(57)【要約】  １つもしくは複数のアルファ−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物により、対象の抜け毛を処置、阻害もしくは低減するため、色素喪失を処置、阻害もしくは低減するため、毛髪の成長を改善もしくは刺激するため、および／または色素生成を改善もしくは刺激するための、方法および組成物をここに開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の、抜け毛を処置、阻害もしくは低減するため、毛髪の成長を改善もしくは刺激するため、色素喪失を処置、阻害もしくは低減するため、および／または色素生成を改善もしくは刺激するための方法であって、前記対象に、治療有効量の１つもしくは複数のアルファ−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
１つまたは複数のアルファ−ケトブチレート化合物が、アルファ−ケトブチレート（α-KB）であり、１つまたは複数のグルタレート化合物が、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）であり、および／または１つまたは複数のグルタレート化合物が、２−ヒドロキシペンタンジオエート（2-HG）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
治療有効量の式Ｉの化合物
【化１】
2019529491.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および
添加剤
を含む組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、
前記組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される、方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物
【化２】
2019529491.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、
ならびに薬学的に許容される添加剤および／または組織浸透増強剤
を含む、組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（ａ）水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７であるか、
（ｂ）Ｒ７が水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、−ＯＲ７であるか、または
（ｃ）Ｒ７がＣ１〜２０置換または非置換アルキルである、−ＯＲ７である、請求項３に記載の方法または請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルであるか、または
（ｂ）Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５に記載の方法もしくは組成物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５もしくは請求項６に記載の方法もしくは組成物。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法もしくは組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）、２−ＨＢ、またはアルファ−ケトブチレート（α-KB）である、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法もしくは組成物。
【請求項１０】
組成物中の式Ｉの化合物の濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法もしくは組成物。
【請求項１１】
組成物が、経口、非経口、または局所投与のために製剤化される、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法もしくは組成物。
【請求項１２】
組成物が、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、またはローション剤として製剤化される、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法もしくは組成物。
【請求項１３】
組成物が、ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦ、およびＨＧＦなどの１つまたは複数の成長因子をさらに含む、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜１２のいずれか一項に記載の方法もしくは組成物。
【請求項１４】
組成物が、細胞と接触すると、成長期に入るように細胞を刺激することができる、請求項３に記載の方法、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜１３のいずれか一項に記載の方法もしくは組成物。
【請求項１５】
領域が、毛髪の成長を低減もしくは阻害する疾患もしくは状態、傷害、化学療法および／もしくは放射線治療、または手術に起因して毛髪がない、請求項３および５〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
対象が、甲状腺障害、脳下垂体障害、円形脱毛症、成長期脱毛症、および／または休止期脱毛症を有している、請求項３および５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
組成物を投与した後の対象の毛包の数が、組成物を投与する前の対象の毛包の数と比較して多い、請求項３および５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
組成物を投与した後の対象の毛髪の重量が、組成物を投与する前の対象の毛髪の重量と比較して重い、請求項３および５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
組成物を投与した後の対象の毛髪の毛幹の長さが、組成物を投与する前の対象の毛髪の毛幹の長さと比較して速く増大する、請求項３および５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
組成物を投与した後の対象の毛髪の成長速度が、組成物を投与する前の対象の成長速度と比較して増大する、請求項３および５〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  政府支援の承認
[0002]  本発明は、国立衛生研究所によって承認された認可番号Ｒ０１  ＡＴ００６８８９に基づく政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
[0003]  背景技術
[0004]  毛髪は、毛包として知られる表皮中の深い袋様の構造から始まり、真皮を貫通している。毛根は、下方の毛包へと伸び、その根元が凹みを有する毛球へと太くなっている。新しく分裂する細胞は、毛髪の根元で増殖して、細胞を押し上げる。細胞は、押し上げられると徐々に死滅し、毛幹へと硬化する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
[0005]  発明の概要
[0006]  本明細書では、新しい毛髪の成長を刺激する組成物および方法が開示される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
[0007]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、本明細書に記載されるα−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるとおり、α−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物を含む剤形を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるとおり、α−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物を含む局所用医薬組成物を対象とする。
【０００５】
[0008]  一部の実施形態では、本発明は、対象の抜け毛を処置、阻害、または低減するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、対象の毛髪の成長を改善または刺激するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【０００６】
[0009]  一部の実施形態では、本発明は、対象の色素喪失を処置、阻害、または低減するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、対象の色素生成を改善または刺激するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、抜け毛は、対象の老化の結果である。一部の実施形態では、色素喪失は、対象の老化の結果である。一部の実施形態では、対象は、老化中であるか、および／または対象は、高齢対象である。一部の実施形態では、治療有効量は、所与の期間にわたって複数の用量として、例えば１週間以上、１日用量として投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、１日につき体重１キログラム当たり約０．０１〜１．０グラム、好ましくは約０．０１〜０．５グラム、より好ましくは約０．１〜０．２グラムの１日用量として投与される。一部の実施形態では、対象の体重１キログラム当たり約０．０５〜約２グラムの１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物が、少なくとも１週間、対象に毎日投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数のα−ケトブチレート化合物は、α−ケトブチレート（α-KB）であり、１つまたは複数のグルタレート化合物は、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）であり、および／または１つまたは複数のグルタレート化合物は、２−ヒドロキシペンタンジオエート（2-HG）である。一部の実施形態では、本発明は、対象の抜け毛の処置、阻害もしくは低減、色素喪失の処置、阻害もしくは低減、毛髪の成長の改善もしくは刺激、および／または色素生成の改善もしくは刺激において使用するための、α−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物を対象とする。
【０００７】
[0010]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
【０００８】
【化１】
2019529491.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および
添加剤
を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【０００９】
[0011]  一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜２０置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する。一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。
【００１０】
[0012]  一部の実施形態では、医薬組成物は、新しい毛髪の成長が望ましい対象上の領域に投与される。一部の実施形態では、領域は、以前存在していた量未満の毛髪量を有している。一部の実施形態では、領域は、毛髪がない。一部の実施形態では、領域は、毛髪の成長を低減または阻害する疾患または状態に起因して、毛髪がない。一部の実施形態では、領域は、傷害に起因して、毛髪がない。一部の実施形態では、領域は、化学療法および／または放射線治療に起因して、毛髪がない。一部の実施形態では、領域は、手術に起因して、毛髪がない。
【００１１】
[0013]  一部の実施形態では、対象は、甲状腺障害を有している。一部の実施形態では、対象は、脳下垂体障害を有している。一部の実施形態では、対象は、円形脱毛症を有している。一部の実施形態では、対象は、成長期脱毛症および／または休止期脱毛症を有している。
【００１２】
[0014]  一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、２−ＨＢである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アルファ−ケトブチレート（α-KB）である。一部の実施形態では、医薬組成物中に存在するα−ＫＧの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中に存在するα−ＫＧの濃度は、約１６ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中に存在するα−ＫＢの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中に存在するα−ＫＢの濃度は、約１６ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中に存在する２−ＨＢの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、医薬組成物中に存在する２−ＨＢの濃度は、約１６ｍＭである。
【００１３】
[0015]  一部の実施形態では、医薬組成物は、経口、非経口、または局所投与のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、局所投与のために製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ゲル剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、クリーム剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、軟膏剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ペースト剤として製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、ローション剤として製剤化される。
【００１４】
[0016]  一部の実施形態では、治療有効量は、単一用量として投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、少なくとも２つの用量、少なくとも３つの用量、少なくとも４つの用量、少なくとも５つの用量、またはそれよりも多い用量で投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、毎日投与される。一部の実施形態では、治療有効量は、１日おきに投与される。
【００１５】
[0017]  一部の実施形態では、この方法は、対象に追加の薬剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、１つまたは複数の成長因子を含む。一部の実施形態では、成長因子は、ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦ、またはＨＧＦを含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、医薬組成物と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、医薬組成物と逐次的に投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤および医薬組成物は、統合された剤形として投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤および医薬組成物は、別々の剤形として投与される。
【００１６】
[0018]  一部の実施形態では、医薬組成物の投与後の対象の毛包の数は、医薬組成物の投与前の対象の毛包の数と比較して多い。一部の実施形態では、医薬組成物の投与後の対象の毛髪の重量は、医薬組成物の投与前の対象の毛髪の重量と比較して重い。一部の実施形態では、医薬組成物を投与した後の対象の毛髪の毛幹の長さは、医薬組成物を投与する前の対象の毛髪の毛幹の長さと比較して速く増大する。一部の実施形態では、医薬組成物を投与した後の対象の毛髪の成長速度は、医薬組成物を投与する前の対象の成長速度と比較して増大する。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００１７】
[0019]  一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
【００１８】
【化２】
2019529491.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および添加剤
を含む剤形を対象とする。
【００１９】
[0020]  一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜２０置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する。一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。
【００２０】
[0021]  一部の実施形態では、剤形は、成長期に入るように細胞を刺激するために製剤化される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、２−ヒドロキシブチレート（2-HB）である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アルファ−ケトブチレート（α-KB）である。一部の実施形態では、α−ＫＧの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、α−ＫＧの濃度は、約１６ｍＭである。一部の実施形態では、α−ＫＢの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、α−ＫＢの濃度は、約１６ｍＭである。一部の実施形態では、２−ＨＢの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、剤形は、経口、非経口、または局所投与のために製剤化される。一部の実施形態では、剤形は、局所投与のために製剤化される。一部の実施形態では、剤形は、ゲル剤として製剤化される。一部の実施形態では、剤形は、クリーム剤として製剤化される。一部の実施形態では、剤形は、軟膏剤として製剤化される。一部の実施形態では、剤形は、ペースト剤として製剤化される。一部の実施形態では、剤形は、ローション剤として製剤化される。一部の実施形態では、剤形は、単一用量として投与される。一部の実施形態では、剤形は、少なくとも２つの用量、少なくとも３つの用量、少なくとも４つの用量、少なくとも５つの用量、またはそれよりも多い用量で投与される。一部の実施形態では、剤形は、毎日投与される。一部の実施形態では、剤形は、１日おきに投与される。一部の実施形態では、剤形は、追加の薬剤をさらに含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、１つまたは複数の成長因子を含む。一部の実施形態では、成長因子は、ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦ、またはＨＧＦを含む。一部の実施形態では、追加の薬剤は、剤形と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、追加の薬剤は、剤形と逐次的に投与される。
【００２１】
[0022]  一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
【００２２】
【化３】
2019529491.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および
組織浸透増強剤
を含む局所用医薬組成物を対象とする。
【００２３】
[0023]  一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜２０置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する。一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、２−ヒドロキシブチレート（2-HB）である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、アルファ−ケトブチレート（α-KB）である。一部の実施形態では、α−ＫＧの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、α−ＫＧの濃度は、約１６ｍＭである。一部の実施形態では、α−ＫＢの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、α−ＫＢの濃度は、約１６ｍＭである。一部の実施形態では、２−ＨＢの濃度は、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである。一部の実施形態では、局所用医薬組成物は、ゲル剤として製剤化される。一部の実施形態では、局所用医薬組成物は、クリーム剤として製剤化される。一部の実施形態では、局所用医薬組成物は、軟膏剤として製剤化される。一部の実施形態では、局所用医薬組成物は、ペースト剤として製剤化される。一部の実施形態では、局所用医薬組成物は、ローション剤として製剤化される。
