(57)【要約】  本発明は、シロキサン系エラストマーと少なくとも１つの活性剤とを含む本体を有する薬物送達装置の製造方法に関する。この方法は、非硬化ロキサン系エラストマーを含む接着材料を、本体と接触させて適用し、前記接着材料をレーザ源からの放射エネルギーに供することによって硬化させることを含む。本発明はまた、この方法に従って製造される薬物送達装置に関する。【選択図】図２
2019502702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロキサン系エラストマーと少なくとも１つの活性剤とを含む本体を有する薬物送達装置を製造するための方法であって、前記方法が、非硬化シロキサン系エラストマーを含む接着材料を前記本体と接触するように適用し、前記接着剤材料をレーザ源からの放射エネルギーに供することによって硬化させる段階を含む、方法。
【請求項２】
細長い本体を得る段階と、
その第１の端部と第２の端部とを互いに接近させることによって前記細長い本体をリング状形態に形成する段階と、
前記本体の前記第１の端部と前記第２の端部との間に接着材料を配置する段階と、
前記レーザ源からの放射エネルギーに供することによって接着材料を硬化させ、前記第１の端部と前記第２の端部とを取消不能に一緒に取り付ける段階と、
によって前記薬物送達装置を製造することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記装置の本体を形成する際に、前記薬物送達装置の本体を形成するまたは得るための第１のシロキサン系エラストマー本体部分と第２のシロキサン系エラストマー本体部分との間に接着材料を適用することを特徴とし、それによって前記接着剤が、前記第１の本体部分と前記第２の本体部分との間に即時接続部を形成し、硬化後に取消不能にそれらを一緒に取り付ける、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物送達装置の本体の少なくとも１つの遠位端に接着材料を適用し、前記接着材料を硬化させることによって前記遠位端をシールすることを特徴とする、請求項１または３に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物送達装置の本体内に少なくとも１つの空洞を提供し、
活性剤を含む材料を前記空洞内に挿入し、
前記空洞上に接着材料を適用し、および
前記レーザ源からの放射エネルギーによって前記接着材料を硬化させることによって前記空洞をシールすることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記レーザ源からの放射エネルギーで少なくとも１５０℃、好ましくは少なくとも２００℃の温度に、硬化されるべき前記接着材料の温度を上昇させることを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
０．１〜１５ｍｍ、好ましくは０．５〜１０ｍｍ、より好ましくは０．５〜１．５ｍｍの範囲の幅を有する接続部を提供する量で接着剤を適用することを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記薬物送達装置の本体に使用される前記シロキサン系エラストマーである接着材料を使用することを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記レーザ源からの放射エネルギーに供される場合にラジカルを形成するペルオキシド開始剤を含む接着材料を使用することを特徴とする、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の方法に従って製造された薬物送達装置。
【請求項１１】
プロゲスチン、エストロゲン、アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む群から選択される少なくとも１つの活性剤を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の薬物送達装置。
【請求項１２】
シロキサン系のエラストマーが、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）；シロキサン単位のケイ素原子に結合した３，３，３トリフルオロプロピル基（フルオロ変性ポリシロキサン）またはポリ（アルキレンオキシド）基を含むシロキサン系ポリマーから選択され、ここで前記ポリ（アルキレンオキシド）基は、ケイ素−炭素結合によってまたはこれらの形態の混合物としてポリシロキサン単位に連結したアルコキシ末端グラフトまたはブロックとして存在することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１３】
前記薬物送達装置がインプラントまたは膣内リングであることを特徴とする、請求項１０、１１または１２に記載の薬物送達装置。
【請求項１４】
活性剤としてアナストロゾールまたはレボノルゲストレルを含むことを特徴とする、請求項１０から１３のいずれかに記載の薬物送達装置。
【請求項１５】
前記装置本体が、コアと、前記コアを囲む膜とを含むことを特徴とする、請求項１０から１４のいずれかに記載の薬物送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、添付の独立請求項の序文に従う薬物送達装置、特に膣内リングまたはインプラントの製造方法に関する。本発明はさらに、この方法に従って製造された薬物送達装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達装置の使用は、多くの治療領域において有利である。これらの装置は、所望の生理学的または薬理学的効果を達成するために、長期間にわたり制御された速度で、ヒトまたは動物の体への薬物の徐放を提供する。改善された患者コンプライアンスに加えて、持続放出組成物を使用する利点の１つは、そうでなければ、多くの治療活性剤が、人の身体から迅速に代謝または排除され、これにより治療的に有効な用量レベルを維持するために活性剤の頻繁な投与が必要になることである。
