(57)【要約】進行性前立腺がんを含む前立腺がんを治療することを、それを必要とする対象において行うための方法は、少なくとも８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を対象に１日１回投与することを含む。他の方法は、２４０ｍｇ〜４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口負荷量製剤を、必要とする対象に１日１回投与してから、８０ｍｇ〜１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口維持量製剤を対象に１日１回投与することを含む。【選択図】図５３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤。
【請求項２】
前記対象は、５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする、請求項１に記載の使用のための製剤。
【請求項３】
前記方法は、前記経口製剤を前記対象に１日１回投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の使用のための製剤。
【請求項４】
前記１日１回の投与を中断期間の間中断する場合、前記対象は血清中テストステロン濃度の上昇を経験する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５】
前記中断期間の後に投与を再開しない、請求項４に記載の使用のための製剤。
【請求項６】
前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤であって、前記方法は、
前記経口製剤を前記対象に１日１回投与することと、
血清中テストステロン濃度の上昇を可能とするために前記経口製剤の投与を中断期間の間中断することと、
前記中断期間の終了時に前記経口製剤の前記対象への１日１回の投与を再開することと、
を含む、前記経口製剤。
【請求項７】
血清中テストステロン濃度の前記上昇は内科的去勢濃度超への上昇である、請求項６に記載の使用のための製剤。
【請求項８】
血清中テストステロン濃度の前記上昇は約５５ｎｇ／ｄＬ超への上昇である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項９】
血清中テストステロン濃度の前記上昇は約３５０ｎｇ／ｄＬ超への上昇である、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１０】
血清中テストステロン濃度の前記上昇は約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬへの上昇である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１１】
前記前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１２】
前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１３】
前記前立腺がんは、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性または再発性である、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１４】
前記投与することは、治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１５】
前記投与することは、前記中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１６】
前記投与することは、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の１日１回の投与を含む、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１７】
前記経口維持量製剤投与は、前記経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、請求項１６に記載の使用のための製剤。
【請求項１８】
前記中断期間は最長５２週間である、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項１９】
前記中断期間は最長３６週間である、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２０】
前記中断期間は最長２４週間である、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２１】
前記中断期間は最長１２週間である、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２２】
前記中断期間は最長８週間である、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２３】
前記中断期間は最長４週間である、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２４】
前記中断期間は、前記対象の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が治療中における前記対象の最下点ＰＳＡ濃度の２０％以上である場合に中断される、請求項１から請求項２３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２５】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が治療前における前記対象のＰＳＡ濃度の５０％以上である場合に中断される、請求項１から請求項２４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２６】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が前記中断期間の開始時における前記対象のＰＳＡ濃度よりも高い場合に中断される、請求項１から請求項２５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２７】
前記中断期間は、前記対象が前立腺がんの症状の再発を経験する場合に中断される、請求項１から請求項２６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２８】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項１から請求項２７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項２９】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が１０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項１から請求項２８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３０】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が２０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項１から請求項２９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３１】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項１から請求項３０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３２】
前記経口製剤は１２週間以上連続で投与される、請求項１から請求項３１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３３】
前記経口製剤は２４週間以上連続で投与される、請求項１から請求項３２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３４】
前記経口製剤は４８週間以上連続で投与される、請求項１から請求項３３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３５】
前記経口製剤は５２週間以上連続で投与される、請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３６】
前記経口製剤は７２週間以上連続で投与される、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３７】
前記経口製剤は９６週間以上連続で投与される、請求項１から請求項３６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３８】
投与は少なくとも２４週間連続の治療後に中断される、請求項１から請求項３１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項３９】
投与は少なくとも３６週間連続の治療後に中断される、請求項３８に記載の使用のための製剤。
【請求項４０】
投与は少なくとも５２週間連続の治療後に中断される、請求項３８に記載の使用のための製剤。
【請求項４１】
前記経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１４から請求項４０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項４２】
前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項４１に記載の使用のための製剤。
【請求項４３】
前記経口維持量製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１６から請求項４２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項４４】
前記経口維持量製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項４３に記載の使用のための製剤。
【請求項４５】
前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療の１日目に１回投与され、前記経口維持製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、１日１回投与される、請求項１６から請求項４２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項４６】
前記経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から請求項１３または請求項１８から請求項４０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項４７】
前記投与を食前に行う、請求項１から請求項４６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項４８】
前記投与を、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行う、請求項１から請求項４７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項４９】
前記投与を、食事の少なくとも３０分間前または対象の空腹時に行う、請求項１から請求項４６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５０】
前記経口製剤、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は、即時放出製剤である、請求項１から請求項４９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５１】
前記経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１６から請求項４０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５２】
前記方法は抗アンドロゲン剤を投与することを更に含む、請求項１から請求項５１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５３】
前記抗アンドロゲン剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（フルリジル）及びシメチジンからなる群から選択される、請求項５２に記載の使用のための製剤。
【請求項５４】
前記方法はＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤を投与することを更に含む、請求項１から請求項５３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５５】
前記ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンである、請求項５４に記載の使用のための製剤。
【請求項５６】
前記方法は抗アンドロゲン剤の投与を含まない、請求項１から請求項５１または請求項５４から請求項５５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５７】
前記方法はプレドニゾンの投与を含まない、請求項１から請求項５６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５８】
前記方法はプレドニゾンの投与を更に含む、請求項１から請求項５６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項５９】
前記方法は、前記中断期間の完了及び投与の再開後における続く中断期間の間投与を中断するステップを更に含む、請求項１から請求項５８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項６０】
前記続く中断期間は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む前記経口製剤の１日１回の投与の再開後少なくとも１２週間で生じる、請求項５９に記載の使用のための製剤。
【請求項６１】
前記前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである、請求項１から請求項６０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項６２】
前記前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである、請求項１から請求項６１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項６３】
前記前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんである、請求項１から請求項６２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項６４】
前記前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである、請求項１から請求項６３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
【請求項６５】
５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする対象における前立腺がんを治療するための方法であって、前記方法は、
約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を前記対象に１日１回投与することを含み、前記１日１回の投与を中断期間の間中断する場合、前記対象は血清中テストステロン濃度の上昇を経験する、前記方法。
【請求項６６】
前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記方法は、
約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を前記対象に１日１回投与することと、
血清中テストステロン濃度の上昇を可能とするために前記経口製剤の投与を中断期間の間中断することと、
前記中断期間の終了時に前記経口製剤の前記対象への１日１回の投与を再開することと、
を含む、前記方法。
【請求項６７】
前記中断期間の後に投与を再開しない、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度超に上昇する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記血清中テストステロン濃度は約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇する、請求項６５から請求項６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記血清中テストステロン濃度は約３５０ｎｇ／ｄＬ超に上昇する、請求項６５から請求項６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記血清中テストステロン濃度は約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇する、請求項６５から請求項６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記血清中テストステロン濃度は、前記経口製剤の投与前における前記対象の血清中テストステロン濃度に上昇する、請求項６５から請求項７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記血清中テストステロン濃度は、前記中断期間の開始の７日以内に前記経口製剤の投与前における前記対象の血清中テストステロン濃度に上昇する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記血清中テストステロン濃度は、前記中断期間の開始の４５日以内に前記経口製剤の投与前における前記対象の血清中テストステロン濃度に上昇する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
前記血清中テストステロン濃度上昇は前記中断期間の開始の７日以内に生じる、請求項６５から請求項７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである、請求項６５から請求項７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、請求項６５から請求項７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記前立腺がんは、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性または再発性である、請求項６５から請求項７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記投与することは、治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、請求項６５から請求項７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記投与することは、前記中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、請求項６５から請求項７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記投与することは、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の１日１回の投与を含む、請求項６５から請求項８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記経口維持量製剤投与は、前記経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記中断期間は最長５２週間である、請求項６５から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記中断期間は最長３６週間である、請求項６５から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記中断期間は最長２４週間である、請求項６５から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記中断期間は最長１２週間である、請求項６５から請求項８２のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項８７】
前記中断期間は最長８週間である、請求項６５から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記中断期間は最長４週間である、請求項６５から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記中断期間は、前記対象の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が治療中における前記対象の最下点ＰＳＡ濃度の２０％以上である場合に中断される、請求項６５から請求項８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が治療前における前記対象のＰＳＡ濃度の５０％以上である場合に中断される、請求項６５から請求項８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が前記中断期間の開始時における前記対象のＰＳＡ濃度よりも高い場合に中断される、請求項６５から請求項９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記中断期間は、前記対象が前立腺がんの症状の再発を経験する場合に中断される、請求項６５から請求項９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項６５から請求項９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が１０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項６５から請求項９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が２０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項６５から請求項９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、請求項６５から請求項９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記経口製剤は１２週間以上連続で投与される、請求項６５から請求項９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記経口製剤は２４週間以上連続で投与される、請求項６５から請求項９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記経口製剤は４８週間以上連続で投与される、請求項６５から請求項９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記経口製剤は５２週間以上連続で投与される、請求項６５から請求項９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記経口製剤は７２週間以上連続で投与される、請求項６５から請求項１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記経口製剤は９６週間以上連続で投与される、請求項６５から請求項１０１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
投与は少なくとも２４週間連続の治療後に中断される、請求項６５から請求項９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
投与は少なくとも３６週間連続の治療後に中断される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
投与は少なくとも５２週間連続の治療後に中断される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記対象は、介入疾患、放射線治療を受ける、寝たきり中、傷害を受ける、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置を受ける、または、性機能回復期への要望により、血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする、請求項６５から請求項１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記対象は、少なくとも２週間の予定完全回復期間を伴う介入疾患または外科的処置もしくはその他の侵襲的処置により、血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする、請求項６５から請求項１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の前に中断される、請求項１０６または請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置、傷害、または放射線治療の後に中断される、請求項１０６または請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置、傷害、または放射線治療の間に中断される、請求項１０６から請求項１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の前及びその間に行われ、投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の後に中断される、請求項１０６または請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１２】
前記外科的処置は、心臓手術、膝関節置換術、股関節置換術、腹部手術、骨盤手術、血管手術、脊椎手術、または、傷害による救急処置である、請求項１０６から請求項１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記対象は急性術後虚弱のリスクがあると認められる、請求項１０６から請求項１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
投与は前記介入疾患の間または前記対象が寝たきり中に中断される、請求項１０６または請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１５】
投与は、前記対象が前記介入疾患から回復した後、もはや寝たきりではなくなった後、日常生活の正常活動を回復した後、または、正常レベルの機能を回復した後に再開される、請求項１０７から請求項１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記血清中テストステロン濃度は、投与の前記中断の７日以内において内科的去勢濃度超である、請求項６５から請求項１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＮ−（４−
（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項７９から請求項１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記経口維持量製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項７１から請求項１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記経口維持量製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療の１日目に１回投与され、前記経口維持製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、１日１回投与される、請求項８１から請求項１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項６５から請求項７８または請求項８３から請求項１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記投与を食前に行う、請求項６５から請求項１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記投与を、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行う、請求項６５から請求項１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記投与を、食事の少なくとも３０分間前または対象の空腹時に行う、請求項６５から請求項１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記経口製剤、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は、即時放出製剤である、請求項６５から請求項１２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８１から請求項１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
抗アンドロゲン剤を投与することを更に含む、請求項６５から請求項１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記抗アンドロゲン剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（フルリジル）及びシメチジンからなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤を投与することを更に含む、請求項６５から請求項１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンである、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記対象の血清中テストステロン濃度は、投与の前記中断の前及び後に抑制される、請求項６５から請求項１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記方法は抗アンドロゲン剤の投与を含まない、請求項６５から請求項１２７または請求項１３０から請求項１３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記方法はプレドニゾンの投与を含まない、請求項６５から請求項１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記方法はプレドニゾンの投与を更に含む、請求項６３から請求項１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記中断期間の完了及び投与の再開後における続く中断期間の間投与を中断するステップを更に含む、請求項６５から請求項１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記続く中断期間は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む前記経口製剤の１日１回の投与の再開後少なくとも１２週間で生じる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである、請求項６５から請求項１３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである、請求項６５から請求項１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんである、請求項６５から請求項１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである、請求項６５から請求項１４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記経口製剤または経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の第１の投与の約４〜約８日以内において、前記対象における前記血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下である、請求項６５から請求項１４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記経口製剤または経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の第１の投与の４日以内において、前記対象における前記血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前立腺がんの治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４５】
前記前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１４６】
前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１４７】
前記前立腺がんは、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性または再発性である、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１４８】
前記前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１４９】
前記前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１５０】
前記前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんである、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１５１】
前記前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである、請求項１４４に記載の使用。
【請求項１５２】
前記薬剤は、８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量の前記その薬学的に許容される塩を含む、請求項１４４から請求項１５１のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月３０日出願の米国仮出願番号６２／４０２，１５０及び２０１６年９月３０日出願の米国仮出願番号６２／４０２，００４に対する優先権を主張するものであり、それらの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本開示は、経口製剤により、対象における進行性前立腺がん及びホルモン依存性または感受性の前立腺がんを含む前立腺がんを治療するための方法に関する。本開示はまた、去勢抵抗性前立腺がんを有する男性の治療を含む。詳細には、本開示は、１日１回の剤形の経口投与により、対象における１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法に関する。本開示はまた、別々の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤を有するドーズパックに関する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺がんは、米国において、男性における２番目に最も一般的な形態のがんであり、男性におけるがんによる死因の第２位である。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによると、現在米国では前立腺がんを有する約２．９百万人の男性が生活しており、また米国では毎年約１８０，０００人の男性が新たに診断されている。
【０００４】
前立腺がんの診断後における治療は通常、手術と放射線治療の併用を含むが、アンドロゲン遮断療法すなわちＡＤＴも利用される。前立腺がんは外科的去勢に効果を有するが、この治療の効果はアンドロゲンの除去によるものである。アンドロゲンとは、アンドロゲン受容体に結合することにより脊椎動物における雄の特徴の発現及び維持を刺激または制御する任意の天然または合成の化合物、通常はステロイドホルモンのを指し得る。アンドロゲンとしては、テストステロン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、デヒドロエピアンドロステロン及びアンドロステンジオンが挙げられる。ほとんどの前立腺がんはアンドロゲン依存性であり、テストステロンなどのアンドロゲンはがん性前立腺細胞の増殖を促進する。ＡＤＴは血清中テストステロン濃度を劇的に低下させ、アンドロゲン受容体シグナル伝達を遮断し、前立腺がんの増悪を遅延させる。ＡＤＴは外科的去勢の代替法として機能し、前立腺がんの治療に有用である。
【０００５】
精巣摘除術またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ＧｎＲＨ受容体アゴニスト）による去勢は局所進行性がん及び転移性がんに対する治療の主要方法であり、酢酸ロイプロリドなどのＧｎＲＨアゴニストが広く使用されている。複数回用量のＧｎＲＨアゴニストを投与すると、ゴナドトロピン分泌に一時的な上昇が生じる。それに続き、下垂体の反応性低下（脱感作）、ならびに、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）などの下垂体性ホルモンの分泌低下が生じ、精巣が産生する性ホルモン、例えば、テストステロン及びＤＨＴなどの低下につながる。ＧｎＲＨアゴニストによるホルモンの初期上昇は、臨床フレアとして知られる症状、例えば、骨痛の増強、より重篤なものでは、脊髄圧迫などの一時的な悪化をもたらす。ＧｎＲＨアゴニスト療法の効果は初回投与後約３〜４週間までは現れ始めない。加えて、既知のＧｎＲＨアゴニストは、経口では投与することができず、皮下（ＳＣ）、静脈内（ＩＶ）、筋肉内または経鼻で投与する必要のあるペプチドである。これらのＧｎＲＨアゴニストは多くの場合、１〜３ヶ月毎に１回デポー製剤で投与される。したがって、投与が容易かつ簡便で、臨床フレアを引き起こさず、様々な期間にわたる治療の中断及び一旦治療を中断した際の短期間における血清中テストステロン濃度の上昇を可能とする、新規治療薬の開発が求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本開示の一態様は、５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする対象における前立腺がんを治療するための方法に関し、方法は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１：Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を対象に１日１回投与することを含み、１日１回の投与を中断期間の間中断する場合、対象は血清中テストステロン濃度の上昇を経験する。
【０００７】
本開示の別の態様は、前立腺がんを治療することを、それを必要とする対象において行うための方法に関し、方法は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を対象に１日１回投与すること、血清中テストステロン濃度の上昇を可能とするために経口製剤の投与を中断期間の間中断すること、及び、中断期間の終了時に経口製剤の対象への１日１回の投与を再開することを含む。
【０００８】
本開示の一態様は、前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤に関する。
【０００９】
本開示の別の態様は、前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤に関し、方法は、経口製剤を対象に１日１回投与すること、血清中テストステロン濃度の上昇を可能とするために経口製剤の投与を中断期間の間中断すること、及び、中断期間の終了時に経口製剤の対象への１日１回の投与を再開することを含む。
【００１０】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、中断期間の後において、本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開しない。
【００１１】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度超に上昇する。一部の実施形態では、血清中テストステロン濃度は約５５ｎｇ／ｄＬ超または約３５０ｎｇ／ｄＬ超に上昇する。ある特定の実施形態では、血清中テストステロン濃度は約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇する。
【００１２】
上記または以下のいずれかの一部の実施形態では、血清中テストステロン濃度は、本開示の経口製剤の１日１回の投与前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇する。上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７日以内に本開示の経口製剤の１日１回の投与前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇する。上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４５日以内に本開示の経口製剤の１日１回の投与前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇する。
【００１３】
上記または以下のいずれかの一部の実施形態では、前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである。ある特定の実施形態では、前立腺がんは進行性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性または再発性である。ある特定の実施形態では、前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである。ある特定の実施形態では、前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんで
ある。一部の実施形態では、前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである。
【００１４】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、上記投与することは、治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む。一部の実施形態では、上記投与することは、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む。ある特定の実施形態では、上記投与することは、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の１日１回の投与を含む。上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、１日１回の経口維持量製剤投与は、１日１回の経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される。
【００１５】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、中断期間は、最長５２週間、最長３６週間、最長２４週間、最長１２週間、最長８週間または最長４週間である。
【００１６】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、中断期間は、対象の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が治療中における対象の最下点ＰＳＡ濃度の２０％以上である場合に中断される。一部の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が治療前における対象のＰＳＡ濃度の５０％以上である場合に中断される。ある特定の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が中断期間の開始時における対象のＰＳＡ濃度よりも高い場合に中断される。ある特定の実施形態では、中断期間は、対象が前立腺がんの症状の再発を経験する場合に中断される。一部の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上または３０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断され得る。
【００１７】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口製剤は、１２週間以上連続、２４週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続で１日１回投与される。
【００１８】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、少なくとも２４週間連続の治療、少なくとも３６週間連続の治療または少なくとも５２週間連続の治療後に中断される。
【００１９】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、対象は、介入疾患、放射線治療を受ける、寝たきり中、傷害を被る、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置を受ける、または、性機能回復期への要望により、血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする。一部の実施形態では、対象は、少なくとも２週間の推定完全回復期間を伴う介入疾患または外科的処置もしくはその他の侵襲的処置により、血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする。ある特定の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の前に中断される。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置、傷害、または放射線治療の後またはその間に中断される。上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の前及びその間に行われ、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、手術もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の後に中断される。一部の実施形態では、外科的処置は、心臓手術、膝関節置換術、股関節置換術、腹部手術、骨盤手術、血管手術、脊椎手術、または、傷害による救急処置である。上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、対象は急性術後虚弱のリスクがあると認められる。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、介入疾患の間または対象が寝たきり中に中断される。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、長期の回復
を必要とする事故または傷害の後に中断される。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、運動が制限され長期の回復が必要になる脳卒中、脳出血、心筋梗塞、うっ血性心不全、股関節骨折またはその他の事象の後に中断される。ある特定の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与は、対象が介入疾患から回復した後、もはや寝たきりではなくなった後、日常生活の正常活動を回復した後、または、正常レベルの機能を回復した後に再開される。一部の実施形態では、侵襲的処置は、大腸内視鏡、血管形成術、ステント留置、血管内コイル留置、血管内動脈瘤修復術、内視鏡検査、腹腔鏡検査、関節鏡検査、冠状動脈カテーテル挿入または別のカテーテルベースの処置である。
【００２０】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、血清中テストステロン濃度は、本開示の経口製剤の１日１回の投与の中断の７日以内において内科的去勢濃度超である。
【００２１】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。あるある特定のこのような実施形態では、経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００２２】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口維持量製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。ある特定のこのような実施形態では、経口維持量製剤は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００２３】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療の１日目に１回投与され、経口維持製剤は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、１日１回投与される。
【００２４】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００２５】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、投与を食前に行う。一部の実施形態では、投与を、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行う。ある特定の実施形態では、投与を、食事の少なくとも３０分間前または対象の空腹時
に行う。
【００２６】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口製剤、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は、即時放出製剤である。
【００２７】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２８】
本開示の一態様は、抗アンドロゲン剤を投与することを更に含む上記または以下の方法または使用のいずれかに関する。ある特定のこのような実施形態では、抗アンドロゲン剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（フルリジル）及びシメチジンからなる群から選択される。
【００２９】
上記または以下の方法または使用のいずれかのある特定の実施形態では、方法または使用は、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤を投与することを更に含む。ある特定のこのような実施形態では、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンである。
【００３０】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、対象の血清中テストステロン濃度は、本開示の経口製剤の１日１回の投与の中断の前及び後に抑制される。
【００３１】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、方法または使用は抗アンドロゲン剤の投与を含まない。
【００３２】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、方法または使用はプレドニゾンの投与を含まない。一部の実施形態では、方法または使用はプレドニゾンの投与を更に含む。
【００３３】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、方法または使用は、中断期間の完了及び本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後における続く中断期間の間本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断することを更に含む。一部の実施形態では、続く中断期間は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与の再開後少なくとも１２週間で生じる。
【００３４】
上記または以下のいずれかのある特定の実施形態では、経口製剤または経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の約４〜約８日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下である。一部の実施形態では、経口製剤または経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の４日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下である。
【００３５】
本開示の一態様は、前立腺がんの治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。ある特定のこのような実施形態では、前立腺がんは、ホルモン依存性前立腺がん、進行性前立腺がん、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性、再発性、去勢抵抗性転移性前立腺がん、去勢抵抗性非転移性前立腺がん、ホルモン感受性転移性前立腺がんまたはホルモン感受性非転移性前立腺がんである。一部の実施形態では、薬剤は、８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００３６】
本開示のその他の目的及び利点は、以下の発明を実施するための形態により明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】実施例６による２８日間の治療期間における平均血清中テストステロン濃度をグラフで示す図である。
【図２】血清中テストステロン濃度が図１及び図７にグラフで示されている実施例６によるそれぞれの化合物１用量濃度の血清中テストステロン濃度における個々の変化の表である。
【図３】実施例６による治療期間（パートＡ）における平均血清中ＬＨ濃度をグラフで示す図である。
【図４】実施例６による治療期間（パートＡ）における平均血清中ＦＳＨ濃度をグラフで示す図である。
【図５】実施例６による治療期間（パートＡ）における平均血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度をグラフで示す図である。
