(57)【要約】子宮内等の女性の体内に挿入可能な可撓性を有する植え込み型避妊用円板デバイスを開示する。該円板デバイスは、折り曲げて腹腔鏡検査チューブに挿入可能であり、該チューブにより女性患者内の適切な位置に送り込むことができる。該円板デバイスは、三つの層を有し、避妊プロゲステロン等の有効成分を含む中央コアシリコンリザーバーは上部と下部の多孔質シリコンケーシングに挟まれ、包み込まれている。該ケーシングは避妊薬に対し多孔質であり、長期間にわたって制御された放出を可能にする。下部ケーシングは円板の周囲に一連のマイクロフックを備え、該マイクロフックが組織に係合するように該円板デバイスを回動させることにより該円板デバイスを所望の組織に取り付けることができる。このようなデバイスは、かなり大きく、かつ、製造コストが嵩む棒状の硬質プラスチックのＴ形ＩＵＤよりも挿入と除去が容易である。
2019529372.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）メディカメントリザーバーと
（ｂ）多孔質ケーシングと
を備えた植え込み型メディカメントデリバリーシステム（インプラント）において、
該システムは少なくとも二つの形態を有し、該形態の少なくとも一つは略平坦又は略平面状であることを特徴とする植え込み型メディカメントデリバリーシステム。
【請求項２】
前記略平坦又は略平面状の形態は、該形態を維持するに十分な構造的完全性を有することを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記略平坦又は略平面状の形態は、正方形、長方形又は略円板状であることを特徴とする請求項１又は２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記インプラントは二つ又は三つの層を備え、前記リザーバーは前記ケーシングとは異なり、前記インプラントは一つ又は二つのケーシング層を備えていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のインプラント。
【請求項５】
前記リザーバーは前記ケーシングにより少なくとも部分的に包囲されていることを特徴とする請求項４に記載のインプラント。
【請求項６】
上部ケーシングと下部ケーシングとを備えていることを特徴とする請求項４又は５に記載のインプラント。
【請求項７】
前記ケーシングはシリコンマトリックスであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のインプラント。
【請求項８】
全体的に可撓性を有し、剛性の部品又は構成部分を備えていないことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のインプラント。
【請求項９】
一つの形態において直径約５ｍｍ以上の腹腔鏡検査チューブの内側に適合することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１０】
一つの形態において直径約１０ｍｍ以下の腹腔鏡検査チューブの内側に適合することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１１】
更に前記ケーシングを組織に取り付けるようにした組織取付手段を備えていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１２】
前記インプラントの表面が組織と接触し得るようにした複数の取付手段を備えていることを特徴とする請求項１１に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記取付手段はマイクロフックであることを特徴とする請求項１１又は１２に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記マイクロフックは前記多孔質ケーシングの縁部の周囲又は近傍に配設されていることを特徴とする請求項１３に記載のインプラント。
【請求項１５】
前記各マイクロフックは前記多孔質ケーシングから突出する長さを有すると共に、遠位端に組織係合突起を備えていることを特徴とする請求項１３又は１４に記載のインプラント。
【請求項１６】
前記マイクロフックの外径は約０．１８ｍｍ〜約０．３６ｍｍであることを特徴とする請求項１３〜１５に記載のインプラント。
【請求項１７】
前記マイクロフックの遠位端の組織係合突起は、更に、使用する組織を突き刺す斜面を有することを特徴とする請求項１３〜１６に記載のインプラント。
【請求項１８】
前記多孔質ケーシングから突出する長さは約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍであり、前記組織係合突起の長さは約０．２５ｍｍ〜約０．７５ｍｍであることを特徴とする請求項１５に記載のインプラント。
【請求項１９】
前記多孔質ケーシングから突出している長さ部分と前記組織係合突起とにより形成される角度は約９０°〜１３５°であることを特徴とする請求項１８に載のインプラント。
【請求項２０】
前記マイクロフックはステンレス鋼及び／又は炭素鋼により形成されていることを特徴とする請求項１３〜１９のいずれかに記載のインプラント。
【請求項２１】
前記インプラントは避妊具であり、又は前記メディカメントはプロゲストゲン作用を有することを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載のインプラント。
