(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の抗菌性化合物（式中、Ｍ及びＲ１は特許請求の範囲に定義する通りである。）及びその塩に関する。    【化１】2019516723.tif 000045【選択図】    なし
2019516723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその塩：
【化１】
2019516723.tif 000039
式中、
Ｍは、基、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル若しくは１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか、又は、Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ及びＭＦの１つを表し；
【化２】
2019516723.tif 000040
（式中、
ＸＡ１は、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、チエタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、３−（ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）シクロブタ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＡ２１及びＸＡ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＡ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表し；
ＸＢ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し；
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＢ３１及びＸＢ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；ＸＢ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し；
ＸＣ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ３は、Ｈ、ハロゲン（特にフッ素）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はヒドロキシを表し；
ＸＤ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル又はω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＤ２及びＸＤ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＥ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、１，２−ジヒドロキシエチル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＦ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、１，２−ジヒドロキシエチル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｖ又はＷの一方は、−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ２−を表し、かつ、他方は−ＣＨ２−を表す。）；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表す；
【化３】
2019516723.tif 000041
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【請求項２】
式ＩＣＥの化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩：
【化４】
2019516723.tif 000042
式中、
Ｍは、基、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル若しくは１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか、又は、Ｍは下記の基、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ及びＭＥの１つを表し；
【化５】
2019516723.tif 000043
（式中、
ＸＡ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又はω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方はＨを表し、他方はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＡ３はＨを表し；
ＸＢ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＢ２１及びＸＢ２２のそれぞれはＨを表し；
ＸＢ３１及びＸＢ３２のそれぞれはＨを表し；
ＸＢ４はハロゲンを表し；
ＸＣ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＣ２は、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ３はＨを表し；
ＸＣ４は、Ｈ又はハロゲンを表し；
ＸＤ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＤ２はＨを表し、ＸＤ３は、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＥ１は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｖ及びＷのそれぞれは−ＣＨ２−を表す。）；
Ｒ１は、Ｈ又は下記の基Ｌを表す；
【化６】
2019516723.tif 000044
（式中、Ｒ２は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【請求項３】
Ｒ１がＨを表す；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１がＨを表さない；請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｍが、基、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル又は１−（メチルアミノ）シクロプロピルである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｍが基ＭＡである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｍが基ＭＢである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｍが基ＭＣである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｍが基ＭＤである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｍが基ＭＥである；請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１がＨを表し；
−  Ｍが、基、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル又は１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか；又は、
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方がＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＡ３がＨを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＣを表し、ＸＣ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＣ２がＨを表し；ＸＣ３がＨを表し；ＸＣ４がハロゲンを表し；
−  Ｍが基ＭＤを表し、ＸＤ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＤ２がＨを表し；ＸＤ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｍが基ＭＥを表し、ＸＥ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｖ及びＷの
それぞれが−ＣＨ２−を表す；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項１２】
下記からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物又はその塩：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−イル）エチル；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブ
タ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（５−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル。
【請求項１３】
医薬としての、請求項１〜１２の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
有効成分としての請求項１〜１２の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１２の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−（ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び細菌感染症の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、特にグラム陰性好気性及び嫌気性菌等の多様なヒト及び動物の病原体に対して有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、任意で、細菌感染に有効な１又は２種以上の治療薬と組み合わせて、当該治療薬と同時に又は逐次に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている。これは、特にグラム陰性生物に当てはまる。当該分野では、数十年に渡って新規な薬剤が承認されておらず、また開発パイプラインが全くないように思われるため、厄介な状況になりつつある。
【０００４】
従って、耐性グラム陰性菌、特に第３世代のセファロスポリン及びカルバペネムに耐性のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ並びに多剤耐性のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉに対処できる新規な抗菌性化合物が、医学上大いに必要とされている。既存の種類の抗菌剤に対する交差耐性の問題に対処する方法の一つとして、新たな必須な標的の阻害がある。これに関しては、リポ多糖（グラム陰性菌外膜の主構成成分）の生合成における必須酵素であるＬｐｘＣが注目されており、最近ではＬｐｘＣ阻害剤に関する特許出願が幾つか公開されている。
【０００５】
例えば、ＷＯ２０１１／０４５７０３、ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７、ＷＯ２０１２／１３７０９４、ＷＯ２０１２／１３７０９９にはすべて、４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル側鎖（又はその等価物）をベースとする単環式炭素環又は複素環系の抗菌性化合物が記載されている。
【０００６】
ＷＯ２０１３／１７０１６５には、特に、式（Ａ１）の抗菌性化合物が記載されている；
【０００７】
【化１】
2019516723.tif 000003
【０００８】
式中、Ａは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシである置換されたアルキル基であるか、又はＡは、少なくとも１個の置換基がヒドロキシ若しくはヒドロキシアルキルである置換されたシクロアルキル基であり；Ｇは、少なくとも１つの炭素−炭素二重若しくは三重結合及び／又はフェニル環を含む基であり；Ｄは、下記から選択される基を表す：
【０００９】
【化２】
2019516723.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲ（Ｒは、Ｈ又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）であり；Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び置換された若しくは未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に未置換の（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基又は４〜６員の未置換のヘテロ環基を形成し；Ｒ３は、水素、置換された又は未置換の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換された又は未置換のシクロアルキル、置換された又は未置換のシクロアルキルアルキル、置換された又は未置換のアリール、置換された又は未置換のアリールアルキル、置換された又は未置換のヘテロシクリル、置換された又は未置換のヘテロシクリルアルキル、置換された又は未置換のヘテロアリール及び置換された又は未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。）。
【００１１】
ＷＯ２０１５／０３６９６４において、我々は、一般式（Ａ２）の抗菌性２Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１２】
【化３】
2019516723.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、特に下記の基ＭＢである：
【００１４】
【化４】
2019516723.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又は４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。）。
【００１６】
ＷＯ２０１５／０９１７４１において、我々は、一般式（Ａ３）の抗菌性１Ｈ−インダゾール誘導体について報告している。
【００１７】
【化５】
2019516723.tif 000007
【００１８】
式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し；Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンを表し；Ｒ２は、（Ｃ３−Ｃ４）アルキニルオキシ又は基Ｍを表し；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンを表し；Ｍは、特に下記の基ＭＢ
である：
【００１９】
【化６】
2019516723.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル又はトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イルを表す。）。
【００２１】
ＷＯ２０１５／１３２２２８において、我々は、一般式（Ａ４）の抗菌性１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン誘導体について報告している。
【００２２】
【化７】
2019516723.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、特に下記の基ＭＢである：
【００２４】
【化８】
2019516723.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ１Ｂは、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシエチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００２６】
ＷＯ２０１５／１７３３２９において、我々は、一般式（Ａ５）の抗菌性キナゾリン−４（３Ｈ）−オン誘導体について報告している。
【００２７】
【化９】
2019516723.tif 000011
【００２８】
式中、Ｒ１は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２は基Ｍであり；Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；Ｍは、特に下記の基ＭＢである：
【００２９】
【化１０】
2019516723.tif 000012
【００３０】
（式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１，２−ジヒドロキシプロパ−３−イル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、１−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−（２−アミノアセタミド）シクロペンチル又は３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イルである。）。
【００３１】
未だ公開前だが、以前のさらなる特許出願において、我々は、一般式（Ａ６）の抗菌性ベンゾチアゾール誘導体について報告している。
【００３２】
【化１１】
2019516723.tif 000013
【００３３】
式中、Ｒ１は基Ｍであり；Ｍは、特に下記の基ＭＢである：
【００３４】
【化１２】
2019516723.tif 000014
【００３５】
（式中、Ｒ１Ｂは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、１−アミノ−シクロプロパ−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−アミノメチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパ−１−イル、トランス−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、ｃｉｓ−２−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパ−１−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−シクロプロパ−１−イル、１−（ヒドロキシメチル）−シクロブタン−１−イル、ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）−１−ヒドロキシ−シクロブタン−１−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシオキセタン−３−イル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、３−アミノオキセタン−３−イル、３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル、トランス−（ｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシ）−シクロペンタ−１−イル、３−ヒドロキシメチルビシクロ［１，１，１］ペンタン−１−イル、４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル、ピペリジン−４−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシチエタン−３−イル、１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル又は１−グリシルアゼチジン−３−イルである。）。
【００３６】
ＷＯ２０１１／０７３８４５、ＷＯ２０１２／１２０３９７又はＷＯ２０１３／１７０１６５には、さらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ一般式（Ａ７）の化合物が開示されている：
【００３７】
【化１３】
2019516723.tif 000015
【００３８】
式中、Ｒは、特にフェニルエチニル又はスチリルでありえる。
【００３９】
さらに、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）、５５（４）、１６６２−１６７０において、なおさらなるＬｐｘＣ阻害剤、とりわけ式（Ａ８）の化合物が開示されている：
【００４０】
【化１４】
2019516723.tif 000016
【発明の概要】
【００４１】
本発明は、新規な抗菌性６−（ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール誘導体、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【００４２】
以下に、本発明の種々の態様を記載する：
１）  第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
【化１５】
2019516723.tif 000017
【００４４】
式中、
Ｍは、基（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル若しくは１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか、又は、Ｍは、下記の基ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ及びＭＦの１つを表し；
【００４５】
【化１６】
2019516723.tif 000018
【００４６】
（式中、
ＸＡ１は、メチル−ｄ、メチル−ｄ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパ−１−イル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、チエタン−３−イル、１，１−ジオキシドチエタン−３−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、３−（ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）シクロブタ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＡ２１及びＸＡ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＡ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロゲンを表し；
ＸＢ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し；
ＸＢ２１及びＸＢ２２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＢ３１及びＸＢ３２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；ＸＢ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルを表し；
ＸＣ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ３は、Ｈ、ハロゲン（特にフッ素）、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン又はヒドロキシを表し；
ＸＤ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル又はω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＤ２及びＸＤ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＥ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、１，２−ジヒドロキシエチル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＦ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、１，２−ジヒドロキシエチル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｖ又はＷの一方は、−Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＣＨ２−を表し、かつ、他方は−ＣＨ２−を表す。）；
Ｒ１は、Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ、ホスホノオキシメチル又は下記の基Ｌを表す；
【００４７】
【化１７】
2019516723.tif 000019
【００４８】
（式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホスホノオキシメトキシ、２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル、（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）又は［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）。
【００４９】
フラグメント−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｒ１（Ｒ１はＨではない。）中の基−Ｏ−Ｒ１、又は、ホスホノオキシ、（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシ（例えば、ジメチルアミノアセトキシ）、［（２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシ、［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシ若しくは［（２−ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシ（例えば、［２−（２−ホスホノオキシ−フェニル）−エチル］−カルボニルオキシ）等のヒドロキシ基の誘導体（基Ｍ中に存在する場合）は、それぞれ対応する−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ基、対応するヒドロキシ基のプロドラッグを表すものとする。従って、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ又はヒドロキシ基に関して、プロドラッグという用語は、好ましくは、上記の基を意味する。
【００５０】
とりわけ、
−  プロドラッグ基、（Ｒ２が［ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ］（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を意味する場合に生じる）（ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−カルボニルオキシは、特に、ジメチルアミノアセトキシを意味する；
−  プロドラッグ基、（Ｒ２が２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェ
ニルを表す場合に生じる）［２−（ホスホノオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−フェニル］−カルボニルオキシは、特に、下記の基の１つを意味する：
【００５１】
【化１８】
2019516723.tif 000020
【００５２】
−  プロドラッグ基、（Ｒ２が（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す場合に生じる）［（２−（ホスホノオキシ−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−カルボニルオキシは、特に、下記の基の１つを意味する：
【００５３】
【化１９】
2019516723.tif 000021
【００５４】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００５５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素又は塩素を、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００５６】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル，イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
「ハロアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１又は２個以上の（場合によってはすべての）水素原子が前記部分で定義したハロゲン原子で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）ハロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むハロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロ−エチル、２−クロロ−エチル、２−ブロモ−エチル、３−フルオロ−プロピル、３−クロロ−プロピル、３−ブロモ−プロピル、４−フルオロ−ブチル、４−クロロ−ブチル及び４−ブロモ−ブチルである。
【００５８】
「ω−ハロ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、本明細書において、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、１個の水素原子のみがハロゲン原子で置き換えられ、ハロゲン原子で置き換えられた上記水素原子が常に上記アルキル基の１個のメチル部分に由来する、前記部分で定義したハロアルキル基を意味する（すなわち、ω−ハロ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基は常に−ＣＨ２Ｘ基（Ｘはハロゲンである。）を有する。）。例えば、ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基は、２〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子のみがハロゲン原子で置き換えられ、ハロゲン原子で置き換えられた上記水素原子が常に上記（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の１個のメチル部分に由来する、前記部分で定義したハロアルキル基である。ω−ハロ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の例としては、２−フルオロ−エチル、２−クロロ−エチル、２−ブロモ−エチル、３−フルオロ−プロピル、３−クロロ−プロピル、３−ブロモ−プロピル、４−フルオロ−ブチル、４−クロロ−ブチル及び４−ブロモ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したヒドロキシアルキル基を意味する。例えば、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル及び３−ヒドロキシ−プロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
