(57)【要約】  本発明は、（ｉ）カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、またはその薬剤学的に許容可能な塩、（ｉｉ）アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩、（ｉｉｉ）安定化剤としてクエン酸トリエチル、および（ｉｖ）フィラーとしてマンニトールを含むことを特徴とする単一層からなる複合製剤に関する。本発明に係る複合製剤は、製造工程および保管中にカンデサルタンの安定性を向上させ、優れた溶出率を有し、錠剤などの剤形に製造し易いという効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、またはその薬剤学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）安定化剤としてクエン酸トリエチル、および
（ｉｖ）フィラーとしてマンニトール
を含むことを特徴とする単一層からなる複合製剤。
【請求項２】
カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、またはその薬剤学的に許容可能な塩がカンデサルタンシレキセチルであることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩がアムロジピンベシレートであることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項４】
カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、またはその薬剤学的に許容可能な塩が複合製剤の総重量に対して０．１〜３０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項５】
アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩が複合製剤の総重量に対して０．１〜３０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項６】
クエン酸トリエチルが複合製剤の総重量に対して０．１〜２０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項７】
マンニトールが複合製剤の総重量に対して３０重量％以上であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項８】
クエン酸トリエチルとマンニトルの重量比が１：５０〜７０であることを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【請求項９】
（ｉ）カンデサルタンシレキセチル０．１〜３０重量％、
（ｉｉ）アムロジピンベシレート０．１〜３０重量％、
（ｉｉｉ）クエン酸トリエチル０．１〜２０重量％、および
（ｉｖ）マンニトール３０重量％以上
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の複合製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンデサルタンおよびアムロジピンを含む単一層からなる複合製剤に関し、カンデサルタンとアムロジピン物質の固有の特性により単一層の複合製剤に開発し難いという問題点を改善して製造された、製剤学的に非常に優れた特性を有する、カンデサルタンとアムロジピンの単一層の複合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は、血圧そのものを治療するよりは血圧を正常範囲に維持させて生命を脅かす脳卒中、心筋梗塞症などの冠状動脈疾患、心不全のような心血管系合併症を予防するのが重要であるため、着実に血圧を調節するのが重要である。
【０００３】
着実な治療のために一つの薬物を選択するよりは他のメカニズムを有した薬物を互いに併用することでさらに優れた予防および治療効果を発揮することができ、併用投与により単一薬物の使用量を減らすことで薬物の長期服用によって生じうる副作用を減少できるという長所があるため、二つ以上の薬物の相互補完作用を通じて、血圧調節は勿論、心血管の保護効果にもシナジー効果を発揮できる複合製剤が注目されている。
【０００４】
特に、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤およびカルシウムチャネル遮断剤は高血圧の治療および予防のための薬剤として臨床的に広く用いられており、その例として、アムロジピンベシレート（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ  ｂｅｓｙｌａｔｅ）とアトルバスタチンカルシウムの複合製剤（米国特許第６，４５５，５７４号）、アムロジピンベシレートとバルサルタンの複合製剤（米国特許第６，３９５，７２８号）、アムロジピンベシレートとベナゼプリル塩酸塩の複合製剤（米国特許第６，１６２，８０２号）、アムロジピンカムシレート（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ  ｃａｍｓｙｌａｔｅ）とシンバスタチンの複合製剤（大韓民国特許登録第７４２４３２号）、アムロジピンとテルミサルタンの複合製剤（大韓民国特許公開第２００７−７０１２７２６号）、およびアムロジピンカムシレートとロサルタンカルシウム塩の複合製剤（大韓民国特許公開第２００８−００５２８５２号）などが挙げられる。
【０００５】
そこで、本発明者らは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤であるカンデサルタンとカルシウムチャネル遮断剤であるアムロジピンの複合製剤を開発しようとした。
【０００６】