【請求項２２】
メディカメントとして使用され又は医学において使用されることを特徴とする請求項１〜２１のいずれかに記載のインプラント。
【請求項２３】
ヒト又は動物の身体の治療法に使用されることを特徴とする請求項１〜２１のいずれかに記載のインプラント。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれかに記載のインプラントを用いることを特徴とする避妊法。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載のインプラントをヒト又は動物の身体に植
え込むことを特徴とするヒト又は動物の身体の治療法。
【請求項２６】
前記治療法は避妊法であり、前記ヒト又は動物は女性又は雌であることを特
徴とする請求項２５に記載の治療法。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれかに記載のインプラントをメディカメントの製造に
用いることを特徴とするインプラントの用途。
【請求項２８】
前記メディカメントは避妊薬であることを特徴とする請求項２７に記載の用
途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用インプラント等のインプラントに関するものであり、該インプラントはメディカメントデリバリーシステム又はドラッグデリバリーシステムである。好ましくは、該インプラントはＩＵＤ（子宮内避妊具若しくはデリバリーシステム）又は避妊薬である。
【０００２】
ＩＵＤは避妊具として広く知られている。ＩＵＤは、一般に固定支持を有し、有効成分を徐々に放出する。ＩＵＤは、通常、Ｔ形又はＶ形をなし、その形状により子宮内に保持される。しかしながら、このようなＴ形のデバイスは、比較的大型であり、通常は剛性のプラスチック材で形成され、製造費が比較的高く、挿入と除去が困難である。また、ＩＵＤは、不快であり、挿入のためにも、より一般的には数年後に除去するためにも、医学的援助を要する。本発明の目的は、これらの問題の一つ若しくはそれ以上を解決し、或いは少なくとも調整することにある。したがって、本発明は、メディカメントデリバリーシステムを提供することを目的とするものであって、該メディカメントデリバリーシステムは、寸法と形状とが比較的小さく、体内への挿入を容易ならしめるような可撓性を有するＩＵＤ又は避妊具若しくは他の組織用のドラッグデリバリーシステムとして使用することがでる。このものは、その形状から、患者にとってより快適であり（気づかれないことさえある）、より安価に製造することができる。
【０００３】
したがって、本発明の第一の点によれば、インプラント、特に医療用インプラント若しくは植え込み型のデバイス又はメディカメント（或いはドラッグ）デリバリーシステムが提供される。これは、（内側）メディカメントリザーバー及び、メディカメントに対し適度に多孔質である（例えば外側）多孔質マトリックス、好ましくはシリコンマトリックス、である。また、インプラントは、デバイスを関連組織に固定するための組織取付手段を有する。
【０００４】
（デバイス）
本発明のデバイスは、医療用インプラント等の植え込み型のものである。このものは体内に配設され又は嵌め込まれる。このものは一つ若しくはそれ以上のメディカメント（又はドラッグ、これらの用語は互換的に使用される）を含み、したがって、メディカメントデリバリーシステムを提供する。
【０００５】
（可撓性）
デバイスは、好ましくは可撓性を有し、例えば全体的に可撓性を有する（非可撓性部分を有しない）。該デバイスは、望ましくは剛性ではなく、したがって剛性の部品及び／又は構成部分を備えていない。該デバイスは、曲げることができ、換言すれば該デバイスは変形自在である。好ましくは、該デバイスは、いくつかの軸に沿って又は種々の対称度にて多数の異なる方向に曲がり得る。望ましくは、該デバイスは折り畳み自在かつカール自在である。
【０００６】
したがって、該インプラントは比較的柔軟であり又は弾力がある。
【０００７】
このことにより、該インプラントは、例えば腹腔鏡検査チューブ等のチューブを用いて体内に挿入することができる。該デバイスは、好ましくはチューブ又はシリンダー、例えば直径５ｍｍ〜１０ｍｍのもの、を介して体内に挿入してもよい。したがって、本発明のインプラントはチューブを介して体内に挿入することができ、このことにより、従来のＴ形プラスチックＩＵＤよりも挿入と除去の両方が容易になる。
【０００８】
（形状）
デバイスは、いかなる規則的又は不規則的な形状であってもよいが、好ましくは二つの平らな面を有する。
【０００９】
好ましくは、デバイスは平坦又は略平坦である。デバイスは一つの面に効果的に存在しても、全体的に平らであってもよい。
【００１０】
好ましくは、デバイスはプラスチック又は剛性プラスチックの部品又は構成部分を含まない。
【００１１】
デバイスは、略正方形、略長方形、又はより好ましくは略円形である。
【００１２】
好ましくは、デバイスは略円形である。したがって、デバイスは円板状又は略円板状である。すなわち、デバイスは、（例えば腹腔鏡検査の）チューブ内に挿入することができるように、容易に曲げ又は折ることができる。
【００１３】
（寸法）
