(57)【要約】  本発明は、一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物；及び薬学的に許容される担体を含む、頭痛の予防的治療用医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、頭痛、さらに詳細には、皮質拡延性抑制に起因した頭痛、特に片頭痛を含む慢性頭痛を効率的に予防することができる。
2019516726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の下記一般式（１）
【化１】
2019516726.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、頭痛の予防的治療のための薬剤。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
【化２】
2019516726.tif 000008
のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
頭痛が、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に付随する頭痛であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
頭痛が、慢性頭痛であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項６】
頭痛が、片頭痛であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
片頭痛が、前兆を伴う片頭痛（migraine with aura）であることを特徴とする請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
哺乳類投与用であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項９】
哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回の投与に基づいて、１０〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１１】
経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与用であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１２】
治療的有効量の下記一般式（１）
【化３】
2019516726.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物；及び
薬学的に許容される担体；
を含む、頭痛の予防的治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
【化４】
2019516726.tif 000010
のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
頭痛が、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に付随する頭痛であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
頭痛が、慢性頭痛であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
頭痛が、片頭痛であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
片頭痛が、前兆を伴う片頭痛（migraine with aura）であることを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類投与用であることを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、１０〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
経口、非傾向、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与用であることを特徴とする請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療的有効量の下記一般式（１）
【化５】
2019516726.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）
のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を対象体に投与することを含む、対象体における頭痛を予防的に治療する方法。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
【化６】
2019516726.tif 000012
のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
頭痛が、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に付随する頭痛であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
頭痛が、慢性頭痛であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
頭痛が、片頭痛であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
片頭痛が、前兆を伴う片頭痛（migraine with aura）であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
対象体が哺乳類であることを特徴とする請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳類が、ヒトであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
一般式（１）のカルバメート化合物の治療的有効量が、１日１回投与に基づいて、１０〜５００ｍｇであることを特徴とする請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
下記一般式（１）
【化７】
2019516726.tif 000013
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）
のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の頭痛の予防的治療のための使用。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
一般式（１）のカルバメート化合物が、下記一般式（２）
【化８】
2019516726.tif 000014
のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
頭痛が、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に付随する頭痛であることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
頭痛が、慢性頭痛であることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３８】
頭痛が、片頭痛であることを特徴とする請求項３３に記載の使用。
【請求項３９】
片頭痛が、前兆を伴う片頭痛（migraine with aura）であることを特徴とする請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
一般式（１）のカルバメート化合物が、１日１回投与に基づいて、１０〜５００ｍｇの量で使用されることを特徴とする請求項３３〜３９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（１）のカルバメート化合物を含む医薬組成物を投与することにより、片頭痛を含む頭痛の発生を予防する目的のための使用に関する：
【化１】
2019516726.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１及びＡ２は、本明細書で定義されたものと同義である。）
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、世界的な有病率が８〜１８％の一般的な疾患である。それは、男性よりも女性でより頻繁に起こり、小児と成人の両方で起こり得る。片頭痛の症状は、頭痛だけでなく、吐き気、嘔吐、光過敏性、聴覚過敏性、臭覚過敏性などの付随症状も含まれ、身体活動の障害要因となる。このような片頭痛関連障害は、全世界的に社会経済的損失を引き起こし、生活の質を著しく損害する（非特許文献１、２）。
【０００３】
現在まで、片頭痛の病理学的機序は、完全に理解されていないが、様々な環境的及び内在的因子に起因する脳神経の過剰興奮性による脳内の電気化学的不均衡が片頭痛の原因となると考えられている。その電気化学的不均衡は、三叉神経系を刺激する皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）を誘発し、頭痛を誘発すると考えられている神経周辺部の炎症及び髄膜の血管拡張をもたらす（非特許文献３、４）。
【０００４】
片頭痛の薬物治療は、急性期治療（acute abortive treatment）と予防的治療（preventive treatment又はprophylactic treatment）に分かれる。急性期治療は、片頭痛発症時の症状軽減のために用いられる。急性期治療に使用される薬物は、軽度の片頭痛発作の場合には、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの単純な鎮痛剤が使用され、患者が単純な鎮痛剤に反応しない場合には、トリプタン（triptans）等の片頭痛特定薬の使用を考慮する必要がある。
【０００５】
急性期治療に薬物使用する場合は、薬物の過剰摂取を避けるように注意する必要がある。トリプタンは、心臓血管系を収縮するため、心血管系疾患の患者にはほとんど処方されない。予防的治療は、投薬中の片頭痛発作の頻度又は強度を低減させる目的で使用される。予防的治療は、以下の場合に適用されるべきである：予防的治療にもかかわらず、反復片頭痛発作によって日常生活が中断された場合；１週間に２回以上頻繁で頭痛の発生又は頻繁な頭痛のために急性期薬物の過度の使用が懸念される場合；患者が急性期の薬物に対して重度の副作用を示す場合、又は急性期の薬物が禁忌である場合；患者が予防治療を好む場合；患者の頭痛の持続時間が長い場合、又は片麻痺性片頭痛、基底型片頭痛、遷延性前兆片頭痛、片頭痛性脳梗塞のような稀な片頭痛に罹患している場合である（非特許文献５）。片頭痛を予防するためにバルプロエートが使用されてきたが、肝の損傷、先天性奇形発病などの副作用があることが知られている。
【０００６】
片頭痛治療又は予防のために様々な薬物が使用されているが、満足できるレベルの薬効反応が得られないか、又は副作用のため、それらの使用には依然として限界がある。したがって、薬効と副作用が改善された新薬の必要性が依然として存在する。特に、頻繁な片頭痛発作や重度の症状を有する患者では、発生する症状を緩和するのではなく、片頭痛の完全な排除又は持続的な予防によって片頭痛を予防する必要があり、重篤な副作用がないように予防する必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Krymchantowski et al., New and emerging prophylactic agents for migraine, CNS Drugs, 2002.
【非特許文献２】Jackson et al., A comparative effectiveness meta-analysis of drugs for the prophylaxis of migraine headaches, PLOS ONE, 2015.
【非特許文献３】Noseda et al., Migraine pathophysiology: anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, cortical spreading depression, sensitization, and modulation of pain. Pain, 2013.
【非特許文献４】Edvinsson et al., Basic mechanisms of migraine and its acute treatment, Pharmacol Ther., 2012.
【非特許文献５】J.L. Jackson et al., A comparative effectiveness meta-analysis of drugs for the prophylaxis of migraine headaches, PLOS ONE, 2015.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、頭痛、より詳細には、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に起因する頭痛、特に片頭痛を含む慢性頭痛の予防的治療のための方法を提供することを目的とする。
