(57)【要約】  本発明は、神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体阻害剤として用いられる下記構造式で表されるアミノピラゾロピリミジン化合物を提供する。前記化合物は、Ｔｒｋキナーゼの活性を阻害することができ、そして哺乳類におけるＴｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を治療することができる。2019537588.tif 000160【選択図】なし
2019537588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019537588.tif 000150
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル、任意に置換された３〜６員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された６〜１０員のアリール、および任意に置換された５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員のアリール、および５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記６〜１０員のアリールおよび５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ８は、５〜１０員の芳香族ヘテロシクリル、および６〜１０員のアリールからなる群から選ばれ、ここで前記５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルおよび６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、酸素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になって５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。］で表される
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ８は、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシｎ−プロピル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８は１つまたは複数のフルオロで置換されたフェニルであり、より好ましくは、Ｒ８は２，５−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
前記式Ｉの化合物は、次の式ＩＩ：
【化２】
2019537588.tif 000151
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義の通りである。］で表される構造を有する、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
前記式ＩＩの化合物は、次の式ＩＩＩ：
【化３】
2019537588.tif 000152
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、請求項４に定義の通りであり、
Ｒ３ａは、Ｒ７ａおよびＮＲ７ａＲ８ａからなる群から選ばれ、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、および−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になって５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。］で表される構造を有する、
化合物。
【請求項６】
請求項５記載の化合物であって、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシｎ−プロピル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。
【請求項７】
請求項６記載の化合物であって、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている、
化合物。
【請求項８】
請求項７記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６ａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立してピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、フェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３ａは、Ｒ７ａおよびＮＲ７ａＲ８ａからなる群から選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、水素、フルオロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、
あるいは
Ｒ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ６ａは、メチル、エチル、および４−メチルフェニルからなる群から選ばれ、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは１つまたは複数のヒドロキシで任意に置換されている、
化合物。
【請求項９】
請求項５記載の化合物であって、
前記式ＩＩＩ化合物は、次の式ＩＩＩａ：
【化４】
2019537588.tif 000153
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ５およびＲ６は、請求項５に定義の通りである。］で表される構造を有する、化合物。
【請求項１０】
請求項４に記載の化合物であって、
前記式ＩＩの化合物は、次の式ＩＶ：
【化５】
2019537588.tif 000154
［式中、Ｒ５およびＲ６は請求項４に定義の通りであり、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素またはＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル、任意に置換された３〜６員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された６〜１０員のアリール、および任意に置換された５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、６〜１０員のアリール、および５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記６〜１０員のアリールおよび５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。]で表される構造を有する、
化合物。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物であって、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている、
化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立してフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルで任意に置換されており、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、フェニル、
【化６】
2019537588.tif 000155
からなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、
【化７】
2019537588.tif 000156
は、それぞれ独立してメチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている、
化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
【化８】
2019537588.tif 000157
2019537588.tif 000158
2019537588.tif 000159
あるいはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる、
化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるＴｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物の、Ｔｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防または治療するための医薬の製造における使用。
【請求項１７】
Ｔｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防または治療するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は２０１６年１０月２８日および２０１７年１月２１日にそれぞれ中華人民共和国国家知的財産局に出願された出願番号が２０１６１０９７０３１４．３及び２０１７１００４４０００．５である中国特許出願に基づく優先権および利益を主張し、当該出願の全文を引用により本願に組み込む。
【０００２】
本発明は、医薬化学の分野に関し、より具体的には、アミノピラゾロピリミジン化合物、その製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、およびＴｒｋキナーゼによって媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＮＴＲＫ／ＴＲＫ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ：トロポミオシン受容体キナーゼ）は、神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体であり、受容体チロシンキナーゼのファミリーに属する。Ｔｒｋファミリーは、主に３つのメンバー、すなわちＮＴＲＫ１／ＴｒｋＡ、ＮＴＲＫ２／ＴｒｋＢおよびＮＴＲＫ３／ＴｒｋＣを含む。無傷のＴｒｋキナーゼは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインという３つの部分を含む。Ｔｒｋキナーゼの細胞外ドメインは、対応するリガンドに結合し、次いでキナーゼの立体配座の変化を引き起こして二量体を形成することができる。Ｔｒｋキナーゼの細胞内ドメインは、自己リン酸化を受けてそれ自身のキナーゼ活性を活性化し、それはさらに下流のシグナル伝達経路（例えばＭＡＰＫ、ＡＫＴ、ＰＫＣなど）を活性化しそして対応する生物学的機能を生じる。ここで、ＮＧＦ（神経成長因子）はＴｒｋＡに結合し、ＢＤＮＦ（誘導神経栄養因子）はＴｒｋＢに結合し、そしてＮＴ３（神経栄養因子３）はＴｒｋＣに結合する。
【０００４】
Ｔｒｋキナーゼは、神経軸索の成長および機能維持、記憶の発生および発達、ならびに損傷からニューロンを保護することなどを含む、神経の発達において重要な生理学的役割を果たしている。一方、多くの研究によれば、Ｔｒｋシグナル伝達経路の活性化は腫瘍の発生および進行とも強く相関することが示され、活性化Ｔｒｋシグナル伝達タンパク質は、神経芽細胞腫、前立腺癌および乳癌などに見られている。近年、様々なＴｒｋ融合タンパク質の発見は、腫瘍形成の促進におけるそれらの生物学的機能をさらに実証している。最も初期のＴＰＭ３−ＴｒｋＡ融合タンパク質は、結腸癌細胞において見出され、試験された臨床患者において約１．５％の発生率であったその後、ＣＤ７４−ＮＴＲＫ１、ＭＰＲＩＰ−ＮＴＲＫ１、ＱＫＩ−ＮＴＲＫ２、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３、ＢＴＢ１−ＮＴＲＫ３などのような異なる種類のＴｒｋ融合タンパク質は、肺癌、頭頸部癌、乳癌、甲状腺癌、神経膠腫などのような異なる種類の臨床腫瘍患者サンプルにおいて見出された。これらの異なるＮＴＲＫ融合タンパク質自体は、リガンドに結合する必要なしに高度に活性化されたキナーゼ活性状態にあり、それによって下流のシグナル伝達経路を連続的にリン酸化し、細胞増殖を誘導し、そして腫瘍の発生および進行を促進する。したがって、近年、Ｔｒｋ融合タンパク質は有効な抗癌標的および研究ホットスポットとなっている。例えば、ＷＯ２０１００４８３１４、ＷＯ２０１２１１６２１７、ＷＯ２０１００３３９４１などでは、異なるコア構造を有するＴｒｋキナーゼ阻害剤を開示している。さらに、連続投与後に起こる標的突然変異は、腫瘍の薬剤耐性を生じる重要な原因になっている。最近、臨床においてＮＴＲＫ突然変異の症例は、例えば、ＮＴＲＫ、Ｇ５９５ＲおよびＧ６６７Ｃなどの突然変異（Ｒｕｓｓｏ  Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１６、６（１）、３６〜４４）、およびＮＴＲＫ３  Ｇ６２３Ｒの突然変異（Ｄｒｉｌｏｎ  Ａら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１６、２７（５）、９２０−９２６）が発見され、そして新しいＴｒｋキナーゼ阻害剤の発見は、ＮＴＲＫ突然変異によって引き起こされる腫瘍の薬剤耐性の問題に取り組むことが期待される。
【発明の概要】
【０００５】
一態様によれば、本発明は次の式Ｉで表される化合物（式Ｉの化合物）またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2019537588.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル、任意に置換された３〜６員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された６〜１０員のアリール、および任意に置換された５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員のアリール、および５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記６〜１０員のアリールおよび５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ８は、５〜１０員の芳香族ヘテロシクリル、および６〜１０員のアリールからなる群から選ばれ、ここで前記５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルおよび６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、酸素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になって５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。］
【０００６】
他の態様によれば、本発明は前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
その他の態様によれば、本発明は、治療有効量の前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるＴｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患の治療方法を提供する。
【０００８】
その他の態様によれば、本発明は、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物の、Ｔｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防または治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【０００９】
その他の態様によれば、本発明は、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物の、Ｔｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防または治療するための使用を提供する。
【００１０】
その他の態様によれば、本発明は、Ｔｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防または治療するための、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物を提供する。
〔発明の詳細な説明〕
【００１１】
以下、それぞれ開示された実施形態を全体的に理解するために、具体的な詳細を含んで説明したが、当業者は、これらの詳細の一部または複数の部分を用いずに他の方法、部品、材料などを用いても、これらの実施形態を実現することができると理解すべきである。
【００１２】
本明細書にわたって記載された「一実施形態」または「実施形態」、あるいは「別の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」とは、少なくとも１つの実施形態に、当該実施形態に記載の関連する具体的な参照要素、構造、または特徴を含むことを意味する。したがって、明細書の全体にわたって異なる位置に記載の「一実施形態において」、「実施形態において（実施形態では）」、「他の実施形態において」または「いくつかの実施形態において」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すことではない。また、具体的な要素、構造または特徴は、任意の適切な方式で１つ以上の実施形態の中に組み合せられる。
【００１３】
本発明の明細書および添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の冠詞「一」、「１つ（の）」、「１個（の）」（英語の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などに相当する）  は、特に断らない限り、複数の対象（オブジェクト）が含まれていると理解すべきである。したがって、例えば、前記「触媒」が含まれる反応には、１種の触媒、または２種以上の触媒が含まれている。また、用語「または（もしくは／あるいは）」などは、特に断らない限り、通常「及び／または」の意味を含んで用いられる。
【００１４】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2019537588.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル、任意に置換された３〜６員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された６〜１０員のアリール、および任意に置換された５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、６〜１０員のアリール、および５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記６〜１０員のアリールおよび５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ８は、５〜１０員の芳香族ヘテロシクリル、および６〜１０員のアリールからなる群から選ばれ、ここで前記５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルおよび６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、酸素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、およびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になって５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、５〜１０員の芳香族ヘテロシクリル、および６〜１０員のアリールからなる群から選ばれ、ここで前記５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルおよび６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、およびシアノからなる群から独立して選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ８は、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルおよびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキルおよびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシｎ−プロピル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。
【００１７】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ７は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリジニル、およびピラジニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ８はフェニルであり、ここで前記フェニルは、１つまたは複数のフルオロで任意に置換されており、好ましくは、Ｒ８は２，５−ジフルオロフェニルである。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９からなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立してモルホリン−４−イル、および４−メトキシフェニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、ブロモ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してメチル、エトキシカルボニル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、水素、フルオロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ９は、メチル、エチル、およびフェニルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニルは１つまたは複数のメチルで任意に置換されており、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは１つまたは複数のヒドロキシで任意に置換されている。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、次の式ＩＩ：
【化３】
2019537588.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉ化合物に定義の通りである。］で表される構造を有する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、次の式（ＩＩＩ）：
【化４】
2019537588.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、式ＩＩ化合物に定義の通りであり、
Ｒ３ａは、Ｒ７ａおよびＮＲ７ａＲ８ａからなる群から選ばれ、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、および６〜１０員のアリールは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、および−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になって５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルを構成し、ここで前記５〜１０員の脂肪族ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、およびシアノからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。］で表される構造を有する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシｎ−プロピル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびヒドロキシからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されている。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、メチル、エチル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６ａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６ａからなる群から独立して選ばれ、ここでメチルおよびエチルは、それぞれ独立してピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、フェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３ａは、Ｒ７ａおよびＮＲ７ａＲ８ａからなる群から選ばれ、