好ましくは、デバイスの寸法は、一辺が少なくとも５ｍｍ（例えば正方形又は長方形の場合）、最大１０ｍｍ又は１５ｍｍ、である。デバイスが略円形の場合には、直径は好ましくは５ｍｍ、例えば８ｍｍ、を超え、好ましくは１０ｍｍ又は１５ｍｍ以下とする。
【００１４】
好ましくは、デバイスは、例えば略平らな状態まで広げ又は真っすぐにする等、開くことができる。これは丸める前又はチューブへの挿入前の状態と形状である。すなわち、デバイスはチューブに入れることができ、チューブを出るときには元の略平坦又は略平らな位置又は状態まで広げ又は真っすぐにすることができる。したがって、デバイスは、元の略平坦又は略平らな状態まで戻るという「記憶」を事実上有することができるのである。
【００１５】
（身体の位置）
好ましくは、デバイスは、腹部、例えば骨盤、骨盤腔、又は骨盤壁、に挿入し又は植え込むことができる。デバイスは、子宮等の子宮体に挿入することができる。しかしながら、装置は、腸、膀胱、腹膜、卵管、卵巣、胃若しくは腹腔内に又はその附近に挿入することもできる。
【００１６】
インプラントは、体内に配設されるものであり、例えば体腔内に内在化させることができ、したがって、好ましくは生体適合性を有する。
【００１７】
（組織取付手段）
これらの手段は、固着手段、身体固定手段又は位置決め手段である。該手段は、デバイスを所望の組織に取り付け又は固定させる。したがって、該デバイスは身体の関連組織に固定される。このように、該デバイスは、身体における所望の組織又は部分、特に腔内の組織又は部分、に固定することができる。
【００１８】
好ましくは該手段は、摩擦接触、例えば通常は一点接触、を可能にする。好ましくはインプラントは、略平らになり、標的組織と接触する。デバイスが略平らであって、例えば略平坦であって二つの（例えば反対の）側面を有する場合には、一方の側面は組織と好ましく接触する。
【００１９】
取り付けは、接着剤、例えば生体適合性の接着剤その他の接着物質を介して行われる。しかしながら、機械的な取付手段、例えば組織に取り付けるための位置決め手段、も使用可能である。デバイスを所望の組織に取り付けるために、好ましくは一つ以上の（小さな）マイクロフックを用いることができる。
【００２０】
好ましくは、デバイスは、例えば該デバイスを直角に貫く軸を中心とする回動により組織内に配設させることができる。該デバイスが円形、正方形又は長方形の場合、該デバイスは該デバイスの略中心まで（直角に）貫く軸を中心に回動させることができる。好ましくは、該デバイスを一方向に回動させることにより該デバイスを組織に取り付け、該デバイスを別の反対方向に回動させることにより該デバイスを当該組織から外すことができるようにする。
【００２１】
好ましくは、複数の取付手段が存在する。マイクロフックの場合、該マイクロフックは好ましくはデバイスの近傍に配設する。
【００２２】
（メディカメントとドラッグ）
デバイスは、例えば治療用物質等の広範囲のメディカメントを送るために用いられる。これは避妊薬であってもよい。例えばメディカメントは、ステロイド、例えばプロゲステロン、レボノルゲステロル、デソゲステロルその他のステロイド、又はプロゲストゲン化合物、シプロテロンアセテート、エトノゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチステロン、ノルエチオトンアセテート、ノルゲスチメート、ドロスピレノン、ゲストデン（gestodne）、１９-ノル-１７ヒドロキシプロゲステロンエステル、エチニルテストステロン化合物又はその誘導体、１９−ノル-テストステロン又はその誘導体、エチノジオール、ジドロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、メドロゲストン、ノルゲストリノン、エチストロン又はdl-ノルゲストレルである。
【００２３】
他のメディカメントは、オメガ３又はオメガ６脂肪酸及び血管新生阻害薬である。含まれ得る他の治療用活性物質は、ジクロフェナクナトリウム等のプロスタグ゛ラジング合成阻害剤、ナプロキセン、インドメタシン等の非ステロイド性抗炎症薬、イブルプロフェン、メフェナム酸、フルルビプロフェン、ザルフィルルカスト及びモンテルカスト等のロイコトリエンの阻害剤、オキシトシンアタゴニスト、膵臓トリプシン阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、抗線溶薬、エストロゲン及び抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、グルココルチコイド及びプロゲストゲンである。
【００２４】
本発明の実施においては、薬学的に許容されるいかなる形態のドラッグ又はメディカメント、例えば遊離塩基若しくは遊離酸又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、を使用することができる。薬学的に許容される塩としては、例えば硫酸塩、乳酸塩、アセテート、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等が含まれる。
【００２５】
本発明の実施例においては、デバイスのドラッグ含有コアは０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの薬剤を有する。例えば、ある実施例においては、コアは
０．０１ｍｇ〜１００ｍｇのドラッグ、例えば０．０５ｍｇ〜２０ｍｇの
