(57)【要約】  本発明は式(I)の新規化合物及び脱ユビキチン化酵素（DUB）の阻害剤の製造方法に関する。特に、本発明は、ユビキチンC末端加水分解酵素30又はユビキチン特異的ペプチダーゼ30（USP30）の阻害に関する。本発明はさらに、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療及び癌の治療におけるDUB阻害剤の使用に関する。2019509274.tif 000094
2019509274.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2019509274.tif 000091
（上式中、R1b, R1c, R1d 及びR1e は各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6 アルキルを表し、又は、R1b はR1c 又はR1a に結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1e はR1d 又はR1f に結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R1a, R1f 及びR1g は各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルコキシを表し、又は、R1a はR1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a 又はR1g はR2 に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R1f はR1e 又はR1g に結合し、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R3 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2 はR1g 又はR1a とともに場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R3 はR2 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す）を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
R3 又はR2 及びR3 により形成される環は1個以上の-Q1-(R4)n 部分により置換されており、各場合の-Q1(R4)n は同一であるか又は異なり、
n は0又は1であり、
Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5, -SR5, -NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5CONR6R7, -COR5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5SO2R6, -NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、場合により置換された-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換された-C2-C6アルケニレンを表し、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン、アルキレンオキシ及びアルケニレンのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、
R4 は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式環であり、ここで、場合により存在する置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR8C(O)OR9, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、場合により置換されたC2-C6 アルキニル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9 及び-Q2-NR8SO2NR9R10から選ばれ、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、そして上記ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールのための場合により存在する置換基はハロ、ジューテロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-C6シクロアルキル、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、ジ-C1-3アシルアミノ、カルボキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル及びジ-C1-3カルバモイルから選ばれ、ここで、上記C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル又はジ-C1-3カルバモイルは1個以上のハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5によって場合により置換されており、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-、又は、-C1-C6 アルキレン、場合により置換された-C1-C6アルキレンオキシもしくは場合により置換されたC2-C6アルケニレンを表し、ここで、上記アルキレン、アルキレンオキシ及びアルケニレンのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、ここで、R8, R9, R10 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表し、ここで、場合により存在する置換基はハロ、ジューテロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-C6シクロアルキル、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、ジ-C1-3アシルアミノ、カルボキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル及びジ-C1-3カルバモイルから選ばれ、ここで、上記C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル又はジ-C1-3カルバモイルは1個以上のハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5に��って場合により置換されており、
R5, R6, R7 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6アルキレンにより表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R3 又はR2及びR3により形成される環は非置換であるか、又は、1又は2個の-Q1-(R4)n部分により置換されており、該部分は同一であるか又は異なり、そしてnは少なくとも1個の部分に関して１である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R3 は場合により置換された窒素含有単環式又は二環式ヘテロアリール環である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R2 及びR3 は一緒に、場合により置換された9又は10員二環式環を形成する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R3 はチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル及びイソキサゾリルから選ばれ、又は、R2 はR3 とともに環を形成し、該環はインドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R4 はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル及びインダゾリルから選ばれる、請求項２又は請求項３記載の化合物。
【請求項８】
R1a は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたC1-C6アルコキシ、又は、場合により置換された5又は6員ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R1a はR1b に結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a はR2 に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、ここで、上記アルキル又はアルコキシのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、そして上記環のための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイルから選ばれ、ここで、ヒドロカルビル部分自体はいずれも１個以上のハロゲンにより置換されていてよい、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R2 はR1a 又はR1g とともに、5又は6員ヘテロサイクリル環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1a は水素又はフッ素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
R1b, R1c, R1d 及びR1e は各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6 アルキルを表し、又は、R1b はR1c又はR1aに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1eはR1d又はR1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、ここで、上記アルキルのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、そして上記環のための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイルから選ばれ、ここで、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル又はジ-C1-3カルバモイルは１個以上のハロゲンによって場合により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f及びR1gは各々水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、ここで、場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及び SF5から選ばれる、請求項１〜４、６、７、８又は１０〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
式(II):
【化２】
2019509274.tif 000092
（上式中、R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R3 及びLは請求項１に記載されるとおりである）の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
1-シアノ-N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノ-3-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド;
(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-(5-(2-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル;
(R)-3-(7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(R)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルイソキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(3S,4S)-1-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
N-(3-(1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
3-フルオロ-3-(5-(6-メトキシピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピロリジン-3-カルボキサミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-メチル-N-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
1-シアノ-N-メチル-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
(3aR,6aS)-4-オキソ-5-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボニトリル;及び
7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニトリルからなる群より選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項１６】
(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-(5-(2-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3S,4S)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(4-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル;
(R)-3-(7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
N-(3-(1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
3-フルオロ-3-(5-(6-メトキシピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-(4-(3-エチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-N-メチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド;
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド;
(R)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(trans)-3-メチル-4-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
N-ベンジル-1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-カルボキサミド;
3-(5-(1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-(5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
3-フルオロ-3-(5-(ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(R)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル;
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル;及び
(R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリルからなる群より選ばれる、請求項１〜３、５、８、１０及び１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル又は(R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の式Iの化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法であって、式(IV)
【化３】
2019509274.tif 000093
（上式中、R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f , R1g , R2 , R3 及びLは請求項１記載のとおりである）
のアミンを臭化シアンと反応させることを含む、方法。
【請求項１９】
治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
USP30調節に関連した疾患又は障害の治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態は神経変性疾患、多発性硬化症（MS）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様症状（MELAS）症候群、レーベル遺伝性視神経症（LHON）、癌、神経障害、運動失調、色素性網膜炎-母体遺伝性リー症候群（NARP-MILS）、ダノン病、糖尿病、糖尿病性腎症、代謝障害、心不全、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、例えば、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症（MSD）、ムコリピドーシスII（ML II）、ムコリピドーシスIII（ML III）、ムコリピドーシスIV（ML IV）、 GM1-ガングリオシドーシス（GM1）、ニューロンセロイド-リポフスノーゼ（NCL1）、アルパー病、バース症候群、ベータ酸化欠陥、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、共酵素Q10欠損、複合体I欠損、複合体II欠損、複合体III欠損、複合体IV欠損、複合体V欠損、COX欠損、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、CPT I欠損、CPT II欠損、グルタル酸性尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（LCHAD）、リー疾患又は症候群、致死性幼児心筋症（LIC）、ルフト（Luft）病、グルタル酸性尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（MCAD）、ミオクロニー性てんかん及び赤色ぼろ線維（MERRF）症候群、ミトコンドリア細胞病、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、POLG突然変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損及び極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損から選ばれる、請求項２１記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態は中枢神経系障害である、請求項２１記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
癌の治療における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を１種以上の医薬上許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は脱ユビキチン化酵素（DUB）の阻害剤の新規化合物及び製造方法に関する。特に、本発明は、ユビキチンC末端加水分解酵素30又はユビキチン特異的ペプチダーゼ30（USP30）の阻害に関する。本発明はさらに、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置及び癌の処置におけるDUB阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本明細書で明らかに先行して公開された文書のリスト又は議論はその文書が現状技術の一部であり又は普遍的な一般知識であるという承認として必ずしも取られるべきではない。
【０００３】
ユビキチンは、細胞におけるタンパク質機能の調節に重要である76個のアミノ酸からなる小タンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが標的タンパク質に共有結合し又は脱ユビキチン化酵素（DUB）によって標的タンパク質から切断される酵素的に媒介されるプロセスであり、そのうちの約95のDUBはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分類される。USPファミリーは、DUB活性にとって重要なCys及びHis残基を含む共通のCys及びHisボックスを特徴とする。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、DNA転写の調節及びDNA修復を含む多くの細胞機能の調節と関係している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、CNS障害及び腫瘍形成を含む多数の疾患状態の病因に関与している。
【０００４】
ユビキチンはミトコンドリア動態のマスターレギュレータである。ミトコンドリアは、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介して翻訳後調節によって生物発生、融合及び分裂事象が調節される動的オルガネラである。パーキンなどのユビキチンリガーゼは、多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することが知られているが、最近まで、脱ユビキチン化酵素は依然として分かりにくいままであった。USP30は、ミトコンドリア外膜に見出される517アミノ酸タンパク質である。それは、ミトコンドリアアドレッシングシグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多数のミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。USP30はパーキン媒介性マイトファジーに抗し、USP30の活性の低下が、マイトファジーにおけるパーキン媒介性欠陥を救済できることが実証されている。
【０００５】
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含有分の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生合成）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、また反応性酸素種（ROS）発生の変調として定義することができる。したがって、限定するわけではないが、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症など）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば統合失調症）及び変形性関節症を含む非常に多数の老化プロセス及び病理におけるミトコンドリア機能不全のために役割を果たす。
【０００６】
例えば、パーキンソン病は、世界中で約1000万人の人々に影響を及ぼし（パーキンソン病財団）、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする。PDの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、PDにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます評価されており、家族性及び散発性疾患の両方ならびに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは早期発症PDに関与している多数のタンパク質の1つである。ほとんどのPDの症例はα-シヌクレインの欠陥に関連しているが、パーキンソン症例の10％は特定の遺伝的欠陥に関連しており、その1つはユビキチンE3リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼPTEN誘導性推定キナーゼ1（PINK1）は協働して損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化し、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、このことはPDの特徴として記載されている。したがって、USP30の阻害は、PDの治療のための潜在的な戦略となりうる。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するPD患者は、USP30の阻害によって治療的に補償されうる。
【０００７】
USP30の枯渇がミトコンドリアの有糸分裂促進クリアランスを促進し、パーキン誘導性細胞死を促進することは報告されている。USP30は、パーキン過剰発現とは独立して、BAX/BAK依存性アポトーシスを調節することも示されている。USP30の枯渇はパーキン過剰発現の必要性なしに、ABT-737などのBH-3模倣物に対して癌細胞を感作させる。このように、抗アポトーシスの役割はUSP30について証明されており、それゆえ、USP30は抗癌療法の潜在的標的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ユビキチン-プロテアソーム系は多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Velcade（登録商標））の承認後に、癌の治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は関連する毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、DUBなどのプロテアソームの上流のユビキチン-プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略はよりよく許容されると予測される。したがって、限定するわけではないが、ミトコンドリア機能不全を伴う状態又は癌を含むDUB活性が認められる適応症の治療のためにUSP30などのDUBを阻害する化合物及び医薬組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明の第一の態様によれば、式（I）
【００１０】
【化１】
2019509274.tif 000003
の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
【００１１】
（上式中、R1b, R1c, R1d及びR1eは各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6アルキルを表し、又は、R1bはR1c 又はR1aに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1eはR1d 又はR1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R1a, R1f及びR1gは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル又は場合により置換されたC1-C6アルコキシを表し、又は、R1aはR1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a又はR1gはR2に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R1fはR1e又はR1gに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R2は場合により置換されたC1-C3 アルキルを表し、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2はR1g又はR1aとともに場合によりさらに置換された環を形成し、
R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R3はR2とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す）。
【００１２】
R3又は、R2及びR3により形成される環は1個以上の-Q1-(R4)nにより置換されていてよく、ここで、各場合の-Q1-(R4)nは同一であり又は異なり、
nは0又は1であり、
Q1はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5, -SR5, -NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5CONR6R7, -COR5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5SO2R6, -NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、場合により置換されたC1-C6アルキレン、場合により置換された-C1-C6 アルキレンオキシ、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン、アルキレンオキシ及びアルケニレンのための場合により存在する置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれ、
R4は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式環であり、ここで、場合により存在する置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR8C(O)OR9、場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、場合により置換されたC2-C6アルキニル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9及び-Q2-NR8SO2NR9R10から選ばれ、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、場合により置換された-C1-C6アルキレンオキシもしくは場合により置換された C2-C6アルケニレンを表し、ここで、R8, R9 及びR10は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換された シクロアルキルを表し、
R5, R6 及びR7は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル又は場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表し、ここで、上記アルキル及びアルキレンのための場合により存在する置換基は、ハロ、ジューテロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ及びC1-C3アルコキシから選ばれる）。
【００１３】
nが1である場合には、R4は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表す(nが0である場合には、Q1は存在し、そしてR4は存在しない)。
【００１４】
１つの態様において、本発明はまた、本発明の化合物及び1種以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
図面の簡単な説明
【図１】図1は蛍光偏光アッセイを用いて測定したUSP30のタンパク質分解活性を示すグラフである。示したとおりの種々の体積の精製USP30を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドとともにインキュベートした。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
以下の定義及び説明は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。本明細書に記載の化合物（例えば、式Iの化合物）への言及には、その下位の一般的な実施形態を含む式I及びIIへの言及が含まれる。
【００１８】
式Iの化合物の任意の基が置換されていてもよいと言及されている場合には、この基は置換されていても又は置換されていなくてもよい。置換は同一であっても又は異なっていてもよい特定の置換基の1つ以上によってなされてもよい。置換基の数及び性質は立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選ばれることは理解されよう。
【００１９】
本明細書の関係において、特に明記しない限り、置換基におけるアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル置換基（又はリンカー）基、又は、置換基中のアルキル、アルケニル部分は直鎖又は枝分かれでありうる。アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルケニレン鎖はまた、介在するヘテロ原子、例えば酸素を含んでもよい。
【００２０】
