(57)【要約】  本発明は、活性成分としてＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，メタンスルホン酸塩を含む分散性錠剤、それを調製する方法、およびそれを使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化合物Ａ、（ｂ）ヒプロメロース、および（ｃ）錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む分散性錠剤であって、前記化合物Ａは、前記錠剤の総重量に対して５重量％〜４０重量％の量で存在する、分散性錠剤。
【請求項２】
ヒプロメロースが、前記錠剤の総重量に対して約１重量％〜約１３重量％で存在する、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項３】
ヒプロメロースが、前記錠剤の総重量に対して約５重量％〜約１０重量％で存在する、請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項４】
ヒプロメロースが、２０℃で２重量％の水中で測定した場合、４ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ・ｓ、好ましくは５ｍＰａ・ｓの公称粘度、および２８％〜３０％のメトキシル置換を有する、請求項３に記載の分散性錠剤。
【請求項５】
ヒプロメロースが、２０℃で２重量％の水中で測定した場合、８０ｍＰａ・ｓ〜１２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは１００ｍＰａ・ｓの粘度、および１９％〜２４％のメトキシル置換を有する、請求項３に記載の分散性錠剤。
【請求項６】
欧州薬局方２．９．１の崩壊試験に従って測定される崩壊時間、つまり１５℃〜２５℃の水中での錠剤の崩壊時間が３分以下である、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項７】
欧州薬局方２．９．８の錠剤の粉砕抵抗性試験に従って測定される硬度の平均値が５５Ｎ以下である、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項８】
前記薬学的に許容される添加剤が、
（ｉ）前記錠剤の総重量に対して約３５重量％〜７０重量％の総量の少なくとも１種の充填剤、
（ｉｉ）前記錠剤の総重量に対して約２．５重量％〜１３重量％の総量の少なくとも１種の崩壊剤、
（ｉｉｉ）前記錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２重量％の総量の少なくとも１種の滑沢剤、および
（ｉｖ）前記錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２．５重量％の総量の少なくとも１種の流動化剤
を含む、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項９】
前記充填剤がマンニトールおよび微結晶性セルロースである、請求項８に記載の分散性錠剤。
【請求項１０】
マンニトールおよび微結晶性セルロースが、約２．５：１〜２：１の重量比で存在する、請求項９に記載の分散性錠剤。
【請求項１１】
前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項８から１０のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１２】
クロスポビドンが、前記錠剤の総重量に対して約５重量％〜１０重量％で存在する、請求項１１に記載の分散性錠剤。
【請求項１３】
前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項８から１２のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１４】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項８から１３のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１５】
組成物を必要とする患者に請求項１に記載の分散性錠剤を投与する方法であって、（ｉ）前記組成物を水性媒体と組み合わせるステップ、（ｉｉ）前記組成物を前記水性媒体中に分散させて分散液を形成するステップ、および（ｉｉｉ）前記分散液を摂取するステップ、を含む、方法。
【請求項１６】
がんの治療に使用するための、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項１７】
ＢＲＡＦ変異陽性の固形腫瘍であるがんの治療に使用するための、請求項１６に記載の分散性錠剤。
【請求項１８】
（ｉ）前記化合物Ａと少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を混合するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた混合物を造粒するステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた前記混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップ
を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の分散性錠剤を調製する方法。
【請求項１９】
前記造粒ステップ（ｉｉ）が乾式造粒である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
乾式造粒が、造粒ミルを用いたローラー圧縮によるものである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2019529343.tif 000002
で表され、ダブラフェニブメシル酸塩またはＴａｆｉｎｌａｒ（登録商標）として公知であり、以下、化合物Ａと称されるＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，メタンスルホン酸塩を含む経口懸濁剤用の分散性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（以下、化合物Ｂ）は、全開示が参照により本明細書に組み込まれる、国際出願日が２００９年５月４日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号であって、国際公開日が２００９年１１月１２日である国際公開番号ＷＯ２００９／１３７３９１号において、ＢＲＡＦ活性の阻害剤として、特にがんの治療において有用である、遊離塩基として、その薬学的に許容される塩および溶媒和物とともに開示され、請求される化合物である。化合物Ｂは、実施例５８ａの化合物である。
【０００４】
化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号に記載されているように調製することができる。化合物Ｂは、全開示は参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年７月１４日に公開された米国特許出願公開第２０１１／０１７２２１５号に記載されているように調製することができる。
【０００５】
適切には、化合物Ｂは、メタンスルホン酸塩、または本明細書で定義される化合物Ａもしくはダブラフェニブメシル酸塩の形態で調製される。化合物Ｂの他の適切な薬学的に許容される塩形態には、硫酸塩、塩酸塩およびナトリウム塩の形態が含まれる。塩形態は、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号または米国特許出願公開第２０１１／０１７２２１５号の記載から当業者によって調製することができる。化合物Ａは、米国特許出願公開第２０１１／０１７２２１５号の実施例５８ｄ〜ｅにおいて調製される。
【０００６】
固体経口医薬剤形は、薬学的に活性な化合物を投与するための一般的で有用な医薬形態である。錠剤、カプセル剤、ペレット剤、ロゼンジ剤、および散剤を含む、このような様々な形態が公知である。
【０００７】
しかしながら、商業規模での許容される固体経口医薬剤形の製剤化は容易ではない。インビボで投与した場合、薬学的に活性な化合物の薬物動態学的特性は、製剤に応じて実質的に変化し得る。製剤は、最適以下の治療薬レベルに関連する望ましくない効果（例えば、毒性）も最小限に抑えながら、所望の治療薬レベルを達成するのに十分な特定量の薬学的に活性な化合物を送達し得るものでなければならない。さらに、製剤および製造方法は、使用されるまでその完全性を維持する不可欠な剤形を提供するようなものでなければならない。剤形はまた、使用時に所望のプロファイルを提供するために許容される崩壊および溶解特性を保有しなければならない。
【０００８】
化合物Ａなどの薬学的に活性な化合物は、高品質の剤形を調製する際に特定の課題を提示する。メシル酸の塩形態は化合物Ａのバイオアベイラビリティーを増大させることが見出されているが、一方、化合物Ａは、強酸性水性媒体に非常にわずかに可溶性であり、弱酸性、中性ｐＨおよび塩基性媒体に実際に不溶性である高透過性および低溶解性化合物である。製剤業者は、安全で効果的であり、使いやすい固形経口医薬剤形を調製するために、薬物固有の化学的性質と各添加剤の性質とのバランスをとる必要がある。
【０００９】
錠剤およびカプセル剤などの化合物Ａの固体剤形は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２６８２号に開示されている。５０ｍｇおよび７５ｍｇのカプセル剤の形態である化合物Ａは、単剤療法としてまたはトラメチニブと組み合わせたＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異陽性転移性黒色腫の治療についてＦＤＡによって承認されている。化合物Ａとトラメチニブの組み合わせはまた、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異陽性転移性非小細胞肺がんの治療に対してＦＤＡによって承認されている。化合物Ａの安全性および有効性は、最近の第Ｉ相試験でＢＲＡＦ突然変異陽性の固形腫瘍の小児治療として現在評価されている。しかしながら、小児患者集団について予測される化合物Ａの標的用量は、現在のカプセル製剤によってもたらされるものよりも実質的に低い場合がある。
【００１０】
錠剤およびカプセル剤は成人での使用に許容され得るが、このような製剤は、小児または錠剤およびカプセル剤を飲み込むことが困難である個体においては望ましくないかまたは実用的でない場合がある。小児科集団では、多くの場合、患者が摂取する前に、最初に摂取可能な水性媒体中に分散させることができる、散剤または錠剤などの経口投与用の分散性組成物を提供することがより望ましい。経口懸濁剤用の粉末とは異なり、分散性錠剤製剤は、通常、薬物を無駄にすることなく水性媒体中に懸濁するためのより短い再構成時間を提供する。
【００１１】
分散性固体組成物、具体的には、懸濁剤として経口投与用の医薬分散性錠剤（本明細書では「経口懸濁剤用の分散性錠剤」とも称する）を小児に投与するのに便利であり、化合物Ａの１日投薬量を提供する商業規模で提供することが望ましい。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、水で再構成するのに適した、化合物Ａの経口懸濁剤用の医薬分散性錠剤に関する。さらに、本発明は、分散性錠剤を調製する方法、ならびに分散性錠剤を使用する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一実施形態では、本発明は、化合物Ａを含有する経口医薬剤形に関し、好ましくは剤形は分散性錠剤形態であり、好ましくは剤形は商業規模で製造される。
【００１４】
本明細書で使用するとき、用語「分散性錠剤」とは、水性懸濁剤として経口投与するために、水相、好ましくは水に分散性である錠剤の形態である医薬製剤を意味する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、錠剤の総重量に対して５重量％〜４０重量％の量で存在する化合物Ａを含む分散性錠剤に関する。
