(57)【要約】  平均直径が５００μｍより小さく、平均接触角θCが１４０°より大きい複数のマイクロスフェアであって、本質的に生体適合性ホットメルト担体ビークルと送達するべきペイロード物質からなるマイクロスフェアを製造する有機溶媒を含まない方法であって、室温で固体であるポリマー担体ビークルと少なくとも１つのペイロード物質を溶融させ混合するステップと、溶融させた混合物を、液滴形成空間を介して固体超疎油性表面上に分配するステップと、を具える方法。【選択図】図６Ａ
2019529545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均直径が５００μｍより小さく、平均接触角θＣが１４０°より大きい複数のマイクロスフェアであって、本質的に生体適合性ホットメルト担体ビークルと送達するべきペイロード物質からなるマイクロスフェアを製造する有機溶媒を含まない方法において：
室温で固体であるポリマー担体ビークルと少なくとも１つのペイロード物質を溶融させ混合するステップと；
前記溶融させた混合物を、液滴形成空間を介して固体超疎油性表面上に分配するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ポリマー担体ビークルが最初に溶融し、次いでペイロード物質と混合して分散液または溶液になることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー担体ビークルが最初に少なくとも１つのペイロード物質と混合して、次いで分散液または溶液中に溶融することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
製造したマイクロスフェアの平均直径が５００μｍより小さいことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項５】
製造したマイクロスフェアの平均直径が３００μｍより小さいことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項６】
製造したマイクロスフェアの平均直径が１００μｍより小さいことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項７】
ペイロード物質の充填範囲が各マイクロスフェアの平均３０乃至９１％ｗ／ｗであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記超疎油性表面が０℃以下に冷却されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記超疎油性表面が−２０℃以下に冷却されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記超疎油性表面が−４０℃以下に冷却されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記マイクロスフェアの平均接触角θＣが１５０°より大きいことを特徴とする請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記超疎油性表面上のマイクロスフェアの安定化時間が１０秒より小さいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記液滴形成空間が真空であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記液滴形成空間が、空気、窒素、アルゴン、およびキセノンからなる群から選択される一または複数のガスで充填されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記噴射ノズルと前記超疎油性表面との間の液滴形成空間が４ｍｍより小さいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記噴射ノズルと前記超疎油性表面との間の液滴形成空間が２ｍｍより小さいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記液滴形成空間内において、前記超疎油性表面上に熱障壁が、前記マイクロスフェアの平均直径より少なくとも１００μｍ大きい高さに吊り下げられていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマー担体ビークルが、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、セチルアルコール、酸化ＰＥ、およびワックスからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記超疎油性表面が、キシレン、ナフサ、ヘキサン、メチルエチルケトン、トルエン、およびシクロペンタシロキサンのうちの１つを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の方法によって製造されたマイクロスフェア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ここに開示された技術は、一般に、マイクロスフェアおよびそれを製造する技術、ならびに特に薬物担持および薬物分配マイクロスフェアを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
測定可能な量で確実かつ経済的にマイクロスフェアを製造する既知の方法は、ほとんどのアプリケーションに適していない。
【０００３】
特に、薬物担持剤や分配剤としての使用を意図したマイクロスフェアを製造する既知の方法は、望ましい多様な送達経路の必要性に答えていない。
【０００４】
生体適合性、抗原性、毒性、薬物動態といった医薬品グレードのマイクロスフェアの製造では、薬物放出プロファイル、再現性、汚染物質の回避、およびその他の多数の要因を考慮する必要がある。
【０００５】
残念なことに、マイクロスフェア薬物送達が患者、医療提供者、規制当局、製薬会社および支払人にとって有益である様々な状況に対して、これらのニーズの多くは満たされていない。
【０００６】
マイクロスフェアが見られる分野のその他の例としては、パーソナルケアおよび化粧品、粉末洗剤の形態の家庭用ケア、塗料およびコーティング、食品産業、農業用肥料、電子ペーパーがある。
【０００７】
溶媒蒸発、流動床におけるスプレードレイング、およびマイクロ流体チャネルの使用などのマイクロスフェアの製造方法はすべて欠点がある。これらの欠点には、限定するものではないが、溶媒と界面活性剤の残留と除去（患者の安全性と生態学的／環境的配慮）、容量制限による薬物損失（効率）、低収率、低スケーラビリティ、そして低標準粒子の選別にしばしば一又はそれ以上の分離工程を必要とする困難な再現性、がある。
【０００８】
単に一例として、薬物送達の分野においてマイクロスフェアに特に注目すると、マイクロスフェアは、吸入可能な薬物、また注射可能な薬物に特に有用である。しかしながら、それらは特に眼科または他の耳鼻咽喉科の分野で、経皮、経口および他の投与経路でも使用することができる。
【０００９】