Cx-Cy アルキルは直鎖又は枝分かれであってよいx-y個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、C1-C6 アルキルは1〜6個の炭素原子を含有し、C1, C2, C3, C4, C5 及びC6を含む。「枝分かれした」とは少なくとも1つの炭素枝分かれ点が基の中に存在することを意味する。例えば、tert-ブチル及びイソプロピルは両方とも枝分かれ基である。C1-C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Q1の規定に含まれる、また、R4の置換基の規定に含まれるC1-C6 アルキル、C1-C4 アルキル及びC1-C3 アルキルは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。したがって、置換C1-C6 アルキルの例として、CF3, CH2CF3, CH2CN, CH2OH 及びCH2CH2OHが挙げられる。
【００２１】
Cx-Cyアルキレン基もしくは部分は、直鎖又は枝分かれ鎖であってもよく、上記で定義したCx-Cyアルキルより1個少ない水素原子を有する二価炭化水素基を指す。C1-C6 アルキレンは酸素などの介在ヘテロ原子を含んでよく、それゆえ、アルキレンオキシ基を含む。アルキレンオキシは、本明細書中に使用されるときに、また、酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキレン鎖内にある態様にまで拡張しており、例えば、CH2CH2OCH2 又はCH2OCH2である。C1-C6アルキレン基の例としては、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレオンキシ、n-プロピレン、n-プロピレンオキシ、n-ブチレン、n-ブチレンオキシ、メチルメチレン及びジメチルメチレンが挙げられる。特に断りのない限り、L, R5, R6, R7, Q1 及びQ2の置換基の規定内のC1-C6 アルキレン、C1-C4 アルキレン及びC1-C3 アルキレンは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
C2-C6アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指し、C2-C4アルケニルを包含する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-メチル-1-プロペニル、1,2-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル及び1-ヘキサジエニルが挙げられる。特に断りがない限り、Q1の規定内及びR4の置換基の規定内のC2-C6アルケニル及び、C2-C4アルケニルは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
C2-C6アルケニレンは、上記で定義したC2-C6アルケニルから1個少ない水素原子を有する直鎖又は枝分かれ炭化水素基を指す。C2-C6アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが挙げられる。特に断りがない限り、Q1及びQ2の置換基の規定内のC2-C6アルケニレン及びC2-C４アルケニレンは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２４】
C2-C6アルキニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の三重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エチニル、プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び1-ヘキシニルが挙げられる。特に断りがない限り、Q1の規定内及びR4の置換基の規定内のC2-C6アルキニルは、非置換であっても、又は、本明細書中で規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２５】
C1-C6アルコキシは、上記のCx-Cyアルキルの規定による-O-Cx-Cyアルキル基を有する基又は基の一部を指す。C1-C6アルコキシは、1〜6個の炭素原子を含み、C1, C2, C3, C4, C5及びC6を含む。C1-C6アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。アルコキシは、本明細書で用いられるときに、また、酸素原子（例えば、単一酸素原子）がアルキル鎖内にある実施形態に拡張し、例えばCH2CH2OCH3又はCH2OCH3である。
【００２６】
このように、アルコキシは炭素を介して分子の残りの部分に結合していてもよく、例えば-CH2CH2OCH3、あるいはアルコキシは酸素を介して分子の残りの部分に結合していてもよく、例えば-OC1-6アルキルである。特定の例では、アルコキシは酸素を介して分子の残部に結合していてよいが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含み、例えば-OCH2CH2OCH3である。特に断りがない限り、R1a, R1e, R1f及びQ1の規定内、そしてR4の置換基の規定内のC1-C6アルコキシ及びC1-C3アルコキシは、非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。したがって、置換C1-C6アルコキシの例としては、OCF3, OCHF2, OCH2CF3、CH2CH2OCH3及びCH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
【００２７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を指し、特に塩素又はフッ素原子を指す。
【００２８】
用語「オキソ」は=Oを意味する。
【００２９】
疑念を避けるために、本明細書中に開示され、そしてR1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R3, R4, R8, R9及びR10の規定内、そしてR4の置換基の規定内のシクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は不安定な環構造を含まず、又は、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、O-O、O-S又はS-S結合を含まないことが理解されよう。環系は単環式であっても、又は、二環式であってもよい。二環式環系としては、架橋、縮合及びスピロ環系が含まれる。存在する場合の置換基は、任意の適切な環原子に結合していてよく、該環原子は炭素原子であることができ、又は、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、ヘテロ原子であることができる。環上の置換は置換位置における環原子の変更を含むこともできる。例えば、フェニル環上の置換は、炭素から窒素の置換位置における環原子の変更を含み、ピリジン環をもたらすことができる。
【００３０】
「シクロアルキル」は、単環飽和もしくは部分不飽和非芳香族環を指し、すべての環原子は炭素であり、示された数の環原子を有する。 例えば、C3-C10シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子を含む単環式又は二環式炭化水素環を指す。C3-C10シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニルが挙げられる。二環式シクロアルキル基としては、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系が挙げられる。特に断りがない限り、R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R2, R3, R4, R8, R9及びR10の規定内、そしてR4の置換基の規定内のシクロアルキルは、非置換であってよく、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてよい。
【００３１】
「アリール」基/部分は、少なくとも1つの芳香族基を含み、5〜10個の炭素原子環員を有する任意の単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであることができる。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。特に断りがない限り、R3, R4, R8, R9及びR10の規定内、そしてR4の置換基の規定内のアリールは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるときに、当業者に知られている安定な組み合わせで、少なくとも1個で、5個までのヘテロ原子、特に、N,O及びSから選ばれる1,2又は3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、多価不飽和の、単環式又は二環式5〜10員環芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により第四級化されている。ヘテロアリール環は単一芳香族環又は縮合二環式環であることができ、ここで、二環式環系は芳香族であることができ、又は、縮合環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である。１つの例において、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかに少なくとも1個のヘテロ原子を有することができる。例えば、部分飽和環に縮合した芳香環を有する二環式環は芳香環又は部分飽和環中に少なくとも1個のヘテロ原子を含むことができる。置換基である基への二環式環の結合はヘテロ原子含有環又は炭素原子のみを含む環を介してなされてよい。基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介して存在し得る置換基である。ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、キノキサリニル及びジヒドロベンゾオキサジニルが挙げられる。特に断りがない限り、R3, R4, R8, R9及びR10の規定内、そしてR4の置換基の規定内のヘテロアリールは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３３】
「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」は、本明細書で環を記載するのに使用されるときに、特に断りがない限り、単環式飽和もしくは部分不飽和非芳香族環、又は、二環式飽和もしくは部分不飽和環（ここで、二環式環系は非芳香族である）を意味し、ここで、単環式又は二環式環は、例えば、3〜10員であり、少なくとも1員で、5員まで、特に環の1,2又は3員はN、O及びSから選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、当業者に知られた安定な組み合わせである。例えば、R2及びR3は一緒になって、アミド窒素を取り込んだ単環式又は二環式複素環式環を形成することができる。あるいは、R2はR1a又はR1gとともに5又は6員ヘテロサイクリル環を形成することができる。この5又は6員環はアミド官能基（-N（H）C（O）-）を含み、ピロリジン核に縮合している。複素環式環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により第四級化されている。本明細書中で使用されるときに、複素環は、別の環系へ縮合されて、二環を形成してもよく、すなわち、複素環式環の炭素の1つ又は2つは追加の環系に共通である。ヘテロサイクリルが二環式環である場合には、第二の環は芳香族であってもよく、例えば、縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリルなどである。ヘテロサイクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよく、ヘテロサイクリルが二環式環である場合には、その結合はヘテロ原子含有環又は縮合環を介していてもよい。ヘテロサイクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、4H-キノリジニル、キノクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。特に断りがない限り、R3, R4, R8, R9及びR10の規定内、そしてR4の置換基の規定内のヘテロサイクリルは、非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。置換ヘテロサイクリル環の例としては、例えば、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、テトラメチレンスルホキシド及びヒダントイニルが挙げられる。
【００３４】
いずれの基に適用されるときにも、「場合により置換された」とは、前記基が、所望であれば、1つ以上の置換基（例えば、1,2,3又は4個の置換基）により置換されていてよく、該置換基は同じであっても又は異なっていてもよいことを意味する。
【００３５】
例えば、R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R5, R6, R7, R8, R9, R10及びQ1の規定内、そしてR2の置換基の規定内で、「置換された」及び「場合により置換された」C1-C6アルキル（C1-C4アルキル、C1-C3アルキル及びC1-C2アルキルを含む）及びC1-C6アルコキシ（C1-C4アルコキシ、C1-C3アルコキシ及びC1-C2アルコキシを含む）及びC2-C6アルケニル（C2-C4アルケニルを含む）及びC2-C6アルキニル（C2-C4アルキニルを含む）、例えば、L, R5, R6, R7, Q1及びQ2の規定内で、C1-C6（C1-C3アルキレンを含む）及びC2-C6アルケニレンのための適切な置換基の例としては、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5（ニトロの既知の模倣物）、特にハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル及びシアノが挙げられる。他の適切な置換基としては、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-C3アルキルアミノ、C1-C3アシルアミノ、ジ-C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル、ジ-C1-3カルバモイルが挙げられ、ここで、いずれのヒドロカルビル部分も、それ自体、ハロゲン、例えばフッ素、ジューテロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5により置換されていてよい。
【００３６】
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R6, R7, R8, 環Aの規定内、そしてR2の置換基の規定内で、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリール環を含む、全ての残りの「置換」部分及び「場合により置換された」部分のための適切な置換基の例として、ハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキルもしくはC1-C3アルキル、C1-C6アルコキシもしくはC1-C3アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-C6シクロアルキル、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、ジ-C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル、ジ-C1-3カルバモイル、又は、ヒドロカルビル部分自体が、ハロゲン、例えばフッ素、ジューテロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5（ニトロの既知の模倣物）で置換された上記のいずれかが挙げられる。
【００３７】
「置換された」及び「場合により置換された」環に適する置換基の例としては、特に、フッ素、塩素、オキソ、シアノ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールが挙げられ、ここで、上記アルキル又はアルコキシは1つ以上の(例えば、1,2又は3個の)置換基により場合により置換されてよく、該置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる。
【００３８】
置換された基としては、このため、例えば、Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, t-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3, CH(CH3)2, CF3, OCF3, C(O)NHCH3、シクロプロピル、フェニルなどが挙げられる。アリール基の場合には、置換はアリール環における隣接炭素原子から形成される環の形態であることができ、例えば、環式アセタール、例えば、O-CH2-Oである。
【００３９】
ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含有する置換された基において、酸素原子は硫黄により置換されて、チオ(SH)及びチオ-アルキル (S-アルキル)などの基を形成することができる。したがって、場合により存在する置換基にはS-メチルなどの基が包含される。チオ-アルキル基において、硫黄原子はさらに酸化されて、スルホキシド又はスルホンを形成することができ、したがって、このように、場合により存在する置換基はS(O)-アルキル及びS(O)2-アルキルなどの基を包含する。
【００４０】
用語「治療（処置）する（treat）」又は「治療（処置）する（treating）」又は「治療（処置）（treatment）」は予防を包含し、そして症状を改善し、緩和し、一時的又は永続的に症状の原因を排除し、又は指定された障害又は状態の症状の出現を予防し又は遅延させることを意味する。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療（処置）に有用である。
【００４１】
化合物の用量は、障害の症状の発生を防止する、又は、患者が罹患している障害の幾つかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を引き出ししたがって、障害の有効な予防又は治療をもたらすのに十分な量を意味する。障害の予防は障害の症状の発症を医学的に有意な程度に遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の軽減又は障害の症状の再発の改善によって明らかになる。
【００４２】
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、限定するわけではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びハロゲン化水素塩）、有機塩基から得られる塩（例えば、リチウム、カリウム及びナトリウム）、アミノ酸から得られる塩（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリン）、無機塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン及びN-N'-ジアセチルエチレンジアミン）が挙げられる。他の医薬上許容される塩としては、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。さらなる医薬上許容される塩としては、本発明の化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００４３】
塩の一般的な製造方法は当業者に周知である。そのような塩は、慣用の手段、例えば化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を1当量以上の適切な酸又は塩基と、場合により溶媒中で又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、次いで、前記溶媒又は前記媒体を標準的な技術を用いて（例えば、真空中で、凍結乾燥又はろ過によって）除去することにより形成されうる。塩はまた、例えば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することもできる。
【００４４】
本発明の化合物が異なるエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形態で存在する場合には、本発明は、光学的に純粋な形態で存在するか又は他の異性体との混合物として存在するかどうかにかかわらず、異性体混合物又はラセミ体として調製されるこれらの化合物に関する。エナンチオマーは反対方向の等しい量だけ平面偏光を回転させる能力においてのみ異なり、それぞれ（+）/（S）又は（-）/（R）形態として示される。個々のエナンチオマー又は異性体は、生成物又は中間体の光学分割（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えば、キラルHPLC、又は、非対称合成アプローチ）などの当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体、例えばケト/エノール、アミド/イミド酸として存在する場合には、本発明は、単離された個々の互変異性体、及び、すべての割合の互変異性体の混合物に関する。
【００４５】
本明細書には式(II)
【化２】
2019509274.tif 000004
による化合物又はその医薬上許容される塩が含まれる。
【００４６】
（上式中、R1b, R1c, R1d及びR1eは各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6アルキルを表し、又は、R1bはR1c又はR1aに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1e はR1d又はR1fに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R1a, R1f及びR1gは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6アルコキシを表し、又は、R1aはR1bに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、又は、R1a又はR1gはR2に結合して、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R1fはR1e又はR1gに結合して、場合により置換されたシクロアルキル環を形成し、
R2は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2はR1g又はR1aとともに、場合によりさらに置換された環を形成し、
R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R3はR2とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す）。
【００４７】
同位体
本明細書に記載の化合物は1種以上の同位体置換を含むことができ、特定の元素の言及は、その範囲内に、その元素のすべての同位体を含む。例えば、水素の言及は、その範囲内に1H, 2H (D)及び3H (T)を含む。同様に、炭素及び酸素の言及は、その範囲内に、それぞれ12C, 13C 及び14C及び16O及び18Oを含む。同位体の例としては、2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P 及び35Sが挙げられる。
【００４８】
類似の方法で、特定の官能基の言及は、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変種をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基の言及は、その基中の水素原子の1つ以上が重水素又は三重水素の形態である変種をも網羅し、例えば、5個の水素原子のすべてが重水素同位体形態であるエチル基（ペルデューテロエチル基）の場合である。重水素（ジューテリウム）は、全体を通して「ジューテロ」と呼ばれることがある。
【００４９】
同位体は放射性又は非放射性であることができる。１つの実施形態では、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は1つ以上の放射性同位体を含むことができる。そのような放射性同位体元素を含む化合物は、診断関係において有用であることができる。
【００５０】
ある種の同位体標識された式（I）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、すなわち3H及び14Cは取り込みの容易さ及び即座の検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち2Hでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与要求量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことがあり、したがって、幾つかの状況において好ましい場合がある。11C, 18F, 15O 及び13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（PET）研究において有用でありうる。同位体標識された式（I）の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって調製され、又は、以前から使用されている非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例及び調製例に記載される方法と類似の方法により調製されることができる。
【００５１】
結晶及び非晶形態
式（I）の化合物は、結晶形態又は非晶形態で存在することができ、結晶形態の幾つかは、本発明の範囲内に含まれる多形体として存在することができる。式（I）の化合物の多形形態は、限定するわけではないが、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて特徴付けされそして差別化されることができる。
【００５２】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、結晶形態の任意の記載された実施形態による化合物を提供する。化合物は、50％〜100％結晶性であってよく、より詳細には、少なくとも50％結晶性又は少なくとも60％結晶性又は少なくとも70％結晶性又は少なくとも80％結晶性又は少なくとも90％結晶性又は少なくとも95％結晶性又は少なくとも98％結晶性又は少なくとも99％結晶性又は少なくとも99.5％結晶性又は少なくとも99.9％結晶性、例えば100％結晶性である。あるいは、化合物は非晶性形態であってもよい。
【００５３】
本明細書に記載の発明は、どのように調製されたとしても、開示された化合物のすべての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示される化合物がカルボキシレート又はアミノ基などの酸又は塩基性中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形態はここに含まれる。医薬用途の場合には、塩は医薬上許容される塩であると理解されるべきである。
【００５４】
本発明は、化合物及びその塩の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への、非毒性の医薬上許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ばれる）の分子の組み込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物とともに本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（TGE）、示差走査熱量測定（DSC）及びX線結晶解析法などの周知の標準技術を用いて分析に付すことによって決定することができる。
【００５５】
溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。溶媒和物ならびにそれらの製造及び特性決定に使用される方法のより詳細な議論については、Brynら, Solid-State Chemistry of Drugs、第二版、SSCI, Inc, West Lafayette, IN, USAにより出版, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
【００５６】
本発明は、エステル誘導体、及び/又は、本発明の任意の関連化合物と同じ生物学的機能及び/又は活性を有する又は提供する誘導体を含む、本明細書で規定される化合物の医薬機能的誘導体に関する。したがって、本発明の目的のために、この用語は、本明細書で規定される化合物のプロドラッグも含む。
【００５７】
関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量でかつ所定の時間内に（例えば、6〜24時間の投与間隔（1日に1回〜4回）の間に）化合物を形成する任意の化合物を含む。
【００５８】
化合物のプロドラッグは化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製することができ、そのようなプロドラッグは哺乳動物対象に投与されたときにインビボで該修飾が切断される。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を含むようにして親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基がインビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合した化合物が挙げられる。
【００５９】
プロドラッグの例としては、限定するわけではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、N-アシル誘導体及びN-マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)に見いだされる。
【００６０】
本発明の化合物はインビボで代謝されうる。式（I）の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。用語「代謝産物」は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における本発明の任意の化合物から誘導されるすべての分子を指す。好ましくは、この用語は、生理学的条件下でそのような細胞又は生物体に存在するいかなる分子とも異なる分子に関する。
【００６１】
本明細書で規定される治療（処置）は単独の治療として適用することができ、又は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法が関与することができる。さらに、式（I）の化合物は、小分子治療剤又は抗体に基づく治療剤を含む、癌に関連する状態を治療するための既存の治療剤と組み合わせて使用することもできる。
【００６２】
本発明の第一の態様によれば、式(I)
【化３】
2019509274.tif 000005
による化合物又はその医薬上許容される塩は提供される。
【００６３】
（上式中、R1b, R1c, R1d及びR1eは各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6アルキルを表し、又は、R1bはR1c又はR1aに結合して、場合により置換されたC3-C6シクロアルキル環を形成し、又は、R1eはR1d又はR1fに結合して、場合により置換されたC3-C6シクロアルキル環を形成し、
R1a, R1f及びR1gは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6アルコキシを表し、又は、R1aはR1bに結合して、場合により置換されたC3-C6シクロアルキル環を形成し、又は、R1aはR2に結合して、場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、又は、R1fはR1e又はR1gに結合して、場合により置換されたC3-C6シクロアルキル環を形成し、又は、R1gはR2に結合して、場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、
R2は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2はR1g又はR1aとともに、場合によりさらに置換された5又は6員環を形成し、
R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、又は、R2とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す）。
【００６４】
本明細書中に記載されるすべての場合において、R1b, R1c, R1d, R1eは各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6アルキルを表すことができる。特に、R1b, R1c, R1d, R1eは水素又はC1-C3アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表すことができる。R1bは水素又はC1-C3 アルキルであってよく、そしてR1cは水素であってよい。R1dは水素又はC1-C3アルキルであってよく、そしてR1eは水素であってよい。アルキルは非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい。特に、R1b, R1c, R1d, R1eは各々水素を表す。
【００６５】