【０００９】
また、本発明は、頭痛、より詳細には、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に起因する頭痛、特に片頭痛を含む慢性頭痛の予防的治療のための、下記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を提供することを目的とする。
【化２】
2019516726.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１及びＡ２は、本明細書で定義されたものと同義である。）
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、治療的有効量の下記一般式（１）
【化３】
2019516726.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルコキシ及びＣ１−Ｃ８アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ１及びＡ２の一方はＣＨであり、他方はＮである。）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含む、頭痛の予防的治療のための薬剤を提供する。
【００１１】
また、本発明の治療的有効量の前記一般式（１）のカルバメート加藤物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、及び薬学的に許容される担体を１種以上含む、頭痛の予防的治療用医薬組成物を提供する。
【００１２】
また、本発明は、治療的有効量の前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を対象体に投与することを含む、対象体における頭痛を予防的に治療する方法を提供する。本発明の一具体例によれば、治療的有効量の前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を対象体に投与することを含む、対象体における頭痛の頻度又は強度を低減又は排除する方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、前記一般式（１）のカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の頭痛の予防的治療のための使用を提供する。
【００１４】
本発明の一具体例によれば、前記一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選ばれる。
【００１５】
一具体例で、ハロＣ１−Ｃ８アルキルはペルフルオロアルキルである。
【００１６】
本発明の別の具体例によれば、前記一般式（１）のカルバメート化合物は、下記一般式（２）
【化４】
2019516726.tif 000006
のカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルである。
【００１７】
前記一般式（１）及び（２）のカルバメート化合物の製造は、当業界で化合物合成に関する通常の知識を有した者であれば、公知の化合物又はそれから容易に製造できる化合物を用いて製造することができる。特に、前記一般式（１）の化合物の製造方法は、国際公開番号ＷＯ２００６／１１２６８５Ａ１、ＷＯ２０１０／１５０９４６Ａ１及びＷＯ２０１１／０４６３８０Ａ２に詳細に記載されており、これらの文献は本明細書に参考として引用される。本願化合物は、前記文献に記載された方法のいずれかによって化学的に合成することができるが、単なる例示に過ぎなく、必要に応じて単位操作の順序などを選択的に変更してもよい。従って、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００１８】
本発明の一具体例によれば、前記本願化合物は、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に付随する及び／又は皮質拡延性抑制に起因する頭痛及び／又は状態、特に、片頭痛のような慢性頭痛の予防に使用することができる。
【００１９】
皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）は、脳神経が過度に興奮することによって引き起こされる２次現象であり、片頭痛を含む慢性頭痛を引き起こす誘因現象として知られている。従って、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）の阻害は、片頭痛を含む慢性頭痛の発生を予防することができ、実験動物において、人工的に誘導された皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）を予防できる薬物が、ヒト片頭痛、特に、前兆を伴う片頭痛（migraine with aura）及び慢性頭痛を予防しうると、いくつかの報告で立証されている（Ayata et al., Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis, Ann Neurol. 2006; Mathew, Pathophysiology of chronic migraine and mode of action of preventive medications, Headache. 2011; Akerman & Goadsby, Topiramate inhibits cortical spreading depression in rat and cat: impact in migraine aura, Neuroreport. 2005: Hoffmann et al., Oxcarbazepine does not suppress cortical spreading depression, Cephalalgia. 2011）
【００２０】