球形は、流動性、高い表面積対体積比およびコンパクトな充填効率を含む多くの利点を有する。
【００１０】
Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒに付与された米国特許第９１０２０８１Ｂ２号は、溶融材料の凝固を開示している。ここに開示されている液滴製造方法は噴霧によるものである。
【００１１】
Ｂｕｔｔの米国特許出願公開第２０１５３７５４２９Ａ１号は、溶融物の堆積およびその冷却について記載していない。
【００１２】
Ｓｃｈｍｉｄｔの米国特許出願公開第２０１５０３６１２２７Ａ１号および国際公開第２０１４１２４７５１Ａ１号は、噴霧乾燥材料および重合モノマーをポリーマー化してカプセルにすることを開示している。
【００１３】
ＵＳ２０１５０３７５４２９Ａ１は、表面の作り方を開示している。
【００１４】
Ｄａｙに付与された米国特許第８７６５１８２号は、溶媒を使用する液−液相分離プロセスの一形態を開示している。
【００１５】
Ｂａｘｔｅｒに付与された米国特許第８７２２０９１号は、サブミクロンの超音波凍結乾燥を開示している。それは溶媒ベースの多段階プロセスであり、複雑である。
【００１６】
Ｆｌａｍｅｌに付与された米国特許第８４４５０２３号は、マイクロスフェアの特定の被覆方法（例えば流動床）を記載している。
【発明の概要】
【００１７】
ここに開示された技術の目的の一つは、特定の範囲のサイズのマイクロスフェアを製造する新規な方法およびシステムを提供することである。
【００１８】
ここに開示された技術のもう一つの目的は、取り扱いが容易な担体ビークルを使用してマイクロスフェアを製造するする新規な方法およびシステムを提供することである。
【００１９】
ここに開示された技術のさらなる目的は、望ましい量の活性医薬成分などのペイロード物質を含む担体ビークルを使用してマイクロスフェアを製造する新規な方法およびシステムを提供することである。
【００２０】
ここに開示された技術のさらなる目的は、溶融担体ビークル以外の溶媒を使用しないマイクロスフェアを製造する新規な方法およびシステムを提供することである。
【００２１】
ここに開示された技術のさらなる目的は、環境に優しい、マイクロスフェアを製造する新規な方法およびシステムを提供することである。
【００２２】
ここに開示された技術によれば、生体適合性ホットメルト担体ビークル（または賦形剤）およびペイロード物質を含む、実質的に（少なくとも７５％）球形の外面を有する半径５００μｍより小さいマイクロスフェアを製造する方法の例示的な一実施形態が提供されている。ここで、ペイロード物質は担体ビークルの融点と同様の適切な融点を有しており、この方法は、以下の手順を具える。
ａ．担体ビークル材料を一のリザーバ内で溶融させ、選択的に、ペイロード物質を熱的に分離されたリザーバ内で溶融させる、あるいは単に保持するステップと；
ｂ．ペイロード物質を混合リザーバ内の溶融した担体ビークルに混合、溶解または分散させるステップと；
ｃ．パルス圧力を適用（または 一定の圧力の適用と押出し弁の開閉の間のサイクリング、または両方の組み合わせ）して、少なくとも一のオリフィスを通して溶融担体ビークル／ペイロード物質溶液または分散液を、微小液滴形成空間に押し込んで、マイクロスフェア冷却面上に堆積させることによって微小液滴を形成するステップ。
【００２３】
平均半径が１０００μｍより、好ましくは５００μｍより小さく、実質的に（少なくとも７５％）球状外面を有し、生体適合性ホットメルト担体ビークルと、送達されるペイロード物質からなる、マイクロスフェアを製造する方法のもう一つの例示的な実施形態は、以下の手順を具える：
ａ．固体担体ビークルと固体ペイロード物質とを混合するステップと；
ｂ．少なくとも担体ビークルが液化し、混合物が分散液または溶液に変わるまで混合物を加熱するステップと：
ｃ．パルス圧力を適用（または 一定の圧力の適用と押出し弁の開閉の間のサイクリング、または両方の組み合わせ）して、少なくとも一のオリフィスを通して溶融担体ビークル／ペイロード物質溶液または分散液を微小液滴形成空間および回収面上に押し込んで、微小液滴を形成するステップ；
または
ｃ．少なくとも１つのオリフィスを通して溶融混合物の一部を押しだす（溶融混合物にパルス状の圧力を加えることによって、または溶融混合物に一定のしかし低い圧力を加えながらオリフィスでの押出弁の開閉のサイクリングによって生じる割り当て）ステップと；
ｄ．液滴を少なくとも１つのオリフィスから、場合によってはガス雰囲気を含む少なくとも１つの液滴形成空間に、および少なくとも１つのオリフィスから十分に大きな距離（約１ｍｍから約４ｍｍ）と時間（おそらく急勾配の放物線状の湾曲面またはトラフを介して到達する）に設定された固体表面を具える回収面にドリップさせて、実質的な液滴を分離させ、および球体を形成して凝固させる、ステップ。別の例示的な実施形態では、依然として冷却している微小液滴の穏やかな非変形回収が、冷却が終了するにつれて、微小液滴がそれを通って穏やかに落下することができる所望のマイクロスフェアの直径より、実質的に大きい多孔度と少なくとも１または２倍の深さを有する、エアロゲルなどの超疎油性の柔らかく緩い繊維織物上に液滴を回収することによって達成される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
ここに開示された技術は、図面と併せて解釈される以下の詳細な説明からより完全に理解されかつ認識されるであろう。
【図１】図１Ａないし１Ｃは、マイクロスフェアを製造する方法の先行技術を示す。図１Ｄないし１Ｆは、それぞれ、一般的にマイクロスフェア、マイクロ粒子およびマイクロカプセルを表わすと考えられているものを例示した図である。
【図２】図２Ａ乃至２Ｅは、例示的な実施形態の技法を実施に使用するように適合され、構成された装置についての製造業者の文献から取得した図である。
【図３】図３Ａは、本発明の実施形態の実施に使用している種類の超疎油性表面の走査型電子顕微鏡写真である。図３Ｂは、射出ノズルサイズ７０μｍ、Ｐ １： ０．３乃至０．８バール、Ｐ２：２０バール、タペット設定：６クリックを用いて、１３０℃で溶融させた、ＡＣ６２９として市販されている酸化ＰＥワックス粒子から調製したマイクロスフェアを示す。図３Ｃは、８０℃で溶融させ、タペットを４クリックに設定して、リザーバ内に堆積させた１ｇのＣＡから製造したセチルアルコールマイクロスフェアを示す。図３Ｄは、本発明の技術を使用して、９５重量％のセチルアルコール９５中の９１重量％のイブプロフェンから形成した、直径１５８μｍのマイクロスフェアを示す。
【図４】図４Ａは、溶融温度１５０℃、Ｐ１：０．２バール、Ｐ１：２．５バール、タペット：４ナールで、１５０μｍのニードルノズルを用いて作成した１５３．４°の θCを有する本発明の技術によって製造したポリカプロラクトンのマイクロスフェアと、約２５℃の室温であり、約１２００ｍＰａｓのノズル粘度を有する超疎油性表面を示す。図４Ｂは、溶融温度１５０℃、Ｐ１：０．２バール、Ｐ１：２．５バール、タペット：４ナールで、１５０μｍのニードルノズルを用いて作成した１６８．４°の θCを有する、本発明の技術によって製造したポリカプロラクトンのマイクロスフェアと、約２５℃の室温であり、約１２００ｍＰａｓのノズル粘度を有する超疎油性表面を示す。
