(57)【要約】  予め充填された容器を滅菌する方法は、非ガラスの容器を組み立てること、及び、エチレンオキサイド（ＥｔＯ）滅菌操作サイクルを少なくとも１回実施することを含む。組立ステップは非ガラスの容器に滅菌感受性材料を充填すること、容器内部の滅菌感受性材料を封止することを含む。ＥｔＯ滅菌操作サイクルは予備プロセシング段階、洗浄及びコンディショニング段階、ＥｔＯ滅菌段階及び洗浄及び後曝露段階を実施することを含む。ＥｔＯ滅菌操作サイクル完了時、滅菌感受性材料の最終ｐＨは米国薬局方により定義される許容ｐＨ範囲を超えない。本開示ではＥｔＯ滅菌操作サイクルを実施する前に操作トレイ内に組立済みの予め充填された容器を挿入することも論じる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プランジャーを第二の末端においてバレル内部に挿入することによりその内部にチャンバを定義する工程：
第１の末端において滅菌感受性材料を非ガラスのバレルに充填する工程；
バレルの第一の末端において先端キャップを挿入することによりバレル内部の滅菌感受性材料を封止する工程；
を含むシリンジアセンブリを組み立てる工程；
及び、
前記組立てられたシリンジアセンブリのエチレンオキサイド（ＥｔＯ）滅菌操作サイクルを少なくとも１回実施する工程であって、前記滅菌操作サイクルは、予備プロセシング段階、洗浄及びコンディショニング段階、ＥｔＯ滅菌段階、及び、洗浄及び後曝露プロセスを実施することを含み、前記ＥｔＯ滅菌操作サイクル完了時に滅菌感受性材料の最終ｐＨは米国薬局方により定義される許容ｐＨ範囲内にある上記工程、
を含む、予め充填されたシリンジをＥｔＯ滅菌する方法。
【請求項２】
前記バレルが環状オレフィン重合体（ＣＯＰ）及び環状オレフィン共重合体（ＣＯＣ）の少なくとも１つから形成される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記滅菌感受性材料が無菌的環境においてバレル内に導入される請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記予め充填されたシリンジアセンブリがＥｔＯ滅菌操作サイクルを実施する前にオートクレーブされる請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記予め充填されたシリンジアセンブリがＥｔＯ滅菌操作サイクルを実施する前に紫外光滅菌プロセスを受ける請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記滅菌感受性材料が生理食塩液、ヘパリン加生理食塩液及びリドカインの１つである請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記許容ｐＨ範囲が４．５〜７．０の間である請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記許容ｐＨ範囲が５．０〜７．０の間である請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記許容ｐＨ範囲が３．５〜５．５の間である請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記バレルへの導入の前に前記プランジャーにストッパーが組み混まれ、該ストッパーはブロモブチル又はクロロブチルゴムの何れかから製造されている請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記予備プロセシング段階が、微生物の生育を開始するためにシリンジが配置される予備コンディショニング領域の温度及び湿度を所定の水準まで上昇することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記温度が９０〜１３０°Ｆの範囲内にある請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記湿度が４５〜９５％の範囲内にある請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記温度及び前記湿度の所定の水準を維持するための滞留時間が６〜９６時間の範囲内にある請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記予備コンディショニング領域がＥｔＯ滅菌段階における滅菌領域でもある請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記予備コンディショニング領域がエアレーション領域でもある請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記洗浄及びコンディショニング段階が滅菌チャンバまでシリンジを移動させること、チャンバを封止すること、及び、８５〜１３０°Ｆの範囲内のコンディショニング温度まで温度を上昇させることを含む請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記洗浄及びコンディショニング段階が８５〜１３０°Ｆの範囲内のコンディショニング温度まで温度を上昇させることを含む請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記コンディショニング温度まで温度を上昇させると同時に脱気プロセスを開始することを更に含む請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記脱気プロセスが１〜２４ｉｎＨｇＡの範囲内の真空圧を適用する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記脱気プロセスが±０．５ｉｎＨｇＡ内の誤差で、１０ｉｎＨｇＡのセットポイントまでの真空圧を適用する請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
５〜６０分の範囲内の所定の時間、リークテストを実施することを更に含む請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
０．５〜３．０ｉｎＨｇＡの相対湿度の目標範囲まで滅菌チャンバ内部に水分を導入することにより所定の滞留圧を達成することを更に含む請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記所定の滞留圧が２．３〜１４ｉｎＨｇＡの範囲内にある請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記滞留圧が１５〜１２０分の範囲内の滞留時間維持される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記滅菌チャンバ内に加圧下で窒素ガスを注入することを更に含む請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
３０．５ｉｎＨｇＡまで前記窒素ガスを注入する請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
１〜２４ｉｎＨｇＡの範囲内の圧力セットポイントに前記滅菌チャンバをさらすことにより滅菌チャンバを脱気する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記窒素ガスの注入及び前記滅菌チャンバの脱気を４回まで反復する請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
０．５〜３０ｉｎＨｇＡの目標範囲まで前記滅菌チャンバ内に水分を導入することにより所定の滞留圧を達成することを更に含む請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
前記所定の滞留圧が２．３〜１４．０ｉｎＨｇＡの範囲内にある請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記滞留圧が１５〜１２０分の範囲内の滞留時間維持される請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
所定の圧力水準に到達するまで前記シリンジを含有するチャンバ内にＥｔＯガスを導入することを前記ＥｔＯ滅菌段階が更に含む請求項１記載の方法。
【請求項３４】
前記所定の圧力水準が１０．７〜２９．９ｉｎＨｇＡの範囲内にある請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ＥｔＯ濃度水準が１５０〜８００ｍｇ／Ｌの目標範囲内にあることを確認するために前記滅菌チャンバ内部のＥｔＯの濃度水準を計測する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
目標範囲まで前記滅菌チャンバ内に窒素ブランケットを導入することを更に含む請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記目標範囲が３０ｉｎＨｇＡまでである請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記ＥｔＯ濃度水準が所定の滞留時間の間、所定の滞留温度に維持される請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
前記所定の滞留温度が１０２〜１４０°Ｆの範囲内にあり、前記所定の滞留時間が１〜２４時間の範囲内にある請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記ＥｔＯ濃度水準が１５０〜８００ｍｇ／Ｌの目標範囲の範囲外となる場合における前記ＥｔＯ濃度水準に到達するための追加的ＥｔＯの導入を更に含む請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
真空圧の適用によりＥｔＯ滅菌段階の間に導入されるＥｔＯガス及び窒素を脱気することを前記洗浄及び後曝露段階が更に含む請求項１記載の方法。
【請求項４２】
１〜２４ｉｎＨｇＡの範囲内で前記真空圧を適用する請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
１〜３０分の範囲内で前記真空圧を適用する請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
