(57)【要約】  心血管、脳血管又は腎血管の有害事象のリスクを低下させるための方法及び組成物を提供する。一般に、この方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。また、この方法は、治療有効量のＮＳＡＩＤと治療有効量のミソプロストール化合物をそれを必要とする対象に投与する段階も含むことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管及び／又は腎血管の有害事象のリスクを低下させるための方法であって、
治療有効量のＮＳＡＩＤと治療有効量のミソプロストール化合物をそれを必要とする対象に投与して、その対象におけるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管又は腎血管の有害事象、又はその組み合わせのリスクを低下させる段階を含む方法。
【請求項２】
ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を同時投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象におけるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管及び／又は腎血管の有害事象のリスクを低下させるための方法であって、
治療有効量のＮＳＡＩＤ及び治療有効量のミソプロストール化合物を含むコアと外側シェルとを含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与して、その対象におけるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管又は腎血管の有害事象、又はその組み合わせのリスクを低下させる段階を含む方法。
【請求項４】
コアは第１の錠剤と第２の錠剤を含み、第１の錠剤はＮＳＡＩＤを含み、第２の錠剤はミソプロストール化合物を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
第１の錠剤は腸溶性である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＮＳＡＩＤはアセクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルインサル、フェブフェン、フルフェナム酸、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、スプロフェン、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、ケトロラク、オキサプロジン、スリンダク、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
それを必要とする対象はヒトである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ヒトは年齢が５５歳未満である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ヒトは平均着席時収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ未満であり、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ未満であり、降圧薬を使用していない、請求項７〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ヒトは塩非感受性である、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を投与する段階は心血管の有害事象のリスクを低下させる、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を投与する段階は脳血管の有害事象のリスクを低下させる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を投与する段階は腎血管の有害事象のリスクを低下させる、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
対象をスクリーニングする段階と、
対象に心血管、脳血管、腎血管の有害事象、又はその組み合わせを発症又は進行するリスクがあることを確認する段階と、
次にＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を投与する段階とを更に含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量のミソプロストール化合物は一用量当たり約２５μｇ〜約２００μｇである、請求項１〜１４に記載の方法。
【請求項１６】
ミソプロストール化合物はミソプロストールである、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を同時に投与する、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を互いに０〜２４時間以内に投与する、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管及び／又は腎血管の有害事象を軽減するための方法であって、
治療有効量のミソプロストール化合物をそれを必要とするＮＳＡＩＤを服用している対象に投与して、その対象におけるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管又は腎血管の有害事象、又はその組み合わせのリスクを低下させる段階を含む方法。
【請求項２０】
それを必要とする対象はヒトである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
治療有効量のミソプロストール化合物は一用量当たり約２５μｇ〜約２００μｇである、請求項１９〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
ミソプロストール化合物はミソプロストールである、請求項１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
対象がＮＳＡＩＤを服用してから０〜２４時間以内にミソプロストール化合物を投与する、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１６年４月１１日出願の米国特許仮出願第６２／３２０，８５７号の優先権を主張するものであり、この出願の全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、ＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管及び／又は腎血管の有害事象のリスクを低下させるための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素の非選択的阻害剤であり、シクロオキシゲナーゼ１（ＣＯＸ１）及びシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）アイソザイムを阻害する１。ＣＯＸはアラキドン酸からのプロスタグランジンとトロンボキサンの形成を触媒する。ＣＯＸ酵素はアラキドン酸からプロスタサイクリンとトロンボキサンの形成を触媒する。ＣＯＸ−１は、一貫したプロスタグランジンの酵素的産生によって多くの生理学的機能を調節する（例えば、胃の壁細胞からの酸分泌の阻害による消化管内壁の維持、パラクリン又はオートクリン血管拡張、血小板活性の阻害、平滑筋組織、炎症及び糸球体濾過率の調節を行う）構成的に発現される酵素である。ＣＯＸ−２活性は炎症等の免疫応答をもたらす炎症性サイトカインによって誘発される。
