(57)【要約】  本発明は、消化管（ＧＩ）管の炎症状態、具体的には炎症性腸疾患（ＩＤＢ）に関連する状態を治療する組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、カンナビノイドの特定の含有量と、特定の投与モードを具える方法によって、２つの主要なＩＤＢであるクローン病と大腸炎の治療に特に適用可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減する方法に使用する少なくとも一のカンナビノイドおよび少なくとも一のテルペンを含む植物由来組成物であって、
前記組成物が、
テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）が富化されたカンナビス植物と、
カンナビジオール（ＣＢＤ）が富化されたカンナビス植物と、
ＴＨＣおよびＣＢＤの量が実質的に等しいカンナビス植物と、
の少なくとも一つから由来しており、
前記少なくとも一のカンナビノイドがＴＨＣ、ＣＢＤ、およびカンナビノール（ＣＢＮ）から選択され、
前記少なくとも一のテルペンが、モノテルペンおよびセスキテルペンから選択される、
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
剤形、又は油抽出物、又は乾燥物質中にあることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
約１６乃至２４％のＴＨＣと、約３％又はそれ以下のＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
約１４乃至２４％のＣＢＤと、約４％又はそれ以下のＴＨＣ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
約６乃至１４％のＴＨＣと６乃至１６％のＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
最大約１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）をさらに含むことを特徴とする請求項３乃至５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ＣＢＤがＴＨＣに対して最大約２０％を占め、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約７％を占めることを特徴とする請求項３または６に記載の組成物。
【請求項８】
ＣＢＤがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約６００％を占め、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約５０％を占めることを特徴とする請求項４または６に記載の組成物。
【請求項９】
ＴＨＣとＣＢＤが実質的に等しい量であり、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大１７％を占めることを特徴とする請求項５または６に記載の組成物。
【請求項１０】
ミルセン、リモネンおよびピネンから選択される少なくとも一のモノテルペンと、カリオフィレン、グアイオールおよびファルネセンから選択される少なくとも一のセスキテルペンを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１１】
経口投与、喫煙、吸入、または気化に適した剤形であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
経口剤形の形態で少なくとも一の薬物をさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記方法が、追加の薬物を同時投与するステップを具えることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
ＩＢＤの少なくとも一の症状の治療、緩和または軽減が、少なくとも一の疾患活動指数（ＤＡＩ）によるスコアおよび／またはクローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）、血液および／または糞便試料中の炎症マーカーのレベルの低減、および／または体重、痛み、腸の動きおよび生活の質の少なくとも一の改善を測定するステップを具えることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＩＢＤがクローン病または大腸炎であることを特徴とする請求項１または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
本明細書で指定されたＥｒｅｚ、Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ、Ｄｏｒｉｔ、Ｏｍｅｒ、Ｓｈｉｒａ、Ｏｒ、Ｚｏｈａｒ、Ｂａｒａｋ、ＴａｌまたはＪａｓｍｉｎｅ少なくとも一のカンナビス株に由来することを特徴とする請求項３または７に記載の組成物。
【請求項１７】
本明細書で指定されたＡｖｉｄｅｋｅｌまたはＲｅｐｈａｅｌの少なくとも一のカンナビス株に由来することを特徴とする請求項４または８に記載の組成物。
【請求項１８】
本明細書で指定されたＭｉｄｎｉｇｈｔ、Ｅｌｎａ、またはＭａｎｇｏの少なくとも一のカンナビス株に由来することを特徴とする請求項５または９に記載の組成物。
【請求項１９】
喫煙、吸入または気化に適した剤形であることを特徴とする請求項１６または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
大腸炎の少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減する方法で使用することを特徴とする請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
経口投与用の油抽出物の剤形であることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
クローン病の少なくとも一の症状の治療、緩和または軽減に用いることを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
必要のある患者に、ＩＢＤの少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減する方法において、当該方法が、少なくとも一のカンナビノイドおよび少なくとも一のテルペンを含む少なくとも一の植物由来組成物を患者に投与するステップを具え、
前記組成物が、
ＴＨＣを富化しカンナビス植物、
ＣＢＤを富化したカンナビス植物、および
ＴＨＣとＣＢＤの量が実質的に等しいカンナビス植物、
の少なくとも一つから由来しており、
前記少なくとも一のカンナビノイドがＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮから選択され、
前記少なくとも一のテルペンが、モノテルペンおよびセスキテルペンから選択される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記患者のＩＢＤの少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減するステップが、疾患活動指数（ＤＡＩ）によるスコア、および／またはクローン病（ＳＥＳ−ＣＤ）用の単純内視鏡スコアの少なくとも一つ、血および／または糞便試料中の炎症マーカーのレベルの低減、および／または体重、痛み、腸の動き、生活の質に関する自己報告の少なくとも一の改善を測定するステップを具えることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者がクローン病または大腸炎に罹患していることを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が、少なくとも一の薬物を同時投与するステップをさらに具えることを特徴とする請求項２３乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記少なくとも一の植物由来組成物が、喫煙、吸入、気化またはそれらの組み合わせによって経口的に投与されることを特徴とする請求項２３乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、ＴＨＣおよびカンナビス植物が富化された少なくとも一のカンナビス植物に由来し、ＴＨＣおよびＣＢＤの量が実質的に等しく、ＩＢＤの少なくとも一の症状の治療、緩和または軽減が即時性であることを特徴とする請求項２３乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、約１６乃至２４％のＴＨＣと、約３％又はそれ以下のＣＢＤ、または約６乃至１４％のＴＨＣと６乃至１６％のＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が最大約１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物中に含まれるＣＢＤがＴＨＣに対して約２０％を占め、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して約７％を占めるか、または前記組成物に含まれるＴＨＣとＣＢＤの量が実質的に等しく、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して約１７％を占めていることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、喫煙、吸入、気化またはそれらの組み合わせによって投与されることを特徴とする請求項２８乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも一の組成物が、本明細書に記載されたＥｒｅｚ、Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ、Ｄｏｒｉｔ、Ｏｍｅｒ、Ｓｈｉｒａ、Ｏｒ、Ｚｏｈａｒ、Ｂａｒａｋ、Ｔａｌ、Ｊａｓｍｉｎｅ、Ｍｉｄｎｉｇｈｔ、Ｅｌｎａ、又はＭａｎｇｏの少なくとも一のカンナビス株に由来することを特徴とする請求項２８乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が大腸炎に罹患しており、前記組成物が本明細書に記載されたＥｒｅｚのカンナビス株に由来し、喫煙、吸入、気化またはそれらの組み合わせによって投与されることを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、ＣＢＤが富化された少なくとも一のカンナビス植物に由来することを特徴とする請求項２３乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が約１４乃至２４％のＣＢＤと、約４％か又はそれより少ない量のＴＨＣ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が最大約１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物に含まれるＣＢＤがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約６００％を占め、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約５０％を占めていることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が経口投与されることを特徴とする請求項３５乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、本明細書に記載されたＡｖｉｄｅｋｅｌまたはＲｅｐｈａｅｌの少なくとも一のカンナビス株に由来することを特徴とする請求項３５乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者がクローン病に罹患しており、前記組成物が、経口投与された本明細書に記載のＡｖｉｄｅｋｅｌのカンナビス株に由来することを特徴とすることを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項４２】
（ｉ）ＴＨＣを富化したカンナビスカンナビス植物、またはＴＨＣおよびＣＢＤの量が実質的に等しいカンナビス植物からの、少なくとも一の植物由来組成物と、
（ｉｉ）ＣＢＤを富化したカンナビス植物からの少なくとも一の植物由来組成物、
を患者に投与するステップを具え、
ステップ（ｉ）の組成物とステップ（ｉｉ）の組成物が、別々に連続して投与されることを特徴とする請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項４３】
前記ステップ（ｉ）の組成物が、約１６乃至２４％のＴＨＣと、約３％に等しいか、またはそれ以下のＣＢＤ、または約６乃至１４％のＴＨＣと約６乃至１６％のＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含み、前記ステップ（ｉｉ）の組成物が、約１４乃至２４％のＣＢＤと、約４％に等しいか、またはそれ以下のＴＨＣ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ステップ（ｉ）および（ｉｉ）の組成物が、さらに、最大約１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）を含むことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ステップ（ｉ）の組成物に含まれるＣＢＤがＴＨＣに対して最大約２０％を占めており、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約７％を占めるか、またはＴＨＣとＣＢＤが実質的に等しく、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大１７％を占めており、
