(57)【要約】  本発明は、式（I）で示されるキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、同時に該化合物の調製方法及び使用、並びに前記キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を開示する。このような化合物はプロテインキナーゼであるAXL及び／又はVEGFR2の阻害剤であり、2つのキナーゼの活性異常化による疾患、例えば腫瘍などを治療するために用いられる。  【化１】2019531354.tif 000032  【選択図】なし
2019531354.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式は式（I）で示される、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019531354.tif 000030
（式中、
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rは水素、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基を示し、且つRにおける水素が任意的にG1で置換されてもよく、
LはC1-12アルキレン基であり、且つLにおける水素が任意的にG2で置換されてもよく、
Mは
（a）その中の水素が選択的G3で置換されてもよい、水素、重水素、C2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基からなる群から選ばれる一種であり；或いは
（b）一価、二価、三価又は四価の金属イオンからなる群から選ばれる一種であり；好ましくは一価及び二価の金属イオンであり、より好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムのイオンであり、或いは
（c）アンモニウムイオン又はプロトン化された有機アミンからなる群から選ばれる一種であり；前記有機アミンはC1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基又はC3-12ヘテロ脂環基で置換された脂肪族アミンであってもよい。これらの脂肪族アミンは任意的に一つまたは複数のハロゲン又はヒドロキシ基で置換でされてもよい、
G1、G2及びG3はそれぞれ独立的に水素、重水素、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基、C3-12ヘテロ脂環基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-又はR1R2NS(=O)(=NR5)-からなる群から選ばれ、
R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立的に水素、重水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基から選ばれ、R1とR2は同一の窒素原子に結合している場合、該窒素原子とともにC3-12ヘテロ脂環を形成してもよく、前記C3-12ヘテロ脂環が任意的にO、N、S(=O)mヘテロ原子を含んでもよく、且つR1、R2、R3、R4及びR5における水素が任意的にハロゲン、CN、C1-12アルキル基又はC3-12シクロアルキル基で置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【請求項２】
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rは水素、C1-12アルキル基、又はC1-12アルコキシ基を示し、
LはC1-12アルキレンであり、
Mは
（a）水素、重水素、C2-12アルキル基からなる群から選ばれる一種であり；或いは
（b）リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムのイオンからなる群から選ばれる一種であり；或いは
（c）アンモニウムイオン又はプロトン化された有機アミンからなる群から選ばれる一種であり；前記有機アミンはC1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基又はC3-12ヘテロ脂環基で置換された脂肪族アミンであってもよく、これらの脂肪族アミンは任意的に一つまたは複数のハロゲン又はヒドロキシで置換されてもよい
ことを特徴とする請求項1に記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素又はハロゲンから選ばれ、
好ましくはV1とV2は同時に水素、重水素又はハロゲンであり、且つ置換基がそれぞれそれらの位置する6員環の2位及び4位にある、ことを特徴とする請求項1又は2に記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素又はハロゲンから選ばれる場合、RはC1-12アルコキシ基であり、LはC1-12アルキレン基である、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
V1とV2はそれぞれ独立的に水素又はハロゲンから選ばれ、Rはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基又はi-プロポキシ基であり、LはC1-6アルキレン基である、請求項1〜3のいずれかに記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Mは水素、重水素又はC2-6アルキル基から選ばれ、
或いは、Mはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムのイオンから選ばれ、
或いは、Mはアンモニウムイオン又はプロトン化されたメチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、i-プロピルアミン、n-ブチルアミン、i-ブチルアミン、s-ブチルアミン、t-ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジn-プロピルアミン、ジi-プロピルアミン、ジn-ブチルアミン、ジi-ブチルアミン、ジs-ブチルアミン、ジt-ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリn-プロピルアミン、トリi-プロピルアミン、トリn-ブチルアミン、トリi-ブチルアミン、トリs-ブチルアミン、トリt-ブチルアミン、ジi-プロピルエチルアミン又は2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオールから選ばれる、請求項1〜5のいずれかに記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物は
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
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4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、又は
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩のいずれかである請求項1に記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれかに記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩のラセミ体又はエナンチオマー。
【請求項９】
以下のスキームを含む請求項1〜7のいずれかに記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法。
【化２】
2019531354.tif 000031
（V1、V2、R、LとMは請求項1〜7のいずれかに記載のものと同義であり、
RRは水素、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基を示し、且つRRにおける水素が任意的にG4で置換されてもよく、
LGはF、Cl、Br、I、CH3SO3、CH3CH2SO3、CH3(CH2)2SO3、(CH3)2CHSO3、tert-BuSO3、PhSO3、o-CH3PhSO3、m-CH3PhSO3、p-CH3PhSO3、o-O2NPhSO3、m-O2NPhSO3、p-O2NPhSO3又はCF3SO3のいずれかを示し、
G4は水素、重水素、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基、C3-12ヘテロ脂環基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-又はR1R2NS(=O)(=NR5)-から選ばれ、
R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立的に水素、重水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基から選ばれ、R1とR2は同一の窒素原子に結合している場合，該窒素原子とともにC3-12ヘテロ脂環を形成してもよく、前記C3-12ヘテロ脂環が任意的にO、N、S(=O)mヘテロ原子を含んでもよく、且つR1、R2、R3、R4及びR5における水素が任意的にハロゲン、CN、C1-12アルキル基又はC3-12シクロアルキル基で置換されてもよく、
m=0-2である。）
【請求項１０】
請求項1〜7のいずれかに記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項8に記載のラセミ体又はエナンチオマーを含み、
好ましくは、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩或いは前記ラセミ体又はエナンチオマーの他に、一つまたは複数の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含み、
より好ましくは製剤形態が経口剤、注射剤、坐剤、経鼻吸入剤、点眼剤又は皮膚パッチ剤である薬物組成物
【請求項１１】
請求項1〜7のいずれかに記載のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩、請求項8に記載のラセミ体又はエナンチオマー或いは請求項10に記載の薬物組成物の、プロテインキナーゼ、好ましくはAXL又は／及びVEGFR2の活性異常化による疾患を治療するための使用。
【請求項１２】
前記疾患は腫瘍であり、好ましくは前記腫瘍が固形腫瘍和液体腫瘍を含むことを特徴とする請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼の黒色腫、子宮癌
、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、大腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、膀胱癌、腎臓又は尿路の癌、腎臓癌、中枢神経・中枢系の腫瘍、脊椎腫瘍、下垂体腺腫、胃腸間質腫瘍、結腸直腸腫瘍、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、肥満細胞症、膠腫、肉腫及びリンパ腫の一種又は複数種の組み合わせを含むことを特徴とする請求項12に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は2016年10月18日に提出された出願番号201610909448.4である中国特許出願を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てが参照として本願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は有機化学及び薬物化学の分野に関して、具体的に、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに該化合物を含有する薬物組成物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、ホスホトランスフェラーゼの一つであり、その役割はATPのγ-リン酸基を基質の特定のアミノ酸残基に転移させることにより、タンパク質をリン酸化させ、生理的・生化学的な機能を発揮することである。プロテインキナーゼは、一類の重要なキナーゼであり、シグナル伝達に主な役割が以下の二つがある。一つは、リン酸化によりタンパク質の活性を調整することであり、もう一つは、タンパク質を段階的にリン酸化させることにより、シグナルを段階的に拡大させて、細胞の反応を誘発することである。
【０００４】
プロテインキナーゼの活性の異常は、腫瘍の増殖、死亡及び転移など、細胞内外の一連シグナル伝達経路における、ある段階の異常と密に関連するだけでなく、炎症又は増殖反応と関連する一連の他のヒト疾患、例えば、リウマチ性関節炎、心血管及び神経系の疾患、喘息、乾癬などの主な原因である。現在、プロテインキナーゼと直接又は間接に関連するヒト疾患は400種以上であることが知られているため、プロテインキナーゼは、G-タンパク質共役受容体以来、もう１類の重要な薬物標的物となった。
【０００５】
プロテインキナーゼのファミリーは、500種あまりのメンバーからなり、一般的に、プロテインチロシンキナーゼ（protein tyrosine kinases又はPTKs）とセリン／トレオニンキナーゼ（serine-threonine kinases）の2種類に分類される。細胞中のキナーゼの位置に応じて、細胞内キナーゼとして知られる受容体型キナーゼ（receptor kinases）と非受容体型キナーゼに分類される。一般的には、受容体型キナーゼは、チロシンキナーゼに属するため、受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinases又はRTKs）とも呼ばれ、このような受容体型キナーゼは、細胞膜外の部分、膜貫通領域及び細胞質内の部分からなり、触媒活性を有するキナーゼ部分が細胞質内に位置する。セリン／トレオニンキナーゼはほとんど細胞内に位置し、非受容体型キナーゼに属し、又は、細胞質キナーゼとも呼ばれる（cytosolic kinases）。