【図６】実施例６による治療期間（パートＡ）における平均血清中性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）濃度をグラフで示す図である。
【図７】実施例６による治療期間（パートＢ）における平均血清中テストステロン濃度をグラフで示す図である。
【図８】Ａは実施例６による８０ｍｇ化合物１の治療期間（パートＢ）における平均血清中テストステロン濃度をグラフで示す図である。Ｂは実施例６による１２０ｍｇ化合物１の治療期間（パートＢ）における平均血清中テストステロン濃度をグラフで示す図である。
【図９】実施例６による治療期間（パートＡ）における平均血清中ＬＨ濃度をグラフで示す図である。
【図１０】実施例６による治療期間（パートＡ）における平均血清中ＦＳＨ濃度をグラフで示す図である。
【図１１】実施例６による治療期間（パートＡ）における平均血清中ＤＨＴ濃度をグラフで示す図である。
【図１２】実施例６による治療期間（パートＡ）の８０ｍｇまたは１２０ｍｇの維持量における平均血清中性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＧＢ）濃度をグラフで示す図である。
【図１３】実施例６による血清中前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、及びそれぞれの化合物１用量濃度（パートＡ）を用いた治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度からの変化の表である。
【図１４】実施例６による血清中ＰＳＡ、及びそれぞれの化合物１用量濃度（パートＢ）を用いた治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度からの変化の表である。
【図１５】Ａ、Ｂ、及びＣは、実施例６による治療期間（パートＡ）における未変化化合物１の平均血漿中濃度をグラフで示す図である。
【図１６】実施例６による治療期間（パートＡ）における化合物１の血漿中薬物動態（ＰＫ）パラメータの表である。
【図１７】Ａ及びＢは、実施例６による治療期間（パートＢ）における未変化化合物１の平均血漿中トラフ濃度をグラフで示す図である。
【図１８】Ａ及びＢは、実施例７による単回経口用量投与（パート１）後における化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルをグラフで示す図である。
【図１９】実施例７による空腹及び摂取状態下の単回経口用量投与（パート１）後における化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルをグラフで示す図である。
【図２０】実施例７による単回経口化合物１用量投与（パート１）後における平均血漿中及び尿中薬物動態（ＰＫ）パラメータの表である。
【図２１】Ａ及びＢは、実施例７による単回及び複数回経口用量投与（パート２）後における化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルをグラフで示す図である。
【図２２】実施例７による経口化合物１投与（パート２）後１日目の後に得られた平均血漿中及び尿中化合物１薬物動態（ＰＫ）パラメータの表である。
【図２３】実施例７による複数回経口化合物１投与（パート２）後１４日目の後に得られた平均血漿中及び尿中化合物１薬物動態（ＰＫ）パラメータの表である。
【図２４】実施例７による処置期間（パート１）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図２５】実施例７による化合物１の単回用量投与（パート１）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過をグラフで示す図である。
【図２６】実施例７による処置期間（パート１）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図２７】実施例７による処置期間（パート１）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図２８】実施例７による処置期間（パート１）の間における平均血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図２９】実施例７による処置期間（パート２）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図３０】実施例７による化合物１の複数回用量投与（パート２）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過をグラフで示す図である。
【図３１Ａ】実施例７による処置期間（パート２）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図３１Ｂ】実施例７による処置期間（パート２）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図３２】実施例７による処置期間（パート２）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図３３】実施例７による処置期間（パート２）の間における平均血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図３４】実施例７による処置期間（パート３）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図３５】実施例７による化合物１の複数回用量投与（パート３）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過をグラフで示す図である。
【図３６】実施例７による処置期間（パート３）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図３７】実施例７による処置期間（パート３）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図３８】実施例７による処置期間（パート３）の間における平均血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図３９】実施例７による処置期間（パート４）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図４０】実施例７による化合物１の複数回用量投与（パート４）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過をグラフで示す図である。
【図４１】実施例７による処置期間（パート４）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図４２】実施例７による処置期間（パート４）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）の表である。
【図４３】実施例７による処置期間（パート４）の間における平均血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）の表である。
【図４４】Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、実施例７による健康な男性の１４日間の化合物１による処置（パート２）の後における血清中テストステロン抑制の時間経過をグラフで示す図である。
【図４５】実施例７による健康な男性の血清中テストステロン抑制と化合物１定常状態曝露（パート２）の間の相関をグラフで示す図である。
【図４６】Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤは、実施例７による健康な男性の２８日間の化合物１による処置（パート３及び４）の後における血清中テストステロン抑制の時間経過をグラフで示す図である。
【図４７】Ａ及びＢは、実施例７による２８日間の化合物１による処置（パート３及び４）の後に去勢濃度未満の血清中テストステロンに達した対象のパーセントをグラフで示す図である。
【図４８】実施例７による健康な男性の血清中テストステロン抑制と化合物１定常状態曝露（パート３及び４）の間の相関をグラフで示す図である。
【図４９】実施例９に従い、デガレリクスと比較した化合物１の去勢率及び大幅去勢率のデータを示す表である。ＣＩ＝信頼区間、Ｑ４Ｗ＝４週間毎に１回、ＱＤ＝毎日。（ａ）去勢率は、５週１日目から特定の時点（２５週１日目）までの全ての予定来院日において５０ｎｇ／ｄＬ未満の血清中テストステロン濃度を有する患者の推定比率として定義した。（ｂ）正規近似法を使用して両側９５％ＣＩを計算したが、任意の治療群における非去勢患者の数が＝５である場合については正確なＣＩを示した。（ｃ）大幅去勢率は、１３週１日目から特定の時点（２５週１日目）までの全ての予定来院日において２０ｎｇ／ｄＬ未満の血清中テストステロン濃度を有していた患者の推定比率として定義した。
【図５０】実施例９による血清中テストステロン回復（すなわち、治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度または２８０ｎｇ／ｄＬ超）までの時間のカプランマイヤー生存曲線をグラフで示す図である。ＡＤＴ＝アンドロゲン遮断療法、ＱＤ＝毎日、ＳＣ＝皮下。（ａ）血清中テストステロン回復までの時間は、化合物１の最終投与後１日目またはデガレリクスの最終投与後４週プラス１日目から血清中テストステロン回復までの時間として定義した。血清中テストステロン回復は、治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度へ戻ること、または２８０ｎｇ／ｄＬ超へ戻ることのうちのいずれか最初に生じる方として定義した。ＡＤＴ開始前の最後の血清中テストステロン検査室評価時に回復することなく別のＡＤＴを開始した患者については打ち切った。
【図５１】実施例９による血清中テストステロン回復（すなわち、治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度または２８０ｎｇ／ｄＬ超）までの時間を示す表である。ＣＩ＝信頼区間、Ｍａｘ＝最大値、Ｍｉｎ＝最小値、ＮＥ＝評価不能、Ｑ４Ｗ＝４週間毎に１回、ＱＤ＝毎日。＊は打ち切られた観察例を示している。（ａ）血清中テストステロン回復までの時間は、化合物１の最終投与後１日目またはデガレリクスの最終投与後４週プラス１日目から血清中テストステロン回復までの時間として定義した。血清中テストステロン回復は、治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度へ戻ること、または２８０ｎｇ／ｄＬ超へ戻ることのうちいずれか最初に生じる方として定義した。ＡＤＴ開始前の最後の血清中テストステロン検査室評価時に回復することなく別のＡＤＴを開始した患者については打ち切った。（ｂ）イベントの確率（ｎ＝リスクのある対象の数）。（ｃ）化合物１の最終投与後１日目から４、８もしくは１２週間、または、デガレリクスの最終投与後から４、８もしくは１２週間プラス１日目。（ｄ）正規近似法を使用して比率の両側９５％ＣＩを計算した。
【図５２】実施例８によるＰＳＡ低下をグラフで示す図である。
【図５３】実施例９による血清中テストステロン濃度の回復をグラフで示す図である。
【図５４】実施例１１に詳細に記載されている臨床試験を図示する図である。化合物１は毎日（１日目から４８週７日目まで）投与する。ロイプロリド酢酸エステルは１２週間毎（１日目、１３週１日目、２５週１日目、及び３７週１日目）に投与する。＊＋６０日及び＋９０日のテストステロン回復来院は患者の一部で行う。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書では、前立腺がんを治療するために、経口で活性なＧｎＲＨアゴニスト（ＧｎＲＨ受容体アゴニスト）である化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回使用するための方法を開示する。前立腺がんは、ホルモン依存性前立腺がん、進行性前立腺がん、進行性ホルモン感受性前立腺がん、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン依存性、進行性去勢抵抗性、再発性、去勢抵抗性転移性前立腺がん、去勢抵抗性非転移性前立腺がん、ホルモン感受性転移性前立腺がんまたはホルモン感受性非転移性前立腺がんであってもよい。対象に投与後、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む製剤は、性ホルモン、例えば、テストステロン、ＬＨ及びＦＳＨなどの産生を速やかに阻害し、臨床フレアまたはホルモンフレアとしても周知の症状の初期悪化を伴わない。
【００３９】
酢酸ロイプロリドなどのＧｎＲＨアゴニストとは異なり、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、経口製剤中に存在し、デポーまたは徐放性製剤ではなく、一度治療を中断するとホルモン濃度は上昇し、化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与を中断した後に、治療開始前における対象の血清中ホルモン濃度（すなわち、ベースライン濃度）に戻すことができることから、患者及び患者の医師に更なる制御を提供する。それゆえ、デポー注射を使用する治療とは対照的に、本開示の治療方法及び使用は、対象が治療を一定期間中断して、その後有害事象なしに治療を再開することができる中断期
間を可能とする。治療の中断を計画（例えば、予定された外科的処置または侵襲的処置（例えば、膝関節置換術または大腸内視鏡）の前、その間または後）してもよく、または、患者が、例えば、介入疾患または傷害を経験した後に実施してもよい。いずれのシナリオ（計画または無計画）においても、血清中テストステロン濃度を上昇させることは、回復に役立つ、または、対象の身体的健康の維持に役立つ。
【００４０】
加えて、ＧｎＲＨアンタゴニストまたはＧｎＲＨアゴニストの投与を受ける一部の患者においては、治療をかなりの期間中断した後であっても、治療前の血清中テストステロン濃度は達成されない。Ｍｉｒａｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ  １６，２０１７，Ｖｏｌｕｍｅ  １９７，Ｉｓｓｕｅ  ４，ｅ１２２１−ｅ１２２２（ＧｎＲＨアゴニストによるＡＤＴを受ける患者の２３％が、ＡＤＴ中断後２４ヶ月において内科的去勢テストステロン濃度を維持したことについて言及している）及びＴｓｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．，Ｄｅｃ．２８，２０１５；７（１２）：４９４−５００（ＧｎＲＨアゴニスト療法の中断後５年において、約５分の１の患者が内科的去勢テストステロン濃度を維持したことについて言及している）。化合物１またはその薬学的に許容される塩の利点の１つは、実施例９ならびに図５０及び図５３に示すように、デガレリクスではわずか５．３％であるのに対し、対象の４３％が、治療前血清中テストステロン濃度または２８０ｎｇ／ｄＬ以上の血清中テストステロン濃度を１２週目までに達成することである。
【００４１】
本開示は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む製剤を１日１回投与することを含む、前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用を提供する。化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤で１日１回治療される対象は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む製剤の最終投与後に血清中テストステロン濃度の上昇を経験する。それゆえ、本開示は、５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする対象における前立腺がんを治療するために、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を使用するための方法を提供する。化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む製剤の１日１回の投与を中断期間の間中断して、中断期間の開始直後に対象の血清中テストステロン濃度の上昇をもたらすことができる。例えば、ほとんどの対象において、中断期間開始の１週間以内に血清中テストステロン濃度が上昇する。対象の血清中テストステロン濃度の上昇は、介入疾患を経験する対象、放射線治療を受ける対象、寝たきり中の対象、傷害を受けた対象、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置を受ける対象、または、性機能回復期を要望する対象（例えば、２５回目の結婚記念日）にとって非常に有益となり得る。テストステロンが、組織を再生し、体重及び筋量を増加させ、骨の成長及び石灰化の促進に役立つタンパク同化作用を有することから、より高い血清中テストステロン濃度はこのような対象において有益となり得る。対象の生活の質及びエネルギー水準を向上させるために、傷害、疾患、手術または放射線治療後の治癒に役立たせるために、対象による対象の生活様式管理の維持に役立たせるために、また介入疾患後における体力及び移動能力の回復に役立たせるために、治療を中断することができる。血清中テストステロン濃度が治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度に達する前であっても、内科的去勢濃度と比較して上昇した血清中テストステロンの効果は、例えば、膝関節置換術または股関節手術などの手術（計画または無計画にかかわらず）からの対象の回復において重要となり得る。組織再生及び筋量増加へのテストステロンの寄与は、順調な手術後理学療法のための要因、ならびに可動範囲、移動能力及び体力を回復させるための１つの要因となり得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を中断期間の終了時に再開することができる。あるいは、例えば、中断期間中に前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が許容濃度に維持される場合、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、１日１回の投与の中断後に必ずしも再開する必要はない。
【００４２】
化合物１またはその薬学的に許容される塩で最初の治療を行うと、または、中断期間後に化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を再開すると、血清中テストステロン濃度は通常、本開示の経口製剤の１日１回の第１の投与の約４〜約８日以内に内科的去勢濃度以下に低下する。このことは、ロイプロリド及びその他のＧｎＲＨアゴニストとは対照的である。対象がロイプロリドまたは他のＧｎＲＨアゴニストによる治療を中断及び再開した場合、対象の血清中テストステロン濃度の低下を認めるのに最長で１ヶ月間を要する場合がある。更に、ＰＳＡの最大低下、すなわちＰＳＡ最下点は、ＧｎＲＨアゴニストの場合と比較して、化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与によってより速やかに認められる。中断期間後における化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与はまた、ＧｎＲＨアゴニストとは異なり、ＦＳＨの速やか（数日以内）かつ完全な抑制をもたらす。前立腺がん標本内における腫瘍血管の内皮細胞上に発現するＦＳＨ受容体をＦＳＨが刺激することから、より高いＦＳＨ濃度と前立腺がんの増悪の間には相関がある。更に、ＦＳＨ濃度が低い患者は、去勢抵抗性となるのに大幅により長い時間を要する。
【００４３】
本方法及び使用におけるこれらの利点は、例えば、対象が放射線治療を受け得る場合、または、前立腺がん治療とは無関係の症状または処置が存在する場合の両方の治療状況において重要である。例えば、上記のとおり、自動車事故に遭った前立腺がん治療中の対象について考える。自動車事故からの回復に役立たせるのに外科的処置を必要とするかどうかにかかわらず、より高い血清中テストステロン濃度は、例えば、損傷を受けた組織を再生するまたは骨折時に骨の石灰化を促進するなどのように、対象の回復に役立つであろう。注射されてから公称治療期間が完了した後であっても対象の血清中テストステロン濃度が上昇するのに長期間を要するデポー製剤による治療レジメンとは異なり、本方法及び使用は、予想外の事象に応じて経口製剤の１日１回の投与を中断することにより治療の中断を可能とし、有害事象を伴わずに血清中テストステロン濃度の速やかな上昇をもたらす。加えて、今後予定される手術、例えば、股関節置換術または膝関節置換術などを計画し得るような場合、術後における患者の最適な回復を確保するために、またより高い濃度の蛋白同化ホルモン、テストステロンによる潜在的に良好なアウトカムを確保するために、手術の直前または手術時のいずれかにおいて治療を中断してもよい。本明細書で開示する方法及び使用は、対象の前立腺がんが悪化または転移し始めている場合、術後回復期中における化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与の再開を可能としてもよい。手術のための中断期間の後に化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を再開すると、血清中テストステロン濃度は通常、本開示の経口製剤の１日１回の第１の投与の約４〜約８日以内に内科的去勢濃度以下に低下する。ＧｎＲＨアゴニストのデポー製剤投与後に対象の血清中テストステロン濃度の低下を認めるのに最長１ヶ月間を要し得ることから、これらアゴニストによる治療には、化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与による治療ほどの自由度がない場合がある。ＰＳＡの最大低下、すなわちＰＳＡ最下点はまた、ＧｎＲＨアゴニストの場合と比較して、中断期間後における化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与によってより速やかに認められ得る。中断期間後における化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与は、ＧｎＲＨアゴニストとは異なり、ＦＳＨの速やか（数日以内）かつ完全な抑制をもたらし得る。
【００４４】
本開示の方法、使用及び製剤により可能となる断続的な療法により、ホルモン依存性前立腺がんからアンドロゲン非依存性前立腺がんへの変異を防止することができる。アンドロゲン非依存性は、アンドロゲン遮断に応答して活性化される一部の前立腺がん細胞における内因性ではあるが休眠の特性であり得る。本明細書で開示する断続的な療法、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、完全かつ継続的なアンドロゲン遮断が生じないように、あるいは、アンドロゲン非依存性を防止するように、投与してもよい。化合物１またはその薬学的に許容される塩は、一定の低血清中テストステロン濃度を有するのではな
く、テストステロンを上下に変動（多くのピーク及び谷）させ得る。「断続的な治療」、「断続的な療法」または「断続的な投与」とは、断続的な治療または「休薬」のことを指し得る。断続的な治療の一例は、ＰＳＡが極めて低い濃度に落ちると本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断し、ＰＳＡ濃度が上昇し始めると１日１回の投与を再開することである。本願請求項に記載の方法及び使用を使用する断続的な療法の別の形態では、固定期間の療法、例えば、６ヶ月間の治療に続けて６ヶ月間の休薬を採用してもよい。
【００４５】
化合物１またはその薬学的に許容される塩は、現在利用可能なＧｎＲＨアゴニストと比較してより速やかな作用の発現を有している。また皮下または経鼻のいずれかで投与される利用可能なペプチドＧｎＲＨアゴニストとは異なり、化合物１は経口かつ１日１回で投与可能な非ペプチド製剤である。通常はデポー製剤として投与される酢酸ロイプロリドなどのＧｎＲＨアゴニストと比較した場合、化合物１またはその薬学的に許容される塩はいくつかの利点を提供する。そのような利点としては、経口投与、４日以内の血清中テストステロン抑制の速やかな発現、血清中ＦＳＨ抑制の速やかな発現、速やかなＰＳＡ低下、臨床フレアがないこと、臨床フレア症状から患者を保護するための抗アンドロゲン療法が必要ないことを挙げることができるがこれらに限定されない。ある期間の間治療を中断する機能により、治療中断直後に血清中テストステロン濃度を上昇させることができ、また中断期間にもよるが、治療中断後に、治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度に血清中テストステロンを戻すこともできる。これらのアウトカムのそれぞれは、生活の質、治癒及びエネルギー水準の速やかな改善をもたらすことができる。
【００４６】
化合物１またはその薬学的に許容される塩はまた、他のＧｎＲＨアンタゴニストに優る利点を提供する。化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む製剤の１日１回の経口投与により、中断後において、デガレリクスなどのＧｎＲＨアンタゴニストデポー製剤と比較してより速やかに、血清中テストステロン濃度などのホルモン濃度を治療開始前における対象の血清中ホルモン濃度に戻すことができる。治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度に戻すことを含む高い血清中テストステロン濃度の選択肢は、ホルモン抑制によるあらゆる好ましくない作用を排除したい患者にとって望ましい。治療開始前における対象の血清中ホルモン濃度にホルモン濃度をより速やかに戻すことはまた、例えば、上記の理由で、男性のエネルギー水準及び抵抗力の回復において有利である。しかしながら、前立腺がんの症状またはマーカー（例えば、ＰＳＡ濃度）が治療の再開が望ましいことを示している場合、速やかな作用の発現を伴い、また臨床フレアを伴わずに、化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与を短期間で再開することができる。
【００４７】
本明細書では、本明細書に記載の方法のいずれかによる治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の使用を提供する。本明細書に記載の方法のいずれかに使用するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤も提供する。
【００４８】
本開示の更なる実施形態については、本開示の全てではないが一部の実施形態を説明する以下において記載する。
【００４９】
本明細書で開示するそれぞれの実施形態を個別に使用してもよく、または、本明細書で開示する任意の他の実施形態と組み合わせて使用してもよい。
【００５０】
本出願において参照する刊行物、特許及び公開特許出願は明示的に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
化合物
本明細書で使用する場合、化合物１、すなわち、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素は、式、
【００５２】
【化１】
2019529574.tif 000003
【００５３】
で表される。
【００５４】
化合物１及び化合物１を含む医薬組成物を、米国特許７，３００，９３５、米国特許番号８，０５８，２８０、米国特許番号９，３４６，８２２、米国特許番号９，７５８，５２８、米国特許８，７３５，４０１、及びＷＯ２０１６１３６８４９に記載の方法により製造することができる（それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる）。
【００５５】
一部の実施形態では、化合物１は薬学的に許容される塩である。「生理学的に許容される」、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」化合物及び組成物は、生物学的にまたは他の点で有害ではない物質を含み得る。例えば、物質は、実質的に有害な生物学的作用を何ら引き起こさずに、または、物質が内部に含まれる組成物の構成成分のいずれとも有害な様式で相互作用せずに、個体に投与することができる。ある特定のこのような実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩である。そのような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、及び、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
本開示の全体にわたり、開示する化合物１の量とは、製剤中に存在する化合物１遊離形態の量のことを指す。本明細書で使用する場合、「対応量」という用語は、製剤中における列挙した化合物１遊離形態の量を得るのに必要な化合物１の薬学的に許容される塩の量のことを指す。化合物の遊離形態と塩形態の間における分子量の差を考慮に入れて、化合物の塩の「対応量」、例えば、化合物１の薬学的に許容される塩の対応量などを算出する方法は、当業者には明らかであろう。例えば、８０．０ｍｇの化合物遊離塩基は８４．７ｍｇのＨＣｌ塩に対応するだろう。
【００５７】
化合物１は、経口で活性な非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストとして特徴付けられている。化合物１は、下垂体前葉の好塩基性細胞（分泌細胞）内に存在するＧｎＲＨ受容体を介してＧｎＲＨと拮抗して、これらの細胞からのＬＨ及びＦＳＨのＧｎＲＨ刺激分泌を阻
害することが示されている。その結果、この薬物は、テストステロンを含むホルモンの血中濃度を低下させる。化合物１またはその薬学的に許容される塩は、前立腺がんを有する患者において認められる臨床症状を改善する。化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の投与はまた、血清中ＰＳＡ濃度の速やかな低下を引き起こす。化合物１はＧｎＲＨアンタゴニストであるため、臨床フレアを引き起こさず、ＧｎＲＨアゴニストと比較してより速やかな作用の発現を有している。ＧｎＲＨアゴニストとは異なり、化合物１はペプチド製剤ではない。
【００５８】
治療的使用及び治療方法
本明細書では、前立腺がんを治療するために、経口で活性な１日１回投与されるＧｎＲＨアンタゴニストである化合物１またはその薬学的に許容される塩を使用するための方法を開示する。
【００５９】
本開示は、前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用に採用可能な、少なくとも８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を提供する。「前立腺がん」は、本明細書に記載する前立腺のがんなど、任意の前立腺のがんを含んでいてもよい。ほとんどの前立腺がんは腺癌であるが、稀に、移行細胞（尿路上皮）癌、扁平上皮細胞、小細胞、カルチノイドまたは肉腫を含むこともできる。前立腺がんは、前立腺を越えて転移する場合があり（例えば、進行性前立腺がん）、または、非転移性である場合がある。「非転移性前立腺がん」とは、前立腺の原発部位から転移しておらずホルモン感受性であり得る前立腺がんのことを指し得る。ホルモン療法が、前立腺がん内の血清中テストステロン濃度を低下させるために使用される。ホルモン療法は、前立腺がん内の血清中ＰＳＡ濃度及び血清中ＦＳＨ濃度を低下させるためにも使用され得る。「患者」または「対象」とは、哺乳動物または非哺乳動物のことを意味し得る。哺乳動物の例としては、哺乳綱分類、すなわちヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーなど）、ならびに、その他の類人猿及びサル種、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど）、飼育動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス及びモルモットなど）を含む実験動物など、のうちの任意のメンバーが挙げられるがこれらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるがこれらに限定されない。本開示の一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。本開示の一部の実施形態では、患者または対象はヒトの男性である。
【００６０】
本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである。「ホルモン依存性前立腺がん」、「ホルモン感受性前立腺がん」、「アンドロゲン依存性前立腺がん」または「アンドロゲン感受性前立腺がん」とは、その発現の初期において増殖するのに比較的高濃度のアンドロゲンを必要とする前立腺がんのことを指し得る。そのような前立腺がんは、アンドロゲン濃度を低下させるまたはアンドロゲン活性を遮断する治療薬がその増殖を効果的に阻害し得ることから、アンドロゲン／ホルモン依存性またはアンドロゲン／ホルモン感受性と呼ばれることもある。
【００６１】
本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんは進行性前立腺がんである。前立腺がんは、前立腺及び前立腺周囲の領域を越えて転移している場合、通常、「進行性」であるとみなされる。前立腺がんは、近傍の組織、リンパ節、骨、または身体のその他の部位に転移し得る。前立腺がんが前立腺に直接隣接する組織に転移する場合、「局所進行性前立腺がん」と呼ばれることが多い。前立腺がんが前立腺に直接隣接する組織を越えて転移する場合、通常、「転移性前立腺がん」と呼ばれる。転移性前立腺がんは通常、骨、肺、肝臓、脳、腎盂外側のリンパ節またはその他の器官に転移している場合があり、ホルモン感受性であり得る。以下のタイプの前立腺がんも通常「進行性」であるとみなされる：治療目的の外科的治療または放射線治療後におけるＰＳＡ生化学的再発、新たに診断された転移性前立腺がん、即座の放射線治療または外科的治療を必要としない進
行性局所性疾患、または前立腺切除術または放射線の後に増悪する疾患を有する男性。進行性前立腺がんの臨床再発は、症状が伴う場合に起こる。それゆえ、「進行性」前立腺がんは、診断画像検査によるエビデンスを伴ってまたは伴わずに、また臨床症状を伴ってまたは伴わずに、現れてもよい。本開示の治療方法及び使用は、進行性前立腺がんの緩和療法を含む。
【００６２】
本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんは進行性ホルモン感受性前立腺がんである。本明細書で使用する場合、「進行性ホルモン依存性前立腺がん」、「進行性ホルモン感受性前立腺がん」、「進行性アンドロゲン依存性前立腺がん」または「進行性アンドロゲン感受性前立腺がん」とは、前立腺及び前立腺周囲の領域を越えて転移している前立腺がんのことを指し得る。アンドロゲン濃度が抑制されると（例えば、去勢濃度未満の５０ｎｇ／ｄＬ未満に血清中テストステロンを低下させるホルモン療法）、前立腺がんの増殖が抑制される、または、癌が更に縮小し得る。
【００６３】
本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんは、局所進行性、進行性去勢抵抗性または再発性である。「局所進行性前立腺がん」とは、前立腺を離脱し始めたがん、または、前立腺のすぐ外側または近傍の領域へと転移したがんのことを意味し得る。局所進行性前立腺がんはまた、ステージＴ３またはＴ４の前立腺がんとして特徴付けられ得る。局所進行性前立腺がんは、例えば、前立腺カプセル、精嚢、骨盤リンパ節、膀胱及び直腸のうちの１つまたは複数へと転移していてもよい。「進行性去勢抵抗性前立腺がん」または「進行性ホルモン抵抗性前立腺がん」とは、前立腺及び前立腺周囲の領域を越えて転移している去勢抵抗性前立腺がんのことを指し得る。このタイプのがんは、体内のアンドロゲン濃度が極めて低いまたは検出不能であっても増殖及び増悪し続ける。「再発性前立腺がん」とは、最初の治療の後、例えば、手術、放射線治療及び／またはホルモン療法などの後に検出されたまたは再発した前立腺がんのことを意味し得る。再発性前立腺がんは生化学的再発及び／または臨床再発を有し得る。再発性前立腺がんのエビデンスとしてＰＳＡ濃度の上昇を単に示し得る患者（生化学的再発）もいれば、Ｘ線及びスキャンに再発性前立腺がんのエビデンスを有する患者（臨床再発）もいる。「生化学的再発」とは、最初の治療後における前立腺がんの再発のことを指し得るが、その再発は標準的なイメージング法では評価することはできない。それゆえ、前立腺がんは、診断画像検査によるエビデンスを伴ってまたは伴わずに、また臨床症状を伴ってまたは伴わずに、現れ得る。前立腺がんの再発は、血液検査で測定したＰＳＡの上昇により確認される。生化学的再発の基準としては、放射線治療後の再発における「最下点＋２ｎｇ／ｍＬ」のＰＳＡの上昇、前立腺切除術後の再発の場合の０．２ｎｇ／ｍＬ超、及び、全てのその他の治療後の再発の場合の２ｎｇ／ｍＬ超を挙げてもよい。「臨床再発」とは、前立腺がんの最初の治療の後における前立腺がんの増殖または転移に関連する臨床症状の再発のことを意味し得る。
【００６４】
本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである。本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである。「去勢抵抗性前立腺がん」または「ホルモン抵抗性前立腺がん」とは、体内のアンドロゲン濃度が極めて低いまたは検出不能であっても増殖し続ける前立腺がんのことを指し得る。例えば、去勢抵抗性前立腺がんでは、血清中テストステロンを去勢濃度（５０ｎｇ／ｄＬ未満）にするためのホルモン療法を使用した後であっても、ＰＳＡは上昇し得る、または、がんはその他の増殖徴候を示し得る。去勢抵抗性前立腺がんでは、ホルモン療法（例えば、血清中テストステロン濃度の抑制）を継続し、血清中テストステロンを低下させるのに使用する薬剤の継続投与に加え、治療プロトコルに別の療法を追加する。去勢抵抗性前立腺がんは、転移性前立腺がん（去勢抵抗性転移性前立腺がん）または非転移性前立腺がん（去勢抵抗性非転移性前立腺がん
）のいずれかであり得る。「転移性去勢抵抗性前立腺がん」または「去勢抵抗性転移性前立腺がん」とは、アンドロゲン濃度が抑制された状況（すなわち、血清中テストステロンを去勢濃度未満の５０ｎｇ／ｄＬ未満に低下させるホルモン療法）において、前立腺を越えて転移して増殖及び増悪し続けている（ＰＳＡの上昇を含むがこれらに限定されない）前立腺がんのことを指し得る。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与により血清中ＦＳＨ濃度が低下し、その結果、去勢抵抗性前立腺がんを発症する対象の比率が低下し得る。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与により血清中ＦＳＨ濃度が低下し、その結果、去勢抵抗性前立腺がんの発症が遅延し得る。本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんである。本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである。
【００６５】
本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、前立腺がんはホルモンナイーブ進行性前立腺がんである。「ホルモンナイーブ進行性前立腺がん」は、２つの病態、すなわち生化学的再発または通常の転移性前立腺がんに細分類することができ、事前にホルモン療法またはアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を行っていないことを特徴とし得る。
【００６６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用の経口製剤は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用する場合、「経口製剤」は、文脈上特に明確に定めない限り、「経口負荷量製剤」、「経口負荷用量」、「経口負荷量」、「経口維持量製剤」、「経口維持用量」などの用語を包含する。「経口負荷量製剤」、「経口負荷用量」または「経口負荷量」とは、異なる維持量に変更する前における治療期間の開始時に投与可能な初回量の化合物１またはその薬学的に許容される塩のことである。本明細書に記載するとおり、体内における治療有効量の薬物を速やかに達成するために、通常は、より多い初回量の化合物１またはその薬学的に許容される塩、または、連続したこのような用量を投与する。「治療有効量」とは、特定の障害もしくは疾患または１つまたは複数のその症状を治療する、及び／または、疾患または障害の発症を予防するのに十分な化合物の量のことを意味し得る。例えば、前立腺がん治療の治療有効量は、治療が前立腺がんの１つまたは複数の症状の改善をもたらす場合、前立腺がんの増悪を遅延させて寛解をもたらすことなどを含む。「経口維持量製剤」、「経口維持用量」または「経口維持量」とは、負荷用量投与の一定期間後に投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の用量のことであり、通常は、所望の治療効果をなおも維持する、負荷用量と比較してより低用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩のことである。
【００６７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用の経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用の経口製剤は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用の経口製剤は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用の経口製剤は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用の経口製剤は、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【００６８】
本明細書に記載の方法及び使用はまた、少なくとも８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を少なくとも１２週間連続で１日１回対象に投与することにより、それを必要とする対象における前立腺がんを治療することを含む。ある特定のこのような実施形態では、経口製剤は、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０
ｍｇまたは約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。ある特定のこのような実施形態では、経口製剤は、約１２０ｍｇまたは約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。本明細書に記載の方法及び使用はまた、少なくとも８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続または少なくとも２４週間連続で１日１回対象に投与することにより、前立腺がんを治療することを、それを必要とする対象において行うことを含む。
【００６９】
いくつかの効果は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を本明細書に記載のとおり治療を必要とする対象に投与することにより１種または複数種の性ホルモンを抑制することで、前立腺がんを治療することに起因し得る。本明細書で使用する場合、「抑制」は、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）（テストステロン及びその他のアンドロゲンまたは性ホルモンを産生するのに精巣が必要とするホルモン）の産生を阻害することにより生じ得る。卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は、前立腺がん標本内における腫瘍血管の内皮細胞上に発現するＦＳＨ受容体を刺激する。前立腺がん内のＦＳＨシグナル伝達は、去勢抵抗性前立腺がんの増悪の一因となり得る。血清中テストステロン濃度の抑制は、精巣が、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の治療を行わない状態において通常認められる濃度でテストステロンを産生しないことを意味し得る。抑制の度合いは、血中における血清中テストステロン濃度またはその他の性ホルモン濃度により測定される。性ホルモンとは、男性における性的発達及び生殖機能の制御に影響を及ぼす任意の腺分泌物のことを指し得る。そのような性ホルモンとしては、例えば、テストステロン、ジヒドロテストステロン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ＬＨ、ＧｎＲＨ、アンドロステロン及びインヒビンが挙げられる。本開示によれば、テストステロン、ＦＳＨ及びＬＨを含む１種または複数種の性ホルモンは、前立腺がんを有する対象に対する化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日１回の投与により抑制され得る。特に、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、１日１回の投与の開始後１４日目〜２８日目に達成及び維持され得る。同様に、化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の１８０ｍｇの経口製剤の１日目における１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が２４〜４８時間以内に達成され得る。更に、３６０ｍｇの単回経口負荷量製剤の１日１回の投与及び１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の、４８週間連続の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が５週目の開始までに達成され、４８週目の終了まで維持される。更に、２４０ｍｇの単回経口負荷量製剤の１日１回の投与及び１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の４８週間連続の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が５週目の開始までに達成され、４８週目の終了まで維持される。本明細書で使用する場合、「内科的去勢」とは通常、約５０ｎｇ／ｄＬ以下の血清中テストステロン濃度を指し、また「大幅去勢」とは通常、約２０ｎｇ／ｄＬ以下の血清中テストステロン濃度を指す。
【００７０】
本開示に従い、前立腺がんを有する対象における、テストステロン、ＬＨ及びＦＳＨを含む１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法及び使用を提供する。加えて、本開示に従い、血清中ＰＳＡ濃度を抑制するための方法及び使用を提供する。一部の実施形態では、方法及び使用は、少なくとも１種の経口負荷量製剤（経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む）を含む経口剤形を少なくとも１日間１日１回対象に投与すること、及び、経口維持量製剤（経口維持量製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む）を少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週
間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続または少なくとも２４週間連続で１日１回対象に投与すること、を含む。一部の実施形態では、方法及び使用は、経口維持量製剤中における少なくとも８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を少なくとも２４週間連続で１日１回対象に投与することを含む。
【００７１】
本開示の方法及び使用において、対象における血清中テストステロンは、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下または２０ｎｇ／ｄＬ（０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の濃度に抑制され得る。一部の実施形態では、化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の１８０ｍｇの経口製剤の１日目における１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得る。一部の実施形態では、３６０ｍｇの単回経口負荷量製剤及び１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の、４８週間連続の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が５週目の開始までに達成され得、４８週目の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、２４０ｍｇの単回経口負荷量製剤及び１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の、４８週間連続の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が５週目の開始までに達成され得、４８週目の終了まで維持され得る。
【００７２】
本開示の治療方法及び使用は、速やかな発現及び速やかな相殺を対象に提供し得る。相殺という点において、酢酸ロイプロリドなどのＧｎＲＨアゴニストとは異なり、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、デポー製剤でも徐放性製剤でもなく、１日１回の投与の中断後、ホルモン濃度、特に血清中テストステロン濃度は上昇し、治療開始前における対象の血清中ホルモン濃度により速やかに戻り得、患者及び患者の医師に更なる制御及び治療選択肢を提供する。例えば、血清中テストステロン濃度の上昇を含むホルモン濃度のより速やかな上昇（一部の例においては、治療開始前における対象の血清中ホルモン濃度（治療前濃度）への上昇）は、介入疾患（その他の症状及び処置を含む）の管理、ならびに男性における性機能及びエネルギー水準の回復において有利であり得る。本明細書に記載の方法及び使用は、新補助療法／補助療法または断続的なＡＤＴに使用した場合、短期内科的去勢からのより速やかな回復を可能とし得る。上記のとおり、この自由度は、例えば、対象が放射線治療を受け得る場合、または、前立腺がん治療とは無関係の症状または処置が存在する場合の両方の治療状況において重要である。例えば、上記のとおり、自動車事故に遭った前立腺がん治療中の対象について考える。自動車事故からの回復に役立たせるのに外科的処置を必要とするかどうかにかかわらず、組織を再生し、重量及び筋量の増加に役立つタンパク同化作用をテストステロンが有することから、より高い血清中テストステロン濃度は対象の回復に役立つであろう。デポー製剤による治療レジメンとは異なり、本方法及び使用は、有害事象を伴わずに、予想外な事象（例えば、疾患、傷害など）に応じた治療の中断を可能とする。加えて、今後予定される手術、例えば、股関節置換術または膝関節置換術などを計画し得るような場合、術後における患者の最適な回復を確保するために、またより高い血清中テストステロン濃度による潜在的に良好なアウトカムを確保するために、手術の直前または手術時のいずれかにおいて治療を中断してもよい。
【００７３】
本開示による治療を受ける対象は、対象の生活様式及び生活の質の管理を維持でき得る。デポー注射を使用する従来の治療とは対照的に、本開示の製剤による治療は、対象が治療を一定期間中断した後に有害事象を伴うことなく（臨床フレアの発症を含まずに）治療を再開することができる中断期間または断続的な治療を可能とする。「臨床」または「ホルモンフレア」とは、前立腺がんを治療するために使用した特定種のホルモン療法（例えば、アンドロゲン遮断療法）により生じた体内における完全な血清中テストステロン抑制濃度からの、血清中テストステロン濃度の一時的な上昇のことを意味し得る。臨床フレア
は重篤な性質であり得、例えば、骨痛及び泌尿器障害の増悪を引き起こす。本開示の治療方法及び使用は、所望の速やかな開始／停止の選択肢を対象に提供し得る。本開示の治療方法及び使用は、治療期間中における対象による一定回数の性行為の維持を可能とする。血清中テストステロン濃度の上昇はエネルギー水準の向上を促進させることもでき、エネルギー水準の向上は対象の（及び対象の家族の）生活の質に良い影響を有し得る。例えば、重要なライフイベント（例えば、娘の結婚式に参加し、彼女と通路を歩き、新婦の母と踊る、または、大切な結婚記念日を祝う）において、本方法及び使用は、エネルギー水準の向上または性機能の改善を可能とする中断期間を組み込むことにより、中断期間後の治療再開に関わる臨床フレアに関連する前立腺がんの制御に対する潜在的な有害影響を伴わずに、このようなイベントを大いに楽しむことを可能とする。
【００７４】
本開示は、５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする対象における前立腺がんを治療するために、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を使用するための方法を提供する。本開示はまた、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む製剤を１日１回投与することを含む、前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用を提供する。化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む製剤の１日１回の投与を中断期間の間中断して、対象の血清中テストステロン濃度の上昇をもたらすことができる。ある特定の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を中断期間の終了時に再開する。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を中断後に再開しない。
【００７５】
本開示は、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間の間中断した後に対象が血清中テストステロン濃度の上昇を経験し得ることを、更に提供する。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の１日以内に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の２日以内に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の３日以内に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の４日以内に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の５日以内に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の６日以内に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の７日以内に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は中断期間の開始の１０日以内に上昇し得る。
【００７６】
