(57)【要約】  ヌクレオチドアナログ、ヌクレオチドアナログを合成する方法、１種又は２種以上のヌクレオチドアナログにより、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ及び／又はＨＩＶ感染症などの疾病及び／又は病状を治療する方法が本明細書に開示されている。
2019509288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）
【化１】
2019509288.tif 000110
（式中、Ｂ１が、環中に９個の原子及び３、４若しくは５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリール、又は環中に９個の原子及び３、４若しくは５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルであり、
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【化２】
2019509288.tif 000111
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸、及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択されるか、又は
Ｒ１が、
【化３】
2019509288.tif 000112
であり、かつＲ２が、Ｏ−若しくはＯＨであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、任意に置換された
【化４】
2019509288.tif 000113
及び任意に置換された
【化５】
2019509288.tif 000114
からなる群から選択される部位を形成し、リン及び前記部位が、６員〜１０員環系を形成し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン（Ｃ１〜４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜４アルキル）、アルコキシ基（Ｃ１〜４アルキル）、アシル（Ｃ１〜４アルキル）及びシアノ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択されるか、又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合される前記炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ４、各Ｒ５、各Ｒ６及び各Ｒ７が、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０及びＲ１３が、各々独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１４が、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１７が、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１が、各々独立して、存在しないか又は水素であり、
ｍが、０又は１であり、
ｎが、１又は２であり、
ｐ及びｑが、各々独立して、１、２及び３からなる群から選択され、
ｒが、１又は２であり、
ｓが、０又は１であり、
Ｚ１が、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）である）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂ１が、環中に９個の原子及び３個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂ１が、環中に９個の原子及び４個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂ１が、環中に９個の原子及び５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂ１が、環中に９個の原子及び３個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂ１が、環中に９個の原子及び４個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ１が、環中に９個の原子及び５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ１が、構造
【化６】
2019509288.tif 000115
を有し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７が、各々独立して、Ｎ及びＣＲ２５からなる群から選択され、かつ各Ｒ２５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル及び任意に置換された（Ｃ１〜６）アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ１が、構造
【化７】
2019509288.tif 000116
を有し、式中、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４が、各々独立して、Ｎ及びＣＲ２５からなる群から選択され、かつ各Ｒ２５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル及び任意に置換された（Ｃ１〜６）アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ１が、構造
【化８】
2019509288.tif 000117
を有し、式中、Ｘ１５及びＸ１６が、各々独立して、Ｎ及びＣＲ２５からなる群から選択され、かつ各Ｒ２５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル及び任意に置換された（Ｃ１〜６）アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ１が、任意に置換された
【化９】
2019509288.tif 000118
任意に置換された
【化１０】
2019509288.tif 000119
任意に置換された
【化１１】
2019509288.tif 000120
任意に置換された
【化１２】
2019509288.tif 000121
任意に置換された
【化１３】
2019509288.tif 000122
任意に置換された
【化１４】
2019509288.tif 000123
任意に置換された
【化１５】
2019509288.tif 000124
任意に置換された
【化１６】
2019509288.tif 000125
任意に置換された
【化１７】
2019509288.tif 000126
任意に置換された
【化１８】
2019509288.tif 000127
任意に置換された
【化１９】
2019509288.tif 000128
任意に置換された
【化２０】
2019509288.tif 000129
任意に置換された
【化２１】
2019509288.tif 000130
任意に置換された
【化２２】
2019509288.tif 000131
任意に置換された
【化２３】
2019509288.tif 000132
任意に置換された
【化２４】
2019509288.tif 000133
及び任意に置換された
【化２５】
2019509288.tif 000134
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２の一方が、Ｏ−又は−ＯＨであり、Ｒ１及びＲ２のもう一方が、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２の両方が、各々独立して、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２の両方が、各々独立して、−Ｏ−ミリストレイル、−Ｏ−ミリスチル、−Ｏ−パルミトレイル、−Ｏ−パルミチル、−Ｏ−サピエニル、−Ｏ−オレイル、−Ｏ−エライジル、−Ｏ−バクセニル、−Ｏ−リノレイル、−Ｏ−α−リノレニル、−Ｏ−アラキドニル、−Ｏ−エイコサペンタエニル、−Ｏ−エルシル、−Ｏ−ドコサヘキサエニル、−Ｏ−カプリリル、−Ｏ−カプリル、−Ｏ−ラウリル、−Ｏ−ステアリル、−Ｏ−アラキジル、−Ｏ−ベヘニル、−Ｏ−リグノセリル及び−Ｏ−セロチルからなる群から選択される任意に置換された基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、
【化２６】
2019509288.tif 000135
からなる群から選択され、Ｒ１及びＲ２のもう一方が、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、
【化２７】
2019509288.tif 000136
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２の各々が、
【化２８】
2019509288.tif 000137
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２の両方が各々、
【化２９】
2019509288.tif 000138
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、
【化３０】
2019509288.tif 000139
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１及びＲ２の各々が、
【化３１】
2019509288.tif 000140
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換された−Ｏ−アリールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１及びＲ２の各々が、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、
【化３２】
2019509288.tif 000141
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１及びＲ２の各々が、
【化３３】
2019509288.tif 000142
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、任意に置換された
【化３４】
2019509288.tif 000143
を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記任意に置換された
【化３５】
2019509288.tif 000144
であり、式中、Ｒ２７が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、任意に置換された
【化３６】
2019509288.tif 000145
を形成し、前記リン及び前記部位が、６員〜１０員環系を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記任意に置換された
【化３７】
2019509288.tif 000146
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、任意に置換された−Ｏ−アリールであり、Ｒ２が、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリールであり、Ｒ２が、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｎ−結合型アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンから選択される、請求項３３又は３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、
【化３８】
2019509288.tif 000147
であり、式中、Ｒ２２が、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意に置換されたハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２３が、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール、及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、かつＲ２４が、水素又は任意に置換されたＣ１〜４アルキルであるか、又はＲ２３及びＲ２４が一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項３３又は３４に記載の化合物。
【請求項３７】
【化３９】
2019509288.tif 000148
からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Ｎ−結合型アミノ酸が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンから選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、
【化４０】
2019509288.tif 000149
であり、式中、Ｒ２８が、水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２９が、水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択され、かつＲ３０が、水素若しくは任意に置換されたＣ１〜４アルキルであるか、又はＲ２９及びＲ３０が一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
【化４１】
2019509288.tif 000150
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｏ−又は−ＯＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、
【化４２】
2019509288.tif 000151
であり、式中、ｓが、０であり、Ｒ１９及びＲ２０が、独立して、不在であるか又は水素であり、Ｒ２が、Ｏ−又は−ＯＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、
【化４３】
2019509288.tif 000152
であり、式中、ｓが１であり、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１が独立して、不在であるか又は水素であり、Ｒ２が、Ｏ−又は−ＯＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々が、水素である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、フルオロである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々が、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記非置換Ｃ１〜４アルキルが、メチルである、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、シアノである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、ハロゲン（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記ハロゲン（Ｃ１〜４アルキル）が、ＣＨ２Ｆである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記ハロゲン（Ｃ１〜４アルキル）が、ＣＨＦ２である、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、ヒドロキシ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記ヒドロキシ（Ｃ１〜４アルキル）が、−ＣＨ２ＯＨである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、アルコキシ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
前記アルコキシ（Ｃ１〜４アルキル）が、−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、アシル（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方が、水素であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方が、シアノ（Ｃ１〜４アルキル）である、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、それらが結合している炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜４シクロアルキルを形成する、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
ｎが、１である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ｎが、２である、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
ｍが、０である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
ｍが、１である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
【化４４】
2019509288.tif 000153
【化４５】
2019509288.tif 000154
【化４６】
2019509288.tif 000155
【化４７】
2019509288.tif 000156
【化４８】
2019509288.tif 000157
からなる群から選択される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
【化４９】
2019509288.tif 000158
【化５０】
2019509288.tif 000159
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
【化５１】
2019509288.tif 000160
【化５２】
2019509288.tif 000161
【化５３】
2019509288.tif 000162
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
【化５４】
2019509288.tif 000163
【化５５】
2019509288.tif 000164
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
有効量の請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
【請求項７１】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７２】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の再発を低減するための薬剤を調製するための、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７３】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７４】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ウイルス融合／侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、逆転写阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲ−アゴニスト、ｉＲＮＡ又はＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ｓＡｇ分泌阻害剤、及びＨＢＶワクチンからなる群から選択される１種若しくは２種以上の作用剤、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の使用を更に含む、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７５】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法であって、前記ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７６】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法であって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項７７】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の再発を低減する方法であって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項７８】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害する方法であって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項７９】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ウイルス融合／侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリ調節剤、逆転写阻害剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲ−アゴニスト、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ｓＡｇ分泌阻害剤、及びＨＢＶワクチンからなる群から選択される１種若しくは２種以上の作用剤、並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の使用を更に含む、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８１】
ＨＩＶウイルスの複製を阻害するための薬剤を調製するための、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８２】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法からなる群から選択される１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩の使用を更に含む、請求項８０又は８１に記載の使用。
【請求項８３】
ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法。
【請求項８４】
ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＩＶウイルスの複製を阻害するための方法。
【請求項８５】
ＨＩＶに感染した細胞を、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項７０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療するための方法。
【請求項８６】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法からなる群から選択される１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を更に含む、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
外国又は国内の優先権主張の対象である全てのいかなる出願も、例えば、本出願と共に提出された、出願データシート又は依頼届において特定されており、これらの出願は、米国特許法施行規則１．５７、並びに条約規則４．１８及び２０．６に基づき、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、ヌクレオチドアナログ、１種又は２種以上のヌクレオチドアナログを含む医薬組成物、及びこれらの合成方法が本明細書に開示さている。また、本明細書において、ヌクレオチドアナログ単独又は１種若しくは２種以上の他の作用剤との併用療法による疾病及び／又は病状を治療する方法が開示されている。
【背景技術】
【０００３】
ヌクレオシドアナログは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で抗ウイルス活性及び抗がん活性をもたらすことが示されており、そのため、ウイルス感染症の治療に対して広く研究されている化合物の種類である。ヌクレオシドアナログは通常、治療的に不活性な化合物であるが、宿主又はウイルスの酵素によって、対応する活性な代謝拮抗物質に変換されて、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は、１つ又は２つ以上のリン酸基の付加及び他の代謝過程、又はこれらの機構の組み合わせなどの様々な機構によって起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）、及び／又はＤ型肝炎ウイルス（hepatitis D virus、ＨＤＶ）感染症に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／若しくは治療する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は１種若しくは２種以上の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＩＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＢＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＤＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及びＨＤＶのうちの２つ又は３つ以上によって引き起こされ得る。
【０００６】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）と接触させることによってＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＩＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＢＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＤＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及びＨＤＶのうちの２つ又は３つ以上によって引き起こされ得る。
【０００７】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物（複数可）と接触させることによってＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ＨＩＶであり得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ＨＢＶであり得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ＨＤＶであり得る。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶのうちの２つ又は３つ以上であり得る。
【０００８】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩）、或いは本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、１種若しくは２種以上の付加的な治療剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むことができる、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症に感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩）、或いは本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と、１種若しくは２種以上の付加的な治療剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて接触させることを含むことができる、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、或いは本明細書に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、１種若しくは２種以上の付加的な治療剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むことができる、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＩＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＢＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＤＶによって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、感染症は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及びＨＤＶのうちの２つ又は３つ以上によって引き起こされ得る。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１−１】例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。
【図１−２】例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。
【図１−３】例示的な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を示す。
【図２−１】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図２−２】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図２−３】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図２−４】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図２−５】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図２−６】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図２−７】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図２−８】例示的なヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）を示す。
【図３Ａ−１】例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ａ−２】例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ａ−３】例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ａ−４】例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ａ−５】例示的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ｂ−１】付加的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ｂ−２】付加的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ｂ−３】付加的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ｂ−４】付加的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ｂ−５】付加的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図３Ｂ−６】付加的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ阻害剤を示す。
【図４Ａ−１】ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。
【図４Ａ−２】ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。
【図４Ａ−３】ＨＩＶ融合／侵入阻害剤を示す。
【図４Ｂ−１】ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。
【図４Ｂ−２】ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。
【図４Ｂ−３】ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤を示す。
【図５−１】ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。
【図５−２】ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。
【図５−３】ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を示す。
【図６Ａ−１】付加的なＨＩＶ抗ウイルス化合物を示す。
【図６Ａ−２】付加的なＨＩＶ抗ウイルス化合物を示す。
【図６Ｂ−１】付加的な抗ウイルス化合物を示す。
【図６Ｂ−２】付加的な抗ウイルス化合物を示す。
【図６Ｂ−３】付加的な抗ウイルス化合物を示す。
【図６Ｂ−４】付加的な抗ウイルス化合物を示す。
【図６Ｂ−５】付加的な抗ウイルス化合物を示す。
【図６Ｂ−６】付加的な抗ウイルス化合物を示す。
【図７−１】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を示す。
【図７−２】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を示す。
【図７−３】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を示す。
【図７−４】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を示す。
【図８】例示的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス成熟阻害剤を示す。
【図９−１】例示的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶカプシド形成変調剤を示す。
【図９−２】例示的なＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶカプシド形成変調剤を示す。
【図１０−１】例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを示す。
【図１０−２】例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを示す。
【図１１−１】例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）／シクロフィリン阻害剤を示す。
【図１１−２】例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）／シクロフィリン阻害剤を示す。
【図１２−１】例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。
【図１２−２】例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。
【図１２−３】例示的な抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを示す。
【図１３−１】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１３−２】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１３−３】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１３−４】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１３−５】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１３−６】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１３−７】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１３−８】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶポリメラーゼ阻害剤を示す。
【図１４】例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶワクチンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ヘパドナウイルスファミリーは、部分的に二本鎖の、部分的に一本鎖の環状ＤＮＡゲノムを利用するエンベロープウイルスのファミリーである。このファミリーは様々な生物において肝疾患を引き起こすウイルスの群を含み、鳥類に影響を及ぼすＡｖｉｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓｅｓ及び哺乳動物に影響を及ぼすＯｒｔｈｏｈｅｐｄｎａｖｉｒｕｓｅｓの２つの属に分割される。Ｂ型肝炎は、急性／慢性肝炎の病原体であり、部分的に二本鎖の３．２ｋｂの環状ＤＮＡを有し、このＤＮＡからコア、ポリメラーゼ、表面抗原及びＸ遺伝子産物の４つのタンパク質が合成される。
【００１１】
肝炎感染の間、ＨＢＶビリオンは、受容体媒介プロセスを通して肝細胞に侵入する。ウイルス複製は、多段階機序を通して生じる。最初に、環状の、部分的に二本鎖のＤＮＡゲノムが、宿主細胞機構によって転写され、次いで全長ＲＮＡ転写物が、ウイルスプロカプシドにパッケージングされる。次いで、Ｐタンパク質の内因性タンパク質プライミング活性を利用して、Ｐタンパク質によってカプシド内に逆転写される。次いで、ＲＮＡ成分が、Ｐタンパク質の内因性ＲＮａｓｅ  Ｈ活性によって分解され、全長マイナス鎖環状ＤＮＡを生じる。最後に、後次の部分的プラス鎖ＤＮＡが合成され、最終的なウイルスゲノムアセンブリを生じる。
【００１２】
ウイルスカプシドはまた、環状の部分的に二本鎖のゲノムを宿主細胞の核内に放出することができ、一本鎖領域に対する相補鎖の合成が完了し、残りのウイルス端部が結紮されて、共有結合閉環状ＤＮＡ（covalently closed circular DNA、（ｃｃｃＤＮＡ））を形成し、これが宿主細胞の核内で持続し、細胞分裂中に娘細胞に受け継がれ得る。ｃｃｃＤＮＡの存在は、宿主生物の一生を通じてウイルス再出現の危険性を引き起こす。付加的に、ＨＢＶ担体は、長年にわたって疾患を伝染させ得る。免疫抑制の個体は、特に持続性（慢性）又は不顕性ＨＢＶ感染症の確立の危険性がある。
【００１３】
ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであり、したがってＨＢＶの存在下でのみ増殖することができる。例えば、Ｓｈｉｅｈ，ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、３２９（６１３７）、ｐｐ．３４３〜３４６（１９８７）を参照されたい。一本鎖環状ＲＮＡ  ＨＤＶゲノムの複製は、長くて小さいデルタ抗原（Ａｇ）として知られるＲＮＡ結合タンパク質の２つの形態を産生する。肝細胞に侵入した後、このウイルスは、非被覆性になり、ヌクレオカプシドは、核に転位される。次いで、ウイルスは、宿主細胞のＲＮＡポリメラーゼを使用し、これがその三次構造に起因して、ＲＮＡゲノムをｄｓＤＮＡとして処理する。複製の間に、環状ゲノムＲＮＡ、環状相補性抗ゲノムＲＮＡ及び線状ポリアデニル化抗ゲノムＲＮＡの３つのＲＮＡ形態が産生される。
【００１４】
ＨＢＶ及びＨＤＶは、性行為を含めて、主に血液又は粘膜接触によって感染する。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶによる感染症は、急性（充実肝障害を含む）から慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌に及ぶ広範囲の肝疾患につながる。急性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症は、無症候性であり得るか、又は発熱、頭痛、関節痛、及び下痢を含む症候性の急性効果を伴って存在し得、肝臓肥大及び／又は抱合型高ビリルビン血症及び胆汁うっ滞と関連する黄疸といったより深刻な症状につながる。ウイルスに感染した成体の大半は回復するが、５％〜１０％は、ウイルスを排除することができず、慢性感染になる。多くの慢性感染の個体は、持続性の軽度肝疾患（不顕性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ）を有し、リンパ球凝集体及び胆管損傷、脂肪症及び／又は肝硬変につながり得る増加した線維症を呈する。慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する他の個体は、肝硬変及び肝臓癌などの致命的病状につながり得る活性疾患を発症する。不顕性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを有する一部の被験体は、急性肝炎を再発及び発症し得る。
【００１５】
ＨＩＶは、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーに属するレンチウイルスである。ＨＩＶは、陽性一本鎖ＲＮＡの２つのコピーからなるコアを有するエンベロープ型ウイルスである。ＨＩＶは、ＤＮＡへのＲＮＡの逆転写のための逆転写酵素に依存し、これが宿主ゲノムにプロウイルスとして組み込まれる。ＨＩＶは、ウイルス糖タンパク質１２０（ｇｐ１２０）を使用して、ＣＤ４＋Ｔリンパ球に結合し、感染する。ウイルス血漿量の増加は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数の減少に対応する。正常なＣＤ４＋Ｔリンパ球レベルは、約５００〜１，２００細胞／ｍＬである。ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の２つのＨＩＶ型が特性化されている。ＨＩＶ−１は、悪性度及び感染性が高く、世界的な有病率を有するが、ＨＩＶ−２は、より悪性度が低く、地理的に限定されている。
【００１６】
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用する全ての特許、特許出願、公開出願及び他の刊行物は、別段に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段に明記しない限り、本項の定義が優先する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、任意の「Ｒ」基（複数可）、例えば、限定するものではないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、指定の原子に付着し得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」いると記載されている場合、これらＲ基及びこれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができる。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示されている場合、これらが互いに共有結合して環を形成していることを意味する。
【００１８】
【化１】
2019509288.tif 000003
更に、２つの「Ｒ」基がこれらが結合している原子と「一緒になって」、別の選択肢として環を形成すると記載されている場合、Ｒ基は、先に定義された変形又は置換基には限定されない。
【００１９】
ある基が「任意に置換された」と記載されているときは常に、その基は、非置換であってもよく又は指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」されたと記載されているとき、置換されている場合、置換基を、指定された置換基のうちの１つ以上から選択してよい。置換基が指定されない場合、指定される「任意に置換されていてもよい」又は「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、一置換アミノ基及び二置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される、１つ又は２つ以上の基によって置換されてよいことを意味する。
【００２０】
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環又はヘテロシクリルの環は、炭素原子を含む「ａ」〜「ｂ」を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義で説明される最も広い範囲が想定される。