一方、カンデサルタンは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ）に属し、高血圧、心臓疾患、発作、脳卒中および腎炎などの循環系疾患に有用な治療剤として効能に優れる。しかし、経口投与時に吸収率が非常に低いため、プロドラッグであるカンデサルタンシレキセチルが開発され、胃腸管に吸収される間カンデサルタンシレキセチルからシレキセチルが遊離して、活性体であるカンデサルタンに迅速で且つ完全に加水分解される。
【０００７】
カンデサルタンシレキセチルは、白色〜灰白色の粉末であり、水およびメタノールではほぼ溶解されない。また、錠剤の形態に成型する過程で発生する打錠圧および発熱によって安定性が急激に落ちることが知れているため、錠剤成型過程で物理的変化に応じたカンデサルタンシレキセチルの安全性を高め、生体利用率を改善するための技術を開発するための多くの研究が行われてきた。
【０００８】
例えば、大韓民国特許第２５６６３３号には、カンデサルタンシレキセチルの安全性を高めるために、低融点を有する炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級エーテルおよびアルキレンオキシドの重合体または共重合体からなる群より選択された油脂状物質を混合して製造する安定化方法が開示されている。しかし、このような油脂状物質を混合して製造する場合には、難溶性のカンデサルタンシレキセチルの放出特性が油脂状物質の影響を受けて一定に調節され難く、そのために投薬時に個体間の偏差が大きくなるという短所がある。
【０００９】
米国特許第２０１２／５１６，５３９号には、カンデサルタンシレキセチルが有する安定性の問題を解決するために、安定化剤としてクエン酸トリエチル（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ）を用いる方法が開示されている。１重量％のクエン酸トリエチルを用いる時、５０℃で４週後にカンデサルタンシレキセチルの類縁物質が０．４８％の非常に低い含量を示した。
【００１０】
米国特許第２０１２／３０５，２８３号にもカンデサルタンシレキセチルが有する安定性の問題を解決するために安定化剤としてクエン酸トリエチル（Ｔｒｉｅｔｈｙｌ  Ｃｉｔｒａｔｅ）を用いる方法が開示されており、２．１重量％のクエン酸トリエチルを用いる時、５０℃で２週後にカンデサルタンシレキセチルの類縁物質が０．１％の非常に低い含量を示した。
【００１１】
また、大韓民国特許第２５６６３３号は、実施例１において、０．４６重量％のポリエチレングリコール６０００を添加する場合、５０℃で４週後にカンデサルタンの類縁物質が０．９％を示した。
【００１２】
したがって、クエン酸トリエチルを安定化剤として用いる場合、ポリエチレングリコールより少量でさらに優れた効果を示すことが分かる。また、ポリエチレングリコールが遅延型または即時型過敏症（ｄｅｌａｙｅｄ  ａｎｄ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）を誘発する事例が発見された（Ｓａｐｎａ  Ｓｈａｈ  ＭＤ、ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌｓ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。それと共に、ポリエチレングリコールは、ＡＢＣ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ）による薬物動態学的挙動の変化を誘発する可能性があり、生分解性高分子でないという短所を有する（Ｕ．Ｓ．Ｓｃｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅｃｈｅｍｉｅ）。したがって、本発明者らは、カンデサルタンシレキセチルが有する安定性の問題を解決するために、安定化剤としてポリエチレングリコールの代わりにクエン酸トリエチルを用いる方案を考慮した。
【００１３】
しかし、カンデサルタンの安定化剤として液相のクエン酸トリエチルを用いる時、フィラーが必ず必要であり、カンデサルタンが難溶性であるため、一般に水溶性フィラーであるラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）を用いる。米国特許第２０１２／５１６，５３９号および第２０１２／３０５，２８３号においても、クエン酸トリエチルとラクトースを共に添加して製造したことが分かる。
【００１４】
しかし、カンデサルタンとアムロジピンの単一層の複合製剤の製造時には、ラクトースを添加できないという問題点がある。すなわち、ラクトースはアムロジピンと反応してアムロジピンの分解産物を生成させるため、カンデサルタンとアムロジピンの単一層の複合製剤の製造時にラクトースを添加することができない。このような問題を解決するために、カンデサルタンとアムロジピンを分離して二重層に製造する場合には、錠剤の体積が大きくなり、製造時に種々の工程を経なければならないという難しさがある。
【００１５】
そこで、本発明者らは、研究を重ねた結果、性状、硬度などの製剤学的な側面に優れた特性を示し、製造過程および保管中に活性成分が分解されず、優れた溶出率を有し、且つ、製造工程が簡単な、カンデサルタンおよびアムロジピンを含む単一層からなる複合製剤を完成するに至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前記課題を解決するために、本発明者らは、（ｉ）カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチルまたはその薬剤学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する単一層の複合製剤であって、安定化剤としてクエン酸トリエチルおよびフィラー（ｆｉｌｌｅｒ）としてマンニトールを含む単一層の複合製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、
