(57)【要約】  脳の刺激に応答して神経活動をモニタする方法であって、脳の標的神経組織に埋め込まれた少なくとも１本の電極のうちの１本以上に刺激を加えるステップと；脳の標的神経組織内にまたはその近くにある少なくとも１本の電極のうちの１本以上において刺激によって誘発された標的神経組織からの共鳴応答を検出するステップと；及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップとを含む方法。
2019529007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳の刺激に応答して神経活動をモニタする方法であって、
ａ．前記脳の標的神経組織に埋め込まれた少なくとも１本の電極のうちの１本以上に前記刺激を加えるステップと、
ｂ．前記脳の前記標的神経組織内のまたはその近くの前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上における前記刺激によって誘発された前記標的神経組織からの共鳴応答を検出するステップと、
ｃ．前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記１つ以上の波形特性が、前記検出された共鳴応答における第２のサイクルまたは後続のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つ以上の波形特性が、以下の
ａ）前記共鳴応答の周波数、
ｂ）前記共鳴応答の時間包絡線、
ｃ）前記共鳴応答の振幅、
ｄ）前記共鳴応答の微細組織、
ｅ）前記共鳴応答の減衰率、
ｆ）前記刺激の開始と前記共鳴応答の時間的特徴の開始との間の遅延
の１つ以上を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記刺激が複数のパルスを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記１つ以上の波形特性を判定するステップが、前記検出された共鳴応答の２つ以上のサイクルにわたって第１の特性を比較するステップを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の波形特性を判定するステップが、前記２つ以上のサイクルにわたる前記第１の特性の変化を判定するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ以上の波形特性を判定する前記ステップが、前記２つ以上のサイクルにわたる前記第１の特性の変化率を判定するステップを含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記共鳴応答が複数の共鳴成分を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記標的神経組織とは異なる神経組織からの前記複数の共鳴成分のうちの１つ以上である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて、前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上の電極の位置を調整するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記共鳴応答の前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて前記刺激を適合させるステップ
をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記適合させるステップが、前記刺激の前記周波数、振幅、パルス幅、実効電荷、電極の構成、または形態のうちの１つ以上を調整するステップを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記刺激が、前記共鳴応答における隣接ピーク間で経過した時間に基づいて適合される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記共鳴応答における２つの隣接ピーク間で経過した時間が、前記患者における運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間より短い場合に前記刺激が適合される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者における運動の症状の緩和に関連する前記所定の期間が、約３．５ｍｓ未満である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記刺激を適合させるステップが、その振幅を増大させるステップを含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記共鳴応答における２つの隣接ピーク間で経過した時間が前記患者の運動の症状の緩和に関連する第２の所定の期間よりも長い場合に前記刺激が適合される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者における運動の症状の緩和に関連する所定の期間が約３．５ｍｓである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記刺激を適合させるステップが、その振幅を減少させるステップを含む、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記刺激が、前記刺激と前記共鳴応答の１つ以上のピークとの間の時間に基づいて適合される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記刺激と前記共鳴応答のピークとの間で経過した時間が、前記患者の運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間と第２の所定の期間との間である場合に、前記刺激が適合される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ピークが第１のピークであり、前記第１の所定の期間は約６．５ｍｓであり、前記第２の所定の期間は約７．５ｍｓである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記刺激を適合させるステップが、その振幅を増大させるステップを含む、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ピークが第２のピークであり、前記第１の所定の期間は約１０ｍｓであり、前記第２の所定の期間は約１１ｍｓである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記刺激と前記共鳴応答の第１のピークとの間で経過した時間が６．５ｍｓと７．５ｍｓの間であり、前記刺激と前記第１のピークに隣接する前記共鳴応答の第２のピークとの間で経過した時間が１０ｍｓと１１ｍｓの間である場合に前記刺激が適合される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記刺激を適合させるステップが、その振幅を減少させるステップを含む、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記検出された共鳴応答をテンプレート共鳴応答と相関させるステップと、
前記相関に基づいて前記刺激を適合させるステップと
をさらに含む、請求項１１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つ以上の判定された波形特性を１つ以上の所定の閾値と相関させるステップと、
前記相関に基づいて前記刺激を適合させるステップと
をさらに含む、請求項９または１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記刺激が非治療的または治療的である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含み、各バーストが第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間より長く、前記検出するステップは、前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記バーストの少なくとも１つの中の前記複数のパルスが異なる振幅を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記異なる振幅が、前記バーストのうちの前記少なくとも１つにおいて連続パルスの振幅の傾斜を生じさせるように選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記複数のバーストのそれぞれにおける前記最終パルスが実質的に同一である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記第１の期間中に前記刺激が連続的な治療的刺激を含む、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記第１の期間中の前記刺激の前記周波数は、前記第２の期間中の前記刺激の前記周波数よりも大きい、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記判定された１つ以上の波形特性に基づいて患者の患者状態を推定するステップ
をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記患者の状態の前記推定に基づいて前記患者を診断するステップ
をさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記推定された患者状態に関連する１つ以上の警告を生成するステップと、
前記１つ以上の警告を出力するステップと
をさらに含む、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記脳の標的神経組織に第２の刺激を加えるステップと、
前記標的神経組織内にまたはその近くに埋め込まれた少なくとも１本の電極のうちの１本以上において、前記第２の刺激によって誘発された前記標的神経組織からの第２の共鳴応答を検出するステップと、
前記検出された第２の共鳴応答の１つ以上の第２の波形特性を判定するステップと
をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記１つ以上の第１の波形特性及び前記１つ以上の第２の波形特性に基づいて、前記患者に関連する疾患の進行度を推定するステップ
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つ以上の第１の波形特性及び前記１つ以上の第２の波形特性に基づいて、前記患者に提供された療法の効果を判定するステップ
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記療法が投薬または脳深部刺激である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１本の電極が、前記脳の異なる神経組織内に配置された２本以上の電極を含む、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１本の電極が、前記脳の異なる半球内に配置された２本以上の電極を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記検出された共鳴応答に基づいて、前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上が標的神経ネットワークに配置されているかどうかを判定するステップ
をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記検出された共鳴応答に基づいて、前記第１の電極及び前記第２の電極のうちの１本以上を移動させるステップをさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップを繰り返すステップ
をさらに含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
２つ以上の検出された共鳴応答間で共通の波形特性を比較するステップをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
２つ以上の検出された共鳴応答間で共通の特性の変化の程度を比較するステップをさらに含む、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
２つ以上の検出された共鳴応答間で共通の特性の変化率を判定するステップをさらに含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップが、前記少なくとも１本の電極の１本以上が前記標的神経組織に配置されると判定されるまで繰り返される、請求項４７〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記１つ以上の波形特性に基づいて、前記標的神経組織の治療的刺激に使用するために前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択するステップと、
前記少なくとも１本の電極のうちの前記選択された１本以上を介して前記標的神経組織に治療的刺激を加えるステップと
をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
所定の軌道に沿って前記少なくとも１本の電極を前記脳に挿入するステップ、
をさらに含み、
前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップが、前記事前定義された軌道と前記標的神経組織に対する共鳴応答のプロファイルを生成するべく前記少なくとも１本の電極を挿入している間に繰り返される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記共鳴応答のプロファイルは、前記標的神経組織に対する前記１本以上の電極の位置を判定するために使用される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１本の電極が複数の電極を含み、前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップが、共鳴応答のプロファイルを生成するための前記少なくとも１本の電極の異なる組み合わせを用いて繰り返される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
神経反応の前記プロファイルに基づいて、前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択するステップと、
治療的刺激を前記少なくとも１本の電極のうちの前記選択された１本以上に加えるステップと
をさらに含む、請求項５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記少なくとも１本の電極のうちの前記選択された１本以上が複数の電極を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記刺激を加えるために使用される前記少なくとも１本の電極のうちの前記１本以上は、少なくとも２本の電極を含み、及び／または前記共鳴応答を検出するために使用される前記少なくとも１本の電極のうちの前記１本以上は、少なくとも２本の電極を含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記標的神経組織が大脳皮質基底核神経節視床皮質回路の一部である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記標的神経組織が視床下核、淡蒼球内節、黒質網様部、大脳脚橋核である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
脳の標的神経組織内にまたはその近くに埋め込むのに適した少なくとも１本の電極を有するリード、
前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、前記標的神経組織を刺激するための刺激を生成するように構成された信号発生器、
前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、前記刺激によって誘発された前記標的神経組織からの共鳴応答を検出するように構成された測定装置、
前記測定装置に連結され、前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するように構成された処理装置
を含む神経刺激システム。
【請求項６２】
前記１つ以上の波形特性が、前記検出された共鳴応答における第２のサイクルまたは後続のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定される、請求項６１に記載のシステム。
【請求項６３】
前記１つ以上の波形特性が、以下の
ａ）前記共鳴応答の周波数、
ｂ）前記共鳴応答の時間包絡線、
ｃ）前記共鳴応答の振幅、
ｄ）前記共鳴応答の微細組織、
ｅ）前記共鳴応答の減衰率、
ｆ）前記刺激の開始と前記共鳴応答の時間的特徴の開始との間の遅延
の１つ以上を含む、請求項６１または６２に記載のシステム。
【請求項６４】
前記刺激が複数のパルスを含む、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６５】
前記１つ以上の波形特性を判定することにおいて、前記処理装置は、前記検出された共鳴応答の２つ以上のサイクルにわたって第１の特性を相関させるように構成された、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６６】
前記１つ以上の波形特性を判定することにおいて、前記処理装置は、前記２つ以上のサイクルにわたる前記第１の特性の変化の程度を判定するように構成された、請求項６５に記載のシステム。
【請求項６７】
前記１つ以上の波形特性を判定することにおいて、前記処理装置は、前記２つ以上のサイクルにわたる前記第１の特性の変化率を判定するように構成された、請求項６５または６６に記載のシステム。
【請求項６８】