前記ステップ（ｉｉ）の組成物に含まれるＣＢＤが、ＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約６００％を占めており、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約５０％を占めている、ことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ステップ（ｉ）および（ｉｉ）の組成物が、毎日の処方で、連続して投与されることを特徴とする請求項４２乃至４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ステップ（ｉ）の組成物が、本明細書に記載されたＥｒｅｚ、Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ、Ｄｏｒｉｔ、Ｏｍｅｒ、Ｓｈｉｒａ、Ｏｒ、Ｚｏｈａｒ、Ｂａｒａｋ、Ｔａｌ、Ｊａｓｍｉｎｅ、Ｍｉｄｎｉｇｈｔ、Ｅｌｎａ、又はＭａｎｇｏの少なくとも一のカンナビス株由来であり、前記ステップ（ｉｉ）の組成物が、本明細書に記載のＡｖｉｄｅｋｅｌまたはＲｅｐｈａｅｌの少なくとも一のカンナビス株由来であることを特徴とする請求項４２乃至４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ステップ（ｉ）の組成物が、喫煙、吸入、気化またはそれらの組み合わせによって投与され、前記ステップ（ｉｉ）の組成物が経口投与されることを特徴とする請求項４２乃至４７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドおよびカンナビスベースの製剤を含む医薬組成物に関し、さらには、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む胃腸（ＧＩ）管の炎症疾患、具体的には炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビスの医療価値は文献で十分に立証されている。カンナビスの活性成分であるカンナビノイドは、雌性カンナビス植物の樹脂を産出する雌しべの花序に見られる。カンナビスサティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｓａｔｉｖａ）およびカンナビスインディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｉｎｄｉｃａ）様々なタイプのカンナビスは、６０乃至８０種類のカンナビノイドを含んでおり、その顕著な例はテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）である。これらの２つのカンナビノイドは、様々な正常あるいは異常な細胞や組織における鎮痛、制吐、抗酸化、神経保護および抗炎症作用を含む多くの異なる薬理学的効果に関連している。脳および末梢組織における特定の受容体と、リガンドを有する内因性カンナビノイド系の発見は、内因性カンナビノイド系が以前は認識されていなかったユビキタス恒常性ネットワークであるとの理解につながった。少なくとも２つの分子受容体タンパク質（ＣＢ１およびＣＢ２）と２つの内在性カンナビノイド（アナンダミドおよび２−アシルグリセロール）が、神経系および免疫系を含む多くの身体組織中で同定されている。内因性カンナビノイド系は人類とともに進化し、現在は通常の人間生理学、特に運動制御、痛み、食欲、記憶、免疫および炎症に複雑に関与していると、考えらえている。このことは、ヒトの様々な疾患を治療する  外因性カンナビノイドや、カンナビスベースの薬の多大な可能性を説明している。
【０００３】
カンナビノイドの経口製剤の多くは、今日では特定の臨床的適応症用の処方により市販されている。ゴマ油中のドロナビノール（合成Δ９−ＴＨＣ）を含有するマリノールカプセルは癌化学療法を受ける患者の制吐剤として、また衰弱症候群であるエイズ患者の食欲増進用に各国で承認されている。合成ＴＨＣ類似体であるナビロソンを含むＣｅｓａｍｅｔ（商標）カプセルは、最近マリノールの代用品として承認された。純粋なＴＨＣを含むナミソール錠剤、ＣＢＤおよびサティベックス（ナビキシモール）を含むＡｒｖｉｓｏｌ（商標）錠剤、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む経口スプレーは、アルツハイマー病、慢性神経疼痛および多発性硬化症を含む多くの症状に承認されたより最近のカンナビスベースの製剤である。
【０００４】
本発明は、まとめて炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と呼ばれる、胃腸（ＧＩ）管に影響を及ぼし、自己免疫による可能性が高い炎症性疾患群に適用される。ＩＢＤの２つの主要なタイプは、潰瘍性大腸炎とクローン病である。潰瘍性大腸炎は主に結腸または大腸に関連し、クローン病は消化管の一部、最も一般的には小腸または結腸、またはその両方に関連する。潰瘍性大腸炎およびクローン病の主な症状は類似しており、痛み、腫脹または痙攣、反復性または血性の下痢、体重減少および極度の疲労が含まれる。ＩＢＤは、通常１０代後半または２０代前半の人に見られるが、どの年齢でもかかり得る。ＣＤＣによると、米国のみでＩＢＤに罹患している人は１００万乃至１３０万人である。クローン病の患者数は成人１００，０００人当たり２００人、潰瘍性大腸炎は成人１００，０００人あたり２３０人と推定されている。
【０００５】
現在、ＩＢＤの確かな治療法はなく、治療の大部分は緩和ケアである。ＩＢＤの伝統的な薬理学的治療には、炎症を軽減するアミノサリチル酸またはコルチコステロイド、および免疫系の活性を低下させる免疫抑制剤の投与がある。重度の潰瘍性大腸炎患者の約２０％は非レスポンダーであり、通常は炎症部分の外科的切除に回される。クローン病では、患者の約６０ないし７５％が手術を受ける。
【０００６】
本発明者らは、カンナビスのある種の抽出物がＩＢＤ特にクローン病に有効であり得る［１、２］こと、および特定の株が、非ＧＩを起点とする炎症がある動物モデルにおいて抗炎症性および組織を損傷させる効果があり得ることを、以前に指摘していた［３］。それにもかかわらず、カンナビスを用いたこれらの研究や他の人体研究は試行錯誤に大きく依存しており、高度に個人に合わせた投薬や投与モードは、置きざりにされていた。
【０００７】
喫煙によって投与されたカンナビスは、効果が迅速に発現し、用量漸増が容易であるという利点を有する。しかし、喫煙または気化によるカンナビスの投与に関する詳細なガイドラインはまだ確立されていない。カンナビスは、クッキーのような焼き菓子で摂取するか、紅茶や浸出液の飲用などで摂取してもよい。対照的に、このような製品の吸収は遅く、不安定であり、効果の発現は喫煙に比べてはるかに長く持続する。他の剤形、例えば、バター、オイル、クリームおよび軟膏については、同様に、現在、投与情報は入手することができず、多くの情報は本質的な裏付けに乏しい。化学及び薬理学に基づいて開発された既知のカンナビスの投薬計画は、依然としてかなりの論争がなされている。
【０００８】
しかし、広く行き渡っている一の考え方は、投与経路がカンナビス中の様々なカンナビノイドの薬物動態、特に吸収および代謝の重要な決定因子であるということである。
【０００９】
カンナビスは安全であり、致死量のカンナビスはこれまでに報告されていないと一般的に信じられているが、カンナビスは依然として危険な薬物と考えられている。カンナビスの副作用としては、認知および記憶機能障害、気分の変化、知覚の変化、特に青年期の衝動制御の低下、職業上の危険、血圧の変動、失神または頻脈、特に喫煙したカンナビスでの呼吸不全、肝臓病や腎臓病の患者における重症度の高い脂肪症、女性の妊娠合併症、および男性の不妊症の境界線である。また、鎮静催眠薬やアルコールで最も顕著な薬物間の相互作用もある。カンナビス摂取の経験がない患者は、通常、非常に低用量で開始し、許容できない副作用が生じた場合に治療を中止するように注意する。したがって、薬用カンナビスおよび商業的に精製された経口製剤のリスク／利点の管理は依然として困難である。
【００１０】
したがって、特定の臨床適応症に対する薬用カンナビスの使用の利点を最大にし、リスクを最小にする基準が緊急に必要とされている。これらはすべて、カンナビノイド薬理学の複雑さ、カンナビノイド受容体の分布の個体間差異、密度、機能、カンナビノイド代謝とバイオアベイラビリティー、及びカンナビス属植物のカンナビノイド含有量の不均一性の観点から、より重要である。本発明は、特にＩＢＤのコンテキストにおいて、これらの問題に取り組むことを意図している。
【００１１】
［文献］
１．  Ｎａｆｔａｌｉ  Ｔらの「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｃａｎｎａｂｉｓ：Ａｎ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔｕｄｙ」、Ｉｓｒａｅｌｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ（ＩＭＡＪ）２０１１；１３：４５５−４５８には、医療用カンナビス治療のライセンスが与えられている２０人のクローン病患者の自己報告に基づく後ろ向き調査が記載されている。
２．  Ｎａｆｔａｌｉ  Ｔらの「Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｕｄｙ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１３；１１：１２７６−１２８０には、クローン病治療用に医療用カンナビス治療のライセンスが与えられている２１の患者の研究が記載されている。この研究の主要評価項目は達成されなかった。
３．  Ｇａｌｌｉｌｙ  Ｒらの「Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｅｌｌ  Ｓｊａｐｅｄ  Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｅｘｔｒａｃｔ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｉｎ  Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２０１５；６：７５−８５には、ＣＢＤが特に豊富なカンナビスの特異株が、動物モデルにおいてある種の抗炎症性および侵害受容性作用があると、記載されている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、医療用カンナビスの新規株の培養と、特定の臨床適応症へのその使用による制御された方法の開発に関する発明者の蓄積された経験に端を発している。特定の実施形態に関連して、本発明は、３種のカンナビス栽培品種、またはカンナビス植物の３つの個別群に関するものであり、その特定の員は、形態学的特徴および栽培条件（下記参照）の観点から概略的に記載されている。追加の員を含むこれらの品種は、ＩＢＤのコンテキストにおける驚くべき臨床特性および臨床用途に関連して記載されている。これら３種類の品種の員は、本明細書全体を通して商品名で記載されている。参照した米国植物特許出願は、これから誘導された出願、すなわち一部継続出願又は継続出願を含めて、参照により本明細書に組み込まれている。
【００１３】
したがって、特定の態様において、本発明は、
ｉ．特に雌性植物の樹脂産生花における、比較的低ＣＢＤで、１６乃至２４重量パーセント（ｗ／ｗ）の範囲の量でＴＨＣが富化されたカンナビス株から得た植物由来の材料。本明細書でＥｒｅｚと呼ばれるこの群の例示的な員は、米国植物特許出願第２０１４／０２４５４９４号に概略的に記載されている。
ｉｉ．１５％乃至１６．５％と、０．８％乃至３．７５％（ｗ／ｗ）の範囲の量でＣＢＤが富化され、ＴＨＣが特に低いカンナビス株から得た植物由来の材料。本明細書でＡｖｉｄｅｋｅｌと呼ばれるこの群の例示的な員は、米国植物特許出願第２０１４／０２５９２２８号に概略的に記載されている。
ｉｉｉ．１０乃至１３％および８乃至１２．５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で、ＴＨＣ：ＣＢＤの割合が実質的に等しいカンナビス株から得られた植物由来の材料。本明細書でＭｉｄｎｉｇｈｔと呼ばれるこの群の例示的な員は、米国植物特許出願第２０１４／０２４５４９５号に概略的に記載されている。
【００１４】
上記品種の例示的員から製造された製剤が、ＩＢＤ、すなわちクローン病および大腸炎患者に特異的治療効果がある旨が現在示されており、これは副作用の軽減および一般的なＱＯＬの向上を伴う、疾患活動指数（ＤＡＩ）スコアの有意な改善、血液及び腸疾患特異的マーカーによる炎症指数によって明らかにされた。
【００１５】
特に、本発明によれば、単剤療法および併用療法の形態で投与レジメンの所定の投与を適用することによって、上記の治療効果を強化し、延長させることができた。
【００１６】
現在の研究は、ＣＢＤが富化された植物由来材料、例えばＡｖｉｄｅｋｅｌまたはこの群の他の員由来の材料の油性抽出物が、ＩＢＤの長期治療と管理に驚くほど有効であることを示している。このようなＣＢＤ富化物質は、クローン病の治療に特に有効である。Ａｖｉｄｅｋｅｌおよびこの群の他の員ベースの組成物は、精神作用効果の不足および日々の投与に対するその後の適合性のため、特に興味深い。
【００１７】
これらの研究は、更に、ＴＨＣが豊富な植物由来材料、例えばシガレットの形態のＥｒｅｚ又はこの群の他の員由来の材料も、ＩＢＤ、特に一またはそれ以上のＩＢＤ症状の即時緩和に有効であることを実証した。このようなＴＨＣ富化物質は、潰瘍性大腸炎の患者に特に有益であった。Ｅｒｅｚベースの組成物およびその類似物は、ＴＨＣ含有量が高いため、夜間投与に特に適している。
【００１８】
現在の研究で明らかにされた代替治療は、ＴＨＣおよびＣＢＤを等量またはほぼ等量含有する植物由来の物質に関連しており、これは、例えばシガレットの形態のＭｉｄｎｉｇｈｔ由来の物質で例示される。この種の調製は、特にＴＨＣの精神作用効果に合わない患者において、ＴＨＣ富化物質（Ｅｒｅｚなど）の有効な代替物であることを証明した。そのＴＨＣ：ＣＢＤ含有量により、Ｍｉｄｎｉｇｈｔベースの組成物は、昼夜両方の投与に適している。
【００１９】
中でも注目すべきは、ここに述べたＩＢＤ患者約３００人についての研究では、その半数が６ヶ月以上治療を受けており、患者の大部分は、Ａｖｉｄｅｋｅｌ、Ｅｒｅｚおよび／またはＭｉｄｎｉｇｈｔ由来の製剤の組み合わせが、ＩＢＤの短期間、並びに長期にわたる緩和と治療、及び長期間の管理に最も有効であることが証明されたことである。
【００２０】
これらの所見は、いくつかのレベルに適用される：
第１に、ＩＢＤおよびＩＢＤに関連する症状の治療に適用する所定の割合でＴＨＣとＣＢＤを含む特定のカンナビノイド組成物に関して；
第２に、ＩＢＤの即時緩和および長期管理を提供する特定の配合、用量および投与経路に使用する特定のカンナビスベースの組成物に関して；
第３に、クローン病または大腸炎の特定の治療として適用される特定のカンナビノイド組成物に関して；である。
【００２１】
後者のポイントは、これらの疾患の鑑別診断に伴う困難性の観点から、特に驚くべきことである。
【００２２】