Ｒ５およびＲ６は、水素、フルオロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選ばれ、あるいはＲ５およびＲ６は一緒にオキソを構成し、
Ｒ６ａは、メチル、エチル、および４−メチルフェニルからなる群から選ばれ、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
あるいは
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−１−イルを構成し、ここで前記ピロリジン−１−イルは１つまたは複数のヒドロキシで任意に置換されている、
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびフェニルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シクロヘキシル、およびフェニルは、それぞれ独立してフルオロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩＩ化合物は、次の式ＩＩＩａ：
【化５】
2019537588.tif 000007
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ５およびＲ６は、式ＩＩＩ化合物に定義の通りである。］で表される構造を有する。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＩＩ化合物は、次の式ＩＶ：
【化６】
2019537588.tif 000008
［式中、Ｒ５およびＲ６は、前記式ＩＩ化合物に定義の通りであり、
Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素またはＣ１−１０アルキルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−１０アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、任意に置換された３〜６員のシクロアルキル、任意に置換された３〜６員の脂肪族ヘテロシクリル、任意に置換された６〜１０員のアリール、および任意に置換された５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、６〜１０員のアリール、および５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルからなる群から選ばれ、ここで前記６〜１０員のアリールおよび５〜１０員の芳香族ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたモルホリニル、および任意に置換されたピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている]で表される構造を有する。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、フリル、ピロリル、およびピラジニルからなる群から任意に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルからなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立して選ばれ、ここで前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立してフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルで任意に置換されており、
Ｒ３ｂは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、フェニル、
【化７】
2019537588.tif 000009
からなる群から選ばれ、ここで前記フェニル、
【化８】
2019537588.tif 000010
は、それぞれ独立してメチル、エチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、および３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニルからなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、次の化合物：
【化９】
2019537588.tif 000011
2019537588.tif 000012
2019537588.tif 000013
2019537588.tif 000014
あるいはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【００３０】
他の態様によれば、本発明は、本発明に係る式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容され得る補助剤をさらに含む。
【００３１】
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る化合物と適切な薬学的に許容される補助剤とを組み合わせて製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ペースト剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアゾールのような固体、半固体、液体または気体の製剤として調製することができる。
【００３２】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩あるいはその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、静脈内投与を含むが、これらに限らない。
【００３３】
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本技術分野で周知の方法によって製造することができる。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態において、前記医薬組成物は経口投与の形である。経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の医薬的に許容され得る補助剤とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの補助剤は、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。
【００３５】
通常の混合法、充填法や打錠法によって経口固形組成物を製造できる。例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体補助剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な補助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、さらに、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。
【００３７】
その他の態様によれば、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳類、好ましくはヒトに投与することを含む、哺乳類のＴｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患の治療方法に関する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式Ｉの化合物のすべての投与方法には、単回投与または分割投与の形態で投与し、１日投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは２５ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３９】
その他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物の、Ｔｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防又は治療するための医薬の製造における使用に関する。
【００４０】
その他の態様によれば、本発明は、さらにＴｒｋチロシンキナーゼ受容体によって媒介される疾患を予防又は治療するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物に関する。
【００４１】
〔定義〕  他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１つの特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品又はその活性成分を示すことである。
【００４２】
用語「置換され／置換されている」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであればよく、特定原子における任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ基（すなわち、＝Ｏ）である場合、２つの水素原子がオキソで置換され、オキソ基がアリール基の上で発生しないことを意味する。
【００４３】
用語「必要に応じて…（してもよい）」又は「任意に…（してもよい）」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。例えば、エチル基が１つまたは複数のフッ素または塩素原子で「任意に」置換されているとは、エチル基が非置換（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌＣＨ３）、多置換（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨＣｌＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２）または全置換（ＣＣｌ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３）のものであってもよいことを意味する。１つ以上の置換基を含む任意の基について、任意の空間的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換や置換モードを導入することにならないことは、当業者にとって理解されるべきである。
【００４４】
本明細書に記載の用語「任意に置換されている」とは、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｓ）−アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルアルキル、脂肪族ヘテロシクリルオキシ、脂肪族ヘテロシクリルアルキル、芳香族ヘテロシクリルオキシ、芳香族ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６）（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ１６（ここで、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１６（ここで、ｔは０、１、または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ１４）２（式中、ｔは１または２である）からなる群から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基で置換され得ることを意味し、ここで各Ｒ１４および各Ｒ１６は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、脂肪族ヘテロシクリル（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、脂肪族ヘテロシクリルアルキル、芳香族ヘテロシクリル（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、または芳香族ヘテロシクリルアルキルである。好ましくは、前記置換基はアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から独立して選ばれている。
【００４５】
本明細書に記載のＣｍ−ｎとは、この部分が所定範囲内の整数の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１−６」とは、当該基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子を有し得ることを意味する。
【００４６】
任意の変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。そのため、例えば、１個の基は２個のＲで置換される場合、各Ｒのいずれも独立して選択肢を持っている。
【００４７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
用語「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、−ＣｎＨ２ｎＯＨを意味する。例えば、ヒドロキシメチルとは−ＣＨ２ＯＨを意味し、そして２−ヒドロキシエチルとは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを意味する。
【００４８】
用語「アルキル」とは、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を意味する。該アルキルは直鎖または分岐鎖であってもよい。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、およびアルキルチオにおけるアルキルの部分（すなわちアルキル基）は、上記と同じ定義を有する。
【００４９】
用語「アルコキシ」とは−Ｏ−アルキルを意味する。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、完全飽和で且つ単環、架橋環又はスピロ環の形式として存在できる全炭素環を意味する。特に断らない限り、該炭素環は、通常３〜１０員環である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「脂肪族ヘテロシクリル」は、完全に飽和または部分的に不飽和の（しかし完全に不飽和のヘテロ芳香族ではない）、且つ単環、二環またはスピロ環の形式として存在することができる非芳香族環を意味する。特に断らない限り、該脂肪族ヘテロ環は、通常、硫黄、酸素および／または窒素から独立して選ばれる１〜３個（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有する３〜６員環である。脂肪族ヘテロシクリルの非限定的な例としては、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「アリール」とは、共役なπ電子系を有する全炭素の単環式または縮合多環式芳香環の基を意味する。例えば、アリールは、６〜２０個、６〜１４個、または６〜１２個の炭素原子を有してもよい。アリールは、少なくとも１つの芳香環を有していてもよく、その非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、アントリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
用語「芳香族ヘテロシクリル」とは、単環式または縮合多環式系の基を意味し、それらの中にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる少なくとも１つの環原子を含有し、その残りの環原子がＣであり、且つ、少なくとも１つの芳香環を有する。好ましい芳香族ヘテロシクリルは、単一の４〜８員環、特に単一の５〜８員環を有するか、または６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含有する複数の縮合環を有する。芳香族ヘテロシクリルの非制限的な例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００５３】
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患又は前記疾患関連の１つ以上の症状を予防、緩和したり、解消したりすることを意味し、且つ下記の内容、
（ｉ）哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（ｉｉ）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（ｉｉｉ）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
【００５４】
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消し、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の投与量を意味する。「治療有効量」となる本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患状況とその重症度、投与方式及び治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるが、当業者は、その自身の持つ知識及び本発明に開示された内容により通常的に決めることができる。
【００５５】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。
【００５６】
用語「薬学的に許容される塩」とは、式Ｉの化合物と無機酸とから形成される酸付加塩、式Ｉの化合物と有機酸とから形成される酸付加塩、酸性アミノ酸とから形成される酸付加塩などが挙げられるが、これらに限定されない。用語「医薬組成物」とは、本発明の１つまたは複数の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される補助剤からなる混合物を意味する。医薬組成物は、本発明の化合物を有機体に投与することに有利となる目的とする。
【００５７】
用語「薬学的に許容される補助剤」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない補助剤を意味する。適切な賦形剤は、当業者に周知されるもの、例えば炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
【００５８】
用語「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびそれらの英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。特に断りのない限り、本明細書に記載の略語は、下記の意味を持っている。
【００５９】
ｍｉｎは、分（分間）を意味する。
ｈは、時間を意味する。
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する。
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。
ＭｅＯＨはメタノールを意味する。
Ｈ２Ｏは水を意味する。
ＰＥは石油エーテルを意味する。
ＥＡは酢酸エチルを意味する。
Ｔｉ（ＯＥｔ）４はテトラエチルチタネートを意味する。
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを意味する。
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
ＴＢＤＭＳＣｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを意味する。
ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムを意味する。
ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシラジドナトリウムを意味する。
（ＢＯＣ）２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを意味する。
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味する。
ローソン試薬は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドを意味する。
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する。
ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを意味する。
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
ＤＩＥＡは、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＤＭＥはジメチルエーテルを意味する。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィを意味する。
Ｍはモル濃度単位ｍｏｌ／Ｌを意味し、例えば、２Ｍは２ｍｏｌ／Ｌを表す。
Ｎは当量濃度を意味し、例えば、１Ｎ  ＨＣｌは濃度１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を表し、２Ｎ  ＮａＯＨは、濃度２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムを表す。
Ｔｓはｐ−メチルベンゼンスルホニルを意味する。
ＴｓＣｌは、塩化ｐ−トルエンスルホニルを意味する。
Ｅｔはエチルを意味する。
Ｍｅはメチルを意味する。
Ａｃはアセチルを意味する。
ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを意味する。
ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。
【００６０】
本発明に係る中間体および化合物は、異なる互変異性体の形態でも存在し得、そしてこのような形態はすべて本発明の保護範囲内に含まれている。用語「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素原子間を移動可能なイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。例示的なエノール互変異性体を以下に示すが、それらに限定されない。
【００６１】
【化１０】
2019537588.tif 000015
また、本発明には、本明細書に列挙されている化学的構造と同一であるが１つまたは複数の原子が通常自然界に見られる原子量または質量数と異なっている原子で置換されている同位体により標識された本発明の化合物を含む。本発明に係る化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌ等である。
【００６２】
いくつかの本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布のアッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能の観点から特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されるものと類似する手順に従って調製することができる。
【００６３】
