(57)【要約】  本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療における１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの使用に関する。本発明の側面は、特有の濃度、前処置および予備投与を伴う特有の投与様式を含む。【選択図】図１２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、それを必要とする患者に投与することを含む、
臨床的に適切な投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項２】
ａ）２０〜１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、
非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項１に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項３】
１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項１〜２のいずれか一項に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項４】
１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項１〜３のいずれか一項に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項５】
リロトマブが２０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項２〜４のいずれか一項に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項６】
リロトマブが６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項２〜４のいずれか一項に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項７】
リロトマブが１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項２〜４のいずれか一項に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項８】
リロトマブが４０ｍｇ／患者の濃度で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項２〜４のいずれか一項に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項９】
１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前２４時間以内にリロトマブが予備投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための請求項２〜８のいずれか一項に記載の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項１０】
工程ａ）の前にさらに前処置工程を含み、前処置工程は、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回、２回、または３回以上投与する前処置を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項１１】
３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン投与の２８日前および２１日前に投与する、請求項１０に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項１２】
３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン投与の１４日前に投与する、請求項１０に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項１３】
３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン投与の１４日前に注入し、また投与前４時間以内に再度注入する、請求項１０または１２に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項１４】
リンパ腫は、悪性度Ｉ〜ＩＩＩＡの濾胞性、辺縁帯、小リンパ球性、リンパ形質細胞性、ＡＭＬ、ＣＬＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、１１Ｑ２３／ＭＬＬ転座を伴うＡＭＬ、およびマントル細胞からなる群より選択される亜型である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項１５】
患者がリツキシマブによる治療後に再発している、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項１６】
ａ）２０〜１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従ってリロトマブが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
【請求項１７】
ａ）２０〜１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従ってリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
【請求項１８】
１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に２０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
【請求項１９】
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項２０】
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項２１】
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項２２】
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項２３】
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に４０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項２４】
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に４０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与することを含む、
投与様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
【請求項２５】
１ｍｌあたり、０．７５ｍｇのルテチウム（１７７Ｌｕ）リロトマブ・サテトラキセタン、０．４６ｍｇの酢酸アンモニウム、および微量のＨＣｌ３を含む医薬組成物。
【請求項２６】
１ｍｌあたり、３０．８６ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム、０．３１ｍｇのＤＴＰＡ、０．１７ｍｇのＮａＯＨ、６０．８２ｍｇの組換えヒトアルブミン、３．３２ｍｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物、および４．３４ｍｇの塩化ナトリウムを含み、ｐＨを６．９〜７．０に調整した医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２５に記載した医薬組成物を１４％含み、請求項２６に記載した医薬組成物を８６％含む、医薬組成物。
【請求項２８】
１ｍｌあたり、５ｍｇのリロトマブ、１２．７ｍｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物、０．７ｍｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物、０．５ｍｇの塩化ナトリウム、５０ｍｇのショ糖、０．２ｍｇのポリソルベート２０、および注射用水１ｍｌを含む医薬組成物。
【請求項２９】
非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療における１７７Ｌｕと結合したモノクローナル抗体の使用に関する。本発明の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを中心的な薬剤とする、特有の濃度、予備治療および予備投薬を伴う特有の投与様式を含む。
【背景技術】
【０００２】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、最も一般的な悪性血液疾患の一群である。ＮＨＬはホジキンリンパ腫を除くあらゆる種類のリンパ腫を含む血液がんの多様な群からなる。ＮＨＬは白血球の一種であるリンパ球から発生する腫瘍である。ＮＨＬは臨床的挙動、形態学的外観、免疫学および分子表現型によって異なる。その多様な病型は捕捉した腫瘍性リンパ球の様々な分化の段階を示す。それらの自然史に基づいて、ＮＨＬは臨床的に遅発性（indolent）、侵襲性（aggressive）、および高度侵襲性（highly aggressive）に分類できる。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫は最も一般的な亜型である。
【０００３】
ＮＨＬは米国で５番目に多いがんの要因であり、２０１２年の推定発生数は７０，１３０例である。濾胞性中心細胞リンパ腫は２番目に一般的な亜型で、全ＮＨＬの約４０％を占める。１９５０年以来、ＮＨＬの発生率は年約４％ずつ着実に増加している。治療法は通常、リンパ腫の種類とその病期、その他の予後因子に依存する。治療法の選択肢には、放射線療法、化学療法、免疫療法、放射線免疫療法（ＲＩＴ）、骨髄移植または末梢血幹細胞移植がある。Ｂ細胞性リンパ腫および濾胞性リンパ腫では、リツキシマブ（免疫療法）と化学療法の併用、またはＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビンおよびプレドニゾン）などの薬剤を併用する療法がある。
【０００４】
再発性の遅発性リンパ腫の患者は、リツキシマブ、リツキシマブと化学療法の併用療法、または他の化学療法の併用療法に繰り返し反応するが、再発するたびに反応は減少する。
【０００５】
ＲＩＴの目的は、同位体を標的とするモノクローナル抗体（ＭｏＡｂ）を使用することで、正常細胞に対する毒性を抑えつつ腫瘍組織への放射線照射を行うことである。ベータ線放出放射性免疫複合体（ＲＩＣ）は、リツキシマブや化学療法に抵抗性のものを含む再発性または難治性のＢ細胞リンパ腫を罹患する患者に対し、高い臨床活性を示す。非放射性免疫療法と比較し、ＲＩＴはより有効であると同時に費用対効果が大きいことが臨床成績によって示されている。最近のいくつかの単群試験において、未治療の遅発性ＮＨＬ患者に対してＲＩＴを単独または化学療法と併用して投与した場合、９０〜１００％の反応および６０〜９５％の永続的な寛解をもたらすことが示された。
【０００６】
遅発性ＮＨＬに対する最先端治療として実施されたＲＩＴの第３相臨床試験では、導入的な化学療法の実施後に９０Ｙ‐イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン）による強化療法を行うことで、未治療の第２相または第４相の濾胞性リンパ腫患者の無増悪生存期間が著しく延長したことが報告されている。別の研究では、遅発性および侵襲性ＮＨＬ患者に対し、化学療法、次いで骨髄破壊的用量の９０Ｙ‐イブリツモマブ・チウキセタンの投与、最後に自家幹細胞移植を実施するサイクルを４回繰り返す治療を行った。
【０００７】
３０ヶ月の経過観察後、全生存率は８７％、無再発生存率は６９％であった。骨髄破壊的用量の９０Ｙ‐イブリツモマブ・チウキセタンが投与されたものの、ＲＩＴの忍容性は良好であった。放射線を低線量率で照射することで、ＲＩＴは非血液学的毒性を最小限に抑えつつ、血液学的悪性腫瘍に有効に作用する。
【０００８】
抗ＣＤ２０‐ＲＩＴを患者に実施する場合、放射標識された抗ＣＤ２０抗体を投与する直前に大量の非標識抗ＣＤ２０抗体を投与する。このような予備投与は、血液および脾臓中の容易に接近可能なＢ細胞をおそらく部分的に飽和させ、十分な放射標識抗体がこれらの部位を迂回してリンパ節や大きい腫瘍のような接近困難な区画に浸透することで、腫瘍における放射標識抗体濃度を最大化するのに必要である。
【０００９】
しかし、長期間多量の非標識抗ＣＤ２０抗体を曝露すると、腫瘍細胞上のＣＤ２０抗原が遮断され、抗ＣＤ２０‐ＲＩＴの効果が低下する可能性がある。臨床的および非臨床的研究から、ある状況において血中のリツキシマブ濃度が非常に低いと、腫瘍細胞に対する標的指向性が減少し、結果的にＣＤ２０指向性ＲＩＴの臨床的有効性を損なう可能性が示されている。この問題に対する一つの解決策は、最後の治療周期のＲＩＴ前に行う非標識リツキシマブの投与を省略することであろう。あるいは、ＣＤ３７のような他のＢ細胞表面抗原を標的とする選択も可能である。
【００１０】
標的抗原としてＣＤ３７を用いるＲＩＴは、１３１Ｉ標識マウスモノクローナル抗体（ＭＢ‐１）を用いて、マウスモデルおよび低、中、高リスクＮＨＬを有する患者の両方で以前から研究されてきた。抗ＣＤ３７抗体を抗ＣＤ２０抗体と比較したところ、１３１Ｉ標識ＲＩＣの内在化および分解に関してＣＤ３７の方がＣＤ２０よりも優れることが分かった。
【００１１】
さらに、ＣＤ２０の患者の５９％およびＣＤ３７の患者の５０％で良好な生体内分布が得られた。良好な生体内分布を得るのに必要な抗体の準備的投与量は、ＣＤ２０よりもＣＤ３７の方が高かった。（ＣＤ３７抗体に対する）１３１Ｉ‐ＭＢ‐１で治療した６人の患者全員が完全寛解を示し、そのうち３人は骨髄移植を受けた。ＣＤ２０に対する１３１Ｉ標識抗体で治療した１２人の患者のうち１０人が完全寛解を示し、１１人が骨髄移植を必要とした。この試験で観察された臨床反応にもかかわらず、ＣＤ２０の成績はＣＤ３７よりもわずかに優れていると評価された。
【００１２】