３５ｉｎＨｇまでの加圧下で前記シリンジを含有する滅菌チャンバ内に窒素ガスを注入することを更に含む請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記滅菌チャンバ内に窒素ガスを注入するプロセスを４回まで反復する請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
１〜２４ｉｎＨｇＡの範囲内の圧力まで前記滅菌チャンバを脱気することを更に含む請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記滅菌チャンバの空気洗浄を開始することを更に含む請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
３０．５ｉｎＨｇまでの加圧下で空気を注入することを前記空気洗浄が更に含む請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
４回まで前記滅菌チャンバの前記空気洗浄を反復することを更に含む請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
２４〜１２０時間の範囲内で前記滅菌チャンバをエアレーションすることを更に含む請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
他の外科用器材とともにＥｔＯ滅菌可能パッケージ内に前記組み立てられたシリンジアセンブリを置くこと、ＥｔＯ滅菌操作サイクルを実施する前に前記組み立てられたシリンジアセンブリ及び他の外科用器材を中に有するＥｔＯ滅菌可能パッケージを封止することを更に含む請求項１記載の方法。
【請求項５２】
前記ＥｔＯ滅菌操作サイクル完了時において、滅菌感受性材料中の残留エチレンオキサイド及びエチレンクロロヒドリンの水準が１０ｐｐｍを超えない請求項１記載の方法。
【請求項５３】
前記滅菌感受性材料における残留エチレングリコール水準が２０ｐｐｍを超えない請求項１記載の方法。
【請求項５４】
前記シリンジが複数回のＥｔＯ滅菌操作サイクルを受ける請求項１記載の方法。
【請求項５５】
非ガラスのバレル内部に配置された滅菌感受性材料を予め充填したシリンジを他の外科用器材とともに操作トレイ内に挿入する工程；
滅菌感受性材料を予め充填した前記シリンジ及び他の外科用器材を内部に有する前記操作トレイを封止する工程；
前記封止された操作トレイのエチレンオキサイド（ＥｔＯ）滅菌操作サイクルを少なくとも１回実施する工程であって、前記滅菌操作は予備プロセシング段階、洗浄及びコンディショニング段階、ＥｔＯ滅菌段階、及び、洗浄及び後曝露プロセスを実施することを含み、前記ＥｔＯ滅菌操作サイクル完了時に前記滅菌感受性材料の最終ｐＨは米国薬局方により定義される許容ｐＨ範囲内にある上記工程、
を含む、予め充填されたシリンジを含有する外科用キットを滅菌する方法。
【請求項５６】
滅菌感受性材料を予め充填した前記シリンジをＥｔＯ滅菌操作サイクル実施前にオートクレーブする請求項５２記載の外科用キットを滅菌する方法。
【請求項５７】
環状オレフィン重合体（ＣＯＰ）及び環状オレフィン共重合体（ＣＯＣ）の少なくとも１つから構築された容器に滅菌感受性材料を充填する工程；
前記容器を封止することにより前記滅菌感受性材料に対する障壁を形成する工程；及び、
前記封止された容器のエチレンオキサイド（ＥｔＯ）滅菌操作サイクルを少なくとも１回実施する工程であって、前記滅菌操作は予備プロセシング段階、洗浄及びコンディショニング段階、ＥｔＯ滅菌段階及び洗浄及び後曝露プロセスを実施することを含み、前記ＥｔＯ滅菌操作サイクル完了時に前記滅菌感受性材料の最終ｐＨは米国薬局方により定義される許容ｐＨ範囲内にある上記工程、
を含む予め充填された容器を滅菌する方法。
【請求項５８】
プランジャーを第二の末端においてバレルに挿入することによりその内部にチャンバを定義する工程：
第１の末端において滅菌感受性材料を非ガラスの前記バレルに充填する工程；
前記バレル内部の前記滅菌感受性材料を封止するためにバレルの第一の末端において先端キャップを挿入する工程；
を含むシリンジアセンブリを組み立てる工程；
及び、
前記組立てられたシリンジアセンブリのエチレンオキサイド（ＥｔＯ）滅菌操作サイクルを少なくとも１回実施する工程であって、前記滅菌操作サイクルは予備プロセシング段階、洗浄及びコンディショニング段階、ＥｔＯ滅菌段階及び洗浄及び後曝露プロセスを実施することを含み、前記ＥｔＯ滅菌操作サイクル完了時に前記滅菌感受性材料中のエチレンオキサイドガス及びエチレンクロロヒドリンガスの最終残留量は１０ｐｐｍを超えない上記工程、
を含む、予め充填された容器を滅菌する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、生理食塩液（０.９%ＮａＣｌ生理食塩液、ヘパリン加生理食塩液、又はリドカイン）を予め充填した容器を含むがこれに限定されない、滅菌手法に対して感受性のある材料を少なくとも部分的に予め充填された非ガラスの容器を、その予め充填された容器へのエチレンオキサイド（「ＥｔＯ」）ガスの侵入を起こすことなく滅菌するためのＥｔＯガス滅菌方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シリンジ及び他の医療用容器は長年使用されている。しかしながら、このような容器は典型的にはガラス製である。プラスチック材料の発見とともに徐々に、シリンジを含む一部の容器はプラスチックで提供され始めた。近年、プラスチックシリンジ製造業者、医療用装置製造業者及び／又は薬品会社の多くが生理食塩液、ヘパリン加生理食塩液又はリドカインのような流体材料を有するバイアル及びシリンジを含む予め充填されたプラスチック容器を提供し始めている。しかしながら、このような製造業者により発見された通り、これらの材料は特定の滅菌手法に対して感受性である。例えば、生理食塩溶液を含有するＩＶフラッシュ溶液、薬品、ワクチン又は他の流体材料は、プラスチック容器中の生理食塩液内容物がエチレンオキサイド（「ＥｔＯ」）ガス滅菌に曝露された場合、それら各々の組成及び特性の変化、例えば生理食塩溶液の望ましくないｐＨシフトを経験する場合がある。更に又、充填が完了された後に特定の滅菌手法に溶液が暴露されると、ヘパリン加生理食塩液及び／又はリドカインの力価が悪影響を受けたり、ＥｔＯガス残留物及び／又は残留毒性副生成物が創生される場合がある。
【０００３】
即ち、ポリプロピレンのようなプラスチック材料から製造された予め充填されたシリンジ及び他の容器は種々の副反応をもたらすことが知られている。例えば米国薬局方（「ＵＳＰ」）ガイドラインは予め充填されたシリンジ中の規定生理食塩溶液（即ち０.９%ＮａＣｌ）はヒト使用に適するためには４．５〜７．０の間のｐＨのみを有することを条件としている。既知の予め充填された容器で頻繁に起こる副反応の１つはエチレンオキサイドガス（ＥｔＯ）滅菌の後の望ましくないｐＨシフトであることが分かっている。シリンジ内の流体のｐＨが許容されるＵＳＰ標準限度の外にシフト（通常は＋、又は高値）した場合、ヒト使用に適することを示す他のパラメーターの１つ以上（後に詳述）もまた超過しているため、ｐＨはＥＯ侵入の指標として認められている。
【０００４】
予め充填されたプラスチック容器、例えばシリンジ及びバイアルに関して現状の技術水準を評価するために実施及び設計されている試験計画のために市販の従来技術の予め充填された生理食塩液及びＩＶフラッシュ用のヘパリン加生理食塩液シリンジ及びバイアルを入手した。ＥｔＯ滅菌を行われていない対照試料並びに１１群のＥｔＯ滅菌試料に対して試験を実施した。ＥｔＯ滅菌プロセス完了時に全試料のｐＨ水準を試験した。試験によれば市販の試料は、ＥｔＯ滅菌を行われた後には生理食塩液のｐＨがＵＳＰの許可する範囲を超過していることから、望ましくないｐＨシフトを示した。各試験群は異なる従来技術の製造業者から入手した１０試料を対象とした。対照試料から得られたｐＨシフトの平均量は望ましくないｐＨシフトを示し、これは４．５から７．０の義務付けられたｐＨ範囲を逸脱した生理食塩液のｐＨをもたらした。
【０００５】
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【０００６】
この望ましくないシフトはＥｔＯ滅菌プロセスの間にシリンジ／容器中にＥＯ侵入があったことを決定づけている。
【０００７】
しかしながら、滅菌感受性流体材料を含有する予め充填されたシリンジ又は他の容器は、滅菌を要する他の医療操作用の道具及び／又は機器と共に、医療操作用のトレイ、キット、パウチ又は他のパッケージ中にパッケージングすることが望ましい。例えば、外科用又は操作用キットのような集合的にパッケージされた簡便型キットは、予め充填されたシリンジ、並びに外科用器具、手袋、包帯、無菌ワイプ等を含む場合があり、これらは全て所定の医療操作を実施するために必要なＥｔＯ滅菌を必要とする。このような簡便型キットに滅菌感受性流体材料を入れて予め充填されたシリンジを組み込む場合、プラスチックの予め充填されたシリンジ又は他の予め充填された容器の使用により起こる問題を回避するための１つの知られた方法は、ガラスの障壁特性に起因してガラス容器及びガラスシリンジを利用することであり、これはガラスが流体材料へのＥｔＯ侵入の上記認められた望ましくない作用を効果的に防止するためである。
【０００８】
しかしながら、ガラス容器はＥｔＯ滅菌を可能にするために適する障壁であることが証明されているものの、ガラス容器はこの材料の選択をなお望ましくないものとする特定の限定を有する。1つの例としてガラス容器は壊れやすい。その結果、ガラス材料の表面を滅菌感受性材料が攻撃するか、又はガラスが銀であり、内部の材料を汚染する危険性がある。別の例として、ガラス中の微細クラックがＥＯの貫通を許す場合があり、更に／或いはガラス容器が深い滅菌サイクルの真空の間に爆発する場合がある。ガラスの壊れやすさが引き起こす別の問題点はシリンジを落とした場合のシリンジの破壊を含む。破壊されたガラスは清掃すればよいが、処置室における操作の間にシリンジを落とした場合、そのような清掃は、滅菌された場を再度構築するために処置室を閉鎖すること（施設に対して多大な出費を課す）、並びに患者の治療を遅延させることを必要とする。更に又、ガラスはプラスチックと比較して製造費が遥かに高く、容器の幾何学的形状、寸法及び複雑さに関連する固有の制約を有する。内部に滅菌感受性材料を含む状態のガラスの輸送、及び使用後の使用済みガラスシリンジの輸送は、破壊を回避するために特別な注意を要することに加えて、材料の重量が原因となりプラスチックの場合よりも遥かに出費を伴う。最後に、ガラスシリンジのその他の問題点として、統合された医療産業基準のルアーチップがガラスシリンジの場合には製造できない点がある。それどころかルアーフィッティングを組み込むためにアダプターも準備しなければならず、このために費用が高くなる。
