(57)【要約】  式(I):    【化１】2019510802.tif 000152[式中、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、本明細書に定義された通りである]を有する化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩を開示する。
2019510802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019510802.tif 000150
[式中、
Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択されるか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、
-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rdは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、
場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rfは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
Rg及びRhは、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって5〜6員環を形成し、
Riは、H、C1〜C4アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つ
Rjは、H又はC1〜C4アルキルである]による化合物、
又はその互変異性体、
又はその塩。
【請求項２】
Raが、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1が、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルが、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2が、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3が、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)が、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5-6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個が-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方がH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-から選択されるか、又は
R5が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6が-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)がR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、
-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、
-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rbが、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、
各Rcが、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rdが、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
各Reが、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、
場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rfが、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
Rg及びRhが、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhが、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって5〜6員環を形成し、
Riが、H、C1〜C4アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つ
Rjが、H若しくはC1〜C4アルキルである、
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Raが、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Raが、メチルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Raが、Hである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R1が、非置換のC1〜C4アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R2が、非置換のC1〜C4アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R2が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R3が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R4及びR7のうちの1個が、H、ハロゲン、シアノ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)が、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、且つ、R4及びR7の他方が、Hである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R4及びR7のうちの1個が、Hであり、且つR4及びR7の他方が、H、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2〜C4アルコキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-、フェニル(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCONH(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CONH-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、HO2C(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCO(C1〜C4アルコキシ)-、H2NCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)HNCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)NCO(C1〜C4アルコキシ)-、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、及び-NHSO2(C1〜C4アルキル)
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R4及びR7が、それぞれ独立して、H、C1〜C4アルコキシ-又はヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R5が、-CON(Ri)(Rj)であり、且つR6がHであり、Riが、H又はC1〜C4アルキルであり且つRjが、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R6が、Hである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9員ヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
式(II):
【化２】
2019510802.tif 000151
を有する、請求項1、5〜7、9〜11又は13〜15のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩、又はその互変異性体。
【請求項１８】
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
メチル4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート;
メチル2-アミノ-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート;
(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(R)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-ペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソペンチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-N-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
4-(シアノメチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(モルホリノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(tert-ブトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-((ジメチルアミノ)メチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-6-(プロパ-1-エン-1-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エトキシ-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-モルホリノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
ベンジル(3-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバメート;
7-(2-アミノエトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(3-ヒドロキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;又は
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
又はその互変異性体、
又はその塩である、化合物。
【請求項１９】
塩が、前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
治療に使用されるための、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
STINGによって媒介される疾患又は障害の処置のための医薬品製造における、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法であって、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記疾患又は障害が、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、並びに前がん性の症候群から選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
ワクチンアジュバントとして使用されるための、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
疾患の処置又は防止のための抗原又は抗原性組成物を含むワクチン組成物の製造における、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2016年4月7日に出願された米国仮特許出願第62/319,355号の優先権を主張し、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、膜貫通タンパク質173の調節物質((TMEM173)、STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)としても公知である)(として有用である複素環アミド、並びにこれの作製方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
脊椎動物は、常に、微生物の侵入によって脅かされ、感染性病原体を排除するために免疫防御の機構を進化させてきた。哺乳類において、この免疫系は、2つの部門、すなわち、自然免疫及び適応免疫を含む。自然免疫系は、第一の防衛線であり、病原体由来のリガンド並びに損傷関連分子パターンを検出するパターン認識受容体(PRR)によって惹起される(Takeuchi O.ら、Cell、2010:140、805〜820)。ますます多くのこれらの受容体が同定されてきており、これにはToll様受容体(TLR)、C型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子I(RIG-I)様受容体及びNOD様受容体(NLR)、また、二本鎖DNAセンサーが含まれる。PRRの活性化によって、病原体の複製を抑制し、適応免疫を容易にする1型インターフェロン、炎症誘発性サイトカイン及びケモカインを含めた、炎症性応答に関与する遺伝子がアップレギュレートされる。
【０００４】
TMEM173、MPYS、MITA及びERISとしても公知の、アダプタータンパク質STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)は、細胞質核酸への自然免疫応答における中心的なシグナル伝達分子として同定されている(Ishikawa H及びBarber G N、Nature、2008:455、674〜678;WO2013/1666000)。STINGの活性化によって、IRF3及びNFκB経路がアップレギュレートされ、それによってインターフェロン-β及び他のサイトカインが誘導される。STINGは、病原体又は宿主起源の細胞質DNA、及び環式ジヌクレオチド(CDN)と呼ばれる通常と異なる核酸の細胞質DNAへの応答に重要な意味を持つ。
【０００５】
CDNは、原核細胞中での多数の応答の管理を担う細菌性の二次メッセンジャーとして初めて同定された。c-di-GMPなどの細菌性のCDNは、2つの3',5'ホスホジエステル結合によって特徴付けられる対称的な分子である。
【０００６】
【化１】
2019510802.tif 000003
【０００７】
細菌性のCDNによるSTINGの直接的な活性化は、最近、X線結晶解析によって確認されている(Burdette D L及びVance R E、Nature Immunology、2013:14、19〜26)。したがって、細菌性のCDN及びこれらの類似体は、潜在的なワクチンアジュバントとして関心を集めている(Libanova R.ら、Microbial Biotechnology 2012:5、168〜176;WO2007/054279、WO2005/087238)。
【０００８】
ここ最近では、細胞質DNAへの応答は、環式GMP-AMPシンターゼ(C6orf150又はMB21D1としてすでに公知のcGAS)と呼ばれる酵素による、cGAMPとして同定された新規な哺乳類のCDNシグナル伝達分子の産生に関与し、cGAMPは次にSTINGを活性化することが解明され、示されている。細菌性のCDNと異なり、cGAMPは、その混合された2',5'及び3',5'ホスホジエステル結合によって特徴付けられる非対称性の分子である。(Gao Pら、Cell、2013年:153巻、1094〜1107頁)。cGAMP(II)のSTINGとの相互作用はまた、X線結晶解析によって実証されている(Cai Xら、Molecular Cell、2014:54、289〜296)。
【０００９】
インターフェロンは、ウイルス感染症から細胞を保護し得る物質として最初に記載された(Isaacs & Lindemann、J.Virus Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147、258〜267)。ヒトにおいて、I型インターフェロンは、9番染色体における遺伝子によってコードされている関連タンパク質のファミリーであり、インターフェロンアルファ(IFNα)の少なくとも13個のアイソフォーム及びインターフェロンベータ(IFNβ)の1個のアイソフォームがコードされている。組換え型IFNαは、最初に認可された生物学的治療薬であり、ウイルス感染症及びがんにおける重要な療法となっている。細胞における直接的な抗ウイルス活性と並んで、インターフェロンは、免疫系の細胞に対して作用する、免疫応答の強力な調節物質であることが公知である。
【００１０】
I型インターフェロン産生及び他のサイトカインの活性化又は阻害を含めて、自然免疫応答を調節し得る小分子化合物の投与は、ウイルス感染症及び自己免疫疾患を含めたヒトの疾患の処置又は防止のための重要な戦略となり得る。このタイプの免疫調節戦略は、感染症自然免疫だけではなく、がん(Zitvogel、L.ら、Nature Reviews Immunology、2015 15(7)、405〜414頁))、アレルギー性疾患(Moisan J.ら、Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.、2006:290、L987〜995)、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症などの神経変性疾患(Lemos、H.ら、J.Immunol.、2014:192(12)、5571-8;Cirulli,E.ら、Science、2015:47(6229)、1436〜41;Freischmidt,A.ら、Nat.Neurosci.,18(5)、631〜6)、過敏性腸疾患などの他の炎症状態(Rakoff-Nahoum S.、Cell.、2004、23、118(2):229〜41)においても、並びにワクチンアジュバント(Persingら、Trends Microbiol.2002:10(10補遺)、S32〜7及びDubenskyら、Therapeutic Advances in Vaccines、オンラインで発表、2013年9月5日)としても有用となり得る化合物を同定する可能性を有する。
【００１１】
STINGは、様々なDNA及びRNAウイルス並びに細菌に対する保護を含めて、抗菌性の宿主防御に必須である(Barberら、Nat.Rev.Immunol.2015:15(2):87〜103、Ma及び Damania、Cell Host & Microbe、2016:19(2)150〜158に概説された)。ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、フラビウイルス科(Flaviviridae)、コロナウイルス科(Coronaviridae)、パピローマウイルス科(Papillomaviridae)、アデノウイルス科(Adenoviridae)、ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、オルト-及びパラミクソウイルス科(ortho- and paramyxoviridae)並びにラブドウイルス科(rhabdoviridae)は、STINGによって媒介されるI型インターフェロン産生を阻害し且つ宿主免疫管理から逃れるための機構を進化させてきた(Holmら、Nat Comm.2016:7:10680;Maら、PNAS 2015:112(31)E4306〜E4315;Wuら、Cell Host Microbe 2015:18(3)333〜44;Liuら、J Virol 2016:90(20)9406〜19;Chenら、Protein Cell 2014:5(5)369〜81;Lauら、Science 2013:350(6260)568〜71;Dingら、J Hepatol 2013:59(1)52〜8;Nittaら、Hepatology 2013 57(1)46〜58;Sunら、PloS One 2012:7(2)e30802;Aguirreら、PloS Pathog 2012:8(10)e1002934;Ishikawaら、Nature 2009:461(7265)788〜92)。したがって、STINGの小分子活性化は、これらの感染症の処置に対して有益であり得る。
【００１２】
対照的に、I型IFN産生の増加及び延長は、マイコバクテリアを含めた多様な慢性感染に関連する(Collinsら、Cell Host Microbe 2015:17(6)820〜8);Wassermannら、Cell Host Microbe 2015:17(6)799〜810;Watsonら、Cell Host Microbe 2015:17(6)811〜9)、Franciscella(Storekら、J Immunol.2015:194(7)3236〜45;Jinら、J Immunol.2011:187(5)2595〜601)、Chlamydia(Prantnerら、J Immunol 2010:184(5)2551〜60;Plasmodium(Sharmaら、Immunity 2011:35(2)194〜207及びHIV(Herznerら、Nat Immunol 2015 16(10)1025〜33;Gaoら、Science 2013:341(6148)903〜6。同様に、複合型自己免疫疾患を有する患者の間でも、過剰なI型インターフェロン産生が見出される。ヒトにおける遺伝的証拠及び動物モデルにおける研究からの支持は、STINGの阻害により、自己免疫疾患を推進するI型インターフェロンの減少が結果的にもたらされるという仮説を裏付けている(Crow YJら、Nat.Genet.2006;38(8)38917〜920、Stetson DBら、Cell 2008;134 587〜598頁)。したがって、STINGの阻害薬は、感染又は複合型自己免疫疾患に関連する慢性的なI型インターフェロン及び炎症誘発性サイトカインの産生を有する患者に対する処置を提供する。アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2-偏向した免疫応答に関連する。Th2応答は、IgEのレベル上昇に関連し、これはマスト細胞に対する効果を介して、アレルゲンへの過敏性を促進し、その結果、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息にみられる症状をもたらす。健常な個体では、アレルゲンへの免疫応答は、混合Th2/Th1及び制御性T細胞応答によって、より平衡が保たれている。1型インターフェロンの誘導は、局所環境におけるTh2型サイトカインの減少をもたらし、Th1/Treg応答を促進することが示されている。本文脈において、例えば、STINGの活性化などによる1型インターフェロンの誘導は、喘息及びアレルギー性鼻炎などのアレルギー性疾患の処置において利益をもたらし得る(Huber J.P.ら、J Immunol 2010:185、813〜817)。
【００１３】
STINGに結合し且つアゴニストとして作用する化合物は、ヒトPBMCとのインキュベーション時に、1型インターフェロン及び他のサイトカインを誘導することが示されている。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の処置において、例えばアレルギー性疾患並びに他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息の処置、感染症、神経変性疾患、前がん性の症候群及びがんの処置において有用であり得、且つ免疫原性(immugenic)組成物又はワクチンアジュバントとしても有用であり得る。STINGに結合する化合物は、アンタゴニストとして作用し得、例えば自己免疫疾患の処置において有用であり得る。活性化又は阻害剤を用いたSTINGの標的化は、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、前がん性の症候群を含めた、1型IFN経路に関する調節が有益である疾患及び状態を処置するために、且つ免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとしての有望なアプローチであり得ることが予想されている。
【００１４】
皮膚がん及び様々な皮膚ウイルス感染症は、免疫特権がある環境に関与し、病変に対する局部的免疫応答の活性化は、外用療法的アプローチであり得る。STINGアゴニストは、ウイルス性疣贅、表在性皮膚がん及び前悪性光線性角化症の処置に使用され得る。二重の作用機序により、STING活性化(例えば、極微針パッチ送達又は外用製剤を介する)は、抗ウイルス性I型インターフェロン産生を介して直接的に、且つ自然免疫活性化の下流の適応免疫応答を向上させることにより間接的に、HPVを管理するために使用され得る。STINGアゴニストは、病変における自然免疫応答を活性化し、且つ抗HPV T細胞応答を推進することができる。
【００１５】
最近の証拠は、腫瘍常在性の樹状細胞内のSTING経路の自発的活性化により、I型IFN産生及び腫瘍に対する適応免疫応答がもたらされることを示している。更に、腫瘍微小環境内の抗原提示細胞(APC)におけるこの経路の活性化により、それに続く腫瘍関連抗原に対するT細胞プライミングが推進される。Corrales及びGajewski、Clin Cancer Res;21(21);4774〜9、2015。
【００１６】
国際特許出願WO2014/093936、WO2014/189805、WO2013/185052、U.S.2014/0341976、WO2015/077354、PCT/EP2015/062281及びGB1501462.4は、特定の環状ジヌクレオチド及びSTINGの活性化を介した免疫応答の誘導におけるその使用を開示している。
【００１７】
本発明の化合物は、STINGの活性を調節し、したがって、例えば炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、前がん性の症候群のような、STING(インターフェロン遺伝子の刺激物質)の調節が有益である疾患、障害及び/又は状態の処置において、且つワクチンアジュバントとして、有益な治療的影響を提供し得る。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、式(I):
【００１９】
【化２】
2019510802.tif 000004
[式中、
Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、
-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル若しくは5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択されるか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、
-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、
C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rdは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、
場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rfは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
Rg及びRhは、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって、5〜6員環を形成し、
Riは、H、C1〜C4アルキル若しくはヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つ
Rjは、H若しくはC1〜C4アルキルである]による化合物、
又はその互変異性体、
又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
式(I)の化合物及びその塩に対する本明細書での言及は、遊離塩基として、又はその塩として、例えばその薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を包含することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本発明は、遊離塩基としての式(I)の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及びその塩に関する。更なる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００２１】
式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩は、STINGの調節物質である。したがって、本発明は、治療に使用されるための式(I)の化合物、又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置における、特にSTINGの作動作用又は拮抗作用により媒介される疾患の処置に使用されるための、活性治療用物質としての式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を特に提供する。本発明はまた、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本発明はまた、STINGの調節方法にも関し、該方法は、細胞と、式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む。本発明は、更に、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法に関し、これは式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者(ヒト又は他の哺乳類、詳細にはヒト)に投与することを含む。そのようなSTINGによって媒介される疾患又は障害には、炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん、並びに前がん性症候群が含まれる。加えて、STINGの調節物質は、免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとして有用であり得る。
【００２３】
本発明は、更に、式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置のための医薬組成物に関し、該組成物は、式(I)による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書の全体にわたり提供される式(I)の様々な基及び置換基の代替定義は、本明細書に開示された各化合物種を、個々に、1個以上の化合物種の基も同様に詳細に記載することを目的としている。本発明の範囲には、これらの基及び置換基の定義の任意の組合せが含まれる。本発明の化合物は、当業者が理解するように、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。
【００２５】
本発明の化合物は、他の互変異性体(双性イオン性形態を含む)又は異性体で存在し得ることは、当業者により理解されよう。本明細書に記載される式及び化合物の全ての互変異性体(双性イオン性形態を含む)及び異性体は、本発明の範囲内に包含されることを目的としている。
【００２６】
本発明の化合物には、それだけには限らないが、式(A)、式(B)及び/若しくは式(C)が含まれる互変異性体、又はそれだけには限らないが、式(D)若しくは式(E)が含まれる双性イオン性形態で存在し得ることもまた、当業者により理解されよう:
【００２７】
【化３】
2019510802.tif 000005
2019510802.tif 000006
【００２８】
本明細書に記載される中間体化合物及び/又は本発明の化合物に与えられた化学名は、そのような化合物の互変異性的表現(場合によっては、そのような代替名は経験的に与えられる)の任意の1つを表し得る。名称付けされた化合物(中間体化合物若しくは本発明の化合物)又は構造的に示された化合物(中間体化合物若しくは本発明の化合物)に対するいかなる言及も、そのような化合物及びその任意の混合物の、双性イオン性形態を含めた全ての互変異性体を包含することを目的としていることを理解されたい。
【００２９】
本明細書で使用される時、用語「アルキル」とは、規定された数の炭素原子を有する、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。用語「C1〜C4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐のアルキル部分を表す。例示的アルキルには、それだけには限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。
【００３０】
「アルキル」などの置換基用語が、例えば「ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)」のように、別の置換基用語と組み合わせて使用される時、連結している置換基用語(例えば、アルキル)は、2価部分を包含することを目的としており、結合点はその連結置換基を介する。「ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)」基の例には、それだけには限らないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、及びヒドロキシイソプロピルが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される時、用語「ハロ(アルキル)」とは、規定された数(n)の炭素原子及び1個以上の(2n+1まで)のハロゲン原子を有する、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ(C1〜C4アルキル)」とは、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1個以上の炭素原子において、同一の又は異なってもよい1個以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ(C1〜C4アルキル)」基の例には、それだけには限らないが、-CF3(トリフルオロメチル)、-CCl3(トリクロロメチル)、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、及びヘキサフルオロイソプロピルが含まれる。
【００３２】
「アルケニル」とは、規定された数の炭素原子並びに少なくとも1個及び3個までの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。
【００３３】
「アルキニル」とは、規定された数の炭素原子並びに少なくとも1個及び3個までの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。
【００３４】
「アルコキシ-」又は「(アルキル)オキシ-」とは、アルキル部分を含有し、酸素連結原子を介して結合している、規定された数の炭素原子を有する「アルキル-オキシ-」基を表す。例えば、用語「C1〜C4アルコキシ-」とは、酸素連結原子を介して結合している、少なくとも1個及び4個までの炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐の炭化水素部分を表す。例示的な「C1〜C4アルコキシ-」又は「(C1〜C4アルキル)オキシ-」基には、それだけには限らないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、及びt-ブトキシが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される時、用語「ハロ(アルコキシ)-」とは、酸素連結原子を介して結合している、規定された数(n)の炭素原子及び1個以上(2n+1まで)のハロゲン原子を有する、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基を表す。例えば、用語「ハロ(C1〜C4アルコキシ)-」とは、酸素連結原子を介して結合している、「ハロ(C1〜C4アルキル)」部分を含有する「ハロアルキル-オキシ-」基を表す。例示的な「ハロ(C1〜C4アルコキシ)-」基には、それだけには限らないが、-OCHF2(ジフルオロメトキシ)、-OCF3(トリフルオロメトキシ)、-OCH2CF3(トリフルオロエトキシ)、及び-OCH(CF3)2(ヘキサフルオロイソプロポキシ)が含まれる。
【００３６】
炭素環の基又は部分は、飽和、部分的に不飽和(非芳香族)又は完全に不飽和(芳香族)であってもよく、環員が炭素原子である環式の基又は部分である。
【００３７】
「シクロアルキル」とは、環中に規定された数の炭素原子を含有する、非芳香族、飽和の炭化水素環基を表す。例えば、用語「C3〜C6シクロアルキル」とは、3〜6個の環炭素原子を有する環式基を表す。例示的な「C3〜C6シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００３８】
複素環の基又は部分は、その環式の基又は部分が、飽和、部分的に不飽和(非芳香族)又は完全に不飽和(芳香族)であってもよく、環員として少なくとも2個の異なる元素の原子を有する環式の基又は部分である。
【００３９】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄、又は酸素の原子、例えば窒素原子又は酸素原子を表す。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、3〜10個の環原子を含有し且つ独立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1個以上(一般に1個又は2個)のヘテロ原子環員を含有する、非芳香族の単環式又は二環式の基を表す。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、任意の好適な炭素又は窒素原子によってもよい。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」基の例には、それだけには限らないが、アジリジニル、チイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、1,4-オキサチオラニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピニルが含まれる。
【００４２】
「4員ヘテロシクロアルキル」基の例には、オキセタニル、チエタニル及びアゼチジニルが含まれる。
【００４３】
用語「5〜6員ヘテロシクロアルキル」とは、5又は6個の環原子を含有し、独立して、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む、飽和の単環式基を表す。5〜6員ヘテロシクロアルキル基の説明的な例には、それだけには限らないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが含まれる。
【００４４】
「ヘテロアリール」とは、5〜10個の環原子を含有し、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、該基の少なくとも一部は芳香族である、芳香族の単環式又は二環式の基を表す。例えば、ヘテロアリールという用語は、複素環部分と縮合したフェニル環又は炭素環部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する、二環式の複素環アリール基を包含する。ヘテロアリール基の結合点は、任意の好適な炭素又は窒素原子によってもよい。
【００４５】
用語「5〜6員ヘテロアリール」とは、5又は6個の環原子を含有し、少なくとも1個の炭素原子及び独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族単環式基を表す。選択された5員ヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素又は硫黄の環ヘテロ原子を含有し、且つ場合により1、2、又は3個の追加の窒素環原子を含有する。選択された6員ヘテロアリール基は、1、2、又は3個の窒素環ヘテロ原子を含有する。5員ヘテロアリール基の例には、フリル(フラニル)、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルが含まれる。選択された6員ヘテロアリール基には、ピリジニル(ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが含まれる。
【００４６】
用語「9〜10員ヘテロアリール」とは、9又は10個の環原子を含有し、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族二環式基を表す。9員ヘテロアリール(6,5-縮合ヘテロアリール)基の例には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル(ジヒドロインドリル)、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル及び1,3-ベンゾジオキソリルが含まれる。
【００４７】
10員ヘテロアリール(6,6-縮合ヘテロアリール)基の例には、キノリニル(キノリル)、イソキノリル、フタラジニル、ナフトリジニル(1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル)、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル(テトラヒドロキノリニル)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル(テトラヒドロイソキノリニル)、シンノリニル、プテリジニル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルが含まれる。
【００４８】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードの置換基のようなハロゲンラジカルを表す。
【００４９】
「オキソ」とは、例えば、炭素原子に直接結合した場合、カルボニル部分(C=O)を形成するような二重結合の酸素部分を表す。「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OHラジカルを意味することを目的としている。本明細書で使用される時、用語「シアノ」とは、ニトリル基、-C≡Nを表す。
【００５０】
本明細書で使用される時、用語「場合により置換されている」とは、基(アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール基など)若しくは環若しくは部分が非置換であってもよいか、又は基、環若しくは部分が、本明細書で提供された置換基の定義(A、R3、など)において定義された1個以上の置換基(複数可)で置換されていてもよいことを示す。基が多くの代替的な基から選択され得る場合には、選択された基は同一又は異なっていてもよい。
【００５１】
用語「独立して」とは、2個以上の置換基が、多くの可能な置換基から選択され、これらの置換基が同一であっても又は異なっていてもよいことを意味する。
【００５２】
用語「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触する使用に対して好適であり、合理的な利益/危険比に相応である、化合物、材料、組成物、及び剤形を表す。
【００５３】
本明細書で使用される時、用語「本発明の化合物(複数可)」又は「この発明の化合物(複数可)」とは、本明細書に定義される、任意の形態における式(I)の化合物を意味し、すなわち、任意の互変異性体、任意の塩若しくは非塩の形態(例えば、遊離酸若しくは遊離塩基の形態として、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩として)並びにその任意の物理的形態(例えば、非固体(例えば、液体又は半固体)、及び固体(例えば、非晶質又は結晶形態、特定の多形性形態、水和物形態(例えば、一水和物、二水和物及び半水和物)を含む溶媒和物形態を含む)、並びに様々な形態の混合物を意味する。
【００５４】
したがって、本明細書に定義された式(I)の化合物、その任意の塩又は非塩の形態及び任意の物理的形態において、並びに様々な形態の混合物は、本発明内に含まれる。それらが本発明内に含まれる一方、本明細書に定義された式(I)の化合物は、その任意の塩又は非塩の形態において、及び任意の物理的形態において、製剤目的に関して、多様なレベルの活性、種々の生物学的利用能及び種々の取扱い特性を有し得ることが理解されよう。
【００５５】
本発明は、更に、式(I)、[式中:
Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、
-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル若しくは5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、
C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシ-から選択されるか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、
-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)であり、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、
C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rdは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、
場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rfは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
Rg及びRhは、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって、5〜6員環を形成し、
Riは、H、C1〜C4アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つ
Rjは、H又はC1〜C4アルキルである]による化合物、
又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の化合物の一実施形態では、Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルである。別の実施形態では、Raは、C1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、Raは、メチルである。別の実施形態では、Raは、H又はC1〜C4アルケニルである。特定の実施形態では、Raは、アリル(-CH2CH=CH2)である。選択された実施形態では、Raは、Hである。
【００５７】
本発明の化合物の一実施形態では、R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されている。別の実施形態では、R1は、非置換のC1〜C6アルキルである。別の実施形態では、R1は、非置換のC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R1は、メチル又はエチルであり、より詳細には、R1はエチルである。
【００５８】
別の実施形態では、R1は、置換されたC1〜C6アルキルである。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシル-エチルである。
【００５９】
本発明の化合物の一実施形態では、R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、又はC1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルである。別の実施形態では、R2は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はシクロプロピルである。別の実施形態では、R2は、非置換のC1〜C4アルキルである。特定の一実施形態では、R2はHである。他の特定の実施形態では、R2は、メチル、エチル、アリル(-CH2CH=CH2)又はシクロプロピルである。更に他の特定の実施形態では、R2は、メチル、エチル、又はシクロプロピルである。選択された実施形態では、R2は、メチルである。
【００６０】
本発明の化合物の一実施形態では、R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルである。別の実施形態では、R3は、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R1は、H、F又はメチルである。選択された実施形態では、R3は、H又はメチルである。他の選択された実施形態では、R3は、Hである。
【００６１】
本発明の化合物の一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、
CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、
-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORC、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
及び
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。
【００６２】
本発明の化合物の一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、
-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。
【００６３】
別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個は、H、ハロゲン、シアノ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、
-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
且つR4及びR7の他方は、Hである。
【００６４】
別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個は、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-から選択され、前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
且つR4及びR7の他方は、Hである。
【００６５】
別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個は、Hであり、且つR4及びR7の他方は、H、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、シアノ(C1〜C4アルキル)-、5〜6員ヘテロシクロアルキル(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ(C2〜C4アルコキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-、フェニル(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCONH(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CONH-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、HO2C(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCO(C1〜C4アルコキシ)-、H2NCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)HNCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)NCO(C1〜C4アルコキシ)-、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、及び5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００６６】
別の実施形態では、R4及びR7のうちの1個はHであり、且つR4及びR7の他方は、H、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ(C2〜C4アルコキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-、フェニル(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCONH(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CONH-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、HO2C(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCO(C1〜C4アルコキシ)-、H2NCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)HNCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)NCO(C1〜C4アルコキシ)-、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、及び-NHSO2(C1〜C4アルキル)から選択される。
【００６７】
一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル、(C1〜C4アルキル)、アミノ(C1〜C4アルキル)-、シアノ(C1〜C4アルキル)-、5〜6員ヘテロシクロアルキル(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、及び5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択される。一実施形態では、R4及びR7は、それぞれ独立して、H、C1〜C4アルコキシ-又はヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-である。
【００６８】
一実施形態では、R4は、H又はC1〜C4アルコキシ-であり、且つR7は、H、ヒドロキシル、(C1〜C4アルキル)、アミノ(C1〜C4アルキル)-、シアノ(C1〜C4アルキル)-、5〜6員ヘテロシクロアルキル(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、又は5〜6員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態では、R4は、Hであり且つR7は、H、C1〜C4アルコキシ-又はヒドロキシ(C2〜C4アルキルオキシ)-である。特定の一実施形態では、R4及びR7は、それぞれHである。別の特定の実施形態では、R4は、H又は-OCH3であり且つR7は、H、
-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2N(CH3)2、-CH2モルホリン-4-イル、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2N(CH3)2、又はモルホリン-4-イルである。別の特定の実施形態では、R4はHであり且つR7は、H、-OCH2CH2CH2OH又は-OCH3である。
【００６９】