その結果、ＣＤ２０は商業的に利用可能な放射性免疫複合体（ＲＩＣ）の開発に向けた標的抗原として選択された。この開発は２００３年にベキサール（Bexxar）とゼヴァリン（Zevalin）のＦＤＡ承認につながった。ＲＩＣにおけるＣＤ３７を標的とした努力はその後行われていない。しかし、トゥルービオン・ファーマシューティカルズ（Trubion Pharmaceuticals）は、Ｂ細胞白血病／リンパ腫細胞系および原発性慢性リンパ性白血病細胞に対するアポトーシスおよび抗体依存性細胞傷害を誘導する、非放射性ＣＤ３７結合性小モジュラー免疫薬を開発した。したがって、以前の研究はＣＤ３７が免疫療法およびＲＩＴの両者にとって強力な標的であることを示している。
【００１３】
上記のＣＤ３７‐ＲＩＴの初期の研究では、１３１Ｉ標識のクロラミンＴ法を使用した。抗原‐抗体複合体が内在化される場合、ヨードゲンまたはクロラミンＴ法で抗体に標識された１３１Ｉは細胞に保持されない。核種は細胞内で細胞内酵素によって抗体から除去され、腫瘍細胞から拡散し離脱する。同様にＣＤ２２抗体においていわゆる脱ハロゲン化が示されており、これらも内在化される。
【００１４】
しかし、いわゆるキレート剤を用いて抗体を標識する金属放射性核種はより安定しており、より高い濃度で細胞内に保持される。抗原を内在化する金属性放射性核種は腫瘍標的化に使用できるとともに、腫瘍取り込み率も非内在化抗体より高くなる可能性がある。
【００１５】
ノルウェー・ラジウム病院（Norwegian Radium Hospital）において、１９８０年代にＣＤ３７に対する抗体（リロトマブ、ＨＨ１とも呼ばれる）が開発された。リロトマブおよび抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブを１２５Ｉおよび１１１Ｉｎの両方で標識し、リンパ腫細胞株と４日間培養した後、細胞結合活性を測定した。その結果、ＲＩＣの異化の問題は、１１１Ｉｎまたは１７７Ｌｕのような金属核種で標識することで回避できることが示された。
【００１６】
今日の治療で使用される最も一般的な放射性医薬品は、崩壊してベータ粒子を放出する物質を利用している。ベータ粒子は原子核から放出される電子である。治療法として承認されているベータ放射体には、ヨウ素１３１（Ｔ１／２＝８日）、イットリウム９０（Ｔ１／２＝２．７日）、ルテチウム１７７（Ｔ１／２＝６．７日）が含まれる。１７７Ｌｕは、抗体の標識に適していることが証明されており、放出されるβ粒子は十分なエネルギー（Ｅｍａｘ＝０．４９７ＭｅＶ、Ｔ１／２＝６．７日）を持つため、ベタルチン（Betalutin）で選択的に使用された。 さらに、１７７Ｌｕは光子の存在量が低く（Ｅ＝１１３ｋｅＶ、存在量＝６．５％；Ｅ＝２０８ｋｅＶ、存在量＝１１％）、造影に対してほぼ理想的なエネルギーを有する。
【００１７】
ノルウェー・ラジウム病院と共同で、再発性ＮＨＬの治療用にベタルチン（キレート剤ｐ−ＳＣＮ−ベンジル−ＤＯＴＡを介して１７７Ｌｕで標識したリロトマブ、または１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン）が開発された。
【００１８】
ＲＩＴによって治療量の放射線を腫瘍細胞のＤＮＡに直接送達することが可能となる。放射性核種はベータ粒子放射体である。ベータ粒子は、ＮＨＬを治療するのに適した組織中でのエネルギーおよび領域を持つ電子である。吸収された放射線はＤＮＡ損傷と腫瘍細胞死をもたらす。放射性標識抗体から放出された放射線は、抗体結合細胞だけでなく近隣の細胞にも影響を及ぼす。このようなＲＩＴの作用機序は、大きな腫瘍や血管新生が不十分な腫瘍を有する患者を治療するのに特に有益となるかもしれない。
【００１９】
ベタルチンは、細胞内およびマウスにおける標的化能力、治療効果および毒性が評価されている。リロトマブは、リツキシマブがＣＤ２０に対して有するのと同様またはより良好なＣＤ３７に対する結合特性を持っている。単一細胞に対する治療は、１７７Ｌｕ‐リツキシマブよりもベタルチンが有意に優れる効果を示した。骨髄に腫瘍細胞を有するＳＣＩＤマウスにおけるベタルチンのＭＴＤは、５０〜１００ＭＢｑ／ｋｇであった（Dahle et al．2013）。骨髄に腫瘍細胞のないヌードマウスを用いた研究では、ＭＴＤは５００ＭＢｑ／ｋｇを超えた（Repetto et al．2015）。
【００２０】
ベタルチンを用いた体内分布研究では、１７７Ｌｕ‐リツキシマブと同様に、腫瘍への高い取り込み、および正常臓器への取り込みが示されている。今日までの前臨床成績では、ベタルチンは腫瘍細胞への取り込みが高く、適切な生体内分布特性を有し、マウスモデルで示された有効性は興味深い臨床成績が潜在的に見込まれることを示している。
【００２１】
このように、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは非ホジキンリンパ腫の治療に対する候補である。
【００２２】
一方、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが一般に利用される前には深刻な課題がある。
【００２３】
これらは、例えば１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの血液学的毒性の問題、および１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの活性を高めて、患者に対する部分的または完全な応答を得る可能性を向上させる最適な方法を見出すことに関する。
【００２４】
今回これらの課題は驚くほど克服された。
【発明の概要】
【００２５】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００２６】
本発明の別の側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブに関し、リロトマブは、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００２７】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブと１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せに関し、リロトマブと１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００２８】
本発明のさらに別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液学的毒性の低減のために使用するためのリロトマブに関し、リロトマブは１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に２０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２９】
本発明の別の側面は、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、続いて１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンをそれを必要とする患者に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫の治療方法に関する。
【００３０】
本発明の一実施形態は、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、および５０ＭＢｑ／ｋｇからなる群から選択される濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、２０、４０、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、２００、２５０ｍｇ／ｍ２からなる群から選択される濃度で投与するリロトマブに関する。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前２４時間以内、例えば４時間以内に実施されるリロトマブの予備投与に関する。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、前処置工程が３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回、２回、３回またはそれ以上注入する前処置であることを含む。
【００３４】
本発明のさらに別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与の２８日前および２１日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを注入することに関する。
【００３５】
本発明のさらに別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与の１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを注入することに関する。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与の１４日前および４時間以内前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを注入することに関する。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、悪性度Ｉ〜ＩＩＩＡの濾胞性、辺縁帯、小リンパ球性、リンパ形質細胞性、およびマントル細胞からなる群より選択される亜型であるリンパ腫に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】第３群（リツキシマブ予備投与）および第４群（１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与）の血小板数を示す。第３群の患者は悪性度３〜４の血液学的な中毒にかかっているが、第４群は中毒にかかっていない。
【図２】第１群（４０ｍｇリロトマブ予備投与）、第３群（リツキシマブ予備投与）および第４群（１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与）の好中球数を示す。 第３群の患者は悪性度３〜４の中毒にかかっているが、第４群は中毒にかかっておらず、第１群はその中間である。
【図３】治療群間で大きな差を示すＰＫ特性を示す。第１群＝４０ｍｇリロトマブ予備投与、第２群＝予備投与なし、第３群＝リツキシマブ予備投与、第４群＝１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与。
【図４】投与様式の一例を示す。
【図５】第１群（４０ｍｇ予備投与）、第２群（予備投与なし）、第３群（リツキシマブ予備投与）および第４群（１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与）における患者の血小板数を示す。第２群と第３群は悪性度３〜４の毒性があり、第１群の毒性はより低く、第４群の毒性はなかった。
【図６】第１群（４０ｍｇ予備投与）、第２群（予備投与なし）、第３群（リツキシマブ予備投与）および第４群（１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与）における患者の好中球数を示す。 第２群と第３群は悪性度３〜４の毒性があり、第１群の中毒性はより低く、第４群の中毒性はなかった。
【図７】治療群間で大きな差を示すＰＫ特性を示す。第１群＝４０ｍｇリロトマブ予備投与、第２群＝予備投与なし、第３群＝リツキシマブ予備投与、第４群＝１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与。
【図８】試験した投与様式の一例を示す。
【図９】２３名の第１群の患者における血小板数および好中球数の最小値の平均値が、３名の第４群の患者の平均値より低いことを示す。
【図１０】用量制限毒性および悪性度３〜４の有害事象の数が、第１群より第４群で低く、第２群で最大であったことを示す。
【図１１】試験した投与様式に対する各反応率を示す。
【図１２】試験した予備投与および前処置の４試験群を示す。２試験群は非標識リロトマブの予備投与を実施（第１群は４０ｍｇで固定、第４群は１００ｍｇ／ｍ２体表面積投与量）、２試験群は実施せず（第２群および第３群）。リロトマブの予備投与は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンで治療を行う患者の赤色骨髄吸収線量を軽減する効果があり、その増加量はより高い腫瘍線量と相関することがわかった。
【図１３】１５および２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与した第１群および第４群の平均血小板数を示す。
【図１４】１５および２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与した第１群および第４群の平均好中球数を示す。
【発明の詳細な説明】
【００３９】
本発明は１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンとリロトマブを併用し、リツキシマブを併用または併用しない、非ホジキンリンパ腫の治療に関するもので、意外にも特定の治療様式が有利な効果をもつことを本発明者らは発見した。
【００４０】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫または他のＣＤ３７陽性血液がんの治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１０〜２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを含む臨床的に適切な様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００４１】
臨床的に関連のある投与様式は、非ホジキンリンパ腫に罹患している個人に対して、臨床的関連性と効果を持つ様式と見なされる。
【００４２】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、ａ）２０〜１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、続いてｂ）１０〜２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００４３】
