(57)【要約】対象の子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経を治療するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を投与することを含む、方法。本開示は、対象において月経出血を減少させるための方法、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくするための方法、対象において性ホルモンを抑制するための方法、対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法、及び子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症を有する対象における性欲減退の症状を軽減させるための方法を有する。更に提供されるのは、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫または過多月経の１つ以上の状態または症状について治療を受けている閉経前女性において、血中グルコースプロファイルを維持する方法、脂質プロファイルを維持する方法、及び／または骨密度を維持する方法；ならびに避妊の方法及び不妊症を治療する方法である。【選択図】図１７４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤。
【請求項２】
前記治療が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項１に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３】
前記プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、請求項１または２に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４】
前記組み合わせ製剤が、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５】
前記組み合わせ製剤が、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項６】
前記組み合わせ製剤が、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項７】
前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、前記組み合わせ製剤が約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項８】
前記組み合わせ製剤が、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項９】
前記組み合わせ製剤が、単一の製剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１０】
前記組み合わせ製剤が、同時投与される別個の製剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１１】
前記治療が、前記組み合わせ製剤の投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１２】
前記組み合わせ製剤が、子宮内膜症の治療に使用するためのものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１３】
前記組み合わせ製剤が、子宮腺筋症の治療に使用するためのものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１４】
前記組み合わせ製剤が、子宮筋腫の治療に使用するためのものである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１５】
前記組み合わせ製剤が、過多月経の治療に使用するためのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１６】
前記過多月経が非悪性の病因に関連する、請求項１５に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１７】
前記過多月経が、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上に関連する、請求項１５または１６に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１８】
前記組み合わせ製剤が、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛の治療に使用するためのものである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項１９】
前記疼痛が子宮内膜症に関連する、請求項１８に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項２０】
閉経前女性の骨密度を維持する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、前記閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、前記組み合わせ製剤。
【請求項２１】
前記方法が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項２０に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項２２】
閉経前女性のほてり・のぼせ、寝汗及び他の血管運動神経症状のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、前記閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、前記組み合わせ製剤。
【請求項２３】
前記治療が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項２２に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項２４】
閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持するための方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、前記閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、前記組み合わせ製剤。
【請求項２５】
前記方法が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項２４に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項２６】
前記閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の１つまたは複数が、治療後または治療中に、治療前の前記脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲と比較して、臨床的に意味があるほど変化しない、請求項２４または２５に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項２７】
閉経前女性の外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方を治療するための方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、前記閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、前記組み合わせ製剤。
【請求項２８】
前記方法が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項２７に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項２９】
閉経前女性の頭痛の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、前記閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、前記組み合わせ製剤。
【請求項３０】
前記治療が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項２９に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３１】
前記頭痛が、月経周期に伴う片頭痛である、請求項２９または３０に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３２】
閉経前女性の避妊方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、前記閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、前記組み合わせ製剤。
【請求項３３】
前記方法が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項３２に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３４】
前記プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３５】
前記組み合わせ製剤が、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項２０〜３４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３６】
前記組み合わせ製剤が、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項２０〜３５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３７】
前記組み合わせ製剤が単一の製剤である、請求項２０〜３６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３８】
前記組み合わせ製剤が、同時投与される別個の製剤を含む、請求項２０〜３６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項３９】
前記組み合わせ製剤が、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、請求項２０〜３８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４０】
前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、前記組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、請求項２０〜３９のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４１】
前記組み合わせ製剤が、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、請求項２０〜４０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４２】
前記方法が、前記組み合わせ製剤の投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、請求項２０〜４１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４３】
閉経前女性において、少なくとも１２週間または少なくとも２４週間、無月経を達成する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤。
【請求項４４】
前記方法が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項４３に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４５】
閉経前女性の受胎能の改善または流産を予防する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、前記女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、前記組み合わせ製剤。
【請求項４６】
前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で経口投与することと、前記女性が受胎を試みるか、再度試みる間、少なくとも４週間、前記治療を中断することとを含む、請求項４５に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４７】
閉経前女性の貧血の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤。
【請求項４８】
前記方法が、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、請求項４７に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項４９】
前記閉経前女性が過多月経を経験している、請求項４３〜４８のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５０】
前記過多月経が非悪性の病因に関連する、請求項４９に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５１】
前記閉経前女性が、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症、過多月経、または子宮類線維腫、子宮内膜症もしくは腺筋症のうちの１つ以上に関係する症状のうちの１つ以上を有する、請求項４３〜５０のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５２】
前記組み合わせ製剤の投与が、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続する間、１日１回である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５３】
前記組み合わせ製剤の投与が、受胎及び妊娠のために一時中断される、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５４】
投与が出産後に再開される、請求項５３に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５５】
前記組み合わせ製剤が食前に投与される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５６】
前記投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５７】
前記組み合わせ製剤が、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に投与される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５８】
前記組み合わせ製剤が、１つ以上の即時放出製剤として投与される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項５９】
閉経前女性の症候性子宮筋腫または子宮内膜症の治療における同時使用または順次使用のための、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせ製剤。
【請求項６０】
前記治療が、前記女性に前記組み合わせ製剤を１日１回投与することを含む、請求項５９に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項６１】
前記組み合わせ製剤の投与が子宮内膜を抑制する、請求項５９または６０に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項６２】
前記組み合わせ製剤が単一の製剤である、請求項５９〜６１のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項６３】
約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇのエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性のほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせ製剤であって、前記治療は、前記閉経前女性に前記組み合わせ製剤を投与することを含む、前記組み合わせ製剤。
【請求項６４】
前記組み合わせ製剤の投与が子宮内膜組織を抑制する、請求項６３に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【請求項６５】
子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項６６】
前記プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記組み合わせが、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記組み合わせが、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項６５〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記組み合わせが、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、請求項６５〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、前記組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、請求項６５〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記組み合わせが、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、請求項６５〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記組み合わせが単一の製剤である、請求項６５〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記組み合わせが、同時投与される別個の製剤を含む、請求項６５〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記治療が、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす、請求項６５〜７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される、請求項６５〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記組み合わせの毎日の投与から投与までの間の前記閉経前女性の血清中エストラジオール濃度が、約２０ｐｇ／ｍｌ〜約５０ｐｇ／ｍｌである、請求項６５〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される、請求項６５〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記組み合わせの毎日の投与から投与までの間の前記閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項６５〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、請求項６５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記閉経前女性が、治療中及び／または治療後に、貧血、過多月経、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される症状のうちの１つ以上の改善を経験する、請求項６５〜７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記閉経前女性が、子宮内膜症の治療を受けている、請求項６５〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記閉経前女性が、子宮腺筋症の治療を受けている、請求項６５〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記閉経前女性が、子宮筋腫の治療を受けている、請求項６５〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方が、治療中及び／または治療後に、治療前の前記子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方と比較して、減少する、請求項６５〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
過多月経を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項８６】
前記過多月経が非悪性の病因に関連する、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記過多月経が、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上に関連する、請求項８５または８６に記載の方法。
【請求項８８】
子宮筋腫を有する閉経前女性の場合、前記子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方が、治療中及び／または治療後に、治療前の前記子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方と比較して、減少する、請求項８５〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項９０】
前記疼痛が子宮内膜症に関連する、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、請求項８５〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記組み合わせが、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項８５〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記組み合わせが、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項８５〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記組み合わせが単一の製剤である、請求項８５〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記組み合わせが、同時投与される別個の製剤を含む、請求項８５〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記組み合わせが、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、請求項８５〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、前記組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、請求項８５〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記組み合わせが、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、請求項８５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記治療が、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす、請求項８５〜９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される、請求項８５〜９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記組み合わせの毎日の投与から投与までの間の前記閉経前女性の血清中エストラジオール濃度が、２０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌである、請求項８５〜１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される、請求項８５〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記組み合わせの毎日の投与から投与までの間の前記閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項８５〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、請求項８５〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記閉経前女性が、治療中及び／または治療後に、貧血、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される症状のうちの１つ以上の改善を経験する、請求項８５〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
治療が中断された後、前記閉経前女性が受胎または出産する、請求項６５〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記閉経前女性が、治療前に、１回以上の流産もしくは受胎不能またはこれらの組み合わせを経験した、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
骨密度を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項１０９】
ほてり・のぼせ、寝汗、またはほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状のうちの１つ以上を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項１１０】
脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含み、前記閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の１つまたは複数が、治療後または治療中に、治療前の前記脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲と比較して、臨床的に意味があるほど変化しない、前記方法。
【請求項１１１】
外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項１１２】
頭痛を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項１１３】
前記頭痛が、月経周期に伴う片頭痛である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
避妊を必要とする閉経前女性における避妊の方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項１１５】
前記プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、請求項１０８〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記組み合わせが、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０８〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記組み合わせが、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１０８〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記組み合わせが単一の製剤である、請求項１０８〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記組み合わせが、同時投与される別個の製剤を含む、請求項１０８〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記組み合わせが、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、請求項１０８〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、前記組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、請求項１０８〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記組み合わせが、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、請求項１０８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記治療が、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす、請求項１０８〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される、請求項１０８〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記組み合わせの毎日の投与から投与までの間の前記閉経前女性の血清中エストラジオール濃度が、２０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌである、請求項１０８〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される、請求項１０８〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、前記組み合わせの毎日の投与から投与までの間の前記閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項１０８〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
子宮筋腫を有する閉経前女性の場合、前記子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方が、治療中及び／または治療後に、治療前の前記子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方と比較して、減少する、請求項１０８〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、請求項１０８〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記閉経前女性が、治療中及び／または治療後に、貧血、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される症状のうちの１つ以上の改善を経験する、請求項１０８〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
無月経を必要とする閉経前女性において、少なくとも１２週間または少なくとも２４週間、無月経を達成する方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【請求項１３２】
流産を予防することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアによる治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することと、前記女性が受胎を再度試みる間、少なくとも４週間、前記治療を中断することとを含む、前記方法。
【請求項１３３】
受胎能を改善することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することと、前記閉経前女性が受胎を試みる間、少なくとも４週間の期間、前記治療を中断することとを含む、前記方法。
【請求項１３４】
治療が中断された後、前記閉経前女性が受胎または出産する、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記閉経前女性が、治療前に、１回以上の流産、受胎不能またはこれらの組み合わせを経験した、請求項１３３または１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
貧血の治療を必要とする閉経前女性において、貧血を治療する方法であって、それを必要とする前記閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または２４週間連続で、経口投与することを含む、前記方法。
【請求項１３７】
前記閉経前女性が過多月経を経験している、請求項１３１〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
前記過多月経が非悪性の病因に関連する、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記閉経前女性が、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症、過多月経、または子宮類線維腫、子宮内膜症もしくは腺筋症のうちの１つ以上に関係する症状のうちの１つ以上を有する、請求項１３１〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記組み合わせの投与が、少なくとも連続４８週間、少なくとも連続７２週間、または少なくとも連続９６週間にわたって、１日１回である、請求項６５〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記組み合わせの投与が、受胎及び妊娠のために一時中断される、請求項６５〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
投与が出産後に再開される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記組み合わせが食前に投与される、請求項６５〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、請求項６５〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記組み合わせが、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に投与される、請求項６５〜１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記組み合わせが、１つ以上の即時放出製剤として投与される、請求項６５〜１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
治療中及び／または治療後の前記閉経前女性の骨密度が、治療前の前記閉経前女性の骨密度の±２％以内である、請求項６５〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４８】
症候性子宮筋腫または子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法であって、前記女性に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせを１日１回投与することを含み、前記組み合わせの投与は、子宮内膜を抑制する、前記方法。
【請求項１４９】
前記組み合わせが、前記子宮筋腫または子宮内膜症の症状を治療し、ほてり・のぼせ、骨密度低下及び他の血管運動神経症状のうちの１つ以上を含む、１つ以上の副作用を軽減するのに有効である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
前記組み合わせが単一の製剤である、請求項１４８または１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性を治療する方法であって、前記閉経前女性に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせを投与することを含み、前記組み合わせの投与が、子宮内膜組織を抑制する、前記方法。
【請求項１５２】
閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１５３】
閉経前女性における過多月経の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１５４】
閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１５５】
閉経前女性の骨密度を維持する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１５６】
閉経前女性におけるほてり・のぼせ、寝汗及び他の血管運動神経症状のうちの１つ以上の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１５７】
閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１５８】
閉経前女性における外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１５９】
閉経前女性における頭痛の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１６０】
閉経前女性における避妊のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１６１】
前記閉経前女性が、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアによる治療を受けたことがある、請求項１５５〜１６０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６３】
閉経前女性において無月経を達成する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１６４】
閉経前女性における流産を予防する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１６５】
閉経前女性における受胎能を改善する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１６６】
閉経前女性における貧血の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１６７】
前記薬剤が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの前記Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの前記エストラジオールまたは等量の前記エストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇの前記プロゲスチンとを含有する、請求項１５２〜１６６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６８】
閉経前女性における症候性子宮筋腫または子宮内膜症を治療する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及び酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンの使用。
【請求項１６９】
前記薬剤が、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの前記Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの前記エストラジオールまたは等量の前記エストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの前記酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとを含有する、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７０】
約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇのエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性を治療する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及び酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンの使用であって、前記薬剤が、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの前記Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇの前記エストラジオールまたは等量の前記エストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの前記酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとを含有する、前記使用。
【請求項１７１】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項１〜１１、１８もしくは１９のいずれか一項に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または請求項８０、８９〜１０７もしくは１３０のいずれか一項に記載の方法；または請求項１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１７２】
前記疼痛が性交疼痛である、請求項１〜１１、１８もしくは１９のいずれか一項に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または請求項８０、８９〜１０７もしくは１３０のいずれか一項に記載の方法；または請求項１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１７３】
前記疼痛が排尿に伴う疼痛である、請求項１〜１１、１８もしくは１９のいずれか一項に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または請求項８０、８９〜１０７もしくは１３０のいずれか一項に記載の方法；または請求項１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１７４】
前記疼痛が排便に伴う疼痛である、請求項１〜１１、１８もしくは１９のいずれか一項に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または請求項８０、８９〜１０７もしくは１３０のいずれか一項に記載の方法；または請求項１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【請求項１７５】
前記閉経前女性が、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、請求項３２〜４２のいずれか一項に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または請求項１１４〜１３０のいずれか一項に記載の方法；または請求項１６０に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４０２，０３４号、２０１６年９月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４０２，０５５号、２０１６年９月３０日に出願された米国特許仮出願第６２／４０２，１５０号、２０１７年５月１日に出願された米国特許仮出願第６２／４９２，８３９号、及び２０１７年７月３日に出願された米国特許仮出願第６２／５２８，４０９号の利益を主張するものであり、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、概して、エストロゲン感受性状態を治療する方法に関し、より具体的には、それを必要とする対象における子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛を治療する方法に関する。本開示はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト投与の１つ以上の副作用を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
生殖器系のホルモン感受性疾患（子宮筋腫、子宮内膜症及び子宮腺筋症など）は、多くの女性の生活の質に著しい影響を与えることがある。これらの状態において、エストロゲン及びプロゲステロンなどのホルモンは、症状の重症度及び／または頻度に影響し得る。
【０００４】
例えば、子宮筋腫は、生殖可能年齢の女性の約２５％において、子宮の筋肉壁内に成長する良性のエストロゲン感受性腫瘍（筋腫）である。ほとんどの子宮筋腫は無症候性であるが、子宮筋腫を有する女性の約２５％が治療を要する症状を発症する。類線維腫の成長の調節には、個体の遺伝的素因に加えて、エストロゲン、プロゲステロン及びヒト成長ホルモンの全てが重要な役割を果たし得る。子宮筋腫は、多くの場合は無症候性である良性腫瘍であるが、消耗性症状、例えば、異常な子宮出血、量の多い期間または痛みのある期間、貧血、腹痛、腰痛、腹囲増大及び腹部膨満、頻尿または尿閉、便秘または痛みを伴う排便、妊娠損失、痛みを伴う性交、また、場合によっては不妊症などを引き起こすことがある。子宮内膜症は、子宮内膜由来の細胞が子宮腔の外側、最も一般的には卵巣上で成長する、婦人科系の病態である。子宮内膜症は、慢性かつ通常は進行性である疾患であり、生殖可能年齢の女性にほぼ独占的に発生し、非月経時骨盤痛、月経困難、性交疼痛及び不妊症を引き起こし得る。推定罹患率は、妊娠可能女性で１０％、不妊女性で２０％〜４０％である。子宮の外にある子宮内膜症病変は、子宮内膜病変と同様のホルモン応答性パターンを示す。月経周期中、病変は、成長し、分化し、腹部へと流れることにより、非月経時骨盤痛、月経中の痛み、痛みを伴う性交、また、場合によっては不妊症につながり得る一連の炎症性事象を誘発する。子宮腺筋症は、子宮内膜症とは異なり、子宮内膜組織が子宮筋層（子宮の筋肉層）内に認められる状態である。子宮腺筋症の患者は、他の症状のなかでも、過多月経（ＨＭＢ）及び慢性疼痛を経験し得る。
【０００５】
これらの状態に対する非外科的治療には、非ステロイド性抗炎症薬、経口避妊薬及びＧｎＲＨアゴニストが含まれ得る。外科的介入は、子宮摘出術及び筋腫切除術を含み得、非外科的治療が症状の治療に失敗するか、有効でなくなったときに用いられ得る。
【０００６】
これらの状態は、ホルモン感受性であるので、例えば、ＧｎＲＨアゴニスト（ＧｎＲＨ受容体アゴニスト）またはＧｎＲＨアンタゴニスト（ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト）を使用した、エストロゲンまたはプロゲステロンなどの１つ以上のホルモンを調節することを含む治療方法に関心が寄せられている。ホルモン抑制による重篤な副作用を回避しながら、１つ以上の症状を緩和するようにエストロゲンとプロゲステロンのバランスを取ることは、困難である。例えば、エストラジオール濃度が特定の閾値を下回ると、骨密度（ＢＭＤ）の低下が生じ得る。経時的な骨密度の低下は、骨折の増加または骨粗鬆症などの深刻な悪影響を生じ得る。エストロゲンを同時に抑制することなく、プロゲステロンを抑制すると、子宮内膜癌の危険因子である子宮内膜増殖症を引き起こす可能性がある。逆に、エストロゲンまたはプロゲステロン感受性の症状及び疾患は、エストロゲンまたはプロゲステロンの濃度が治療上限値を上回ると悪化することがある。これらのホルモン相互作用のバランスを取ることは、ホルモン応答性の婦人科系状態が同じ濃度のエストロゲンまたはプロゲステロンに全て応答するわけではないので、状態自体の感受性により更に複雑になる。例えば、いくつかの状態は、エストロゲンに対して、階層関係の応答性を示し、筋腫（例えば、子宮筋腫）は、一般に、子宮内膜症よりもエストロゲンに対する応答性が高い（Ｒ．Ｌ．Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ（１９９２），１６６（２）：７４０−７４５参照）。加えて、ある状態のいくつかの症状は、プロゲステロンを抑制することによって容易に軽減できるが、同じ状態の他の症状は、エストロゲン抑制に容易に応答し得る。したがって、２つ以上の状態もしくは２つ以上の症状、またはこれらの組み合わせを治療するために使用することができる療法の開発は、困難である。
【０００７】
子宮内膜症及び子宮筋腫などの良性の性ホルモン依存性婦人科系疾患の治療には、リュープロレリン酢酸塩（ＬＵＰＲＯＮ及びＬＵＰＡＮＥＴＡの商標でＡｂｂＶｉｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｉｎｃ．により販売）などのＧｎＲＨペプチドアゴニストが一般に使用されている。しかしながら、一般に、性ホルモン分泌に対するＧｎＲＨアゴニストの抑制作用に先立って、ゴナドトロピン分泌の一過性亢進が生じる。次いで、下垂体における応答性の低下（脱感作）と、下垂体性ホルモンである黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌低下とが生じる。ＧｎＲＨアゴニストによって引き起こされるホルモンの初期増加は、症状の一次的悪化につながることがあり、臨床フレアとして知られている。ＬＨ及びＦＳＨが超生理学的な量で分泌される、この初期の刺激（またはフレア）段階は、性ステロイド依存性疾患において不利であり得る。症状の一時的な悪化には、ＨＭＢの悪化が含まれ得る。ＧｎＲＨアゴニスト療法の有効性は、初回投与後３〜４週間まで現れ始めない。更に、ＧｎＲＨアゴニストによる治療の結果として生じる完全なエストロゲン枯渇は、許容されない副作用、特に、骨密度低下の加速をもたらすことがある。ＧｎＲＨアゴニストはまた、それらがペプチドであることから、経口投与することができない。加えて、これらのアゴニストは、デポー製剤としてのみ利用可能であり、効果が消えるまで数ヶ月を要し得る。
【０００８】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ダウンレギュレーション及び脱感作の代わりに、性腺刺激ホルモン産生細胞の細胞膜上にあるＧｎＲＨ受容体に対する古典的な競合的遮断を示す。ＧｎＲＨ受容体の阻害は、ゴナドトロピンの放出を低下させ、これにより、女性において、エストロゲン及びプロゲステロンの下流産生を減少させる。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨアゴニストよりも作用開始が迅速であり、ホルモン抑制を素早く達成することができる。いかなる本質的なアゴニスト活性がなければ、ＧｎＲＨアゴニストに関連した臨床フレアは、完全に回避され得る。更に、ＧｎＲＨアンタゴニストの作用は、可逆的であり、中断後には性腺機能の迅速な回復をもたらすことができる。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストは、患者及びその医師に、より優れた制御を提供し、ホルモン抑制によるいかなる望ましくない副作用も排除することができる。
【０００９】
個々の患者ベースにおいて、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療戦略は、低用量のアンタゴニスト（例えば、低用量のエラゴリックス）もしくはアドバックを伴う高用量（依然として最大抑制用量ではない用量）のいずれか、またはＯｂｓｅｖａにより採用されたアプローチ（個々の患者における漸増）を用いて、「針に糸を通す」ようになされている。多くの女性がこれらの治療に十分に応答しない。したがって、現行のＧｎＲＨアンタゴニスト治療は、女性の応答に著しいばらつきがあり、これは、ＧｎＲＨアンタゴニストによる抑制が不完全なことによって引き起こされる。おそらく、本方法及び本使用は、女性全体に対し、ＧｎＲＨアンタゴニストによる抑制が不完全なことによって引き起こされるばらつきの原因を回避することができる。回避できない場合には、組み合わせて投与されるホルモン投与によって引き起こされるばらつきに加えて、ばらつきが積み重なることになる。非常に抑制的な投与量を用いる場合、不完全な抑制によって引き起こされるばらつきは、最小に抑えられ、または排除することができ、ばらつきは、ホルモン投与に起因するもののみとなり得る。
【００１０】
性ホルモン濃度を抑制する有効成分とホルモン補充療法剤を組み合わせて、骨密度低下に対する有効成分の影響を軽減する試みが行われてきた。しかしながら、既存のＧｎＲＨアゴニストは、一般に、ホルモン補充療法剤とは別の製剤で提供される（例えば、注射剤の後に、カプセル剤または錠剤のいずれかが提供される）。これは、有効成分だけでなく、別の製剤であるホルモン補充療法剤も服用することを忘れないようにしなければならない対象にとって、コンプライアンスの問題を引き起こすものである。コンプライアンスの欠如に起因するあらゆる有害作用（例えば、骨密度低下）が長期間にわたって経験されることから、これは、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストの長期的な投与に関する安全上の重大な懸念を提示する。これらの理由及び更なる理由から、米国食品医薬品局は、これまでにＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストの長期的投与レジメンを許可していない。上述のとおり、ＧｎＲＨアゴニスト治療は、典型的に、初期の「フレア」期間がある。ＧｎＲＨアゴニスト治療の開始時からホルモン補充療法剤を投与すると、ホルモン性フレア症状が更に悪化する可能性がある。フレア後にホルモン濃度が抑制されるまでホルモン補充療法剤の投与を待つことでも、依然として血管運動神経症状及び他の症状が生じ得る。選択的プロゲステロン受容体調節薬（ＳＰＲＭ）は、ホルモン作用を調節するために使用され得る化合物の更に別のクラスである。ＳＰＲＭは、プロゲステロン受容体に対して、組織特異的にアンタゴニスト作用とアゴニスト作用の組み合わせを有し得る剤である。
【００１１】
子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症などのホルモン応答性状態の治療において、ホルモン、症状及び副作用のバランスを取ることは、上述のように、困難であり得る。任意のＧｎＲＨアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニストまたはＳＰＲＭとホルモン補充療法剤とを組み合わせただけでは、１つ以上の症状を適切に治療するのに十分なホルモン抑制が得られず、あるいは、１つ以上の有害な副作用を回避するのに十分な高さのホルモン濃度を維持することができない。場合によっては、対象における１つ以上のホルモン血漿中濃度は、１日の間に変動し得るため、適切な治療も特定の副作用の回避も達成されない。他の場合において、数ヶ月間などの長期間にわたるばらつきまたは不均衡は、療法を３、６または１２ヶ月超などの長期間にわたって使用する妨げになることがある。例えば、いくつかの療法は、断続的な使用としてのみ指示され、子宮内膜増殖症または骨密度低下などの有害な副作用の危険性を低下させるために、対象に対して一定期間の治療停止を求めている。これらの療法による治療はまた、超音波検査、子宮内膜組織診及び／または骨密度測定などの、望ましくない副作用の更なるモニタリングを必要とし得る。
【００１２】
したがって、子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症、または当該状態に伴う症状などのホルモン感受性婦人科系状態を治療するための方法であって、当該状態または症状を効果的に治療し、ＧｎＲＨアンタゴニストに通常随伴する１つ以上の副作用を最小限に抑えるか、または回避し、ＧｎＲＨアンタゴニストを長期療法として、また、侵襲性外科的処置の代替として、安全に使用することができるような適切な投与を保証するのに役立つ方法が必要とされている。更に、好ましくは１日１回、経口投与することができる非ペプチド製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【００１３】
ホルモン濃度を下げるために特定の投与量のＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによってホルモンの目標範囲を達成することを試みるのではなく、本方法及び本使用は、本明細書に記載されるホルモン薬剤と組み合わせたときに、本明細書に記載される、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症などの症状を治療することと、それと同時にＧｎＲＨアンタゴニスト治療に通常随伴する副作用の影響を最小限に抑えることとの両方に有効である範囲のホルモン濃度を一貫して提供することができる、非常に抑制的な投与量を採用し得る。したがって、この非常に抑制的な投与量は、本明細書に記載される方法及び使用のように採用した場合、ホルモン投与と組み合わせたとき、多くの女性に対して、エストラジオール濃度の狭い分布をもたらし得、本明細書に記載される状態の症状に対しても有効でありながら、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療の１つ以上の副作用を最小限に抑えることに対しても有効である。
【００１４】
一態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤である。
【００１５】
いくつかの変形形態において、治療は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。ある特定の変形形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。更なる他の変形形態において、組み合わせ製剤は、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む。他の変形形態において、組み合わせ製剤は、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００１６】
いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む。他の変形形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせ製剤は、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【００１７】
他の変形形態において、組み合わせ製剤は、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【００１８】
ある特定の変形形態において、組み合わせ製剤は、単一の製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）である。他の変形形態において、組み合わせ製剤は、同時投与される別個の製剤を含む。
【００１９】
更なる他の変形形態において、治療は、組み合わせ製剤の投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む。
【００２０】
いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、子宮内膜症の治療に使用するためのものである。他の変形形態において、組み合わせ製剤は、子宮腺筋症の治療に使用するためのものである。更なる他の変形形態において、組み合わせ製剤は、子宮筋腫の治療に使用するためのものである。
【００２１】
いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、過多月経の治療に使用するためのものである。ある特定の変形形態において、過多月経は、非悪性の病因に関連する。いくつかの変形形態において、過多月経は、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上に関連する。
【００２２】
いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛の治療に使用するためのものである。ある特定の変形形態において、疼痛は、子宮内膜症に関連する。いくつかの変形形態において、疼痛は、慢性疼痛、性交疼痛、排便に伴う疼痛、または排尿に伴う疼痛である。
【００２３】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の骨密度を維持する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤である。いくつかの変形形態において、方法は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。
【００２４】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性のほてり・のぼせ、寝汗及び他の血管運動神経症状のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤である。いくつかの変形形態において、治療は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。
【００２５】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持するための方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤である。
【００２６】
いくつかの変形形態において、方法は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。
【００２７】
他の変形形態において、閉経前女性の脂質プロファイルもしくは血中グルコース範囲または複数は、治療後または治療中に、治療前の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲と比較して、臨床的に意味があるほど変化しない。
【００２８】
更なる態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方を治療するための方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤である。いくつかの変形形態において、方法は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。
【００２９】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の頭痛の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤である。
【００３０】
いくつかの変形形態において、治療は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。
【００３１】
ある特定の変形形態において、頭痛は、月経周期に伴う片頭痛である。
【００３２】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、避妊を必要とする閉経前女性の避妊方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤である。
【００３３】
いくつかの変形形態において、方法は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。
【００３４】
上記態様のいずれかのいくつかの変形形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。ある特定の変形形態において、組み合わせ製剤は、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む。また更なる変形形態において、組み合わせ製剤は、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００３５】
いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、単一の製剤である。他の変形形態において、組み合わせ製剤は、同時投与される別個の製剤を含む。
【００３６】
いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む。他の変形形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【００３７】
ある特定の変形形態において、組み合わせ製剤は、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【００３８】
いくつかの変形形態において、方法は、組み合わせ製剤の投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む。
【００３９】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性において、少なくとも１２週間または少なくとも２４週間、無月経を達成する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤である。いくつかの変形形態において、方法は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で経口投与することを含む。
【００４０】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の受胎能の改善または流産を予防する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤である。いくつかの変形形態において、方法は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で経口投与することと、女性が受胎を試みるか、再度試みる間、少なくとも４週間、治療を中断することとを含む。
【００４１】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の貧血の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤である。一変形形態において、方法は、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む。
【００４２】
いくつかの変形形態において、閉経前女性は、過多月経を経験している。ある特定の変形形態において、過多月経は、非悪性の病因に関連する。
【００４３】
更なる他の変形形態において、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症のうちの１つ以上に関係する症状のうちの１つ以上を有する。
【００４４】
上記態様のいずれかのいくつかの変形形態において、組み合わせ製剤の投与は、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続する間、１日１回である。
【００４５】
ある特定の変形形態において、組み合わせ製剤の投与は、受胎及び妊娠のために一時中断される。いくつかの変形形態において、投与は、出産後に再開される。
【００４６】
他の変形形態において、組み合わせ製剤は、食前に投与される。いくつかの変形形態において、投与は、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる。ある特定の変形形態において、組み合わせ製剤は、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に投与される。
【００４７】
いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、１つ以上の即時放出製剤として投与される。
【００４８】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の症候性子宮筋腫または子宮内膜症の治療における同時使用または順次使用のための、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせ製剤である。
【００４９】
いくつかの変形形態において、治療は、当該女性に組み合わせ製剤を１日１回投与することを含む。ある特定の変形形態において、組み合わせ製剤の投与は、子宮内膜を抑制する。いくつかの変形形態において、組み合わせ製剤は、単一の製剤である。
【００５０】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇのエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性のほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせ製剤であって、ここで、治療は、当該閉経前女性に組み合わせ製剤を投与することを含む、組み合わせ製剤である。一変形形態において、組み合わせ製剤の投与は、子宮内膜組織を抑制する。
【００５１】
一態様において、提供されるのは、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア（化合物１）または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。いくつかの変形形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。
【００５２】
いくつかの変形形態において、閉経前女性は、子宮内膜症の治療を受けている。他の変形形態において、閉経前女性は、子宮腺筋症の治療を受けている。また更なる変形形態において、閉経前女性は、子宮筋腫の治療を受けている。
【００５３】
別の態様において、提供されるのは、過多月経を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００５４】
いくつかの変形形態において、過多月経は、非悪性の病因に関連する。ある特定の変形形態において、過多月経は、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上に関連する。
【００５５】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００５６】
いくつかの変形形態において、疼痛は、子宮内膜症に関連する。いくつかの変形形態において、疼痛は、慢性疼痛、性交疼痛、排便に伴う疼痛、または排尿に伴う疼痛である。
【００５７】
前述の方法のある特定の変形形態において、治療が中断された後、当該閉経前女性は、受胎または出産する。いくつかの変形形態において、閉経前女性は、治療前に、１回以上の流産もしくは受胎不能またはこれらの組み合わせを経験した。
【００５８】
一態様において、提供されるのは、骨密度を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００５９】
別の態様において、提供されるのは、ほてり・のぼせ、寝汗、またはほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状のうちの１つ以上を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００６０】
更に別の態様において、提供されるのは、脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含み、閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の１つまたは複数は、治療後または治療中に、治療前の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲と比較して、臨床的に意味があるほど変化しない、方法である。
【００６１】
別の態様において、提供されるのは、外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００６２】
更に別の態様において、提供されるのはまた、頭痛を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。いくつかの変形形態において、頭痛は、月経周期に伴う片頭痛である。
【００６３】
一態様において、提供されるのは、避妊を必要とする閉経前女性における避妊の方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００６４】
上記方法のいずれかのある特定の変形形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。他の変形形態において、組み合わせは、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む。ある特定の変形形態において、組み合わせは、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００６５】
上に記載される方法のいずれかのいくつかの変形形態において、組み合わせは、単一の製剤である。上に記載される方法の他の変形形態において、組み合わせは、同時投与される別個の製剤を含む。
【００６６】
上記方法のいずれかの他の変形形態において、組み合わせは、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む。
【００６７】
上記方法のいずれかの更なる他の変形形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【００６８】
上記方法のいずれかのある特定の変形形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【００６９】
上記方法のいずれかのいくつかの変形形態において、当該治療は、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす。
【００７０】
上記方法のいずれかの他の変形形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生は、抑制される。
【００７１】
上記方法のいずれかの更なる他の変形形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、２０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌである。
【００７２】
上記方法のいずれかのある特定の変形形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生は、抑制される。
【００７３】
上記方法のいずれかの更なる他の変形形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍｌ未満である。
【００７４】
上記方法のいずれかのいくつかの変形形態において、子宮筋腫を有する閉経前女性の場合、子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方が、治療中及び／または治療後に、治療前の子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方と比較して、減少する。
【００７５】
上記方法のいずれかのある特定の変形形態において、方法は、組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む。
【００７６】
上記方法のいずれかのいくつかの変形形態において、閉経前女性は、治療中及び／または治療後に、貧血、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される症状のうちの１つ以上の改善を経験する。いくつかの変形形態において、疼痛は、慢性疼痛である。他の変形形態において、疼痛は、性交疼痛である。また更なる変形形態において、疼痛は、排便痛または排尿痛である。
【００７７】
一態様において、提供されるのは、無月経を必要とする閉経前女性において、少なくとも１２週間または少なくとも２４週間、無月経を達成する方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００７８】
別の態様において、提供されるのは、流産を予防することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することと、女性が受胎を再度試みる間、少なくとも４週間、治療を中断することとを含む、方法である。
【００７９】
更に別の態様において、提供されるのは、受胎能を改善することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することと、閉経前女性が受胎を試みる間、少なくとも４週間の期間、治療を中断することとを含む、方法である。いくつかの変形形態において、治療が中断された後、当該閉経前女性は、受胎または出産する。ある特定の変形形態において、閉経前女性は、治療前に、１回以上の流産、受胎不能またはこれらの組み合わせを経験した。
【００８０】
一態様において、提供されるのは、貧血の治療を必要とする閉経前女性において、貧血を治療する方法であって、閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法である。
【００８１】
ある特定の変形形態において、閉経前女性は、過多月経を経験している。いくつかの変形形態において、過多月経は、非悪性の病因に関連する。
【００８２】
上記方法のいくつかの変形形態において、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症のうちの１つ以上に関係する症状のうちの１つ以上を有する。
【００８３】
上記方法のいずれかのある特定の変形形態において、組み合わせの投与は、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続する間、１日１回である。
【００８４】
上記方法のいずれかの他の変形形態において、組み合わせの投与は、受胎及び妊娠のために一時中断される。いくつかの変形形態において、投与は、出産後に再開される。
【００８５】
上記方法のいずれかのいくつかの変形形態において、組み合わせは、食前に投与される。上記方法のいずれかの他の変形形態において、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる。上記方法のいずれかのいくつかの変形形態において、組み合わせは、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に投与される。
【００８６】
上記方法のいずれかのある特定の変形形態において、組み合わせは、１つ以上の即時放出製剤として投与される。
【００８７】
上記方法のいずれかの他の変形形態において、治療中及び／または治療後の閉経前女性の骨密度は、治療前の閉経前女性の骨密度の±２％以内である。
【００８８】
別の態様において、本明細書で提供されるのはまた、症候性子宮筋腫または子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法であって、当該女性に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせを１日１回投与することを含み、組み合わせの投与は、子宮内膜を抑制する、方法である。いくつかの変形形態において、組み合わせは、子宮筋腫または子宮内膜症の症状を治療し、ほてり・のぼせ、寝汗、骨密度低下、またはほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状のうちの１つ以上を含む、１つ以上の副作用を軽減するのに有効である。ある特定の変形形態において、組み合わせは、単一の製剤である。
【００８９】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ、寝汗、ほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状、または骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性を治療する方法であって、当該閉経前女性に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせを投与することを含み、組み合わせの投与は、子宮内膜組織を抑制する、方法である。
【００９０】
一態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９１】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における過多月経の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９２】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。いくつかの変形形態において、疼痛は、慢性疼痛、性交疼痛、排便に伴う疼痛、または排尿に伴う疼痛である。
【００９３】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の骨密度を維持する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９４】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性におけるほてり・のぼせ、寝汗及び他の血管運動神経症状のうちの１つ以上の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９５】
一態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９６】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９７】
また更なる態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における頭痛の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９８】
一態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における避妊のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【００９９】
いくつかの変形形態において、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアによる治療を受けたことがある。
【０１００】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性において無月経を達成する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【０１０１】
一態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における流産を予防する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【０１０２】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における受胎能を改善する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【０１０３】
別の態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における貧血の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用である。
【０１０４】
上記使用のいずれかのいくつかの変形形態において、薬剤は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含有する。
【０１０５】
一態様において、本明細書で提供されるのは、閉経前女性における症候性子宮筋腫または子宮内膜症を治療する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及び酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンの使用である。いくつかの変形形態において、薬剤は、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとを含有する。
【０１０６】
更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇのエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性を治療する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及び酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンの使用であって、ここで、薬剤は、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとを含有する、使用である。
【０１０７】
本開示の他の目的及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【０１０８】
本開示の実施形態は、添付の図面を参照しながら以下により十分に説明され、全てではないがいくつかの本開示の実施形態が示される。全体を通して、同じ番号は、同じ要素を指す。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】経血量を評価するための例示的な絵図式出血量評価表スコアシートである。
【図２】子宮筋腫疼痛を測定するための例示的な数値的評価尺度（ＮＲＳ）スコアシートである。
【図３Ａ】図３Ａ〜Ｃは、生活の質の分析に使用される、例示的な子宮筋腫症状及び健康関連の生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）質問票からの質問を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ〜Ｃは、生活の質の分析に使用される、例示的な子宮筋腫症状及び健康関連の生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）質問票からの質問を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ〜Ｃは、生活の質の分析に使用される、例示的な子宮筋腫症状及び健康関連の生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）質問票からの質問を示す。
【図４】実施例４によるコホート１〜１０の用量漸増スキームの表である。
【図５−１】図５Ａ〜Ｃは、実施例４によるコホート１〜６の血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータの表である。
【図５−２】図５Ａ〜Ｃは、実施例４によるコホート１〜６の血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータの表である。
【図６−１】図６Ａ〜Ｃは、実施例４によるコホート７の血漿中ＰＫパラメータの表である。
【図６−２】図６Ａ〜Ｃは、実施例４によるコホート７の血漿中ＰＫパラメータの表である。
【図７−１】図７Ａ〜Ｆは、実施例４によるコホート８〜１０の血漿中ＰＫパラメータの表である。
【図７−２】図７Ａ〜Ｆは、実施例４によるコホート８〜１０の血漿中ＰＫパラメータの表である。
【図７−３】図７Ａ〜Ｆは、実施例４によるコホート８〜１０の血漿中ＰＫパラメータの表である。
【図８】実施例４によるコホート１〜６の血漿中及び尿中ＰＫパラメータの表である。
【図９】実施例４によるコホート７の血漿中及び尿中ＰＫパラメータの表である。
【図１０】実施例４によるコホート７の尿中ＰＫパラメータの表である。
【図１１】実施例４によるコホート８〜１０の治療期間１日目及び１４日目における血漿中及び尿中ＰＫパラメータの表である。
【図１２】実施例４によるコホート８〜１０の治療期間１日目における尿中ＰＫパラメータの表である。
【図１３】実施例４によるコホート８〜１０の治療期間１４日目における尿中ＰＫパラメータの表である。
【図１４】実施例４による摂食状態及び絶食状態での血漿中ＰＫパラメータの統計解析を示す。
【図１５】図１５Ａ及び１５Ｂは、実施例４による化合物１の単回投与後の時間プロファイルに対する平均血漿中濃度をグラフで示す。
【図１６】実施例４によるコホート８〜１０に関する化合物１の血漿中濃度の定常状態評価を示す。
【図１７】実施例４による反復漸増投与部分における治療日数に対する１０ｍｇの化合物１の平均トラフ濃度をグラフで示す。
【図１８】実施例４による反復漸増投与部分における治療日数に対する２０ｍｇの化合物１の平均トラフ濃度をグラフで示す。
【図１９】実施例４による反復漸増投与部分における治療日数に対する４０ｍｇの化合物１の平均トラフ濃度をグラフで示す。
【図２０】実施例４による化合物１の時間非依存性に関する統計解析を示す。
【図２１】実施例４による単回漸増投与部分から得た個々の用量正規化ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）をグラフで示す。
【図２２】実施例４による単回漸増投与部分から得た個々の用量正規化Ｃｍａｘをグラフで示す。
【図２３】実施例４による反復漸増投与部分から得た個々の用量正規化Ｃｍａｘをグラフで示す。
【図２４】実施例４による反復漸増投与部分から得た個々の用量正規化ＡＵＣ（０−ｔａｕ）をグラフで示す。
【図２５】図２５Ａ及び２５Ｂは、実施例４による化合物１の反復投与後の平均血漿中濃度をグラフで示す。
【図２６】図２６Ａ及び２６Ｂは、実施例４による摂食条件下及び絶食条件下での化合物１の平均血漿中濃度をグラフで示す。
【図２７】実施例４による化合物１の単回投与後における平均血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度の線形目盛グラフである。
【図２８】実施例４による化合物１の反復投与後における平均血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度の線形目盛グラフである。
【図２９】実施例４による化合物１の反復投与後における平均血清中プロゲステロン濃度の線形目盛グラフである。
【図３０Ａ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３０Ｂ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３０Ｃ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３０Ｄ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３０Ｅ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３０Ｆ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３０Ｇ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３０Ｈ】図３０Ａ〜Ｈは、実施例５Ａによる人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図３１】実施例５Ａによる１２週間の治療期間の６〜１２週目の合計絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコアの表である。
【図３２】実施例５Ａによる１２週間の治療期間の６〜１２週目のベースラインからの変化を示す合計絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコアの表である。
【図３３】実施例５Ａによる、ベースライン時の子宮体積と比較した、１２週間の治療期間の６〜１２週目の合計絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコアが１０未満である被験者の割合の表である。
【図３４】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる筋腫体積の表である。
【図３５】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる子宮体積の表である。
【図３６】実施例５Ａによる、化合物１が食事の３０分前に投与される１２週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度をグラフで示す。
【図３７】図３６に示す未変化化合物１の血漿中濃度の表である。
【図３８】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度をグラフで示す。
【図３９】図３８に示す未変化化合物１の血漿中濃度の表である。
【図４０】化合物１が食事の３０分前に投与されない１２週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度の表である。
【図４１】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる疼痛症状を測定するＮＲＳスコアの表である。
【図４２】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる症状重症度を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアの表である。
【図４３】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたるＵＦＳ−ＱＯＬスコア（健康関連の生活の質（ＨＲＱＬ）の合計）の表である。
【図４４】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる、子宮筋腫が被験者の懸念レベルに与える影響を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアの表である。
【図４５】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる被験者の活動を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアの表である。
【図４６】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる被験者の活力／気力を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアの表である。
【図４７】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる被験者の管理レベルを測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアの表である。
【図４８】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる被験者の自意識を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアの表である。
【図４９】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる被験者の性機能を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアの表である。
【図５０】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたるヘモグロビン濃度の表である。
【図５１】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる、鉄剤の併用薬を服用した被験者のヘモグロビン濃度の表である。
【図５２】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる、鉄剤の併用薬を服用していない被験者のヘモグロビン濃度の表である。
【図５３】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたるヘマトクリットのパーセンテージの表である。
【図５４】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中鉄濃度の表である。
【図５５】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたるフェリチン濃度の表である。
【図５６−１】図５６Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中ＬＨ濃度を示すプロットである。
【図５６−２】図５６Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中ＬＨ濃度を示すプロットである。
【図５７−１】図５６Ａ〜Ｄに示す血清中ＬＨ濃度の表である。
【図５７−２】図５６Ａ〜Ｄに示す血清中ＬＨ濃度の表である。
【図５８−１】図５８Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中ＦＳＨ濃度を示すプロットである。
【図５８−２】図５８Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中ＦＳＨ濃度を示すプロットである。
【図５９−１】図５８Ａ〜Ｄに示す血清中ＦＳＨ濃度の表である。
【図５９−２】図５８Ａ〜Ｄに示す血清中ＦＳＨ濃度の表である。
【図６０−１】図６０Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中Ｅ２濃度を示すプロットである。
【図６０−２】図６０Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中Ｅ２濃度を示すプロットである。
【図６１−１】図６０Ａ〜Ｄに示す血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度の表である。
【図６１−２】図６０Ａ〜Ｄに示す血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度の表である。
【図６２−１】図６２Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中Ｐ濃度を示すプロットである。
【図６２−２】図６２Ａ〜Ｄは、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる血清中Ｐ濃度を示すプロットである。
【図６３−１】図６２Ａ〜Ｄに示す血清中プロゲステロン濃度の表である。
【図６３−２】図６２Ａ〜Ｄに示す血清中プロゲステロン濃度の表である。
【図６４】実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたるプラセボまたは３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つの投与後の月経周期の回復を示す表である。