【００１６】
一実施形態では、本発明は、錠剤の総重量に対して５重量％〜４０重量％の量で存在する治療有効量の化合物Ａを含む分散性錠剤に関する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「改善された特性」およびその派生語は、本発明の態様を利用しない製剤と比較した場合、本発明の態様を利用する分散性錠剤からの化合物Ａのインビボ放出の薬物動態プロファイルにいくつかの利点を企図し、適切には製剤は商業規模で製造される。改善された特性の例としては、分散性錠剤を水性ビヒクルと混合した場合の経口バイオアベイラビリティーの増加、物理的および化学的安定性の改善、光安定性の改善、一貫した薬物動態プロファイル、改善した薬物動態プロファイル、一貫した溶解速度および安定な経口医薬製剤が挙げられる。
【００１８】
化合物Ａは、高い透過性および低い水溶性を有することが公知である。水中では、化合物Ａは過飽和溶液を形成し、ダブラフェニブ遊離塩基への迅速な溶液媒介変換または沈殿を受ける傾向がある。化合物Ａの沈殿を遅延させ、長期間にわたって過飽和溶液を維持することは、インビボでのより大きな吸収を可能にするために特に重要であり、化合物Ａのより高い生バイオアベイラビリティーをもたらす。
【００１９】
化合物Ａの相対的バイオアベイラビリティーは、製剤の溶解特性に依存することが見出された。特に、化合物Ａのカプセル製剤の解離速度は、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）ポリマーカプセルシェル材料の存在によって影響を受けることが見出された（Ouellet et. al., J. Pharm. Sci., 102(9): 3100-3109）。化合物Ａのゼラチンおよびヒプロメロースカプセル製剤を比較したインビトロ溶解試験は、ゼラチンカプセルと比較してヒプロメロース（カプセルの総重量で２０％超を占める）カプセルを用いた場合、高い溶解パーセンテージを示し、ダブラフェニブの沈殿を遅延させ、長期間にわたって過飽和溶液を維持し、より高い経口バイオアベイラビリティーをもたらした（Ouellet et. al., J. Pharm. Sci., 102(9): 3105-3107）。
【００２０】
一実施形態では、本発明はまた、
（ａ）化合物Ａ、
（ｂ）ヒプロメロース、および
（ｃ）分散性錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤
を含む分散性錠剤に関し、ここで、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の量は、分散性錠剤の総重量に対して、活性部分の含有量の重量パーセンテージとして計算すると、分散性錠剤の総重量に対して約５重量％〜４０重量％、好ましくは約１５重量％であり、ヒプロメロースの量は、分散性錠剤の総重量に対して約１重量％〜２５重量％、好ましくは約５重量％〜１０重量％で変化し得る。
【００２１】
化合物Ａの分散性錠剤の製剤化における１つの特定の困難は、高レベルのヒプロメロースの使用である。高レベルのヒプロメロースは、錠剤の崩壊および分散時間を延長することによって化合物Ａの分散性錠剤製剤における溶解プロファイルに悪影響を及ぼし得、剤形を不利なものにし、患者への投与前に十分に分散させた水性媒体調製物を調製するのに時間がかかる。ヒプロメロースレベルを最適化することに加えて、崩壊剤の選択は、水性媒体の存在下での錠剤の微細粒子への粉砕を促進するために重要である。
【００２２】
１種または複数の薬学的に許容される添加剤が分散性錠剤に存在し得、例えば、従来使用されているもの、例えば、少なくとも１つの充填剤(filler)、例えばラクトース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、少なくとも１種の崩壊剤(disintegrant)、例えば架橋ポリビニルピロリジノン、例えばクロスポビドン、少なくとも１種の流動化剤(glidant)、例えばコロイド状二酸化ケイ素、少なくとも１種の滑沢剤(lubricant)、例えばステアリン酸マグネシウム。
【００２３】
本明細書において言及されるこれらおよび他の薬学的に許容される添加剤および手順については、主題に関する広範な文献を参照されたい。特に、参照により本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Eighth Edition, edited by Paul J. Sheskey, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; and Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf、および先行する版を参照されたい。
【００２４】
化合物Ａの分散性錠剤の製剤化における別の特定の困難は、製品の表面積を増加させ、錠剤の固体粒子を一緒に保持する結合材料を軟化させるのに使用される崩壊剤の選択である。崩壊の開始時に、ヒプロメロースはその水和のために遊離水を使用してゲルを形成し、吸い上げ（毛細管作用）または膨潤に関して崩壊剤の水吸収を阻害し、それによって錠剤崩壊を延長させ得る。この現象は、製剤中のより高レベルのヒプロメロースでさらにより顕著であり、さらにより長い錠剤崩壊時間をもたらす。
【００２５】
本発明による適切な崩壊剤としては、限定されないが、スターチ、セルロース、架橋ポリマー、発泡剤、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルファ化スターチ、加工コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、例えばカルシム塩およびナトリウム塩が挙げられる。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、好ましくはクロスポビドンである。クロスカルメロースナトリウムは、高濃度ではゲル化し、したがって崩壊時間を長くし得ることが見出された。
【００２６】
本発明は、欧州薬局方２．９．１の崩壊試験（disintegration test）に従って崩壊時間装置を用いて測定した場合の崩壊時間（すなわち、１５℃〜２５℃の水中での錠剤の崩壊時間）が、例えば、水性媒体中、水中で、３分以下、好ましくは３分またはそれ未満である分散性錠剤を提供する。したがって、分散性錠剤は、迅速な再構成時間を提供し、したがって、例えば、小児に投与するのに便利である。これは、患者の良好なコンプライアンスをもたらす。
【００２７】
「崩壊時間」とは、崩壊時間装置において、１５℃〜２５℃の水中で分散性錠剤が崩壊するのに必要とする時間を意味する。
【００２８】
本発明の分散性錠剤は、水相、好ましくは水に分散可能である。
【００２９】
分散は視覚的に観察し得る。崩壊は、スクリーン上に残留物が残っていない場合に達成され、または残留物がある場合は、明らかに硬くなく、湿っていないコアを有する軟質の塊からなり、またはコーティングの断片（錠剤）のみがスクリーン上に残ることが考えられる。
【００３０】
分散性錠剤の錠剤硬度が増加するにつれて、崩壊時間が増加し、摩損度が減少することは公知である。したがって、崩壊時間が短いことは、機械的耐久性（すなわち、高い摩損度値）が潜在的に欠如している比較的軟質の錠剤によって一般的に実証されている。しかしながら、不十分な硬度を有する錠剤は、所望される前に（すなわち、包装、輸送、貯蔵中、または摂取のために錠剤を摂取可能な水性媒体に添加する前の任意の時間で）粉砕し、細かく砕かれまたは崩壊しやすい。
【００３１】
本発明は、高レベルのヒプロメロース、便利な懸濁剤再構成のための短い崩壊時間、および従来のバルク製品の取り扱いおよび一次包装に耐える低い摩損度を有する化合物Ａの分散性錠剤を提供することを目的とする。驚くべきことに、分散性錠剤の総重量に対して約１重量％〜１３重量％の総重量で化合物Ａおよびヒプロメロースを含む製剤は、欧州薬局方２．９．１の崩壊試験に従って崩壊時間装置を用いて測定した場合の崩壊時間（すなわち、１５℃〜２５℃の水中での錠剤の崩壊時間）は３分以下であり、１００回転後、１％未満の低い摩損度を有する、急速分散組成物を生成し得ることが見出された。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「薬物」または「活性成分」およびそれらの派生語は、他に定義されない限り、化合物ＡまたはＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，メタンスルホン酸塩を意味する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「化合物Ｂ」は、遊離または無塩および非溶媒和化合物としてのＮ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを意味する。化合物Ｂはまた、化合物Ａの量中の遊離または無塩および非溶媒和化合物の量を指す。
【００３４】
本明細書で使用される用語「商業規模」およびその派生語は、約２０ｋｇを超える直接圧縮混合物、適切には５０ｋｇを超える、適切には７５ｋｇを超えるバッチ規模、または少なくとも約５０，０００錠、適切には少なくとも７５，０００錠、適切には少なくとも１００，０００錠を調製するのに適したバッチサイズの調製を意味する。
【００３５】
「約」という用語は、およそ、〜の範囲内、大体、または周辺のことを意味する。「約」という用語が数値範囲と連動して使用される場合、それは、記載された数値の上下に境界を広げることによってその範囲を変動させる。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、記述された値の上下に１０％の分散で数値を変動するために使用される。
【００３６】
用語「有効量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または活性成分の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、または向上、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
【００３７】
したがって、化合物Ａを含有する分散性錠剤は、哺乳動物における新生物、特に感受性新生物（がんまたは腫瘍）の治療に使用され得る。本発明はまた、必要とする哺乳動物における新生物、特に感受性新生物を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の分散性錠剤中の治療有効量の化合物Ａを哺乳動物に投与することを含む。
【００３８】
本明細書で使用される「感受性新生物」は、キナーゼ阻害剤による治療に影響を受けやすい新生物、特にＲａｆ阻害剤による治療に影響を受けやすい新生物を指す。１つまたは複数のＲａｆファミリーキナーゼの不適切な活性に関連している新生物、特に、Ｒａｆファミリーキナーゼの突然変異、Ｒａｆファミリーキナーゼの過剰発現、またはＲａｆファミリーキナーゼの上流活性化因子の突然変異もしくはＲａｆファミリーキナーゼの上流活性化因子の過剰発現を示し、したがって、Ｒａｆ阻害剤による治療に影響を受けやすい新生物は、当該技術分野において公知であり、原発性と転移性の両方の腫瘍およびがんを含む。Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＳＭＩＣ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｓａｎｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/および背景技術において引用されたこれらの参考文献を参照されたい。
【００３９】
本発明の範囲内の感受性新生物の具体例としては、限定されないが、
バレット腺癌；
胆道癌；
乳がん；
子宮頸がん；
胆管癌；
膠芽腫、星状細胞腫（多形性膠芽腫を含む）および上衣腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍ならびに続発性ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系の外側に由来する中枢神経系の腫瘍への転移）を含む中枢神経系腫瘍；