【図５】図５は、先行技術で報告されている３０％ＩＢＵ−ＰＣＬマイクロスフェアを製造する６７．３％と、−２０℃で本発明の技術によって３０％ＩＢＵ−ＰＣＬマイクロスフェアを製造する９５．３％±２．７％の、平均処理効率の比較を示す。
【図６】図６Ａ乃至図６Ｄは、全て本発明の技術に従って製造した様々な組成のマイクロスフェアのＳＥＭ画像を異なる倍率で示す。
【図７】図７Ａは、約６５ミリ秒の低速撮影で、本発明の技術を用いた単一のマイクロスフェアの形成を示す高速ビデオの一連のフレームである。図７Ｂは、溶融物が 超疎油性表面に接触した直後と、約１４０°より大きい接触角度θＣを有する球に集まる時間との間の約５００ｍｓの経過時間の一連のフレームである。図７Ｃは、１８００ｍｓ後に未処理アルミニウム表面上には同じ溶融物で半球のみが形成されることを示す一連のフレームである。図７Ｄは、  Ｄ１で溶融滴下する液滴から、Ｄ３で着地して球形に集まって、Ｄ６での最終冷却状態までの約６秒にわたる６枚の写真の時間経過シーケンスを示す。
【図８】図８Ａ乃至図８Ｇは、様々な温度および含有量のパラメータを有する、本発明の技術を使用して製造された、測定されたサイズと球形度を有するＰＣＬマイクロスフェア及びＩＢＵ−ＰＣＬマイクロスフェアを示す。
【図９】図９Ａ乃至９Ｃは、本発明の技術を使用して製造したＰＣＬマイクロスフェアとＩＢＵ−ＰＣＬマイクロスフェアに関する圧縮データを示す図である。
【図１０】図１０Ａ乃至１０Ｄは、本発明の技術に従って製造したＩＢＵ−ＰＣＬマイクロスフェアとＩＢＵ−ＰＬＧＡマイクロスフェアの薬物装填および放出プロファイルデータを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
実施例および技術は、以下の機器および材料を用いて開発した。
【００２６】
Ｌｉｑｕｉｄｙｎ社の高精度マイクロ装填バルブＰ−ＤｏｔおよびＰ−Ｊｅｔを制御するＬｉｑｕｉｄｙｎ  ＧｍｂＨ社のＶ１００コントローラユニット（図３参照）。（図２Ａ乃至Ｃを参照）
ポリカプロラクトン（「ＰＣＬ」）。
融点５３乃至５７℃のパラフィンワックス。
融点５８乃至６２℃のパラフィンワックス。
融点＞６２℃のパラフィンワックス。
融点４９℃のセチルアルコール（ＣＡ）。
【００２７】
レオロジー助剤として溶剤型塗料に使用するプリル型低密度酸化ポリエチレン（ＬＤＯｘＰＥ）ホモポリマー。これはＰＶＣ中の金属離型剤としての用途もある。これは、カラーマスターバッチ用の顔料分散剤でもある。また、繊維製品、潤滑剤、コーティング剤およびインクなどの水性用途で使用するために大気中で乳化して、ＣＯＦを低下させ、耐摩耗性および滑り性の向上などの表面特性を付与することもできる。スリップ剤／潤滑剤／離型剤／加工助剤添加剤として販売されているハネウェル社のＡ−Ｃ（登録商標）６２９Ａ酸化ＰＥホモポリマー。
【００２８】
ＥＡＡコポリマーのＡＣｌｙｎ（登録商標）２０１カルシウムアイオノマー。ハネウェル社により市販されている低分子量アイオノマーである、ＡＣｌｙｎ（登録商標）２０１は、耐擦傷性、耐摩耗性、滑り性、艶消し性、接着性および剥離感を含む多くの特性に影響を及ぼすように設計されている合成ワックスである。これは、水または溶剤ベースの薄膜用途に使用するのに十分に柔軟である。
ＶＩＳＣＯＷＡＸ（登録商標）１２２ＰＥワックス
ＬｉｃｏｗｘｓＰＥ５２０パウダーＰＥワックス
Ｌｕｗａｘ（登録商標）Ａ（ＢＡＳＦ）
デュポン（商標）ＥＬＶＡＬＯＹ（登録商標）ＡＣ  １８２０（エチレンメチルアクリレート共重合体）
ポリカプロラクトン（「ＰＣＬ」）
ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）コポリマー（「ＰＬＧＡ」）
【００２９】
定義：
マイクロスフェア  −  実質的に球形で、ほとんどが固体の粒子またはボールを意味する。半径５００μｍから１０分の一ほどの球を含み、おそらく百分の一ミクロンの球を含みうる。本出願の目的において、用語マイクロビーズは同義語である。
【００３０】
微小液滴  −  分配ノズルから離れて分配されたばかりの溶融物の実質的にまたは完全に溶融した部分（ＡＰＩが溶融、溶解または分散しているかどうかにかかわらず）を意味し、マイクロスフェアを形成し硬化させる過程の最も初期の段階である。これは、関連するマイクロスフェアのサイズおよび形状と同様のサイズおよび形状の範囲を有するが、延伸涙滴状から球状に変化する。
【００３１】
サテライト  −  微小液滴の主体積上に形成されるか、またはおそらく分離されて冷却される、標的マイクロスフェアサイズの１０％以下の小さい粒子。これは、衝撃、使用した材料の中の不純物、圧力によって引き起こされるスパッタ、ノズルオリフィスの周囲の材料の堆積などに起因する。
【００３２】
凝固対安定化  −  本技術のマイクロスフェアは実質的に中実の球体であり、空の空気スペースがあったとしてもごくわずかである。しかしながら、球体が周囲温度まで完全に冷却する時間と、溶融した球体の外形がかなり安定な球形を呈する時間との間には有意差があることが認識されている。一般に、本明細書の技術は、微小液滴がノズルから噴出された後、ほんの数秒からわずか数秒以内に安定した球を達成することに最も関心がある。しかしながら、この技術とテクノロジーのかなりの部分は、完全に凝固が生じるときに球形度を保護することに関係している。したがって、球は、その外形がかなりよく決定されているという意味で安定であるが、その外側形態は依然として衝撃および温度衝撃による変化に対して潜在的に脆弱であるのに対して、マイクロスフェアは実質的にまたは完全に固化しているために形状変化要因に対してはるかに脆弱ではないという違いがある。
【００３３】
担体ビークル  −  本明細書では賦形剤またはマトリックス材料とも呼ばれ、生体適合性ホットメルト送達材料である。すなわち、加熱して相を固体から流動に変化させて、次いで分配して冷却して固体に戻すことができる。担体ビークルに適した材料の例の非網羅的かつ非限定的なリストには以下のものがある。
ポリオレフィンＣ２０及びより高い（ポリオレフィンワックスおよびポリオレフィン）  −  好ましくは高度に飽和した、および僅かに不飽和であるポリオレフィン、変性ポリオレフィンワックス（酸化、エステル、アミン、アミド等）、ポリアミド、ポリビニル、生分解性ポリエステル（ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、およびこれらのコポリマー）、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアクリレート、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪族アルキルアミン、脂肪アルコールを含む脂質、脂肪酸、グリセロールの脂肪酸エステル（モノ−、ジ−およびトリグリセリド）、ワックス、コレステロールおよびステアリン酸［Ｎａｇｐａｌ  ｅｔ  ａｌ．ＷＪＰＰＳ  第５巻  第０３，２０１６号］。リポソームは、伝統的なリポソーム、ニオソーム、エトソーム、トランスファーソームなどの既知の賦形剤でもある。
【００３４】
