(57)【要約】グリコピロレートよりも少ない全身性副作用を有するソフト型抗コリン性エステルを、１日に１回または２回投与することによる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および呼吸器の他の閉塞性疾患を処置するための方法および組成物。本出願は、呼吸器の閉塞性疾患（例えば、ＣＯＰＤ）に罹患している対象、特にヒトにおいて前記閉塞性疾患を処置するための方法および薬学的製剤に関する。本明細書での使用のための薬学的組成物は、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分または有効な量または濃度、特に、呼吸を改善する量の、以下により詳細に記載されるグリコピロレートのソフト型エステルアナログである少なくとも１種のソフト型抗コリン剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（１）の化合物の使用であって、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（１）の化合物の量の、式：
【化１０】
2019519572.tif 000103
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
【請求項２】
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（２）の化合物の使用であって、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（２）の化合物の量の、式：
【化１１】
2019519572.tif 000104
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
【請求項３】
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（１）の化合物の使用であって、（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１２】
2019519572.tif 000105
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（１）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物
を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
【請求項４】
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（２）の化合物の使用であって、（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１３】
2019519572.tif 000106
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物
を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
【請求項５】
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルである、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
式（１）の前記エステル化合物が、
（１）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（７）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（８）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１５）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１６）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（２１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２５）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２６）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２７）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２８）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２９）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３０）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３１）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３２）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３３）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（３７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（４０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミドである、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項３から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項３から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記双性イオンが、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項３から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
式（１）の前記化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
式（１）の前記化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
式（２）の前記化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、請求項３から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
式（２）の前記化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、請求項３から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
式（１）の前記化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
式（１）の前記エステル化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３から２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３から２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（１）の前記エステル化合物および双性イオンが、経鼻で投与される、請求項３から２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項３または４に記載の使用。
【請求項２８】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項３または４に記載の使用。
【請求項３０】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項３または４に記載の使用。
【請求項３２】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項３６】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３または４に記載の使用。
【請求項３７】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項３または４に記載の使用。
【請求項３８】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項４０】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４２】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項３８に記載の使用。
【請求項４３】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項４４】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項４４に記載の使用。
【請求項４７】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項４８】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項５２】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項５２に記載の使用。
【請求項５５】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項５６】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項６０】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項６０に記載の使用。
【請求項６３】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項６４】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項６４に記載の使用。
【請求項６７】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または嚢胞性線維症である、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６８】
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎である、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６９】
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７０】
前記エステル化合物および前記双性イオンが、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体、および任意選択で（ｃ）双性イオンを含む薬学的組成物の形態で投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７１】
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンが、経口吸入による投与のために製剤化された、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体、および任意選択で（ｃ）双性イオンを含む薬学的組成物の形態で投与される、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項７２】
前記組成物が、吸入可能な粉末として製剤化される、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で呼吸器の閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１４】
2019519572.tif 000107
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに任意選択で（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において前記エステル化合物（１）の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物；ならびに（ｃ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７４】
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１５】
2019519572.tif 000108
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物；ならびに（ｃ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７５】
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルである、請求項７３または７４に記載の組成物。
【請求項７６】
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、請求項７３から７５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
式（２）の前記エステル化合物が、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７８】
式（１）の前記エステル化合物が、
（１）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（７）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（８）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１５）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１６）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（２１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２５）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２６）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２７）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２８）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２９）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３０）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３１）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３２）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３３）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（３７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（４０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、請求項７３に記載の組成物。
【請求項７９】
式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、請求項７４に記載の組成物。
【請求項８０】
式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
式（２）の前記エステル化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミドである、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８２】
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項７３に記載の組成物。
【請求項８３】
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項７３から８８に記載の組成物。
【請求項８４】
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項７７に記載の組成物。
【請求項８５】
前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項８０に記載の組成物。
【請求項８６】
前記双性イオンが、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、請求項８１に記載の組成物。
【請求項８７】
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で存在し、前記組成物が、経口吸入のために製剤化される、請求項７４に記載の組成物。
【請求項８８】
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で存在する、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、請求項３または４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９０】
前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で投与される、請求項３または４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９１】
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、請求項７３から８８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で存在する、請求項７３から８８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９３】
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンが、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物として前記対象に投与され、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である、請求項３または４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９４】
前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される、請求項９３または９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される、請求項９３から９５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９７】
前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項９３から９５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９８】
抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、請求項９６に記載の使用。
【請求項９９】