【０００４】
ＮＳＡＩＤは世界中で最も一般的に使用されている薬物である２−３。ＮＳＡＩＤが一般的に使用されるのは、疼痛や炎症を伴う急性及び慢性病態の症状軽減が示されるためである。ＮＳＡＩＤを使用すると、様々な有害作用、例えば、相当な罹患率や死亡率をもたらす消化管、心血管、脳血管又は腎血管の有害事象も伴う。
【０００５】
ＮＳＡＩＤは様々な消化管の有害作用を伴い、それは消化不良、胸やけ、吐き気及び腹痛から消化管出血及び潰瘍等のより重篤な事象に至る。このような消化管の有害作用は次の２種類の機序、即ち、（１）イオン化されていない酸性ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェン）で主に見られる胃粘膜への直接的な局所損傷、及び（２）消化管粘膜におけるシクロオキシゲナーゼの阻害とその後の保護性プロスタグランジンの合成の阻害と関連している５。ＮＳＡＩＤによる消化管事象は、ＮＳＡＩＤを服用していない人と比較して、内視鏡的なものから重篤な潰瘍合併症に至るリスクが２．５〜５倍高くなるという証拠が存在する６−８。Ｇｒｉｆｆｉｎらは、６５歳以上の患者においてＮＳＡＩＤの使用に伴う消化性潰瘍疾患のリスクを評価し、最低用量では相対リスクが２．８（９５％ＣＩ：１．８〜４．３）、最高用量では相対リスクが８．０（９５％ＣＩ：４．４〜１４．８）という、消化性潰瘍疾患に関する用量関連上昇を見出した。ＮＳＡＩＤに伴う消化管合併症は２倍に増加した。最大推奨用量に近い用量で服用したＮＳＡＩＤのＯＴＣ用量では、ＯＴＣ製品で推奨される低用量と比較して消化管の有害事象のリスクが６倍以上であった９。
【０００６】
ＮＳＡＩＤは心血管の有害事象の実質的なリスクを有する１０−１２。この結果、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、２種類のＣＯＸ−２阻害薬（ロフェコキシブ及びバルデコキシブ）を米国市場から自発的に撤去させるための２種の公衆衛生勧告を発行し、最近では、ＮＳＡＩＤが心臓発作又は脳卒中の可能性を高めるとの警告表示を強化している１３−１５。米国ＦＤＡでは、患者及び医療従事者がＮＳＡＩＤを服用している間は心臓関連の副作用に対して注意を払い続けることを推奨している。心血管の有害事象としての心不全のリスクもＮＳＡＩＤによって２倍に上昇する１６−１７。
【０００７】
ＣＯＸ−２受容体の阻害によるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管事象のリスク上昇には幾つかの機序が起因し、例えば、血圧上昇１８、食物性ナトリウム昇圧反応の増強１９、高血圧性血行力学的ストレスからのインビボ血管リモデリングの調節２０、及び血小板に対する凝集促進性トロンボキサン効果のＣＯＸ−２産生と内皮細胞における抗凝集性スプロスタサイクリン効果との間のミスマッチの促進２１−２２が挙げられる。ＰＧＩ２受容体の欠失は、遺伝的に高脂血症及び塩感受性高血圧の素因があるマウスにおけるアテローム性動脈硬化の早期進行を促進する２３−２４。ＣＯＸ−２阻害は、生理学的条件下でのヒトにおけるＰＧＥ２生合成の支配的な源でもある１８，２０。プロスタサイクリンの抑制に基づくこれらの機序は経時的に高血圧、アテローム性動脈硬化及び血栓症の進行をもたらすことがある。これらの検査所見は、ＮＳＡＩＤ曝露、用量の摂取、作用及び治療の期間が長い程、有害な心血管事象の可能性が高いという臨床所見を裏付けている。
【０００８】
毎年、約２５０万人がＮＳＡＩＤの服用によって腎毒性事象を経験している２５。ＮＳＡＩＤの使用によって急性腎障害が起こり得るが、ＮＳＡＩＤの開始から３０日以内の入院の相対リスクは、曝露されていない人と比べて１．５〜２．４（９５％ＣＩ：１．６１〜２．６０）である２５。
【０００９】
ＮＳＡＩＤ誘発性の急性腎血管障害のリスク因子としては、ＮＳＡＩＤの高用量２６、基礎慢性腎疾患２７、積極的な利尿による容量減少、嘔吐又は下痢、又は心不全２８が挙げられる。利尿剤であるアンジオテンシンＩＩ酵素阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断剤をＮＳＡＩＤと併用すると、ＮＳＡＩＤ誘発性の急性腎障害のリスクが上昇し得る（ＯＲ：１．８２、９５％ＣＩ：１．３５〜２．４６）（ＯＲ＝オッズ比、ＣＩ＝信頼区間）。最も高いリスクはＮＳＡＩＤ使用の最初の３０日以内である２６。腎臓に対するＮＳＡＩＤのリスク、特に慢性腎疾患の患者におけるリスクは既知であるにもかかわらず、ｅＧＦＲが１５〜５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２の患者の約５％でこれらの薬剤が使用し続けられている２９。ＮＳＡＩＤの腎血管毒性は用量依存的に増加する（≦１２００ｍｇ、＞１２００ｍｇ及び≧２４００ｍｇ／日の用量でのＯＲ：０．９４［９５％ＣＩ：０．５８〜１．５１］、１．８９［９５％ＣＩ：１．３４〜２．６７］及び２．３２［９５％ＣＩ：１．４５〜３．７１］）３０。
【００１０】
プロスタグランジンは腎臓の機能にとって重要である。ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２は、糸球体内皮及び血管内皮、髄質及び皮質の集合管、及び髄質間質細胞で産生する。腎臓プロスタグランジンは腎臓内で血管拡張剤として機能する。基本条件下ではプロスタグランジンは腎灌流の調節に重要な役割を果たさないが、血管収縮（例えば、アンジオテンシンＩＩ、ノルエピネフリン、バソプレシン、エンドセリン）から腎灌流が低下する場合には、プロスタグランジンの合成が増加して腎灌流が維持され、虚血が最小限に抑えられる３１−３４。また、プロスタグランジンは、レニン分泌を増加させ、水分保持に対するバソプレシンの効果へのカウンターバランスとなり、ナトリウム排泄を高める３４−３７。プロスタグランジン合成は長期の腎血管収縮の場合に増加し、糸球体濾過率を守るのに役立つ。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン媒介の求心性血管拡張を阻害し、虚血性急性尿細管壊死のリスクを高める管周囲の血流を低下させる。また、プロスタグランジンはナトリウム及び水分の保持を引き起こして神経ホルモン活性化からの全身血管抵抗を高め、高血圧をもたらし、心血管事象のリスクを高める３８。高齢者はプロスタグランジン合成が増加するために腎臓損傷のリスクが上昇する。
【００１１】
集団レベルでは、ＮＳＡＩＤを摂取する全ての患者は潜在的な心血管、脳血管又は腎血管の有害事象を経験するリスクが高い。単一の個体がある程度の確実性で有害事象を経験するかどうか予測することはできないが、集団研究では、ＮＳＡＩＤ誘発性の有害事象を有するリスクは、特定のリスク因子を有する個体の方がリスク因子のない個体よりも高いことが実証されている。リスク因子としては、１型及び２型糖尿病、タバコ使用（喫煙又は噛みタバコ）、高血圧、高脂血症、左室肥大、冠動脈疾患、心不全、末梢血管疾患、脳血管疾患、腎血管疾患、血栓塞栓性疾患、運動不足、このような事象の家族歴、急性又は慢性ストレス、飽和脂肪の多い食事、社会的孤立、不安及び鬱病、経口避妊薬の服用又はホルモン補充療法の利用、睡眠時無呼吸、心房細動、高アルコール消費、肥満、民族性、処方薬に対するアレルギー、違法薬物使用、尿管又は腎臓閉塞、ループス、及び放射線検査用造影剤の使用が挙げられるが、これらに限定されない４５−４７。
【００１２】