中断期間の間、対象の血清中テストステロン濃度は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。相殺という点において、１日１回の投与を中断期間の間中断した後、血清中テストステロン濃度は、中断期間前に投与された最終投与後の４週間以内、８週間以内、１２週間以内、１６週間以内または２４週間以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、血清中テストステロン濃度は、最終投与後の４週間〜１２週間以内に本開示の経口製剤の１日１回の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の１日以内に化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製
剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の２日以内に経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の３日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の４日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の６日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の７日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の８日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の９日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の１０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の１５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の２０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の３０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の３５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の４０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の４５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の５０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の５５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の６０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の６５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回
の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の７０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の７５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の８０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の８５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の９０日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の９５日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、血清中テストステロン濃度は、投与の中断の１００日以内に本開示の経口製剤の投与の前における対象の血清中テストステロン濃度に上昇し得る。
【００７７】
本開示は、対象の血清中テストステロン濃度の内科的去勢濃度超への上昇を提供する。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１０日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１５日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２０日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２５日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３０日以内に内科的去勢濃度超に上昇し得る。
【００７８】
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示
の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１０日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１５日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２０日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２５日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３０日以内に約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇し得る。
【００７９】
１９〜３９歳のヨーロッパ人男性及びアメリカ人男性の正常な血清中テストステロン濃度は様々であり、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約９２０ｎｇ／ｄＬであると報告されている（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌｕｍｅ  １０２，Ｉｓｓｕｅ  ４，１  Ａｐｒｉｌ  ２０１７，Ｐａｇｅｓ  １１６１−１１７３を参照のこと）。本開示の経口製剤の１日１回の投与の中断は、対象の血清中テストステロン濃度の約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約９２０ｎｇ／ｄＬの範囲、すなわち「正常な」血清中テストステロン濃度への上昇を可能とし得る。Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙは、「正常な」血清中テストステロン濃度の下限値として約３００ｎｇ／ｄＬを推奨している。他の医学系学会は、「正常な」血清中テストステロン濃度の下限値として１５０ｎｇ／ｄＬ、２００ｎｇ／ｄＬまたは２３０ｎｇ／ｄＬを推奨している。本開示の方法及び使用は、「正常な」血清中テストステロン濃度への回復を可能とし得る。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の８０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の８５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の９０日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の９５日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１００日以内に約６０ｎｇ／ｄＬ以上、約６５ｎｇ／ｄＬ以上、約７０ｎｇ／ｄＬ以上、約７５ｎｇ／ｄＬ以上、約８０ｎｇ／ｄＬ以上、約８５ｎｇ／ｄＬ以上、約９０ｎｇ／ｄＬ以上、約９５ｎｇ／ｄＬ以上、約１００ｎｇ／ｄＬ以上、約１５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２００ｎｇ／ｄＬ以上、約２５０ｎｇ／ｄＬ以上、約２８０ｎｇ／ｄＬ以上、約３００ｎｇ／ｄＬ以上、約３５０ｎｇ／ｄＬ以上、約４００ｎｇ／ｄＬ以上、約４５０ｎｇ／ｄＬ以上、約５００ｎｇ／ｄＬ以上、約５５０ｎｇ／ｄＬ以上、または、約６００ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の後約３５０ｎｇ／ｄＬ以上に上昇し得る。
【００８０】
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜
約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の２５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の３５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の４５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の５０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の６５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の７５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の８０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の８５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の９０日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の９５日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の１００日以内に約５０ｎｇ／ｄＬ〜約１００ｎｇ／ｄＬ、約１００ｎｇ／ｄＬ〜約１５０ｎｇ／ｄＬ、約１５０ｎｇ／ｄＬ〜約２００ｎｇ／ｄＬ、約２００ｎｇ／ｄＬ〜約２５０ｎｇ／ｄＬ、約２５０ｎｇ／ｄＬ〜約３００ｎｇ／ｄＬ、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約３５０ｎｇ／ｄＬ、約３５０ｎｇ／ｄＬ〜約４００ｎｇ／ｄＬ、約４００ｎｇ／ｄＬ〜約４５０ｎｇ／ｄＬ、約４５０ｎｇ／ｄＬ〜約５００ｎｇ／ｄＬ、約５００ｎｇ／ｄＬ〜約５５０ｎｇ／ｄＬ、約５５０ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬ、または、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断期間に中断した後、対象の血清中テストステロン濃度は、中断期間の開始の後約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇し得る。
【００８１】
一部の実施形態では、対象の血清中テストステロン濃度は、投与の中断の前及び後に抑制され得る（例えば、血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度未満、大幅内科的去勢濃度、対象の治療前濃度と比較して著しく低い（例えば、治療前濃度の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満または１％未満））。
【００８２】
発現という点において、本開示はまた、中断期間後に、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の投与を再開して、内科的去勢濃度の血清中テストステロンへの回復を達成することを提供する。上記のとおり、化合物１またはその薬学的に許容される塩による１日１回の投与を再開することは、ＧｎＲＨアゴニストに伴う不都合な臨床フレアを含まないため、ＧｎＲＨアゴニストで治療する場合の中断期間後に治療を再開することによる症状の悪化または以前の治療による回復の低下にはつながらないであろう。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の約４〜約８日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の４日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の５日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の６日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の７日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の８日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の３日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。
【００８３】
一部の実施形態では、中断期間後における約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後２４時間〜４８時間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後３日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後４日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後５日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後６日以内において内科
的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後１週間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。
【００８４】
一部の実施形態では、中断期間後における約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後２４時間〜４８時間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後３日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後４日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後５日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後６日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後１週間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。
【００８５】
一部の実施形態では、中断期間後における約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後２４時間〜４８時間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後３日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後４日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後５日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後６日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後１週間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。
【００８６】
一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以
上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後５日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後６日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後１週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後２週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続
する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。
【００８７】
一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、一定の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後５日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後６日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後１週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後２週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇ
の化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。
【００８８】
一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、２０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの大幅去勢濃度が、投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後５日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後６日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度
が、投与開始後１週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後２週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。
【００８９】
一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、中断期間後における第１の経口製剤の投与からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、５週間未満、６週間未満、７週間未満、８週間未満、９週間未満、１０週間未満、１１週間未満、１２週間未満、１３週間未満、１４週間未満、１５週間未満、１６週間未満、１７週間未満、１８週間未満、１９週間未満、２０週間未満、２１週間未満、２２週間未満、２３週間未満、２４週間未満または２５週間未満であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、中断期間後における第１の経口製剤の投与からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、約５週間〜約１０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約２５週間、約１０週間〜約１５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約２５週間、または、約１５週間〜約２０週間であり得る。一部の実施形態では、中断期間後における本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開後、中断期間後における第１の経口製剤の投与からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、約１０週間〜約２０週間であり得る。一部の実施形態では、中断期間後４週間の本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開した後、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上または約９０％以上低下する。一部の実施形態では、中断期間後４週間の本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開した後、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５０％以上低下する。
【００９０】
一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、治療開始からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、５週間未満、６週間未満、７週間未満、８週間未満、９週間未満、１０週間未満、１１週間未満、１２週間未満、１３週間未満、１４週間未満、１５週間未満、１６週間未満、１７週間未満、１８週間未満、１９週間未満、２０週間未満、２１週間未満、２２週間未満、２３週間未満、２４週間未満または２５週間未満となり得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて
、治療開始からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、約５週間〜約１０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約２５週間、約１０週間〜約１５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約２５週間、または、約１５週間〜約２０週間となり得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始され、一定の治療期間継続する本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与に続いて、治療開始からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は約１０週間〜約２０週間となり得る。一部の実施形態では、中断期間後における１〜３日間の本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与を開始した４週間後に、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上または約９０％以上低下する。一部の実施形態では、中断期間後における１〜３日間の本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与を開始した４週間後に、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５０％以上低下する。
【００９１】
一部の実施形態では、中断期間後１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間の本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開した後、血清中ＦＳＨ濃度は、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。ある特定のこのような実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与は、血清中ＦＳＨ濃度の持続的な抑制をもたらし得る。成人男性の正常なＦＳＨ濃度は通常、１．５〜１２．４ｍＩＵ／ｍＬであるが、前立腺がんを有する対象では高くなる。一部の実施形態では、中断期間後１週間の本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開した後、血清中ＦＳＨ濃度は、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間の本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開すると、血清中ＦＳＨ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＦＳＨ濃度の約８０％以上または約９０％以上抑制され得る。
【００９２】
一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後、血清中ＦＳＨ濃度は、治療開始の１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間後、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。ある特定のこのような実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与は、血清中ＦＳＨ濃度の持続的な抑制をもたらし得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後、血清中ＦＳＨ濃度は、治療開始の１週間後、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。一部の実施形態では、中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後、血清中ＦＳＨ濃度は、治療開始の１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間後、治療開始前における対象の血清中ＦＳＨ濃度の約８０％以上または約９０％以上抑制され得る。
【００９３】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の最終投与後に、血清中テス
トステロン濃度が５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度に回復し、１日１回の投与が中断期間後に再開されると本開示の経口製剤が速やかに開始されるという理由から、必要に応じて投与を、ある中断期間の間中断して、血清中テストステロン濃度を上昇させることができる。ある特定の実施形態では、対象は、５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする。血清中テストステロン濃度の上昇は、介入疾患、放射線治療を受ける、寝たきり中、傷害を受ける、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置を受ける、または、性機能回復期への要望により必要とされ得る。「介入疾患」とは、主要な疾患プロセスとは関係のない別の疾患（例えば、その疾患は前立腺がんまたは前立腺がんの症状ではないが、例えば、肺炎などであり得る）の経過中に発症する疾患のことを指し得る。一部の実施形態では、介入疾患は、急性疾患、すなわち急な発症を伴う疾患である。介入疾患は、身体機能の低下もしくは筋肉消耗、長期間の寝たきり、長期の炎症、感染症、または長期の理学療法をもたらし得る。「傷害」は身体の構造または機能を損なわせる場合があり、身体機能の低下もしくは筋肉消耗、長期間の寝たきり、長期の炎症、感染症、長期の理学療法、または、外科的処置もしくは侵襲的処置による回復をもたらし得る。傷害としては、創傷、骨折及び火傷が挙げられるがこれらに限定されない。「外科的処置」または「その他の侵襲的処置」とは、皮膚を介して、または、体腔もしくは解剖学的開口部を介して、身体に入り込むことによって実施される処置のことを指し得、手術室内、外科処置室内または処置室内で実施される処置を含む。「外科的処置」としては、心臓手術、膝関節置換術、股関節置換術、腹部手術、骨盤手術、血管手術、脊椎手術、または、傷害による救急処置を挙げることができるがこれらに限定されない。「侵襲的処置」としては、大腸内視鏡、血管形成術、ステント留置、血管内コイル留置、血管内動脈瘤修復術、内視鏡検査、腹腔鏡検査、関節鏡検査、冠状動脈カテーテル挿入または別のカテーテルベースの処置を挙げられ得るがこれらに限定されない。上記のとおり、組織を再生し、重量及び筋量を増加させ、骨の成長及び石灰化の促進に役立つタンパク同化作用をテストステロンが有することから、高い血清中テストステロン濃度はこのような対象において有益となり得、その結果、上記の外科的処置、介入疾患、傷害などの有害な影響を抑えることに役立ち得る。「性機能回復」または「性機能の回復」とは、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与の中断後に上昇する性ホルモン濃度として認められる性機能の改善のことを指し得る。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を中断することにより、血清中テストステロン濃度が５０ｎｇ／ｄＬ超の内科的去勢濃度に正常化する場合、性機能が改善される。血清中テストステロン濃度が５０ｎｇ／ｄＬ超に上昇して正常な（治療前の）濃度に回復すると、性機能及び性的衝動が改善し続ける。性機能の改善としては、性的衝動、勃起不全、性的興奮、オルガスム、夜間勃起、性欲、陰茎形態、射精、生活の質、全般的な自尊心及び全般的な関係の改善を挙げられ得るがこれらに限定されない。
【００９４】
対象の生活の質及びエネルギー水準を向上させるために、傷害、介入疾患、手術または放射線治療後の治癒に役立たせるために、性機能の改善を含む対象による対象の生活様式管理の維持に役立たせるために、また介入疾患または傷害の後における体力力及び移動能力の回復に役立たせるために、１日１回の投与を中断してもよい。投与を一旦中断すると、必要に応じて再開してもしなくてもよい。一部の実施形態では、１日１回の投与は、対象が介入疾患から回復した後、もはや寝たきりではなくなった後、日常生活の正常活動を回復した後、または、正常レベルの機能を回復（例えば、疾患前に対象が経験していた機能レベルに回復）した後に再開される。
【００９５】
本開示は、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の前における本開示の経口製剤の１日１回の投与の中断を提供する。一部の実施形態では、外科的処置またはその他の侵襲的処置の前に１日１回の投与を中断してもよい。一部の実施形態では、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置、傷害、または放射線治療の後に、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよい。ある特定の実施形態では、本開示の経口製剤の１
日１回の投与は、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の前及びその間に行われ、１日１回の投与を、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の後に中断してもよい。一部の実施形態では、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置、傷害、または放射線治療の間に、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよい。ある特定の実施形態では、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間または約５２週間の予定完全回復期間を伴う外科的処置またはその他の侵襲的処置により、対象が血清中テストステロン濃度の上昇を必要とすることから、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよい。ある特定のこのような実施形態では、回復期間は約２週間である。一部の実施形態では、外科的処置またはその他の侵襲的処置の前、後またはその間における投与の中断後に、本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開しない。ある特定のこのような実施形態では、外科的処置またはその他の侵襲的処置の後の投与の中断後に、１日１回の投与を再開しない。一部の実施形態では、外科的処置は、心臓手術、膝関節置換術、股関節置換術、腹部手術、骨盤手術、血管手術、脊椎手術、または、傷害による救急処置である。本明細書に記載の方法及び使用のある特定の実施形態では、前立腺がん治療を受けている対象は急性術後虚弱のリスクがあると認められる。
【００９６】
本開示は、放射線治療の前における本開示の経口製剤の１日１回の投与の中断を提供する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を放射線治療後に中断してもよい。放射線治療後における本開示の経口製剤の１日１回の投与の中断は、前立腺がんの徹底的な治療を可能とする放射線治療中に化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤による治療的治療をなおも可能とする放射線治療による回復に役立ち得る。ある特定の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を放射線治療の前及びその間に行い、放射線治療の後に投与を中断してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の１日１回の投与を放射線治療中に中断してもよい。ある特定の実施形態では、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間または約５２週間の放射線治療により、対象が血清中テストステロン濃度の上昇を必要とすることから、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよい。一部の実施形態では、放射線治療の前、後またはその間における投与の中断後に、本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開しない。ある特定のこのような実施形態では、放射線治療後における投与の中断後に１日１回の投与を再開しない。一部の実施形態では、放射線治療後に「最下点＋２ｎｇ／ｍＬ」のＰＳＡの上昇がある場合、１日１回の投与を再開してもよい。一部の実施形態では、対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上または３０ｎｇ／ｍＬ以上に上昇する場合、放射線治療後に１日１回の投与を再開してもよい。
【００９７】
一部の実施形態では、介入疾患の間または対象が寝たきり中に、１日１回の投与を中断してもよい。一部の実施形態では、介入疾患後に１日１回の投与を中断してもよい。ある特定の実施形態では、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間または約５２週間の予定完全回復期間を伴う介入疾患により、対象が血清中テストステロン濃度の上昇を必要とすることから、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよい。ある特定のこのような実施形態では、回復期間は約２週間である。一部の実施形態では、介入疾患の後またはその間における投与の中断後に、本開示の経口製剤の１日１回の投与を再開しない。ある特定のこのような実施形態では、介入疾患後における投与の中断後に１日１回の投与を再開しない。一部の実施形態では、介入疾患の間に本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよく、その疾患は脳卒中または脳出血である。ある特定の実施形態では、介入疾患の間に１日１回
の投与を中断してもよく、その疾患は心筋梗塞またはうっ血性心不全である。一部の実施形態では、１日１回の投与は、長期の回復を必要とする事故または傷害の後に中断される。一部の実施形態では、１日１回の投与は、運動が制限され長期の回復が必要になる脳卒中、脳出血、心筋梗塞、うっ血性心不全、股関節骨折またはその他の事象の後に中断される。
【００９８】
ある特定の実施形態では、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間または約５２週間の予定完全回復期間を伴う傷害により、対象が血清中テストステロン濃度の上昇を必要とすることから、本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよい。ある特定のこのような実施形態では、回復期間は約２週間である。一部の実施形態では、傷害のために本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよく、その傷害は骨折である。ある特定の実施形態では、傷害のために１日１回の投与を中断してもよく、その傷害は股関節骨折である。一部の実施形態では、傷害のために本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断してもよく、その傷害は膝の傷害である。
【００９９】
本開示の製剤は、医療的に必要となる際に血清中テストステロンの上昇を可能とし得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与を中断することは、介入／急性疾患の異化作用、及び前立腺がんを有する男性の寝たきりを低下させ得、その結果、血清中テストステロン濃度を上昇させて、介入／急性疾患後における体力及び移動能力の回復に役立たせることが可能となる。デポーＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト製剤ではこの効果を達成することはできない。この断続的なアンドロゲン遮断療法は、前立腺がんを有する患者に同等の効果を提供しつつ、継続的なアンドロゲン遮断療法に伴う有害事象を最小限とすることができる。
【０１００】
中断期間の持続期間は、本開示の経口製剤の１日１回の投与の一時的な中断による治療上の有害事象が最小限となるようにすべきである。一部の実施形態では、中断期間は４週間以下〜１２週間以上である。対象のＰＳＡ濃度が低い、例えば、４ｎｇ／ｍＬ未満または０．２ｎｇ／ｍＬ未満などを維持する限り、より長い中断期間も可能であり得る。一部の実施形態では、中断期間中に「最下点＋２ｎｇ／ｍＬ」のＰＳＡの上昇がある場合、１日１回の投与を再開してもよい。一部の実施形態では、中断期間中における対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上または３０ｎｇ／ｍＬ以上に上昇する場合、１日１回の投与を再開してもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長６０週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長５２週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長４８週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長３６週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長２４週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長２０週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長１６週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長１２週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長４週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長８週間であってもよい。
【０１０１】
以下、症状の重篤さ、対象の年齢、体重及び感受性のうちの１つまたは複数に応じて、中断期間の持続期間を変更してもよい。一部の実施形態では、ＰＳＡ濃度が４ｎｇ／ｍＬ未満または０．２ｎｇ／ｍＬ未満である限り、対象の治療を中断してもよい。一部の実施形態では、中断期間は、対象の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が治療中における対象の最下点ＰＳＡ濃度の２０％以上である場合に中断される。一部の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が治療前における対象のＰＳＡ濃度の５０％以上である場合に中断される。ある特定の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が中断期間の開始時における対象のＰＳＡ濃度よりも高い場合に中断される。一部の実施形態では、中断期間は、
対象が前立腺がんの症状の再発を経験する場合に中断される。ある特定の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される。その他の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が１０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される。一部の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が２０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される。その他の実施形態では、中断期間は、対象のＰＳＡ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される。
【０１０２】
一部の実施形態では、治療期間中の中断期間を対象が取得可能となる場合についての時期は、中断期間による治療上の有害事象が最小限となるようにすべきである。一部の実施形態では、中断期間を取得可能となる前に、対象は、少なくとも４週間連続、少なくとも８週間連続、少なくとも１２週間連続、少なくとも１６週間連続、少なくとも２０週間連続、少なくとも２４週間連続、少なくとも３６週間連続、少なくとも４８週間連続、少なくとも５２週間連続、少なくとも７２週間連続または少なくとも９６週間連続の治療を完了していなければならない。一部の実施形態では、中断期間を取得可能となる前に、対象は少なくとも２４週間連続の治療を完了していなければならない。一部の実施形態では、中断期間を取得可能となる前に、対象は少なくとも４８週間連続の治療を完了していなければならない。持続期間と同様に、以下、症状の重篤さ、対象の年齢、体重及び感受性のうちの１つまたは複数に応じて、治療期間中に中断期間を取得するための時期を変更してもよい。
【０１０３】
発現という点で、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の約４〜約８日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の４日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の５日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の６日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の７日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の８日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤または本開示の経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の１日１回の第１の投与の３日以内において、対象における血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下であり得る。
【０１０４】
更に発現という点において、一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）を継続することにより、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３日以内に
内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後５日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後６日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後１週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後２週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。
【０１０５】
更に発現という点において、本明細書に記載するとおり、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得る。一部の実施形態では、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後３日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後４日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後５日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後６日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後１週間以内において内科的去勢濃度以下であり
得る。
【０１０６】
更に発現という点において、本明細書に記載するとおり、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得る。一部の実施形態では、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後３日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後４日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後５日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後６日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後１週間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。
【０１０７】
更に発現という点において、本明細書に記載するとおり、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得る。一部の実施形態では、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後３日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後４日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後５日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後６日以内において内科的去勢濃度以下であり得る。一部の実施形態では、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与後、対象における血清中テストステロン濃度は、投与開始後１週間以内において内科的去勢濃度以下であり得る。
【０１０８】
更に発現という点において、一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）を継続することにより、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得、投与の終了まで維持され得る。一
部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後５日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後６日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後１週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後２週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。
【０１０９】
更に発現という点において、一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、
３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）を継続することにより、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後５日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後６日以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後１週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後２週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３週間以内に内科的去勢濃度
以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４週間以内に内科的去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。
【０１１０】
更に発現という点において、一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）を継続することにより、２０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの大幅去勢濃度が、投与開始後２４〜４８時間以内に達成され得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後５日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後６日以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後１週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開
始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後２週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後３週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、対象における血清中テストステロン濃度が、投与開始後４週間以内に大幅去勢濃度以下となり得、投与の終了まで維持され得る。
【０１１１】
本明細書に記載の方法及び使用の一部の実施形態では、対象におけるＰＳＡは４ｎｇ／ｍＬ以下または２ｎｇ／ｍＬ以下の濃度に抑制され得る。
【０１１２】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与の治療期間（例えば、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続）の間において、第１の経口製剤の投与からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、５週間未満、６週間未満、７週間未満、８週間未満、９週間未満、１０週間未満、１１週間未満、１２週間未満、１３週間未満、１４週間未満、１５週間未満、１６週間未満、１７週間未満、１８週間未満、１９週間未満、２０週間未満、２１週間未満、２２週間未満、２３週間未満、２４週間未満または２５週間未満であり得る。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与の治療期間の間において、第１の経口製剤の投与からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、約５週間〜約１０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約２５週間、約１０週間〜約１５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約２５週間、または、約１５週間〜約２０週間であり得る。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与の治療期間の間において、第１の経口製剤の投与からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は約１０週間〜約２０週間であり得る。一部の実施形態では、４週間の本開示の経口製剤の１日１回の投与の後、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上または約９０％以上低下する。一部の実施形態では、４週間の本開示の経口製剤の１日１回の投与後、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５０％以上低下する。
【０１１３】
一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、治療開始からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、５週間未満、６週間未満、７週間未満、８週間未満、９週間未満、１０週間未満、１１週間未満、１２週間未満、１３週間未満、１４週間未満、１５週間未満、１６週間未満、１７週間未満、１８週間未満、１９週間未満、２０週間未満、２１週間未満、２２週間未満、２３週間未満、２４週間未満または２５週間
未満となり得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、治療開始からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は、約５週間〜約１０週間、約５週間〜約１５週間、約５週間〜約２０週間、約５週間〜約２５週間、約１０週間〜約１５週間、約１０週間〜約２０週間、約１０週間〜約２５週間、または、約１５週間〜約２０週間となり得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後に、一定の治療期間を継続することにより、治療開始からＰＳＡ最下点までの時間の中央値は約１０週間〜約２０週間となり得る。一部の実施形態では、１〜３日間の本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与を開始した４週間後に、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５％以上、約１０％以上、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上または約９０％以上低下する。一部の実施形態では、１〜３日間の本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与を開始した４週間後に、血清中ＰＳＡ濃度は、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度の約５０％以上低下する。