「ω−ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、本明細書において、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、ヒドロキシ基で置き換えられた上記水素原子が常に上記アルキル基の１個のメチル部分に由来する、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基を意味する（すなわち、ω−ヒドロキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルは常に−ＣＨ２ＯＨ基を有する。）。例えば、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基は、２〜４個の炭素原子を含み、ヒドロキシ基で置き換えられた上記水素原子が常に上記（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の１個のメチル部分に由来する、前記部分で定義したヒドロキシアルキル基である。ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の例としては、２−ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル及び４−ヒドロキシ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６１】
「ホスホノオキシアルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１個の水素原子がホスホノオキシ基で置き換えられた、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「ホスホノオキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、定義したホスホノオキシアルキル基を意味する。例えば、ホスホノオキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基は、２〜４個の炭素原子を含む、前記部分で定義したホスホノオキシアルキル基である。
【００６２】
「ω−ホスホノオキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、本明細書において、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含み、ホスホノオキシ基で置き換えられた上記水素原子が常に上記アルキル基の１個のメチル部分に由来する、前記部分で定義したホスホノオキシ基を意味する（すなわち、ω−ホスホノオキシ（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルは常に−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基を有する。）。例えば、ω−ホスホノオキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基は、２〜４個の炭素原子を含み、ホスホノオキシ基で置き換えられた上記水素原子が常に上記（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の１個のメチル部分に
由来する、前記部分で定義したホスホノオキシアルキル基である。ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル基の例としては、２−ホスホノオキシ−エチル、３−ホスホノオキシ−プロピル及び４−ホスホノオキシ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル及びシクロペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
「キノロン耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、シプロフロキサシンによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６５】
「カルバペネム耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、イミペネムによる最小阻害濃度が少なくとも１６ｍｇ／Ｌである菌株を意味する（当該最小阻害濃度は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ
Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、第７版、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  （ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ（２００６）に記載の標準法により測定される。）。
【００６６】
「多剤耐性」という用語は、本明細書において用いられる場合、３つの異なる抗生物質カテゴリーから選択される少なくとも３種の抗生物質化合物に対して、それぞれの臨床的ブレイクポイントを超える最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す菌株を意味し、当該３種の異なる抗生物質カテゴリーは、ペニシリン、ペニシリンとベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、アミノグリコシド、ホスホン酸、テトラサイクリン及びポリミキシンから選択される。臨床的ブレイクポイントは、臨床・検査標準協会（ウェイン、ＰＡ、アメリカ合衆国）発行の入手可能な最新のリストに基づいて定義される。したがって、臨床的ブレイクポイントとはＭＩＣの値であり、その値により、ある時間において、対応する抗生物質又は抗生物質の組み合わせによる処理に対して細菌が感受性あるいは耐性のいずれを示すかが判断される。
【００６７】
本明細書における式Ｉの化合物に対する前記又は下記のいかなる言及も、適宜かつ好都合に、式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩にも言及しているものと解される。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．
」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００８）；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０１２）を参照されたい。
【００６９】
本明細書において、波線によって中断された結合は、記載されたラジカルの、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【００７０】
【化２０】
2019516723.tif 000022
【００７１】
（式中、ＸＤ１、ＸＤ２及びＸＤ３のそれぞれはＨを表す。）は、２−アゼチジン−１−イル基である。
【００７２】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００７３】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、本出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７４】
２）  本発明は特に、式ＩＣＥの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物、及び式ＩＣＥの化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７５】
【化２１】
2019516723.tif 000023
【００７６】
式中、
Ｍは、基（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル若しくは１−（メチルアミノ）シ
クロプロピルであるか、又は、Ｍは下記の基、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ及びＭＥの１つを表し；
【００７７】
【化２２】
2019516723.tif 000024
【００７８】
（式中、
ＸＡ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又はω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方はＨを表し、他方はＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＡ３はＨを表し；
ＸＢ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＢ２１及びＸＢ２２のそれぞれはＨを表し；
ＸＢ３１及びＸＢ３２のそれぞれはＨを表し；
ＸＢ４はハロゲンを表し；
ＸＣ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＣ２は、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＣ３はＨを表し；
ＸＣ４は、Ｈ又はハロゲンを表し；
ＸＤ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
ＸＤ２はＨを表し、ＸＤ３は、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
ＸＥ１は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｖ及びＷのそれぞれは−ＣＨ２−を表す。）；
Ｒ１は、Ｈ又は下記の基Ｌを表す；
【００７９】
【化２３】
2019516723.tif 000025
【００８０】
（式中、Ｒ２は（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）を表す。）。
【００８１】
３）  態様１）又は２）の具体的な副態様の１つは、Ｒ１がＨを表す、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
４）  態様１）又は２）の別の副態様は、Ｒ１がＨを表さない、態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
５）  本発明の主態様の１つによれば、態様１）〜４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが、基、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル又は１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるような化合物である。
【００８４】
６）  好ましくは、態様５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるような化合物である。
【００８５】
７）  本発明の別の態様によれば、態様１）〜４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＡであるような化合物である。
【００８６】
８）  好ましくは、態様７）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＡ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イル又はω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような化合物である。
【００８７】
９）  より好ましくは、態様７）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＡ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方がＨ又はメチルを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような化合物である。
【００８８】
１０）  なおより好ましくは、態様７）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＡ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル又は３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；
−  ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方がＨ又はメチルを表し；
−  ＸＡ３がＨを表す；
ような化合物である。
【００８９】
１１）  本発明の別の主態様によれば、態様１）〜４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＢであるような化合物である。
【００９０】
１２）  好ましくは、態様１１）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＢ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  ＸＢ２１及びＸＢ２２のそれぞれがＨを表し；
−  ＸＢ３１及びＸＢ３２のそれぞれがＨを表し；
−  ＸＢ４がハロゲンを表す；
ような化合物である。
【００９１】
１３）  より好ましくは、態様１１）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＢ１がメチルを表し；
−  ＸＢ２１及びＸＢ２２のそれぞれがＨを表し；
−  ＸＢ３１及びＸＢ３２のそれぞれがＨを表し；
−  ＸＢ４がハロゲンを表す；
ような化合物である。
【００９２】
１４）  なおより好ましくは、態様１１）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＢ１がメチルを表し；
−  ＸＢ２１及びＸＢ２２のそれぞれがＨを表し；
−  ＸＢ３１及びＸＢ３２のそれぞれがＨを表し；
−  ＸＢ４がフッ素を表す；
ような化合物である。
【００９３】
１５）  本発明のなお別の主態様によれば、態様１）〜４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＣであるような化合物である。
【００９４】
１６）  好ましくは、態様１５）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＣ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  ＸＣ２がＨ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ＸＣ３がＨを表し；
−  ＸＣ４がＨ又はハロゲンを表す；
ような化合物である。
【００９５】
１７）  より好ましくは、態様１５）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＣ１がメチルを表し；
−  ＸＣ２がＨを表し；
−  ＸＣ３がＨを表し；
−  ＸＣ４がハロゲンを表す；
ような化合物である。
【００９６】
１８）  なおより好ましくは、態様１５）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＣ１がメチルを表し；
−  ＸＣ２がＨを表し；
−  ＸＣ３がＨを表し；
−  ＸＣ４がフッ素を表す；
ような化合物である。
【００９７】
１９）  本発明のなお別の主態様によれば、態様１）〜４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＤであるような化合物である。
【００９８】
２０）  好ましくは、態様１９）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＤ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−  ＸＤ２がＨを表し；
−  ＸＤ３がＨ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
ような化合物である。
【００９９】
２１）  より好ましくは、態様１９）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＤ１がメチルを表し；
−  ＸＤ２がＨを表し；
−  ＸＤ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す；
ような化合物である。
【０１００】
２２）  なおより好ましくは、態様１９）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＤ１がメチルを表し；
−  ＸＤ２がＨを表し；
−  ＸＤ３が、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシ−エチル（特にヒドロキシメチル）を表す；
ような化合物である。
【０１０１】
２３）  本発明のなお別の主態様によれば、態様１）〜４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＥであるような化合物である。
【０１０２】
２４）  好ましくは、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＥ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｖ及びＷのそれぞれが−ＣＨ２−を表す；
ような化合物である。
【０１０３】
２５）  より好ましくは、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は：
−  ＸＥ１がヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシ−エチル（特にヒドロキシメチル）を表し；
−  Ｖ及びＷのそれぞれが−ＣＨ２−を表す；
ような化合物である。
【０１０４】
２６）  本発明のなお別の主態様によれば、態様１）、３）又は４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｍが基ＭＦであるような化合物である。
【０１０５】
２７）  特に、態様２６）に定義する式Ｉの化合物は、Ｖ及びＷのそれぞれが−ＣＨ２−を表すような化合物である。
【０１０６】
２８）  本発明のさらなる態様の１つは：
−  Ｍが、基、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル若しくは１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか、又は、Ｍが基ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ及びＭＥの１つを表し、
−−  ＸＡ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒド
ロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；ＸＡ３がＨを表し；
−  ＸＢ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＢ２１及びＸＢ２２のそれぞれがＨを表し；ＸＢ３１及びＸＢ３２のそれぞれがＨを表し；ＸＢ４がハロゲンを表し；
−  ＸＣ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＣ２が、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；ＸＣ３がＨを表し；ＸＣ４が、Ｈ又はハロゲンを表し；
−−  ＸＤ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＤ２がＨを表し；ＸＤ３が、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−−  ＸＥ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｖ及びＷのそれぞれが−ＣＨ２−を表し；
−  Ｒ１がＨを表す；
態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
２９）  好ましくは、態様２８）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが、基、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル又は１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか；又は、
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方がＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＡ３がＨを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＣを表し、ＸＣ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＣ２がＨを表し；ＸＣ３がＨを表し；ＸＣ４がハロゲンを表し；
−  Ｍが基ＭＤを表し、ＸＤ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＤ２がＨを表し；ＸＤ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｍが基ＭＥを表し、ＸＥ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｖ及びＷのそれぞれが−ＣＨ２−を表す；
ような化合物である。
【０１０８】
３０）  より好ましくは、態様２８）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基、１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか；又は、
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方がＨ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＡ３がＨを表すか；又は、
−  Ｍが基ＭＣを表し、ＸＣ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＣ２がＨを表し；ＸＣ３がＨを表し；ＸＣ４がハロゲンを表し；
−  Ｍが基ＭＤを表し、ＸＤ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＤ２がＨを表し；ＸＤ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｍが基ＭＥを表し、ＸＥ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｖ及びＷのそれぞれが−ＣＨ２−を表す；
ような化合物である。
【０１０９】
３１）  本発明のなおさらなる態様の１つは：
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１がω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；ＸＡ３がＨを表し；かつ、
−  Ｒ１がＨを表すか；
又は、
−  Ｍが、基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルオキシメチル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニルオキシメチル若しくは１−（メチルアミノ）シクロプロピルであるか、又は、Ｍが、基ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ及びＭＥの１つを表し、
−−  ＸＡ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ω−（Ｃ２−Ｃ３）ハロアルキル、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；ＸＡ３がＨを表し；
−−  ＸＢ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＢ２１及びＸＢ２２のそれぞれがＨを表し；ＸＢ３１及びＸＢ３２のそれぞれがＨを表し；ＸＢ４がハロゲンを表し；
−−  ＸＣ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＣ２が、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；ＸＣ３がＨを表し；ＸＣ４が、Ｈ又はハロゲンを表し；
−−  ＸＤ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＤ２がＨを表し、ＸＤ３が、Ｈ又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−−  ＸＥ１がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−−  Ｖ及びＷのそれぞれが−ＣＨ２−を表し；かつ、
−  Ｒ１が基Ｌを表し、Ｒ２が（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）を表す；
態様１）又は２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
３２）  好ましくは、態様３１）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１がω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方が、Ｈ又はメチルを表し；ＸＡ３がＨを表し；かつ、Ｒ１がＨを表すか；
又は、
−  Ｍが基ＭＡであり、ＸＡ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキセタン−３−イル、（オキセタン−３−イル）メチル又は３−ヒドロキシシクロブタ−１−イルを表し；ＸＡ２１及びＸＡ２２の一方がＨを表し、他方が、Ｈ又はメチルを表し；ＸＡ３がＨを表し；かつ、Ｒ１が基Ｌを表し、Ｒ２が（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチル）を表す；ような化合物である。
【０１１１】
３３）  より好ましくは、態様３１）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１がω−ホスホノオキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２のそれぞれがＨを表し、ＸＡ３がＨを表し；かつ、Ｒ１がＨを表すか；
又は、
−  Ｍが基ＭＡであり、ＸＡ１がω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２のそれぞれがＨを表し、ＸＡ３がＨを表し；かつ、Ｒ１が基Ｌを表し、Ｒ２が２−（２−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチルを表す；
ような化合物である。
【０１１２】
３４）  なおより好ましくは、態様３１）に従う式Ｉの化合物は：
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１が２−ホスホノオキシ−エチルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２のそれぞれがＨを表し、ＸＡ３がＨを表し；かつ、Ｒ１がＨを表すか；
又は、
−  Ｍが基ＭＡを表し、ＸＡ１が３−ヒドロキシ−プロピルを表し、ＸＡ２１及びＸＡ２２のそれぞれがＨを表し、ＸＡ３がＨを表し；かつ、Ｒ１が基Ｌを表し、Ｒ２が２−（２
−（ホスホノオキシ）−フェニル）−エチルを表す；
ような化合物である。
【０１１３】
３５）  本発明の別の態様は、態様１）〜３４）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜３４）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、ＸＡ１がメチル−ｄ又はメチル−ｄ２を表さない場合には、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜３４）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、必要用量を減らすことができ、又は安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１１４】
３６）  本発明の別の態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）又は２）に従う式Ｉの化合物に関する：
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−イル）エチル（（Ｒ）−２−（３−（（２−（４−（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｏ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−３−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４−ｏｘｏｂｕｔｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−６−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ
ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１
−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド；及び
リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（５−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル（（２Ｒ）−２−（３−（（４−（５−（（１−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｂｕｔａ−１，３−ｄｉｙｎ−１−ｙｌ）ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｂｕｔａｎａｍｉｄｏ）ｏｘｙ）−３−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；
及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１１５】
３７）  本発明はさらに、態様３６）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様１）〜３４）の１つに該当する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様３６）に挙げた化合物からなる群より選択される式Ｉの個別の化合物のいずれか及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１６】
本発明、すなわち、上記態様１）〜３７）の１つに従う式Ｉの化合物は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療に好適である。当該化合物は、獣医学用途、例えば家畜及びペットにおける感染症の治療などにも用いうる。さらに、本化合物は、無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質を構成するものであってもよい。
【０１１７】
