(57)【要約】グルコース−トリプトライド・コンジュゲートを形成するために、トリプトライドをグルコースとコンジュゲートさせることによって生成される化合物が提供される。有効な抗増殖活性及び、天然に存在するトリプトライド化合物と比較して改善された忍容性を有する化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
Ｔ＆Ａ-Ｌ1−Ｓｕｇａｒ    式（I）
ここで、前記 T＆A 部分はトリプトライド又はその類縁体のうちの 1 つであり、化合物 1 から 18の中から選択することができる：
【化１】
2019509986.tif 000010
ここで、L1 を -X-Y-Z- から選択することができ、ここで、X 及び Z は、個々に及び独立して、直接結合、-CH2-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-OPO-、-OPO2- であり、Y は、直接結合、置換又は非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6)  アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - であり、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルで任意選択的に置換されてもよい；
ここで、前記糖を化合物 19 から 53 の中から選択することができる：
【化２】
2019509986.tif 000011
。
【請求項２】
T＆A 部分が化合物 1 で前記糖が化合物 19、20、37 又は 38 である、請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
L1 が直接結合、-COCH2CH2CO- 又は  -CH2- である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
T＆A 部分が化合物 1、L1 が -COCH2CH2CO- 及び前記糖が化合物 19 である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
被験体におけるがんを治療する方法であって、抗増殖として有効な量の式（I）の化合物を前記被験体に投与することを含む方法：
Ｔ＆Ａ-Ｌ1−Ｓｕｇａｒ    式（I）
ここで、前記 T＆A 部分はトリプトライド又はその類縁体のうちの 1 つであり、化合物 1 から 18の中から選択することができる：
【化３】
2019509986.tif 000012
ここで、L1 を -X-Y-Z- から選択することができ、ここで、X 及び Z は、個々に及び独立して、直接結合、-CH2-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-OPO-、-OPO2- であり、Y は、直接結合、置換又は非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6)  アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - であり、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルで任意選択的に置換されてもよい；
ここで、前記糖を化合物 19 から 53 の中から選択することができる：
【化４】
2019509986.tif 000013
これによりがんを治療する。
【請求項６】
前記化合物が請求項２に記載の化合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が請求項３に記載の化合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が請求項４に記載の化合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
合成スキーム I、II 又は III を含む、請求項３に記載の化合物を合成する方法。
【請求項１０】
前記がんが、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、及び胃がん（gastric cancer）、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肺がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキン・リンパ腫（non-hodgkin's lymphoma）、前立腺がん、直腸がん、悪性黒色腫、消化／胃腸管がん（alimentary/gastrointestinal tract cancer）、肝臓がん、皮膚がん、リンパ腫、腎臓がん（kidney cancer）、筋肉がん、骨がん、脳がん、眼又は眼球がん、直腸がん、結腸がん、子宮頸がん、膀胱がん、口腔がん、良性及び悪性腫瘍、胃がん（stomach cancer）、子宮体部がん（corpus uteri）、精巣がん、腎臓がん（renal cancer）、咽喉がん（throat cancer）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫（Ewing's Sarcoma）、カポジ肉腫（Kaposi's Sarcoma）、基底細胞がん 及び扁平上皮がん、小細胞肺がん、絨毛がん（choriocarcinoma）、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）、血管肉腫（angiosarcoma）、血管内皮腫（hemangioendothelioma）、ウィルムス腫瘍（Wilms Tumor）、神経芽細胞腫、口腔／咽頭がん（mouth/pharynx cancer）、食道がん（esophageal cancer）、咽頭がん（larynx cancer）、神経線維腫症（neurofibromatosis）、結節性硬化症、血管腫及びリンパ管形成からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記がんが前立腺がんである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記がんが転移性がんである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物を静脈投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
化学療法の化合物を投与することを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項３の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
臓器移植を受けている被験体における危険性のある臓器拒絶を治療する方法であって、前記被験体に、抗増殖として有効な量のグルコース−トリプトライド・コンジュゲート化合物を投与することを含み、それにより危険性のある臓器拒絶を治療する方法。