担体ビークルまたはマトリックス材料の例には以下のものがある。
・融点５３乃至５７℃のパラフィンワックス
・融点５８乃至６２℃のパラフィンワックス
・融点>６２℃のパラフィンワックス
・融点４９℃のセチルアルコール
・酸化ＰＥホモポリマー。レオロジー助剤として溶剤型塗料に使用するプリル型の低密度酸化ポリエチレン（ＬＤＯｘＰＥ）ホモポリマーであり、Ａ−Ｃ（登録商標）６２９Ａとして市販されている。これはＰＶＣ中の金属離型剤としての用途もある。また、繊維製品、潤滑剤、コーティング剤およびインクなどの水性用途で使用するために大気中で乳化させてＣＯＦを低下させ、耐摩耗性および滑り性の向上などの表面特性を付与することもできる。
・ポリカプロラクトン（以下、「ＰＣＬ」という）−  半結晶、ＭＷ=１０，０００ｇ／ｍｏｌ、Ｔｇ= −６０℃、Ｔｍ＝６０℃；
・ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（以下、「ＰＬＧＡ」という）−  非晶質、Ｍｗ＝７，０００乃至１７，０００ｇ ／ ｍｏｌ、Ｔｇ＝４２乃至４６℃、ラクチド：グリコリド比１：１；
・ＡＣｌｙｎ（登録商標）２０１ＥＡＡコポリマーのカルシウムアイオノマー。ＥＡＡコポリマーのカルシウムアイオノマー。樹脂担体との相溶性が高いため、極性樹脂系でマスターバッチ用の顔料分散剤として使用される；
・ＶＩＳＣＯＷＡＸ（登録商標）１２２ＰＥ−Ｗａｘは、高圧重合プロセスＣＡＳ：９００２−８８−４で製造した、高品質の非酸化非極性ポリエチレンワックス；
・Ｌｉｃｏｗａｘ（登録商標）ＰＥ５２０パウダーＰＥワックスは、中分子量の非極性ポリエチレンワックス；
・Ｌｕｗａｘ（登録商標）Ａ（ＢＡＳＦ）；
・フィルムの同時押出成形、複合および射出成形に使用されるＤｕＰｏｎｔ（商標）−Ｅｌｖａｌｏｙ（登録商標）ＡＣ１８２０（エチレンアクリル酸メチルコポリマーまたは「ＥＭＡＣ」）。メルトフローレートが高いため、それは押出コーティング／ラミネーションでも使用できる。ＥＭＡＣは、さまざまな基材（ＯＰＡ、ＯＰＰ、板紙など）に対して優れた接着性を示し、優れた密封性があり、充填剤許容性が高い。
【００３５】
生体適合性  −  この用語は、担体ビークルが生分解性、生物学的安定性、生物不活性、非抗原性、非免疫原性、特に免疫原性（おそらく、例えば、食物、花粉、およびその他の環境アレルゲン、抗原または 自己免疫原への露出の制限による、免疫寛容の発達に対処するのに有益である）であるかどうかなどの要因を意味する。
【００３６】
ペイロード物質  −  指定されない限り、活性医薬成分（「ＡＰＩ」）と呼ばれるが、ペイロード物質は非医薬的性質のもの、例えば洗剤、肥料、染料、放射性物質であってもよいと解するべきである。以下の特徴は、当業者がＡＰＩ内で予期するものである。徐放性を達成するには、「ワックス状」賦形剤の使用において水溶性の低いＡＰＩが好ましいが、親水性および疎水性物質、薬物および／または生体分子の両方を使用することができる。例えば、室温で液体である精油のマイクロスフェアを製造することが望まれる場合、まず、この賦形剤に吸着剤を添加する前に、液体、個体、または溶融したエッセンシャルオイルを吸収する吸着剤を使用してもよい。このようにして、本明細書に開示されている垂直滴下マイクロスフェアの技術は、一般に、親水性であるかまたは室温で液体であるＡＰＩ物質に使用することができる。ＡＰＩが、担体ビークルの溶融に使用すると考えられる作業範囲内で熱安定性を有することが重要であるが、それは必ずしも担体と同一の相状態を持たなければならないという意味ではない。
【００３７】
ＡＰＩの例の非限定的かつ非網羅的なリストには以下のものが含まれる：
イブプロフェン、ケトプロフェン、アスコルビン酸などの抗酸化剤との併用、硫酸サルブタモール、テオフィリン、プロパノール、アセトアミノフェン、タクリン、プソイドエフェドリン、熱耐性ペプチド（ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬、またはインスリンなど）、アルブテロール、熱安定性ｍＡｂｓ、グリピジド、チオチキセン、ハロペリドール、ヒドロクロロチオジド、アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）、オピオイド、ステロイド、およびエッセンシャルオイル、化学療法剤、解毒剤、重金属キレート剤 、ワクチン成分（生きているか死んでいるワクチン、ウイルス性、細菌性ワクチンなど）。
【００３８】
ペイロード物質の他の例には、肥料、ビタミン、栄養補助食品、染料、造影剤、放射性物質、相変化基質、藻類を含む生物学的物質、細菌、酵素、触媒、およびその他多くのものがある。
【００３９】
担体ビークルおよびＡＰＩの他に、任意に添加することができる成分のその他の例には以下のものがある。
【００４０】
ゲルシール（Ｇｅｌｕｃｉｒｅｓ）（４４／１４） −  溶解度強化剤。ゲルシールは、モノ−、ジ−およびトリグリセリドと、ＰＥＧのモノ−およびジエステルからなるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グリセリドである。これは、水と接触すると自発的に微細分散体またはエマルジョンを形成する界面活性特性を有する不活性半固体ワックス状両親媒性賦形剤である。モノリシックゲルシール４４／１４構造は、侵食時間が長期になりやすく、このことによって薬物の溶解が遅くなる。
【００４１】
ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８ＡＴＯ  −  ベヘン酸グリセリルは、油増粘剤である。粉体の均質性が向上し、圧縮が容易になる。熱安定性に優れており、１００％脂質の、ゲル化形態となる。化粧品として多くの利点を持つ天然のベヘン酸グリセリルで、増粘剤／ゲル化剤、プレスパウダー用圧縮剤（ＡＴＯグレード）として使用され、エマルジョンの熱安定性を向上させる。 化学者がすべてのタイプのオイルをゲル化できるようになる。
【００４２】
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０／８１２  −  ヤシ油のカプリル酸またはカプリン酸など、分画された植物脂肪酸Ｃ８およびＣ１０のトリグリセリド。
【００４３】
球形  −  本発明の技術の目的のために、マイクロスフェアの球形度は、形成されたマイクロスフェアの外面の少なくとも７５％にわたって平均にかなり均一であることが望ましい。球形度は、形成されたマイクロスフェアの表面の少なくとも８５％にわたって平均に均一であることがより好ましい。均一な球形度は、平均して形成されたマイクロスフェアの表面の少なくとも９５％であることが非常に好ましく、平均均一球形度が、製造されたマイクロスフェアの表面の少なくとも９８％であることが最も好ましい。本出願で使用されている球形度の別の尺度は、接触角θCである。すなわち、球体壁が回収表面と接触して静止する点で、冷却時の球体壁の曲率の角度が１４０°θＣより大きいほど、より良好である。１５０°以上のθＣが好ましい。１６５°以上のθＣがより好ましい。１７０°以上のθＣ が最も好ましい。マイクロスフェアの球状特性は、ＣＡ分析機（ＯＣＡ２０、 データフィジックス社製 ）を用いて凝固後の接触角を測定して決定した。各バッチから１０個のレプリカを測定し、平均接触角θＣと平均値近くの標準偏差を決定した。実施例における測定値の標準偏差は、１００（１２．２８％／４２５．５７）または約２．８８％として計算した。測定値の標準偏差１５％またはそれより小さい値は、許容できると見なされる。標準偏差値は測定値の１０％より小さいことが好ましい。５％、あるいはそれより小さい標準偏差値が非常に好ましい。標準は、実際には水を使用した表面張力の測定に指定されているのに対し、ここでの測定は固体の超疎油性表面上の固体球に対するものであることを考慮して、ＡＳＴＭ Ｄ７３３４に記載されているツールを使用して行われる。
