(57)【要約】患者の持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）部位の長期的な適用可能性を達成するように設計された１つ以上の特徴を有するインスリン注入セット（ＩＩＳ）デバイス。１つの例示的な特徴は、吸着及び／または吸収等の収着によってインスリン製剤からフェノール賦形剤（例えば、ｍ−クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルバラベン、他の防腐剤、及びそれらの組み合わせ）を回収するように構成された収着材である。収着材は、インスリン製剤と収着材との間の曝露を増加及び／または延長するように特別に設計された流体経路に沿って配置されてもよい。別の例示的な特徴は、患者の炎症を軽減するか、または患者の炎症反応の進行を遅らせるように構成された薬物である。さらに別の例示的な特徴は、インスリン製剤を拡散様式で送達するように構成された拡散型カテーテルである。
2019509873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン注入セットデバイスであって、
少なくとも１つのフェノール賦形剤を含有するインスリン製剤を受容するように構成された可撓性チューブと、
前記チューブに連結され、前記インスリン製剤を受容するように構成されたベースと、
前記ベースに連結され、前記インスリン製剤を患者に送達するように構成されたカテーテルと、
当該デバイス内の前記インスリン製剤と流体連通する少なくとも１つのポリマー収着材であって、前記インスリン製剤から前記少なくとも１つのフェノール賦形剤を回収するように構成された、少なくとも１つのポリマー収着材と、を備える、インスリン注入セットデバイス。
【請求項２】
前記少なくとも１つのフェノール賦形剤は、ｍ−クレゾールであり、前記少なくとも１つのポリマー収着材は、ｍ−クレゾールの１０％以上を回収することができる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、ポリマーの骨格に少なくとも１つのフェニル環を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、芳香族ポリエステル系熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）である、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、ポリマーの側鎖に少なくとも１つのフェニル環を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、ポリ（スチレン‐エチレン‐ブチレン‐スチレン）（ＳＥＢＳ）コポリマーである、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記インスリン製剤が前記患者に送達される前に前記少なくとも１つのフェノール賦形剤が回収されるように、前記少なくとも１つのポリマー収着材は前記デバイスの遠位端に位置する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、前記デバイスの蛇行流体経路内に位置する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記蛇行流体経路は、前記デバイスの前記チューブ内に位置し、前記チューブは、前記少なくとも１つのポリマー収着材で構築またはコーティングされている、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記蛇行流体経路は、前記デバイスの前記ベース内に位置し、前記ベースは、前記少なくとも１つのポリマー収着材で構築またはコーティングされている、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、非円形断面を有する前記デバイスの流体経路内に位置する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、マイクロビーズの層、多孔質濾過膜、及びマイクロファイバの層のうちの少なくとも１つに位置する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記インスリン製剤と流体連通して前記デバイスに連結された少なくとも１つの抗炎症剤を含む薬物をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記カテーテルの外面は、前記インスリン製剤を拡散様式で前記患者に送達するように構成された複数の開口部を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
インスリン注入セットデバイスであって、
可撓性チューブと、
前記チューブに連結されたベースと、
前記ベースに連結されたカテーテルと、
少なくとも１つのフェノール賦形剤を含有するインスリン製剤を当該デバイスを通して輸送するように構成された蛇行流体経路と、
前記蛇行流体経路に沿って配置された少なくとも１つの収着材であって、前記インスリン製剤から前記少なくとも１つのフェノール賦形剤を回収するように構成された少なくとも１つの収着材と、を備える、インスリン注入セットデバイス。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの吸着剤は、ポリマーである、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、芳香族ポリエステル系熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）またはポリ（スチレン‐エチレン‐ブチレン‐スチレン）（ＳＥＢＳ）コポリマーである、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記蛇行流体経路は、前記チューブ内に位置し、前記チューブ内の複数の内部障害物によって画定される、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記蛇行流体経路は、前記ベース内に位置し、ジグザグ構成を有する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２０】