【０００３】
薬物送達装置での使用に適したエラストマー材料は、既知である。一般に、薬物送達装置の適切な代替物は、熱可塑性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）；エラストマーシリコーン、例えばポリシロキサン；ならびに生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸である。
【０００４】
コアおよび／または膜を含み得る熱硬化性エラストマー系本体を含む薬物送達装置が知られている。例えば、ポリシロキサン、例えばポリ（ジメチルシロキサン）、ＰＤＭＳは、膜材料および／またはコア材料として装置本体に使用するのに適している。ポリシロキサンは生理学的に不活性であり、幅広い群の活性剤がポリシロキサン膜に浸透することができ、必要とされる機械的特性も有する。これらの種類の薬物送達装置の典型的な例は、インプラントおよび様々な子宮内システム（ＩＵＳ）である。
【０００５】
多くの薬物送達装置本体は、（１または複数の）活性剤を含むエラストマーマトリックスまたはコアを含む。コアは、しばしば（１または複数の）活性剤の浸透を調節し、装置の寿命にわたって一定で制御された、通常はゆっくりとした送達速度を保証する膜によって覆われる。
【０００６】
場合によっては、薬物送達装置の製造に異なるエラストマー系の部分を取り付ける必要がある。例えば、膣内リングの製造において、リング状デバイスは、通常、複数のコアから組み立てられる。いくつかのコアは（１または複数の）活性剤を含むが、一方でいくつかのコアは薬物を含まず、主にリングの適切なサイズを達成するために装置に加えられて、膣腔内に安定した適合を確実にする。あるいは、薬物送達装置は、複数の異なる活性剤を含んでいてもよく、各活性剤は、その部分自体に存在し、埋め込まれている。次いで個々の部分を所望の順序で組み立て、予め組み立てた部分を一緒に取り付けることによって、最終的な薬物送達装置が製造される。
【０００７】
取り付けられる個々の部分の間にケイ素系接着材料を使用することによって、エラストマー系の部分を一緒に取り付けることが可能である。あるいは、これらの部分を膜チューブに挿入し、この膜チューブがこれらを取り囲み、これらを接着材料なしでロッド状形態で一緒に保持することができる。しかし、個々の部分の取り付けが膜チューブによって達成されても、リング状構造の形成のために、予め組み立てられたロッド状構造の端部は、ケイ素系接着材料を使用することによって依然として一緒に取り付けられる。
【０００８】
通常、シリコーン接着材料は、熱または水分を適用することによって硬化される。しかし、薬物送達装置に使用されるいくつかの活性剤は、高温に敏感である。これは、活性剤が装置本体のエラストマー系のマトリックスに組み込まれた後、その本体を高温での処理に供することができないことを意味する。しかし、活性剤自体が分解することなく高温で安定であっても、薬物送達装置の製造において、特に低融点を有する活性剤を用いる製造においては加熱を避けることが好ましい。この場合、活性剤は、通常、本体のポリマーマトリックス中に分散された微結晶形態で存在する。これらの微結晶を加熱に供すると、活性剤の少なくとも部分的な溶融を引き起こす可能性がある。活性剤の溶融は放出動力学に影響を与え、避けるべきである。
【０００９】
シリコーン接着材料は、熱処理なしで自己硬化し得る。このような自己硬化シリコーン接着剤は、通常、触媒、例えば、金属触媒を含有し、および／または空気中の水分に曝された場合に硬化する。自己硬化シリコーン接着剤の硬化は、通常、必要とされる機械的強度が得られるまで少なくとも２４時間の硬化時間を必要とする。これは、製造プロセスにおいてボトルネックを容易に形成し、工業規模で実現可能ではない。
【００１０】
いくつかの薬物送達装置では、装置本体の十分に制限された領域のみを硬化させることができれば有利である。例えば、装置本体の一部の限定された硬化は、子宮内システム（ＩＵＳ）で使用されるインプラントの端部または薬物含有カプセルの開放端部をシールするために使用され得る。
【００１１】
上記に鑑みて、薬物送達装置のエラストマー系部分の迅速な取り付けを得ることができる方法が必要とされている。この方法は、自動化に適していなければならず、クリーンルーム環境における薬物送達装置の製造のための要件を満たさなければならない。
【００１２】
さらに、活性剤の分解または溶融を避けるために、活性剤を熱ストレスに供する危険性を最小限に抑える方法が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、従来技術に存在する欠点を最小限にし、場合によっては排除することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、薬物送達装置を製造するための迅速で有効なプロセスを提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、接着剤の硬化中に薬剤送達装置全体の熱曝露を回避することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
これらの目的は、以下の独立請求項の特徴部分に示す特徴を有する本発明によって達成される。
【００１７】
本発明のいくつかの好ましい実施形態は、従属請求項に示されている。従属請求項に記載された特徴は、明示的に述べられていない限り、互いに自由に組み合わせることができる。
【００１８】
シロキサン系エラストマーと少なくとも１つの治療活性剤とを含む本体を有する薬物送達装置を製造するための本発明による典型的な方法であって、この方法は非硬化シロキサン系エラストマーを含む接着材料を本体と接触するように適用し、この接着剤材料をレーザ源からの放射エネルギーに供することによって硬化させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