R1bは水素を表すことができる。R1bはC1-C6アルキルを表すことができる。R1bはC1-C3アルキルを表すことができ、例えば、メチル又はエチルである。R1bがC1-C6アルキルを表す場合には、R1a, R1c, R1d, R1e, R1f及びR1gは各々水素を表すことができる。上記アルキルは非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基、特にフッ素により置換されていてよい。R1bは水素又はMeOHであることができる。
【００６６】
R1cは水素を表すことができる。R1cはC1-C6アルキルを表すことができる。R1cはC1-C3 アルキルを表すことができ、例えば、メチル又はエチルである。R1cがC1-C6アルキルである場合には、R1a, R1b, R1d, R1e, R1f及びR1gは各々水素を表すことができる。上記アルキルは非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基、特にフッ素により置換されていてよい。R1cは水素又はMeOHであることができる。
【００６７】
R1dは水素を表すことができる。R1dはC1-C6アルキルを表すことができる。R1dはC1-C3 アルキルを表すことができ、例えば、メチル又はエチルである。R1dがC1-C6アルキルを表す場合には、R1a, R1b, R1c, R1e, R1f及びR1gは各々水素を表すことができる。上記アルキルは非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基、特にフッ素により置換されていてよい。
【００６８】
R1eは水素を表すことができる。R1eはC1-C6アルキルを表すことができる。R1eはC1-C3アルキルを表すことができ、例えば、メチル又はエチルである。R1eがC1-C6アルキルを表す場合には、R1a, R1b, R1c, R1d, R1f及びR1gは各々水素を表すことができる。上記アルキルは非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基、特にフッ素により置換されていてよい。
【００６９】
あるいは、R1b及びR1cは一緒にシクロアルキル環を形成することができる。追加的に又は代わりに、R1d及びR1eは一緒にシクロアルキル環を形成することができる。シクロアルキル環は3, 4, 5又は6個の原子、特に3又は4個の原子を含むことができる。R1b及びR1cが一緒にC3-C6シクロアルキル環を形成する場合には、R1a, R1d, R1e, R1f及びR1gは水素であってよい。R1d及びR1eが一緒にC3-C6シクロアルキル環を形成する場合には、R1a, R1b, R1c, R1f及びR1gは各々水素であってよい。
【００７０】
R1f は水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル又は場合により置換されたC1-C6アルコキシを表すことができる。上記アルキル及びアルコキシは、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい。R1fは水素、フッ素、非置換もしくは置換C1-C3アルキル又は非置換もしくは置換C1-C3 アルコキシを表すことができる。R1fは水素又はメチルを表すことができる。R1fはフッ素を表すことができる。R1fはメチルを表すことができる。R1fはメトキシを表すことができる。R1fはCF3を表すことができる。R1fはOCF3を表すことができる。R1fがフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル又は場合により置換されたC1-C6アルコキシを表す場合には、R1a, R1b, R1c, R1d, R1e及びR1fは各々水素を表すことができる。あるいは、R1fは水素を表す。
【００７１】
R1gは水素, フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル又は場合により置換されたC1-C6アルコキシを表すことができる。上記アルキル及びアルコキシはハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及び SF5から選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい。R1gは水素、フッ素、C1-C3アルキル又は置換C1-C3アルコキシを表すことができる。R1fは水素又はメチルを表すことができる。R1gはフッ素を表すことができる。R1gはメチルを表すことができる。R1gはメトキシを表すことができる。R1gはCF3を表すことができる。R1gはOCF3を表すことができる。R1gがフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル又は場合により置換されたC1-C6アルコキシを表す場合には、R1a, R1b, R1c, R1d, R1e及びR1fは各々水素を表すことができる。あるいは、R1gは水素を表す。
【００７２】
あるいは、R1f 及びR1gは一緒にシクロアルキル環を形成することができる。あるいは、R1f及びR1eは一緒にシクロアルキル環を形成することができる。シクロアルキル環は3, 4, 5又は6個の原子、特に3又は4個の原子を含むことができる。R1f 及びR1g が一緒にC3-C6シクロアルキル環を形成する場合に、R1a, R1b, R1c, R1d及びR1eは水素であることができる。R1f 及びR1eが一緒にC3-C6シクロアルキル環を形成する場合には、R1a, R1b, R1c, R1d及びR1gは各々水素であることができる。
【００７３】
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e及びR1fの規定内のシクロアルキル環は非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル及びジ-C1-3カルバモイルから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、ここで、ヒドロカルビル部分自体はいずれも、1個以上のハロゲン、特にフッ素により置換されていてよい。特に、シクロアルキル環は非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから選ばれる1個又は2個の置換基により置換されていてよく、ここで、上記アルキル及びアルコキシは1個以上のハロゲン、特にフッ素により置換されていてよい。
【００７４】
上記化合物はR1a, R1b, R1c, R1d, R1e及びR1fが各々水素である形態であってよい。このような場合に、化合物は下記式
【００７５】
【化４】
2019509274.tif 000006
【００７６】
を有するか又はその医薬上許容される塩であってよく、上式中、R2は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はヘテロサイクリル環を形成し、R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を形成し、又は、R2 とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、そしてLは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す。
【００７７】
あるいは、上記化合物はR1b, R1c, R1d, R1e及びR1fが各々水素であり、そしてR1aがR2とともに5員ヘテロサイクリル環を形成する形態であってよい。このような場合には、化合物は下記式
【００７８】
【化５】
2019509274.tif 000007
【００７９】
を有するか又はその医薬上許容される塩であってよく、上式中、R3は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、そしてLは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す。
【００８０】
本明細書中に記載されるすべての場合において、R2は場合により置換されたC1-C3アルキルを表わすことができ、又は、R3とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、又は、R2 はR1g又はR1aとともに、場合によりさらに置換された5又は6員環を形成する。R2が環の一部を(R3, R1g又はR1aとともに)形成しない場合に、R2 はC1-C3アルキルを表す。R2はメチルを表すことができる。R2はエチルを表すことができる。R2はプロピル、特にイソプロピルを表すことができる。上記アルキルは、非置換であるか、又は、ハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基、特にフッ素により置換されていてよい。R2がR1g又はR1aとともに環を形成する場合に、環は5又は6員環であり、好ましくは5員環である。R2がR1aとともに5又は6員環を形成する場合に、環はピロリジンコアを含むスピロ環を形成する。R2がR1gとともに5又は6員環を形成する場合に、環はピロリジンコアを含む縮合二環を形成する。5又は6員環は非置換であるか、又は、アミドカルボニル基に加えて、1個以上の置換基により置換されていてよい。置換基はハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、C1-C3アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル、ジ-C1-3カルバモイルから選ばれることができ、ここで、ヒドロカルビル部分自体はいずれもハロゲン、例えば、フッ素、ジューテロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5により置換されていてよい。特に、5又は6員環は場合によりハロゲン、ジューテロ、シアノ、オキソ、ニトロ、アミノ又はSF5によりさらに置換されている。
【００８１】
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンリンカーを表し、又は、R2及びR3により形成されるヘテロサイクリル又はヘテロアリール環の一部を形成する。R3が5〜10員単環式又は二環式環である場合に、Lは好ましくは共有結合又はメチレンを表す。上記アルキレンはハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5、好ましくはフッ素によって場合により置換されていてよい。R2がR3とともに単環式又は二環式環を形成する場合には、Lは共有結合を表す。
【００８２】
R3のヘテロアリール又はアリール環は本明細書中に見られるヘテロアリール及びアリール環の定義により規定されることができ、単環式又は二環式である。環が二環式である場合には、第二の環は芳香族であっても、又は、部分的に飽和であってもよく、そのため、5〜10員環中のすべての原子がアリール環系にある必要はない。好ましくは、R3が二環式環である場合には、環は芳香族又は部分的に芳香族である。
【００８３】
R3は5〜10員(例えば、5, 6, 7, 8, 9又は10員)単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリール又はアリール環を表し、該環は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)の-Q1-(R4)nにより、特に、1又は2個の-Q1-(R4)nによって場合により置換されていてよい。
【００８４】
特に、R3 は5又は6員ヘテロアリール又はアリール環を表すことができ、該環は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)の-Q1(R4)nによって場合により置換されていてよい。
【００８５】
あるいは、R3は9又は10員二環式ヘテロアリール又はアリール環を表すことができ、し、該環は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)の-Q1(R4)nによって場合により置換されていてよい。
【００８６】
R3がヘテロアリール環である場合に、該環は単環式又は二環式であり、そして窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる1個以上（例えば、1, 2又は3個)のヘテロ原子を含むことができる。特に、上記ヘテロアリール環は少なくとも1個の窒素を含むことができ、例えば、1, 2又は3個の窒素原子、好ましくは1又は2個の窒素ヘテロ原子を含む。窒素含有ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロピロロピリジニル及びジヒドロベンゾオキサジニルが挙げられる。
【００８７】
上記の場合により置換された5〜10員単環式又は二環式ヘテロアリール又はアリール環はピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、 ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、フェニル、ナフチル及びナフタレニルから選ばれることができる。
【００８８】
特に、R3はチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルおよびイソキサゾールから選ばれる。
【００８９】
R3及びR2が一緒に環を形成する場合に、該環は全体を通して環Aと呼ばれることができる。このような場合において、化合物は下記式
【００９０】
【化６】
2019509274.tif 000008
【００９１】
を有することができ又はその医薬上許容される塩であることができ、上式中、環Aは場合により置換された単環式又は二環式環であり、そしてR1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f及びR1g は本明細書中に記載されるとおりである。
【００９２】
R3の上記ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環は本明細書中に見られるヘテロサイクリル及びヘテロアリール環の定義により規定されることができ、そして単環式又は二環式である。
【００９３】
環Aは5〜10員(例えば、5, 6, 7, 8, 9又は10員)単環式もしくは縮合二環式ヘテロサイクリルもしくはヘテロアリール環を表し、該環は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)の-Q1(R4)n、特に1又は2個の-Q1-(R4)nによって場合により置換されていてよい。
【００９４】
特に、環Aは5又は6員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を表すことができ、該環は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)の-Q1(R4)nによって場合により置換されていてよい。
【００９５】
あるいは、環Aは、9又は10員に環式ヘテロアリール又はアリール環を表すことができ、該環は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)の-Q1(R4)nによって場合によりさらに置換されていてよい。
【００９６】
環Aがヘテロアリール環である場合に、該環は単環式又は二環式であり、そして窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる1個以上(例えば、1, 2又は3個)の追加のヘテロ原子、特に窒素を含むことができる。窒素含有ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロピロロピリジニル及びジヒドロベンゾオキサジニルが挙げられる。
【００９７】
上記の場合により置換された5〜10員窒素含有単環式又は二環式ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、4H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルから選ばれることができる。
【００９８】
特に、環Aはインドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選ばれる。
【００９９】
本明細書中に記載されるすべての場合において、R3 又は環Aは非置換であるか、又は、1個以上の-Q1-(R4)nにより置換されていてもよく、各場合の-Q1(R4)n は同一であるか又は異なり、
nは0又は1であり、
Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5, -SR5, -NR5R6, -CONR5R6, -NR5COR6, -NR5CONR6R7, -COR5, -C(O)OR5, -SO2R5, -SO2NR5R6, -NR5SO2R6, -NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, 場合により置換された-C1-C6アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、場合により置換されたC1-C6アルキレン、場合により置換された-C1-C6 アルキレンオキシ又は場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、
R4 は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式環であり、
R5, R6, R7 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル又は場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す。
【０１００】
nが1である場合に、R4 は場合により置換された3〜10員単環式又は二環式ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す(nが0である場合に、Q1 は存在し、そしてR4 は存在しない)。
【０１０１】
R3 又は環Aは非置換であるか、又は、1、2、3又は4個の-Q1-(R4)nにより置換されていてよい。
【０１０２】
特に、R3 又は環Aは非置換であるか、又は、1又は2個の-Q1-(R4)nにより置換されているかのいずれかである。各場合の-Q1-(R4)n は同一であっても又は異なっていてもよい。あるいは、R3 又は環Aは非置換であるか、又は、1個の-Q1-(R4)nにより置換されていてよい。Q1, R4 及びnは本明細書中に規定されるとおりである。
【０１０３】
本明細書中に記載されるすべての場合において、Q1はハロゲン (例えば、フッ素、塩素又は臭素)、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5 (例えば、ヒドロキシル)、-SR5 (例えば、チオール)、-NR5R6 (例えば、アミノ又はN,N-ジメチルアミノ)、-CONR5R6 (例えば、アミド)、-NR5COR6 (N-アセチル)、-NR5CONR6R7, -COR5 (例えば、アセチル)、-C(O)OR5 (例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、-SO2R5 (例えば、メチル、スルホニル)、-SO2NR5R6 (例えば、ジメチルアミノスルホニル)、-NR5SO2R6, NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, 場合により置換された-C1-C4アルキル(例えば、プロピル、イソブチル又はtert-ブチル)、場合により置換されたC1-C2 アルキル (例えば、メチル又はエチル)、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6アルケニル、場合により置換された-C2-C6アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5- (例えば、メチルアミノ)、-NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, -NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、場合により置換されたC1-C4 アルキレン(例えば、メチレン又はエチレン)又は場合により置換された-C2-C4アルケニレン(例えば、ビニル)から選ばれることができる。
【０１０４】
nが0である場合に、R3 又は環Aは1個以上(例えば、1、2、3又は4個)のQ1 置換基により置換されていてよく、該置換基は独立して、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素又は臭素)、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR5, -SR5, -NR5R6, -CONR5R6, -NR5C(O)R6, -NR5C(O)NR6R7, -C(O)R5, -C(O)OR5, -SO2R6, -SO2NR5R6, -NR5SO2R6, NR5SO2NR6R7, -NR5C(O)OR6, -C1-C6 アルキル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケニル又は-C2-C6アルキニルから選ばれ、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは非置換であるか、又は、1個以上の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及び SF5から選ばれ、そしてR5, R6 及びR7 は上記に規定されるとおりである。
【０１０５】
特に、nが0である場合に、Q1 はハロゲン (例えば、フッ素又は塩素)、シアノ、1個以上のフッ素により場合により置換されたC1-C6 アルキル又はC1-C3 アルキルを表すことができ、例えば、CF3である。より詳細には、nが0である場合に、Q1はシアノを表すことができる。
【０１０６】
特定の場合に、nは0であり、そしてR3 又は環Aは5又は6員ヘテロアリール又はアリール環を表し、該環は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)の、特に1又は2個のQ1 置換基によって場合により置換されていてよく、該置換基は独立してハロゲン (例えば、フッ素又は塩素)、1個以上のフッ素によって場合により置換されたC1-C6アルキル又はC1-C3アルキル、例えば、CF3から選ばれる。
【０１０７】
あるいは、nは0であり、そしてR3 又は環Aは9又は10員ヘテロアリール又はアリール環であり、該環は1個以上(例えば、1、2，3又は4個)、特に1又は2個のQ1置換基によって場合により置換されていてよく、該置換基は独立してハロゲン(例えば、フッ素又は塩素)、シアノ、1又は2個のフッ素によって場合により置換されたC1-C6アルキル又はC1-C3アルキル、例えば、CF3から選ばれる。
【０１０８】
nが1である場合に、Q1 は共有結合又は、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR5-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CONR6-, -SO2NR5-, -NR5SO2-, -NR5SO2NR6-, -NR5C(O)O-, -NR5C(O)OR6-、C1-C6 アルキレン又は-C2-C6アルケニレンから選ばれるリンカーであり、ここで、上記アルキレン又はアルケニレンはハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されている。
【０１０９】
特にnが1である場合に、Q1 は共有結合、酸素原子、C1-C6 アルキレン又はC1-C3アルキレンであり、ここで、上記アルキレンはハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換置換されている。より詳細には、nが1である場合に、Q1 は共有結合である。
【０１１０】
R3 又は環Aにより表される環は非置換であるか、又は、一置換、二置換又は三置換されていてよく、特に、該環は非置換であるか、一置換又は二置換されている。R3 又は環Aにより表される環は直接的に又はリンカーを介して、さらなる環により置換されている、すなわち、環Aは少なくとも1個の-Q1-(R4)n （式中、nは1である）により置換されていることが好ましい。
【０１１１】
本明細書中に記載されるすべての場合において、R4 は3〜10員単環式又は二環式ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す。R4 はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、4H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選ばれることができる。
【０１１２】
R4は場合により置換された5〜6員単環式ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。
【０１１３】
あるいは、R4 は場合により置換された9又は10員二環式ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。
【０１１４】
特に、R4 は置換されているか又は非置換のフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル及びインダゾリルから選ばれる。より特には、R4 はフェニルである。
【０１１５】
本明細書中に記載されるすべての場合において、R4 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR8C(O)OR9、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9 及び-Q2-NR8SO2NR9R10から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されていてよく、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルはハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及び SF5から選ばれる1個以上の置換基によって場合により置換されており、ここで、上記ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合により置換されており、ここで、
【０１１６】
Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換されたC2-C6アルケニレンを表し、そして
【０１１７】
R8, R9 及びR10 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。
【０１１８】
R4 は1個以上(例えば、1、2、3又は4個)、特に1又は2個の置換基によって場合により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR9C(O)OR9, -C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9及び-Q2-NR8SO2NR9R10から独立して選ばれ、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6アルキレン又は場合により置換されたC2-C6アルケニレンを表し、そしてR8, R9, R10 は各々独立して、水素又は場合により置換されたC1-C6 アルキルを表し、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルキレン又はアルケニレンのいずれも、1個以上(例えば、1、2、3又は4個) の置換基によって場合により置換されており、該置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及び SF5から選ばれる。
【０１１９】
特に、R4 は1個以上の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン(例えば、塩素又はフッ素)、シアノ、-C1-C6アルキル(例えば、プロピル、イソブチル又はtertブチル)又はC1-C2アルキル (例えば、メチル又はエチル)、-C1-C6アルコキシ(例えば、プロポキシ)又はC1-C2アルコキシ (例えば、メトキシ又はエトキシ)又は-NR8SO2R9 から選ばれ、ここで、R8 及びR9 は各々独立して、水素又はC1-C3アルキル又はC3-C6シクロアルキルを表す。上記アルキル又はアルコキシは1個以上のフッ素によって場合により置換されていてよい。
【０１２０】
より詳細には、R4 はハロゲン、シアノ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ又は-NR8SO2R9から選ばれる置換基により一置換されていてよく、ここで、R8は水素であり、そしてR9 はシクロプロパンであり、そして上記アルキル又はアルコキシは1個以上のフッ素によって場合により置換されていてよい。
【０１２１】
追加的に又は代わりに、R4 はさらなる場合により置換された3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環によって場合により置換されていてよく、直接的に結合されるか又は結合基を介して結合される。結合基は酸素原子、カルボニル又は場合により置換されたC1-C6アルキレンであることができる。結合基は、酸素、-CO-又はアルキレン鎖、例えば、メチレンであることができる。上記3〜10員環は非置換であるか、又は、1個以上(例えば、1、2、3又は4個) 、特に1又は2個の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン(例えば、フッ素又は塩素)、C1-C4アルキル(例えば、プロピル、イソブチル又はtert-ブチル)又はC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)から選ばれ、ここで、上記アルキルは1個以上のフッ素によって場合により置換されていてよい。特に、3〜10員環は非置換である。
【０１２２】
特に、R4 は非置換、一置換又は二置換であることができる。より特定的には、R4 は非置換又は一置換である。
【０１２３】
特定の例において、R4 は3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表し、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、4H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選ばれるヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選ばれ、それは非置換であるか、又は、1個以上(例えば、1、2又は3個)の置換基により置換されており、該置換基はハロゲン (例えば、フッ素又は塩素)、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR8C(O)OR9, -C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9 及び-Q2-NR8SO2NR9R10から選ばれ、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは1個以上の置換基によって場合により置換されており、該置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及び SF5から選ばれ、そして上記ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合により置換されており、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6 アルキレン又は場合により置換されたC2-C6アルケニレンを表し、そしてR8, R9, R10 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合によ��置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。
【０１２４】
R4 はフェニル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル及びチアゾリルから選ばれる環を表すことができ、ここで、該環は非置換であるか、又は、1個以上、特に1又は2個の置換基により置換されており、該置換基はハロゲン (例えば、フッ素又は塩素)、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR8, -SR8, -NR8R9, -CONR8R9, -NR8COR9, -NR8CONR9R10, -COR8, -C(O)OR8, -SO2R8, -SO2NR8R9, -NR8SO2R9, NR8SO2NR9R10, -NR8C(O)OR9, -C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケニル、-C2-C6アルキニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、-Q2-R8, -Q2-NR8CONR9R10, -Q2-NR8R9, -Q2-COR8, -Q2-NR8COR9, -Q2-NR8C(O)OR9, -Q2-SO2R8, Q2-CONR8R9, -Q2-CO2R8, -Q2-SO2NR8R9, -Q2-NR8SO2R9 及び-Q2-NR8SO2NR9R10から選ばれ、ここで、上記アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは1個以上の置換基によって場合により置換されており、該置換基はハロゲン、ジューテロ、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5 から選ばれ、ここで、上記ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは場合により置換されており、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-, -SO2-, -CO-, C1-C6アルキレン又は場合により置換されたC2-C6 アルケニレンを表し、そしてR8, R9, R10 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたシクロアルキルを表す。