本文脈において、治療という用語は、何らかの改善および例えば進行中の疾患の安定化を含む、がんの完全な治療の一部と見なされる。
【００４４】
したがって、治療という用語は、本開示の実施例で試験された基準のいずれかの改善と見なされる。ある基準は全奏効率（ＯＲＲ）である。別の基準は完全寛解（ＣＲ）である。さらには部分奏功（ＰＲ）である。別の基準は病勢安定（ＳＤ）である。
【００４５】
リロトマブを予備投与する効果は、リンパ系器官に残るＢ細胞に対する結合の遮断により生じる可能性がある。これはリツキシマブによる治療後がより効果的である。
【００４６】
リロトマブの注入前に解熱剤および抗ヒスタミン剤からなる予備投薬を実施してもよい。
【００４７】
したがって、本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンおよびリロトマブに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは特定の様式に従って投与される。
【００４８】
（治療方法および材料）
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、続いて１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００４９】
本発明の全ての側面および実施形態において、リロトマブの予備投与量２０〜２５０ｍｇ／ｍ２は、４０〜５００ｍｇ／患者に置換してもよい。
【００５０】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブに関し、リロトマブは、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、続いて１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００５１】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組み合わせに関し、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、続いて１０〜５０ＭＢｑ ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【００５２】
本発明のさらに別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液学的毒性の低減に使用するためのリロトマブに関し、リロトマブは１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前に２０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００５３】
本発明の別の側面は、非ホジキンリンパ腫の治療方法に関し、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、続いて１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与されることを含む。
【００５４】
本発明の療法または治療は、単独療法、他の療法と組み合わせ、優先的には標準治療として実施することができる。
【００５５】
そのような他の療法は、前処置、外科手術、化学療法（ドキソルビシン、ビンブラスチンおよびゲムシタビンを含む）、免疫療法、抗体療法、光線力学療法、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ボリノスタットおよびスベロイルアニリド・ヒドロキサム酸を含む）、ビタミンＤ３およびビタミンＤ３類似体、細胞周期チェックポイント阻害剤（ＵＣＮ−０１および２‐（４‐（４‐クロロフェノキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンズイミダゾール‐５‐カルボキサミドを含む）、低酸素細胞放射線増感剤（メトロニダゾールおよびミソニダゾールを含む）、アポトーシス誘導剤（ウィザフェリンＡおよびベネトクラックスを含む）、放射線増感剤、放射線免疫療法、またはこれらの２種以上の組み合わせからなる群から選択される１種以上のものであってよい。
【００５６】
本発明の一実施形態では、本発明に従って治療されている患者はすでにがんの治療を受けている。
【００５７】
本発明の一実施形態では、治療法は上述の治療法のうちの１種以上である。 好ましい実施形態ではリツキシマブ治療があり、この場合患者はリツキシマブ治療後に再発した患者でもよい。
【００５８】
従って、本発明の一実施形態は、本発明による非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、患者はリツキシマブによる治療後に再発している。
【００５９】
（リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン）
モノクローナル抗体（ｍＡｂまたはｍｏＡｂ）であるリロトマブは、以前はテツロマブまたはＨＨ１として知られ、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以前は１７７Ｌｕ標識ＨＨ１抗体、１７７Ｌｕ‐テツロマブ、または商品名ベタルチンとして知られていた。
【００６０】
１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、目的の抗原に結合あるいは標的化できる抗体放射性核種複合体（ＡＲＣ）としても知られる放射性免疫複合体（ＲＩＣ）である。この場合の抗原はＣＤ３７である。サテトラキセタンは、ＤＯＴＡの誘導体であるｐ‐ＳＣＮ‐ベンジル‐ＤＯＴＡである。
【００６１】
（投与経路）
投与とは、静脈内注入または静脈内注射を意味する。より具体的には、本発明の放射性免疫複合体および抗体は、空気塞栓症を防ぎ、患者への注入速度が推定できる点滴容器に接続する末梢カニューレで静脈内に直接投与できる。
【００６２】
一実施形態では、放射性免疫複合体および／または抗体を繰り返し投与できる。
【００６３】
別の実施形態では、放射性免疫複合体、およびそれに続くモノクローナル抗体（または免疫複合体）の両方を繰り返し投与できる。
【００６４】
本発明の一実施形態は、他の療法と組み合わせて、または他の療法に加えて投与される本発明の放射性免疫複合体および／または抗体の使用に関する。
【００６５】
本発明の一実施形態では、他の療法は、前処置、化学療法、モノクローナル抗体療法、手術、放射線療法、および／または光線力学療法から選択される。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、他の療法は、骨髄移植または幹細胞移植および／または療法である。
【００６７】
（投与量）
本発明では、非ホジキンリンパ腫の治療に１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを使用する。本発明の一実施形態は、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ＭＢｑ／ｋｇからなる群から選択される濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００６８】
本発明の一実施形態は、１０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、１２．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７０】
本発明のさらなる実施形態は、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７１】
本発明のさらに別の実施形態は、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、２５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７４】
本発明のさらに別の実施形態は、１７．５〜２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７５】
本発明のさらに別の実施形態は、２０〜２５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７６】
本発明のさらに別の実施形態は、２５〜３０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７７】
本発明のさらに別の実施形態は、３０〜３５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７８】
本発明のさらに別の実施形態は、３５〜４０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００７９】
本発明のさらに別の実施形態は、４０〜４５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００８０】
本発明のさらに別の実施形態は、４５〜５０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する。
【００８１】
リロトマブは、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前の予備投与に使用する。 本発明の一実施形態は、４０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、２〜５０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、１００ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、１２０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、１５０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、２００ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、２０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、２０ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、２０ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、２０ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、１００ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、１００ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、１００ｍｇ／ｍ２の濃度でリロトマブを投与した後、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、１００ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、１００ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、５０ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、６０ｍｇ／患者の濃度でリロトマブを投与した後、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する、リロトマブの予備投与に関する。
【０１０８】
本発明のさらなる実施形態は、５０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは１００ｍｇ／患者に等しい。
【０１０９】
本発明のさらなる実施形態は、６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは１２０ｍｇ／患者に等しい。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、７５ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは１５０ｍｇ／患者に等しい。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施形態は、１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは２００ｍｇ／患者に等しい。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、１２５ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは２５０ｍｇ／患者に等しい。
【０１１３】
本発明のさらなる実施形態は、１５０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは３００ｍｇ／患者に等しい。本発明の別の実施形態は、１７５ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは３５０ｍｇ／患者に等しい。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態は、２００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは４００ｍｇ／患者に等しい。本発明の別の実施形態は、２２５ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは４５０ｍｇ／患者に等しい。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、４０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、５０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、６０ｍｇ／患者の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１１８】