シロキサン系エラストマーと少なくとも１つの活性剤とを含む本体を有する薬物送達装置を製造するための本発明による典型的な方法は、非硬化シロキサン系エラストマーを含む接着材料を本体と接触するように適用し、この接着剤材料をレーザ源からの放射エネルギーに供することによって硬化させることを含む。
【００２０】
本明細書で言及される実施形態は、適用可能であれば、必ずしも別個に言及されていなくても、本発明のすべての態様、すなわち方法および装置の両方に関する。
【００２１】
本文脈において、用語「薬物送達装置」は、１つ以上の活性剤、例えば避妊薬および／または１つ以上の治療活性剤を含有する子宮内システム、インプラントおよび膣内リングを包含する。
【００２２】
本文脈では、薬物送達装置は、１つの単一の部分で構成され得るか、または本体を形成するために互いに接続または取り付けられる複数の本体部分を含み得るいずれかの本体を含むことが理解される。薬物送達装置の本体は、コアと、コアを囲む膜とを含み得ることが好ましい。
【００２３】
本文脈において、個々の本体部分は、コアのみまたはコアとこのコアを囲む膜とを含んでもよいことが理解される。
【００２４】
本文脈において、コアは、固体エラストマー系の材料またはマトリックスを含むことが理解される。材料またはマトリックスは、活性剤を含んでいてもよく、または（１または複数の）活性剤を含まなくてもよい。コアは、１つの単一ピースで構成され得るかまたは複数の個別部分で構成され得る。
【００２５】
本文脈において、膜がコアを囲むか、または取り囲むように配置されていることが理解される。膜は、コアの表面を覆うエラストマー系のチューブであってもよい。膜は、通常、コアから周辺環境への（１または複数の）活性剤の放出を調節する。
【００２６】
本文脈において、用語「ケイ素系接着材料」は、未硬化シリコーン系エラストマーとして理解される。この用語は、用語「接着材料（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）」、「接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ）」、「接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」または「接着剤（ｇｌｕｅ）」と同義であり、これらの用語は互換的に使用される。１つが言及されるとき、残りもカバーされる。
【００２７】
本文脈において、用語「硬化」は、未硬化シロキサン系のエラストマーを含む接着材料の温度が上昇し、接着材料のポリマー鎖が互いに架橋するプロセスとして理解される。従って、硬化は化学反応であり、ここで未硬化のシロキサン系エラストマーが架橋され、架橋反応はレーザ源からの放射によって開始される。例えば、架橋は、接着材料の温度上昇によって形成されるラジカルによって開始されるプロセスの結果であり得る。従って、本文脈の意味での硬化は、例えば、熱可塑性材料が溶融される熱溶接プロセスとは本質的に異なる。硬化中、接着材料は溶融しない、すなわち接着剤のポリマー鎖はその長さを保持する。
【００２８】
本発明は、（１または複数の）シロキサン系エラストマーを含む薬物送達装置における使用に特に適している。シロキサン系のエラストマーは、エラストマーが高温で溶融しないので、熱溶接を使用することによって接続または取り付けできない。従って、本発明は、（１または複数の）シロキサン系エラストマーを含む薬物送達装置の製造プロセスの有効性を改善する際に予想外の可能性を提供する。
【００２９】
今般驚くべきことに、非硬化シロキサン系のエラストマーを含む接着材料は、レーザ源からの放射エネルギーを使用することによって迅速で効率的な方法で硬化され得ることを見出した。接着材料は、薬物送達装置の本体と接触してまたは本体部分間に配置され、レーザ放射によって硬化される。放射エネルギーは接着材料に浸透し、エネルギーは接着材料によって吸収される。接着材料によって吸収された放射エネルギーは、接着材料を含むシャープに集束させた領域において熱エネルギーに少なくとも部分的に変換される。従って、レーザ源からの放射エネルギーは、局所的な熱増加を生じ、これは、接着材料を含む区切られた領域に集束させる。理論に束縛されることを望まないが、局所的な熱の増加が、ラジカル形成およびそれに続くラジカル開始により、未硬化接着材料の硬化を誘導すると想定される。レーザ源からの放射エネルギーは、慎重に標的化され、接着剤材料にシャープに集束され、薬物送達装置全体の不要な加熱を回避することができる。換言すれば、熱は、接着材料を含む接続部から薬物送達装置の本体全体には広がらない。従って、薬物送達装置の本体に埋め込まれた可能性のある活性剤および／または（１または複数の）治療活性剤は、熱によって変化、溶融および／または破壊されない。本発明による方法は、インプラントおよび膣内リングを製造するのに特に適している。
【００３０】
レーザ源からの放射エネルギーによる接着材料の硬化は、迅速なプロセスである。典型的には、接着材料は、数ミリ秒から最大数秒までの間だけ放射エネルギーに供される必要がある。接着材料は、接着材料の硬化を提供するために、１秒未満および５秒までレーザ放射に供されてもよい。一実施形態によれば、レーザ放射の曝露時間は、例えば０．２〜５秒、好ましくは０．５〜３秒、より好ましくは０．７〜２秒であってもよい。レーザ源からの放射への短時間の曝露の後に、強い永久的接続部が、本願において後で説明されるように、例えば細長いロッド状本体の端部間または隣接する本体部分間に形成される。レーザ放射による接着材料の硬化は、薬物送達装置の製造を迅速に有効にすることは明らかである。さらに、接続領域に集束しているレーザ源からの放射エネルギーは、薬物送達装置の本体に含まれる（１または複数の）（治療）活性剤を保存する。
【００３１】
レーザ源からの放射エネルギーは、表面上だけでなく接着材料の厚さ全体にわたって接着材料の硬化を確実にするのに十分な浸透深さを有する。これは、好ましくは、適用された接着材料が全体的におよび完全に硬化されることを意味する。従って、接着材料は、接続部の断面全体にわたって硬化されることが好ましく、接着材料は、その厚さ全体にわたって放射エネルギーを吸着する。これは、本体の端部または隣接する本体部分の間の強い接続部を提供する。
