(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｘ、及びＲ１１は、本明細書に記載するとおりである）、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。
2019526563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化５６】
2019526563.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
vi）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ２３は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル
から独立して選択され；
Ｘは、
ｉ）−Ｏ−、
ii）−Ｓ−、及び
iii）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール、
ii）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、並びに
iv）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；
から選択され；
Ａは、
ｉ）−Ｏ−、
ii）−ＣＨ２−、
iii）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、及び
iv）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）Ｈ、及び
ii）−ＣＨ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ９は、
ｉ）Ｈ、並びに
ii）ヒドロキシ、
iii）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル、
ｖ）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）カルボキシ、
vii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
xi）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiii）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール、
xiv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール、
xvii）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
xviii）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
xxi）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ；
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール、
vi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
vii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
viii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル
ix）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xvi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xvii）アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xviii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xx）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxiii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール、
xxiv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xxv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxviii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xxix）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxｘ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
xxxi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、
ｉ）Ｈ、
ii）シアノ、
iii）ハロゲン、
iv）オキソ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
vi）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノ、
vii）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）Ｃ１−６−アルキル、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xiv）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xv）Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvii）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xviii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xx）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ；並びに
xxi）ヘテロシクロアルキル
から独立して選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
iii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）アリールカルボニル、及び
Ｖ）ヘテロアリールカルボニル
から独立して選択される）
又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
ｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているモルホリニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ２３が、Ｈであり；
Ｘが、
ｉ）−Ｏ−、
ii）−Ｓ−、及び
iii）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８が、−ＣＨ２Ｒ９であり；
Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、
ii）ヒドロキシ、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
iv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
iii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているピリジニル
から選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１５が
ii）シアノ、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ１９が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から独立して選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているモルホリニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、トリフルオロエチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ２３が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、−ＣＨ２Ｒ９である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、
ii）ヒドロキシ、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
iv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
iii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているピリジニル
から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、並びに
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているピリジニル
から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２が、Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０が、Ｈである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１５が、
ii）シアノ、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１５が、ハロゲンである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ１９が、
ｉ）Ｈ、及び
Ii）ハロゲン
から独立して選択される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１６が、Ｈである、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１８が、ハロゲンである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１９が、Ｈである、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（ｍ−トリル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−（（４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−クロロベンズアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−６−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４，６−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−６−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４，６−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルスルホニル）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルスルホニル）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
から選択される請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
酸価的条件において、式（II）の化合物を反応させることを含む、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物を調製するプロセス；
【化５７】
2019526563.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａ、及びＲ１１は、請求項１〜２６のいずれかに定義されたとおりである）。
【請求項２９】
処置活性物質として用いるための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物と、処置的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
腎病態、肝病態、炎症性病態、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症からなる群から選択される腎病態を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
請求項２８に記載のプロセスに従って製造したときの、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、ＨｔｒＡ１媒介性眼疾患、例えば、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するためのセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物
【化１】
2019526563.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
vi）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ２３は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）Ｃ３−８−シクロアルキル
から独立して選択され；
Ｘは、
ｉ）−Ｏ−、
ii）−Ｓ−、及び
iii）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール、
ii）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
iii）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール、並びに
iv）Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；
から選択され；
Ａは、
ｉ）−Ｏ−、
ii）−ＣＨ２−、
iii）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−、及び
iv）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８は、
ｉ）Ｈ、及び
ii）−ＣＨ２Ｒ９
から選択され；
Ｒ９は、
ｉ）Ｈ、並びに
ii）ヒドロキシ、
iii）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル、
ｖ）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから選択される１又は２個の置換基によって置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキルであって、アリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルが、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
vi）カルボキシ、
vii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）Ｃ１−６−アルコキシ、
ix）Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
xi）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiii）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール、