「慢性日常性頭痛（ＣＤＨ）」とは、長時間持続性頭痛と短時間持続性頭痛の２つの主なカテゴリーからなり、それぞれには、以下の臨床サブタイプが含まれる。長時間持続性頭痛（即ち、４時間以上の発病の持続時間）には、変形性片頭痛（ＴＭ）、慢性緊張型頭痛、新規発症持続性連日性頭痛、持続性片側頭痛（hemicrania continua）及び鎮痛性頭痛（analgesic round headache）が含まれる。短時間持続性頭痛（即ち、４時間未満の発病期間）には、慢性群発頭痛（chronic cluster headache）、慢性発作性片頭痛（chronic paroxysmal hemicrania）、睡眠時頭痛（hypnic headache）及び特発性刺様頭痛（idiopathic stabbing headache）が含まれる（Mathew, Cephalalgia 13 (suppl 12):78-83 (1993)）。
【００２１】
用語「片頭痛（migraine）」は、本明細書において、国際頭痛学会（International Headache Society）によって定義された片頭痛の医学的定義による頭痛疾患、障害及び／又は状態を示すために最も広い意味で使用される。従って、前記用語は、いわゆる一般的な片頭痛（通常、前兆（aura）を伴わない片頭痛）；古典型片頭痛（前兆が伴った片頭痛）；慢性片頭痛（より長い時間の間隔にわたって生じる片頭痛）；いわゆる血管性頭痛；重症の片頭痛、群発性頭痛、片麻痺性片頭痛（hemiplegic migraine）、基底型片頭痛；慢性日常性頭痛（chronic daily headache）；全ての片頭痛症候群（例えば、疼痛、吐き気、音声恐怖症、光恐怖症）；網膜性片頭痛；小児片頭痛；片頭痛持続状態（status migrainosus）；変形性片頭痛；薬物誤用頭痛；片頭痛前駆症（prodrome）；及び当業者に一般的に知られた任意の他の再発性及び／又は慢性頭痛又は頭痛症状を含む。片頭痛は片側性又は両側性であり得る再発性頭痛である。
【００２２】
本願で使用される用語「予防（prevention又はprophylaxis）」又は「予防的治療（prophylactic treatment）」は、頭痛又は片頭痛を有する患者に薬物を投与することによって頭痛又は片頭痛の頻度又は強度を低減又は排除することを意味するか、又はそのような疾患又は状態に罹り易い傾向のあるヒトにおいて、疾患又は状態が起こることを抑制することを意味する。
【００２３】
このような予防的療法は、片頭痛患者の鋭敏な脳と血管の興奮性を低くさせて、片頭痛発作の閾値を上昇させて皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）の発生を防止し、神経系を安定化させ、三叉神経血管系の活性化を阻害し、抗疼痛系を強化し、神経炎症をブロックし、中枢性感作（central sensitization）を防止する。これらの作用機序は、片頭痛発作の頻度、疼痛の強度及び持続時間を減少させ、急性期薬物に対する反応を改善し、患者の生活の質を向上させることができる。
【００２４】
前記疾患の予防的治療のための本願化合物の投与量は、通常的に疾患の重篤度、対象の体重及び代謝状態に応じて変わり得る。個々の患者に対する「治療的有効量（therapeutically effective amount）」は、所望の薬理学的効果、即ち、予防的治療効果を達成するのに十分な活性化合物又は医薬製剤の量を意味する。本願化合物の治療的有効量は、ヒトに投与時、１日１回投与に基づいて、好ましくは１０〜５００ｍｇ、より、好ましくは２０〜３００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、又は５０〜３００ｍｇ、より好ましくは５０〜２００ｍｇである。
【００２５】
本発明の化合物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は直腸投与のような治療剤の投与のために使用される通常の方法で投与することができる。
【００２６】
本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物は、本願化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる化合物の治療的有効量を含んでいてもよい。
【００２７】
前記一般式（１）のカルバメート化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、独立して、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビタルトラート、カルシウムアセテート、カンシラート、カーボネート、シトラート、エデタート、エジシラート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコロイルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロゲンカーボネート、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクテート、ラクトビオナート、マレエート、マレート、マンデラート、シレート、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、パモアート（エンボナート）、パントテナート、ホスフェート/ジホスフェート、ポリガラクツロナート、サリチル酸塩、ステアレート、サブアセテート、スクシナート又はヘミ−スクシナート、スルフェート又はヘミ−スルフェート、タンネート、タルトラート、オキサレート（oxalate）又はヘミ−タルトラート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などが含まれる。
【００２８】
本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物は、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与としては、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔注射、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、膣内投与、肺内投与及び直腸内投与などが挙げられる。経口投与の場合、本発明の一具体例に係る医薬組成物は、活性薬剤がコーティングされるか、又は胃の分解から保護されるように製剤化することができる。また、前記組成物は、活性物質を標的細胞に移すことができる任意の装置によって投与することができる。投与経路は、治療対象の一般的な状態及び年齢、治療状態の性質及び選ばれる有効成分に依存して変わり得る。
【００２９】
