(57)【要約】本発明は、足白癬等の皮膚糸状菌病状の処置のための方法及び組成物に関する。そのような病状は、真菌及び細菌段階等の多段階を経て進行し得、有効な処置の達成を困難なものとしている。本発明は、処置の開始後の疾病の段階に関わらず、抗真菌薬、制汗剤及び乾燥剤のバランスの取れた組み合わせの連日投与を用いて有益な治療効果を達成する、病状の処置に有効な併用療法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚糸状菌感染症の処置方法であって：
アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、トルナフタート若しくはアゾール抗真菌薬又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む抗真菌薬を局所適用するステップと；
アルミニウム塩を含む制汗剤を局所適用するステップと；
アルコールを含む溶媒ビヒクルを局所適用するステップと；
前記抗真菌薬、前記制汗剤及び前記溶媒ビヒクルは、全て単回投与事象の間に適用され、前記投与事象を毎日又はそれより少ない頻度で反復するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記抗真菌薬が、アリルアミンを含む殺真菌薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記適用が、ＫＯＨ顕微鏡試験により測定して、前記感染症が回復するまで反復される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記制汗剤が塩化アルミニウム六水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒ビヒクルが、本質的にエタノールからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記処置の継続期間が、１〜４週間である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記抗真菌薬が、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルトリマゾール、イトラコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、チアベンダゾール、クロコナゾール、クロルミダゾール、ネチコナゾール、テルコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、アルバコナゾール、イサブコナゾール、エバーコナゾール、若しくはエフィナコナゾールの少なくとも１つを含むアゾール；又はアンホテリシンＢ、ニスタチン、ハマイシン及びナタマイシンの少なくとも１つを含むポリエン；又はニスタチン、ナタマイシン、ハチマイシン、ペチロシン、メパルトリシン、ピロールニトリン、グリセオフルビン、ブロモクロロサリチルアニリド、メチルロザニリン、トリブロモメタクレゾール、ウンデシレン酸、ポリノキシリン、２−（４−クロロフェノキシ）−エタノール、クロルフェネシン、チクラトン、スルベンチン、パラヒドロキシ安息香酸エチル、ハロプロジン、硫化セレン、シクロピロクス、ジマゾール、フルシトシン、塩化ベンズアルコニウム、過酸化ベンゾイル、安息香酸、サリチル酸、タンニン酸、ホウ酸、ゲンチアナ・バイオレット、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、トルシクラート、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、ティーツリー油、シトロネラ油、レモングラス油、ニンニク、酢、タバボロール、アバファンギン、エキノキャンディン（カスポファンギン、ミカファンギン及びアニデュラファンギン）、ニッコーマイシン、プラディマイシン、若しくはベナノマイシンの少なくとも１つ；又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
足白癬、股部白癬又は手白癬の処置に有効な組成物であって、前記組成物が、
前記足白癬、前記股部白癬又は前記手白癬を効果的に処置するために、薬学的に許容可能な量で存在する抗真菌薬であって、前記抗真菌薬が、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、トルナフタート若しくはアゾール抗真菌薬又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む、抗真菌薬と；
アルミニウム塩を含む制汗乾燥剤と；
前記抗真菌薬及び前記乾燥剤を送達するためのアルコールを含むクリーム非含有溶媒ビヒクルと、を含む、組成物。
【請求項１０】
前記抗真菌薬が殺真菌薬である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物を含むワイプであって、前記ワイプが、患者の皮膚糸状菌病状への適用及び前記病状の処置のためのものである、ワイプ。
【請求項１２】
前記抗真菌薬がテルビナフィンであり、前記テルビナフィンが、前記組成物の０．５〜１０重量％の量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アルミニウム塩が、約３０重量％以下の量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アルミニウム塩が、１５〜２０重量％の量で存在する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記制汗剤がＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
皮膚糸状菌感染症の処置のための溶液であって、
エタノールを含む液体溶媒溶液にテルビナフィンを加えることと；
測定した量の粉砕結晶ＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏを前記溶液に加えることと；
必要であれば、補給溶液を加えて、前記溶液の約２００ｇｍ／リットルのＡｌＣｌ３．６Ｈ２０の濃度、及び約１０ｇｍ／リットルのテルビナフィンの濃度を確立することと；
前記テルビナフィン及び前記ＡｌＣｌ３を溶解して、均一溶液を提供すること
のプロセスにより製造される、溶液。
【請求項１７】
前記溶液が、患者の皮膚糸状菌病状の処置のためにワイプ上に分配される、請求項１６に記載の溶液。
【請求項１８】
前記テルビナフィンが粉末である、請求項１６に記載の溶液。
【請求項１９】
前記テルビナフィンが、約１００ｇｍ／リットルを超えない量で加えられる、請求項１６に記載の溶液。
【請求項２０】
前記ＡｌＣｌ３が、約３００ｇｍ／リットルを超えない量で加えられる、請求項１６に記載の溶液。
【請求項２１】
皮膚糸状菌病状の処置のためのキットであって：
物品であって、前記物品が：
約２００ｇｍ／リットルの量でアルコール溶媒に溶解可能なアルミニウム塩を含む制汗剤と、
溶液に溶解可能な殺真菌薬であって、前記殺真菌薬が、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、トルナフタート若しくはアゾール抗真菌薬又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む、殺真菌薬と、を含み、
