(57)【要約】本願は、新規な中間体の説明、該中間体及び最終化合物、すなわち、６−アルキニル−ピリジン誘導体を製造するための新規かつ改良された方法をもたらす新規な製造工程の説明を含む。本発明の中間体は、６−アルキニル−ピリジン誘導体を製造するのに有用であり、同化合物は、ガンの処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化６３】
2019516704.tif 000077
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
【化６４】
2019516704.tif 000078
で示される化合物を、５，６−ジブロモ−ピリジン−２−イル−アミンと式（ＲｚＯ）２−ＣＨＮ（Ｒａ，Ｒｂ）［式中、Ｒｚは、−Ｃ１−３アルキル基である］で示される１，１−ジアルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルメチル−アミンとを反応させることにより得る工程と、
・式
【化６５】
2019516704.tif 000079
で示される化合物を、式
【化６６】
2019516704.tif 000080
で示される化合物と反応させる工程とを含む、
方法。
【請求項２】
式
【化６７】
2019516704.tif 000081
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
【化６８】
2019516704.tif 000082
で示される化合物を請求項１記載の方法に従って調製する工程と、
・式
【化６９】
2019516704.tif 000083
で示される化合物を、式
【化７０】
2019516704.tif 000084
で示される化合物と反応させる工程とを含む
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールから選択され、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
方法。
【請求項３】
式
【化７１】
2019516704.tif 000085
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールから選択される］
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
【化７２】
2019516704.tif 000086
［式中、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物を請求項２記載の方法に従って調製する工程と、
・式ＩＩで示される化合物を脱保護して、式
【化７３】
2019516704.tif 000087
で示される化合物を形成する工程と、
・式
【化７４】
2019516704.tif 000088
で示される化合物を、式Ｍで示される化合物と２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸とをカップリングさせることにより形成する工程であって、２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸が、ラセミ体、（Ｓ）−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸又は（Ｒ）−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸である工程と、
・式
【化７５】
2019516704.tif 000089
で示される化合物を脱保護して、式
【化７６】
2019516704.tif 000090
で示される化合物を得る工程とを含む、
方法。
【請求項４】
Ｒｚが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、そして
Ｒａ及びＲｂが、同じか又は異なり、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）４又は−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂが共に、ピロリジン、ピペリジン又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを形成している、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
式
【化７７】
2019516704.tif 000091
で示される中間体が、式
【化７８】
2019516704.tif 000092
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールである］
で示される化合物の脱保護により得られる、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
式
【化７９】
2019516704.tif 000093
で示される中間体が、
・
【化８０】
2019516704.tif 000094
をトルエンスルホン酸クロリド又はベンゼンスルホン酸クロリドと反応させて、
【化８１】
2019516704.tif 000095
を得ること及び
・Ｇを２−メチル−３−ブチン−２−オールと更に反応させて、式
【化８２】
2019516704.tif 000096
［式中、
Ｒｘは、Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルを指し、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールである］
で示される化合物を得ることにより得られる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒｘが、Ｈ又は−ＣＨ３を指す、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式
【化８３】
2019516704.tif 000097
で示される中間体が、
・式
【化８４】
2019516704.tif 000098
で示される化合物を−Ｃ１−３トリアルキルシリルアセチレンと反応させ、得られた中間体の脱保護後に、式Ｅで示される化合物を得ることにより、又は
・式
【化８５】
2019516704.tif 000099
で示される化合物を２−メチル−３−ブチン−２−オールと反応させて、式
【化８６】
2019516704.tif 000100
で示される化合物を得る（同化合物を脱保護して、式
【化８７】
2019516704.tif 000101