さらに、重同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈなど）で置換することにより、さらに高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少など）が得られるため、ある状況によって好ましい場合があり、その中で、重水素化は部分的でも完全でもよく、部分的重水素化は少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されることを意味する。例示的な重水素化化合物を以下に示すが、それらに限定されない。
【化１１】
2019537588.tif 000016
本発明に係る化合物は非対称であってもよく、例えば、１つ以上の立体異性体を有する。特に断らない限り、全ての立体異性体、例えば光学異性体及びジアステレオマーのいずれも含まれている。本発明の不斉炭素原子含有化合物は、光学活性の純粋な形態で、またはラセミ体の形態で分離することができる。光学活性の純粋な形態は、ラセミ混合物から分割することができ、または、キラル材料やキラル試薬を用いて合成することができる。立体異性体の非限定的な例としては、
【化１２】
2019537588.tif 000017
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態、およびそれと他の化学合成方法との組合せでなる実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本発明の具体的実施形態の化学反応は、適当な溶媒において達成され、当該溶媒は、本発明の化学変化とその所望の試薬および材料に適合させなければならない。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成手順や反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
【００６６】
当該技術分野のいずれかの合成経路の計画における重要な考慮要素の１つは、反応性官能基（本明細書に記載のアミノ基のようなもの）に適当な保護基を選択することであり、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ  Ｅｄ）．  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．」を参照することができ、この書類に援用された全ての参考文献は全体として本明細書に組み込まれている。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明に係るIIIで表される化合物は、有機合成分野の当業者が下記一般スキーム１を介して本分野の標準方法により製造できる。
＜一般スキーム１＞
【化１３】
2019537588.tif 000018
式中、Ｒ１は水素またはアセチルである。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ８ａは式ＩＩＩの化合物において定義した通りである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式ＩＩＩの化合物は、有機合成分野の当業者が下記一般スキーム２を介して本分野の標準方法により製造できる。
＜一般スキーム２＞
【化１４】
2019537588.tif 000019
式中、Ｒ１は水素またはアセチルである。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ８ａは式ＩＩＩの化合物において定義した通りである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式ＩＩＩの化合物は、有機合成分野の当業者が下記一般スキーム３を介して本分野の標準方法により製造できる。
＜一般スキーム３＞
【化１５】
2019537588.tif 000020
式中、Ｘは例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロゲンであり、Ｒ１は水素またはアセチルであり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ８ａは式ＩＩＩの化合物において定義した通りである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明に係る一般式IVで表される化合物は、有機合成分野の当業者が下記一般スキーム４を介して本分野の標準方法により製造できる。
＜一般スキーム４＞
【化１６】
2019537588.tif 000021
式中、Ｘは、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロゲンであり、Ｒ１ｂは水素またはアセチルであり、Ｒ５およびＲ６は式ＩＶの化合物において定義された通りである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明に係る一般IVで表される化合物は、有機合成分野の当業者が下記一般スキーム５を介して本分野の標準方法により製造できる。
＜一般スキーム５＞
【化１７】
2019537588.tif 000022
式中、Ｘは、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロゲンであり、Ｒ２ｂ、Ｒ５およびＲ６は式ＩＶの化合物において定義された通りであり、式Ｋ−１の化合物は式Ｋの化合物の製造方法を参照して製造することができる。
【００７２】
明確にするために、以下の実施例によってさらに本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明に用いられる全ての試薬は、市販品であり、さらなる精製の必要がないままで使用することができる。
【実施例】
【００７３】
中間体の製造
製造例１
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（化合物Ｉ１）
【化１８】
2019537588.tif 000023
ステップＡ：
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド
【化１９】
2019537588.tif 000024
０℃で、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（６９．１ｇ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にピリジン（１５０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、そして得られた混合物に４−クロロブチリルクロリド（１００ｇ）を加え、０℃で２時間続けて撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水で、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して目的化合物の粗生成物（１２５．１ｇ）を得、それを精製せずに次のステップに直接使用した。
【００７４】
ステップＢ：
４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オン
【化２０】
2019537588.tif 000025
塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、６０４ｍＬ）のＴＨＦ溶液を、−５０℃に冷却した２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（２４４．７ｇ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に滴下した。滴下終了後、１時間攪拌しながら０℃に昇温した。反応混合物を再び−５０℃に冷却した。撹拌しながら、前記反応混合物に、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（１００ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下し、そして徐々に３０℃に昇温し、次いで３０℃で３時間続けて撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。収集された有機相を合わせて水で洗浄し、その後飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣（残留物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１０１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ）。ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］＋。
【００７５】
ステップＣ：
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２１】
2019537588.tif 000026
撹拌しながら、４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オン（１５５．４ｇ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２９．２ｇ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、チタン酸テトラエチル（２４３．２ｇ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間続けて撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈してろ過した。ろ液を水で洗浄し、そして飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（２０７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）。ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］＋。
【００７６】
ステップＤ：
（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２２】
2019537588.tif 000027
−６５℃で、（Ｓ、Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフェンアミド（１７７．５ｇ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（１８．７８ｇ）を徐々にバッチで加え、その過程において反応系の温度を−６０℃を超えないように維持しながら、添加終了後、得られた混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、そして−４０℃に徐々に昇温し、ＴＬＣにより出発物質（原料）の消失を明らかに検出した。反応溶液を徐々に氷水に注ぎ入れ、クエンチした後、酢酸エチルで抽出して目的化合物の粗生成物（１７３．２ｇ）を得、それを精製せずに次のステップに直接使用した。
【００７７】
ステップＥ：
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン、および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
【化２３】
2019537588.tif 000028
−７８℃で、（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メチルプロパン−２−スルフェンアミド（１９３．２ｇ）のＴＨＦ（１．８Ｌ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ）のＴＨＦ（３４３ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、その過程において反応系の温度を−７５℃を超えないように維持した。添加終了後、得られた混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、徐々に室温に昇温し、そして室温で１時間撹拌し、ＴＬＣにより出発物質の消失を明らかに検出した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１００ｇ）、および（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（５９ｇ）を得た。
【００７８】
Ｅ１：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０６−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）。ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。
【００７９】
Ｅ２：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０４−６．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）。ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］＋。
【００８０】
ステップＦ：
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
【化２４】
2019537588.tif 000029
−１０℃で、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（５．２ｇ）の固体に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して目的化合物（３．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３１−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），３．２７−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６７  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ＋１］＋。
【００８１】
製造例２
２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（化合物Ｉ２）
【化２５】
2019537588.tif 000030
ステップＡ：
２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2019537588.tif 000031
０〜５℃で、２−ピロリドン（１００ｇ）およびＤＭＡＰ（７２ｇ）のアセトニトリル（１．０Ｌ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３０８ｇ）を加え、そして２０〜３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水洗し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【００８２】
ステップＢ：
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2019537588.tif 000032
−４０℃で、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（１８６ｇ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液に、２．０ＭイソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（４８２ｍＬ）溶液を加え、５℃で１時間続けて撹拌した。−４０℃で、上記反応混合物に、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５．５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を滴下し、そして１０℃で２時間続けて撹拌した。反応反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して目的化合物の粗生成物（３２３．４ｇ）を得、それを精製せずに次のステップに直接使用した。
【００８３】
ステップＣ：
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
【化２８】
2019537588.tif 000033
−４０℃で、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１８．４ｇ）のＤＣＭ（１．０Ｌ）溶液に、ＴＦＡ（４２１ｍＬ）を加え、２０℃〜３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して目的化合物の粗生成物（２２４．４ｇ）を得、それを精製せずに次のステップに直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．００  （ｍ，  ２Ｈ）。ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋１］＋。
【００８４】
ステップＤ：
２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン
【化２９】
2019537588.tif 000034
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（２２４．４ｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝４／１、２．０Ｌ）混合溶液に、ＮａＢＨ４（９３．８２ｇ）を加え、２０〜３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮して、目的化合物（１７１．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５−１．５８  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ＋１］＋。
【００８５】
製造例３
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（化合物Ｉ３）、および（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（化合物Ｉ４）
【化３０】
2019537588.tif 000035
ステップＡ：
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン
【化３１】
2019537588.tif 000036
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（６．０ｇ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃でＴＢＤＭＳＣｌ（９．８ｇ）およびイミダゾール（６．０５ｇ）を加え、室温に昇温して３時間撹拌した。反応終了確認後、反応系に水を加え、固体を析出させ、ろ過し、赤外線ランプで一晩乾燥して、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（１０．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６  Ｈ）。
【００８６】
ステップＢ：
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2019537588.tif 000037
０℃で、トリエチルアミン（８．２６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（３．０ｇ）を、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−オン（１０．６７ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に加え、窒素の保護下で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、得られた混合物を５分間撹拌し、そして室温に昇温して一晩撹拌した。反応系を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３８−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．６，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．０８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【００８７】
ステップＣ：
（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４）−（ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
2019537588.tif 000038
２，５−ジフルオロブロモベンゼン（１４．８ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ）のＴＨＦ溶液（３５ｍＬ）を加え、反応系を徐々に０℃に昇温し、２時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却し、反応系に（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、さらに０℃に昇温して３．５時間撹拌した。得られた混合物に、０℃でメタノール、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４．４６ｇ）を加え、１時間撹拌し、反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２２−７．３０  （ｍ，１Ｈ），  ６．８７−６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０−１．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１３  （ｓ，  ６Ｈ）。
【００８８】
ステップＤ：
（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2019537588.tif 000039
（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．４ｇ）をジクロロメタンに溶解し、−６０℃に冷却し、それにトリエチルアミン（１４．８ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（３ｍＬ）を滴下し、同じ温度を維持しながら２時間撹拌した後、ＤＢＵ（８ｍＬ）を加え、室温に昇温し、そして一晩撹拌した。反応終了確認後、反応系を水に注ぎ込み、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）で精製して、（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２８ｇ）を得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９８−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１７−５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．２１  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．８６−１．０８  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．０８−０．２１  （ｍ，  ６Ｈ）。
【００９０】
ステップＥ：
（４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
2019537588.tif 000040
（４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ｇ）を適量のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（１３．０ｇ）を加え、そして１時間撹拌した。反応終了確認後、反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して目的化合物（６．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８０−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０２−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），１．９５−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．７２  （ｍ，  １Ｈ），    １．２０−１．４２  （ｍ，  ９Ｈ）。
