(57)【要約】  本発明は、68Ge親核種が無機担体物質に特異的に吸着され、該68Ge親核種が電子捕獲により半減期270.82日で68Gaに連続的に崩壊し、該無機担体物質がバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の少なくとも１つの酸化物である、68Ga娘核種の連続生成のための68Ge/68Gaジェネレータに関する。本発明は、更に医薬目的用の68Ge/68Gaジェネレータの製造のための無機担体物質としてバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の少なくとも１つの酸化物の使用に関する。本発明の無機担体物質で、8000 MBqまでの68Ge（80 μgゲルマニウムに相当）を68Ge/68Gaジェネレータに負荷できる。【選択図】図７
2019527347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無機担体物質がバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の少なくとも１つの酸化物であることを特徴とする、68Ge親核種が無機担体物質に特異的に吸着され、そして該68Ge親核種が電子捕獲により半減期270.82日で68Gaに連続的に崩壊する、68Ga娘核種の連続生成のための68Ge/68Gaジェネレータ。
【請求項２】
酸化物が、一般式（１）：
M2O5     (1),
（式中、Mはバナジウム、ニオブまたはタンタルを表す）
を有する酸化物であることを特徴とする、請求項１に記載のジェネレータ。
【請求項３】
酸化物が、五酸化タンタル（Ta2O5）であることを特徴とする、請求項１または２に記載のジェネレータ。
【請求項４】
該Ta2O5が、α-および/またはβ-結晶型で存在することを特徴とする、請求項３に記載のジェネレータ。
【請求項５】
酸化物が、一般式（２）：
MX5     (2)
（式中、Mはバナジウム、ニオブまたはタンタルを表し；Xは塩素、臭素、またはヨウ素を表し；加水分解で得られた金属水酸化物を焼なましにより所望の金属酸化物に転換する）
の金属ハロゲン化物を加水分解することにより得られることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のジェネレータ。
【請求項６】
金属ハロゲン化物がTaCl5であり、得られる水酸化物がTa(OH)5であることを特徴とする、請求項５に記載のジェネレータ。
【請求項７】
酸化物が酸素雰囲気下で金属粉末を焼なますことによって得られ、該金属がバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のジェネレータ。
【請求項８】
金属がタンタルであり、得られる酸化物がTa2O5であることを特徴とする、請求項７に記載のジェネレータ。
【請求項９】
金属がバナジウムであり、得られる酸化物がV2O5であることを特徴とする、請求項７に記載のジェネレータ。
【請求項１０】
金属がニオブであり、得られる酸化物がNb2O5であることを特徴とする、請求項７に記載のジェネレータ。
【請求項１１】
酸化物の粒子径分布が5 μm〜300 μm、特に10 μm〜200 μmであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のジェネレータ。
【請求項１２】
68Ge親核種が68Ge(IV)カチオン、特に 68Ge-水和カチオンの形態で酸化物担体物質に吸着されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のジェネレータ。
【請求項１３】
68Gaが、0,01 〜0,1 M HClで、 特に0,05 M HClでジェネレータから溶出されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のジェネレータ。
【請求項１４】
68Geのブレイクスルーが、4000 MBqの初期活性で< 10-5 %、好ましくは< 10-7 %であることを特徴とする、請求項１３に記載のジェネレータ。
【請求項１５】
68Gaの溶出率が、3000 MBqの初期活性で > 70 %であることを特徴とする、請求項１３に記載のジェネレータ。
【請求項１６】
68Ge親核種が無機担体物質に特異的に吸着され、該68Ge親核種が電子捕獲により半減期270.82日で68Gaに連続的に崩壊する、68Ga娘核種の連続生成用の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の68Ge/68Gaジェネレータの製造のための無機担体物質としてバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の少なくとも１つの酸化物の使用。