【０００６】
RTKsファミリーには、典型的な代表として成長因子受容体（growth factor receptors）を有し、少なくとも１９個のサブファミリーを有する。主要なサブファミリーとして、以下の通りである。
【０００７】
（a）EGFR（epithelial growth factor receptor）、HER2、HER3及びHER４を含むHERファミリー受容体型チロシンキナーゼである。EGFRは、非小細胞性肺癌を治療するための合成小分子薬物であるTarceva（登録商標）、Tykerb（登録商標）及びモノクローナル抗体であるErbitux（登録商標）の標的である。
【０００８】
（b）インスリン受容体（insulin receptorまたは IR）、インスリン様増殖因子I型受容体（insulin-like growth factor I receptorまたは IGF-1R）及びインスリン受容体の関連受容体（insulin receptor-related receptor または IRR）からなるものである。その中に、IGF-1Rは公知の抗癌ターゲットであるが、それはIRと類似し過ぎ、特に細胞内のキナーゼ部分では、そのアミノ酸配列が１００％同じであるため、IGF-1Rの活性を阻害し、通常、IRの活性も阻害される。IRも有効的な抗癌ターゲットであることが確認されているが、IRを阻害すると血糖が上昇するリスクがあるため、IR阻害剤を抗癌に使用するように、効果と安全リスクとのバランスを探す必要がある。
【０００９】
（c）PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及びc-fmsを含む血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth factor receptor または PDGFRs）ファミリーである。その中に、c-KITも、白血病の治療薬物であるGleevec（登録商標）の分子マーカーであり、胃腸間質腫瘍の治療に使用するものである。
【００１０】
（d）FLT1（Fms-like tyrosine kinase 1又はVEGFR1)、KDR（又はVEGFR-2)及びFLT4（又はVEGFR3)を含む血管内皮成長因子受容体（vascular endothelial growth factor receptors または VEGFRs）ファミリーである。また、その中のメンバーはSutent（登録商標）及びNaxavar（登録商標）の分子マーカーである。
【００１１】
（e）FGFR1、FGFR2、FGFR3及びFGFR4、及び7つのリガンドとしてのFGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及びFGF7を含む線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptors または FGFRs）ファミリーである。その中のメンバーを分子マーカーとする薬物は、まだ、臨床試験中である。
【００１２】
（f）ヒト肝細胞成長因子受容体（human hepatocyte growth factor receptor またはhHGFR）とも呼ばれるc-Met及びRONを含むMETファミリーである。その中に、c-Metは、初発腫瘍の成長及び転移において、重要な役割を果たす。そちらを分子マーカーとする薬物は、まだ、臨床試験中である。
【００１３】
（g）GDNFファミリー中のメンバーとしての受容体であり、RET51、RET43及びRET9のイソ型（isoforms）を含むRETファミリーである。そちらを分子マーカーとする薬物は、まだ、臨床試験中である。
【００１４】
（h）受容体型チロシンキナーゼでは一番大きいファミリーとして、１６個の受容体（EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6）と、9つのリガンド（EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3）からなるEphファミリーである。そちらのメンバーは、動物の発育に重要な役割を果たして、あるメンバーは、腫瘍において、重要な役割を果たす。
【００１５】
AXLはもう１つの重要な受容体型チロシンキナーゼである。AXLはUFO/ARK/Tyroとも呼ばれ、そのリガンドがビタミンK依存性の成長促進因子GAS6である。AXLは始めて慢性骨髄細胞性白血病（CML）の形質転換遺伝子として発見された。AXLは転移性大腸癌、甲状腺癌、乳癌、前立腺癌および黒色腫において過剰表現された。AXLの活性を阻害することは、腫瘍の成長、増殖および転移を阻害する役割を果たす。
【００１６】
非受容体型キナーゼは、細胞膜外の部分と膜貫通領域を有しなく、キナーゼ全体が細胞液に位置する。現在、非受容体型キナーゼは少なくとも24種類が知られて、それらは、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak及びAcKである１１種類のサブファミリーに分ける。その中で、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2及びYrkキナーゼを含むSrcサブファミリーは、最も大きい。より詳しくは、Neet, K.; Hunter, T. Genes to Cells 1996, 1, 147-169及びその引用文献を参照する。いくつかの非受容体型キナーゼはチロシンキナーゼに属するが、殆どの非受容体型キナーゼはセリン/トレオニンキナーゼに属する。その中の幾つかのメンバーは、白血病の治療薬物であるGleevec（登録商標）及びSprycel（登録商標）の分子マーカーである。
【００１７】
上記のように、臨床及び実用において、受容体型キナーゼ及び非受容体型キナーゼを抗腫瘍の標的物として使用することは、すでに十分に証明され、さらに、幾つかの抗腫瘍薬物は、すでに販売許可されて疾患の治療するために使用されている。腫瘍治療以外に、受容体型キナーゼ及び非受容体型キナーゼの活性異常化を阻害することにより、牛皮癬とも呼ばれる乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、再狭窄の関連疾患、眼病、加齢黄斑変性症、関節リウマチ及びその他の炎症、自己免疫疾患のような免疫系疾患、アテローム性動脈硬化のような心血管疾患、腎疾患などを含む疾患を治療するために使用することができるが、これらに限定されない。そのため、上記のようなキナーゼの阻害剤の開発を継続する必要がある。
【発明の概要】
【００１８】
本発明はプロテインキナーゼの阻害活性を有するキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩、及びその調製方法を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明は、また、プロテインキナーゼの活性異常化による疾患の治療ための薬物の調製における前記のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することを目的とする。
【００２０】
本発明は、さらに、プロテインキナーゼの活性異常化による疾患を治療することができ、前記のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する薬物組成物を提供することを目的とする。
【００２１】
本発明の構成は、以下の通りである。
【００２２】
構造式は式（I）で示される、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００２３】
【化１】
2019531354.tif 000003
【００２４】
（式中、
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rは水素、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基を示し、且つRにおける水素が任意的にG1で置換されてもよく、
LはC1-12アルキレン基であり、且つLにおける水素が任意的にG2で置換されてもよく、
Mは
（a）その中の水素が選択的G3で置換されてもよい、水素、重水素、C2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基からなる群から選ばれる一種であり、或いは
（b）一価、二価、三価又は四価の金属イオンからなる群から選ばれる一種であり、好ましくは一価及び二価の金属イオンであり、より好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムのイオンであり、或いは
（c）アンモニウムイオン又はプロトン化された有機アミンからなる群から選ばれる一種であり；前記有機アミンはC1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基又はC3-12ヘテロ脂環基で置換された脂肪族アミンであってもよい。これらの脂肪族アミンは任意的に一つまたは複数のハロゲン又はヒドロキシ基で置換でされてもよい、
G1、G2及びG3はそれぞれ独立的に水素、重水素、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基、C3-12ヘテロ脂環基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-又はR1R2NS(=O)(=NR5)-から選ばれ、
R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立的に水素、重水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基から選ばれ、R1とR2は同一の窒素原子に結合している場合、該窒素原子とともにC3-12ヘテロ脂環を形成してもよく、前記C3-12ヘテロ脂環が任意的にO、N、S(=O)mヘテロ原子を含んでもよく、且つR1、R2、R3、R4及びR5における水素が任意的にハロゲン、CN、C1-12アルキル基又はC3-12シクロアルキル基で置換されてもよく、
m = 0-2である。）
【００２５】
好ましくは、本発明では、式（１）で示される構造において、
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rは水素、C1-12アルキル基、又はC1-12アルコキシ基を示し、
LはC1-12アルキレンであり、
Mは
（a）水素、重水素、C2-12アルキル基からなる群から選ばれる一種であり、或いは
（b）リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムのイオンからなる群から選ばれる一種であり、或いは
（c）アンモニウムイオン又はプロトン化された有機アミンからなる群から選ばれる一種であり、前記有機アミンはC1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基又はC3-12ヘテロ脂環基で置換された脂肪族アミンであってもよく、これらの脂肪族アミンは任意的に一つまたは複数のハロゲン又はヒドロキシで置換されてもよい。
【００２６】
好ましくは、本発明では、式（１）で示される構造において、
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素又はハロゲンから選ばれ、より好ましくはV1とV2は同時に水素、重水素又はハロゲンであり、且つ置換基がそれぞれそれらの位置する6員環の2位及び4位にある。
【００２７】
好ましくは、本発明では、式（１）で示される構造において、
V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素又はハロゲンから選ばれる場合、RはC1-12アルコキシ基であり、LはC1-12アルキレン基である。
【００２８】
好ましくは、本発明では、式（１）で示される構造において、
V1とV2はそれぞれ独立的に水素又はハロゲンから選ばれ、Rはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基又はi-プロポキシ基であり、LはC1-6アルキレン基である。
【００２９】
さらに、上記の列挙されたもののいずれかの場合において、
Mは水素、重水素又はC2-6アルキル基から選ばれる、本発明に係る式（１）で示されるキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩；或いは、
Mはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムイオンから選ばれる、式（１）で示されるキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩；  或いは、
Mはアンモニウムイオン又はプロトン化されたメチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、i-プロピルアミン、n-ブチルアミン、i-ブチルアミン、s-ブチルアミン、t-ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジn-プロピルアミン、ジi-プロピルアミン、ジn-ブチルアミン、ジi-ブチルアミン、ジs-ブチルアミン、ジt-ブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリn-プロピルアミン、トリi-プロピルアミン、トリn-ブチルアミン、トリi-ブチルアミン、トリs-ブチルアミン、トリt-ブチルアミン、ジi-プロピルエチルアミン又は2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオールから選ばれる、式（１）で示されるキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩。