インスリン注入セットデバイスであって、
可撓性チューブと、
前記チューブに連結されたベースと、
前記ベースに連結されたカテーテルと、
ｍ−クレゾールを含有するインスリン製剤を当該デバイスを通して輸送するように構成された流体経路と、
前記流体経路に沿って配置された少なくとも１つのポリマー収着材であって、前記ｍ−クレゾールの１０％以上を回収することができる少なくとも１つの収着材と、を備える、インスリン注入セットデバイス。
【請求項２１】
前記流体経路を画定する表面は、前記少なくとも１つのポリマー収着材で構築またはコーティングされている、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのポリマー収着材は、芳香族ポリエステル系熱可塑性ポリウレタン、ポリスルホン、ポリ（フェニルメチルシロキサン）、ポリ（ジフェニルシロキサン）、ポリスチレン、ポリ（スチレン‐エチレン‐ブチレン‐スチレン）、ナイロン６６、エチレンビニルアルコール、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリ（アクリロニトリル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリイソプレン、ブチルゴム、クロロブチルゴム、ポリプロピレン（ＰＰ）、及びシリコーンからなる群から選択される、請求項２０に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１６年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／３２６，２５７号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、非経口薬物送達のためのデバイス、より具体的には、持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）のためのデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＳＩＩは、インスリン注入セット（ＩＩＳ）を使用して行うことができる。ＩＩＳデバイス１００の一例を図１に示す。例示的なデバイス１００は、インスリン製剤を受容するようにポンプ（図示せず）のインスリンリザーバと連通する第１の近位端１１２と、インスリン製剤（すなわち、注入液）を送達するように患者（図示せず）と連通する第２の遠位端１１４とを含む。例示的なデバイス１００は、第１の端部１１２に、インスリンリザーバと連結するように構成されたリザーバコネクタ１２０と、ラインセットチューブ１２２と、ベースコネクタ１２４とを含む。例示的なデバイス１００は、第２の端部１１４に、ベースコネクタ１２４を受容するように構成された注入ベース１３０と、注入ベース１３０を患者の皮膚に接着するように構成された接着パッド１３２と、患者の皮膚に挿入されるように構成された注入カテーテル１３４とを含む。使用時には、インスリン製剤は、ポンプからラインセットチューブ１２２を通って、注入カテーテル１３４を通り、患者の皮下（ＳＣ）組織内に誘導される。
【０００４】
ＩＩＳデバイスは、サイズ、形状、外観、材料、及び他の特徴において異なり得る。一例では、注入カテーテル１３４を構築するために使用される材料が異なってもよい（例えば、Ａｎｉｍａｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＣｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｔａｃｈ（商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｓｅｔは、鋼製の注入カテーテルを使用するのに対し、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能なＭｉｎｉＭｅｄ（登録商標）Ｑｕｉｃｋ−ｓｅｔ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｓｅｔは、プラスチック製の注入カテーテルを使用する）。別の例では、ラインセットチューブ１２２の構成が異なってもよい（例えば、Ａｎｉｍａｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＣｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｔａｃｈ（商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｓｅｔは、中間の張力緩和ベースを介して一緒に連結された２セットのラインセットチューブを使用するのに対し、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能なＭｉｎｉＭｅｄ（登録商標）Ｑｕｉｃｋ−ｓｅｔ（登録商標）Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  Ｓｅｔは、単一のラインセットチューブを使用する）。
【０００５】