【請求項１７】
一般式（１）：
M2O5     (1),
（式中、Mはバナジウム、ニオブまたはタンタルを表す）
を有する酸化物が使用されることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
五酸化タンタル（Ta2O5）が酸化物として使用されることを特徴とする、請求項１６または１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前提部に記載の、68Ga娘核種を連続生成するためのゲルマニウム-68/ガリウム-68（68Ge/68Ga）ジェネレータに関する。本発明は、さらに請求項１６に記載の、バナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の少なくとも１つの酸化物の使用に関する。
68Gaは、極めて魅力的な陽電子放出放射性核種であり、陽電子放出型断層撮影法（PET）の用途で重要な役割を果たす。68Gaの用途、具体的には診断法におけるDOTATOCとのキレート形成の簡単な序論や概要として、出願人の特許文献１が参照できる。
【背景技術】
【０００２】
純粋な放射性核種の供給において、元素特異的な吸着剤が重要である。これは、化学の異なる分野に関しても事実である。しかしながら、分析や医療用途のための放射性核種の単離や生成にそのような物質を応用することも特に重要である。
【０００３】
ゲルマニウム特異的物質の医薬応用の重要な例は、68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータ系である。そのような放射性核種ジェネレータは、例えば特許文献２に記載されている。
【０００４】
68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータは、放射性核種68Geのゲルマニウム特異的物質への吸着に基づいている。比較的長寿命の68Ge（T1/2= 270.82日）は、中間体の短寿命の同位体68Ga（T1/2) = 67.6分）を生成する68Geが担体物質に固定化されている間に、継続的に生成した68Gaを繰り返し溶出できる（製造できる）。
【０００５】
68Gaは陽電子放射体（β+分岐 = 89 %）であり、配位標識化を経て放射性医薬の製造に用いられる。この数年間で、68Ga標識DOTA共役ペプチドを用いる腫瘍の画像診断が、PETやPET/CTを用いる神経内分泌や他の腫瘍および腫瘍転移を診断するための確立したアプローチとなってきている。68Gaの医療使用における大きな利点（コスト、ロジスティックな利点）は、68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータを経由するその有効性である（非特許文献１，２）。
【０００６】
先行技術の68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータに対する重要な品質パラメータは、68Geの望ましくないブレイクスルー、68Gaの溶出率および溶出安定性である。68Geブレイクスルーの限界は欧州薬局方のモノグラフ（非特許文献３）に68Ga溶出物の医薬品品質を測定するための他のパラメータと共に記載されている。68Gaの溶出率および溶出安定性は、68Ge/68Gaジェネレータの効率と有効期間に対する重要な因子である。68Gaを有する医薬の良好な放射標識のためには、使用する68Ga製剤が化学及び放射化学の品質に対する高い要件を満たさなければならない。68Gaは、その”イオン“形（即ち、錯化剤なしで）で製造しなければならない。68Ga製剤は、少容量かつ低酸性度でのみ配位標識に用いることができる。製剤は、生体分子中へのガリウムの取り込みに対する強い競合物である金属不純物を含んでいてはならない（非特許文献４−６）。
【０００７】
世界市場で入手できる現在の68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータ系は、吸着剤としての無機イオン交換体または有機分子の適用に基づいている（表１）。最も一般的に用いられる無機イオン交換体はTiO2（Cyclotron Company, Russian Federation and Eckert & Ziegler Isotope Products, Germany）およびSnO2（iThemba Labs, South Africa）である。これらのジェネレータタイプの特徴は、68Ga製剤の、微量の用いた担体物質由来の他の金属とのコンタミおよび溶離液の高い酸性度および/または大容量が必要なことである。したがって、先行技術の入手できる金属酸化物に基づく放射性核種ジェネレータ系を利用する68Ga標識放射性医薬の製造には、得られた68Ga溶出液の前処理が必要である（非特許文献５−８）。
【０００８】
無機イオン交換体に代わるものは、特許文献１に記載されているような、ゲルマニウムに対して高い親和性を持つ官能基を有する単一分子を導入した有機ポリマーである。そのような分子は、ピロガロール、カテコール等でもよく、フェノール性ヒドロキシル基を介してゲルマニウムと強い錯体を形成する。重要な例としては、市販されている唯一の金属フリーの68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータ系（ITG Isotope Technologies Garching GmbH, Germany）があるが、吸着剤としてピロガロール誘導体化SiO2の適用に基づいている（非特許文献７，９）（表１）。そのようなジェネレータは出願人の特許文献１に詳細に記載されている。この先行技術の68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータは、68Ga溶出液の前精製の必要がない生体分子の効率的な放射標識であることがすでに認められている。しかしながら、放射性核種ジェネレータ系に適用された有機ベースの吸着剤は、高線量の放射線に曝されたとき、放射線分解上、不安定である。それ故、吸着剤の高度な化学安定性が、より高い68Ge活性において高度の性能を持つ68Ge/68Gaジェネレータの開発において重要な役割を果たす。
【０００９】
一般に、68Ge/68Gaジェネレータの吸着剤の特性に関連する幾つかの因子が、68Ga溶出液の重要な品質パラメータに影響する。吸着剤の低い化学安定性は、高い放射線分解ストレスの条件において68Geのブレイクスルーを増大させる。さらに、ジェネレータの有効期間中、68Ge活性ゾーンはゲルマニウムを金属酸化物の結晶格子欠陥またはピロガロール誘導体の炭素鎖とシリカのネットワークの内部に部分的に拡散させやすい吸着剤カラムに沿った溶出を経て移動する。これらの拡散現象は、市販の68Ge/68Gaジェネレータに典型的である溶出による68Gaの溶出率の減少を引き起こす因子になり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】EP2439747B1
【特許文献２】EP2216789A1
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Al-Nahhas A, Win Z, Szysko T, Singha A, NanniI C, Fanti S, Rubello D. Gallium-68 PET: A new frontier in receptor cancer imaging. Anticancer Res. 2007; 27: 4087-4094
【非特許文献２】Maecke H, Hofmann M, Haberkorn U. 68Ga-labeled peptides in tumor imaging. J Nuc Med. 2005; 46: 172S-178S
【非特許文献３】Gallium (68Ga) chloride solution for radiolabelling. Ph. Eur. 7.8. 07/2013:2464; 5643-5644
【非特許文献４】Breeman W, Jong M, Blois E, Bernard B, Konijnenberg M, Krenning E. Radiolabelling DOTA-peptides with 68Ga. Eur J Nuc Med Mol Imaging. 2005; 32: 478-485
【非特許文献５】Meyer G-J, Macke H, Schuhmacher J, Knapp W, Hofmann M. 68Ga-labelled DOTA-derivatised peptide ligands. Eur J Nuc Med Mol Imaging. 2004; 31: 1097-1104
【非特許文献６】Zhernosekov K, Filosofov D, Baum R, Aschoff P, Bihl H, Razbash A, Jahn M, Jennewein M, Rosch F. Processing of generator-produced 68Ga for medical application. J Nuc Med. 2007; 48: 1741-1748