【００９１】
ステップＦ：
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ａ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｂ）
【化３６】
2019537588.tif 000041
−７８℃で、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．８８３ｍＬ）試薬を滴下し、同じ温度を維持しながら２時間撹拌し、得られた混合物を徐々に室温に昇温して一晩撹拌した。０℃で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝２５／１）で精製して（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ａ）（４７８ｍｇ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｂ）（３１１ｍｇ）を得た。
【００９２】
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ａ）：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．９１−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１２−５．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），１．２１−１．６２  （ｍ，  ９Ｈ）。
【００９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｂ）：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８７−７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１９−５．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．６５  （ｍ，  ９Ｈ）。
【００９４】
ステップＧ１：
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（化合物Ｉ３）
【化３７】
2019537588.tif 000042
室温で、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７８ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、そして１時間撹拌した。反応終了確認後、溶媒を除去し、濃縮混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去し、さらに精製せずに（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（２９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８５−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７１−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００９５】
ステップＧ２：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（化合物Ｉ４）
【化３８】
2019537588.tif 000043
ステップＦで得られた化合物ｂから、ステップＧ１と同様の手法により（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（１６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８９−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２０−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），２．５７−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【００９６】
製造例４
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（化合物Ｉ５）
【化３９】
2019537588.tif 000044
ステップＡ：
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2019537588.tif 000045
−７８℃で、塩化オキサリル（１９５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（２２５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、同じ温度を維持しながら３０分間反応させ、次いで反応系に（４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例３のステップＥ、１１５ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下し、同じ温度を維持しながら１．５時間反応させ、反応系にトリエチルアミン（０．９ｍＬ）を滴下し、５分間撹拌し、得られた混合物を次いで室温に昇温し、２時間撹拌し、そして反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  Ｍ  Ｈｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０５−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４（ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  ａｎｄ  ３．９２（ｄ，  Ｊ  ＝  １９．１，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．１，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４２（ｓ，  ９Ｈ）。
【００９７】
ステップＢ：
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2019537588.tif 000046
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、これにＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）試薬を滴下し、同じ温度を維持しながら２時間反応させ、得られた混合物を室温に昇温して一晩撹拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）で精製して、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０８−６．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３０−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．２５  （ｍ，  ９Ｈ）。
【００９８】
ステップＣ：
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン
【化４２】
2019537588.tif 000047
製造例３のステップＧ１と同様にして（トリフルオロ酢酸１ｍＬ、ジクロロメタン１５ｍＬ）、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６０ｍｇ）から、化合物Ｉ５（２８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．９８  （ｓ，  １Ｈ）。
【００９９】
製造例５
（３Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（化合物Ｉ６）
【化４３】
2019537588.tif 000048
製造例３のステップＧ１と同様にして（トリフルオロ酢酸１２ｍＬ、ジクロロメタン８０ｍＬ）、（４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ）から、化合物Ｉ６（１．２１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７−４．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．５６−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．２７−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７−２．５７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．３４−２．２９  （０．５Ｈ），  １．９２−１．５９  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０１００】
製造例６
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オン（化合物Ｉ７）
【化４４】
2019537588.tif 000049
室温で、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造例４のステップＡ、１００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去して化合物Ｉ７を得、これを次の反応に直接使用した。
【０１０１】
実施例１
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化４５】
2019537588.tif 000050
ステップＡ：
（Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−ブテン酸エチル
【化４６】
2019537588.tif 000051
０℃で、シアノ酢酸エチル（４１．２２ｇ）およびトリクロロアセトニトリル（１００ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．０ｇ）を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間反応させた後、徐々に室温まで昇温し、３０分間反応させた。反応終了後、溶媒を濃縮除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出）で精製して目的化合物（９３．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．２０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１０２】
ステップＢ：
３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化４７】
2019537588.tif 000052
（Ｚ）−３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノ−ブテン酸エチル（９２．１ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５０ｇ）を徐々に滴下し、反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌しながら１．５時間反応させた。濃縮により溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンでスラリー化（叩解）し、次いで一晩放置した。得られた混合物を吸引ろ過し、そして固体を集め、ジクロロメタンで濯ぎ洗い、乾燥して目的化合物（４１．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ４．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋１］＋。
【０１０３】
ステップＣ：
２−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化４８】
2019537588.tif 000053
室温で、ナトリウムエトキシド（３３．２ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０．８ｇ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７．０ｇ）を順次加えた。その後、得られた混合物を９０℃に昇温し、１２時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝７に調整し、固体を集めてエタノールで濯ぎ洗い、目的化合物（１８．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋１］＋。
【０１０４】
ステップＤ：
２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル、および２−アセトアミド−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化４９】
2019537588.tif 000054
室温で、２−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３３．６ｇ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（１１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を４０℃に加熱し、５時間反応させた。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、混合溶液を分層にし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して褐色油状物を得た。次に褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（Ｖ／Ｖ＝２／１）で溶出）で精製して、２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４．５ｇ）、および２−アセトアミド−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ）を得た。
【０１０５】
２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋１］＋。
【０１０６】
２−アセトアミド−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋１］＋。
【０１０７】
ステップＥ：
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化５０】
2019537588.tif 000055
２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（２７５ｍｇ）のｎ−ブタノール溶液（２．５ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン（３２４．０ｍｇ）に加え、得られた混合物を１６０℃で５時間封管反応させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で吸引ろ過し、エタノールでろ過ケーキを濯ぎ洗い、そして乾燥して目的化合物（３６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４４−６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６３−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４−３．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３８−１．０１  （ｍ，  ３Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２４−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５−４．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４８−３．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６３−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．０５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋１］＋。
【０１０８】
実施例２
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化５１】
2019537588.tif 000056
室温で、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１４４ｍｇ）を含むメタノール／水溶液（Ｖ／Ｖ＝１／１０、３．０ｍＬ）を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．９５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、得られた混合物を９０℃に昇温し、１２時間反応させた。反応終了後、１Ｎ塩酸溶液で混合物を約ｐＨ＝７に調整し、沈殿物を集め、水で洗浄し、そして乾燥して目的化合物（８０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．５５−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−６．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５１−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５４−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋１］＋。
【０１０９】
実施例３
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５２】
2019537588.tif 000057
Ｎ２保護下で、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０．０ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（５．０ｍｇ）およびＨＡＴＵ（２５ｍｇ）を含む乾燥ＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン（１６．９ｍｇ）を滴下した。滴下終了後、室温で５時間反応させた。反応終了後、混合物に水および酢酸エチルを加え、１５分間攪拌し、混合溶液を分層にし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、次に酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色の残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ジクロロメタン／メタノール＝２５／１で溶出する）で精製して目的化合物（８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−６．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１４−５．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０−５．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］＋。
【０１１０】
実施例４
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５３】
2019537588.tif 000058
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３１０ｍｇ）のメタノール溶液に、アンモニア水（５．０ｍＬ）を加え、混合物を１５０℃で４８時間封管反応させた。その後、混合物に水および酢酸エチルを加え、５分間攪拌し、混合溶液を分層にし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、次に酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色の残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出する）で精製して目的化合物（４５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８−７．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−６．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１−５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５−４．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．０５−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０１１１】
実施例５
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化５４】
2019537588.tif 000059
２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（３６５ｍｇ）および２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）をｎ−ブタノールに加え、１６０℃で一晩封管反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝１／３）で精製して目的化合物（６０７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−６．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−５．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２３−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．３３  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３８８［Ｍ＋１］＋。
【０１１２】
実施例６
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５５】
2019537588.tif 000060
室温で、２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）のｎ−ブタノール（６ｍＬ）溶液を入れた鉄製封管に、アンモニア水（１０ｍＬ）を加え、１６０℃で還流して３６時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した後、シリカゲルを直接加えてサンプルと混合し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２４−５．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５２−４．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０１１３】