患者の体は、注入カテーテル１３４の部位で炎症反応及び／または異物反応を示す場合がある。注入部位におけるこの反応は、損傷形成に対する患者の感受性、患者の関連組織リモデリング、及びインスリン製剤中のフェノール賦形剤（例えば、ｍ−クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルバラベン、他の防腐剤、及びそれらの組み合わせ）を含む特定のインスリン製剤に対する患者の感受性を含む種々の要因に応じて患者ごとに異なり得る。Ｍ−クレゾールは、特に、炎症経路［Ｗｅｂｅｒ、２０１５］を誘導し、インビトロでヒト免疫細胞型に負の影響を及ぼし［Ｗｏｏｄｌｅｙ、２０１６］、脂質二重層及び神経細胞膜を分解し［Ｐａｉｖａ、２０１３］、タンパク質の凝集を誘導し、注入部位事象に寄与する可能性のあるタンパク質のアンフォールディングを開始する［Ｂｉｓ、２０１５；Ｓｉｎｇｈ、２０１１；Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ、２０１３］ことが示されている。
【０００６】
注入部位におけるこれらの炎症反応及び／または異物反応のために、ＣＳＩＩのための既知のＩＩＳデバイスは、現在、２〜３日間（２〜３ｄ）の使用に適応されている。たとえ短い装着時間後であっても、炎症反応及び／または異物反応は、患者の注入部位の有効性を損なう場合があり、それによってインスリン取り込みが制限され、高血糖の危険性が高まり、適用可能な注入部位の使用期間が制限される。ＩＩＳデバイスの装着時間が限られていることは、持続血糖測定（ＣＧＭ）のための装着時間と比較して２〜７倍の相違があることを意味し、したがって、便利な完全一体型ＣＳＩＩ／ＣＧＭ人工膵臓システムを達成する上で障害をもたらす。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、患者のＣＳＩＩ注入部位の長期的な適用可能性を達成するように設計された１つ以上の特徴を有するＩＩＳデバイスを提供する。１つの例示的な特徴は、吸着及び／または吸収等の収着によってインスリン製剤からフェノール賦形剤（例えば、ｍ−クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルバラベン、他の防腐剤、及びそれらの組み合わせ）を回収するように構成された収着材である。収着材は、インスリン製剤と収着材との間の曝露を増加及び／または延長するように特別に設計された流体経路に沿って配置されてもよい。別の例示的な特徴は、患者の炎症を軽減するか、または患者の炎症反応の進行を遅らせるように構成された薬物である。さらに別の例示的な特徴は、インスリン製剤を拡散様式で患者に送達するように構成された拡散型カテーテルである。
【０００８】
本開示の一実施形態によれば、少なくとも１つのフェノール賦形剤を含有するインスリン製剤を受容するように構成された可撓性チューブと、チューブに連結され、インスリン製剤を受容するように構成されたベースと、ベースに連結され、インスリン製剤を患者に送達するように構成されたカテーテルと、デバイス内のインスリン製剤と流体連通する少なくとも１つのポリマー収着材であって、インスリン製剤から少なくとも１つのフェノール賦形剤を回収するように構成された少なくとも１つのポリマー収着材とを含むインスリン注入セットデバイスが開示される。
【０００９】
本開示の別の実施形態によれば、可撓性チューブと、チューブに連結されたベースと、ベースに連結されたカテーテルと、少なくとも１つのフェノール賦形剤を含有するインスリン製剤をデバイスを通して輸送するように構成された蛇行流体経路と、蛇行流体経路に沿って配置された少なくとも１つの収着材であって、インスリン製剤から少なくとも１つのフェノール賦形剤を回収するように構成された少なくとも１つの収着材とを含むインスリン注入セットデバイスが開示される。
【００１０】
本開示のさらに別の実施形態によれば、可撓性チューブと、チューブに連結されたベースと、ベースに連結されたカテーテルと、ｍ−クレゾールを含有するインスリン製剤をデバイスを通して輸送するように構成された流体経路と、流体経路に沿って配置された少なくとも１つのポリマー収着材であって、ｍ−クレゾールの１０％以上を回収することができる少なくとも１つの収着材とを含むインスリン注入セットデバイスが開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】既知のインスリン注入セット（ＩＩＳ）デバイスの上面図である。
【図２】本開示の例示的なＩＩＳデバイスの斜視図であって、デバイスは、リザーバコネクタ、ラインセットチューブ、ベースコネクタ、及び蛇行流体経路を有する注入ベースを含む。
【図３】図２のラインセットチューブ及びベースコネクタの上面図である。
【図４】図３の線４−４に沿った、図３のラインセットチューブの断面図である。
【図５】図２のベースコネクタを有する第２のラインセットチューブの上面図である。
【図６】図５の６−６線に沿った、図５の第２のラインセットチューブの断面図である。
【図７】図２のベースコネクタを有する第３のラインセットチューブの上面図である。
【図８】図２のベースコネクタを有する第４のラインセットチューブの上面図である。
【図９】図２のベースコネクタを有する第５のラインセットチューブの上面図である。
【図１０】図９の線１０−１０に沿った、図９の第５のラインセットチューブの断面図である。
【図１１】患者の皮膚に適用された図２のデバイスの概略断面図であり、デバイスはまた、接着パッド及び注入カテーテルを含み、デバイスはマイクロビーズの層を含む。
【図１２】デバイスが多孔質濾過膜を含む、図１１に類似した別の概略断面図である。
【図１３】デバイスがマイクロファイバの層を含む、図１１に類似した別の概略断面図である。
【図１４】デバイスが注入カテーテル上に薬物を含む、患者の皮膚に適用された図２のデバイスの別の概略断面図である。
【図１５】薬物が患者内に放出される、図１４に類似した別の概略断面図である。