前記アルコール溶媒、前記制汗剤及び前記殺真菌薬は、前記アルコールに溶解して溶液を形成することが可能である、物品と
前記少なくとも１つの物品を収容するための保管容器と、を含む、キット。
【請求項２２】
前記キットがアプリケータを更に含み、前記アプリケータは、ワイプ又はローラーボールを含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記キットが、前記溶液の投与のための少なくとも７個のワイプを含む、請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
カレンダー及び説明書セットを更に含み、前記カレンダーは、前記キットを使用する処置の連日投与を追跡するためのものである、請求項２１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、足白癬、体部白癬、及び股部白癬を含む皮膚真菌感染症の処置のための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９４０年代まで、足白癬（水虫）の処置は、いかなる種類のものも殆ど存在していなかった。２０世紀半ばの戦争中の軍人の間での皮膚糸状菌症の流行に駆り立てられて、真に有効な処置に関する研究が開始された。アゾール抗真菌薬は１９６０年代後期に最初に合成され、その後２０年間、研究開発はこのクラスの処置に重点を置き、真菌感染症の標的化処置において主な飛躍的進歩を遂げた。１９９０年代の強力な殺真菌性アリルアミンの開発により、更なる進歩が見られた。今日では、そのようなアリルアミンの１つ、テルビナフィンは、依然として白癬感染症の最も強力な処置である。テルビナフィンは、足白癬に最も効果的な局所薬である（非特許文献１）。４週間迄の適用を必要とする静真菌薬とは異なり、テルビナフィンは、より短い処置過程で有効である。テルビナフィンクリームの現在のラベル指針では、１日２回、１〜２週間の適用を要求している（非特許文献２）。
【０００３】
これと比較すると、足白癬の制汗剤処置は、研究活動における注目度が比較的低かった。足白癬の制汗剤処置の注目すべき例は、レイデン（Ｌｅｙｄｅｎ）及びクリングマン（Ｋｌｉｇｍａｎ）による１９７５年の研究のみである（非特許文献３）。レイデンらは、３０％塩化アルミニウム溶液が、足白癬の不快な症状を軽減するのに有効であることを見出した。しかしながら、この処置は感染症を完全に回復させるものではなく；その代わりに、細菌共感染症に関連した、浸軟した悪臭形態（時には皮膚糸状菌症コンプレックス（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｏｓｉｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）と称される）の足白癬を、単なる真菌感染症（皮膚糸状菌症シンプレックス（ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｏｓｉｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ））を示す乾燥した鱗状タイプに転換し戻す。足白癬の根底にある原因を処置することが期待される抗真菌薬の開発に重点を置いているため、足白癬の処置における制汗剤の使用に関する更なる研究は殆ど存在していなかった。２００１年に、コカ（Ｋｏｃａ）ら（非特許文献４）は、組み合わせ制汗剤−抗真菌薬療法の研究を実施した。患者はクロトリマゾール（静真菌性アゾール抗真菌薬）を含有するクリームを朝適用し、アルミニウムクロロハイドレートクリームを夕方適用するよう指導された。研究者らは、抗真菌薬治療単独と比較して、制汗剤の付加による利益は存在しないことを見出した。
【０００４】
ディース（Ｄｅｅｓ）（特許文献１）は、ざ瘡の処置に制汗剤を抗菌薬と組み合わせることを記載している。ディースは、抗菌剤の例として、いずれの標準的な局所抗真菌剤も記載していない。レスター（Ｌｅｓｔｅｒ）（特許文献２）は、抗菌薬をテルビナフィン及び塩化アルミニウム等の他の成分と組み合わせて使用して、足の匂いを軽減することを記載しているが、レスターはレスターの材料をアルコール乾燥剤と組み合わせたり、それらを組み合わせて皮膚糸状菌症等の感染症の処置に使用したりはしなかった。ビラロボス（Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ）（特許文献３）は、テルビナフィンワイプをアルコールと共に使用することを記載している。ビラロボスは、抗菌又は制汗剤化合物を使用しておらず、有効性を証明しなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７２０１９１４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１０／００５６４３０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２／００６１２６７号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】クローフォード（Ｃｒａｗｆｏｒｄ）及びホリス（Ｈｏｌｌｉｓ）、系統的レビューのコクランデータベース（Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）２００７年、第３版．Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ００１４３４
【非特許文献２】ラミシール（Ｌａｍｉｓｉｌ）ＡＴ（登録商標）ドラッグ・ファクト（Ｄｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ）、グラクソ・スミスクライン・コンシューマー・ヘルスケア・ホールディングス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、２０１７年
【非特許文献３】アーカイブス・オブ・ダーマトロジカル（Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ）、第１１１巻、ｐ．１００４、１９７５年８月
【非特許文献４】Ｏ．Ｍ．Ｕｅ．ティップ・ダージシ・キルト（Ｏ．Ｍ．Ｕｅ．Ｔｉｐ  Ｄｅｒｇｉｓｉ  Ｃｉｌｔ）：１８  第３号、ｐ．１９２、２００１年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
感染症の段階に関わらず、皮膚糸状菌感染症の効率的な処置に適用できる有効な治療法が必要とされている。
先行技術の問題点は、先の組成物が症候性真菌感染症の処置に対して制汗剤が有する可能性がある肯定的な影響を見過ごしていたことであった。加えて、好適な制汗剤を好適な抗真菌薬と組み合わせ、促進された治療効果を提供する相乗効果をもたらすことの利益も認識されていなかった。更に、患者の服薬順守及び処置成功のための適切な処置ビヒクルの重要性は、軽視することができない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、足白癬、及び股部白癬等の他の真菌感染症の処置のための、抗真菌剤及び制汗剤を含む組成物及び方法に関する。抗真菌剤及び制汗剤は、互いに補完し、それら自体のいずれかと比較して有意に良好な処置を提供する。
【０００９】