従って、本化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる感染障害、とりわけ感受性及び多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされるものの治療又は予防に使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ又はＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｆａｅｃａｌｉｓ等のＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ等のＡｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅａｔａｉｏａｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ等のＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｎａｅ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ等のＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  Ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ等のＢｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ等のＢｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ又はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ等のＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ又はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ等のＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｅｄｅｃｅａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ等のＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）又はＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ等のＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ、Ｅｄｗａｒｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ等のＥｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ  ｃｈａｆｅｅｎｓｉｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ等のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）又はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ等のＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタム及びベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、基質拡張型ベータ−ラ���タマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）、カルバペネマーゼ（ＫＰＣ）、セフォタキシマーゼ−Ｍｕｎｉｃｈ（ｃｅｆｏｔａｘｉｍａｓｅ−Ｍｕｎｉｃｈ）（ＣＴＸ−Ｍ）、メタロ−ベータ−ラクタマーゼ及びＡｍｐＣ−型ベータ−ラクタマーゼをコードする細菌を含む。）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ又はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ等のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（ベータ−ラクタマーゼ陽性及び陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉ
ｄｉｓ等のＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等のＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ等のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｒｐｏｒｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ又はＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ等のＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ又はＰｒｏｔｅｕｓ  ｍｙｘｏｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｔｅｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ、Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ又はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ等のＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（セフタジジム、セフピロム及びセフェピム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、カルバペネム耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ又はキノロン耐性Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含む。）又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ等のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ又はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ等のＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ又はＳｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ等のＳｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ等のＶｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ又はＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ等のＹｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０１１８】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物は、発酵性又は非発酵性のグラム陰性菌により引き起こされる種々の感染症、特に、下記の感染症の治療に有用である：院内感染肺炎（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａによる感染に関わるもの）；尿路感染症；全身感染症（菌血症及び敗血症）；皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）；外科感染症；腹腔内感染症；肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（及び、それに伴う消化性潰瘍、胃発がん等の消化器系合併症の緩和）；内膜炎；糖尿病性足感染症；骨髄炎；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ又はＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓによる感染に関連した中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎及び乳突炎；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱及び糸球体腎炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｒｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ又はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ又はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅによる感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽。本発明の方法に従って治療又は予防されうる他の細菌感染症及びそのような感染症に関連した障害としては、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ  Ｓａｎｆｏｒｄ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐ
ｙ」２６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｉｎｃ．、１９９６）が参照される。
【０１１９】
上記した感染症及び病原体のリストは、単なる例として解釈されるものであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１２０】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、細菌感染症の予防又は治療、特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌による細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２１】
従って、本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐｐ．（例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療）に適する。
【０１２２】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の（特に、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌からなる群より選択されるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の、とりわけＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の）予防又は治療に適する。
【０１２３】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、（菌血症及び敗血症等の）全身感染症、皮膚軟組織感染（熱傷患者を含む。）、外科感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２４】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に医薬の製造のために使用してもよく、尿路感染症、腹腔内感染症及び肺感染症（嚢胞性線維症の患者における該疾患を含む。）から選択される細菌感染症の予防又は治療に適し、とりわけ尿路感染症及び腹腔内感染症から選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１２５】
さらに、本発明に従う式Ｉの化合物は、固有の抗菌特性を示し、また、他の抗菌剤のグラム陰性菌の外膜に対する透過性を改善する能力を有する。本化合物を別の抗菌剤と組み合わせて使用すると、用量が減ったり治療期間が短縮したりすることによって副作用が減少する、感染症からの回復が早くなり入院期間が減少する、コントロールされる病原体の
スペクトルが広がる、抗生物質に対する耐性獲得の機会が減少する等、更なる利点が得られるかもしれない。本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、（アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、アモキシシリン又はチカルシリン等の）ペニシリン抗生物質、（セフトリアクソン、セフタジジム（ｃｅｆａｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフェピム、セフォタキシム等の）セファロスポリン抗生物質、（イミペネム又はメロペネム等の）カルバペネム抗生物質、（アズトレオナム又はカルモナム等の）モノバクタム抗生物質、（シプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はレボフロキサシン等の）フルオロキノロン抗生物質、（エリスロマイシン又はアジスロマイシン等の）マクロライド抗生物質、（アミカシン、ゲンタマイシン又はトブラマイシン等の）アミノグリコシド抗生物質、（バンコマイシン又はテイコプラニン等の）グリコペプチド抗生物質、（テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン又はチゲサイクリン）等のテトラサイクリン抗生物質並びにリネゾリド、クリンダマイシン、テラバンシン、ダプトマイシン、ノボビオシン、リファンピシン及びポリミキシンからなる群より選択される。好ましくは、本発明に従う式Ｉの化合物と組み合わせて使用するための抗菌剤は、バンコマイシン、チゲサイクリン及びリファンピシンからなる群より選択される。
【０１２６】
本発明に従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、アメリカ疾病予防管理センターにより挙げられた生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体（そのような生物学的脅威となるグラム陰性菌病原体は、ウェブページ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔａｇｅｎｔｓ．ｇｏｖ／Ｓｅｌｅｃｔ％２０Ａｇｅｎｔｓ％２０ａｎｄ％２０Ｔｏｘｉｎｓ％２０Ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌに記載されている。）、特にＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（野兎病）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉからなる群より選択されるグラム陰性菌病原体を原因とする感染症の予防又は治療のための医薬の製造に用いてもよく、その予防又は治療（そして特に治療）に好適である。
【０１２７】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌により引き起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜３７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症（特に、グラム陰性菌、とりわけ多剤耐性グラム陰性菌によりひき起こされる前記の感染症の１つ）の予防又は治療のための、態様１）〜３７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなお別の側面は、医薬としての、態様１）〜３７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明のなおさらなる側面は、有効成分としての態様１）〜３７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２８】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１２９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩及び組成物及び製剤に関する。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を少なくとも１種と、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらに追加の公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１３１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１３２】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１３３】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜３４）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌感染症の予防又は治療方法に関する。従って、本発明は、薬学的に活性な量の、態様１）〜３７）の１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、当該患者におけるグラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法、とりわけキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療方法）を提供する。
【０１３４】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去するか、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１３５】
従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はその従属関係に応じて態様２）〜３７）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩に関する。さらに、本発明は、特に、細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけ、グラム陰性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための（特に、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ菌又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための、とりわけＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅキノロン耐性、カルバペネム耐性又は多剤耐性菌により引き起こされる細菌感染症の予防又は治療のための）、そのような化合物の医薬としての使用に関する。従って、態様１）に従う式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋３＋２＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、６＋５＋３＋２＋１、６＋５＋４＋１、６＋５＋４＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋３＋２＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋３＋２＋１、８＋７＋４＋１、８＋７＋４＋２＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋３＋２＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋２＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋３＋２＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋４＋２＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋３＋２＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋２＋１、１２＋１１＋１、１２＋１１＋２＋１、１２＋１１＋３＋１、１２＋１１＋３＋２＋１、１２＋１１＋４＋１、１２＋１１＋４＋２＋１、１３＋１１＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１１＋３＋１、１３＋１１＋３＋２＋１、１３＋１１＋４＋１、１３＋１１＋４＋２＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋３＋１、１４＋１１＋３＋２＋１、１４＋１１＋４＋１、１４＋１１＋４＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋３＋２＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１６＋１５＋１、１６＋１５＋２＋１
、１６＋１５＋３＋１、１６＋１５＋３＋２＋１、１６＋１５＋４＋１、１６＋１５＋４＋２＋１、１７＋１５＋１、１７＋１５＋２＋１、１７＋１５＋３＋１、１７＋１５＋３＋２＋１、１７＋１５＋４＋１、１７＋１５＋４＋２＋１、１８＋１５＋１、１８＋１５＋２＋１、１８＋１５＋３＋１、１８＋１５＋３＋２＋１、１８＋１５＋４＋１、１８＋１５＋４＋２＋１、１９＋１、１９＋２＋１、１９＋３＋１、１９＋３＋２＋１、１９＋４＋１、１９＋４＋２＋１、２０＋１９＋１、２０＋１９＋２＋１、２０＋１９＋３＋１、２０＋１９＋３＋２＋１、２０＋１９＋４＋１、２０＋１９＋４＋２＋１、２１＋１９＋１、２１＋１９＋２＋１、２１＋１９＋３＋１、２１＋１９＋３＋２＋１、２１＋１９＋４＋１、２１＋１９＋４＋２＋１、２２＋１９＋１、２２＋１９＋２＋１、２２＋１９＋３＋１、２２＋１９＋３＋２＋１、２２＋１９＋４＋１、２２＋１９＋４＋２＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋３＋２＋１、２３＋４＋１、２３＋４＋２＋１、２４＋２３＋１、２４＋２３＋２＋１、２４＋２３＋３＋１、２４＋２３＋３＋２＋１、２４＋２３＋４＋１、２４＋２３＋４＋２＋１、２５＋２３＋１、２５＋２３＋２＋１、２５＋２３＋３＋１、２５＋２３＋３＋２＋１、２５＋２３＋４＋１、２５＋２３＋４＋２＋１、
２６＋１、２６＋３＋１、２６＋３＋２＋１、２６＋４＋１、２６＋４＋２＋１、２７＋２６＋１、２７＋２６＋３＋１、２７＋２６＋３＋２＋１、２７＋２６＋４＋１、２７＋２６＋４＋２＋１、２８＋１、２８＋２＋１、２９＋２８＋１、２９＋２８＋２＋１、３０＋２８＋１、３０＋２８＋２＋１、３１＋１、３１＋２＋１、３２＋３１＋１、３２＋３１＋２＋１、３３＋３１＋１、３３＋３１＋２＋１、３４＋３１＋１、３４＋３１＋２＋１、３５＋１、３５＋２＋１、３５＋３＋１、３５＋３＋２＋１、３５＋４＋１、３５＋４＋２＋１、３５＋５＋１、３５＋５＋２＋１、３５＋５＋３＋１、３５＋５＋３＋２＋１、３５＋５＋４＋１、３５＋５＋４＋２＋１、３５＋６＋５＋１、３５＋６＋５＋２＋１、３５＋６＋５＋３＋１、３５＋６＋５＋３＋２＋１、３５＋６＋５＋４＋１、３５＋６＋５＋４＋２＋１、３５＋７＋１、３５＋７＋２＋１、３５＋７＋３＋１、３５＋７＋３＋２＋１、３５＋７＋４＋１、３５＋７＋４＋２＋１、３５＋８＋７＋１、３５＋８＋７＋２＋１、３５＋８＋７＋３＋１、３５＋８＋７＋３＋２＋１、３５＋８＋７＋４＋１、３５＋８＋７＋４＋２＋１、３５＋９＋７＋１、３５＋９＋７＋２＋１、３５＋９＋７＋３＋１、３５＋９＋７＋３＋２＋１、３５＋９＋７＋４＋１、３５＋９＋７＋４＋２＋１、３５＋１０＋７＋１、３５＋１０＋７＋２＋１、３５＋１０＋７＋３＋１、３５＋１０＋７＋３＋２＋１、３５＋１０＋７＋４＋１、３５＋１０＋７＋４＋２＋１、３５＋１１＋１、３５＋１１＋２＋１、３５＋１１＋３＋１、３５＋１１＋３＋２＋１、３５＋１１＋４＋１、３５＋１１＋４＋２＋１、３５＋１２＋１１＋１、３５＋１２＋１１＋２＋１、３５＋１２＋１１＋３＋１、３５＋１２＋１１＋３＋２＋１、３５＋１２＋１１＋４＋１、３５＋１２＋１１＋４＋２＋１、３５＋１３＋１１＋１、３５＋１３＋１１＋２＋１、３５＋１３＋１１＋３＋１、３５＋１３＋１１＋３＋２＋１、３５＋１３＋１１＋４＋１、３５＋１３＋１１＋４＋２＋１、３５＋１４＋１１＋１、３５＋１４＋１１＋２＋１、３５＋１４＋１１＋３＋１、３５＋１４＋１１＋３＋２＋１、３５＋１４＋１１＋４＋１、３５＋１４＋１１＋４＋２＋１、３５＋１５＋１、３５＋１５＋２＋１、３５＋１５＋３＋１、３５＋１５＋３＋２＋１、３５＋１５＋４＋１、３５＋１５＋４＋２＋１、３５＋１６＋１５＋１、３５＋１６＋１５＋２＋１、３５＋１６＋１５＋３＋１、３５＋１６＋１５＋３＋２＋１、３５＋１６＋１５＋４＋１、３５＋１６＋１５＋４＋２＋１、３５＋１７＋１５＋１、３５＋１７＋１５＋２＋１、３５＋１７＋１５＋３＋１、３５＋１７＋１５＋３＋２＋１、３５＋１７＋１５＋４＋１、３５＋１７＋１５＋４＋２＋１、３５＋１８＋１５＋１、３５＋１８＋１５＋２＋１、３５＋１８＋１５＋３＋１、３５＋１８＋１５＋３＋２＋１、３５＋１８＋１５＋４＋１、３５＋１８＋１５＋４＋２＋１、３５＋１９＋１、３５＋１９＋２＋１、３５＋１９＋３＋１、３５＋１９＋３＋２＋１、３５＋１９＋４＋１、３５＋１９＋４＋２＋１、３５＋２０＋１９＋１、３５＋２０＋１９＋２＋１、３５＋２０＋１９＋３＋１、３５＋２０＋１９＋３＋２＋１、３５＋２０＋１９＋４＋１、３５＋２０＋１９＋４＋２＋１、３５＋２１＋１９＋１、３５＋２１＋
１９＋２＋１、３５＋２１＋１９＋３＋１、３５＋２１＋１９＋３＋２＋１、３５＋２１＋１９＋４＋１、３５＋２１＋１９＋４＋２＋１、３５＋２２＋１９＋１、３５＋２２＋１９＋２＋１、３５＋２２＋１９＋３＋１、３５＋２２＋１９＋３＋２＋１、３５＋２２＋１９＋４＋１、３５＋２２＋１９＋４＋２＋１、３５＋２３＋１、３５＋２３＋２＋１、３５＋２３＋３＋１、３５＋２３＋３＋２＋１、３５＋２３＋４＋１、３５＋２３＋４＋２＋１、３５＋２４＋２３＋１、３５＋２４＋２３＋２＋１、３５＋２４＋２３＋３＋１、３５＋２４＋２３＋３＋２＋１、３５＋２４＋２３＋４＋１、３５＋２４＋２３＋４＋２＋１、３５＋２５＋２３＋１、３５＋２５＋２３＋２＋１、３５＋２５＋２３＋３＋１、３５＋２５＋２３＋３＋２＋１、３５＋２５＋２３＋４＋１、３５＋２５＋２３＋４＋２＋１、３５＋２６＋１、３５＋２６＋３＋１、３５＋２６＋３＋２＋１、３５＋２６＋４＋１、３５＋２６＋４＋２＋１、３５＋２７＋２６＋１、３５＋２７＋２６＋３＋１、３５＋２７＋２６＋３＋２＋１、３５＋２７＋２６＋４＋１、３５＋２７＋２６＋４＋２＋１、３５＋２８＋１、３５＋２８＋２＋１、３５＋２９＋２８＋１、３５＋２９＋２８＋２＋１、３５＋３０＋２８＋１、３５＋３０＋２８＋２＋１、３５＋３１＋１、３５＋３１＋２＋１、３５＋３２＋３１＋１、３５＋３２＋３１＋２＋１、３５＋３３＋３１＋１、３５＋３３＋３１＋２＋１、３５＋３４＋３１＋１、３５＋３４＋３１＋２＋１、３６＋１、３６＋２＋１、
３７＋１、３７＋２＋１、３７＋３＋１、３７＋３＋２＋１、３７＋４＋１、３７＋４＋２＋１、３７＋５＋１、３７＋５＋２＋１、３７＋５＋３＋１、３７＋５＋３＋２＋１、３７＋５＋４＋１、３７＋５＋４＋２＋１、３７＋６＋５＋１、３７＋６＋５＋２＋１、３７＋６＋５＋３＋１、３７＋６＋５＋３＋２＋１、３７＋６＋５＋４＋１、３７＋６＋５＋４＋２＋１、３７＋７＋１、３７＋７＋２＋１、３７＋７＋３＋１、３７＋７＋３＋２＋１、３７＋７＋４＋１、３７＋７＋４＋２＋１、３７＋８＋７＋１、３７＋８＋７＋２＋１、３７＋８＋７＋３＋１、３７＋８＋７＋３＋２＋１、３７＋８＋７＋４＋１、３７＋８＋７＋４＋２＋１、３７＋９＋７＋１、３７＋９＋７＋２＋１、３７＋９＋７＋３＋１、３７＋９＋７＋３＋２＋１、３７＋９＋７＋４＋１、３７＋９＋７＋４＋２＋１、３７＋１０＋７＋１、３７＋１０＋７＋２＋１、３７＋１０＋７＋３＋１、３７＋１０＋７＋３＋２＋１、３７＋１０＋７＋４＋１、３７＋１０＋７＋４＋２＋１、３７＋１１＋１、３７＋１１＋２＋１、３７＋１１＋３＋１、３７＋１１＋３＋２＋１、３７＋１１＋４＋１、３７＋１１＋４＋２＋１、３７＋１２＋１１＋１、３７＋１２＋１１＋２＋１、３７＋１２＋１１＋３＋１、３７＋１２＋１１＋３＋２＋１、３７＋１２＋１１＋４＋１、３７＋１２＋１１＋４＋２＋１、３７＋１３＋１１＋１、３７＋１３＋１１＋２＋１、３７＋１３＋１１＋３＋１、３７＋１３＋１１＋３＋２＋１、３７＋１３＋１１＋４＋１、３７＋１３＋１１＋４＋２＋１、３７＋１４＋１１＋１、３７＋１４＋１１＋２＋１、３７＋１４＋１１＋３＋１、３７＋１４＋１１＋３＋２＋１、３７＋１４＋１１＋４＋１、３７＋１４＋１１＋４＋２＋１、３７＋１５＋１、３７＋１５＋２＋１、３７＋１５＋３＋１、３７＋１５＋３＋２＋１、３７＋１５＋４＋１、３７＋１５＋４＋２＋１、３７＋１６＋１５＋１、３７＋１６＋１５＋２＋１、３７＋１６＋１５＋３＋１、３７＋１６＋１５＋３＋２＋１、３７＋１６＋１５＋４＋１、３７＋１６＋１５＋４＋２＋１、３７＋１７＋１５＋１、３７＋１７＋１５＋２＋１、３７＋１７＋１５＋３＋１、３７＋１７＋１５＋３＋２＋１、３７＋１７＋１５＋４＋１、３７＋１７＋１５＋４＋２＋１、３７＋１８＋１５＋１、３７＋１８＋１５＋２＋１、３７＋１８＋１５＋３＋１、３７＋１８＋１５＋３＋２＋１、３７＋１８＋１５＋４＋１、３７＋１８＋１５＋４＋２＋１、３７＋１９＋１、３７＋１９＋２＋１、３７＋１９＋３＋１、３７＋１９＋３＋２＋１、３７＋１９＋４＋１、３７＋１９＋４＋２＋１、３７＋２０＋１９＋１、３７＋２０＋１９＋２＋１、３７＋２０＋１９＋３＋１、３７＋２０＋１９＋３＋２＋１、３７＋２０＋１９＋４＋１、３７＋２０＋１９＋４＋２＋１、３７＋２１＋１９＋１、３７＋２１＋１９＋２＋１、３７＋２１＋１９＋３＋１、３７＋２１＋１９＋３＋２＋１、３７＋２１＋１９＋４＋１、３７＋２１＋１９＋４＋２＋１、３７＋２２＋１９＋１、３７＋２２＋１９＋２＋１、３７＋２２＋１９＋３＋１、３７＋２２＋１９＋３＋２＋１、３７＋２２＋１９
＋４＋１、３７＋２２＋１９＋４＋２＋１、３７＋２３＋１、３７＋２３＋２＋１、３７＋２３＋３＋１、３７＋２３＋３＋２＋１、３７＋２３＋４＋１、３７＋２３＋４＋２＋１、３７＋２４＋２３＋１、３７＋２４＋２３＋２＋１、３７＋２４＋２３＋３＋１、３７＋２４＋２３＋３＋２＋１、３７＋２４＋２３＋４＋１、３７＋２４＋２３＋４＋２＋１、３７＋２５＋２３＋１、３７＋２５＋２３＋２＋１、３７＋２５＋２３＋３＋１、３７＋２５＋２３＋３＋２＋１、３７＋２５＋２３＋４＋１、３７＋２５＋２３＋４＋２＋１、３７＋２６＋１、３７＋２６＋３＋１、３７＋２６＋３＋２＋１、３７＋２６＋４＋１、３７＋２６＋４＋２＋１、３７＋２７＋２６＋１、３７＋２７＋２６＋３＋１、３７＋２７＋２６＋３＋２＋１、３７＋２７＋２６＋４＋１、３７＋２７＋２６＋４＋２＋１、３７＋２８＋１、３７＋２８＋２＋１、３７＋２９＋２８＋１、３７＋２９＋２８＋２＋１、３７＋３０＋２８＋１、３７＋３０＋２８＋２＋１、３７＋３１＋１、３７＋３１＋２＋１、３７＋３２＋３１＋１、３７＋３２＋３１＋２＋１、３７＋３３＋３１＋１、３７＋３３＋３１＋２＋１、３７＋３４＋３１＋１及び３７＋３４＋３１＋２＋１。
【０１３６】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋２＋１」は、態様４）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「４＋２＋１」は、態様２）及び４）の特徴によりさらに限定された態様１）に相当する。同様に、「１０＋７＋２＋１」は、態様７）及び２）に（必要であれば変更を加えて）従属し、また態様１）に従属する態様１０）を意味し、すなわち、態様「１０＋７＋２＋１」は、態様７）及び１０）の特徴によりさらに限定され、また態様２）の特徴によりさらに限定された、態様１）に相当する。
【０１３７】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ              ベンジル
Ｂｕ              ｎ−ブチル
ＣＣ              シリカゲルカラムクロマトグラフィー
Ｃｉｐｒｏ        シプロフロキサシン
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡ            ジエチルアミン
ＤＩＢＡＨ        水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ            炭酸ジスクシンイミジル
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＭＰＡ          ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢＴ          ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ            イソ−プロピル
ＩＴ              内部温度
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ      リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭＣＰＢＡ        メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＯＭ            メトキシメチル
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メタンスルホニル（メシル）
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＮＭＰ            Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰＥ              石油エーテル
ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ    ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｈ              フェニル