本発明のさらに別の実施形態は、２５０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは５００ｍｇ／患者に等しい。本発明の別の実施形態は、２０〜２５０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは１０〜１２５ｍｇ／患者に等しい。本発明のさらなる実施形態は、２０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは４０〜２００ｍｇ／患者に等しい。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、２０〜１５０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは４０〜３００ｍｇ／患者に等しい。
【０１２０】
本発明のさらなる実施形態は、１００〜２００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは２００〜４００ｍｇ／患者に等しい。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、１５〜２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および２０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１２２】
本発明のさらに別の実施形態は、１５〜２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。本発明の一実施形態では、これは８０〜２００ｍｇ／患者に等しい。
【０１２３】
本発明のさらに別の実施形態は、１７．５〜２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１２４】
本発明のさらなる実施形態は、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１２６】
本発明のさらに別の実施形態は、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１２７】
本発明のさらに別の実施形態は、２５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１２８】
本発明のさらに別の実施形態は、３０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１２９】
本発明のさらに別の実施形態は、３５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３０】
本発明のさらに別の実施形態は、４０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３１】
本発明のさらに別の実施形態は、４５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３２】
本発明のさらに別の実施形態は、５０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３３】
本発明のさらに別の実施形態は、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３４】
本発明のさらに別の実施形態は、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３５】
本発明のさらに別の実施形態は、２５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３６】
本発明のさらに別の実施形態は、３０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３７】
本発明のさらなる実施形態は、１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３８】
本発明のさらなる実施形態は、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１３９】
本発明のさらなる実施形態は、２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１４０】
本発明のさらなる実施形態は、２５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１４１】
本発明のさらなる実施形態は、３０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１４２】
本発明のさらなる実施形態は、３５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１４３】
本発明のさらなる実施形態は、４０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１４４】
本発明のさらなる実施形態は、４５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１４５】
本発明のさらなる実施形態は、５０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与する１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン、および４０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与するリロトマブに関する。
【０１４６】
ＰＫ特性（例えば図３）は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン投与後の経過時間に対する放射活性をｋＢｑ／ｍｌで示している。高濃度とは、大量の１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが血中に存在することを意味する。
【０１４７】
したがって、本発明の一実施形態において、７２時間後の放射活性（ｋＢｑ／ｍｌ）は８０ｋＢｑ／ｍｌより高く、例えば７０ｋＢｑ／ｍｌより高く、例えば６０ｋＢｑ／ｍｌより高い。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、４８時間後の放射活性（ｋＢｑ／ｍｌ）は１１０ｋＢｑ／ｍｌより高く、例えば１００ｋＢｑ／ｍｌより高く、例えば９０ｋＢｑ／ｍｌより高く、例えば８０ｋＢｑ／ｍｌより高い。
【０１４９】
（血液毒性）
免疫抑制剤の投与は、骨髄抑制または溶血、白血球減少症、好中球減少症および血小板減少症に起因する貧血などの血液毒性の発生と関連している可能性がある。
【０１５０】
好中球減少症は悪性度で区分されている。悪性度１は好中球数＜ＬＬＮ〜１５００／ｍｍ３、悪性度２は好中球数＜１５００／ｍｍ３〜１０００／ｍｍ３、悪性度３は好中球数＜１０００／ｍｍ３〜５００／ｍｍ３、悪性度４は好中球数＜５００／ｍｍ３である（図２も参照）。
【０１５１】
血小板減少症は悪性度で区分されている。悪性度１は血小板数＜ＬＬＮ〜７５，０００／ｍｍ３、悪性度２は血小板数＜７５，０００／ｍｍ３〜５０，０００／ｍｍ３、悪性度３は血小板数＜５０，０００／ｍｍ３〜２５，０００／ｍｍ３、悪性度４は血小板数＜２５，０００／ｍｍ３である（図１も参照）。
【０１５２】
好中球減少症は、治療後に悪性度４が認められないことが好ましく、さらに治療の４５日後に悪性度３または４が認められないことがより好ましい。
【０１５３】
血小板減少症は、治療後に悪性度４が認められないことが好ましく、さらに治療の４５日後に悪性度３または４が認められないことがより好ましい。
【０１５４】
一実施形態では、好中球減少症および血小板減少症は、悪性度３または４が認められず、または治療の４５日後に悪性度３が認められない。
【０１５５】
患者の好中球減少症および血小板減少症は、例えば、実施例１、図１および図２で見ることができる。
【０１５６】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫に罹患した患者の好中球減少症および／または血小板減少症などの血液毒性を軽減するリロトマブの使用に関する。これらの患者はその前にリツキシマブで治療されてもよい。本明細書に開示されるように、その後患者は１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンで治療されてもよい。
【０１５７】
（投与時期）
上記のように、放射性免疫複合体および／または抗体は、他の種類の療法と組み合わせて使用することができる。
【０１５８】
したがって、本発明のさらなる実施形態は組合せ療法の使用に関し、本明細書の他の箇所に記載するように、放射性免疫複合体に続いて抗体療法、免疫複合体療法、またはそれらの組み合わせによる同時処置または後処置を行う。
【０１５９】
それらの療法または治療は、標的とする抗原によってリツキシマブおよびリロトマブ（ＨＨ１）から選択されるモノクローナル抗体でよい。
【０１６０】
治療では、放射性免疫複合体およびモノクローナル抗体を周期的な様式で１回、２回または数回繰り返し投与してもよい。
【０１６１】
本発明のさらなる実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前２４時間以内、例えば４時間以内に実施されるリロトマブの予備投与に関する。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前１２時間以内に実施されるリロトマブの予備投与に関する。
【０１６３】
本発明のさらなる実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前８時間以内に実施されるリロトマブの予備投与に関する。
【０１６４】
本発明のさらに別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に実施されるリロトマブの予備投与に関する。
【０１６５】
本発明のさらなる実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前２時間以内に実施されるリロトマブの予備投与に関する。
【０１６６】
（リツキシマブの投与）
リツキシマブは、主に免疫系Ｂ細胞の表面に存在するＣＤ２０タンパク質に対するモノクローナル抗体である。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回、２回、または３回以上注射または注入する前処置であることを含む。
【０１６８】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回注射または注入する前処置であることを含む。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを２回注射または注入する前処置であることを含む。
【０１７０】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを３回以上注射または注入する前処置であることを含む。
【０１７１】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が１００〜７５０ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回、２回、または３回以上注射または注入する前処置であることを含む。
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が２００〜７５０ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回、２回、または３回以上注射または注入する前処置であることを含む。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が３００〜７００ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回、２回、または３回以上注射または注入する前処置であることを含む。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、予備投与前の前処置工程をさらに含む本発明の使用および方法に関し、この前処置工程が３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置を含む。この処置は１回、２回または数回繰り返すことができる。
【０１７５】
リツキシマブは注射または注入できる。前記前処置は１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する７〜２８日前に実施できる。
【０１７６】
本発明の別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４〜２８日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回または２回注入または注射することに関する。リツキシマブは、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に追加的に注入または注射できる。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１０〜１８日前に、１回または２回注入または注射するリツキシマブに関する。
【０１７８】
本発明の別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する２８日、２１日または１４日前に、１回、２回または３回注入または注射するリツキシマブに関する。
【０１７９】
本発明のさらに別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する２８日および２１日前に、３７５ｍｇ／ｍ２を注入または注射するリツキシマブに関する。
【０１８０】
本発明のさらなる実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２を注入または注射するリツキシマブに関する。
【０１８１】
本発明の別の実施形態は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前、および投与前４時間以内に３７５ｍｇ／ｍ２を再度注入または注射するリツキシマブに関する。
【０１８２】
（特有の投与様式）