本発明の好ましい一実施形態は、抗真菌剤、制汗剤、溶媒、及び溶液送達のためのビヒクルの組み合わせを含む。制汗剤（塩化アルミニウム六水和物）及び溶媒（水性エタノール）は、相乗的に作用し：制汗剤は、汗を低減し、溶媒は、皮膚を乾燥させ、真菌及び細菌の成長を困難にする乾燥した環境を形成する。この活性は、真菌に対する抗真菌薬の作用、並びに制汗剤及び溶媒の抗菌特性を補完する。
【００１０】
本発明の組成物は、以前の組成物と比較して足白癬の処置に有効であり、足白癬の処置に使用された先行技術による従来の方法の欠陥を克服する。
一態様において、本発明は、皮膚糸状菌感染症の処置方法を含む。本方法は、抗真菌薬を局所適用するステップと、アルミニウム塩を含む制汗剤を局所適用するステップと、アルコールを含む溶媒ビヒクルを局所適用するステップと、抗真菌薬、制汗剤及び溶媒ビヒクルは、全て単回投与事象の間に適用され、投与事象をほぼ毎日又はそれより少ない頻度で反復するステップと、を含み得る。
【００１１】
本発明の実施形態は、殺真菌性の抗真菌薬の使用を含み、殺真菌薬は、アリルアミンであり得る。好適な殺真菌薬は、テルビナフィン、又はその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、抗真菌薬は、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン若しくはトルナフタート、又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む殺真菌薬である。本方法は、感染症から回復するまで反復されることが好ましく、感染症の回復は、真菌の存在に関するＫＯＨ（水酸化カリウム）顕微鏡試験により決定され得る。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本方法の制汗剤（ａｎｔｉｐｅｒｓｐｉｒａｎｃｔ）は、塩化アルミニウム六水和物であり又はこれを含む。溶媒ビヒクルは、エタノール（エチルアルコール）を含み又はこれであり得る。処置の継続期間は、例えば処置の有効性に応じて、１〜４週間の範囲であり得る。連日投与が好ましく、これは、それが処置領域の過乾燥を防止し得るためである。他の抗真菌薬を本発明と共に使用することができる。そのようなものとして、本方法は、以下の抗真菌薬の使用を含むことができる：クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルトリマゾール、イトラコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、チアベンダゾール、クロコナゾール、クロルミダゾール、ネチコナゾール、テルコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、アルバコナゾール、イサブコナゾール、エバーコナゾール、若しくはエフィナコナゾールの少なくとも１つを含むアゾール；又はアンホテリシンＢ、ニスタチン、ハマイシン及びナタマイシンの少なくとも１つを含むポリエン；又はニスタチン、ナタマイシン、ハチマイシン、ペチロシン、メパルトリシン、ピロールニトリン、グリセオフルビン、ブロモクロロサリチルアニリド、メチルロザニリン、トリブロモメタクレゾール、ウンデシレン酸、ポリノキシリン、２−（４−クロロフェノキシ）−エタノール、クロルフェネシン、チクラトン、スルベンチン、パラヒドロキシ安息香酸エチル、ハロプロジン、硫化セレン、シクロピロクス、ジマゾール、フルシトシン、塩化ベンズアルコニウム、過酸化ベンゾイル、安息香酸、サリチル酸、タンニン酸、ホウ酸、ゲンチアナ・バイオレット、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、トルシクラート、チオ硫酸ナトリウム、ヨウ化カリウム、ティーツリー油、シトロネラ油、レモングラス油、ニンニク、酢、タバボロール、アバファンギン、エキノキャンディン（カスポファンギン、ミカファンギン及びアニデュラファンギン）、ニッコーマイシン、プラディマイシン、若しくはベナノマイシンの少なくとも１つ；又はその薬学的に許容可能な塩。
【００１３】
本発明の別の態様は、皮膚糸状菌感染症の処置のための組成物に関し、組成物は、抗真菌薬、アルミニウム塩を含む制汗乾燥剤、並びに抗真菌薬及び乾燥剤の送達のためのアルコールを含むクリーム非含有溶媒ビヒクルを含む。抗真菌薬は、テルビナフィン、又はその薬学的に許容可能な塩であり得る殺真菌薬が好ましい。
【００１４】
本発明の組成物は、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン若しくはトルナフタート、又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む殺真菌薬も含む。組成物は、例えば密封された使い捨ての引きはがしパッケージ又はパケット（ｐａｃｋｅｔ）からの、ワイプ、即ち「ウェットティッシュ（ｔｏｗｌｅｔｔｅ）」を介して投与することができる。病状を効果的に処置するために、毎日１つの使い捨てワイプパケットが開放して使用され、第２のパケットは第２の日に使用され、感染症が回復するまで、このようにして使用することができる。この処置の継続期間は、約１週間のみを必要とし得（例えば、７個のパケット／投与）、又はある状況では２〜４週間（毎日）の処置を必要とし得る。
【００１５】
本発明の組成物は、組成物の０．５〜１０重量％の量で存在するテルビナフィンを含む。アルミニウム塩（例えば、塩化アルミニウム六水和物）は、（組成物の）約３０重量％以下の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、アルミニウム塩の量は、約１５〜２０重量％に低減される。好ましい制汗剤は、塩化アルミニウム六水和物（ＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）である。
【００１６】
本発明の更なる別の態様は、以下のプロセスにより製造され得る、皮膚糸状菌感染症の処置のための溶液を含む。テルビナフィン（又はその薬学的に許容可能な塩）を、エタノールであり又はこれを含む液体溶媒溶液に加える。粉砕ＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏ等の塩化アルミニウムの測定量を溶液に加えた後、例えば追加のエタノールを用いて、塩化アルミニウム濃度を溶液の約２００ｇｍ／リットル、及びテルビナフィン濃度を溶液の約１０ｇｍ／リットルとなるように溶液を作製する。テルビナフィン及びＡｌＣｌ３は、完全に溶解して、均一溶液を形成することが好ましい。溶液は、最終的な患者の処置、例えば皮膚糸状菌病状の処置のためにワイプに添加され得る。ワイプは、上述したように、パケット内に保管され得る。
【００１７】
実施形態は、粉末として提供されるテルビナフィンを使用して溶液を製造することを含み、添加量は、約１００ｇｍ／リットルを超え得ない。実施形態はまた、溶液の約３００ｇｍ／リットル以下の量で存在するＡｌＣｌ３を有することを含む。
【００１８】
本発明の別の態様は、本発明を具現化するキットを含む。キットは、アルコール溶媒、例えばアルコール（エタノール等）を含む溶媒に、約２００ｇｍ／リットルの量で溶解可能なアルミニウム塩を含む制汗剤、溶液に溶解可能な殺真菌薬、及びアルコール溶媒を含む物品又は容器を含むことができる。殺真菌薬及び制汗剤は、アルコール溶媒に溶解して溶液を形成することができ、容器は物品を収容するために使用される。
【００１９】