【００２４】
[0024]  参考文献の援用
[0025]  本明細書に言及されるあらゆる刊行物、特許文書、および特許出願文書は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許文書、または特許出願文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれることが示されているのと同程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２５】
[0026]  図面の説明
[0027]  先の概要および以下の詳細な説明の両方は、単に例示的および説明的であり、特許請求される本発明をさらに説明することを企図される。添付の図は、本発明をさらに理解するために含まれ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、本発明のいくつかの実施形態を例示し、説明と一緒になって、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【００２６】
[0028]  本発明は、以下の図を参照することによってさらに理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】[0029]実験プロトコールを模式的に示す図である。マウスを、示された量で１日おきに局所（別段の指定がない限り）処置し、写真を毎週撮影した。成長期開始のシグナルを示す皮膚色素形成の出現について、マウスをモニタリングした。毛髪の成長なし（および色素形成なし）には、０の任意の値を割り当てた。皮膚暗色化に、０〜１００％の値を与え、値が高いほど皮膚の色が濃く、毛髪の成長が目に見えたことを示す。
【図２】[0030]α−ＫＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＢが、成虫の生涯期間を延長することを示すグラフであり、ビヒクル処置による平均生涯期間（成虫期の日数）（mveh）＝１４．１（ｎ＝１１１匹の試験動物）、ｍα−ＫＢ＝２２．４（ｎ＝６６）、Ｐ＜０．０００１（ログ−ランク試験）である。左から右に、最初の線がビヒクルである。
【図３】α−ＫＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＢが、高齢雌マウスを除く高齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスの生涯期間を増大することを示すグラフである（＊Ｐ＝０．０４７６、フィッシャーの正確試験、両側による）。
【図４】α−ＫＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＢの投与が、ネガティブコントロールと比較してマウスの加齢性抜け毛を遅延または低減することを示す写真である。マウスは、処置の前に剃毛しなかった。
【図５】α−ＫＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＧの投与が、加齢性色素喪失を低減することを示すグラフである。左から右に、最初の線がα−ＫＢである。
【図６】α−ＫＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＢを用いる処置が、１４日目までに、ネガティブコントロールと比較して色素形成を改善し、毛髪の成長を刺激することを証拠付ける写真である。
【図７】[0031]２−ＨＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。２−ＨＢが、成虫の生涯期間を延長することを示すグラフであり、ビヒクル処置による平均生涯期間（成虫期の日数）（mveh）＝１５．４（ｎ＝１０９匹の試験動物）、ｍ２−ＨＢ＝１９．８（ｎ＝９８）、Ｐ＜０．０００１（ログ−ランク試験）である。左から右に、最初の線がビヒクルである。
【図８】２−ＨＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。ネガティブコントロールと比較して、２−ＨＢで処置したマウスの色素形成が改善されたことを証拠付けるグラフである。左から右に、最初の線が２−ＨＢである。
【図９】２−ＨＢの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。２−ＨＢを用いる処置が、１４日目までに、ネガティブコントロールと比較して色素形成および毛髪の成長を加速したことを証拠付ける写真である。
【図１０】[0032]α−ＫＧの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＧが、成虫の生涯期間を延長することを示すグラフであり、ビヒクル処置による平均生涯期間（成虫期の日数）（mveh）＝１６．３（ｎ＝１００匹の試験動物）、ｍα−ＫＧ＝２６．１（ｎ＝１０４）、Ｐ＜０．０００１（ログ−ランク試験）である。
【図１１】α−ＫＧの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＧを用いる処置が、ネガティブコントロールと比較して、毛髪の色素形成を改善することを示すグラフである。左から右に、最初の線がα−ＫＧである。
【図１２】α−ＫＧの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＧを用いる処置が、１４日目までに、色素形成を改善し、毛髪の成長を刺激することを証拠付ける写真である。
【図１３】α−ＫＧの投与が、老化を遅延し、毛髪の成長を促進することを示す図である。α−ＫＧの経口投与が、ネガティブコントロールと比較して毛髪の成長を著しく誘導することを証拠付ける写真である。１０週目における毛髪の成長が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
[0033]  発明の詳細な説明
[0034]  本明細書で開示されるとおり、α−ＫＢ、α−ＫＧ、および２−ＨＧは、抜け毛を低減または阻害し、毛髪の成長を刺激し、および／または老化中の対象の色素形成を改善した。
【００２９】
[0035]  ある場合には、毛髪サイクルは、１）成長期、毛包サイクルの活性な成長期、２）退行期、毛包が休止し始める場合の退行段階、および３）休止期、３〜４ヵ月継続する休息または休止の段階の３つの段階に分けられる。休止期が終了すると、古い毛髪は抜け落ちる。次に、毛包が成長期に戻り、新しい毛髪が成長し始める。
【００３０】
[0036]  ある場合には、哺乳動物の毛包の微小環境（niche）は、毛包幹細胞（HFSC；Hair follicle stem cell）および表皮細胞ケラチノサイトおよびメラニン細胞を含む、異種の細胞集団を含む。ある場合には、ＨＦＳＣおよび表皮細胞は、毛球に埋め込まれた間葉系毛乳頭細胞（DPC）、および皮膚細胞、例えば線維芽細胞、免疫細胞、および脂肪細胞とさらに相互作用する。
【００３１】
[0037]  毛髪サイクル中、複数のシグナル伝達因子、例えばＷｎｔ／β−カテニン、ソニックヘッジホッグ（SHH）、骨形成タンパク質（BMP）、形質転換増殖因子−β（TGF-β）、およびＮｏｔｃｈ；転写因子、例えばフォークヘッドボックスＣ１（FOXC1）；ならびにパラ分泌因子、例えば成長因子は、基質ケラチノサイトの増殖およびＨＦＳＣまたはそれらの前駆細胞から成熟毛髪細胞への分化を調節し、媒介する。ある場合には、これらのシグナル伝達因子、転写因子、またはパラ分泌因子の調節不全または破壊は、毛髪の喪失をもたらす。
【００３２】
[0038]  一部の実施形態では、本発明は、対象の抜け毛を処置、阻害もしくは低減するため、毛髪の成長を改善もしくは刺激するため、色素喪失を処置、阻害もしくは低減するため、および／または色素生成を改善もしくは刺激するための方法であって、対象に、１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、本発明は、対象の抜け毛を処置、阻害もしくは低減するため、毛髪の成長を改善もしくは刺激するため、色素喪失を処置、阻害もしくは低減するため、および／または色素生成を改善もしくは刺激するための組成物であって、１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を含む組成物を対象とする。一部の実施形態では、対象は、動物である。一部の実施形態では、対象は、線虫、げっ歯類、または非ヒト霊長類である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、老化中である。一部の実施形態では、対象は、高齢対象である。
【００３３】
[0039]  本明細書で使用される場合、「老化」中の対象とは、未処置のコントロールである対象が、身体的、精神的、および／または生物学的に衰え始める生涯の時期にある対象を指す。一部の実施形態では、老化中の対象は、対象の経時的年齢が、未処置のコントロールである対象の平均生涯期間の少なくとも中間点にある対象である。
【００３４】
[0040]  本明細書で使用される場合、「高齢」対象は、対象の経時的年齢が、未処置のコントロールである対象の平均寿命の少なくとも３分の２である対象である。例えば、所与の系統の実験室マウスの平均寿命が２年であるとすれば、その系統の高齢マウスは、少なくとも１６ヵ月であり、別の系統の実験室マウスの平均寿命が３年であるとすれば、その系統の高齢マウスは、２４ヵ月である。ヒトについては、ヒトの平均寿命が約８０歳であるとすれば、高齢のヒトは、約５３歳である。老化中の対象は、高齢対象であっても、そうでなくてもよいことに留意されたい。
【００３５】
[0041]  適応症
[0042]  毛髪の成長を低減または阻害する疾患または状態
[0043]  抜け毛は、遺伝因子、疾患、ストレス、医薬、傷害もしくは外傷、老化、または不十分な毛髪ケアによって引き起こされ得る。遺伝性抜け毛、またはアンドロゲン性脱毛症は、毛包を縮小させるテストステロンを含めたアンドロゲンと呼ばれるあるクラスのホルモンに対する感受性を誘発する。毛包が縮小すると、毛髪がより細くなり、最終的には全くなくなる。これは男性型禿頭症および女性型禿頭症としても公知である。抜け毛を引き起こす疾患または状態には、梅毒；がん；自己免疫障害、例えば円形脱毛症、狼瘡、毛孔性扁平苔癬、サルコイドーシス；甲状腺機能低下症；多嚢胞性卵巣症候群；貧血；または抜毛癖などの状態、すなわち人が頭皮の毛髪、まつ毛もしくは眉毛を引き抜く強迫行動が含まれる。脂漏性皮膚炎および白癬（ringwork）（頭部白癬）などの真菌性原因、ならびに毛包炎脱毛症（decalvans）などの細菌性原因も、抜け毛をもたらす。例えば妊娠中、または経口避妊薬もしくは閉経に起因するホルモンレベルの変化も、抜け毛をもたらす。
【００３６】
[0044]  抜け毛の他の原因には、情緒的、精神的または身体的ストレス、例えば手術、疾病、または高熱；医薬もしくは医学的処置、例えば抗血栓薬（抗凝固剤）、抗うつ薬、または化学療法の副作用；瘢痕化を含めた頭皮への傷害；栄養不良、例えばタンパク質不足；過剰のビタミンＡ；ビタミンＢ欠乏；および劇的な体重減少が含まれる。
【００３７】
[0045]  傷害
[0046]  瘢痕を引き起こす病斑をもたらすいかなるタイプの頭皮の反応または傷害も、抜け毛または毛包の死滅を引き起こすおそれがある。
【００３８】
[0047]  化学療法および／または放射線治療
[0048]  化学療法は、通常、がんを処置するための医薬または薬物の使用を指す。化学療法薬物は、急速に成長するがん細胞を死滅させるのに十分に強力であるが、完全に健康な細胞に害を引き起こし、身体中に副作用を引き起こすおそれもある。化学療法は、毛髪の成長を助ける細胞に害を及ぼすことによって、抜け毛を引き起こすおそれがある。
【００３９】
[0049]  放射線治療は、Ｘ線または類似の形態の放射線を使用する、疾患、特にがんの処置である。放射線治療は、がん細胞のＤＮＡを損傷することによって、がん細胞を死滅させる。放射線治療は、健康な正常細胞も死滅させるおそれがあるので、抜け毛を含めたいくつかの副作用をもたらす。
【００４０】
[0050]  手術
[0051]  ストレスは、手術に関係する抜け毛の主要因子である。ストレスを受けている最中、身体は、心臓、肺、筋肉および他の生命器官に栄養素を送る。その結果として、毛髪は弱くなるおそれがあり、ある場合には毛包が新しい毛髪の生成を停止する。これは休止期脱毛症と呼ばれる。これは、最も一般的なタイプの抜け毛であり、典型的に大手術、慢性疾病、または著しい感染症などの大きい身体ストレスを受けた後、２〜３ヵ月間見られる。
【００４１】
[0052]  甲状腺障害
[0053]  甲状腺障害には、甲状腺機能の低下（甲状腺機能低下症）および甲状腺機能の亢進（甲状腺機能亢進症）の両方が含まれる。毛髪の成長は、甲状腺の適切な機能に応じて変わり、この甲状腺によって生成される甲状腺ホルモンの異常レベルは、抜け毛のような毛髪変化をもたらすおそれがある。
【００４２】
[0054]  脳下垂体障害
[0055]  脳下垂体障害は、脳下垂体が、いくつかのホルモンの１つまたは複数を過剰または過少に生成する、脳下垂体の障害である。脳下垂体の障害は、様々な症状を引き起こし、ある場合には重症合併症をもたらすおそれがある。脳下垂体の問題の症状は、影響を受ける特定のホルモン、および特定のホルモンが過剰な量または不十分な量で存在するかどうかに応じて変わる。例えば、甲状腺−刺激ホルモン（TSH）の過剰産生は、抜け毛、緊張感、激しい心拍、および体重減少を含めた過活動甲状腺の症状を引き起こすおそれがある。
【００４３】
[0056]  円形脱毛症
[0057]  円形禿頭症としても公知の円形脱毛症は、身体が、それ自体の体細胞を認識しなくなり、その後、それ自体の組織を破壊することにより、毛髪が身体の一部またはあらゆる領域から、通常は頭皮から喪失される自己免疫疾患である。（１）線維症、炎症、および毛包の喪失が存在する瘢痕性脱毛症、ならびに（２）毛幹がなくなるが毛包が保存されており、これにより、このタイプの脱毛症が可逆的となる非瘢痕性脱毛症の２つのタイプが存在する。
【００４４】
[0058]  成長期脱毛症および休止期脱毛症
[0059]  成長期脱毛症は、毛髪サイクルの成長期または成長段階中に生じる毛髪の抜落ちを指す。成長期脱毛症は、その有糸分裂または代謝活性を損なう毛包への任意の傷害後に生じる。成長期脱毛症は、びまん性非瘢痕性脱毛症（禿頭症）をもたらすおそれがある。
【００４５】
[0060]  他方では、休止期脱毛症は、毛髪サイクルの休止期または休止段階中に生じる毛髪の抜落ちを指す。休止期脱毛症は、いくつかのストレスによって、毛根が休止段階へと早計に追い込まれる場合に生じる。休止期脱毛症は、急性または慢性であり得る。系への「衝撃」によって、「衝撃」後約２ヵ月で、７０％もの頭髪が大量に抜け落ちるおそれがある。
【００４６】
[0061]  化合物
[0062]  本発明による化合物は、以下の構造式Ｉを有する化合物
【００４７】
【化４】
2019529491.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩
を含む。
【００４８】
[0063]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＳＲ１０である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜２０置換または非置換アルキルである。
【００４９】
[0064]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する。
【００５０】
[0065]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｒ６は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。
【００５１】
[0066]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。
【００５２】
[0067]  一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、構造：
【００５３】
【化５】
2019529491.tif 000006
またはその塩によって表される。
【００５４】
[0068]  式Ｉの化合物には、「α−ケトブチレート化合物」とも呼ばれる「α−ＫＢ化合物」が含まれ、これには、α−ケトブチレート（α-KB）、α−ケト酪酸、および以下の構造式ＩＩを有する化合物
【００５５】
【化６】
2019529491.tif 000007
［式中、
Ｒａは、負電荷、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであり、
Ｒｂは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであり、
Ｒｃは、任意選択により存在し、存在する場合、Ｒｃは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであり、存在しない場合、Ｚは、二重結合である］
ならびに薬学的に許容されるその溶媒和物、塩、プロドラッグおよび代謝産物が含まれる。
【００５６】
[0069]  一部の実施形態では、Ｒａは、負電荷、Ｈ、または−ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨ３、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルケニルである。一部の実施形態では、Ｚは、二重結合である。一部の実施形態では、Ｒａは、負電荷、Ｈ、または−ＣＨ３であり、Ｒｂは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒａは、負電荷、Ｈ、または−ＣＨ３であり、Ｒｂは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨ３、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒａは、負電荷、Ｈ、または−ＣＨ３であり、Ｒｂは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２＝ＣＨ３、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ３アルケニルであり、Ｚは、二重結合である。
【００５７】
[0070]  α−ＫＢ化合物はまた、様々な種の特異的類似体を含む。例えば、特定の種であると明確に特定されない限り、「α−ＫＢ」には、ヒトα−ケトブチレート、ブタα−ケトブチレート、マウスα−ケトブチレート、ウシα−ケトブチレートなどが含まれる。本明細書で使用される場合、略語「ＫＢ」は、「ケトブチレート」という用語を指すために使用することができ、例えば、α−ケトブチレートはα−ＫＢと略される。
【００５８】
[0071]  また、式Ｉの化合物には、「グルタレート化合物」が含まれ、これには、α−ＫＧ化合物、２−ＨＧ化合物、および以下の構造式ＩＩＩを有する化合物
【００５９】
【化７】
2019529491.tif 000008
［式中、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立に、負電荷、Ｈ、Ｎａ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであり、
Ｒｃは、任意選択により存在し、存在する場合、Ｒｃは、Ｈ、直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、または直鎖もしくは分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルであり、存在しない場合、Ｚは、二重結合である］、
ならびに薬学的に許容されるその溶媒和物、塩、プロドラッグおよび代謝産物が含まれる。
【００６０】
[0072]  本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」および「Ｃ１〜ｎアルキル」は、１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキルを指し、ここで「ｎ」は、正の整数である。同様に、「Ｃ１〜Ｃｎアルケニル」および「Ｃ１〜ｎアルケニル」は、１〜ｎ個の炭素原子を有するアルケニルを指し、ここで「ｎ」は、正の整数である。式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩについて記載されるアルキルおよびアルケニルは、１つまたは複数の適切な官能基で置換されていてよく、または置換されていなくてよく、それらの官能基は、増大または低減することができるが、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼの活性を阻害または低減する化合物の能力を完全には抑止しない。
【００６１】
[0073]  本明細書で使用される場合、「α−ＫＧ化合物」は、α−ケトグルタレート（α−ケトグルタレート）、α−ケトグルタレートの誘導体（例えば、MacKenzieら（2007）Mol Cell Biol 27（9）:3282-3289）に記載されている誘導体）、α−ケトグルタレートの類似体（例えば、ホスホネート類似体（例えば、Bunikら（2005）Biochemistry 44（31）:10552-61に列挙されている類似体）、α−ケトグルタレートのエステル（例えば、ジメチルα−ケトグルタレートおよびオクチルα−ケトグルタレート）、および様々な種の特異的類似体、例えば、ヒトα−ケトグルタレート、ブタα−ケトグルタレート、マウスα−ケトグルタレート、ウシα−ケトグルタレートなどを指す。本明細書で使用される場合、略語「ＫＧ」は、「ケトグルタレート」という用語を指すために使用することができ、例えば、α−ケトグルタレートはα−ＫＧと略される。
【００６２】