前記共鳴応答が、前記刺激が加えられる前記１本以上の電極とは異なる１本以上の電極で検出される、請求項６１〜６７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６９】
前記共鳴応答が複数の共鳴成分を含む、請求項６１〜６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７０】
前記処理装置が前記信号発生器に連結されており、前記信号発生器の前記出力を選択的に制御するように構成されている、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７１】
前記処理装置は、
前記共鳴応答の前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて前記刺激を適合させるよう前記信号発生器を制御する
ように構成された、請求項７０に記載のシステム。
【請求項７２】
前記適合させることは、前記刺激の前記周波数、振幅、パルス幅、実効電荷、電極の構成、または形態のうちの１つ以上を調整することを含む、請求項７１に記載のシステム。
【請求項７３】
前記刺激は、前記共鳴応答における隣接ピーク間で経過した時間に基づいて適合される、請求項７１または７２に記載のシステム。
【請求項７４】
前記共鳴応答における２つの隣接ピーク間で経過した時間が、患者における運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間より短い場合に前記刺激が適合される、請求項７３に記載のシステム。
【請求項７５】
前記患者における運動の症状の緩和に関連する前記所定の期間は、約３．５ｍｓ未満である、請求項７４に記載のシステム。
【請求項７６】
前記刺激を適合させることは、その振幅を増大させることを含む、請求項７４または７５に記載のシステム。
【請求項７７】
前記共鳴応答における２つの隣接ピーク間で経過した時間が患者の運動の症状の緩和に関連する第２の所定の期間よりも長い場合に前記刺激が適合される、請求項７１または７２に記載のシステム。
【請求項７８】
前記患者における運動の症状の緩和に関連する所定の期間は、約３．５ｍｓである、請求項７７に記載のシステム。
【請求項７９】
前記刺激を適合させることは、その振幅を減少させることを含む、請求項７７または７８に記載のシステム。
【請求項８０】
前記刺激が、前記刺激と前記共鳴応答の１つ以上のピークとの間の時間に基づいて適合される、請求項７１または７２に記載のシステム。
【請求項８１】
前記刺激と前記共鳴応答のピークとの間に経過した前記時間が、前記患者における運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間と第２の所定の期間との間にある場合、前記刺激が適合される、請求項８０に記載のシステム。
【請求項８２】
前記ピークが第１のピークであり、前記第１の所定の期間は約６．５ｍｓであり、前記第２の所定の期間は約７．５ｍｓである、請求項８１に記載のシステム。
【請求項８３】
前記刺激を適合させることは、その振幅を増大させることを含む、請求項８１または８２に記載のシステム。
【請求項８４】
前記ピークが第２のピークであり、前記第１の所定の期間は約１０ｍｓであり、前記第２の所定の期間は約１１ｍｓである、請求項８１に記載のシステム。
【請求項８５】
前記刺激と前記共鳴応答における第１のピークとの間に経過した時間が６．５ｍｓと７．５ｍｓとの間であり、前記刺激と、前記第１のピークに隣接する前記共鳴応答における第２のピークとの間に経過した時間が１０ｍｓと１１ｍｓの間である場合に前記刺激が適合される、請求項８１に記載のシステム。
【請求項８６】
前記刺激を適合させることが、その振幅を減少させることを含む、請求項８４または８５に記載のシステム。
【請求項８７】
前記処理装置が、
前記検出された共鳴応答をテンプレート共鳴応答と相関させ、
前記相関に基づいて前記刺激を適合させるように前記信号発生器を制御する
ようにさらに構成された、請求項６１または８６に記載のシステム。
【請求項８８】
前記処理装置が、
前記１つ以上の判定された波形特性を１つ以上の所定の閾値と相関させ、
前記相関に基づいて前記刺激を適合させるべく、前記信号発生器を制御する
ように構成された、請求項７１または８７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８９】
前記刺激が非治療的または治療的である、請求項６１〜８８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９０】
前記刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含み、各バーストが第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間より長く、前記検出することは、前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、請求項７１〜８９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９１】
前記バーストの少なくとも１つの中の前記複数のパルスが異なる振幅を有する、請求項７５または７６に記載のシステム。
【請求項９２】
前記異なる振幅が、前記バーストの前記少なくとも１つにおいて連続パルスの振幅の傾斜を生じさせるように選択される、請求項７７に記載のシステム。
【請求項９３】
前記複数のバーストのそれぞれにおける前記最終パルスが、実質的に同一である、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９４】
前記第１の期間中に前記刺激が連続的な治療的刺激を含む、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９５】
前記第１の期間中の前記刺激の前記周波数は、前記第２の期間中の前記刺激の前記周波数よりも大きい、請求項９４に記載のシステム。
【請求項９６】
前記処理装置は、
前記判定された１つ以上の波形特性に基づいて患者の患者状態を推定する
ように構成された、請求項６１〜９５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９７】
前記処理装置は、
前記患者の状態の前記推定に基づいて前記患者を診断する
ように構成された、請求項９６に記載のシステム。
【請求項９８】
前記処理装置は、
前記推定された患者状態に関連する１つ以上の警告を生成し、
前記１つ以上の警告を出力する
ように構成された、請求項９６または９７に記載のシステム。
【請求項９９】
前記処理装置が、
前記１つ以上の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に関連する疾患の進行度または前記患者に提供される療法の効果を推定するように構成され、前記１つ以上の第２の波形特性は、前記共鳴応答の後に検出された第２の共鳴応答に基づいて判定される、請求項６１〜９８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１００】
前記療法が投薬または脳深部刺激である、請求項９９に記載のシステム。
【請求項１０１】
前記脳の第２の標的組織内にまたはその近くに埋め込むのに適した少なくとも１本の第２の電極を有する第２のリード
をさらに備え、
前記信号発生器は、前記少なくとも１本の第２の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、前記第２の標的神経組織を刺激するための刺激を生成するように構成され、
前記測定装置は、前記少なくとも１本の第２の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、前記刺激によって誘発された前記第２の標的神経組織からの共鳴応答を検出するように構成され、
前記処理装置は、前記測定装置に連結され、前記第２の標的神経組織からの前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するように構成された、請求項６１〜１００のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０２】
前記リード及び前記第２のリードが前記脳の異なる神経組織の中にまたは近くに配置されている、請求項１０１に記載のシステム。
【請求項１０３】
前記脳の異なる半球の内部に前記リード及び前記第２のリードが配置されている、請求項１０２に記載のシステム。
【請求項１０４】
前記処理装置が、
前記検出された共鳴応答に基づいて、前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上が前記標的神経ネットワークに配置されているかどうかを判定する
ように構成されている請求項６１〜１０３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０５】
前記信号発生器、前記測定装置、及び前記処理装置が、前記刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップを繰り返すように構成された、請求項６１〜１０４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０６】
前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップは、前記少なくとも１本の電極の１つ以上が前記標的神経組織に位置決めされていると処理装置が判定するまで繰り返される、請求項１０５に記載のシステム。
【請求項１０７】
前記処理装置が、前記信号発生器を
前記１つ以上の波形特性に基づいて、前記標的神経組織の治療的刺激に使用するための前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択すること、及び
前記少なくとも１本の電極のうちの前記選択された１本以上を介して前記標的神経組織に治療的刺激を加えること
のために制御するように構成された、請求項６１〜１０６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０８】
前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップは、前記少なくとも１本の電極が挿入されている間繰り返され、
前記処理装置はさらに、前記事前定義された軌道と前記標的神経組織に対する共鳴応答のプロファイルを生成するように構成された、請求項１０７に記載のシステム。
【請求項１０９】
前記処理装置が、
共鳴応答の前記プロファイルに基づいて、前記標的神経組織に対する前記１本以上の電極の位置を判定するように構成された、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１０】
前記少なくとも１本の電極が複数の電極を含み、前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップが、共鳴応答のプロファイルを生成するための前記少なくとも１本の電極の異なる組み合わせを用いて繰り返される、請求項１０９に記載のシステム。
【請求項１１１】
前記処理装置は、
神経反応の前記プロファイルに基づいて、前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択し、
前記信号発生器を制御して、前記少なくとも１本の電極のうちの前記選択された１本以上に治療的刺激を加える
ように構成された、請求項１０８または１１０に記載のシステム。
【請求項１１２】
前記少なくとも１本の電極のうちの前記選択された１本以上は、複数の電極を含む、
請求項１１１に記載のシステム。
【請求項１１３】
前記刺激を加えるために使用される前記少なくとも１本の電極のうちの前記１本以上は、少なくとも２本の電極を含み、及び／または前記共鳴応答を検出するために使用される前記少なくとも１本の電極のうちの前記１本以上は、少なくとも２本の電極を含む、請求項６１〜１１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１４】
前記標的神経組織は、大脳皮質基底核神経節視床皮質回路の一部である、請求項６１〜１１３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１５】
前記標的神経組織は、視床下核、淡蒼球内節、黒質網様網、大脳脚橋核である、請求項６１〜１１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１６】
刺激に応答して脳の神経活動をモニタする方法であって、
ａ．前記脳の標的神経組織に刺激を加えるステップと、
ｂ．前記標的神経組織内にまたはその近くに埋め込まれた電極における前記刺激によって誘発された神経反応を検出するステップと
を含み、
前記刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含み、各バーストは、第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間より長く、前記検出するステップは、前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、方法。
【請求項１１７】
前記第１の期間は、前記第２の期間よりも長いか等しい、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記刺激が二相性である、請求項１１６〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
バースト内の前記複数のパルスは振幅が異なる、請求項１１６〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
傾斜を生成するために前記異なる振幅が選択される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記複数のバーストのそれぞれにおける前記最終パルスが実質的に同一である、請求項１１６〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記刺激が非治療的または治療的であるようにパターン化される、請求項１１６〜１２１のいずれかに記載の方法。
【請求項１２３】
本明細書に開示されたステップ、特徴、整数、組成物及び／または化合物、あるいは、本願の明細書に個々にまたはまとめて、また２つ以上の前記ステップまたは特徴のいずれかの組合せ及びすべての組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、深部脳刺激（ＤＢＳ）、特に、ＤＢＳに応答して神経活動をモニタする方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
深部脳刺激（ＤＢＳ）は、運動障害、ならびに他の神経障害、例えばてんかん、強迫神経症、及び鬱病に対する確立された治療法である。ＤＢＳは通常、症状が投薬だけでは適切に制御できない患者に施される。ＤＢＳは、脳の特定の神経組織内にまたはその近くに、典型的には視床下核（ＳＴＮ）、淡蒼球内節（ＧＰｉ）、及び／または視床に、外科的に電極を埋め込むことを伴う。電極は、通常体内に埋め込まれた神経刺激装置に接続され、標的領域に電気パルスを送るように構成されている。この電気刺激は、患者の症状と因果関係がある異常な脳の活動を乱すと考えられている。刺激パラメータは、神経刺激装置に遠隔で接続された体外の制御装置を使用して、調整することができる。
【０００３】
確立されたＤＢＳの技術は運動障害の症状を軽減するのに有効であることが証明されているが、最新技術の装置にはいくつかの限界がある。特に、Ｘ線イメージング、微小電極による記録、及び臨床評価などの、脳の正確な位置決めを確実にするＤＢＳ電極の術中の試験の確立された技術は、不正確な場合がある。その結果、電極が最適とは言えない場所に埋め込まれることが多く、結果として治療の成果が劣悪化し、望ましくない副作用が生じる。埋め込み後、ＤＢＳ装置は臨床医による手動の調整が必要である。これは通常、患者による症状の即時または短期間の改善の主として主観的な評価に基づいて、臨床医が刺激のパラメータを調整することを伴う。治療効果が現れるのが遅くなる可能性があるため、またＤＢＳのパラメータの空間が大きいため、好ましいパラメータのセットを見出すという課題は、時間と費用の面で非効率的なものであり、最適ではない治療の成果に至る可能性がある。加えて、通例のＤＢＳを用いた電気刺激を一定で変化なく適用することから、望ましくない副作用、ならびにＤＢＳ刺激装置の電池の寿命の低減を含む、最適に満たない治療の成果に至る可能性もある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の第１の態様によれば、脳の刺激に応答して神経活動をモニタする方法であって、脳に埋め込まれた少なくとも１本の電極のうちの１本以上に刺激を加えるステップと；脳の標的神経組織内のまたはその近くの少なくとも１本の電極のうちの１本以上における刺激によって誘発された標的神経組織からの共鳴応答を検出するステップと；及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップとを含む方法が提供される。
【０００５】
１つ以上の波形特性は、検出された共鳴応答における第２のサイクルまたは後続のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定されてもよい。
【０００６】
１つ以上の波形特性は、以下のａ）共鳴応答の周波数；ｂ）共鳴応答の時間包絡線；ｃ）共鳴応答の振幅；ｄ）共鳴応答の微細組織；ｅ）共鳴応答の減衰率；ｆ）刺激の開始と共鳴応答の時間的特徴の開始との間の遅延の１つ以上を含むことができる。
【０００７】
刺激は複数のパルスを含んでもよい。
【０００８】
１つ以上の波形特性を判定するステップは、検出された共鳴応答の２つ以上のサイクルにわたって第１の特性を比較するステップを含み得る。１つ以上の波形特性を判定するステップは、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化を判定するステップを含み得る。１つ以上の波形特性を判定するステップは、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化率を判定するステップを含み得る。
【０００９】