ＰＰＴＳ          パラ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ  分取用ＨＰＬＣ
Ｐｙｒ            ピリジン
ｒｔ              室温
ｓａｔ．          飽和した
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ        テトラ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔｆ              トリフルオロメチルスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ＴＭＳＥ          ２−（トリメチルシリル）エチル
Ｔｒ              トリフェニルメチル（トリチル）
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
ｗｔ％            重量％
【０１３９】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（ヒドロキサム酸保護基の除去）：
ヒドロキサム酸エステル誘導体（ＣＯＮＨＯＲ）の保護基Ｒは、下記の通りに除去される：
−  Ｒが、ＴＨＰ、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕである場合：ＤＣＭ、ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒中、０℃からｒｔの間における、例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌによる酸性処理か、又は、ＥｔＯＨ中、ｒｔから８０℃の間におけるＰＰＴＳによる処理により；
−  Ｒがトリチルである場合：ＭｅＯＨ又はＤＣＭ等の有機溶媒中、クエン酸又はＨＣｌ等の希釈酸による処理により；
−  Ｒがベンジルである場合：一般的反応技術５を用いた水素化分解により；
−  ＲがＴＭＳＥである場合：０℃におけるＭｅＣＮ中のＢＦ３．エテレート錯体、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ若しくは水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中のＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中のＨＣｌ等の酸性条件を用いることにより；
−  Ｒがアリルである場合：Ｋ２ＣＯ３又はジメドン、モルホリン若しくは水素化トリブチルスズ等のスカベンジャーの存在下、ＭｅＯＨ等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４による処理により；
−  ＲがＣＯＭｅである場合：ＭｅＯＨ等の溶媒中、希釈ＮａＯＨ又はＮａ２ＣＯ３による処理により。
【０１４０】
ヒドロキサム酸保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１４１】
一般的反応技術２（アミドカップリング）：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又はＤＳＣ等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃から＋６０℃の間にてヒドロキシアミン誘導体と反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．Ｂｅｎｚ参照。）。あるいは、カルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から６０℃の間にて反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）、ｎｉｔｌｒｉｌｅｓ，ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓの項、ｐ．１９４１−１９４９（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ）中に見出すことができる。
【０１４２】
一般的反応技術３（アルキン−ハロアルキンクロスカップリング）：
アルキン−ハロアルキンクロスカップリング反応は、ヒドロキシアミン水溶液及びピペリジン又はピロリジン等の塩基の存在下（Ｃｈｏｄｋｉｅｗｉｃｚ及びＣａｄｉｏｔ、Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９５５）、２４１、１０５５−１０５７参照。）、又は、ＰＰｈ３等のリガンド及びＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＥｔＯＨ中、還流下で（Ｗａｎｄら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２０１１）、１０、１５４１−１５４６参照。）、触媒量の銅誘導体を用いて行うことができる。
【０１４３】
一般的反応技術４（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）：
芳香族ブロミドをＳｔｉｌｌｅカップリング条件下でエチニルスタナン誘導体と反応させる（Ｅｃｈａｖａｒｒｅｎ  ａｎｄ  Ｓｔｉｌｌｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８７）、１０９、５４７８−５４８６に記載の通りに）。代表的な反応条件は、ＤＭＦ又はジオキサン等の溶媒中における、０℃と１００℃の間の範囲の温度、より好ましくは、２０℃と８０℃の間の範囲の温度での、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム塩、ＬｉＣｌ及び２，６−ジメチル−４−メチルフェノール等のラジカルスカベンジャーである。
【０１４４】
一般的反応技術５（ベンジル保護基の水素化分解）：
ＭｅＯＨ、ＥＡ又はＴＨＦ等の溶媒に溶解したベンジル保護ヒドロキサム酸を、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ若しくはＰｔＯ２等の貴金属触媒又はＲａｎｅｙ  Ｎｉの存在下で開裂する。反応の最後に、触媒をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させる。あるいは、Ｐｄ／Ｃ及びギ酸アンモニウムを水素源として用いて、触媒移動水素化により還元を行うこともできる。
【０１４５】
一般的反応技術６（エステルの酸への変換）：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の水酸化アルカリでの処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中、０℃から８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔＢｕである場合には、対応する酸の遊離はまた、ニートＴＦＡ又はエーテル若しくはＴＨＦ等の有機溶媒で希釈したＴＦＡ若しくはＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルフォリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる方策、及びそれらを除去する一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ；１９９９、３６９−４４１；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１４６】
一般的反応技術７（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ等の塩基の存在下、Ｐｙｒ、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−３０℃から＋５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。
【０１４７】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造：
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法に
より製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１４８】
以下のセクションに、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載する。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｍ、ＭＡ、ＭＢ、ＭＣ、ＭＤ、ＭＥ及びＭＦは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、記載されている。場合によっては、特定の包括的な基は、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。
【０１４９】
Ｒ１がＨである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【０１５０】
【化２４】
2019516723.tif 000026
【０１５１】
（式中、Ｍは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＰＧは、ＴＨＰ、ＴＭＳＥ、ベンジル、トリチル、（２−メチルプロポキシ）エチル、メトキシメチル、アリル、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ又はＣＯｔＢｕを表す。）を、一般的反応技術１を用いて脱保護することにより得ることができる。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、キラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１５２】
Ｒ１がＨではない式Ｉの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【０１５３】
【化２５】
2019516723.tif 000027
【０１５４】
（式中、ＰＧＡはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）と反応させ、この反応は、テトラゾール等の塩基の存在下、アセトニトリル等の溶媒中、０℃付近の温度にて行われ、次いで、過酸化水素水又はＭＣＰＢＡ等の酸化試薬を添加することにより酸化反応が行われ、その後、一般的反応技術１を用いてＰＧＡの開裂が行われ（この反応シークエンスはＲ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬ
Ｃ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｂ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、式ＩＶの化合物
【０１５５】
【化２６】
2019516723.tif 000028
【０１５６】
（式中、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りである。）と反応させ、この反応は一般的反応技術２を用いて行われ（この反応シークエンスは、Ｒ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＣ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｃ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、式Ｖの化合物
【０１５７】
【化２７】
2019516723.tif 000029
【０１５８】
（式中、Ｘａは、ヨウ素、臭素又は塩素を表し、ＰＧＡはｔｅｒｔ−ブチルを表す。）と反応させ、この反応は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下又はＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、−５０℃からｒｔの範囲の温度にて行われ、次いで、ＰＧＡの開裂が一般的反応技術１を用いて行われ（この反応シークエンスは、Ｒ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＣＨ２−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２である式Ｉの化合物を生成する；又は、
ｄ）  Ｒ１がＨであり、Ｍが式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物を、Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体又はＭｅ２ＮＣＨＯ．ＳＯ３錯体とＤＭＦ又はＰｙｒ等の溶媒中で反応させ（この反応シークエンスは、Ｒ１がＨである式Ｉのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、上記の反応条件に適合しないＭ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれ、カーバメート又はＴＨＰ／シリル／ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護でき、Ｒ１がＳＯ３Ｈである式Ｉの化合物を生成する。
【０１５９】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に標準的な方法を用いて変換してもよい。
【０１６０】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＴＥＡ又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下入力おけるＥｔＯＨ）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物である。
【０１６１】
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、下記の方法により得ることができる：
ａ）  式ＶＩの化合物
【０１６２】
【化２８】
2019516723.tif 000030
【０１６３】
（式中、Ｍは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＶＩＩの化合物、
【０１６４】
【化２９】
2019516723.tif 000031
【０１６５】
（式中、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）と、一般的反応技術２を用いて反応させ（この反応は式ＶＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）、その際、一般的反応技術２に言及するカップリング条件に適合しないＲ１Ａ上に存在する官能基（例えば、アミノ又はヒドロキシ）は、当該反応を行う前に（それぞれカーバメート又はＴＨＰ／シリルエーテルとして）保護し、当該反応を行った後に脱保護できる；又は、
ｂ）  式ＶＩＩＩの化合物
【０１６６】
【化３０】
2019516723.tif 000032
【０１６７】
（式中、ＰＧは式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＩＸの化合物
【０１６８】
【化３１】
2019516723.tif 000033
【０１６９】
（式中、ＴはＭを表し、Ｘｂはヨウ素又は臭素を表す。）と、一般的反応技術３を用いて反応させる（この反応は式ＶＩＩＩのラセミ体化合物を用いて行うこともでき、次いで、反応生成物のキラルＨＰＬＣ分離により（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。）。
【０１７０】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの合成中間体の製造：
式ＶＩの化合物
式ＶＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１７１】
【化３２】
2019516723.tif 000034
【０１７２】
スキーム１において、Ｍは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｒ’は、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルを表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１７３】
式Ｉ−１のアルコールは、一般的反応技術７を用いて、式Ｉ−２の化合物に変換することができる。式Ｉ−２の化合物は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−３の２−（メチルスルフォニル）アセテート誘導体と反応させ、次いで、ＮａＨの存在下、ＭｅＩを用いてアルキル化するか、又は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−４の２−（メチルスルフォニル）プロパノエート誘導体と直接反応させることができ、式Ｉ−５の化合物を与える。次いで、式Ｉ−５の化合物は、一般的反応技術６を用いて、式ＶＩのカルボン酸誘導体に変換することができる
。
【０１７４】
式ＶＩＩの化合物：
式ＶＩＩの化合物は、市販されているか（ＰＧ＝ＴＨＰ、ｔＢｕ、ＣＯＯｔＢｕ、Ｂｎ、ＴＭＳＥ、Ｔｒ、Ａｃ、ＭＯＭ又はアリル）、又は、ＷＯ２０１０／０６０７８５（ＰＧ＝（２−メチルプロポキシ）エチル）又はＭａｒｍｅｒ及びＭａｅｒｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、３７、３５２０−３５２３（ＰＧ＝ＣＯｔＢｕ）に従って製造することができる。
【０１７５】
式ＶＩＩＩの化合物：
式ＶＩＩＩの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。
【０１７６】
【化３３】
2019516723.tif 000035
【０１７７】
スキーム２において、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｘａは、臭素又はエチニルを表し、ＰＧは、式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜のいずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ
分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１７８】
式ＩＩ−１の誘導体は、一般的反応技術６を用いて、式ＩＩ−２のカルボン酸誘導体に変換することができ、さらに、一般的反応技術２を用いて、式ＶＩＩの化合物と反応させることができ、式ＶＩＩＩの化合物（Ｘｃ＝臭素又はエチニル）を与える。Ｘｃが臭素を表す式ＶＩＩＩの誘導体は、一般的反応技術４を用いて、トリブチルエチニルスタナンと反応させることができ、Ｘｃがエチニルである式ＶＩＩＩの化合物を与える。
【０１７９】
式ＩＸの化合物：
Ｘｂがヨウ素を表す式ＩＸの化合物は、ＫＯＨ等の無機塩基の存在下、ヨウ素で処理することにより、ＸｂがＨである対応する化合物から製造することができる。Ｘｂが臭素を表す式ＩＸの化合物は、アセトン又はアセトニトリル等の溶媒中、硝酸銀の存在下、ＸｂがＨである対応する化合物をＮＢＳと反応させることにより製造することができる。
【０１８０】
他の合成中間体及び出発物質：
Ｘｃが臭素又はエチニルを表す式ＩＩ−１の化合物は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。
【０１８１】
【化３４】
2019516723.tif 000036
【０１８２】
スキーム３において、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリル又はベンジルを表し、Ｒ’は、ＣＨ３、ＣＦ３又はトリルを表し、Ｘｃは臭素又はエチニルを表す。反応はラセミ体物質を用いて行うこともでき、適宜ないずれかの工程においてキラルＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−エナンチオマーを得ることができる。
【０１８３】
式ＩＩＩ−１のアルコールは、一般的反応技術７を用いて、式ＩＩＩ−２の誘導体に変換することができる。次いで、式ＩＩＩ−２の化合物は、ＮａＨの存在下、式Ｉ−４の化合物と反応させることができ、Ｘｃが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物を与える。
【０１８４】
Ｘｃがエチニル基を表す式ＩＩ−１の化合物は、一般的反応技術４を適用して、Ｘｃが臭素を表す式ＩＩ−１の化合物から製造することができる。
【０１８５】
Ｘｃが臭素を表す式ＩＩＩ−１の化合物は、市販されているか、又は、当業者に既知の標準的な方法により製造することができる。
【０１８６】
Ｍが式Ｉにおける場合と同じ意味を有する式Ｉ−１の化合物は、一般的反応技術４、次いで一般的反応技術３及び式ＩＸの適宜な化合物を用いて、Ｘｃが臭素を表す式ＩＩＩ−１の化合物から前記のように製造することができる。
【０１８７】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０１８８】
温度はすべて℃で示す。特に断らない限り、反応は不活性雰囲気下（窒素流）にてｒｔで行われる。水層の後処理から得られた有機層を合わせたものは、特に断らない限り、最少量の塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、いわゆる蒸発残渣とする。
【０１８９】
分析ＴＬＣによる定性分析は、０．２ｍｍプレート：Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ
６０Ｆ２５４で行った。溶出はＥＡ、Ｈｅｐｔ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ又はそれらの混合物で行う。検出は、ＵＶで、又はＫＭｎＯ４（３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ）、５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を用いて、その後に加熱することにより行った。
【０１９０】
ＣＣは、Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ６０Ａシリカゲル（０．０３２〜０．６３ｍｍ）を用いて、又はＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステム及び充填済みＳｉＯ２カートリッジを用いて行い；溶出は、Ｈｅｐｔ−ＥＡ又はＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物のいずれかにより、適宜な勾配を用いて行った。化合物が酸性官能基を含む場合には、１％のＡｃＯＨを溶出液に添加した。化合物が塩基性官能基を含む場合には、２５％のＮＨ４ＯＨ水溶液を溶出液に添加した。
【０１９１】
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００又は５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
５００  Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅ）によって特徴を明らかにした。化学シフトδは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳによって（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ
ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）；ＴＬＣによって（Ｍｅｒｃｋ製ＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２５４）；又は融点によって特徴を明らかにした。
【０１９２】
分析用ＬＣ−ＭＳデータは、下記の各条件を用いて得たものである。
−  カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、３０．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ；
−  注入量：１μＬ；
−  カラムオーブン温度：４０℃；
−  検出：ＵＶ２１０ｎｍ、ＥＬＳＤ及びＭＳ；
−  ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；及びＢ：ＭｅＣＮ；
−  流速：４０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ（０．０ｍｉｎ〜１．０ｍｉｎ）、９５％Ｂ（１．０ｍｉｎ〜１．４５ｍｉｎ）。
【０１９３】
各試験化合物の［Ｍ＋Ｈ＋］ピークに対応して記載する小数部分の桁数は、実際に用いたＬＣ−ＭＳ装置の精度に依存する。
【０１９４】
分取用ＨＰＬＣによる精製は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ
３３３／３３４ポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ検出システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ（又はＤｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００）ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムにて、下記の各条件を用いて行った：
方法１：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；
−  勾配：７０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜３．５ｍｉｎ）、５％Ａ（３．５ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１９５】
方法２：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０ｘ７５ｍｍ；
−  流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ；
−  溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．５％の２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液；Ｂ：ＭｅＣＮ；
−  勾配：９０％Ａから５％Ａへ（０．０ｍｉｎ〜４．０ｍｉｎ）、５％Ａ（４．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ）。
【０１９６】
さらに、半分取用キラルＨＰＬＣは、下記の条件を用いて行った。
半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ：
半分取用キラルＨＰＬＣは、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す溶出液混合物、流速及び検出条件を用い、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＤカラム（３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）にて行う。保持時間は、同じ溶出液混合物を用い、対応する実験プロトコルにおいて括弧内に示す流速にて、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＤカラム（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）における分析サンプルの溶出により得る。
【０１９７】
手順：
手順Ａ：
ＣｕＣｌ（０．０１１７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０８３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＢｕＮＨ２（３０％水溶液、０．７５ｍＬ）中に溶解する。末端アルキン（０．２５０ｇ；０．５９ｍｍｏｌ）及びＢｕＮＨ２（０．２８８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を氷冷し、ジオキサン（０．１ｍＬ）中のハロ−アルキン（０．１５７ｇ；０．７６８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。反応をこの温度にて１ｈ進行させる。次いで、反応混合物を１ｈにわたってｒｔまで温まるようにする。水（５ｍＬ）及びＥＡ（３０ｍＬ）を添加し、二相を分離する。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を、適宜な方法を用いて、ＣＣにより又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ビス−アルキン生成物を得る。
【０１９８】
手順Ｂ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中に溶解したものに、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（０．６ｍＬ；１．２ｍｍｏｌ）を添加する。完了するまで反応混合物をｒｔにて撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、反応混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。次いで、蒸発残渣を適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０１９９】
手順Ｃ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＰＰＴＳ（０．０２５ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、適宜な方法を用いてＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）又はｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製する。
【０２００】
手順Ｄ：
ＴＨＰ−保護ヒドロキサム酸誘導体（０．０９０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）に溶解したものをｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌する。混合物を適宜な方法を用いてｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより直接精製する。
【０２０１】
製造：
製造Ａ：  （２Ｒ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（２ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
Ａ．ｉ．    ２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル  メタンスルホネート：
２−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エタノール（１０．２ｇ；３９．５ｍｍｏｌ、ＵＳ２００４／２２４９５３に記載の通りに製造。）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＴＥＡ（１１．７ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（５．６４ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、表題生成物を黄色の固体（１２ｇ；収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；４．６６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；３．５７（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ３ＢｒＳ２に対して３３５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０２０２】
Ａ．ｉｉ．    Ｒａｃ−エチル  ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