【０００９】
プラスチック容器に固有の知られたＥｔＯ滅菌の制約に着目した1つの方法は、空のプラスチックシリンジ又は他の空のプラスチック容器を滅菌して、次に滅菌された流体をプラスチック容器に充填すること（クリーンルーム又は無菌的環境において滅菌流体を導入すること）である。充填されたシリンジを次に非滅菌のパウチにパッケージングする。この方法は「滅菌流体経路」を提供するがシリンジの外側そのものは滅菌されていない。特にシリンジ／容器の外部は滅菌されていない。その結果、シリンジ／容器は操作キットの残余とは別にパッケージングしなければならず、その結果、２つの異なるＳＫＵ番号が生じ、これが品目追跡を複雑化させ、末端臨床ユーザーの不便と非効率をもたらす場合がある。1つの例において、非滅菌の予め充填された容器は、場合により「サイドカー」パッケージと称される、滅菌後のキットの滅菌キットの外側に取り付けられ、これにより非滅菌の予め充填された容器及び滅菌キットから成る二次的な非滅菌キットが生じる。この複合キットは品目追跡を低減する場合があるが、プラスチック容器を別々にパッケージングし、それらを滅菌されたキットに取り付けるという追加的なステップは、製造及び組み立ての時間がかかり高価になる。更にまた、医療施設内でサイドカーパッケージが分離して消失するという危険があり、これが次に不必要な廃棄物をもたらし、更に、新しい材料が入る間の操作を遅延させる場合がある。
【００１０】
更にまた、滅菌トレイの内部の要素の完全に包装された「リフトアウト」の外科用キットの場合、シリンジ／容器要素は包装された組立物の内部には存在しない。むしろ、これらのシリンジ／容器要素は、滅菌された場の内部で包装／ドレープが開放された後に別々にパッケージを開封して外科用包装／ドレープ上に搭載しなければならない。
【００１１】
プラスチック容器に固有の知られたＥｔＯ滅菌の制約に着目した別の知られた方法は上記した通りクリーンルーム又は無菌的環境において滅菌された流体として導入してよい流体材料を空のプラスチックシリンジ／容器に充填することである。充填されたプラスチックシリンジ／容器を次にオートクレーブしてよく、これにより滅菌された流体及び流体経路が生じることを確保することになる。しかしながら、シリンジ／容器の外部はなお非滅菌で残存し、上記した通りパッケージングされる場合がある。
【００１２】
更に又、臨床操作中に滅菌手法を維持することは、別々にパッケージングされた非滅菌の要素を取り扱わなければならない場合により困難になる。このことはある操作を完了するために必要な動作の手順に影響する場合があるか；又は場合によっては、操作を完了するために必要な医師の数に影響する。例えば操作の間、看護師が滅菌された場の外で非滅菌パッケージを開封しなければならず、そして一旦医師がシリンジ及び／又は容器に触れば、その操作は滅菌手法を維持するために調整しなければならない。
【００１３】
別の解決法として、充填された「滅菌流体経路」シリンジ／容器を蒸気滅菌してよい。蒸気滅菌時には、シリンジ／容器をその後ＥｔＯガス不透過性のホイルパッケージの中に置き、これを次に操作用キット内に導入し、その場合キットとホイルパッケージはともにＥｔＯ滅菌される。ホイルパッケージは操作用キットの内部のＥｔＯガスがホイルパッケージを通過することを防止し、これによりＥｔＯガスがシリンジ／容器内部の流体材料と相互作用することを防止する。しかしながら、このプロセスは２つの別々の滅菌プロセスを要するため、やはり時間がかかり高価である。更に又、使用の際には、医療従事者が操作中に複数のパッケージを開封し、滅菌された場の中の適切な位置まで運ぶことを必要とし、ならびに滅菌された場の一貫性を犠牲にすることなくパッケージ要素の適切な廃棄を必要とする。
【００１４】
別の解決法においては、滅菌溶液を含有する予め充填されたシリンジ／容器（ただしシリンジの外部は滅菌されていない）を、蓋に取り付けられてよいスリーブ又はキットのパウチの中にパッケージングする。パッケージングされると、パッケージングされたシリンジ／容器が滅菌された場となる準備ができるようにスリーブをオートクレーブしてよい。しかしながら、このアレンジメントは滅菌された場の内部にシリンジ／容器を落とすために追加的な人間がパッケージを開封することを必要とする。このアレンジメントではＥｔＯ滅菌操作キット中にシリンジ／容器を有すること許されていない。
【００１５】
知られたガラス容器、プラスチック容器、パッケージングされたキット及び／又は方法で経験されるこのような制約の１つ以上に対処することが望まれている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】例示されるシリンジアセンブリの側面図である。
【００１７】
【図２】線２−２に沿った図１のシリンジアセンブリの断面図である。
【００１８】
【図３Ａ】図１のシリンジアセンブリとともに使用するための例示されるプランジャーアセンブリの側面図である。
【００１９】
【図３Ｂ】図３Ａのプランジャーとともに使用するための例示されるプランジャーチップの側面図である。
【００２０】
【図４Ａ】図１の例示されるシリンジアセンブリのバレルの側面図である。
【００２１】
【図４Ｂ】図４Ａのバレルの例示されるバレルネックの拡大図である。
【００２２】
【図４Ｃ】図４Ａのバレルの近位の末端の代替アレンジメントの拡大図である。
【００２３】
【図５】例示されるバイアルの側面図である。
【００２４】
【図６Ａ】先端キャップアセンブリの斜視図である。
【００２５】
【図６Ｂ】図６Ａの先端キャップアセンブリの先端キャップインサートの斜視図である。
【００２６】
【図７Ａ】図６Ａの先端キャップアセンブリの断面図である。
【００２７】
【図７Ｂ】図７Ａの先端キャップアセンブリの平面図である。
【００２８】
【図８】ＥｔＯ滅菌プロセスの群に関する種々の製品フローパスを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ここで図面を参照しながら、説明のための例を詳細に示す。図面は特定の例を表しているが、図面は必ずしも原寸に比例しておらず、例の革新的な側面をより良好に説明及び解説するために特定の特徴を誇張する場合がある。更に又、本明細書に記載する例は、図面及び本明細書に開示した精密な形態および構成に徹底的に又は別の方法で限定する意図はない。
【００３０】
1つの例示されるアレンジメントにおいて、予め充填された容器システムはバレル、プランジャー及び先端キャップを有するシリンジアセンブリとして具現化してよい。チャンバはバレル内部においてプランジャーと先端キャップの間に形成されてよく、そして生理食塩液又はヘパリン加生理食塩液のような滅菌感受性材料を保持するように構成してよい。シリンジアセンブリは、シリンジアセンブリが医療用操作を実施するために必要な他のアイテムを含有する外科用キットと共にパッケージングされ、共に滅菌されることを可能とする種々の材料及び／又は溶液から形成してよい。例えば看護士、外科医及び他の処置室従業員のような医療専門家により決定される通り、そのようなキットは特定の操作に対して専用のものとしてよく、特定の操作に必要な器具、薬品、消毒薬、包帯のようなアイテムを含んで良い。簡便のため、並びに品目負荷（例えば追跡）を低減するために個々のアイテムを個別にパッケージングしないことが好ましい。別の例示されるアレンジメントにおいては、中にチャンバを有する容器は、容器が医療用操作を実施するために必要な他のアイテムを含有する外科用キットと共にパッケージングされ、共に滅菌されることを可能とする種々の材料及び／又は溶液から形成してよい。
【００３１】
別の重要な利点として、滅菌された簡易キットを提供することで、処置室従業員は外科処置を実施する際の確立された滅菌手法を維持することが可能となり、別のパッケージからシリンジを別に取り出してシリンジ／容器を滅菌された場に置く必要がなくなる。
【００３２】
健康及び衛生の目的のためには、キット内の全てのアイテムが滅菌され医療専門家による使用に備えていることが望ましく、かつ必要である場合がある。製造中、キット内のアイテムを滅菌することによりキットの内外、及び滅菌キット内部の他の要素アイテムの内外に存在する生菌又は他の微生物を排除することができる。知られた滅菌方法はＥｔＯ滅菌、オートクレーブ、又は照射のような他の方法を含んでよい。１つの実施形態において、パッケージングされたキットの組立及び製造における単一の滅菌ステップとして最終滅菌を使用する。しかしながら上記説明したとおり、最終滅菌の間に使用されるＥｔＯガスはシリンジ及び／又は容器内部の滅菌感受性材料の組成を改変する場合がある。
【００３３】
従って、1つの例示されるアレンジメントにおいて、シリンジアセンブリ１００は、図１に示す通り、バレル１０５、プランジャー１１０及び先端キャップ１１５（図６Ａに示す）を含んでよい。バレル１０５の内装は、バレル１０５に組み立てられた時にプランジャー１１０の遠位末端１１３及び先端キャップ１１５と協働することによりチャンバ２３０を定義してよい（図４Ａに最も良く示されている）。何れかの数の溶液（即ち材料）をチャンバ２３０内に含んでよい。好ましい溶液の例は塩化ナトリウム（例えば０.９%ＮａＣｌ生理食塩液）、ヘパリン加生理食塩液（種々の量のヘパリン含量）、リドカイン又は輸液用の他の液体、又はカテーテル管腔ラインフラッシュを含むがこれらに限定されない。溶液はまた、ワクチン、薬品、プロバイオティクス、診断用組成物等のような活性成分を含んでよい。典型的には、チャンバ内容物は無菌充填プロセス又は滅菌流体経路を提供する充填後最終滅菌による、滅菌された液体溶液である。これらの溶液は、操作用キットに含まれた時に、上記説明した通りＥｔＯ滅菌のような最終キット滅菌プロセスにより悪影響を受ける場合がある。しかしながら、キット滅菌は最終的な操作用キットの内容物全てが滅菌されていることを確保するためには必要である。
【００３４】