上記は本発明の以下の開示の基礎をなすものである。本明細書に記載された実施形態および態様のいずれも、他に示されない限り、または文脈から明らかでない限り、互いに関連して使用し得ることに留意すべきである。他の実施形態は、以下の説明の総説から当業者には明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１Ａ乃至１Ｉは、クローン病の治療に関連する本発明の特定の実施形態を示す。これらの図は、ＴＨＣ４％と、ＣＢＤ１６％（比率１：４）（Ｎ＝１８）またはプラセボ（Ｎ＝２１）を含むＡｖｉｄｅｋｅｌ由来の油抽出物を経口投与で処置した患者を含む、クローン病患者のプロスペクティブ研究の臨床結果を記載している。図は、治療（黒の実線）群対プラセボ（点線）群の８週間のフォローアップ期間および２週間の断薬期間中に観察された一般的な傾向を示す。図１Ａは、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）の評価に関する。図１Ｂは、生活の質（ＳＦ−３６）アンケートに基づく精神的健康状態および副作用に関する報告である。図１Ｃ乃至１Ｆは、一般的な臨床パラメーター、すなわち患者の体重、白血球（ＷＢＣ）、ヘモグロビン（ＨＢ）およびヘマトクリット（ＨＣＴ）のレベルに関する。図１Ｇ乃至１Ｉは、クローン病に特異的な臨床パラメーター、すなわち血液中のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベル（炎症のマーカー）；便のカルプロテクチン（腸の炎症マーカー）；ＳＥＳ結腸内視鏡検査のスコア、に関する。
【００２４】
【図２】図２Ａ乃至２Ｄは、２つの主要なカンナビノイド、ＴＨＣ（Δ９−ＴＨＣ）とＣＢＤ、及び２つの代謝産物である１１−ヒドロキシ−Δ９−ＴＨＣ（活性代謝産物）とΔ９カルボキシＴＨＣ（不活性代謝産物）を含む、Ａｖｉｄｅｋｅｌ由来の油抽出物の薬物動態プロフィールに関連する本発明の更なる実施形態を示す。薬物動態学的研究は、図１Ａ乃至１Ｉに記載された研究からの患者のサブグループにおいて実施された。具体的には、図２Ａは、１５，３０，４５，６０および９０分および２，３，４，５および６時間の時点で、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ｎ＝７）によって測定した、ＴＨＣ（Δ９−ＴＨＣ）（ｎｇ／ｍＬ）の平均血液（血清）レベルを示す。図２Ｃ−２Ｄは、それぞれ同じ群のＣＢＤ（ｎｇ／ｍＬ）、１１−ヒドロキシΔ９−ＴＨＣおよびΔ９カルボキシＴＨＣに関する類似するプロファイルを示す。
【００２５】
【図３】図３Ａ乃至３Ｉは、大腸炎の治療に関連する本発明のさらなる実施形態を示す。これらの図は、喫煙によって投与されたＴＨＣ（２３％）（Ｎ＝１４）またはプラセボ・シガレット（Ｎ＝１３）中の豊富なＥｒｅｚ由来物質で治療した潰瘍性大腸炎患者の臨床転帰を示す。図は、類似の図１Ａ乃至１Ｉの後に、処置した（黒の実線）群とプラセボ（点線）群で観察された一般的な傾向を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明を説明する前に、本発明は本明細書に記載の方法および実験条件に限定されるものではなく、特定の実施形態を説明するために本明細書で使用される用語は限定することを意図するものではないことに留意すべきである。他に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書に記載されているものと類似するまたは均等な任意の方法および材料は本発明の実施または試験に使用することができるが、ここでは特定の方法および材料が記載されている。
【００２７】
本発明は、一般に、ＩＢＤおよびＩＢＤに関連する症状、またはＩＢＤに関連する少なくとも一の症候を治療、緩和または軽減する方法において使用する、特定の比率のＴＨＣ：ＣＢＤを含む組成物に関する。このような組成物は、担体、緩衝剤、賦形剤をさらに含んでいてもよい。
【００２８】
言い換えれば、本発明は、口、食道、胃、小腸および大腸を含む消化管の長期的な局所腸炎を特徴とする「炎症性腸疾患（ＩＢＤ）または症状」と総称される一群の腸疾患に関する。この群の注目すべき員は、クローン病や潰瘍性大腸炎、及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの関連症状である。ここに説明されている組成物と方法から利益を得ることができる患者の鑑別診断は、身体検査、既往歴、及び、便および血液検査、生検、およびＸ線、可撓性Ｓ状結腸鏡、大腸内視鏡、カプセル内視鏡、ＣＴまたはＭＲＩを用いた医療画像撮影を含む、一またはそれ以上の用診断試験に基づいて、治療を行う医師が行うことができる。
【００２９】
クローン病は、通常、連続しておらず、正常な粘膜のスキップした領域を有する。クローン病の潰瘍は線状である傾向があり、しばしば古典的な石畳の外観の粘膜となる。クローン病の６０％に肉芽腫が存在し、潰瘍性大腸炎にはほとんど存在しない。クローン病の炎症は経壁性であるが、潰瘍性大腸炎では炎症が粘膜や粘膜下の組織に限定される。潰瘍性大腸炎は大腸のみに関連するのに対して、クローン病は消化管全体を巻き込むことがある。クローン病患者の約９０％は、回腸末端および／または右結腸に関与する。小児患者は小腸に限局した病気を呈する可能性がより高いが、非常に若い子供はしばしば純粋に結腸疾患を呈する。クローン病または大腸炎のいずれかと併せて、種々の腸および腸管外症状が観察され得る。これら２つの形態のＩＢＤを区別する特徴が表１に要約されている。
【００３０】
2019510060.tif 000002
【００３１】
特定の実施形態では、本発明の組成物および方法は、特発性大腸炎（例えばリンパ球性大腸炎、膠原性大腸炎、化学的大腸炎）、虚血性大腸炎および感染性大腸炎（例えばクロストリジウム・ディフィシレ、赤痢菌）、及び未確認型大腸炎など、その他の大腸炎に適用できる。
【００３２】
さらに他の実施形態では、本発明はＩＢＤ関連の疾病に適用することができる。この群の共通する症状の一つは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である。慢性的な腹痛および／または不快感と排便習慣の変化により特徴づけられる一連の疾病であり、下痢型（Ｄ−ＩＢＳ）、便秘型（Ｃ−ＩＢＳ）、混合パターン（Ｍ−ＩＢＳ）型がある。
【００３３】
最も広い意味において、本発明は、本発明の治療方法を用いてＩＢＤの治療に適用可能なカンナビノイド組成物を提供する。用語「カンナビノイド」は、本明細書においてエンドカンナビノイド、フィトカンナビノイドまたは合成カンナビノイドを包含する。特定のカンナビノイドには、例えば、ＴＨＣ、ＣＢＤなど、ならびに合成、半合成および天然のカンナビノイド（すなわち、カンナビス植物から精製または抽出されたもの）が含まれる。
【００３４】
主な態様において、本発明は、テトラヒドロカンナビノール型（ＴＨＣ）、カンナビジオール型（ＣＢＤ）およびカンナビノール型（ＣＢＮ）カンナビノイドに関する。
【００３５】
「テトラヒドロカンナビノール」（ＴＨＣ）は、ＣＢ１およびＣＢ２受容体への高い親和性、分子式Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２、平均質量約３１４．４６Ｄａ、および式Ｉの一般構造によって特徴づけられる精神活性カンナビノイドの類意味する。
2019510060.tif 000003
【００３６】
「カンナビジオール」（ＣＢＤ）は、本明細書では、ＣＢ１およびＣＢ２受容体に対する低い親和性、式Ｃ２１Ｈ３０Ｏ２、平均質量３１４．４６Ｄａおよび式ＩＩの一般構造を有する非向精神性カンナビノイド類を意味する。
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【００３７】
「カンナビノール」（ＣＢＮ）は、式Ｃ２１Ｈ２６Ｏ２、平均質量３１０．１９Ｄａおよび一般式ＩＩＩの一般構造を有するＣＢ１受容体およびＣＢ２受容体で、ＴＨＣの半アゴニストとして作用する弱精神活性カンナビノイド類を指す。
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【００３８】
本明細書における用語「ＴＨＣ」、「ＣＢＤ」、「ＣＢＮ」は、（  −  ）−トランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）、Δ８−ＴＨＣおよびΔ９−ＣＢＤのような異性体、誘導体または前駆体を含み、それぞれの２−カルボン酸（２−ＣＯＯＨ）から誘導されるＴＨＣやＣＢＤ、ＴＨＣ−ＡおよびＣＢＤ−Ａにも及ぶ。
【００３９】
その多くの組成物において、本発明は、カンナビス植物の使用に由来する、またはそれをベースとする組成物を提供し、したがって、「植物由来組成物」または植物由来物質とみなされ得る。この用語は、ハーブ製剤、濃縮抽出物および精製産物に及ぶ。抽出物に関しては、濾過、氷水抽出、ブタン抽出またはＣＯ２抽出プロセスなどの濃縮カンナビス由来物質材料を製造する多数の方法があり、溶媒蒸発によって製造した油抽出物がある。カンナビノイドの主な供給源の一つは、雌性カンナビス植物の樹脂産生性雌花序である。
【００４０】
これに関連して、ここに例示されている油中Ａｖｉｄｅｋｅｌ製剤は、ＴＨＣおよびＣＢＤなどの活性成分の割合（表３および４参照）によって元の植物と本質的に区別されることに留意すべきである。
【００４１】
更に、これに関連して、植物由来物質およびその抽出物は、ここに同定されている有効成分であるＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮとは別に、治療上の影響と有用性における特徴的な特性（表３および実施例２および３参照）に寄与する追加のカンナビノイドと植物起源の他の成分（例えば、テルペン）を含むことに留意すべきである。
【００４２】
したがって、多くの様々な態様において、本発明は、少なくとも一のＩＢＤの症状を治療、緩和または軽減する方法に使用する、少なくとも一のカンナビノイドおよび少なくとも一のテルペンを含む植物由来組成物を提供し、ここで
（ａ）この組成物は、ＴＨＣが豊富なカンナビス植物、ＣＢＤが豊富なカンナビス植物、ＴＨＣおよびＣＢＤの量が実質的に等しいカンナビス植物の少なくとも一つから由来しており、
（ｂ）少なくとも一のカンナビノイドがＴＨＣ、ＣＢＤ、およびＣＢＮから選択され、
（ｃ）少なくとも一のテルペンが、モノテルペンおよびセスキテルペンから選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、油抽出物または乾燥物質の剤形の雌性カンナビス植物に由来しており、ここに例示されている。
【００４４】
上述したように、本発明の組成物は、更なる植物由来のカンナビノイドを含んでいてもよい。主な種類の天然カンナビノイドを以下の表２に列挙する。
【００４５】
換言すると、多くの実施形態において、本発明の組成物は、テトラヒドロカンナビノール型およびカンナビノール型（ＴＨＣ、ＣＢＮ）、カンナビジオール型（ＣＢＤ）、カンナビゲロール型（ＣＢＧ）、カンナビクロメン型（ＣＢＣ）、カンナビエルゾイン型（ＣＢＥ）、イソ−テトラヒドロカンナビノール型（ｉｓｏ−ＴＨＣ）、カンナビシクロル型（ＣＢＬ）、カンナビトラン型（ＣＢＴ）、その誘導体、前駆体、またはそれらの組み合わせを含む。
【００４６】
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【００４７】
全種類とも、カンナビゲロール型化合物に由来し、主に、前駆体がどのように環化するのかが異なる。古典的なカンナビノイドは、脱カルボキシル化（熱、光、またはアルカリ性条件によって触媒される）によって、それぞれ２−カルボン酸（２−ＣＯＯＨ、−Ａで示される）から抽出される。テトラヒドロカンナビノールおよびカンナビジオール酸前駆体、ＴＨＣ−ＡおよびＣＢＤ−Ａも本発明に関連している。関連するフィトカンナビノイドのいくつかを以下に列挙する。
・ＴＨＣ（２種類のアイソフォームΔ９−ＴＨＣ、Δ８−ＴＨＣおよび酸性型ＴＨＣ−Ａを含むテトラヒドロカンナビノール）
・ＣＢＤ（カンナビジオールおよび酸性型ＣＢＤ−Ａ）
・ＣＢＮ（カンナビノール）
・ＣＢＧ（カンナビゲロール）
・ＣＢＣ（カンナビクロメン）
・ＣＢＬ（カンナビシクロール）
・ＣＢＶ（カンナビバリン）
・ＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）
・ＣＢＤＶ（カンナビダバリン）
・ＣＢＣＶ（カンナビクロムバリン）
・ＣＢＧＶ（カンナビゲロバリン）
・ＣＢＧＭ（カンナビゲロールモノメチルエーテル）
【００４８】
テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）は、所定の中央アジアおよび南アフリカのカンナビス株に見られる。
【００４９】
カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）は、ヒマラヤ北西部の野生のカンナビス植物およびネパールのハシッシュに見られる。
【００５０】
カンナビクロメン（ＣＢＣ）は熱帯性カンナビス品種でより一般的である。
【００５１】
したがって、多くの実施形態において、ＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮ以外の本発明の組成物は、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＧ、ＣＢＣ、ＣＢＬ、ＣＢＶ、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＧＭ、これらの誘導体、前駆体またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００５２】
本発明にさらに関連するものは、植物起源の活性物質の別の群、すなわちテルペン類（テルペノイド類も含む）である。テルペンは塩基性炭化水素であるのに対して、テルペノイドはある範囲の化学元素でできた追加の官能基を含む。テルペノイドは、一般に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）およびその他の規制当局によって安全であると一般的に認識されているフレーバー成分および芳香成分である。テルペノイドは、１桁のｎｇ・ｍＬ−１の血清レベルで大気から吸入すると、動物およびヒトの行動の強力なエフェクターと考えられる。これはユニークな治療効果となり、治療指数の増加におけるカンナビスベースの医薬抽出物に寄与し得る。植物性カンナビノイド−テルペノイド相互作用の性質は未だ不明であるが、痛み、炎症、うつ病、不安、中毒、てんかん、癌、真菌および細菌感染症の治療を含む多くの例により、相乗的（傍内効果とも呼ばれる）であると認められている。
【００５３】
いくつかの実施形態において、テルペンおよびテルペノイドは、リモネン、ミルセン、α−ピネン、リナロール、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドールおよびフィトールから選択される。
【００５４】
テルペノイドは、植物性カンナビノイドと前駆物質を共有する。本開示の目的のために、このタイプの分子は、本明細書においては、クラスを単位として、また、個別に言及されている。テルペン類の分類は、分子中のイソプレン単位の数に基づいている。モノテルペンは、２つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１０Ｈ１６を有する。モノテルペンに関連する例には、リモネン、ミルセン、リナロールまたはピネンがある。セスキテルペンは、３つのイソプレン単位からなり、分子式Ｃ１５Ｈ２４を有する。セスキテルペンの例には、フムレン、ファルネセンおよびファルネソールがある。
【００５５】
本発明の植物由来物質におけるこれらの群からのテルペノイドの種々の分布および割合が例示されている（表３および附属書Ａ参照）。
【００５６】