（ｉ）カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、またはその薬剤学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩、
（ｉｉｉ）安定化剤としてクエン酸トリエチル、および
（ｉｖ）フィラーとしてマンニトール
を含むことを特徴とする単一層からなる複合製剤を提供する。
【００１８】
本発明で用いられる用語「カンデサルタン」の化学名は、２−エトキシ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸である。
【００１９】
本発明で用いられる用語「カンデサルタンシレキセチル」はカンデサルタンのプロドラッグであり、その化学名は１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートである。
【００２０】
本発明で用いられる用語「薬剤学的に許容可能な塩」は、人体に投与時に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的な活性および物性を害しない任意の無機酸または有機酸、または塩基と形成された塩を意味する。前記薬剤学的に許容可能な塩には、薬剤学的に許容される陰イオンを含有する無毒性の酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。また、薬剤学的に許容可能な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどにより形成された金属塩またはアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリンおよびトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。
【００２１】
本発明で用いられる用語「アムロジピン」はカルシウムチャネル遮断剤であり、その具体的な化学物名は３−エチル−５メチル−２−（２−アミノエトキシ−メチル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシレートである。
【００２２】
好ましくは、アムロジピンは、薬剤学的に許容される陰イオンを含有する無毒性の酸付加塩の形態、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレート、フマレート、ラクテート、タルトレート、シトレート、グルコネート、ベシレートなどの塩の形態で用いられることができる。より好ましくはアムロジピンベシレートが用いられることができ、アムロジピンベシレートが塩酸塩、酢酸塩、メシル酸塩などに比べて優れた溶解度、安定性、非吸湿性などを有する。
【００２３】
前記カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、またはその薬剤学的に許容可能な塩は、複合製剤の総重量に対して０．１〜３０重量％で含まれ、より好ましくは０．５〜２０重量％で含まれ、最も好ましくは１〜１０重量％で含まれる。
【００２４】
また、前記アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩は、複合製剤の総重量に対して０．１〜３０重量％で含まれ、より好ましくは０．５〜２０重量％で含まれ、最も好ましくは１〜１０重量％で含まれる。
【００２５】
本発明において、安定化剤として用いられるクエン酸トリエチルは、複合製剤の総重量に対して０．１〜２０重量％で含まれ、より好ましくは０．１〜１０重量％で含まれ、最も好ましくは０．１〜５重量％で含まれる。
【００２６】
本発明において、フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）として用いられるマンニトールは、複合製剤の総重量に対して３０重量％以上含まれ、より好ましくは４０〜８０重量％で含まれ、最も好ましくは５０〜７０重量％で含まれる。
【００２７】
クエン酸トリエチルとマンニトールの重量比は１：３０〜９０、好ましくは１：４０〜８０、最も好ましくは１：５０〜７０である。
【００２８】
本発明は、
（ｉ）カンデサルタンシレキセチル０．１〜３０重量％、
（ｉｉ）アムロジピンベシレート０．１〜３０重量％、
（ｉｉｉ）クエン酸トリエチル０．１〜２０重量％、および
（ｉｖ）マンニトール３０重量％以上
を含有する単一層からなる複合製剤を含む。
【００２９】
また、本発明に係る複合製剤は、結合剤、賦形剤または滑沢剤をさらに含むことができる。
【００３０】
前記結合剤は、剤形の形態を維持できるようにする添加剤であり、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体、ポリビニルピロリドンビニルアセテート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ゼラチン、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群より選択されるいずれか一つ以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００３１】