【図１６】注入カテーテルが単一の送達開口部を含む、患者の皮膚に適用された図２のデバイスの別の概略断面図である。
【図１７】注入カテーテルが複数の送達開口部を含む、図１６に類似した別の概略断面図である。
【図１８】インスリン製剤が第１の収着材に曝露されたときのｍ−クレゾールの収着を経時的に示すチャートである。
【図１９】インスリン製剤が第２の収着材に曝露されたときのｍ−クレゾールの収着を経時的に示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示の上述及び他の特徴及び利点、ならびにそれらを達成する手法は、本発明の実施形態の以下の説明を添付の図面と併せて参照することによってより明らかになり、またよりよく理解されるであろう。
【００１３】
対応する参照文字は、いくつかの図を通して対応する部分を示す。本明細書に記載される例証は、本発明の例示的な実施形態を例示し、そのような例証は、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００１４】
本開示の例示的なＩＩＳデバイス２００を図２に示す。デバイス２００は、図１のデバイス１００に類似しており、以下に説明される以外は、同様の部分を示す同様の参照番号が付されている。デバイス２００は、その第１の近位端２１２に、インスリンリザーバ（図示せず）と連結するように構成されたリザーバコネクタ２２０と、可撓性ラインセットチューブ２２２と、雄バックル部の形状のベースコネクタ２２４とを含む。デバイス２００は、その第２の遠位端２１４に、ベースコネクタ２２４を受容するように構成された雌バックル部の形状の注入ベース２３０と、注入ベース２３０を患者の皮膚Ｓ（図１１）に接着するように構成された接着パッド２３２（図１１）と、患者の皮膚Ｓに挿入されるように構成された注入カテーテル２３４（図１１）とを含む。使用時には、インスリン製剤は、ポンプからラインセットチューブ２２２を通って、注入カテーテル２３４（図１１）を通り、患者の皮下（ＳＣ）組織内に誘導される（図１１）。
【００１５】
デバイス２００は、ＣＳＩＩ注入部位の長期的な適用可能性を達成するように設計された種々の特徴を含むことができる。結果として、注入部位は、３日、５日、７日、またはそれ以上長く、例えば、約７日〜１４日持続することが可能であり、それによってインスリンの無駄を削減し、瘢痕を減少させ、完全一体型人工膵臓システムの週に１回または隔週に１回の交換時間枠を可能にし得る。これらの特徴を以下に個別に説明するが、これらの特徴は、個別にまたは組み合わせて使用され得ることを理解されたい。
【００１６】
以下の開示はＩＩＳプラットフォームに焦点を当てているが、本明細書に記載される原理は、ポリペプチド送達、より一般的には非経口薬物送達の分野において幅広い適用性を有する。
【００１７】
１．収着材
デバイス２００の第１の例示的な特徴は、図２に示すように、１つ以上の収着材２４０を含む。収着材２４０は、インスリン製剤がデバイス２００を通って移動する際にインスリン製剤と接触し、ＳＣ組織への送達（図１１）の前に、吸着及び／または吸収等の収着によってインスリン製剤からフェノール賦形剤（例えば、ｍ−クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルバラベン、他の防腐剤、及びそれらの組み合わせ）を回収するように構成される。
【００１８】
収着材２４０は、吸着及び／または吸収等の収着によって、有機フェノール賦形剤、特にｍ−クレゾールを引き寄せて回収するための高い有機親和性を有し得る。接触するとほんの数秒または数分以内に収着が起こる場合もある。収着は経時的に増加し得る。例えば、１時間の曝露時間後、収着材２４０は、絶縁配合物中に最初に存在するｍ−クレゾールの５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％超を回収することが可能であり得る。ある特定の実施形態では、収着材２４０は、１時間の曝露時間後に、ｍ−クレゾールの６０％、６５％、７０％、７５％、または８０％超を回収することが可能であり得る。収着はまた、収着材２４０の表面積及び／または体積が増加するにつれて増加し得る。特定の例は、後述のセクション４（実施例１及び２）に提供される。
【００１９】
例示的な収着材２４０は、ポリマー構造の骨格に少なくとも１つのフェニル環を有するポリマーを含む。１つの特定の実施形態では、収着材２４０は、下の式（Ｉ）に示すように、ポリマー構造の骨格に２つ以上のフェニル環を含む。式（Ｉ）に基づくそのようなポリマー構造の例として、芳香族ポリウレタン（ＰＵ）（例えば、Ｃｏｖｅｓｔｒｏ  ＡＧから入手可能な芳香族ポリエステル系熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）であるＴｅｘｉｎ（登録商標）２８５）及びポリスルホンが挙げられる。
【００２０】
2019509873.tif 000003
【００２１】
他の例示的な収着材２４０は、下の式（ＩＩ）に示すように、ポリマー構造の側鎖に少なくとも１つのフェニル環を有するポリマーを含む。式（ＩＩ）に基づくそのようなポリマー構造の例として、ポリ（フェニルメチルシロキサン）、ポリ（ジフェニルシロキサン）、及びポリスチレンが挙げられる。
【００２２】
2019509873.tif 000004
【００２３】
上記ポリマーは、ブロックコポリマーまたはランダムコポリマーを形成するために共重合されてもよい。例えば、上記ポリスチレンを共重合して、ポリ（スチレン‐エチレン‐ブチレン‐スチレン）（ＳＥＢＳ）コポリマー（例えば、ＨＥＸＰＯＬＴＰＥから入手可能なＭｅｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）５００４５０Ｍ）、またはポリスチレン：ＳＥＢＳブロックコポリマーを形成することができる。
【００２４】