エチル  ２−（メチルスルフォニル）プロパノエート（４．３ｇ；２３．７ｍｍｏｌ、市販）をＤＭＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＨ（０．９ｇ；２２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、１０℃に到達させた。次いで、中間体Ａ．ｉ（７．５８ｇ；２２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２６ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。混合物を１０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍＬ）中に注いだ。次いで、有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を薄黄色の固体（５．４６ｇ；収率５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８−３．３３（重複
ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；３．０７−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．３１−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４ＢｒＳ２２に対して４２２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２０３】
Ａ．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−エチル  ４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタノエート：
中間体Ａ．ｉｉ（８．４２ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（ＭｅＯＨ−ＤＥＡ−ＤＣＭ、７４．９２−０．０８−２５；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ；２２７ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；各保持時間（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）は、５．４５及び６．１７ｍｉｎであった。表題の（Ｒ）−エナンチオマーを２番目に溶出するエナンチオマーとして特定し、黄色の固体（４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８−３．３３（重複ｍ、１Ｈ）；３．１５（ｓ、３Ｈ）；３．０７−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ、１Ｈ）；２．３１−２．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１８ＮＯ４ＢｒＳ２に対して４１９．８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ。
【０２０４】
Ａ．ｉｖ．    （２Ｒ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタン酸  リチウム塩：
中間体Ａ．ｉｉｉ（１６．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．４６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解したものを添加した。混合物を５０℃にて１時間撹拌した。一定の重量になるまで混合物を濃縮乾固し、表題生成物を黄色のフォーム（１６．９ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１３−３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．５０−２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．０６−２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４ＢｒＳ２に対して３９１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２０５】
Ａ．ｖ．    （２Ｒ）−４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ａ．ｉｖ（１２ｇ；３０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミン（１０．７ｇ；９１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．６ｇ；９１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ（１２．４ｇ；９１．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３ｍＬ、９３．３ｍｍｏｌ）を添加した。それを４０℃にて２４ｈ撹拌した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（９．８３ｇ；収率６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．３９（ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．９６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１−３．９８（ｍ、２Ｈ）；３．５４−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５（ｓ、１．５Ｈ）；３．０４−２．９１（重複ｍ、１Ｈ）；２．８４−２．６８（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．１９（ｍ、１Ｈ）；１．６５−１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ５ＢｒＳ２に対して４９１．４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０２０６】
製造Ａ．ｖｉ．    （２Ｒ）−４−（６−エチニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル
）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（（ＲＳ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体Ａ．ｖ（２ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．２３３ｇ；８．１４ｍｍｏｌ）及びビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１５２ｇ；０．２９７ｍｍｏｌ）を脱気したジオキサン（２０ｍＬ）中に混合したものに、エチニルトリブチルスタナン（１．７７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（１．３３ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１１．４５−１１．４１（ｍ、１Ｈ）；８．２８−８．２６（ｍ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．００−４．９４（ｍ、１Ｈ）；４．２８（ｓ、１Ｈ）；４．１５−４．０６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）；３．３１−３．２２（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、１．５Ｈ）；３．０６（ｓ、１．５Ｈ）；３．０５−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ、１Ｈ）；２．３３−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．７７−１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０２０７】
製造Ｂ：    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
Ｂ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ；１５．４ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１４／１６５０７５に記載の通りに製造。）及びＮＢＳ（３．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）中に溶解したものに、ＡｇＮＯ３（０．２６２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。セライト上でろ過した後、蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｘ−ＴＢＭＥ）で精製して、表題化合物を黄色がかったオイル（３．４８ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、８．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３４（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２０８】
Ｂ．ｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）アゼチジン  塩酸塩：
中間体Ｂ．ｉ（２ｇ；７．６９ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ；８０ｍｍｏｌ）に溶解したものをｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでＥｔ２Ｏと共蒸発させて（２ｘ１０ｍＬ）、表題化合物を明黄色の固体（１．４９ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４４−９．１０（ｍ、２Ｈ）；４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．９６−３．８７（ｍ、２Ｈ）；３．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ５Ｈ６ＮＢｒに対して１６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ。
【０２０９】
製造Ｃ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン：
製造Ｂの化合物（０．５８ｇ；０．５３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３９ｍＬ）中に溶解したものに、オキセタン−３−オン（０．６３９ｇ；８．８６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７５７ｇ；１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（０．５３ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．６４（ｍ、１Ｈ）；３．４
８−３．４５（ｍ、２Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．０７−３．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１０ＮＯＢｒに対して２１７．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝
０．２６ｍｉｎ。
【０２１０】
製造Ｄ：    ３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
Ｄ．ｉ．    プロパ−２−イン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
クロロギ酸プロパルギル（２．４７ｍＬ；２４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、４−ヒドロキシピペリジン（２．５ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（６．７６ｍＬ；４８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３（３ｘ１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＴＢＭＥ）で精製して、表題の生成物をベージュ色のオイル（３．１７ｇ；収率７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．７５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．７０−３．６２（ｍ、３Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．０８−３．０６（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．３３−１．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１１】
Ｄ．ｉｉ．    ３−ヨードプロパ−２−イン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｄ．ｉ（２．０２ｇ；１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４９．２ｍＬ）及びａｑ．１Ｍ
ＫＯＨ（５５．１ｍＬ；５５．１ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、ヨウ素（３．６ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をｒｔにて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣ををＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色の固体（２．３２ｇ；収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．７７（ｓ、２Ｈ）；４．７５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．７５−３．６１（ｍ、３Ｈ）；２．９７−３．１３（ｍ、２Ｈ）；１．７４−１．６４（ｍ、２Ｈ）；１．３６−１．２１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１２ＮＯ３Ｉに対して３０９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２１２】
製造Ｅ：    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
Ｅ．ｉ．    炭酸  ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）：
３−ブロモプロパ−２−イン−１−オール（１ｇ；７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＤＳＣ（６．０ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％  ａｑ．クエン酸（３ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ勾配）で精製して、表題の生成物をベージュ色の固体（１．３８ｇ；収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．１３（ｓ、２Ｈ）；２．８３（ｓ、４Ｈ）。
【０２１３】
Ｅ．ｉｉ．    ３−ブロモプロパ−２−イン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｅ．ｉ（１．３８ｇ；５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）中に溶解したものに、３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣により表題の生成物を明灰色の固体（０．８７ｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．７３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｓ、２Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；４．１０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）；３．６８−３．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０２１４】
製造Ｆ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アゼチジン：
製造Ｂの化合物（０．３８ｇ；１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１ｍＬ；５．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．３９ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物をオレンジ色のオイル（０．２ｇ；収率３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．６７−３．６３（ｍ、４Ｈ）；３．２７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．５８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；０．９１（ｓ、９Ｈ）；０．０７（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４ＢｒＰに対して３９５．９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０２１５】
製造Ｇ：    リン酸  ２−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）エチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｎｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ  ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）：
Ｇ．ｉ．    ２−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）エタン−１−オール塩酸塩：
製造Ｆの化合物（０．２５０ｇ；０．７８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．９８２ｍＬ；３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１０ｍｉｎ撹拌した後、溶媒を真空下で除き、残渣をトルエンと２回共蒸発させ、表題化合物を無色のオイル（０．１９ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．６１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．５３−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．１４−３．１１（ｍ、２Ｈ）；２．９６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；２．６１−２．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０２１６】
Ｇ．ｉｉ．    リン酸  ２−（３−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−イル）エチル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル：
中間体Ｇ．ｉ（０．１９０ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した、０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液、０．０７９ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃にて５ｍｉｎ、そして４５ｍｉｎ撹拌した。０℃に冷却した後、クロロリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（市販、０．２５３ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃にて５ｍｉｎ、そしてｒｔにて５ｈ撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．１５４ｇ；収率４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７６（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．４８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．０２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．５７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０２１７】
製造Ｈ：    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロブチル）メタノール：Ｈ．ｉ．    （（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル  ベンゾエート：
（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−シクロブタン−１，２−ジイル）ジメタノール（Ｊａｋｏｖａｃら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８２）、１０４、４６５９−４６６５に記載の通りに製造；３．４０ｇ；２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、０℃にて、ＮａＨ（オイル中の６０％分散液；１．０８１ｇ；２７ｍｍｏｌ）を添加
し、溶液をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。塩化ベンゾイル（３．１４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの溶液（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の間で分画した。二層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（４．３５ｇ；収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９９−７．９７（ｍ、２Ｈ）；７．６７（ｍ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、２Ｈ）；４．４９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．７６−１．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３に対して２２１．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２１８】
Ｈ．ｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル  ベンゾエート及び（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｈ．ｉ（４．３５ｇ）を半分取用キラルＨＰＬＣ法Ａ（ＣＯ２−ＭｅＯＨ  ９０−１０；流速：１６０ｍＬ／ｍｉｎ；２１０ｎＭにおけるＵＶ検出）により分離した；保持時間はそれぞれ２．８及び３．４ｍｉｎであった。最初に溶出する化合物として特定された（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーを無色のオイル（１．８９ｇ）として得た。（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーも無色のオイル（１．８９ｇ）として得た。
【０２１９】
（１Ｓ，２Ｓ）−エナンチオマーの絶対的立体化学を、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸から得られた基準試料について得られたＨＰＬＣ保持時間と比較して帰属した（Ｇｒｙｋｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００４）、１５、１１０３−１１１３）。分析用キラルＨＰＬＣ法Ａ（ＣＯ２−ＭｅＯＨ  ８５−１５；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；２１０ｎｍにおけるＵＶ検出）：ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ。（１Ｒ，２Ｒ）−エナンチオマーは１．８０ｍｉｎにて溶出する。
【０２２０】
Ｈ．ｉｉｉ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロブチル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｈ．ｉｉ（１．８９ｇ；８．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９ｍＬ；３４．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｙｒ．ＳＯ３錯体（３．２３ｇ；９．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３．９ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）中に溶解したものを３０ｍｉｎにわたってゆっくりと添加した。反応液を０℃にて１ｈさらに撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）の間で分画した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．６２ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．６８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．９９−７．９６（ｍ、２Ｈ）；７．６７（ｍ、１Ｈ）；７．５６−７．５３（ｍ、２Ｈ）；４．３６−４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．１５−１．８４（ｍ、４Ｈ）。
【０２２１】
Ｈ．ｉｖ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，２−ジブロモビニル）シクロブチル）メチル  ベンゾエート：
ＣＢｒ４（５．０２４ｇ；１４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８ｍＬ）中に溶解した、−２０℃に冷却した溶液に、ＤＣＭ（４２ｍＬ）中のＰＰｈ３（８．１１２ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０ｍｉｎ後、反応混合物を−７８℃に冷却し、ＴＥＡ（２．０７ｍＬ；１４．８ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（２８ｍＬ）中の中間体Ｈ．ｉｉｉ（１．６２ｇ；７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃にて１ｈ撹拌した後、反応混合物をｒｔに温めた。反応混合物をその体積の約半分に濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。懸濁液をろ過し、蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイ
ル（２．４１ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．９８−７．９７（ｍ、２Ｈ）；７．６７（ｍ、１Ｈ）；７．５６−７．５３（ｍ、２Ｈ）；６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３１−４．２１（ｍ、２Ｈ）；２．９９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；１．９４−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）。
【０２２２】
Ｈ．ｖ．    （（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）シクロブチル）メチル  ベンゾエート：
中間体Ｈ．ｉｖ（２．４１ｇ；６．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；２５．６ｍＬ；２５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔにて２４ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除き、蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．５０ｇ；収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．００−７．９８（ｍ、２Ｈ）；７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．３３−４．２１（ｍ、２Ｈ）；２．９７（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；１．９８−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２３】
Ｈ．ｖｉ．    （（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブロモエチニル）シクロブチル）メタノール：
中間体Ｈ．ｖ（１．５ｇ；５．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３（１．４１４ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０ｍｉｎ後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（２０ｍＬ）の間で分画した。二層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．９６８ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．６０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．３８−３．３３（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．４０（ｍ、１Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；１．９０−１．６４（ｍ、３Ｈ）。
【０２２４】
製造Ｉ：    （Ｓ）−２−（ブロモエチニル）アゼチジン：
Ｉ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（市販；５．５２ｇ；２９．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉｉ〜Ｈ．ｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、無色のオイル（３．５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．７６（ｍ、１Ｈ）；３．８３−３．６６（ｍ、２Ｈ）；２．４６（重複ｍ、１Ｈ）；２．１８（ｍ、１Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０２２５】