共鳴応答は複数の共鳴成分を含むことができる。標的神経組織とは異なる神経組織からの複数の共鳴成分のうちの１つ以上である。
【００１０】
方法は、１つ以上の判定された波形特性に基づいて、少なくとも１本の電極のうちの１本以上の位置を調整するステップをさらに含むことができる。
【００１１】
方法は、共鳴応答の１つ以上の判定された波形特性に基づいて刺激を適合させるステップをさらに含み得る。適合させるステップは、刺激の周波数、振幅、パルス幅、電極の構成、または形態のうちの１つ以上を調整するステップを含み得る。
【００１２】
方法はさらに、検出された共鳴応答をテンプレート共鳴応答と相関させるステップと；及び相関に基づいて刺激を適合させるステップとを含み得る。方法は、１つ以上の判定された波形特性を１つ以上の所定の閾値と相関させるステップと；及び相関に基づいて刺激を適合させるステップとをさらに含むことができる。
【００１３】
刺激は非治療的または治療的であってよい。
【００１４】
刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含むことができ、各バーストが第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、第１の期間が第２の期間より長く、検出するステップとは、第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される。第１の期間は、第２の期間より長くても、等しくてもよい。少なくとも１つのバースト内の複数のパルスは異なる振幅を有してもよい。異なる振幅は、バーストのうちの少なくとも１つにおいて連続パルスの振幅の傾斜を生じさせるように選択されてもよい。複数のバーストのそれぞれにおける最終パルスは、実質的に同一であり得る。
【００１５】
方法は、判定された１つ以上の波形特性に基づいて患者の患者状態を推定するステップをさらに含むことができる。この場合、方法は、患者の状態の推定に基づいて患者を診断するステップ、及び／または推定された患者状態に関連する１つ以上の警告を生成するステップと；１つ以上の警告を出力するステップとをさらに含むことができる。
【００１６】
方法は、脳の標的神経組織に第２の刺激を加えるステップと；標的神経組織内にまたはその近くに埋め込まれた少なくとも１本の電極のうちの１本以上において、第２の刺激によって誘発された標的神経組織からの第２の共鳴応答を検出するステップと；検出された第２の共鳴応答の１つ以上の第２の波形特性を判定するステップとをさらに含むことができる。
【００１７】
方法は、１つ以上の第１の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に関連する疾患の進行度を推定するステップをさらに含むことができる。
【００１８】
方法は、１つ以上の第１の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に提供された療法の効果を判定するステップをさらに含むことができる。療法は投薬または深部脳刺激であり得る。
【００１９】
少なくとも１本の電極は、脳の異なる神経組織内に配置された２本以上の電極を含み得る。少なくとも１本の電極は、脳の異なる半球内に配置された２本以上の電極を含み得る。
【００２０】
方法は、検出された共鳴応答に基づいて、少なくとも１本の電極のうちの１本以上が標的神経ネットワークに配置されているかどうかを判定するステップをさらに含むことができる。方法は、検出された共鳴応答に基づいて、第１の電極及び第２の電極のうちの１本以上を移動させるステップをさらに含み得る。
【００２１】
刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップは、一連の共鳴応答がそれぞれ別々の信号を加えるのに応答して検出されるように、１回または複数回繰り返すことができる。これらのステップは、少なくとも１本の電極のうちの１本以上が標的神経組織に配置されていると判定されるまで繰り返してよい。
【００２２】
方法は、２つ以上の検出された共鳴応答間で共通の波形特性を比較するステップをさらに含み得る。
【００２３】
方法はさらに、２つ以上の検出された共鳴応答間で共通の特性の変化の程度を比較するステップを含み得る。
【００２４】
方法は、２つ以上の検出された共鳴応答間で共通の特性の変化率を判定するステップをさらに含み得る。
【００２５】
方法は、１つ以上の波形特性に基づいて、標的神経組織の治療的刺激に使用するために少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択するステップと；及び、少なくとも１本の電極のうちの選択された１本以上を介して標的神経組織に治療的刺激を加えるステップとをさらに含むことができる。
【００２６】
方法はさらに、所定の軌道に沿って少なくとも１本の電極を脳に挿入するステップを含むことができ；刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、事前定義された軌道と標的神経組織に対する共鳴応答のプロファイルを生成するべく少なくとも１本の電極を挿入している間に繰り返される。
【００２７】
共鳴応答のプロファイルは、標的神経組織に対する１本以上の電極の位置を判定するために使用できる。
【００２８】
少なくとも１本の電極は複数の電極を含むことができ、刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップが、共鳴応答のプロファイルを生成するための少なくとも１本の電極の異なる組み合わせを用いて繰り返すことができる。
【００２９】
方法はさらに、神経反応のプロファイルに基づいて、少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択するステップと；治療的刺激を少なくとも１本の電極のうちの選択された１本以上に加えるステップとを含むことができる。少なくとも１本の電極のうちの選択された１つ以上は、複数の電極を含み得る。
【００３０】
刺激を加えるために使用される少なくとも１本の電極のうちの１本以上は、少なくとも２本の電極を含み得る。同様に、共鳴応答を検出するために使用される少なくとも１本の電極のうちの１本以上は、少なくとも２本の電極を含み得る。
【００３１】
標的神経組織は、大脳皮質基底核神経節視床皮質回路の一部であり得る。
【００３２】
標的神経組織は、視床下核、淡蒼球内節、黒質網様部、大脳脚橋核であってもよい。
【００３３】
本開示の第２の態様によれば、脳の標的神経組織内にまたはその近くに埋め込むのに適した少なくとも１本の電極を有するリード；少なくとも１本の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、標的神経組織を刺激するための刺激を生成するように構成された信号発生器；測定装置であって、少なくとも１本の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、刺激によって誘発された標的神経組織からの共鳴応答を検出するように構成された測定装置；測定装置に連結され、検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するように構成された処理装置を含む神経刺激システムが提供される。
【００３４】
１つ以上の波形特性は、検出された共鳴応答における第２のサイクルまたは後続のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定されてもよい。
【００３５】
１つ以上の波形特性は、以下のａ）共鳴応答の周波数；ｂ）共鳴応答の時間包絡線；ｃ）共鳴応答の振幅；ｄ）共鳴応答の微細組織；ｅ）共鳴応答の減衰率；ｆ）刺激の開始と共鳴応答の時間的特徴の開始との間の遅延の１つ以上を含む。
【００３６】
刺激は複数のパルスを含むことができる。
【００３７】
１つ以上の波形特性を判定することにおいて、処理装置は、検出された共鳴応答の２つ以上のサイクルにわたって第１の特性を相関させるように構成されてもよい。
【００３８】
１つ以上の波形特性を判定することにおいて、処理装置は、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化の程度を判定するように構成されてもよい。
【００３９】
１つ以上の波形特性を判定することにおいて、処理装置は、２つ以上のサイクルにわたる第１の特性の変化率を判定するように構成されてもよい。
【００４０】
共鳴応答は、刺激が加えられる１本以上の電極とは異なる１本以上の電極で検出されてもよい。
【００４１】
共鳴応答は複数の共鳴成分を含むことができる。
【００４２】
処理装置は信号発生器に連結されて、信号発生器の出力を選択的に制御するように構成されてもよい。
【００４３】
処理装置は、共鳴応答の１つ以上の判定された波形特性に基づいて刺激を適合させるよう信号発生器を制御するように構成することができる。
【００４４】
処理装置は、検出された共鳴応答をテンプレート共鳴応答と相関させ；相関に基づいて刺激を適合させるように信号発生器を制御するようにさらに構成され得る。
【００４５】
処理装置は、１つ以上の判定された波形特性を１つ以上の所定の閾値と相関させ；相関に基づいて刺激を適合させるべく、信号発生器を制御するように構成することができる。
【００４６】
適合させることは、刺激の周波数、振幅、パルス幅、電極の構成、または形態のうちの１つ以上を調整することを含み得る。
【００４７】
刺激は、非治療的または治療的であり得る。
【００４８】
刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含むことができ、各バーストは、第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、第１の期間は第２の期間より長く、検出することは、第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される。第１の期間は第２の期間よりも長いか等しい。バーストの少なくとも１つの中の複数のパルスは異なる振幅を有してもよい。
【００４９】
異なる振幅は、バーストの少なくとも１つにおいて連続パルスの振幅の傾斜を生じさせるように選択されてもよい。
【００５０】
複数のバーストのそれぞれにおける最終パルスは、実質的に同一であることが好ましい。
【００５１】
処理装置は、判定された１つ以上の波形特性に基づいて患者の患者状態を推定するように構成することができる。
【００５２】
処理装置は、患者の状態の推定に基づいて患者を診断するように構成されてもよい。
【００５３】
処理装置は、推定された患者状態に関連する１つ以上の警告を生成し；１つ以上の警告を出力するように構成されてもよい。
【００５４】
処理装置は、１つ以上の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に関連する疾患の進行度または患者に提供される療法の効果を推定するように構成でき、１つ以上の第２の波形特性は、共鳴応答の後に検出された第２の共鳴応答に基づいて判定される。
【００５５】
療法は投薬または脳深部刺激であってよい。
【００５６】
システムはさらに、脳の第２の標的組織内にまたはその近くに埋め込むのに適した少なくとも１本の第２の電極を有する第２のリードをさらに備えてよく；信号発生器は、少なくとも１本の第２の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、第２の標的神経組織を刺激するための刺激を生成するように構成され；測定装置は、少なくとも１本の第２の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、刺激によって誘発された第２の標的神経組織からの共鳴応答を検出するように構成され；処理装置は、測定装置に連結され、第２の標的神経組織からの検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するように構成される。
【００５７】
リード及び第２のリードは、脳の異なる神経組織の中にまたは近くに配置することができる。リード及び第２のリードは、脳の異なる半球の内部に配置してもよい。
【００５８】
処理装置は、検出された共鳴応答に基づいて、少なくとも１本の電極のうちの１本以上が標的神経ネットワークに位置決めされているかどうかを判定するように構成され得る。
【００５９】
信号発生器、測定装置、及び処理装置は、刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップを繰り返すように構成されてもよい。この場合、刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップは、少なくとも１本の電極の１つ以上が標的神経組織に位置決めされていると処理装置が判定するまで繰り返すことができる。
【００６０】
処理装置は、信号発生器を、１つ以上の波形特性に基づいて、標的神経組織の治療的刺激に使用するために少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択すること；及び少なくとも１本の電極のうちの選択された１本以上を介して標的神経組織に治療的刺激を加えることのために制御するように構成することができる。
【００６１】
刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップは、少なくとも１本の電極が挿入されている間に繰り返すことができ；処理装置はさらに、事前定義された軌道と標的神経組織に関して共鳴応答のプロファイルを生成するように構成されてもよい。
【００６２】
処理装置は、共鳴応答のプロファイルに基づいて、標的神経組織に対する１本以上の電極の位置決めを判定するように構成されてもよい。
【００６３】
少なくとも１本の電極は、複数の電極を含み得る。この場合、刺激を加えるステップ、共鳴応答を検出するステップ、及び検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップは、共鳴応答のプロファイルを生成するために少なくとも１本の電極の異なる組み合わせを使用して繰り返され得る。
【００６４】
処理装置は、神経反応のプロファイルに基づいて、少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択し；信号発生器を制御して、少なくとも１本の電極のうちの選択された１つ以上に治療的刺激を加えるように構成されてもよい。
【００６５】
少なくとも１本の電極のうちの選択された１本以上は、複数の電極を含み得る。
【００６６】
刺激を加えるために使用される少なくとも１本の電極のうちの１本以上は、少なくとも２本の電極を含んでもよく、及び／または共鳴応答を検出するために使用される少なくとも１本の電極のうちの１本以上は、少なくとも２本の電極を含む。
【００６７】
標的神経組織は、大脳皮質基底核神経節視床皮質回路の一部であり得る。
【００６８】
標的神経組織は、視床下核、淡蒼球内節、黒質網様網、大脳脚橋核であってもよい。
【００６９】
本開示の第３の態様によれば、刺激に応答して脳の神経活動をモニタする方法であって、
ａ．脳の標的神経組織に刺激を加えるステップと；
ｂ．標的神経組織内にまたはその近くに埋め込まれた電極における刺激によって誘発された神経反応を検出するステップと
を含み、
刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含み、各バーストは、第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、第１の期間が第２の期間より長く、検出するステップは、第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される方法が提供される。
【００７０】
第１の期間は、好ましくは第２の期間よりも長いか等しい。
【００７１】
刺激は、好ましくは二相性である。バースト内の複数のパルスは振幅が異なっていてもよい。傾斜を生成するために異なる振幅を選択することができる。複数のバーストのそれぞれにおける最終パルスは、実質的に同一であり得る。刺激は、非治療的または治療的であるようにパターン化されてもよい。
【００７２】
本開示の実施形態を、図面を参照して非限定的な例としてこれから説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】深部脳刺激（ＤＢＳ）信号に応答した神経組織による共鳴を示すグラフである。
【図２】パターン化ＤＢＳ信号に応答した神経組織による共鳴を示すグラフである。
【図３】ＤＢＳ信号の１０個の連続パルスに応答して誘発された共鳴を示すグラフである。
【図４】連続的及びパターン化されたＤＢＳに対する共鳴応答のピーク振幅の範囲及び分散を示すグラフである。
【図５】図５ａは、連続的な非治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発された神経の共鳴を示すグラフによる図解である。図５ｂは、連続治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発された神経の共鳴を示すグラフによる図解である。図５ｃは、連続治療的ＤＢＳ信号から非治療的ＤＢＳ信号への移行後の神経の共鳴を示すグラフによる図解である。図５ｄは、非治療的ＤＢＳ信号に応答して誘発された共鳴の推定周波数を示すグラフである。図５ｅは、治療的ＤＢＳ信号に応答して誘発された共鳴の推定周波数を示すグラフである。図５ｆは、治療的ＤＢＳ信号と非治療的ＤＢＳ信号との間の移行に応答して誘発された共鳴の推定周波数を示すグラフである。
【図６】図６ａは、連続的な非治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発された神経の共鳴を示すグラフによる図解である。図６ｂは、連続的な治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発された神経の共鳴を示すグラフによる図解である。図６ｃは、連続治療的ＤＢＳ信号から非治療的ＤＢＳ信号への移行後の神経共鳴を示すグラフによる図解である。図６ｄは、非治療的ＤＢＳ信号に応答して誘発された共鳴の推定周波数を示すグラフである。図６ｅは、治療的ＤＢＳ信号に応答して誘発された共鳴の推定周波数を示すグラフである。図６ｆは、治療的ＤＢＳ信号と非治療的ＤＢＳ信号との間の移行に応答して誘発された共鳴の推定周波数を示すグラフである。