xiv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール、
xvii）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、並びに
xviii）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル、
xx）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、並びに
xxi）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ；
から選択され；
Ｒ１１は、
ｉ）窒素原子において、Ｒ２１及びＲ２２によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル、
iii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているＣ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール、
vi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
vii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
viii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール−ヘテロシクロアルキル
ix）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリール（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xiv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ−ヘテロシクロアルキル、
xv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xvi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているアリールオキシ（ハロ）−ヘテロシクロアルキル、
xvii）アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xviii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル、
xix）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
xx）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxiii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール、
xxiv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
xxv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxvii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
xxviii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xxix）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
xxx）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル、並びに
xxxi）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、
ｉ）Ｈ、
ii）シアノ、
iii）ハロゲン、
iv）オキソ、
ｖ）Ｃ１−６−アルキル、
vi）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノ、
vii）窒素原子において、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、及びヘテロアリールカルボニルから独立して選択される２個の置換基によって置換されているアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
viii）Ｃ１−６−アルキル、
ix）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）Ｃ３−８−シクロアルキル、
xi）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、
xii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
xiii）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xiv）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、
xv）Ｃ１−６−アルコキシ、
xvi）ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xvii）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xviii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、
xix）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ、
xx）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ；並びに
xxi）ヘテロシクロアルキル
から独立して選択され；
Ｒ２１及びＲ２２は、
ｉ）Ｈ、
ii）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
iii）カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、
iv）アリールカルボニル、及び
Ｖ）ヘテロアリールカルボニル
から独立して選択される）
又は薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
ＨｔｒＡタンパク質の進化的に保存されているファミリーに属するセリンプロテアーゼＨｔｒＡ１の阻害は、ヒトの眼における網膜又は光受容体の細胞の変性によって引き起こされる組織損傷を保護及び処置する可能性を有する。加齢性黄斑変性症の進行におけるＨｔｒＡ１の病態生理学的関連性は、ＨｔｒＡ１プロモータ領域におけるＳＮＰによってＨｔｒＡ１の転写産物及びタンパク質の濃度が増大するというヒトの遺伝学的研究によって確証されている。加齢性黄斑変性症は、先進国の６５歳を超える個体において重篤な不可逆性の中心視力喪失及び失明の主な原因である。萎縮型ＡＭＤ及び滲出型ＡＭＤの２つの形態のＡＭＤが存在する。滲出型ＡＭＤ（滲出性ＡＭＤとしても知られている）は、境界を定めているブルッフ膜が破損した後の病理学的後脈絡膜新生血管に関連している。異常な血管からの漏出に起因する組織浮腫によって、黄斑が損傷し、そして、視力が損なわれ、最終的に失明につながる。萎縮型ＡＭＤでは、眼の黄斑においてドルーゼンが報告されており、ドルーゼンの進行性蓄積のため黄斑における細胞が死に、その結果、進行性の視力喪失が生じる。萎縮型ＡＭＤは、臨床的に三段階で発生すると記載されている：１）早期、２）中期、及び３）進行型の萎縮型ＡＭＤ。また、萎縮型ＡＭＤは、疾患の任意の段階中に滲出型ＡＭＤに進行し得る。滲出型ＡＭＤには処置ストラテジが存在し、そして、現在の標準治療は、それぞれ硝子体内に注射されるLucentis（Genentech/Roche）及びEylea（Regeneron）、抗ＶＥＧＦ抗体及び抗ＶＥＧＦトラップである。萎縮型についての視力喪失を予防し、そして、萎縮型ＡＭＤが網膜組織の局所的萎縮に進行するのを予防するための処置法は現在存在しない。上論のとおり、ＨｔｒＡ１リスクアレルは、高い統計的有意性でＡＭＤの発症と関連しており、そして、このタンパク質は、ドルーゼンに存在することが報告されている。これら研究及び更なるエビデンスは、ＨｔｒＡ１がＡＭＤの病態生理及び進行に関与する基本因子であるという妥当性を提供する。この概念は、様々なＡＭＤ疾患モデルにおいて更に確認され、網膜組織におけるＨｔｒＡ１タンパク質濃度の増大がフィブロネクチン、フィブリン、及びアグリカン等の細胞外マトリクス（ＥＣＭ）タンパク質の変性に関与していることが示されている。ＥＣＭ成分の生成と分解との間の生理学的バランスによって、適切な網膜組織構造の作製及び維持の両方が可能になる。このようなバランスは、加齢性黄斑変性症の進行において失われることが報告されている。具体的には、フィブリン（主に、−３、−５、−６）が、弾性板の完全性の維持及び網膜組織全体の組織化におけるブルッフ膜の重要な成分であることが報告されている。フィブリン５及びフィブリン３における幾つかの変異体がＡＭＤと関連することが報告された。フィブリン５遺伝子のミスセンス突然変異は、フィブリン５の分泌減少に関連している。Ｈｔｒａ１プロテアーゼ活性によって、基質としてのフィブリンが切断されることが様々な研究によって報告されている。ＨｔｒＡ１プロテアーゼ活性の直接阻害は、細胞外マトリクスタンパク質、特に、フィブリン及びフィブロネクチンの分解を低減する保護を提供するので、網膜組織の構造��保存すると予測される。ＥＣＭ成分の生理学的ホメオスタシスの維持におけるＨｔｒＡ１の役割の関連性は、家族性虚血性脳小血管障害を引き起こすヒトの機能喪失型突然変異の同定によって確証される。分子機構の根底には、ＨｔｒＡ１による不十分なＴＧＦベータ阻害があり、その結果、シグナル伝達レベルが増大し、これは、様々な細胞外マトリクス成分の不十分なＨｔｒＡ１媒介性分解と併せて、虚血性小血管に関与する内膜の肥厚を決定する。細胞内シグナル伝達経路（例えば、ＴＧＦベータ）の制御及びＥＣＭタンパク質のターンオーバーの制御におけるその基本的な役割に鑑みて、ＨｔｒＡ１は、幾つかの病状、例えば、眼疾患、関節リウマチ、変形性関節炎、アルツハイマー病、及び幾つかの種類の癌に関与している。
【０００４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物並びにその上述の塩及びエステル、並びにその処置活性物質としての使用、該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物を含有する医薬、これらの薬学的に許容し得る塩又はエステルを製造するためのプロセス、ＨｔｒＡ１の活性に関連する障害又は病態を治療又は予防するため、特に、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症の治療又は予防における該化合物、塩、又はエステルの使用である。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【０００５】
用語「アミノ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアミノ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。アミノ−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノメチル、アミノエチル、又はアミノプロピルである。アミノ−Ｃ１−６−アルキルの具体例は、アミノメチルである。
【０００６】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノ基である）の基を意味する。
【０００７】
用語「アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。アミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基の例は、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、又はアミノカルボニルプロピルである。
【０００８】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルキル基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。具体例は、メトキシである。Ｒ１２の場合、具体例は、メトキシである。
【０００９】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシ基である）の基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニルの具体例は、Ｒ’がtert−ブトキシである基である。
【００１０】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシの具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルによって置換されているメトキシである。
【００１１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルの具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルによって置換されているメチルである。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノによって置換されているメトキシである。
【００１３】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノカルボニルによって置換されているメチルである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノ基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がtert−ブトキシカルボニルメチルアミノである基である。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’はＣ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がtert−ブトキシカルボニルメチルである基である。
【００１６】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ１−６−アルキルカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、水素原子のうちの１個がtert−ブトキシカルボニルによって置換されているメチルである。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−６−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びペンチルを含む。具体的なＣ１−６−アルキル基は、メチル及びイソプロピルである。Ｒ２の場合、具体例はイソプロピルである。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。具体的なアリール基は、フェニルである。
【００１９】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。更なる具体例は、フェニル−ジフルオロメチルである。
【００２０】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されている−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。具体的なアリール−Ｃ１−６−アルキル基は、フェニル−Ｃ１−６−アルキルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの更なる具体例は、フェニルメチル及びフェニルプロピルである。アリール−Ｃ１−６−アルキルの更なる具体例は、フェニルメチルである。