本発明の化合物の一実施形態では、R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択される。別の実施形態では、R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-から選択される。別の実施形態では、R5は、-CON(Ri)(Rj)であり、且つR6は、H又はC1〜C4アルケニルであり、Riは、H又はC1〜C4アルキルであり且つRjは、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R5は、-CONH2であり、且つR6は、H又は-CH2CH=CH2である。別の実施形態では、R5は、-CON(Ri)(Rj)であり、且つR6は、Hであり、Riは、H又はC1〜C4アルキルであり且つRjは、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、R5は、-CONH2であり、且つR6は、Hである。
【００７０】
本発明の化合物の一実施形態では、R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成している。別の実施形態では、R5は、-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成している。別の実施形態では、R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成している。別の実施形態では、R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成している。
【００７１】
本発明の化合物の一実施形態では、R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、
-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。
【００７２】
別の実施形態では、R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9員ヘテロアリールである。他の実施形態では、R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルである。これらの実施形態では、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、及び-NRdCO2Rcから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、
-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。
【００７３】
これらの実施形態では、場合により置換されているC1〜C6アルキル又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルは、それぞれ独立して、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2Rc、-NRdCORc、及び-NRdCO2Rcから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
且つ
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。
【００７４】
これらの実施形態では、場合により置換されているC1〜C6アルキル又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルは、それぞれ独立して、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2Rc、-NRdCORc、及び-NRdCO2Rcから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
且つ
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。
【００７５】
特定の実施形態では、R8は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、
-CH2CH2(モルホリン-4-イル)、-CH2CH2CH2(モルホリン-4-イル)、-CH2CH(OH)(フェニル)、-CH2CH2(フェニル)、
-CH2CH2(3-ヒドロキシ-フェニル)、-CH2CH2(ピリジン-2-イル)、-CH2CH2(ピリジン-3-イル)、-CH2CH2CH2(ピリジン-3-イル)、
-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCO2CH2フェニル、-CH2CH2CH2CH2NH2、
-CH2CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2NH(3-ニトロ-ピリジン-4-イル)、
-CH2CH2CH2CH2NH(2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)-6-ニトロフェニル)、
-CH2CH2CH2CH2NHCO(1-エチル-2-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)、
-CH2CH2CH2CH2(2-アミノ-7-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)、
-CH2CH=CHCH2NH2、-CH2CH=CHCH2NHCO2C(CH3)3、又は-CH2CH=CH2である。他の実施形態では、R8は、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3、((2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-4-イル、((2-アミノ-6-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ブタ-4-イル、又は(2-アミノ-7-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-4-イルである。
【００７６】
他の実施形態では、R8は、H、非置換のC1〜C4アルキル、又は非置換のC2〜C4アルケニルである。特定の実施形態では、R8は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、又は-CH2CH=CH2である。他の特定の実施形態では、R8は、H、-CH3、-CH2CH2CH3、又は-CH2CH=CH2である。特定の実施形態では、R8は、-CH2CH2CH2CH2NH2である。
【００７７】
本発明の化合物の一実施形態では、各Rbは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、又は-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)である。
【００７８】
本発明の化合物の一実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、
(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。
【００７９】
本発明の化合物の一実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。
【００８０】
別の実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、
-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
且つ
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。
【００８１】
別の実施形態では、各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、及び-C1〜C4アルキル-フェニルから選択され、
場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されており、
各Rd及びRfは、独立して、H又はメチルである。
【００８２】
本発明の化合物の一実施形態では、各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている。
【００８３】
別の実施形態では、Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5員ヘテロアリール)であり、場合により置換されている6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されている。
【００８４】
別の実施形態では、Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されているモルホリニル)、-CO(場合により置換されているピラゾリル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されているピラゾリル)であり、場合により置換されているモルホリニル又は場合により置換されているピラゾリルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜3個の置換基により場合により置換されている。別の実施形態では、Reは、H又はC1〜C4アルキルである。
【００８５】
本発明の化合物の一実施形態では、Rg及びRhは、それぞれ独立して、H又はC1〜C4アルキルである。本発明の化合物の別の実施形態では、Rg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子又は複数の原子と一緒になって、5〜6員環を形成している。特定の実施形態では、Rg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子又は複数の原子と一緒になって、5員環を形成している。
【００８６】
本発明の化合物の一実施形態では、Rd、Rf、Ri、及びRjのそれぞれは、独立して、H又はC1〜C4アルキルである。特定の実施形態では、Rd、Rf、Ri、及びRjのそれぞれは、独立して、H又はメチルである。別の実施形態では、Riは、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-である。特定の実施形態では、Riは、ヒドロキシメチル-である。
【００８７】
更に別の実施形態では、本発明は、式(II):
【００８８】
【化４】
2019510802.tif 000007
[式中、R1、R2、R4、R6、R7、及びR8は、本明細書に記載される通りである]による化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８９】
本発明の代表的な化合物には、実施例の化合物が含まれる。本発明は、遊離塩基として及びその塩、例えばその薬学的に許容される塩としての式(I)又は式(II)の化合物を包含することが理解されよう。一実施形態では、本発明は、遊離塩基の形態における式(I)の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、塩、詳細には薬学的に許容される塩の形態における式(I)の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、遊離塩基の形態における実施例の化合物に関することが更に理解されよう。別の実施形態では、本発明は、塩、詳細には薬学的に許容される塩の形態における実施例の化合物に関する。
【００９０】
本発明の化合物の特定の実施形態には:遊離塩基、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩としての、
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
メチル4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート;及び
メチル2-アミノ-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート;
が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物の、より特定の実施形態には:遊離塩基、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩としての、
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート;
(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(R)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-ペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソペンチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-N-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
4-(シアノメチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(モルホリノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(tert-ブトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-((ジメチルアミノ)メチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-6-(プロパ-1-エン-1-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エトキシ-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-モルホリノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
ベンジル(3-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバメート;
7-(2-アミノエトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(3-ヒドロキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、キラル炭素などの1個以上の不斉中心(キラル中心とも称される)を含有し得る。1個以上のキラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーに富む混合物、ジアステレオマーに富む混合物として、又はエナンチオマー的に若しくはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
【００９３】
本発明の化合物中に存在するキラル中心の立体化学は、本明細書で説明される化合物名及び/又は化学的構造において一般に表される。本発明の化合物中又は本明細書で説明される任意の化学的構造に存在するキラル中心の立体化学が規定されない場合、該構造は、任意の立体異性体及びその全ての混合物を包含することを目的としている。したがって、本発明は、他の異性体を実質的に含まない(すなわち、純粋)であるなどの単離された個々の異性体としてであろうと、又は混合物(すなわち、ラセミ体及びラセミ混合物)としてであろうと、式(I)の化合物、及びその塩の全ての異性体を包含する。他の異性体を実質的に含まない(すなわち、純粋)であるなどの単離された個々の異性体は、10%未満、詳細には約1%未満、例えば約0.1%未満の他の異性体が存在するように、単離され得る。
【００９４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法を使用して分解され得る(又は立体異性体の混合物が豊富であり得る)。例えば、そのような分解は、(1)ジアステレオ異性体の塩、複合体若しくは他の誘導体の形成により、(2)例えば酵素的な酸化若しくは還元によるような、立体異性体-特異的試薬との選択的反応により、又は(3)例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル基材上で若しくはキラル溶媒の存在下のような、キラル環境におけるガス液体クロマトグラフィー若しくは液体クロマトグラフィーにより、実行され得る。所望の立体異性体が、上述の分離手順の1つにより別の化学物質に変換された場合、所望の形態を遊離させるために、更なる工程が必要とされることが理解されよう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用して不斉合成によるか、又は不斉転換により、1種のエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することにより合成され得る。
【００９５】
本発明はまた、本発明の化合物の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に結合している、それぞれの利用可能な水素原子は、独立して重水素原子で置き換えられ得る。当業者には、本発明の化合物の重水素化形態をいかに合成するかは公知であろう。例えば、α-重水素化α-アミノ酸は市販されており又は従来の技術により調製され得る(例えば:Elemes、Y.及びRagnarsson、U.J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、1996、6、537〜40を参照されたい)。そのような化合物を利用することにより、キラル中心における水素原子が重水素原子で置き換えられている化合物の調製が可能となる。他の市販の重水素化出発物質は、本発明の化合物の重水素化類似体の調製において利用され得る(例えば:Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、WIから入手可能なメチル-d3-アミンを参照されたい)か、又は重水素化試薬(例えば、重水素化リチウムアルミニウム若しくは重水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元によるか又は金属-ハロゲン交換により続いてD2O若しくはメタノール-d3でクエンチすることによる)を利用して、従来の技術を使用して合成され得る。
【００９６】
式(I)の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基付加塩を含んでもよい。好適な薬学的に許容される塩を検討するために、Bergeら、J.Pharm.Sci.、66:1〜19、(1977)及びP.H.Stahl及び C.G.Wermuth、編、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use、Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA(2002)を参照されたい。
【００９７】
塩基性アミン又は他の塩基性官能基を含有する式(I)の化合物の塩は、好適な無機酸又は有機酸を用いた遊離塩基の処理などの、当技術分野で公知の任意の好適な方法により調製され得る。そのように形成された薬学的に許容される塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、炭酸塩、重炭酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラム酸塩、ドデシル硫酸塩(エストール酸塩(estolate))、エタン-1,2-ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩、フマル酸塩(ヘミ-フマル酸塩など)、ガラクタル酸塩(粘液酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩(二塩酸塩など)、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン-スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩(二リン酸塩など)、プロプリオン酸塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ウンデシレン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、2,2-ジクロロ酢酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、2-オキソグルタル酸塩、4-アセトアミド安息香酸塩、及び4-アミノサリチル酸塩が含まれる。
【００９８】
カルボン酸基又は他の酸官能基を含有する開示された化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより調製され得る。そのような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンをもたらす塩基を用いて作製され得、アルカリ金属塩(特にナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(特にカルシウム及びマグネシウム)、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、同様にトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容される有機塩基、並びにリシン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製される塩を含む。
【００９９】
本発明は、式(I)の化合物の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な形態の塩(例えば、臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、フマル酸塩、ヘミ-フマル酸塩など)を、本発明の範囲内に含む。本発明の化合物の特定の塩形態には、臭化水素酸塩及び二塩酸塩を含めた塩酸塩が含まれる。
【０１００】
開示された化合物又はその塩が、構造により名称付けされるか又は説明される時、その溶媒和物(詳細には、水和物)を含めた化合物又は塩が、結晶形態、非結晶形態、又はこれらの混合物で存在し得ることを理解されたい。化合物若しくは塩、又はその溶媒和物(詳細には、水和物)はまた、多形性(すなわち、種々の結晶形態に生じる能力)も呈し得る。これらの種々の結晶形態は、典型的には、「多形体」として公知である。本発明は、本発明の任意の化合物の全ての多形体を、例えば、任意の塩及び/又はその溶媒和物(詳細には、水和物)を含めた、本明細書で構造により名称付けされるか又は説明される任意の化合物の全ての多形性形態を含むことを理解されたい。
【０１０１】
多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶性固体の充填、幾何配列、及び他の説明的特性において異なる。多形体は、したがって、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解性などの異なる物理的特性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、IRスペクトル、及び粉末X線回折パターンを示し、これは識別に使用され得る。種々の多形体が、例えば、化合物の結晶化/再結晶において使用される条件を変更するか又は調整することにより生成され得ることが理解されよう。多形性形態には、それだけには限らないが、粉末X線回折(XRPD)パターン、赤外線(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び固体核磁気共鳴(SSNMR)が含まれる多くの従来的分析技術を使用して、特徴付け且つ識別され得る。
【０１０２】
当業者は、式(I)の化合物の薬学的に許容される溶媒和物(詳細には、水和物)が、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物を含めて、溶媒分子が結晶化中に結晶格子に取り込まれる時に形成され得ることを十分に認識しているであろう。溶媒和物は、エタノールなどの非水性溶媒を含み得るか又は結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含み得る。水が、結晶格子に取り込まれ溶媒である場合の溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。
【０１０３】
本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な塩及び/又は水和物の形態を含む。
【０１０４】
医薬における使用のために好適な本発明の化合物の塩及び溶媒和物(例えば水和物及び塩の水和物)は、対イオン又は関連する溶媒が薬学的に許容される場合のものである。薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば、本発明の他の化合物の調製における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。
【０１０５】
典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸又は塩基を適切に使用することにより、容易に調製され得る。得られた塩は、溶液から結晶化するか若しくは沈殿するか、又は摩砕により形成し得、ろ過又は溶媒の蒸発により回収され得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、医薬組成物における使用が目的とされているため、それぞれ、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60%純粋、より好適には少なくとも75%純粋且つ好ましくは少なくとも85%、特に少なくとも98%純粋(%は、重量対重量の基準である)で提供されることが好ましいことが、容易に理解されよう。化合物の純粋でない調製は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。
【０１０７】
本発明は、本発明の化合物の全てのプロドラッグを包含し、これは、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物又は活性代謝物若しくはその残渣を提供することが可能(直接的又は間接的に)である。このような誘導体は、過度の実験をすることなく当業者には認識される。それにもかかわらず、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、第5版、1巻:Principles and Practiceの教示について言及するが、これはそのような誘導体の教示程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の任意の遊離塩基形態の全ての互変異性体又は異性体、同様に全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な塩形態を含むことを更に理解されたい。本発明の化合物は、STINGの調節が有益である疾患及び障害の処置又は防止において有用である。そのようなSTINGによって媒介される疾患及び障害には、炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患、感染症、がん及び前がん性症候群が含まれる。本発明の化合物はまた、免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとしても有用である。したがって、本発明は、STINGの調節方法に関し、細胞と本発明の化合物とを接触させることを含む。
【０１０９】
本発明の一態様は、STINGを作動させることが有益である、STINGによって媒介される疾患及び障害の処置又は防止の方法を提供する。例示的な疾患/障害には、それだけには限らないが、がん及び感染症(例えば、HIV、HBV、HCV、HPV、及びインフルエンザ)が含まれる。本発明の別の態様は、ワクチンアジュバントとしてのSTINGアゴニストの使用を提供する。
【０１１０】
一実施形態では、本発明は、治療に使用される本発明の化合物を提供する。本発明はまた、治療に使用される式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供する。本発明は、詳細には、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置に使用されるための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１１】
本発明はまた、ワクチンアジュバントとして使用されるための、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩も提供する。したがって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物又はワクチンアジュバントもまた提供される。
【０１１２】
本発明の更なる実施形態では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び1つ以上の免疫賦活剤を含む組成物が提供される。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、STINGによって媒介される疾患若しくは障害の処置に使用されるための、且つ/又は免疫原性組成物又はワクチンアジュバントとして使用されるための本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の結果として持続した臓器の傷害又は損傷の軽快に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１４】
本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置のための医薬品製造における、本発明の化合物の使用を更に提供する。本発明は、STINGによって媒介される疾患又は障害、例えば本明細書に挙げた疾患及び障害の処置のための医薬品製造における、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。
【０１１５】
本発明は、ワクチンの製造における、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の使用を更に提供する。疾患の処置又は防止のために、抗原又は抗原性組成物を含む免疫原性組成物の製造のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が更に提供される。疾患の処置又は防止のために、抗原又は抗原性組成物を含むワクチン組成物の製造のための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が更に提供される。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置方法に関する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、抗原又は抗原性組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を、疾患を患っているか又はそれらに感受性が高いヒト対象に投与することを含む、疾患の処置又は防止の方法に関する。別の実施形態では、本発明は、抗原又は抗原性組成物及び式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物を、疾患を患っているか又はそれらに感受性が高い患者のヒト対象に投与することを含む、疾患の処置又は防止の方法に関する。
【０１１８】
一実施形態では、本発明は、炎症の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、炎症の処置方法が提供される。更なる態様では、炎症の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１１９】
一実施形態では、本発明は、アレルギー性疾患の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、アレルギー性疾患の処置方法が提供される。更なる態様では、アレルギー性疾患の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、自己免疫疾患の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、自己免疫疾患の処置方法が提供される。更なる態様では、自己免疫疾患の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１２１】
一実施形態では、本発明は、感染症の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、感染症の処置方法が提供される。更なる態様では、感染症の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１２２】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるHIV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HIVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HIV感染の処置方法に関する。別の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、AIDSに感染しているヒトにおける、AIDS感染の処置方法に関する。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるHBV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HBVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HBV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるHCV感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HCVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HCV感染の処置方法に関する。
【０１２４】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるインフルエンザの処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、インフルエンザに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、インフルエンザの処置方法に関する。
【０１２５】
一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるヒトパピローマウイルス(HPV)感染の処置方法に関する。一実施形態では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量をヒトに投与することによる、HPVに感染しているか又は感染しているリスクがあるヒトにおける、HPV感染の処置方法に関する。
【０１２６】
本明細書で使用される時、用語「がん」、「新生物」及び「腫瘍」は、互換的に使用され、単数形又は複数形のいずれにおいても、宿主生体に対して細胞を病的な状態にする悪性形質転換を経た細胞を表す。原発性がん細胞は、十分に確立された技術、詳細には組織学的検査により、非がん性細胞と容易に区別され得る。がん細胞の定義には、本明細書で使用される時、原発性がん細胞だけでなく、原がん細胞から生じる任意の細胞も含まれる。がん細胞には、転移がん細胞、及びin vitro培養物並びにがん細胞から生じる細胞株が含まれる。固形腫瘍として通常顕在化するがんのタイプに言及すると、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、腫瘍量に基づいて、例えば、コンピューター断層撮影(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、X線、身体的検査時の超音波又は触診などの手順により検出可能な、且つ/又は患者から得られる試料中の1つ以上のがん特異抗原の発現により検出可能な腫瘍である。腫瘍は、例えば、血液細胞又は免疫細胞から生じるがんのような、造血性(又は血液学的な又は血液学の又は血液に関連する)がんであり得、「液性腫瘍」と称されることもある。血液学的な腫瘍に基づく臨床状態の特定の例には、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病及び急性リンパ球性白血病などの白血病;多発性骨髄腫、MGUS及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍;非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが含まれる。
【０１２７】
がんは、異常な数の芽細胞又は望まれない細胞増殖が存在するか、又はリンパ性及び骨髄性悪性腫瘍の両方を含めた、血液がんと診断される、任意のがんであり得る。骨髄性悪性腫瘍には、それだけには限らないが、急性骨髄性(myeloid)(又は骨髄球性又は骨髄性(myelogenous)又は骨髄芽球性(myeloblastic))白血病(未分化又は分化した)、急性前骨髄性(promyeloid)(又は前骨髄球性又は前骨髄性(promyelogenous)又は前骨髄芽球性(promyeloblastic))白血病、急性骨髄単球性(又は骨髄単芽球性(myelomonoblastic))白血病、急性単球性(又は単芽球性(monoblastic))白血病、赤白血病及び巨核球性(megakaryocytic)(又は巨核芽球性(megakaryoblastic))白血病が含まれる。これらの白血病は、共に急性骨髄性(myeloid)(又は骨髄球性又は骨髄性(myelogenous))白血病(AML)と称されてもよい。骨髄性悪性腫瘍にはまた、それだけには限らないが、骨髄増殖性障害(MPD)も含まれ、これには慢性骨髄性(myelogenous)(又は骨髄性(myeloid))白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、本態性血小板血症(又は血小板増加症)、及び真性多血症(PCV)が含まれる。骨髄性悪性腫瘍にはまた、脊髄形成異常症(又は骨髄異形成症候群又はMDS)も含まれ、これは、不応性貧血(RA)、芽球増加型不応性貧血(RAEB)、及び移行期の芽球増加型不応性貧血(RAEBT)、同様に原発性骨髄線維症を伴うか又は伴わない骨髄線維症(MFS)と称されてもよい。
【０１２８】
造血性がんにはまた、リンパ性悪性腫瘍も含まれ、これはリンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、及び/又はリンパ節外部位に影響を及ぼし得る。リンパ性がんには、それだけには限らないが、B細胞悪性腫瘍が含まれ、これにはB細胞非ホジキンリンパ腫(B-NHL)が含まれる。B-NHLは、無痛性(又は低悪性度)、中悪性度(又は侵襲性)又は高悪性度(非常に侵襲性)であり得る。無痛性B細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫(FL);小リンパ球性リンパ腫(SLL);結節性MZL、節外性MZL、脾臓MZL及び絨毛リンパ球を伴う脾臓MZLを含めた辺縁帯リンパ腫(MZL);リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL);及び粘膜関連リンパ組織(MALT又は節外性辺縁帯)リンパ腫が含まれる。中悪性度B-NHLには、白血病の関与を伴うか又は伴わないマントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、濾胞性大細胞型(又は悪性度3又は悪性度3B)リンパ腫、及び原発性縦隔リンパ腫(PML)が含まれる。高悪性度B-NHLには、バーキットリンパ腫(BL)、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫(SNCCL)及びリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。他のB-NHLには、免疫芽球性リンパ腫(又は免疫細胞腫)、原発性滲出性リンパ腫、HIV関連(又はAIDSに関する)リンパ腫、及び移植後リンパ増殖性の障害(PTLD)又はリンパ腫が含まれる。B細胞悪性腫瘍にはまた、それだけには限らないが、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、大顆粒リンパ球性(LGL)白血病、急性リンパ性(又はリンパ球性又はリンパ芽球性)白血病、及びキャッスルマン病も含まれる。NHLにはまた、T細胞非ホジキンリンパ腫(T-NHL)も含まれ得、これには、それだけには限らないが、特定不能の(NOS)T細胞非ホジキンリンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、血管免疫芽細胞性リンパ性障害(AILD)、鼻ナチュラルキラー(NK)細胞/T細胞リンパ腫、ガンマ/デルタリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉症、及びセザリー症候群が含まれる。
【０１２９】
造血性がんにはまた、古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型(LP)ホジキンリンパ腫、結節LPホジキンリンパ腫、及びリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含めたホジキンリンパ腫(又は疾患)も含まれる。造血性がんにはまた、くすぶり型MM、意義不明の(又は未知の又は不明の)単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫(骨、骨髄外)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞性白血病、及び原発性アミロイドーシス(AL)を含めた多発性骨髄腫(MM)などの形質細胞疾患又はがんも含まれる。造血性がんにはまた、多形核白血球(又は好中球)、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球及びナチュラルキラー細胞を含めた追加の造血細胞の他のがんも含まれ得る。本明細書で「造血細胞組織」と称される造血性細胞を含む組織には、骨髄;末梢血;胸腺;並びに脾臓、リンパ節、粘膜関連リンパ組織(腸管関連リンパ組織など)、扁桃腺、パイエル板及び虫垂などの末梢リンパ組織、並びに例えば、気管支内層のような他の粘膜関連のリンパ組織が含まれる。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、がん及び前がん性症候群の処置に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、がん及び前がん性症候群の処置方法が提供される。更なる態様では、がん及び前がん性症候群の処置のための医薬品製造に使用されるための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３１】
自己免疫疾患関連には、それだけには限らないが、幼年期に発症するSTING関連血管炎(SAVI)、アイカルディグチエール症候群(AGS)、凍瘡状ループス、毛細血管拡張性運動失調症(ルイ-バー症候群とも称される)、脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害(RCVL)、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚ループス、ループス腎炎、乾癬、インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含めた糖尿病、皮膚筋炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、AIDS、多発性筋炎、全身性硬化症(強皮症)、及びシェーグレン症候群(SS)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性関節炎、重症筋無力症、結節性多発動脈炎、血管炎、皮膚血管炎、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎、ベーチェット病、脊椎炎、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、レイノー現象、原発性胆汁性肝硬変、中枢神経系顕微鏡的多発性血管炎の原発性血管炎、視神経脊髄炎及び混合性結合組織病が含まれる。
【０１３２】
炎症とは、外傷に対する血管性、細胞性及び神経性の応答の群を表す。炎症は、単球、好中球及び顆粒球などの炎症細胞の組織内への移動と特徴付けることができる。これは、通例、内皮バリア機能の減少及び組織内への浮腫に関連する。炎症は、急性又は慢性のいずれかに分類され得る。急性炎症は、有害刺激に対する身体の初期応答であり、血漿及び白血球の、血液から傷害組織への移動増加により達成される。生化学的事象のカスケードにより、傷害組織内の局所脈管系、免疫系、及び様々な細胞に関連する炎症性応答が伝播され且つ発達する。慢性炎症として公知の長期炎症は、炎症部位に存在する細胞型の進行性移行をもたらし、炎症過程による組織の同時的破壊及び治癒により特徴付けられる。
【０１３３】
感染に対する免疫応答の一部として又は外傷に対する急性応答として起きる場合、炎症は有益であり得、通常は自己限定的である。しかしながら、炎症は様々な条件下で有害となり得る。これには感染病原体に応答した過剰炎症が生み出されることが含まれ、著しい臓器損傷及び死(例えば、敗血症の状態)をもたらし得る。その上、慢性炎症は一般に有害であり、多数の慢性疾患の根底にあって、重度且つ不可逆な損傷を組織に起こす。このような状態で、異種実体に対する慢性応答はまた自己組織にバイスタンダー損傷(bystander damage)をもたらすけれども、免疫応答は自己組織に対して向けられる(自己免疫)ことが多い。
【０１３４】
したがって、抗炎症療法の目的は、この炎症を低減し、存在する場合は自己免疫を阻害し、且つ生理学的プロセス又は治癒及び組織修復の進行を可能にすることである。
【０１３５】
本発明の化合物は、以下に例示するように、筋骨格炎症、血管性炎症、神経性炎症、消化器系炎症、眼性炎症、生殖器系の炎症、及び他の炎症を含めた、身体の任意の組織及び臓器の炎症を処置するために使用され得る。
【０１３６】
筋骨格炎症とは、筋骨格系の任意の炎症状態、詳細には、手、手首、肘、肩、顎、脊椎、頸部、殿部、膝、足首、及び足の関節を含めた骨格関節に影響を及ぼす状態、並びに腱などの筋肉を骨に接続する組織に影響を及ぼす状態を表す。本発明の化合物で処置され得る筋骨格炎症の例には、関節炎(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性及び慢性の感染性関節炎、痛風及び偽痛風関連の関節炎、並びに若年性特発性関節炎を含める)、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎(線維筋痛症)、上顆炎、筋炎、並びに骨炎(例えば、パジェット病、恥骨骨炎、及び嚢胞性線維性骨炎を含める)が含まれる。
【０１３７】
眼性炎症とは、眼瞼を含めた眼の任意の構造の炎症を表す。本発明の化合物で処置され得る眼性炎症の例には、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎(ドライアイ)、強膜炎、睫毛乱生、及びブドウ膜炎が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物で処置され得る神経系の炎症の例には、脳炎、ギラン-バレー症候群、髄膜炎、神経性筋強直症、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎、CNS血管炎、及び統合失調症が含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物で処置され得る脈管構造又はリンパ管系の炎症の例には、関節硬化、関節炎、静脈炎、血管炎、及びリンパ管炎が含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物で処置され得る消化器系の炎症状態の例には、胆管炎、胆嚢炎、腸炎、小腸結腸炎、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎など)、回腸炎、並びに直腸炎が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物で処置され得る生殖器系の炎症状態の例には、子宮頸管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、腟炎、外陰炎、及び外陰部痛が含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物は、炎症性要素を有する自己免疫状態を処置するために使用され得る。そのような状態には、急性汎発性全身性脱毛症、ベーチェット病、シャーガス病、幼年期に発症するSTING関連血管炎(SAVI)、エカルディグティエール症候群(AGS)、凍瘡状ループス、毛細血管拡張性運動失調症(ルイ-バー症候群とも称される)、大脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害(RCVL)、(ANCA)-関連血管炎、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、1型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群、橋本病、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、川崎病、全身性エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、オルド(ord)甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルフェア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、及び白斑が含まれる。
【０１４３】
本発明の化合物は、炎症性要素を有する、T細胞によって媒介される過敏性疾患を処置するために使用され得る。そのような状態には、接触過敏症、接触性皮膚炎(ツタウルシによるものを含む)、蕁麻疹、皮膚アレルギー、呼吸器アレルギー(花粉症、アレルギー性鼻炎)及びグルテン過敏性腸症(セリアック病)が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物で処置され得る他の炎症状態には、例えば、虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植片拒絶(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓(例えば、島細胞)、骨髄、角膜、小腸、移植皮膚片、皮膚同種移植片、及び心臓弁異種移植片などの臓器、血清病、及び移植片対宿主病を含める)、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸促迫症候群、セザリー症候群、先天性副腎過形成、非化膿性甲状腺炎、がん関連の高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性皮膚炎ヘルペス、重度の多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性又は通年性のアレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬剤性過敏反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、劇症又は汎発性の肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性(自己免疫)溶血性貧血、成人における白血病及びリンパ腫、幼児期の急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、実質臓器移植片拒絶、敗血症が含まれる。好ましい処置には、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、1型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、及び感染性状態に付随する炎症(例えば、敗血症)の処置が含まれる。一実施形態では、本発明の化合物は、喘息の処置に使用され得る。
【０１４５】
本発明の化合物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を有し得るがん疾患及び状態の例には、それだけには限らないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓若しくは肝臓のがん;直腸がん;肛門部のがん;ファロピウス管、子宮内膜、子宮頸部、膣、外陰、腎盂、腎細胞の癌;軟部組織の肉腫;粘液腫;横紋筋腫;線維腫;脂肪腫;奇形腫;胆管癌;肝芽腫;血管肉腫;血管腫(hemagioma);肝細胞がん;線維肉腫;軟骨肉腫;骨髄腫;慢性又は急性の白血病;リンパ球性リンパ腫;原発性CNSリンパ腫;CNSの新生物;脊椎軸腫瘍;扁平上皮癌;滑膜肉腫;悪性胸膜中皮腫;脳幹神経膠腫;下垂体腺腫;気管支腺腫;軟骨腫性過誤腫;中皮腫;ホジキン病又は前述のがんのうち1種以上の組合せが含まれる。
【０１４６】
好適には、本発明は、脳(神経膠腫)、神経膠芽腫、星細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット-ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、管状腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴン産生腫瘍、膵島細胞腫、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽頭がん、頬がん(buccal cancer)、口のがん、GIST(消化管間質腫瘍)及び精巣がんからなる群から選択されるがんを処置するか、又はその重症度を低下させるための方法に関する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、固形腫瘍又は液性腫瘍の処置に使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、肉腫、乳がん、結腸直腸がん、胃食道がん、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎明細胞癌(RCC)、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、肝細胞癌(HCC)、及び/又は非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するために使用され得る。好適には、本発明は、ヒトを含めた哺乳類における、前がん性の症候群を処置するか又はその重症度を低下させるための方法に関し、前がん性の症候群は、子宮頸部上皮内腫瘍、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚の母斑(前黒色腫)、前立腺上皮内(管内)新形成(PIN)、腺管上皮内癌(DCIS)、結腸ポリープ及び重症肝炎又は硬変症から選択される。
【０１４８】
一態様では、ヒトは固形腫瘍を有する。一態様では、腫瘍は、頭頸部がん、胃がん、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、食道がん、非小細胞肺癌、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん及び膵臓がんから選択される。一態様では、ヒトは、以下の:結腸直腸がん(CRC)、食道、子宮頸部、膀胱、乳房、頭頸部、卵巣、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、EC有棘細胞、非小細胞肺癌、中皮腫、及び前立腺がんを有する。別の態様では、ヒトは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性(myeloid)白血病及び慢性骨髄性(myelogenous)白血病などの液性腫瘍のうちの1種以上を有する。