【００３０】
より具体的には、本発明に係る式（１）で示されるキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
前記化合物は
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸 1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-クロロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、
7-[[4-[2-クロロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-  2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸リチウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸ナトリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸マグネシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸トリエチルアンモニウム塩、
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸リチウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸ナトリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カリウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸マグネシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸カルシウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸アンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸トリエチルアンモニウム塩、
3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]プロピオン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸リチウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カリウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸マグネシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸カルシウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸アンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸トリエチルアンモニウム塩、
4-[[4-[2-フルオロ-  4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸リチウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸ナトリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸マグネシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カルシウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸アンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩、
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸リチウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸マグネシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸アンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸トリエチルアンモニウム塩、
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸リチウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸ナトリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カリウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸マグネシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸アンモニウム塩、
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸トリエチルアンモニウム塩、又は
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸  1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩のいずれかである。
【００３１】
本発明は、同時に、上記のいずれかのキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩のラセミ体又はエナンチオマーを請求保護する。
【００３２】
本発明は、同時に、スキーム1で示される実験手順を含むがこれに限定しない、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法を請求保護する。
【００３３】
【化２】
2019531354.tif 000004
【００３４】
（ただし、化合物A-1はWO2013／040801A1に開示された方法に従って合成することができる。
ただし、V1、V2、R、LとMは上記のキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩におけるV1、V2、R、LとMと同義である。
例えば、V1とV2はそれぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれ、
Rは水素、C1-12アルキル基、C1-12アルコキシ基を示し、且つRにおける水素が任意的にG1で置換されてもよく、
LはC1-12アルキレン基であり、且つLにおける水素が任意的にG2で置換されてもよく、
Mは
（a）その中の水素が選択的G3で置換されてもよい、水素、重水素、C2-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基からなる群から選ばれる一種であり；或いは
（b）一価、二価、三価又は四価の金属イオンからなる群から選ばれる一種であり（この際、化合物Ibになる）；好ましくは一価及び二価の金属イオンであり、より好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムのイオンであり、或いは
（c）アンモニウムイオン、プロトン化された有機アミンからなる群から選ばれる一種であり（この際、化合物Icになる）；前記有機アミンはC1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基又はC3-12ヘテロ脂環基で置換された脂肪族アミンを含むがこれに限定しなくて、これらの脂肪族アミンは任意的に一つまたは複数のハロゲン又はヒドロキシ基で置換でされてもよく、
RRは水素、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基を示し、且つRRにおける水素が任意的にG4で置換されてもよく、
LGは有機化学分野における通常な脱離基を示し、F、Cl、Br、I、CH3SO3、CH3CH2SO3、CH3(CH2)2SO3、(CH3)2CHSO3、tert-BuSO3、PhSO3、o-CH3PhSO3、m-CH3PhSO3、p-CH3PhSO3、o-O2NPhSO3、m-O2NPhSO3、p-O2NPhSO3又はCF3SO3のいずれかであり、
G1、G2、G3、G4はそれぞれ独立的に水素、重水素、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-12アルキル基、C3-12シクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基、C3-12ヘテロ脂環基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-又はR1R2NS(=O)(=NR5)-からなる群、
R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ独立的に自水素、重水素、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、C5-12ヘテロアリール基又はC3-12ヘテロ脂環基から選ばれ、R1とR2は同一の窒素原子に結合している場合，該窒素原子とともにC3-12ヘテロ脂環を形成してもよく、前記C3-12ヘテロ脂環が任意的にO、N、S(=O)mヘテロ原子を含んでもよく、且つR1、R2、R3、R4及びR5における水素が任意的にハロゲン、CN、C1-12アルキル基又はC3-12シクロアルキル基で置換されてもよく、
m=0-2である。）
【００３５】
塩基（Base）、溶媒（Solvent）、加水分解（Hydrolysis）及び塩の形成（Salt formation）の意味は、「用語の定義」に記載されており、調製プロセスの保護の範囲を制限するものではない。
【００３６】
本発明は、さらに、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬物組成物に関する。
【００３７】
上記薬物組成物は、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、一つまたは複数の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
【００３８】
上記薬物組成物の製剤形態が経口剤、注射剤、坐剤、経鼻吸入剤、点眼剤又は皮膚パッチ剤である。
【００３９】
プロテインキナーゼの活性異常化による疾患を治療するために用いられる、式（１）で示されるキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩或いは該化合物を含む薬物組成物の使用。前記キナーゼはAXL又は／及びVEGFR2である。前記疾患は腫瘍であり、固形腫瘍和液体腫瘍を含む。
【００４０】
本発明に係る化合物又は／及び該化合物を含む薬物組成物の使用における前記腫瘍は、具体的には、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼の黒色腫、子宮癌
、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、大腸癌、乳癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、膀胱癌、腎臓又は尿路の癌、腎臓癌、中枢神経・中枢系(CNS)の腫瘍、脊椎腫瘍、下垂体腺腫、胃腸間質腫瘍、結腸直腸腫瘍、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、肥満細胞症、膠腫、肉腫及びリンパ腫の一種又は複数種の組み合わせを含む。
【００４１】
上記の任意一種又は複数種の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いは上記のいずれかに記載の任意一種又は複数種の化合物のラセミ体、エナンチオマー又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含むプロテインキナーゼの活性異常化による疾患を治療するための薬物である。
【００４２】
本発明に係る薬物は、キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩の他に、一つまたは複数の薬学的に許容される担体又は／及希釈剤を含む。
【００４３】
本発明に係る上述の任意一種の薬物の製剤の形態は、
（1）経口剤、（2）注射剤、（3）坐剤、（4）経鼻吸入剤、（5）点眼剤又は（6）皮膚パッチ剤である。
【００４４】
一連の実験により、本発明に係るキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩は、以下のような有益な効果を有することが明らかにした。（1）キナーゼの活性を阻害する試験により、本発明に係る化合物はキナーゼであるAXLとVEGFR2に対して強力な阻害効果を有する。（2）動物に対する抗腫瘍試験により、該キノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩は腫瘍を有意に阻害でき、且つ明らかな毒性を有しない。（3）本発明に係る化合物は、他の抗腫瘍薬物とともに併用することにより、相乗（synergistic）作用又は相加（additive）効果を表現できる。（4）本発明に係る化合物は、他の腫瘍を治療する方法、例えば放射線療法、介入的な治療法などとともに併用することができる。これによって、本発明に係るキノリル置換カルボン酸化合物又はその薬学的に許容される塩はプロテインキナーゼの活性異常化による疾患を効果的に治療する薬物として用いられる。
【００４５】
本発明に係る化合物で治療されるプロテインキナーゼの活性異常による疾患において、前記腎臓癌が副腎癌、腎細胞癌、腎盂癌であり、膠腫が脳幹部神経膠腫、神経内分泌膠腫、神経膠腫である。