【０１１４】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間の１日１回の投与後、血清中ＦＳＨ濃度は、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。ある特定のこのような実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与は、血清中ＦＳＨ濃度の持続的な抑制をもたらし得る。成人男性の正常なＦＳＨ濃度は通常、１．５〜１２．４ｍＩＵ／ｍＬであるが、前立腺がんを有する対象では高くなる。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１週間の１日１回の投与後、血清中ＦＳＨ濃度は、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間の１日１回の投与は、血清中ＦＳＨ濃度を、治療開始前における対象の血清中ＦＳＨ濃度の約８０％以上または約９０％以上抑制し得る。
【０１１５】
一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後、血清中ＦＳＨ濃度は、治療開始後１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間で、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。ある特定のこのような実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与は、血清中ＦＳＨ濃度の持続的な抑制をもたらし得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後、血清中ＦＳＨ濃度は、治療開始後１週間で、約７．２ｍＩＵ／ｍＬ以下、約４．８ｍＩＵ／ｍＬ以下、約２．４ｍＩＵ／ｍＬ以下または約１．２ｍＩＵ／ｍＬ以下であり得る。一部の実施形態では、治療開始時の１〜３日間における、本開示の経口負荷量製剤の１日１回の投与、及び、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、本開示の経口維持量製剤の１日１回の投与の後、血清中ＦＳＨ濃度は、治療開始後１週間、４週間、１２週間、２４週間または４８週間で、治療開始前における対象の血清中ＦＳＨ濃度の約８０％以上または約９０％以上抑制され得る。
【０１１６】
本開示はまた、前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を提供する。
【０１１７】
本開示は、前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を提供し、その方法は、経口製剤を対象に１日１回投与すること、血清中テストステロン濃度の上昇を可能とするために経口製剤の投与を中断期間の間中断すること、及び、中断期間の終了時に経口製剤の対象への１日１回の投与を再開すること、を含む。
【０１１８】
本開示はまた、前立腺がんの治療のための薬剤を製造するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。ある特定のこのような実施形態では、前立腺がんは、ホルモン依存性前立腺がん、進行性前立腺がん、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性、再発性、去勢抵抗性転移性前立腺がん、去勢抵抗性非転移性前立腺がん、ホルモン感受性転移性前立腺がんまたはホルモン感受性非転移性前立腺がんである。一部の実施形態では、薬剤は、８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１９】
本明細書に記載の方法及び使用は、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、リュープロン）と比較して高血糖症及び糖尿病のリスクを増加させることなく、前立腺がん内におけるアンドロゲン遮断を提供し得る。その他のＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）とは異なり、本開示の経口製剤は、注射を必要とせずにアンドロゲン遮断を提供する。
【０１２０】
本明細書に記載の方法及び使用は、去勢抵抗性疾患の増悪を遅延させ得る。特に、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、優れたＦＳＨ抑制及びＰＳＡ無増悪生存期間の点からＧｎＲＨアゴニストと比較した場合に、優れた疾患制御を提供し得る。
【０１２１】
本明細書に記載の方法及び使用を使用して、抗アンドロゲン剤離脱症候群を達成してもよい。「抗アンドロゲン剤」とは、アンドロゲンの濃度または活性を低下させる任意の薬剤または薬物のことを意味し得る。抗アンドロゲン剤には、男性ホルモンの産生、活性または作用を阻害する傾向、または、テストステロンまたはジヒドロテストステロンのようなアンドロゲンが体内におけるそれらの生物学的作用を媒介するのを妨げる傾向がある。抗アンドロゲン剤離脱症候群は、前立腺がんにおいて確立された現象である。患者の一部がホルモン療法による抗アンドロゲン剤またはステロイドホルモンの離脱の恩恵を受け、ＰＳＡ値の低下及び臨床的改善を示していることが、広く一般に認められている。
【０１２２】
本明細書に記載の方法及び使用を採用して心臓に対する効果を提供し得る。心臓に対する効果は、アゴニストと比較してより優れたＦＳＨ抑制と関連し得る。本明細書に記載の方法及び使用を採用して、アゴニストと比較してより低い等級の心血管副作用のあるＡＤＴを提供し得る。同様に、本開示の製剤は、性転換／性別移行プロトコルに有用であり得る。更に、本開示の製剤は、化学療法中における生殖能力の維持に有用であり得る。
【０１２３】
投与（Ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
デポー製剤を含むＧｎＲＨアゴニスト及びアンタゴニストは通常、皮下、筋肉内または経鼻のいずれかで投与されるが、化合物１またはその薬学的に許容される塩は経口かつ１日１回の投与が可能であり、用量投与がより容易かつより簡便となる。
【０１２４】
前立腺がんを治療するために、化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回経
口投与してもよく、また薬学的に許容される担体または添加剤と配合してもよい。一部の実施形態では、剤形は、経口投与用の固形製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤などである。
【０１２５】
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤は即時放出特性を有している。しかしながら、経口製剤は、例えば、持続放出、制御放出、遅延放出及び徐放を含むその他の放出特性を有していてもよい。
【０１２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法及び使用における、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与の期間は、少なくとも４週間以上連続、少なくとも８週間以上連続、少なくとも１２週間以上連続、少なくとも１６週間以上連続、少なくとも２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は４週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は８週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は１２週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は１６週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は２０週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は２４週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は３６週間以上連続である。一部の実施形態では、毎日の投与の期間は４８週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は５２週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は７２週間以上連続である。一部の実施形態では、１日１回の投与の期間は９６週間以上連続である。
【０１２７】
本明細書に記載の方法及び使用は長期投与を含む。例えば、対象における前立腺がんを治療し、対象におけるＰＳＡ及び／またはテストステロン、ＬＨ及びＦＳＨを含む１種または複数種の性ホルモンを抑制するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を使用した治療期間は、例えば、４８週間以上の連日期間の１日１回の投与、５２週間以上連続の連日期間の１日１回の投与、７２週間以上連続の連日期間の１日１回の投与、７６週間以上の連日期間の１日１回の投与、９６週間以上の連日期間の１日１回の投与、１０４週間以上の連日期間の１日１回の投与、または、１２８週間以上の連日期間の１日１回の投与などの長期間であってもよい。ある特定のこのような実施形態では、治療期間は、４８週間以上の連日期間の１日１回の投与である。
【０１２８】
本明細書に記載の方法及び使用は、前立腺がんを治療するために、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤をそれを必要とする対象に１日１回投与することを含む。ある特定のこのような実施形態では、経口製剤は、少なくとも約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇまたは約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。ある特定の実施形態では、経口製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、経口製剤は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２９】
本開示は、経口製剤、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤及び化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤などの、前立腺がんの治療を必要とする対象への１日１回の投与を提供する。一部の実施形態では、経口負荷量製剤は錠剤またはカプセル剤であり、経口維持量製剤は錠剤またはカプセル剤である。一部の実施形態では、経口負荷量製剤は即時放出特性を有している。しかしながら、経口負荷量製剤は、例えば、持続放出、制御放出、遅延放出及び徐放を含むその他の放出特性を有していてもよい。一部の実施形態では、経口維持量製剤は即時放出特性を有している。しかしながら、経口維持量製剤は、例えば、持続放出、制御放出、遅延放出及び徐放を含むその他の放出特性を有していてもよい。一部の実施形態では、経口負荷量製剤と経口維持量製剤の両方は即時放出製剤である。
【０１３０】
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を１日１回投与して前立腺がんの治療を開始してもよく、投与の持続期間は１〜３日間である。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を１日１回投与して前立腺がんの治療を開始してもよく、投与の持続期間は１日間である。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を１日１回投与して前立腺がんの治療を開始してもよく、投与の持続期間は２日間である。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を１日１回投与して前立腺がんの治療を開始してもよく、投与の持続期間は３日間である。
【０１３１】
本開示の経口負荷量製剤は、約２４０〜約４８０ｍｇ、例えば、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約３２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３２】
経口負荷量製剤の持続期間中に併用する場合もあるが、その後、経口維持量製剤の１日１回の投与を行う。一部の実施形態では、経口維持量製剤の１日１回の投与は、経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３３】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１〜３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０〜約４８０ｍｇ、例えば、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１〜３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの
化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１〜３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１〜３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１〜３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１〜３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０〜約４８０ｍｇ、例えば、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の１日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の２日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０〜約４８０ｍｇ、例えば、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の２日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の２日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の２日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の２日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の２日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０〜約４８０ｍｇ、例えば、約３２０ｍｇ〜約４００ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３６０
ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約３２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を治療開始時の３日間に１日１回投与してもよく、それぞれの用量は、約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３７】
一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を１日１回投与してもよく、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を１日１回投与してもよく、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を１日１回投与してもよく、約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を１日１回投与してもよく、約８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を１日１回投与してもよく、約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、４週間以上連続、８週間以上連続、１２週間以上連続、１６週間以上連続、２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続で、本開示の経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を４週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を８週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を１２週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を１６週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を２０週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を２４週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を３６週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を４８週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を５２週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を７２週間以上連続で１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を９６週間以上連続で１日１回投与してもよい。長期投与においては、４８週間以上の連日期間、５２週間以上連続の連日期間、７２週間以上連続の連日期間、７６週間以上の連日期間、９６週間以上の連日期間、１０４週間以上の連日期間、または、１２８週間以上の連日期間で、本開示の経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤を４８週間以上の連日期間で１日１回投与してもよい。
【０１３９】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療期間の１日目に１回投与されてもよく、本開示の経口維持量製剤は約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療期間の２日目に開始して１日１回投与されてもよい。ある特定のこのような実施形態では、毎日の経口維持量製剤を１２週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の毎日の経口維持量製剤を４８週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。
【０１４０】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は約２４０ｍｇの化合物１または対応量
のその薬学的に許容される塩を含み、治療期間の１日目に１回投与されてもよく、本開示の経口維持量製剤は約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療期間の２日目に開始して１日１回投与されてもよい。ある特定のこのような実施形態では、毎日の経口維持量製剤を１２週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の毎日の経口維持量製剤を４８週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。
【０１４１】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、第１の治療期間の１日目に１回投与されてもよく、本開示の経口維持量製剤は約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、第２の治療期間の１日目または２日目に開始して１日１回投与されてもよい。ある特定のこのような実施形態では、毎日の経口維持量製剤を１２週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の毎日の経口維持量製剤を４８週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。
【０１４２】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、第１の治療期間の１日目に１回投与されてもよく、本開示の経口維持量製剤は約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、第２の治療期間の１日目または２日目に開始して１日１回投与されてもよい。ある特定のこのような実施形態では、毎日の経口維持量製剤を１２週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の毎日の経口維持量製剤を４８週間以上連続の治療期間の間１日１回投与してもよい。
【０１４３】
本開示は、中断期間の間中断することにより対象の血清中テストステロン濃度を上昇させることが可能な、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を更に提供する。中断期間中に上昇した血清中テストステロン濃度は、対象が対象の生活様式及び生活の質（例えば、性行為の維持）の管理を維持することを可能とし得る。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を４週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を８週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を１２週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を１６週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を２０週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を２４週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を３６週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を４８週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を５２週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を７２週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤を９６週間以上連続で１日１回投与した後に中断する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の投与は、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与の後に中断される。一部の実施形態では、本開示の経口製剤の投与は、少なくとも４８週間連続の１日１回の投与の後に中断される。
【０１４４】
対象の血清中テストステロン濃度の所望の上昇が達成されるまで中断期間を継続してもよく、または、必要である限り継続してもよい。一部の実施形態では、ＰＳＡが上昇し始めるまで中断期間を継続してもよい。一部の実施形態では、「最下点＋２ｎｇ／ｍＬ」のＰＳＡの上昇がある場合、１日１回の投与を再開してもよい。一部の実施形態では、対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上または３０ｎｇ／ｍＬ以上である場合、１日１回の投与を再開してもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長６０週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長５２週間で
あってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長４８週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長３６週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長２４週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長２０週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長１６週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長１２週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長４週間であってもよい。一部の実施形態では、中断期間は最長８週間であってもよい。
【０１４５】
一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜８週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜１２週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜１６週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜２０週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜２４週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜３６週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜４８週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜５２週間以上の期間の間中断してもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する全ての方法及び使用のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与を、少なくとも２４週間連続の１日１回の投与後、４週間以下〜６０週間以上の期間の間中断してもよい。
【０１４６】
本開示は、中断期間後における本開示の経口製剤の１日１回の投与の再開を提供する。一部の実施形態では、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の１日１回の投与は、中断期間の終了時に再開される。
【０１４７】
本開示はまた、中断期間後における経口負荷量製剤の１日１回の投与を提供する。一部の実施形態では、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口負荷量製剤を、中断期間後の治療期間の開始時の１〜３日間の間１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を中断期間後の１日間に１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を中断期間後の２日間に１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を中断期間後の３日間に１日１回投与してもよい。
【０１４８】
中断期間後、本開示は、本開示の経口負荷量製剤の最終投与の投与後に開始される、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の１日１回の経口維持量製剤の投与を提供する。一部の実施形態では、中断期間後、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む本開示の１日１回の経口維持量製剤の投与が、本開示の経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される。
【０１４９】
別々の治療期間による断続的な投与を伴うある特定の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤を、それぞれの治療期間の開始時の１〜３日間に１日１回投与してもよい。別々の治療期間による断続的な投与を伴うある特定の実施形態では、本開示の経口維持量製剤を、それぞれの治療期間の開始時に１日１回投与してもよい。
【０１５０】
中断期間後に本開示の経口製剤または経口維持量製剤の投与を再開した後、４週間以上連続、８週間以上連続、１２週間以上連続、１６週間以上連続、２０週間以上連続、２４週間以上連続、３６週間以上連続、４８週間以上連続、５２週間以上連続、７２週間以上連続または９６週間以上連続で、経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後４週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後８週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後１２週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後１６週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後２０週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後２４週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後３６週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後４８週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後５２週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後７２週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。一部の実施形態では、中断期間後９６週間以上連続で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。中断期間後の長期投与においては、４８週間以上の連日期間、５２週間以上連続の連日期間、７２週間以上連続の連日期間、７６週間以上の連日期間、９６週間以上の連日期間、１０４週間以上の連日期間、または、１２８週間以上の連日期間で、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を１日１回投与してもよい。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口製剤または経口維持量製剤を４８週間以上の連日期間で１日１回投与してもよい。
【０１５１】
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与は、最初の中断期間の完了及び投与の再開後における続く中断期間の間中断される。ある特定のこのような実施形態では、続く中断期間は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の１日１回の投与の再開後少なくとも１２週間で生じる。
【０１５２】
本開示はまた、一度中断すると投与を再開しないことを提供する。例えば、一部の実施形態では、放射線治療の完了後に投与を中断してから再開しなくてもよい。一部の実施形態では、放射線治療の完了後における投与は、ＰＳＡが上昇するまで再開されない。一部の実施形態では、放射線治療後に「最下点＋２ｎｇ／ｍＬ」のＰＳＡの上昇がある場合、１日１回の投与を再開してもよい。一部の実施形態では、対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上、１０ｎｇ／ｍＬ以上、２０ｎｇ／ｍＬ以上または３０ｎｇ／ｍＬ以上である場合
、放射線治療後に１日１回の投与を再開してもよい。
【０１５３】
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の投与は食事依存性である。ある特定のこのような実施形態では、投与は任意の食事の前であることが好ましい。一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を食前に投与してもよい。一部の実施形態では、投与は、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後である。その他の実施形態では、投与はまた、食事の少なくとも３０分間前または対象の空腹時であってもよい。一部の実施形態では、投与は、食事の約２時間前または食事の１時間後である。一部の実施形態では、投与は、食事の少なくとも３０分間前、食事の１時間前または食事の２時間前である。一部の実施形態では、投与は、食事の少なくとも３０分間後、食事の１時間後または食事の２時間後である。
【０１５４】
一部の実施形態では、本開示の経口製剤の投与は、空腹条件または食事スケジュール条件を何ら伴わない。一部の実施形態では、投与は空腹条件を何ら伴わない。ある特定のこのような実施形態では、経口製剤の投与は食事非依存性であってもよい。一部の実施形態では、投与は食事中であってもよい。
【０１５５】
本開示は、性ホルモンの刺激がないことにより対象におけるフレアが防止されるまたは最小限となるような本明細書に記載の全ての方法及び使用のための投与を提供する。
【０１５６】
以下、症状の重篤さ、対象の年齢、体重及び感受性、ならびに、喫煙者かどうか及び内服薬などのリスク因子のうちの１つまたは複数に応じて、投与の持続期間及び間隔を変更してもよい。
【０１５７】
本開示の剤形
本明細書で使用する場合、本開示の経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、口腔内崩壊フィルム剤、トローチ剤、ガム剤、顆粒剤及び散剤を挙げることができるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、経口製剤は錠剤またはカプセル剤である。
【０１５８】
一部の実施形態では、本明細書で開示する経口負荷量製剤及び経口維持量製剤を含む経口製剤は即時放出特性を有している。しかしながら、経口製剤は、例えば、持続放出、制御放出、遅延放出及び徐放を含むその他の放出特性を有していてもよい。一部の実施形態では、本明細書で開示する経口製剤は持続放出特性を有している。一部の実施形態では、本明細書で開示する経口製剤は制御放出特性を有している。一部の実施形態では、本明細書で開示する経口製剤は遅延放出特性を有している。一部の実施形態では、本明細書で開示する経口製剤は徐放特性を有している。
【０１５９】
本開示の経口製剤の添加剤は、製剤の効果の最適化に役立つ添加剤の混合物及び量である。以下に示すものは主要な添加剤であり、１種または複数種の充填剤または賦形剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、風味剤及び崩壊剤を含むがこれらに限定されない様々な有機もしくは無機添加剤または担体物質が挙げられる。１種または複数種のフィルム形成剤、コーティング基剤、コーティング添加剤、可塑剤、有機酸、顔料または酸化防止剤、光遮蔽剤、流動助剤または艶出剤、及び着色剤を含むがこれらに限定されない医薬品添加物を含むフィルムコーティング剤であってもよい。
【０１６０】
本開示に使用する賦形剤または充填剤としては、デキストロース、ラクトース、マンニトール、Ｄ−マンニトール（例えば、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５０Ｃ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ
１００ＳＤ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ２００ＳＤ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ３００ＤＣ及びＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ４００ＤＣ）、ナトリウムデンプン、スクロース、リン酸カルシウ
ム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ソルビトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、多孔質デンプン及び炭酸カルシウムデンプンを含むがこれらに限定されない有機物及び無機物が挙げられる。一部の実施形態では、賦形剤はマンニトールである。本開示に使用する賦形剤または充填剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース（例えば、ＣＥＯＬＵＳ  ＫＧ−８０２（グレード：ＫＧ−８０２）及びＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−３０２（グレード：ＰＨ−３０２））、結晶性セルロース（粒子）、結晶性セルロース（微粒子）、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０）、デンプン、ゼラチン、スクロース、デキストリン、ラクトース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポリビドン、アカシア、アルギン酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースも含むがこれらに限定されない有機物及び無機物が挙げられる。一部の実施形態では、賦形剤はＤ−マンニトールである。一部の実施形態では、賦形剤は微結晶セルロースである。一部の実施形態では、賦形剤はラクトースである。
【０１６１】
本開示に使用する結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶性セルロース（例えば、ＣＥＯＬＵＳ  ＫＧ−８０２（グレード：ＫＧ−８０２）及びＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−３０２（グレード：ＰＨ−３０２））、結晶性セルロース（粒子）、結晶性セルロース（微粒子）、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０）、デンプン、ゼラチン、スクロース、デキストリン、ラクトース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びコポリビドンが挙げられるがこれらに限定されない。結合剤として使用可能な天然ゴム及び合成ゴムとしては、アカシア、アルギン酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一部の実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。
【０１６２】
本開示に使用する崩壊剤としては、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋カルメロースナトリウムなど、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルデンプンナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。本開示に使用する別の崩壊剤としては、コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルデンプン及びアルミノメタケイ酸マグネシウムが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。一部の実施形態では、崩壊剤は架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムである。
【０１６３】
本開示に使用する滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸；フマル酸ステアリルナトリウム；クエン酸トリエチル；無機滑沢剤、すなわち、タルク、コロイダルシリカ及びヒュームド二酸化ケイ素；高分子滑沢剤、例えば、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ  ４０００、及びＰＥＧ  ６０００など；鉱油；及び硬化植物油が挙げられるがこれらに限定されない。しかしながら、他の化合物、例えば、脂肪酸及びその金属塩、脂肪酸エステル及びその塩、有機ワックス、ポリマー、ならびに無機物質などを採用することができる。有用な脂肪酸としては、ラウリン酸、パルミチン酸及びステアリン酸が挙げられるがこれらに限定されない。有用な金属塩としては、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。有用な脂肪酸エステルとしては、グリセリドエステル、例えば、モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル及びジベヘン酸グリセリルなどが挙げられるがこれらに限定されない。有用な糖エステルとしては、脂肪酸のスクロースエステル、モノステアリン酸ソルビタン及びモノパルミチン酸スクロースが挙げられるがこれらに限定されない。有用
なその塩としては、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク及びコロイダルシリカが挙げられる。一部の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。本明細書で使用する場合、ポリエチレングリコールとは、式、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｎは自然数）で表される化合物の総称である（ｎが２０００以上の化合物はポリエチレンオキシドと呼ばれることもある）。
【０１６４】
本開示の製剤に使用する着色剤の例としては、食品用色素、例えば、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｌｏｒ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｌｏｒ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｌｏｒ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２など、食品用レーキ顔料、赤色酸化第二鉄及び黄色酸化第二鉄が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６５】
本開示の製剤に使用するｐＨ調整剤の例としては、クエン酸またはその塩、リン酸またはその塩、炭酸またはその塩、酒石酸またはその塩、フマル酸またはその塩、酢酸またはその塩、及びアミノ酸またはその塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６６】
本開示の製剤に使用する界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０及びポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６７】
本開示の製剤に使用する甘味剤の例としては、アスパルテーム（商標名）、アセスルファムカリウム、スクラロース、タウマチン、サッカリンナトリウム及びグリチルリチン酸二カリウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６８】
本開示の製剤に使用する風味剤の例としては、メントール、ペパーミント油、レモン油及びバニリンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６９】
一部の実施形態では、本明細書で使用する顔料としては二酸化チタンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７０】
一部の実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤は糖コーティング基剤である。本明細書で使用する糖コーティング基剤としては、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルランまたはカルナバワックスのうちの１種または複数種と配合したスクロースが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７１】
一部の実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤は水溶性フィルムコーティング基剤である。本明細書で使用する水溶性フィルムコーティング基剤としては、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５）、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど；合成ポリマー、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルピロリドンなど；及び多糖類、例えば、プルランなどが挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、水溶性フィルムコーティング基剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース２９１０、ＴＣ−５）である。一部の実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロース２９１０である。
【０１７２】
一部の実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤は、セルロースポリ
マー、例えば、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなど；アクリル酸ポリマー、例えば、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー懸濁液など；及び天然物質、例えば、セラックなど、を含む。
【０１７３】
一部の実施形態では、流動助剤／艶出剤はカルナバワックスである。一部の実施形態では、流動助剤／艶出剤はタルクである。
【０１７４】
一部の実施形態では、本明細書で使用する着色剤としては酸化第二鉄が挙げられるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、着色剤は赤色酸化第二鉄である。一部の実施形態では、着色剤は黄色酸化第二鉄である。一部の実施形態では、着色剤は黄色酸化第二鉄と赤色酸化第二鉄の混合物である。
【０１７５】
一部の実施形態では、本明細書で使用する可塑剤としては、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール６０００）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベートなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７６】
一部の実施形態では、本明細書で使用する有機酸としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７７】
一部の実施形態では、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤を含む本開示の経口製剤は、負荷能力を維持しながら安定性を向上させる少なくとも１種の添加剤を含む。前立腺がんの治療において、デンプングリコール酸ナトリウムを含む本開示により提供される経口製剤が、化合物１またはその薬学的に許容される塩の向上した安定性及びより高い負荷能力を有し、その結果、化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩が経口負荷量製剤で約３６０ｍｇ、経口維持量製剤で約１２０ｍｇほども多くなり得るということが見出された。
【０１７８】
本開示は、前立腺がんを治療するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を提供する。ある特定のこのような実施形態では、経口製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇまたは約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、及び、コア用の添加剤、例えば、１種または複数種の賦形剤、１種または複数種の結合剤、１種または複数種の崩壊剤、１種または複数種の滑沢剤、またはこれらの混合物などを含む。ある特定のこのような実施形態では、賦形剤はマンニトールを含み、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含み、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムを含み、滑沢剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。一部の実施形態では、経口製剤は、１種または複数種のフィルム形成剤／フィルムコーティング基剤、１種または複数種の顔料、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の流動助剤／艶出剤、またはこれらの混合物を更に含む。ある特定のこのような実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤はヒプロメロース２９１０を含み、顔料は二酸化チタンを含み、着色剤は酸化第二鉄を含み、流動助剤／艶出剤はカルナバワックスを含む。
【０１７９】
一部の実施形態では、本開示の経口製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、例えば、約３６０ｍｇまたは約２４０ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、及び、コア用の添加剤、例えば、１種または複数種の賦形剤、１種または複数種の結合剤、１種または複数種の崩壊剤、１種または複数種の滑沢剤、またはこれらの混合物などを含む。ある特定のこのような実施形態では、賦形剤はマンニトールを含み、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含み、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムを含み、
滑沢剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。一部の実施形態では、本開示の経口製剤は、１種または複数種のフィルム形成剤／フィルムコーティング基剤、１種または複数種の顔料、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の流動助剤／艶出剤、またはこれらの混合物を更に含む。ある特定のこのような実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤はヒプロメロース２９１０を含み、顔料は二酸化チタンを含み、着色剤は酸化第二鉄を含み、流動助剤／艶出剤はカルナバワックスを含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、本開示は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇまたは約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、及びコア用の添加剤、すなわち、５１ｍｇ〜２４４ｍｇのマンニトール、３ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む経口製剤を提供する。一部の実施形態では、本開示の経口製剤は、８０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、及びコア用の添加剤、すなわち、５１ｍｇ〜２４４ｍｇのマンニトール、３ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。本開示はまた、フィルム添加剤、すなわち、７．１２〜１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、０．８ｍｇ〜１．６ｍｇの二酸化チタン、十分量のカルナバワックス、及び０．０８ｍｇ〜０．１６ｍｇの酸化第二鉄を有するフィルムコーティング剤を含むこのような経口製剤を更に提供する。
【０１８１】
一部の実施形態では、本開示の経口製剤は、８０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、及びコア用の添加剤、すなわち、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。本開示はまた、フィルム添加剤、すなわち、７．１２〜１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、０．８ｍｇ〜１．６ｍｇの二酸化チタン、十分量のカルナバワックス、及び０．０８ｍｇ〜０．１６ｍｇの酸化第二鉄を有するフィルムコーティング剤を含むこのような経口製剤を更に提供する。
【０１８２】
一部の実施形態では、本開示の経口製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。更に、ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口製剤は、コア用の添加剤としての３０６ｍｇ〜６１２ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、３０ｍｇ〜６０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１８ｍｇ〜３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び６ｍｇ〜１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムに加えて、２１．３６ｍｇ〜４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、２．４ｍｇ〜４．８ｍｇの二酸化チタン、０．２４ｍｇ〜０．４８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含んでいてもよい。
【０１８３】
一部の実施形態では、本開示の経口製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。更に、ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口製剤は、３０６ｍｇ〜６１２ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、３０ｍｇ〜６０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１８ｍｇ〜３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び６ｍｇ〜１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口製剤は、２１．３６ｍｇ〜４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、２．４ｍｇ〜４．８ｍｇの二酸化チタン、０．２４ｍｇ〜０．４８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを更に含む。