【０１４９】
一実施形態では、本発明の化合物は、皮膚がん(例えば、非黒色腫皮膚がん、扁平上皮癌、基底細胞癌)又は日光角化症の処置に有用であり得る。表在性皮膚がんを取り除くのにフィールド効果(field effect)に加えて、本発明の化合物は、処置した患者における二次皮膚がん及び前悪性日光角化症の発生を防止し得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、関節炎(関節リウマチ)及び再狭窄を含めた血管増殖型障害;肝硬変症及びアテローム性動脈硬化症を含めた線維性障害;糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、増殖性網膜症、臓器移植片拒絶及び糸球体症を含むメサンギウム細胞増殖性障害;並びに乾癬、糖尿病、慢性創傷治癒、炎症及び神経変性疾患を含む代謝障害を含めた、新血管新生並びに/又は血管透過性に関連する障害の領域における細胞増殖を特徴とする、哺乳類を苦しめる1種以上の疾患の処置において有用であり得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、神経変性疾患を処置するために使用され得る。例示的な神経変性疾患には、それだけには限らないが、多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)が含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物は、病原体からの感染で引き起こされるか又は感染と同時に起きる任意の疾患である感染症を処置するために使用され得る。病原体は、ヒト組織環境に対して異種である任意の生物種と広く定義されている。一般の疾患を引き起こす病原体には、細菌(TBのような多数)、ウイルス(HBV、HIV、fluのような多数)及び寄生性原虫(マラリアの原因となる熱帯熱マラリア原虫(P falciparum)のような)が含まれる。本発明の化合物は、TB感染症(結核菌(Mycobacterium tuberculosis))、クラミジア、野兎病感染症(野兎病菌(Francisella tularensis))などの細菌に由来する感染症、プラスモディウム感染症又はDNA若しくはRNAウイルスによる感染を処置するために使用され得る。本発明の化合物は、DNAウイルスファミリー:ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス1型、カポジ肉腫関連ウイルス及びエプスタイン-バーウイルス)、パピローマウイルス科(ヒトパピローマウイルス)、アデノウイルス及びヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス)に由来する感染症を処置するために使用され得る。RNAウイルスファミリーの例には、レトロウイルス科(Retroviridae)(ヒト免疫不全ウイルス)フラビウイルス科(デングウイルス、C型肝炎ウイルス)、オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)(インフルエンザ)、並びにコロナウイルス科(ヒトコロナウイルス及びSARSコロナウイルス)が含まれる。
【０１５３】
本発明の化合物は、単独又は他の治療剤と組み合わせて利用され得る。免疫応答の調節物質として、本発明の化合物はまた、STINGの調節が有益である疾患及び状態の処置において、単独療法に使用されるか又は別の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明による併用療法は、したがって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の他の治療上活性な薬剤の投与を含む。一実施形態では、本発明による併用療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の他の治療剤の投与を含む。式(I)の化合物(複数可)及びその薬学的に許容される塩、並びに他の治療剤(複数可)は、単一の医薬組成物中で共に又は別々に投与されてもよく、別々に投与される時は、同時に又は任意の順序で経時的に行われてもよい。式(I)の化合物(複数可)及びその薬学的に許容される塩、並びに他の治療剤(複数可)の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用した治療効果を達成するために選択される。したがって更なる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、共に1つ以上の他の治療剤を含む組合せが提供される。
【０１５４】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば;抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、ステロイド、NSAID、気管支拡張薬(例えば、ベータ2アゴニスト、アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、テオフィリン)、メトトレキセート、ロイコトリエン調節物質及び同様の薬剤;抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及び同様の薬剤などのモノクローナル抗体療法;例えばエタネルセプト及び同様の薬剤のような受容体療法;抗原非特異的免疫療法(例えばインターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節物質、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、TLRアゴニスト及び同様の薬剤)のような、アレルギー性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患の防止又は処置において有用であり得る1つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０１５５】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、がん及び前がん性症候群の処置において有用であり得る放射線療法及び/又は手術及び/又は少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。処置される感受性のある腫瘍に対して活性を有する任意の抗悪性腫瘍剤は、組み合わせて利用されてもよい。有用である典型的な抗悪性腫瘍剤には、それだけには限らないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなどの抗微小管作用剤;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、及びトリアゼンなどのアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシンなどの抗生物質剤;エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害薬;プリン及びピリミジンの類似体並びに抗葉酸化合物などの代謝拮抗薬;カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害薬;ホルモン及びホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害薬;非受容体型チロシン血管新生抑制薬;免疫療法剤;アポトーシス促進剤;細胞周期シグナル伝達阻害薬;免疫腫瘍学的薬剤並びに免疫賦活剤が含まれる。
【０１５６】
抗微小管作用剤又は抗有糸分裂剤は、細胞周期のM期又は有糸分裂期に、腫瘍細胞の微小管に対して活性の位相特異性剤である。抗微小管作用剤の例には、それだけには限らないが、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが含まれる。
【０１５７】
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期に作用する位相特異性の抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ-チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することにより安定化すると考えられている。次に、タンパク質の分解は、有糸分裂が抑止され且つ細胞死に続くことで阻害されると考えられる。ジテルペノイドの例には、それだけには限らないが、パクリタキセル及びその類似体のドセタキセルが含まれる。
【０１５８】
パクリタキセル、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンを有する5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルは、タイヘイヨウイチイ(Pacific yew tree Taxus brevifolia)から単離される天然ジテルペン生成物であり、注射剤TAXOL(登録商標)として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーメンバーである。パクリタキセルは、米国で、不応性卵巣がんの処置において(Markmanら.、Yale Journal of Biology and Medicine、64:583、1991;McGuireら、Ann.lntem、Med.、111:273、1989)、且つ乳がんの処置において(Holmesら、J.Nat.Cancer Inst.、83:1797、1991)、臨床使用として認可されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzigら、Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.、20:46)及び頭頸部癌(Forastireら、Sem. Oncol.、20:56、1990)の処置のための潜在的候補である。本化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患(Wooら、Nature、368:750.1994)、肺がん及びマラリアの処置に対する可能性も示している。パクリタキセルを用いた患者の処置は、閾値濃度(50nM)を超える投薬持続時間に関連し(Kearns、C.M.ら、Seminars in Oncology、3(6)16〜23頁、1995)、骨髄抑制をもたらす(multiple cell lineages、Ignoff、R.J.ら、Cancer Chemotherapy Pocket Guide、1998)。
【０１５９】
ドセタキセル、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタキサ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエート三水和物を有する(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン、N-tert-ブチルエステル、13-エステルは、注射剤としてTAXOTERE(登録商標)として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの処置に適応される。ドセタキセルは、セイヨウイチイ(European Yew tree)の針葉から抽出された、天然前駆物質の10-デアセチル-バッカチンIIIを使用して調製される、パクリタキセル(この項を参照されたい)の半合成誘導体である。
【０１６０】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ(periwinkle plant)に由来する位相特異性の抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより、細胞周期のM期(有糸分裂)において作用する。したがって、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することはできない。有糸分裂は、分裂中期に抑止され細胞死に続くと考えられている。ビンカアルカロイドの例には、それだけには限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンが含まれる。
【０１６１】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、VELBAN(登録商標)として注射剤として市販されている。これは、様々な固形腫瘍の二次治療に適応される可能性があるけれども、精巣がん及びホジキン病を含めた様々なリンパ腫;並びにリンパ球性及び組織球性リンパ腫の処置において主に適応される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量制限性の副作用である。
【０１６２】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22-oxo-、硫酸塩は、ONCOVIN(登録商標)として注射剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適応され、ホジキンリンパ腫及び非ホジキン悪性リンパ腫に対する処置レジメンにおける使用もまた見出された。脱毛症及び神経学的影響は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度まで骨髄抑制及び消化管粘膜炎の影響が及ぶ。
【０１６３】
ビノレルビン、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-C'-ノルビンカロイコブラスチン[R-(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、酒石酸ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))の注射剤として市販されており、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として又はシスプラチンなどの他の化学治療剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、詳細には非小細胞肺がん、進行性乳がん、及びホルモン不応性前立腺がんの処置における使用に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限性の副作用である。
【０１６４】
白金配位錯体は、DNAと相互作用する、非位相特異性の抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化され且つDNAと鎖内及び鎖間の架橋を形成し、腫瘍に対して生物学的悪影響を及ぼす。白金配位錯体の例には、それだけには限らないが、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。
【０１６５】
シスプラチン、cis-ジアンミンジクロロ白金は、PLATINOL(登録商標)として注射剤として市販されている。シスプラチンは、転移性精巣がん及び卵巣がん並びに進行性膀胱がんの処置において主に適応される。
【０１６６】
カルボプラチン、白金、ジアミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート(2-)-O,O']は、PARAPLATIN(登録商標)として注射剤として市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の一次及び二次の処置において主に適応される。
【０１６７】
アルキル化剤は、非位相抗がん特異性剤及び強求電子薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、及びイミダゾール基などのDNA分子の求核的部分を通してDNAと共有結合を形成する。そのようなアルキル化により、核酸機能が崩壊し、細胞死に至る。アルキル化剤の例には、それだけには限らないが、シクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;カルムスチンなどのニトロソ尿素;並びにダカルバジンなどのトリアゼンが含まれる。
【０１６８】
シクロホスファミド、2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-オキシド一水和物は、注射剤又は錠剤としてCYTOXAN(登録商標)として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として又は他の化学治療剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の処置における使用に適応される。
【０１６９】
メルファラン、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-L-フェニルアラニンは、注射剤又は錠剤としてALKERAN(登録商標)として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び切除不可能な卵巣上皮癌の姑息的処置に適応される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量制限性の副作用である。
【０１７０】
クロラムブシル、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病などの悪性リンパ腫の姑息的処置に適応される。
【０１７１】
ブスルファン、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の姑息的処置に適応される。
【０１７２】
カルムスチン、1,3-[ビス(2-クロロエチル)-1-ニトロソ尿素は、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてBiCNU(登録商標)として市販されている。カルムスチンは、単剤として又は脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫用の他の薬剤と組み合わせて、姑息的処置に適応される。
【０１７３】
ダカルバジン、5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてDTIC-Dome(登録商標)として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の処置に且つホジキン病の二次処置用の他の薬剤と組み合わせた使用に適応される。
【０１７４】
抗生物質抗悪性腫瘍薬は、DNAに結合するか又は挿入される、非位相特異性剤である。典型的には、そのような作用により、安定したDNA複合体又は鎖の切断がもたらされ、核酸の通常機能が破壊され、細胞死に至る。抗生物質抗悪性腫瘍剤の例には、それだけには限らないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントラサイクリン;並びにブレオマイシンが含まれる。
【０１７５】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても公知であり、注射可能な形態でCOSMEGEN(登録商標)として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の処置に適応される。
【０１７６】
ダウノルビシン、(8S-cis-)-8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-lyxo-ヘキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオンヒドロクロリドは、リポソームの注射可能な形態としてDAUNOXOME(登録商標)として、又は注射用としてCERUBIDINE(登録商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行性HIV関連カポジ肉腫の処置における寛解誘導に適応される。
【０１７７】
ドキソルビシン、(8S、10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-lyxo-ヘキソピラノシル)オキシ]-8-グリコロイル、7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオンヒドロクロリドは、注射可能な形態としてRUBEX(登録商標)又はADRIAMYCIN RDF(登録商標)として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の処置に主に適応されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の処置における有用な成分でもある。
【０１７８】
ブレオマイシン、ストレプトマイセスベルチシルス(Streptomyces verticillus)株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として又は他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、及び精巣癌の姑息的処置に適応される。
【０１７９】
トポイソメラーゼII阻害薬には、それだけには限らないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する位相特異性の抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、DNA鎖切断を起こすトポイソメラーゼII及びDNAと三元複合体を形成することにより、細胞周期のS及びG2期において細胞に影響を与える。鎖切断が累積し、細胞死に続く。エピポドフィロトキシンの例には、それだけには限らないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。
【０１８０】
エトポシド、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤又はカプセル剤としてVePESID(登録商標)として市販されており、VP-16として一般に公知である。エトポシドは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、精巣がん及び非小細胞肺がんの処置に適応される。
【０１８１】
テニポシド、4'-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-(R)-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤としてVUMON(登録商標)として市販されており、VM-26として一般に公知である。テニポシドは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の処置に適応される。
【０１８２】
代謝拮抗性悪性腫瘍剤は、DNA合成を阻害することによるか又はプリン若しくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することにより、細胞周期のS期(DNA合成)において作用する位相特異性の抗悪性腫瘍剤である。したがって、S期は進行することなく、細胞死に続く。代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤の例には、それだけには限らないが、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが含まれる。
【０１８３】
5-フルオロウラシル、5-フルオロ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルの投与により、チミジル酸合成の阻害に至り、またRNA及びDNAの両方に組み込まれる。典型的には、結果は細胞死である。5-フルオロウラシルは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌の処置に適応される。他のフルオロピリミジン類似体には、5-フルオロデオキシウリジン(フロキスリジン)及び5-フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
【０１８４】
シタラビン、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2(1H)-ピリミジノンは、CYTOSAR-U(登録商標)として市販されており、Ara-Cとして一般に公知である。シタラビンは、DNA鎖伸長にシタラビンを末端組み込みすることによりDNA鎖成長を阻害することによって、S期における細胞位相特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置に適応される。他のシチジン類似体には、5-アザシチジン及び2',2'-ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)が含まれる。
【０１８５】
メルカプトプリン、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として市販されている。メルカプトプリンは、現在まだ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期において細胞位相特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置に適応される。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【０１８６】
チオグアニン、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID(登録商標)として市販されている。チオグアニンは、現在まだ特定されていない機構によりDNA合成を阻害することにより、S期において細胞位相特異性を示す。チオグアニンは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置に適応される。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン(EHNA)、フルダラビンホスフェート、及びクラドリビンが含まれる。
【０１８７】
ゲムシタビン、2'-デオキシ-2'、2'-ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド(β-異性体)は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、S期において、G1/S期の境界を通して細胞の進行を阻止することにより、細胞位相特異性を示す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの処置においてシスプラチンと組み合わせて、且つ局所進行性膵臓がんの処置において単独で適応される。
【０１８８】
メトトレキセート、N-[4[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要であるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通して、DNAの合成、修復及び/又は複製を阻害することにより、特にS期において細胞位相効果を示す。メトトレキセートは、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の処置に適応される。
【０１８９】
カンプトテシンは、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含めて、入手可能であるか又はトポイソメラーゼI阻害薬として開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例には、それだけには限らないが、イリノテカン、トポテカン、及び以下に記載の7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの様々な光学的形態が含まれる。
【０１９０】
イリノテカンHCl、(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオンヒドロクロリドは、注射剤CAMPTOSAR(登録商標)として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物SN-38と共に、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカン又はSN-38の三元複合体と複製酵素との相互作用に起因する回復不能な二重鎖切断の結果として起きると考えられている。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性がんの処置に適応される。
【０１９１】
トポテカンHCl、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオンモノヒドロクロリドは、注射剤HYCAMTIN(登録商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖切断のレレゲーションを防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がん及び小細胞肺がんの転移性癌の二次処置に適応される。
【０１９２】
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモン(複数可)とがんの成長及び/又は成長の欠如との間に関係性がある、がんの処置に有用な化合物である。がん処置に有用なホルモン及びホルモン類似体の例には、それだけには限らないが、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の処置に有用である、プレドニゾン及びプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の処置に有用な、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタンなどのアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害薬;ホルモン依存性乳がん及び子宮内膜癌の処置に有用な、酢酸メゲストロールなどのプロゲスチン;フルベストラント、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなどのエストロゲン、及び抗エストロゲン薬、並びに前立腺癌及び良性の前立腺肥大の処置に有用な、フィナステリド及びデュタステリドなどの5α-還元酵素;ホルモン依存性乳癌及び他の感受性が高いがんの処置に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン薬、同様に米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号、及び同第6,207,716号に記載されるものなどの選択的エストロゲン受容体調節物質(SERMS);並びに前立腺癌の処置のための、例えば、酢酸ゴセレリン及びロイプロリドなどのLHRHアゴニスト及びアンタゴニストのような黄体形成ホルモン(LH)及び/又は卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)及びその類似体が含まれる。
【０１９３】
シグナル伝達経路阻害薬は、細胞内変化を誘起する化学的プロセスを遮断するか又は阻害する阻害薬である。本明細書で使用される時、この変化は細胞増殖又は細胞分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害薬には、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオ-イノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害薬が含まれる。
【０１９４】
数種のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する様々なタンパク質中の特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、大きく受容体型キナーゼ又は非受容体型キナーゼとして分類することができる。
【０１９５】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。多くのこれらのキナーゼの不適当な又は管理されていない活性化、すなわち、例えば過剰発現又は変異によるような異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、管理されていない細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、そのようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長と関連付けられてきた。その結果、そのようなキナーゼの阻害薬は、がんの処置方法を提供することができる。成長因子受容体には、例えば、上皮成長因子受容体(EGFr)、血小板由来の成長因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮成長因子受容体(VEGFr)、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同ドメイン(TIE-2)を伴うチロシンキナーゼ、インスリン成長因子-I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkB、及びTrkC)、エフリン(eph)受容体、並びにRET癌原遺伝子が含まれる。成長受容体の数種の阻害薬は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体及び成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath、John C.、Exp.Opin.Ther.Patents (2000)10(6):803〜818;ShawverらDDT 2巻、No.2 1997年2月;及びLofts, F.J.ら、「Growth factor receptors as targets」、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Workman, Paul及びKerr, David編、CRC press 1994、Londonに記載されている。
【０１９６】
成長因子受容体型キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼは、抗がん薬の標的又は有望な標的であり、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナーゼ)、ブルトンチロシンキナーゼ、及びBcr-Ablが含まれる。そのような非受容体型キナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S.及びCorey, S.J.、(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465〜80;並びにBolen, J.B.、Brugge, J.S.、(1997)Annual review of Immunology.15:371〜404に記載されている。
【０１９７】
SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3-K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及びRas-GAPを含めた多様な酵素又はアダプタータンパク質におけるSH2又はSH3ドメイン結合を崩壊させる薬剤である。抗がん薬の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E.(1995)、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3) 125〜32において論じられている。
【０１９８】
セリン/スレオニンキナーゼの阻害薬には、MAPキナーゼカスケード遮断薬が含まれ、これにはRafキナーゼ(rafk)、マイトジェン又は細胞外制御キナーゼ(MEK)、及び細胞外制御キナーゼ(ERK)の遮断薬;並びにPKC(アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ)の遮断薬を含めたタンパク質キナーゼCファミリーメンバー遮断薬が含まれる。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、及びTGFベータ受容体キナーゼ。そのようなセリン/スレオニンキナーゼ及びその阻害薬は、Yamamoto, T.、Taya, S.、Kaibuchi, K.、(1999)、Journal of Biochemistry 126(5)799〜803;Brodt, P、Samani, A.、及びNavab, R.(2000)、Biochemical Pharmacology、60.1101〜1107;Massague, J.、Weis-Garcia, F.(1996)Cancer Surveys.27:41〜64;Philip, P.A.、及びHarris, A.L.(1995)、Cancer Treatment and Research.78:3-27、Lackey, K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、(10)、2000、223〜226;米国特許第6,268,391号;並びにMartinez-Iacaci, L.ら、Int.J.Cancer(2000)、88(1)、44〜52に記載されている。
【０１９９】
PI3-キナーゼ、ATM、DNA-PK、及びKuの遮断薬を含めたホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバーの阻害薬もまた、本発明で有用である。そのようなキナーゼは、Abraham, R.T.(1996)、Current Opinion in Immunology.8(3)412〜8;Canman, C.E.、Lim, D.S. (1998)、Oncogene 17(25)3301〜3308;Jackson, S.P.(1997)、International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7):935〜8;及びZhong,H.ら、Cancer res、(2000)60(6)、1541〜1545において論じられている。
【０２００】
また本発明で有用なのは、ホスホリパーゼC遮断薬及びミオイノシトール類似体などのミオ-イノシトールシグナル伝達阻害薬である。そのようなシグナル阻害薬は、Powis, G.、及びKozikowski A.、(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul Workman及びDavid Kerr編、CRC press 1994、Londonに記載されている。
【０２０１】
シグナル伝達経路阻害薬の別の群は、Ras癌遺伝子阻害薬である。そのような阻害薬には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼの阻害薬、同様にアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が含まれる。そのような阻害薬は、野生型変異体rasを含有する細胞中のras活性化を阻止し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G.、Rozados, V.R.、Gervasoni, S.I.Matar, P.(2000)、Journal of Biomedical Science.7(4)292〜8;Ashby、M.N.(1998)、Current Opinion in Lipidology.9(2)99〜102;及びBioChim.Biophys.Acta、(19899)1423(3):19〜30において論じられている。
【０２０２】
上述のように、受容体型キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害薬としても役立ち得る。このシグナル伝達経路阻害薬群には、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、イムクロン(Imclone)C225EGFR特異性抗体(Green, M.C.ら、Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors、Cancer Treat.Rev.、(2000)、26(4)、269〜286を参照されたい);Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases、Breast Cancer Res.、2000、2(3)、176〜183を参照されたい);及び2CB VEGFR2特異性抗体(Brekken, R.A.ら、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice、Cancer Res.(2000)60、5117〜5124を参照されたい)。
【０２０３】
非受容体MEK血管新生阻害薬を含めた抗血管新生治療剤もまた有用であり得る。血管内皮成長因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤、(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、及び他の機構により動作する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、エンドスタチン及びアンジオスタチン)。
【０２０４】
免疫療法レジメンにおいて使用される薬剤もまた、式(I)の化合物と組み合わせて有用であり得る。インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivo及びin-vivoのアプローチを含めた免疫療法アプローチ、T細胞エネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン-トランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン-トランスフェクトした腫瘍細胞株を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２０５】
アポトーシス促進レジメンにおいて使用される治療剤(例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド)もまた、本発明の組み合わせで使用されてもよい。
【０２０６】
細胞周期シグナル伝達阻害薬は、細胞周期の管理に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー及びサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物細胞周期を通して進行を管理する。種々のサイクリン/CDK複合体の調和した活性化及び不活性化が、細胞周期を通して正常な進行にとって必要である。細胞周期シグナル伝達の数種の阻害薬は、開発中である。例えば、CDK2、CDK4、及びCDK6を含めたサイクリン依存性キナーゼ並びにこれらの阻害薬の例は、例えば、Rosaniaら、Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215〜230に記載されている。
【０２０７】
一実施形態では、本発明の組合せは、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、並びに抗微小管作用剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害薬、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼI阻害薬、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害薬、非受容体チロシンMEK血管新生阻害薬、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、及び細胞周期シグナル伝達阻害薬から選択される少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤を含む。
【０２０８】
一実施形態では、本発明の組合せは、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、並びにジテルペノイド及びビンカアルカロイドから選択される抗微小管作用剤である少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤を含む。
【０２０９】
更なる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤は、ジテルペノイドである。更なる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤は、ビンカアルカロイドである。
【０２１０】
一実施形態では、本発明の組合せは、式(I)の化合物又はその塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、及び白金配位錯体である少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤を含む。
【０２１１】
更なる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤は、パクリタキセル、カルボプラチン又はビノレルビンである。更なる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤は、カルボプラチンである。更なる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤は、ビノレルビンである。更なる実施形態では、少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤は、パクリタキセルである。一実施形態では、本発明の組合せは、式(I)の化合物又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、及びシグナル伝達経路阻害薬である少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤を含む。
【０２１２】
更なる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、成長因子受容体型キナーゼVEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC又はc-fmsの阻害薬である。更なる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、セリン/スレオニンキナーゼrafk、akt又はPKC-ゼータの阻害薬である。更なる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、キナーゼのsrcファミリーから選択される非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬である。更なる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、c-srcの阻害薬である。更なる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、ファルネシルトランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害薬から選択されるRas癌遺伝子の阻害薬である。更なる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、PI3Kからなる群から選択されるセリン/スレオニンキナーゼの阻害薬である。
【０２１３】
更なる実施形態では、シグナル伝達経路阻害薬は、二重EGFr/erbB2阻害薬、例えばN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-6-[5-({[2-(メタンスルホニル)エチル]アミノ}メチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミンである。
【０２１４】
一実施形態では、本発明の組合せは、式(I)の化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩、及び細胞周期シグナル伝達阻害薬である少なくとも1種の抗悪性腫瘍剤を含む。更なる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害薬は、CDK2、CDK4又はCDK6の阻害薬である。
【０２１５】
式(I)の化合物と組み合わせるか又は同時投与に使用される他の治療剤(例えば、抗悪性腫瘍剤)の追加の例は、免疫調節物質である。
【０２１６】
本明細書で使用される時、「免疫調節物質」とは、免疫系に影響を与えるモノクローナル抗体を含めた任意の物質を表す。免疫調節物質は、がんの処置用の抗悪性腫瘍剤として使用することができる。例えば、免疫調節物質には、それだけには限らないが、イピリムマブ(ヤーボイ)及び抗PD-1抗体(オプジーボ/ニボルマブ及びキイトルーダ/ペムブロリズマブ)等の抗CTLA-4抗体が含まれる。他の免疫調節剤には、それだけには限らないが、ICOS抗体、OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体及びGITR抗体が含まれる。
【０２１７】
本発明の化合物と組み合わせるか又は同時投与に使用される他の治療剤(抗悪性腫瘍剤)の追加の例は、抗PD-L1剤である。抗PD-L1抗体及びそれを作製する方法は、当技術分野において公知である。PD-L1に対するそのような抗体は、ポリクローナル若しくはモノクローナル、及び/又は組換え型、及び/又はヒト化でもよい。例示的なPD-L1抗体は、米国特許第8,217,149号、同第8,383,796号、同第8,552,154号、同第9,212,224号、及び同第8,779,108号、並びに米国特許出願公開第20110280877号、同第2014/0341902号及び同第20130045201号に開示されている。PD-L1(CD274又はB7-H1とも称される)に対する追加の例示的な抗体及び使用するための方法は、米国特許第7,943,743号、同第8,168,179号;及び同第7,595,048号、WO2014055897、WO2016007235並びに米国特許出願公開第20130034559号、同第20130034559号及び同第20150274835号に開示されている。PD-L1抗体は、がんの処置のための免疫調節剤として開発中である。
【０２１８】
一実施形態では、PD-L1に対する抗体は、米国特許第8,217,149号において開示されている抗体である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許第8,217,149号において開示されている抗体のCDRを含む。別の実施形態では、PD-L1に対する抗体は、米国特許第8,779,108号において開示されている抗体である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許出願第8,779,108号において開示されている抗体のCDRを含む。別の実施形態では、PD-L1に対する抗体は、米国特許出願公開第20130045201号において開示されている抗体である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、米国特許出願公開第20130045201号において開示されている抗体のCDRを含む。一実施形態では、抗PD-L1抗体は、BMS-936559(MDX-1105)であり、これはWO2007/005874に記載されていた。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MPDL3280A(RG7446)である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MEDI4736であり、これはWO2011/066389及びUS2013/034559に記載されている抗PD-L1モノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、TECENTRIQ(商標)(アテゾリズマブ(atezolizumab))であり、これは特異型の膀胱がんに関して2016年5月に米国において認可された抗PDL1がん免疫療法である。別の実施形態では、抗PD-L1抗体は、YW243.55.S70であり、これはWO2010/077634及びUS8,217,149に記載されている抗PD-L1である。本発明の方法、及びその作製方法に有用な抗PD-L1抗体の例は、PCT特許出願WO2010/077634、WO2007/005874、WO2011/066389、米国特許第8,217,149号、及びUS2013/034559に記載されている。
【０２１９】
本発明の化合物と組み合わせるか又は同時投与に使用される他の治療剤(抗悪性腫瘍剤)の追加の例は、PD-1アンタゴニストである。
【０２２０】
「PD-1アンタゴニスト」とは、がん細胞において発現したPD-L1が、免疫細胞(T細胞、B細胞又はNKT細胞)において発現したPD-1に結合するのを阻止し、好ましくは、がん細胞において発現したPD-L2が、免疫細胞に発現したPD-1に結合するのも阻止する任意の化合物又は生体分子を意味する。PD-1及びそのリガンドについての代替名又は同義語には、PD-1の場合、PDCD1、PD1、CD279及びSLEB2;PD-L1の場合、PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及びB7-H;並びにPD-L2の場合、PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及びCD273が含まれる。ヒトの個体が処置されることになる本発明の態様又は実施形態のうちの任意の実施形態では、PD-1アンタゴニストは、ヒトPD-L1がヒトPD-1に結合するのを阻止し、好ましくは、ヒトPD-L1とPD-L2の両方がヒトPD-1に結合するのを阻止する。ヒトPD-1アミノ酸配列は、NCBI遺伝子座番号:NP_005009において見出すことができる。ヒトPD-L1及びPD-L2アミノ酸配列は、NCBI遺伝子座番号:NP_054862及びNP_079515において、それぞれ見出すことができる。
【０２２１】
本発明の態様のいずれかにおいて有用なPD-1アンタゴニストには、モノクローナル抗体(mAb)、又はその抗原結合性フラグメントが含まれ、これは、PD-1又はPD-L1に特異的に結合し、好ましくは、ヒトPD-1又はヒトPD-L1に特異的に結合する。mAbは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体でもよく、ヒトの定常領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヒトの定常領域は、IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒトの定常領域は、IgG1又はIgG4定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合性フラグメントは、Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及びFvフラグメントからなる群から選択される。
【０２２２】
ヒトPD-1に結合し、本発明の様々な態様及び実施形態において有用なmAbの例は、US7,488,802、US7,521,051、US8,008,449、US8,354,509、US8,168,757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、及びUS2011/0271358に記載されている。
【０２２３】
本発明の態様及び実施形態のいずれかにおいてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトPD-1 mAbには、WHO Drug Information、Vol.27、No.2、161〜162頁(2013)に記載されている構造を有し、図6に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むMK-3475、ヒト化IgG4 mAb;WHO Drug Information、Vol.27、No.1、68〜69頁(2013)に記載されている構造を有し、図7に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むニボルマブ、ヒトIgG4 mAb;WO2008/156712に記載されている、ヒト化抗体h409A11、h409A16及びh409A17、並びにMedimmune社によって開発されているAMP-514が含まれる。
