(57)【要約】  歯科手順などの手順の間の口腔における物理的及び心理的な不快感を軽減するため、又は一般的に歯痛などの疼痛を緩和するための、局所麻酔薬の投与のための速効性口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）。ＯＤＦは、約２４ｍｇなどの治療的に許容し得る量のリドカイン遊離塩基又はその薬学的に許容し得る塩などの活性な薬学的成分、少なくとも１種の一次親水性フィルム形成ポリマー、少なくとも１種の二次親水性フィルム形成ポリマーを含み、ここで、一次親水性フィルム形成ポリマー対二次親水性フィルム形成ポリマーの重量比は、約１：１〜約２０：１である。ＯＤＦは、可塑剤をさらに含み、ここで、一次及び二次親水性フィルム形成ポリマーの総重量対可塑剤の重量の比は、約４：１〜約４：３である。【選択図】なし
2019523212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リドカイン遊離塩基又はその薬学的に許容し得る塩；
少なくとも１種の一次フィルム形成ポリマー；
少なくとも１種の二次フィルム形成ポリマー；及び
少なくとも１種の可塑剤
を含み、ここで、該一次フィルム形成ポリマー及び該二次フィルム形成ポリマーは、約１：１〜約２０：１の重量比で存在し、そして
ここで、該一次フィルム形成ポリマー及び該二次フィルム形成ポリマーは、親水性である、速効性の口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）。
【請求項２】
前記リドカイン塩は、塩酸リドカインを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リドカインは、該フィルムの乾燥重量の少なくとも約１０％〜約６０％を含む量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記一次フィルム形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記二次フィルム形成ポリマーは、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、プルラン及び／又はポビドン（ＰＶＰ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ又はＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＰＶＰは、ＰＶＰ  Ｋ−３０又はＰＶＰ  Ｋ−９０を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の可塑剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール又はＴｗｅｅｎ  ２０を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＰＥＧは、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００及び／又はＰＥＧ６０００を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記一次ポリマーの乾燥重量は、前記二次ポリマーの乾燥重量と比較して、約１：１〜約７：１の比である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記一次及び二次ポリマーの乾燥重量は、前記可塑剤の乾燥重量と比較して、約４：１の比である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを含み、前記可塑剤は、約５００ｃｐｓを上回るが約２０００ｃｐｓを下回る高粘度及び約１０００ダルトンを下回る低分子量を有する可塑剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、前記可塑剤は、約２００ｃｐｓを下回るが約３ｃｐｓを上回る低粘度及び約５０００ダルトンを上回るが約５，０００，０００ダルトンを下回る高分子量を有する可塑剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、前記二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ又はＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを含み、前記可塑剤は、グリセロール又はＰＥＧ６００
０を含み、ここで、該一次フィルム形成ポリマー、該二次フィルム形成ポリマー及び該可塑剤は、約２：２：１〜約７：１：２の重量比で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、前記二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ又はプルランを含み、前記可塑剤は、ＰＥＧ６０００を含み、ここで、該一次フィルム形成ポリマー、該二次フィルム形成ポリマー及び該可塑剤は、約３：１：１の重量比で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを含み、前記二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ又はプルランを含み、前記可塑剤は、グリセロールを含み、ここで、該一次フィルム形成ポリマー、該二次フィルム形成ポリマー及び該可塑剤は、約３：１：１の重量比で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを含み、前記二次ポリマーは、ＰＶＰ  Ｋ−９０を含み、前記可塑剤は、ＰＥＧ４０００を含み、ここで、該一次フィルム形成ポリマー、該二次フィルム形成ポリマー及び該可塑剤は、約７：１：２の重量比で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記速効性のＯＤＦは、投与の約６０秒以内に崩壊する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記速効性のＯＤＦの前記溶解速度は、投与の約５分〜約１０分以内に前記リドカインの約９０％の放出を可能にする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記速効性のＯＤＦの前記浸透速度は、投与の約５分以内に前記ＯＤＦによって処置される標的領域を通して約０．８〜約１．７ｍｇ／ｃｍ2のリドカインを浸透させることを可能にする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物中に、有機溶媒の痕跡量も存在しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記口腔内崩壊フィルムは、以下の工程：
前記局所麻酔薬、前記２種のポリマー類、及び前記少なくとも１種の可塑剤を、水溶液中で混合すること；
前記水溶液を、好適なキャリア材料の表面に移すこと；及び
前記キャリア材料の表面上の前記水溶液を乾燥させて、フィルムを形成すること
を含む方法によって製造される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記口腔内崩壊ファイルは、何ら有機溶媒を用いずに製造される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
必要とする患者に局所麻酔を提供するための方法であって、該方法は、請求項１に従う有効量の組成物を、それを必要とする該患者に経口投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記方法は、口腔外科手術又は歯科処置の間に用いられる、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リドカインを含む速効性の口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）、その使用、及びＯＤＦの製造の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬は、投与の部位における痛覚の緩和のために使用される薬物である。局所麻酔薬の一例は、化学名アセトアミド２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）を有するリドカインである。
【０００３】