実施例７
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチルウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化５６】
2019537588.tif 000061
ステップＡ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル））アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化５７】
2019537588.tif 000062
０℃で、２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３３７ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、含有量５７％の水素化ナトリウム（７４ｍｇ）を徐々にバッチで加え、室温に昇温して１時間撹拌し、反応系を再び０℃に冷却し、反応混合物にｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（２６４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温に昇温し、２時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して目的化合物の粗生成物を得、それを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１１４】
ステップＢ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチルウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化５８】
2019537588.tif 000063
室温で、上記ステップＡで得られた５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルの粗生成物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（４ｍＬ）を反応溶液に加え、そして１０分間撹拌した。反応終了後、シリカゲルを加えてサンプルと混合し、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾式シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（２８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９１−８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−８．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．９５−５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．５２−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６２−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．０５  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
実施例８
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メチルフェニル）スルホニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化５９】
2019537588.tif 000064
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３８９ｍｇ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（４７５ｍｇ）を加え、９０℃で８時間反応させた。反応終了後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、１５分間攪拌し、混合溶液を分層にし、水相を酢酸エチルで１回抽出し、次に酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色の残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１で溶出する）で精製して目的化合物（３５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５２−９．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３−６．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８１−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．１２  （ｍ，  ６Ｈ）。ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋１］＋。
【０１１６】
実施例９
（Ｒ）−２−アセチルアミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化６０】
2019537588.tif 000065
２−アセトアミド−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ）、および（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（４０．０ｍｇ）のｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン（４５．０ｍｇ）を加えた後、１６０℃で５時間封管反応させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で吸引ろ過し、エタノールでろ過ケーキを濯ぎ洗い、そして乾燥して目的化合物（２５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１３−９．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８９−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．１７  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］＋。
【０１１７】
実施例１０
（２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］）ピリミジン−３−イル）（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
【化６１】
2019537588.tif 000066
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２０．０ｍｇ）および３−ヒドロキシピロリジン（８．０ｍｇ）から目的化合物（９．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１３−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−６．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−５．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５６−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５１−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ）。ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋１］＋。
【０１１８】
実施例１１
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６２】
2019537588.tif 000067
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１３．０ｍｇ）および４−アミノシクロヘキサノール（６．２１ｍｇ）から目的化合物（３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−６．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２２−６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３−５．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．１５  （ｍ，  １２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋１］＋。
【０１１９】
実施例１２
２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６３】
2019537588.tif 000068
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ）および（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール（６．２１ｍｇ）から目的化合物（１２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２２−６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２−５．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０２−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．１０  （ｍ，  １２Ｈ）。ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋１］＋。
【０１２０】
実施例１３
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６４】
2019537588.tif 000069
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ）および２−アミノエタノール（７．５６ｍｇ）から目的化合物（５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６５−５．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．００−３．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ）。ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋１］＋。
【０１２１】
実施例１４
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2019537588.tif 000070
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ）およびｐ−フルオロアニリン（１３．９８ｍｇ）から目的化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８８−９．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０５−８．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．２８−６．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９１  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］＋。
【０１２２】
実施例１５
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６６】
2019537588.tif 000071
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（５．６７ｍｇ）から目的化合物（８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−６．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２０−５．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−２．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５２−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
実施例１６
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６７】
2019537588.tif 000072
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１３．０ｍｇ）および２−（アミノオキシ）−２−メチル−１−プロパノール塩酸塩（ＷＯ２０１０００３０２５を参照して調製し、５．６７ｍｇ）から目的化合物（３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２０−９．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１８−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−６．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０−５．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．００  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０−１．１５  （ｍ，  ７Ｈ）。ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
実施例１７
２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2019537588.tif 000073
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１３．０ｍｇ）およびＯ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシアミン（７．９４ｍｇ）から目的化合物（６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４３−９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４０−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６０−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２−３．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋１］＋。
【０１２５】
実施例１８
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６９】
2019537588.tif 000074
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１３．０ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシアミン（４．８１ｍｇ）から目的化合物（６．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８９−９．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０−５．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０５−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）。ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋１］＋。
【０１２６】
実施例１９
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７０】
2019537588.tif 000075
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１７．５ｍｇ）から目的化合物（２５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０−５．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２０−３．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０５−２．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
実施例２０
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化７１】
2019537588.tif 000076
室温で、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２６０．０ｍｇ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に、ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ）をバッチで加えた。室温で１２時間撹拌し、反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、分離して目的化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１−６．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋１］＋。
【０１２８】
実施例２１
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７２】
2019537588.tif 000077
実施例４を参照して、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１５０．０ｍｇ）から目的化合物（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４８−６．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５−５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−４．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．６０−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
実施例２２
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化７３】
2019537588.tif 000078
実施例２０を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン）−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（５０．０ｍｇ）を、４０％アセトアルデヒド水溶液（０．０５１ｍＬ）と反応させて目的化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−６．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２１−６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２−５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．１０  （ｍ，  ６Ｈ）。ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
実施例２３
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（２ーモルホリニルエチル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化７４】
2019537588.tif 000079
実施例２０を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２０．０ｍｇ）および４−（２，２−ジメトキシエチル）モルホリン（１４．７ｍｇ）から目的化合物（４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８−７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５５−６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５−５．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２−５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０−３．５１  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．０８−２．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．２０−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
実施例２４
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７５】
2019537588.tif 000080
室温で、２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（８２９ｍｇ）固体を入れた丸底フラスコに、４８％の硫酸（２０ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間還流して撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（３７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７−８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５−５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３７−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．１１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
実施例２５
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７６】
2019537588.tif 000081
室温で、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ）固体を入れた丸底フラスコに、４８％の硫酸（２４ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間還流して撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で弱塩基性に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１．３５４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２２−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