【００３２】
本発明の一実施形態によれば、レーザ源からの放射エネルギーは、硬化すべき接着材料中の温度を少なくとも１５０℃、好ましくは少なくとも２００℃の温度まで上昇させる。接着材料の温度は、１５０〜３００℃、好ましくは２００〜２７０℃、より好ましくは２２０〜２６０℃の範囲の温度に上昇させ得る。この短時間および有効な温度上昇は、接続部の外側の分解または熱の広がりなどの悪影響を引き起こすことなく、接着材料の硬化を誘導する。
【００３３】
レーザ源からの放射エネルギーによって生成される制御された熱の増加は、シロキサン系エラストマーを含む接着材料の硬化反応を加速させる。従って、硬化のための全体の処理時間を短縮することができる。
【００３４】
適切なレーザ源は、接着材料の吸収プロファイルを決定することによって選択されてもよい。その後、接着材料の吸収最大値が決定され、この吸収最大値に近い波長を有するレーザ源、例えば、吸収最大値の約３０〜６０％が硬化のために選択される。このようにして、接着材料の構造を破壊することなく、接着材料による放射エネルギーの有効な吸収を保証することができる。これは、満足する硬化速度および効率を提供する。
【００３５】
本発明の一実施形態によれば、レーザ源は、１１００〜２０００ｎｍの範囲内の波長を有する放射エネルギーを生成し得る。一実施形態によれば、レーザ源は、１９４０ｎｍの波長を有する放射エネルギーを生成し得る。他の実施形態によれば、レーザ源は、１９４０ｎｍの波長を有する連続波ツリウムレーザである。さらに別の実施形態によれば、レーザ源は、１５５０ｎｍの波長を有する連続波エルビウムレーザであることができる。これらのレーザ源は、特に、接着材料がポリ（ジメチルシロキサン）である場合に良好な結果をもたらす。
【００３６】
レーザ源は、ダイオードレーザを含んでいてもよく、レーザ光は、一列に配置された複数の半導体で生成される。達成される出力レベルを増加させるために、複数のこれらの半導体列を積み重ねて配置することができる。
【００３７】
レーザのアウトプット出力は、２０〜２００Ｗ、好ましくは５０〜１５０Ｗの範囲であってもよい。
【００３８】
レーザの走査速度は、接着材料の適切な硬化を得て良好な強度特性を有する接続部を得るために最適化されてもよい。速い走査速度および短い曝露時間は、接着材料の良好な硬化および高い材料強度をもたらすより均一で敏感な熱効果を達成するために有利であることが観察されている。同時に、接着材料の分解などのいかなる悪影響も回避される。当業者であれば、数回の簡単な実験で走査速度を最適化することができる。
【００３９】
レーザ源からの放射エネルギーを誘導、位置決め、集束および制御するために、様々な光学設定を配置することができる。例えば、回折光学素子システムでは、接着剤が適用された領域全体を一度に照らすことが可能である。
【００４０】
本発明における使用に適している接着材料は、哺乳類、特にヒトの（治療）用途に適した、シロキサン系エラストマーを含む未硬化の従来の接着材料であってもよい。接着剤は、フルオロプロピルまたはポリ（エチレンオキシド）基などの官能基で置換された未硬化ポリシロキサンまたは変性ポリシロキサン接着剤であってもよい。接着材料は、典型的には、さらに、白金触媒または過酸化物開始剤を含む。未硬化の接着材料は、ビニルまたはビニル末端基のような架橋性基を含み、本質的に架橋を含まない。
【００４１】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、接着材料は、薬物送達装置の本体または本体部分の製造に使用される、シロキサン系のエラストマーの同じ群から選択される未硬化シロキサン系のエラストマーである。適切なエラストマーは、本願の後半において、本体／本体部分に関連して開示される。さらにより好ましくは、接着剤は、薬剤送達装置の本体または本体部分の１つにおいて、薬剤送達装置のコアおよび／または膜において使用される同じシロキサン系エラストマーである。従って、薬物送達装置に既に存在する同じエラストマーを使用することにより強い接続部が得られ、異質の成分または化合物を使用する必要はない。これは、特に接着剤が本体材料と異なる場合に、そうでなければ追加の毒物学的データが必要とされ得る規制当局の認可プロセスの観点から、薬物送達装置の製造において当然有益である。
【００４２】
接着材料は過酸化物開始剤を含んでいてもよく、これは、レーザ源からの放射エネルギーに供される場合にラジカルを形成する。接着材料に組み込まれ得る１つの可能な過酸化物開始剤は、２，４−ジクロロベンゾイルペルオキシドである。２，４−ジクロロベンゾイルペルオキシドは熱によって分解するため、最終薬剤送達装置中には、開始剤は（もしあったとしても）ごくわずかな微量の痕跡のみで存在する。好ましくは、最終薬物送達装置の接続部に開始剤は観察されない。接着材料の架橋に好適な有機過酸化物開始剤の他の例は、ビス（２，４−ジクロロベンゾイル）ペルオキシド、ジクミルペルオキシド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート、ビス（４−ジクロロベンゾイル）ペルオキシド、ビス（ｏ−モノクロロベンゾイル）ペルオキシド、ビス（ｐ−モノクロロベンゾイル）ペルオキシド、２，５−ジメチル−２，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）ヘキサン、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロ−ヘキサン、１，６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−カルボキシ）ヘキサンおよび１，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ−イソ−プロポキシ）ベンゼンである。
【００４３】
あるいは、接着材料は、プラチナのような貴金属触媒を含んでいてもよい。
【００４４】
一般に、縮合硬化シリコーンは、本発明における接着材料としては適していない。
【００４５】