【００４６】
本発明に係る化合物で治療されるプロテインキナーゼの活性異常による疾患において、腫瘍の以外に、乾癬（牛皮癬とも言う）、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、再狭窄の関連疾患、AMDのような眼病、関節リウマチ及び他の炎症、自己免疫疾患（例えば、エイズなど）のような免疫系疾患、アテローム性動脈硬化のような心血管疾患、腎疾患、癲癇及び例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病などの神経変性疾患などであってもよい。
【００４７】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物は、ヒト患者のような哺乳動物の、プロテインキナーゼの活性異常化による疾患を治療するために用いられる。
【００４８】
本発明に係る化合物（ラセミ体、エナンチオマー及び他の立体異性体を含む）又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグは、製剤工程（formulation）により、適当な薬学的に許容される担体及び薬学的に常用な補剤とともに、投与容易の薬物組成物を製造してなる。
【００４９】
本発明に係る化合物からなる薬物の投与形態は、（1）経口の形態、例えば、錠剤、カプセルなど、（2）注射の形態、例えば、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、眼球注射、腹腔注射など、（3）肛門用の形態、例えば、坐剤、ゲル化剤など、（4）経鼻吸入の形態、例えば、スプレー、エアロゾルなど、（5）点眼剤、（6）皮膚用パッチ剤であってもよい。また、薬剤放出系統、例えば、リポソーム（liposome）、徐放性技術、放出制御技術などを使用してもよい。中でも、投与形態としては経口又は注射が好ましく、経口がより好ましい。
【００５０】
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の各種の剤型は、医薬工業分野における通常な方法で製造される。例えば、混合、溶解、造粒、粉砕、乳化、カプセル、シュガーコート、凍結乾燥、噴霧凍結などが挙げられる。
【００５１】
本発明に係る化合物の含有量は、前記薬物組成物に対して0.001〜100％である。ヒトを含む哺乳動物にこの薬物組成物を投与する有効量は、0.1〜500mg／kg・日であり、好ましい有効量は1〜100mg／kg・日である。この有効量は前記範囲の内であれば、本発明に係る化合物は、そのプロテインキナーゼの活性を阻害し、及びプロテインキナーゼの活性異常による疾患（例えば、癌）を治療するような薬理作用を発揮することができる。
【００５２】
本発明に係る薬物の使用頻度は、使用される化合物や薬物組成物、及び対応の疾患によって異なるが、一般的に、本発明に係る薬物組成物は、一日あたり1〜6回に投与され、好ましい投与頻度は、一日あたり1〜3回に投与されることである。
【００５３】
本発明に係る薬物組成物の包装及び保存は、通常の西洋薬と同じであり、例えば、固体剤型の場合、それを直接にガラス瓶やプラスチック瓶、紙製瓶又は金属瓶に入れて、さらに薬物の品質を維持するように、瓶内に乾燥剤などを入れることが好ましい。液体剤型の場合、一般的に、それをガラス瓶、プラスチック瓶又は金属瓶、或いはチューブに入れる。エアゾール型の場合、一般的に、薬剤組成物を金属製又はプラスチック製の減圧弁付耐圧容器に入れる。
【００５４】
用語の定義
以下、本発明に係る用語について定義する。本発明に使用される可変基は、例えば、Ra、Rb、ｇなどが、本部分（即ち、「用語の定義」の部分である）に適応される。
【００５５】
当業者の公知の知識に基づいて、多くの化学反応を溶媒中で行うことがよく知られる。本発明に係る化合物を調製するための常用な溶媒（solvent）としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、2-メトキシエタノール、2,2,2-トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、THF、ジオキサン、DME、酢酸エチル、エチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、アセト二トリル、DMF、DMSO、或いはこれらの2種又は多種の組み合わせなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本発明に係る化合物の調製過程において、ある工程は、塩基(Base)の存在下で反応を行う必要があり、前記の塩基は、例えばMeNH2、Me2NH、Me3N、EtNH2、Et2NH、Et3N、n-PrNH2、n-Pr2NH、n-Pr3N、i-PrNH2、i-Pr2NH、i-Pr3N、n-BuNH2、n-Bu2NH、n-Bu3N、s-BuNH2
、s-Bu2NH、s-Bu3N、i-BuNH2、i-Bu2NH、i-Bu3N、t-BuNH2、t-Bu2NH、t-Bu3N、i-Pr2NEt、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール、シクロプロピルアミン、ジシクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、ジシクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロペンチルアミン、シクロへキシルアミン、ジシクロへキシルアミン、ピリジン、DBU、DABCO、テトラメチルグアニジン、ペンタメチルグアニジン、テトラエチルグアニジン、ペンタエチルグアニジン、モルホリン、1-メチルモルホリン、ピペリジン、1-メチルピペリジン、1-エチルピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、1-エチルピペラジン、1,4-ジメチルピペラジン、1,4-ジエチルピペラジン、ピロリジン、1-メチルピロリジン、1-エチルピロリジン、MeONa、MeOK、MeOLi、EtOLi、EtONa、EtOK、n-PrOLi、n-PrONa、n-PrOK、i-PrOLi、i-PrONa、i-PrOK、n-BuOLi、n-BuONa、n-BuOK、i-BuOLi、i-BuONa、i-BuOK、s-BuOLi、s-BuONa、s-BuOK、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2、KN(SiMe3)2のような有機塩基などを含むが、これらに限定されるものではない。前記の塩基は、例えばアンモニアガス、アンモニア 水、LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、Cs2CO3、Rb2CO3、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、LiF、NaF、KF、RbF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、Na3PO3、Na2HPO4、NaH2PO4、Li3PO3、Li2HPO4、LiH2PO4、NaH、LiH、KH、RbH、CsH、CaO、Ca(OH)2、Ca2CO3、MgO、Mg(OH)2、Mg2CO3のような無機塩基を含むが、これらに限定されるものではなく、又は上記塩基中の両種又は多種の組み合わせである。
【００５７】
本発明に係る化合物の調製過程において、ある工程は、加水分解反応（Hydrolysis）を使用する必要があり、前記反応は、一般的に、塩基（Base）又は酸（Acid）の存在下で行い、前記の塩基の規定が以上の通りであり、前記酸は、HCO2H、AcOH、TFA（トリフルオロ酢酸）、HCl（塩酸）、H2SO4、HNO3、H3PO4、p-TsOH、PhSO3H、CSA、MsOHなど、又はLewis酸であるZnCl2、AlCl3、BF3.OEt2など中の一つまたは複数の組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
本発明に係る化合物の調製過程において、ある工程は、塩形成反応（Salt formation）を使用する必要があり、該反応は、カルボン酸化合物A-3が上記塩基（Base）と反応を行ってカルボン酸塩化合物Ib又はIcを生成することを指す。
【００５９】
本発明に係る化合物を調製するための反応は一般的に室温で行うが、温度を-78 ℃まで低減し、又は200 ℃まで加熱することがある。反応は、一般的に、前記溶媒、温度及び通常の攪拌条件下で行うが、電子レンジで行うことがある。使用される塩基、試薬、触媒は水又は酸素に対して感受性である場合、反応は無水及び無酸素の条件下で行う必要があり、この場合、プロトン性溶媒を使用することができない。
【００６０】
「溶媒和物」とは、本発明に係る化合物が化学分野に常用の溶媒と、共有結合、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力、錯体、包接などにより形成された安定なものである。前記溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセトン、アセトニトリル、エチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルなどであってもよい。
【００６１】
「水和物」とは、溶媒が水である溶媒和物を意味する。
【００６２】
「プロドラッグ」とは、化学合成又は物理的な方法により本発明に係る化合物を他方の化合物に変換させ、当該他方の化合物を哺乳動物に投与してから、動物の体内で本発明に係る化合物に変換するものである。「プロドラッグ」を利用する方法は、薬物化合物自身の不良、悪い物理化学性質や製薬性を避けるためである。
【００６３】
「ラセミ体、エナンチオマー・シストランス異性体及び別の立体異性体」とは、化合物同士が同じ化学式及び同じ分子量を有するが、原子同士の結合方式及び空間の配列により異なる化合物が形成されるので、このような化合物を異性体又は立体異性体と呼ぶ。これらの異性体は互いに鏡像関係となって、即ち、左手と右手のように、類似が見られるが完全に重なり合うことができない場合、このような化合物同士をエナンチオマーと呼ぶ。エナンチオマーの絶対構造は、(R)-及び(S)-、或いはR-及びS-で示される。エナンチオマーの絶対構造を確定するルールは、具体的にChapter 4 of 「Advanced Organic Chemistry,」 4th edition（by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992）を参照する。(R)-及び(S)-のエナンチオマーの・偏光を回転させる作用が正反対であり、既ち、左旋性と右旋性である。(R)-及び(S)-のエナンチオマーは1：1の割合で混合又は存在する場合、該混合物は偏光を回転させる作用を有さず、この場合、該混合物をラセミ体と呼ぶ。
【００６４】
本発明に係る化合物は、互変異性体（tautomers）、回転異性体（rotamers）、シス-トランス異性体などが存在し得る。これらの定義は、J. Marchの「Advanced Organic Chemistry,」4th editionにおいて見つかって理解される。これらの異性体は本発明に係る化合物と同じ又は類似するAXL及び／又はVEGFR2の活性の阻害作用を有すれば、これらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００６５】
本分野における常識に基づいて、本発明に係る化合物を哺乳動物（例えば、人）に投与した後、動物の体内で異なる酵素によりいろいろな代謝物に代謝される可能であるが、これらの代謝物は本発明に係る化合物と類似するAXL及び／又はVEGFR2の活性の阻害作用を有すれば、これらの代謝生成物も本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
「薬物組成物」とは、本発明に係る化合物中の一つ又は複数、或いはその薬学的に許容される塩、或いは溶媒和物、或いは水和物、或いはプロドラッグを、別の化学成分（例えば、薬学的に許容される担体または希釈剤）と混合して得られる製剤である。薬物組成物は、動物への投与を促進することを目的とする。前記薬物組成物には、薬学的に許容される担体の他に、薬（剤）学的に常用の助剤も含んでもよい。前記助剤としては、例えば、抗細菌剤、抗真菌剤、抗微生物剤、保存剤、着色剤、可溶化剤、増粘剤、界面活性剤、錯化剤、タンパク質、アミノ酸、脂肪、糖類、ビタミン、ミネラル、微量元素、甘味料、色素、香味料及びこれらの組み合わせなどが挙げられる。
【００６７】
「薬学的に許容される担体」又は「希釈剤」とは、薬物組成物における非活性成分であり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖（例えば、ラクトース、マンニトールなど）、澱粉、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウム、アクリルポリマー、メタクリルポリマー、ゲル、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ポリエトキシ硬化ヒマシ油、胡麻油、コーンオイル、ピーナッツ油などであっても良いが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