前記エステル化合物および任意選択で双性イオンが、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物中に存在し、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である、先行する請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１００】
前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される、請求項９９または１００に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される、請求項９９から１０１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、請求項９９から１０１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、請求項１０２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１６年７月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，７１１号および２０１６年７月１日に出願された第６２／３５７，７３０号に対して、優先権が主張される。これらの仮特許出願の各々全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。公法１１２−２９の適用され得るセクションに基づいて特許性の判断が行われるように、本明細書により権利が留保される。
【０００２】
本開示は、抗コリン性化合物および製剤ならびにそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
種々の抗コリン性化合物およびそれらの化合物の製剤が以前に記載されている。ムスカリン性受容体アンタゴニストは、平滑筋、心筋および腺細胞上の、ならびに末梢神経節中および中枢神経系（ＣＮＳ）中の神経効果器部位におけるムスカリン性コリン受容体へのその結合を遮断することによって、アセチルコリンの効果を阻害する、頻繁に使用される治療剤である。しかし、口渇、羞明、霧視、排尿困難および尿閉、眠気、眩暈、不穏状態、易刺激性、見当識障害、幻覚、頻拍および心不整脈、悪心、便秘、ならびに重症アレルギー反応が含まれ得るそれらの副作用は、それらの臨床的使用を制限する場合が多い。しかし、現在使用される局所的に活性な抗コリン薬は、安全に投与できる投薬量を制限し得る望ましくない全身性副作用を示し得る。
【０００４】
グリコピロレートは血液脳関門を横断できないので、低減されたＣＮＳ関連副作用を有する第四級アンモニウム抗コリン薬には、グリコピロレートがある；しかし、グリコピロレートは、未変化の薬物または活性代謝物として主に排除されるので、その外用投与および他の局所投与は、共通の望ましくない抗コリン性全身性副作用と関連する場合が多い。抗コリン薬の治療指数を増加させるために、ソフトドラッグアプローチが、種々のリード化合物から始まるいくつかの異なる設計で適用されているが、臨床的に有意義な生物学的活性を有するソフト型抗コリン薬を最適化することが必要である。これらのムスカリン性アンタゴニストは、全ての他のソフトドラッグと同様、適用の部位においてそれらの意図した薬理学的効果を惹起するが、体循環に入る際にそれらの設計された不活性代謝物へと急速に代謝され、身体から迅速に排除され、低減された全身性副作用および増加した治療指数を生じるように、設計される。
【０００５】
ソフト型抗コリン性双性イオンは、米国特許出願公開第２０１２／０１４１４０１号（現在は米国特許第８，５６８，６９９号）ならびにその関連特許である米国特許第８，０７１，６３９号；同第７，５３８，２１９号；および同第７，４１７，１４７号に記載されている。ソフト型抗コリン性エステルは、米国特許出願公開第２０１２／０１７７５９０号（現在は米国特許第８，６２８，７５９号）ならびにその関連特許である米国特許第８，１４７，８０９号；同第７，５７６，２１０号；および同第７，３９９，８６１号に記載されている。これらの公開された出願および特許は、種々の状態を処置するために使用される抗コリン薬の双性イオンまたはエステル形態の潜在力を同定しているが、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）および呼吸器の他の閉塞性疾患に対する活性、および作用の持続時間が、公開された散瞳データとの比較に基づいて、本明細書で予想外に高いという事実は、公知ではなかった、または以前には記載も示唆もされていなかった。実際、当技術分野においてソフト型抗コリン性エステルについて記載された急速な代謝および迅速な排除は、１日に１回または２回の呼吸器治療に有用となることに対して不利に影響する。同様に、双性イオンが、エステルの抗コリン活性のわずか約１０分の１の抗コリン活性を有すると当技術分野で記載されているという事実は、双性イオンを１日に１回または２回の呼吸器治療にとって有用なものにする可能性を低くする。
【０００６】
米国特許出願公開第２０１２／０１４１４０１号（米国特許第８，５６８，６９９号）および同第２０１２／０１７７５９０号（米国特許第８，６２８，７５９号）、ならびに関連特許である米国特許第８，１４７，８０９号；同第８，０７１，６９３号；同第７，５７６，２１０号；同第７，５３８，２１９号；同第７，４１７，１４７号；および同第７，３９９，８６１号の各々は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれ、利用される。
【０００７】
米国特許第８，６２８，７２９号；同第８，１４７，８０９号；同第７，５７６，２１０号；および同第７，３９９，８６１号のソフト型抗コリン性エステルは、局所的には活性であるが全身的には活性でない抗コリン剤の使用を必要とする種々の状態のための種々の薬学的形態での使用のために以前に提唱された。即ち、ソフトドラッグであるこれらの抗コリン薬は、適用の部位においてそれらの所望の薬理学的効果を惹起するが、体循環に入る際にそれらの設計された比較的不活性な代謝物へと急速に代謝され、副作用の低減を可能にするように、設計される。実際、これらのソフト型抗コリン剤は、うっ血性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および呼吸器の閉塞性疾患の処置における使用のために以前に提唱された。それにもかかわらず、かなり活性が低い代謝物への迅速な不活性化は、１日に１回または２回の低頻度の実際的な使用を防止すると予測された。これは、これらのエステルが、散瞳研究において非常に短時間作用型であることが見出されたという事実に起因する。眼では、これらの化合物の独自のアルキルエステル機能は、迅速に加水分解および非活性化され、その結果、散瞳活性は非常に短期であった。ソフト型エステルの独自のアルキルエステル機能はまた、これらの化合物が、ＣＯＰＤの処置において、１日に１回または２回のレジメまたはレジメンでの、例えば、１日に１回の使用にとって実際的でないように、エステラーゼ、特にコリンエステラーゼ（cholinestearase）によって迅速に加水分解され、呼吸器系、特に肺において非活性化されると予測された。
【０００８】
米国特許第８，５６８，６９９号；同第８，０７１，６３９号；同第７，５３８，２１９号；および同第７，４１７，１４７号のソフト型抗コリン性双性イオンは、局所的には活性であるが全身的には活性でない抗コリン剤の使用を必要とする種々の状態のための種々の薬学的形態での使用のために以前に提唱された。即ち、対応するソフト型抗コリン性エステルの加水分解の生成物であるソフト型抗コリン性双性イオンとして以前に記載された化合物の中に、これらの抗コリン薬があった。Ｂｏｄｏｒの米国特許第８，１４７，８０９号ならびにその他の米国および外国対応物を参照のこと。Wuら、「Pharmacokinetic  and  Pharmacodynamic  Evaluations  of  the  Zwitterionic  Metabolite  of  a  New  Series  of  N-Substituted  Soft  Anticholinergics」、Pharmaceutical  Research、２２巻、１２号、２０３５〜２０４４頁、２００５年１２月１２日（２００５年９月２６日にオンラインで入手可能）、Kluwer  Academic、Plenum  Publishers、U.S.もまた参照のこと。上述の特許文献は、代表的な双性イオンの合成および分解を記載しており、薬理学的試験データもまた含む。
【０００９】
ソフト型抗コリン性双性イオンを記載している特許および出願によれば、この型の化合物は、対応するエステルと比較して、約１桁、即ち、１０分の１と、はるかに活性が低い抗コリン薬であるが、それにもかかわらず抗コリン薬としてなおも有用である；それらの抗コリン性使用のうちで、この型の化合物は、過活動膀胱、ＣＯＰＤおよび他の呼吸器状態を処置する際に、ならびにまた短時間作用型散瞳を誘導する際に有用であると教示され、したがって、視力検査において眼の瞳孔を散大させるために使用され得る。
【００１０】
ウサギの眼における散瞳研究が、グリコピロレート、トロピカミドおよび２種のソフト型抗コリン性エステルと比較した例示的な双性イオンについて以前に記載されている。この双性イオンは、短い作用持続時間だけではあるが、外用投与後に局所的散瞳活性を生じた。ラセミ形態は、さらにより低い作用強度を示した。
さらに、例示的な双性イオンは、任意の観察可能な刺激反応、例えば、眼の閉鎖、流涙または粘液分泌を引き起こさないことが見出されている；従来の抗コリン薬とは異なり、これは反対側の未処置の眼において瞳孔散大を引き起こさず、これは、低い外用および全身性副作用だけでなく、体循環からの迅速な排除もまた示している。
事実として、双性イオンが散瞳研究において非常に短時間作用型であることが見出されており、ｐＡ２を特徴とする固有の抗コリン活性に関して非常に弱いことが公知であった（以前に報告されたとおり）。さらに、静脈内投与した場合、これらの双性イオンは、非常に急速に排除された。したがって、「不活性代謝物」（対応するソフト型エステルと比較して、ｐＡ２における少なくとも１０倍の減少）は、呼吸器の閉塞性疾患、例えば、ＣＯＰＤおよび喘息の１日に１回または１日に２回の処置のために十分に活性であるとも長時間作用型であるともみなされなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／０１４１４０１号明細書
【特許文献２】米国特許第８，０７１，６３９号明細書
【特許文献３】米国特許第７，５３８，２１９号明細書
【特許文献４】米国特許第７，４１７，１４７号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１２／０１７７５９０号明細書
【特許文献６】米国特許第８，１４７，８０９号明細書
【特許文献７】米国特許第７，５７６，２１０号明細書
【特許文献８】米国特許第７，３９９，８６１号明細書
【特許文献９】米国特許第８，６２８，７２９号明細書
【特許文献１０】米国特許第８，５６８，６９９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Wuら、「Pharmacokinetic  and  Pharmacodynamic  Evaluations  of  the  Zwitterionic  Metabolite  of  a  New  Series  of  N-Substituted  Soft  Anticholinergics」、Pharmaceutical  Research、２２巻、１２号、２０３５〜２０４４頁、２００５年１２月１２日
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本出願は、呼吸器の閉塞性疾患（例えば、ＣＯＰＤ）に罹患している対象、特にヒトにおいて前記閉塞性疾患を処置するための方法および薬学的製剤に関する。本明細書での使用のための薬学的組成物は、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分または有効な量または濃度、特に、呼吸を改善する量の、以下により詳細に記載されるグリコピロレートのソフト型エステルアナログである少なくとも１種のソフト型抗コリン剤を含む。一実施形態は、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または１日に２回投与するために製剤化された、（ａ）前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な量の、式（１）：
【化１】
2019519572.tif 000002
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物である。Ｒがメチルまたはエチルである場合、この製剤は好ましくは無水である。
【００１４】
本明細書での使用のための薬学的組成物の好ましい実施形態は、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または１日に２回投与するために製剤化された、（ａ）以下の立体特異的な式（２）：
【化２】
2019519572.tif 000003
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。Ｒがメチルまたはエチルである場合、この製剤は好ましくは無水である。式（２）の化合物の量は、閉塞性呼吸器疾患の少なくとも１つの症状を阻害または減少させるのに十分である。
【００１５】
上記式（１）もしくは（２）の少なくとも１種の化合物または少なくとも１種のかかる化合物を含む本明細書に記載される薬学的組成物を使用することによって、呼吸器の閉塞性疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を処置する方法、またはその症状を阻害もしくは寛解もしくは減少もしくは低減する方法もまた含まれる。これらの方法は、例えば、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（１）または（２）の化合物の量の、式（１）もしくは（２）の少なくとも１種の化合物または上記式（１）もしくは（２）の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を、１日に１回または２回、呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象の（鼻粘膜に）経鼻で、または（気管支および／または肺への）経口吸入によって投与するステップを含む。この組成物は、処置される特定の閉塞性疾患に従って製剤化される。経口吸入（「肺吸入」とも呼ばれ得る）のための製剤は、ＣＯＰＤ、喘息、気管支炎、気管支拡張症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症の処置のために企図される。経鼻投与のための製剤は、経口吸入が好ましい重症例を除いて、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎を処置するために許容される。
【００１６】
代替的な実施形態では、この薬学的組成物は、（ｉ）前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分または有効な量または濃度、特に、呼吸を改善する量の、以下により詳細に記載されるグリコピロレートの少なくとも１種のソフト型エステルアナログ；ならびに（ｉｉ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において活性を延長を延長させるのに十分な量の、以下により詳細に記載される少なくとも１種の双性イオンを含む組合せ生成物である。一実施形態は、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または１日に２回投与するために製剤化された、（ａ）前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な量の、式（１）：
【化３】
2019519572.tif 000004
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；（ｂ）少なくとも１種の非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤；ならびに経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または１日に２回投与するために製剤化された、（ｃ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１（カルボキシメチル）１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，ｌ’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物；ならびに任意選択で（ｃ）少なくとも１種の非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物である。Ｒがメチルまたはエチルである場合、この製剤は好ましくは無水である。
【００１７】
本明細書での使用のための薬学的組成物または組合せ生成物の好ましい実施形態は、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または１日に２回投与するために製剤化された、（ａ）以下の立体特異的な式（２）：
【化４】
2019519572.tif 000005
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する、エステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；（ｂ）
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，ｌ’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物、ならびに任意選択で（ｃ）少なくとも１種の非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。Ｒがメチルまたはエチルである場合、この製剤は好ましくは無水である。式（２）のエステル化合物の量は、閉塞性呼吸器疾患の少なくとも１つの症状を阻害または減少させるのに十分である。双性イオンの量もまた、上記式（１）で定義されるとおりである。
【００１８】
上記式（１）もしくは（２）の少なくとも１種の化合物または少なくとも１種のかかる化合物を含む本明細書に記載される薬学的組成物を使用することによって、呼吸器の閉塞性疾患（例えば、ＣＯＰＤ）を処置する方法、またはその症状を阻害もしくは寛解もしくは減少もしくは低減する方法もまた含まれる。これらの方法は、例えば、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（１）または（２）の化合物の量の、式（１）もしくは（２）の少なくとも１種の化合物または上記式（１）もしくは（２）の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物を、１日に１回または２回、呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象の（鼻粘膜に）経鼻で、または（気管支および／または肺への）経口吸入によって投与するステップを含む。この組成物は、処置される特定の閉塞性疾患に従って製剤化される。経口吸入（「肺吸入」とも呼ばれ得る）のための製剤は、ＣＯＰＤ、喘息、気管支炎、気管支拡張症、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症の処置のために企図される。経鼻投与のための製剤は、経口吸入が好ましい重症例を除いて、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎を処置するために許容される。
【００１９】
上述にもかかわらず、無水形態は、特にＲがメチルまたはエチルである場合、貯蔵安定性のために適切であるが、薬学的組成物は、投与の時点で無水である必要はない。
【００２０】