さらに、これに関連して、本発明は、異なる種類の植物由来物質、または異なる種類のカンナビス栽培品種から取得した組成物に関する。「栽培品種」という用語は、一般に、繁殖中に維持される望ましい特性のために選択された植物の集合体を指す。ここに例示されているカンナビス栽培品種は、より良好な生存、風味、色および香りの増強、または医薬特性などの特定の特性を強化するために開発されたＣ．ＳａｔｉｖａおよびＣ．Ｉｎｄｉｃａのハイブリッド品種である。
【００５７】
「栽培品種」という用語は、通常、多くの株に及ぶことに留意されたい。
【００５８】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、カンナビノイドとテルペンの含有量と分布、ならびにＩＢＤおよびＩＢＤサブタイプにおける特定の臨床効果に基づいて特徴付けられ、区別される３つのタイプの異なるカンナビス栽培品種に関連する。具体的には、本発明は、
ｉ．ＴＨＣが１６−２４％（ｗ／ｗ）の範囲で富化され、ＣＢＤが比較的少ないか、ほとんど存在しないカンナビス株から取得した植物由来組成物であり、その一例はＥｒｅｚである。
ｉｉ．ＣＢＤが１５−１６．５％の範囲で富化され、特にＴＨＣが０．８−３．７５％（ｗ／ｗ）と少ないカンナビス株から取得した植物由来組成物であり、Ａｖｉｄｋｅｌによって例示される。
ｉｉｉ．実質的にＴＨＣ：ＣＢＤの割合が、それぞれが６乃至１３％（ｗ／ｗ）と低いカンナビス株から取得した植物由来物質であって、Ｍｉｄｎｉｇｈｔによって例示される。
【００５９】
これらの栽培品種（または群）の株のさらなる例を表３に示す。
【００６０】
従って、所定の実施形態では、本発明は、約１６乃至２４％のＴＨＣと約３％以下のＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含み、したがって群（ｉ）に属する植物由来組成物としてまとめることができる。
【００６１】
より具体的には、このような組成物のＴＨＣ含有量は、少なくとも約１０乃至３０％、１１乃至２９％、１２乃至２８％、１３乃至２７％、１４乃至２６％、１５乃至２５％、１６乃至２４％、１７乃至２３％、１８乃至２２％の範囲にあるか、または約２０％（ｗ／ｗ）又はそれ以下である。このような組成物は、少なくとも約０．１乃至１％、１乃至２％、２乃至３％または４乃至５％ＣＢＤ（ｗ／ｗ）の範囲の低含有量ＣＢＤを含んでいてもよいことに留意すべきである。多くの実施形態において、この組成物は１％未満のＣＢＤを含む（表３参照）。
【００６２】
いくつかの実施形態では、この組成物は更に、最大１％（ｗ／ｗ）のＣＢＮ含有量、または選択的に、少なくとも約０．０１乃至１％、０．１乃至０．９％、０．２乃至０．８％、０．３乃至０．７％、０．４乃至０．６％、または約０．５％（ｗ／ｗ）の範囲のＣＢＮ含有量で特徴づけられる（実施例１および表４参照）。
【００６３】
いくつかの実施形態では、この組成物は更に、植物由来のＴＨＣ富化組成物として特徴づけることができ、ここで、ＣＢＤがＴＨＣおよびＣＢＮに対して約２０％まで（、及びＣＢＤがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して約７％まで、あるいは、ＣＢＤがＴＨＣに対して少なくとも約１乃至５％、５乃至１０％、１０乃至１５％、１５乃至２０％の範囲であり、また、ＣＢＮが、ＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して少なくとも約１０乃至８％、８乃至６％、６乃至４％、４乃至２％または２乃至１％の範囲を構成している。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明の植物由来ＴＨＣ富化組成物において、ＣＢＤはＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して５％未満の量で、４乃至６％ＴＨＣとＣＢＮを構成している。
【００６５】
他の実施形態では、本発明は、約１４乃至２４％であり、ＴＨＣ（ｗ／ｗ）とほぼ等しいかまたはＴＨＣに対して４％未満のＣＢＤを含み、したがって上記の群（ｉｉ）に属する植物由来組成物を提供している。
【００６６】
この組成物中のＣＢＤ含有量は、少なくとも約１０乃至３０％、１０乃至２０％、１１乃至１９％、１２乃至１８％、１２．５乃至１７．５％、１３乃至１７％、１３．５乃至１６．５％、１４乃至１６％、１４．５乃至１５．５％、または約１５％またはそれ未満（ｗ／ｗ）である。この組成物は、更に、ＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して少なくとも約０．１乃至１％、１乃至２％、２乃至３％または４乃至５％の範囲の低ＴＨＣを含んでいてもよい。多くの実施形態において、このような組成物は、約１乃至２％のＴＨＣを含む（表３参照）。
【００６７】
この組成物は、更に、ＣＢＮ濃度が最大１％（ｗ／ｗ）、または少なくとも約０．０１乃至１％、０．１乃至０．９％、０．２乃至０．８％、０．３乃至０．７％、０．４％乃至０．６％、または約０．５％（ｗ／ｗ）である。
【００６８】
これらの組成物は、さらに、植物由来ＣＢＤ富化組成物ということができ、ここで、ＣＢＤがＴＨＣに対して最大約６００％を占め、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して約２５％を占め、またはＣＢＤがＴＨＣに対して少なくとも約１００乃至２００％、２００乃至３００％、３００乃至４００％、４００乃至５００％、５００乃至６００％、６００乃至７００％、７００乃至８００％、または最大１，０００％以上を占め、ＣＢＮは、ＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して少なくとも約１乃至５％、５乃至１０％、１０乃至１５％、１５乃至２０％、２０乃至２５％、２５乃至３０％、および最大５０％以上を占める。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明の植物由来ＣＢＤ富化組成物において、ＣＢＤは、ＴＨＣに対して最大６００％、ＣＢＮはＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大５０％を占めることができる。
【００７０】
さらに他の実施形態では、本発明は、ほぼ等しい量（または濃度）のＴＨＣとＣＢＤを、少なくとも約６乃至１４％および６乃至１６％（ｗ／ｗ）の範囲で含み、したがって、上記（ｉｉｉ）群に属する植物由来組成物を提供する。
【００７１】
このような組成物中のＣＢＤまたはＴＨＣ含有量は、少なくとも約１乃至２０％、２．５乃至１７．５％、５乃至１５％、７．５乃至１０％または少なくとも約１２乃至１３％（ｗ／ｗ）の範囲内である。この組成物は、最大１％（ｗ／ｗ）、または少なくとも約０．０１乃至１％、０．１乃至０．９％、０．２乃至０．８％、０．３乃至０．７％、０．４乃至０．６％または約０．５％（ｗ／ｗ）の範囲のＣＢＮ含有量で更に特徴づけられる。
【００７２】
これらの組成物は、更に、ＴＨＣとＣＢＤの量が実質的に等しく、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約１７％、またはＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して少なくとも約１乃至５％、５乃至１０％、１０乃至１５％、１５乃至２０％の範囲を占める、植物由来の組成物ということができる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、実質的に等しい量のＴＨＣとＣＢＤを含む植物由来組成物において、ＣＢＮがＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約７乃至１０％を占めている。
【００７４】
上記の組成物群におけるＴＨＣおよびＣＢＤの役割は、様々な治療効果の観点から、すでに議論されている。ＣＢＮの役割は、ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体でＴＨＣの部分アゴニストとして作用するという事実に照らして認識されるべきである。したがって、これらの群におけるＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮの様々な割合は、実施例２乃至７に反映されているように、その治療特性に直接関係しているはずである。
【００７５】
さらに別の観点から、群（ｉｉｉ）の組成物は、ＴＨＣ：ＣＢＤ比が約１：１、または実質的に１：１（ｗ／ｗ）である、あるいは具体的には少なくとも約１．５：１及び１：１．５（ｗ／ｗ）である組成物として記載することができ、前記（ｉ）及び（ｉｉ）分の組成物は、前記比率が上記以外の組成物である。
【００７６】
これは、本明細書においてＴＨＣが富化されている組成物が、ＴＨＣ：ＣＢＤを、それぞれ、少なくとも約１．５：１乃至２：１、または２：１乃至３：１、または３：１乃至５、または５：１乃至１０：１、または１０：１乃至５０：１、または５０：１乃至１００：１（ｗ／ｗ）、又はそれ以上の比率で含んでいてもよいことを意味する。
【００７７】
いくつかの実施形態では、このような組成物は、実質的にＣＢＤを含まないとされる。本明細書における「実質的に」との用語は、それぞれ、少なくとも約１００：１乃至２５０：１、または２５０：１乃至５００：１、または５００：１乃至７５０：１，または７５０：１乃至１０００：１（ｗ／ｗ）の範囲、又はそれ以上の範囲のＴＨＣ：ＣＢＤの比率、または測定可能なＣＢＤを含まないことをいう。
【００７８】
ＣＢＤが富化された本発明の組成物は、ＴＨＣ：ＣＢＤを、それぞれ、少なくとも約１：１．５乃至１：２、または１：２乃至１：３、または１：３乃至１：４、これらがまたは１：４乃至１：５、またはさらに少なくとも約１：５乃至１：１０、または１：１０乃至１：２０、１：２０乃至１：３０、１：３０乃至１：４０、１：４０乃至１：５０、１：５０乃至１：１００（ｗ／ｗ）、又はそれ以下の範囲の比率で含んでいてもよい。
【００７９】
所定の実施形態では、このような組成物は、実質的にＣＢＤのみを含む、すなわちＴＨＣ：ＣＢＤを、それぞれ、少なくとも約１：１００乃至１：２５０、または１：２５０乃至１：５００、または１：５００乃至１：７５０、または１：７５０乃至１：１，０００（ｗ／ｗ）、又はそれ以下の範囲の比率で含むか、または測定可能なＴＨＣを含まない。
【００８０】
この点に関して、本開示において交換可能に使用される「約」、「ほぼ」、「実質的に」という用語は、具体的に記載されたパラメータの値、例えば、カンナビノイド含有量または分布（例えば、ｗ／ｗ）から少なくとも±１０％の偏差を意味する。
【００８１】
本明細書において数値範囲が示される場合は、示された範囲内にいずれかの記載した数字（少数または整数）を含むことを意味する。第１の表示した数字と第２の表示した数字との「間の範囲／複数範囲」というフレーズは、第１の表示した数字と第２の表示した数字との間で交換可能に使用され、第１および第２の表示した数字の間にあるすべての小数と整数を含むことを意味する。
【００８２】
様々な実施形態が所与の範囲を用いて記載されている場合、その範囲は単に便宜上および簡潔化のためのものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことに留意すべきである。したがって、ある範囲の説明は、その範囲内のすべての可能な下位範囲および個々の数値を具体的に開示したものとみなすべきである。
【００８３】
いくつかの実施形態で指摘したように、本発明の植物由来組成物は、ミルセン、リモネンおよびピネンから選択される少なくとも一のモノテルペンと、カリオフィレン、グアイオールおよびファルネセンから選択される少なくとも一のセスキテルペンをさらに含んでいる。異なる品種の様々な分布特性を有する本発明の組成物におけるこれらの成分の存在が、ここに例示されている（表３参照）。
【００８４】
更に、多くの実施形態において、本発明の組成物は、経口投与、または喫煙、吸入および気化による投与に適した剤形で提供されることは自明である。
【００８５】
本明細書における用語「組成物」は医薬組成物に及び、これは製薬業界において周知の技術を用いて単位剤形で提供され得る。同様に、用語「担体」、「緩衝液」、「賦形剤」は、当業者に周知の「薬学的に許容される担体」、例えばビヒクル、アジュバント、賦形剤または希釈剤に及ぶ。薬学的に許容される担体は、通常、化学的に不活性であり、有害な副作用や毒性を有さない。
【００８６】
経口投与形態、例えばＡｖｉｄｅｋｅｌから取り出した組成物によって本明細書に例示されている油抽出物に関しては、多くの実施形態において、このような組成物は、ＩＢＤに関連する少なくとも一の薬物または治療剤をさらに含んでいてもよい。代替的に、多数の他の実施形態においては、本発明の組成物を使用する治療方法が、ＩＢＤに関連する少なくとも一の薬物を同時投与するステップを具えていてもよい。
【００８７】
いくつかの実施形態では、この治療剤または薬物は、抗炎症性、抗侵害受容性、抗生物質性、制吐性、抗下痢性薬物、またはこれらの任意の組み合わせの群に属する。
【００８８】
ＩＢＤに関連する治療剤の注目すべき例には、限定するものではないが、
・抗炎症薬、主に、メサラミン（ＵＳＡＮ）または５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）としても知られており、いくつかの経口製剤（Ａｓａｃｏｌ、Ｄｅｌｚｉｃｏｌ、Ａｓａｃｏｌ  ＨＤ、Ｐｅｎｔａｓａ、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ、Ｃｏｌａｚａｌ、Ａｐｒｉｓｏ、およびＬｉａｌｄａ）の形で入手できる、メサラジン（ＩＮＮ、ＢＡＮ）；
・コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾンおよびブデソニドを含むコルチコステロイド薬であり、とりわけ、経口製剤および注射の形で利用可能である。
・主にモノクローナル抗体である生物学的製剤であり、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を標的とするインフリキシマブ（ＩＮＮ；Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｒｅｍｓｉｍａ、Ｉｎｆｌｅｃｔｒａの商品名）およびアダリムマブ（ＩＮＮ；ＨｕｍｉｒａおよびＥｘｅｍｐｔｉａ）を含む。
・アザチオプリン（ＩＮＮ；商品名イムラン）、メトトレキセート（ＩＮＮ；商品名Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ、Ｔｒｅｘａｌｌ、Ｏｔｒｅｘｕｐ、Ｒａｓｕｖｏ）およびシクロスポリン（ＩＮＮ；商品名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）を含む免疫抑制性代謝拮抗剤であり、経口製剤の形で入手可能である。