【００２１】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、−Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されている−Ｃ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。具体的なアリール−Ｃ１−６−アルコキシ基は、フェニルメトキシである。
【００２２】
用語「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アリール基である）の基を意味する。アリールオキシ基の具体例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２３】
用語「アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキルの更なる具体例は、フェノキシアルキルである。更なる具体例は、フェノキシメチルである。
【００２４】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。
【００２５】
用語「アリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アリール基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がフェニルである基である。
【００２６】
用語「アリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。更なる具体例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００２７】
用語「アリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリール基がフェニルである基である。更なる具体例は、フェニルシクロプロピルである。
【００２８】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更なる具体例は、フェニル−ジフルオロシクロプロピルである。
【００２９】
用語「アリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更なる具体例は、フェノキシ−ジフルオロシクロプロピルである。
【００３０】
用語「アリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がアリールオキシ基によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。具体例は、アリールオキシ基がフェノキシである基である。更なる具体例は、フェノキシシクロプロピルである。
【００３１】
用語「二環式環系」とは、共通の単結合若しくは二重結合を介して（縮環二環式環系）、一連の３個以上の共通原子を介して（架橋二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している２個の環を意味する。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、又は芳香族であり得る。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含み得る。
【００３２】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００３３】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がカルボキシ基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、カルボキシメトキシである。
【００３４】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がカルボキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、カルボキシメチルである。
【００３５】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がカルボキシ−Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。具体例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメトキシである。
【００３６】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がカルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。具体例は、カルボキシメチルアミノカルボニルメチルである。
【００３７】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である）の基を意味する。具体例は、カルボキシメチルアミノである。
【００３８】
用語「カルボキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ」は、式−ＮＨ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基である）の基を意味する。具体例は、Ｒ’がカルボキシメチルである基である。
【００３９】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００４０】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。より具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００４１】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ３−８−シクロアルキル基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００４２】
用語「Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がＣ３−８−シクロアルキル基によって置換されている−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０]ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルを含む。シクロアルキルアルキルの具体例は、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０]ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、及びビシクロ［２．２．２］オクタニルエチルである。シクロアルキルアルキルの更なる具体例は、シクロへキシルエチルである。
【００４３】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。用語「パーハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシを含む。具体的なハロアルコキシ基は、ジフルオロメトキシである。
【００４４】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。用語「パーハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロエチルである。
【００４５】
用語「ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００４６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。具体的なハロゲンは、クロロである。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びベンゾチオフェニルを含む。具体的なヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニルである。置換基Ｒ１１の場合、具体的なヘテロアリール基は、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、及びチオフェニル、より具体的には、ピリジニルである。
【００４８】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００４９】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているＣ１−６−アルキル基である。
【００５０】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。
【００５１】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）の基を意味する。
【００５２】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。
【００５３】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００５４】
用語「ヘテロアリールカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ヘテロアリール基である）の基を意味する。具体的なヘテロアリールカルボニルは、Ｒ’がピリジニルである基である。
【００５５】
用語「ヘテロアリール（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５６】
用語「ヘテロアリール−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５７】
用語「ヘテロアリールオキシ−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているＣ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５８】
用語「ヘテロアリールオキシ（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリールオキシ基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなるもの（すなわち、２個の環を分離する橋が単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖である）を意味する。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００６０】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているＣ１−６−アルキル基を意味する。Ｒ１の場合、具体的なヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルは、モルホリノエチルである。
【００６１】
用語「ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、Ｃ１−６−アルコキシ基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているＣ１−６−アルコキシ基を意味する。
【００６２】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル」は、ハロ−Ｃ１−６−アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているハロ−Ｃ１−６−アルキル基を意味する。
【００６３】
用語「ヘテロシクロアルキル（ハロ）−Ｃ３−８−シクロアルキル」は、ハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロシクロアルキル基によって置換されているハロ−Ｃ３−８−シクロアルキル基を意味する。
【００６４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００６５】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００６６】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を意味する。
【００６７】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製し得る。無機塩基から生成される塩には、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００６８】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００６９】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去されることができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）基である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
【００７０】
略記uMは、マイクロモル濃度を意味し、そして、記号μMと等価である。
【００７１】
略記uLは、マイクロリットルを意味し、そして、記号μLと等価である。
【００７２】
略記ugは、マイクログラムを意味し、そして、記号μgと等価である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００７４】
Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【化２】
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【００７５】
個々の化合物及びそれが曝露された条件に依存して、化合物ＩにおけるＣＦ２−ケトン部分は、部分的に、主に、又は完全にその水和物の形態で存在する。したがって、ＣＦ２−ケトン部分についての任意の記載は、常に、ケトン及び水和物の両形態について記載するものである。
【００７６】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１が、
ｉ）ハロ−Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているモルホリニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ２３が、Ｈであり；
Ｘが、
ｉ）−Ｏ−、
ii）−Ｓ−、及び
iii）−Ｓ（Ｏ）２−
から選択され；
Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択され；
Ｒ８が、−ＣＨ２Ｒ９であり；
Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、
ii）ヒドロキシ、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
iv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
iii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているピリジニル
から選択され；
Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０が、Ｈであり；
Ｒ１５が
ii）シアノ、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
から選択され；
Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ１９が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から独立して選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物又は薬学的に許容し得る塩である。
【００７８】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、並びに