【０１８４】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、１日１回投与されてもよい。一部の実施形態では、経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。組成物内における安定性を最適化することに加えて有効負荷量を維持することから、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を使用する。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇまたは約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、１日１回投与されてもよい。一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。組成物内における安定性を最適化することに加えて有効負荷量を維持することから、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を使用する。
【０１８５】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口維持量製剤を前立腺がんの治療に使用することができる。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、例えば、約１２０ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、及び、コア用の添加剤、例えば、１種または複数種の賦形剤、１種または複数種の結合剤、１種または複数種の崩壊剤、１種または複数種の滑沢剤、またはこれらの混合物などを含む。ある特定のこのような実施形態では、賦形剤はマンニトールを含み、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含み、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムを含み、滑沢剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。一部の実施形態では、経口維持量製剤は、１種または複数種のフィルム形成剤／フィルムコーティング基剤、１種または複数種の顔料、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の流動助剤／艶出剤、またはこれらの混合物を更に含む。ある特定のこのような実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤はヒプロメロース２９１０を含み、顔料は二酸化チタンを含み、着色剤は酸化第二鉄を含み、流動助剤／艶出剤はカルナバワックスを含む。更に、一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、２４４ｍｇ〜４８８ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、８０ｍｇ〜１６０ｍｇの微結晶セルロース、１２ｍｇ〜２４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２０ｍｇ〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、４ｍｇ〜８ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１４．２４ｍｇ〜２８．４８ｍｇのヒプロメロース２９１０、１．６ｍｇ〜３．２ｍｇの二酸化チタン、及び０．１６ｍｇ〜０．３２ｍｇの酸化第二鉄を含んでいてもよい。本開示におけるこの経口製剤及びその他の経口製剤において、水が経口維持量製剤の調製中に除去される。
【０１８６】
一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、１７．５４重量％の化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての５３．５１重量％のマンニトール、１７．５４重量％の微結晶セルロース、２．６３重量％のヒドロキシプロピルセルロース、４．３９重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．８８重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤はまた、以下のその他の添加剤、３．１２重量％のヒプロメロース２９１０、０．３５重量％の二酸化チタン、及び０．０４重量％の酸化第二鉄を含む。
【０１８７】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口維持量製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。更に、ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、７．１２ｍｇ〜１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．８ｍｇ〜１．６ｍｇの二酸化チタン、０．０８ｍｇ〜０．１６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカ
ルナバワックスを含んでいてもよい。
【０１８８】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口維持量製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。更に、ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、７．１２ｍｇ〜１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．８ｍｇ〜１．６ｍｇの二酸化チタン、０．０８ｍｇ〜０．１６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを更に含む。
【０１８９】
一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、３８．４６重量％の化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての４９．０４重量％のマンニトール、４．８１重量％のデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）、２．８８重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び０．９６重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤はまた、以下のその他の添加剤、３．４２重量％のヒプロメロース２９１０、０．３８重量％の二酸化チタン、０．０４重量％の酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含む。
【０１９０】
一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての２４４ｍｇのマンニトール、８０ｍｇの微結晶セルロース、１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤はまた、１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０、１．６ｍｇの二酸化チタン、及び０．１６ｍｇの酸化第二鉄を含むフィルムコーティング剤を含む。
【０１９１】
一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての３６６ｍｇのマンニトール（充填剤／賦形剤）、１２０ｍｇの微結晶セルロース（充填剤／賦形剤）、１８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）、３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口維持量製剤はまた、以下のその他の添加剤、２１．３６ｍｇのヒプロメロース２９１０（フィルムコーティング基剤）、２．４ｍｇの二酸化チタン（顔料）、及び０．２４ｍｇの酸化第二鉄（着色剤）を含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、本開示の経口維持量製剤は、１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての４８８ｍｇのマンニトール、１６０ｍｇの微結晶セルロース、２４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の維持量製剤はまた、２８．４８ｍｇのヒプロメロース２９１０、３．２ｍｇの二酸化チタン、及び０．３２ｍｇの酸化第二鉄をフィルムコーティング剤として含む。
【０１９３】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口維持量製剤は、８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、１０２ｍｇのマンニトール、１０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、７．１２ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．８ｍｇの二酸化チタン、０．０８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含む。
【０１９４】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口維持量製剤は、１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、１５３ｍｇのマンニトール（充填剤／賦形剤）、１５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）、９ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）、３ｍｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、１０．６８ｍｇのヒプロメロース２９１０（フィルムコーティング基剤）、１．２ｍｇの二酸化チタン（顔料）、０．１２ｍｇの酸化第二鉄（着色剤）、及び十分量のカルナバワックス（錠剤の流動助剤／艶出剤）を含む。
【０１９５】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口維持量製剤は、１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、２０４ｍｇのマンニトール、２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０、１．６ｍｇの二酸化チタン、０．１６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含む。
【０１９６】
本開示は、前立腺がんを治療するための、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を提供する。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇ、例えば、約３６０ｍｇまたは２４０ｍｇなどの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、及び、コア用の添加剤、例えば、１種または複数種の賦形剤、１種または複数種の結合剤、１種または複数種の崩壊剤、１種または複数種の滑沢剤、またはこれらの混合物などを含む。ある特定のこのような実施形態では、賦形剤はマンニトールを含み、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含み、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムを含み、滑沢剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、１種または複数種のフィルム形成剤／フィルムコーティング基剤、１種または複数種の顔料、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の流動助剤／艶出剤、またはこれらの混合物を更に含む。ある特定のこのような実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤はヒプロメロース２９１０を含み、顔料は二酸化チタンを含み、着色剤は酸化第二鉄を含み、流動助剤／艶出剤はカルナバワックスを含む。更に、一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、７３２ｍｇ〜１４６４ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、２４０ｍｇ〜４８０ｍｇの微結晶セルロース、３６ｍｇ〜７２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、６０ｍｇ〜１２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１２ｍｇ〜２４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４２．７２ｍｇ〜８５．４４ｍｇのヒプロメロース２９１０、４．８ｍｇ〜９．６ｍｇの二酸化チタン、及び０．４８ｍｇ〜０．９６ｍｇの酸化第二鉄を含んでいてもよい。本開示におけるこの経口製剤及びその他の経口製剤において、水が経口負荷量製剤の調製中に除去される。
【０１９７】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、１７．５４重量％の化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての５３．５１重量％のマンニトール、１７．５４重量％の微結晶セルロース、２．６３重量％のヒドロキシプロピルセルロース、４．３９重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び０．８８重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口負荷量製剤はまた、以下のその他の添加剤、３．１２重量％のヒプロメロース２９１０、０．３５重量％の二酸化チタン、及び０．０４重量％の酸化第二鉄を含む。
【０１９８】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、コア用の添加剤としての３０６ｍｇ〜６１２ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、３０ｍｇ〜６０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１８ｍｇ〜３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び６ｍｇ〜１２ｍｇの
ステアリン酸マグネシウムに加えて、２１．３６ｍｇ〜４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、２．４ｍｇ〜４．８ｍｇの二酸化チタン、０．２４ｍｇ〜０．４８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含んでいてもよい。
【０１９９】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、３０６ｍｇ〜６１２ｍｇのマンニトール（Ｄ−マンニトールを含む）、３０ｍｇ〜６０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１８ｍｇ〜３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、及び６ｍｇ〜１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、２１．３６ｍｇ〜４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、２．４ｍｇ〜４．８ｍｇの二酸化チタン、０．２４ｍｇ〜０．４８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを更に含む。
【０２００】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、３８．４６重量％の化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての４９．０４重量％のマンニトール、４．８１重量％のデンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）、２．８８重量％のヒドロキシプロピルセルロース、及び０．９６重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口負荷量製剤はまた、以下のその他の添加剤、３．４２重量％のヒプロメロース２９１０、０．３８重量％の二酸化チタン、０．０４重量％の酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含む。
【０２０１】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、７３２ｍｇのマンニトール、２４０ｍｇの微結晶セルロース、３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、６０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、４．８ｍｇの二酸化チタン、及び０．４８ｍｇの酸化第二鉄を含む。
【０２０２】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、コア用の添加剤としての１０９８ｍｇのマンニトール（充填剤／賦形剤）、３６０ｍｇの微結晶セルロース（充填剤／賦形剤）、５４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）、９０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）、及び１８ｍｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を含む。ある特定のこのような実施形態では、本開示の経口負荷量製剤はまた、以下のその他の添加剤、６４．０８ｍｇのヒプロメロース２９１０（フィルムコーティング基剤）、７．２ｍｇの二酸化チタン（顔料）、及び０．７２ｍｇの酸化第二鉄（着色剤）を含む。
【０２０３】
一部の実施形態では、本開示の経口負荷量製剤は、４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、１４６４ｍｇのマンニトール、４８０ｍｇの微結晶セルロース、７２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２４ｍｇのステアリン酸マグネシウム、８５．４４ｍｇのヒプロメロース２９１０、９．６ｍｇの二酸化チタン、及び０．９６ｍｇの酸化第二鉄を含む。
【０２０４】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口負荷量製剤は、２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、３０６ｍｇのマンニトール、３０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、１８ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２１．３６ｍｇのヒプロメロース２９１０、２．４ｍｇの二酸化チタン、０．２４ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含む。
【０２０５】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口負荷量製剤は、３６０ｍｇの化合物
１または対応量のその薬学的に許容される塩、４５９ｍｇのマンニトール（充填剤／賦形剤）、４５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）、２７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）、９ｍｇのステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）、３２．０４ｍｇのヒプロメロース２９１０（フィルムコーティング基剤）、３．６ｍｇの二酸化チタン（顔料）、０．３６ｍｇの酸化第二鉄（着色剤）、及び十分量のカルナバワックス（錠剤の流動助剤／艶出剤）を含む。
【０２０６】
一部の実施形態では、本開示により提供される経口負荷量製剤は、４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩、６１２ｍｇのマンニトール、６０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、４．８ｍｇの二酸化チタン、０．４８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを含む。
【０２０７】
本開示のドーズパック
本開示は、本明細書で開示する経口負荷量製剤及び経口維持量製剤を含むドーズパックを提供する。本開示のドーズパックは、経口維持量製剤とは別の経口負荷量製剤を含む。ある特定のこのような実施形態では、前立腺がんを治療するためにドーズパックを使用する。一部の実施形態では、ドーズパック内の経口負荷量製剤は、経口維持量製剤と比較して、異なる色、形状及び／またはサイズを有する。
【０２０８】
一部の実施形態では、本開示により提供されるドーズパックは、添加剤及び約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤、ならびに、添加剤及び約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤、を含む。ある特定のこのような実施形態では、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は独立して、添加剤、例えば、１種または複数種の賦形剤、１種または複数種の結合剤、１種または複数種の崩壊剤、１種または複数種の滑沢剤、またはこれらの混合物などを含む。ある特定のこのような実施形態では、賦形剤はマンニトールを含み、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含み、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムを含み、滑沢剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。一部の実施形態では、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は独立して、１種または複数種のフィルム形成剤／フィルムコーティング基剤、１種または複数種の顔料、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の流動助剤／艶出剤、またはこれらの混合物を更に含む。ある特定のこのような実施形態では、フィルム形成剤／フィルムコーティング基剤はヒプロメロース２９１０を含み、顔料は二酸化チタンを含み、着色剤は酸化第二鉄を含み、流動助剤／艶出剤はカルナバワックスを含む。
【０２０９】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤は、３０６ｍｇ〜６１２ｍｇのマンニトール、１８ｍｇ〜３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、３０ｍｇ〜６０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び６ｍｇ〜１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２１０】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤は、２１．３６ｍｇ〜４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、２．４ｍｇ〜４．８ｍｇの二酸化チタン、０．２４ｍｇ〜０．４８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを更に含む。
【０２１１】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２１２】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口維持量製剤は、７．１２ｍｇ〜１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．８ｍｇ〜１．６ｍｇの二酸化チタン、０．０８ｍｇ〜０．１６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを更に含む。
【０２１３】
本開示のある特定の態様では、ドーズパックの経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は、負荷能力を維持しながら安定性を向上させる少なくとも１種の添加剤を含む。一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤及び経口維持量製剤中のデンプングリコール酸ナトリウムは、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤中の化合物１またはその薬学的に許容される塩の安定性及び負荷能力を向上させる。
【０２１４】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０２１５】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口維持量製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口維持量製剤は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０２１６】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤は約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、経口維持量製剤は約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０２１７】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤は約２４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、経口維持量製剤は約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む。
【０２１８】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は錠剤である。
【０２１９】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックの経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は即時放出特性を有している。
【０２２０】
一部の実施形態では、本開示のドーズパックは、抗アンドロゲン剤またはＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つを更に含む。ある特定のこのような実施形態では、抗アンドロゲン剤は、エンザルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドまたはフルタミドを含み、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンを含む。
【０２２１】
併用療法
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤と併用薬剤の投与方法は、例えば、（１）化合物１またはその薬学的に許容される塩と併用薬剤を同時に配合することにより得られた単回経口製剤の投与、（２）化合物１またはその薬学的に許容される塩と併用薬剤を別々に配合することにより得られた２種類の製剤の同一経路を介した同時投与、及び、（３）化合物１またはその薬学的に許容される塩と併用薬剤を別々に配合することにより得られた２種類の製剤の同一経路を介した連続投与及び間欠投与、であってもよい。
【０２２２】
本開示によれば、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の投与を含む方法及び使用は、放射線治療を更に含んでいてもよい。
【０２２３】
本開示によれば、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤の投与を含む方法及び使用は、化学療法の適用を更に含んでいてもよい。「化学療法」とは、腫瘍細胞及びある特定の組織に対して有害な薬剤／薬物を使用した治療のカテゴリーのことを意味し得る。このような薬剤／薬物の例としては、低分子化合物及び生物学的薬物、例えば、抗体またはポリペプチドなどが挙げられる。本明細書に記載の方法及び使用に使用可能な化学療法薬物としては、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、コルチコステロイド、分化誘導剤、プロテアソーム阻害剤、免疫療法剤及びホルモン療法剤が挙げられるがこれらに限定されない。化学療法薬物としては、プレドニゾン、エンザルタミド、ドセタキセル、カバジタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、及び酵素ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤を含有または含有しないアビラテロン酢酸エステルを挙げることができるがこれらに限定されない。
【０２２４】
本開示によれば、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤を抗アンドロゲン剤と共に毎日投与してもよい。治療中にわたり抗アンドロゲン剤を断続的に投与して、抗アンドロゲン剤離脱症候群の効果を提供してもよい。あるいは、治療サイクル中にわたり化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を断続的に投与して、それ自体による抗アンドロゲン剤離脱症候群を提供してもよい。前立腺がんを有する対象における臨床フレアの治療に役立たせるために、抗アンドロゲン剤を化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤と同時投与してもよい。例示的な抗アンドロゲン剤としては、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（フルリジル）及びシメチジンが挙げられるがこれらに限定されない。このような抗アンドロゲン剤は通常、治療の最初の２〜４週間の間投与される。例示的な用量は、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤及び１６０ｍｇのエンザルタミドである。
【０２２５】
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤をＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤と共に投与してもよい。一部の実施形態では、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤は、アビラテロンもしくはその塩、ガレテロンもしくはその塩、ケトコナゾールもしくはその塩、または、セビテロネルもしくはその塩である。ある特定のこのような実施形態では、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンまたはその塩を含む。一部の実施形態では、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤、及び化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を、グルココルチコイドと共に投与してもよい。ある特定のこのような実施形態では、グルココルチコイドはプレドニゾンである。例示的な投与方式は、毎日投与されるプレドニゾンと併用して毎日投与されるアビラテロン酢酸エステルである。ある特定のこのような実施形態では、１日２回経口投与される５ｍｇのプレドニゾンと併用して、１０００ｍｇのアビラテロン酢酸エステルを１日１回経口投与する。一部の実施形態では、ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤、及び化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を、グルココルチコイドの不在下で投与してもよい。
【０２２６】
本開示の治療方法及び使用によれば、前立腺がんが成長ホルモン依存性である場合、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤を、成長ホルモン（受容体）アンタゴニストもしくはプロラクチン（受容体）アンタゴニスト、または成長ホルモンまたはＩＧＦ−１を抑制可能なその他の薬剤と併用して投与してもよい。
【０２２７】
本開示の更に別の効果は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む本開示の経口製剤を、通常はＧｎＲＨアンタゴニストと関係する副作用、例えば、骨密度（ＢＭＤ）低下などを緩和または回避する１つまたは複数の介入と共に対象に投与可能なことである。介入としては生活様式介入及び薬理学的介入が挙げられる。かかる生活様式介入としては、運動、禁煙及び禁酒が挙げられるがこれらに限定されない。かかる薬理学的介入としては、カルシウム補充、ビタミンＤ補充、ビスホスホネート、デノスマブ、カルシトニン、ＳＥＲＭ及びストロンチウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２２８】
一部の実施形態では、本明細書で提供する方法及び使用は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤、ＣＹＰ３Ａ誘導剤もしくはＰ−ｇｐ誘導剤またはこれらの任意の組み合わせの投与の６時間以内に、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含まない。Ｐ−ｇｐは、ある特定の細胞、例えば、小腸、血液脳関門、肝細胞及び腎臓近位管内にある細胞などからの薬物の輸送を媒介する。Ｐ−ｇｐは、それぞれがＰ−ｇｐ活性を促進するまたはＰ−ｇｐ媒介性取り込みもしくは排出を阻害するＰ−ｇｐ誘導剤または阻害剤の影響を受けてもよい。ＣＹＰ３Ａは、薬物代謝に関与し得るモノオキシゲナーゼのサブファミリーである。Ｐ−ｇｐまたはＣＹＰ３Ａ誘導剤としては、カルバマゼピン、リファンピン、セイヨウオトギリ、ボセンタン、エファビレンツ、ミトタン、モダフィニルまたはナフシリンを挙げられ得る。Ｐ−ｇｐ阻害剤としては、アミオダロン、アジスロマイシン、カプトプリル、カルベジロール、クラリスロマイシン、コニバプタン、シクロスポリン、ジルチアゼム、ドロネダロン、エリグルスタット、エリスロマイシン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラパチニブ、ロピナビル／リトナビル、プロパフェノン、ケルセチン、キニジン、レセルピン、ラノラジン、サキナビル、テラプレビル、チプラナビル、チカグレロル、タクロリムス及びベラパミルを挙げてもよい。Ｐ−ｇｐ輸送機構に関する考察については、Ｊ．Ｄ．Ｗｅｓｓｌｅｒｙ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＣ（２０１３）６１（２５）：２４９５−５０２に見出され得る。一部の実施形態では、Ｐ−ｇｐ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ誘導剤もしくはＰ−ｇｐ誘導剤またはこれらの任意の組み合わせを投与する６時間前まで、８時間前まで、１０時間前まで、または、１２時間前までに、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与する。一部の実施形態では、Ｐ−ｇｐ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ誘導剤もしくはＰ−ｇｐ誘導剤またはこれらの任意の組み合わせを投与してから６時間後もしくはそれ以降、８時間後もしくはそれ以降、１０時間後もしくはそれ以降、または、１２時間後もしくはそれ以降に、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与する。ある特定の実施形態では、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療を開始する場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ誘導剤もしくはＰ−ｇｐ誘導剤またはこれらの任意の組み合わせを投与する１６時間前まで、２０時間前まで、または、２４時間前までに、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与する。他の実施形態では、例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療を開始する場合、Ｐ−ｇｐ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ誘導剤もしくはＰ−ｇｐ誘導剤またはこれらの任意の組み合わせを投与してから１６時間後もしくはそれ以降、２０時間後もしくはそれ以降、または、２４時間後もしくはそれ以降に、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与する。
【０２２９】
薬物動態
一部の実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、所望のＰＫプロファイル、例えば、低用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を用いた１日１回の治療における有効血漿中濃度などを達成するように製剤化される。単回または反復用量の投与後、健康な対象において薬物動態特性を確認した（１日１回、薬物動態の定常状態に到達するまで少なくとも５半減期の長さの期間）。食前／食中／食後における化合物１の薬物動態を空腹状態時（投与の少なくとも８時間前及び投与の４時間後において食事を摂らない）の投与と比較して、単回用量投与の後に、食物すなわち食事の影響を確認した。化合物１の投与後、事前に定めた間隔で血液試料を採取し、血漿を回収してから、解析法
、例えば、タンデム質量分析計を用いた高性能液体クロマトグラフィー法などを使用して化合物１の濃度を測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎなどのソフトウェアで実施する非コンパートメント解析法を使用して、それぞれ個別の対象の血漿中濃度−時間データから薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）を算出した。その後、統計学的手法を使用してこれらのパラメータを集計または比較してもよい。
【０２３０】
一部の実施形態では、食前に経口服用される約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む「高生物学的利用能製剤」剤形は、用量投与後１時間において少なくとも約２２．６８ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度をもたらし得る。一部の実施形態では、用量投与後１時間において約４８．６ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度をもたらし得る。ある特定の実施形態では、用量投与後１時間において約８４ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度をもたらし得る。一部の実施形態では、高生物学的利用能製剤は、対象における同一の平均薬物曝露をなおも達成可能な、より低用量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を有し得る。
【０２３１】
一部の実施形態では、対象において低変動の薬物動態的効果及び薬力学的効果を達成するように、化合物１またはその薬学的に許容される塩を製剤化してもよい。一部の実施形態では、食前に経口服用される約４０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む「低変動製剤」剤形は、本明細書に記載のその他の実施形態と同様に対象における同一の平均薬物曝露をなおも達成可能な、対象において変動が少ない薬力学的効果をもたらし得る。
【０２３２】
一部の実施形態では、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤錠、及び、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤錠を、両方が高生物学的利用能かつ食物非依存性であり、対象において変動が少ない薬物動態的効果及び薬力学的効果をもたらし得るように製剤化する。
【０２３３】
一部の実施形態では、約３６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤錠、及び、約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤錠を、両方が高生物学的利用能かつ食物非依存性であり、対象において変動が少ない薬物動態的効果及び薬力学的効果をもたらし得るように製剤化する。
【０２３４】
一部の実施形態では、患者は化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を食事の前または後に服用することができるが、空腹状態時と比較した食事摂取による平均血漿中ＡＵＣに対する影響が最小限となる必要がある。一部の実施形態では、経口服用される約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む「食物非依存性製剤」経口維持量製剤は、０．９〜１．１、例えば、０．９５〜１．０５または１などである、空腹状態時投与と比較した摂取状態時投与の平均血漿中ＡＵＣの比率［平均血漿中ＡＵＣ（摂食時）／平均血漿中ＡＵＣ（空腹時）］を示し得る。一部の実施形態では、平均血漿中ＡＵＣ（摂食時）／平均血漿中ＡＵＣ（空腹時）は０．８〜１．２５である。
【０２３５】
本開示は、少なくとも約８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を、治療期間の初日から最終日まで測定する際に血漿中薬物濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔａｕ））が少なくとも１．５倍または２倍以上上昇する薬物動態（ＰＫ）プロファイルを達成可能な剤形で、治療期間に２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与することを含む、前立腺がんを治療するための方法または使用を提供する。ある特定のこのような実施形態では、ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、治療期間の初日か
ら最終日まで測定する際に少なくとも１．５倍上昇し得る。ある特定のこのような実施形態では、ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、治療期間の初日から最終日まで測定する際に少なくとも２倍以上上昇し得る。
【０２３６】
本開示はまた、対象における前立腺がんを治療するための方法または使用を提供し、方法または使用は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間対象に投与すること、及び、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口維持量製剤を第２の治療期間に、２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与すること、を含み、経口維持量製剤は、第１の治療期間の初日から第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が少なくとも１．５倍または２倍以上上昇し得るＰＫプロファイルを有する。ある特定のこのような実施形態では、経口維持量製剤は、治療期間の初日から最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が２倍以上上昇し得るＰＫプロファイルを有する。
【０２３７】
本開示はまた、少なくとも約８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を、治療期間の初日から最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が少なくとも１．５倍または２倍以上上昇し得るＰＫプロファイルを達成可能な剤形で、治療期間に、２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与することを含む、前立腺がんを有する対象における１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法または使用を更に提供する。ある特定のこのような実施形態では、ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、治療期間の初日から最終日まで測定する際に少なくとも１．５倍上昇し得る。ある特定のこのような実施形態では、ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、治療期間の初日から最終日まで測定する際に少なくとも２倍以上上昇し得る。
【０２３８】
本開示は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間対象に投与すること、及び、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口維持量製剤を第２の治療期間に、２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与すること、を含む、前立腺がんを有する対象における１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法または使用を提供し、経口維持量製剤は、第１の治療期間の初日から第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が少なくとも１．５倍または２倍以上上昇し得るＰＫプロファイルを有する。ある特定のこのような実施形態では、ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、治療期間の初日から最終日まで測定する際に少なくとも２倍以上上昇し得る。
【０２３９】
本開示は、少なくとも約８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を、治療期間の初日から最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇し得るＰＫプロファイルを達成する剤形で、治療期間に、２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与することを含む、前立腺がんを治療するための方法または使用を更に提供する。
【０２４０】
本開示は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間対象に投与すること、及び、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤を第２の治療期間に、２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与すること、を含む、前立腺がんを治療するための方法または使用を更に含み、経口維持量製剤は、第１の治療期間の初日から第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇し得るＰＫプロファイルを有する。
【０２４１】
本開示はまた、少なくとも約８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を、治療期間の初日から最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇し得るＰＫプロファイルを達成する剤形で、治療期間に、２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与することを含む、前立腺がんを有する対象における１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法または使用を提供する。
【０２４２】
本開示は、前立腺がんを有する対象における１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法または使用を更に提供し、その方法または使用は、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口負荷量製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間対象に投与すること、及び、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤を第２の治療期間に、２４週間以上連続で少なくとも１日１回対象に投与すること、を含み、経口維持量製剤は、第１の治療期間の初日から第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇し得るＰＫプロファイルを有する。
【０２４３】
一部の実施形態では、いくつかの効果は、化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の食前投与に起因し得る。一部の実施形態では、平均Ｃｍａｘは食前投与において食後投与よりもより高くなり得る。同様に、平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、少なくとも３０分後に、食前投与において食後投与よりもより高くなり得る。
【０２４４】
いくつかの効果は、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を治療を必要とする対象に投与することにより、前立腺がんを治療することに起因し得る。一部の実施形態では、平均Ｃｍａｘは治療開始後１〜２時間（Ｔｍａｘ）に達成され得る。平均血漿中Ｔ１／２は、治療開始後１４日目に測定する際に３０〜７０時間であり得る。治療開始後１０日以内に定常状態に到達し得る。化合物１の４％未満が、治療開始後１４日目に測定する際に対象の尿中に未変化のまま排泄され得る。５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が治療開始後１４日目〜２８日目に達成及び維持され得る。
【０２４５】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を対象に投与することにより前立腺がんを治療することに起因し得る別の効果としては、例えば、治療開始後１日目〜１４日目に１．５〜２．５倍（１５０％〜２５０％）上昇し得る平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が挙げられる。一部の実施形態では、平均Ｃｍａｘは、治療開始後１日目〜１４日目に１．５〜２．５倍（１５０％〜２５０％）上昇し得る。
【０２４６】
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を対象に投与することにより前立腺がんを治療することに起因し得る別の効果としては、例えば、治療開始後１日目〜１４日目に１．５〜２．５倍（１５０％〜２５０％）上昇し得る平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が挙げられる。一部の実施形態では、平均Ｃｍａｘは、治療開始後１日目〜１４日目に１．５〜２．５倍（１５０〜２５０％）上昇し得る。
【０２４７】
本開示によれば、化合物１の平均血漿中Ｔ１／２は、治療期間の終了時に測定する際に少なくとも１５時間、少なくとも約３０時間または少なくとも約３５時間であり得る。一部の実施形態では、化合物１の平均血漿中Ｔ１／２は、治療期間の終了時に測定する際に約３５時間〜約４５時間、例えば、約３７時間〜約４２時間などであり得る。
【０２４８】
２５週間連続の１日あたり約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩の製剤を含む経口維持量製剤を投与した後、未変化化合物１のトラフ血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）の中央値は、８０ｍｇ用量で１．０ｎｇ／ｍＬ〜９．０ｎｇ／ｍＬ、特に２．０ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬ、より特に２．５ｎｇ／ｍＬ〜７．５
ｎｇ／ｍＬの範囲であり得、また１２０ｍｇ用量で２．０ｎｇ／ｍＬ〜１４．０ｎｇ／ｍＬ、特に４．０ｎｇ／ｍＬ〜１２．０ｎｇ／ｍＬ、より特に４．５ｎｇ／ｍＬ〜１１．５ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。
【０２４９】
一部の実施形態では、Ｃｍｉｎは治療期間にわたり一定に維持され得る。
【０２５０】
本明細書に記載するとおり、一部の実施形態では、化合物１の血漿への吸収は、空腹状態時と比較して標準的なＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）高脂肪高カロリー朝食（約８００〜１０００カロリー、５０％は脂肪由来）の開始の３０分後に投与された単回用量の後に低下及び遅延し得る。Ｔｍａｘ中央値は摂食状態下で上昇し得る。平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣ∞は空腹状態時と比較して摂食状態下で低下し得、化合物１の経口生物学的利用能に対する食物の臨床的有意効果を示している。化合物１またはその薬学的に許容される塩を標準朝食（約６００カロリー、２７％は脂肪由来）の摂取の３０分前に毎日投与し得る場合、化合物１への全身曝露はより低い程度に低下し得、空腹状態時と比較して吸収率の明らかな変化は認められない。一部の実施形態では、対象は、可能なときはいつも、朝起床して胃が空の状態で化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を服用し、服用後約３０分で食事を開始する必要がある。
【０２５１】