プラスチック容器の内容物は上記した通りキット滅菌プロセスの間に損なわれる場合があり、そのため、そこに含有されている溶液は影響を受け、「滅菌感受性」であると考えられる場合がある。例えば、ＥｔＯ滅菌は充填されたシリンジアセンブリ１００をＥｔＯガスに加えることを含む場合がある。ＥｔＯガスの使用は有効であり、如何なる微生物も死滅させ、アセンブリ１００が使用前に滅菌されることを確保するための許容された操作である。しかしながら、連邦医薬品局（ＦＤＡ）により認識されている通り、ＥｔＯガスは滅菌感受性溶液の組成を改変する場合がある。即ち、参照により全体が本明細書に組み込まれる連邦医薬品局４３連邦官報１２２の２７４７４〜２７４８３（１９７８年６月２３日提案）（２１ＣＦＲ§２２１及び§８２１において成文化）（”Ethylene Oxide, Ethylene Chlorohydrin, and Ethylene Glycol-Proposed Maximum Residue Limits and Maximum Levels of Exposure”）においてＦＤＡにより発行された規則作成通知において示されている通り、注入可能な薬品中に存在する残留エチレンオキサイド（ＥＯ）ガス、エチレンクロロヒドリン（ＥＣＨ）及びエチレングリコール（ＥＧ）の毒性副生成物の量は厳重に管理されなければならない。注入可能な薬品に関しては、ＦＤＡガイダンス文書は残留ＥＯ及びＥＣＨは１０ｐｐｍを超過してはならず、残留ＥＧは２０ｐｐｍを超過してはならないことを示唆している。更に又、ＦＤＡガイドラインは1日当たりの最大曝露水準の基準も設定している。より詳細には、ＥＯについては、1日当たりの最大曝露水準は、３０日間まででは３０μｇ／ｋｇ／日である。ＥＣＨについては、1日当たりの最大曝露水準は、３０日間まででは１５μｇ／ｋｇ／日である。ＥＧについては、1日当たりの最大曝露水準は、３０日間まででは２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。残留ＥＯ、ＥＣＨ及びＥＧに関する上記提案された限度値は最終規則として公開されたことはないが、これらの限度値はほぼ４０年間より長くに渡り事実上の規制値として産業界及び政府の両方により使用され許容されてきている。
【００３５】
塩化ナトリウム注入に特に言及して、米国薬局方（ＵＳＰ）−国家規則はこのような溶液における許容可能なｐＨに関する試験基準を設けている。より詳細には、ｐＨは４．５〜７．０の範囲でなければならない（試験番号７９１）。本出願の発明者はこの範囲外のｐＨシフトはシリンジのチャンバ２３０中、又は滅菌感受性材料を保持している容器中への望ましくないＥＯの浸入の指標となることを決定した。例えば背景技術において記載したとおり、ＥｔＯ滅菌プロセスを実施するに先立って試料を試験することは、４．５〜７．０のＵＳＰ範囲内に確実に入っているベースラインｐＨをもたらした。しかしながら、これらの従来技術の試料に対して従来技術のＥｔＯ滅菌手法を取ると、ｐＨはＵＳＰ範囲の外にシフトし、これにより容器内の溶液が改変されていることが判明した。
【００３６】
ＵＳＰは又、この開示により意図される他の注入可能な溶液に関する許容ｐＨ範囲、例えば、塩酸リドカイン及びエピネフリン注射液（３.３〜５.５の範囲のｐＨ）、塩酸リドカイン注射液（５.０〜７.０の範囲のｐＨ）、及びヘパリンロックフラッシュ溶液（５.０〜７.０の範囲のｐＨ）を示している。
【００３７】
上記ＵＳＰ基準はチャンバ２３０内の材料に関するものであるが、シリンジアセンブリ１００そのものもまた最大残留限度の対象となる。より詳細には、シリンジは医療用装置として分類され、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ１０９９３−７：２０１２”Biological Evaluation of Medical Devices- Part 7: ETO Sterilization Residuals.の対象となる。ＥｔＯ滅菌手法の対象となるこれらの医療用装置に関して、装置中の残留ＥＯガスは装置当たり４ｍｇ以下でなければならず、残留ＥＣＨ毒性副生成物は９ｍｇ／装置以下でなければならない。残留ＥＧ毒性副生成物に関する基準は現在無い。
【００３８】
上記ＦＤＡ条件並びに関連するＩＳＯ基準に合致するシリンジアセンブリ１００を提供するためには、後により詳細に説明する通り、シリンジアセンブリ１００はチャンバ２３０が滅菌ガスと溶液との間に有効な障壁を形成することが可能であり、これにより滅菌の最中及び滅菌後においてチャンバ２３０内で実質的に溶液が、未変化で残存できることを可能にする。例えば、1つの例示されるアレンジメントにおいて、「実質的に未変化」という用語は溶液のｐＨが約４．５〜７．０の範囲にとどまることを意味する。本出願の発明者等は、約４．５〜７．０の範囲内になお留まる滅菌後ｐＨをもたらす溶液ｐＨの僅かなシフトは、その滅菌手法がアセンブリ１００の何れかの知られた浸入点と経路（バレル、何れかのゴム界面、何れかのシリコーン潤滑液、界面領域（先端キャップ）を通る）を介した溶液内へのＥｔＯガスの浸入を起こさず、そしてこれによりチャンバ２３０内部に含有される溶液に悪影響を与えなかったことを示していることを決定した。即ち、溶液は装置の製造、販売及び使用のための許容できる仕様内に留まる。本発明者等は、後に詳述する種々の滅菌サイクルパラメーターの組み合わせにおいてアセンブリ１００のための種々異なるプラスチック材料を用いた多くの実験の後に、これらの予測できない結果を発見した。別の例として、滅菌曝露後に実質的に未変化のまま溶液が残存すれば、装置及び溶液はその薬品の製造、販売及び使用のための規制条件になお合致しており、即ち、なお１０ｐｐｍを超えない残留ＥＯガス及びＥＣＨ毒性副生成物及び２０ｐｐｍを超えない残留ＥＧ毒性副生成物を有する。
【００３９】
シリンジアセンブリ１００のある例示的な構成において、プランジャー１１０は図1〜3に示す通り、軸Ａに沿って伸長し、プランジャー本体１３０の一方の末端の基部１２０及び反対側の末端に配置されたストッパーマウント１２５を有するプランジャー本体１３０を含んで良い。ストッパーマウント１２５はプランジャーストッパー１２７を受容するように構成されている。プランジャー本体１３０は軽量な材料から作成してよい。後に詳述する通り、プランジャー本体１０３はバレル２３０中に配置された溶液と接触しないため、プランジャー本体１０３の材料は数種の選択肢がある。１つの例示されるアレンジメントにおいて、プランジャー本体１０３は低コストで、また軽量のポリプロピレンから形成してよい。
【００４０】
１つの例示される構成において、ストッパーマウント１２５はプランジャー本体１３０から遠位に伸長する伸長エレメント１３１を含む。伸長エレメント１３１はプランジャー本体１３０の直径よりも僅かに小さい直径を有する。マウンティングフランジ１３３を伸長エレメント１３１の遠位末端に固定する。この構成により、マウンティングフランジ１３３とプランジャー本体１３０の遠位末端との間にマウンティングチャネル１３５が設けられる。マウンティングチャネル１３５は例えば図２に示す通りストッパー１２７の環状リテーナ１５５を受容するように構成される。
【００４１】
図３Ｂに最もよく示される通り、ストッパー１２７はシリンダー型の部分１４０と円錐形状を有する末端部分１４５を含んでよい。シリンダー型の部分１４０はまた、シリンダー型の部分１４０の周囲に放射状に伸長するワイパー１５０を少なくとも１つ含んでよい。上記した通り、1つの例示されるアレンジメントにおいて、ストッパー１２５はリテーナ１５５を介してプランジャー本体１３０の伸長エレメント１３１に接続されてよい。1つの例示されるアレンジメントにおいて、取り付け機構１５５は図３Ｂに示す通り外表面から内側に伸長する環状リテーナを含み、伸長エレメント１３１のマウンティングチャネル１３５内部に摩擦係合するように構成されている。しかしながら、他の接続アレンジメントも意図していると考えられる。例えば、適切な取り付け部材はオスメスの接続機構を含んでよく、これによりストッパー１２５は、プランジャー本体１３０の軸Ａに沿ってストッパー１２５に摩擦的に係合するように外側に伸長する支柱（図示せず）を受容するように構成された開口部を定義してよい。更にまた、適切な取り付け機構１５５はまた、接着剤を含んでよく、糊などを使用してよい。追加的に、又は代替として、スクリュー機構、ホック留め機構などの他の機構を使用してよい。
【００４２】
ストッパー１２５は比較的堅固な弾性率を有し、ハイバリア熱可塑性エラストマーを含む１つ以上の材料から形成してよい。例示されるエラストマーはブチルゴム又はブロモブチルゴムを含むが、これらに限定されない。ストッパー１２５は例えば適切に選択されたセンチストーク粘度のシリコーン潤滑剤を用いるなど、ＥＯ侵入に対して高いバリア特性を有するようにコーティングしてもよい。更に、適切なコーティングは種々のＥｔＯ滅菌サイクルパラメーターの間にアセンブリ１００に対して与えられる多くの環境の圧力変化の間に意図しないプランジャーの動きを起こすことなく円滑な操作／滑り摩擦を提供する。
【００４３】
プランジャー１１０の基部１２０はプランジャー本体１３０と共伸長可能なように形成してよく、このため同じ材料を含む。１つの例示されるアレンジメントにおいて、プランジャー本体１３０は、プランジャー本体１３０の近位末端１２９において第１の直径Ｄ１から第２のＤ２まで第２の直径まで内側に角度がつくように構成されている。この構成はバレル１０５内のプランジャー本体１３０の動きを制限するように動く。基部１２０は使用中にバレル１０５内のプランジャー１３０の動きを作動させるためのランド領域を与えるように第１の直径Ｄ１よりも大きい寸法とされている。上記説明した通り、滅菌の間、基部１２０及びプランジャー本体１３０の少なくとも一部分がＥｔＯガスに曝露されてよい。しかしながら、プランジャー本体１３０及び基部１２０はチャンバ２３０内の滅菌感受性材料とは接触しない。即ち、基部１２０及びプランジャー本体１３０の少なくとも１つはポリプロピレン又はポリカーボネートのようなより低価格のプラスチックで形成してよい。
【００４４】
バレル１０５は図２及び４Ａに示す通り、第１の末端１８０、第２の末端１８５及びその間に伸長するバレル本体１９０を含む。バレル本体１９０は軸Ａに沿って伸長するシリンダー型の形状を形成してよい。第１の末端１８０は流体密封性をもたらすようにプランジャー１１０を受容するように構成された開放末端であってよい。第２の末端１８５はバレルネック１９５を含んでよい。１つの例示されるアレンジメントにおいて、ネック１９５は開口部２０５を定義するオスルアー２００を含んでよい。
【００４５】