【００２１】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に出現するときは常に、「１〜２０」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も網羅する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基を、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は類似の表記で指定してもよい。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００２２】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されるとき、環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルキル基は、環中に３〜１０個の原子又は環中に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、１つを超える場合、二重結合は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、その基は本明細書で定義される「アリール」となる）。２つ以上の環で構成されているとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルケニルは、（複数の）環中に３〜１０個の原子、又は（複数の）環中に環中に３〜８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００２７】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個又は２個以上のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含む、単環式、二環式及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子又は環中に５〜６個の原子を含有し得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式、及び三環式環系を指し、炭素原子と、１〜５個のヘテロ原子とが一緒になって、そのような環系を構成している。ヘテロ環は、任意に、１つ以上の不飽和結合を含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたって発生しないように位置している。ヘテロ原子は、酸素、イオウ、及び窒素を非限定的に含む、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、この定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有していてもよい。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。加えて、ヘテロ脂環式中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例として、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用するとき、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換又は非置換であってよい。例として、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びこれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロ環式又はヘテロ脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片を結合するための結合を形成する、直鎖−ＣＨ２−連結基である。例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、定義「置換された」において挙げた置換基で置き換えることによって置換し得る。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり、本明細書において定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される際、「アシル」は、カルボニル基を介して、置換基として連結されている水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３５】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ以上がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置換されているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル及びトリ−ハロアルキル）を指す。そのような基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３７】
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素原子の１つ又は２つ以上がハロゲンで置換されている−Ｏ−アルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３８】
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってもよい。スルフェニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００３９】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルフィニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４０】
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルホニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４１】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中Ｒは、本明細書で定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであってよい。Ｏ−カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４２】
用語「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４３】
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。チオカルボニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４４】
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基（式中、各Ｘは、ハロゲンである）を指す。
【００４５】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロアリシクリル）アルキルである。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００４７】
用語「モノ一置換アミノ基」は、１つの水素が、Ｒ基、例えば「−ＮＨＲＡ」で置き換えられているアミノ基を指し、式中、ＲＡは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。ＲＡは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４８】
用語「二置換アミノ基」は、両方の水素が、Ｒ基、例えば、「−ＮＲＡＲＢ」基で置き換えられているアミノ基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【００５０】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００５２】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【００５３】
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
【００５４】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【００５５】
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。
【００５６】
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００５７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００５８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００５９】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６０】
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６３】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｃ−アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６４】
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素周期表の７列目の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
【００６６】
置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在していてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでいてよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１つ、２つ又は３つの原子を含有する１つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでいてよい。
【００６７】
本明細書で使用するとき、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物の略記は、別途指定のない限り、その一般的に使用され、認識されている略記、すなわち、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２〜９４４（１９７２）参照）。
【００６８】
用語「ヌクレオシド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、プリン塩基の９位又はピリミジン塩基の１位を介して結合するなど、Ｎ−グリコシド結合を介してヘテロ環塩基又はその互変異性体に結合した、任意に置換されていてもよいペントース部位又は修飾ペントース部位からなる化合物を指す。例として、リボース部位を含むリボヌクレオシド、及びデオキシリボース部位を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾ペントース部位は、酸素原子が炭素原子で置換された、かつ／又は炭素原子が硫黄原子又は酸素原子で置換されたペントース部位である。「ヌクレオシド」は、置換塩基及び／又は糖部位を有する場合があるモノマーである。加えて、ヌクレオシドは、より大きなＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリマー及びオリゴマーに組み込まれてもよい。場合によっては、ヌクレオシドは、ヌクレオシドアナログ薬であってもよい。
【００６９】
用語「非環状ヌクレオシド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、ヌクレオシドのペントース部位に代わる非環状部位を有するヌクレオシドを指す。
【００７０】
用語「ヌクレオチド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、ペントース部位に、例えば、５’位で結合されたリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
【００７１】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環塩基」は、任意に置換されていてもよいペントース部位又は修飾ペントース部位に結合することができる、任意に置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、任意に置換されていてもよいプリン塩基、任意に置換されていてもよいピリミジン塩基、及び任意に置換されていてもよいトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択してもよい。用語「プリン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。任意に置換されていてもよいプリン塩基の非限定的リストとして、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸及びイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例として、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシル、及び５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。任意に置換されていてもよいトリアゾール塩基の例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の別の非限定的例として、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル及び５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、並びに追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４３２，２７２号及び同第７，１２５，８５５号に記載された別のヘテロ環塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、アミン又は（複数の）エノール保護基により任意に置換されていてもよい。
【００７２】
本明細書で使用するとき、「Ｃ−結合型」基は、炭素原子を介して指示された部位に付着される基を指す。例えば、Ｃ−結合型ヘテロ環式塩基は、そのヘテロ環式塩基の炭素原子を介して、任意に置換されたペントース部位又は修飾されたペントース部位に結合され得る、本明細書に定義されたヘテロ環式塩基を指す。本明細書で使用するとき、「Ｎ−結合型」基は、そのヘテロ環式塩基の窒素原子を介して、任意に置換されたペントース部位又は修飾されたペントース部位に結合され得る、本明細書に定義されたヘテロ環式塩基を指す。例えば、Ｎ−結合型ヘテロ環式塩基は、窒素原子を介して、任意に置換されたペントース部位又は修飾されたペントース部位に付着され得る、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリルを指す。
【００７３】
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸」は、主鎖アミノ又はモノ置換アミノ基を介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖アミノ又はモノ置換アミノ基の一部である水素の１つが存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合されている。Ｎ−結合型アミノ酸は、置換されているか又は非置換であってもよい。
【００７４】
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的リストとして、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−及びナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の置換体及び非置換体が挙げられる。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、置換されているか、又は非置換であってもよい。
【００７５】
用語「−Ｏ−結合型アミノ酸」は、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−結合型アミノ酸で結合されているとき、主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシの一部である水素が存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合されている。Ｏ−結合型アミノ酸は、置換されているか、又は非置換であってもよい。
【００７６】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸及びδ−アミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない任意のアミノ酸（標準及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸塩、システイン、グルタミン酸塩、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の追加例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化型（例えば、
【００７８】
【化２】
2019509288.tif 000004
）を含む。本明細書で使用するとき、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」及び「トリホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、プロトン化型を含む。
【００７９】
同様に、用語「ホスホネート」もまた、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化型（例えば、
【００８０】
【化３】
2019509288.tif 000005
）を含む。本明細書で使用するとき、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」及び「トリホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、プロトン化型を含む。
【００８１】
用語「保護基」は、本明細書で使用するとき、分子中に存在する基が不要な化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子団を指す。保護基部位の例としては、両者とも好適な保護基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用されている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３に記載されている。特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去されるように、保護基部分を選択してよい。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１、３−ジオキサン、１、３−ジオキソラン及び本明細書に記載された環状ケタール）；非環状アセタール、環状アセタール（例えば、本明細書に記載されるもの）、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、並びに本明細書に記載されるもの）が挙げられる。
【００８２】
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を抑制しない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩化水素酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。また、薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得ることもできる。
【００８３】
用語「インターフェロン」は、当業者が一般的に理解しているように本明細書で使用される。数種類のインターフェロン、例えば、Ｉ型インターフェロン、２型インターフェロン及び３型インターフェロンなどが当業者に既知である。例の非限定的リストとしては、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、γインターフェロン、λインターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ−インターフェロンが挙げられる。インターフェロンは、ＰＥＧ化されていてもよい。１型インターフェロンの例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ、Ａｒａｄｉｇｍ）、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が挙げられる。２型インターフェロンの例としては、インターフェロンγ１、インターフェロンγ２及びＰＥＧ化インターフェロンγが挙げられ、３型インターフェロンの例としては、インターフェロンλ１、インターフェロンλ２及びインターフェロンλ３が挙げられる。
【００８４】
用語「ＦＸＲアゴニスト」は、ＦＸＲを標的化し、選択的に結合することによって機能し、Ｍａｌｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４３、ｐｐ．２９７１〜２９７４（２０００）に記載されるアッセイにおいてバックグラウンドより少なくとも４０％多くＦＸＲを活性化する、化合物を指す。
【００８５】
本出願、特に添付の特許請求の範囲において使用される用語及び語句、並びにこれらの変形は、特に明記しない限り、限定的とは対照的に、制限なしであると解釈すべきである。上記の例として、用語「含む」は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取るべきである。本明細書で使用するとき、用語「備える・含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は制限なしであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。用語「有する」は、「〜を少なくとも有する」と解釈すべきである。用語「含む」は、「〜を含むがこれらに限定されない」と解釈すべきである。用語「例」は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、その包括的又は限定的なリストを与えるものではない。また、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解すべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくてもよい代替的又は追加的特徴を強調するためだけのものとして理解すべきである。更に、用語「備える・含む」は、語句「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含む」と同義語であると解釈すべきである。あるプロセスとの関連で使用されるとき、用語「備える・含む」は、そのプロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、用語「備える・含む」は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分もまた含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読み取られるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での互いの排除性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。
【００８６】
本明細書における実質的に全ての複数形及び／又は単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、及び／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、簡潔にするために、本明細書において明示的に記載されてもよい。不定冠詞の「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサ又は他のユニットは、特許請求の範囲に記載されているいくつかの項目の機能を果たす場合がある。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組み合わせを生かして使用できないことを示しているわけではない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８７】
１つ又は２つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載する任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置体若しくはＳ配置体又はこれらの混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書に提供する化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、又は立体異性体の混合物であってよい。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ又は２つ以上の二重結合を有する本明細書に記載する任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ又はそれらの混合物であり得ることが理解される。
【００８８】
同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性体形態を含むことも意図されると理解される。例えば、ホスフェート及びホスホネート基の全ての互変異性体を含むことが意図される。更に、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において既知であるヘテロ環塩基の全ての互変異性体を含むことが意図される。
【００８９】
本明細書に開示する化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（ジュウテリウム）で満たされると理解されるべきである。
【００９０】
本明細書に記載する化合物は、同位体で標識できると理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換によって、例えば、インビボ半減期の延長又は用量要件の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を付与できる場合がある。化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含んでいてよい。例えば、化合物の構造において、水素原子はその化合物中に存在すると明確に開示してもよく又はそのように理解されてもよい。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（ジュウテリウム）が挙げられるがこれらに限定されない水素の任意の同位体であってよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上特に明示しない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
【００９１】
本明細書に記載する方法及び組み合わせは、結晶形（多形体としても知られており、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物は、水、エタノールなどの製薬上許容できる溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬上許容できる溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又はアルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。更に、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態に加えて、非溶媒和形態で存在することもできる。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供する化合物及び方法の目的では非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【００９２】
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間の各中間値は、実施形態内に包含されると理解される。
【００９３】
化合物
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００９４】
【化４】
2019509288.tif 000006
式中、Ｂ１は、環中に９個の原子及び３、４若しくは５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリール、又は環中に９個の原子及び３、４若しくは５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルであり得、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
【００９５】
【化５】
2019509288.tif 000007
任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得るか、又はＲ１は、
【００９６】
【化６】
2019509288.tif 000008
であり得、かつＲ２は、Ｏ−又はＯＨであり得るか、又はＲ１及びＲ２が一緒になって、任意に置換された
【００９７】
【化７】
2019509288.tif 000009
及び任意に置換された
【００９８】
【化８】
2019509288.tif 000010
から選択される部位を形成することができ、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、フルオロ、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン（Ｃ１〜４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜４アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜４アルキル）、アシル（Ｃ１〜４アルキル）及び（Ｃ１〜４アルキル）から選択され得るか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂは、それらが接続される炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができ、各Ｒ４、各Ｒ５、各Ｒ６及び各Ｒ７は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又はアルコキシであり得、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ１０及びＲ１３は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択することができ、Ｒ１４は、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、−Ｃ≡Ｎ、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル及び任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択することができ、Ｒ１７は、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができ、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、存在しないか又は水素であり得、ｍは、０又は１であり得、ｎは、１又は２であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択されてもよく、ｒは、１又は２であってもよく、ｓは、０又は１であり得、Ｚ１は、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの少なくとも一方は、水素である。
【００９９】
多様なＲ１及びＲ２基が、式（Ｉ）のリン原子に付着することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｏ−又は−ＯＨであり得、Ｒ１及びＲ２のもう一方は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６）アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｏ−又は−ＯＨであり得、Ｒ１及びＲ２のもう一方は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、独立して、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、以下：−Ｏ−ミリストレイル、−Ｏ−ミリスチル、−Ｏ−パルミトレイル、−Ｏ−パルミチル、−Ｏ−サピエニル、−Ｏ−オレイル、−Ｏ−エライジル、−Ｏ−バクセニル、−Ｏ−リノレイル、−Ｏ−α−リノレニル、−Ｏ−アラキドニル、−Ｏ−エイコサペンタエニル、−Ｏ−エルシル、−Ｏ−ドコサヘキサエニル、−Ｏ−カプリリル、−Ｏ−カプリル、−Ｏ−ラウリル、−Ｏ−ステアリル、−Ｏ−アラキジル、−Ｏ−ベヘニル、−Ｏ−リグノセリル及び−Ｏ−セロチルから選択される任意に置換された基であり得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ４及び各Ｒ５は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方は、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であり得る。いくつかの実施形態では、ｐは、１であってもよい。別の実施形態では、ｐは、２であってもよい。更に別の実施形態では、ｐは、３であってもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態では、各Ｒ６及び各Ｒ７は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ｑは、１であってもよい。別の実施形態では、ｑは、２であってもよい。更に別の実施形態では、ｑは、３であってもよい。Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、＊−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル又は任意に置換された＊−Ｏ−（ＣＲ６Ｒ７）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニルであるとき、Ｃ１〜２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル及びセロチルから選択することができ、Ｃ２〜２４アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル及びドコサヘキサエニルから選択され得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、
【０１０４】
【化９】
2019509288.tif 000011
から選択することができ、Ｒ１及びＲ２のもう一方は、Ｏ−、−ＯＨ、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２〜２４アルキニル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルケニル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、
【０１０６】
【化１０】
2019509288.tif 000012
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、
【０１０７】
【化１１】
2019509288.tif 000013
であり得る。Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が、
【０１０８】
【化１２】
2019509288.tif 000014
であるとき、Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ１０は、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール及び任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール又は任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、
【０１１０】
【化１３】
2019509288.tif 000015
であり得る。Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が
【０１１１】
【化１４】
2019509288.tif 000016
であるとき、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意に置換されたアリールから選択することができ、Ｒ１３は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルから選択することができ、Ｚ１は、独立して、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２の少なくとも一方は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意に置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意に置換された−Ｏ−アリール、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリール又は任意に置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、非置換−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ１はＯ（酸素）であってよい。他の実施形態では、Ｚ１は、又はＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方は、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であり得、かつ任意に置換されたビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成することができる。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が、任意に置換されたピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、任意に置換されたピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得、かつ任意に置換されたビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成することができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、
【０１１３】
【化１５】
2019509288.tif 000017
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方は、
【０１１４】
【化１６】
2019509288.tif 000018
であり得る。Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が、
【０１１５】
【化１７】
2019509288.tif 000019
であるとき、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、−Ｃ≡Ｎ、又はＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニル及びＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される任意に置換された置換基であり得る。Ｒ１７は、水素、任意に置換されたＣ１〜２４アルキル、任意に置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意に置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル及び任意に置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択することができ、ｒは、１又は２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ１６は、任意に置換されたＣ２〜８アルコキシカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５は、−Ｃ≡Ｎであり得、Ｒ１６は、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルアミノカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６の両方が、任意に置換されたＣ２〜８オルガニルカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６の両方が、任意に置換されたＣ１〜８アルコキシカルボニル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり得る。この段落に記載されたものを含めて、いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態において、ｒは、１であってもよい。他の実施形態において、ｒは、２であってもよい。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得る。例えば、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された−Ｏ−フェニル又は任意に置換された−Ｏ−ナフチルであり得る。置換されたとき、置換−Ｏ−アリールは、１個、２個、３個又は４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なる場合がある。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方が、置換−Ｏ−フェニルであるとき、その置換−Ｏ−フェニルは、パラ、オルト−又はメタ−置換であり得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、任意に置換された−Ｏ−アリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。例えば、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換された−Ｏ−ベンジルであり得る。置換されたとき、その置換−Ｏ−ベンジル基は、１個、２個、３個又は４個以上の置換基で置換され得る。３個以上の置換基が存在するとき、置換基は、同じであるか又は異なる場合がある。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ１〜６アルキル）の−Ｏ−アリール基は、パラ−、オルト−又はメタ−置換フェニルであり得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、
【０１１９】
【化１８】
2019509288.tif 000020
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、
【０１２０】
【化１９】
2019509288.tif 000021
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、
【０１２１】
【化２０】
2019509288.tif 000022
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、並びにヘキシル（分枝鎖及び直鎖）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換されたＳ−アシルチオエトキシ（ＳＡＴＥ）基であり得、かつ任意に置換されたＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成することができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、任意に置換された
【０１２３】
【化２１】
2019509288.tif 000023
を形成することができる。例えば、Ｒ１及びＲ２が一緒になり得るとき、結果として生じる部位は、任意に置換された
【０１２４】
【化２２】
2019509288.tif 000024
であり得る。置換されたとき、その環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。複数の置換基により置換されたとき、その置換基は、同じであるか又は異なってもよい。いくつかの実施形態では、環
【０１２５】
【化２３】
2019509288.tif 000025
は、任意に置換されたアリール基及び／又は任意に置換されたヘテロアリールで置換され得る。好適なヘテロアリールの例は、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、任意に置換された
【０１２６】
【化２４】
2019509288.tif 000026
例えば
【０１２７】
【化２５】
2019509288.tif 000027
を形成することができ、式中、Ｒ２７は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換された環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部位を形成することができる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、任意に置換された
【０１２９】
【化２６】
2019509288.tif 000028
を形成することができ、リン及びその部位は、６員〜１０員の環系を形成する。任意に置換されていてもよい
【０１３０】
【化２７】
2019509288.tif 000029
の例には、
【０１３１】
【化２８】