本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物の適切な投与量は、製剤化方法、投与方法、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食事、投与時間、投与経路、排泄速度及び反応感受性などの要因に応じて変わり、通常の熟練した医師は、所望の治療又は予防に効果的な投与量を容易に決定及び処方することができる。一具体例に係る前記薬剤又は医薬組成物は、１回又は複数回の投与で、例えば、１日１回〜４回投与することができる。一具体例に係る前記医薬組成物は、一般式（１）の化合物を５０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜４００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、さらに好ましくは５０〜２００ｍｇ含むことができる。
【００３０】
本発明の一具体例に係る薬剤又は医薬組成物は、当業者が容易に実施することができる方法に従って、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化して、単位用量形態で製造されるか、又は多用量容器に含まれるように製造できる。前記製剤は、油性又は水性媒体の溶液、懸濁液又は乳化液形態、抽出剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、分散剤又は安定化剤をさらに含んでいてもよい。また、医薬組成物は、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤又は皮膚パッチの形態で投与することができる。医薬組成物は、哺乳類投与のために、より好ましくはヒト投与のために製造することができる。
【００３１】
薬学的に許容される担体は、固体又は液体であってもよく、賦形剤、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、分散剤、吸着剤、界面活性剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、甘味剤、香味剤、滑沢剤、放出調節剤、湿潤剤、安定化剤、懸濁化剤及び潤滑剤から選ばれる１種以上であってもよい。また、薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの混合物から選ばれていてもよい。
【００３２】
一具体例において、適切な賦形剤（filler）は、糖（例えば、デキストロース、スクロース、マルトース及びラクトース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリトリトール及びキシリトール）、デンプン加水分解物（例えば、デキストリン及びマルトデキストリン）、セルロールロス又はセルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース）又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
一具体例において、適切な結合剤（binder）は、ポビドン、コポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、ガム類、スクロース、デンプン又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
一具体例において、適切な防腐剤は、安息香酸、ナトリウムベンゾエート、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロルブトール、ガレート（gallate）、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
一具体例において、適切な崩壊剤は、デンプングリコラートナトリウム塩（sodium starch glycolate）、架橋されたポリビニルピロリドン、架橋されたカルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶質セルロース又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
一具体例において、適切な甘味剤は、スクラロース、サッカリン、ナトリウム又はカリウム又はカルシウムサッカリン、アセスルファムカリウム又はナトリウムシクラメート、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
一具体例において、適切な滑沢剤は、シリカ、コロイド性シリコーンジオキシド、タルクなどを含むが、これらに限定されない。
一具体例において、適切な潤滑剤は、長鎖脂肪酸及びその塩、例えば、マグネシウムステアレート及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される用語「対象体」は、予防又は治療の対象となる動物、好ましくは哺乳類（例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【発明の効果】
【００３９】
本発明に係る薬剤及び医薬組成物は、頭痛、より詳細には、片頭痛を含む皮質拡延性抑制に付随する慢性頭痛を効率的に予防することができる。また、本発明に係る薬剤又は医薬組成物は、正常な脳血流循環又はシナプス伝達に影響を与えない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】製造例で製造されたカルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステル（以下、‘試験化合物’という）と陽性対照群化合物トピラマート（topiramate）とを３週間投与したラットに皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）を誘導した後、全脳血流量（ＣＢＦ）増加イベントの回数の変化を測定し、ビヒクル投与陰性対照群と比較した結果である。
【図２】試験化合物と陽性対照群化合物トピラマートとを３週間投与したラットに皮質拡延性抑制を誘導した後、全脳血流量増加程度の変化を測定し、ビヒクル投与陰性対照群と比較した結果である。
【図３】試験化合物と陽性対照群化合物トピラマートとを３週間投与したラットに皮質拡延性抑制を誘導した後、直流電位差（direct current potential, DC potential）の発生回数の変化を測定し、ビヒクル投与陰性対照群と比較した結果だ。
【図４】試験化合物と陽性対照群化合物トピラマートとを３週間投与したラットに皮質拡延性抑制を誘導した後、直流電位差の振幅の大きさの程度を測定し、ビヒクル投与陰性対照群と比較した結果である。
【図５】試験化合物と陽性対照群化合物トピラマートとを３週間投与したラットに皮質拡延性抑制を誘導した後、直流電位差の発生持続時間を測定し、ビヒクル投与陰性対照群と比較した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