有利なことに、この方法は驚くべきことに、これもまたベースライン状態と比較した、式（１）または（２）のエステル化合物の量とほぼ同じ量のグリコピロレートを含む組成物の投与から生じる前記少なくとも１つの症状の低減と実質的に等価な量の、約１２〜２４時間にわたって、ベースライン状態と比較した呼吸器の閉塞性疾患の少なくとも１つの症状の低減を提供できる。散瞳研究に基づいて、これらのソフト型エステルは、最大で２４時間の延長された期間にわたってグリコピロレートと実質的に等価な活性を提供するにはあまりに迅速に加水分解されると以前には考えられていた。これらのソフト型エステルは、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用を引き起こしつつ、グリコピロレートと実質的に等価な結果を提供することもここで見出されている。したがって、これらのソフト型エステルによるＣＯＰＤおよび他の閉塞性呼吸器状態の１日に１回の処置がここで可能である。さらに、双性イオンはエステルよりもかなり活性が低い（１０分の１）が、エステルとは異なるエステルよりも強い結合を有し、したがって、呼吸器の閉塞性疾患を処置する際のソフト型エステルの活性を延長させることができる。したがって、エステル化合物および双性イオンの一緒の使用は、本明細書で、特に驚くべきことに有利である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲を通じて、以下の定義、一般的記述および例示が適用可能である。
【００２２】
本明細書で言及される特許、公開された出願および科学文献は、当業者の知識を確立し、各々が参照によって組み込まれると具体的かつ個々に示されるのと同程度まで、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される任意の参考文献と本明細書の具体的教示との間の任意の矛盾は、後者を支持して解決するものとする。同様に、単語または語句の当技術分野で理解される定義と、本明細書で具体的に教示されたその単語または語句の定義との間の任意の矛盾は、後者を支持して解決するものとする。
【００２３】
本明細書で使用する場合、移行句中であれ特許請求の範囲の本文中であれ、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈すべきである。即ち、これらの用語は、語句「〜を少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」または「〜を少なくとも含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」と同義的に解釈すべきである。プロセスに関して使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、そのプロセスが、列挙されたステップを少なくとも含むが、さらなるステップを含み得ることを意味する。組成物に関して使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、その組成物が、列挙された特色または構成要素を少なくとも含むが、さらなる特色または構成要素も含み得ることを意味する。
【００２４】
用語「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、部分的にクローズな意味を有する、即ち、これらは、プロセスまたは組成物の本質的な特徴を実質的に変化させるステップまたは特色もしくは構成要素；例えば、本明細書に記載される化合物または組成物の所望の特性に顕著に干渉するステップまたは特色もしくは構成要素を含むことを許容しない。即ち、このプロセスまたは組成物は、特定されたステップまたは材料、およびそのプロセスまたは組成物の基本的および新規の特徴に実質的に影響しないものに限定される。
【００２５】
用語「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」および「〜で構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」は、クローズの用語法であり、列挙されたステップまたは特色もしくは構成要素のみを含むことを許容する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「この（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他を示さない限り、それらが言及する用語の複数形もまた、具体的に包含する。
【００２７】
用語「約」は、およそ、〜の領域の、大まかにまたはおおよそを意味するように本明細書で使用される。用語「約」を数的範囲と併せて使用する場合、これは、示された数値の上および下の境界を拡張することによって、その範囲を修飾する。一般に、用語「約」または「およそ」は、述べられた値の上および下の数値を２０％の分散分修飾するように本明細書で使用される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、変数についての数的範囲の列挙は、その変数がその範囲内の任意の値と等しい可能性があることを伝達する意図である。したがって、固有に個別の変数について、その変数は、その範囲の終点を含む、数的範囲の任意の整数値と等しい可能性がある。同様に、固有に連続的な変数について、その変数は、その範囲の終点を含む、数的範囲の任意の実際の値と等しい可能性がある。一例として、０から２の間の値を有すると記載される変数は、固有に個別の変数について、０、１または２であり得、固有に連続的な変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１または任意の他の実際の値であり得る。
【００２９】
本明細書および特許請求の範囲において、単数形は、文脈が明確に他を示さない限り、複数形の指示対象を含む。本明細書で使用する場合、特記しない限り、単語「または」は、「いずれか／または」の「排他的」意味ではなく、「および／または」の「包含的」意味で使用される。
【００３０】
本明細書で使用される技術用語および科学用語は、特記しない限り、本説明が関与する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に公知の種々の方法論および材料に対する言及が、本明細書でなされる。薬理学の一般原理を示す標準的な参考文献には、Goodman  and  Gilman's  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第１０版、McGraw  Hill  Companies  Inc.、New  York（２００１年）が含まれる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「処置する」とは、その化合物または組成物が投与されていない個体の症状と比較して、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）と合わせた式（１）もしくは（２）の化合物または式（１）もしくは（２）の化合物および双性イオン（ｉ）〜（ｘ）を含む組成物が投与された個体において、１つもしくは複数の症状の発達を低減、妨害もしくは阻害すること、または１つもしくは複数の症状を制御、阻害、軽減および／もしくは逆転することを意味する。実務者は、本明細書に記載される組合せ物、組成物、剤形および方法が、引き続く治療を決定するために、熟練の実務者（医師または獣医師）による連続的な臨床評価と並存して使用されることを理解する。かかる評価は、特定の処置用量を増加、低減もしくは継続するかどうか、および／または投与の様式を変更するかどうかを評価する際に、助けになり、情報を与える。
【００３２】
本発明の化合物または組成物はまた、そのエステル化合物および任意選択で双性イオン、または組成物が投与されていない個体の少なくとも１つの症状と比較して、式（１）または（２）のエステル化合物および任意選択で上記双性イオン（ｉ）〜（ｘ）を含む組成物が投与された個体において、少なくとも１つの症状を予防できる、または少なくとも１つの症状の発生を予防できる。これは、絶対的な意味での呼吸器の閉塞性疾患の予防ではない；これは、医学的状態を予防するのではなく、投与された用量が有効である期間（時間）にわたって状態の１つまたは複数の顕在化を阻害する。
【００３３】
本明細書に記載される方法は、それらの利益を経験し得る任意の対象／患者での使用のために意図される。したがって、用語「対象」ならびに「患者」、「個体」および「温血動物」および「哺乳動物」には、呼吸器の同じまたは類似の閉塞性疾患を経験し得るヒトならびに非ヒト対象、例えば非ヒト動物が含まれる。
【００３４】
表現「呼吸器の閉塞性疾患」は、気管支および／または肺を閉塞させることによって呼吸を妨げる任意の疾患を包含する。かかる閉塞性疾患には、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症が含まれる。本開示の目的のために、アレルギー性鼻炎および感染性鼻炎は、あまり重篤でない閉塞性疾患と呼ばれ、他の命名された疾患は全て、重篤なまたはより重篤な疾患と呼ばれる。
【００３５】
「喘息」とは、炎症（腫脹）に起因する気管支収縮（気道の狭小化）および気道周囲の筋肉の締め付けを引き起こす慢性肺疾患を指す。炎症は、粘液産生における増加も引き起こし、これは、延長された期間にわたって継続し得る咳嗽を引き起こす。喘息は一般に、増悪と呼ばれる、息切れ、喘鳴、咳嗽および胸部絞扼感の再発性のエピソードを特徴とする。増悪の重症度は、軽度から生命を危うくするまでの範囲であり得る。増悪は、例えば、呼吸器感染症、粉塵、カビ、花粉、冷気、運動、ストレス、タバコの煙および大気汚染物質への曝露の結果であり得る。
【００３６】
「気管支炎」とは、気管支の炎症を指す。気管支は、大きいおよび中間のサイズの気道である。気管支炎の症状には、咳嗽（咳嗽で粘液が出ることを含む）、息切れ、喘鳴および胸部不快感が含まれる。気管支炎は、急性または慢性であり得る。慢性気管支炎は、ＣＯＰＤと頻繁に関連する。
【００３７】
「ＣＯＰＤ」とは、過去および現在の喫煙と主に関連するが必ずしも関連しない、慢性閉塞性肺疾患を指す。これには、肺気腫および慢性気管支炎と主に関連する気流閉塞が含まれる。肺気腫は、肺内の気嚢を衰弱させ破壊することによって、不可逆的な肺損傷を引き起こす。慢性気管支炎は、気道中の粘液および気管支中の細菌感染を増加させて、気流の閉塞を生じさせる炎症性疾患である。
【００３８】
「アレルギー性鼻炎」とは、枯草熱を含む急性鼻炎または鼻の鼻炎を指す。これは、花粉または粉塵などのアレルゲンによって引き起こされる。これは、くしゃみ、うっ滞、鼻汁、ならびに鼻、のど、眼および耳におけるそう痒を生じ得る。
【００３９】
「感染性鼻炎」とは、感染性起源の急性鼻炎または鼻の鼻炎を指す。これは、感染性ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（respiratory  syncytial  virus）、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルスまたはａ群ベータ溶血性連鎖球菌による上部呼吸器感染によって引き起こされ、一般には風邪と呼ばれる。これは、くしゃみ、うっ滞、鼻汁、ならびに鼻、のど、眼および耳におけるそう痒を生じ得る。
【００４０】
「気管支拡張症」とは、気道の部分が恒久的に拡張し瘢痕になる、気道または気管支の閉塞性肺疾患を指す。症状には通常、粘液産生性の慢性咳嗽が含まれる。他の症状には、息切れが含まれる。この疾患は、頻繁な肺感染をもたらす場合が多い。原因には、結核、肺炎、免疫系の問題、および嚢胞性線維症が含まれる。嚢胞性線維症のほぼ全ての症例は、最終的に重症気管支拡張症をもたらす。
【００４１】
「嚢胞性線維症」は、粘液粘稠症（mucoviscidosis）またはＣＦとしても公知であり、肺に主に影響する遺伝性障害である。症状には、頻繁な肺感染の結果としての、咳嗽で粘液が出ることおよび呼吸困難が含まれる。心呼吸系合併症は、最も一般的な死亡原因であるが、この疾患は、膵臓、肝臓、腎臓および腸にも影響する。
【００４２】
「急性肺傷害」（ＡＬＩ）は、決定的に病気の患者において、非心原性肺水腫および呼吸不全の存在に臨床的におよび放射線学的に基づいて診断される状態である。ＡＬＩは、Ｘ線撮影的および臨床的変化の連続体を包含し、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が、この連続体の重症の最後である。
【００４３】
「急性呼吸窮迫症候群」（ＡＲＤＳ）は、肺の微視的気嚢である肺胞の疾患であり、酸素および二酸化炭素の交換の減少をもたらす。ＡＲＤＳと関連する病理学的変化には、炎症性化学物質の放出、肺の血管を裏打ちする細胞の崩壊、サーファクタントの喪失、肺における体液蓄積、および過剰な瘢痕が含まれる。びまん性肺胞障害（ＤＡＤ）が特徴的である。
【００４４】
本明細書の方法および組成物において有用な化合物には、式（１）：
【化５】
2019519572.tif 000006
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖である］
の化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物が含まれる。
【００４５】
キラル中心２に関してＲ立体配置を有する化合物は、本発明の方法および組成物における使用に特に目的とされる。例えば、本明細書の方法または組成物において有用な好ましい化合物は、立体特異的な式（２）：
【化６】
2019519572.tif 000007
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有し、前記化合物は、２位におけるＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）におけるＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有し、またはそれらの立体異性体混合物を有する。
【００４６】
式（１）および（２）中の部分Ｒは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルもしくはｎ−オクチルまたはそれらの分枝鎖異性体であり得る。
【００４７】
式（１）および（２）の化合物では、Ｒは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキル、より好ましくは、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである。
【００４８】
式（２）の化合物は、好ましくは、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する。
【００４９】
Ｒがメチルまたはエチルである式（１）および（２）の化合物は、特に目的とされ、特に、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する式（２）の化合物である。
【００５０】
以下の化合物は、本記載の方法または組成物における使用に特に目的とされる：
（１）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（７）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（８）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（９）  （２Ｒ，１１Ｒ，３１Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１０）  （２Ｒ，１１Ｓ，３１Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１５）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１６）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチルピロリジニウム（methypyrrolidinium）ブロミド；
（２２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチピロリジニウムブロミド；
（２３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチルピロリジニウムブロミド；
（２４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチピロリジニウムブロミド；
（２５）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２６）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２７）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２８）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２９）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３０）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３１）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３２）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３３）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（４０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド。
【００５１】
これらの化合物のうち、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
が特に言及され得る。
【００５２】
式（１）および（２）の化合物は、米国特許第８，６２８，７２９号、同第８，１４７，８０９号、同第７，５７６，２１０号および同第７，３９９，８６１号中、ならびに関連の科学文献論文中に一般に記載される方法に従って調製され得る。個々の立体異性体は、分解された出発材料もしくは中間体から調製され得、または式（１）および（２）の対応するラセミ混合物から調製され得る。
【００５３】
式（１）または（２）の少なくとも１種のエステル化合物と一緒に本発明の方法および組成物において使用するための双性イオンは、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，ｌ’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；ならびに双性イオンとそれらの立体異性体のうち１種または複数との混合物を構成する。
【００５４】
上記双性イオン（ｉ）は、以下の構造式：
【化７】
2019519572.tif 000008
［式中、アスタリスクは、その化合物が２位において未分解であること、即ち、その化合物が、２Ｒ立体異性体および２Ｓ立体異性体の混合物であることを示す］
を有する。この化合物は、１’位および３’位においても未分解である。
【００５５】
上記双性イオン（ｉｉ）は、以下の構造式：
【化８】
2019519572.tif 000009
によって表され得る。この化合物は、２Ｒ立体配置を有するが、１’位および３’位において未分解である。
【００５６】
双性イオン（ｉｉｉ）〜（ｘ）は、構造式：
【化９】
2019519572.tif 000010
［式中、アスタリスクは、これらの化合物が１’位および３’位の一方または両方において分解されていることを示す］
を有する。したがって、この双性イオンは、以下の立体配置：（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）、（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）、（２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）、（２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）、（２Ｒ，３’Ｒ）、（２Ｒ，３’Ｓ）、（２Ｒ，１’Ｒ）および（２Ｒ，１’Ｓ）のうち１つを有する；しかし、各双性イオンは、式（１）または（２）のエステル化合物が可能であるのと同様、その立体異性体のうち１つまたは複数と混合して使用され得る。