【図７】図７ａは、１．５ｍＡの振幅であるパターン化ＤＢＳに応答して２つのピークに分岐し始める誘発された共鳴を示すグラフである。図７ｂは、振幅２．２５ｍＡのパターン化ＤＢＳに応答して２つのピークに分岐する誘発された共鳴を示すグラフである。図７ｃは、振幅３．３７５ｍＡのパターン化ＤＢＳに応答した２つの別々の誘発された共鳴ピークを示すグラフである。
【図８】脳に埋め込むための電極リードチップの概略図である。
【図９】脳の視床下核に埋め込まれた電極リードの概略図である。
【図１０】ＤＢＳを施すためのシステムの概略図である。
【図１１】脳のＤＢＳ電極を配置するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１２】複数の電極での刺激に応答して複数の電極での共鳴応答をモニタ及び処理するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１３】図１２に示すプロセスに従って刺激信号に応答して脳に埋め込まれた異なる電極で測定された共鳴応答のグラフによる図解である。
【図１４】図１２に示しているプロセスに従って異なる電極で加えられた刺激信号に応答して脳に埋め込まれた異なる電極において測定された共鳴応答のグラフによる図解である。
【図１５】患者の投薬に基づいてＤＢＳ刺激信号のパラメータを判定するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１６】標的神経組織において誘発された共鳴に基づいて閉ループフィードバックにより刺激信号を生成するためのプロセスを示す流れ図である。
【図１７】標的神経組織において誘発された共鳴に基づいて閉ループフィードバックにより刺激信号を生成するための別のプロセスを示す流れ図である。
【図１８】図１７のプロセスによる誘発反応の共鳴活動特性に対する治療的刺激の期間と非治療的刺激の期間との間の切り替えをグラフで示したものである。
【図１９】図１９ａは、本開示の実施形態によるパターン化刺激信号を示す。図１９ｂは、本開示の実施形態による別のパターン化刺激信号を示す。
【図２０】ＤＢＳを受けている患者に対する運動機能検査の結果を示す。
【図２１】図２１ａ〜図２１ｇは、連続的な治療的パターン化ＤＢＳ信号によって誘発された神経の共鳴を示すグラフによる図解である。
【図２２】患者のＳＴＮ（質量小）及び黒質下（質量大）に埋め込まれた電極アレイの三次元再構成である。
【図２３】電極アレイの位置決めを示す、患者の脳のＭＲＩとＣＴのスキャンの融合である。
【図２４】電極の位置に対するＥＲＮＡの振幅の変動をグラフで示す。
【図２５】図２５Ａは、１９個の脳半球についてのＥＲＮＡ周波数対ＤＢＳ振幅をグラフで示したものである。図２５Ｂは、１９個の脳半球についてのＥＲＮＡの振幅対ＤＢＳ振幅をグラフで示したものである。図２５Ｃは、１９個の脳半球についての相対的ベータ（ＲＭＳ１３〜３０Ｈｚ／ＲＭＳ４〜４５Ｈｚ）対ＤＢＳ振幅をグラフで示したものである。図２５Ｄは、１９個の脳半球についてのＥＲＮＡ周波数と相関する相対的ベータ（ｐ＝０．６０１、ｐ＜０．００１）をグラフで示したものである。
【図２６】図２６Ａは、１９個の脳半球についてのＤＢＳ後の連続した１５秒間及びＤＢＳ前の最後の１５秒間におけるＥＲＮＡ周波数のウォッシュアウトをグラフで示したものである。図２６Ｂは、１９個の脳半球に対するＥＲＮＡの振幅のウォッシュアウトをグラフで示したものである。図２６Ｃは、１９個の脳半球についての相対的ベータのウォッシュアウトをグラフで示したものである。図２６Ｄは、１９個の脳半球についての２００〜４００ＨｚのＨＦＯ帯域におけるウォッシュアウトをグラフで示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
本開示の実施形態は、脳の神経刺激の改善に関する。ＤＢＳ装置は通常、１３０Ｈｚの一定の周波数で脳の標的領域に一定の振幅の刺激を加える。本発明者らは、そのような刺激を加えることが脳の標的領域からの神経反応を誘発するだけでなく、神経の反応が以前には認識されていなかった共鳴の成分を含むと判定した。通例の周波数での連続的なＤＢＳは、共鳴活動が認められるほど十分に長い時間ウィンドウは可能ではない。しかし、（刺激信号をパターン化することによって、または他の方法で）刺激が停止した後に神経の反応をモニタすることによって、共鳴活動をモニタすることができる。さらに、本発明者らは、本発明の実施形態が、運動性疾患に関連する身体的影響、ならびに他の神経学的状態、神経精神障害、感覚障害、及び疼痛の有害な影響の両方を軽減するための用途を有することを認識した。
【００７５】
上記に加えて、本発明者らはまた、例えば埋め込まれた電極を介して、ＥＥＧによって、またはＭＥＧによって測定された局所電場電位に反映されるようなニューロンの振動も、ＤＢＳと、運動障害を治療するために使用する特定の薬物の両方によって影響を受けることに気付いた。特に、脳の視床下核（ＳＴＮ）に埋め込まれたＤＢＳ電極によって局所電場電位で測定された２００〜４００Ｈｚの範囲の高周波振動（ＨＦＯ）は、ＤＢＳによっても、またレボドパなどの薬の使用によっても変調されることが分かっている。この点を認識したことにより、本発明者らは、測定されたＨＦＯ変調に基づいて最適なＤＢＳ治療パラメータを選択する新規な技術を開発するに至った。図１は、パーキンソン病（ＰＤ）患者の視床下核（ＳＴＮ）に埋め込まれた、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（登録商標）によって製造された３３８７電極リード線などの電極リードを介して、神経刺激装置から送達される１３０Ｈｚの信号によって刺激された神経回路からの応答をグラフで示している。刺激パルスに対する各応答は、誘発複合活動電位（ＥＣＡＰ）成分と、ＥＣＡＰの後に生じる誘発共鳴神経活動（ＥＲＮＡ）成分とを共に含む。ＥＣＡＰは典型的には刺激パルスの１〜２ミリ秒以内に発生する。グラフは、無刺激期間が後続する６０秒間の連続刺激の最後の３つの連続パルスに対する応答を示す。図１に図示している最初の２つの刺激パルスの各々に対する誘発共鳴応答が、次の刺激パルスの開始によって遮られ、単一の二次的ピークのみが検出されていることが見て取れる。しかし、第３の（及び最後の）パルスに対する誘発共鳴応答は、より長く共鳴することができ、したがって約３０ミリ秒の刺激後の期間、少なくとも７つのピークを有する減衰振動の形ではっきりと見ることができる。
【００７６】
上述のように、臨床医が患者の治療効果を引き出すためにＤＢＳパラメータを制御及び調整することは知られている。本発明者らは、ＤＢＳパラメータを特定の方法で制御することによって、いずれかの治療での衝撃を与えたり望ましくない副作用を引き起こしたりすることなく、患者において共鳴神経反応（ＥＲＮＡ）を誘発する非治療的刺激を与えることができることを認識した。そのような非治療的刺激は、共鳴神経回路または患者の症状の状態に持続的な変化を引き起こすことなく、確実にＥＲＮＡを測定するために使用することができる。非治療的刺激は、好ましくは、短いパルスのバーストとそれに続く無刺激期間とを含む刺激を与えることによって達成され、ＥＲＮＡはこの無刺激期間中に測定される。そうすることによって、患者に与えられる総電荷またはエネルギーは治療閾値を下回り、測定されたＥＲＮＡは患者の自然な状態に関する情報（療法なし）を提供する。代替の実施形態では、刺激信号の振幅を治療閾値未満に減少させることによって、患者に提供される全体の電荷またはエネルギーを減少させることができる。しかし、このようにすることでまた、ＥＲＮＡのピークの振幅が減少し、それを認めることがより困難になる場合がある。
【００７７】
上記に加えて、本発明者らは、パターン化刺激を使用して、患者の治療的刺激の間に、誘発共鳴神経活動をモニタ及び分析することができると判断した。刺激信号をパターン化することによって、治療的刺激は、第１の共鳴ピークのものを過ぎる、またはより好ましくは２つ以上の共鳴ピークを過ぎる共鳴応答をモニタするための時間ウィンドウを提供しながら、維持することができる。
【００７８】
図２は、本開示の実施形態による、例示的な治療的パターン化ＤＢＳ刺激２０及び関連する誘発共鳴応答をグラフで示す。パターン化刺激２０を、刺激と反応との間の相関関係を示すためにグラフの上方に示している。パターン化刺激では、単一のパルスが連続パルスから省かれており、他の場合ではそれは連続的な１３０Ｈｚである。したがって、連続パルスは連続刺激のパルスの複数のバーストを含み、各バーストは第１の期間ｔ１によって分離され、複数のパルスのそれぞれは第２の期間ｔ２によって分離される。パルス（または複数のパルス）を省く前後に刺激を継続させることで、ＤＢＳの治療的性質が維持され、一方でパルスを省くことで、次の刺激パルスがこの共鳴を妨害する前に、数回（この例では３回）の共鳴サイクルにわたってＥＲＮＡの共鳴をモニタすることが可能になる。
【００７９】
要約すると、非治療的及び治療的刺激をパターン化することによって、誘発された反応は、通例のパターン化されていない刺激を用いるよりも長期間にわたってモニタすることができる。したがって、刺激は、好ましくは複数のパルスのバーストで加えられ、各バーストが、刺激なしの第１の期間ｔ１によって分離され、各パルスは、第２の期間ｔ２によって分離される。例えば、刺激信号は１３０Ｈｚで一連の１０パルスバーストを含むことができる。結果の再現性を高めるために、複数のパルスバーストを、所定の期間の無刺激の後に繰り返してもよい。例えば、複数のパルスバーストは毎秒繰り返してもよい。第１の期間ｔ１の期間は、第２の期間ｔ２の期間よりも長い。バーストの持続時間とバースト間の持続時間との間の比率は、ＥＲＮＡの関連特性が容易かつ効率的にモニタされ得ることを確実にするように選択され得る。いくつかの実施形態では、各バーストの持続時間は、バースト間の無刺激の持続時間の１％〜２０％の間になるように選択される。
【００８０】
他の実施形態では、各バーストの持続時間は、測定されたＥＲＮＡに対する刺激の影響を最小限に抑えるため、または測定されたＥＲＮＡの特定の特徴を強調するために選択してもよい。図３は、１３０Ｈｚで１０パルスを加えるとＥＲＮＡにいかに影響し得るかをグラフで示したものである。第１のパルスに対する応答は、広くて小さい振幅の第１のピークを有する。第１のピークは、後続のパルスになるほど、大きくて鋭いものになり、また一方で早い時間へと変化する。いくつかの実施形態では、バーストを構成する最適な数のパルスは、共鳴の振幅を最大にし、一方でバーストにわたるＥＲＮＡのピークの時間の変化を最小限にするように選択してもよい（例えば、第４のパルス）。他の実施形態では、バーストの連続パルスにわたるＥＲＮＡの特徴の変化率（例えば、振幅、開始の遅延）を定義の特性として使用することができる。例えば、バーストにわたる変化率は、電極の位置、最適なパラメータ、患者の状態などを判定するために、及び／または閉ループ制御信号として使用することができる。
【００８１】
バースト（例えば１０パルス）刺激を使用することで、高振幅誘発神経反応がもたらされ、さらに連続的なＤＢＳに対する反応よりも、それらが測定し易くなる。図４は、毎秒１パルスがスキップされるより連続的なＤＢＳ（左）、及びバーストＤＢＳ（右）（毎秒１０パルスのみ）に応答するＥＲＮＡの第１のピーク振幅の範囲及び分散をグラフで示している。バーストＤＢＳに応答するＥＲＮＡの平均ピーク振幅は約３１０μＶであるのに対して、より連続的なＤＢＳに応答するＥＲＮＡの平均ピーク振幅は約１４０μＶであることが見て取れる。さらに、バースト刺激を使用することによって、いくつかの振動サイクル（２０ミリ秒以上）にわたる誘発共鳴応答をモニタすることができる。
【００８２】
ＥＲＮＡの特性を分析することによって、本発明者らは、ＥＲＮＡの波形の特性（固有周波数、減衰率、包絡線、微細組織、開始の遅延、変化率など）が、患者の種々の生理学的条件に依拠すると判断した。例えば、治療的ＤＢＳは標的神経回路の共鳴周波数を低下させることが見出された。
【００８３】
＜ＤＢＳ刺激に関連したＥＲＮＡの変化＞
図５ａ、図５ｂ、及び図５ｃは、非治療的刺激（図５ａ）、治療的刺激（図５ｂ）の間のＥＲＮＡ、及び治療的刺激から非治療的刺激への刺激の移行後のＥＲＮＡ（図５ｃ）の周波数の変動を示す。ＥＲＮＡの共鳴周波数は、ＥＲＮＡの２つのピークの最大値間での時間の遅延の逆数を計算することにより測定した。他の実施形態では、共鳴周波数は、ＥＲＮＡの検出されたピークの全最大値の間における時間の遅延の平均の逆数として計算することができる。さらなる実施形態では、共鳴周波数は、減衰振動子モデルを共鳴活動に適合させて固有周波数を抽出することによって、またはスペクトル分析（例えば、フーリエ変換、ウェーブレット変換）を実行することによって計算できる。波形のゼロ交差の間の時間を推定すること、または波形の他の特徴を使用することといった、周波数を推定するための他の技法も、この目的のために使用できる。
【００８４】
図示の例では、図１及び図２を参照して説明したのと同じ方法で、パターン化刺激を患者に与えた。図５ａ及び図５ｂは、それぞれパターン化非治療的ＤＢＳ刺激及びパターン化治療的ＤＢＳ刺激に対する応答を示す。この例では、非治療的刺激は、１秒間に１３０Ｈｚの周波数で送達される１０パルスのバーストからなっており、（連続刺激中であれば存在する）残りの１２０パルスはスキップしていた。応答の典型的な注視可能なウィンドウ（連続的な（パターン化されていない）ＤＢＳの間）は、水平の点線で示している。見て取れるように、パターン化非治療的刺激では、ＥＲＮＡの振幅及び周波数は比較的一定のままであり、刺激が経時的に標的神経組織の共鳴状態に強く影響しなかったことを示している。さらに、パターン化されていない刺激についての典型的な注視可能なウィンドウに、ＥＲＮＡの２つの共鳴ピーク（黒で表示）が見て取れる。次に、図５ｂは、３．３７５ｍＡでの治療的パターン化ＤＢＳ刺激に対する応答を示しており、この場合、１２９パルスが１３０Ｈｚの速度で毎秒送達され、残りの１パルスがスキップされている。
【００８５】
治療的信号は、ＥＲＮＡの周波数を低下させ、ひいてはＥＲＮＡの第２の共鳴ピークを連続的な（パターン化されていない）刺激用の、典型的な注視可能ウィンドウ外に潜在的に移す。しかし、１つ以上のパルスをスキップすることで刺激をパターン化することによって、刺激パルスが省かれる期間の後続のピークと共に、ＥＲＮＡの共鳴特性を測定し続けることが可能である。さらに、第３及び第４の共鳴ピークの振幅は、非治療的応答と比較して増加していることが見て取れる。
【００８６】
周期的な連続パルスのパルスを単に省くのではなく、刺激をパターン化する代替の方法は、ＥＲＮＡのモニタリングを改善し得る。例えば、従来の治療的刺激（例えば、１３０Ｈｚの周波数で）を、より低い周波数（例えば、９０Ｈｚ）を有する刺激のバーストに、インターリーブさせてもよい。これらのインターリーブさせたバーストの周波数は、複数のＥＲＮＡピークを注視することを可能にするほど十分に低いことが好ましい。同様に、これらのインターリーブさせたバーストの周波数は、ＤＢＳの治療的周波数の範囲内であるほど十分に高いことが好ましい。周波数間の移行は急激であってもよく、別法として周波数の変化は緩やかであってもよい。周波数における急激なステップの変化を回避するためにパルスの周波数に傾斜を適用することは有利であり得る。
【００８７】
加える刺激の周波数を調整することに加えて、またはその代わりに、パルスの振幅を経時的に変調させてもよい。これは、バースト内のいくつかのパルスにわたってパルスの振幅を増加させる傾斜を適用すること、及び／またはバースト内のいくつかのパルスにわたってパルスの振幅を減少させる傾斜を適用することを含み得る。ＥＲＮＡのモニタリングを改善するために、注視ウィンドウに先行するパルスに固定の振幅を適用することが有利であり得、その振幅が他の時に（例えば治療の利得を最大にするために）適用されるものと異なる場合、パルスの振幅に傾斜を適用して振幅の急激なステップ状の変化を回避することが有利であり得る。
【００８８】
次に、図５ｃは、非治療的パターン化刺激に戻すよう切り替えた後の応答を示す。この場合、パターン化された治療的刺激の治療効果は「ウォッシュアウトされ」、ＥＲＮＡはそのベースラインの状態に戻る。すべての条件（典型的には従来の連続的なＤＢＳを用いて測定することができるすべて）にわたる共鳴活動の第１のピークは治療的ＤＢＳによって大きくは変動しないことが見て取れる。しかし、刺激をパターン化することによって測定可能にされたＥＲＮＡの波形の後続部分の特性は、周波数及び振幅においてはるかに大きな変化を示す。したがって、長期間にわたる応答のモニタにより、時間により変化する振動の周波数、振幅、包絡線、及び微細な組織に関する情報を分析することが可能になる。
【００８９】
この効果を、図５ｄ、図５ｅ、及び図５ｆによりさらに示している。図５ｄは、非治療的刺激の期間のＥＲＮＡの共鳴周波数が約４００〜４５０Ｈｚであることを示す。臨床的に有効な刺激（患者の疾患の症状を積極的に軽減するように機能する刺激）では、図５ｅに示すようにＥＲＮＡの周波数が約３００〜３５０Ｈｚに減少する。図５ｆは、治療的刺激が非治療的刺激に置き換えられた後の３００〜３５０Ｈｚから約４００〜４５０Ｈｚへ戻る共鳴周波数の移行を示している。
【００９０】
図６ａ、図６ｂ、及び図６ｃは、異なる患者から得た、非治療的パターン化刺激（図６ａ）、治療的パターン化刺激（図６ｂ）の間のＥＲＮＡ、及び治療的刺激から非治療的刺激への移行後のＥＲＮＡ（図６ｃ）の変化の別の例を示す。この例では、図５ａ〜図５ｅを参照して説明したのと同じ方法で、パターン化刺激を患者に与えた。先の例と同様、見て取れるように、最初の非治療的刺激（図６ａ）はＥＲＮＡに顕著な変化を引き起こさず、治療的刺激（図６ｂ）は共鳴する周波数の低下を引き起こし、それは、刺激が非治療的パターン化刺激に戻るように移行した後ベースラインの水準まで戻っている（図６ｃ）。しかし、この例では、治療的刺激による共鳴周波数の変化は、各刺激パルスと共鳴の開始との間での遅延の増加を伴う。開始の遅延のこの増加は第２の共鳴ピークをシフトさせ、それが通例の（パターン化されていない）ＤＢＳについての典型的な注視可能ウィンドウ外に生じる。刺激をパターン化することによって、測定ウィンドウを３つの共鳴ピークを注視するほど十分長くし、ＥＲＮＡを特性決定できるようにする。さらに、前の例と反対に、共鳴の振幅は治療的刺激によって減少している。
【００９１】