[0074]  本明細書で使用される場合、「２−ＨＧ化合物」は、２−ヒドロキシグルタル酸、２−ヒドロキシペンタンジオエート、およびその骨格構造の一部として２−ヒドロキシペンタンジオエートを有する化合物を指し、それには、１−アルキル−（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、１−アルキル−（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、１−アルケニル−（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、１−アルケニル−（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、５−アルキル−（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、５−アルキル−（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、５−アルケニル−（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、および５−アルケニル−（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエートが含まれ、ここでアルキルは、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、アルケニルは、直鎖または分岐Ｃ１〜Ｃ１０アルケニルである。一部の実施形態では、２−ＨＧ化合物は、１−オクチル−（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、１−オクチル−（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、５−オクチル−（Ｓ）−２−ヒドロキシペンタンジオエート、または５−オクチル−（Ｒ）−２−ヒドロキシペンタンジオエートである。一部の実施形態では、２−ＨＧ化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシグルタル酸二ナトリウム（Ｓ−２ＨＧ、Ｌ−α−ヒドロキシグルタル酸二ナトリウム塩）である。本明細書で使用される場合、略語「ＨＧ」は、「ヒドロキシペンタンジオエート」という用語を指すために使用することができ、例えば、２−ヒドロキシペンタンジオエートはα−ＨＧと略される。
【００６３】
[0075]  例示的な処置法
[0076]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物を投与することを含む方法を対象とする。一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、本明細書に記載されるとおり、医薬組成物または製剤の形態で投与される。一部の実施形態では、１つまたは複数の化合物、組成物、または製剤は、新しい毛髪の成長が望ましい対象上の領域に投与される。
【００６４】
[0077]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
【００６５】
【化８】
2019529491.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および添加剤
を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される方法を対象とする。
【００６６】
[0078]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または−ＳＲ１０である。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１〜２０置換または非置換アルキルである。
【００６７】
[0079]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する。
【００６８】
[0080]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｒ６は、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９である。
【００６９】
[0081]  式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８は、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ９は、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである。
【００７０】
[0082]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
【００７１】
【化９】
2019529491.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、または置換もしくは非置換アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、または置換もしくは非置換アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである］またはその塩、および添加剤を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される方法を対象とする。
【００７２】
[0083]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
【００７３】
【化１０】
2019529491.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ７または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、または非置換アルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、または非置換アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである］またはその塩、および添加剤を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される方法を対象とする。
【００７４】
[0084]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
【００７５】
【化１１】
2019529491.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ７であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素または非置換アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素または非置換アルキルである］またはその塩、および添加剤を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される方法を対象とする。
【００７６】
[0085]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の構造：
【００７７】
【化１２】
2019529491.tif 000013
によって表される化合物またはその塩、および添加剤を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される方法を対象とする。
【００７８】
[0086]  一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の構造：
【００７９】
【化１３】
2019529491.tif 000014
によって表される化合物またはその塩、および添加剤を含む医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される方法を対象とする。
【００８０】
[0087]  「薬学的に許容される溶媒和物」は、特定の化合物の生物学的効果を保持する、その特定の化合物の溶媒和物形態を指す。溶媒和物の例として、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはアセトンの組合せが挙げられる。有機化学の技術者は、多くの有機化合物が、溶媒と複合体を形成することができ、その複合体において化合物が反応し、またはその複合体から沈殿もしくは結晶化し得ることを理解されよう。これらの複合体は、「溶媒和物」として公知である。例えば、水との複合体は、「水和物」として公知である。式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。また、有機化学の技術者は、多くの有機化合物が、２つ以上の結晶形で存在し得ることを理解されよう。例えば、結晶形は、溶媒和物ごとに変わり得る。したがって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその溶媒和物のあらゆる結晶形は、本発明の範囲内にある。
【００８１】
[0088]  「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物を用いて処置される対象にとって薬理学的に許容され、実質的に非毒性である塩形態を指す。薬学的に許容される塩には、適切な非毒性の有機または無機酸または無機塩基から形成された従来の酸付加塩または塩基付加塩が含まれる。例示的な酸付加塩として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸から誘導された塩、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン−ジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、およびフマル酸から誘導された塩が挙げられる。例示的な塩基付加塩として、水酸化アンモニウム（例えば、第四級アンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）から誘導された塩、無機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウム）水酸化物から誘導された塩、ならびに非毒性の有機塩基、例えば塩基性アミノ酸から誘導された塩が挙げられる。
【００８２】
[0089]  「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生理条件下で、または加溶媒分解によって、特定の化合物またはこのような化合物の薬学的に許容される塩に変換され得る化合物である。「薬学的に活性な代謝産物」は、体内の代謝を介して、特定の化合物またはその塩から生成された薬理学的に活性な生成物を指す。化合物のプロドラッグおよび活性な代謝産物は、当技術分野で公知の日常的な技術を使用して特定され得る。例えば、Bertolini, G.ら、（1997）J. Med. Chem. 40:2011-2016；Shan, D.ら、J. Pharm. Sci.、86（7）:765-767：Bagshawe K.、（1995）Drug Dev. Res. 34:220-230；Bodor, N.、（1984）Advances in Drug Res. 13:224-331；Bundgaard、H.、Design of Prodrugs（Elsevier Press、1985）およびLarsen, I. K.、Design and Application of Prodrugs、Drug Design and Development（Krogsgaard-Larsenら、eds.、Harwood Academic Publishers、1991）を参照されたい。
【００８３】
[0090]  本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、コントロールと比較して、対象の所与の疾患または状態を処置、防止、または阻害するために使用され得る量を指す。例えば、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物の治療有効量は、ネガティブコントロールと比較して毛髪の成長を刺激する量である。ここでも当業者は、所与の疾患または状態の度合い、過去の処置、全体的な健康状態、および対象の年齢などを含めたある特定の因子が、対象を有効に処置するのに必要な量に影響を及ぼし得ることを理解されよう。それにもかかわらず、治療有効量は、当技術分野の方法によって容易に決定することができる。治療有効量を用いる対象の処置は、単一用量として、または一連の複数の用量として投与され得ることに留意されたい。処置のために使用される投与量は、所与の処置過程にわたって増大または低減され得る。所与の一組の状態に最適な投与量は、当技術分野の投与量決定試験および／または診断アッセイを使用して当業者によって確認され得る。投与量決定試験および／または診断アッセイを使用して、処置過程中の投与量をモニタリングし、調整することができる。
【００８４】
[0091]  追加の治療剤
[0092]  式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は、追加の薬剤と併用投与することができる。追加の薬剤は、１つまたは複数の成長因子を含むことができる。一部の実施形態では、成長因子は、ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦまたはＨＧＦを含む。
【００８５】
[0093]  本明細書で使用される場合、「併用投与される」は、少なくとも２つの異なる薬剤（第１および第２の薬剤、例えば、式Ｉの化合物および追加の薬剤、または式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物）を対象に投与することを指す。一部の実施形態では、併用投与は、同時に行われる。同時に行われる併用投与を含む実施形態では、薬剤は、単一組成物として、例えば混合物として、または２つの別々の組成物として投与され得る。一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物は、第２の薬剤、例えば追加の薬剤の投与の前および／または後に投与される。併用投与が逐次的に行われる場合、第１および第２の薬剤の投与は、一定期間、例えば数分、数時間、または数日隔てて行うことができる。使用される様々な薬剤または治療の製剤および／または投与経路が変わり得ることは、当業者によって理解される。併用投与に適した投与量は、当業者によって容易に決定され得る。一部の実施形態では、２つ以上の薬剤が併用投与される場合、それぞれの薬剤は、それらの単独投与に適した量よりも少ない投与量で投与される。
【００８６】
[0094]  成長因子は、細胞増殖、増殖、治癒、および細胞分化を刺激することができる物質である。いくつかのファミリーおよびタイプの成長因子が存在し、広範なプロセスに含まれる。成長因子は、典型的に、細胞間のシグナル伝達分子として作用する。ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦおよびＨＧＦを含めた様々な成長因子ファミリーが、毛髪サイクルおよび毛髪の成長の制御にとって非常に重要であることが示されている。
【００８７】
[0095]  形質転換増殖因子−ベータ（TGF-β）は、３つの異なるイソ型（TGF-β1〜3）を含む形質転換増殖因子スーパーファミリーに属する多機能性サイトカインである。形質転換増殖因子−ベータ２、またはＴＧＦ−β２は、多くの細胞機能を発揮し、胚発生中に極めて重要な役割を有しているサイトカインとして公知の分泌タンパク質である。ＴＧＦ−β２は、膠芽腫から誘導されたＴ細胞抑制因子、Ｇ−ＴＳＦ、ＢＳＣ−１細胞成長阻害剤、Ｐｏｌｙｅｒｇｉｎ、およびＣｅｔｅｒｍｉｎとしても公知である。ＴＧＦ−β２は、毛包の周囲に局在化しており、毛髪形態形成中の毛包の役割に関与する。一部の実施形態では、ＴＧＦ−β２は、本明細書で記載されるα−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物と組み合わせて対象に投与される。
【００８８】
[0096]  ソマトメジンＣとも呼ばれるインスリン様成長因子−１（IGF-1）は、インスリンに分子構造が類似しているホルモンである。ＩＧＦ−１は、間葉細胞および表皮細胞の複製を刺激し、毛髪器官の表皮要素に影響を及ぼし、用量依存的に毛包の成長を刺激する。ＩＧＦ−１はまた、毛包を退行期のような状態に入らせることができる。一部の実施形態では、ＩＧＦ−１は、本明細書で記載されるα−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物と組み合わせて対象に投与される。
【００８９】
[0097]  ＦＧＦ−７としても公知のケラチノサイト増殖因子（KGF）は、線維芽細胞成長因子（FGF）ファミリーに属しており、間質線維芽細胞によって合成される。ＫＧＦは、創傷治癒中に上方制御され、再上皮化および皮膚再生を加速する。ＫＧＦはまた、用量依存的に毛包および増殖細胞の数を増大する。一部の実施形態では、ＫＧＦ（FGF-7）は、本明細書で記載されるα−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物と組み合わせて対象に投与される。
【００９０】
[0098]  肝細胞成長因子（HGF）は、パラ分泌細胞の増殖、運動性および形態形成因子である。ＨＧＦは、用量依存的に毛髪の成長を促進する。一部の実施形態では、ＨＧＦは、本明細書で記載されるα−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物と組み合わせて対象に投与される。
【００９１】
[0099]  医薬組成物および製剤
[0100]  対象に投与される式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物（例えば、式Ｉの２つの異なる化合物；式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物、例えば１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物など）は、医薬組成物または製剤として投与され得る。医薬組成物および製剤は、前述のとおり追加の薬剤をさらに含むことができる。
【００９２】
[0101]  一部の実施形態では、治療有効量の１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物は、１日につき対象の体重１キログラム当たり約０．０１〜２、約０．２５〜２、約０．５〜２、約１〜２、または約２グラムの１日用量として投与される。一部の実施形態では、治療有効量の１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物は、１日につき対象の体重１キログラム当たり約０．１〜１、約０．２５〜１、約０．５〜１、または約１グラムの１日用量として投与される。一部の実施形態では、１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物は、１日につき対象の体重１キログラム当たり約０．０１〜１．０、約０．０１〜０．５、または約０．１〜０．２グラムの１日用量として投与される。当業者は、疾患もしくは障害の重症度、過去の処置、全体的な健康状態、および／または対象の年齢、ならびに存在する他の疾患を含めたある特定の因子が、対象を有効に処置するのに必要な投与量に影響を及ぼし得ることを理解されよう。
【００９３】
[0102]  治療有効量は、一定期間にわたって、単一用量として、または複数の用量（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれよりも多い用量）として投与され得る。例えば、対象は、１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物で少なくとも１回処置され得る。あるいは対象は、所与の処置期間、１週間当たり約１回から１日当たり約１回、１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物で処置され得る。処置期間の長さは、疾患もしくは障害の重症度、本発明の１つもしくは複数の化合物の濃度および活性、またはそれらの組合せなどの様々な因子に応じて変わる。処置のために使用される１つまたは複数の化合物の有効な投与量は、特定の処置過程にわたって増大または低減され得ることも理解されよう。
【００９４】
[0103]  対象に投与される式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物（例えば、１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物）は、医薬製剤として提供され得る。医薬製剤は、所望の投与方法に適した単位剤形に調製され得る。本発明の医薬製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）を含めた任意の適切な経路によって投与され得る。投与経路は、レシピエントの状態および年齢、処置される状態の性質、ならびに本発明の所与の化合物（複数可）と共に変わり得ることを理解されよう。一部の実施形態では、投与経路は、経口である。一部の実施形態では、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物は、食料品の形態で提供される。
【００９５】