ii）Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６で置換されているモルホリニル−Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７９】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ１がハロ−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８０】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ１がトリフルオロエチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８１】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８２】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ２がイソプロピルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１０、及びＲ２３がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８４】
本発明の具体的な実施形態は、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８５】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ６が、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４で置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８６】
本発明の具体的な実施態様は、Ａが、
ｉ）−Ｏ−、及び
ii）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８７】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−である、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８８】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ８が−ＣＨ２Ｒ９である、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８９】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ９が、
ｉ）Ｈ、
ii）ヒドロキシ、
iii）Ｃ１−６−アルコキシ、並びに
iv）Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９０】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ９が、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７で置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９１】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル−Ｃ３−８−シクロアルキル、
iii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル（ハロ）−Ｃ１−６−アルキル、
iv）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているピリジニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９２】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ１１が、
ｉ）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているフェニル、並びに
ii）Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０で置換されているピリジニル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９３】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１２が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）Ｃ１−６−アルコキシ
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９４】
本発明の更に具体的な実施態様は、Ｒ１２がＣ１−６−アルコキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９５】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ２０がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９６】
本発明の具体的な実施態様は、Ｒ１５が、
ｉ）シアノ、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９７】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ１５がハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９８】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ１６、Ｒ１８、及びＲ１９が、
ｉ）Ｈ、及び
ii）ハロゲン
から独立して選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９９】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｒ１６がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１００】
本発明の更なる具体的な実施態様は、Ｒ１８がハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０１】
本発明の更に具体的な実施形態は、Ｒ１９がＨである、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０２】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の具体例は、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（２，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセチル］アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−メトキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（ｍ−トリル）プロパン−２−イル）ピコリンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（（２Ｓ）−３−（３−シアノフェニル）−１−（（４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−クロロベンズアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−６−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４，６−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−６−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−４，６−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキサミド）プロパノイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルスルホニル）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルスルホニル）−１−（（Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）スルホニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）カルバモイル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１０３】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスは、本発明の目的である。
【０１０４】
合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスは、本発明の目的である。
【０１０５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応中に鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が生成される場合、これら鏡像異性体又はジアステレオマーは、本明細書に記載されているか又は当業者に公知の方法、例えば、キラルカラム上のクロマトグラフィー又は結晶化等によって分離することができる。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書において与えられた意味を有する。
【０１０６】
本明細書では以下の略称を用いる：
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピル−アゾジカルボキシラート、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ｅｑ．＝当量、Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＰＧ＝保護基、ｒｔ＝室温、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴＥＡ＝Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ．＝定量。
【０１０７】
一般式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に従って行うことができる。（例えば、Ｂｏｃ基で）適切に保護されたα−アミノ−アルデヒド１をエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタート２から誘導されたレフォルマトスキー試薬と反応させて、キレート化管理下で、アミノ−ヒドロキシ−エステル３を与える（工程ａ）。高温で、典型的には沸騰しているメタノール中、必要なアミン４で処理することによって、後者をアミド５に変換する（工程ｂ）。Ｂｏｃ基の場合、例えばＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中無水ＨＣｌ又はジオキサンとＭｅＯＨとの混合物等により従来どおり脱保護して遊離アミン６を与え（工程ｃ)、次いで、これを、標準的なペプチドカップリング条件下で、例えばＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ及び適切な塩基、例えばヒューニッヒ塩基又はTEAを用いて、DMF等の不活性溶媒中で、Ｎ保護−４置換−ピロリジン−２−カルボン酸７とカップリングさせて中間体８を与えることができる（工程ｄ）。その後、保護基ＰＧ’の性質に依存して適切な条件下で脱保護して（工程ｅ）、化合物９を与える（例えば、ＭｅＯＨ等の溶媒中においてジオキサン中４M ＨＣｌにより処理するか又は約室温でＤＣＭ中ＴＦＡにより処理する等の酸性条件を、Ｂｏｃ保護基を除去するために用いることができ、約室温でＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＡｃＯＥｔ等の溶媒中においてＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等の好適な触媒を用いる接触水素化条件を、Ｃｂｚ保護基を除去するために用いることができる等）。好ましくは０℃〜室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中において、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ等の様々なカップリング試薬のうちの１つ及びヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン等の塩基を用いることによって、化合物９とＮ保護−α−アミノ酸化合物１０、例えば（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸との反応を実施して、化合物１１を与えることができる（工程ｆ）。その後、保護基ＰＧの性質に依存して適切な条件下で脱保護して（工程ｇ）、化合物１２を与える（例えば、ＭｅＯＨ等の溶媒中においてジオキサン中４M ＨＣｌにより処理するか又は約室温でＤＣＭ中TFAにより処理する等の酸性条件を、Ｂｏｃ保護基を除去するために用いることができ、約室温でＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＡｃＯＥｔ等の溶媒中においてＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２等の好適な触媒を用いる接触水素化条件を、Ｃｂｚ保護基を除去するために用いることができ、約室温でＤＣＭ等の溶媒中においてピペリジン等の弱塩基による処理を、Fmoc保護基を除去するために用いることができる等）。好ましくは０℃〜室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中において、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ等の様々なカップリング試薬のうちの１つ及びヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン等の塩基によって活性化される、化合物１２と適切なカルボン酸化合物１３とを反応させて、化合物１４を与える（工程ｈ）。あるいは、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中において、ヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン等の塩基の存在下で、化合物１２を好適な塩化スルホニル１３’と反応させて、化合物１４を生成することもできる（工程ｈ）。工程ｃにおいてtert−ブトキシカルボニルアミノ基の除去について記載したとおりの条件を用いて、例えばtert−ブトキシカルボニルアミノ基として保護アミノ官能基を含有する化合物１４を、対応する一級又は二級のアミン化合物１４に変換することができる。最終的に、例えばスワーン条件（−７８℃〜RTでジクロロメタン中塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン）を用いて、又は０℃〜室温で、可溶化剤としてのＤＣＭ又はＤＣＭとＴＨＦとの混合物等の溶媒中においてデス−マーチンペルヨージナンとしての適切な特定の酸化剤の助けを借りて化合物９の酸化を実施して、最終標的分子Ｉを生成することができる（工程ｉ）。
【０１０８】
官能基の性質に依存して適切な条件下で、Ｒ８、Ｒ１０、又はＲ１１中にtert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ部分又はtert−ブトキシカルボニルアミノ部分を含有する化合物Ｉを対応するアルコール又はアミンに変換することができ、その結果、修飾された最終化合物Ｉが生じる（工程ｊ）（例えば、ジオキサン又はTHF等の溶媒中においてジオキサン中４M ＨＣｌで処理する等の酸性条件を、tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ基を除去するために用いることができ、そして、約室温におけるＤＣＭ中ＴＦＡによる処理を、tert−ブトキシカルボニルアミノ基を除去するために用いることができる）。