他の例示的な収着材２４０は、ナイロン６６（例えばＳｏｌｖａｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｌａｓｔｉｃｓから入手可能なＴｅｃｈｎｙｌ（登録商標）Ａ  ２０５Ｆ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）（例えばＫｕｒａｒａｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から入手可能なＥＶＡＬ（商標）Ｆ１７１）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、ポリ（アクリロニトリル）（ＰＡＮ）、ポリ（塩化ビニリデン）（ＰＶＤＣ）、ポリイソプレン、ブチルゴム、クロロブチルゴム、及びポリプロピレン（ＰＰ）（例えば、Ｆｏｒｍｏｓａ  Ｐｌａｓｔｉｃｓから入手可能なＦｏｒｍｏｌｅｎｅ（登録商標）３４３５Ｅ）を含んでもよい。
【００２５】
さらに他の例示的な収着材２４０は、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＳＹＬＧＡＲＤ（登録商標）１８４、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能なＭＥＤ−６７５５、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＸＩＡＭＥＴＥＲ（登録商標）ＲＳＮ樹脂）等のシリコーンを含んでもよい。
【００２６】
デバイス２００への収着材２４０の適用は異なり得る。ある特定の実施形態では、デバイス２００は、収着材２４０で一部または全部が構成されてもよい。例えば、デバイス２００は、ＴＰＵで一部または全部が構成されてもよい。他の実施形態では、収着材２４０は、デバイス２００の下にある表面上に適用（例えば、コーティング、裏打ち、オーバーモールド）されてもよい。例えば、スチレンと１つ以上のポリオレフィン（例えば、ＳＥＢＳ）とを含むブロックコポリマーを、デバイス２００の下にある表面上に適用することができる。他の実施形態では、収着材２４０は、デバイス２００に搭載された濾過機構上に適用されてもよい。収着材２４０の種々の適用を以下に例示する。
【００２７】
デバイス２００上の収着材２４０の位置もまた異なり得る。ある特定の実施形態では、また図２に示すように、インスリン製剤が患者に送達される直前または寸前にインスリン製剤が収着材２４０と接触するように、収着材２４０は、デバイス２００の遠位端２１４に、より具体的には、注入ベース２３０を通してインスリン製剤を輸送する流体経路２５０内に位置する。この構成は、インスリン製剤の完全性及び安定性を維持し、インスリン沈殿及び流路閉塞の危険性を最小限に抑えることができる。追加的または代替的に、収着材２４０は、デバイス２００のラインセットチューブ２２２及び／またはベースコネクタ２２４等の、デバイス２００の遠位端２１４に位置してもよい。一例では、デバイス２００の近位端２１２（例えば、ラインセットチューブ２２２）は、フェノール賦形剤に対する比較的低い親和性を有する第１の収着材２４０を含んでもよく、デバイス２００の遠位端２１４（例えば、注入ベース２３０）は、フェノール賦形剤に対して比較的高い親和性を有する第２の収着材２４０を含んでもよく、これにより、インスリン製剤からフェノール賦形剤を引き出すデバイス２００にわたる拡散勾配を形成する。拡散勾配はまた、デバイス２００の要素（例えば、ラインセットチューブ２２２）を、フェノール賦形剤に対する親和性が増加する２つの異なる収着材２４０と同時押出することによっても形成され得る。収着材２４０の種々の位置を以下に例示する。
【００２８】
本開示の例示的な実施形態によれば、デバイス２００は、デバイス２００を通してインスリン製剤を輸送する１つ以上の改良された流体経路を含んでもよく、インスリン製剤と吸着剤２４０との間の表面積接触、体積接触、及び／または曝露時間を増加させるように設計される。例えば、収着材２４０を含む表面積は（例えば、細長く）増加させることができ、かつ／または収着材２４０を含む体積は、標準的な流体経路に対して、例えば、約５倍、１０倍、１５倍、２０倍、またはそれ以上増加させることができる（例えば、厚くすることができる）。インスリン製剤と収着材２４０との間の曝露時間は、対応する増加を有し得る。インスリン製剤が患者に送達される速度に応じて、デバイス２００は、数秒程度の短い及び数時間程度の長い総滞留時間を有するように設計することができる。基礎用量（例えば、０．７５単位／時間）を投与される患者の場合、デバイス２００は、例えば、約２３分〜約１０時間以上の総滞留時間を有するように設計することができる。ボーラス用量（例えば、２単位／時間）を投与される患者の場合、デバイス２００は、例えば、約８秒〜約４分以上の総滞留時間を有するように設計することができる。他の実施形態では、流体経路は未改良のままであり得るが、なおも収着材２４０との十分な接触を達成する。
【００２９】
図２に示す実施形態では、注入ベース２３０の流体経路２５０は、収着材２４０を収容するように大きな表面積を有する内面２５１によって画定される。図２において、この大きな表面積は、複数の屈曲部または湾曲部２５２を有する注入ベース２３０を通って、長く、曲がりくねった、蛇行する流体経路２５０を形成することによって達成される（図１１）。例えば、表面２５１上に複数の内部障害物（例えば、フィンガー）（図示せず）を配置することによって、この大きな表面積を達成することも、本開示の範囲内である。注入ベース２３０のサイズ及び形状に応じて、流体経路２５０内の屈曲部２５２の数は、例えば、約５ヶ所の屈曲部、１０ヶ所の屈曲部、１５ヶ所の屈曲部、２０ヶ所の屈曲部、またはそれ以上のように異なり得る。各屈曲部２５２の位置もまた異なり得る。