キットの実施形態では、殺真菌薬は、オロルフィン（ｏｒｏｌｆｉｎ）、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン若しくはトルナフタート、又はその薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つを含む。キットは、ワイプ及び／又はローラーボール等のアプリケータも含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、溶液の投与用の少なくとも７個のワイプを含み、各ワイプは、例えば連日使用のために、別々に包装され得る。キットは、カレンダー及び／又は説明書セットも含むことができ、カレンダーは、どのようにキットの材料が使用されているかの、処置の連日投与を追跡するためのものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
抗真菌薬は、真菌の除去に対するそれらの能力の観点から有効であることが証明されているが、足白癬の処置におけるそれらの臨床的有効性は、印象的なものではない。趾間部の足白癬は、多くの場合、真菌感染症単独ではなく、従って抗真菌薬のみで対処するのは困難である。真菌菌糸は、角質層を浸透し、角質層を弱化させることにより、更なる感染症に対する皮膚の防御を弱化させる。真菌はまたペニシリン−及びストレプトマイシン−様物質を生成する。この環境では、ペニシリン−耐性菌が増殖し、タンパク分解性物質を生成し、趾間部の皮膚の組織を破壊し、浸軟及び白色角化症をもたらす。これらの細菌は、硫黄化合物も生成し、この化合物は、強力な天然の抗真菌剤である。これらの場合、細菌共感染症が実際に１次真菌感染症を除去し得るが；間隙の角質層は弱化されており、細菌感染症が根付いているため、細菌感染症は真菌の非存在中に持続し、角質層の治癒を妨げる。この疾病の段階では、細菌感染症が主要な問題となっているため、抗真菌薬処置単独では効果が限定される。
【００２１】
これらの足白癬の症例は、臨床試験で有意に過小評価され得る。細菌は天然の抗真菌効果を有するため、複合共感染症段階に達した足白癬の重症例は、真菌感染症の同定に使用されている水酸化カリウム及び培養試験に陰性の結果を提供する場合が多い。真菌は、症候性間隙の僅か１／３のみでしか回復されないと推定されている（レイデン著、ジャーナル・オブ・アメリカンアカデミー・オブ・ダーマトロジー（Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ）、第３１巻、第３版、第２部、１９９４年、ｐ．Ｓ３１）。しかしながら、２０世紀の後半で一般的であった抗真菌薬の有効性を試験する臨床試験では、ほぼ常に、両方の試験による真菌感染症の確認が必要であった。これは、その疾病が細菌重感染（ｓｕｐｅｒｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）の程度にまで進行した足白癬患者は、感染症の重症度に起因して試験での真菌の存在の確認が不可能となるため、これらの試験で過小評価されることを意味した。従って、抗真菌薬の有効性に重点を置いた研究は、足白癬患者のかなりの部分が含まれていなかったとともに、これらの患者は抗真菌薬が効果的に処置しないであろう足白癬の特に不快な形態を患っていたため、薬物の臨床的有効性を過大評価していた可能性があった。
【００２２】
抗真菌薬及び制汗剤は、足白癬及び他の皮膚糸状菌感染症に対する２つの有効かつ相補的な武器である。抗真菌薬は、生物の破壊を介して（殺真菌薬）又は更なる真菌成長の防止を介して（静真菌薬）、真菌を除去するように設計されており、皮膚が時間と共に真菌を脱落させる。制汗剤は、２つの方法：皮膚を乾燥すること、及び細菌を殺滅することにより、抗真菌薬の作用を補完することができる。制汗剤は、２つの方法：第１に、汗腺を閉塞させるプラグを沈着させ、水分の皮膚への到達を防止することにより、及び第２に、収斂剤として使用して組織を収縮させる（これは皮膚が水を保持する能力を低下させ、細孔を狭める）ことにより、皮膚を乾燥することができる。真菌及び細菌の両方が、足のような湿った環境（特に趾間部空間）内でよく成長するので、湿気の低減による利益は有意である。事実、疫学者は、閉塞的な履物が、それが足の周囲の熱及び水分を捕捉して、細菌成長のための理想的な環境を提供するため、足白癬の最も重要な危険因子の１つであることを見出した。
【００２３】
アルミニウム系制汗剤の第２の有益な態様は、それらの抗菌活性である。アルミニウム系制汗剤は、インビトロ及びインビボで抗菌効果を示しており、皮膚の乾燥による抗菌効果とは独立した抗菌作用の成功を示している。この抗菌効果は、乾燥効果を補足するよう機能するが；本発明者らは、乾燥効果が、この処置を足白癬に対して有効なものとする主要な機序であると考える。例えば、レイデン及びクリングマンは、レイデンらの足白癬の処置としてのアルミニウム塩の研究で、強力な抗菌剤であるが効果的でない収斂薬であるアルミニウムクロロハイドレートが、より低い抗菌性効果を有し且つより高い効果を有する収斂薬である塩化アルミニウムと比較して、低い効果を有することを見出した。これは、抗菌活性よりも湿気低下が、制汗剤が足白癬の症状を緩和する主要な機序であることを示す。
【００２４】
最近の研究では、足白癬及び他の皮膚糸状菌症における発汗の役割は、以前理解されていたものよりも更により重要であり得る可能性が高まっている。いくつかの研究では、足底多汗症（足の過剰な発汗）と足白癬との間の関連性が見出されている。研究者らは、一般に、一方向の因果関係、即ち、既存の多汗症を有するものは足白癬を発症する危険性が高いと仮定している。しかしながら、点状角質溶解、足の細菌感染症に関する最近の研究では、多汗症は感染症により誘発される（その逆というよりはむしろ）ことが強く示唆されている（プランテダ（Ｐｒａｎｔｅｄａ）ら著、ダーマトロジカル・セラピー（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第２７巻、ｐ．１０１、２０１４年）。著者らは、感染症に対する皮膚の炎症性応答が汗腺の機能の向上を促すとの学説を立てている。同様の動態が皮膚糸状菌症で起こっている可能性はあると思われる。このモデルは、感染症が発汗を増大させて、この過剰な水分が、感染症が定着し増強する状態を形成するという悪循環を示すであろう。そのような動態が実際に起こっているとすれば、このことは、足白癬の処置の成功における制汗剤の役割を強化し、感染症の発症における湿潤環境の重要性を強調する。
【００２５】
本発明は、足白癬及び股部白癬等の他のそのような真菌感染症を処置するための、抗真菌剤、制汗剤及びビヒクルを含む組成物に関する。抗真菌剤及び制汗剤は、互いに補完し、いずれかが単独で提供できるものよりも有意に良好な処置を提供する。制汗剤は、２つの方法：皮膚を乾燥すること、及び細菌を殺滅することにより抗真菌薬の作用を補完する。しかしながら、処置中に、それ自体の問題を生じ得る皮膚の過乾燥を防ぐよう注意する必要がある。本発明は、発汗による過剰な水分を低減することを意図するが、適用頻度が高すぎる場合、皮膚の完全な乾燥がもたらされる場合があり、これは紅斑及び落屑を含む足白癬のいくつかの症状を悪化させる。更に、過乾燥は感染症の回復後の皮膚の治癒を妨げる場合があり、処置終了後の新たな感染症に対して皮膚を脆弱なままとする。１日１回以下の乾燥剤の投与が、下記に詳細するように、特に有効であると思われる。ビヒクルは、活性成分の活性を補足することができる。足白癬の多くの場合で細菌共感染症が関連するため、制汗剤（及びいくつかのビヒクル）の抗菌特性に起因して、本発明の組成物は、抗真菌薬単独を使用した足白癬の処置を超える利点を提供する。本発明はまた、制汗剤およびアルコールビヒクルの乾燥効果が真菌成長にとって不利であるため、真菌感染症に対して有益である。抗真菌薬（例えば、殺真菌薬）、制汗剤、及び乾燥する溶媒ビヒクルの適切な選択により、感染症の段階に関係なく、皮膚糸状菌病状の処置に有効な組成物を得ることができる。