【図６５−１】図６５Ａ〜Ｃは、実施例６による患者日記に含まれる質問の一部である。
【図６５−２】図６５Ａ〜Ｃは、実施例６による患者日記に含まれる質問の一部である。
【図６６Ａ】図６６Ａ〜Ｂは、生活の質の分析に使用される例示的な仕事の生産性及び活動障害に関する質問票（健康全般）からの質問である。
【図６６Ｂ】図６６Ａ〜Ｂは、生活の質の分析に使用される例示的な仕事の生産性及び活動障害に関する質問票（健康全般）からの質問である。
【図６７】治療開始以降の子宮筋腫症状の変化を判断するための例示的な患者による全般印象度の変化の質問票である。
【図６８】実施例５Ａによる、６〜１２週目の絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコアが１０未満である患者の割合をまとめたものである。
【図６９】は、血清中エストラジオール濃度の中央値を示す。
【図７０】実施例８による２４週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度をグラフで示す。
【図７１】図７０に示す未変化化合物１の血漿中濃度の表である。
【図７２】実施例８による、化合物１が食事の３０分前に投与される２４週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度をグラフで示す。
【図７３】図７２に示す未変化化合物１の血漿中濃度の表である。
【図７４】実施例８による、化合物１が食事の３０分前に投与されない２４週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度をグラフで示す。
【図７５】図７４に示す未変化化合物１の血漿中濃度の表である。
【図７６Ａ】図７６Ａ〜Ｃは、実施例８による人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図７６Ｂ】図７６Ａ〜Ｃは、実施例８による人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図７６Ｃ】図７６Ａ〜Ｃは、実施例８による人口統計学的特性及びベースライン特性の表である。
【図７７−１】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度をグラフで示す。
【図７７−２】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度をグラフで示す。
【図７８Ａ】図７８Ａ〜Ｂは、図７７に示す血清中ＬＨ濃度の表である。
【図７８Ｂ】図７８Ａ〜Ｂは、図７７に示す血清中ＬＨ濃度の表である。
【図７９−１】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度をグラフで示す。
【図７９−２】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度をグラフで示す。
【図８０Ａ】図８０Ａ〜Ｂは、図７９に示す血清中ＦＳＨ濃度の表である。
【図８０Ｂ】図８０Ａ〜Ｂは、図７９に示す血清中ＦＳＨ濃度の表である。
【図８１−１】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度をグラフで示す。
【図８１−２】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度をグラフで示す。
【図８２Ａ】図８２Ａ〜Ｂは、図８１に示す血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度の表である。
【図８２Ｂ】図８２Ａ〜Ｂは、図８１に示す血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度の表である。
【図８３−１】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中プロゲステロン濃度をグラフで示す。
【図８３−２】実施例８による２４週間の治療期間にわたる血清中プロゲステロン濃度をグラフで示す。
【図８４Ａ】図８４Ａ〜Ｂは、図８３に示す血清中プロゲステロン濃度の表である。
【図８４Ｂ】図８４Ａ〜Ｂは、図８３に示す血清中プロゲステロン濃度の表である。
【図８５】実施例８による２４週間の治療期間にわたる生化学的子宮内膜症マーカー（ＣＡ１２５）濃度の表である。
【図８６】実施例８による２４週間の治療期間にわたる生化学的子宮内膜症マーカー（ＣＡ１２５）濃度のベースラインからのパーセント変化の表である。
【図８７】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの平均をグラフで示す。
【図８８】図８７に示す骨盤痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均の表である。
【図８９】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化をグラフで示す。
【図９０】図８９に示す来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図９１】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図９２】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均をグラフで示す。
【図９３】図９２に示す性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均の表である。
【図９４】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化をグラフで示す。
【図９５】図９４に示す性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図９６】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図９７】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均をグラフで示す。
【図９８】図９７に示す月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均の表である。
【図９９】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化をグラフで示す。
【図１００】図９９に示す月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１０１】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図１０２】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛の修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｍ−Ｂ＆Ｂ）スコアの平均の表である。
【図１０３】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均の表である。
【図１０４】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均の表である。
【図１０５】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１０６】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１０７】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１０８】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図１０９】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図１１０】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図１１１】実施例８による２４週間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＢｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スコアの平均の表である。
【図１１２】実施例８による２４週間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均の表である。
【図１１３】実施例８による２４週間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均の表である。
【図１１４】実施例８による２４週間の治療期間にわたる骨盤圧痛の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均の表である。
【図１１５】実施例８による２４週間の治療期間にわたる硬結の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均の表である。
【図１１６】実施例８による２４週間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１１７】実施例８による２４週間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１１８】実施例８による２４週間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１１９】実施例８による２４週間の治療期間にわたる骨盤圧痛の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１２０】実施例８による２４週間の治療期間にわたる硬結の来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化の表である。
【図１２１】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる鎮痛剤の使用日数の割合の表である。
【図１２２】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる鎮痛剤の使用日数の割合のベースラインからの変化の表である。
【図１２３】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる鎮痛剤の使用日数の割合のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図１２４】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる出血量の平均の表である。
【図１２５】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる出血量の平均のベースラインからの変化の表である。
【図１２６】実施例８による１６８日間の治療期間にわたる出血量の平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図１２７Ａ】図１２７Ａ〜Ｂは、実施例８による１６８日間の治療期間に無月経を達成した被験者の数の表である。
【図１２７Ｂ】図１２７Ａ〜Ｂは、実施例８による１６８日間の治療期間に無月経を達成した被験者の数の表である。
【図１２８】実施例８による１６８日間の治療期間に無月経を達成した被験者の割合（リュープロレリン酢酸塩との比較）の表である。
【図１２９】実施例８による２４週間の治療期間にわたる疼痛に関する子宮内膜症健康プロファイル−３０（ＥＨＰ−３０）による生活の質（ＱＯＬ）の統計の表である。
【図１３０】実施例８による２４週間の治療期間にわたる管理及び無力に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）の統計の表である。
【図１３１】実施例８による２４週間の治療期間にわたる感情ウェルビーイングに関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）の統計の表である。
【図１３２】実施例８による２４週間の治療期間にわたる社会的支援に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）の統計の表である。
【図１３３】実施例８による２４週間の治療期間にわたるセルフイメージに関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）の統計の表である。
【図１３４】実施例８による２４週間の治療期間にわたる疼痛に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化の統計の表である。
【図１３５】実施例８による２４週間の治療期間にわたる管理及び無力に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化の統計の表である。
【図１３６】実施例８による２４週間の治療期間にわたる感情ウェルビーイングに関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化の統計の表である。
【図１３７】実施例８による２４週間の治療期間にわたる社会的支援に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化の統計の表である。
【図１３８】実施例８による２４週間の治療期間にわたるセルフイメージに関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化の統計の表である。
【図１３９】実施例８による２４週間の治療期間にわたる疼痛に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の統計の表である。
【図１４０】実施例８による２４週間の治療期間にわたる管理及び無力に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の統計の表である。
【図１４１】実施例８による２４週間の治療期間にわたる感情ウェルビーイングに関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の統計の表である。
【図１４２】実施例８による２４週間の治療期間にわたる社会的支援に関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の統計の表である。
【図１４３】実施例８による２４週間の治療期間にわたるセルフイメージに関するＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の統計の表である。
【図１４４】心理測定分析に使用される例示的な子宮内膜症疼痛質問票である。
【図１４５】月経困難、骨盤痛及び深部性交疼痛について使用される例示的なＭ−Ｂ＆Ｂ評価尺度である。
【図１４６Ａ】図１４６Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的な子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４６Ｂ】図１４６Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的な子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４６Ｃ】図１４６Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的な子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−１】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−２】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−３】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−４】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−５】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−６】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−７】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４７−８】図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用される例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。
【図１４８Ａ】図１４８Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的な気分尺度票である。
【図１４８Ｂ】図１４８Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的な気分尺度票である。
【図１４８Ｃ】図１４８Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的な気分尺度票である。
【図１４９Ａ】図１４９Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的なベースライン臨床質問票である。
【図１４９Ｂ】図１４９Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的なベースライン臨床質問票である。
【図１４９Ｃ】図１４９Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用される例示的なベースライン臨床質問票である。
【図１５０】図１５０Ａ〜Ｂは、心理測定分析に使用される例示的な最終臨床質問票である。
【図１５１Ａ】図１５１Ａ〜Ｅは、生活の質の分析に使用される例示的な子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）質問票である。
【図１５１Ｂ】図１５１Ａ〜Ｅは、生活の質の分析に使用される例示的な子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）質問票である。
【図１５１Ｃ】図１５１Ａ〜Ｅは、生活の質の分析に使用される例示的な子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）質問票である。
【図１５１Ｄ】図１５１Ａ〜Ｅは、生活の質の分析に使用される例示的な子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）質問票である。
【図１５１Ｅ】図１５１Ａ〜Ｅは、生活の質の分析に使用される例示的な子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）質問票である。
【図１５２】図１５２Ａ（グラフ）及び図１５２Ｂ（表）は、実施例８Ａによる骨盤痛全体の平均ＶＡＳスコア（ｍｍ）を報告する。
【図１５３】図１５３Ａ及び図１５３Ｂ（表）は、実施例８Ａによる月経困難の平均ＶＡＳスコア（ｍｍ）を報告する。
【図１５４】図１５４Ａ及び図１５４Ｂ（表）は、実施例８Ａによる非月経時骨盤痛の平均ＶＡＳスコア（ｍｍ）を報告する。
【図１５５】図１５５Ａ及び図１５５Ｂ（表）は、実施例８Ａによる性交疼痛の平均ＶＡＳスコア（ｍｍ）を報告する。
【図１５６】図１５６Ａ〜Ｂは、実施例８Ａによる治療期間終了時の平均ＶＡＳスコア（ｍｍ）（ＶＡＳスコア及び修正版（患者）Ｂ＆Ｂの平均）のベースラインからの変化を報告する。各群のバーは、左から右に、プラセボ、化合物１（レルゴリックス）１０ｍｇ、化合物１  ２０ｍｇ、化合物１  ４０ｍｇ、リュープロレリンである。
【図１５７】実施例７による化合物１による１２週間の治療が大幅な骨盤痛全体の用量依存的減少をもたらしたことを報告する。各群のバーは、左から右に、プラセボ、化合物１（レルゴリックス）１０ｍｇ、化合物１  ２０ｍｇ、化合物１  ４０ｍｇ、リュープロレリンである。
【図１５８】実施例７による治療期間終了時における骨盤痛全体のＶＡＳのベースラインからの平均パーセント変化を報告する。各群のバーは、左から右に、プラセボ、化合物１（レルゴリックス）１０ｍｇ、化合物１  ２０ｍｇ、化合物１  ４０ｍｇ、リュープロレリンである。
【図１５９】実施例７による治療期間終了時における骨盤痛全体及び月経困難のＶＡＳのベースラインからの平均パーセント変化を報告する。各群のバーは、左から右に、プラセボ、化合物１（レルゴリックス）１０ｍｇ、化合物１  ２０ｍｇ、化合物１  ４０ｍｇ、リュープロレリンである。
【図１６０】実施例７による骨盤痛全体、非月経時骨盤痛、月経困難及び性交疼痛の来院ごとの平均ＶＡＳスコアのベースラインからの変化を報告する。菱形のマークはプラセボを示し、白色の四角形のマークは化合物１  １０ｍｇを示し、三角形のマークは化合物１  ２０ｍｇを示し、濃い色の四角形のマークは化合物１  ４０ｍｇを示し、丸形のマークはリュープロレリンを示す。
【図１６１】実施例７で決定された薬力学マーカーの血清中濃度（中央値）を示す。菱形のマークはプラセボを示し、白色の四角形のマークは化合物１  １０ｍｇを示し、三角形のマークは化合物１  ２０ｍｇを示し、濃い色の四角形のマークは化合物１  ４０ｍｇを示し、丸形のマークはリュープロレリンを示す。
【図１６２】実施例７の試験に記載される化合物１の投与後の内分泌作用のオンセット／オフセットを示すグラフである。
【図１６３】ホルモンアドバック療法ありまたはなしの化合物１による第１相試験において治療された健康な志願者女性におけるエストラジオール濃度である。
【図１６４】治療の最終日（６週目）における血清中エストラジオールの平均及び標準偏差（ＳＤ）を示すグラフである。上の線がアドバックありの化合物１であり、下の線がアドバックなしの化合物１である。
【図１６５】週の各結果のＣ−テロペプチド及びＮ−テロペプチドの平均及び標準偏差（ＳＤ）を示すグラフである（左側が化合物１、右側が化合物１＋アドバック）。
【図１６６】ほてり・のぼせ（あらゆる重症度）の平均回数を示すグラフである。上の線が化合物１であり、下の線が化合物１＋アドバックである。
【図１６７】化合物１（レルゴリックス）とＧｎＲＨアンタゴニストのエラゴリックスとの間のいくつかの相違をまとめた表である。
【図１６８】実施例９に記載される試験の６週目におけるＣ平均エストラジオール（Ｅ２）濃度と比較した化合物１（レルゴリックス）ＡＵＣ０２４の散布図を示す。
【図１６９】実施例９に記載される試験の６週目におけるＮ−テロペプチド（ＮＴｘ）のベースラインからの変化と比較したＣ平均エストラジオール（Ｅ２）の散布図を示す。
【図１７０】実施例９に記載される試験の６週目におけるＣ−テロペプチド（ＣＴｘ）のベースラインからの変化と比較したＣ平均エストラジオール（Ｅ２）の散布図を示す。
【図１７１】実施例９に記載される試験の６週目におけるＣ平均エストラジオール（Ｅ２）に対する被験者報告による月経出血の程度の箱ひげ図を示す。
【図１７２】実施例５Ａに記載される試験について、血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度が１０ｐｇ／ｍＬ未満である被験者のパーセンテージを化合物１（レルゴリックス）の用量に対して示すグラフである。
【図１７３】実施例５Ａに記載される試験について、個々の被験者の血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度を血漿中化合物１濃度に対して示すグラフである。
【図１７４】実施例５Ａに記載される試験について、６〜１２週目の絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコアが０である被験者のパーセンテージ及び１２週目における骨密度のベースラインからの平均変化を化合物１の用量に対して示すグラフである。
【図１７５】実施例９に記載される試験におけるベースラインのボディマス指数と比較した３週目における化合物１（レルゴリックス）のＡＵＣ０−２４を示すグラフである。
【図１７６】実施例１０に記載される試験の主要エンドポイントの結果に関するＰＢＡＣの回答者の割合のグラフである。
【図１７７】実施例１０に記載される試験の副次的エンドポイントの結果に関する回答者の割合を示すグラフである。関連として主要エンドポイントの結果も含めている。
【図１７８】図１７８Ａ〜Ｃは、実施例１０に記載される試験における被験者の副次的エンドポイントの筋腫体積、副次的エンドポイントの子宮体積及び副次項目のヘモグロビンのグラフを示す。
【図１７９】実施例１０に記載される試験における２つの異なる治療群の経時的な骨密度のグラフを示す。
【図１８０Ａ−１】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ａ−２】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｂ−１】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｂ−２】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｃ−１】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｃ−２】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｄ−１】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｄ−２】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｅ−１】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８０Ｅ−２】図１８０Ａ〜Ｅは、実施例１３及び１４に記載される試験のｅＤｉａｒｙの記入事項を示す。
【図１８１】実施例１８に記載される試験における認知報告結果の要約を示す。
【図１８２】実施例１８で評価されるＳＥＭＳによって測定される各概念の要約を、当該概念に該当すると報告した被験者の数とともに示す。
【図１８３Ａ】図１８３Ａ〜Ｃは、実施例１８に記載される試験における被験者報告による症状と、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）との比較を示す。
【図１８３Ｂ】図１８３Ａ〜Ｃは、実施例１８に記載される試験における被験者報告による症状と、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）との比較を示す。
【図１８３Ｃ】図１８３Ａ〜Ｃは、実施例１８に記載される試験における被験者報告による症状と、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）との比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
上述のように、子宮筋腫、子宮内膜症及び／または子宮腺筋症などの状態の１つ以上の症状を緩和しつつ、更にホルモン抑制のいくつかの副作用を回避するホルモンバランスを達成することは困難である。驚くべきことに、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症、またはこれらの状態に伴う１つ以上の症状を治療できることが見出された。また、驚くべきことに、いくつかの実施形態において、これらの方法は、骨密度低下または血管運動神経症状などのＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用を予防または改善することを更に含み得ることも見出された。例えば、ホルモン濃度を単に低下させる用量を用いるのではなく、本明細書に記載されるように、ホルモンを完全にまたはほぼ完全に抑制してから、特定量のホルモンを戻すことにより、多数の女性に対してエストラジオール濃度の狭い分布がもたらされ得、同時に、本明細書に記載される症状に関して有効でありつつ、ＧｎＲＨアンタゴニスト治療に通常随伴する副作用も制御することができる。言い換えれば、上記の「針に糸を通す」アプローチと比較して、本方法及び本使用は、驚くべきことに、より多くの女性に対して治療の成功をもたらし得る。したがって、例えば、本明細書に記載の使用及び方法は、（症状制御に関して）所与のレベルの有効性に対して骨密度の低下が少なくなり、あるいは、所与の骨密度変化量に対して症状制御の有効性がより高くなり得る。
【０１１１】
本明細書で開示されるのは、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症もしくは過多月経、不妊症；子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛；貧血；または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症の１つ以上の症状の治療のために、あるいは流産の予防のために、経口活性型ＧｎＲＨアンタゴニスト（Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア）（化合物１）またはその薬学的に許容される塩を使用する方法である。また、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性における、避妊の方法；骨密度、正常な脂質プロファイルもしくは正常な血中グルコース範囲を維持する方法；またはほてり・のぼせ、寝汗、他の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴及び頭痛のうちの１つ以上を治療する方法が開示される。対象に対する化合物１または薬学的に許容される塩の１日１回の経口投与は、臨床またはホルモンのフレアとしても知られる、症状の悪化をもたらすホルモンの初期上昇なく、エストロゲン濃度及びプロゲステロン濃度の迅速な抑制をもたらすことができる。
【０１１２】
閉経前女性は、例えば、月経期間が開始したが、閉経にはまだ達していない女性を含み得る。閉経前女性は、閉経周辺期を経験している女性を含み得る。女性が閉経前であるかどうかは、女性の病歴を評価すること、例えば、女性に質問することによって、決定することができる。１年以上月経期がない女性では、３０ｍＩＵ／ｍＬ以上の血清中ＦＳＨ濃度も女性が閉経に達したことを示し得る。
【０１１３】
本明細書で提供される方法は、ホルモン補充療法剤の同時投与（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）を含む。上で論じるように、エストロゲン及び／またはプロゲステロンの抑制（例えば、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストの投与によるもの）、あるいはプロゲステロン作用の変更（例えば、ＳＰＲＭの投与によるもの）は、望ましくない副作用をもたらし得る。
【０１１４】
エストロゲンの抑制は、骨密度低下、及びほてり・のぼせまたは寝汗などの血管運動神経系の副作用を引き起こすことがある。骨密度低下は、特に注目すべき副作用であり得るが、骨密度が短期間（例えば、数週間または数ヶ月間）で失われることに対象が気付かないことがあるので、時間の経過とともに、骨折及び／または骨粗鬆症の可能性が高まるなどの重大な健康問題につながる場合がある。この骨密度低下は、エストロゲン濃度が特定の閾値を下回った場合に発生し得、エストロゲンが閾値を下回ると、短期間、例えば、ほんの数時間で毎日生じ得る。そのため、治療中に、エストロゲン濃度が１日の間に一貫して維持されない場合、対象は、１日のある間に骨密度が低下している可能性があり、健康への負の累積的な長期的影響が生じ得る。
【０１１５】
同様に、エストロゲンを同時に抑制することなく、プロゲステロンを抑制すると、有害な副作用が生じることもある。女性における拮抗を受けないエストロゲンは、子宮内膜癌の危険因子である子宮内膜増殖症を引き起こす可能性がある。エストロゲンを同時に抑制することなく、プロゲステロンを抑制する療法は、長期間、例えば、３ヶ月以上にわたって投与されると、悪影響をもたらすことがある。子宮内膜増殖症などの重篤な有害な副作用のリスクを低減するために、患者には、間に休憩を入れた療法サイクルが指示され得る。この種の断続的な日程計画は、プロゲステロン受容体を選択的に調節するＳＰＲＭを用いた療法に必要である場合がある。
【０１１６】
本明細書に記載される、ホルモン補充療法剤と化合物１またはその薬学的に許容される塩との組み合わせの投与は、骨密度の維持に役立ち得、あるいは１つ以上の血管運動神経症状（例えば、ほてり・のぼせまたは寝汗）または化合物１もしくはその薬学的に許容される塩の投与の他の副作用の治療に役立ち得る。これらの他の副作用には、例えば、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴及び頭痛を挙げることができる。ホルモン補充療法剤の投与はまた、いくつかの実施形態において、拮抗を受けないエストロゲンによる１つ以上の症状を予防または軽減し得る。ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の副作用を、有効性を維持しつつ軽減できること（例えば、子宮筋腫もしくは子宮腺筋症に伴う過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛などの低減）は、化合物１またはその薬学的に許容される塩の長期使用を可能にし得る。加えて、このような安全かつ有効な長期治療は、典型的に、子宮筋腫及び子宮内膜症などの本明細書に記載される状態のいくつかに対して指示される外科的処置（例えば、子宮摘出術または筋腫切除術）または他の侵襲的処置（例えば、腹腔鏡検査）の代替を提供し得る。したがって、これらの状態を有する女性は、いくつかの実施形態において、生殖能力を犠牲にすることなく、長期間にわたって、その疾患の症状を効果的に管理することができる。
【０１１７】
ある特定の状態には、加えて、エストロゲンの上限及びプロゲステロンの上限が存在し得る。本明細書に記載される疾患及びその症状は、エストロゲン感受性であり、例えば、子宮内膜症及び子宮筋腫である。これらの疾患は、上限を超えて上昇するエストロゲンなどのホルモンによって悪化することがあり、そのレベルが、短期間、例えば、１日に数時間しか上限を超えない場合であっても、悪化し得る。いくつかの場合において、この疾患の悪化は、対象に短期間で認知されない場合もあるが、経時的に症状の再発をもたらし得る。同様に、例えば、筋腫成長などの子宮筋腫のいくつかの症状は、エストロゲンよりもプロゲステロンに強く応答すると考えられている。
【０１１８】
ホルモン補充療法剤と化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与、及びその一貫した組み合わせ投与は、化合物１及びエストロゲンの濃度を治療濃度域内に維持するために重要であり得、ここで、化合物１の濃度は、内因性エストロゲンの産生を抑制し、これにより、症状及び／または状態を治療するのに十分なものであり、一方、ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）によって提供されるエストロゲンの濃度は、低エストロゲン状態の１つ以上の症状（例えば、骨密度低下、血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を予防するのに十分なものである。上述のとおり、１日の間で、この治療濃度域から外れると、骨密度低下、血管運動神経症状、または治療対象の症状もしくは状態の悪化などの、１つ以上の負の副作用が生じ得る。
【０１１９】
任意のＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストとホルモン補充療法剤とを組み合わせただけでは、１つ以上の症状を適切に治療するのに十分なホルモン抑制が得られず、あるいは、１つ以上の有害な副作用を回避するのに十分な高さのホルモン濃度を維持することができない。場合によっては、他の療法では、対象における１つ以上のホルモン血漿中濃度は、１日の間に変動し得るため、適切な治療もいくつかの副作用の回避も達成されない。他の場合において、他の療法では、数ヶ月間などの長期間にわたるばらつきまたは不均衡は、療法を３、６または１２ヶ月以上などの長期間にわたって使用する妨げになることがある。驚くべきことに、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の１日１回の投与は、他のＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストの投与よりも、血漿中エストロゲン濃度の安定性を高め得ることが見出された。
【０１２０】
図１６３は、実施例９による、化合物１、または化合物１及びエストラジオールとプロゲスチン酢酸ノルエチンドロン（Ｅ２／ＮＥＴＡ）を含むホルモン補充療法剤の組み合わせの１日１回の経口投与の、血清中エストラジオール濃度に対する作用を表す２つのグラフを示す。左のグラフは、試験来院時にその日の投与前に採取された血液試料で測定された血清中エストラジオールのトラフ濃度の中央値を示す。このグラフに示されるように、化合物１の１日１回の投与は、数週間にわたり一貫して１０ｐｇ／ｍＬ未満である血清中エストラジオール濃度をもたらす。エストラジオール及びＮＥＴＡ（Ｅ２／ＮＥＴＡ）のアドバックを投与した対象もまた、各試験来院の際に測定したとき、一貫した血清中エストラジオールトラフ濃度を有したが、２０ｐｇ／ｍＬの閾値を上回った。右のグラフに示されるように、３週目の試験来院中のエストラジオール濃度の中央値は、化合物１及びエストラジオールとＮＥＴＡ（Ｅ２／ＮＥＴＡ）の投与後２４時間の間、２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬに留まった。ホルモン補充療法剤なしの化合物１の投与は、その後の２４時間にわたって、１０ｐｇ／ｍＬ未満の血清中エストラジオール濃度をもたらした。化合物１及びホルモン補充療法剤（エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンなど）の投与により、血清中エストラジオール濃度をこの２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの範囲内に維持することは、エストロゲン感受性状態（子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症など）または過多月経のうちの１つ以上の症状の緩和を提供し、同時に、１つ以上のＧｎＲＨアンタゴニストの副作用（骨密度低下または血管運動神経症状など）も軽減し得る。
【０１２１】
対照的に、他のＧｎＲＨアンタゴニスト（エラゴリックスなど）は、１日１回の投与では、エストロゲン濃度を抑制する効果が低いか、効果がない。図１６７は、化合物１（レルゴリックス）と比較したエラゴリックスの投与のいくつかの側面をまとめたものである。いくつかの試験において、２００ｍｇ以上のエラゴリックスを１日２回投与することで、エストロゲンの最大抑制が達成されたが、他の試験では、２００ｍｇのエラゴリックスの１日１回の投与は、１日全体で７回の投与に分割した２００ｍｇよりも、Ｅ２（エストラジオール）を抑制する効果が低いことが開示されている（Ｊ．Ｗ．Ｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｄｏｓｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｂｙ  Ｅｌａｇｏｌｉｘ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｆｅｍａｌｅｓ”（ｐｏｓｔｅｒ，２０１６）、Ｊ．Ｇｒｕｎｄｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００８），Ｖｏｌ  ８３：Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １，Ｓ９参照）。エラゴリックスのＩＣ５０は１．５ｎＭであり、エラゴリックスの半減期は２．４〜６．３時間である（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１：７４７８−７４８５，ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １０ｂ、Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，Ｆｅｂ  ２００９，９４（２）：５４５−５５１参照）。対照的に、化合物１は、１日当たり４０ｍｇの投与で、対象の大部分においてＥ２を１０ｐｇ／ｍＬ未満に抑制することができた。化合物１のＩＣ５０は０．１２ｎＭであり、半減期は３７〜４２時間である。
【０１２２】
いずれもエストロゲン応答性疾患である子宮筋腫及び子宮内膜症が、いくつかの実施形態において、同じ用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を使用して治療することができることは、更に驚くべきことである。エストロゲン依存性疾患は、エストロゲンに対して同じ感受性を持っているわけではない。これらの疾患は全て同じエストロゲン濃度に反応するわけではなく、むしろ階層関係の応答性を示す。筋腫（例えば、子宮筋腫）は、一般に、子宮内膜症よりもエストロゲンに対する反応性が高いことから、子宮筋腫に有効であり得る用量と同じ用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を使用して子宮内膜症を治療できることは、驚くべきことである。エストロゲン感受性に関する議論は、Ｒ．Ｌ．Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ（１９９２），１６６（２）：７４０−７４５に見出すことができる。
【０１２３】
また、いくつかの実施形態において、本明細書の方法が、プロゲステロンに感受性である症状または状態と、エストロゲンに感受性である症状または状態を治療することができることも、驚くべきことである。ある特定の状態及び／または症状については、プロゲステロンの抑制がよりよい改善につながり得る。例えば、筋腫組織は、プロゲステロンに応答するため、プロゲステロンの一貫した抑制は、子宮筋腫の対象の筋腫の大きさ及び／または数を減少し得ると考えられる（Ｓ．Ｅ．Ｂｕｌｕｎ，Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ｆｉｂｒｏｉｄｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２０１３），３６９：１３４４−１３５５参照）。化合物１またはその薬学的に許容される塩は、内因性プロゲステロン産生を抑制し得る。本明細書に記載されるように投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の用量は、内因性プロゲステロン産生を抑制するのに十分なものであり得、ここで、このプロゲステロン抑制は、症状及び／または状態を治療することができ、一方、ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）によって提供されるエストロゲン及びプロゲスチンの濃度は、低エストロゲン状態の１つ以上の症状（例えば、骨密度低下、血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を予防し、及び／または拮抗を受けないエストロゲンに伴う症状を予防するのに十分なものであり得る。更に、例えば、ある状態の複数の症状を治療するために、プロゲステロンとエストロゲンの両方を抑制することが望ましい場合がある。例えば、子宮筋腫に伴う過多月経は、エストロゲン濃度に関連し得ることから、エストロゲンとプロゲステロンの両方の抑制が、子宮筋腫を有する特定の女性において、より大きな症状の緩和をもたらすと考えられる。
【０１２４】
前述のように、任意のＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストとホルモン補充療法剤の単なる組み合わせでは、必ずしも、ホルモン感受性状態の有効な治療を達成し、及び／またはホルモン抑制の副作用を改善することはできない。ＧｎＲＨアゴニストは、初期の臨床フレアの期間後にエストロゲンの抑制を同様にもたらし、アドバックホルモン療法と同時投与することができる。しかしながら、エストロゲンを抑制するＧｎＲＨアゴニストをアドバックホルモン療法と組み合わせた場合、様々な結果がもたらされている。ＧｎＲＨアゴニストをアドバックホルモン療法とともに使用した子宮筋腫治療を評価する数十の臨床試験からのデータを調査すると、いくつかのデータは決定的ではなかったが、治療結果と、骨量、血管運動神経症状及び生活の質に対する効果は、大きく異なることがわかった（Ｒ．Ｍ．Ｍｏｒｏｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２０１５），Ｉｓｓｕｅ  ３，Ａｒｔｉｃｌｅ  Ｎｏ：ＣＤ０１０８５４参照）。ＧｎＲＨアゴニストのリュープロレリンは、最大６ヶ月間、ホルモンアドバック療法と組み合わせることができる。治療期間を１２ヶ月まで延長することは、ＦＤＡは承認しなかった。治療を１２ヶ月まで延長するという要求に関連するデータは、女性１５７名のうち１０名が、１回以上のベースライン後の骨密度測定で、５．０％を超える減少を示し、これらの減少のうち、１つを除く全てが２４週目以後の来院であることを示していた。加えて、この要求は、最長１年の治療が、子宮内膜症症状のより良好な抑制、または療法完了後の治療上の利益の延長をもたらすことを示すデータを含んでいなかった（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ（ｓ）Ｐａｒｔ  １、Ｐａｒｔ２及びＰａｒｔ３参照（ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２００１／２０−７０８Ｓ０１１＿Ｌｕｐｒｏｎ．ｃｆｍ、２０１７年９月１８日にアクセス））。
【０１２５】
ＧｎＲＨアゴニストの投与によってもたらされる一貫しない結果を考慮すると、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせの投与が、子宮筋腫の効果的な治療、及び／または低エストロゲン状態に伴う１つ以上の症状（例えば、骨密度低下、ほてり・のぼせもしくは寝汗などの血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）の軽減、予防もしくは改善をもたらし得ることは、驚くべきことである。例えば、図１６５は、化合物１（レルゴリックス）単独、またはエストラジオール／ノルエチンドロンアドバックとの投与中の２時点におけるＣ−テロペプチド及びＮ−テロペプチドの変化をベースラインと比較して表すグラフを示す。Ｃ−テロペプチド及びＮ−テロペプチドは、骨代謝回転に関連するバイオマーカーである。図１６５に示されるように、化合物１をエストラジオール／ノルエチンドロンアドバックとともに使用すると、化合物１単独による治療から生じたＣ−テロペプチドとＮ−テロペプチドの両方のベースラインからの変化が著しく減少した。これは、化合物１単独よりも化合物１とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与のほうが骨吸収が少ないことを示している。
【０１２６】
化合物１またはその薬学的に許容される塩は、現在利用可能なＧｎＲＨアゴニストよりも作用開始が迅速であり、また、化合物１は、皮下または経鼻のいずれかで投与される利用可能なペプチドＧｎＲＨアゴニストとは異なり、１日１回、経口投与できる非ペプチド製剤である。典型的にデポー製剤として投与される、リュープロレリン酢酸塩などのＧｎＲＨアゴニストと比較すると、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、いくつかの利点を提供する。かかる利点には、経口投与、エストロゲン抑制の迅速な開始、臨床フレアがないこと、及び治療を一時中断した後にエストロゲン濃度が迅速にベースラインに戻ることが含まれるが、これらに限定されない。デポー注射を使用する治療とは対照的に、１日１回投与される、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む、経口製剤による治療は、短い休薬期間を可能にし得、対象は、一定期間治療を停止し、その後、有害作用なく、または極めて最小の有害作用で、治療を再開することができる。例えば、ホルモン濃度がより迅速にベースラインに戻ることは、併発病の管理、または受胎及び妊娠を試みたい女性における受胎能の回復に有利であり得る。この対比は、実施例７に記載される試験における、化合物１（レルゴリックス）またはロイプロリド中断後の対象の血清中エストラジオール濃度を表す図１６２（右のグラフ）に示されている。グラフから明らかなように、化合物１の中断から４週間後のエストラジオール血清中濃度の平均は、対照（プラセボ）と同様の濃度に戻ったが、ロイプロリドを中断した対象のエストラジオール血清中濃度の平均は、対照のわずか約１／５である。このように、本開示の治療方法は、閉経前女性に対して、望ましい迅速なオン／オフの選択肢を提供し、必要または所望に応じて、断続的な治療を可能にし得る。
【０１２７】
したがって、本明細書で提供されるのは、閉経前女性において子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症を治療する方法であって、閉経前女性に、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アンタゴニスト化合物１またはその薬学的に許容される塩の経口製剤を、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンと組み合わせて、１日１回投与することを含む、方法である。また、本明細書で提供されるのは、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症の治療に使用するための、化合物１と、エストラジオールまたはエストラジオール等価物と、プロゲスチン薬剤とを含む、医薬組成物である。以下で論じるように、いくつかの実施形態において、方法は、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤の組み合わせを閉経前女性に投与することを含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、組み合わせの投与に移る前に、一定期間、まず、アドバック療法なしで、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することが望ましい場合がある。組み合わせは、例えば、固定用量で、または同時投与される２つ以上の別個の製剤として投与することができる。これは、例えば、重症の症状もしくは複数の症状がある女性、１つ以上の症状をより迅速に緩和したい女性において望まれ得る。ホルモン補充療法剤なしでの化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与は、組み合わせの投与よりも迅速に低い血清中エストラジオール濃度及び／または血清中プロゲステロン濃度をもたらすことができ、したがって、エストロゲンまたはプロゲステロン感受性状態の１つ以上の症状をより迅速に緩和することができる。
【０１２９】
更に、本明細書で提供されるのは、過多月経、不妊症、女性性機能障害（例えば、性欲減退、性的興奮の低下、または性活動の減少）、性別移行、スポッティング、性ホルモン依存癌、鎮痛化合物の使用（例えば、鎮痛化合物の使用減少）、無月経、受胎能（例えば、受胎能維持）、貧血（過多月経に伴うものまたは過多月経に関係しないもの）、疼痛（例えば、性交疼痛、慢性疼痛、排便痛、または排尿痛）、炎症、月経異常、類線維腫の大きさ及び／または体積に関連する症状、妊娠損失、抑鬱、慢性疲労、不安、ならびに睡眠障害からなる群から選択される１つ以上の症状または状態を治療する方法、及び当該治療にて使用するための医薬組成物である。いくつかの実施形態において、これらの症状または状態のうちの１つ以上は、子宮筋腫、子宮内膜症、または子宮腺筋症に関連する。他の実施形態において、これらの症状または状態のうちの１つ以上は、子宮筋腫、子宮内膜症、または子宮腺筋症に関連しない。ある特定の実施形態において、これらの症状または状態のうちの１つ以上は、子宮筋腫と診断されていない閉経前女性、子宮内膜症と診断されていない閉経前女性、もしくは子宮腺筋症と診断されていない閉経前女性、または前述の任意の組み合わせの閉経前女性におけるものである。
【０１３０】
本明細書で提供される方法は、治療が中断された後、閉経前女性が受胎、妊娠または出産することを可能にし得る。本明細書に記載の治療を中断した後、受胎、妊娠または出産できることは、他の方法にまさる利点であり得る。上で論じるように、子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症、またはこれらの状態に関係する症状（例えば、過多月経またはこれらの状態のうちの１つ以上に伴う疼痛）を治療する短期または長期の多くの方法は、妊娠を排除する外科的介入（例えば、子宮摘出術）を伴う。対照的に、本明細書に記載の方法、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症；過多月経；または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛を少なくとも連続２４週間などの長期間にわたって治療する方法は、外科的介入を回避するのに十分な当該状態または症状の管理を可能にし得、また、治療が中断された後、閉経前女性が受胎、妊娠または出産することを可能にし得る。ある特定の変形形態において、閉経前女性は、本明細書に記載の治療前に、１回以上の流産もしくは受胎不能、またはこれらの組み合わせを経験している。
【０１３１】
更に、本明細書で提供されるのは、化合物１などのＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用を軽減するための方法であって、副作用は、骨密度低下、ほてり・のぼせ、寝汗、ほてり・のぼせまたは寝汗以外の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴及び頭痛からなる群から選択される、方法である。加えて、本明細書で提供されるのは、化合物１またはその薬学的に許容される塩などのＧｎＲＨアンタゴニストの投与を受けた対象において、脂質プロファイルを維持するための方法、または正常グルコース範囲を維持するための方法である。かかる方法は、閉経前女性への化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の投与を含み得る。いくつかの実施形態において、対象は、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症と診断されている。他の実施形態において、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症と診断されていない。
【０１３２】
上記のように、本明細書に記載の方法及び使用は、多くの女性に対し、骨の健康を引き続き保護しながら、本明細書に記載される状態の症状に対する応答率を高め、認められるエストラジオール濃度分布を狭める（範囲を小さくする）ことができる。
【０１３３】
本開示全体を通じて、本開示の化合物１の量は、製剤中に存在する化合物１の遊離形態の量を指す。本明細書にて使用される「等量」という用語は、製剤または方法において列挙される化合物１の遊離形態の量を得るために必要な化合物１の薬学的に許容される塩を指す。等量の化合物１の薬学的に許容される塩などの、「等量」の化合物の塩の計算方法は、化合物の遊離形態と塩形態との間の分子量の差を考慮すれば、当業者に明らかであろう。例えば、約４０ｍｇの化合物１は、約４２．３ｍｇの化合物１の塩酸塩に対応する。
【０１３４】
生理学的に許容される、薬学的に許容される、または薬理学的に許容される化合物及び組成物は、生物学的でない材料またはいずれにせよ望ましくない材料を含み得る。例えば、当該材料は、実質的に望ましくないいかなる生物学的作用を引き起こすことも、組成物中に含有される要素のいずれかと有害な相互作用を起こすことなく、個体に投与することができる。
【０１３５】
本明細書で使用されるとき、特定の疾患または障害などのある状態を治療することまたは治療は、当該状態の１つ以上の症状を治療すること、及び／または当該状態の発生を防止することを含み得る。治療は、１つ以上の症状（例えば、疼痛）を改善すること、または１つ以上の症状を予防すること、例えば、新しい筋腫の防止もしくは既存の筋腫の縮小、新しい子宮内膜腫もしくは子宮内膜症病変の防止、または既存の病変に伴う炎症の数の減少を含み得る。疼痛を改善することには、例えば、骨盤痛（月経困難を含む）、非月経時骨盤痛または性交疼痛の軽減が含まれ得る。
【０１３６】
提供されるのはまた、本明細書に記載の方法のいずれかにて使用するための組み合わせ製剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせ製剤は、同時使用または順次使用のためのものである。ある特定の実施形態において、組み合わせ製剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤とを含む。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。更に提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用である。提供されるのは、本明細書に記載の方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の使用である。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。
【０１３７】
Ｉ．化合物１
化合物１は、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアである。化合物１は、以下の化学構造によって表される。
【０１３８】
【化１】
2019529575.tif 000003
【０１３９】
化合物１及び化合物１を含む医薬組成物は、米国特許第７，３００，９３５号、米国特許第８，０５８，２８０号、米国特許第９，３４６，８２２号、米国特許第９，７５８，５２８号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１６／１３６，８４９号、及び米国特許第８，７３５，４０１号に記載の方法によって作製することができ、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。化合物１はまた、本明細書において、「レルゴリックス」とも称される。
【０１４０】
本明細書で使用されるとき、化合物１の塩は、好ましくは、生理学的に許容される酸付加塩である。かかる塩には、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、及び有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が含まれる。
【０１４１】
化合物１は、経口活性型非ペプチド化合物である。化合物１は、下垂体前葉の好塩基性細胞（分泌細胞）に存在するＧｎＲＨ受容体を介してＧｎＲＨをアンタゴナイズし、ＧｎＲＨ刺激によるこれらの細胞からの黄体形成ホルモン及び卵胞刺激ホルモンの分泌を阻害すると考えられている。その結果、当該薬物は、エストラジオール及びプロゲステロンを含むホルモンの血中濃度を下げる。化合物１は、ＧｎＲＨアンタゴニストであるので、臨床フレアを引き起こさず、ＧｎＲＨアゴニストよりも作用開始が迅速であると考えられる。既知のＧｎＲＨアゴニストとは異なり、化合物１は、ペプチド製剤ではない。ＧｎＲＨアゴニストが筋肉内、皮下または経鼻のいずれかで投与されるのに対し、化合物１は、経口で投与することができ、これにより、連日投与及びＧｎＲＨアンタゴニストの血漿中濃度を定常状態に維持することが可能となり得る。更に、化合物１は、ヒトＧｎＲＨ受容体に対して、リュープロレリン酢酸塩（ペプチドアゴニスト）及びセトロレリクス（ペプチドアンタゴニスト）よりも高い親和性を有することが示された。
【０１４２】
リュープロレリン酢酸塩などのＧｎＲＨアゴニストとは異なり、化合物１は、デポー剤でも徐放性製剤でもなく、化合物１による治療が中断された後、ホルモン濃度が迅速にベースラインに戻るため、患者及びその医師に、より優れた制御を提供することができる。したがって、デポー注射を使用する治療とは対照的に、本開示の治療方法は、短い休薬期間を可能にし得、対象は、一定期間治療を停止し、その後、有害作用なく治療を再開することができる。例えば、ホルモン濃度がより迅速にベースラインに戻ることは、併発病の管理、及び妊娠を試みたい女性における受胎能の回復に有利であり得る。更に、ＧｎＲＨアンタゴニストとして、化合物１は、作用開始が迅速である。したがって、本開示の治療方法は、対象に対して、望ましい迅速なオン／オフの選択肢を提供し、必要または所望に応じて、断続的な治療を可能にし得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、化合物１の即時放出型は、平均血漿中濃度半減期とも呼ばれることがある消失半減期（Ｔ１／２）が約３７時間〜約４２時間である。実際に、化合物１の即時放出型のＴ１／２は、約６１時間に到達することがわかった。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ（Ｐ−ｇｐ）阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせの投与から６時間以内に、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含まない。Ｐ−ｇｐは、特定の細胞（小腸、血液脳関門、肝細胞及び腎臓の近位尿細管に位置する細胞など）からの薬物の輸送を媒介する。Ｐ−ｇｐは、Ｐ−ｇｐ誘導薬またはＰ−ｇｐ阻害薬による影響を受け得、それぞれ、Ｐ−ｇｐを媒介とする取込みまたは排出を阻害し、あるいはＰ−ｇｐ活性を亢進させる。ＣＹＰ３Ａは、薬物代謝に関与し得るモノオキシゲナーゼのサブファミリーである。Ｐ−ｇｐ誘導薬またはＣＹＰ３Ａ誘導薬には、カルバマゼピン、リファンピシン、セント・ジョーンズ・ワート、ボセンタン、エファビレンツ、ミトタン、モダフィニルまたはナフシリンを挙げることができる。Ｐ−ｇｐ阻害薬には、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、クラリスロマイシン、コニバプタン、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリグルスタット、エリスロマイシン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ロピナビル／リトナビル、プロパフェノン、ケルセチン、キニジン、レセルピン、ラノラジン、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、チカグレロル、タクロリムス及びベラパミルを挙げることができる。Ｐ−ｇｐ輸送システムの議論については、Ｊ．Ｄ．Ｗｅｓｓｌｅｒｙ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＣ（２０１３）６１（２５）：２４９５−５０２に見出すことができる。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与される６時間以上前、８時間以上前、１０時間以上前、または１２時間以上前に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与されてから６時間以上後、８時間以上後、１０時間以上後、または１２時間以上後に投与される。ある特定の実施形態において、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療を始めるとき、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与される１６時間以上前、２０時間以上前、または２４時間以上前に投与される。他の実施形態において、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療を始めるとき、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与されてから１６時間以上後、２０時間以上後、または２４時間以上後に投与される。
【０１４５】
ＩＩ．ホルモン補充療法剤
上述のとおり、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載されている状態または症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、またはプロゲスチン、またはこれらの組み合わせを含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２４時間にわたって持続的なエストロゲン抑制をもたらす用量などの、エストロゲン産生を抑制する用量で投与される。いくつかの実施形態において、当該用量は、エストラジオール産生を、２０ｐｇ／ｍＬ未満または１０ｐｇ／ｍＬ未満の血清中濃度に抑制する。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤を化合物１またはその薬学的に許容される塩とともに同時投与すると、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛などの低エストロゲン状態に伴う症状を予防、減少、または改善することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の血管運動神経症状は、ほてり・のぼせ及び寝汗から選択される。
【０１４７】
ホルモン補充療法剤は、プロゲスチンを含み得る。プロゲスチンは、例えば、プロゲステロンと同様の生物活性を有する化合物を指し得る。本明細書で提供される方法及び組成物において使用することができるプロゲスチンの例には、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、シプロテロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ノメゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、プロメゲストン及びジエノゲストが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロンである。
【０１４８】
ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含み得る。エストラジオール等価物は、例えば、エストラジオールと同様の生物活性を有する化合物を指し得る（１７−β−エストラジオール）。エストラジオール等価物の例には、結合型ウマエストロゲン、結合型合成エストロゲン、エステル化されたエストロゲン（例えば、シピオナート、エストラジオール吉草酸エステル、酢酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、ステロール、メストラノール、モクセストロール、キネストロール、メチルエストラジオール、チボロン及びスチルベストロールが挙げられる。
【０１４９】
ＩＩＩ．子宮筋腫
子宮筋腫は、生殖可能年齢の女性の約２５％において、子宮の筋肉壁内に成長する良性のエストロゲン感受性腫瘍（筋腫）である。子宮筋腫の最も一般的な症状は、ＨＭＢであり、月経期間の延長（通常の５〜７日ではなく１０〜１４日）及び量の増加（正常な月経周期の８０ｍＬ未満と比較して、月経周期１回当たり３００〜５００ｍＬ）を伴う。特に、ＨＭＢは、子宮腔の表面積の増大、筋腫による子宮収縮不全、及び筋腫付近における子宮内膜肥厚による血流増加、鬱血または止血障害の組み合わせを引き起こすと考えられている。持続性ＨＭＢは、鉄欠乏性貧血ならびにそれに付随する疲労及び気力喪失を誘発し得る。したがって、ＨＭＢは、子宮筋腫患者の生活の質を悪化させる主要因である。ＨＭＢに加えて、またはＨＭＢとは関係なく起こり得る他の症状には、大きな筋腫による腹部及び骨盤の圧迫または疼痛、腰痛、頻尿または尿閉、便秘、ならびに妊娠損失が挙げられる。
【０１５０】
本明細書で提供されるのは、子宮筋腫を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。提供されるのはまた、閉経前女性における子宮筋腫に伴う過多月経を治療するための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。加えて、提供されるのは、子宮筋腫に伴う疼痛を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。更に提供されるのは、症候性子宮筋腫の閉経前女性を治療するための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。組み合わせは、例えば、固定用量として、または同時投与される２つ以上の別個の製剤として投与することができる。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかにて使用するための組み合わせ製剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせ製剤は、同時使用または順次使用のためのものである。ある特定の実施形態において、組み合わせ製剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤とを含む。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の使用である。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。
【０１５１】
本明細書で提供される、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療する方法のいくつかの実施形態において、閉経前女性は、治療中または治療後に、１つ以上の症状の改善を経験する。１つ以上の症状は、貧血、過多月経、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択され得る。疼痛は、例えば、背部痛、骨盤痛、子宮痛、慢性疼痛、排便痛、排尿痛もしくは性交疼痛、またはこれらの任意の組み合わせであってよい。したがって、本明細書で提供されるのは、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。
【０１５２】
日常生活動作は、例えば、人々が、介助を要することなく、毎日行う傾向がある１つ以上の動作を含み得る。これらの動作は、食事、入浴、更衣、排泄、移動（歩行）及びコンチネンスであり得る。
【０１５３】
貧血は、例えば、赤血球数またはヘモグロビンが正常より低い医学的状態を含み得る。貧血は、典型的に、男性の場合、１３．５グラム／１００ｍＬ未満の血中ヘモグロビン濃度、女性の場合、１２．０グラム／１００ｍＬ未満の血中ヘモグロビンと定義される。
【０１５４】
不安は、例えば、悩むこと、神経過敏または心配を含み得、差し迫った事象または不確実な結果を伴う事象に関連し得る。
【０１５５】
慢性疼痛は、例えば、急性疾患または損傷の通常の経過を超えて、または３〜６ヶ月を超えて継続する、持続性または再発性疼痛を含み得る。慢性疼痛は、対象のウェルビーイングに悪影響を及ぼし得る。
【０１５６】
便秘は、例えば、週３回以下の排便を含み得、排便が、乾燥した硬い便、不完全な排泄の感覚、もしくは排便を促すためにいきむ必要がある、またはこれらの任意の組み合わせに関連する場合を含み得る。
【０１５７】
抑鬱は、例えば、大鬱病性障害または臨床的抑鬱を含み得、深刻な気分障害であり得る。抑鬱は、対象が、睡眠、食事または仕事などの日常的活動について、感じ、考え、対処する仕方に影響する症状を有し得る。いくつかの実施形態において、抑鬱と診断されるには、少なくとも２週間、症状が存在しなければならない。次の徴候及び症状のうちの１つ以上を１日のうちのほとんどでほぼ毎日少なくとも２週間にわたって経験している個体は、抑鬱である可能性がある：持続的な悲しみ、不安もしくは「空虚」感；絶望感もしくは悲観；過敏症；罪悪感、無価値感もしくは無力感；趣味及び活動に対する興味もしくは喜びの喪失；気力減退または疲労；緩慢な移動もしくは会話；落ち着かない感覚もしくはじっと座っていられないこと；集中、想起もしくは決断が難しいこと；睡眠困難、早起きもしくは寝坊；食欲及び／または体重の変化；死もしくは自殺を考えること、もしくは自殺未遂；鈍痛もしくは疼痛、頭痛、痙攣、または明白な身体的原因のない及び／または治療しても緩和しない消化障害。抑鬱である人全てが、全ての症状を経験するわけではない。一部の人がほんのわずかな症状を経験するのに対し、他の人は多くの症状を経験する場合もある。気分の落ち込みに加えて持続性症状がいくつかある場合は、大鬱病の診断を要する場合があるが、苦しいものであっても症状がわずかである人は、「亜症候群性」鬱病の治療から利益を得られる可能性がある。症状の重症度及び頻度ならびに持続期間は、個体及びその特定の疾患によって異なる。症状はまた、疾患の段階によっても異なり得る。
【０１５８】
疲労は、例えば、虚弱とは異なる疲労感を含み得、徐々に発症する。
【０１５９】
女性性機能障害は、例えば、性的な反応、欲求、オルガスムまたは性活動に伴う疼痛に関する持続的な再発性の問題を含み得、女性を悩ませ、及び／またはパートナーとの関係を緊張させる。女性性機能障害は、欲求、性欲及び性的興奮などの性機能のパラメータを評価する１つ以上の質問票を使用して測定することができる。
【０１６０】
性交疼痛は、例えば、医学的または心理学的原因による、痛みを伴う性行為を含み得る。疼痛は、主に、外陰部の外部表面上、または子宮頸部に対する圧力が強くなった場合では骨盤内の奥であり得る。外陰または膣のごく一部に影響する場合もあれば、表面全体に感じられることもある。
【０１６１】
過多月経（ＨＭＢ）は、例えば、次のいずれかを含み得る：７日を越えて継続する出血；連続して数時間にわたって毎時間１つ以上のタンポンもしくはナプキンからしみ出す出血；月経出血を制御するために一度に２つ以上のナプキンを装着する必要がある；夜間にナプキンもしくはタンポンを交換する必要がある；または２５セント硬貨以上の大きさの血の塊を伴う月経出血。過多月経は、月経期間の延長（通常の５〜７日ではなく１０〜１４日）及び量の増加（正常な月経周期の８０ｍＬ未満と比較して、月経周期１回当たり３００〜５００ｍＬ）を指し得る。過多月経は、日常生活動作を阻害し得る。アルカリヘマチン法を使用すれば、女性用製品中に吸収された血液量を定量することができる。過多月経は、アルカリヘマチン法によって評価する場合、所与の期間における８０ｍＬを超える出血を伴い得る。過多月経はまた、絵図式出血量評価表を使用し、少なくとも１００点のスコアを伴い得る。
【０１６２】
ほてり・のぼせは、ホットフラッシュと呼ばれることもある。
【０１６３】
失禁は、例えば、不随意の尿漏れを含み得る。
【０１６４】
炎症は、例えば、体内の白血球及び細胞が産生する物質が、細菌及び／またはウイルスなどの１つ以上の外来生物に対する防御反応に関与する、生物学的プロセスを含み得る。炎症反応は、感染のない疾患状態によって、または損傷を受けた細胞もしくは刺激物などの有害な刺激によって引き起こされることがある。時に、炎症は、身体を保護しようとしつつ、身体に損傷をもたらすことがある。
【０１６５】
月経不順は、例えば、２１日おきよりも頻繁に生じる月経期間；３５日おきよりも少ない頻度で生じる月経期間；または８日を超えて継続する月経周期を含み得る。特に、１つ以上の徴候が頻繁に発生し、月経期間の間隔及び期間が月ごとに大きく異なる場合、月経の停止、早まりまたは遅れも周期異常の徴候であり得る。
【０１６６】
疼痛は、例えば、疾患または損傷の結果としての身体的苦痛または不快を含み得る。
【０１６７】
生活の質（ＱＯＬ）は、例えば、対象の健康及び幸福に関する全般的なウェルビーイングを含み得る。対象のＱＯＬは、１つ以上の疾患、症候群または症状が、生活の様々な領域（日常生活動作を行う能力など）にどのように影響しているかについての個体の認識を把握する、１つ以上のツールを通じて測定することができる。
【０１６８】
睡眠障害は、例えば、対象の睡眠に影響を与える１つ以上の状態を含み得る。これらは、不眠、入眠困難及び／または眠りが継続しない；過眠症、過度の眠気；または睡眠中の呼吸困難を伴う睡眠障害を含み得る。子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経または疼痛などの本明細書で開示される特定の状態、症候または症状は、睡眠障害を引き起こし得る。
【０１６９】
スポッティングは、例えば、膣からの軽い出血を含み得る。出血は、ごくわずかな点状の出血である場合もあれば、極めて軽い出血の場合もある。スポッティングは、月経期間と月経期間の間、正常な月経期間の直前または直後に生じ得る。スポッティングは、月経期間に類似したもののようであるが、スポッティングは、より軽く、多くの場合短期間である。ほとんどの場合、出血は、数時間または数日で止まる。
【０１７０】
尿閉は、例えば、尿の体外への流れが部分的または完全に遮断されることを含み得る。
【０１７１】
頻尿は、例えば、日中、夜間（夜間頻尿）またはその両方において何度も排尿する必要があることを含み得る。排尿は、正常な量または正常より少ない量で生じ得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療する方法は、治療中及び／または治療後に、子宮筋腫の数の減少、１つ以上の子宮筋腫の大きさの縮小もしくは子宮筋腫の成長予防、またはこれらの任意の組み合わせをもたらす。子宮筋腫の大きさ及び／または数は、例えば、経膣超音波検査、腹部超音波検査、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影または腹腔鏡検査によって評価することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される、症候性子宮筋腫の閉経前女性を治療する方法は、女性の子宮内膜を抑制する。子宮内膜の抑制は、例えば、経膣超音波検査での子宮内膜の厚さが４ｍｍ以下であること；または子宮内膜萎縮もしくは弱い分泌的特徴を示す子宮内膜生検；または萎縮と合致する不十分な検体を含み得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療する方法は、治療中に、避妊及び無月経のうちの一方または両方をもたらす。無月経は、例えば、１回以上の月経周期の停止などの月経がないことを指し得る。少なくとも３ヶ月連続して月経期間がない女性は、無月経であり得、１５歳までに月経が始まらない女子も同様であり得る。避妊は、例えば、妊娠を回避するために使用される１つ以上の方法を指し得る。これらは、物理的に接触を阻害することによって精子が卵子に到達するのを妨げるバリア法、例えば、コンドーム、ペッサリーまたは殺精子剤を含み得る。ホルモン避妊法は、プロゲスチン単独の避妊薬、またはプロゲスチンとエストロゲンを含む混合型ホルモン避妊薬を含み得る。ホルモン避妊法は、ゴナドトロピンの分泌を阻害し、排卵を防ぎ、子宮頸部にある粘液濃度を変えて精子が通過しないようにすることによって、作用する。避妊は、子宮内器具を更に含み得る。子宮内器具は、子宮の内部に設置され、精子が通過しないようにするバリア法として働き、また、子宮内膜に影響して受精卵の着床を妨げる、挿入具である。ある特定の子宮内器具は、ホルモン剤を更に含み得る。
【０１７４】
子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療する方法における組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。卵巣エストロゲン産生の抑制は、化合物１またはその薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤の同時投与なく投与される対象において、閉経後の範囲内（例えば、２０ｐｇ／ｍＬ未満のエストラジオール濃度）であるエストロゲン血中濃度によって示され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩と、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含むホルモン補充療法剤とが同時投与される対象における卵巣エストロゲン産生の抑制は、２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。いくつかの実施形態において、例えば、高用量のホルモン補充療法剤（例えば、最大５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む）が投与される女性において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とが同時投与される女性における卵巣エストロゲン産生の抑制は、５５ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。卵巣エストロゲン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０１７５】
上述のとおり、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療する方法は、閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。
【０１７６】
子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療する方法における本明細書に記載の組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。卵巣プロゲステロン産生の抑制は、例えば、プロゲステロンが投与されていない女性における閉経後の範囲内（例えば、２ｎｇ／ｍＬ未満のプロゲステロン濃度）であるプロゲステロン血中濃度によって示され得る。卵巣プロゲステロン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０１７７】
上述のとおり、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療するための方法は、閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０１７８】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、上述のとおり、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生を抑制すること、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生を抑制すること、または組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることの任意の組み合わせをもたらす。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、少なくとも２４週間連続で、経口投与される。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１８０】
ホルモン補充療法剤は、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、プロゲスチン、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。他の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、プロゲスチンを含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、シプロテロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ノメゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、プロメゲストンまたはジエノゲストであり得る。エストラジオール等価物は、例えば、結合型ウマエストロゲン、結合型合成エストロゲン、エステル化されたエストロゲン（例えば、シピオナート、エストラジオール吉草酸エステル、酢酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、ステロール、メストラノール、モクセストロール、キネストロール、メチルエストラジオール、チボロンまたはスチルベストロールであり得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンの両方を含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。
【０１８１】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、または約５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチン、例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、または約０．５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、プロゲスチンは、ノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。他の実施形態において、組み合わせは、約０．６２５ｍｇ〜約５ｍｇのノメゲストロール酢酸エステル、または約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇのレボノルゲストレル、または約０．５〜約５ｍｇのジエノゲストを含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５〜約２ｍｇのエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、もしくは約２ｍｇエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。
【０１８３】
一実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物、及び約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約１ｍｇのエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。ある特定の実施形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。一実施形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）である。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【０１８４】
一実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、その症状及び／または状態（例えば、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または子宮筋腫に伴う１つ以上の症状）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５〜約１．５ｍｇ、約０．５〜約１ｍｇもしくは約１ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物が、低エストロゲン状態の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。また、血清中エストラジオール濃度が２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬであるときに、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を経験する閉経前女性集団も存在し得、更に、この経験が、これらの症状及び／または状態（例えば、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または子宮筋腫に伴う１つ以上の症状）があまり治療されなかった場合（例えば、血清中エストラジオール濃度が５０ｐｇ／ｍＬを超える場合）よりもＱＯＬに悪影響を及ぼす閉経前女性集団も存在する。したがって、ある特定の女性にとって、平均１日循環血清中エストラジオール濃度が、約５５ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬ、例えば、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約８５ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ、約９５ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、約１０５ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１５ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２５ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３５ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４５ｐｇ／ｍＬ、または約１５０ｐｇ／ｍＬになるように、より高い用量のホルモン補充療法剤を投与するほうが好ましいこともある。より高い用量のホルモン補充療法剤の投与は、かかる平均１日循環血清中エストラジオール濃度を達成することができ、更に、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つまたは複数の副作用を軽減することができ、その症状及び／または状態のある程度の治療をなおも提供する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、１．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、約３ｍｇ〜約５、約４ｍｇ〜約５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約３ｍｇ〜約４ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇまたは約２ｍｇ〜約３ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇまたは約５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。
【０１８７】
上で論じるように、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤の同時投与を伴わない化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与は、プロゲステロン及びエストロゲンの濃度がエストラジオール、エストラジオール等価物及び／またはプロゲスチンによる補充なく抑制され得るので、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、または子宮筋腫に伴う過多月経、または子宮筋腫に伴う疼痛をより迅速に治療することができる。しかしながら、上でも論じたように、ホルモン補充療法剤の使用を伴わない長期治療は、１つ以上の負の副作用（例えば、骨密度低下）を生じ得る。したがって、本明細書で提供される、子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療するための方法のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、閉経前女性は、化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。ある特定の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇもしくは約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。他の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、もしくは約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩、例えば、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。提供されるのは、更に、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかが投与される前に、化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続、または最長２４週間連続で、経口投与される。一実施形態において、閉経前女性は、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与される。化合物１またはその薬学的に許容される塩を、ホルモン補充療法剤の同時投与なく、組み合わせの同時投与の前に一定期間投与することにより、長期治療に移行する前の最初の段階で、子宮筋腫の１つ以上の症状、または子宮筋腫に伴う過多月経、または子宮筋腫に伴う疼痛をより積極的に治療することができる。これは、例えば、重症の症状もしくは複数の症状がある女性、１つ以上の症状をより迅速に緩和したい女性において望まれ得る。
【０１８９】
化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、上述のような子宮筋腫、子宮筋腫に伴う過多月経、子宮筋腫に伴う疼痛、または症候性子宮筋腫の女性を治療する方法において、閉経前女性に対し、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも３６週間連続、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続で、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、受胎及び／または妊娠のために一時中断される。組み合わせの投与は、出産後に再開することができる。ある特定の実施形態において、上記の方法のうちの１つによる治療中の閉経前女性の骨密度は、治療開始前の骨密度の±３％、または±２％以内である。骨密度は、例えば、Ｘ線または二重エネルギーＸ線吸収測定法によって評価することができる。
【０１９０】
上で論じるように、骨密度低下は、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストが投与される対象において重要であり得る。いくつかの実施形態において、化合物１による長期治療は、ホルモン補充療法剤と組み合わせて、固定用量（ｆｉｘｅｄ  ｄｏｓｅ）として、または同時投与される２つ以上の別個の製剤のいずれかで行われる。このホルモン補充療法剤レジメンの強制コンプライアンスは、例えば、エストロゲン濃度の低下による骨密度の低下を防ぎ、及び／または最小限に抑えることによって、化合物１によって引き起こされる特定の有害作用から女性を保護することができる。固定用量組み合わせ経口製剤（ｏｒａｌ  ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｏｓａｇｅ）による、この骨量減少に対する保護は、大多数の女性にとって安全であり得る長期投与レジメンをもたらす。
【０１９１】
更に、化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回用量を投与することで、女性は、非常に低い安定・一貫したエストロゲンベースラインから始めることができる。化合物１とともに投与されるホルモン補充療法剤は、大多数の女性で骨密度低下を防ぐと考えられている用量のエストラジオールに管理された方法で置き換えられてもよく、血管運動神経症状などの他の忍容性の有害作用を軽減してもよい。特に、エストラジオール濃度が３０〜５０ｐｇ／ｍＬであれば、骨密度低下を含む副作用を最小限に抑えながら、エストロゲン抑制に関連する症状上の利点の大部分を達成することができると考えられる。２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール濃度もまた、骨密度低下を含む副作用を最小限に抑えながら、エストロゲン抑制に関連する症状上の利点の達成をもたらすことができる。本明細書に記載されるような化合物１とホルモン補充療法剤の同時投与は、大多数の女性で、このエストラジオール目標を達成することができる。化合物１及びホルモン補充療法剤は、固定用量組み合わせとして投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤（ｄｏｓａｇｅｓ）であってもよい。
【０１９２】
本開示によれば、子宮筋腫に起因する過多月経を有する対象において、経血量の減少または無月経の達成をもたらすための方法が提供される。方法は、第１の経口用量または経口製剤として、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、第２の経口用量または経口製剤として、１日当たり０．０５ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを対象に同時投与することとを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０１９３】
また、本開示によれば、子宮筋腫に起因する過多月経を有する対象において、経血量の減少または無月経の達成をもたらすための別の方法が提供される。方法は、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１と、１日当たり０．０５ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つとを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０１９４】
子宮筋腫に起因する過多月経を有する対象において、経血量の減少または無月経の達成をもたらすための、本開示による更なる別の方法が提供される。方法は、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１と、単独のホルモン補充療法剤として０．０１ｍｇ〜５ｍｇのＮＥＴＡを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０１９５】
更に、本開示によれば、子宮筋腫の対象において、性ホルモンを抑制するための方法が提供される。方法は、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を投与することを含む。抑制される性ホルモンには、エストラジオール、ＬＨ及びＦＳＨが含まれる。また更に、いくつかの実施形態において、排卵後のプロゲステロン上昇が対象において抑制される。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０１９６】
閉経前女性の子宮筋腫を治療するための一実施形態において、固定用量経口製剤が対象に投与される。固定用量組み合わせ経口製剤は、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及び／またはプロゲストゲンである。単一の経口製剤が１日１回、投与され得る。単一の経口製剤は、長期治療として、または短い治療期間にわたって連日投与され得る。短い治療期間は、少なくとも７日連続、１４日連続、２８日連続、５６日連続、８４日連続または１６８日連続で、毎日、投与することを含み得る。好ましくは、治療期間は、長期治療であり、少なくとも４８週間の連続した日の連日投与を含み得、少なくとも２つの異なる２４週間の連続した日であってもよい。更に、好ましい長期間の投与は、５２週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日を含み得る。
【０１９７】