「アルキル基」とは、特定の炭素数を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基であり、例えば、C1-12アルキル基とは、少なくとも1個、最大12個の炭素を有する直鎖又は分岐の基である。C0アルキル基とは単結合を示す。本発明に係るアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ネオペンチル、2-メチル-1ヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本発明に係るアルキル基とはアルキレン基を示すこともあり、即ち、アルキル基から一つの水素原子が脱離して形成された基である。アルキル基やアルキレン基の一つ又は全部の水素原子はシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ脂環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ基（oxo）、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRb（Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基などから選ばれ、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5又は6員のヘテロ脂環を形成してもよい）という置換基で置換されてもよい。
【００６９】
「シクロアルキル基」又は「シクロアルカン」とは、特定の炭素数を有する単環、二環又は多環の炭化水素基であり、二環又は多環の場合に、縮合環（二環又は多環は、二つの隣接の炭素原子を共用する）又はスピロ環（二環又は多環は、一つの炭素原子を共用する）として形成されてもよく、例えば、C1-12シクロアルキル基は、少なくとも1個、最大12個の炭素を有する単環、二環又は多環の炭化水素基である。C0シクロアルキル基は、単結合を示す。シクロアルキル基において、不飽和の二重結合又は三重結合を含んでもよいが、完全に共役であるπ電子系を含んでいない。本発明に係るシクロアルキル基とはシクロアルキレン基を示すこともあり、即ち、シクロアルキル基から一つの水素原子が脱離して形成される基である。本発明に係るシクロアルキル基は、シクロプルピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘプタトリエニル基、アダマンチルなど（例えば、表Aに示すもの）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
【表１】
2019531354.tif 000005
表 A
【００７１】
シクロアルキル基又はシクロアルカンの一つ又は全ての水素原子は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ脂環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRb（Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル基などから選ばれ、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5又は6員の複素環を形成してもよい。）という置換基で置換されてもよい。
【００７２】
「ヘテロ脂環基」又は「ヘテロ脂環」とは、水素原子以外の3-12個の環原子からなる単環、二環又は多環基であり、その中、少なくとも1つの環原子はO、N、S又はPから選ばれるヘテロ原子であり、他の環原子は、炭素原子であり、例えば、C8ヘテロ脂環基とは、8個の水素原子以外の環原子からなる単環、二環又は多環基であり、その中、少なくとも1つの環原子はO、N、S又はPから選ばれる。このような環において、単結合の他に、二重結合又は三重結合を含んでもよいが、この二重結合又は三重結合は、完全な共役である芳香構造を構成していない。これらの単環、二環又は多環系は、縮合環、架橋環又はスピロ環として存在してもよい。本発明に係るヘテロ脂環基とはヘテロシクリレン基を示すこともあり、即ち、ヘテロ脂環基から一つの水素原子が脱離して形成される基である。本発明に係るヘテロ脂環基又はヘテロ脂環は、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、トロピンなど（例えば、表Bに示すもの）を含むがが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
【表２】
2019531354.tif 000006
【００７４】
ヘテロ脂環基又はヘテロ脂環における一つ又は全ての水素原子は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロ脂環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基及び-NRaRb（Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル基などから選ばれ、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5又は6員のヘテロ脂環を形成してもよい。）という置換基で置換されてもよい。
【００７５】
「アルケニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む直鎖又は分岐の炭化水素基であり、例えば、C2-12アルケニル基は、少なくとも2個、最大12個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖で、鎖中に少なくとも1つの二重結合を有する不飽和基である。本発明におけるアルケニル基は、ビニル基、2-プロペニル基、1-ペンテニル基などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
「アルキニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の三重結合を含む直鎖又は分岐の炭化水素基であり、例えば、C2-12アルキニル基は、少なくとも2個、最大12個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖で、鎖中に少なくとも1つの三重結合を有する不飽和基である。本発明におけるアルキニル基は、エチニル、2-プロペニル、1-ペンテニルなど等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００７８】
「アルコキシ基」とは、特定の炭素数を有するアルキル基が酸素原子を介して他の基に結合されるものである。本発明におけるアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロへキシルオキシ基、イソプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、2-メチル-1-へキシルオキシ基などを含んむが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
「シクロアルコキシ基」とは、特定の炭素数を有するシクロアルキル基が酸素原子を介して他の基に結合されるものである。本発明におけるシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロへキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
「ヘテロ脂環式基オキシ基」とは、ヘテロ脂環基が酸素原子を介して他の基に結合されるものである。 本発明におけるヘテロ脂環式基オキシ基は、ピペリジン-4-イルオキシ基、オキセタン-3-イルオキシ基などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
「アリール基」とは、特定数の炭素原子からなる単環、二環又は多環基で、その中の少なくとも1つの環が完全な共役のπ電子系を有し、且つ、N+2ルールに合致する（即ち、芳香性を有する）基であるが、基全体は完全に共役する必要がない。C6アリール基はフェニル基である。アリール基は、アリーレン基として示されてもよく、即ち、アリール基の構造において、他の基との結合箇所は2箇所以上がある。本発明におけるアリール基は、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、ジヒドロインデニル、テトラヒドナフタリンなどを含むが、これらに限定されるものではない。アリール基における一つ又は全ての水素原子は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロ脂環、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRb（Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、又はトリフルオロメチルスルホニル基などから選ばれ、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5又は6員のヘテロ脂環を形成してもよい。）という置換基で置換されてもよい。
【００８２】
「ヘテロアリール基」とは、特定数の水素原子以外の環原子からなる単環、二環又は多環基であり、その中、少なくとも1つの環原子はO、N、S又はPから選ばれるヘテロ原子であり、他の環原子は炭素原子であり、且つその中、少なくとも1つの環は完全な共役のπ電子系を有し、且つ、N+2ルールに合致する（即ち、芳香性を有する）基であるが、基全体は完全に共役する必要がない。例えば、C5ヘテロアリール基とは、5個の水素原子以外の環原子からなる芳香族環基であり、その中、少なくとも1つの原子はO、N、S又はPから選ばれる。ヘテロアリール基は、ヘテロアリーレン基として示されてもよく、即ち、ヘテロアリール基の構造において、他の基との結合箇所は2箇所以上がある。本発明ににおけるヘテロアリール基は、ピリジン、ピリドン、テトラヒドロピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、アザインドール、ベンゾイミダゾール、インドリン、インドリノン、キニーネなど（例えば、表Cに示すもの）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
【表３】
2019531354.tif 000007
【００８４】
ヘテロアリール基における一つ又は全ての水素原子は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ脂環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキソ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRb（Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基などから選ばれ、且つ、Ra及びRbは窒素原子とともに5又は6員のヘテロ脂環を形成してもよい。）という置換基で置換されてもよい
【００８５】
「窒素原子含有ヘテロアリール基」とは、少なくとも1個の窒素原子を含むヘテロアリール基である。 本発明における窒素原子含有ヘテロアリール基は、ピリジル基、キノリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基などを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
「アリールオキシ基」とは、アリール基が酸素原子を介して他の基に結合されるものである。本発明におけるアリールオキシ基は、フェノキシ、ナフトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール基が酸素原子を介して他の基に結合されるものである。本発明におけるヘテロアリールオキシ基は、4−ピリジルオキシ、2−チオフェンオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
「N-オキシド」とは、分子中のN原子とO原子が二重結合で結合してN = O又はN +−O-構造を形成するものである。
【００８９】
「アミノ基」とは、H2N-であり、又はその水素原子が置換されたH2N-、即ち、RaHN-及びRaRbN-である。
【００９０】
「oxo」又は「オキソ基」は、=Oまたは−O−であり、即ち、酸素原子は二重結合又は単結合により炭素原子又はN、S、Pなどの複素原子に結合されるものである。オキソ基で置換された例には、表Dに示すものを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
【表４】
2019531354.tif 000008
【００９２】
「ヒドロキシ基」とは-OHである。
「ニトロ基」とは-NO2である。
「カルボキシル基」とは-CO2Hである。
「メルカプト基」とは-SHである。
「アルキルメルカプト基」とはアルキル-S-である。
「アリールメルカプト基」とはアリール-S-である。
「カルボニル基」とは-C(=O)-である。
「チオカルボニル」とは-C(=S)-である。
「C-アミド基」とは-C(=O)NRaRbである。
「N-アミド基」とはC(=O)NRa-である。
「O-アミノカルボニルオキシ基」とは-O-C(=O)NRaRbである。
「N-アミノカルボニルオキシ基」とはO-C(=O)NRa-である。
「O-チオアミノカルボニルオキシ基」とは-O-C(=S)NRaRbである。
「N-チオアミノカルボニルオキシ基」とはO-C(=S)NRa-である。
「C-エステル基」とは-C(=O)ORaである。
「N-エステル基」とはC(=O)O-である。
「アセチル基」とはCH3C(=O)-である。
「スルホニル基」とは-SO2Raである。
「トリフルオロメチルスルホニル基」とはCF3SO2-である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
以下、本発明に係る化合物、その製造方法及び用益な効果を理解しやすくするために、具体的な実施例を結合して本発明について詳しく説明するが、本発明は実施形態に限定されるものではない。
【００９４】
実施例における英文略語及び相応的な和訳を下記の通りに示す。ここに挙げなかった略語を実施例に使った場合、本分野における通常の意味を表す。
【００９５】
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
g：グラム
mg：ミリグラム
mol：モル
mmol：ミリモル