あるいは、いくつかの実施形態では、接着材料は、プラチナなどの貴金属触媒を含まなくてもよい。貴金属触媒を必要としない場合には、製造コストを低減することができる。さらに、貴金属残留物が、最終薬物送達装置には残らない。
【００４６】
レーザ放射によって、例えば本体の端部間または隣接する本体部分の間で接着材料を硬化させることによって形成される接続部は、少なくとも１２Ｎ、好ましくは少なくとも４０Ｎ、より好ましくは少なくとも４５Ｎ、さらにより好ましくは５０Ｎの引張強度を有していてもよい。引張強度値は、Ｌｌｏｙｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＬＲ５ＫＰｌｕｓ  ５ｋＮ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ  ＴＬ１４００２を用いて、試験速度４０ｍｍ／分で測定することができる。好ましくは、強い接続部が最低５年間維持される。
【００４７】
本発明の一実施形態によれば、接着材料は、好ましくは５ｍｍまでの幅、より好ましくは１ｍｍ未満の幅を有する接続部を提供する量で、本体の端部間または隣接する本体部分の間に適用される。接続幅は、０．１〜１５ｍｍ、好ましくは０．５〜１０ｍｍ、より好ましくは０．５〜１．５ｍｍの範囲であってもよい。
【００４８】
接着材料を適用した後であるが、硬化させる前に、余分な接着材料が除去され、それにより、薬剤送達装置の表面は、細長い本体の端部間または隣接する本体部分の間の接続部にわたって滑らかで平坦なままである。
【００４９】
本発明の一実施形態によれば、薬剤送達装置は、接着材料によって形成された少なくとも１つの接続部を含んでいてもよく、この接続部は、レーザ放射による硬化後に２つの隣接する本体部分を取消不能に一緒に取り付ける。これは、薬物送達装置が、第１のシロキサン系エラストマー本体部分と第２のシロキサン系エラストマー本体部分との間に接着材料を適用することによって装置の本体を形成することによって製造され、それによって接着材料が、第１の本体部分と第２の隣接する本体部分との間に即時接続部を形成し、硬化後に取消不能にそれらを取り付ける。接着材料はまた、任意のさらなる連続した本体部分の間に適用されてもよく、硬化後にこれらの本体部分の間に即時および取消不能な接続部を形成する。従って、薬物送達装置の本体は、レーザ源からの放射によって硬化された接着材料で形成された接続部と共に取消不能に取り付けられた少なくとも２つ、好ましくは複数の本体部分から形成される。
【００５０】
第１、第２および任意の連続する隣接する本体部分は、シロキサン系のエラストマーを含み、このエラストマーに組み込まれた少なくとも１つの活性剤を含んでいてもよい。第１、第２および任意の連続した隣接する本体部分は、コアおよびこのコアを囲む膜を含んでいてもよい。あるいは、隣接する各本体部分は、コアのみを含み、コアを囲む膜を含まなくてもよい。後者の場合、本体部分、すなわちコアは、膜がそれらを囲むように配置される前に、接着材料と一緒に取り付けられる。
【００５１】
隣接する本体部分のコアおよび／または膜は、互いに化学的および／または物理的に異なっていてもよく、異なる活性剤を含んでいてもよい。例えば、コア、任意の膜および任意の活性剤は、第１、第２および任意の連続する本体部分において同じであっても異なっていてもよい。必要であれば、本体部分のいくつかに（１または複数の）活性剤が存在しなくてもよい。
【００５２】
本発明の別の実施形態によれば、薬物送達装置は、接着材料によって形成される、少なくとも１つの接続部、可能性としていくつかの接続部を含むリング状薬物送達装置である。リング状の装置は、薬物送達装置の本体の第１の端部と第２の端部との間に接着材料を適用することによって製造されてもよく、それによって接着剤は、本体の第１の端部と第２の端部との間に即時接続部を形成し、レーザ源からの放射によって硬化させた後にそれらを取消不能に一緒に取り付ける。このようにして、膣内リングのようなリング状薬物送達装置を容易に形成することができる。
【００５３】
好ましい一実施形態によれば、リング状薬物送達装置は、細長い本体を得て、細長いロッド状本体をその第１の端部および第２の端部を互いに非常に接近させることによってリング状に形成することによって製造される。接着材料は、本体の第１の端部と第２の端部との間に配置され、それにより、接着材料は、レーザ源からの放射エネルギーに供されることによって硬化され、両端部は取消不能に一緒に取り付けられる。細長い本体の端部は、硬化した接着材料から形成された接続部を介して互いに接続される。
【００５４】
リング状薬物送達装置が形成される細長いロッド状本体は、接着材料と共に取り付けられる複数の本体部分を含んでいてもよい。個々の本体部分は、コアと、このコアを囲む膜とを含んでいてもよい。
【００５５】
別の実施形態によれば、リング状薬物送達装置は、細長いロッド状本体から製造されてもよく、これは、膜チューブに組み立てられている複数の本体部分を含み、膜チューブは本体部分を取り囲み、ロッド状形態に部分を保持する。予め組み立てられた本体部分は、レーザ放射によって硬化された接着材料で互いに取り付けられて、装置のコアを形成してもよい。次いで、形成されたコアを囲むように膜が配置されてもよい。コアの膜への挿入は、適切な溶媒中で膜チューブを膨潤させ、コアを膨潤した膜チューブに挿入し、続いて溶媒を除去するか、またはコアの膜チューブへの挿入前に真空または加圧空気で膜チューブを拡張することによって行ってもよい。
【００５６】
あるいは、リング状装置に形成された細長いロッド状本体は、隣接するコア部分の間に接着材料を使用せずに、周囲の膜のみによって一緒に保持される複数のコア部分を含んでいてもよい。次いで、細長い本体は、レーザ源からの放射エネルギーで硬化された接着材料と共に、細長い本体の第１の端部および第２の端部を取消不能に取り付けることによってリング状の薬物送達装置に形成される。
【００５７】
あるいは、細長いロッド状本体は、上述のように周囲の膜によって囲まれた単一のコアを含んでもよい。リング状薬物送達装置は、本体の第１の端部および第２の端部を、レーザ源からの放射エネルギーで硬化された接着材料と共に取消不能に取り付けることによって形成される。