本開示によれば、女性は、長期間用いることができる経口療法により、術後の合併症もしくは将来的な妊娠の障害をもたらし得、または将来的な妊娠の可能性を排除さえし得る外科的介入を回避できる可能性がある。特に、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、低用量のエストロゲン及びプロゲステロンの両方を有する、１日１回の単一丸剤である固定用量組み合わせ経口製剤は、現在承認されている他のＧｎＲＨアゴニスト療法と異なり、長期間用いることができる。この低用量は、低エストロゲン状態における骨密度低下を最小限に抑えることができ、またＧｎＲＨアゴニスト及びＧｎＲＨアンタゴニストに通常随伴するほてり・のぼせなどの他の低エストロゲン症状も最小限に抑えることができる。
【０１９８】
化合物１は、１日当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは６０ｍｇの量で投与することができるが、好ましくは、４０ｍｇで投与される。更に、賦形剤ベースは、組成物中の安定性を最適化することができ、４０ｍｇの量の化合物１は、子宮筋腫の症状の治療に効果的な用量を維持することができる。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０１９９】
閉経前女性の子宮筋腫を治療するための別の実施形態において、第１の経口用量または経口製剤及び第２の経口用量または経口製剤が対象に投与される。一実施形態において、第１の経口投与量は、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩であり、第２の経口投与量は、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及び／またはプロゲストゲンである。第１及び第２の経口製剤は、１日当たり１回または２回投与され得る。例えば、第１及び第２の経口製剤は、短い治療期間にわたって連日投与され得る。いくつかの実施形態において、治療期間は、少なくとも４８週間の連続した日の連日投与であり、少なくとも２つの異なる２４週間の連続した日であり得る。更に、いくつかの実施形態において、好ましい長期間の投与は、４８週間以上の連続した日、５２週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日である。
【０２００】
いくつかの実施形態において第１の経口製剤は、錠剤またはカプセル剤であり、第２の経口製剤は、錠剤またはカプセル剤である。経口製剤は両方とも、好ましくは、ある特定の実施形態において、即時放出プロファイルを有する。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、エストラジオールなどのホルモン補充療法剤は、１日当たり０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇまたは２．０ｍｇの量で投与され、酢酸ノルエチンドロンは、１日当たり０．１ｍｇまたは０．５ｍｇの量で投与される。エストラジオール及びＮＥＴＡは、化合物１と同じ期間、１日１回投与され得る。化合物１と同様に、いくつかの実施形態において、エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンなどのホルモン補充療法剤は、治療期間全体にわたって、例えば、４８週間以上の連続した日、例えば、５２週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日の投与に使用されるのが好ましい。
【０２０２】
子宮筋腫の主な症状は、過多月経、貧血、ならびに膀胱または骨盤の圧迫及び疼痛（例えば、下腹部痛及び腰痛）である。これらの症状は、子宮筋腫患者のＱＯＬを著しく低下させ得る。
【０２０３】
本開示によれば、過多月経を治療するための別の方法は、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩と、好ましくは、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及び／またはプロゲストゲンとを投与することを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０２０４】
更に、本開示によれば、過多月経を治療するための更なる別の方法は、第１の経口製剤として、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、第２の経口製剤として、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを対象に同時投与することとを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０２０５】
更に、本開示によれば、過多月経を治療するための更なる別の方法は、第１の経口製剤として、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することと、第２の経口製剤として、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを対象に同時投与することとを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０２０６】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、子宮筋腫に伴う過多月経を治療することから、いくつかの利益がもたらされ得る。特に、これらの利益には、本明細書に更に記載されるように、経血量の減少、ＱＯＬ測定値の改善、ならびに筋腫体積及び子宮体積の減少が含まれる。
【０２０７】
子宮筋腫に関連する経血量の評価に使用される典型的な方法は、絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコア及びアルカリヘマチン法を含み得る。図１は、絵図による３つの範囲（１：少量、５：中等量、１０：多量）にわたる２つの用品（タンポン及びナプキン）を含む、例示的なＰＢＡＣスコアシートを示す。これらの項目は、月経周期中の生理用品の汚れレベルを表し、合計スコアは、０（なし）〜無限大の範囲である。スコアが高ければ高いほど経血量が多いことを示す。ＰＢＡＣスコアシートはまた、対象が、月経期間から月経期間の間に生理用品による保護を要する出血を経験したかどうか、凝血塊があったかどうか、もしあれば、その凝血塊のおおよその大きさはどのくらいか、多量出血のエピソードを経験したかどうか、及び二重の保護（ナプキン及びタンポンの同時使用）が必要であったかどうかについて示すことを可能にする。多量出血は、例えば、女性用衛生用品が急速に満たされ、及び／または飽和するほど重い出血を含み得る。多量出血はまた、１４個を超える女性用衛生用品を必要とする月経出血を含み得る。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、平均ＰＢＡＣスコアのベースラインからの変化は、６〜１２週間の治療期間のＰＢＡＣスコアで、３．０〜５．０倍（３００％〜５００％）、詳細には３．５〜４．５倍（３５０％〜４５０％）、より詳細には４．０〜４．２倍（４００％〜４２０％）の減少になり得る。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、平均筋腫体積のベースラインからのパーセント変化は、１２週間連続の治療期間の最後における筋腫体積で、３．５〜６．５倍（３５０％〜６５０％）、詳細には４．０〜５．５倍（４００％〜５５０％）、より詳細には４．５〜５．１倍（４５０％〜５１０％）の減少になり得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、平均子宮体積のベースラインからのパーセント変化は、１２週間連続の治療期間の最後における子宮体積で、４．０〜７．０倍（４００％〜７００％）、詳細には４．５〜６．５倍（４５０％〜６５０％）、より詳細には４．８〜５．５倍（４８０％〜５５０％）の減少になり得る。
【０２１１】
子宮筋腫に伴う疼痛は、数値的自己報告法を使用して評価することができる。例えば、数値的評価尺度（ＮＲＳ）は、疼痛を評価するための１１段階の自己報告法である。図２に示されるように、ＮＲＳは、０（痛みなし）〜１０（考えられるなかで最も強い痛み）の範囲の１１段階を含む。ＮＲＳスコアが高ければ高いほど、疼痛レベルが高いことを表す。
【０２１２】
生活の質（ＱＯＬ）は、自己報告法を使用して評価することができる。例えば、子宮筋腫症状・生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）質問票は、症状の重症度と健康関連の生活の質の変化を評価する３７項目の自己報告法である。ＵＦＳ−ＱＯＬは、８つのサブスケール（症状の重症度、不安、活動、活力／気力、管理、自意識、性機能及び健康関連の生活の質の合計スコア）にわたる、８つの症状関連の質問と、２９の健康関連の生活の質の質問を含み、サブスケール及び合計スコアは、３７（全くない）から１１６（非常にある／常にある）の範囲である。例示的なＵＦＳ−ＱＯＬ質問票を図３Ａ〜Ｃに示す。ＵＦＳ−ＱＯＬスコアが高ければ高いほど、症状の重症度が高く、健康関連の生活の質に対する症状の影響が大きいことを表す。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、平均ＵＦＳ−ＱＯＬ症状重症度スコアにおける症状重症度のベースラインからの変化は、１．０〜６．０倍（１００％〜６００％）、詳細には２．０〜５．０倍（２００％〜５００％）、より詳細には２．５〜４．５倍（２５０％〜４５０％）の減少になり得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、平均ＵＦＳ−ＱＯＬスコア（ＨＲＱＬ合計）におけるＵＦＳ−ＱＯＬ  ＨＲＱＬ合計スコアのベースラインからの変化は、０．０１〜４．０倍（１％〜４００％）、詳細には０．０５〜２．０倍（５％〜２００％）、より詳細には０．１０〜１．０倍（１０％〜１００％）の減少になり得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、平均血中ヘモグロビン濃度における血中ヘモグロビン濃度のベースラインからの変化は、３．０〜６．０倍（３００％〜６００％）、詳細には３．５〜５．５倍（３５０％〜５５０％）、より詳細には３．８〜５．２倍（３８０％〜５２０％）の上昇になり得る。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、平均ヘマトクリット値におけるヘマトクリット値のベースラインからの変化は、３．０〜７．０倍（３００％〜７００％）、詳細には３．５〜６．５倍（３５０％〜６５０％）、より詳細には４．２〜５．４倍（４２０％〜５４０％）の上昇になり得る。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、鉄平均値における鉄値のベースラインからの変化は、６．０〜１６．０倍（６００％〜１６００％）、詳細には８．０〜１４．０倍（８００％〜１４００％）、より詳細には９．０〜１３．０倍（９００％〜１３００％）の上昇になり得る。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、平均フェリチン濃度におけるフェリチン濃度のベースラインからの変化は、２．０〜６．０倍（２００％〜６００％）、詳細には２．５〜５．５倍（２５０％〜５５０％）、より詳細には３．０〜４．５倍（３００％〜４５０％）の上昇になり得る。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、ＬＨ濃度の中央値におけるＬＨ濃度のベースラインからの変化は、３．０〜９．０倍（３００％〜９００％）、詳細には４．０〜８．０倍（４００％〜８００％）、より詳細には４．７〜６．７倍（４７０％〜６７０％）の低下になり得る。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、ＦＳＨ濃度の中央値におけるＦＳＨ濃度のベースラインからの変化は、１．０〜５．０倍（１００％〜５００％）、詳細には１．５〜４．５倍（１５０％〜４５０％）、より詳細には２．１〜４．１倍（２１０％〜４１０％）の低下になり得る。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、エストラジオール濃度の中央値におけるエストラジオール濃度のベースラインからの変化は、０．２〜３．２倍（２０％〜３２０％）、詳細には０．８〜２．６倍（８０％〜２６０％）、より詳細には１．０〜２．４倍（１００％〜２４０％）の低下になり得る。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、プロゲステロン濃度の中央値におけるプロゲステロン濃度のベースラインからの変化は、０．５〜４．０倍（５０％〜４００％）、詳細には０．８〜３．７倍（８０％〜３７０％）、より詳細には１．２〜３．２倍（１２０％〜３２０％）の低下になり得る。
【０２２３】
記載される方法の結果として、上記実施形態の２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の組み合わせが生じ得ることを理解されたい。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、上述のとおり、ＬＨ濃度の中央値、ＦＳＨ濃度の中央値、エストラジオール濃度の中央値、及びプロゲステロン濃度の中央値のベースラインからの変化をもたらし得る。上記の実施形態のいずれかのある特定の実施形態において、１日当たり約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が投与される。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、上記の子宮筋腫を治療する方法、子宮筋腫に伴う過多月経を治療する方法、子宮筋腫に伴う疼痛を治療する方法、または症候性子宮筋腫の閉経前女性を治療する方法のいずれかについて、閉経前女性は、治療中に８０ｍＬ未満の経血量を達成するか、治療中に治療開始前と比較して経血量のベースラインからの少なくとも５０％の減少を達成するか、１０未満のＰＢＡＣスコアになるか、またはこれらの任意の組み合わせを達成する。いくつかの実施形態において、閉経前女性は、治療開始から少なくとも３０週間以内、少なくとも２４週間以内、または少なくとも１２週間以内に、８０ｍＬ未満の経血量、経血量のベースラインからの少なくとも５０％の減少もしくは１０未満のＰＢＡＣスコア、またはこれらの任意の組み合わせを達成する。ある特定の実施形態において、経血量は、アルカリヘマチン法によって測定される。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、上記の子宮筋腫を治療する方法、子宮筋腫に伴う過多月経を治療する方法、子宮筋腫に伴う疼痛を治療する方法、または症候性子宮筋腫の閉経前女性を治療する方法のいずれかについて、月経前女性は、治療開始から６週間、８週間、または１０週間後に、子宮筋腫の疼痛に関する最大ＮＲＳスコアについて１以下を有するか、あるいは、治療開始後６週間、８週間、または１０週間以内に、治療開始直前の６週間、８週間、または１０週間と比較して、０であるＮＲＳスコアの日数の増加を有する。いくつかの実施形態において、治療中の３５日にわたる平均ＮＲＳスコアは、治療開始後６週間、８週間、または１０週間以内に、少なくとも３０％減少する。これらの実施形態のいくつかにおいて、閉経前女性は、治療開始直前の４６週間、８週間、または１０週間において、子宮筋腫関連疼痛の最大ＮＲＳスコアについて４以上を有する。
【０２２６】
他の実施形態において、上記の子宮筋腫を治療する方法、子宮筋腫に伴う過多月経を治療する方法、子宮筋腫に伴う疼痛を治療する方法、または症候性子宮筋腫の閉経前女性を治療する方法のいずれかについて、閉経前女性は、治療中に、治療開始前と比較して、１ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を有する。ある特定の実施形態において、閉経前女性は、治療開始前のヘモグロビン濃度が１２ｇ／ｄＬ未満であった。いくつかの実施形態において、この増加は、治療開始から２０週間、２４週間、または２８週間以内に生じる。
【０２２７】
また更なる実施形態において、上記の子宮筋腫を治療する方法、子宮筋腫に伴う過多月経を治療する方法、子宮筋腫に伴う疼痛を治療する方法、または症候性子宮筋腫の閉経前女性を治療する方法のいずれかについて、閉経前女性は、ＵＦＳ−ＱＯＬによって測定したとき、子宮筋腫の影響の減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬの活動項目によって測定したとき、子宮筋腫による身体的活動への妨げについて減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬによって測定したとき、子宮筋腫による社会活動への妨げについて減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬによって測定したとき、子宮筋腫に起因する困惑について減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬの症状重症度によって測定したとき、子宮筋腫関連症状の軽減を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬの健康関連の生活の質によって測定したとき、子宮筋腫関連の生活の質の問題について減少を有し、患者による包括的評価（ＰＧＡ）に基づくと、子宮筋腫関連機能のベースラインからの変化を有し、ＰＧＡに基づくと、子宮筋腫症状の軽減を有し、月経過多影響質問票スコアによって測定したとき、身体的活動のベースラインからの変化を有し、月経過多影響質問票スコアによって測定したとき、社会娯楽活動のベースラインからの変化を有し、子宮体積の減少を有し、または子宮筋腫体積の減少を有する。これらの測定基準のいずれかのいくつかの実施形態において、減少・軽減または変化は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％またはそれ以上である。ある特定の実施形態において、減少・軽減または変化は、治療開始から６週間以内、１２週間以内、１８週間以内、２４週間以内、または３０週間以内に生じる。
【０２２８】
本開示の全ての方法について、対象は、骨密度のモニタリングを受けてもよい。しかしながら、上記のように、本開示の固定用量組み合わせ経口製剤の場合、ホルモン補充療法剤と化合物１が単一の製剤に統合されているので、骨密度低下を最小限に抑えることができる。したがって、少なくとも１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療は、骨密度のモニタリングなく行われる。
【０２２９】
ＩＶ．子宮内膜症
子宮内膜症は、子宮内膜に形態的かつ機能的に類似した組織が子宮腔の外で発生する、性ホルモン依存性の良性疾患である。子宮内膜症の主な臨床症状は、月経中の疼痛または月経困難及び不妊症である。子宮内膜症の患者はまた、下腹部痛及び腰痛などの非月経時骨盤痛、ならびに性交疼痛、痛みを伴う排便、及び痛みを伴う排尿を頻繁に経験する。これらの症状は、生活の質（ＱＯＬ）を著しく低下させ得る。
【０２３０】
本明細書で提供されるのは、子宮内膜症を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。加えて、提供されるのは、子宮内膜症に伴う疼痛を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。提供されるのはまた、閉経前女性における子宮内膜症に伴う過多月経を治療するための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。更に提供されるのは、症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療するための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。組み合わせは、例えば、固定用量として、または同時投与される２つ以上の別個の製剤として投与することができる。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかにて使用するための組み合わせ製剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせ製剤は、同時使用または順次使用のためのものである。ある特定の実施形態において、組み合わせ製剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤とを含む。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の使用である。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。
【０２３１】
子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う過多月経、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法のいくつかの実施形態において、閉経前女性は、治療中または治療後に、１つ以上の症状の改善を経験する。１つ以上の症状は、貧血、過多月経、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択され得る。疼痛は、例えば、背部痛、骨盤痛、慢性疼痛、性交疼痛、子宮痛、排便痛、排尿痛、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法は、女性の子宮内膜を抑制する。子宮内膜の抑制は、例えば、経膣超音波検査時の子宮内膜の厚さが４ｍｍ以下であること；または子宮内膜萎縮もしくは弱い分泌的特徴を示す子宮内膜生検；または萎縮と合致する不十分な検体を含み得る。いくつかの実施形態において、症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法は、子宮内膜腫または子宮内膜症病変について、その数及び大きさを減少させるか、その成長を防ぐ。子宮内膜症病変及び子宮内膜腫の成長の抑制または防止は、慢性疼痛、性交疼痛、排便痛または排尿痛などの疼痛症状を改善し得る。したがって、本明細書で提供されるのは、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛（性交疼痛、慢性疼痛、排便痛または排尿痛など）、子宮内膜症に伴う過多月経、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法は、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす。
【０２３３】
子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛（性交疼痛、慢性疼痛、排便痛または排尿痛など）、子宮内膜症に伴う過多月経、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法における、本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。卵巣エストロゲン産生の抑制は、化合物１またはその薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤の同時投与なく投与される対象において、閉経後の範囲内（例えば、２０ｐｇ／ｍＬ未満のエストラジオール濃度）であるエストロゲン血中濃度によって示され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩と、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含むホルモン補充療法剤とが同時投与される対象における卵巣エストロゲン産生の抑制は、２０〜５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。いくつかの実施形態において、例えば、高用量のホルモン補充療法剤（例えば、最大５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む）が投与される女性において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とが同時投与される女性における卵巣エストロゲン産生の抑制は、５５ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。卵巣エストロゲン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０２３４】
上述のとおり、本明細書で提供される、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛（性交疼痛、慢性疼痛、排便痛または排尿痛など）、子宮内膜症に伴う過多月経、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法は、閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。
【０２３５】
子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛（性交疼痛、慢性疼痛、排便痛または排尿痛など）、子宮内膜症に伴う過多月経、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法における、本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。卵巣プロゲステロン産生の抑制は、例えば、プロゲステロンが投与されていない女性における閉経後の範囲内（例えば、２ｎｇ／ｍＬ未満のプロゲステロン濃度）であるプロゲステロン血中濃度によって示され得る。卵巣プロゲステロン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０２３６】
上述のとおり、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛（性交疼痛、慢性疼痛、排便痛または排尿痛など）、子宮内膜症に伴う過多月経、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療するための方法は、閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２３７】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、上述のとおり、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生を抑制すること、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生を抑制すること、または組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることの任意の組み合わせをもたらす。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、少なくとも２４週間連続で、経口投与される。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤は、固定用量組み合わせ製剤として投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤であってもよい。
【０２３９】
ホルモン補充療法剤は、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、プロゲスチン、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。他の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、プロゲスチンを含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、シプロテロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ノメゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、プロメゲストンまたはジエノゲストであり得る。エストラジオール等価物は、例えば、結合型ウマエストロゲン、結合型合成エストロゲン、エステル化されたエストロゲン（例えば、シピオナート、エストラジオール吉草酸エステル、酢酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、ステロール、メストラノール、モクセストロール、キネストロール、メチルエストラジオール、チボロンまたはスチルベストロールであり得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンの両方を含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。
【０２４０】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、または約５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチン、例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、または約０．５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、プロゲスチンは、ノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。他の実施形態において、組み合わせは、約０．６２５ｍｇ〜約５ｍｇのノメゲストロール酢酸エステル、または約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇのレボノルゲストレル、または約０．５〜約５ｍｇのジエノゲストを含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５〜約２ｍｇのエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、もしくは約２ｍｇエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。
【０２４２】
一実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物、及び約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。ある特定の実施形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。一実施形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）である。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【０２４３】
一実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、その症状及び／または状態（例えば、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う過多月経、または子宮内膜症に伴う１つ以上の他の症状）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５〜約１．５ｍｇ、約０．５〜約１ｍｇもしくは約１ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物が、低エストロゲン状態の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。また、血清中エストラジオール濃度が２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬであるときに、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を経験する閉経前女性集団も存在し得、更に、この経験が、これらの症状及び／または状態（例えば、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う過多月経、または子宮内膜症に伴う１つ以上の他の症状）があまり治療されなかった場合（例えば、血清中エストラジオール濃度が５０ｐｇ／ｍＬを超える場合）よりもＱＯＬに悪影響を及ぼす閉経前女性集団も存在する。したがって、ある特定の女性にとって、平均１日循環血清中エストラジオール濃度が、約５５ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬ、例えば、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約８５ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ、約９５ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、約１０５ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１５ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２５ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３５ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４５ｐｇ／ｍＬ、または約１５０ｐｇ／ｍＬになるように、より高い用量のホルモン補充療法剤を投与するほうが好ましいこともある。より高い用量のホルモン補充療法剤の投与は、かかる平均１日循環血清中エストラジオール濃度を達成することができ、更に、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つまたは複数の副作用を軽減することができ、その症状及び／または状態のある程度の治療をなおも提供する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、１．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、約３ｍｇ〜約５、約４ｍｇ〜約５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約３ｍｇ〜約４ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇまたは約２ｍｇ〜約３ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇまたは約５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。
【０２４６】
上で論じるように、ホルモン補充療法剤の同時投与を伴わない化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与は、プロゲステロン及びエストロゲンの濃度がエストラジオール、エストラジオール等価物及び／またはプロゲスチンによる補充なく抑制され得るので、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状、または子宮内膜症に伴う疼痛、または子宮内膜症に伴う過多月経をより迅速に治療することができる。しかしながら、上でも論じたように、ホルモン補充療法剤の使用を伴わない長期治療は、１つ以上の負の副作用（例えば、骨密度低下）を生じ得る。したがって、本明細書で提供される、子宮内膜症、子宮内膜症に伴う疼痛、子宮内膜症に伴う過多月経、または症候性子宮内膜症の女性を治療するための方法のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、閉経前女性は、化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。ある特定の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇもしくは約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。他の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、もしくは約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩、例えば、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかが投与される前に、化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続、または最長２４週間連続で、経口投与される。一実施形態において、対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与される。化合物１またはその薬学的に許容される塩を、ホルモン補充療法剤の同時投与なく、組み合わせの同時投与の前に一定期間投与することにより、長期治療に移行する前の最初の段階で、子宮内膜症の１つ以上の症状、または子宮内膜症に伴う過多月経、または子宮内膜症に伴う疼痛をより積極的に治療することができる。これは、例えば、重症の症状もしくは複数の症状がある女性、１つ以上の症状をより迅速に緩和したい女性において望まれ得る。
【０２４８】
化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、上述のような子宮内膜症、子宮内膜症に伴う過多月経、子宮内膜症に伴う疼痛、または子宮内膜症に伴う１つ以上の他の症状を治療する方法において、閉経前女性に対し、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも３６週間連続、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続で、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、受胎及び／または妊娠のために一時中断される。組み合わせの投与は、出産後に再開することができる。ある特定の実施形態において、上記の方法のうちの１つによる治療中の閉経前女性の骨密度は、治療開始前の骨密度の±３％、または±２％以内である。
【０２４９】
上で論じるように、骨密度低下は、ＧｎＲＨアゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストが投与される対象において重要であり得る。いくつかの実施形態において、化合物１による長期治療は、ホルモン補充療法剤と組み合わせて、固定用量として、または同時投与される２つ以上の別個の製剤のいずれかで行われる。このホルモン補充療法剤レジメンの強制コンプライアンスは、例えば、エストロゲン濃度の低下による骨密度の低下を防ぎ、及び／または最小限に抑えることによって、化合物１によって引き起こされる特定の有害作用から女性を保護することができる。固定用量組み合わせ経口製剤による、この骨量減少に対する保護は、大多数の女性にとって安全であり得る長期投与レジメンをもたらす。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回用量を投与することで、女性は、非常に低い安定したエストロゲンベースラインから始めることができる。化合物１とともに投与されるホルモン補充療法剤は、大多数の女性で骨密度低下を防ぐと考えられている用量のエストラジオールに管理された方法で置き換えられてもよく、血管運動神経症状などの他の忍容性の有害作用を軽減してもよい。特に、エストラジオール濃度が３０〜５０ｐｇ／ｍＬであれば、骨密度低下を含む副作用を最小限に抑えながら、エストロゲン抑制に関連する症状上の利点の大部分が達成されると考えられる。２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール濃度もまた、骨密度低下を含む副作用を最小限に抑えながら、エストロゲン抑制に関連する症状上の利点の達成をもたらすことができる。本明細書に記載されるような化合物１とホルモン補充療法剤の同時投与は、大多数の女性で、このエストラジオール目標を達成することができる。化合物１及びホルモン補充療法剤は、固定用量組み合わせとして投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤であってもよい。
【０２５１】
本開示によれば、子宮内膜症に起因する過多月経を有する対象において、経血量の減少または無月経の達成をもたらすための方法が提供される。方法は、第１の経口用量または経口製剤として、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を対象に投与することと、第２の経口用量または経口製剤として、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲスチンのうちの少なくとも１つを対象に同時投与することとを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０２５２】
また、本開示によれば、子宮内膜症に起因する過多月経を有する対象において、経血量の減少または無月経の達成をもたらすための別の方法が提供される。方法は、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１と、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つとを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０２５３】
子宮内膜症に起因する過多月経を有する対象において、経血量の減少または無月経の達成をもたらすための、本開示による更なる別の方法が提供される。方法は、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１と、単独のホルモン補充療法剤として０．０１ｍｇ〜５ｍｇのＮＥＴＡを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０２５４】
子宮内膜症の治療のために、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化され、経口投与される。経口用量は、固形製剤の形態であってよい。更に、経口製剤は、即時放出プロファイルを有し得る。しかしながら、経口製剤は、例えば、持続放出、制御放出、遅延放出、長期放出などを含む、他の放出プロファイルを有してもよい。
【０２５５】
子宮内膜症の主な症状は、疼痛及び不妊症を含む。特に、月経痛だけでなく、月経期間以外の頻発な骨盤痛（例えば、下腹部痛及び腰痛）及び性交疼痛を含む疼痛症状は、子宮内膜症患者のＱＯＬを大幅に低下させ得る。上述のとおり、化合物１は、ＧｎＲＨアンタゴニストである。そのため、血中Ｅ２濃度を下げることによって、子宮内膜の萎縮が誘導され得る。子宮内膜症患者の場合、子宮内膜症病変の成長を抑制することができ、したがって、疼痛症状を改善することができる。
【０２５６】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することによって、子宮内膜症に伴う骨盤痛を治療することは、いくつかの利益をもたらし得る。特に、骨盤痛の低減が、本明細書に記載される当該投与からもたらされ得る。骨盤痛は、月経困難、非月経時骨盤痛及び性交疼痛のうちの少なくとも１つであり得る。
【０２５７】
子宮内膜症に伴う疼痛に対する反応を評価するために使用される典型的な方法には、例えば、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコア、修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｍ−Ｂ＆Ｂ）スコア、及びＢｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スコアが含まれる。子宮内膜症に伴う疼痛に対する反応を評価する方法にはまた、数値的評価尺度（ＮＲＳ）及び子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）が含まれる。
【０２５８】
子宮内膜症に関連する生活の質（ＱＯＬ）を評価するために使用される典型的な方法には、子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）スコアが含まれる。例示的なＥＨＰ−３０質問票を図１５１Ａ〜Ｅに記載する。ＥＨＰ−３０は、３０の質問を含み、それぞれ５つの回答選択肢がある。
【０２５９】
Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアの生成に使用される、例示的な尺度、電子日記フォーマット、質問票、フォームなどには、例えば、子宮内膜症疼痛質問票（図１４４参照）、Ｍ−Ｂ＆Ｂ評価尺度（図１４５参照）、対象において評価されるＳＥＭＳ（図１４６Ａ〜Ｃ参照）、対象において評価される電子版ＳＥＭＳ（図１４７Ａ〜Ｍ参照）、気分尺度票（図１４８Ａ〜Ｃ参照）、ベースライン臨床質問票（図１４９Ａ〜Ｃ参照）、及び最終臨床質問票（図１５０Ａ〜Ｂ参照）が含まれ得る。
【０２６０】
例示的なＶＡＳスコアは、１００ｍｍのスケールを使用して評価され得る。疼痛の強度に関して、スケールは、「痛みなし」（スコア０）から「想像できる最大の痛み」（スコア１００）にアンカーが置かれる。他の質問は、月経の有無、経血量（月経がある場合）、対象が性行為を持ったか、性交疼痛のＶＡＳ評価（対象が性行為を持った場合）、試験薬物のコンプライアンス、及び鎮痛薬の使用を評価することができる。上記の項目は、試験依頼者によって配布される患者日記を使用して評価することができる。対象は、治療期間中または早期中止まで、患者日記を毎日記入することができる。禁止された鎮痛薬を服用する場合、対象は、その事実について、鎮痛薬を使用する前の随伴する疼痛症状とともに、患者日記に記録することができる。
【０２６１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、ＶＡＳスコアにおける骨盤痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、１．５〜４．５倍（１５０〜４５０％）、詳細には２．０〜４．０倍（２００〜４００％）、より詳細には２．２５〜３．７５倍（２２５〜３７５％）の増加になり得る。
【０２６２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、骨盤痛のＶＡＳスコアのベースラインからの変化は、１．５〜４．５倍（１５０〜４５０％）、詳細には２．０〜４．０倍（２００〜４００％）、より詳細には２．２５〜３．７５倍（２２５〜３７５％）の減少になり得る。
【０２６３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、骨盤痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアのベースラインからの変化は、１．２５〜４．０倍（１２５〜４００％）、詳細には１．５〜３．５倍（１５０〜３５０％）、より詳細には１．７５〜３．２５倍（１７５〜３２５％）の減少になり得る。
【０２６４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアにおける骨盤痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、１．２５〜４．５倍（１２５〜４５０％）、詳細には１．５〜４．０倍（１５０〜４００％）、より詳細には１．７５〜３．７５倍（１７５〜３７５％）の増加になり得る。
【０２６５】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、月経困難のＶＡＳスコアのベースラインからの変化は、１．２５〜５．０倍（１２５〜５００％）、詳細には１．５〜４．５倍（１５０〜４５０％）、より詳細には１．６〜４．０倍（１６０〜４００％）の減少になり得る。
【０２６６】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、ＶＡＳスコアにおける月経困難のない日数の割合のベースラインからの変化は、２．０〜１０．０倍（２００〜１０００％）、詳細には４．０〜８．０倍（４００〜８００％）、より詳細には４．５〜７．５倍（４５０〜７５０％）の増加になり得る。
【０２６７】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂスコアのベースラインからの変化は、３．０〜１１．０倍（３００〜１１００％）、詳細には４．０〜９．０倍（４００〜９００％）、より詳細には５．０〜８．０倍（５００〜８００％）の減少になり得る。
【０２６８】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアにおける月経困難のない日数の割合のベースラインからの変化は、２．０〜９．０倍（２００〜９００％）、詳細には３．５〜７．５倍（３５０〜７５０％）、より詳細には４．０〜７．０倍（４００〜７００％）の増加になり得る。
【０２６９】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアにおける月経困難のない対象のベースラインからの変化は、２５〜１００倍（２５００〜１００００％）、詳細には５０〜７５倍（５０００〜７５００％）、より詳細には５５〜７０倍（５５００〜７０００％）の増加になり得る。
【０２７０】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアにおける性交疼痛のない対象のベースラインからの変化は、１．０５〜２．５倍（１０５〜２５０％）、詳細には１．１〜１．５倍（１１０〜１５０％）、より詳細には１．２〜１．４倍（１２０〜１４０％）の増加になり得る。
【０２７１】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアにおける深部性交疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、２．０〜１０倍（２００〜１０００％）、詳細には３．０〜９．０倍（３００〜９００％）、より詳細には３．５〜８．５倍（３５０〜８５０％）の増加になり得る。
【０２７２】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアのベースラインからの変化は、１０〜５０倍（１０００〜５０００％）、詳細には２０〜４０倍（２０００〜４０００％）、より詳細には２５〜３５倍（２５００〜３５００％）の減少になり得る。
【０２７３】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のＶＡＳスコアのベースラインからの変化は、１．１〜５．０倍（１１０〜５００％）、詳細には１．５〜４．０倍（１５０〜４００％）、より詳細には１．７５〜３．７５倍（１７５〜３７５％）の減少になり得る。
【０２７４】
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態において、ＥＨＰ−３０スコアにおける生活の質（ＱＯＬ）のベースラインからの変化は、１．５〜７．５倍（１５０〜７５０％）、詳細には２．５〜６．５倍（２５０〜６５０％）、より詳細には３．０〜６．０倍（３００〜６００％）の増加になり得る。
【０２７５】
記載される方法の結果として、上記実施形態の２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の組み合わせが生じ得ることを理解されたい。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、上述のとおり、骨盤痛のＶＡＳスコアのベースラインからの変化、及び深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアのベースラインからの変化をもたらし得る。上記の実施形態のいずれかのある特定の実施形態において、１日当たり約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が投与される。
【０２７６】
ある特定の実施形態において、上記の子宮内膜症を治療する方法、子宮内膜症に伴う疼痛を治療する方法、子宮内膜症に伴う過多月経を治療する方法、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法のいずれかについて、閉経前女性は、月経困難に関するＮＲＳスコアのベースラインからの変化によって測定したとき、月経困難の減少を有し、ＮＭＰＰに関するＮＲＳスコアのベースラインからの変化によって測定したとき、疼痛の減少を有し、性交疼痛に関するＮＲＳスコアのベースラインからの変化によって測定したとき、性交疼痛の減少を有し、ｓＢ＆Ｂ尺度のベースラインからの変化によって測定したとき、性交疼痛による機能障害の減少を有し、疼痛に関するＰＧＡの重症度スコアのベースラインからの変化によって測定したとき、疼痛の減少を有し、機能に関するＰＧＡのベースラインからの変化によって測定したとき、機能障害の減少を有し、ＥＨＰ−３０の疼痛以外の項目のそれぞれ（管理及び無力、社会的支援、感情のウェルビーイング及びセルフイメージ）について、ベースラインからの変化によって測定したとき、改善を有し、ｓＢ＆Ｂ尺度のベースラインからの変化によって測定したとき、月経困難による機能障害の減少を有し、ｓＢ＆Ｂ尺度のベースラインからの変化によって測定したとき、ＮＭＰＰによる機能障害の減少を有し、またはＥＨＰ−３０の疼痛範囲スコアのベースラインからの変化によって測定したとき、疼痛の減少を有する。いくつかの実施形態において、これらの測定基準のいずれかのベースラインは、治療開始直前の６週間、８週間、または１０週間以内の評価に基づく。ある特定の実施形態において、上記の子宮内膜症を治療する方法、子宮内膜症に伴う疼痛を治療する方法、子宮内膜症に伴う過多月経を治療する方法、または症候性子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法のいずれかについて、閉経前女性は、治療開始直前の６週間、８週間、または１０週間と比較して、月経困難のＰＧＩＣに関して改善またはかなり改善し、ＮＭＰＰのＰＧＩＣに関して改善またはかなり改善し、性交疼痛のＰＧＩＣに関して改善またはかなり改善する。これらの測定基準のいずれかのいくつかの実施形態において、減少または変化は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％またはそれ以上である。ある特定の実施形態において、減少または変化は、治療開始から６週間以内、１２週間以内、１８週間以内、２４週間以内、または３０週間以内に生じる。
【０２７７】
本開示の全ての方法について、対象は、安全性を確保するために、骨密度のモニタリングを受けてもよい。しかしながら、上記のように、本開示の固定用量組み合わせ経口製剤の場合、ホルモン補充療法剤と化合物１が単一の製剤に統合されているので、骨密度低下を最小限に抑えることができる。したがって、少なくとも１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療は、骨密度のモニタリングなく行われる。
【０２７８】
Ｖ．子宮腺筋症
子宮腺筋症は、子宮の内層（子宮内膜）が子宮の筋肉壁（子宮筋層）の中に入り込む状態を指し得る。子宮腺筋症は、月経困難、性交疼痛、下腹部圧、及び月経期間前の腹部膨満を引き起こすことがあり、過多月経の原因になり得る。当該状態は、子宮全体に広がっている場合もあれば、１箇所に限定される場合もある。医師は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）または経膣超音波検査を使用することで、子宮内の疾患の特徴を確認することができる。症状が非常に似ているので、子宮腺筋症は、子宮筋腫と誤診されることが多い。しかしながら、２つの状態は、同じではない。筋腫は、子宮壁内または子宮壁上で成長する良性腫瘍であるが、子宮腺筋症は、子宮壁内で境界がはっきりしない細胞塊である。
【０２７９】
本明細書で提供されるのは、子宮腺筋症を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。本明細書で提供されるのはまた、子宮腺筋症に伴う過多月経を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。提供されるのはまた、症候性子宮腺筋症の閉経前女性を治療するための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、投与することを含む、方法である。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかにて使用するための組み合わせ製剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせ製剤は、同時使用または順次使用のためのものである。ある特定の実施形態において、組み合わせ製剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤とを含む。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の使用である。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。
【０２８０】
子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または症候性子宮腺筋症の閉経前女性を治療する方法のいくつかの実施形態において、閉経前女性は、治療中または治療後に、１つ以上の症状の改善を経験する。１つ以上の症状は、貧血、過多月経、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択され得る。疼痛は、例えば、背部痛、骨盤痛、子宮痛、慢性疼痛、排便痛、排尿痛もしくは性交疼痛、またはこれらの任意の組み合わせであってよい。したがって、本明細書で提供されるのは、子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される、子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または症候性子宮腺筋症の閉経前女性を治療する方法は、治療中に、避妊及び無月経のうちの一方または両方をもたらす。
【０２８２】
子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または症候性子宮腺筋症の閉経前女性を治療する方法における、本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。卵巣エストロゲン産生の抑制は、化合物１またはその薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤の同時投与なく投与される対象において、閉経後の範囲内（例えば、２０ｐｇ／ｍＬ未満のエストラジオール濃度）であるエストロゲン血中濃度によって示され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩と、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含むホルモン補充療法剤とが同時投与される対象における卵巣エストロゲン産生の抑制は、２０〜５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。いくつかの実施形態において、例えば、高用量のホルモン補充療法剤（例えば、最大５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む）が投与される女性において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とが同時投与される女性における卵巣エストロゲン産生の抑制は、５５ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。卵巣エストロゲン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０２８３】
上述のとおり、子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または症候性子宮腺筋症の閉経前女性を治療する方法は、閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。
【０２８４】
子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または症候性子宮腺筋症の閉経前女性を治療する方法における、本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。卵巣プロゲステロン産生の抑制は、例えば、プロゲステロンが投与されていない女性における閉経後の範囲内（例えば、２ｎｇ／ｍＬ未満のプロゲステロン濃度）であるプロゲステロン血中濃度によって示され得る。卵巣プロゲステロン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０２８５】
上述のとおり、子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛を治療するため方法は、閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０２８６】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、上述のとおり、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生を抑制すること、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生を抑制すること、または組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることの任意の組み合わせをもたらす。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、少なくとも２４週間連続で、経口投与される。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０２８８】
ホルモン補充療法剤は、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、プロゲスチン、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。他の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、プロゲスチンを含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、シプロテロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ノメゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、プロメゲストンまたはジエノゲストであり得る。エストラジオール等価物は、例えば、結合型ウマエストロゲン、結合型合成エストロゲン、エステル化されたエストロゲン（例えば、シピオナート、エストラジオール吉草酸エステル、酢酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、ステロール、メストラノール、モクセストロール、キネストロール、メチルエストラジオール、チボロンまたはスチルベストロールであり得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンの両方を含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。
【０２８９】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、または約５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチン、例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、または約０．５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、プロゲスチンは、ノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。他の実施形態において、組み合わせは、約０．６２５ｍｇ〜約５ｍｇのノメゲストロール酢酸エステル、または約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇのレボノルゲストレル、または約０．５〜約５ｍｇのジエノゲストを含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５〜約２ｍｇのエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、もしくは約２ｍｇエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。
【０２９１】
一実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物、及び約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。ある特定の実施形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。一実施形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）である。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【０２９２】
一実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、その症状及び／または状態（例えば、子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５〜約１．５ｍｇ、約０．５〜約１ｍｇもしくは約１ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物が、低エストロゲン状態の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。また、血清中エストラジオール濃度が２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬであるときに、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を経験する閉経前女性集団も存在し得、更に、この経験が、これらの症状及び／または状態（例えば、子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状）があまり治療されなかった場合（例えば、血清中エストラジオール濃度が５０ｐｇ／ｍＬを超える場合）よりもＱＯＬに悪影響を及ぼす閉経前女性集団も存在する。したがって、ある特定の女性にとって、平均１日循環血清中エストラジオール濃度が、約５５ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬ、例えば、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約８５ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ、約９５ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、約１０５ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１５ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２５ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３５ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４５ｐｇ／ｍＬ、または約１５０ｐｇ／ｍＬになるように、より高い用量のホルモン補充療法剤を投与するほうが好ましいこともある。より高い用量のホルモン補充療法剤の投与は、かかる平均１日循環血清中エストラジオール濃度を達成することができ、更に、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つまたは複数の副作用を軽減することができ、その症状及び／または状態のある程度の治療をなおも提供する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、１．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、約３ｍｇ〜約５、約４ｍｇ〜約５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約３ｍｇ〜約４ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇまたは約２ｍｇ〜約３ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇまたは約５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。
【０２９５】
ホルモン補充療法剤の同時投与を伴わない化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与は、プロゲステロン及びエストロゲンの濃度がエストラジオール、エストラジオール等価物及び／またはプロゲスチンによる補充なく抑制され得るので、子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状、または子宮腺筋症に伴う過多月経、または子宮腺筋症に伴う疼痛をより迅速に治療することができる。しかしながら、上で論じるように、ホルモン補充療法剤の使用を伴わない長期治療は、１つ以上の負の副作用（例えば、骨密度低下）を生じ得る。したがって、本明細書で提供される、子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または症候性子宮腺筋症の女性を治療するための方法のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、閉経前女性は、化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。ある特定の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇもしくは約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。他の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、もしくは約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩、例えば、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかが投与される前に、化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続、または最長２４週間連続で、経口投与される。一実施形態において、対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与される。化合物１またはその薬学的に許容される塩を、ホルモン補充療法剤の同時投与なく、組み合わせの同時投与の前に一定期間投与することにより、長期治療に移行する前の最初の段階で、子宮腺筋症の１つ以上の症状、または子宮腺筋症に伴う過多月経、または子宮腺筋症に伴う疼痛をより積極的に治療することができる。これは、例えば、重症の症状もしくは複数の症状がある女性、１つ以上の症状をより迅速に緩和したい女性において望まれ得る。
【０２９７】
化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、上述のような子宮腺筋症、子宮腺筋症に伴う過多月経、子宮腺筋症に伴う疼痛、または症候性子宮腺筋症の閉経前女性、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の他の症状を治療する方法において、閉経前女性に対し、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも３６週間連続、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続で、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、受胎及び／または妊娠のために一時中断される。組み合わせの投与は、出産後に再開することができる。ある特定の実施形態において、上記の方法のうちの１つによる治療中の閉経前女性の骨密度は、治療開始前の骨密度の±３％、または±２％以内である。
【０２９８】
ＶＩ．他の症状及び状態
本明細書で更に提供されるのは、過多月経、不妊症、女性性機能障害（例えば、性欲減退、性的興奮の低下または性活動の減少）、性別移行、スポッティング、性ホルモン依存性癌、鎮痛化合物の使用の減少、無月経、及び受胎能の保存、貧血（過多月経に関係するものまたは過多月経に関係しないもの）、疼痛（性交疼痛、慢性疼痛、排便痛または排尿痛など）、炎症、月経異常、筋腫の大きさ及び／または体積に関連する症状、妊娠損失、抑鬱、慢性疲労、不安、ならびに睡眠障害からなる群から選択される１つ以上の症状または状態を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行う方法、及び当該方法にて使用するための医薬組成物である。提供されるのはまた、避妊を必要とする閉経前女性における避妊の方法である。１つ以上の症状または状態は、子宮内膜症、子宮筋腫または子宮腺筋症に関連するものであってもよいし、子宮内膜症、子宮筋腫または子宮腺筋症に関連しないものであってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、閉経前女性は、子宮内膜症、子宮筋腫または子宮腺筋症のうちの１つ以上であると診断されている。他の実施形態において、閉経前女性は、子宮内膜症、子宮筋腫または子宮腺筋症のうちの１つ以上ではないと診断されている。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかにて使用するための組み合わせ製剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせ製剤は、同時使用または順次使用のためのものである。ある特定の実施形態において、組み合わせ製剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤とを含む。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の使用である。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。
【０２９９】
これらの方法は、それを必要とする閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、またはプロゲスチン、またはこれらの組み合わせを含む。組み合わせは、例えば、固定用量として、または同時投与される２つ以上の別個の製剤として投与することができる。
【０３００】
本明細書で提供されるのは、過多月経を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とを含む組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。過多月経は、例えば、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症などの非悪性の病因に関連する過多月経であり得る。本明細書に記載される過多月経を治療する方法は、悪性の病因、例えば、子宮内膜癌に関する過多月経の治療のために使用されるべきではない。過多月経を治療することは、治療前のベースラインと比較して、経血量が５０％以上減少することを含み得る。過多月経を治療することは、経血量が８０ｍＬ未満になることを含み得る。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、過多月経は、１つ以上の子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に関連する。本明細書で提供される、子宮筋腫の閉経前女性の過多月経を治療する方法は、治療中及び／または治療後に、治療前における子宮筋腫の数または大きさと比較して、子宮筋腫の数、１つ以上の子宮筋腫の大きさ、またはこれらの組み合わせを減少させ得る。
【０３０２】
本明細書で提供されるのは、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）とを含む組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。疼痛は、例えば、骨盤痛、背部痛、子宮痛、慢性疼痛、排便痛、排尿痛もしくは性交疼痛、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、疼痛は、子宮内膜症に関連する。他の実施形態において、疼痛は、子宮腺筋症に関連する。
【０３０３】
更に、本明細書で提供されるのは、貧血の治療を必要とする閉経前女性において、貧血を治療する方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）とを含む組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、閉経前女性は、過多月経を経験している。過多月経は、子宮内膜症または子宮筋腫などの非悪性の病因に関連し得る。いくつかの実施形態において、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症のうちの１つ以上に関係する症状のうちの１つ以上を有する。
【０３０４】
本明細書で提供されるのは、受胎能を改善することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）とを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続で経口投与することと、次いで、閉経前女性が受胎を試みる間、少なくとも４週間、治療を中断することとを含む、方法である。本明細書で提供されるのはまた、流産を防止することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続で経口投与することと、次いで、閉経前女性が受胎を試みる間、少なくとも４週間、治療を中断することとを含む、方法である。ある特定の実施形態において、組み合わせは、治療を中断する前に、閉経前女性に、１日１回、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、３６週間、少なくとも４８週間、少なくとも７２週間、またはそれ以上、経口投与される。ある特定の実施形態において、治療は、閉経前女性が受胎を試みる間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、４〜２８週間、４〜２４週間、４〜２０週間、４〜１６週間、４〜１２週間、または４〜８週間、中断される。いくつかの実施形態において、閉経前女性は、受胎、妊娠または出産する。ある特定の実施形態において、閉経前女性は、治療前に、１回以上の流産、もしくは受胎不能、またはこれらの組み合わせを経験した。
【０３０５】
提供されるのはまた、避妊を必要とする閉経前女性における避妊の方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも２８週間連続、少なくとも３２週間連続、少なくとも３６週間連続、または少なくとも４０週間連続で、投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む。化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤を含む組み合わせは、固定用量組み合わせ製剤として投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤であってもよい。避妊は、例えば、上で論じるように、エストロゲン及び／またはプロゲステロン産生の卵巣機能抑制、あるいは１０回の月経周期にわたって避妊手段のない性行為により生じる妊娠率が低いことまたは排卵の抑制によって示され得る。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、過多月経、貧血もしくは疼痛を治療するための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの本明細書で提供される方法は、治療中に、避妊及び無月経のうちの一方または両方をもたらす。本明細書で提供される方法の中断後、閉経前女性は、いくつかの実施形態において、受胎、妊娠または出産することができる。
【０３０７】
前述の方法のいずれかの他の実施形態において、閉経前女性は、過多月経、貧血もしくは疼痛を治療するための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの上記の方法の間及び／または上記の方法の後に、貧血、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される１つ以上の症状の改善を経験する。いくつかの変形形態において、疼痛は、性交疼痛である。他の変形形態において、疼痛は、慢性疼痛である。また更なる変形形態において、疼痛は、排便痛または排尿痛である。
【０３０８】
子宮筋腫の閉経前女性において、過多月経、貧血もしくは疼痛を治療するための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの上で議論される方法は、治療中及び／または治療後に、子宮筋腫の数の減少、１つ以上の子宮筋腫の大きさの縮小もしくは子宮筋腫の成長予防、またはこれらの任意の組み合わせをもたらし得る。子宮筋腫の大きさ及び／または数は、例えば、経膣超音波検査、腹部超音波検査、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影または腹腔鏡検査によって評価することができる。いくつかの実施形態において、症候性子宮筋腫または症候性子宮内膜症の閉経前女性において、過多月経、貧血もしくは疼痛のための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの上で議論される方法による治療は、女性の子宮内膜を抑制する。
【０３０９】
本明細書で提供される方法、例えば、過多月経、貧血もしくは疼痛を治療する方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２４時間にわたって持続的なエストロゲン抑制をもたらす用量などの、エストロゲンを抑制する用量で投与される。いくつかの実施形態において、当該用量は、エストラジオール産生を、２０ｐｇ／ｍＬ未満または１０ｐｇ／ｍＬ未満の血清中濃度に抑制する。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）を化合物１またはその薬学的に許容される塩とともに同時投与すると、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛などの低エストロゲン状態に伴う症状を予防、減少、または改善することができる。いくつかの実施形態において、１つ以上の血管運動神経症状は、ほてり・のぼせ及び寝汗から選択される。
【０３１０】
過多月経、貧血もしくは疼痛を治療するための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの上で議論される方法における本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。卵巣エストロゲン産生の抑制は、化合物１またはその薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤の同時投与なく投与される対象において、閉経後の範囲内（例えば、２０ｐｇ／ｍＬ未満のエストラジオール濃度）であるエストロゲン血中濃度によって示され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩と、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含むホルモン補充療法剤とが同時投与される対象における卵巣エストロゲン産生の抑制は、２０〜５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。いくつかの実施形態において、例えば、高用量のホルモン補充療法剤（例えば、最大５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む）が投与される女性において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とが同時投与される女性における卵巣エストロゲン産生の抑制は、５５ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。卵巣エストロゲン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０３１１】
過多月経、貧血もしくは疼痛を治療するための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの上で議論される方法は、閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組成物の投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にする。ある特定の実施形態において、組成物を少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤を含む組み合わせは、固定用量組み合わせ製剤として投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤であってもよい。
【０３１２】
過多月経、貧血もしくは疼痛を治療するための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの上で議論される方法における本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。卵巣プロゲステロン産生の抑制は、例えば、プロゲステロンが投与されていない女性における閉経後の範囲内（例えば、２ｎｇ／ｍＬ未満のプロゲステロン濃度）であるプロゲステロン血中濃度によって示され得る。卵巣プロゲステロン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０３１３】
過多月経、貧血もしくは疼痛を治療するための方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法などの上で議論される方法は、閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０３１４】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、上述のとおり、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生を抑制すること、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生を抑制すること、または組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることの任意の組み合わせをもたらす。
【０３１５】
本明細書に記載される組み合わせのいずれも、過多月経、貧血または疼痛などの上記の症状及び／または状態の治療、受胎能の改善、または避妊に適し得る。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ  約２０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇもしくは約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。ホルモン補充療法剤は、本明細書に記載されるように、例えば、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物；またはプロゲスチン；またはこれらの組み合わせを含み得る。ある特定の変形形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオール、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇもしくは約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇのプロゲスチンとを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続で、投与される。
【０３１６】
ホルモン補充療法剤は、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、プロゲスチン、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。他の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、プロゲスチンを含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、シプロテロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ノメゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、プロメゲストンまたはジエノゲストであり得る。エストラジオール等価物は、例えば、結合型ウマエストロゲン、結合型合成エストロゲン、エステル化されたエストロゲン（例えば、シピオナート、エストラジオール吉草酸エステル、酢酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、ステロール、メストラノール、モクセストロール、キネストロール、メチルエストラジオール、チボロンまたはスチルベストロールであり得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンの両方を含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。
【０３１７】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、または約５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチン、例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、または約０．５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、プロゲスチンは、ノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。他の実施形態において、組み合わせは、約０．６２５ｍｇ〜約５ｍｇのノメゲストロール酢酸エステル、または約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇのレボノルゲストレル、または約０．５〜約５ｍｇのジエノゲストを含む。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５〜約２ｍｇのエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、もしくは約２ｍｇエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。
【０３１９】
一実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物、及び約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。ある特定の実施形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。一実施形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）である。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【０３２０】
一実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【０３２１】
化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤を含む組み合わせは、固定用量組み合わせ製剤として投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤であってもよい。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、その症状及び／または状態（例えば、過多月経、貧血、疼痛または不妊症）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５〜約１．５ｍｇ、約０．５〜約１ｍｇもしくは約１ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物が、低エストロゲン状態の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。また、血清中エストラジオール濃度が２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬであるときに、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を経験する閉経前女性集団も存在し得、更に、この経験が、これらの症状及び／または状態（例えば、過多月経、貧血、疼痛または不妊症）があまり治療されなかった場合（例えば、血清中エストラジオール濃度が５０ｐｇ／ｍＬを超える場合）よりもＱＯＬに悪影響を及ぼす閉経前女性集団も存在する。したがって、ある特定の女性にとって、平均１日循環血清中エストラジオール濃度が、約５５ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬ、例えば、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約８５ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ、約９５ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、約１０５ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１５ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２５ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３５ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４５ｐｇ／ｍＬ、または約１５０ｐｇ／ｍＬになるように、より高い用量のホルモン補充療法剤を投与するほうが好ましいこともある。より高い用量のホルモン補充療法剤の投与は、かかる平均１日循環血清中エストラジオール濃度を達成することができ、更に、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つまたは複数の副作用を軽減することができ、その症状及び／または状態のある程度の治療をなおも提供する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、１．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、約３ｍｇ〜約５、約４ｍｇ〜約５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約３ｍｇ〜約４ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇまたは約２ｍｇ〜約３ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇまたは約５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。
【０３２４】
ホルモン補充療法剤の同時投与を伴わない化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与は、プロゲステロン及びエストロゲンの濃度がエストラジオール、エストラジオール等価物及び／またはプロゲスチンによる補充なく抑制され得るので、上で論議される１つ以上の症状または状態、例えば、過多月経、貧血または疼痛をより迅速に治療することができる。しかしながら、上で論じるように、ホルモン補充療法剤の使用を伴わない長期治療は、１つ以上の負の副作用（例えば、骨密度低下）を生じ得る。したがって、本明細書で提供される、過多月経、貧血  疼痛などの上で議論される１つ以上の症状もしくは状態を治療する方法、または避妊のための方法のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、閉経前女性は、化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。ある特定の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、もしくは約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇもしくは約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。他の実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかの投与前に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１、もしくは約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩、例えば、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が１日１回、経口投与される。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、閉経前女性は、本明細書に記載される組み合わせのいずれかが投与される前に、化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続、または最長２４週間連続で、経口投与される。一実施形態において、対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与される。化合物１またはその薬学的に許容される塩を、ホルモン補充療法剤の同時投与なく、組み合わせの同時投与の前に一定期間投与することにより、長期治療に移行する前の最初の段階で、１つ以上の症状をより積極的に治療することができる。これは、例えば、重症の症状もしくは複数の症状がある女性、１つ以上の症状をより迅速に緩和したい女性において望まれ得る。
【０３２６】