大腸結腸癌を含む結腸直腸がん；
胃がん；
頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部の癌；
急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病などの白血病およびリンパ腫を含む血液がん；
肝細胞癌；
小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん；
卵巣がん；
子宮内膜がん；
膵臓がん；
下垂体腺腫；
前立腺がん；
腎臓がん；
肉腫；
黒色腫を含む皮膚がん；ならびに
甲状腺がん
が挙げられる。
【００４０】
前述のリストは、列挙された新生物のそれぞれを個々に開示することを意図している。１つの特定の実施形態では、感受性新生物は、Ｂ−Ｒａｆにおいて突然変異を示す新生物である。
【００４１】
別の実施形態において、必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において、感受性新生物（例えば、バレット腺癌；胆道癌；乳がん；子宮頸がん；胆管癌；膠芽腫、星状細胞腫（例えば、多形性膠芽腫）および上衣腫などの原発性ＣＮＳ腫瘍ならびに続発性ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系の外側に由来する中枢神経系の腫瘍への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸結腸癌を含む結腸直腸がん；胃がん；頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部の癌；急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病などの白血病およびリンパ腫を含む血液がん；肝細胞癌；小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん；卵巣がん；子宮内膜がん；膵臓がん；下垂体腺腫；前立腺がん；腎臓がん；肉腫；黒色腫を含む皮膚がん；ならびに甲状腺がん）の治療に使用するための化合物Ａの分散性錠剤が提供される。
【００４２】
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、化合物Ａ、および化学療法および放射線治療などのがんの治療に有用であることが公知であるさらなる活性剤（複数可）を含有する分散性錠剤の同時投与または任意の個別の連続投与のいずれかを意味する。本明細書で使用される場合、さらなる活性剤（複数可）という用語は、がんの治療を必要とする患者に投与された場合に有利な特性が公知であるまたは実証される任意の化合物または治療剤を含む。本明細書で使用するとき、「さらなる活性剤（複数可）」は、さらなる抗新生物剤（複数可）と交換可能に使用される。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は、互いに非常に近い時間に投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではない。例えば、１つの化合物は注射により投与され得、別の化合物は経口的に投与され得る。適切には、「同時投与」は、化合物Ａ、およびさらなる活性剤を含む第２の医薬剤形を含有する分散性錠剤から本質的になる。適切には、「同時投与」は、化合物Ａ、さらなる活性剤を含む第２の医薬剤形、および別のさらなる活性剤を含む第３の医薬剤形を含有する分散性錠剤から本質的になる。
【００４３】
典型的には、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤は、本発明でのがんの治療において同時に投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者は、関与する薬物およびがんの特定の特徴に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるかを認識することができる。本発明において有用な典型的な抗新生物剤としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびにがん代謝の阻害剤が含まれる。
【００４４】
現在発明されている医薬剤形と組み合わせてまたは同時に投与するためのさらなる活性剤（複数可）（抗新生物剤）の例は、化学療法剤である。
【００４５】
抗微小管剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的な薬剤である。抗微小管剤の例としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００４６】
ジテルペノイドは、天然の供給源に由来し、細胞周期のＧ2／Ｍ期で作動する期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することにより安定化すると考えられる。次に、このタンパク質の分解は、阻害され、有糸分裂が停止されて細胞死が続くようである。ジテルペノイドの例としては、限定されないがパクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる。
【００４７】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート  １３−位で（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとのエステルは、タイヘイヨウイチイの木タクスス・ブレビフォリア（Taxus brevifolia）から単離された天然のジテルペン産物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国において難治性の卵巣がんおよび乳がんの治療における臨床使用について承認されている。
【００４８】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−位で５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとのエステル、三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）で注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの治療に適応される。ドセタキセルは、セイヨウイチイの木の針状葉から抽出される天然の前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製されるパクリタキセル（上記を参照）の半合成の誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
【００４９】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物由来の期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期に停止し、その後、細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００５０】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）
で注射用溶液として市販されている。それは様々な固形腫瘍の第二選択治療として潜在的な適応を有するが、それは主に精巣がん、およびホジキン病を含む様々なリンパ腫；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療に適応される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００５１】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）で注射用溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療レジメンへの使用も見出されている。脱毛症および神経学的効果は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より少ない程度で骨髄抑制および胃腸粘膜炎効果が起こる。
【００５２】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ*、Ｒ*）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射用溶液として市販され、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、様々な固形腫瘍、特に非小細胞肺がん、進行性乳がん、およびホルモン抵抗性前立腺がんの治療において、単剤としてまたはシスプラチンなどの他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５３】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する、非期特異的抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り込み、アクア化を受け、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００５４】
シスプラチン、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で注射用溶液として市販されている。シスプラチンは、主に転移性精巣がんおよび卵巣がんならびに進行性膀胱がんの治療に適応される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和および利尿によって制御され得る腎毒性であり、および耳毒性である。
【００５５】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは、主に進行性卵巣癌の第一選択治療および第二選択治療に適応される。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００５６】
アルキル化剤は、非相抗がん特異的薬剤および強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を破壊して細胞死をもたらす。アルキル化剤の例としては、限定されないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；およびダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００５７】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）で注射用溶液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適応される。脱毛症、吐き気、嘔吐および白血球減少症は、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５８】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）で注射用溶液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮癌の緩和治療に適応される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００５９】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の緩和治療に適応される。骨髄抑制は、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６０】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応される。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６１】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（登録商標）で凍結乾燥材料の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫に対して、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて緩和治療に適応される。遅発性骨髄抑制は、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６２】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で材料の単一バイアルとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、またホジキン病の第二選択治療として他の薬剤と組み合わせて適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振は、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６３】