【００５７】
上記双性イオン（ｉ）〜（ｘ）は、単独で使用され得る、または上記双性イオンのうち２つもしくはそれよりも多くが、単一の組成物中でエステル（１）もしくは（２）と組み合わせて使用され得る。本発明の双性イオンを作製する種々の方法が、当技術分野で記載されている。本明細書での使用のための好ましい双性イオンは、上記化合物（ｉｉ）であり、（２Ｒ）ＳＧＡまたはＢＯＤ−０３としても公知である。本明細書での使用のための別の好ましい双性イオンは、上記化合物（ｖｉｉ）であり、（２Ｒ，３’Ｒ）ＳＧＡまたはＢＯＤ−０８としても公知である。好ましい実施形態では、選択された双性イオンの２位、１’位および３’位における立体異性体立体配置は、それぞれ、式（１）または（２）のエステル中の２位、１’位および３’位における立体異性体立体配置と一致する。
【００５８】
抗コリン有効量の、単独またはエステル／双性イオン組合せとしてのいずれかのエステル構成要素は、神経効果器部位におけるムスカリン性コリン受容体へのその結合を遮断することによって、アセチルコリンの効果を阻害する。抗コリン応答を惹起する方法を必要とする対象は、呼吸器の閉塞性疾患、例えば、ＣＯＰＤおよび本明細書で同定された呼吸器の他の閉塞性疾患に罹患している対象を含む、抗コリン剤での処置に応答する状態に罹患している対象である。
【００５９】
式（１）または（２）の化合物は、典型的には、抗コリン有効量のこの化合物およびそのための非毒性の薬学的に許容される（好ましくは無水の）担体または賦形剤を含む薬学的組成物の形態で投与される。代替的実施形態では、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）と合わせた式（１）または（２）のエステル化合物は、典型的には、抗コリン有効量のエステル化合物、閉塞性呼吸器障害の少なくとも１つの症状を処置する際のエステルの活性を延長させるのに十分な量の双性イオン（ｉ）〜（ｘ）、およびそのための非毒性の薬学的に許容される（好ましくは無水の）担体または賦形剤を含む薬学的組成物の形態で投与される。薬学的に許容される担体または希釈剤は、当技術分野で周知である。これらの担体は、経口吸入によりまたは経鼻で投与するのに適切な、任意の不活性材料、有機または無機の粉末、液体または気体、例えば、アルコール、例えばヘキシレングリコール、ラクトース（特に、無水ラクトース）、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸イソプロピル、トリオレイン酸ソルビタン、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、モノフルオロトリクロロメタン、ジフルオロジクロロメタン、ＨＣＩ、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよびそれらの混合物であり得る。経時的な貯蔵安定性のために、成分、または少なくとも、式（１）もしくは（２）の化合物と接触する成分は、特にＲがメチルまたはエチルである場合、無水であるべきである。
【００６０】
式（１）または（２）の化合物中のＲがメチルまたはエチルである組成物の貯蔵安定性に対する（メチルまたはエチルエステル薬物の加水分解による）顕著な負の影響を回避するために必要な程度まで、添加物および組成物（またはエステル化合物と接触したそれらの部分）が無水である、即ち、水を含まない限り、本明細書での使用のための組成物は、従来の添加物、例えば、溶媒、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、抗接着剤、噴霧剤などを含有し得ることが、上述から明らかである。
【００６１】
製剤を調製する際には、他の成分と組み合わせる前に、妥当な粒子サイズを提供するために、活性化合物の一方または両方をミリングすることが適切であり得る。活性化合物の一方または両方は、２００メッシュ未満の粒子サイズまでミリングされ得る。
【００６２】
例示目的のために、液体製剤投薬量は、特記しない限り、パーセント溶液（ｇ／１００ｍｌもしくはｍｇ／１００ｍｌ）またはパーセント濃度（ｗ／ｖ）に基づいて表される。吸入可能な粉末製剤投薬量について、パーセント濃度は、投薬単位当たりまたはカプセル当たりのｍｇ／ｍｇまたはｗ／ｗ濃度またはμｇとして表され得る。エアロゾルについて、特記しない限り、重量％が典型的に使用される。当業者は、記載される製剤の型の文脈で、パーセント濃度を容易に理解する。
【００６３】
一般に、本明細書の式（１）または（２）の化合物の治療有効量または抗コリン有効量は、特に（気道および／または肺の状態を改善することによって）呼吸困難を和らげるために、呼吸器の閉塞性疾患の１つまたは複数の症状を顕著に減退または阻害するのに十分な量である。成人患者では、この量は一般に、経口吸入によって、１日に１回または２回、好ましくは１日に１回、約２０〜約１５０μｇ、好ましくは約５０〜約１００μｇである。式（１）または（２）のエステル化合物の前記量および任意選択で、上で定義した双性イオンの量は、（受容体部位における双性イオンの優れた結合および濃度において増大する能力のおかげで）式（１）または（２）の化合物の結合を強化するおよびその活性を延長させるのに十分である。典型的には、使用される量は、重量：重量比として概算した場合、約２．５：１〜約５：１のエステル対双性イオンのモル比、例えば、約２０μｇの双性イオンと共に、約５０〜１００μｇのエステルである。本発明の組成物中のエステル化合物および双性イオンの正確な投薬量は、作用強度、投与の様式および頻度、適用面積、対象の年齢および体重、ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変動し得る。一般に、本明細書の方法で使用される式（１）または（２）の化合物の量は、ほぼ同じ効果を生じるグリコピロレートの量と、モルベースでほぼ同じである。さらに、式（１）および（２）の化合物は、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用でこれを達成する。
【００６４】
したがって、本明細書に記載される組成物または組合せ物の投与は、およそ同じ濃度のグリコピロレートを含有する組成物または組合せ物の投与と比較して、対象において実質的に同一、類似または改善された臨床応答を提供し得る。さらに、この発見の結果は、組成物または組合せ物中の本発明の化合物が、特に経口吸入による、ＣＯＰＤまたは他の閉塞性呼吸器疾患の１日に１回または２回の処置において、類似または実質的に同一の臨床応答を示すグリコピロレート組成物の濃度の５倍〜１０倍の濃度で存在することが必要であることを示唆した以前に公開された散瞳研究を考慮すると、驚くべきことである。
【００６５】
さらに、この発見の結果は特に、いくつかの理由のために驚くべきことである。第１に、ソフト型アルキルエステルは、経口吸入によるＣＯＰＤの１日に１回または２回の処置において有用であるにはあまりに迅速に加水分解すると以前に考えられていたので、これらの結果は驚くべきことである。実際、これらのエステルは、約１０分間の血漿中半減期を有することが公知であり、酵素ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）によって気道／肺中で迅速に加水分解されると考えられた。これらのエステルは、ＢＣｈＥによっては加水分解されず、パラオキソナーゼ１によって加水分解されることが、予想外にここで見出された。パラオキソナーゼ１は、全身循環器系中と比較して、肺／気道中で低い活性を有する。したがって、式（１）および（２）のエステルは、驚くべきことに、肺および気道では迅速に加水分解されず、１日に１回の低頻度でＣＯＰＤおよび他の閉塞性呼吸器疾患を処置するために肺および気道において作用するように、経口吸入によって首尾よく送達され得る。肺／気道中の大量のパラオキソナーゼ１の非存在は、ＣＯＰＤなどを処置する際に、特に長期作用型の活性を促進する。同時に、エステル薬物が血流に到達すると、そこでの加水分解による非毒性の実体への設計された崩壊は、グリコピロレートなどの抗コリン薬を特徴付ける全身性副作用を回避するまたは大きく最小化する。
【００６６】
第２に、この発見の結果は、組成物中の本発明の双性イオンが、それらの親エステルよりも高い濃度で、かつ類似または実質的に同一の臨床応答を示すグリコピロレート組成物の濃度の５倍〜１０倍の濃度で存在することが必要であることを示唆した以前に公開された散瞳研究を考慮すると、驚くべきことである。ウサギでは、これらの双性イオンは、それらの親エステルよりも４倍短期作用型であり、グリコピロレートよりも散瞳的に１６倍を超えて短期作用型であることも見出された。しかし、これらのエステルおよび双性イオンは、異なる機構によってそれらの作用を発揮し、これらの双性イオンは、双性イオンの高度に荷電した状態に起因してエステルよりも強く結合するので、これらの双性イオンは、ソフト型エステルの活性を増強するように相乗的に作用し得ると考えられる。全体的結合を強化することで、活性は延長および強化され、また、双性イオンの濃度は、経時的に増大し、経時的にエステルよりもよりそのように作用するので、ソフト型エステルと組み合わせて双性イオンを使用することは、式（１）または（２）の化合物単独の使用よりも、ＣＯＰＤの処置においてより良好かつより長い効果をもたらし得る。
【００６７】
本明細書に記載される方法で使用され、本発明の組合せ物および組成物中に存在する双性イオンの量は、呼吸器の閉塞性疾患の少なくとも１つの症状の低減または阻害においてエステル化合物の活性を延長させるのに十分な量である。双性イオンの量は、相乗的有効量、即ち、ソフト型エステルの活性、もしくは作用の持続時間、またはそれら両方を増強するのに十分な量もまた指し得る。典型的には、エステル化合物および双性イオンは、それら両方を含む組合せ物または組成物から共投与される。
【００６８】
最も好ましくは、双性イオンは、それ自体では抗コリン薬としての活性がエステル化合物と比較してかなり低いが、呼吸器の閉塞性疾患の１つまたは複数の症状を阻害または低減するのに治療的に有効とみなされる双性イオンの量よりも低い量で、共力剤として本明細書で投与される。特定の理論にも機構にも束縛されることは望まないが、これらの治療有効未満の（即ち、治療未満の）量では、それらの荷電した性質に起因した双性イオンのより強い結合、ならびにＭ３受容体に対するそれらの強い特異性に起因して、双性イオンは、エステル化合物の抗コリン活性および／または作用の持続時間を増強することができると考えられる。これらのエステルはかなり高い固有の活性を有するので、これらのエステルは最初に受容体に結合するが、その抗コリン活性を発揮し終わると、これらのエステルは、その間に濃度が増加し、Ｍ３受容体に非常に強く結合した双性イオンによって受容体部位において置き換えられ、エステル単独によって可能な活性よりもより長期の活性を提供する。
【００６９】
最終的な剤形が何であれ、Ｒがメチルまたはエチルである式（１）または（２）のエステルの容易に加水分解可能な性質は、剤形の調製において考慮すべきである。調製方法が、剤形の調製または貯蔵の間に薬物を加水分解する水含有成分と薬物とを組み合わせないように、注意すべきである。
【００７０】
式（１）および（２）のエステル化合物は、それら自体で、または本記載に従う式（１）もしくは（２）の他の活性物質と組み合わせて、使用され得る。同じことが双性イオンに当てはまる。
【００７１】
本明細書で定義される式（１）または（２）のエステル化合物および双性イオンはまた、任意選択で、他の薬学的に活性な物質と組み合わされ得る。これらには、特に、ベータ模倣薬、抗アレルギー剤、および特に、コルチコステロイド（「抗炎症性ステロイド」、「抗炎症性コルチコステロイド」または単に「ステロイド」とも呼ばれる）、ならびにこれらの活性物質の組合せが含まれる。ベータ模倣薬、抗アレルギー薬および／またはコルチコステロイドとの組合せは、呼吸器の閉塞性疾患、特に、ＣＯＰＤもしくは喘息または他の重篤な閉塞性呼吸器疾患の処置において目的とされる。したがって、これらは、粉末またはエアロゾルとして、経口吸入による投与のために主に意図される。
【００７２】
本明細書で定義される式（１）または（２）のエステル化合物および双性イオンと併せて使用され得るベータ模倣薬の例には、任意選択でそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーの形態の、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール（ibuterol）、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、サルフフォンテロール（sulfphonterol）、テルブタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノエタノール（butylaminolethanol）、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノールおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、ならびに任意選択でそれらの薬理学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される化合物が含まれる。ベータ模倣薬として、任意選択でそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーの形態の、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、１−［３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノエタノール、ならびに任意選択でそれらの薬理学的に許容される酸付加塩から選択されるこの種の活性物質を、本明細書で定義される式（１）または（２）のエステル化合物および双性イオンと組み合わせて使用することが、特に好ましい。上述のベータ模倣薬のうち、任意選択でそれらのラセミ体、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマーの形態の化合物フォルモテロールおよびサルメテロール、ならびに任意選択でそれらの薬学的に許容される酸付加塩が、特に重要である。
【００７３】
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩およびキシナホ酸塩からなる群から選択されるベータ模倣薬の酸付加塩が、本明細書で好ましい。サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩およびキシナホ酸塩からなる群から選択される塩、特に、硫酸塩およびキシナホ酸塩が、特に好ましい。フォルモテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩およびフマル酸塩（fumerate）から選択される塩、特に、塩酸塩およびフマル酸塩が、特に好ましい。フマル酸フォルモテロールが特に重要である。
【００７４】
任意選択で、および実際に、好ましくは、本明細書で定義される式（１）または（２）のエステル化合物および双性イオンと併せて使用され得るコルチコステロイドには、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド（circlesonide）、ロフレポニド（rofleponide）、ＧＷ  ２１５８６４、ＫＳＲ  ５９２、ＳＴ−１２６、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール（etiprednol  dichloracetate）およびデキサメタゾンからなる群から選択される化合物が含まれる。好ましいコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよびデキサメタゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドであるが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニド、特に、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノールおよびジクロロ酢酸エチプレドノールが特に重要である。本明細書のステロイドに対する任意の言及は、ステロイドから形成され得る薬学的に許容される塩または誘導体に対する言及もまた含む。可能な塩または誘導体の例には、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩およびフランカルボン酸塩が含まれる。
【００７５】
このコルチコステロイドがエタボン酸ロテプレドノールである場合、これは、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（コルチエン酸、即ちＣＡ）；
（ｂ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸（Δ１コルチエン酸、即ちΔ１−ＣＡ）；
（ｃ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（コルチエン酸メチルエステル、即ちＭｅＣＡ）；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル（コルチエン酸エチルエステル、即ちＥｔＣＡ）；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（Δ１コルチエン酸メチルエステル、即ちΔ１−ＭｅＣＡ）；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル（Δ１コルチエン酸エチルエステル、即ちΔ１−ＥｔＣＡ）
からなる群から選択される増強剤と有利に組み合わされ得、エタボン酸ロテプレドノール対増強剤のモル比は、約５：１〜約０．５：１である。これらの不活性代謝物とのかかる組合せは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれ、利用される、ＷＯ  ２００５／０００３１７  Ａ１中に詳細に記載されている。
【００７６】
（ｉ）式（１）または（２）のエステル化合物との組合せ物、および任意選択で（ｉｉ）本明細書で定義される双性イオンと合わせた式（１）または（２）のエステル化合物との組合せ物として使用され得る抗アレルギー剤の例には、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン（cexchloropheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン（desloratidine）およびメクリジンが含まれる。式（１）または（２）のエステル化合物および任意選択で本明細書で定義される双性イオンと組み合わせて使用され得る好ましい抗アレルギー剤は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジンおよびミゾラスチンからなる群から選択され、そのうち、エピナスチンおよびデスロラチジンが特に好ましい。上述の抗アレルギー剤に対する任意の言及は、存在するそれらの任意の薬理学的に許容される酸付加塩に対する言及も含む。
【００７７】
式（１）または（２）のエステル化合物および本明細書で定義される双性イオンとのその組合せが、他の活性物質と併せて使用される場合、上述のさらなる化合物の種々のカテゴリーのステロイドまたはベータ模倣薬との、および最も特には、ステロイドとの組合せが特に好ましい。
【００７８】
本明細書で定義される式（１）または（２）のエステル化合物が、上記他の活性物質と併せて使用されようがされまいが、これらは典型的には、（ａ）閉塞性呼吸器疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分または有効な量の式（１）または（２）のエステル化合物；（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体または賦形剤；および任意選択で（ｃ）閉塞性呼吸器障害の少なくとも１つの症状を処置する際のエステル化合物の活性を延長させるのに十分な量の本明細書で定義される双性イオン（ｉ）〜（ｘ）を含む薬学的組成物の形態で投与される。薬学的に許容される担体または希釈剤は、当技術分野で周知である。これらの担体は、所望の投与経路に適切であり、選択された活性化合物との組合せに適切な、有機または無機の任意の不活性材料であり得る。かかる組成物は、上述の他の薬学的に活性な薬剤、および／または従来の添加物、例えば、安定剤、緩衝液、バインダー、噴霧剤などもまた含有し得る。