図６ｄ、図６ｅ、及び図６ｆは、この例における治療的刺激による共鳴周波数の低下をさらに示している。共鳴周波数は、ＥＲＮＡの２つのピークの最大値間における時間の遅延の逆数を計算することによって推定した。図６ｄにおいて、非治療的パターン化刺激を用いて測定したＥＲＮＡの周波数は、約３５０Ｈｚであることが見て取れる。図６ｅにおいては、治療的パターン化刺激の適用により、周波数が約２５０Ｈｚに減少している。非治療的パターン化刺激に戻るよう移行した後、図６ｆにおいて、周波数がそのベースラインの水準に戻っていることが見て取れる。
【００９２】
＜多重共鳴を含むＥＲＮＡ＞
本発明者らは、加えられた刺激に対する誘発神経反応が共鳴活動を示すだけでなく、場合によっては誘発された活動は複数の共鳴を含んでいると判断した。図７ａ、図７ｂ及び図７ｃは、それぞれ１．５ｍＡ、２．２５ｍＡ、及び３．３７５ｍＡで連続的なＤＢＳに応答したＥＲＮＡを示す。１．５ｍＡでは、共鳴ＥＲＮＡは単一のピークとして始まり、それは２つのピークにわずかに分岐し始めることが見て取れる。２．２５ｍＡでは、２つのピークの遅い方に優位性が切り替わる。しかし、１．５ｍＡで優勢であった早期の方のピークは、より低い振幅で継続する。３．３７５ｍＡでは、２つのピークが存在しており、遅い方のピークが優勢である。これらの複数の共鳴のピークは、異なる神経回路における活動に対応していると考えられている。これらの共鳴応答（または他の特徴、例えば時間的特性やスペクトルの特性）間の相対的な振幅は、治療の状態の指標となり得る。
【００９３】
＜長期にわたり埋め込まれた電極からのＥＲＮＡの測定＞
図２０〜図２３は、患者の症状及び関連するＥＲＮＡの変化に対するＤＢＳの好ましい効果のさらなる証拠を提示する。これらの図に示しているデータは、電極アレイを埋め込んだパーキンソン病の患者から収集されたものである。電極アレイを長期にわたり埋め込み、埋め込みの数ヶ月後にＥＲＮＡ及び運動状態の測定を行った。このときＥＲＮＡと運動状態を測定することで、電極アレイとその神経環境が安定していることが推定できた。したがって、ＥＲＮＡと運動状態との間で確認した関係は、急な術中の処置、または電極を挿入する数日以内に実施した検査の間に測定したそれらの関係よりも、患者の長期の状態を表している。そのような短期間の検査から得た知見は、おそらく治療的ＤＢＳ自体の適用よりも、むしろ外科的な埋め込みの処置に関連付けられるパーキンソン病における運動障害の一時的な軽減を特徴とする「スタン作用」に混同される可能性があることが見出された。
【００９４】
図５ａ〜図６ｆを参照して上述したものと同様の方法で、ＥＲＮＡ測定値を収集した。患者の運動機能の測定値も収集した。これらには、筋肉の硬さ、指をタップする速度、及び手を開閉する機能の推定値が含まれていた。
【００９５】
上記と同様の方法で、異なる刺激の振幅でのＤＢＳを、埋め込み電極アレイに適用した。刺激の振幅はゼロ、０．６６７ｍＡ、１ｍＡ、１．５ｍＡ、２．２５ｍＡ、及び３．３７５ｍＡを含んでいた。また、非治療的バースト刺激も、通例のＤＢＳの期間の前後に与えられた。
【００９６】
図２０は、運動機能試験の結果をグラフで示したものである。硬さ、指のタップ、及び患者の手の開閉の結果について別々に示しており、それらの測定の平均を太く示している。患者の機能障害の結果は０（ゼロ）〜４までのスコアをつけ、４は最大の機能障害を示し、ゼロは運動が最小（またはまったくない）であることを示していた。その目盛りを図２０の縦軸に表示している。
【００９７】
図２０から明らかなように、ＤＢＳはすべての運動スコアを改善し、平均スコアは、特に最高レベルのＤＢＳ（２．２５ｍＡ及び３．３７５ｍＡ）で明白な利得を示した。患者の運動は、治療効果をもたらさないように刺激パラメータが選択された最後のバーストウォッシュアウト期間にＤＢＳ前の状態に戻り始めた。
【００９８】
図２１ａ、図２１ｂ、図２１ｃ、図２１ｄ及び図２１ｅは、それぞれ０．６６７ｍＡ、１ｍＡ、１．５ｍＡ、２．２５ｍＡ、及び３．３７５ｍＡの振幅で、パターン化治療的刺激の間に記録されたＥＲＮＡの波形から抽出されたデータを示す。特に、このデータは、（図１及び図２を参照して）上述したように、刺激なし（パルスをスキップした）の期間に先行する最終の刺激パルスに応答して記録されたＥＲＮＡの波形を表す。パターン化刺激を数分かけて与えた（横軸に表示）。ＥＲＮＡの波形のピークは濃い点で表している。ＥＲＮＡの波形のトラフは明るい点で表している。図２１ｆ及び図２１ｇは、バースト（非治療的）刺激の期間にわたる、連続的なＤＢＳの前後のＥＲＮＡを示す。
【００９９】
総合すると、図２０及び図２１に示している結果は、ＥＲＮＡと運動障害の緩和に対するＤＢＳの有効性との間に明らかな相関関係があることを示している。したがって、これらの結果は、個々の患者に対する治療法を最適化するべく、ＤＢＳパラメータ設定を制御するために、ＥＲＮＡの特性が使用できるというさらなる証拠を提示する。
【０１００】
例えば、測定されたＥＲＮＡの波形が（図２１ｄ及び図２１ｅに示しているように）約７ｍｓでピーク、また１１ｍｓのわずかに下で隣接ピークを示す場合、ＤＢＳが症状の軽減に有効と仮定することができる。これらの時点でのピークは、患者の運動機能がそれほど損なわれていなかったＤＢＳの状態に対応しており、刺激が２．２５ｍＡ及び３．３７５ｍＡで加えられた場合にのみ発生した（図２０参照）。この場合、脳に加えられるエネルギーを減らすようにＤＢＳの波形を調整できる。そのような調整は、刺激の周波数、振幅、パルス幅、実効電荷、または形態のうちの１つ以上を調整することを含み得る。このような調整は、電池の使用量を最小限に抑え、ＤＢＳに関連する有害な副作用を減らし、長期にわたる刺激の安全性を高めることができる。さもなければ、測定されたＥＲＮＡの波形がそれぞれ７ｍｓ及び１１ｍｓより下で対応する隣接ピークを示す場合、ＤＢＳは有効ではなく、ＤＢＳの振幅を増大させるべきであると仮定することができる。例えば、図２１ｃは、１．５ｍＡの刺激の振幅に応答して約６ｍｓ及び９ｍｓで隣接ピークを示し、これは、図２０によって明らかにされるように、運動機能障害を軽減することにおいて、相対的に効果的ではなかった。
【０１０１】
別の例では、図２１ｄ及び図２１ｅの場合のように、ＥＲＮＡの波形に２つの隣接ピークが存在し、それらが約３．５ｍｓ超で時間的に離れている場合、ＤＢＳが有効であると仮定することができる。一方、図２１ａ及び図２１ｂの場合のように、対応する隣接ピーク間の時間差が３．５ｍｓ未満である場合、ＤＢＳは無効であると仮定することができる。その後、ＤＢＳの波形を制御して、ＤＢＳパラメータ（例えば、周波数、振幅、パルス幅、実効電荷、または形態）を、効果的な症状の軽減を実現すると同時に、また好ましくは電池の使用量を最小限に抑え、ＤＢＳに関連する有害な副作用を減らし、長期にわたる刺激の安全性を改善するべく維持することができる。
【０１０２】
図２０及び図２１に示している結果は、測定されたＥＲＮＡとＤＢＳの振幅との間の関係を特に示しているが、測定されたＥＲＮＡとＤＢＳの波形の他のいずれかのパラメータ、非限定的に、例えば、周波数、振幅、パルス幅、全体の実効電荷、及び形態との間に関係が存在することが理解される。
【０１０３】
ＥＲＮＡの波形における初期のピークの遅延、及びＥＲＮＡのピーク間の遅延は、患者に特異的である可能性が高いことも理解される。有利にも、ＤＢＳ刺激の制御の際のこのようなデータへのいずれかの依存は、刺激を制御（例えば、閉ループ制御）するためのレジームを生成するべく、各患者に関連するＥＲＮＡの波形及び運動障害の初期の特徴付けに基づく。
【０１０４】
図２０及び図２１を参照して上で簡単に述べたように、刺激された神経回路の共鳴挙動の変化と患者の疾患の症状との間の相関関係を同定することは、ＤＢＳ療法の諸側面を改善するいくつかの機会を与える。それには、ＤＢＳ刺激のパラメータを設定し、ＤＢＳ療法が進行している間にフィードバックを使用してリアルタイムでＤＢＳパラメータを調整するための技術と共に、ＤＢＳ電極の初期の埋め込み及びそれに続く再配置のための技術が非限定的に含まれる。
【０１０５】
上述の誘発共鳴神経活動のいくつかの実際的な応用例を、いくつかの実施形態を参照してこれから論じる。実施形態では、脳の一方または両方の半球内の１つ以上の神経組織を刺激するために１本以上の電極リードを使用することができ、各リードは各リードの先端付近に配置された１本以上の電極を含む。各電極は、刺激、モニタ、または刺激とモニタの両方に使用することができる。これらの電極のうちの１本以上を埋め込むことができる。埋め込まれた電極は、独立して使用しても、脳または頭蓋骨の外側に配置された１本以上の電極に加えて使用してもよい。
【０１０６】
Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（登録商標）ＤＢＳ  Ｌｅａｄ  Ｍｏｄｅｌ  ３３８７に組み込まれたものなどの典型的なＤＢＳ電極リードチップ７０を図８に示す。リードチップ７０は、第１の電極７２ａ、第２の電極７２ｂ、第３の電極７２ｃ、及び第４の電極７２ｄを備える。一旦脳に埋め込まれると、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのそれぞれは、１つ以上の神経組織に刺激を加えるために、または神経回路からの刺激に対する誘発応答（ＥＲＮＡを含む）をモニタ及び任意選択に記録するために使用できる。他の実施形態では、より多くの電極を備えるリード、または異なるサイズもしくはトポロジーを備える電極を使用することができる。さらに、１本以上の基準電極を離れた所に配置し、ＤＢＳリードの１本以上の電極が刺激のために作動されるか、信号モニタのために使用されるときに、電気回路を完成するために使用することができる。
【０１０７】
リードチップ７０の標的位置は神経組織に応じて変わる。標的組織の例としては、視床下核（ＳＴＮ）、黒質網様部（ＳＮｒ）、及び淡蒼球内節（ＧＰｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
図９は、標的組織、この場合は視床下核（ＳＴＮ）８２で脳内に埋め込まれたリードチップ７０を示す。５〜６ｍｍの典型的な直径である視床下核（ＳＴＮ）８２に電極チップ７０を交差させることは、非常に難しい外科的作業になり得ることが理解される。定位イメージング、微小電極による記録、術中Ｘ線イメージング、及び患者の症状をモニタしながら治療的刺激を加えることなどの技術は、現在、電極チップ７０を局在化するために使用されている。しかし、これらの方法は精度に欠けることがある。さらに、既存の方法は通常、患者が処置の際に起きていることが必要となる。電極が脳の標的組織に対して適切な位置にあることを確認するために患者からの自発的な応答を利用することができるからである。このため、ＤＢＳ療法を受ける可能性のある多くの受容者は、外科手術中に起きていなければならないことに心中穏やかでないため、選択するのを拒む。
【０１０９】
標的組織内に電極チップ７０の電極を配置する精度は、一連のパターン化刺激を使用して神経標的からの誘発共鳴応答を生成及び測定することによって、大幅に向上させることができる。このような技術は、脳内の正しい位置に、及び標的神経組織に対してはるかに正確に電極を配置することができるので、埋め込み処置の間に患者が起きている必要性をなくすことができる。これは、満足のいく精度で電極を配置するのに患者のフィードバックが必要でないため、患者が手術中に鎮静剤または全身麻酔下にあってもよいことを意味する。
【０１１０】
本開示の実施形態による例示的なＤＢＳ送達システム９０を図１０に示す。システム９０は、処理装置９２、信号発生器９４、測定回路９６、及び任意選択のマルチプレクサ９８と共に、複数の一体型電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄを含む図８のリードチップ７０を備える。処理装置は、中央処理装置（ＣＰＵ）１００、メモリ１０２、及びＣＰＵ１００及びメモリ１０２のうちの１つ以上に通信可能に結合された入出力（Ｉ／Ｏ）バス１０４を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、マルチプレクサ９８は、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄが信号発生器９４及び／または測定回路９６に接続されるかどうかを制御するために提供される。他の実施形態では、マルチプレクサは必要とされないことがある。例えば、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄは、代わりに、信号発生器９４と測定回路９６の両方に直接接続してもよい。図１０では、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのすべてがマルチプレクサ９８に接続されているが、他の実施形態では、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの１つのみまたはいくつかを接続することができる。
【０１１２】
測定回路９６は、ＥＲＮＡを含む、刺激に対する神経反応を測定するためのサンプリング回路を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増幅器及びデジタル信号処理回路を含むことができる。いくつかの実施形態では、測定回路９６はまた、局所電場電位を含む受信信号からの他の情報を抽出するように構成してもよい。測定回路９６はまた、電極インピーダンスを測定するために信号発生器９４と共に使用してもよい。測定回路９６は、処理装置９２の外部にあっても、内部に統合させてもよい。一方の測定回路９６及び／または信号発生器９４と他方のＩ／Ｏポートとの間の通信は、有線でもよく、誘導結合、ＷｉＦｉ（登録商標）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）などの無線での連結でもよい。電力は、少なくとも１つの電源１０６を介してシステム９０に供給することができる。電源１０６は、患者に埋め込まれたときにシステム９０の要素が電力を維持できるように、電池を含むことができる。
【０１１３】
信号発生器９４は、マルチプレクサ９８を介して電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄの１本以上に連結させており、処理装置９２から受信した信号に基づいてそれぞれの電極に電気刺激を伝達するように動作可能である。この目的のために、信号発生器９４、マルチプレクサ９８、及び処理装置９２もまた、情報がそれらの間で転送され得るように通信可能に連結される。図１０の信号発生器９４、マルチプレクサ９８、及び処理装置９２は別々のユニットとして示されているが、他の実施形態では、信号発生器９４及びマルチプレクサは、処理装置９２に統合されることがある。さらに、装置は埋め込まれていても、患者の体の外側に配置されてもよい。
【０１１４】
システム９０は、１つ以上の入力装置１０８及び１つ以上の出力装置１１０をさらに含むことができる。入力装置１０８は、キーボード、マウス、タッチパッド、及びタッチスクリーンのうちの１つ以上を非限定的に含むことができる。出力装置の例には、ディスプレイ、タッチスクリーン、ライトインジケータ（ＬＥＤ）、サウンドジェネレータ、及びハプティックジェネレータが含まれる。入力及び／または出力装置１０８、１１０は、例えば、ＥＲＮＡの特性またはその後に導出される指標（例えば、脳の神経組織に対する電極７０の近接性など）に関連するフィードバック（例えば、視覚的、聴覚的、または触覚的フィードバック）を使用者に提供するように構成され得る。この目的のために、入力装置１０８のうちの１つ以上はまた、出力装置１１０、例えばタッチスクリーンまたは触覚型ジョイスティックであってもよい。入力装置１０８及び出力装置１１０はまた、処理装置１２に有線または無線で接続されてもよい。入力装置１０８及び出力装置１１０は、装置（すなわち、患者制御装置）の制御を患者に提供するように、または臨床医が刺激設定をプログラムすることを可能にし、ＥＲＮＡの特性に対する刺激パラメータの効果のフィードバックを受け取るように構成され得る。
【０１１５】
システム９０の１つ以上の要素は携帯可能であり得る。１つ以上の要素が患者に埋め込み可能であり得る。いくつかの実施形態では、例えば、信号発生器９４及びリード７０は患者に埋め込み可能であり得、処理装置９２は患者の皮膚の外部にあり得、ＲＦ送信（例えば、誘導、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）など）を介して信号発生器と無線通信するように構成され得る。他の実施形態では、処理装置９２、信号発生器９４、及びリード７０はすべて患者の体内に埋め込むことができる。いずれにせよ、信号発生器９４及び／または処理装置９２は、患者の体の外部に配置された制御装置（図示せず）と無線通信するように構成してもよい。
【０１１６】
本開示の一実施形態は、測定されたＥＲＮＡを使用して脳の標的組織内にリードチップ７０を局在化するためのシステム及び方法を提供する。脳内の神経組織に対する電極の位置を推定するために上述のような精度の低い位置決め技術に頼る代わりに、脳内にリードチップ７０を埋め込むための手術中に、リードチップ７０の１本以上の電極から受信した誘発反応信号の強度や質などの特性に基づいて、システム９０を使用してリアルタイムで外科医へのフィードバックを提供することができる。このフィードバックは、三次元で標的組織内の位置を推定すること、及び電極を再配置するか、電極を取り外して別の軌道に沿って再度埋め込むかの判定を通知することのために使用できる。
【０１１７】
図１１は、そのようなプロセスの一般的な例を示している。プロセスはステップ１１２で開始し、図８を参照して説明したような電極リードチップが手術中に所定の軌道に沿って標的神経組織に向かって前進する。電極リードが進められるステップのサイズ（または空間分解能）は、外科医及び／または臨床医が選択できる。いくつかの実施形態では、ステップのサイズは１ｍｍである。ステップ１１４において、ＥＲＮＡを含む誘発反応は、先に述べたようなパターン化刺激をリードチップ７０の電極に加えることによって測定される。刺激は、リードチップ７０が埋め込まれている間ずっと加えられてもよい。あるいは、パターン化信号を、１０回などの所定の回数繰り返してもよい。誘発反応は、刺激を加えるために使用されたものと同じ電極で測定しても、１本以上の異なる電極で測定してもよい。そうすることによって、標的神経組織に対する各電極の位置のより正確な推定値を提示することができる。ステップ１１２及び１１４は、電極リードチップが最大の許容可能な深さまで挿入されるまで繰り返し、それは標的神経組織にあっても、それをわずかに超えてもよい。
【０１１８】