nM：ナノモル（濃度単位）
μM：マイクロモル（濃度単位）
M：モル（濃度単位）
N：当量濃度
L：リットル
μL：マイクロリットル
[M+H]+：質量分析における分子イオンピーク
m／z：質量電荷比
δ：化学シフト
MeOH：メタノール
EtOH：エタノール
DMSO-d6：6重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3：重水素化クロロホルム
CD3OD：重水素化メタノール
TMS：テトラメチルシラン
HCl：塩化水素又は塩酸
LiOH・H2O：水酸化リチウム水和物
Ca(OH)2：水酸化カルシウム
KOH：水酸化カリウム
NaOH：水酸化ナトリウム
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DABCO：1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
【００９６】
一般的な実験条件：
核磁気共鳴の水素スペクトル及び炭素スペクトルは、Varian 300又は400 MHz或いはBruker 300又は400 MHzの装置により測定される（重水素化DMSO、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどを溶媒とし、TMSを内部標準物とする）。マススぺクトルは、液体クロマトグラフィー-質量分析計（ESI又はAPCIイオン源を採用するZQ4000、アメリカWaters社製、）により測定される。紫外スペクトルは、日本日立社製のUV-3010紫外分光光度計により測定される。赤外スペクトルは、NICOLET6700赤外分光光度計（KBrで錠剤を製造する）により測定される。高速液体クロマトグラフィーは、Waters製2695 ZORBAX高速液体クロマトグラフ（カラム：Bx-C8 5μ 150×4.6mm）により測定される、または他の説明参照。融点測定は、Electrothermalデジタル融点測定装置IA9100により測定され、補正されていない。
【００９７】
出発原料、試薬及び溶媒としては、Beta-Pharma；Shanghai PI Chemicals；AndaChem；Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI, USA；Acros, Morris Plains, NJ, USA；Frontier Scientific, Logan, Utah, USA；Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAなどのサプライヤーから購入してもよく、従来の文献に基づき製造してもよい。特に説明しない限り、溶媒は、乾燥をしないままでサプライヤーからの製品をそのままに使用してもよく、又は、分子篩で乾燥してもよい。
【００９８】
実施例1
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸（I-2）の調製
反応式は以下の通りである。
【化３】
2019531354.tif 000009
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸メチル（I-1, 60 mg, 0.104 mmol，WO2013／040801A1に記載の方法により調製される）のメタノール（1.0 mL）／水（0.3 mL）の溶液にLiOH・H2O（44 mg, 1.04 mmol）加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを4まで調整した。固体生成物をろ過回収し，アセトニトリルで洗浄し、2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸（I-2）を26 mg（収率：44％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 13.29 (s, br, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.66-7.46 (m, 5 H), 7.37 (s, 1 H), 7.18-7.14 (m, 2 H), 6.66-6.62 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 4 H)。マススペクトル（ESI）m／z：564.1 [M+H]+。
【００９９】
実施例2
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩（1:1）（I-3）の調製
反応式は以下の通りである。
【化４】
2019531354.tif 000010
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸（I-2, 35 mg, 0.062 mmol）のメタノール溶液（0.5 mL）にCa(OH)2の水溶液（0.031 N, 1 mL, 0.031 mmol）を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、凍結乾燥して2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カルシウム塩（1:1）（I-3）を29 mg（収率：80％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 10.49 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 8.42 (d, 
J = 4.5 Hz, 1 H), 7.91-7.86 (m, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2 H), 7.49-7.34 (m, 4 H), 7.19-7.12 (m, 3 H), 6.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 1.46 (s, 4 H)。マススペクトル（ESI）m／z：564.1 [M+H]+。
【０１００】
実施例3
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸（II-2）の調製
反応式は以下の通りである。
【化５】
2019531354.tif 000011
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸メチル（II-1, 280 mg, 0.463 mmol，WO2013／040801A1に記載の方法により調製される）のメタノール（3.0 mL）／水（1.0 mL）溶液にLiOH・H2O（194 mg, 4.628 mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを4まで調整した。固体生成物をろ過回収し，アセトニトリルで洗浄し，4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸（II-2）を191.3 mg（収率：70％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 12.22 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.67-7.50 (m, 5 H), 7.18-7.14 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.51-2.45 (m, 2 H), 2.12-2.05 (m, 2 H), 1.49 (d, J = 9.6 Hz, 4 H)。マススペクトル（ESI）m／z：592.1 [M+H]+。
【０１０１】
実施例4
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩（II-3）の調製
反応式は以下の通りである。
【化６】
2019531354.tif 000012
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸（II-2, 24 mg, 0.041 mmol）のメタノール溶液（0.5 mL）にNaOHの水溶液（0.041 N, 1 mL, 0.041 mmol）を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し凍結乾燥して4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸ナトリウム塩（II-3）を23 mg（収率：92％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ= 10.45 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 7.69-7.40 (m, 6 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 6.42-6.40 (m, 1 H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.37 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.07-1.98 (m, 2 H), 1.48 (s, 4 H)。マススペクトル（ESI）m／z：592.1 [M+H]+。
【０１０２】
実施例5
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸 1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩（II-4）の調製
反応式は以下の通りである。
【化７】
2019531354.tif 000013
4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸（II-2, 24 mg, 0.041 mmol）のメタノール溶液（0.5 mL）に2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオールのメタノール溶液（0.041 N, 1 mL, 0.041 mmol）を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、凍結乾燥して4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ブタン酸 1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩（II-4）を27 mg（収率：93％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 10.41 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.94-7.87 (m, 1 H), 7.68-7.39 (m, 6 H), 7.19-7.12 (m, 2 H), 6.43-6.41 (m, 1 H), 5.12 (br, 2 H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.44 (s, 6 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 2.09-2.00 (m, 2 H), 1.48 (s, 4 H)。マススペクトル（ESI）m／z：592.1 [M+H]+。
【０１０３】
実施例6
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸（III-2）の調製
反応式は以下の通りである。
【化８】
2019531354.tif 000014
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸メチル（III-1, 220 mg, 0.354 mmol，WO2013／040801A1に記載の方法により調製される）のメタノール（3.0 mL）／水（1.0 mL）溶液にLiOH・H2O（149 mg, 3.54 mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し、1NのHClでpHを4まで調整した。固体生成物をろ過回収し，アセトニトリルで洗浄し、5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸（III-2）を184 mg（収率：85％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 12.12 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.00-7.96 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.67-7.51 (m, 5 H), 7.19-7.15 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.37-2.33 (m, 2 H), 1.90-1.86 (m, 2 H), 1.76-1.70 (m, 2 H), 1.53-1.47 (m, 4 H)。マススペクトル（ESI）m／z：606.1 [M+H]+。
【０１０４】
実施例7
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩（III-3）の調製
反応式は以下の通りである。
【化９】
2019531354.tif 000015