バレル１０５はまた、第１の末端１８０に隣接するバレル１０５の内面の内側に放射状に伸長する機械的係合システム又はバレルフランジ２１０を含んでよい。より詳細には、図４Ａに示す通り、バレル１０５の第１の末端１８０に隣接するバレル１０５の内表面は、バレル１０５を通過して伸長する中央軸に向かって伸長するようにより大きな断面厚みを有してよい。このアレンジメントでバレルフランジ２１０は形成される。ＥｔＯ滅菌の間、バレル１０５内部では陽圧差が生じる場合がある（陰圧である場合があるバレル外部の圧力に対して）。この差はプランジャー１１０に対抗する力を加えて、プランジャー１１０をバレル１０５の外に押し出そうとし、バレル１０５から流体を漏出させる場合がある。バレルフランジ２１０はプランジャーフランジ１７０及び／又はストッパー１２５のワイパー１５０の外周に係合するように構成され、これによりプランジャー１１０がバレル１０５から完全に排出されることを防止する。他の例示される機械的係合はプランジャー１１５の排出を防止するために十分なバレル１０５の内表面上の突出部１つ以上を含んでよい。例えば図４Ｃに示す通り、１つのアレンジメントにおいて、バレル１０５の内装表面は内部に向かって伸長する環状の戻り止め２１０’を更に含んでよい。
【００４６】
ストッパー１２５はバレル１０５の内装直径より僅かに大きい外直径を有する。ストッパー１２５はバレル１０５中に導入されると圧縮することになるが、環状リテーナ１５５の部分がバレルフランジ２１０及び環状の戻り止め２１０’と接触することになるため、バレルフランジ２１０又は環状の戻り止め２１０’はストッパー１２５がバレル１０５から取り出されることを防止することになる。
【００４７】
１つの例示される方法において、チャンバ２３０を溶液で充填した後、バレル内部に意図的に気泡を残存させる。ＥｔＯ滅菌サイクルは深絞り真空を使用するため、気泡は大きい圧力差及び滅菌中のプランジャー１１０の外向の力に対して有利に働く。別の例示される方法においては、チャンバ２３０は気泡を含まない。上記した通り、シリコーン潤滑剤パラメーターの選択もまたプランジャーの運動に影響する場合がある。
【００４８】
バレル１０５の外装の第１の末端上に配置されるものはグリップフランジ２３５である。グリップフランジ２３５は開口している第１の末端１８０の周囲に放射状に外に向かって伸長し、これによりバレル１０５の直径より大きい寸法となっている。1つの例示されるアレンジメントにおいて、グリップフランジ２３５は開口している第１の末端１８０の周囲全体に渡って伸長している。別の例示されるアレンジメントにおいて、グリップフランジ２３５はランド領域の間に空隙を有するように構成される。両方の構成とも、ユーザーがバレル１０５を握りつつ、チャンバ２３０の内側に向かってプランジャー１３０を動かすことを可能としている。
【００４９】
バレル１０５は１種以上のプラスチック材料で製造してよい。しかしながら、1つの例示されるアレンジメントにおいて、バレル１０５は環状オレフィン重合体（ＣＯＰ）及び／又は環状オレフィン共重合体（ＣＯＣ）材料で形成される。これらの重合体は、それらが高いガス不透過性、高い水分バリア性及び低い吸収速度の特性を有する点において、ガラスと同様である。しかしながら、ガラスとは異なり、ＣＯＣ及びＣＯＰ材料は壊れにくく、ガラスに伴っている重量と輸送の問題点を有さない。バレル１０５は二酸化ケイ素又は二酸化アルミニウムのような高いバリア特性を目的とした材料でコーティングしてよい。別の実施形態においては、バレル１０５は未コーティングであってよい。追加的又は代替として、バレルの内容物を目視検査できるようにバレル１０５を高い透明度を有する材料から形成してよい。バレル１０５はまた、低い水蒸気透過性（一例においては、容器の壁を横切る水分通過を最小限とするために大気圧で３３０ミクロンの厚み当たり１日当たり約０.５ｇ／ｍ２未満）、低い酸素透過性（一例においては、容器の壁を横切るガス通過を最小限とするために大気圧で８０ミクロンの厚み当たり１日当たり約５００ｃｍ３／ｍ２未満）、オートクレーブの温度に耐えうる高い耐熱性（一例においは、耐熱性は標準的なオートクレーブ温度に対して有効である）、及び最小限の浸出、溶出、抽出、吸収又は吸着の少なくとも１つを有する材料から形成してよい。
【００５０】
バレル１０５はバレルの第１の末端１８０においてプランジャー１１０を受容するように構成されてよい。プランジャー１１０のストッパー１２５は、第１の末端１８０において挿入されてよい。ストッパー１２５は、先端キャップ１１５とともに、バレル１０５内にチャンバ２３０を形成するように構成されてよい。上記した通り、ストッパー１２５は比較的堅固な弾性率を有してよく、ワイパー１５０はバレル１０５の内部との合わせ面を形成してよい。即ち、ストッパー１２５はプランジャー１１０がバレル１０５の内部で軸Ａに沿って動くことを可能とし、更に、バレル１０５の内部に封止を形成することにより、如何なる材料もチャンバ２３０から出ないようにしている。更に、バレル１０５とストッパー１２５の間の円錐型の合わせ面はまた、投与後にプランジャーアセンブリ１１０が上方に巻き戻ることを防止することにより、予め充填されたシリンジが患者に投与された後の血液の取り込みを防止する働きも有する。
【００５１】
図６Ａ〜７Ｂを参照すれば、1つの例示されるアレンジメントにおいて、先端キャップ１１５は、バレル１０５から伸長する対応オスルアー２００を受容するように構成されているメスルアー２２０として構成してよい。先端キャップ１１５はバレル１０５内にチャンバ２３０が形成されることを支援するように、シリンジアセンブリ１００を封止するように構成してよい。1つの例示されるアレンジメントにおいて、先端キャップ１１５はハウジング部材３０２中に配置されたインサート３００を含む。ハウジング部材３０２はチャンバ２３０内に配置された材料に接触しないため、ハウジング部材３０２はポリカーボネート又は他の適切なプラスチックのような実質的に剛性の材料で構築してよい。インサート３００は基部部材３０４及びネック３０６を含む。基部部材３０４はハウジング部材３０２の内表面３１２から内部に向かって伸長する内フランジ３１０により形成されたキャビティー３０８内に配置される。1つの例示されるアレンジメントにおいて、内フランジ３１０はハウジング部材３０２にインサート３００をロックするようにインサート３００の周囲に輪状に伸長する上方に向かって伸長するリップ３１４を有する。隣接するフランジ３１０の間にボイド領域３１６が形成されるように、内フランジ３１０が相互に分離されている。図示しないが、例示されるアレンジメントにおいて、内表面３１２は糸を含んでよい。
【００５２】
インサート３００は、基部部材３０４がキャビティー３０８内に配置され、内フランジ３１０によりハウジング部材３０２内に保持されるように調節される。ハウジング部材３０２に機械的に固定されたインサート３００と共に、ハウジングはバレルネック１９５の上に配置され、これにより、オスルアー２００が締まりばめの状態でインサートのチャンネル３１８内に受容される状態で、インサート３００がバレルネック１９５内に挿入される。位置決め部材３２０はオスルアー２００内部に形成された開口部の内部に配置される。基部部材３０４はバレルネック１９５の最上面に対向して嵌合し、これを封止する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、内表面３１２はバレル１０５上に先端キャップ１１５をロックするためにバレルネック１９５の外装表面上に配置された対応するねじ山と協働するねじ山を含んでよい。
【００５３】
説明したとおり、チャンバ２３０は滅菌感受性材料を保持するように構成してよい。即ち先端キャップ１１５の一部はシリンジの滅菌、出荷及び保存の間、材料と接触してよい。シリンジアセンブリ１００を外科用キットのようなパッケージ中に含む場合は、バレルネック１９５中に挿入するための針もまたキットに含んでよい。
【００５４】
先端キャップ１１５は如何なる数の材料から作成してもよい。例示される材料は十分なバリア特性を有するポリカーボネートを含んでよい。例えば、先端キャップ１１５の少なくとも一部分においてハイバリア材料（例えばブチルゴム）でコーティングされたポリプロピレンのようなプラスチックを使用してよい。チャンバ２３０中の材料に曝露された先端キャップ１１５の表面積はバレル１０５及びストッパー１２５のものと比較して相対的に小さい。したがって、材料に曝露された部分はコーティングしてよく、先端キャップ１１５の残余部分はしなくてもよい。
【００５５】
別の例示されるアレンジメント（図示せず）において、先端キャップはブチルゴムで全体を構築してよく、ネック及び基部部材を含んでよい。基部部材はネック領域の外径より大きい外径を有するように構成される。ネック領域内に配置されるものは、チャンネル３１８と同様のチャンネルである。チャンネルはまた開放末端及び閉鎖末端により定義される。位置決めエレメントは、位置決め部材３２０と同様、チャンネルの閉鎖末端上に固定して配置してよい。
【００５６】
操作においては、オスルアーが締まりばめによりチャンネル内に受容されるようにネック領域をバレルネック中に挿入する。位置決め部材はオスルアー２００内に形成された開口部内に配置される。基部部材はバレルネック１９５の最上面に対向して嵌合し、これを封止する。
【００５７】
図７Ａ及び７Ｂに示すものは、別の例示されるアレンジメントであり；先端キャップ１１５”はハウジング部材３０２中に配置されたブチルゴムインサート３００を含む。ハウジング部材３０２はチャンバ２３０内に配置された材料に接触しないため、ハウジング部材３０２はポリカーボネート又は他の適切なプラスチックのような実質的に剛性の材料で構築してよい。インサート３００は基部部材３０４及びネック３０６を含む。基部部材３０４はハウジング部材３０２の内表面３１２から内部に向かって伸長する内フランジ３１０により形成されたキャビティー３０８内に配置される。1つの例示されるアレンジメントにおいて、内フランジ３１０はハウジング部材３０２にインサート３００をロックするようにインサート３００の周囲に輪状に伸長する上方に向かって伸長するリップ３１４を有する。隣接するフランジ３１０の間にボイド領域３１６が形成されるように、内フランジ３１０が相互に分離されている。図示しないが、例示されるアレンジメントにおいて、内表面３１２はねじ山を含んでよい。
【００５８】
図５はストッパー２４５及びキャップ２５０を含む例示されるバイアル２４０を示す。バイアル２４０はＣＯＣ又はＣＯＰから形成してよく（バレル１０５と同様に）、ストッパー２４５はブチルゴムのような熱可塑性エラストマーから形成される領域を含んでよい。ストッパー２４５はバイアル２４０のネック内に嵌合してよい。キャップ２５０はバイアル２４０の最上部を囲んでよい。バイアル２４０は上記シリンジアセンブリ１００と同様の滅菌感受性材料を含んでよい。滅菌中、圧力がバイアル内部に構築されてよく、ストッパー２４５が圧力上昇の間にバイアル２４０から吐出されることを防止するためにバイアルの最上部においてストッパー２４５の少なくとも一部分と当接するようにキャップ２５０が構成されてよい。