【００５８】
上記で記載された実施形態では、リング状デバイスの個々の本体部分のコアおよび／または膜は、互いに化学的におよび／または物理的に異なっていてもよく、それらは異なる活性剤を含んでいてもよい。例えば、コア、任意の膜および任意の活性剤は、第１、第２および任意の連続する本体部分において同じであっても異なっていてもよい。
【００５９】
膣内リングが複数の本体部分を含む場合、本体部分のいくつかは活性剤を含んでいてもよく、本体部分のいくつかは活性剤を含まなくてもよい。これら後者の不活性本体部分は、リングに膣内で安定した固定を保証するのに十分なサイズを与えるために使用される。
【００６０】
本発明の好ましい一実施形態によれば、薬物送達装置は、膣内リングである。そのような膣内リングは、ＰＤＭＳなどの熱硬化性シロキサン系エラストマーマトリックスから形成された少なくとも１つのコアと、（１または複数の）コアを囲む膜とを含む本体を有する。コアおよび膜を含む膣内リングの本体は、リング状の薬物送達装置に関連する先の段落に記載された任意の方法で製造されてもよい。膣内リングのコアまたは本体部分の少なくとも１つは、（１または複数の）活性剤を含む。通常、膣内リングは５０〜６０ｍｍのリング直径を有する。コアおよび膜を含む本体の直径は、通常、４．５〜５．５ｍｍである。膜の厚さは、通常０．２〜０．４ｍｍである。
【００６１】
さらに別の実施形態によれば、薬物送達装置は、薬物送達装置の本体内に少なくとも１つの空洞を提供することによって製造される。この空洞に、活性剤を含む材料が挿入される。その後、活性剤で材料を完全に覆うために、接着材料が空洞上にまたは空洞内に適用される。例えば、空洞は接着材料で充填されてもよい。次いで、レーザ源からの放射エネルギーによって接着材料を硬化させることにより、空洞をシールする。このようにして、薬物送達装置の本体に（治療）活性剤を含む物質を確実に挿入する永久的なシールを製造できる。接着材料を適用した後であるが、硬化する前に、余分な接着材料が除去され、それにより、薬物送達装置の表面は、シールされた空洞上でも滑らかで平らなままである。
【００６２】
本発明のさらなる実施形態によれば、接着剤材料は、薬物送達装置の本体の少なくとも１つの遠位端に適用され、遠位端は、接着剤材料をレーザ源からの放射エネルギーに供することによって硬化させることによってシールされる。従って、遠位端をシールすることが可能である。接着剤材料は、薬物送達装置の２つ以上の端部にもそれらをシールするために適用できる。薬物送達装置が、例えば、インプラントまたは子宮内システムで使用されるカプセルである場合、（治療）活性剤を含むインプラントまたはカプセルの両端に接着材料を適用できる。接着材料を適用した後であるが、硬化する前に、余分な接着材料が除去され、それにより、薬物送達装置の表面は、シールされた遠位端にわたっても滑らかで平らなままである。レーザ放射で硬化させた後、接着材料は、インプラントまたはカプセルの端部をシールする。端部のシーリングは、特に活性剤の初期放出にプラスの影響を及ぼし得、可能性としてはインプラントまたはカプセルの端部を通る（１または複数の）（治療）活性剤の初期バーストを減少させる。放出を制御する膜が端部を覆わない場合、例えばインプラントまたはカプセルが切断によって形成される場合、初期放出は問題であり得る。今般この問題は、薬物送達装置の製造速度に大きな悪影響を及ぼすことなく解決できる。
【００６３】
本発明のさらに別の実施形態によれば、接着材料は、隣接する本体部分の間に配置され、レーザからの放射エネルギーを使用することによって硬化され、それによって、隣接する第１および第２の本体部分の間に硬化シーリング層が形成される。シーリング層は、第１の本体部分から第２の本体部分への（および／またはその逆の）（治療）活性剤の拡散を防止または制御する。従って、いくつかの異なる活性剤および／または治療活性剤をその本体の異なる部分に含む薬物送達装置を製造することが可能である。（治療）活性剤は、本体の異なる部分で互いに封じ込めることができるので、そうでなければ互いに適合し得ないような（治療）活性剤を１つの薬物送達装置に組み込むことが可能である。本体部分間にシーリング層を形成することが望ましい場合には、フルオロシリコーンが好ましい接着材料である。
【００６４】
一般に、本発明は、すべての本体部分が同じ（治療）活性剤を含むが、本体部分がコアおよび／または膜構造の形態または組成が互いに異なる薬物送達装置を製造することを可能にする。従って、活性剤の拡散プロファイルが、薬物送達装置の本体にわたって、例えば長さ方向に、またはリング状本体の異なるセクションにおいて制御可能に変化する薬物送達装置を製造することが可能である。
【００６５】
上述のように、薬物送達装置の本体または本体部分は、好ましくはコアを含む。置換基が低級アルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル基またはフェニル基であるポリ（二置換）シロキサンは、コアおよび／または膜材料として好ましい。このアルキルまたはフェニルは、置換または非置換であってもよい。本発明の一実施形態によれば、本体のシロキサン系のエラストマーは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）；シロキサン単位のケイ素原子に結合した３，３，３トリフルオロプロピル基を含むシロキサン系エラストマー（フルオロ変性ポリシロキサン）；ポリ（アルキレンオキシド）基を含むシロキサン系エラストマーを含む群から選択され、ここでポリ（アルキレンオキシド）基は、ケイ素−炭素結合によってまたはこれらの形態の混合物としてポリシロキサン単位に連結したアルコキシ末端グラフトまたはブロックとして存在する。適切なポリシロキサンおよび変性ポリシロキサンエラストマーは、例えば欧州特許第０６５２７３８号明細書、国際公開第００／２９４６４号および国際公開第００／００５５０号に記載されている。ポリ（アルキレンオキシド）基を含むシロキサン系エラストマーの中では、ポリエチレンオキシドブロック−ポリジメチルシロキサンコポリマー（ＰＥＯ−ｂ−ＰＤＭＳ）が好ましい。