図２において、流体経路２５０は、屈曲部２５２が注入ベース２３０の対向する左側部及び右側部に位置するジグザグ構成を有するが、屈曲部２５２が注入ベース２３０の対向する前端部及び後端部、ならびに／または注入ベース２３０の対向する上面及び底面に位置することもまた本開示の範囲内である。蛇行流体経路２５０を画定する表面２５１は、真直ぐな（例えば、線形の）経路を画定する標準的な表面よりも大きな、例えば、約５倍大きい、１０倍大きい、１５倍大きい、２０倍大きい、またはそれ以上の表面積を有することができる。この実施形態では、図２の例示的な流体経路２５０を画定する表面２５１は、約１５０ｍｍ２〜約７５０ｍｍ２の総表面積を有することができる。また、インスリン製剤が蛇行流体経路２５０を通って移動するために必要な時間は、真直ぐな（例えば、線形の）経路を通って移動するために必要な時間よりも長い場合があり、例えば、約５倍長い、１０倍長い、１５倍長い、２０倍長い、またはそれ以上長い場合がある。表面２５１上に収着材２４０を含めることにより、注入ベース２３０の流体経路２５０を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３０】
図３及び図４に示す実施形態では、ラインセットチューブ２２２の流体経路２６０は、収着材２４０を収容するように大きな表面積を有する内面２６１によって画定される。図３及び図４において、この大きな表面積は、複数の内部障害物、具体的には左側フィンガー２６４Ｌ及び右側フィンガー２６４Ｒを表面２６１上に配置することによって達成される。この実施形態では、図３及び図４の例示的な流体経路２６０を画定する表面２６１（フィンガー２６４Ｌ、２６４Ｒを含む）は、約０．６インチ２〜約２インチ２の総表面積を有することができる。対向する対になったフィンガー２６４Ｌ、２６４Ｒは、ベースコネクタ２２４の近くに示されるように、長手方向に互いにずれていてもよく、それによって屈曲部または湾曲部２６２を有する蛇行流体経路２６０を形成することができる。追加的にまたは代替的に、対向する対になったフィンガー２６４Ｌ、２６４Ｒは、図４に示すように、長手方向に互いに整列してもよく、それによって流体経路２６０内の狭い断面の非円形領域（例えば、フィンガー２６４Ｌ、２６４Ｒを有する領域）及び流体経路２６０の広い断面の領域（例えば、いずれのフィンガー２６４Ｌ、２６４Ｒも有しない領域）を形成することができる。フィンガー２６４Ｌ、２６４Ｒ上に及び／または表面２６１の残りの部分上に収着材２４０を含めることにより、ラインセットチューブ２２２の流体経路２６０を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３１】
図５及び６に示す実施形態では、ラインセットチューブ２２２’の流体経路２６０’は、収着材２４０を収容するように大きな表面積を有する内面２６１’によって画定される。図６において、この大きな表面積は、複数の内部延長部、具体的には三角形のフィンガー２６６’を表面２６１’の周囲に配置して、非円形の星形の流体経路２６０’を形成することによって達成される。この実施形態では、図５及び図６の例示的な流体経路２６０’を画定する表面２６１’（フィンガー２６６’を含む）は、約７インチ２〜約１５インチ２の総表面積を有することができる。各フィンガー２６６’は、ラインセットチューブ２２２’の全長に延在してもよいか、または個別のフィンガー２６６’がラインセットチューブ２２２’の長さに沿って配置されてもよい。各フィンガー２６６’がラインセットチューブ２２２’にわたって螺旋状の経路をたどり、そうすることで経路２６０’も螺旋状の経路をたどることもまた、本開示の範囲内である。フィンガー２６６’上に及び／または表面２６１’の残りの部分に収着材２４０を含めることにより、ラインセットチューブ２２２’の流体経路２６０’を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３２】
図７及び図８に示す実施形態では、ラインセットチューブ２２２’’の流体経路２６０’’は、収着材２４０を収容するように大きな表面積を有する内面２６１’’によって画定される。図７において、この大きな表面積は、複数の内部障害物、具体的には穴２６９’’を有する円形のディスク２６８’’を流体経路２６０’’内に配置することによって達成される。この実施形態では、図７の例示的な流体経路２６０’’を画定する表面２６１’’（ディスク２６８’’を含む）は、約０．６インチ２〜約２インチ２の総表面積を有することができる。隣接するディスク２６８’’の穴２６９’’は、流体経路２６０’’の蛇行する性質を高めるために、互いにずれて配置されてもよい。図８において、この大きな表面積は、複数の内部星形パドル２７０’’を流体経路２６０’’内に配置することによって達成される。この実施形態では、図８の例示的な流体経路２６０’’を画定する表面２６１’’（パドル２７０’’を含む）は、約０．６インチ２〜約２インチ２の総表面積を有することができる。隣接するパドル２７０’’は、流体経路２６０’’の蛇行する性質を高めるために、互いにずれて配置されてもよい。ディスク２６８’’、パドル２７０’’、及び／または各表面２６１’’の残りの部分上に収着材２４０を含めることにより、ラインセットチューブ２２２’’の流体経路２６０’’を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３３】