薬剤、を有する。また、ある実施例においてはデバイスは、０．０１〜５ｍｇのドラッグ、例えば０．０５〜２ｍｇ或いは０．１〜１ｍｇの薬剤等、を含む単一のリザーバーを有する。また更なる実施例においては、デバイスは、二つ以上のリザーバーを有し、各リザーバーは０．５〜１０ｍｇのドラッグを含む。
【００２６】
好ましくはデバイスは、例えば少なくとも１カ月、２カ月又は６カ月から例えば２年、３年又は５年までの期間にわたってメディカメントを供給するようにした制御器具、維持器具又は除放器具である。
【００２７】
デバイスは、例えばマトリックスを通ってリザーバーから徐々にメディカメントを供給するように構成する。したがって、リザーバーは、必要に応じて、メディカメント、治療成分、医薬又はドラッグを含む。
【００２８】
治療薬に加えて、ドラッグリザーバーは薬学的に許容されるキャリヤ又は追加の治療薬等の追加の成分を含む。ある実施例においては、リザーバーは、治療薬と、ドラッグコアを形成するポリビニールアルコール（ＰＶＡ）等の生体適合性ポリマーとを有する。生体適合性ポリマーは当技術分野において公知であり、典型的なポリマーをここに示す。このようなドラッグコアはドラッグ溶液を固める作用をなすため、液状ドラッグをリザーバー内で固形又は半固形となす。また、ドラッグコアはデバイスからの治療薬の放出を遅らせる作用をなす。薬学的に許容されるキャリヤは、製造の容易性、ドラッグ又はメディカメントの安定性、デバイスへの装填のための粘度の変更等の種々の理由により、ドラッグ又はメディカメントに加えられる。ドラッグコアは、ドラッグ又はメディカメントと、ポリマーと、一つ以上のキャリヤとを含む。ドラッグコアは、架橋ポリマー、架橋ゼラチン等の一つ以上のポリマー剤を含む。
【００２９】
薬学的に許容されるキャリヤなる用語は当技術分野において周知であり、対象組成物又はその成分の運搬又は輸送に関与する液状又は固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料等の薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを指す。各キャリヤは、対象組成物とその成分とに対する適合性を有し、かつ、患者に有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容されるキャリヤには以下のものが含まれる。すなわち、ラクトース、グルコース、スクロース等の糖；コーンスターチ、ポテトスターチ等のスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースアセテート等のセルロースとその誘導体；トラガカント粉麦芽；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバター、座薬用ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール油；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール等のポリオール類；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル等のエステル類；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び医薬製剤に用いられる他の無毒性の適合性物質である。
【００３０】
（層）
デバイスは、単層のデバイス又は二つ若しくは三つ以上の層を備えた多層のデバイスである。１層のみの場合、メディカメントは１層に配設され、マトリックス若しくは単一層全体に均一に分散ないし分配され、又はリザーバー等の特定の場所に集中される。メディカメントは、単一のリザーバー内に収容してもよいが、メディカメント収容層における複数のリザーバー内に収容してもよい。
【００３１】
一つ以上の層の各々は一定の厚さを有する。一つ以上の層の各々の厚さは同一でも異なっていてもよい。異なる組み合わせの層並びに異なる厚さの層及び／又は異なる材料で形成された層は、メディカメント又はドラッグの放出速度を制御するために用いることができる。
【００３２】
一つ以上の層を同じ材料で形成してもよい。また、一つ以上の層を異なる材料で形成してもよい。例えば、３層よりなるデバイスにおいて、第１層と第２層とを同じ材料で形成し、第３層を異なる材料で形成してもよく、第１層と第３層とを同じ材料で形成し、第２層を異なる材料で形成してもよく、第２層と第３層とを同じ材料で形成し、第１層を異なる材料で形成してもよく、第１層と第２層と第３層とをそれぞれ異なる材料で形成してもよい。
【００３３】
原則として、一つ以上の層は、生体適合性の材料である限り、生分解性材料又は非生分解性材料のいずれで形成してもよい。該材料はポリマーであってもよい。当技術分野において公知であるように、デリバリーシステムからのメディカメント又はドラッグの放出動力学は、該メディカメント又はドラッグの分子量、溶解度、拡散性及び電荷、一つ以上の層の材料の特性、更には該メディカメント又はドラッグの充填割合、該メディカメント又はドラッグがデバイスの本体を通ってその表面まで拡散しなければならない距離、及び該デバイスの一つ以上の層の形成に用いられる材料の特性に、依存する。
【００３４】
前記一つ以上の層は、一つ以上のメディカメント又はドラッグの放出速度を更に調整するための追加の材料、例えば、該物質の初期バーストを許容レベル又は所望レベルまで調整するためのシクロデキストリン誘導体等の錯体形成剤、を含む。また、デリバリーシステムの本体に所望の物理的性質を与えるために、例えば界面活性剤、消泡剤、可溶化材、吸収遅延剤、又はこれらの二つ以上の物質の混合物等の補助的物質を加えることもできる。