実施例２６
２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化７７】
2019537588.tif 000082
ステップＡ：
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化７８】
2019537588.tif 000083
室温で、２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ）および２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（２．５１ｇ）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（４．２ｍＬ）を加え、反応混合物を１６０℃に加熱し、この温度で８時間還流して撹拌した。反応終了後、得られた混合物を減圧下で濃縮してｎ−ブタノールを除去し、これにシリカゲルを加えてサンプルと混合し、得られた混合物を乾燥シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（４．５６ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１３４】
ステップＢ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化７９】
2019537588.tif 000084
０℃で、ステップＡで得られた２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、含有量５７％の水素化ナトリウム（１．９８ｇ）をバッチで加えた後、室温に昇温して１時間撹拌した。反応系を再び０℃に冷却した。次に塩化ｐ−メトキシベンジル（４．２ｍＬ）を反応混合物に加え、９０℃に昇温して１２時間還流した。氷水を注いで反応をクエンチさせた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１．３６６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７９−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６−６．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−５．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４２−４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．１８  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
ステップＣ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2019537588.tif 000085
室温で、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（９００ｍｇ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を入れた鉄製封管に、アンモニア水（１０ｍＬ）を加え、１６０℃で還流して３６時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した後、シリカゲルを直接加えてサンプルと混合し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−６．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７２−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０−５．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１−４．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５８−２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−１．９７  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
ステップＤ：
２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化８１】
2019537588.tif 000086
室温で、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、含有量８０％の３−ブロモピルビン酸エチル（１２ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１１ｍｇ）を加え、次いで９０℃に昇温し、そして１２時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した後、シリカゲルを直接加えてサンプルと混合し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（２．１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４０−４．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４２−１．０５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
実施例２７
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化８２】
2019537588.tif 000087
ステップＡ：  ５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化８３】
2019537588.tif 000088
実施例２６のステップＤの実験ステップを参照して、３−ブロモピルビン酸エチルを１−ブロモアセトンで置き換えて目的化合物の粗生成物（５ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１３８】
ステップＢ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化８４】
2019537588.tif 000089
０℃で、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を徐々に加えた後、室温に昇温し、３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮してトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（２．６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３−５．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２０−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
実施例２８
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化８５】
2019537588.tif 000090
ステップＡ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−チオカルボキサミド
【化８６】
2019537588.tif 000091
室温で、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１０２ｍｇ）を加えた。窒素ガスの保護下で、混合物を１００℃に昇温して１２時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルを直接加えてサンプルと混合し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（９５ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１４０】
ステップＢ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化８７】
2019537588.tif 000092
実施例２６のステップＤの実験ステップを参照して、３−ブロモピルビン酸エチルを１−ブロモアセトンで置き換えて目的化合物の粗生成物（３４ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１４１】
ステップＣ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化８８】
2019537588.tif 000093
実施例２７のステップＢの実験ステップを参照して、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンで置き換えて目的化合物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−６．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２６−５．４０  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ５．１５−４．８９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．３０−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
実施例２９
２−（２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ）［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化８９】
2019537588.tif 000094
ステップＡ：
２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化９０】
2019537588.tif 000095
実施例２６のステップＤの実験ステップを参照して、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−チオカルボキサミド（１１５ｍｇ）で置き換えて、目的化合物の粗生成物（７５ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１４３】
ステップＢ：
２−（２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ）［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
【化９１】
2019537588.tif 000096
実施例２７のステップＢの実験ステップを参照して、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを、２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ）で置き換えて目的化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６−６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．２８−５．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１７−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７−１．２２  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
実施例３０
（２−（２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］）ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
【化９２】
2019537588.tif 000097
ステップＡ：
２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ））ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸
【化９３】
2019537588.tif 000098
室温で、２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４５ｍｇ）の固体を入れた丸底フラスコ中に、メタノール／水（Ｖ／Ｖ＝３／１、８ｍＬ）に加え、次いで０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、そして室温で８時間撹拌した。反応終了後、得られた混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、希塩酸で酸性に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮して目的化合物の粗生成物（５０ｍｇ）を得、それを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０１４５】
ステップＢ：
（２−（２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］）ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−イル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン
【化９４】
2019537588.tif 000099
室温で、上記ステップで得られた２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸の粗生成物（５０ｍｇ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（９ｍｇ）およびＤＩＥＡ（４５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。０℃で、反応混合物にＨＡＴＵ（３５ｍｇ）を加え、次いで室温に昇温し、１６時間撹拌した。その後、水を加えて反応をクエンチさせた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して縮合生成物の粗生成物を得て、それを次にＤＣＭに溶解した。ＴＦＡ（１．０ｍＬ）をそれに添加し、そして３時間反応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ６．９５−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１８−５．９６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．９３−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４−５．０１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．５５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３１−３．３８  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．６２−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−１．９４  （ｍ，  ５Ｈ）。ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
実施例３１
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−チオアミド
【化９５】
2019537588.tif 000100
ステップＡ：  ５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−チオカルボキサミド
【化９６】
2019537588.tif 000101
室温で、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１０２ｍｇ）を加えた。窒素ガスの保護下で、混合物を１００℃に昇温して１２時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルを直接加えてサンプルと混合し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（９５ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０１４７】
ステップＢ：
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−チオアミド
【化９７】
2019537588.tif 000102
実施例２７のステップＢの実験ステップを参照して、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メチルオキサゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−チオカルボキサミド（３０ｍｇ）に置き換えて目的化合物（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６４−９．３８  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ８．７５  （ｂｒｓ，  ０．６Ｈ），  ８．１７−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５−６．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８０−５．６３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．５７−５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．０９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０２−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．９６  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
実施例３２
（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化９８】
2019537588.tif 000103
氷浴中で撹拌しながら、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１８０ｍｇ）のトリクロロメタン溶液に、ＮＢＳ（１２２ｍｇ）を徐々に加え、添加終了後、得られた混合物を３０分間反応させた。次いで適量の水でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（１１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２０−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３９４［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
実施例３３
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−モルホリニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化９９】
2019537588.tif 000104
ステップＡ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化１００】
2019537588.tif 000105
実施例９を参照して、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを、２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンに置き換えて２−アセチルアミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【０１５０】
氷浴中で撹拌しながら、２−アセチルアミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（８２２ｍｇ）を４８％の濃硫酸に加え、添加終了後、得られた混合物を１００℃に昇温し、６時間反応させた。室温に冷却し、反応液を氷に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝８程度に調整した後、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物（４８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３１６［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
ステップＢ：３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化１０１】
2019537588.tif 000106
実施例３２を参照して、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンに置き換えて目的化合物（収率：７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２１−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３９４［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
ステップＣ：
３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
【化１０２】
2019537588.tif 000107
氷浴中で撹拌しながら、３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（４４０ｍｇ）およびトリエチルアミン（９３２μＬ）のジクロロメタン溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０７ｍＬ）を徐々に滴下した後、ＤＭＡＰ（１３．６ｍｇ）を加えた。添加終了後、得られた混合物を室温に昇温し、３時間反応させた。適量の水を加え、次いで混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して目的化合物（３７９ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ  ＝  ４９４［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
ステップＤ：
５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−モルホリニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化１０３】
2019537588.tif 000108
封管反応において、３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（３０ｍｇ）のＤＭＥ／水（Ｖ／Ｖ＝１／１）の混合溶液に、（３−モルホリニルフェニル）ボロン酸（１５ｍｇ）、リン酸カリウム（２６ｍｇ）およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素ガスでパージし、１１０℃に昇温し、一晩反応させた。その後、適量の水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（１．５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７−６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．５３−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−３．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４７７［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