2019509288.tif 000030
が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたシクロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグを形成することができる。
【０１３２】
他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得、Ｒ２は、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された−Ｏ−ヘテロアリールであり得、Ｒ２は、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、任意に置換された−Ｏ−アリールであり得るとき、Ｒ１は、任意に置換された−Ｏ−フェニルであり得る。フェニルが置換される場合、環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。置換されるとき、フェニルは、一方若しくは両方のオルト位、一方若しくは両方のメタ位及び／又はパラ位で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｏ−アリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された−Ｏ−ナフチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｏ−フェニルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換−Ｏ−ナフチルであり得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得るとき。本明細書に記載されたアミノ酸を含む多様なアミノ酸が好適である。好適なアミノ酸の例として、α−アミノ酸、例えばアラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体、例えば任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸エステル誘導体であり得る。好適なアミノ酸エステル誘導体の例として、以下のアミノ酸である、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好適なエステル部位の例は、本明細書に記載され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルエステル又はベンジルエステルが挙げられる（各々が、置換又は非置換であり得る）。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体の追加の例として、以下のアミノ酸：α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びβ−アラニンのうちのいずれかのエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステル及びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【０１３６】
【化２９】
2019509288.tif 000031
であり得、式中、Ｒ２２は、水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルから選択することができ、Ｒ２３は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができ、かつＲ２４は、水素若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又はＲ２３及びＲ２４が一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、多様な置換基によって置換され得る。置換基の好適な例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意に置換されたアリール、ヒドロキシル、任意に置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意に置換されたＣ１〜６−アルキルの例としては以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）並びにヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意に置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、エチル又はネオペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの任意に置換された変異型が挙げられる。Ｒ２３及びＲ２４に対して選択される基に応じて、Ｒ２３及びＲ２４が付着する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４が付着する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態では、Ｒ２３及びＲ２４が付着する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１３８】
好適な
【０１３９】
【化３０】
2019509288.tif 000032
基の例としては以下：
【０１４０】
【化３１】
2019509288.tif 000033
が挙げられる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたアリールホスホロアミデートプロドラッグなどのホスホロアミデートプロドラッグを形成することができる。例えば、Ｒ１は、−Ｏ−で任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたナフチル）であり得、Ｒ２は、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。本明細書に記載されたアミノ酸を含む多様なアミノ酸が好適である。好適なアミノ酸の例として、α−アミノ酸、例えば、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、独立して、任意に置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。好適なアミノ酸エステル誘導体の例として、例えば、任意に置換されたＮ−結合型α−アミノ酸エステル誘導体。好適なアミノ酸エステル誘導体の例として、以下のアミノ酸である、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンのうち任意のエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好適なエステル部位の例は、本明細書に記載され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルエステル又はベンジルエステルが挙げられる（各々が、置換又は非置換であり得る）。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体の追加の例として、以下のアミノ酸：α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びβ−アラニンのうちのいずれかのエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、Ｎ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステル及びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグを形成することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は両方とも、独立して、
【０１４４】
【化３２】
2019509288.tif 000034
であり得、式中、Ｒ２８は、水素、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）及び任意に置換されたハロアルキルから選択することができ、Ｒ２９は、水素、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６アリール、任意に置換されたＣ１０アリール及び任意に置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択することができ、かつＲ３０は、水素若しくは任意に置換されたＣ１〜４−アルキルであり得るか、又はＲ２９及びＲ３０が一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、多様な置換基によって置換され得る。置換基の好適な例としては、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシル、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ及びアミノが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、任意に置換されたＣ１〜６−アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、任意に置換されたＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意に置換されたＣ１〜６−アルキルの例としては以下：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）並びにヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意に置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、エチル又はネオペンチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルであり得る。任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては以下：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの任意に置換された変異型が挙げられる。Ｒ２９及びＲ３０に対して選択される基に応じて、Ｒ２９及びＲ３０が付着する炭素は、キラル中心であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２９及びＲ３０が付着する炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態では、Ｒ２９及びＲ３０が付着する炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
【０１４６】
好適な
【０１４７】
【化３３】
2019509288.tif 000035
基の例としては以下：
【０１４８】
【化３４】
2019509288.tif 000036
が挙げられる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、異なる場合がある。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、
【０１５１】
【化３５】
2019509288.tif 000037
であり得、式中、ｓは、０であり得、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して、存在しないか又は水素であり得、Ｒ２は、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。当業者は、Ｒ１９、Ｒ２０及び／又はＲ２１が存在しない場合、会合した酸素は、負電荷を有し得ることを理解している。例えば、Ｒ２０が存在しない場合、会合した酸素は、負電荷を有することができ、それによりＲ１は、
【０１５２】
【化３６】
2019509288.tif 000038
であり得る。Ｒ１が
【０１５３】
【化３７】
2019509288.tif 000039
である場合、Ｒ１９及びＲ２０は、独立して、存在しないか又は水素であり、ｓは、０であり、Ｒ２は、Ｏ−又は−ＯＨであり、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、モノホスホネートであり得る。更に他の実施形態において、Ｒ１は、
【０１５４】
【化３８】
2019509288.tif 000040
であってもよく、式中、ｓは、１であり得、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、存在しないか又は水素であり得、Ｒ２は、Ｏ−又は−ＯＨであり得る。Ｒ１が、
【０１５５】
【化３９】
2019509288.tif 000041
である場合、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、存在しないか又は水素であり、ｓは、１であり、Ｒ２は、Ｏ−又は−ＯＨであり、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ジホスホネートであり得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、非置換Ｃ１〜４アルキル、非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、シアノ、ハロゲン（Ｃ１〜４アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜４アルキル）、アルコキシ（Ｃ１〜４アルキル）、アシル（Ｃ１〜４アルキル）及びシアノ（Ｃ１〜４アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの少なくとも一方は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの少なくとも一方は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの少なくとも一方は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの各々は、非置換メチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、非置換Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、メチルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、ハロゲン（Ｃ１〜４アルキル）であり得る。例えば、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、ＣＨ２Ｆであり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、ＣＨＦ２であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、ＣＦ３であり得る。なおも更に他の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、ヒドロキシ（Ｃ１〜４アルキル）（−ＣＨ２ＯＨを含む）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、アルコキシ（Ｃ１〜４アルキル）（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、アシル（Ｃ１〜４アルキル）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えば−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得る。更に他の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、非置換Ｃ３〜６シクロアルキルであり得る。なおも更に他の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、シアノであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、シアノ（Ｃ１〜４アルキル）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの一方は、水素であり得、Ｒ３ａ及びＲ３ｂのもう一方は、フルオロであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが接続される炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが接続される炭素と一緒になって、任意に置換されたＣ３〜４シクロアルキル基を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それらが接続される炭素と一緒になって、任意に置換されたシクロプロピル基、任意に置換されたシクロブチル基、任意に置換されたシクロペンチル基、又は任意に置換されたシクロヘキシル基を形成することができる。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ｍは、０であり得る。他の実施形態では、ｍは、１であり得る。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり得る。他の実施形態では、ｎは、２であり得る。いくつかの実施形態では、ｍは、０であり得、ｎは、１であり得る。他の実施形態では、ｍは、０であり得、ｎは、２であり得る。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり得、ｎは、１であり得る。他の実施形態では、ｍは、１であり得、ｎは、２であり得る。
【０１５８】
本明細書に記載された化合物の核酸塩基は、多様であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、環中に９個の原子及び３個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリールであり得る。他の実施形態では、Ｂ１は、環中に９個の原子及び４個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態では、Ｂ１は、環中に９個の原子及び５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、環中に９個の原子及び３個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、環中に９個の原子及び４個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｂ１は、環中に９個の原子及び５個の窒素を含有する任意に置換されたＣ−結合型二環式ヘテロシクリルであり得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、構造
【０１６０】
【化４０】
2019509288.tif 000042
を有し得、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、独立して、Ｎ及びＣＲ２５から選択され、各Ｒ２５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル及び任意に置換された（Ｃ１〜６）アルコキシから選択され得る。他の実施形態では、Ｂ１は、構造
【０１６１】
【化４１】
2019509288.tif 000043
を有し得、式中、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３及びＸ１４は、独立して、Ｎ及びＣＲ２５から選択され、各Ｒ２５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル及び任意に置換された（Ｃ１〜６）アルコキシから選択され得る。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、構造
【０１６３】
【化４２】
2019509288.tif 000044
を有し得、式中、Ｘ１５及びＸ１６は、独立して、Ｎ及びＣＲ２５から選択され得、各Ｒ２５は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６−アルキル及び任意に置換された（Ｃ１〜６）アルコキシから選択され得る。
【０１６４】
好適なＢ１部位の例としては以下：任意に置換された
【０１６５】
【化４３】
2019509288.tif 000045
任意に置換された
【０１６６】
【化４４】
2019509288.tif 000046
任意に置換された
【０１６７】
【化４５】
2019509288.tif 000047
任意に置換された
【０１６８】
【化４６】
2019509288.tif 000048
任意に置換された
【０１６９】
【化４７】
2019509288.tif 000049
任意に置換された
【０１７０】
【化４８】
2019509288.tif 000050
及び任意に置換された
【０１７１】
【化４９】
2019509288.tif 000051
が挙げられる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、−ＮＨ２で置換され得る。この段落のいくつかの実施形態では、Ｂ１は、ハロ（例えば、Ｆ）で置換され得る。例えば、Ｂ１は、任意に置換された
【０１７２】
【化５０】
2019509288.tif 000052
任意に置換された
【０１７３】
【化５１】
2019509288.tif 000053
任意に置換された
【０１７４】
【化５２】
2019509288.tif 000054
又は任意に置換された
【０１７５】
【化５３】
2019509288.tif 000055
であり得る。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の例として、以下が挙げられる。
【０１７７】
【化５４】
2019509288.tif 000056
【０１７８】
【化５５】
2019509288.tif 000057
【０１７９】
【化５６】
2019509288.tif 000058
【０１８０】
【化５７】
2019509288.tif 000059
【０１８１】
【化５８】
2019509288.tif 000060
又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、任意に置換されたイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であり得、かつ任意に置換されたビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成することができる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の各々は、任意に置換されたピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得、かつ任意に置換されたビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成することができる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、ホスホロアミデートプロドラッグ、例えば任意に置換されたアリールホスホロアミデートプロドラッグを形成することができる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２の両方が、任意に置換されたＳ−アシルチオエトキシ（ＳＡＴＥ）基であり得、かつ任意に置換されたＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成することができる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換された環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部位を形成することができる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたシクロサリゲニル（ｃｙｃｌｏＳａｌ）プロドラッグを形成することができる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、任意に置換されたホスホン酸ジアミドプロドラッグを形成することができる。この段落のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
【０１８２】
【化５９】
2019509288.tif 000061
であり得、Ｒ２は、Ｏ−又はＯＨであり得、かつＲ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、水素であり得る。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の追加の例として、以下が挙げられる。
【０１８４】
【化６０】
2019509288.tif 000062
【０１８５】
【化６１】
2019509288.tif 000063
又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の更なる例として以下が挙げられる。
【０１８７】
【化６２】
2019509288.tif 000064
【０１８８】
【化６３】
2019509288.tif 000065
【０１８９】
【化６４】
2019509288.tif 000066
又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の例として、以下が挙げられる。
【０１９１】
【化６５】
2019509288.tif 000067
【０１９２】
【化６６】
2019509288.tif 000068
又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＭＥＡ（９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン）であり得、式中、アデニンは、本明細書に記載されるように、Ｂ１部位で置き換えられる。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＭＰＡ（（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン）であり得、式中、アデニンは、本明細書に記載されるように、Ｂ１部位で置き換えられる。更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＦＰＭＰＡ（（Ｓ）−９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニンであり得、式中、アデニンは、本明細書に記載されるように、Ｂ１部位で置き換えられる。なおも更に他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＭＰＡ（（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン）であり得、式中、アデニンは、本明細書に記載されるように、Ｂ１部位で置き換えられる。
【０１９４】
式（Ｉ）のホスホネート部位又はその薬学的に許容される塩の電荷を中和することによって、化合物の親油性を増大させた結果、細胞膜の浸透を促進させることができる。吸収され、細胞内部に取り込まれると、リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又は他の酵素によって容易に除去することができる。いくつかの実施形態では、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去することができる。細胞内部で、そのようにして放出されたホスホネートは、次いで細胞性酵素によってモノホスホネート又は活性ジホスホネート（例えば、ホスホノジホスフェート）に代謝されてもよい。更に、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載された化合物上の置換基を変更することにより、不要な効果を減少させることによって、化合物の有効性を維持し続けることができる。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩などの、本明細書に記載される化合物上の置換基を変化させることによって、リンがキラル中心となり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｒ）−配置であり得る。いくつかの実施形態では、リンは、（Ｓ）−配置であり得る。２つの配置の例は、
【０１９６】
【化６７】
2019509288.tif 000069
である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、リンに関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置について増加させることができる。例えば、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置の一方は、リン原子に関する（Ｒ）又は（Ｓ）配置のもう一方の量と比較して、＞５０％、≧７５％、≧９０％、≧９５％又は≧９９％の量で存在し得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスの連鎖停止剤として作用し、ウイルスの複製を阻害することができ、そのウイルスは、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶであり得る。例えば、式の化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス（例えば、ＨＢＶ、ＨＤＶ及び／又はＨＩＶ）のＤＮＡ鎖に組み込むことができ、更なる伸長の発生は観察されない。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、向上した代謝安定性及び／又は血漿安定性を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、加水分解に対してより耐性があり、かつ／又は酵素変換に対してより耐性があり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、増大した代謝安定性、増大した血漿安定性を有することができ、加水分解に対してより耐性があり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、改善された特性を有することができる。例示的な特性の非限定的リストとして、生物学的半減期の増加、生物学的利用能の向上、有効性の向上、インビボ応答の持続、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の低下、疾患病状を治療するために必要な量の低減、ウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数の増加、血清転換（すなわち、ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、持続したウイルス応答の向上、臨床転帰における罹病率又は死亡率の低下、日和見感染症の減少又は予防、被験者服薬順守の向上及び他の薬物療法との適合性が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２４時間を超える生物学的半減期を有することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、現在の標準治療と比較して、より強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶレプリコンアッセイにおいてより低いＥＣ５０）を有することができる。
【０２００】
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載された化合物は、多様な方法で調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩への一般的な合成経路、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するために使用される出発物質のいくつかの例は、スキーム１に示され、本明細書に記載されている。本明細書に図示及び説明される経路は、単なる例示であり、たとえいかなる方法であっても特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈すべきでもない。当業者は、開示する合成の変形例を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるであろう。このような変形例及び代替経路は全て、本特許請求の範囲内である。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、当業者に既知の多様な方法を使用して調製することができる。方法の例をスキーム１に示す。
【０２０２】
【化６８】
2019509288.tif 000070
【０２０３】
化合物（Ａ）は、当業者に既知の方法を使用して形成することができる。同様に、化合物（Ｂ）は、当業者に既知の方法を使用して形成することができるか又は商業的に入手することができる。スキーム１に示すように、化合物（Ｂ）は、ホスホネートであり得、式中、ＲＡは、好適な炭素結合部位（エテニル又はエチルトリフルオロメタンスルホネートなど）であり得、各ＲＢは、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキル（メチル又はエチルなど）であり得る。
【０２０４】
化合物（Ｃ）は、エーテル形成反応を介して得ることができる。例として、求核付加（マイケル型付加など）又は求核置換（ウィリアムソンエーテル型合成など）が挙げられる。化合物（Ｃ）のＲＢ基は、当業者に既知の方法及び試薬を使用して除去することができる。例えば、化合物（Ｃ）は、ＴＭＳＢｒ又はＴＭＳＯＴｆを使用して脱アルキル化することができる。
【０２０５】
医薬組成物
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る医薬組成物に関する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含むことができる（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度に対して９９％超の濃度で医薬組成物内に存在する）。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの総濃度と比較して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％のあるジアステレオマーの濃度を含んでもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
【０２０７】
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分と、の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は、一般的に、意図する特定の投与経路に合わせられる。医薬組成物は、ヒト用途及び／又は動物用途に好適である。
【０２０８】
用語「生理学的に許容される」は、生物学的活性及び化合物の特性を抑止しない、キャリア、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
【０２０９】
本明細書で使用するとき、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用される担体である。
【０２１０】
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、製薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、その質量が小さすぎて製造及び／又は投与できない、効力のある薬物の嵩を増加させるために希釈剤を用いてよい。また、希釈剤は、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。
【０２１１】
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、組成物に、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などをもたらすため、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
【０２１２】
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体を、或いは併用療法の場合のように、他の活性成分又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはこれらの組み合わせと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の処方及び投与の手法は、当業者には既知である。
【０２１３】
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体が既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスの手段によって製造することができる。更に、活性成分は、意図する目的を達成するのに有効な量含有される。本明細書に開示する医薬組み合わせ物において使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されてもよい。
【０２１４】
当該技術分野において、化合物の投与方法が多数存在し、例えば、以下に限定されるわけではないが、経口、直腸、外用、エアロゾル、注入及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、くも膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼球内注入など）が挙げられる。
【０２１５】
例えば、多くの場合デポー剤又は持続放出性処方内の化合物を、感染領域内に直接注入することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達系で化合物を投与することもできる。リポソームは、器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれてもよい。
【０２１６】
必要な場合、組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容し得る、パック又はディスペンサー装置で送られてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属又はプラスチック箔を含んでいてよい。パック又はディスペンサー装置には、投与説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、当該政府機関によるヒト又は動物に投与するための薬物の形態の承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であり得る。適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含み得る組成物も、指定の病状の治療のために調製され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされ得る。
【０２１７】
使用方法
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物若しくはその薬学的に許容される塩などの１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。本明細書に開示される他の実施形態は、疾病に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物などの本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる、疾病又は病状を治療し、かつ／又は寛解させる方法に関する。
【０２１８】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ活性を阻害する方法に関する。ＨＢＶの複製を阻害することは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるＨＤＶの複製を阻害することもできることを理解されるべきである。
【０２１９】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることによって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害するために使用することができる、本明細書に記載された化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるため、ＨＢＶの複製を阻害することは、ＨＤＶの複製を阻害することもできる。
【０２２０】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の治療を必要とする被験体に、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又は１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の治療を必要とする被験体に、有効量の、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症の治療を必要とする被験体に、有効量の、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することによって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるため、ＨＢＶ感染症を治療することが、ＨＤＶ感染症を治療することもできると理解されたい。
【０２２１】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることによって、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるため、ＨＢＶ感染症を治療することが、ＨＤＶ感染症を治療することもできると理解されたい。
【０２２２】
ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶ感染症の治療方法の有効性を判定するための様々な指標もまた、当業者に知られている。好適な指標の例として、ＨＢＶ  ＤＮＡ（又は量）、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＨＢＶ  ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の低減によって示されるウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ウイルス複製の低減、血清転換（ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、肝機能の改善、並びに／又は臨床転帰における罹病率若しくは死亡率の低減が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を検出不能なレベルまで、例えば、約１０〜約５０若しくは約１５〜約２５国際単位／ｍＬ血清、又は約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前のＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量と比較して、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を減少させるために有効な量である。例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前に測定され、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後又はその少なくとも一部の完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に再び測定される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を、約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減するために有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、被験体の血清中のＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶウイルス量の、検出不能なレベルへの低減、かつ／又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩が提供される前のウイルス量と比較して、約１．５−ｌｏｇ〜約２．５−ｌｏｇの低減、約３−ｌｏｇ〜約４−ｌｏｇの低減若しくは約５−ｌｏｇ超の低減の範囲の低減を達成するために有効な量である。例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される前に測定することができ、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの少なくとも一部の完了後（例えば、開始又は完了から１ヶ月後）に再び測定することができる。ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるため、ＨＢＶ量を検出不能なレベルまで低下させることは、ＨＤＶウイルス量を検出不能なレベルまで低下させることもできる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を、治療レジームの完了後、又はその少なくとも一部の完了後（例えば、開始若しくは完了から１ヶ月後）に判定して、被験体の治療前レベルに対して少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を、治療前レベルに対して１倍超、約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍又は約５０〜約１００倍の範囲で低減させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療に従って投与されるＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの標準治療によって達成されるＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ複製の低減と比較して、０．５ｌｏｇ超、１〜１．５ｌｏｇ、１．５〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ若しくは３．５〜４ｌｏｇ多いＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ複製の低減の範囲で、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶ複製の低減をもたらし得るか、又は６ヶ月の標準治療後に達成される低減と比較して、より短い期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、若しくは３ヶ月で標準治療と同じ低減を達成することができる。ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるため、ＨＢＶ複製の減少は、ＨＤＶ複製を減少させることもできる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、持続的なウイルス反応を得るために有効な量であり、例えば、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間中、被験体の血清に見出されるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ  ＤＮＡ量が、検出不能であるか又は実質的に検出不能である（例えば、血清１ミリリットルあたり、約２５国際単位未満、又は約１５国際単位未満）。ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるため、ＨＢＶに対する持続的なウイルス応答の達成は、ＨＤＶに対する持続的なウイルス応答をもたらすこともできる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療で治療された被験体、未治療被験体、又はプラセボ治療被験体におけるウイルス量と比較して、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％又はそれ以上低減させることができる。ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を検出する方法は、当業者に知られており、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ抗体、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルス量を示す他のマーカー、並びにそれらの組み合わせを検出する免疫学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙｓ、ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。ＨＤＶは、ＨＢＶのサブウイルスサテライトであるため、ＨＢＶウイルス量の低減は、ＨＤＶウイルス量を低減することもできる。