【０２２４】
本発明の態様及び実施形態のいずれかにおいて有用な他のPD-1アンタゴニストには、PD-1に特異的に結合する、好ましくは、ヒトPD-1に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子のFc領域等の定常領域に融合したPD-L1若しくはPD-L2の細胞外又はPD-1結合部分を含有する融合タンパク質が含まれる。PD-1に特異的に結合する免疫接着分子の例は、WO2010/027827及びWO2011/066342に記載されている。本発明の処置方法、医薬品及び使用においてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的融合タンパク質には、PD-L2-FC融合タンパク質であり、ヒトPD-1に結合するAMP-224(B7-DCIgとしても公知)が含まれる。
【０２２５】
ヒトPD-L1に結合し、本発明の処置方法、医薬品及び使用に有用なmAbの他の例は、WO2013/019906、W02010/077634 A1及びUS8,383,796に記載されている。本発明の処置方法、医薬品及び使用においてPD-1アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトPD-L1 mAbには、MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718Cが含まれる。
【０２２６】
キイトルーダ/ペムブロリズマブは、Merckにより肺がんの処置用に販売されている抗PD-1抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列及び使用方法は、米国特許第8,168,757号において開示されている。
【０２２７】
オプジーボ/ニボルマブは、Bristol Myers Squibb社によって販売されている、免疫強化活性を有する負の免疫調節性ヒト細胞表面受容体PD-1(プログラム死-1又はプログラム細胞死-1/PCD-1)に対する、完全ヒト型モノクローナル抗体である。ニボルマブは、Igスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるPD-1に結合し、そのリガンドであるPD-L1及びPD-L2による活性化を阻止し、その結果、T細胞の活性化、及び腫瘍細胞又は病原体に対する細胞媒介性免疫応答をもたらす。活性化されたPD-1は、PI3k/Akt経路の活性化を抑制することにより、T細胞の活性化及びエフェクター機能に負の制御を行う。ニボルマブの他の名称には、BMS-936558、MDX-1106、及びONO-4538が含まれる。ニボルマブについてのアミノ酸配列並びに使用方法及び作製方法は、米国特許第8,008,449号において開示されている。
【０２２８】
式(I)の化合物と組み合わせるか又は同時投与に使用される他の治療剤(抗悪性腫瘍剤)の追加の例は、ICOSに対する抗体である。
【０２２９】
ICOSは、CD28/CTLA-4-Igスーパーファミリー(Hutloffら、「ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28」、Nature、397:263〜266(1999))に対して構造的且つ機能的な関係を有する共刺激T細胞受容体である。ICOSの活性化は、ICOS-L(B7RP-1/B7-H2)による結合を通して起きる。B7-1とB7-2(CD28及びCTLA4に対するリガンド)のいずれも、ICOSと結合することもなく又はICOSを活性化することもない。しかしながら、ICOS-Lは、CD28及びCTLA-4の両方と弱く結合することが示された(Yao Sら、「B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human」、Immunity、34(5);729〜40(2011))。ICOSの発現は、T細胞に限定されると考えられる。ICOS発現レベルは、種々のT細胞サブセット間で且つT細胞活性化状態に応じて変化する。ICOS発現は、休止TH17、濾胞性ヘルパーT細胞(TFH)及び制御性T細胞(Treg)上で示されたが、しかしながら、CD28と異なり、ナイーブTH1及びTH2エフェクターT細胞集団上で高度に発現することはない(Paulos CMら、「The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells」、Sci Transl Med、2(55);55ra78(2010))。ICOS発現は、CD4+及びCD8+エフェクターT細胞上で高度に誘導され、続いてTCR係合(engagement)を通して活性化する(Wakamatsu Eら、「Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+T cells」、Proc Natal Acad Sci USA、110(3);1023〜8(2013))。
【０２３０】
アゴニスト活性を有するヒトICOSに対するネズミの抗体についてのCDRは、PCT/EP2012/055735(WO2012/131004)に示される。ICOSへの抗体はまた、WO2008/137915、WO2010/056804、EP1374902、EP1374901、及びEP1125585において開示されている。
【０２３１】
ICOSに対するアゴニスト抗体又はICOS結合タンパク質は、WO2012/13004、WO2014/033327、WO2016/120789、US20160215059、及びUS20160304610に開示されている。一実施形態では、ICOSに対するアゴニスト抗体には、1つ以上の:配列番号1に示されるCDRH1、配列番号2に示されるCDRH2、配列番号3に示されるCDRH3、配列番号4に示されるCDRL1、配列番号5に示されるCDRL2及び/若しくは配列番号6に示されるCDRL3又は各CDRの直接的等価物を含む、ICOS結合タンパク質又はその抗原結合部分が含まれ、直接的等価物は、全体として参照により本明細書に組み込まれるWO2016/120789に開示されるように、前記CDR中に2個以下のアミノ酸置換を有する。一実施形態では、ICOS結合タンパク質又はその抗原結合部分は、配列番号7に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び/又はWO2016/120789に示されるような配列番号8に示されるアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、ICOSに対するアゴニスト抗体であり、前記ICOS結合タンパク質は、ヒトICOSに特異的に結合する。一実施形態では、ICOS結合タンパク質は、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含むVHドメイン、及びWO2016/120789に示されるような配列番号8に示されるアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、ICOSに対するアゴニスト抗体である。
【０２３２】
ヤーボイ(イピリムマブ)は、Bristol Myers Squibbにより販売されている完全ヒト型CTLA-4抗体である。イピリムマブのタンパク質構造及び使用されている方法は、米国特許第6,984,720号及び同第7,605,238号に記載されている。
【０２３３】
OX40としても公知のCD134は、CD28と異なり、休止ナイーブT細胞上に構成的に発現しない、受容体のTNFR-スーパーファミリーのメンバーである。OX40は、活性化に続いて24〜72時間後に発現する二次性共刺激分子であり、そのリガンド、OX40Lもまた、休止抗原提示細胞上に発現しないが、その活性化に続く。OX40の発現は、T細胞の完全活性化に依存し、CD28を伴わず、OX40の発現は遅れて、4倍低いレベルである。OX-40抗体、OX-40融合タンパク質及びその使用方法は、米国特許第7,504,101号、同第7,758,852号、同第7,858,765号、同第US7,550,140号、同第7,960,515号、WO2012027328、WO2013028231に開示されている。
【０２３４】
一実施形態では、OX40抗原結合タンパク質は、国際出願日2011年8月23日のWO2012/027328(PCT/US2011/048752)に開示されているものである。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日2011年8月23日のWO2012/027328(PCT/US2011/048752)に開示されている抗体のCDR、又は開示されたCDR配列と90%同一であるCDRを含む。更なる実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日2011年8月23日のWO2012/027328(PCT/US2011/048752)に開示されている抗体のVH、VL、若しくは両方、又は開示されたVH若しくはVL配列と90%同一であるVH若しくはVLを含む。
【０２３５】
別の実施形態では、OX40抗原結合タンパク質は、全体として参照により本明細書に組み込まれる、国際出願日2012年2月9日のWO2013/028231(PCT/US2012/024570)に開示されている。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日2012年2月9日のWO2013/028231(PCT/US2012/024570)に開示されている抗体のCDR、又は開示されたCDR配列と90%同一であるCDRを含む。更なる実施形態では、抗原結合タンパク質は、国際出願日2012年2月9日のWO2013/028231(PCT/US2012/024570)に開示されている抗体のVH、VL、若しくは両方、又は開示されたVH若しくはVL配列と90%同一であるVH若しくはVLを含む。一実施形態では、OX40抗原結合タンパク質は、OX40に対する単離されたアゴニスト抗体であり、WO2013/028231に示されるような配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である配列を有する軽鎖可変領域及びWO2013/028231に示されるような配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である配列を有する重鎖可変領域を含む。一実施形態では、OX40抗原結合タンパク質は、単離された抗体であり、WO2013/028231に示されるような配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及びWO2013/028231に示されるような配列番号4のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３６】
したがって、一実施形態では、式(I)の化合物又はその塩及び少なくとも1種の免疫調節物質を投与することを含む、それを必要とするヒトの処置方法が提供される。一実施形態では、免疫調節物質は、ICOSアゴニスト抗体、OX-40抗体又はPD-1抗体から選択される。一実施形態では、ヒトはがんを有する。また本明細書で、少なくとも1種の免疫調節物質と組み合わせた式(I)の化合物又はその塩の使用が、それを必要とするヒトの処置のために提供される。
【０２３７】
式(I)の化合物又はその塩と組み合わせるか又は同時投与に使用される他の治療剤の追加の例は、免疫賦活剤である。
【０２３８】
本明細書で使用される時、「免疫賦活剤」とは、免疫系を刺激することができる任意の薬剤を表す。本明細書で使用される時、免疫賦活剤には、それだけには限らないが、Toll様受容体アゴニストなどのワクチンアジュバント、PD-1及びCTL4に対するmAbなどのT細胞チェックポイント遮断薬、並びにOX-40及びICOSに対するアゴニストmAbなどのT細胞チェックポイントアゴニストが含まれる。本明細書で使用される時、「免疫賦活剤」とは、免疫系を刺激することができる任意の薬剤を表す。本明細書で使用される時、免疫賦活剤には、それだけには限らないが、ワクチンアジュバントが含まれる。
【０２３９】
用語「Toll様受容体」(又は「TLR」)とは、本明細書で使用される時、微生物生産を感知し、且つ/又は適応免疫応答を開始する、タンパク質のToll様受容体ファミリーのメンバー又はそのフラグメントを表す。一実施形態では、TLRは、樹状細胞(DC)を活性化する。Toll様受容体(TLR)は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして初めて同定されたパターン認識受容体のファミリーである。TLRは、PAMP(病原体関連分子パターン)と称されることも多い、微生物における特徴的な構造を認識する。TLRに対するリガンド結合により、炎症及び免疫性に関与する因子の産生を誘導する細胞内シグナル伝達経路のカスケードが引き起こされる。ヒトにおいて、10種のTLRが同定されている。細胞表面で発現するTLRには、TLR-1、-2、-4、-5、及び-6が含まれ、一方、TLR-3、-7/8、及び-9は、ERコンパートメントによって発現される。ヒトDCサブセットは、特徴的なTLR発現パターンに基づいて同定することができる。一例として、骨髄性又は「従来の」DCサブセット(mDC)は、刺激を受けるとTLR1〜8を発現し、活性化マーカー(例えばCD80、CD86、MHCクラスI及びII、CCR7)、炎症誘発性サイトカイン、及びケモカインのカスケードが生み出される。この刺激及び得られた発現の結果は、抗原特異性のCD4+及びCD8+T細胞プライミングである。これらのDCは、抗原を取り込むための向上した能力を獲得し、適切な形態の抗原をT細胞に提示する。対照的に、DCの形質細胞様サブセット(pDC)は、活性化時にTLR7及びTLR9のみを発現し、NK細胞同様にT細胞の活性化が得られる。末期の腫瘍細胞は、DC機能に悪影響を与え得るため、TLRアゴニストを用いたDC活性化が、がんの処置に対する免疫療法アプローチにおける抗腫瘍免疫のプライミングにとって有益であり得ることが示唆されている。放射線及び化学療法を使用する乳がんの成功した処置は、TLR4活性化を必要とすることもまた示唆されている。
【０２４０】
当技術分野で公知であり且つ本発明における使用を見出したTLRアゴニストには、それだけには限らないが、以下の:Pam3Cys、TLR1/2アゴニスト;CFA、TLR2アゴニスト;MALP2、TLR2アゴニスト;Pam2Cys、TLR2アゴニスト;FSL-I、TLR-2アゴニスト;Hib-OMPC、TLR-2アゴニスト;ポリイノシン酸:ポリシチジル酸(ポリI:C)、TLR3アゴニスト;ポリアデノシン-ポリウリジル酸(ポリAU)、TLR3アゴニスト;ポリ-L-リシン及びカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリイノシン酸-ポリシチジル酸(ヒルトノール(Hiltonol))、TLR3アゴニスト;細菌性フラゲリン、TLR5アゴニスト;イミキモド、TLR7アゴニスト;レシキモド、TLR7/8アゴニスト;ロキソリビン、TLR7/8アゴニスト;並びに非メチル化CpGジヌクレオチド(CpG-ODN)、TLR9アゴニストが含まれる。
【０２４１】
当技術分野で公知であり且つ本発明における使用を見出した追加のTLRアゴニストには、それだけには限らないが、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート(AGP)が更に含まれ、これはTLR4受容体に結合し、ワクチンアジュバント及び免疫賦活剤として、サイトカイン産生を刺激し、マクロファージを活性化し、自然免疫応答を促進し、且つ免疫性を与えられた動物において抗体産生を増強するのに有用であることが公知である。自然起源のTLR4アゴニストの例は、細菌性LPSである。半合成TLR4アゴニストの例は、モノホスホリルリピドA(MPL)である。AGP及びTLR4を介したその免疫調節性効果は、WO2006/016997、WO2001/090129、及び/又は米国特許第6,113,918号などの特許公報に開示されており、文献で報告されている。追加のAGP誘導体は、米国特許第7,129,219号、米国特許第6,525,028号及び米国特許第6,911,434号に開示されている。特定のAGPは、TLR4のアゴニストとして作用し、一方、他のAGPはTLR4アンタゴニストとして認識されている。
【０２４２】
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて使用される免疫賦活剤は、TLR4アゴニストである。一実施形態では、TLR4アゴニストは、CRX-601及びCRX-527と称される。それらの構造は、以下のように示される:
【０２４３】
【化５】
2019510802.tif 000008
2019510802.tif 000009
【０２４４】
更に、別の好ましい実施形態は、
【０２４５】
【化６】
2019510802.tif 000010
で示される構造を有するTLR4アゴニストCRX547を利用する。
【０２４６】
更に他の実施形態には、より短い二次アシル又はアルキル鎖を有するAGPに安定性の増大をもたらすCRX602又はCRX526などのAGPが含まれる。
【０２４７】
【化７】
2019510802.tif 000011
【０２４８】
したがって、一実施形態では、式(I)の化合物又はその塩及び少なくとも1種の免疫賦活剤を投与することを含む、それを必要とするヒトの処置方法が提供される。一実施形態では、免疫賦活剤はTLR4アゴニストである。一実施形態では、免疫賦活剤はAGPである。更に別の実施形態では、TLR4アゴニストは、式CRX-601、CRX-527、CRX-547、CRX-602又はCRX-526を有する化合物から選択される。一実施形態では、ヒトはがんを有する。また本明細書で、少なくとも1種の免疫賦活剤と組み合わせた式(I)の化合物又はその塩の使用が、それを必要とするヒトの処置のために提供される。
【０２４９】
上述の免疫賦活剤に加えて、本発明の組成物は、そのアジュバント性のために、免疫系を刺激して、不活性化された腫瘍細胞(複数可)上に存在するがん抗原に応答するように作用することができる、他の治療剤を更に含んでもよい。そのようなアジュバントには、それだけには限らないが、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化された細菌(例えば、不活化されるか又は弱毒化リステリア菌(Listeriamonocytogene))、(NOD)様受容体(NLR)、レチノイン酸誘導性遺伝子に基づく(RIG)-I様受容体(RLR)、及び/又はC型レクチン受容体(CLR)を介して、自然免疫活性化を媒介する組成物が含まれる。PAMPの例には、リポタンパク質、リポポリペプチド(lipopolypeptide)、ペプチドグリカン、ザイモサン、リポ多糖、ナイセリアポリン、フラゲリン、プロフィリン、ガラクトセラミド(galactoceramide)、ムラミルジペプチドが含まれる。ペプチドグリカン、リポタンパク質、及びリポタイコ酸は、グラム陽性の細胞壁成分である。リポ多糖は、大部分の細菌により発現され、MPLは一例である。フラゲリンとは、病原体性細菌及び共生細菌により分泌される細菌鞭毛の構造成分を表す。rt.-ガラクトシルセラミド(rt.-GalCer)は、ナチュラルキラーT(NKT)細胞の活性化因子である。ムラミルジペプチドは、全ての細菌に共通する生理活性のペプチドグリカンモチーフである。
【０２５０】
そのアジュバント性のために、TLRアゴニストは、好ましくは、他のワクチン、アジュバント及び/又は免疫調節物質と組み合わせて使用され、様々な組合せで組み合わせることができる。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載されるように、STINGに結合し、且つSTING-依存性TBKIの活性化及び、DCの誘導、漸増及び/又は成熟を刺激する1種以上のサイトカインを発現し且つ分泌する不活性化腫瘍細胞を誘導する、本明細書に記載される式(I)の化合物は、治療的目的で、1種以上のTLRアゴニストと共に投与されてもよい。
【０２５１】
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)は、制御性T細胞産生を促進し、且つエフェクターT細胞活性化を阻止することにより抗腫瘍免疫応答を調節する重大な免疫抑制酵素であり、それによってがん細胞が免疫監視を回避することが可能となることにより、腫瘍成長を助長する。(Lemos Hら、Cancer Res.2016年4月15日;76(8):2076〜81)、(Munn DHら、Trends Immunol.2016年3月;37(3):193〜207)。本発明の式(I)の化合物と組み合わせるか又は同時投与に使用される、更なる有効成分(抗悪性腫瘍剤)は、IDO阻害薬である。エパカドスタット(Epacadostat)、((Z)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-4-[2-(スルファモイルアミノ)エチルアミノ]-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキサミジン)は、腫瘍関連の免疫抑制を逆行させ且つ効果的な抗腫瘍免疫応答を回復させる、極めて強力で且つ選択性のIDO1酵素の経口阻害薬である。エパカドスタットは、米国特許第8,034,953号に開示されている。
【０２５２】
式(I)の化合物と組み合わせるか又は同時投与に使用される他の治療剤(抗悪性腫瘍剤)の追加の例は、CD73阻害薬並びにA2a及びA2bアデノシンアンタゴニストである。
【０２５３】
一実施形態では、本発明の化合物は、感染症処置の他の治療方法と共に利用されてもよい。詳細には、抗ウイルス剤及び抗菌剤が予想される。
【０２５４】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、細菌感染症及びウイルス感染症の防止又は処置に有用な、少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。そのような薬剤の例には、限定されることなく、ポリメラーゼ阻害薬、例えばWO2004/037818-A1に開示されているもの、同様にWO2004/037818及びWO2006/045613に開示されているものなど;JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、同様にWO2006/018725、WO2004/074270、WO2003/095441、US2005/0176701、WO2006/020082、WO2005/080388、WO2004/064925、WO2004/065367、WO2003/007945、WO02/04425、WO2005/014543、WO2003/000254、EP1065213、WO01/47883、WO2002/057287、WO2002/057245に開示されているもの及び同様の薬剤;複製阻害薬、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、ラミブジン及び同様の薬剤など;プロテアーゼ阻害薬、例えばHIVプロテアーゼ阻害薬サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル(lasinavir)、及びHCVプロテアーゼ阻害薬BILN2061、VX-950、SCH503034など;並びに同様の薬剤;ヌクレオシド及びヌクレオチドの逆転写酵素阻害薬、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、テノホビルジスプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェンアミドフマル酸塩/ヘミフマル酸塩、並びに同様の薬剤など;非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬(例えばイムノカル(immunocal)、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含める)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド(loviride)、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、リルピビリン及び同様の薬剤など;侵入阻害薬、例えばエンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-ヘリックス(Helix)及び同様の薬剤など;インテグラーゼ阻害薬、例えばドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビルL-870,180及び同様の薬剤など;出芽阻害薬、例えばPA-344及びPA-457、及び同様の薬剤など;ケモカイン受容体阻害薬、例えばビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK-427,857)、TAK449、同様にWO02/74769、WO2004/054974、WO2004/055012、WO2004/055010、WO2004/055016、WO2004/055011、及びWO2004/054581に開示されているもの、並びに同様の薬剤など;薬物動態エンハンサー、例えばコビシスタットなど;ノイラミニダーゼ阻害薬、例えばCS-8958、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル及び同様の薬剤など;イオンチャネル遮断薬、例えばアマンタジン又はリマンタジン及び同様の薬剤など;並びに干渉RNA及びアンチセンスオリゴヌクレオチド及び例えばISIS-14803並びに同様の薬剤など;作用機序未確定の抗ウイルス剤、例えばWO2005/105761、WO2003/085375、WO2006/122011に開示されているもの、リバビリン及び同様の薬剤が含まれる。
【０２５５】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、カポジ肉腫関連のヘルペスウイルス感染症(KSHV及びKSHV関連)の処置において有用であり得る他の治療剤と組み合わせて使用されてもよく、これには、限定されることなく、化学治療剤、例えばブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、プレドニゾン、アリトレチノインなど、及びリポソームのアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシンなど、免疫療法薬、例えばリツキシマブ、トシリズマブ、シルツキシマブなど並びにパクリタキセル及びラパマイシンなどの他の薬剤が含まれる。
【０２５６】
本発明の一実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤は、抗微生物剤又は殺菌性抗生物質である。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、Tb感染症(結核菌)及び野兎病(野兎病菌)の処置において有用であり得る少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよく、これには、限定されることなく、第一選択の経口剤、イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール、ストレプトマイシン、リファブチン;カナマイシン、アミカシン、カプレオマイシン、ストレプトマイシンを含めた注射可能剤;レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシンを含めたフルオロキノロン;経口静菌剤、パラ-アミノサリチル酸、サイクロセリン、テリジドン、チオンアミド、プロチオンアミド;SQ-109、PNU-100480、リファペンチン、リネゾリド、PA-824、AZD5847、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シルトロ(Sirturo)(ベダキリン)、デラマニド(OPC-67683)及びクロファジミン、リネゾリド、アモキシシリン/クラブラネート、チオアセタゾン、イミペネム/シラスタチン、高用量イソニアジド、クラリスロマイシン、シプロフロキサシンを含めた薬物抵抗性TBの処置における作用機序未確定の薬剤が含まれる。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、抗微生物剤(イソニアジド(INH)、エタンブトール(Myambutol(登録商標))、リファンピシン(Rifadin(登録商標))、及びピラジナミド(PZA)など)、殺菌性抗生物質(リファブチン(Mycobutin(登録商標))又はリファペンチン(Priftin(登録商標))など)、アミノグリコシド系薬(Capreomycin(登録商標))、フルオロキノロン系(レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン)、チオアミド(エチオンアミド)、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、パラ-アミノサリチル酸(Paser(登録商標))、サイクロセリン(Seromycin(登録商標))、カナマイシン(Kantrex(登録商標))、ストレプトマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシン(Capastat(登録商標))、ベダキリンフマル酸塩(Sirturo(登録商標))、オキサゾリジノン(Sutezolid(登録商標))、PNU-100480又はデラマニド(OPC-67683)と組み合わせて使用されてもよい。
【０２５７】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、限定されることなく、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、レボフロキサシン、オフロキサシンを含めた、クラミジアの処置において有用であり得る少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、限定されることなく、クロロキン、アトバコン-プログアニル、アーテメータ-ルメファントリン、メフロキン、キニーネ、キニジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アーテスネート、プリマキンを含めた、プラスモディウム感染症の処置において有用であり得る少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０２５９】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)の処置において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、グルタメート遮断薬(リルゾール(Rilutek(登録商標))、キニジン(Nuedexta(登録商標))、抗コリン薬(amitriptyline(登録商標)、Artane(登録商標)、スコポラミンパッチ(Transderm Scop(登録商標))、交感神経興奮剤(プソイドエフェドリン)、粘液溶解薬(グアイフェネシン)又は鎮痛薬(トラマドール(Ultram(登録商標));ケトロラク(Toradol(登録商標));モルヒネ;フェンタニルパッチ(Duragesic(登録商標))と組み合わせて使用されてもよい。
【０２６０】
多発性硬化症の処置において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、副腎皮質ステロイド(プレドニゾン、メチルプレドニゾロン)、インターフェロンベータ1-A(Avonex(登録商標)、Extavia(登録商標)、Rebif(登録商標)、Betaseron(登録商標))、ペグインターフェロンベータ-1A(Plegridy(登録商標))、酢酸グラチラマー(Copaxone(登録商標));酢酸グラチラマー(Glatopa(登録商標)-コパキソンのジェネリック等価物);フマル酸ジメチル(Tecfidera(登録商標));フィンゴリモド(Gilenya(登録商標));テリフルノミド(Aubagio(登録商標));ダルファムプリジン(Ampyra(登録商標));ダクリズマブ(Zinbryta);アレムツズマブ(Lemtrada(登録商標));ナタリズマブ(Tysabri(登録商標));又は塩酸ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))と組み合わせて使用されてもよい。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、任意の所与の抗原に対して生じた免疫応答を改善するために、且つ/又は患者、詳細にはそれを必要とするヒトにおける反応源性/毒性を低減するために、アジュバントとして使用されてもよい。したがって、本発明の化合物は、例えば保護のレベル又は持続時間を増加させ且つ/又は抗原用量の低減を可能にすることにより、免疫応答を調整し特に向上させるために、ワクチン組成物と組み合わせて使用されてもよい。
【０２６２】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ウイルス感染症の防止又は処置に有用な、1つ以上のワクチン又は免疫原性抗原と組み合わせて使用されてもよい。そのようなワクチン又は免疫原性抗原には、限定されることなく、典型的には免疫原性物質として使用される、病原体由来のタンパク質又は弱毒化ウイルス、ウイルス粒子などの粒子、及びウイルス性タンパク質が含まれる。ウイルス及びウイルス性抗原の例には、限定されることなく、ポリオウイルス、コロナウイルス科及びコロナウイルス、ライノウイルス(全てのサブタイプ)、アデノウイルス(全てのサブタイプ)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、ヒトパピローマウイルス(全てのサブタイプを含める)、狂犬病ウイルス、ヒトTリンパ球向性ウイルス(全てのサブタイプ)、風疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、コクサッキーウイルスA型(全てのサブタイプ)、コクサッキーウイルスB型(全てのサブタイプ)、ヒトエンテロウイルス、サイトメガロウイルスを含めたヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス(全てのサブタイプ)、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)(全てのサブタイプ)、エプスタイン-バーウイルス、レオウイルス(全てのサブタイプ)、マールブルグウイルス及びエボラウイルスを含めたフィロウイルス(全ての株)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ラッサウイルス、フニンウイルス、及びマチュポウイルスを含めたアレナウイルス、西ナイルウイルス、デングウイルスを含めたアルボウイルス(全ての血清型)、ジカウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、シンドビスウイルス、トガウイルス科(Togaviraidae)、フラビウイルス科、ブニヤウイルス科(Bunyaviridae)、レオウイルス科(Reoviridae)、ラブドウイルス科(Rhabdoviridae)、オルトミクソウイルス科、オルソポックスウイルス(痘瘡ウイルス、サル痘ウイルス、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス)を含めたポックスウイルス、ヤタポックスウイルス(タナポックスウイルス(tanapox virus)、ヤバサル腫瘍ウイルス)、パラポックスウイルス、モルシポックスウイルス、黄熱病、ハンタン、ソウル、ドブラバ(Dobrava)、シンノンブル、プーマラ、及びドブラバ様サーレマー(Dobrava-like Saaremaa)を含めたハンタウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス及びインフルエンザウイルス(全てのタイプ)、H1N1インフルエンザ及びブタインフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス(全てのサブグループ)、ヒトロタウイルスA群〜E群、ウシロタウイルス、アカゲザルロタウイルスを含めたロタウイルス、サルウイルス40、JCウイルス、BKウイルス、コルティウイルス、エヤックウイルス(eyach virus)、カリシウイルスを含めたポリオーマウイルス、並びにディペンドウイルス、パルボウイルス及びエリスロウイルスを含めたパルボウイルス科(Parvoviridae)が含まれる。
【０２６３】
したがって、本発明は、抗原又は抗原性組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む免疫原性組成物を提供する。抗原又は抗原性組成物及び式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むワクチン組成物が更に提供される。
【０２６４】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、例えば、免疫療法(例えばインターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体調節物質、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト及び同様の薬剤);並びに治療的ワクチン、抗線維化剤、副腎皮質ステロイド薬又はNSAID(非ステロイド性抗炎症剤)などの抗炎症剤及び同様の薬剤のような、ウイルス感染症の防止又は処置において有用であり得る、少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。
【０２６５】
STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口又は外用副腎皮質ステロイド薬、抗TNF剤、5-アミノサリチル酸及びメサラミン調製物、ヒドロキシクロロキン、チオプリン、メトトレキセート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害薬、ミコフェノール酸、mTOR阻害薬、JAK阻害薬、Syk阻害薬、抗IL6生物製剤、抗IL1剤、抗IL17生物製剤、抗CD22、抗インテグリン剤、抗IFNa、抗CD20又はCD4生物製剤及び他のサイトカイン阻害薬又はT細胞若しくはB細胞の受容体又はインターロイキンに対する生物製剤を含めた抗炎症生物製剤を含めた、他の抗炎症剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０２６６】
例えば、全身性エリテマトーデス及び関連ループス障害の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、副腎皮質ステロイド薬(プレドニゾロン(Delatsone(登録商標)、オラプレド(Orapred)、ミリプレド(Millipred)、オムニプレド(Omnipred)、エコノプレド(Econopred)、フロ-プレド(Flo-Pred)など)、免疫抑制剤(メトトレキセート(Rhuematrex(登録商標)、Trexall(登録商標)など)、デキサメタゾン(Decadron(登録商標)、Solurex(登録商標))、ミコフェノール酸モフェチル(Cellcept(登録商標))、Tacrolimus(登録商標)、Sirolimus(登録商標))、B細胞療法(ベリムマブ(Benlysta(登録商標))、B細胞阻害薬(Atacicept(登録商標)、Apratuzumab(登録商標)(抗CD22)、SBI-087(抗CD20)、抗BAFF抗体(LY2127399、A623)、Velcade(登録商標))、アザチオプリン(Azasan(登録商標)、Imuran(登録商標))、トリアムシノロン(Clinacort(登録商標)、Kenalog-10(登録商標))、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))、サリドマイド(Immunoprin(登録商標)、Contergan(登録商標))、免疫グロブリン療法(HyQiva(登録商標)、Flebogamma(登録商標)、Gamunex(登録商標)、Privigen(登録商標)、Gammagard(登録商標))、抗インターフェロン-アルファ療法(Rontalizumab(登録商標)、Sifalimumab(登録商標)、AGS-009(登録商標)、IFNキノイド(Kinoid))、TLR7及びTLR9遮断薬(IMO-3100)、抗サイトカイン療法(抗IL6(CNTO-136)、抗インターフェロン-ガンマ(AMG811)、免疫調節療法(Lupuzor(商標)、アバタセプト、Orencia(登録商標)、AMG557、ラキニモド、パキニモド(Paquinimod)、レフルノミド、抗ICOS(メジ(Medi)-570)、抗CD40リガンド抗体(CDP7657))、並びに/又は血小板凝集阻害薬(アスピリン)を含めた、少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
【０２６７】
血管炎及び小型又は中型の血管の炎症を伴う疾患の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アルキル化剤(シクロホスファミド、Cytoxan(登録商標))、抗リウマチ性抗CD20抗体(Rituxan(登録商標)、Rituximab(登録商標))、及び抗TNFα阻害薬(Etanrcept(登録商標))と組み合わせて投与されてもよい。
【０２６８】
乾癬の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、イクセキズマブ(ixekizumab)、チルドラキズマブ(tildrakizumab)(MK-3222)又はセクキヌマブ(AIN457)と組み合わせて投与されてもよい。
【０２６９】
本発明の一実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤は、吸入副腎皮質ステロイド薬、長時間作用型ベータアゴニスト、吸入副腎皮質ステロイド薬と長時間作用型ベータアゴニストの組合せ、短時間作用型ベータアゴニスト、ロイコトリエン調整薬、抗IgE、メチルキサンチン気管支拡張薬、マスト細胞阻害薬、及び長時間作用型ムスカリン性アンタゴニストから選択される。例えば、喘息の処置において、STIINGを阻害する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入副腎皮質ステロイド薬((ICS)例えば、プロプリオン酸フルチカゾン(Flovent(登録商標)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(QVAR(登録商標))、ブデソニド(パルミコット(Pulmicort))、トリムシノロン(trimcinolone)アセトニド(Azmacort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、フロ酸モメタゾン(Asmanex(登録商標)、Twisthaler(登録商標))又はシクレソニド(Alvesco(登録商標))など)、長時間作用型ベータアゴニスト((LABA)例えば、フマル酸ホルモテロール(Foradil(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))など)、ICS及びLABAの組合せ(例えば、フロ酸フルチカゾン及びビランテロール(Breo Ellipta(登録商標))、ホルモテロール/ブデソニド吸入(Symbicort((登録商標))、ジプロピオン酸ベクロメタゾン/ホルモテロール(Inuvair(登録商標))、及びプロピオン酸フルチカゾン/サルメテロール(Advair((登録商標))、短時間作用型ベータアゴニスト((SABA)例えば、硫酸アルブテロール(ProAir(登録商標)、Proventil HFA(登録商標)、Ventolin HFA(登録商標)、AccuNeb(登録商標)吸入溶液)、酒石酸レブアルブテロール(Xopenex(登録商標)HFA)、臭化イプラトロピウム/アルブテロール(Combivent(登録商標)Respimat(登録商標))、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標)HFA)、ロイコトリエン調整薬(例えば、モンテルカストナトリウム(Singulair(登録商標))、ザフィルルカスト(Accolate(登録商標))、又はジロートン(Zyflo(登録商標))、及び抗IgE(オマリズマブ(Xolair(登録商標))など)、メチルキサンチン気管支拡張薬(例えば、テオフィリン(Accurbron(登録商標)、Aerolate(登録商標)、Aquaphyllin(登録商標)、Asbron(登録商標)、Bronkodyl(登録商標)、Duraphyl(登録商標)、Elixicon(登録商標)、Elixomin(登録商標)、Elixophyllin(登録商標)、Labid(登録商標)、Lanophyllin(登録商標)、Quibron-T(登録商標)、Slo-Bid(登録商標)、Slo-Phyllin(登録商標)、Somophyllin(登録商標)、Sustaire(登録商標)、Synophylate(登録商標)、T-Phyll(登録商標)、Theo-24(登録商標)、Theo-Dur(登録商標)、Theobid(登録商標)、Theochron(登録商標)、Theoclear(登録商標)、Theolair(登録商標)、Theolixir(登録商標)、Theophyl(登録商標)、Theovent(登録商標)、Uni-dur(登録商標)、Uniphyl(登録商標))、マスト細胞阻害薬(例えば、クロモリンナトリウム(Nasalcrom(登録商標))及びネドクロミルナトリウム(Tilade(登録商標))など)、長時間作用型ムスカリン作用薬アンタゴニスト((LAMA)例えば、フロ酸モメタゾン/ホルモテロールフマル酸塩二水和物(Dulera(登録商標))など)と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７０】
喘息の処置において、併用療法に使用するのに好適であり得る他の薬剤には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬(マシチニブ(masitinib))、CRTH2/D-プロスタノイド受容体アンタゴニスト(AMG853)、インダカテロール(Arcapta(登録商標)Neohaler(登録商標))、エピネフリン吸入噴霧剤(E004)、フロ酸フルチカゾン/プロプリオン酸フルチカゾン、ビナンテロール(vinanterol)吸入/フロ酸フルチカゾン粉末(Relovair(商標))、プロピオン酸フルチカゾン/フマル酸エホルモテロール脱水物(Flutiform(登録商標))、レスリズマブ、サルブタモール乾燥粉末吸入、臭化チオトロピウム(Spiriva(登録商標)HandiHaler(登録商標))、ホルモテロール/ブデソニド(Symbicort(登録商標)SMART(登録商標))、フロ酸フルチカゾン(Veramyst(登録商標))、ベクツラズ(Vectura's)VR506、レブリキズマブ(lebrikizumab)(RG3637)、併用ホスホジエステラーゼ(PDE)-3及び(PDE)-4阻害薬(RPL554)が含まれる。
【０２７１】
本発明の一実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤は、長時間作用型ベータアゴニスト、長時間作用型吸入抗コリン薬又はムスカリンのアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、併用の吸入副腎皮質ステロイド薬長時間作用型ベータアゴニスト、短時間作用型ベータアゴニスト、及び吸入副腎皮質ステロイド薬から選択される。例えば、COPDの処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、LABA(例えば、キシナホ酸サルメテロール(セレベント)、ウメクリジニウム/ビランテロール(Anoro Ellipta(登録商標))、ウメクリジニウム/(Incruse Ellipta(登録商標))、酒石酸アホルモテロール(Brovana(登録商標))、フマル酸ホルモテロール吸入粉末(Foradil(登録商標))、マレイン酸インダクテロール(indacterol maleate)(Arcapta(登録商標)Neohaler(登録商標))又はプロピオン酸フルチカゾン/フマル酸エホルモテロール脱水物(Flutiform(登録商標))など)、長時間作用型吸入抗コリン薬(又はムスカリンアンタゴニスト、例えば、臭化チオトロピウム(Spiriva(登録商標))、及び臭化アクリジニウム(Tudorza(登録商標)Pressair(登録商標))、ホスホジエステラーゼ(PDE-r)阻害薬(例えば、ロフルミラスト、Daliresp(登録商標))、併用ICS/LABA(例えば、フロ酸フルチカゾン及びビランテロール(Breo Ellipta(登録商標))、プロピオン酸フルチカゾン/サルメテロール(Advair(登録商標))、ブデソニド/ホルモテロール(Symbicort(登録商標))、モメタゾン/ホルモテロール(Dulera(登録商標))、臭化イプラトロピウム/硫酸アルブテロール(Duoneb(登録商標)、Atrovent(登録商標))、アルブテロール/イプラトロピウム(Combivent Respimat(登録商標))など)、SABA(例えば、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))、及び硫酸アルブテロール(ProAir(登録商標)、Proventil(登録商標))など)、並びにICS(例えば、ブデソニド(Pulmicort(登録商標))及びプロピオン酸フルチカゾン(Flovent(登録商標))、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(QVAR(登録商標))と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７２】
COPDの処置において併用療法に使用するのに好適であり得る他の薬剤には、SCH527123(CXCR2アンタゴニスト)、臭化グリコピロニウム((NVA237)Seebri(登録商標)Breezhaler(登録商標))、臭化グリコピロニウム及びマレイン酸インダカテロール((QVA149)Ultibro(登録商標)Breezhaler(登録商標))、グリコピロレート及びフマル酸ホルモテロール(PT003)、マレイン酸インダカテロール(QVA149)、オロダテロール(Striverdi(登録商標)Respimat(登録商標))、チオトロピウム(Spiriva(登録商標))/オロダテロール(Striverdi(登録商標)Respimat(登録商標))、及びアクリジニウム/ホルモテロール吸入が含まれる。
【０２７３】
本発明の一実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤は、経口副腎皮質ステロイド薬、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、外用皮膚軟化薬、ACE阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、エンドセリン-1受容体阻害薬、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害薬又はイマチニブ、ARG201、及びトシリズマブから選択される。例えば、全身性強皮症の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口副腎皮質ステロイド薬(例えば、プレドニゾロン(Delatsone(登録商標)、オラプレド、ミリプレド、オムニプレド、エコノプレド、フロ-プレド)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート(Rhuematrex(登録商標)、Trexall(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、抗胸腺細胞グロブリン(Atgam(登録商標))、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、FK506(tacrolimus)、サリドマイド(Thalomid(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標)、Azasan(登録商標))など)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピン(Procardia(登録商標)、Adalat(登録商標))又はニカルジピン(Cardene(登録商標))、外用皮膚軟化薬(ニトログリセリン軟膏)、ACE阻害薬(例えば、リシノプリル(Zestril(登録商標)、Prinivil(登録商標))、ジルチアゼム(Cardizem(登録商標)、Cardizem SR(登録商標)、Cardizem CD(登録商標)、Cardia(登録商標)、Dilacor(登録商標)、Tiazac(登録商標))など)、セロトニン再取り込み阻害薬(例えば、フルオキセチン(Prozac(登録商標))など)、エンドセリン-1受容体阻害薬(例えば、ボセンタン(Tracleer(登録商標))又はエポプロステノール(Flolan(登録商標)、Veletri(登録商標)、Prostacyclin(登録商標))など)、抗線維化剤(例えば、コルヒチン(Colcrys(登録商標))、パラアミノ安息香酸(PABA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、及びDペニシラミン(Cuprimine(登録商標)、Depen(登録商標))、インターフェロンアルファ及びインターフェロンガンマ(INF-g))など)、プロトンポンプ阻害薬(例えば、オメプラゾール(Prilosec(登録商標))、メトクロプラミド(Reglan(登録商標))、ランソプラゾール(Prevacid(登録商標))、エスオメプラゾール(Nexium(登録商標))、パントプラゾール(Protonix(登録商標))、ラベプラゾール(Aciphex(登録商標))など)又はイマチニブ(Gleevec(登録商標))ARG201(arGentis医薬品)、ベリムマブ(Benlysta(登録商標))、トシリズマブ(Actema(登録商標))と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７４】
シェーグレン症候群の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗リウマチ剤(ヒドロキシクロロキン及びPlaquenil(登録商標)、Ridaura(登録商標)、Kineret(登録商標))、コリン作用性アゴニスト(Salagen(登録商標)、Evoxac(登録商標))、JAK阻害薬(Xelijanz(登録商標)、及び抗TNFα処置(Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Enbrel(登録商標)、Cimzia(登録商標)、Simponi(登録商標))と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７５】
本発明の一実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤は、毛様体神経栄養成長因子又は遺伝子導入剤である。例えば、網膜色素変性症の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、毛様体神経栄養成長因子(NT-501-CNTF)又は遺伝子導入剤、UshStat(登録商標)と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７６】