を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物自体で、または他の薬物と組み合わせて、ＩＢＤ、またはＩＢＤの少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減することを意図しており、これは、疾病活性指数（ＤＡＩ）および／またはクローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）によるスコアの少なくとも一つ、血液および／または糞便試料中の炎症マーカーのレベルの低減、および／または体重、痛み、排便および生活の質に関する自己報告のうちの少なくとも一の改善を測定（実施例２乃至７参照）を測定することによって明らかになる。
【００９０】
本明細書で実証されているように、上記改善の測定値を使用して、本発明の所定の組成物は、クローン病の１以上の症状を治療、軽減および緩和することができる。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、ＣＢＤ富化組成物（実施例２参照）と呼ばれる。
【００９１】
さらに実証されているように、本発明の所定のその他の組成物は、大腸炎の少なくとも一の症状を治療、軽減および緩和することができる。いくつかの実施形態で、そのような組成物は、ＴＨＣ富化組成物と呼ばれている（実施例３参照）。
【００９２】
本発明のＴＨＣ富化組成物の所定の例が、ここに実証されている。これらは、限定するものではないが、Ｅｒｅｚ、Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ、Ｄｏｒｉｔ、Ｏｍｅｒ、Ｓｈｉｒａ、Ｏｒ、Ｚｏｈａｒ、Ｂａｒａｋ、ＴａｌまたはＪａｓｍｉｎｅと本明細書に指定された少なくとも一のカンナビス株に由来するものが含まれる。
【００９３】
ＣＢＤ富化組成物の例には、限定するものではないが、本明細書中でＡｖｉｄｅｋｅｌまたはレファエル（Ｒｅｐｈａｅｌ）と本明細書に指定された少なくとも一のカンナビス株由来の組成物が含まれる。
【００９４】
ＴＨＣとＣＢＤがほぼ等しい本発明の組成物の例には、限定するものではないが、Ｍｉｄｎｉｇｈｔ、ＥｌｎａまたはＭａｎｇｏと本明細書に指定されている少なくとも一のカンナビス株に由来するものが含まれる。
【００９５】
所定の実施形態の目的のために、ＴＨＣとＣＢＤが等しいＴＨＣ富化株由来の組成物は、喫煙、吸入または気化に適した乾燥植物材料の剤形で提供される。その他の実施形態の目的のために、ＣＢＤ富化株由来の組成物は、経口剤形、例えば、油抽出物の形で提供される。
【００９６】
本発明の組成物は、長期の安定性、固形製剤の増大の目的で、または薬剤吸収を容易にする、粘度を低下させる、溶解性を高めるといった、最終剤形における活性成分の治療強化のために、有効成分と共に処方した天然または合成物質である種々の添加剤をさらに含んでいてもよいことは自明である。添加剤のタイプには、抗付着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、結合剤（例えば、糖類、ゼラチン、合成ポリマー）、コーティング剤（例えば、セルロースエーテル）、着色剤（例えば、酸化チタン）、崩壊剤（例えば、架橋ポリマー）、フレーバー、流動促進剤又は潤滑剤（例えば、タルク、ベジタブルステアリン）、保存剤（例えば、酸化防止剤）、吸着剤（例えば、乾燥剤）、甘味料、ビヒクル（例えば、ペトロラタムと油）がある。
【００９７】
いくつかの実施形態では、上記の経口剤形である本発明のカンナビスベースの組成物は、天然油、例えば、オリーブオイルを含む。
【００９８】
本発明の組成物は、更に、その他の植物由来の化合物、例えば、窒素化合物、アミノ酸、タンパク質、酵素、糖タンパク質、炭化水素、アルコール、アルデヒド、ケトン、脂肪酸、エステルおよびラクトン、ステロイド、テルペン、非カンナビノイドフェノール、フラボノイド、ビタミンおよび色素を含んでいてもよく、その相対量はカンナビスの品種によって異なる。いくつかの化合物（例えば、テルペン、フラボノイド）は、抗酸化剤、抗不安剤、抗炎症剤、抗細菌剤、抗新生物剤としても作用する。
【００９９】
本発明のもう一の態様は、それを必要とする患者にＩＢＤの少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減する方法を提供することであり、この方法は、少なくとも一のカンナビノイドと少なくとも一のテルペンを含む少なくとも一の植物由来組成物を患者に投与するステップを具え、ここで
（ａ）この組成物は、ＴＨＣが豊富なカンナビス植物、ＣＢＤ富化カンナビス植物、ＴＨＣとＣＢＤの量が実質的に等しいカンナビス植物のうちの少なくとも一つから取り出される、
（ｂ）このカンナビノイドの少なくとも一つは、ＴＨＣ、ＣＢＤおよびＣＢＮから選択され、
（ｃ）少なくとも一のテルペンは、モノテルペンおよびセスキテルペンから選択される。
【０１００】
これに関連して、本発明の方法は、更に、本明細書で「少なくとも一の症状」と呼ぶＩＢＤの部分的症状を治療、緩和または軽減することをさらに意図していることに留意すべきである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法の治療効果は、疾患活動指数（ＤＡＩ）および／またはクローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）のうちの少なくとも一つ、血液および／または糞試料中の炎症マーカーレベルの低減の測定、および／または体重、痛み、腸の動き、生活の質に関する自己報告の少なくとも一の改善によって、明らかになる。このような測定および試験の適用性が、ここに例示されている（実施例２乃至７および図１Ａ乃至１Ｉおよび３Ａ乃至３Ｉを参照）。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、クローン病または大腸炎に罹患している患者に適用される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、上記の方法はさらに、ＩＢＤに関連する１又はそれ以上のさらなる薬物を同時投与するステップを具える。「同時」投与または共投与という用語は、同時に（同時）および連続して投与することを含む。連続投与は、本明細書では、本発明の１又はそれ以上の組成物、または本発明の一またはそれ以上の組成物と従来技術の医薬組成物を、７２時間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、３時間、２時間、１時間、または１時間未満、といった所定の時間内に、または同時に投与することを意味する。ＩＢＤおよび関連する症状に関する薬物は、上述されている。
【０１０４】
本発明の組成物および方法は、あらゆる年齢および両方の性別の様々な患者に適用可能であると理解すべきである。ＩＢＤはすべての年齢層で報告されているが、１５乃至３５歳の青少年および若年成人が最も感受性が高いと考えられ、罹患者の１０％は１８歳未満である。ＩＢＤ発生のもう一のピークは、５０歳以降である。ＩＢＤは男性よりも女性に多いと考えられている。本発明の方法は、非侵襲的であるためにすべての年齢層に適用可能である。多くの実施形態において、植物由来組成物は、経口的に、または吸入、気化、またはそれらの組み合わせによって投与され、したがって子供または高齢患者にも同様に適用可能である。所定の実施形態では、本発明の方法には、喫煙単独で、または上記と組み合わせた投与が含まれる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法は、従来の治療法、例えばアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）への非レスポンダーと考えられる患者に適用することができる。
【０１０６】
用語「治療用量」または「治療上有効な用量」は、本明細書では交換可能であり、どの投与形態でも、上記で測定したＩＢＤの少なくとも一の症状の改善をもたらす、本発明の組成物の用量に関する。この意味で、治療効果は薬理作用でもある。
【０１０７】
所定の実施形態では、ＩＢＤの改善は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％改善、または少なくとも２５％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも１００％の改善である。改善には、重症度、頻度または再発および同時投薬の使用などの点での、一以上の症状の改善が含まれる。
【０１０８】
治療的に有効な量（薬理学的または薬学的または生理学的に有効な量でもある）は、本明細書において、血流中または標的臓器に所望のレベルの活性薬剤を提供して、予想される生理学的応答を提供するのに必要な医薬組成物中のある量の活性薬剤（本発明の植物由来組成物）を意味する。正確な量は多くの要因、例えば、薬剤のタイプ、組成物の活性、意図した患者の使用（例えば、１日当たりの投与回数）、患者の考慮事項、及び当業者によって容易に決定され得るその他の要因による。有効量の薬剤は、１回の投与で、または、好ましくは２４時間以内の合計有効量の複数回の投与によって投与することができる。適切な投与量および投与時期を決定する標準的な臨床的手順を用いて決定することができる。有効量は、治療するヘルスケアの専門家および／または個人の責任における経験的および／または個別化した（ケースバイケース）決定の結果であると理解される。
【０１０９】
これに関連して、本発明の所定の植物由来組成物、具体的にはＡｖｉｄｅｋｅｌ由来のＣＢＤ富化油抽出物の薬物動態プロファイルが実証されている（実施例２および図２Ａ乃至２Ｄ参照）。
【０１１０】
本発明のもう一の特徴は、ＩＢＤの完全なまたは部分的な症状を即時および／または長期に緩和、軽減または治療する組成物および方法を提供することである。本明細書において「即時」および「長期の」という用語は、本発明の組成物の治療効果の発生時間および持続時間を意味し、先の詳細な測定値および特定の疾患指数に応じた症状の改善によって定義される。
【０１１１】
用語「即時」とは、本発明の組成物を投与した後、約１乃至３０分以内、または少なくとも約１乃至３０分、１乃至２０分、１乃至１５分、１乃至１０分、１乃至５分、又はそれ以下の範囲であり、少なくとも１乃至３０分、１乃至４０分、１乃至５０分、１乃至６０分、および最大２時間、またはそれ以上の持続時間での治療効果の発症を意味する。この期間は、また、投与量および投与経路に依存する。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物は、ＩＢＤ症状の即時緩和に適用され、具体的にはＴＨＣが富化された植物由来組成物の投与を含む方法、またはＴＨＣおよびＣＢＤ量が実質的に等しい組成物である。このような組成物の即時の効果は、ここに実証されている（実施例３参照）
【０１１３】
所定の実施形態では、この方法は、約１６乃至２４％のＴＨＣと約３％以下のＣＢＤ、または約６乃至１４％のＴＨＣと６乃至１６％のＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含む組成物を投与するステップを具える。さらなる実施形態では、この方法は、更に最大約１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）を含む組成物を投与するステップを具える。
【０１１４】
さらなる実施形態では、この組成物中に含まれるＣＢＤは、ＴＨＣとＣＢＮに対して最大約２０％を占め、ＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約７％を占め、ＴＨＣおよびＣＢＤが実質的に等しい組成物についてはＣＢＮはＴＨＣに対して最大約１７％（ｗ／ｗ）を占めている。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、この方法は、本発明の組成物を、喫煙、吸入、気化またはそれらの組み合わせによって投与するステップを具える。
【０１１６】
所定の実施形態では、このような方法は、本明細書で指定されたカンナビス株である、Ｅｒｅｚ、Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ、Ｄｏｒｉｔ、Ｏｍｅｒ、Ｓｈｉｒａ、Ｏｒ、Ｚｏｈａｒ、Ｂａｒａｋ、Ｔａｌ、Ｊａｓｍｉｎｅ、Ｍｉｄｎｉｇｈｔ、Ｅｌｎａ、またはＭａｎｇｏの少なくとも一つに由来する少なくとも一の組成物を投与するステップを具える。
【０１１７】
本発明のさらなる特徴は、喫煙、吸入、気化またはそれらの組み合わせによって投与される、本明細書でＥｒｅｚと呼ばれるカンナビス株由来のＴＨＣ富化組成物を投与することによって大腸炎を治療する方法を提供することである。
【０１１８】
その他の実施形態では、本発明の方法および組成物は、ＩＢＤ症状の長期の軽減、具体的には、ＣＢＤが豊富な植物由来組成物の投与を含むものに適用される。「長期」という用語は、本発明の組成物の投与後３０分を超える、又は３０分乃至４０分、３０分乃至５０分、３０分乃至６０分、３０分乃至１２０分、又はそれ以上の範囲で、少なくとも１時間乃至２時間、１時間乃至３時間、１時間乃至４時間、１時間乃至５時間、１時間乃至６時間、１時間乃至１０時間、１時間乃至２０時間、１時間乃至３０時間、またはそれ以上の期間、治療効果の発現を意味し、この期間は、投与される用量および投与経路に依存する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、このような方法は、約１４乃至２４％のＣＢＤと、ほぼ４％のＴＨＣ（ｗ／ｗ）に等しいまたはそれ以下の組成物を投与するステップを具える。いくつかの実施形態では、この方法は、最大約１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）をさらに含む組成物を投与するステップを具える。さらなる実施形態では、これらの組成物に含まれるＣＢＤは、ＴＨＣ（ｗ／ｗ）の最大約６００％を占め、ＣＢＮはＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約５０％を占めている。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、上記の方法は、組成物の経口投与を具える。所定の実施形態では、これらの方法は、ＡｖｉｄｅｋｅｌまたはＲｅｐｈａｅｌと呼ばれる本明細書中の少なくとも一のカンナビス株を投与するステップを具える。
【０１２１】
本発明のもう一の特別な特徴は、Ａｖｉｄｅｋｅｌと呼ばれるカンナビス株に由来するＣＢＤ富化組成物を経口投与することによってクローン病を治療する方法を提供することである。
【０１２２】
本発明のさらに別の重要な態様は、ＩＢＤおよび関連する症状の長期治療および管理のための方法を提供することである。具体的には、このような方法は、ＩＢＤ患者に、
（ｉ）ＴＨＣが豊富なカンナビス植物、又はＴＨＣおよびＣＢＤの量が実質的に等しいカンナビス植物に由来する少なくとも一の組成物、および
（ｉｉ）ＣＢＤが豊富なカンナビス植物に由来する少なくとも一の組成物、
を投与するステップからなる併用療法を具える。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、投与（ｉ）および（ｉｉ）は、毎日のレジメンで連続して行われる。
【０１２４】
さらなる実施形態において、投与（ｉ）は就寝前に、投与（ｉｉ）は起きている時間中に行われる。