リドカインは、多くの場合、歯科医術において、口腔外科手術、抜歯、根管などの歯科手順の間の患者における物理的な不快感及び心理的な緊張を軽減するため、並びに歯痛、口腔内潰瘍、口唇ヘルペス、生歯などからの疼痛を緩和するために用いられる。歯科手順のために、リドカインは、通常、「歯科用キシロカイン（登録商標）カートリッジ」（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）などの注射によって投与される。しかし、注射の侵襲的な性質は、それ自体が物理的及び心理的両方の不快感を患者に対して生じ得る。さらに、歯痛からの疼痛の軽減などの、歯科手順から外れた用途のためには、投与の非侵襲的形態が、通常は好ましい。その上、治療効果を迅速に提供するリドカインの投与の方法は、医師及び患者の両方のために有益である。したがって、非侵襲性でありかつ速効性の両方である、局所麻酔薬の投与のための方法についての必要性が、存在する。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、局所麻酔薬の投与のための、速効性の口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）を提供することが、本発明の１つの目的である。
【０００５】
本発明は、リドカイン遊離塩基またはその薬学的に許容し得る塩、少なくとも１種の一次（ｐｒｉｍａｒｙ）フィルム形成ポリマー、少なくとも１種の二次（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）フィルム形成ポリマー及び少なくとも１種の可塑剤を含む速効性のＯＤＦを提供し、ここで、該一次フィルム形成ポリマー及び該二次フィルム形成ポリマーは、約１：１〜２０：１の重量比で存在し、そしてここで、該一次フィルム形成ポリマー及び該二次フィルム形成ポリマーは、親水性である。
【０００６】
いくつかの実施形態において、薬学的に許容し得るリドカイン塩は、塩酸リドカインを含む。別の実施形態において、リドカインは、該フィルムの乾燥重量の少なくとも約１０％〜約２０％を含む量で存在する。なお別の実施形態において、一次フィルム形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。いくつかの実施形態において、二次フィルム形成ポリマーは、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、プルラン及び／又はポビドン（ＰＶＰ）を含む。別の実施形態において、ＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ又はＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含む。なお別の実施形態において、ＰＶＰは、ＰＶＰ  Ｋ−３０又はＰＶＰ  Ｋ−９０を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の可塑剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール又はＴｗｅｅｎ  ２０を含む。別の実施形態において、ＰＥＧは、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ４０００及び／又はＰＥＧ  ６０００を含む。いくつかの実施形態において、二次ポリマーの乾燥重量と比較した一次ポリマーの乾燥重量は、約１：１〜約７：１の比である。別の実施形態において、可塑剤の乾燥重量と比較した一次及び二次ポリマーの乾燥重量は、約４：１の比である。なお別の実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを含み、可塑剤は約５００ｃｐｓを上回るが約２０００ｃ
ｐｓを下回る高粘度及び約１０００ダルトンを下回る低分子量を有する可塑剤を含む。いくつかの実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、可塑剤は、約２００ｃｐｓを下回るが３ｃｐｓを上回る低粘度及び約５０００ダルトンを上回るが約５，０００，０００ダルトンを下回る高分子量を有する可塑剤を含む。
【０００７】
他の実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ又はＨＰＭＣ６ｃｐｓを含み、そして可塑剤は、グリセロール又はＰＥＧ  ６０００を含み、ここで、一次フィルム形成ポリマー、二次フィルム形成ポリマー及び可塑剤は、約２：２：１〜約７：１：２の重量比で存在する。なお別の実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ６ｃｐｓ又はプルランを含み、そして可塑剤は、ＰＥＧ  ６０００を含み、ここで、一次フィルム形成ポリマー、二次フィルム形成ポリマー及び可塑剤は、約３：１：１の重量比で存在する。いくつかの実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを含み、二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ又はプルランを含み、そして可塑剤は、グリセロールを含み、ここで、一次フィルム形成ポリマー、二次フィルム形成ポリマー及び可塑剤は、約３：１：１の重量比で存在する。別の実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを含み、二次ポリマーは、ＰＶＰ  Ｋ−９０を含み、そして可塑剤は、ＰＥＧ  ４０００を含み、ここで、一次フィルム形成ポリマー、二次フィルム形成ポリマー及び可塑剤は、約７：１：２の重量比で存在する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、速効性のＯＤＦは、投与の約６０秒以内に崩壊する。他の実施形態において、速効性のＯＤＦの溶解速度は、投与の約５分〜約１０分以内に、約９０％のリドカインの放出を可能にする。なお別の実施形態において、速効性のＯＤＦの浸透速度は、ＯＤＦで処置される標的領域を通して、約０．８〜約１．７ｍｇ／ｃｍ2のリドカインを、投与の約５分以内に浸透させる。いくつかの実施形態において、組成物中に、痕跡量の有機溶媒は存在しない。
【０００９】
いくつかの実施形態において、口腔内崩壊フィルムは、局所麻酔薬、２種のポリマー類及び少なくとも１種の可塑剤を水溶液中で混合すること、該水溶液を好適なキャリア材料の表面上に移すこと、及び該キャリア材料の表面上の該水溶液を乾燥させてフィルムを形成することの工程を含む方法によって、製造される。
【００１０】
本発明はまた、必要とする患者に局所麻酔を提供するための方法も提供し、この方法は：リドカイン遊離塩基又はその薬学的に許容し得る塩、少なくとも１種の一次フィルム形成ポリマー、少なくとも１種の二次フィルム形成ポリマー及び少なくとも１種の可塑剤を含む有効量の組成物を、それを必要とする患者に経口投与することを含み、ここで、一次フィルム形成ポリマー及び二次フィルム形成ポリマーは、約１：１〜２０：１の重量比で存在し、そしてここで、一次フィルム形成ポリマー及び二次フィルム形成ポリマーは、親水性である。いくつかの実施形態において、この方法は、口腔外科手術又は歯科処置の間に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、０．１Ｎ  ＨＣＬ（ｐＨ１．２）中での、本発明のリドカインＯＤＦ及びＴｒａｃｈｉｓａｎ（登録商標）Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の溶解プロフィールを図示する。
【図２】図２は、リン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中での、本発明のリドカインＯＤＦ及びＴｒａｃｈｉｓａｎ（登録商標）Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の溶解プロフィールを図示する。
【図３】図３は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中での、本発明のリドカインＯＤＦ及びＴｒａｃｈｉｓａｎ（登録商標）Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の溶解プロフィールを図示する。
【図４】図４は、水中での、本発明のリドカインＯＤＦ及びＴｒａｃｈｉｓａｎ（登録商標）Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の溶解プロフィールを図示する。