１日あたり約８０ｍｇまたは約１２０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、以下、２４４ｍｇまたは５４９ｍｇのマンニトール、４０ｍｇまたは９０ｍｇの微結晶セルロース、１２ｍｇまたは２７ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、２０ｍｇまたは４５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、４ｍｇまたは１０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１４．２４ｍｇまたは３５．６ｍｇのヒプロメロース２９１０、１．６ｍｇまたは３．６ｍｇの二酸化チタン、及び０．１６ｍｇまたは０．３６ｍｇの酸化第二鉄の添加剤を有する経口維持量製剤（「化合物１製剤」）を１３週間連続で投与した後、１３週間連続時（すなわち、１３週１日目）における平均血清中ＰＳＡ濃度のベースライン（すなわち、治療開始前における対象の血清中ＰＳＡ濃度）からの変化は、８０ｍｇ用量で１０．６００４ｎｇ／Ｌから１．０８２３ｎｇ／Ｌへの低下（すなわち、１０．６倍（１０６０％）の低下）であり得、また１２０ｍｇ用量で６．６２７５ｎｇ／Ｌから０．５８４９ｎｇ／Ｌへの低下（すなわち、１１．３倍（１１３０％）の低下）であり得る。平均血清中ＰＳＡ濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で６．５〜１５．５倍（６５０％〜１５５０％）、特に７．５〜１４．５倍（７５０％〜１４５０％）、より特に８．０〜１２倍（８００％〜１２００％）の低下となり得、また１２０ｍｇ用量で７．５〜１６．５倍（７５０％〜１６５０％）、特に８．５〜１５．５倍（８５０％〜１５５０％）、より特に９．０〜１３倍（９００％〜１３００％）の低下となり得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩の製剤により達成されるＰＳＡの低下率はロイプロリド酢酸エステル及びデガレリクスと同等であり得るが、化合物１またはその薬学的に許容される塩の製剤はより優れた使いやすさを提供する。
【０２５２】
１日あたり約８０ｍｇまたは約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤（「化合物１製剤」）を１６日間連続で投与した後、１６日間連続の終了時、すなわち、治療終了時における平均血清中ＬＨ濃度のベースライン（すなわち、治療開始前における対象の血清中ＬＨ濃度）からの変化は、１８０ｍｇ用量で３．９０ＩＵ／Ｌから０．２３ＩＵ／Ｌへの低下（すなわち、１３．８倍（１３８０％）の低下）であり得、また８０ｍｇ用量で４．５７ＩＵ／Ｌから０．３３ＩＵ／Ｌへの低下（すなわち、１７倍（１７００％）の低下）であり得る。平均血清中ＬＨ濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で１０〜１８倍（１０００％〜１８００％）、特に１２〜１６倍（１２００％〜１６００％）、より特に１２．５〜１５．５倍（１２５０％〜１５５０％）の低下となり得、また１８０ｍｇ用量で１４〜２０倍（１４００％〜２０００
％）、特に１５〜１９倍（１５００％〜１９００％）、より特に１５．５〜１８．５倍（１５５０％〜１８５０％）の低下となり得る。
【０２５３】
１日あたり約８０ｍｇまたは約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤（「化合物１製剤」）を１６日間連続で投与した後、１６日間連続の終了時における平均血清中テストステロン濃度のベースライン（すなわち、治療開始前における対象の血清中テストステロン濃度）からの変化は、８０ｍｇ用量で１０．４０ｎｍｏｌ／Ｌから０．３５６５ｎｍｏｌ／Ｌへの低下（すなわち、２９倍（２９００％）の低下）であり得、また１８０ｍｇ用量で１０．４０ｎｍｏｌ／Ｌから０．４３２０ｎｍｏｌ／Ｌへの低下（すなわち、２４倍（２４００％）の低下）であり得る。平均血清中テストステロン濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で２５〜３３倍（２５００％〜３３００％）、特に２７〜３１倍（２７００％〜３１００％）、より特に２７．５〜３０．５倍（２７５０％〜３０５０％）の低下となり得、また１８０ｍｇ用量で２０〜２８倍（２０００％〜２８００％）、特に２２〜２６倍（２２００％〜２６００％）、より特に２２．５〜２５．５倍（２２５０％〜２５５０％）の低下となり得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩の製剤により達成されるテストステロンの抑制率はロイプロリド酢酸エステル及びデガレリクスと同等であり得るが、化合物１またはその薬学的に許容される塩の製剤はより優れた使いやすさを提供する。
【０２５４】
１日あたり約８０ｍｇまたは約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤（「化合物１製剤」）を１６日間連続で投与した後、１６日間連続の終了時における平均血清中ＦＳＨ濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で６．０７ＩＵ／Ｌから０．６７ＩＵ／Ｌへの低下（すなわち、９．１倍（９１０％）の低下）であり得、また１８０ｍｇ用量で３．８８ＩＵ／Ｌから０．３３ＩＵ／Ｌへの低下（すなわち、１１．８倍（１１８０％）の低下）であり得る。平均血清中ＦＳＨ濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で５〜１３倍（５００％〜１３００％）、特に７〜１１倍（７００％〜１１００％）、より特に７．５〜１０．５倍（７５０％〜１０５０％）の低下となり得、また１８０ｍｇ用量で８〜１６倍（８００％〜１６００％）、特に１０〜１４倍（１０００％〜１４００％）、より特に１０．５〜１３．５倍（１０５０％〜１３５０％）の低下となり得る。
【０２５５】
１日あたり約８０ｍｇまたは約１８０ｍｇの化合物１または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口維持量製剤（「化合物１製剤」）を１６日間連続で投与した後、１６日間連続の終了時における平均血清中ＤＨＴ濃度のベースライン（すなわち、治療開始前における対象の血清中ＤＨＴ濃度）からの変化は、８０ｍｇ用量で１．８８３ｎｍｏｌ／Ｌから１．０９５ｎｍｏｌ／Ｌへの低下（すなわち、１．７倍（１７０％）の低下）であり得、また１８０ｍｇ用量で１．８８２ｎｍｏｌ／Ｌから０．８６５ｎｍｏｌ／Ｌへの低下（すなわち、２．２倍（２２０％）の低下）であり得る。平均血清中ＤＨＴ濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で１．１〜５倍（１１０％〜５００％）、特に１．１〜３倍（１１０％〜３００％）、より特に１．１〜２．５倍（１１０％〜２５０％）の低下となり得、また１８０ｍｇ用量で１．１〜６倍（１１０％〜６００％）、特に１．１〜４倍（１１０％〜４００％）、より特に１．１〜３．５倍（１１０％〜３５０％）の低下となり得る。
【０２５６】
本開示を説明するために、以下の非限定的な実施例を提供する。
【実施例】
【０２５７】
実施例１：化合物１の調製
【０２５８】
【化２】
2019529574.tif 000004
【０２５９】
Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させてから、そこにヨウ化メチル（０．０１０ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶液と混合してから、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝４０／１）を用いて残分を精製し、ジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、無色結晶として表題化合物（１７．３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：
２．１５ （６Ｈ， ｓ）， ３．６−３．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）
， ４．１８ （３Ｈ， ｓ）， ５．３５ （２Ｈ）， ６．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．
２ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２−７．６５ （７Ｈ，
ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｓ）．
【０２６０】
実施例２：化合物１のフィルムコート錠の調製
実施例１で得た化合物（１２０ｍｇ）、マンニトール（３６６ｍｇ）、微結晶セルロース（１２０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１８ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）、及び十分量の精製水を使用して、フィルムコート錠を調製した。調製中に水を除去した。流動層乾燥造粒機（ＬＡＢ−１、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内で、実施例１で得た化合物、マンニトール、正確にはＤ−マンニトール、及び微結晶セルロースを予熱混合してから、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し、その混合物を乾燥させて造粒粉末を得た。得られた造粒粉末にクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、それらを袋の中で混合して混合粉末を得た。６．０ｍｍφの杵を備えた回転式錠剤機（ｃｏｍｐａｃｔ  １０錠剤機、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．）を用いて混合粉末を錠剤にし、コア錠を得た。フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内にコア錠を配置し、ヒプロメロース２９１０（２１．３６ｍｇ）、二酸化チタン（２．４ｍｇ）及び赤色酸化第二鉄（０．２４ｍｇ）の組成物を含むフィルムコーティング溶液を噴霧してフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラス瓶に入れて、その瓶をしっかりと密閉し６０℃で２週間保管した。
【０２６１】
実施例３：化合物１のフィルムコート錠の調製
実施例１で得た化合物（３６０ｍｇ）、マンニトール（１０９８ｍｇ）、微結晶セルロ
ース（３６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（９０ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１８ｍｇ）、及び十分量の精製水を使用して、フィルムコート錠を調製した。調製中に水を除去した。流動層乾燥造粒機（ＬＡＢ−１、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内で、実施例１で得た化合物、マンニトール、正確にはＤ−マンニトール、及び微結晶セルロースを予熱混合してから、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し、その混合物を乾燥させて造粒粉末を得た。得られた造粒粉末にクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え、それらを袋の中で混合して混合粉末を得た。６．０ｍｍφの杵を備えた回転式錠剤機（ｃｏｍｐａｃｔ  １０錠剤機、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．）を用いて混合粉末を錠剤にし、コア錠を得た。フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内にコア錠を配置し、ヒプロメロース２９１０（６４．０８ｍｇ）、二酸化チタン（７．２ｍｇ）及び赤色酸化第二鉄（０．７２ｍｇ）の組成物を含むフィルムコーティング溶液を噴霧してフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラス瓶に入れて、その瓶をしっかりと密閉し６０℃で２週間保管した。
【０２６２】
実施例４：化合物１のフィルムコート錠の調製
実施例１で得た化合物（１２０ｍｇ）、マンニトール（１５３ｍｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）（１５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（９ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（３ｍｇ）、及び十分量の精製水を使用して、フィルムコート錠を調製した。ここでも、調製中に水を除去した。流動層乾燥造粒機（ＬＡＢ−１、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内で、実施例１で得た化合物、Ｄ−マンニトール、及びデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合してから、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し、その混合物を乾燥させて造粒粉末を得た。得られた造粒粉末にステアリン酸マグネシウムを加え、それらを袋の中で混合して混合粉末を得た。６．０ｍｍφの杵を備えた回転式錠剤機（ｃｏｍｐａｃｔ  １０錠剤機、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．）を用いて混合粉末を錠剤にし、コア錠を得た。フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内にコア錠を配置し、ヒプロメロース２９１０（１０．６８ｍｇ）、二酸化チタン（１．２ｍｇ）、酸化第二鉄（０．１２ｍｇ）及び十分量のカルナバワックスの組成物を含むフィルムコーティング溶液を噴霧してフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラス瓶に入れて、その瓶をしっかりと密閉し６０℃で２週間保管した。
【０２６３】
実施例５：化合物１のフィルムコート錠の調製
実施例１で得た化合物（３６０ｍｇ）、マンニトール（４５９ｍｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（タイプＡ）（４５ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２７ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（９ｍｇ）、及び十分量の精製水を使用して、フィルムコート錠を調製した。ここでも、調製中に水を除去した。流動層乾燥造粒機（ＬＡＢ−１、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内で、実施例１で得た化合物、Ｄ−マンニトール、及びデンプングリコール酸ナトリウムを予熱混合してから、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧し、その混合物を乾燥させて造粒粉末を得た。得られた造粒粉末にステアリン酸マグネシウムを加え、それらを袋の中で混合して混合粉末を得た。６．０ｍｍφの杵を備えた回転式錠剤機（ｃｏｍｐａｃｔ  １０錠剤機、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ｓｅｉｓａｋｕｓｈｏ  Ｌｔｄ．）を用いて混合粉末を錠剤にし、コア錠を得た。フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、Ｐｏｗｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）内にコア錠を配置し、ヒプロメロース２９１０（３２．０４ｍｇ）、二酸化チタン（３．６ｍｇ）、酸化第二鉄（０．３６ｍｇ）及び十分量のカルナバワックスの組成物を含むフィルムコーティング溶液を噴霧してフィルムコート錠を得た。得られたフィルムコート錠をガラス瓶に入れて、その瓶をしっかりと密閉し６０℃で２週間保管した。
【０２６４】
実施例６：非転移性前立腺がんを有する男性における薬物動態及び薬力学に対する化合物１の効果を評価するための試験
本試験は２つのパート、すなわち用量漸増相のパートＡ、及び拡大相のパートＢで構成される。試験を次のコホートまたはパートＢに進めるか否かを、評価期間中における有害事象の発現率に基づく、現行の用量における忍容性の評価によって決定した。
【０２６５】
化合物１製剤を２８日間１日１回経口服用させた。１２０ｍｇ化合物１製剤は、化合物１（１２０ｍｇ）、マンニトール（３６６ｍｇ）、微結晶セルロース（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１８ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）のコア錠を含んでいた。ヒプロメロース２９１０（２１．３６ｍｇ）、二酸化チタン（２．４ｍｇ）及び赤色酸化第二鉄（０．０６ｍｇ）を含むフィルムコーティング剤でコア錠をコーティングした。コア錠内の添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量を、コア錠内の化合物１の量に基づいて適宜調節した（例えば、３６０ｍｇ錠では、コア錠に加える添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量は、１２０ｍｇ錠に加える量の３倍である）。
【０２６６】
コホート１の被験者は３２０ｍｇの負荷量及び８０ｍｇの維持量を服用し、コホート２の被験者は３２０ｍｇの負荷量及び１２０ｍｇの維持量を服用し、コホート３の被験者は３２０ｍｇの負荷量及び１６０ｍｇの維持量を服用し、コホート４の被験者は３６０ｍｇの負荷量及び１２０ｍｇの維持量を服用した。ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリド酢酸エステル）またはＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）による治療に切り替えられた被験者は、自身の化合物１製剤の最終投与を受けた後に１週間の経過観察期間に進む。
【０２６７】
コホート２において忍容性が確認された場合、試験をコホート３及びパートＢへと同時に進めた。しかしながら、コホート２において忍容性が確認されなかった場合、３２０ｍｇの化合物１の負荷または負荷量及び４０ｍｇの維持量を被験者が服用する追加コホートを実施した。コホート３における忍容性が確認された後にコホート４を実施した。
【０２６８】
パートＢでは、化合物１製剤の安全性を評価するために、８０ｍｇ群（化合物１  ３２０ｍｇの負荷量及び８０ｍｇの維持の１日１回の経口）または１２０ｍｇ群（化合物１  ３２０ｍｇの負荷量及び１２０ｍｇの維持量の１日１回の経口）のいずれかへと被験者を１：１の比（それぞれ１５名の患者）で無作為化した。試験スケジュールに従い安全性評価に加えて有効性評価も実施し、またそれぞれの被験者が中断基準に適合するまで化合物１製剤を投与した。
【０２６９】
パートＡにおける治療期間の２８日間及びパートＢにおける最長９６週間の間、テストステロンの血清中濃度、ならびにテストステロン合成経路に関与する他の薬力学パラメータ、例えば、ＬＨ、ＦＳＨ、ＤＨＴ及びＳＨＢＧを測定した。血清中テストステロン、ＬＨ及びＦＳＨの測定法は化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ）（それぞれの定量下限値［ＬＬＯＱ］は０．０４ｎｇ／ｍＬ、０．１０ｍＩＵ／ｍＬ及び０．１０ｍＩＵ／ｍＬであった）であり、ＤＨＴの測定法は硫酸アンモニウム塩析の放射免疫測定法（ＲＩＡ）（ＬＬＯＱは０．０２ｎｇ／ｍＬであった）であり、ＳＨＢＧの測定法は両側ＣＬＩＡ（ＬＬＯＱは２．０ｎｍｏｌ／Ｌであった）であった。
【０２７０】
パートＡでは、化合物１のそれぞれの用量濃度における平均血清中テストステロン濃度を図１に示し、試験薬のそれぞれの用量濃度における血清中テストステロン濃度の個々の変化を図２に示す。血清中テストステロン濃度は第１の投与の後全ての用量濃度（８０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇの維持量）において速やかに低下した。平均血清中テストステロン濃度は投与の最初の３日間以内に内科的去勢濃度未満（すなわち、５０ｎｇ／
ｄＬ未満）に低下した。全ての被験者において、血清中テストステロン濃度は２日目〜１４日目に内科的去勢濃度を達成し、その後、２８日目の最終投与後最長３日間維持された。
【０２７１】
パートＡでは、試験薬のそれぞれの用量濃度における平均血清中ＬＨ、ＦＳＨ、ＤＨＴ及びＳＨＢＧ濃度はそれぞれ、図３〜図６にグラフで示されている。血清中ＬＨ、ＦＳＨ及びＤＨＴ濃度は、血清中テストステロン濃度と同様に全ての用量濃度において速やかに抑制された。ベースライン血清中ＳＨＢＧ濃度（すなわち、治療開始前における被験者の血清中ホルモン濃度）と投与後血清中ＳＨＢＧ濃度の間に特定の変化は認められなかった。
【０２７２】
パートＢでは、試験薬のそれぞれの用量濃度における平均血清中テストステロン濃度を図７に示し、試験薬のそれぞれの用量濃度における血清中テストステロン濃度の変化を図８Ａ及び図８Ｂに示し、血清中テストステロン濃度の要約統計を図２に示す。血清中テストステロン濃度は第１の投与の後全ての用量濃度（８０ｍｇまたは１２０ｍｇの維持量）において速やかに抑制された。平均血清中テストステロン濃度は投与の最初の４日間以内に内科的去勢濃度未満（すなわち、５０ｎｇ／ｄＬ未満）に抑制された。全ての被験者において、血清中テストステロン濃度は２日目〜３週目に内科的去勢濃度に到達した。内科的去勢濃度は全ての被験者において評価期間にわたり維持された。
【０２７３】
パートＢについて、試験薬のそれぞれの用量濃度における平均血清中、ＬＨ、ＦＳＨ、ＤＨＴ及びＳＨＢＧ濃度がそれぞれ、図９〜図１２にグラフで示されている。血清中ＬＨ、ＦＳＨ及びＤＨＴ濃度は、血清中テストステロン濃度と同様に全ての用量濃度において速やかに抑制された。ベースライン血清中ＳＨＢＧ濃度と投与後血清中ＳＨＢＧ濃度の間に特定の変化は認められなかった。
【０２７４】
前立腺がんに対する化合物１の臨床効果を評価するために、パートＡにおける治療期間の２８日間及びパートＢにおける最長９６週間の間、ＰＳＡの血清中濃度（確立された前立腺がんの診断マーカー）を測定した。ＰＳＡの測定法は化学発光酵素免疫測定法（ＣＬＥＩＡ）であり、ＬＬＯＱは０．００８ｎｇ／ｍＬであった。
【０２７５】
パートＡでは、２８日目において、血清中ＰＳＡ濃度におけるベースラインからの平均及び中央パーセンテージ変化は、コホート１ではそれぞれ−７６．３７％及び−７７．５０％であり、コホート２ではそれぞれ−６０．１０％及び−７２．３０％であり、コホート３ではそれぞれ−３２．１０％及び−５０．５０％であった。パートＡについて、血清中ＰＳＡの要約統計及びＰＳＡのベースラインからの変化を図１３に表で示す。
【０２７６】
パートＢでは、８０ｍｇ群における１３週１日目の血清中ＰＳＡ濃度におけるベースラインからの平均及び中央パーセンテージ変化（ＬＯＣＦ）はそれぞれ−８９．４７％及び−９７．２０％であり、１２０ｍｇ群ではそれぞれ−９３．１１％及び−９５．８０％であった。パートＢについて、血清中ＰＳＡの要約統計及びＰＳＡのベースラインからの変化を図１４に表で示す。
【０２７７】
パートＢの１３週１日目の投与後、１３週１日目の平均血清中ＰＳＡ濃度におけるベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で１０．６倍（１０６０％）の低下（１０．６００４ｎｇ／Ｌから１．０８２３ｎｇ／Ｌへの低下）であり、１８０ｍｇ用量で１１．３倍（１１３０％）の低下（６．６２７５ｎｇ／Ｌから０．５８４９ｎｇ／Ｌへの低下）である。
【０２７８】
化合物１の薬物動態を予め評価するために、試験薬を反復投与する際の、前立腺がんを
有する患者における未変化化合物１の血漿中濃度を有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法（ＬＬＯＱ：０．０１ｎｇ／ｍＬ）で測定した。
【０２７９】
パートＡでは、化合物１製剤を２８日間１日１回投与した。１日目（負荷量）ならびに１４日目及び２８日目（維持量）における血漿中未変化化合物１濃度−時間のプロファイルを図１５Ａ〜図１５Ｃに示し、事前の薬物動態パラメータを図１６にまとめている。
【０２８０】
１日目に３２０ｍｇの負荷量を経口投与した。未変化化合物１の血漿中濃度は投与コホートにわたって投与後速やかに上昇した。平均最大薬物濃度−時間（Ｔｍａｘ）は１．０時間または１．５時間であった。コホート間の平均Ｃｍａｘまたは平均血漿中ＡＵＣ２４にほとんど差異は認められなかった。２日目の後、８０〜１６０ｍｇの維持量を１日１回反復投与した。１４日目及び２８日目において、全てのコホートにおいて、投与後、未変化化合物１の血漿中濃度が速やかに上昇した。Ｔｍａｘ中央値は０．５〜２．０時間であった。平均Ｃｍａｘ、Ｃトラフ及び平均血漿中ＡＵＣ２４は概ね、用量に比例して上昇した。２８日目における平均血漿中Ｔ１／２は６６．５〜７８．１時間であり、コホート間に差異はほとんど認められなかった。
【０２８１】
パートＢでは、８０ｍｇまたは１２０ｍｇの維持量（両方のケースにおいて１日目に３２０ｍｇの負荷量で開始）を１日１回反復投与した。２週目〜２５週目の未変化化合物１の平均トラフ血漿中濃度を図１７Ａ及び図１７Ｂに示す。未変化化合物１のトラフ血漿中濃度中央値は、８０ｍｇ群（ｎ＝３〜１５）で２．６０ｎｇ／ｍＬ〜６．０９ｎｇ／ｍＬの範囲であり、１２０ｍｇ群（ｎ＝３〜１４）で５．７２ｎｇ／ｍＬ〜１０．７ｎｇ／ｍＬの範囲であり、両群において経時的にほぼ一定に維持された。
【０２８２】
実施例７：健康な男性におけるテストステロン低下の薬物動態及び薬力学に対する化合物１の効果を評価するための二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験
目的：２週間及び４週間の単回かつ１日１回の投与後に健康な男性被験者における化合物１のＰＫ、薬力学（ＰＤ）、安全性及び忍容性を評価することである。
【０２８３】
主要所見：ＰＫは８０〜３６０ｍｇの範囲の投与に比例した。１８０ｍｇ用量における食物効果は４０ｍｇ用量で認められた食物効果と同様であり、食物効果が用量非依存性であることを示した。ＡＮＯＶＡの結果は、摂食状態時対空腹状態時の最小二乗平均（９０％ＣＩ）のＣｍａｘとＡＵＣ０−ｉｎｆの比率がそれぞれ４８．２５（２２．６２〜１０２．９０）及び５２．７４（２９．９９〜９２．７６）であることを示した。３６０ｍｇ単回投与は投与後２４時間以内に去勢濃度（５０ｎｇ／ｄＬ未満）をもたらした。１日目の３６０ｍｇ及び２〜１４日目の４０ｍｇは速やかな去勢濃度をもたらし、去勢濃度を維持した。１日目の３２０ｍｇ、２日目の１６０ｍｇ、及び３〜２８日目の４０ｍｇは去勢濃度を維持しなかった。１日１回の８０ｍｇは、去勢濃度に到達するのに最長２１日間を要した。
【０２８４】
本試験は、化合物１、経口ＧｎＲＨアンタゴニストの安全性、忍容性、薬物動態及びテストステロン低下効果を評価するための、健康な男性における無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回及び複数回用量試験であった。本試験は、４つのパート、すなわち４投与コホートにわたる化合物１製剤の単回用量投与に加えてプラセボを含み摂取／空腹群を含むパート１（入院患者）、１４日間の５投与コホートにわたる化合物１製剤の複数回用量投与に加えてプラセボを含むパート２（入院患者）、ならびに、２８日間の２投与コホートにわたる化合物１製剤の１日１回（ＱＤ）、複数回用量投与（合計で４用量濃度）に加えてプラセボを含むパート３及び４（外来患者）を有していた。
【０２８５】
それぞれが活性化合物１を含有する薄赤色に着色されたフィルムコート錠として化合物
１製剤を提供した。１２０ｍｇ化合物１製剤は、化合物１（１２０ｍｇ）、マンニトール（３６６ｍｇ）、微結晶セルロース（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１８ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）のコア錠を含んでいた。ヒプロメロース２９１０（２１．３６ｍｇ）、二酸化チタン（２．４ｍｇ）及び赤色酸化第二鉄（０．０６ｍｇ）を含むフィルムコーティング剤でコア錠をコーティングした。コア錠内の添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量をコア錠内の化合物１の量に基づいて適宜調節した（例えば、３６０ｍｇ錠では、コア上錠に加える添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量は、１２０ｍｇ錠に加える量の３倍である）。
【０２８６】
パート１では、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ及び３６０ｍｇ化合物１製剤の単回経口用量を投与した。パート２では、８０ｍｇ、１８０ｍｇ、４０ｍｇ及び２０ｍｇ化合物１製剤を１４日間投与した。１４日間の処置投与において１日目の３６０ｍｇの単回負荷量とともに４０ｍｇ用量を１日１回投与した。２０ｍｇ用量用に、一方では、１日目の３２０ｍｇ、２日目の２４０ｍｇ、３日目の１６０ｍｇの負荷量とともに２０ｍｇ用量を投与し、もう一方では、１日目の３２０ｍｇ、２日目の１６０ｍｇの負荷量とともに２０ｍｇ用量を投与した。試験のパート３及び４では、それぞれ４０ｍｇまたは１６０ｍｇ及び６０ｍｇまたは８０ｍｇの化合物１製剤を２８日間ＱＤで投与した。それぞれ処置の１日目及び２日目の３２０ｍｇ及び１６０ｍｇの負荷量ともに４０ｍｇ用量を投与した。
【０２８７】
パート１は単回経口用量投与を含み、パート２は１４日間の毎日の処置を含み、パート３及び４は２８日間の毎日の処置を含んでいた。
【０２８８】
化合物１の血漿中濃度（パート１〜４）及び尿中濃度（パート１及び２）を測定するために、血液試料（約４ｍＬ）及び尿試料を採取した。タンデム質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いた有効な液体クロマトグラフィー法を使用して試料を解析した。ＬＬＯＱは、血漿中で０．０１００ｎｇ／ｍＬであり、尿中で０．５００ｎｇ／ｍＬであった。
【０２８９】
主要な薬力学変量は、パート１〜４において化合物１製剤の単回及び複数回用量投与の後に規則的な間隔で測定された、ＬＨ及びテストステロンの血清中濃度を含んでいた。試料の一部で、ＦＳＨ、ＤＨＴ及びインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１、パート３及び４のみ）を測定した。従来のスクリーニング用の免疫測定法を使用して血清中テストステロンを測定した（ＬＬＯＱ＝０．４ｎｍｏｌ／Ｌ）。有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法（０．１７３ｎｍｏｌ／ＬのＬＬＯＱ、及び１０．４２５ｎｍｏｌ／ＬのＵＬＯＱ）を全ての続くベースライン測定（すなわち、処置開始前における被験者の血清中ホルモン濃度）及び投与後測定に使用した。
【０２９０】
化合物１製剤の単回及び複数回用量の薬物動態の特性を明らかにするために、また化合物１製剤の薬物動態に対する食物の効果を評価するために、非コンパートメント法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  バージョン５．２）を使用して、パート１及び２で得た個々の化合物１血漿中及び尿中濃度−時間データを解析した。化合物１製剤の個々の血漿中及び／または尿中濃度ならびに単回及び複数回用量ＰＫパラメータを、試験パート、試験日及び用量濃度毎に列挙して記述的にまとめた。用量に対して、個々の用量正規化曝露パラメータ、すなわち用量調節した観察平均Ｃｍａｘ／Ｄ、用量調節した平均血漿中ＡＵＣ０−ｔｌｑｃ／Ｄ及び用量調節した平均血漿中ＡＵＣ０−∞／Ｄ、または、投与間隔にわたり用量調節した平均血漿中ＡＵＣ０−ｔａｕ／Ｄをプロットすることにより、単回及び複数回投与後における化合物１製剤のＰＫパラメータの用量比例関係を最初にグラフを用いて考察した。次に、分散分析手法（ＡＮＯＶＡ）とパワーモデル手法の両方を使用して正式な評価を実施した。パート１（コホート３）では、化合物１の経口生物学的利用能に対する食物の効果を評価するために化合物１のｌｎ変換ＰＫパラメータ［平均
血漿中ＡＵＣ０−ｔｌｑｃ、平均血漿中ＡＵＣ０−∞及び平均Ｃｍａｘ］に対してＡＮＯＶＡを実施した。パート２では、それぞれの用量濃度の時間対複数回投与（Ｃトラフ）中における平均観察投与前血漿中濃度プロファイルの目視検査に基づいて定常状態到達を確認した。１日目及び２８日目に被験者毎に採取した投与後試料の限られた数を考慮して、パート３及び４のデータの非コンパートメント解析は計画しなかった。
【０２９１】
薬力学指標は、テストステロン、ＤＨＴ、ＬＨ及びＦＳＨの血清中濃度を含んでいた。パート２では、投与の２週目の間に生じる０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ未満の平均血清中テストステロン濃度を有する被験者の数及びパーセンテージを表にした。パート３及び４では、１４日目から２８日目まで常に０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ未満の血清中テストステロン濃度を有する被験者の数及びパーセンテージを表にした。
【０２９２】
パート１では、空腹状態下における４種類の用量濃度（８０、１２０、１８０及び３６０ｍｇ）及び標準的なＦＤＡ推奨高脂肪高カロリー朝食の摂取（摂取状態）後３０分における１種類の用量濃度（１８０ｍｇ）による、健康な男性被験者における化合物１の単回用量薬物動態を評価した。化合物１の平均血漿中濃度−時間プロファイルを図１８Ａ、図１８Ｂ及び図１９に示す。関連する血漿中及び尿中ＰＫパラメータの一覧を図２０に示す。
【０２９３】
パート２では、１４日間ＱＤで投与される４種類の用量レジメン（２０、４０、８０及び１８０ｍｇ）による、健康な男性被験者における化合物１の複数回用量薬物動態を評価したが、これらの用量のうちの３種類は最初の１、２または３日の間に投与される負荷量を含んでいた。１日目及び１４日目における平均化合物１血漿中濃度−時間プロファイルを図２１Ａ及び図２１Ｂにグラフで示す。１日目及び１４日目に得られた全ての関連する血漿中及び尿中ＰＫパラメータの要約をそれぞれ図２２及び図２３に示す。
【０２９４】
１日目及び１４日目において、標準朝食の摂取の３０分前に健康な成人男性被験者に投与された化合物１は血漿中に速やかに吸収された。観察ピーク濃度は通常、投与後１〜２時間以内に得られた。空腹状態時（パート１）または標準食（パート２、１日目）の摂取の３０分前に投与された単回１８０ｍｇ用量の吸収プロファイルを比較すると、化合物１の吸収率（平均Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ）には変化が認められなかった一方で、平均血漿中ＡＵＣ０−２４がより低い程度（約２８％）に低下したことが確認された。
【０２９５】
化合物１は単回及び複数回の経口投与後、血漿中に速やかに吸収された。試験した全ての用量における個々の初回値からＴｍａｘ値は投与後０．５〜１２時間の範囲（中央値約２時間）であり、吸収相はやや不規則であった。食事との同時投与は、空腹状態時と比較して、平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣ０−∞を約５０％低下させ、吸収を遅延させた（平均Ｔｍａｘ５時間）。標準食の摂取の３０分前に投与すると、化合物１全身曝露（平均血漿中ＡＵＣ）が平均で約２８％低下した一方で、吸収率は変化しなかった。
【０２９６】
化合物１の血漿への吸収は、空腹状態時と比較して標準的なＵ．Ｓ．ＦＤＡ高脂肪高カロリー朝食（約８００〜１０００カロリー、５０％は脂肪由来）の開始の３０分後に投与された単回１８０ｍｇ用量の後に低下及び遅延した。Ｔｍａｘ中央値は摂取状態下で１．７５時間から５．００時間に延長した。摂食状態時対空腹状態時の最小二乗平均の平均Ｃｍａｘと平均血漿中ＡＵＣ∞の比率（及び関連９０％ＣＩ）はそれぞれ４８．２５％（２２．６２％、１０２．９０％）及び５２．７４％（２９．９９％、９２．７６％）であり、化合物１の経口生物学的利用能に対する食物の臨床有意効果を示していた。１４日間入院患者複数回用量パート２において、標準朝食（約６００カロリー、２７％は脂肪由来）の摂取の３０分前に化合物１製剤を毎日投与した。これらの条件下では、化合物１への全身曝露はより低い程度（平均で約２８％）に低下し、空腹状態時と比較して吸収率に明らかな変化は認められなかった。その結果、２８日間外来患者複数回用量パート３及び４に
おいて、可能なときはいつも、朝起床して胃が空の状態で化合物１製剤を服用し、服用後約３０分で食事を開始するよう被験者に指示を行った。
【０２９７】
一般的に、平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣ０−∞におけるほぼ用量に比例する上昇は、８０ｍｇ〜３６０ｍｇの単回用量後に認められた。定常状態では、平均血漿中ＡＵＣ０−ｔａｕが２０〜１８０ｍｇ  ＱＤの用量範囲による化合物１の複数回投与後に用量比例性で上昇した一方で、平均Ｃｍａｘは用量比例をわずかに超えて上昇した。全ての試験パートにわたる化合物１全身曝露において中程度から大きな個体間変動が存在することが確認された。
【０２９８】
平均Ｃｍａｘ達成後、血漿中化合物１濃度は、単回投与後１９．１〜２１．７時間及び反復投与後３５．８（１８０ｍｇ  ＱＤ）〜６４．５時間（２０ｍｇ  ＱＤ）の範囲の平均血漿中Ｔ１／２で多指数関数的に低下した。ＱＤ投与の開始後１１〜１４日以内に定常状態に到達した。平均血漿中ＡＵＣ０−ｔａｕに基づく観察蓄積因子は、８０ｍｇ及び１８０ｍｇのＱＤ用量レジメンでそれぞれ１．９２及び２．１６であった。
【０２９９】
化合物１の４％未満は、単回投与及び反復投与の後、尿中に未変化のまま排泄された。化合物１の平均腎クリアランスがその総クリアランスのうちの極一部を表していることから、腎排泄が化合物１の除去において小さな役割を果たしていることを示した。
【０３００】
臨床的に意義のある平均血清中テストステロン抑制が化合物１の８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ及び３６０ｍｇの単回用量の４〜６時間後に生じ、この抑制が投与後３６時間にわたり維持されることが認められた。平均血清中ＬＨ濃度プロファイルは、これら４種類の用量においてテストステロンと同様であった。処置期間（パート１）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図２４に示す。化合物１の単回用量投与（パート１）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過を図２５にグラフで示す。処置期間（パート１）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図２６に示す。
【０３０１】
処置期間（パート１）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図２７に示す。平均血清中ＦＳＨ濃度プロファイルは、８０、１２０、１８０及び３６０ｍｇ群の対応する時点においてそれぞれの投与コホートにわたり同様であった。平均血清中ＦＳＨ濃度は、投与後２時間で低下し始め４８時間時点で低い値となった。
【０３０２】
処置期間（パート１）の間における平均血清中ＤＨＴ濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図２８に示す。平均血清中ＤＨＴ濃度プロファイルは、８０、１２０、１８０及び３６０ｍｇ群の対応する時点においてそれぞれの投与コホートにわたり同様であった。平均血清中ＤＨＴ濃度は投与後２時間で低下し始めた。ＤＨＴの低下は１８０及び３６０ｍｇ投与コホートにおいてより顕著であり、わずかで変動する更なる低下が１２時間時点の後に生じた。
【０３０３】
１４日間の毎日投与の後、平均血清中ＬＨ及びテストステロン濃度プロファイルは、８０ｍｇ、１８０ｍｇ及び４０ｍｇの化合物１投与コホートにおいて同様であった。濃度は投与後２〜６時間から１４日目まで低下した。１〜３日間の負荷量レジメンまたは１８０ｍｇ  ＱＤ用量のいずれかにより、投与開始後最初の４８時間にわたって血清中テストステロン濃度の速やかな低下がもたらされた。しかしながら、毎日の維持量が、維持される血清中テストステロン抑制の主な決定因子であった。４０、８０及び１８０ｍｇ用量の１４日間の複数回投与で大幅去勢閾値（本試験では０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ未満の平均血清中テストステロン濃度と定義する）を達成したが、２０ｍｇ  ＱＤは、２週目の間における血清中ＬＨ及びテストステロン濃度レベルの十分な抑制を維持するには不十分であった。
【０３０４】
化合物１の用量増加に伴い観察された有害事象（ＡＥ）の発現率に上昇は認められなかった。全ての投与コホートにわたり観察された最も一般的な、処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、徐脈、顔面潮紅及び頭痛であった。最も一般的な薬物関連ＴＥＡＥは顔面潮紅であった。１４日間または２８日間の化合物１製剤による単回用量処置または複数回用量処置の後に、死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）または重度のＡＥは認められなかった。
【０３０５】
安全性の結果は、投与された単回及び複数回用量の化合物１製剤が安全で十分に耐性があることを示した。
【０３０６】
化合物１は単回及び複数回用量の経口投与後、血漿中に速やかに吸収された。平均Ｃｍａｘ（通常は反復投与後１〜２時間以内に生じる）達成後、血漿中化合物１濃度は平均沈着相を伴い多指数関数的に低下した。平均血漿中Ｔ１／２は２０〜１８０ｍｇのＱＤ用量範囲にわたり約３６〜６５時間であった。化合物１全身曝露における中程度から大きな個体間変動は全ての試験パートにわたり明らかであった。
【０３０７】
定常状態では、平均血漿中ＡＵＣ０−ｔａｕが２０〜１８０ｍｇ  ＱＤの用量範囲による化合物１の複数回投与後に用量比例性で上昇した一方で、平均Ｃｍａｘは用量比例をわずかに超えて上昇した。ＱＤ投与後、１０〜１４日以内に定常状態に到達し、化合物１全身曝露は約２倍（２００％）上昇した。
【０３０８】
食物との同時投与は、空腹状態時と比較して、化合物１全身曝露（平均Ｃｍａｘ及び平均血漿中ＡＵＣ０−∞）を約５０％低下させ、吸収を遅延させた。
【０３０９】
有効な内科的去勢は、８０ｍｇ、１６０ｍｇ及び１８０ｍｇ  ＱＤの維持量において一貫して達成された。１８０ｍｇ以上の負荷量のみが、２４〜４８時間以内に１．７３ｎｍｏｌ／Ｌの内科的去勢限界値未満の血清中テストステロン濃度をもたらした。薬力学反応における大きな変動はコホートにわたり明らかであるが、より高用量の化合物１はより強力な血清中テストステロン抑制をもたらした。本試験に基づき推奨される安全で有効量のレジメンは、処置期間中の去勢維持のためのＱＤで８０ｍｇ以上の化合物１であった。
【０３１０】
ＧｎＲＨアンタゴニストの作用機序と一致して、化合物１は、下垂体ＧｎＲＨ受容体への競合的結合の結果としてゴナドトロピン（ＬＨ、ＦＳＨ）及び血清中テストステロンの速やかかつ効果的な抑制をもたらした。
【０３１１】
処置期間（パート２）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図２９に示す。化合物１の複数回経口用量投与（パート２）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過を図３０にグラフで示す。処置期間（パート２）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図３１Ａ及び図３１Ｂに表で示す。
【０３１２】
処置期間（パート２）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図３２に示す。投与後平均血清中ＦＳＨ濃度プロファイルは、８０、１８０、４０及び２０ｍｇ群の対応する時点においてそれぞれの投与コホートにわたり同様であり、それら濃度プロファイルは投与後２４時間から１４日目（投与の終了）まで低下した。
【０３１３】
処置期間（パート２）の間における平均血清中ＤＨＴ濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図３３に示す。平均血清中ＤＨＴ濃度プロファイルはほぼ血清中テストステロンと一致した。
【０３１４】
パート２における１６日間の８０ｍｇ及び１８０ｍｇの化合物１製剤の投与後、１６日間の処置終了時における平均血清中ＬＨ濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で１３．８倍（１３８０％）の低下（４．５７ＩＵ／Ｌから０．３３ＩＵ／Ｌへの低下）であり、また１８０ｍｇ用量で１７倍（１７００％）の低下（３．９０ＩＵ／Ｌから０．２３ＩＵ／Ｌへの低下）であった。
【０３１５】
パート２における１６日間の投与後、１６日間の処置終了時における平均血清中テストステロン濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で２９倍（２９００％）の低下（１０．４０ｎｍｏｌ／Ｌから０．３５６５ｎｍｏｌ／Ｌへの低下）であり、また１８０ｍｇ用量で２４倍（２４００％）の低下（１０．４０ｎｍｏｌ／Ｌから０．４３２０ｎｍｏｌ／Ｌへの低下）である。
【０３１６】
パート２における１６日間の投与後、１６日間の処置終了時における平均血清中ＦＳＨ濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で９．１倍（９１０％）の低下（６．０７ＩＵ／Ｌから０．６７ＩＵ／Ｌへの低下）であり、また１８０ｍｇ用量で１１．８倍（１１８０％）の低下（３．８８ＩＵ／Ｌから０．３３ＩＵ／Ｌへの低下）である。
【０３１７】
パート２における１６日間の投与後、１６日間の終了時における平均血清中ジヒドロテストステロン濃度のベースラインからの変化は、８０ｍｇ用量で１．７倍（１７０％）の低下（１．８８３ｎｍｏｌ／Ｌから１．０９５ｎｍｏｌ／Ｌへの低下）であり、また１８０ｍｇ用量で２．２倍（２２０％）の低下（１．８８２ｎｍｏｌ／Ｌから０．８６５ｎｍｏｌ／Ｌへの低下）である。
【０３１８】
本試験のパート３及び４の健康な高齢男性において、有効な内科的去勢は、４０ｍｇ〜１８０ｍｇ（１４日間）及び８０ｍｇ〜１６０ｍｇ（２８日間）の１日量の１４日間及び２８日間の投与により一貫して達成された。最長３日間の負荷量（または１６０ｍｇ以上の１日量）を使用することにより、２４〜４８時間以内に血清中テストステロンの去勢濃度（５０ｎｇ／ｄＬ、すなわち１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）未満がもたらされた。
【０３１９】
処置期間（パート３）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図３４に示し、治療期間（パート４）の間における平均血清中ＬＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図３９に示す。化合物１の複数回経口用量投与（パート３）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過を図３５に示し、化合物１の複数回経口用量投与（パート４）後における血清中テストステロン低下の平均時間経過を図４０に示す。処置期間（パート３）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図３６に示し、処置期間（パート４）の間における平均血清中テストステロン濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図４１に示す。
【０３２０】
処置期間（パート３）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図３７に示し、処置期間（パート４）の間における平均血清中ＦＳＨ濃度−時間データ（ＩＵ／Ｌ）を図４２に示す。
【０３２１】
処置期間（パート３）の間における平均血清中ＤＨＴ濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図３８に示し、処置期間（パート４）の間における平均血清中ＤＨＴ濃度−時間データ（ｎｍｏｌ／Ｌ）を図４３に示す。
【０３２２】
２８日間の投与において、１６０ｍｇ（パート３）と８０ｍｇ（パート４）の両方は、３週目及び４週目の反復投与中に内科的去勢（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ未満）及び大幅去勢（０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ未満）を達成するのに有効であった。しかしながら、４０ｍｇ  
ＱＤ用量は１４〜２８日目における去勢の維持には有効ではなかった。６０ｍｇ  ＱＤの結果は４０ｍｇの結果と８０ｍｇの結果の中間であり、内科的去勢に見込みのある最小限で有効な維持量が８０ｍｇ  ＱＤ以上であることを示唆していた。
【０３２３】
２０〜１８０ｍｇ  ＱＤの試験用量範囲にわたり観察された血清中テストステロンの用量依存的抑制と一致して、血清中テストステロン低下反応の規模は個々の化合物１血漿中トラフ濃度と相関関係にあり、化合物１全身曝露が高くなるほど、より多くの数の被験者が治療期間中にわたり内科的去勢を達成及び維持することになった。８０ｍｇ以上の維持量が関係する４ｎｇ／ｍＬ超の中央化合物１トラフ濃度では、化合物１製剤による２８日間の処置の後、全ての被験者の血清中テストステロンは１．７３ｎｍｏｌ／Ｌの内科的去勢濃度未満に低下し、そのうちの大多数の血清中テストステロン濃度は０．６９ｎｍｏｌ／Ｌの大幅去勢閾値未満に低下していた。
【０３２４】
健康な男性の１４日間の化合物１による処置（パート２）の後における血清中テストステロン抑制の時間経過を図４４Ａ〜図４４Ｄに示す。健康な男性の血清中テストステロン抑制と化合物１定常状態曝露（パート２）の間の相関を図４５に示し、健康な男性の血清中テストステロン抑制と化合物１定常状態曝露（パート３及び４）の間の相関を図４８に示す。健康な男性の２８日間の化合物１による処置（パート３及び４）の後における血清中テストステロン抑制の時間経過を図４６Ａ〜図４６Ｄに示す。２８日間の化合物１による処置（パート３及び４）の後に去勢濃度未満の血清中テストステロンに達した被験者のパーセントを図４７Ａ及び図４７Ｂに示す。
【０３２５】
化合物１には十分に耐性があり、短期的な内科的去勢効果と相関関係にない限りにおいて症候的意義のあるＡＥは認められなかった。症状または総ビリルビン変化を伴わない軽度から中程度のトランスアミナーゼ上昇が認められた。ＱＴ／ＱＴｃ間隔の変化は、その他の内科的去勢剤に関して文献に記載されているＱＴ／ＱＴｃ間隔の変化と一致した。
【０３２６】
実施例８：進行性前立腺がんを有する男性におけるテストステロン低下及びＰＳＡ反応のための化合物１の効果を評価するための試験
本試験では、第一選択のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を必要とする進行性前立腺がんを有する患者はが、毎日の８０ｍｇまたは１２０ｍｇの経口化合物１製剤（１日目に３２０ｍｇの負荷量）、または２２．５ｍｇのロイプロリド酢酸エステル（ＳＣ）のいずれかを投与された。１２０ｍｇ化合物１製剤は、化合物１（１２０ｍｇ）、マンニトール（３６６ｍｇ）、微結晶セルロース（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１８ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）のコア錠を含んでいた。ヒプロメロース２９１０（２１．３６ｍｇ）、二酸化チタン（２．４ｍｇ）及び赤色酸化第二鉄（０．０６ｍｇ）を含むフィルムコーティング剤でコア錠をコーティングした。適宜コア錠内の化合物１の量に基づいて、コア錠内の添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量を調節した（例えば、３６０ｍｇ錠ではコア錠に加える添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量は、１２０ｍｇ錠に加える量の３倍である）。
【０３２７】
化合物１製剤または従来のロイプロリド酢酸エステルを最長４８週間投与した。化合物１による治療において、ベースライン（１週目）、２、３及び５週目の１日目、その後４９週目（４８週間のコア試験期間の終了）まで４週間毎に試験来院日を設定した。１２週間以上の化合物１治療を完了した全ての患者を、４週目（治療終了、ＥＯＴ）、８週目（経過観察来院）及び１２週目（試験終了、ＥＯＳ）に評価を行う１２週間の治療中止に進めた。ロイプロリド酢酸エステル（リュープロレリン）を投与されている患者において、ベースライン（１週１日目）、２、３及び５週目の１日目、それから２５週目まで４週間毎に、その後１２週間間隔（３７週目及び４９週目）で治療中の試験来院日を設定した。
３７週１日目に自身の最終注射としてリュープロレリンの投与を受けた患者は、４９週１日目の来院をリュープロレリン曝露の終了とみなした。患者は、最終リュープロレリン注射後１６週目（ＥＯＴ）、２０週目（経過観察来院）及び２４週目（ＥＯＳ）の来院時にリュープロレリンの投与を受ける。
【０３２８】
適格な男性は、前立腺の腺癌であると組織学的な確定診断を受けた１８歳以上の年齢であり、以下の臨床疾患状態：主要な外科的治療または放射線治療に適さない進行性局所性疾患；治療目的の主要な手術または放射線治療の後にＰＳＡ生化学的または臨床的再発のエビデンス；または、無症候性であり内臓浸潤を伴わない新たに診断された転移性疾患、のうちの１つを有するホルモン感受性前立腺がんを管理するためのＡＤＴの候補であった。スクリーニング時の別の組み入れ基準としては、性腺機能の正常な血清中テストステロン１５０ｎｇ／ｄＬ（５．２ｎｍｏｌ／Ｌ）超；血清中ＰＳＡ濃度２ｎｇ／ｍＬ超（または、適用可能な場合、根治的前立腺切除術後における０．２ｎｇ／ｍＬ超、もしくは放射線治療後における放射線治療後最下点超の２ｎｇ／ｍＬ超）；スクリーニング及び／またはベースライン時におけるボディマス指数（すなわち、治療開始前における被験者のＢＭＩ）１８．０以上；及び、０または１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、が挙げられた。即座のＧｎＲＨ治療、化学療法または放射線治療を必要とし、臨床的に有意な症状または内臓浸潤を伴う進行性で局所性のＭ０Ｎ１またはＭ１疾患を有する患者は、試験に適格ではなかった。
【０３２９】
化合物１製剤の投与を受けている本試験の患者において観察された血清中テストステロン低下の時間経過及び強度は、実施例７の健康な高齢男性の試験中に観察された血清中テストステロン低下の時間経過及び強度と同様であった。それぞれの来院時に血清中テストステロン濃度を測定した。化合物１製剤の投与を受けている患者において、血清中テストステロンは平均で、４日目（３日目の終了）の来院までに５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）の内科的去勢閾値未満に低下し、５週１日目の来院までに２０ｎｇ／ｄＬ（０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ）の大幅去勢閾値未満に低下した。それに対し、ロイプロリド酢酸エステルの投与を受けている患者では、血清中テストステロン濃度は、治療の最初の１〜２週間の間に上昇してから５週１日目までに去勢濃度に低下した。化合物１群において、血清中テストステロン中央値は５〜４９週目まで大幅去勢閾値未満（２０ｎｇ／ｄＬ未満）に抑制された。最も一般的な有害事象は顔面潮紅であり、化合物１  ８０ｍｇ群、化合物１  １２０ｍｇ群、リュープロレリン群でそれぞれ３１名（５５％）、３５名（６５％）及び１５名（６３％）の患者であった。
【０３３０】
試験及び経過観察期間中にわたって生活の質（ＱｏＬ）を評価した。２５−ｉｔｅｍ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｄｕｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  （ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＰＲ２５）、Ａｇｉｎｇ  Ｍａｌｅ  Ｓｕｒｖｅｙ（ＡＭＳ）、及びｃｏｒｅ  ３０−ｉｔｅｍ  ＥＯＲＴＣ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０）を、スクリーニング時、５、１３、２５、３７及び４９週目の１日目、また適用可能な場合、経過観察来院時に記入させた。