【０１２５】
所定の実施形態では、ステップ（ｉ）で投与される組成物は、約１６乃至２４％のＴＨＣと約３％以下のＣＢＤ、または約６乃至１４％のＴＨＣと６乃至１６％のＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含み、ステップ（ｉｉ）で投与される組成物は、約１４乃至２４％のＣＢＤと約４％のＴＨＣ（ｗ／ｗ）とを含む。
【０１２６】
さらなる実施形態では、この併用療法は、最大約１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）をさらに含む組成物を投与するステップを具える。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、ステップ（ｉ）で使用する組成物に含まれるＣＢＤは、ＴＨＣに対して最大約２０％を占め、ＣＢＮはＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約７％を占める。あるいは、ＴＨＣとＣＢＮが実質的に等量の組成物については、ＣＢＮはＴＨＣ（ｗ  ｗ）に対して最大１７％を占め、ステップ（ｉｉ）の組成物については、ＣＢＮはＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約６００％を占め、ＣＢＮはＴＨＣ（ｗ／ｗ）に対して最大約５０％を占める。
【０１２８】
所定の実施形態において、本方法は、工程（ｉ）において、Ｅｒｅｚ、Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ、Ｄｏｒｉｔ、Ｏｍｅｒ、Ｓｈｉｒａ、Ｏｒ、Ｚｏｈａｒ、Ｂａｒａｋ、Ｔａｌ、Ｊａｓｍｉｎｅ、Ｍｉｄｎｉｇｈｔ、Ｅｌｎａ、又はＭａｎｇｏと呼ばれる少なくとも一のカンナビス株由来の組成物を投与するステップを具え、ステップ（ｉｉ）において、ＡｖｉｄｅｋｅｌまたはＲｅｐｈａｅｌと呼ばれる少なくとも一のカンナビス株由来の組成物を投与するステップを具える。
【０１２９】
さらなる実施形態では、工程（ｉ）で投与される組成物は、喫煙、吸入、気化またはそれらの組み合わせによって投与され、工程（ｉｉ）で投与される組成物は経口投与される。
【０１３０】
併用療法は、実施例７において詳細に研究されている。ＴＨＣ富化及びＣＢＤ富化組成物を連続して使用する併用療法の驚くべき利点は、ＴＨＣ富化またはＣＢＤ富化組成物を使用する単独療法と比較して、疾患指数の有意な改善、有害事象の数および重症度の有意な低下、及び、一般的な生活の質の改善によって証明されている。
【０１３１】
最も驚くべきは、このような併用療法は、同じ組成物（すなわちＭｉｄｎｉｇｈｔ）で投与された場合、ＴＨＣおよびＣＢＤを組み合わせて使用する単独療法よりも有益であることが判明したことである。
【０１３２】
さらに、併用療法は、ＴＨＣ富化組成物がこれまでより効果的であると考えられてきた痛みの管理において、より効果的であることが判明した。
【０１３３】
ここに例示されている剤形に関して、シガレットの形態の本発明のＴＨＣ富化組成物、あるいは同等のＴＨＣおよびＣＢＤを含む本発明のＴＨＣ富化組成物は、ＩＢＤ症状および／または大腸炎の即時緩和を意図している。煙中に送り込まれるＴＨＣの絶対量は大きく異なり、２０乃至７０％と推定され、残りは燃焼または側流煙により失われる。シガレットの形のＴＨＣの許容される用量は、１日当たり最大６０乃至７０ｍｇに達する。
【０１３４】
毎日の投与量に関して、所定の実施形態では、そのようなシガレットは、毎日、好ましくは就寝前に、または症状の発症とともに、１日に１本または２本のシガレット、またはそれ以上、時々、定期的または連続的な治療として消費される。経口剤形、特にＣＢＤが富化された油抽出物に関しては、これらはＩＢＤおよび／またはクローン病の症状の長期の緩和を目的とする。この種の組成物は、液滴の形で消費される。一滴のＡｖｉｄｋｅｌ油の量、例えば０．０４ｍｌは、約６ｍｇのＣＢＤと１．５ｍｇのＴＨＣを含むと推定される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、単一の経口剤形は、最大約１４乃至１５滴、または１乃至２，２乃至４，４乃至６，６乃至８，８乃至１０，１０乃至１２，１２乃至１４滴の範囲を含み、投与当たりの平均ＣＢＤ／ＴＨＣは、少なくとも約１０乃至１００ｍｇ、１０乃至８０ｍｇ、１０乃至７０ｍｇ、１０乃至６０ｍｇ、または１０乃至５０ｍｇの間の範囲のＣＢＤ、あるいは、１５乃至４５ｍｇ、２０乃至４０ｍｇ、２５乃至３５ｍｇ、または約３０ｍｇのＣＢＤと、５乃至８ｍｇ、５．５乃至７．５ｍｇ、６乃至７ｍｇ、または約６．５ｍｇのＴＨＣを含む。
【０１３６】
特定の実施形態において、単一の経口剤形は、１回の投与につき５ｍｇ未満の平均ＴＨＣ含有量を含むことは自明である。
【０１３７】
１日あたりの投与量に関しては、長期にわたる投与効果を得るために、この経口剤形は、少なくとも１日１回、１日２回または１日３回以上投与され、平均少なくとも約５０乃至１００ｍｇ、１００乃至１５０ｍｇ、１５０乃至２００ｍｇ、２００乃至２５０ｍｇまたはそれ以上のＣＢＤ、１日あたり最大約３００乃至５００ｍｇのＣＢＤ、および１５ないし２５、１６乃至２４、１７乃至２３、１８乃至２２、１９乃至２０ｍｇ、又はそれ以下のＴＨＣである。
【０１３８】
さらに、長期にわたって持続可能な効果を得る所定の実施形態では、ＣＢＤを富化した経口剤形は、少なくとも最大約４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２週、月、及び年、または症状が持続する全期間、連続的に投与される。
【０１３９】
毎日のレジメンでは、このような経口剤形は、定期的または連続的な処置として日中に服用される。
【０１４０】
さらなる態様の一つでは、本発明は、ＩＢＤの少なくとも一の症状を治療または緩和または軽減する医薬の製造のための本発明の植物由来組成物の使用を提供する。
【０１４１】
他に定義がなされていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載された方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料も、本開示の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここに説明する。
【０１４２】
本開示を読む際に当業者には明らかなように、本明細書に記載の個々の実施形態は各々、本明細書に記載された本開示の範囲または精神逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に切り離すことができる、あるいはこの特徴と組み合わせることができる、個別の構成要素を有している。記載された方法はいずれも、記載された事象の順序で、または論理的に可能な他の順序で実施することができる。
【０１４３】
実施例は、本発明の態様を実施する際に発明者が使用した技術の代表例である。これらの技術は、本発明の実施のための好ましい実施形態の例示であるが、当業者であれば、本開示に照らして、本発明の精神および意図する範囲から逸脱することなく多くの変更を行うことができることは自明である。
【実施例】
【０１４４】
材料および方法
１．本発明の植物由来組成物の生化学的分析
カンナビノイドとテルペンの競合は、ガスクロマトグラフィ−質量（ＧＣ−ＭＳ）分析用の標準的な手順を用いて判定した。要するに、乾燥植物由来材料を粉末化し、有機溶媒（ｎ−ヘキサン）で抽出し、濾過し、サンプル（１μＬ）をＧＣ−ＭＳ（ＨＰ−５９７１ガスクロマトグラフ付のＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｇ  １８００Ｂ  ＧＣＤシステム電子イオン化検出器）に装填した。対象の化合物は、標準、保持時間、Ｋｏｖａｔｓ指数、および利用可能なライブラリ（ソフトウェアＧＣＤ  Ｐｌｕｓ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ）との比較によって同定した。特定のカンナビノイド（ＴＨＣ、ＣＢＤ）の比率は、総カンナビノイド含有量、および主テルペン（１００％）に対する特定のテルペンの比に対して決定された。
【０１４５】
２．花由来材料からの油抽出物の調製
オリーブ油の存在下で、上述の手順、すなわちＣＯ２抽出プロセスまたはエタノールを用いた溶媒蒸発を用いて、Ａｖｉｄｅｋｅｌ株から、油抽出物を調製した。油調製物のカンナビノイド含有量は、ＬＣ−ＭＳまたは標準的な手順によるＨＰＬＣを用いて測定した。油抽出物のバッチは、品質管理のＩＳＯ９００１およびＨＡＣＣＰ基準に従ってモニタした。
【０１４６】
３．臨床試験における用量漸増
臨床研究に参加した各患者は、個々の用量を漸増させた。漸増期間約３週間であり、初期投与量および／または投与計画（１日あたりの投与回数）を徐々に増やして、最小限の副作用で最大の臨床効果を達成した（精神状態、行動および心理的症状認知症（ＢＰＳＤ）、運動機能および安定性の低下、血圧、糖レベル、呼吸数、脈拍の有意な変化によって評価した）。毎日の投与量は、４００ｍｇの活性カンナビノイド、ＣＢＤおよびＴＨＣを超えなかった。
【０１４７】
４．クローン病患者の前向き臨床試験
患者は、ＴＨＣ４％とＣＢＤ１６％（ＴＨＣ：ＣＢＤ比１：４）を含むＡｖｉｄｅｋｅｌ油抽出物か、または葉緑素を含むオリーブ油を含むプラセボのいずれかを与えられるようにランダムに割り当てられた。患者と研究者の両方とも割り当ての手順は知らされていなかった。患者に、８週間の治療フォローアップ期間と、さらに２週間の断薬期間を実施した。ベースラインと、２、８、及び１０週間におけるフォローアップデータには、臨床面接、身体検査、疾患活動性の評価（ＣＤＡＩ）、血液検査（完全血球数、肝臓および腎臓機能、炎症用Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）マーカ）、ＳＥＳ結腸鏡検査、直接腸炎のカルプロテクチン検査、および標準的ＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）（ＳＦ−３６）アンケートによる副作用に関する報告を用いた身体的および精神的健康状態の測定が含まれる。
【０１４８】
５．クローン病患者の薬物動態試験
前向き臨床試験に参加しているクローン病患者（Ｎ＝７）。０時点およびＡｖｉｄｅｋｅｌ油抽出物を４滴舌下投与後に血液試料を採取した。血液サンプルを１５分、３０分、４５分、６０分および９０分、および２時間、３時間、４時間、５時間および６時間の間隔で採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてＮＭＳ  Ｌａｂｓで分析するまで−７０℃で保存した。ＴＨＣ（Δ９−ＴＨＣ）、ＣＢＤ、１１−ヒドロキシΔ９−ＴＨＣ（活性代謝物）およびΔ９カルボキシＴＨＣ（不活性代謝産物）を含む２つの主要なカンナビノイドと２つの代謝産物に関する分析を行った。
【０１４９】
６．潰瘍性大腸炎患者における臨床試験
患者はランダムに割り当てられて、ＴＨＣ２３％を含む１グラムの花由来材料を含むシガレット、またはプラセボシガレットの形態のＥｒｅｚを与えられた。患者は、８週間の治療フォローアップ期間と、更に２週間の断薬期間を実施した。ベースラインと、２、８、及び１０週間におけるフォローアップデータには、臨床面接、身体検査、疾患活動性の評価（ＤＡＩ）、血液検査（完全血球数、肝臓および腎臓機能、炎症用Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）マーカ）、ＳＥＳ結腸鏡検査、直接腸炎のカルプロテクチン検査、および標準的ＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）（ＳＦ−３６）アンケートによる副作用に関する報告を用いた身体的および精神的健康状態の測定が含まれる。
【０１５０】
７．単剤療法または併用療法を受けている患者の後向き研究
特定のレジメンの下で本発明の植物由来カンナビノイド組成物を与えられた、様々な臨床症状を有する１８００人以上の患者について、人口統計学的データおよび臨床データならびに臨床的フォローアップを含む企業データベースから患者のデータを検索した。この研究用に、ＩＢＤ、クローン病および大腸炎の臨床診断を受けた患者のデータを選択した（Ｎ＝２９１）。データには、ＤＡＩの臨床的重症度スコア、血液炎症指数、糞便カルプロテクチン、ＭＡＹＯおよびＣＤ−ＳＥＳスコアを用いた大腸内視鏡検査に関する生化学検査、身体検査およびＩＢＤの臨床評価が含まれる。ＱＯＬ（ＳＦ−３６）アンケートから、患者の生活様式、生活の質、個人の嗜好などの指標に関するさらなる評価を検索した。追加データは、最初の１ヶ月および最初の１年間の少なくとも３回の来院中の研究医師による副作用の存在に関連する。あるグループの患者は、本発明の植物由来組成物を６ヶ月以上体験していた（Ｎ＝１４２）。有益な治療結果との関連を明らかにするために、データに関連分散分析（例えば、Ｔ−検定ＡＮＯＶＡ、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）を行った（ｐ＜０．０５は統計的に有意であると考えられる）。
【０１５１】
実施例１
１ａ．  本発明の組成物中のカンナビノイドおよびテルペンプロファイル
表３は、２つの主要カンナビノイド（ＴＨＣおよびＣＢＤ比）と、モノテルペン（ミルセン、リモネン、β−ピネン）およびセスキテルペン（β−カリオフィレン、グアイオール、β−ファルネセン）クラスのいくつかのテルペンを含む、本発明の植物由来組成物中のカンナビノイドとテルペンの相対含有量を示す。完全なテルペンのデータは付属書Ａに記載されている。
【０１５２】
2019510060.tif 000007
【０１５３】
植物由来材料中のカンナビノイド相対含有量に関する追加データを以下に示す：
●Ａｖｉｄｅｋｅｌは、ＣＢＤ富化含有量、すなわち、花由来の材料（ｗ／ｗ）中の１４乃至２２％のＣＢＤ、０乃至２％のＴＨＣ、および０乃至１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）で同定した。
●ラファエルは、Ａｖｉｄｅｋｅｌと同様に、１６乃至２４％のＣＢＤ、０乃至２％のＴＨＣ、０乃至１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）で同定した。
●ＥｒｅｚはＴＨＣ富化含有量、すなわち１６乃至２４％のＴＨＣ、０乃至２．５％のＣＢＤ、および０乃至１％のＣＢＮ（ｗ／ｗ）で同定した。
●Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ、Ｄｏｒｉｔ、Ｏｍｅｒ、Ｓｈｉｒａ、Ｏｒ（及び、最近のＺｏｈａｒ株）も同様のプロファイルを示した。
●Ｍｉｄｎｉｇｈｔは、対照的に、等しいまたはほぼ等しいＴＨＣとＣＢＤ、すなわち８乃至１６％のＣＢＤ、６乃至１４％のＴＨＣ、０乃至１％ＣＢＮ（ｗ／ｗ）で同定した。
●Ｍａｎｇｏも、６乃至９％（ｗ／ｗ）の範囲の同量のＴＨＣとＣＢＤで同定した。
【０１５４】
このデータは、特定の株由来の植物由来材料がカンナビノイドおよびテルペンの特定の相対含有量（比）で同定されたことを示した。具体的には、ＴＨＣおよびＣＢＤの相対含有量に関して、本発明の植物由来材料を３つの主なカテゴリーに分類した：