Ｉ．ｉｉ．    （２Ｓ）−２−（ブロモエチニル）アゼチジン：
中間体Ｉ．ｉ（０．３ｇ；１．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、水（３ｍＬ）と硫酸（０．３２９ｍＬ）の混合物を添加した。反応液を６０℃にて１ｈ撹拌した。溶液をｒｔに冷却し、１５％  ａｑ．ＮａＯＨをｐＨ＝７に達するまで添加した。混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１；３０ｍＬ）中で４０ｍｉｎ粉砕し、次いでろ過した。ろ液を濃縮乾固し、表題化合物をオレンジ色のオイル（０．１５３ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．９７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｑ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．５９（ｔｄ、Ｊ＝５．１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．６２−２．５５（重複ｍ、２Ｈ）。
【０２２６】
製造Ｊ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン：
製造Ｂの化合物（０．５０５ｇ；２．５７ｍｍｏｌ）及びオキセタノン−３−カルバルデヒド（０．２６４ｇ；２．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃと同様に進めて、表題化合物を、さらに精製することなく、黄色がかったオイル（０．６０８ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）；３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）；３．１８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９４−２．９１（ｍ、２Ｈ）；２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２２７】
製造Ｋ：    ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロピロリジン  塩酸塩：
Ｋ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート：
（３ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチニル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４．４９ｇ；２１．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉと同様に進めて、表題化合物を無色のフォーム（５．２８ｇ；収率８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：５．９４（ｓ、１Ｈ）；３．４４−３．２２（ｍ、４Ｈ）；２．０８−１．９６（ｍ、２Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ３Ｂに対して２８９．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０２２８】
Ｋ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｋ．ｉ（２．６３０ｇ；９．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解した、−７８℃に冷却した溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．３７ｍＬ；９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を−７８℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて４５ｍｉｎ進めた。反応混合物を冷ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）中に注いだ。二相を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を黄色のオイル（１．９ｇ；収率７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．７１（ｍ、１Ｈ）；３．６２−３．４５（ｍ、２Ｈ）；３．２８（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．２３（ｍ、２Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ３Ｂに対して３３２．８９［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ。
【０２２９】
Ｋ．ｉｉｉ．    ３−（ブロモエチニル）−３−フルオロピロリジン  塩酸塩：
中間体Ｋ．ｉｉ（１．９ｇ；６．５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１６．５ｍＬ）中に溶解したものを、ｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）と共蒸発させて、表題化合物を白色の固体（１．３６ｇ；収率９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．７８（ｓ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．５７−３．４４（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；２．５５（ｍ、１Ｈ）；２．３７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ７ＮＢｒＦに対して２３２．９７［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．２２ｍｉｎ。
【０２３０】
製造Ｌ：    ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロ−１−メチルピペリジン：
Ｌ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（市販；３．０４ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｋ、工程Ｋ．ｉ及びＫ．ｉｉ（収率７５％）と同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）による精製の後に、黄色がかったオイル（２．３４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．４９−３．３５（ｍ、４Ｈ）；２．０１−１．８４（ｍ、４Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２ＢｒＦに対して３０５．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０２３１】
Ｌ．ｉｉ．    ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロピペリジン  トリフルオロアセテート：
中間体Ｌ．ｉ（２．３４ｇ；７．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＴＦＡ（１７．６ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて１０ｍｉｎ、そしてｒｔにて４０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られたオイルをＥｔ２Ｏ中で粉砕した。得られた固体をＨＶ下で乾燥し、表題化合物をベージュ色の固体（２．４２ｇ；収率９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．６６（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．３０−３．０２（ｍ、４Ｈ）；２．２９−２．０４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ１０ＮＢｒＦに対して２０５．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ。
【０２３２】
Ｌ．ｉｉｉ．    ４−（ブロモエチニル）−４−フルオロ−１−メチルピペリジン：
中間体Ｌ．ｉｉ（０．３５０ｇ；１．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、３７％  ａｑ．ホルムアルデヒド（０．２４４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３９１ｇ；６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、そしてｒｔにて１．２５ｈ撹拌した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の生成物を白色の固体（０．２１０ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．４２−２．３０（重複ｍ、４Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）；１．９６−１．８９（ｍ、４Ｈ）。
【０２３３】
製造Ｍ：    （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン：
Ｍ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロピル）グリシネート（１１ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）及びＨＭＰＡ（１１ｍＬ）中に溶解したものを、−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ；４１ｍＬ；４１ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎの間にわたってゆっくりと添加した。混合物を３ｈの間にわたって０℃に温まるようにした。反応をＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、最初に（２Ｒ，３Ｓ）−異性体（５．９ｇ、収率５９％）を、次いで（２Ｓ，３Ｓ）−異性体（２．１ｇ；収率２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３７−７．２４（ｍ、１０Ｈ）；４．５３−４．４９（ｍ、２Ｈ）；３．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、６．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．７８−３．７０（ｍ、３Ｈ）；３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．０３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３０ＮＯ３に対して３６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ。
【０２３４】
Ｍ．ｉｉ．    （（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体Ｍ．ｉ（２．０ｇ；５．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、５．５ｍＬ；１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、次いで、ｒｔに温めた。２ｈ後、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）を注意深く添加することにより反応をクエンチし、得られたスラリーを１ｈ撹拌した。固体をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物（１．５８ｇ、収率９３％）をさらに精製することなく続く工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）  δ：７．４１−７．２６（ｍ、１０Ｈ）；４．５７−４．５２（ｍ、２Ｈ）；３．６９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．６３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．２６（ｄｔ、Ｊ＝７．３、３．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．８９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ、ＯＨ）；２．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．７５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ２に対して２９８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２３５】
Ｍ．ｉｉｉ．    （（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−イル）メチル  メタンスルホネート：
中間体Ｍ．ｉｉ（１．４ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ＴＥＡ（０．９９ｍＬ；７．０６ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（０．４４ｍＬ；５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１０ｍｉｎ後、水（１００ｍＬ）を反応液に添加し、二相を分離した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１．３２ｇ；収率６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３８−７．２４（ｍ、１０Ｈ）；４．５３−４．４９（ｍ、２Ｈ）；４．１５−４．０９（ｍ、２Ｈ）；４．０９−４．０１（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．５０−３．３６（ｍ、３Ｈ）；２．９２（ｓ、３Ｈ）；２．８７−２．７９（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２６ＮＯ４Ｓに対して３７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２３６】
Ｍ．ｉｖ．    （２Ｒ，３Ｓ）−１−ベンジル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルアゼチジン：
中間体Ｍ．ｉｉｉ（１．３２ｇ；３．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４の溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５ｍＬ；７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈ後、混合物を周囲温度に温め、４ｈ撹拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（３ｍＬ）を注意深く添加することにより反応をクエンチした。得られたスラリーを１ｈ撹拌し、次いでろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．６９ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４０−７．２４（ｍ、１０Ｈ）；４．５４−４．５０（ｍ、２Ｈ）；３．６８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．５５−３．４９（ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．４７−２．３９（ｍ、１Ｈ）；１．１１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏに対して２８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０２３７】
Ｍ．ｖ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート：
フラスコに、中間体Ｍ．ｉｖ（０．６９ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解したもの及び１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を仕込んだ。混合物を、大気圧の水素下（バルーン）で水素化した。２４ｈ後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ混合物（１−１、４０ｍＬ）中に取り、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７５ｇ；３．４３ｍｍｏｌ）、次いで、固体ＮａＨＣＯ３（０．２９ｇ；３．４３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を４８ｈ撹拌した。水相をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．２８５ｇ；収率５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：４．０５（ｐ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；３．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．３０（ｄｐ、Ｊ＝６．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．４２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３に
対して２０２．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ。
【０２３８】
Ｍ．ｖｉ．    （２Ｓ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）−２−メチルアゼチジン：
中間体Ｍ．ｖ（０．２８５ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉｉ〜Ｈ．ｖ及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を、黄色がかったオイル（０．０８ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：４．０５（ｍ、１Ｈ）；３．６５−３．５３（ｍ、２Ｈ）；３．１４（ｍ、１Ｈ）；１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３９】
製造Ｎ：    （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
Ｎ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）グリシネート：
フラスコに（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（４０．０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）及びアリルアミン（１８３ｍＬ；２４３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。水（１ｍＬ）を混合物に添加し、反応液を５５℃に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物を黄色がかったオイルとして得た（５４ｇ；収率１００％）。後者（５４．０ｇ；２４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に取り、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｍＬ；３６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６８ｍＬ；４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）の間で分画した。二相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、生成物を無色のオイル（６８ｇ；収率８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）；５．７８−５．８９（ｍ、１Ｈ）；５．１４−５．２３（ｍ、２Ｈ）；４．５７−４．６１（ｍ、２Ｈ）；３．８４−３．９１（ｍ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、１Ｈ）；３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．２２−３．２９（ｍ、３Ｈ）；２．７９−２．８４（ｍ、１Ｈ）；２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．５１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３０ＮＯ４に対して３３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２４０】
Ｎ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−クロロプロピル）グリシネート：
中間体Ｎ．ｉ（６８．０ｇ；２０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に溶解したものに、塩化チオニル（３０．３ｍＬ；４１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ｈ還流加熱した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の間で分画した。二相を分離し、水相をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に取り、混合物を６５℃に２日間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、生成物を無色のオイル（６０ｇ；収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）；５．８９−５．７３（ｍ、１Ｈ）；５．２６−５．１１（ｍ、２Ｈ）；４．６８−４．５７（ｍ、２Ｈ）；４．１０（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．３４（ｍ、４Ｈ）；３．１７−３．０９（ｍ、１Ｈ）；３．０４−２．９０（ｍ、１Ｈ）；１．５１−１．４７（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３Ｃｌに対して３５３．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０２４１】
Ｎ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−カルボキシレート：
中間体Ｎ．ｉｉ（５８．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）／ＨＭＰＡ（６０ｍＬ）中に溶解したものを−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２５０ｍＬ；２５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を３ｈにわたって０℃に温まるようにした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクェンチした。水相をＥＡ（５００ｍＬ）で２回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、生成物の両ジアステレオマーを無色のオイル（（２Ｓ，３Ｒ）：３５．３ｇ、収率６７％；（２Ｒ，３Ｒ）：７．８ｇ、収率１５％）として得た。
【０２４２】
（２Ｓ，３Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３９−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．９２−５．７７（ｍ、１Ｈ）；５．２３−５．１５（ｍ、１Ｈ）；５．１４−５．０６（ｍ、１Ｈ）；４．５５−４．５１（ｍ、２Ｈ）；３．８５−３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．７６−３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．６７−３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．１８−３．１２（ｍ、２Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．８９−２．８２（ｍ、１Ｈ）；１．４６−１．４１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３に対して３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２４３】
（２Ｒ，３Ｒ）−異性体：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４４−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．９２−５．７９（ｍ、１Ｈ）；５．２６−５．１７（ｍ、１Ｈ）；５．１５−５．０７（ｍ、１Ｈ）；４．６０−４．５４（ｍ、２Ｈ）；３．６２−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）；３．３５−３．２６（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、１Ｈ）；２．９０−２．８２（ｍ、２Ｈ）；１．５２−１．４４（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２８ＮＯ３に対して３１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ。
【０２４４】
Ｎ．ｉｖ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
（２Ｒ，３Ｒ）−配置の中間体Ｎ．ｉｉｉ（７．８ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｍ、工程Ｍ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を精製することなく無色のオイル（６ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．４２−７．２９（ｍ、５Ｈ）；５．８４−５．７２（ｍ、１Ｈ）；５．２４−５．１８（ｍ、１Ｈ）；５．１５−５．０８（ｍ、１Ｈ）；４．５９−４．５０（ｍ、２Ｈ）；３．６２−３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．４０（ｍ、４Ｈ）；３．２４−３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．１２−３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．０３−２．９１（ｍ、１Ｈ）；２．７９−２．６６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２に対して２４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２４５】
Ｎ．ｖ．    （２Ｒ，３Ｒ）−１−アリル−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン：
中間体Ｎ．ｉｖ（６ｇ；２４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＤＰＳＣｌ（７．５７ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．４７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（１１．７ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．７３−７．６７（ｍ、５Ｈ）；７．４９−７．２９（ｍ、１０Ｈ）；５．８５−５．７０（ｍ、１Ｈ）；５．２１−５．１２（ｍ、１Ｈ）；５．１０−５．０１（ｍ、１Ｈ）；４．５８−４．４４（ｍ、２Ｈ）；３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．４４（ｍ、３Ｈ）；３．３９−３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）；３．０６−２．９４（ｍ、１Ｈ）；２．７８−２．６５（ｍ、１Ｈ）；２．６１−２．４７（ｍ、１Ｈ）；１．１２−１．０３（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）
：Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ２Ｓｉに対して４８６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ。
【０２４６】
Ｎ．ｖｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｎ．ｖ（１１．７ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＥｔＯＨ混合物（１−２；２００ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−メチルバルビツール酸（５．６４ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３９ｇ；１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（７．８８ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８ｈ撹拌した。溶媒を真空下で除き、蒸発残渣を直接ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）に供して、表題化合物を無色のオイル（１３．５ｇ；収率＞９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ：７．７３−７．６５（ｍ、４Ｈ）；７．４８−７．３１（ｍ、１１Ｈ）；４．５５（ｓ、２Ｈ）；４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）；３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．６９−３．５９（ｍ、３Ｈ）；２．９７−２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．７８−２．７２（ｍ、１Ｈ）；１．４０（ｓ、９Ｈ）；１．０８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４４ＮＯ４Ｓｉに対して５４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０２４７】