【００４４】
超疎油性  −  低表面エネルギーと粗さを有する。本明細書に開示されている技術で使用したタイプの送達ビークルの有機液体との接触角θＣを形成する表面が好ましい。この角度は、１５０°より大きい。水よりも低い表面張力を有するものはあまり好ましくない。 超疎油性面は、好ましくは、ポリマー担体ビークルの融点よりも低温（約４０℃下まで）の温度に維持される。「よりクールな」温度の範囲は通常−８０℃程度の低温から最高約１００℃までである。
【００４５】
本技術の一般原理
ここに開示された技術は、平均半径５００μｍで、実質的に（少なくとも７５％）球状外面を有し、生体適合性ホットメルト担体ビークルと送達すべきペイロード物質とからなるマイクロスフェアを製造する方法を提供することによって、従来技術の欠点を克服している。この方法は、以下の手順を具える：
ａ．固体担体ビークルと固体ペイロード物質とを混合するステップ；
ｂ．少なくとも担体ビークルが液化し、混合物が分散液または溶液に変わるまで、混合物を加熱するステップ；
ｃ．パルス圧力（または一定圧力の適用および押出し弁の開閉のサイクル、またはこの両方の組み合わせ）の適用によって、少なくとも１つのオリフィスを通して溶融担体ビークル／ペイロード物質溶液または分散液を微小液滴形成空間と回収面上に押し込むことによって微小液滴を形成するステップ；
または
ｃ．溶融混合物の一部を少なくとも１つ、しかし好ましくは多数のオリフィス（溶融混合物へパルス状の圧力を印加することによって、または下記のＰＣＬの例では、溶融混合物に一定だが低い圧力をかけながら、オリフィスにおける押出弁を０．３５Ｈｚのノズル剪断速度での開閉サイクルによって生じる配分）を通して押すステップ；および
ｄ．液滴を少なくとも一のオリフィスから、場合によってはガス雰囲気を含む少なくとも一の液滴形成空間に、および十分に大きな距離（約１ｍｍから約４ｍｍ）に設定された固体表面を具える回収面に、実質的な液滴分離を可能にする少なくとも１つのオリフィスから、球体の形成と固化が生じる（おそらく急勾配の放物線状の湾曲面またはトラフを介して到達する）時間、液滴を滴下させるステップ；
を具える。
【００４６】
別の例示的な実施形態では、依然として冷却している微小液滴の穏やかな非変形回収は、実質的により大きな多孔度と、冷却が終わると微小液滴がそこを通ってゆっくり滴下する所望のマイクロスフェアの直径の数倍の深さを有するエアロゲルなど、超疎油性の柔らかで緩い繊維織物上に液滴を回収することによって達成できる。
【００４７】
ホットメルト液滴吐出装置から超疎油性表面を熱的に分離することが好ましい。これは、液滴形成空間内に、フィルムまたはシートなどの熱障壁を吊るすステップを具える、いくつもの方法で行うことができる。好ましくは物理的及び熱的に、ホットメルト装置の全てまたは大部分を、相対的に温度の低い超撥油性表面から分離するように、選択され構成される。噴射ノズルの先端部７０は、液滴形成プロセスを妨げない熱障壁２００に設けた一または複数の開口部を通って下方に突出していることが好ましい（図７Ｄ参照）。
【００４８】
別の例示的な実施形態では、生体適合性ホットメルト担体ビークルと送達すべきペイロード物質を含み、実質的に（少なくとも７５％）球状外面を有する半径５００μｍより小さいマイクロスフェアを製造する方法であって、ペイロード物質の融点が担体ビークルの融点と適切に同様である方法が、以下の手順を具える。
ａ．担体ビークル材料を一のリザーバ内で溶融させ、選択的にペイロード物質を熱的に 分離されたリザーバ内で溶融させる、または単に保持するステップ；
ｂ．ペイロード物質を混合リザーバ内の溶融した担体ビークルに混合し、溶解させ、または分散させるステップ；
ｃ．パルス圧力の適用（または一定圧力の適用および押出し弁の開閉のサイクル、またはこの両方の組み合わせ）によって、少なくとも１つのオリフィスを通して溶融した担体ビークル／ペイロード物質溶液または分散液を微小液滴形成空間と回収面上に押し込むことによって微小液滴を形成するステップ。
【００４９】
本明細書に記載した技術によって製造され、平均直径サイズが約５００μｍより小さいマイクロスフェアは、好ましくは平均直径サイズが約２００μｍである。特定の用途および方法、および投与経路について、このマイクロスフェアは平均直径が８０μｍより小さいことがより好ましい。所定の用途、方法および投与経路、例えば、肺へ深く吸入させるためには、記載された技術によって製造したマイクロスフェアの平均直径は、１０μｍより小さい、あるいは、約２μｍよりも小さくなければならない。
【００５０】
マイクロスフェアは本発明の技術を用いて作ることができ、ここで、ペイロード物質の装填範囲は、平均して各マイクロスフェアの５０％ｗ／ｗ乃至約９１％ｗ／ｗである。実施例は、セチルアルコール９％ｗ／ｗ中の９１％ｗ／ｗのイブプロフェンのマイクロスフェアの接触角θＣが１７０°、直径が８０μｍであることを示している。
【００５１】
温度、粘度、圧力
これらはすべて、溶融装置のノズルから出る液滴の体積と速度を制御する上で重要なファクタである。もちろん液滴の大きさや、球を形成している空間での「ハングタイム」や、衝撃時の速度を決定する。ノズル（またはオリフィスに通じる管）が向いている方向は一般的に通常まっすぐであるが、トータルの速度、または溶融物がノズルから分離する時間に影響を与える可能性がある。
【００５２】
ポリマー担体ビークルを溶融させる温度範囲（ガラス遷移温度よりも最大２０℃高い）は、約４５℃から２００℃もの高温のいずれかである。ＡＰＩが担体ビークルと同様の融解温度を有することは有利であるが、分散が望ましい場合には重要ではない（例えば、担体ビークル中の有機材料の分散または全く融解しないポリマー）。
【００５３】
好ましい開始温度は８０乃至９０℃であり、担体ビークルの特性に応じて、またＡＰＩによる許容範囲を仮定して、４５℃程度まで下げることができ、約２００℃まで上げることができる。一つの重要な要因は、結果として分配動作の間にマイクロディスペンスバルブのノズルを介して望ましくない漏れができるほどは低くない粘度を付与する温度で、分配ノズル付近に溶融物があることである。一般的に、１００乃至２５００ｍＰａの粘度が、うまく機能し、許容できる結果となることが分かった。
【００５４】