化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、上述のような過多月経、貧血もしくは疼痛を治療する方法、または避妊のための方法、または受胎能を改善するための方法において、閉経前女性に対し、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも３６週間連続、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続で、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、受胎及び／または妊娠のために一時中断される。組み合わせの投与は、出産後に再開することができる。ある特定の実施形態において、上記の方法のうちの１つによる治療中の閉経前女性の骨密度は、治療開始前の骨密度の±３％、または±２％以内である。
【０３２７】
一実施形態において、本開示の治療方法によって、心の利益が提供され得る。また、本開示の治療方法は、性別適合／性別移行プロトコールにおいて有用であり得る。更に、本開示の治療方法は、化学療法中に、受胎能を保存するのに有用であり得る。
【０３２８】
ＶＩＩ．ＧｎＲＨアンタゴニストの副作用
本明細書で更に提供されるのは、化合物１またはその薬学的に許容される塩などのＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用を軽減するための方法である。１つ以上の副作用は、骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴及び頭痛からなる群から選択され得る。加えて、本明細書で提供されるのは、化合物１またはその薬学的に許容される塩などのＧｎＲＨアンタゴニストの投与を受けた対象において、脂質プロファイルを維持するための方法、または正常グルコース範囲を維持するための方法である。かかる方法は、それを必要とする閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛を有すると診断されている。他の実施形態において、対象は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛を有しないと診断されている。組み合わせは、例えば、固定用量として、または同時投与される２つ以上の別個の製剤として投与することができる。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかにて使用するための組み合わせ製剤である。いくつかの実施形態において、組み合わせ製剤は、同時使用または順次使用のためのものである。ある特定の実施形態において、組み合わせ製剤は、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ホルモン補充療法剤とを含む。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。更に提供されるのは、これらの方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の使用である。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物及びプロゲスチンを含む。
【０３２９】
本明細書で提供されるのは、骨密度を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも２８週間連続、少なくとも３２週間連続、少なくとも３６週間連続、または少なくとも４０週間連続で、投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチンとを含む。骨密度を維持することは、治療中の骨密度が、治療開始前の骨密度と比較したとき、±３％以内であることを含み得る。いくつかの実施形態において、骨密度を維持することは、治療中の骨密度が、治療開始前の骨密度と比較したとき、±２％以内であることを含む。
【０３３０】
本明細書で提供されるのは、外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも２８週間連続、少なくとも３２週間連続、少なくとも３６週間連続、または少なくとも４０週間連続で、投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチンとを含む。外陰腟萎縮症または膣乾燥の治療は、膣上皮の表層細胞のパーセンテージの上昇及び傍基底細胞のパーセンテージの減少、膣内ｐＨの５．０超から５．０未満への減少、及び／または対象によって報告される、乾燥、性交疼痛及び出血から選択される１つ以上の症状における改善を含み得る。
【０３３１】
本明細書で提供されるのは、頭痛を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも２８週間連続、少なくとも３２週間連続、少なくとも３６週間連続、または少なくとも４０週間連続で、投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチンとを含む。
【０３３２】
本明細書で提供されるのは、疲労または不定愁訴を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも２８週間連続、少なくとも３２週間連続、少なくとも３６週間連続、または少なくとも４０週間連続で、投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチンとを含む。
【０３３３】
前述の方法のいずれにおいて、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤を含む組み合わせは、固定用量組み合わせ製剤として投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤であってもよい。
【０３３４】
いくつかの変形形態において、頭痛は、月経周期に伴う片頭痛である。頭痛の治療は、対象によって報告される頭痛の頻度及び／または重症度が低下することを含み得る。片頭痛は、例えば、中等度から重度の再発性頭痛を特徴とする一次性頭痛疾患を含み得る。頭痛は、頭部の片側半分に影響し、本質的に拍動性であり、２〜７２時間継続し得る。関連症状には、悪心、嘔吐、及び光、音または匂いに対する過敏が含まれ得る。この疼痛は、一般に、身体活動により増悪する。片頭痛は、典型的に、頭痛がじきに発生することを示す短期間の視覚障害である、前兆を伴い得る。場合により、前兆は、それに続く頭痛がほとんどないか、全くない状態で生じることがある。
【０３３５】
更に、本明細書で提供されるのは、正常な脂質プロファイルまたは正常な血中グルコース範囲の一方または両方を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも２８週間連続、少なくとも３２週間連続、少なくとも３６週間連続、または少なくとも４０週間連続で、投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチンとを含む。いくつかの実施形態において、正常な脂質プロファイルまたは正常な血中グルコース範囲の一方または両方を維持することは、治療中に、治療開始前と比較して、脂質プロファイル及び／または血中グルコース範囲に臨床的に意味のある変化が生じないことを含む。
【０３３６】
本明細書で提供されるのはまた、寝汗、ほてり・のぼせまたは他の血管運動神経症状のうちの１つ以上を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、子宮筋腫に伴う１つ以上の症状、子宮内膜症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）、または子宮腺筋症に伴う１つ以上の症状（例えば、疼痛）のうちの１つ以上について、化合物１またはその薬学的に許容される塩による治療を受けている閉経前女性において行う方法であって、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンとの組み合わせ）との組み合わせを、１日１回、経口投与することを含む、方法である。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも２８週間連続、少なくとも３２週間連続、少なくとも３６週間連続、または少なくとも４０週間連続で、投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチンとを含む。寝汗、ほてり・のぼせまたは他の血管運動神経症状の治療は、対象によって報告される寝汗、ほてり・のぼせまたは他の血管運動神経症状の頻度及び／または重症度が低下することを含む。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、閉経前女性において、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥または頭痛など）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上記の方法は、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす。本明細書で提供される方法の中断後、閉経前女性は、いくつかの実施形態において、受胎、妊娠または出産することができる。
【０３３８】
他の実施形態において、閉経前女性は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥または頭痛など）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上記の方法の間及び／または上記の方法の後に、貧血、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される１つ以上の症状の改善を経験する。いくつかの変形形態において、疼痛は、性交疼痛である。他の変形形態において、疼痛は、慢性疼痛である。また更なる変形形態において、疼痛は、排便痛または排尿痛である。
【０３３９】
子宮筋腫の閉経前女性において、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥または頭痛など）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上で議論される方法は、治療中及び／または治療後に、子宮筋腫の数の減少、１つ以上の子宮筋腫の大きさの縮小もしくは子宮筋腫の成長予防、またはこれらの任意の組み合わせをもたらし得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の子宮筋腫の大きさが検出できない大きさまで縮小し、及び／または子宮筋腫の数がゼロに減少する。子宮筋腫の大きさ及び／または数は、例えば、経膣超音波検査、腹部超音波検査、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影または腹腔鏡検査によって評価することができる。いくつかの実施形態において、症候性子宮筋腫または症候性子宮内膜症の閉経前女性において、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上で議論される方法による治療の結果として、女性の子宮内膜が抑制される。
【０３４０】
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛など）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上で議論される方法における本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される。卵巣エストロゲン産生の抑制は、化合物１またはその薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤の同時投与なく投与される対象において、閉経後の範囲内（例えば、２０ｐｇ／ｍＬ未満のエストラジオール濃度）であるエストロゲン血中濃度によって示され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩と、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含むホルモン補充療法剤とが同時投与される対象における卵巣エストロゲン産生の抑制は、２０〜５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。いくつかの実施形態において、例えば、高用量のホルモン補充療法剤（例えば、最大５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む）が投与される女性において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とが同時投与される女性における卵巣エストロゲン産生の抑制は、５５ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエストラジオール血中濃度によって示され得る。卵巣エストロゲン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０３４１】
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛など）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上で議論される方法は、閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度を、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬの範囲内にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度は、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約５０ｐｇ／ｍＬである。
【０３４２】
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛など）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上で議論される方法における本明細書で提供される組み合わせの投与は、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生の抑制をもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、または少なくとも１６週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。いくつかの実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される。卵巣プロゲステロン産生の抑制は、例えば、プロゲステロンが投与されていない女性における閉経後の範囲内（例えば、２ｎｇ／ｍＬ未満のプロゲステロン濃度）であるプロゲステロン血中濃度によって示され得る。卵巣プロゲステロン産生の抑制はまた、卵胞の成長がないことを示す超音波検査、及び／または無月経の存在によっても示され得る。
【０３４３】
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛など）を治療するための方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法などの上で議論される方法は、閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を特定の範囲内にし得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、または約１ｎｇ／ｍＬ未満にする。ある特定の実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、または少なくとも１２週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。一実施形態において、組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ未満である。
【０３４４】
上記の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、上述のとおり、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生を抑制すること、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生を抑制すること、または組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度を約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることの任意の組み合わせをもたらす。
【０３４５】
本明細書に記載される組み合わせのいずれも、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛など）を治療することなどの上記の症状及び／または状態を治療すること、または脂質プロファイルを維持すること、または正常なグルコース範囲を維持することに適し得る。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ  約２０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇもしくは約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。ホルモン補充療法剤は、本明細書に記載されるように、例えば、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物；またはプロゲスチン；またはこれらの組み合わせを含み得る。ある特定の変形形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオール、例えば、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇもしくは約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇのプロゲスチンとを含む。いくつかの実施形態において、組み合わせは、１日１回、少なくとも２４週間連続で、投与される。化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤を含む組み合わせは、固定用量組み合わせ製剤として投与されてもよいし、同時投与される２つ以上の別個の製剤であってもよい。
【０３４６】
ホルモン補充療法剤は、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、プロゲスチン、またはこれらの任意の組み合わせを含み得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。他の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、プロゲスチンを含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、シプロテロン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ノメゲストロール酢酸エステル、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、プロメゲストンまたはジエノゲストであり得る。エストラジオール等価物は、例えば、結合型ウマエストロゲン、結合型合成エストロゲン、エステル化されたエストロゲン（例えば、シピオナート、エストラジオール吉草酸エステル、酢酸エストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エストロン、エストリオール、ステロール、メストラノール、モクセストロール、キネストロール、メチルエストラジオール、チボロンまたはスチルベストロールであり得る。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、エストラジオールまたはエストラジオール等価物とプロゲスチンの両方を含む。プロゲスチンは、例えば、ノルエチンドロンまたはその塩であり得る。
【０３４７】
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、または約５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇのプロゲスチン、例えば、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、または約０．５ｍｇのプロゲスチンを含む。いくつかの実施形態において、プロゲスチンは、ノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。ある特定の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含む。他の実施形態において、組み合わせは、約０．６２５ｍｇ〜約５ｍｇのノメゲストロール酢酸エステル、または約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇのレボノルゲストレル、または約０．５〜約５ｍｇのジエノゲストを含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５〜約２ｍｇのエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、もしくは約２ｍｇエストラジオール、または等量のエストラジオール等価物を含む。
【０３４９】
一実施形態において、ホルモン補充療法剤は、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物、及び約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む。ある特定の実施形態において、プロゲスチンは、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である。一実施形態において、プロゲスチンは、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）である。ある特定の実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む。
【０３５０】
一実施形態において、組み合わせは、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩とを含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．５〜約１．５ｍｇ、約０．５〜約１ｍｇもしくは約１ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物が、低エストロゲン状態の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を適切に治療しない閉経前女性集団が存在する。また、血清中エストラジオール濃度が２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬであるときに、ＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用（例えば、骨密度低下、１つ以上の血管運動神経症状、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛）を経験する閉経前女性も存在し得、更に、この経験が、他の女性よりもＱＯＬに悪影響を及ぼす閉経前女性集団も存在する。したがって、ある特定の女性にとって、平均１日循環血清中エストラジオール濃度が、約５５ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬ、例えば、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約８５ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ、約９５ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、約１０５ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１５ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２５ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３５ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４５ｐｇ／ｍＬ、または約１５０ｐｇ／ｍＬになるように、より高い用量のホルモン補充療法剤を投与するほうが好ましいこともある。より高い用量のホルモン補充療法剤の投与は、かかる平均１日循環血清中エストラジオール濃度を達成することができ、更に、より低い用量のホルモン補充療法剤の投与よりもＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つまたは複数の副作用を軽減することができる。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、１．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、約３ｍｇ〜約５、約４ｍｇ〜約５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約４ｍｇ、約２ｍｇ〜約４ｍｇ、約３ｍｇ〜約４ｍｇ、約１．５ｍｇ〜約３ｍｇまたは約２ｍｇ〜約３ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇまたは約５ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含む。
【０３５２】
化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用（骨密度低下、血管運動神経症状（寝汗またはほてり・のぼせなど）、外陰腟萎縮症、膣乾燥、疲労、不定愁訴または頭痛など）を治療するための方法などの上記の症状及び／または状態を治療する方法、または脂質プロファイルを維持するための方法、または正常なグルコース範囲を維持するための方法において、閉経前女性に対し、１日１回、少なくとも２４週間連続、少なくとも３６週間連続、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続で、経口投与され得る。いくつかの実施形態において、組み合わせの投与は、受胎及び／または妊娠のために一時中断される。組み合わせの投与は、出産後に再開することができる。ある特定の実施形態において、上記の方法のうちの１つによる治療中の閉経前女性の骨密度は、治療開始前の骨密度の±３％、または±２％以内である。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、２８日間連続した１日当たり４０ｍｇの用量の化合物１と、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを投与すると、骨密度低下が最小限に抑えられる。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０３５４】
本明細書で提供されるのは、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う１つ以上の副作用を治療する方法である。ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う更なる副作用には、血管運動神経症状、ほてり・のぼせ、膣乾燥及び性欲減退が含まれ得る。
【０３５５】
一実施形態において、化合物１は、ＧｎＲＨアンタゴニストによって引き起こされる性欲減退を弱めるための薬剤とともに、場合により、別個の経口製剤として、また好ましくは、固定用量組み合わせ経口製剤として、同時投与される。女性の性欲を高めるための当該薬剤は、治療期間中の対象の性活動を維持することを可能にする。これらの薬剤には、フリバンセリンなどの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストが含まれる。化合物１と同様に、フリバンセリンは、１日１回、経口投与される。別の実施形態において、フリバンセリンなどの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストは、ホルモン補充療法剤及び化合物１とともに、場合により、別個の経口製剤として、また好ましくは、固定用量組み合わせ経口製剤として、同時投与される。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩は、当該薬剤とともに同時投与される。
【０３５６】
一実施形態において、化合物１は、対象のほてり・のぼせの発症を減少させる少なくとも１つの化合物とともに、場合により、別個の経口製剤として、また好ましくは、固定用量組み合わせ経口製剤として、同時投与される。一実施形態において、ほてり・のぼせを減少させる少なくとも１つの化合物は、ガバペンチン、プレガバリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、パロキセチン、アスピリン（腸溶性コーティングされたアスピリン及び腸溶性コーティングされていないアスピリンを含む）及びＮＫ３受容体アンタゴニストからなる群から選択される。別の実施形態において、ほてり・のぼせを減少させる少なくとも１つの化合物は、化合物１及びホルモン補充療法剤とともに、場合により、別個の経口製剤として、また好ましくは、固定用量組み合わせ経口製剤として、同時投与される。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩は、当該化合物とともに同時投与される。
【０３５７】
一実施形態において、本開示の治療方法によって、心の利益が提供され得る。また、本開示の治療方法は、性別適合／性別移行プロトコールにおいて有用であり得る。更に、本開示の治療方法は、化学療法中に、受胎能を保存するのに有用であり得る。
【０３５８】
ＧｎＲＨアンタゴニストの投与に伴う更なる副作用には、血管運動神経症状、ほてり・のぼせ、膣乾燥及び性欲減退が含まれ得る。
【０３５９】
ＶＩＩＩ．医薬組成物
本明細書で提供される方法のいくつかは、閉経前女性に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせを投与することを含む。これらの方法は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症；過多月経；子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛；または症候性子宮筋腫もしくは子宮内膜症の閉経前女性のうちの１つ以上を治療することを含み得る。方法はまた、骨密度を維持すること、ほてり・のぼせ、寝汗もしくは他の血管運動神経症状を治療すること、脂質プロファイルもしくは血中グルコース範囲の一方もしくは両方を維持すること、外陰腟萎縮症もしくは膣乾燥の一方もしくは両方を治療すること、疲労もしくは不定愁訴を治療すること、頭痛を治療すること、または子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症もしくは過多月経のうちの１つ以上について治療を受けている閉経前女性における避妊の方法を含み得る。方法は、無月経を達成すること、流産を防止すること、受胎能を改善すること、または貧血を治療することを更に含み得る。
【０３６０】
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて投与される組み合わせは、単一の製剤であってもよいし、同時投与される別個の製剤を含み得る。別個の製剤は、別々の物理的形態、例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の別個の錠剤であってよい。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む１つの錠剤と、ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオール及びＮＥＴＡ）を含む第２の錠剤またはホルモン補充療法剤を含む第２及び第３の錠剤（例えば、第２の錠剤はエストラジオールを含み、第３の錠剤はＮＥＴＡを含む）とを含む。
【０３６１】
別個の製剤の同時投与は、同時または近い時間での投与を含み得、例えば、別個の製剤の投与は、互いに３０分以内、互いに２０分以内、互いに１５分以内、互いに１０分以内、または互いに５分以内である。
【０３６２】
本開示によれば、対象の子宮筋腫を治療すること、子宮筋腫に関連する経血の量を減少させることまたは対象において無月経を達成すること、対象において性ホルモンを抑制すること、またはＧｎＲＨアンタゴニストの投与によって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくすること、対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減すること、及び対象における性欲減退の症状を軽減することを含む、いくつかの方法が提供される。かかる方法は全て、いくつかの実施形態において、長期間、例えば、４８週間以上の連続した日、例えば、５２週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日であり得る。
【０３６３】
ホルモン補充療法剤は、アドバック補充療法またはアドバックホルモン補充療法と呼ばれることもある。ホルモン補充療法剤の同時投与は、ＧｎＲＨアンタゴニストに通常随伴する１つ以上の副作用または症状、例えば、骨密度低下及び血管運動神経症状またはほてり・のぼせなどを緩和または回避することができる。ホルモン補充療法剤は、化合物１とともに、場合により、別個の経口製剤として、また好ましくは、固定用量組み合わせ経口製剤として、同時投与される。
【０３６４】
特に、固定用量組み合わせ経口製剤による治療法は、同時投与される別個の製剤と比較して、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤（複数可）の両方の正しい投与及びその正しい比率を確保するのに役立ち得る。特に、固定用量組み合わせ経口製剤による治療法は、患者のコンプライアンスを高めることができる。加えて、固定用量組み合わせ経口製剤は、骨密度低下及びほてり・のぼせなどの既知の副作用に対処するためのアドバック療法が常に確実に行われることを助けることによって、患者のアウトカムを改善し得る。更に、固定用量組み合わせ経口製剤は、１日１回の単一の組み合わせ製剤または丸剤として投与することができない治療法にまさる利点を提供し得る。また更に、この最適療法は、断続的な治療中の迅速なオン／オフを可能にし得、女性の性活動を維持するのに役立ち得、将来の受胎能を保存するのに役立ち得る。また更に、当該治療中に、女性のエストラジオール濃度を制御することができる。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、治療法（例えば、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経または骨盤痛の治療）にとって、毎回の投与時に、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤とを組み合わせることが重要であり得る。低エストロゲン状態の有害作用を伴わないＧｎＲＨアンタゴニストの治療有効性は、患者が、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤の両方を、不注意によりどちらか一方しか服用しなかったり、誤った比率で服用したりすることなく、一貫して正しく服用することを必要とし得る。そのため、当該治療を確実にするのを助けるために、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤の単一製剤による投与法は、非常に有益であり得る。したがって、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤は、単一の製剤として投与され得る。あるいは、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤は、別個の製剤の組み合わせとして、例えば、互いに１５分以内に投与され得る。別個の製剤は、別々の物理的形態、例えば、２つの別個の錠剤を含み得、一方の錠剤が化合物１またはその薬学的に許容される塩を含み、他方の錠剤がホルモン補充療法剤を含む。
【０３６６】
本開示によれば、いくつかの方法が提供され、これらには、対象の子宮内膜症を治療するための方法、対象における、非月経時骨盤痛、月経困難及び性交疼痛を含む、子宮内膜症に伴う疼痛を軽減するための方法、対象において子宮内膜症に関連する月経出血を減少させるための方法または無月経を達成するための方法、対象において性ホルモンを抑制するための方法、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくするための方法、対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法、ならびに対象における性欲減退の症状を軽減させるための方法が含まれる。方法は、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を投与することを含む。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。対象において性ホルモンを抑制するための方法に関して、性ホルモンは、好ましくは、エストラジオールである。更に、エストラジオールに加えて、対象において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）が抑制され得る。また更に、排卵後のプロゲステロン上昇が対象において抑制され得る。
【０３６７】
したがって、固定用量組み合わせ経口製剤または製品は、同時投与される別個の製剤と比較して、化合物１とホルモン補充療法剤の両方の正しい投与を確実にし得る。更に、化合物１（望ましい投与量４０ｍｇ）及びホルモン補充療法剤（５ｍｇ以下の量）を有する本開示の経口製剤は、子宮筋腫または子宮内膜症の長期治療に対する１つの解決策であり得る。他の実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０３６８】
いくつかの実施形態において、本明細書で使用されるとき、経口製剤は、錠剤、カプセル剤、キャプレット、丸剤、顆粒剤、口腔内溶解フィルム剤、トローチ剤、ガム剤及び散剤を含むがこれらに限定されない、固形製剤（半固形を含む）である。好ましくは、経口製剤は、錠剤またはカプセル剤である。
【０３６９】
Ａ．ホルモン補充療法剤
固定用量組み合わせ経口製剤中のホルモン補充療法剤は、１つの成分、すなわち、プロゲストゲンであり得る。プロゲストゲンには、プロゲステロン及び合成プロゲスチン、例えば、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロンまたはＮＥＴＡとしても知られる）、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、メドロキシプロゲステロン、シプロテロン、デソゲストレル及びエトノゲストレルが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、ホルモン補充療法剤は、ＮＥＴＡである。
【０３７０】
ホルモン補充療法剤はまた、エストロゲンを有し得る。エストロゲンには、エストラジオール、エストロン、エストリオール、エステトロールなどのステロイド性エストロゲン、シピオナート、エストラジオール吉草酸エステル、酢酸エストラジオール及びエストラジオール安息香酸エステルなどのエストラジオールエステル、メストラノール、モクセストロール及びキネストロールなどのエチニルエストラジオール及び誘導体、ならびにメチルエストラジオールなどの他のエストロゲンが含まれるが、これらに限定されない。ホルモン補充療法剤中のエストロゲンはまた、スチルベストロールエストロゲンを含むがこれらに限定されない非ステロイド性エストロゲンであってもよい。４０ｍｇの化合物１を有する経口製剤または製品中、エストロゲンは、０．１〜２ｍｇで存在し得る。
【０３７１】
好ましいホルモン補充療法剤は、エストロゲン、プロゲストゲン、またはこれらの組み合わせである。一実施形態において、エストロゲンは、エストラジオールである。別の好ましい実施形態において、エストロゲンはエストラジオールであり、プロゲステロンはＮＥＴＡである。他の実施形態において、エストロゲンは、エストラジオール等価物である。
【０３７２】
ホルモン補充療法剤の具体的な用量は、使用される特定のエストロゲン及び／またはプロゲストゲンに依存し得る。固定用量製剤中のホルモン補充療法剤がプロゲスチンのみである場合、当該ホルモン補充療法剤の量は、５ｍｇ以下、例えば、０．０１ｍｇ〜５ｍｇであり得る。一実施形態において、ホルモン補充療法剤は、０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇである。固定用量組み合わせ製品が子宮筋腫の治療における使用に対して推奨され、ホルモン補充療法剤がＮＥＴＡのみである、本開示の一実施形態において、ＮＥＴＡは、最大５ｍｇの量で存在し得る。
【０３７３】
固定用量製剤中のホルモン補充療法剤がエストロゲンとプロゲストゲンとの組み合わせである場合、一実施形態において、固定用量４０ｍｇの化合物１は、０．１〜２ｍｇのエストラジオールと０．１〜０．５ｍｇのＮＥＴＡとの組み合わせとともに同時投与される。別の実施形態において、４０ｍｇの化合物１は、２ｍｇのエストラジオールと０．５ｍｇのＮＥＴＡとの組み合わせとともに同時投与される。更に別の実施形態において、４０ｍｇの化合物１は、１．５ｍｇのエストラジオールと０．５ｍｇのＮＥＴＡとの組み合わせとともに同時投与される。好ましい実施形態において、４０ｍｇの化合物１は、１ｍｇのエストラジオールと０．５ｍｇのＮＥＴＡとの組み合わせとともに同時投与される。別の実施形態において、ホルモン補充療法剤は、０．５ｍｇのエストラジオールと０．１ｍｇのＮＥＴＡとの組み合わせである。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、エストラジオール及びＮＥＴＡは、化合物１と同じ期間、１日１回投与され得る。化合物１と同様に、エストラジオール及びＮＥＴＡは、長期間の投与にわたって、例えば、４８週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日にわたって使用することができる。
【０３７５】
上記のホルモン補充療法剤に加えて、ＧｎＲＨアンタゴニストに通常随伴する副作用を緩和または回避するために、他の成分を使用できることが想定される。例えば、カルシウム補給剤、カルシトニン、ビタミンＤ補給剤、ストロンチウム、またはビスホスホネートなどの治療法を経口製剤とともに同時投与して、ＧｎＲＨアンタゴニストの使用から生じ得る骨密度低下を最小限に抑えることができる。
【０３７６】
子宮筋腫の治療に関する実施形態において、このような可能な他の成分は、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、選択的プロゲステロン受容体調節薬（ＳＰＲＭ）、ドーパミンプロモーター及びシリビンを含み得る。いくつかの実施形態において、例を提供するならば、限定されるものではないが、ＳＥＲＭは、ラロキシフェンであり得、ＳＰＲＭは、ビラプリサン、アソプリスニルまたはウリプリスタル酢酸エステルであり得、ドーパミンプロモーターは、ブロモクリプチンであり得る。
【０３７７】
骨密度低下を防ぐには、１ｍｇの用量のエストロゲンで十分であり得る。しかしながら、エストロゲンにより心臓保護作用が生じることから、低用量のエストロゲン、すなわち、１ｍｇ用量のエストロゲンの投与を受ける若年患者は、特に、ホルモン補充療法剤の長期投与を受ける場合、心臓血管リスクの上昇に直面し得る。更に、長期間にわたって１ｍｇ用量のエストロゲン投与を受ける２０代及び３０代の女性には、エストロゲン濃度の低下により、早発卵巣不全のリスクもあり得る。これらの理由から、若年女性は、これらの有害作用を防ぐために、１ｍｇを上回る用量のエストロゲン、あるいは最大２ｍｇのエストロゲンを必要とし得る。このような患者の場合、医師は、エストロゲンの投与を１ｍｇから開始し、対象の症状（例えば、非月経時骨盤痛、月経困難及び性交疼痛を含む、子宮内膜症に伴う疼痛；ＨＭＢ；子宮筋腫に伴う疼痛または子宮腺筋症）が再開しない限り、可能であれば、当該用量を最大２ｍｇのエストロゲンまで増やすことができる。若年女性の場合、ホルモン補充療法剤の耐容用量が高ければ高いほど、骨及び心臓血管の健康に対する予想影響がよい。低エストロゲン症状は、骨密度低下、血管運動神経症状、疲労、不定愁訴及び頭痛であり得る。１ｍｇ以下のエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含むホルモン補充療法剤よりも、最大２ｍｇのエストラジオールまたはエストラジオール等価物を含むホルモン補充療法剤のほうが、１つ以上の低エストロゲン症状をより適切に治療する患者がある程度存在し得る。
【０３７８】
Ｂ．化合物１またはその薬学的に許容される塩
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、組み合わせは、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇもしくは約４０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。例えば、組み合わせは、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇもしくは約６０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩を含み得る。一実施形態において、組み合わせは、約４０ｍｇの化合物１、またはその薬学的に許容される塩を含む。これらの方法は、閉経前女性において、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症；過多月経；または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛のうちの１つ以上を治療することを含み得る。方法はまた、骨密度を維持すること、ほてり・のぼせ、寝汗もしくは他の血管運動神経症状を治療すること、脂質プロファイルもしくは血中グルコース範囲の一方もしくは両方を維持すること、外陰腟萎縮症もしくは膣乾燥の一方もしくは両方を治療すること、疲労もしくは不定愁訴を治療すること、頭痛を治療すること、または子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症もしくは過多月経のうちの１つ以上について治療を受けている閉経前女性における避妊の方法を含み得る。方法は、無月経を達成すること、流産を防止すること、受胎能を改善すること、または貧血を治療することを更に含み得る。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩が、その症状及び／または状態（例えば、子宮内膜症；子宮筋腫；子宮腺筋症；過多月経；子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛；または子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症に伴う１つ以上の他の症状；またはＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用）を十分に治療しない閉経前女性集団が存在する。したがって、いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、閉経前女性に毎日経口投与される組み合わせは、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、組み合わせは、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇもしくは約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、治療の必要性があり得る大多数の患者の必要性に対応するのに十分に有効であり得ることから、１０ｍｇまたは２０ｍｇではなく、４０ｍｇの化合物１が好ましいことに留意されたい。言い換えれば、１０ｍｇまたは２０ｍｇの化合物１が使用される場合、当該用量では、子宮筋腫もしくは子宮内膜症、または上記症状及び状態の他のものを治療することにおいて、少数の患者にのみしか満足のいく治療が提供されないことがある。当該用量での完全奏効率は、子宮筋腫の場合、２１〜４４％であることが示されており、したがって、大多数の患者に対して有効な治療を成し得ない。当該用量での完全奏効率は、子宮内膜症の大多数の患者に対して、有効な治療を成し得ない。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的塩が投与される。
【０３８１】
別の実施形態において、化合物１は、１）患者の頬の内側に付着する形態、２）患者の舌上で溶解する形態、または３）舌下、すなわち、患者の舌に置かれる形態である、薄い口腔内溶解フィルム剤の形態で投与され得る。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、化合物１とホルモン補充療法剤の重量比は、１０：０１〜１０：５、または６０：０．０１〜６０：５であり得る。ある特定の実施形態において、用量の重量比は、４０：０．０１〜４０：５であり得る。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的塩が投与される。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、子宮筋腫または子宮内膜症の治療には、低用量であり得る化合物１（例えば、１日当たり２０ｍｇまたは１日当たり１０ｍｇ）の長期的な治療または長期療法を提供するのが望ましい場合がある。２０ｍｇの化合物１を含む製剤製品中の、骨密度の低下を小さくするために必要とされる１種または２種のホルモンの量は、４０ｍｇの化合物１を含む組み合わせ製品に必要とされる量と同じであっても、それより少なくてもよい。選択されるホルモン補充療法剤は、先に列挙したいくつかのプロゲストゲンのうちの１つを含み得、また、先に列挙したいくつかのエストロゲンのうちの１つを含み得る。例えば、２０ｍｇの化合物１を有する経口投与製品は、０．２５ｍｇ〜５ｍｇのＮＥＴＡのみまたは０．０５〜２ｍｇのエストラジオール及び０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇのＮＥＴＡを有し得る。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的塩が投与される。いくつかの実施形態において、長期的な療法は、子宮腺筋症または過多月経の治療のためである。
【０３８４】
投与期間及び投与間隔は、次のうちの１つ以上：症状の重症度、対象の年齢、体重及び感受性に応じて変わり得る。しかしながら、子宮筋腫または子宮内膜症の治療に使用する場合、化合物１の一日量は、通常、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、最も好ましくは、４０ｍｇの一定量であり得、好ましくは、１日１回投与される。子宮腺筋症または過多月経の治療に使用する場合、化合物１の一日量は、通常、１０ｍｇ〜６０ｍｇ、好ましくは、２０ｍｇ〜５０ｍｇ、最も好ましくは、４０ｍｇの一定量であり得、好ましくは、１日１回投与される。
【０３８５】
Ｃ．賦形剤
経口製剤は、錠剤、カプセル剤、キャプレット、丸剤、トローチ剤、ガム剤、顆粒剤及び散剤を含むがこれらに限定されない、固形製剤（半固形を含む）であり得る。好ましくは、経口製剤は、錠剤またはカプセル剤である。経口製剤は、化合物１及び薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、経口製剤は、化合物１の薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０３８６】
必要な賦形剤は、製剤の有効性を最適にする量の賦形剤のブレンドであり得る。次のものが基本的な賦形剤であり、様々な有機または無機の賦形剤または担体物質を含み、例えば、１つ以上の充填剤または希釈剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、矯味剤及び崩壊剤を含むが、これらに限定されない。１つ以上のフィルム形成剤、コーティング基剤、コーティング添加剤、可塑剤、有機酸、色素または抗酸化剤、遮光剤、流動助剤または研磨剤及び着色剤を含むがこれらに限定されない、医薬品添加物によるフィルムコートがあってもよい。
【０３８７】
本開示において使用するための希釈剤には、有機材料及び無機材料が含まれ、例えば、デキストロース、ラクトース、マンニトール、Ｄ−マンニトール（例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  １００ＳＤ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ２００ＳＤ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ３００ＤＣ及びＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ４００ＤＣ）、デンプンナトリウム、スクロース、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、沈殿炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ソルビトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、米デンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、多孔性デンプン及び炭酸カルシウムデンプンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、希釈剤は、マンニトールである。
【０３８８】
本開示において使用するための希釈剤または充填剤には、有機材料及び無機材料が含まれ得、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース（例えば、ＣＥＯＬＵＳ  ＫＧ−８０２（等級：ＫＧ−８０２）及びＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−３０２（等級：ＰＨ−３０２））、結晶性セルロース（粒子）、結晶性セルロース（微粒子）、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０）、デンプン、ゼラチン、スクロース、デキストリン、ラクトース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポリビドン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、希釈剤は、Ｄ−マンニトールである。いくつかの実施形態において、希釈剤は、微結晶セルロースである。いくつかの実施形態において、希釈剤は、ラクトースである。
【０３８９】
本開示において使用するための結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース（例えば、ＣＥＯＬＵＳ  ＫＧ−８０２（等級：ＫＧ−８０２）及びＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−３０２（等級：ＰＨ−３０２））、結晶性セルロース（粒子）、結晶性セルロース（微粒子）、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０）、デンプン、ゼラチン、スクロース、デキストリン、ラクトース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びコポリビドンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤として使用することができる天然ゴム及び合成ゴムには、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【０３９０】
本開示において使用するための崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋カルメロースナトリウムなどの架橋高分子、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルデンプンナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。本開示において使用するための更なる崩壊剤には、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルデンプン及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムである。
【０３９１】
本開示において使用するための滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸；ステアリルフマル酸ナトリウム；クエン酸トリエチル；無機滑沢剤、すなわちタルク、コロイダルシリカ及びヒュームド二酸化ケイ素；ポリエチレングリコール、ＰＥＧ４０００及びＰＥＧ６０００などの高分子滑沢剤；ミネラルオイル；ならびに水素添加植物油が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、脂肪酸及びその金属性塩、脂肪酸エステル及びその塩、有機ロウ、ポリマーならびに無機物質などの他の化合物を使用してもよい。有用な脂肪酸には、ラウリン酸、パルミチン酸及びステアリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有用な金属性塩には、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛のものが含まれるが、これらに限定されない。有用な脂肪酸エステルには、モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル及びジベヘン酸グリセリルなどのグリセリドエステルが含まれるが、これらに限定されない。有用な糖エステルには、脂肪酸のスクロースエステル、モノステアリン酸ソルビタン及びモノパルミチン酸スクロースが含まれるが、これらに限定されない。有用なその塩には、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及びコロイダルシリカが含まれる。いくつかの実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。本明細書で使用されるとき、ポリエチレングリコールは、式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは自然数である）によって表される化合物の総称である（ｎが２０００以上である化合物は、ポリエチレンオキシドと呼ばれることもある）。
【０３９２】
本開示の製剤にて使用される着色剤の例には、食用着色料、例えば、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｌｏｒ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｌｏｒ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｌｏｒ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２など、食用着色レーキ、赤色酸化第二鉄及び黄色酸化第二鉄が含まれるが、これらに限定されない。
【０３９３】
本開示の製剤にて使用されるｐＨ調整剤の例には、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、及びアミノ酸またはその塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
本開示の製剤にて使用される界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）、及びポリオキシプロピレン（３０）グリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９５】
本開示の製剤にて使用される甘味剤の例には、アスパルテーム（商標名）、アセスルファムカリウム、スクラロース、タウマチン、サッカリンナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。
【０３９６】
本開示の製剤にて使用される矯味剤の例には、メントール、ペパーミント油、レモン油及びバニリンが挙げられる。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、本発明で使用するための色素には、二酸化チタンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤は、糖衣基剤である。本明細書において使用するための糖衣基剤には、タルク、沈殿炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルランまたはカルナウバロウのうちの１つ以上と組み合わせたスクロールが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤は、水溶性フィルムコーティング基剤である。本明細書において使用するための水溶性フィルムコーティング基剤には、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど；合成ポリマー、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドンなど；及び多糖、例えば、プルランなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、水溶性フィルムコーティング基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５）である。いくつかの実施形態において、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロース２９１０である。
【０４００】
いくつかの実施形態において、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤は、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなど；アクリル酸ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー分散液など；及び天然物質、例えば、セラックなどを含む。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、流動助剤／研磨剤は、カルナウバロウである。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、本発明で使用するための着色剤には、酸化第二鉄が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、着色剤は、赤色酸化第二鉄である。いくつかの実施形態において、着色剤は、黄色酸化第二鉄である。いくつかの実施形態において、着色剤は、黄色酸化第二鉄と赤色酸化第二鉄の組み合わせである。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、本発明で使用するための可塑剤には、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベートなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、本発明で使用するための有機酸には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、本開示の経口製剤は、充填量を維持しつつ、安定性を改善する、少なくとも１つの賦形剤を含む。デンプングリコール酸ナトリウムを含む、本開示によって提供される経口製剤は、安定性が改善され、化合物１またはその薬学的に許容される塩の充填量が大きくなり得る。
【０４０６】
様々な用量の化合物１の錠剤を用量比例的に製剤化することができる。すなわち、製剤中における全ての賦形剤と化合物１の重量比は、各用量について同じである（例えば、用量１０ｍｇは、５０ｍｇの第１の賦形剤及び１ｍｇの第２の賦形剤を含有し、用量２０ｍｇは、１００ｍｇの第１の賦形剤及び２ｍｇの第２の賦形剤を含有する）。一実施形態において、１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を含む錠剤は、４０ｍｇの高バイオアベイラビリティ錠剤に対して用量比例的になるように製剤化され得る。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩を含む錠剤が用量比例的に調製される。
【０４０７】
Ｄ．例示的な製剤
子宮筋腫または子宮内膜症を治療する一実施形態において、例示的な経口製剤は、１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を含む量で使用され得る。子宮腺筋症または過多月経を治療するための一実施形態において、例示的な経口製剤は、１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を含む量で使用され得る。ある特定の実施形態において、等量のその薬学的に許容される塩が使用される。更に、経口製剤は、３０．５ｍｇ〜１８３ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、１０ｍｇ〜６０ｍｇの微結晶セルロース、１．５ｍｇ〜９ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２．５ｍｇ〜１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、０．５ｍｇ〜３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１．７８ｍｇ〜１０．６８ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．２ｍｇ〜１．２ｍｇの二酸化チタン、及び任意選択の０．０２ｍｇ〜０．１２ｍｇの酸化第二鉄を更に含み得る。水は、加工中に除去される。
【０４０８】
一実施形態において、例示的な経口製剤は、１７．５４重量％の化合物１、５３．５１重量％のマンニトール、１７．５４重量％の微結晶セルロース、２．６３重量％のヒドロキシプロピルセルロース、４．３９重量％のクロスカルメロースナトリウム、０．８８重量％のステアリン酸マグネシウム、３．１２重量％のヒプロメロース２９１０、０．３５重量％の二酸化チタン、及び０．０４重量％の酸化第二鉄を含む。
【０４０９】
子宮筋腫または子宮内膜症を治療する別の実施形態において、本開示は、かかる治療に好ましい経口製剤を提供する。子宮腺筋症または過多月経を治療する更に別の実施形態において、本開示は、かかる治療に好ましい経口製剤を提供する。本開示によって提供される経口製剤は、１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を含む量で使用され得る。更に、経口製剤は、１２．７５ｍｇ〜７６．５ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、１．２５ｍｇ〜７．５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）、０．７５ｍｇ〜４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、０．２５ｍｇ〜１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、０．８９ｍｇ〜５．３４ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．１ｍｇ〜０．６ｍｇの二酸化チタン、及び任意選択の０．０１ｍｇ〜０．０６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分な量のカルナウバロウを更に含み得る。水は、加工中に除去され得る。
【０４１０】
一実施形態において、本開示によって提供される経口製剤は、３８．４６重量％の化合物１、４９．０４重量％のマンニトール、４．８１重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、２．８８重量％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９６重量％のステアリン酸マグネシウム、３．４２重量％のヒプロメロース２９１０、０．３８重量％の二酸化チタン、０．０４重量％の酸化第二鉄、及び十分な量のカルナウバロウを含む。
【０４１１】
例示的な経口製剤は、１０ｍｇの化合物１、３０．５ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、１０ｍｇの微結晶セルロース、１．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１．７８ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．２ｍｇの二酸化チタン、及び任意選択の０．０２ｍｇの酸化第二鉄を含む。水は、例示的な本経口製剤の加工中に除去され得る。
【０４１２】
別の実施形態において、経口製剤は、４０ｍｇの化合物１、１２２ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）（充填剤／希釈剤）、４０ｍｇの微結晶セルロース（充填剤／希釈剤）、６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）、１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、７．１２ｍｇのヒプロメロース２９１０（フィルムコーティング剤）、０．８ｍｇの二酸化チタン（色素）、及び任意選択の０．０８ｍｇの酸化第二鉄（着色剤）を含む。水は、加工中に除去され得る。
【０４１３】
更に別の例示的な経口製剤は、６０ｍｇの化合物１、１８３ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、６０ｍｇの微結晶セルロース、９ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、３ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１０．６８ｍｇのヒプロメロース２９１０、１．２ｍｇの二酸化チタン、及び任意選択の０．１２ｍｇの酸化第二鉄を含む。水は、加工中に除去され得る。
【０４１４】
更に別の例示的な製剤は、１０ｍｇの化合物１、１２．７５ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、１．２５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）、０．７５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、０．２５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、０．８９ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．１ｍｇの二酸化チタン、及び任意選択の０．０１ｍｇの酸化第二鉄、及び十分な量のカルナウバロウを含む。水は、加工中に除去され得る。
【０４１５】
また更に別の好ましい経口製剤は、４０ｍｇの化合物１、５１ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）（充填剤／希釈剤）、５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）（崩壊剤）、３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）、１ｍｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、３．５６ｍｇのヒプロメロース２９１０（フィルムコーティング剤）、０．４ｍｇの二酸化チタン（色素）、及び任意選択の０．０４ｍｇの酸化第二鉄（着色剤）、及び十分な量のカルナウバロウ（錠剤の流動助剤／研磨剤）を含む。水は、加工中に除去され得る。
【０４１６】
更なる例示的な製剤は、６０ｍｇの化合物１、７６．５ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、７．５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）、４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、５．３４ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．６ｍｇの二酸化チタン、及び任意選択の０．０６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分な量のカルナウバロウを含む。水は、加工中に除去され得る。
【０４１７】
本開示によって提供される更に別の例示的な経口製剤は、１０ｍｇの化合物１、１２．７５ｍｇのマンニトール、１．２５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、０．７５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、０．２５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、０．８９ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．１ｍｇの二酸化チタン、０．０１ｍｇの酸化第二鉄、及び十分な量のカルナウバロウを含む。水は、加工中に除去され得る。
【０４１８】
本開示によって提供される別の好ましい経口製剤は、４０ｍｇの化合物１、５１ｍｇのマンニトール（充填剤／希釈剤）、５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）、３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）、１ｍｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、３．５６ｍｇのヒプロメロース２９１０（フィルムコーティング剤）、０．４ｍｇの二酸化チタン（色素）、０．０４ｍｇの酸化第二鉄（着色剤）、及び十分な量のカルナウバロウ（錠剤の流動助剤／研磨剤）を含む。溶媒（水など）は、加工中に除去され得る。
【０４１９】
本開示によって提供される更に別の例示的な経口製剤は、６０ｍｇの化合物１、７６．５ｍｇのマンニトール、７．５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、４．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、５．３４ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．６ｍｇの二酸化チタン、０．０６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分な量のカルナウバロウを含む。水は、加工中に除去され得る。
【０４２０】
例示的な経口製剤のいずれも本明細書で提供される方法のいずれかで使用することができる。これらの方法は、閉経前女性において、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症；過多月経；または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛のうちの１つ以上を治療することを含み得る。方法はまた、骨密度を維持すること、ほてり・のぼせ、寝汗もしくは他の血管運動神経症状を治療すること、脂質プロファイルもしくは血中グルコース範囲の一方もしくは両方を維持すること、外陰腟萎縮症もしくは膣乾燥の一方もしくは両方を治療すること、疲労もしくは不定愁訴を治療すること、頭痛を治療すること、または子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症もしくは過多月経のうちの１つ以上について治療を受けている閉経前女性における避妊の方法を含み得る。方法は、無月経を達成すること、流産を防止すること、受胎能を改善すること、または貧血を治療することを更に含み得る。
【０４２１】
子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経を治療するための、デンプングリコール酸ナトリウムを含む、本開示によって提供される上記経口製剤は、保存安定性が改善され、化合物１またはその薬学的に許容される塩の充填量が大きくなることから、化合物１の用量は、４０ｍｇ程度の少なさであってもよいことがわかった。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が使用される。このように充填量が大きくなれば、より小さな製剤が可能となり、投与コンプライアンスが向上し得る。
【０４２２】
化合物１は、１日当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇまたは６０ｍｇの量で投与することができるが、好ましくは、４０ｍｇで投与される。更に、賦形剤ベースは、組成物中の安定性を最適化することができ、４０ｍｇの量の化合物１は、子宮筋腫の症状の治療に効果的な用量を維持することができる。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【０４２３】
Ｅ．投薬パッケージ
本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を備える、投薬パッケージを提供する。本開示はまた、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤と、ホルモン補充療法剤を含む経口製剤とを備える、投薬パッケージを提供する。いくつかの実施形態において、投薬パッケージは、化合物１またはその薬学的に許容される塩及びホルモン補充療法剤を含む、単一の経口製剤を備える。他の実施形態において、投薬パッケージは、別個の経口製剤、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤と、ホルモン補充療法剤を含む別個の経口製剤とを備える。投薬パッケージは、本明細書に記載される例示的な製剤のいずれかを備えることができる。
【０４２４】
ある特定の実施形態において、投薬パッケージは、子宮内膜症；子宮筋腫；子宮腺筋症；過多月経；子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛；または子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症に伴う１つ以上の他の症状；またはＧｎＲＨアンタゴニスト投与の１つ以上の副作用を治療するために使用される。いくつかの実施形態において、投薬パッケージは、２つ以上の経口製剤を備え、少なくとも１つの経口製剤は、少なくとも１つの他の経口製剤とは異なる色、形状及び／または大きさを有する。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、本開示によって提供される投薬パッケージは、賦形剤及び約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む、経口製剤と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物及び約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンを含む、経口製剤とを備える。ある特定の実施形態において、経口製剤は、同一の製剤であるが、他の実施形態において、経口製剤は、２つ以上の別個の製剤である。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、本開示によって提供される投薬パッケージは、賦形剤及び約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む、経口製剤と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物及び約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンを含む、経口製剤とを備える。ある特定の実施形態において、経口製剤は、同一の製剤であるが、他の実施形態において、経口製剤は、２つ以上の別個の製剤である。いくつかの実施形態において、経口製剤は、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、本開示によって提供される投薬パッケージは、賦形剤及び約１０ｍｇ〜約６０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む、経口製剤を含む。他の実施形態において、本開示によって提供される投薬パッケージは、賦形剤及び約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇの化合物１または等量のその薬学的に許容される塩を含む、経口製剤を含む。いくつかの実施形態において、経口製剤は、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇの化合物１、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０４２８】
ある特定のかかる実施形態において、１つ以上の製剤は、賦形剤、例えば、１つ以上の希釈剤、１つ以上の結合剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の滑沢剤、またはこれらの組み合わせを独立して含む。ある特定のかかる実施形態において、希釈剤はマンニトールを含み、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含み、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムを含み、滑沢剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の経口製剤は、１つ以上のフィルム形成剤／フィルムコーティング基剤、１つ以上の色素、１つ以上の着色剤、１つ以上の流動助剤／研磨剤、またはこれらの組み合わせを独立して更に含む。ある特定のかかる実施形態において、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤はヒプロメロース２９１０を含み、色素は二酸化チタンを含み、着色剤は酸化第二鉄を含み、流動助剤／研磨剤はカルナウバロウを含む。
【０４２９】
本開示のある特定の態様において、投薬パッケージの１つ以上の経口製剤は、充填量を維持しつつ、安定性を改善する、少なくとも１つの賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、本開示の投薬パッケージの経口製剤中のデンプングリコール酸ナトリウムは、安定性及び化合物１またはその薬学的に許容される塩の経口製剤中の充填量を改善する。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、本開示の投薬パッケージの１つ以上の経口製剤は、１つ以上の錠剤である。いくつかの実施形態において、本開示の投薬パッケージの１つ以上の経口製剤は、即時放出プロファイルを有する。
【０４３１】
ＩＸ．投与のタイミング
化合物１及びホルモン補充療法剤の投与方法は、本開示の化合物及びホルモン補充療法剤が組み合わせとして経口投与または同時投与される限り、特に限定されない。いくつかの実施形態において、投与方法は、例えば、（１）化合物１及びホルモン補充療法剤を製剤化することによって得られる単一製剤の投与、（２）化合物１及びホルモン補充療法剤を別々に製剤化することによって得られる２つの製剤の、同一経路による同時投与、ならびに（３）化合物１及びホルモン補充療法剤を別々に製剤化することによって得られる２つの製剤の、同一経路による順次かつ断続的投与であり得る。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩は、ホルモン補充療法剤とともに同時投与される。別個の製剤の同時投与は、同時または近い時間での投与を含み得、例えば、別個の製剤の投与は、互いに３０分以内、互いに２０分以内、互いに１５分以内、互いに１０分以内、または互いに５分以内である。
【０４３２】
ある特定の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせの投与開始前に、ホルモン補充療法剤なしで、一定期間、１日１回投与される。
【０４３３】
上記の方法のいずれかによる化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、１日１回、食前前に投与され得る。例えば、組み合わせは、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に投与され得る。いくつかの実施形態において、組み合わせは、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに投与される。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせの投与から６時間以内に、化合物１またはその薬学的に許容される塩（単独またはホルモン補充療法剤との組み合わせ）を投与することを含まない。Ｐ−ｇｐは、特定の細胞（小腸、血液脳関門、肝細胞及び腎臓の近位尿細管に位置する細胞など）からの薬物の輸送を媒介する。Ｐ−ｇｐは、Ｐ−ｇｐ誘導薬またはＰ−ｇｐ阻害薬による影響を受け得、それぞれ、Ｐ−ｇｐを媒介とする取込みまたは排出を阻害し、あるいはＰ−ｇｐ活性を亢進させる。ＣＹＰ３Ａは、薬物代謝に関与し得るモノオキシゲナーゼのサブファミリーである。Ｐ−ｇｐ誘導薬またはＣＹＰ３Ａ誘導薬には、カルバマゼピン、リファンピシン、セント・ジョーンズ・ワート、ボセンタン、エファビレンツ、ミトタン、モダフィニルまたはナフシリンを挙げることができる。Ｐ−ｇｐ阻害薬には、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、クラリスロマイシン、コニバプタン、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリグルスタット、エリスロマイシン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ロピナビル／リトナビル、プロパフェノン、ケルセチン、キニジン、レセルピン、ラノラジン、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、チカグレロル、タクロリムス及びベラパミルを挙げることができる。Ｐ−ｇｐ輸送システムの議論については、Ｊ．Ｄ．Ｗｅｓｓｌｅｒｙ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＣ（２０１３）６１（２５）：２４９５−５０２に見出すことができる。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与される６時間以上前、８時間以上前、１０時間以上前、または１２時間以上前に投与される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与されてから６時間以上後、８時間以上後、１０時間以上後、または１２時間以上後に投与される。ある特定の実施形態において、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療を始めるとき、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与される１６時間以上前、２０時間以上前、または２４時間以上前に投与される。他の実施形態において、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療を始めるとき、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、Ｐ−ｇｐ阻害薬、ＣＹＰ３Ａ誘導薬もしくはＰ−ｇｐ誘導薬、またはこれらの任意の組み合わせが投与されてから１６時間以上後、２０時間以上後、または２４時間以上後に投与される。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩とホルモン補充療法剤との組み合わせは、１日１回、少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続、または少なくとも２４週間連続、少なくとも３６週間連続、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続で、経口投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、毎日、経口投与される。組み合わせは、単一の製剤として投与されてもよいし、２つの別個の製剤として同時投与されてもよい。
【０４３６】
長期間、例えば、４８週間以上の連続した日、５２週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日にわたる連日投与は、長期療法を達成し得る。
【０４３７】
経口製剤が対象に投与される場合、連日投与の期間は、変わり得る。連日投与は、７日連続、１４日連続、２８日連続、５６日連続、８４日連続または１６８日連続であり得る。長期間の連日投与は、少なくとも２つの異なる２４週間の連続した日であり得る、少なくとも４８週間の連続した日を含み得る。他の長期間の投与は、４８週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日を含み得る。いくつかの実施形態において、連日投与の期間は、少なくとも２４週間から４８週間以下である。一実施形態において、投与は長期的であり、例えば、１つの治療期間に限定されない。
【０４３８】
いくつかの実施形態において、長期投与の場合、第１及び第２の経口製剤は、４８週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日にわたって投与される。いくつかの実施形態において第１の経口製剤は、錠剤またはカプセル剤であり、第２の経口製剤は、錠剤またはカプセル剤である。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、女性は、本治療法により、術後の合併症もしくは将来的な妊娠の障害をもたらし得、または将来的な妊娠の可能性を排除さえし得る外科的介入を回避できる可能性がある。特に、化合物１と低用量のエストロゲン及びプロゲストゲンの両方を有する、１日１回の単一丸剤であり得る、固定用量組み合わせ経口製剤は、現在承認されているＧｎＲＨアゴニスト療法と異なり、長期間用いることができる。この低用量は、低エストロゲン状態における骨密度低下を最小限に抑えるために使用することができ、またＧｎＲＨアゴニスト及びＧｎＲＨアンタゴニストに通常随伴するほてり・のぼせなどの他の低エストロゲン症状も最小限に抑えるために使用することができる。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、例えば、対象の子宮内膜症を治療すること、対象における、非月経時骨盤痛、月経困難及び性交疼痛を含む、子宮内膜症に伴う疼痛を軽減すること、対象において子宮内膜症に関連する月経出血を減少させること、対象において性ホルモンを抑制すること、対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくすること、対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減すること、ならびに対象における性欲減退の症状を軽減させることに関する治療期間は、例えば、４８週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日であり得る。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、組み合わせは、２４週間以上連続、または４８週間以上連続、または９６週間以上連続で、連日投与される。いくつかの実施形態において、組み合わせは、４８週間以上の連続した日、５２週間以上の連続した日、７６週間以上の連続した日、１０４週間以上の連続した日、または１２８週間以上の連続した日にわたって投与される。
【０４４２】
Ｘ．薬物動態パラメータ
経口投与後の平均最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、平均最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）及び平均血漿中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）などのバイオアベイラビリティ及び薬物動態学（ＰＫ）プロファイルまたはパラメータは、いくつかの実施形態において、製剤、選択された賦形剤の種類及び具体的な賦形剤によって、好影響または悪影響を受け得る。経口製剤における化合物１の安全性及び有効性は、これらのＰＫパラメータが適切な範囲内にあることに依存し得る。したがって、いくつかの実施形態において、賦形剤の種類及び特質は、目標とする化合物１のＰＫパラメータを達成するように慎重に選択される。いくつかの実施形態において、上で議論される方法において使用される組み合わせは、化合物１の薬学的に許容される塩を含み、経口製剤における化合物１の薬学的に許容される塩の安全性及び有効性は、薬物動態パラメータが適切な範囲内にあることに依存する。いくつかの実施形態において、薬物動態パラメータは、単回投与または反復投与（１日１回、薬物動態上の定常状態に達するまで、少なくとも５半減期の長さ）後に、健康な対象において決定され得る。食物または食事の影響は、例えば、単回投与後に決定され得、食前／食中／食後の化合物１の薬物動態が絶食状態（例えば、投与前の少なくとも８時間及び投与後４時間にわたって食事なし）での投与と比較される。いくつかの実施形態において、化合物１の投与後、予め指定した間隔で血液試料を採取し、血漿を回収し、高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析法などの分析的方法を使用して、化合物１の濃度を決定する。薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）は、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）などのソフトウェアで実行されるように、ノンコンパートメント解析法を使用して、個々の対象の血漿中濃度−時間データから決定することができる。次いで、統計法を使用して、これらのパラメータを集約または比較することができる。
【０４４３】
化合物１またはその薬学的に許容される塩のＰＫプロファイルは、食物摂取による影響を受ける場合もあれば、受けない場合もある。別の実施形態において、固定用量組み合わせ経口製剤の実施形態（４０ｍｇの量の化合物１（または等量のその薬学的に許容される塩）及びホルモン補充療法剤を有する即時放出製剤）の摂食投与及び絶食投与に関する、化合物１またはその薬学的に許容される塩、平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣの値における差は、ヒト試験における化合物１の用量反応（曝露応答）及び／または薬物動態と薬力学の関係に基づき、臨床的に意味のあることが示され得る。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、４０ｍｇの量の化合物１及びホルモン補充療法剤の投与を即時放出製剤として絶食状態（すなわち、食後少なくとも２時間かつ次の食事の３０分以上前）で経口投与すると、化合物１の平均血中Ｔ１／２は、約３７時間〜約４２時間であり得る。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩は、ホルモン補充療法剤とともに投与される。
【０４４５】
いくつかの利益が食前投与から生じ得る。例えば、食後投与よりも食前投与のほうが平均Ｃｍａｘが高くなり得る。また、食後投与よりも食前投与のほうが平均血漿ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が高くなり得る。
【０４４６】
本開示の一実施形態において、子宮筋腫を治療するための方法であって、２週間以上連続する治療期間にわたって、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を対象に１日１回投与することを含み、これにより、治療の終了時に測定される平均血漿中半減期（Ｔ１／２）が少なくとも１８時間になる、方法が提供される。本開示の一実施形態において、子宮内膜症、子宮筋腫または過多月経を治療するための方法であって、２週間以上連続する治療期間にわたって、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１を対象に１日１回投与することを含み、これにより、治療の終了時に測定される平均血漿中半減期（Ｔ１／２）が少なくとも１８時間になる、方法が提供される。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、子宮筋腫の治療のために、化合物１は、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化され、好ましくは、経口投与される。いくつかの実施形態において、経口用量は、固形製剤の形態である。更に、いくつかの実施形態において、経口製剤は、好ましくは、即時放出プロファイルを有する。しかしながら、経口製剤は、例えば、持続放出、制御放出、遅延放出、長期放出などを含む、他の放出プロファイルを有してもよい。即時放出製剤は、表示量の８５％以上が３０以内に溶解するものを含み得る。特に、即時放出製品について、薬物放出速度及び／または薬物吸収は、製剤法によって、感知可能にも意図的にも遅延されていない。いくつかの実施形態において、経口製剤は、化合物１の薬学的に許容される塩を含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、化合物１は、低用量の化合物１による治療に有効な薬物血漿中濃度を達成するように製剤化される。一実施形態において、食前に服用される、化合物１及びホルモン補充療法剤の４０ｍｇ高バイオアベイラビリティ製剤である単一固定用量組み合わせ製剤は、投与後１時間で、少なくとも約７．５６ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、投与後１時間で、約１６．２ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度中央値をもたらす。別の実施形態において、投与後１時間で、約２８ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度をもたらす。高バイオアベイラビリティ製剤は、化合物１及びホルモン補充療法剤を別々に同時投与したときと同じ平均薬物曝露を対象にて達成し得る。いくつかの実施形態において、経口製剤は、化合物１の薬学的に許容される塩を含む。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、化合物１は、対象における薬物動態学的及び薬力学的作用の変動が低くなるように製剤化される。一実施形態において、食前に経口服用される化合物１の４０ｍｇ「低変動性配合」製剤は、対象における変動の影響を受けにくく、かつ本明細書に記載される他の実施形態と同じ平均薬物曝露を対象において達成する、薬物動態学的及び薬力学的作用をもたらす。いくつかの実施形態において、経口製剤は、化合物１の薬学的に許容される塩を含む。