[0104]  医薬製剤において使用される式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物（例えば、１つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物）の実際の投与量は、使用される特定の化合物（複数可）、製剤化される特定の組成物、投与方法、ならびに特定の部位、対象、および処置される疾患に従って変わることを理解されよう。所与の一組の状態に最適な投与量は、投与量決定試験を使用し、所与の化合物に関する実験データを考慮して、当業者によって確認され得る。プロドラッグの投与は、完全に活性な形態の重量水準と化学的に等価な重量水準で投与され得る。
【００９６】
[0105]  一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、医薬投与と適合性がある溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤、安定剤、賦形剤、懸濁化剤、増粘剤、添加剤などが含まれる。医薬組成物は、任意選択により、当技術分野の方法を使用して、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造される。
【００９７】
[0106]  一部の実施形態では、医薬組成物は、酸、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸；塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、ならびに緩衝液、例えばクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムを含めた、１つまたは複数のｐＨ調整剤または緩衝剤を含むこともできる。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要な量で含まれ得る。
【００９８】
[0107]  一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、組成物の浸透圧を所望の範囲にする量の１つまたは複数の塩を含むこともできる。このような塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
【００９９】
[0108]  本明細書で使用される場合、「医薬の組合せ」は、２つ以上の活性成分を混合し、または組み合わせることによって得られ、活性成分の固定および非固定の両方の組合せを含む生成物を指す。「固定の組合せ」という用語は、活性成分（例えば、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物、および追加の薬剤）が、単一の実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、活性成分が、別々の実体として、同時に、同時並行に、または特に時間制限が介在せずに逐次的に対象に投与され、このような投与が、患者の身体に２つの化合物の有効なレベルを提供することを意味する。非固定の組合せは、カクテル治療に、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０１００】
[0109]  医薬組成物は、処置される個体が経口投与するための、水性経口分散液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤など、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子（multiparticulate）製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合物を含めた任意の適切な剤形に製剤化され得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤に製剤化される。一部の実施形態では、医薬組成物は、溶液に製剤化される（例えば、ＩＶ投与のため）。
【０１０１】
[0110]  Remington's Pharmaceutical Sciences、第20版（2000）に記載されているものなどの当技術分野で公知のコーティング手順を使用する一部の実施形態では、医薬組成物の周囲にフィルムコーティングが提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、粒子に製剤化され（例えば、カプセル剤による投与のため）、一部またはすべての粒子がコーティングされる。一部の実施形態では、医薬組成物は、粒子に製剤化され（例えば、カプセル剤による投与のため）、一部またはすべての粒子がマイクロカプセル化される。一部の実施形態では、組成物は、粒子に製剤化され（例えば、カプセル剤による投与のため）、一部またはすべての粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０１０２】
[0111]  医薬固体剤形は、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物を含み、任意選択により、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、例えば薬学的に許容される担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、賦形剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、および保存剤を含み得る。
【０１０３】
[0112]  一部の実施形態では、医薬組成物はまた、微生物活性を阻害する１つまたは複数の保存剤を含むこともできる。適切な保存剤には、水銀含有物質、例えばメルフェン（merfen）およびチオメルサール；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムが含まれる。
【０１０４】
[0113]  「消泡剤」は、最終的なフィルムにおいて気泡となる水性分散液の凝固をもたらし、または一般に処理を損なうおそれがある処理中の発泡を低減する。例示的な消泡剤には、シリコーン（silicon）エマルジョンまたはセスキオレイン酸（sesquoleate）ソルビタンが含まれる。
【０１０５】
[0114]  「抗酸化剤」の例として、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールが挙げられる。一部の実施形態では、抗酸化剤は、化学的安定性を増強する。
【０１０６】
[0115]  医薬製剤は、１つまたは複数の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または安定化剤を含み得る。このような安定化剤の例として、（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサン多硫酸塩および他のヘパリノイド、（ｍ）二価のカチオン、例えばマグネシウムおよび亜鉛、または（ｎ）それらの組合せが含まれる。
【０１０７】
[0116]  「結合剤」は、粘着性質を付与し、結合剤には、アルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メトセル（Methocel、登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、クルセル（Klucel、登録商標））、エチルセルロース（例えば、エトセル（Ethocel、登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、アビセル（Avicel、登録商標））；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、糖、例えばスクロース（例えば、ジパック（Dipac、登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、キシリタブ（Xylitab、登録商標））、およびラクトース；天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガティガム、イサポール（isapol）殻の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（Povidone、登録商標）CL、コリドン（Kollidon、登録商標）CL、ポリプラスドン（Polyplasdone、登録商標）XL-10）、カラマツのアラビノガラクタン（arabogalactan）、ビーガム（Veegum、登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
【０１０８】
[0117]  本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、調剤で使用される担体および添加剤を含み、活性成分、例えば、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物との適合性、ならびに所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体として、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、賦形剤などが挙げられる。例示的な担体材料として、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrollidone）（PVP）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（phosphotidylcholine）、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖  ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲニン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが挙げられる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed（Easton, Pa.: Mack Publishing Company、1995）；Hoover, John E.、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York, N.Y.、1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.（Lippincott Williams & Wilkins1999）を参照されたい。
【０１０９】
[0118]  本明細書で使用される場合、「分散化剤」および／または「粘度調節剤」には、液体媒体、または造粒方法もしくはブレンド方法によって薬物の拡散および均質性を調節する材料が含まれる。ある場合には、これらの薬剤は、基質をコーティングまたは浸食する有効性も促進する。例示的な拡散促進剤／分散化剤として、親水性ポリマー、電解質、ツイーン（Tween、登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（PVP；プラスドン（Plasdone、登録商標）として商業的に公知である）、および炭水化物ベースの分散化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース（例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（HPMCAS）、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（S630）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、プルロニック（Pluronic） F68（登録商標）、F88（登録商標）、およびF108（登録商標））；ならびにポロキサミン（例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次的に付加することによって誘導された四官能性ブロックコポリマーである、ポロキサミン（Poloxamine） 908（登録商標）としても公知のテトロニック（Tetronic） 908（登録商標）（BASF Corporation、Parsippany、ニュージャージー州））、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（S-630）、ポリエチレングリコール、例えば約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができるポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えばトラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含めたキサンタン、糖、セルロース系、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（PVA）、アルギネート、キトサン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も、分散化剤として使用することができる。リポソーム分散液および自己乳化分散液において特に有用な分散化剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホス��ァチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。
【０１１０】
[0119]  医薬組成物は、１つもしくは複数の浸食促進剤および／または１つもしくは複数の拡散促進剤を含むこともできる。
【０１１１】
[0120]  「賦形剤」は、組成物における所与の化合物の濃度を希釈するために使用される化合物である。賦形剤を使用して、より安定な環境を提供することによって化合物を安定化することもできる。リン酸緩衝食塩水溶液などの緩衝液（ｐＨを調整または維持することもできる）に溶解した塩を、賦形剤として使用することができる。ある場合には、賦形剤は、圧縮を促進するために組成物の嵩を増大し、またはカプセル剤を充填するための均質なブレンドに十分な嵩を作製する。このような嵩を増大する賦形剤には、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）；リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、スプレー乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮糖、例えばジパック（Di-Pac、登録商標）（Amstar）；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロースベースの賦形剤、菓子用の糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀類固形物、アミロース；粉末化セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。
【０１１２】
[0121]  「崩壊薬」とも呼ばれる「崩壊剤」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例として、デンプン、例えば天然デンプン、例えばトウモロコシデンプンもしくはバレイショデンプン、アルファ化デンプン、例えばナショナル（National）  １５５１もしくはアミジェル（Amijel、登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えばプロモゲル（Promogel、登録商標）もしくはエキスプロタブ（Explotab、登録商標）、セルロース、例えば木製品、メチル結晶セルロース、例えばアビセル（Avicel、登録商標）、アビセル（Avicel、登録商標）ＰＨ１０１、アビセル（Avicel、登録商標）ＰＨ１０２、アビセル（Avicel、登録商標）ＰＨ１０５、エルセマ（Elcema、登録商標）Ｐ１００、エムコセル（Emcocel、登録商標）、ヒバセル（Vivacel、登録商標）、ミンティア（Ming Tia、登録商標）、およびソルカフロク（Solka-Floc、登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（アクジゾル（Ac-Di-Sol、登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギネート、例えばアルギン酸もしくはアルギン酸塩、例えばアルギン酸ナトリウム、粘土、例えばビーガム（Veegum、登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、樹脂、例えばカチオン交換樹脂、柑橘類の果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１１３】
[0122]  本明細書で使用される場合、「薬物吸収」または「吸収」は、薬物が、薬物の投与部位からバリアを通って作用部位に移動するプロセスを指し、例えば、薬物は、胃腸管から門脈静脈もしくはリンパ系に移動し、または薬物は、皮膚表面から、例えば毛包へと通過する。
【０１１４】
[0123]  「腸溶コーティング」は、胃内では実質的に無傷のままであるが、小腸または結腸において溶解し、薬物を放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境では放出を防止するが、より高いｐＨ、典型的に６〜７のｐＨでイオン化し、したがって小腸または結腸において十分に溶解して、そこで活性薬剤を放出する、ポリマー材料を含む。
【０１１５】
[0124]  本明細書で使用される場合、「浸食促進剤」には、胃腸液において特定の材料の浸食を調節する材料が含まれる。浸食促進剤は、一般に当業者に公知である。例示的な浸食促進剤として、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が挙げられる。
【０１１６】
[0125]  本明細書で使用される場合、「充填剤」には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
【０１１７】
[0126]  本明細書で使用される場合、本明細書に記載される製剤において有用な「香味剤」および／または「甘味剤」には、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、ショウノウ、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（cylamate）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチネート、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸（glyrrhizinate）モノアンモニウム（マグナスイート（MagnaSweet、登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、プロスイート（Prosweet、登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（sylitol）、スクラロース、ソルビトール、Ｓｗｉｓｓクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ（tutti fruitti）、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組合せ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム剤、バニラ−ミント、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１１８】
[0127]  「流動促進剤」とも呼ばれる「滑沢剤」は、材料の接着または摩擦を防止し、低減し、または阻害する化合物である。例示的な滑沢剤として、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ナトリウムステアリル、炭化水素、例えば鉱油、または水素化植物油、例えば水素化大豆油（ステロテックス（Sterotex、登録商標））、高級脂肪酸、ならびにそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、ステアロワット（Stearowet、登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、PEG-4000）またはメトキシポリエチレングリコール、例えばカーボワックス（Carbowax、商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ、例えばシロイド（Syloid、商標）、キャブ−オー−シル（Cab-O-Sil、登録商標）、トウモロコシデンプンなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。
【０１１９】
[0128]  「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿中濃度」は、典型的に、投与後の血流に吸収された、血清１ｍＬ、１ｄＬ、または１Ｌ当たりの治療剤ｍｇ、μｇ、またはｎｇで測定される、血清または血漿中濃度を説明する。本明細書で使用される場合、測定可能な血漿中濃度は、典型的にｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定される。
【０１２０】
[0129]  「薬力」という用語は、作用部位における薬物濃度に対して観測された生物学的応答を決定する因子を指す。
【０１２１】
[0130]  「薬物動態」という用語は、作用部位において適切な濃度の薬物の保持および維持を決定する因子を指す。
【０１２２】
