(57)【要約】本発明は、医薬技術分野に属し、うつ病の予防及び/又は治療用の薬物の調製におけるノートカトンの応用を開示し、それは、うつ病に対する治療効果が顕著で、既存製品であるプロザックより良く、また、生薬に含まれる天然成分であるので、抽出により得られることができ、化学合成法により得られることもできるために、原料が豊富で、天然で、安価で、毒性・副作用がなく、患者にうつ病の予防・治療においてより多くの選択肢を提供している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病の予防及び/又は用の薬物の調製におけるノートカトンの応用。
【請求項２】
前記薬物は、経口製剤、注射製剤、または外用剤であることを特徴とする、請求項１に記載の応用。
【請求項３】
前記経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、煎剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、経口液剤、滴丸剤、又はシロップ剤であることを特徴とする、請求項2に記載の応用。
【請求項４】
前記注射製剤は、注射液、又は凍結乾燥粉末であることを特徴とする、請求項2に記載の応用。
【請求項５】
前記外用剤は、スプレー剤、又は点鼻剤であることを特徴とする、請求項2に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的には、ノートカトンの応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、気分の持続的な落ち込み、それに伴う焦燥や身体不快感、睡眠障害を主な症状とした神経症であり、重症患者は自殺の念慮・行為が発生する可能性がある。欧米学者らの検討により、地域社会において15%の居住者はうつ病を抱えている。中国の社会人口の高齢化及び社会的圧力の高まりに伴い、より多くの研究は、中国でうつ病の発生率と訪問率が上昇していることを示している。
これまでのところ、うつ病の病因と発症機構はまだ明らかではなく、脳のシナプス間隙における神経伝達物質5-HTおよびノルエピネフリンの濃度低下に関連する可能性がある。近年、抗うつ薬の研究が急速に発展し、多くの新規な抗うつ薬が登場している。既存の抗うつ薬の西洋薬は、主にモノアミン酸化酵素阻害薬、三環系抗うつ薬、及び複素環系抗うつ薬という3種類に分けられる。モノアミン酸化酵素阻害薬は、1950年代初めに最も早く発見された抗うつ薬であり、重度の毒性、有害反応があるために、直ちに三環系抗うつ薬に取って代わられている。三環系抗うつ薬は、現在、最も広く使用されている抗うつ薬であり、アミトリプチリン、ドキセピン、イミプラミン、及びクロミプラミンなどを含み、各種のうつ病に適する。複素環系抗うつ薬は、マプロチリン、ミアンセリン、フルオキセチン（Fluoxetine、Prozac、プロザック）、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、及び及エスシタロプラムなとが知られている。うつ病は、慢性疾患であり、これらの抗うつ剤の西洋薬を長期間使用することは、高価な費用を必要とするだけでなく、強い毒性および副作用がある、患者に大きな痛みを引き起こす。
漢方薬は西洋薬より安全性が高い。現在、市販されている抗うつ薬の漢方薬には、蒲鬱カプセル、解鬱安神顆粒剤、解鬱丸等があるが、高価で、効果が遅いので、満足のいく結果は得られていない。これによって、治療効果がより良く、安価なうつ病治療用漢方製剤に対する需要が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであって、うつ病の治療効果が顕著で、天然由来、安価で、毒性・副作用がないとともに、関連する薬物の調製に適用できる、うつ病の治療・予防におけるノートカトンの応用を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ノートカトンは、1960年代に発見されてから、柑橘系フレーバーの調製に一般的に使用され、たばこや食品業界で広く使用され、その構造式は、以下のとおりである。
【化１】
2019509346.tif 000002
但し、疾病でのノートカトンの応用についてはほとんど記載がなく、さらに、うつ病の予防・治療に関する報告もない。本発明は、抗うつ薬スクリーニングを行う場合には、ノートカトンがうつ病の予防・治療の効果を有し、しかも生薬であるヤクチから抽出して得られたことができ、天然由来で、毒性・副作用がないことを見出した。また、ノートカトンも化学合成により得られ、安価で、広く供給される。