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸（III-2, 24 mg, 0.040 mmol）のメタノール溶液（0.5 mL）にKOHの水溶液（0.040 N, 1 mL, 0.040 mmol）を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、凍結乾燥して5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸カリウム塩（III-3）を24 mg（収率：94％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 10.35 (s, br, 2 H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.94-7.89 (m, 1 H), 7.68-7.38 (m, 6 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 6.42-6.40 (m, 1 H), 4.15 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.28-2.21 (m, 2 H), 1.87-1.66 (m, 4 H), 1.47 (m, 4 H)。マススペクトル（ESI）m／z：606.1 [M+H]+。
【０１０５】
実施例8
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩（III-4）の調製
反応式は以下の通りである。
【化１０】
2019531354.tif 000016
5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸（III-2, 24 mg, 0.040 mmol）のメタノール（0.3 mL）／水（0.5 mL）溶液にトリエチルアミンのアセトニトリル溶液（0.040 N, 1 mL, 0.040 mmol）を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、凍結乾燥して5-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ペンタン酸トリエチルアンモニウム塩（III-4）を24 mg（収率：86％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 12.07 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.94-7.89 (m, 1 H), 7.67-7.40 (m, 6 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 6.44 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.17 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.12-3.06 (m, 2.5 H), 2.34 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.28-2.21 (m, 2 H), 1.87-1.68 (m, 4 H), 1.48 (m, 4 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 2.5 H)。マススペクトル（ESI）m／z：606.1 [M+H]+。
【０１０６】
実施例9
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸（IV-2）の調製
反応式は以下の通りである。
【化１１】
2019531354.tif 000017
攪拌下で、6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸メチル（IV-1, 35.0 g, 55.2 mmol，WO2013／040801A1に記載の方法により調製される）のエタノール（350 mL）溶液にNaOH（4.4 g, 110 mmol）を滴下し、滴下終了後、水（50 mL）を加えた。得られた混合物を20-25℃の温度で18時間攪拌し、反応液を水（100 mL）で希釈し、20分間攪拌し、1 NのHClでpHを3-4まで調整した。反応混合物を減圧濃縮し、約300 mLのエタノールを留出した。固体生成物をろ過回収し、粗生成物を28.4g得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：メタノール = 1:1, v／v）で精製して6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸（IV-2）を9.6 g（収率：28.1％）得た。分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ = 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 2.8, 13.4 Hz, 1 H) 7.62 (m, 2 H), 7.51 (m, 4 H), 7.39(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 6.44 (d, J = 20.0 Hz, 1 H), 4.13(t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.27 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 1.68-1.46 (m, 8 H)。マススペクトル（ESI）m／z：620.2 [M+H]+。
【０１０７】
実施例10
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩（IV-3）の調製
反応式は以下の通りである。
【化１２】
2019531354.tif 000018
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸（IV-2, 500 mg, 0.807 mmol）のエタノール溶液（20 mL）にNaOH（34.29 mg, 0.857 mmol）の水溶液（5 mL）を加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌し、減圧蒸留（温度を40℃に制御）して6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸ナトリウム塩（IV-3）を617.2 mg（収率：96％）得た。マススペクトル（ESI）m／z：620.2 [M+H]+。
【０１０８】
実施例11
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩（IV-4）の調製
反応式は以下の通りである。
【化１３】
2019531354.tif 000019
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸（IV-2, 500 mg, 0.807 mmol）のエタノール溶液（20 mL）にKOH（55.44 mg, 0.988 mmol）の水溶液（5 mL）を加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌し減圧蒸留（温度を40℃に制御）して6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カリウム塩（IV-4）を555.46 mg（収率：100％）得た。マススペクトル（ESI）m／z：620.2 [M+H]+。
【０１０９】
実施例12
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩（1:1）（IV-5）の調製
反応式は以下の通りである。
【化１４】
2019531354.tif 000020
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸（IV-2, 500 mg, 0.807 mmol）のエタノール溶液（20 mL）にCa(OH)2（30.245 mg, 0.408 mmol）の水溶液（5 mL）を加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌し、減圧蒸留（温度を40℃に制御）して6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸カルシウム塩（1:1）（IV-5）を309.19 mg（収率：58％）得た。マススペクトル（ESI）m／z：620.2 [M+H]+。
【０１１０】
実施例13
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩（IV-6）の調製
反応式は以下の通りである。
【化１５】
2019531354.tif 000021
6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸（IV-2, 500 mg, 0.807 mmol）のエタノール溶液（20 mL）に2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール（102.75 mg, 0.848 mmol）の水溶液（5 mL）を加え、得られた混合物を室温で1時間攪拌し、減圧蒸留（温度を40℃に制御）して淡黄色油状物を得て、乾燥して6-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘキサン酸1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-アンモニウム塩（IV-6）を394.11 mg（収率：66％）得た。マススペクトル（ESI）m／z：620.2 [M+H]+。
【０１１１】
実施例14
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸の調製
反応式は以下の通りである。
【化１６】
2019531354.tif 000022
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸メチル(VI-1，1.0g, 1.53 mmol)のエタノール（10 mL）溶液を水酸化カリウム（86.4 mg）の水（2 mL）溶液に加え、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。反応液のpH値を3程度まで調整した。酢酸エチルで反応液を抽出した後、抽出液を減圧蒸発乾固して目的生成物（VI-2）を715 mg（收率74%）得た。マススペクトル（ESI）m／z：635.4 [M+H]+。
【０１１２】
実施例15
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸の調製
反応式は以下の通りである。
【化１７】
2019531354.tif 000023
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸メチル(VII-1，1.0 g, 1.51 mmol)のエタノール（10 mL）溶液を水酸化カリウム（84.3 mg）の水（2 mL）溶液に加え、得られた混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応液のpH値を3程度まで調整した。酢酸エチルで反応液抽出し，抽出液を減圧蒸発乾固して目的生成物（VII-2）を700 mg（收率71%）得た。マススペクトル（ESI）m／z：651.1 [M+H]+。
【０１１３】
実施例16
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸カルシウムの調製
反応式は以下の通りである。
【化１８】
2019531354.tif 000024
7-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(3-クロロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]ヘプタン酸(VIII-1，1.0 g, 1.54 mmol)のエタノール（10 ml）溶液を水酸化カルシウム（43.1 mg）の水（5 mL）溶液に加え、得られた混合物を50℃程度で4時間攪拌した。反応液を減圧蒸発乾固して目的生成物（VIII-2）を909 mg（收率90%）得た。
【０１１４】
実施例17
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-i-プロポキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸の調製
反応式は以下の通りである。
【化１９】
2019531354.tif 000025
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-i-プロポキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸メチル(IX-1，800 mg, 1.32 mmol)のエタノール（12 mL）溶液を水酸化カリウム（147.8 mg）の水（5 mL）に加え、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。反応液のpH値を3程度まで調整した。酢酸エチルで反応液抽出し、抽出液を減圧蒸発乾固して目的生成物（IX-2）を633 mg（收率81%）得た。マススペクトル（ESI）m／z：593.3 [M+H]+。
【０１１５】
実施例18
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸カリウムの調製
反応式は以下の通りである。
【化２０】
2019531354.tif 000026
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸(X-1，500 mg, 0.865 mmol)のエタノール（10 mL）溶液を水酸化カリウム（57.0 mg）の水（5 mL）溶液に加え、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を減圧蒸発乾固して目的生成物（X-2）を513 mg（收率96%）を得た。