[0131]  「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させて、それらをより脆性にするために使用される化合物である。適切な可塑剤には、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンが含まれる。一部の実施形態では、可塑剤は、分散化剤または湿潤剤として機能することもできる。
【０１２３】
[0132]  例示的な「可溶化剤」として、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサート（doccusate）ナトリウム、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどの化合物が挙げられる。
【０１２４】
[0133]  本明細書で使用される場合、「安定剤」には、任意の酸化防止剤、緩衝液、酸、保存剤などの化合物が含まれる。
【０１２５】
[0134]  本明細書で使用される場合、「定常状態」は、投与された薬物の量が、ある投与間隔以内に排除された薬物の量と等しく、血漿薬物曝露がプラトーまたは一定になる状態を指す。
【０１２６】
[0135]  例示的な「懸濁化剤」として、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（S630）、ポリエチレングリコール、例えば約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有することができることができるポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えばトラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含めたキサンタン、糖、セルロース系、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが挙げられる。
【０１２７】
[0136]  例示的な「界面活性剤」として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ツイーン  ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー（polaxomers）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（BASF）などが挙げられる。一部の他の界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（60）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が含まれる。一部の実施形態では、界面活性剤は、物理的安定性を増強するため、または他の目的で含まれ得る。
【０１２８】
[0137]  例示的な「粘度増強剤」として、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサンおよびそれらの組合せが挙げられる。
【０１２９】
[0138]  例示的な「湿潤剤」として、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ツイーン  ８０、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１３０】
[0139]  剤形
[0140]  本発明の医薬製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）を含めた任意の適切な経路によって投与され得る。さらに、本発明による医薬組成物は、処置される患者が経口摂取するための、水性経口分散液剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁液剤など、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合物を含めた任意の適切な剤形に製剤化され得る。
【０１３１】
[0141]  局所製剤
[0142]  一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所投与することができ、様々な局所投与可能な組成物、例えば溶液剤、懸濁液剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バーム剤、クリーム剤または軟膏剤に製剤化され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝液および保存剤を含有することができる。
【０１３２】
[0143]  一部の実施形態では、局所製剤は、好都合には、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むことができる単一または複数の単位にパッケージされた液体投与剤形で提示される。一部の実施形態では、液体剤形は、水性ベース、アルコールベースまたは水−アルコールベースの組成物であり、前記アルコールは、低級アルコールのクラスを指す。一部の実施形態では、局所製剤は、製剤の粘度を増大して、粘性の液体から半固体の粘稠度をベースとする製剤を提供する、適切な添加剤を含む。
【０１３３】
[0144]  一部の実施形態では、局所製剤は、水性ベースであり、最少量のアルコール（例えば、低級アルコール）を含み、またはアルコール（例えば、低級アルコール）を全く含まない。一部の実施形態では、局所製剤は、アルコールまたは水−アルコールベースの組成物であり、これは、０％〜１０％の範囲の製剤上適切な量のアルコールと、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。
【０１３４】
[0145]  一部の実施形態では、局所製剤は、本明細書に記載される化合物を、薬学的に許容される添加剤の１つまたは複数と共に含む水性ベースの組成物であり、前記組成物は、ｉ）プロピレングリコールおよび／もしくは低級アルコールのような添加剤を全く含まず、またはｉｉ）１０％未満のプロピレングリコールおよび／もしくは低級アルコールのような添加剤を含む。
【０１３５】
[0146]  １つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤は、本発明による局所製剤を製剤化するために使用される。
【０１３６】
[0147]  適切な担体および添加剤には、界面活性剤／湿潤剤、酸性化剤、可溶化剤、浸透増強剤、保存剤、保水剤、保湿剤、抗酸化剤、粘着除去（de-tackifying）剤、コンディショニング剤、タンパク質、芳香剤、およびそれらの混合物の１つまたは複数が含まれる。
【０１３７】
[0148]  界面活性剤／湿潤剤には、アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性イオン性、両性および両性電解質の界面活性剤、ならびにそれらの混合物が含まれる。適切な界面活性剤および湿潤剤の例として、ポリエトキシ化脂肪酸、脂肪酸ジエステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル化（polyglycerized）脂肪酸、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル／ポリソルベート；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステルおよび低級アルコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（POE）脂肪酸エステル、例えばエムワイアールジェイ（Ｍｙｒｊ、登録商標）；ポリオキシエチレンアルキリル（alkylyl）エーテル、例えばポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンパルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、Ｂｒｉｊ；ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドクサートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム（CTAB）；オクトキシノール；Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド；臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム；ポリオキシル１０ラウリルエーテル；胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）；メチコン；ポリオキシルヒマシ油；ノニルフェノールエトキシ化シクロデキストリン；レシチン；塩化メチルベンゼトニウム；脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン凝縮物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第四級アンモニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルおよび脂環式アミン、またはそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、局所製剤は、約１％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の界面活性剤／湿潤剤を含む。
【０１３８】
[0149]  適切な可溶化剤は、グリセロール；グリコール、例えば様々なグレードのポリエチレングリコール；脂肪族アルコール／芳香族アルコール；ポリオキシルｎヒマシ油（同義語−エトキシ化ヒマシ油、ポリエチレングリコールヒマシ油、ここで「ｎ」は、化合物のオキシエチレン単位の数である）；ポリオキシルｎ水素化ヒマシ油、またはそれらの混合物の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、約１％ｗ／ｖ〜約５０％ｗ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の可溶化剤を含む。
【０１３９】
[0150]  適切な浸透増強剤は、グリコールエーテル溶媒、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル；ジアルキルエーテルおよびジアルキルエーテルエステル、例えばエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、およびエチレングリコールメチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、またはそれらの混合物の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、約１％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の浸透増強剤を含む。適切な酸性化剤には、酢酸、塩酸、サリチル酸、ホウ酸、硫酸、乳酸およびクエン酸、またはそれらの混合物の１つまたは複数が含まれる。一部の実施形態では、局所製剤は、約０．５％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の酸性化剤を含む。
【０１４０】
[0151]  適切な保存剤には、脂肪族もしくは芳香族アルコール；グリコール；パラオキシ安息香酸誘導体（例えば、パラベン）；ビタミンＥ、もしくはエチルアルコール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、安息香酸／安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムを含み得るその誘導体、またはそれらの混合物の１つまたは複数が含まれる。一部の実施形態では、局所製剤は、約０．１％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の保存剤を含む。
【０１４１】
[0152]  適切な粘着除去剤には、シラン；メチコン；乳酸アルキル／アリール、またはそれらの混合物の１つまたは複数が含まれる。一部の実施形態では、局所製剤は、０．１％ｗ／ｖ〜約１５％ｗ／ｖの範囲の量の１つまたは複数の粘着除去剤を含む。
【０１４２】
[0153]  一部の実施形態では、局所製剤は、１つまたは複数の界面活性剤、１つまたは複数の可溶化剤、１つまたは複数の浸透増強剤、１つまたは複数の酸性化剤、１つまたは複数の保存剤、および１つまたは複数の粘着除去剤を含む。
【０１４３】
[0154]  一部の実施形態では、局所製剤は、少なくとも１つの追加の成分、例えばフィナステリド、デュタステリド、ケトコナゾールを含み、女性型アンドロゲン性脱毛症の場合には、使用される他の薬物には、スピロノラクトン、アルファトラジオール、またはフルタミド、ビタミン（水溶性または脂溶性またはその両方）、ビオチン、Ｄ−パンテノール、ナイアシンアミド；生薬エキスおよび食事性栄養補助剤、例えば、ノコギリヤシ（Serenoa repens）、イラクサ（Urtica dioica）、ウコン（Curcubita pepo）、ならびにアフリカプルーン（Pygeum africanum）が含まれる。他の生薬には、ブラックコホシュ（Actaea racemosa）、ドンクアイ（Angelica sinensis）、フォルスユニコーン（Chamaelirium luteum）、セイヨウニンジンボク（Vitex agnus-castus）、レッドクローバー（Trifolium pratense）、Ｌ−アルギニン、ボスウェリアセラータ、L-カルニチン、クルクミン、ショウガ、ブドウ種子エキス、タンバノリ（Grateloupia elliptica）、緑茶、リコペン、カボチャ種子油（Curcurbitae pepo）、およびレスベラトロールが含まれる。
【０１４４】
[0155]  一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の成分は、局所経路の形態単独、または局所経路および局所経路以外の経路の組合せの形態（経口経路を含み得る）のいずれかの提示により、固定された単一の提示として、または別々のキットの提示として、局所製剤と組み合わせて提示され得る。
【０１４５】
[0156]  一部の実施形態では、局所製剤は、化学的噴霧剤を使用しないスプレーデバイス、スポイト、または噴霧剤を使用しない頭皮もしくは皮膚用のその他の機械的スプレッドを使用して投与される液体組成物である。このような液体組成物は、本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩、アルミニウムデンプンオクテニルスクシネート、および薬学的に許容される溶媒を含む。溶媒は、当業者に容易に明らかになるものであり、エアロゾル組成物（非発泡性）について論じられる担体材料および溶媒の１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、溶液スプレーとして適用するために製剤化される。本明細書に記載される組成物は、液体組成物を分散させるためのポンプが取り付けられた容器（例えば、アトマイザ）を使用することによって、または噴霧剤として圧縮空気を利用するポンプエアロゾル容器によって、毛髪または頭皮に直接的に適用される。
【０１４６】
[0157]  一部の実施形態では、液体組成物は、エアロゾル組成物（非発泡性）に関して論じられる重量百分率のアルミニウムデンプンオクテニルスクシネートを含有する。適切なアジュバントの本明細書における開示に従って、追加のアジュバントを製剤に使用することができる。適切な溶媒は、あらゆる組成成分を溶解できるｐＨに調整された水である。
【０１４７】
[0158]  経口製剤
[0159]  経口使用のために製剤化された医薬組成物は、１つまたは複数の固体添加剤を、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの化合物の１つまたは複数と混合し、任意選択により得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な添加剤の例として、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含めた糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど；またはポリビニルピロリドン（PVPまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどの他の添加剤が挙げられる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加される。
【０１４８】
[0160]  糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供され得る。この目的では、濃縮糖液が使用され、この糖液は、任意選択によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。染料または顔料は、活性化合物の用量の異なる組合せを識別するため、または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１４９】
[0161]  一部の実施形態では、本発明による経口製剤には、錠剤（懸濁用錠剤、急速溶融錠剤、噛んで崩壊させる錠剤、急速崩壊錠剤、発泡性錠剤、またはカプレット剤を含む）、丸剤、散剤（無菌パッケージ散剤、分配可能な散剤、または発泡性散剤を含む）、カプセル剤（軟質または硬質両方の、例えば動物から誘導されたゼラチンもしくは植物から誘導されたＨＰＭＣから作製されたカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む）、固体分散体、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾル剤の形態の固体剤形が含まれる。一部の実施形態では、医薬製剤は、散剤の形態である。一部の実施形態では、医薬製剤は、急速溶融錠剤を含めた錠剤の形態である。一部の実施形態では、本明細書に記載される経口製剤は、単一カプセルまたは複数カプセルの剤形として投与される。一部の実施形態では、医薬製剤は、２つ、または３つ、または４つのカプセル剤または錠剤で投与される。
【０１５０】
[0162]  一部の実施形態では、医薬固体剤形は、本明細書に記載される組成物、および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、例えば適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散化剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、賦形剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透増強剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、または１つもしくは複数のその組合せを含む。一部の実施形態では、固体剤形は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第20版（2000）に記載されるコーティングなどのコーティングを含む。
【０１５１】
[0163]  固体剤形において使用するのに適した担体には、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲニン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが含まれる。
【０１５２】
[0164]  固体剤形において使用するのに適した充填剤には、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethycellulose）（HPMC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（HPMCAS）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが含まれる。
【０１５３】
[0165]  結合剤は、固体経口剤形製剤に粘着性を付与し、粉末充填カプセル製剤については、結合剤は、軟質または硬質シェルカプセル剤に充填される塊を形成する一助になり、錠剤製剤については、結合剤は、圧縮後の錠剤を無傷のままにし、圧縮または充填工程の前のブレンドの均質性を確保する助けになる。本明細書に記載される固体剤形において結合剤として使用するのに適した材料には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、メトセル（Methocel、登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースUSP Pharmacoat-603、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Aqoate HS-LFおよびHS）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ethocel（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えばスクロース（例えば、Dipac（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Xylitab（登録商標））、ラクトース、天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガティガム、イサポール殻の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Povidone（登録商標）CL、Kollidon（登録商標）CL、Polyplasdone（登録商標）XL-10、およびPovidone（登録商標）K-12）、カラマツのアラビノガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