【請求項１７】
前記化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が請求項２に記載の化合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が請求項３に記載の化合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が請求項４に記載の化合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物を静脈投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
被験体における自己免疫疾患を治療する方法であって、前記被験体に、抗増殖として有効な量のグルコース−トリプトライド・コンジュゲート化合物を投与することを含み、それにより自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項２３】
前記化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が請求項２に記載の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が請求項３に記載の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が請求項４に記載の化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記自己免疫疾患が、急性播種性脳脊髄炎（ADEM）、アジソン病（Addison's disease）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、自己免疫リンパ増殖症候群（ALPS）、自己免疫性多内分泌腺／多腺性症候群（Autoimmune polyendocrine/polyglandular syndrome）、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病（Balo disease）、ベーチェット病（Behcrmatitis herpetiformis）、慢性疲労免疫不全症候群（CFIDS）、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、瘢痕性類天疱瘡（Cicatricial pemphigoid） 、セリアック病、寒冷凝集素症（Cold agglutinin disease）、CREST 症候群、クローン病（Crohn’s disease）、嚢胞性線維症、デゴス病（Degos disease）、皮膚筋炎、糖尿病（I型又は若年発症）、早期発症型認知症、湿疹、エンドトキシン・ショック、本態性混合型クリオグロブリン血症（Essential mixed cryoglobulinemia）、家族性地中海熱、線維筋痛症、線維筋炎、グッドパスチャー症候群（Goodpasture's syndrome）、グレーブス病（Graves' disease）、ギラン・バレー症候群（Guillain-Barre syndrome (GBS)）、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA 腎症、ランバート・イートン筋無力症候群（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome）、白血病、扁平苔癬、メニエール病（Meniere disease）、混合性結合組織病（Mixed connective tissue disease）、多発性硬化症、多相性散在性脳脊髄炎（Multiphasic disseminated encephalomyelitis）、重症筋無力症、視神経脊髄炎（Neuromyelitis Optica）、腫瘍随伴症候群（Paraneoplastic Syndromes）、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血 、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、プラーク乾癬（Plaque Psoriasis）、乾癬性関節炎、レイノー現象（Raynaud phenomenon）、ライター症候群（Reiter syndrome）、血管形成術後の再狭窄、リウマチ熱、関節リウマチ、リウマチ様乾癬（Rheumatoid psoriasis）、サルコイドーシス、強皮症、敗血症、セザリー病（Sezary’s disease）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、スティッフ−パーソン症候群（Stiff-person syndrome）、全身性エリテマトーデス（SLE）を含むループス、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られている）、移植又は同種移植片拒絶、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、移植片対宿主病、膿疱性乾癬、及びウェゲナー（Wegener）肉芽腫症（現在、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）と名付けられている）、炎症性腸疾患、急性壊死性出血性白質脳炎（Acute necrotizing hemorrhagic leukoencephalitis）、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、抗 GBM／抗 TBM 腎炎、抗リン脂質症候群（APS）、自己免疫性血管性浮腫（Autoimmune angioedema）、自己免疫性無形成性貧血（Autoimmune aplastic anemia,）、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索及び神経性ニューロパチー（Axonal & neuronal neuropathies）、キャッスルマン病（Castleman disease）、セリアック病、シャーガス病（Chagas disease）、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP)）、慢性再発性多発���骨髄炎（Chronic recurrent multifocal ostomyelitis (CRMO)）、チャーグ−ストラウス症候群（Churg-Strauss syndrome）、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、コガン症候群（Cogans syndrome ）、先天性心臓ブロック（Congenital heart block）、コクサッキー心筋炎（Coxsackie myocarditis）、CREST病（CREST