【００５９】
上記説明したとおり、シリンジアセンブリ１００及び／又はバイアル２４０（又は他の容器）の外部は、ＥｔＯ滅菌及び／又はオートクレーブのような種々の滅菌手法を介して外科用キット内部の他のアイテムと共に滅菌してよい。滅菌の前に、シリンジアセンブリ１００及びバイアル２４０の個別の要素（例えばバレル１０５、プランジャー１１０、先端キャップ１１５等）は、クリーンルーム環境中で製造されてよい。追加的又は代替として、各要素は組立前に滅菌されてよい。要素の部分的組立の場合、チャンバ２３０に材料を充填してよい。一例においては、プランジャー１１０のストッパー１２５はバレル１０５の第１の末端１８０において挿入されてよく、バレルネック１９５に先端キャップ１１５を取り付ける前に、材料を開口部２０５において充填してよい。次に先端キャップ１１５がバレルネック１９５においてバレル１０５に取り付けられ、これによりチャンバ２３０内の材料を封止してよい。別の例においては、先端キャップ１１５をまずルアー嵌合を介してバレルネック１９５に接続してよく、また、バレル１０５中にプランジャー１１０を挿入する前に第１の末端１８０において材料を充填してよい。チャンバ２３０が充填され、プランジャー１１０が挿入されると、シリンジアセンブリ１００を滅菌してよい。
【００６０】
例えば、アセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器は、オートクレーブの中に置かれてよい。シリンジアセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器を高度に飽和した蒸気にさらすことにより、アセンブリの外装を滅菌してよい。更に、蒸気に曝露されることのない要素の内装はその中にある容器内容物の高温により滅菌されることになる。シリンジアセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器をオートクレーブから取り出すと、アセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器の外側は非滅菌となる場合があるが；流体及び流体経路は滅菌されたままである。シリンジアセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器は個別にパッケージングしてよい（単一パッケージ中の単回投与シリンジ／容器又は多投与シリンジ／容器として）か、残余のキット内容物と組み合わせてよい。次に個々のパッケージ又はキット全体をＥｔＯ滅菌により滅菌してよい。即ち、アセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器の外側を滅菌する。シリンジアセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器をキットアイテムの残りと共にパッケージングすることを含むこのようなアレンジメントの場合は、アセンブリ１００／バイアル２４０又は他の容器の外側は他のキット要素と同時に滅菌してよい。バレル１０５、プランジャー１１０、ストッパー１２５及び先端キャップ１１５の特定の特性に起因して、チャンバ２３０内の材料は滅菌プロセスにより改変又は影響されない。
【００６１】
別の代替的アレンジメントにおいては、シリンジアセンブリ１００をオートクレーブから取り出すと、シリンジアセンブリ１００（内部に滅菌感受性材料が配置された、又はされない）はそれ自体のパウチ中に、滅菌感受性材料を含有する１つ以上のバイアル２４０／容器とともに入れてよい。パッケージングされたシリンジアセンブリ１００及びバイアル２４０／容器の組み合わせは、次にＥｔＯ滅菌操作を受けてよい。最後に、適切なブチルゴム境界と共にＣＯＰ又はＣＯＣ材料で構築されているバイアル２４０のようなバイアル及び／又は容器を個別にパッケージング（又は外科用キット中に含まれる）し、滅菌感受性材料に悪影響を及ぼすことなくＥｔＯ滅菌プロセスを行ってよいことも本開示は意図していると理解される。
【００６２】
好都合には、予め充填された複数の容器システムは製造プロセスの一部分として最終滅菌を要する他の材料で一緒にパッケージングされてよく、封止されたホイル包装のようなハイバリア特性を有する材料で個別にパッケージングされる必要はない。
【００６３】
本発明者は、シリンジのバレル（及び／又はバイアル２４０又は他の容器）用にＣＯＰ又はＣＯＣを使用し、適切な滅菌プロトコルを採用することにより、適切な最終滅菌操作を実施した後のチャンバ２３０内に配置された溶液の望ましくないｐＨシフトが経験されなくなることを発見した。より詳細には、本発明者はＣＯＰバレル及びクロロブチルゴムインサートを有するポリプロピレンから製造された先端キャップを用いて製造されたプロトタイプの例示されるアレンジメントに対して試験した一連の滅菌プロトコルを開発した。
【００６４】
予め充填されたシリンジ（これは他の容器／バイアル、例えば単回投与アプリケーターデリバリ装置にも適用可能である）を良好にＥｔＯ滅菌するために本発明者等が開発した）１つの例示されるＥｔＯ滅菌サイクルは多くのプロセスを有するが、一般的にはプロセス及び／又はパラメーターの４つの基本的なグループ：１）予備プロセシング又は予備コンディショニング；２）チャンバ洗浄及びコンディショニング；３）滅菌及び４）脱気に分類できる。例示されるＥｔＯ滅菌サイクルに関するプロセス／パラメーターの予備プロセシンググループの第１の実施形態を以下の表１に示す。
【００６５】
【表１】
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【００６６】
プロセスの予備プロセシンググループはシリンジ／バイアル／容器が如何なる細菌をも「活性」又は「励起」の状態にし、これにより如何なる細菌／微生物も生育し、ＥｔＯガスに対してより敏感であるように予備コンディショニングするように設計される。これを行うためには、プロセスの予備プロセシンググループはシリンジ／バイアル／容器及びそれらの内容物を予備コンディショニングするために温度及び湿度を上昇させることを目標とする。１つの実施形態において、プロセスの予備プロセシンググループは、最小温度に設定されている例えばルーム又はチャンバのような予備コンディショニング領域にシリンジ／バイアル／容器を置くことにより開始される。代替的に、予備プロセシングステップは、後に詳述する通り滅菌サイクルのパラメーターの他のものに対して使用される滅菌チャンバの中で行ってよい。1つの例示されるアレンジメントにおいて、最小初期開始温度は４０〜１２５°Ｆの範囲内であってよい。別の特定の例においては、初期開始温度は、室温、即ち約７０°Ｆであってよい。
【００６７】
初期開始温度から、予備プロセシング領域の温度を、それから予備コンディショニング温度まで上昇させる。1つの例示されるアレンジメントにおいて、温度範囲は約９０〜１３０°Ｆ内である。別の例示されるアレンジメントにおいて、予備コンディショニング温度の範囲は９０〜１１０°Ｆ内であってよい。１つの特定の例において、予備プロセシング温度は１００°Ｆに設定する。
【００６８】
湿度はまたプロセスの予備プロセシンググループにおいて上昇させる。より詳細には、予備プロセシング領域における予備コンディショニング湿度は、４５〜８５％の相対湿度の範囲まで上昇させる。別の例示されるアレンジメントにおいて、予備コンディショニング湿度は４５〜９５％の範囲まで上昇させる。１つの特定の例において、予備コンディショニング湿度は６０％に設定する。
【００６９】
如何なる細菌／微生物も適切に生育させるためには、シリンジ／容器は予備プロセシング時間の間、予備プロセシング領域／チャンバ中に残存する。時間は、ルーム／チャンバの近似する温度及び湿度に到達する製品の温度及び温度に依存する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、予備プロセシングルーム／チャンバ中にシリンジ／容器が残存する時間の範囲は６時間〜９６時間である。別の例示されるアレンジメントにおいて、予備プロセシングルーム／チャンバ中にシリンジ／容器が残存する時間の範囲は１８〜９６時間である。シリンジ／容器に滅菌プロセスを行う（そして後に詳述する通り滅菌チャンバまで移動させる）前は、シリンジ／容器の温度は４５〜１２５°Ｆの範囲である。別の例示される構成においては、予備コンディショニング後、シリンジ／容器は概ね９０〜１１０°Ｆの範囲である。
【００７０】
更に、予備コンディショニング後、1つの例示されるアレンジメントにおいて、シリンジ／容器の相対湿度は４５〜８５%の範囲内である。別の例示されるアレンジメントにおいて、シリンジ／容器の相対湿度は４５〜９５%の範囲内である。
【００７１】
プロセスの予備プロセシンググループ／パラメーターを完了すると、必要であれば、それからシリンジ／容器をチャンバ洗浄及びコンディショニングに曝露する。ＥｔＯ滅菌サイクルに関するプロセス／パラメーターのチャンバ洗浄及びコンディショニンググループの第１の実施形態を以下の表２に示す。
【００７２】
【表２】
2019519298.tif 000005
【００７３】
プロセス／パラメーターの洗浄／コンディショニンググループがチャンバから空気の大部分（１つの例示されるアレンジメントにおいて＞９７%）を除去するために実施されるため、ＥＯガス／空気混合物は爆発性ではない。更に又、プロセス／パラメーターの洗浄／コンディショニンググループは、領域／チャンバに水分と熱の両方を添加するために実施されるため、ＥＯガスがチャンバに注入された場合に、上記予備プロセシングステップにおいて曝露された細菌／微生物は根絶されることになる。シリンジ／容器が適切領域に適切に封止されると、領域／チャンバの温度を滅菌温度まで上昇させる。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滅菌温度は８５〜１３０°Ｆの範囲内に上昇させる。別の例示されるアレンジメントにおいて、滅菌温度は１０５〜１２５°Ｆの範囲内に上昇させる。更に別の例示されるアレンジメントにおいて、滅菌温度の目標温度は１１５°Ｆである。
【００７４】