【０１０９】
Ｒ２又はＲ３のうちの一方が水素である場合、ラセミ化しやすい出発アルデヒド１を、ＬＡＨによる還元によって対応するワインレブアミドから文献に記載のとおり調製し、そして、次の工程のために直ちに用いる（J. Med. Chem. 1992,35, 4795-4808）。
【０１１０】
【化３】
2019526563.tif 000005
【０１１１】
別の合成変形例では、スキーム２に概説するとおり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ等の塩基で処理することによって、標準的なペプチドカップリング条件下において、スキーム１の中間体９をカルボン酸１０’（その合成については、以下のスキーム７、８、９、又は１０を参照）、例えば（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパン酸と反応させて１１’を生成する（工程ａ）。ＤＣＭ等の不活性溶媒中、例えばデス−マーチンペルヨージナンで遊離アルコールを酸化させて、最終的に、標的分子Ｉを得る（工程ｂ）。適切な酸化条件下で、Ｘ−Ｒ６中にベンジルスルフィド部分を含有する化合物Ｉを対応するベンジルスルホンに変換することができ、その結果、修飾された最終化合物Ｉが生じる（工程ｃ）（例えば、好ましくは０℃〜室温でＤＣＭ等の溶媒中においてｍＣＰＢＡを使用する）。
【０１１２】
【化４】
2019526563.tif 000006
【０１１３】
当技術分野において公知の方法によって又は以下の一般的な合成手順（スキーム４）に記載のとおり、ベンジルスルホニル又はベンジルスルファニルの置換基を有するＮ保護−４置換−ピロリジン７を調製することができる。市販されている（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ保護−４置換−ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート４１を、例えば、ＤＭＦ中フェニルメタンチオール又は（４−メトキシフェニル）メタンチオール及びカリウムtert−ブトキシドで処理して（Clの場合：好ましくは−５℃〜室温；Brの場合：０℃〜室温；メシラート又はトシラートの場合：室温〜１００℃）、立体配置が反転している化合物４２を与える（工程ａ）。その後、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＭ等の溶媒中ｍＣＰＢＡを用いてスルフィド酸化して、化合物４３を与える（工程ｂ）。好ましくは、０℃でＴＨＦ、ＭｅＯＨ、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物等の溶媒中水性水酸化リチウム、又は０℃〜室温のエタノール等の溶媒中水酸化ナトリウムを用いてエステル４２又は４３を加水分解して、酸7a又は7bを与えることができる（工程ｃ）。
【０１１４】
【化５】
2019526563.tif 000007
【０１１５】
当技術分野において公知の方法によって又は以下の一般的な合成手順（スキーム５）に記載のとおり、Ｎ保護−４置換−ピロリジン７を調製することができる。好ましくは０℃〜室温で、ＮａＨ等の塩基の存在下、DMF等の溶媒中においてベンジルブロミドを用いて、ベンジルオキシ置換基を有する化合物１を市販されている（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ保護−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート５１と反応させて、立体配置が反転している化合物５２を与えることができる（工程ａ）。あるいは、好ましくは０℃〜室温で、DMF等の溶媒中において、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基等の塩基を使用することによって、標準的なカップリング条件下で、４−メトキシベンジルオキシ置換基を有する化合物１を市販されている（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート５３、好適なカルボン酸１０’（その合成については、以下のスキーム７、８、９、又は１０を参照）と反応させて、立体配置が反転している化合物５４を与えてもよい（工程ａ’）。その後、好ましくは０℃〜室温で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の酸の存在下、ＤＣＭ又はＤＣＥ等の溶媒中で、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ保護−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート５４（ＰＧ’＝Ｒ１１ＡＣＲ７Ｒ８ＣＯ）を４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダートと反応させて、化合物５２（PG’＝Ｒ１１ＡＣＲ７Ｒ８ＣＯ；工程ｂ）を与える。好ましくは、０℃でＴＨＦ、ＭｅＯＨ、若しくはＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物等の溶媒中水性水酸化リチウム、又は０℃〜室温のMeOH若しくはエタノール等の溶媒中水酸化ナトリウムを用いてエステル５２を加水分解して、酸7cを与えることができる（工程ｃ）。
【０１１６】
【化６】
2019526563.tif 000008
【０１１７】
スキーム２及び５における酸１０’は、市販されていない場合、以下のように調製することができる。
【０１１８】
ショッテン・バウマン条件下、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、及び水の混合物中、ＮａＨＣＯ３等の弱塩基の存在下でアミノ酸１をNHS−エステル２とカップリングさせて、所望のＮ−アシル化アミノ酸１０’を与える。ビルディングブロック２は、周囲温度でＤＣＭ中１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、ＥＤＣ、及びピリジンで処理することによって、容易に入手可能な酸Ｒ１１−ＣＯＯＨから得ることができる。Ｒ８及び／又はＲ１０が感受性官能基を含有する場合、これらを保護しなければならない；例えば、tert−ブチルジメチルシリルエーテルとしてのアルコール、tert-ブチルエステルとしての酸、又はＢｏｃ誘導体としてのアミン。弱酸、例えば希ＨＣｌ又はフッ化物イオン、例えば、シリルエーテルの場合はＴＨＦ中ＴＢＡＦで処理することによって、又はＤＣＭ中ＴＦＡ若しくはジオキサン中無水HCl若しくはジオキサン及びＭｅＯＨの混合物等の中等度に酸性の条件で処理することによって、後に最後の段階でそれぞれの官能基を遊離させる。あるいは、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中において、ヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン等の塩基の存在下で、アミノ酸１を酸塩化物２’と反応させて化合物１０’を与えることもできる（スキーム７）。
【０１１９】
【化７】
2019526563.tif 000009
【０１２０】
別の合成変形例では、スキーム８に概説するとおり、まず、室温〜還流温度の温度範囲で、ＭｅＯＨ中塩化アセチルで処理して、アミノ酸１を対応するメチルエステル２に変換する（工程ａ）。ＤＭＦ等の不活性溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基又はＴＥＡ等の塩基で処理することによって、２のアミン官能基を適切な酸３とカップリングさせて１０’を生成する（工程ｂ）。あるいは、好ましくは０℃〜室温で、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中において、ヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン等の塩基の存在下で、化合物１２を好適な塩化スルホニル３’と反応させて化合物１０を生成することもできる（工程ｂ）。
【０１２１】
【化８】
2019526563.tif 000010
【０１２２】
別の実施態様では、スキーム２及び５におけるカルボン酸１０’は、市販されていない場合、以下のように調製することができる（スキーム９）。典型的な光延条件下で、好適なフェノール誘導体１０１、例えば、３，５−ジクロロフェノールを使用し、例えばＤＩＡＤ、トリフェニルホスフィンを使用し、ＴＨＦ等の溶媒中で、そして、０℃〜室温の温度範囲で、適切な市販されているアルファ−ヒドロキシ置換プロパノアート誘導体１００を反応させて、エーテル誘導体１０２を与える（工程ａ）。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中において、そして、室温〜溶媒の還流温度の温度範囲で、エステル官能基を適切な塩基、例えば、水性又は非水性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水性水酸化リチウムでアルカリ加水分解して、アルファ−フェノキシ置換プロパン酸誘導体１０’を与える（工程ｂ）。
【０１２３】
【化９】
2019526563.tif 000011
【０１２４】
あるいは、スキーム２及び５で使用するビルディングブロック１０’は、スキーム１０に概説したとおり合成することができる。典型的には銅触媒、例えば臭化銅ジメチルスルフィド下で、ＴＨＦ等の不活性溶媒中において、−７８℃〜−２０℃の温度範囲で、適切な市販されているグリニャール試薬１１０を位置選択的及び立体選択的にエポキシ−エステル１１１と反応させて、α−ヒドロキシエステル１１２を得る。例えば、ＤＩＡＤ又はＤＥＡＤＥ及びトリフェニルホスフィン等の典型的な光延条件下、THF等の不活性溶媒中において、−２０℃〜RTの温度範囲で、後者をフェノール化合物１０１で処理することによって確実にエーテル化して、１１３を与える。ホモキラルアルコールとして１１２を用いる場合、この反応はクリーンな反転下で生じる。標準的な条件下、例えば、水、ＭｅＯＨ、又はＥｔＯＨ及びＴＨＦの混合物中ＬｉＯＨ、−２０℃〜ＲＴの温度範囲で慎重に加水分解して、立体化学的完全性を低下させることなくビルディングブロック１０’を得る。
【０１２５】
【化１０】
2019526563.tif 000012
また、本発明の実施形態は、酸化条件、特に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨウドキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、０℃〜室温において式（II）の化合物
【化１１】
2019526563.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａ、及びＲ１１は、上に定義されたとおりである）
を反応させることを含む、上に定義された式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスである。
【０１２６】
また、本発明の目的は、処置活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１２７】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物と処置的に不活性である担体とを含む医薬組成物である。
【０１２８】
本発明の目的は、眼疾患、具体的には、ＨｔｒＡ１媒介性眼疾患、より具体的には、滲出型若しくは萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【０１２９】
具体的な実施態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、滲出型若しくは萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、又はポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するために用いることができる。
【０１３０】
また、本発明は、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防するための医薬を調製するための、本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【０１３１】
また、本発明の目的は、滲出型又は萎縮型の加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、及びポリープ状脈絡膜血管症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１３２】
また、本発明の実施態様は、記載されるプロセスのうちの任意の１つに従って製造したときの、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３３】
アッセイ手順
酵素アッセイで使用するためのタンパク質の精製
触媒ドメイン及びアミノ酸Ａｓｐ１６１からＰｒｏ４８０までのＰＤＺドメインを含むヒトＨｔｒＡ１タンパク質を、６ｘＨｉｓ−ＳＵＭＯタグを有するＮ末端融合タンパク質としてＢＬ２１（ＤＥ３）細胞で発現させた。形質転換された細胞を、６００nmにおける光学密度が０．６〜０．８になるまで３７℃でＬＢ培地中にて増殖させた。次いで、温度を１８℃に低下させ、そして、最終濃度が２５０mMになるようにＩＰＴＧを添加することによって、組み換えタンパク質の生成を誘導した。１８℃で一晩発酵を実施した。
【０１３４】
四段階手順後の均一性になるようにタンパク質を精製した。細胞 ４０ｇを、５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８、２５０mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、EDTA-free cOmplete Protease Inhibitor（Roche） １リットル当たり２０個のタブを含有する１０％ グリセロール、並びに３０mg/L ＤＮＡｓｅ及びＲｎａｓｅに懸濁させた。７５０barのホモジナイザーに１回通し、次いで、２０’０００×ｇで３０分間遠心分離することによって、細胞を破壊した。５０mM ＨＥＰＥＳ pH７．８、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％ グリセロール中で平衡化された三重の５mL ＨｉｓＴｒａｐカラム（GE Healthcare）に透明な上清を適用した。段階的漸増濃度のイミダゾール（２０mM、４０mM、５０mM）で洗浄した後、５００mM イミダゾールを含有する同じバッファの１０→１００％の直線勾配内でHtrA1融合タンパク質を溶出した。ＨｔｒＡ１含有画分をプールし、濃縮し、次いで、５０mM エタノールアミン ｐＨ９．６、５００mM ＮａＣｌ、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％ グリセロール、０．０２％ アジ化ナトリウム中で平衡化されたSuperdex S200 prep grade（XK26/100 - GE Healthcare）カラムに適用した。ＳＵＭＯ融合タンパク質を切断し、そして、活性ＨｔｒＡ１を放出するために、サイズ排除クロマトグラフィーから得られたプールされた画分をＳＵＭＯプロテアーゼ（Life Technologies）とブレンドし、そして、ＲＴで約２０時間インキュベートした。５０mM エタノールアミン pH９．６、５００mM NaCl、０．３５％ ＣＨＡＰＳ、１０％グリセロール、０．０２％ アジ化ナトリウム中で平衡化されたSuperdex S200 prep grade（XK26/100 - GE Healthcare）カラムによるクロマトグラフィーによって、反応溶液からＨｔｒＡ１を単離した。活性HtrA1を含有する画分をプールし、そして、濃縮した。上記ストラテジ後、ＨｔｒＡ１（触媒ドメイン／ＰＤＺコンストラクト） １５０mgを精製することができた。ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＤＳ−ＰＡＧＥによって示されたように、＞９８％ 純タンパク質が得られた。
【０１３５】
ＨｔｒＡ１酵素阻害アッセイ