【００７９】
式（１）および（２）の化合物、またはそれらの組合せ物は、適切な剤形、即ち、許容される薬学的手順に従う経鼻または肺経路を介した（典型的には経口吸入を介した）投与のための組成物にされ得る。投与経路およびしたがって剤形は、本発明の抗コリン剤を用いて処置される特定の状態を考慮して選択される。したがって、式（１）もしくは（２）の化合物、またはそれらの組合せ物が、ＣＯＰＤもしくは喘息または呼吸器の他の重篤な閉塞性疾患を処置するために投与される場合、これらの化合物は、吸入または吹送を介して有利に投与され得る；かかる目的のために、これらの化合物またはそれらの組合せ物は、吸入用のエアロゾルまたは粉末の形態で有利である。あまり重篤でない呼吸器障害、例えば、鼻炎（アレルギー性または感染性）を処置するために投与する場合、鼻腔用スプレー、ミストまたはゲルが有利であり得る。
【００８０】
例示目的のために、投薬量は、Ａｔｒｏｖｅｎｔ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）製品などのエアロゾル溶液の吸入に基づいて表される。他の様式の吸入投与による投与のための投薬量の調整は、当業者に周知である。
【００８１】
一般に、式（１）または（２）のエステル化合物の、閉塞性呼吸器疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効または十分な量は、約１μｇ〜約２００μｇ、例えば、約２０μｇ〜約１５０μｇまたはさらには約５０μｇ〜約１００μｇである。しかし、式（１）または（２）の具体的なエステル化合物の正確な投薬量は、その作用強度、投与の様式および頻度、対象の年齢および体重、ならびに処置される状態の重症度に依存して変動する。毎日の投薬量は、例えば、例えば、各々約１μｇ〜約２００μｇの用量で単一でまたは複数で投与される、体重１ｋｇ当たり約０．０１μｇ〜約１０μｇの範囲である。式（１）または（２）の化合物は、１日に１回または２回、好ましくは１日に１回投与され得る。使用される量は、グリコピロレートに使用される量と（概算のモルベースで）匹敵するが、より少ない全身性副作用を引き起こす。
【００８２】
組み合わせた組成物中で、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）の量は、閉塞性呼吸器障害の少なくとも１つの症状を処置する際のエステル化合物の活性を延長させるのに十分である。典型的には、使用される量は、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比である。しかし、約２．５：１〜約５：１の重量：重量比が、モル比を概算するために使用され得る。一例として、約５０〜１００μｇのエステルが、約２０μｇの双性イオンと組み合わされ得る。
【００８３】
吸入用剤形は、エアロゾルであり得る。エアロゾル送達の最小量は約０．２ｍｌであり、最大エアロゾル送達は約５ｍｌである。式（１）または（２）の化合物および任意選択で双性イオン（ｉ）〜（ｘ）の濃度は、送達されるスプレーの総量が約０．２〜約５ｍｌ以内の量である限り、ならびにスプレーが有効量の本明細書で定義される式（１）または（２）の化合物および任意選択で十分な量の本明細書で定義される双性イオンを送達する限り、変動し得る。濃度がより高い場合、同じ有効量を送達するためにより小さい用量を与えることが、当業者に周知である。
【００８４】
吸入用剤形はまた、特に、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎の処置のための、鼻腔内スプレーを介したものであり得る。エアロゾル送達の最小量は、鼻孔１つ当たり約０．０２ｍｌであり、最大エアロゾル送達は、鼻孔１つ当たり約０．２ｍｌである。式（１）または（２）のエステル化合物および任意選択で双性イオン（ｉ）〜（ｘ）の濃度は、送達されるスプレーの総量が鼻孔１つ当たり約０．０２ｍｌ〜鼻孔１つ当たり約０．２ｍｌ以内、例えば、鼻孔１つ当たり約０．０５ｍｌから鼻孔１つ当たり約０．０８ｍｌの間である限り、ならびにスプレーが有効量の本明細書で定義される式（１）または（２）のエステル化合物および任意選択で十分な量の本明細書で定義される双性イオン（ｉ）〜（ｘ）を送達する限り、変動し得る。
【００８５】
もちろん、有効量の式（１）または（２）のエステル化合物および任意選択で十分な量の双性イオン（ｉ）〜（ｘ）を送達するためのエアロゾルまたは鼻腔内スプレーの体積は、エアロゾルまたは鼻腔内スプレー中の化合物の濃度に依存する、即ち、より高い濃度の式（１）または（２）の化合物および任意選択で双性イオン（ｉ）〜（ｘ）は、それぞれ、治療有効量および十分な量を送達するためにより小さい投薬体積を必要とし、より低い濃度の式（１）または（２）の化合物および任意選択で双性イオン（ｉ）〜（ｘ）は、それぞれ、同じ有効量および十分な量を送達するためにより大きい投薬体積を必要とする。
【００８６】
種々の医薬品剤の吸入用のエアロゾルは、喘息を処置するための多くのエアロゾルを含め、当業者に周知である。エアロゾルは、ネブライザーを用いて生成され得る。典型的には、ネブライザーには、任意選択でエステル化合物の活性を延長させるのに十分な量の双性イオン（ｉ）〜（ｘ）と共に、担体溶液、ならびに有効量の本明細書で定義される式（１）または（２）のエステル化合物を有効に送達するのに十分な量の式（１）または（２）の化合物が充填される。例えば、ネブライザーおよびその操作条件に依存して、ネブライザーには、約１μｇ〜約２００μｇ、好ましくは約２０μｇ〜約１５０μｇ、またはより好ましくは約５０μｇ〜約１００μｇの式（１）または（２）の化合物および任意選択で、エステル化合物：双性イオンの比が重量比またはモル比で約２．５：１〜約５：１になるような量の双性イオン（ｉ）〜（ｘ）を送達するために、数百ｍｇの活性化合物が充填され得る。あるいは、ネブライザーには、単位用量の式（１）または（２）の化合物および単位用量の双性イオン（ｉ）〜（ｘ）が充填され得る。以前に留意したように、式（１）または（２）の化合物の量は、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で、２４時間に１回の低頻度で閉塞性呼吸器疾患を処置する際に実質的に類似の効果を得るためにグリコピロレートに使用されるのと、概算のモルベースでほぼ同じである。
【００８７】
吸入用剤形はまた、粉末形態であり得、好ましくは粉末形態である。種々の医薬品剤の吸入用の粉末は、喘息を処置するための多くの粉末を含め、当業者に周知である。剤形が粉末である場合、式（１）または（２）のエステル化合物は、純粋形態で、または不活性担体で希釈されて投与され得る。不活性担体を使用する場合、これらのエステル化合物は、送達される粉末の総量が、「有効量」の式（１）または（２）のエステル化合物を送達するように、配合される。活性エステル化合物の実際の濃度は変動し得る。濃度がより低い場合、より多くの粉末を送達しなければならない；濃度がより高い場合、より少ない総材料を、有効量の式（１）または（２）の活性エステル化合物を提供するために送達する必要がある。吸入粉末硬カプセルが、送達される用量よりも多い量の活性薬を含有することは、周知である。例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｓｅｅｂｒｉ  Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）５０μｇは、５０μｇのグリコピロニウムと等価な６３μｇの臭化グリコピロニウムを含有するが、送達される用量は、４４μｇのグリコピロニウムと等価である。概算のモルベースで、その活性成分グリコピロレートの、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｓｅｅｂｒｉ  Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）が含有し、送達するのと同じ量の式（１）または（２）の化合物を含有し、送達する吸入粉末硬カプセル単位剤形が、本明細書で特に目的とされる。さらに、上述の薬学的組成物のいずれかは、１種または複数のさらなる活性物質、特に、以前に論じたコルチコステロイドおよび／またはベータ模倣薬をさらに含み得る。
【００８８】
先行する段落で論じた吸入用の粉末剤形は、約５：１のエステル：双性イオン〜約２．５：１のエステル：双性イオンのモル比または重量比で、エステル薬物の活性を延長させるのに十分な量の双性イオン（ｉ）〜（ｘ）をさらに含む。
【００８９】
「薬学的に許容される」とは、薬理学的／毒物学的観点から患者にとって許容され、組成物、製剤、安定性、患者の承諾およびバイオアベイラビリティに関する物理的／化学的観点から製造する薬剤師にとって許容される、特性および／または物質を指す。
【００９０】
喘息もしくはＣＯＰＤまたは他の重篤な呼吸器障害を処置する場合、吸入によるエステル化合物の投与、またはエステル化合物および双性イオンの組合せ物の投与が特に重要である。
【００９１】
調製物は、喘息もしくはＣＯＰＤまたは他の重篤な呼吸器障害の処置において、通常の方法、好ましくは経口吸入によって投与される。
【００９２】
式（１）および（２）の化合物ならびに任意選択で双性イオン（ｉ）〜（ｘ）の投薬量は、投与経路および処置される愁訴に当然大きく依存する。経口吸入によって投与する場合、式（１）および（２）の化合物は、μｇ範囲の用量であっても、高い効力を特徴とする。
【００９３】
本明細書の実施形態は、本発明の方法における使用のための、式（１）または（２）の化合物と、他の活性剤、特に、１種または複数の抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤との組合せ物を提供する。組合せ生成物中に、これらの活性剤は、標的状態を処置するため、即ち、呼吸器の閉塞性疾患を処置するため、最も特には、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置するのに有効な組み合わされた量で存在する。好ましい実施形態では、他の活性剤は、ベータ模倣剤または抗炎症性コルチコステロイドである。式（１）または（２）の化合物およびコルチコステロイド、特に、エタボン酸ロテプレドノールまたはジクロロ酢酸エチプレドノールの組合せが、特に目的とされる。エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）がコルチコステロイドとして選択される場合、その活性は、約５：１〜約０．５：１のＬＥ：増強剤のモル比での、コルチエン酸、またはΔ１−コルチエン酸、またはコルチエン酸のメチルもしくはエチルエステル、またはΔ１−コルチエン酸のメチルもしくはエチルエステルとの組合せによって増強され得る。１：１の重量比によって概算され得る約１：１のモル比が、特に簡便である。
【００９４】
本明細書の特定の実施形態は、式（１）または（２）の化合物および双性イオン（ｉ）〜（ｘ）と、他の活性剤、特に、１種または複数の抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤との組合せ物を提供する。これらのさらなる組合せ生成物中に、これらの活性剤（双性イオンを含まない）は、標的状態を処置するため、即ち、呼吸器の閉塞性疾患を処置するため、最も特には、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置するのに有効な組み合わされた量で存在する。好ましい実施形態では、さらなる活性剤は、ベータ模倣剤または抗炎症性コルチコステロイドである。式（１）または（２）のエステル化合物、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）およびコルチコステロイド、特に、エタボン酸ロテプレドノールまたはジクロロ酢酸エチプレドノールの組合せが、特に目的とされる。エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）がコルチコステロイドとして選択される場合、その活性は、約５：１〜約０．５：１のＬＥ：増強剤のモル比での、コルチエン酸、またはΔ１−コルチエン酸、またはコルチエン酸のメチルもしくはエチルエステル、またはΔ１−コルチエン酸のメチルもしくはエチルエステルとの組合せによって増強され得る。１：１の重量比によって概算され得る約１：１のモル比が、特に簡便である。
【００９５】
一実施形態は、１種または複数のさらなる活性剤を伴う、式（１）および（２）の化合物と双性イオン（ｉ）〜（ｘ）との組合せ物を提供し、したがって、本明細書に上記される１種または複数の他の活性剤および担体を伴うまたは伴わない、式（１）または（２）の化合物および双性イオン（ｉ）〜（ｘ）を含む組成物は、そのような処置を必要とする対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための方法であって、前記疾患の少なくとも１つの症状を阻害または減退するのに有効な前記化合物、組合せ物または組成物の量、本明細書で以前に定義した双性イオンの量を、前記対象に、１日に１回または２回投与するステップを含む方法において有用である。かかる状態を処置するための医薬の調製における、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）と合わせた式（１）または（２）の化合物の使用もまた、そのような処置における使用のための組合せ組成物と同様、本明細書で提供される。
【００９６】
あるいは、そのような処置を必要とする対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための方法であって、
（ａ）本明細書で定義される式（１）もしくは（２）のエステル化合物、または式（１）もしくは（２）のエステル化合物およびそのための非毒性の薬学的に許容される、好ましくは無水の担体もしくは賦形剤を含む組成物を、経口吸入によって１日に１回または２回投与するステップであって、式（１）または（２）のエステル化合物の量は、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量である、ステップ；
（ｂ）本明細書で定義される双性イオン（ｉ）〜（ｘ）、または双性イオン（ｉ）〜（ｘ）およびそのための非毒性の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む組成物を、経口吸入によって１日に１回または２回投与するステップであって、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）の量は、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状の低減または阻害においてエステル化合物の活性を延長させるのに十分である、ステップ
を別々に含む方法が、本明細書で提供される。
【００９７】
好ましくは吸入可能な粉末である、先行する段落のパート（ａ）の方法に従って投与される組成物は、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）の非存在を除いて、本明細書に上記される組成物と同じ方法で調製される。同様に好ましくは吸入可能な粉末である、先行する段落のパート（ｂ）に従って投与される組成物は、本明細書に上記される組成物と類似の方法で調製される；しかし、式（１）または（２）の化合物の非存在に起因して、パート（ｂ）で使用される組成物は、無水形態で調製または維持される必要はない（双性イオン自体は水溶性であるので）。さらに、所望の処置を達成するこの代替的方法は、単一の剤形でエステル化合物および双性イオンの組合せ物を共投与することによっては提供されないいくつかの可能性を可能にする：
１．双性イオンとエステル化合物は、所望により、１日の異なる時点で、例えば、一方を朝に他方を夜に、または数分間〜８時間もしくはそれよりも長い期間に分けて一方を他方の後に、別々に投与され得る。この方法では、対象の系は、濃度を増大させるために双性イオンの１つの用量（または多回用量）を最初に投与することによってプライムされ得る；
２．２種の活性薬である双性イオンおよびエステル化合物の各々の別々の投与の頻度は、所望に応じて異なり得る。例えば、より長期作用型の双性イオンの濃度が十分に増大した後に、エステル化合物は、双性イオンよりも頻繁に投与され得る；
３．単位剤形は、２種の必要な活性薬の各々の水溶解度特性に従って製造され得る。
【００９８】
吸入用粉末は、本明細書に記載されるＣＯＰＤ、喘息および呼吸器の他の重篤な閉塞性疾患の処置における使用に好ましい。これらの粉末の調製は、呼吸器疾患の処置のためのグリコピロレートまたは臭化グリコピロニウムの吸入可能な粉末の調製のために以前に記載された方法を使用し得る。
【００９９】
特に、制御放出製剤中にグリコピロレートを含む肺送達のための薬学的組成物であって、投与の際に、グリコピロレートが１２時間よりも長い期間にわたってその薬理学的効果を発揮する薬学的組成物を提供すると言われる、ＢａｎｎｉｓｔｅｒらのＷＯ  ２００１／０７６５７５および対応するＢａｎｎｉｓｔｅｒらの米国特許第７，３６８，１０４号Ｂ２を参照のこと。特定の実施形態では、グリコピロレートの微粒子を含む乾燥粉末組成物は、好ましくは、ラクトース粒子である大きい担体粒子および疎水性材料、例えばステアリン酸マグネシウムを使用して、２０時間よりも長い期間にわたってその薬理学的効果を発揮すると言われる。
【０１００】
より高い投薬効率を提供すると言われる、増強された微粒子率（fine  particle  fraction）（ＦＰＦ）および微粒子用量（fine  particle  dose）（ＦＰＤ）を提供する物理的および化学的特性を有するとされる乾燥粉末組成物を生成するためのプロセスを教示する、ＭｏｒｔｏｎらのＷＯ  ２００５／０２５５３６もまた参照のこと。Ｍｏｒｔｏｎらの方法は、添加物材料の存在下で薬物（例えば、グリコピロレート）の活性粒子をコジェットミリング（co-jet  milling）するステップを含む。活性薬は、小さい粒子サイズへと最初に単独でジェットミリングされ得、次いで、添加物とブレンドされ得、次いで、小さい活性薬物粒子を添加物でコーティングするために、より低い粉砕圧で添加物と共にコジェットミリングされ得る。Ｍｏｒｔｏｎらは、添加物が、アミノ酸、リン脂質、ステアリン酸金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム、または界面活性剤であり得ることを教示している。
【０１０１】
さらに、ＭｏｒｔｏｎらのＷＯ  ２００５／１０５０４３およびその対応するＭｏｒｔｏｎらの米国特許出願公開第２００８／００６３７１９号Ａ１は、グリコピロレート、例えば臭化グリコピロニウムを含む乾燥粉末薬学的組成物の調製、それらの経時的な改善された安定性とされるもの、およびそれらを生成する方法を記載している。
【０１０２】
さらに、ＨａｅｂｅｒｌｉｎらのＷＯ  ２００８／０００４８２ならびにその対応するＨａｅｂｅｒｌｉｎらの米国特許出願公開第２０１２／００６５１７４号Ａ１およびＨａｅｂｅｒｌｉｎらの欧州特許明細書ＥＰ  ２０３７８７９  Ｂ１は、良好な安定性を有すると教示される吸入のためのグリコピロニウム塩の乾燥粉末製剤を調製するためのプロセスを提供している。このプロセスには、（１）グリコピロニウム塩を抗接着剤と一緒に混合して、均質なブレンドを得ること；（ｂ）このブレンドを微粒子化すること；および（ｃ）担体粒子を混合して乾燥粉末製剤を形成することが含まれ、担体粒子は、質量で２０００：１〜５：１の比で、ブレンドと混合される。抗接着剤は、ステアリン酸金属塩、結晶性糖またはそれらの混合物であると教示される。このステアリン酸金属塩は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムであり得る。担体粒子は結晶性糖であり得る。
【０１０３】
上で言及したＢａｎｎｉｓｔｅｒら、ＭｏｒｔｏｎらおよびＨａｅｂｅｒｌｉｎらの特許文献は全て、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書の式（１）および（２）の組合せ化合物ならびに双性イオン（ｉ）〜（ｘ）へのこれらの方法および組成物の適応は、以下の実施例に示される。
【０１０４】
以下の実施例は、本明細書に記載される方法における使用のための組成物をさらに例示する。材料および方法における多くの改変は当業者に明らかであるので、これらは例示的であり、限定とは決して解釈すべきではない。