【０１１６】
実施例19
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸アンモニウム塩の調製
反応式は以下の通りである。
【化２１】
2019531354.tif 000027
2-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-エトキシ-7-キノリル]オキシ]酢酸（XI-1, 500 mg, 0.865 mmol）のエタノール溶液（15 mL）に2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール（105 mg, 0.865 mmol）の水溶液（5 mL）を加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を減圧蒸発乾固して目的生成物（XI-2）を450 mg（収率：74％）を得た。
【０１１７】
実施例20
AXLとVEGFR2キナーゼに対する生化学阻害活性：本発明における化合物のAXLとVEGFR2キナーゼを阻害する生化学IC50値はProQinase GmbH社（Breisacher Str. 117, D-79106 Freiburg, Germany.  www.proqinase.com）により測定される。具体的な工程は、以下の通りである。
【０１１８】
まず、本発明に係る化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させることで、1×10-3 Mの原液を調製、用意する。片対数系列希釈（serial semi-logarithmic diluton）で10つの異なる濃度（1×105 Mないし3×10-10 M）に希釈する。
【０１１９】
AXLとVEGFR2の生化学活性は放射性プロテインキナーゼ測定方法（33PanQinaseR Activity Assay）により測定される。試験はPerkin Elmer (Boston, MA, USA)製FlashPlates(登録商標) 96ウェルプレートで行い、反応体積は50 μLである。反応混合物はスポイトで以下の（1）〜（4）により添加される。
（1）20 μLの緩衝液（標準緩衝液）、
（2）5 μLのATP水溶液、
（3）5 μLの化合物（10% DMSO溶液）、
（4）10 μLの基質／10 μLのキナーゼ溶液。
測定溶液は、70 mMのHEPES-NaOH（pH = 7.5），3 mMのMgCl2、3 mMのMnCl2、3 μMのオルトバナジン酸ナトリウム（Na-orthovanadate）、1.2 mMのDTT、50 μg／mLのPEG20000、ATP（濃度はキナーゼのKmと同じ、且つキナーゼにより異なる）、[γ-33P]-ATP（約4×105 cpm／ウェル）、キナーゼ及び基質を含む。
【０１２０】
ウェルにおけるキナーゼ及び基質の使用量を表1にまとめて示す。
【０１２１】
【表５】
2019531354.tif 000028
【０１２２】
反応は30℃で60分間行い、50 μLの2% (v／v)リン酸を加えて反応を停止させた。ウェルプレートにおける反応混合物を吸出し、200 μLの0.9% (w／v) NaCl溶液で2回洗浄した。33Pの取り込み量（incoporation of 33P）はマイクロプレートシンチレーションカウンター（microplate scintillation counter）で測定された。
【０１２３】
測定結果を表2にまとめて示す。
【０１２４】
【表６】
2019531354.tif 000029
【０１２５】
上記のデータから、本発明に係る化合物はAXLとVEGFR2の2つのキナーゼに対して、強い阻害活性を有し、AXLに対するIC50値は6.08-55.3 nMであり、同時に、VEGFR2に対するIC50値は6.56-24.5 nMである。従って、本発明における化合物はこれらのキナーゼの活性異常化による疾患、例えば、腫瘍などを治療するために用いられる。
【０１２６】
実施例21
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム／錠）
実施例1に調製された化合物：100、
ラクトース  Ph EUR：182.75、
カルボキシメチルセルロースナトリウム：12.0、
コーンスターチ糊(5 w／v%)：2.25、
ステアリン酸マグネシウム：3.0。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１２７】
実施例22
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム／錠）
実施例5に調製された化合物：100、
他の成分及び含有量は実施例21と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１２８】
実施例23
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム／錠）
実施例9に調製された化合物：50、
ラクトース  Ph EUR：223.75、
カルボキシメチルセルロースナトリウム：6.0、
コーン澱粉：15.0、
ポリビニルピロリドン（5 w／v%）：2.25、
ステアリン酸マグネシウム：3.0。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１２９】
実施例24
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム／錠）
実施例9に調製された化合物：50、
他の成分及び含有量は実施例23と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３０】
実施例25
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム／錠）
実施例13に調製された化合物：1.0、
ラクトース  Ph EUR：93.25、
カルボキシメチルセルロースナトリウム：4.0、
コーンスターチ糊(5 w／v%)：0.75、
ステアリン酸マグネシウム：76。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３１】
実施例26
薬物の組成及び製剤：錠剤（ミリグラム／錠）
実施例13に調製された化合物：1.0、
他の成分及び含有量は実施例25と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３２】
実施例27
薬物の組成及び製剤：カプセル（ミリグラム／カプセル）
実施例7に調製された化合物：10.0、
ラクトース  Ph EUR：488.5、
マグネシウム：1.5。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３３】
実施例28
薬物の組成及び製剤：カプセル（ミリグラム／カプセル）
実施例2に調製された化合物：10.0、
他の成分及び含有量は実施例27と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３４】
実施例29
薬物の組成及び製剤：注射剤（50ミリグラム／ミリリットル）
実施例6に調製された化合物：5%、
1 M 水酸化ナトリウム溶液:15%、
0.1 M塩酸溶液（pH = 7.6まで調整する）、
ポリエチレングリコール400：5%、
注射用水で100％まで調整する。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３５】
実施例30
薬物の組成及び製剤：注射剤（50ミリグラム／ミリリットル）
実施例12に調製された化合物：5%、
他の成分及び含有量は実施例29と同じで、最終に注射用水で100％まで調整する。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３６】
実施例31
薬物の組成及び製剤：注射剤（10ミリグラム／ミリリットル）
実施例11に調製された化合物：1%、
リン酸水素二ナトリウム BP：3.6%、
0.1 M 水酸化ナトリウム溶液：15%、
注射用水で100％まで調整する。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３７】
実施例32
薬物の組成及び製剤：注射剤（10ミリグラム／ミリリットル）
実施例9に調製された化合物：1%、
他の成分及び含有量は実施例31と同じで、注射用水で100％まで調整する。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３８】
実施例33
薬物の組成及び製剤：注射剤（1ミリグラム／ミリリットル） (pHを6まで調整する)
実施例6に調製された化合物：0.1%、
リン酸水素二ナトリウム BP：2.26%、
クエン酸：0.38%、
ポリエチレングリコール400：3.5%、
注射用水で100％まで調整する。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１３９】
実施例34：薬物の組成及び製剤：注射剤（1ミリグラム／ミリリットル）        (pHを6まで調整する)
実施例10に調製された化合物：0.1%、
他の成分の含量は実施例33と同じで、最終に注射用水で100％まで調整する。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４０】
実施例35
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例1に調製された化合物：10、
オレイン酸ソルビタン：13.5、
トリクロロフルオロメタン：910.0、
ジクロロジフルオロメタン：490.0。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４１】
実施例36
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例3に調製された化合物：10、
他の成分及び含有量は実施例35と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４２】
実施例37
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例4に調製された化合物：0.2、
オレイン酸ソルビタン：0.27、
トリクロロフルオロメタン：70.0、
ジクロロジフルオロメタン：280.0、
ジクロロテトラフルオロエタン：1094.0。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４３】
実施例38
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例7に調製された化合物：0.2、
他の成分及び含有量は実施例37と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４４】
実施例39
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例8に調製された化合物：2.5、
オレイン酸ソルビタン：3.38、
トリクロロフルオロメタン：67.5、
ジクロロジフルオロメタン：1086.0、
ジクロロテトラフルオロエタン：191.60。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４５】
実施例40
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例11に調製された化合物：2.5、
他の成分及び含有量は実施例39と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４６】
実施例41：薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例4に調製された化合物：2.5、
大豆レシチン：2.7、
トリクロロフルオロメタン：67.5、
ジクロロジフルオロメタン：1086.0、
ジクロロテトラフルオロエタン：191.60。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４７】
実施例42
薬物の組成及び製剤：エアロゾル（ミリグラム／ミリリットル）
実施例13に調製された化合物：2.5、
他の成分及び含有量は実施例41と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４８】
実施例43
薬物の組成及び製剤：軟膏（／ミリリットル）
実施例1に調製された化合物：40 ミリグラム、
エタノール：300マイクロリットル、
水：300マイクロリットル、
1 -ドデシルアザシクロヘプタノン：50マイクロリットル、
プロピレングリコール：1ミリリットルまで。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１４９】
実施例44
薬物の組成及び製剤：軟膏（／ミリリットル）
実施例7に調製された化合物：40 ミリグラム、
他の成分及び含有量は実施例43と同じである。
適用人群：AXL及び／又はVEGFR2プロテインキナーゼの活性異常による各種疾患群に適用する。
【０１５０】
上記の実施例の実施形態は更に組み合わせたり置換したりすることができる。また実施例は本発明の好ましい実施例だけを説明したが、本発明の構想と範囲を限定するものではない。本発明の設計思想を逸脱していない前提で、当業者が本発明の技術案に対して行う各種類の変化と改善は全て本発明の保護範囲に属するものである。
【国際調査報告】
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2019531354.tif 000034
2019531354.tif 000035
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