で示される化合物を与えることができる）により得られる、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
トリアルキルシリルアセチレンが、トリメチルシリルアセチレンである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
・式
【化８８】
2019516704.tif 000102
で示される化合物を環化して、式
【化８９】
2019516704.tif 000103
で示される化合物を得る工程と、場合により、
・式（Ｊ）で示される化合物を更に反応させて、式
【化９０】
2019516704.tif 000104
で示される化合物を得る工程とを更に含む
［式中、
Ｙ−は、Ｂｒ−又はＣｌ−であり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ１−２アルキルであり、
Ｒ４は、水素及びＣ１−２アルキルから選択され、
Ｘは、ハロゲンである］、請求項２〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素、−Ｃ１−３アルキルから選択され、
Ｒ２が、水素、−Ｃ１−３アルキルから選択され、
Ｒ３が、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化９１】
2019516704.tif 000105
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５員又は６員のヘテロアリールから選択され、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物。
【請求項１３】
以下
【表８】
2019516704.tif 000106
2019516704.tif 000107
から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）
【化９２】
2019516704.tif 000108
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物。
【請求項１５】
以下
【表９】
2019516704.tif 000109
から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｂ）
【化９３】
2019516704.tif 000110
［式中、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５員〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物。
【請求項１７】
【化９４】
2019516704.tif 000111
である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
塩の形態にある、請求項１２〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−アルキニル−ピリジンイミダゾピリジン誘導体及びその薬学的に許容し得る塩の製造のための方法に関する。より具体的には、本発明の方法は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩ
【化１】
2019516704.tif 000002
［式中、基Ｒ１〜Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、本明細書において以下に定義される］
で示される化合物の合成のための方法及びこの方法の新規な中間体に関する。
【０００２】
本願は、新規な中間体の説明、該中間体及び最終化合物、すなわち、６−アルキニル−ピリジン誘導体を製造するための新規かつ改良された方法をもたらす新規な製造工程の説明を含む。本発明の中間体は、６−アルキニル−ピリジン誘導体を製造するのに有用であり、同化合物は、ガンの処置に有用である。より詳細には、本発明の方法は、式
【化２】
2019516704.tif 000003
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールから選択される］
で示される化合物の合成に関する。
【０００３】
別の実施態様では、本発明の方法は、式
【化３】
2019516704.tif 000004
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールから選択され、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物の合成に関する。
【０００４】
別の実施態様では、本発明の方法は、式
【化４】
2019516704.tif 000005
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物の合成に関する。
【０００５】
発明の背景
６−アルキニル−ピリジン誘導体及びその塩は、下記特許及び特許出願：ＵＳ第８，８５９，５４１号、ＷＯ第２０１３／１２７７２９号、同第２０１６／０２３８５８号から公知である。これらの特許出願には、該化合物、その製造のための方法、及び、単独又は更なる治療剤との組み合わせでのターゲット細胞の増殖の阻害による腫瘍学的又は非腫瘍学的疾患を処置するための医薬組成物における該化合物又はその塩の使用が開示されている。ターゲット細胞の増殖が生じる作用メカニズムは、本質的には、タンパク質−タンパク質相互作用、及び特に、ＩＡＰ−ＳＭＡＣ阻害である。
【０００６】
ＵＳ第８，８５９，５４１号、ＷＯ第２０１３／１２７７２９号及び同第２０１６／０２３８５８号には、６−アルキニル−ピリジン誘導体の合成のための方法が記載されており、同方法は、以下のスキ−ムＩに概説される。
【化５】
2019516704.tif 000006
【０００７】
具体的には、従来技術の方法は、Ｓｉ（アルキル）３保護６−アルキニル−ピリジンを与えるための、５，６−ジブロモ−ピリジン−２−イル−アミンとトリアルキルシリルアセチレンとの間でのピリジン環のＣ−６位におけるSonogashiraクロスカップリング反応を含む。次に、これが、２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸を使用して、Ｃ−２におけるＮＨ２部分でアシル化される。その後、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン置換基（Ｒｘ又はＲｙＢｒ）が、Miyauraホウ素化反応とそれに続くSuzukiクロスカップリングを含む２工程シーケンスにより、ピリジン環のＣ−５位に付着される。イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン部分の（ＲｙＢｒからＲｘへの）適切な官能化後に、合成経路を、アルキン部分のケイ素保護基を除去することにより継続し、同除去により、最終的に、Ｒ３基を付着させるための２回目のSonogashiraクロスカップリングを行い、その後に、合成を完了させるために、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を除去することが可能となる。