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、４０ｍｇ／患者のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１８３】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。本発明の別の側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、４０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１８４】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１８５】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１８６】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後３０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１８７】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後３５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１８８】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後４５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１８９】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１９０】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１９１】
本発明の別の側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１９２】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１９３】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１９４】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後３０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従ってそれを必要とする患者に投与される。
【０１９５】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０１９６】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０１９７】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０１９８】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０１９９】
本発明の一側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後３０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２００】
本発明の別の側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０１】
本発明の別の側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０２】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０３】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０４】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後３０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０５】
本発明の別の側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、リロトマブがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０６】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０７】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０８】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２０９】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２１０】
本発明のさらなる側面は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いるリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せに関し、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後３０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を含む様式に従って、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンがそれを必要とする患者に投与される。
【０２１１】
本発明のさらなる別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に用いるリロトマブに関し、リロトマブは、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの前に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【０２１２】
本発明の別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンをそれを必要とする患者に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫の治療方法に関する。
【０２１３】
本発明の別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンをそれを必要とする患者に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫の治療方法に関する。
【０２１４】
本発明の別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンをそれを必要とする患者に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫の治療方法に関する。
【０２１５】
本発明の別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後２５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンをそれを必要とする患者に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫の治療方法に関する。
【０２１６】
本発明の別の側面は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に再度３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを用いる前処置、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する前４時間以内に行う１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブの予備投与、およびその後３０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンをそれを必要とする患者に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫の治療方法に関する。
【０２１７】
本発明の療法または治療は、単独療法、他の療法と組み合わせ、優先的には標準治療として実施することができる。
【０２１８】
本発明の一側面は、図８の第１群に示した治療様式に関する。
【０２１９】
本発明の一側面は、図８の第２群に示した治療様式に関する。
【０２２０】
本発明の一側面は、図８の第３群に示した治療様式に関する。
【０２２１】
本発明の一側面は、図８の第４群に示した治療様式に関する。
【０２２２】
リロトマブの注入前に解熱剤および抗ヒスタミン剤からなる予備投薬を実施してもよい。予備投薬の種類は、任意のコルチコステロイドの使用を含め各病院の慣例に従う。
【０２２３】
（医薬組成物）
抗体および放射性免疫複合体は、通常、医薬組成物中に処方され疾患の治療に使用する。そのような組成物は、生理学的耐性および有効期間などの要因に対して最適化される。
【０２２４】
したがって、本発明の一実施形態では、本発明の放射性免疫複合体および／または抗体は、医薬組成物として製剤化したものである。
【０２２５】
本発明の一実施形態は上記のような医薬組成物に関し、さらに１つまたは複数の治療薬を含む。
【０２２６】
本発明の別の実施形態では、アポトーシスを誘導する薬剤から選択される、前記の１つまたは複数の治療薬が追加される。
【０２２７】
通常、緩衝溶液は放射性免疫複合体および／または抗体の化学的完全性を相当程度維持し、患者への注入を生理学的に受容可能にする、医薬組成物の重要な要素である。
【０２２８】
本発明の一実施形態では、医薬組成物は１つまたは複数の薬学的に受容可能な担体および／またはアジュバントを含む。
【０２２９】
許容される医薬担体としては、特に限定されないが、非毒性緩衝剤、充填剤、等張液などを含む。より具体的には、特に限定されないが、生理食塩水（０．９％）、半生理食塩水、乳酸リンゲル液、５％デキストロース、３．３％デキストロース／０．３％生理食塩水でよい。生理学的に受容可能な担体は、貯蔵および出荷中に放射性医薬品の完全性を保護する放射線分解安定剤、例えばアスコルビン酸を含んでもよい。
【０２３０】
本発明の一実施形態では、リロトマブおよびベタルチンは実施例１中の表１および表２で示すように処方する。
【０２３１】
好ましくは、製剤緩衝液中にリン酸二水素ナトリウム一水和物、塩化ナトリウム、組換えヒトアルブミン、アスコルビン酸ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、および水酸化ナトリウムが賦形剤として使用される。
【０２３２】
好ましくは、保存期間中に最終製品のｐＨを維持するため、製剤緩衝液中にリン酸塩が含まれる。
【０２３３】
好ましくは、リロトマブ‐サテトラキセタン複合体の安定剤として、組換えヒトアルブミンが製剤緩衝液中に含まれる。アルブミンは放射線防護剤としても作用する。ヒト血清アルブミンと構造的に同一である、酵母由来の組換えヒトアルブミンが使用される。ヒトや動物由来の原料はその製造に含まれない。賦形剤はヒト用の医薬品に使用する良く知られたものである。
【０２３４】
好ましくは、製品の保存期間中に放射線分解捕捉剤として作用しベタルチンの安定性を確保するため、製剤中にアスコルビン酸ナトリウムが含まれる。
【０２３５】
好ましくは、ベタルチン製剤に賦形剤としてＤＴＰＡを導入し、遊離の１７７Ｌｕ３＋イオンをキレート化し、この不純物を骨に蓄積させずに迅速な腎クリアランスへ代謝経路を変更する（Liら、2001、Breemanら、2003）。 ベタルチンは１２ｍＬ中に９．３μｍｏｌのＤＴＰＡを含有するが、一方、無担体（ｎ．ｃ．ａ）の１７７Ｌｕ３＋（＞３，０００ＧＢｑ／ｍｇ）の最大添加量（６．９ＧＢｑ）は、Ｌｕイオンとして１５ｎｍｏｌ未満に相当する。 この場合、ＤＴＰＡはＬｕ３＋イオンに対して１，０００倍モル過剰となる。さらに、リロトマブ・サテトラキセタンが大部分のＬｕ３＋イオン（≧９５％）をキレート化している点を考慮すると、モル過剰はほぼ１００，０００倍である。したがって、ＤＴＰＡは全ての遊離１７７Ｌｕ３＋イオンを定量的にキレート化すると期待されるので、本明細書における放射化学性不純物は１７７Ｌｕ‐ＤＴＰＡを示す。
【０２３６】
好ましくは、製剤緩衝液はｐＨ６．９〜７．０の水溶液であり、したがって原薬と製剤緩衝液の不適合はないと期待される。
【０２３７】
本発明の一実施形態は、本発明の医薬組成物および１種または複数の追加的な抗体または放射性免疫複合体を含む。
【０２３８】
本発明の一側面は、（１ｍｌ当たり）０．７５ｍｇのルテチウム（１７７Ｌｕ）リロトマブ・サテトラキセタン、０．４６ｍｇの酢酸アンモニウム、および微量のＨＣｌ３を含む医薬組成物に関する。
【０２３９】
本発明の別の側面は、（１ｍｌ当たり）３０．８６ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム、０．３１ｍｇのＤＴＰＡ、０．１７ｍｇのＮａＯＨ、６０．８２ｍｇの組換えヒトアルブミン、３．３２ｍｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物、および４．３４ｍｇの塩化ナトリウムを含み、ｐＨを６．９〜７．０に調整した医薬組成物に関する。本発明のさらなる側面は、医薬組成物の１４％が、（１ｍｌ当たり）０．７５ｍｇのルテチウム（１７７Ｌｕ）リロトマブ・サテトラキセタン、０．４６ｍｇの酢酸アンモニウム、および微量のＨＣｌ３を含み、医薬組成物の８６％が、（１ｍｌ当たり）、３０．８６ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム、０．３１ｍｇのＤＴＰＡ、０．１７ｍｇのＮａＯＨ、６０．８２ｍｇの組換えヒトアルブミン、３．３２ｍｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物、および４．３４ｍｇの塩化ナトリウムを含み、ｐＨを６．９〜７．０に調整した医薬組成物に関する。
【０２４０】
本発明はまた、本実施例の医薬組成物ならびに本明細書に提示する投与量管理様式に関する。 これは、非ホジキンリンパ腫の治療に用いる本発明の医薬組成物の使用を含む。
（がんの種類）
【０２４１】
１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンによる治療を必要とする患者は、ＣＤ３７関連疾患、典型的には非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢ細胞リンパ腫に罹患している。