実施例３４
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化１０４】
2019537588.tif 000109
ステップＡ：
（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
【化１０５】
2019537588.tif 000110
実施例３３のステップＣを参照して、３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを、（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンに置き換えて目的化合物（収率：５６％）を得た。
ｍ／ｚ  ＝  ４９４［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
ステップＢ：
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
【化１０６】
2019537588.tif 000111
マイクロ波反応において、（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／水（Ｖ／Ｖ＝４／１）の混合溶液に、１−メチル−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（２５ｍｇ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ）およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を窒素ガスでパージし、マイクロ波下、１２０℃で１時間反応させた。その後、適量の水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（３０ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ  ＝  ４９６［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
ステップＣ：
（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化１０７】
2019537588.tif 000112
氷浴中で撹拌しながら、（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を徐々に滴下し、滴下終了後、混合物を室温に昇温し、３時間反応させた。減圧下で、溶媒とトリフルオロ酢酸を留去し、適量の水を加え、得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝８程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮し、そして残渣を薄層クロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５９−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３９６［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
実施例３５
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１０８】
2019537588.tif 000113
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（１０８ｍｇ）、２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１５５ｍｇ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）を、ｎ−ブタノールに溶解し、１６０℃で一晩封管反応させた。反応終了確認後、溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して目的化合物（１４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７０−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４−５．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８５−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
実施例３６
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０９】
2019537588.tif 000114
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１４２ｍｇ）のｎ−ブタノール溶液に、アンモニア水（２ｍＬ）、少量の塩化アンモニウムおよび触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、そして反応混合物を鉄製封管中に入れて１６０℃で３０時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ／Ｖ：ＰＥ／ＥＡ＝１．５／１）で精製して目的化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２−６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．７０−５．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．３５−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１０  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
実施例３７
２−アミノ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン）−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１１０】
2019537588.tif 000115
実施例３５を参照して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（化合物Ｉ３）を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（化合物Ｉ４）に置き換えて目的化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４０−４．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．４５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
実施例３８
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４−フルオロピロリジン）−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１１１】
2019537588.tif 000116
実施例３５を参照して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（化合物Ｉ３）を、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４−ジフルオロピロリジン（中間体Ｉ５）に置き換えて目的化合物（１．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−６．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８３−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８−５．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５−４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．４５  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
実施例３９
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2019537588.tif 000117
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）を封管反応器に入れ、次いでメチルアミンのメタノール溶液（２ｍＬ）を加え、１００℃で４０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して目的化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１０−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４０−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９３  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２３−２．０４  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
実施例４０
（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2019537588.tif 000118
実施例３を参照して、メチルアミン塩酸塩を、１−［２−（アミノオキシ）エトキシ］エチレンに置き換えし、抽出時に、得られた混合物を１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、最後に薄層クロマトグラフィーで分離して目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１−３．８１  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４１９［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
実施例４１
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１１４】
2019537588.tif 000119
氷浴中で撹拌しながら、２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１００μＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（６３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を氷浴中で１時間反応させた後、飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４０  （ｂｒｓ，  ０．５Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｂｒｓ，  ０．５Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
実施例４２
２−アミノ−５−（（４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１１５】
2019537588.tif 000120
実施例１のステップＥを参照して、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを、（３Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシピロリジン（化合物Ｉ６）に置き換えて目的化合物（収率：６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．０８−７．０２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ６．９７−６．８３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｂｒｓ，  ０．５Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｂｒｓ，  ０．５Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４０４  ［Ｍ＋１］＋。
【０１６５】
実施例４３
２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１１６】
2019537588.tif 000121
実施例１のステップＥを参照して、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンを、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−３−オン（化合物Ｉ７）で置換して目的化合物（収率：４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．６，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４０２  ［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
実施例４４
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１１７】
2019537588.tif 000122
ステップＡ：
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
2019537588.tif 000123
氷浴中で撹拌しながら、トリフェニルホスフィン（４．５５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．５１ｇ）を滴下した。次に混合物を室温で約３０分間撹拌し、大量の固体が沈殿した。反応溶液に、ｐ−ニトロ安息香酸（２．６６ｇ）、および（４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３３ｇ、実施例３のステップＥで得られた）を順次滴下した。得られた混合物を室温で３時間反応させ、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（２．８４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３−１．１５  （ｍ，  ９Ｈ）。ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
ステップＢ：
（３Ｓ、５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート塩酸塩
【化１１９】
2019537588.tif 000124
氷浴中で撹拌しながら、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４ｇ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．７ｍＬ）を滴下し、次いで８０℃に加熱し、撹拌しながら２０分間反応させた。得られた混合物を濃縮して溶媒を除去し、得られた粗生成物（０．６４ｇ）を次のステップに直接使用した。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７０−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）。ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
ステップＣ：
（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート
【化１２０】
2019537588.tif 000125
乾燥の１００ｍＬの一ツ口フラスコに、（３Ｓ、５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート塩酸塩（０．６４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れて室温で１０分間撹拌した後、ベンゾトリアゾール−１−トリス（トリメチルアミノ）−トリフルオロホスフェート（０．８８ｇ）を加えたところ、反応系は白濁から透明に変化した。それに２−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（０．３５ｇ、これは実施例１のステップＣを参照して２−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの代わりに３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを用いたことにより製造された）を加えた。上記溶液を１００℃に維持し、２時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（０．５９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−６．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．００−５．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｂｒｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４，  １２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．４４  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
ステップＤ：
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１２１】
2019537588.tif 000126
氷浴中で撹拌しながら、（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート（０．５１ｇ）のへメタノール（３ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）を滴下し、次いで室温で約１時間撹拌した。得られた混合物を氷浴中で４Ｎ塩酸で中性に調整し、ジクロロメタンで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分離して目的化合物（０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−６．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８−５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．４２−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８０  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．４５  （ｂｒｓ，  ０．５Ｈ），  ２．４３−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９３  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋１］＋。
【０１７１】
実施例４５
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２２】
2019537588.tif 000127
ステップＡ：
（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート
【化１２３】
2019537588.tif 000128
実施例４４のステップＣで得られた目的化合物（５０ｍｇ）を９８％濃硫酸（１．５ｍＬ）に懸濁し、室温で１時間撹拌し反応させた。反応液を氷水に注ぎ込み、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で反応系のｐＨを弱塩基性に調整した。次いで、得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥してろ過し、そしてろ液を濃縮して粗生成物（４３ｍｇ）を得、それを次のステップに直接使用した。ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
ステップＢ：
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２４】
2019537588.tif 000129
実施例４４のステップＤを参照して、（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートを、（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートに置き換えて目的化合物（収率：６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１８−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３８−６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−１．９８  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
実施例４６
２−アミノ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１２５】
2019537588.tif 000130
ステップＡ：
（３Ｓ、５Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート塩酸塩
【化１２６】
2019537588.tif 000131
実施例４４のステップＢを参照して、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４のステップＡで分離されて得た）に置き換えて目的化合物を得た（収率：１００％）。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  １０．１０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７８０−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１−２．３８  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
ステップＢ：（３Ｓ、５Ｓ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート
【化１２７】
2019537588.tif 000132
実施例４４のステップＣに関して、（３Ｓ、５Ｒ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート塩酸塩を、（３Ｓ、５Ｓ）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート塩酸塩に置き換えて目的化合物の粗生成物（収率：６０％）を得、これを次のステップに直接使用した。ｍ／ｚ＝５０６  ［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
ステップＣ：
２−アミノ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１２８】
2019537588.tif 000133