【図５】図５は、水中での、本発明のリドカインＯＤＦ及びＸｙｌｏｃａｉｎｅ（登録商標）ゼリー２％（Ｒｅｃｉｐｈａｒｍ  Ｋａｒｌｓｋｏｇａ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）のインビトロ浸透プロフィールを図示する。
【図６】図６は、本発明のＯＤＦを調製するための方法を図示する。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
本明細書中及びそれに続く特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「成分（ａｎ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」の言及は、成分の混合物を含み、「活性薬学的薬剤（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ａｇｅｎｔ）」の言及は、１種より多くの活性薬学的薬剤を含む、などである。
【００１３】
用語「活性薬剤」、「薬理学的活性薬剤」及び「薬物」は、本明細書中で相互交換可能に使用され、所望の薬理学的、生理学的効果を含む化学物質又は化合物をいい、治療効果のある薬剤を含む。この用語はまた、本明細書中で具体的に言及された活性薬剤の薬理学的に活性な誘導体類及びアナログ類をも含み、これらは、塩類、エステル類、アミド類、硫酸塩類、プロドラッグ類、活性代謝物類、包接体類などを含むが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、量の修飾語としての用語「約」は、修飾される量のプラス又はマイナス１０％を含むことを意味することが、意図される。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、用語「崩壊する（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ）」「崩壊すること（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ）」及び「崩壊した（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）」は、裸眼で検出不能な小片に、分散するか又は別の方法により分解することを意味することが、意図される。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、用語「溶解」は、上で定義した崩壊の後に小片のさらなる分解が続き、賦形剤又は本発明の任意の他の構成成分から、活性薬学的成分を粘膜吸収のために放出することを意味することが、意図される。
【００１７】
薬物又は薬理学的活性薬剤の用語「有効量」又は「治療有効量」は、非毒性であるが、薬物又は活性薬剤が所望の治療効果を提供するために十分な量を意味することが、意図される。「有効」である量は、個人の年齢及び全身状態、特定の１種のまたは複数種の活性薬剤などに依存して、被験者ごとに変動する。任意の個々の症例における適切な「有効」である量は、当業者によって、ルーチンな実験を用いて決定されてもよい。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「親水性」は、水と容易に相互作用する強い極性の基を有する物質を言う。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「局所麻酔薬（ｌｏｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ）」及び「局所麻酔薬（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ）」は相互交換可能であ
る。局所麻酔薬は、局所の麻痺又は疼痛緩和をもたらす薬物である。
【００２０】
用語「フィルム」は、長方形、正方形又は特定の用途のために最も適切な他の形状を含む任意の形状のフィルム及びシートを含むことが理解される。本明細書中で記載されるフィルムは、意図される使用のために好適な、任意の所望される厚さ及び大きさのものであってもよい。例えば、本発明のフィルムは、使用者の口腔内に容易に配置されてリドカインの有効な局所的送達のために特定の投与部位を標的し得るような大きさ及び形状であってもよい。さらに、幾種類かのフィルムは、約１０から約５００マイクロメートルまでの比較的薄い厚さを有し得、他方で、他のフィルムは、約５００から約１０００マイクロメートルまでの、より幾分厚い厚さを有し得る。ＯＤＦ厚の変化は、本発明のＯＤＦが、特定の処置領域に対しより高用量又は低用量のリドカインを送達することを可能にし得るので、望ましい。さらに、用語「フィルム」は、単層組成物及び多層組成物、例えば積層フィルム、フィルム上の塗膜などを含む。
【００２１】
本発明は、薬学的活性成分としてリドカインを含む、水又は液体の摂取なしでの投与を可能にするように設計された、速効性のＯＤＦを開示する。本発明のＯＤＦは、迅速な崩壊、溶解及び浸透の速度などの特徴に起因して、速効性である。具体的には、本発明の速効性のＯＤＦは、約６０秒未満で唾液中に崩壊する。これはまた、以下の実施例２及び３、並びに図１〜５に関連して考察されるように、ゲルやトローチ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）など、現在市販されている非侵襲性の投与手段より高い溶解及び浸透の速度をも、提供する。
【００２２】
ＯＤＦの速効性の特徴は、所望の麻酔薬効果の迅速な作用発現を助ける。背景技術の章で考察した通り、ＯＤＦが速効性であることは、歯科手順を可能な限り短くかつ効率的にし、疼痛からの緩和を迅速に提供して、医師と患者の両方、特に歯科手順に嫌悪を抱く患者に有益であるので、望ましい。速効性の特性は、リドカインの多回投与が必要な場合に、なおより重要になる。
【００２３】
本発明のＯＤＦの別の利点は、ＯＤＦ形態が、投与部位及び投与目的をより上手く標的するために、その大きさ及び形状をカスタマイズすることを可能にすることである。その上、本明細書中に記載されたＯＤＦは、わずかな全身吸収しか伴わずに局所的高用量を送達すること、局所麻酔薬の全身吸収に関連する副作用を最小化することを可能にする。
【００２４】
１つの実施形態において、リドカインは、リドカイン遊離塩基の形態である。他の実施形態において、局所麻酔薬は、リドカインの任意の薬学的に許容し得る塩類及びプロドラッグ類、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩又は硫酸塩であってもよい。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載されるＯＤＦは、処方物の総重量の約１０％から約６０％までの局所麻酔薬を含む。より具体的には、本明細書中で記載されるリドカインＯＤＦは、処方物の総重量の約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％又は６０％のリドカインを含む。
【００２６】
本発明のリドカインＯＤＦは、１種以上のフィルム形成ポリマー類をさらに含む。フィルム形成ポリマー類は、好ましくは、１つ以上の以下の性状を有する：すぐに利用でき、安価で、親水性で、非毒性で、無味で、かつ低アレルギー性である。さらに、フィルム形成ポリマー類は、好ましくは、水などの溶媒中に容易に溶解し、そして口腔内で迅速に崩壊しそして溶解する。
【００２７】
フィルム形成ポリマー類は、実施例１に関連してより具体的に考察されるように、本発
明のＯＤＦに、フィルム形成性、伸展性、均質性及び表面特性の平滑性などの重要な特性を与える。フィルム形成特性は、フィルム形成プロセスの結果としてのＯＤＦにおける破損のレベルに基づく。伸展特性は、正常な取扱い条件の間に通常起こるＯＤＦの引っ張り又は折り曲げの結果としてのＯＤＦにおける破損のレベルに基づく。均質特性は、フィルム形成プロセスの間に形成されるＯＤＦにおける層分離のレベルに基づく。表面特性の平滑性は、フィルム形成プロセスの間に形成されるＯＤＦにおける沈殿物又は気泡のレベルに基づく。
【００２８】