【００３５】
デバイスが二つの層を有する場合、一つの層はシリコンマトリックス等のマトリックスを含み、例えばメディカメントリザーバーを形成する第二の層があり、これが当該他のマトリックス層の内側に存在し又は該マトリックス層内に組み込まれる。好ましくは、該リザーバーは完全に該マトリックス内に含まれ又は該マトリックスにより囲まれる。これは、活性物質が該マトリックスにより好ましく包囲されることを意味する。好ましくは、該マトリックスは、多孔質であるため、メディカメントに対して多孔質である。該マトリックスは、好ましくは、該メディカメントの通過を可能ならしめる。該マトリックスは、一般に生体適合性を有する。
【００３６】
該マトリックスは、好ましくは生分解性シリコン等の多孔質シリコン
であり、マクロ多孔質、メソ多孔質又はミクロ多孔質である。該マトリッ
クスは、５０ｎｍよりも大きな細孔径、例えば２０ｎｍ〜５０ｎｍの細孔
径を有する。
【００３７】
デバイスが三つの層を有する場合、好ましくは、上部層と底部層である第一層と第三層とはシリコン層、好ましくは多孔質シリコン層である。これらの層は、不活性であり、生体適合性を有し、かつ、それ自体組織に付着又は固定しない物質で構成されていることが望ましい。好ましくは、上部と下部とのシリコンケーシングがありそのうちの一つはメディカメントに対し多孔質であることが望ましい。
【００３８】
第三層ないしリザーバーは、シリコンリザーバー、例えば多孔質ではないコアである。三つの層の場合、中央のリザーバー層は側面が露出していてもよいが、他の二つの層に囲まれ、多孔質マトリックスに包囲されていても良い。
【００３９】
ある実施例においては、ドラッグ制御放出を可能にするように、ドラッグ透過性シール又はドラッグ透過性膜用いることが出来る。ある実施例においては、ドラッグ透過性膜は多孔質シリコン体の一つ以上の開口部を覆い、更に該開口部を超えて表面部分を覆うシールである。例えば、膜は、リザーバーの開口部を超えて延び、デバイスの一面又は二面を覆う。膜は、２個、３個又は４個の開口部等、多数の開口部を覆う。リザーバーは、開口部の表面を含む粒子の一定割合の表面積を覆う。例えば、表面の少なくとも約１０％、表面の少なくとも約２０％、表面の少なくとも約３０％、表面の少なくとも約４０％、表面の少なくとも約５０％、表面の少なくとも約６０％、更には表面の少なくとも約７０％であり、例えば表面の１０〜９０％、表面の１０〜７０％である。これらの実施例においては、シールと同様に、膜はデバイスからのドラッグの放出を制御する。ドラッグ透過性又は膜の好ましい構成は、ドラッグ、所望の放出速度、投与方法等の要素により異なる。ドラッグの独自性も放出速度の要素となり得る。けだし、分子の大きさ、その溶解度及びその極性がドラッグの放出速度を決定する役割を果たすからである。ある実施例においては、ドラッグ透過性シール又は膜は、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、細胞又は細胞成分等の生物学的環境における成分に対し不透過性である。
【００４０】
シール又は膜としての使用に適した典型的な透過性材料は、アメリカ特許第４０１４３３５号に記載されている。これらの材料には、架橋ポリビニルアルコール、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、架橋ゼラチン、再生された不溶性の非浸食性セルロース、アクリル化セルロース、エステル化セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、ポリウレタン、ポリカーボネート、及びポリカチオンとポリアニオン変性不溶性コラーゲンとの共沈により形成される微孔性ポリマーが含まれるが、これらのものには限定されない。
【００４１】
ポリシロキサン
ポリシロキサン、特にポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）は、メディカメントとドラッグの透過速度を規制するため、一つ以上の層の材料としての使用に適している。ポリシロキサンは生理学的に不活性であり、広範囲のメディカメントとドラッグはポリシロキサン膜を透過することができ、必要な強度特性を備えている。メディカメントとドラッグの透過速度は、適切な方法でポリマー材料を修正すること、例えば公知の技術を用いて材料の親水性又は疎水性を調整することにより、所望のレベルに調整することができる。
【００４２】
適切な材料の更なる例としては、ジメチルシロキサンとメチルビニルシロキサンとのコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、アクリル酸ポリマー、エチレン／エチルアクリル酸コポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリウレタン、熱可塑性ポリウレタン、ポリウレタンエラストマー、ポリブタジエン、ポイリソプレン、ポリ（メタクリレート）、ポリメチルメタクリレート、スチレン-ブタジエン-スチレンブロックコポリマー、ポリ（ヒドロキシエシル−メタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテート、ポリエーテル、ポリアクリロ−ニトリル、ポリエチレングリコール、ポリメチルペンテン、ポリブタジエン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリアンヒドライド、ポリオルトエステル、親水性ヒドロゲル等の親水性ポリマー、架橋ポリビニルアルコール、ネオプレンゴム、ブチルゴム、硬化触媒の存在下で架橋剤の添加後室温でエラストマーに対し硬化する室温加硫型のヒドロキシル端末オルガノポリシロキサン、室温又は高温下でヒドロシリル化により硬化される一成分又は二成分のジメチルポリシロキサン組成物、及びそれらの混合物が含まれるが、それらには限定されない。適切な材料が上記ホモポリマーのコポリマーより構成され得ることも当業者には明らかである。