ステップ１１２及び１１４を繰り返すことによって、挿入軌道に沿った異なる場所での誘発反応のプロファイルまたはマップを生成することができる。誘発反応のプロファイルは、複数の電極から得た測定値、またはただ１本の電極から得た測定値を含み得る。異なる深さにおける誘発反応のプロファイルは、１つ以上の出力装置１１０に出力してもよい。次に、誘発反応のプロファイルは、好ましい電極の位置を同定できるかどうかを判定するために、ステップ１１８で比較される。好ましい電極の位置の同定は、様々なＥＲＮＡの特徴に基づいてもよく、それは様々な挿入の位置（例えば、最大の共鳴を生じる位置）における、振幅、減衰率、変化率、及び周波数の間の相対的な差異または空間的な派生物を含む。
【０１１９】
好ましい電極の位置の同定はまた、テンプレートＥＲＮＡ活動との比較に基づいてもよく、その場合テンプレートが他の患者から得た記録に由来している。誘発反応のプロファイルはまた、組織の境界及び交差する領域（例えば、内側領域または外側領域を通る軌道）を含む、標的神経組織を通る電極リード７０の軌道を推定するために使用できる。標的組織が挿入の軌道と交差していない場合には、誘発反応のプロファイルを使用して標的組織への近接性を推定することもできる。
【０１２０】
ステップ１２０で好ましい電極の位置を同定することができる場合、電極が好ましい位置に配置されるように、電極リードチップ７０をステップ１２２で再配置することができる。あるいは、多数の電極を有する電極リードチップを含む実施形態では、好ましい位置の最も近くに配置された電極を、治療的刺激を加える際に後続的に使用するために指定することができる。ステップ１２０で好ましい位置が同定できない場合、外科医及び／または臨床医は電極を取り除き、異なる軌道に沿って再度埋め込むことを選択できる。
【０１２１】
本開示の別の実施形態は、標的神経組織に対する電極アレイの相対的な位置を判定し、次いで治療的刺激を加えるために使用するのに好ましい電極を選択するためのシステム及び方法を提供する。このプロセスは、電極の位置決めを補助するために電極埋め込み手術中に、または治療的刺激を送達するように装置をプログラムするときに、過去に埋め込まれた電極を用いて実行することができる。刺激は、アレイの電極のうちの２本以上、例えば電極アレイ７０の場合には電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの２本以上に加えてもよい。パターン化刺激レジームを使用する場合は、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの異なる電極に、刺激のパターンの連続的なバーストを加えてもよい。あるいは、完全な刺激のパターンを１本の電極に適用し、その後に別の完全な刺激のパターンを別の電極に適用することができる。そうすることによって、例えば、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのどれが標的神経組織内に最良に位置決めされるかといった、電極アレイのどの電極が標的神経組織の１つ以上に治療的刺激を提示するために最もよく配置されるかに関して、判定することができる。
【０１２２】
図１２は、複数の電極のアレイからの誘発反応を測定するための例示的なプロセス１３０を示している。ステップ１３２において、刺激がＸ電極のアレイの第１の電極（リードチップ７０の場合には電極７２ａ）に加えられる。加えられる刺激は、上述のようにバーストのパターン刺激であり得る。標的神経組織からの誘発反応は、ステップ１３４でアレイの１本以上の電極で測定される。例えば、リードチップ７０の場合、第１の電極７２ａが刺激されているときに、誘発反応が第２の電極７２ｂ、第３の電極７２ｃ、及び第４の電極７２ｄで測定できる。いくつかの実施形態では、刺激電極で受けた誘発反応はまた記録して、任意選択でメモリに記憶してもよい。誘発反応が各電極で測定されると、別の電極が刺激のために選択される。これは、ステップ１３８で示されるように、Ｘ電極のアレイのすべての電極が刺激されたかどうか、すなわちプロセスがシステムのすべての電極を循環したかどうかを確かめるべくプロセスがステップ１３６でチェックした後に、カウンタを増分することによって、達成できる。刺激すべき電極が残っている場合、プロセスが繰り返され、アレイにおいて次に選択される電極に刺激が加えられる。アレイにおける全電極が刺激され、各電極での刺激に対する誘発反応が測定され記録された場合、得られた測定された誘発反応は次にステップ１４０で処理される。
【０１２３】
誘発反応を処理することは、刺激及び測定に使用される電極の異なる組み合わせにわたって、振幅、減衰率、変化率、及び周波数の間の相対的な差異または空間的な派生物を含む、異なるＥＲＮＡの特徴を比較することを含み得る。例えば、処置は、各刺激条件について最大の誘発共鳴振幅を測定する電極を同定することを含み得る。好ましい電極の位置の同定はまた、テンプレートＥＲＮＡ活動との比較に基づいてもよい。テンプレートは、他の患者からの記録、または１つ以上のモデルまたはシミュレーションから得られたものであってよい。
【０１２４】
誘発反応の処置に基づいて、治療的刺激に使用するための好ましい電極をステップ１４２で選択することができる。ＥＲＮＡ処置の結果及び好ましい電極についての推奨を、１つ以上の出力装置に出力することができる。プロセスが手術中に行われた場合、ＥＲＮＡ処理の結果はまた、どの電極が標的神経組織内にあるか、及び電極アレイを再配置するかどうかを判定するために使用できる。結果はまた、同じ患者または異なる患者において誘発反応を将来処理するための１つ以上のテンプレートを生成するために使用できる。
【０１２５】
図１３は、第３の電極７２ｃに加えられたパターン化刺激に基づいて、第１の電極７２ａ、第２の電極７２ｂ、及び第４の電極７２ｄのそれぞれにおいて測定された誘発反応の例を示す。この例は、図１２に示しているプロセス１３０のステップ１３２及び１３４の１回の反復に対応している。刺激電極７２ｃは交差した軸線を用いて表している。第１に、数サイクルにわたる共鳴応答が新規なパターン化刺激を用いて測定できることが示される。第２に、第２の電極７２ｂにおける応答が最大の振幅を有し、第４の電極７２ｄにおける応答の振幅が最小の振幅を有し、第１の電極７２ａにおける誘発応答の振幅が第２の電極７２ｂより大幅に少ないが、第４電極７２ｄよりもわずかに大きいことが見て取れる。これらの結果は、第２の電極７２ｂが標的神経組織に最も近いかまたはその中にあり、第１及び第４の電極７２ａ、７２ｄが標的神経組織の外側にあることを示している。
【０１２６】
上記の例では３本の電極で誘発反応を測定したが、他の実施形態では、誘発反応は任意の構成の１本または２本または任意の数の電極で測定することができる。例えば、ＥＲＮＡは、電極の異なる組み合わせから測定及び／または記録することができる。追加的または代替的に、測定される電極は、脳または頭蓋骨に埋め込まれてもよく、及び／またはその外部に配置されてもよい。
【０１２７】
図１４は、図１０に示しているシステム９０のリードチップ７０に適用される図１２のプロセス１３０による刺激に対する例示的な誘発反応を示している。グラフの各々の列は、４つの刺激条件のうちの１つを表しており、刺激電極が十字の書かれたパネルにより表されている、すなわちそれぞれの列はプロセス１３０のステップ１３２と１３４の繰り返しである。図１４に示しているデータは、患者の脳の視床下核（ＳＴＮ）内に配置された第２及び第３の電極７２ｃ、７２ｄを用いて測定した。第２及び第３の電極７２ｂ、７２ｃのそれぞれにおいて、電極７２ｃ、７２ｂの他方が刺激されるときに、最大の誘発反応が認められることが見て取れる。したがって、別の電極での刺激に応答して、各電極で測定された誘発反応を比較することによって、第１に電極のいずれかが標的神経組織内に位置しているかどうか、第２に電極のいずれかが標的神経組織内の最適な位置に位置しているかどうか、及び第３に、その標的神経組織からの特定の電極の方向及び／または距離について判定し得る。いくつかの実施形態では、刺激に対する誘発共鳴応答の存在、振幅、固有周波数、減衰、変化率、包絡線、及び微細組織のうちの１つ以上を利用して、電極アレイの最も効果的な電極を同定することができる。さらに、見て取れるように、誘発反応は刺激に使用される電極の位置に応じて変わり、標的神経組織内に電極を局在化させるために図１１に示すプロセスを使用することの実現可能性を例証している。
【０１２８】
図１２のプロセス１３０は、異なる刺激パラメータを用いて（例えば、異なる刺激の振幅または周波数を用いて）、またはステップ１３２における複数の刺激電極を用いて（例えば、１本以上の電極リードの複数の電極を通して同時に加えられる刺激）繰り返してもよい。得られた応答特性は、電流ステアリング（例えば同時に活性のある複数の電極にわたる電流の分布を設定すること）及び活性電極の選択（例えばどの電極を刺激用に使用するか）を補助するために使用することができる。例えば、応答特性を用いて、標的領域に対する活性化の空間的な広がりを推定することができる。この情報を使用して、刺激プロファイルは、刺激を脳の特定の領域に、すなわち標的組織に向かって、及び臨床医が刺激することを望まない領域から離れるように誘導するために、２本以上の電極を使用して成形され得る。
【０１２９】
さらなる実施形態において、ＥＲＮＡはまた、種々の病状を標的とするために使用される刺激パラメータを最適化するために使用できる。例えば、一旦リードチップ７０などの電極アレイが標的神経組織内に正確に配置されると、治療的ＤＢＳ用の刺激パラメータの設定は、ＥＲＮＡを測定することで補助されて、精度及び時間効率及び費用効率を改善し、望ましくない副作用を減少させることができる。
【０１３０】
異なる刺激パラメータについて誘発された共鳴活動の変化を、刺激設定を最適化するために利用してもよい。そのようなプロセスは、患者の個々の必要性に合わせて治療法を調整することを可能にでき、また最小限の臨床的な介入で実行され得る。いくつかの実施形態では、刺激に対する誘発共鳴応答の存在、振幅、固有周波数、減衰、変化率、包絡線、及び微細組織のうちの１つ以上を使用して刺激を最適化することができる。そのような応答特性は、刺激波形の振幅、周波数、パルス幅、及び形状を調整するために使用できる。
【０１３１】
最新技術を使用して設定することが特に困難である治療的刺激のパラメータは、刺激周波数である。これは、最適な刺激周波数が患者によって異なる可能性があり、通常は約９０Ｈｚ〜約１８５Ｈｚの間であることが理由の一端である。本開示の実施形態では、ＥＲＮＡの上述の特徴のうちの１つ以上を使用して、刺激する周波数を設定することができる（例えば、バーストのパルス間の期間ｔ２）。例えば、刺激周波数は、ＥＲＮＡの推定基本周波数など、ＥＲＮＡの周波数成分の倍数または約数倍に近似するように選択され得る。
【０１３２】
当然のことながら、上に列挙したパラメータの一部またはすべては、互いに相乗的または有害な影響を有する可能性があり、そのように治療の有効性を有する可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、多次元パラメータ空間内でパラメータの値の最適な組を見つけるために、機械学習または粒子群などの公知の最適化の技術を実施することができる。そのような技術は、モニタされたＥＲＮＡに基づいて最も効果的なパラメータ値を判定するために、様々なパラメータの設定の選択を試みる反復性のプロセスを伴い得る。
【０１３３】
治療的ＤＢＳをさらに最適化するために、ＥＲＮＡモニタリング及びＤＢＳパラメータを最適化するための上記の技術を、状態の症状を軽減するための薬物の投与の前後に、患者に対して実施してもよい。例えば、そのような投薬を断続的に行っている特定の患者についてのＥＲＮＡの記録は、そのような誘発反応の状態の再現を試みるようにパラメータを調整できるように、患者に最も利得をもたらす誘発共鳴応答のベンチマークとして使用できる。図１５は、投薬される患者の刺激に応答するＥＲＮＡに基づいて刺激パラメータを判定する方法を概略的に示している。ステップ１４４において、何らかの薬物を投与する前に、患者の標的神経組織の埋め込まれた電極に刺激を加え、ステップ１４６において、刺激からのＥＲＮＡを測定し、記録する。次いで、ステップ１４８において患者に投薬する。例えば、臨床医がある用量の薬物（例えば、レボドパ）を患者に投与することができる。ステップ１５０及び１５２で、刺激のプロセス及び共鳴応答の測定が繰り返される。次いで、薬物の投与前後のＥＲＮＡを利用して、患者の投薬状態の刺激パラメータに近い刺激パラメータを判定する。特に、投与されたときに、制御されていない症状のＥＲＮＡから制御されている症状のＥＲＮＡへの移行を複製または近似するＤＢＳパラメータ設定を選択することができる。
【０１３４】
いくつかの実施形態で、システム９０が設置されているとき、または医療施設に訪れている間に、臨床医が最適化プロセスを実行してもよい。追加的または代替的に、最適化は患者が実行しても、システム９０が自動的に促してもよい。例えば、システム９０は定期的に（例えば毎日、毎週または毎月）最適化プロセスを実施することができる。他の実施形態では、電源１０６が電池を含む状況で、電池の交換または再充電時に最適化プロセスを開始することができる。最適化プロセスを引き起こし得るその他の条件には、患者が微細な運動の課題に取り組んでいるか、全体の運動の課題に取り組んでいるか、発話を行っているか、睡眠中か、座っているかなどの、患者の状態の変化が含まれる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、システム９０は、一連の過去に最適化された設定をメモリ１０２に記憶することができる。これらの記憶された設定は、異なる患者状態（例えば、微細な運動または全体の運動の実行、睡眠中、または座っている）にとって最適な設定に対応させても、刺激を異なる標的神経組織に加えることを含んでいるのでもよい。患者には、患者用の制御装置を使用することによって、記憶されている刺激の設定のどれを任意の所与のときに使用したいか選択できるようにすることができる。別法として、システム９０は、患者の状態の測定値に基づいて、記憶されている刺激設定のどれを使用するかを自動的に選択することができる。電気生理学的信号（例えば、ＥＲＮＡまたは局所電場電位）は、システム９０によって電極７０から記録されるか、システム９０の入力装置１０８（例えば加速度計）で行われた測定値から記録される。
【０１３６】
脳のＤＢＳ電極の配置、刺激用の電極構成の選択、及び刺激パラメータの最適化の精度を高めることに加えて、電極の刺激を制御するためのフィードバックを生成するためにＥＲＮＡを使用することができる。いくつかの実施形態では、フィードバックは、図１０に示すシステム９０を使用して実施することができる。
【０１３７】
一実施形態では、システム９０は、好ましい患者の状態に対応する波形テンプレートを使用することができる。テンプレートは、症状が軽減した患者における過去のＥＲＮＡの記録を使用して生成することができる。例えば、投薬された患者、または有効な刺激での治療を受けている患者から記録されたＥＲＮＡテンプレートを、使用することができる。あるいは、健常な患者から、例えば運動障害のない患者から記録がなされたＥＲＮＡテンプレートを使用することができる。テンプレートは、一人の患者または数人の患者からの多数の記録の平均から構築することができる。いくつかの実施形態では、完全なテンプレートの代わりにＥＲＮＡの波形の選択された特徴を使用することができる。例えば、優勢な周波数及び振幅の成分及び／または時間的特徴などのＥＲＮＡのパラメータを使用して、改善された電極の配置及び治療的刺激の制御を可能にし得る。いくつかの実施形態では、異なるＥＲＮＡの特性について好ましい範囲を定めることができる（例えば、ＥＲＮＡ周波数が２５０〜２７０Ｈｚ内に留まるように刺激が制御される）。
【０１３８】
図１０及び図１６を参照すると、処理装置９２は、信号発生器９４に命令／信号を送って、上述の実施形態に従って事前に較正されてもされなくてもよいパターン化刺激信号を生成することができる。次に、信号発生器９４は、ステップ１６０で信号を発生し、それをリードチップ７０の電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの１つに加えることができる（ステップ１６２）。処理装置９２は次に、ＥＲＮＡを測定して、ＥＲＮＡの１つ以上のパラメータ（または特性）をモニタし得る（ステップ１６４）。処理装置９２は次に、受信したＥＲＮＡのデータを処理することができる（ステップ１６６）。いくつかの実施形態では、処理装置９２は、ＥＲＮＡ（またはその１つ以上のパラメータ）を有効な療法（またはその１つ以上のパラメータ）に関連する共鳴応答と比較することができる。ＥＲＮＡのデータに基づいて、処理装置９２は次に、電極７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄのうちの１つに加えられる刺激信号の１つ以上のパラメータを調整するように信号発生器に指示することができる（ステップ１６８）。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ＥＲＮＡのモニタリングと組み合わせた上記のような刺激のバーストを使用して、治療的共鳴状態（例えば、最小限の副作用及び／または最小限の電力消費を伴う、症状の優れた抑制と相関する状態）を同定し得る。この情報から、好ましい治療状態を作り出すために必要とされる治療的刺激パラメータを同定することができる。いくつかの実施形態において、これらの刺激パラメータは、標的神経組織に連続的治療的ＤＢＳを適用するために使用できる。
【０１４０】
共鳴活動を同定するためのプローブのバーストは、共鳴状態を再評価するために治療的ＤＢＳと交互に扱うことができる。これらのプローブのバーストは周期的に、例えば１０秒ごとに実施することができる。一実施形態では、１０秒ごとに、プローブのバーストを１秒間（例えば１３０Ｈｚで１０パルス）加え、ＥＲＮＡを評価することができる。その後、治療的刺激パラメータは、ＥＲＮＡに基づいて調整または維持してもよい。例えば、最後のプローブのバーストと比較してＥＲＮＡに変化がある場合、刺激パラメータは、ＥＲＮＡが以前測定したＥＲＮＡと同等になるように、及び／またはテンプレートＥＲＮＡ及び／またはＥＲＮＡの特性が所望の範囲内にあるように調整され得る。
【０１４１】