【０１２５】
R4 はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、4H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選ばれる環を表すことができ、ここで、該環は非置換であるか、又は、ハロゲン、シアノ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ又は-NR8SO2R9 により置換されており、ここで、R8 及びR9 は各々独立して、水素、C1-C3アルキル又はC3-C6シクロアルキルを表し、ここで、上記アルキル又はアルコキシは1個以上のフッ素によって場合により置換されていてよい。
【０１２６】
特に、R4 はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル及びインダゾリルから選ばれることができ、ここで、該環は非置換であるか、又は、1個以上(例えば、1、2又は3個)の置換基により置換されており、該置換基はハロゲン、シアノ、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-NR8SO2R9から選ばれ、ここで、R8 及びR9 は各々独立して、水素、C1-C3アルキル又はC3-C6シクロアルキルを表す。上記アルキル又はアルコキシは1個以上のフッ素によって場合により置換されていてよい。
【０１２７】
本発明は、さらに式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩に関し、ここで、
R1a は水素、フッ素を表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R1b, R1c, R1d, R1e 及びR1f は各々水素を表し、
R1g は水素、非置換又は置換メチルを表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3 アルキルを表し、又は、R1a 又はR1gとともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、又は、R3 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を表し、又は、R2 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3アルキレンを表す。
【０１２８】
本発明は、さらに式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩に関し、ここで、
R1a は水素、フッ素を表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R1b, R1c, R1d, R1e 及びR1f は各々独立して、水素を表し、
R1g は水素、非置換又は置換メチルを表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R1a 又はR1g とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、又は、R3 とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を表し、又は、R2 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、
Lは共有結合又は場合により置換されたC1-C3 アルキレンを表し、
ここで、R3 又はR2 とともにR3 により形成される環は非置換であるか、又は、1又は2個の-Q1-(R4)nにより置換されており、それは同一であっても又は異なっていてもよいが、好ましくは異なっており、ここで、Q1, R4 及びnは本明細書中に規定されるとおりである。
【０１２９】
1つの実施形態において、R3 又はR3とともにR2 により形成される環は非置換であるか、又は、1又は2個の-Q1-(R4)nにより置換されており、ここで、少なくとも１つの-Q1-(R4)n 部分はnが1である。
【０１３０】
本発明は、さらに式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩に関し、ここで、
R1a は水素、フッ素を表し、又は、R2 とともに場合により置換された5又は6員環を形成し、
R1b, R1c, R1d, R1e 及びR1f は各々水素を表し、
R1g は水素、非置換又は置換メチルを表し、又は、R2 とともに5又は6員の場合により置換された環を形成し、
R2 は場合により置換されたC1-C3アルキルを表し、又は、R1a 又はR1g とともに5又は6 員の場合により置換された環を形成し、又は、R3 とともに場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、それはインドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選ばれ、
R3 は場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を表し、それはチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル及びイソキサゾリルから選ばれ、R3 はR2 とともに、場合により置換された5〜10員単環式又は二環式環を形成し、それはインドリニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロキノリル及びジヒドロベンゾオキサジニルから選ばれ、
ここで、上記の5〜10員単環式又は二環式環は1又は2個の-Q1-(R4)nによって場合により置換されていてよく、ここで、Q1, R4 及びnは本明細書中に規定されるとおりである。
【０１３１】
R3により表される上記ヘテロアリール及びアリール環の例として以下に示すものが挙げられる。
【表１】
2019509274.tif 000009
【０１３２】
上式中、
【化７】
2019509274.tif 000010
【０１３３】
は分子の残部、すなわち、Lを介したアミド窒素への結合点を表し、そしてここで、環は1個以上の-Q1-(R4)nによって場合により置換されている。
【０１３４】
R3 がR2 に結合している場合に形成される上記ヘテロアリール及びヘテロサイクリル環の例として下記のものが挙げられる。
【０１３５】
【表２】
2019509274.tif 000011
【０１３６】
【化８】
2019509274.tif 000012
【０１３７】
は分子の残部、すなわち、アミドカルボニルへの結合点を表し、ここで、該環は1個以上の-Q1-(R4)nによって場合により置換されている。
【０１３８】
式Ｉの新規化合物の例として以下のものが挙げられる。
1-シアノ-N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-イソプロピル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノ-3-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(3S,4S)-3-(5-(2-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(3S,4S)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(4-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル
(R)-3-(7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルイソキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
N-(3-(1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
3-フルオロ-3-(5-(6-メトキシピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピロリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-メチル-N-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-メチル-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3aR,6aS)-4-オキソ-5-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボニトリル
7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニトリル
(R)-3-(4-(3-エチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-N-メチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド
(R)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(trans)-3-メチル-4-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
N-ベンジル-1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-カルボキサミド
3-(5-(1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-(1-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-(5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-フルオロ-3-(5-(ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル。
【０１３９】
好ましい化合物は3-フルオロ-3-(5-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル又は(R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリルである。
【０１４０】
上記の化合物の各々は本発明の特定の独立した態様を表すことに留意されるべきである。
【０１４１】
本発明のさらなる態様によると、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法であって、式(III)の酸を化合物R3-L-N(R2)Hと反応させて、アミドを生成する工程を含む方法を提供する。
【０１４２】
【化９】
2019509274.tif 000013
【０１４３】
上式中、R1a〜R1g は他の箇所で規定されるとおりであり、そしてPGはアミン保護基である。保護基は、限定するわけではないが、BOCであることができる。このような保護化学基を組み合わせ又は調整することは当業者に明らかである。R3-L-N(R2)Hをカップリングしてアミドを生成した後に、保護基を除去し、式(IV)による遊離アミンを残すことができ、次いで、それを臭化シアンにより処理して、式(I)による化合物を生成することができる。
【０１４４】
本発明のさらなる態様によると、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法であって、式（IV）のアミンを臭化シアンと反応させてN-CN化合物を生成させる工程を含む方法は提供される。
【０１４５】
【化１０】
2019509274.tif 000014
【０１４６】
上式中、R1a〜R1g, R2, R3 及びLは他の箇所に規定されるとおりである。
【０１４７】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を含む医薬組成物は提供される。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、医薬上許容されるキャリア、アジュバント又はビヒクルのいずれかと組み合わされた本発明の化合物のいずれかを含む。医薬上許容されるキャリアは当業者に知られており、限定するわけではないが、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤が挙げられ、投与様式及び投薬形態の種類による。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、エリキシル、ロゼンジ、坐剤、シロップならびに懸濁液及び溶液を含む液体製剤の形態であることができる。本発明の関係における用語「医薬組成物」は、活性薬剤を含み、さらに1つ以上の医薬上許容されるキャリアを含む組成物を意味する。組成物は、投与様式及び投薬形態の種類によって、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤から選ばれる成分をさらに含むことができる。
【０１４９】
本発明の化合物はDUB阻害、特にUSP30阻害に関連する障害及び疾患の処置において使用されうる。
【０１５０】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全、特にDUB活性に関連する障害又は疾患に関連する要素を有する障害又は疾患の処置に使用することができる。より詳細には、障害又は疾患はUSP30活性に関連する。
【０１５１】
本明細書に記載の化合物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置のための医薬品の製造に使用することができる。
【０１５２】
本発明のさらなる態様において、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置又は予防方法であって、医薬有効量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、ミトコンドリア機能不全を伴う状態であると診断された個体に投与することを含む方法は提供される。
【０１５３】
ミトコンドリアの機能不全は、赤血球以外の体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーがますます少なくなり、細胞傷害又は細胞死が続く。このプロセスが体全体で繰り返されると、これが起こっている対象の生活はひどく損なわれる。ミトコンドリアの疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓及び内分泌系及び呼吸器系などの非常にエネルギーが要求される臓器において最も頻繁に現れる。
【０１５４】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥に伴う状態、ミトコンドリアDNAの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリアの形状又は形態における欠陥を伴う状態、及び、リソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選ばれることができる。
【０１５５】
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患、多発性硬化症（MS）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様症状（MELAS）症候群、レーベル遺伝性視神経症（LHON）、癌、神経障害、運動失調、色素性網膜炎-母体遺伝性リー症候群（NARP-MILS）、ダノン病、糖尿病、糖尿病性腎症、代謝障害、心不全、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、例えば、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症（MSD）、ムコリピドーシスII（ML II）、ムコリピドーシスIII（ML III）、ムコリピドーシスIV（ML IV）、 GM1-ガングリオシドーシス（GM1）、ニューロンセロイド-リポフスノーゼ（NCL1）、アルパー病、バース症候群、ベータ酸化欠陥、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、共酵素Q10欠損、複合体I欠損、複合体II欠損、複合体III欠損、複合体IV欠損、複合体V欠損、COX欠損、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、CPT I欠損、CPT II欠損、グルタル酸性尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（LCHAD）、リー疾患又は症候群、致死性幼児心筋症（LIC）、ルフト（Luft）病、グルタル酸性尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（MCAD）、ミオクロニー性てんかん及び赤色ぼろ線維（MERRF）症候群、ミトコンドリア細胞病、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、POLG突然変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損及び極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損、認知機能及び筋力の年齢依存的な低下が挙げられる。
【０１５６】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、CNS障害、例えば、神経変性疾患でありうる。
【０１５７】
神経変性疾患としては、限定するわけではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型痴呆及び前頭側頭型痴呆が挙げられる。
【０１５８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、限定するわけではないが、α-シヌクレイン、パーキン及びPINK1における突然変異に関連するPD、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（AR-JP）を含む、パーキンソン病の治療に有用である。
【０１５９】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態を処置するために使用されるときに、1以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。化合物は、レボドパ、ドーパミンアゴニスト、モノアミノオキシゲナーゼ（MAO）B阻害剤、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤、抗コリン作用薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害剤、 メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗うつ薬及び抗けいれん薬から選ばれる1種以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。
【０１６０】
癌
本発明の化合物はまた、癌の治療、より詳細にはDUB活性、特にUSP30活性に関連する癌の治療にも使用される。
【０１６１】
本明細書に記載の化合物はまた、癌の治療のための医薬品の製造に使用することができる。本発明のさらなる態様において、癌の治療又は予防の方法は提供され、該方法は、癌に罹患している個体に医薬上有効量の本発明の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
【０１６２】
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全に関連する癌の治療にも使用される。
【０１６３】
1つの実施形態において、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である癌の治療において、より特定的には、BCL-2ファミリーのタンパク質が突然変異しているか、又は、過剰発現もしくは過小発現している癌の治療に使用される。
【０１６４】
「癌」又は「腫瘍」との言及は、限定するわけではないが、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨の癌を含み、又は組織器官の他の癌ならびにリンパ腫及び白血病などの血液細胞のガンを含む。特定の癌として、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌及び非小細胞肺癌が含まれる。
【０１６５】
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、癌の治療のために使用されるときに、1つ以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば化学療法剤又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。１つの実施形態において、追加の抗腫瘍治療剤は、BH-3模倣物である。さらなる実施形態において、BH-3模倣物は、限定するわけではないが、ABT-737、ABT-199、ABT-263及びオバクトクラクス（Obatoclax）のうちの1つ以上から選択されうる。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、限定するわけではないが、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（IR）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、5-フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択されうる。
【０１６６】
剤形
ミトコンドリア機能不全を治療するために、本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は粘膜経路による投与のために設計することができ、組成物の選択又は特定の形態は投与経路に依存する。したがって、経口投与では、組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル剤、シロップ、分散液、懸濁液、乳液、溶液又はスプレーを含む液体製剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってよい。粘膜への投与では、組成物は、スプレー、吸入剤、分散液、懸濁液、乳液、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐剤などの形態であってよい。非経口投与では、リポソーム組成物を含む溶液、分散液、乳液又は懸濁液などの液体製剤の形態である。
【０１６７】
CNS障害を治療するために、本発明の化合物は、血液脳関門を通過する能力を有しなければならない。そのような化合物は、それ自体、患者の中枢神経系に入る能力を有する。あるいは、本発明の医薬組成物は、血液脳関門をバイパスするための当該分野で公知の組成物及び方法の使用を介して血液脳関門をバイパスすることができ、又は、脳に直接注入することができる。適切な注射領域としては、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、ならびに頸動脈及び副腎髄質を含むPNSの領域が挙げられる。さらなる剤形としては、限定するわけではないが、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、懸濁液を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む、経口デリバリーに適した剤形が挙げられる。非経口投与では、製剤としては、滅菌水性、水性有機及び有機溶液、懸濁液及び乳液が挙げられる。
【０１６８】
癌を治療するために、本発明の医薬組成物は、限定するわけではないが、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む、任意の経口経路で許容される剤形にて、経口経路で癌細胞を標的とするのに適する任意の有効な方法で投与されうる。非経口投与のための本発明による製剤としては、滅菌水性、水性有機及び有機溶液、懸濁液及び乳液が挙げられる。
【０１６９】
このような剤形は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。スプレー又は吸入剤の形態である場合には、医薬組成物は経鼻的に投与することができる。この目的のための適切な製剤は当業者に知られている。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は注射によって投与することができ、リポソーム製剤を含む注射用の滅菌液体製剤の形態でありうる。本発明の医薬組成物は直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、体温で液体であり、活性化合物の放出を可能にするように製剤化される。
【０１７１】
投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度及び使用される化合物に依存して変化しうる。特定の状況のための適切な投与量の決定は当業者の任務の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない、より少ない用量で開始される。その後、状況下での最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。
【０１７２】
化合物の有効用量の大きさは、もちろん、治療される状態の重症度の性質及び特定の化合物及びその投与経路によって変化するであろう。適切な投薬量の選択は、過度の負担なしに、当業者の能力の範囲内で行われる。1日の用量範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重1kgあたり約10μg〜約100mgであり、一般に、1投薬あたり約10μg〜30mg/kg体重であることができる。上記用量は1日当たり1〜3回投与することができる。
【０１７３】
合成方法
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、より詳細には以下のスキームに例示される。スキームは例示であるので、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発材料の調製は十分に当業者の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の転化を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体及び目標化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。さらなる代表的な化合物及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般的スキーム及び当業者に公知の他の材料、化合物及び試薬によって調製された中間体を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【実施例】
【０１７４】
すべての化合物は、液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）及び1H NMRによって特性化された。
【０１７５】
略語:
BOC            Tert-ブチルオキシカルボニル
br             広い(NMRシグナル)
d              二重項(NMRシグナル)
dba            ジベンジリデンアセトン
DCC            N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM            ジクロロメタン
DIAD           ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA          ジイソプロピルエチルアミン
DMF            N,N’-ジメチルホルムアミド
DMS            ジメチルスルフィド
DMSO           ジメチルスルホキシド
dppf           1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC            1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES             エレクトロスプレイ
EtOAc          酢酸エチル
EtOH           エタノール
h              時
HATU           1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU           O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HOBT           1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA            イソプロピルアルコール
m              多重項(NMRシグナル)
MeCN           アセトニトリル
MeOH           メタノール
min            分
PE             石油エーテル
Psi            ポンド/平方インチ(圧力)
rt             室温
RT             保持時間
s              一重項(NMRシグナル)
t              三重項(NMRシグナル)
T3P            2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TEA            トリエチルアミン
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
TLC            薄層クロマトグラフィー
Xantphos       4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
【０１７６】
分析方法:
【表３】
2019509274.tif 000015
【０１７７】
【表４】
2019509274.tif 000016
【０１７８】
【表５】
2019509274.tif 000017
【０１７９】
【表６】
2019509274.tif 000018
【０１８０】
【表７】
2019509274.tif 000019
【０１８１】
【表８】
2019509274.tif 000020
【０１８２】
【表９】
2019509274.tif 000021
【０１８３】
【表１０】
2019509274.tif 000022
【０１８４】
【表１１】
2019509274.tif 000023
【０１８５】
【表１２】
2019509274.tif 000024
【０１８６】
【表１３】
2019509274.tif 000025
【０１８７】
【化１１】
2019509274.tif 000026
【０１８８】
試薬及び条件: a)塩化アセチル、TEA, THF, 0°C〜rt, 4 h b) 水素化リチウムアルミニウム、THF, 0°C〜60°C, 3 h c) 1-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸、EDC.HCl, HOBT, DCM, rt, 6 h d) TFA, DCM, rt, 1〜2 h e) 臭化シアン、K2CO3, DCM, rt 1〜2 h。
【０１８９】
【化１２】
2019509274.tif 000027
【０１９０】
試薬及び条件: a) ボロン酸、PdCl2[P(o-Tol)3]2, K2CO3, ジオキサン、水、90°C, 16 h  b) AcOH, NaCNBH3, -15°C〜rt, 1 h c) ボロン酸、Pd(PPh3)4, Na2CO3, エタノール、トルエン、水、90°C, 16 h  d) 1-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸、POCl3, ピリジン、-15°C 〜rt, 0.5 h OR 1-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸、HBTU, DIPEA, DCM, rt 4 h e) TFA, DCM, rt, 1〜2 h f) 臭化シアン、K2CO3, THF, rt 1 h。
【０１９１】
【化１３】
2019509274.tif 000028
【０１９２】
試薬及び条件: a) 1-BOC-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸、T3P, TEA, DCM, 3 h  b) ボロン酸、Pd(PPh3)4, Cs2CO3, ジオキサン、水、100°C, 16 h c) HCl / EtOAc, rt, 2 h  d)臭化シアン、NaHCO3,  EtOH,  rt, 16 h。
【０１９３】
【化１４】
2019509274.tif 000029
【０１９４】
試薬及び条件: a) HATU, DIPEA, DCM, rt 16 h b) HCl/EtOAc, rt, 2 h  c) 臭化シアン、NaHCO3,  EtOH,  rt, 16 h。
【０１９５】
例１：1-シアノ-N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０１９６】
【化１５】
2019509274.tif 000030
【０１９７】
工程 a.