disease ）、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎（Dermatitis herpetiformis）、デビック病（視神経脊髄炎）（Devic’s disease）、円盤状ループス、ドレスラー症候群（Dressler’s syndrome）、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群（Evans syndrome）、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、橋本脳炎（Hashimoto’s encephalitis）、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病（Henoch-Schonlein purpura）、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgG4関連硬化性疾患（IgG4-related sclerosing disease）、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（I 型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群（Kawasaki syndrome）、ランバート−イートン症候群（Lambert-Eaton Syndrome）、白血球破砕性血管炎（Leukocytoclastic vasculitis）、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状 IgA 病（Linear IgA disease (LAD)）、ループス（SLE）、ライム病（Lyme disease）、慢性（chronic） 、顕微鏡的多発血管炎、モーレン潰瘍（Mooren’s ulcer）、ムッハ−ハーベルマン病（Mucha-Habermann disease）、筋炎、ナルコレプシー、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡（Ocular cicatricial pemphigoid）、視神経炎、パリンドロームリウマチ、PANDAS（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus））、傍腫瘍性小脳変性症（Paraneoplastic cerebellar degeneration）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、パリー・ロンベルグ症候群（Parry Romberg syndrome）、パーソネイジ−ターナー症候群（Parsonnage-Turner syndrome）、扁平部炎（Pars planitis (peripheral uveitis)）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎（Perivenous encephalomyelitis）、POEMS 症候群、I, II, & III 型多腺性自己免疫症候群、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆（Pure red cell aplasia）、反応性関節炎、反射交感神経ジストロフィー（Reflex sympathetic dystrophy）、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（Restless legs syndrome）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュミット症候群（Schmidt syndrome）、強膜炎、精子 & 精巣の自己免疫（Sperm & testicular autoimmunity）、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、スザック症候群（Susac’s syndrome）、交感性眼炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ−ハント症候群（Tolosa-Hunt syndrome）、横断性脊髄炎、I 型糖尿病、未分化型結合組織病（UCTD）及び水疱性皮膚症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物を静脈投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
がんを治療する為の化合物をスクリーニングするために、トリプトライドのグルコース・コンジュゲートとその類縁体のライブラリを使用する方法。
【請求項３０】
危険性のある組織拒絶を治療する為の化合物をスクリーニングするために、トリプトライドのグルコース・コンジュゲートとその類縁体のライブラリを使用する方法。
【請求項３１】
自己免疫疾患を治療する為の化合物をスクリーニングするために、トリプトライドのグルコース・コンジュゲートとその類縁体のライブラリを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、35 U.S.C. § 119(e) による優先権の利益を 2016 年 2 月 4 日に出願された米国仮特許出願第 62/291,416 号に対して主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、広く抗がん化合物に関するものであり、より具体的にはトリプトライドのグルコース・コンジュゲート（glucose conjugates）及びその類縁体、並びにかかる化合物を用いてがんを治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トリプトライドは伝統的な漢方薬ライコウトウ（サンダー・ゴッド・バイン（Thunder God Vine））の活性成分である。トリプトライドは、とりわけ抗炎症、免疫抑制及び抗がん活性を有することが示されている。その分子標的は、基本転写因子 TFIIH の XPB（ERCC3）サブユニットとして同定されている。トリプトライドは、RNAPII による転写開始及びヌクレオシド除去修復（nucleoside excision repair）を阻害することによって作用する。トリプトライド及び類縁体は、新しい抗がん剤と免疫抑制剤として開発されてきている。残念なことに、用量制限毒性及び不溶性が、新薬としての開発にとって大きな障害となってきている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、グルコース−トリプトライド・コンジュゲートを形成するために、トリプトライドをグルコースとコンジュゲートさせることは、天然に存在するトリプトライド化合物と比較して、有効な抗増殖活性及び改善された忍容性を有する化合物を提供するという独創性に富んだ発見に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある実施形態では、本発明は被検体におけるがんを治療する方法であって、前記被検体に抗増殖として有効な量のグルコース−トリプトライド・コンジュゲート化合物を投与することを含み、それによりがんを治療する方法を提供する。