ｉ−ＴＨＣ富化材料、例えば、Ｅｒｅｚ、Ａｌａｓｋａ、Ｅｒａｎ−Ａｌｍｏｇ；
ｉｉ−ＣＢＤ富化物質、例えばＡｖｉｄｅｋｅｌ、Ｒｅｆａｅｌに由来；
ｉｉｉ−ＴＨＣとＣＢＤの含有量がほぼ等しい、例えばＭｉｄｎｉｇｈｔ株由来物質。
【０１５５】
テルペンに関しては、特定株由来の植物由来材料が、モノテルペンおよびセスキテルペンの特定の相対含有量と、これらのクラスの特定のテルペンで同定された。ミルセン、リモネン（モノテルペン）、例えば、ＤｏｒｉｔおよびＡｖｉｄｅｋｅｌ、およびβ−カリオフィレン、グアイオール、例えばＭｉｄｎｉｇｈｔおよびＪａｓｍｉｎｅの相対含有量には有意な差異が観察された。
【０１５６】
本発明の植物由来組成物のこれらの生化学的特性は、ＩＢＤの部分的徴候やＩＢＤ症状の一般的緩和に対する差動効果にさらに関連していた。
【０１５７】
１ｂ．  
Ａｖｉｄｋｅｌの油抽出物中の主要カンナビノイドの相対含有量
表４は、ＨＰＬＣを用いた２つの独立した実験で測定した、ＣＢＤ富化材料であるＡｖｉｄｅｋｅｌの油抽出物中の主要カンナビノイドプロファイルを示す。
【０１５８】
2019510060.tif 000008
【０１５９】
Ａｖｉｄｅｋｅｌ油抽出物は、下記のクローン病患者の前向き臨床試験で使用された。試験製品は、ＣＢＤ１６．３５％、ＴＨＣ４．０１％（Δ９−ＴＨＣも）、ＣＢＣ０．８％、ＣＢＧ０．７４％、ＣＢＮ０．１２％およびＣＢＤＶ０．０８％、テルペン、フラボノイド、ワックスおよびクロロフィルを所定の割合で含有していた。
【０１６０】
相対的カンナビノイド含有量に関して、試験製品は１：４の比率でＴＨＣ：ＣＢＤを含んでいた。
【０１６１】
総カンナビノイド含有量に関して、約０．０４ｍｌと推定されるＡｖｉｄｅｋｅｌ油の液滴は、約１．６ｍｇのＴＨＣと６．５４ｍｇのＣＢＤを含んでいた。
【０１６２】
カンナビノイド治療用量に関して、患者は、１回の投与につき４−５滴、舌下で、１日３回投与された。対照群にはオリーブ油とクロロフィルを含むプラセボが投与された。
【０１６３】
続いて記載された後向き研究では、ＩＢＤ患者は、上述の用量レジメンでＡｖｉｄｅｋｅｌ製品を、単独で、または喫煙または吸入によって投与される他のＴＨＣ富化製品と組み合わせて、使用していた。多くの患者が、同じ割合のＴＨＣ：ＣＢＤのＡｖｉｄｅｋｅｌ製品を使用していた。所定の患者は、個人的な好みに応じて、Ａｖｉｄｅｋｅｌ製品を、喫煙または吸入によって投与されるＲｅｆａｅｌのような類似ＣＢＤ富化製品で置き換えた。
【０１６４】
例２
高ＣＢＤ組成物（Ａｖｉｄｅｋｅｌ）は、クローン病の治療に有効である
クローン病の鑑別診断を受けた患者には、Ａｖｉｄｅｋｅｌオイル（Ｎ＝１８）またはプラセボ（Ｎ＝２１）を４−５滴、１日３回、８週間舌下投与した。すべての患者は、さらに、アザチオプリン（イムラン）、メルカプトプリン（プリンセソール）、メトトレキセート（リウマトレックス）、シクロスポリン（ネオラル）などの免疫抑制剤；例えばＴＮＦ阻害抗体であるアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）などの生物学的薬剤；例えば、プレドニゾン（ジェネリック）などのコルチコステロイド；抗炎症性５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、化合物（Ｄｅｌｚｉｃｏｌ、Ａｓａｃｏｌ、Ｐｅｎｔａｓａ）、またはそれらの組み合わせからなる群から選択した少なくとも一の薬物を用いて、古典的な抗炎症療を受けた。表５は、治療群および対照群における患者の臨床的特徴を示す。
【０１６５】
2019510060.tif 000009
【０１６６】
この研究で使用されたＡｖｉｄｅｋｅｌ油は、比率約１：４（ｗ／ｗ）のＴＨＣ：ＣＢＤを含んでいた。投与量に関しては、Ａｖｉｄｅｋｅｌ油滴（０．０４ｍｌ容量）は、約３．７％のＴＨＣと、１５％のＣＢＤ（ｗ／ｗ）、含有量では約１．５ｍｇのＴＨＣと６ｍｇのＣＢＤを含んでいた。
【０１６７】
投与当たりの有効薬物投与量に関して、平均薬物投与量が、ＴＨＣが約６乃至７．５ｍｇ、ＣＢＤが２４乃至３０ｍｇの範囲であった。用量は投与当たり最大１５滴を超えなかった（ＴＨＣ２４ｍｇおよびＣＢＤ９８．１ｍｇ）。
【０１６８】
最適な治療用量を達成するために、各患者に３週間の滴定期間を与え、投与当たりの滴数および／または１日あたりの投与回数（朝、昼、夜）を徐々に増加させた。最適な治療用量は、重大な副作用を伴わない疾患の臨床指標への最大の影響を持つ１日の用量として評価した。
【０１６９】
１日の用量に関して、平均投与量は、約１８乃至２３ｍｇのＴＨＣと７２乃至９０ｍｇのＣＢＤの範囲であった。１日の投与量は，４００ｍｇの活性物質ＣＢＤとＴＨＣを超えるものではなかった。
【０１７０】
患者および医師から報告されたように、この研究の結果は、Ａｖｉｄｅｋｅｌ油で治療した患者群における、クローン病の臨床指標、一般的なＱＯＬおよび治療の遵守状況が、プラセボ群と比較して有意に改善したことを示している。また、図１Ａ乃至１Ｉは、Ａｖｉｄｅｋｅｌ治療群（黒の実線）とプラセボ（点線）におけるこの研究で観察された一般的な傾向を示す。
【０１７１】
具体的には、ＣＤＡＩおよびＱＯＬ（ＳＦ−３６）スコアにおいて最も有益な効果が観察された。２週間および８週間の時点で、プラセボと比較してＡｖｉｄｅｋｅｌ処置群でＣＤＡＩスコアは２８４．６±７４．６から１１８．６±７１．５に減少し、ＱＯＬスコアは７４．０±１９．８から９６．３±１７．６に増加した。プラセボでは、これらのスコアは比較的変化がなく、ＣＤＡＩは２８６．７±１１２．０乃至２１２．６±１０２．４であり、ＱＯＬは７２．６±１３．８乃至７９．９±１６．２であった。
【０１７２】
この知見に基づいて、より多数の患者群の研究では、すべての試験パラメーターにおいて有意な改善が観察され得ることが示唆されている。このような研究は現在進行中である。比較研究は現在、ＴＨＣ：ＣＢＤ比が１：６で、Ｓａｔｉｖｅｘ（比１：１）の油抽出物を含むクローン病患者において実施されている。Ａｖｉｄｅｋｅｌ油（ＴＨＣ：ＣＢＤ比１：４）とドロナビノール（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）（Ｍａｒｉｎｏｌ、ゴマ油中の合成ＴＨＣ）の市販製剤を含む予備研究では、この疾患の臨床指標および一般的なＱＯＬにＭａｒｉｎｏｌの有意な効果は認められず、したがって、相対的副作用と患者のコンプライアンス不良のために終了した。
【０１７３】
２つの主要なカンナビノイド、ＴＨＣ（Δ９−ＴＨＣ）およびＣＢＤ、および２つの代謝産物である１１−ＨｙｄｒｏｘｙΔ９−ＴＨＣ（活性代謝産物）とΔ９カルボキシＴＨＣ（不活性代謝産物）に関して、上述の試験（Ｎ＝７）からの患者群に薬物動態研究を行った。図２Ａ乃至２Ｄは、Ａｖｉｄｅｋｅｌ油（６．４ｍｇのΔ９−ＴＨＣおよび２６ｍｇのＣＢＤ）単回投与後のカンナビノイド平均血中濃度を示す。
【０１７４】
特に、２．３±２．２ｎｇ／ｍＬの最大平均Δ９−ＴＨＣ値が９０分から１２０分までに観察され、投与後６時間まで連続的に低下した。ここで、Δ９−ＴＨＣレベルは、カンナビスを洗い流した２４時間後のもので典型的であった。ＣＢＤ薬物動態についても同様のプロファイルが観察され、９０分乃至１２０分で最大平均ＣＢＤ値は６．２±５．９ｎｇ／ｍＬであった。６時間まで連続的に滴下した。２つの代謝物に関して、１１−ヒドロキシΔ９−ＴＨＣの最大平均レベルは、９０分で４．５±４．２ｎｇ／ｍＬに達し、１２０分まで１．９±１．１ｎｇ／ｍＬに低下した。対照的に、Δ９カルボキシＴＨＣについては、９０分後の平均レベルが、３４．５±４７．７ｎｇ／ｍＬに達し、６時間かけて最大７５．５±７７．０ｎｇ／ｍＬまで上昇し続けた。これらのデータは、今後の研究で検証する必要がある。現在、ＴＨＣ：ＣＢＤ比１：６およびＳａｔｉｖｅｘ（比１：１）を含む油抽出物を含む、比較薬物動態試験がクローン病患者において実施されている。
【０１７５】
実施例３
高ＴＨＣ組成物（Ｅｒｅｚ）は、大腸炎の治療に有効である
潰瘍性大腸炎の鑑別診断を受けた患者は、Ｅｒｅｚシガレット（Ｎ＝１４）またはプラセボシガレット（Ｎ＝１３）を投与された。ここで、Ｅｒｅｚシガレット（シガレット当たり１ｇの乾燥重量、約２３％ｗ／ｗのＴＨＣ含有量、およびほとんどＣＢＤのない）、またはプラセボシガレットを、１日あたりシガレット２本の用量で少なくとも８週間投与した。全ての患者は、さらに、免疫抑制剤、生物学的薬剤、コルチコステロイド、抗炎症性５−ＡＳＡ化合物またはそれらの組み合わせの群からの少なくとも一の薬物を用いた古典的な抗炎症療法を受けた。表６は、治療群および対照群における患者の臨床的特徴を示す。
【０１７６】
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【０１７７】
この研究で使用されたＥｒｅｚシガレットは、２３％のＴＨＣ（ｗ／ｗ）を含み、ＣＢＤはほとんどなく、内容量は約０．２３グラムであった。
【０１７８】
投与当たりの活性薬剤投与量に関しては、Ｅｒｅｚは喫煙または吸入によって摂取されており、これによって、投与された薬剤の量又は毎日の投与量は、非常に不正確であり、個人の使用に大きく依存する。毎日の投与量は、１日あたり最大でシガレット２本を超えなかった。
【０１７９】
この研究の結果は、患者および医師によって報告されているように、Ｅｒｅｚで治療した患者群の一般ＱＯＬおよび治療遵守状態はプラセボと比較して、大腸炎の臨床指標に有意な改善を示した。図３Ａ乃至３Ｉは、この研究で観察された一般的な傾向を、Ａｖｉｄｅｋｅｌ処置群（黒の実線）とプラセボ（点線）について示している。
【０１８０】
特に、ＤＡＩおよびＱＯＬの（ＳＦ−３６）スコアにおいて最も有意な有益な効果が観察された。Ｅｒｅｚ群では、ＤＡＩスコアはベースラインで１０．２±３．３から８週間治療後に３．９±３．３に減少したのに対して、プラセボでは１０．６±２．８から８．２±２．１であった（ｐ＜０．０１）。同様に、Ｅｒｅｚ群のＱＯＬスコアは、プラセボの７１．６±１３．７から８０．８±１４．０（ｐ＜０．０１）と比較して、７６．０±２１．０から９９．６±１９．２に増加した。
【０１８１】
この知見に基づいて、より多数の患者群の研究では、すべての試験パラメーターにおける有意な改善が観察され得ることが示唆された。このような研究は現在進行中である。
【０１８２】
さらなる比較研究は、現在、他の市販のカンナビノイド組成物とは逆に、種々のＴＨＣ：ＣＢＤ：テルペン含有量（比）を有する本発明の組成物で治療した様々なタイプのＩＢＤ患者において行われている。
【０１８３】
実施例４
Ａｖｉｄｅｋｅｌ油抽出物はＩＢＤの長期管理と治療に有効である
ＩＢＤ（Ｎ＝５０）と診断された患者に、Ａｖｉｄｅｋｅｌの油抽出物またはプラセボ油を投与した。その調製物は４乃至５滴、１日３回、８週間経口投与された。薬物レジメン並びに疾患状態のモニタは、実施例２と同様であった。
【０１８４】
少なくとも８週間モニタリングした後、患者および医師は、ＩＢＤのすべての臨床指数ならびに一般的な生活の質および治療遵守に関する指標について有意な改善を報告した。患者は起きている間に投与されるＡｖｉｄｅｋｅｌ油に適合していた。
【０１８５】
実施例５
ＥｒｅｚシガレットはＩＢＤ症状の即時緩和に有効である
ＩＢＤ（Ｎ＝３０）と診断された患者は、Ｅｒｅｚシガレット（シガレット当たり０．５乃至１ｇ乾燥重量）またはプラセボシガレットを、少なくとも８週間、１日２本摂取した。薬物レジメン並びに疾患状態のモニタは、実施例３と同様であった。
【０１８６】
モニタリング期間中および２週間後、患者および医師は、痛みを含むＩＢＤの症状の即時緩和に関連して有意な改善を報告した。患者は睡眠前のＥｒｅｚシガレットの投与により適合していた。
【０１８７】
実施例６
Ｍｉｄｎｉｇｈｔは、適合しない患者におけるＥｒｅｚの有効な代用品である
精神作用効果のためにＥｒｅｚに適合しないＩＢＤ患者（約２０％）は、シガレットの形でＭｉｄｎｉｇｈｔを与えられた。ここで、ＴＨＣ：ＣＢＤ含有量はほぼ等しく、１日２回、少なくとも８週間、昼間および／または就寝前に投与した。特に、Ｅｒｅｚを用いた前の実験に比べて、副作用の不存在または不存在下で、痛み、食欲の増進、および一般的な生活の質の改善を含むＩＢＤ症状の即時緩和についての患者および医師の報告を考慮すると、Ｍｉｄｎｉｇｈｔが、Ｅｒｅｚの有効な代用品であることが判明した。
【０１８８】
実施例７
ＩＢＤの長期治療と管理のための併用療法の驚くべき有益な効果
この研究には、ＩＢＤ、クローン病および大腸炎の臨床診断を受けた患者のデータを選択した。データには、既往症、ＤＡＩ臨床的重症度スコアに関する物理的試験及び臨床評価、炎症指数に関する生化学的試験及び血液試験、カルプロテクチン、および大腸内視鏡の標準スコア、ならびに患者のライフスタイル、ＱＯＬ（ＳＦ−３６）アンケートから取り出した個人的嗜好が含まれる。追加データには、最初の１ヶ月および最初の１年間の副作用の報告が含まれていた。
【０１８９】
ＩＢＤ群（Ｎ＝２９１）は、１６９人の男性（５８％）、平均年齢３９．８歳（ＳＤ＝１６．９）、本発明の植物由来組成物を６ヶ月以上経験した１４２人の患者（４９％）が含まれている。大部分の患者は、主観的重症度スケール（０乃至１０）で様々な程度の痛み（９４％）を報告した。次に行ったアンケートを完成した１４２人の群において、６５人の患者（４６％）がＣＢＤ富化組成物とＴＨＣ富化組成物の連続投与を含む併用療法を好むことが報告された。ＣＢＤ富化組成物は好ましくは日中に、ＴＨＣ富化組成物は好ましくは就寝前に投与される。７７人の患者（５４％）は、単独療法、好ましくはＴＨＣ富化組成物を好むことを；８人の患者（６％）は、ほぼ等しい割合でＴＨＣ：ＣＢＤを含むＭｉｄｎｉｇｈｔを好むことを報告した。
【０１９０】
併用療法を受けた患者と単独療法を受けた患者のデータ分析は、単独療法群に比べて併用療法群の疾患指数に有意な改善を示した（ｐ＜０．００１）。最も顕著なことに、ＴＨＣおよびＣＢＤを等量含む組成物（Ｍｉｄｎｉｇｈｔ）で治療した患者よりも、ＣＢＤ及びＴＨＣを富化した組成物で併用治療した（連続的に）患者が良好に機能した。
【０１９１】
併用療法を受けたさらなる患者は、単独療法群（ｐ＜０．００１）と比較して副作用（悪心、めまい、ドライアイ症候群、精神活性症状、眠気、全身衰弱）の数および重症度が有意に低いことを報告した。また、この分析では、ＣＢＤ富化及びＴＨＣ富化組成物の連続的併用療法が、Ｍｉｄｎｉｇｈｔ（ＴＨＣ：ＣＢＤが等量）で治療した患者よりも良好に機能した。
【０１９２】
さらに、痛みの軽減に関する分析では、ＣＢＤが富化されＴＨＣが富化された併用療法の患者は、Ｍｉｄｎｉｇｈｔを含む単独療法の患者（ｐ＜０．００１）よりも、事件数、重症度スコアおよび痛みの長期にわたる管理の点で、より有意な痛みの緩和を報告している。ＴＨＣ富化株およびカンナビノイド組成物がこれまでのところ、痛みの治療に対してより有効であると考えられていたので、この知見はさらに驚くべきことである。
【０１９３】
これらの知見は、本発明のＣＢＤ富化組成物およびＴＨＣ富化組成物を含む併用療法が、ＴＨＣおよびＣＢＤを含む単独療法よりもＩＢＤの長期治療および管理に対してより有効であることを示唆している。これらの効果は、特定の投与計画および個人に適したアプローチによってさらに強化できる。様々な植物由来材料、抽出方法および用量レジメンを使用する併用療法の有利な効果の研究が現在進んでいる。