上で挙げた好ましい特性の１つ以上を有する例示的なフィルム形成ポリマー類は、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、プルラン、ポビドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン及びこれらの誘導体類を含むが、これらに限定されない。ＨＰＭＣの例は、約３ｃｐから約１００，０００ｃｐｓまでの粘度を有するＨＰＭＣであり、より具体的には、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ及びＨＰＭＣ１５ｃｐｓである。ＰＶＰの例は、ＰＶＰ  Ｋ−１２〜ＰＶＰ  Ｋ−１２０、より具体的には、ＰＶＰ  Ｋ−３０及びＰＶＰ  Ｋ−９０を含む。
【００２９】
本発明のＯＤＦは、一次フィルム形成ポリマー（一次ポリマー）及び二次フィルム形成ポリマー（二次ポリマー）を含み得、ここで、一次ポリマーは、二次ポリマーと比較して同じかそれよりも大きい重量を含む。粘度及び分子量などの異なる特性を有する一次及び二次ポリマーの両方を適切な比率で含有することは、以下の実施例１並びに表１Ａ及び１Ｂに関連して考察されるように、フィルム形成特性、均質性及び表面の平滑性などの望ましい特性を有するＯＤＦにおいて重要な役割を果たす。
【００３０】
一次ポリマー対二次ポリマーの比は、重量％で約１：１から約２０：１までの範囲に及んでもよい。特定の実施形態において、一次ポリマー及び二次ポリマーは、重量％で約１：１〜約１０：１の比で存在する。いくつかの実施形態において、一次ポリマー及び二次ポリマーは、重量％で約１：１、２：１、３：１、３：２、４：１、５：１、５：２、５：３、６：１、７：１、８：１、９：１又は１０：１の比で存在する。
【００３１】
特定の実施形態において、一次ポリマー及び二次ポリマーの両方は、親水性であり、ここで、一次ポリマーは、ＨＰＣ又はＨＰＭＣを含んでもよく、他方で、二次ポリマーは、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＶＰ及び／又はプルランを含んでもよい。より具体的には、いくつかの実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ又はＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、他方、二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、ＰＶＫ−３０、ＰＶＫ−９０又はプルランを含む。他の実施形態において、一次ポリマーは、ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを含み、他方で、二次ポリマーは、ＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ、ポビドンＫ−３０、ポビドンＫ−９０又はプルランを含む。
【００３２】
本発明のＯＤＦは、少なくとも１種の可塑剤をさらに含んでもよい。以下の実施例１において考察されるように、可塑剤は、これらがＯＤＦの伸展特性を改善してＯＤＦに可撓性を提供することにより、通常の取扱い条件下で起こり得る破損を最小化するので、重要な構成要素である。例示的な可塑剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロール、Ｔｗｅｅｎ  ２０、フタレート誘導体類（例えば、ジメチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート）、シトレート誘導体類（例えば、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルシトレート、クエン酸）、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテート、トリアセテート、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、１，３ブタンジオール、１，４ブタンジオール、ソルビトール、ナトリウムジエチルスルホスクシネート及びヒマシ油を含み得る。いくつかの実施形態において、ＰＥＧの例は、ＰＥＧ２００からＰＥＧ３５，０００までの範囲に及び、より具体的には
、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ１０００及びＰＥＧ４００である（分子量測定は、Ｎｅｉｒａ−Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ  ＭＧ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ＭＲ，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ
Ｅ，Ｒｕｉｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ＡＲＹ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔにおいて記載されている方法論に従って行われる）。
【００３３】
下の表２は、実施例１に関連して考察される、本発明のＯＤＦのいくつかの好ましい処方物を説明する。表２が説明する通り、特定の可塑剤と一緒であると、フィルム形成ポリマー類の特定の組み合わせは、互いによりよく機能する。以下は、これらの実施形態の幾つかである：
【００３４】
ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓを一次ポリマーとして含むいくつかの実施形態において、本発明のＯＤＦは、約５００ｃｐｓを上回るが約２０００ｃｐｓを下回る高粘度、及び約１０００ダルトンを下回る低分子量を有する可塑剤を、さらに含む。このような高粘度及び低分子量を有する例示的な可塑剤は、グリセロールを含む。
【００３５】
ＨＰＭＣ  １５ｃｐｓを一次ポリマーとして含む他の実施形態において、本発明のＯＤＦは、２００ｃｐｓを下回るが３ｃｐｓを上回る低粘度、及び約５０００ダルトンを上回るが約５，０００，０００ダルトンを下回る高分子量を有する可塑剤を、さらに含む。このような低粘度及び高分子量を有する例示的な可塑剤は、ＰＥＧ６０００を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、一次ポリマーがＨＰＭＣ  ６ｃｐｓであり、二次ポリマーがプルラン又はＨＰＭＣ  ３ｃｐｓであり、そして可塑剤がグリセロールであり、約３：１：１の重量比で存在する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、一次ポリマーがＨＰＭＣ  ６ｃｐｓであり、二次ポリマーがＰＶＰ  ｋ−９０であり、そして可塑剤がＰＥＧ４０００であり、約７：１：２の重量比で存在する。
【００３８】
いくつかの好ましい実施形態において、一次ポリマーがＨＰＭＣ  １５ｃｐｓであり、二次ポリマーがＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ又はＨＰＭＣ  ６ｃｐｓであり、そして可塑剤がグリセロール又はＰＥＧ６０００であり、約２：２：１〜約７：１：２の重量比で存在する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、一次ポリマーがＨＰＭＣ  １５ｃｐｓであり、二次ポリマーがＨＰＭＣ  ３ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ又はプルランであり、そして可塑剤がＰＥＧ６０００であり、約３：１：１の重量比で存在する。
【００４０】
表２に列挙された第４の処方物を使用し、現在市販されている経口投与されるリドカイン錠剤、Ｔｒａｃｈｉｓａｎ  Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）並びにゲル、キシロカインゼリー２％（Ｒｅｃｉｐｈａｒｍ  Ｋａｒｌｓｋｏｇａ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）とＯＤＦを比較した溶解及び浸透研究を実施した。この研究は、以下の実施例２及び３において、それぞれさらに詳細に考察される。溶解研究の結果は、本発明のＯＤＦをＴｒａｃｈｉｓａｎ  Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と比較する図１〜４において示される。浸透研究の結果は、本発明のＯＤＦをキシロカインゼリー２％（Ｒｅｃｉｐｈａｒｍ  Ｋａｒｌｓｋｏｇａ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）と比較する図５で示される。
【００４１】