【非特許文献７】Zhernosekov K, Nikula T. Molecule for functionalizing a support, attachment of a   radionuclide to the support and radionuclide generator for preparing the radionuclide, and preparation process. Patent US 2010/0202915 A1
【非特許文献８】Chakravarty R, Chakraborty S, Ram R, Vatsa R, Bhusari P, Shukla J, Mittal BR, Dash A. Detailed evaluation of different 68Ge/68Ga generators: an attempt toward achieving efficient 68Ga radiopharmacy. J Label Compd Radiopharm. 2016; 59: 87-94
【非特許文献９】Schuhmacher J, Maier-Borst W. A new 68Ge/68Ga radioisotope generator system for production of 68Ga in dilute HCl. J Appl Rad Isotopes. 1981; 32: 31-36
【非特許文献１０】Roesch F. 68Ga radiopharmaceuticals: Current status and future. In: International conference on clinical PET-CT and molecular imaging (IPET 2015). Vienna, Austria, 5-9 October 2015
【非特許文献１１】Gallium (68Ga) edotreotide injection. PA/PH/Exp. 14/T (07) 12 ANP; E1-E7
【非特許文献１２】Baes CF, Mesmer RE. The hydrolysis of cations. Robert E Krieger Publishing Company, Malabar, Florida, USA. 1986
【非特許文献１３】Wood SA, Samson IM. The aqueous geochemistry of gallium, germanium, indium and scandium. Ore Geol Rev. 2006; 28: 57-102
【非特許文献１４】Pokrovsky OS, Pokrovski GS, Schott J, Galy A. Experimental study of germanium adsorption on goethite and germanium coprecipitation with iron hydroxide: X-ray absorption fine structure and macroscopic characterization. Geochim Cosmochim Ac. 2006; 70: 3325-3341
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
特許文献１の先行技術を考慮し、本発明の目的は、68Gaの溶出中68Geのブレイクスルーが無視できるほどであり、放射線分解に対し、特に高い68Ge活性の時に安定であり、同時に高収率の68Gaを与え、実質的に不純物のない、改良された68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、請求項１に記載の68Ge/68Gaジェネレータにより、および請求項１６に記載の68Ge/68Gaジェネレータの製造用の無機担体物質としてバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の酸化物の使用により達成される。
【００１４】
具体的には、本発明は、
68Ge親核種が無機担体物質に特異的に吸着され、該68Ge親核種が電子捕獲により半減期270.82日で68Gaに連続的に崩壊し、該無機担体物質がバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の少なくとも１つの酸化物である、68Ga娘核種の連続生成のための68Ge/68Gaジェネレータに関する。
【００１５】
本発明は、さらに、68Ge親核種が無機担体物質に特異的に吸着され、該68Ge親核種が電子捕獲により半減期270.82日で68Gaに連続的に崩壊する、68Ga娘核種の連続生成のための本発明による68Ge/68Gaジェネレータの製造のための無機担体物質としてバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択される金属の少なくとも１つの酸化物の使用に関する。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様は、酸化物が、一般式（１）：