抗生物質抗新生物剤は、ＤＮＡと結合またはインターカレートする非期特異的薬剤である。典型的には、このような作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、これは核酸の通常の機能を破壊して細胞死をもたらす。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定されないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン、ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００６４】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても公知であり、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射可能な形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。吐き気、嘔吐、および食欲不振は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６５】
ダウノルビシン、（８Ｓ−ｃｉｓ−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）でリポソーム注射剤形として、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）で注射剤として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応される。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６６】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）で注射用形態として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主に適応されるが、一部の固形腫瘍およびリンパ腫の治療にも有用な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６７】
ブレオマイシンは、ストレプトミセス・ベルチシルス（Streptomyces verticillus）株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて適応される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６８】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定されないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【００６９】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物由来の期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体を形成することによって細胞周期のＳ期およびＧ2期の細胞に影響を及ぼし、ＤＮＡ鎖の切断を引き起こす。鎖切断は蓄積し、細胞死へと続く。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【００７０】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）で注射用溶液またはカプセル剤としてとして市販され、一般的にはＶＰ−１６として公知である。エトポシドは、精巣がんおよび非小細胞肺がんの治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生率は、血小板減少症よりも重症になる傾向がある。
【００７１】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）で市販されており、一般的にはＶＭ−２６として公知である。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症と血小板減少症の両方を誘発することがある。
【００７２】
代謝拮抗性新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用し、それによりＤＮＡ合成を制限する期特異的抗新生物剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死へと続く。代謝拮抗性抗新生物剤の例としては、限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【００７３】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、またＲＮＡとＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が含まれる。
【００７４】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販され、一般的にはＡｒａ−Ｃとして公知である。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適応される。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘導する。
【００７５】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、まだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適応される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量ではメルカプトプリンの副作用が予想される。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【００７６】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、まだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて適応される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制は、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が起こり、用量制限性であり得る。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。
【００７７】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期で、およびＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を阻止することによって細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの治療においてシスプラチンと組み合わせて適応され、局所進行性膵臓がんの治療において単独で適応される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００７８】
メトトレキセート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、特にＳ期に細胞相効果を示す。メトトレキセートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頸部、卵巣および膀胱の癌の治療において、単剤または他の化学療法剤と、組み合わせて適応される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎は、メトトレキセート投与の副作用が予想される。
【００７９】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられる。
【００８０】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は，注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００８１】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともに、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素の相互作用によって引き起こされる修復不可能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性がんの治療に適応される。塩酸イリノテカンの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含む消化管作用である。
【００８２】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再結合を防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞肺がんの転移癌の第二選択治療に適応される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【００８３】
また興味深いのは、ラセミ混合物（Ｒ、Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、下記式Ａ：
【００８４】
【化２】
2019529343.tif 000003
のカンプトテシン誘導体であり、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ、Ｓ）−カンプトテシン」（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン」（Ｒエナンチオマー）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン」（Ｓエナンチオマー）により公知である。このような化合物ならびに関連化合物は、作製方法を含めて、米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；および同第５，４９１，２３７号に記載されている。
【００８５】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンとがんの成長および／またはがんの成長の欠如との間に関係があるがんの治療に有用な化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定されないが、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体を含む副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療に有用である、アミノグルテチミド、ならびにアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンなどの他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の治療に有用である、酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用である、エストロゲン、アンドロゲン、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなどの抗アンドロゲン、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性がんの治療に有用である、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載されているものなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよび酢酸ゴセレリンおよびルプロリドなどのアンタゴニストが挙げられる。