好ましい一実施形態によれば、シロキサン系エラストマーは、上記のようなポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）またはトリフルオロプロピル変性シリカである。一般に、ポリシロキサンは生理学的に不活性であり、必要とされる機械的特性も有する。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態によれば、コア材料はシロキサン系のエラストマーであり、ここでシロキサン単位のケイ素原子に結合した置換基の１〜約５０％が３，３，３−トリフルオロプロピル基である。３，３，３−トリフルオロプロピル基である置換基のパーセンテージは、例えば、５〜４０％の範囲内、好ましくは１０〜３５％の範囲内であり得る。あるいは、３，３，３−トリフルオロプロピル基である置換基のパーセンテージは、１〜２９％または１５〜４９．５％であってもよい。「約５０％」という用語は、３，３，３−トリフルオロプロピル置換度が実際にはいくらか５０％より少ないことを意味するが、これは、ポリマーが、特定量、約０．１５％の、例えばビニルまたはビニル末端基などの架橋性基の置換基を含有するからである。
【００６７】
好適なポリマーの調製方法は、例えば国際公開第００／００５５０号、国際公開第００／２９４６４号および国際公開第９９１１０４１２号に記載されている。
【００６８】
エラストマーコア材料はまた、適切な添加剤、例えば不活性充填剤または着色剤、例えば二酸化チタンまたはシリカを含んでいてもよい。シリカ充填剤の量は、０．１〜４０重量％であってもよい。二酸化チタン充填剤の量は、０．１〜５重量％であってもよい。充填剤の粒径は、通常、５〜３０ｎｍである。
【００６９】
上に挙げたシロキサン系エラストマーはまた、接着材料としての使用にも適している。接着材料はまた、上記で記載されるような充填剤または着色剤などの添加剤を含んでいてもよい。例えば、接着材料中の着色剤は、接着材料から形成されたシーリング層または接続部を容易に局在化させる。
【００７０】
上記で記載されるように、薬物送達装置の本体または本体部分は、好ましくは、上記のコアを囲むかまたは取り囲む膜を含む。一般に、コア材料に関して上記で開示した膜材料としての使用には、同じ材料が適している。膜およびコアは、本質的に同じまたは異なるエラストマー組成物からなることができる。
【００７１】
膜に使用されるエラストマー組成物は、好ましくは、活性剤および／または（１または複数の）治療活性剤の所定の一定（１または複数の）放出速度を可能にするようなものである。膜の厚さは、使用される材料および活性剤、ならびに所望の放出プロファイルに依存するが、一般に膜の厚さはコアの厚さよりも小さい。
【００７２】
膜は、例えば材料の選択および活性剤の選択のような多数の要因に応じて、コア全体を覆うように、またはコアの一部のみを覆うように配置されてもよい。
【００７３】
膜は２つ以上の層を含んでいてもよい。各層は一定の厚さを有し、各層の厚さは同じであっても異なっていてもよい。厚さまたは材料またはその両方において異なる膜層の組み合わせは、活性剤の放出速度を制御するさらなる可能性を与える。
【００７４】
上記で記載されるように、薬物送達装置の本体または本体部分は、少なくとも１つの活性剤を含んでいてもよい。薬物送達装置の表面を拡散できる任意の活性剤および／または治療活性剤を薬物送達装置の本体に組み込むことができる。活性剤は、プロゲスチン、エストロゲン、アロマターゼ阻害剤および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む群から選択されてもよい。
【００７５】
（１または複数の）活性剤は、プロゲスチン；酢酸クロルマジノン（ＣＭＡ）；ノルゲスチメート（ＮＧＭ）；ノルエルゲストロミン（ＮＧＭＮ）；ノルエチステロン（ＮＥＴ）／酢酸ノルエチステロン（ＮＥＴＡ）；エトノゲストレル（３−ケト−デソゲストレル）；酢酸ノメゲストロール（ＮＯＭＡｃ）；デメゲストン；プロメゲストン；ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）；酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）；酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）；トリメゲストン（ＴＭＧ）；レボノルゲストレル（ＬＮＧ）；ノルゲストレル（ＮＧ）；デソゲストレル（ＤＳＧ）；ゲストデン（ＧＳＤ）およびジエノゲスト（ＤＮＧ）を含む群から選択されてもよい。レボノルゲストレル（ＬＮＧ）；デソゲストレル（ＤＳＧ）；ゲストデン（ＧＳＤ）およびジエノゲスト（ＤＮＧ）が好ましい。
【００７６】
一実施形態によれば、エストロゲンとしてしては、天然および合成エストロゲン、特にエストラジオールまたはそのエステル、例えばエストラジオールバレレートまたは他の結合型エストロゲン（ＣＥＥ＝結合型ウマエストロゲン）が好ましい。エチニルエストラジオールおよびエストロゲンまたはそれらのエステル、例えばエストラジオールバレレートまたはベンゾエートが特に好ましい。
【００７７】
一実施形態によれば、治療活性剤は、選択的アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；ファドロゾール（Ａｆｅｍａ（登録商標））；ホルメスタン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ペントロゾール；ボロゾール（Ｒｉｖｉｚｏｒ（登録商標））；およびアロマターゼ阻害剤としての使用に適したその薬学的に許容される塩の群から選択されてもよい。アナストロゾールが好ましい。
【００７８】
一実施形態によれば、治療活性剤は、非選択的Ｃｏｘ阻害剤の群から選択されてもよく、ならびに選択的Ｃｏｘ２阻害剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として等しく適している。メロキシカム、ピロキシカム、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、テノキシカム、ニメスリド、ロルノキシカムおよびインドメタシンが好ましく、インドメタシンが特に好ましい。