【０００８】
従来技術に記載された方法は、以下の欠点を有する。第一に、ボロン酸誘導体が使用される。更に、５つの中間体は、高価なトリアルキルシリル基を有し、これらの中間体は、クロマトグラフィーによってのみ精製することができる。
【０００９】
したがって、従来技術に記載された方法は、工業的規模での技術的使用に十分適しているとはいえない。手間の掛かる精製工程、並びに取り使いが難しいボロン酸誘導体及びトリアルキルシリル基のためである。
【００１０】
以下で明確になるように、本発明の方法は、上記言及された欠点を克服するのみではなく、従来技術に記載された方法に対する改善も示す。したがって、本発明に従う方法は、中でも、従来技術に既に記載された方法と比較して、下記顕著な利点を提供する。
【００１１】
本発明の方法の第１の利点は、より収束的である点である。実際に、従来技術の方法は、（７つ）８つの工程での直線的な合成に基づいているが、新規な合成は、６つの直線的な工程のみをもたらすより収束的であるため、全体的な合成効率及びスループットが改善されている。
【００１２】
第２の利点は、改善された方法がMiyauraホウ素化反応によるその調製に使用されるボロン酸中間体（又はエステル）及びジボロン化合物の使用を避ける点である。また上記したように、このクラスの化合物は、その取扱いに関連する健康リスクをもたらすことが公知である（Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 1507-1516）。これは、本発明の方法を使用して避けることができる。
【００１３】
第３の利点は、改善された方法がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン保護基（J. Org. Chem., 2008, 73 (22), 8954-8959）を使用して、ピリジンコアにおける−ＮＨ２官能性をマスクできる点である。この保護基は、付着が非常に容易であり、驚くべきことに、使用される反応条件下で安定であり、かつ、アルキン部分の存在に適合可能な各種の条件下での除去が容易である。加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン保護基は、塩基性有機金属試薬、例えば、有機亜鉛化合物を使用してクロスカップリング反応させることができ、求核剤としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを使用する直接アリール化手順に必須であることが証明されている。
【００１４】
第４の利点は、本発明の方法において、ポリ芳香族コアが、大規模製造に適しており、かつ従来技術からの既知の方法より環境に優しい条件を使用して、合成シーケンスの上流で調製される点である。このため、中心的中間体ＩＩＩをもたらす工程（スキ−ムＩＩを参照のこと）は、高濃度で行われる。これは、プラント占有のコストと逆相関する容積−時間出力（ＶＴＯ）の低下、並びに溶媒及び廃棄物コストの低下を暗示する。また、改善された方法に例示された２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパノイル及び脂溶性トリ（プロパン−２−イル）シリル部分を欠いた（ポリ）芳香族中間体、例えば、中間体Ａ〜Ｍは、一般的に、非常に結晶性の化合物であり、その精製は、主に、上記言及された特許出願に必須であるカラムクロマトグラフィー精製法を上回る明らかな利益を有する結晶化により行うことができる。
【００１５】
改善された方法の第５の利点は、不安定なトリアルキルシリル保護基の極めて限定された使用である。このため、トリメチルシリル基は、中間体Ｅ１の調製のためにのみ、一時的な保護基として使用される。元の方法では、トリアルキルシリル保護基は、まさに開始時に導入され、合成シーケンスの大部分で維持される。このため、高価なエチニル−トリ（プロパン−２−イル）シランの使用が、合成シーケンスに沿った望ましくない脱保護を避けるために必須である。
【００１６】
第６の利点は、上記言及された特許出願では、高価かつ感受性の２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパノイル部分が合成シーケンスのまさに開始時に導入されるが、改善された方法では、これは、合成のまさに最後に付着される点である。これは、経済的な利点、調製の向上した堅牢性と、エナンチオ純粋な２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸が使用される場合のラセミ化の非常に低下したリスク及び使用される実験条件下での副生成物の低下した形成とを暗示する。
【００１７】
発明の詳細な説明
このため、本発明者らは、それらの合成経路において６−アルキニル−ピリジン化合物及び中間体の高収率での大規模調製のための新規な方法を開発することにより本発明を完遂した。
【００１８】
本発明に従う方法は、収束法であり、下記スキームＩＩに示す通りの、下記専門用語を使用した複数の代替手段を提供する。
【００１９】
本発明の方法の一般的な説明
第１の実施態様では、本発明は、式
【化６】
2019516704.tif 000007
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
【化７】
2019516704.tif 000008
で示される化合物を、５，６−ジブロモ−ピリジン−２−イル−アミンと式（ＲｚＯ）２−ＣＨＮ（Ｒａ，Ｒｂ）［式中、Ｒｚは、−Ｃ１−３アルキル基である］で示される１，１−ジアルコキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルメチル−アミンとを反応させることにより得る工程と、
・式
【化８】
2019516704.tif 000009
で示される化合物を、式
【化９】
2019516704.tif 000010
で示される化合物と反応させる工程とを含む、
方法に関する。
【００２０】
第２の実施態様では、本発明は、式
【化１０】
2019516704.tif 000011
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
【化１１】
2019516704.tif 000012
で示される化合物を第１の実施態様の方法に従って調製する工程と、
・式
【化１２】