ノートカトンに対する薬力学試験において、本発明は、ノートカトンのマウスの尾懸垂試験における無動時間に対する影響、ノートカトンのマウスの強制水泳試験における無動時間に対する影響、ノートカトンの5-HTP誘発マウス首振り行動モデルに対する影響という3つの側面において、既存の陽性薬プロザックとそれぞれ比較したところ、ノートカトンは上記3つの側面において顕著な効果があり、且つ既存製品であるプロザックより良いことが示された。
【０００５】
なお、本発明は、さらに、うつ病用ハミルトン評価尺度を評価基準とし、臨床的有効性検証を行ったところ、6週間治療後、患者40例において、治癒が14例（35%）であり、著明改善が14例（35%）であり、改善が10例（25%）であり、無効が2例（5%）であり、且つ反応不良例が発現していないことが示された。臨床的有効性の観察結果により、ノートカトンの患者に対する治療有効率が95%に達し、うつ病に対する治療効果が顕著で、且つ毒性・副作用がなくことが示された。
薬力学的試験及び臨床試験の効果に基づいて、本発明は、うつ病の予防及び/又は用の薬物の調製におけるノートカトンの応用を提供している。上記薬物の形態は、医薬学の分野における任意のタイプの経口製剤、注射製剤、または外用剤でもよい。なかでも、上記経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、煎剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、経口液剤、滴丸剤、シロップ剤などが挙げられ、上記外用剤としては、スプレー剤、点鼻剤などが挙げられ、上記注射製剤としては、注射液、凍結乾燥粉末などが挙げられる。上記製剤は、当技術分野における通常の医薬品添加物を選択して調製され、「医薬品添加物の全て」（羅明生編著）を参考することができる。
【発明の効果】
【０００６】
以上の技術案により、本発明は、うつ病の予防及び/又は用の薬物の調製におけるノートカトンの応用を提供し、ノートカトンはうつ病に対する治療効果が顕著で、既存製品であるプロザックより良いことが分かった。また、それは生薬に含まれる天然成分であるので、抽出により得られることができ、化学合成法により得られることもできるために、原料が豊富で、天然で、安価で、毒性・副作用がなく、患者にうつ病の予防・治療においてより多くの選択肢を提供している。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明には、うつ病の予防及び/又は用の薬物の調製におけるノートカトンの応用を開示し、当業者は本願の詳細を参考し、プロセスパラメータを適切に改善することができる。特に、すべての類似の変更又は改良は当業者にとって明らかであり、それらはすべて本発明の範囲内に含まれるとみなされることを指摘すべきである。本発明の適用は、好ましい実施例により説明され、当業者にとっては、本発明の内容、精神および範囲から逸脱することなく、本発明に記載の方法及び適用について、改良、適当な変更、又は組み合わせを行うことにより、本発明の技術の実現及び適用が可能であることは言うまでもない。
以下、実施例を組み合わせてさらに本発明を説明する。
【実施例】
【０００８】
実施例1：ノートカトンの薬力学試験
正常ICRマウス、実験の行なわれる1週間前に、マウスを別々のケージで入荷して飼育し、明暗サイクルとしては、12h/12hであり、室温は20〜22℃であり、自由に飲食をした。実験前に合格のマウスを選択し、高さ20cm、直径12cmである水が盛られた円筒形のガラス瓶に置き、水深12cm、水温25℃であった。6min観察し、その間の最後4min内でのマウス累積不動時間を記録し、累積不動時間が100〜190sにあるマウスを選択して合格動物とし、いわゆる「不動」とは、マウスは水中で逃避行動を止めたり、浮いていたり、頭が水に浮いているように肢体の小さな動きのみをすることという。100匹の合格の正常ICRマウスを選択し、無作為に空白対照群（蒸留水）、陽性薬対照群（プロザック、20mg/Kg）、ノートカトン高用量群（2mg/Kg）、ノートカトン中用量群（1.5mg/Kg）、ノートカトン低用量群（1mg/Kg）の5群に分けた。各群は雌雄10匹ずつであった。実験はいずれもPM1:00〜5:00で行われ、それぞれ投与量で各群マウスに蒸留水、プロザック、ノートカトンを胃内投与し、1日1回、14日間連続投与した。投与前、1週間投与後、2週間投与後の、マウスの体重を記録し、マウスの毛色を観察した。最後の投与後でICRマウスに対してマウスの尾懸垂試験、マウスの強制水泳試験、及び5-HTP誘発マウス首振り行動モデル試験を含む行動試験を行った。
【０００９】
1、マウスの尾懸垂試験