測定されたＥＲＮＡに基づいて治療的刺激を調整できるいくつかの方法がある。いくつかの実施形態では、共鳴回路が好ましい共鳴状態にある場合、例えば測定されたＥＲＮＡがテンプレートと実質的に一致する場合、またはＥＲＮＡの特性が所望の範囲内にある場合、治療的刺激の振幅は、処理装置９２からの指令に応答して、信号発生器９４により低減させることができる。逆に、神経回路が好ましい共鳴状態にない場合、治療的刺激の振幅は、信号発生器９４により増大させることができる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、治療的共鳴が検出された場合、ＤＢＳ刺激は完全に、または次のプローブのバーストが加えられて測定可能なＥＲＮＡを生成した後までオフにしていてもよい。その後、次のプローブのバーストを加えたときに、共鳴がもはや治療的なものではない場合、ＤＢＳ刺激を再びオンにしてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、単一の測定された誘発反応で複数の共鳴成分を比較することは、刺激の効力の尺度として使用でき、また刺激パラメータを制御するための制御変数として使用できる。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、（プローブのバースト間の）連続する刺激ブロックの長さ及びプローブのバーストの持続時間は、ＥＲＮＡを最適化するために調整され得る。プローブのバースト間の連続刺激期間またはブロックが長いほど、処理装置９２の計算の負荷が減少し、したがって電力効率が増加するが、好ましいＥＲＮＡからのＥＲＮＡのより大きな変動、したがって治療の有効性の減少も生じ得る。
【０１４５】
副作用と電力消費の両方を最小限に抑えながら、症状の最良の治療を実現するための、埋め込み型及び携帯型ＤＢＳ装置に対する固有の要件がある。一実施形態で、刺激のオンの時間を最小限にすることを目的として刺激のデューティサイクルが変調される、閉ループのフィードバックを使用してシステム９０を操作する方法が提供されている。図１７は、システム９０によって実行され得るプロセスを示す。ステップ１７０において、刺激信号を生成する。刺激信号のパラメータを、ＥＲＮＡを好ましい共鳴状態に最適化するように選択する。次に、ステップ１７２において、刺激が期間Ｔの間リードチップ７０の電極に加えられる。期間Ｔは固定の期間であってもよい。好ましくは、刺激は、好ましい状態のＥＲＮＡに達するまで連続的または周期的に適用される。次いで、治療的刺激が停止され、誘発反応が１本以上の電極で測定され、その誘発反応は、刺激電極に加えられるパルスの１つ以上のバーストを含むプローブ刺激に対するものである（ステップ１７４）。いくつかの実施形態では、プローブ刺激は複数の電極に加えてもよい。いくつかの実施形態において、刺激電極は、１つ以上の他の電極の代わりに、またはそれに加えて、ＥＲＮＡを測定するために使用できる。次いで、ＥＲＮＡが望ましくなくなるまで、システムをこのモニタリング状態に維持する。いくつかの実施形態では、ＥＲＮＡが好ましい状態または治療状態にあるかどうかの判定は、測定された応答をテンプレートＥＲＮＡ応答と比較することによって、または測定されたＥＲＮＡの特性を所望の範囲と比較することによって、実行できる。状態がステップ１７６において望ましくないとみなされると、すぐに刺激信号が再び生成され、ステップ１７０及び１７２において加えられる。
【０１４６】
図１８は、パターン化された非治療的刺激信号（１つ以上のパルスのバーストを含む）１８４が続くパターン化された治療的刺激信号１８２を含む刺激レジーム１７８、及び好ましい状態１８６と好ましさの劣る状態１８８との間で変動するＥＲＮＡの対応する特性（例えば共鳴周波数）１８０とをグラフで比較する。
【０１４７】
本明細書に記載の実施形態のパターン化信号を実行するいくつかの異なる方法がある。図１９ａ及び図１９ｂは、２つの例示的なパターニングプロファイルを示す。図１９ａでは、パターン化プロファイルは、連続刺激ブロック１９０の後の無刺激期間１９２、それに続くパルスのバースト１９４、及び別の無刺激期間１９６を含む。無刺激期間中に、ＥＲＮＡを測定して、治療的刺激信号を調整することができる（必要であれば）。
【０１４８】
代替の実施形態では、システムは、図１９ｂに示すように、連続刺激１９８の最後のパルスの後にＥＲＮＡをモニタしてもよい。モニタ期間２００の後、次いで治療的刺激を期間２０２の間に調整することができ、その後治療的刺激１９８を調整したパラメータで加えることができる。このレジームはまた、パルスが周期的に欠けている連続的な刺激と考えてもよい。このために、連続的な刺激はパルスのバーストとみなすことができ、無刺激期間は、上記の図２を参照して説明したように、第１の期間ｔ１とみなすことができる。
【０１４９】
他の実施形態では、モニタ期間２００の間に刺激を省く代わりに、図５ａ及び図５ｂを参照して前述したように、刺激を維持しながらも変更されたパラメータを用いるようにするのでもよい。例えば、１３０Ｈｚなどの周波数での通例の治療的刺激を、治療的刺激期間１９８の間に加えることができる。次いで、モニタ期間２００の間に、異なる周波数を有する刺激を加えることができる。モニタ期間の間に加えられる刺激は、刺激期間中に加えられるものより低くてもよい。例えば、この期間の刺激周波数は９０Ｈｚの範囲があり得る。モニタリング期間２００の間のこの刺激の周波数は、複数のＥＲＮＡピークが認められることを可能にするのに十分低いものであってよい。同様に、モニタ期間２００の間に加えられる刺激の周波数は、ＤＢＳの治療周波数の範囲内になるのに十分に高いものであり得る。上述のように、周波数間の移行が急激であっても、別法として周波数の変化が段階的であってもよい。周波数の急なステップ状の変化を回避するためにパルスの周波数に傾斜を適用することは有利であり得る。
【０１５０】
追加として、または代替として、モニタ期間２００の間に加えられる刺激の振幅は、治療期間１９８の間に加えられるものと異なってもよい。例えば、モニタ期間２００の間に加えられる刺激の振幅は、治療期間１９８の間に加えられるものよりも小さくてよい。振幅の急なステップ状の変化を回避するために、振幅の傾斜を適用して、治療期間１９８とモニタ期間２００との間で刺激を数パルスにわたって移行させることができる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、振幅及び周波数以外の刺激の特性は、刺激期間１９８とモニタ期間との間で異なり得る。そのような特性の例としては、周波数、振幅、パルス幅、実効電荷、電極の構成、または刺激の形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
ＥＲＮＡの存在及び振幅は、刺激の振幅に依拠し得る。したがって、ＥＲＮＡの測定において一貫性を維持するために、常に同じパルスパラメータの設定を使用すること、特にＥＲＮＡを測定するために使用するパルスに対して同じ振幅を使用することが好ましい場合がある。したがって、刺激の振幅または他のパルスパラメータに共鳴が依拠することによるいずれかの影響を最小限に抑えるために、無刺激期間の前の最後のパルスは、他のパルスによって加えられる刺激の振幅（例えば治療的刺激）とは無関係の固定した振幅であってもよい。
【０１５３】
上述の実施形態では、誘発された神経反応を刺激し記録するために単一の電極アレイが使用されているが、他の実施形態では、電極は、一方または両方の脳の半球の１つ以上の標的組織にて複数のプローブまたはリードに分配されてもよい。同様に、脳の外側に埋め込まれているか配置されている電極は、誘発神経反応を刺激または記録する、あるいは刺激と記録の双方を行うために使用できる。いくつかの実施形態では、微小電極とマクロ電極の両方の組み合わせを、任意の予測可能な方法で使用することができる。
【０１５４】
本発明の実施形態のさらなる応用では、ＥＲＮＡ測定値を経時的に記録及び追跡して疾患または症状の進行または鎮静をモニタしたり、（例えば患者の神経学的状態を分類するための）診断手段として使用したりすることができる。そのような実施形態はまた、患者の状態（ＥＲＮＡによって判定されるものとして）が望ましくない状態または重大な状態（例えば、パーキンソン病の危機）に向かって悪化している場合に、患者、介護者または臨床医に医療的な警告を発するために使用できる。
【０１５５】
さらに別の応用では、ＥＲＮＡを使用して、投薬量の調整などの効果を含めて、経時的な投薬の効果をモニタすることができる。そのような実施形態はまた、患者に投薬の警告を発して、投与が必要なとき、または投与がスキップされたときに患者に思い出させるために使用することができる。また、ＥＲＮＡで投薬の効果を追跡することは、薬が処方されたとおりに服用されているのか、それとも薬が効果的ではなくなり、投与量の調整が必要であるのかということに関する情報を臨床医に提供できる。
【０１５６】
＜ＥＲＮＡのさらなる分析と結果の説明＞
＜ＤＢＳは共鳴神経活動を誘発する＞
バイオマーカーとして実行可能に使用できる誘発反応があるかどうかを判定するために、ＤＢＳパルスから生じる神経活動を調べた。誘発された活動を維持するために、非常に長い第２の位相を有する従来の非対称パルスを使用せず、広い記録帯域幅及び刺激用の対称二相パルスを使用して、刺激アーチファクトの持続時間を最小にした。
【０１５７】
ＰＤがＤＢＳの主な応用例であるため、手術台でまだ起きているＰＤ患者のＳＴＮに埋め込んだ直後のＤＢＳ電極から記録を行った。さらに、運動、大脳辺縁系、及び連想機能の調節におけるＳＴＮの役割から、それを、ジストニア、本態性振戦、てんかん、及び強迫神経症のＤＢＳ治療を含めた複数の異なる応用に関連する神経標的としている。
【０１５８】
ＳＴＮ−ＤＢＳは、各パルスの後、典型的には約４ｍｓの大きなピークを誘発することが見出された。ＤＢＳが停止する前の最後のパルスに続く活動を調べることによって、そのピークが最初、漸進的に減少する振幅を伴う連鎖であることが発見された。この反応は減衰振動に似た形をしており、それを誘発共鳴神経活動（ＥＲＮＡ）として説明している。
【０１５９】
ＥＲＮＡをさらに調査するために、複数のピークを注視できるように標準的な１３０ＨｚのＤＢＳを一時的にパターン化した。毎秒１パルスをスキップすること、及び毎秒１０パルスのバーストを適用することという２つの新しいパターンを採用した。「パルスをスキップする」パターンは、標準的な１３０ＨｚのＤＢＳに匹敵する治療効果を有すると予想された。それは、経時的に送達されるパルスの総数において０．７７％の減少しか引き起こさないからである。対照的に、「バースト」のパターンは、連続的なＤＢＳと比べると最小限の治療効果を有することが予想された。７．７％のパルスしか送達されず、そのためそれは治療の非存在下での活動を調べるための有用なプローブとなる。誘発反応は、振幅が増加し、バーストの連続パルスにわたって鋭くなる傾向があり、またより長い持続時間の刺激のために定常状態に達する。
【０１６０】
ＤＢＳ埋め込み手術を受けている１２名のＰＤ患者（ｎ＝２３半球）のＳＴＮにバースト刺激を加え、すべての場合において同様の形態のＥＲＮＡが認められ、それが患者集団全体で測定できる頑強で信頼できる信号であることを示していた。また、ＥＲＮＡが特別なアーチファクトではないことを確認するための対照として、ＳＴＮの内側の白質領域である後部視床下部領域（ＰＳＡ）に電極が埋め込まれた３名の本態性振戦患者（ｎ＝６半球）に、バースト刺激を加えた。ＰＳＡではＥＲＮＡが認められず、それがＳＴＮに局在し得る電気生理学的反応であることが示唆された。
【０１６１】
＜ＥＲＮＡはＳＴＮに局在可能＞
ＥＲＮＡがＳＴＮに対する電極の位置と共に変化することを立証するために、３本の刺激のない電極について記録しながら、４本のＤＢＳ電極のそれぞれに１０秒間のバースト刺激を連続的に加えた。ＤＢＳ埋め込み手術は、ＳＴＮ内の４本の電極のうちの２本、つまりＤＢＳが通常最大の利得を有する背側ＳＴＮの１本の電極と、腹側ＳＴＮのもう１本について、位置決めすることを目的とした。電極の位置におけるこの変動により、ＳＴＮの異なる領域からのＥＲＮＡ応答と核の外側のものとの比較が容易になった。ＳＴＮ−ＰＤ患者８名（ｎ＝１６半球）では、刺激及び記録電極の位置によってＥＲＮＡの振幅と形態の両方が異なることを見出した。図１４は、１つの半球における各バーストの最後のパルスから得た例示的なＥＲＮＡを示したものであり、最大の振幅及び最も明白な減衰振動形態を有する応答が、標的のＳＴＮ位置の２本の中央の電極で生じている。対照として、また、ＰＳＡ内の遠位電極と視床の腹側の中間核の近位電極とを位置決めすることを意図した埋め込みの軌道を用いて、２名の本態性振戦患者（ｎ＝４半球）に、また約２ｍｓ超の誘発活動を誘発しないことが既に示されている振戦の別の標的に、刺激を加えた。
【０１６２】
ＥＲＮＡの振幅の変動が最も明白な特徴であったので、それをさらなる分析に使用した。すべての記録がＳＴＮにおけるもので、明確な共鳴活動を含んでいたわけではなかったので、ＥＲＮＡの振幅を定量化するために、４〜２０ｍｓにわたる二乗平均平方根（ＲＭＳ）電圧を計算した。ＳＴＮに対する埋め込まれた電極の位置を推定するために、術前ＭＲＩ（図２３）と合わせて、術後ＣＴスキャンを利用して、３Ｄの再構成（図２２）を生成した。電極は、赤い色の核に対する盲検の測定に基づいて、ＳＴＮより上側、ＳＴＮより下側、またはＳＴＮ内にあると分類された。次に、ＳＴＮ内の電極をさらに背側または腹側に分類した。
【０１６３】
ＥＲＮＡの振幅は電極の位置によって有意に変わり（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、Ｈ（４）＝４５．７３、ｐ＜０．００１）、下側の電極のみＰＳＡ領域と有意差がなかった（ｐ＝０．３７０）（図２４）。背側電極は腹側のものと上側のものよりも高い傾向があるが、それらは振幅において互いに有意差がなかった。内側−外側の面及び前側−後ろ側の面における電極の位置の変動及び患者の生理機能における根本的な違いによる患者間の振幅の不均衡を説明するために、各半球にわたる全ＥＲＮＡの振幅に対する応答を正規化した後に、ＳＴＮ−ＤＢＳ電極からの記録を再分析した。正規化後、事後比較により、背側と腹側のＳＴＮの間で振幅の有意差が明らかになった（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、Ｈ（３）＝１４．９４、ｐ＝０．００２；Ｄｕｎｎの事後の方法、背側対腹側：ｐ＝０．０４３、背側対上側：ｐ＝０．０８１、背側対下側：ｐ＝０．００２）。
【０１６４】
これらの結果は、ＥＲＮＡがＳＴＮに局在化可能で、かつＳＴＮにわたって変動していることを示しており、刺激に対し最も利得のある部位に電極の埋め込みを導くためのフィードバック信号としての有用性を確立している。さらに、振幅の変動が最も明白な特徴である一方で、周波数、潜時、及び変化率などの他のＥＲＮＡの特性もまた、ＳＴＮ領域を識別する際の潜在的な有用性を有している。
【０１６５】
＜ＥＲＮＡはＤＢＳによって変調される＞
ＥＲＮＡが治療上有効なＤＢＳによって変調されたかどうかを調べるために、１０名のＳＴＮ−ＰＤ患者（ｎ＝１９半球）に対して６０〜９０秒のブロックにおいて徐々に増加する電流の振幅（０．６７〜３．３８ｍＡの範囲）のパルススキップ式の刺激を加えた。概して、ＥＲＮＡの第２のピーク及び後続のピークでは、潜時が漸近的に増加し、経時的にまた刺激の振幅が増加するとさらに離れるように広がり、共鳴活動の周波数の減少と一貫しているということが一貫して見出された（図５、図６、図２１ａ〜図２１ｅ）。多くの場合、第１のピークの潜時も増加したが、この変化はすべての記録で一貫しているわけではなかった。ピークの振幅もまた一般に変動があることが認められ、頻繁に各刺激ブロックの開始時に大きくなり、その後徐々に減少した。
【０１６６】
これらの効果を定量化するために、ＥＲＮＡ周波数の代表的な尺度として、第１のピークと第２のピークとの間の潜時の差の逆数を計算した。また、ＥＲＮＡの振幅の代表的な尺度として、第１のピークと第１のトラフの間の振幅差を計算した。次に、解析のための漸近的なＥＲＮＡの値の推定値として、各条件の４５〜６０秒の期間の平均を使用した。
【０１６７】
ＥＲＮＡ周波数は、条件にわたって有意に減少した（一元配置反復測定（ＲＭ）分散分析、Ｆ（４，９４）＝４５．７９、ｐ＜０．００１）。事後比較（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）は、２．２５ｍＡ〜３．３８ｍＡ（ｐ＝０．０７４）を除いて、ＥＲＮＡ周波数がＤＢＳの振幅の各増加ステップと共に有意に減少することを示した（図２５Ａ）。周波数の中央値は、３．３８ｍＡで２５６Ｈｚであり、１３０Ｈｚの刺激率の約２倍であった。ＳＴＮ−ＤＢＳは、ＳＴＮアクソンの即時的な興奮及びＳＴＮ細胞体の抑制／回復時間の経過に起因して、淡蒼球内節で刺激速度の２倍でペーシング効果を生み出すことによって作用し得るということが提唱されている。
【０１６８】
ＥＲＮＡの振幅はまた、条件にわたって有意差があった（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、χ２（４）＝４１．３１、ｐ＜０．００１）。テューキー検定による事後比較が、ＥＲＮＡの振幅が最初にＤＢＳの振幅と共に増加し、次いで１．５ｍＡを超える水準で定常に達することを示した（図２５Ｂ）。これらの効果はＤＢＳの治療効果に関連している可能性があるが、代替的または追加的に、ＳＴＮにおける神経発火の飽和による可能性がある。このため、その後治療効果との相関のためにＥＲＮＡ周波数に焦点を合わせた。
【０１６９】
＜ＥＲＮＡは治療効果と相関する＞
刺激の臨床的有効性は、２．２５ｍＡで、刺激の直前及び６０秒後に、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ、項目２２及び２３）に従って四肢の動作緩慢性及び硬直性を評価することによって確認された。両方の臨床徴候は２．２５ｍＡで有意に改善し、ＤＢＳが治療的であることを示した（ウィルコクソンの符号順位検定、動作緩慢性：Ｚ＝−３．６２、ｐ＜０．００１、硬直性：Ｚ＝−３．７０、ｐ＜０．００１）。
【０１７０】
しかし、時間的な制約により、刺激強度の各段階での臨床検査は不可能であった。そのため、ＥＲＮＡの変調を患者の状態と相関させるために、ベータ帯域（１３〜３０Ｈｚ）の自発的ＬＦＰ活性を使用した。ベータ帯域内の振動の過度の同期は、ＰＤの病態生理に強く関与しており、その抑制は動作緩慢性及び硬直性の運動障害の改善と相関している。
【０１７１】
短時間のフーリエ変換を使用して、ベータ活性の代表的な尺度として、１３〜３０Ｈｚの帯域内のＲＭＳ振幅を５〜４５Ｈｚ内のもので除し、「相対的ベータ」を計算した。次に、各刺激振幅条件の４５〜６０秒の期間にわたる平均を出し、相対的ベータが有意に変動することを見出した（一元配置反復測定分散分析、Ｆ（４，８９）＝１８．１１、ｐ＜０．００１）。事後の試験（Ｈｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ）が、他のすべての条件と比較して３．３８ｍＡ、及び０．６７と１ｍＡと比較して２．２５ｍＡで有意な抑制を示した（図２５Ｃ）。これらの結果は、ＤＢＳによるベータ活性の抑制が臨床徴候の改善と相関することを示す先行研究と一致し、また刺激が２．２５ｍＡ以上で治療上有効であることを確認している。