【００２６】
抗真菌薬成分
抗真菌薬は、宿主に対する最小限の毒性で真菌病原体を選択的に除去する薬物である。足白癬のための現存の抗真菌薬療法は、局所又は全身形態で提供され得る。全身処置は、肝毒性の危険性に関連し；従って、局所処置がその安全性プロファイルにより通常好ましく、全身処置は局所処置が無効な場合に行われる。典型的な薬物レジメンは、通常、１〜４週間である。抗真菌薬の異なるクラスは、真菌細胞の特定の機能を標的とする。
【００２７】
最も一般的な抗真菌剤は、真菌細胞膜の重要な成分であるエルゴステロールを損なうことにより機能する。真菌感染症の処置に開発された最初の薬物であるポリエンは、エルゴステロールに直接結合し、チャネルを形成して、このチャネルを通して小分子が細胞から漏出することができ、細胞死をもたらす。このクラスに属する薬物は、アンホテリシンＢ、ニスタチン、ハマイシン及びナタマイシンを含む。ポリエンの欠点は、それらの毒性であり：それらはヒトのコレステロールを含む他のステロールに結合する傾向がある。今日では、それらは殆ど、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種に対する局所処置として使用されている。
【００２８】
最初に幅広い成功を達成したアゾール抗真菌薬は、ラノステロールをエルゴステロールに転換するのに必須の酵素ラノステロール１４α−デメチラーゼに結合することにより作用する。エルゴステロールを生成できない真菌細胞は、無傷の状態に留まること及び再生することができず、皮膚から脱落される。これは静真菌性機序であり、真菌成長は妨害されているが、真菌は直ちに殺滅されず、代わりに患者は皮膚がその感染した角質層を脱落するのを待つ必要があることを意味する。これは、アゾールによる処置が典型的にはより長期間の処置レジメン（多くの場合、４週間）及び厳しい遵守を必要とすることを意味する。周知のアゾールは、クロトリマゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルトリマゾール、イトラコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、チアベンダゾール、クロコナゾール、クロルミダゾール、ネチコナゾール、テルコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、アルバコナゾール、イサブコナゾール、エバーコナゾール及びエフィナコナゾールアゾールを含む。
【００２９】
静真菌性アゾールとは異なり、アリルアミン抗真菌薬は、主に殺真菌性である。これらの化合物は、異なる酵素、スクアレンエポキシダーゼを阻害し、スクアレンエポキシダーゼは、エルゴステロール生合成の初期段階の必須部分である。アゾールと同様、これはエルゴステロール欠乏をもたらすが；アリルアミンはまた細胞内のスクアレンの毒性蓄積ももたらし、より急速な細胞死の原因となる。アリルアミンの殺真菌性作用により、より短くより有効な治療法が可能となり：それらは単回用量でも有効であり得、短い治療法過程後の再発を見る可能性が低い。局所投与されるアリルアミンは、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン及びテルビナフィンを含む。テルビナフィンは１９９０年代以来入手可能であり、足白癬の殆どの症例で選択される薬物となっており、これは、大部分が、そのより短期の処置レジメンが服薬遵守率を増大させるためである。本発明の好ましい実施形態は、殺真菌薬、特にアリルアミンを使用する。テルビナフィンは、特に有効であることが見出されている。
【００３０】
トルナフタートは、足白癬の処置に頻繁に使用されている合成チオカルバメートである。その正確な作用機序は完全に分かっていないが、トルナフタートは、アリルアミンと非常に類似した方法で、スクアレンエポキシダーゼの機能を妨害すると考えられている。
【００３１】
ニスタチン、ナタマイシン、ハチマイシン、ペチロシン、メパルトリシン、ピロールニトリン、グリセオフルビン、ブロモクロロサリチルアニリド、メチルロザニリン、トリブロモメタクレゾール、ウンデシレン酸、ポリノキシリン、２−（４−クロロフェノキシ）−エタノール、クロルフェネシン、チクラトン、スルベンチン、パラヒドロキシ安息香酸エチル、ハロプロジン、硫化セレン、シクロピロクス、ジマゾール、フルシトシン、塩化ベンズアルコニウム、過酸化ベンゾイル、安息香酸、サリチル酸、タンニン酸、ホウ酸、ゲンチアナ・バイオレット、クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、トルシクラート、チオ硫酸ナトリウム及びヨウ化カリウムを含む他の化学的薬剤が抗真菌薬として使用される。ティーツリー油、シトロネラ油、レモングラス油、ニンニク及び酢のような天然治療薬も抗真菌薬として使用される。最後に、タバボロール、アバファンギン、エキノキャンディン（カスポファンギン、ミカファンギン及びアニデュラファンギン）、ニッコーマイシン、プラディマイシン及びベナノマイシン等の新しい薬剤は、足白癬を含む真菌感染症の処置に有用であることが証明され得る。
【００３２】
本発明の実施形態は、上記に列挙した抗真菌薬成分のいずれも含むことができる。好ましい実施形態は、現在入手可能な最も有効な抗真菌薬であるテルビナフィンを使用する。
制汗剤成分
店頭の制汗剤で使用するためにＦＤＡ承認された全化合物は、汗低下のための一般的機序を共有するアルミニウム塩である。アルミニウム塩は、遠位汗腺管を閉塞することにより機能する。アルミニウム塩は、汗管ケラチン及びムコ多糖類と錯化し、汗管立方細胞ライニングを損傷し、高分子ゼラチン質の塊（ｃａｓｔ）を形成し、これが汗の通過を妨害する。汗の生成は停止されず；網状真皮及び脂肪組織内に存在する汗腺は汗の生成を継続するが、その生成は遠位汗管内のアルミニウム塩錯体による正常な放出経路の閉塞に起因して多大に低下されている。アルミニウム塩プラグは、脂肪組織内の分泌コイル内に延び得ることが示されている。長期間のアルミニウム制汗剤適用により、汗腺内の分泌細胞はしばしば損傷され、低下された汗生成がもたらされる。汗の生成は、最終的には塊が崩壊するにつれて、最終的には回復する。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、制汗剤成分は、塩化アルミニウム、アルミニウムクロロハイドレート、アルミニウムクロロハイドレックスポリエチレングリコール錯体、アルミニウムクロロハイドレックスプロピレングリコール錯体、アルミニウムジクロロハイドレート、アルミニウムジクロロハイドレックスポリエチレングリコール錯体、アルミニウムジクロロハイドレックスプロピレングリコール錯体、アルミニウムセスキクロロハイドレート、アルミニウムセスキクロロハイドレックスポリエチレングリコール錯体、アルミニウムセスキクロロハイドレックスプロピレングリコール錯体、緩衝化硫酸アルミニウム、アルミニウムジルコニウムオクタクロロハイドレート、アルミニウムジルコニウムオクタクロロハイドレックスグリシン錯体、アルミニウムジルコニウムペンタクロロハイドレート、アルミニウムジルコニウムペンタクロロハイドレックスグリシン錯体、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレート、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン錯体、アルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレート、又はアルミニウムジルコニウムトリクロロハイドレックスグリシン錯体であり得る。