M2O5  （１）
（式中、Mはバナジウム、ニオブまたはタンタルを表す。）
を有する酸化物である、68Ge/68Gaジェネレータである。
【００１７】
本発明で使用する特に好ましい酸化物は、アルファ‐および/またはベータ‐結晶型で用いることができる、五酸化タンタル（Ta2O5）である。
【００１８】
本発明で担体物質として用いられる酸化物は、一般式（２）の金属ハロゲン化物を加水分解することにより得られる：
MX5  （２）
（式中、Mはバナジウム、ニオブまたはタンタルを表し；Xは塩素、臭素、またはヨウ素を表し；加水分解で得られた金属水酸化物を焼なましにより目的の金属酸化物に転換する）。
【００１９】
金属ハロゲン化物としてTaCl5を用いることが本発明の好ましい実施態様であり、その加水分解からTa(OH)5が得られる。
【００２０】
あるいは、本発明に従って、所望の酸化物が酸素雰囲気下で金属粉末を焼なますことによっても得られ、該金属はバナジウム、ニオブおよびタンタルから成る群から選択され、タンタルが金属として好ましく、得られる酸化物はTa2O5である。
【００２１】
酸化物の粒子径分布は、5 μm〜300 μm、特に10 μm〜200 μmであることが、本発明のさらに好ましい実施態様である。
【００２２】
典型的には、68Ge親核種が、両者とも容易に入手できる68Ge(IV)カチオン、特に 68Ge-水和カチオンの形態で酸化物担体物質に吸着される。
【００２３】
本発明のさらに好ましい実施態様に従って、68Gaは、0,01 M〜0,1 M HClで、特に0,05 M HClで68Ge/68Gaジェネレータから溶出される。
【００２４】
68Geのブレイクスルーが、< 10-3 %、特に< 10-6 %、好ましくは1000 MBqの初期活性で< 10-7 %、そして2000 MBqの初期活性で< 4 X 10-7 %であることが本発明のさらに好ましい実施態様である。これは欧州薬局方（非特許文献１１）で要求される値よりはるかに低く、市販で入手できるどの68Ge/68Gaジェネレータよりはるかに低い（下記表１参照）。
【００２５】
68Gaの典型的溶出率は、65 %以上である。
【００２６】
本発明は、新規なゲルマニウム特異的吸着剤、即ち、金属がバナジウム、ニオブおよびタンタルである金属酸化物の群に属する酸化物の使用に関する。また、混合した金属酸化物や異なる酸化物の混合物も用いることができる。具体的には、五酸化物が、Ge一般および68Geに対して特に適した吸着剤であることが判った。上記バナジウム群金属からの全ての酸化物は特異的ゲルマニウム吸着剤として一般に機能するが、実際には、五酸化タンタル（Ta2O5）が最も好ましいものであることが判明した。本発明による吸着剤は、対応する五塩化物、例、五塩化タンタルからの加水分解ルートを経て、またはV、Nb、またはTaまたはそれらの混合物の金属粉末、好ましくはタンタル粉末からの焼なましルートを経て合成される。金属粉末の酸化は、常圧の大気条件下で行う。本発明による吸着剤の医薬使用は、新規の68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータを介する医療用陽電子放出放射性核種68Gaの改良された製造可能性を与える。吸着剤の化学的性質は、68Geの効率的な吸着、68Gaの効率的で安定な脱離、68Geの極めて低いブレイクスルーおよび68Gaでの生体分子の高い標識効率を可能にする。先行技術の他の金属酸化物吸着剤、例えばTiO2またはSnO2、に基づく現在の系に比べ、所望の放射性核種68Gaを、68Ga標識放射性医薬の製造のための高い化学的および放射化学純度で直接（即ち、何ら前処理なく）生成させることができる。さらに、吸着剤は放射線分解に対して化学的に不活性で安定であり、改良された性能を持つ高活性の放射性核種ジェネレータにうまく適用することができる。
【００２７】
今日まで、68Ge/68Gaタイプの放射性医薬の放射性核種ジェネレータにおいて吸着剤として元素の周期律表のバナジウム群の酸化物、特に五酸化タンタルの使用に関する文献は存在していない。また、下記開示の方法による五酸化タンタル吸着剤などの本発明による金属酸化物の合成は、本発明の目的に適している。得られた吸着剤は、X線回折、走査型電子顕微鏡法、フーリエ変換赤外分光法およびBrunauer-Emmet-Teller法による表面積測定などの異なる固体技術によって徹底的な特徴づけを行った。この網羅的な解析は、最適化された臨界パラメータ68Gaの溶出能、68Geのブレイクスルー、吸着剤の能力、および標識の特性で十分に特徴づけられた吸着剤を生み出した。
【００２８】