【０１５４】
[0166]  固体剤形において使用するのに適した滑沢剤または流動促進剤には、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート（fumerate）、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【０１５５】
[0167]  固体剤形において使用するのに適した賦形剤には、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが含まれる。
【０１５６】
[0168]  固体剤形において使用するのに適した湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四級アンモニウム化合物（例えば、ポリクアット（Polyquat） 10（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが含まれる。
【０１５７】
[0169]  固体剤形において使用するのに適した界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プロロニック（Pluronic、登録商標）（BASF）などが含まれる。
【０１５８】
[0170]  固体剤形において使用するのに適した懸濁化剤には、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有するポリエチレングリコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（S630）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えばトラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含めたキサンタン、糖、セルロース系、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが含まれる。
【０１５９】
[0171]  固体剤形において使用するのに適した抗酸化剤には、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールなどが含まれる。
【０１６０】
[0172]  経口投与のための液体製剤剤形には、薬学的に許容される水性経口分散液剤、エマルジョン剤、溶液剤、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液剤が含まれる。例えば、Singhら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、第2版、pp.754-757（2002）を参照されたい。さらに、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散化剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香味剤などの添加剤を含む。一部の実施形態では、水性分散液剤は、結晶性阻害剤をさらに含む。
【０１６１】
[0173]  一部の実施形態では、本明細書に記載される水性懸濁液剤および分散液剤は、The USP Pharmacists’ Pharmacopeia（2005年版、第905章）に定義されているとおり、少なくとも４時間、均質な状態を維持する。均質性は、組成物全体の均質性の決定に関して合致するサンプリング方法によって決定されるべきである。一部の実施形態では、水性懸濁液剤は、物理的撹拌を１分未満継続することによって均質な懸濁液に再懸濁させられる。別の態様では、水性懸濁液剤は、物理的撹拌を４５秒未満継続することによって均質な懸濁液に再懸濁させられる。一部の実施形態では、水性懸濁液剤は、物理的撹拌を３０秒未満継続することによって均質な懸濁液に再懸濁させられる。一部の実施形態では、均質な懸濁液を維持するために撹拌は必要ない。
【０１６２】
[0174]  一部の実施形態では、剤形には、マイクロカプセル化製剤が含まれる。一部の実施形態では、他の１つまたは複数の適合性のある材料は、マイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料には、ｐＨ調整剤、浸食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、ならびに担体材料、例えば結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤および賦形剤が含まれる。
【０１６３】
[0175]  本明細書に記載される化合物を含む製剤の放出を遅延するのに有用な、例示的なマイクロカプセル化材料として、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（HPC）、例えばクルセル（Klucel、登録商標）またはニッソー（Nisso）  ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（L-HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（HPMC）、例えばセッピフィルム（Seppifilm）-LC、ファルマコート（Pharmacoat、登録商標）、メトロース（Metolose）  ＳＲ、メトセル（Methocel、登録商標）−Ｅ、オパドライ(Opadry)  ＹＳ、プリマフロ（PrimaFlo）、ベンセル（Benecel）  ＭＰ８２４、およびベネセル（Benecel）  ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えばメトセル（Methocel、登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートアクオート（Aqoat）（HF-LS、HF-LG、HF-MS）およびメトロース（Metolose、登録商標）、エチルセルロース（EC）およびそれらの混合物、例えばＥ４６１、エトセル（Ethocel、登録商標）、アクアロン（Aqualon、登録商標）−ＥＣ、シュアリース（Surelease、登録商標）、ポリビニルアルコール（PVA）、例えばオパドライ（Opadry）  ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えばナトロゾール（Natrosol、登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（CMC）の塩、例えばアクアロン（Aqualon、登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、例えばコリコート  ＩＲ(Kollicoat IR、登録商標）、モノグリセリド（ミベロール（Myverol））、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、加工食品デンプン、アクリル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーとセルロースエーテルの混合物、例えばオイドラギット（Eudragit、登録商標）ＥＰＯ、オイドラギット（Eudragit、登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、オイドラギット（Eudragit、登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、オイドラギット（Eudragit、登録商標）Ｌ１００−５５、オイドラギット（Eudragit、登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（Eudragit、登録商標）Ｓ１００、オイドラギット（Eudragit、登録商標）ＲＤ１００、オイドラギット（Eudragit、登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（Eudragit、登録商標）Ｌ１２．５、オイドラギット（Eudragit、登録商標）Ｓ１２．５、オイドラギット（Eudragit、登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびオイドラギット（Eudragit、登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（sepifilm）、例えばＨＰＭＣおよびステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が挙げられる。
【０１６４】
[0176]  可塑剤には、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリアセチンが含まれ、これらは、マイクロカプセル化材料に組み込まれる。一部の実施形態では、医薬組成物の放出を遅延するのに有用なマイクロカプセル化材料は、ＵＳＰまたはナショナル  フォーミュラリー（National Formulary、NF）から得られる。一部の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、クルセル（Klucel）である。一部の実施形態では、マイクロカプセル化材料は、メトセル（methocel）である。
【０１６５】
[0177]  マイクロカプセル化組成物は、当業者に公知の方法によって製剤化される。このような公知の方法には、スプレー乾燥プロセス、スピニングディスク−溶媒プロセス、熱溶融プロセス、スプレー冷却法、流動床、静電気蒸着、遠心押出し、回転懸濁分離、液体−気体もしくは固体−気体界面における重合、圧力押出し、またはスプレー溶媒抽出浴が含まれる。これらに加えて、いくつかの化学的技術、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー不適合性、液体媒体における界面重合、その場重合、液中乾燥法、および液体媒体中の脱溶媒和を使用することもできる。さらに、ローラー圧縮、押出し／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの他の方法を使用することができる。
【０１６６】
[0178]  エアロゾル、非発泡性組成物
[0179]  一部の実施形態では、医薬製剤は、ドライシャンプーおよび噴霧剤を含むエアロゾル組成物であり、ここで組成物は、泡状物質またはムースとして適用するためには製剤化されない。「ドライシャンプー」とは、揮発性液体であり、したがって蒸発する担体材料、および残る粉末、例えば、デンプンまたは加工デンプン、例えばアルミニウムデンプンオクテニルスクシネートを含む製剤を意味する。一部の実施形態では、ドライシャンプーは、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物、担体材料を含む。揮発性液体である適切な担体材料の例として、それらに限定されるものではないが、エタノールまたはイソプロパノールを含めた低級アルコール、揮発性シリコーン化合物、例えばポリジメチルシロキサン（例えば、２５℃で約５ｃＳｔ未満の粘度を有する）、シクロメチコン、シクロヘキサンシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルペンタシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、トリメチルシリルアモジメチコン、フェニルトリメチコン、ヘキサメチルジシロキサン（hexamethyidisiloxane）、およびジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン、ならびにそれらの組合せが挙げられる。当業者に公知の他の担体材料を使用することもできる。エアロゾル組成物における担体材料の総百分率重量は、エアロゾルドライシャンプー組成物（ドライシャンプー組成物および噴霧剤の組合せ）の総重量の約０．１％〜約５０％の間、約０．１％〜約４０％の間、約１％〜約３５％の間、約５％〜約５０％の間、約１０％〜約４０％の間、約１５％〜約４０％の間であってよい。一部の実施形態では、組成物は、実質的に水を含まない。
【０１６７】
[0180]  一部の実施形態では、ドライシャンプーは、揮発性であってよく、またはそうでなくてもよい溶媒を含む。溶媒は、多価アルコールなどのアルコールであり得る。多価アルコールの例として、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリコール２００（PEG200）、ポリエチレングリコ１４００（PEG400）、へキシレングリコールおよびジプロピレングリコール、ならびにグリセロールが挙げられる。多価アルコールは、１０重量％以下、または５重量％以下、または１０重量％〜１重量％の間の濃度を有することができる。一部の実施形態では、溶媒は、ベンジルアルコールを含むことができる。一部の実施形態では、溶媒は、プロピレングリコールおよび／または水を含む。本発明の非発泡性エアロゾル組成物において、低レベルの水（例えば１〜５％または１０％未満）が存在することが好ましい。溶媒は、不揮発性である場合、エアロゾルドライシャンプー組成物（ドライシャンプー組成物および噴霧剤の組合せ）の総重量の２０％未満、１０％未満、５％未満または１％未満の低レベルであることが好ましい。
【０１６８】
[0181]  一部の実施形態では、ドライシャンプーは、デンプンまたは加工デンプンを含む。一部の実施形態では、デンプンまたは加工デンプンは、皮脂吸収体として作用する。適切なデンプン材料の例として、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、およびキャッサバデンプンが挙げられる。デンプン材料は、加工されていてもよく、または加工されていなくてもよい。加工デンプン材料は、エステル化、エーテル化、酸化、酸加水分解、架橋、または酵素変換などの当業者に公知のプロセスによって誘導体化されているか、または変えられているデンプンである。適切な加工デンプン材料の例として、アルミニウムデンプンオクテニルスクシネート、ナトリウムデンプンオクテニルスクシネート、カルシウムデンプンオクテニルスクシネート、リン酸架橋デンプン、ヒドロキシエチルデンプンホスフェート、ヒドロキシプロピルデンプンホスフェート、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態では、ドライシャンプーは、アルミニウムデンプンオクテニルスクシネートおよびタピオカデンプンを含む。
【０１６９】
[0182]  一部の実施形態では、デンプン材料は、ドライシャンプー中に、ドライシャンプーの総重量に対して測定されるとおり、１重量％〜７０重量％、１重量％〜６０重量％、１重量％〜５０重量％、１重量％〜４０重量％、１重量％〜３０重量％、１重量％〜２０重量％、１重量％〜１５重量％、１重量％〜１０重量％、５重量％〜５０重量％、５重量％〜４０重量％、５重量％〜３０重量％、５重量％〜２０重量％、５重量％〜１０重量％、５重量％〜１５重量％、１０重量％〜６０重量％、１０重量％〜５０重量％、１０重量％〜４０重量％、１０重量％〜３０重量％、１０重量％〜２０重量％、１０重量％〜１５重量％、または２０重量％〜６０重量％の濃度で存在し得る。
【０１７０】
[0183]  一部の実施形態では、エアロゾル組成物は、ドライシャンプー中に、デンプンまたは加工デンプンとして２重量％〜２０重量％、２重量％〜１０重量％、１０重量％〜２０重量％、１１重量％〜２０重量％、１０重量％〜１５重量％、１４〜１６重量％、２重量％〜１０重量％、２〜３重量％、３重量％〜４重量％、５重量％〜６重量％、７重量％〜８重量％、９重量％〜１０重量％、１１重量％〜１２重量％、１３重量％〜１４重量％、１３重量％〜１５重量％、１５重量％〜１６重量％、１７重量％〜１８重量％、１３重量％〜１６重量％、１４重量％〜１６重量％、１９重量％〜２０重量％、２〜８重量％、２〜５重量％、４〜８重量％もしくは５〜１０重量％の濃度、または約５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、または２０重量％の濃度のアルミニウムデンプンオクテニルスクシネートを有する、ドライシャンプーを含む。
【０１７１】
[0184]  一部の実施形態では、ドライシャンプーは、油を吸収する粉末をさらに含み、この粉末はさらに、デンプンまたは加工デンプンであってよい。油を吸収する粉末の例として、セルロース、チョーク、タルク、フーラー土などが挙げられる。一部の実施形態では、ドライシャンプーは、皮脂吸収体、例えば粘土材料、例えば、ステアラルコニウムヘクトライトを含む。一部の実施形態では、皮脂吸収体は、ステアラルコニウムヘクトライト、ステアラルコニウムベントナイト、クオタニウム−１８ベントナイト、およびクオタニウム−１８ヘクトライトからなる群から選択される少なくとも１つの改質粘土材料である。一部の実施形態では、ドライシャンプーは、油を吸収する化合物および／または懸濁化剤として機能することができるシリカを含む。一部の実施形態では、ドライシャンプーは、シリカおよびシリカ含有成分を実質的に含まない。
【０１７２】
[0185]  一部の実施形態では、エアロゾル組成物は、噴霧剤を含む。適切な噴霧剤の例として、ブタン、イソブタン、プロパン、Ａ−４６（イソブタンおよびプロパン）、液化石油ガス（例えば、プロパン）、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン（dichlorotetrafluorothane）、モノクロロジフルオロメタン、トリクロロトリフルオロエタンプロパン、二酸化炭素、亜酸化窒素、１，１，１，２，−テトラフルオロエタン、１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、またはそれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、噴霧剤は、イソブタンである。噴霧剤は、エアロゾル容器中、周囲温度で液体状態に縮合し得る。一部の実施形態では、噴霧剤は、組成物の残部と比較して低い比重を有し、したがって、噴霧剤の射出と比較して容器からの組成物の噴霧（例えば、浸漬管を介する）を促進することができる。
【０１７３】
[0186]  一部の実施形態では、噴霧剤は、全組成物（ドライシャンプーおよび噴霧剤）の２５重量％〜９０重量％、２５重量％〜８０重量％、２５重量％〜７０重量％、２５重量％〜６０重量％、２５重量％〜５０重量％、２５重量％〜４０重量％、２５重量％〜３０重量％、３０重量％〜９０重量％、３０重量％〜８０重量％、３０重量％〜７０重量％、３０重量％〜６０重量％、３０重量％〜５０重量％、３０重量％〜４０重量％、４０重量％〜９０重量％、４０重量％〜８０重量％、４０重量％〜７０重量％、４０重量％〜６０重量％、４０重量％〜５０重量％、５０重量％〜９０重量％、５０重量％〜８０重量％、５０重量％〜７０重量％、または５０重量％〜６０重量％の濃度で存在する。
【０１７４】
[0187]  一部の実施形態では、医薬組成物は、発泡性組成物に製剤化される。一部の実施形態では、発泡性組成物は、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物、デンプンまたは加工デンプン、例えばアルミニウムデンプンオクテニルスクシネート、ゲル化剤、ならびに噴霧剤を含む。一部の実施形態では、発泡性組成物は、せん断圧力を適用すると崩壊する、崩壊可能な泡状物質である。一部の実施形態では、噴霧剤は、エアロゾル組成物（非発泡性）に関して論じられる噴霧剤のいずれかである。一部の実施形態では、ゲル化剤は、メチルセルロース、ポロキサマー、ベントナイト、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、トラガント、およびアルギン酸などの、当業者に公知のゲル化剤のいずれかである。
【０１７５】
[0188]  一部の実施形態では、医薬組成物は、ゲル組成物に製剤化される。一部の実施形態では、ゲル組成物は、式Ｉ、式ＩＩおよび／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物、デンプンまたは加工デンプン、例えばアルミニウムデンプンオクテニルスクシネート、ゲル化剤、ならびに溶媒を含む。一部の実施形態では、ゲル化剤は、発泡性組成物に関して本明細書で論じられるゲル化剤を含めた当技術分野で公知のゲル化剤のいずれかである。一部の実施形態では、溶媒は、本明細書に開示される化合物およびゲル化剤を溶解または懸濁させるのに適した任意の溶媒である。
【０１７６】
[0189]  本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明の１つまたは複数の化合物、および不活性な薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬投与と適合性がある任意のあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤などを含むことを企図する。用いられる医薬担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または賦形剤には、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリル単独、またはモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルとワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどの、当技術分野で公知の時間遅延または時間放出材料が含まれ得る。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で公知である。
【０１７７】