【０００６】
前記グルコース−トリプトライド・コンジュゲート化合物は、式（I）の構造を有する。
Ｔ＆Ａ-Ｌ1−Ｓｕｇａｒ    式（I）
ここで、前記 T＆A 部分はトリプトライド又はその類縁体のうちの 1 つであり、化合物 1 から 18 の中から選択することができる：
【化１】
2019509986.tif 000002
ここで、L1 を -X-Y-Z- から選択することができ、ここで、X 及び Z は、個々に及び独立して、直接結合、-CH2-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-OPO-、-OPO2- であり、Y は、直接結合、置換又は非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6)  アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - であり、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルで任意選択的に置換されてもよい；
ここで、前記糖を化合物 19 から 53 の中から選択することができる：
【化２】
2019509986.tif 000003
【０００７】
限定されるものではないが、前記がんは以下の内の 1 つである：膀胱がん、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、及び胃がん（gastric cancer）、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肺がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキン・リンパ腫（non-hodgkin's lymphoma）、前立腺がん、直腸がん、悪性黒色腫、消化／胃腸管がん（alimentary/gastrointestinal tract cancer）、肝臓がん、皮膚がん、リンパ腫、腎臓がん（kidney cancer）、筋肉がん、骨がん、脳がん、眼又は眼球がん、直腸がん、結腸がん、子宮頸がん、膀胱がん、口腔がん、良性及び悪性腫瘍、胃がん（stomach cancer）、子宮体部がん（corpus uteri）、精巣がん、腎臓がん（renal cancer）、咽喉がん（throat cancer）、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫（Ewing's Sarcoma）、カポジ肉腫（Kaposi's Sarcoma）、基底細胞がん及び扁平上皮がん、小細胞肺がん、絨毛がん（choriocarcinoma）、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）、血管肉腫（angiosarcoma）、血管内皮腫（hemangioendothelioma）、ウィルムス腫瘍（Wilms Tumor）、神経芽細胞腫、口腔／咽頭がん（mouth/pharynx cancer）、食道がん（esophageal cancer）、咽頭がん（larynx cancer）、神経線維腫症（neurofibromatosis）、結節性硬化症、血管腫及びリンパ管形成。
【０００８】
別の実施形態では、前記がんは前立腺がんである。
【０００９】
別の実施形態では、前記がんは転移性がんである。
【００１０】
別の実施形態では、T＆A部分は化合物 1 であり、前記糖は化合物 19、20、37 又は 38 である。
【００１１】
別の実施形態では、L1 は直接結合、-COCH2CH2CO- 又は -CH2- である。
【００１２】
別の実施形態では、T＆A部分は化合物 1 であり、前記糖は化合物 19 である。
【００１３】
別の実施形態では、前記グルコース・トリプトライド・コンジュゲート化合物は、式 G1-9 を有する。好ましい実施形態では、前記化合物は式 G4 である。式 G1-9 は、本明細書で提供される構造において例示される。本発明はまた、上記の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
前記治療の方法には、例えば 1 用量あたり約 0.1 mg/kg から 2 mg/kg の用量での静脈内投与が含まれる。ある態様では、前記化合物は、約 4 週間まで 1 日 1 回投与される。前記方法は、例えば、本発明の化合物の投与の前、同時又は後に、化学療法化合物を投与することをさらに含んでいても良い。
【００１５】
別の実施形態では、グルコース−トリプトライド・コンジュゲート化合物を合成する方法は、合成スキーム I、II 又は III を含む。これらのスキームは本明細書で提供される。
【００１６】
別の実施形態では、抗増殖として有効な量のグルコース−トリプトライド・コンジュゲート化合物を、臓器移植を受けた被験体における危険性のある臓器拒絶を治療する方法の中で、被験体に投与する。
【００１７】
別の実施形態では、抗増殖として有効な量のグルコース−トリプトライド・コンジュゲート化合物を、自己免疫疾患を治療する方法の中で、被験体に投与する。
【００１８】
限定されるものではないが、治療できる免疫関連の疾患の例は以下を含む：
急性播種性脳脊髄炎（ADEM）、アジソン病（Addison's disease）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、自己免疫リンパ増殖症候群（ALPS）、自己免疫性多内分泌腺／多腺性症候群（Autoimmune polyendocrine/polyglandular syndrome）、自己免疫性血小板減少性紫斑病、バロー病（Balo disease）、ベーチェット病（Behcet disease）、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー疱疹状皮膚炎（Celiac sprue-dermatitis herpetiformis）、慢性疲労免疫不全症候群（CFIDS）、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、瘢痕性類天疱瘡（Cicatricial pemphigoid） 、セリアック病、寒冷凝集素症（Cold agglutinin disease）、CREST 症候群、クローン病（Crohn’s disease）、嚢胞性線維症、デゴス病（Degos disease）、皮膚筋炎、糖尿病（I型又は若年発症）、早期発症型認知症、湿疹、エンドトキシン・ショック、本態性混合型クリオグロブリン血症（Essential mixed