図１〜４が図示するように、ヒト消化系（ＧＩ  ｓｙｓｔｅｍ）の種々のｐＨ条件をシミュレーションするための種々のｐＨの溶液中で本発明のリドカインＯＤＦは、投与後約５分〜約１０分の間以内で、リドカインの約９０％を放出することが可能であるが、他方で、錠剤は、リドカインの約９０％を放出するために、約３０分間を必要とする。加えて、図５は、本発明のＯＤＦが、投与の最初の５分の間に約０．８〜約１．７ｍｇ／ｃｍ2の間の浸透速度をもたらすこと（これは、ゲルより最大約３倍高い）を図示する。したがって、両研究は、本発明のＯＤＦが、Ｔｒａｃｈｉｓａｎ  Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ及びキシロカインゼリーなどの現在市販されている経口投与されるリドカイン製品よりも早く溶解し、より高い速度で浸透することを図示する。
【００４２】
さらに、上述の実施形態のいずれかは、任意の薬学的に許容し得るフィラーであってもよい、１種以上のフィラーをさらに含んでもよい。フィラーの例は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、粉糖、ケイ酸塩、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、カオリン、デンプン、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、粉末セルロース又は上記の任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、フィラーは、マルトース、マンニトール、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、フィラーは、水溶性及び水不溶性のフィラーの混合物からなる。
【００４３】
上述の実施形態のいずれかにおいて、提供される局所麻酔薬の口腔内崩壊フィルムは、１種以上の活性薬剤、例えば、薬学的薬剤、栄養補助薬剤、美容用薬剤、サプリメントを含み得る。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フィルムの全ての構成成分の重量に基づいて、約０．００１％から約６０％までの量で含まれる。他の実施形態において、活性薬剤は、フィルムの全ての構成成分の重量に基づいて、約０．１％から４５％までの量で含まれる。なお他の実施形態において、活性薬剤は、フィルムの全ての構成成分の重量に基づいて、約１％から４０％までの量で含まれる。
【００４４】
さらに、他の構成成分が、提供されるフィルムに加えられ得、甘味料、香味料、着色料、唾液刺激物（ｓａｌｉｖａ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、矯味剤、界面活性剤、保存料、消泡剤、浸透増強剤、唾液刺激剤（ｓａｌｉｖａ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、分散剤、緩衝剤、増粘剤、酵素阻害剤及び溶解補助剤を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
特定の実施形態において、提供されるフィルムは、甘味料を含む。甘味料は、おいしさを改善するために使用され得、通常、天然又は人工の甘味料に分類される。例示的な天然の甘味料は、デキストロース、フルクトース、グルコース、液体グルコース、マルトース、レビアナ（ｒｅｂｉａｎａ）、グリチルリチン、ソーマチン、ソルビトール、マンニトール、イソマルト、マルチトール、キシリトール及びエリスリトールを含むが、これらに限定されない。例示的な人工甘味料は、サッカリン、シクラメート、アスパルテーム、アセスルファム−Ｋ、スクラロース、アリテーム及びネオテームを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、甘味料は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づいて、約０％〜約３０％に相当する。特定の実施形態において、甘味料は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づいて、約０．１％〜約２５％に相当する。特定の実施形態において、甘味料は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づいて、約１％〜約１０％に相当する。特定の実施形態において、甘味料は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づいて、約１％〜約７％に相当する。特定の実施形態において、甘味料は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づいて、約１％〜約６％に相当する。特定の実施形態において、甘味料は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づいて、約１％〜約５％に相当する。
【００４６】
特定の実施形態において、提供されるフィルムは、香味料を含む。香味料の例は、ペパーミントオイル、シナモンオイル、スペアミントオイル及びナツメグのオイルなどの香味油、並びにバニラ、ココア、コーヒー及びチョコレートから抽出された香味エッセンス、及びリンゴ、ラズベリー、サクランボ、パイナップル並びにオレンジ、レモン及びライムなどの他の柑橘類果実から得られる果実エッセンスを含むが、これらに限定されない。本発明において使用される甘味料の特定の例は、サッカリン、スクロース、フルクトース、グルコース、スクラロース及びマンニトールを含み得る。
【００４７】
特定の実施形態において、提供されるフィルムは、着色料を含む。着色料は、特に、処方成分又は薬物が不溶性又は懸濁液の形態で存在する場合に、口腔フィルムの美的魅力を増強するために加えられてもよい。例示的な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ青色一号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ黄色５号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ黄色６号レーキなどの食品・医薬品及び化粧品（ＦＤ＆Ｃ）色素、又は、薬学的組成物に添加する場合に色を付与する任意の他の薬学的に許容し得る色素添加剤を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、着色剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、０％〜約１％に相当する。特定の実施形態において、着色剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０．００１％〜約１％に相当する。
【００４８】
当業者に周知の薬学的に許容し得る賦形剤又は添加物の他の例もまた、必要に応じて、場合により活性成分に添加されてもよい。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明のＯＤＦは、唾液刺激物（ｓａｌｉｖａ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔ）を含んでも良い。唾液刺激物は、口内分散性フィルムのより迅速な崩壊を促進するために、唾液産生の速度を上昇させるために添加され得る。例示的な唾液刺激物は、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、アスコルビン酸及び酒石酸のような酸性化合物を含むが、これらに限定されない。他の実施形態において、いくつかの甘味料は、唾液刺激物として使用され得、グルコース、フルクトース、キシロース、マルトース及びラクトースを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、唾液刺激物は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０％〜約１０％に相当する。特定の実施形態において、唾液刺激物は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０％〜約７％に相当する。特定の実施形態において、唾液刺激物は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、０％〜約６％に相当する。特定の実施形態において、唾液刺激物は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約２％〜約６％に相当する。