滅菌温度まで温度を上昇させると同時に、滅菌領域に脱気プロセスを行うことによりシリンジ／容器から空気を除去する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、脱気プロセスは１〜２４ｉｎＨｇＡの範囲内の真空圧を適用する。別の例示されるアレンジメントにおいて、初期脱気プロセスは約６ｉｎＨｇＡの真空圧を適用する。更に別の例示されるアレンジメントにおいて、初期脱気プロセスは約１０ｉｎＨｇＡの真空圧を適用する。真空圧の許容可能な公差は０.５ｉｎＨｇＡである。
【００７５】
脱気プロセスが所望のセットポイント、例えば１０ｉｎＨｇＡに達すると、真空を停止してよく、リークテストを実施することにより滅菌領域が適切に封止されていることを確認する。脱気圧がリークテストの継続時間に対して許容可能な公差内のセットポイントのままであれば、次に洗浄／コンディショニングプロセスは圧力注入ステップに進行する。しかしながら、リークテストに失敗すれば、滅菌領域に何れかの不良封止がないか検査しなければならず、そして予備プロセシング操作をシリンジ／容器に対して反復しなければならない。1つの例示されるアレンジメントにおいて、リークテストは５〜６０分の範囲内で実施する。１つの特定の例において、リークテストは５分間実施する。
【００７６】
リークテストが良好であれば、１つの例示される任意の実施形態において、滅菌領域内の圧力が所定の圧力限度まで上昇するか、あるいは所望の相対湿度セットポイントが直接計測により達成される（即ち滅菌領域が相対湿度を示すセンサー１つ以上を含む場合）まで、滅菌領域の相対湿度を上昇させるなどにより、シリンジ／容器に水分を導入してよい。圧力注入ステップを省略する場合、プロセス中の次のステップは後述する通り滅菌領域に窒素ガスを注入することである。
【００７７】
湿度注入に関しては、１つの例において、０．５〜３.０ｉｎＨｇＡの相対湿度の目標範囲となるまで滅菌領域（シリンジを含む）に水分を注入することにより所定の滞留圧を達成する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滞留圧は２.３〜１４.０ｉｎＨｇＡの範囲内であってよい。所望の滞留圧に到達すると、相対湿度水準を所定の滞留時間維持する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滞留時間は１５〜１２０分の範囲内である。滞留時間が経過すると、滅菌領域の相対湿度が確認される。４７.６〜９１.９%の範囲内の相対湿度が許容できることが本発明者等により決定されている。圧力注入が失敗した場合は、サイクルを中止することになる。
【００７８】
湿度注入の後（又は湿度注入を省略する場合はリークテストの後）、次に窒素ガスが加圧下に滅菌領域中に注入される。1つの例示されるアレンジメントにおいて、窒素ガスは、３０.５ｉｎＨｇＡまで注入される。別の例示されるアレンジメントにおいて、窒素ガスは約２８ｉｎＨｇＡとなるように注入される。別の例示されるアレンジメントにおいては、窒素ガスは２６〜２７ｉｎＨｇＡの範囲で注入される。
【００７９】
次に、滅菌領域は別の脱気プロセスを実施する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滅菌領域は、１〜２４ｉｎＨｇＡの範囲内の真空圧にさらされる。別の例示されるアレンジメントにおいて、滅菌チャンバは、約６ｉｎＨｇＡの真空圧セットポイントにさらされる。別の例示されるアレンジメントにおいて、滅菌領域は、約１０ｉｎＨｇＡの真空圧セットポイントにさらされる。本発明者等は０.５ｉｎＨｇＡの公差が第２の脱気プロセスに関して許容できることを決定している。
【００８０】
窒素脱気プロセスの後、上記した窒素加圧／脱気プロセスを反復してもよいが、必須ではない。例えば、１つの示されるアレンジメントにおいて、窒素加圧／脱気プロセスは１〜４回の範囲内で反復される。別の例示されるアレンジメントにおいて、窒素加圧／脱気プロセスは約２回反復される。別の例示されるアレンジメントにおいて、窒素加圧／脱気プロセスは３回反復される。
【００８１】
窒素脱気プロセスの後、更に水蒸気を滅菌領域中に導入することにより相対湿度水準を上昇させてよい。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滅菌領域（シリンジ／容器を含む）に０.５〜３.０ｉｎＨｇＡの相対湿度の目標範囲まで水分を注入する。別の例においては、滅菌領域に１.５ｉｎＨｇＡの目標範囲まで水分を注入することにより所定の滞留圧を達成する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滞留圧は２.３〜１４.０ｉｎＨｇＡの範囲内であってよい。別の例示されるアレンジメントにおいて、目標滞留圧は１０〜１４ｉｎＨｇＡの範囲内であってよい。更に別の例示されるアレンジメントにおいては、目標滞留圧は６.５又は１１.５であってよい。所望の滞留圧に達すると、相対湿度水準は所定の滞留時間維持される。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滞留時間は１５〜１２０分の範囲内である。別の例示されるアレンジメントにおいて、７５.０分の滞留時間が許容できることが分かっている。
【００８２】
プロセスのチャンバ洗浄及びコンディショニンググルーが完了すると、次に、シリンジ／容器にＥｔＯ滅菌プロセスを行う。プロセスのＥｔＯ滅菌グループ及びＥｔＯ滅菌サイクルに関するパラメーターの第１の実施形態を以下の表３に示す。
【００８３】
【表３】
2019519298.tif 000006
【００８４】
プロセスのＥｔＯ滅菌グループは所定の圧力レベルに到達するまで滅菌領域中にＥｔＯガスを導入することにより開始する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、圧力水準は約１０.７〜２９.９ｉｎＨｇＡの範囲内にある。別の例示されるアレンジメントにおいて、目標圧力水準は２０ｉｎＨｇＡである。更に別の例示されるアレンジメントにおいては、目標圧力水準は１９ｉｎＨｇＡである。
【００８５】
次に、滅菌領域内のＥｔＯ濃度がＥｔＯ注入後の予め設定された目標水準にあることを確認する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、適切な目標範囲は１５０〜８００ｍｇ／Ｌである。別の例示されるアレンジメントにおいて、目標範囲は約３１５〜４７４.５ｍｇ／Ｌである。1つの例示されるアレンジメントにおいて、４２１.７ｍｇ／Ｌの設定目標が望ましい。或いは、生物学的インジケーターを用いて滅菌チャンバ内のＥｔＯ濃度を確認してよい。
【００８６】
そのＥｔＯ濃度に達すると、窒素ブランケットを導入してよい。１つの例示されるアレンジメントにおいて、窒素ブランケットの目標範囲は３０ｉｎＨｇＡまでである。別の例示されるアレンジメントにおいては、適切な目標範囲は２５.５〜２７.０ｉｎＨｇＡであってよい。
【００８７】
滅菌領域内のＥｔＯ濃度は適切な滞留時間、ある設定温度において維持される。1つの例示されるアレンジメントにおいて、滞留温度は１０２〜１４０°Ｆの範囲内にある。或いは、滞留温度は１１０〜１２５°Ｆの範囲内にあってよい。滞留時間は１〜２４時間の範囲内にあってよい。別の例においては、滞留時間は４〜８時間の範囲内にあってよい。更に別の例示されるアレンジメントにおいては、４時間の滞留時間を用いる。
【００８８】
滞留時間の間、ＥｔＯ濃度が所定のセットポイント未満に低下した場合、最小滞留時間の間、セットポイントより高値にＥｔＯ濃度が維持できるまで、追加的なＥｔＯ補充分を注入してよい。ＥｔＯ注入はＥｔＯ滅菌操作の間、１０回まで使用してよい。
【００８９】
プロセスのＥｔＯ滅菌グループが完了すると、次にシリンジ／容器を洗浄及び後曝露プロセスを行う。ＥｔＯ滅菌サイクルに関するプロセス／パラメーターの洗浄及び後曝露グループの第１の実施形態を以下の表４に示す。
【００９０】
【表４】
2019519298.tif 000007
【００９１】
プロセス／パラメーターの洗浄／曝露グループは滅菌領域からＥｔＯガス及び窒素を脱気することにより滅菌領域からＥｔＯガスを除去することにより開始する。１つの例示されるアレンジメントにおいて、真空圧は１〜２４ｉｎＨｇＡの範囲内で滅菌領域に適用される。６ｉｎＨｇＡの真空圧が適切な真空水準であることが本出願の本発明者等により見出されている。脱気圧は１〜３０分間適用される。
【００９２】
次に、窒素ガスを加圧下に滅菌チャンバ中に注入する。1つの例示されるアレンジメントにおいて、窒素ガスは３０.５ｉｎＨｇＡまで注入される。別の例示されるアレンジメントにおいて、窒素ガスは約２７ｉｎＨｇＡで注入されている。別の例示されるアレンジメントにおいて窒素ガスは２７〜２８ｉｎＨｇＡの範囲で注入される。窒素ガス注入は１〜３０分間実施される。このプロセスは４回まで反復してよい。1つの例示されるアレンジメントにおいて、窒素ガスの注入は３回反復される。
【００９３】
窒素ガス注入を完了した後、滅菌領域は脱気圧まで脱気される。１つの例示されるアレンジメントにおいて、約１〜２４ｉｎＨｇＡの真空圧が適用される。別の例示されるアレンジメントにおいて、６ｉｎＨｇＡの真空圧が許容できることが分かっている。更に別の例において、１０ｉｎＨｇＡの真空圧が許容できることが分かっている。
【００９４】
次に、滅菌領域の空気洗浄ステップを実施する。３０.５ｉｎＨｇＡまでの圧力下で空気が注入される。1つの例示されるアレンジメントにおいて、空気洗浄のための圧力範囲は２７〜２８ｉｎＨｇＡである。滅菌領域は１〜３０分間空気洗浄をされる。空気洗浄は６回まで反復してよい。1つの例示されるアレンジメントにおいて、空気洗浄は３回反復してよい。別の例示されるアレンジメントにおいて、空気洗浄プロセスは４回反復してよい。
【００９５】
空気洗浄を完了した後、後に詳述する通り、滅菌領域を大気中に開放し、予め充填されたシリンジを含有する製品パレットを取り出して製造施設内のエアレーション施設に移動させる。代替的に、製品パレットを滅菌領域に留めてよい。1つの例示されるアレンジメントにおいて、施設のエアレーション領域内のエアレーション温度は９５〜１２０°Ｆの範囲内であってよい。製品パレットは２４〜１２０時間の範囲内でエアレーションされてよい。
【００９６】
ここで図８を参照しながら滅菌プロトコルの構成を説明する。より詳細には、図８のフローチャートは本明細書において説明する滅菌プロトコルに関する代替の製品フロー（即ちシリンジ、バイアル又は他のアイテム）を示す。下記のプロトコルは中に滅菌感受性材料を含有する他の容器にも適用してよいが、説明を容易にするために、シリンジのＥｔＯ滅菌の場合において製品フローが記載されている。