【実施例】
【０１０５】
エステル製剤実施例
（実施例１）
【表１】
2019519572.tif 000011
【０１０６】
この懸濁物を、計量バルブを有する従来のエアロゾル容器中に移す。好ましくは、スプレー１回当たり５０μｌの懸濁物が送達される。活性物質は、所望により、より高い用量で計量してもよい（例えば、０．０１重量％）。
（実施例２）
【０１０７】
【表２】
2019519572.tif 000012
【０１０８】
この溶液は、通常の方法で調製され得る。
（実施例３）
【０１０９】
【表３】
2019519572.tif 000013
【０１１０】
吸入用粉末を、個々の成分を一緒に混合し、微粒子化された活性薬を最後に添加することによって、Ｍｏｒｔｏｎらの米国特許出願公開第２００８／００６３７１９号の方法に従って生成する。Ｍｏｒｔｏｎらの米国特許出願公開第２００８／００６３７１９号は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれ、利用される。
（実施例４）
【０１１１】
【表４】
2019519572.tif 000014
【０１１２】
吸入用粉末を、個々の成分を一緒に混合し、微粒子化された活性薬を最後に添加することによって、Ｍｏｒｔｏｎらの方法によって実施例３と同様に生成する。
当技術分野で公知の方法と同様に得られるさらなる製剤
【０１１３】
Ａ：吸入可能な粉末を、式（１）の塩をステアリン酸マグネシウムと混合して、均質なブレンドを得ること、このブレンドを微粒子化すること、および残りの成分をその中に混合することによって、ＨａｅｂｅｒｌｉｎらのＥＰ２０３７８７９  Ｂ１および米国特許出願公開第２０１２／００６５１７４号Ａ１の方法に従って調製する。あるいは、第２の活性成分が存在する場合、これは、第１のステップにおいて式（１）の化合物およびステアリン酸マグネシウムと共に微粒子化することもできる。米国特許出願公開第２０１２／００６５１７４号Ａ１およびＥＰ  ２０３７８７９  Ｂ１は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれ、利用される。
（実施例５）
【０１１４】
【表５】
2019519572.tif 000015
（実施例６）
【０１１５】
【表６】
2019519572.tif 000016
（実施例７）
【０１１６】
【表７】
2019519572.tif 000017
（実施例８）
【０１１７】
【表８】
2019519572.tif 000018
（実施例９）
【０１１８】
【表９】
2019519572.tif 000019
（実施例１０）
【０１１９】
【表１０】
2019519572.tif 000020
（実施例１１）
【０１２０】
【表１１】
2019519572.tif 000021
（実施例１２）
【０１２１】
【表１２】
2019519572.tif 000022
（実施例１３）
【０１２２】
【表１３】
2019519572.tif 000023
（実施例１４）
【０１２３】
【表１４】
2019519572.tif 000024
（実施例１５）
【０１２４】
【表１５】
2019519572.tif 000025
（実施例１６）
【０１２５】
【表１６】
2019519572.tif 000026
（実施例１７）
【０１２６】
【表１７】
2019519572.tif 000027
（実施例１８）
【０１２７】
【表１８】
2019519572.tif 000028
（実施例１９）
【０１２８】
【表１９】
2019519572.tif 000029
（実施例２０）
【０１２９】
【表２０】
2019519572.tif 000030
Ｂ．吸入用の噴霧剤含有エアロゾル（ここで、ＴＧ１３４ａは１，１，１，２−テトラフルオロエタンであり、ＴＧ２２７は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンである）
（実施例２１）
懸濁エアロゾル
【０１３０】
【表２１】
2019519572.tif 000031
（実施例２２）
懸濁エアロゾル
【０１３１】
【表２２】
2019519572.tif 000032
（実施例２３）
懸濁エアロゾル
【０１３２】
【表２３】
2019519572.tif 000033
（実施例２４）
懸濁エアロゾル
【０１３３】
【表２４】
2019519572.tif 000034
（実施例２５）
エアロゾル
【０１３４】
【表２５】
2019519572.tif 000035
（実施例２６）
エアロゾル
【０１３５】
【表２６】
2019519572.tif 000036
（実施例２７）
【０１３６】
【表２７】
2019519572.tif 000037
（実施例２８）
【０１３７】
【表２８】
2019519572.tif 000038
（実施例２９）
【０１３８】
【表２９】
2019519572.tif 000039
（実施例３０）
【０１３９】
【表３０】
2019519572.tif 000040
（実施例３１）
【０１４０】
【表３１】
2019519572.tif 000041
（実施例３２）
【０１４１】
【表３２】
2019519572.tif 000042
（実施例３３）
【０１４２】
【表３３】
2019519572.tif 000043
（実施例３４）
【０１４３】
【表３４】
2019519572.tif 000044
（実施例３５）
【０１４４】
【表３５】
2019519572.tif 000045
（実施例３６）
【０１４５】
【表３６】
2019519572.tif 000046
【０１４６】
なお他の組成物は、公知の技術を使用して、簡便に製剤化され得る。
麻酔したモルモットにおけるアセチルコリン誘導性気管支収縮における化合物の抗コリン作用の調査
【０１４７】
実験手順
【０１４８】
雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３２０±１２０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、標準的な条件下で収容する。モルモットをウレタン（２ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、気管にカニューレ挿入し、動物を、小動物呼吸ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＬＴＤ、Ｋｅｎｔ  ＵＫ）を使用して呼吸させる。呼吸器背圧を、げっ歯類肺機能記録システム（ＭＵＭＥＤ、Ｌｏｎｄｏｎ  ＵＫ）を使用して測定および記録する。薬物投与のために、右頸静脈にカニューレ挿入する。外科的手順の後、モルモットを、２０分間安定化させる。アセチルコリン投与の１０分前に、動物を人工呼吸器から外し、ビヒクル（１０ｍｇラクトース）または異なる量の薬物（同じ量のビヒクル中に懸濁した）のいずれかを、気管内投与する。気管を人工呼吸器に再接続し、肺メカニクスにおける変化を追跡する。アセチルコリン（１０μｇ／ｋｇ）を、１０分毎に６回静脈内投与する。
【０１４９】
結果
【０１５０】
式（１）および（２）の化合物ならびにグリコピロレートは、この試験において誘発されたアセチルコリン誘導性気管支収縮に対して保護効果を示す。
【０１５１】
この試験は、式（１）および（２）の化合物の有効性を評価できる、喘息、慢性閉塞性肺障害および他の閉塞性呼吸器障害のためのモデルである。
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける吸入された試験化合物の気管支拡張効果についての試験
【０１５２】
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス、体重範囲１９〜２２ｇを、例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＣ）から得る。マウスは、食物および水を自由に取る。
【０１５３】
エアロゾル投与のための化合物を、無菌ダルベッコリン酸緩衝食塩水中で調製する。マウスを、カルーセルスタイルの鼻のみの曝露チャンバー上に置き、ＩＣＮ  ＳＰＡＧ−２ネブライザーを使用して、５分間にわたってエアロゾルを吸入させる。このネブライザーは、およそ０．２５ｍｌ／分の速度で、１．３ミクロンの平均エアロゾル粒子サイズを生成する。
【０１５４】
１０分および３６時間後に、マウスを、全身プレチスモグラフチャンバーに移動させる。気管支収縮を、５分間にわたるプレチスモグラフチャンバー中での８０ｍｇ／ｍｌメタコリン（ＭＣ）エアロゾルの投与によって、マウスにおいて誘導する。マウスに、ＤＰＢＳビヒクル（ダルベッコリン酸緩衝食塩水）による吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含有するエアロゾルを吸入させ、または試験化合物による吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含有するエアロゾルを吸入させる。気流抵抗に対応する平均エンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ、肺抵抗）を決定し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置ＡＮＯＶＡを使用して統計分析する。ベースラインを決定するために、食塩水エアロゾル（メタコリンなし）もまた、マウスに別々に投与する。
【０１５５】
この手順は、式（１）または（２）の化合物の有効性を試験できる、喘息、慢性閉塞性肺障害および他の閉塞性呼吸器障害の吸入処置のためのモデルである。
エステル−双性イオン組合せの実施例
（実施例３７）
【０１５６】
【表３７】
2019519572.tif 000047
【０１５７】
この懸濁物を、計量バルブを有する従来のエアロゾル容器中に移す。好ましくは、スプレー１回当たり５０μｌの懸濁物が送達される。活性物質は、所望により、より高い用量で計量してもよい（例えば、０．０１重量％のエステル化合物および０．００５重量％の双性イオン）。
（実施例３８）
【０１５８】
【表３８】
2019519572.tif 000048
【０１５９】
この溶液は、通常の方法で調製され得る。
（実施例３９）
【０１６０】
【表３９】
2019519572.tif 000049
【０１６１】
吸入用粉末を、個々の成分を一緒に混合し、微粒子化された活性薬を最後に添加することによって、Ｍｏｒｔｏｎらの米国特許出願公開第２００８／００６３７１９号の方法に従って生成する。Ｍｏｒｔｏｎらの米国特許出願公開第２００８／００６３７１９号は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれ、利用される。
（実施例４０）
【０１６２】
【表４０】
2019519572.tif 000050
【０１６３】
吸入用粉末を、個々の成分を一緒に混合し、微粒子化された活性薬を最後に添加することによって、Ｍｏｒｔｏｎらの方法によって実施例３９と同様に生成する。
当技術分野で公知の方法と同様に得られるさらなる製剤
【０１６４】
吸入可能な粉末を、式（１）の塩および双性イオンをステアリン酸マグネシウムと混合して均質なブレンドを得ること、このブレンドを微粒子化すること、ならびに残りの成分をその中に混合することによって、ＨａｅｂｅｒｌｉｎらのＥＰ２０３７８７９  Ｂ１および米国特許出願公開第２０１２／００６５１７４号Ａ１の方法に従って調製する。あるいは、さらなる活性成分が存在する場合、これは、第１のステップにおいて式（１）の化合物、双性イオンおよびステアリン酸マグネシウムと共に微粒子化することもできる。米国特許出願公開第２０１２／００６５１７４号Ａ１およびＥＰ  ２０３７８７９  Ｂ１は、それらの全体が本明細書に組み込まれ、利用される。
（実施例４１）
【０１６５】
【表４１】
2019519572.tif 000051
（実施例４２）
【０１６６】
【表４２】
2019519572.tif 000052
（実施例４３）
【０１６７】
【表４３】
2019519572.tif 000053
（実施例４４）
【０１６８】
【表４４】
2019519572.tif 000054
（実施例４５）
【０１６９】
【表４５】
2019519572.tif 000055
（実施例４６）
【０１７０】
【表４６】
2019519572.tif 000056
（実施例４７）
【０１７１】
【表４７】
2019519572.tif 000057
（実施例４８）
【０１７２】
【表４８】
2019519572.tif 000058
（実施例４９）
【０１７３】
【表４９】
2019519572.tif 000059
（実施例５０）
【０１７４】
【表５０】
2019519572.tif 000060
（実施例５１）
【０１７５】
【表５１】
2019519572.tif 000061
（実施例５２）
【０１７６】
【表５２】
2019519572.tif 000062
（実施例５３）
【０１７７】
【表５３】
2019519572.tif 000063
（実施例５４）
【０１７８】
【表５４】
2019519572.tif 000064
（実施例５５）
【０１７９】
【表５５】
2019519572.tif 000065
（実施例５６）
【０１８０】
【表５６】
2019519572.tif 000066
Ｂ．吸入用の噴霧剤含有エアロゾル（ここで、ＴＧ１３４ａは１，１，１，２−テトラフルオロエタンであり、ＴＧ２２７は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンである）
（実施例５７）
懸濁エアロゾル
【０１８１】
【表５７】
2019519572.tif 000067
（実施例５８）
懸濁エアロゾル
【０１８２】
【表５８】
2019519572.tif 000068
（実施例５９）
懸濁エアロゾル
【０１８３】
【表５９】
2019519572.tif 000069
（実施例６０）
懸濁エアロゾル
【０１８４】
【表６０】
2019519572.tif 000070
（実施例６１）
エアロゾル
【０１８５】
【表６１】
2019519572.tif 000071
（実施例６２）
エアロゾル
【０１８６】
【表６２】
2019519572.tif 000072
（実施例６３）
【０１８７】
【表６３】
2019519572.tif 000073
（実施例６４）
【０１８８】
【表６４】
2019519572.tif 000074
（実施例６５）
【０１８９】
【表６５】
2019519572.tif 000075
（実施例６６）
【０１９０】
【表６６】
2019519572.tif 000076
（実施例６７）
【０１９１】
【表６７】
2019519572.tif 000077
（実施例６８）
【０１９２】
【表６８】
2019519572.tif 000078
（実施例６９）
【０１９３】
【表６９】
2019519572.tif 000079
（実施例７０）
【０１９４】
【表７０】
2019519572.tif 000080
（実施例７１）
【０１９５】
【表７１】
2019519572.tif 000081
（実施例７２）
【０１９６】
【表７２】
2019519572.tif 000082
（実施例７３）
【０１９７】
パート（ａ）の組成物
【表７３−１】
2019519572.tif 000083
【０１９８】
パート（ｂ）の組成物
【表７３−２】
2019519572.tif 000084
【０１９９】
各粉末を、個々の成分を一緒に混合し、微粒子化された活性薬を最後に添加することによって、Ｍｏｒｔｏｎらの方法によって実施例３９と同様に生成する。これらの吸入可能な粉末組成物を、エステル化合物を含む組成物が双性イオンを含む組成物とは別々に投与される代替的処置方法のために設計する。したがって、これらは、異なる頻度または異なる時点で投与され得る。
（実施例７４）
【０２００】
パート（ａ）の組成物
【表７４−１】
2019519572.tif 000085
【０２０１】
パート（ｂ）の組成物
【表７４−２】
2019519572.tif 000086
【０２０２】
エステル化合物および双性イオンが別々の組成物中に配置されることを除き、上記［０１０８］に記載されるように改変したＨａｅｂｅｒｌｉｎらの方法に従う。各活性薬を、ステアリン酸マグネシウムと混合して均質なブレンドを得、このブレンドを微粒子化し、任意の残りの成分をその中に混合する。あるいは、なお別の活性成分が含まれる場合、これは、エステル化合物と共に微粒子化することもできる。吸入可能な粉末組成物は、実施例７３と同様の使用のためである。
（実施例７５）
【０２０３】
パート（ａ）の組成物
【表７５−１】
2019519572.tif 000087
【０２０４】
パート（ｂ）の組成物
【表７５−２】
2019519572.tif 000088
【０２０５】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例７４に記載されるように製剤化および投与する。
（実施例７６）
【０２０６】
パート（ａ）の組成物
【表７６−１】
2019519572.tif 000089
【０２０７】
パート（ｂ）の組成物
【表７６−２】
2019519572.tif 000090
【０２０８】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例７４に記載されるように製剤化および投与する。
（実施例７７）
【０２０９】
パート（ａ）の組成物
【表７７−１】
2019519572.tif 000091
【０２１０】
パート（ｂ）の組成物
【表７７−２】
2019519572.tif 000092
【０２１１】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例７４に記載されるように製剤化および投与する。
（実施例７８）
【０２１２】
パート（ａ）の組成物
【表７８−１】
2019519572.tif 000093
【０２１３】
パート（ｂ）の組成物
【表７８−２】
2019519572.tif 000094
【０２１４】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例７４に記載されるように製剤化および投与する。
（実施例７９）
【０２１５】
パート（ａ）の組成物
【表７９−１】
2019519572.tif 000095
【０２１６】
パート（ｂ）の組成物
【表７９−２】
2019519572.tif 000096
【０２１７】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例７４に記載されるように製剤化および投与する。
（実施例８０）
【０２１８】
パート（ａ）の組成物
【表８０−１】
2019519572.tif 000097
【０２１９】
パート（ｂ）の組成物
【表８０−２】
2019519572.tif 000098
【０２２０】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例７４に記載されるように製剤化および投与する。
（実施例８１）
【０２２１】
パート（ａ）の組成物
【表８１−１】
2019519572.tif 000099
【０２２２】
パート（ｂ）の組成物
【表８１−２】
2019519572.tif 000100
【０２２３】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例７４に記載されるように製剤化および投与する。
（実施例８２）
【０２２４】
パート（ａ）の組成物
【表８２−１】
2019519572.tif 000101
【０２２５】
パート（ｂ）の組成物
【表８２−２】
2019519572.tif 000102
【０２２６】
これらの吸入可能な粉末組成物を、実施例３８に記載されるように製剤化および投与する。
【０２２７】
なお他の組成物は、公知の技術を使用して、簡便に製剤化され得る。
麻酔したモルモットにおけるアセチルコリン誘導性気管支収縮（bronchoconstruction）におけるエステル化合物および双性イオン組合せの抗コリン作用の調査
実験手順
【０２２８】