【００８６】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害するそれらの阻害剤である。本明細書で使用するとき、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【００８７】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体型キナーゼとして広く分類することができる。
【００８８】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般的に、成長因子受容体と呼ばれている。これらのキナーゼの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織の成長に関連している。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は、がん治療方法を提供することができた。成長因子受容体には、例えば、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様であり、上皮細胞増殖因子相同ドメインを含むチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴプロトオンコジーンが含まれる。成長受容体のいくつかの阻害剤は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【００８９】
成長因子受容体型キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる。抗がん薬の標的または潜在的な標的である、本発明において使用するための非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【００９０】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む様々な酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗がん薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32において検討されている。
【００９１】
セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤は、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤を含み、これは、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤；およびＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、ＰＤＫ１およびＴＧＦベータ受容体型キナーゼの遮断剤を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバーの遮断剤を含む。このようなセリン／スレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27；Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６，２６８，３９１号；Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【００９２】
適切には、本発明の薬学的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用される。適切には、全体の開示が参照により本明細書に組み込まれる、国際出願日が２００５年６月１０日である国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に開示され、請求されるＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドは、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に記載されるように調製することができる。
【００９３】
適切には、本発明の薬学的に活性な化合物は、Ａｋｔ阻害剤と組み合わせて使用される。適切には、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩は、国際出願日が２００８年２月７日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号；国際公開日が２００８年８月１４日である国際公開番号ＷＯ２００８／０９８１０４に開示および請求され、その全開示は参照により本明細書に組み込まれる。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは実施例９６の化合物であり、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載されるように調製することができる。適切には、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは、塩酸塩の形態である。塩形態は、国際出願日が２０１０年１月２８日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２３２３号の記載から当業者によって調製され得る。
【００９４】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤はまた本発明において有用であり得る。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545において検討されている。
【００９５】
また本発明において興味深いのは、ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【００９６】
別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30において検討されている。
【００９７】
上記のように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまたシグナル伝達阻害剤として役割を果たす。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）。
【００９８】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤はまた本発明において有用であり得る。血管新生関連のＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で検討されている（両方の受容体は受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているため、血管新生は、一般的に、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリンの小分子阻害剤（アルファｖ  ベータ３）；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）はまた、開示された化合物と組み合わせて有用であることが証明され得る。
【００９９】
免疫療法レジメンにおいて使用される薬剤はまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用であり得る。免疫応答を生じさせるための免疫学的戦略は数多くある。これらの戦略は、一般的に腫瘍ワクチン接種の分野にある。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いてシグナル伝達経路を組み合わせて阻害することによって大いに増強され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの検討は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見出される。
【０１００】
アポトーシス促進レジメンにおいて使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）はまた、本発明の組み合わせにおいて使用され得る。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学療法抵抗性と関連している。研究は、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することを示している。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレーションするように設計された戦略、すなわちＧｅｎｔａのＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床上の利点を示している。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるこのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79において検討されている。
【０１０１】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核細胞周期を介した進行を制御する。細胞周期を介した正常な進行には、異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼおよびそれに対する阻害剤の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。さらに、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の強力であり、普遍的な阻害剤として記載されている（Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)）。ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが公知である化合物は、細胞増殖の抑制および腫瘍抑制活性を有することに関与しており（Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)）、および細胞周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の転写活性化に関与しており（Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)）、本明細書における使用に適した細胞周期シグナル伝達阻害剤である。
【０１０２】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の例には、以下のものが含まれる。
１．ボリノスタット、その薬学的に許容される塩を含む。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。ボリノスタットは、以下の化学構造および名称を有する。
【０１０３】
【化３】
2019529343.tif 000004
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミド
【０１０４】
２．ロミデプシン、その薬学的に許容される塩を含む。Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。ロミデプシンは、以下の化学構造および名称を有する。