ＣＤＣの２０１２年国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）のデータによると、２０１２年に以下の疾患に罹患した１８歳以上の人々の数に関する情報は次の通りである。腸潰瘍（１５，４３５，０００人）、心血管疾患（２３４，９２１，０００人）、脳卒中（６，３７０，０００人）、及び腎疾患（３，８８２，０００人）４８。これによって、ＮＳＡＩＤに潜在的に曝露される集団においては、心血管、脳血管又は腎血管の有害事象のリスクが消化管の有害事象のリスクよりもはるかに高いという視点が示される。
【００１３】
消化管の有害事象と比較して心血管、脳血管又は腎血管の有害事象のリスクが高いにもかかわらず、医薬品の研究開発は主にＮＳＡＩＤの消化管有害作用の軽減に焦点を合わせている。ＮＳＡＩＤの消化管有害作用のリスクを低下させる幾つかの化合物が開発されており、例えば、一酸化窒素供与型ＮＳＡＩＤ、ミソプロストール（例えば、ジクロフェナクと併用）、ヒスタミン−２受容体遮断薬、及びプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。
【００１４】
ミソプロストールはプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）と構造的に関連した合成プロスタグランジンである３９。ミソプロストールのプロスタグランジン受容体に対する親和性は高い。ミソプロストールは、胃潰瘍による合併症のリスクが高い患者（例えば、高齢者）におけるＮＳＡＩＤ誘発性の胃潰瘍のリスクを低下させることが示されている。例えば、米国特許第５，６０１，８４３号を参照のこと。幾つかの研究では、消化管以外の有害事象に対するミソプロストールの使用が検討されているが、それらの研究は不成功とみなされており、科学界内では一般に受け入れられていない４１，４２，４４，４９。米国特許第８，５５２，０５９号も参照のこと。実際、科学文献での圧倒的な合意は、ミソプロストールが消化管以外の有害事象には有効でないということである。例えば、
１）プロスタグランジン類似体は、セレコキシブ（４０ｍｇ／ｋｇ）をミソプロストール（１００ｍｃｇ／ｋｇ）と３〜９日間同時投与したラットにおいて腎機能を改善しない。全てのミソプロストール処理群で血圧が上昇した５０。
２）ヒト腎移植及び非移植のメタ分析では、ミソプロストールは腎臓転帰に陽性作用を示さず（腎移植拒絶又は腎機能障害が０．９１［９５％ＣＩ：０．６４〜１．２８］）、非移植での糸球体濾過率の平均差０．５ｍｌ／分に関してミソプロストールをプラセボと比較すると有意な効果は見られなかった［９５％ＣＩ：−２．８〜１．８］）５１。
３）ゲンタマイシン誘発性の腎毒性イヌモデルでは、ミソプロストールを８時間毎に３ｍｃｇ／ｋｇを８日間投与すると、ゲンタマイシン単独投与のイヌに比べてより重篤な高窒素血症、高リン酸血症及び腎臓の病理組織学的変化が生じた５２。
４）ミソプロストールは、腹水の有無にかかわらず肝硬変患者の腎機能を改善せず、腎毒性剤であるシクロスポリンＡを服用するリウマチ性関節炎患者では保護性を示さず、慢性腎不全患者の腎臓パラメータを有意に変化させなかった５３−５６。
【００１５】
従って、これまでは、ミソプロストールはＮＳＡＩＤと併用して消化管の有害作用を低減させているのみである。
【００１６】
ＮＳＡＩＤの心血管、脳血管及び腎血管の有害作用のリスクを低下させる試みがなされているが、このような試みでは、心血管、脳血管及び腎血管の有害作用のリスクをうまく低下させる化合物が得られなかった。例えば、米国特許第９，１７３，４２７号、第９，１６１，９２７号、第９，１１４，０６８号、第９，０８４，７６９号、第９，０９０，５６６号、第９，０５０，３１１号、第８，９４０，８９１号、第８，９１１，７５２号、第８，９０１，１５９号、第８，８９５，５３６号、第８，６２４，００２号、第８，５５２，０５９号、第８，２４２，１４６号、第７，８４６，９１４号、第７，７５４，７７２号、第７，５４７，７１５号、第７，４３２，１０７号、第７，２２０，７４９号、第６，７９０，８６４号、第６，７１０，０８６号、第６，７１０，０８６号、第６，２０１，０２８号、第５，９５５，４５１号及び第５，２５２，６０２号を参照のこと。従って、現時点では、ＮＳＡＩＤによって誘発される心血管、脳血管、腎血管事象の既知のリスクを低下させる科学的に立証された許容可能な方法は存在しない。ＮＳＡＩＤによって誘発される心血管、脳血管、腎血管事象のリスクを低下させる治療法が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【００１７】
本開示は、ＮＳＡＩＤ誘発性の心血管、脳血管及び／又は腎血管の有害事象のリスクを低下させるための方法及び組成物を提供する。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤ誘発性の心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患のリスクを低下させる方法は、治療有効量のＮＳＡＩＤとＮＳＡＩＤリスク低下有効量のミソプロストール化合物をそれを必要とする対象に投与する段階を含む。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を同時投与する。
【００１８】
ある実施形態では、ＮＳＡＩＤ誘発性の心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患のリスクを低下させる方法は、コアと外側シェルを含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与する段階を含み、コアは治療有効量のＮＳＡＩＤと治療有効量のミソプロストール化合物を含む。ある実施形態では、コアは第１の錠剤と第２の錠剤を含み、第１の錠剤はＮＳＡＩＤを含み、第２の錠剤はミソプロストール化合物を含む。ある実施形態では、第１の錠剤は腸溶性である。
【００１９】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療する方法は、対象をスクリーニングする段階と、その対象に心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を発症又は進行するリスクがあることを確認する段階と、次に治療有効量のＮＳＡＩＤと治療有効量のミソプロストール化合物か、又はコアと外側シェルを含む医薬組成物をそれを必要とする対象に投与する段階とを含み、コアは治療有効量のＮＳＡＩＤと治療有効量のミソプロストール化合物を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
特に明記しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物の全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。このセクションに記載の定義が、参照によって本明細書に組み込まれる特許、出願、公開出願及び他の刊行物に記載の定義に反しているか又はそれと矛盾している場合には、このセクションに記載の定義が、参照によって本明細書に組み込まれる定義よりも優先される。
【００２１】
本発明又はその好ましい実施形態の要素を導入する場合、冠詞の「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、１個以上の要素が存在することを意味するものとする。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包括的であり、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味するものとする。
【００２２】