図９及び図１０に示す実施形態では、ラインセットチューブ２２２’’’の流体経路２６０’’’は、収着材２４０を収容するように大きな表面積を有する内面２６１’’’によって画定される。図１０において、この大きな表面積は、複数の内壁、具体的には円形壁２７２’’’をラインセットチューブ２２２’’’内に配置して、流体経路２６０’’’を複数の個々の流体経路２６０Ａ’’’、２６０Ｂ’’’等に分割することによって達成される。この実施形態では、図９及び図１０の例示的な流体経路２６０’’’を画定する表面２６１’’’（壁２７２’’’’を含む）は、約１．３インチ２〜約４．６インチ２の総表面積を有することができる。一実施形態では、インスリン製剤は、周囲の円形壁２７２’’’にごく近接した単一の流体経路（例えば、流体経路２６０Ａ’’’）を通って移動することができる。別の実施形態では、インスリン製剤がジグザグ構成の複数の相互接続された流体経路（例えば、流体経路２６０Ａ’’’、２６０Ｂ’’’等）を通って前後に移動するように、流体経路がラインセットチューブ２２２’’’の端部で相互接続されてもよい。内壁２７２’’’及び／または表面２６１’’’の残りの部分上に収着材２４０を含めることにより、ラインセットチューブ２２２’’’を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３４】
別の実施形態では、デバイス２００は、インスリン製剤を長期間保持するように構成された、拡張された流体ウェル（図示せず）を含むことができる。ウェルは、例えば、デバイス２００のラインセットチューブ２２２、ベースコネクタ２２４、及び／または注入ベース２３０の流体経路に沿って位置してもよい。ウェルを画定する表面は、上述したように、収着材２４０を含むことができる。
【００３５】
本開示の別の例示的な実施形態によれば、デバイス２００は、インスリン製剤と収着剤２４０との間の表面積接触、体積接触、及び／または曝露時間を増加させるように構成された、収着材２４０の１つ以上の濾過機構を含むことができる。濾過機構は、例えば、デバイス２００のラインセットチューブ２２２、ベースコネクタ２２４、及び／または注入ベース２３０の流体経路に沿って位置してもよい。他の実施形態では、デバイス２００は濾過機構を欠き得るが、なおも収着剤２４０との十分な接触を達成する。
【００３６】
図１１に示す実施形態では、ベースコネクタ２２４及び／または注入ベース２３０は、マイクロビーズ２８０の層を含む。マイクロビーズ２８０自体及び／またはデバイス２００の内壁上に収着材２４０を含めることにより、マイクロビーズ２８０を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３７】
図１２に示す実施形態では、ベースコネクタ２２４及び／または注入ベース２３０は、多孔質濾過膜２８２を含む。膜２８２は、本質的に繊維質であってもよく、織物または不織であってもよい。膜２８２自体及び／またはデバイス２００の内壁上に収着材２４０を含めることにより、膜２８２を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３８】
図１３に示す実施形態では、デバイス２００のベースコネクタ２２４及び／または注入ベース２３０は、マイクロファイバ２８４の層を含む。マイクロファイバ２８４自体及び／またはデバイス２００の内壁上に収着材２４０を含めることにより、マイクロファイバ２８４を通って移動するインスリン製剤は、収着材２４０への曝露の増加及び／または延長を経験し、インスリン製剤からのフェノール賦形剤の収着及び除去を高めることができる。
【００３９】
２．薬物
デバイス２００の第２の例示的な特徴は、図１４に示すように、炎症を軽減するか、または炎症反応の進行を遅らせるように構成された薬物２９０を含む。薬物２９０は、デバイス２００の流体経路に沿って位置してもよく、患者への送達のためにデバイス２００を通って移動するインスリン製剤中への放出及び溶解のために構成され得る。
【００４０】
薬物２９０は、１つ以上の抗炎症剤を含み得る。例示的な抗炎症剤は、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、プルンバギン、プルメリシン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、ラパマイシン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ヘパリン、シロリムス、及びパクリタキセルを含む。
【００４１】
薬物２９０はまた、他の治療剤を単独で、または抗炎症剤と組み合わせて含むことができる。例示的な治療剤は、例えば、チロシンキナーゼの阻害剤（例えば、マシチニブ）、マトリセルラータンパク質トロンボスポンジン２（ＴＳＰ２）の阻害剤、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）を含む線維症刺激性サイトカインの阻害剤、インテグリンファミリーメンバーの受容体の阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、抗菌剤（例えば銀）及び拡散促進剤（例えば、ヒアルロニダーゼ）を含む。１つの特定の例では、薬物２９０は、抗炎症剤デキサメタゾンと組み合わせて治療剤ＶＥＧＦを含むが、他の組み合わせもまた企図される。
【００４２】
薬物２９０を１つ以上のポリマーと組み合わせてブレンドまたはマトリックスを形成することができ、それによってフィルムまたはコーティング特性を改善し、溶解性または溶出特性を改善し、かつ／または患者のＳＣ組織への薬物２９０の溶出に持続放出効果を付与することができる。例示的なポリマーは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリ（メタクリル酸）（ＰＭＡＡ）、アルギン酸塩、（ポリ）ホスホリルクロリン、及び（ポリ）エステルアミドを含む。
【００４３】
デバイス２００への薬物２９０の適用は異なり得る。ある特定の実施形態では、薬物２９０は、デバイス２００に直接組み込まれてもよい（例えば、埋め込まれてもよい）。他の実施形態では、薬物２９０は、デバイス２００の下にある表面上に適用（例えば、コーティング）されてもよい。他の実施形態では、薬物２９０は、デバイス２００に搭載された濾過機構上に適用されてもよい。
【００４４】