本発明の一実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤は3価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン、4価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン、3価組換えインフルエンザワクチン、4価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤又は不活化インフルエンザワクチンから選択される。例えば、インフルエンザの処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、3価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン(例えば、Afluria(登録商標)、Fluarix(登録商標)、Flucelvax(登録商標)、FluLaval(登録商標)、Fluvirin(登録商標)、Fluzone(登録商標)など)、4価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン(例えば、Fluarix(登録商標)Quadrivalent、Flulaval(登録商標)Quadrivalent、Fluzone(登録商標)Quadrivalentなど)、3価組換えインフルエンザワクチン(例えば、FluBlok(登録商標)など)、4価弱毒化生インフルエンザワクチン(例えば、FluMist(登録商標)Quadrivalent)、抗ウイルス剤(例えば、オセルタミビル(Tamiflu(登録商標))、ザナミビル(Relenza(登録商標))、リマンタジン(Flumadine(登録商標))又はアマンタジン(Symmetrel(登録商標))など)又はFluad(登録商標)、Fludase、FluNhance(登録商標)、Preflucel、又はVaxiGrip(登録商標)と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７７】
ブドウ球菌感染の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗生物質(例えば、β-ラクタムセファロスポリン(Duricef(登録商標)、Kefzol(登録商標)、Ancef(登録商標)、Biocef(登録商標)、など)、ナフシリン(Unipen(登録商標))、スルホンアミド(スルファメトキサゾール及びトリメトプリム(Bacrim(登録商標)、Septra(登録商標))、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、アセチルスルフイソキサゾール(Gantrisin(登録商標))、など)又はバンコマイシン(Vancocin(登録商標))と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７８】
本発明の一実施形態では、少なくとも1種の他の治療剤は、外用免疫調節物質又はカルシニューリン阻害薬、外用副腎皮質ステロイド薬、経口副腎皮質ステロイド薬、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン薬又は抗生物質から選択される。例えば、アトピー性皮膚炎の処置において、STINGを調節する化合物、詳細には式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、外用免疫調節物質又はカルシニューリン阻害薬(例えば、ピメクロリムス(Elidel(登録商標))又はタクロリムス軟膏(Protopic(登録商標))など)、外用副腎皮質ステロイド薬(例えば、ヒドロコルチゾン(Synacort(登録商標)、Westcort(登録商標))、ベタメタゾン(Diprolene(登録商標))、フルランドレノリド(Cordan(登録商標))、フルチカゾン(Cutivate(登録商標))、トリアムシノロン(Kenalog(登録商標))、フルオシノニド(Lidex(登録商標))、及びクロベタゾール(Temovate(登録商標))など)、経口副腎皮質ステロイド薬(例えば、ヒドロコルチゾン(Cortef(登録商標))、メチルプレドニゾロン(Medrol(登録商標))又はプレドニゾロン(Pediapred(登録商標)、Prelone(登録商標))、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン(Neoral(登録商標))又はインターフェロンガンマ(Alferon N(登録商標)、Infergen(登録商標)、Intron A、Roferon-A(登録商標))など)、抗ヒスタミン薬(そう痒用、例えば、Atarax(登録商標)、Vistaril(登録商標)、Benadryl(登録商標))、抗生物質(例えば、ペニシリン誘導体フルクロキサシリン(Floxapen(登録商標))又はジクロキサシリン(Dynapen(登録商標))、エリスロマイシン(Eryc(登録商標)、T-Stat(登録商標)、Erythra-Derm(登録商標)、など))、非ステロイド性免疫抑制剤(例えば、アザチオプリン(Imuran(登録商標)、Azasan(登録商標))、メトトレキセート(Rhuematrex(登録商標)、Trexall(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))又はミコフェノール酸モフェチル(CellCept(登録商標))など)と組み合わせて投与されてもよい。
【０２７９】
本発明の化合物はまた、その活性を調節するためにワクチンをアジュバントとして用いて製剤化され得る。そのような組成物は、抗体(複数可)若しくは抗体フラグメント(複数可)、又はそれだけには限らないが、タンパク質、DNA、生菌若しくは死菌及び/若しくはウイルス若しくはウイルス様粒子を含めた抗原性成分、それらと共に、それだけには限らないが、アルミニウム塩、油及び水のエマルジョン、熱ショックタンパク質、リピドA調製物及び誘導体、糖脂質、CpG DNAなどの他のTLRアゴニスト又は同様の薬剤、GM-CSF若しくはIL-12などのサイトカイン又は同様の薬剤を含めた、アジュバント活性を有する1つ以上の成分を含有してもよい。
【０２８０】
本発明の更なる態様では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むワクチンアジュバントが提供される。式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び抗原又は抗原組成物を含むワクチン組成物が、更に提供される。
【０２８１】
治療「有効量」とは、そのような処置を必要とする患者に投与された時、本明細書で定義されるような処置に効果を与えるのに十分である化合物の量を意味することを目的としている。したがって、例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、それを必要とするヒトに投与された時、STINGの活性によって媒介される疾患状態が低減され、軽減されるか又は防止されるように、STINGの活性を調節するのに十分である本発明の薬剤の量である。そのような量に相当する与えられる化合物の量は、特定の化合物(例えば、特定の化合物の効力(pIC50)、有効度(EC50)、及び生物学的半減期)、疾患状態及びその重症度、処置を必要とする患者の固有情報(例えば、年齢、大きさ及び体重)などの要因に応じて変わるが、それにもかかわらず当業者が常に決定することができる。同様に、処置の持続時間及び化合物の投与期間(投薬の間の期間及び投薬のタイミング、例えば、食事の前/共に/後)は、処置を必要とする哺乳類の固有情報(例えば、体重)、特定の化合物及びその特性(例えば、薬物動態特性)、疾患又は障害及びその重症度並びに使用される特定の組成物及び方法に基づいて変わるが、それにもかかわらず当業者が決定することができる。
【０２８２】
「処置すること」又は「処置」は、患者における疾患又は障害の少なくとも緩和を意味することを目的としている。疾患又は障害の緩和のための処置方法には、例えば、上記に記載されるSTINGによって媒介される疾患又は障害の減速、治療又は治癒のための、任意の従来的に許容される手法における本発明の化合物の使用が含まれる。一実施形態では、がんに関して「処置する」「処置すること」又は「処置」とは、がんを軽減し、がんの1つ以上の症状を排除するか又は低減し、がんの進行を緩慢にするか又は排除し、且つこれまでに患ったか又は診断された患者又は対象における状態の再発を遅延させることを表す。
【０２８３】
「防止する」、「防止すること」又は「防止」とは、疾患の発症の可能性(likelihood)を減らすか又は疾患の発症若しくはその生物学的出現を遅延させるための薬物の予防的投与を表す。例えば、対象ががんの強い家族歴を有する時か又は対象が発癌性物質に曝露されていた時などの、対象ががんを発生するリスクが高いと考えられる時に、予防療法は適切である。
【０２８４】
本発明の化合物は、全身投与及び外用投与の両方を含めた任意の好適な投与経路により投与されてもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸内投与、及び吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、経腸、経皮又は吸入による以外の投与経路を表し、典型的には、注射又は注入によるものである。非経口投与には、静脈内、筋肉内、及び皮下の注射又は注入が含まれる。吸入とは、口を通すか又は鼻腔を通した吸入のいずれかの、患者の肺内への投与を表す。外用投与には、皮膚への適用が含まれる。
【０２８５】
腫瘍(oncology)の処置に好適な前述した投与経路に加えて、当該医薬組成物は、腫瘍内又は腫瘍周囲の注射による投与に適合させることができる。本発明の化合物の、単一の固形腫瘍に直接に又はそのすぐ近傍への、腫瘍内又は腫瘍周囲の注射は、全身にわたりがん細胞を攻撃し且つ破壊し、罹患した対象から腫瘍を実質的に低減し且つ場合によっては永久に排除することができる免疫応答を引き出すことが予期される。遠隔部位の腫瘍を死滅させるためのこのような手法の免疫系の活性化は、アブスコパル効果として一般に公知であり、複数の治療様式を用いて動物で実証されている(van der Jeughtら、Oncotarget、2015、6(3)、1359〜1381)。局所又は腫瘍内又は腫瘍周囲の投与の更なる利点は、はるかに低い用量で同等の有効度を達成し、したがって、はるかに高い全身用量で観察され得る有害事象を最小限にするか又は排除することができる能力である(Marabelle, A.ら、Clinical Cancer Research、2014、20(7)、1747〜1756頁)。
【０２８６】
本発明の化合物は、1回で又は投薬レジメンに従って投与されてもよく、複数の投薬が多様な時間間隔で、所与の期間、施される。例えば、投薬は、1日当たり1回、2回、3回又は4回施されてもよい。投薬は、所望の治療効果が達成されるか又は所望の治療効果を無期限に維持するまで施されてもよい。本発明の化合物に関する好適な投薬レジメンは、当業者により決定され得る吸収、分布、及び半減期などの、当該化合物の薬物動態特性に依存する。加えて、好適な投薬レジメンは、そのようなレジメンが施される持続時間を含めて、本発明の化合物に関して、処置される疾患又は障害、処置される疾患又は障害の重症度、処置される患者の年齢及び身体的状態、処置される患者の治療歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに当業者の知識及び技術内の要因などに依存する。そのような当業者には、好適な投薬レジメンは、投薬レジメンに対する個々の患者の応答を考慮した調整又は個々の患者が変化を必要とする時の超過期間が必要であり得ることが更に理解されるであろう。合計1日投薬量は1mg〜2000mgの範囲であり、好ましくは、合計1日投薬量は1mg〜250mgの範囲である。
【０２８７】
治療における使用に関して、本発明の化合物は、通常は、必ずしもそうではないが、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化される。したがって、本発明はまた、本発明の化合物及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２８８】
本発明の医薬組成物は、調製され且つバルク形態に包装され得、本発明の化合物の有効量は、抽出され、次に散剤、シロップ剤、及び注射用溶液などで患者に与えられ得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、調製され且つ単位剤形に包装され得る。経口適用に、例えば、1つ以上の錠剤又はカプセル剤が投与され得る。医薬組成物の用量は、少なくとも治療有効量の本発明の化合物(すなわち、式(I)の化合物、又は塩、詳細にはその薬学的に許容される塩)を含有する。単位剤形に調製されると、医薬組成物は、1mg〜1000mgの本発明の化合物を含有し得る。
【０２８９】
本明細書に提供されるように、1mg〜1000mgの本発明の化合物を含有する単位剤形(医薬組成物)は、STINGによって媒介される疾患又は障害の処置をもたらすために、1日当たり1回、2回、3回又は4回、好ましくは1日当たり1回、2回又は3回、より好ましくは、1日当たり1回又は2回、投与され得る。
【０２９０】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の1つの化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、2種以上の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、1つ以上の追加の治療剤、(例えば、薬学的活性化合物)を更に含み得る。
【０２９１】
本明細書で使用される時、「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬学的に許容される材料、組成物又は医薬組成物の投与形態又はコンシステンシーに関与するビヒクルを表す。各賦形剤は、混合された時に、患者に投与された時に本発明の化合物の有効度を実質的に低減する相互作用、及び薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用を回避するように、医薬組成物の他の原料と適合しなくてはならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それが薬学的に許容されるように十分に高純度でなければならない。
【０２９２】
本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤又は複数の賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。従来の剤形には、(1)経口投与用の、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤など、(2)非経口投与用の、無菌液剤、懸濁剤、及び再構成のための散剤など、(3)経皮投与用の、経皮貼付剤など、(4)直腸内投与用の、坐剤など、(5)吸入用の、エアゾール剤及び溶液剤など、並びに(6)外用投与用の、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、発泡剤、及びゲル剤などに適合したものが含まれる。
【０２９３】
好適な薬学的に許容される賦形剤は、特定の選択された剤形に応じて変わる。加えて、好適な薬学的に許容される賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能のために選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を助長する能力のために選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定した剤形の生成を助長する能力のために選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者にいったん投与された本発明の化合物又は複数の化合物を、1つの臓器又は身体の部分から、別の臓器又は身体の部分まで運ぶか又は輸送することを助長する能力のために選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は患者コンプライアンスを向上させる能力のために選択され得る。
【０２９４】
好適な薬学的に許容される賦形剤には、以下のタイプの賦形剤:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒化剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味料、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保水剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、及び緩衝剤が含まれる。当業者は、特定の薬学的に許容される賦形剤が、2つ以上の機能に役立ち得、どのくらいの量の賦形剤が製剤中に存在するか且つどのような他の原料が製剤中に存在するかに依存する、代替の機能に役立ち得ることを十分に認識しているであろう。
【０２９５】
当業者は、本発明における使用に適切な量で、好適な薬学的に許容される賦形剤を選択することを可能にする当技術分野の知識及び技能を持っている。加えて、薬学的に許容される賦形剤を説明し且つ好適な薬学的に許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る、当業者が入手可能な多くの方策がある。例には、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)、及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が含まれる。
【０２９６】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を使用して調製される。当技術分野で一般的に使用される方法の一部は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)に記載されている。
【０２９７】
一態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物及び希釈剤又は充填剤を含む、錠剤又はカプセル剤などの固形経口剤形に関する。好適な希釈剤及び充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、並びに二塩基酸カルシウムホスフェートが含まれる。経口固体剤形は、結合剤を更に含んでもよい。好適な結合剤には、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン)、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体(例えば微結晶性セルロース)が含まれる。経口固体剤形は、崩壊剤を更に含んでもよい。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロース(croscarmelose)、アルギン酸、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体剤形は、滑沢剤を更に含んでもよい。好適な滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが含まれる。例えば、錠剤は、従来の方法を使用して調製され得、以下のように製剤化される:化合物、5mg;微結晶性セルロース、100mg;ラクトース、100mg;ナトリウムデンプングリコレート、30mg;ステアリン酸マグネシウム、2mg;合計重量237mg。カプセル剤は、従来の方法を使用して調製され得、以下のように製剤化される:化合物、15mg;乾燥デンプン、178mg;ステアリン酸マグネシウム、2mg;合計重量195mg。
【０２９８】
本発明の化合物はまた、ワクチンをアジュバントとして用いてその活性を調節するために製剤化され得ることが理解されよう。そのような組成物は、抗体(複数の抗体)若しくは抗体フラグメント(複数可)、又はそれだけには限らないが、タンパク質、DNA、生菌若しくは死菌及び/又は全部、不活化ウイルス若しくはスプリットウイルス又はウイルス様粒子、組換えタンパク質又はその抗原性フラグメントを含めた抗原性成分、場合によりそれと共に、それだけには限らないが、アルミニウム塩、油及び水のエマルジョン、熱ショックタンパク質、サポニン、リピドA調製物及び誘導体、糖脂質、リポソーム、CpG DNAなどのTLRアゴニスト又は同様の薬剤、GM-CSF若しくはIL-12などのサイトカイン又は同様の薬剤を含めた、アジュバント活性を有する1つ以上の他の成分を含有してもよい。
【０２９９】
本発明の特定の化合物は、強力な免疫調節物質であり得、したがって、その取扱いには注意を払わなければならない。
【０３００】
[実施例]
以下の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを目的としているのではなく、むしろ当業者が本発明の化合物、組成物、及び方法を調製し且つ使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施形態を記載してきたが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができることを十分に認識しているであろう。
【０３０１】
本発明の特定の化合物は、強力な免疫調節物質であり得、したがって、その取扱いには注意を払わなければならないことが理解されよう。
【０３０２】
本明細書に記載される反応は、本明細書において定義された多様な異なる置換基(例えば、R1、R2、など)を有する本発明の化合物の生成に適用できる。当業者は、特定の置換基が本明細書に記載される合成方法に適合しない場合、該置換基は、反応状態に対して安定である好適な保護基で保護され得ることを十分に認識しているであろう。好適な保護基、及びそのような好適な保護基を使用して種々の置換基を保護し且つ脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例は、T.W.Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」(第4版、J.Wiley and Sons、2006)に見出され得る。特に指摘されない限り、全ての出発物質は販売元から得られ、更なる精製を用いることなく使用した。
【０３０３】
本明細書に記載される特定の中間体化合物は、本発明のまた更なる態様を形成する。
【０３０４】
一般合成方法
本発明の化合物は、以下の反応スキームで説明される合成的手順を使用して調製され得、それは、熟練した有機化学者の知識を引用することにより、本発明の他の化合物を調製するために容易に適合させることができる。これらのスキームにおいて提供される合成は、適切な前駆物質を利用する多様な異なるR基を有する本発明の化合物の生成に適用でき、これは必要であれば好適に保護され、本明細書で概要を述べている反応との適合性を達成する。必要な場合は、それに続く脱保護により、一般に開示される性質の化合物を得る。該スキームは、式(I-N)、(I-P)又は(I)のみの化合物について示されているが、これは、本発明の化合物を作製するために使用され得る例示的プロセスである。中間体(本発明の化合物の調製において使用された化合物)は、塩としても存在し得る。
【０３０５】
方法1:適切に置換されたニトロ-ハロベンズアミドを、アミン及び塩基又は金属媒介のカップリング状態で処理して、ニトロアニリンを得る。それに続く適切な状態を介したニトロ基の還元により、非対称置換のジアニリンが得られる。臭化シアンとの反応により、アミノベンゾイミダゾールを得る。アミノベンゾイミダゾールとピラゾール酸の間のペプチドカップリングにより、アミドベンゾイミダゾールを生成する。
【０３０６】
【化８】
2019510802.tif 000012
【０３０７】
方法2:適切に置換されたアミン(B)を、当業者に公知の方法を介して調製されたハロニトロフェニルAに添加し、ニトロアニリンCを得る。ニトロ還元により、ビスアニリンDを得て、これを2つの方法のうちの1つを介してアミドベンゾイミダゾール(G)に変換することができる:1)臭化シアンで処理し、ビスアミノベンゾイミダゾールを得て、続いてEなどのピラゾール酸でアミドカップリングするか、又は2)反応完結までイソチオシアネート(F)で処理し、次にEDC(若しくは他の好適なカップリング試薬)及びトリエチルアミン(若しくは他の好適な塩基)を添加し、反応物を完結するまで撹拌する。好適な官能基がG上に存在する時は、これらの基の更なる官能基化が可能であり、追加の化合物を得る。
【０３０８】
【化９】
2019510802.tif 000013
上述のいずれの経路においても、それにより分子内に様々な基及び部分が導入される合成工程の正確な順序は変わり得ることが理解されよう。プロセスの1段階で導入された基又は部分は、それに続く変換及び反応により確実に影響を受けないようにすること、且つ合成工程の順序をそれに応じて選択することは、当業者の技能範囲内であろう。
【０３０９】
本明細書に記載される中間体及び最終化合物の名称は、Perkin Elmer E-Notebook又はMarvinSketch 5.11.4_b82(Chemaxon)内のソフトウェア命名プログラムChemDraw Pro 12.0.2.1076 Plug-Inを使用して作成した。
【０３１０】
特定の場合には、これらのプログラムは、その化合物の互変異性体又は異性体として構造的に説明された化合物を名称付けし得ることが、当業者には理解されよう。名称付けされた化合物又は構造的に説明された化合物に対するいかなる言及も、そのような化合物の全ての互変異性体又は異性体並びにその互変異性体及び/又は異性体の任意の混合物を包含することを目的としていることを理解されたい。
【０３１１】
LCMS分析条件についての定義を以下に列挙し、全ての化合物に適用する。
【０３１２】
【表１】
2019510802.tif 000014
【０３１３】
【表２】
2019510802.tif 000015
【０３１４】
LCMS方法:LCMS方法C
機器類
LC:               Shimadzu 10Avp(コントローラー、ポンプ、及びUV検出器)
UV:               Shimadzu 10AVp(214nm)
ELS:              Sedere Sedex 75C(45C)
MS:               PE Sciex Single Quadrupole 150EX
極性(正);モード(プロファイル);走査時間(0.33s);ステップ(0.2m/z)
キャピラリーV(5500);コーンV(25〜45)
----------------------------------------------------------
又はWaters ZQ Single Quadrupole
極性(正);モード(連続体);走査時間(0.25s)
キャピラリーV(3500);コーンV(25〜35)
オートサンプラー: CTC Leap;3uLループ;デフォルト注入量=2uL(デフォルト)
カラム:           Thermo Hypersil Gold(C18、20×2.1mm、粒子直径1.9u)
ヒーター:         Phenomenex 50〜55℃
溶媒A:            H2O、0.02%TFA
溶媒B:            MeCN、0.02%TFA
勾配:             時間(分)  流量(mL/分)  溶媒B
0.02      1.4          4.0
1.90                   95.0
1.91                   4.0
2.00      停止
【０３１５】
LCMS方法:LCMS方法D
機器類
LC:               Waters Acquity Binary Solvent Manager、Column Manager 55C
オートサンプラー: CTC Leap PALオートサンプラー
UV:               Waters Acquity PDA(210〜360nm)
ELS:              Waters Acquity ELSD(50C)又はSedere Sedex 75C(45C)
MS:               Waters Acquity SQD
極性(正又は負);モード(連続体);走査時間(0.15s)
キャピラリーV(3500);コーンV(25〜35);
カラム:           Thermo Hypersil Gold(C18、20×2.1mm、粒子直径1.9u)
溶媒A:            H2O、0.02%TFA
溶媒B:            MeCN、0.02%TFA
勾配:             時間(分)  流量(mL/分)  溶媒B
0.02      1.6          2.0
1.90                   95.0
1.91      停止         4.0
【０３１６】
LCMS方法:LCMS方法E
機器類
LC:               Waters Acquity I-Class Binary Solvent Manager、Column Manager 55C
オートサンプラー: CTC Leap PAL 3オートサンプラー
UV:               Waters Acquity PDA(210〜360nm)
ELS:              Waters Acquity ELSD(50C)又はSedere Sedex 85C(45C)
MS:               Waters Acquity QDa質量検出器
極性(正又は負);モード(連続体);走査時間(10Hz)
キャピラリーkV(0.8);コーンV(12);
カラム:           Thermo Hypersil Gold(C18、20×2.1mm、粒子直径1.9u)
溶媒A:            H2O、0.02%TFA
溶媒B:            MeCN、0.02%TFA
勾配:             時間(分)  流量(mL/分)  溶媒B%
0.02      1.6          0.5
1.90                   90から95
1.91      停止         0.5
【０３１７】
LCMS方法:LCMS方法F
機器類
LC:               Waters Acquity Binary Solvent Manager、Column Manager 55C
オートサンプラー: CTC Leap PALオートサンプラー
UV:               Waters Acquity PDA(210〜360nm)
ELS:              Waters Acquity ELSD(50C)又はSedere Sedex 75C(45C)
MS:               Waters Acquity SQD
極性(正又は負);モード(連続体);走査時間(0.15s)
キャピラリーV(3500);コーンV(25〜35);
カラム:           Waters BEH(C18、30×2.1mm、粒子直径1.7u)
溶媒A:            H2O、0.02%TFA
溶媒B:            MeCN、0.02%TFA
勾配:             時間(分)  流量(mL/分)  溶媒B
0.02      1.5          1.0
4.90                   85.0
4.91                   1.0
5.00      停止         1.0
【０３１８】
LCMS方法:LCMS方法G
UPLC分析は、摂氏40度にてAcquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm i.d. 1.7μm充填直径)で行った。
用いた溶媒は以下の通りであった。
A=水中0.1%v/vのギ酸の溶液。
B=アセトニトリル中0.1%v/vのギ酸の溶液。
用いた勾配は以下の通りであった。
【０３１９】
【表３】
2019510802.tif 000016
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
注入量:0.5ul
MS条件:MS:Waters ZQ;イオン化モード:交互スキャン正及び負エレクトロスプレースキャン
【０３２０】
LCMS方法:LCMS方法H
UPLC分析は、摂氏40度にてAcquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm i.d. 1.7μm充填直径)で行った。
用いた溶媒は以下の通りであった。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム。
B=アセトニトリル。
用いた勾配は以下の通りであった。
【０３２１】
【表４】
2019510802.tif 000017
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
注入量:0.3ul
MS条件:MS:Waters ZQ;イオン化モード:交互スキャン正及び負エレクトロスプレー
【０３２２】
LCMS方法:LCMS方法I
UPLC分析は、摂氏40度にてAcquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm i.d. 1.7μm充填直径)で行った。
用いた溶媒は以下の通りであった。
A=25%水酸化アンモニウム溶液でpH10に調整した水中10mM重炭酸アンモニウム。
B=アセトニトリル
用いた勾配は以下の通りであった。
【０３２３】
【表５】
2019510802.tif 000018
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。
注入量:0.5uL
MS条件:MS:Waters Acquity SQD又はQDa質量検出器;イオン化モード:交互スキャン正及び負
【０３２４】
LCMS方法:LCMS方法J
UPLC分析は、摂氏40度にてAcquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm i.d. 1.7μm充填直径)で行った。
用いた溶媒は以下の通りであった。
A=水中0.1%v/vのギ酸の溶液。
B=アセトニトリル中0.1%v/vのギ酸の溶液。
用いた勾配は以下の通りであった。
【０３２５】
【表６】
2019510802.tif 000019
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。注入量:0.5uL
MS条件:MS:Waters Acquity SQD又はQDa質量検出器;イオン化モード:交互スキャン正及び負
【０３２６】
LCMS方法:LCMS方法K
UPLC分析は、摂氏40度にてAcquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm i.d. 1.7μm充填直径)で行った。
用いた溶媒は以下の通りであった。
A=水中0.1%v/vのTFAの溶液。
B=アセトニトリル中0.1%v/vのTFAの溶液。
用いた勾配は以下の通りであった。
【０３２７】
【表７】
2019510802.tif 000020
UV検出は、210nm〜350nmの波長からの合計シグナルとした。注入量:0.5uL
MS条件:MS:Waters Acquity SQD又はQDa質量検出器:イオン化モード:交互スキャン正及び負エレクトロスプレー
【０３２８】
LCMS方法:LCMS方法L
機器類
LC:              Waters Acquity I-Class Binary Solvent Manager、I-Class Column Manager 55C
オートサンプラー: CTC PAL 3オートサンプラー
UV:               Waters Acquity PDA(210〜360nm)
ELS:              Sedere Sedex 85C(45C)
MS:               Waters Acquity QDa質量検出器
極性(正又は負);モード(連続体);走査時間(10Hz)
キャピラリーkV(0.8);コーンV(12);
カラム:           Thermo Hypersil Gold(C18、20×2.1mm、粒子直径1.9u)
溶媒A:            H2O、0.02%TFA
溶媒B:            MeCN、0.02%TFA
勾配:             時間(分)  流量(mL/分)  溶媒B%
0.02      1.6          0.5
1.90                   95
1.91                   0.5
2.00      停止
【０３２９】
LCMS方法:LCMS方法M
LCMS分析は、モデル6140 Quad MSを備えたAgilent 1200 HPLCで、周囲温度にてWaters Sunfire C18カラム(50mm×3.0mm i.d. 5μm充填直径)で行った。
用いた溶媒は次の通りであった:A=水中0.1%v/vのTFAの溶液。B=アセトニトリル中0.1%v/vのTFAの溶液。
用いた勾配は以下の通りであった。
【０３３０】
【表８】
2019510802.tif 000021
UV検出波長(帯域幅8):220nm及び254nm。
注入量:1ul
MS条件:MS:Agilent 6140 Quad MS;イオン化モード:正
【０３３１】
LCMS方法:LCMS方法N
LCMS分析は、モデル6140 Quad MSを備えたAgilent 1200 HPLCで、周囲温度にてAgilent Zorbax Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm、i.d. 5μm充填直径)で行った。
用いた溶媒は次の通りであった:A=水中0.1%v/vのTFAの溶液。B=アセトニトリル中0.1%v/vのTFAの溶液。
用いた勾配は以下の通りであった。
【０３３２】
【表９】
2019510802.tif 000022
UV検出波長(帯域幅8):220nm及び254nm。
注入量:1ul
MS条件:MS:Agilent 6140 Quad MS;イオン化モード:正
【０３３３】
本明細書では以下の略語が使用され得る。
【０３３４】
【表１０】
2019510802.tif 000023
2019510802.tif 000024
2019510802.tif 000025
【０３３５】
調製1
4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド
【０３３６】
【化１０】
2019510802.tif 000026
【０３３７】
ステップ1:4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド
【０３３８】
【化１１】
2019510802.tif 000027
メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(1000mg、4.07mmol)を、NH4OH(10mL、77mmol)中、室温で24時間撹拌した。次いで、反応温度を50℃に2時間上昇させた。追加の2mL(約3.7当量)のNH4OHを容器に加えた。50℃で更に2時間撹拌した(合計4時間)後、反応物を室温に冷却した。固体をろ過し、冷水ですすいだ。固体をハウス真空下で乾燥し、凍結乾燥して、4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド(710mg、2.99mmol、収率73%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 4.02 (s, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.71分, [M+H]+ = 230.9
【０３３９】
ステップ2:4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド
【０３４０】
【化１２】
2019510802.tif 000028
4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド(1g、4.34mmol)を乾燥DCM(15mL)に懸濁させ、室温で撹拌した。反応物に、BBr3(17.4mL、DCM中1M)を滴下して加えた。スラリーが急速に形成され、これを窒素下、室温で終夜撹拌した。反応物を氷水(300mL)中に注ぎ、30分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、固体を乾燥して、表題化合物(610mg、2.82mmol、収率65%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H). LC-MS (LCMS方法D) Rt = 0.60分, [M+H]+ = 217.0
【０３４１】
調製2
4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンズアミド
【０３４２】
【化１３】
2019510802.tif 000029
【０３４３】
ステップ1:メチル4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート
【０３４４】
【化１４】
2019510802.tif 000030
H2SO4(16.82mL、315mmol)、4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸(40g、263mmol)のMeOH(200mL)中混合物を、4時間加熱還流した。次いで、pH値をNaOH水溶液(2.5M)により6に調整した。溶媒を水中に注いだ。固体を収集して、メチル4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート(28g、168mmol、収率64.1%)を白色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.41分、[M+H]+=167.0
【０３４５】
ステップ2:メチル4-ヒドロキシ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート
【０３４６】
【化１５】
2019510802.tif 000031
メチル4-ヒドロキシ-3-メチルベンゾエート(24g、144mmol)の酢酸(150mL)中撹拌溶液に、硝酸(6.45mL、144mmol)を0℃未満でゆっくりと加えた。次いで、溶液を室温に0.5時間加温し、固体をろ過により収集して、メチル4-ヒドロキシ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート(20g、95mmol、収率65.6%)を黄色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.60分、[M+H]+=212.0
【０３４７】
ステップ3:メチル4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート
【０３４８】
【化１６】
2019510802.tif 000032
メチル4-ヒドロキシ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート(20g、95mmol)のDMF(150mL)中撹拌溶液を、-20℃に冷却した。次いで、塩化オキサリル(24.87mL、284mmol)を滴下して加え、溶液を80℃に4時間加熱した。次いで、溶液を水中に注いだ。固体を収集して、メチル4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート(15g、65.3mmol、収率69.0%)を黄色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.66分、[M+H]+=230。
【０３４９】
ステップ4:4-クロロ-3-メチル-5-ニトロ安息香酸
【０３５０】
【化１７】
2019510802.tif 000033
メチル4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート(1500mg、6.53mmol)、LiOH(313mg、13.07mmol)のMeOH(20mL)及び水(20mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで、MeOHを真空中で除去した。pH値を希塩酸により3に調整し、固体を収集して、4-クロロ-3-メチル-5-ニトロ安息香酸(1200mg、5.57mmol、収率85%)を黄色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A、):Rt=1.495分、[M-H]+=214.0
【０３５１】
ステップ5:4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンズアミド
【０３５２】
【化１８】
2019510802.tif 000034
SOCl2(12.19mL、167mmol)、4-クロロ-3-メチル-5-ニトロ安息香酸(12g、55.7mmol)の混合物を、1時間加熱還流し、次いでSOCl2を真空中で除去した。次いで、残留物をTHF(100mL)中、0℃で撹拌し、NH3のTHF中溶液(7M、50mL)を0℃未満で滴下して加えた。反応が完了したら、溶媒を除去して、4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンズアミド(11g、51.3mmol、収率92%)を黄色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.404分、[M+H]+=215.0
【０３５３】
調製3
3-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
【０３５４】
【化１９】
2019510802.tif 000035
【０３５５】
ステップ1:4-フルオロ-3-ニトロベンズアミド
【０３５６】
【化２０】
2019510802.tif 000036
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸(10g、54.0mmol)の塩化チオニル(30mL)中混合物を、80℃で2時間撹拌し、次いで混合物を濃縮した。残留物を乾燥ジクロロメタン(DCM)(100mL)に溶解し、0℃に冷却し、アンモニアの乾燥THF中溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(50mL)を加え、固体をろ過により単離し、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥して、4-フルオロ-3-ニトロベンズアミド(9.5g、51.6mmol、収率96%)を黄色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.259分、[M+H]+=185.0
【０３５７】
ステップ2:3-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド
【０３５８】
【化２１】
2019510802.tif 000037
4-フルオロ-3-ニトロベンズアミド(1g、5.43mmol)の濃硫酸(15mL)中溶液に、NBS(1.160g、6.52mmol)を室温で加えた。次いで、混合物を60℃に加熱し、終夜(約18時間)撹拌した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液及びブラインにより洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(12g、DCM/MeOH=15/1)により精製して、3-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド(580mg、2.205mmol、収率40.6%)を白色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.382分、[M+H]+=262.9、264.9
【０３５９】
調製4
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルイソチオシアネート
【０３６０】
【化２２】
2019510802.tif 000038
1Lの丸底フラスコに、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(25g、162mmol)及びDCM(500mL)を加えた。この不均一混合物に、DMF(0.1mL、1.291mmol)を加え、その後、塩化オキサリル(15.61mL、178mmol)をゆっくりと加えた。添加の間に、発泡が認められた。室温で1時間撹拌した後、揮発物を真空下で除去し、粗製物をジクロロメタン(各100mL)と2回共蒸発させた。これは収率100%と推定され、粗製の(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(28.0g、162mmol、収率100%))を、次の反応にそのまま直接用いた。
【０３６１】
乾燥した1Lの丸底フラスコに、KSCN(18.92g、195mmol)及びアセトン(463ml)を加えた。この清澄な均一溶液を0℃に冷却した。0℃で5分間撹拌した後、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド(28g、162mmol)を、アセトン(25mL)中溶液として加えた。添加が完了したら、反応物を0℃で撹拌した。1分後、追加のKSCNを加え(約2g)、反応物を更に20分間撹拌した。この時点で、ヘキサン(200mL)を反応混合物に加え、粗不均一溶液を真空中で1/3の容積まで濃縮した。ヘキサン添加及び濃縮のプロセスを2回繰り返した(各300mLのヘキサン)。最終濃縮の後、ヘキサン(200mL)を加え、固体をろ過により取り出し、ヘキサン(100mL)ですすいだ。得られた清澄な薄黄色のろ液を濃縮し、クロマトグラフィー(330gのGoldシリカカラム;0〜20%EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製した。所望の生成物は約7%EtOAc/ヘキサンで溶出する。所望の画分を合わせ、濃縮して、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルイソチオシアネート(27.5g、139mmol、収率86%)を清澄な無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.77 (s, 1 H), 4.54 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.44 (t, J=7.22 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.16分, [M+H]+ = 196.1.アシルイソチオシアネート生成物は経時的に減成するので、約0.4Mの1,4-ジオキサン溶液を調製し、凍結して、分解を回避した/遅くした。この溶液を解凍し、その後の反応に直接用いた。
【０３６２】
[実施例1]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３６３】
【化２３】
2019510802.tif 000039
【０３６４】
ステップ1:2-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩
【０３６５】
【化２４】
2019510802.tif 000040
250mLのRBフラスコに、3-アミノ-4-(メチルアミノ)ベンズアミド(2.2g、13.32mmol)[調製については、McClure, K.J.;Huang, L.;Arienti, K.L.;Axe, F.U.;Brunmark, A.;Blevitt, J.;Breitenbucher, J. G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006年、16巻、1924頁を参照のこと]、臭化シアン(1.745g、15.98mmol)及びMeOH(100mL)を入れ、還流冷却器を取り付けた。溶液を80℃の加熱ブロック中で加熱し、これにより、激しく還流する反応がもたらされた。2時間後、反応物を水(50mL)で希釈し、これにより、全ての固体が溶解した。次いで、EtOAc(200mL)を加え、薄褐色の固体が析出した。固体をろ過により単離し、真空下で乾燥して、2-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩(3.01g、10.55mmol、収率79%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 2 H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.80 - 7.91 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 3.65 (s, 3 H). LCMS (LCMS方法F): Rt = 0.25分, [M+H]+ = 191.3
【０３６６】
ステップ2:2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３６７】
【化２５】
2019510802.tif 000041
2-アミノ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩(154.5mg、0.570mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(105mg、0.684mmol)、HATU(260mg、0.684mmol)及びDIPEA(0.398mL、2.279mmol)のDMF(1.5mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。次いで、反応物を、撹拌しながら水(50mL)に滴下して加え、得られた沈殿物をろ過し、真空オーブン内、56℃で終夜乾燥して、2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(102.2mg、0.313mmol、収率55%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 7.82 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt =0.68分, [M+H]+ = 327.1
【０３６８】
[実施例2]
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３６９】
【化２６】
2019510802.tif 000042
【０３７０】
ステップ1:1-アリル-2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩
【０３７１】
【化２７】
2019510802.tif 000043
4-フルオロ-3-ニトロベンズアミド(10.0g、54.3mmol)のDMF(60mL)中溶液に、アリルアミン(36.6mL、489mmol)を室温で滴下して加え、混合物を5分間撹拌した。この期間の後、K2CO3(15.01g、109mmol)を一度に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、DMFを真空中で除去し、残留物を500mLの水に懸濁させ、得られた橙色の沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。
【０３７２】
上記沈殿物をAcOH(600.0mL)に溶解し、フラスコを20℃の水浴に入れ、亜鉛(10.65g、163mmol)を少量ずつ慎重に加えた。反応をLC/MSによりモニターし、追加の亜鉛(およそ3当量)を、還元が完了するまで必要に応じて少量ずつ加えた。LCMSにより反応完了となったら、固体をろ別し、ろ液を真空中で濃縮した。蒸発残留物をDCM(500mL)及びEtOH(150mL)に溶かし、15%K2CO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。
【０３７３】
上記蒸発残留物をMeOH(200.0mL)に溶解し、CH3CN中5.0M臭化シアン(11.95mL、59.7mmol)を一度に素早く加え、混合物を室温で18時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでMeOH(200.0mL)に再度溶解した。トルエン(100mL)とCH3CN(100mL)との混合物を加え、得られた混合物を40℃(0〜1mbar)で濃縮乾固し、真空中で16時間乾燥して、1-アリル-2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩(11.3g、38.0mmol、収率70.0%)を暗紫色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 2 H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.41, 1.38 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 5.87 - 6.02 (m, 1 H), 5.25 (dd, J=10.42, 0.88 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=17.32, 1.00 Hz, 1 H), 4.84 (d, J=5.02 Hz, 2 H). LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.38分, [M+H]+ = 216.9.