２種以上の項目の列挙で使用される「及び／又は」という用語は、列挙された項目のいずれか１種を単独で、又は列挙された項目の１種以上を組み合わせて使用できることを意味する。例えば、「Ａ及び／又はＢ」という表現は、Ａ及びＢの一方又は両方、即ち、Ａのみ、Ｂのみ又はＡとＢの組合せを意味するものとする。「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」という表現は、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢの組み合わせ、ＡとＣの組合せ、ＢとＣの組み合わせ、又はＡとＢとＣの組み合わせを意味するものとする。
【００２３】
薬学的に活性：本明細書で使用される「薬学的に活性」という用語は、生命体、特に人体の細胞及び組織上の物質の有益な生物学的活性を意味する。「薬学的に活性な剤」又は「薬物」とは薬学的に活性な物質であり、「薬学的に活性な成分」とは薬物中の薬学的に活性な物質である。本明細書で使用されるように、薬学的に活性な剤としては、合成又は天然由来の小分子薬物及びより複雑な生物学的分子が挙げられる。
【００２４】
薬学的に許容し得る：本明細書で使用される「薬学的に許容し得る」という用語は、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されているか、米国薬局方や他の一般に認識されている薬局方で列挙されていることに加え、動物、より具体的にはヒト及び／又は非ヒト哺乳動物での使用が安全である他の製剤を意味する。
【００２５】
薬学的に許容し得る塩：本明細書で使用される「薬学的に許容し得る塩」という用語は、本開示におけるＮＳＡＩＤ又はミソプロストール化合物等の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。薬学的に許容し得る塩は、その親化合物の活性を保持し、投与の対象及び投与の状況に対して如何なる有害な影響や望ましくない影響も与えない塩である。薬学的に許容し得る塩はアミノ酸（例えば、システインが挙げられるが、これに限定されない）に由来し得る。塩としての化合物を製造する方法は当業者に既知である（例えば、Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２；Ｂｅｒｇｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１，１９７７参照）。ある実施形態では、「薬学的に許容し得る塩」は、非毒性であるか、生物学的に許容可能であるか、又は対象への投与が生物学的に適切である、本明細書に記載の化合物の遊離酸又は塩基の塩を意味するものとする。一般には、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照のこと。薬学的に許容し得る好ましい塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を伴わずに対象の組織との接触に適したものである。本明細書に記載の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両方の型の官能基、又は各型の２個以上の官能基を有しており、従って、多くの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸と反応して薬学的に許容し得る塩を形成することができる。
【００２６】
薬学的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００２７】
薬学的に許容し得る担体：本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、ＮＳＡＩＤ又はミソプロストール化合物等の化合物を投与するのに用いる賦形剤、希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／又は媒体を意味する。このような担体は滅菌液体、例えば、水や油とすることができ、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の石油、動物、植物又は合成起源の油や、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒が挙げられる。ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、及び塩化ナトリウム又はブドウ糖等の浸透圧調整剤も担体とすることができる。担体と組み合わせて組成物を製造する方法は当業者に既知である。ある実施形態では、「薬学的に許容し得る担体」という用語は、薬学的投与に適合する全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等を包含するものとする。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体及び剤を使用することは当技術分野では周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  ２００３）を参照のこと。従来の媒体又は剤が活性化合物と適合しない場合を除き、組成物におけるこのような使用が企図される。
【００２８】
「治療する」又は「治療」又は「緩和」とは、対象の病的状態又は障害を治癒まではいかなくても抑制する（軽減する）又は病態の再発を予防することを目的とした治療的処置を意味する。また、「治療する」又は「治療」又は「緩和」とは予防的処置をも意味し、ここで処置とは、疾患、疾患の症状、又は病状の発症の延期、発症する可能性のある症状の抑制、又は疾患又は症状（例えば、薬物誘発性の有害事象、例えば、心血管、脳血管又は腎血管の有害事象が挙げられるが、これに限定されない）の発症又は再発のリスクの低下をもたらすことを意味する。また、「治療する」又は「治療」又は「緩和」とは治癒的処置をも意味し、例えば、既存の疾患、症状又は病態の重症度を低下させるか、又はその悪化を抑制することが挙げられる。治療量の治療剤を服用した後、対象が特定の疾患の１種以上の徴候や症状を示さない場合、又はそのような徴候や症状が観察可能及び／又は測定可能に抑制されている場合、その対象の「治療」は成功したと見なすことができる。疾患の徴候又は症状の抑制は患者によって感じられることもある。患者が疾患の不変を感じている場合には、その患者は治療されたと見なすこともできる。疾患の発症が遅れている場合、又は患者の薬物誘発性の有害事象（例えば、心血管、脳血管又は腎血管の有害事象が挙げられるが、これに限定されない）のリスクが低い場合には、その患者は治療されたと見なすこともできる。ある実施形態では、治療剤による治療は、治療から３ヶ月後、好ましくは６ヶ月後、より好ましくは１年後、更に好ましくは２年以上後に、患者に疾患又は症状が見られないようにする、又は患者の疾患又は症状のリスクを低下させるのに有効である。疾患の治療及び改善の成功を評価するためのこのようなパラメータは、当技術分野で適切な技術を有する医師によく知られた通常の手順で容易に測定可能である。
【００２９】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、特定の対象の疾患又は病態の性質及び重症度を考慮してその対象に投与した場合に所望の治療効果が得られる量、例えば、薬物誘発性の有害事象等の標的疾患又は病態を治癒、予防、阻害、又は少なくとも一部抑止又は少なくとも一部防止する量を意味する。より具体的な実施形態は以下のセクションに含まれる。ある実施形態では、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、治療剤を単独で又は更なる治療剤と組み合わせて細胞、組織又は対象に投与した場合に、疾患や状態（例えば、感染症）を予防又は改善する、又はその疾患や病態の進行を予防又は改善するのに有効な治療剤の量を意味する。治療有効用量は更に、症状の改善、例えば、関連する病態の治療、治癒、予防又は改善、又はそのような病態の治療、治癒、予防又は改善の割合の増加をもたらすのに十分な治療剤の量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に対して用いる場合、治療有効用量とはその成分のみを指す。組合せに対して用いる場合、治療有効用量とは、複数の活性成分を組み合わせて、連続的に又は同時に投与しようとも、治療効果をもたらすその活性成分の合計量を意味する。