【０２４２】
ＮＨＬはホジキンリンパ腫を除く全ての種類のリンパ腫を含む血液がんの一群である。 症状には、リンパ節の肥大、発熱、寝汗、体重減少、および疲労感が含まれる。他の症状には、骨痛、胸痛、またはそう痒感がある。ある疾患型では進行が遅く、別の疾患型では進行が早い。
【０２４３】
ＮＨＬには複数の種類がある。従って、本発明の別の実施形態は、悪性度Ｉ〜ＩＩＩＡの濾胞性、辺縁帯、小リンパ球性、リンパ形質細胞性、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、およびマントル細胞からなる群より選択される亜型であるリンパ腫に関する。
【０２４４】
本発明の一実施形態では、悪性度Ｉ〜ＩＩＩＡの濾胞性ＮＨＬがんである。本発明の一実施形態では、辺縁帯ＮＨＬがんである。本発明の一実施形態では、小リンパ球性ＮＨＬがんである。本発明の一実施形態では、リンパ形質細胞性ＮＨＬがんである。本発明の一実施形態では、マントル細胞性ＮＨＬがんである。本発明の一実施形態では、ＡＭＬ性ＮＨＬがんである。本発明の一実施形態では、ＣＬＬ性のＮＨＬがんである。本発明の一実施形態では、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）性のＮＨＬがんである。
【０２４５】
白血病のいくつかの細胞型もＣＤ３７抗原を発現する。従って、本発明の別の実施形態は、慢性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病の亜型である白血病に関する。より具体的には、本発明は１１Ｑ２３／ＭＬＬの転座を伴うＡＭＬに関する。したがって、本発明の一実施形態では、１１Ｑ２３／ＭＬＬの転座を伴うＡＭＬ性のＮＨＬがんである。
（一般原則）
当然のことであるが、本発明による化合物および放射線核種に関して上述したいかなる特徴および／または側面は、本明細書に記載の方法および用途に準用される。
【０２４６】
本発明を説明するため、以下の図面および実施例が提供される。それらは例示的であることを意図しており、決して限定的に解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２４７】
（実施例１）
（１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する臨床試験）
（材料および方法）
ベタルチンは、放射性同位体ルテチウム‐１７７、連結部であるベンジル‐ＤＯＴＡ、およびマウス抗ＣＤ３７ＩｇＧ１抗体であるリロトマブから構成される、抗体‐放射性核種複合体（ＡＲＣ）である。活性部位はベータ粒子放出核種１７７Ｌｕである。ルテチウム１７７の半減期は６．７日である。リロトマブ抗体は、ＮＨＬを含むＢ細胞由来の腫瘍細胞表面に豊富に存在するＣＤ３７抗原表面のエピトープを認識する。ベタルチンは静脈内投与用の溶液に調製する。１ｍｇ／ｍｌのリロトマブ抗体を患者あたり７〜２０ｍｇ使用する。患者１人あたりに注射するルテチウム（１７７Ｌｕ）‐リロトマブ・サテトラキセタンの量は、用量段階と患者の体重によって異なる。ただし、体重が１３０ｋｇを超える患者には上限を定める（体重１３０ｋｇを超える患者には１３０ｋｇの患者に対する用量を投与する）。ベタルチンは、ただちに使用できる溶液が入ったバイアルで提供される。
【０２４８】
本試験計画において、前記治験薬はベタルチンまたはルテチウム（１７７Ｌｕ）‐リロトマブ・サテトラキセタンと呼ぶ。
【０２４９】
リツキシマブ（MabThera）を前処置として使用する。ＣＤ３７を標的化するベタルチンの投与前に、抗ＣＤ２０キメラ抗体であるリツキシマブを使用し、血中および脾臓中の正常な末梢循環Ｂリンパ球を処理する。これにより、リンパ節や大きい腫瘍のような接近困難な区画にベタルチンをより浸透させることができる。リツキシマブはＣＤ２０を標的とし、Ｂリンパ球または腫瘍細胞上のＣＤ３７へのベタルチンの結合を阻害しない。ベタルチンに含まれるマウスモノクローナル抗体は、ヒトＦｃ‐γ受容体IIａに結合することがin vitro試験から分かっている。リツキシマブはＣＤ２０に結合するが、それはまたＦｃ‐γ受容体IIａにも結合するので、リツキシマブをベタルチンの直前に投与することで、前記受容体へのベタルチンの結合を阻害し、前記生体内分布を改善できる。従って、試験第３群は、リツキシマブがベタルチンの体内分布を改善する能力を検証する改定治験実施計画を含む。前記体内分布が改善することで、骨髄および脾臓中の放射能が減少し、骨髄抑制性有害事象の発生率を低減できる。
【０２５０】
第１相臨床試験の第１群、第２群、および第２相臨床試験では、ベタルチン投与の２８日前および２１日前にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を２回静脈内注入した。第１相臨床試験の第３群、第４群、第５群では、ベタルチン投与の１４日前にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を１回静脈内注入し、第３群および第５群ではベタルチン投与の前４時間以内にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を追加で静脈内注入した。解熱剤および抗ヒスタミン剤からなる前処置はリツキシマブの注入前に行う必要がある。前処置の種類は、コルチコステロイドの使用を含め、各病院の慣例に従っている。
【０２５１】
予備投与としてリロトマブを使用する。ベタルチンで使用されるものと同様の抗体であるマウス抗ＣＤ３７抗体のリロトマブを使用し、リツキシマブ治療後に残るリンパ系器官のＢ細胞に対する結合を遮断する。ベタルチン投与前４時間以内に、第１群は４０ｍｇ、第４群および第５群は１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを１回静脈内注入する（第４群および第５群のリロトマブ投与量は最大２．７ｍ２）。解熱剤および抗ヒスタミン剤からなる前処置はリロトマブの注入前に行う必要がある。ベタルチンは１５〜２０Ｍｂｑ／ｋｇの用量を投与する。第４群は１５Ｍｂｑ／ｋｇ投与する。
【０２５２】
投与様式の例を図４に、また前記組成物の成分を表１および２に示す。
【表１】
2019529433.tif 000003
【表２】
2019529433.tif 000004
【０２５３】
（試験結果）
本試験結果は、ヒトを対象とした第１相／第２相臨床試験の結果である。第３群（リツキシマブ投与）および第４群（１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを投与）の血小板数および好中球数は、第３群は悪性度３〜４の中毒性を示し、第４群は中毒性を示していない（図１および図２）。
【０２５４】
ＰＫ特性は、治療群間で大きな差を示している。第１群＝４０ｍｇリロトマブ予備投与、第２群＝予備投与なし、第３群＝リツキシマブ予備投与、および第４群＝１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与（図３）。
【０２５５】
（実施例２）
（１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンに関する臨床試験）
（材料および方法）
材料および方法は、実施例１と同様である。第１相臨床試験の第１群、第２群、および第２相試験では、ベタルチン投与の２８日前および２１日前にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を２回静脈内注入した（図５）。第１相臨床試験の第３群、第４群では、ベタルチン投与の１４日前にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を１回静脈内注入し、第３群ではベタルチン投与の前４時間以内にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を追加で静脈内注入した（図５）。解熱剤および抗ヒスタミン剤からなる前処置はリツキシマブの注入前に行う必要がある。前処置の種類は、コルチコステロイドの使用を含め、各病院の慣例に従っている。
【０２５６】
予備投与としてリロトマブを使用する。ベタルチンで使用されるものと同様の抗体であるマウス抗ＣＤ３７抗体のリロトマブを使用し、リツキシマブ治療後に残るリンパ系器官のＢ細胞に対する結合を遮断する。ベタルチン投与前４時間以内に、第１群は４０ｍｇ、第４群は１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを１回静脈内注入する（第４群および第５群のリロトマブ投与量は最大２．７ｍ２）。解熱剤および抗ヒスタミン剤からなる前処置はリロトマブの注入前に行う必要がある。ベタルチンは１５〜２０Ｍｂｑ／ｋｇの用量を投与する。
【０２５７】
投与様式の例を図５に、また前記組成物の成分を実施例１の表１および２に示す。
【０２５８】
（試験結果）
本試験結果は、ヒトを対象とした第１相／第２相臨床試験の結果である。第１群（４０ｍｇ予備投与）、第２群（予備投与なし）、第３群（リツキシマブ予備投与）、および第４群（１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与）の患者の血小板数および好中球数は、第２群および第３群が悪性度３〜４の中毒性を示し、第１群がより低い中毒性を示し、第４群は中毒性を示していない（図５および図６）。
【０２５９】
ＰＫ特性は、治療群間で大きな差を示している。第１群＝４０ｍｇリロトマブ予備投与、第２群＝予備投与なし、第３群＝リツキシマブ予備投与、および第４群＝１００ｍｇ／ｍ２リロトマブ予備投与（図７）。
【０２６０】
２３名の第１群の患者における血小板数および好中球数の最下点の平均値は、３名の第４群の患者の平均値より低かった（図９）。
【０２６１】
用量制限毒性および悪性度３〜４の有害事象の数は、第１群より第４群で低く、第２群で最大であった（図１０）。有効性は試験群間で等しかった（図１１）。
【０２６２】
（実施例３）
非ホジキンリンパ腫患者において、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンによる治療前にリロトマブを予備投与すると、赤色骨髄吸収線量に対する腫瘍吸収線量の比が有意に増加する。
【０２６３】
（目的）
予備投与と前処置が異なる４種の組み合わせを検討した。全ての患者に対し、異なる処方でリツキシマブを投与する前処置を行った。２群は同位体非標識のリロトマブの予備投与（第１群と第４群、それぞれ体表面積投与量として４０ｍｇ／ｍ２固定および１００ｍｇ／ｍ２）を行い、２群（第２群と第３群）は予備投与を行わなかった。患者は体重１ｋｇあたり１０、１５、または２０ＭＢｑの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を受けた。以前に発明者らは第１群の赤色骨髄（ＲＭ）吸収線量が第２群と比較して低く、より高いＲＭ線量を受けた患者の血液毒性がより深刻だったことを示した。本試験の目的は、第１群、第４群、および予備投与未実施（第２群＋第３群）の患者のＲＭ吸収線量に対する腫瘍吸収線量の比率の比較であった。
【０２６４】
（材料および方法）
ＲＭ線量測定は合計１６人の患者で実施し、そのうち腫瘍線量測定は１４人の患者で実施した。患者あたり１〜５部位、合計３５部位の腫瘍を測定した（様式３）。投与量あたりのＲＭおよび腫瘍の平均吸収線量は、各患者の多重ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像から測定した。全ての統計分析は両側スチューデントｔ検定を使用した。
【０２６５】
（試験結果）
ＲＭの平均吸収線量は、第１群、第４群、予備投与未実施群でそれぞれ０．８３、０．９１、および１．３９ｍＧｙ／ＭＢｑだった。予備投与未実施群は、第１群（ｐ＝０．０４）および第４群（ｐ＝０．０５）と比較して有意にＲＭ線量が高かった。腫瘍の平均吸収線量は、第１群、第４群、予備投与未実施群でそれぞれ１．６２、２．７８、１．３７ｍＧｙ／ＭＢｑだった。腫瘍線量は、予備投与未実施群の患者と比較して第４群の患者で高かった（ｐ＝０．０４）。第１群の腫瘍線量は、予備投与未実施群と比較して有意に高くなかった（ｐ＝０．７１）。ＲＭに対する腫瘍の平均吸収線量の比率は、第１群、第４群および予備投与未実施群でそれぞれ２．１６、３．９３および１．０７だった。前記比率は、予備投与未実施群と比較し第１群と第４群の両者で有意に高かった（ｐ＝０．０５およびｐ＝０．０４）。第１群と第４群の間には、いずれの要因にも統計的に有意な差は見られなかった（ｐ≧０．１２）。
【０２６６】
（結論）
リロトマブの予備投与は、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンで治療を行う患者の赤色骨髄吸収線量を軽減する効果があり、その増加量はより高い腫瘍線量と相関することがわかった。２水準の予備投与量いずれの場合も、ＲＭに対する腫瘍吸収線量の比率が有意に増加した。
【０２６７】
（実施例４）
非ホジキンリンパ腫患者における１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの有効性と血液毒性
【０２６８】
（目的）
予備投与と前処置が異なる４種の組み合わせを検討した。全ての患者に対し、異なる処方で３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行った。患者は４区分の用量漸増群に振り分けられた。第１群は１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン＋リロトマブ（同位体非標識抗ＣＤ３７Ａｂ）を４０ｍｇ予備投与した。第２群は予備投与を行わず、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与した。第３群は１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン＋リツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を予備投与した。第４群は１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン＋リロトマブ１００ｍｇ／ｍ２を予備投与した。
【０２６９】
患者は体重１ｋｇあたり１０、１５、または２０ＭＢｑの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与を受けた。本試験の目的は、各試験群の治療効果および血液毒性の測定であった。