cryoglobulinemia）、家族性地中海熱、線維筋痛症、線維筋炎、グッドパスチャー症候群（Goodpasture's syndrome）、グレーブス病（Graves' disease）、ギラン・バレー症候群（Guillain-Barre syndrome (GBS)）、橋本甲状腺炎、化膿性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgA 腎症、ランバート・イートン筋無力症候群（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome）、白血病、扁平苔癬、メニエール病（Meniere disease）、混合性結合組織病（Mixed connective tissue disease）、多発性硬化症、多相性散在性脳脊髄炎（Multiphasic disseminated encephalomyelitis）、重症筋無力症、視神経脊髄炎（Neuromyelitis Optica）、腫瘍随伴症候群（Paraneoplastic Syndromes）、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、プラーク乾癬（Plaque Psoriasis）、乾癬性関節炎、レイノー現象（Raynaud phenomenon）、ライター症候群（Reiter syndrome）、血管形成術後の再狭窄、リウマチ熱、関節リウマチ、リウマチ様乾癬（Rheumatoid psoriasis）、サルコイドーシス、強皮症、敗血症、セザリー病（Sezary’s disease）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、スティッフ−パーソン症候群（Stiff-person syndrome）、全身性エリテマトーデス（SLE）を含むループス、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られている）、移植又は同種移植片拒絶、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、移植片対宿主病、膿疱性乾癬、及びウェゲナー（Wegener）肉芽腫症（現在、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）と名付けられている）、炎症性腸疾患、急性壊死性出血性白質脳炎（Acute necrotizing hemorrhagic leukoencephalitis）、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、抗 GBM／抗 TBM 腎炎、抗リン脂質症候群（APS）、自己免疫性血管性浮腫（Autoimmune angioedema）、自己免疫性無形成性貧血（Autoimmune aplastic anemia,）、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患（AIED）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索及び神経性ニューロパチー（Axonal & neuronal neuropathies）、キャッスルマン病（Castleman disease）、セリアック病、シャーガス病（Chagas disease）、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP)）、慢性再発性多発性骨髄炎（Chronic recurrent multifocal ostomyelitis (CRMO)）、チャーグ−ストラウス症候群（Churg-Strauss syndrome）、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、コガン症候群（Cogans syndrome ）、先天性心臓ブロック（Congenital heart block）、コクサッキー心筋炎（Coxsackie myocarditis）、CREST病（CREST disease ）、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎（Dermatitis herpetiformis）、デビック病（視神経脊髄炎）（Devic’s disease）、円盤状ループス、ドレスラー症候群（Dressler’s syndrome）、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エバンス症候群（Evans syndrome）、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、橋本脳炎（Hashimoto’s encephalitis）、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病（Henoch-Schonlein purpura）、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgG4関連硬化性疾患（IgG4-related sclerosing disease）、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（I 型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群（Kawasaki syndrome）、ランバート−イートン症候群（Lambert-Eaton Syndrome）、白血球破砕性血管炎（Leukocytoclastic vasculitis）、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状 IgA 病（Linear IgA disease (LAD)）、ループス（SLE）、ライム病（Lyme disease）、慢性（chronic） 、顕微鏡的多発血管炎、モーレン潰瘍（Mooren’s ulcer）、ムッハ−ハーベルマン病（Mucha-Habermann disease）、筋炎、ナルコレプシー、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡（Ocular cicatricial pemphigoid）、視神経炎、パリンドロームリウマチ、PANDAS（小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害（Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus））、傍腫瘍性小脳変性症（Paraneoplastic cerebellar degeneration）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、パリー・ロンベルグ症候群（Parry Romberg syndrome）、パーソネイジ−ターナー症候群（Parsonnage-Turner syndrome）、扁平部炎（Pars