また、前記賦形剤は、希釈または増量の目的で用いられる添加剤であり、糖類、乳糖類、セルロース類およびデンプン類からなる群より選択されるいずれか一つ以上であることが好ましい。より好ましくは、乳糖水和物、微結晶セルロース、微結晶セルロース−乳糖、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩（例えば、カルボキシセルロースカルシウム、カルボキシセルロースナトリウム）、その他の置換および非置換セルロース、トウモロコシデンプン、糊化デンプン、ラクトース、無水乳糖、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、スクロース、キシリトール、アクリレート重合体および共重合体、デキストレート、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、ペクチン、ゼラチン、無機希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム２水和物、第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム）および当業界で周知のその他の賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
また、前記滑沢剤は、顆粒体の圧縮操作を円滑にするための添加剤であり、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびグリセリルベヘネートからなる群より選択されるいずれか一つ以上であってもよいが、これらに制限されるものではない。
【００３３】
この他にも、製剤に導入できる他の添加剤としては、潤滑剤、保存剤、界面活性剤、抗酸化剤、着色剤（例えば、赤色酸化鉄）、着香剤、風味増強剤または当業界で通常用いられる任意の他の添加剤を含むことができる。
【００３４】
本発明に係る複合製剤は、カンデサルタンおよびアムロジピンを活性成分として含むため、心血管系疾患の予防または治療に有用に用いられることができる。また、本発明に係る複合製剤は、高血圧または関連の心臓血管疾患をより効果的に治療するために、治療学的に有効な含量の利尿剤、β受容体、α遮断剤、α−β遮断剤、交感神経抑制剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤などをさらに含むことができる。
【００３５】
本発明の製剤が錠剤である場合、湿式または乾式顆粒化、または直接圧縮により製造することができ、好ましくは湿式または乾式顆粒化、より好ましくは湿式顆粒化により製造された錠剤の形態であってもよい。
【００３６】
本発明に係る複合製剤は、高血圧、心臓疾患、発作、脳卒中および腎炎などの循環系疾患を治療する薬学的な用途として用いることができ、投与方法は特に制限されず、患者の年齢、性別および症状に応じて適宜な投与方法および投与経路に投与することができ、経口投与が好ましい。
【発明の効果】
【００３７】
本発明は、（ｉ）カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチルまたはその薬剤学的に許容可能な塩、（ｉｉ）アムロジピンまたはその薬剤学的に許容可能な塩、（ｉｉｉ）安定化剤としてクエン酸トリエチル、および（ｉｖ）フィラーとしてマンニトールを含む単一層からなる複合製剤に関し、製造工程および保管中に活性成分の安定性を向上させ、優れた溶出率を有し、錠剤などの剤形に製造し易いという特性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下では、実施例を通じて本発明についてより詳しく説明することにする。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されるものではない。
【実施例１】
【００３９】
カンデサルタンとアムロジピンの複合製剤
１）結合液の調製
水にクエン酸トリエチルとヒドロキシプロピルセルロースを入れ、攪拌して完全に溶解させた液を結合液として用いる。
２）混合
活性成分であるカンデサルタンシレキセチルとアムロジピンベシル酸塩、マンニトール、微結晶セルロースを混合器に入れて混合を行う。
３）練合および造粒
２）の混合物に１）の結合液を入れて練合した後、コーミルを用いて造粒工程を行う。
４）乾燥および整粒
３）の造粒物を流動層乾燥機に入れて乾燥した後、コーミル整粒機を用いて整粒をする。
５）最終混合
混合器に４）の整粒物とマンニトールを入れて１次混合を行った後、そこにステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムを篩過して入れて２次混合を行う。
６）打錠
５）の最終混合物を自動打錠機（ＸＰ１、Ｋｏｒｓｃｈ、ドイツ）を用いて打錠して総重量１３０ｍｇの錠剤を得た。
【００４０】
【表１】
2019529486.tif 000002
【００４１】
＜比較例１＞
下記の表２の成分および含量をもって、実施例１と同様の方法により製造してカンデサルタンとアムロジピンの複合製剤を製造した。この時、賦形剤としてマンニトールの代わりにソルビトールを用いた。
【表２】
2019529486.tif 000003
【００４２】
＜比較例２＞
下記の表３の成分および含量をもって、実施例１と同様の方法により製造してカンデサルタンとアムロジピンの複合製剤を製造した。この時、賦形剤としてマンニトールの代わりにイソマルト（Ｉｓｏｍａｌｔ）を用いた。
【表３】
2019529486.tif 000004
【００４３】
＜比較例３＞
下記の表４の成分および含量をもって、実施例１と同様の方法により製造してカンデサルタンとアムロジピンの複合製剤を製造した。この時、賦形剤としてマンニトールの代わりに白糖（ｓｕｇａｒ）を用いた。
【表４】
2019529486.tif 000005
【００４４】
＜試験例１＞
実施例１および比較例１〜３により製造された錠剤の硬度、厚さ、カンデサルタンおよびアムロジピンの含量、溶出率および類縁物質の量を測定した結果を下記の表７に示す。
［含量試験法：ＨＰＬＣ］
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
−カラム：Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ）