【０２７０】
最大耐用量（ＭＴＤ）を決定後、引き続き第１群は第２相臨床試験に処し、より多いデータ組における有効性を評価した。
【０２７１】
（患者および方法）
主要な適格基準は以下の通りであった。（１）組織学的に確認した再発性低悪性度Ｂ細胞ＮＨＬを有する１８歳以上（悪性度Ｉ〜ＩＩＩＡの濾胞性、マントル細胞、ＳＬＬ、辺縁帯、リンパ形質細胞性亜型）（２）骨髄病変２５％未満（３）平均余命３ヶ月以上（４）血小板数＞１５０×１０９／Ｌ（５）ＡＮＣ＞１．５×１０９／Ｌ（６）過去に造血幹細胞移植の処置歴なし。
【０２７２】
用量制限毒性（ＤＬＴ）を試験開始後１２週間に評価した。有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０に従い、有害事象（ＡＥ）の発現率および重篤度を評価した。ＮＨＬ国際作業部会（ＩＷＧ）基準に従い、３、６（ＦＤＧ  ＰＥＴ−ＣＴ）、９、１２、１８、２４および３６ヶ月（ＣＴ）で反応評価を行った。
【０２７３】
表３のとおり、合計５２人の患者が異なる試験群および用量群に割り振られた。
【表３】
2019529433.tif 000005
【０２７４】
（安全性）
全体的に１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの忍容性は良好だった。最も一般的な悪性度３／４の有害事象は、可逆性の血小板減少症および好中球減少症だった。リロトマブの予備投与量が高い群では、悪性度４の好中球減少症／血小板減少症は観察されず、予備投与量１００ｍｇ／ｍ２では、予備投与量４０ｍｇよりも骨髄保護能力が高かった（図１、図２）。用量制限毒性は長期化したが、可逆性の好中球減少症および血小板減少症（患者８名）、ならびに血小板減少症に関連する血尿（患者１名）であった。第２相臨床試験への拡大に向けた１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの推奨用量は、リロトマブ４０ｍｇを予備投与した第１群で１５ＭＢｑ／ｋｇだった。現在の分析には２３人の患者が含まれた（表３、第１群、１５ＭＢｑ／ｋｇ）。第２相臨床試験への拡大に向けて２０ＭＢｑ／ｋｇの第４群も選択されたが、患者はまだ含まれていない。ＳＡＥは１５人の患者で発生した（２５％）。２人以上の患者で発生した緊急治療を必要としたＳＡＥは、血小板減少症（ｎ＝２）、心房細動（ｎ＝２）、およびリンパ腫の進行（ｎ＝２）であった。その後、ベンダムスチン治療の１８ヵ月後（Betalutin（登録商標）による治療の２４ヵ月後）に、過去にアルキル化剤に曝露された１名の患者で骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が報告された。治療に関連した死亡はなかった。１５および２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与した第１群および第４群の平均血小板数を図１３に示し、１５および２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与した第１群および第４群の平均好中球数を図１４に示す。
【０２７５】
（有効性）
全体的に、５２人中３３人（６３％）の患者で目的とする反応が観察された。１３人の患者（２５％）がＣＲを達成した（表４）。再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）患者に有意な活性が認められた（ＯＲＲ７０％、ＣＲ２４％）。第１群、第２群および第３群のＯＲＲは同様であったが、第４群のＯＲＲは低かった。しかし、第２群、第３群および第４群は患者数が少なく明確な結論を導くことは出来なかった。
【０２７６】
【表４】
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（結論）
リロトマブの予備投与によって、前記血液毒性は低減した。
【０２７７】
（項目）
１．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜５０Ｍｂｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
２．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、３０、３５、４０、４５および５０ＭＢｑ／ｋｇからなる群から選択される濃度で投与される、項目１に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
３．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、項目１〜２のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
４．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、項目１〜３のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
５．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
６．  リロトマブを２０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／患者、および４０ｍｇ／患者からなる群から選択される濃度で投与する、項目１〜５のいずれか一項に記載の、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
７．  リロトマブを２０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与する、項目１〜６のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
８．  リロトマブを４０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与する、項目１〜７のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
９．  リロトマブを６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与する、項目１〜８のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１０．  リロトマブを１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与する、項目１〜８のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１１．  リロトマブを２０ｍｇ／患者の濃度で投与する、項目１〜９のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１２．  リロトマブを４０ｍｇ／患者の濃度で投与する、項目１〜９のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１３．  リロトマブの予備投与が、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内など、２４時間以内に行われる、項目１〜１２のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１４．  工程ａ）の前にさらに前処置工程を含み、前処置工程は、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１回、２回、または３回以上投与する前処置を含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１５．  ３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン投与の２８日前および２１日前に投与する、項目１４に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１６．  ３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン投与の１４日前に投与する、項目１４に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１７．  ３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン投与の１４日前に注入し、また投与前４時間以内に再度注入する、項目１４および１６に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１８．  リンパ腫は、悪性度Ｉ〜ＩＩＩＡの濾胞性、辺縁帯、小リンパ球性、リンパ形質細胞性、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＢＬＢＣＬ、１１Ｑ２３／ＭＬＬ転座を伴うＡＭＬ、およびマントル細胞からなる群より選択される亜型である、項目１〜１７のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
１９．  患者がリツキシマブによる治療後に再発している、項目１〜１２のいずれか一項に記載の非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタン。
２０．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
２１．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）２０〜１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
２２．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１０ＭＢｑ／ｋｇの用量で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
２３．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
２４．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、項目２０〜２０のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
２５．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
２６．  リロトマブが２０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
２７．  リロトマブが４０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
２８．  リロトマブが６０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
２９．  リロトマブが１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
３０．  リロトマブが２０ｍｇ／患者の濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
３１．  リロトマブが４０ｍｇ／患者の濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
３１．  リロトマブが６０ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
３１．  リロトマブが１００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与される、項目２０〜２１のいずれか一項に記載の方法で投与される、非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブ。
３３．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）４０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
３４．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）４０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
３５．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
３６．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
３７．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
３８．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
３９．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）２０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
４０．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）２０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
４１．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）２０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
４２．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するリロトマブであり、リロトマブは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
４３．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せであり、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
４４．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与され、項目４３に記載の方法で使用するための、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