雄性Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３２０±１２０ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、標準的な条件下で収容する。モルモットをウレタン（２ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、気管にカニューレ挿入し、動物を、小動物呼吸ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＬＴＤ、Ｋｅｎｔ  ＵＫ）を使用して呼吸させる。呼吸器背圧を、げっ歯類肺機能記録システム（ＭＵＭＥＤ、Ｌｏｎｄｏｎ  ＵＫ）を使用して測定および記録する。薬物投与のために、右頸静脈にカニューレ挿入する。外科的手順の後、モルモットを、２０分間安定化させる。アセチルコリン投与の１０分前に、動物を人工呼吸器から外し、ビヒクル（１０ｍｇラクトース）または異なる量のエステルおよび双性イオンもしくはそれらの組合せ生成物（同じ量のビヒクル中に懸濁した）のいずれかを、気管内投与する。気管を人工呼吸器に再接続し、肺メカニクスにおける変化を追跡する。アセチルコリン（１０μｇ／ｋｇ）を、１０分毎に６回静脈内投与する。
結果
【０２２９】
双性イオンと合わせた式（１）および（２）の化合物、それらの組合せ生成物ならびにグリコピロレートは、この試験において誘発されたアセチルコリン誘導性気管支収縮に対して保護効果を示す。
【０２３０】
これは、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）と合わせた式（１）および（２）の化合物ならびにそれらの組合せ生成物の有効性を評価できる、喘息、慢性閉塞性肺障害および他の閉塞性呼吸器障害のためのモデルである。
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける吸入された試験化合物の気管支拡張効果についての試験
【０２３１】
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス、体重範囲１９〜２２ｇを、例えば、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＣ）から得る。マウスは、食物および水を自由に取る。［０１７６］エアロゾル投与のための化合物を、無菌ダルベッコリン酸緩衝食塩水中で調製する。マウスを、カルーセルスタイルの鼻のみの曝露チャンバー上に置き、ＩＣＮ  ＳＰＡＧ−２ネブライザーを使用して、５分間にわたってエアロゾルを吸入させる。このネブライザーは、およそ０．２５ｍｌ／分の速度で、１．３ミクロンの平均エアロゾル粒子サイズを生成する。
【０２３２】
１０分および３６時間後に、マウスを、全身プレチスモグラフチャンバーに移動させる。気管支収縮を、５分間にわたるプレチスモグラフチャンバー中での８０ｍｇ／ｍｌメタコリン（ＭＣ）エアロゾルの投与によって、マウスにおいて誘導する。マウスに、ＤＰＢＳビヒクル（ダルベッコリン酸緩衝食塩水）による吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含有するエアロゾルを吸入させ、または試験エステル化合物＋双性イオンもしくは組合せ生成物による吸入処置後に８０ｍｇ／ｍｌメタコリンを含有するエアロゾルを吸入させる。気流抵抗に対応する平均エンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ、肺抵抗）を決定し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置ＡＮＯＶＡを使用して統計分析する。ベースラインを決定するために、食塩水エアロゾル（メタコリンなし）もまた、マウスに別々に投与する。
【０２３３】
この手順は、双性イオン（ｉ）〜（ｘ）と合わせた式（１）もしくは（２）の化合物またはそれらの組合せ生成物の有効性を試験できる、喘息、慢性閉塞性肺障害および他の閉塞性呼吸器障害の吸入処置のためのモデルである。
【０２３４】
本説明は、種々の好ましいまたは例示的な実施形態に関して記載されてきたが、当業者は、種々の改変、置換、省略および変化が、その精神から逸脱することなしに行われ得ることを理解する。したがって、上述の範囲は、本明細書の最も広い記載、およびその等価物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ制限されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月28日(2019.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象に、１日に１回または２回経口吸入または経鼻投与することによって呼吸器の閉塞性疾患を処置するための医薬品組成物であって、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（２）の化合物の量の、式２：
【化１６】
2019519572.tif 000109
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物を含む、医薬品組成物。
【請求項２】
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１７】
2019519572.tif 000110
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに
（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の少なくとも１種の双性イオンであって、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘｉ）前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物
からなる群から選択される、双性イオンを含む、請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
以下の特徴：
（１）Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルである；
（２）Ｒが、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである；
（３）式（２）の化合物が、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する；
（４）式（２）の化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される；
（５）式（２）の化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される；
（６）式（２）の前記化合物の投与が、（ａ）１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇ、または（ｂ）１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量であり、経口吸入によるものである；
（７）前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される；
（８）前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される；
（９）式（２）の前記エステル化合物の投与が、前記エステル化合物および前記双性イオンの約２０μｇ〜約１５０μｇの量での投与であり、経口吸入によるものである、
の少なくとも１つを有する、請求項１または２に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記エステル化合物が、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の形態である、請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンの投与が、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体、および任意選択で（ｃ）双性イオンを含み、経口吸入による投与のために製剤化され；好ましくは吸入可能な粉末として製剤化された、薬学的組成物の形態でのものである、請求項２に記載の医薬品組成物。
【請求項６】
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式２：
【化１８】
2019519572.tif 000111
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに
（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の少なくとも１種の双性イオンであって、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘｉ）前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物
からなる群から選択される、双性イオン；ならびに（ｃ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択され、好ましくは、式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
式（２）の前記エステル化合物が、（ａ）１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇ、および（ｂ）約５０μｇ〜約１００μｇからなる群から選択される量で存在し、前記組成物が、経口吸入のために製剤化される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、および／または前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で存在する、請求項２に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、および／または前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンの投与が、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物の形態でのものであり、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である、請求項２に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
（ｉ）前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む；
（ｉｉ）前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される；
（ｉｉｉ）前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される；および／または
（ｉｖ）前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、
請求項１２に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
（１）前記エステル化合物および双性イオンが、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物中に存在し、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である；および／または
（２）（ｉ）前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む；
（ｉｉ）前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される；
（ｉｉｉ）前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される；
（ｉｖ）前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される；および／または
（３）前記抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、
請求項６に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
本説明は、種々の好ましいまたは例示的な実施形態に関して記載されてきたが、当業者は、種々の改変、置換、省略および変化が、その精神から逸脱することなしに行われ得ることを理解する。したがって、上述の範囲は、本明細書の最も広い記載、およびその等価物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ制限されることが意図される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（１）の化合物の使用であって、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（１）の化合物の量の、式：
【化１０】
2019519572.tif 000112
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
（項目２）
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（２）の化合物の使用であって、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（２）の化合物の量の、式：
【化１１】
2019519572.tif 000113
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
（項目３）
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（１）の化合物の使用であって、（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１２】
2019519572.tif 000114
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（１）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物
を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
（項目４）
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象において呼吸器の閉塞性疾患を処置するための式（２）の化合物の使用であって、（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１３】
2019519572.tif 000115
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物
を、前記閉塞性疾患に罹患している対象に、経口吸入によりまたは経鼻で、１日に１回または２回投与することを含む、使用。
（項目５）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルである、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目６）
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目７）
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目８）
式（１）の前記エステル化合物が、
（１）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（７）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（８）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１５）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１６）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（２１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２５）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２６）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２７）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２８）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２９）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３０）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３１）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３２）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３３）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（３７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（４０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目９）
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目１０）
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目１１）
式（１）の前記化合物が、式（２）の化合物であり、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミドである、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目１２）
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、項目３から１１のいずれか一項に記載の使用。
（項目１３）
前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、項目３から１２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１４）
前記双性イオンが、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目３から１３のいずれか一項に記載の使用。
（項目１５）
式（１）の前記化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目１６）
式（１）の前記化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目１７）
式（２）の前記化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、項目３から１６のいずれか一項に記載の使用。
（項目１８）
式（２）の前記化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で投与され、経口吸入によって投与される、項目３から１７のいずれか一項に記載の使用。
（項目１９）
式（１）の前記化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３から１８のいずれか一項に記載の使用。
（項目２０）
式（１）の前記エステル化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３から１９のいずれか一項に記載の使用。
（項目２１）
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３から２０のいずれか一項に記載の使用。
（項目２２）