Ｎ．ｖｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｎ．ｖｉ（１４ｇ；２５．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解したものに、１０ｗｔ％  Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下に置いた。５日後、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）により精製して、再単離された出発物質とともに、表題の生成物を無色のオイル（４．４５ｇ；収率３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．６９（ｍ、４Ｈ）；７．５０−７．３６（ｍ、６Ｈ）；４．１１−４．００（ｍ、１Ｈ）；３．９７−３．９０（ｍ、２Ｈ）；３．８８−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．８４−３．７６（ｍ、２Ｈ）；３．６７−３．５７（ｍ、１Ｈ）；２．８２−２．６９（ｍ、１Ｈ）；１．３９（ｓ、９Ｈ）；１．１４−１．０６（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉに対して４５６．１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【０２４８】
Ｎ．ｖｉｉｉ．    （（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体Ｎ．ｖｉｉ（１．２ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉｉ〜Ｈ．ｖ及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を白色の固体（０．１２８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：３．８８（ｍ、１Ｈ）；３．５４−３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．４３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．３９−３．２７（ｍ、２Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０２４９】
製造Ｏ：    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
Ｏ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）カーバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）カーバメート（３．５ｇ；１８．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．５４ｇ；３７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．１１ｍＬ；１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。二層を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（８．８５ｇ；収率＞９５％）と
して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．６４−７．６０（ｍ、４Ｈ）；７．４９−７．４０（ｍ、６Ｈ）；７．２０（ｓ、１Ｈ）；３．６６（ｓ、２Ｈ）；１．３６（ｂｒ．  ｓ、９Ｈ）；１．００（ｓ、９Ｈ）；０．７１−０．６５（ｍ、２Ｈ）；０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３Ｓｉに対して４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ。
【０２５０】
Ｏ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）（メチル）カーバメート：
ＮａＨ（オイル中の６０％分散液；１．３３ｇ；３３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２１ｍＬ）中に懸濁したものを、中間体Ｏ．ｉ（７．８５ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に滴下した。反応混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．３８ｍＬ；２２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。ｒｔにて３ｈ撹拌した後、水（２００ｍＬ）を注意深く添加し、得られた懸濁液をＥＡで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を白色の固体（５．７８ｇ；収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉに対して４４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ。
【０２５１】
Ｏ．ｉｉｉ．    １−（ブロモエチニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−アミン  塩酸塩：
中間体Ｏ．ｉｉ（６．５７ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｈ、工程Ｈ．ｖ（収率９７％）、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉｉ（収率９１％）、Ｈ．ｉｖ（収率９１％）及びＨ．ｖ（収率９８％）及び製造Ｋ、工程Ｋ．ｉｉｉ（収率９８％）と同様に進めて、表題化合物を、最後にＥｔ２Ｏ中で粉砕した後、白色の固体（２．４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．７３（ｓ、２Ｈ）；２．６５（ｓ、３Ｈ）；１．４６−１．４２（ｍ、２Ｈ）；１．２９−１．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ８ＮＢｒに対して１７３．９９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ。
【０２５２】
製造Ｐ：    （（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
Ｐ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
（（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジイル）ジメタノール（市販；５．５ｇ；２６．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｍ、工程Ｍ．ｖと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）の後、無色のオイル（４．４７ｇ；収率７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）；３．８２−３．７８（ｍ、２Ｈ）；３．７１−３．６５（ｍ、２Ｈ）；２．８４（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４に対して２１８．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０２５３】
Ｐ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｐ．ｉ（４．４７０ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解したものに、塩化ベンゾイル（２．３９ｍＬ；２０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．７５ｍＬ；４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間にわたって撹拌した。反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）の間で分画した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（２．５ｇ、収率３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１１−８．０８（ｍ、２Ｈ）；７．６１（ｍ、１Ｈ）；７．５１−７．４７（ｍ、２Ｈ）；４．５８（ｍ、１Ｈ）；４．４９−４．４１（ｍ、２Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；３．７９−３．７１（ｍ、２Ｈ）；２．３
５（ｍ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）；１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５に対して３２２．０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０２５４】
Ｐ．ｉｉｉ．    （（２Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−（ブロモエチニル）アゼチジン−２−イル）メタノール：
中間体Ｐ．ｉｉ（２．５ｇ；７．７８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、製造Ｈ、工程Ｈ．ｉｉｉ〜Ｈ．ｖｉ及び製造Ｉ、工程Ｉ．ｉｉと同様に進めて、表題化合物を黄色がかったフォーム（０．３４２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．４８−３．４５（ｍ、２Ｈ）；２．５４（ｍ、１Ｈ）；２．１８−２．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０２５５】
製造Ｑ：    （（２Ｒ，４ＲＳ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
Ｑ．ｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（メチルスルフォニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１４／０７８６０９に記載の通りに製造；２ｇ；４．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２２ｍＬ；８．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）中に溶解した撹拌した溶液に、０℃にて、ＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ；４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０ｍｉｎに渡ってｒｔに到達するようにした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加し、相を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣により、粗製の表題化合物を黄色のガム（２．３７ｇ；収率＞９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ６ＳＳｉに対して５３４．２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ。
【０２５６】
Ｑ．ｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヨードピロリジン−１−カルボキシレート：
中間体Ｑ．ｉ（２．３７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１７ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＩ（２ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２６ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（３０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（２０ｍＬ）で１回抽出した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題の生成物を無色のオイル（２．０４ｇ；収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３６ＮＯ３ＩＳに対して５６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ。
【０２５７】
Ｑ．ｉｉｉ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ；２６．５ｍＬ；２．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中に溶解したＴＭＳ−アセチレン（０．３８ｍＬ；２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を、ｒｔにて１５ｍｉｎ、次いで５０℃にて１ｈ撹拌した。別のフラスコ内に、ＦｅＢｒ２（０．０６ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｑ．ｉｉ（１ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解した。前もって温めておいたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬溶液を８ｍｉｎに渡って滴下した。得られた暗色の混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した。ＥＡ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）。二層を分離した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物をオレンジ色のガム（０．７９ｇ；収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４５ＮＯ３Ｓｉ２に対して５３６．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ。
【０２５８】
Ｑ．ｉｖ．    Ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ，４ＲＳ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート：中間体Ｑ．ｉｉｉ（０．７１ｇ；１．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）中に溶解したものを、Ｋ２ＣＯ３（０．２４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応液をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、次いで、水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１、２０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣により、粗製の表題生成物を黄色のオイル（０．５６ｇ；収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉに対して４６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ。
【０２５９】
Ｑ．ｖ．    （（２Ｒ，４ＲＳ）−４−（ブロモエチニル）−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
中間体Ｑ．ｉｖ（０．５ｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｂ、工程Ｂ．ｉ（収率８１％）及びＢ．ｉｉ並びに製造Ｌ、工程Ｌ．ｉｉｉ（２工程にわたる収率７５％）に記載の通りに進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後に、黄色がかったオイル（０．１２５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：４．４４（ｍ、１Ｈ）；３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．２２（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、８．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．９１（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１２ＮＯＢｒに対して２１８．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ。
【０２６０】
製造Ｒ：    ３−（ブロモエチニル）−１−（３−（トリチルオキシ）プロピル）アゼチジン：
製造Ｂの化合物（０．６４０ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）及び３−（トリチルオキシ）プロパナール（１．５７ｇ；３．２９ｍｍｏｌ）を出発物質として、製造Ｃに記載の通りに進めて、表題化合物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ＋１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ）による精製の後、白色の固体オイル（１．０ｇ；収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：７．２４−７．３９（ｍ、１５Ｈ）；３．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．１５（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；１．５１（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２６ＮＯＢｒに対して４６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。
【０２６１】
製造Ｓ：    ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸：
Ｓ．ｉ．    メチル  ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパノエート：
メチル  ３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（５ｇ；３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０２ｍＬ）中に溶解した、０℃にて冷却した溶液に、テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ；９２ｍＬ；０．０４２ｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジイソプロピルホスホラミダイト（１２ｍＬ；３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて２４ｈ加熱した。０℃に冷却した後、ＩＴを１０℃未満に保ちながら、３０％ａｑ．Ｈ２Ｏ２（２２ｍＬ）を０℃にて滴下した。溶液を０℃にて１．５ｈ撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。水層をＥＡで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、有機層を１０％ａｑ．ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。蒸発残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ）で精製して、表題化合物を無色のオイル（６．２ｇ；収率６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：７．３５−７．２０（ｍ、３Ｈ）；７．１１（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；２．９４−２．８５（ｍ、２Ｈ）；２．６６−２．５６（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、
１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２９Ｏ６Ｐに対して３７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０２６２】
Ｓ．ｉｉ．    ３−（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）フェニル）プロパン酸：
中間体Ｓ．ｉ（４．３ｇ；０．０１１ｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−水（２−２−１；１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９４ｇ；４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１．５ｈ撹拌した。揮発物を真空除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄した（２ｘ１００ｍＬ）。この有機層を廃棄した。水層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で酸性化し、ＥＡで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。蒸発残渣により表題化合物を白色の固体（３．２ｇ、収率７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１２．１４（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）；７．２４（ｍ、１Ｈ）；７．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．８８−２．８２（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．５１（重複ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２７Ｏ６Ｐに対して３５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ。
【０２６３】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｃの化合物（０．０６５ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６８％）及び手順Ｂ（収率７５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０５７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｍ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、６．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．６９（ｓ、１Ｈ）；３．５５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；３．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．２０（重複ｍ、１Ｈ）；３．１５−３．１８（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４８８．０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２６４】
実施例２：    （２Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
製造Ａの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｄの化合物（０．０９２ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６８％）及び手順Ｃ（収率５６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．１８−１０．８１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．４４−９．１３（ｂｒ．  ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．８９（ｓ、２Ｈ）；４．７８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．７５−３．６２（ｍ、３Ｈ）；３．３５−３．２３（重複ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．０３（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．８３−２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．３１−２．２１（ｍ、１Ｈ）；１．７９−１．６６（ｍ、２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．３６−１．２５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対して５３４．０［
Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０２６５】
実施例３：    （２Ｒ）−５−（２−（４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ペンタ−２，４−ジイン−１−イル  ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート：
製造Ａの化合物（０．１ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｅの化合物（０．０６６ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率８８％）及び手順Ｃ（収率６４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０６７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．８６（ｓ、２Ｈ）；４．４５（ｍ、１Ｈ）；４．２０−４．０６（ｍ、２Ｈ）；３．７６−３．６４（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ７Ｓ２に対して５０５．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ。
【０２６６】
実施例４：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
４．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（アゼチジン−３−イルブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｂの化合物（０．０９４ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ａと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後、ベージュ色の固体（０．１２６ｇ；収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して５５７．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ。
【０２６７】
４．ｉｉ．    （２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体４．ｉ（０．１２６ｇ；０．２４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．１９ｍＬ）中に溶解したものに、３７％  ａｑ．ホルムアルデヒド（０．０５７３ｍＬ；０．７３４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２０ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１；３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（０．０８７３ｇ；収率８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して５３０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ。
【０２６８】
４．ｉｉｉ．    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体４．ｉｉ（０．０８ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、ベージュ色の固体（０．０３８ｇ；収率５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．３１−１０．２６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．９４−９．５８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；
８．３６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；３．７６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．６２−３．５１（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；３．２８（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．２８−２．２２（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して４８７．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２６９】
実施例５：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
５．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１５ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）及び製造Ｆの化合物（０．１５３ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ａと同様に進めて、表題化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）による精製の後、ベージュ色の固体（０．１２６ｇ；収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ６Ｓ２Ｓｉに対して６７４．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０２７０】
５．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；０．９４３ｍＬ；０．９４３ｍｍｏｌ）を、中間体５．ｉ（０．１５８ｇ；０．２３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに添加した。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５０ｍＬ）とＥＡ（２００ｍＬ）の間で分画した。二相を分離した。水層をＥＡ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題の生成物をベージュ色のフォーム（０．０７６ｇ；収率５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ６Ｓ２Ｓｉに対して５６０．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２７１】