下記の表１は、現在市場で入手できる68Ge/68Gaジェネレータ系の概要を示す。表１の最後の行は、本発明による68Ge/68Gaジェネレータを示す。
（表１）現在市場で入手できる68Ge/68Gaジェネレータの規格。表１の情報は一部Roesch 2015（非特許文献１０）から得た。
2019527347.tif 000003
*1 Cyclotron Co. Ltd, Obninsk, Russiaによる提供
*2 200溶出後
*3溶出液中の68Ge/68Gaの放射活性の比として表した
*4 300日後
*5 Values true for daily elutions only
*6 On calibration date in 4 mL 0.05 M HCl
*7検定時の68Ga中の68Ge 含量 
【図面の簡単な説明】
【００２９】
さらに本発明の特徴および利点は、下記の実施例の記載からだけでなく図面からも明らかになるであろう。
【図１】２つの68Ge/68Gaジェネレータの累積溶出容量の関数としての68Geブレイクスルーパーセントを表すグラフである。特許文献１の現在のITG GMPジェネレータと本発明のTa2O5ベースのジェネレータの比較は、68Geブレイクスルーのレベルに有意な差を示している。
【図２】２つの68Ge/68Gaジェネレータの累積溶出容量の関数としての68Gaの溶出率を表すグラフである。特許文献１の現在のITG GMPジェネレータと本発明のTa2O5ベースのジェネレータの比較は、68Gaの溶出率の安定性に大きな差を示している。
【図３】1900 MBq 68Ge/68Gaジェネレータの90時間の内殖（ingrowth）時間後の68Gaでの直接標識化の結果を表すHPLCクロマトグラフを示す。フリーの非ラベル化68Gaとラベル化68Gaのパーセントは、それぞれ1.73 %と96.42 %である。
【図４Ａ】および
【図４Ｂ】β-Ta2O5（図４A）およびα-Ta2O5（図４B）の表面構造の走査型電子顕微鏡（SEM）画像を表す画像である。画像から、68Ge/68Gaジェネレータカラムに用いたときのより高い能力を示唆するβ-Ta2O5（図４A）のより高い表面積を示している表面特徴の違いを見ることができる。
【図５】Ta2O5吸着剤を用いた68Ge/68Gaジェネレータの68Ga溶出プロファイルを表す。ジェネレータの初期の68Ge活性は、1000 MBqである。
【図６】70% (3 000 MBq)以上の結果を示す68Ga溶出率の溶出率対溶出容量の図を表す。
【図７】値が10-7%以下である68Geブレイクスルーの図を表す。
【図８】Ta2O5吸着剤を用いた68Ge/68Gaジェネレータの68Ga溶出プロファイルを表す。ジェネレータの初期の68Ge活性は、4000 MBqである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明は、68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータにおいて酸化バナジウム、酸化ニオブおよび酸化タンタル、特に五酸化タンタル（Ta2O5）の群から選択される新規のゲルマニウム特異的吸着剤の使用に関する。化学的に不活性で安定な吸着剤は、68Geの効率的な吸着、68Gaの効率的で安定な脱離、68Geの極めて低いブレイクスルーおよび68Gaでの生体分子の効率的な標識化を可能にする。
【実施例１】
【００３１】
1000 MBq (27 mCi) 68Geまでのジェネレータ
以下の合成方法を、本発明に従って最も好ましい金属酸化物として五酸化タンタルの製造の実施例により記載する。しかしながら、当業者は、本合成法が、本発明の他の好ましい実施態様、即ち五酸化バナジウおよび五酸化ニオブの製造に、特にそれらの近似した化学的特性のために、適用できることが判るであろう。
【００３２】
Ta2O5の合成
Ta2O5吸着剤の合成方法は、2つの基本的な合成ルート：出発物質として五塩化タンタル（TaCl5）を用いる加水分解ルートおよび出発物質としてタンタル粉末（Ta粉末）を用いる焼なましルートを用いて出願人により開発された。
【００３３】
加水分解ルート
TaCl5の加水分解はコントロールした水/TaCl5比を用いて水中で行った。加水分解過程中の水温は、最終生成物Ta2O5の粒子径をコントロールするために調節して安定に保った。水酸化タンタル（Ta(OH)5）の焼なまし温度は、68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータに適用する吸着剤としてベストの性能を見い出すために固相の検討に基づいて選択した。
【００３４】
焼なましルート
Ta粉末の酸化は、選択した粒子径分布を持つ出発物質で行った。Ta粉末の焼なまし温度は、68Ge/68Ga放射性核種ジェネレータに適用する吸着剤としてベストの性能を見い出すために固相の検討に基づいて選択した。