デバイス２００上の薬物２９０の位置もまた異なり得る。上述のように、薬物２９０は、デバイス２００の流体経路に沿って位置してもよい。より具体的には、薬物２９０は、デバイス２００のラインセットチューブ２２２の内側、ベースコネクタ２２４の内側、注入ベース２３０の内側、注入カテーテル２３４の内側、及び／または注入カテーテル２３４の外側に位置してもよい。図１４に示す実施形態では、例えば、薬物２９０は、外面２３５を実質的に覆うように注入カテーテル２３４の外面２３５上にコーティングされる。図１５において、薬物２９０は、デバイス２００を通って移動するインスリン製剤とともに患者のＳＣ組織中に分散し、それによって患者の炎症応答の程度または速度を低減することができる。
【００４５】
３．分散型カテーテル
デバイス２００の第３の例示的な特徴は、図１７に示すように、分散注入カテーテル２３４’を含む。分散注入カテーテル２３４’は、インスリン製剤（及びその中に溶解した任意のフェノール賦形剤及び／または薬物２９０）を、より大きな体積にわたってより拡散した様式で送達するように設計されてもよく、それによってＳＣ組織の傷害をより大きな体積にわたって分布させ、局所的な影響を最小限に抑える。例えば、図１６に示すように、単一の位置で（例えば、最遠位端２１４で）注入カテーテル２３４から出るのではなく、図１７に示すように、インスリン製剤は、外面２３５’にわたって分布する複数の開口部２３６’を通って分散注入カテーテル２３４’から出ることができる。図１７の分散注入カテーテル２３４’は、複数の開口部２３６’に通じる複数の別個のまたは相互接続された内部通路（図示せず）を有するスポンジ状構造を有することができる。
【００４６】
４．実施例
【実施例１】
【００４７】
ＳＥＢＳを用いたｍ−クレゾールの収着
各試料がインスリン製剤に浸漬された収着材を含む、複数の試料を調製した。各収着材は、４５０ｍｍ２の表面積及び３７５ｍｍ３の体積を有する成型されたＭｅｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）５００４５０Ｍ  ＳＥＢＳ構造体であり、表面積対体積の比は１．２ｍｍ−１であった。各インスリン製剤は、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＨｕｍａｌｏｇ（登録商標）Ｕ−１００インスリンリスプロ製剤１ｍＬであった。２分間、４分間、１５分間、２５分間、６０分間、９０分間、１８０分間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、２日間、４日間、６日間、８日間、または１０日（２４０時間）の所定の浸漬時間後、ＳＥＢＳ収着材をそのインスリン製剤から除去した。次いで、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて各インスリン製剤のｍ−クレゾール濃度を測定した。
【００４８】
その結果を図１８に示すが、これは、ＳＥＢＳ収着材に曝露されたときに、インスリン製剤中のｍ−クレゾール濃度が対照試料と比較して経時的に減少したことを示している。１時間後、ｍ−クレゾール濃度は約３．４ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬに減少したが、これは７４％の減少を意味する。２４０時間後、ｍ−クレゾール濃度は約０．３ｍｇ／ｍＬに減少したが、これは全体として９１％の減少を意味する。
【００４９】
ＳＥＢＳ収着材の追加試料を調製し、同様の方法で試験した。収着の結果は、ＳＥＢＳ収着材の表面積及び体積の両方によって影響を受けたことから、ｍ−クレゾールが表面吸着及びバルク吸収の両方によって回収され得ることが示唆される。例えば、追加試料のうちの２つは、上記試料よりも小さい表面積、具体的には８２ｍｍ２及び１６５ｍｍ２を有していた。１時間後、これらのより小さい試料は、上記のより大きい試料よりも少ないｍ−クレゾールを回収し、具体的には８２ｍｍ２サイズの試料では１９％の収着、１６５ｍｍ２の試料では３４％の収着であった。
【実施例２】
【００５０】
ＴＰＵを用いたｍ−クレゾールの収着
実施例１を繰り返したが、収着材としてＴｅｘｉｎ（登録商標）２８５ＴＰＵを用いた。その結果を図１９に示すが、これは、ＴＰＵ収着材に曝露されたときに、インスリン製剤中のｍ−クレゾール濃度が対照試料と比較して経時的に減少したことを示している。１時間後、ｍ−クレゾール濃度は約３．３ｍｇ／ｍＬから約０．９ｍｇ／ｍＬに減少したが、これは７３％の減少を意味する。２４０時間後、ｍ−クレゾール濃度は約０．１ｍｇ／ｍＬに低下したが、これは９７％の減少を意味する。
【００５１】
ＴＰＵ収着材の追加試料を調製し、同様の方法で試験した。収着の結果は、ＳＥＢＳ収着材の表面積及び体積の両方によって影響を受けたことから、ｍ−クレゾールが表面吸着及びバルク吸収の両方によって回収され得ることが示唆される。例えば、追加試料のうちの１つは、上記試料よりも小さい表面積、具体的には１５０ｍｍ２を有していた。１時間後、このより小さい試料は、上記のより大きい試料よりも少ないｍ−クレゾールを回収し、具体的には２９％の収着であった。
【００５２】
本発明は例示的な設計を有するものとして記載されてきたが、本発明は、本開示の趣旨及び範囲内でさらに修正されてもよい。したがって、本出願は、本発明の一般的原理を用いた本発明の任意の変形、使用、または適応を包含することが意図される。さらに、本出願は、本発明が関連し、かつ添付の特許請求の範囲の制限内に入る、当該技術分野における既知のまたは慣習的な実施内に含まれる本開示からのそのような逸脱を包含することが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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