【００３０】
「組み合わせ」という用語は、１種の投与単位形態の固定的組み合わせ、又は併用投与用の部分のキットを意味し、この場合、化合物と組み合わせパートナー（例えば、以下に説明する別の薬物であり、「治療剤」又は「共同剤」とも称する）を個別に同時に投与することができ、或いは、特に所定の時間間隔によって組み合わせパートナーが協同効果（例えば、相乗効果）を示す場合には、このような時間間隔内で別々に投与することもできる。本明細書で使用される「同時投与」又は「併用投与」等の用語は、選択された組み合わせパートナーのそれを必要とする単一の対象（例えば、患者）への投与を包含することを意味し、これらの剤が必ずしも同じ投与経路で又は同時に投与されるとは限らない治療計画を包含するものとする。本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、２種以上の活性成分の混合又は組み合わせから得られ、活性成分の固定的組み合わせと非固定的組み合わせの両方を含む製品を意味する。「固定的組み合わせ」という用語は、活性成分（例えば、化合物と組み合わせパートナー）を単一の実体又は投与の形態でその両方を同時に患者に投与することを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、活性成分（例えば、化合物と組み合わせパートナー）の両方を別個の実体として同時に又は連続的に特定の期限なく患者に投与することを意味し、そのような投与によって患者の体内で２種の化合物の治療有効濃度が得られる。ある実施形態では、２種の活性成分を同時に、互いに１時間以内に、２、４、６、８、１２、１８又は２４時間以内に投与することができる。また、本発明はカクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与も企図する。
【００３１】
本明細書に記載の本発明の組成物の態様及び実施形態は、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物以外の他の薬学的な有効成分が排除されるような「で構成される」及び／又は「で本質的に構成される」という態様及び実施形態を包含することが理解される。
【００３２】
ある実施形態では、ミソプロストール等のミソプロストール化合物の有用な投与量は、１００ｎｇ〜１０ｍｇ、１μｇ〜１ｍｇ、１０μｇ〜５００μｇ、及び２５μｇ〜２００μｇである。
【００３３】
ある実施形態では、治療有効量のＮＳＡＩＤを治療有効な投与計画で対象に投与する。治療有効量の所定のＮＳＡＩＤとその治療有効な投与計画については当業者には周知である。
【００３４】
ある実施形態では、典型的なＮＳＡＩＤであるジクロフェナクの有用な一日用量は、１００μｇ〜１ｇ、１ｍｇ〜５００ｍｇ、及び１５ｍｇ〜１２５ｍｇである。ある実施形態では、典型的なＮＳＡＩＤであるイブプロフェンの有用な一日用量は、１００μｇ〜１ｇ、１００ｍｇ〜２，５００ｍｇ、及び６００ｍｇ〜１，８００ｍｇである。
【００３５】
本開示の全体に亘って本発明の様々な態様が範囲形式で示される。範囲形式での記載は単に便宜上のものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。従って、ある範囲の記載は、その範囲内の全ての可能な下位範囲及び個々の数値を具体的に開示したものと見なされるべきである。例えば、１〜６等の範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の下位範囲、更にはその範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５及び６を具体的に開示したものと見なされるべきである。これは範囲の幅に関係なく当てはまる。
【００３６】
本明細書で使用される必要とする対象とは、動物、非ヒト哺乳動物又はヒトを意味する。本明細書で使用される「動物」としては、愛玩動物、家畜、経済動物、スポーツ動物及び実験動物が挙げられ、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、ブタ、ロバ、ヒツジ、子ヒツジ、ヤギ、マウス、ウサギ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、サル及びチンパンジー等の霊長類が挙げられる。
【００３７】
本発明の他の目的、利点及び特徴は以下の説明から明らかになるであろう。
【００３８】
ある態様では、本開示は、どの個体も有し得る任意の特定リスク因子の有無にもかかわらず、複数のＮＳＡＩＤを服用する全ての個体に対する独特のリスク低減治療を提供する。ある態様では、本開示は、１種のＮＳＡＩＤを単独で服用している人に比べて複数のＮＳＡＩＤを服用している全ての人の心血管、脳血管及び／又は腎血管の有害事象の集団レベルのリスクを低下させる予防的組み合わせ治療を提供する。
【００３９】
本開示は、一般には、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を投与して対象におけるＮＳＡＩＤ誘発性の心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患のリスクを低下させるための方法を提供する。本方法を用いて、どの適切な対象においても心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療することができる。ある実施形態では、対象は哺乳動物である。ある実施形態では、哺乳動物はヒトである。他の実施形態では、哺乳動物は非ヒト哺乳動物であり、例えば、愛玩動物、家畜、経済動物、スポーツ動物及び実験動物であり、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、ブタ、ロバ、ヒツジ、子ヒツジ、ヤギ、マウス、ウサギ、サル及びチンパンジー等の霊長類である。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を別々に投与する。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を同時投与する。
【００４０】