以下で、実施例によって本発明をより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、一つ以上の具体例を説明することのみを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４２】
製造例：カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルの製造
カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−２−テトラゾール−２−イル）エチルエステルを、国際公開番号ＷＯ２０１０／１５０９４６号の製造例５０に記載された方法に従って製造した。
【００４３】
実施例：皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）に起因する片頭痛疾患動物モデルを用いた皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）防止効果及び片頭痛予防薬理効果実験
全ての動物実験は、実験用動物の保護及び使用ための国立衛生研究所（ＮＩＨ）ガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会によって承認された。体重２５０〜３５０ｇの合計４８匹の成体雄性ウィスターラットをチャールズリバー社（ドイツ）から購入し、本実験に使用した。動物は周囲温度（２２±１℃）で食物と水は自由に摂取させ、照明が調節される環境（午前７時から午後８時まで照明される）下で飼育した。動物を以下の４つの群に分けた：
・陰性対照群として投与ビヒクルの３０％ＰＥＧ４００のみを（５ｍＬ／ｋｇ）、３週間、１日１回腹腔投与した１２匹のラット
・試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間、１日１回腹腔投与した１２匹のラット
・試験化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間、１日１回腹腔投与した１２匹のラット
・陽性対照群としてトピラマート（topiramate）を８０ｍｇ／ｋｇの用量で３週間、１日１回腹腔投与した１２匹のラット
【００４４】
前記化合物及びビヒクル（３０％ＰＥＧ４００）の３週間投与の最後の日に、ラットを５％イソフルラン（７０％Ｎ２Ｏ及び３０％Ｏ２を含む、投与速度３００ｍＬ／ｍｉｎ）で麻酔し、定位固定フレーム（stereotactic frame）に固定し、以下の手術を行った。手術中、麻酔剤の濃度は１〜１．５％に低下され、直腸内温度は恒温ブランケットシステム（homeothermic blanket system）を利用して３７.０±１．０℃に保持した。
【００４５】
ラット頭部の皮膚を切開して両側に傾け、開いた頭蓋骨の右半球をドリルで３個の穴を開けて穿孔しており、その位置は以下の通りであり、ブレグマからｍｍ距離で示される；（１）後頭皮質では、後面に４．５、側面に２．０の位置；（２）頭頂皮質では、後面に０．５、側面に２．０の位置；（３）前頭皮質では、前面に２、側面に２の位置である。全脳血流量（ＣＢＦ）をモニタリングするためのレーザードップラーフロープローブ（laser Doppler flow probe）（Oxyflow, Oxford Optronics, UK）と直流電位差（DC potential）の変化測定用侵襲性（invasive）Ａｇ／ＡｇＣｌ電極を、頭頂（parietal）及び前頭（frontal）皮質にそれぞれ穿孔された穴の非損傷の硬膜（dura）上、そして皮質内に配置した。
【００４６】
前記レーザードップラーフロープローブは、大きな軟膜及び硬膜血管のない領域に位置させ、信号に対する大血管（large-vessel）の干渉を最小化した。前記直流電位差の測定のために、参照電極（reference electrode）は首に固定した。後頭皮質の上に位置した硬膜を注意深く除去し、出血が最小限に抑えるように注意した。手術後、１５分間食塩水で洗浄することによって皮質部位を回復させた。球状（２ｍｍ直径）のコットンを１Ｍ  ＫＣｌ溶液で濡らし、軟膜上に載置し、乾燥しないように１５分毎に５μＬのＫＣｌ溶液を追加した。ＫＣlによって誘導される皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）の発生を２時間測定した。
【００４７】
全脳血流量（ＣＢＦ）と直流電位差（DC potential）をＫＣｌ処理５分前から持続的にモニタリングした。最後の薬物投与は、ＫＣｌ溶液処理３０分前に行った。分析されたパラメーターは、（１）直流電位差の発生回数、発生持続時間、振幅の大きさ、（２）全脳血流量変化イベント回数及び変化幅の大きさであった。全ての値を平均±標準誤差として示し、データがＰ＜０．０５の差を有するとき、統計的有意性が認められた。統計分析は、StatsDirect統計ソフトウェアで対応のないｔ−検定を用いて行った。
【００４８】
前記化合物及びビヒクルの投与が完了したラットに、皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）を誘導した後、全脳血流量（ＣＢＦ）の変化を測定した結果を図１及び図２に示し、直流電位差（DC potential）の変化を測定した結果を図３、図４及び図５に示した。
【００４９】
試験化合物は、ビヒクル投与群（陰性対照群）（図１）と比較して、３０ｍｇ／ｋｇの用量で増加した全脳血流のイベント数を有意的に減少させた。これはトピラマートの高用量８０ｍｇ／ｋｇで示された全脳血流量増加イベント数に対する減少効果と同様の水準であった。反面、全脳血流量増加程度には有意的な効果を示さず、正常な脳血流循環に対する影響を与えない示していた（図２）。また、試験化合物は３０ｍｇ／ｋｇの用量でビヒクル投与群対比直流電位差の発生回数を有意的に減少させ、この効果はトピラマート８０ｍｇ／ｋｇによる効果と同様の水準であった（図３）。しかし、直流電位差のイベントの振幅の大きさと発生持続時間には有意的な影響を及ぼさず、正常なシナプス伝達に影響しないことを示した（図４及び図５）。
【００５０】
前記の結果は、本願化合物（試験化合物）が、片頭痛疾患モデルでトピラマート対比低い用量で片頭痛指標での改善及び皮質拡延性抑制現象を予防するのに十分な薬効を示すことによって、片頭痛の予防薬として有用であることを確認することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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