【００９７】
実線矢印Ａで示す第１のアレンジメントにおいて、プロセスの予備プロセシング／予備コンディショニンググループはシリンジ（又はシリンジのグループ）を施設内の予備コンディショニング領域に置くことによって開始する。次にプロセスの予備プロセシング／予備コンディショニンググループは全て予備コンディショニング領域中で実施される。プロセスの予備プロセシング／予備コンディショニンググループが完了すると、次にシリンジを滅菌チャンバ／領域まで移動させる。滅菌チャンバ／領域に入ると、製品フローＡにおいては、シリンジはプロセスのチャンバ洗浄／コンディショニング、滅菌及び脱気グループの対象とされる。最後にシリンジをエアレーションするためのエアレーション領域まで移動させてよい。
【００９８】
別の代替のアレンジメントにおいて、プロセスのグループの全て（即ち予備プロセシング／予備コンディショニング、チャンバ洗浄／コンディショニング、滅菌及び脱気、（エアレーションを含む）を単一の領域又はチャンバにおいて「オールインワン」プロセスとして行ってよい。この製品フローを図８におけるエレメントＢにより示す。
【００９９】
更に代替のアレンジメントとして、破線Ｃで示す通り、製品フローはプロセスの予備プロセス／予備コンディショニンググループを予備プロセシング領域／チャンバ中で実施することを含む。完了すると、シリンジを滅菌チャンバ／領域に移動し、そこでプロセスの残余のグループを実施する（即ちチャンバ洗浄／コンディショニング、エアレーションを含む滅菌及び脱気）。
【０１００】
小破線Ｄで示される製品フローアレンジメントにおいては、シリンジに対して、例えば滅菌チャンバ／領域中などの同じ場所で、プロセスの予備プロセシング／予備コンディショニンググループ及びプロセスのチャンバ洗浄／コンディショニング及び滅菌グループを実施する。チャンバ／領域の脱気が完了すると、シリンジを施設のエアレーション領域にまで移動させる。
【０１０１】
製品フローパスＥ〜Ｈで示される製品フローアレンジメントは、プロセスのグループの特定の態様を反復することを含む。より詳細には、点と破線が交互する線Ｅで示される製品フローパスは、まずシリンジを予備コンディショニング領域中でステップの予備プロセシンググループの対象とすることを含む。次に、シリンジを、プロセスの予備コンディショニンググループを反復し、そして、プロセスのチャンバ洗浄／コンディショニング、滅菌及び脱気（エアレーションを含む）グループを完了する滅菌チャンバまで移動させる。次にシリンジを施設中のエアレーション領域に移動させ、再度エアレーションしてよい。
【０１０２】
小点線Ｆで示される製品フローアレンジメントにおいては、シリンジをまず予備コンディショニング領域中でステップの予備プロセシンググループの対象とする。次に、シリンジを、プロセスのチャンバ洗浄／コンディショニング、滅菌及び脱気グループを実施する滅菌チャンバまで移動させる。次にシリンジを施設中のエアレーション領域に移動させ、再度エアレーションしてよい。
【０１０３】
長破線Ｇで示される製品フローアレンジメントにおいては、シリンジをまず予備コンディショニング領域中でステップの予備プロセシンググループの対象とする。次に、シリンジを、ステップの予備プロセシンググループを反復し、そこでプロセスのチャンバ洗浄／コンディショニング、滅菌及び脱気グループを実施する滅菌チャンバ／領域まで移動させる。次にシリンジをエアレーション施設に移動させ、エアレーションしてよい。
【０１０４】
追加的な代替製品フローアレンジメントを二点破線Ｈで示す。このアレンジメントにおいては、シリンジを予備コンディショニング領域中でのステップの予備プロセシンググループの対象とする。次に、シリンジを滅菌チャンバまで移動させ、そこで次に別の予備プロセシング／予備コンディショニングステップを実施し、更にシリンジにエアレーションを含むステップのチャンバ洗浄／コンディショニング、滅菌及び脱気グループの対象とする。
【０１０５】
上記した滅菌操作の有効性を確認するために一連の試験試料を調製した。試験のためのサンプルサイズは合計６０個の予め充填されたシリンジアセンブリ１００であり、これを１０個のシリンジアセンブリ１００の６群に分割した。それぞれのシリンジアセンブリ１００の各チャンバ２３０は生理食塩液５ｍＬを充填し、先端キャップ１１５がバレル１０５の末端に固定されたバレル１０５のチャンバ２３０を含む。１０個のシリンジアセンブリ１００の１セットを対照試料（群１とする）として選択し、これらには如何なる滅菌操作も実施しなかった。
【０１０６】
１０個のシリンジアセンブリ１００の第２のセットは群２とした。群２のシリンジは二回のＥｔＯ滅菌サイクル（後に詳述）に曝露した。
【０１０７】
１０個のシリンジアセンブリ１００の第３のセットは群３とした。群３のシリンジアセンブリ１００は蒸気滅菌のみに曝露した。
【０１０８】
１０個のシリンジアセンブリ１００の第４のセットは群４とした。群４のシリンジアセンブリ１００は蒸気滅菌及び２回のＥｔＯ滅菌サイクル（後に記載）に曝露した。
【０１０９】
１０個のシリンジアセンブリ１００の第５のセットは群５とした。群５のシリンジアセンブリ１００は１回のＥｔＯ滅菌サイクル（後に記載）に曝露した。
【０１１０】
１０個のシリンジアセンブリ１００の最後のセットは群６とした。群６は蒸気滅菌及び１回のＥｔＯ滅菌サイクル（後に記載）に曝露した。
【０１１１】
群１〜６の各シリンジから得たＮａＣｌ生理食塩溶液のｐＨを、確度水準±０．０２ｐＨでｐＨ値を読み取るための許容可能な試験プロトコルを用いて試験した。対照群（群１）及び群２、４及び６の各シリンジから得たＮａＣｌ生理食塩溶液の残存ＥＯ及びＥＣＨを、フレームイオン化検出器を有するガスクロマトグラフィーを用いるもののような許容可能な試験プロトコルを用いて試験した。各グループ試験の平均結果を以下の表５に示す。
【０１１２】
【表５】
2019519298.tif 000008
【０１１３】
上記の表からわかる通り、ｐＨシフトは許容可能な範囲内であり、ＵＳＰ条件に十分合致する最終ｐＨ水準をもたらした。より詳細には、群２〜６の溶液のｐＨは全て４.５〜７.０の範囲内であった。更に又、残留ＥＯ及びＥＣＨもＦＤＡ要件に十分合致した。より詳細にはＥＯ残留結果は４mg／装置の限度未満であり、ＥＣＨ残留結果は９mg／装置の限度未満だった。
【０１１４】
本開示は、シリンジ並びにバイアルのような予め充填された重合体容器の規制準拠製造及びＥｔＯガス滅菌（充填後及びオートクレーブ）に関する製造方法、ＥｔＯ滅菌プロセス及びサイクル、パラメーター、及び範囲を提供する。このような予め充填された容器に適する材料は０.９%ＮａＣｌ規定生理食塩液、ヘパリン加生理食塩液、又は他の液体を含む。上記した複雑な方法の正しい適用は、容器内のＥｔＯ感受性流体へのＥｔＯガスの侵入を伴うことなく結果的に滅菌された予め充填された容器を作製する。本明細書に開示した方法はＥｔＯガス侵入の多くの考えられる許容できない副作用、例えば、４.５〜７.０の範囲外のｐＨシフト；ＥＯ−ＥＣ−ＥＧ残留物のような毒性副生成物；±５％を超える０.９%ＮａＣｌの力価シフト；３０＋のＥｔＯ滅菌プロセスサイクルパラメーターの１つ以上の名目値の不適切な選択により起こるプランジャーの動き及び漏れに起因する含有量（ｍＬ）の変動を引き起こさない。本明細書に開示した方法の発見は、標準的な呼吸可能な医療操作用の滅菌トレイ（即ち簡易トレイ）、キットパウチ、又は他の要素を有するパッケージ中に未パッケージング状態（即ち追加的な使用者や、不便な保護用のＥＴＯバリア性のオーバーパッケージホイル等を伴わない状態）で安全に入れることができるか、或いは容器を個別にパッケージングしてＥｔＯ滅菌を行い、そして技術者によりパッケージから取り出すか滅菌操作トレイから持ち上げられた時にそのまま直接輸液に使用可能である、シリンジ及びバイアルのような非ガラスの予め充填された容器を含む能力をもたらした。
【０１１５】
本明細書に記載したプロセス、システム、方法、経験則等に関しては、このようなプロセス等のステップは特定の順序の手順に従って生じるように記載してきたが、そのようなプロセスは本明細書に記載した順序ではない順序において実施される記載したステップで実施可能であると理解されなければならない。更に又、特定のステップは同時に実施されること、他のステップを追加できること、又は本明細書に記載する特定のステップを省略できることも理解しなければならない。換言すれば、本明細書におけるプロセスの記載は特定の実施形態を説明する目的で提示したものであり、請求項記載の発明に如何なる制限ももたらさない。
【０１１６】
従って上記の記載は説明を意図しており、制約するものではない。提示した例ではない多くの実施形態および適用例は上記の記載を読む時により明らかとなる。本発明の範囲は上記の記載を参照することではなく、むしろ添付の請求項とそのような請求項に係る等価物の全範囲を参照することにより決定すべきである。本明細書に記載した技術において将来開発が行われるはずであり、開示したシステム及び方法はそのような将来の実施形態に組み込まれるはずであることが予測され、意図される。総括すれば、本発明は改変及び変形が可能であり、後述する請求項によってのみ限定されると理解すべきである。
【０１１７】
請求項で使用する全ての用語は、それに反対する特段の明示的な記載が無い限り、当業者の理解する通りの最も広範で合理的な構造及びそれらの通常の意味を有することを意図している。特に、“a” “the” “said”といった単数表記の使用は、それに反対する特段の明示的な記載が無い限り、示されたエレメント１つ以上を指すと読み取らなければならない。
【図１】
2019519298.tif 000009
【図２】
2019519298.tif 000010
【図３Ａ】
2019519298.tif 000011
【図３Ｂ】
2019519298.tif 000012
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
2019519298.tif 000016
【図６Ａ】
2019519298.tif 000017
【図６Ｂ】
2019519298.tif 000018
【図７Ａ】
2019519298.tif 000019
【図７Ｂ】
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【図８】
2019519298.tif 000021
【国際調査報告】
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2019519298.tif 000023