【０１９４】
本発明の特定の実施形態
一の態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する状態の少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減する方法に使用する所定の比率のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）：カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む組成物に関し、この組成物は場合により担体、緩衝剤、賦形剤の少なくとも一つをさらに含む。
【０１９５】
多くの実施形態において、本発明の組成物は、カンナビス植物（カンナビスフラワー）またはその抽出物の乾燥樹脂産生性の雌性花序に由来し、この樹脂又は抽出物は所定の比率でＴＨＣ：ＣＢＤを含む。
【０１９６】
他の実施形態では、この組成物は、少なくとも一のＴＨＣを含み、ＣＢＤは、合成、半合成またはカンナビス植物から精製される。
【０１９７】
特定の実施形態では、組成物は、重量（ｗ／ｗ）当たり少なくとも約１：１、または実質的に１：１に近い比率でＴＨＣ：ＣＢＤの比を含む。
【０１９８】
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、ＴＨＣまたはＣＢＤが富化されているか、または１：１以外の比率でＴＨＣ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）を含む。
【０１９９】
特定の実施形態では、この組成物は、少なくとも約１．５：１乃至２：１、２：１乃至３：１、３：１乃至５：１、５：１乃至１０：１、１０：１乃至５０：１、５０：１乃至１００：１、１００：１乃至５００：１、１００：１乃至１０００：１（ｗ／ｗ）、又はそれ以上の範囲の比率のＴＨＣ：ＣＢＤを含む。
【０２００】
さらなる実施形態では、この組成物はＣＢＤを実質的に含まなくともよい。
【０２０１】
多くの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも約１：１．５乃至１：２、１：２乃至１：３、１：３乃至１：４、１：４乃至１：５、１：５乃至１：１０、１：１０乃至１：２０、１：２０乃至１：３０、１：３０乃至１：４０、１：４０乃至１：５０、１：５０乃至１：１００、１：１００乃至１：５００、１：５００乃至１：１０００（ｗ／ｗ）、又はそれ以下の範囲の比率でＴＨＣ：ＣＢＤを含む。
【０２０２】
さらなる実施形態では、組成物は実質的にＣＢＤのみを含んでいてもよい。
【０２０３】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、ＴＨＣ含有量が少なくとも約１０乃至３０％、１２乃至２８％、１３乃至２７％、１４乃至２６％、１５乃至２５％、１６乃至２４％、１７乃至２３％、１８乃至２２％、または約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の植物由来材料を含むシガレットの剤形である。
【０２０４】
さらなる実施形態では、そのような組成物は、「Ｅｒｅｚ」と呼ばれるＣ．Ｉｎｄｉａ株に由来する材料を含む。
【０２０５】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約１０乃至３０％、１０乃至２０％、１１乃至１９％、１２乃至１８％、１２．５乃至１７．５％、１３乃至１７％、１３．５乃至１６．５％、１４乃至１６％、１４．５乃至１５．５％、または約１５％（ｗ／ｗ）の範囲でＣＢＤを含有する、経口剤形の植物由来の油抽出物である。
【０２０６】
さらなる実施形態では、この油抽出物は、更に、少なくとも約０．１乃至７．５％、０．５乃至７％、０．５乃至６％、０．５乃至５％、０．５乃至４％、０．５乃至３％、０．５乃至２％、または０．５乃至１％（ｗ／ｗ）の範囲でＴＨＣを含む。
【０２０７】
さらに別の実施形態では、この組成物は、アヴィデケル「Ａｖｉｄｅｋｅｌ」と呼ばれるＣ．Ｉｎｄｉｃａ株に由来する物質を含む。
【０２０８】
多くの実施形態において、本発明の組成物は、シガレットの剤形であり、少なくとも約５乃至３０％、５乃至２０％、６乃至１９％、７乃至１８％、８乃至１７％、９乃至１６％、１０乃至１５％、１０乃至１４％、１０乃至１３％、１０乃至１２％、または１０乃至１１％（ｗ／ｗ）の範囲で、実質的に等しい含有量のＴＨＣおよびＣＢＤを含む植物由来材料を含む。
【０２０９】
特定の実施形態では、前記組成物は、「Ｍｉｄｎｉｇｈｔ」と呼ばれるＣ．ＳａｔｉｖａＬ株に由来する材料を含む。
【０２１０】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、吸入および／または気化に適している。
【０２１１】
多くの実施形態では、本発明の組成物は、ＩＢＤに関連する症状の少なくとも一つを緩和または軽減し、即時性の症状の緩和または軽減を治療する方法での使用が意図されている。
【０２１２】
さらに他の実施形態では、この組成物は、ＩＢＤに関連する症状の少なくとも１を治療、軽減または軽減する方法での使用が意図されており、この症状の緩和または軽減が長期間続く方法における使用が意図されている。
【０２１３】
特定の実施形態では、この組成物は、少なくとも一の潰瘍性大腸炎の症状を緩和または軽減する治療方法での使用が意図されている。
【０２１４】
さらに他の実施形態では、この組成物は、少なくとも一のクローン病の症状を緩和または軽減する治療方法での使用が意図されている。
【０２１５】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも一のＩＢＤに関連する状態の症状を持続的治療、緩和または軽減する方法で使用する、ＣＢＤ富化カンナビスベースの経口組成物を提供することである。
【０２１６】
特定の実施形態では、このような組成物が、少なくとも一のクローン病の症状の長期治療、緩和または軽減に適用可能である。
【０２１７】
さらに別の態様において、本発明は、ＩＢＤに関連する状態の少なくとも一の症状を即時治療、緩和または軽減する方法に使用するＴＨＣを富化したカンナビスベースの組成物を提供する。
【０２１８】
特定の実施形態では、上記の組成物は、喫煙、吸入、気化の少なくとも一つに適している。
【０２１９】
特定の実施形態において、このような組成物は、潰瘍性大腸炎の即時治療、緩和または軽減に適用可能である。
【０２２０】
多くの実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも一のさらなる治療剤をさらに含んでいてもよい。
【０２２１】
特定の実施形態では、この治療剤は、抗炎症剤、抗侵害受容剤、抗生物質、制吐剤、抗下痢剤の少なくとも一つである。
【０２２２】
本発明のさらにもう一の態様は、ＩＢＤに関連する状態の少なくとも一の症状を、必要とする対象における治療、緩和または軽減する方法を提供することであり、この対象に、所定の比率のＴＨＣ：ＣＢＤを含む少なくとも一の治療に有効な量の組成物を投与するステップを具える。
【０２２３】
多くの実施形態において、この症状の治療、緩和または軽減は、即時および／または長期間である。
【０２２４】
特定の実施形態では、この方法で投与される組成物が、ＴＨＣ、ＣＢＤの少なくとも一つを含み、この組成物は、カンナビス植物からの合成、半合成または精製され、またはカンナビス植物由来材料（カンナビス花由来材料）またはその抽出物、またはそれらの任意の組み合わせの形態である。
【０２２５】
特定の実施形態では、本発明の方法は、１以上の組成物を対象に投与するステップを具え、各組成物は、明確な所定比率のＴＨＣ：ＣＢＤを含み、投与は連続的である。
【０２２６】
多くの実施形態において、本発明の方法は、対象に、
（ｉ）少なくとも約１：１ｗ／ｗ、または実質的に１：１に近い比率のＴＨＣ：ＣＢＤを含む組成物、
（ｉｉ）ＴＨＣを富化した組成物または実質的にＣＢＤを含まない組成物、
（ｉｉｉ）ＣＢＤが富化されているか、実質的にＣＢＤのみを含む組成物、
またはそれらの組み合わせを連続的に投与するステップを具える。
【０２２７】
さらに他の実施形態では、この方法は、被験体に、
（ｉ）少なくとも約１０乃至３０％、１２乃至２８％、１３乃至２７％、１４乃至２６％、１５乃至２５％、１６乃至約２４％、１７乃至２３％、１８乃至２２％、または約２０％（ｗ／ｗ）の範囲でＴＨＣを含有する植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット、
（ｉｉ）少なくとも約１０乃至３０％、１０乃至２０％、１１乃至１９％、１２乃至１８％、１２．５乃至１７．５％、１３乃至１７％、１３．５乃至１６．５％、１４乃至１６％、１４．５乃至１５．５％、または約１５％（ｗ／ｗ）の範囲でＣＢＤを含有し、更に、０．１乃至７．５％、０．５乃至７％、０．５乃至６％、０．５乃至５％、０．５乃至４％、０．５乃至３％、０．５乃至２％、０．５乃至１％（ｗ／ｗ）の範囲でＴＨＣを含有する少なくとも一の植物性油抽出物の経口剤形、
（ｉｉｉ）少なくとも約５乃至３０％、５乃至２０％、６乃至１９％、７乃至１８％、８乃至１７％、９乃至１６％、１０乃至１５％、１０乃至１４％、１０乃至１３％、１０乃至１２％、１０乃至１１％（ｗ／ｗ）の範囲で、実質的に等しい含有量のＴＨＣおよびＣＢＤを含む植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット、
またはそれらの組み合わせを投与するステップを具える。
【０２２８】
特定の実施形態では、本発明の方法は、対象に、
（ｉ）Ｅｒｅｚの植物由来材料を含む少なくとも１種のシガレット、
（ｉｉ）Ａｖｉｄｋｅｌの植物由来油抽出物の少なくとも一の経口剤形、
（ｉｉｉ）Ｍｉｄｎｉｇｈｔの植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット、
またはそれらの組み合わせを投与するステップを具える。
【０２２９】
上記の方法のさらなる実施形態では、Ｅｒｅｚおよび／またはＭｉｄｎｉｇｈｔ由来の材料は、吸入および／または気化に適した形態である。
【０２３０】
多くの実施形態において、本発明の方法は、更に、少なくとも一の追加治療剤を連続的または同時に投与するステップを具えていてもよい。
【０２３１】
特定の実施形態では、この追加治療剤が、抗炎症剤、抗侵害受容剤、抗生物質、制吐剤、抗下痢剤の少なくとも一つである。
【０２３２】
さらに別の態様では、本発明は、必要とする対象のＩＢＤに関連する症状の少なくとも一の症状を即時に治療、緩和または軽減する方法を提供し、この方法は、対象に、
（ｉ）少なくとも約１０乃至３０％、１２乃至２８％、１３乃至２７％、１４乃至２６％、１５乃至２５％、１６乃至２４％、約１７乃至２３％、約１８乃至２２％、または約２０％（ｗ／ｗ）の範囲でＴＨＣを含有する植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット
（ｉｉ）少なくとも約５乃至３０％、５乃至２０％、６乃至１９％、７乃至１８％、８乃至１７％、９乃至１６％、１０乃至１５％、１０乃至１４％、１０乃至１３％、１０乃至１２％、１０乃至１１％（ｗ／ｗ）の範囲で、含有量が実質的に等しいＴＨＣとＣＢＤを含む植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット、
の少なくとも一つを投与するステップを具える。
【０２３３】
さらに別の態様では、本発明は、必要とする対象に、ＩＢＤに関連する少なくとも一の症状を長期間にわたって治療、緩和または軽減する方法を提供し、このような方法は、少なくとも約１０乃至３０％、１０乃至２０％、１１乃至１９％、１２乃至１８％、１２．５乃至１７．５％、１３乃至１７％、１３．５乃至１６．５％、１４乃至１６％、１４．５乃至１５．５％、または約１５％（ｗ／ｗ）の範囲の含有量でＣＢＤを含み、さらに選択的に、少なくとも約０．１乃至７．５％、０．５乃至７％、０．５乃至６％、０．５乃至５％、０．５乃至４％、０．５乃至３％、０．５乃至２％、０．５乃至１％（ｗ／ｗ）の範囲の含有量でＴＨＣを含む、少なくとも一の経口投与形態の植物由来材料の油抽出物を対象に投与するステップを具える。
【０２３４】
特定の実施形態において、上記の方法は、対象に、
（ｉ）Ｅｒｅｚの植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット、
（ｉｉ）Ｍｉｄｎｉｇｈｔの植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット、
の少なくとも一つを投与するステップを具える。
【０２３５】
さらなる実施形態では、上記の方法は、更に、対象に、Ａｖｉｄｋｅｌの植物由来材料の油抽出物の少なくとも一の経口剤形を投与するステップを具えていてもよい。
【０２３６】
さらに別の態様では、本発明は、必要とする対象に、少なくとも一のクローン病の症状治療、緩和または軽減する方法を提供し、このような方法は、対象に、少なくとも約１０乃至３０％、１０乃至２０％、１１乃至１９％、１２乃至１８％、１２．５乃至１７．５％、１３乃至１７％、１３．５乃至１６．５％、１４乃至１６％、１４．５乃至１５．５％、約１５％（ｗ／ｗ）の範囲の含有量のＣＢＤと、更に、選択的に、少なくとも約０．１乃至７．５％、０．５乃至７％、０．５乃至６％、０．５乃至５％、０．５乃至４％、０．５乃至３％、０．５乃至２％、０．５乃至１％（ｗ／ｗ）の範囲の含有量のＴＨＣを含む、植物由来材料の油抽出物の少なくとも一の経口剤形を投与するステップを具える。
【０２３７】
特定の実施形態では、上記の方法は、対象に、Ａｖｉｄｅｋｅｌの植物由来材料の油抽出物の少なくとも一の経口剤形を投与するステップを具える。
【０２３８】
さらに別の態様において、本発明は、必要とする対象の潰瘍性大腸炎の少なくとも一の症状を治療、緩和または軽減する方法を提供し、この方法は、対象に、少なくとも約１０乃至３０％、１２乃至２８％、１３乃至２７％、１４乃至２６％、１５乃至２５％、１６乃至２４％、１７乃至２３％、１８乃至２２％、または約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の含有量のＴＨＣを含む植物由来材料を含む少なくとも一のシガレット投与するステップを具える。
【０２３９】
特定の実施形態では、この方法は、Ｅｒｅｚの植物由来材料を含む少なくとも一のシガレットを対象に投与するステップを具える。
【０２４０】
本発明の別の態様は、ＩＢＤに関連する症状の少なくとも一の症状を治療、軽減または軽減する医薬を製造／調製する組成物の使用を提供することであって、この組成物はＴＨＣとＣＢＤ、さらに、必要に応じて、担体、緩衝剤、賦形剤の少なくとも一つを含む。
【０２４１】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【国際調査報告】
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