【０１０５】
【化４】
2019529343.tif 000005
（１Ｓ，４Ｓ，７Ｚ，１０Ｓ，１６Ｅ，２１Ｒ）−７−エチリデン−４，２１−ジ（プロパン−２−イル）−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラザビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペントン
【０１０６】
３．パノビノスタット、その薬学的に許容される塩を含む。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)。パノビノスタットは、以下の化学構造式および名称を有する。
【０１０７】
【化５】
2019529343.tif 000006
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド
【０１０８】
４．バルプロ酸、その薬学的に許容される塩を含む。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)。バルプロ酸は、以下の化学構造および名称を有する。
【０１０９】
【化６】
2019529343.tif 000007
２−プロピルペンタン酸
【０１１０】
５．モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、その薬学的に許容される塩を含む。Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)。モセチノスタットは、以下の化学構造および名称を有する。
【０１１１】
【化７】
2019529343.tif 000008
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンズアミド
【０１１２】
このようなＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116に含まれ、特に下記に示される、この文献中の以下の表にある化合物である。
【０１１３】
【化８】
2019529343.tif 000009
【０１１４】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質のように、タンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害剤は、がんの治療において市販され、または研究されている。本明細書において使用するのに適切なプロテアソーム阻害剤には、以下のものが含まれる。
【０１１５】
１．ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、その薬学的に許容される塩を含む。Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11。ボルテゾミブは、以下の化学構造および名称を有する。
【０１１６】
【化９】
2019529343.tif 000010
［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸
【０１１７】
２．ジスルフィラム、その薬学的に許容される塩を含む。Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20。ジスルフィラムは、以下の化学構造および名称を有する。
【０１１８】
【化１０】
2019529343.tif 000011
１，１’，１’’，１’’’−［ジスルファンジイルビス（カルボノチオイルニトリロ）］テトラエタン
【０１１９】
３．エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、その薬学的に許容される塩を含む。Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74。エピガロカテキンガレートは、以下の化学構造および名称を有する。
【０１２０】
【化１１】
2019529343.tif 000012
［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート
【０１２１】
４．サリノスポラミドＡ、その薬学的に許容される塩を含む。Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7。サリノスポラミドＡは、以下の化学構造および名称を有する。
【０１２２】
【化１２】
2019529343.tif 000013
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−１−（（１Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニル（ヒドロキシ）メチル）−５−メチル−６−オキサ−２−アザビシクロ３．２．０ヘプタン−３，７−ジオン
【０１２３】
がん代謝阻害剤−多数の腫瘍細胞は、正常組織とは著しく異なる代謝を示す。例えば、解糖の速度、すなわちグルコースをピルビン酸に変換する代謝プロセスが増加し、生成されたピルビン酸は、トリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを介してミトコンドリア内でさらに酸化されるというよりはむしろ、乳酸に還元される。この効果は、多くの場合、好気的条件下でさえ見られ、ワールブルク効果として公知である。
【０１２４】
乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）は、筋肉細胞で発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームであり、ピルビン酸から乳酸への還元を行うことによって、腫瘍細胞の代謝に中心的な役割を果たし、次に、細胞の外へ送り出され得る。この酵素は、多数の種類の腫瘍においてアップレギュレートされることが示されている。ワールブルク効果に記載されているグルコース代謝の変化は、がん細胞の成長および増殖に重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いたＬＤＨ−Ａのノックダウンは、異種移植モデルにおける細胞増殖および腫瘍成長の減少をもたらすことが示されている。
D. A. Tennant et. al., Nature Reviews, 2010, 267.
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425.
【０１２５】
ＬＤＨ−Ａの阻害剤を含むがん代謝の阻害剤は、本発明の製剤と組み合わせて使用するのに適している。
【０１２６】
本発明による適切な充填剤としては、限定されないが、リン酸カルシウム（例えば、二塩基性および三塩基性、水和または無水）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カオリン、噴霧乾燥または無水ラクトース、セルロース（例えば、微結晶性セルロース、粉末セルロース）、アルファ化スターチ、スターチ、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、マルトデキストリン、粉末糖、圧縮糖、スクロース、デキストロース、およびイノシトールが挙げられる。水をほとんど含まないまたは全く含まない充填剤は、本発明の錠剤に適している。本発明の一実施形態では、充填剤は、マンニトールおよび微結晶性セルロースの一方または両方を含む。
【０１２７】
本発明による適切な流動化剤としては、限定されないが、シリカ；コロイド状シリカ、例えば、無水コロイド状シリカ、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）、およびタルク、例えば、Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｍａ（登録商標）が挙げられる。本発明の一実施形態では、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０１２８】
本発明による適切な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸Ｍｇ、Ａｌ、またはＣａ、ＰＥＧ４０００−８０００、安息香酸ナトリウム、例えば、２００〜８００ダルトンの分子量を有するグリセリルモノ脂肪酸、例えば、モノステアリン酸グリセリル（例えば、Ｄａｎｉｓｃｏ、ＵＫ）、ジベヘン酸グリセリル（例えば、ＣｏｍｐｒｉｔｏｌＡＴＯ８８８ＴＭ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  フランス）、グリセリルパルミト−ステアリン酸エステル（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  フランス）、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）、水素化綿実油（Ｌｕｂｉｔｒａｂ、Ｅｄｗａｒｄ、Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ  Ｉｎｃ．）、ヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲ、Ｈｅｎｋｅｌ）が挙げられる。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１２９】
本発明によれば、充填剤の量は、分散性錠剤の総重量に対して約３５重量％〜７０重量％の範囲内、特に約６５重量％で変化し得る。崩壊剤の量は、分散性錠剤の総重量に対して約２．５重量％〜１３重量％、特に約５重量％〜１０重量％の範囲内で変化し得る。ヒプロメロースの量は、分散性錠剤の総重量に対して約１重量％〜１３重量％、特に約５重量％〜１０重量％の範囲で変化し得る。流動化剤の量は、分散性錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２．５重量％、特に約０．１重量％〜０．５重量％の範囲内で変化し得る。滑沢剤の量は、分散性錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２重量％、好ましくは約０．１重量％〜１．５重量％であり得る。
【０１３０】
本発明の一実施形態では、分散性錠剤は、以下の薬学的に許容される添加剤を含む：分散性錠剤の総重量に対して総量が約６５重量％である１種または複数の充填剤、分散性錠剤の総重量に対して総量が約５重量％〜１０重量％であるヒプロメロース；分散性錠剤の総重量に対して総量が約５重量％〜１０重量％である１種もしくは複数の崩壊剤、分散性錠剤の総重量に対して総量が約０．１重量％〜０．５重量％である１種または複数の流動化剤、および／または分散性錠剤の総重量に対して総量が約０．１重量％〜１．５重量％である１種若しくは複数の滑沢剤。
【０１３１】
本発明によれば、分散性錠剤を調製する方法は、内相を顆粒化し、それを１種または複数の薬学的に許容される添加剤と混合し、得られた混合物を圧縮することを含む。
【０１３２】
内相は、化合物Ａを含む。好ましくは、内相は、化合物Ａおよび１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む。好ましくは、内相の薬学的に許容される添加剤は、１種または複数の充填剤、１種または複数の崩壊剤、ヒプロメロース、および１種または複数の流動化剤である。好ましくは、内相中の１種または複数の充填剤の量は、分散性錠剤の総重量に対して約５重量％〜３０重量％、より好ましくは約１０重量％〜２５重量％の範囲であり、最も好ましくは約２０重量％である。本発明による充填剤は、好ましくはマンニトールおよび微結晶性セルロースである。崩壊剤は、好ましくはクロスポビドンである。内相中に存在する崩壊剤の量は、分散性錠剤の総重量に対して、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは７重量％未満である。内相中に存在するヒプロメロースの量は、分散性錠剤の総重量に対して、好ましくは１０重量％未満、より好ましくは３重量％未満である。好ましい流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。内相中に存在する流動化剤の量は、分散性錠剤の総重量に対して、好ましくは約０．１重量％〜１重量％の範囲、好ましくは０．５重量％未満である。