4-フェニルチアゾール-2-アミン (CAS番号 2010-06-2; 5.00 g, 28.4 mmol)のTHF (50 ml)中の溶液に、TEA (8.3 ml, 59.9 mmol)を0°Cにて添加した。塩化アセチル (4.67 g, 59.6 mmol)を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応物を室温にて4時間撹拌した。得られた混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 150 ml)にて抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド (3.00 g, 13.7 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.05, MS: ES+ 219.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H)。
【０１９８】
工程 b.
N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アセトアミド (2.00 g, 9.17 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液を0°Cにて冷却した。水素化リチウムアルミニウムのTHF中の溶液(1M, 18.3 ml, 18.3 mmol)を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を60°Cにて3時間加熱した。得られた混合物を0°Cに冷却し、そして1M NaOH溶液(20ml)により塩基性化し、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、N-エチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (1.500 g, 7.35 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.03, MS: ES+ 205.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.84 (m, 2 H), 7.63 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 1.20 (t, J=6.8 Hz, 3 H)。
【０１９９】
工程 c.
N-エチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (0.500 g, 2.45 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 59378-75-5; 0.526 g, 2.44 mmol)を室温にて添加した。EDC.HCl (0.704 g, 3.67 mmol)及びHOBt (0.374 g, 2.44 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、そして6時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中12% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-(エチル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 0.997 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.83, MS: ES+ 402.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 - 7.96 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 3 H), 2.21 - 2.23 (m, 1 H),  2.04 - 2.10 (m, 1 H), 1.36 - 1.39 (m, 12 H)。
【０２００】
工程 d.
tert-ブチル3-(エチル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 0.997 mmol)のDCM (4 ml)中の溶液に、TFA (0.76 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に蒸発させた。得られた残留物をペンタン(2 x 5 ml)で洗浄し、N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド TFA塩(0.260 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法 C, 1.90 min, MS: ES+ 302.43。
【０２０１】
工程 e.
N-エチル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド TFA塩 (0.260 g, 0.863 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.231 g, 1.673 mmol)を-40°Cにて添加した。臭化シアン (0.177 g, 1.67 mmol)を反応混合物に-40°Cにて添加した。得られた反応混合物を次いで0°Cにて5時間撹拌し、次いで、セライト床を通してろ過し、DCM (2 x 5ml)で洗浄しそして合わせたろ液を水(2 x 2 ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.070 g, 0.214 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.42 min, MS: ES+ 327.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.31 - 7.33 (m, 1 H), 4.30 - 4.41 (m, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.47 - 3.51 (m, 2 H), 2.27 - 2.30 (m, 1 H), 2.07 - 2.12 (m, 1 H), 1.38 (t, J=6.4 Hz, 3 H)。
【０２０２】
例2：1-シアノ-N-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-
【化１６】
2019509274.tif 000031
【０２０３】
題記化合物を例1に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法C, 2.33 min, MS: ES+ 327.43; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.33 - 7.35 (m, 1 H), 4.30 - 4.37 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 3 H), 3.49 - 3.57 (m, 2 H), 2.33 (s, 2 H),  1.21 - 1.36 (m, 3 H)。
【０２０４】
例 3：(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化１７】
2019509274.tif 000032
【０２０５】
工程 a. 
2-アミノ-5-フェニルチアゾール(CAS番号 39136-63-5; 1.0 g, 5.68 mmol)及びギ酸ナトリウム(0.39 g, 5.68 mmol)のTHF (5 ml)中の混合物を45°Cに加熱した。無水酢酸(0.87 g, 8.52 mmol)を添加し、そして反応混合物を45°Cにて1時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3 溶液(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、そしてNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ホルムアミド(1.0 g, 4.90 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 1.94 min, MS: ES- 203.28。
【０２０６】
工程b〜e.
題記化合物を上記中間体から、例１、工程b〜eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.54 min, MS: ES+ 313.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1 H), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 3.80 - 3.85 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.62 - 3.67 (m, 2 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 2.23 - 2.28 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H)。
【０２０７】
例4：(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化１８】
2019509274.tif 000033
【０２０８】
工程 a.
2-アミノ-4-ブロモピリジン (1.0 g, 5.78 mmol)の1,4-ジオキサン (2 ml)中の撹拌されている溶液に、K3PO4 (2.45 g, 11.56 mmol)及び1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(0.168 g, 0.29 mmol)を室温にて添加した。反応物を窒素にて30分間パージし、その後に、フェニルボロン酸(1.05 g, 8.67 mmol)及びPd(OAc)2 (0.065 g, 0.29 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を水 (25 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中62% EtOAc)により精製し、4-フェニルピリジン-2-アミン (0.42 g, 2.47 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.47 min, MS: ES+ 171.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 6.77 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H)。
【０２０９】
工程 b.
4-フェニルピリジン-2-アミン (0.4 g, 2.35 mmol)及びギ酸エチル (4 ml)の混合物を80°Cにて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3 溶液(20 ml)で希釈し、そしてDCM (3 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相を水 (20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ホルムアミド  (0.313 g, 1.58 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.79 min, MS: ES+ 199.14; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1 H), 9.34 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.72 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 3 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H)。
【０２１０】
工程 c.
N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ホルムアミド(0.3 g, 1.51 mmol)のTHF (2 ml)中の撹拌されている溶液に、THF中の水素化リチウムアルミニウムの溶液(1M, 4.5 ml, 4.5 mmol)を窒素下に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を80°Cにて2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、硫酸ナトリウム十水和物にすばやく注いだ。混合物をろ過しそして残留物をEtOAc (20 ml)で洗浄した。得られた残留物を真空下に乾燥し、N-メチル-4-フェニルピリジン-2-アミン (0.34 g、定量的)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.54 min, MS: ES+ 185.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=1.2 Hz, 5.2 Hz, 2 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 6.77 (dd, J=1.6 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
【０２１１】
工程 d.
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 140148-70-5; 0.165 g, 0.768mmol)及びN-メチル-4-フェニルピリジン-2-アミン (0.113 g, 0.614 mmol)のピリジン (1.6 ml)中の混合物を-15°Cにて窒素下に30分間撹拌した。POCl3 (0.235 g, 1.535 mmol)を反応混合物に添加し、そして-15°Cにて30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(20 ml)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(20 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中37% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-3-(メチル(4-フェニルピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.17 g, 0.446 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.19 min, MS: ES+ 382.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.68 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 5 H), 3.54 - 3.55 (m, 4 H), 3.46 (s, 3 H), 3.18 - 3.24 (m, 2 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。
【０２１２】
工程e, f.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.62 min, MS: ES+ 307.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (dd, J=0.4 Hz, 5.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.68 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H), 3.53 - 3.69 (m, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.35 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 3.21- 3.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.03 - 2.07 (m, 1 H)。
【０２１３】
例5：(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化１９】
2019509274.tif 000034
【０２１４】
工程 a.
2,6-ジクロロピリジン (1.0 g, 6.76 mmol)のメチルアミン (水中40%) (1.3 ml)中の撹拌されている溶液に、NaOH (0.54 g, 13.5 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、冷水(20 ml)に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収し、水(15 ml)で洗浄し、そして真空下に乾燥し、6-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン (0.399 g, 2.80 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法 C, 1.82 min, MS: ES+ 143.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.73 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
【０２１５】
工程 b.
6-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン (0.3 g, 2.10 mmol)のトルエン:EtOH:水(1:1:1; 3 ml)中の撹拌されている溶液に、Cs2CO3 (1.37 g, 4.21 mmol)及びフェニルボロン酸(0.385 g, 3.16 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を30分間脱気して、その後に、Pd(PPh3)4 (0.121 g, 0.105  mmol)を室温にて添加した。反応混合物を120°Cにて16時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水(20 ml)で希釈しそしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(20 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中3〜7% EtOAc)により精製し、N-メチル-6-フェニルピリジン-2-アミン (0.308 g, 1.67 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.48 min, MS: ES+ 185.14; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 - 8.02 (m, 2 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H)。
【０２１６】
工程c, d, e.
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.87 min, MS: ES+ 307.26; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99- 8.01 (m, 2 H), 7.90 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.63 - 3.71 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.47 - 3.51 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.27 - 3.53 (m, 2 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.01 - 2.05 (m, 1 H)。
【０２１７】
例6：1-シアノ-N-イソプロピル-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化２０】
2019509274.tif 000035
【０２１８】
工程 a.
tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバメート(5.0g, 18.0 mmol)、PPh3 (10.37 g, 39.57 mmol)及びIPA (3.2 g, 54.0 mmol)のTHF (50 ml)中の混合物を0°CにてN2 雰囲気下に冷却した。DIAD (7.70 ml, 39.6 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて加えた。反応混合物を室温にて10分間撹拌し、次いで、75°Cに3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2〜5% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(イソプロピル)カルバメート (5.0 g, 15.62 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 3.11 min, MS: ES+ 321.1, 323.1(M + 2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 (s, 1, 1H), 5.26 - 5.33 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 6H)。
【０２１９】
工程 b.
tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(イソプロピル)カルバメート (1.00 g, 3.12 mmol)の乾燥THF (20 ml)中の溶液を-78°Cに冷却し、ヘキサン中2.4M n-BuLi (1.3 ml, 3.12 mmol)により-78°Cにて滴下して処理し、そして10分間撹拌し、その後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.54 ml, 3.75 mmol)を添加した。反応混合物を-78°Cにて30分間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温めた。得られた混合物を、次いで、同一の規模で同一の方法により調製した１つの他のバッチと合わせた。得られた混合物を飽和NH4Cl溶液(100ml)によりクエンチし、そしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチルイソプロピル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (2.4 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に精製なしに直接使用した。
【０２２０】
工程 c.
4-ブロモピリジンヒドロクロリド(0.25 g, 1.28 mmol)、tert-ブチルイソプロピル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (0.52 g, 1.41 mmol)及びNa2CO3 (0.30 g, 2.83 mmol)のトルエン:水(9:1) (15 ml)中の懸濁液を窒素で15分間、室温にて脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.11 g, 0.128 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、そして同一の規模で同一の方法により調製した3つの他のバッチと合わせ、そして水(200 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中42% EtOAc)により精製し、tert-ブチルイソプロピル(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (0.85 g, 2.66 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.11 min, MS: ES+ 320.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.30 - 5.33 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
【０２２１】
工程 d.
tert-ブチルイソプロピル(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート (0.85 g, 2.66 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、TFA (1 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテル(20 ml)で研和し、そして真空下に乾燥し、N-イソプロピル-5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-アミン TFA塩(0.70 g, 2.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.45 min, MS: ES+ 220.13。
【０２２２】
工程e, f, g.
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 3.79 min, MS: ES+ 341.92; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 8.61 - 8.62 (m, 2H),  8.32 (s, 1H),7.64 - 8.65 (m, 2H), 4.80 - 4.86 (m, 1H), 3.54 - 3.56 (m,  2H), 3.35 - 3.47 (m,  3H), 2.05 - 2.14 (m, 2H), 1.36 - 1.42 (m, 6H)。
【０２２３】
例7：1-シアノ-N-イソプロピル-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化２１】
2019509274.tif 000036
【０２２４】
工程 a.
2-ブロモ-4-フェニルチアゾール(0.5 g, 2.09 mmol)、IPA (1.0 ml, 12.55 mmol)及びK2CO3 (0.87 g, 6.28 mmol)のDMSO (12 ml)中の懸濁液をマイクロ波中で150°Cにて2時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、そして同一の規模で同一の方法により調製した別の２つのバッチと合わせた。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてヘキサン(3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中3% EtOAc)により精製し、N-イソプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (0.370 g, 1.70 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.08 min, MS: ES+ 219.18. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 - 7.83 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.78 - 3.83 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
【０２２５】
工程 b.
N-イソプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミン (0.29 g, 1.33 mmol)、1-Boc-ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 59378-75-5; 0.58 g, 2.66 mmol)及びDCC (0.69 g, 3.32 mmol)のDMF (0.05 ml)中の懸濁液をマイクロ波中で120°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を水(50 ml)で希釈し、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-(イソプロピル(4-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.204 g, 0.491 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.92 min, MS: ES+ 416.1。
【０２２６】
工程c, d.
題記化合物を上記中間体から例１、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 5.01 min, MS: ES+ 340.93. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.86 (m, 1H), 3.44 - 3.57 (m, 3H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 2.06 - 2.11(m, 2H), 1.36 (s, 6H)。
【０２２７】
例8：1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化２２】
2019509274.tif 000037
【０２２８】
工程 a.
2-ブロモ-5-フェニルチアゾール(1.4 g, 5.83 mmol)及びメチルアミン (EtOH中33%) (14 ml)の混合物を80°Cにて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下に濃縮した。得られた粗製材料n-ペンタン(2 x 5 ml)で研和し、そして高真空下に乾燥し、N-メチル-5-フェニルチアゾール-2-アミン (1.4 g、定量的)を生成した。LCMS: 方法C, 1.72 min, MS: ES+ 191.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (dd, J=0.8 Hz, 8 Hz, 2 H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 2.84 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
【０２２９】
工程b, c, d.
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.52 min, MS: ES+ 331.29; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.66 (dd, J=1.2 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.05 - 4.21 (m, 2 H), 3.76 (d, J=3.6 Hz, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H),2.68 - 2.78 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 1 H)。
【０２３０】
例9：N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノ-3-フルオロ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【化２３】
2019509274.tif 000038
【０２３１】
題記化合物を例8に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.62 min, MS: ES+ 304.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.0, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 4.07 - 4.24 (m, 2 H), 3.84 (d, J=3.6 Hz, 3 H), 3.70 - 3.78 (m, 1 H), 3.60 - 3.66 (m, 1 H),  2.61 - 2.81 (m, 2 H)。
【０２３２】
例10：(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化２４】
2019509274.tif 000039
【０２３３】
工程 a.
4-ブロモインドール(0.3 g, 1.53 mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:1; 8 ml)の撹拌されている溶液に、K2CO3 (0.634 g, 4.59 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後、フェニルボロン酸(0.223 g, 1.84 mmol)及びジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II) (0.06 g, 0.076 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を95°Cにて4時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水(10 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、4-フェニル-1H-インドール (0.25 g, 1.29 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.33 min, MS: ES+ 194.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.28 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 2 H), 7.501 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 3 H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=0.4 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 6.55 (t, J=2.0 Hz, 1 H)。
【０２３４】
工程 b.
4-フェニル-1H-インドール (0.25 g, 1.29 mmol)の酢酸(3 ml)中の撹拌されている溶液に、NaCNBH3 (0.089 g, 1.42 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液で塩基性化し、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-フェニルインドリン (0.37 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 1.78 min, MS: ES+ 195.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 - 7.51 (m, 4 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.01 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 3.39 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.98 (t, J=8.4 Hz, 2 H)。
【０２３５】
工程 d.