【００５０】
特定の実施形態において、提供されるフィルムは、矯味剤を含む。矯味剤は、フィルムの感覚刺激特徴をよくするために添加され得る。特定の実施形態において、矯味剤は、いくつかの構成成分の不快な味を隠すために使用されてもよい。例示的な矯味剤は、シクロデキストリン類、マルトデキストリン類、イオン交換樹脂類、アミノ酸類、ゼラチン、糊化デンプン、リポソーム類、レシチン類又はレシチン様物質及び塩類を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、矯味剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０％〜約１５％を構成する。特定の実施形態において、矯味剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、０％〜約１０％に相当する。特定の実施形態において、矯味剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０％〜約７．５％に相当する。特定の実施形態において、矯味剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０％〜約５％に相当する。
【００５１】
特定の実施形態において、本発明のＯＤＦは、界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は、表面張力を低下させ、それによって、製品の乳化、発泡、分散、拡散及び湿潤の特性を増大する、表面活性薬剤である。例示的な食用界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタ
ンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート）、スクロースパルミテート、グリセリルモノオレエート、ビタミンＥ、ポリエチレングリコールスクシネート、プロピレングリコールモノラウレート、ミリスチルアルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体類、ラウリル硫酸ナトリウム及びプロピレングリコールジラウレートを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、界面活性剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０．０１％〜約５％に相当する。特定の実施形態において、界面活性剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０．４％〜約０．７％に相当する。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明のＯＤＦは、フィルム形成ポリマーのための分散剤を含んでもよい。フィルム形成ポリマー類は、多くの場合、フィルム形成ポリマー分散の安定性を維持するための分散剤を含む溶液として供給される。例えば、ポリ酢酸ビニルは、ラウリル硫酸ナトリウム及びポビドンなどの分散剤とともに供給されてもよい。別の例として、メタクリレートコポリマーは、分散剤としてのマクロゴールセトステアリルエーテル及びラウリル硫酸ナトリウム、又はソルビン酸及び水酸化ナトリウムとともに供給されてもよい。（単数または複数の）分散剤は、代表的に、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、０．００１％〜１０％の量で存在する。特定の実施形態において、分散剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、０．０１％〜８％の範囲に及ぶ量で存在する。特定の実施形態において、分散剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、０．１％〜５％の範囲に及ぶ量で存在する。特定の実施形態において、分散剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０．００１％〜約１％に相当する。特定の実施形態において、分散剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０．０４％〜約０．７％に相当する。特定の実施形態において、分散剤は、フィルムの全ての構成成分の乾燥重量に基づき、約０．０１％〜約７．５％に相当する。
【００５３】
特定の実施形態において、本発明のＯＤＦは、緩衝剤を含んでもよい。緩衝剤は、ｐＨを操作するために添加され得る。ｐＨは、処方物における構成成分の溶解性及び安定性に関与するが、また、口腔粘膜を通したその吸収性にも関与する。例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、アンモニア緩衝液、ホウ酸緩衝液、乳酸緩衝液、エタノールアミン緩衝液、グリシン緩衝液、メチオニン緩衝液、グルタミン酸緩衝液及びコハク酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ｐＨ緩衝液は、酸／酸塩系である。例示的な酸／酸塩系は、クエン酸／クエン酸塩類（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム）、クエン酸／リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウムアルミニウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム）、クエン酸／酒石酸塩類（例えば、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム）、クエン酸／ホウ酸塩類（例えば、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム）、クエン酸／リンゴ酸塩類（例えば、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム）、クエン酸／マレイン酸塩類（例えば、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム）、酒石酸／クエン酸塩類（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム）、酒石酸／リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウムアルミニウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム）、酒石酸／酒石酸塩類（例えば、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム）、酒石酸／ホウ酸塩類（例えば、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム）、酒石酸／リンゴ酸塩類（リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム）、酒石酸／マレイン酸塩類（例えば、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム）、ホウ酸／クエン酸塩類（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム）、ホウ酸／リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウムアルミニウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム）、ホウ酸／酒石酸塩類（例えば、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム）、ホウ酸／ホウ酸塩類（例えば、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム）、ホウ酸／リンゴ酸塩類（例えば、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム）、ホウ酸／マレイン酸塩類（例えば、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム）、リンゴ酸／クエン酸塩類（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム）、リンゴ酸／リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウムアルミニウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム）、リンゴ酸／酒石酸塩類（例えば、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム）、リンゴ酸／ホウ酸塩類（例えば、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム）、リンゴ酸／リンゴ酸塩類（例えば、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム）、リンゴ酸／マレイン酸塩類（例えば、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム）、マレイン酸／クエン酸塩類（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム）、マレイン酸／リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウムアルミニウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム）、マレイン酸／酒石酸塩類（例えば、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム）、マレイン酸／ホウ酸塩類（例えば、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム）、マレイン酸／リンゴ酸塩類（例えば、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム）、マレイン酸／マレイン酸塩類（例えば、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム）を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、緩衝系は、フィルムの重量の約０％〜約１５％に相当する。特定の実施形態において、緩衝系は、フィルムの重量の０％〜約１０％に相当する。特定の実施形態において、緩衝系は、フィルムの重量の約０％〜約７．５％に相当する。
【００５４】
口腔内崩壊フィルムの調製
本発明はまた、図６によって図示される本発明のＯＤＦを調製するための方法も提供する。この方法は、好ましくは、適切な量及び比の一次及び二次フィルム形成ポリマー類並びに可塑剤を、水中に溶解する工程を含む。有機溶媒は必要ないことに留意されたい。実際、本発明のＯＤＦの製造は何ら有機溶媒を必要としない、何故なら、本発明のフィルム形成ポリマー類は、水中に容易に溶解するからである。少量の有機溶媒でさえヒトに有毒であり得るので、ＯＤＦの製造において有機溶媒を避けることは、有益である。ＨＰＭＣは、名を挙げられた他のフィルム形成ポリマー類よりも、ＯＤＦの製造の間により容易に溶解する親水性ポリマーであり、より容易に入手でき、そしてより安くはない（ｌｅｓｓ
ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ）ので、フィルム形成ポリマーとして特に好適である。
【００５５】
次に、リドカイン又はその塩、例えば塩酸リドカインもまた、溶液中に溶解される。製造時間を節約するために、次いで、溶液は、気泡を消す補助である音波処理を受けてもよい。
【００５６】
溶液を、親水性フィルム形成ポリマー類が完全に溶解し均質な混合物が得られるまで、回転下で保つ。溶液は、このようにして調製され、プレキャスト混合物を形成する。次に、溶液は、好適なキャリア材料の表面に移され、乾燥させられて、ＯＤＦを形成する。好適なキャリア材料の例は、非シリコン処理ポリエチレンテレフタレートフィルム、非シリコン処理紙、ポリエチレン含浸クラフト紙、又は非シリコン処理ポリエチレンフィルムである。キャリア材料上への溶液の移動は、任意の従来型のフィルムコーティング装置を用いて実施されてもよい。フィルムの乾燥は、好ましくは、乾燥オーブン、乾燥トンネル、真空、ドライヤー又は当業者に公知の任意の他の好適な乾燥装置を用いた高温空気浴において実施され得る。例えば、所望の厚みでありかつ所望の大きさに切断され得る経口投与可能なフィルムを形成するために、フィルムは、約８０℃にて約２０分間にわたりオーブン内で乾燥させられてもよい。
【００５７】
なお別の実施形態において、この方法は、フィルムを調製する方法において、一種以上の香味料、甘味添加剤及び着色剤などの他の成分を添加して、薬理学的活性薬剤、親水性フィルム形成ポリマー類及び水溶性可塑剤類に溶解するか又は混合する工程をさらに含んでもよい。
【００５８】
口腔内崩壊フィルムの使用
本明細書中で記載される口腔内崩壊フィルムは、口腔外科手術、抜歯、根管などの歯科手順のため、並びに歯痛、口腔内潰瘍、口唇ヘルペス又は生歯によっておこる疼痛を軽減するための局所麻酔薬を含むがこれに限定されない種々の状況において、有益であり得る。本明細書中で記載されるＯＤＦは、疼痛を緩和、消失又は予防する口腔外科手術もしくは歯科処置のために痛む領域又は場所の部位において、又は隣接して、経口で投与され得る。好ましい実施形態において、ＯＤＦは、口腔粘膜を通る分散によってその局所麻酔効果を発揮し、それにより、局所麻酔薬投与の代替の経路を提供し、そして口唇ヘルペスからの短期間の局所的な疼痛を緩和するよう設計される。本発明のＯＤＦは、１日に１回又は多数回投与され得る。
【００５９】
特定の実施形態において、提供されるフィルムは、口腔粘膜又は他の粘膜に投与され得、そこで、これらは唾液及び／又は粘膜表面上の他の水性物質によって迅速に崩壊する。特定の実施形態において、崩壊の際、提供されるフィルムは、１種以上の薬剤（例えば、薬学的薬剤、栄養補助薬剤、サプリメント又は美容用薬剤）を粘膜へ放出する。提供されるフィルムは、治療有効量の薬剤を送達するような様式で、投与され得る。
【００６０】
１つの実施形態において、本発明のリドカインＯＤＦは、ＯＤＦ１枚あたり約２４ｍｇのリドカインを含む。本明細書中で記載されるフィルムの１日の使用総量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得る。任意の特定の患者又は器官についての具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害及び障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別及び食餌；投与の時間、投与の経路及び使用される特定の化合物の排出速度；処置の期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；などの医学分野で周知の因子（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒｅｐｅｕｔｉｃｓ”，第１０版，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ及びＬ．Ｌｉｍｂｅｉｒｄ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１を参照されたい）を含む種々の因子に依存する。
【００６１】
以下の例示的な実施例は、本発明を説明することを補助することを意図されており、本発明の範囲を限定することを意図されず、そのように解釈されるべきでもない。実際、本明細書中で示されそして記載されたものに加えて、本発明の種々の変更及びその多くのさらなる実施形態が、以下の実施例及び本明細書中で引用された科学及び特許の文献への言及を含む本文書の全内容から、当業者に明らかとなる。そうでないと示されない限り、本明細書中で引用された各引用文献の全内容は、技術水準を説明することを補助するために、参考によって本明細書中に組み込まれる。以下の実施例は、本発明をその種々の実施形態及びその均等物において実施するために改変され得る重要なさらなる情報、例示及び手引きを含む。
【００６２】
本発明のある特定の実施形態を説明することを意図されるが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することを意図されない以下の実施例を考慮して、本発明のこれら及び他の局面がさらに理解される。
【実施例１】
【００６３】
実施例１：ＯＤＦ特性に対するフィルム形成ポリマー類及び可塑剤の影響