４５．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与され、項目４３に記載の方法で使用するための、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
４６．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１７．５ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与され、項目４３に記載の方法で使用する、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
４７．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが２０ＭＢｑ／ｋｇの濃度で投与され、項目４３に記載の方法で使用するための、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
４８．  リロトマブが２０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与され、項目３６に記載の方法で使用する、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
４９．  リロトマブが４０ｍｇ／ｍ２の濃度で投与され、項目３６に記載の方法で使用するための、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
５０．  リロトマブが４０ｍｇ／患者の濃度で投与され、項目３６に記載の方法で使用するための、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
５１．  リロトマブが１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与され、項目３６に記載の方法で使用するための、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
５２．  リロトマブが２０ｍｇ／患者の濃度で投与され、項目３６に記載の方法で使用するための、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せ。
５３．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せであり、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）４０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
５４．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せであり、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）４０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
５５．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せであり、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
５６．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するためのリロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの組合せであり、リロトマブおよび１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
ａ）１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
５７．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に２０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
５８．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するための、項目５７に記載のリロトマブ。
５９．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に４０ｍｇ／患者の用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するための、項目５７に記載のリロトマブ。
６０．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するための、項目５７に記載のリロトマブ。
６１．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するための、項目５７に記載のリロトマブ。
６２．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１５ＭＢｑ／ｋｇの用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するための、項目５７〜６１に記載のリロトマブ。
６３．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが１７．５ＭＢｑ／ｋｇの用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するための、項目５７〜６１に記載のリロトマブ。
６４．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが２０ＭＢｑ／ｋｇの用量で投与される、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用する、項目５７〜６１に記載のリロトマブ。
６５．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
６６．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に４０ｍｇ／患者の用量で投与される、１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
６７．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
６８．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
６９．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に４０ｍｇ／患者の用量で投与される、２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７０．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に４０ｍｇ／患者の用量で投与される、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７１．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に４０ｍｇ／患者の用量で投与される、１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するリロトマブ。
７２．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７３．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１７．５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７４．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７５．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７６．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７７．  １７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前に６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与による血液毒性の低減に使用するためのリロトマブ。
７８．  非ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが以下の投与様式に従って投与されることを含む：
ａ）２０〜２５０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
７９．  非ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが以下の投与様式に従って投与されることを含む：
ａ）２０〜５００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１０〜５０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８０．  非ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが以下の投与様式に従って投与されることを含む：
ａ）４０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８１．  非ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが以下の投与様式に従って投与されることを含む：
ａ）４０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８０．  非ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが以下の投与様式に従って投与されることを含む：
ａ）１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８３．  非ホジキンリンパ腫を治療する方法であり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンが以下の投与様式に従って投与されることを含む：
ａ）１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８４．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８５．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８６．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８７．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に１００ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）３０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８８．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
８９．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に６０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
９０．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に４０ｍｇ／ｍ２のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
９１．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に４０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）１５ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
９２．  非ホジキンリンパ腫の治療に使用するための１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンであり、１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンは、以下の投与様式に従って投与される：
０）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを投与する１４日前に、３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブを投与する前処置を行い、
ａ）１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンの投与前４時間以内に４０ｍｇ／患者のリロトマブを予備投与し、その後
ｂ）２０ＭＢｑ／ｋｇの１７７Ｌｕ‐リロトマブ・サテトラキセタンを、
それを必要とする患者に投与する。
【図１】
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【図２】
2019529433.tif 000008
【図３】
2019529433.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2019529433.tif 000016
【図１１】
2019529433.tif 000017
【図１２】
2019529433.tif 000018
【図１３】
2019529433.tif 000019
【図１４】
2019529433.tif 000020
【国際調査報告】
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2019529433.tif 000022
2019529433.tif 000023
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