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 140148-70-5; 0.462 g, 2.15 mmol)のDCM (5 ml)中の撹拌されている溶液に、HBTU (1.018 g, 2.69 mmol)及びDIPEA (0.463 g, 3.58 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、4-フェニルインドリン (0.35 g, 1.79 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。得られた反応混合物をNaHCO3 の飽和溶液(10 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-3-(4-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 0.76 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 2.64 min, MS: ES+ 393.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J= 4.4 Hz, 4 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.18 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.52 - 3.54 (m, 1 H), 3.39 - 3.44 (m, 3 H), 3.19 -3.34 (m, 3 H), 2.16 - 2.18 (m, 1 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０２３６】
工程e, f.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.83 min, MS: ES+ 318.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=4.4 Hz, 4 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.17 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 2 H), 3.45 - 3.49 (m, 3 H), 3.21 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.04 - 2.10 (m, 1 H)。
【０２３７】
例11：(R)-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化２５】
2019509274.tif 000040
【０２３８】
題記化合物を例10に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.81 min, MS: ES+ 317.97; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.37 (m 3H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 3.57 - 3.66 (m, 2H), 3.43 - 3.49 (m, 3H), 3.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 2.10 (m, 1H)。
【０２３９】
例12：(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化２６】
2019509274.tif 000041
【０２４０】
題記化合物を例10に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 5.25 min, MS: ES+ 352.01; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.63 (m, 2 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.44 - 3.49 (m, 3 H), 3.23 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 1.18 - 2.25 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H)。
【０２４１】
例13：(trans)-3-(5-(2-クロロフェニル)インドリン-1-カルボニル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル
【化２７】
2019509274.tif 000042
【０２４２】
題記化合物を例10に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.76 min, MS: ES+ 383.33 (M+18); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 1 H), 7.38 - 7.42 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 - 7.24 (dd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 4.21 - 4.26 (m, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.48 - 3.52 (m, 1 H),  3.20 - 3.24 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 2.57 - 2.61 (m, 1 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
【０２４３】
例14：3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化２８】
2019509274.tif 000043
【０２４４】
題記化合物を例10に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。アミドカップリング工程 (工程 d)を例4、工程 dに関して記載した方法により、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸(CAS番号 1001754-59-1)を用いて行った。LCMS: 方法B, 4.79 min, MS: ES+ 336.44; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.4 Hz, 3 H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.31- 4.35 (m, 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 3.69 - 3.75 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.24 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.65 - 2.68 (m, 1 H), 2.56 - 2.59 (m, 1 H)。
【０２４５】
例15：3-フルオロ-3-(6-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化２９】
2019509274.tif 000044
【０２４６】
題記化合物を例14に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.68 min, MS: ES+ 336.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.35 - 7.4 (m, 3 H), 4.32 - 4.36 (m, 2 H)  3.97 - 4.12 (m, 2 H),  3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.61 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 3.21 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H)。
【０２４７】
例16：3-フルオロ-3-(6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３０】
2019509274.tif 000045
【０２４８】
工程 a.
6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (CAS番号 143468-13-7; 0.7 g, 3.55 mmol)、フェニルボロン酸(0.65 g, 5.33 mmol)及びK2CO3 (1.47 g, 10.66 mmol)の1,4-ジオキサン:水(5:2; 14 ml)中の混合物を室温にて撹拌した。反応混合物を15分間脱気し、その後、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II) (0.14 g, 0.179 mmol)を添加した。反応混合物を90°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(30 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をヘキサン(2 x 20 ml)で研和し、6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.8 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 2.13 min, MS: ES+ 194.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (s, 1 H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.47 -7.50 (m, 3 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 6.47 (dd, J=2.0 Hz, 3.2 Hz, 1 H)。
【０２４９】
工程 b.
6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.8 g, 4.102 mmol)、10%乾燥Pd/C (0.8 g)及び濃HCl (0.9 ml)のEtOH (30 ml)中の混合物を室温でオートクレーブ内で撹拌した。オートクレーブをシールし、そして反応混合物を80°Cにて60 Psi 水素圧で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して注意深くろ過し、そしてろ液を乾燥まで蒸発させた。残留物を水(15 ml)中に溶解し、1M NaOH 溶液を用いて塩基性化し、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 溶液(20 ml)及びブライン(20 ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、6-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (0.554 g, 2.83 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 1.64 min, MS: ES+ 197.4。
【０２５０】
工程c, d, e.
題記化合物を上記中間体から例10、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.71 min, MS: ES+ 337.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 3 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 3.12 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.85 (m, 2 H)。
【０２５１】
例17：(R)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３１】
2019509274.tif 000046
【０２５２】
工程 c.
5-ブロモインドリン (1.00 g, 5.05 mmol)のトルエン:EtOH:水(8:1.5:0.5, 10 ml)中の溶液に、フェニルボロン酸(0.923 g, 7.57 mmol)及びNa2CO3 (1.60 g, 15.15 mmol)を添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後、Pd(PPh3)4 (0.291 g, 0.251 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて16時間加熱した。反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中12% EtOAc)により精製し、5-フェニルインドリン(0.63 g, 3.23 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.93 min, MS: ES+ 196.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 - 7.54 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 3 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H),  6.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 3.44 - 3.48 (m, 2 H), 2.96 (t, J=8.4 Hz, 2 H)。
【０２５３】
工程 d.
5-フェニルインドリン (0.300 g, 1.538 mmol)のTHF (15 ml)中の溶液に、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(CAS番号 72925-16-7; 0.397, 1.84 mmol) を0°Cにて添加した。T3P (EtOAc中の50%溶液; 1.46 ml, 2.31 mmol)及びTEA (0.42 ml, 3.08 mmol)を反応混合物に0°Cに添加した。得られた反応混合物を、その後、室温にて1時間撹拌した。混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3 溶液(50ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1% MeOH)により精製し、tert-ブチル(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.430 g, 1.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.66 min, MS: ES+ 393.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 4.23 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 4 H), 3.22 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.15 - 2.18 (m, 1 H), 1.99 - 2.02 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０２５４】
工程e, f.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, e.に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.42 min, MS: ES+ 318.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 4.22 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.41 - 3.52 (m, 3 H), 3.23 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2.05 - 2.11 (m, 1 H)。
【０２５５】
例18：(S)-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３２】
2019509274.tif 000047
【０２５６】
題記化合物を例17に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 4.42 min, MS: ES+ 318.53; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 4.22 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.41 - 3.52 (m, 3 H), 3.23 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2.05 - 2.11 (m, 1 H)。
【０２５７】
例19:(3S,4S)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例20:(3R,4R)-3-メチル-4-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【０２５８】
【化３３】
2019509274.tif 000048
【０２５９】
題記化合物を例17に関して記載した手順と類似の手順を用いて、(3R,4R)-rel-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1253791-53-5)を工程 dにおいて用いてラセミ混合物として合成した。エナンチオマーを分取キラルHPLC; 移動相: (A) 100% n-ヘキサン及び(B) 100% IPA、カラム: Chiralpak IB 250×20.0 mm, 5ミクロン、カラム流速15.0 ml/minにより分離して、以下のものを提供した。
【０２６０】
例 19: LCMS: 方法B, 4.54 min, MS: ES+ 332.32; キラルHPLC: 方法A, 10.21 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.44 - 7.57 (m, 3 H), 7.33 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.29 (m, 2 H), 3.80 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.58 - 3.61 (m, 1 H), 3.48 - 3.52 (m, 1 H), 3.20 -3.25 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 2.55 - 2.59 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
【０２６１】
例20: LCMS: 方法B, 4.54 min, MS: ES+ 332.32; キラルHPLC: 方法A, 10.85 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.31 - 7.35  (m, 1 H), 4.21 - 4.26 (m, 2 H), 3.78 -3.82 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.48 - 3.52 (m, 1 H), 3.21 -3.25 (m, 2 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 2.55 - 2.59 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
【０２６２】
例21:(S)-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３４】
2019509274.tif 000049
【０２６３】
題記化合物を例17に関して記載した手順と類似の手順を用いて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸を工程 dにおいて用いて合成した。 LCMS: 方法 A, 4.77 min, MS: ES+ 319.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.00 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=1.6 Hz, 18.4 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.37 - 7.41 9 (m, 1 H), 4.57 - 4.64 (m, 1 H), 4.05 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 3.55 - 3.58 (m, 1 H), 3.47 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.13 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 2.19 - 2.25 (m, 1 H), 2.07 - 2.14 (m, 1 H)。
【０２６４】
例22: 3-フルオロ-3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３５】
2019509274.tif 000050
【０２６５】
題記化合物を例17に関して記載した手順と類似の手順を用いて、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1)を工程 dにおいて用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.60 min, MS: ES+ 337.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 4.10 - 4.28 (m, 4 H), 3.72- 3.78 (m, 1 H), 3.58 -3.63 (m, 1 H), 3.14 - 3.17 (m, 2 H), 2.74- 2.86 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H)。
【０２６６】
例23:(S)-3-(6-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３６】
2019509274.tif 000051
【０２６７】
題記化合物を例17に関して記載した手順と類似の手順を用いて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸を工程 dにおいて用いて合成した。LCMS: 方法 B, 4.46 min, MS: ES+ 332.6; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 4 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 3.85 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.62 - 3.68 (m, 3 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H), 2.24 - 2.29 (m, 1 H), 2.02 - 2.07 (m, 3 H)。
【０２６８】
例 24:(R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３７】
2019509274.tif 000052
【０２６９】
工程 a.
7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (CAS番号 105679-22-9; 0.25g, 1.17 mmol)の1,4-ジオキサン:水(5:1, 18 ml)中の溶液に、フェニルボロン酸(0.14 g, 1.17 mmol)及びK2CO3 (0.48 g, 3.5 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を20分間、N2 雰囲気下に脱気し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.13 g, 0.12 mmol)を添加した。反応混合物を80°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.127 g, 0.60 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.31 min, MS: ES+212.75。
【０２７０】
工程 b.
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 72925-16-7; 0.11 g, 0.52 mmol)のDCM (8 ml)中の溶液に、N-メチルモルホリン(0.15 g, 1.56 mmol)を0°Cにて添加した。イソブチルクロロホルメート(0.085 g, 0.62 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて加えた。反応混合物を室温にて7時間撹拌した。7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.119 g, 0.56 mmol)のDCM (1 ml)中の溶液を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を50°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(20 ml)に注いだ。得られた混合物をDCM (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中22% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.040 g, 0.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.75 min, MS: ES+353.6 (M-56), 409.8 (M+1)。
【０２７１】
工程c, d.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 4.48 min, MS: ES+334.64, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.8 -7.9 (m, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 3.69 - 3.79 (m, 1 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 2 H), 2.14 - 2.12 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H)。
【０２７２】
例25:(R)-3-(6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３８】
2019509274.tif 000053
【０２７３】
題記化合物を例24に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。 LCMS: 方法 B, 4.46 min, MS: ES+ 334.64; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 7.56 - 7.58 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4. 32 - 4.35 (m, 2 H), 3.96 - 3.98 (m, 2 H), 3.71 - 3.73 (m, 1 H), 3.60 - 3.63 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 2 H), 2.12 - 2.15 (s, 1 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H)。
【０２７４】
例26:(R)-3-(8-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化３９】
2019509274.tif 000054
【０２７５】
工程 a.
8-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(CAS番号 688363-48-6; 0.600 g, 2.63 mmol)の THF (10 ml)中の溶液に、BH3.DMS錯体(0.5 ml, 5.263 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を78°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そしてMeOH (60 ml)に注いだ。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.550 g, 2.57 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.18 min, MS: ES+ 214.0。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０２７６】
工程b, c, d, e.
題記化合物を上記中間体から例24に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法C, 2.34 min, MS: ES+ 334.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.48 (d, J =7.6 Hz, 2 H), 7.41 (t, J =7.2 Hz, 2 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 6.96 - 6.98 (m, 1 H), 4.30 (t, J =4 Hz, 2 H), 3.93 - 3.96 (s, 2 H), 3. 70 - 3.73 (s, 1 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 2.12 - 2.16 (s, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H)。
【０２７７】
例27:(S)-3-(4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化４０】
2019509274.tif 000055
【０２７８】
工程 a.
4-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(CAS番号 348640-06-2; 2.5 g, 12.8 mmol)のTHF (25 ml)中の溶液に、BH3.DMS錯体(7.00 ml, 73.7 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2 x 5 ml)で研和し、そして高真空下に乾燥し、4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (2.1 g, 10.55 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.29 min, MS: ES+ 199.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.53 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 7.63 (d, J =6.0 Hz, 1 H), 3.57 (t, J =8.4 Hz, 2 H), 2.99 (t, J =8.8 Hz, 2 H)。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０２７９】
工程b, c, d, e.
題記化合物を上記中間体から例17、工程c, d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸を工程 dにおいて用いて合成した。 LCMS: 方法A, 4.78 min, MS: ES+ 318.97; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 3 H), 7.12 (d, J =5.6 Hz, 1 H), 4.59 - 4.62 (m, 1 H), 3.99 (t, J =8 Hz, 2 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.53 - 3.56 (m, 1 H), 3.45 (t, J =6.8 Hz, 2 H), 3.17 (t, J =8.4 Hz, 2 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H)。
【０２８０】
例28:(S)-3-(4-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化４１】
2019509274.tif 000056
【０２８１】
題記化合物を例23に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。 LCMS: 方法 C, 2.41 min, MS: ES+ 353.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.54 - 7.56 (m, 3 H), 7.15 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.58 - 4.62 (m, 1 H), 4.00 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 3.67 - 3.71 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.46 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.18 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H)。
【０２８２】
例29:(S)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル
【化４２】
2019509274.tif 000057
【０２８３】
工程 a.
インドール-6-カルボニトリル (0.3 g, 2.08 mmol)のMeCN (10 ml)中の撹拌されている溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.37 g, 2.09 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。反応混合物をNaHCO3 の飽和溶液(30 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60% DCM)により精製し、5-ブロモインドリン-6-カルボニトリル (0.335 g, 1.51 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.00 min, MS: ES+ 223.1, 225.1 (M+2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 3.64 - 3.69 (m, 2 H), 3.08 - 3.13 (m, 2 H)。
【０２８４】
工程 b.
5-ブロモインドリン-6-カルボニトリル (0.3 g, 1.35 mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:2; 10 ml)中の撹拌されている溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(CAS番号 761446-44-0; 0.39 g, 1.89 mmol)及びK2CO3 (0.373 g, 2.70 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.098 g, 0.135 mmol)を添加した。反応混合物を100°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(25 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中55% EtOAc)により精製し、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-6-カルボニトリル (0.26 g, 1.11 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.81 min, MS: ES+ 225.14。
【０２８５】
工程c, d, e.
題記化合物を上記中間体から例7、工程b, c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸を工程 cにおいて用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.41 min, MS: ES+ 347.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 4.24 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 3.42 - 3.51 (m, 3 H), 3.27 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.19 - 2.23 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H)。
【０２８６】
例30:(R)-3-(7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボニトリル
【化４３】
2019509274.tif 000058
【０２８７】
工程 a.
1H-ピラゾール(3.9 g, 57.3 mmol)のDMF (40ml)中の溶液に、Cs2CO3 (18.6 g, 57.3 mmol)及びCuI (0.36 g, 1.91 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後に、5-フルオロ-2-ニトロフェノール(3.0 g, 19.1 mmol)を添加した。反応混合物を140°Cに48時間加熱した。得られた反応混合物を水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (5 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、2-ニトロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール(2.0 g,  9.75 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.02 min, MS: ES- 204.11 (M-1)。
【０２８８】
工程 b.
2-ニトロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (1 g, 4.87 mmol)のEtOH (10ml)中の溶液に、鉄粉末(0.81 g, 14.6 mmol)、塩化アンモニウム(2.61 g, 48.7 mmol)及び水(5ml)を室温にて添加した。得られた反応混合物を80°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物をEtOAc (60 ml)で希釈し、そしてセライトハイフローを通してろ過した。セライト床をEtOAc (30 ml)で洗浄し、そして合わせたろ液をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮し、2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (0.7 g, 3.99 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 1.23 min, MS: ES+ 176.14。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０２８９】
工程 c.
2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェノール (1.6 g, 9.13 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20 ml)中の溶液に、DIPEA (1.77 g, 13.70 mmol)を0°Cにて添加し、そして10分間撹拌した。クロロ塩化アセチル (1.23 g, 10.96 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を85°Cにて17時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(40 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド ( 3 g, 11.9 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.76 min, MS: ES+ 252.25。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０２９０】
工程 d.
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド (3 g, 11.9 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(20 ml)中の溶液に、NaHCO3 (3 g, 35.8 mmol)を添加した。反応混合物を90°Cにて6時間加熱した。得られた反応混合物を水(60 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 60 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の35% EtOAc)により精製し、7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.22g, 1.02 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.72 min, MS: ES+ 216.21。
【０２９１】
工程 e.
7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.19g,  0.88 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、BH3-DMS (0.17 g, 2.21 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を70°Cにて54時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、そして水(25 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、7-(1H-ピラゾール-1-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン (0.13g, 0.646 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.90 min, MS: ES+ 202.4。
【０２９２】
工程f, g, h.
題記化合物を上記中間体から例24、工程b, c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 B, 3.67 min, MS: ES+324.4。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.88 - 7.89 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 6.5- 6.51 (m, 1 H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.39 - 4.02 (m, 2 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 2 H), 2.15 - 2.21 (m, 1 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H)。
【０２９３】
例31:(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化４４】
2019509274.tif 000059
【０２９４】
工程 a.
5-ブロモ-2-クロロピリジン (CAS番号 53939-30-3; 0.5 g, 2.60 mmol)の1,4-ジオキサン:水(4:1; 10 ml)中の撹拌されている溶液に、K2CO3 (0.72 g, 5.20 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.026 mmol)及びフェニルボロン酸(0.348 g, 2.86 mmol)を添加した。反応混合物を100°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(20 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により精製し、2-クロロ-5-フェニルピリジン及び2,5-ジフェニルピリジンの混合物(0.61 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法 C, 2.23 min, MS: ES+ 190.09。
【０２９５】
工程 b.