実施例４４のステップＤを参照して、（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］）ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートを、（３Ｓ、５Ｓ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ）［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートに置き換えて目的化合物（収率：７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１３−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３３−５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−１．９５  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋１］＋。
【０１７７】
実施例４７
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2019537588.tif 000134
ステップＡ：
（３Ｓ、５Ｓ）−１−（２−アミノ−３−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエート
【化１３０】
2019537588.tif 000135
実施例４５のステップＡを参照して、（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］）ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートを、（３Ｓ、５Ｓ）−１−（２−アミノ−３−シアノピラゾロ）［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートに置き換えて目的化合物の粗生成物（収率：７５％）を得、それを次のステップに直接使用した。ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
ステップＢ：
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３１】
2019537588.tif 000136
実施例４４のステップＤを参照して、（３Ｓ、５Ｒ）−１−（２−アミノ−３−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートを（３Ｓ、５Ｓ）−１−（２−アミノ−３−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロベンゾエートに置き換えて目的化合物（収率：８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０−７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０８−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６１−４．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８０−４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），１．８０  （ｂｒｓ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ＝３７５  ［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
実施例４８
２−アミノ−５−（（４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１３２】
2019537588.tif 000137
ステップＡ：
２−アミノ−５−（（４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１３３】
2019537588.tif 000138
氷浴中で撹拌しながら、２−アミノ−５−（（４Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、実施例４２）、ｐ−ニトロ安息香酸（４１ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４７μＬ）のジクロロメタン溶液に、トリフェニルホスフィン（８１ｍｇ）に徐々に加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、一晩反応させた。得られた混合物を減圧蒸留により濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して目的化合物（５５ｍｇ）を得た。
ｍ／ｚ  ＝  ５５３［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
ステップＢ：
２−アミノ−５−（（４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
【化１３４】
2019537588.tif 000139
氷浴中で撹拌しながら、２−アミノ−５−（（４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）のメタノール溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ、２ｍＬ）を徐々に滴下した。次に反応混合物を室温に昇温し、２時間反応させた。その後、メタノール溶媒を減圧留去し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、目的化合物（１０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．８３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３２−５．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４−４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４０４［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
実施例４９
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2019537588.tif 000140
ステップＡ：
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化１３６】
2019537588.tif 000141
実施例２を参照して、２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、これは実施例３５で調製された）から目的化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９８  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２４  （ｂｒｓ，  ０．５Ｈ），  ５．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６６  （ｂｒｓ，  ０．５Ｈ），  ５．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−１．９９  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３７８［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
ステップＢ：２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2019537588.tif 000142
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）に、およびメチルアミン塩酸塩をエタノールアミン（１６０ｍｇ）に、それぞれ置き換えて目的化合物（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．１３−６．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．９６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．４９−５．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１４−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−１．９９  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４２１［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
実施例５０
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2019537588.tif 000143
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を、２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸に、およびメチルアミン塩酸塩を１−［２−（アミノオキシ）エトキシ］エチレンに、それぞれ置き換え、得られた混合物を抽出時に１Ｎ塩酸で洗浄し、最後に薄層クロマトグラフィーで分離して目的化合物得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２３  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−６．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．５０−５．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０−４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８−３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．０１  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４３７［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
実施例５１
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３９】
2019537588.tif 000144
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸に置き換え、およびメチルアミン塩酸塩をシクロプロピルアミンに置き換えて目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．５３−５．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６−０．５４  （ｍ，  ２Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４１７［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
実施例５２
２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2019537588.tif 000145
実施例３を参照して、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を２−アミノ−５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸に置き換え、およびメチルアミン塩酸塩を１−アミノシクロプロパンメタノール塩酸塩に置き換えて目的化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−５．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０９−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６−０．８３  （ｍ，  ４Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４４７［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
生物学的活性実験
１．ＮＴＲＫキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）の検出
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度１ｍＭから始めて１００％ＤＭＳＯで３倍の段階希釈（合計１１個の濃度）を行い、各濃度について希釈サンプル４μＬを、反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮａＶＯ３、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ）９６μＬに加え、均一に混合して４＊化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を用いて２＊ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、０８−１８６、０８−１８７、０８−１９７、それらの最終濃度はそれぞれ０．５ｎＭ、０．１ｎＭおよび１ｎＭ）、および４＊基質混合物（ＡＴＰ＋ＴＫペプチド）（ここでＡＴＰの最終濃度はそれぞれ４０μＭ、５０μＭ、および２０μＭであった。ＴＫペプチド、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫは、Ｃｉｓｂｉｏから購入し、そしてその最終濃度は１００ｎＭである。）を調製して用意した。２．５μＬの４＊化合物を取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）に加え、そして５μＬの２＊ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に２．５μＬの４＊基質混合物を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬである）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れ、２３℃で６０分間インキュベートした後、Ｅｕ３＋クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬ、およびストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  （ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である）を読み取った。各化合物は、それぞれ１１個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ  ６．０（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを計算し、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１８８】
２．ＪＡＫ２キナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）の検出
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＪＡＫ２のキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度１ｍＭから始めて１００％  ＤＭＳＯで３倍の段階希釈（合計で１１個の濃度）を行い、各濃度について希釈サンプル４μＬを取って反応緩衝液（５０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．００５％  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ）９６μＬに加えて均一に混合し、その後２．５μＬを取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）に入れ、その後ＪＡＫ２キナーゼ（Ｃａｒｎａ社製、最終濃度：０．０５ｎＭ）  ５μＬを加えて遠心で均一に混合し、さらにＡＴＰ（最終濃度：５μＭ）  とＴＫ  ｐｅｐｔｉｄｅ（ＨＴＲＦ（登録商標）  ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製、最終濃度：１００ｎＭ）との混合物２．５μＬを加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬである）。３８４ウェルプレートをインキュベータに入れ、２３℃で１２０分間インキュベータさせ、その後、Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｉｓｂｉｏから購入された）  ５μＬ、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）  ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏから購入された）  ５μＬを加えて反応を停止させた。インキュベータにおいて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である）を読み取った。各化合物は、それぞれ１１個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ  ６．０（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを計算し、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１８９】
３．ＴｒｋＡＧ６６７Ｃキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）の検出
ｐＩＥＸ−Ｂａｃ−４（Ｍｅｒｃｋ社製）を用い、ＴｒｋＡＧ６６７Ｃ（キナーゼドメイン）キナーゼをＳｆ９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に発現させ、ＡＫＴＡ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ（ＧＥ社）でＮｉカラムアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）法を用いてＴｒｋＡＧ６６７Ｃのキナーゼ活性検出プラットフォームを構築し、化合物活性の測定を行った。化合物を出発濃度１ｍＭから始めて１００％ＤＭＳＯで５倍の段階希釈（合計８個の濃度）を行い、各濃度について希釈サンプル４μＬを、反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮａＶＯ３、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＳＡおよび１ｍＭのＤＴＴ）９６μＬに加え、均一に混合して４＊化合物として使用されるために用意した。反応緩衝液を用いて、２＊ＴｒｋＡＧ６６７Ｃキナーゼ（最終濃度：０．５ｎＭ）および４＊基質混合物（ＡＴＰ＋ＴＫペプチド）（ここで、ＡＴＰの最終濃度：１５μＭ、ＴＫペプチド、ＨＴＲＦ（登録商標）  ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ、最終濃度：１００ｎＭ）を調製して用意した。２．５μＬの４＊化合物を取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）に加え、そして５μＬの２＊ＴｒｋＡＧ６６７Ｃキナーゼを加え、遠心分離により均一に混合し、次に２．５μＬの４＊基質混合物を加えて反応を開始させた（総反応体積は１０μＬである）。３８４ウェルプレートをインキュベーターに入れ、２３℃で６０分間インキュベートした後、Ｅｕ３＋クリプテートラベル化抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ３＋  ｃｒｙｐｔａｔｅ−ｌａｂｌｅｄ  ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬ、およびストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥＴＭ−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社製）５μＬを加えて反応をクエンチさせた。インキュベータにおいて１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入された）から蛍光値（３２０ｎｍで励起し、６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの出射光を検出し、両方の比率は酵素活性である）を読み取った。各化合物は、それぞれ８個の濃度で酵素活性を測定し、ソフトウェアＧｒａＦｉｔ  ６．０（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてデータを計算し、当該化合物のＩＣ５０値を得た。
【０１９０】
前記活性実験において、特に断りのない限り、以下のような意味を持っている。
「＊」は乗算を意味し、倍数を示している。
「３倍の階段希釈」とは、１倍数の体積の原液一に２倍数の体積の希釈液を加えて原液二を得、その後、１倍数の体積の原液二を取ってそれに２倍数の体積の希釈液を加えて原液三を得、このようにして異なる濃度の溶液が得られることを意味する。
「５倍の階段希釈」とは、１倍数の体積の原液一に４倍数の体積の希釈液を加えて原液二を得、その後、１倍数の体積の原液二を取ってそれに４倍数の体積の希釈液を加えて原液三を得、このようにして異なる濃度の溶液が得られることを意味する。
「最終濃度」とは、反応開始時の反応系全体における濃度を意味し、総反応体積に基づく濃度である。
「％」とは質量濃度分率を意味する。
「Ｔｗｅｅｎ−２０」とはＴｗｅｅｎ２０を意味する。
「ＢＳＡ」とはウシ血清アルブミンを意味する。
「ＤＴＴ」とはジチオトレイトールを意味する。
「ＥＤＴＡ」とはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
【０１９１】
本明細書に記載の生物学的方法に基づき、上記実施例で製造された化合物を分析し、その結果は、次の通りであり、
【表１】
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【表２】
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実施例の化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣに対して優れた阻害活性を示しており、さらに、実施例の化合物は、ＪＡＫ２に比べてＴｒｋに対して高選択的な阻害を有する。
【０１９２】
【表３】
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実施例の化合物は、突然変異型ＴｒｋＡに対しても優れた阻害活性を示す。
【０１９３】
薬物動態学実験
雄ＳＤラットは、北京維通利華実験動物技術有限公司により得られ、ラットを群分けて群ごとに３匹にし、被検サンプルの懸濁液（５ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ単回胃内投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は投与前１０時間から投与後４時間までである。投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８時間、および２４時間で採血した。小動物麻酔機を用いてイソフルランで麻酔した後、眼底静脈叢により全血０．３ｍＬを取り、ヘパリン抗凝固チューブに入れ、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５分間遠心し、血漿を遠心管に移して、分析するまで−８０℃で保存した。血漿におけるサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１９４】
【表４】
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【国際調査報告】
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