【０４５０】
一実施形態において、高バイオアベイラビリティと食物非依存性の両方であり、対象における変動の影響を受けにくい望ましい薬物動態学的及び薬力学的作用をもたらす、４０ｍｇ錠剤が製剤化される。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、患者は、食前または食後に化合物１を服用することができるが、これは、食事の摂取が、絶食状態と比較して、平均血漿中ＡＵＣへの影響が最小であることを必要とし得る。一実施形態において、化合物１の４０ｍｇ「食物非依存性配合」製剤を経口服用する場合、絶食状態投与のＡＵＣに対する摂食状態投与のＡＵＣの比［平均血漿中ＡＵＣ（摂食）／平均血漿中ＡＵＣ（絶食）］は、０．８〜１．２５、好ましくは、０．９５〜１．０５、より好ましくは、１．０である。一実施形態において、当該比の９０％信頼区間は、０．８〜１．２５の範囲内である。いくつかの実施形態において、製剤は、等量の化合物１の薬学的に許容される塩を含む。
【０４５２】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の標準高脂肪高カロリー朝食（約８００〜１０００カロリー、脂肪由来５０％）の開始から３０分後になされる単回投与後における血漿中の化合物１の吸収は、絶食条件と比較して、減少し、遅延し得る。Ｔｍａｘの中央値は、摂食条件下で増大し得る。平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣ∞は、絶食条件と比較して、摂食条件下で低下し得る。これは、化合物１の経口バイオアベイラビリティに対する食物影響が臨床的に意味のあることを示している。いくつかの実施形態において、標準化された朝食（約６００カロリー、脂肪由来２７％）の摂取３０分前に化合物１が連日投与される場合、化合物１に対する全身曝露は、絶食条件と比較したとき、その減少程度は小さく、吸収速度の明らかな変化は観察されない。いくつかの実施形態において、対象は、起床時に空腹で化合物１を服用することができ、可能な限り投与から約３０分後に食事を開始することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩は、ホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４５３】
一実施形態において、化合物１は、食事の少なくとも１時間前の食前、または食事の少なくとも２時間後に投与される。投与はまた、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときになされ得る。
【０４５４】
一実施形態において、対象は、起床時に空腹で化合物１を服用することができ、可能な限り投与から約６０分後に食事を開始することができる。いくつかの利益が食前投与から生じ得る。例えば、一実施形態において、化合物１の最高血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）は、食後投与よりも食前投与のほうが高くなる。また、同じ実施形態について、化合物１の血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔａｕ））は、食後投与よりも食前投与のほうが高くなる。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩は、ホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４５５】
一実施形態において、投与は、いかなる絶食または食事の計画要件なく行われる。経口製剤の投与は、食物非依存性であり得る。
【０４５６】
食物非依存性経口製剤の場合、化合物１の用量は、ホルモン補充療法剤の用量を変更することなく、増やすことができる。例えば、食物非依存性経口製剤は、１日当たり８０〜１６０ｍｇ、または１日当たり１００ｍｇ〜１４０ｍｇの化合物１及び１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤であり得る。本開示の一実施形態において、食物非依存性経口製剤は、１日当たり１２０ｍｇの化合物１、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡであり得る。いくつかの実施形態において、このように高い用量の化合物１は、エストロゲン濃度を大幅に抑制し得る（空腹時または満腹時の摂取にかかわらず、また食物の有無にかかわらない）。いくつかの実施形態において、ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオール及びＮＥＴＡ）は、食物非依存性であり、患者のエストロゲン濃度を、骨密度低下を防ぐのに必要な範囲にする。したがって、通常用量のホルモン補充療法剤を伴う高用量の化合物１は、食物非依存性であり、更にエラゴリックスなどの他の従来の選択肢とは区別される、１日１回（いつでも）の製剤を提供し得る。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４５７】
一実施形態において、固定用量組み合わせ経口製剤の化合物１とホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオール及びＮＥＴＡ）の重量比は、食物に依存しない投与をもたらすために、増やされる。４０ｍｇの化合物１が食物依存性であり得る場合でも、より高用量の化合物１は、食物の摂取の有無にかかわらず、子宮筋腫または子宮内膜症の患者において、エストロゲンを依然として（完全に）抑制し得る。更に、４０ｍｇの化合物１が食物依存性であり得る場合でも、より高用量の化合物１は、食物の摂取の有無にかかわらず、子宮腺筋症または過多月経の患者において、エストロゲンを依然として（完全に）抑制し得る。ホルモン補充療法剤（例えば、エストラジオール及びＮＥＴＡ）は、骨密度低下を防ぎ、他の可能な副作用を緩和するために、エストロゲン濃度を上昇させ得る。ホルモン補充療法剤、エストラジオール及びＮＥＴＡは、食物非依存性成分であり得る。したがって、いくつかの実施形態において、固定用量組み合わせ経口製剤で食物非依存性にするために、化合物１は、より多い量（４０ｍｇ超）に増加され得、エストラジオール及びＮＥＴＡのホルモン補充療法剤は、同じ量に維持され得る（例えば、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡ）．コンプライアンスの向上及び症状の軽減のために、いつでも服用することができる、子宮筋腫または子宮内膜症の治療のための１日１回の経口医薬品を患者に提供することが望ましいことがある。また、コンプライアンスの向上及び症状の軽減のために、いつでも服用することができる、子宮腺筋症または過多月経の治療のための１日１回の経口医薬品を患者に提供することが望ましいこともある。更に、化合物１及びホルモン補充療法剤を含む、かかる食物非依存性薬物は、骨密度低下を防ぐことなどの長期の副作用を緩和するために、固定用量であることが望ましいことがある。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４５８】
治療を必要とする対象に化合物１を投与することによって、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経を治療することは、いくつかの利益をもたらし得る。例えば、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１の１４日連続した治療期間では、治療期間の終了時に測定される化合物１の平均血漿中半減期（Ｔ１／２）は、少なくとも１８時間であり得る。また、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇの化合物１の１４日連続した治療期間では、１〜１４日目の血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔａｕ））は、少なくとも１．５倍（１５０％）、好ましくは、２倍（２００％）以上、上昇し得る。一実施形態において、子宮筋腫の対象が治療される。別の実施形態において、子宮内膜症の対象が治療される。また更なる実施形態において、子宮腺筋症の対象が治療される。更に別の実施形態において、過多月経の対象が治療される。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４５９】
本開示によれば、化合物１の平均血漿半減期は、治療期間の終了時に測定すると、少なくとも１８時間、好ましくは、少なくとも約３０時間、より好ましくは、少なくとも約３５時間であり得る。更により好ましい実施形態において、化合物１の平均血漿半減期（Ｔ１／２）は、約３７時間〜約４２時間である。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩は、ホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４６０】
化合物１は、別のＧｎＲＨアンタゴニストであるエラゴリックスよりも高い効力及び長い平均血漿中半減期を有し得る。ほぼ完全なエストロゲン抑制（中央値１０ｐｇ／ｍＬ未満）は、エラゴリックスと比較してより低い総一日量の化合物１により達成することができる。特に、化合物１は、絶食状態で１日１回４０ｍｇを投与することで、ほぼ完全なエストロゲン抑制を達成することができるのに対し、エラゴリックスは、同様のエストロゲン抑制を達成するには、絶食状態で１日２回（ＢＩＤ）２００ｍｇ以上を必要とし得る。この高い割合のエストロゲン抑制は、ホルモン補充療法剤により、エストロゲン及び／またはプロゲストゲンの制御された曝露が得られ得ることから、臨床的に重要であり得る。化合物１は、平均血漿中半減期が、エラゴリックスの約２〜６時間と比較して、約３７時間〜約４２時間と長いことから、１日１回の服用でよい。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩は、ホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４６１】
エストロゲンを低濃度に抑制することは、一貫したベースラインをもたらし得、この時に、低用量のエストロゲン及びプロゲストゲンを管理された方法で補充する。このホルモンアドバック療法は、２０ｐｇ／ｍＬを超えるエストラジオール濃度（骨密度低下から女性を保護すると考えられる濃度）を達成し得る。低用量のエストロゲン及びプロゲストゲンのアドバックと組み合わせた、このエストロゲン抑制戦略は、骨密度低下を最小限に抑え、忍容性を改善し、これにより、長期使用を可能にしつつ、化合物１の臨床的利益を維持し得る。
【０４６２】
上で論じるように、ある特定の女性集団において、約５５ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬ、例えば、約５５ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、約６５ｐｇ／ｍＬ、約７０ｐｇ／ｍＬ、約７５ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約８５ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ、約９５ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ、約１０５ｐｇ／ｍＬ、約１１０ｐｇ／ｍＬ、約１１５ｐｇ／ｍＬ、約１２０ｐｇ／ｍＬ、約１２５ｐｇ／ｍＬ、約１３０ｐｇ／ｍＬ、約１３５ｐｇ／ｍＬ、約１４０ｐｇ／ｍＬ、約１４５ｐｇ／ｍＬまたは約１５０ｐｇ／ｍＬの平均１日循環エストロゲン濃度の平均値をもたらす用量のホルモン補充療法剤を投与することが好ましい場合がある。ホルモン補充療法剤（エストラジオールを含むものなど）の連日投与に伴うピーク及びトラフは、平均値、例えば、１５０ｐｇ／ｍＬを上回る濃度または下回る濃度をもたらし得ることを理解されたい。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、４０ｍｇの量の化合物１とホルモン補充療法剤の両方を絶食状態（例えば、食後少なくとも２時間かつ次の食事の３０分以上前）で投与することを含む、本開示の全ての方法について、化合物１の平均最高血漿中濃度またはＣｍａｘは、５ｎｇ／ｍＬ〜３５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり得る。好ましくは、平均Ｃｍａｘは、１０ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは、１５ｎｇ／ｍＬ〜２５ｎｇ／ｍＬの範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【０４６４】
更に、いくつかの実施形態において、４０ｍｇの量の化合物１とホルモン補充療法剤の両方を絶食状態（例えば、食後少なくとも２時間かつ次の食事の３０分以上前）で経口投与することを含む、本開示の全ての方法について、化合物１の０〜２４時間の血漿中対時間曲線下平均濃度またはＡＵＣ０−２４は、５０〜２００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内、より好ましくは、７５〜１５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩がホルモン補充療法剤とともに同時投与される。
【実施例】
【０４６５】
以下の非限定的な実施例は、本開示を例示するために提供される。
実施例１：化合物１の調製
【０４６６】
【化２】
2019529575.tif 000004
【０４６７】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中溶解させ、そこにヨウ化メチル（０．０１０ｍｌ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を合わせ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝４０／１）により精製し、ジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、表題化合物を無色結晶として得た（１７．３ｍｇ、１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： ２．１５ （６Ｈ， ｓ）， ３．６−３．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ （３Ｈ， ｓ）， ５．３５ （２Ｈ）， ６．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２−７．６５ （７Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｓ）．
【０４６８】
実施例２：化合物１のフィルムコーティング錠剤の作製
実施例１で得られた化合物（４０ｍｇ）、マンニトール（好ましくは、Ｄ−マンニトール）（１２２ｍｇ）、微結晶セルロース（４０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（６ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（１０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）及び十分量の精製水を使用して、フィルムコーティング錠剤を作製した。水は、処理中に除去された。流動層造粒乾燥装置（ＬＡＢ−１、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中で、実施例１で得られた化合物、Ｄ−マンニトール及び微結晶セルロースを予備加熱及び混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し、混合物を乾燥させて、造粒粉末を得た。得られた造粒粉末にクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、バッグ内で混合して、混合粉末を得た。混合粉末を、６．０ｍｍφの杵を備えた回転式錠剤機（小型１０打錠装置、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．）によって錠剤化して、コア錠剤を得た。コア錠剤をフィルムコーティング装置（ＤＲＣ−２００、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内に入れ、ヒプロメロース２９１０（７．１２ｍｇ）、二酸化チタン（０．８ｍｇ）及び酸化第二鉄（０．０８ｍｇ）の組成を有するフィルムコーティング溶液を噴霧して、フィルムコーティング錠剤を得た。得られたフィルムコーティング錠剤をガラス瓶に入れ、きつく密封して６０℃で２週間保存した。
【０４６９】
実施例３：化合物１のフィルムコーティング錠剤の作製
実施例１（４０ｍｇ）で得られた化合物、マンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）（５１ｍｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）（５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）及び十分量の精製水を使用して、フィルムコーティング錠剤を作製した。水は、処理中に除去された。流動層造粒乾燥装置（ＬＡＢ−１、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）中で、実施例１で得られた化合物、マンニトール及びデンプングリコール酸ナトリウムを予備加熱及び混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し、混合物を乾燥させて、造粒粉末を得た。得られた造粒粉末にステアリン酸マグネシウムを加え、バッグ内で混合して、混合粉末を得た。混合粉末を、６．０ｍｍφの杵を備えた回転式錠剤機（小型１０打錠装置、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．）によって錠剤化して、コア錠剤を得た。コア錠剤をフィルムコーティング装置（ＤＲＣ−２００、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内に入れ、ヒプロメロース２９１０（３．５６ｍｇ）、二酸化チタン（０．４ｍｇ）、酸化第二鉄（．０．０４ｍｇ）及び十分量のカルナウバロウの組成を有するフィルムコーティング溶液を噴霧して、フィルムコーティング錠剤を得た。得られたフィルムコーティング錠剤をガラス瓶に入れ、きつく密封して６０℃で２週間保存した。
【０４７０】
実施例４：化合物１の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学への作用を健康な閉経前女性において評価するための二重盲検無作為化プラセボ対照逐次パネル増量単回投与及び反復投与試験
本試験は、健康な閉経前女性における、第１相二重盲検無作為化プラセボ対照逐次パネル増量単回投与及び反復投与試験であった。各群１２名の健康な閉経前成人女性からなる１０群が試験に参加した（コホート１〜１０）。コホート１〜１０の用量漸増スキームを図４に示し、以下に説明する。
【０４７１】
コホート１〜６を試験の単回漸増投与（ＳＲＤ）部分と呼び、コホートは、段階的な投与を受けた。所定のコホートの全被験者は、２つのサブコホート（コホート１ａ及び１ｂ）に分けられたコホート１の被験者を除き、同じ日に当該用量の試験薬の投与を受けた。これらの２つのサブコホート間の投与は、最低２日の間隔をあけた。次のコホート間の投与は、最低７日の間隔をあけた。コホート１ｂに進むかどうかの決定は、コホート１ａの被験者における最低４８時間の評価を受けて、試験責任医師が行った。ＳＲＤ部分の残りのコホートに対して用量を漸増するかどうかの決定は、先のコホートの全被験者の安全性及び薬物動態データのレビューに基づいた。
【０４７２】
コホート１〜６について、被験者を無作為化し、化合物１（１コホート当たり被験者１０名）またはプラセボ（１コホート当たり被験者２名）の単回投与を行った。被験者には、投与前に一晩（最低１０時間）絶食し、投与後４時間も絶食を継続することが求められた。被験者には、投与期間中、脂肪分約２５％を含有する２回の食事と夜の軽食を含むメニューが与えられた。６つの増量用量群：１．０ｍｇ（コホート１）、５．０ｍｇ（コホート２）、１０ｍｇ（コホート３）、２０ｍｇ（コホート４）、４０ｍｇ（コホート５）及び８０ｍｇ（コホート６）を計画した。コホート１ａ、１ｂ、２、３、４、５及び６のそれぞれの被験者は、１日のみ、投薬を受けた。
【０４７３】
コホート１〜７はそれぞれ１８歳以上４９歳以下の１２名の健康な閉経前女性から構成された。コホート７の被験者は、２つの投与順序のうちの１つに等しく無作為化し、この２つの投与順序は、化合物１（４０ｍｇまたはＳＲＤ部分により確立された最大耐量（ＭＴＤ）の半分）の単回投与を逆の順で行うことからなった。一方の投与順序では、絶食条件下（最低１０時間）で投与を行った。他方の投与順序では、高脂肪高カロリー朝食（約１０００カロリー、脂質由来カロリー５０％を供給）の開始から約３０分後に投与を行った。したがって、コホート７の全被験者１２名は、化合物１の投与を両方の投与期間で受け、全被験者が２日（１及び７日目）の投薬を受けた。被験者は、７日目に、他の投与期間に移る前のウォッシュアウト期間を持った。
【０４７４】
コホート８〜１０はそれぞれ１８歳以上４５歳以下の１２名の健康な閉経前女性から構成された。コホート８〜１０は、試験の反復漸増投与（ＭＲＤ）部分と呼び、コホートは、段階的な投与を受けた。ＭＲＤ部分は、ＳＲＤコホートの盲検化された安全性及び薬物動態データの全てが試験責任医師及び試験依頼者によって評価されるまで、開始しなかった。コホート８〜１０の被験者を無作為化し、絶食条件下で標準朝食の約３５分前に、１日用量の化合物１（１コホート当たり被験者９名）または１日用量のプラセボ（被験者３名）の反復投与を行った。被験者は、月経周期の開始から２〜７日以内に、試験薬の初回投与（１日目）を受けた。３つの増量用量群：１０ｍｇを１日１回（ＱＤ）（コホート８）、２０ｍｇ  ＱＤ（コホート９）及び４０ｍｇ  ＱＤ（コホート１０）を計画した。コホート８〜１０のそれぞれの被験者は、１４日目に投薬を受けた（１〜１４日目）。ＭＲＤ部分の最大用量は、試験のＳＲＤ部分で確立されたＭＴＤの５０％を超えないものであった。
【０４７５】
各用量の化合物１またはプラセボは、２４０ｍＬの水とともに、被験者に投与された。被験者は、当該用量の試験薬とともに提供された全ての水を飲むものとした。被験者は、投与とともに摂取した２４０ｍＬの水以外に、投薬前１時間及び投薬後１時間を除き、自由に水を摂取することができた。
【０４７６】
血漿中及び尿中の未変化化合物１のＰＫ評価は、時間０から定量可能な最後の濃度が得られる時間までの血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（平均血漿中ＡＵＣ［０−ｔｌｑｃ］）、時間０から無限大時間までの血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（平均血漿ＡＵＣ［０−ｉｎｆ］）、時間０からτ時間までの血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（τは投与間隔の長さ（すなわち、２４時間））（平均血漿ＡＵＣ［０−ｔａｕ］）、平均Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、Ｔｍａｘ、血漿中薬物濃度速度定数、平均血漿中Ｔ１／２、みかけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、みかけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）、腎クリアランス（ＣＬｒ）、薬物の尿中排泄総量（Ａｅ）、尿中未変化体排泄率（Ｆｅ）（適宜）、及び終末消失速度定数（ラムダ−ｚ）の算出によって行った。
【０４７７】
上記用量の化合物１を投与した後のコホート１〜６に関する化合物１の血漿中ＰＫプロファイルを図５Ａ〜Ｃに示す。具体的に、図５Ａは、化合物１の平均ＡＵＣ［０−ｔｌｑｃ］及び平均ＡＵＣ［０−ｉｎｆ］を示し、図５Ｂは、化合物１の平均Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びラムダ＿ｚを示し、図５Ｃは、化合物１の平均血漿中Ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆを示す。
【０４７８】
上記用量の化合物１を投与した後のコホート７に関する化合物１の血漿中ＰＫプロファイルを図６Ａ〜Ｃに示す。具体的に、図６Ａは、化合物１の平均ＡＵＣ［０−ｔｌｑｃ］及び平均ＡＵＣ［０−ｉｎｆ］を示し、図６Ｂは、化合物１のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ及びラムダ＿ｚを示し、図６Ｃは、化合物１の平均血漿中Ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆを示す。
【０４７９】
上記用量の化合物１を投与した後のコホート８〜１０に関する化合物１の血漿中ＰＫプロファイルを図７Ａ〜Ｆに示す。具体的に、図７Ａは、化合物１の１日目における平均Ｃｍａｘを示し、図７Ｂは、１日目におけるＴｍａｘ、ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆを示し、図７Ｃは、１日目における平均血漿中ＡＵＣ［０−ｔａｕ］を示し、図７Ｄは、１４日目における平均Ｃｍａｘ及びＴｍａｘを示し、図７Ｅは、１４日目におけるＣＬ／Ｆ、Ｃｍｉｎ及びＶｚ／Ｆを示し、図７Ｆは、１４日目における平均血漿中ＡＵＣ［０−ｔａｕ］を示す。
【０４８０】
図８〜１３は、異なる用量で化合物１を投与した後の血漿中及び尿中ＰＫパラメータに関する表である。具体的に、図８は、コホート１〜６のＰＫパラメータを示し、図９及び図１０は、コホート７の各種ＰＫパラメータを示し、図１１は、１日目及び１４日目におけるコホート８〜１０のＰＫパラメータを示し、図１２は、１日目におけるコホート８〜１０の詳細ＰＫパラメータを示し、図１３は、１４日目におけるコホート８〜１０の詳細ＰＫパラメータを示す。
【０４８１】
記述統計を使用して、薬力学パラメータ：エストラジオール（Ｅ２）、ＦＳＨ、ＬＨ、プロゲステロン、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、サイロトロピン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の血清中濃度及び尿中６β−ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール比（Ｑ）をまとめた。
【０４８２】
コホート１〜６における単回投与後の用量比例性を評価するために、自然対数（ｌｏｇ）変換した平均Ｃｍａｘ、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）及び平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の回帰分析をｌｏｇ（用量）で実施した。
【０４８３】
食物影響を評価するために、コホート７のｌｏｇ（平均Ｃｍａｘ）、ｌｏｇ（血漿中薬物濃度−時間曲線下面積［平均血漿中ＡＵＣ］）（従属変数）；治療、投与順序、期間（固定効果）；及び被験者（群）（変量効果）を使用して分散分析を実施した。平均Ｃｍａｘ、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔｌｑｃ）及び平均血漿中ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）について、摂食時の化合物１（試験）と絶食時の化合物１（参照）の最小二乗平均比及び対応する９０％ＣＩを示した。図１４は、摂食状態における４０ｍｇの化合物１の血漿薬物動態パラメータの統計解析を絶食状態と比較して示す。
【０４８４】
コホート８〜１０の反復投与後の用量比例性を評価するために、ｌｏｇ変換した平均Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ及び平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）の回帰分析をｌｏｇ（用量）で実施した。
【０４８５】
単回投与及び反復投与後、化合物１は迅速に吸収され、４０ｍｇまでの単回投与及び反復投与の両方で、Ｔｍａｘ中央値は、０．７８〜１．７５時間の範囲であった。８０ｍｇを単回投与した後のＴｍａｘ中央値は、４時間であった。全被験者が６時間以内のＴｍａｘを有した。
【０４８６】
化合物１の平均Ｃｍａｘ、平均Ｃｍｉｎ及び平均ＡＵＣのパラメータは、化合物１を単回投与（１〜８０ｍｇ）またはＱＤ反復投与（１０〜４０ｍｇ  ＱＤ）として投与した場合、用量に超比例的に上昇した。この非比例性は、単回投与及び反復投与の薬物動態パラメータの個別の統計解析によって確認された。非比例性の程度は、用量で正規化した平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣの比較によってグラフにより表されるように、中程度であるとみなされた。化合物１を単回投与した場合、被験者間のばらつきは、概して、中程度から大きく、最大用量での％ＣＶは、最大１３０％であった。化合物１を反復投与した場合、被験者間のばらつきは、中程度から大きく、％ＣＶは、最大９１％であった。全用量レベルにわたる平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣの各値は、１日目と比較して１４日目のほうが高かった。
【０４８７】
図１５Ａ（線形目盛）及び図１５Ｂ（対数−線形目盛）は、化合物１の単回投与後の時間プロファイルに対する平均血漿中濃度をグラフで示すものである。図１５Ａ及び図１５Ｂに示されるように、化合物１の平均血漿中濃度は、化合物１の用量とともに上昇した。コホート１（化合物１  １．０ｍｇ）の全被験者が、投与後３６時間まで、定量下限値（ＢＬＱ）（０．０１００ｎｇ／ｍＬ）を下回る血漿中濃度を有した。他のコホート（コホート２〜６）の全被験者は、全ての測定時間点（すなわち、投与後４８時間まで）で、検出可能な化合物１の血漿中濃度を有した。図１５Ａ及び図１５Ｂに示される個々の血漿中濃度プロファイルを調べると、ほとんどの被験者が２つ以上のピーク（通常２ピークだが、時に２つ以上）を有することが示された。２番目のピークは、最も全般的には、投与後２〜６時間前後に発生した。化合物１の性質は、中程度の分布相と、かなり長めの消失相が続く、二相性であるようであった。この２番目のピークは、試験のＭＲＤ部分では１日目または１４日目のいずれにおいてもみられなかった。
【０４８８】
化合物１の平均血漿中Ｔ１／２は、用量に依存しないようであり、５〜８０ｍｇの投与後では約１４〜１６時間であった。これは、ＱＤ投与レジメンをサポートするように思われた。最小用量（１ｍｇ）後の平均血漿中Ｔ１／２は、約６時間であり、他の用量の平均血漿中Ｔ１／２よりも低かった。
【０４８９】
化合物１の尿中排泄量（Ａｅ及びＦｅ）は、用量に対して低く、全観察結果における平均Ｆｅは、用量の３％未満であった。したがって、ＣＬｒは、化合物１消失の無視できる要素であることが示された。平均ＣＬｒは、用量または時間に関係せず、５．７〜８．３Ｌ／時の範囲であった。
【０４９０】
ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆは、化合物１の用量が増加するにつれて、また投与期間が増える（すなわち、１日目〜１４日目）につれて、低下した。これは、バイオアベイラビリティの起こり得る変化を示している。
【０４９１】
全用量で、６〜７日以内に定常状態に達した。図１６は、コホート８〜１０に関する化合物１の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）の定常状態評価を示す。図１６に表としてまとめたデータは、日を固定効果、被験者をランダム効果とした分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルに基づいて分析した。図１６に記載される１５日目は、１４日目の投与後の２４時間である。幾何平均（ａ）は、濃度値の自然対数の逆対数を取ることによって得た。％比（ｂ）は、自然対数目盛上の平均値の差の逆対数を取ることによって得た。９０％信頼区間比（ｃ）は、自然対数目盛上の平均値の差の９０％信頼区間の逆対数を取ることによって得、パーセンテージとして得た。
【０４９２】
図１７〜１９は、ＭＲＤ部分における、日数（１〜１５日目）に対する化合物１の平均トラフ濃度を示す。図１７は、１０ｍｇの化合物１に関する結果を示し、図１８は、２０ｍｇの化合物１に関する結果を示し、図１９は、４０ｍｇの化合物１に関する結果を示す。
【０４９３】
化合物１の単回投与後及び反復投与後の両方で、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が１日目〜１４日目で２倍になった。化合物１のＴｍａｘ中央値は、約１〜１．４８時間であり、用量によってまたは１日目から１４日目まで変わらないようであった。Ｔｍａｘは、ＭＲＤ部分の全被験者について、２時間以内に生じた。
【０４９４】
ＭＲＤ部分から得た１４日目の平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）とＳＲＤ部分から得た平均血漿中ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を比較する統計解析は、化合物１の薬物動態が時間非依存性であることを示唆している（すなわち、その代謝について自己誘導も自己抑制もない）。図２０は、化合物１の時間非依存性に関する統計解析を示す。
【０４９５】
平均Ｃｍａｘ、平均Ｃｍｉｎ及び平均血漿ＡＵＣ（０−ｔａｕ）の分析は、化合物１の反復投与の薬物動態が、１０〜４０ｍｇの用量範囲にわたって、用量比例的ではないことを示唆している。単回投与後及び反復投与後の両方で、化合物１の濃度は、用量に対して超比例的に上昇するようであった。
【０４９６】
ＳＲＤ部分から得た個々の用量正規化平均血漿ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を図２１に示す。ＳＲＤ部分及びＭＲＤ部分から得た個々の用量正規化平均Ｃｍａｘをそれぞれ図２２及び図２３に示す。ＭＲＤ部分から得た個々の用量正規化平均血漿ＡＵＣ（０−ｔａｕ）を図２４に示す。用量の増加に伴う用量正規化平均血漿ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の上昇は、ＭＲＤ部分と同様にＳＲＤ部分でも生じている。ＳＲＤ部分及びＭＲＤ部分のいずれの場合でも、非比例性の程度は、中程度であり、４０ｍｇ以降からより顕著に現れた。ＳＲＤ部分及びＭＲＤ部分の両方の用量正規化平均Ｃｍａｘの値は、同様の傾向を示しているが、被験者のばらつきが概して大きい。
【０４９７】
化合物１の平均血漿中濃度は、用量とともに上昇し、１日目と比較して１４日目において概して高かった。全コホートの全被験者は、全ての測定時点で、検出可能な化合物１の血漿中濃度を有した。個々の血漿中濃度プロファイルを調べると、コホート１〜６にみられた複数のピークは、コホート８〜１０おいては、１日目または１４日目のいずれにおいても明らかではないことが示唆された。この観察結果は、試験のＳＲＤ部分とＭＲＤ部分との間の異なる条件に起因し得る。ＳＲＤ部分の被験者は、投与前の少なくとも１０時間及び投与後４時間絶食していたのに対し、ＭＲＤ部分の被験者は、標準朝食の３５分前に投与を受けていた。
【０４９８】
図２５Ａ（線形目盛）及び図２５Ｂ（対数−線形目盛）は、化合物１の反復投与後の平均血漿中濃度をグラフで示している。
【０４９９】
絶食条件と比較した、摂食条件下での４０ｍｇの単回投与として与えられたときの化合物１の薬物動態の比較は、顕著な食物影響を示した。特に、化合物１の平均血漿中濃度は、絶食条件と比較して食物とともに投与されたときのほうが低く、血漿中濃度−時間プロファイルは、摂食時のほうが滑らかなようであり、二次的なピークを示すものはほとんどなかった。比較は、投与前の食物摂取が平均Ｃｍａｘ及び平均血漿ＡＵＣパラメータをそれぞれ約６０％及び４５％まで下げることを示した。図２６Ａ（線形目盛）及び図２６Ｂ（対数−線形目盛）は、摂食条件下及び絶食条件下における化合物１の平均血漿中濃度をグラフで示している。Ｔｍａｘ中央値は、絶食条件と比較して摂食条件下で約１時間早く生じたが、Ｔ１／２は、摂食条件下及び絶食条件下の両方で同様であった（約１７時間）。ＣＬ／Ｆ及びＶｚ／Ｆは、絶食条件と比較して摂食下のほうが高かったが、化合物１の尿中排泄量（Ａｅ及びＦｅ）は、絶食条件と比較して摂食下のほうが低かった。ＣＬｒは、食物の存在による影響を受けなかった。将来的な投与レジメンは、患者の化合物１への曝露を最大にするために、食物影響を考慮することが求められる。
【０５００】
化合物１の単回投与を受けた被験者の平均エストラジオール（Ｅ２）、平均ＬＨ及び平均ＦＳＨの各濃度は、プラセボと比較して抑制され、抑制期間は、化合物１の用量の増加に伴って増えるようであった。平均Ｅ２、平均ＬＨ及び平均ＦＳＨの各濃度は、化合物１の用量に応じて、２４〜４８時間抑制され続けた。プラセボの単回投与後の平均エストラジオール（Ｅ２）濃度は、投与後６時間で低下したが、その後、投与後約１２〜１６時間までにベースライン値に戻るまで再び上昇した。１〜８０ｍｇの化合物１の単回投与後の平均エストラジオール（Ｅ２）濃度は、最初、プラセボと比較して同程度まで低下し、その後、抑制状態を保った。抑制期間は、化合物１の用量の増加とともに増え、これにより、平均エストラジオール（Ｅ２）濃度は、２０及び４０ｍｇの化合物１の投与後３６時間でも依然として完全に抑制された（濃度は投与後４８時間でわずかに上昇した）。８０ｍｇの化合物１の後の平均エストラジオール（Ｅ２）濃度は、投与後４８時間で依然として完全に抑制されていた。図２７は、化合物１の単回投与後における平均エストラジオール（Ｅ２）濃度の線形目盛グラフである。
【０５０１】
化合物１の反復投与もまた、エストラジオール（Ｅ２）、ＬＨ及びＦＳＨならびにプロゲステロン（Ｐ）の各濃度を用量関係的に抑制した。試験のＭＲＤ部分において、プラセボ投与を受けた被験者の平均Ｅ２濃度は、１日目と比較して１４日目のほうが顕著に高かった。この上昇は、これらの閉経前女性が周期の中後期であることが予想されることと一致する。しかしながら、このＥ２の上昇は、化合物１の反復投与（１０〜４０ｍｇ  ＱＤ）を受けた被験者では観察されなかったことから、これは、Ｅ２抑制が化合物１の継続投与により維持されたことを示唆している。同様に、プラセボ群で観察されたＬＨ及びＦＳＨの中期のピーク（８〜１２日目）は、４０ｍｇの化合物１をＱＤ投与された被験者では明らかではなかった。５．０ｍｇ用量の化合物１は、ＳＲＤ評価においていくらかのＥ２抑制を示すことがわかったが、記録データのばらつきが大きかった。したがって、このレベルでのＥ２の明らかな抑制を保証するために、１０ｍｇ用量の化合物１をＭＲＤ評価における最小用量として選択した。図２８及び図２９は、それぞれ、化合物１の反復投与後における、平均Ｅ２濃度及びプロゲステロン濃度の線形目盛グラフである。
【０５０２】
排卵後に予想されるプロゲステロンの自然な内因性上昇は、プラセボのＱＤ投与を受けた被験者において観察されたが、１０ｍｇ〜４０ｍｇの化合物１をＱＤ投与された被験者においては観察されなかった。これは、化合物１のＱＤが排卵を阻害したことを示唆している。
【０５０３】
化合物１の内因性ＧＨ、ＰＲＬ、サイロトロピン及びＡＣＴＨに対する明らかな作用はなかった。
【０５０４】
尿中６β−ヒドロキシコルチゾール／コルチゾール比は、試験のＳＲＤ部分及びＭＲＤ部分において、ベースライン値と同様であった。これは、最大８０ｍｇの単回投与及び最大４０ｍｇ  ＱＤの反復投与での化合物１は、ＣＹＰ３４Ａを阻害または誘導しないことを示唆している。
【０５０５】
被験者の合計６８％が試験中に１つ以上の有害事象を体験したが、化合物１の各群とプラセボとの間には明らかな差がなく、用量関係もなかった。有害事象の大部分は、軽度のものとみなされた。最も多く共通した有害事象は頭痛であり、頭痛の全体的な頻度は、プラセボ及び化合物１で類似していた。これらの結果に基づいて、化合物１は、健康な閉経前女性における最大８０ｍｇの単回投与及び最大４０ｍｇ  ＱＤの１４日間の反復投与での化合物１の使用後、安全及び良好な忍容性であると思われることがわかった。
【０５０６】
全体として、有害事象の頻度は、試験の単回投与部分及び反復投与部分の両方において、プラセボ投与群と化合物１投与群との間で同様であり、明らかな用量関係はなかった。しかしながら、薬物関連有害事象の頻度は、最大単回投与量（８０ｍｇ）及び最大反復投与量（４０ｍｇ  ＱＤ）の後で比較対象用量群よりも高く、頻度の増加がいくつかの器官別大分類にわたって広がっていた。
【０５０７】
平均血漿中Ｔ１／２は、用量に依存せず、約１４〜１６時間であり、ＱＤ投与レジメンをサポートするものであった。
【０５０８】
ＣＬｒは、尿中に排泄されたのが用量の３％未満であったので、化合物１消失の実質的な経路ではなかった。ＣＬｒは、用量または時間に関係しなかった。
【０５０９】
顕著な食物影響が観察された。投与前の食物摂取は、平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣをそれぞれ約６０％及び４５％低下させた。とりわけ、絶食投与に伴う曝露の増加は、臨床開発プログラム全体にとって重要な発見であった。食物影響データを考慮すると、試験の被験者にとって潜在的曝露が最大になるような状況を含む、化合物１の安全性評価を確実にするために、投与レジメンは、食物摂取の前の投与に基づくものになるであろう。
【０５１０】
血液生化学的検査、血液学的検査、尿検査、バイタルサイン及びＥＣＧは、試験中、最終投与後１週間まで、モニタリングした。プラセボと比較して、化合物１投与群において、これらのパラメータに意味のある変化はなかった。プラセボ群を含む全投与群にわたって、４５０ｍｓｅｃ超及び５００ｍｓｅｃのＱＴ間隔及び補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が認められた。
【０５１１】
実施例５Ａ：子宮筋腫の治療における化合物１の有効性及び安全性に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験
これは、子宮筋腫の閉経前（２０歳以上）女性において、３つの用量レベル（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）の化合物１製剤の１２週間の経口投与の有効性及び安全性をプラセボと比較して評価するための無作為化二重盲検試験であった。試験参加者は、ＵＦ（子宮筋腫）に伴うＨＭＢ（過多月経）を有する日本人女性であった。
【０５１２】
主要エンドポイントは、６〜１２週目の合計絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコア４が１０未満である患者の割合であった。副次的エンドポイントには、無月経（ＰＢＡＣスコア０）、筋腫及び子宮体積、ヘモグロビン（Ｈｂ）、数値的評価尺度（ＮＲＳ）スコア、子宮筋腫症状及び生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）スコアが含まれた。薬力学エンドポイントとして、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エストラジオール（Ｅ２）及びプロゲステロン（Ｐ）の血清中濃度を評価した。安全性エンドポイントには、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、体重、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査試験、骨密度（ＢＭＤ）及び月経回復が含まれた。
【０５１３】
本試験は、４〜１２週間の治療前期間、１２週間の治療期間、４週間の追跡期間からなり、試験の合計参加期間は、２０〜２８週間であった。
【０５１４】
治療前期間に入るには、被験者は、経膣超音波検査、腹部超音波検査、磁気共鳴画像法、コンピュータ断層撮影または腹腔鏡検査によって確認された子宮筋腫の診断を受けている必要があった。更に、治療前期間（来院１）及び治療期間（来院３）に入るには、被験者は、経膣超音波検査によって確認された、最長径が３ｃｍを超える１つ以上の測定可能な石灰化のない筋腫を有するものとした。来院１の時点で測定可能な筋腫のうち、最大の筋腫のみを試験を通して測定した。
【０５１５】
全被験者は、来院１の直前に１回以上の正常な月経周期を有していなければならない。正常な月経周期は、本出願において、２５〜３８日であり、少なくとも３日連続の月経出血を伴うものと定義される。同様に、全被験者は、来院２の直前にも正常な月経周期を有した。
【０５１６】
被験者は、来院１の日に患者日記の記録を開始し、来院７の前日まで（または早期中止まで）記録を行った。来院２の日から来院３の前日まで試験薬（プラセボ）を一重盲検条件下で投与した。来院２は、来院１後の最初の月経の１〜５日目であった。
【０５１７】
被験者が少なくとも１回の正常な月経周期を有していなければならない来院２と来院３の間の期間中に、ＰＢＡＣスコア及び疼痛症状を含む有効性評価に関するベースライン値を収集した。ベースラインＰＢＡＣスコアは、来院３の直前の月経周期全体に関する合計ＰＢＡＣスコアである。本実施例の分析に関する人口統計学的特性及びベースライン特性の表を図３０Ａ〜Ｈに記載する。
【０５１８】
治療期間（来院３）に入るには、被験者は、過多月経の診断を受けていなければならず、来院３直前の１回の月経周期において合計ＰＢＡＣスコアが１２０以上（８０ｍＬを超える経血量に相当）でなければならない。来院３は、来院１後の２回目の月経周期の１〜５日目であった。来院３から来院７まで、被験者は、絶食状態かつ試験薬を服用する前に、施設を訪れるように努めた。
【０５１９】
来院３の時点で、プラセボ（被験者５７名）または次の化合物１製剤のうちの１つ：１０ｍｇ（被験者４８名）、２０ｍｇ（被験者５６名）及び４０ｍｇ（被験者５５名）のいずれかに被験者を無作為化した。来院３の日から来院７の前日まで（または治療の中止まで）、化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇ）またはプラセボを二重盲検条件下で投与した。化合物１製剤またはプラセボのいずれかが、単回経口用量として、朝食の３０分前に毎朝、連日投与された。朝食前に服用し忘れた場合、被験者は、同日の夕食または昼食のいずれかの３０分前に試験薬を服用した。
【０５２０】
本試験中、患者は、二重盲検条件下における試験薬の投与開始（来院３）後の１ヶ月の間は隔週ごと、それ以後は毎月、施設を訪れた。指定された検査及び評価を各来院時に行った。
【０５２１】
来院３では、評価可能な各被験者から、投与後０．５〜１．５時間及び投与後２〜５時間の２回、採血を行った。来院４、５及び６では、評価可能な各被験者から、毎日の投与直前に１回採血し、再度、投与後０．５〜１．５時間及び投与後２〜５時間に採血した。試験施設に訪れる前日に試験薬を服用した患者には、採血を１回のみ行った。来院７では、来院時に１回のみ採血した。
【０５２２】
患者：スクリーニングした３０７名の患者のうち、２１６名を無作為化し、最大の解析対象集団及び安全性解析対象集団に組み込んだ（プラセボ群：ｎ＝５７、化合物１  １０ｍｇ群：ｎ＝４８、化合物１  ２０ｍｇ群：ｎ＝５６、及び化合物１  ４０ｍｇ群：ｎ＝５５）。全体として、人口統計学的特性及びベースライン特性（表１）において、治療群間に臨床的な有意差はなかった。子宮体積または筋腫体積の間にも明らかな差はなく、平均ベースラインのＰＢＡＣスコアは、化合物１群と比較してプラセボ群のほうがわずかに高かった。
【０５２３】
【表１】
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【０５２４】
化合物１製剤１〜８０ｍｇを単回投与した後の血漿中薬物濃度は、投与後０．５〜４．０時間（最高薬物濃度到達時間［Ｔｍａｘ］）でピーク（Ｃｍａｘ）に達し、平均血漿中半減期（Ｔ１／２）は、７．１〜１９．８時間であった。ＡＵＣ及びＣｍａｘは、用量比例的な様式よりもわずかに大きな上昇を示した。１０〜４０ｍｇを反復投与した１４日目の血漿中薬物濃度は、投与後１〜１．５時間（Ｔｍａｘ）でピーク（Ｃｍａｘ）に達し、平均血漿中半減期（Ｔ１／２）は、１９．２〜２４．６時間であった。化合物１の時間０から無限大時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））及びＣｍａｘは、概して、用量比例的に上昇した。１日目のＡＵＣ（０−ｔａｕ）及びＣｍａｘならびに１４日目のＣｍａｘは、ほぼ用量依存的に上昇したが、１４日目のＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、用量比例的な様式よりもわずかに大きな上昇を示した。血漿中薬物濃度は、反復投与の７日目までに定常状態に達し、１４日目のＡＵＣ及びＣｍａｘは両方とも１日目の値よりも高かった。単回投与後のＡＵＣは、食後投与または食前投与の後よりも絶食投与のほうが高かった。反復投与によるＡＵＣ及びＣｍａｘは、食後投与よりも食前投与のほうが高かった。これらの結果は、一実施形態において、食物が化合物１製剤の薬物動態に影響することを示唆している。しかしながら、好ましい実施形態において、化合物１製剤の薬物動態は、食物摂取による影響を受けない。
【０５２５】
血中ＬＨ、ＦＳＨ、Ｅ２及びＰの各濃度は、化合物１製剤（１０〜４０ｍｇ）の単回投与後、プラセボと比較して、ほぼ用量比例的に低下した。ＬＨ及びＥ２濃度は、全被験者（１名を除く）において各投与後に迅速な低下を示し、治療期間にわたって低下状態を保った。血漿中Ｐ濃度は、全ての用量レベル及びレジメンによる投与後、迅速な低下を示し、治療期間にわたって抑制が維持された。血漿中ＦＳＨ濃度もまた、全ての用量レベル及びレジメンによる投与後、迅速な低下を示し、食前または食後に４０ｍｇの化合物１が投与された群において、治療期間にわたって継続して抑制された。
【０５２６】
最も多く共通した治療下で発現した有害事象（１０％超及びプラセボを超えて発生）には、ほてり・のぼせ、子宮出血（異常な月経出血）、月経過多（またはＨＭＢ）、頭痛、性器出血が含まれる。試験薬に関連すると考えられる治療下で発現した重篤な有害事象は、観察されなかった。有害事象発現率を表２にまとめる。
【０５２７】
【表２】
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【０５２８】
図３１は、１２週間の治療期間にわたってプラセボまたは３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つを被験者に投与したときの６〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコアを示し、図３２は、合計ＰＢＡＣスコアのベースラインからの変化を示す。
【０５２９】
６〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合を主要エンドポイントとして評価した。図３３は、ベースライン時の子宮体積に基づいた当該主要エンドポイントを満たした被験者の割合を示す。６〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合は、プラセボで０％、化合物１製剤１０ｍｇ群で２０．８％、化合物１製剤２０ｍｇ群で４３．６％、化合物１製剤４０ｍｇ群で８３．６％であった。したがって、化合物１製剤４０ｍｇ群において、より高い割合の被験者が試験の主要エンドポイントを達成したことから、用量反応関係が示唆される。６〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合においては、化合物１製剤の各群とプラセボとの間に統計上の有意差が認められ、プラセボに対する化合物１製剤の各群の優位性が証明された。筋腫体積及び子宮体積の用量依存的な減少が観察された。頭痛、子宮出血、月経過多及びほてり・のぼせの発生率は、プラセボ群よりも化合物１  ２０ｍｇ及び４０ｍｇ群のほうが１０％以上高く、これらのＡＥは、軽度または中等度の重症度であった。
【０５３０】
２〜６週目及び２〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合を副次的エンドポイントとして評価した。２〜６週目の合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合は、プラセボで０％、化合物１製剤１０ｍｇ群で１６．７％、化合物１製剤２０ｍｇ群で４２．９％、化合物１製剤４０ｍｇ群で６５．５％であった。２〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合は、プラセボで０％、化合物１  １０ｍｇで１２．５％、化合物１製剤２０ｍｇ群で３２．１％、化合物１製剤４０ｍｇ群で６１．８％であった。
【０５３１】
６〜１２週目、２〜６週目及び２〜１２週目に無月経（０に等しい合計ＰＢＡＣスコア）を達成した被験者の割合を副次的エンドポイントとして評価した。６〜１２週目に無月経を達成した被験者の割合は、プラセボで０％、化合物１製剤１０ｍｇ群で１６．７％、化合物１製剤２０ｍｇ群で３８．２％、化合物１製剤４０ｍｇ群で７２．７％であった。２〜６週目に無月経を達成した被験者の割合は、プラセボで０％、化合物１製剤１０ｍｇ群で１２．５％、化合物１製剤２０ｍｇ群で３３．９％、化合物１製剤４０ｍｇ群で５４．５％であった。２〜１２週目に無月経を達成した被験者の割合は、プラセボで０％、化合物１製剤１０ｍｇ群で１０．４％、化合物１製剤２０ｍｇ群で２８．６％、化合物１製剤４０ｍｇ群で５２．７％であった。
【０５３２】
６〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコア（平均±ＳＤ）は、プラセボで４０５．２±３５３．７１、化合物１製剤１０ｍｇ群で２６８．０±２７６．３７、化合物１製剤２０ｍｇ群で１２６．０±１８８．５５、化合物１製剤４０ｍｇ群で２１．３±５６．１１であった。合計ＰＢＡＣスコアのベースラインからの変化は、プラセボで７７．３±２５５．５４、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１．４±２２２．９４、化合物１製剤２０ｍｇ群で−１５３．０±１９４．８３、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２３８．７±２０３．３４であった。
【０５３３】
筋腫体積を副次的エンドポイントとして評価した。図３４を参照すると、０、２、４、８及び１２週目における筋腫体積（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ１３６．１３±１５９．１１１ｃｍ３、１３４．４２±１４０．５５９ｃｍ３、１３６．４４±１５９．０９５ｃｍ３、１３２．７９±１４０．８２５ｃｍ３及び１２８．２６±１３０．４１４ｃｍ３、化合物１製剤１０ｍｇ群でそれぞれ１１５．５７±１２７．３９６ｃｍ３、１１６．６８±１５２．８３３ｃｍ３、９０．８９±１０８．００９ｃｍ３、９７．４７±１１７．３３９ｃｍ３及び９７．０９±１２６．５７８ｃｍ３、化合物１製剤２０ｍｇ群でそれぞれ１１８．６８±１１７．３６４ｃｍ３、９８．６３±１１２．１１８ｃｍ３、１０１．５１±１３２．４１９ｃｍ３、８６．３４±１０３．０８４ｃｍ３及び７５．０９±８９．６９９ｃｍ３、化合物１製剤４０ｍｇ群でそれぞれ１３８．００±１９９．７５８ｃｍ３、１０９．２９±１３２．５３４ｃｍ３、１００．０４±１３９．０６０ｃｍ３、８６．０１±１２０．６３９ｃｍ３及び７７．８８±１１０．８７３ｃｍ３であった。１２週目における筋腫体積のベースラインからのパーセント変化は、プラセボで１０．１９±４７．１５９％、化合物１製剤１０ｍｇ群で−２２．６３±２９．５３９％、化合物１製剤２０ｍｇ群で−３６．６９±３２．６３１％、化合物１製剤４０ｍｇ群で−３８．５９±３４．１９７％であった。プラセボ群の筋腫体積は、治療期間中、ほぼ変化を示さなかった。一方、化合物１製剤の各群において、これらの体積は、２週目から減少する傾向にあり、その後、化合物１製剤の治療期間及び用量レベルに応じて減少し続けた。
【０５３４】
子宮体積についても副次的エンドポイントとして評価した。図３５を参照すると、０、２、４、８及び１２週目における子宮体積（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ３６６．５１±２７６．６０７ｃｍ３、３８４．８８±３１３．３５４ｃｍ３、３８１．１７±２９８．２２０ｃｍ３、３８０．１９±２８９．３０２ｃｍ３及び３７９．３８±３００．０５８ｃｍ３、化合物１製剤１０ｍｇ群で３２２．１２±２８５．００２ｃｍ３、３０５．０７±２６５．８１０ｃｍ３、２５８．１０±１７１．７０３ｃｍ３、２５９．６４±１９０．４５２ｃｍ３及び２５２．９３±１７５．０６４ｃｍ３、化合物１製剤２０ｍｇ群で３６３．３３±３０４．６２２ｃｍ３、２９４．８１±２６９．９９０ｃｍ３、２９１．７３±３２７．８４４ｃｍ３、２９０．９３±４１３．５４９ｃｍ３及び２５９．４４±３２２．７５９ｃｍ３、化合物１製剤４０ｍｇ群で４０６．６３±３６１．８１４ｃｍ３、２９３．５１±２８８．５９６ｃｍ３、２６７．７４±２７５．２５６ｃｍ３、２２４．９１±２２７．４４２ｃｍ３及び２０８．０３±２０９．３１２ｃｍ３であった。１２週目における子宮体積のベースラインからのパーセント変化は、プラセボで９．７５±５７．９４６％、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１２．１０±２９．９３６％、化合物１製剤２０ｍｇ群で−２７．７０±２８．７８７％、化合物１製剤４０ｍｇ群で−４０．９０±３７．２３３％であった。プラセボ群の子宮体積は、治療期間中、ほぼ変化を示さなかった。一方、化合物１製剤の各群において、これらの体積は、２週目から減少する傾向にあり、その後、化合物１製剤の治療期間及び用量に応じて減少した。
【０５３５】
１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇの化合物１製剤の未変化化合物１の血漿中濃度は、全治療群において、投与後０．５〜１．５時間で最高であった。各来院時における投与前の血漿中薬物濃度（トラフ値）は、各治療群で同程度であり、これは、化合物１製剤の投与後２週間には既に定常状態に達していることを示している。母集団ＰＫ解析により、未変化化合物１製剤の血漿中濃度について観察されたプロファイルは、一次消失（摂食条件）及び相対的バイオアベイラビリティの用量依存性を有する２コンパートメントモデルによって適切に記述されることが示され、化合物１製剤の薬物動態に影響を与える共変量は特定されなかった。図３８は、実施例５Ａによる１２週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度をグラフで示す。図３７は、図３８に示す未変化化合物１の血漿中濃度の表である。
【０５３６】
未変化化合物１の血漿中薬物濃度は、試験薬を食事の３０分前に投与した場合の被験者において低かった。化合物１を食事の３０分前に投与した１２週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中薬物濃度を図３６にグラフとして示し、図３９に表としてまとめる。化合物１を食事の３０分前に投与しなかった１２週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中薬物濃度を図４０に表としてまとめる。
【０５３７】
相対的バイオアベイラビリティは、化合物１製剤１０ｍｇと比較して化合物１製剤４０ｍｇのほうが３０．９％高いことがわかった。吸収プロファイルについては、被験者間にかなりのばらつきが観察された。一次吸収速度定数（ｋａ）は、吸収相で採取された試料が少なくとも１つある被験者についてのみ推定した。吸収速度定数（ｋａ）及びみかけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）の母集団推定値は、０．４１６ｈ−１（ＣＶ％２１．５）及び１９８Ｌ／時（ＣＶ％７．８３）であった。
【０５３８】
疼痛症状、他の臨床症状及びＱＯＬを副次的エンドポイントとして測定した。疼痛症状は、ＮＲＳスコアを使用して、来院１から来院７の前日までの患者日記で評価した。ＵＦＳ−ＱＯＬスコアを使用して、被験者の他の臨床症状及びＱＯＬを評価した。被験者は、来院３、５、６及び７時に、ＵＦＳ−ＱＯＬ質問票に記入した。
【０５３９】
ＮＲＳスコアを図４１に表としてまとめる。６〜１２週目のＮＲＳスコア（平均±ＳＤ）は、プラセボで０．８２±０．９８９、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．６１±１．２３５、化合物１製剤２０ｍｇ群で０．３５±０．６１８、化合物１製剤４０ｍｇ群で０．２５±０．５４２であった。２〜６週目のＮＲＳスコア（平均±ＳＤ）は、プラセボで０．８２±１．０４５、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．６７±１．２２８、化合物１製剤２０ｍｇ群で０．４８±０．９７０、化合物１製剤４０ｍｇ群で０．２９±０．５６４であった。２〜１２週目のＮＲＳスコア（平均±ＳＤ）は、プラセボで０．８２±０．９９２、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．６３±１．２１７、化合物１製剤２０ｍｇ群で０．４４±０．８５５、化合物１製剤４０ｍｇ群．で０．２７±０．５３５であった。
【０５４０】
図４２〜４９は、１２週間の治療期間にわたってプラセボ及び３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つ以上を被験者に投与したときのＵＦＳ−ＱＯＬスコアを示す。具体的に、図４２は、症状の重症度を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアを表にまとめたものであり、図４３は、ＵＦＳ−ＱＯＬのＨＲＱＬ合計スコアを表にまとめたものであり、図４４は、被験者の不安を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアを表にまとめたものであり、図４５は、被験者の活動に対する影響を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアを表にまとめたものであり、図４６は、被験者の活力／気力に対する影響を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアを表にまとめたものであり、図４７は、被験者の管理に対する影響を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアを表にまとめたものであり、図４８は、被験者の自意識に対する影響を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアを表にまとめたものであり、図４９は、被験者の性機能に対する影響を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコアを表にまとめたものである。
【０５４１】
図４２を参照すると、０、４、８及び１２週目における症状の重症度を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコア（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ２７．６４±１７．７２６、２５．０１±１６．９９０、２５．６８±１７．２９１及び２３．４８±１７．２２６、化合物１製剤１０ｍｇ群で２９．３１±１７．２９１、２３．７８±１４．７３６、２４．５５±１６．１０５及び２３．２８±１６．０５３、化合物１製剤２０ｍｇ群で２５．８４±１４．４３１、２３．１２±１４．３２７、１８．５３±１３．３０４及び１６．５６±１４．０２４、化合物１製剤４０ｍｇ群で２５．２９±１３．９８９、２４．１０±１６．１４１、１８．０８±１５．１８７及び１４．０５±１５．２７２であった。１２週目におけるベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボで−３．５８±１３．３２５、化合物１製剤１０ｍｇ群で−６．５１±１８．１２２、化合物１製剤２０ｍｇ群で−８．９７±１５．５３０、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１１．２５±１７．２７４であった。
【０５４２】
図４３を参照すると、０、４、８及び１２週目における全健康関連の生活の質を測定するＵＦＳ−ＱＯＬスコア（ＨＲＱＬ合計）（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ１６．０６±１８．７９７、１４．１９±１７．２８４、１３．３２±１８．６０１及び１４．１９±１８．７９７、化合物１製剤１０ｍｇ群で１４．３５±１１．９１４、１１．２８±１０．３４２、１３．３９±１３．１７９及び１３．０１±１３．２７０、化合物１製剤２０ｍｇ群で１２．７９±１１．５１０、１１．１０±１３．８２９、９．５４±１０．９０４及び９．６３±１２．７３５、化合物１製剤４０ｍｇ群で１５．０４±１５．５３６、１１．３１±１２．０８２、１１．２０±１２．２７９及び９．５２±１０．８８５であった。１２週目におけるベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボで−２．２０±１１．５５５、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１．６１±１０．５８６、化合物１製剤２０ｍｇ群で−２．１１±１０．５２９、化合物１製剤４０ｍｇ群で−５．５２±１５．８７１であった。
【０５４３】
１２週間の治療期間にわたってプラセボまたは化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つを被験者に投与したときの出血プロファイルの評価は、ヘモグロビン（Ｈｂ）、ヘマトクリット（Ｈｔ）、鉄（Ｆｅ）及びフェリチンを含む貧血関連パラメータを測定することによって評価した。具体的に、図５０〜５２は、ヘモグロビン濃度を表にまとめたものであり、図５３は、ヘマトクリットのパーセンテージを表にまとめたものであり、図５４は、血清中鉄濃度を表にまとめたものであり、図５５は、フェリチン濃度を表にまとめたものである。詳細には、図５１は、鉄剤の併用薬を服用した被験者を示し、図５２は、鉄剤の併用薬を服用していない被験者を示す。
【０５４４】
図５０を参照すると、０、４、８及び１２週目におけるＨｂの血中濃度（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ１２．１１±１．５０４ｇ／ｄＬ、１２．１５±１．５１８ｇ／ｄＬ、１２．３３±１．５５４ｇ／ｄＬ及び１２．４２±１．３５３ｇ／ｄＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で１２．１８±１．１５９ｇ／ｄＬ、１２．５６±１．１９１ｇ／ｄＬ、１２．５５±１．１６４ｇ／ｄＬ及び１２．５５±１．３５０ｇ／ｄＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で１２．１５±１．４０７ｇ／ｄＬ、１２．７９±１．４９５ｇ／ｄＬ、１２．８８±１．３７９ｇ／ｄＬ及び１２．９４±１．２２５ｇ／ｄＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で１１．９９±１．６９９ｇ／ｄＬ、１２．４５±１．６４４ｇ／ｄＬ、１２．８１±１．５４３ｇ／ｄＬ及び１２．９１±１．３８０ｇ／ｄＬであった。１２週目におけるＨｂの血中濃度のベースラインからの変化は、プラセボで０．２０±１．００３ｇ／ｄＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．３５±１．０５５ｇ／ｄＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で０．８３±１．１６１ｇ／ｄＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で０．９２±１．１８３ｇ／ｄＬであった。したがって、Ｈｂの血中濃度は、プラセボと比較して、化合物１製剤２０ｍｇ及び４０ｍｇで上昇した。図５１〜５２を参照すると、化合物１製剤の各群におけるＨｂの血中濃度は、鉄剤の有無にかかわらず、上昇傾向を示している。
【０５４５】
図５３を参照すると、０、４、８及び１２週目におけるＨｔ値（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ３８．３６±３．７３９％、３８．３１±３．９８５％、３８．７９±３．９３２％及び３９．１３±３．３２４％、化合物１製剤１０ｍｇ群で３８．５０±３．１２８％、３９．４８±３．３２７％、３９．４３±３．１５４％及び３９．３７±３．６３９％、化合物１製剤２０ｍｇ群で３８．３０±３．８８２％、４０．０６±３．７７３％、４０．３９±３．３８９％及び４０．５４±３．００３％、化合物１製剤４０ｍｇ群で３８．０６±４．２７５％、３９．４４±４．０１２％、４０．２３±３．６２０％及び４０．５３±３．３０７％であった。１２週目におけるＨｔ値のベースラインからの変化は、プラセボで０．５１±２．５８３％、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．７７±２．７９２％、化合物１製剤２０ｍｇ群で２．３１±３．５２２％、化合物１製剤４０ｍｇ群で２．４６±３．４４５％であった。Ｈｔ値は、治療期間中、プラセボ及び化合物１製剤１０ｍｇ群において、ほとんど変化を示さなかったが、化合物１製剤２０ｍｇ群及び４０ｍｇ群では、上昇傾向が観察された。
【０５４６】
図５４を参照すると、０、４、８及び１２週目におけるＦｅ値（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ６４．０±４５．８５μｇ／ｄＬ、６８．１±５５．５３μｇ／ｄＬ、６８．３±５４．２４μｇ／ｄＬ及び６８．１±４９．１７μｇ／ｄＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で６３．８±４０．０５μｇ／ｄＬ、７２．８±４０．５８μｇ／ｄＬ、６７．３±３４．７４μｇ／ｄＬ及び７５．３±４６．９４μｇ／ｄＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で６２．６±４３．００μｇ／ｄＬ、７７．４±４９．７４μｇ／ｄＬ、８４．２±４９．４２μｇ／ｄＬ及び８５．７±４４．４０μｇ／ｄＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で５６．５±３４．８５μｇ／ｄＬ、７７．６±４４．８１、７８．２±４１．９１及び８２．０±３６．９３μｇ／ｄＬであった。１２週目におけるＦｅ値のベースラインからの変化は、プラセボで２．３±５７．８７μｇ／ｄＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で１１．０±４２．９４μｇ／ｄＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で２４．７±５３．５３μｇ／ｄＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で２５．５±４４．４３μｇ／ｄＬであった。Ｆｅ値は、治療期間中、プラセボ及び化合物１製剤１０ｍｇ群において、明らかな上昇傾向を示さなかったが、化合物１製剤２０ｍｇ群及び４０ｍｇ群では、臨床的に意義のある上昇が観察された。
【０５４７】
図５５を参照すると、０、４、８及び１２週目におけるフェリチン値（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ１３．９３±１２．４６３ｎｇ／ｍＬ、１１．３７±９．３２５ｎｇ／ｍＬ、１１．３７±８．４９７ｎｇ／ｍＬ及び１１．０１±９．３４９ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で１３．１７±１２．２１７ｎｇ／ｍＬ、１４．７１±１６．３７２ｎｇ／ｍＬ、１２．４３±１１．１１７ｎｇ／ｍＬ及び１０．８１±９．４８９ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で１４．７９±１１．３９６ｎｇ／ｍＬ、１４．７７±１１．５３６ｎｇ／ｍＬ、１６．３４±１５．６５９ｎｇ／ｍＬ及び１８．０３±１４．４２７ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で１２．９４±１２．３８４ｎｇ／ｍＬ、１５．１４±１５．１３３ｎｇ／ｍＬ、１８．１０±１６．１７７ｎｇ／ｍＬ及び２１．８４±２１．５０９ｎｇ／ｍＬであった。１２週目におけるフェリチン値のベースラインからの変化は、プラセボで−３．３０±７．１１０ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−２．５６±６．８３３ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で３．５０±１０．２２９ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で８．９１±１３．１３１ｎｇ／ｍＬであった。フェリチン値は、治療期間中、プラセボ及び化合物１製剤１０ｍｇ群において、徐々に低下したが、化合物１製剤２０ｍｇ群及び４０ｍｇ群では、徐々に上昇する傾向があった。
【０５４８】
１２週間の治療期間にわたってプラセボまたは３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つのいずれかを投与したときの血清中ＬＨ濃度をそれぞれ図５６Ａ〜Ｄにグラフに示し、図５７に表として示す。具体的に、０、２、４、８及び１２週目におけるＬＨ濃度の中央値は、プラセボでそれぞれ３．２８０ｍＩＵ／ｍＬ、４．５３０ｍＩＵ／ｍＬ、３．６００ｍＩＵ／ｍＬ、３．５６５ｍＩＵ／ｍＬ及び４．１３０ｍＩＵ／ｍＬであり、それぞれ化合物１製剤１０ｍｇ群で３．４８０ｍＩＵ／ｍＬ、３．８１５ｍＩＵ／ｍＬ、２．５６５ｍＩＵ／ｍＬ、３．４６０ｍＩＵ／ｍＬ及び３．５５０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で３．４８５ｍＩＵ／ｍＬ、２．５２０ｍＩＵ／ｍＬ、１．７５０ｍＩＵ／ｍＬ、２．２６０ｍＩＵ／ｍＬ及び２．６８５ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で３．５２０ｍＩＵ／ｍＬ、０．７２０ｍＩＵ／ｍＬ、０．５５０ｍＩＵ／ｍＬ、０．５７０ｍＩＵ／ｍＬ及び０．６５０ｍＩＵ／ｍＬであった。１２週目における血清中ＬＨ濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボで０．５９０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．４２０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．８９５ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２．７６０ｍＩＵ／ｍＬであった。したがって、血清中ＬＨ濃度は、治療期間中、化合物１製剤２０ｍｇ及び４０ｍｇの各群において、低下する傾向があった。
【０５４９】
１２週間の治療期間にわたってプラセボまたは３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つのいずれかを投与したときの血清中ＦＳＨ濃度をそれぞれ図５８Ａ〜Ｄにグラフに示し、図５９に表として示す。具体的に、０、２、４、８及び１２週目における血清中ＦＳＨ濃度の中央値は、プラセボでそれぞれ６．５８０ｍＩＵ／ｍＬ、３．５７０ｍＩＵ／ｍＬ、５．２８０ｍＩＵ／ｍＬ、５．０８０ｍＩＵ／ｍＬ及び５．１４０ｍＩＵ／ｍＬであり、それぞれ化合物１製剤１０ｍｇ群で６．６４５ｍＩＵ／ｍＬ、５．９９０ｍＩＵ／ｍＬ、５．２２５ｍＩＵ／ｍＬ、６．１５０ｍＩＵ／ｍＬ及び６．２００ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で６．１２５ｍＩＵ／ｍＬ、５．７０５ｍＩＵ／ｍＬ、４．６６０ｍＩＵ／ｍＬ、４．８４０ｍＩＵ／ｍＬ及び５．７１０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で６．１４０ｍＩＵ／ｍＬ、４．２８０ｍＩＵ／ｍＬ、３．７１０ｍＩＵ／ｍＬ、３．２１０ｍＩＵ／ｍＬ及び２．９５０ｍＩＵ／ｍＬであった。１２週目における血清中ＦＳＨ濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボで−１．０４０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１．０６０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．７２０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−３．１８０ｍＩＵ／ｍＬであった。したがって、血清中ＦＳＨ濃度は、治療期間中、化合物１製剤４０ｍｇ群において、より低い傾向があった。
【０５５０】
１２週間の治療期間にわたってプラセボまたは３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つのいずれかを投与したときの血清中Ｅ２濃度をそれぞれ図６０Ａ〜Ｄにグラフに示し、図６１に表として示す。具体的に、０、２、４、８及び１２週目における血清中Ｅ２濃度の中央値は、プラセボでそれぞれ４１．０ｐｇ／ｍＬ、１４２．０ｐｇ／ｍＬ、５５．０ｐｇ／ｍＬ、９１．５ｐｇ／ｍＬ及び１１０．０ｐｇ／ｍＬであり、それぞれ化合物１製剤１０ｍｇ群で４６．５ｐｇ／ｍＬ、８２．５ｐｇ／ｍＬ、５８．０ｐｇ／ｍＬ、５２．０ｐｇ／ｍＬ及び５７．０ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で４４．０ｐｇ／ｍＬ、２５．０ｐｇ／ｍＬ、２３．５ｐｇ／ｍＬ、１６．０ｐｇ／ｍＬ及び１３．０ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で４０．０ｐｇ／ｍＬ、０．０ｐｇ／ｍＬ、０．０ｐｇ／ｍＬ、０．０ｐｇ／ｍＬ及び０．０ｐｇ／ｍＬであった。１２週目における血清中Ｅ２濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボで５９．０ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．０ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−１８．５ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−３５．０ｐｇ／ｍＬであった。化合物１製剤４０ｍｇ群において、血清Ｅ２濃度の中央値は、２週目で０．０ｐｇ／ｍＬ（定量限界値未満）まで低下し、１２週目まで維持された。血清中Ｅ２濃度は、治療期間中、化合物１  ４０ｍｇ群において、より低い傾向があった。
【０５５１】
図１７２は、血清中Ｅ２濃度が１０ｐｇ／ｍＬ未満である被験者のパーセンテージを用量に対して示す。図１７３は、個々の被験者の血清中Ｅ２濃度を血漿中化合物１（レルゴリックス）濃度に対して示す。これらの図は、化合物１の投与が、被験者間のばらつきの小さい効果的なＥ２抑制を達成するのに重要であり得ることを示している。
【０５５２】
１２週間の治療期間にわたってプラセボまたは３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つのいずれかを投与したときの血清中Ｐ濃度をそれぞれ図６２Ａ〜Ｄにグラフに示し、図６３に表として示す。具体的に、０、２、４、８及び１２週目における血清中Ｐ濃度の中央値は、プラセボでそれぞれ０．２９０ｎｇ／ｍＬ、７．７４０ｎｇ／ｍＬ、０．３２０ｎｇ／ｍＬ、０．３００ｎｇ／ｍＬ及び０．３６０ｎｇ／ｍＬであり、それぞれ化合物１製剤１０ｍｇ群で０．２７０ｎｇ／ｍＬ、０．３１５ｎｇ／ｍＬ、０．４４０ｎｇ／ｍＬ、０．３６０ｎｇ／ｍＬ及び０．４１０ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で０．３２５ｎｇ／ｍＬ、０．２３５ｎｇ／ｍＬ、０．２７０ｎｇ／ｍＬ、０．２５０ｎｇ／ｍＬ及び０．２５０ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で０．３００ｎｇ／ｍＬ、０．２３０ｎｇ／ｍＬ、０．２４０ｎｇ／ｍＬ、０．２２０ｎｇ／ｍＬ及び０．２５０ｎｇ／ｍＬであった。１２週目における血清中Ｐ濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボで０．０５０ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．０８０ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．０９０ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−０．０６０ｎｇ／ｍＬであった。血清中Ｐ濃度は、治療期間中、化合物１製剤２０ｍｇ群及び４０ｍｇ群において上昇しなかった。
【０５５３】
二重Ｘ線吸収測定法（ＤＸＡ）を使用して、第２〜第４腰椎（Ｌ２〜Ｌ４）の骨密度（ＢＭＤ）を測定した。０週目及び１２週目における骨密度の値（平均±ＳＤ）は、プラセボでそれぞれ１．１２０７±０．１６９３３及び１．１１８８±０．１７１８６ｇ／ｃｍ２であり、それぞれ化合物１製剤１０ｍｇ群で１．０７９２±０．１３９９８及び１．０７５７±０．１３９０７ｇ／ｃｍ２、化合物１製剤２０ｍｇ群で１．０８８０±０．１５２８７及び１．０６６５±０．１５４７９ｇ／ｃｍ２、化合物１製剤４０ｍｇ群で１．０９２４±０．１５３５５及び１．０６７７±０．１５３０６ｇ／ｃｍ２であった。骨密度のベースラインからのパーセント変化は、プラセボで−０．２４±２．２１８％、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．７５±２．３５０％、化合物１製剤２０ｍｇ群で−２．０１±２．３３４％、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２．２８±２．１９４％であった。他のＧｎＲＨアゴニストに関しては、子宮筋腫を有する被験者にリュープロレリン酢酸塩を投与したところ、骨密度が−２．２１±１．７０９％減少したとの報告がある。本試験における骨密度のパーセント変化は、リュープロレリン酢酸塩群に関する当該結果と比較して、同じレベルまたはそれ以下であると考えられた。
【０５５４】
骨代謝の追加マーカーとして、生化学的骨代謝マーカー（血清ＮＴｘ及びＢＡＰ）についても評価した。
【０５５５】
図１７３は、６〜１２週目のＰＢＡＣスコアが０である被験者のパーセンテージ及び１２週目における骨密度のベースラインからの平均パーセント変化を用量に対して示す。このグラフは、化合物１の用量の増加に伴う症状の改善（ＰＢＡＣ＝０）を示している。また、骨密度の低下は、化合物１の用量が高くなるにつれて上昇したが、高用量間での差は、低用量間の差よりも小さかった。
【０５５６】
図６４は、１２週間の治療期間にわたってプラセボまたは３つの化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）のうちの１つを投与した後の月経周期の回復を示す。試験薬の最終投与から月経周期の回復までの期間（平均±ＳＤ）は、プラセボで１８．６±８．７５日間、化合物１製剤１０ｍｇ群で１９．８±９．２６日間、化合物１製剤２０ｍｇ群で３１．０±１７．６５日間、化合物１製剤４０ｍｇ群で３６．４±７．６３日間であった。全体として、月経回復に関して臨床的に重要な問題はなかったと判断され、月経回復までの期間は、化合物１群の最終投与から２０〜３５日後であった（表３）。
【０５５７】
【表３】
2019529575.tif 000007
【０５５８】
副次的エンドポイントについてまとめると、６〜１２週目の無月経の達成率（合計ＰＢＡＣスコア＝０）は、プラセボ群の０％に対し、化合物１（レルゴリックス）４０ｍｇ群では７３％であった（以下の表４）。プラセボ群の筋腫体積及び子宮体積が１２週目まで増加したのに対し、全ての化合物１群のこれらの体積は、２週目から減少し、４、８及び１２週目まで減少し続け、最大の体積減少の傾向は、４０ｍｇ群で観察された（表４）。１２週目における子宮体積及び筋腫体積は、化合物１  ４０ｍｇ群で約４０％減少したが、プラセボ群では約１０％増加した。これにより、プラセボと比較すると、４０ｍｇ群ではベースラインから約５０％の変化となった。１２週目までに、化合物１  ２０ｍｇ群及び４０ｍｇ群において、Ｈｂ濃度の上昇があり、最大のＨｂ上昇が４０ｍｇ群で観察された（表４）。患者報告のＮＲＳ評価によれば、プラセボ群と比較して、化合物１治療を受けた患者は、ＮＲＳスコアがより低く（すなわち、６週目〜１２週目に疼痛症状が少ない）、化合物１  ４０ｍｇの投与を受けた群は、疼痛の最大減少という利益を得たことが示された（表４）。プラセボと比較すると、化合物１  ４０ｍｇ群は、ＵＦＳ−ＱＯＬ症状重症度スコアが低く、またＵＦＳ−ＱＯＬ  ＨＲＱＬ合計スコアも低く、これは、化合物１の最高用量群（４０ｍｇ）の患者のより大きな改善傾向を示している（表４）。全てのレルゴリックス投与は、プラセボと比較して、用量依存的に６〜１２週目の経血量を有意に減少させ、４０ｍｇ群の患者の割合が最も高かった（各比較につきＰ＜０．０００３）。点推定値［９５％ＣＩ］＊：各レルゴリックス群は、プラセボに対して統計的に有意であった（ｐ＜０．０００３）。カイ二乗検定を閉検定手順に従って実施した。（図６８）。
【０５５９】
【表４】
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【０５６０】
更に、薬力学に関して、化合物１（レルゴリックス）４０ｍｇ群における血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度の中央値は、２週目で１０ｐｇ／ｍＬ未満（定量下限値未満）にまで低下し、これらの極めて低い濃度が１２週目まで維持された（図６９）。４０ｍｇ用量の化合物１は、ＬＨ、ＦＳＨ及びＰのベースラインからの変化が最も大きかった。
【０５６１】
本試験における有効性及び安全性の結果に基づくと、化合物１製剤の安全性に臨床的に重要な問題はないと考えられた。更に、本試験における有効性及び安全性の結果に基づくと、４０ｍｇの化合物１製剤は、子宮筋腫に伴う症状を治療するのに有効な用量であると考えられた。
【０５６２】
実施例５Ｂ：実施例５Ａの要約
本実施例は、実施例５Ａについて上述した結果のいくつかを要約するものである。
【０５６３】
実施例５ＡではＰＢＡＣスコアが使用され、これは経血量の推定を提供する。ＰＢＡＣスコアは、治療期間中に試験依頼者によって配布されたＰＢＡＣスコアシート上に、経血量に関する詳細を被験者に記録してもらうことによって評価した。図１は、絵図による３つの範囲（１：少量、５：中等量、１０：多量）にわたる２つの用品（タンポン及びナプキン）を含む、例示的なＰＢＡＣスコアシートを示す。これらの項目は、月経周期中の生理用品の汚れレベルを表し、合計スコアは、０（なし）〜無限大の範囲である。スコアが高ければ高いほど経血量が多いことを示す。ＰＢＡＣスコアシートはまた、対象が、月経期間から月経期間の間に生理用品による保護を要する出血を経験したかどうか、凝血塊があったかどうか、もしあれば、その凝血塊のおおよその大きさはどのくらいか、多量出血のエピソードを経験したかどうか、及び二重の保護（ナプキン及びタンポンの同時使用）が必要であったかどうかについて示すことを可能にする。実施例５ＡのＰＢＡＣスコアシートで使用されるように、多量出血は、月経出血に起因する溢れまたは衣服もしくは下着の汚れとして定義される。
【０５６４】
被験者は、以下のようにスコアを割り当てることによって、ＰＢＡＣスコアシートに記入するように指示された。女性用衛生用品の汚れについて、少量、中等量または完全に飽和につき１点、５点または１０点をそれぞれ加算し、最長径が１ｃｍ未満の凝血塊または１ｃｍ以上の凝血塊につき１点または５点をそれぞれ加算し、多量出血の各エピソードについては５点を加算した。このスコア付けは、図１に示される例示的なＰＢＡＣスコアシートに列挙されるスコア付けとはわずかに異なる。合計ＰＢＡＣスコアは、上記のそれぞれの点数を合計することによって得た。
【０５６５】
化合物１を、次の賦形剤：１２２ｍｇのマンニトール、４０ｍｇの微結晶セルロース、６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、７．１２ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．８ｍｇの二酸化チタン、及び任意選択の０．０８ｍｇの酸化第二鉄を有し、ホルモン補充療法剤を含まない製剤（「化合物１製剤」）として、１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の６〜１２週目の平均合計絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコアのベースラインからの変化は、プラセボで７７．３±２５５．５４であり、４０ｍｇ化合物１製剤で−２３８．７±２０３．３４であった。
【０５６６】
ここで参照される筋腫体積及び子宮体積は全て、経膣超音波検査を使用して評価した。具体的には、筋腫体積は、次式を使用して算出した。Ｄ１×Ｄ２×Ｄ３×π／６（式中、Ｄ１は、筋腫の最長径であり、Ｄ２は、Ｄ１に対して垂直な角度での筋腫の最長径であり、Ｄ３は、Ｄ１／Ｄ２面に対して垂直であるＤ１とＤ２の交点を横切る筋腫の直径である。）
【０５６７】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における平均筋腫体積のベースラインからのパーセント変化は、プラセボで１０．１９±４７．１５９％であり、４０ｍｇ化合物１製剤で−３８．５９±３４．１９７％であった。
【０５６８】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における平均子宮体積のベースラインからのパーセント変化は、プラセボで９．７５±５７．９４６％であり、４０ｍｇ化合物１製剤で−４０．９０±３７．２３３％であった。
【０５６９】
数値的評価尺度（ＮＲＳ）は、疼痛を評価するための１１段階の自己報告法である。図２に示されるように、ＮＲＳは、０（痛みなし）〜１０（考えられるなかで最も強い痛み）の範囲の１１段階を含む。ＮＲＳスコアが高ければ高いほど、疼痛レベルが高いことを表す。
【０５７０】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の６〜１２週目の平均数値的評価尺度（ＮＲＳ）スコアは、プラセボで０．８２±０．９８９であり、４０ｍｇ化合物１製剤で０．２５±０．５４２であった。
【０５７１】
子宮筋腫症状・生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）質問票は、症状の重症度と健康関連の生活の質の変化を評価する３７項目の自己報告法である。ＵＦＳ−ＱＯＬは、８つのサブスケール（症状の重症度、不安、活動、活力／気力、管理、自意識、性機能及び健康関連の生活の質の合計スコア）にわたる、８つの症状関連の質問と、２９の健康関連の生活の質の質問を含み、サブスケール及び合計スコアは、３７（全くない）から１１６（非常にある／常にある）の範囲である。実施例５Ａで使用したＵＦＳ−ＱＯＬ質問票を図３Ａ〜Ｃに示す。ＵＦＳ−ＱＯＬスコアが高ければ高いほど、症状の重症度が高く、健康関連の生活の質に対する症状の影響が大きいことを表す。
【０５７２】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における症状の重症度を測定する平均子宮筋腫症状・生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）スコアのベースラインからの変化は、プラセボで−３．５８±１３．３２５であり、４０ｍｇ化合物１製剤で−１１．２５±１７．２７４であった。
【０５７３】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における平均子宮筋腫症状生活の質スコア（ＨＲＱＬ合計）のベースラインからの変化は、プラセボで−２．２０±１１．５５５であり、４０ｍｇ化合物１製剤で−５．５２±１５．８７１であった。
【０５７４】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時におけるヘモグロビン（Ｈｂ）の平均血中濃度のベースラインからの変化は、プラセボで０．２０±１．００３ｇ／ｄＬであり、４０ｍｇ化合物１製剤で０．９２±１．１８３ｇ／ｄＬであった。
【０５７５】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における平均ヘマトクリット（Ｈｔ）値のベースラインの変化は、プラセボで０．５１±２．５８３％であり、４０ｍｇ化合物１製剤で２．４６±３．４４５％であった。
【０５７６】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における平均鉄（Ｆｅ）値のベースラインからの変化は、プラセボで２．３±５７．８７μｇ／ｄＬであり、４０ｍｇ化合物１製剤で２５．５±４４．４３μｇ／ｄＬであった。
【０５７７】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における平均フェリチン値のベースラインからの変化は、プラセボで−３．３０±７．１１０ｎｇ／ｍＬであり、４０ｍｇ化合物１製剤で８．９１±１３．１３１ｎｇ／ｍＬであった。
【０５７８】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時における黄体形成ホルモン濃度の中央値のベースラインからの変化は、プラセボで０．５９０ｍＩＵ／ｍＬであり、４０ｍｇ化合物１製剤で−２．７６０ｍＩＵ／ｍＬであった。
【０５７９】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後のＦＳＨ濃度の中央値のベースラインからの変化は、プラセボで−１．０４０ｍＩＵ／ｍＬであり、４０ｍｇ化合物１製剤で−３．１８０ｍＩＵ／ｍＬであった。
【０５８０】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時におけるＥ２濃度の中央値のベースラインからの変化は、プラセボで５９．０ｐｇ／ｍＬであり、４０ｍｇ化合物１製剤で−３５．０ｐｇ／ｍＬであった。
【０５８１】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して１日１回投与した後の連続１２週間の終了時におけるプロゲステロン（Ｐ）濃度の中央値のベースラインからの変化は、プラセボで０．０５０ｎｇ／ｍＬであり、４０ｍｇ化合物１製剤で−０．０６０ｎｇ／ｍＬであった。
【０５８２】
少なくとも２週間連続した１日当たり４０ｍｇの用量の化合物１と、１日当たり０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇのエストロゲン及び／またはプロゲストゲンを１日１回投与すると、骨密度低下が最小限に抑えられる。
【０５８３】
実施例６：子宮筋腫に伴う過多月経（ＨＭＢ）を有する女性における低用量エストラジオール及びプロゲスチンと同時投与した化合物１を評価するための国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験
本試験は、子宮筋腫に伴う過多月経を有する女性において、１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンを含むホルモン補充療法剤とともに１日１回経口投与される４０ｍｇの化合物１製剤の安全性及び有効性をプラセボと比較して評価するための無作為化二重盲検試験である。本実施例に記載される試験は、子宮筋腫の女性に対する治療薬としての化合物１の承認を指示する、次の第ＩＩＩ相臨床プログラムの基礎となることが意図される。
【０５８４】
試験は、初期試験と、別の延長試験の両方を含む。初期試験は、約１０週間のスクリーニング期間、２４週間の薬物治療期間及び１ヶ月の追跡期間を含む。延長試験により、初期試験の被験者が治療期間を延長することが可能になる。具体的には、延長試験により、プラセボ治療を受けた初期試験の被験者は、２４週間、化合物１の投与を受けることができ、初期試験で化合物１の薬物治療を受けた被験者は、更に２４週間、同じ治療を延長することができる。被験者は、骨密度の低下が−８．０％を超えない場合にのみ、延長試験に参加することが許される。
【０５８５】
約３９０名の被験者が試験に参加する計画とする。これらの３９０名の被験者のうち、約２６０名の女性が化合物１＋ホルモン補充療法剤療法に無作為化され、約１３０名の女性をプラセボに無作為化される。
【０５８６】
試験に参加するためには、被験者は、年齢１８歳以上５０歳以下の女性であって、アルカリヘマチン法によって測定したとき、子宮筋腫に伴う過多月経がスクリーニング期間中の月経周期２回にわたって示されたという診断を受けた女性でなければならない。アルカリヘマチン法で定義される過多月経は、来院３直前の月経周期全体に関して、１周期当たりの平均経血量が８０ｍＬ以上、最小経血量が７０ｍＬであることを指す。来院３は、試験開始から約８〜１２週後である。過多月経の診断は、生理食塩水またはゲル造影剤を用いて実施される経腹または経膣骨盤超音波検査によって確認することができる。
【０５８７】
被験者は、来院１の日から患者日記の記録を開始する。被験者が少なくとも２回の月経周期を有していなければならない来院２と来院３の間の期間中に、合計経血量、疼痛症状及びＱＯＬを含む有効性評価に関するベースライン値を収集する。被験者は、試験薬の投与が終了するまで（来院９）、患者日記を毎日記録する。
【０５８８】
来院２は、来院１後の最初の月経の１〜５日目である。来院３は、来院１後の２回目の月経の１〜５日目である。来院３から来院９まで、被験者は、二重盲検法で、試験薬（化合物１製剤＋ホルモン補充療法剤、化合物１製剤プラセボ及びホルモン補充療法剤プラセボのなかから）を、毎日のカルシウム（最大１３００ｍｇ）及びビタミンＤ（最大１０００単位）とともに、１日１回服用する。鉄欠乏貧血の女性は、ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ未満であり、平均赤血球容積が正常下限値を下回る場合、経口または非経口の鉄補充剤による治療も受ける。全ての女性は、ベースライン時及び２４週目に、二重エネルギーＸ線吸収測定法による骨密度の評価及び子宮内膜生検を受ける。
【０５８９】
先の試験から、化合物１の血漿中薬物曝露は、高脂肪高カロリー食とともに投与した場合、低下し得ることが示されているので、本試験では、絶食状態、すなわち、食事の少なくとも１時間前または食事の２時間後に試験薬を投与することを目的にする。
【０５９０】
本試験中、被験者は、無作為化及び二重盲検条件下における試験薬投与の開始（来院３）後、毎月、各来院時に指定された検査及び評価を受けるために試験施設を訪れる。
【０５９１】
来院３に、二重盲検ダブルダミー法で試験薬が投与され、来院３の日から来院９の前日まで（または早期中止まで）二重盲検条件下で投与される。試験薬は、単回経口用量として、朝、絶食条件下：食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に１日１回服用される。朝に服用するのを忘れた場合、それ以降、次の食事を摂取する少なくとも１時間前及び前の食事を摂取してから２時間後に、服用することができる。
【０５９２】
被験者は、患者日記を毎日記入する。被験者は、過去２４時間に経験した子宮筋腫に起因する疼痛症状（これをＮＲＳスコアの算出に使用する）、ならびに臨床試験薬、月経出血、及び鎮痛薬及びサプリメントの使用に関する情報を患者日記に記録する。患者日記に含めるべき具体的な質問を図２及び図６５Ａ〜Ｃに示す。
【０５９３】