アルミニウム摂取の健康上の影響に関する社会的関心に起因して、非アルミニウム制汗剤も商業的に望ましいが、それらは多くの場合、アルミニウム塩よりも効果が低い制汗剤である。非アルミニウム制汗剤の例としては、ペプチド、メテナミン、タンニン、及び他の収斂剤、並びにチタン塩が挙げられる。本発明は、それらの証明された有効性の実績、及びアルミニウム系制汗剤は癌又は他の負の健康上の影響の危険性の増大に関連しないという現在の科学的理解に起因して、アルミニウム系制汗剤に重点を置く。
【００３４】
好ましい実施形態では、制汗剤は塩化アルミニウム六水和物（ＡｌＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）、塩化アルミニウムの水和形態である。塩化アルミニウム六水和物は、典型的には、水、水性アルコール又は無水アルコール中、１０〜３０％の濃度で使用される。より高い濃度は、皮膚に対してより刺激性である。塩化アルミニウム六水和物は、本発明の組成物に有用であり得る収斂及び抗菌特性も有する。
【００３５】
ビヒクル
ビヒクルは、活性成分（抗真菌薬及び制汗剤）を皮膚に送達するために使用される。ビヒクルは、活性成分の品質を向上させ又は補足するように選択され得る。本発明では、アルコール系ビヒクルが好ましい。アルコールは急速に乾燥し、残留物を残さず、このことは美的利益を有し、皮膚の乾燥に寄与する。エタノール（エチルアルコール）が特に興味深い。
【００３６】
エタノールは、抗菌活性、経皮浸透の向上、及び急速な蒸発を含む、本発明の組成物に有用であり得るいくつかの有益な特性を有する。エタノールは、皮膚消毒に広く使用されている既知の抗菌薬である。加えて、エタノールは皮膚を脱水する傾向があり、これは真菌成長にとって不利な環境を形成することができる。本発明の特定の実施形態では、ビヒクル中のエタノールの量は、過敏をもたらす可能性がある皮膚の過乾燥を防止するよう制限され得る。エタノールはまた、急速に蒸発する点で有利であり、このことは、ゆっくり乾燥し又は残留物を残す他の皮膚科学的ビヒクルよりもエタノールをより快適なものとする。エタノールは灼熱感を生じる傾向があるにも関わらず、傷口を擦るのにアルコールを使用してきた者又は剃毛後のアフタシェーブに親しんだ者には、その利点が欠点を上回る。
【００３７】
足白癬用にエタノール系ビヒクルを使用した研究では、患者からの灼熱感に関する不満は最小限であることが報告された。エタノールは、一過性受容体電位バニロイド（ＴＲＰＶ１）カチオンチャネルがおよそ４２℃〜３４℃の過度の熱を示す信号を脳に送る閾値温度を低下させる。この新しい閾値温度は、３７℃の中心部体温を下回り、従って正常な体温によってＴＲＰＶ１が灼熱感を生じる。しかしながら、足の平均温度は３０℃〜３４℃であり、従って足に適用されたエタノールにより経験する灼熱感は最小限である。
【００３８】
研究により、エタノールは経皮浸透を向上させ得ることが示されている。インビボ研究では、経皮テルビナフィン吸収はミリスチン酸イソプロピル溶液と比較して、エタノール溶液中において向上されたことが示されている（アルバーティ（Ａｌｂｅｒｔｉ）ら著、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、第２１９巻、ｐ．１１、２００１年）。更に、エタノールゲルは、標準的なクリーム製剤と比較して、皮膚におけるテルビナフィンの吸収率、最大濃度及び半減期を改善することが示されている（ジェームス（Ｊａｍｅｓ）ら著、ジャーナル・オブ・ダーマトロジカル・トリートメント（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、第１８巻、ｐ．１６３、２００７年）。この改善により、クリームと比較して低減された処置頻度及び／又は治療継続期間が可能となる。
【００３９】
ビヒクルは、追加の成分を含んで、本発明の種々の品質を向上させることができる。安定剤又は保存剤の添加により本発明の安定性が改善され得る。同様に、水及びプロピレングリコールのような溶媒並びに界面活性剤は、溶液が高度に分散された状態に留まることを補助し得る。芳香剤は、本発明の美的品質を改善することができる。ビヒクルに他の成分を加えて、活性成分の放出を遅延させ、適用頻度の低下を可能にし、又は活性成分の浸透を増大させることができる。
【００４０】
皮膚軟化薬（ケイ素、油、アルコール及びワセリンを含む）を使用して体験的品質を改善し、過乾燥の危険性を低減することができるが；これらの成分は、意図される本発明の乾燥効果との対抗を回避するように賢明に選択する必要がある。クリーム系ビヒクルの逆効果の保湿効果は、部分的には、コカらにより実施されたクロトリマゾール−アルミニウムクロロハイドレート併用療法に関する研究を含む、足白癬のための以前の制汗剤処置の失敗に責めを負い得る。いくつかの問題点がこの研究に使用された処置で特定されている。患者は１日２回の適用を受けたため、コカにより使用された保湿クリームビヒクルは、制汗剤の重大な乾燥効果を阻害した。加えて、使用された特定の抗真菌薬及び制汗剤は、他の抗真菌薬及び制汗剤よりも足白癬に対する効果が低かった。この研究は、足白癬の制汗剤処置が以前に足白癬に有効ではないと決定された更なる別の理由である。事実、クローフォード及びホリスによる足白癬の局所処置の系統的レビューでは、コカの研究は、実験薬剤が制汗剤を含んでいたため、検討からさえも除外された。
【００４１】
組成物の形態及びその適用
活性成分（即ち、抗真菌薬及び制汗剤）及び様々なビヒクルは、多様な異なる形態で皮膚に送達することができる。本発明の実施例組成物は、液体溶液、噴霧剤、固体スティック、ゲル、膜形成溶液、軟膏、液体浴、粉末、ローション及びクリームを含む。本発明の好ましい実施形態は、溶媒ビヒクルとしてのエタノールを含み又はこれを使用する。エタノールは、その増大した乾燥活性に起因して、油−及び水系クリーム製剤よりも好ましい。液体形態は、足等の適切な身体部分を拭い若しくは擦ることにより、又は身体部分を溶液に浸すことにより、適用することができる。噴霧剤は、皮膚に直接噴霧することができる。固体スティックは、擦る動作によって皮膚に適用することができる。粉末は、履く前に靴１足内に振りかけ、又は皮膚に直接振りかけてもよい。加えて、化合物は、製造中に衣類物品に組み込むことができる。全ての場合、本発明は活性成分が患部に達するように適用される必要がある。いくつかの実施形態では、本発明は、両足の底部及び側部に適用されるべきである。研究により、この方法は再感染の予防に有効であることが示されている。これは、真菌が、気付かないうちに足の他の部分に感染している可能性があり、非処置時に元の感染症の領域に後に移動して戻るためである。本発明の組成物は、足に室温で適用され得ることが想定される。組成物は、清潔で乾燥した足に適用される必要がある。一実施形態では、組成物は就寝前に適用される。
【００４２】