【０３３１】
それぞれの来院時にＰＳＡ濃度を測定した。化合物１製剤の投与を受けている患者において、ＰＳＡ濃度は平均で、１３週１日目の来院までに０．４ｎｇ／ｍＬ未満に低下し、２１週１日目の来院までに０．２ｎｇ／ｍＬ未満に低下した。治療開始後におけるＰＳＡ反応は、リュープロレリンと比較して、化合物１の投与を受けている患者においてより速やかであった（図５２）。化合物１の投与を受けている患者はまた、ロイプロリド酢酸エステルの投与を受けている患者よりも速やかにＰＳＡ最下点を達成した（表１）。化合物
１の投与を受けている患者の８３パーセントが４週間の治療後に５０％以上の血清中ＰＳＡ低下を示したのに対し、ロイプロリドの投与を受けている患者においては２０％のみであった。化合物１の投与を受けている患者の８％が４週間の治療後に９０％以上の血清中ＰＳＡ低下を示したのに対し、ロイプロリドの投与を受けている患者においては０％であった。
【０３３２】
【表１】
2019529574.tif 000005
【０３３３】
それぞれの来院時にＦＳＨ濃度も測定した。化合物１はリュープロレリン（ロイプロリド酢酸エステル）と比較してより高いＦＳＨ抑制をもたらした。このことは８０ｍｇの化合物１と１２０ｍｇの化合物１の両方において認められた（表２）。ロイプロリド（アゴニスト）を用いた４８週間の治療後におけるＦＳＨ中央値は約４．２ｍＩＵ／ｍＬであった。ロイプロリドによりＦＳＨが低下してはいるが、それは持続的な抑制ではなかった。しかしながら、化合物１（アンタゴニスト）を用いると、ＦＳＨ中央値は４８週間の治療後において１．６２ｍＩＵ／ｍＬであり、この中央ＦＳＨは４８週間を超えてより長期的に持続された。ＦＳＨは、４８週間にわたる化合物１  １２０ｍｇ用量で、ベースライン時の１０ｍＩＵ／ｍＬ超から０．６〜１．６ｍＩＵ／ｍＬの範囲へと低下した。
【０３３４】
【表２】
2019529574.tif 000006
【０３３５】
本試験の結果は、化合物１製剤の投与を受けている患者において観察された血清中テストステロン低下の時間経過及び強度が、実施例７の健康な高齢男性の試験中に観察された血清中テストステロン低下の時間経過及び強度と同様であったことを示した。化合物１製剤の投与を受けている患者において、血清中テストステロンは平均で、４日目（３日目の終了）の来院までに５０ｎｇ／ｄＬ（１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）の内科的去勢閾値未満に低下し、５週１日目の来院までに２０ｎｇ／ｄＬ（０．７ｎｍｏｌ／Ｌ）の大幅去勢閾値未満に低下した。それに対し、ロイプロリド酢酸エステルの投与を受けている患者では、血清中テストステロン濃度は、治療の最初の１〜２週間の間に上昇してから５週１日目までに去勢濃度に低下した。化合物１治療の開始後において、血清中テストステロンの急上昇または結果として生じる腫瘍フレアは生じなかった。リュープロレリンによるＰＳＡ反応の遅延と比較した化合物１投与による最初の２週間にわたるＰＳＡのより速やかな低下は、
化合物１介在性ＧｎＲＨ拮抗の作用及び治療効果の速やかな発現を示している。２４週間の投与終了時に利用可能なデータは、ＰＳＡ応答％がほとんどの患者において９０％を超過していることを示した。
【０３３６】
ＥＯＴ（治療終了後４週間）時の血清中テストステロン濃度中央値は、１２０ｍｇの化合物１で７２．９ｎｇ／ｄＬであったのに対し、リュープロレリンでは９．８ｎｇ／ｄＬであった（表３及び表４）。治療中断後８週間の経過観察来院時、血清中テストステロン濃度中央値は、１２０ｍｇの化合物１で３２９．８ｎｇ／ｄＬであったのに対し、リュープロレリンで９．８ｎｇ／ｄＬであった。治療中断後１２週間のＥＯＳ時、血清中テストステロン濃度中央値は、１２０ｍｇの化合物１で３２２．８ｎｇ／ｄＬであったのに対し、リュープロレリンで１３．５ｎｇ／ｄＬであった。化合物１による治療中断後の血清中テストステロン濃度は、治療終了後４週間の後において内科的去勢濃度（５０ｎｇ／ｄＬまたは１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）超であった。
【０３３７】
【表３】
2019529574.tif 000007
【０３３８】
【表４】
2019529574.tif 000008
【０３３９】
４８週間の化合物１治療の中断後に１２週間の回復データを有する患者において（テストステロン回復データに一致して）、ＱｏＬ、例えば、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＰＲ２５のＡＭＳスコア（表５及び表６、ＡＭＳスコアが小さい方が良好）及び性行為スコアなどは、リュープロレリン群と比較して化合物１群でより改善されているようであった。
【０３４０】
【表５】
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【０３４１】
【表６】
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【０３４２】
安全性集団（１用量以上の試験薬の投与を受けた）を使用して有効性及び安全性の解析を実施した。安全性集団は、化合物１  ８０ｍｇ群、化合物１  １２０ｍｇ群及びリュープロレリン群でそれぞれ５６名、５４名及び２４名の患者を含んでいた。治療下で発現した有害事象の発現率、重症度及び種類を記録することにより、理学的検査（眼球前部の細隙灯検査を含む）により、および体重、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）及び臨床検査パラメータのベースラインからの変化を評価することにより、安全性を評価した。全試験期間中、及び、化合物１の最終投与後３０日間または最終リュープロレリン注射後１２週間プラス３０日間における、全ての有害事象及び重篤な有害事象を記録した。有害事象は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓバージョン１９．０を使用してコード化し、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａバージョン４．０３に従い等級付けした（表７及び表８）。安全性に関わる血液学、化学及び尿検査の測定をそれぞれの試験来院日に実施し、中央検査室（ＬａｂＣｏｒｐ）で解析した。安全性評価の一部としてリン脂質症を評価した。化合物１の総合的な安全性プロファイルはより小規模な観察リュープロレリンコホートに見られる安全性プロファイルと同様であると思われ、患者の服薬遵守または長期維持のいずれかに影響を及ぼし得る「オフターゲット」または非ＡＤＴ関連副作用を示唆するものではなかった。リン脂質症（非臨床毒性試験においてラットで認められた化合物１治療の有害事象）の存在を評価するために、化合物１治療患者の徹底的な眼科学的評価を実施した。化合物１群に白内障が現れたが、化合物１のみで治療しリュープロレリンでは治療しなかった患者は、細隙灯診断を含む総合的な眼検査を受けた。臨床的有意性は未知であるが、全ての治療群において平均補正ＱＴ間隔のわずかな延長が生じ、ＡＤＴを受けている患者における以前の観察結果を裏付けるものとなった。
【０３４３】
【表７】
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【０３４４】
【表８】
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【０３４５】
実施例９：外部照射放射線治療に新補助療法及び補助療法としてＡＤＴを必要とする前立腺がんを有する男性における化合物１の効果を評価するための試験
外部照射放射線治療（ＥＢＲＴ）は中／高リスク前立腺がんにおける標準的な治療選択肢である。ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アナログなどのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を補助療法／新補助療法としてＥＢＲＴに追加することにより、全生存期間が長くなることが実証されている。本試験では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む経口製剤の有効性及び安全性を確認した。
【０３４６】
適格な男性患者は、外部照射放射線治療（ＥＢＲＴ）に６ヶ月間の新補助療法及び補助療法のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を指示され、局所的な中リスク前立腺がんであると組織学的な確定診断を受けた１８歳以上の年齢であった。中リスク前立腺がんを確認するための基準としては、以下、Ｔ２ｂ−Ｔ２ｃ疾患、グリーソンスコア７、または前立腺特異抗原（ＰＳＡ）１０〜２０ｎｇ／ｍＬのうちの１つの存在が挙げられ、高リスク特性は何ら含んでいなかった。更なる組み入れ基準としては、ベースライン来院の１２週間以上後に開始を予定されたＥＢＲＴ；スクリーニング血清中テストステロン１５０ｎｇ／ｄＬ（５．２ｎｍｏｌ／Ｌ）超；スクリーニングＰＳＡ濃度２ｎｇ／ｍＬ超；スクリーニングまたはベースライン時におけるボディマス指数（すなわち、治療開始前における被験者のＢＭＩ）１８．０以上；スクリーニング時における０または１のＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、が含まれた。研究者の裁量及び患者の総合的な医学的状態及び疾患状態に関する臨床評価に基づいて、６ヶ月間の新補助療法／補助療法ＡＤＴによる効果があると考えられる、高リスク疾患（例えば、グリーソンスコアまたは腫瘍状態に基づいて）を有する高齢男性を参加させた。ほとんどの患者は中リスク疾患を有していた。しかしながら厳密に言えば、数名の患者は、グリーソンスコア、または腫瘍、リンパ節及び転移のステージ分類法に基づき中リスクより上であった。
【０３４７】
第一選択ホルモン療法としてゴナドトロピン放出ホルモンアナログまたはアンドロゲン受容体アンタゴニストを以前にまたは現在使用している患者（総治療持続期間が６ヶ月間未満であり、予定されるベースライン来院の前に１年以上が経過していない限りにおいて）、試験薬の第１の投与の前の２年間において別の悪性新生物の病歴を有する患者、または、残存病変のエビデンスがある以前の悪性新生物の病歴を有する患者については除外した。別の除外基準としては臨床的に有意な基礎疾患の存在が含まれる。
【０３４８】
本試験では、患者は、経口化合物１製剤１２０ｍｇをＱＤで（１日目に３２０ｍｇの負荷量）またはデガレリクス８０ｍｇをＳＣで４週間毎に１回（Ｑ４Ｗ）（１日目に２４０ｍｇの負荷量）投与された。両方の治療群は２４週間の治療を受けた。患者は、ほとんどの患者において１３週１日目〜１５週１日目の間に開始される外部照射放射線治療（ＥＢＲＴ）の開始前に少なくとも１２週間の治療を継続した。遅くても１７週１日目までにＥＢＲＴを開始した。
【０３４９】
１２０ｍｇ化合物１製剤は、化合物１（１２０ｍｇ）、マンニトール（３６６ｍｇ）、微結晶セルロース（６０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１８ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）のコア錠を含んでいた。ヒプロメロース２９１０（２１．３６ｍｇ）、二酸化チタン（２．４ｍｇ）及び赤色酸化第二鉄（０．０６ｍｇ）を含むフィルムコーティング剤でコア錠をコーティングした。適宜コア錠内の化合物１の量に基づいて、コア錠内の添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量を調節した（例えば、３６０ｍｇ錠では、コア錠に加える添加剤の量及びフィルムコーティング剤の量は、１２０ｍｇ錠に加える量の３倍である）。
【０３５０】
治療期間中（２５週１日目を含む）４週間毎、治療終了（２９週目と定義される）時、経過観察（３３週目）中、及び試験終了（ＥＯＳ）時に患者を評価した。ＥＯＳ来院日は、３７週目、または、試験薬の最終投与後１２週（化合物１）もしくは１６週（デガレリクス）、のいずれか早い方として定義した。
【０３５１】
テストステロン濃度、黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度、ＦＳＨ濃度及びＰＳＡ濃度用の試料を、スクリーニング時、第１週の１日目（テストステロン及びＬＨ用に追加で２日目及び４日目）に、その後、２、３、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３及び３
７週の１日目に採取した。化合物１製剤の投与を受けている患者において、ＰＳＡ濃度は平均で、１３週１日目の来院までに０．２ｎｇ／ｍＬ未満に低下した。４日目までに、ＬＨ濃度は化合物１治療群とデガレリクス治療群の両方で低い値となった（化合物１：０．４６２ｍＩＵ／ｍＬ、デガレリクス：０．４９９ｍＩＵ／ｍＬ）。この時点においてＦＳＨ濃度は得られなかったが、化合物１またはデガレリクスの投与前の濃度（化合物１：１１．８２６ＩＵ／Ｌ、デガレリクス：１１．７１６ＩＵ／Ｌ）からの低下が、両方の群において２週１日目に記録された（化合物１：２．３６３ＩＵ／Ｌ、デガレリクス：２．５１９ＩＵ／Ｌ）。ＦＳＨの抑制はＬＨの抑制と比較して十分さに欠けていたが、文献とは一致しており、ＧｎＲＨアゴニストで観察された抑制を超えていた。ＬＨ及びＦＳＨの平均濃度は、両方の群において２５週１日目の来院まで低い値を維持した（化合物１、ＬＨ：０．３２５ＩＵ／Ｌ、デガレリクス、ＬＨ：０．３４２ＩＵ／Ｌ、化合物１、ＦＳＨ：１．４７５ＩＵ／Ｌ、デガレリクス、ＦＳＨ：１．４７１ＩＵ／Ｌ）。
【０３５２】
ｃｏｒｅ  ３０−ｉｔｅｍ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ｑｕａｌｉｔｙ
ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０）、２５−ｉｔｅｍ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｕｌｅ  ＥＯＲＴＣ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＰＲ２５）、及びａｇｉｎｇ  ｍａｌｅ  ｓｕｒｖｅｙ（ＡＭＳ）により、生活の質（ＱｏＬ）を評価した。ＱｏＬ評価を、スクリーニング時、１、５、１３及び２５週目の１日目、ならびに２９、３３及び３７週目に記入させた。
【０３５３】
化合物１製剤の投与を受けている本試験の患者において観察された血清中テストステロン低下の時間経過及び強度は、実施例７の健康な高齢男性の試験中に観察された血清中テストステロン低下の時間経過及び強度、ならびに、実施例８の前立腺がんを有する患者の試験中に観察された血清中テストステロン低下の時間経過及び強度と同様であった。それぞれの来院時に血清中テストステロン濃度を測定した。化合物１製剤の投与を受けている患者において、血清中テストステロンは平均で、４日目（３日目の終了）の来院までに５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）の内科的去勢閾値未満に低下し、５週１日目の来院までに２０ｎｇ／ｄＬ（０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ）の大幅去勢閾値未満に低下した。
【０３５４】
本試験では、１日目から１５日目にわたる血清中テストステロン低下は、最初の２４時間にわたり速やかな低下を示し、投与（または負荷量注射）開始後７２時間（１週４日目）において平均で内科的去勢濃度未満の血清中テストステロンを示した。２５週間にわたる毎日の化合物１  １２０ｍｇの血清中テストステロン低下作用は、デガレリクス注射剤アンタゴニストアナログによる低下作用と同じくらい維持された。８週間の投与の終了時（放射線治療の開始前）において、前立腺及び腫瘍が元の位置に維持されたホルモン感受性がんを有する患者におけるＰＳＡ応答％は、実施例８の試験で観察されたＰＳＡ応答％よりも低かったが、それにもかかわらず、ほとんどの患者で８９％を超えていた。化合物１製剤治療群とデガレリクス治療群の両方におけるＰＳＡ応答は同等であると考えられる。１２週間の最後までに０．２ｎｇ／ｍＬ未満のＰＳＡ値に達した患者の比率は、化合物１製剤群で３０名の患者のうちの６名であるのに対し、デガレリクス群で２０名の患者のうちの１名であった。
【０３５５】
少なくとも１２週間の治療を受けた被験者及び少なくとも２４週間の治療を受けた被験者における、２４週間全体にわたる内科的去勢（５０ｎｇ／ｄＬ未満）及び大幅去勢（２０ｎｇ／ｄＬ未満）の比率を算出した。総合的に言えば、２４週間にわたる内科的去勢率と大幅去勢率の両方は、図４９に示すように、デガレリクス群（それぞれ８９％及び６８％）と比較して化合物１群（それぞれ９５％及び８２％）でより高かった。少なくとも１２週間の治療を受けた被験者の去勢率は全体的に同等であった。少なくとも２４週間の治
療を有した被験者では、図４９に示すように、デガレリクス（内科的去勢及び大幅去勢でそれぞれ８６％及び７１％）と比較して化合物１治療（内科的去勢及び大幅去勢でそれぞれ９８％及び８４％）でより高い去勢率の傾向が継続した。
【０３５６】
内科的去勢濃度の血清中テストステロン（５０ｎｇ／ｄＬ［１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ］未満及び２０ｎｇ／ｄＬ［０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ未満）に達するまでの期間及び血清中テストステロン回復までの推定期間（１２週間の治療中止中にベースライン値まで回復した患者の推定パーセンテージ、及び２８０ｎｇ／ｄＬ超まで回復したパーセンテージを含む）を算出した。
【０３５７】
去勢までの期間は治療群間でほぼ同等であるようであった。内科的去勢（５０ｎｇ／ｄＬ以下）までの平均期間は、化合物１群で４日間（９５％ＣＩ：２〜４）であり、デガレリクス群で３日間（９５％ＣＩ：２〜４）であった。大幅去勢（２０ｎｇ／ｄＬ以下）までの平均期間は、化合物１群で１５日間（９５％ＣＩ：８〜１５）であり、デガレリクス群で１２日間（９５％ＣＩ：８〜１５）であった。
【０３５８】
治療を止めた後、デガレリクス群の平均血清中テストステロン濃度は試験終了まで低い値を維持した。化合物１群では、血清中テストステロン濃度は、経過観察来院時及び試験終了時において約１０ｎｍｏｌ／Ｌに上昇した（１．７ｎｍｏｌ／Ｌは内科的去勢濃度）。図５０に示すように、血清中テストステロンがベースライン濃度または２８０ｎｇ／ｄＬ超に回復するまでの期間は、デガレリクス群と比較して化合物１群でより速やかであった。治療の１２週間後、被験者の約４３％が１２週間までに治療前の血清中テストステロン濃度または２８０ｎｇ／ｄＬ以上の血清中テストステロン濃度に達するのに対し、デガレリクスでは５．３％のみである（表９）。少なくとも１２週間または２４週間の治療を受けた患者において結果は同様であった。ベースライン血清中テストステロン濃度または２８０ｎｇ／ｄＬ超の血清中テストステロン濃度の達成に基づくと、化合物１群は、デガレリクス群と比較してこれらの濃度のより速やかな達成を示した（図５３）。
【０３５９】
【表９】
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【０３６０】
総合的な安全性集団のカプランマイヤー推定値に基づいた血清中テストステロン回復までの時間の一覧を図５１に示す。回復までの（９５％ＣＩ）日数の中央値は、化合物１群
で９１（６２、１２７）日であり、デガレリクス群で１００（１００、１０６）日であった。図５１に示すように、化合物１で治療した患者は、デガレリクスで治療した患者と比較して試験中に血清中テストステロン回復を達成する確率がより高かった。少なくとも１２週間の治療を受けた患者における結果は、総合的な安全性集団の結果と同一であった。少なくとも２４週間の治療を受けた患者における結果は両群について総合的な結果に比較的類似していたが、化合物１群において、回復までの（９５％ＣＩ）日数の中央値は８６（５８、９３）日であり、最終投与から１２週目までの回復率（９５％ＣＩ）は４６．０％（３１．８％、６０．７％）であった。血清中テストステロン回復のベースラインまたは２８０ｎｇ／ｄＬ超への回復を別々に推定したところ、化合物１群では、ベースライン血清中テストステロン濃度の達成と比較して２８０ｎｇ／ｄＬ超の達成確率がより高かった。
【０３６１】
２４週間の終了時における治療の中断後、血清中テストステロン回復、ならびにＰＳＡ及び生活の質の関連変化を評価するための別の１２週間に患者を進めた。経過観察期間の終了時において、デガレリクスの投与を受けている患者ではわずか６％であるのに対し、化合物１の投与を受けている患者の約半数は、ベースラインテストステロン値または２８０ｎｇ／ｄＬ超のいずれか低い方まで回復していた。デガレリクス群では、試験来院の終了時において、比較的わずかなＬＨ回復が認められ、血清中テストステロン中央値は５０ｎｇ／ｄＬ未満を維持しており、血清中テストステロンは３８名の患者のうちの６名のみで回復の定義を満たしていた。第１の１２週間の治療中における患者報告アウトカムは両治療群でほぼ同等であり、短期的な内科的去勢と一致していた。化合物１治療群では、ホルモン及び性に関連する症状（例えば、顔面潮紅）からのより速やかな緩和傾向が認められた。
【０３６２】
２８週目／ＥＯＴ来院時における中央テストステロンは９３．９ｎｇ／ｄＬであった（表１０）。これは化合物１の中断後４週目であった。それゆえ、治療中断後４週間におけるテストステロン中央値は十分に５０ｎｇ／ｄＬ去勢閾値超であった。比較すると、デガレリクスのテストステロン中央値は、同時点（２８週目／ＥＯＴ）で９．６ｎｇ／ｄＬであり、中断後８週目（３２週目／経過観察）で１６．１ｎｇ／ｄＬであり、中断後１２週目（３６週目／ＥＯＳ）で３０．０ｎｇ／ｄＬであった。それゆえ、注射剤ＧｎＲＨアンタゴニスト（デガレリクス）では、テストステロンは、２４週間の試験後１２週目（デガレリクスの最後の毎月注射後１６週目）においてなおも去勢閾値未満に抑制されていた。
【０３６３】
【表１０】
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【０３６４】
ＥＯＴからＥＯＳまでにおいて、ＱｏＬ、例えば、ＡＭＳスコア及び性行為スコアなどは、デガレリクス群よりも化合物１群でより改善しているようであり、テストステロン回復の観察パターンと一致していた（表１１）。２４週間の終了時における試験薬治療の中断後（または２１週１日目におけるデガレリクスの最後の注射後の４週間後）、更なる１２週間、テストステロンの回復及びＰＳＡの関連変化を経過観察した。化合物１の投与を受けている患者のほぼ半数は８週間の経過観察までにベースライン値または２８０ｎｇ／ｄＬ超のいずれかに回復しており、続く４週間にわたっては明らかな回復はほとんど認められなかった（１２週間の経過観察）。それに対し、１２週間の経過観察時点までに回復したのは、デガレリクスの投与を受けている患者のわずか６％であった。回復期間中におけるＰＳＡの変化には極めてわずかな差異が認められ、化合物１の投与を受けている患者では約０．２〜０．４ｎｇ／ｍＬの上昇であった。８週間経過観察時点から１２週間経過観察時点の間の相対安定性に基づき、この回復は、腫瘍組織ではなく残存する正常前立腺からのＰＳＡ分泌に関連している可能性がある。この結果は、長期治療アウトカムの点で重大なリスクをもたらさない中リスク前立腺がんのＥＢＲＴ治療に続く２４週間の新補助療法／補助療法の後の化合物１群におけるテストステロンの速やかな回復を示唆している。
【０３６５】
【表１１】
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【０３６６】
要約すると、本試験は、２４週間の治療持続期間にわたる血清中テストステロン濃度の速やかかつ持続的な抑制を示した。重要なことに、本試験では、治療薬の最終投与後における血清中テストステロン回復は、デガレリクス群よりも化合物１群でより速やかであった。
【０３６７】
実施例１０：健康な被験者における化合物１錠製剤の相対的生物学的利用能及び化合物１錠製剤に対する食物の効果を評価する第１相、非盲検、無作為化、３群クロスオーバー試験
本試験は、第３の化合物１錠製剤（Ｔ２製剤）と比較した２種類の化合物１錠製剤候補（Ｔ４製剤Ｂ及びＴ４製剤Ｃ）の経口生物学的利用能ならびにＴ４製剤Ｂ及びＣの経口投与後における化合物１のＰＫに対する食物の効果を評価するように設計された非盲検、無
作為化、３群クロスオーバー、単回用量試験であった。以下５種類の単回用量治療レジメンがあった。
●レジメンＡ：化合物１、１２０ｍｇ用量Ｔ２製剤、空腹状態下。
●レジメンＢ：化合物１、１２０ｍｇＴ４製剤Ｂ、空腹状態下。
●レジメンＣ：化合物１、１２０ｍｇＴ４製剤Ｂ、摂食状態下（標準的のＵＳ  Ｆｏｏｄ
ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［ＦＤＡ］高脂肪高カロリー朝食）。
●レジメンＤ：化合物１、１２０ｍｇＴ４製剤Ｃ、空腹状態下。
●レジメンＥ：化合物１、１２０ｍｇＴ４製剤Ｃ、摂食状態下（標準的のＵＳ  ＦＤＡ高脂肪高カロリー朝食）。
【０３６８】
１日目の化合物１投与の前の２８日以内にスクリーニング評価を実施した。適格性の確認後、以下の２つの治療群のうちの１つのシークエンスに被験者を無作為に割り当てた。●群１：Ｔ２製剤（参照群となるレジメンＡ）及びＴ４製剤Ｂ（レジメンＢ及びＣ）。
●群２：Ｔ２製剤（参照群となるレジメンＡ）及びＴ４製剤Ｃ（レジメンＤ及びＥ）。
【０３６９】
それぞれの試験群において、それぞれの被験者は、それぞれの投与間に１０日間のウォッシュアウト間隔を有する３つの治療期間に参加した。被験者は、１日目、１１日目及び２１日目に、割り当て群及びシークエンスに従って単回１２０ｍｇ経口用量の化合物１の投与を受け、続いて、投与後最長で１２０時間の予定時点におけるＰＫ評価用の連続採血を受けた。３つの治療期間のそれぞれの間、被験者を合計４日間臨床施設に拘束した。１日目の夕方にそれぞれの適格被験者を臨床施設にチェックインさせて、ベースライン安全性評価を受けさせた。
【０３７０】
１日目から４日目まで被験者を臨床施設に拘束した。４日目（投与後７２時間）のＰＫ採血後、被験者を臨床施設から退院させた。９６時間ＰＫ評価のため５日目の朝に、１２０時間ＰＫ評価のため６日目の朝に試験クリニックに戻るよう被験者に指示を行った。１０日目の夕方に被験者を試験クリニックに戻し、１０日目から１４日目まで拘束した。１４日目（投与後７２時間）のＰＫ採血後、被験者を臨床施設から退院させた。９６時間ＰＫ評価のため１５日目の朝に、１２０時間ＰＫ評価のため１６日目の朝に試験クリニックに戻るよう被験者に指示を行った。２０日目の夕方に被験者を試験クリニックに戻し、２０日目から２４日目まで拘束した。２４日目（投与後７２時間）のＰＫ採血後、被験者を臨床施設から退院させた。９６時間ＰＫ評価のため２５日目の朝に、１２０時間ＰＫ評価のため２６日目の朝に試験クリニックに戻るよう被験者に指示を行った。１日目、１１日目及び２１日目の朝に摂食状態または空腹状態のいずれかで試験薬を投与した。拘束中、被験者はそれぞれの日の同時刻に予定された標準食を摂取した。それぞれの被験者について、化合物１の安全性及び忍容性を評価するために、バイタルサイン、理学的検査、有害事象（ＡＥ）評価、検査値（化学、血液学及び尿検査）及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）を得た。被験者が３つの治療期間のそれぞれ及び試験終了（ＥＯＳ）評価（試験薬の最終投与後３０日）を完了した際に、被験者が試験を完了したとみなした。被験者はいつでも試験への参加を中断することができた。それぞれの被験者は、本試験に組み込まれるために１８歳〜５５歳（１８歳と５５歳を含む）の健康な成人男性である必要があった。表１２及び表１３に試験の治療群１及び治療群２をまとめている。
【０３７１】
【表１２】
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【０３７２】
【表１３】
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【０３７３】
合計５４名の被験者が試験に参加し、完了した。試験のそれぞれの群には２７名の被験者がいた。５４名の被験者全員を安全性集団及びＰＫ評価集団に組み込んだ。本試験中においては、いずれの被験者においても大幅なプロトコルからの逸脱はなかった。１名の被験者には、朝食の開始後３０分超に生じた用量投与間隔に関連するわずかなプロトコルからの逸脱があった。期間３では、摂食状態下でＴ４製剤Ｂを被験者に投与したが、朝食開始後における化合物１用量投与の開始時間は３１分３秒であった。摂食状態下のＴ４製剤Ｂの経口投与後におけるこの被験者の全てのＰＫパラメータがこの治療群におけるＰＫパラメータの平均値と概ね同様であったことから、この被験者のＰＫパラメータを記述統計解析法及びＡＮＯＶＡ統計解析法に組み込んだ。以下の表１４及び表１５に、異なる製剤
の投与後における一部の薬物動態パラメータの一覧を示す。
【０３７４】
【表１４】
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【０３７５】
【表１５】
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【０３７６】
本試験に組み込まれた全ての被験者は健康な男性であり、その大多数は白人（８１％）
及びヒスパニックすなわちラテンアメリカ人（６５％）であった。試験の被験者の全体平均（ＳＤ）年齢は３８．９（１０．８）歳であり、年齢範囲は１９〜５５歳であった。被験者の全体平均（ＳＤ）体重及びＢＭＩはそれぞれ、８３．４（１２．７）ｋｇ及び２７．２（３．２）ｋｇ／ｍ２であった。人口統計的特性は治療群間でほぼ同等であった。ＰＫ評価集団から除外された被験者はいなかったため、この集団の人口統計は安全性集団のものと同一であった。本実施例に用いた様々な製剤及びその他の例示的な製剤の製剤情報を表１６に示す。
【０３７７】
【表１６】
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【０３７８】
実施例１１：アンドロゲン感受性進行性前立腺がんを有する患者における化合物１の安全性及び有効性を評価するための試験
本試験は、少なくとも１年間の継続的なアンドロゲン遮断療法を必要としアンドロゲン
感受性進行性前立腺がんを有する患者における化合物１またはその薬学的に許容される塩の安全性及び有効性を評価するための第３相多国籍無作為化、非盲検、並行群間試験である（図５４）。化合物１は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の下垂体放出を阻害することによりテストステロンを低下させる経口ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アンタゴニストである。アンドロゲン遮断療法を必要とし前立腺がんを有する患者に化合物１  １２０ｍｇを１日１回経口投与する、または、ロイプロリド酢酸エステルデポー懸濁剤を３ヶ月（３−Ｍ）毎に２２．５ｍｇ（または一部のアジアの国では１１．２５ｍｇ）投与する。本試験では、化合物１またはその薬学的に許容される塩が、アンドロゲン感受性進行性前立腺がんを有する患者における血清中テストステロン抑制を４８週間の間去勢濃度（５０ｎｇ／ｄＬ［１．７ｎｍｏｌ／Ｌ］以下）に達成及び維持する機能を評価する。
【０３７９】
研究者の見解では、本試験に適格となるために、患者は、アンドロゲン感受性進行性前立腺がんを管理するための少なくとも１年間の継続的なアンドロゲン遮断療法の候補でなければならず、外科的治療の候補であってはならない。適格な患者には、新たに診断された転移性疾患（脳への転移を除く）及び／または進行性局所性疾患への治療目的の局所一次介入後において生化学的再発（ＰＳＡの上昇）のエビデンスを有する患者が含まれる。患者は、アンドロゲン遮断療法の開始後２ヶ月間以上で、放射線治療、凍結治療及び高周波超音波を受けてもよい。患者がこれまで１２ヶ月間超の間アンドロゲン遮断療法を受けていない場合に、ベースラインの少なくとも１２ヶ月前にアンドロゲン遮断療法を完了させている場合に、患者を組み込んでもよい。以前にタキサンでの治療を受けた患者またはアンドロゲン遮断療法の開始後にタキサンの投与を受けることが予想される患者については除外し、一次根治治療としての放射線治療に対してアンドロゲン遮断療法の補助療法または新補助療法を受けている患者も同様である。組み入れるためには、ベースライン血清中テストステロンは１５０ｎｇ／ｄＬ（５．２ｎｍｏｌ／Ｌ）超でなければならない。
【０３８０】
本試験に組み入れた患者を、１日目の３６０ｍｇの負荷量の後に化合物１  １２０ｍｇを１日１回経口投与される患者、または、ロイプロリド酢酸エステル３−Ｍデポーを２２．５ｍｇ（または一部のアジアの国では１１．２５ｍｇ）投与される患者に２：１に無作為化する（研究者の見解で必要とされる場合、最初の４週間以上にわたって抗アンドロゲン剤を追加する）。地理的領域、転移性疾患の存在、及び年齢により、無作為化を層別化する。  
【０３８１】
南北アメリカ、ヨーロッパ及びアジア太平洋地域にある約２００ヶ所の試験センターから約１１２５名の患者を本試験に組み入れる。本試験は、最長２８日間のスクリーニング期間、４８週間の治療期間、及び最長９０日間の経過観察期間（治療期間終了後３０日及び６０日の来院日を含む）を含む。加えて、試験に関する安全性懸念を有する患者のために、必要に応じて臨時の経過観察来院日（複数可）を設けてもよい。適格な患者は４８週間の間試験治療を受ける。この期間中、テストステロン及びＰＳＡを毎月評価し、患者報告アウトカム（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ［ＥＯＲＴＣ］ＱＬＱ−Ｃ３０、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ５−Ｄｉｍｅｓｉｏｎ  ５−Ｌｅｖｅｌ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ［ＥｕｒｏＱｏｌ  ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ］）を治療期間中ほぼ３ヶ月毎に、また経過観察期間中はより頻繁に評価する。別の血清内分泌評価には、ＬＨ、ＦＳＨ、ジヒドロテストステロン、及び性ホルモン結合グロブリンが含まれる。化合物１薬物動態（ＰＫ）試料は本試験中に採取される。アジア人患者の一部における完全なＰＫプロファイルを確認する。テストステロン回復までの時間が、４８週間の治療を完了した、また続く１２週間以内に（または、ロイプロリド酢酸エステル３−Ｍデポーの最終注射後２４週間以内に）別のアンドロゲン遮断療法の開始を予定していない、化合物１に無作為化された約１００名の患者及びロイプロリド酢酸エステルに無作為化された約
５０名の患者で測定される。安全性評価としては、治療下で発現した有害事象、バイタルサイン、理学的検査、臨床検査試験、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及び視力検査が挙げられる。
【０３８２】
去勢濃度にテストステロンが抑制された状況（５０ｎｇ／ｄＬ［１．７ｎｍｏｌ／Ｌ］以下のテストステロン濃度）において、治療期間中に増悪する患者は試験に留まるべきであり、研究者の指示による追加の経口治療薬、全身性抗腫瘍薬及び／または放射線治療を受けてもよい。
【０３８３】
本試験の主要エンドポイントは、５週１日目（試験２９日目）から４９週１日目（試験３３７日目）までの試験治療の間、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）以下にテストステロンを抑制する累積確率として定義される去勢率を維持することである。
【０３８４】
二次エンドポイントには以下のものが含まれる。
【０３８５】
１週４日目の投与前、２週目の投与前、及び３週目の投与前に、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７ｎｍｏｌ／Ｌ）以下にテストステロンを抑制する累積確率として定義される去勢率。
【０３８６】
２５週１日目から４９週１日目までの試験治療の間２０ｎｇ／ｄＬ（０．７ｎｍｏｌ／Ｌ）以下にテストステロンを抑制する累積確率として定義される大幅去勢率。
【０３８７】
４８週間の治療を完了した、また続く１２週間以内に（または、ロイプロリド酢酸エステル３−Ｍデポーの最終注射後２４週間以内に）別のアンドロゲン遮断療法の開始を予定していない、化合物１またはその薬学的に許容される塩に無作為化された第１の１００名の患者及びロイプロリド酢酸エステルに無作為化された第１の５０名の患者におけるテストステロン回復までの時間。
【０３８８】
２週目及び５週目の来院日に、Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ３ガイドラインによりＰＳＡ応答が確認された患者の比率。
【０３８９】
２５週目の来院日に０．２ｎｇ／ｍＬ（０．２μｇ／Ｌ）以下のＰＳＡ濃度を有する患者の比率。
【０３９０】
治療中の規則的な間隔における、及び、適用可能である場合、経過観察来院中及び／または治療終了時の来院における、ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０全般的健康状態領域ならびにＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−ＰＲ２５性行為及びホルモン治療関連症状下位領域のスコアにおける絶対値及びベースラインからの変化。
【０３９１】
治療中の規則的な間隔における、及び、適用可能である場合、経過観察来院中における、ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＰＲ２５に加えてＥｕｒｏＱｏｌ  ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅの残存領域の絶対値及びベースラインからの変化。
【０３９２】
有害事象の発現率。
【０３９３】
臨床検査データにおける異常の発現率。
【０３９４】
２週目、３週目及び５週目の来院時、その後、最後の経過観察来院までの４週間毎のＬＨ、５週目、１３週目、２５週目、３７週目及び４９週目の来院時のＦＳＨ、５週目、１
３週目、２５週目、３７週目及び４９週目の来院時のジヒドロテストステロン、ならびに、１３週目、２５週目及び４９週目の来院時の性ホルモン結合グロブリンの、絶対値及びベースラインからの変化として測定した化合物１及びロイプロリド酢酸エステルの内分泌マーカー効果。
【０３９５】
投与前化合物１の血漿中濃度。
【０３９６】
１日目の来院中のアジア人患者の一部における、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、０時間から投与間隔終了までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−τ）、及び最大血漿中濃度（ｔｍａｘ）までの時間などの単回及び反復用量の血漿中化合物１ＰＫパラメータ。
【０３９７】
探索的エンドポイントには以下のものが含まれる。
【０３９８】
無作為化からデータカットオフ日前の死亡日までの時間として定義される全生存期間。
【０３９９】
視床下部下垂体アンドロゲン経路、前立腺がんリスクに関連する、または、化合物１の薬物素因、安全性または有効性に影響を及ぼし得る薬物代謝酵素及びトランスポータータンパク質に関連する生殖細胞遺伝子における多型性の存在。
【０４００】
例示的な実施形態
本開示の一部の実施形態は以下の実施形態Ｉに関する。
【０４０１】
実施形態Ｉ−１．５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする対象における前立腺がんを治療するための方法であって、前記方法は、
約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を前記対象に１日１回投与することを含み、前記１日１回の投与を中断期間の間中断する場合、前記対象は血清中テストステロン濃度の上昇を経験する、前記方法。
【０４０２】
実施形態Ｉ−２．前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記方法は、
約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤を前記対象に１日１回投与することと、
血清中テストステロン濃度の上昇を可能とするために前記経口製剤の投与を中断期間の間中断することと、
前記中断期間の終了時に前記経口製剤の前記対象への１日１回の投与を再開することと、
を含む、前記方法。
【０４０３】
実施形態Ｉ−３．前記中断期間の後に投与を再開しない、実施形態Ｉ−１に記載の方法。
【０４０４】
実施形態Ｉ−４．前記血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度超に上昇する、実施形態Ｉ−２に記載の方法。
【０４０５】
実施形態Ｉ−５．前記血清中テストステロン濃度は約５５ｎｇ／ｄＬ超に上昇する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４０６】
実施形態Ｉ−６．前記血清中テストステロン濃度は約３５０ｎｇ／ｄＬ超に上昇する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４０７】
実施形態Ｉ−７．前記血清中テストステロン濃度は約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬに上昇する、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０４０８】
実施形態Ｉ−８．前記血清中テストステロン濃度は、前記経口製剤の投与前における前記対象の血清中テストステロン濃度に上昇する、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４０９】
実施形態Ｉ−９．前記血清中テストステロン濃度は、前記中断期間の開始の７日以内に前記経口製剤の投与前における前記対象の血清中テストステロン濃度に上昇する、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
【０４１０】
実施形態Ｉ−１０．前記血清中テストステロン濃度は、前記中断期間の開始の４５日以内に前記経口製剤の投与前における前記対象の血清中テストステロン濃度に上昇する、実施形態Ｉ−８に記載の方法。
【０４１１】
実施形態Ｉ−１１．前記血清中テストステロン濃度上昇は前記中断期間の開始の７日以内に生じる、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４１２】
実施形態Ｉ−１２．前記前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４１３】
実施形態Ｉ−１３．前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４１４】
実施形態Ｉ−１４．前記前立腺がんは、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性または再発性である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４１５】
実施形態Ｉ−１５．前記投与することは、治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４１６】
実施形態Ｉ−１６．前記投与することは、前記中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４１７】
実施形態Ｉ−１７．前記投与することは、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メ
トキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の１日１回の投与を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４１８】
実施形態Ｉ−１８．前記経口維持量製剤投与は、前記経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、実施形態Ｉ−１７に記載の方法。
【０４１９】
実施形態Ｉ−１９．前記中断期間は最長５２週間である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２０】
実施形態Ｉ−２０．前記中断期間は最長３６週間である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２１】
実施形態Ｉ−２１．前記中断期間は最長２４週間である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２２】
実施形態Ｉ−２２．前記中断期間は最長１２週間である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２３】
実施形態Ｉ−２３．前記中断期間は最長８週間である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２４】
実施形態Ｉ−２４．前記中断期間は最長４週間である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１８のいずれか１つに記載の方法。
【０４２５】
実施形態Ｉ−２５．前記中断期間は、前記対象の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が治療中における前記対象の最下点ＰＳＡ濃度の２０％以上である場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４２６】
実施形態Ｉ−２６．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が治療前における前記対象のＰＳＡ濃度の５０％以上である場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４２７】
実施形態Ｉ−２７．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が前記中断期間の開始時における前記対象のＰＳＡ濃度よりも高い場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４２８】
実施形態Ｉ−２８．前記中断期間は、前記対象が前立腺がんの症状の再発を経験する場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４２９】
実施形態Ｉ−２９．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３０】
実施形態Ｉ−３０．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が１０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３１】
実施形態Ｉ−３１．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が２０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３２】
実施形態Ｉ−３２．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度３０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３３】
実施形態Ｉ−３３．前記経口製剤は１２週間以上連続で投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３４】
実施形態Ｉ−３４．前記経口製剤は２４週間以上連続で投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３５】
実施形態Ｉ−３５．前記経口製剤は４８週間以上連続で投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３６】
実施形態Ｉ−３６．前記経口製剤は５２週間以上連続で投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３７】
実施形態Ｉ−３７．前記経口製剤は７２週間以上連続で投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３８】
実施形態Ｉ−３８．前記経口製剤は９６週間以上連続で投与される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４３９】
実施形態Ｉ−３９．投与は少なくとも２４週間連続の治療後に中断される、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−３２のいずれか１つに記載の方法。
【０４４０】
実施形態Ｉ−４０．投与は少なくとも３６週間連続の治療後に中断される、実施形態Ｉ−３９に記載の方法。
【０４４１】
実施形態Ｉ−４１．投与は少なくとも５２週間連続の治療後に中断される、実施形態Ｉ−３９に記載の方法。
【０４４２】
実施形態Ｉ−４２．前記対象は、介入疾患、放射線治療を受ける、寝たきり中、傷害を受ける、外科的処置もしくはその他の侵襲的処置を受ける、または、性機能回復期への要望により、血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４４３】
実施形態Ｉ−４３．前記対象は、少なくとも２週間の予定完全回復期間を伴う介入疾患または外科的処置もしくはその他の侵襲的処置により、血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−４１のいずれか１つに記載の方法。
【０４４４】
実施形態Ｉ−４４．投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の前に中断される、実施形態Ｉ−４２または実施形態Ｉ−４３に記載の方法。
【０４４５】
実施形態Ｉ−４５．投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置、傷害、または放射線治療の後に中断される、実施形態Ｉ−４２または実施形態Ｉ−４３に記載の方法。
【０４４６】
実施形態Ｉ−４６．投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置、傷害、または放射線治療の間に中断される、実施形態Ｉ−４２から実施形態Ｉ−４５のいずれか１つに記載の方法。
【０４４７】
実施形態Ｉ−４７．投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治
療の前及びその間に行われ、投与は前記外科的処置もしくはその他の侵襲的処置または放射線治療の後に中断される、実施形態Ｉ−４２または実施形態Ｉ−４３に記載の方法。
【０４４８】
実施形態Ｉ−４８．前記外科的処置は、心臓手術、膝関節置換術、股関節置換術、腹部手術、骨盤手術、血管手術、脊椎手術、または、傷害による救急処置である、実施形態Ｉ−４２から実施形態Ｉ−４７のいずれか１つに記載の方法。
【０４４９】
実施形態Ｉ−４９．前記対象は急性術後虚弱のリスクがあると認められる、実施形態Ｉ−４２から実施形態Ｉ−４８のいずれか１つに記載の方法。
【０４５０】
実施形態Ｉ−５０．投与は前記介入疾患の間または前記対象が寝たきり中に中断される、実施形態Ｉ−４２または実施形態Ｉ−４３に記載の方法。
【０４５１】
実施形態Ｉ−５１．投与は、前記対象が前記介入疾患から回復した後、もはや寝たきりではなくなった後、日常生活の正常活動を回復した後、または、正常レベルの機能を回復した後に再開される、実施形態Ｉ−４３から実施形態Ｉ−４９のいずれか１つに記載の方法。
【０４５２】
実施形態Ｉ−５２．前記血清中テストステロン濃度は、投与の前記中断の７日以内において内科的去勢濃度超である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４５３】
実施形態Ｉ−５３．前記経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１５から実施形態Ｉ−５２のいずれか１つに記載の方法。
【０４５４】
実施形態Ｉ−５４．前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−５３に記載の方法。
【０４５５】
実施形態Ｉ−５５．前記経口維持量製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１７から実施形態Ｉ−５４のいずれか１つに記載の方法。
【０４５６】
実施形態Ｉ−５６．前記経口維持量製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−５５に記載の方法。
【０４５７】
実施形態Ｉ−５７．前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療の１日目に１回投与され、前記経口維持製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、１日１回投与される、実施形態Ｉ−１７から実施形態Ｉ−５４のいずれか１つに記載の方法。
【０４５８】
実施形態Ｉ−５８．前記経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−１４または実施形態Ｉ−１９から実施形態Ｉ−５２のいずれか１つに記載の方法。
【０４５９】
実施形態Ｉ−５９．前記投与を食前に行う、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４６０】
実施形態Ｉ−６０．前記投与を、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行う、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４６１】
実施形態Ｉ−６１．前記投与を、食事の少なくとも３０分間前または対象の空腹時に行う、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−５８のいずれか１つに記載の方法。
【０４６２】
実施形態Ｉ−６２．前記経口製剤、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は、即時放出製剤である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４６３】
実施形態Ｉ−６３．前記経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態Ｉ−１７から実施形態Ｉ−５２のいずれか１つに記載の方法。
【０４６４】
実施形態Ｉ−６４．抗アンドロゲン剤を投与することを更に含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４６５】
実施形態Ｉ−６５．前記抗アンドロゲン剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（フルリジル）及びシメチジンからなる群から選択される、実施形態Ｉ−６４に記載の方法。
【０４６６】
実施形態Ｉ−６６．ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤を投与することを更に含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４６７】
実施形態Ｉ−６７．前記ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンである、実施形態Ｉ−６６に記載の方法。
【０４６８】
実施形態Ｉ−６８．前記対象の血清中テストステロン濃度は、投与の前記中断の前及び後に抑制される、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４６９】
実施形態Ｉ−６９．前記方法は抗アンドロゲン剤の投与を含まない、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−６３または実施形態Ｉ−６６から実施形態Ｉ−６８のいずれか１つに記載の方法。