最後の投与後1.5hに、マウスの尾懸垂試験を行い、マウスの尾端部からの2cmの部位を木製クリップで固定し、12×27×27cmの筐体内に逆さ釣りされ、頭部は底面から約5cm離れた。6min懸垂し、その間の最後4minにおける累積不動時間を記録した。データ分析結果は表1に示す。
【表１】
2019509346.tif 000003
【００１０】
2、マウスの強制水泳試験
最後の投与後1.5hに、マウスの強制水泳試験を行い、マウスをガラス瓶に置いて6min観察し、その間の最後4minにおけるマウス累積不動時間を記録した。データ分析結果は表2に示す。
【表２】
2019509346.tif 000004
【００１１】
3、5-HTP誘発マウスの首振り行動モデルの試験
最後の投与後1.5hに、150mg/kgの5-HTPを腹腔内注射し、単独にマウスのケージに置き、20minの間のマウス首振り回数を記録した。データ分析結果は表3に示す。
【表３】
2019509346.tif 000005
【００１２】
4、結論
表1、表2、表3によりから明らかなように、空白対照群と比較して、ノートカトン及び陽性薬プロザックの対照群は、いずれも試験群のマウス尾懸垂試験における無動時間及び強制水泳試験における無動時間を顕著に減少させ、5-HTP誘発マウス首振り行動モデルでの首振り回数を顕著に増加させ、効果はプロザックより良い結果、ノートカトンにはマウス絶望行動を低減させる作用があることを示す。
試験マウスの全体的な形態を観察することにより、投与前、1週間投与後、2週間投与後の各群マウスの体重はいずれも顕著な差がなく、毛色は光沢のあるものであり、且つ顕著な差がない、ノートカトン及び陽性薬プロザックはいずれも毒性がなく。
【００１３】
実施例2：臨床的治療効果の観察
40例の患者を選択し、ここで、男性20例、女性20例であり、疾病経過として1月〜2年である。「中国精神病分類スキームと診断基準」に記載のうつ病の発症の診断基準を満たし、例えば、表4に示すようなうつ病用ハミルトン評価尺度(HAMD)での最初の17項目で評価した総点数は8点であり、初回発症の患者又は過去1週間で抗うつ薬および抗精神病薬を服用せず、電気痙攣治療を受けていなく、単極性うつ病が発症する患者であり、年齢20〜50歳である。なお、双極性障害及び他の原因によるうつ病で、厳重な自殺傾向を有し、実験室で検査された重篤な異常（妊娠中または授乳中の女性）を有する患者を除いた。
【００１４】
【表４−１】
2019509346.tif 000006
【表４−２】
2019509346.tif 000007
【表４−３】
2019509346.tif 000008
【表４−４】
2019509346.tif 000009
【００１５】
ノートカトン製剤により40例の患者を治療し、治療方法は、1.5mgノートカトン単体/Kg/回を、1日2回経口投与し、1つの治療コースが6週間である。治療コースにおいて患者の有害反応の有無を観察した。1つのコース治療した後、HAMD減少率によりこの生薬組成物の患者に対する治療効果を評価し、HAMD減少率＝（治療前の総点数−治療後の総点数）/ 治療前の総点数×100%。
治療効果の評価基準は以下の通りである。
治癒：HAMD減少率>75%；
著明改善：HAMD減少率51%〜75%；
改善：HAMD減少率25%〜50%；
無效：HAMD減少率<25%。
6週間治療後、40例の患者のうち、治癒が14例（35%）であり、著明改善が14例（35%）であり、改善が10例（25%）であり、無效が2例（5%）であり、且つ反応不良例が発現していない。臨床的治療効果の観察結果により、ノートカトンの患者に対する治療有効率は95%に達し、うつ病に対する治療効果は顕著で、且つ毒性・副作用はないことが示された。
【００１６】
以上の説明は、本発明の好適な実施形態に過ぎず、当業者にとっては、本発明の原理から逸脱することなく若干の改良及び潤色を行うことも可能で、これらも本発明の範囲内に含まれるとみなされるべきであることを指摘するべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月25日(2018.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノートカトンを含む、うつ病の予防及び/又は治療用の組成物。
【請求項２】
前記薬物は、経口製剤、注射製剤、または外用剤であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、煎剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、経口液剤、滴丸剤、又はシロップ剤であることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記注射製剤は、注射液、又は凍結乾燥粉末であることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