【００４３】
材料の構造的完全性は、シリカ、珪藻土等の粒状材料を添加することにより向上させることができる。すべての添加剤が生体適合性を有し、患者に無害である必要があることを考慮しつつ、エラストマーの親水性又は疎水性を調整するために、エラストマーを他の添加材と混合してもよい。
【００４４】
一つ以上の層は、少なくとも一つのエラストマーと随意の非架橋ポリマーとを含むシロキサン系エラストマー組成物より構成してもよい。
【００４５】
「エラストマー組成物」なる語は、単一のエラストマーを意味し、歪による変形は可逆的であり、したがってエラストマーの形状は、歪の後、あるレベルまで回復する。エラストマー組成物は相互に混合された二つ以上のエラストマーにより構成してもよい。
【００４６】
「シロキサン系エラストマー」なる語は、置換基が主に低級アルコール、好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル基又はフェニル基であり、該アルキル又はフェニルは置換又は非置換であるポリ（二置換シロキサン）よりなるエラストマーを含むものと理解すべきである。広く使用される好ましいこの種のポリマーはポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）である。
【００４７】
適切なポリマーの製造方法は、例えば国際特許出願ＷＯ００／００５５０、ＷＯ００／００２９４６４及びＷＯ９９／１０４１２に記載されている。
【００４８】
デバイスが二つの層を有する場合、一つの層はシリコンマトリックス等のマトリックスを含み、例えばメディカメントリザーバーを形成する第二の層は他のマトリックス層の内側にあり又は該マトリックス層に組み込まれている。好ましくは、該リザーバーは該マトリックス内に含まれ又は該マトリックスにより囲まれている。これは、活性物質が該マトリックスにより適切に包囲されていることを意味する。好ましくは、該マトリックスは、多孔質であり、したがってメディカメントに対して多孔質である。好ましくは、該マトリックスはメディカメントを通過させる。該マトリックスは一般に生体適合性を有する。
【００４９】
該マトリックスは、好ましくは生分解性シリコン等の多孔質シリコンであり、マクロ多孔質、メソ多孔質又はミクロ多孔質である。該マトリックスは、５０ｎｍより大きい細孔直径、例えば２０ｎｍ〜５０ｎｍの細孔直径を有する。
【００５０】
デバイスが三つの層を有する場合、好ましくは、第一の層と第三の層、例えば上部層と底部層は、シリコン層、好ましくは多孔質シリコン層である。好ましくは、これらの層は不活性かつ生体適合性を有し、組織には付着ないし固定しない物質により構成されている。好ましくは、上部及び下部のシリコンケーシングがあり、そのうちの一方はメディカメントに対し多孔質である。
【００５１】
第三の層又はリザーバーは、シリコンリザーバー、例えば多孔質ではないコア、である。三層の場合、中間のリザーバー層は側面が露出し、或いは他の二層により完全に囲まれ、したがって多孔質マトリックスにより包囲されている。
【００５２】
多孔質シリコン
一つ以上の層、特に非ドラッグ／メディカメント含有層、例えば三層デバイスの第一層と第三層は、多孔質化等により生分解性を与えられるシリコンにより構成される。本明細書ではこのようなシリコンを多孔質シリコンという。多孔質シリコンは通常生体適合性を有し、重大な悪影響を及ぼすことなく患者に入り込み又は吸収される。
【００５３】
本発明は、生分解性多孔質シリコン構造を有するデバイス及び多孔質シリコンを用いてこのようなデバイスを製造する方法を提供する。多孔質シリコン構造は、結晶シリコン構造と異なり、インビトロ及びインビボで生分解し無害な副産物、すなわち単量体ケイ酸（Ｓｉ（ＯＨ）４）、を生成することが示されている。２０〜５０ｍｇ／日の食事摂取量から１ｍｇＳｉ／Ｌ未満のレベルで結晶中に自然に存在するケイ酸は、腎臓により容易に除去される。
【００５４】
生物学的媒体中の溶解速度はシリコン中の細孔径により変わる。非常に小さい孔（例えば、直径ｎｍ〜μｍ）は、従来の集積回路及びマイクロマシニング処理を用いて比較的高度の均一性と制御をもって結晶シリコンに形成することができる。また、多孔質シリコンの高表面積細孔は、液体又は気体の吸着／離脱のための既存のシリコン処理技術により、特定の材料で被覆することができる。更に、多孔質シリコンは、例えば厚さ５０μｍの薄膜として製造することができ、該薄膜はパイレックス（登録商標）又はガラス等の他の材料に接着することもできる。
【００５５】