【０２２７】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症と臨床的に診断された被験体として、「ナイーブ」被験体（例えば、以前にＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療を受けていない被験体）、前のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ治療が不成功であった個体（「治療不成功」被験体）、急性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を有する被験体、慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを有する個体、並びに以前にＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療を受けた（若しくは無症候性であった）が、現在増加したウイルス量及び／又は急性肝炎の症状を呈する被験体（「再発者」）が挙げられる。治療不成功被験体は、「非応答者」（すなわち、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ量が、以前のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ治療によって、例えば、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの標準治療又は他の治療の投与によって、有意に又は十分に低減されなかった被験体）を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している治療不成功被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している非応答者被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している再発した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、慢性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、急性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに罹患している被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、被験体は、無症候性であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、免疫不全状態であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、ＨＩＶ、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶのうちの少なくとも１つに罹患している。
【０２２９】
ある期間後、病原菌は、１つ以上の治療薬に対する耐性を発現する場合がある。用語「耐性」は、本明細書で使用するとき、ウイルス株が治療薬に対する応答の遅延、減少及び／又は無効化を示すことを指す。場合によって、ウイルスは、突然変異するか又はある特定の薬物に対して耐性があるか若しくは部分的に耐性がある変異型を産生することがある。例えば、抗ウイルス薬による治療後、非耐性株に感染した被験体が示すウイルス量の減少量と比較して、耐性ウイルスに感染した被験体のウイルス量の減少量はより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種又は２種以上の異なる抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に対して耐性があるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株に感染した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発生は、他のＨＢＶ及び／又はＨＤＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に対して耐性があるＨＢＶ及び／又はＨＤＶ株の発生と比較して、被験体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療された場合に遅延される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ薬物療法が禁忌である被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗レトロウイルス療法剤に過敏である被験体に提供することができる。
【０２３１】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対する治療を受けている一部の被験体は、ウイルス量の反動を経験する。本明細書で使用するとき、用語「ウイルス量の反動」は、治療中に達成されていてもよいベースラインを下回る任意の減少又は最下点（nadir）より上の、治療終了前のウイルス量の持続的増加を指す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス量の反動を経験する被験体に提供することができるか、又はその被験体を治療するために使用される場合、そのようなウイルス量の反動を防止することができる。
【０２３２】
ＨＢＶ及び／又はＨＤＶを治療するための標準治療は、いくつかの副作用（有害事象）と関連付けられている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶについて標準治療により治療されているＨＢＶ及び／又はＨＤＶ患者において観察され得る副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。副作用の例として、胃腸症、神経障害、咳、食欲不振、乳酸アシドーシス、脂肪萎縮症、下痢、疲労、不眠症、発疹、発熱、倦怠、頻拍、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、無感情、悪心、嘔吐、認知変化、無力症及び嗜眠状態が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は２種以上の他の抗ＨＢＶ及び／又は抗ＨＤＶ作用剤（例えば、標準治療において使用される作用剤）と関連付けられた１種若しくは２種以上の有害事象又は副作用のために、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ療法を中断した被験体に提供することができる。
【０２３３】
表１は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対する標準治療と比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して得られた改善率のいくつかの実施形態を提供する。例として、以下が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、非応答者の割合が、標準治療を受けている非応答者の割合より１０％低くなる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、標準治療を受けている被験体が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が約１０％〜約３０％未満の範囲となり、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、標準治療を受けている被験体が経験する同じ副作用の重症度と比較して、副作用の重症度（本明細書に記載されたもののうちの１種など）を２５％低くする。副作用の重症度を定量化する方法は、当業者に既知である。
【０２３４】
【表１】
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【０２３５】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含むことができる、ＨＩＶ活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス逆転写酵素を阻害することができ、したがってＨＩＶ  ＲＮＡのＤＮＡへの転写を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質１２０（ｇｐ１２０）を阻害することができる。
【０２３６】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることを含むことができる、ＨＩＶウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることによって、ＨＩＶウイルスの複製を阻害するために使用することができる、本明細書に記載された化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【０２３７】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含むことができる、ＨＩＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することを含むことができる、ＨＩＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患しているとして特定された被験体に、有効量の、本明細書に記載された１種又は２種以上の化合物を投与することによって、ＨＩＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【０２３８】
本明細書に開示されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、有効量の、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩、或いは本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療する方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載された更に他の実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、有効量の前述の化合物（複数可）と接触させることによって、ＨＩＶ感染症を寛解させ、かつ／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載された１種若しくは２種以上の化合物、又は本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩に関する。
【０２３９】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態では、感染症がＨＩＶによって引き起こされ、かつ／又はウイルスがＨＩＶである場合、被験体は、日和見感染症（opportunistic infection、ＯＩ）に罹患している。ＯＩは、被験体の脆弱化した免疫系を利用する。本明細書に記載されたいくつかの実施形態では、約２００細胞／ｍＬ未満のＣＤ４＋Ｔリンパ球数を有する被験体は、ＯＩを発症する危険性が高い。いくつかの実施形態では、ＯＩは、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数が約５００細胞／ｍＬ未満である場合に発生する。いくつかの実施形態では、ＯＩは、ＨＩＶウイルス量が、約１００，０００コピー／ｍＬを超える場合に発生する。いくつかの実施形態では、ＨＩＶウイルス量及び／又はＣＤ４＋Ｔリンパ球数は、例えば、ＨＩＶ抗体及び／又はＨＩＶ  ｐ２４抗原の検出のためのＨＩＶ免疫測定検出アッセイを介して、従来の標準治療によって判定することができる。
【０２４０】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、カンジダ症、気管支炎、間質性肺炎、食道炎、浸潤性子宮頸癌、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、慢性腸クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス病、脳症、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、慢性腸イソスポラ症、カポジ肉腫、リンパ腫、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、結核、ニューモシスティスカリニ肺炎、進行性多病巣性白質脳症、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ、脳のトキソプラズマ症、及び前述の病状のうちの１種又は２種以上に罹患している被験体における消耗症候群から選択されるＯＩを治療する方法に関し、被験体に、有効量の、本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を提供することを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＯＩは、ＨＩＶ感染症によって引き起こされる。本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を提供することを含むことができる、ＨＩＶ感染症を有する被験体における１種又は２種以上のＯＩを予防及び／又は治療する方法に関する。また、被験体に、有効量の、本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩）を提供することによって、ＨＩＶ感染症を有する被験体における１種又は２種以上のＯＩを低減又は除去するための方法が企図される。いくつかの実施形態では、この方法は、ＯＩの進行を減速又は中断させることを含むことができる。他の実施形態では、ＯＩの経過を逆転させることができ、感染症の停滞又は改善が企図される。いくつかの実施形態では、カンジダ症、気管支炎、間質性肺炎、食道炎、浸潤性子宮頸癌、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、慢性腸クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス病、脳症、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、慢性腸イソスポラ症、カポジ肉腫、リンパ腫、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、結核、ニューモシスティスカリニ肺炎、進行性多病巣性白質脳症、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ、脳のトキソプラズマ症、及び消耗症候群のうちの１種又は２種以上は、ＨＩＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって治療することができる。
【０２４１】
ＨＩＶの２つの型、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２が特性化されている。ＨＩＶ−１は、悪性度及び感染性が高く、世界的な有病率を有するが、ＨＩＶ−２は、より悪性度が低く、地理的に限定されている。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ−１を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ−２を治療するために有効であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＩＶの両方の遺伝子型（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）を治療するために有効であり得る。
【０２４２】
ＨＩＶ感染症を治療するため方法の有効性を判定するための様々な指標は、当業者に知られている。好適な指標の例として、ウイルス量の低減、血漿ウイルス量の低減、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数の増加、ウイルス複製の低減、血清転換（ウイルスが患者血清中で検出不能になる）までの時間の低減、治療に対する持続したウイルス応答率の向上、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低減及び／又は日和見感染症率の低減が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）による治療の成功は、ＨＩＶに感染した被験体における日和見感染症の発生率を低減することができる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＨＩＶウイルス価を、検出不能なレベルまで、例えば、約１０〜約５０まで若しくは約１５〜約２５国際単位／ｍＬ血清まで、又は約２０国際単位／ｍＬ血清未満まで低減するために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される前のＨＩＶウイルス量と比較して、ＨＩＶウイルス量を低減するために有効な量である。例えば、ＨＩＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前に測定され、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に再び測定される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約２０国際単位／ｍＬ血清より少なくなるようにＨＩＶウイルス量を低減するために有効な量であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前のウイルス量と比較して、約１．５−ｌｏｇ〜約２．５−ｌｏｇ低減、約３−ｌｏｇ〜約４−ｌｏｇ低減、又は約５−ｌｏｇを超える低減の範囲で、被験体の血清中のＨＩＶウイルス価の低減を達成するために有効な量である。例えば、ＨＩＶウイルス量は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与される前に測定することができ、かつ式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療レジームの完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に再び測定することができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数を約２００細胞／ｍＬ未満から約１，２００細胞／ｍＬ超まで増加させるために有効な量である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球数を約２００細胞／ｍＬ未満から約５００細胞／ｍＬ超まで増加させるために有効な量である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、治療レジームの完了後（例えば、完了から１ヶ月後）に判定して、被験体における治療前レベルに対して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を少なくとも１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍又はそれ以上低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療前レベルに対して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を約２〜約５倍、約１０〜約２０倍、約１５〜約４０倍、又は約５０〜約１００倍の範囲で低減することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、エトラビリンと組み合わせたリトナビルを含む治療法などの標準治療によって達成されるヒト免疫不全ウイルスの低減の低減と比較して、ヒト免疫不全ウイルスの複製を、１〜１．５ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ〜２ｌｏｇ、２ｌｏｇ〜２．５ｌｏｇ、２．５〜３ｌｏｇ、３ｌｏｇ〜３．５ｌｏｇ若しくは３．５〜４ｌｏｇ超の低減の範囲で低減することができるか、又は６ヶ月の標準治療後に達成される低減と比較して、より短い期間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、若しくは３ヶ月で標準治療と同じ低減を達成することができる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、持続的なウイルス応答を得るために有効な量であり、例えば、検出不能であるか又は実質的に検出不能なＨＩＶ  ＲＮＡ（例えば、血清１ミリリットルあたり約２５国際単位未満又は約１５国際単位未満）が、治療の中断後少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、又は少なくとも約６ヶ月の期間にわたって、被験体の血清に見出される。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、未治療被験体又はプラセボ治療被験体におけるウイルス量と比較して、ＨＩＶウイルス量を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、若しくは少なくとも約８０％、又はそれ以上低減させることができる。ＨＩＶウイルス量を検出する方法は、当業者に知られており、ＨＩＶ−１及び／又はＨＩＶ−２抗体、ＨＩＶ−１  ｐ２４抗原、及びＨＩＶウイルス量を示す他のマーカー、並びにこれらの組み合わせを検出する免疫学的方法、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイなどを含む。
【０２４８】
ＨＩＶ感染症と臨床的に診断された被験体として、「ナイーブ」被験体（例えば、以前にＨＩＶの治療を受けていない被験体、特にリトナビルベースの治療法を含むＡＲＴを以前に受けていない被験体）及び以前のＨＩＶに対する治療が不成功であった個体（「治療不成功」被験体）が挙げられる。治療不成功被験体として、「非応答者」（すなわち、ＨＩＶ価が、ＨＩＶに対する以前の治療（≦０．５ｌｏｇ  ＩＵ／ｍＬ）、例えば、リトナビル又は他の治療法を含む以前のＡＲＴによって有意に又は十分に減少されなかった被験体）及び「再発者」（すなわち、ＨＩＶに対して以前に治療された被験体、例えば、以前にＡＲＴを受け、ＨＩＶ価が減少した後に増加した被験体）が挙げられる。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶに罹患している治療不成功被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶに罹患している非応答者被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶに罹患している再発した被験体に提供することができる。
【０２５０】
ある期間後、病原菌は、１つ以上の治療薬に対する耐性を発現する場合がある。用語「耐性」は、本明細書で使用するとき、ウイルス株が治療薬に対する応答の遅延、減少及び／又は無効化を示すことを指す。場合によって、ウイルスは、突然変異するか又はある特定の薬物に対して耐性があるか若しくは部分的に耐性がある変異型を産生することがある。例えば、抗ウイルス薬による治療後、非耐性株に感染した被験体が示すウイルス量の減少量と比較して、耐性ウイルスに感染した被験体のウイルス量の減少量はより少ない可能性がある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１種又は２種以上の異なる抗ＨＩＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＩＶ株に感染した被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、耐性ＨＩＶ株の発生は、他のＨＩＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）に耐性があるＨＩＶ株の発生と比較して、被験体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩で治療された場合に遅延される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の抗ＨＩＶ薬物療法が禁忌である被験体に提供することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗レトロウイルス療法剤に過敏である被験体に提供することができる。
【０２５２】
ＨＩＶに対する治療を受けている一部の被験体は、ウイルス量の反動を経験する。本明細書で使用するとき、用語「ウイルス量の反動」は、治療終了前の最下点よりウイルス量が持続的に≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍＬ増加することを指し、最下点は、ベースラインから≧０．５ｌｏｇＩＵ／ｍＬ減少である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ウイルス量の反動を経験する被験体に提供することができるか、又はその被験体を治療するために使用される場合、そのようなウイルス量の反動を防止することができる。
【０２５３】
ＨＩＶを治療するための標準治療は、いくつかの副作用（有害事象）と関連付けられている。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療に従って、ＡＲＴで治療されているＨＩＶ患者において観察することができる副作用の数及び／又は重症度を減少させることができる。副作用の例として、食欲の喪失、脂肪萎縮症、下痢、疲労、コレステロール及びトリグリセリドの上昇、発疹、不眠症、発熱、不快感、頻脈、悪寒、頭痛、関節痛、筋痛、疲労、無感情、悪心、嘔吐、認知変化、無力症、嗜眠状態、自発性の喪失、過敏性、錯乱、抑うつ、重篤な抑うつ、自殺念慮、貧血、白血球数減少、及び薄毛が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又は２種以上の他の抗ＨＩＶ作用剤（例えば、従来の標準治療において使用される作用剤）と関連付けられた１種若しくは２種以上の有害効果又は副作用のために、ＨＩＶ治療を中断した被験体に提供することができる。
【０２５４】
表２は、標準治療と比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して得られた改善率のいくつかの実施形態を提供する。例として、以下が挙げられる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、非応答者の割合が、標準治療を受けている非応答者の割合より１０％低くなる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、標準治療を受けている被験体が経験する副作用の数と比較して、副作用の数が約１０％〜約３０％未満の範囲となり、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩により、標準治療を受けている被験体が経験する同じ副作用の重症度と比較して、副作用の重症度（本明細書に記載されたもののうちの１種など）を２５％低くする。副作用の重症度を定量化する方法は、当業者に既知である。
【０２５５】
【表２】
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【０２５６】
本明細書で使用するとき、「被験体」は、治療、観察又は実験の対象となる動物を指す。「動物」としては、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳類などの冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒトである。
【０２５７】
本明細書で使用するとき、用語「治療している」、「治療」、「治療的」、又は「治療法」は、必ずしも疾病又は病状を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は病状の任意の望ましくない徴候又は症状をある程度緩和することはいずれも、治療及び／又は治療法とみなすことができる。更に、治療は、患者の総合的満足感又は外観を悪化させる場合がある行為を含む場合がある。
【０２５８】
用語「治療的に有効な量」及び「有効量」は、指定の生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は治療される被験体の生存を引き延ばすために必要な量であり得る。この反応は、組織、系、動物又はヒトで起こる場合があり、治療されている疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、治療される動物種（ヒトを含む）、及び対象とする特定の動物の身体的特徴に依存することとなる。所望の効果を達成するように用量を調節することができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの要因、及び医療分野における当業者が認識するであろうその他の要因に依存する。
【０２５９】
当業者には容易に明らかとなるように、有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、病気の重篤度、及び治療される哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれら化合物が使用される特定用途に依存して異なり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルは、当業者が常法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ試験を用いて達成することができる。
【０２６０】
投与量は、所望の効果及び治療指標に依存して広く変動し得る。或いは、投与量は、当業者には理解されるように、患者の表面積に基づき、またそれによって計算することができる。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関してある程度一般化することができる。成人ヒト患者に対する一日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの各活性成分の経口投与であってよい。投与量は、被験体によって必要とされるとおり、１日間以上の間に１回だけ又は一連の２回以上与えられてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、連続療法の期間にわたって、例えば、１週間以上、又は数ヶ月間若しくは数年間投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療の範囲内での作用剤の投与頻度と比較してより少ない頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に１日に１回投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療レジームの合計時間は、標準治療による治療レジームの合計時間と比較して短い場合がある。
【０２６１】
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病状に対して確立されている場合、それと同じ投与量を用いてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の投与量を使用してもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び有効性試験によって限定されるＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ試験から得られた他の適切な値から好適なヒト投与量を推測することができる。
【０２６２】
薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してよい。当業者には理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染症を有効かつ積極的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を超える、又は更にははるかに超える量の本明細書に開示する化合物を投与することが必要である場合がある。
【０２６３】
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部位の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個別に調整してよい。ＭＥＣは、各化合物について変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて組成物を投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
【０２６４】
主治医は、毒性又は臓器不全に起因して投与を終了、中断、又は調整する方法及びタイミングを分かっていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でなかった場合（毒性を除く）、治療をより高レベルに調整することも分かっている。対象障害の管理において投与される用量の程度は、治療される病状の重篤度及び投与経路によって変動し得る。病状の重篤度は、部分的には、例えば、標準的な予後評価法によって評価することができる。更に、投与量及びおそらく投与頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の反応によって変動する。上述のものに相当するプログラムを、動物用の医薬において使用することができる。
【０２６５】
本明細書に開示する化合物は、既知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば、哺乳類、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を判定することによって確立し得る。多くの場合、このような試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となる。或いは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて決定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジメンを選択するための最先端の方法によって導かれ得る。
【０２６６】
併用療法
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩などの本明細書に開示された化合物、又は本明細書に記載された化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と組み合わせて使用することができる付加的な作用剤の例は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、及び／又はＨＤＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている作用剤であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載された１種、２種、３種以上の付加的な作用剤と共に使用することができる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、感染症がＨＢＶによって引き起こされ、かつ／又はウイルスがＨＢＶである場合、付加的な治療剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ＮＳ５Ａ阻害剤、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＮＦ／シクロフィリン阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ワクチン、ｓｉＲＮＡ若しくはＡＳＯ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、表面抗原（ｓＡｇ）分泌阻害剤（例えば、ＨＢｓＡｇ）及び／又は他のＨＢＶ抗ウイルス化合物、或いは上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy、ＡＲＴ）剤であり得る。いくつかの実施形態では、感染症がＨＤＶによって引き起こされ、かつ／又はウイルスがＨＤＶである場合、付加的な治療剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（non−nucleoside reverse transcriptase inhibitor、ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（nucleoside reverse transcriptase inhibitor、ＮＲＴＩ）、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（protease inhibitor、ＰＩ）、ＮＳ５Ａ阻害剤、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、ＦＸＲアゴニスト、ＴＮＦ／シクロフィリン阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、ワクチン、ｓｉＲＮＡ若しくはＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ｓＡｇ分泌阻害剤及び／又は他のＨＤＶ抗ウイルス化合物、或いは上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるものを含む、１種若しくは２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶを治療及び／若しくは寛解させ、かつ／又はＨＩＶの複製を阻害するために使用することができ、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶを治療及び／若しくは寛解させ、かつ／又はＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶの複製を阻害するために使用することができる。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤（複数可）と組み合わせて使用することができる。例えば、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの治療のために、本明細書に開示された化合物は、インターフェロン療法と組み合わせて使用することができる。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤に置換することができる。例えば、ＨＩＶの治療のために、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、従来のポリメラーゼ阻害剤の代わりに使用することができる。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＮＲＴＩは、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＮＲＴＩの例として、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ドラビリン、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＮＲＴＩの非限定的リストは、図１において番号１００１〜１００６が付与された化合物を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＲＴＩは、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＲＴＩの例として、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、アムドキソビル、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エルブシタビン、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラシビル、スタンピジン、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、テノフォビルジソプロキシル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）を含む）、テノフォビルアラフェンアミド、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＲＴＩの非限定的リストは、図２において番号２００１〜２０１７が付与された化合物を含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶプロテアーゼ、例えば、ＮＳ３／４Ａを阻害することができる。例示的なプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、以下：アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アスナプレビル（Ｓｕｎｖｅｐｒａ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、フォスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標））、グラゾプレビル、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（登録商標））、テラプレビル（Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標））、ダノプレビル、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、ＡＢＴ−４５０（パリタプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６１（シルプレビル）、ＢＩ−２０１３３５（ファルダプレビル）、ＧＳ−９２５６、ベドロプレビル（ＧＳ−９４５１）、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５（ソバプレビル）、ＡＣＨ−２６８４、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせを含む。例示的なプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、図３Ａにおいて番号３００１〜３０１０及び図３Ｂにおいて番号３０１１〜３０２３が付与された化合物を含む。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、融合／侵入阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶが肝細胞に侵入するのを遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ細胞侵入に必要な肝細胞上のタンパク質を遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤は、ナトリウム−タウロコレート共輸送ポリペプチドに結合することができる。好適なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤の例として、ミルクルデックスＢ、シクロスポリンＡ、エゼチミブ、及びＳＣＹＸ１４５４１３９、ＨＢＩＧ、Ｍａ１８／７、ＫＲ１２７、１７．１．４１／１９．７９．５、ヘパリン、スマリン、ＳＡＬＰ、タウロコール酸誘導体、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＢＶ及び／又はＨＤＶ融合／侵入阻害剤の非限定的リストは、図４Ｂにおいて番号４００８〜４０２０が付与された化合物を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、他の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができる。他の抗ウイルス化合物の例として、ベビリマット、ＢＩＴ２２５、カラノリドＡ、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、セリシクリブ、シアノビリン−Ｎ、グリフィスシン、サイトビリン（scytovirin）、ＢＣＸ４４３０、ファビピラビル、ＧＳ−５７３４、メリシタビン、ＭＫ−６０８、ＮＩＴＤ００８、モロキシジン、リバビリン、タリバビリン、トリアザビリン、ＡＲＢ−１４６７、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＴＧ１０５０、Ｔｒｅリコンビナーゼ、ＡＴ−６１、ＡＴ−１３０、ＢＣＸ４４３０、ファビピラビル、ＧＳ−５７３４、メリシタビン、ＭＫ−６０８（７−デアザ−２′−Ｃ−メチルアデノシン）、ＮＩＴＤ００８、モロキシジン、リバビリン、タリバビリン、トリアザビリン、ＡＲＢ−１４６７、ウミフェノビル、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＴＧ１０５０ブリンシドフォビル、ＦＧＩ−１０４、ＬＪ−００１、ＦＧＩ−１０６、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な他の抗ウイルス化合物の非限定的リストは、図６Ａにおいて番号６００１〜６０１０及び図６Ｂにおいて６０１１〜６０３３が付与された化合物を含む。他の抗ウイルス化合物の付加的な例として、抗体酵素、酵素、タンパク質、又は抗体が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗ウイルス化合物の付加的な例として、ＣＳＡ−５４、ジアリールピリミジン、相乗的促進剤及びジンクフィンガータンパク質転写因子、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ポリメラーゼ阻害剤の例として、テルビブジン、ベクラブビル、ダサブビル、デレオブビル、フィリブビル、セトロブビル、ソフォスブビル、ラダルブビル、ＲＧ７１２８（メリシタビン）、ＰＳＩ−７８５１、ＩＮＸ−１８９、ＰＳＩ−３５２９３８、ＰＳＩ−６６１、ＧＳ−６６２０、ＩＤＸ−１８４、ＴＭＣ６４９１２８、セトロブビル、ロミブビル、ネスブビル、ＧＳ−９１９０（テゴブビル）、ＶＸ−４９７（メリメポジブ）、リバビリン、アシクロビル、アテビラピン、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、ＪＫ−０５及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なポリメラーゼ阻害剤の非限定的リストは、図１３において番号１３００１〜１３０３０が付与された化合物を含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、インターフェロンと組み合わせて使用することができる。インターフェロンの例として、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、及びアシアロ−インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の非限定例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ（登録商標）、Ａｒａｄｉｇｍ）、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が挙げられる。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＮＳ５Ａ阻害剤の例として、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳ−５８８５、ＢＭＳ−８２４３９３、ダクラタスビル、エルバスビル、レジパスビル、ウプリフォスブビル（uprifosbuvir）、ＭＫ−８４０８、オダラスビル、オムビタスビル、ラビダスビル、サマタスビル、ベルパタスビル、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的リストは、図７において番号７００１〜７０１４が付与された化合物を含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。ＦＸＲアゴニストの例として、以下が挙げられるが、これらに限定されない。カフェストール、ケノデオキシコール酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、フェキサラミン、