【０１３３】
化合物Ａおよびヒプロメロース、１種または複数の充填剤、１種または複数の崩壊剤、および１種または複数の流動化剤は、ブレンダー中で一緒に混合される。ステアリン酸マグネシウムで潤滑した後、混合物は、例えば、ローラー圧縮および粒状化ミルを用いて、乾式粒状化のために処理される。
【０１３４】
外相は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含み、例えば、拡散ミキサーを用いて内相と混合される。好ましくは、ヒプロメロース、１種または複数の充填剤、および１種または複数の崩壊剤が添加される。最も好ましくは、マンニトールおよび微結晶性セルロースは、充填剤として外相に添加される。さらにより好ましくは、マンニトールは、分散性錠剤の総重量に対して約１２重量％〜４５重量％の範囲で外相中に添加され、微結晶性セルロースは、分散性錠剤の総重量に対して約８重量％〜２０重量％の範囲内で外相に添加される。最も好ましくは、クロスポビドンは、崩壊剤として外相に添加される。さらにより好ましくは、クロスポビドンは、分散性錠剤の総重量に対して約１重量％〜５重量％の範囲で、より好ましくは５重量％未満で外相に添加される。
【０１３５】
ヒプロメロース、１種または複数の充填剤、および１種または複数の崩壊剤を含む外相は、例えば、拡散ミキサーを用いて、内相からの顆粒と一緒に混合される。ステアリン酸マグネシウムで潤滑した後、最終ブレンド物は、適切なロータリープレスを用いて圧縮し、分散性錠剤を製造する。
【０１３６】
本発明の一実施態様では、分散性錠剤を調製する方法は、
（ａ）内相を形成するステップであって、
（ｉ）化合物Ａを薬学的に許容される添加剤と一緒に混合すること、
（ｉｉ）乾式造粒すること
を含むステップ；
（ｂ）外相を形成するステップであって、
（ｉ）さらに薬学的に許容される添加剤を内相に添加し、混合すること
を含むステップ；
（ｃ）（ｉ）ステップ（ｂ）（ｉ）で得られた混合物を圧縮すること
によって分散性錠剤を形成するステップ
を含む。
【０１３７】
より具体的には、一態様において、本発明は、以下を含む方法を提供する：
（ｉ）拡散ミキサー中で、化合物Ａ、ヒプロメロース、および薬学的に許容される添加剤、例えば、１種または複数の充填剤、例えば、マンニトールおよび微結晶性セルロースを、１種または複数の崩壊剤、例えば、クロスポピドン、および１種または複数の流動化剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素と混合するステップ；
（ｉｉ）１種または複数の滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムの混合物に添加するステップ、混合物は、乾式粒状化のために、例えば、ローラー圧縮および粒状化ミルを使用して処理される；
（ｉｉｉ）ヒプロメロースおよび薬学的に許容される添加剤、例えば、篩分けられた添加剤、例えば、１種または複数の充填剤、例えば、マンニトールおよび微結晶性セルロース、１種または複数の崩壊剤、例えば、クロスポビドンを添加し、および例えば拡散ミキサー中で混合するステップ；
（ｉｖ）混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑するステップ；
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得られた混合物を、例えば、従来の打錠機、好ましくは回転機械で圧縮により打錠するステップ。
【０１３８】
「内相」とは、活性成分である化合物Ａおよび１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む顆粒相（ステップ（ｉ）および（ｉｉ））を意味する。
【０１３９】
「外相」とは、内相（顆粒）（ステップ（ｉｉｉ）および（ｉｖ））に添加される１種または複数の薬学的に許容される添加剤を意味する。
【０１４０】
「分散性錠剤の総重量」とは、内相および外相である錠剤の重量を意味する。
【０１４１】
物理的および化学的安定性は、任意の従来の方法において試験され得、例えば、分散性錠剤は、例えば、室温、すなわち２５℃／６０％ＲＨでの貯蔵、および／または４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵後、溶解、摩損度、崩壊時間、分散の細かさ、化合物Ａについてのアッセイ、分解生成物および外観の測定などにより試験され得る。
【０１４２】
分散性錠剤は、形状が異なっていてもよく、例えば、円形、楕円形、長円形、円筒形または任意の他の適切な形状であり得る。本発明の一実施形態では、上記の圧縮方法によって得られた分散性錠剤は、円形または楕円形である。分散性錠剤の縁は面取りまたは丸みを付けてもよく、刻み目を付けてもよい。最も好ましくは、分散性錠剤は両凸の面取りした縁を有する円形である。
【０１４３】
本発明の一実施形態では、分散性錠剤は、活性成分として１０ｍｇ〜２５ｍｇ用量の化合物Ａ、好ましくは活性成分として１０ｍｇ用量の化合物Ａを含む。
【０１４４】
本発明による分散性錠剤は、好ましくは、面取りした縁を有する円形の両凸である。分散性錠剤は、５ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは５ｍｍ〜７ｍｍの範囲、さらに好ましくは６ｍｍの直径を有する。
【０１４５】
本開示による錠剤の硬度、または粉砕抵抗性（resistance to crushing）は、標準的な試験によって決定され得る。錠剤硬度は、好ましくは、欧州薬局方２．９．８に規定されている標準試験に従って決定される。Ｋｒａｅｍｅｒ（登録商標）３Ｓ錠剤試験装置などの装置を使用し得る。この試験は、錠剤を粉砕することによって破壊するのに必要な力によって測定される、錠剤の粉砕に対する抵抗性を決定する。
【０１４６】
活性部分として約１０ｍｇ用量の化合物Ａを含む本発明の分散性錠剤はさらに、平均値が約２５〜７５Ｎ、好ましくは５５Ｎ以下である硬度を有し得る。
【０１４７】
化合物Ａ、約５％〜１０％ｗ／ｗのクロスポビドン、約５％〜１０％ｗ／ｗのヒプロメロース、ここで、ヒプロメロースは、水中、２重量％について２０℃で測定した場合、４ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ・ｓ、好ましくは５ｍＰａ・ｓの公称粘度（nominal viscosity）を有し、および水中、２重量％について２０℃で測定した場合、２８％〜３０％のメトキシル置換または８０ｍＰａ・ｓ〜１２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは１００ｍＰａ・ｓの粘度を有し、および１９％〜２４％のメトキシル置換を有し、ならびに約２．５：１〜２：１の重量比で存在する充填剤マンニトールおよび微結晶性セルロースを含む製剤は、欧州薬局方の仕様に準拠している、低い摩損度値および短い崩壊時間を有する分散性錠剤を製造するために使用され得ることが見出されている。
【０１４８】
本発明の分散性錠剤はさらに、個々の外観を付与し、それらを即座に認識できるようにするために着色および／またはマークを付され得る。色素またはレーキ顔料の使用は、外観を増強し、ならびに分散性錠剤を同定するのに役立ち得る。本発明の分散性錠剤は、押印コードを用いてマークを付され得る。
【０１４９】
本発明の分散性錠剤は、ＢＲＡＦ変異陽性の固形腫瘍の治療に有用である。
【０１５０】
本発明の分散性錠剤の活性および特徴は、標準的な臨床試験および／または動物試験において示され得る。
【０１５１】
さらに、得られた本発明の分散性錠剤は、製造プロセス中および貯蔵中の両方で、例えば、従来のパッケージ、例えば密封されたアルミニウムブリスターパック中で２年間またはさらに３年間安定である。活性成分としての約５％未満、例えば、２または３％以下の化合物Ａは、従来の試験で決定されるように、この期間に分解する可能性がある。例えば、活性成分としての１％未満の化合物Ａは、ＨＤＰＥ充填したボトルまたはブリスター中で１年以内に分解される。
【０１５２】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはこのような治療を必要とするヒト対象に、分散性錠剤の形態で化合物Ａを投与する方法に関する。本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒト対象の治療において、上記の疾患または障害のうちの１つに対する、分散性錠剤の形態の化合物Ａの使用に関する。本発明は特に、活性成分として化合物Ａを４．５ｍｇ／ｋｇ〜５．２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の一日量が患者に投与されるこのような方法に関する。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、年齢、体重、一般的な健康状態、１種または複数の活性剤との薬物の組み合わせ、疾患の種類および重症度を含む様々な要因に依存することが理解される。
【０１５３】
医薬パッケージは、本発明による分散性錠剤、および化合物Ａの１つまたは複数の分散性錠剤を経口投与するように指示する印刷された説明書を含む。
【０１５４】
本発明の別の実施形態では、治療に使用するためのその化合物Ａの分散性錠剤が提供される。
【０１５５】
別の態様では、本発明は、（ｉ）組成物を水性媒体と組み合わせ、（ｉｉ）組成物を水性媒体中に分散させて分散液を形成し、および（ｉｉｉ）分散液を摂取することを含む、このような治療を必要とする患者に本発明の医薬組成物を投与する方法を提供する。
【実施例】
【０１５６】
本明細書で使用するとき、これらの方法、スキームおよび実施例において使用される記号および慣習は、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致する。特に指示がない限り、すべての温度は℃（摂氏）で表される。
【０１５７】
[実施例１]
【０１５８】
【表１】
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【０１５９】
化合物Ａの分散性錠剤は、表１に示されるように、３分以下の崩壊時間および１００回転後の０．５％未満の低い摩損度を有する急速分散性組成物を提供する。ヒプロメロースに対するクロスポビドンの様々な比率が試験されている。より低い粘度のヒプロメロースグレードを有する製剤は、より長い崩壊時間をもたらした。公称粘度およびメトキシル置換に関して同じヒプロメロースグレードではないが、同じヒプロメロースレベル（７．５％ｗ／ｗ）およびクロスポビドンレベル（７．５％ｗ／ｗ）を有する製剤（形態２ａおよび形態５ａ）は、より高い粘度のヒプロメロースグレード製剤（５ａ型）に対して、より短い崩壊時間をもたらした。より低いヒプロメロースレベル（５％ｗ／ｗ）およびより高いクロスポビドンレベル（１０％ｗ／ｗ）を有する製剤は、使用したヒプロメロースグレードの粘度およびメトキシル置換パーセンテージにかかわらず、同様の崩壊時間（ＮＭＴ  １分）を示した（形態１ａおよび形態４ａ）。崩壊時間におけるヒプロメロースの公称粘度の影響は、より高いヒプロメロースレベルが化合物Ａの分散性錠剤製剤において使用される場合、より顕著に現れる。
【０１６０】
[実施例２]
ローラー圧縮、化合物Ａおよび表１の成分を含む錠剤を調製した。
【０１６１】
【表２】
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【０１６２】
【表３】
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【０１６３】
錠剤を作成する方法
ブレンド−篩分け−ブレンド
錠剤の内相成分はローラー圧縮のために調製される。化合物Ａ、微結晶性セルロース、アセスルファムカリウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、香料、ヒプロメロース、およびマンニトールは、適切なサイズのブレンダー中で混合され、ブレンドされる。ブレンドされた材料は、適切なサイズの篩いでスクリーニングされ、適切なサイズのブレンダーに移され、ブレンドされる。