−移動相：アセトニトリル、メタノール、０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウムの混液（３００：４２０：２８０）に氷酢酸でｐＨ７．１に調整した液
−流速：１．０ｍＬ／分
−カラム温度：３５℃
−サンプル温度：１０℃
本発明に係る実施例１および比較例１〜３で得られた錠剤を大韓民国薬典第１１改正の一般試験法のうち溶出試験法第２法（パドル法）に従って溶出試験を行った。
【００４５】
［溶出試験法］
−溶出試験装置：Ｈａｎｓｏｎ  ＳＲ  ８（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、米国）
−溶出液：１％ポリソルベート２０、９００ｍＬ
−溶出液の温度：３７±０．５℃
−回転速度：７５ｒｐｍ
−試験時間：４５分
【００４６】
［溶出分析法：ＨＰＬＣ］
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
−カラム：Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ）
−移動相：
Ａ：アセトニトリル、メタノール、０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウムの混液（３００：４２０：２８０）に氷酢酸でｐＨ７．１に調整した液
Ｂ：アセトニトリル
【００４７】
濃度勾配：
【表５】
2019529486.tif 000006
−流速：１．０ｍＬ／分
−カラム温度：４０℃
−サンプル温度：２０℃
【００４８】
［類縁物質分析法：ＨＰＬＣ］
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
−カラム：Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ）
−移動相：
Ａ：アセトニトリルとｐＨ３．０のリン酸塩緩衝液の混液（３４０：６６０）
Ｂ：アセトニトリルとｐＨ３．０のリン酸塩緩衝液の混液（９００：１００）
【００４９】
濃度勾配：
【表６】
2019529486.tif 000007
−流速：０．８ｍＬ／分
−カラム温度：３０℃
−サンプル温度：１０℃
【００５０】
【表７】
2019529486.tif 000008
糖および糖アルコールフィラーの影響を確認した表７の実験結果に示すように、打錠時、約８ｋｐの硬度で打錠して溶出試験を行った結果、マンニトールを用いた実施例１が最も優れた溶出率を示し、ソルビトールを用いた比較例１はカンデサルタンの溶出率が低いのを確認し、イソマルトを用いた比較例２と白糖を用いた比較例３はカンデサルタンとアムロジピンの両方とも低い溶出率を示した。また、比較例１は表面が粗くて適合でない性状を示し、比較例２は最も多い類縁物質を生成した。
【００５１】
＜試験例２＞
実施例１および比較例１〜３により製造された錠剤を苛酷条件（６０℃でＤｕｍａ（商標）瓶の包装状態）で１週間保管した後、錠剤の硬度、厚さ、カンデサルタンおよびアムロジピンの含量、溶出率および類縁物質の量を測定した結果を下記の表８に示す。
【表８】
2019529486.tif 000009
【００５２】
糖および糖アルコールフィラーの影響を確認した表８の実験結果に示すように、ソルビトールを用いた比較例１が最も少ない類縁物質を生成したが、硬度が低下し、錠剤が膨らんで適合でない性状を示した。イソマルトを用いた比較例２は、初回から多くの類縁物質を生成して最も高い類縁物質量を示した。マンニトールを用いた実施例１と白糖を用いた比較例３は類似した結果を示した。
【００５３】
＜試験例３＞
実施例１および比較例１〜３により製造された錠剤を加速条件（４０℃、ＲＨ７５％でＤｕｍａ（商標）瓶の包装状態）で１週間保管した後、錠剤の硬度、厚さ、カンデサルタンおよびアムロジピンの含量、溶出率および類縁物質の量を測定した結果を下記の表９に示す。
【表９】
2019529486.tif 000010
【００５４】
糖および糖アルコールフィラーの影響を確認した表９の実験結果に示すように、実施例１、比較例２、比較例３は、初回の試験結果と類似した試験結果を示した。しかし、イソマルトを用いた比較例１は、硬度低下を示し、色が浅い灰色に変化して適合でない性状を示した。
【００５５】
＜試験例４＞
実施例１および比較例１〜３により製造された錠剤を加速条件（４０℃、ＲＨ７５％で開封状態）で１週間保管した後、錠剤の硬度、厚さ、カンデサルタンおよびアムロジピンの含量、溶出率および類縁物質の量を測定した結果を下記の表１０に示す。
【表１０】
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【００５６】
糖および糖アルコールフィラーの影響を確認した表１０の実験結果に示すように、実施例１、比較例２、比較例３は、初回の試験結果と類似した試験結果を示した。しかし、イソマルトを用いた比較例１は、測定が不可能であるほど激しい硬度低下を示し、錠剤が酷く膨らんで適合でない性状を示した。
【００５７】
結果的に、マンニトールは、全ての条件において、性状、硬度、厚さ、溶出率および安定性の全ての面に製剤学的に非常に優れた特性を示すのを確認した。その反面、ソルビトールを用いる場合、打錠後の表面性状が非常に粗く、カンデサルタンの溶出率が低いという短所を有し、苛酷およびオープン加速の条件で酷く膨らんで錠剤に製造できないのを確認した。また、イソマルトを用いる場合、カンデサルタンおよびアムロジピンの溶出率が非常に落ち、全ての条件において、総類縁物質の生成量が相対的に多くて錠剤の製造に用いるのに好適でなかった。最後に、白糖の場合も溶出率が非常に落ちて錠剤の製造に用いることができなかった。
【国際調査報告】
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