５．ｉｉｉ．    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体５．ｉｉ（０．０７５ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂ（収率６４％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後、ベージュ色の固体（０．０４１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｍ、１Ｈ）；９．２６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；３．３５（重複ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１０−３．０８（重複ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．４６（ｍ、２Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２７２】
実施例６：    リン酸二水素  （Ｒ）−２−（３−（（２−（４−（ヒドロキシアミノ
）−３−メチル−３−（メチルスルフォニル）−４−オキソブチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）アゼチジン−１−イル）エチル：
製造Ａの化合物（０．０８ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｇの化合物（０．１５４ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６５％）及び手順Ｄ（収率４７％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０３１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｍ、１Ｈ）；８．３６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．５０−３．７５（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）；３．８９−３．８２（ｍ、２Ｈ）；３．７６−３．７０（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．５４−３．４４（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．９１−２．８６（ｍ、２Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．２５（ｔｄ、Ｊ＝５．０、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ８ＰＳ２に対して５５６．１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ。
【０２７３】
実施例７：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．０７５ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）及び製造Ｈの化合物（０．０４５ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率＞９５％）及び手順Ｃ（収率５６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後に、白色の固体（０．０４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：
１１．００（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｍ、１Ｈ）；８．３３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．６８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．４３−３．２６（ｍ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；２．５０（重複ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；１．９６（ｍ、１Ｈ）；１．８３（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２に対して４６１．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ。
【０２７４】
実施例８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（（２Ｓ）−１−メチルアゼチジン−２−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１２ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（０．１５８ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率５４％）、実施例４、工程４．ｉｉ（収率６２％）及び手順Ｂ（収率７８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色がかった固体（０．０４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．３１−３．２０（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．３１−２．２２（ｍ、５Ｈ）；２．１２（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して４４５．９７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２７５】
実施例９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（オキセタン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．０８０ｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び製造Ｉの化合物（０．０５９ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率８４％）及び手順Ｃ（収率５８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０（ｍ、１Ｈ）；９．２５（ｍ、１Ｈ）；８．３４（ｍ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．９、７．８Ｈｚ、２Ｈ）；４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．５１−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；３．０５−３．０３（ｍ、２Ｈ）；３．０１−２．８７（ｍ、２Ｈ）；２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．６８−２．６４（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して５０１．９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２７６】
実施例１０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体４．ｉ（０．０８ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及び３−トリチルオキシプロピオンアルデヒド（市販；０．１３ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例４、工程４．ｉｉ（収率６１％）及び手順Ｂ（収率５８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０２７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、１Ｈ）；４．４３−４．３６（ｍ、１Ｈ）；３．５０−３．４６（ｍ、２Ｈ）；３．４３−３．３６（ｍ、３Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９３（ｍ、３Ｈ）；２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．３６（ｍ、２Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．４３−１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対して４９０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２７７】
実施例１１：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
１１．ｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド：
中間体４．ｉ（０．０８ｇ；０．１５５ｍｍｏｌ）とＭＳ３Å（０．２ｇ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に混合したものに、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．１８９ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１１１ｇ；１．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．００９ｍＬ；０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃にて１ｈ撹拌した。冷却後、固体をろ過により除き、ろ液を濃縮乾固した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を白色のフォーム（０．０２５ｇ；収率２９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して５９７．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ。
【０２７８】
１１．ｉｉ．    （２Ｒ）−４−（６−（（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体１１．ｉ（０．０２５ｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂ（収率５２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後
、白色の固体（０．０１１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０５−１１．０１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．５３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；３．３９−３．３６（ｍ、１Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．１６（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；２．２８（ｍ、１Ｈ）；１．８６（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；０．３５−０．３１（ｍ、２Ｈ）；０．２３−０．１９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して５１３．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２７９】
実施例１２：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（１−（３−ヒドロキシシクロブチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体４．ｉ（０．０８ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸  ３−オキソシクロブチル（０．０６１ｇ；０．４６５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、実施例４、工程４．ｉｉ（収率８２％）、製造Ｈ、工程Ｈ．ｖｉ（収率８８％）及び手順Ｂ（収率６０％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、白色の固体（０．０２７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；９．２４（ｍ、１Ｈ）；８．３５（ｍ、１Ｈ）；７．９５（ｍ、１Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；４．９５（ｍ、１Ｈ）；４．１７（ｍ、０．５Ｈ）；３．７５（ｍ、０．５Ｈ）；３．５０−３．３０（ｍ、３Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；３．００−２．８６（ｍ、３Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ、２Ｈ）；１．９３（ｍ、１Ｈ）；１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．６０（ｍ、１Ｈ）；１．５６（重複ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対して５０２．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２８０】
実施例１３：    （２Ｒ）−４−（６−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
中間体４．ｉ（０．０８ｇ；０．１５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．０１５６ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０２６４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下で除いて、粗製混合物（０．０４７ｇ）を得た。後者を手順Ｂに記載した通りに処理して、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製後に、表題化合物を白色の固体（０．０１７ｇ；収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）；４．４５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３３（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．５３（ｍ、２Ｈ）；３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．１６−３．１０（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０３−２．９２（ｍ、２Ｈ）；２．８０−２．６０（ｍ、３Ｈ）；２．２９−２．２０（ｍ、１Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４ＦＳ２に対して４７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２８１】
実施例１４：    （２Ｒ）−４−（６−（（（３ＲＳ）−３−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｋの化合物（０．１ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７０％）、実施例４、工程４．ｉｉ（収率９８％）及び手順Ｂ（収率６６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−
ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｍ、１Ｈ）；９．２６（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０７（重複ｍ、１Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．８５−２．７４（ｍ、３Ｈ）；２．５０−２．２８（ｍ、３Ｈ）；２．２８（ｓ、３Ｈ）；２．２４（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ３Ｏ４ＦＳ２に対して４７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ。
【０２８２】
実施例１５：    （２Ｒ）−４−（６−（（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．０７ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）及び製造Ｌの化合物（０．０４９ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率９７％）及び手順Ｂ（収率６２％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．９５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２０（ｍ、１Ｈ）；８．４３（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｍ、１Ｈ）；７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．２８（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．４６−２．３５（ｍ、４Ｈ）；２．２６（ｍ、１Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）；２．１０−１．９９（ｍ、４Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ４ＦＳ２に対して５３３．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ。
【０２８３】
実施例１６：    （２Ｒ）−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｍの化合物（０．０５６ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７４％）、実施例４、工程４．ｉｉ（収率８２％）及び手順Ｂ（収率６１％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０４８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２９−９．２３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９２（ｍ、３Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；２．６８（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）；１．１７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して５０１．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ。
【０２８４】
実施例１７：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１２０ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び製造Ｎの化合物（０．１０３ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率７１％）、実施例４、工程４．ｉｉ（収率８０％）及び手順Ｂ（収率６８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、ベージュ色の固体（０．０５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．７０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．４３（ｔ、
Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；３．０１−２．９３（ｍ、２Ｈ）；２．８０−２．７０（ｍ、２Ｈ）；２．２９−２．２２（ｍ、４Ｈ）；１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ。
【０２８５】
実施例１８：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（６−（（１−（メチルアミノ）シクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１００ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｏの化合物（０．０６３ｇ；０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率８０％）及び手順Ｂ（収率５７％）と同様に進めて、表題化合物を、ろ過の後に、ベージュ色の固体（０．０５０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｓ、１Ｈ）；８．３６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；３．２７（ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．５、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；１．５６（ｍ、３Ｈ）；１．１５（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２に対して４８７．０［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ。
【０２８６】
実施例１９：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１２０ｇ；０．２７ｍｍｏｌ）及び製造Ｐの化合物（０．１５０ｇ；０．７９ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率３７％）、実施例４、工程４．ｉｉ（収率６６％）及び手順Ｂ（収率６８％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０１７ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２６（ｍ、１Ｈ）；８．３６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｍ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ）；４．５６（ｍ、１Ｈ）；３．６２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７−３．３０（重複ｍ、３Ｈ）；３．３３−３．２０（重複ｍ、１Ｈ）；３．０８（ｍ、３Ｈ）；３．０２−２．８９（ｍ、２Ｈ）；２．７６（ｍ、１Ｈ）；２．３１（重複ｓ、３Ｈ）；２．２７（ｍ、１Ｈ）；１．８８（ｍ、１Ｈ）；１．５９−１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ。
【０２８７】
実施例２０：    （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（６−（（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．１００ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び製造Ｑの化合物（０．０９５ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率６１％）及び手順Ｂ（収率７５％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１１．００（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；９．２５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．３３−３．１８（ｍ、３Ｈ）；３．０８（ｓ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｔｄ、Ｊ＝４．６、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；２．４１（ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．２９−２．２１（ｍ、３Ｈ）；２．０３−１．８９（ｍ、
２Ｈ）；１．５６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して４９０．０［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ。
【０２８８】
実施例２１：    リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（５−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル：
２１．ｉ．    （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（６−（（１−（３−（トリチルオキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド：
製造Ａの化合物（０．２５０ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）及び製造Ｒの化合物（０．０９５ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を出発物質として、順次、手順Ａ（収率８０％）及び手順Ｃ（収率２６％）と同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法２）による精製の後に、黄色がかったフォーム（０．０５１ｇ）として得た。実施例１０の化合物（０．０７５ｇ）も単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して７３２．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０２８９】
２１．ｉｉ．    リン酸  （Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（（２−メチル−２−（メチルスルフォニル）−４−（５−（（１−（３−（トリチルオキシ）プロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル）：
製造Ｓの化合物（０．０５２３ｇ；０．１４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＯＢＴ（０．０２８１ｇ；０．２０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４０６ｍＬ；０．２９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３７６ｇ；０．１９４ｍｍｏｌ）及び中間体２１．ｉ（０．０８３ｇ；０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにて一晩撹拌した後、反応混合物をＥＡ（２５ｍＬ）及びａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈した。蒸発残渣をＣＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＋０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ）で精製して、表題化合物を黄色のフォーム（０．０８５ｇ；収率６５％、純度８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓ２に対して［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ。
【０２９０】
２１．ｉｉｉ．    リン酸二水素  （２Ｒ）−２−（３−（（４−（５−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルフォニル）ブタンアミド）オキシ）−３−オキソプロピル）フェニル：
中間体２１．ｉｉ（０．０５９ｇ；０．０５５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂと同様に進めて、表題化合物を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（方法１）による精製の後、白色の固体（０．０５５ｇ；収率５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２５（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｍ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｍ、１Ｈ）；６．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．０９（ｍ、２Ｈ）；３．９２−３．７５（ｍ、３Ｈ）；３．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．３３−３．２６（ｍ、３Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；３．１４（ｓ、３Ｈ）；３．０６−２．９１（重複ｍ、４Ｈ）；２．８２−２．６２（重複ｍ、４Ｈ）；２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．６５（ｓ、３Ｈ）；１．５４−１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ３Ｏ１０ＰＳ２に対して７１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ。
【０２９１】
発明化合物の薬理学的特性
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／Ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、（２００６）中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０２９２】
結果：
全実施例化合物を、数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。典型的な抗菌試験の結果を下記の表１に示す（ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ａ−６５１は、多剤耐性（特に、キノロン耐性）株であり、一方、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３は、キノロン感受性株である。
【０２９３】
【表１】
2019516723.tif 000037
【０２９４】
実施例６及び２１の化合物を、アルカリホスファターゼ又はエステラーゼの非存在下、アルカリホスファターゼの存在下、そしてエステラーゼの存在下において、野生株Ｅ．ｃｏｌｉ  Ａ−１２６１に対して試験した。対応する抗菌試験の結果を下記の表２に示す（
ＭＩＣはｍｇ／Ｌで表す。）。
【０２９５】
【表２】
2019516723.tif 000038
【国際調査報告】
2019516723.tif 000046
2019516723.tif 000047
2019516723.tif 000048
2019516723.tif 000049