【０２７９】
【化６９】
2019509288.tif 000073
【０２８０】
【化７０】
2019509288.tif 000074
及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせ。追加の例示的なＦＸＲアゴニストの非限定的リストは、図１０において番号１０００１〜１０００６が付与された化合物を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ウイルス成熟阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ウイルス成熟阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶの成熟を阻害することができる。ウイルス成熟阻害剤の例として、ベビリマット、ＢＭＳ−９５５１７６、ＭＰＣ−９０５５、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なウイルス成熟阻害剤の非限定的リストは、図８において番号８００１〜８００３が付与された化合物を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤は、ｃｃｃＤＮＡの形成を防止し、既存のｃｃｃＤＮＡを排除し、既存のｃｃｃＤＮＡを不安定化し、かつ／又はｃｃｃＤＮＡ転写をサイレンシングすることができる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、遺伝子サイレンシング剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、標的遺伝子又は遺伝子の転写を減少させる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、標的遺伝子又は遺伝子の翻訳を減少させる。いくつかの実施形態では、遺伝子サイレンシング剤は、オリゴデオキシヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ、モルホリノ、又は上記のうちのいずれかの組み合わせであり得る。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢｘ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＢｘは、ウイルス感染性に寄与するヘパドナウイルスによってコードされたポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、ＨＢｘトランス活性化活性を減少させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、哺乳動物の細胞タンパク質へのＨＢｘ結合を遮断するか又は減少させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｘ阻害剤は、ＨＢｘを減少させ、キナーゼの動員を遮断するか又は減少させる。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＢＶ及びＨＤＶ表面抗原は、新たなＨＢＶ粒子及びサブウイルス粒子の両方に見出されるタンパク質である。サブウイルス粒子は、非感染性であり、感染性ウイルスに著しく過剰に分泌され、潜在的に被験体の免疫系を疲弊させる。いくつかの実施形態では、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤は、表面抗原による被験体の免疫疲弊を低減することができる。いくつかの実施形態では、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶに対する被験体の免疫応答を促進することができる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、カプシド形成変調剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシドを安定化することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、過剰なカプシド形成を促進することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシドペプチドの非カプシドポリマーの形成を誘導することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、カプシド形成を誤指向する場合がある（例えば、カプシド安定性を減少させる）。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶコアタンパク質に結合することができる。カプシド形成変調剤の例として、ＮＶＲ−３−７７８、ＡＢ−４２３、ＧＬＳ−４、Ｂａｙｅｒ  ４１−４１０９、ＨＡＰ−１、ＡＴ−１、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なカプシド形成変調剤の非限定的リストは、図９において番号９００１〜９００６が付与された化合物を含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤と組み合わせて使用することができる。シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤の例として、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セロトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、サリドマイド（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｉｎ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｉｍｎｏｖｉｄ（登録商標））、シクロスポリンＡ、ＮＩＭ８１１、Ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ（ＤＥＢ−０２５）、ＳＣＹ−６３５、ＤＥＢ−０６４、ＣＲＶ−４３１、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＴＮＦ／シクロフィリン阻害剤の非限定的リストは、図１１において番号１１００１〜１１０１４が付与された化合物を含む。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＴＬＲアゴニストと組み合わせて使用することができる。ＴＬＲアゴニストの例として、ＧＳ−９６２０、ＡＲＢ−１５９８、ＡＮＡ−９７５、ＲＧ−７７９５（ＡＮＡ−７７３）、ＭＥＤＩ−９１９７、ＰＦ−３５１２６７６、ＩＭＯ−２０５５、イサトリビン、トレメリムマブ、ＳＭ３６０３２０、ＡＺＤ−８８４８、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＴＬＲアゴニストの非限定的リストは、図１２において番号１２００１〜１２０１３が付与された化合物を含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ワクチンと組み合わせて使用することができる。ワクチンの例として、Ｈｅｐｌｉｓｌａｖ（登録商標）、ＡＢＸ−２０３、ＩＮＯ−１８００、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なワクチンの非限定的リストは、図１４において番号１４００１〜１４００３が付与されたものを含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤は、ｃｃｃＤＮＡに直接結合することができ、緩環状ＤＮＡ（ｒｃＤＮＡ）の、ｃｃｃＤＮＡへの変換を阻害することができ、ｃｃｃＤＮＡの転写を減少させるか若しくはサイレンシングすることができ、かつ／又は既存のｃｃｃＤＮＡの排除を促進することができる。
【０２９１】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に感染した細胞を、本明細書に記載されるものなどの１種又は２種以上の抗ウイルス剤、例えば、ポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、及び別の抗ウイルス化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法に関する。
【０２９２】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種又は２種以上の抗ウイルス剤、例えば、ポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ワクチン、ｓｉＲＮＡ若しくはＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤及び別の抗ウイルス化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法に関する。
【０２９３】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載されるものなどの１種又は２種以上の抗ウイルス剤、例えば、ポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ワクチン、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、及び別の抗ウイルス化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【０２９４】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの１種又は２種以上の抗ウイルス剤、例えば、ポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤、インターフェロン、ＦＸＲアゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ワクチン、ｓｉＲＮＡ又はＡＳＯ  ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、遺伝子サイレンシング剤、ＨＢｘ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、及び別の抗ウイルス化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むことができる、ＨＢＶ及び／又はＨＤＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、感染症がＨＩＶによって引き起こされ、かつ／又はウイルスがＨＩＶである場合、付加的な治療剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、インターフェロン、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、ワクチン、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤であり得る。いくつかの実施形態では、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法である、付加的な治療剤は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＨＩＶの場合、ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（integrase strand transfer inhibitor、ＩＮＳＴＩ）、インターフェロン、ウイルス成熟阻害剤、カプシド形成変調剤、ワクチン、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法化合物、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩などの抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤であり得る。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤（複数可）と組み合わせて使用することができる。例えば、ＨＩＶの治療のために、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗レトロウイルス療法と組み合わせて使用することができる。場合によっては、ＨＢＶ及び／若しくはＨＤＶを治療及び／若しくは寛解させ、かつ／又はＨＢＶ及び／又はＨＤＶの複製を阻害するために使用される１種又は２種以上の化合物は、ＨＩＶを治療及び／若しくは寛解させ、かつ／又はＨＩＶの複製を阻害するために使用してもよい。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、従来の標準治療において現在使用されている作用剤に置換することができる。例えば、ＨＩＶの治療のために、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、従来のＡＲＴ剤の代わりに使用することができる。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＮＲＴＩの例として、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、エトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、リルピビリン（Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ドラビリン、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＮＲＴＩの非限定的リストは、図１において番号１００１〜１００６が付与された化合物を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害することができる。好適なＮＲＴＩの例として、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、アムドキソビル、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エルブシタビン、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラシビル、スタンピジン、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、テノフォビルジソプロキシル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）を含む）、テノフォビルアラフェンアミド、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＮＲＴＩの非限定的リストは、図２において番号２００１〜２０１７が付与された化合物を含む。
【０３００】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼを遮断することができる。例示的なプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、以下：アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アスナプレビル（Ｓｕｎｖｅｐｒａ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、フォスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標）、Ｔｅｌｚｉｒ（登録商標））、グラゾプレビル、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（登録商標））、テラプレビル（Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標））、ダノプレビル、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、ＡＢＴ−４５０（パリタプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６１（シルプレビル）、ＢＩ−２０１３３５（ファルダプレビル）、ＧＳ−９２５６、ベドロプレビル、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５（ソバプレビル）、ＡＣＨ−２６８４、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びにそれらの組み合わせを含む。例示的なプロテアーゼ阻害剤の非限定的リストは、図３Ａにおいて番号３００１〜３０１０が付与された化合物及び図３Ｂにおいて番号３０１１〜３０２３が付与された化合物を含む。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶ融合／侵入阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＨＩＶ融合／侵入阻害剤は、ＨＩＶがＣＤ４＋Ｔリンパ球に侵入するのを遮断することができる。いくつかの実施形態では、ＣＣＲ５アンタゴニストとしても知られる融合／侵入阻害剤は、ＨＩＶ細胞侵入に必要なＣＤ４＋Ｔリンパ球細胞上のタンパク質を遮断することができる。好適な融合／侵入阻害剤の例として、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））、マラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、ビクリビロク、セニクリビロク、ホステムサビル、イバリズマブ、ＰＲＯ  １４０、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＩＶ融合／侵入阻害剤の非限定的リストは、図４Ａにおいて番号４００１〜４００７が付与された化合物を含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＩＶインテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、ＩＮＳＴＩは、ＨＩＶインテグラーゼを遮断することができる。ＩＮＳＴＩの例として、ドルテグラビル（Ｔｉｖｉｃａｙ（登録商標））、エルビテグラビル（Ｓｔｒｉｖｉｌｄ（登録商標）、Ｖｉｔｅｋｔａ（登録商標））、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ＢＩ  ２２４４３６、グロボイドナンＡ、カボテグラビル、ビクテグラビル、ＭＫ−２０４８、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨＩＶ  ＩＮＳＴＩの非限定的リストは、図５において番号５００１〜５００８が付与された化合物を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、他の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができる。他の抗ウイルス化合物の例として、ベビリマット、ＢＩＴ２２５、カラノリドＡ、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン、セリシクリブ、シアノビリン−Ｎ、グリフィスシン、サイトビリン（scytovirin）、ＢＣＸ４４３０、ファビピラビル、ＧＳ−５７３４、メリシタビン、ＭＫ−６０８、ＮＩＴＤ００８、モロキシジン、リバビリン、タリバビリン、トリアザビリン、ＡＲＢ−１４６７、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＴＧ１０５０、Ｔｒｅリコンビナーゼ、ＡＴ−６１、ＡＴ−１３０、ＢＣＸ４４３０、ファビピラビル、ＧＳ−５７３４、メリシタビン、ＭＫ−６０８（７−デアザ−２′−Ｃ−メチルアデノシン）、ＮＩＴＤ００８、モロキシジン、リバビリン、タリバビリン、トリアザビリン、ＡＲＢ−１４６７、ウミフェノビル、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＴＧ１０５０ブリンシドフォビル、ＦＧＩ−１０４、ＬＪ−００１、ＦＧＩ−１０６、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な他の抗ウイルス化合物の非限定的リストは、図６Ａにおいて番号６００１〜６０１０及び図６Ｂにおいて６０１１〜６０３３が付与された化合物を含む。他の抗ウイルス化合物の付加的な例として、抗体酵素、酵素、タンパク質、又は抗体が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗ウイルス化合物の付加的な例として、ＣＳＡ−５４、ジアリールピリミジン、相乗的促進剤、及びジンクフィンガータンパク質転写因子、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、インターフェロンと組み合わせて使用することができる。インターフェロンの例として、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロン、ω−インターフェロン、τ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、及びアシアロ−インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の非限定例としては、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、インターフェロンα２Ｂ、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、吸入インターフェロンα２ｂ（ＡＥＲＸ（登録商標）、Ａｒａｄｉｇｍ）、ＰＥＧ化−インターフェロンα２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＰＥＧ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）、Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．及びＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）、Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及び／又は上記のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ウイルス成熟阻害剤と組み合わせて使用することができる。ウイルス成熟阻害剤の例として、ベビリマット、ＢＭＳ−９５５１７６、ＭＰＣ−９０５５、及び上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なウイルス成熟阻害剤の非限定的リストは、図８において番号８００１〜８００３が付与された化合物を含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、カプシド形成変調剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、カプシド形成変調剤は、ＨＩＶカプシドの形成を阻害することができる。カプシド形成変調剤の例として、ＮＶＲ−３−７７８、ＡＢ−４２３、ＧＬＳ−４、Ｂａｙｅｒ  ４１−４１０９、ＨＡＰ−１、ＡＴ−１、及びそれらの組み合わせ、並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及び／又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なカプシド形成変調剤の非限定的リストは、図９において番号９００１〜９００６が付与された化合物を含む。
【０３０７】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症に感染した細胞を、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び他のＨＩＶ抗レトロウイルス療法化合物などの１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法に関する。
【０３０８】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶ感染症に罹患している被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び別の抗ウイルス化合物などの１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むことができる、ＨＩＶ感染症を寛解させるか又は治療する方法に関する。
【０３０９】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した細胞を、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び別の抗ウイルス化合物などの１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことができる、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【０３１０】
本明細書に記載されたいくつかの実施形態は、ＨＩＶウイルスに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合／侵入阻害剤（ＣＣＲ５アンタゴニストとも呼ばれる）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、及び別の抗ウイルス化合物などの１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）剤、又は上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含むことができる、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物と合わせて１種又は２種以上の追加の剤と併用して投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、２種以上の別個の医薬組成物として、１種又は２種以上の付加的な作用剤と共に投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ある１つの医薬組成物において投与することができ、少なくとも１種の追加の剤は、第２の医薬組成物において投与することができる。少なくとも２種の追加の剤がある場合、１種又は２種以上の追加の剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってもよく、また別の（複数の）追加の剤のうち少なくとも１種は、第２の医薬組成物中にあってもよい。
【０３１２】
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び１種又は２種以上の付加的な作用剤を含む医薬組成物を使用するとき、投与量（複数可）及び投与スケジュール（複数可）は、当業者の知識の範囲内である。例えば、当該技術分野において認識されている投与量及び投与スケジュールを使用する従来の標準治療法を実施するとき、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載されたとおりの有効量及び投与プロトコルを使用して、その治療法に加えて、又は併用療法の作用剤のうちの１種の代わりに投与することができる。
【０３１３】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、１種又は２種以上の追加の剤と共に投与する順番は、多様であってもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の前に投与してもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の剤の前に投与してもよい。更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１種又は２種以上の追加の剤と同時に投与してもよい。なお更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１種の追加の剤の投与後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の投与後に投与してもよい。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、相加効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、強い相乗効果をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤と組み合わせて（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む）、拮抗的ではない。
【０３１５】
本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相助作用」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加作用」は、化合物を併用した場合の活性が、各化合物の活性を個別に測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
【０３１６】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる潜在的な利点は、図１〜図１４の１種又は２種以上の化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を伴わずに投与される場合に同じ治療結果を得るために必要な量と比較して、本明細書に開示された疾患病状（例えば、ＨＢＶ）を治療する際に有効である図１〜図１４の１種又は２種以上の化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の必要量（複数可）の低減であり得る。例えば、図１〜図１４における化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の量は、単剤療法として投与される場合に同じウイルス量の減少を得るために必要とされる図１〜図１４における化合物（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の量と比較して少なくなり得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２種又は３種以上の化合物の使用が、化合物が単剤療法として投与される場合の障壁と比較して、耐性ウイルス株の発生に対するより高い障壁を生成することができることである。
【０３１７】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）と組み合わせて用いる付加的な利点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との間の交差耐性がほぼないか又は全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）の排除のための異なる経路、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む））との間に重複する毒性がほぼないか又は全くないこと、シトクロムＰ４５０に対する有意な影響がほぼないか、全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、図１〜図１４における１種又は２種以上の付加的な作用剤（上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む）との間の薬力学的相互作用がほぼないか、全くないこと、化合物が単剤療法として投与されたときと比較したウイルス応答の持続を達成する被験者の割合がより多いこと、及び／又は化合物が単剤療法として投与されたときと比較したウイルス応答の持続を達成するための治療時間における減少、が挙げられる。
【実施例】
【０３１８】
追加の実施形態は、以下の実施例において更に詳細に開示されるが、これらは、いかなる方法でも特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【０３１９】
（実施例１）
（２−（（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メトキシ）エチル）ホスホン酸
（化合物１）
【０３２０】
【化７１】
2019509288.tif 000075
【０３２１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−１（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２０１３年８月２９日に公開されたＷＯ２０１３／１２４３１６）の溶液に、トリフェニルメチルクロリド（ＴｒｔＣｌ）（６７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、硝酸銀（ＡｇＮＯ３）（４０６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリメチルピリジン（０．７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温（ＲＴ）で１５時間撹拌した。濾過後、水（１００ｍＬ）を濾過液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ３で３回）。合わせた有機相を真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝３：１）によって更に精製して、１−２（３９０ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１−２（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して反応液を急冷した。混合物をＥＡで抽出し（２０ｍＬで３回）、有機相を真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムで更に精製して、１−３（２８５ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−３（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ジエチルビニルホスホネート（１．２３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、３時間撹拌した。水を添加して反応液を急冷した。混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して１−４（２００ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−４（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．９８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で除去して黄色の残渣を産生した。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ｐＨを９に調整した。水溶液をＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。水性層のｐＨを、２Ｍ  ＨＣｌで４〜５に調整し、次いでＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相を真空で濃縮して粗産物を得て、これを次の工程に直接使用した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の上記粗産物の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を４０℃で２．５時間撹拌した。ＴＦＡを真空で除去し、残る残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって更に精製して１（３９ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
（実施例２）
（Ｒ）−（（（１−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物２）
【０３２６】
【化７２】
2019509288.tif 000076
【０３２７】
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−１（３．８５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、２００７年６月７日に公開されたＷＯ２００７／６４９３１）の溶液に、ＮａＨ（１．０８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液をＮ２下で０．５時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（６．１４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して反応液を急冷した。混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって更に精製して、２−２（３．８ｇ、４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の２−２（３．８０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５４０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。（Ｒ）−２−メチルオキシラン（４．５５ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１５分間にわたってゆっくり添加した。反応液を室温にゆっくり温め、次いで室温で２時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって更に精製して、２−３（１．４ｇ、３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（８３２ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−３（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。（ジエトキシホスホリル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（３．１２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加して反応液を急冷し、混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して２−４（６９４ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の２−４（７００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（３．８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって更に精製して２（８９ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
（実施例３）
（（２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）エトキシ）メチル）ホスホン酸（化合物３）
【０３３２】
【化７３】
2019509288.tif 000077
【０３３３】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−１（２．０８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２０１５年９月１１日に公開されたＷＯ２０１５／１３３３９５）の溶液に、ＮａＨ（０．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液をＮ２下で０．５時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（２．７１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加して反応液を急冷した。混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって更に精製して、３−２（３．５ｇ、８２％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
