体は、１８歳以上の男性及び女性である。
【０２１２】
基準：
包含基準：
・１８歳以上；
・英語での会話、読み書きができる；
・電話連絡ができる；
・少なくとも４本の上歯及び４本の下歯が抜歯される、上顎と下顎療法の修復のために次の３０日以内に、研究センターの歯科インプラント手術処置を受ける予定であった；
・快くインフォームドコンセントを提供し、研究に参加し、且つ研究プロトコルに従う。
除外基準：
・手術前に３０日より長い間毎日オピオイドを消費している；
・手術前３日以内にオピオイドを消費した；
・アルコール、快楽を得るための薬物、又はオピオイドの乱用の処置を以前に受けた；
・局所麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬、又はオピオイドに対して過敏であるか、アレルギーがある；
・手術前に授乳中である、妊娠している、又は妊娠が考慮されている。
研究設計：
・割当：無作為化
・エンドポイント分類：安全性／有効性の研究
・介入モデル：並列の割当
・マスキング：二重盲検（被験体、研究者）
・主な目的：処置
第１評価項目：
・術後痛の重症度［時間枠：７日］［安全性の問題として指定されたもの：無］
第２評価項目：
・食物摂取の許容［時間枠：７日］［安全性の問題として指定されたもの：無］
異なる食物を摂取する能力
・鎮痛薬の使用［時間枠：７日］［安全性の問題として指定されたもの：無］
・患者満足度［時間枠：７日］［安全性の問題として指定されたもの：無］
疼痛管理を伴う患者満足度
・ＯＲＡＥ及び他の有害事象（ＡＥ）の発生率［時間枠：７日］［安全性の問題として指定されたもの：有］
【０２１３】
【表４】
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【０２１４】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的だけのためのものであり、幾つかの実施形態において、様々な改良又は変更が、本開示の範囲、及び添付の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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