planitis (peripheral uveitis)）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎（Perivenous encephalomyelitis）、POEMS 症候群、I, II, & III 型多腺性自己免疫症候群、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆（Pure red cell aplasia）、反応性関節炎、反射交感神経ジストロフィー（Reflex sympathetic dystrophy）、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群（Restless legs syndrome）、後腹膜線維症、リウマチ熱、シュミット症候群（Schmidt syndrome）、強膜炎、精子 & 精巣の自己免疫（Sperm & testicular autoimmunity）、亜急性細菌性心内膜炎（SBE）、スザック症候群（Susac’s syndrome）、交感性眼炎、血小板減少性紫斑病（TTP）、トロサ−ハント症候群（Tolosa-Hunt syndrome）、横断性脊髄炎、I 型糖尿病、未分化型結合組織病（UCTD）及び水疱性皮膚症。
【００１９】
別の実施形態では、トリプトライドのグルコース・コンジュゲート及びその類縁体のライブラリーを用いて、がんを治療するための化合物をスクリーニングする。
【００２０】
別の実施形態では、トリプトライドのグルコース・コンジュゲート及びその類縁体のライブラリーを用いて、危険性のある臓器拒絶を治療するための化合物をスクリーニングする。
【００２１】
別の実施形態では、トリプトライドのグルコース・コンジュゲート及びその類縁体のライブラリーを用いて、自己免疫疾患を治療するための化合物をスクリーニングする。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１Ａと１Ｂ：（a）トリプトライド及びグルコースをコンジュゲートさせた類縁体の構造。（b）対数 logP 計算ツール（Interactive logP calculator）を用いた異なる類縁体のオクタノール−水分配係数 logP 値。
【図２】図２Ａから２Ｄ：（a）HeLa 細胞増殖に対する G1-5 の効果。（b）in vitro での TFIIH の ATPase 活性に対する G1-5 の効果。（c）RNAPII 触媒サブユニットの安定性に対する G3 及び G4 の効果。（d）RNAPII 触媒サブユニットの安定性に対する G1、G2 及び G5 の効果。
【図３】転移性マウス前立腺がんモデルにおけるトリプトライド及びグルコース−トリプトライド・コンジュゲート G4 の効果。注入された前立腺がん細胞はルシフェラーゼを発現していて、生きた動物のイメージングによって検出された。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、トリプトライドに関連する溶解性及び毒性の問題を解決しようとすることに基づいている。トリプトライドをグルコースにコンジュゲートさせることができれば、トリプトライドに関連する前述の 2 つの問題に対処できるとの仮説が立てられた。グルコース−トリプトライド・コンジュゲートであるならば、がん細胞によって選択的に取り込まれ、グルコース部分の水溶性により、はるかに高い水溶性も示すであろう。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「がん（cancer）」又は「がん性増殖（cancerous growth）」は、制御されていない異常な細胞の成長を意味し、その範囲内に、制御されていない及び異常な細胞増殖によって引き起こされる周知の疾患のすべてを含む。よく見られるがんの非限定的な例として、膀胱がん、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、及び胃がん（gastric cancer）、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、頭頸部がん、肺がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、白血病（例えば、 骨髄性白血病（myeloid）、リンパ球性白血病、骨髄性白血病（myelocytic）及びリンパ芽球性白血病）、非ホジキン・リンパ腫（non-hodgkin's lymphoma）、前立腺がん、直腸がん及び悪性黒色腫が含まれる。
【００２５】
本発明の化合物に加えて、当業者であれば、化学療法剤を、本発明の化合物での治療の前、同時又は後に使用することができることを認識するであろう。限定されるものではないが、実例となる薬剤として、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エチジウム・ブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシ・アントラセン・ジオン 、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-ジヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、及びピューロマイシン並びにそれらの類縁体又はホモログを挙げることができる。治療用抗体又は他のタンパク質もまた、本発明の併用療法において想定される。
【００２６】
以下の実施例は例示することを意図しており、本発明を限定することを意図していない。
【実施例】
【００２７】
（実施例１）
グルコース−トリプトライド・コンジュゲートの合成
この実施例は、グルコースをコンジュゲートさせたトリプトライド化合物の合成を例示する。グルコースをトリプトライドに繋げる異なるタイプのリンカーを有する 5 つのグルコース・コンジュゲートを合成し、G1 から G5 と命名した（スキーム I から III）。計算に基づくと、オクタノール−水分配係数 LogP 値は、トリプトライド単独よりも有意に改善された（図１）。
【００２８】
スキーム I−グルコースをコンジュゲートさせたトリプトライド類縁体 G1 及び G2 の合成。
【化３】
2019509986.tif 000004
【００２９】
スキームII−グルコースをコンジュゲートさせたトリプトライド類縁体 G3 及び G4 の合成。
【化４】
2019509986.tif 000005
【００３０】
スキーム III−グルコースをコンジュゲートさせたトリプトライド類縁体 G5 の合成。
【化５】
2019509986.tif 000006
【００３１】