【０３７４】
ステップ2:1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３７５】
【化２８】
2019510802.tif 000044
100mLのRBフラスコに、1-アリル-2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩(2.5g、8.41mmol)、HATU(3.52g、9.25mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.427g、9.25mmol)及びNMP(25mL)を入れた。1分間室温で撹拌した後、DIPEA(7.33mL、42.1mmol)を加え、混合物を室温で40時間撹拌した。この期間の後、2.0mLの水を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、これを500mLの氷冷水中に注ぎ、1時間激しく撹拌した。暗紫色の固体をろ別し、ブライン(100mL)を加え、次の収穫物の幾分より薄い色の沈殿物をろ別した。得られた清澄な桃色のろ液を室温で4日間静置し、そこで、最も薄い桃色の沈殿物が溶液から析出した。この最終沈殿物をろ別し、水で洗浄し、風乾して、1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(1.88g、5.33mmol、収率63.4%)を淡桃色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br. s., 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.78 (dd, J=8.44, 1.59 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.94 - 6.05 (m, 1 H), 5.21 (dd, J=10.27, 1.22 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=17.12, 1.22 Hz, 1 H), 4.86 (d, J=5.14 Hz, 2 H), 4.61 (q, J=6.93 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (t, J=7.09 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法E): Rt = 0.75分, [M+H]+ = 353.2.
【０３７６】
[実施例3]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３７７】
【化２９】
2019510802.tif 000045
【０３７８】
ステップ1:4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド
【０３７９】
【化３０】
2019510802.tif 000046
メチル4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(1000mg、4.07mmol)を、NH4OH(10mL、77mmol)中、室温で24時間撹拌した。次いで、反応温度を50℃に2時間上昇させた。追加の2mL(約3.7当量)のNH4OHを容器に加えた。50℃で更に2時間撹拌した(合計4時間)後、反応物を室温に冷却した。固体をろ過し、冷水ですすいだ。固体をハウス真空下で乾燥し、凍結乾燥して、4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド(710mg、2.99mmol、収率73%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.81 (br. s., 1 H), 4.02 (s, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.71分, [M+H]+ = 230.9.
【０３８０】
ステップ2:3-メトキシ-5-ニトロ-4-(プロピルアミノ)ベンズアミド
【０３８１】
【化３１】
2019510802.tif 000047
プロパン-1-アミン(300μL、3.65mmol)をピペットによって加えながら、4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド(688mg、2.98mmol)及びK2CO3(900mg、6.51mmol)をDMSO(10mL)中で撹拌した。反応物を窒素下、70℃で72時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水を加えた。水中で15分間撹拌した後、スラリーをろ過した。ろ過された固体を水ですすぎ、ハウス真空下で乾燥し、凍結乾燥して、3-メトキシ-5-ニトロ-4-(プロピルアミノ)ベンズアミド(618mg、2.44mmol、収率82%)を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.70 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 3.43 (q, J=6.40 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.43 - 1.64 (m, 2 H), 0.87 (t, J=7.45 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.84分, [M+H]+ = 254.0.
【０３８２】
ステップ3:3-アミノ-5-メトキシ-4-(プロピルアミノ)ベンズアミド
【０３８３】
【化３２】
2019510802.tif 000048
3-メトキシ-5-ニトロ-4-(プロピルアミノ)ベンズアミド(618mg、2.440mmol)を含有するRBフラスコに、EtOAc(20mL)及びEtOH(20.00mL)を加えた。容器を窒素下に置いた。送風窒素流下で、10%Pd/C Degussa型(100mg、0.094mmol)を加えた。水素バルーンを取り付け、反応物を水素雰囲気下、室温で撹拌した。2時間後、Celite(登録商標)をEtOAcとEtOHとの1:1溶液(約60mL)ですすぎながら、反応物をCelite(登録商標)でろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、3-アミノ-5-メトキシ-4-(プロピルアミノ)ベンズアミド(515mg、2.1mmol、収率86%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (br. s., 1 H), 6.99 (br. s., 1 H), 6.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.79 (t, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.97 - 2.79 (m, 2 H), 1.48 - 1. 35 (m, 2 H), 0.87 (t, J=7.45 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.39分, [M+H]+ = 224.1.
【０３８４】
ステップ4:2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３８５】
【化３３】
2019510802.tif 000049
臭化シアン(230mg、2.171mmol)を少量ずつ加えながら、3-アミノ-5-メトキシ-4-(プロピルアミノ)ベンズアミド(468mg、2.096mmol)をMeOH(25mL)中で撹拌した。反応物を窒素下、室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を30mLの1:1:1  トルエン:DCM:MeOH混合物に溶かし、軽く撹拌し、真空中で濃縮して、2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(670mg、粗製)を黄褐色の固体として得た。物質を精製することなく次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.51 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 4.19 (t, J=7.35 Hz, 2 H), 4.40 - 3.86 (m, 3 H), 1.82 - 1.61 (m, 2 H), 0.91 (t, J=7.35 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.47分, [M+H]+ = 249.1.
【０３８６】
ステップ5:2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３８７】
【化３４】
2019510802.tif 000050
HATU(290mg、0.763mmol)及びDIPEA(425μL、2.433mmol)を加えながら、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(120mg、0.778mmol)をDMF(2mL)中で撹拌した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(150mg、0.604mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、水を反応物に加えた。沈殿物をろ過し、水ですすぎ、ハウス真空下で乾燥し、凍結乾燥して、2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(120mg、0.312mmol、52%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.44 - 7.31 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.10 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.86 - 1.67 (m, 2 H), 1.36 (t, J=7.10 Hz, 3 H), 0.91 (t, J=7.35 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.92分, [M+H]+ = 385.2.
【０３８８】
[実施例4]
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３８９】
【化３５】
2019510802.tif 000051
【０３９０】
ステップ1:3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド
【０３９１】
【化３６】
2019510802.tif 000052
(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(7.3g、28.8mmol)を乾燥DMF(75mL)に溶解し、4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド(4.8g、22.16mmol)、その後、K2CO3(6.13g、44.3mmol)を加え、窒素下、100℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(600mL)中に注ぎ、水(600mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、20〜80%ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.43g、19.1mmol、収率86%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 4.30 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 3.80 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 1.98 (quin, J=5.99 Hz, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 9 H), 0.02 (s, 6 H). LC-MS (LCMS方法E): Rt = 1.40分, [M + H]+= 389.
【０３９２】
ステップ2:4-(アリルアミノ)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-ニトロベンズアミド
【０３９３】
【化３７】
2019510802.tif 000053
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド(2.05g、5.27mmol)を乾燥NMP(12mL)に溶解し、アリルアミン(1.204g、21.08mmol)を加え、反応物をマイクロ波反応器内で120℃に30分間加熱した。反応物に追加のアリルアミン(900mg、15.8mmol)を加え、120℃で更に20分間加熱した。反応物をEtOAc(150mL)中に注ぎ、水(150mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、20〜80%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.99g、4.86mmol、収率92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.74 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31 (br. s., 1 H), 5.89 (ddt, J=16.53, 10.89, 5.36, 5.36 Hz, 1 H), 5.05 - 5.19 (m, 2 H), 4.09 - 4.22 (m, 4 H), 3.79 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 1.99 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H). LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.41分, [M + H]+ = 410.
【０３９４】
ステップ3:4-(アリルアミノ)-3-アミノ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド
【０３９５】
【化３８】
2019510802.tif 000054
4-(アリルアミノ)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-ニトロベンズアミド(1.91g、4.66mmol)をAcOH(13.3mL)に溶解し、亜鉛粉末(1.220g、18.65mmol)を加え(一度に)、反応物を窒素下、室温で撹拌した。45分後、追加分の亜鉛を加え(610mg、9.32mmol)、室温で更に2時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液をEtOAc(125mL)中に注ぎ、10%Na2CO3水溶液(125mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 5.82 - 5.95 (m, 1 H), 5.14 (dd, J=17.12, 1.96 Hz, 1 H), 4.95 - 5.08 (m, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 - 3.86 (m, 2 H), 3.60 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 4 H), 0.75 - 0.92 (m, 9 H), -0.02 - 0.08 (m, 6 H). LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.04分, [M + H]+ = 380.
【０３９６】
ステップ4:1-アリル-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩
【０３９７】
【化３９】
2019510802.tif 000055
4-(アリルアミノ)-3-アミノ-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド(1.769g、4.66mmol)を乾燥MeOH(25mL)に溶解し、臭化シアン(0.543g、5.13mmol)を加え、反応物を窒素下、室温で終夜撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(20mL)と共に室温で30分間撹拌した。固体をろ過により単離し、乾燥して、表題化合物(1.56g、3.21mmol、収率69%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.94 (br. s., 1 H), 8.60 (br. s., 2 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=0.98 Hz, 2 H), 5.92 - 6.08 (m, 1 H), 5.21 (dd, J=10.51, 0.98 Hz, 1 H), 4.98 - 5.08 (m, 1 H), 4.92 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 0.81 - 0.91 (m, 9 H), -0.04 - 0.07 (m, 6 H). LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.02分, [M + H]+ = 405.
【０３９８】
ステップ5:1-アリル-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０３９９】
【化４０】
2019510802.tif 000056
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.579g、3.76mmol)、HATU(1.429g、3.76mmol)及びHOBt(0.240g、1.565mmol)を、乾燥DMF(12mL)と合わせた。Et3N(1.7mL、12.52mmol)を加え、反応物を室温で5分間撹拌した。反応物に、1-アリル-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩(1.52g、3.13mmol)を加え、窒素下、室温で終夜撹拌した。反応物をEtOAc(120mL)中に注ぎ、水(120mL)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、80〜100%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.07g、1.98mmol、収率63%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 7.91 - 8.05 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.96 - 6.13 (m, 1 H), 5.14 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 4.91 - 5.03 (m, 3 H), 4.61 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.34 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 0.80 - 0.92 (m, 9 H), 0.04 (s, 6 H). LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.40分, [M + H]+ = 541.
【０４００】
ステップ6:1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４０１】
【化４１】
2019510802.tif 000057
1-アリル-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(700mg、1.30mmol)を乾燥THF(6mL)に溶解し、AcOH(0.15mL、2.60mmol)、その後、TBAF(2.6mL、THF中1M)を加えた。反応物を窒素下、室温で終夜撹拌し、EtOAc及び水(各40mL)中に注ぎ、激しく振盪した。不溶性物質をろ過し、乾燥して、1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(460mg、1.08mmol、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br. s., 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.98 - 6.12 (m, 1 H), 5.15 (d, J=9.05 Hz, 1 H), 4.92 - 5.04 (m, 3 H), 4.54 - 4.68 (m, 3 H), 4.24 (t, J=6.24 Hz, 2 H), 3.63 (q, J=6.11 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.97 (quin, J=6.17 Hz, 2 H), 1.35 (t, J=7.09 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.79分, [M + H]+ = 427.
【０４０２】
[実施例5〜8]
【０４０３】
【化４２】
2019510802.tif 000058
【０４０４】
[実施例5]
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート
【０４０５】
ステップ1:tert-ブチル(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブチル)カルバメート
【０４０６】
【化４３】
2019510802.tif 000059
tert-ブチル(4-アミノブチル)カルバメート(5.00g、26.6mmol)、4-フルオロ-3-ニトロベンズアミド(4.89g、26.6mmol)及びK2CO3(4.04g、29.2mmol)のDMSO(25mL)中混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、添加漏斗を介して125mLの水でゆっくりと希釈した。得られた固体をろ過により単離し、ブフナー漏斗内で乾燥し、56℃の真空オーブンに3日間入れて、表題化合物(9.2g、26.1mmol、収率98%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.40 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 3.42 (q, J=6.57 Hz, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H).  LCMS (LCMS方法C): Rt =0.86分, [M+H]+= 353.
【０４０７】
ステップ2:tert-ブチル(4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブチル)カルバメート
【０４０８】
【化４４】
2019510802.tif 000060
500mLのRBフラスコに、tert-ブチル(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブチル)カルバメート(9.2g、26.1mmol)、10%Pd/C(0.920g、8.64mmol)(Degussa湿潤型)、EtOH(100mL)及びMeOH(100mL)を入れた。フラスコを排気し、撹拌しながら水素のバルーン下に置いた。冷却器をフラスコの頂部に配置し、水素バルーンを冷却器の頂部に配置した。混合物を室温で20時間撹拌し、次いでフラスコを排気し、EtOHを用いてすすぎを補助して懸濁液をCelite(登録商標)のベッドに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、高真空下に置いて、表題化合物(8.4g、26.1mmol、収率100%)を黒色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 6.85 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 6.37 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 4.60 (br. s., 2 H) 3.07 (q, J=6.48 Hz, 2 H) 2.97 (q, J=6.40 Hz, 2 H) 1.45 - 1.64 (m, 4 H) 1.39 (s, 9 H).  LCMS (LCMS方法C): Rt =0.68分, [M+H]+ = 323.1
【０４０９】
ステップ3:tert-ブチル(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート、臭化水素酸塩
【０４１０】
【化４５】
2019510802.tif 000061
tert-ブチル(4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブチル)カルバメート(8.40g、26.1mmol)をMeOH(110mL)に溶解し、CH3CN中5M臭化シアンの溶液(5.73mL、28.7mmol)を、シリンジを介して加えた。暗色の反応物に蓋をし、室温で15時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、高真空下に置いて、表題化合物(11.17g、26.1mmol、収率100%)を暗色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.74 (br. s., 2 H) 8.08 (br. s., 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 6.89 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 2.96 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 1.66 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H).  LCMS (LCMS方法C): Rt =0.62分, [M+H]+ = 348.1
【０４１１】
ステップ4:tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート
【０４１２】
【化４６】
2019510802.tif 000062
tert-ブチル(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート、臭化水素酸塩(11.17g、26.1mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(4.82g、31.3mmol)、HATU(11.90g、31.3mmol)、DIPEA(18.22mL、104mmol)及びHOBt(1.997g、13.04mmol)のDMF(100mL)中混合物を、室温で21時間撹拌した。反応物を300mLの水及び300mLのEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、層を分離し、水層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を飽和NH4Cl(2×200mL)、水(1×200mL)及びブライン(2×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、高真空下に置いた。固体を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(Isco(登録商標)Combiflash、0〜20%MeOH:DCM、330gmカラム、50mLのDCM中で装填)により精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮し、高真空下に置いて、表題化合物を紫色の固体(9.53g、19.71mmol、収率76%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1 H) 8.01 (br. s., 2 H) 7.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 4.64 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 1.76 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.30 - 1.40 (m, 13 H).  LCMS (LCMS方法C): Rt =0.89分, [M+H]+ = 484.3
【０４１３】
[実施例6]
1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、2塩酸塩
【０４１４】
【化４７】
2019510802.tif 000063
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート(9.53g、19.71mmol)を含有する、氷冷した500mLのRBフラスコを、1,4-ジオキサン中4M HCl(42.0mL、168mmol)で処理した。氷浴を除去し、紫色のスラリーを室温で2.5時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、得られた固体を50℃の真空オーブンに15時間入れ、高真空下で冷却して、不純な表題化合物を灰色の固体として得、これは1,4-ジオキサンも含有していた(11.89グラム、推定19.7mmol、収率100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.74 (br. s., 2 H) 8.08 (br. s., 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 6.89 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 2.96 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 1.66 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H). LCMS (LCMS方法C): Rt =0.60分, [M+H]+ = 384.2
【０４１５】
[実施例7]
メチル4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート
【０４１６】
【化４８】
2019510802.tif 000064
冷却器、大きな撹拌子及び内部温度計を備えた250mLの三口RBフラスコに、1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、2塩酸塩(9.38g、20.55mmol)及びメチル4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(5.048g、20.55mmol)を入れた。DMSO(50mL)、その後、DIPEA(17.95mL、103mmol)を加え、暗色の懸濁液を100℃でおよそ24時間加熱し、冷却し、500mLの撹拌水に滴下して加えた。添加が完了した後、得られた橙色の懸濁液を20分間撹拌し、ろ過した。単離した橙赤色のペースト状物を水及びヘキサンで洗浄し、ブフナー漏斗内で、次いで56℃の真空オーブン内で20時間乾燥した。次いで、赤みがかった固体をEt2O(60mL)で摩砕し、ろ過により単離した。摩砕及びろ過を繰り返した。得られた固体を56℃の真空オーブンに3日間入れて、表題化合物(11.17g、18.85mmol、収率92%)を赤みがかった固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (br. s., 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.93 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (br. s., 1 H) 6.60 (s, 1 H) 4.60 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.23 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.53 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 1.82 (br. s., 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt =0.67分, [M+H]+ = 711.6
【０４１７】
[実施例8]
メチル2-アミノ-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート、臭化水素酸塩
【０４１８】
【化４９】
2019510802.tif 000065
【０４１９】
ステップ1:メチル3-アミノ-4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-5-メトキシベンゾエート
【０４２０】
【化５０】
2019510802.tif 000066
メチル4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(5.0g、8.44mmol)を、250mLのRBフラスコ内、室温で撹拌しながらDMF(50mL)にほとんど溶解した。ラネーニッケル(水中のラネー2800ニッケル、約10mLのスラリー、Aldrich)を加え、冷却器をフラスコの頂部に加えた。水素バルーンを取り付けた三方活栓アダプターを冷却器の頂部に配置し、このセットアップを排気し、水素で充填し、排気し、最後に水素で充填した。反応物を70℃で7時間加熱した。追加の8mLのラネーニッケルスラリーを加え、反応物を70℃で14時間加熱した。反応物を冷却し、DMFで洗浄しながらCelite(登録商標)に通してろ過した。所望の生成物を含有する、ろ液、約100mLのDMFとラネーニッケルスラリーからの20mLの水との溶液を、次の反応に溶液として直接用いた。LCMS(LCMS方法D):Rt=0.73分、[M+H]+=563.4
【０４２１】
ステップ2:メチル2-アミノ-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート、臭化水素酸塩
【０４２２】
【化５１】
2019510802.tif 000067
メチル3-アミノ-4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-5-メトキシベンゾエート(前ステップからのDMF/水中溶液)を、アセトニトリル中5M臭化シアン(1.875mL、9.37mmol)で処理し、得られた溶液を室温で22時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、高真空下に置いて、褐色の半固体を得た。半固体をEtOAcで摩砕し、30分間激しく撹拌し、得られた固体をろ過により単離し、ブフナー漏斗内で乾燥して、不純な表題生成物を黄褐色の固体(5.08g)として得た。LCMS(LCMS方法D):Rt=0.72分、[M+H]+=588.5
【０４２３】
[実施例9]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４２４】
【化５２】
2019510802.tif 000068
【０４２５】
ステップ1:3-メトキシ-4-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド
【０４２６】
【化５３】
2019510802.tif 000069
K2CO3(360mg、2.60mmol)、4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド(400mg、1.735mmol)、3-モルホリノプロパン-1-アミン(300mg、2.081mmol)のNMP(5mL)中混合物を、100℃に加熱した。18時間後、水(30mL)を加え、溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。次いで、合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物(330mg、0.975mmol、収率56.2%)を褐色の油状物として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.01分、[M+H]+=339.1
【０４２７】
ステップ2:3-アミノ-5-メトキシ-4-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ベンズアミド
【０４２８】
【化５４】
2019510802.tif 000070
Pd/C(10%)(11.01mg、0.103mmol)、3-メトキシ-4-((3-モルホリノ-プロピル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド(nirobenzamide)(350mg、1.034mmol)のMeOH(5mL)中混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜(およそ18時間)撹拌した。次いで、混合物をろ過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(280mg、0.908mmol、収率88%)を無色の油状物として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=0.34分、[M+H]+=309.1
【０４２９】
ステップ3:3-アミノ-5-メトキシ-4-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ベンズアミド
【０４３０】
【化５５】
2019510802.tif 000071
臭化シアン(115mg、1.090mmol)、3-アミノ-5-メトキシ-4-((3-モルホリノプロピル)アミノ)ベンズアミド(280mg、0.908mmol)のMeOH(6mL)中混合物を、50℃に加熱した。3時間後、Et2O(30mL)を加え、固体をろ過により単離して、表題化合物(200mg、0.600mmol、収率66.1%)を薄褐色の固体として得た。LCMS(LCMS方法A):Rt=0.325分、[M+H]+=334.1
【０４３１】
ステップ4:2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４３２】
【化５６】
2019510802.tif 000072
HATU(342mg、0.900mmol)、DIPEA(0.210mL、1.200mmol)及び1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(111mg、0.720mmol)のNMP(6mL)中混合物を、室温で撹拌した。1時間後、2-アミノ-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(200mg、0.600mmol)を加え、溶液を60℃に加熱した。18時間後、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、10〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(186mg、0.396mmol、収率66.0%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.14 - 12.58 (br. s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 4.61 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.48 - 4.36 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.95 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.61 (t, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.42 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 3.07 (s, 2 H), 2.18 (d, J = 12.6 Hz, 5 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.125分, [M+H]+ = 470.3
【０４３３】
[実施例10]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０４３４】
【化５７】
2019510802.tif 000073
【０４３５】
ステップ1:メチル4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート
【０４３６】
【化５８】
2019510802.tif 000074
メチル4-クロロ-3-メチルベンゾエート(1.0g、5.42mmol)を丸底フラスコに入れ、0℃に冷却し、硫酸(1.5mL、28.1mmol)を加えた。次いで、反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、発煙硝酸(1.0mL、22.38mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で10分間、次いで室温で60分間撹拌し、次いで氷中に注ぎ、全ての氷が溶けるまで撹拌した。溶液を、DCMを含有する分液漏斗内に注いだ。有機層を分離し、水層をDCMで洗浄した。合わせた有機洗液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、10〜20%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、25グラムカラムにより精製して、表題化合物(950mg、4.25mmol、収率78%)を薄黄色のゲルとして得、これは高真空下で固化した。LCMS及びNMR分析は、可能性がある3つのニトロ化生成物全ての存在を示した。回収した混合物を更に精製することなく次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, ベンゼン-d6) d ppm 7.89 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=2.03, 0.76 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 1.85 (s, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.05分, [M+H]+ = 229.9
【０４３７】
ステップ2:メチル4-(アリルアミノ)-3-メチル-5-ニトロベンゾエート
【０４３８】
【化５９】
2019510802.tif 000075
アリルアミン(330μL、4.41mmol)及びDIPEA(740μL、4.24mmol)を加えながら、メチル4-クロロ-3-メチル-5-ニトロベンゾエート(950mg、4.14mmol)をDMSO(8mL)中で撹拌した。次いで、反応物を70℃で撹拌した。5時間後、追加の100μLのアリルアミン(0.3当量)及び220μLのDIPEA(0.3当量)を加え、反応物を70℃で再度撹拌した。16時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。水溶液をEtOAc(2×)で洗浄し、合わせた有機洗液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質を、0〜20%EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、25グラムカラムにより精製して、表題化合物(415mg、1.66mmol、収率40%)を橙色の固体として得た。芳香族領域のNMR分析により、所望の表題化合物の単離が確認された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=6.08 Hz, 1 H) 5.70 - 5.88 (m, 1 H) 5.11 - 5.15 (m, 1 H) 5.04 - 5.11 (m, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.08分, [M+H]+= 251.1
【０４３９】
ステップ3:メチル3-アミノ-5-メチル-4-(プロピルアミノ)ベンゾエート
【０４４０】
【化６０】
2019510802.tif 000076
メチル4-(アリルアミノ)-3-メチル-5-ニトロベンゾエート(415mg、1.658mmol)をMeOH(15mL)に溶かし、窒素下に置いた。系全体にわたって窒素雰囲気を維持しながら、10%Pd/C Degussa型(100mg、0.094mmol)を加えた。水素バルーンをフラスコに取り付け、反応物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応物をCeliteでろ過した。CeliteをMeOH(約50mL)ですすぎ、ろ液を真空中で濃縮して、表題化合物(320mg、粗製)を黒色のゲルとして得た。粗物質を精製することなく次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 3.97 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.47 (m, 2 H) 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.65分, [M+H]+ = 223.0
【０４４１】
ステップ4:メチル2-アミノ-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート
【０４４２】
【化６１】
2019510802.tif 000077
臭化シアン(100mg、0.944mmol)を少量ずつ加えながら、メチル3-アミノ-5-メチル-4-(プロピルアミノ)ベンゾエート(198mg、0.891mmol)をMeOH(5mL)中で撹拌した。反応物を窒素下、室温で16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を30mLの1:1:1  トルエン:DCM:MeOH混合物に溶かし、軽く撹拌し、真空中で濃縮し、高真空下に置いて、表題化合物(450mg、粗製)を灰色の固体として得た。物質を精製することなく次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (s, 2 H) 7.78 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=0.80 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, J=7.30 Hz, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.65分, [M+H]+ = 248.0
【０４４３】
ステップ5:メチル2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート
【０４４４】
【化６２】
2019510802.tif 000078
HATU(270mg、0.710mmol)及びDIPEA(450μL、2.58mmol)を加えながら、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(110mg、0.714mmol)をDMF(2mL)中で撹拌した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、メチル2-アミノ-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(150mg、0.607mmol)のDMF(2mL)中予混合溶液を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、次いで40〜70%ACN/H2O(0.1%NH4OH)で溶離する逆相HPLC上への直接注入により精製して、表題化合物(120mg、0.313mmol、収率52%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (s, 1 H) 8.00 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=0.70 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.77 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.15分, [M+H]+ = 384.2
【０４４５】
ステップ6:2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸
【０４４６】
【化６３】
2019510802.tif 000079
メチル2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(103mg、0.269mmol)を、EtOH(5mL)中で撹拌した。5N NaOH(500μL、2.500mmol)を加え、反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOHを真空中で除去した。残留物を、1N HClを加えることにより酸性にし、次いで沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン内で16時間乾燥して、表題化合物(85mg、0.214mmol、収率80%)を薄灰色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (br. s., 2 H) 7.99 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.77 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3 H).  LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.99分, [M+H]+ = 370.2
【０４４７】
ステップ7:2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０４４８】
【化６４】
2019510802.tif 000080
DCM中2M塩化オキサリル(200μL、0.400mmol)を、シリンジを介して加えながら、2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸(79mg、0.214mmol)をDCM(2mL)中、0℃で撹拌した。1滴のDMFを容器に加えた。反応物を0℃で10分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応物を0℃に戻し、水酸化アンモニウム(300μL、2.311mmol)をピペットによって加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで氷浴を除去した。1時間後、有機物を真空中で取り出した。水を固体に加え、スラリーを15分間超音波処理し、次いでろ過した。ろ過された固体をDMSOに溶かし、20〜60%ACN/H2O(0.1%TFA)で溶離する逆相HPLCにより精製して、表題化合物(22mg、0.046mmol、収率21%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (br. s., 1 H) 7.92 (br. s., 1 H) 7.87 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.32 (br. s., 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.77 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 0.97 (t, J=7.48 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.85分, [M+H]+ = 369.2
【０４４９】
[実施例11]
tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート
【０４５０】
【化６５】
2019510802.tif 000081
【０４５１】
ステップ1:(E)-tert-ブチル(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート
【０４５２】
【化６６】
2019510802.tif 000082
4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド(1.50g、6.50mmol)のEtOH(25mL)中懸濁液に、(E)-tert-ブチル(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(1.454g、7.81mmol)及びDIPEA(3.4mL、20mmol)を加えた。反応物を密封管内、120℃で終夜撹拌し、室温に冷却した。得られた橙色の固体をろ過により収集し、EtOHで洗浄して、表題化合物(2.10g、5.52mmol、収率85%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 7.76 (t, J=6.08 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 6.95 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 5.53 (br. s., 2 H) 4.09 (br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.48 (br. s., 2 H) 1.35 (s, 9 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.89分, [M-t-Bu+H]+ = 325.1
【０４５３】
ステップ2:tert-ブチル(E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート
【０４５４】
【化６７】
2019510802.tif 000083
1Lの丸底フラスコに、tert-ブチル(E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(5.04g、13.25mmol)及びMeOH(170mL)を入れた。この橙色の不均一溶液を0℃に冷却し、5分後、水酸化アンモニウム(17.79mL、132mmol)を加え、その後、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(13.57g、66.2mmol)を水中溶液(68mL)として加えた。フラスコを氷浴から取り出し、室温で撹拌した。1時間後、MeOH(約120mL)を真空中で除去した。EtOAc(200mL)、その後、水(200mL)を加えた。層を分離し、水層をEtOAc(各100mL)で2回抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物(3.90g、10.68mmol、収率81%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (br. s., 1 H) 6.90 - 7.10 (m, 2 H) 6.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 5.42 - 5.72 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 3.82 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.41 - 3.62 (m, 4 H) 1.37 (s, 9 H). LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.55分, [M+H]+ = 351.2
【０４５５】
ステップ3:tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート
【０４５６】
【化６８】
2019510802.tif 000084
1Lの丸底フラスコに、tert-ブチル(E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(3.9g、11.13mmol)及びDMF(111ml)を加えた。この溶液を0℃まで冷却した。0℃で10分後、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルイソチオシアネート(26ml、10.40mmol)を、ジオキサン中約0.4M溶液として加えた。50分後、EDC(3.20g、16.69mmol)及びDIPEA(5.83ml、33.4mmol)を加え、反応物を室温に加温した。2.5日後、反応混合物を、500mLの半飽和NH4Cl溶液(250mLの水、250mLの飽和NH4Cl水溶液から作製した)を含有するビーカーに注いだ。不均一溶液を室温で10分間撹拌し、次いで固体をろ過により単離し、水で2回(各75mL)すすぎ、真空オーブン(オーブン温度=50℃)内で乾燥して、表題化合物(5.09g、9.45mmol、収率85%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H) 8.01 (br. s., 1 H) 7.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.25 - 7.49 (m, 2 H) 6.95 (t, J=5.58 Hz, 1 H) 6.64(s, 1 H) 5.48 - 5.87 (m, 2 H) 4.92 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 4.61 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.50 (br. s., 2 H) 2.18 (s, 3 H) 1.08 - 1.45 (m, 12 H). LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.94分; [M+H]+ = 512.3
【０４５７】
[実施例12]
(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、ビス塩酸塩
【０４５８】
【化６９】
2019510802.tif 000085
20mLのバイアルに、tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(100mg、0.195mmol)、MeCN(1.2ml)及び水(0.6ml)を入れた。この不均一混合物に、6M HCl水溶液(0.619ml、3.71mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。3時間後、揮発物を真空下で除去し、粗固体をアセトニトリル(各7mL)と2回、ジエチルエーテル(7mL)と1回共蒸発させた。粗製物を窒素下で終夜(約14時間)乾燥して、表題化合物(88mg、0.176mmol、収率90%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 - 13.56 (m, 1 H) 7.82 - 8.34 (m, 4 H) 7.68 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.25 - 7.54 (m, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 6.04(dt, J=15.46, 5.83 Hz, 1 H) 5.53 - 5.81 (m, 1 H) 4.99 (d, J=5.32 Hz, 2 H) 4.61 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.43 (t, J=5.58 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 1.36 (t, J=7.10 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法K): Rt: 0.54分; [M+H]+ = 412.4
【０４５９】
実施例13〜66は、当業者に公知の変更を加えた、本明細書に記載の一般的な合成方法に従って調製することができる。調製の最終ステップを示す。
【０４６０】
[実施例13]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４６１】
【化７０】
2019510802.tif 000086
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(実施例4、20mg、0.047mmol)及びPd/C(2.495mg、0.023mmol)のEtOH(469μL)中懸濁液を、水素バルーン下、室温で18時間撹拌した。反応混合物をガラスフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物(3mg、7.00μmol、収率14.9%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.67 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 2 H), 4.48 (t, J=6.30 Hz, 2 H), 4.36 (t, J=6.34 Hz, 2 H), 3.85 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.12 - 2.19 (m, 2 H), 1.87 - 1.96 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 4 H), 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 1.03 (m, 4 H). LCMS (LCMS方法L): Rt = 0.75分, [M+H]+ = 429.3
【０４６２】
[実施例14]
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４６３】
【化７１】
2019510802.tif 000087
20mLのBiotageマイクロ波反応バイアルに、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(172mg、1.117mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(172mg、1.117mmol)、DMSO(2mL)、その後、DIPEA(0.355mL、2.030mmol)を加えた。次いで、1-アリル-2-アミノ-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-カルボキサミド(250mg、1.015mmol)を加えた。反応混合物を140℃に45分間加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。次いで、これをGilson分取HPLC(Lunarカラム、15〜45%MeCN/H2O(0.1%TFA)で精製して、表題化合物(60mg、15%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.62 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 4.92 - 5.21 (m, 4 H), 5.94 - 6.13 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 12.89 (s, 1 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.87分, [M+H]+ = 383.2
【０４６４】
[実施例15]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０４６５】
【化７２】
2019510802.tif 000088
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(57.1mg、0.370mmol)、HATU(141mg、0.370mmol)、DIPEA(320μl、1.833mmol)及びHOBt(5.61mg、0.037mmol)の混合物を、DMF(1.2ml)中、室温で調製し、数分間撹拌した。その後、混合物を2-アミノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(80mg、0.370mmol)で一度に処理し、混合物を室温で2時間、次いで65℃で1時間撹拌した。反応が完了しなかったので、3当量のHATUを加えなければならなかった。室温で約18時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を、逆相HPLC[10〜40%アセトニトリル:水(0.1%TFA修飾剤)、C18 50×30mm lunaカラム、47mL/分]を用いて精製して、表題化合物(62mg、0.126mmol、収率34.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.80 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.29 (br. s., 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.63 (q, J=6.94 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.28 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D) Rt = 0.84分, [M+H]+ = 355.2
【０４６６】
[実施例16]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４６７】
【化７３】
2019510802.tif 000089
HATU(629mg、1.654mmol)、DIPEA(0.385mL、2.205mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(170mg、1.103mmol)のNMP(6mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、2-アミノ-7-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-カルボキサミド(350mg、1.323mmol)を加え、溶液を60℃に終夜加熱した。次いで、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、揮発物を真空中で除去した。残留物を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、2〜30%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(88mg、0.220mmol、収率19.93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.64 (s, 1 H), 4.61 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.35分, [M+H]+ = 401.2
【０４６８】
[実施例17]
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート
【０４６９】
【化７４】
2019510802.tif 000090
HATU(3.77g、9.92mmol)、DIPEA(2.311mL、13.23mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.02g、6.62mmol)のNMP(10mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。tert-ブチル(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート(3.00g、7.94mmol)を加え、混合物を60℃に終夜加熱した。次いで、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、揮発物を真空中で除去した。残留物を、分取HPLC Gemini-C18 150×21.2mm、2〜30%、次いで30〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(550mg、1.071mmol、収率16.19%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.80 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.62 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.95 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.74 (br s, 2 H), 1.40 - 1.35 (m, 3 H), 1.34 (s, 9 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.46分, [M+H]+ = 514.2
【０４７０】
[実施例18]
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４７１】
【化７５】
2019510802.tif 000091
DIPEA(0.566mL、3.24mmol)、HATU(925mg、2.432mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(250mg、1.622mmol)のNMP(4mL)中混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、2-アミノ-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(0.819mL、1.946mmol)を加えた。溶液を60℃に終夜加熱した。次いで、水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、2〜30%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(12mg、0.027mmol、収率1.65%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.68 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.21分, [M+H]+ = 448.1
【０４７２】
[実施例19]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４７３】
【化７６】
2019510802.tif 000092
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(133mg、0.864mmol)、DIPEA(0.252mL、1.440mmol)、HATU(411mg、1.080mmol)のNMP(6mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、2-アミノ-7-メトキシ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(230mg、0.720mmol)を加え、溶液を60℃に終夜加熱した。揮発物を真空中で除去し、粗生成物を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、10〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(67mg、0.147mmol、収率20.42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br s, 1 H), 9.67 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 4.73 (br s, 2 H), 4.59 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.82 (br s, 4 H), 3.62 (br s, 2 H), 3.58 - 3.38 (m, 2 H), 3.22 (br s, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.13分, [M+H]+= 456.3
【０４７４】
[実施例20]
7-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４７５】
【化７７】
2019510802.tif 000093