【０１６４】
ステアリン酸マグネシウムは、適切なサイズの篩いでスクリーニングされ、ブレンドされた材料を含有する適切なサイズのブレンダーに移され、次に、さらなる時間ブレンドされる。
【０１６５】
ローラー圧縮およびミル粉砕
潤滑ブレンド物は、ローラー圧縮機を用いてリボンに乾式造粒される。圧縮されたリボンは、スクリーンを通過して、適切なサイズの顆粒を製造する。
【０１６６】
ブレンド−篩分け−ブレンド
錠剤の外相の成分は打錠のために調製される。追加量の微結晶性セルロース、マンニトール、ヒプロメロースおよびクロスポビドンは、適切なサイズのブレンダー中で混合され、ブレンドされる。ブレンドされた材料は、適切なサイズの篩いでスクリーニングされ、内相顆粒とともに適切なサイズのブレンダーに移され、ブレンドされる。ブレンド物を混合して、内相材料および外相材料を合わせる。
【０１６７】
ステアリン酸マグネシウムは、適切なサイズの篩いでスクリーニングされ、ブレンドされた材料を含有する適切な大きさのブレンダーに移された後、さらなる時間、ブレンドされる。
【０１６８】
圧縮
潤滑ブレンド物は、６ｍｍの円形の、面取りした縁付きツーリングを装着した回転式打錠機で、標的とする８０ｍｇ重量に圧縮され、１０ｍｇの分散性錠剤を製造する。圧縮錠剤は、個々の重量変化、外観、硬さ、厚さ、摩損度および崩壊時間のプロセス内モニタリングのためにサンプリングされる。
【０１６９】
錠剤は、必要に応じて１０個の錠剤を含有する、乾燥剤を含むＨＤＰＥ容器、またはブリスター（ヒートシール可能なラッカーを塗ったアルミホイルで裏打ちされたＰＶＣ／ＰＶＤＣ）にパッケージ化される。
【０１７０】
[実施例３]
【０１７１】
【表４】
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【０１７２】
本発明の好ましい実施形態を上記で説明したが、本発明は、本明細書に開示した正確な指示に限定されず、以下の特許請求の範囲内に含まれるすべての修飾に対する権利が留保されることを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月22日(2019.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化合物Ａ、（ｂ）ヒプロメロース、および（ｃ）錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む分散性錠剤であって、前記化合物Ａは、前記錠剤の総重量に対して５重量％〜４０重量％の量で存在する、分散性錠剤。
【請求項２】
ヒプロメロースが、前記錠剤の総重量に対して約１重量％〜約１３重量％で存在する、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項３】
ヒプロメロースが、前記錠剤の総重量に対して約５重量％〜約１０重量％で存在する、請求項２に記載の分散性錠剤。
【請求項４】
ヒプロメロースが、２０℃で２重量％の水中で測定した場合、４ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ・ｓ、好ましくは５ｍＰａ・ｓの公称粘度、および２８％〜３０％のメトキシル置換を有する、請求項３に記載の分散性錠剤。
【請求項５】
ヒプロメロースが、２０℃で２重量％の水中で測定した場合、８０ｍＰａ・ｓ〜１２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは１００ｍＰａ・ｓの粘度、および１９％〜２４％のメトキシル置換を有する、請求項３に記載の分散性錠剤。
【請求項６】
欧州薬局方２．９．１の崩壊試験に従って測定される崩壊時間、つまり１５℃〜２５℃の水中での錠剤の崩壊時間が３分以下である、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項７】
欧州薬局方２．９．８の錠剤の粉砕抵抗性試験に従って測定される硬度の平均値が５５Ｎ以下である、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項８】
前記薬学的に許容される添加剤が、
（ｉ）前記錠剤の総重量に対して約３５重量％〜７０重量％の総量の少なくとも１種の充填剤、
（ｉｉ）前記錠剤の総重量に対して約２．５重量％〜１３重量％の総量の少なくとも１種の崩壊剤、
（ｉｉｉ）前記錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２重量％の総量の少なくとも１種の滑沢剤、および
（ｉｖ）前記錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２．５重量％の総量の少なくとも１種の流動化剤
を含む、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項９】
前記充填剤がマンニトールおよび微結晶性セルロースである、請求項８に記載の分散性錠剤。
【請求項１０】
マンニトールおよび微結晶性セルロースが、約２．５：１〜２：１の重量比で存在する、請求項９に記載の分散性錠剤。
【請求項１１】
前記崩壊剤がクロスポビドンである、請求項８から１０のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１２】
クロスポビドンが、前記錠剤の総重量に対して約５重量％〜１０重量％で存在する、請求項１１に記載の分散性錠剤。
【請求項１３】
前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項８から１２のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１４】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項８から１３のいずれか一項に記載の分散性錠剤。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の分散性錠剤であって、
（ｉ）組成物を水性媒体と組み合わせるステップ、（ｉｉ）前記組成物を前記水性媒体中に分散させて分散液を形成するステップ、および（ｉｉｉ）前記分散液を摂取するステップ、を含む方法により、それを必要とする患者に投与される、分散性錠剤。
【請求項１６】
がんの治療に使用するための、請求項１に記載の分散性錠剤。
【請求項１７】
ＢＲＡＦ変異陽性の固形腫瘍であるがんの治療に使用するための、請求項１６に記載の分散性錠剤。
【請求項１８】
（ｉ）前記化合物Ａと少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を混合するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた混合物を造粒するステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた前記混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップ
を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の分散性錠剤を調製する方法。
【請求項１９】
前記造粒ステップ（ｉｉ）が乾式造粒である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
乾式造粒が、造粒ミルを用いたローラー圧縮によるものである、請求項１９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態を上記で説明したが、本発明は、本明細書に開示した正確な指示に限定されず、以下の特許請求の範囲内に含まれるすべての修飾に対する権利が留保されることを理解されたい。
本発明は次の実施態様を含む。
［１]  （ａ）化合物Ａ、（ｂ）ヒプロメロース、および（ｃ）錠剤の調製に適した少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む分散性錠剤であって、前記化合物Ａは、前記錠剤の総重量に対して５重量％〜４０重量％の量で存在する、分散性錠剤。
［２]  ヒプロメロースが、前記錠剤の総重量に対して約１重量％〜約１３重量％で存在する、［１］に記載の分散性錠剤。
［３]  ヒプロメロースが、前記錠剤の総重量に対して約５重量％〜約１０重量％で存在する、［２］に記載の分散性錠剤。
［４]  ヒプロメロースが、２０℃で２重量％の水中で測定した場合、４ｍＰａ・ｓ〜６ｍＰａ・ｓ、好ましくは５ｍＰａ・ｓの公称粘度、および２８％〜３０％のメトキシル置換を有する、［３］に記載の分散性錠剤。
［５]  ヒプロメロースが、２０℃で２重量％の水中で測定した場合、８０ｍＰａ・ｓ〜１２０ｍＰａ・ｓ、好ましくは１００ｍＰａ・ｓの粘度、および１９％〜２４％のメトキシル置換を有する、［３］に記載の分散性錠剤。
［６]  欧州薬局方２．９．１の崩壊試験に従って測定される崩壊時間、つまり１５℃〜２５℃の水中での錠剤の崩壊時間が３分以下である、［１］に記載の分散性錠剤。
［７]  欧州薬局方２．９．８の錠剤の粉砕抵抗性試験に従って測定される硬度の平均値が５５Ｎ以下である、［１］に記載の分散性錠剤。
［８]  前記薬学的に許容される添加剤が、
（ｉ）前記錠剤の総重量に対して約３５重量％〜７０重量％の総量の少なくとも１種の充填剤、
（ｉｉ）前記錠剤の総重量に対して約２．５重量％〜１３重量％の総量の少なくとも１種の崩壊剤、
（ｉｉｉ）前記錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２重量％の総量の少なくとも１種の滑沢剤、および
（ｉｖ）前記錠剤の総重量に対して約０．１重量％〜２．５重量％の総量の少なくとも１種の流動化剤
を含む、［１］に記載の分散性錠剤。
［９]  前記充填剤がマンニトールおよび微結晶性セルロースである、［８］に記載の分散性錠剤。
［１０]  マンニトールおよび微結晶性セルロースが、約２．５：１〜２：１の重量比で存在する、［９］に記載の分散性錠剤。
［１１]  前記崩壊剤がクロスポビドンである、［８］から［１０］のいずれかに記載の分散性錠剤。
［１２]  クロスポビドンが、前記錠剤の総重量に対して約５重量％〜１０重量％で存在する、［１１］に記載の分散性錠剤。
［１３]  前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、［８］から［１２］のいずれかに記載の分散性錠剤。
［１４]  前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、［８］から［１３］のいずれかに記載の分散性錠剤。
［１５]  組成物を必要とする患者に［１］に記載の分散性錠剤を投与する方法であって、（ｉ）前記組成物を水性媒体と組み合わせるステップ、（ｉｉ）前記組成物を前記水性媒体中に分散させて分散液を形成するステップ、および（ｉｉｉ）前記分散液を摂取するステップ、を含む、方法。
［１６]  がんの治療に使用するための、［１］に記載の分散性錠剤。
［１７]  ＢＲＡＦ変異陽性の固形腫瘍であるがんの治療に使用するための、［１６］に記載の分散性錠剤。
［１８]  （ｉ）前記化合物Ａと少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を混合するステップ；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた混合物を造粒するステップ；
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と混合して、混合物を形成するステップ；および
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた前記混合物を圧縮して、錠剤を形成するステップ
を含む、［１］から［１４］のいずれかに記載の分散性錠剤を調製する方法。
［１９]  前記造粒ステップ（ｉｉ）が乾式造粒である、［１８］に記載の方法。
［２０]  乾式造粒が、造粒ミルを用いたローラー圧縮によるものである、［１９］に記載の方法。
【国際調査報告】
2019529343.tif 000018
2019529343.tif 000019
2019529343.tif 000020