混合溶媒（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝９：１、３５ｍＬ）中の３−２（３．０２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、６５℃で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、３−３（１．１９ｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ＴＨＦ（１２．４ｍＬ）中の３−３（２．１３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１２．４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）及び３０％のＨ２Ｏ２（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空で濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって更に精製して、産物３−４（０．６２ｇ、２８％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮａＨ（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−４（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、−２０℃で添加した。混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。（ジエトキシホスリル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃〜室温で３時間撹拌した。水を添加して反応液を急冷し、混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して３−５（２５０ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
無水アセトニトリル（１．６５ｍＬ）中の３−５（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．６５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を５０℃で１．０時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して３（３０．８ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
（実施例４）
（Ｒ）−（（（１−（８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物４）
【０３３９】
【化７４】
2019509288.tif 000078
【０３４０】
ＥｔＯＨ（４９８ｍＬ）中の４−１（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、Ｌｏｖｅｌｅｔｔｅ，Ｃ．Ａ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９７９）１６（３）：５５５−５５９）及びＥＥＤＱ（６．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（４９８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ブタン酸（３．６６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６６℃で終夜撹拌した。沈殿物４−２を濾過によって収集し、これを次の工程に直接使用した。４−２をエチレングリコール（６０ｍＬ）に溶解し、混合物をＭＷ下、２００℃で２時間撹拌した。飽和ブラインを添加し、混合物をＥＡで抽出した（３００ｍＬで５回）。合わせた有機相を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって更に精製して４−３（２．４９ｇ、２工程の場合３２％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ピリジン（１０ｍＬ）中の４−３（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２Ｓ５（５９２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で３時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して４−４を得て、これを次の工程に直接使用した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−４の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（０．０９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフによって更に精製して、４−５（０．２８ｇ、２工程の場合６４％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−５（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（０．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して粗産物４−６を得て、これを更なる精製なしに直接使用した。Ｐａｒ反応器において、４−６をメタノール（１０ｍＬ）中の２Ｍアンモニウム溶液に溶解した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフによって更に精製して４−７（８６ｍｇ、２工程の場合４０％収率）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−７（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＢＣｌ３  ＤＣＭ溶液（６．４ｍＬ）を−７８℃で滴下添加した。反応液を−７８℃で２時間、次いで０℃で０．５時間撹拌した。２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液を添加して、ｐＨを１０に調整した。混合物を真空で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフによって精製して４−８（６８０ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−８（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液をＮ２下で０．５時間撹拌した。次いで、ＭＭＴｒＣｌ（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で２．０時間撹拌した。水を添加して反応液を急冷した。混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって更に精製して、４−９（８０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（１８９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−９（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。（ジエトキシホスホリル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（７０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加して反応液を急冷した。混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して４−１０（１１９ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の４−１０（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応液を室温で６時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、４（４３．２ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（実施例５）
（Ｒ）−（（（１−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物５）
【０３４８】
【化７５】
2019509288.tif 000079
【０３４９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−１（１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ｌｉｎｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１０）１（６）：２８６−２８９）及び１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（２．２１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２８．０ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）を滴下添加し、−７８℃で１時間撹拌した。（Ｒ）−２−メチルオキシラン（２．７１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加して反応液を急冷し、混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を濃縮し、フラッシュカラムによって精製して５−２（０．５０ｇ、５５％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５−２（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（２６４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１０分間撹拌した。ジエチルｐ−トリルスルホニルオキシメチルホスホネート（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して５−３（８１ｍｇ、４５％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ＣＨ３ＣＮ（２．３０ｍＬ）中の５−３（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．９２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、５（８０．０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（実施例６）
（Ｒ）−（（（１−（４−アミノイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物６）
【０３５３】
【化７６】
2019509288.tif 000080
【０３５４】
混合したＥｔＯＨ及び水溶媒（ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１０：２、４８ｍＬ）中の６−１（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９８４）２１（３）：６９７−６９９）の溶液に、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ブタン酸（２．１４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＥＥＤＱ（２．７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＮ２雰囲気下、８５℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去して、６−２を残渣として得て、これをカラムクロマトグラフによって精製した（２．５１ｇ、７９％）。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
アセトニトリル（７０ｍＬ）中の６−２（６．９７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（６．７３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加することによって反応液を急冷し、ｐＨを１０に調整した。混合物をＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機相を濃縮して粗６−３を得て、これを次の工程に直接使用した。ピリジン（６０ｍＬ）中の６−３の溶液に、Ｐ２Ｓ５（７．６７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＮ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。ピリジンを真空で除去した。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過して粗６−４を得て、これを次の工程に直接使用した。ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の６−４の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２７ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１．３５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフによって更に精製して、６−５（１．９８ｇ、３工程の場合２７％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−５（１．９８ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（６．１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、更なる精製なしに粗６−６を得た。Ｐａｒ反応器において、６−６をメタノール（２０ｍＬ）中の２Ｍアンモニウム溶液に溶解した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフによって更に精製して、６−７（７２４ｍｇ、２工程の場合４２％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−７（７２４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ  ＢＣｌ３（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。反応液を−７８℃で１．５時間、次いで０℃で０．５時間撹拌した。２Ｍ  ＮＨ３メタノール溶液を添加して、ｐＨを１０に調整した。混合物を真空で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフによって精製して６−８（３８０ｍｇ、７８％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−８（３８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で３０分間撹拌した。ＮＭＰ（２ｍＬ）中のジエチルｐ−トリルスルホニルオキシメチルホスホネート（５１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を７０℃で終夜撹拌した。水を添加することによって反応液を急冷した。混合物をＥＡによって抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフによって精製して、６−９（１８０ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の６−９（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．３１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＭＳＢｒ（０．１５ｍＬ）の別の部分を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して６（１８ｍｇ、４８％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８．２［Ｍ＋１］＋。
【０３６０】
（実施例７）
（１−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物７）
【０３６１】
【化７７】
2019509288.tif 000081
【０３６２】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の７−１（１２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、Ｌｅｆｏｉｘ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１４）７９：３２２１−３２２７）の溶液に、ＬｉＣｌ（１．８８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。アリルトリブチルチン（１３．５８ｇ、４１ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応液を水で急冷し、混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾過液を真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって更に精製して７−２（６．０６ｇ、６７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の７−２（６．０６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（２．１２ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（２５２ｍｇ、６９０μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で急冷し、次いでＥＡで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾過液を真空で濃縮してジオール産物を得て、これを次の工程に直接使用した。ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝１０：１（５５ｍＬ）中のジオールの溶液に、ＮａＩＯ４（９．７７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾過液を真空で濃縮して、７−３を黄色油として得て、これを次の工程に直接使用した。７−３を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＭｇＢｒ（３．７８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。室温で１時間撹拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。混合物をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾過液を真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって更に精製して、７−４（１．６ｇ、２２％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
Ｐａｒ反応器内のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７−４（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（０．７７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニウム溶液を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、混合物をゲルシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、７−５を白色粉体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
無水ＮＭＰ（５００μＬ）中の７−５（１３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（４５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１０分間撹拌した。ＮＭＰ（３００μＬ）中のジエチル（トシルオキシ）メチルホスホネート（４３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで６回）。次いで、合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾過液を真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって更に精製して、７−６（１１７ｍｇ、５１％）を無色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
無水ＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）中の７−６（１１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＴＭＳＢｒ（１．１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。真空で濃縮した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、７（４８．２ｍｇ、４９％）を白色粉体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
【化７８】
2019509288.tif 000082
【０３６８】
ラセミ体７をＳＦＣによって分離して、鏡像異性体２９及び３０を得た。化合物２９及び３０を、適宜割り当てられた相対立体化学と共に上に示す。
【０３６９】
（実施例８）
（（（１−（４−アミノ−２−フルオロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸
（化合物８）
【０３７０】
【化７９】
2019509288.tif 000083
【０３７１】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の８−１（９．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、Ｕ．Ｓ．２０１５／１３３３９５に提供される手順に従って調製）の溶液に、ＮａＨ（２．０６ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（１３．２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した（４００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた混合物を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、８−２（１９．６ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の８−２（１９．６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルチン（１６．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．９９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（２．１５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水を添加した。混合物をＥＡで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１）によって精製して、８−３（１３．８ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ジオキサン（２００ｍＬ）中の８−３（１３．８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（３２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び５０％  ＮＭＯ水溶液（２０．９ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した（４００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、８−４（１４．６ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の８−４（３．０ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（２．５８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して８−５を得て、これを更なる精製なしに次の工程に使用した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８−５の溶液に、臭化マグネシウムメチル（６．０ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、８−６（１．０２ｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の８−６（１．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＭｇ（ｔ−ＢｕＯ）２（１．３２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１０分間撹拌した。ジエチル（トシルオキシ）メチルホスホネート（１．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、８−７（１．３ｇ、７９％）を茶色油として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
８０％  ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の８−７（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮して残渣を得た。残渣はＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加して、ｐＨを７に調整した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）によって精製して、８−８（１２０ｍｇ、５２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ＡＣＮ（１．１ｍＬ）中の８−８（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．０６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空で除去して残渣を得た。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、８（２４ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７．１３（ｓ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
（実施例９）
（（（１−（２，４−ジアミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチルホスホン酸
（化合物９）
【０３７９】
【化８０】
2019509288.tif 000084
【０３８０】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の９−１（５．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９４）３１（４）：７８１−１１８６記載のように調製）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮＩＳ（６．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。完了後、水（１００ｍＬ）及びＥＡ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶液を濃縮して、９−２（７．５ｇ、８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の９−２（１０．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６０％）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（２．８ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって更に精製して、９−３（２１．０ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０３８２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９−３（６００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びアリルトリブチルチン（３１５ｍｇ、９５０μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１７０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（４０ｍｇ、９５０μｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって更に精製して、９−４（５００ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１９（ｍ、１６Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．６７（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３８３】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の９−４（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４（７．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）及び５０％  ＮＭＯ水溶液（２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７５分間撹拌した。反応液をＮａ２ＳＯ３（水溶液）で急冷した。次いで、混合物をＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって更に精製して、９−５（３５０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．１７（ｍ、１６Ｈ）、７．１７−７．０６（ｍ、６Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３−６．８３（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄｔ、Ｊ＝３５．２、１１．０、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−２．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０３８４】
ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の９−５（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１２：１）によって更に精製して、９−６（１１０ｍｇ、３８％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２０（ｍ、１６Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）。
【０３８５】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の９−６（４２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で滴下添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応液を水で急冷し、混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。次いで、合わせた有機溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって更に精製して、９−７（２１０ｍｇ、４９％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．４．４［Ｍ＋Ｈ−ＭＭＴｒ］＋。
【０３８６】
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の９−７（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。０．５時間後、（ジエトキシホスホリル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（７９８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をＨ２Ｏで急冷し、混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ：ＤＣＭ＝５：１：１）によって更に精製して、９−８（１００ｍｇ、４２％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０．５［Ｍ＋Ｈ−ＭＭＴｒ］＋。
【０３８７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の９−８（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して残渣を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって更に精製して、９（４０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
（実施例１０）
（１−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−フルオロプロパン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸
（化合物１０）
【０３８９】
【化８１】
2019509288.tif 000085
【０３９０】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０−１（１４．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１４．８ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、２１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＭＭＴｒ−Ｃｌ（２．６ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶媒を真空で除去して粗産物を得て、これをゲルシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、産物を白色粉体（１３．５ｇ）として得た。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＭＭＴｒ保護産物（１３．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８５０ｍｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＢｎＢｒ（６．１ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、反応液を氷水（２００ｍＬ）で急冷した。混合物をＥＡで抽出し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶媒を合わせ、真空で除去して１０−２（１４．６ｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６８４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９１】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１０−２（３．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加して、ｐＨを７〜８に調整した。混合物をＥＡで抽出し（１０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で除去して粗産物を得て、これをゲルシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、１０−３（１．４ｇ、５２％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０−３（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（６．７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ（１３．３ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡで抽出し（３０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機溶媒を真空で除去して粗産物を得て、これをゲルシリカカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、１０−４（２．８ｇ、６５％）を黄色粉体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
Ｐａｒ反応器内のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０−４（２．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）中の７Ｍアンモニウム溶液を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。真空で濃縮した後、混合物をゲルシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、１０−５を白色粉体（４３０ｍｇ、２０％）として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１０−５（４３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）をＮ２雰囲気下、−５０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して、反応液を急冷し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加して、ｐＨを７〜８に調整した。溶媒を真空で除去して粗産物を得て、これをゲルシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、１０−６を白色粉体（３１３ｍｇ、９８％）として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
無水ＮＭＰ（５００μＬ）中の１０−６（１４５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で（ｔ−ＢｕＯ）２Ｍｇ（４５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１０分間撹拌した。ＮＭＰ（３００μＬ）中のジエチル（トシルオキシ）メチルホスホネート（４３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで６回）。次いで、合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾過液を真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって更に精製して、１０−７（１８４ｍｇ、７５％）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
無水ＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）中の１０−７（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＴＭＳＢｒ（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。真空で濃縮した後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、１０（２９ｍｇ、２２％）を白色粉体として得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １５．３４（ｓ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
化合物１０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体に分離して、化合物１０ａ（３４３ｍｇ、滞留時間：１．４５４分）及び化合物１０ｂ（３２１ｍｇ、滞留時間：１．９２分）を得ることができる。（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム、カラムサイズ：０．４６ｃｍ（内径）×１５ｃｍ（長さ）、注入：１．０μＬ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分、滞留時間：１．４５４分、１．９２４分）。
【０３９８】
【化８２】
2019509288.tif 000086
【０３９９】
１０−１は、８−アリル−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１６．８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５０ｍＬ）に続いてＮＭＯ（２２．３ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に添加することによって得られてもよい。混合物を室温で１時間撹拌し、水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で急冷し、次いで酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって更に精製して、１０−１（１４．６ｇ、７６．９％収率）を黄色油として得ることができる。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
（実施例１１）
（１−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）プロパン−２−イルオキシ）メチルホスホン酸（化合物１１）
【０４０１】
【化８３】
2019509288.tif 000087
【０４０２】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でアルゴン下、トリメチルアミン（２０ｍｇ、２８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸イソプロピルクロロメチル（ＰＯＣ−Ｃｌ）（３８ｍｇ、３３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を５０℃まで温め、その温度で１５時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０〜１０％）上で精製して、１１を無色のガラス状ゲルとして得た。３１Ｐ  ＮＭＲ：２１．５７．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ５１９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
（実施例１２）
表３における以下の化合物を、１１と同様にして調製した。
【０４０４】
【表３−１】
2019509288.tif 000088
【０４０５】
【表３−２】
2019509288.tif 000089
【０４０６】
【表３−３】
2019509288.tif 000090
【０４０７】
（実施例１３）
（（（１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物４７）
【０４０８】
【化８４】
2019509288.tif 000091
【０４０９】
ＤＣＭ（８０．４ｍＬ）中の４７−１（８．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／１１７１５７Ａ１に提供される手順に従って調製）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３９．６ｍＬ）、次いでＮＢＳ（９．５２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した後、石油エーテルで洗浄して、４７−２（１１．２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、８３．２％）を白色固体として得た。
【０４１０】