【０１７２】
ＥＲＮＡ周波数とベータ活性、したがって治療効果とをさらに相関させるために、各条件にわたって１５秒の重複していないブロックの平均値を比較した（図２５Ｂ）。ＥＲＮＡ周波数は相対的ベータと有意に相関していた（ピアソンの積率、ｐ＝０．６０１、ｎ＝９０、ｐ＜０．００１）。
【０１７３】
これらの結果は、ＥＲＮＡが臨床的に関連性のあるバイオマーカーであることを示している。さらに、２０μＶｐ−ｐ〜６８１μＶｐ−ｐ（中央値１４６μＶｐ−ｐ）までの範囲の大きな振幅は、自発的ベータＬＦＰ活性よりも桁が大きく、その絶対値は０．９〜１２．５μＶＲＭＳ（中央値２．２μＶＲＭＳ）の範囲である。ＥＲＮＡの頑健性及びその明瞭で徐々に変調された形態（図５、図６、図７、図２１）は、患者間でのベータ帯域活性の固有の変動性及びベータ帯域の信号のノイズの多い断続的なバーストの性質と対照的である。したがって、ＥＲＮＡは、ノイズの多い低振幅のＬＦＰの尺度と比較して、完全埋め込み型のＤＢＳデバイスで使用するのに扱いやすい信号である。
【０１７４】
＜ＥＲＮＡの変調が後続のＤＢＳをウォッシュアウトする＞
また、治療的なパルススキップ式の刺激の直前及び直後に、治療効果がウォッシュアウトされるときの活動の変化をモニタするために、６０秒間のバースト刺激（以後、ＤＢＳ前及びＤＢＳ後の状態と称する）を加えた。
【０１７５】
概して、ＥＲＮＡは比較的安定したＤＢＳ前のままであり、バースト刺激の変調効果が最小であることを示している。しかし、ＤＢＳの直後に、ＥＲＮＡのピークは、それらのＤＢＳ前の状態に徐々に戻る前に、より長い潜時で発生した。これらの影響を定量化するために、１５秒の重複していないブロックにわたるＤＢＳ後のＥＲＮＡの周波数及び振幅の平均を出し、それらを最後のＤＢＳ前の１５秒と比較した。試験した全半球にわたって（ｎ＝１９）、ＥＲＮＡ周波数に差が見られ（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、χ２（４）＝７０．２３、ｐ＜０．００１）、最終の４５〜６０秒のブロックを除いてＤＢＳ前の周波数と比較して有意に周波数が減少していた（Ｔｕｋｅｙ、ｐ＝０．７３）（図２６Ａ）。ＥＲＮＡの振幅もまた、各時点にわたって有意に変動し（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、χ２（４）＝３１．３７、ｐ＜０．００１）、ＤＢＳ後の時点における振幅間の差は、治療的刺激によって引き起こされる振幅の抑制がウォッシュアウトすることを示していた（図２６Ｂ）。加えられたバースト刺激はＤＢＳ前後の状態にわたって一定であったので、ＤＢＳの効果がウォッシュアウトされると、ＥＲＮＡの周波数及び振幅において認められた変動は、ＳＴＮ神経回路の状態の変化に直接起因し得る。したがって治療上有効なＤＢＳはＥＲＮＡの周波数と振幅の両方を変調し、ＥＲＮＡがバイオマーカーとして及び作用メカニズムを調べるための手段として実行可能に使用できる複数の特性を有することを示している。
【０１７６】
その後、ＤＢＳ前後の相対的ベータ活性を評価し、それが複数の時点にわたって有意に異なることを見出した（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、χ２（４）＝２４．５５、ｐ＜０．００１）。先行する報告と一致して、相対的ベータは、ＤＢＳ直後に有意に減少し、３０秒後にＤＢＳ前の水準までウォッシュアウトされた（図２６Ｃ）。パルススキップ式の結果を支持し、ＥＲＮＡ周波数は、相対的ベータのＤＢＳ前後と有意に相関していた（ピアソンの積率、ｐ＝０．４０７、ｎ＝１５２、ｐ＜０．００１）。ＥＲＮＡの振幅も相対的ベータと相関しており（ピアソンの積率、ｐ＝０．３７３、ｎ＝１５２、ｐ＜０．００１）、それも臨床的及び機構上の関連性を有する可能性があることを示唆している。
【０１７７】
また、認められたＥＲＮＡ周波数と重なる高周波振動（ＨＦＯ）帯域（２００〜４００Ｈｚ）における自発的ＬＦＰ活性を分析した。ＨＦＯ帯域の変化は、特にベータ活性と合わさって、運動の状態及び有効な薬理学的療法と相関しており、またＤＢＳの作用メカニズムに関係していた。同時のＥＲＮＡ及びＨＦＯ分析が、バースト刺激を使用することによって可能になり、データがバースト間の活動のみを含むようにセグメント化することができ、それによってＨＦＯ帯域を別段において乱し得る刺激アーチファクトのないＬＦＰエポックをもたらした。
【０１７８】
ＨＦＯ活性は一般に周波数の広帯域のピークによって特徴付けられるので、マルチテーパーのスペクトル推定値を計算し、次に２００〜４００Ｈｚの間に生じるピークの周波数及び振幅を判定した。１５秒の重複していないブロック（図２６Ｄ）にわたる平均を比較して、最後の４５〜６０秒のブロックまで、ＨＦＯピーク周波数がＤＢＳ後に有意に減少する（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、χ２（４）＝４５．１８、ｐ＜０．００１）ことが分かった（Ｔｕｋｅｙ、ｐ＝０．０７７）。このウォッシュアウトの傾向は、より低い周波数であるが、ＥＲＮＡ周波数用のものと適合し、２つの間には有意な相関関係がある（ピアソンの積率、ｐ＝０．５４６、ｎ＝１５２、ｐ＜０．００１）。ＤＢＳ直後のＨＦＯピーク周波数の中央値は２５３Ｈｚであり、これは治療用の３．３８ｍＡの条件のＥＲＮＡ周波数の中央値（２５６Ｈｚ）に匹敵し、ＨＦＯ活性がより連続的なパルスのスキップの刺激中にＥＲＮＡと同じ周波数で生じることを示唆している。
【０１７９】
ＨＦＯのピーク振幅に有意差は認められなかった（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、χ２（４）＝２．１１、ｐ＝０．７２）が、それはＥＲＮＡの振幅と有意に相関していた（ピアソンの積率、ｐ＝０．４２９、ｎ＝１５２）。ＨＦＯピークの非常に小さい振幅（＜１μＶ）は、記録中ノイズにより不明瞭にされている変調作用をもたらした可能性が高い。
【０１８０】
本開示の広い全般的な範囲から逸脱することなく、上述の実施形態に対して多数の変形及び／または修正を加えることができることを当業者は理解する。したがって、本実施形態は、あらゆる点で例示的であり限定的ではないとみなされるべきである。
【符号の説明】
【０１８１】
７０  リードチップ
７２ａ、７２ｂ、７２ｃ、７２ｄ  電極
９０  ＤＢＳ送達システム
９２  処理装置
９４  信号発生器
９６  測定回路
９８  マルチプレクサ
１００  中央処理装置
１０２  メモリ
１０４  入出力バス
１０６  電源
１０８  入力装置
１１０  出力装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９ａ】
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【図１９ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月9日(2019.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳の刺激に応答して神経活動をモニタする方法であって、
ａ．前記脳の標的神経組織に埋め込まれた少なくとも１本の電極のうちの１本以上に前記刺激を加えるステップと、
ｂ．前記脳の前記標的神経組織内のまたはその近くの前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上における前記刺激によって誘発された前記標的神経組織からの共鳴応答を検出するステップと、
ｃ．前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記１つ以上の波形特性が、前記検出された共鳴応答における第２のサイクルまたは後続のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つ以上の波形特性が、以下の
ａ）前記共鳴応答の周波数、
ｂ）前記共鳴応答の時間包絡線、
ｃ）前記共鳴応答の振幅、
ｄ）前記共鳴応答の微細組織、
ｅ）前記共鳴応答の減衰率、
ｆ）前記刺激の開始と前記共鳴応答の時間的特徴の開始との間の遅延
の１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記共鳴応答の前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて前記刺激を適合させるステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記刺激が、前記共鳴応答における隣接ピーク間で経過した時間に基づいて適合され、
前記共鳴応答における２つの隣接ピーク間で経過した時間が、患者における運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間より短い場合に前記刺激が適合され、
前記患者における運動の症状の緩和に関連する前記所定の期間が、約３．５ｍｓ未満である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記刺激が、前記刺激と前記共鳴応答の１つ以上のピークとの間の時間に基づいて適合され、
前記刺激と前記共鳴応答のピークとの間で経過した時間が、患者の運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間と第２の所定の期間との間である場合に、前記刺激が適合され、
前記第１の所定の期間は約６．５ｍｓであり、前記第２の所定の期間は約７．５ｍｓである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記刺激と前記共鳴応答の第１のピークとの間で経過した時間が６．５ｍｓと７．５ｍｓの間であり、前記刺激と前記第１のピークに隣接する前記共鳴応答の第２のピークとの間で経過した時間が１０ｍｓと１１ｍｓの間である場合に前記刺激が適合される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記検出された共鳴応答をテンプレート共鳴応答と相関させるステップと、
前記相関に基づいて前記刺激を適合させるステップと
をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含み、各バーストが第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間より長く、前記検出するステップは、前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記脳の標的神経組織に第２の刺激を加えるステップと、
前記標的神経組織内にまたはその近くに埋め込まれた少なくとも１本の電極のうちの１本以上において、前記第２の刺激によって誘発された前記標的神経組織からの第２の共鳴応答を検出するステップと、
前記検出された第２の共鳴応答の１つ以上の第２の波形特性を判定するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出された共鳴応答に基づいて、前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上が標的神経ネットワークに配置されているかどうかを判定するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップを繰り返すステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つ以上の波形特性に基づいて、前記標的神経組織の治療的刺激に使用するために前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上を選択するステップと、
前記少なくとも１本の電極のうちの前記選択された１本以上を介して前記標的神経組織に治療的刺激を加えるステップと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１本の電極が複数の電極を含み、前記刺激を加える前記ステップ、共鳴応答を検出する前記ステップ、及び前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定する前記ステップが、共鳴応答のプロファイルを生成するための前記少なくとも１本の電極の異なる組み合わせを用いて繰り返される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記刺激を加えるために使用される前記少なくとも１本の電極のうちの前記１本以上は、少なくとも２本の電極を含み、及び／または前記共鳴応答を検出するために使用される前記少なくとも１本の電極のうちの前記１本以上は、少なくとも２本の電極を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記標的神経組織が大脳皮質基底核神経節視床皮質回路の一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記標的神経組織が視床下核、淡蒼球内節、黒質網様部、大脳脚橋核である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
脳の標的神経組織内にまたはその近くに埋め込むのに適した少なくとも１本の電極を有するリード、
前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、前記標的神経組織を刺激するための刺激を生成するように構成された信号発生器、
前記少なくとも１本の電極のうちの１本以上に選択的に連結され、前記刺激によって誘発された前記標的神経組織からの共鳴応答を検出するように構成された測定装置、
前記測定装置に連結され、前記検出された共鳴応答の１つ以上の波形特性を判定するように構成された処理装置
を含む神経刺激システム。
【請求項１９】
前記１つ以上の波形特性が、前記検出された共鳴応答における第２のサイクルまたは後続のサイクルの少なくとも一部に基づいて判定される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記１つ以上の波形特性が、以下の
ａ）前記共鳴応答の周波数、
ｂ）前記共鳴応答の時間包絡線、
ｃ）前記共鳴応答の振幅、
ｄ）前記共鳴応答の微細組織、
ｅ）前記共鳴応答の減衰率、
ｆ）前記刺激の開始と前記共鳴応答の時間的特徴の開始との間の遅延
の１つ以上を含む、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２１】
前記処理装置は、
前記共鳴応答の前記１つ以上の判定された波形特性に基づいて前記刺激を適合させるよう前記信号発生器を制御する
ように構成された、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２２】
前記刺激は、前記共鳴応答における隣接ピーク間で経過した時間に基づいて適合され、
前記共鳴応答における２つの隣接ピーク間で経過した時間が、患者における運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間より短い場合に前記刺激が適合され、
前記患者における運動の症状の緩和に関連する前記所定の期間は、約３．５ｍｓ未満である、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記刺激が、前記刺激と前記共鳴応答の１つ以上のピークとの間の時間に基づいて適合され、
前記刺激と前記共鳴応答のピークとの間に経過した時間が、患者における運動の症状の緩和に関連する第１の所定の期間と第２の所定の期間との間にある場合、前記刺激が適合され、
前記ピークが第１のピークであり、前記第１の所定の期間は約６．５ｍｓであり、前記第２の所定の期間は約７．５ｍｓである、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記刺激と前記共鳴応答における第１のピークとの間に経過した時間が６．５ｍｓと７．５ｍｓとの間であり、前記刺激と、前記第１のピークに隣接する前記共鳴応答における第２のピークとの間に経過した時間が１０ｍｓと１１ｍｓの間である場合に前記刺激が適合される、請求項２３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記刺激が、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含み、各バーストが第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間より長く、前記検出することは、前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記処理装置が、
前記１つ以上の波形特性及び１つ以上の第２の波形特性に基づいて、患者に関連する疾患の進行度または前記患者に提供される療法の効果を推定するように構成され、前記１つ以上の第２の波形特性は、前記共鳴応答の後に検出された第２の共鳴応答に基づいて判定される、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２７】
刺激に応答して脳の神経活動をモニタする方法であって、
ａ．前記脳の標的神経組織に刺激を加えるステップと、
ｂ．前記標的神経組織内にまたはその近くに埋め込まれた電極における前記刺激によって誘発された神経反応を検出するステップと
を含み、
前記刺激は、第１の期間によって分離された複数のバーストを含むパターン化信号を含み、各バーストは、第２の期間によって分離された複数のパルスを含み、前記第１の期間が前記第２の期間より長く、前記検出するステップは、前記第１の期間のうちの１つ以上の間に実行される、方法。
【国際調査報告】
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2019529007.tif 000031
2019529007.tif 000032
2019529007.tif 000033
2019529007.tif 000034
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