図２Ａ乃至２Ｅを参照すると、実施例で使用されている機器は、ＬＩＱＵＩＤＹＮ社の（近年、ノードソンＥＦＤ社が買収）分配システムであり、圧力及び温度コントローラと、マイクロ分配バルブを具える（図２Ａ参照）。材料を貯蔵器に入れて、溶かし、毛細管配管またはトンネルにより移送され、そしてノズルを交換可能なノズルを通して分配される。 ノズルのオリフィスサイズは、現在、５０乃至１５０μｍの間で変えることができるが、より小さいノズルを開発することが可能である。実施例で使用されている２つの弁の一方が Ｌｉｑｕｉｄｙｎ社のＰ−ＤｏｔＣＴＲ、 高粘性材料（５０乃至２００，０００ｍＰａｓ）を非接触で分配する空気圧作動型高性能バルブである。P−ジェットＣＴRバルブは定年度から中粘度材料（０．５乃至１０，０００ｍＰａｓ）を分配するのに適している。実施例における溶融物の粘度は、１００ｍＰａｓ乃至約２５００ｍＰａｓの範囲である。生成したマイクロスフェア用の溶融物の粘度は１５００ｍＰａであった。商業的な量にスケールアップするには、同調して動作するこのようなバルブのアレイが実用的である。さらに、マイクロスフェアが冷却するのを待つよりも、各放出動作が完了したのち迅速に、再配置できる放出弁アレイが好ましい。例えば、図７Ａでは、微小液滴のスレッドが実際にノズルから離れ、より温度の引く超粗油性表面上でマイクロスフェアに集まり始めるとき、約４６．４７７ｍｓが経過していることがわかる。したがって、オペレータは、前のマイクロスフェアがまだ形成され冷却される間に、用意すべき噴射バルブアレイを超粗油性表面上の異なる噴射位置に移動させ、次の噴射サイクルを開始するようにプログラムすることがわかる。図７Ｄ．３に示すように、図７Ｄ．４以降に示すマイクロスフィアが冷却して、超粗油性面を移動させるときのダメージを十分に防止できるほどの硬さになる間に、アレイをその噴射位置から離れるように移動させることができる。
【００５５】
超疎油性表面  −  アルミニウムスライドを市販品を用いて二段階に被覆することによって前処理した。この市販品は、市場で入手可能な製品の一つである、ＵｌｔｒａＥｖｅｒＤｒｙ(www.spillcontainment.com/products/ever-dry/)であり、キシレン、ナフサ、ヘキサン、メチルエチルケトン、トルエンを含む。その他のこのようなコーティングは、シクロペンタシロキサンであってもよい。
【００５６】
スケールアップ  −  オプション：［１］例えば１０，０００ｃｍ２といった面積が広いドリップヘッドを使用し、ドリップする間にミリ秒サイクルで運転する；または［２］本明細書で使用しているタイプの複数のＬｉｑｕｉｄｙｎバルブアレイを使用するか、あるいは、印刷ヘッド（マルチジェット）、おそらくインクジェット用印刷技術も使用する。
【００５７】
賦形剤およびＡＰＩの均一性を達成するために、標準的な方法で、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ（登録商標）ミキサーまたは二軸スクリュー押出機で両方の成分を予じめ混合しておく。
【００５８】
垂直滴下  −  実験的に、使用されている材料を用いて、室温で周囲の空気を通って超疎油性表面上に滴下させることによって、１乃至２ｍｍが作用することが分かった。超疎油性 漏斗もしくはパラボラシュートもしくはエアロゲルなどの代替の回集表面の使用、または冷却された不活性ガスの充填による球形成空間の雰囲気の変化も、意図されている。
【００５９】
緩やかで摩耗のない流動床と概念が同じである、小型で上向きの冷気中に微小液滴を落下させると、マイクロスフェアの形状安定化率を上げることができる。
【００６０】
超疎油性の回集表面温度を最大約Ｔｍ（またはＴｇ）−（マイナス）２０℃に、あるいは−８０℃にすると、球は「より完璧」に開始するが、より良い結果を求めて強制空気などの外部冷却を加えることなく放冷したままにしておくと、いくらかより潰れやすい傾向があることが分かった。
【００６１】
カラム圧力  −  ホットメルト／分散液のカラムの裏側にかかる圧力。実験的には、カラム圧力は通常、０．２乃至０．８バールのオーダーである。
【００６２】
バルブ圧力  −  これはノズルが開閉する速度を制御するノズルバルブに加えられる圧力であり−  したがって、バルブが開いて溶融物を流動させる時間の量を制御する。実施例ではこの圧力をほぼ２．０バールに保っており、特定の溶融物／担体ビークル分散液／ＡＰＩの組み合わせの粘度と共に変化する。
【００６３】
溶融物粘度、カラム圧力、バルブ圧力およびノズルサイズ（実施例では７０μｍと１５０μｍのノズルを使用した）の組み合わせが、微小液滴のサイズ、したがって結果としてのマイクロスフェアのサイズを決定する。
【００６４】
球形安定化時間は、わずか数十マイクロ秒から１２０秒未満、好ましくは６０秒未満、最も好ましくは１０秒未満である。
【００６５】
液滴形成方法  −  例示的な実施形態では、単一のノズルが垂直方向に配置され、垂直方向に微小液滴を落下させ、微小液滴の落下時にマイクロスフェアを形成するようにしている。一方、他の例示的な実施形態では、溶融物または分散液は、孔、メッシュ、スクリーン、焼結金属フィルターを通して絞り込まれ、それによって複数の液滴が可能な限りほぼ同時に形成されて滴下（噴射または分離）し、この開示された構成は、非常に望ましい品質管理を提供していると考えられる。したがって、噴射バルブアレイ、またはシャワーヘッド型システムは、最も論理的なスケールアップ装置であると見られている。
【００６６】
微小液滴は、制御された雰囲気（真空、窒素、アルゴン、キセノン、低湿度、低温、過冷却）内にノズルから噴出される。
【００６７】
球の大きさは［ａ］溶融温度の注意深い制御および変動によって影響を受け、したがって制御されている、すなわち、溶融温度の上昇は一般に粘度を低下させ、流速が上昇して、ノズル弁の開閉速度のより大きな制御が必要であり；［ｂ］圧力カラムの圧力またはバルブ圧力を増減させる；または[ｃ]球体表面への衝突速度を制御する（例えば、球体を約２ｍｍの距離滴下させ、曲線状漏斗のような超疎油性の湾曲斜面の上側部分に徐々に接触させる−マイクロスフェアのスキージャンプ）。
【００６８】
サイジング
結果物としてのマイクロスフェアの所望のサイズは、マイクロスフェアが置かれると予想される用途、および薬物送達の場合には所望の投与モードによる。例えば、マイクロスフェアは、経口的または経鼻的に吸入される。気管支に浸透しなければならないマイクロスフェアは、直径が１０μｍ未満、より好ましくは５μｍ未満、最も好ましくは２未満μｍ未満であろう。
【００６９】
別の例示的な実施形態（図示せず）では、固体超疎油性表面上に滴下させる代わりに、微小液滴は球形成空間を通して、ある厚さのワンプライまたはマルチプライの大織り超疎油性エアロゲルに滴下させることができる。マイクロスフェアはこれを通ってバウンドし、個体表面にぶつかることで変形することなく冷却される。
【００７０】
図３Ｃを参照すると、ここに開示された技術の実施形態によって製造したされた２４６μｍのマイクロスフェアの写真が示されている。この実施例を製造する材料および条件は以下の通りである：１３０℃で溶融させたポリエチレンワックス粒子ＡＣ（登録商標）６２９；同じく１３０℃に加熱した、サイズ７０ミクロンのノズルで分配；カラム圧力Ｐ１：０．３乃至０．８バール；ノズルバルブ圧力Ｐ２：２．０バール、タペットスプリング設定：６クリック。
【００７１】