ある実施形態では、ＮＳＡＩＤはサリチル酸塩、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、アントラニル酸誘導体、選択的ＣＯＸ−２阻害剤、又は抗炎症特性を有する他の非ステロイド性薬物である。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤはアセクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルインサル、フェブフェン、フルフェナム酸、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、スプロフェン、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、ケトロラク、オキサプロジン、スリンダク、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ又はエトリコキシブとすることができるが、これらに限定されない。ある実施形態では、ＮＳＡＩＤはアスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸又は他のサリチル酸塩、サルサラート、プラノプロフェン、ニフルミン酸、ゾメピラク、オーパノキシン、アルコフェナク、フレンクロフェナク、ブロムフェナク、アンフェナク、フェンクロジン酸、エトドリン酸、フェンブフェン、イソフェゾラク、ベノキサプロフェン、フェンクロラク、クリダナク、プリプロフェン、インドプロフェン、ロキソプロフェン、ジフルニサル、トルフェナム酸、トルメチン、オキサプロフェン又はフェノプロフェンとすることができるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤは如何なる薬学的に許容し得る塩とすることもできる。他のＮＳＡＩＤは当業者に周知である。
【００４１】
ある実施形態では、治療有効量のＮＳＡＩＤを治療有効な投与計画で対象に投与する。所定のＮＳＡＩＤの治療有効量及びその治療有効な投与計画は当業者に周知である。
【００４２】
本明細書で使用される「ミソプロストール化合物」とは、ミソプロストール及びその代謝物、誘導体、類似体、前駆体及び鏡像異性体のいずれかを意味する。ミソプロストール化合物としては、その無機及び有機塩、その薬学的に許容し得る塩、及びミソプロストール及びミソプロストール酸の有機及び無機エステル、及びミソプロストール及びミソプロストール酸の他の代謝物、誘導体、類似体、前駆体及び鏡像異性体を挙げることができる。
【００４３】
また、本開示は、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物を含む医薬組成物を投与して心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法も一般に提供する。
【００４４】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に用量２００μｇのミソプロストール化合物を１日４回まで経口投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に用量１００μｇのミソプロストール化合物を１日４回まで経口投与する段階を含む。ミソプロストール化合物は食物又は液体の有無にかかわらず投与することができる。
【００４５】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に１用量当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０又は２５０μｇのミソプロストール化合物を投与する段階を含む。
【００４６】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に所定用量のミソプロストール化合物を毎月、毎週又は毎日投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に所定用量のミソプロストール化合物を１週間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１又は４２回投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に所定用量のミソプロストール化合物を１日に１、２、３、４、５又は６回投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象に所定用量のミソプロストール化合物を所定用量のＮＳＡＩＤを服用するたびに投与する段階を含む。
【００４７】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象をスクリーニングする段階と、その対象に心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を発症又は進行するリスクが高いことを確認する段階と、次に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階とを含む。ある実施形態では、心血管、脳血管又は腎血管の有害事象に関する次のリスク因子、即ち、１型及び２型糖尿病、タバコ使用（喫煙又は噛みタバコ）、高血圧、高脂血症、左室肥大、冠動脈疾患、心不全、末梢血管疾患、脳血管疾患、腎血管疾患、血栓塞栓性疾患、運動不足、このような事象の家族歴、急性又は慢性ストレス、飽和脂肪の多い食事、社会的孤立、不安及び鬱病、経口避妊薬を服用又はホルモン補充療法を受けている個体、睡眠時無呼吸、心房細動、高アルコール消費、肥満、民族性、処方薬に対するアレルギー、違法薬物使用、尿管又は腎臓閉塞、ループス、及び放射線検査用造影剤の内の１種以上についてＮＳＡＩＤを服用している対象をスクリーニングする。このリスク因子の一覧は非排他的であり、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患の他のリスク因子は当業者に周知である。ＮＳＡＩＤを服用している対象が心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患に関する１種以上のリスク因子を有することが既知であるか又は観察される場合には、ＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与して、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患の有害事象のリスクを低下させることができる。
【００４８】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、如何なる心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患のリスク因子の存在にもかかわらず、ＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、ＮＳＡＩＤを服用している対象が心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患のリスク因子を有しない場合に、その対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。
【００４９】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、年齢が５５歳未満のＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患、及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、年齢が５５歳以上のＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。ある実施形態では、対象の年齢は１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳、２６歳、２７歳、２８歳、２９歳、３０歳、３１歳、３２歳、３３歳、３４歳、３５歳、３６歳、３７歳、３８歳、３９歳、４０歳、４１歳、４２歳、４３歳、４４歳、４５歳、４６歳、４７歳、４８歳、４９歳、５０歳、５１歳、５２歳、５３歳又は５４歳である。