活性成分の濃度は、最高の安全性プロファイルで、最も有効な処置を提供するように選択され得る。抗真菌薬成分は、溶液の約０．１％〜２０％、即ち１〜２００ｇｍ／リットルの濃度で使用され得る。好ましい実施形態は、１０％以下のテルビナフィンを有する。制汗剤は、約０．１％〜約３０％のＡｌＣｌ３、即ち溶液１リットル当たり約３００ｇｍ以下のＡｌＣｌ３の濃度で使用され得る。好ましい実施形態では、抗真菌薬（テルビナフィン）は約１％の濃度で存在し、制汗剤（塩化アルミニウム六水和物）は約１５〜２０％の濃度で存在する。本発明の組成物は、汗による水分が足、腋窩又は鼠径部の細菌及び真菌感染症等の寄与因子である他の微生物感染症を処置するように調整されてもよい。
【００４３】
皮膚糸状菌症のための現存する処置を超える、本発明の重要な利点は、処置頻度の低下である。現存する処置による処置失敗の主な原因の１つは、不十分な遵守である。患者は、油性クリームの１日２回適用は不便かつ不快であるため、真菌が首尾よく根絶される前に処置を中止する。活性成分をいずれの活性成分自体よりも有効にする併用療法の相乗効果によって、より低頻度の処置が可能である。１日１回適用は本発明の標準的なレジメンであるが、更に低頻度の処置も可能であり得る。患者は、比較的負担が少ない処置スケジュールを遵守する可能性がより高く、従って真菌が本発明により首尾よく根絶される可能性は非常に高い。
【００４４】
ワイプ実施形態
本発明の実施形態は、皮膚の患部に組成物を適用するために使い捨てワイプを使用し、これは足白癬の処置における新規な送達機構である。この新しい局所適用は、処置失敗の大部分が、処置の無効性ではなく患者の非服薬遵守に起因する、足白癬の処置における重要な前進を提供する（デショバン（ｄｅ  Ｃｈａｕｖｉｎ）ら著、真菌症（Ｍｙｃｏｓｅｓ）、第５１巻、ｐ．１、２００７年）。ワイプ実施形態は、投薬支援、洗浄及び利便性の点で利益を提供する。
【００４５】
材料及び製造
好ましい実施形態では、ワイプは、使い捨ての不織布ポリエステル−ビスコースブレンドであり、これはポリエステル単独よりも吸収性が高い。活性成分の適切な送達を確実にする溶液の調製又は容積の調整が必要であり得るという警告により、人工及び／又は天然繊維の任意の組み合わせが使用され得る。例えば、吸収性が比較的低い１００％ポリエステルワイプは、より濃縮された溶液で飽和されて、適切な用量の活性成分を送達する必要があり得る。薬物動態試験を用いて、適切な用量の活性成分が皮膚上に首尾よく堆積されることを確実にすることができる。
【００４６】
未処置ワイプを折り畳み、個々のパウチ内に挿入することができる（パウチは三辺で封止され、一辺が開放している）。パウチは金属−積層ポリエチレンであってもよく、側部に切り込みを有して引き裂きを容易にする。箔−積層祇又は非積層ポリエチレンを含む他の個々のパウチ材料が可能である。代替的に、ワイプは個々のパウチではなく、再密封可能な容器内に包装されてもよい。この場合、全ワイプが適切に飽和された状態に保たれることを確実にするように、溶液を調製する必要がある。
【００４７】
活性成分を含む液体溶液がパウチに加えられ、パウチは開放側を封止される。必要であれば、パウチに圧力を印加して、ワイプ全体の十分な飽和を確実にしてもよい。包装プロセスは、包装用機械によって達成されてもよく、又は少量を必要とする場合、手作業で行ってもよい。
【００４８】
適用
ワイプを使用するためには、パッケージの末端部を引き裂いてパッケージを開放する必要があり、ワイプを広げる必要があり、患者は任意の患部を手で拭う必要がある。趾間部足白癬の場合、患者は各趾間部空間を徹底的に拭う必要がある。いくつかの実施形態では、両足の底部及び側部を拭う必要がある。研究により、この方法は再感染の予防に有効であることが示されており、これは、気付かないうちに真菌が足の他の部分に感染している可能性があり、非処置時に元の感染症の領域に後に移動して戻るためである。ワイプは１つのパウチ内に２つのワイプが包装されてもよく、１つのワイプは各足用であり、又は、飽和度が適用に適切である限り、１つのワイプを両足に使用してもよい。
【００４９】
ワイプ実施形態の利益
投薬支援
いくつかの実施形態では、使い捨てワイプ適用は、クリーム、ゲル又は噴霧剤と比較して、より高い程度の、患者による投薬の調節を提供する。従来の局所処置（患者による使用が少なすぎる（不十分な薬物送達をもたらす）又は多すぎる（そのため治療法の終了前に処置の供給量を使い果たす））とは異なり、個別に包装されたワイプは、活性成分の正確な用量を提供し、誤りの可能性が低い。白癬の処置に対する現在の手法は、患者による治療法の時期尚早の中止により失敗する場合が多く、この患者は、症状の回復後であるが感染症が完全に排除される前に、局所処置の使用を停止し得る。ワイプを使用する本発明の組成物は、未定数の用量を有する１つのチューブではなく、個別の量で包装することができ（例えば、４週間の処置過程のための２８個の個々のパケット）；従って、患者は完全な処置レジメンを遵守する可能性が高いと思われる。本発明の実施形態は、７又は１４個のパケット（例えば、ワイプ）を有するパッケージ、１又は２週間の予測処置継続期間を含む。過乾燥を最小限にすると共に必要な治療的価値を提供するように、連日投与が好ましい。抗真菌薬、制汗剤及び乾燥剤を含むそのような投与は、処置の開始時の疾病の段階に関わらず、治療的に有効であることが見出されている。
【００５０】
使い捨てワイプは、パルス療法も支援することができる。例えば、４週間の抗真菌薬−制汗剤併用療法では、制汗剤の適用を１週間に２回に低減する一方、抗真菌薬は依然として毎日適用することが有益であり得る。どの日にどの薬物を適用するか経過を追うことを患者に求めるのではなく、使用予定の日が貼られた、適切な薬物を有する２８個の個々のパウチが患者に毎日提供され得る。それにより患者は正確な薬物を都合よく適用することができ、治療法の全過程を遵守する可能性が高まる。
【００５１】
洗浄効果
使い捨てワイプ適用は、任意の表面を清浄化する重要な構成要素である摩擦を利用する。患者は、皮膚との直接接触を行わない場合、摩擦をより有効に適用する傾向がある。これは、部分的には、皮膚上の油の自然の潤滑に起因し、部分的には、感染範囲内に深く進入することの当然の躊躇に起因する。更に、使い捨てワイプ適用は、手と感染した足との間にバリアを提供することによって、偶発的な手の感染の危険性を低減し、これは薬物を適用することに対する患者の躊躇を低減し、適用される摩擦を増大させることにより感染皮膚を洗浄する。
【００５２】
利便性及び快適さ
現存する多くの局所抗真菌薬適用、特に局所クリームは、皮膚上に油性の残留物を残す。多くの患者は、特に適用の直後に靴下及び靴を履く必要がある場合、これを不快に感じる。ワイプはクリーム又はゲルのような半固体エマルションを必要とせずに、液体溶液での薬物の適用を可能にするため、エタノールのような溶媒が液体形態で使用され得る。エタノールは、急速に蒸発し、清涼感を生じ、皮膚を乾燥した状態に保つため、好ましいビヒクルである。多くの患者が心地よいと感じるこの経験は、手指消毒薬及びアフタシェーブを含む他の局所製品におけるエタノールの人気に寄与する。同様に、エタノールを使用することによって、組成物は手に油性の残留物を残さない。更に、足の温度は身体の他の部分よりも低いため、エタノールが灼熱感を生じる傾向は、足に適用された際には最小限となる（上記の「ビヒクル」の節におけるＴＲＰＶ１に対するエタノールの効果の全説明を参照されたい）。
【００５３】