４７−２（１２０ｍｇ、５６０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（９１ｍｇ、８４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得た。残渣をシリカゲル（ＰＥ：Ｅａ＝２０：１）によって精製して、４７−３（９０ｍｇ、２９５μｍｏｌ、５２．７８％）を白色固体として得た。
【０４１１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４７−３（１．９０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び４７−３ａ（２．６９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（３４４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、４７−４（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、５４．３％）を白色固体として得た。
【０４１２】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９９０μＬ）中の４７−４（１．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１２５μｍｏｌ）、ＮＭＯ（３８６ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで水を添加した。混合物をＥＡで抽出し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜８０：１）によって精製して、４７−５（６２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、４９．９％収率）を得た。
【０４１３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）中の４７−５（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して粗４７−６（２６０ｍｇ、９７３μｍｏｌ、９７．２８％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４１４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４７−６（２６０ｍｇ、９７３μモル）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲル（ＰＥ：Ｅａ＝５：１〜３：１）によって精製して、４７−７（９０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、３２．６６％）を得た。
【０４１５】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４７−７（８５ｍｇ、３００μｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２（２０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次いで、４７−７ａ（１９３ｍｇ、６００μｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して粗産物を得た。この粗産物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：Ｅａ＝１：２）によって精製して、４７−８（５５ｍｇ、１２７μｍｏｌ、４２．３０％）を得た。
【０４１６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４７−８（５０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）をＨ２下で添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）によって精製して、４７−９（３０ｍｇ、８７μｍｏｌ、７５．８％）を得た。
【０４１７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４７−９（１８０ｍｇ、５２４．３１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．５１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗産物を得て、これをＭＰＬＣによって精製して、４７（６６ｍｇ、２２９μｍｏｌ、４３．８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
（実施例１４）
（（（１−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物４８）
【０４１９】
【化８５】
2019509288.tif 000092
【０４２０】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４８−１（１．７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（６．４７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、真空で濃縮して残渣を得た。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基化し、濾過した。濾過ケークを水及び石油エーテルで洗浄し、４８−２（１．７０ｇ、８ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
【０４２１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４８−２（７７７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４３７ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散）を０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでＭＭＴｒＣｌ（１．４６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を水で急冷し、混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗産物を得た。この粗産物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：３〜１：２）によって精製して、４８−３（１．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７９．２％）を白色固体として得た。
【０４２２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４８−３（４８５ｍｇ、１μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗産物を得て、これをクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）によって精製して、４８−４（３１５ｍｇ、７０２μｍｏｌ、７０．３％）を白色固体として得た。
【０４２３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４８−４（６．６０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物は、Ｈ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを超音波洗浄機によってＴＨＦで洗浄した（２００ｍＬで２回）。濾過液を真空で濃縮して、４８−５（５．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。
【０４２４】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４８−５（５．１０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．１５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄した（１００ｍＬで４回）。次いで、濾過ケークをＥＡ（３００ｍＬ）に溶解した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾過液を真空で濃縮して、４８−６（５．７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、９４．２％）を黄色固体として得た。
【０４２５】
ピリジン（８０ｍＬ）中の４８−６（３．９０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチル（３．３２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。反応液をＭｅＯＨを使用して急冷し、混合物を真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでクエン酸でｐＨ＝５に酸性化した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗産物を得た。この粗産物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）によって精製して、４８−７（３．７０ｇ、６．５ｍｍｏｌ、８３．２％）を白色固体として得た。
【０４２６】
ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中の４８−７（５．５０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び４８−７ａ（３．１９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（５３０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲルによって精製して、４８−８（２．８０ｇ、５．３ｍｍｏｌ、５４．７％）を得た。
【０４２７】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４８−８（１．１０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、６２μｍｏｌ）及びＮＭＯ（７３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、４８−９（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、６８．２％）を白色固体として得た。
【０４２８】
１，４−ジオキサン（４０．２ｍＬ）中の４８−９（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１９．８ｍＬ）に０℃で溶解したＮａＩＯ４（１．８９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗４８−１０（１．８９ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１００％）を無色油として得た。
【０４２９】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した４８−１０（５．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ、３０．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で急冷し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、４８−１１（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１５．３％）を得た。
【０４３０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４８−１１（１．２０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６１．６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した４８−１１ａ（７６４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で急冷し、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗産物を得て、これをシリカゲルによって精製して、４８−１２（５２０ｍｇ、７１４μｍｏｌ、８２％、純度２６．８％）を黄色油として得た。
【０４３１】
４８−１２（４００ｍｇ、５５０μｍｏｌ）に、３％  ＴＣＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、混合物をＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗産物を得た。この粗産物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１〜１００：１）によって精製して、４８−１３（２３０ｍｇ、５０４μｍｏｌ、９１．８％）を黄色油として得た。
【０４３２】
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４８−１３（２００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（３．０３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を濃縮して粗産物を得て、これを分取ＴＬＣで精製して、４８−１４（１３０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、６４．９％）を白色固体として得た。
【０４３３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４８−１４（２５ｍｇ、５５μｍｏｌ）の溶液に、絶対エタノール（１ｍＬ）中の３３重量％メチルアミンを添加した。溶液を４０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮して粗産物４８−１５（１０ｍｇ、２６μｍｏｌ、４７．２％）を白色固体として得た。
【０４３４】
ＤＣＭ（５００μＬ）中４８−１５（４０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（５９４ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗産物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、４８（１７ｍｇ、５６μｍｏｌ、５４．３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１０ｃ及び１０ｄは、１０ａ及び１０ｂのそれぞれをＤＣＭ中のＴＭＳＢｒで処理することによって同様に得られてもよい。
【０４３５】
【化８６】
2019509288.tif 000093
【０４３６】
４８−１は、２，４−ビス（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（８．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、Ｎｏ．２０、ｐ．２９２９−２９３６（１９９９））を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に添加すること、及びＰａｒ反応器において８０℃で終夜撹拌することによって得られ、続いて減圧下で濃縮することによって４８−１（６．５ｇ、９５％収率）を黄色固体として得ることができる。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
（実施例１５）
（Ｓ）−（（（１−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物４９）
【０４３８】
【化８７】
2019509288.tif 000094
【０４３９】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４９−１（８．７３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７／５６１７０に提供される手順に従って調製した）及びＮａＨ（２４．７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、０℃で０．５時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（１２．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を室温で２．０時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。産生物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、４９−２（１６．２ｇ、８１％）を得た。
【０４４０】
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の４９−２（５．１８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．８４ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を、窒素下、−７８℃で２０分間滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで４９−２ａ（５．２６ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくり温め、窒素下で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡＣによって抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して粗産物を得た。この粗産物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、４９−３（１．７４ｇ、２８．６％）を得た。
【０４４１】
ＮＭＰ（１８ｍＬ）中の４９−３（３．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（ｔＢｕ）２（４．０８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４９−４（３．８６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却した。水及びＥｔＯＡｃをこの混合物に添加した。混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝８．０に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、４９−５（３．２３ｇ、７４．８％）を得た。
【０４４２】
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の４９−５（３．２３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、６０℃で終夜撹拌し、次いで濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して４９−６（０．９２ｇ、５７．５％）を得た。
【０４４３】
トルエン（１．５ｍＬ）中の４９−６（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃でＮ２雰囲気下、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を濃縮して粗産物を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して４９−７（１７ｍｇ、１８．２％）を得た。
【０４４４】
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の４９−７（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌した。ＴＭＳＢｒ（０．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の別の分量を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して４９（２３ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
（実施例１６）
（（（１−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物５０）
【０４４６】
【化８８】
2019509288.tif 000095
【０４４７】
無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の５０−１（４．４５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下０℃で０．５時間撹拌した。ＭＭＴｒＣｌ（６．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡＣによって抽出した（３回）。有機相を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。産生物をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、５０−２（５．７ｇ、５８．８％）を得た。
【０４４８】
ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の５０−２（５．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（２．８２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって精製して、５０−３（４．７４ｇ、８ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０４４９】
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の５０−３（４．７２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５０−３ａ（３．１８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却した。水及びＥｔＯＡｃをこの混合物に添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、５０−４（４．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、９７．４％）を得た。
【０４５０】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中の５０−４（４．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（３．２６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、５０−５（３．９２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、８４．３％）を得た。
【０４５１】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）中の５０−６（１．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗産物５０−７を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４５２】
乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の５０−７（１．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（６．５ｍＬ、６９０ｍｍｏｌ、１．４Ｍ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、５０−８（１．０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、６０．２％）を得た。
【０４５３】
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の５０−８（１．０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２（１．２２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の５０−８ａ（１．１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝８．０まで酸性化した。水層をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、５０−９（０．９２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０４５４】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５０−９（０．８９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＨ２雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、５０−１０（０．２４ｇ、５５％）を得た。
【０４５５】
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の５０−１０（０．２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（２．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＭＳＢｒ（２．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の別の分量を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して５０（４０．０ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
（実施例１７）
（化合物５２）
【０４５７】
【化８９】
2019509288.tif 000096
【０４５８】
室温でＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の３０（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１６０μｌ、１．１ｍｍｏｌ）及び（ＰｈＯ）３Ｐ（２６０ｍｇ、２２０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアル内で添加した。このバイアル内の空気をＡｒで置き換え、次いで反応液を封止した。次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラム（１０ｇ）の上部に添加し、カラムを高真空下で０．５時間乾燥させた。次いで、混合物を、きれいなメタノールで溶出させた。中間産物を含む画分を合わせ、蒸発乾固させた。中間産物をゲルとして回収し、これを高真空下で終夜、更に乾燥させた。
【０４５９】
中間産物をＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（１２３ｍｇ、７５μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。小バイアル（４ｍＬ）中の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下、３５℃で濃縮し、次いで高真空下で乾燥させて塩化物産物を得た。
【０４６０】
塩化物産物をＣＨ３ＣＮ（１．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌した。混合物を−２０℃で終夜保管し、次いで濃縮乾固させた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、５〜９５％、０．１％ギ酸を含む）によって分離した。産物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥することによって乾燥させて、５２を白色のふわふわした固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；３１Ｐ  ＮＭＲδｐｐｍ  ２３．２０及び２２．３３。
【０４６１】
（実施例１８）
以下の表４の化合物を、５２と同様にして調製した。
【０４６２】
【表４】
2019509288.tif 000097
【０４６３】
（実施例１９）
（（１−（（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）シクロプロポキシ）メチル）ホスホン酸（化合物６４）
【０４６４】
【化９０】
2019509288.tif 000098
【０４６５】
（６４−１）の調製：アセトニトリル（５００ｍＬ）中の化合物７−３（２１．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）中のＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（３７．１ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、３０％  Ｈ２Ｏ２（４４．９４ｇ、３９７ｍｍｏｌ、３０％純度）及びＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（２１．４１ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６４−１（１３．６０ｇ、４８ｍｍｏｌ、６０．５％収率）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
（６４−２）の調製：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物６４−１（１２．６０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（１２．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８．４ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、６４−２（６．５０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、４９．２％収率）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、２Ｈ）、０．５５−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．４８−０．４４（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
（６４−３）の調製：ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の化合物６４−２（６．５０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１２．４２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。ＥｔＭｇＢｒ（８３ｍｍｏｌ、８３ｍＬ）を、室温で１時間にわたって添加し、室温で２時間撹拌した。２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）を添加し、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＞７に調整した。混合物をＥＡで抽出し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）によって精製して、６４−３（１．７３ｇ、５．９ｍｍｏｌ、２６．８％収率）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、４．５４−４．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７４−０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．６２−０．５９（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
（６４−４）の調整：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６４−３（１．７０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びＬｉＩ（８ｍｇ、５８μｍｏｌ）の溶液を、６０℃まで加熱した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＬｉ（７３７ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６４−３ａ（２．０１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりかつ同時に上記の溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物をＥＡで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３００：１〜１００：１）によって精製して、６４−４（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２２％収率）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、４．５４−４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７６−０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．６１（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
（６４−５）の調製：７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物６４−４（４００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）の溶液を、密封管内で１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＴＬＣによって分離して、６４−５（１６０ｍｇ、４２０μｍｏｌ、４９．４％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、４．５４−４．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、６Ｈ）、０．７６−０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．６１（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
（６４）の調製：ＡＣＮ（２ｍＬ）中の化合物６４−５（２００ｍｇ、５２０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって分離して、６４（５０ｍｇ、１７０μｍｏｌ、３２％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）、０．７５（ｓ、２Ｈ）、０．５７（ｓ、２Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）：δ１６．１１（ｓ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
（実施例２０）
（Ｓ）（（（３−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物６５）
（Ｒ）−（（（３−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物６６）
【０４７２】
【化９１】
2019509288.tif 000099
【０４７３】
（６５−１）の調製：ＤＣＥ（１３ｍＬ）中の７−３及び６５−ａ（３．１０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ｏｌ５０３２２５ｓ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（２．６８ｇ、２．２ｍＬ）をＮ２雰囲気下、室温で添加した。反応液を５０℃で約１時間撹拌した。ＫＦ（３．２８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、これを５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製して、６５−１（１．５７ｇ、４．９ｍｍｏｌ、４２．４％収率）を無色油として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
（６５−２）の調製：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の６５−１（９８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で約６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これをＴＬＣによって更に精製して、６５−２（４０７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、５７．８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．０４−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．６９（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（６５−３）の調製：ＮＭＰ（１ｍＬ）中の６５−２（１００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（ｔ−ＢｕＯ）２（２９８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で添加した。反応液を７０℃で約０．５時間撹拌した。６５−２ａ（２８１ｍｇ、８７０μｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、これをこの温度で約５時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６５−３（８２ｍｇ、２２０μｍｏｌ、４９．６％収率）を白色固体として得た。２つの鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離して、化合物６５−３Ａ（２１２．４ｍｇ、保持時間：７．２１分）及び化合物６５−３（２０８ｍｇ、保持時間：８．６８分）を得た。（ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム、カラムサイズ：０．４６ｃｍ（内径）×２５ｃｍ（長さ）、注入：１．０μＬ、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ＝７０／３０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分、保持時間：７．２１１分、８．６７７分）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ  ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、６．２８−６．００（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９０（ｍ、７Ｈ）、３．００−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ、６Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
（６５）の調製：ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中の６５−３Ａ（１９６ｍｇ、７８０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（２．５０ｇ、７８０μｍｏｌ、３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をＭＰＬＣによって精製して、６５（７０ｍｇ、２１７μｍｏｌ、２７．８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ  ８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）．８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．２２−５．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、１Ｈ）、３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５．５７（ｓ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
（６６）の調製：ＡＣＮ（２．１ｍＬ）中の化合物６５−３（２００ｍｇ、５３０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．６９ｇ、５３０μｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をＭＰＬＣによって精製して、６６（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ、３８．１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ  ８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．２２−５．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、１Ｈ）．３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５．４９（ｓ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（実施例２１）
（Ｓ）−（（（１−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物６７）
（Ｒ）−（（（１−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（化合物６８）
【０４７９】
【化９２】
2019509288.tif 000100
【０４８０】
（６７−１）の調製：氷浴内のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の化合物５−１（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液に、ＮａＨ（１０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を３つのバッチで添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＰＭＢＣｌ（５４．９ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、反応液を急冷した。次いで、得られた溶液をＥＡで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空で濾過して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムによって最後に精製して、６７−１（１２ｇ、３８％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
（６７−２）の調製：６７−１（１５．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、６７−１Ａ（１４．３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．８３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．８４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。次いで、得られた溶液を窒素ガス雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。次いで、水を添加して反応液を急冷した。得られた溶液をＥＡで抽出し（５００ｍＬで３回）、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最後に真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、６７−２（１２．１ｇ、８７．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
（６７−３）の調製：ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合溶媒中の６７−２（１２．１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（１０．２ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（１９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加して、反応液を急冷した。得られた溶液をＥＡで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空で濾過して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）によって精製して、６７−３（１２ｇ、９２％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