【００５０】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、平均着席時収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ未満であり、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ未満であり、降圧薬を使用していないＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、平均着席時収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上及び／又は拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上であり、降圧薬を使用していないＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。
【００５１】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、塩非感受性のＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、塩感受性のＮＳＡＩＤを服用している対象に治療有効量のミソプロストール化合物を投与する段階を含む。高ナトリウム食と低ナトリウム食で収縮期又は拡張期の血圧差が１０ｍｍＨｇ以上の場合に塩感受性として定義される５７。
【００５２】
ある実施形態では、塩感受性は、ヒト患者に高ナトリウム摂取（２００ｍＥｑ／日）を１０日間行い、患者の通常の食事でのナトリウム摂取（約１００ｍＥｑ／日）を１週間行った後、低ナトリウム摂取（２０ｍＥｑ／日）を１０日間行うことによって評価することができる。高ナトリウム摂取又は低ナトリウム摂取を行うために、患者は単盲検的に塩化ナトリウム２０ｍＥｑ又はラクトースのいずれかを含む１０個の同じカプセルを毎日服用する。低摂取期間の前に高ナトリウム摂取を行う。塩感受性評価期間中、低ナトリウム含有食品の摂取量を一定に維持するために患者は管理栄養士から助言を受けることができる。各期間の最初と最後で平均した３つの着席時聴診血圧測定値によって血圧を決定する。高ナトリウム摂取期間の最後に測定した血圧が高ナトリウム期間のベースラインとなり、正常ナトリウム食事期間の最後の測定値が低ナトリウム期間のベースラインである。高ナトリウム期間と低ナトリウム期間との間で収縮期又は拡張期血圧の変化が１０ｍｍＨｇ以上である場合、患者は塩感受性であると分類される。その変化が１０ｍｍＨｇ未満である場合、患者は塩非感受性であると分類される５７。
【００５３】
ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、一過性脳虚血発作又は脳血管発作のリスクを低下させる。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、急性心筋梗塞、急性冠動脈症候群事象、又は不整脈事象のリスクを低下させる。ある実施形態では、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療するための方法は、腎血管の有害事象のリスクを低下させる。
【００５４】
本明細書に記載の、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらと他の活性成分を組み合わせて含む医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を更に含むことができる。薬学的に許容し得る賦形剤は、非毒性であり、或いは対象へ投与するのに生物学的に適切な物質である。そのような賦形剤は単独で又は本明細書に記載の他の活性成分と組み合わせて、心血管疾患、脳血管疾患及び／又は腎血管疾患を治療する剤の投与を容易にし、更にその活性成分と適合する。薬学的に許容し得る賦形剤の例としては、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、酸化防止剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、又は矯味剤が挙げられる。好ましい実施形態では、各種実施形態に係る医薬組成物は滅菌組成物である。当業者が既知又は利用可能な配合技法を用いて医薬組成物を調製することができる。
【００５５】
滅菌組成物は本開示の範囲内であり、例えば、そのような組成物を管理する国内及び地方の規制に従う組成物が含まれる。
【００５６】
本明細書に記載の、医薬組成物とＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらと他の活性成分を組み合わせて、当技術分野で既知の様々な剤形調製用の従来法に従い、適切な薬学的溶媒又は担体中で溶液、乳濁液、懸濁液又は分散液として処方することができ、又は固体担体と共に丸薬、錠剤、トローチ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用散剤、又はカプセル剤として処方することができる。本明細書に記載の、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらと他の活性成分との組み合わせ、好ましくは医薬組成物の形態は適切な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸、経鼻、局所又は眼経路、又は吸入によって投与することができる。ある実施形態では、組成物を静脈内投与又は経口投与用に処方する。
【００５７】
経口投与の場合、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらと他の活性成分を組み合わせて、錠剤又はカプセル等の固体形態で又は溶液、乳濁液又は懸濁液として提供することができる。経口組成物を調製するために、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらを他の活性成分と組み合わせて処方して錠剤等の経口剤形を得ることができるが、ここに活性成分と適合する薬学的に許容し得る賦形剤、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤を混合して配合することができる。適切な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。液体経口賦形剤の例としては、エタノール、グリセロール、水等が挙げられる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は崩壊剤の例として挙げられる。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤を含む場合には、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクを用いることができる。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の材料で被覆して消化管で吸収を遅延させてもよく、腸溶コーティングで被覆してもよい。
【００５８】
経口投与用カプセル剤としては、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤が挙げられる。硬質ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分を固体、半固体又は液状希釈剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセル剤の調製は、活性成分を水、落花生油又はオリーブ油等の油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合して行うことができる。
【００５９】