マクロ多孔質シリコンは５０ｎｍより大きい細孔径を有し、メソ多孔質シリコンは２〜５０ｎｍの細孔径を有し、ミクロ多孔質シリコンは２ｎｍ未満の細孔径を有する。多孔質シリコンの細孔径はシリコンの生分解速度に影響するため、該細孔径はデバイスの意図された寿命に基いて選択される。
【００５６】
多孔質シリコン層は４％〜９０％の多孔度を有する。該層は、２０％〜７０％の多孔度、例えば、３０％〜６０％の多孔度、約３０％の多孔度、約３５％の多孔度、約４０％の多孔度、約４５％の多孔度、約５０％の多孔度、約５５％の多孔度又は約６０％の多孔度、を有する。本明細書で用いられる多孔度は、材料中の空隙の度合いであり、０から１の間の分数として、又は０から１００％の間の百分率として測定される。
【００５７】
他の材料
多孔質シリコン及び／又はポリシロキサンに加えて、及び／又はその代わりとして、生物学的に適合性のある天然に存在し又は合成の材料を本発明のデバイスの製造に使用することができる。例えば、生物学的適合性材料としては、下記のものが含まれるが、これらのものには限定されない。
すなわち、エチルビニルアセテート、ポリビニルアセテート、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、エチレンビニルクロリドコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４'−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル-ジエチルフマレートコポリマー、シリコーンゴム、特に医療用のポリジメチルシロキサン、エチレン-プロピレンゴム、シリコーン-カーボネートコポリマー、塩化ビニリデン-塩化ビニルコポリマー、塩化ビニル-アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニリデン-アクリロニトリルコポリマー、金、白金、および（外科用）ステンレス鋼である。
【００５８】
デバイスの本体は、生体適合性を高め又はデバイスを特定の場所に向ける薬剤で修正することができる。例えば、シリコンの表面は、生体適合性を改善するために、アパタイト等の生体適合剤で被覆してもよい。本明細書に開示されているデバイスに適している他のシリコンの修正例は、アメリカ特許第６６６６２１４号に記載されている。
【００５９】
製造
デバイスは、標準的な公知技術を用いて製造することができる。一つ以上の層を同時に又は各別に製造した後にこれらの層を組み立てることができる。
【００６０】
一つ以上の層は、好ましくは、射出成形又は圧縮成形により製造する。ドラッグ又はメディカメントを含有する層は、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）等のマトリックス材料又は上述のポリマー組成物を形成する成分内で該ドラッグ又はメディカメントを混合し、成型、キャスティング、押出し成形又は他の適切な公知の方法により、所望の形状に形成する。
【００６１】
例えば第一層と第三層のようにドラッグ／メディカメントを含有しない層は、押出成形、射出成形、スプレー又は浸漬等の公知の方法により、ドラッグ／メディカメントを含有する（第二）層上に形成する。また、ドラッグ／メディカメントを含有しないプレハブの層は、例えば適当な装置により、若しくは例えば空気等の加圧ガスを用いて、或いはシクロヘキサン、ジグリム、イソプロパノール等の適当な溶媒又は溶媒混合液内で膨張させることにより、機械的に膨張させ、以て膨張したドラッグ／メディカメントを含有しない層をドラッグ／メディカメントを含有する層上に載せることができる。溶媒が蒸発すると、ドラッグ／メディカメントを含有しない層がコアを締め付ける。
【００６２】
フレームに一つ以上の層を固定してもよい。好ましくは、該フレームは剛性のものではなく、上述の如くデバイスが広がることを可能にする。該フレームには、公知の方法を用いて、レームに一つ以上の層を固定してもよい。
【００６３】
ドラッグ／メディカメントを含有する層は、例えば共押出法を用いて設けることもできる。このような方法においては、ドラッグ／メディカメントはマトリックス組成物内で混合され、公知の押出法を用いることにより所望の形状と寸法に加工される。続いて、更なる層がドラッグ／メディカメントを含有する層に設けられる。
【００６４】
例えばＸ線検査または超音波検査における生体内の子宮内避妊具の可視性と検出性とを向上させるために、デバイスは、不活性金属のクリップ、リング若しくはスリーブ、該デバイスの少なくとも一部に設けた不活性金属のコーティング、又は該装置の原材料と混合した金属粉末、金属粒子、Ｘ造影剤を含む。
【００６５】
医学的用途
このデバイスは、対象の体内の標的部位にドラッグを送るために使用することができる。好ましくは、対象はヒトである。
【００６６】
特に、このデバイスは避妊具として用いることができる。該デバイスは、異常な子宮内膜の成長を予防ないし抑制し、排卵を防止し、以て子宮内膜の蓄積または厚さを減少させるために使用することができる。また、該デバイスは、月経失血を減少させることができる。該デバイスは、異常ないし不規則な子宮内膜出血を抑制することができる物質又はプロゲストゲン作用を持つ物質を有し、異常又は過剰な出血を低減／排除することができる。
【００６７】
好ましくは、マトリックスは、例えばプロゲステロン５０〜１００マイクログラム／日、レビノルゲストロル２０〜３０マイクログラム／日、デソゲステロル１〜５マイクログラム／日の放出率を有する。
【００６８】