【００３５】
合成したTa2O5の仕様
放射性医薬68Ge/68Gaジェネレータに適用する合成したTa2O5の仕様としては、次の基準：焼なまし温度、粒子径分布、68Geと吸着剤の間の分配率（KD）、および68Gaの脱離（溶出性）が挙げられる。基準を、下記表２に纏める。
（表２）合成Ta2O5の仕様
2019527347.tif 000004
【００３６】
Ta2O5吸着剤の特性
五酸化タンタル吸着剤の合成の開発中に、それぞれ68Geと68Gaの吸着と脱離特性に関連する異なるパラメータを調査した（表３）。これらのパラメータにはTa2O5の結晶構造及び表面の形態、表面積および粒子径分布を含めた。68Ge（分配率(KD)および容量）および68Ga（溶出性）に対する放射化学分析により得られた結果を、観察および結晶構造解析に用いたX線回折（XRD）、表面形態の調査に用いた走査型電子顕微鏡（SEM）（図4）、表面面積測定（Brunauer-Emmet-Teller (BET)）および粒子径分布測定などの分析手法により得られた結果により関連づけた。
（表３）合成Ta2O5吸着剤物質の異なる仕様間の相関
2019527347.tif 000005
*1  < 8 μm直径の粒子を分離した
【００３７】
４価のゲルマニウムは、ジェネレータ関連溶液pH（0.05 M HCl）およびGe濃度（[Getotal] < 0.005 M）でゲルマニウム酸（Ge(OH)4）の形態で存在している（非特許文献１２、１３）。これらの条件下で、ゲルマニウムは五酸化タンタルの表面でヒドロキシル基で結合する（非特許文献１４）。実験は68Geの効率的な吸着に対する小粒子径と高い表面積の間の明確でポジティブな相関関係を示した。一方、小粒子径は68Gaの溶出性の効率にネガティブな効果を有している。それため、Ta2O5の合成法の開発におけるメインゴールが、小粒子（< 10 μm）の生成を最少化してTa2O5粒子の表面積を増加させる理由となっている。図4ではTa2O5の２つの結晶型の表面の違いを見ることができる：β-Ta2O5でできた粒子（図４A）は加水分解の激しい化学的条件中に形成された洞穴と構造で覆われた表面を有する：従って、これらの形態学的な構造が高い焼なまし温度のために“溶融している”α-Ta2O5の粒子（図４B）に比べ、68Geにより高い表面積とより高いKDおよび容量を与えている。一方、つやつやした表面特性のα-Ta2O5の効果は、68Gaにより良い溶出特性を与える。
【００３８】
結論：目的は、68Geの効率的な吸着（有効期間）と68Gaの効率的な溶出性の間の理想的な平衡を持つTa2O5吸着剤の合成方法を開発することである。
【００３９】
一回分のゲルマニウム特異的吸着剤は、次の加水分解ルートにより合成した：
五塩化タンタル（TaCl5）を熱水（80 °C、固/液比20 g/L）と混合して、水酸化タンタル（Ta(OH)5）を生成し、結晶の酸化タンタル（Ta2O5）を生成するために24時間にわたって900 °Cで焼なましを行った。10 μm - 200 μmのサイズ範囲を持つ粒子を単離した後、最終物質を68Ge/68Gaジェネレータ用の吸着剤として用いた。
【００４０】
２つのジェネレータカラムは、公知量の吸着剤（８ｇ）で充填した。カラムを、公知量の68Ge (1000 MBq, 2000 MBq) および安定なGe (全質量Ge = 80 μg)で負荷した。放射性核種ジェネレータをGMP条件下で製造した。
【００４１】
68Ge/68Gaジェネレータを溶出プログラムに付して、臨界パラメータを追跡した。溶出プログラムの現段階で、臨界パラメータに関連する次の値が効果的である：
・現在の全累積溶出容量：700 mL (1000 MBq)、400 mL (2000 MBq)
・68Gaの溶出率：> 65 %、安定
・現在：70 % (1000 MBq)、73 % (2000 MBq)（図２）
・溶出容量：６ｍL（図６）
・68Geのブレイクスルー：< 10-6 %（欧州薬局方のレベル：10-3 %）
・現在：10-7 % (1000 MBq)、4 x 10-7 % (2000 MBq)（図１）
・標識効率：直接溶出（68Ga-DOTA-TOC）による90時間の内殖期間後、> 96 %（図３）
【００４２】
臨界品質パラメータ：68Geのブレイクスルーおよび68Gaの溶出率
一般に、68Ge/68Gaジェネレータの吸着剤の特性に関連する幾つかの因子が、68Ga溶出液の臨界品質パラメータに影響を与える。吸着剤の低い化学安定性が、高い放射線分解ストレスの条件で68Geのブレイクスルーを増大させる。さらに、ジェネレータの有効期間中に、68Geの活性ゾーンが、ゲルマニウムを金属酸化物の結晶格子欠陥の、またはピロガロール誘導体の炭素鎖とシリカのネットワークの内部に部分的に拡散し易くして吸着剤カラムに沿った溶出により移動する。これらの拡散現象は、市販されている先行技術の68Ge/68Gaジェネレータに典型的である溶出による68Gaの溶出率の減少を引き起こす因子になり得る。