経口投与用液剤は、懸濁液、溶液、乳濁液又はシロップの形態としてもよく、使用前に水又は他の適切な媒体で再構成するために凍結乾燥させるか、又は乾燥製品として提供してもよい。このような液状組成物は必要に応じて、懸濁剤等の薬学的に許容し得る賦形剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）、非水性媒体、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分画ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水、防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）、レシチン等の湿潤剤、及び必要に応じて、着香剤又は着色剤を含むことができる。
【００６０】
組成物を坐剤として直腸投与用に処方することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内又は皮下経路等の非経口使用の場合、心血管、脳血管及び／又は腎血管疾患を治療する剤のみ、又はそれを他の活性成分と組み合わせて、適切なｐＨ及び等張性に緩衝化された滅菌水溶液又は懸濁液、又は非経口的に許容し得る油中で提供することができる。適切な水性媒体としては、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムを挙げることができる。そのような形態は、アンプル又は使い捨て注射器具等の単位用量形態、適切な用量を取り出すことができるバイアル等の複数用量形態、又は注射用製剤の調製に使用可能な固体形態又は予備濃縮物として提供することができる。
【００６１】
経鼻、吸入又は経口投与の場合、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらを他の活性成分と組み合わせて、例えば、適切な担体も含有する噴霧製剤を用いて投与することができる。
【００６２】
局所投与の場合、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらを他の活性成分と組み合わせて、好ましくは局所投与に適したクリーム又は軟膏又は類似の媒体として処方する。局所投与の場合、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらを他の活性成分と組み合わせて、媒体に対する薬物の濃度を約０．１％〜約１０％として医薬担体と混合することができる。ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらを他の活性成分と組み合わせて投与する別の方法として、パッチ製剤を用いて経皮送達を行うことができる。
【００６３】
当業者であれば、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変して、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。特に、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらと他の活性成分との組み合わせを、水又は他の媒体中でより可溶性になるように改変することができる。患者において最大の有益な効果が得られるように本化合物の薬物動態を管理するために、ＮＳＡＩＤとミソプロストール化合物のみ、又はそれらと他の活性成分との組み合わせの投与経路及び投与計画を改変することも十分に当業者の範囲内である。
【００６４】
実施例
Ｖｅｔｅｒａｎｓ  Ａｆｆａｉｒｓ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｉｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄａｔａ  Ｗａｒｅｈｏｕｓｅの患者記録に対応させた重み付けによる回帰モデルを用いた履歴研究では、２００５年１月１日から２０１３年１２月３１日まで、ミソプロストール又はＮＳＡＩＤを新たに開始した患者に対して５年間又は観察年の最後に、心血管の有害事象（急性心筋梗塞、心停止、又は心室細動）、脳血管の有害事象（急性脳血管疾患、前大脳動脈の閉塞又は狭窄、一過性脳虚血、又は他の不確定脳血管疾患）又は腎血管の有害事象（急性及び不特定の腎不全）に関して追跡を行った。ＮＳＡＩＤＳ単独又はミソプロストールとの随意な併用で３ヶ月以上処方した患者（１８歳以上）の記録はこの試験に含まれていた。心血管事象、脳血管事象、又は腎血管事象の計数結果は、加重二変量負の二項回帰モデルを用いて推定された罹患率比（ＩＲＲ）で評価された。
【００６５】
ＮＳＡＩＤを開始した患者は１，３３８，５４７人であり、４，７３７人がミソプロストールを開始し、４３．０％がＮＳＡＩＤを３ヶ月超使用し、４２．４％がミソプロストールを３ヶ月超使用した。心血管事象、脳血管事象又は腎血管事象が確認された最終群は、ＮＳＡＩＤ単独使用の５４２，６２４人の対象と、ＮＳＡＩＤとミソプロストールを使用した１，８１４人の対象で構成されていた。対応重み付けの後、分析されたコホートはＮＳＡＩＤ単独使用とＮＳＡＩＤ及びミソプロストールとのそれぞれについて１８１４人であった。
【００６６】
人口統計、検査値、病態及び４８個の治療前ベースライン共変量を含むマッチング変数の１１のカテゴリーは、これらの変数が１年間の追跡時に治療の決定と持続に影響を及ぼし得ることを示した臨床的判断及び文献レビューに基づき、可能性のある交絡因子（ｃｏｆｏｕｎｄｅｒ）として特定された。多変量ロジスティック回帰モデルを用い、治療群を結果とし、可能性のある交絡因子の一覧を予測因子として傾向スコアを生成した。次に、傾向スコアを重量マッチング方法を用いたポアソン回帰モデルに含めた（Ｌｉ及びＧｒｅｅｎｅ  ２０１３）。
【００６７】
ＮＳＡＩＤ単独使用群の平均年齢は６２．５±１０．４歳、ＮＳＡＩＤ＋ミソプロストール群の平均年齢は６７．４±１１．３歳であった。総試験集団（ＮＳＡＩＤ群及びＮＳＡＩＤ＋ミソプロストール群）の大部分は男性で非白人であり、高血圧と高脂血症であり、３０％が糖尿病と診断され、１６〜２４％が冠動脈アテローム性硬化症と他の心疾患を有していた。
【００６８】
マッチング前のミソプロストールコホートは、冠動脈アテローム性硬化症、心不整脈、うっ血性心不全、慢性腎疾患及び高血圧の割合がかなり高く、かなり高齢であった。チャールソンスコアは、ＮＳＡＩＤコホートについては０．９２±１．３５（μ±ＳＤ）であり、ミソプロストールについては１．１±１．４であり、ｐ＜０．００１であった。重み付け後、如何なる特性についてもコホート間で統計的な差はなかった。
【００６９】
マッチング重量調整モデルでは、ＮＳＡＩＤ単独使用のコホートと比較して、ＮＳＡＩＤ＋ミソプロストールコホートにおいては、心血管、脳血管及び腎血管のエンドポイントに統計的に有意な減少が示された。表１は、統計的有意性と減少率を含む各有害事象の可能性に関するＩＲＲを示す。具体的には、心血管エンドポイントはＮＳＡＩＤ＋ミソプロストールで有意に減少し、ＩＲＲは０．７２であった（９５％ＣＩ：０．７１〜０．７３）。
【００７０】
脳血管エンドポイントはＮＳＡＩＤ＋ミソプロストールで有意に減少し、ＩＲＲは０．８２であった（９５％ＣＩ：０．８２〜０．８３）（表１）。
【００７１】
腎血管エンドポイントはＮＳＡＩＤ＋ミソプロストールで有意に減少し、ＩＲＲは０．６４であった（９５％ＣＩ：０．６４〜０．６６）。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
参考文献
【表２】
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【国際調査報告】
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