【請求項５】
前記外用剤は、スプレー剤、又は点鼻剤であることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであって、うつ病の治療効果が顕著で、天然由来、安価で、毒性・副作用がないとともに、関連する薬物の調製に適用できる、うつ病の治療・予防におけるノートカトンの応用を提供することを目的とする。
すなわち、本明細書は以下の発明の開示を包含する：
[１]うつ病の予防及び/又は治療用の薬物の調製におけるノートカトンの応用。
[２]前記薬物は、経口製剤、注射製剤、または外用剤であることを特徴とする、[１]に記載の応用。
[３]前記経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、煎剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、経口液剤、滴丸剤、又はシロップ剤であることを特徴とする、[２]に記載の応用。
[４]前記注射製剤は、注射液、又は凍結乾燥粉末であることを特徴とする、[２]に記載の応用。
[５]前記外用剤は、スプレー剤、又は点鼻剤であることを特徴とする、[２]に記載の応用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
なお、本発明は、さらに、うつ病用ハミルトン評価尺度を評価基準とし、臨床的有効性検証を行ったところ、6週間治療後、患者40例において、治癒が14例（35%）であり、著明改善が14例（35%）であり、改善が10例（25%）であり、無効が2例（5%）であり、且つ反応不良例が発現していないことが示された。臨床的有効性の観察結果により、ノートカトンの患者に対する治療有効率が95%に達し、うつ病に対する治療効果が顕著で、且つ毒性・副作用がないことが示された。
薬力学的試験及び臨床試験の効果に基づいて、本発明は、うつ病の予防及び/又は治療用の薬物の調製におけるノートカトンの応用を提供している。上記薬物の形態は、医薬学の分野における任意のタイプの経口製剤、注射製剤、または外用剤でもよい。なかでも、上記経口製剤としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、煎剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、経口液剤、滴丸剤、シロップ剤などが挙げられ、上記外用剤としては、スプレー剤、点鼻剤などが挙げられ、上記注射製剤としては、注射液、凍結乾燥粉末などが挙げられる。上記製剤は、当技術分野における通常の医薬品添加物を選択して調製され、「医薬品添加物の全て」（羅明生編著）を参考することができる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
以上の技術案により、本発明は、うつ病の予防及び/又は治療用の薬物の調製におけるノートカトンの応用を提供し、ノートカトンはうつ病に対する治療効果が顕著で、既存製品であるプロザックより良いことが分かった。また、それは生薬に含まれる天然成分であるので、抽出により得られることができ、化学合成法により得られることもできるために、原料が豊富で、天然で、安価で、毒性・副作用がなく、患者にうつ病の予防・治療においてより多くの選択肢を提供している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明には、うつ病の予防及び/又は治療用の薬物の調製におけるノートカトンの応用を開示し、当業者は本願の詳細を参考し、プロセスパラメータを適切に改善することができる。特に、すべての類似の変更又は改良は当業者にとって明らかであり、それらはすべて本発明の範囲内に含まれるとみなされることを指摘すべきである。本発明の適用は、好ましい実施例により説明され、当業者にとっては、本発明の内容、精神および範囲から逸脱することなく、本発明に記載の方法及び適用について、改良、適当な変更、又は組み合わせを行うことにより、本発明の技術の実現及び適用が可能であることは言うまでもない。
以下、実施例を組み合わせてさらに本発明を説明する。
【国際調査報告】
2019509346.tif 000010
2019509346.tif 000011
2019509346.tif 000012
2019509346.tif 000013
2019509346.tif 000014
2019509346.tif 000015