2019516704.tif 000013
で示される化合物を、式
【化１３】
2019516704.tif 000014
で示される化合物と反応させる工程とを含む
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールから選択され、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成している］
方法に関する。
【００２１】
第３の実施態様では、本発明は、式
【化１４】
2019516704.tif 000015
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、及び、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−３アルキルにより場合により置換されている５又は６員のヘテロアリールから選択される］
で示される化合物の合成のための方法であって、
・式
【化１５】
2019516704.tif 000016
［式中、
Ｒａ及びＲｂは、同じか又は異なり、−Ｃ１−４アルキル及び−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂは共に、窒素原子を介して付着している５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成している］
で示される化合物を第２の実施態様の方法に従って調製する工程と、
・式ＩＩで示される化合物を脱保護して、式
【化１６】
2019516704.tif 000017
で示される化合物を形成する工程と、
・式
【化１７】
2019516704.tif 000018
で示される化合物を、式Ｍで示される化合物と２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸とをカップリングさせることにより形成する工程であって、２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸が、ラセミ体、（Ｓ）−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸又は（Ｒ）−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸である工程と、
・式
【化１８】
2019516704.tif 000019
で示される化合物を脱保護して、式
【化１９】
2019516704.tif 000020
で示される化合物を得る工程とを含む、
方法に関する。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様では、式
【化２０】
2019516704.tif 000021
で示される化合物は、式
【化２１】
2019516704.tif 000022
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールである］
で示される化合物の脱保護により得られる。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施態様では、式
【化２２】
2019516704.tif 000023
で示される中間体は、
・
【化２３】
2019516704.tif 000024
をトルエンスルホン酸クロリド又はベンゼンスルホン酸クロリドと反応させて、
【化２４】
2019516704.tif 000025
を得ること、
・Ｇを２−メチル−３−ブチン−２−オールと更に反応させて、式
【化２５】
2019516704.tif 000026
［式中、
Ｒｘは、Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルを指し、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基、好ましくは、−ＣＨ３により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールである］
で示される化合物を得ることにより得られる。
【００２４】
本発明の更に好ましい実施態様では、Ｒｘは、Ｈ又は−ＣＨ３を指す。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施態様では、中間体
【化２６】
2019516704.tif 000027
は、
・式
【化２７】
2019516704.tif 000028
で示される化合物を−Ｃ１−３トリアルキルシリルアセチレン、好ましくは、トリメチルシリルアセチレンと反応させ、得られた中間体の脱保護後に、式Ｅで示される化合物を得ることにより、又は
・式
【化２８】
2019516704.tif 000029
で示される化合物を２−メチル−３−ブチン−２−オールと反応させて、式
【化２９】
2019516704.tif 000030
で示される化合物を得ること（同化合物を脱保護して、式
【化３０】
2019516704.tif 000031
で示される化合物を与えることができる）により得られる。
【００２６】
本発明の更に好ましい実施態様では、トリアルキルシリルアセチレンは、トリメチルシリルアセチレンである。
【００２７】
本発明の更なる実施態様では、式ＩＩ又はＩで示される化合物を得るための方法は、
・式
【化３１】
2019516704.tif 000032
で示される化合物を環化して、式
【化３２】
2019516704.tif 000033
で示される化合物を得る工程と、場合により、
・式（Ｊ）で示される化合物を更に反応させて、式
【化３３】
2019516704.tif 000034
で示される化合物を得る工程とを含む
［式中、
Ｙ−は、Ｂｒ−又はＣｌ−であり、
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−３アルキル及びハロゲンから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ１−２アルキルであり、
Ｒ４は、水素及びＣ１−２アルキルから選択され、
Ｘは、ハロゲンである］。
【００２８】
別の実施態様では、本発明の方法は、Ｒｚが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒａ及びＲｂが同じか又は異なり、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ）２、−Ｃ（ＣＨ３）４又は−ＣＨ２−フェニルから選択されるか、あるいは、Ｒａ及びＲｂが共にピロリジン、ピペリジン又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを形成している、化合物に関する。好ましくは、Ｒａ及びＲｂは両方とも、−ＣＨ３である。