図３Ｄを参照すると、ここに開示された技術の一実施形態に従って製造した３１１μｍのセチルアルコールマイクロスフェアの写真が記載されている。この実施例を製造するための材料および条件は以下の通りである：１ｇのＣＡをリザーバ内に堆積させ、８０℃で溶融させ、タペットを４クリックに設定した。
【００７２】
図３Ｂを参照すると、ここに開示されている技術の実施形態に従って製造した、セチルアルコール中の１５８μｍのイブプロフェンのマイクロスフェアの写真が記載されている。この実施例を製造するための材料および条件は以下の通りである：開示された発明の技術を使用したセチルアルコール（ＣＡ）中９％ｗ／ｗ中のイブプロフェン９１％ｗ／ｗ。
【００７３】
図４Ａを参照すると、ここに開示された技術の実施形態に従って製造されたＰＣＬマイクロスフェアの写真が記載されている。この実施例を製造するための材料および条件は以下の通りである：本発明の技術により、融点１５０℃で１５０μｍの大きさの針ノズルを用いて製造された、接触角θＣ１５３．４°のポリカプロラクトンマイクロスフェア、カラム圧力Ｐ１：０．２バール、Ｐ１：２．５バール、タペット：４刻み、および室温の周囲温度約２５℃の超疎油性表面。
【００７４】
図４Ｂを参照すると、開示された技術の実施形態に従って製造したマイクロスフェアの写真が記載されている。この実施例を製造するための材料および条件は以下の通りである：本発明の技術によって製造されたポリカプロラクトンマイクロスフェア；融点１５０℃で、１５０μｍの大きさの針ノズルを使用して１６８．４°の接触角で；Ｐ１：０．２バール、Ｐ１：２．５ｂａｒ、タペット：４刻み、及び室温の周囲温度約２５℃の超疎油性表面。
【００７５】
図５Ａ乃至５Ｃを参照すると、本発明の技術を用いて製造した、ＡＰＩの代わりにローダミン染料を組み込んだマイクロスフェアを用いて作成したパラメータおよび溶解速度データが示されている。
【００７６】
図７Ｄ．１乃至７Ｄ．６を参照すると、高速ビデオで撮影した一連のフレームが示されている。図７Ｄ．１に示す分配ノズルからの微小液滴分離開始から、図７Ｄ．６に示すマイクロスフェアが完全に冷却するまでの経過時間は、約６秒乃至約８秒である。結果物であるマイクロスフェアの接触角は約１６８°である。より高い接触角が、図８Ａ乃至８Ｇに示されている。
【００７７】
上述の技術の効率（材料損失）は、５０％の効率を達成するのに苦労しているエアロゾル化または流動層球形化の技術と比較して非常に高い。比較すると、開示された技術の効率は６０％を容易に超えており、通常は９５％以上である（すなわち、工程中にペイロード材料はほとんど失われない）。
【００７８】
精油及び他の常温液体を伴う例
通常室温で液体である精油およびほとんどのその他の物質の送達については、精油は溶融状態のポリマーに吸収させて、冷却時にポリマーが固まり、精油がゆっくり拡散する。このようなシステムの充填能力を改善するために、無機吸着剤（すなわちヒュームドシリカ）を使用して、ポリマー溶融物にこの無機吸着剤を添加する前の予備工程として、精油を吸収させることができる。このような組み合わせは、吸収される精油の量を増やし、放出プロファイルの可能性をさらに上げるという複合効果を有する。
【００７９】
図６および図７を参照すると、本発明の無溶媒法は、溶融物から直接マイクロスフェアを印刷し、今日の技術のほとんどの欠点をなくすことを教示している。図２Ａ乃至２Ｅに示すインクジェット様のシステムは、各ノズルから垂直に滴下する個別の溶融液滴を生成する。この液滴は、図２Ｆに見られる超疎油性の非湿潤表面と相互作用して、表面張力によりほぼ球形に集まり固化する。高速カメラによって文書化されているのは、ポリマー溶融物で最初に観察される球形形成の前に明らかにフィラメント崩壊現象が起こるということである。第一に、カラムの圧力と加熱により、溶融物がノズルまたはオリフィス内の毛細管力に打ち勝ち、フィラメントが形成される。第二に、フィラメントは高粘性と弾性のある状態下で、特異点で細くなってピンチオフし、大きなオーネゾルゲ数（Ｏｈ）、弾性−毛細管現象（Ｅｌａｓｔｏ−ｃａｐｉｌａｒｙ）（Ｅｃ）、および固有デボラ数（Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｄｅｂｏｒａｈ）（Ｄｅｏ）を示す。最後に、溶融物表面の低い表面張力によってフィラメントの球形が初期形成（高い見かけの静的接触角）され、次いで小滴が形成され、短距離衝突と固化時間と比較して高温での拡散時間の結果、準平衡形状になる。
【００８０】
図８Ａ乃至８Ｇを参照すると、異なる冷却温度（２５℃、−２０℃、及び−８０℃）で、１０乃至５０％のイブプロフェン（ＩＢＵ）を装填したＰＣＬが、サイズ３５０±７乃至４８０±１５μmのサイズの球状マイクロスフェア（１５４乃至１７６°）を、充填効率８７乃至１００％、メソッド収率〜１００％で製造したことが示されている。ＤＳＣ測定値は、ＩＢＵの導入により、ＰＣＬ融点が低減した（５３℃から４７℃へ）ことを示している。低いＩＢＵ含有量では、ＩＢＵ結晶化についての証拠はなかった。しかしながら、ＰＣＬの結晶化度は、純粋なＰＣＬと比較してＩＢＵの方が明らかに大きく、ブレンド中のＩＢＵの量が増加するにつれて低下した。
【００８１】
図１０Ａ乃至１０Ｄを参照すると、冷却温度の関数としての放出プロファイルは、初期時間近似挙動に追従し、一方プラトー部分は後期時間近似挙動に対応する。特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＩＢＵとＰＣＬの結晶化の競合は、変化するマイクロスフェアについて得られた放出プロファイルの顕著な差を制御することができ、熱力学的評価と相関し得る。上述したように、最も重要なことには、図１０Ｃと１０Ｄは、３０％のＩＢＵ−ＰＬＧＡを使用して一次またはゼロ次放出プロフィールが作成され、ＡＰＩの約６０％を放出するのに３８日かかったことを示す。
【００８２】
この出願は、超疎油性表面上に溶融物を注意深く滴下させることによって溶融物から直接ポリマーマイクロスフェアを製造する方法を記載している。得られたＡＰＩ充填ポリマーマイクロスフェアは、（１）再現性のあるサイズと球形、（２）文献モデルに適合する制御放出動態、および（３）高いプロセス収率（〜１００％）での高い薬物封入効率を示す。
【００８３】
再現性
表１は、マイクロスフェアのサイズの再現性についての結果を示す。２つの異なるバッチからのマイクロスフェアを、３０％のＩＢＵ−ＰＣＬから製造し、−２０℃に冷却した。平均直径と、平均値当たりの標準偏差を計算した。
2019529545.tif 000003
【００８４】
開示された技術が、上記に特に示され記載されたものに限定されるものではないことは、当業者には自明である。むしろ、開示された技術の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義されるものであり、同様に、実施例によってその範囲が限定されるものではない。
【図１−１】
2019529545.tif 000004
【図１−２】
2019529545.tif 000005
【図２Ａ−２Ｃ】
2019529545.tif 000006
【図２Ｄ】
2019529545.tif 000007
【図２Ｅ】
2019529545.tif 000008