本試験の主要エンドポイントは、アルカリヘマチン（ＡＨ）法で測定したとき、経血量８０ｍＬ未満及び治療の最終月までの経血量のベースラインからの５０％以上の減少を達成した被験者のパーセントを評価することである。被験者は、ＡＨ方法による経血量の定量のために、使用した女性用生理用品を返却する。ＡＨ方法は、使用済み女性用品を溶液中で繰り返し押し叩き、得られたヘマチン吸光度を検量線に対して測定することによって、経血量をミリリットル単位で測定するものである。この方法は、現行の方法バリデーションに関するＦＤＡガイダンスに従って検証されており、過多月経の評価に関して認められた定量的エンドポイントである。女性用品は、スクリーニング来院１にて配布され、患者が治療を完了するまで、または治療が完了する前に試験参加を終了するまで、各来院時に回収される。患者が月経周期の女性用品を分析のために提出する際には、毎回、静脈血の試料を採取し、検査室に送るものとする。
【０５９４】
本試験の副次的エンドポイントは、１）治療の５週目から最終月まで無月経の持続を達成した被験者のパーセント、２）無月経までの時間、３）治療の最終月までの経血量のベースラインからの変化、４）治療の最終月までのヘモグロビン濃度のベースラインからの変化、５）子宮筋腫関連疼痛の数値的評価尺度（ＮＲＳ）スコア、６）治療の最終月までの筋腫体積のベースラインからの変化、７）治療の最終月までの子宮体積のベースラインからの変化、８）２４週目までの骨密度のベースラインからの変化（ＤＸＡによる評価）、及び９）子宮内膜生検、例えば、治療終了時に４ｍｍを超える子宮内膜厚を有する患者のパーセントを含めるようにする。
【０５９５】
被験者は、ＱＯＬに対する子宮筋腫の影響を評価するために種々の質問票に記入する。具体的には、被験者は、治療期間が開始したら、実施例５Ａに記載されるＵＦＳ−ＱＯＬ質問票に記入する。被験者はまた、仕事の生産性及び活動障害の変化に関する質問票：健康全般第２．０版（ＷＰＡＩ：ＧＨ）に記入する。この質問票は、健康全般及び特定症状が仕事の生産性及び仕事以外の生活に及ぼす影響を測定する、６つの質問から構成される。ＷＰＡＩ：ＧＨの質問を図６６Ａ〜Ｂに示す。被験者はまた、ＥｕｒｏＱｏｌ、患者による全般印象度の変化（図６７に示す）及び月経過多影響質問票（ＭＩＱ）への記入も求められる。本試験の一部となることを意図するものではないが、子宮筋腫患者のＱＯＬを評価する追加ツールを提供するために、資源利用に関する質問票を被験者に記入してもらうことも可能である。
【０５９６】
本試験はまた、ホルモンアドバック療法と合わせた化合物１の薬物動態学的及び薬力学的作用を評価する。分析される具体的なパラメータには、１）エストラジオール、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン及びプロゲステロンの各濃度、２）Ｃｍａｘ、ＣＴ及びＡＵＣ（０−ｔａｕ）、ならびに３）化合物１、エチニルエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの血漿中薬物トラフ濃度が含まれる。
【０５９７】
実施例７：子宮内膜症の治療における化合物１の有効性に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験
これは、子宮内膜症の閉経前日本人女性（２０歳以上）において、３つの用量レベル（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）の化合物１製剤の１２週間の経口投与の有効性をプラセボと比較して評価するための無作為化二重盲検試験であった。本薬物の有効性はまた、参照薬物として、リュープロレリン酢酸塩（Ｌｅｕｐｌｉｎ（登録商標）、リュープロレリンとしても知られる）注射（４週間に１回、１用量３．７５ｍｇ）を使用することによって比較評価した。
【０５９８】
被験者は、スクリーニング前の５年以内に子宮内膜症の診断を受け、月経困難及び骨盤痛のいずれか一方または両方が、Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スケールを使用した試験責任医師の決定により、少なくとも「中程度」である月経困難及び骨盤痛を有した。主要エンドポイントは、治療期間の終了時における骨盤痛全体の平均視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコア（ＶＡＳ「０＝痛みなし」；「１００＝想像できる最大の痛み」）のベースラインからの変化であった。副次的エンドポイントには、治療期間中の骨盤痛、月経困難及び性交疼痛に関するＶＡＳスコアが含まれた。安全性エンドポイントには、骨密度（ＢＭＤ）、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、体重、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査試験及び生化学的骨代謝マーカー（血清中Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ−テロペプチド及び骨型アルカリホスファターゼ）が含まれた。各群の人口統計学的特性及びベースライン特性の概要を表５に示す。
【０５９９】
【表５】
2019529575.tif 000009
【０６００】
被験者は、来院１の日に患者日記の記録を開始した。被験者が少なくとも１回の月経周期を有していなければならない来院２と来院３の間の期間中に、生活の質（ＱＯＬ）及び疼痛症状を含む有効性評価に関するベースライン値を収集した。被験者は、治療の終了時まで、患者日記を毎日記録した。来院２は、来院１後の最初の月経周期の１〜５日目であった。来院２の日から来院３の前日まで、試験薬（化合物１製剤プラセボ及びＬｅｕｐｌｉｎプラセボ）を一重盲検条件下で投与した。来院３は、来院１後の２回目の月経周期の１〜５日目であった。来院３から来院７まで、被験者は、絶食状態かつ試験薬を服用する前に、施設を訪れるように指示された。来院３の時点で、化合物１製剤：１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及びプラセボまたはＬｅｕｐｌｉｎ群のいずれかにそれぞれ２：２：２：２：１の比で被験者を無作為化した。来院３の日から来院７の前日まで（または治療の中止まで）、化合物１製剤（１０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇ）＋Ｌｅｕｐｌｉｎプラセボ、化合物１製剤プラセボ＋Ｌｅｕｐｌｉｎプラセボ、または化合物１製剤プラセボ＋Ｌｅｕｐｌｉｎを二重盲検条件下で投与した。化合物１製剤または化合物１製剤プラセボは、単回経口用量として、朝食の３０分前に毎朝、連日投与され、Ｌｅｕｐｌｉｎ（またはＬｅｕｐｌｉｎプラセボ）は、４週間に１回、皮下投与した。試験は、４〜１２週間の治療前期間、１２週間の治療期間からなり、試験の合計参加期間は、１６〜２４週間であった。本試験中、患者は、二重盲検条件下における試験薬の投与開始（来院３）後の１ヶ月の間は隔週ごと、それ以後は毎月、施設を訪れた。指定された検査及び評価を各来院時に行った。
【０６０１】
化合物１製剤１〜８０ｍｇを単回投与した後の血漿中化合物１濃度は、投与後０．５〜４．０時間（Ｔｍａｘ）でピーク平均Ｃｍａｘに達し、平均血漿中Ｔ１／２は、７．１〜１９．８時間であった。平均血漿中ＡＵＣ及び平均Ｃｍａｘは、用量比例的な様式よりもわずかに大きな上昇を示した。１０〜４０ｍｇを反復投与した１４日目の血漿中化合物１濃度は、投与後１〜１．５時間（Ｔｍａｘ）でピーク平均Ｃｍａｘに達し、平均血漿中Ｔ１／２は、１９．２〜２４．６時間であった。化合物１の平均血漿中ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）及び平均Ｃｍａｘは、概して、用量比例的に上昇した。１日目の平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）及び平均Ｃｍａｘならびに１４日目の平均Ｃｍａｘは、ほぼ用量依存的に上昇したが、１４日目の平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、用量比例的な様式よりもわずかに大きな上昇を示した。血漿中化合物１濃度は、反復投与の７日目までに定常状態に達し、１４日目の平均血漿中ＡＵＣ及び平均Ｃｍａｘは両方とも１日目の値よりも高かった。単回投与後の平均血漿中ＡＵＣは、食後投与または食前投与の後よりも絶食投与のほうが高かった。反復投与による平均血漿中ＡＵＣ及び平均Ｃｍａｘは、食後投与よりも食前投与のほうが高かった。これらの結果は、食物が化合物１製剤の薬物動態に影響することを示唆している。
【０６０２】
血中ＬＨ、ＦＳＨ、エストラジオール（Ｅ２）及びプロゲステロン（Ｐ）の各濃度は、化合物１（１０〜８０ｍｇ）の単回投与後、プラセボと比較して、ほぼ用量比例的に低下した。ＬＨ及びエストラジオール濃度は、全被験者において各投与後に迅速な低下を示し、治療期間にわたって低下状態を保った。血漿中プロゲステロン濃度は、全ての用量レベル及びレジメンによる投与後、迅速な低下を示し、治療期間にわたって抑制が維持された。血漿中ＦＳＨ濃度もまた、全ての用量レベル及びレジメンによる投与後、迅速な低下を示し、食前または食後に４０ｍｇの化合物１が投与された群において、治療期間にわたって継続して抑制された。
【０６０３】
【表６】
2019529575.tif 000010
【０６０４】
試験薬に関係すると思われる全ての有害事象は、軽度または中等度の重症度であり、試験薬の投与中または投与完了後に回復した。主な有害事象は頭痛であったが、頭痛の発生率は化合物１製剤群とプラセボ群の間で同様であった。
【０６０５】
有効性の結果に関して、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）における治療期間終了時の骨盤痛に関するＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化を主要エンドポイントとして評価した。ＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、それぞれ、プラセボ群で−３．７５３±１０．５０１８ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−６．１６８±９．１４１１ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−８．０７０±１３．３７０７ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１０．４１８±１１．０１７１ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−１０．４６０±１０．３０１３ｍｍであった。治療期間終了時の骨盤痛に関するＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化において、各化合物１製剤治療群とプラセボ群の間で統計上の有意差が観察された。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、リュープロレリン酢酸塩群と同程度であった。
【０６０６】
治療期間中の骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のＶＡＳスコアを副次的エンドポイントとして評価した。骨盤痛について、化合物１製剤４０ｍｇ群における１〜２８日目、２９〜５６日目、５７〜８４日目及び治療期間終了時のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、それぞれ−３．７６１ｍｍ±７．８８３１、−８．９６０±９．８２２６ｍｍ、−１０．４６４±１１．０９９５ｍｍ及び−１０．４１８±１１．０１７１ｍｍであった。治療期間終了時の当該変化は、プラセボ群で−３．７５３±１０．５０１８ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−６．１６８±９．１４１１ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−８．０７０±１３．３７０７ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１０．４１８±１１．０１７１ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−１０．４６０±１０．３０１３ｍｍであった。
【０６０７】
ＶＡＳスコアのベースラインからの変化は、化合物１の用量レベルが高いほど大きく、ＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、時間依存的に増加した。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＶＡＳスコアのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。
【０６０８】
骨密度低下のベースラインからのパーセント変化（平均±ＳＤ）は、プラセボ、化合物１製剤１０ｍｇ群、２０ｍｇ群及び４０ｍｇ群でそれぞれ−０．０７±１．７２７％、−０．９５±１．８７５％、−１．３４±２．０８７％及び−２．０８±２．２２０％であった。本試験では、化合物１製剤４０ｍｇ群において、リュープロレリン酢酸塩群（−２．２１±１．７０９％）と同様の作用が観察された。
【０６０９】
月経困難について、ＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、化合物１の用量レベルが高いほど大きく、ＶＡＳスコアは、時間依存的に減少した。しかしながら、性交疼痛についての変化は、化合物１のいかなる用量レベルにおいて、明らかな変化傾向は示されなかった。
【０６１０】
１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇの化合物１製剤の未変化化合物１の血漿中濃度は、全治療群において、投与後０．５〜１．５時間または２〜５時間で最も高い濃度であった。各来院時における投与前の血漿中薬物濃度（トラフ値）は、各治療群で同程度であり、化合物１の用量レベルに比例した。母集団ＰＫ解析により、未変化化合物１製剤の血漿中濃度について観察されたプロファイルは、一次消失（摂食条件）及び相対的バイオアベイラビリティの用量依存性を有する２コンパートメントモデルによって適切に記述されることが示され、化合物１製剤の薬物動態に影響を与える共変量は特定されなかった。
【０６１１】
化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＬＨ、ＦＳＨ及びプロゲステロンの血清中濃度の中央値は、治療の初期段階から治療期間を通して持続的に低下し、リュープロレリン酢酸塩群と同程度であった。血清中エストラジオール濃度の中央値は、化合物１製剤４０ｍｇ群において、２週目から定量下限値（ＬＬＱ）を下回るまで低下し、治療期間を通して持続的に低下した。リュープロレリン酢酸塩群において、血清中エストラジオール濃度の中央値は、４週目からＬＬＱを下回るまで低下し、治療期間を通して持続的に低下した。
【０６１２】
血清中ＣＡ１２５濃度のベースラインからのパーセント変化は、化合物１のレベルが増えるに従って増加した。化合物１製剤４０ｍｇ群のパーセント変化は、リュープロレリン酢酸塩またはリュープロレリン群と同程度であった。
【０６１３】
本試験では、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇの用量で１２週間経口投与される化合物１製剤の有効性及び安全性について、子宮内膜症患者において、プラセボ投与、及び有効成分参照としてのリュープロレリン酢酸塩またはリュープロレリン投与と比較して、調査した。
【０６１４】
有効性評価では、本試験の主要エンドポイントである治療期間終了時の骨盤痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化に関して、各化合物１製剤治療群とプラセボ群の間で統計上の有意差が観察された。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、リュープロレリン酢酸塩群と同程度であった。
【０６１５】
骨盤痛及び月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、化合物１の用量レベルが高いほど、治療の初期段階からスコア時間経過依存的に増加した。化合物１の用量レベルに応じて、時間依存的に、鎮痛剤の使用日数の割合及び月経量が減少し、無月経を達成した被験者の割合が増加した。生化学的子宮内膜症マーカーであるＣＡ１２５濃度は、化合物１の用量が増えるにつれて低下し、化合物１製剤４０ｍｇ群における濃度は、リュープロレリン酢酸塩群とほぼ同じであった。
【０６１６】
化合物１で１２週間治療したときの骨盤痛全体の減少を図１５７に示す。治療期間終了時における骨盤痛全体のＶＡＳのベースラインからの平均パーセント変化を図１５８に示す。治療期間終了時における骨盤痛全体及び月経困難のＶＡＳのベースラインからの平均パーセント変化を図１５９に示す。骨盤痛全体、非月経時骨盤痛、月経困難及び性交疼痛の来院ごとのＶＡＳのベースラインからの変化を図１６０に示す。本実施例で決定された薬力学マーカーの血清中濃度（中央値）を図１６１に示す。化合物１の血清中エストラジオールに対する迅速なオンセット作用及び迅速なオフセット作用を図１６２に示す。
【０６１７】
本試験における有効性及び安全性の結果に基づくと、化合物１製剤の安全性に臨床的に重要な問題はないと考えられた。更に、本試験における有効性及び安全性の結果に基づくと、４０ｍｇの化合物１は、子宮内膜症を治療するのに有効な用量であると考えられた。
【０６１８】
実施例８Ａ：子宮内膜症の治療における化合物１の安全性に関する延長試験
これは、子宮内膜症の女性において、３つの用量レベル（１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇ）の化合物１製剤の合計２４週間にわたる１日１回の経口投与の安全性及び有効性をプラセボと比較して評価する、実施例７で実施した試験のオープンラベル延長試験であった。この第２相試験の目的は、ＥＭ関連疼痛を有する女性において２４週間投与したときの化合物１の安全性を評価することであった。加えて、化合物１製剤の薬物動態学的及び薬力学的作用を評価した。リュープロレリン酢酸塩（Ｌｅｕｐｌｉｎ（登録商標）またはリュープロレリン）を参照として使用して、化合物１製剤の臨床的状況を探究した。
【０６１９】
試験参加者は、子宮内膜症（ＥＭ）関連疼痛を有する閉経前（２０歳以上）の日本人女性であって、先の１２週間の試験を完了し、更なる１２週間の治療を継続することができる女性を登録した。参加者は、正常な定期的な月経周期（１周期当たり２５〜３８日）が確認されており、ＥＭならびに医師によるＢ＆Ｂスケールの判断により少なくとも中等度の重症度のＥＭに関連する月経困難及び骨盤痛の診断を受けている。主要エンドポイントは、二重エネルギーＸ線吸収測定法を使用した骨密度（ＢＭＤ）変化の評価、有害事象、バイタルサイン、体重、１２誘導心電図及び臨床検査試験を含む、安全性であった。解析対象集団は、化合物１を投与した全患者と定義した。治療終了前の２８日と定義される治療終了時における、骨盤痛、月経困難及び性交疼痛の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコア（ＶＡＳ「０＝痛みなし」；「１００＝想像できる最大の痛み」を含む、副次的エンドポイントを２４週間にわたる有効性の評価とした。先の第２相試験から得たデータと本延長試験からのデータを合わせて、化合物１の２４週間投与の安全性、有効性及び薬力学を分析した。先の試験で無作為化した患者のうち（Ｎ＝４８７）、３９７名が本延長試験に登録された（プラセボ７７名、化合物１群７８〜８９名、及びリュープロレリン６９名）。ベースライン特性は、無作為化した患者と延長試験に参加した全患者との間で類似していた。全体として、人口統計学的特性及びベースライン特性に治療群間で顕著な差はなかった（表７）。
【０６２０】
【表７】
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【０６２１】
実施例７で述べたように、（先の第２相試験）は、最初の月経周期中に開始され、無作為化まで継続される、プラセボ導入を含む４〜１２週間の治療前期間、及び１２週間の治療期間からなった。本延長試験は、１２週間の追加の治療期間及び４週間の追跡期間からなった。全治療期間は、先の第２相試験の開始から２４週間であった。患者は、先の第２相試験と同じ治療群に割り付けた。試験群には、化合物１  １０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、プラセボ（１日１回、経口）、またはリュープロレリン３．７５ｍｇ（注射、１回／４週間）が含まれた。
【０６２２】
化合物１  ４０ｍｇ群における、子宮出血、月経過多及びほてり・のぼせを含む有害事象の発生率は、リュープロレリン群の発生率と同様であった。化合物１の治療による用量依存性の骨密度低下が観察され、化合物１  ４０ｍｇの結果は、リュープロレリンの結果と一致した。治療期間の最終４週間中の骨盤痛の平均視覚的アナログ尺度スコア（単位：ｍｍ）のベースラインからの変化は、プラセボ群で−３．２２２、化合物１  １０ｍｇ群、２０ｍｇ群及び４０ｍｇ群のそれぞれで−６．８４９、−９．０３２、及び−１１．９２４、リュープロレリン群で−１２．５５２であった。エストラジオール濃度は、化合物１の用量が増えるにつれて低下し、化合物１  ４０ｍｇの治療期間である２４週間を通して閉経後レベル未満を維持した。化合物１による２４週間の治療は、ＥＭ女性において、概ね忍容性が高く、リュープロレリンと同様の骨盤痛の軽減を示した。１日１回の経口非ペプチドＧｎＲＨ受容体アンタゴニストである化合物１は、この第２相試験において、注射用リュープロレリンと同様の利点を示した。化合物１  １０ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇによる１２週間の治療は、プラセボ治療と比較して、骨盤痛及び月経困難の大幅な軽減をもたらし、その作用機序と一致して、概ね忍容性が高かった（表８）。
【０６２３】
【表８】
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【０６２４】
化合物１（レルゴリックス）４０ｍｇ群における、子宮出血、月経過多及びほてり・のぼせ（ホットフラッシュ）を含むＴＥＡＥの発生率は、リュープロレリン群の発生率と同様であった。化合物１群では、骨密度のベースラインからの時間依存的及び用量依存的低下があった。化合物１  ４０ｍｇ群における骨密度の低下は、リュープロレリン群における低下と同様であった（表９）。月経回復までの期間は、化合物１群の最終投与から２１〜３７日後であり、リュープロレリン群での回復までの期間は、化合物１  ４０ｍｇ群における長さの約２倍であった（表９）。臨床検査結果、バイタルサイン、体重またはＥＣＧパラメータに関して、治療群間で臨床的に意味のある変化はなく、試験中、妊娠は発生しなかった。
【０６２５】
【表９】
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【０６２６】
１０、２０及び４０ｍｇの化合物１の未変化化合物１の血漿中濃度は、全治療群において、投与後０．５〜１．５時間または２〜５時間でより高い濃度であり、用量の漸増に伴って上昇した。各来院時における投与前の血漿中薬物濃度（トラフ値）は、化合物１の用量レベルに対応し、２４週間の治療期間を通して各治療群で同程度であり、これは、経口投与後の血漿中濃度における化合物１の用量比例的な傾向を示し、投与後２週間には既に定常状態に達し、２４週間の化合物１製剤の長期投与によるＰＫの側面に変化がなかったことを示している。２４週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度を図７０にグラフとして示し、図７１に表としてまとめる。
【０６２７】
食事の３０分前に試験薬を投与できなかった被験者の未変化化合物１の血漿中濃度を別々に表にまとめると、未変化化合物１の血漿中濃度は、食事の３０分前に試験薬が投与された被験者でより低かった。食事の３０分前に化合物１が投与された場合の２４週間の治療期間にわたる未変化化合物１の血漿中濃度を図７２にグラフとして示し、図７３に表としてまとめ、食事の３０分前に化合物１が投与されなかった場合を図７４にグラフとして示し、図７５に表としてまとめる。
【０６２８】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の標準高脂肪高カロリー朝食（約８００〜１０００カロリー、脂肪由来５０％）の開始から３０分後になされる単回投与後における血漿中の化合物１の吸収は、絶食条件と比較して、減少し、遅延した。Ｔｍａｘの中央値は、摂食条件下で上昇した。平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣ∞は、絶食条件と比較して、摂食条件下で低下した。これは、化合物１製剤の経口バイオアベイラビリティに対する食物の影響が臨床的に意味のあることを示している。本試験では、標準化された朝食（約６００カロリー、脂肪由来２７％）の摂取３０分前に化合物１製剤を連日投与した。これらの条件下において、化合物１製剤に対する全身曝露は、絶食条件と比較したとき、その減少程度は小さく、吸収速度の明らかな変化は観察されなかった。そのため、これらの試験において、被験者は、起床時に空腹で化合物１製剤を服用し、可能な限り投与から約３０分後に食事を開始するよう指示された。
【０６２９】
２４週間の治療期間にわたる血清中ＬＨ濃度を図７７にグラフとして示し、図７８Ａ〜Ｂに表としてまとめる。本実施例の分析に関する人口統計学的特性及びベースライン特性の表を図７６Ａ〜Ｃに記載する。２４週目における血清中ＬＨ濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボ群で０．９４５ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．３００ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．７８５ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２．４８０ｍＩＵ／ｍＬ、リュープロレリン酢酸塩群で−３．１４０ｍＩＵ／ｍＬであった。血清中ＬＨ濃度は、治療期間中、リュープロレリン酢酸塩群と同様に、化合物１製剤４０ｍｇ群においてより低かった。
【０６３０】
２４週間の治療期間における血清中ＦＳＨ濃度を図７９にグラフとして示し、図８０Ａ〜Ｂに表としてまとめる。２４週目における血清中ＦＳＨ濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボ群で−０．９８５ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．６３０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．９９０ｍＩＵ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−３．５５０ｍＩＵ／ｍＬ、リュープロレリン酢酸塩群で−２．７３０ｍＩＵ／ｍＬであった。血清中ＦＳＨ濃度は、治療期間中、化合物１製剤４０ｍｇ群でより低かった。リュープロレリン酢酸塩群は、化合物１製剤４０ｍｇ群のプロファイルと類似のプロファイルを示したが、わずかに高かった。
【０６３１】
２４週間の治療期間にわたる血清中エストラジオール（Ｅ２）濃度を図８１にグラフとして示し、図８２Ａ〜Ｂに表としてまとめる。２４週目における血清中Ｅ２濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボ群で５６．０ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で１．０ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−９．０ｐｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−３９．０ｐｇ／ｍＬ、リュープロレリン酢酸塩群で−４０．０ｐｇ／ｍＬであった。血清中Ｅ２濃度は、治療期間中、化合物１製剤に対して用量依存的により低かった。化合物１製剤４０ｍｇ群において、血清中Ｅ２濃度の中央値は、２週目で０．０ｐｇ／ｍＬ（定量下限値：ＬＬＱ未満）まで低下し、その後２４週目まで定量下限値（ＬＬＱ）未満を維持した。リュープロレリン酢酸塩群において、血清中Ｅ２濃度の中央値は、４週目でＬＬＱまで低下し、その後２４週目までＬＬＱを維持した。２４週間の治療期間にわたる血清中Ｐ濃度を図８３にグラフとして示し、図８４Ａ〜Ｂに表としてまとめる。２４週目における血清中プロゲステロン（Ｐ）濃度のベースラインからの中央値の変化は、プラセボ群で０．１１０ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤１０ｍｇ群で０．０００ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤２０ｍｇ群で０．００５ｎｇ／ｍＬ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−０．０８０ｎｇ／ｍＬ、リュープロレリン酢酸塩群で−０．０７０ｎｇ／ｍＬであった。血清中Ｐ濃度は、治療期間中、リュープロレリン酢酸塩群と同様に、プラセボ群よりも化合物１製剤群でわずかに低かった。
【０６３２】
２４週間の治療期間にわたる生化学的子宮内膜症マーカー（ＣＡ１２５）濃度のベースラインからのパーセント変化を図８６に表としてまとめる。２４週目における生化学的子宮内膜症有効性バイオマーカー（ＣＡ１２５）濃度のベースラインからのパーセント変化（平均±ＳＤ）は、それぞれ、プラセボ群で−１４．０１±５５．８５８％、化合物１製剤１０ｍｇ群で−３９．０８±４１．８９３％、化合物１製剤２０ｍｇ群で−４６．２４±３３．０９９％、化合物１製剤４０ｍｇ群で−５６．６９±４５．１３９％、リュープロレリン酢酸塩群で−５４．１５±４６．３５９％であった。化合物１製剤の用量レベルが高いほどＣＡ１２５濃度の変化が大きくなることが投与の初期段階からみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群における変化はまた、リュープロレリン酢酸塩群の変化と同程度であった。２４週目でＣＡ１２５濃度が３５Ｕ／ｍＬ以下である被験者の割合は、プラセボ、化合物１製剤１０ｍｇ群、化合物１製剤２０ｍｇ群、化合物１製剤４０ｍｇ群及びリュープロレリン酢酸塩群のそれぞれで、５４．８％、７５．３％、８１．１％、８８．５％及び８８．９％であった。２４週間の治療期間にわたる生化学的子宮内膜症マーカー（ＣＡ１２５）濃度を図８５に表としてまとめる。
【０６３３】
治療期間終了時における骨盤痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボ群で−３．２２２±１２．１６１６ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−６．８４９±１０．５６１６、化合物１製剤２０ｍｇ群で−９．０３２±１１．８４３２ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１１．９２４±１１．２６０９ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−１２．５５２±１２．５６０９ｍｍであり、２４週間の治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。月経困難についての変化もまた、治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。化合物１製剤４０ｍｇ群における骨盤痛及び月経困難のＶＡＳスコアの変化及びプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のものと同様であった。
【０６３４】
１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均を図８７にグラフとして示し、図８８に表としてまとめる。また、ベースライン時における骨盤痛のＶＡＳスコアの平均は、各治療群で１５ｍｍ前後であったが、１〜２８日目、５７〜８４日目、１４１〜１６８日目及び治療期間終了時におけるＶＡＳスコアの平均（平均±ＳＤ）は、プラセボ群でそれぞれ１３．３１５±１３．１９５３ｍｍ、１１．７７６±１３．５４４３ｍｍ、１０．４４４±１２．３６９６ｍｍ及び１２．３８７±１２．７５４０ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で９．９８８±１０．３２４９ｍｍ、８．４００±１０．１３２９ｍｍ、６．８６１±９．２０９９ｍｍ及び７．７４６±９．０９００ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で１１．６２７±１４．７３２４ｍｍ、６．６７５±１０．８０７２ｍｍ、５．４８６±９．１５６２ｍｍ及び６．５５７±１１．２９０２ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で１１．４９８±１３．２３４１ｍｍ、４．７８５±８．９１６２ｍｍ、２．９７９±６．１７０４ｍｍ及び３．３３５±６．４０５９ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で１０．８９９±１４．８８６６ｍｍ、５．０１３±１２．０４５４ｍｍ、２．１６７±５．１９９９ｍｍ及び２．６２９±５．５７８３ｍｍであった。
【０６３５】
１〜２８日目、５７〜８４日目、１４１〜１６８日目及び治療期間終了時における骨盤痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボ群でそれぞれ−２．２９４±８．９９０３ｍｍ、−３．９４５±１０．７４９９ｍｍ、−４．８６６±１２．４４７７ｍｍ、及び−３．２２２±１２．１６１６ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−４．６０６±７．１３０４ｍｍ、−６．２８２±９．１６５９ｍｍ、−７．８７２±１１．２４５７ｍｍ及び−６．８４９±１０．５６１６ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−３．９６２±６．６７５１ｍｍ、−８．５４７±１３．８５６８ｍｍ、−８．６７８±１０．６４７９ｍｍ及び−９．０３２±１１．８４３２ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−３．７６１±７．８８３１ｍｍ、−１０．５３７±１１．０５１６ｍｍ、−１２．９１９±１１．８２１０ｍｍ、及び−１１．９２４±１１．２６０９ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−４．２８２±７．３６２８ｍｍ、−１０．３６４±１０．４４２８ｍｍ、−１３．８０４±１２．８２８８ｍｍ及び−１２．５５２±１２．５６０９ｍｍであった。１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化を図８９にグラフとして示し、図９０に表としてまとめる。１６８日間の治療期間にわたる骨盤痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）を図９１に表としてまとめる。
【０６３６】
骨盤痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。化合物１製剤４０ｍｇ群における骨盤痛のＶＡＳスコアのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。
【０６３７】
１６８日間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均を図９２にグラフとして示し、図９３に表としてまとめる。ベースライン時における性交疼痛のＶＡＳスコアの平均は、各治療群で８．８〜１２．５ｍｍであったが、１〜２８日目、５７〜８４日目、１４１〜１６８日目及び治療期間終了時におけるＶＡＳスコアの平均（平均±ＳＤ）は、プラセボ群でそれぞれ１０．６７６±１６．５３１７ｍｍ、１１．４４５±１５．５５７３ｍｍ、９．１９２±１２．７４６９ｍｍ及び１１．３１８±１５．７３９３ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で９．６０８±１５．４０２７ｍｍ、１０．１１０±１８．５４０４ｍｍ、５．５５０±１１．１１５７ｍｍ及び６．２１８±１０．６２８０ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で１０．８０９±１５．５７３８ｍｍ、９．２２９±１６．６５３０ｍｍ、３．８０６±８．９７８１ｍｍ及び６．３６３±１３．１８４７ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で９．５２２±１３．６４０８ｍｍ、４．１２６±７．９６５２ｍｍ、３．５３１±９．６０５３ｍｍ及び４．８４２±９．１１４５ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で７．２８８±１６．２９６０ｍｍ、５．４７８±１０．７６１２ｍｍ、５．５６５±１２．５５５６ｍｍ及び４．９１３±１０．６２４９ｍｍであった。
【０６３８】
１〜２８日目、５７〜８４日目、１４１〜１６８日目及び治療期間終了時における性交疼痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボ群でそれぞれ−１．４６４±６．１０８４ｍｍ、−５．０１８±１４．８３７２ｍｍ、−３．２５６±１５．８９５１ｍｍ及び−１．１４５±１２．６６２５ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で１．６４２±１０．６２１２ｍｍ、−１．０３３±１２．２０４７ｍｍ、−４．１２４±１０．５６４１ｍｍ及び−３．４５４±１０．８５０９ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で０．９５３±１２．３７９５ｍｍ、−０．１９１±１０．６０３２ｍｍ、−４．０１２±１２．５０５０ｍｍ及び−３．５５３±１１．５５４４ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で２．９９５±９．７９１６ｍｍ、−１．８６０±１０．３１６１ｍｍ、−０．８３０±１３．６７７４ｍｍ及び−０．９２５±１２．０３７３ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−３．１２６±１７．０５２０ｍｍ、−６．７５２±１０．５８２４ｍｍ、−４．９５３±１６．９５２３ｍｍ及び−４．５９３±１５．０８７８ｍｍであった。１６８日間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化を図９４にグラフとして示し、図９５に表としてまとめる。１６８日間の治療期間にわたる性交疼痛の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）を図９６に表としてまとめる。
【０６３９】
１６８日間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均を図９７にグラフとして示し、図９８に表としてまとめる。月経困難のベースラインＶＡＳスコアの平均は、各治療群で２７〜３０ｍｍであったが、１〜２８日目、５７〜８４日目、１４１〜１６８日目及び治療期間終了時におけるＶＡＳスコアの平均（平均±ＳＤ）は、プラセボ群でそれぞれ２３．８３２±１７．８３８１ｍｍ、２１．７２８±１８．３５２０ｍｍ、１８．７９７±１４．８８２５ｍｍ及び２２．６０７±１７．５５５７ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で１７．５５６±１７．０４２７ｍｍ、１３．５６８±１５．５９５４ｍｍ、１１．７５８±１５．４４３１ｍｍ及び１２．８５７±１５．０４２９ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で１８．５４５±１９．２１４１ｍｍ、６．６２６±１３．５１４６ｍｍ、６．１３２±１３．２０１２ｍｍ及び７．８７８±１４．２４０６ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で１９．４５２±１９．１０６５ｍｍ、０．５６９±２．５３６７ｍｍ、０．４３０±２．３１４１ｍｍ及び０．９１８±４．３４３８ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で１７．１３３±１９．４１７９ｍｍ、０．０００±０．００００ｍｍ、０．０００±０．００００ｍｍ及び０．１７４±１．１６２３ｍｍであった。
【０６４０】
１〜２８日目、５７〜８４日目、１４１〜１６８日目及び治療期間終了時における月経困難のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボ群でそれぞれ−４．５４７±１６．４７４１ｍｍ、−６．８５７±１５．８０９９ｍｍ、−８．６７６±１６．４６１５ｍｍ及び−５．７７２±１７．１２９５ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１０．６５７±１７．０８２４ｍｍ、−１４．７４７±１６．８６４８ｍｍ、−１５．１９１±１７．６７５４ｍｍ及び−１５．３５６±１８．０５０６ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−９．１５８±１６．６３７５ｍｍ、−２０．６８９±２１．４３８７ｍｍ、−１９．８６０±１９．１６１７ｍｍ及び−１９．８２５±２０．４３３２ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１０．９７９±１４．８５４５ｍｍ、−３０．０９４±１７．２６２３ｍｍ、−３１．２１０±１７．７６６８ｍｍ及び−２９．５１３±１７．５３７９ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−９．９８５±１５．７０２７ｍｍ、−２７．５５８±１９．９８７８ｍｍ、−２８．３７３±２０．７２８７ｍｍ及び−２６．９４４±１９．９２１２ｍｍであった。１６８日間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化を図９９にグラフとして示し、図１００に表としてまとめる。１６８日間の治療期間にわたる月経困難の来院ごとのＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）を図１０１に表としてまとめる。
【０６４１】
骨盤痛において観察されるように、月経困難のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、治療期間を通して、化合物１の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。化合物１製剤４０ｍｇ群における月経困難のＶＡＳスコアのプロファイルはまた、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。
【０６４２】
骨盤痛について、治療期間終了時における最大ＶＡＳスコアのベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボ群で−８．１±２７．５０ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−２４．０±２７．５４ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−３３．３±３０．１４ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−４９．７±２６．４７ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−４６．８±２６．２９ｍｍであった。月経困難についての変化は、プラセボ群で−９．３±３０．２７ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−２６．４±２７．３７ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−３９．１±３４．２９ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−５７．１±２５．００ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−５１．８±２７．０１ｍｍであった。骨盤痛及び月経困難のベースラインからの変化は、治療期間を通して、化合物１の用量レベルが高いほど大きかった。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＶＡＳスコアのプロファイルはまた、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。
【０６４３】
治療期間終了時における性交疼痛の最大ＶＡＳスコアのベースラインからの変化は、プラセボ群で−５．１±１６．６３ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−４．２±１６．３０ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−７．０±１５．２９ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２．５±１７．１７ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−１０．３±１９．７６ｍｍであった。
【０６４４】
骨盤痛について、治療期間終了時のＶＡＳスコアにおける疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボ群で１２．８２±２６．５３５％、化合物１製剤１０ｍｇ群で１７．９０±２４．９２４％、化合物１製剤２０ｍｇ群で２１．５０±２８．８５９％、化合物１製剤４０ｍｇ群で３６．５９±３４．８４９％、リュープロレリン酢酸塩群で４０．７０±３３．３４２％であった。月経困難についての変化は、プラセボ群で１３．４８±３４．９７５％、化合物１製剤１０ｍｇ群で２９．２８±４３．２７７％、化合物１製剤２０ｍｇ群で５０．９１±４２．６０２％、化合物１製剤４０ｍｇ群で７８．４５±２９．８３８％、リュープロレリン酢酸塩群で８２．０９±２４．０５１％であった。
【０６４５】
骨盤痛のＶＡＳスコアにおける疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、治療期間を通して、化合物１の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。化合物１製剤４０ｍｇ群における骨盤痛のＶＡＳスコアのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。
【０６４６】
月経困難及び／または骨盤痛の場合と比較して、治療期間終了時の性交疼痛のＶＡＳスコアにおける疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、プラセボ群で６．２９±３６．６１７％、化合物１製剤１０ｍｇ群で９．７２±３８．４０１％、化合物１製剤２０ｍｇ群で１５．１４±４７．７９３％、化合物１製剤４０ｍｇ群で４．５０±４０．７９６％、リュープロレリン酢酸塩群で２１．７６±４３．２６６％であった。
【０６４７】
骨盤痛について、治療期間終了時のＶＡＳスコアにおける疼痛のない被験者のパーセンテージは、プラセボ群、化合物１製剤１０ｍｇ群、２０ｍｇ群、４０ｍｇ群及びリュープロレリン酢酸塩群のそれぞれで０．０％、６．８％、２０．０％、４９．５％及び５６．８％であった。化合物１製剤の用量レベルが高いほど被験者のパーセンテージが大きくなることがみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるパーセンテージのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。
【０６４８】
治療期間終了時の月経困難のＶＡＳスコアにおける疼痛のない被験者のパーセンテージは、それぞれ５．２％、２７．２％、５９．０％、９３．２％及び９７．５％であった。化合物１製剤の用量レベルが高いほど被験者のパーセンテージが大きくなることが治療期間を通してみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるパーセンテージのプロファイルはまた、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。
【０６４９】
治療期間終了時の性交疼痛のＶＡＳスコアにおける疼痛のない被験者のパーセンテージは、それぞれ３８．９％、４８．０％、４７．５％、４８．７％及び５６．５％であった。
【０６５０】
骨盤痛について、治療期間終了時におけるＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、それぞれ、プラセボ群で−０．１７２±０．３８５１、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．２６０±０．３６２４、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．２６８±０．３９１３、化合物１製剤４０ｍｇ群で−０．４００±０．４４９１、リュープロレリン酢酸塩群で−０．４８３±０．４８６０であった。月経困難についての変化は、それぞれ、プラセボ群で−０．１８５±０．５４９１、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．５０９±０．６６７５、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．７９５±０．６４９０、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１．１４４±０．５０１４、リュープロレリン酢酸塩群で−１．１６０±０．４８０２であり、深部性交疼痛については、それぞれプラセボ群で−０．００３±０．３７９６、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．１７１±０．４６８３、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．２１０±０．４９３６、化合物１製剤４０ｍｇ群で−０．０９７±０．４３２５、リュープロレリン酢酸塩群で−０．２０８±０．５６０４であった。
【０６５１】
１６８日間の治療期間にわたるＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均を、骨盤痛については図１０２、月経困難については図１０３、深部性交疼痛については図１０４に表としてまとめる。
【０６５２】
１６８日間の治療期間にわたるＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化を、骨盤痛については図１０５、月経困難については図１０６、深部性交疼痛については図１０７に表としてまとめる。
【０６５３】
１６８日間の治療期間にわたるＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）を、骨盤痛については図１０８、月経困難については図１０９、深部性交疼痛については図１１０に表としてまとめる。
【０６５４】
ＶＡＳスコアで観察されたように、骨盤痛及び月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂのベースラインからの変化は、治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＭ−Ｂ＆Ｂスコアの変化及びプロファイルもまた、リュープロレリン酢酸塩群の変化及びプロファイルと同程度であった。
【０６５５】
治療期間終了時における骨盤痛の最大Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアのベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、それぞれ、プラセボ群で−０．４±０．８７、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．７±０．９４、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．７±０．７９、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１．０±０．８９、リュープロレリン酢酸塩群で−１．３±０．８２であった。月経困難についての変化は、それぞれ、プラセボ群で−０．２±０．８６、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．７±１．０１、化合物１製剤２０ｍｇ群で−１．４±１．１２、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２．０±０．７６、リュープロレリン酢酸塩群で−１．９±０．６９であった。化合物１製剤４０ｍｇ群では、リュープロレリン酢酸塩群と同程度の反応が観察された。治療期間終了時における性交疼痛の最大Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアのベースラインからの変化は、プラセボ群で０．０±０．５７、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．２±０．６９、化合物１製剤２０ｍｇ群で−０．３±０．５９、化合物１製剤４０ｍｇ群で−０．１±０．５４、リュープロレリン酢酸塩群で−０．４±０．７８であった。
【０６５６】
骨盤痛について、治療期間終了時のＭ−Ｂ＆Ｂスコアにおける疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボ群で１２．９８±２７．４９０％、化合物１製剤１０ｍｇ群で１７．１８±２６．１０１％、化合物１製剤２０ｍｇ群で１７．７５±３０．３３９％、化合物１製剤４０ｍｇ群で３１．００±３６．７４６％、リュープロレリン酢酸塩群で３３．４２±３４．００７％であった。月経困難についての変化は、プラセボ群で１３．７５±３４．７４１％、化合物１製剤１０ｍｇ群で２９．５５±４２．７００％、化合物１製剤２０ｍｇ群で５０．９２±４１．６４１％、化合物１製剤４０ｍｇ群で７３．９８±２９．５６７％、リュープロレリン酢酸塩群で８０．２９±２３．３２７％であった。
【０６５７】
月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂスコアにおける疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。骨盤痛についての変化もまた、化合物１製剤の用量レベルが高いほど大きかったが、月経困難の場合よりも小さかった。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＭ−Ｂ＆Ｂスコアの変化及びプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のものと同様であった。
【０６５８】
月経困難及び骨盤痛の場合と比較して、治療期間終了時の深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアにおける疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、プラセボ群で１．６９±３５．８６１％、化合物１製剤１０ｍｇ群で８．３２±３５．９７２％、化合物１製剤２０ｍｇ群で１８．０４±４７．８９２％、化合物１製剤４０ｍｇ群で８．１５±４３．２０７％、リュープロレリン酢酸塩群で２１．７６±４３．２６６％であった。
【０６５９】
骨盤痛について、治療期間終了時のＭ−Ｂ＆Ｂスコアにおける疼痛のない被験者のパーセンテージは、プラセボ群、化合物１製剤１０ｍｇ群、化合物１製剤２０ｍｇ群、化合物１製剤４０ｍｇ群及びリュープロレリン酢酸塩群のそれぞれで１８．６％、２４．３％、３４．０％、５２．４％及び６３．８％であった。月経困難についてのパーセンテージは、それぞれ６．２％、２７．２％、６１．０％、９３．２％及び９７．５％であった。
【０６６０】
月経困難について、治療期間終了時のＭ−Ｂ＆Ｂスコアにおける疼痛のない被験者のパーセンテージは、化合物１製剤の用量レベルが高いほど高かった。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるパーセンテージのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。骨盤痛についてのパーセンテージもまた、化合物１製剤の用量レベルが高いほど高かったが、月経困難の場合よりも低かった。
【０６６１】
治療期間終了時の性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアにおける疼痛のない被験者のパーセンテージは、それぞれ３８．９％、５６．０％、５２．５％、５１．３％及び５６．５％であった。
【０６６２】
２４週目における月経困難のＢ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、それぞれ、プラセボ群で−０．３±０．６４、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１．０±０．８７、化合物１製剤２０ｍｇ群で−１．５±０．９４、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２．０±０．６１、リュープロレリン酢酸塩群で−２．１±０．４９であった。プラセボ群、化合物１製剤１０ｍｇ群、化合物１製剤２０ｍｇ群、化合物１製剤４０ｍｇ群及びリュープロレリン酢酸塩群における変化は、それぞれ、性交疼痛については−０．２±０．８３、−０．３±０．６７、−０．４±０．７０、−０．１±０．４３及び−０．５±０．８８、骨盤痛については−０．６±０．８５、−０．８±０．７９、−０．９±０．８５、−１．０±０．８６及び−１．２±０．７２、骨盤圧痛については−０．６±０．７４、−０．７±０．８３、−０．８±０．７９、−１．０±０．９２及び−１．１±０．７８、硬結については−０．５±０．７２、−０．６±０．８１、−０．７±０．８５、−０．８±０．８１及び−０．８±０．８２であった。
【０６６３】
２４週間の治療期間にわたる来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均を、月経困難については図１１１、性交疼痛については図１１２、骨盤痛については図１１３、骨盤圧痛については図１１４、硬結については図１１５に表としてまとめる。
【０６６４】
２４週間の治療期間にわたる来院ごとのＢ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化を、月経困難については図１１６、性交疼痛については図１１７、骨盤痛については図１１８、骨盤圧痛については図１１９、硬結については図１２０に表としてまとめる。
【０６６５】
２４週目の月経困難のＢ＆Ｂスコアにおける疼痛のない被験者の割合は、それぞれ、プラセボ群で１．５％、化合物１製剤１０ｍｇ群で２７．８％、化合物１製剤２０ｍｇ群で６４．９％、化合物１製剤４０ｍｇ群で９４．３％、リュープロレリン酢酸塩群で１００％であった。化合物１製剤の用量レベルが高いほど被験者のパーセンテージが大きくなることが治療期間を通してみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるパーセンテージのプロファイルはまた、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。
【０６６６】
Ｂ＆Ｂスコアにおける疼痛のない被験者の割合は、それぞれ、骨盤痛については２７．９％、３０．４％、３９．２％、５８．６％及び６８．９％、性交疼痛については４２．９％、６３．９％、５３．６％、５６．７％及び７０．６％、骨盤圧痛については３０．９％、３５．４％、３７．８％、５７．５％及び７０．５％、硬結については３３．８％、５３．２％、４４．６％、５７．５％及び７５．４％であった。化合物１製剤に対する明らかな用量関係的または時間依存的なパーセンテージの変化はないようであった。
【０６６７】
治療期間終了時における鎮痛剤の使用日数の割合のベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボ群で−０．６０±１０．２５１％、化合物１製剤１０ｍｇ群で−６．３２±９．８１７％、化合物１製剤２０ｍｇ群で−７．３６±１４．５８５％、化合物１製剤４０ｍｇ群で−９．９５±１４．２１４％、リュープロレリン酢酸塩群で−１０．０６±１３．０６３％であった。鎮痛剤の使用日数のパーセンテージは、投与の初期段階から低くなり、用量に関連して減少するプロファイルとともにみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるパーセンテージのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。１６８日間の治療期間にわたる鎮痛剤の使用日数の割合を図１２１に表としてまとめる。１６８日間の治療期間にわたる鎮痛剤の使用日数の割合のベースラインからの変化を図１２２に表としてまとめる。１６８日間の治療期間にわたる鎮痛剤の使用日数の割合のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）を図１２３に表としてまとめる。
【０６６８】
治療期間終了時における出血量（０〜５の範囲でスコア付けされた自己報告量）の平均スコアのベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボ群で−０．０５６±０．７２７４、化合物１製剤１０ｍｇ群で−０．５２９±１．２１８５、化合物１製剤２０ｍｇ群で−１．２６４±１．３２８０、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２．２０７±０．８１４９、リュープロレリン酢酸塩群で−２．３２０±０．７２８１であった。化合物１製剤の用量レベルが高いほど出血量の変化が大きくなることが治療期間を通してみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるパーセンテージのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。１６８日間の治療期間にわたる出血量の平均を図１２４に表としてまとめる。１６８日間の治療期間にわたる出血量の平均のベースラインからの変化を図１２５に表としてまとめる。１６８日間の治療期間にわたる出血量の平均のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）を図１２６に表としてまとめる。
【０６６９】
治療期間終了時に無月経を達成した被験者のパーセンテージは、プラセボ群、化合物１製剤１０ｍｇ群、化合物１製剤２０ｍｇ群、化合物１製剤４０ｍｇ群及びリュープロレリン酢酸塩群のそれぞれで４．１％、２２．３％、５４．０％、９１．３％及び９７．５％であった。化合物１製剤の用量レベルが高いほど無月経を達成した被験者のパーセンテージが大きくなることがみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるパーセンテージのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。１６８日間の治療期間に無月経を達成した被験者の数を図１２７Ａ〜Ｂに表としてまとめる。１６８日間の治療期間に無月経を達成した被験者の割合（リュープロレリン酢酸塩との比較）を図１２８に表としてまとめる。
【０６７０】
被験者は、試験来院中月１回、ＥＨＰ−３０を使用して、自身の生活の質（ＱＯＬ）を評価し、記録した。
【０６７１】
２４週目における疼痛のＥＨＰ−３０スコアのベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、それぞれ、プラセボ群で−５．４１±１８．４２１、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１６．９８±２０．２８６、化合物１製剤２０ｍｇ群で−２０．５８±１９．６５０、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２５．９４±１９．９０２、リュープロレリン酢酸塩群で−２６．３８±２０．３４１であった。プラセボ群と比較して、化合物１製剤の全用量レベルにおいて、ＥＨＰ−３０スコアの大きな変化が治療期間を通してみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＥＨＰ−３０スコアのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。
【０６７２】
ＥＨＰ−３０スコアのベースラインからの変化は、管理及び無力について、それぞれ、プラセボ群で−６．９２±１５．８４８、化合物１製剤１０ｍｇ群で−１３．９７±１７．５０２、化合物１製剤２０ｍｇ群で−２０．０４±２１．８８０、化合物１製剤４０ｍｇ群で−２０．８８±２１．６７６、リュープロレリン酢酸塩群で−２４．８０±２３．８３９であった。化合物１製剤の用量レベルが高いほどＥＨＰ−３０スコアの変化が大きくなることが治療期間を通してみられた。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＥＨＰ−３０スコアのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。
【０６７３】
対照的に、プラセボ群、化合物１製剤１０ｍｇ群、化合物１製剤２０ｍｇ群、化合物１製剤４０ｍｇ群及びリュープロレリン酢酸塩群におけるＥＨＰ−３０スコアのベースラインからの変化は、それぞれ、感情のウェルビーイングについては−６．７４±１７．６６９、−８．３８±１５．９１８、−１５．３７±１７．８５８、−１３．２６±１６．３１６及び−１２．３７±１８．３３２、社会的支援については−３．２１±１６．６１２、−７．５２±１０．８４０、−１３．４４±１７．０５５、−１０．２８±１７．１０９及び−１０．４６±１７．９２３、セルフイメージについては−５．３９±１５．４２１、−５．９１±１２．８１１、−１０．５９±１５．２５６、−９．６８±１７．７４４及び−９．４２±１５．５５３であった。
【０６７４】
２４週間の治療期間にわたるＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）の統計を、疼痛に関しては図１２９、管理及び無力に関しては図１３０、感情のウェルビーイングに関しては図１３１、社会的支援に関しては図１３２、セルフイメージに関しては図１３３に表としてまとめる。
【０６７５】
２４週間の治療期間にわたるＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化の統計を、疼痛に関しては図１３４、管理及び無力に関しては図１３５、感情のウェルビーイングに関しては図１３６、社会的支援に関しては図１３７、セルフイメージに関しては図１３８に表としてまとめる。
【０６７６】
２４週間の治療期間にわたるＱＯＬ（ＥＨＰ−３０）のベースラインからの変化（リュープロレリン酢酸塩との比較）の統計を、疼痛に関しては図１３９、管理及び無力に関しては図１４０、感情のウェルビーイングに関しては図１４１、社会的支援に関しては図１４２、セルフイメージに関しては図１４３に表としてまとめる。
【０６７７】
骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のＶＡＳスコアに関連する他のエンドポイント（最大値、疼痛のない日数の割合、疼痛のない被験者の割合）の結果は、ＶＡＳスコアの平均と同程度であった。
【０６７８】
各来院時における投与前の未変化化合物１の血漿中濃度（トラフ値）は、化合物１の用量レベルに対応し、２４週間の治療期間を通して各治療群で同程度であり、血漿中濃度における化合物１の用量比例的な傾向を示している。これは、投与後２週間には既に定常状態に達し、２４週間の化合物１製剤の長期投与によるＰＫの側面に変化がなかったことを示した。
【０６７９】
血清中ＬＨ、ＦＳＨ及びプロゲステロン（Ｐ）の各濃度は、２４週間の治療期間中、化合物１製剤の用量レベルが高いほど低くなる傾向があった。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。血清中Ｅ２濃度の中央値は、化合物１製剤４０ｍｇ群において、２週目から定量下限値（ＬＬＱ）を下回るまで低下し、２４週間の治療期間を通して持続的に低下し、一方、リュープロレリン酢酸塩群において、血清中Ｅ２濃度の中央値は、４週目からＬＬＱまで低下し、その後２４週間の治療期間を通して持続的に低下した。血清中ＣＡ１２５濃度は、化合物１の用量が増えるにつれて低下し、化合物１製剤４０ｍｇ群における結果は、リュープロレリン酢酸塩群の結果と同様であった。
【０６８０】
本試験では、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇの用量で２４週間経口投与される化合物１製剤の有効性及び安全性について、子宮内膜症患者において、プラセボ投与、及び有効成分参照としてのリュープロレリン酢酸塩またはリュープロレリン投与と比較して、調査した。
【０６８１】
有効性に関して、子宮内膜症患者では、実施例５Ａ試験における化合物１製剤の１２週間の投与後の骨盤痛及び月経困難に対する効果は、延長された１２週間（合計２４週間）にわたって維持され、化合物１製剤４０ｍｇとリュープロレリン酢酸塩またはリュープロレリン群とで同じであった。Ｅ２値は、試験期間を通して抑制された。
【０６８２】
まとめると、化合物１群における、骨盤痛全体（図１５２Ａ〜Ｂ）、月経困難（図１５３Ａ〜Ｂ）及び非月経時骨盤痛（図１５４Ａ〜Ｂ）の平均ＶＡＳスコアのベースラインからの減少は、治療期間を通して、用量依存的であり、化合物１  ４０ｍｇ群における減少が最も大きかった。化合物１  ４０ｍｇ群における骨盤痛全体、非月経時骨盤痛及び月経困難の平均ＶＡＳスコアのベースラインからの減少は、リュープロレリン群における減少と同様であった。性交疼痛については、投与群全体で平均ＶＡＳスコアのベースラインからの明らかな傾向は観察されなかった（図１５５Ａ〜Ｂ）が、化合物１  ４０ｍｇ及びリュープロレリン群では経時的にスコアが低くなる傾向があった。これらの性交疼痛分析の標本サイズは、登録された全ての女性がベースライン時に性交疼痛を経験していたわけでも、性的に活発でもなかったため、小さかった。治療終了時の骨盤痛全体のＶＡＳスコアにおける疼痛のない患者の割合は、プラセボ群、化合物１  １０ｍｇ群、２０ｍｇ群、４０ｍｇ群及びリュープロレリン群でそれぞれ０％、２０％、５０％及び５７％であった。平均ＶＡＳスコアのベースラインからの減少は、月経困難で最も大きく、化合物１  ４０ｍｇ群は、治療期間終了中、リュープロレリンの結果と同様の結果を示した（図１５６Ａ）。平均ＶＡＳスコアのベースラインからの用量依存的減少は、非月経時骨盤痛でも観察された（図１５６Ａ）。全体として、骨盤痛、月経困難及び性交疼痛の修正版（患者）Ｂ＆Ｂ（図１５６Ｂ）及び医師によるＢ＆Ｂスコアの平均において、同様の結果が得られた。一貫して、プラセボと比較して化合物１で用量依存的減少が観察され、化合物１  ４０ｍｇが一貫して最大の疼痛減少を示した。治療終了時の骨盤痛全体のＶＡＳスコアにおける疼痛のない患者の割合は、プラセボ群、化合物１  １０ｍｇ群、２０ｍｇ群、４０ｍｇ群及びリュープロレリン群でそれぞれ０％、７％、２０％、５０％及び５７％であった。
【０６８３】
本試験における有効性及び安全性の結果に基づくと、化合物１製剤の安全性に臨床的に重要な問題はないと考えられた。更に、本試験における有効性及び安全性の結果に基づくと、４０ｍｇの化合物１は、子宮内膜症を治療するのに有効な用量であると考えられた。
【０６８４】
本試験では、２４週間連続の長期投与期間における化合物１製剤の治療効果を子宮内膜症患者において評価した。治療期間終了時における骨盤痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボ群で−３．２２２±１２．１６１６ｍｍ、化合物１製剤１０ｍｇ群で−６．８４９±１０．５６１６ｍｍ、化合物１製剤２０ｍｇ群で−９．０３２±１１．８４３２ｍｍ、化合物１製剤４０ｍｇ群で−１１．９２４±１１．２６０９ｍｍ、リュープロレリン酢酸塩群で−１２．５５２±１２．５６０９ｍｍであった。
【０６８５】
骨盤痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、２４週間の治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。月経困難のＶＡＳスコアの平均（評価期間中の「月経日」における骨盤痛のＶＡＳスコアの平均）のベースラインからの変化もまた、２４週間の治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に大きかった。化合物１製剤４０ｍｇ群における骨盤痛及び月経困難のＶＡＳスコアの変化及びプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のものと同様であった。
【０６８６】
骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のＶＡＳスコアに関連する他のエンドポイント（最大値、疼痛のない日数の割合、疼痛のない被験者の割合）の結果は、ＶＡＳスコアの平均と同程度であった。
【０６８７】
骨盤痛、月経困難及び深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコア（疼痛症状を評価するための自己報告ツール）の平均は、２４週間の治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほど時間依存的に減少した。
【０６８８】
Ｂ＆Ｂスコア（試験責任医師による面接を介して疼痛症状を評価するためのツール）は、月経困難について、化合物１製剤の用量レベルに応じて時間依存的に減少した。
【０６８９】
加えて、化合物１製剤の用量レベルに応じて、時間依存的に、鎮痛剤の使用日数の割合及び月経量が減少し、無月経を達成した被験者の割合が増加し、化合物１製剤４０ｍｇ群とリュープロレリン酢酸塩群とでほぼ同じであった。
【０６９０】
被験者のＱＯＬを評価するために、ＥＨＰ−３０による評価を実施した。「疼痛」及び「管理及び無力」のＥＨＰ−３０スコアは、２４週間の治療期間を通して、化合物１製剤の用量レベルが高いほどベースラインから時間依存的に減少した。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるＥＨＰ−３０スコアのプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同程度であった。
【０６９１】
各来院時における投与前の未変化化合物１の血漿中濃度（トラフ値）は、化合物１製剤の用量レベルに対応し、２４週間の治療期間を通して各治療群で同程度であり、これは、血漿中濃度における化合物１の用量比例的な傾向を示し、投与後２週間には既に定常状態に達し、２４週間の化合物１製剤の長期投与によるＰＫの側面に変化がなかったことを示している。
【０６９２】
血清中ＬＨ、ＦＳＨ、及びプロゲステロン（Ｐ）の各濃度は、２４週間の治療期間中、化合物１製剤の用量レベルが高いほど低かった。化合物１製剤４０ｍｇ群におけるプロファイルは、リュープロレリン酢酸塩群のプロファイルと同様であった。対照的に、血清中Ｅ２濃度の中央値は、化合物１製剤４０ｍｇ群において、２週目からＬＬＱを下回るまで低下し、２４週間の治療期間を通して持続的に低下し、一方、リュープロレリン酢酸塩群において、血清中Ｅ２濃度の中央値は、４週目からＬＬＱまで低下し、その後２４週間の治療期間を通して持続的に低下した。
【０６９３】
血清中ＣＡ１２５濃度は、化合物１製剤の用量が増えるにつれて低下し、化合物１製剤４０ｍｇ群における結果は、リュープロレリン酢酸塩群の結果と同様であった。２４週間にわたる投与後の結果は、１２週間にわたる投与後の結果と同様であった。
【０６９４】
２４週間後の試験薬に関係すると思われる全ての有害事象は、軽度または中等度の重症度であり、試験薬の投与中または投与完了後に回復した。主な有害事象は頭痛であったが、頭痛の発生率は化合物１製剤群とプラセボ群の間で同様であった。
【０６９５】
種々の質問票、評価尺度などを被験者の評価に使用した。図１４４は、心理測定分析に使用した例示的な子宮内膜症疼痛質問票である。図１４５は、月経困難、骨盤痛及び深部性交疼痛について使用した例示的なＭ−Ｂ＆Ｂ評価尺度である。図１４６Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用した例示的な子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。図１４７Ａ〜Ｍは、心理測定分析に使用した例示的な電子式子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）である。図１４８Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用した例示的な気分尺度票である。図１４９Ａ〜Ｃは、心理測定分析に使用した例示的なベースライン臨床質問票である。図１５０Ａ〜Ｂは、心理測定分析に使用した例示的な最終臨床質問票である。図１５１Ａ〜Ｅは、生活の質の分析に使用した例示的な子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）質問票である。
【０６９６】
実施例８Ｂ：実施例７及び８Ａの要約
本実施例は、実施例７及び８Ａについて上述した結果のいくつかを要約するものである。
【０６９７】
実施例で使用されるとき、ＶＡＳスコアは、１００ｍｍのスケールを使用して評価した。疼痛の強度に関して、スケールは、「痛みなし」（スコア０）から「想像できる最大の痛み」（スコア１００）にアンカーが置かれた。骨盤痛のＶＡＳ評価には、月経の有無、経血量（月経がある場合）、被験者が性行為を持ったか、性交疼痛のＶＡＳ評価（被験者が性行為を持った場合）、試験化合物１のコンプライアンス、及び鎮痛薬の使用が含まれた。上記の項目は、試験依頼者によって配布された患者日記を使用して評価した。被験者は、治療期間中または早期中止まで、患者日記を毎日記入した。禁止された鎮痛薬を服用する場合、被験者は、その事実について、鎮痛薬を使用する前の随伴する疼痛症状とともに、患者日記に記録した。
【０６９８】
実施例で使用されるとき、月経中の疼痛及び月経に関係しない骨盤痛は、Ｍ−Ｂ＆Ｂ及びＢ＆Ｂにおけるスコアを使用して評価した。Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアは、試験依頼者によって支給された患者日記に被験者が記録した。被験者は、治療期間中または早期中止まで、患者日記を毎日記入した。禁止された鎮痛薬を服用する場合、被験者は、その事実について、鎮痛薬を使用する前の随伴する疼痛症状とともに、患者日記に記録した。試験責任医師または副試験責任医師は、月１回、面接を介して各患者の疼痛を評価し、Ｂ＆Ｂに記入した。評価した項目を以下に示す。Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアには、月経困難（重度、中等度、軽度、痛みなしまたは月経なし）、骨盤痛（重度、中等度、軽度または痛みなし）、深部性交疼痛（重度、中等度、軽度、痛みなしまたは性行為なし）が含まれた。Ｂ＆Ｂスコアには、月経困難（重度、中等度、軽度、なしまたは該当なし）、性交疼痛（重度、中等度、軽度、なしまたは該当なし）、骨盤痛（重度、中等度、軽度またはなし）、骨盤圧痛（重度、中等度、軽度またはなし）、及び硬結（重度、中等度、軽度またはなし）が含まれた。
【０６９９】
Ｍ−Ｂ＆Ｂについては、子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）を心理測定分析に使用した。Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアの生成に使用される、例示的な尺度、電子日記フォーマット、質問票、フォームなどには、例えば、子宮内膜症疼痛質問票（図１４４参照）、Ｍ−Ｂ＆Ｂ評価尺度（図１４５参照）、対象において評価されるＳＥＭＳ（図１４６Ａ〜Ｃ参照）、対象において評価される電子版ＳＥＭＳ（図１４７Ａ〜Ｍ参照）、気分尺度票（図１４８Ａ〜Ｃ参照）、ベースライン臨床質問票（図１４９Ａ〜Ｃ参照）、及び最終臨床質問票（図１５０Ａ〜Ｂ参照）が含まれる。
【０７００】
子宮内膜症に関連する生活の質（ＱＯＬ）を評価するために使用される典型的な方法には、子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）スコアが含まれる。例示的なＥＨＰ−３０質問票を図１５１Ａ〜Ｅに記載する。ＥＨＰ−３０は、３０の質問を含み、それぞれ５つの回答選択肢がある。
【０７０１】
化合物１を、次の賦形剤：１２２ｍｇのマンニトール、４０ｍｇの微結晶セルロース、６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、７．１２ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．８ｍｇの二酸化チタン、及び０．０８ｍｇの酸化第二鉄を有し、ホルモン補充療法剤を含まない製剤（「化合物１製剤」）として、１日当たり４０ｍｇの用量で２８日連続して１日１回投与した後の連続２８日の終了時における骨盤痛の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの平均のベースラインからの変化（平均±ＳＤ）は、プラセボで−２．２９４±８．９９０３ｍｍ、４０ｍｇ化合物１製剤で−３．７６１±７．８８３１ｍｍであった。骨盤痛のＶＡＳスコアのベースラインからの変化は、１．２〜２．０倍（２００％）、詳細には１．４〜１．８倍（１４０〜１８０％）、より詳細には１．５〜１．７倍（１５０〜１７０％）の減少になり得る。
【０７０２】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時のＶＡＳスコアの平均における骨盤痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、プラセボで１２．８２±２６．５３５％、４０ｍｇ化合物１製剤で３６．５９±３４．８４９％であった。
【０７０３】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で１２週間連続して投与した後の連続１２週間の終了時における骨盤痛のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボで−３．７５３±１０．５０１８ｍｍ、４０ｍｇ化合物１製剤で−１０．４１８±１１．０１７１ｍｍであった。
【０７０４】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時における骨盤痛の修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｍ−Ｂ＆Ｂ）スコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボで−０．１７２±０．３８５１、４０ｍｇ化合物１製剤で−０．４００±０．４４９１であった。
【０７０５】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均における骨盤痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、プラセボで−１２．９８±２７．４９０％、４０ｍｇ化合物１製剤で３１．００±３６．７４６％であった。
【０７０６】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で２８日連続して投与した後の連続２８日の終了時における月経困難のＶＡＳスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボで−４．５４７±１６．４７４１ｍｍ、４０ｍｇ化合物１製剤で−１０．９７９±１４．８５４５ｍｍであった。
【０７０７】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時のＶＡＳスコアの平均における月経困難のない日数の割合のベースラインからの変化は、プラセボで１３．４８±３４．９７５％、４０ｍｇ化合物１製剤で７８．４５±２９．８３８％であった。
【０７０８】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時における月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボで−０．１８５±０．５４９１、４０ｍｇ化合物１製剤で−１．１４４±０．５０１４であった。
【０７０９】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で２８日連続して投与した後の連続２８日の終了時のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均における月経困難のない日数の割合のベースラインからの変化は、プラセボで１３．７５±３４．７４１％、４０ｍｇ化合物１製剤で７３．９８±２９．５６７％であった。
【０７１０】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時のＢｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｂ＆Ｂ）スコアの平均における月経困難のない被験者のベースラインからの変化は、プラセボで１．５％４０ｍｇ、化合物１製剤で９４．３％であった。
【０７１１】
実施例で使用されるとき、ＥＨＰ−３０スコアは、被験者がＥＨＰ−３０質問票を使用して自身のＱＯＬを評価し、記録することによって得た。ＥＨＰ−３０質問票は、図１５１Ａ〜Ｅに記載されるように、３０の質問を含み、それぞれ５つの回答選択肢がある。
【０７１２】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時における子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）スコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボで−５．４１±１８．４２１、４０ｍｇ化合物１製剤で−２５．９４±１９．９０２であった。
【０７１３】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のＶＡＳの平均のベースラインからの変化は、プラセボで−３．７５３±１０．５０１８ｍｍ、４０ｍｇ化合物１製剤で−１０．４１８±１１．０１７１ｍｍであった。
【０７１４】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均における性交疼痛のない被験者のベースラインからの変化は、プラセボで３８．９％、４０ｍｇ化合物１製剤で５１．３％であった。
【０７１５】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均における深部性交疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化は、プラセボで１．６９±３５．８６１％４０ｍｇ化合物１製剤で８．１５±４３．２０％であった。
【０７１６】
化合物１製剤を１日当たり４０ｍｇの用量で８４日連続して投与した後の連続８４日の終了時における深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均のベースラインからの変化は、プラセボで−０．００３±０．３７９６、４０ｍｇ化合物１製剤で−０．０９７±０．４３２５であった。
【０７１７】
実施例９：健康な閉経前女性における低用量エストラジオール／酢酸ノルエチンドロンありまたはなしの化合物１の薬物動態、薬力学及び安全性に関する試験
これは、骨吸収マーカー、薬物動態及び薬力学エンドポイントを含む安全性を評価するための、１日１回の化合物１単独またはホルモンアドバック療法（Ｅ２／ＮＥＴＡの組み合わせ）と組み合わせた化合物１の無作為化オープンラベル反復投与試験であった。
【０７１８】
化合物１（４０ｍｇ  １日１回）は、第２相試験において、ＵＦに伴う過多月経を大幅に軽減し、１２週間の治療で、プラセボ投与の０％と比較して、８３．６％の患者が１０未満のＰＢＡＣスコアを達成した（Ｈｏｓｈｉａｉ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ＡＣＯＧ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１７；Ｍａｙ  １，８７Ｓ：２９）。
【０７１９】
本試験では、健康な閉経前女性において、化合物１  ４０ｍｇまたは化合物１＋低用量Ｅ２／酢酸ノルエチンドロン（［Ｅ２／ＮＥＴＡ］１ｍｇ／０．５ｍｇ）アドバック療法を用いた６週間の治療中に、ＰＫ、ＰＤ及び安全性のデータを収集した。
【０７２０】
方法：これは、米国の４施設で実施された６週間の第１相無作為化オープンラベル並行群試験であった。女性を無作為化し、化合物１  ４０ｍｇまたは化合物１  ４０ｍｇ＋アドバック（Ｅ２／ＮＥＴＡ  １ｍｇ／０．５ｍｇ）を１日１回、６週間、投与した。投与の１日目は、月経周期の１〜６日目に実施した。ホルモン製剤は、スクリーニング前の少なくとも３ヶ月間禁止された。薬物動態（化合物１、Ｅ２、エストロン、ＮＥＴＡ）及び薬力学（Ｎ−テロペプチド及びＣ−テロペプチドを含む）の試料を試験を通して採取した。血管運動神経症状については、日々の日記を使用して記録した（スクリーニングから追跡調査まで）。
【０７２１】
人口統計学的特性：４８名の健康な閉経前女性が登録され、４６名が試験を完了した。５３日目に１名が同意を撤回し、６４日目に１名が追跡不能となった。ほとんどの被験者は、２０〜４７歳の白人（７３％）またはアフリカ系アメリカ人（１７％）であり、ボディマス指数は１９．９〜３３．７ｋｇ／ｍ２の範囲であった。
【０７２２】
薬物動態：化合物１の血漿中曝露は、エストラジオール／酢酸ノルエチンドロンによる影響をあまり受けなかった（表６）。
【０７２３】
本試験で観察されたＥ２及びＮＥＴＡ曝露（ＡＵＣ）（３週目でそれぞれ１０８０ｐｇ＊ｈ／ｍＬ及び２５．１ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）は、歴史的試験で同じ用量の組み合わせＥ２／ＮＥＴＡ投与を受けた健康な閉経後女性において観察された曝露より大きくなかった（それぞれ１６２１ｐｇ＊ｈ／ｍＬ及び４７．７ｎｇ＊ｈ／ｍＬ）（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ  ＮＤＡ  ２０−９７０；ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖから入手可能；２０１７年６月６日にアクセス）。
【０７２４】
エストラジオール曝露は、化合物１単独と比較して、化合物１及びアドバックによる治療中のほうが３．３倍高かった（表１０）。これらの高い曝露は、骨損失への影響を最小限に抑える可能性があり得る。
【０７２５】
【表１０】
2019529575.tif 000014
【０７２６】
薬力学：治療Ａ（化合物１  ４０ｍｇ）の開始後、ＦＳＨ、ＬＨ、エストラジオール（Ｅ２）及びプロゲステロン（Ｐ）の迅速な抑制が観察された。血清中エストラジオール及びエストロン（Ｅ１）の各濃度は、化合物１単独と比較して、治療Ｂ（Ｅ２／ＮＥＴＡ［１ｍｇ／０．５ｍｇ］の同時投与を伴う化合物１  ４０ｍｇ）を受けた被験者で一貫して高かった（４３日目における投与前濃度の中央値はそれぞれ５．４６ｐｇ／ｍＬと比較して２７ｐｇ／ｍＬ）。６週目におけるＣ平均エストラジオール濃度と比較した化合物１のＡＵＣ０−２４の散布図を図１６８に示す。全ての被験者が同じ用量の化合物１（４０ｍｇ  １日１回）の投与を受けたが、個々の代謝に起因して、化合物のＡＵＣ０−２４には多少のばらつきがあり得る。グラフにみられるように、ホルモンアドバック療法の同時投与を受けなかった被験者では、化合物１のＡＵＣ０−２４の高さとエストラジオールＣ平均濃度の低さには相関があった。しかしながら、驚くべきことに、アドバック療法を受けた被験者では、ＡＵＣ０−２４の高さとエストラジオールＣ平均の低さとの間に同じ相関はなかった。むしろ、アドバック療法を受けた被験者のエストラジオール濃度は、ＡＵＣ０−２４が異なる場合であっても、比較的平坦であった。Ｅ２／ＮＥＴＡの同時投与と組み合わせた化合物１投与によるエストロゲンの完全な抑制により、化合物１の単独投与と比較して、Ｅ２濃度の一貫性がより大きくなった。
【０７２７】
このエストラジオール濃度の高さは、骨吸収を減少させるものであり、吸収マーカーであるＮ−テロペプチド（ＮＴｘ）及びＣ−テロペプチド（ＣＴｘ）が、Ｅ２／ＮＥＴＡ  １ｍｇ／０．５ｍｇの追加により化合物１  ４０ｍｇ単独と比較して大幅に減少したことに反映されている。エストラジオール／ノルエチンドロンの追加により、化合物１による治療から生じるＣ−テロペプチド及びＮ−テロペプチドの上昇が大きく軽減され、これは、骨吸収の減少を示すものである（図１６５）。図１６９は、６週目におけるＮ−テロペプチドのベースラインからの変化と比較したＣ平均エストラジオールの散布図を示している。本図は、アドバック療法なしで化合物１を投与した群では、エストラジオールの低さとＮ−テロペプチドのベースラインからの変化の大きさには相関があり、骨代謝が高いことを示している。しかしながら、アドバック療法の同時投与を受けた群では、Ｃ平均エストラジオール濃度は被験者間で狭い範囲を示し、Ｎ−テロペプチドのベースラインからの変化はそれほど大きくなかったことから、骨代謝が低いことを示している。６週目におけるＣ−テロペプチドのベースラインからの変化と比較したＣ平均エストラジオールを表す図１７０でも、同様の傾向が示されている。図１７１は、６週目におけるＣ平均エストラジオールに対する被験者報告による月経出血の程度の箱ひげ図を示す。図にみられるように、化合物１投与群では、エストラジオール濃度の高さと被験者報告による月経出血の程度の高さには相関があったのに対し、化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡの投与を受けた被験者では、同様の傾向は明らかではなかった。
【０７２８】
Ｅ２／ＮＥＴＡによる外因性治療を受けた被験者は、化合物１の単独投与を受けた被験者と比較して、エストラジオール及びエストロンの曝露がより高かった。治療Ａ（化合物１  ４０ｍｇ）または治療Ｂ（化合物１  ４０ｍｇ及びＥ２／ＮＥＴＡ［１ｍｇ／０．５ｍｇ］）の反復投与後の３週目及び６週目における平均血清中Ｅ２濃度時間プロファイルは、各治療で形状が類似しており、ピーク／トラフ比は低かった。エストラジオールの絶対濃度は、治療Ｂにおいてより高く、典型的な経口薬物動態プロファイルに従った。各治療において６週目と比較して３週目のほうがわずかに濃度が高いのは、生物学的ばらつきの結果であり得る。化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡの同時投与は、３．３倍高い血清中エストラジオール総曝露範囲（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４）をもたらした。Ｃトラフ及びＣｍａｘの中央値の各値は、それぞれ約２５ｐｇ／ｍＬ及び４５ｐｇ／ｍＬであり、ＧｎＲＨアゴニストによって典型的にもたらされる低エストロゲン状態の骨吸収作用を軽減することが報告されている範囲と同様である。同様に、化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡの同時投与は、約９倍〜１２倍高い血清中エストロンピーク及び総曝露範囲（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４）をもたらした。投与前エストラジオール濃度が１０ｐｇ／ｍＬ未満または２０ｐｇ／ｍＬ未満である被験者のパーセンテージは、化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡよりも化合物１の単独投与後のほうが高かった。表１１及び１２は、２つの治療群の３週目及び６週目における薬物動態パラメータを提供する。３週目及び６週目のデータにおけるエストラジオールのＣ平均、Ｃｍａｘ及びＣトラフの中央値（第１四分位数、第３四分位数）を表１３にまとめた。
【０７２９】
【表１１】
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【０７３０】
【表１２】
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【０７３１】
【表１３】
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【０７３２】
表１３にみられるように、治療Ｂ群の３週目におけるエストラジオールのＣ平均（ｐｇ／ｍＬ）は３２．８であり、最小値は６．５０、最大値は２２７、第１四分位数は２６．２、第３四分位数は４４．２であった。６週目では、治療Ｂ群のエストラジオールのＣ平均（ｐｇ／ｍＬ）は３１．５であり、最小値は７．７３、最大値は５０．２、第１四分位数は２７．２、第３四分位数は４２．２であった。これらのＥ２範囲は、エラゴリックスを用いた漸増型治療で報告された範囲よりも狭く、当該治療では、エストロゲンは完全に抑制されず、むしろ、ＧｎＲＨアンタゴニスト（エラゴリックス）は、内因性エストロゲンを治療濃度域に入るまで減少させるために投与される。１５０ｍｇのエラゴリックス（完全抑制用量ではない）の投与は、３０．３ｐｇ／ｍＬのエストラジオール濃度の中央値を達成することが報告されているが、第１四分位数及び第３四分位数はそれぞれ１７．８及び６４．１であった（Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｐｒｏｄ．Ｓｃｉ．Ｍａｒｃｈ  ２０１４，２１（３）：３６３−３７１参照）。別の試験において、１２週間にわたる１５０ｍｇのエラゴリックス投与は、４、８及び１２週目のそれぞれで、３６．４０（４．５、２４７．０）、３９．６０（６．８、１８２．００）及び３６．７０（２．５、５２１．００）のエストラジオール濃度の中央値（最小値、最大値）を達成することがわかった（Ｎ．Ａｃｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２０１５），７（２）：５６−６２参照）。ホルモンアドバック療法の同時投与を加えた化合物１投与によるエストロゲンの完全抑制によって、より大きなエストラジオール濃度の一貫性が達成された。
【０７３３】
【表１４】
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【０７３４】
表１４は、２つの治療群の３週目及び６週目におけるいくつかの薬物動態パラメータをまとめたものである。治療Ａ（化合物１  ４０ｍｇ）または治療Ｂ（化合物１  ４０ｍｇ及びＥ２／ＮＥＴＡ［１ｍｇ／０．５ｍｇ］）の反復投与後の３週目及び６週目における平均血漿中化合物１濃度時間プロファイルは、各治療で視覚的に類似した。治療Ａ（化合物１  ４０ｍｇ）及び治療Ｂ（化合物１  ４０ｍｇ及びＥ２／ＮＥＴＡ［１ｍｇ／０．５ｍｇ］）による治療後の化合物１の血漿中薬物動態パラメータは、同様のピーク及び総曝露範囲（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４）を有した。概して、定常状態は、化合物１ＱＤ投与の１〜２週間以内に達成された。化合物１曝露は、Ｅ２／ＮＥＴＡの追加による影響を受けなかった。これは、Ｅ２／ＮＥＴＡの薬物間相互作用の可能性が低いことと一致した。図１７５に示されるように、ボディマス指数と化合物１の薬物動態の間に関係はなかった。
【０７３５】
【表１５】
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【０７３６】
表１５は、２８日間の治療にわたる被験者の月経についてまとめたものである。全体として、大多数の被験者が月経周期（１〜６日目）の１日目及び２日目における子宮出血の事象発生率が最も高かったと報告し、１日目及び２日目のそれぞれで被験者４８名のうち４２名（８７．５％）及び被験者４８名のうち３２名（６６．７％）が出血の報告をした。投与の１日目は、被験者の月経周期の１〜６日目に一致するように計画された。２日目以降、出血を報告する被験者数は減少し、試験期間中（３〜５８日目）、毎日の出血を報告したのは、概ね、被験者４８名中１０名以下（２０．８％）であった。２８日目以降、出血を報告する被験者数は、概ね、被験者４８名中５名以下（１０．４％）であった。治療Ａ（化合物１  ４０ｍｇ）よりも治療Ｂ（化合物１  ４０ｍｇ及びＥ２／ＮＥＴＡ［１ｍｇ／０．５ｍｇ］）後のほうが概して高い出血発生率が観察された。治療の最終２８日間にわたって、大多数の被験者が軽度、通常または重度の出血なし（被験者４８名中３３名［６８．８％］）及び通常または重度の出血なし（被験者４８名中３７名［７７．１％］）と報告しており、これらの数は、治療Ｂ（化合物１  ４０ｍｇ及びＥ２／ＮＥＴＡ［１．０ｍｇ／０．５ｍｇ］）（それぞれ被験者２３名中１１名［４７．８％］及び被験者２３名中１４名［６０．９％］）よりも治療Ａ（化合物１  ４０ｍｇ）（それぞれ被験者２５名中２２名［８８．０％］及び被験者２５名中２３名［９２．０％］）後のほうが大きかった。