インタクトなペプチドにおいて発光がクエンチされるフルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる蛍光強度の増加を観察することによって、酵素活性を測定する。
アッセイバッファ：５００mM Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、２００mM ＮａＣｌ、０．０２５％ ＣＨＡＰＳ、０．００５％ ＢＳＧ
酵素：ヒトＨｔｒＡ１ Ｃａｔ−ＰＤＺ、最終濃度１nM
基質：Mca-Ile-Arg-Arg-Val-Ser-Tyr-Ser-Phe-Lys(Dnp)-Lys、最終濃度５００nM（Innovagenカタログ番号：ＳＰ−５０７６−１、ロット番号：８９５８４．０２）
Ｍｃａ＝（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル
Ｄｎｐ＝２，４−ジニトロフェニル
最終体積：５１μL
励起 ３２０nm、発光 ３９０nm
【０１３６】
該化合物と共に３０分間ＨｔｒＡ１プロテアーゼをプレインキュベートした後、基質をウェルに添加し、そして、初期ＲＦＵを測定する。ＲＴで２時間インキュベートすると、酵素活性によって基質が切断され、蛍光Ｍｃａ−ペプチドコンジュゲートが放出され、そして、最終ＲＦＵ値を測定する。阻害剤の存在は、最終ＲＦＵを低下させる。
【０１３７】
該化合物と共に３０分間ＨｔｒＡ１プロテアーゼをプレインキュベートした後、基質をウェルに添加し、そして、初期RFUを測定する。室温で２時間インキュベートすると、酵素活性によって基質が切断され、蛍光Ｍｃａ−ペプチドコンジュゲートが放出され、そして、最終ＲＦＵ値を測定する。阻害剤の存在は、最終ＲＦＵを低下させる。
【０１３８】
分析のために、ＲＦＵｅｎｄ−ＲＦＵｓｔａｒｔとしてΔＲＦＵを計算し、次いで、以下の式を用いて阻害率を計算する：
PCT_阻害＝１００−１００×（ΔＲＦＵｃｏｍｐｏｕｎｄ−ΔＲＦＵｂｌａｎｋ）／（ΔＲＦＵｎｅｇｃｔｒｌ−ΔＲＦＵｂｌａｎｋ）
（式中、
ｎｅｇ．ｃｔｒｌは、基質及びＤＭＳＯを含むプロテアーゼであり、
ｂｌａｎｋは、プロテアーゼを含まないｎｅｇ． ｃｔｒｌであり、
ｃｏｍｐｏｕｎｄは、所望の濃度の試験化合物を含むｎｅｇ． ｃｔｒｌである）。
【０１３９】
４点Ｈｉｌｌフィット式を用いてＩＣ５０を決定する（式中、
ｘ＝試験化合物の濃度
Ａ＝エフェクター濃度における曲線の挿入値が０に等しい
Ｂ＝エフェクター濃度における曲線の挿入値が無限に等しい
Ｃ＝Ｓ字曲線の変曲点における濃度（ＩＣ５０）
Ｄ＝フィッティングされた曲線の変曲点における傾きのＨｉｌｌ係数）
【数１】
2019526563.tif 000014
【０１４０】
カウンタースクリーニングとして、２時間インキュベートした後にプロテアーゼ−基質反応ミックスのみに化合物を添加し、全ての基質が代謝回転したとき、自己蛍光又は吸収化合物を同定して、擬陽性ヒットを与える。
【表１】
2019526563.tif 000015
【０１４１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステルは、０．００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００１μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００１μM〜５０μMのＩＣ５０値を有し、より特定の化合物は、０．０００１μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。これら結果は、上記酵素アッセイを用いることによって得られた。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として用いることができる。医薬製剤は、例えば、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、経直腸（例えば、坐剤の形態）、又は局所経眼（例えば、液剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水溶性ポリマーインサートの形態）等、内用することができる。しかし、投与は、例えば、筋肉内、静脈内、又は眼球内（例えば、無菌注射液の形態）等、非経口で行ってもよい。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射液、又は局所製剤を生産するために、薬学的に不活性である無機又は有機の補助剤を用いて加工してよい；ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用の補助剤として用いることができる。
【０１４４】
軟質ゼラチンカプセル剤に好適な補助剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
【０１４５】
液剤及びシロップ剤を生産するために好適な補助剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【０１４６】
注射液に好適な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１４７】
坐剤に好適な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０１４８】
局所経眼製剤に好適な補助剤は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当技術分野において公知である多くの他の担体及び賦形剤である。
【０１４９】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有し得る。また、該医薬製剤は、更に他の処置的に有用な物質を含有し得る。
【０１５０】
投薬量は、広い限度範囲で変動し得、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与の場合、好ましくは１〜３回の個別用量（例えば、同量からなってよい）に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、約３００mg／人）の日用量が適切であるはずである。局所投与の場合、該製剤は、０．００１重量％〜１５重量％ 医薬を含有し得、そして、０．１〜２５mgであり得る必要用量を、１日当たり若しくは１週間当たり１回の投与によって、又は１日当たり複数回の投与（２〜４回）によって、又は１週間当たり複数回の投与によって投与し得る。筋肉内、静脈内、又は眼球内等の非経口適用の場合、該製剤は、０．００１重量％〜１５重量％ 医薬を含有し得、そして、０．０１〜２５mgであり得る必要用量を、１日当たり、１週間当たり、若しくは１ヶ月間当たり１回の投与によって、又は１日当たり複数回の投与（２〜４回）によって、又は１週間当たり若しくは１ヶ月間当たり複数回の投与によって投与し得る。しかし、これが適応であることが示されているとき、本明細書で与えられる上限又は下限を超えてもよいことは明らかである。
【０１５１】
本発明を実施例により以下に例証するが、これらは限定性を持たない。
【０１５２】
調製例が鏡像異性体の混合物として得られる場合、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等）によって純粋な鏡像異性体を得ることができる。
【０１５３】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、窒素雰囲気下で調製した。
【０１５４】
略語：ａｑ．＝水溶液； ＣＡＳ−ＲＮ＝ケミカルアブストラクトサービス登録番号； ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ＭＳ＝質量スペクトル； ｓａｔ．＝飽和
【０１５５】
実施例
中間体Ｐ−１
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルスルホニル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１２】
2019526563.tif 000016
【０１５６】
［Ａ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１３】
2019526563.tif 000017
フラスコ中で、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムtert−ブトキシド（１．９mL、１．９mmol）を、ＴＨＦ（７mL）と合わせ、得られた無色の溶液を−５℃まで冷却した。フェニルメタンチオール（２６７μL、２．２８mmol）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（７mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（ＣＡＳ ［１６９０３２−９９−９］、０．５ｇ、１．９mmol）の溶液を滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に０℃まで放温し、そして撹拌を室温で３時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、１０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４８９ｇ、７３％）を無色の油状物として与えた。
【０１５７】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１４】
2019526563.tif 000018
フラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（０．４８３ｇ、１．３７mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）と合わせ、得られた無色の溶液を０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（０．７１１ｇ、２．８９mmol）を０℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、２０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４５４ｇ、８６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：２８４．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
［Ｃ］  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルスルホニル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１５】
2019526563.tif 000019
フラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（０．４４７ｇ、１．１７mmol）を、ＴＨＦ（６mL）及びメタノール（３mL）と合わせ、得られた無色の溶液を０℃まで冷却した。１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．５２mL、１．５２mmol）を０℃で加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．４２６ｇ、９９％）を無色の泡状物として与えた。ＭＳ：３６８．３（Ｍ−Ｈ−）。
【０１５９】
中間体Ｐ−２
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１６】
2019526563.tif 000020
中間体Ｐ−１と同様にして調製したが、工程［Ａ］では（４−メトキシフェニル）メタンチオールを用いて、標記化合物を無色の固体として与えた； ＭＳ：３００．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
中間体Ｐ−３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸
【化１７】
2019526563.tif 000021
中間体Ｐ−１、工程［Ａ］と同様にして（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート及び（４−メトキシフェニル）メタンチオールの反応により、続いて中間体Ｐ−１、工程［Ｃ］と同様にして得られた（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートの加水分解により調製した。
無色及び粘性の油状物； ＭＳ：２６８．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
中間体Ｂ−１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１８】
2019526563.tif 000022
【０１６２】
［Ａ］  （Ｓ）−tert−ブチル （３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート
【化１９】
2019526563.tif 000023
アルゴン下、０℃で、ＴＨＦ（１００mL）中の市販の（Ｓ）−tert−ブチル（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（３ｇ、１１．５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４ １Ｍ（１１．５mL、１１．５mmol）を３分かけて滴下した（０→４℃）。冷却中で（in the cold）２０分間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した；層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物を無色の液体２．３８ｇとして生成し、これをすぐに次の工程に用いた。
【０１６３】
［Ｂ］  エチル （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノアート
【化２０】
2019526563.tif 000024
ＴＨＦ（１５mL）中の上記で調製した（Ｓ）−tert−ブチル（３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバマート（２．０１ｇ、９．９９mmol）及びエチル ２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセタート（３．８４mL、３０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（６５mL）中の活性亜鉛（１．９６ｇ、３０mmol）の懸濁液に滴下した。その後、反応物を２時間還流させた。加熱源を取り除き、反応物を周囲温度まで放冷した。反応混合物を１Ｎ ＫＨＳＯ４（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．４１ｇを無色の油状物として与えた。
【０１６４】
［Ｃ］  tert−ブチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバマート
【化２１】
2019526563.tif 000025
上記で調製したエチル （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノアート（０．１９１ｇ、０．５８８mmol）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（０．３３３ｇ、２．９４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１４mL、２．９４mmol）の混合物を、ＭｅＯＨ（５mL）中で一晩還流した。反応容量を真空下で還元させ、残留物にＥｔＯＡｃを加えた。有機層をブラインで洗浄し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、１５〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．１８０ｇを白色の泡状物として与えた。ＭＳ：３９１．４（Ｍ−Ｈ−）。
【０１６５】