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(180mg、1.169mmol)、HATU(556mg、1.462mmol)、DIPEA(0.340mL、1.949mmol)のNMP(5mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、2-アミノ-7-エチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(240mg、0.974mmol)を加えた。溶液を60℃に終夜加熱した。次いで、水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、45〜50%CH3CN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(37mg、0.097mmol、収率9.93%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.91 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 2 H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.45分, [M+H]+ = 383.4
【０４７６】
[実施例21]
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート
【０４７７】
【化７８】
2019510802.tif 000094
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(138mg、0.896mmol)、DIPEA(0.261mL、1.494mmol)、HATU(426mg、1.121mmol)のNMP(5mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、tert-ブチル(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート(270mg、0.747mmol)を一度に加え、混合物を50℃に終夜加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、40〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(15mg、0.030mmol、収率4.04%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br s, 1 H), 7.89 (d, J = 14.1 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 6.84 (br s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.67 - 4.58 (m, 2 H), 4.35 (br s, 2 H), 2.97 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.72 br (s, 2 H), 1.49 (br s, 2 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.34 (s, 9 H).
注:ピークの有意な広幅化が観察された。LCMS(LCMS方法A):Rt=1.44分、[M+H]+=498.4
【０４７８】
[実施例22]
(R)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４７９】
【化７９】
2019510802.tif 000095
(R)-1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-フェニルエチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(300mg、0.520mmol)のMeOH(5mL)中混合物に、2N HClを滴下して加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、2mLのMeOH及びエチルエーテル(1:9)に溶解して、室温で1時間撹拌した。次いでろ過し、固体を真空中で乾燥して、表題化合物(75mg、0.162mmol、収率31.2%)(純度99%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 6 H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.11 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.42分, [M+H]+= 463.
【０４８０】
[実施例23]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４８１】
【化８０】
2019510802.tif 000096
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(150mg、0.350mmol)のDCM(8mL)中混合物に、BBr3(0.083mL、0.875mmol)を滴下して加え、混合物を室温で撹拌した。30分後、混合物を水で失活させ、有機層を真空下で除去した。次いで、pHを5に調整し、固体をろ過により収集し、乾燥して、表題化合物(80mg、0.193mmol、収率55.1%)を薄桃色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.36 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.83 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.80 (dd, J= 14.4, 2 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.33分, [M+H]+ = 415.2
【０４８２】
[実施例24]
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４８３】
【化８１】
2019510802.tif 000097
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(247mg、1.601mmol)、2-アミノ-1-ブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(420mg、1.601mmol)及びHATU(609mg、1.601mmol)のDMF(10mL)中混合物に、DIPEA(0.280mL、1.601mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、反応物を水で処理し、固体を収集し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15/1)により精製して、表題化合物(150mg、0.376mmol、収率23.51%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 3 H), 2.17 (d, J = 14.3 Hz, 3 H), 1.75 - 1.71 (m, 2 H), 1.35 (m, J = 14.7, 7.2 Hz, 5 H), 0.94 - 0.91 (m, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.46分, [M+H]+ = 399.1
【０４８４】
[実施例25]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-ペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４８５】
【化８２】
2019510802.tif 000098
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(206mg、1.339mmol)、2-アミノ-7-メトキシ-1-ペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(370mg、1.339mmol)及びHATU(509mg、1.339mmol)のDMF(10mL)中混合物に、DIPEA(0.234mL、1.339mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、混合物を水で処理し、固体をろ過により収集し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15:1)により精製して、表題化合物(100mg、0.242mmol、収率18.11%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.73 (m, 2 H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 7 H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.527分, [M+H]+ = 413.2
【０４８６】
[実施例26]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４８７】
【化８３】
2019510802.tif 000099
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(206mg、1.334mmol)、2-アミノ-1-イソブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(350mg、1.334mmol)及びHATU(507mg、1.334mmol)のDMF(10mL)の混合物に、DIPEA(0.233mL、1.334mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、混合物を水で処理し、固体をろ過により収集し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15/1)により精製して、表題化合物(80mg、0.201mmol、収率15.05%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.61(s, 1 H), 4.61 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.20 - 2.17 (m, 4 H), 1.35 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.494分, [M+H]+ = 399.2
【０４８８】
[実施例27]
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソペンチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４８９】
【化８４】
2019510802.tif 000100
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(223mg、1.448mmol)、2-アミノ-1-イソペンチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(400mg、1.448mmol)及びHATU(550mg、1.448mmol)のDMF(10mL)中混合物に、DIPEA(0.253mL、1.448mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、混合物を水で処理し、固体をろ過により収集し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH=15/1)により精製して、表題化合物(120mg、0.291mmol、収率20.10%)を薄淡色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 5.9 Hz, 6 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.567分, [M+H]+ = 413.2
【０４９０】
[実施例28]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-N-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４９１】
【化８５】
2019510802.tif 000101
HATU(377mg、0.991mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(153mg、0.991mmol)及び2-アミノ-7-メトキシ-N-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(200mg、0.762mmol)のDMF(8mL)中混合物に、DIPEA(246mg、1.906mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、混合物を水で処理し、固体をろ過により単離し、乾燥して、表題化合物(100mg、0.251mmol、収率32.9%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.78 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.504分, [M+H]+ = 399.1
【０４９２】
[実施例29]
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４９３】
【化８６】
2019510802.tif 000102
2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-イソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(597mg、1.571mmol)、1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(220mg、1.571mmol)及び2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(300mg、1.208mmol)のDMF(8mL)中混合物に、DIPEA(390mg、3.02mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、混合物を水で処理し、固体をろ過により収集し、分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、30〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(80mg、0.216mmol、収率17.87%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.87 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 22.5, 9.7 Hz, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 4.72 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 1.75 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.458分, [M+H]+ = 371.1
【０４９４】
[実施例30]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４９５】
【化８７】
2019510802.tif 000103
2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-イソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(100mg、0.262mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(40.4mg、0.262mmol)及び2-アミノ-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(50mg、0.201mmol)のDMF(8mL)中混合物に、DIPEA(65.1mg、0.503mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、混合物を水で処理し、固体をろ過により収集し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=1/20)により精製して、表題化合物(35mg、0.091mmol、収率45.2%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.11-4.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.428分, [M+H]+ = 385.1
【０４９６】
[実施例31]
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４９７】
【化８８】
2019510802.tif 000104
2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-イソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(602mg、1.583mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(244mg、1.583mmol)及び2-アミノ-1-ブチル-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(300mg、1.218mmol)のDMF(8mL)中混合物に、DIPEA(394mg、3.04mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。12時間後、混合物を水で処理し、固体をろ過により収集し、分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、30〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(40mg、0.105mmol、収率8.59%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 7.89 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.64 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.42 - 4.29 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.78 - 1.65 (m, 2 H), 1.48 - 1.28 (m, 5 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.470分, [M+H]+ = 383.2
【０４９８】
[実施例32]
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０４９９】
【化８９】
2019510802.tif 000105
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(166mg、1.076mmol)のNMP(6mL)中溶液に、HATU(511mg、1.345mmol)及びDIPEA(348mg、2.69mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2-アミノ-1-エチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(210mg、0.896mmol)を加え、混合物を50℃で加熱した。5時間後、水を加え、固体をろ過により単離し、次いでMeOH(20mL)で洗浄して、表題化合物(80mg、0.212mmol、収率23.61%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.44 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.41 - 1.22 (m, 6 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.401分, [M+H]+ = 371.2
【０５００】
[実施例33]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５０１】
【化９０】
2019510802.tif 000106
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(176mg、1.143mmol)のNMP(6mL)中溶液に、HATU(501mg、1.319mmol)及びDIPEA(0.461mL、2.64mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2-アミノ-7-イソプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド臭化水素酸塩(300mg、0.879mmol)を加えた。混合物を50℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで、水(25mL)を加え、固体をろ過により単離し、分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、30〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA)により精製して、表題化合物(80mg、0.202mmol、収率22.95%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.92 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.37 - 4.28 (m, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.75 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 2 H), 1.36 (m, 9 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.448分, [M+H]+ = 397.2
【０５０２】
[実施例34]
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５０３】
【化９１】
2019510802.tif 000107
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(214mg、1.391mmol)のDMF(6mL)中溶液に、HATU(610mg、1.604mmol)及びDIPEA(0.560mL、3.21mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。2-アミノ-1-エチル-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド臭化水素酸塩(320mg、1.070mmol)を加えた。次いで、混合物を50℃で3時間撹拌した。水を加え、固体をろ過により単離し、分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、30〜50%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(30mg、0.085mmol、収率7.91%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 (s,1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (q, J = 7.0 Hz, 6 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.369分, [M+H]+ = 355.2
【０５０４】
[実施例35]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５０５】
【化９２】
2019510802.tif 000108
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(149mg、0.966mmol)、HATU(424mg、1.115mmol)及びDIPEA(0.195mL、1.115mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、2-アミノ-7-メチル-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-カルボキサミド(230mg、0.743mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水(50mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。粗生成物を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、15〜30%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(30mg、0.067mmol、収率9.06%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.87 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.83 - 7.77 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.47 - 4.36 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.18 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 2.16 - 2.10 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.172分, [M+H]+ = 446.3
【０５０６】
[実施例36]
4-(シアノメチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
【０５０７】
【化９３】
2019510802.tif 000109
4-(ブロモメチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド(60mg、0.134mmol)のTHF(2mL)及びMeCN(2mL)中溶液に、TBAF(63mg、0.2mmol)及びトリメチルシランカルボニトリル(26.6mg、0.268mmol)を室温で加えた。次いで、混合物を室温で5時間撹拌した。水(30mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、30〜60%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(15mg、0.038mmol、収率28.4%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.70 - 4.56 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.37 - 4.23 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.79 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.328分, [M+H]+ = 394.1
【０５０８】
[実施例37]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５０９】
【化９４】
2019510802.tif 000110
DMF(10mL)中の2-アミノ-7-イソプロポキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(520mg、1.44mmol)に、室温で、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(222mg、1.44mmol)、DIPEA(372mg、2.88mmol)及びHATU(1.09g、1.44mmol)を加えた。1時間後、反応物を濃縮し、粗物質を、50:1 DCM:MeOHで溶離するシリカゲルで精製した。得られた生成物を分取HPLC(Daisogel-C18 250×50mm、15%〜35%MeCN/H2O(0.1%FA))により更に精製して、表題化合物(68mg、0.11mmol、収率7.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.91 - 5.01 (m, 1 H), 4.62 - 4.75 (m, 2 H), 4.57 - 4.62 (m, 2 H), 3.92 - 4.08 (m, 2 H), 3.59 - 3.72 (m, 2 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.10 - 3.23 (m, 4 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.53 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.184分, [M+H]+ = 497.9
【０５１０】
[実施例38]
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５１１】
【化９５】
2019510802.tif 000111
3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(218mg、1.21mmol)、2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(300mg、1.21mmol)、EDC(347mg、1.81mmol)、HOAt(247mg、1.81mmol)及びDIPEA(468mg、3.62mmol)のDMF(12mL)中混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応物を水中に注ぎ、得られた固体をろ過により収集した。粗物質を分取HPLCにより精製して、表題化合物(67mg、0.16mmol、収率14%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (br. s., 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.61 (q, J=8.0 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.35 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 0.79 - 0.86 (m, 2 H), 0.63 - 0.71 (m, 2 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.529分, [M+H]+ = 411.1
【０５１２】
[実施例39]
2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５１３】
【化９６】
2019510802.tif 000112
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(120mg、0.423mmol)、2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(105mg、0.423mmol)、EDC(122mg、0.634mmol)、HOAt(86mg、0.63mmol)及びDIPEA(109mg、0.846mmol)のDMF(4mL)中混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗物質を分取HPLCにより精製して、表題化合物(13.7mg、0.034mmol、収率8.1%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (br. s., 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.67 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.75 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 0.91 (t, J=8.0 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.344分, [M+H]+ = 401.1
【０５１４】
[実施例40]
2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５１５】
【化９７】
2019510802.tif 000113
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(169mg、1.21mmol)、2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(300mg、1.21mmol)、EDC(347mg、1.81mmol)、HOAt(279mg、1.81mmol)及びDIPEA(0.422mL、2.42mmol)のDMF(12mL)中混合物を、60℃で終夜撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ、得られた固体をろ過により収集した。粗物質をMeOH(2mL)で洗浄して、表題化合物(62mg、0.17mmol、収率14%)を淡紫色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.45 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.45 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.90 (dd, J=14.6, 7.4 Hz, 2 H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.408分, [M+H]+ = 371.1
【０５１６】
[実施例41]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(モルホリノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５１７】
【化９８】
2019510802.tif 000114
DMF(6mL)中の1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(122mg、0.791mmol)に、DIPEA(0.324mL、1.86mmol)及びHATU(360mg、0.947mmol)を加えた。15分後、2-アミノ-7-(モルホリノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(200mg、0.630mmol)を加え、反応物を25℃で16時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、DCM:MeOH 20:1で溶離するシリカ(4gフラッシュカラム)で精製して、粗生成物を得、これを、MeCN/水(0.1%TFAを含む)で溶離する分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、5μm)により更に精製して、表題化合物(85mg、0.19mmol、収率29%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.93 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.65 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.56 (s, 4 H), 2.40 (s, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.84 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.295分, [M+H]+ = 454.2
【０５１８】
[実施例42]
7-(tert-ブトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５１９】
【化９９】
2019510802.tif 000115
DMF(5mL)中の1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(167mg、1.08mmol)に、DIPEA(0.378mL、2.17mmol)及びHATU(428mg、1.13mmol)を加えた。20分後、2-アミノ-7-(tert-ブトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(250mg、0.861mmol)を加え、反応物を20℃で24時間撹拌した。水を加え、得られた固体をろ過により収集し、MeOHで洗浄して、表題化合物(110mg、0.255mmol、収率30%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.63 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.30 - 4.38 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.77 (dd, J=14.8, 7.4 Hz, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.562分, [M+H]+ = 427.2
【０５２０】
[実施例43]
7-((ジメチルアミノ)メチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５２１】
【化１００】
2019510802.tif 000116
DMF(8mL)中の1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(258mg、1.67mmol)に、DIPEA(0.608mL、3.48mmol)及びHATU(800mg、2.10mmol)を加えた。15分後、2-アミノ-7-((ジメチルアミノ)メチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(350mg、0.254mmol)を加え、反応物を25℃で16時間撹拌した。水を加え、固体をろ過により除去し、ろ液をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、残留物を、10:1 DCM:MeOHで溶離するシリカ(4gフラッシュカラム)で精製した。粗生成物を、MeCN/水(0.1%TFAを含む)で溶離する分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、5μm)により更に精製して、表題化合物(55mg、0.13mmol、収率52%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 4.76 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.53 - 4.59 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 1.90 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 2 H), 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.170分, [M+H]+ = 412.1
【０５２２】
[実施例44]
7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５２３】
【化１０１】
2019510802.tif 000117
2-アミノ-7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-カルボキサミド(200mg、0.655mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(151mg、0.982mmol)、HATU(324mg、0.851mmol)及びDIPEA(0.458mL、2.62mmol)のDMF(8mL)中混合物を、室温で撹拌した。6時間後、飽和NaHCO3水溶液(50mL)を加え、反応物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(11mg、0.020mmol、収率3%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 4.57 - 4.69 (m, 4 H), 4.35 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.63 - 3.70 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 6 H), 2.19 (s, 3 H), 1.80 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.198分, [M+H]+ = 441.9
【０５２４】
[実施例45]
(Z)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-6-(プロパ-1-エン-1-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５２５】
【化１０２】
2019510802.tif 000118
(Z)-2-アミノ-6-(プロパ-1-エン-1-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(1.00g、3.87mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(0.656g、4.26mmol)、DIPEA(2.03mL、11.6mmol)及びHATU(2.21g、5.81mmol)のDMF(25mL)中溶液を、60℃で撹拌した。3時間後、反応物を濃縮し、残留物をEtOAc(50mL)で摩砕した。得られた固体をろ過により収集し、EtOAc(50mL)及び水(50mL)で洗浄した。粗生成物を、溶離液として水(0.1%TFAを含有)とMeCNとの漸減極性混合物を用いる分取HPLC(Gemini-C18カラム、5μシリカ、直径21.2mm、長さ150mm)により精製して、表題化合物(120mg、0.274mmol、収率7%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (br. s., 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.77 - 5.90 (m, 1 H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.75 - 1.91 (m, 5 H), 1.30 -1.43 (m, 3 H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.461分, [M+H]+ = 395.3
【０５２６】
[実施例46]
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５２７】
【化１０３】
2019510802.tif 000119
2-アミノ-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(200mg、0.861mmol)のDMF(15mL)中溶液に、3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(202mg、1.12mmol)、HOAt(176mg、1.29mmol)、DIPEA(334mg、2.58mmol)及びEDC(248mg、1.29mmol)を加えた。反応物を60℃で終夜撹拌し、濃縮した。得られた物質を水(20mL)と共に撹拌し、沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄した。粗生成物を、MeCN/水(0.1%TFAを含む)で溶離する分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、5μm)により精製して、表題化合物(142mg、0.360mmol、収率42%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.62 (q, J=8 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.76- 1.91 (m, 1 H), 1.70 - 1.76 (m, 2 H), 1.27 - 1.37 (m, 3 H), 0.99 (t, J=8 Hz, 3 H), 0.80 - 0.89 (m, 2 H), 0.59 - 0.65 (m, 2 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.520分, [M+H]+ = 395.1
【０５２８】
[実施例47]
7-エトキシ-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５２９】
【化１０４】
2019510802.tif 000120
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(100mg、0.270mmol)のDMF(3mL)中溶液に、K2CO3(93mg、0.67mmol)及びヨードエタン(46mg、0.30mmol)を加えた。反応物を60℃で撹拌し、16時間後、水を加えた。得られた沈殿物をろ過により収集し、カラムクロマトグラフィー、次いで分取TLCにより精製して、表題化合物(15mg、0.038mmol、収率14%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.37 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 - 5.79 (m, 1 H), 4.75 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.36 - 4.50 (m, 2 H), 4.29 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.91 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 2 H), 1.53 (dt, J=18.3, 7.0 Hz, 6 H), 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.535分, [M+H]+ = 399.1
【０５３０】
[実施例48]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５３１】
【化１０５】
2019510802.tif 000121
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(74mg、0.20mmol)のDMF(3mL)中溶液に、K2CO3(69mg、0.50mmol)及び2-ヨードプロパン(38mg、0.22mmol)を加えた。反応物を60℃で撹拌し、16時間後、水を加えた。得られた沈殿物をろ過により収集し、カラムクロマトグラフィー、次いで分取TLCにより精製して、表題化合物(30mg、0.073mmol、収率36%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.35 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.52 - 5.82 (m, 1 H), 4.88 (dt, J=11.8, 6.0 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.33 - 4.50 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.89 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 2 H), 1.49 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 9 H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.566分, [M+H]+ = 413.1
【０５３２】
[実施例49]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５３３】
【化１０６】
2019510802.tif 000122
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(124mg、0.802mmol)、DIPEA(0.280mL、1.61mmol)及びHATU(458mg、1.20mmol)のNMP(6mL)中混合物を、室温で撹拌した。1時間後、2-アミノ-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-カルボキサミド(300mg、0.963mmol)を加え、溶液を60℃に終夜加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をHPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、20〜30%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(37mg、0.083mmol、収率10%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 - 8.62 (m, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 3 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.75 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.209分, [M+H]+ = 448.2
【０５３４】
[実施例50]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５３５】
【化１０７】
2019510802.tif 000123
2-アミノ-7-メトキシ-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-5-カルボキサミド(380mg、1.17mmol)、HATU(888mg、2.34mmol)及びDIPEA(0.408mL、2.34mmol)のDMF(5mL)中溶液に、25℃で、DMF(5mL)中の1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(198mg、1.29mmol)を加えた。25℃で12時間後、反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、20〜80%MeCN/H2O(0.1%TFA))により精製して、表題化合物(7mg、0.015mmol、収率1.3%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 8.62 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.6 Hz, 6.4 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.39-2.36 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.23分, [M+H]+ = 462.1
【０５３６】
[実施例51]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５３７】
【化１０８】
2019510802.tif 000124
2-アミノ-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(888mg、4.03mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(622mg、4.03mmol)、DIPEA(782mg、6.05mmol)及びHATU(3.07g、8.06mmol)のNMP(20ml)中混合物を、50℃で撹拌した。16時間後、水(30ml)を加え、得られた白色の沈殿物をろ過により収集し、凍結乾燥して、表題化合物(40mg、0.11mmol、収率2.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.81 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.367分, [M+H]+ = 357.1
【０５３８】
[実施例52]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-モルホリノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、ギ酸塩
【０５３９】
【化１０９】
2019510802.tif 000125
7-ブロモ-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(200mg、0.462mmol)、モルホリン(0.500mL、0.462mmol)及びK2CO3(96mg、0.69mmol)のDMF(6mL)中混合物を、マイクロ波反応器内で180℃に加熱した。1時間後、混合物を水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(15mg、0.031mmol、収率6.7%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.74 (q, J=8 Hz, 2 H), 4.26 (t, J=8 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=4 Hz, 4 H), 3.10 (t, J=4 Hz, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 1.93 (q, J=8 Hz, 2 H), 1.44 (t, J=8 Hz, 3 H), 1.04 (t, J=8 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.429分, [M+H]+ = 440.1
【０５４０】
[実施例53]
ベンジル(3-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバメート
【０５４１】
【化１１０】
2019510802.tif 000126
ベンジル(3-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバメート(900mg、2.27mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(349mg、2.27mmol)、HATU(1.29g、3.40mmol)及びDIPEA(0.791mL、4.53mmol)のDMF(10mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、水(40mL)を加え、得られた固体をろ過により収集し、分取HPLCにより精製して、表題化合物(80mg、0.15mmol、収率6.6%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 5 H), 6.68 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.61 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 2 H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.09 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 1.35 (s, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.487分, [M+H]+ = 534.1
【０５４２】
[実施例54]
7-(2-アミノエトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５４３】
【化１１１】
2019510802.tif 000127
tert-ブチル(2-((5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)エチル)カルバメート(700mg、1.36mmol)のDCM(30mL)中溶液に、0℃で、DCM(30mL)中のTFA(3mL、38.9mmol)を加えた。反応物を25℃に2時間加温し、濃縮した。残留物を、水(0.1%TFAを含有)とMeCNとの漸減極性混合物で溶離する分取HPLC(Gemini C18カラム、5μシリカ、直径21.2mm、長さ150mm)により精製して、表題化合物(110mg、0.209mmol、収率15%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 3 H), 8.06 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.41 (d, J=10.1 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 4.63 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.41 (dt, J=14.3, 6.1 Hz, 4 H), 3.34 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.79 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.149分, [M+H]+ = 414.3
【０５４４】
[実施例55]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(3-ヒドロキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５４５】
【化１１２】
2019510802.tif 000128
2-アミノ-1-(3-ヒドロキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩(100mg、0.265mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(40.9mg、0.265mmol)、HATU(151mg、0.398mmol)を、NMP(1.3mL)中で合わせ、次いでDIPEA(97μl、0.557mmol)を加えた。反応物に、マイクロ波中、140℃で30分間照射を行った。所望の生成物からエステル形成の存在を除去するために、反応物を2N NaOH(0.6mL)で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら飽和NH4Cl(水溶液)に滴下して加えた。得られた懸濁液のpHは約7であった。混合物を15分間撹拌し、次いで15分間静置した。得られた固体をろ過し、真空オーブン内で乾燥した。粗物質を、20〜60%ACN/H2O(0.1%TFA)で溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(36mg、0.063mmol)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.83 (br. s., 1 H) 9.29 (br. s., 1 H) 7.98 (s, 2 H) 7.74 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.05 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.60 - 6.73 (m, 3 H) 6.58 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.63 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.36 (t, J=7.00 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.65分, [M+H]+= 433.1
【０５４６】
[実施例56]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５４７】
【化１１３】
2019510802.tif 000129
2-アミノ-1-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(491mg、1.752mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピロール-5-カルボン酸(324mg、2.102mmol)、HATU(666mg、1.752mmol)のDMF(20ml)中溶液に、DIPEA(453mg、3.50mmol)を加えた。反応物を50℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水(50ml)で溶解し、EtOAc(50ml×3)で抽出した。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム(200g)で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を白色の固体(450mg、純度98%、収率60.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=4.0 Hz, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.535, [M+H] = 447.1
【０５４８】
[実施例57]
2-(1,3-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５４９】
【化１１４】
2019510802.tif 000130
1,3-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(203mg、1.208mmol)、2-アミノ-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(300mg、1.208mmol)、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(247mg、1.812mmol)、DIPEA(312mg、2.417mmol)、EDC(347mg、1.812mmol)及びDMF(12mL)の混合物を、60℃で終夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出し、次いでEtOAc層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(19mg、0.048mmol、収率3.95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.63 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J=4.0 Hz,2H), 4.00 (s, 3H), 3.78(s, br, 1H), 2.59(q, J=8.0 Hz, 2H), 1.80(q, J=8.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H). 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.91 (t, J=8.0Hz, 3H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.501, [M+H] = 399.1
【０５５０】
[実施例58]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５５１】
【化１１５】
2019510802.tif 000131
20mLのBiotage MW管に、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(22.11mg、0.143mmol)、1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(50mg、0.130mmol)、HATU(59.5mg、0.156mmol)を加え、その後、1mLのDMFを加えた。管を密封し、120℃に15分間加熱した。生成物を、Gemini塩基性条件、15〜24%MeCN/水(0.1%NH4OH)を用いる逆相HPLC精製で精製した。所望の画分を合わせ、フード内に終夜静置した後、生成物が溶液から沈殿した。次いで、これをろ過して、表題化合物(15mg、21%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.31 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.63-1.77 (m, 2 H), 1.92-2.04 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 3.39 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 4.35 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 4.42 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 4.71 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H). LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.76分, [M+H]+= 520.4
【０５５２】
[実施例59]
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５５３】
【化１１６】
2019510802.tif 000132
50mLのRBフラスコ内で、1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(100mg、0.26mmol)及びBBr3(DCM中1M、5,23mL、5.23mmol)を、室温で終夜撹拌した。LC-MSは、主生成物として所望の脱メチル化生成物の形成を示した。これをMeOHで失活させた。反応混合物を真空下で濃縮し、DMSOにより溶かした。次いで、これを、酸性条件(lunaカラム、15〜45%アセトニトリル/水(0.1%TFA)を用いる逆相HPLCで精製して、表題化合物(20mg、0.037mmol、収率14%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.53 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.52 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.06-6.19 (m, 1H), 5.23 (dd, J=1.01, 10.36 Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.31 Hz, 2H), 5.14 (dd, J=1.01, 17.18 Hz, 1H), 4.72 (q, J=7.16 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.07 Hz, 3H). LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.75分, [M+H]+ = 369.1
【０５５４】
[実施例60]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、2トリフルオロ酢酸塩
【０５５５】
【化１１７】
2019510802.tif 000133
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(41.7mg、0.271mmol)、HATU(103mg、0.271mmol)、HOBt(3.46mg、0.023mmol)及びDIPEA(197μl、1.128mmol)の混合物を、DMF(1.20ml)中、室温で調製し、数分間撹拌した。その後、混合物を2-アミノ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、2臭化水素酸塩(100mg、0.226mmol)で一度に処理し、次いで混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、逆相HPLC[2〜30%MeCN:水(0.1%TFA修飾剤)、C18 50×30mm lunaカラム、47mL/分]を用いて精製して、表題化合物(92mg、0.135mmol、収率60.0%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (br. s., 1 H), 8.59 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.22 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.44, 1.59 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.35 (br. s., 1 H), 6.53 - 6.61 (m, 1 H), 4.50 - 4.68 (m, 4 H), 3.39 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.15 - 2.24 (m, 3 H), 1.32 (t, J=7.09 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.57分, [M+H]+ = 418.3
【０５５６】
[実施例61]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド
【０５５７】
【化１１８】
2019510802.tif 000134
20mLの反応バイアルに、4-クロロ-3-ニトロピリジン(83mg、0.522mmol)、1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、2塩酸塩(200mg、0.438mmol)、DMSO(5mL)を加え、その後、DIPEA(0.182mL、1.043mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。これを水で希釈し、ろ過した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥した。次いで、これを、逆相HPLC[10〜40%MeCN:水(0.1%TFA修飾剤)、C18 30×150mm Waters Sunfireカラム、50mL/分]を用いることにより精製して、表題化合物(99.1mg、0.196mmol、収率44.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 1.35 (t, J=7.09 Hz,3 H), 1.65 (五重線, J=7.21 Hz,2 H), 1.84 - 1.95 (m,2 H), 2.16 (s,3 H), 3.58 (d, J=6.11 Hz,2 H), 4.28 (t, J=6.60 Hz,2 H), 4.60 (q, J=7.01 Hz,2 H), 6.64 (s,1 H), 7.29 - 7.41 (m,2 H), 7.59 (d, J=8.56 Hz,1 H), 7.81 (dd, J=8.31,1.47 Hz,1 H), 8.00 (d, J=1.22 Hz,2 H), 8.27 (d, J=6.85 Hz,1 H), 9.21 - 9.40 (m,2 H), 12.85 (br. s.,1 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.66分, [M+H]+ = 506.4
【０５５８】
[実施例62]
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５５９】
【化１１９】
2019510802.tif 000135
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(61.0mg、0.396mmol)、HATU(150mg、0.396mmol)、DIPEA(0.34ml、1.959mmol)及びHOBt(6.00mg、0.039mmol)のDMF(1.3mL)中混合物を、室温で調製し、数分間撹拌した。その後、混合物を2-アミノ-1-エチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(80mg、0.392mmol)で一度に処理し、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、逆相HPLC[10〜40%MeCN:水(0.1%TFA修飾剤)、C18 50×30mm lunaカラム、47mL/分]を用いて精製して、表題化合物(48mg、0.100mmol、収率25.6%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ ppm 12.77 (s,1 H), 7.88 - 8.06 (m,2 H), 7.81 (d, J=8.28 Hz,1 H), 7.57 (d, J=8.28 Hz,1 H), 7.29 (br. s.,1 H), 6.66 (s,1 H), 4.62 (q, J=6.78 Hz,2 H), 4.25 (q, J=6.69 Hz,2 H), 2.18 (s,3 H), 1.34 (dt, J=14.43,7.09 Hz,6 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.76分, [M+H]+= 341.