【０７３７】
図１６３は、血清中エストラジオール濃度に対する２つの異なる治療の作用を示す２つのグラフを更に提供する。左側のグラフに示されるように、化合物１の１日１回の投与は、数週間にわたり一貫して１０ｐｇ／ｍＬ未満である血清中エストラジオール濃度をもたらす。Ｅ２／ＮＥＴＡアドバックの投与を受けた被験者もまた、各試験来院で測定したとき、一貫した血清中エストラジオールトラフ濃度を有したが、２０ｐｇ／ｍＬの閾値を上回った。右側のグラフに示されるように、３週目の来院中のエストラジオール濃度の中央値は、化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡの投与後２４時間の間、２０ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬに留まった。ホルモン補充療法剤なしの化合物１の投与は、その後の２４時間にわたって、１０ｐｇ／ｍＬ未満の血清中エストラジオール濃度をもたらした。
【０７３８】
安全性：最も共通して報告された（１０％以上）有害事象は、ほてり・のぼせ、頭痛、悪心及び子宮出血の事象（遅延、不規則）であった。有害事象の大部分は、軽度の重症度であった。
【０７３９】
１名の被験者は、試験薬に関係しないウイルス性疾患に関係した２つの重篤な有害事象（失神及び胸痛）を経験した。死亡、有害事象による離脱または妊娠の報告はなかった。
【０７４０】
ほてり・のぼせ日記：被験者は、アドバック療法の追加による、ほてり・のぼせの頻度（図１６６）及び重症度の両方の低下を報告した。各試験治療（治療Ａ［化合物１  ４０ｍｇ］または治療Ｂ［化合物１  ４０ｍｇ及びＥ２／ＮＥＴＡ、１ｍｇ／０．５ｍｇ］）で、試験中の月経出血の発生率が軽減したことが観察され、治療の最終２８日間に月経出血なし（スポッティングを除く）と報告した被験者の割合は、化合物１単独または化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡの治療後それぞれ８８．０％及び４７．８％であった。６週間の治療中、アドバック療法の追加により、（１）ほてり・のぼせを報告した被験者の割合が６０％から１７％に減少し、（２）被験者１名当たりのほてり・のぼせ（あらゆる重症度）の平均回数が７２．６から１２．６に減少し、（３）重度のほてり・のぼせを報告した被験者の数が６３．２（ｎ＝５）から９．０（ｎ＝２）に減少した。
【０７４１】
全体として、１日１回単独で投与された治療Ａ（化合物１  ４０ｍｇ）及び治療Ｂ（Ｅ２／ＮＥＴＡ［１ｍｇ／０．５ｍｇ］のホルモンアドバック療法と組み合わせた化合物１  ４０ｍｇ）は、６週間の治療を受けた本試験の健康な閉経前女性集団において、概ね、良好な忍容性であった。化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡの組み合わせに関する薬物動態及び薬力学データは、約２５ｐｇ／ｍＬのエストラジオールＣトラフ中央値及び約４５ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘ中央値を含め、骨吸収の減少に関連する範囲であり、子宮筋腫に伴う過多月経及び子宮内膜症に伴う疼痛を評価する第３相試験におけるこの組み合わせの使用を支持するものである。
【０７４２】
ここに提示されるデータは、生殖可能年齢の女性において、１日１回の４０ｍｇの化合物１が確実にエストラジオールを低濃度に抑制するものの、ほてり・のぼせ及び血管運動神経症状、ならびにＮ−テロペプチド及びＣ−テロペプチドなどの骨代謝マーカーの上昇が生じ得ることを示している。１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンからなるホルモンアドバック療法を化合物１とともに同時投与すると、大多数の女性において、ほてり・のぼせ及び血管運動神経症状が減少した。
【０７４３】
しかしながら、一部の女性では、１．０ｍｇのエストラジオールによるアドバック療法にかかわらず、臨床的に関係のあるほてり・のぼせが継続する。予想とは反対に、一部の女性の子宮筋腫または子宮内膜症の症状を減少させることにおいて、化合物１  ２０ｍｇ〜１２０ｍｇ（例えば、４０ｍｇ  １日１回）とともに同時投与される場合、高用量、具体的には、１．５ｍｇ〜５ｍｇのエストラジオール（例えば、２．０ｍｇ〜４．０ｍｇのエストラジオール）と最大２．０ｍｇ（例えば、１．５〜２ｍｇまたは１．２５ｍｇ〜２ｍｇ、１．５ｍｇ〜２ｍｇまたは１．７５〜２ｍｇ）の酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを、化合物１の有効性に影響を与えることなく使用できることをこれらのデータは示唆している。更に、多量のホルモンアドバックは、化合物１及び低用量のホルモン補充療法剤を受けている最中に臨床的に意味のある血管運動神経症状を経験する女性であっても、ほてり・のぼせを改善することが可能であり得る。
【０７４４】
骨代謝マーカーの評価は、１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンホルモンアドバック療法と化合物１（例えば、４０ｍｇ  １日１回）の同時投与が、全ての女性において、骨代謝をベースラインまで完全に軽減しないことを示し得る。骨代謝マーカーのデータは、１．０ｍｇを超える用量のエストラジオールが化合物１と同時投与されることが一部の女性においては必要であり得ることを示している。
【０７４５】
図１６４にみられるように、化合物１及びＥ２／ＮＥＴＡアドバックの同時投与は、２０〜５０ｐｇ／ｍＬの治療濃度域内である平均血清中エストラジオールをもたらした。しかしながら、各時点のエラーバー（標準偏差）によって示されるように、一部の被験者の血清中エストラジオール濃度は、この濃度域の範囲外であった。これは、吸収または代謝の違いから生じ得る。したがって、特定の女性集団において、化合物１またはその薬学的に許容される塩の用量を増やすこと（例えば、５０ｐｇ／ｍＬの上限を超える女性に対して）、またはエストラジオールまたはエストラジオール等価物の用量を増やすこと（例えば、２０ｐｇ／ｍＬの下限を下回る女性に対して）が有益であり得る。
【０７４６】
血清中エストラジオールが高すぎると、子宮筋腫（ＵＦ）及び子宮内膜症の症状の治療に対する有効性が下がると思われるであろう。血清中エストラジオールが低すぎると、骨密度低下及び血管運動神経症状／ほてり・のぼせが増加すると思われるであろう。したがって、ホルモンアドバック療法を増やすことは、血清中エストラジオールを高めるのに役立つが（骨密度低下／血管運動神経症状／ほてり・のぼせを良好に防ぐ）、治療濃度域を超えてエストラジオールが高くなるほど、子宮筋腫及び子宮内膜症の症状軽減に対する効果が弱くなると思われるであろう。ホルモンアドバック療法の併用により、化合物１の有効性が減少することが予想され得る。これは、別のＧｎＲＨアンタゴニストであるエラゴリックス単独に対して、エラゴリックスとともにホルモンアドバック療法が同時投与された第２相の有効性データでみられた。アドバックの用量を増やすと、エストラジオール濃度がより高くなるが、子宮筋腫または子宮内膜症に関連する疼痛に伴う出血の減少に対する有効性が低くなり得る。しかしながら、これらの予想に反して、驚くべきことに、この第１相試験では、全てではないがほとんどの女性において、アドバックの有無にかかわらず、化合物１の有効性が低エストロゲン状態の症状を改善するように作用することが発見された。これらの結果は、アドバックと併用される化合物１による子宮筋腫、子宮腺筋症、過多月経及び／または子宮内膜症の治療が、化合物１単独療法よりも好ましい治療方法であることを示唆し得る。
【０７４７】
更に、これらのデータはまた、治療の有効性（例えば、子宮筋腫、子宮腺筋症、過多月経または子宮内膜症の症状の軽減）を損なうことなく、ＧｎＲＨアンタゴニスト療法の副作用を減らすために、ホルモンアドバック療法の用量を更に増やすことが可能であり得ることを示唆している。
【０７４８】
ホルモンアドバック療法は、化合物１単独の投与に伴う骨吸収及び血管運動神経症状を軽減するエストラジオール血漿中濃度をもたらした。本試験は更に、アドバック療法と組み合わせた化合物１の評価を示唆するものである。子宮筋腫及び子宮内膜症の女性における、ホルモンアドバック療法と同時投与される化合物１  ４０ｍｇの第３相試験に関する記述は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖで確認することができる（ＮＣＴ０３０４９７３５、ＮＣＴ０３１０３０８７、ＮＣＴ０３２０４３１８及びＮＣＴ０３２０４３３１）。
【０７４９】
実施例１０：子宮筋腫の治療における経口化合物１（４０ｍｇ）の有効性及び安全性をリュープロレリンと比較して評価するための多施設無作為化二重盲検並行群第３相試験
これは、症候性子宮筋腫を有する２０歳以上の閉経前被験者において、２４週間にわたって４０ｍｇの用量で毎日経口投与される化合物１の有効性及び安全性をリュープロレリン注射（１回／４週間、１．８８ｍｇまたは３．７５ｍｇの皮下［ＳＣ］／回）と比較して評価するための第３相多施設無作為化二重盲検並行群非劣性試験であった。本試験の主要目的は、１２週間にわたって１日１回経口投与される化合物１  ４０ｍｇの有効性を評価することであった。
【０７５０】
被験者は、２０歳以上で、子宮筋腫を有した。合計２８１名の被験者を無作為化し、化合物１群（被験者１３９名）及びリュープロレリン群（被験者１４２名）に分けた。本試験の施設数は、約４０であった。
【０７５１】
化合物１群の被験者は、朝食前に、４０ｍｇの化合物１またはプラセボのいずれかの経口投与を１日１回受けた。リュープロレリンの被験者は、１．８８ｍｇのリュープロレリン、３．７５ｍｇのリュープロレリンまたはプラセボの皮下投与を４週間ごとに１回受けた。両群の治療期間は２４週間であり、追跡期間は４週間であった。
【０７５２】
評価には、図３Ａ〜３Ｃに記載される子宮筋腫症状及び生活の質に関する質問票に対する回答；図６６Ａ〜６６Ｂに記載される仕事の生産性及び活動障害に関する質問票：健康全般に対する回答；血液学的検査、化学的検査、尿検査、ホルモン及び生化学的骨代謝マーカーに関する臨床検査試験が含まれた。
【０７５３】
本試験の主要エンドポイントは、６〜１２週目の合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合であった。本試験の副次的エンドポイントには、合計ＰＢＡＣスコアが１０未満である被験者の割合（２〜６週目、１８〜２４週目及び試験薬の最終投与前６週間）；筋腫体積（２、４、８、１２及び２４週目）（来院１で測定可能な腫瘍のうち最大筋腫のみを試験中に測定；子宮体積（２、４、８、１２及び２４週目）；ヘモグロビン（ＨＧＢ）（４、８、１２、１６、２０、２４週目及び追跡期間）；数値的評価尺度（ＮＲＳ）スコア（６〜１２週目、２〜６週目、１８〜２４週目、及び最終投与前６週間）；ならびに子宮筋腫症状及びＱＯＬ（ＵＦＳ−ＱＯＬ）スコア（４、８、１２、１６、２０、２４週目及び追跡期間）が含まれた。安全性の副次的エンドポイントには、有害事象（ＡＥ）、バイタルサイン、体重、標準１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床検査試験、ＢＭＤ、生化学的骨代謝マーカー（血清中Ｎ−テロペプチド［ＮＴＥＬＯＰ］及び骨型アルカリホスファターゼ［ＢＡＰ］）が含まれた。
【０７５４】
有効性に関する他のエンドポイントには、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、血清中鉄（Ｆｅ）及び血清中フェリチン（４、８、１２、１６、２０、２４週目及び追跡期間）；治療中の鎮痛薬の使用（６〜１２週目、２〜６週目、１８〜２４週目及び最終投与前６週間）；ならびに仕事の生産性及び活動障害に関する質問票：健康全般（ＷＰＡＩ：ＧＨ）（２、４、８、１２及び２４週目）が含まれた。
【０７５５】
安全性に関する他のエンドポイントには、試験薬の最終投与から月経周期の回復までの期間、薬力学的作用：ＬＨ、ＦＳＨ、エストラジオール及びプロゲステロン（２、４、８、１２、１６、２０、２４週目及び追跡期間）が含まれた。
【０７５６】
表１６は、本試験の被験者の内訳をまとめたものである。表１７は、被験者の人口統計学的特性をまとめたものである。表１８は、有害事象の概要を提供する。表１９は、全ての治療群の５％以上の被験者で報告された有害事象の概要である。表２０は、中止につながった有害事象をまとめたものである。表２１は、肝機能検査値が著しく異常であった被験者の概要である。
【０７５７】
【表１６】
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【０７５８】
【表１７】
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【０７５９】
【表１８】
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【０７６０】
【表１９】
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【０７６１】
【表２０】
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【０７６２】
【表２１】
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【０７６３】
図１７６は、主要エンドポイントの結果に関するＰＢＡＣの回答者の割合を示すグラフである。２群間の非劣性マージンは、−１５％であった。図１７７は、副次的エンドポイントの結果に関する回答者の割合を示すグラフである。関連として主要エンドポイントの結果も含めている。図１７８Ａは、副次的エンドポイントである筋腫体積のグラフを示し、図１７８Ｂは、副次的エンドポイントである子宮体積のグラフを示し、図１７８Ｃは、２つの異なる治療群の副次項目であるヘモグロビンのグラフを示し、図１７９は、２つの異なる治療群の経時的な骨密度のグラフを示す。
【０７６４】
人口統計学的特性及びベースライン特性は、治療群間で概ねバランスが取れていた。６週目〜１２週目にＰＢＡＣが１０未満であった被験者の割合は、化合物１（８２．２％）とリュープロレリン（８３．１％）で同様であることが観察された。化合物１は、リュープロレリンに対して統計的に劣っておらず、試験の主要目的を満たしていた。有効性の副次的エンドポイントの結果は、主要エンドポイントの結果と一致した。有害事象の発生率は、治療群間で概ね同様であった。肝機能に関する有害事象の発生率は、低く、群間で概ね同様であった。骨密度のベースラインからの低下は、化合物１で観察され、リュープロレリンで観察された低下と同様であった。
【０７６５】
化合物１は、子宮筋腫による過多月経を有する被験者において、有効であり、概ね良好な忍容性であることがわかった。
【０７６６】
実施例１１：子宮筋腫に伴う疼痛症状の治療における経口化合物１（４０ｍｇ）の有効性及び安全性を評価するための多施設無作為化二重盲検並行群プラセボ対照第３相試験
これは、子宮筋腫に伴う疼痛症状を有する被験者において、１２週間にわたって１日１回経口投与される化合物１（４０ｍｇ）の有効性をプラセボと比較して評価するための第３相多施設無作為化二重盲検並行群試験である。組み入れのためには、被験者は、経膣超音波検査または他の方法によって確認された子宮筋腫の診断を受け、子宮筋腫に伴う疼痛症状（例えば、下腹部痛及び腰痛）を経験していなければならない。二重盲検条件下で無作為化される被験者の合計数は、６４である（化合物１  ４０ｍｇ群またはプラセボ群のそれぞれに被験者３２名）。本試験の目的は、子宮筋腫に伴う疼痛症状を有する被験者において、１２週間にわたって１日１回経口投与される化合物１（４０ｍｇ）の有効性及び安全性をプラセボと比較して評価することである。被験者は、２０歳以上で、子宮筋腫を持つものとする。試験は、約１５箇所で実施される。
【０７６７】
被験者は、朝食前に、４０ｍｇの化合物１またはプラセボのいずれかの経口投与を１日１回受ける。治療期間は１２週間とし、追跡期間は４週間とする。
【０７６８】
同意説明文書への署名後、被験者は、来院１の日から患者日記の記録を開始する。被験者が１回の月経周期を有していなければならない来院２と来院３の間の期間中に、疼痛症状の有効性評価に関するベースライン値を収集する。被験者は、試験薬の投与が終了するまで、患者日記を毎日記録する。来院２は、来院１後の最初の月経の初日から５日目の間に行われる。来院１後の最初の月経日から来院３の前日まで一重盲検条件下で試験薬（プラセボ）が投与される。来院３は、来院１後の２回目の月経の初日から５日目の間に行われる。来院２から来院６まで、被験者は、絶食状態の午前中に、試験薬を服用する前に、試験施設を訪れる。被験者は、来院３時に、化合物１  ４０ｍｇ群またはプラセボ群のいずれかに１：１の比で無作為化される。試験薬（化合物１  ４０ｍｇまたはプラセボ）は、来院３の日から来院６の前日まで（または早期中止まで）二重盲検条件下で投与される。
【０７６９】
本試験は、約１〜６週間のスクリーニング、３〜６週間の導入期間、１２週間の治療期間及び４週間の追跡期間からなる。試験の合計参加期間は、約２０〜２８週間になる。追跡期間終了時の来院（来院７）までに治療後の最初の月経の回復が観察されない場合、被験者は、治療後の最初の月経の回復が観察されるまで、電話面接などの可能な手段を使用した更なる追跡調査を受ける。本試験中、被験者は、各来院時に指定された検査及び評価を受けるために、試験施設を訪れる。
【０７７０】
実施例１２：子宮内膜症に伴う疼痛を有する女性において低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンありまたはなしで投与される化合物１を評価するための国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験
本試験は、１２または２４週間のいずれかで低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン（１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン）とともに同時投与される１日１回の４０ｍｇの経口化合物１（レルゴリックス）をプラセボと比較して評価する国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験である。子宮内膜症に伴う疼痛を有する女性約６００名が登録され、化合物１＋低用量ホルモンアドバック療法群（Ａ群、Ｎ＝約２００；２４週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回と１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの同時投与）、化合物１の単独療法の後に低用量ホルモンアドバック療法の同時投与が続く群（Ｂ群、Ｎ＝約２００；１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回の後に、１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回と１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの同時投与）、またはプラセボ群（Ｃ群、Ｎ＝約２００）に１：１：１に無作為化される。層化変数には、地理的範囲（北米対他の地域）及び子宮内膜症の外科的診断からの年数（５年未満または５年以上）が含まれる。適格患者は、スクリーニング来院の１０年以内に、腹腔鏡検査または開腹手術により子宮内膜症と診断または確認されている。更に、患者は、子宮内膜症によって生じるもの以外の慢性骨盤痛の病歴がなく、子宮内膜症に起因するもの以外の慢性疼痛または再発性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬の使用または非オピオイド鎮痛薬の頻繁な使用がない。ホルモン避妊薬を服用している患者は、導入期間を開始する少なくとも２８日前にこれらの薬を中止する。子宮内膜生検もスクリーニング時に実施される。経膣超音波検査（経腹超音波検査の有無にかかわらない）が２４週目に実施される。指示された場合（任意の部位の子宮内膜厚が４ｍｍ以上であるか、２４週目の超音波検査で他の子宮内膜異常が視覚化された場合）に限り、子宮内膜生検が２４週目の来院時に実施される。
【０７７１】
ベースラインの１日目と２４週目の来院との間、患者は、４週間ごとに来院を行う。導入期間中と１２週目及び２４週目の来院時に、各患者は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による骨密度の評価を受ける。患者は、スクリーニング来院から追跡調査来院まで（導入期間後の最大７日の許容期間中を含む）、試験薬治療、ＮＲＳを使用した疼痛評価、月経出血、鎮痛薬の使用、及び子宮内膜症に伴う疼痛の機能的影響（被験者による修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ［ｓＢ＆Ｂ］）を記録するために、日々のｅＤｉａｒｙに記入する。生活の質の質問票、医師による全般印象度の変化（ＰＧＩＣ）及び患者による包括的評価（ＰＧＡ）は、活動計画に指定されているように、来院中に、電子タブレットに入力する。患者は、導入期間の開始から追跡期間の終了まで、試験リファレンスマニュアルに記載されるプロトコール指定救済薬の鎮痛薬のみ使用することが許される。
【０７７２】
実施例１３：子宮筋腫に伴う過多月経を有する女性において低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンありまたはなしで同時投与される化合物１を評価するための国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験
本試験は、２４週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回と低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの同時投与、ならびに１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回の後に続く１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回と低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの同時投与を、２４週間のプラセボと比較して評価する、国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験である。子宮筋腫に伴う過多月経を有する女性約３９０名が登録され、化合物１＋低用量ホルモンアドバック療法群（Ａ群；Ｎ＝約１３０；２４週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回と１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの同時投与）、化合物１単独療法の後に低用量ホルモンアドバック療法の同時投与が続く群（Ｂ群；Ｎ＝約１３０；１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回の後に、１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回と１．０ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンの同時投与）、またはプラセボ群（Ｃ群；Ｎ＝約１３０）に１：１：１に無作為化される。層化変数には、地理的範囲（北米対他の地域）及びアルカリヘマチン法によるスクリーニング時平均経血量（２２５ｍＬ未満対２２５ｍＬ以上）が含まれる。試験は、スクリーニング期間（最大約１３週間）、無作為化治療期間（２４週間）、及び追跡期間（約３０日間）からなる。更に、試験に関連する安全性の懸念がある患者について、また必要に応じて、計画外の追跡調査来院（複数可）が手配される。子宮筋腫の診断は、スクリーニング期間中に、中央施設で審査される経膣（経腹超音波検査の有無にかかわらない）によって確認される。過多月経は、月経周期２回で１周期当たり８０ｍＬ以上の経血量またはスクリーニング期間中の１回の月経周期中に１６０ｍＬ以上の経血量と定義される。無作為化治療期間中に、試験参加者は、盲検化された試験治療薬を２４週間、１日１回、経口により服用する。鉄欠乏性小球性貧血ならびにスクリーニング時に８ｇ／ｄＬ以上及び１０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン値を有する女性は、経口または非経口の鉄補充剤による治療を受けなければならない。ベースラインの１日目と２４週目の来院との間、患者は、毎月（すなわち、４週間ごとに）、来院を行う。スクリーニング時、１２週目及び２４週目の来院時に、患者は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による骨密度の評価を受ける。子宮内膜生検もスクリーニング時に実施される。経膣超音波検査（経腹超音波検査の有無にかかわらない）が２４週目に実施され、その後、子宮内膜生検が繰り返される。患者は、超音波検査の結果にかかわらず、ベースライン時と治療終了時の子宮内膜生検ペアを有する。女性用品は標準化され、アルカリヘマチン法による経血量の分析のために回収される。全血球計算及び化学検査が毎月収集され、スクリーニング時及び２４週目の来院に子宮体積及び子宮筋腫体積が評価される。患者は、試験治療のコンプライアンス、月経出血、月経出血のための女性用品の使用、数値的評価尺度による疼痛に伴う子宮筋腫、及び子宮筋腫によって生じた疼痛を治療するための鎮痛剤の使用を含め、日々の電子日記（ｅＤｉａｒｙ）に記入する。例示的なｅＤｉａｒｙの質問を図１８０Ａ〜Ｅに示す。生活の質の質問票は、活動計画に従って記入される。安全性は、有害事象、バイタルサイン、視力を含む身体検査、臨床検査試験、１２誘導心電図、子宮内膜生検及び骨密度評価を監視することによって、試験を通して評価される。スクリーニング来院１で身長が測定され、体重が指定間隔で測定される。化合物１、エストラジオール及びノルエチンドロンのＰＫ評価、ならびに黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エストラジオール及びプロゲステロンの薬力学評価のために、試料が採取される。２４週目の来院を完了した全患者は、プラセボに無作為化された女性も含め、全ての適格患者が化合物１と低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの同時投与を受けるオープンラベル延長試験に登録する機会が提供される。延長試験に登録しない患者は、治療終了（すなわち、患者の試験薬の最終投与）から約３０日後に追跡調査来院を行う。
【０７７３】
実施例１４：子宮筋腫に伴う過多月経を有する女性において低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンありまたはなしで同時投与される化合物１を評価するための国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験
本試験は、２４週間の経口化合物１（レルゴリックス）４０ｍｇ  １日１回と低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの同時投与、ならびに１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回の後に続く１２週間の経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回と低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの同時投与を、２４週間のプラセボと比較して評価するものである。子宮筋腫に伴う過多月経を有する女性約３９０名が登録され、化合物１＋低用量ホルモンアドバック療法群（Ａ群；Ｎ＝約１３０；２４週間の化合物１  ４０ｍｇ錠剤と１．０ｍｇのエストラジオール／０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンのカプセル剤の同時投与）、化合物１単剤療法の後に低用量ホルモンアドバック療法の同時投与が続く群（Ｂ群；Ｎ＝約１３０；１２週間の化合物１  ４０ｍｇ錠剤と化合物１プラセボ錠剤の同時投与の後に、１２週間の化合物１  ４０ｍｇ錠剤と１．０ｍｇのエストラジオール／０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンのカプセル剤の同時投与）、またはプラセボ群（Ｃ群；Ｎ＝約１３０）に１：１：１に無作為化される。層化変数には、地理的範囲（北米対他の地域）及びアルカリヘマチン法によるスクリーニング時平均経血量（２２５ｍＬ未満対２２５ｍＬ以上）が含まれる。試験は、スクリーニング期間（最大約１３週間）、無作為化治療期間（２４週間）、及び追跡期間（約３０日間）からなる。更に、試験に関連する安全性の懸念がある患者について、また必要に応じて、計画外の追跡調査来院（複数可）が手配される。子宮筋腫の診断は、スクリーニング期間中に、中央施設で審査される経膣（経腹超音波検査の有無にかかわらない）によって確認される。過多月経は、月経周期２回で１周期当たり８０ｍＬ以上の経血量またはスクリーニング期間中の１回の月経周期中に１６０ｍＬ以上の経血量と定義される。無作為化治療期間中に、試験参加者は、盲検化された試験治療薬を２４週間、１日１回、経口により服用する。鉄欠乏性小球性貧血ならびにスクリーニング時に８ｇ／ｄＬ以上及び１０ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン値を有する女性は、経口または非経口の鉄補充剤による治療を受けなければならない。ベースラインの１日目と２４週目の来院との間、患者は、毎月（すなわち、４週間ごとに）、来院を行う。スクリーニング時、１２週目及び２４週目の来院時に、患者は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による骨密度の評価を受ける。子宮内膜生検もスクリーニング時に実施される。経膣超音波検査（経腹超音波検査の有無にかかわらない）が２４週目に実施される。指示された場合（任意の部位の子宮内膜厚が４ｍｍ以上であるか、２４週目の超音波検査で他の子宮内膜異常が視覚化された場合）に限り、子宮内膜生検が２４週目の来院時に実施される。女性用品は標準化され、アルカリヘマチン法による経血量の分析のために回収される。全血球計算及び化学検査が毎月収集され、スクリーニング時及び２４週目の来院に子宮体積及び子宮筋腫体積が評価される。患者は、試験治療のコンプライアンス、月経出血、月経出血のための女性用品の使用、数値的評価尺度による疼痛に伴う子宮筋腫、及び子宮筋腫によって生じた疼痛を治療するための鎮痛剤の使用を含め、日々の電子日記（��Ｄｉａｒｙ）に記入する。例示的なｅＤｉａｒｙの質問を図１８０Ａ〜Ｅに示す。生活の質の質問票は、活動計画に従って記入される。安全性は、有害事象、バイタルサイン、視力を含む身体検査、臨床検査試験、１２誘導心電図、患者のサブセットにおける一対の子宮内膜生検及び骨密度の評価を監視することによって、試験を通して評価される。スクリーニング来院１で身長が測定され、体重が指定間隔で測定される。化合物１、エストラジオール及びノルエチンドロンのＰＫ評価、ならびに黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エストラジオール及びプロゲステロンの薬力学評価のために、試料が採取される。２４週目の来院を完了した全患者は、プラセボに無作為化された女性も含め、全ての適格患者が化合物１と低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの同時投与を受けるオープンラベル延長試験に登録する機会が提供される。延長試験に登録しない患者は、治療終了（すなわち、患者の試験薬の最終投与）から約３０日後に追跡調査来院を行う。
【０７７４】
実施例１５：子宮内膜症に伴う疼痛を有する女性において低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンありまたはなしで投与される化合物１を評価するための国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験
本試験は、１２または２４週間のいずれかで低用量エストラジオール（１．０ｍｇ）及び酢酸ノルエチンドロン（０．５ｍｇ）とともに同時投与される１日１回の４０ｍｇの経口化合物１（レルゴリックス）をプラセボと比較して評価する国際第３相無作為化二重盲検プラセボ対照有効性及び安全性試験である。子宮内膜症に伴う疼痛を有する女性約６００名が登録され、化合物１＋低用量ホルモンアドバック療法群（Ａ群、Ｎ＝約２００；２４週間の化合物１  ４０ｍｇ錠剤と１．０ｍｇのエストラジオール／０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンのカプセル剤の同時投与）、化合物１単独療法の後に低用量ホルモンアドバック療法の同時投与が続く群（Ｂ群、Ｎ＝約２００；１２週間の化合物１  ４０ｍｇ錠剤とエストラジオール／酢酸ノルエチンドロンプラセボのカプセル剤の同時投与の後に、１２週間の化合物１  ４０ｍｇ錠剤と１．０ｍｇのエストラジオール／０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンのカプセル剤の同時投与）、またはプラセボ群（Ｃ群、Ｎ＝約２００）に１：１：１に無作為化される。層化変数には、地理的範囲（北米対他の地域）及び子宮内膜症の外科的診断からの年数（５年未満または５年以上）が含まれる。
【０７７５】
適格患者は、スクリーニング来院の１０年以内に、腹腔鏡検査または開腹手術により子宮内膜症と診断または確認されている。更に、患者は、子宮内膜症によって生じるもの以外の慢性骨盤痛の病歴がなく、子宮内膜症に起因するもの以外の慢性疼痛または再発性疼痛に対するオピオイド鎮痛薬の使用または非オピオイド鎮痛薬の頻繁な使用がない。ホルモン避妊薬を服用している患者は、一重盲検導入期間を開始する２８〜５６日前にこれらの薬を中止する。スクリーニング来院時に、患者は、月経困難及び非月経時骨盤痛（ＮＭＰＰ）の重症度に関する質問に回答する。月経困難及びＮＭＰＰの両方について、その疼痛が中等度、重度または極めて重度と自己判断される患者のみ、追加のスクリーニング来院手順及び導入手順に進む。スクリーニング来院の終了時に入手可能な結果に基づいて除外されない患者は、電子日記（ｅＤｉａｒｙ）が配布され、翌日から３５日間の導入期間が開始される。患者のみが盲検化される一重盲検導入期間中、患者は、プラセボ錠剤１錠及びプラセボカプセル剤１錠を毎日服用し、疼痛及び鎮痛剤の使用について毎日ｅＤｉａｒｙで報告する。２回目のスクリーニング来院日（スクリーニング来院が２日以上にわたって実施される場合）以降、導入期間中、及びその後、試験指定の鎮痛剤のみが許可される。これらの薬は、疼痛管理のために服用され、予防的に服用されるものではない。最終的な適格性は、導入期間中（Ｒ１〜Ｒ３５日目）に得られる、月経困難及びＮＭＰＰに関して指定された数値的評価尺度（ＮＲＳ）スコアならびにＮＭＰＰに関する患者による全般印象度の変化（ＰＧＩＣ）によって決定される疼痛の重症度に基づく。導入期間終了と無作為化の日（Ｄ１）の間には、適格性基準の確認を行い、ベースライン１日目の来院が月経周期の最初の１４日と一致するように日程を調整するために、７日間の許容期間（Ｒ３６〜Ｒ４２日目）が認められる。月経困難及びＮＭＰＰのＮＲＳスコアについては、導入期間（Ｒ１〜Ｒ３５日目）＋７日間の許容期間（Ｒ３６〜Ｒ４２日目）を試験のベースライン疼痛評価期間として使用する。導入期１日目は、一重盲検試験薬の初回投与が行われる日と定義される。適格性が確認されたら、患者は、ベースライン１日目に無作為化され、１日目に二重盲検化された試験薬治療が開始される。無作為化治療期間中、試験参加者は、盲検化された試験治療薬（錠剤１錠及びカプセル剤１錠）を２４週間、１日１回、経口により服用する。試験薬の最終投与は、２４週目の来院の前日に服用される。子宮内膜生検もスクリーニング時に実施される。経膣超音波検査（経腹超音波検査の有無にかかわらない）が２４週目に実施され、その後、子宮内膜生検が繰り返される。
【０７７６】
ベースラインの１日目と２４週目の来院との間、患者は、４週間ごとに来院を行う。導入期間中と１２週目及び２４週目の来院時に、各患者は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による骨密度の評価を受ける。患者は、導入期１日目の前日から追跡調査来院まで（導入期間後の７日の許容期間を含む）、試験薬治療、ＮＲＳを使用した疼痛評価、月経出血及びその重症度、鎮痛薬の使用、ならびに子宮内膜症に伴う疼痛の機能的影響（被験者による修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ及びＢｅｈｒｍａｎ［ｓＢ＆Ｂ］）を記録するために、日々のｅＤｉａｒｙに記入する。活動計画に指定されているように、疼痛に関する機能評価（子宮内膜症健康プロファイル［ＥＨＰ］−３０を使用）、生活の質質問票、ＰＧＩＣ及び患者による包括的評価（ＰＧＡ）については、来院中に電子タブレットに入力し、機能に関するＰＧＡについては、紙の質問票に記入する。患者は、スクリーニング来院の２日目から導入期間を通し追跡期間の終了まで、試験リファレンスマニュアルに記載されるプロトコール指定救済薬の鎮痛薬のみ使用することが許される。
【０７７７】
安全性は、有害事象、バイタルサイン及び体重、視力を含む身体検査、臨床検査試験、１２誘導心電図（ＥＣＧ）ならびにＤＸＡによる骨密度を監視することによって、試験を通して評価される。試験中、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エストラジオール及びプロゲステロンの評価のために、薬力学試料が一定間隔で採取される。適格患者は、プラセボに無作為化された女性も含め、患者が化合物１と低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンの同時投与を受ける、２８週間のオープンラベル延長試験に登録する機会が提供される。延長試験に登録しない患者は、患者の試験薬の最終投与から約３０日後に追跡調査来院を行う。延長試験に進まない患者、及び腰椎（Ｌ１−Ｌ４）または全大腿骨近位部の骨密度低下が２４週目／早期中止の来院時に測定されたベースラインに対して２％を超える患者は、回復を評価するための更なる検査及び追跡調査を受ける。追跡調査来院時に原因不明（例えば、併用薬または医療処置によって説明されないもの）の理由で月経が再開していない患者は、月経が再開したかどうかを確認するための電話連絡が取られる。視力が低下した患者は、眼科診察を受けるように指示される。
【０７７８】
実施例１６：子宮筋腫に伴う過多月経を有する女性において低用量エストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンと同時投与される化合物１を評価するための国際第３相オープンラベル単一群長期有効性及び安全性延長試験
本試験は、実施例１３及び実施例１４に記載される第３相無作為化二重盲検プラセボ対照親試験のうちの１つへの参加を終えた適格患者を登録する、国際第３相オープンラベル単一群長期有効性及び安全性延長試験である。全ての患者は、最長２８週間、経口化合物１  ４０ｍｇ  １日１回の投与と低用量エストラジオールの１．０ｍｇ及び酢酸ノルエチンドロンの０．５ｍｇの同時投与を受ける。子宮筋腫に伴う過多月経を有する約６００名の女性が登録される。試験の目的は、化合物１と低用量エストラジオール／酢酸ノルエチンドロンの同時投与による最大５２週間の治療（親試験中の治療を含む）にわたる長期有効性及び安全性を評価することである。適格患者は、親試験のうちの１つへの参加を終え、本延長試験への参加に同意するものである。本延長試験のためのスクリーニング手順及びベースライン手順は、親試験から２４週目の来院と一致し、親試験の２４週目の最終手順の完了日と定義される来院と同じ来院時（本試験中「２４週目／ベースライン来院」と呼ばれる）に実施される。２４週目／ベースライン来院には、バイタルサイン、身体検査、検査評価、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、骨密度測定、患者報告アウトカム評価、経膣超音波検査及び子宮内膜生検（必要な場合）が含まれる。親試験の２４週目の手順が終了したら、試験責任医師は、オープンラベル延長試験への参加について、患者の適格性を評価する。適格性評価は、２４週目／ベースライン来院時に入手可能なデータを基準にする。本延長試験の同意書に署名がなされるまで、いかなる試験手順も実施されない。
【０７７９】
患者は、２４週目／ベースライン来院の前日に親試験の試験薬の最終投与を受け、患者が本延長試験に適格であると判断され、参加の同意説明文書が提出された後、施設で本延長試験の試験薬の初回投与を受ける。本試験の試験薬の初回投与は、本試験への登録と定義される。次いで、試験参加者は、オープンラベル試験治療薬（化合物１）４０ｍｇとエストラジオール１．０ｍｇ及び酢酸ノルエチンドロン０．５ｍｇ）の同時投与を、２８週間、１日１回、経口により受ける。
【０７８０】
３６週目の来院時及び５２週目／早期中止の来院時に、各患者は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）による骨密度の評価を受ける。生活の質の質問票は、活動計画に従って記入される。安全性は、有害事象、バイタルサイン及び体重、身体検査、臨床検査試験、１２誘導ＥＣＧ、ＤＸＡによる骨密度ならびに経膣超音波検査を監視することによって、試験を通して評価される。
【０７８１】
５２週目／早期中止の来院時における腰椎（Ｌ１−Ｌ４）または全大腿骨近位部の骨密度低下が親試験のベースライン測定に対して３％を超える患者は、６（±１）ヶ月に再度骨密度測定スキャンを受ける。追跡調査来院時に月経回復の状況が記録される。追跡調査来院時に月経が再開していない患者で、再開しないことに対する説明（例えば、医療処置または薬剤）がない場合は、追跡調査来院から３（＋０．５）ヶ月後に、月経が再開したかどうかを確認し、月経再開に影響した要因について尋ねるために、再度電話連絡が取られる。患者が５２週目の来院の完了時に別の化合物１の臨床試験に直接登録する場合、そのときには、６（±１）ヶ月時点での追跡骨密度測定スキャン及び月経回復の状況を含む、追跡調査来院及び本プロトコール下で実施される追跡調査手順は、除外されてもよい。
【０７８２】
実施例１７：健康な被験者における化合物１錠剤製剤の相対的バイオアベイラビリティ及び食物の影響を評価する第１相オープンラベル無作為化３期クロスオーバー試験
これは、第３の化合物１錠剤製剤（Ｔ２製剤）に対する化合物１錠剤製剤の２つの候補（Ｔ４製剤Ｂ及びＴ４製剤Ｃ）の経口バイオアベイラビリティと、Ｔ４製剤Ｂ及びＣの経口投与後の化合物１のＰＫに対する食物の影響を評価するために設計された、オープンラベル無作為化３期クロスオーバー単回投与試験であった。単回投与治療レジメンは５つであった。
・レジメンＡ：化合物１、１２０ｍｇ用量  Ｔ２製剤、絶食条件下。
・レジメンＢ：化合物１、１２０ｍｇ  Ｔ４製剤Ｂ、絶食条件。
・レジメンＣ：化合物１、１２０ｍｇ  Ｔ４製剤Ｂ、摂食条件下（米国食品医薬品局［ＦＤＡ］の標準高脂肪高カロリー朝食）。
・レジメンＤ：化合物１、１２０ｍｇ  Ｔ４製剤Ｃ、絶食条件下。
・レジメンＥ：化合物１、１２０ｍｇ  Ｔ４製剤Ｃ、摂食条件下（米国ＦＤＡの標準高脂肪高カロリー朝食）。
【０７８３】
化合物１の１日目の投与前の２８日以内にスクリーニング評価を実施した。適格性の確認に続き、被験者を２つの治療群のうちの１群の投与順序に無作為に割り付けた。
・群１：Ｔ２製剤（参照群として使用されるレジメンＡ）及びＴ４製剤Ｂ（レジメンＢ及びＣ）。
・群２：Ｔ２製剤（参照群として使用されるレジメンＡ）及びＴ４製剤Ｃ（レジメンＤ及びＥ）。
【０７８４】
各試験群において、各被験者は、３つの治療期間に参加し、それぞれの投与の間には１０日間のウォッシュアウト期間を設けた。被験者は、割り付けられた群及び投与順序に従って、１日目、１１日目及び２１日目に１２０ｍｇの化合物１の単回経口用量を服用し、続いて、投与後最大１２０時間までの指定時点にＰＫ評価のための連続採血を受けた。３つの治療期間の各期間中、被験者は、臨床施設に合計４日間拘束された。各適格被験者は、−１日目の夜に臨床施設に入り、ベースライン安全性評価を受けた。
【０７８５】
被験者は、−１日目から４日目まで臨床施設に拘束された。４日目（投与後７２時間）のＰＫ採血の後、被験者は、臨床施設から退院した。被験者は、９６時間のＰＫ評価については５日目の朝及び１２０時間のＰＫ評価については６日目の朝に試験施設に戻るように指示された。被験者は、１０日目の夜に試験施設に戻り、１０日目から１４日目まで拘束された。１４日目（投与後７２時間）のＰＫ採血の後、被験者は、臨床施設から退院した。被験者は、９６時間のＰＫ評価については１５日目の朝及び１２０時間のＰＫ評価については１６日目の朝に試験施設に戻るように指示された。被験者は、２０日目の夜に試験施設に戻り、２０日目から２４日目まで拘束された。２４日目（投与後７２時間）のＰＫ採血の後、被験者は、臨床施設から退院した。被験者は、９６時間のＰＫ評価については２５日目の朝、１２０時間のＰＫ評価については２６日目の朝に試験施設に戻るように指示された。試験薬は、１、１１及び２１日目の朝に、摂食条件または絶食条件のいずれかで投与された。拘束中、被験者は、毎日同じ時間に予定された標準食を受け取った。化合物１の安全性及び忍容性を評価するために、各被験者について、バイタルサイン、身体検査、有害事象（ＡＥ）評価、検査値（化学的検査、血液学的検査及び尿検査）及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）を得た。被験者は、３つの治療期間のそれぞれの期間及び試験終了時（ＥＯＳ）評価（試験薬の最終投与から３０日後）を完了した場合に、試験を完了したものとみなされた。被験者は、いつでも試験への参加を中止することができた。各被験者は、本試験への組み入れのためには、１８歳以上５５歳以下の健康な成人男性でなければならない。表２２及び２３は、試験の治療群１及び治療群２をまとめたものである。
【０７８６】
【表２２】
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【０７８７】
【表２３】
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【０７８８】
合計で５４名の被験者が試験に登録し、完了した。試験の各群は、被験者２７名であった。５４名の被験者全員が安全性集団及びＰＫ評価可能集団に含まれた。本試験中、いかなる被験者についても、大きなプロトコール逸脱はなかった。被験者１名で、朝食開始後３０分を超えた投与間隔に関する小さなプロトコール逸脱があった。期間３において、当該被験者は、摂食状態下でＴ４製剤Ｂの投与を受けており、朝食開始後の化合物１の投与開始時間が３１分３秒であった。摂食条件下におけるＴ４製剤Ｂの経口投与後の本被験者のＰＫパラメータは全て本治療群のＰＫパラメータの平均値と概ね同様であった。したがって、本被験者のＰＫパラメータを記述統計及びＡＮＯＶＡ統計解析に含めた。以下の表２４及び２５は、異なる製剤の投与後のいくつかの薬物動態パラメータの要約を提供する。
【０７８９】
【表２４】
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【０７９０】
【表２５】
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【０７９１】
本試験に組み入れられた被験者は全員健康な男性であり、その大多数が白人（８１％）及びヒスパニック系またはラテン系（６５％）であった。被験者の総合平均年齢（ＳＤ）は、３８．９（１０．８）歳であり、年齢範囲は１９〜５５歳であった。被験者の総合平均（ＳＤ）体重及びＢＭＩはそれぞれ８３．４（１２．７）ｋｇ及び２７．２（３．２）ｋｇ／ｍ２であった。人口統計学的特性は、治療群間で同様であった。ＰＫ評価可能集団から除外された被験者はいなかった。したがって、本集団の人口統計学的特性は、安全性集団と同じであった。本実施例で使用した各種製剤の製剤情報及び他の例示的な製剤を表２６に提供する。
【０７９２】
【表２６】
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【０７９３】
実施例１８：子宮内膜症症状尺度（ＳＥＭＳ）の内容確認
この定性試験は、ＳＥＭＳ尺度の理解性を評価するために、子宮内膜症及び子宮内膜症に伴う少なくとも軽度の疼痛を有する女性１５名において実施した。被験者は、様々な範囲の人種、民族及び教育レベル（高等学校レベルのみの学歴７名（４７％）を含む）を示した。全体として、大多数の被験者が、試験された全ての尺度について、説明、項目及び回答選択肢の正しい解釈を示した。具体的には、主要エンドポイントである月経困難の重症度に関するＮＲＳ及びＮＭＰＰの重症度に関するＮＲＳの尺度は、被験者の１００％が正しく解釈した。更に、ＳＥＭＳによって測定される全ての概念が１１名以上の被験者（７３％超）によって該当すると報告され、次の３つの概念：「骨盤痛」、「重度の出血」及び「骨盤痛薬の服用」は、１５名の全ての被験者（１００．０％）で経験された。骨盤痛の概念について、被験者にとっても最も意味のある規模の改善は、重症度の軽減（７３％の被験者）であった。全体として、被験者は、主要エンドポイントに使用されるＮＲＳのための想起期間である過去２４時間にわたる症状について考えることは容易であるとした（ｎ＝１４、９３．３％）。主要エンドポイントである月経困難に関するＰＧＩＣ、ＮＭＰＰに関するＰＧＩＣ及び疼痛に関するＰＧＡの考えられるアンカーについても、被験者の１００％が意図された通りに解釈した。ＰＧＩＣについて報告した被験者１４名のうち、１１名（７９％）が７つの段階を区別するのは難しくないと述べたことから、大多数が１段階の差を区別することができたことを示唆している。同様に、大多数（約９３％）の被験者が疼痛に関するＰＧＡの５つの段階を区別するのは難しくないと述べた。両方のｅＰＲＯデバイス（電話及びタブレット）の有用性は、被験者の間で非常に高い評価を受けた。患者報告アウトカム尺度、特に、主要エンドポイント及び主な副次的エンドポイントであるＥＨＰ−３０の疼痛項目の尺度の内容及び理解性が確認され、ＥＨＰ−３０の疼痛項目に含まれる概念に大きな隔たりは特定されなかった。
【０７９４】
図１８１は、各固有の回答選択肢に対する認知報告結果の要約を示す。ＳＥＭＳに含まれる概念に該当するかを評価するために、ＳＥＭＳに含まれる症状を経験したかどうかを被験者に尋ねるか、自発的に報告させた。図１８２は、本実施例で評価されるＳＥＭＳによって測定される各概念の要約を、当該概念に該当すると報告した被験者の数とともに示す。図１８３Ａ〜Ｃは、被験者報告による症状と、１つ以上の治療の有効性を評価するために使用され得るエンドポイントなどの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）との比較を示す。表２７は、本試験の被験者の自己報告による人口統計学的特性情報をまとめたものである。
【０７９５】
【表２７】
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【０７９６】
列挙される実施形態
実施形態Ｉ−１．閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、過多月経、または子宮筋腫、子宮内膜症もしくは子宮腺筋症に伴う疼痛のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤。
【０７９７】
実施形態Ｉ−２．治療が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−１に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０７９８】
実施形態Ｉ−３．プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、実施形態Ｉ−１または実施形態Ｉ−２に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０７９９】
実施形態Ｉ−４．組み合わせ製剤が、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８００】
実施形態Ｉ−５．組み合わせ製剤が、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０１】
実施形態Ｉ−６．組み合わせ製剤が、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０２】
実施形態Ｉ−７．プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせ製剤が約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０３】
実施形態Ｉ−８．組み合わせ製剤が、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０４】
実施形態Ｉ−９．組み合わせ製剤が、単一の製剤である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０５】
実施形態Ｉ−１０．組み合わせ製剤が、同時投与される別個の製剤を含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０６】
実施形態Ｉ−１１．治療が、組み合わせ製剤の投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０７】
実施形態Ｉ−１２．組み合わせ製剤が、子宮内膜症の治療に使用するためのものである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０８】
実施形態Ｉ−１３．組み合わせ製剤が、子宮腺筋症の治療に使用するためのものである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８０９】
実施形態Ｉ−１４．組み合わせ製剤が、子宮筋腫の治療に使用するためのものである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１０】
実施形態Ｉ−１５．組み合わせ製剤が、過多月経の治療に使用するためのものである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１１】
実施形態Ｉ−１６．過多月経が非悪性の病因に関連する、実施形態Ｉ−１５に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１２】
実施形態Ｉ−１７．過多月経が、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上に関連する、実施形態Ｉ−１５またはＩ−１６に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１３】
実施形態Ｉ−１８．組み合わせ製剤が、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛の治療に使用するためのものである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１４】
実施形態Ｉ−１９．疼痛が子宮内膜症に関連する、実施形態Ｉ−１８に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１５】
実施形態Ｉ−２０．閉経前女性の骨密度を維持する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤。
【０８１６】
実施形態Ｉ−２１．方法が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−２０に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１７】
実施形態Ｉ−２２．閉経前女性のほてり・のぼせ、寝汗及び他の血管運動神経症状のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤。
【０８１８】
実施形態Ｉ−２３．治療が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−２２に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８１９】
実施形態Ｉ−２４．閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持するための方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤。
【０８２０】
実施形態Ｉ−２５．方法が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−２４に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８２１】
実施形態Ｉ−２６．閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の１つまたは複数が、治療後または治療中に、治療前の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲と比較して、臨床的に意味があるほど変化しない、実施形態Ｉ−２４またはＩ−２５に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８２２】
実施形態Ｉ−２７．閉経前女性の外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方を治療するための方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤。
【０８２３】
実施形態Ｉ−２８．方法が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−２７に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８２４】
実施形態Ｉ−２９．閉経前女性の頭痛の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤。
【０８２５】
実施形態Ｉ−３０．治療が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−２９に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８２６】
実施形態Ｉ−３１．頭痛が、月経周期に伴う片頭痛である、実施形態Ｉ−２９またはＩ−３０に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８２７】
実施形態Ｉ−３２．閉経前女性の避妊方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤。
【０８２８】
実施形態Ｉ−３３．方法が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−３２に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８２９】
実施形態Ｉ−３４．プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−３３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３０】
実施形態Ｉ−３５．組み合わせ製剤が、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−３４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３１】
実施形態Ｉ−３６．組み合わせ製剤が、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−３５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３２】
実施形態Ｉ−３７．組み合わせ製剤が、単一の製剤である、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−３６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３３】
実施形態Ｉ−３８．組み合わせ製剤が、同時投与される別個の製剤を含む、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−３６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３４】
実施形態Ｉ−３９．組み合わせ製剤が、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−３８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３５】
実施形態Ｉ−４０．プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−３９のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３６】
実施形態Ｉ−４１．組み合わせ製剤が、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−４０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３７】
実施形態Ｉ−４２．方法が、組み合わせ製剤の投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、実施形態Ｉ−２０〜Ｉ−４１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８３８】
実施形態Ｉ−４３．閉経前女性において、少なくとも１２週間または少なくとも２４週間、無月経を達成する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤。
【０８３９】
実施形態Ｉ−４４．方法が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−４３に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４０】
実施形態Ｉ−４５．閉経前女性の受胎能の改善または流産を予防する方法における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤であって、ここで、閉経前女性は、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、組み合わせ製剤。
【０８４１】
実施形態Ｉ−４６．閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で経口投与することと、女性が受胎を試みるか、再度試みる間、少なくとも４週間、治療を中断することとを含む、実施形態Ｉ−４５に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４２】
実施形態Ｉ−４７．閉経前女性の貧血の治療における同時使用または順次使用のための、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む、組み合わせ製剤。
【０８４３】
実施形態Ｉ−４８．方法が、閉経前女性に組み合わせ製剤を１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、実施形態Ｉ−４７に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４４】
実施形態Ｉ−４９．閉経前女性が過多月経を経験している、実施形態Ｉ−４３〜Ｉ−４８のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４５】
実施形態Ｉ−５０．過多月経が非悪性の病因に関連する、実施形態Ｉ−４９に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４６】
実施形態Ｉ−５１．閉経前女性が、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症、過多月経、または子宮類線維腫、子宮内膜症もしくは腺筋症のうちの１つ以上に関係する症状のうちの１つ以上を有する、実施形態Ｉ−４３〜Ｉ−５０のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４７】
実施形態Ｉ−５２．組み合わせ製剤の投与が、少なくとも４８週間連続、少なくとも７２週間連続、または少なくとも９６週間連続する間、１日１回である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４８】
実施形態Ｉ−５３．組み合わせ製剤の投与が、受胎及び妊娠のために一時中断される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５２のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８４９】
実施形態Ｉ−５４．投与が出産後に再開される、実施形態Ｉ−５３に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５０】
実施形態Ｉ−５５．組み合わせ製剤が食前に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ５４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５１】
実施形態Ｉ−５６．投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５２】
実施形態Ｉ−５７．組み合わせ製剤が、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５６のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５３】
実施形態Ｉ−５８．組み合わせ製剤が、１つ以上の即時放出製剤として投与される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−５７のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５４】
実施形態Ｉ−５９．閉経前女性の症候性子宮筋腫または子宮内膜症の治療における同時使用または順次使用のための、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせ製剤。
【０８５５】
実施形態Ｉ−６０．治療が、女性に組み合わせ製剤を１日１回投与することを含む、実施形態Ｉ−５９に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５６】
実施形態Ｉ−６１．組み合わせ製剤の投与が子宮内膜を抑制する、実施形態Ｉ−５９またはＩ−６０に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５７】
実施形態Ｉ−６２．組み合わせ製剤が単一の製剤である、実施形態Ｉ−５９〜Ｉ−６１のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８５８】
実施形態Ｉ−６３．約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇのエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ及び他の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性のほてり・のぼせ、寝汗及びほてり・のぼせまたは寝汗以外の血管運動神経症状ならびに骨密度低下のうちの１つ以上の治療における同時使用または順次使用のための、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせ製剤であって、治療は、当該閉経前女性に組み合わせ製剤を投与することを含む、使用のための組み合わせ製剤。
【０８５９】
実施形態Ｉ−６４．組み合わせ製剤の投与が子宮内膜組織を抑制する、実施形態Ｉ−６３に記載の使用のための組み合わせ製剤。
【０８６０】
実施形態Ｉ−６５．子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０８６１】
実施形態Ｉ−６６．プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、実施形態Ｉ−６５に記載の方法。
【０８６２】
実施形態Ｉ−６７．組み合わせが、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−６５またはＩ−６６に記載の方法。
【０８６３】
実施形態Ｉ−６８．組み合わせが、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−６７のいずれか１つに記載の方法。
【０８６４】
実施形態Ｉ−６９．組み合わせが、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−６８のいずれか１つに記載の方法。
【０８６５】
実施形態Ｉ−７０．プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−６９のいずれか１つに記載の方法。
【０８６６】
実施形態Ｉ−７１．組み合わせが、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７０のいずれか１つに記載の方法。
【０８６７】
実施形態Ｉ−７２．組み合わせが単一の製剤である、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７１のいずれか１つに記載の方法。
【０８６８】
実施形態Ｉ−７３．組み合わせが、同時投与される別個の製剤を含む、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７１のいずれか１つに記載の方法。
【０８６９】
実施形態Ｉ−７４．治療が、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７３のいずれか１つに記載の方法。
【０８７０】
実施形態Ｉ−７５．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７４のいずれか１つに記載の方法。
【０８７１】
実施形態Ｉ−７６．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度が、約２０ｐｇ／ｍｌ〜約５０ｐｇ／ｍｌである、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７５のいずれか１つに記載の方法。
【０８７２】
実施形態Ｉ−７７．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７６のいずれか１つに記載の方法。
【０８７３】
実施形態Ｉ−７８．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌ未満である、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７７のいずれか１つに記載の方法。
【０８７４】
実施形態Ｉ−７９．組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７８のいずれか１つに記載の方法。
【０８７５】
実施形態Ｉ−８０．閉経前女性が、治療中及び／または治療後に、貧血、過多月経、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される症状のうちの１つ以上の改善を経験する、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−７９のいずれか１つに記載の方法。
【０８７６】
実施形態Ｉ−８１．閉経前女性が、子宮内膜症の治療を受けている、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８０のいずれか１つに記載の方法。
【０８７７】
実施形態Ｉ−８２．閉経前女性が、子宮腺筋症の治療を受けている、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８１のいずれか１つに記載の方法。
【０８７８】
実施形態Ｉ−８３．閉経前女性が、子宮筋腫の治療を受けている、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８２のいずれか１つに記載の方法。
【０８７９】
実施形態Ｉ−８４．子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方が、治療中及び／または治療後に、治療前の子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方と比較して、減少する、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８３のいずれか１つに記載の方法。
【０８８０】
実施形態Ｉ−８５．過多月経を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０８８１】
実施形態Ｉ−８６．過多月経が非悪性の病因に関連する、実施形態Ｉ−８５に記載の方法。
【０８８２】
実施形態Ｉ−８７．過多月経が、子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上に関連する、実施形態Ｉ−８５またはＩ−８６に記載の方法。
【０８８３】
実施形態Ｉ−８８．子宮筋腫を有する閉経前女性の場合、子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方が、治療中及び／または治療後に、治療前の子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方と比較して、減少する、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−８７のいずれか１つに記載の方法。
【０８８４】
実施形態Ｉ−８９．子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛を治療することを、それを必要とする閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０８８５】
実施形態Ｉ−９０．疼痛が子宮内膜症に関連する、実施形態Ｉ−８９に記載の方法。
【０８８６】
実施形態Ｉ−９１．プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９０のいずれか１つに記載の方法。
【０８８７】
実施形態Ｉ−９２．組み合わせが、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９１のいずれか１つに記載の方法。
【０８８８】
実施形態Ｉ−９３．組み合わせが、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９２のいずれか１つに記載の方法。
【０８８９】
実施形態Ｉ−９４．組み合わせが単一の製剤である、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９３のいずれか１つに記載の方法。
【０８９０】
実施形態Ｉ−９５．組み合わせが、同時投与される別個の製剤を含む、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９３のいずれか１つに記載の方法。
【０８９１】
実施形態Ｉ−９６．組み合わせが、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９５のいずれか１つに記載の方法。
【０８９２】
実施形態Ｉ−９７．プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９６のいずれか１つに記載の方法。
【０８９３】
実施形態Ｉ−９８．組み合わせが、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９７のいずれか１つに記載の方法。
【０８９４】
実施形態Ｉ−９９．治療が、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９８のいずれか１つに記載の方法。
【０８９５】
実施形態Ｉ−１００．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−９９のいずれか１つに記載の方法。
【０８９６】
実施形態Ｉ−１０１．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度が、２０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌである、実施形態Ｉ−２１〜Ｉ−１００のいずれか１つに記載の方法。
【０８９７】
実施形態Ｉ−１０２．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−１０１のいずれか１つに記載の方法。
【０８９８】
実施形態Ｉ−１０３．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌ未満である、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−１０２のいずれか１つに記載の方法。
【０８９９】
実施形態Ｉ−１０４．組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−１０３のいずれか１つに記載の方法。
【０９００】
実施形態Ｉ−１０５．閉経前女性が、治療中及び／または治療後に、貧血、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される症状のうちの１つ以上の改善を経験する、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−１０４のいずれか１つに記載の方法。
【０９０１】
実施形態Ｉ−１０６．治療が中断された後、閉経前女性が受胎または出産する、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１０５のいずれか１つに記載の方法。
【０９０２】
実施形態Ｉ−１０７．閉経前女性が、治療前に、１回以上の流産もしくは受胎不能またはこれらの組み合わせを経験した、実施形態Ｉ−１０６に記載の方法。
【０９０３】
実施形態Ｉ−１０８．骨密度を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０９０４】
実施形態Ｉ−１０９．ほてり・のぼせ、寝汗、またはほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状のうちの１つ以上を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０９０５】
実施形態Ｉ−１１０．脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含み、閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の１つまたは複数は、治療後または治療中に、治療前の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲と比較して、臨床的に意味があるほど変化しない、方法である。
【０９０６】
実施形態Ｉ−１１１．外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０９０７】
実施形態Ｉ−１１２．頭痛を治療することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０９０８】
実施形態Ｉ−１１３．頭痛が、月経周期に伴う片頭痛である、実施形態Ｉ−１１２に記載の方法。
【０９０９】
実施形態Ｉ−１１４．避妊を必要とする閉経前女性における避妊の方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０９１０】
実施形態Ｉ−１１５．プロゲスチンが、約０．１ｍｇ〜約０．５ｍｇの量のノルエチンドロンまたはその塩である、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１１４のいずれか１つに記載の方法。
【０９１１】
実施形態Ｉ−１１６．組み合わせが、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１１５のいずれか１つに記載の方法。
【０９１２】
実施形態Ｉ−１１７．組み合わせが、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１１６のいずれか１つに記載の方法。
【０９１３】
実施形態Ｉ−１１８．組み合わせが単一の製剤である、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１１７のいずれか１つに記載の方法。
【０９１４】
実施形態Ｉ−１１９．組み合わせが、同時投与される別個の製剤を含む、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１１７のいずれか１つに記載の方法。
【０９１５】
実施形態Ｉ−１２０．組み合わせが、約１ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物を含む、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１１９のいずれか１つに記載の方法。
【０９１６】
実施形態Ｉ−１２１．プロゲスチンが酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）であり、組み合わせが約０．５ｍｇのＮＥＴＡを含む、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２０のいずれか１つに記載の方法。
【０９１７】
実施形態Ｉ−１２２．組み合わせが、約０．５ｍｇのＮＥＴＡと、約１ｍｇのエストラジオールと、約４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩とを含む、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２１のいずれか１つに記載の方法。
【０９１８】
実施形態Ｉ−１２３．治療が、治療中に、避妊及び無月経の一方または両方をもたらす、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２２のいずれか１つに記載の方法。
【０９１９】
実施形態Ｉ−１２４．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣エストロゲン産生が抑制される、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２３のいずれか１つに記載の方法。
【０９２０】
実施形態Ｉ−１２５．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中エストラジオール濃度が、２０ｐｇ／ｍｌ〜５０ｐｇ／ｍｌである、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２４のいずれか１つに記載の方法。
【０９２１】
実施形態Ｉ−１２６．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、閉経前女性の卵巣プロゲステロン産生が抑制される、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２５のいずれか１つに記載の方法。
【０９２２】
実施形態Ｉ−１２７．組み合わせを少なくとも４週間連続で投与したとき、組み合わせの毎日の投与から投与までの間の閉経前女性の血清中プロゲステロン濃度が、約５ｎｇ／ｍｌ未満である、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２６のいずれか１つに記載の方法。
【０９２３】
実施形態Ｉ−１２８．子宮筋腫を有する閉経前女性の場合、子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方が、治療中及び／または治療後に、治療前の子宮筋腫の数及び大きさの一方または両方と比較して、減少する、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２７のいずれか１つに記載の方法。
【０９２４】
実施形態Ｉ−１２９．組み合わせの投与前に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩を、１日１回、少なくとも４週間連続かつ最長２４週間連続で、経口投与することを更に含む、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２８のいずれか１つに記載の方法。
【０９２５】
実施形態Ｉ−１３０．閉経前女性が、治療中及び／または治療後に、貧血、月経不順、スポッティング、炎症、疼痛、疲労、尿閉、頻尿、失禁、便秘、不安、睡眠障害、生活の質、日常生活動作、女性性機能障害及び抑鬱からなる群から選択される症状のうちの１つ以上の改善を経験する、実施形態Ｉ−１０８〜Ｉ−１２９のいずれか１つに記載の方法。
【０９２６】
実施形態Ｉ−１３１．無月経を必要とする閉経前女性において、少なくとも１２週間または少なくとも２４週間、無月経を達成する方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０９２７】
実施形態Ｉ−１３２．流産を予防することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアによる治療を受けた月経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することと、女性が受胎を再度試みる間、少なくとも４週間、治療を中断することとを含む、方法。
【０９２８】
実施形態Ｉ−１３３．受胎能を改善することを、それを必要とする、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けた閉経前女性において行うための方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または少なくとも２４週間連続で、経口投与することと、閉経前女性が受胎を試みる間、少なくとも４週間の期間、治療を中断することとを含む、方法。
【０９２９】
実施形態Ｉ−１３４．治療が中断された後、閉経前女性が受胎または出産する、実施形態Ｉ−１３３に記載の方法。
【０９３０】
実施形態Ｉ−１３５．閉経前女性が、治療前に、１回以上の流産、受胎不能またはこれらの組み合わせを経験した、実施形態Ｉ−１３３またはＩ−１３４に記載の方法。
【０９３１】
実施形態Ｉ−１３６．貧血の治療を必要とする閉経前女性において、貧血を治療する方法であって、それを必要とする閉経前女性に、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含む組み合わせを、１日１回、少なくとも１２週間連続または２４週間連続で、経口投与することを含む、方法。
【０９３２】
実施形態Ｉ−１３７．閉経前女性が過多月経を経験している、実施形態Ｉ−１３１〜Ｉ−１３６のいずれか１つに記載の方法。
【０９３３】
実施形態Ｉ−１３８．過多月経が非悪性の病因に関連する、実施形態Ｉ−１３７に記載の方法。
【０９３４】
実施形態Ｉ−１３９．閉経前女性が、子宮類線維腫、子宮内膜症、腺筋症、過多月経、または子宮類線維腫、子宮内膜症もしくは腺筋症のうちの１つ以上に関係する症状のうちの１つ以上を有する、実施形態Ｉ−６７〜Ｉ−１３８のいずれか１つに記載の方法。
【０９３５】
実施形態Ｉ−１４０．組み合わせの投与が、少なくとも連続４８週間、少なくとも連続７２週間、または少なくとも連続９６週間にわたって、１日１回である、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１３９のいずれか１つに記載の方法。
【０９３６】
実施形態Ｉ−１４１．組み合わせの投与が、受胎及び妊娠のために一時中断される、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１４０のいずれか１つに記載の方法。
【０９３７】
実施形態Ｉ−１４２．投与が出産後に再開される、実施形態Ｉ−１４１に記載の方法。
【０９３８】
実施形態Ｉ−１４３．組み合わせが食前に投与される、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１４２のいずれか１つに記載の方法。
【０９３９】
実施形態Ｉ−１４４．投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１４３のいずれか１つに記載の方法。
【０９４０】
実施形態Ｉ−１４５．組み合わせが、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に投与される、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１４４のいずれか１つに記載の方法。
【０９４１】
実施形態Ｉ−１４６．組み合わせが、１つ以上の即時放出製剤として投与される、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１４５のいずれか１つに記載の方法。
【０９４２】
実施形態Ｉ−１４７．治療中及び／または治療後の閉経前女性の骨密度が、治療前の閉経前女性の骨密度の±２％以内である、実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−１４６のいずれか１つに記載の方法。
【０９４３】
実施形態Ｉ−１４８．症候性子宮筋腫または子宮内膜症の閉経前女性を治療する方法であって、当該女性に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせを１日１回投与することを含み、組み合わせの投与は、子宮内膜を抑制する、方法。
【０９４４】
実施形態Ｉ−１４９．組み合わせが、子宮筋腫または子宮内膜症の症状を治療し、ほてり・のぼせ、寝汗、骨密度低下、またはほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状のうちの１つ以上を含む、１つ以上の副作用を軽減するのに有効である、実施形態Ｉ−１４８の方法。
【０９４５】
実施形態Ｉ−１５０．組み合わせが単一の製剤である、実施形態Ｉ−１４８またはＩ−１４９に記載の方法。
【０９４６】
実施形態Ｉ−１５１．約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ、寝汗、ほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状、または骨密度低下のうちの１つ以上が継続する閉経前女性を治療する方法であって、当該閉経前女性に、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとの組み合わせを投与することを含み、組み合わせの投与は、子宮内膜組織を抑制する、方法。
【０９４７】
実施形態Ｉ−１５２．閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症のうちの１つ以上の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９４８】
実施形態Ｉ−１５３．閉経前女性における過多月経の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９４９】
実施形態Ｉ−１５４．閉経前女性における子宮筋腫、子宮内膜症または子宮腺筋症に伴う疼痛の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５０】
実施形態Ｉ−１５５．閉経前女性の骨密度を維持する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５１】
実施形態Ｉ−１５６．閉経前女性におけるほてり・のぼせ、寝汗、またはほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状のうちの１つ以上の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５２】
実施形態Ｉ−１５７．閉経前女性の脂質プロファイルまたは血中グルコース範囲の一方または両方を維持する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５３】
実施形態Ｉ−１５８．閉経前女性における外陰腟萎縮症または膣乾燥の一方または両方の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５４】
実施形態Ｉ−１５９．閉経前女性における頭痛の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５５】
実施形態Ｉ−１６０．閉経前女性における避妊のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５６】
実施形態Ｉ−１６１．閉経前女性が、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアによる治療を受けたことがある、実施形態Ｉ−１５５〜Ｉ−１６０のいずれか１つに記載の使用。
【０９５７】
実施形態Ｉ−１６３．閉経前女性において無月経を達成する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５８】
実施形態Ｉ−１６４．閉経前女性における流産を予防する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９５９】
実施形態Ｉ−１６５．閉経前女性における受胎能を改善する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９６０】
実施形態Ｉ−１６６．閉経前女性における貧血の治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９６１】
実施形態Ｉ−１６７．薬剤が、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約０．５ｍｇ〜約２ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇのプロゲスチンとを含有する、実施形態Ｉ−１５２〜Ｉ−１６６のいずれか１つに記載の使用。
【０９６２】
実施形態Ｉ−１６８．閉経前女性における症候性子宮筋腫または子宮内膜症を治療する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及び酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンの使用。
【０９６３】
実施形態Ｉ−１６９．薬剤が、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとを含有する、実施形態Ｉ−１６８に記載の使用。
【０９６４】
実施形態Ｉ−１７０．約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．０ｍｇのエストラジオールと、約０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンとの組み合わせを１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ、寝汗、骨密度低下、またはほてり・のぼせもしくは寝汗以外の血管運動神経症状のうちの１つ以上が継続する閉経前女性を治療する薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその薬学的に許容される塩、エストラジオールまたはエストラジオール等価物、及び酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンの使用であって、ここで、薬剤は、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩と、約１．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのエストラジオールまたは等量のエストラジオール等価物と、約０．５ｍｇ〜約２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンとを含有する、使用。
【０９６５】
実施形態Ｉ−１７１．閉経前女性が、治療中に８０ｍＬ未満の経血量を有するか、治療中に治療開始前と比較して経血量のベースラインからの少なくとも５０％の減少を有するか、治療中に１０未満のＰＢＡＣスコアを有するか、またはこれらの任意の組み合わせを有する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１４〜Ｉ−１８もしくはＩ−２０〜Ｉ−６４のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８０、Ｉ−８３〜Ｉ−８９もしくはＩ−９１〜Ｉ−１５１のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５２〜Ｉ−１７０のいずれか１つに記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９６６】
実施形態Ｉ−１７２．閉経前女性が、治療開始から少なくとも３０週間以内、少なくとも２４週間以内、または少なくとも１２週間以内に、治療中に８０ｍＬ未満の経血量を有するか、治療中に治療開始前と比較して経血量のベースラインからの少なくとも５０％の減少を有するか、治療中に１０未満のＰＢＡＣスコアを有するか、またはこれらの任意の組み合わせを有する、実施形態Ｉ−１７１に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１７１に記載の方法；または実施形態Ｉ−１７１に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９６７】
実施形態Ｉ−１７３．月経前女性が、治療開始後に、子宮筋腫の疼痛に関する最大ＮＲＳスコアについて１以下を有するか、治療開始後に、治療開始前と比較して、０であるＮＲＳスコアの日数の増加を有するか、治療開始後に、治療中３５日にわたる平均ＮＲＳスコアに関して少なくとも３０％の減少を有する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１４〜Ｉ−１８、Ｉ−２０〜Ｉ−６４、Ｉ−１７１もしくはＩ−１７２のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８０、Ｉ−８３〜Ｉ−８９、Ｉ−９１〜Ｉ−１５１、Ｉ−１７１もしくはＩ−１７２のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５２〜Ｉ−１７０、Ｉ−１７１もしくはＩ−１７２のいずれか１つに記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９６８】