【図３Ａ】
2019529545.tif 000009
【図３Ｂ】
2019529545.tif 000010
【図３Ｃ】
2019529545.tif 000011
【図３Ｄ】
2019529545.tif 000012
【図４Ａ】
2019529545.tif 000013
【図４Ｂ】
2019529545.tif 000014
【図５】
2019529545.tif 000015
【図６Ａ】
2019529545.tif 000016
【図６Ｂ】
2019529545.tif 000017
【図６Ｃ】
2019529545.tif 000018
【図６Ｄ】
2019529545.tif 000019
【図６Ｅ】
2019529545.tif 000020
【図７Ａ】
2019529545.tif 000021
【図７Ｂ−７Ｃ】
2019529545.tif 000022
【図７Ｄ．１】
2019529545.tif 000023
【図７Ｄ．２】
2019529545.tif 000024
【図７Ｄ．３】
2019529545.tif 000025
【図７Ｄ．４】
2019529545.tif 000026
【図７Ｄ．５】
2019529545.tif 000027
【図７Ｄ．６】
2019529545.tif 000028
【図８】
2019529545.tif 000029
【図８Ｄ−８Ｅ】
2019529545.tif 000030
【図８Ｆ−８Ｇ】
2019529545.tif 000031
【図９−１】
2019529545.tif 000032
【図９−２】
2019529545.tif 000033
【図１０−１】
2019529545.tif 000034
【図１０−２】
2019529545.tif 000035
【図１０−３】
2019529545.tif 000036
【図１０−４】
2019529545.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月9日(2019.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均直径が５００μｍより小さく、平均接触角θＣが１４０°より大きい複数のマイクロスフェアを製造する方法において：室温で固体であるポリマー担体ビークルと、少なくとも１つのペイロード物質を溶融混合させて、有機溶媒を含まない溶融混合物を取得するステップと；前記溶融混合物のマイクロスフェアを、液滴形成空間を介して固体超疎油性表面上に分配するステップと；を具えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記ポリマー担体ビークルが加熱されてホットメルト担体を形成し、次いで少なくとも一のペイロード物質と混合させて溶融分散液または溶液にすることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー担体ビークルを少なくとも１つのペイロード物質と混合して、次いで加熱して溶融分散液または溶液とすることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱が、前記溶融した混合物の１００ｍＰａ乃至２，５００ｍＰａの粘土を維持する温度になされることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶融混合物を、ノズルのオリフィスサイズが５０μｍ乃至１５０μｍの前記液滴形成空間を介して分配するステップを具えることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記超疎油性表面が室温であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記超疎油性表面が、０℃以下の温度に維持されていることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。 
【請求項８】
前記超疎油性表面にマイクロスフェアを安定化させるステップを具え、当該安定化が前記表面に届いてから１０秒より短い時間内になされることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記液滴形成空間が真空であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記液滴形成空間が、空気、窒素、アルゴン、およびキセノンからなる群から選択された一または複数のガスで充填されていることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。 
【請求項１１】
前記溶融混合物のマイクロ部分が、前記溶融混合物が溶融した状態で前記超疎油性表面に届くのに十分に短い、噴射ノズルと前記超疎油性表面との距離で、前記液滴形成空間を介して分配されることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記噴射ノズルと前記超疎油性表面との間の距離が４ｍｍより小さいことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記噴射ノズルと前記超疎油性表面との間の距離が２ｍｍより小さいことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記超疎油性表面上の前記液滴形成空間内に、前記マイクロスフェアの平均直径より少なくとも１００μｍ大きい高さに熱障壁が吊り下げられていることを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ポリマー担体ビークルが、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、セチルアルコール、酸化ポリエチレン（ＰＥ）、およびワックスからなる群から選択されたポリマを含むことを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペイロード物質がオイルを含むことを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
複数のマイクロスフェアにおいて：
前記複数のマイクロスフェアの平均直径が５００μｍより小さく；
前記複数のマイクロスフェアの各マイクロスフェアが、ポリマー担体ビークルとペイロード物質の混合物を含み；
前記複数のマイクロスフェアの少なくとも７５％が均一の球面を有しており、
前記複数のマイクロスフェアの少なくとも７５％が１４０°より大きい接触角θＣを有している；
ことを特徴とする複数のマイクロスフェア。
【請求項１８】
前記ペイロード物質がオイルを含むことを特徴とする請求項１７に記載のマイクロスフェア。
【請求項１９】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のプロセスで製造したマイクロスフェア。
【国際調査報告】
2019529545.tif 000038
2019529545.tif 000039
2019529545.tif 000040
2019529545.tif 000041