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で投与され、前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３から２１のいずれか一項に記載の使用。
（項目２３）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目２４）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３から２３のいずれか一項に記載の使用。
（項目２５）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（１）の前記エステル化合物および双性イオンが、経鼻で投与される、項目３から２４のいずれか一項に記載の使用。
（項目２６）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目２４に記載の使用。
（項目２７）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目３または４に記載の使用。
（項目２８）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目２７に記載の使用。
（項目２９）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目３または４に記載の使用。
（項目３０）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目２８に記載の使用。
（項目３１）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目３または４に記載の使用。
（項目３２）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目３１に記載の使用。
（項目３４）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目３２に記載の使用。
（項目３５）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目７に記載の使用。
（項目３６）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３または４に記載の使用。
（項目３７）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目３または４に記載の使用。
（項目３８）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目３６に記載の使用。
（項目３９）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目８に記載の使用。
（項目４０）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目３７に記載の使用。
（項目４１）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目３７に記載の使用。
（項目４２）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目３８に記載の使用。
（項目４３）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目９に記載の使用。
（項目４４）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目４３に記載の使用。
（項目４５）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目４３に記載の使用。
（項目４６）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目４４に記載の使用。
（項目４７）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目１０に記載の使用。
（項目４８）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目４７に記載の使用。
（項目４９）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目４７に記載の使用。
（項目５０）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目４８に記載の使用。
（項目５１）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目１１に記載の使用。
（項目５２）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目５１に記載の使用。
（項目５３）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目５１に記載の使用。
（項目５４）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目５２に記載の使用。
（項目５５）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目１２に記載の使用。
（項目５６）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目５５に記載の使用。
（項目５７）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（１）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目５５に記載の使用。
（項目５８）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目５６に記載の使用。
（項目５９）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目１３に記載の使用。
（項目６０）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目５９に記載の使用。
（項目６１）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目６０に記載の使用。
（項目６２）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目６０に記載の使用。
（項目６３）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される、項目１４に記載の使用。
（項目６４）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、気管支拡張症、ＡＬＩ、ＡＲＤＳまたは嚢胞性線維症であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経口吸入によって投与される、項目６３に記載の使用。
（項目６５）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎であり、式（２）の前記エステル化合物および前記双性イオンが、経鼻で投与される、項目６３に記載の使用。
（項目６６）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目６４に記載の使用。
（項目６７）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または嚢胞性線維症である、項目１５から２２のいずれか一項に記載の使用。
（項目６８）
前記呼吸器の閉塞性疾患が、アレルギー性鼻炎または感染性鼻炎である、項目１５から２２のいずれか一項に記載の使用。
（項目６９）
前記呼吸器の閉塞性疾患がＣＯＰＤである、項目１５から２２のいずれか一項に記載の使用。
（項目７０）
前記エステル化合物および前記双性イオンが、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体、および任意選択で（ｃ）双性イオンを含む薬学的組成物の形態で投与される、先行する項目のいずれか一項に記載の使用。
（項目７１）
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンが、経口吸入による投与のために製剤化された、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体、および任意選択で（ｃ）双性イオンを含む薬学的組成物の形態で投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目７２）
前記組成物が、吸入可能な粉末として製剤化される、項目７１に記載の使用。
（項目７３）
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で呼吸器の閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１４】
2019519572.tif 000116
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位ならびに１’位および３’位においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに任意選択で（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において前記エステル化合物（１）の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物；ならびに（ｃ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目７４）
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化１５】
2019519572.tif 000117
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される少なくとも１種の双性イオン；および
前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物；ならびに（ｃ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目７５）
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルである、項目７３または７４に記載の組成物。
（項目７６）
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである、項目７３から７５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７７）
式（２）の前記エステル化合物が、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する、項目７３に記載の組成物。
（項目７８）
式（１）の前記エステル化合物が、
（１）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（７）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（８）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１５）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１６）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（１９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（２１）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２２）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２３）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２４）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−メチル−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）ピロリジニウムブロミド；
（２５）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２６）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２７）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２８）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（２９）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３０）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３１）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３２）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３３）  ３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３４）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３５）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３６）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド．
（３７）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３８）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（３９）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（４０）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、項目７３に記載の組成物。
（項目７９）
式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、項目７４に記載の組成物。
（項目８０）
式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、項目７９に記載の組成物。
（項目８１）
式（２）の前記エステル化合物が、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミドまたは（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミドである、項目８０に記載の組成物。
（項目８２）
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、項目７３に記載の組成物。
（項目８３）
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、項目７３から８８に記載の組成物。
（項目８４）
前記双性イオンが、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、項目７７に記載の組成物。
（項目８５）
前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、項目８０に記載の組成物。
（項目８６）
前記双性イオンが、（２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩である、項目８１に記載の組成物。
（項目８７）
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇの量で存在し、前記組成物が、経口吸入のために製剤化される、項目７４に記載の組成物。
（項目８８）
式（２）の前記エステル化合物が、１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量で存在する、項目８７に記載の組成物。
（項目８９）
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、項目３または４のいずれか一項に記載の使用。
（項目９０）
前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で投与される、項目３または４のいずれか一項に記載の使用。
（項目９１）
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、項目７３から８８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９２）
前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で存在する、項目７３から８８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９３）
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンが、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物として前記対象に投与され、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である、項目３または４のいずれか一項に記載の使用。
（項目９４）
前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される、項目９３または９４に記載の使用。
（項目９６）
前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される、項目９３から９５のいずれか一項に記載の使用。
（項目９７）
前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、項目９３から９５のいずれか一項に記載の使用。
（項目９８）
抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、項目９６に記載の使用。
（項目９９）
前記エステル化合物および任意選択で双性イオンが、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物中に存在し、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である、先行する項目のいずれかに記載の組成物。
（項目１００）
前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む、項目９９に記載の組成物。
（項目１０１）
前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される、項目９９または１００に記載の組成物。
（項目１０２）
前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される、項目９９から１０１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０３）
前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、項目９９から１０１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０４）
前記抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、項目１０２に記載の組成物。
【国際調査報告】
2019519572.tif 000118
2019519572.tif 000119