【０４７０】
実施形態Ｉ−７０．前記方法はプレドニゾンの投与を含まない、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４７１】
実施形態Ｉ−７１．前記方法はプレドニゾンの投与を更に含む、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−６９のいずれか１つに記載の方法。
【０４７２】
実施形態Ｉ−７２．前記中断期間の完了及び投与の再開後における続く中断期間の間投与を中断するステップを更に含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４７３】
実施形態Ｉ−７３．前記続く中断期間は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む前記経口製剤の１日１回の投与の再開後少なくとも１２週間で生じる、実施形態Ｉ−７２に記載の方法。
【０４７４】
実施形態Ｉ−７４．前記前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４７５】
実施形態Ｉ−７５．前記前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４７６】
実施形態Ｉ−７６．前記前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４７７】
実施形態Ｉ−７７．前記前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４７８】
実施形態Ｉ−７８．前記経口製剤または経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の第１の投与の約４〜約８日以内において、前記対象における前記血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下である、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【０４７９】
実施形態Ｉ−７９．前記経口製剤または経口負荷量製剤及び経口維持量製剤の第１の投与の４日以内において、前記対象における前記血清中テストステロン濃度は内科的去勢濃度以下である、実施形態Ｉ−７８に記載の方法。
【０４８０】
実施形態Ｉ−８０．前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤。
【０４８１】
実施形態Ｉ−８１．前記対象は、５０ｎｇ／ｄＬ超の濃度への血清中テストステロン濃度の上昇を必要とする、実施形態Ｉ−８０に記載の使用のための製剤。
【０４８２】
実施形態Ｉ−８２．前記方法は、前記経口製剤を前記対象に１日１回投与することを含む、実施形態Ｉ−８０または実施形態Ｉ−８１に記載の使用のための製剤。
【０４８３】
実施形態Ｉ−８３．前記１日１回の投与を中断期間の間中断する場合、前記対象は血清中テストステロン濃度の上昇を経験する、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−８２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４８４】
実施形態Ｉ−８４．前記中断期間の後に投与を再開しない、実施形態Ｉ−８３に記載の使用のための製剤。
【０４８５】
実施形態Ｉ−８５．前立腺がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法に使用する、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む経口製剤であって、前記方法は、
前記経口製剤を前記対象に１日１回投与することと、
血清中テストステロン濃度の上昇を可能とするために前記経口製剤の投与を中断期間の間中断することと、
前記中断期間の終了時に前記経口製剤の前記対象への１日１回の投与を再開することと、
を含む、前記経口製剤。
【０４８６】
実施形態Ｉ−８６．血清中テストステロン濃度の前記上昇は内科的去勢濃度超への上昇である、実施形態Ｉ−８５に記載の使用のための製剤。
【０４８７】
実施形態Ｉ−８７．血清中テストステロン濃度の前記上昇は約５５ｎｇ／ｄＬ超への上昇である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−８６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４８８】
実施形態Ｉ−８８．血清中テストステロン濃度の前記上昇は約３５０ｎｇ／ｄＬ超への上昇である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−８７のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４８９】
実施形態Ｉ−８９．血清中テストステロン濃度の前記上昇は約３００ｎｇ／ｄＬ〜約６００ｎｇ／ｄＬへの上昇である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−８６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９０】
実施形態Ｉ−９０．前記前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−８９のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９１】
実施形態Ｉ−９１．前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９０のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９２】
実施形態Ｉ−９２．前記前立腺がんは、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性または再発性である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９１のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９３】
実施形態Ｉ−９３．前記投与することは、治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメ
チルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９４】
実施形態Ｉ−９４．前記投与することは、前記中断期間後の治療開始時の１〜３日間における、約２４０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口負荷量製剤の１日１回の投与を含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９３のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９５】
実施形態Ｉ−９５．前記投与することは、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩の経口維持量製剤の１日１回の投与を含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９４のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９６】
実施形態Ｉ−９６．前記経口維持量製剤投与は、前記経口負荷量製剤の最終投与の投与後の日に開始される、実施形態Ｉ−９５に記載の使用のための製剤。
【０４９７】
実施形態Ｉ−９７．前記中断期間は最長５２週間である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９８】
実施形態Ｉ−９８．前記中断期間は最長３６週間である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０４９９】
実施形態Ｉ−９９．前記中断期間は最長２４週間である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５００】
実施形態Ｉ−１００．前記中断期間は最長１２週間である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０１】
実施形態Ｉ−１０１．前記中断期間は最長８週間である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０２】
実施形態Ｉ−１０２．前記中断期間は最長４週間である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０３】
実施形態Ｉ−１０３．前記中断期間は、前記対象の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度が治療中における前記対象の最下点ＰＳＡ濃度の２０％以上である場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０４】
実施形態Ｉ−１０４．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が治療前における前記対象のＰＳＡ濃度の５０％以上である場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０３のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０５】
実施形態Ｉ−１０５．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が前記中断期間の開始時における前記対象のＰＳＡ濃度よりも高い場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０４のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０６】
実施形態Ｉ−１０６．前記中断期間は、前記対象が前立腺がんの症状の再発を経験する場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０７】
実施形態Ｉ−１０７．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が３ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０６のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０８】
実施形態Ｉ−１０８．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が１０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０７のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５０９】
実施形態Ｉ−１０９．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が２０ｎｇ／ｍＬ以上である場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０８のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１０】
実施形態Ｉ−１１０．前記中断期間は、前記対象のＰＳＡ濃度が３０ｎｇ／ｍＬ以上`
である場合に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１０９のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１１】
実施形態Ｉ−１１１．前記経口製剤は１２週間以上連続で投与される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１１０のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１２】
実施形態Ｉ−１１２．前記経口製剤は２４週間以上連続で投与される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１１１のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１３】
実施形態Ｉ−１１３．前記経口製剤は４８週間以上連続で投与される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１１２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１４】
実施形態Ｉ−１１４．前記経口製剤は５２週間以上連続で投与される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１１３のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１５】
実施形態Ｉ−１１５．前記経口製剤は７２週間以上連続で投与される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１１４のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１６】
実施形態Ｉ−１１６．前記経口製剤は９６週間以上連続で投与される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１１５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１７】
実施形態Ｉ−１１７．投与は少なくとも２４週間連続の治療後に中断される、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１１０のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５１８】
実施形態Ｉ−１１８．投与は少なくとも３６週間連続の治療後に中断される、実施形態Ｉ−１１７に記載の使用のための製剤。
【０５１９】
実施形態Ｉ−１１９．投与は少なくとも５２週間連続の治療後に中断される、実施形態Ｉ−１１７に記載の使用のための製剤。
【０５２０】
実施形態Ｉ−１２０．前記経口負荷量製剤は、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇまたは約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−９３から実施形態Ｉ−１１９のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５２１】
実施形態Ｉ−１２１．前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１２０に記載の使用のための製剤。
【０５２２】
実施形態Ｉ−１２２．前記経口維持量製剤は、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−９５から実施形態Ｉ−１２１のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５２３】
実施形態Ｉ−１２３．前記経口維持量製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１２２に記載の使用のための製剤。
【０５２４】
実施形態Ｉ−１２４．前記経口負荷量製剤は、約３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、治療の１日目に１回投与され、前記経口維持製剤は、約１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含み、１日１回投与される、実施形態Ｉ−９５から実施形態Ｉ−１２１のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５２５】
実施形態Ｉ−１２５．前記経口製剤は、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−９２または実施形態Ｉ−９７から実施形態Ｉ−１１９のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５２６】
実施形態Ｉ−１２６．前記投与を食前に行う、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１２５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５２７】
実施形態Ｉ−１２７．前記投与を、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行う、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１２６のいずれか１つに記載の使用
のための製剤。
【０５２８】
実施形態Ｉ−１２８．前記投与を、食事の少なくとも３０分間前または対象の空腹時に行う、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１２５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５２９】
実施形態Ｉ−１２９．前記経口製剤、経口負荷量製剤及び経口維持量製剤は、即時放出製剤である、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１２８のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３０】
実施形態Ｉ−１３０．前記経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態Ｉ−９５から実施形態Ｉ−１１９のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３１】
実施形態Ｉ−１３１．前記方法は抗アンドロゲン剤を投与することを更に含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１３０のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３２】
実施形態Ｉ−１３２．前記抗アンドロゲン剤は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（フルリジル）及びシメチジンからなる群から選択される、実施形態Ｉ−１３１に記載の使用のための製剤。
【０５３３】
実施形態Ｉ−１３３．前記方法はＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤を投与することを更に含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１３２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３４】
実施形態Ｉ−１３４．前記ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンである、実施形態Ｉ−１３３に記載の使用のための製剤。
【０５３５】
実施形態Ｉ−１３５．前記方法は抗アンドロゲン剤の投与を含まない、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１３０または実施形態Ｉ−１３３から実施形態Ｉ−１３４のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３６】
実施形態Ｉ−１３６．前記方法はプレドニゾンの投与を含まない、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１３５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３７】
実施形態Ｉ−１３７．前記方法はプレドニゾンの投与を更に含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１３５のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３８】
実施形態Ｉ−１３８．前記方法は、前記中断期間の完了及び投与の再開後における続く中断期間の間投与を中断するステップを更に含む、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１３７のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５３９】
実施形態Ｉ−１３９．前記続く中断期間は、約８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を含む前記経口製剤の１日１回の投与の再開後少なくとも１２週間で生じる、実施形態Ｉ−１３８に記載の使用のための製剤。
【０５４０】
実施形態Ｉ−１４０．前記前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１３９のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５４１】
実施形態Ｉ−１４１．前記前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１４０のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５４２】
実施形態Ｉ−１４２．前記前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１４１のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５４３】
実施形態Ｉ−１４３．前記前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−８０から実施形態Ｉ−１４２のいずれか１つに記載の使用のための製剤。
【０５４４】
実施形態Ｉ−１４４．前立腺がんの治療のための薬剤を製造するための、Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０５４５】
実施形態Ｉ−１４５．前記前立腺がんはホルモン依存性前立腺がんである、実施形態Ｉ−１４４に記載の使用。
【０５４６】
実施形態Ｉ−１４６．前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、実施形態Ｉ−１４４に記載の使用。
【０５４７】
実施形態Ｉ−１４７．前記前立腺がんは、転移性、非転移性、局所進行性、進行性ホルモン感受性、進行性去勢抵抗性または再発性である、実施形態Ｉ−１４４に記載の使用。
【０５４８】
実施形態Ｉ−１４８．前記前立腺がんは去勢抵抗性転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−１４４に記載の使用。
【０５４９】
実施形態Ｉ−１４９．前記前立腺がんは去勢抵抗性非転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−１４４に記載の使用。
【０５５０】
実施形態Ｉ−１５０．前記前立腺がんはホルモン感受性転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−１４４に記載の使用。
【０５５１】
実施形態Ｉ−１５１．前記前立腺がんはホルモン感受性非転移性前立腺がんである、実施形態Ｉ−１４４に記載の使用。
【０５５２】
実施形態Ｉ−１５２．前記薬剤は、８０ｍｇ〜約４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量の前記その薬学的に許容される塩を含む、実施形態Ｉ−１４４から実施形態Ｉ−１５１のいずれか１つに記載の使用。
【０５５３】
本開示の一部の実施形態は以下の実施形態ＩＩに関する。
【０５５４】
実施形態ＩＩ−１．投与の初日から最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔ
ａｕ）が少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルが達成される、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−７８のいずれか１つに記載の方法。
【０５５５】
実施形態ＩＩ−２．投与の初日から最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇するＰＫプロファイルが達成される、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−７８のいずれか１つに記載の方法。
【０５５６】
実施形態ＩＩ−３．少なくとも１．５倍の前記上昇は２倍以上である、実施形態ＩＩ−１に記載の方法。
【０５５７】
実施形態ＩＩ−４．前記投与することは空腹条件を何ら伴わない、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５５８】
実施形態ＩＩ−５．平均Ｃｍａｘは食前投与において食後投与よりもより高い、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５５９】
実施形態ＩＩ−６．平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、少なくとも３０分後に、食前投与において食後投与よりもより高い、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６０】
実施形態ＩＩ−７．前記経口製剤は、負荷能力を維持しながら安定性を向上させる少なくとも１種の添加剤を含む、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−７８または実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−６のいずれか１つに記載の方法。
【０５６１】
実施形態ＩＩ−８．前記経口製剤は錠剤である、実施形態Ｉ−１から実施形態Ｉ−７８または実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−７のいずれか１つに記載の方法。
【０５６２】
実施形態ＩＩ−９．平均血漿中Ｔ１／２は、投与の終了時に測定する際に約３７〜約４２時間である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６３】
実施形態ＩＩ−１０．平均Ｃｍａｘは投与開始後１〜２時間（Ｔｍａｘ）に達成される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６４】
実施形態ＩＩ−１１．投与開始後１０日以内に定常状態に到達する、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６５】
実施形態ＩＩ−１２．前記対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は４ｎｇ／ｍＬ以下の濃度に抑制される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６６】
実施形態ＩＩ−１３．前記対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は２ｎｇ／ｍＬ以下の濃度に抑制される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６７】
実施形態ＩＩ−１４．前記Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩の４％未満が、投与開始後１４日目または２８日目に測定する際に前記対象の尿中に未変化のまま排泄される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６８】
実施形態ＩＩ−１５．５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、投与開始後１４日目〜２８日目に達成されて維持される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５６９】
実施形態ＩＩ−１６．３６０ｍｇの経口負荷量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩及び１２０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の、４８週間連続の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が５週目の開始までに達成され、４８週目の終了まで維持される、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５７０】
実施形態ＩＩ−１７．１３週間連続の、８０ｍｇまたは１２０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１３週間連続の終了時における平均血清中ＰＳＡ濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で８〜１２倍の低下であり、前記１２０ｍｇ用量で９〜１３倍の低下である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５７１】
実施形態ＩＩ−１８．２５週間連続の、８０ｍｇまたは１２０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、未変化Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩のトラフ血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）の中央値は、前記８０ｍｇ用量で２．０ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、前記１２０ｍｇ用量で４．０ｎｇ／ｍＬ〜１２．０ｎｇ／ｍＬの範囲である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５７２】
実施形態ＩＩ−１９．前記投与することは、投与にわたり一定に維持されるＣｍｉｎをもたらす、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５７３】
実施形態ＩＩ−２０．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時における平均血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で１２〜１６倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で１５〜１９倍の低下である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５７４】
実施形態ＩＩ−２１．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時における平均血清中テストステロン濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で２７〜３１倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で２２〜２６倍の低下である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５７５】
実施形態ＩＩ−２２．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時における平均血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で７〜１１倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で１０〜１４倍の低下である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５７６】
実施形態ＩＩ−２３．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時にお
ける平均血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で１．１〜３倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で１．１〜４倍の低下である、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−１５のいずれか１つに記載の方法。
【０５７７】
実施形態ＩＩ−２４．前記投与することは、性ホルモンの刺激がないことにより臨床フレアが防止されるまたは最小限となるように行われる、実施形態ＩＩ−１から実施形態ＩＩ−３のいずれか１つに記載の方法。
【０５７８】
実施形態ＩＩ−２５．対象におけるホルモン依存性前立腺がんを治療するための方法であって、前記方法は、
２４０ｍｇ〜４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口負荷量製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間１日１回前記対象に投与することと、
８０ｍｇ〜１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口維持量製剤を第２の治療期間に、２４週間以上連続で１日１回前記対象に投与することと、
を含み、
前記経口維持量製剤は、前記第１の治療期間の初日から前記第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、
前記方法。
【０５７９】
実施形態ＩＩ−２６．対象におけるホルモン依存性前立腺がんを治療するための方法であって、前記方法は、
２４０ｍｇ〜４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口負荷量製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間１日１回前記対象に投与することと、
８０ｍｇ〜１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口維持量製剤を第２の治療期間の間に、２４週間以上連続で１日１回前記対象に投与することと、を含み、
前記経口維持量製剤は、前記第１の治療期間の初日から前記第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇するＰＫプロファイルを有する、
前記方法。
【０５８０】
実施形態ＩＩ−２７．ホルモン依存性前立腺がんを有する対象における１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法であって、前記方法は、
２４０ｍｇ〜４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口負荷量製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間１日１回前記対象に投与することと、
８０ｍｇ〜１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口維持量製剤を第２の治療期間の間に、２４週間以上連続で１日１回前記対象に投与することと、を含み、
前記経口維持量製剤は、前記第１の治療期間の初日から前記第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有する、
前記方法。
【０５８１】
実施形態ＩＩ−２８．ホルモン依存性前立腺がんを有する対象における１種または複数種の性ホルモンを抑制するための方法であって、前記方法は、
２４０ｍｇ〜４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口負荷量製剤を第１の治療期間に、少なくとも１日間１日１回前記対象に投与することと、
８０ｍｇ〜１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する経口維持量製剤を第２の治療期間の間に、２４週間以上連続で１日１回前記対象に投与することと、を含み、
前記経口維持量製剤は、前記第１の治療期間の初日から前記第２の治療期間の最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇するＰＫプロファイルを有する、
前記方法。
【０５８２】
実施形態ＩＩ−２９．少なくとも１．５倍は２倍以上である、実施形態ＩＩ−２５または実施形態ＩＩ−２７に記載の方法。
【０５８３】
実施形態ＩＩ−３０．前記第１の治療期間は１日間以上である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５８４】
実施形態ＩＩ−３１．前記第１の治療期間は２日間以上である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５８５】
実施形態ＩＩ−３２．前記第１の治療期間は３日間以上である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５８６】
実施形態ＩＩ−３３．前記第２の治療期間は５２週間以上連続である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５８７】
実施形態ＩＩ−３４．前記第２の治療期間は７２週間以上連続である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５８８】
実施形態ＩＩ−３５．前記第２の治療期間は９６週間以上連続である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５８９】
実施形態ＩＩ−３６．前記投与を食前に行う、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−
２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９０】
実施形態ＩＩ−３７．前記投与を、食事の少なくとも１時間前または食事の少なくとも２時間後に行う、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９１】
実施形態ＩＩ−３８．前記投与を、食事の少なくとも３０分間前または対象の空腹時に行う、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９２】
実施形態ＩＩ−３９．前記投与することは空腹条件を何ら伴わない、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９３】
実施形態ＩＩ−４０．平均Ｃｍａｘは食前投与において食後投与よりもより高い、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９４】
実施形態ＩＩ−４１．平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）は、少なくとも３０分後に、食前投与において食後投与よりもより高い、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９５】
実施形態ＩＩ−４２．前記経口負荷量製剤及び前記経口維持量製剤は錠剤である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９６】
実施形態ＩＩ−４３．前記経口負荷量製剤及び前記経口維持量製剤は即時放出特性を有している、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９７】
実施形態ＩＩ−４４．平均血漿中Ｔ１／２は、投与の終了時に測定する際に約３７〜約４２時間である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９８】
実施形態ＩＩ−４５．平均Ｃｍａｘは投与開始後１〜２時間（Ｔｍａｘ）に達成される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０５９９】
実施形態ＩＩ−４６．投与開始後１０日以内に定常状態に到達する、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６００】
実施形態ＩＩ−４７．前記対象における血清中テストステロンは５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の去勢濃度に抑制される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０１】
実施形態ＩＩ−４８．前記対象における血清中テストステロンは２０ｎｇ／ｄＬ（０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の大幅去勢濃度に抑制される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０２】
実施形態ＩＩ−４９．前記対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は４ｎｇ／ｍＬ以下の濃度に抑制される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０３】
実施形態ＩＩ−５０．前記対象における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は２ｎｇ／ｍＬ以下の濃度に抑制される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０４】
実施形態ＩＩ−５１．前記経口負荷量製剤は、２４０ｍｇ、３６０ｍｇまたは４８０ｍｇであるまたは対応量のその薬学的に許容される塩であり、前記経口維持量製剤は、８０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇであるまたは対応量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０５】
実施形態ＩＩ−５２．前記経口負荷量製剤は、３６０ｍｇであるまたは対応量のその薬学的に許容される塩であり、前記経口維持量製剤は、１２０ｍｇであるまたは対応量のその薬学的に許容される塩である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０６】
実施形態ＩＩ−５３．前記経口負荷量製剤は、３６０ｍｇであるまたは対応量のその薬学的に許容される塩であり、前記第１の治療期間の１日目に投与され、前記経口維持量製剤は、１２０ｍｇであるまたは対応量のその薬学的に許容される塩であり、前記第２の治療期間の１日目または２日目に開始して投与される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０７】
実施形態ＩＩ−５４．前記Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩の４％未満が、前記第１の治療期間開始後１４日目または２９日目に測定する際に前記対象の尿中に未変化のまま排泄される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６０８】
実施形態ＩＩ−５５．５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が、治療開始後１４日目〜２８日目に達成されて維持される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２８のいずれか１つに記載の方法。
【０６０９】
実施形態ＩＩ−５６．４８週間連続の、３６０ｍｇの単回経口負荷量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩及び１２０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、５０ｎｇ／ｄＬ（１．７３ｎｍｏｌ／Ｌ）以下の血清中テストステロンの内科的去勢濃度が５週目の開始までに達成され、４８週目の終了まで維持される、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１０】
実施形態ＩＩ−５７．１３週間連続の、８０ｍｇまたは１２０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１３週間連続の終了時における平均血清中ＰＳＡ濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で８〜１２倍の低下であり、前記１２０ｍｇ用量で９〜１３倍の低下である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１１】
実施形態ＩＩ−５８．２５週間連続の、８０ｍｇまたは１２０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、未変化Ｎ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩のトラフ血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）中央値は、前記８０ｍｇ用量で２．０ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、前記１２０ｍｇ用量で４．０ｎｇ／ｍＬ〜１２．０ｎｇ／ｍＬの範囲である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１２】
実施形態ＩＩ−５９．前記投与することは、前記第２の治療期間にわたり一定に維持されるＣｍｉｎをもたらす、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１３】
実施形態ＩＩ−６０．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時における平均血清中黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で１２〜１６倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で１５〜１９倍の低下である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１４】
実施形態ＩＩ−６１．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時における平均血清中テストステロン濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で２７〜３１倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で２２〜２６倍の低下である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１５】
実施形態ＩＩ−６２．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時における平均血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で７〜１１倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で１０〜１４倍の低下である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１６】
実施形態ＩＩ−６３．１６日間連続の、８０ｍｇまたは１８０ｍｇの経口維持量製剤または対応量のその薬学的に許容される塩の１日１回の投与後、１６日間連続の終了時における平均血清中ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度のベースラインからの変化は、前記８０ｍｇ用量で１．１〜３倍の低下であり、前記１８０ｍｇ用量で１．１〜４倍の低下である、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１７】
実施形態ＩＩ−６４．前記対象は進行性ホルモン依存性前立腺がんを有している、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１８】
実施形態ＩＩ−６５．投与することは、少なくとも２４週間連続の投与後４週間以下〜２４週間以上の期間の間中断され得る、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６１９】
実施形態ＩＩ−６６．投与中断後、対象におけるベースライン血清中テストステロン濃度への回復は、最終投与後４週間〜１２週間以内に達成される、実施形態ＩＩ−６５に記載の方法。
【０６２０】
実施形態ＩＩ−６７．投与再開後、対象における去勢濃度への回復は２４時間〜４８時間以内に達成される、実施形態ＩＩ−６５に記載の方法。
【０６２１】
実施形態ＩＩ−６８．前記投与することは、性ホルモンの刺激がないことにより臨床フレアが防止されるまたは最小限となるように行われる、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６２２】
実施形態ＩＩ−６９．前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６２３】
実施形態ＩＩ−７０．前記治療することは緩和であり、前記前立腺がんは進行性前立腺がんである、実施形態ＩＩ−２５から実施形態ＩＩ−２９のいずれか１つに記載の方法。
【０６２４】
実施形態ＩＩ−７１．２４０ｍｇ〜４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩及び添加剤を有する１日１回の経口負荷量製剤と、
８０ｍｇ〜１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩及び添加剤を有する１日１回の経口維持量製剤と、
を含むドーズパックであって、
前記１日１回の経口維持量製剤は、治療期間の初日から最終日まで測定する際に平均血漿中ＡＵＣ（０−ｔａｕ）が少なくとも１．５倍上昇するＰＫプロファイルを有し、前記１日１回の経口維持量製剤の前記治療期間は２４週間以上連続である、
前記ドーズパック。
【０６２５】
実施形態ＩＩ−７２．２４０ｍｇ〜４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩及び添加剤を有する１日１回の経口負荷量製剤と、
８０ｍｇ〜１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩及び添加剤を有する１日１回の経口維持量製剤と、
を含むドーズパックであって、
前記１日１回の経口維持量製剤は、治療期間の初日から最終日まで測定する際に平均Ｃｍａｘが少なくとも２倍上昇するＰＫプロファイルを有し、前記１日１回の経口維持量製剤の前記治療期間は２４週間以上連続である、
前記ドーズパック。
【０６２６】
実施形態ＩＩ−７３．前記少なくとも１．５倍は２倍以上である、実施形態ＩＩ−７１に記載のドーズパック。
【０６２７】
実施形態ＩＩ−７４．前記経口負荷量製剤は、３０６ｍｇ〜６１２ｍｇのマンニトール、１８ｍｇ〜３６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、３０ｍｇ〜６０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、及び６ｍｇ〜１２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６２８】
実施形態ＩＩ−７５．前記経口負荷量製剤は、２１．３６ｍｇ〜４２．７２ｍｇのヒプロメロース２９１０、２．４ｍｇ〜４．８ｍｇの二酸化チタン、０．２４ｍｇ〜０．４８ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを更に含む、実施形態ＩＩ−７４に記載のドーズパック。
【０６２９】
実施形態ＩＩ−７６．前記経口維持量製剤は、１０２ｍｇ〜２０４ｍｇのマンニトール、６ｍｇ〜１２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｇ〜２０ｍｇのデンプング
リコール酸ナトリウム、及び２ｍｇ〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６３０】
実施形態ＩＩ−７７．前記経口維持量製剤は、７．１２ｍｇ〜１４．２４ｍｇのヒプロメロース２９１０、０．８ｍｇ〜１．６ｍｇの二酸化チタン、０．０８ｍｇ〜０．１６ｍｇの酸化第二鉄、及び十分量のカルナバワックスを更に含む、実施形態ＩＩ−７６に記載のドーズパック。
【０６３１】
実施形態ＩＩ−７８．前記経口負荷量製剤及び前記経口維持量製剤は、負荷能力を維持しながら安定性を向上させる少なくとも１種の添加剤を含む、実施形態ＩＩ−７５または実施形態ＩＩ−７７に記載のドーズパック。
【０６３２】
実施形態ＩＩ−７９．前記経口負荷量製剤及び前記経口維持量製剤中の前記デンプングリコール酸ナトリウムは、前記経口負荷量製剤及び前記経口維持量製剤中のＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素またはその薬学的に許容される塩の安定性及び負荷能力を向上させる、実施形態ＩＩ−７４または実施形態ＩＩ−７６に記載のドーズパック。
【０６３３】
実施形態ＩＩ−８０．前記経口負荷量製剤は、２４０ｍｇ、３６０ｍｇまたは４８０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６３４】
実施形態ＩＩ−８１．前記経口維持量製剤は、８０ｍｇ、１２０ｍｇまたは１６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６３５】
実施形態ＩＩ−８２．前記経口負荷量製剤は、３６０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有し、前記経口維持量製剤は、１２０ｍｇのＮ−（４−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）−Ｎ’−メトキシ尿素または対応量のその薬学的に許容される塩を有する、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６３６】
実施形態ＩＩ−８３．前記経口負荷量製剤及び前記経口維持量製剤は錠剤である、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６３７】
実施形態ＩＩ−８４．前記経口負荷量製剤及び前記経口維持量製剤は即時放出特性を有している、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６３８】
実施形態ＩＩ−８５．抗アンドロゲン剤またはＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つを更に含む、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【０６３９】
実施形態ＩＩ−８６．前記抗アンドロゲン剤は、エンザルタミド、ビカルタミド、エンザルタミドまたはフルタミドを含み、前記ＣＹＰ１７リアーゼ阻害剤はアビラテロンを含む、実施形態ＩＩ−８５に記載のドーズパック。
【０６４０】
実施形態ＩＩ−８７．ホルモン依存性前立腺がんを治療するために使用される、実施形態ＩＩ−７１または実施形態ＩＩ−７２に記載のドーズパック。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【国際調査報告】
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