フィルム形成ポリマー類及び可塑剤、並びにＯＤＦにおけるそれらのそれぞれの重量％は、ＯＤＦの特性に実質的に影響を及ぼす。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン（ＰＶＰ）、プルラン及び／又はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）などのフィルム形成ポリマー類をグリセロール、Ｔｗｅｅｎ  ２０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ４０００及び／又はＰＥＧ６０００などの可塑剤と組み合わせて用いる種々の処方物を、研究において試験し、評価した。
【００６４】
ＯＤＦの特性を、４つの特性に基づいて評価した：Ａ．フィルム形成、Ｂ．フィルム伸展性、Ｃ．フィルム均質性及びＤ．フィルム表面の平滑性。フィルム形成特性結果を数値化するために、１の評点はフィルムにおける破損の兆候がないことを示し、０の評点はフィルムにおける破損の存在を示す。フィルム伸展性結果を数値化するために、１の評点は、引っ張り及び折り曲げの際に破損の兆候がないことを示し、０の評点は引っ張り及び折り曲げの際の破損の存在を示す。フィルム均質性結果を数値化するために、１の評点は層分離の兆候がないことを示し、０の評点は層分離の存在を示す。表面の平滑性結果を数値化するために、１の評点は沈澱又は気泡の非存在を示し、０の評点は沈澱又は気泡の存在を示す。表１Ａは、試験したリドカインＯＤＦの処方物及びその結果の例を列挙する。
【００６５】
研究を、１種のフィルム形成ポリマーのみを有するＯＤＦにおいて行った。以下の表１Ａが図示する通り、１種のフィルム形成ポリマーのみを含むＯＤＦは、４点に達した処方物が１つもないので失敗であり、別のフィルム形成ポリマーなどの他の成分は、成功のＯＤＦを作製するために必要であるかもしれないことを示す。しかし、この結果は、ＨＰＣ及びＨＰＭＣはより高い評点を得る傾向があることを示している。
【００６６】
【表１Ａ】
2019523212.tif 000003
【００６７】
ＨＰＣ及びＨＰＭＣを一次ポリマーとして採用し、一次及び二次ポリマーを含む処方物を用いてさらなる研究を行った。より首尾よい結果のいくつかを、以下の表１Ｂにまとめる。表１Ｂにおいて示されるように、一次及び二次ポリマーの含有は、いくつかのより良い結果をもたらしたが、得られたＯＤＦは、なお伸展特性に欠けていた（Ｂ欄）。
【００６８】
【表１Ｂ】
2019523212.tif 000004
【００６９】
伸展性の問題を克服するために、より高い分子量ＰＥＧ（ＰＥＧ４０００もしくはＰＥＧ６０００）又は低分子量ＰＥＧ（ＰＥＧ４００）、グリセロール及びＴｗｅｅｎ  ２０などの可塑剤を、処方物中に組み込んだ。ポリマーの存在下で可塑剤を処方物へ組み込むことは、得られたＯＤＦを実質的に改善させた。表２は、より首尾よい処方物のいくつかを列挙する。
【００７０】
【表２】
2019523212.tif 000005
【００７１】
全ての試験したポリマー類の中で、ＨＰＭＣ、ポビドン（ＰＶＰ）及びプルランが、ＯＤＦ作製における使用のために好適であるようである。好ましくは、ＨＰＭＣ  ６ｃｐｓ及びＨＰＭＣ  １５ｃｐｓが、一次ポリマーとして使用され得る。ＯＤＦの調製の章で示されたように、ＨＰＭＣポリマー類は、詳細には、本明細書で名を挙げられた他のフィルム形成ポリマー類と比較して、より低いコストのさらなる利点を提供し、容易に入手でき、そして水中へのより迅速な溶解特性を提供する。したがって、いくつかの実施形態において、ＨＰＭＣポリマー類は、一次及び二次ポリマーの両方について使用され得る。好適な可塑剤は、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４００、グリセロール及びＴｗｅｅｎ  ２０を含む。
【００７２】
上の表１Ｂにおける処方物４のリドカインＯＤＦを、リドカイン錠剤Ｔｒａｃｈｉｓａｎ  Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びゲル、キシロカインゼリー２％（Ｒｅｃｉｐｈａｒｍ  Ｋａｒｌｓｋｏｇａ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）と比較するために、以下の２つの実施例において、溶解研究及び浸透研究を行った。
【実施例２】
【００７３】
実施例２：リドカインＯＤＦのインビトロ溶解研究
ＵＳＰ装置ＩＩＶ（回転バスケット装置）において、３７．０±０．５℃にて溶解媒体として０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．２）、リン酸緩衝液（ｐＨ４．５及び６．８）並びに水を用いて、１分間に５０回転（ｒｐｍ）にて、フィルムの溶解研究を行い、胃、十二指腸及び空腸におけるインビボ条件をシミュレーションした。
【００７４】
リドカインＯＤＦ及び錠剤Ｔｒａｃｈｉｓａｎ  Ｓｏｒｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｌｏｚｅｎｇｅｓ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ  Ａｒｚｅｎｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、溶解媒体中に置いた。サンプルの５ｍｌアリコートを、１時間にわたり、３、６、９、１２、１５、３０、４５及び６０分にて収集した。アリコートを、２３０ｎｍ波長にてＵＶ分光光度計を用いて、薬物含量についてアッセイした。累積された薬物放出百分率を計算し、図１〜４において示す溶解プロフィールを確立した。
【００７５】
全ての実験を、それぞれＮ＝３回行った。溶解プロフィールは、わずかなリドカイン含量変動に起因して、１００％の僅かに上又は下でプラトーとなり得る。全ての場合において、溶解プロフィール曲線がプラトーに達することは、溶解の完了を示すべきである。溶解研究の結果（図１〜４）は、リドカインＯＤＦが約５〜約１０分以内にリドカインの９０％を放出することができるが、他方、錠剤は、リドカインの９０％を放出するために約３０分を要することを明らかにした。
【実施例３】
【００７６】
実施例３：リドカインＯＤＦの浸透研究
フィルムのインビトロ浸透研究を、経皮フランツ型拡散セルを用いることにより行い、ここで、ドナー区画から人工皮膚を通してレシピエント区画へのリドカインＯＤＦ及びゲル、キシロカインゼリー２％（Ｒｅｃｉｐｈａｒｍ  Ｋａｒｌｓｋｏｇａ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）の分散を、口腔粘膜を通した薬物分散をシミュレーションするために使用した。レセプター区画を、脱イオン水で３７．０±０．５℃に調整し、口腔内の生理学的環境をシミュレーションした。０．９９〜１ｍｌの３つのサンプル（Ｎ＝３）を、ＨＰＬＣ分析のために、１時間にわたり、５、１０、１５、２０、３０及び６０分にて収集した。図５は、リドカインＯＤＦはゲルよりも実質的に高い浸透速度を有することを実証する浸透結果を図示する。例えば、図５は、３０分の評価においてリドカインＯＤＦの浸透は、ゲルのそれの約２倍であることを示す。
【００７７】
本発明は、特定の例示的な実施形態及び実施例の観点で記載されているが、上述の実施例に対する変更が、その広範な発明の概念から逸脱することなく成され得ることが、当業者によって理解され得る。したがって、本発明は、開示される特定の実施例に限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲の中での改変に及ぶことが意図されることが、理解される。
【００７８】
先に述べた一般的説明及びそれに続く詳細な説明の両方は、例示及び説明でしかなく、特許請求される本発明を制限しないことが、理解される。
【００７９】
これら及び他の変更は、詳細な説明に照らして、技術に対して成され得る。一般に、以下の開示において使用される用語は、上述の詳細な説明が明示的にこのような用語を定義しない限り、本明細書中で開示される特定の実施形態に対し技術を制限すると解釈されるべきではない。したがって、技術の実際の範囲は、開示される実施形態及び技術を実践又は実施する全ての均等な方法を包含する。
【図１】
2019523212.tif 000006
【図２】
2019523212.tif 000007
【図３】
2019523212.tif 000008
【図４】
2019523212.tif 000009
【図５】
2019523212.tif 000010
【図６】
2019523212.tif 000011
【国際調査報告】
2019523212.tif 000012