5-フェニルピリジン及び2,5-ジフェニルピリジン(工程 aで分離された混合物; 0.55 g, 2.9 mmol)のメチルアミン (水中40%; 0.464 g, 14.5 mmol)中の撹拌されている溶液に、銅粉末(0.148 g, 2.32 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(20 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により精製し、N-メチル-5-フェニルピリジン-2-アミン (0.3 g, 1.63 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.48 min, MS: ES+ 184.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.64 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
【０２９６】
工程c, d.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.10 min, MS: ES+ 306.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=7.2  Hz, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 5 H), 3.32 (s, 3 H), 1.98 -2.05 (m, 2 H)。
【０２９７】
例32:(R)-1-シアノ-N-メチル-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化４５】
2019509274.tif 000060
【０２９８】
工程 a.
3-クロロ-5-フェニルピリダジン(0.6 g, 3.05 mmol)のメチルアミン (水中40%) (1 ml)中の撹拌されている溶液に、銅粉末(0.19 g, 3.05 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(20 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン (20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中22% EtOAc)により精製し、N-メチル-5-フェニルピリダジン-3-アミン (0.4 g, 2.16 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.40 min, MS: ES+ 185.8。
【０２９９】
工程 b.
DMF (0.099 g, 1.39 mmol)のDCM (1 ml)中の撹拌されている溶液に、ピリジン (0.11 g, 1.39 mmol)を滴下して0°Cにて添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後に、 塩化オキサリル(0.176 g, 1.39 mmol)を滴下して0°Cにて加えた。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、その後に、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 72925-16-7; 0.3 g, 1.39 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後に、N-メチル-5-フェニルピリダジン-3-アミン (0.206 g, 1.12 mmol)及びTEA (0.42 g, 4.17 mmol)のTHF (1 ml)中の溶液を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5% MeOH)により精製し、tert-ブチル(R)-3-(メチル(5-フェニルピリダジン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.19 g, 0.50 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.04 min, MS: ES+ 383.43。
【０３００】
工程c, d.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 3.21 min, MS: ES+ 308.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz, 2 H), 7.58 - 7.63 (m, 3 H), 3.44 - 3.53 (m, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.30 -3.32 (m, 2 H), 2.03 - 2.08 (m, 2 H)。
【０３０１】
例33: 1-シアノ-3-フルオロ-N-メチル-N-(5-フェニルイソキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化４６】
2019509274.tif 000061
【０３０２】
工程 a.
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1; 0.050 g, 0.214 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液に、5-フェニルイソキサゾール-3-アミン (CAS番号 6455-31-8; 0.034 g, 0.214 mmol)及びピリジン (0.19 ml, 2.36 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を5分間撹拌し、その後に、POCl3 (0.2 ml, 2.14 mmol)を滴下して0°Cにて加えた。反応混合物を0°Cにて3時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(70 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル3-フルオロ-3-((5-フェニルイソキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.080 g, 0.213 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 2.55 min, MS: ES+ 376.3。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０３０３】
工程 b.
tert-ブチル 3-フルオロ-3-((5-フェニルイソキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.040 g, 0.106 mmol)のDMF (2 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.044 g, 0.319 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を5分間撹拌し、その後に、ヨウ化メチル(0.015 g, 0.106 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて3時間撹拌した。得られた反応混合物を冷水(70 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-フルオロ-3-(メチル(5-フェニルイソキサゾール-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.045 g, 0.115 mmol)を生成した。 LCMS: 方法A, 5.46 min, MS: ES+ 289.97 (M-100)。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０３０４】
工程c, d, e.
題記化合物を上記中間体から例4、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.53 min, MS: ES+314.98, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 - 7.91 (m, 2 H),  7.55 - 7.59 (m, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 2.45 - 2.50 (m, 1 H)。
【０３０５】
例34：(trans)-1-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化４７】
2019509274.tif 000062
【０３０６】
工程 a.
フマル酸エチル(CAS番号 2459-05-4; 5.0 g, 34.7 mmol)のTHF (50 ml)中の撹拌されている溶液に、EDC.HCl (7.3 g, 38.2 mmol)及びHOBt (2.6 g, 17.4 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。2-アミノ-5-フェニルチアゾール(CAS番号 39136-63-5; 6.1 g, 34.7 mmol)を部分分けして反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(600 ml)に注いだ。得られた沈殿物を真空下にろ過し、そして乾燥して、エチル(E)-4-オキソ-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ブト-2-エノエート(12.35 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法C, 2.16 min, MS: ES+ 303.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (br s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.31- 7.35 (m, 1 H), 7.28 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3 H)。
【０３０７】
工程 b.
エチル(E)-4-オキソ-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ)ブト-2-エノエート(3.8 g, 12.6 mmol)、パラホルムアルデヒド(9.6 g, 2.5 vol. w/w)及びN-ベンジルグリシン(4.15 g, 25.2 mmol)のトルエン (200 ml)中の混合物をディーンスターク装置内で3時間還流した。得られた混合物を室温に冷却し、水(200 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 150 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、trans-エチル-1-ベンジル-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-カルボキシレート (2.1 g, 4.83 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに使用した。LCMS: 方法 C, 1.85 min, MS: ES+ 436.43。
【０３０８】
工程 c.
trans-エチル-1-ベンジル-4-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-カルボキシレート (2.08 g, 4.78 mmol)のTHF (20 ml)中の撹拌されている溶液に、THF中水素化リチウムアルミニウム溶液(1M, 4.78 ml, 4.78 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc (100 ml)にすばやく注いだ。得られた混合物を水(80 ml)に注ぎ、そしてセライトハイフローを通してろ過した。有機相を分離し、そして水性相をEtOAc (80 ml)で再抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.37 g, 0.94 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 1.78 min, MS: ES+ 394.33。
【０３０９】
工程 d.
trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.35 g, 0.89 mmol)のDCM (10 ml)中の撹拌されている溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.033 g, 0.089 mmol)、10% NaOH水溶液(0.5 ml) 及びジメチルスルフェート(0.112 g, 0.89 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.166 g, 0.41 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.75 min, MS: ES+ 408.3。
【０３１０】
工程 e.
trans-1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.14 g, 0.34 mmol)のTHF (4 ml)中の撹拌されている溶液に、K2CO3 (0.047 g, 0.34 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン (0.054 g, 0.51 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて45分間撹拌した。得られた反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー(DCM中2.5% MeOH)により精製し、trans-1-シアノ-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド (0.057 g, 0.17 mmol)を生成した。LCMS: 方法B, 3.48 min, MS: ES+ 343.22; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 7.57 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 4.88 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.63- 3.70 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.40 - 3.44 (m, 1 H), 3.26 - 3.29 (m, 1 H), 3.01 - 3.06 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H)。
【０３１１】
例35:3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
【化４８】
2019509274.tif 000063
【０３１２】
工程 a.
5-ブロモインドリン (4.5 g, 19.3 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1; 3.82 g, 19.3 mmol)、T3P (13.51 g, 21.2 mmol, 50%純度)、TEA (5.35 ml, 38.6 mmol)のDCM (100 ml)中の溶液を脱気し、そしてN2 でパージし、次いで、混合物を室温にて3時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を提供し、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO（登録商標）; 220 g SepaFlash（登録商標）シリカフラッシュカラム、35〜65% EtOAc / PE 勾配、60 ml/minで溶離)により精製し、tert-ブチル 3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (7.97 g, 15.7 mmol, 81.5%収率)を白色固形分として提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 - 8.05 (d, 1 H), 7.34 - 7.31 (m, 2 H), 4.40 - 4.21 (m, 2 H), 4.20 - 3.48 (m, 4 H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.85 - 2.50 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０３１３】
工程 b.
tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 mmol)、1-ベンジル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.2 mmol)及びCs2CO3 (0.6 mmol, 3eq)の1,4-ジオキサン (1 ml)及び水(0.2 ml)中の溶液に、Pd(PPh3)4 (0.2eq)を室温にて窒素下に添加した。反応混合物を100°Cで16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取-TLC (PE:EtOAc=1:1)により精製し、tert-ブチル3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートを生成し、それを次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０３１４】
工程 c.
tert-ブチル3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレートのEtOAc (1 ml)中の溶液に、HCl/EtOAc (4M, 1 ml)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-イル)(3-フルオロピロリジン-3-イル)メタノンを次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０３１５】
工程 d.
(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-イル)(3-フルオロピロリジン-3-イル)メタノンのEtOH (2 ml)中の溶液に、臭化シアン (0.2 mmol)及びNaHCO3 (0.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗製物を分取逆相HPLC (A: 水中0.078% CH3COONH4 、B: MeCN)により精製し、題記化合物(39.52 mg, 95.1 μmol)を提供した。LCMS: 方法F, 2.64 min, MS: ES+ 416.1。
【０３１６】
表1中の化合物は例35に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。
【化４９】
2019509274.tif 000064
【０３１７】
【表１４】
2019509274.tif 000065
【０３１８】
例44:(R)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)ピリジン-2-イル)-N-エチルピロリジン-3-カルボキサミド
【化５０】
2019509274.tif 000066
【０３１９】
工程 a.
5-ブロモピリジン-2-アミン (CAS番号 1072-97-5; 0.6 g, 3.47 mmol)のエタノール(10 ml)中の溶液に酢酸(0.04 g, 0.69 mmol)を0°Cにて添加した。得られた反応混合物を0°Cにて2時間撹拌した。NaCNBH3 (0.27 g, 4.32 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加し、そして室温にてさらに1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、水(20 ml)に注ぎ、そしてDCM (2 x 20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、5-ブロモ-N-エチルピリジン-2-アミン (0.35 g, 1.74 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.47 min, MS: ES+ 201.0, 203.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1 H), 6.71 - 6.73 (m, 1 H), 6.42 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.17 - 3.24 (m, 2H),1.10 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
【０３２０】
工程 b.
メチル 5-ブロモ-N-エチルピリジン-2-アミン (0.20 g, 1.00 mmol)及び(R)-(-)-N-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 72925-16-7; 0.23 g, 1.10 mmol)のDCM中の溶液に、ピリジン (0.869 g, 11.0 mmol)を0°Cにて添加した。POCl3 (0.612 g, 4.0 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて30分間を撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてDCM (2 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-((5-ブロモピリジン-2-イル)(エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.28 g, 0.705 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.49 min, MS: ES+ 398, 400。
【０３２１】
工程c, d, e.
題記化合物を上記中間体から例31、工程b, c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.04 min, MS: ES+ 344.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 4H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.88 (m, 2H), 3.41 - 3.48 (m, 3H), 3.26 - 3.30 (m, 1H), 3.15 - 3.18 (m, 1H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 1.08 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
【０３２２】
例45:N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【化５１】
2019509274.tif 000067
【０３２３】
工程 a. 
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (0.2 mmol)のDCM (1 ml)中の溶液に、HATU (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cにて20分間撹拌し、その後に、1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン (0.2 mmol)及びDIPEA (0.6 mmol)を室温にて添加した。反応物を16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-TLC (PE:EtOAc=1:2)により精製し、tert-ブチル 3-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル) (メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートを提供した。MS: ES+ 376.4。
【０３２４】
工程 b. 
tert-ブチル3-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートのEtOAc (1 ml)中の溶液にHCl/EtOAc (4 M, 1 ml)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミドを次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０３２５】
工程 c. 
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミドのEtOH (2 ml)中の溶液に、臭化シアン (0.2 mmol)及びNaHCO3 (0.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取逆相HPLC (A: 水中0.078% CH3COONH4 、B: MeCN)により精製し、N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)-1-シアノ-N-メチルピロリジン-3-カルボキサミド (31.7 mg, 105.5 μmol)を生成した。LCMS: 方法G, 2.64 min, MS: ES+ 301.1。
【０３２６】
例46:1-シアノ-N-メチル-N-((3-フェニルイソキサゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化５２】
2019509274.tif 000068
【０３２７】
例45に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 E, 2.51 min, MS: ES+ 311.1。
【０３２８】
例47:1-シアノ-N-メチル-N-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【化５３】
2019509274.tif 000069
【０３２９】
例45に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 E, 2.69 min, MS: ES+ 327.0。
【０３３０】
例48: (cis)-4-オキソ-5-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボニトリル
【化５４】
2019509274.tif 000070
【０３３１】
工程 a. 
2-ブロモ-5-フェニルチアゾール(CAS番号 133311-51-0; 0.25 g, 0.84mmol)の1,4-ジオキサン (60 ml)中の溶液に、cis-4-オキソ-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(CAS番号-1251003-89-0; 0.17 g, 0.753 mmol)、CuI (0.032g, 0.167 mmol)、K3PO4 (0.709g, 3.35 mmol)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン (0.015g, 0.167 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて4時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(2 x 10 ml)で研和し、そして高真空で乾燥し、tert-ブチル(cis)-4-オキソ-5-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート (0.19 g, 0.493 mmol)を生成した。LCMS: 方法 C, 2.40 min, MS: ES+ 386.33。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。
【０３３２】
工程b, c. 
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 4.15 min, MS: ES+ 310.93, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.65 (d,  J = 7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t,  J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 4.04 (m, 1 H), 3.64 - 3.73 (m, 3 H), 3,55 - 3.59 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 1 H), 3.21 - 3.25 (m, 1 H)。
【０３３３】
例49:7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボニトリル
【化５５】
2019509274.tif 000071
【０３３４】
工程 a. 
tert-ブチル6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート (CAS番号 1194376-44-7; 0.200 g, 0.83 mmol)の1,4-ジオキサン (5 ml)中の溶液に、3-ブロモ-1,1’-ビフェニル (CAS番号 2113-57-7; 0.232 g, 0.99 mmol)を室温にて添加した。炭酸セシウム(0.406 g, 1.25 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。得られた反応混合物を15分間脱気し、その後に、Xantphos (0.007 g, 0.012 mmol)及びPd2(dba)3 (0.011 g, 0.012 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を80°Cにて5時間加熱した。反応混合物を水(30 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、tert-ブチル7-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6-オキソ-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート (0.160 g, 0.408 mmol)を生成した。LCMS: 方法 B, 5.00 min, MS: ES+ 337.22 (M-56)。
【０３３５】
工程b, c. 
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.32 min, MS: ES+ 318.43; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 3 H), 7.45 - 7.51 (m, 4 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 3.35 - 3.63 (m, 4 H), 2.11 - 2.24 (m, 3 H), 1.97 - 2.09 (m, 1 H)。
【０３３６】
例50:(R)-3-(4-(3-エチルフェニル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化５６】
2019509274.tif 000072
【０３３７】
題記化合物を例10に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。 LCMS: 方法 A, 5.278 min, MS: ES+ 346.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 4 H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 4.16 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 3.50 - 3.66 (m, 2 H), 3.35 - 3.48 (m, 3 H), 3.20 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.64 - 2.69 (m, 2 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3 H)。
【０３３８】
例51:3-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化５７】
2019509274.tif 000073
【０３３９】
題記化合物を例10に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。 LCMS: 方法A, 3.668 min, MS: ES+ 319.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 4.26 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.42 - 3.52 (m, 3 H), 3.32 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.06 - 2.11 (m, 1 H)。
【０３４０】
例52:Trans-3-メチル-4-(5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボニトリル
【化５８】
2019509274.tif 000074
【０３４１】
題記化合物を例17に関して記載した手順と類似の手順を用いて、(3R,4R)-rel-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1253791-53-5)を工程 dにおいて用いて、ラセミ混合物として合成した。LCMS: 方法 A, 4.512 min, MS: ES+ 333.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 4.36 - 4.38 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 3.80 - 3.84 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.09 - 3.14 (m, 3 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
【０３４２】
例53:(S)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例54 (R)-3-フルオロ-3-(5-フェニルインドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化５９】
2019509274.tif 000075
【０３４３】
題記化合物を、例35に関して記載した手順と類似の手順を用いて、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1)を工程 aにおいて用いて、ラセミ混合物として合成した。エナンチオマーを分取キラルSFC; 移動相: (A) 60%液体二酸化炭素及び(B)40% IPA:MeCN (50:50)、カラム: キラルセルOX-H 250×21.0 mm, 5ミクロン、カラム流速70.0 ml /min, ABPR 100 bar により分離し、下記のものを提供した。
【０３４４】
例53: LCMS: 方法A, 4.613 min, MS: ES+ 336.10; キラルSFC: 方法X, 2.48 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 3 H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.34 - 7.36 (m, 1 H), 4.31 - 4.35 (m, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 3.70 - 3.73 (m, 1 H), 3.59 - 3.62 (m, 1 H), 3.24 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.55 - 2.67 (m, 2 H)。
【０３４５】
例54: LCMS: 方法A, 4.618 min, MS: ES+ 336.10; キラルHPLC: 方法X, 3.37 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 3 H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.43 - 7.47 (m, 2 H), 7.34 - 7.36 (m, 1 H), 4.31 - 4.35 (m, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 3.70 - 3.73 (m, 1 H), 3.59 - 3.62 (m, 1 H), 3.24 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.55 - 2.67 (m, 2 H)。
【０３４６】
例55:(S)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
例56 (R)-3-(5-(3-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
【０３４７】
【化６０】
2019509274.tif 000076
【０３４８】
題記化合物を、例17に関して記載した手順と類似の手順を用いて、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1)を工程 dにおいて用いて、ラセミ混合物として合成した。エナンチオマーを、分取キラルSFC; 移動相: (A) 80%液体二酸化炭素及び(B) 20% IPA:MeCN (50:50)、カラム: カラムパックAD-H 250×21.0 mm, 5ミクロン、カラム流速80.0 ml /min, ABPR 100 barにより分離して、以下のものを提供した。
【０３４９】
例55: LCMS: 方法 A, 4.332 min, MS: ES+ 371.10; キラルSFC: 方法Y, 4.63 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 4.12 - 4.27 (m, 4 H), 3.72 - 3.74 (m, 1 H), 3.60 - 3.62 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 2 H), 2.67 - 2.85 (m, 2 H)。
【０３５０】
例56: LCMS: 方法A, 4.340 min, MS: ES+ 371.10; キラルSFC: 方法Y, 7.02 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 4.12 - 4.27 (m, 4 H), 3.72 - 3.74 (m, 1 H), 3.60 - 3.62 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 2 H), 2.67 - 2.85 (m, 2 H)。
【０３５１】
例57:3-フルオロ-3-(5-(ピリジン-3-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化６１】
2019509274.tif 000077
【０３５２】
題記化合物を、例35に関して記載した手順と類似の手順を用いて、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1)を工程 aにおいて用いて、ラセミ混合物として合成した。LCMS: 方法A, 3.428 min, MS: ES+ 337.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (s, 1 H), 8.54 - 8.55 (m, 1 H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 1 H), 4.32 - 4.35 (m, 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 3.25 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H)。
【０３５３】
例58:3-フルオロ-3-(5-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化６２】
2019509274.tif 000078
【０３５４】
題記化合物を例57に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.170 min, MS: ES+ 382.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.31 - 4.34 (m, 2 H), 3.93 - 4.07 (m, 5 H), 3.70 - 3.71 (m, 1 H), 3.59 - 3.61 (m, 1 H), 3.16 - 3.25 (m, 2 H), 1.99 - 2.03 (m, 2 H), 0.68 (d, J=6.8 Hz, 6 H)。
【０３５５】
例59:3-(5-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
【化６３】
2019509274.tif 000079
【０３５６】
題記化合物を例57に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.152 min, MS: ES+ 416.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 5 H), 5.33 (s, 2 H), 4.27 - 4.30 (m, 2 H), 3.97 - 4.09 (m, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 2 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H)。
【０３５７】
例60:(S)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボニトリル
【化６４】
2019509274.tif 000080
【０３５８】
工程 a. 