【０５６０】
[実施例63]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５６１】
【化１２０】
2019510802.tif 000136
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(48.2mg、0.313mmol)、HATU(119mg、0.313mmol)、DIPEA(0.27ml、1.549mmol)及びHOBt(4.74mg、0.031mmol)の混合物を、DMF(1.03mL)中、室温で調製し、数分間撹拌した。その後、混合物を2-アミノ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(80mg、0.313mmol)で一度に処理し、次いで混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、逆相HPLC[10〜40%MeCN:水(0.1%TFA修飾剤)、C18 50×30mm lunaカラム、47mL/分]を用いて精製して、表題化合物(55mg、0.103mmol、収率33.2%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br. s.,1 H), 7.93-8.03 (m,2 H), 7.82 (d, J=8.53 Hz,1 H), 7.62 (d, J=8.28 Hz,1 H), 7.35 (br. s.,1 H), 6.73 (s,1 H), 5.19 (q, J=8.95 Hz,2 H), 4.60 (q, J=6.94 Hz,2 H), 2.18 (s,3 H), 1.35 (t, J=7.03 Hz,3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.85分, [M+H]+ = 395.2
【０５６２】
[実施例64]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
【０５６３】
【化１２１】
2019510802.tif 000137
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(41.6mg、0.270mmol)、HATU(103mg、0.270mmol)、DIPEA(0.23ml、1.337mmol)及びHOBt(4.10mg、0.027mmol)の混合物を、DMF(0.89ml)中、室温で調製し、数分間撹拌した。その後、混合物を2-アミノ-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、臭化水素酸塩(80mg、0.267mmol)で一度に処理し、室温で20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、逆相HPLC[10〜40%MeCN:水(0.1%TFA修飾剤)、C18 50×30mm lunaカラム、47mL/分]を用いて精製して、表題化合物(50mg、0.101mmol、収率37.9%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ ppm 12.87 (br. s.,1 H), 7.95 - 8.05 (m,2 H), 7.73 - 7.80 (m,1 H), 7.66 - 7.71 (m,1 H), 7.35 (br. s.,1 H), 6.66 (s,1 H), 5.18 (dt, J=13.94,6.97 Hz,1 H), 4.60 (q, J=7.09 Hz,2 H), 2.18 (s,3 H), 1.58 (d, J=7.09 Hz,6 H), 1.35 (t, J=7.09 Hz,3 H). LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.82分, [M+H]+ = 355.2
【０５６４】
[実施例65]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
【０５６５】
【化１２２】
2019510802.tif 000138
【０５６６】
ステップ1:2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
【０５６７】
【化１２３】
2019510802.tif 000139
HATU(2.99g、7.85mmol)、2-アミノ-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド(1.5g、6.04mmol)、DIPEA(2.64mL、15.10mmol)及び1-エチル-3-メチル-1Hピラゾール-5-カルボン酸(1.211g、7.85mmol)のDMF(30mL)中混合物を、室温で12時間撹拌した。次いで、混合物を40mlの水で処理し、沈殿物をろ過により収集し、MeOH(15ml)及びEt2O(10ml)で洗浄して、表題化合物(1.4g、3.51mmol、収率58.2%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ ppm 12.17 (br. s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.47 (br. s, 2H), 6,64 (br. s, 1H), 4.60 (br. s, 2H), 4,14 (br. s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1.81 (br. s, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.92 (br. s, 3H). LCMS (LCMS方法A) Rt 1.474分, [M+H]+ = 385.1
【０５６８】
ステップ2:2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
【０５６９】
【化１２４】
2019510802.tif 000140
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド(200mg、0.520mmol)のDCM(5mL)中懸濁液に、トリブロモボラン(391mg、1.561mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を水(3mL)で失活させ、有機溶媒を真空下で除去した。沈殿物をろ過により収集し、MeOH及びEt2Oで洗浄し、乾燥して、表題化合物(120mg、0.324mmol、収率62.3%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 10.37 (s,1 H), 7.97 (s,1 H), 7.58 (s,1 H), 7.30 (d, J = 39.6 Hz,2 H), 6.67 (s,1 H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz,2 H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H),1.81 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2 H),1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H),0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.336分,[M+H]+ = 371.1
【０５７０】
[実施例66]
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
【０５７１】
【化１２５】
2019510802.tif 000141
2-アミノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド(200mg、0.916mmol)のDMF(10mL)中溶液に、室温で、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(141mg、0.917mmol)、HOAt(248mg、1.82mmol)、DIPEA(236mg、1.83mmol)及びEDC(352mg、0.916mmol)を1回の投入で加えた。反応物を80℃で終夜加熱し、水(20mL)中に注いだ。得られた固体をDCM(2mL)及び石油エーテル(20mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(90mg、0.25mmol、収率28%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.80 (s, 1 H),8.03 (d, J=9.5 Hz, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H),4.63 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.83 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.321分,[M+H]+ = 355.2
【０５７２】
AlexaFluor-488 FRETアッセイリガンド
3',6'-ジアミノ-5-((2-(1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド)エチル)カルバモイル)-3-オキソ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,9'-キサンテン]-4',5'-ジスルホン酸
【０５７３】
【化１２６】
2019510802.tif 000142
2019510802.tif 000143
【０５７４】
1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸二塩酸塩
【０５７５】
【化１２７】
2019510802.tif 000144
THF(3.47mL)、MeOH(3.47mL)及び水(1.74mL)中のメチル1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレートビストリフルオロ酢酸塩(400mg、0.434mmol、実施例23)に、室温で、8M水酸化カリウム(1.09mL、8.68mmol)を加えた。終夜撹拌した後、反応物を濃縮し、水を加えた。混合物を7N HCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、得られた灰色の固体をろ過により収集して、表題化合物(335mg、0.423mmol、収率97%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 - 12.95 (m, 3 H), 8.08 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 7.36 (br. s., 1 H), 6.60 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 4.58 (d, J=6.57 Hz, 4 H), 4.29 (br. s., 4 H,) 2.10 (s, 6 H), 1.88 (br. s., 4 H), 1.31 (t, J=6.95 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.83分, [M+H]+= 680.5
【０５７６】
ステップ1:N-(2-アミノエチル)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【０５７７】
【化１２８】
2019510802.tif 000145
1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸(10mg、0.015mmol)を、37℃でDMSO(300μL)に溶解した(超音波処理しながら)。これに、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2-アミノエチル)カルバメート塩酸塩(6.9mg、0.022mmol)及びHATU(7.6mg、0.020mmol)のDMSO(100μL)中溶液、その後、DIEA(10μL、0.057mmol)を加えた。終夜撹拌した後、反応物をDMF(600μL)で希釈し、4-メチルピペリジン(400μL)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物を1:1 DMSO:MeOH(<1mL)で希釈し、水(0.1%TFA添加剤)中30〜100%(9:1 ACN:水)で溶離する逆相クロマトグラフィー(Jupiter C18分取カラム、10mL/分)により精製して、表題化合物(8.45mg、10.1μmol、収率69%)を得た。LCMS(LCMS方法G):Rt=0.62分、[M+H]+=722.4
【０５７８】
ステップ2:3',6'-ジアミノ-5-((2-(1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド)エチル)カルバモイル)-3-オキソ-3H-スピロ[イソベンゾフラン-1,9'-キサンテン]-4',5'-ジスルホン酸
【０５７９】
【化１２９】
2019510802.tif 000146
N-(2-アミノエチル)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(8.45mg、10.1μmol)を、DMF(200μl)に溶解し、固体(5,6-)Alexa Fluor 488-ONSu(5.00mg、7.92μmol)に加えた。市販のAlexa Fluor 488-ONSu試薬は、5-及び6-位置異性体の混合物であった。
【０５８０】
【化１３０】
2019510802.tif 000147
溶液が生じたとき、DIPEA(2μL、0.01mmol)を加え、混合物を光の非存在下で終夜撹拌した(ボルテックス作用により)。LCMSは、予想された分子量([M+H]1238.6)を有する早期及び後期溶出生成物ピークの形成を明らかにした。反応物を濃縮し、残留物を1:1 DMSO:MeOH(<1mL)に溶解し、水(0.1%TFA添加剤)中15〜100%(9:1 ACN:水)で溶離する逆相クロマトグラフィー(Jupiter C18分取カラム、10mL/分)により精製した。早期溶出位置異性体は、高純度で得られた。それに対して、後期溶出異性体の画分は、未反応出発物質も含有していた。不純な後期溶出異性体を含有するこれらの画分をプールし、濃縮した。この残留物を1:1 DMSO:MeOH(<1mL)に溶解し、水(0.1%TFA添加剤)中15〜100%(9:1 ACN:水)で溶離する逆相クロマトグラフィー(Waters SymmetryPrep分取カラム、10mL/分)により精製して、表題化合物(後期溶出異性体、1.94mg、1.49μmol、収率19%)を得た。LCMS(LCMS方法H):Rt=0.69分、[M+H]+=1238.6。表題化合物(5-異性体)の推定構造は、厳密な構造決定には基づかないが、代わりに、5-位置異性体が通常、逆相HPLC方法による後期溶出異性体であるという以前の観察に基づくことに留意されたい。
【０５８１】
生物学的アッセイ:
上述のように、本発明の化合物は、STINGの調節物質であり、STINGによって媒介される疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物活性は、STINGの調節物質としての化合物、同様に組織及びin vivoモデルの活性を決定するための任意の好適なアッセイを使用して決定され得る。
【０５８２】
各化合物に関するpIC50値を、少なくとも1つの実験又は複数の実験の平均のいずれかで報告した。本明細書に記載されるデータは、特定の条件及び実験の実行者により使用される手順に応じて変わる、合理的な変動を有し得ることが理解される。
【０５８３】
SPAアッセイ:放射性リガンド結合アッセイを、3H-cGAMP(トリチウムで標識された環状グアニン(2',5')モノホスフェート-アデニン(3',5')モノホスフェート)との競合により、式(I)の化合物とSTINGのカルボキシ末端ドメイン(CTD)との定量的相互作用を測定するために開発した。Liら(Nature Chemical Biology、10、1043〜1048、(2014))も参照されたい。タンパク質をコードしている、残基149〜379にまたがるヒトSTINGの配列(遺伝子ID 340061)を、ビオチン化用にAviTag(商標)に融合したカルボキシ末端Flag(登録商標)ペプチドを伴い、且つアフィニティー精製用にヘキサヒスチジンタグを伴って、細菌に発現させた。精製されたSTING-Flag-AviTag-6Xhisタンパク質を、酵素BirAを使用して、ビオチン化を完完結した(Beckett D.ら、Protein Science、1999、8:921〜929)。式(I)の化合物の相対的効力を、リン酸緩衝食塩水緩衝剤中の、50nMのビオチン化-STING、50nMの3H-cGAMP、及び1.25mg/mLのストレプトアビジン-コーティングしたシンチレーション近接アッセイビーズ(Perkin Elmer)を含有する平衡結合反応において、競合により決定した。結合反応物を、室温で30分間インキュベートし、発光プレートリーダーを使用して読み取った。用量応答曲線を、10μMの非標識cGAMP及び化合物無含有の対照による3H-cGAMP結合の完全阻害を反映する対照に対して正規化した。見かけのpIC50を、従来の2状態結合モデルを使用して決定した。これらの条件下で、正の対照化合物cGAMPに関する見かけの阻害定数は、40〜50nMであり、これは4〜5nMのその実際の親和性よりほぼ10倍大きい(Zhang X.ら、Molecular Cell、2013、51:1〜10)。
【０５８４】
FRETアッセイ:ヒトSTINGのC-末端ドメイン(CTD)に対する分子の結合効力を、競合結合アッセイを使用して決定した。本アッセイでは、C-末端ビオチン化したAvi-タグを有するSTING(149-379)組換えタンパク質を利用した。STINGに結合すると、Alexa488標識された活性部位プローブは、Tb-ストレプトアビジン-Avi-STINGからの490nmの発光を受容し、蛍光の増加が520nmにおいて測定される。プローブ結合部位を競合する分子は、低い520nmのシグナルをもたらす。本アッセイは、ニートDMSO中に100nLの化合物を含有する、Greiner黒色384-ウェルプレート(カタログ#784076)において操作された。0.02%(w/v)のプルロニックF127及び0.02%(w/v)のウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩水中の、500pMのSTING、500pMのストレプトアビジン-Lumi4-Tb、及び100nMのAlexa488プローブの溶液を、Combi液体ハンドラー(ThermoFisher)を使用して該プレートに添加した。プレートを1分間500rpmで遠心分離にかけ、15分間室温でインキュベートして、次に520nm続いて337nmのレーザー励起における蛍光発光を、Envisionプレートリーダー(Perkin-Elmer)により測定した。pIC50値を、ABASE XEにおける標準的な4パラメータ曲線適合を使用して決定した。
【０５８５】
上述のSPAアッセイを使用して、実施例1〜10、13〜27、30〜35、37、39〜43、47〜50、53〜64の化合物は、3.7〜6.1の範囲のpIC50値を示した。
【０５８６】
上述のFRETアッセイを使用して、実施例1〜5、9、11〜13、15〜27、30〜35、37、39、41〜50、52〜57、61〜66の化合物は、5.2〜6.9の範囲のpIC50値を示した。
【０５８７】
例えば、以下の実施例に関するSPA及びFRETアッセイのpIC50は:
【０５８８】
【表１１】
2019510802.tif 000148
である。
【０５８９】
細胞機能アッセイ
式(I)の化合物の機能は、STING特異的活性化及び/又はIFNβタンパク質分泌の阻害を検出する細胞アッセイにおいて決定され得る。
【０５９０】
機能アッセイI(PBMCアンタゴニストアッセイ):式(I)の化合物によるSTINGの阻害は、二本鎖DNAウイルスのBacmamウイルスで刺激され、続いて式(I)の化合物の種々の用量で処置を受けたPBMCから分泌されたインターフェロン-βの損失を測定することにより決定され得る。凍結PBMC細胞を解凍し、培養液(1.5g/LのNaHCO3、4.5g/Lのグルコース、10mMのヘペス及び1mMのピルビン酸Na、10%FBSを有するRPMI-1640)中で5×105細胞/mLの最終濃度まで希釈し、続いて43の最終MOIにおけるBacmamウイルスを用いて感染させた。PBMC-Bacmamウイルス懸濁液を、384-ウェル組織培養プレート(Griener781073)内に、DMSO中で希釈された250nLの化合物を含有するウェル当たり、25,000細胞の密度で分注した。成長培地内で分泌されたIFNβタンパク質レベルを、37℃における24時間のインキュベーション後に、ヒトIFNβ電気化学発光キット(Meso Scale Diagnostics)を使用して、製造業者の指示に従って測定した。阻害百分率を、化合物処置又はBacmamウイルス感染が欠如している対照と比較して決定し、化合物濃度の関数としてプロットして、受容体-リガンド阻害の標準2状態モデルを使用して、pIC50を決定した。
【０５９１】
機能アッセイII(PBMCアゴニストアッセイ):式Iの化合物によるSTINGの活性化は、式(I)の化合物の種々の用量で処置を受けたヒト末梢血単核球(PBMC)から分泌されたIFNβのレベルを測定することにより決定された。凍結PBMC細胞を解凍し、培地(1.5g/LのNaHCO3、4.5g/Lのグルコース、10mMのヘペス及び1mMのピルビン酸Na、10%のFBS、10ng/mLのリポ多糖を有するRPMI-1640)中で5×105細胞/mLの最終濃度まで再懸濁させ、384-ウェル組織培養プレート(Griener 781073)内に、DMSO中で希釈された250nLの化合物を含有するウェル当たり、15,000細胞の密度で分注した。成長培地内で分泌されたIFNβタンパク質レベルを、37℃における3時間のインキュベーション後に、ヒトIFNβ電気化学発光キット(Meso Scale Diagnostics)を使用して、製造業者の指示に従って測定した。活性化百分率を、DMSO処置の対照と比較して決定し、化合物濃度の関数としてプロットして、受容体活性化の標準モデルを使用して、pEC50を決定した。
【０５９２】
機能アッセイIII(HEK WTアゴニストアッセイ):細胞中のSTINGの活性化は、STING及びインターフェロン刺激応答要素プロモーター(pISRE-Luc)(Agilent Technologies)により推進される酵素ホタルルシフェラーゼを発現するプラスミドで同時トランスフェクトしたヒト胚性腎細胞(HEK293T)における、ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して決定され得る。全長ヒトSTING(遺伝子ID340061)及び全長ヒト環状グアニンアデニン合成酵素(cGAS)(参照配列NM_138441.2)を、サイトメガロウイルスプロモーターを含有する哺乳類細胞発現ベクターにクローニングした。Fugene(登録商標)6を有する細胞懸濁液を使用して、製造業者の指示に従って、トランスフェクションを施した(3:1 Fugene(登録商標):DNA)。50マイクロリットルのトランスフェクション懸濁液を、250nLの式(I)の化合物を含有する384-ウェルプレートのウェル内に分注した。最終ウェル組成物は、20,000細胞/ウェル、1ngのSTING、20ngのpISRE-Luc、及び空ベクターpcDNA3.1(Invitrogen)を含有し、合計DNA濃度は125ngに至った。STINGの最大活性化を生み出すことが予期される対照ウェルを、cGAS発現プラスミドで同時トランスフェクトした。プレートを密封し、37℃で24時間インキュベートした。ホタルルシフェラーゼの発現を、Steady-Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を使用してプロセシングし、標準実験室発光プレートリーダーを使用して解析した。データを、cGASの存在下で発光応答に対して正規化し、化合物濃度の関数としてプロットして、受容体活性化の標準モデルを使用して適合させ、pEC50を得た。
【０５９３】
上述の機能アッセイIII(HEK WTアゴニストアッセイ)を使用して、実施例1〜5、9〜11、13〜27、29〜66は、4.3〜6.2の範囲のpEC50値を示した。例えば、以下の実施例に関するpEC50は:
【０５９４】
【表１２】
2019510802.tif 000149
である。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月6日(2018.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019510802.tif 000153
[式中、
Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択されるか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、
-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、
-NRdSORc、-NRdCO2Rc、及び-NRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rcは、独立して、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-OH、-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1〜C4アルキル)-O-CO(C1〜C4アルキル)、-(C1〜C4アルキル)-CO-O-(C1〜C4アルキル)、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールの、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9〜10員ヘテロアリールの部分は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rdは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
各Reは、独立して、H、C1〜C4アルキル、-CO(C1〜C4アルキル)、-OCO(C1〜C4アルキル)、-CO2(C1〜C4アルキル)、-CO-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル)、-CO(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)、-CO(C1〜C4アルキル)-(場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール)であり、
場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル又は場合により置換されている5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
各Rfは、独立して、H又はC1〜C4アルキルであり、
Rg及びRhは、それぞれ独立して、H若しくはC1〜C4アルキルであるか、又はRg及びRhは、それを介してRg及びRhが接続する原子若しくは複数の原子と一緒になって5〜6員環を形成し、
Riは、H、C1〜C4アルキル又はヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-であり、且つ
Rjは、H又はC1〜C4アルキルである]による化合物、
又はその互変異性体、
又はその塩。
【請求項２】
R4及びR7が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)から選択され、
(C1〜C6アルキル)が、それぞれ独立して、OH、ORc、NH2、NRcRc、NRcRd、CO2H、CO2Rc、OCORc、CO2H、CO2Rc、SORc、SO2Rc、CONH2、CONRcRd、SO2NH2、SO2NRcRd、OCONH2、OCONRcRd、NRdCORc、NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5-6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、及び
R5及びR6のうちの1個が-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方がH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、又はC1〜C4アルコキシ-から選択され、
R8が、H又は場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、
前記場合により置換されているC1〜C6アルキルが、それぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、Rc、OH、ORc、NH2、NRcRc、NRcRd、OCORc、CO2H、CO2Rc、SORc、SO2Rc、
CONH2、CONRcRd、SO2NH2、SO2NRcRd、OCONH2、OCONRcRd、NRdCORc、NRdSORc、
NRdCO2Rc、及びNRdSO2Rc
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されている、
請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Raが、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Raが、H又はメチルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
R8が、場合により置換されているC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
R1が、非置換のC1〜C4アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
R2が、非置換のC1〜C4アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
R2が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
R3が、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R4及びR7のうちの1個が、ハロゲン、シアノ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)が、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-C2〜C4アルコキシ-、C1〜C4アルコキシ-C1〜C4アルコキシ、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、且つ、
R4及びR7の他方が、Hである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R4及びR7のうちの1個が、Hであり、且つR4及びR7の他方が、H、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2〜C4アルコキシ)-、アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C2〜C4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1〜C4アルキル)-、フェニル(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCONH(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CONH-、アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CONH-、ヒドロキシ(C1〜C4アルキル)CON(C1〜C4アルキル)-、HO2C(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)OCO(C1〜C4アルコキシ)-、H2NCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)HNCO(C1〜C4アルコキシ)-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)NCO(C1〜C4アルコキシ)-、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、及び-NHSO2(C1〜C4アルキル)
から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R4及びR7が、それぞれ独立して、H又は5〜6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R5が、-CON(Ri)(Rj)であり、且つR6がHであり、Riが、H又はC1〜C4アルキルであり且つRjが、H又はC1〜C4アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R6が、Hである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール又は場合により置換されている9員ヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
R8が、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、又は場合により置換されているC2〜C6アルケニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
式(II):
【化２】
2019510802.tif 000154
を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩、又はその互変異性体。
【請求項１８】
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
1-(4-アミノブチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
メチル4-((4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート;
メチル2-アミノ-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート;
(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-モルホリノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
tert-ブチル(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)カルバメート;
(R)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-ペンチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソブチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソペンチル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-N-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-ブチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
4-(シアノメチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3-プロピル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(モルホリノメチル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(tert-ブトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-((ジメチルアミノ)メチル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-6-(プロパ-1-エン-1-イル)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(3-シクロプロピル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メチル-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
7-エトキシ-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-イソプロポキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-(3-(ピリジン-3-イル)プロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-モルホリノ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
ベンジル(3-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロピル)カルバメート;
7-(2-アミノエトキシ)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(3-ヒドロキシフェネチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-フェネチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,3-ジエチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-アリル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(4-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ブチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-イソプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-4-ヒドロキシ-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド;又は
2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
又はその互変異性体、
又はその塩である、化合物。
【請求項１９】
塩が、前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
治療に使用されるための、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
感染症の処置のための医薬品製造における、請求項19に記載の化合物、その互変異性体又は薬学的に許容される塩の使用であって、感染症が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)及びインフルエンザから選択される、使用。
【請求項２３】
感染症が、HBVである、請求項22に記載の化合物、その互変異性体又は薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
感染症の処置方法であって、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む方法。
【請求項２５】
感染症が、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)及びインフルエンザから選択される、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
感染症が、HBVである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
ワクチンアジュバントとして使用されるための、請求項19に記載の化合物、その互変異性体又は薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
疾患の処置又は防止のための抗原又は抗原性組成物を含むワクチン組成物の製造における、請求項19に記載の化合物、その互変異性体又は薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９４】
【表１２】
2019510802.tif 000155
である。
（付記）
（付記１）
式(I):
【化１３１】
2019510802.tif 000156
[式中、
Raは、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルケニル、又はC1〜C4アルキニルであり、
R1は、場合により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記場合により置換されているC1〜C6アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、及び-OCONRcRdから選択される置換基により場合により置換されており、
R2は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、又はシクロプロピルであり、
R3は、H、ハロゲン、又はC1〜C4アルキルであり、
R4及びR7は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、ハロ(C1〜C6アルキル)、ハロ(C1〜C6アルコキシ)-、ヒドロキシル、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1〜C2アルキル)-N(Rh)(Rf)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、及び場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記場合により置換されている(C1〜C6アルキル)、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)オキシ-、場合により置換されている(C1〜C6アルキル)アミノ-及び場合により置換されている(C1〜C6アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-の(C1〜C6アルキル)は、それぞれ独立して、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキル及び場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール基から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、前記場合により置換されているフェニル、5〜6員ヘテロシクロアルキル又は5〜6員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rd
から選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
前記場合により置換されている5〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、C1〜C4アルキル、ハロ(C1〜C4アルキル)、ヒドロキシ-(C1〜C4アルキル)-、ハロ(C1〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2〜C4アルコキシ)-、C1〜C4アルコキシ-(C1〜C4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、及び-CO2Rdから選択される1〜4個の置換基により場合により置換されており、
R5及びR6のうちの1個は-CON(Ri)(Rj)であり、且つR5及びR6の他方はH、-CN、-OH、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ-、及びC1〜C4アルケニル-から選択されるか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR4と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R5は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR6と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR5と一緒になって5〜6員複素環を形成するか、又は
R6は-CON(Ri)(Rj)であり、且つ(Ri)はR7と一緒になって5〜6員複素環を形成し、
R8は、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、ハロ(C1〜C6アルキル)、場合により置換されているC2〜C6アルケニル、場合により置換されているC2〜C6アルキニル、場合により置換されているC3〜C6シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロアリール、場合により置換されている9〜10員ヘテロアリール、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-C3〜C6シクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-フェニル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-4〜6員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている-C1〜C4アルキル-5〜6員ヘテロアリール、又は場合により置換されている-C1〜C4アルキル-9〜10員ヘテロアリールであり、
前記場合により置換されているC1〜C6