患者の非服薬遵守は有効な足白癬の処置における重要なハードルであり、本発明の組成物は患者の心地よさを高め、それにより患者の服薬順守が増大するため、現存する治療法を超える有意な改善を提供する。パッケージを開放し、足を拭い、ワイプを捨てる単純なプロセスは、レストランで湿ったウェットティッシュを手に使用する馴染みのある経験を模倣し、手及び足に残る残留物ないことは、患者が、そうでない場合よりも長期間、治療法を継続したいと思うことを意味する。
【００５４】
（実施例）
実施例１−本発明の組成物を使用した例示的な試験結果
本発明の実施形態の最初の試験は、足白癬を患う患者を用いて、本発明の１日１回適用を、足白癬の現在の標準的な処置であるテルビナフィンクリームの１日２回適用、及びプラセボ（エタノールで飽和させたが抗真菌薬及び制汗剤のいずれも含まないウェットティッシュからなる）と比較して行った。研究の結果により、本発明を用いた１日１回処置は、テルビナフィンクリームを用いた１日２回処置と同様に有効であり、プラセボよりも有意に、より有効であることが示された。３０患者を各方法で４週間処置し、結果を処置の終了から２週間後に記録した。水酸化カリウム製剤を使用して真菌の存在に関して試験した。研究の終了時、テルビナフィンクリームで処置された２２患者と比較して、本発明により処置された２１患者が陰性の結果を有した。プラセボで処置では８患者のみが研究の終了時に陰性であった。患者からの主観的なフィードバックは、本発明を好んだ。クリームは「滑りやすい」及び「不快」と記述され、１日２回適用は「面倒」と記述されたが、本発明は「使用が非常に簡単」及び「非常に有効」と記述された。１患者は、本発明の市販を見ることが「歓喜」であろうと言い、一方、他の１人は、研究の終了時に、「自分の足が今迄で最高の状態である」と宣言した。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
これらの研究結果は、本発明の１日１回適用がテルビナフィンクリームの１日２回適用と同様に有効であることを示す。不十分な処置遵守が足白癬処置の実際の失敗の主な理由であるため、この利便性の増大は、特に重要である。必要な適用頻度がより少ない処置は、全処置期間の間使用される可能性が高く、従って処置の中止の可能性がより高い現実の適用において肯定的な成果をもたらす可能性が高い。処置に対する患者の肯定的な反応もまた、この処置が現在の標準的な処置よりも高く受け入れられるであろうことを示す。患者は、油性クリームよりも本発明の乾燥感を好み、この経験的嗜好は更に遵守を改善し、ひいては成果を改善するであろう。
【００５７】
この研究設計は、足白癬に対する抗真菌薬処置の標準的な臨床試験に則して選択され、標準的な臨床試験は、４週間の処置過程を用い、真菌感染症の確認を必要とする。以前に論じたように、これは細菌感染症が真菌感染症に取って代わった患者を除外する。それらの患者においては、本発明は抗真菌薬単独よりも有意に有効な可能性がある。
【００５８】
実施例２−組成物の製造の例示的方法
エタノールを、エタノールの体積が所望の最終体積の７５％を超えないように容器に加える。テルビナフィン粉末を容器に加え、撹拌する。テルビナフィンの一塊を、所望の最終体積で、テルビナフィンの濃度が溶液１リットル当たり約１０グラムとなるように添加する。結晶塩化アルミニウム六水和物を、所望の最終体積で、塩化アルミニウムの濃度が約２００グラム／リットルとなるように溶液に加える。結晶塩化アルミニウム六水和物は、より急速な溶解を可能にするために、添加前に粉砕されてもよい。テルビナフィン及び塩化アルミニウム六水和物を溶液に添加した後、体積が所望の最終体積に達するまで、更にエタノールを加える。容器を密封して蒸発を防止し、固体成分は溶解して溶液を形成する。溶解プロセスを促進するために熱及び撹拌を導入してもよい。患者による適用のためにワイプを溶液で飽和させ得る。
【００５９】
実施例３−本発明を用いた処置及び費用節約
噴霧剤又はゲル等の特定の実施形態では、患者は、本発明を足に直接適用する。これらの場合、本発明は、本発明による１日１回の処置が、標準的な抗真菌薬による１日２回の処置と同じ有効性を達成するため、現存する処置を超える費用節約の可能性を有する。本発明に添加される制汗剤成分は、１日２回の処置を必要とする抗真菌薬の追加の量と比較して製造が安価である。更に、本発明は、現存する処置と比較して快適かつ有効であり得るため、患者が早期に処置を中止して感染症の再発を経験し追加の処置を必要とする可能性が低い。この種の冗長な再処置は、足白癬の処置におけるかなりの費用であり、本発明により低減される。
【００６０】
実施例４−感染症の段階に関わらない一貫した処置
現存する足白癬の処置と比較した本発明の１つの利点は、感染症の段階に関わらない感染症の処置の能力である。先に記載したように、疾病の単純形態（皮膚糸状菌症シンプレックス）は、乾燥した鱗状の皮膚により特徴付けられる単なる真菌感染症である。感染空間内で細菌が真菌に取って代わって増殖するとき、疾病は皮膚糸状菌症コンプレックスと称され、より不快な症状、特に浸軟及び匂いにより特徴付けられる。この疾病の段階では、細菌が感染症において優位な因子となっているため、抗真菌薬単独は有効性が低い。レイ（Ｌａｙ）によるこの区別の知見は広まらず、疾病の両段階は「水虫」として認識され、従って、おそらく、感染症が皮膚糸状菌症コンプレックス段階に進行した人は、この疾病段階には有効ではない可能性がある店頭での局所抗真菌薬クリーム等の水虫用の一般的な処置を模索する。感染症を正しく同定及び処置するために、いくつかの不成功の処置、皮膚科医の予約、及び研究室での作業を必要とし得る。
【００６１】
本発明は、発達の任意の段階における足白癬に対して有効であるため有利である。抗真菌薬は真菌を除去し、制汗剤及びアルコール性ビヒクルは抗菌活性を有し、制汗剤の汗遮断活性と、アルコールの乾燥効果とにより、真菌及び細菌成長にとって不利な乾燥環境がもたらされる。従って、患者及び臨床医は、感染症の段階に関わらない、足白癬に対して有効な１つの処置から利益を得、無効な処置の可能性と、正しい処置を決定する診断検査の必要性とが低減される。
【００６２】
実施例５−様々な皮膚糸状菌症の処置
本発明は、様々な形態の皮膚糸状菌症を処置するその能力に関して有望である。足白癬を本明細書で詳細に論じたが、抗真菌薬−制汗剤併用療法の利益は、発汗が増悪因子であり得る他の皮膚糸状菌症に拡張される。股部白癬（いんきんたむし）は、鼠径部を冒し、鼠径部は、閉塞的な衣類により捕捉された水分及び熱に起因して、真菌成長に理想的な環境である。体部白癬（たむし）は、腋窩及び腹部の皮膚の襞等の、汗が蓄積する範囲を通常冒す。手白癬を含む他の皮膚糸状菌症は、過剰に発汗する者の間でより一般的である。抗真菌薬−制汗剤処置は、汗が真菌感染症の発症及び持続に対する寄与因子であるこれらの全症例に有利である。抗真菌薬−制汗剤処置は、汗を低下させることにより真菌成長に好適な条件を阻害し、広範囲の微生物に対するその活性は、真菌感染症及び弱化した角質層内に生じ得る任意の日和見性の共感染症の処置の成功を確実にする。
【００６３】
本発明を特定の好ましい実施形態を参照して特に示し及び記載してきたが、当業者は、以下の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく形態及び詳細における様々な変更を行い得ることを理解すべきである。
【国際調査報告】
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