以下、下記の実施例に関して本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、本発明の一実施例を示すものであり、三層ドラッグデリバリーシステムである。図１は、本発明によるドラッグデリバリーシステムを上方から見た分解図である。図１の実施例において、最上層は、最下の第三層と同様に、多孔質シリコン上部ケーシングである。中間層はレボノルゲストレル（５２ｍｇ）を含むシリコンリザーバーである。
【００７０】
例１
腹腔鏡検査チューブにより子宮内に挿入することが可能な円板状の可撓性子宮内避妊具（ＩＵＤ）１０は、ドラッグデリバリーシステムを用いて製造される。レボノルゲストレルを含有する中央のドラッグリザーバー２は、直径５ｍｍの円板状に製造される。これらのシリコンリザーバは二つの多孔質シリコンケーシング１、３により挟まれている。該ケーシングはそれらの外縁で互いに接触しているため、中央の該シリコンリザーバ２は完全に該多孔質シリコンにより包まれており、避妊用プロゲステロンを通常一年間にわたって管理された状態で通過させる。下部のケーシング３には、子宮内の組織と係合し得る多数のマイクロフック４が円板の縁の周囲に円周方向に間隔を置いて取り付けられている。上部と下部のケーシング１、３は、薄く、平面状であり、多孔質シリコンにより形成されている。該ケーシング１，３はシリコンリザーバ２を介在させた状態で相互に圧着されている。
【００７１】
デバイス１０をヒトの女性に挿入するために、直径約１ｃｍの可撓性円板を腹腔鏡検査チューブに折りこみ、該腹腔鏡検査チューブを患者の皮膚と子宮壁とを通して挿入し、子宮の内面に配置する。マイクロフック４は、該円板を時計方向に回動させたときには、組織に係合しない。しかしながら、デバイス１０の正しい位置が決定されたときには、腹腔鏡器具（図示せず。）を用いて該円板デバイス１０を反時計方向に回動させると該マイクロフック４は子宮壁の表面に係合し、該表面を部分的に貫いて該円板１０を所定の位置に固定する。該デバイス１０は、最長２年間、子宮壁に取り付けられた状態を維持する。
【００７２】
上述の如く、マイクロフック４はデバイス１０を所望の組織に取り付けるために使用される。図１に示すように、複数のマイクロフック４はデバイス１０の縁部の周囲又は近傍に配設されている。各マイクロフック４は、長さ部分ないし軸部５と、該デバイス１０を組織に係脱自在に取り付けることを可能ならしめる組織係合突起ないし屈曲部６とを備えている。好ましい実施例においては、マイクロフック４は、デバイス１０が時計方向の回動により組織内に配設されるように、方向づけられている。特に、デバイス１０を挿入するために、各マイクロフック４の屈曲部６はまず組織に当接し、時計方向の回動により該屈曲部６が組織の表面を貫いて該組織に埋入された状態となる。このようにして、デバイス１０は、該デバイス１０を反対方向に回動せることにより組織から離脱するまで、該組織に確実に取り付けられた状態を維持する。
【００７３】
図１に示す実施例においては、デバイス１０は時計方向に回動させて組織に取り付ける。また、当業者であれば、各マイクロフック４を略反対の形態とし、該デバイス１０を反時計方向に回動させて組織に取り付け、該デバイス１０を時計方向に回動させて組織から取り外すようになすことにも気付くであろう。
【００７４】
各マイクロフック４は細いワイヤで形成され、皮下注射針ゲージ２８ＧＡ〜３４ＧＡに略対応する外径を有する。したがって、マイクロフック４を形成するワイヤの外径は、約０．１８ｍｍ〜約０．３６ｍｍである。図１には示されていないが、各屈曲部６の端部は、組織を突き刺すに足る鋭い先端を形成する斜面を有する。
【００７５】
下部ケーシング３から外方に延びる軸部５の長さ（下部ケーシング３の面から複数のマイクロフック４の屈曲部６の始点までの長さ）は、約０．５ｍｍ〜約１．５ｍｍである。屈曲部６の長さ（該軸部５から突出している屈曲部６の始点から複数のマイクロフック４の各曲部６の先端までの長さ）は約０．２５ｍｍ〜約０．７５ｍｍである。
【００７６】
複数のマイクロフック４の軸部５と屈曲部６とにより形成される角度は約９０°〜１３５°である。このことにより、デバイス１０を体内の標的部位に容易に挿入することが可能になる。
【００７７】
マイクロフック４は、薬理学的に不活性な生体適合性材料により形成することができる。本明細書に記載のマイクロフック４は、熱処理可能なステンレス鋼又は炭素鋼により形成される。
【００７８】
この例に用いられるデバイス１０を図１に示す。
【００７９】
例２
図１に示す例１で作られたデバイスに類似するデバイスを製造した。有効成分はデソゲストレルであり、１日当たり０．１〜０．７マイクログラムの速度で供給される。
【００８０】
例３
例１で作られた図１のデバイスに類似するデバイスを作成した。ただし、このデバイスは、三つの層を有するのではなく、層は二つのみであり、シリコンリザーバーを含まない。その代り、活性避妊成分、プロゲステロンは、多孔質シリコンケーシングを通して供給分配された。
【００８１】
本発明の変形例が可能であることは当業者に明らかであり、本発明は本明細書に具体的に記載されていない状態でも使用され得ることを意図したものである。
【図１】
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【国際調査報告】
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