【００７９】
一実施形態によれば、治療活性剤は、ペプチドであってもよい。
【００８０】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、薬物送達装置は、膣内リング、インプラントまたは子宮内システムであり、女性の疾患または状態の治療のための少なくとも１つの治療活性剤または活性剤（これは避妊剤である）を含む。
【００８１】
本発明の好ましい一実施形態によれば、インプラントまたは膣内リングなどの薬物送達装置は、コアと、コアを包む膜とを含む本体を有する。少なくとも１つの（治療）活性剤が、コアのシロキサン系のエラストマーマトリックスに埋め込まれる。例えば、（治療）活性剤は、コアのエラストマー組成物と混合され、成形、キャスティング、押出または他の適切な方法によって所望の形状に加工される。機械的延伸、膨潤または浸漬などの既知の方法に従って、１つ以上の膜層をコア上に適用してもよい。米国特許第３，８３２，２５２号明細書、米国特許第３，８５４，４８０号明細書、および米国特許第４，９５７，１１９号明細書が参照される。
【００８２】
［実施例］
実験
本発明のいくつかの実施形態は、以下の非限定的な実施例により詳細に記載される。
【００８３】
使用した試験材料
２つの異なるエラストマーロッドを試験に使用した：
ロッド１：白色のポリジメチルシロキサン、ＰＤＭＳ、０．３重量％のＴｉＯ２を有する。外径５．１ｍｍ、内径２ｍｍのチューブ状ロッド。
【００８４】
ロッド２：０．３重量％のＴｉＯ２を含むＰＤＭＳコアを有する透明ＰＤＭＳ膜。ロッドの外径は５ｍｍであった。
【００８５】
使用されたレーザおよび光学設定
１．９μｍおよび１．５μｍのファイバレーザを実験に使用した。
【００８６】
１．９μｍレーザは、連続波ツリウムファイバレーザであるＩＰＧ  ＴＬＲ−１２０−ＷＣ（ＴＬ１５５５５）であった。波長は１９４０ｎｍであり、最大公称アウトプット出力は１２０Ｗである。
【００８７】
使用した１．５μｍレーザは、連続波エルビウムファイバレーザであるＩＰＧ  ＥＬＲ−１００−ＡＣ（ＴＬ１６５１８）であった。波長は１５６７ｎｍであり、最大公称アウトプット出力は１００Ｗである。
【００８８】
両方のレーザで、図１に示すように、同じ光学設定がレーザビームを導くために使用された。
【００８９】
光学設定１は、レーザコリメータ２と、ビームエキスパンダ３と、アキシコンレンズ４と、ミラー５とを備えていた。コリメータ後のレーザビームのサイズは５．５ｍｍである。レーザビームは、レーザコリメータ２からビームエキスパンダ３に導かれ、これは、レーザビームをさらに縮小するために使用される。ビームエキスパンダ３の後のレーザビームサイズは、使用されるエキスパンダ設定に依存して、１．４ｍｍ／１．８ｍｍである。次いで縮小されたビームは、アキシコンレンズ３に導かれ、スポット形状のビームをリング状のビームに形成するために使用される。リング状のビームの直径Ｄは、アキシコンレンズ４とミラー５との間の距離に依存する。アキシコンレンズが近ければ近いほど、直径は小さくなる。リング状のビームの厚さｔは、レンズへの入射ビームの厚さｄｂの半分である（図２参照）。ミラー５は、ミラー５に関連して配置されたロッド（図示せず）にリング状のビームを反射する。
【００９０】
ミラーは、一方の側に開口部を有し、そこからジグをミラーの内側に置くことができる。ジグは、ロッドの端部を所定の位置に保持し、また、ビームがロッド上の間違った場所に影響を及ぼさないように、入射ビームを遮断する。
【００９１】
光学設定の部品の技術データ：
Ｅｄｍｕｎｄ  Ｏｐｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のビームエキスパンダ（１−４Ｘ、アウトプットクリアアパーチャ２８ｍｍ、１５５０ｎｍ、ズームビームエキスパンダ）
Ｔｈｏｒｌａｂｓ，Ｉｎｃ．製のアキシコンレンズ（ＡＸ２５２０−Ｃ）。アキシコンレンズの模式図を図２に示す。
【００９２】
Ｋｕｇｌｅｒ  ＧｍｂＨ製のミラー。
【００９３】
両方のレーザのレーザ出力を、コリメータの後およびエキスパンダの後に測定した。ターゲットロッド上の実際の出力は、光学設定に起因する損失のために測定された値よりも約１０〜２０％小さいと推定された。
【００９４】
引張強度設備
取り付けられたロッドの引張強度を試験した。使用した機器はＬｌｏｙｄ  ｌｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＬＲ５ＫＰｌｕｓ  ５ｋＮ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ（ＴＬ１４００２）であった。試験速度は４０ｍｍ／分であった。
【００９５】
結果
種々の接合時間およびレーザ出力を、両方のレーザおよび両方の試験材料ロッドを用いて試験した。０．９ｍｍのビーム幅を使用した。次いで得られた接続部の引張強度を測定した。試験されたパラメータおよび得られた結果を表１に示す。
【表１】
2019502702.tif 000003
【００９６】
表１に示す結果から、良好な引張強度を有する接続部が得られることがわかる。
【００９７】
本発明が、現在のところ最も現実的で好ましい実施形態と思われるものを参照して説明したとしても、本発明は上述の実施形態に限定されるものではなく、本発明はまた、添付の特許請求の範囲内の様々な変更および技術的解決法も包含することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、実施例で使用されたレーザを示す図である。
【図２】図２は、実施例で使用されたリング状のビームの形状を示す図である。
【図１】
2019502702.tif 000004
【図２】
2019502702.tif 000005
【国際調査報告】
2019502702.tif 000006
2019502702.tif 000007