[0190]  １つもしくは複数のα−ＫＢ化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に対して治療上有効な用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準の医薬手順によって決定することができる。毒性と治療効果の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比によって表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物が使用され得る場合、非感染細胞に対する潜在的な損傷を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、このような化合物を罹患組織部位に標的化する送達系を設計するように注意を払う必要がある。
【０１７８】
[0191]  ヒトにおいて使用するための様々な投与量の製剤化において、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度範囲以内である。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。本発明の方法において使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養で決定されるとおり、ＩＣ５０を含む循環血漿濃度範囲（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度）を達成するために、動物モデルにおいて製剤化され得る。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
【０１７９】
[0192]  キットおよび製品
[0193]  一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される１つまたは複数の方法と併用するためのキットおよび製品を対象とする。このようなキットは、例えばバイアル、管などの１つまたは複数の容器を入れるように区分けされている担体、パッケージ、または容器を含み、容器（複数可）のそれぞれは、本明細書に記載される方法で使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。一部の実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
【０１８０】
[0194]  一部の実施形態では、製品は、パッケージ材料を含有する。医薬パッケージ材料の例として、選択された製剤、ならびに所期の投与方法および処置方法に適した、ブリスターパック、ボトル、管、バッグ、容器、ボトル、および任意のパッケージ材料が挙げられる。
【０１８１】
[0195]  例えば、容器（複数可）は、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの１つまたは複数の化合物、例えばα−ＫＧ、α−ＫＢおよび／または２−ＨＢを、任意選択により本明細書に開示される組成物で、または１つもしくは複数の成長因子と組み合わせて含む。このようなキットは、任意選択により本明細書に記載される方法における使用に関して識別する説明またはラベルまたは指示を含む。
【０１８２】
[0196]  一部の実施形態では、キットは、内容物一覧のラベルおよび／または使用のための指示、ならびに使用のための指示を含むパッケージ挿入物を含む。一部の実施形態では、キットは、一式の指示を含む。
【０１８３】
[0197]  一部の実施形態では、ラベルは、容器の少なくとも１つの上にあるか、またはそれと関連付けられる。一部の実施形態では、ラベルは、そのラベルを形成する文字、数字もしくは他の特徴が、容器自体に取り付けられており、型押しされており、またはエッチングされている場合には、容器の上にあり、ラベルは、容器を保持する入れ物または担体内に存在する場合には、例えばパッケージ挿入物として、容器と関連付けられる。一部の実施形態では、ラベルは、その内容物が具体的な治療適用のために使用されるべきであることを示すために使用される。一部の実施形態では、ラベルは、本明細書に記載される方法などにおける内容物の使用のための指示書を含み得る。
【０１８４】
[0198]  一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるとおり１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスで提示される。パックは、例えば金属またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含有する。一部の実施形態では、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための指示を伴う。一部の実施形態では、パックまたはディスペンサーはまた、治療薬の製造、使用または販売を規制する行政機関によって処方された形態の容器と関連付けられた通知も伴っており、この通知は、ヒトへの投与または獣医学的投与のための薬物形態の機関による承認を反映したものである。このような通知は、例えば薬物処方に関して米国食品医薬局によって承認されたラベル、または承認された生成物挿入物である。一部の実施形態では、適合性のある医薬担体において製剤化される、本明細書で提供される化合物を含有する組成物も調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の処置に合わせてラベルを付される。
【実施例】
【０１８５】
[0199]  実施例
[0200]  以下の実施例は、本発明を制限することなく例示することを企図する。
【０１８６】
[0201]  実施例１
[0202]  α−ＫＢ、２−ＨＢ、およびα−ＫＧが毛髪の成長を刺激する効果を調査するために、剃毛した若い（６週齢）Ｃ５７／Ｂ６マウスを局所処置し、３週間にわたって色素形成ならびに毛髪変化についてモニタリングした。化合物を、１６ｍＭで経皮ゲル剤に溶解させ、マウス背部皮膚に１日おきに塗った。色素形成の進行を示すために、成長期開始の信号を示す皮膚色素形成の出現を、皮膚暗色化に基づいて任意の値に割り当てた。毛髪の成長なし（および色素形成なし）に、０の任意の値を割り当て、より濃い皮膚／目に見える毛髪の成長に、より高い数値を割り当てた。毎週写真を撮影して、色素形成／毛髪変化を記録した。
【０１８７】
[0203]  さらに、α−ＫＧを、飲料水に入れて６週齢のＣ５７／Ｂ６マウスに１０週間投与した。α−ＫＧを、１６ｍＭで溶解し、水を１日おきに取り変えて、化合物の完全性を確保した。α−ＫＢの経口投与を、１０１週齢のＣ５７／Ｂ６マウスで試験し、３０週間継続した。α−ＫＢの濃度を８ｍＭにし、水を毎週取り変えた。色素形成／毛髪変化も、任意の値および写真を割り当てることによってモニタリングした。
【０１８８】
[0204]  α−ＫＢの処置は、高齢マウスにおける毛髪の色素形成および密度を維持する
[0205]  線虫におけるα−ＫＢの生涯期間延長効果に基づいて（図２）、マウスにおける抗老化特性を調査した。１０１週齢の高齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、飲料水に溶解させた８ｍＭのα−ＫＢ酸で３０週間まで処置した。α−ＫＢの投与は、高齢マウスにおける老化特質（白内障など）を防止し、雄性動物の生存を、１３１週齢を超えるまで著しく延長した（＊Ｐ＝０．０４７６）（図３）。コントロール群では、老化中に、背部皮膚上の毛髪は著しく灰色になり、より細くなったが（禿頭）、α−ＫＢで処置したマウスは、黒色の太い毛髪を示した（図４）。
【０１８９】
[0206]  抜け毛は、ヒト集団における共通の問題であり、様々なストレスから生じ得る。本発明者らの知見は、α−ＫＢが、皮膚の老化、特に老化に関する抜け毛を遅延し得ることを示唆している。ある場合には、α−ＫＢによる処置が、年齢に関係なく若いマウスの毛髪の成長を刺激したことが見出された。
【０１９０】
[0207]  α−ＫＢ、ならびに２つの他の抗老化化合物である２−ＨＢおよびα−ＫＧの投与は、それぞれ若いマウスの毛髪の成長を加速する
[0208]  ６週齢のマウスの毛髪の成長を刺激する、α−ＫＢが有する役割を調査した。背部毛髪を、トリマーで７週目に剃毛し、α−ＫＢ酸を、経皮ゲル剤に１６ｍＭで溶解させ、マウスの背部皮膚上に１日おきに塗った。処置した皮膚は、１週間後に色素形成の斑点を示し始め（図５）、それらの毛髪の成長は、コントロールと比較してα−ＫＢ処置によって加速された（図６）。
【０１９１】
[0209]  α−ＫＢに加えて、乳酸デヒドロゲナーゼ由来のその生成物である２−ＨＢは、線虫の生涯期間を延長できるだけでなく（図７）、若いマウスの毛髪の成長も促進することができる（高齢マウスではまだ試験していない）。マウスを７週目に剃毛したところ、１６ｍＭの２−ＨＢで１日おきに局所処置した。同様に、２−ＨＢで処置した背部皮膚は、早期に色素形成を示し（図８）、より急速に再び毛髪が成長した（図９）。したがって、抗老化化合物としての２−ＨＢは、毛髪の成長のための活性化因子として使用することもできる。
【０１９２】
[0210]  既に、α−ＫＧは、ミトコンドリア複合体Ｖを阻害することによって、線虫の生涯期間を延長し得ることが示された（図１０；およびChinら、Nature 2014）。ある場合には、この抗老化化合物は、若いマウスの毛髪の成長も加速した。剃毛した背部皮膚を、１６ｍＭのα−ＫＧで処置すると、１週間後に色素形成の突然の発生（pitmentation burst）が観測された（図１１）。処置した皮膚は、２週間未満の適用で、コントロールよりも長く、より太い毛髪を有していた（図１２）。マウスを、飲料水に入れたα−ＫＧでも処置し、毛髪の成長についてのその効果を確認した（図１３）。
[0211]  ある場合には、α−ＫＢ、α−ＫＧ、および２−ＨＢは、毛髪の成長を刺激し、対象の色素形成を改善することが実証された。
【０１９３】
[0212]  特定の実施形態
[0213]  実施形態１：対象の抜け毛を処置、阻害、または低減するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む、方法。
【０１９４】
[0214]  実施形態２：対象の毛髪の成長を改善または刺激するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む、方法。
【０１９５】
[0215]  実施形態３：対象の色素喪失を処置、阻害、または低減するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む、方法。
【０１９６】
[0216]  実施形態４：対象の色素生成を改善または刺激するための方法であって、対象に、治療有効量の１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を投与することを含む、方法。
【０１９７】
[0217]  実施形態５：抜け毛が、対象の老化の結果である、実施形態１の方法。
【０１９８】
[0218]  実施形態６：色素喪失が、対象の老化の結果である、実施形態３の方法。
【０１９９】
[0219]  実施形態７：対象が、老化中であるか、および／または対象が、高齢対象である、実施形態１〜６の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２００】
[0220]  実施形態８：治療有効量が、所与の期間にわたって複数の用量として、例えば１週間以上、１日用量として投与される、実施形態１〜７の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２０１】
[0221]  実施形態９：治療有効量が、１日につき体重１キログラム当たり約０．０１〜１．０グラム、好ましくは約０．０１〜０．５グラム、より好ましくは約０．１〜０．２グラムの１日用量として投与される、実施形態１〜７の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２０２】
[0222]  実施形態１０：対象の体重１キログラム当たり約０．０５〜約２グラムの１つもしくは複数のα−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物が、少なくとも１週間、対象に毎日投与される、実施形態１〜７の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２０３】
[0223]  実施形態１１：１つまたは複数のα−ケトブチレート化合物が、α−ケトブチレート（α-KB）であり、１つまたは複数のグルタレート化合物が、α−ケトグルタレート（α-KG）であり、および／または１つまたは複数のグルタレート化合物が、２−ヒドロキシペンタンジオエート（2-HG）である、実施形態１〜１０の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２０４】
[0224]  実施形態１２：対象の抜け毛の処置、阻害もしくは低減、色素喪失の処置、阻害もしくは低減、毛髪の成長の改善もしくは刺激、および／または色素生成の改善もしくは刺激において使用するための、α−ケトブチレート化合物および／またはグルタレート化合物。
【０２０５】
[0225]  実施形態１３：それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する方法であって、対象に、治療有効量の式Ｉの化合物
【０２０６】
【化１４】
2019529491.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および
添加剤
を含む医薬組成物を投与することを含み、
医薬組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される、方法。
【０２０７】
[0226]  実施形態１４：Ｒ１が、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である、実施形態１３の方法。
【０２０８】
[0227]  実施形態１５：Ｒ１が、−ＯＲ７であり、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、実施形態１４の方法。
【０２０９】
[0228]  実施形態１６：Ｒ１が、−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１〜２０置換または非置換アルキルである、実施形態１５の方法。
【０２１０】
[0229]  実施形態１７：Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである、実施形態１３の方法。
【０２１１】
[0230]  実施形態１８：Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する、実施形態１３の方法。
【０２１２】
[0231]  実施形態１９：Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、実施形態１３の方法。
【０２１３】
[0232]  実施形態２０：Ｒ４が、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、実施形態１９の方法。
【０２１４】
[0233]  実施形態２１：領域が、毛髪の成長を低減または阻害する疾患または状態に起因して毛髪がない、実施形態１３の方法。
【０２１５】
[0234]  実施形態２２：領域が、傷害に起因して毛髪がない、実施形態１３または実施形態２１の方法。
【０２１６】
[0235]  実施形態２３：領域が、化学療法および／または放射線治療に起因して毛髪がない、実施形態１３または実施形態２１の方法。
【０２１７】
[0236]  実施形態２４：領域が、手術に起因して毛髪がない、実施形態１３または実施形態２１の方法。
【０２１８】
[0237]  実施形態２５：対象が、甲状腺障害を有している、実施形態１３の方法。
【０２１９】
[0238]  実施形態２６：対象が、脳下垂体障害を有している、実施形態１３の方法。
【０２２０】
[0239]  実施形態２７：対象が、円形脱毛症を有している、実施形態１３の方法。
【０２２１】
[0240]  実施形態２８：対象が、成長期脱毛症および／または休止期脱毛症を有している、実施形態１３の方法。
【０２２２】
[0241]  実施形態２９：式Ｉの化合物が、α−ケトグルタレート（α-KG）である、実施形態１３の方法。
【０２２３】
[0242]  実施形態３０：式Ｉの化合物が、２−ＨＢである、実施形態１３の方法。
【０２２４】
[0243]  実施形態３１：式Ｉの化合物が、α−ケトブチレート（α-KB）である、実施形態１３の方法。
【０２２５】
[0244]  実施形態３２：α−ＫＧの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態１３または実施形態２９の方法。
【０２２６】
[0245]  実施形態３３：α−ＫＧの濃度が、約１６ｍＭである、実施形態３２の方法。
【０２２７】
[0246]  実施形態３４：α−ＫＢの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態１３または実施形態３１の方法。
【０２２８】
[0247]  実施形態３５：α−ＫＢの濃度が、約８ｍＭである、実施形態３４の方法。
【０２２９】
[0248]  実施形態３６：２−ＨＢの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態１または実施形態３０の方法。
【０２３０】
[0249]  実施形態３７：式Ｉの化合物が、経口、非経口、または局所投与のために製剤化される、実施形態１３〜３６の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２３１】
[0250]  実施形態３８：式Ｉの化合物が、局所投与のために製剤化される、実施形態１３〜３７の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２３２】
[0251]  実施形態３９：式Ｉの化合物が、ゲル剤として製剤化される、実施形態３８の方法。
【０２３３】
[0252]  実施形態４０：式Ｉの化合物が、クリーム剤として製剤化される、実施形態３８の方法。
【０２３４】
[0253]  実施形態４１：式Ｉの化合物が、軟膏剤として製剤化される、実施形態３８の方法。
【０２３５】
[0254]  実施形態４２：式Ｉの化合物が、ペースト剤として製剤化される、実施形態３８の方法。
【０２３６】
[0255]  実施形態４３：式Ｉの化合物が、ローション剤として製剤化される、実施形態３８の方法。
【０２３７】
[0256]  実施形態４４：治療有効量が、単一用量として投与される、実施形態１３〜４３の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２３８】
[0257]  実施形態４５：治療有効量が、少なくとも２つの用量、少なくとも３つの用量、少なくとも４つの用量、少なくとも５つの用量、またはそれよりも多い用量で投与される、実施形態１３〜４３の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２３９】
[0258]  実施形態４６：治療有効量が、毎日投与される、実施形態１３〜４５の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２４０】
[0259]  実施形態４７：治療有効量が、１日おきに投与される、実施形態１３〜４５の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２４１】
[0260]  実施形態４８：対象に追加の薬剤を投与することをさらに含む、実施形態１３〜４７の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２４２】
[0261]  実施形態４９：追加の薬剤が、１つまたは複数の成長因子を含む、実施形態４８の方法。
【０２４３】
[0262]  実施形態５０：成長因子が、ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦまたはＨＧＦを含む、実施形態４９の方法。
【０２４４】
[0263]  実施形態５１：追加の薬剤が、医薬組成物と組み合わせて投与される、実施形態４８〜５０の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２４５】
[0264]  実施形態５２：追加の薬剤が、医薬組成物と逐次的に投与される、実施形態４８〜５０の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２４６】
[0265]  実施形態５３：追加の薬剤および医薬組成物が、統合された剤形として投与される、実施形態４８〜５１の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２４７】
[0266]  実施形態５４：追加の薬剤および医薬組成物が、別々の剤形として投与される、実施形態４８〜５０または実施形態５２の実施形態のいずれか１つの方法。
【０２４８】
[0267]  実施形態５５：医薬組成物の投与後の対象の毛包の数が、医薬組成物の投与前の対象の毛包の数と比較して多い、実施形態１３〜５４の実施形態のいずれか１つの方法。一部の実施形態では、毛包の数の増大は、少なくとも１日おきに１週間処置した後に観測される。一部の実施形態では、毛包の数の増大は、少なくとも１日おきに２週間処置した後に観測される。
【０２４９】
[0268]  実施形態５６：医薬組成物の投与後の対象の毛髪の重量が、医薬組成物の投与前の対象の毛髪の重量と比較して重い、実施形態１３〜５５の実施形態のいずれか１つの方法。一部の実施形態では、毛髪の重量の増大は、少なくとも１日おきに１週間処置した後に観測される。一部の実施形態では、毛髪の重量の増大は、少なくとも１日おきに２週間処置した後に観測される。
【０２５０】