異なるグルコース−トリプトライド・コンジュゲートの活性を in vitroで評価した（図２）。トリチウム化チミジン取り込みによって測定した抗増殖活性において、G4 及び G3 は中程度の活性を示し、その一方で、G1、G2 及び G5 はそれよりも有意に低下した活性を示すという点において、G1 から G5 では異なることが見出された。TFIIH 複合体中の XPB のATPase 活性を阻害するグルコース・コンジュゲートの効力もまた検討した。興味深いことに、5 つのグルコース・コンジュゲートのいずれも、測定できるほどの阻害活性を示さず、前記細胞活性が細胞培養中又は細胞の中に入るときのいずれかで前記コンジュゲートが分解することによる結果であったことを示唆している。最後に、トリプトライドについて以前に観察された効果である、RNAPII の触媒サブユニットの分解を引き起こすことについて、グルコース・コンジュゲートの効力を測定した。抗増殖活性と同様に、RNAPII の触媒サブユニットの分解を誘導することについて、G4 は最も活性が有り、G3 はそれより弱い活性を示し、残りのグルコース・コンジュゲートはほとんど活性が無かった。
【００３２】
（実施例２）
グルコース−トリプトライド・コンジュゲートの in vivo 活性
既に確立済みの転移性前立腺がんモデルを用いて（参考文献１）、グルコース−トリプトライド・コンジュゲート G4 の in vivo 抗腫瘍活性を測定した。このモデルでは、ルシフェラーゼを発現する前立腺がん細胞株 PC3/ML をNOD/SCID/IL2rγnull （NSG）マウスにその尾静脈から注射した。注入した前立腺がん細胞の肝臓、腎臓、肺及び骨への転移は、生物発光イメージング（BLI）によって生きている動物においてモニターすることができる。これは再現性のある肝転移を有する信頼できるモデルであり、細胞注入後 7 週目（又は処置開始後 4 週目）までに全ての動物が死亡することが示された。予備実験では、トリプトライドの許容される治療用量は 0.2 mg/kg であり、G4 の許容される治療用量は 1 mg/kg であることが見出された。細胞注射の 3 週間後、各化合物を、それらの用量で合計 4 週間、腹腔内投与（IP）で 1 日 1 回投与した。生存している動物を、化合物投与の終了時まで連続してモニターした。図３に示すように、11 で治療したマウスは、トリプトライドで治療したマウスと比較して、第 1 週及び第 2 週の期間中、担腫瘍量が低かった。第 4 週の終わりでは、両方の治療群において腫瘍細胞は検出されなかったが、一方で未治療群の動物はすべて死亡した。化合物投与を止めると、トリプトライドで治療した動物では腫瘍は直ちに再発してきた。しかし、G4 で治療した動物では腫瘍細胞は実験の最後まで検出されず、in vivoでの G4 の抗がん活性は持続することが明らかになった。
【００３３】
（実施例３）
式 G1 から G5 と類似の構造を有する他のグルコース・トリプトライド・コンジュゲートも本発明に含まれる。そのような構造は、式 G6 から G9 で表され、ここで R は、直接結合、置換又は非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)-、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6)  アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - であり、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルで任意選択的に置換されてもよい。ここで、各 n は独立して 0、1、2、3、4、5 及び 6 から選択される整数である。
【化６】
2019509986.tif 000007
【００３４】
（実施例４）
本発明に含まれる他のグルコース・トリプトライド・コンジュゲートは式（I）の化合物である。
Ｔ＆Ａ-Ｌ1−Ｓｕｇａｒ    式（I）
ここで、前記 T＆A 部分はトリプトライド又はその類縁体のうちの 1 つであり、化合物 1 から 18の中から選択することができる：
【化７】
2019509986.tif 000008
ここで、L1 を -X-Y-Z- から選択することができ、ここで、X 及び Z は、個々に及び独立して、直接結合、-CH2-、-C(O)-、-SO-、-SO2-、-OPO-、-OPO2- であり；Y は、直接結合、置換又は非置換の -(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の - (CH2)nC(O)-、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C1-C6) アルキル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6)  アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルケニル -、置換又は非置換の -(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nO(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)O(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nNH(C1-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)NH(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nS(C2-C6) アルキニル -、置換又は非置換の -(CH2)nC(O)(CH2)nS(C2-C6) アルキニル - であり、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルで任意選択的に置換されてもよい；
ここで、前記糖を化合物 19 から 53 の中から選択することができる：
【化８】
2019509986.tif 000009
。
【００３５】
本発明を上記の実施例を参照して説明したが、本発明の主旨及び範囲内において、改変及び変形が包含されることは理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００３６】
参考文献
以下の参考文献は、本明細書に援用され、その全体が本明細書に組み込まれる。
１）  Bhatnagar A, Wang Y, Mease RC, Gabrielson M, Sysa P, Minn I, Green G, Simmons B, Gabrielson K, Sarkar S, Fisher PB, Pomper MG. AEG-1 promoter-mediated imaging of prostate cancer. Cancer Res. 2014;74(20):5772-81.
【図１】
2019509986.tif 000014
【図２−１】
2019509986.tif 000015
【図２−２】
2019509986.tif 000016
【図３】
2019509986.tif 000017
【国際調査報告】
2019509986.tif 000018
2019509986.tif 000019
2019509986.tif 000020