実施形態Ｉ−１７４．月経前女性が、治療開始から６週間、８週間、または１０週間後に、子宮筋腫の疼痛に関する最大ＮＲＳスコアについて１以下を有するか、治療開始後６週間、８週間、または１０週間以内に、治療開始直前の６週間、８週間、または１０週間と比較して、０であるＮＲＳスコアの日数の増加を有するか、治療開始から６週間、８週間、または１０週間以内に、治療中３５日にわたる平均ＮＲＳスコアに関して少なくとも３０％の減少を有する、実施形態Ｉ−１７３に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１７３に記載の方法；または実施形態Ｉ−１７３に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９６９】
実施形態Ｉ−１７５．閉経前女性が、治療開始直前の６週間、８週間、または１０週間において、子宮筋腫関連疼痛の最大ＮＲＳスコアについて４以上を有する、実施形態Ｉ−１７４に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１７４に記載の方法；または実施形態Ｉ−１７４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７０】
実施形態Ｉ−１７６．月経前女性が、治療中に、治療開始前と比較して、１ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン増加を有する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１４〜Ｉ−１８、Ｉ−２０〜Ｉ−６４もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７５のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８０、Ｉ−８３〜Ｉ−８９、Ｉ−９１〜Ｉ−１５１もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７５のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５２〜Ｉ−１６９もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７５のいずれか１つに記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７１】
実施形態Ｉ−１７７．ヘモグロビンの増加が、治療開始から２０週間、２４週間、または２８週間以内に生じる、実施形態Ｉ−１７６に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１７６に記載の方法；または実施形態Ｉ−１７６に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７２】
実施形態Ｉ−１７８．閉経前女性が、ＵＦＳ−ＱＯＬによって測定したとき、子宮筋腫の影響の減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬの活動項目によって測定したとき、子宮筋腫による身体的活動への妨げについて減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬによって測定したとき、子宮筋腫による社会活動への妨げについて減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬによって測定したとき、子宮筋腫に起因する困惑について減少を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬの症状重症度によって測定したとき、子宮筋腫関連症状の軽減を有し、ＵＦＳ−ＱＯＬの健康関連の生活の質によって測定したとき、子宮筋腫関連の生活の質の問題について減少を有し、患者による包括的評価（ＰＧＡ）に基づくと、子宮筋腫関連機能のベースラインからの変化を有し、ＰＧＡに基づくと、子宮筋腫症状の軽減を有し、月経過多影響質問票スコアによって測定したとき、身体的活動のベースラインからの変化を有し、月経過多影響質問票スコアによって測定したとき、社会娯楽活動のベースラインからの変化を有し、子宮体積の減少を有し、または子宮筋腫体積の減少を有する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１４〜Ｉ−１８、Ｉ−２０〜Ｉ−６４もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７７のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８０、Ｉ−８３〜Ｉ−８９、Ｉ−９１〜Ｉ−１５１もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７７のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５２〜Ｉ−１６９もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７７のいずれか１つに記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７３】
実施形態Ｉ−１７９．減少・軽減または変化が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％以上である、実施形態Ｉ−１７８に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１７８に記載の方法；または実施形態Ｉ−１７８に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７４】
実施形態Ｉ−１８０．減少・軽減または変化が、治療開始から６週間以内、１２週間以内、１８週間以内、２４週間以内、または３０週間以内に生じる、実施形態Ｉ−１７８またはＩ−１７９に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１７８またはＩ−１７９に記載の方法；または実施形態Ｉ−１７８またはＩ−１７９に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７５】
実施形態Ｉ−１８１．閉経前女性が、月経困難に関するＮＲＳスコアのベースラインからの変化によって測定したとき、月経困難の減少を有し、ＮＭＰＰに関するＮＲＳスコアのベースラインからの変化によって測定したとき、疼痛の減少を有し、性交疼痛に関するＮＲＳスコアのベースラインからの変化によって測定したとき、性交疼痛の減少を有し、ｓＢ＆Ｂ尺度のベースラインからの変化によって測定したとき、性交疼痛による機能障害の減少を有し、疼痛に関するＰＧＡの重症度スコアのベースラインからの変化によって測定したとき、疼痛の減少を有し、機能に関するＰＧＡのベースラインからの変化によって測定したとき、機能障害の減少を有し、ＥＨＰ−３０の疼痛以外の項目のそれぞれ（管理及び無力、社会的支援、感情のウェルビーイング及びセルフイメージ）について、ベースラインからの変化によって測定したとき、改善を有し、ｓＢ＆Ｂ尺度のベースラインからの変化によって測定したとき、月経困難による機能障害の減少を有し、ｓＢ＆Ｂ尺度のベースラインからの変化によって測定したとき、ＮＭＰＰによる機能障害の減少を有し、またはＥＨＰ−３０の疼痛範囲スコアのベースラインからの変化によって測定したとき、疼痛の減少を有し、ここで、ベースラインは、治療開始直前の６週間、８週間、または１０週間以内の評価に基づく、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２もしくはＩ−１５〜Ｉ−６４のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８１、Ｉ−８５〜Ｉ−８７、Ｉ−８９〜Ｉ−１２７もしくはＩ−１２９〜Ｉ−１５１のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５２〜Ｉ−１６９もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７７のいずれか１つに記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７６】
実施形態Ｉ−１８２．閉経前女性が、治療開始直前の６週間、８週間、または１０週間と比較して、月経困難のＰＧＩＣに関して改善またはかなり改善し、ＮＭＰＰのＰＧＩＣに関して改善またはかなり改善し、性交疼痛のＰＧＩＣに関して改善またはかなり改善する、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１２もしくはＩ−１５〜Ｉ−６４のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−６５〜Ｉ−８１、Ｉ−８５〜Ｉ−８７、Ｉ−８９〜Ｉ−１２７もしくはＩ−１２９〜Ｉ−１５１のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５２〜Ｉ−１６９もしくはＩ−１７１〜Ｉ−１７７のいずれか１つに記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７７】
実施形態Ｉ−１８３．減少または変化が、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％またはそれ以上である、実施形態Ｉ−１８１もしくはＩ−１８２に記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１８１もしくはＩ−１８２に記載の方法；または実施形態Ｉ−１８１もしくはＩ−１８２に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７８】
実施形態Ｉ−１８４．減少または変化が、治療開始から６週間以内、１２週間以内、１８週間以内、２４週間以内、または３０週間以内に生じる、実施形態Ｉ−１８１〜Ｉ−１８３のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１８１〜Ｉ−１８３のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１８１〜Ｉ−１８３のいずれか１つに記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９７９】
実施形態Ｉ−１８５．疼痛が慢性疼痛である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１８もしくはＩ−１９のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−８０、Ｉ−８９〜Ｉ−１０７もしくはＩ−１３０のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９８０】
実施形態Ｉ−１８６．疼痛が性交疼痛である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１８もしくはＩ−１９のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−８０、Ｉ−８９〜Ｉ−１０７もしくはＩ−１３０のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９８１】
実施形態Ｉ−１８７．疼痛が排便に伴う疼痛である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１８もしくはＩ−１９のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−８０、Ｉ−８９〜Ｉ−１０７もしくはＩ−１３０のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９８２】
実施形態Ｉ−１８８．疼痛が排尿に伴う疼痛である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１、Ｉ−１８もしくはＩ−１９のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−８０、Ｉ−８９〜Ｉ−１０７もしくはＩ−１３０のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１５４に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９８３】
実施形態Ｉ−１８９．閉経前女性が、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症または過多月経のうちの１つ以上について、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたは等量のその薬学的に許容される塩による治療を受けている、実施形態Ｉ−３２〜Ｉ−４２のいずれか１つに記載の同時使用もしくは順次使用のための組み合わせ製剤；または実施形態Ｉ−１１４〜Ｉ−１３０のいずれか１つに記載の方法；または実施形態Ｉ−１６０に記載の薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアもしくはその薬学的に許容される塩、エストラジオールもしくはエストラジオール等価物、及びプロゲスチンの使用。
【０９８４】
実施形態ＩＩ−１．対象の子宮筋腫を治療するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【０９８５】
実施形態ＩＩ−２．対象において経血量を減少させるための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【０９８６】
実施形態ＩＩ−３．対象において性ホルモンを抑制するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【０９８７】
実施形態ＩＩ−４．対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくするための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【０９８８】
実施形態ＩＩ−５．対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【０９８９】
実施形態ＩＩ−６．対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤、ならびに０．０５ｍｇ〜１０ｍｇのガバペンチン、プレガバリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、パロキセチン及びアスピリンからなる群から選択される追加の化合物を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【０９９０】
実施形態ＩＩ−７．対象の性欲減退の症状を軽減させるための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤、及び０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストを、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【０９９１】
実施形態ＩＩ−８．平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍（１５０％）上昇するＰＫプロファイルが達成される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【０９９２】
実施形態ＩＩ−９．少なくとも１．５倍が２倍以上である、実施形態ＩＩ−８に記載の方法。
【０９９３】
実施形態ＩＩ−１０．治療期間が連続して４週間（２８日）以上である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【０９９４】
実施形態ＩＩ−１１．治療期間が連続して８週間（５６日）以上である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【０９９５】
実施形態ＩＩ−１２．治療期間が連続して１２週間（８４日）以上である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【０９９６】
実施形態ＩＩ−１３．治療期間が２４週間（１６８日）以上である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【０９９７】
実施形態ＩＩ−１４．治療期間が５２週間（３６４日）以上である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【０９９８】
実施形態ＩＩ−１５．投与が、定常状態に達するように、少なくとも４８週間、毎日連続して行われる、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【０９９９】
実施形態ＩＩ−１６．投与が食前である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３に記載の方法。
【１０００】
実施形態ＩＩ−１７．投与が、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３に記載の方法。
【１００１】
実施形態ＩＩ−１８．投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３に記載の方法。
【１００２】
実施形態ＩＩ−１９．投与が、いかなる絶食要件なく行われる、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３に記載の方法。
【１００３】
実施形態ＩＩ−２０．絶食状態で投与したとき、平均Ｃｍａｘが５ｎｇ／ｍＬ〜３５ｎｇ／ｍＬの範囲である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８に記載の方法。
【１００４】
実施形態ＩＩ−２１．絶食状態で投与したとき、平均血漿中ＡＵＣ（０−２４）が５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２００ｎｇ・ｈ／ｍＬである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１８に記載の方法。
【１００５】
実施形態ＩＩ−２２．投与が少なくとも１日２回である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１００６】
実施形態ＩＩ−２３．治療期間の終了時に測定される平均血漿中半減期（Ｔ１／２）が約３７〜約４２時間である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１００７】
実施形態ＩＩ−２４．ホルモン補充療法剤が最大約５ｍｇの量である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１００８】
実施形態ＩＩ−２５．ホルモン補充療法剤が１日当たり０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇの量である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１００９】
実施形態ＩＩ−２６．ホルモン補充療法剤が、エストロゲン、プロゲストゲン及び同組み合わせからなる群から選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１０】
実施形態ＩＩ−２７．ホルモン補充療法剤が１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡの組み合わせである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１１】
実施形態ＩＩ−２８．ホルモン補充療法剤が１．５ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡの組み合わせである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１２】
実施形態ＩＩ−２９．ホルモン補充療法剤が２ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡの組み合わせである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１３】
実施形態ＩＩ−３０．ホルモン補充療法剤が５ｍｇのＮＥＴＡである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１４】
実施形態ＩＩ−３１．ホルモン補充療法剤がプロゲスチンである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１５】
実施形態ＩＩ−３２．投与が経口である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１６】
実施形態ＩＩ−３３．投与が、経皮貼付剤、スプレー剤または埋め込み剤によるものである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１７】
実施形態ＩＩ−３４．少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストがフリバンセリンを含む、実施形態ＩＩ−７に記載の方法。
【１０１８】
実施形態ＩＩ−３５．対象に投与されるホルモン補充療法剤が治療期間にわたって減少する、実施形態ＩＩ−５に記載の方法。
【１０１９】
実施形態ＩＩ−３６．対象が閉経前女性である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７に記載の方法。
【１０２０】
実施形態ＩＩ−３７．投与が、錠剤、カプセル剤、キャプレット、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、ガム剤または口腔内溶解フィルム剤による、実施形態ＩＩ−３２に記載の方法。
【１０２１】
実施形態ＩＩ−３８．対象の子宮筋腫を治療するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１０２２】
実施形態ＩＩ−３９．対象において経血量を減少させるための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１０２３】
実施形態ＩＩ−４０．対象において性ホルモンを抑制するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１０２４】
実施形態ＩＩ−４１．対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくするための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及びホルモン補充療法剤を有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１０２５】
実施形態ＩＩ−４２．対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１０２６】
実施形態ＩＩ−４３．経口製剤が、０．０５ｍｇ〜１０ｍｇのガバペンチン、プレガバリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、パロキセチン及びアスピリンからなる群から選択される追加の化合物を更に含む、実施形態ＩＩ−４２に記載の方法。
【１０２７】
実施形態ＩＩ−４４．対象の性欲減退の症状を軽減させるための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤、及び０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中２週間（１４日）以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１０２８】
実施形態ＩＩ−４５．少なくとも１．５倍が２倍以上である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０２９】
実施形態ＩＩ−４６．治療期間が連続して４週間（２８日）以上である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３０】
実施形態ＩＩ−４７．治療期間が連続して８週間（５６日）以上である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３１】
実施形態ＩＩ−４８．治療期間が連続して１２週間（８４日）以上である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３２】
実施形態ＩＩ−４９．治療期間が２４週間（１６８日）以上である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３３】
実施形態ＩＩ−５０．治療期間が５２週間（３６４日）以上である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３４】
実施形態ＩＩ−５１．投与が食前である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３５】
実施形態ＩＩ−５２．投与が、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３６】
実施形態ＩＩ−５３．投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３７】
実施形態ＩＩ−５４．投与が、いかなる絶食要件なく行われる、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３８】
実施形態ＩＩ−５５．平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、少なくとも３０分後の食後投与よりも食前投与のほうが高い、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０３９】
実施形態ＩＩ−５６．平均Ｃｍａｘが、食後投与よりも食前投与のほうが高い、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４０】
実施形態ＩＩ−５７．経口製剤が、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を含む固定用量組み合わせ経口製剤である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４１】
実施形態ＩＩ−５８．投与が少なくとも１日２回である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４２】
実施形態ＩＩ−５９．経口製剤が経口固形製剤である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４３】
実施形態ＩＩ−６０．経口製剤が即時放出プロファイルを有する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４４】
実施形態ＩＩ−６１．治療期間の終了時に測定される平均血漿中Ｔ１／２が約３７〜約４２時間である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４５】
実施形態ＩＩ−６２．対象にホルモン補充療法剤を同時投与することを更に含む、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４６】
実施形態ＩＩ−６３．治療期間中２週間以上連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、対象が、治療期間の終了時に測定したとき、１０未満の絵図式出血量評価表（ＰＢＡＣ）スコアの経血量を有する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４７】
実施形態ＩＩ−６４．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、６〜１２週目までの合計ＰＢＡＣスコアの平均のベースラインからの変化が、少なくとも３倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４８】
実施形態ＩＩ−６５．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、６〜１２週目までの合計ＰＢＡＣスコアの平均のベースラインからの変化が、少なくとも３．５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０４９】
実施形態ＩＩ−６６．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、６〜１２週目までの合計ＰＢＡＣスコアの平均のベースラインからの変化が、少なくとも５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５０】
実施形態ＩＩ−６７．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、６〜１２週目までの合計ＰＢＡＣスコアの平均のベースラインからの変化が、３．０〜５．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５１】
実施形態ＩＩ−６８．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、対象が、治療期間の終了時に、ゼロの合計ＰＢＡＣスコアを有する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５２】
実施形態ＩＩ−６９．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、対象が、治療期間の２〜６週目、６〜１２週目及び２〜１２週目のうちの１つで測定された合計ＰＢＡＣスコアにおいてゼロを有する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５３】
実施形態ＩＩ−７０．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、対象が、１４、２８、５６、８４、１６８または３６４日間の連続した治療後、筋腫体積の減少を有する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５４】
実施形態ＩＩ−７１．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均筋腫体積のベースラインからの変化が、少なくとも３．５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５５】
実施形態ＩＩ−７２．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均筋腫体積のベースラインからの変化が、少なくとも４倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５６】
実施形態ＩＩ−７３．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均筋腫体積のベースラインからの変化が、３．５〜６．５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５７】
実施形態ＩＩ−７４．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均子宮体積のベースラインからの変化が、少なくとも４倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５８】
実施形態ＩＩ−７５．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均子宮体積のベースラインからの変化が、少なくとも４．５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０５９】
実施形態ＩＩ−７６．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均子宮体積のベースラインからの変化が、４．０〜７．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６０】
実施形態ＩＩ−７７．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、６〜１２週目の子宮筋腫に伴う疼痛症状の数値的評価尺度（ＮＲＳ）スコアの平均における変化が、０．１倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６１】
実施形態ＩＩ−７８．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、６〜１２週目の子宮筋腫に伴う疼痛症状のＮＲＳスコアの平均における変化が、０．１〜２．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６２】
実施形態ＩＩ−７９．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、子宮筋腫症状生活の質（ＵＦＳ−ＱＯＬ）スコアの平均における症状重症度の変化が、少なくとも１倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６３】
実施形態ＩＩ−８０．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＵＦＳ−ＱＯＬスコアの平均における症状重症度の変化が、少なくとも２倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６４】
実施形態ＩＩ−８１．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＵＦＳ−ＱＯＬスコアの平均における症状重症度の変化が、少なくとも２．５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６５】
実施形態ＩＩ−８２．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＵＦＳ−ＱＯＬスコアの平均における症状重症度の変化が、１．０倍〜６．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６６】
実施形態ＩＩ−８３．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均血中ヘモグロビン濃度のベースラインからの変化が、少なくとも３倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６７】
実施形態ＩＩ−８４．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均血中ヘモグロビン濃度のベースラインからの変化が、少なくとも３．５倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６８】
実施形態ＩＩ−８５．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均血中ヘモグロビン濃度のベースラインからの変化が、少なくとも３．８倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０６９】
実施形態ＩＩ−８６．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均血中ヘモグロビン濃度のベースラインからの変化が、少なくとも３．０〜６．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７０】
実施形態ＩＩ−８７．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均ヘマトクリット濃度のベースラインからの変化が、少なくとも３．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７１】
実施形態ＩＩ−８８．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均ヘマトクリット濃度のベースラインからの変化が、少なくとも３．５倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７２】
実施形態ＩＩ−８９．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均ヘマトクリット濃度のベースラインからの変化が、少なくとも４．２倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７３】
実施形態ＩＩ−９０．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均ヘマトクリット濃度のベースラインからの変化が、３．０〜７．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７４】
実施形態ＩＩ−９１．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均鉄濃度のベースラインからの変化が、少なくとも６．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７５】
実施形態ＩＩ−９２．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均鉄濃度のベースラインからの変化が、少なくとも８．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７６】
実施形態ＩＩ−９３．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均鉄濃度のベースラインからの変化が、少なくとも９．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７７】
実施形態ＩＩ−９４．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均鉄濃度のベースラインからの変化が、６．０〜１６．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７８】
実施形態ＩＩ−９５．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均フェリチン濃度のベースラインからの変化が、少なくとも２．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０７９】
実施形態ＩＩ−９６．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均フェリチン濃度のベースラインからの変化が、少なくとも２．５倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８０】
実施形態ＩＩ−９７．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均フェリチン濃度のベースラインからの変化が、少なくとも３．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８１】
実施形態ＩＩ−９８．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均フェリチン濃度のベースラインからの変化が、２．０〜６．０倍の上昇である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８２】
実施形態ＩＩ−９９．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも３．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８３】
実施形態ＩＩ−１００．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＬＨ濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも４．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８４】
実施形態ＩＩ−１０１．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＬＨ濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも４．７倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８５】
実施形態ＩＩ−１０２．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＬＨ濃度の中央値のベースラインからの変化が、３．０〜９．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８６】
実施形態ＩＩ−１０３．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも１．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８７】
実施形態ＩＩ−１０４．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＦＳＨ濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも１．５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８８】
実施形態ＩＩ−１０５．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＦＳＨ濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも２．１倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０８９】
実施形態ＩＩ−１０６．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＦＳＨ濃度の中央値のベースラインからの変化が、１．０〜５．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９０】
実施形態ＩＩ−１０７．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、エストラジオール（Ｅ２）濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも０．２倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９１】
実施形態ＩＩ−１０８．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｅ２濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも０．８倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９２】
実施形態ＩＩ−１０９．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｅ２濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも１．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９３】
実施形態ＩＩ−１１０．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｅ２濃度の中央値のベースラインからの変化が、０．２〜３．２倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９４】
実施形態ＩＩ−１１１．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、プロゲステロン（Ｐ）濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも０．５倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９５】
実施形態ＩＩ−１１２．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｐ濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも０．８倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９６】
実施形態ＩＩ−１１３．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｐ濃度の中央値のベースラインからの変化が、少なくとも１．２倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９７】
実施形態ＩＩ−１１４．１２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｐ濃度の中央値のベースラインからの変化が、０．５〜４．０倍の減少である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９８】
実施形態ＩＩ−１１５．少なくとも２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与し、かつ１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与した後の治療期間の初日から最終日まで測定される骨密度低下が、５％未満である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１０９９】
実施形態ＩＩ−１１６．少なくとも２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与し、かつ１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与した後の治療期間の初日から最終日まで測定される骨密度低下が、２％未満である、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１１００】
実施形態ＩＩ−１１７．少なくとも２週間連続で１日当たり４０ｍｇを投与し、かつ１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与した後の骨密度低下が、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与しない場合と比較して、少なくとも５０％減少する、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１１０１】
実施形態ＩＩ−１１８．経口製剤が、錠剤、カプセル剤、キャプレット、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、ガム剤及び口腔内溶解フィルム剤からなる群から選択される、実施形態ＩＩ−３８〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１１０２】
実施形態ＩＩ−１１９．少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストがフリバンセリンを含む、実施形態ＩＩ−４４に記載の方法。
【１１０３】
実施形態ＩＩ−１２０．ホルモン補充療法剤の投与が別個の製剤によるものである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７及びＩＩ−４１〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１１０４】
実施形態ＩＩ−１２１．経口製剤が、組み合わせ経口製剤である、実施形態ＩＩ−４１〜ＩＩ−４４に記載の方法。
【１１０５】
実施形態ＩＩＩ−１．対象の子宮内膜症を治療するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１０６】
実施形態ＩＩＩ−２．対象における子宮内膜症に伴う疼痛を軽減するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１０７】
実施形態ＩＩＩ−３．対象において子宮内膜症に関連する月経出血を減少させるための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１０８】
実施形態ＩＩＩ−４．対象において性ホルモンを抑制するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１０９】
実施形態ＩＩＩ−５．対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくするための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１１０】
実施形態ＩＩＩ−６．対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を、少なくとも１日１回、治療期間中１４日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１１１】
実施形態ＩＩＩ−７．対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤、ならびに０．０５ｍｇ〜１０ｍｇのガバペンチン、プレガバリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、パロキセチン及びアスピリンからなる群から選択される少なくとも１つの追加の化合物を、少なくとも１日１回、治療期間中１４日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１１２】
実施形態ＩＩＩ−８．対象の性欲減退の症状を軽減させるための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤、及び０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストを、少なくとも１日１回、治療期間中１４日以上連続で、投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１１３】
実施形態ＩＩＩ−９．治療期間の初日から最終日まで測定したとき、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルが達成される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１１４】
実施形態ＩＩＩ−１０．少なくとも１．５倍が２倍以上である、実施形態ＩＩＩ−９に記載の方法。
【１１１５】
実施形態ＩＩＩ−１１．治療期間が１４日以上である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１１６】
実施形態ＩＩＩ−１２．治療期間が２８日以上である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１１７】
実施形態ＩＩＩ−１３．治療期間が５６日以上である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１１８】
実施形態ＩＩＩ−１４．治療期間が１２週間（８４日）以上である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１１９】
実施形態ＩＩＩ−１５．治療期間が２４週間（１６８日）以上である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２０】
実施形態ＩＩＩ−１６．治療期間が５２週間（３６４日）以上である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２１】
実施形態ＩＩＩ−１７．投与が、定常状態に達するように、少なくとも４８週間、毎日連続して行われる、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２２】
実施形態ＩＩＩ−１８．投与が食前である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２３】
実施形態ＩＩＩ−１９．投与が、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２４】
実施形態ＩＩＩ−２０．投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２５】
実施形態ＩＩＩ−２１．投与が、いかなる絶食要件なく行われる、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２６】
実施形態ＩＩＩ−２２．絶食状態で投与したとき、平均Ｃｍａｘが５ｎｇ／ｍＬ〜３５ｎｇ／ｍＬの範囲である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２７】
実施形態ＩＩＩ−２３．絶食状態で投与したとき、平均血漿中ＡＵＣ（０−２４）が５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ〜２００ｎｇ・ｈ／ｍＬである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２８】
実施形態ＩＩＩ−２４．投与が少なくとも１日２回である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１２９】
実施形態ＩＩＩ−２５．治療期間の終了時に測定される平均血漿中半減期（Ｔ１／２）が約３７〜約４２時間である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３０】
実施形態ＩＩＩ−２６．ホルモン補充療法剤が、エストロゲン、プロゲストゲン及び同組み合わせからなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３１】
実施形態ＩＩＩ−２７．ホルモン補充療法剤が最大約５ｍｇの量で存在する、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３２】
実施形態ＩＩＩ−２８．ホルモン補充療法剤が１日当たり０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３３】
実施形態ＩＩＩ−２９．ホルモン補充療法剤が１ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡの組み合わせである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３４】
実施形態ＩＩＩ−３０．ホルモン補充療法剤が１．５ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡの組み合わせである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３５】
実施形態ＩＩＩ−３１．ホルモン補充療法剤が２ｍｇのエストラジオール及び０．５ｍｇのＮＥＴＡの組み合わせである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３６】
実施形態ＩＩＩ−３２．ホルモン補充療法剤がＮＥＴＡのみである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３７】
実施形態ＩＩＩ−３３．ホルモン補充療法剤が５ｍｇのＮＥＴＡである、実施形態ＩＩＩ−３２に記載の方法。
【１１３８】
実施形態ＩＩＩ−３４．ホルモン補充療法剤がプロゲスチンである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１３９】
実施形態ＩＩＩ−３５．投与が経口である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１４０】
実施形態ＩＩＩ−３６．投与が、経皮貼付剤、スプレー剤または埋め込み剤によるものである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１４１】
実施形態ＩＩＩ−３７．子宮内膜症に伴う疼痛が、非月経時骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のうち少なくとも１つである、実施形態ＩＩＩ−２に記載の方法。
【１１４２】
実施形態ＩＩＩ−３８．少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストがフリバンセリンを含む、実施形態ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１４３】
実施形態ＩＩＩ−３９．対象に投与されるホルモン補充療法剤が治療期間にわたって減少する、実施形態ＩＩＩ−６に記載の方法。
【１１４４】
実施形態ＩＩＩ−４０．対象が閉経前女性である、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８に記載の方法。
【１１４５】
実施形態ＩＩＩ−４１．投与が、錠剤、カプセル剤、キャプレット、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、ガム剤及び口腔フィルム剤からなる群から選択される製剤で行われる、実施形態ＩＩＩ−３５に記載の方法。
【１１４６】
実施形態ＩＩＩ−４２．対象の子宮内膜症を治療するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１４７】
実施形態ＩＩＩ−４３．対象における子宮内膜症に伴う疼痛を軽減するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１４８】
実施形態ＩＩＩ−４４．対象において子宮内膜症に関連する月経出血を減少させるための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１４９】
実施形態ＩＩＩ−４５．対象において性ホルモンを抑制するための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１５０】
実施形態ＩＩＩ−４６．対象にＧｎＲＨアンタゴニストを投与することによって引き起こされる対象における骨密度低下を小さくするための方法であって、対象に、１日当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１５１】
実施形態ＩＩＩ−４７．対象における血管運動神経症状またはほてり・のぼせを軽減するための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、及び０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１５２】
実施形態ＩＩＩ−４８．経口製剤が、０．０５ｍｇ〜１０ｍｇのガバペンチン、プレガバリン、ベンラファキシン、フルオキセチン、パロキセチン及びアスピリンからなる群から選択される追加の化合物を更に含む、実施形態ＩＩＩ−４７に記載の方法。
【１１５３】
実施形態ＩＩＩ−４９．対象の性欲減退の症状を軽減させるための方法であって、対象に、１０ｍｇ〜６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレア、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤、及び０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストを有する経口製剤を、少なくとも１日１回、治療期間中７日以上連続で、投与することを含み、ここで、経口製剤は、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が投与される。
【１１５４】
実施形態ＩＩＩ−５０．少なくとも１．５倍が２倍以上である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１５５】
実施形態ＩＩＩ−５１．治療期間が１４日以上である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１５６】
実施形態ＩＩＩ−５２．治療期間が２８日以上である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１５７】
実施形態ＩＩＩ−５３．治療期間が５６日以上である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１５８】
実施形態ＩＩＩ−５４．治療期間が１２週間（８４日）以上である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１５９】
実施形態ＩＩＩ−５５．治療期間が２４週間（１６８日）以上である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６０】
実施形態ＩＩＩ−５６．治療期間が５２週間（３６４日）以上である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６１】
実施形態ＩＩＩ−５７．投与が食前である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６２】
実施形態ＩＩＩ−５８．投与が、食事の少なくとも１時間前、または食事の少なくとも２時間後に行われる、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６３】
実施形態ＩＩＩ−５９．投与が、食事の少なくとも３０分前、または対象が絶食しているときに行われる、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６４】
実施形態ＩＩＩ−６０．投与が、いかなる絶食要件なく行われる、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６５】
実施形態ＩＩＩ−６１．平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が、少なくとも３０分後の食後投与よりも食前投与のほうが高い、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６６】
実施形態ＩＩＩ−６２．平均Ｃｍａｘが、食後投与よりも食前投与のほうが高い、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６７】
実施形態ＩＩＩ−６３．経口製剤が、０．０１ｍｇ〜５ｍｇのホルモン補充療法剤を含む固定用量組み合わせ経口製剤である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４５に記載の方法。
【１１６８】
実施形態ＩＩＩ−６４．経口製剤が、固定用量組み合わせ経口製剤である、実施形態ＩＩＩ−４６〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１６９】
実施形態ＩＩＩ−６５．投与が少なくとも１日２回である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１７０】
実施形態ＩＩＩ−６６．経口製剤が経口固形製剤である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１７１】
実施形態ＩＩＩ−６７．経口製剤が即時放出プロファイルを有する、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１７２】
実施形態ＩＩＩ−６８．治療期間の終了時に測定される平均血漿中Ｔ１／２が約３７〜約４２時間である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１７３】
実施形態ＩＩＩ−６９．対象にホルモン補充療法剤を同時投与することを更に含む、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４５に記載の方法。
【１１７４】
実施形態ＩＩＩ−７０．ホルモン補充療法剤が対象に同時投与される、実施形態ＩＩＩ−４６〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１７５】
実施形態ＩＩＩ−７１．追加の化合物が対象に同時投与される、実施形態ＩＩＩ−４８に記載の方法。
【１１７６】
実施形態ＩＩＩ−７２．少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストが対象に同時投与される、実施形態ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１７７】
実施形態ＩＩＩ−７３．子宮内膜症に伴う疼痛が、非月経時骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のうち少なくとも１つである、実施形態ＩＩＩ−４３に記載の方法。
【１１７８】
実施形態ＩＩＩ−７４．治療期間の初日から最終日まで測定したとき、骨盤痛の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアの平均において、少なくとも１．４倍の減少のベースラインからの変化がある、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１７９】
実施形態ＩＩＩ−７５．治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＶＡＳスコアの平均における骨盤痛のない日数の割合について、少なくとも２倍の増加のベースラインからの変化がある、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８０】
実施形態ＩＩＩ−７６．治療期間の初日から最終日まで測定したとき、骨盤痛の修正版Ｂｉｂｅｒｏｇｌｕ＆Ｂｅｈｒｍａｎ（Ｍ−Ｂ＆Ｂ）スコアの平均において、少なくとも１．５倍の減少のベースラインからの変化がある、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８１】
実施形態ＩＩＩ−７７．治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアの平均における骨盤痛のない日数の割合について、少なくとも１．５倍の増加のベースラインからの変化がある、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８２】
実施形態ＩＩＩ−７８．治療期間の初日から最終日まで測定したとき、月経困難のＶＡＳスコアの平均において、少なくとも１．５倍の減少のベースラインからの変化がある、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８３】
実施形態ＩＩＩ−７９．８４日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、ＶＡＳスコアの平均における月経困難のない日数の割合のベースラインからの変化が、４〜８倍の増加である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８４】
実施形態ＩＩＩ−８０．８４日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、月経困難のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均におけるベースラインからの変化が、５〜９倍の減少である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８５】
実施形態ＩＩＩ−８１．２８日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアにおける月経困難のない日数の割合のベースラインからの変化が、３．５〜７．５倍の増加である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８６】
実施形態ＩＩＩ−８２．８４日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアにおける月経困難のない日数の割合のベースラインからの変化が、５０〜７５倍の増加である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８７】
実施形態ＩＩＩ−８３．８４日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、Ｍ−Ｂ＆Ｂスコアの平均における性交疼痛のない日数の割合のベースラインからの変化が、１．１〜１．５倍の増加である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８８】
実施形態ＩＩＩ−８４．８４日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、深部性交疼痛のＭ−Ｂ＆Ｂスコアの平均におけるベースラインからの変化が、２０〜４０倍の減少である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１８９】
実施形態ＩＩＩ−８５．８４日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、骨盤痛、月経困難及び性交疼痛のＶＡＳスコアの平均におけるベースラインからの変化が、１．５〜４．０倍の減少である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９０】
実施形態ＩＩＩ−８６．８４日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与した後、治療期間の初日から最終日まで測定したとき、生活の質の子宮内膜症健康プロファイル（ＥＨＰ−３０）スコアの平均におけるベースラインからの変化が、２．５〜６．５倍の増加である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９１】
実施形態ＩＩＩ−８７．２８日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与し、かつ１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与した後の治療開始からの骨密度低下が、５％未満である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９２】
実施形態ＩＩＩ−８８．２８日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与し、かつ１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与した後の治療開始からの骨密度低下が、２％未満である、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９３】
実施形態ＩＩＩ−８９．少なくとも２８日間連続で１日当たり４０ｍｇを投与し、かつ１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与した後の骨密度低下が、１日当たり０．０１ｍｇ〜５ｍｇのエストロゲン及びプロゲストゲンのうちの少なくとも１つを同時投与しない場合と比較して、少なくとも５０％減少する、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９４】
実施形態ＩＩＩ−９０．経口製剤が、錠剤、カプセル剤、キャプレット、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、ガム剤及び口腔フィルム剤からなる群から選択される、実施形態ＩＩＩ−４２〜ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９５】
実施形態ＩＩＩ−９１．少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ受容体アゴニストがフリバンセリンを含む、実施形態ＩＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９６】
実施形態ＩＩＩ−９２．ホルモン補充療法剤の投与が別個の製剤によるものである、実施形態ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−８及びＩＩＩ−４６〜ＩＩ−４９に記載の方法。
【１１９７】
実施形態ＩＶ−１．子宮内膜症または子宮筋腫の治療を受けている女性の骨密度を維持するための方法であって、エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩、及び０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ（または０．０５ｍｇ〜５ｍｇ）のホルモン補充療法剤の１日１回の併用経口投与を含む、方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１１９８】
実施形態ＩＶ−２．子宮内膜症に伴う疼痛を有する女性の子宮内膜症に伴う疼痛を治療するための方法であって、エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩、及び０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ（または０．０５ｍｇ〜５ｍｇ）のホルモン補充療法剤の１日１回の併用経口投与を含む、方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１１９９】
実施形態ＩＶ−３．子宮筋腫の女性における過多月経を減少させるための方法であって、エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩、及び０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ（または０．０５ｍｇ〜５ｍｇ）のホルモン補充療法剤の１日１回の併用経口投与を含む、方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１２００】
実施形態ＩＶ−４．エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩による治療を受けている女性におけるエストラジオール抑制の副作用を軽減するための方法であって、エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩、及び０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ（または０．０５ｍｇ〜５ｍｇ）のホルモン補充療法剤の１日１回の併用経口投与を含む、方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１２０１】
実施形態ＩＶ−５．エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩による治療を受けている女性におけるエストラジオール抑制の副作用を軽減するための方法であって、０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ（または０．０５ｍｇ〜５ｍｇ）のホルモン補充療法剤の１日１回の経口投与を含み、ここで、ホルモン補充療法剤は、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の投与から約３０分（または５、１０、１５、２０または２５分）以内に投与される、方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１２０２】
実施形態ＩＶ−６．エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩による治療を受けている女性において、エストラジオール濃度を維持するための方法であって、０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ（または０．０５ｍｇ〜５ｍｇ）のホルモン補充療法剤の１日１回の経口投与を含み、ここで、ホルモン補充療法剤は、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の投与から約３０分（または５、１０、１５、２０または２５分）以内に投与される、方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１２０３】
実施形態ＩＶ−７．エストラジオール抑制量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩、及び０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇ（または０．０５ｍｇ〜５ｍｇ）のホルモン補充療法剤を投与するための方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１２０４】
実施形態ＩＶ−８．Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩及びホルモン補充療法剤の１日１回の併用投与の前に、最大１２週間のホルモン補充療法剤の投与を伴わないＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の投与を更に含む、実施形態ＩＶ−１〜ＩＶ−７のいずれかに記載の方法。いくつかの実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。
【１２０５】
実施形態ＩＶ−９．ホルモン補充療法剤が、０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＴＡ）及び０．５ｍｇ〜２ｍｇのエストラジオールを含む、実施形態ＩＶ−１〜ＩＶ−８のいずれか１つに記載の方法。
【１２０６】
実施形態ＩＶ−１０．Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアまたはその塩の量が、２０ｍｇ〜５０ｍｇである、実施形態ＩＶ−１〜ＩＶ−８のいずれか１つに記載の方法。いくつかの実施形態において、等量のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシウレアの薬学的に許容される塩が使用される。
【１２０７】
実施形態Ｖ−１．症候性子宮筋腫または子宮内膜症の女性を治療する方法であって、子宮内膜を抑制するために、当該女性に、２０〜１４０ｍｇ、例えば、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５ｍｇの１日１回用量の化合物１を、１．５〜５．０ｍｇのエストラジオール、例えば、２．０ｍｇ〜４．０ｍｇのエストラジオールと０．５〜２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンを組み合わせて投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【１２０８】
実施形態Ｖ−２．組み合わせが、子宮筋腫または子宮内膜症の症状を治療し、ほてり・のぼせ及び／または他の血管運動神経症状及び／または骨密度低下の副作用を軽減するのに有効である、実施形態Ｖ−１に記載の方法。
【１２０９】
実施形態Ｖ−３．２０〜１４０ｍｇ、例えば、４０の化合物１の１日用量が、単一の製剤で、１．５〜５．０ｍｇ、例えば、２〜４ｍｇのエストラジオール及び０．５〜２．０ｍｇのノルエチンドロンを含む、実施形態Ｖ−１またはＶ−２に記載の方法。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【１２１０】
実施形態Ｖ−４．２０〜１４０ｍｇ、例えば、４０ｍｇの用量の化合物１を１．０ｍｇのエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロン０．５ｍｇとともに１日１回経口投与したときに、ほてり・のぼせ及び／または他の血管運動神経症状及び／または骨密度低下が継続する女性を治療する方法であって、当該女性に、子宮内膜組織を抑制するために、２０〜１４０ｍｇ、例えば、４０ｍｇの化合物１を１日１回以上経口投与し、１．５〜５ｍｇ、例えば、２．０〜４．０ｍｇのエストラジオールと０．５〜２．０ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンを組み合わせて同時投与することを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【１２１１】
実施形態Ｖ−５．子宮筋腫または子宮内膜症の症状の治療の有効性に影響を与えずに、ほてり・のぼせ及び／または他の血管運動神経症状及び／または骨密度低下が軽減する、実施形態Ｖ−４に記載の方法。
【１２１２】
実施形態Ｖ−６．２０〜１４０ｍｇ、例えば、４０ｍｇの化合物１の１日用量が、単一の製剤で、１．５〜５．０ｍｇ、例えば、２〜４ｍｇのエストラジオール及び０．５〜２．０ｍｇのノルエチンドロンを含む、実施形態Ｖ−４またはＶ−５に記載の方法。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【１２１３】
実施形態Ｖ−７．女性の子宮筋腫及び子宮内膜症を治療する方法であって、子宮内膜組織を抑制するために、当該女性に２０〜１４０ｍｇの１日１回用量、例えば、４０ｍｇの量の化合物１を投与することと、当該女性において平均１日濃度１５０ｐｇ／ｍＬ以下のエストラジオール濃度をもたらす量でエストラジオール及び酢酸ノルエチンドロンまたは他のプロゲスチンの組み合わせを更に投与することとを含む、方法。いくつかの実施形態において、等量の化合物１の薬学的に許容される塩が投与される。
【１２１４】
実施形態Ｖ−８：化合物１と、エストラジオールまたはエストラジオール等価物と、プロゲスチンとの組み合わせの投与が、受胎または妊娠のために一時中断される、記載の方法及び使用のいずれかの方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
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【図３０Ｄ】
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【図３０Ｅ】
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【図３０Ｆ】
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【図３０Ｇ】
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【図３０Ｈ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６−１】
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【図５６−２】
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【図５７−１】
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【図５７−２】
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【図５８−１】
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【図５８−２】
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【図５９−１】
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【図５９−２】
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【図６０−１】
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【図６０−２】
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【図６１−１】
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【図６１−２】
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【図６２−１】
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【図６２−２】
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【図６３−１】
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【図６３−２】
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【図６４】
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【図６５−１】
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【図６５−２】
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【図６６Ａ】
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【図６６Ｂ】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６Ａ】
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【図７６Ｂ】
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【図７６Ｃ】
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【図７７−１】
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【図７７−２】
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【図７８Ａ】
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【図７８Ｂ】
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【図７９−１】
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【図７９−２】
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【図８０Ａ】
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【図８０Ｂ】
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【図８１−１】
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【図８１−２】
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【図８２Ａ】
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【図８２Ｂ】
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【図８３−１】
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【図８３−２】
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【図８４Ａ】
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【図８４Ｂ】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
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【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７Ａ】
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【図１２７Ｂ】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
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【図１３１】
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【図１３２】
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【図１３３】
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【図１３４】
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【図１３５】
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【図１３６】
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【図１３７】
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【図１３８】
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【図１３９】
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【図１４０】
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【図１４１】
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【図１４２】
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【図１４３】
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【図１４４】
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【図１４５】
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【図１４６Ａ】
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【図１４６Ｂ】
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【図１４６Ｃ】
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【図１４７−１】
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【図１４７−２】
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【図１４７−３】
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【図１４７−４】
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【図１４７−５】
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【図１４７−６】
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【図１４７−７】
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【図１４７−８】
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【図１４８Ａ】
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【図１４８Ｂ】
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【図１４８Ｃ】
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【図１４９Ａ】
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【図１４９Ｂ】
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【図１４９Ｃ】
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【図１５０】
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【図１５１Ａ】
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【図１５１Ｂ】
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【図１５１Ｃ】
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【図１５１Ｄ】
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【図１５１Ｅ】
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【図１５２】
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【図１５３】
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【図１５４】
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【図１５５】
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【図１５６】
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【図１５７】
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【図１５８】
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【図１５９】
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【図１６０】
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【図１６１】
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【図１６２】
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【図１６３】
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【図１６４】
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【図１６５】
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【図１６６】
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【図１６７】
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【図１６８】
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【図１６９】
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【図１７０】
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【図１７１】
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【図１７２】
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【図１７３】
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【図１７４】
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【図１７５】
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【図１７６】
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【図１７７】
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【図１７８】
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【図１７９】
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【図１８０Ａ−１】
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【図１８０Ａ−２】
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【図１８０Ｂ−１】
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【図１８０Ｂ−２】
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【図１８０Ｃ−１】
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【図１８０Ｃ−２】
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【図１８０Ｄ−１】
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【図１８０Ｄ−２】
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【図１８０Ｅ−１】
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【図１８０Ｅ−２】
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【図１８１】
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【図１８２】
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【図１８３Ａ】
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【図１８３Ｂ】
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【図１８３Ｃ】
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【国際調査報告】
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