[0269]  実施形態５７：医薬組成物を投与した後の対象の毛髪の毛幹の長さが、医薬組成物を投与する前の対象の毛髪の毛幹の長さと比較して速く増大する、実施形態１３〜５６の実施形態のいずれか１つの方法。一部の実施形態では、毛幹の長さの増大は、少なくとも１日おきに１週間処置した後に観測される。一部の実施形態では、毛幹の長さの増大は、少なくとも１日おきに２週間処置した後に観測される。
【０２５１】
[0270]  実施形態５８：医薬組成物を投与した後の対象の毛髪の成長速度が、医薬組成物を投与する前の対象の毛髪の成長速度と比較して増大する、実施形態１３〜５７の実施形態のいずれか１つの方法。一部の実施形態では、成長速度の増大は、少なくとも１日おきに１週間処置した後に観測される。一部の実施形態では、成長速度の増大は、少なくとも１日おきに２週間処置した後に観測される。
【０２５２】
[0271]  実施形態５９：対象が、ヒトである、実施形態１の方法。
【０２５３】
[0272]  実施形態６０：式Ｉの化合物
【０２５４】
【化１５】
2019529491.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、
および添加剤
を含む、剤形。
【０２５５】
[0273]  実施形態６１：Ｒ１が、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である、実施形態６０の剤形。
【０２５６】
[0274]  実施形態６２：Ｒ１が、−ＯＲ７であり、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、実施形態６１の剤形。
【０２５７】
[0275]  実施形態６３：Ｒ１が、−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、実施形態６２の剤形。
【０２５８】
[0276]  実施形態６４：Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである、実施形態６０の剤形。
【０２５９】
[0277]  実施形態６５：Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する、実施形態６０の剤形。
【０２６０】
[0278]  実施形態６６：Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、実施形態６０の剤形。
【０２６１】
[0279]  実施形態６７：Ｒ４が、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、実施形態６６の剤形。
【０２６２】
[0280]  実施形態６８：成長期に入るように細胞を刺激するために製剤化される、実施形態６０の剤形。
【０２６３】
[0281]  実施形態６９：式Ｉの化合物が、α−ケトグルタレート（α-KG）である、実施形態６０の剤形。
【０２６４】
[0282]  実施形態７０：式Ｉの化合物が、２−ＨＢである、実施形態６０の剤形。
【０２６５】
[0283]  実施形態７１：式Ｉの化合物が、α−ケトブチレート（α-KB）である、実施形態６０の剤形。
【０２６６】
[0284]  実施形態７２：α−ＫＧの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態６０または実施形態６９の剤形。
【０２６７】
[0285]  実施形態７３：α−ＫＧの濃度が、約１６ｍＭである、実施形態７２の剤形。
【０２６８】
[0286]  実施形態７４：α−ＫＢの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態６０または実施形態７１の剤形。
【０２６９】
[0287]  実施形態７５：α−ＫＢの濃度が、約８ｍＭである、実施形態７４の剤形。
【０２７０】
[0288]  実施形態７６：２−ＨＢの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態６０または実施形態７０の剤形。
【０２７１】
[0289]  実施形態７７：経口、非経口、または局所投与のために製剤化される、実施形態６０〜実施形態７６の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２７２】
[0290]  実施形態７８：局所投与のために製剤化される、実施形態６０〜実施形態７７の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２７３】
[0291]  実施形態７９：ゲル剤として製剤化される、実施形態７８の剤形。
【０２７４】
[0292]  実施形態８０：クリーム剤として製剤化される、実施形態７８の剤形。
【０２７５】
[0293]  実施形態８１：軟膏剤として製剤化される、実施形態７８の剤形。
【０２７６】
[0294]  実施形態８２：ペースト剤として製剤化される、実施形態７８の剤形。
【０２７７】
[0295]  実施形態８３：ローション剤として製剤化される、実施形態７８の剤形。
【０２７８】
[0296]  実施形態８４：単一用量として投与される、実施形態６０〜実施形態８３の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２７９】
[0297]  実施形態８５：少なくとも２つの用量、少なくとも３つの用量、少なくとも４つの用量、少なくとも５つの用量、またはそれよりも多い用量で投与される、実施形態６０〜実施形態８３の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２８０】
[0298]  実施形態８６：毎日投与される、実施形態６０〜実施形態８５の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２８１】
[0299]  実施形態８７：１日おきに投与される、実施形態６０〜実施形態８５の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２８２】
[0300]  実施形態８８：追加の薬剤をさらに含む、実施形態６０〜実施形態８７の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２８３】
[0301]  実施形態８９：追加の薬剤が、１つまたは複数の成長因子を含む、実施形態８８の剤形。
【０２８４】
[0302]  実施形態９０：成長因子が、ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦまたはＨＧＦを含む、実施形態８９の剤形。
【０２８５】
[0303]  実施形態９１：追加の薬剤が、剤形と組み合わせて投与される、実施形態８８〜実施形態９０の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２８６】
[0304]  実施形態９２：追加の薬剤が、剤形と逐次的に投与される、実施形態８８〜実施形態９０の実施形態のいずれか１つの剤形。
【０２８７】
[0305]  実施形態９３：式Ｉの化合物
【０２８８】
【化１６】
2019529491.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および
組織浸透増強剤
を含む、局所用医薬組成物。
【０２８９】
[0306]  実施形態９４：Ｒ１が、水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７である、実施形態９３の局所用医薬組成物。
【０２９０】
[0307]  実施形態９５：Ｒ１が、−ＯＲ７であり、Ｒ７が、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、実施形態９４の局所用医薬組成物。
【０２９１】
[0308]  実施形態９６：Ｒ１が、−ＯＲ７であり、Ｒ７が、Ｃ１〜２０置換または非置換アルキルである、実施形態９５の局所用医薬組成物。
【０２９２】
[0309]  実施形態９７：Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルである、実施形態９３の局所用医薬組成物。
【０２９３】
[0310]  実施形態９８：Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する、実施形態９３の局所用医薬組成物。
【０２９４】
[0311]  実施形態９９：Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、実施形態９３の局所用医薬組成物。
【０２９５】
[0312]  実施形態１００：Ｒ４が、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、実施形態９９の局所用医薬組成物。
【０２９６】
[0313]  実施形態１０１：式Ｉの化合物が、α−ケトグルタレート（α-KG）である、実施形態９３の局所用医薬組成物。
【０２９７】
[0314]  実施形態１０２：式Ｉの化合物が、２−ＨＢである、実施形態９３の局所用医薬組成物。
【０２９８】
[0315]  実施形態１０３：式Ｉの化合物が、α−ケトブチレート（α-KB）である、実施形態９３の局所用医薬組成物。
【０２９９】
[0316]  実施形態１０４：α−ＫＧの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態９３または実施形態１０１の局所用医薬組成物。
【０３００】
[0317]  実施形態１０５：α−ＫＧの濃度が、約１６ｍＭである、実施形態１０４の局所用医薬組成物。
【０３０１】
[0318]  実施形態１０６：α−ＫＢの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態９３または実施形態１０３の局所用医薬組成物。
【０３０２】
[0319]  実施形態１０７：α−ＫＢの濃度が、約８ｍＭである、実施形態１０６の局所用医薬組成物。
【０３０３】
[0320]  実施形態１０８：２−ＨＢの濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、実施形態９３または実施形態１０２の局所用医薬組成物。
【０３０４】
[0321]  実施形態１０９：ゲル剤として製剤化される、実施形態９３〜１０８の実施形態のいずれか１つの局所用医薬組成物。
【０３０５】
[0322]  実施形態１１０：クリーム剤として製剤化される、実施形態９３〜１０８の実施形態のいずれか１つの局所用医薬組成物。
【０３０６】
[0323]  実施形態１１１：軟膏剤として製剤化される、実施形態９３〜１０８の実施形態のいずれか１つの局所用医薬組成物。
【０３０７】
[0324]  実施形態１１２：ペースト剤として製剤化される、実施形態９３〜１０８の実施形態のいずれか１つの局所用医薬組成物。
【０３０８】
[0325]  実施形態１１３：ローション剤として製剤化される、実施形態９３〜１０８の実施形態のいずれか１つの局所用医薬組成物。
【０３０９】
[0326]  本願で使用されるあらゆる科学用語および技術用語は、別段特定されない限り、当技術分野で一般に使用されている意味を有する。
【０３１０】
[0327]  本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のものであり、記載される主題を制限するものと解釈されるべきではない。
【０３１１】
[0328]  本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、あらゆる脊椎動物、例えば哺乳動物および非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ウマ、ヒツジ、イヌ、ウシ、ブタ、ニワトリ、ならびに他の獣医学的対象および試験動物を含む。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０３１２】
[0329]  単数形の使用は、別段具体的に記載されない限り、複数を含むことができる。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとおり、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、状況によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含むことができる。「または」の使用は、別段記載されない限り、「および／または」を意味することができる。本明細書で使用される場合、「および／または」は、「および」または「または」を意味する。例えば、「Ａおよび／またはＢ」は、「Ａ、Ｂ、またはＡとＢの両方」および「Ａ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ」は、「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、またはその組合せ」を意味し、前記「その組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの任意のサブセット、例えば単一メンバーのサブセット（例えば、ＡまたはＢまたはＣまたはＤ）、２つのメンバーのサブセット（例えば、ＡおよびＢ、ＡおよびＣなど）、または３つのメンバーのサブセット（例えば、Ａ、ＢおよびＣ、またはＡ、ＢおよびＤなど）、または４つすべてのメンバーのサブセット（例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）を意味する。
【０３１３】
[0330]  本発明の開示を理解または完成するのに必要な程度に、本明細書に言及されるあらゆる刊行物、特許文書、および特許出願文書は、あたかもそれぞれが個々に参照によって本明細書に組み込まれるのと同程度まで、参照によって明確に本明細書に組み込まれる。
【０３１４】
[0331]  本明細書において、本発明の好ましい実施形態を示し、記載してきたが、このような実施形態は、例示のためだけに提供されていることが、当業者に明らかとなろう。ここで、本発明から逸脱することなく、数々の変形、変更、および置換が、当業者に明らかとなろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替を、本発明の実施において用いることができることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義付け、これらの特許請求の範囲の範囲内にある方法および構造、ならびにそれらの等価物は、特許請求の範囲によって保護されるものとする。
【０３１５】
[0332]  したがって、本発明の例示的な実施形態を記載してきたが、本開示の実施形態は、単に例示的であり、他の様々な代替、適応、および改変を、本発明の範囲内で加えることができることを、当業者は留意されたい。したがって、本発明は、本明細書に例示される特定の実施形態に限定されず、以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図１】
2019529491.tif 000020
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019529491.tif 000029
【図１１】
2019529491.tif 000030
【図１２】
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【図１３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年6月12日(2019.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の、抜け毛を処置、阻害もしくは低減するため、毛髪の成長を改善もしくは刺激するため、色素喪失を処置、阻害もしくは低減するため、および／または色素生成を改善もしくは刺激するための組成物であって、前記組成物が、１つもしくは複数のアルファ−ケトブチレート化合物および／または１つもしくは複数のグルタレート化合物を含む、組成物。
【請求項２】
１つまたは複数のアルファ−ケトブチレート化合物が、アルファ−ケトブチレート（α-KB）であり、１つまたは複数のグルタレート化合物が、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）であり、および／または１つまたは複数のグルタレート化合物が、２−ヒドロキシペンタンジオエート（2-HG）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
それを必要とする対象の新しい毛髪の成長を刺激する組成物であって、
前記組成物が、治療有効量の式Ｉの化合物
【化１】
2019529491.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ
ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、および
添加剤
を含み、
前記組成物が、新しい毛髪の成長を刺激するために、毛髪がない対象上の領域に投与される、組成物。
【請求項４】
式Ｉの化合物
【化２】
2019529491.tif 000034
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ
ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−ＳＲ１０、置換
もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素、置換もしくは非置換アル
キル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである］またはその塩、
ならびに薬学的に許容される添加剤および／または組織浸透増強剤
を含む、組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（ａ）水素、−ＣＨＯ、または−ＯＲ７であるか、
（ｂ）Ｒ７が水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである、−ＯＲ７であるか、または
（ｃ）Ｒ７がＣ１〜２０置換または非置換アルキルである、−ＯＲ７である、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）Ｒ２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立に、水素、または置換もしくは非置換アルキルであるか、または
（ｂ）Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、オキソを形成する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、−ＣＨＯ、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ
９、−ＣＯＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、それぞ
れ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、請求項３〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が、そ
れぞれ独立に、水素、またはＣ１〜２０置換もしくは非置換アルキルである、請求項３〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、アルファ−ケトグルタレート（α-KG）、２−ＨＢ、またはアルファ−ケトブチレート（α-KB）である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中の式Ｉの化合物の濃度が、少なくとも１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭである、請求項３〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物が、経口、非経口、または局所投与のために製剤化されるか、または、組成物が、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、またはローション剤として製剤化される、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が、ＴＧＦ−β２、ＩＧＦ−１、ＫＧＦ、およびＨＧＦなどの１つまたは複数の成長因子をさらに含む、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が、細胞と接触すると、成長期に入るように細胞を刺激することができる、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
領域が、毛髪の成長を低減もしくは阻害する疾患もしくは状態、傷害、化学療法および／もしくは放射線治療、または手術に起因して毛髪がない、請求項３および５〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
対象が、甲状腺障害、脳下垂体障害、円形脱毛症、成長期脱毛症、および／または休止期脱毛症を有しているか、
組成物を投与した後の対象の毛包の数が、組成物を投与する前の対象の毛包の数と比較して多いか、
組成物を投与した後の対象の毛髪の重量が、組成物を投与する前の対象の毛髪の重量と比較して重いか、
組成物を投与した後の対象の毛髪の毛幹の長さが、組成物を投与する前の対象の毛髪の毛幹の長さと比較して速く増大するか、または
組成物を投与した後の対象の毛髪の成長速度が、組成物を投与する前の対象の成長速度と比較して増大する、
請求項３および５〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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