［Ｄ］  （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド
【化２２】
2019526563.tif 000026
２５mLの丸底フラスコ中で、上記で調製したtert−ブチル Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバマート（０．１７７ｇ、０．４５１mmol）を、１，４−ジオキサン（６mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．２５mL、９mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、ｈｖ上で乾燥させて、次にそのまま次の工程に用いた（二塩酸塩として計算）。
【０１６６】
［Ｅ］  tert−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【化２３】
2019526563.tif 000027
０℃に冷却した、ＤＭＦ（４mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（中間体Ｐ−２、０．３９０ｇ、０．９７６mmol）、（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド ｘ ＨＣｌ（０．３０７ｇ、０．９７６mmol）及びＨＡＴＵ（０．４４５ｇ、１．１７mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．５１２mL、２．９３mmol）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、０〜７５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４０８ｇ、６３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：６５８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６７】
［Ｆ］  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２４】
2019526563.tif 000028
ＭｅＯＨ（１mL）中のtert−ブチル （２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−１−カルボキシラート（０．３８５ｇ、０．５８４mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．７３０mL、２．９２mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、得られた粗物質をジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．３２０ｇ、９２％、ＨＣｌ塩）を無色の固体として与えた。ＭＳ：５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
中間体Ｂ−２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−（ベンジルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２５】
2019526563.tif 000029
中間体Ｂ−１と同様にして調製したが、工程［Ｅ］では（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルスルホニル−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（中間体Ｐ−１）を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた。
【０１６９】
中間体Ｂ−３
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ヘキサン−３−イル）−４−（（４−メトキシベンジル）チオ）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2019526563.tif 000030
中間体Ｂ−１と同様にして調製したが、工程［Ｅ］では（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］−１−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸（中間体Ｐ−３）を用いて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの泡状物として与えた。
【０１７０】
中間体Ｂ−４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２７】
2019526563.tif 000031
【０１７１】
［Ａ］  tert−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート
【化２８】
2019526563.tif 000032
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｂ−１、０．３１２ｇ、０．５２３mmol）、（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０．０９９ｇ、０．５２３mmol）及びＨＡＴＵ（０．２１９ｇ、０．５７６mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．２７４mL、１．５７mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、０〜８５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３４５ｇ、９０％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：７３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2019526563.tif 000033
ＭｅＯＨ（１mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］カルバマート（０．３４０ｇ、０．４６５mmol）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５８２mL、２．３３mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．３０４ｇ、９８％、ＨＣｌ塩）を淡緑色の固体として与えた。ＭＳ：６３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
中間体Ｂ−５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３０】
2019526563.tif 000034
中間体Ｂ−４と同様にして調製したが、工程［Ａ］では（２Ｓ）−３−tert−ブトキシ−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を用い、工程［Ｂ］では溶媒としてメタノールをジオキサンに代えて、標記化合物を塩酸塩としてオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：７０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
中間体Ｂ−６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３１】
2019526563.tif 000035
中間体Ｂ−４と同様にして調製したが、工程［Ａ］では（２Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−プロパン酸を用いて、標記化合物を塩酸塩として無色の固体として与えた。ＭＳ：７６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
中間体Ｃ−１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−４−（２−モルホリノエチルアミノ）−４−オキソ−ブチル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３２】
2019526563.tif 000036
中間体Ｂ−１と同様にして調製したが、工程［Ｃ］では２−モルホリノエタンアミンを用いて、標記化合物を二塩酸塩として淡黄色の泡状物として与えた。
【０１７６】
中間体Ｅ−１
（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパン酸
【化３３】
2019526563.tif 000037
【０１７７】
［Ａ］  （２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
【化３４】
2019526563.tif 000038
フラスコ中で、ピリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、４．０６mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。０℃で、ピリジン（０．９８５mL、１２．２mmol）、ＥＤＣ（１．０９ｇ、５．６９mmol）、及び１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．６０８ｇ、５．２８mmol）を続いて加え、氷浴を取り外し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で、次にブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物０．６８６ｇを淡褐色の固体として与えた。ＭＳ：２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
［Ｂ］  （２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパン酸
【化３５】
2019526563.tif 000039
ＤＭＥ（４mL）中の上記で調製した２，５−ジオキソピロリジン−１−イルピコリナート（０．２５０ｇ、１．１４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２mL）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（０．２６６ｇ、１．１４mmol）と水（４mL）中の重炭酸ナトリウム（０．０９５ｇ、１．１４mmol）との混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、０〜１０％ ＤＣＭ−ＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３０９ｇ、８０％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ほぼ同様にして、適切な酸性構造ブロックを用い、以下の表にまとめたように、中間体Ｅ−２〜Ｅ−６、それぞれを調製した：
【表２】
2019526563.tif 000040
2019526563.tif 000041
【０１８０】
中間体Ｅ−７
（２Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］プロパン酸
【化３６】
2019526563.tif 000042
【０１８１】
［Ａ］  メチル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート
【化３７】
2019526563.tif 000043
フラスコ中で、塩化アセチル（１．１６mL、１６．４mmol）を、冷却した氷浴下でＭｅＯＨ（１５mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。この溶液を室温で１５分間撹拌し、次に０℃まで冷却した。（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸（３００mg、１．６４mmol）を加え、次に、反応混合物を６５℃まで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、真空下で濃縮して（３回）、標記化合物（０．３８０ｇ、９９％）を塩酸塩としての無色の固体として与えた。粗物質を次の工程で用いた。ＭＳ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
［Ｂ］  メチル （２Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］プロパノアート
【化３８】
2019526563.tif 000044
フラスコ中で、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート ｘ ＨＣｌ（０．３８０ｇ、１．６３mmol）を、ＤＭＦ（１５mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２mL、８．１３mmol）及び１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸（０．３３９ｇ、１．６３mmol）を−１０℃で加え、続いてＨＡＴＵ（０．６８０ｇ、１．７９mmol）を加え、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４８８ｇ、７８％）を無色の無定形の固体として与えた。ＭＳ：３８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
［Ｃ］  （２Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］プロパン酸
【化３９】
2019526563.tif 000045
０℃に冷却したＴＨＦ（３mL）、メタノール（１．５mL）中のメチル（２Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−［［１−（２−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボニル］アミノ］プロパノアート（０．２９１ｇ、０．７５１mmol）の溶液に、水（１．５mL）中のＬｉＯＨ（０．０１８ｇ、０．７５１mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をｔＢｕＯＭｅで抽出した。水層を１Ｎ ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンでトリチュレートした。固体の沈殿物を濾別し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．２８０ｇ、４６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
中間体Ｆ−１
（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化４０】
2019526563.tif 000046
【０１８５】
［Ａ］  メチル （２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパノアート
【化４１】
2019526563.tif 000047
フラスコ中で、（Ｓ）−メチル オキシラン−２−カルボキシラート（０．４ｇ、３．９２mmol）及び臭化銅ジメチルスルフィド（０．２ｇ、０．９８０mmol）を、ＴＨＦ（２５mL）と合わせ、−３５℃まで冷却した。次に、（３−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（７．８４mL、７．８４mmol）を、温度を−３３℃未満に保持している間、１５分かけて滴下した。反応混合物を−２５℃までゆっくりと温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて−２０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を、０〜３５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．６１５ｇ、７３％）を無色の油状物として与えた。