【００４３】
五酸化タンタルは、元々２つの主な理由のために吸着剤として使用するために選択された：それは化学的に不活性で安定な物質であり、高い放射線分解の条件での利用に適していて、驚いたことに68Geの低いブレイクスルーをもたらす（図１）。しかも、タンタルカチオンが５価の酸化状態にある（主に）という事実は、68Ga溶出率の安定性に有利であり、そして４価ゲルマニウムのTa2O5の結晶格子中への拡散を防止すると考えられた（図２）。これらの特性、即ち化学的安定性と性質の証拠は、それぞれ、累積溶出容量の関数でGMPジェネレータとTa2O5ジェネレータにおいて68Geのブレイクスルーと68Gaの溶出率を示す図１と２に見られる。
【００４４】
臨界品質パラメータ：ジェネレータの標識特性
合成Ta2O5吸着剤を適用した放射性医薬68Ge/68Gaジェネレータの標識特性を欧州薬局方の研究書（非特許文献１１）に基づく方法で試験した。試験は、名目上1900 MBqの68Ge活性と90時間の内殖時間（溶出のない時間）のジェネレータから溶出した68Ga溶出液について行った。試験の目的は、溶出のない時間の長期間にわたる放射線分解に対するTa2O5吸着剤の安定性を示すことである。直接標識から高圧液体クロマトグラフ（HPLC）により得られた結果は、標識生成物の96 %以上の収率であった。これは68Ge/68Gaジェネレータに使用したTa2O5吸着剤の大きな安定性を明確に示しており、そして放射標識の使用のため十分に機能するジェネレータを得るために週末後にすすぎをする必要がないことを示している（図３）。
【実施例２】
【００４５】
1850 MBq (50 mCi) 68Ge以上のジェネレータ
ジェネレータカラムを公知量の吸着剤（8 - 9 g）で充填した。カラムを、公知量の68Ge (4000 MBq)で負荷し、安定でないGeを添加した (Geの全量はGe-68 の特異活性により計算し、 44 μgであった)。68Ge/68Gaジェネレータを溶出プログラムに付して、臨界パラメータを追跡した。溶出プログラムの現段階で、臨界パラメータに関する次の値が図６，７および８に示されている：
特に、図６は、％での溶出率の値がmlでの溶出容量に対してプロットされた図を示し、70%以上の68Ga溶出率を示している（3000 MBq）。
図７は、68Geのブレイクスルー値が10-7%以下であることを示している。
最後に、図８は、Ta2O5吸着剤を適用した68Ge/68Gaジェネレータの68Gaの溶出プロファイルを示している。ジェネレータの初期の68Ge活性は4000 MBqであった。
該ジェネレータは、68Ga 収量>3000 MBqを示した。PSMA-11 (HBED-CC)およびDOTATATEなどの一般的な68Ga PETトレーサーでの典型的な標識方法は、製造の終わり（製造の終わりは典型的にはジェネレータの溶出後30分〜60分である）で、55 mCi ([Ga-68]Ga-HBED-CC)および45 mCi ([Ga-68]Ga-DOTATATE)の結果を示した。
【００４６】
100 GBq/mg 68Geの特異的活性と8-9 g Ta205ジェネレータカラムに対する名目上の全適用ゲルマニウム量の計算に基づいて、ジェネレータに8000 MBq の68Ge（80 μgゲルマニウムの相当する）をロードすることができる。
【００４７】
Ta205をその対応する酸化物Nb205およびV205で置き換えたとき、実施例１および２で明示したものと類似の溶出プロファイル、ブレイクスルー値、収率（データは示さない）を達成することができる。その合成方法は、本質的に上記実施例1に記載したと同じルートに従う。
【００４８】
本発明で、十分な量と信頼できる品質で放射性医薬品グレードの68Gaの臨床需要を満たすことができる。
【図１】
2019527347.tif 000006
【図２】
2019527347.tif 000007
【図３】
2019527347.tif 000008
【図４Ａ】
2019527347.tif 000009
【図４Ｂ】
2019527347.tif 000010
【図５】
2019527347.tif 000011
【図６】
2019527347.tif 000012
【図７】
2019527347.tif 000013
【図８】
2019527347.tif 000014
【国際調査報告】
2019527347.tif 000015
2019527347.tif 000016
2019527347.tif 000017