（６７−４）の調製：氷浴内の乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６７−３（１２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）、ＭＭＴｒＣｌ（１２．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して、反応液を急冷した。次いで、得られた溶液をＥＡで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで更に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最終的に真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６７−４（１５．１ｇ、７８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２２．４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
（６７−５）の調製：氷浴内のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６７−４（１５．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．３１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間、更に撹拌した。ＰＭＢＣｌ（６．５５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）を添加し、溶液をＥＡで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最終的に真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、６７−５（１７．２ｇ、９７％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝８４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
（６７−６）の調製：氷浴内のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の６７−５（１７．２ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロ酢酸（４９．６ｇ、３０６．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を０℃でゆっくり。次いで、得られた溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最終的に真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、６７−６（９．８ｇ、８４％収率）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
（６７−７）の調製：氷浴下、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６７−６（４．９０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（８．６７ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ）及びＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２Ｆ（１０．３９ｇ、３４．４０ｍｍｏｌ）を順次滴下添加した。次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）を添加して反応液を急冷した。次いで、得られた溶液をＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、最終的に真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、６７−７（１．５０ｇ、３０％収率）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．７９−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．７３−５．５７（ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．４１（ｍ、６Ｈ）、４．１４−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
（６７−８）の調製：化合物６７−７（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を終夜還流させた。次いで、反応混合物を真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をＴＨＦで溶解し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１〜２ｍＬ）を添加して、ｐＨを１０に調整した。シリカゲルを混合物に添加し、これを更に真空で濃縮した。試料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、６７−８（０．６７ｇ、９０％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１５−８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０７−２．９１（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
（６７−９）の調製：ＮＭＰ（７ｍＬ）中の６７−８（０．６７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びマグネシウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物６７−８ａ（１．５３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を更に７０℃で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、得られた溶液をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、６７−９（４００ｍｇ、３５％収率）を白色固体として得た。２つの鏡像異性体を超臨界流体クロマトグラフィー（supercritical fluid chromatography、ＳＦＣ）によって分離して、６７−９Ａ（２１２ｍｇ、保持時間：４．２０１分）及び化合物６８−９（１９８ｍｇ、保持時間：６．１３３分）を得た。（ＳＦＣ分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈクロマトグラフィー、クロマトグラフィーサイズ：０．４６ｃｍ（内径）×１５ｃｍ（長さ）、注入：１．０μＬ、移動相：ヘキサン／ＩＰＡ＝６０／４０（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍＬ／分、保持時間：４．２０１分、６．１３３分）１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１８−８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．０９−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．８７（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍｚ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
（６７）の調製：ＣＨ３ＣＮ（２．１０ｍＬ）中の化合物６７−９Ａ（２１０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（２．２２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をＭＰＬＣによって精製して、６７（１３２ｍｇ、７４％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１７−８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．６１（ｍ、０．５Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、０．５Ｈ）、４．０１−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）：δ１６．３４（ｓ）．１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）：δ２２８．５８（ｓ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
（６８）の調製：ＣＨ３ＣＮ（１．４０ｍＬ）中の化合物６８−９（１４０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．４８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をＭＰＬＣによって精製して、６８（９５ｍｇ、８０％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．１７−８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．６１（ｍ、０．５Ｈ）、４．５２−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ、０．５Ｈ）、４．０１−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）：δ１６．３３（ｓ）．１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）：δ２２８．５８（ｓ）．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
（実施例２２）
（（１−（（２−アミノ−４−オキソ−３、４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチル）シクロプロポキシ）メチル）ホスホン酸（２２）
【０４９２】
【化９３】
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【０４９３】
（８５−１）の調製：ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の８４−９（１４．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２１．５２ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ＥｔＭｇＢｒ（１Ｍ、１４６ｍＬ）を混合物に１時間にわたって滴下添加した。得られた混合物を更に室温で１時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で急冷した。溶液をＥＡで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、８５−１（８．３０ｇ、１５ｍｍｏｌ、５９％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９４】
（８５−２）の調製：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の８５−１（８．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＩ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＬｉ（５．７９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃に加熱した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８５−１ａ（１８．７５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間にわたって滴下添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で急冷した。次いで、この溶液をＥＡで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して、８５−２（７．１０ｇ、９．７ｍｍｏｌ、６７％収率）を茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ７３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
（８５−３）の調製：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４５ｍＬ）の溶液を、密閉管内のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８５−２（６．１０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１２０℃で４０時間撹拌した。溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、８５−３（３．６０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、６７％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
（８５−４）の調製：ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の８５−３（１．０１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＮａＮＯ２（３．２７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を４５℃で２４時間撹拌した。ｐＨ値が８に近づくまで飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。次いで、この溶液をＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１６０：１）によって精製して、８５−４（３５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ６４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
（８５−５）の調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の８５−４（２７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これをＭＰＬＣによって精製して、８５−５（１３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
（８５）の調製：ジクロロエタン（３ｍＬ）中の８５−５（１３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（３．０９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いで、３ｍＬの水を添加した。混合物を真空で直接濃縮して残渣を得て、これをＭＰＬＣによって精製して、２２（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、３３％収率）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１１（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、０．７３（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．５３−０．４７（ｍ、２Ｈ）．ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９９】
（実施例２３）
（（（１−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（８４）
【０５００】
【化９４】
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【０５０１】
（８４−２）の調製：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の８４−１（８４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２、６５５−６６３）、ＬｉＣｌ（１１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、８４−１ａ（９０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応が終了した後、水（３０ｍＬ）を添加し、次いで溶液をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）によって精製して、８４−２（３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
（８４−３）の調製：ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒中の８４−２（４．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（３．２７ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで溶液をＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によって精製して、８４−３（３．１０ｇ、９ｍｍｏｌ、６８％収率）を薄黄色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
（８４−４）の調製：ジオキサン（５０ｍＬ）中の８４−３（３．１０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＩＯ４（４．８０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで溶液をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して、粗８４−４（２．８０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、９９％収量）を薄黄色油として得た。この粗８４−４を次の工程に直接使用した。
【０５０４】
（８４−５）の調製：ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の８４−４（２．８０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（３．８０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（１．５２ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ２（２．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を順次０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）で急冷した。得られた溶液をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。次いで、合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を濃縮して粗８４−５（３．００ｇ、８．３ｍｍｏｌ、９３％収量）を黄色油として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
（８４−６）の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８４−５（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．６０ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）を０℃で添加した。反応が終了した後、水（２０ｍＬ）を添加し、次いで溶液をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、８４−６（５２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５０％収率）を薄黄色油として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０５０６】
（８４−７）の調製：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の８４−６（３．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３．２９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応が終了した後、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで溶液をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、８４−７（３．２０ｇ、９．５ｍｍｏｌ、９３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
（８４−８）の調製：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８４−７（２．００ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＨ２雰囲気下（２０３〜３０４ｋｐａ（２〜３ａｔｍ））、室温で２．５時間撹拌した。反応が終了した後、Ｐｄ／Ｃを濾過した。得られた濾過液を最終的に真空で濃縮して、粗８４−８（１．８０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、９７％収率）を薄黄色油として得た。
【０５０８】
（８４−９）の調製：ピリジン（２００ｍＬ）中の８４−８（１２．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｒｔＣｌ（１６．００ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応が終了した後、反応液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で急冷した。次いで、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して、８４−９（１８．３０ｇ、３３ｍｍｏｌ、８６％収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
（８４−１０）の調製：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８４−９（２．８０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ、１８．０ｍＬ）を０℃で滴下添加した。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が終了した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）により０℃で急冷した。次いで、得られた混合物をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、８４−１０（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４１％収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
（８４−１１）の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８４−１０（１．４０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＬｉＯｔＢｕ溶液（１．２０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃まで加熱した後、８４−１０ａ（６．５３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を添加し、溶液をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、次いで溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、８４−１１（１．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、６５％収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
（８４−１２）の調製：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４５ｍＬ）の溶液を、密閉管内のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８４−１１（１．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、混合物を１００℃で７２時間撹拌した。反応が終了した後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５０：１）によって精製して、８４−１２（８２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、７８％収率）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１９−７．０５（ｍ、４Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．２Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７６（ｓ、６Ｈ）。
【０５１２】
（８４−１３）の調製：ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合溶媒中の８４−１２（８２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応が終了した後、次いで溶液を真空で濃縮して残渣を得た。この残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２０：１）によって精製して、８４−１３（２６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、５１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．１３（ｍ、１５Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．２Ｈｚ、１２Ｈ）、０．７３（ｓ、６Ｈ）。
【０５１３】
（８４−１４）の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８４−１３（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリクロロ酢酸（７５０ｍｇ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応が終了した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、溶液をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをＭＰＬＣによって精製して、８４−１４（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
（８４）の調製：ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の８４−１４（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．７８ｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を還流下で２．５時間撹拌した。反応が終了した後、水（２ｍＬ）を添加した。最終溶液を真空で濃縮して残渣を得て、これをＭＰＬＣによって精製して、８４（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、８０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８．６２。
【０５１５】
（実施例２４）
ジホスフェート
アシクロヌクレオシドホスホネート（０．０５ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ  ＴＥＡＢ緩衝液をその水性懸濁液に添加することによって、トリエチルアンモニウム塩に変換した。得られた透明な溶液を固体残渣に濃縮し、これを無水アセトニトリルで数回共蒸発させること、及び高真空化で保持することによって無水にした。固体材料をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７時間で撹拌し、次いでＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のピロリン酸テトラブチルアンモニウム（０．２５ｇ、約０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を２日間室温で撹拌し、次いで酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液で急冷し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨｉＰｒｅｐ  Ｑ  ＨＰ１６／１０カラム上に載置した。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１ＮのＮａＣｌの線形勾配において、分離を行った。対応する画分を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）上でＲＰ  ＨＰＬＣによって、脱塩を行った。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜３０％の線形勾配のアセトニトリルを溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して過剰の緩衝液を除去した。得られたホスホノジホスフェートを表５に提供する。
【０５１６】
【表５−１】
2019509288.tif 000103
【０５１７】
【表５−２】
2019509288.tif 000104
【０５１８】
【表５−３】
2019509288.tif 000105
【０５１９】
（実施例２５）
式（Ｉ）の化合物
いくつかの化合物について、上記合成は例示的であり、式（Ｉ）の付加的な化合物を調製する出発点として使用することができる。式（Ｉ）の付加的な化合物の例を以下に示す。これらの化合物は、本明細書に示され、記載される合成スキームを含む、様々な方法で調製することができる。当業者は、開示した合成の変形例を認識し、本明細書の開示に基づく経路を考案することができるであろう。このような変形例及び代替経路は全て、本特許請求の範囲内である。
【０５２０】
【化９５】
2019509288.tif 000106
【０５２１】
（実施例Ａ）
ＨＩＶ単一サイクルアッセイ
感染の２４時間前に、ＣＥＭヒトＴリンパ球細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）をアッセイ培地（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンで補充したＭＥＭ（全てＭｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ））に播種し、１％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を、５×１０５細胞／ｍＬ（５×１０４細胞／ウェル）の密度で白色９６ウェルプレートに播種した。連続希釈化合物を細胞に添加し、３７℃、５％  ＣＯ２で終夜インキュベートした。次の日に、細胞を、ｅｎｖ及びｎｅｆの部分がＲｅｎｉｌｌａ−ルシフェラーゼで置き換えられたＶＳＶ−Ｇ偽型ＨＩＶ  ＮＬ４−３に感染させ、感染した細胞を３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。ウイルス接種を滴定して、バックグラウンドでおよそ１００ｘ倍のＲｅｎｉｌｌａ−ルシフェラーゼシグナルを達成した。抗ウイルス活性は、１００μＬのＲｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を感染した細胞に添加することによって測定した。室温で１０分のインキュベーション後、発光を、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３マルチラベルプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）上で測定した。非感染平行培養物の細胞毒性を、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の添加及び室温で１０分間のインキュベーションによって判定した。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。
【０５２２】
式（Ｉ）の化合物は、表６に示したアッセイにおいて活性であり、「Ａ」は、ＥＣ５０＜２０μＭを示し、「Ｂ」は、ＥＣ５０≧２０μＭ〜＜１００μＭを示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧１００μＭを示す。
【０５２３】
【表６】
2019509288.tif 000107
【０５２４】
（実施例Ｂ）
ＨＩＶ逆転写酵素の阻害
組み換え全長ＨＩＶ−１逆転写酵素（ＨＩＶｒｔ）は、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ６３９７９）から購入した。５’非翻訳領域（ｃ５’ＵＴＲ）に相補的なＨＣＶ抗ゲノムの最後の３８５ヌクレオチド領域は、Ａｍｂｉｏｎ（カタログ番号ＡＭ１３３３）からのＴ７  ＲＮＡポリメラーゼＭｅｇａｓｃｒｉｐｔキットを使用して合成した。ＤＮＡオリゴを内部開始プライマーとして用い、ＩＤＴから購入した。別途特定されない限り、反応試料は、２０ｎＭ  ｃ５’ＵＴＲ  ＲＮＡ、１００ｎＭ  ＤＮＡプライマー及び１ｎＭ  ＨＩＶｒｔからなり、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する緩衝液中で一緒に混合した。反応を、３０℃で、０．１μＭのアデノシン三リン酸塩（ｄＡＴＰ）、０．１μＭのシトシン三リン酸塩（ｄＣＴＰ）、１μＭのグアノシン三リン酸塩（ｄＧＴＰ）及び０．３２μＭの３Ｈ−チミジン三リン酸塩（３Ｈ−ＴＴＰ）を、５０μＬの最終容量で添加することによって開始した。４０分のインキュベーション後、６０μＬの冷却した２０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を５００μＭのＡＴＰと共に添加することによって反応を終了させて、核酸を沈殿させた。４℃で１時間のインキュベーション後、試料を、マルチスクリーンＢＶ１．２−μｍの９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上で濾過した。４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、試料中の数を、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａマイクロプレートシンチレーションリーダー（Ｗａｌｌａｃ）によって判定した。
【０５２５】
全てのデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。酵素触媒率が５０％低減された化合物濃度（ＩＣ５０）は、このデータを等式Ｙ＝％Ｍｉｎ＋（％Ｍａｘ−％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ５０）に適合することによって算出し、式中、Ｙは、相対酵素活性のパーセントに対応し、％Ｍｉｎは、飽和化合物濃度における残留相対活性であり、％Ｍａｘは、相対最大酵素活性であり、Ｘは、化合物濃度に対応する。Ｋｉは、天然ｄＮＴＰ組込みに対する競合阻害を想定するＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［ｄＮＴＰ］／Ｋｍ）を使用して算出し、式中、［ｄＮＴＰ］は、天然ｄＮＴＰの濃度であり、Ｋｍは、ｄＮＴＰの見かけのＫｍである。標準ＨＩＶｒｔ  ＲＮＡ依存性ＤＮＡ重合（ＲｄＤｐ）アッセイを使用して、ＩＣ５０値を判定した。
【０５２６】
式（Ｉ）の化合物は、表７に示したアッセイにおいて活性であり、「Ａ」はＩＣ５０＜５０ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≧５０ｎＭ〜＜２５０ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０≧２５０ｎＭを示す。
【０５２７】
【表７】
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【０５２８】
（実施例Ｃ）
ＨＢＶの阻害
ＨｅｐＧ２．１１７細胞（２５継代より少ない）を、１０％  ＦＢＳ（Ｃｏｎｉｎｇ、ＲＥＦ  ３５−０１１ＣＶ）、２５０μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８  Ｓｕｌｆａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＲＥＦ３０−２３４−ＣＩ）、２μｇ／ｍＬテトラシクリン（ＴＥＫＮＯＶＡ、カタログ番号Ｔ３３２５）及び１倍Ｐ／Ｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３０−００２−ＣＩ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２  ５０／５０培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＲＥＦ１０−０９２−ＣＭ）中で培養した。各アッセイのために、細胞をアッセイ培地：ＤＭＥＭ／Ｆ１２  ５０／５０（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＲＥＦ１０−０９２−ＣＭ）、２％  Ｔｅｔ−ｓｙｓｔｅｍ承認ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３１１０６）及び１倍Ｐ／Ｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３０−００２−ＣＩ）に播種した。
【０５２９】
抗ＨＢＶ活性の判定
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％抑制濃度（ＥＣ５０）を、以下の手順によって測定した。初日に、細胞を、Ｂｉｏｃｏａｔコラージュコーティングされた平底９６ウェルプレートに１００μＬあたり３０，０００細胞で播種した。次の日、１００％ＤＭＳＯにおいて、１００ｘ所望の最終試験濃度に試験化合物を可溶化した。次いで、各化合物を９つの異なる濃度まで連続希釈した（１：３）。１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、アッセイ培地中で１：１０に希釈することによって１０％ＤＭＳＯまで低減させた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった。細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。
【０５３０】
抗ウイルス活性を、ＨｅｐＧ２．１１７細胞の上澄からＨＢＶウイルスコピー数を直接測定する、定量的運動逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイを使用して測定した。ＥＣ５０は、ＨｅｐＧ２．１１７細胞からのＨＢＶウイルスコピー数が、化合物が存在しない場合のそのレベルに対して５０％低減した化合物の濃度として定義した。ＨＢＶウイルスコピー数を、阻害剤が存在しない場合に観測されるレベルに対して正規化しこれを１００％として定義した。選択された化合物の結果を表８に示す。
【０５３１】
式（Ｉ）の化合物は、表８に示したアッセイにおいて活性であり、「Ａ」は、ＥＣ５０＜１μＭを示し、「Ｂ」は、ＥＣ５０≧１μＭ〜＜１０μＭを示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧１０μＭ〜＜１００μＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ５０≧１００μＭを示す。
【０５３２】
【表８】
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【０５３３】
上記は、明確にし、かつ理解させる目的で実例及び実施例として詳細に記載されているが、本開示の趣旨から逸脱することなく、多数かつ様々な変更がなされ得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定する意図はなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例も包含することが意図されていることが、明確に理解されるべきである。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図３Ａ−１】
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【図３Ａ−２】
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【図３Ａ−３】
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【図３Ａ−４】
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【図３Ａ−５】
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【図３Ｂ−１】
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【図３Ｂ−２】
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【図３Ｂ−３】
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【図３Ｂ−４】
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【図３Ｂ−５】
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【図３Ｂ−６】
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【図４Ａ−１】
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【図４Ａ−２】
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【図４Ａ−３】
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【図４Ｂ−１】
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【図４Ｂ−２】
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【図４Ｂ−３】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図６Ａ−１】
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【図６Ａ−２】
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【図６Ｂ−１】
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【図６Ｂ−２】
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【図６Ｂ−３】
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【図６Ｂ−４】
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【図６Ｂ−５】
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【図６Ｂ−６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１３−５】
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【図１３−６】
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【図１３−７】
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【図１３−８】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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