【０１８６】
［Ｂ］  メチル （２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノアート
【化４２】
2019526563.tif 000048
フラスコ中で、メチル（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−プロパノアート（０．６１１ｇ、２．８５mmol）及び３，５−ジクロロフェノール（０．４８７ｇ、２．９９mmol）を、ＴＨＦ（１１mL）と合わせ、−１０℃で冷却した。トリフェニルホスフィン（０．９７１ｇ、３．７mmol）及び（Ｅ）−ジイソプロピル ジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（７２６μL、３．７mmol）を続いて加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗物質を、０〜１５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．７６３ｇ、７０％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０１８７】
［Ｃ］  （２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパン酸
【化４３】
2019526563.tif 000049
【０１８８】
フラスコ中で、メチル （２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロパノアート（０．７６３ｇ、２．１２mmol）を、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（２mL）と合わせ、０℃まで冷却した。水（１mL）中の水酸化リチウム（０．１２７ｇ、５．３mmol）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４でｐＨ ＞２になるまで水で洗浄し、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化して、標記化合物（０．６６８ｇ、９１％）を白色の結晶質固体として与えた。ＭＳ：３４３．２（Ｍ−Ｈ−）。
【０１８９】
中間体Ｆ−２
（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）オキシプロパン酸
【化４４】
2019526563.tif 000050
中間体Ｆ−１と同様にして調製したが、工程［Ｂ］では５−クロロピリジン−３−オールを用い、溶媒としてＴＨＦをＤＣＭに代えて、標記化合物を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
実施例１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2019526563.tif 000051
【０１９１】
［Ａ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2019526563.tif 000052
ＤＭＦ（１mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｂ−４、０．０５ｇ、０．０７５mmol）、３−クロロ安息香酸（０．０１２ｇ、０．０７５mmol）及びＨＡＴＵ（０．０３１ｇ、０．０８２mmol）の溶液を、０℃まで冷却した。ヒューニッヒ塩基（０．０３９mL、０．２２５mmol）を加え、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次に室温まで放温し、そしてさらに１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０４１ｇ、７１％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：７６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
［Ｂ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2019526563.tif 000053
ＤＣＭ（１mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０３７ｇ、０．０４８mmol）の懸濁液に、ＤＣＭ中の１５％ デス・マーチンペルヨージナン溶液（０．４４９mL、０．２１６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、０〜９５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１８ｇ、５０％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：７６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
表１に列記した以下の実施例を、工程［Ａ］において示された中間体及びカルボン酸を用いることにより、実施例１の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【表３】
2019526563.tif 000054
2019526563.tif 000055
2019526563.tif 000056
2019526563.tif 000057
2019526563.tif 000058
2019526563.tif 000059
2019526563.tif 000060
2019526563.tif 000061
2019526563.tif 000062
【０１９４】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2019526563.tif 000063
ＤＣＭ（１mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル］アミノ］−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例５、０．００７ｇ、０．００８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．０６１mL、０．００８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、さらに高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．００６ｇ、９６％）を無色の固体として与えた。ＭＳ：８３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
実施例２１
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルホニル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2019526563.tif 000064
フラスコ中で、Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例１５、０．０３０ｇ、０．０３５mmol）を、０℃でＤＣＭ（２mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。次に、ｍＣＰＢＡ（０．０１９ｇ、７８μmol）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、５〜６５％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２２ｇ、７１％）を無色の泡状物として与えた。ＭＳ：８７８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
実施例２２
Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2019526563.tif 000065
【０１９７】
［Ａ］  メチル （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパノイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシラート
【化５１】
2019526563.tif 000066
ＤＭＦ（６mL）中の（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパン酸（中間体Ｅ−２、０．１５０ｇ、０．４９２mmol）と（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート（０．０７１ｇ、０．４９２mmol）との混合物に、０℃で、ヒューニッヒ塩基（０．２５８mL、１．４８mmol）及びＨＡＴＵ（０．２２５ｇ、０．５９１mmol）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１５６ｇ、７３％）を淡黄色の油状物として与えた。ＭＳ：４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
［Ｂ］  メチル （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−２−カルボキシラート
【化５２】
2019526563.tif 000067
０℃に冷却したＤＣＥ（５mL）中のメチル （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパノイル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシラート（０．１５２ｇ、０．３５２mmol）の溶液に、４−メトキシベンジル ２，２，２−トリクロロアセトイミダート（０．１４６mL、０．７０４mmol）及びｐＴｓＯＨ（０．００７ｇ、０．０３５mmol）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応が未完了だったので、更に４−メトキシベンジル ２，２，２−トリクロロアセトイミダート（０．１４６mL、７０４μmol）及びｐＴｓＯＨ（０．００７ｇ、０．０３５mmol）を加え、反応混合物を４０℃でさらに６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、１０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１０８ｇ、５６％）を淡黄色のガム状物として与えた。ＭＳ：５５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
［Ｃ］  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−２−カルボン酸
【化５３】
2019526563.tif 000068
フラスコ中で、メチル （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−２−カルボキシラート（０．１０５ｇ、０．１９０mmol）を、ＴＨＦ（１mL）及びＭｅＯＨ（０．５mL）と合わせ、０℃まで冷却した。１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．１９０mL、０．１９０mmol）を加え、反応混合物を０℃で６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（０．０９９ｇ、９７％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：５３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
［Ｄ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５４】
2019526563.tif 000069
０℃に冷却したＤＭＦ（５mL）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド（中間体Ｂ−１［Ｄ］、０．０５６ｇ、１８０mmol）及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）プロパノイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−２−カルボン酸（０．０９７ｇ、０．１８０mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１５７mL、０．９０２mmol）及びＨＡＴＵ（０．０８２ｇ、０．２１６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１０５ｇ、７３％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：７９８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
［Ｅ］  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ）−５，５−ジフルオロ−２−メチル−４，６−ジオキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2019526563.tif 000070
フラスコ中で、Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［（３Ｓ，４Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル］カルバモイル］−４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピロリジン−１−イル］−１−オキソプロパン−２−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．１２５mmol）を、ＤＣＭ（４mL）と合わせ、０℃まで冷却した。ＤＣＭ中の１５％ デス・マーチンペルヨージナン（０．３９０mL、０．１８８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗物質を、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０７０ｇ、７０％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：７９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠あたり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
総計                                        ４２５mg
【０２０３】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                    １００．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
乳糖                                          ９５．０mg
タルク                                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                        ０．５mg
総計                                        ２２０．０mg
【国際調査報告】
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2019526563.tif 000074
2019526563.tif 000075
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