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 140148-70-5; 0.500 g, 2.32 mmol)のDCM (25 ml)中の溶液に、DIPEA (0.65 ml, 3.87 mmol)及びHBTU (1.1 g, 2.91 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、その後に、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (CAS番号 115170-40-6; 0.383 g, 1.94 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(2 x 20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン中40〜50% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.600 g, 1.515 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 2.370 min, MS: ES+ 396.38, 398.38。
【０３５９】
工程 b. 
tert-ブチル(S)-3-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 1.013 mmol)の1,4-ジオキサン:水(9:1, 25 ml)中の撹拌されている溶液に、Cs2CO3 (0.998 g, 3.073 mmol)及びインダゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(CAS番号 885618-33-7; 0.300 g, 1.23 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を20分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.075 g, 0.102 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を100°Cにて8時間加熱した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(2 x 25 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中65〜70%)により精製し、tert-ブチル (S)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.350 g, 0.808 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.040 min, MS: ES+ 434.63。
【０３６０】
工程c, d. 
題記化合物を上記中間体から例35、工程c, dに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.257 min, MS: ES+ 359.10; キラルSFC: 方法Z, 6.07 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.28 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.63 - 4.67 (m, 1 H), 4.08 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.56 - 3.60 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 3.17 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H)。
【０３６１】
例61:(R)-3-(5-(1H-インダゾール-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボニトリル
【化６５】
2019509274.tif 000081
【０３６２】
題記化合物を例60に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.239 min, MS: ES+ 359.15; キラルSFC: 方法Z, 5.22 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.28 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.63 - 4.67 (m, 1 H), 4.08 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.56 - 3.60 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 3.17 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.21 - 2.29 (m, 1 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H)。
【０３６３】
例62:3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化６６】
2019509274.tif 000082
【０３６４】
工程 a. 
1H-ピラゾール(0.456 g, 6.70 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (4.200 g, 30.43 mmol)及び2-クロロメチルピリジンHCl (1.00 g, 6.10 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 70 ml)で抽出した。合わせた有機相を冷水(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン (1.400 g, 8.805 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.190 min, MS: ES+ 160.27。
【０３６５】
工程 b. 
2-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン (1.300 g, 8.17 mmol)のDCM(10 ml)中の溶液に、過酸化ウレア水素(CAS番号 124-43-6; 1.610 g, 17.11 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を0°Cに冷却した。無水トリフルオロ酢酸(3.430 g, 16.33 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2SO3 溶液(70 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.955 g, 5.457 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.041, MS: ES+ 176.23。
【０３６６】
工程 c. 
1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.850 g, 4.86 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (1.340 g, 9.71 mmol)を室温に添加した。反応混合物を-78°Cに冷却した。臭素 (0.77 g, 4.86 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液を滴下して反応混合物に-78°Cにて加えた。反応混合物を-78°Cで15分間撹拌し、そしてさらに0°Cにて1時間撹拌した。得られた混合物を飽和Na2SO3 溶液(50 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 70 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3.5% MeOH)により精製し、5-ブロモ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.340 g, 1.34 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.407, MS: ES+ 254.23, 256.23。
【０３６７】
工程 d. 
5-ブロモ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール2-オキシド(0.310 g, 1.22 mmol)のDCM (3 ml)中の溶液に、PCl3 (0.370 g, 2.69 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて1時間撹拌し、次いで、50°Cにて4時間加熱した。得られた混合物を酢酸ナトリウムのメタノール中の飽和溶液(50 ml)に注いだ。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 70 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-((5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル) メチル) ピリジン (0.320 g, 1.35 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 1.554, MS: ES+ 238.30, 240.30。
【０３６８】
工程 e.
5-ブロモインドリン (5.000 g, 25.24 mmol)のDMF (25 ml)中の溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン (CAS番号 1001754-59-1; 5.860 g, 25.26 mmol)を0°Cにて添加した。次いで、反応混合物をHATU (14.30 g, 37.63 mmol)及びDIPEA (9.78 g, 75.6 mmol)により0°Cにて処理した。反応混合物を0°Cにて10〜15分間。次いで、室温にてさらに2時間撹拌した。得られた混合物を氷冷水(150 ml)に注いだ。得られた沈殿物をろ過により回収し、そして水(3x 50 ml)で洗浄した。得られた固形分材料を高真空下に乾燥し、tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (10.00 g, 24.27 mmol)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.510, MS: ES+ 413.40, 415.40。
【０３６９】
工程 f. 
tert-ブチル3-(5-ブロモインドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (1.000 g, 2.43 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.801 g, 3.15 mmol)の1,4-ジオキサン (5 ml)中の溶液に、KOAc (0.715 g, 7.28 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.177 g, 0.242 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を95°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水(70 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル3-フルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (1.80 g、定量的)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.677, MS: ES+ 461.60。
【０３７０】
工程 g. 
2-((5-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピリジン (工程 d; 0.300 g, 1.27 mmol)及びtert-ブチル3-フルオロ-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサブロラン-2-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (0.699 g, 1.52 mmol)のDMF:水(9:1, 5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.349 g, 2.53 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.046 g, 0.062 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を水(40 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を氷冷水(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中の3% MeOH)により精製し、tert-ブチル3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.300 g, 0.610 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.070, MS: ES+ 492.70。
【０３７１】
工程h, i.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.377 min, MS: ES+ 417.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.27 - 4.29 (m, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 2 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 1 H), 3.18 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.54 - 2.67 (m, 2 H)。
【０３７２】
例63：3-フルオロ-3-(5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボニトリル
【化６７】
2019509274.tif 000083
【０３７３】
題記化合物を例62に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。 LCMS: 方法A, 3.236 min, MS: ES+ 417.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.51 - 8.52 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 3 H), 5.39 (s, 2 H), 4.27 - 4.30 (m, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.18 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H)。
【０３７４】
例64:3-(5-(1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
【化６８】
2019509274.tif 000084
【０３７５】
題記化合物を例62に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 4.373 min, MS: ES+ 450.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.43 - 7.45 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.24 - 7.32 (m, 3 H), 6.69 - 6.72 (m, 1 H), 6.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.28 - 4.32 (m, 2 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.17 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.53 - 2.68 (m, 2 H)。
【０３７６】
例65:3-(5-(1-(3-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
【化６９】
2019509274.tif 000085
【０３７７】
題記化合物を例62に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 4.454 min, MS: ES+ 450.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.45 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 4.29 - 4.33 (m, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 1 H), 3.19 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H)。
【０３７８】
例66:3-(5-(1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル)インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボニトリル
【化７０】
2019509274.tif 000086
【０３７９】
題記化合物を例62に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 4.422 min, MS: ES+ 450.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.36 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.44 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.29 - 4.32 (m, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 3.19 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 2.54 - 2.69 (m, 2 H)。
【０３８０】
例67:N-ベンジル-1-(1-シアノ-3-フルオロピロリジン-3-カルボニル)インドリン-5-カルボキサミド
【化７１】
2019509274.tif 000087
【０３８１】
工程 a. 
1H-インドール-5-カルボン酸 (CAS番号 1670-81-1; 0.700 g, 4.35 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、HATU (3.300 g, 8.68 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌し、その後に、フェニルメタンアミン (0.930 g, 8.695 mmol)及びDIPEA (2.22 g, 13.0 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた混合物を氷冷水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、N-ベンジル-1H-インドール-5-カルボキサミド (0.600 g, 2.40 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 1.846 min, MS: ES+ 251.3。
【０３８２】
工程 b. 
N-ベンジル-1H-インドール-5-カルボキサミド (0.600 g, 2.40 mmol)の氷酢酸 (15 ml)中の溶液に、部分分けしてNaCNBH3 (0.452 g, 7.19 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液により塩基性化し、そしてDCM (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、N-ベンジルインドリン-5-カルボキサミド (0.350 g, 1.388 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.543 min, MS: ES+ 253.40。
【０３８３】
工程 c. 
N-ベンジルインドリン-5-カルボキサミド (0.100 g, 0.396 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フルオロピロリジン-3-カルボン酸 (CAS番号 1001754-59-1; 0.138 g, 0.595 mmol)及びDCC (0.163 g, 0.793mmol)のマイクロ波チューブ中の混合物にDMF (4 滴)を添加した。反応混合物をマイクロ波下に150°Cで30分間照射した。得られた混合物をEtOAc (25 ml)で希釈し、そして沈殿物をろ過により除去し、そしてEtOAc (25 ml)で洗浄した。合わせたろ液を水(70 ml)及びブライン(100 ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80% EtOAc)により精製し、tert-ブチル3-(5-(ベンジルカルバモイル)-インドリン-1-カルボニル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (0.18 g、定量的)を生成した。LCMS: 方法C, 2.167 min, MS: ES+ 468.64。
【０３８４】
工程d, e.
題記化合物を上記中間体から例1、工程d, eに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, 3.639 min, MS: ES+ 393.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 4 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 4.47 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 4.31 - 4.34 (m, 2 H), 3.98 - 4.01 (m, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 3.21 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.55 - 2.67 (m, 2 H)。
【０３８５】
例68:(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミド
【化７２】
2019509274.tif 000088
【０３８６】
工程 a.
メチル4-ブロモ-1H-インドール-6-カルボキシレート (CAS番号 882679-96-1; 3.000 g, 11.86 mmol)のTFA (14 ml)中の溶液に、トリエチルシラン(4.13 g, 35.6 mmol)を滴下して室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を真空下に蒸発させた。得られた残留物を飽和NaHCO3 溶液(150 ml)により希釈し、そしてEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(75 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル4-ブロモインドリン-6-カルボキシレートを薄黄色オイルとして生成した(2.40 g, 9.37 mmol)。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.209 min, MS: ES+ 256.21; 258.21。
【０３８７】
工程 b. 
メチル4-ブロモインドリン-6-カルボキシレート (2.40 g, 9.37 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、TEA (1.14 ml, 11.3 mmol)を添加し、次いで、BOC-無水物(2.46 g, 11.3 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜7% EtOAc)により精製し、1-(tert-ブチル)6-メチル 4-ブロモインドリン-1,6-ジカルボキシレート (3.00 g, 8.42 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.846 min, MS: ES+ 373.39, 375.39 [M+18]。
【０３８８】
工程 c. 
1-(tert-ブチル)6-メチル 4-ブロモインドリン-1,6-ジカルボキシレート (1.000 g, 2.82 mmol)及び3-エチルフェニルボロン酸(CAS番号 90555-65-0; 0.630 g, 4.22 mmol)の1,4-ジオキサン:水(9:1, 10 ml)中の撹拌されている溶液に、Na2CO3 (0.298 g, 8.45 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を15分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (0.210 g, 0.28 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、そして水(100 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(50 ml)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、1-(tert-ブチル)6-メチル 4-(3-エチルフェニル)インドリン-1,6-ジカルボキシレート (0.800g, 2.10 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 3.314 min, MS: ES+ 399.30 [M+18]。
【０３８９】
工程 d.
1-(tert-ブチル)6-メチル4-(3-エチルフェニル)インドリン-1,6-ジカルボキシレート (0.760g 1.99  mmol)のTHF:水:MeOH (1:1:0.15, 15 ml)中の溶液に、NaOH (0.240 g, 5.98 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)で希釈し、そしてEtOAc (50 ml)で抽出した。得られた水性層を1M HCl (75 ml)により酸性化し、そしてEtOAc (2 x 80 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(70 ml)により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-エチルフェニル)インドリン-6-カルボン酸 (0.650 g, 1.77 mmol)を生成したLCMS: 方法C, 2.903 min, MS: ES- 366.33。
【０３９０】
工程 e. 
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-エチルフェニル)インドリン-6-カルボン酸 (0.625 g, 1.70 mmol)のTHF (7 ml)中の溶液に、DIPEA (0.58 ml, 3.4 mmol)及びHATU (0.970 g, 2.55 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて30分間撹拌した。メチルアミン (THF中の2 M 溶液; 0.94 ml, 1.88 mmol)を反応混合物に0°Cに添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 80 ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(70 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5.2% MeOH)により精製し、tert-ブチル4-(3-エチルフェニル)-6-(メチルカルバモイル)-インドリン-1-カルボキシレート (0.600g, 1.58 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 2.792 min, MS: ES+ 381.51。
【０３９１】
工程 f. 
tert-ブチル 4-(3-エチルフェニル)-6-(メチルカルバモイル)-インドリン-1-カルボキシレート(0.600g, 1.58 mmol)のDCM (5 ml)中の撹拌されている溶液に、TFA (5 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2 x 5 ml)とともに共蒸留した。得られた残留物をジエチルエーテル(5 ml)で研和し、そして得られた固形分材料を高真空下に乾燥し、4-(3-エチルフェニル)-N-メチルインドリン-6-カルボキサミドTFA塩(0.500 g, 1.13)を生成した。この材料を次の工程に更なる精製なしに直接使用した。LCMS: 方法C, 2.054 min, MS: ES+ 281.23。
【０３９２】
工程g, h, i. 
題記化合物を上記中間体から例10、工程d, e, fに関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.418 min, MS: ES+ 403.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.45 - 8.46 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 3 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 4.20 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 3 H), 3.24 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.77 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.65 - 2.71 (m, 2 H), 2.19 - 2.24 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H), 1.23 (t, J= 7.6 Hz, 3 H)。
【０３９３】
例69:(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-カルボニル)-N-メチル-4-フェニルインドリン-6-カルボキサミド
【化７３】
2019509274.tif 000089
【０３９４】
題記化合物を例68に関して記載した手順と類似の手順を用いて合成した。 LCMS: 方法A, 3.785 min, MS: ES+ 375.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 4 H), 7.39 - 7.42 (m, 1 H), 4.26 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 4 H), 3.30 (t, J= 8.4 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 2.31 - 2.35 (m, 1 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H)。
【０３９５】
本発明の化合物の生物学的活性
略語:
TAMRA          カルボキシテトラメチルローダミン
PCR            ポリメラーゼ連鎖反応
PBS            リン酸緩衝食塩水
EDTA           エチレンジアミン四酢酸
Tris           2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40          Nonidet P-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA            ウシ血清アルブミン
PNS            末梢神経系
BH3            Bcl-2 ホモロジードメイン3
PTEN           ホスファターゼ・テンシン・ホモログ
【０３９６】
インビトロUSP30阻害アッセイ
USP30生化学的動態アッセイ。反応は、黒色384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて2回行った。USP30 CD（57-517、＃64-0057-050 Ubiquigent）を、反応バッファー（40mMトリス、pH7.5、0.005％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール）で0、0.005、0.01、0.05、0.1及び0.5μl/ウェル相当に希釈した。バッファーは、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び界面活性剤に関して最適化された。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、120分間2分ごとに読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
【０３９７】
USP30生化学IC50アッセイ
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート（Greiner＃651201）中で50％DMSO中の最終濃度の21倍（最終濃度100μMの場合に2100μM）で調製した。典型的な8点希釈シリーズは、最終的に100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、黒色384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて二度行った。1μlの50％DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。USP30を反応バッファー（40mMトリス、pH7.5、0.005％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール）で0.05μl/ウェル相当に希釈し、10μlの希釈USP30を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。基質の添加直後及び室温での2時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
【０３９８】
USP30生化学IC50アッセイにおける例示の化合物の活性
範囲:
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;
【０３９９】
【表１５】
2019509274.tif 000090
【図１】
2019509274.tif 000095
【国際調査報告】
2019509274.tif 000096
2019509274.tif 000097