【００２９】
本発明の別の実施態様では、式ＩＩＩで示される化合物を、式Ｊ又はＫで示される中間体と更に反応させて、式ＩＩで示される化合物を得ることができる。
【００３０】
本発明の別の実施態様では、式ＩＩＩで示される化合物を、式ＩＩで示される化合物を得るのに更に反応させることができ、同式ＩＩで示される化合物を、式Ｉで示される化合物を得るのに更に反応させることができる。
【００３１】
式ＩＩ又はＩＩＩで示される化合物を得るための方法は、好ましい実施態様では、
・式ＩＩで示される化合物を脱保護して、式
【化３４】
2019516704.tif 000035
で示される化合物を得る工程を更に含む。
【００３２】
式ＩＩ又はＩＩＩで示される化合物を得るための方法は、好ましい実施態様では、式Ｍで示される化合物と２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸（ここで、２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸は、ラセミ体、Ｓ−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸又はＲ−２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸である）とをカップリングさせて、式
【化３５】
2019516704.tif 000036
で示される化合物を形成する工程を更に含む。
【００３３】
式ＩＩ又はＩＩＩで示される化合物を得るための方法は、好ましい実施態様では、式Ｎで示される化合物を脱保護して、式Ｉで示される化合物を与える工程を更に含む。
【００３４】
本発明によれば、Ａは存在しないか、又は、１つもしくは２つ、好ましくは１つの窒素原子を有し、−ＣＨ３により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールである。
【００３５】
本発明によれば、Ｒ３は、−Ｃ１−３アルキル、好ましくは、−ＣＨ３、及び、６員の窒素含有ヘテロアリール、好ましくは、ピリジルから選択され、同ピリジルは、−ＣＨ３又は−Ｏ−ＣＨ３、好ましくは、−Ｏ−ＣＨ３により場合により置換されている。
【００３６】
本発明によれば、Ｒ２は、水素又はメチルから選択される。
【００３７】
本発明によれば、Ｒ１は、水素又はメチルから選択される。
【００３８】
本明細書に具体的に開示された全ての化合物／中間体も、本発明の態様である。
【００３９】
定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、開示全体及び文脈全体を考慮して、当業者に明らかな意味を有する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、特に断りない限り、下記定義が適用される。
【００４１】
以下で定義される基（groups）、基（radicals）又は部分において、炭素原子数は、多くの場合、基の前に特定される。例えば、−Ｃ１−５アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基（group）又は基（radical）を意味する。一般的には、２つ以上のサブ基を含む基について、最初に命名されたサブ基は、基付着点である。例えば、置換基−Ｃ１−５アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキルは、Ｃ１−５アルキルに結合しているＣ３−１０シクロアルキル基を意味し、その後者は、該置換基が付着しているコア構造又は基に結合している。
【００４２】
１つ以上のヘテロ原子を含有する基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル）における員数の表示は、全ての環員もしくは鎖員の総原子数又は全ての環員及び鎖員の合計に関する。
【００４３】
当業者であれば、窒素原子を含有する置換基は、アミン又はアミノと示すこともできることを、理解するであろう。同様に、酸素原子を含有する基は、−オキシ、例えば、アルコキシ等と示すこともできる。−Ｃ（Ｏ）−を含有する基は、カルボキシと示すこともできる。−ＮＣ（Ｏ）−を含有する基は、アミドと示すこともできる。−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を含有する基は、尿素と示すこともできる。−ＮＳ（Ｏ）２−を含有する基は、スルホンアミドと示すこともできる。
【００４４】
アルキルは、一価で飽和の炭化水素鎖を指し、同鎖は、直鎖及び分岐鎖状の両方で存在することができる。アルキルが置換されている場合、置換は、それぞれ独立して、水素保有炭素原子の全てのそれぞれにおいて、単置換又は多置換により行うことができる。
【００４５】
「Ｃ１−５−アルキル」という用語は、例えば、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ｎｅｏ−ペンチル；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を含む。
【００４６】
プロピル、ブチル、ペンチル等の用語によって、更なる定義を何らすることなく、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（ここで、全ての異性体型が含まれる）が意味される。
【００４７】
アルキルについての上記定義は、アルキルが別の基の一部である場合、例えば、Ｃｘ−ｙ−アルキルアミノ又はＣｘ−ｙ−アルキルオキシもしくはＣｘ−ｙ−アルコキシ（ここで、Ｃｘ−ｙ−アルキルオキシ及び−Ｃｘ−ｙ−アルコキシは同じ基を示す）等にも適用される。
【００４８】
アルキレンという用語も、アルキルから派生させることができる。アルキレンは、アルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキルにおける水素原子を除去することにより生成される。対応する基は、例えば、−ＣＨ３及び−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２又は＞ＣＨＣＨ３等である。
【００４９】
「Ｃ１−４−アルキレン」という用語は、例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００５０】
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン等である。
【００５１】
プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン等の総称によって、更なる定義を何らすることなく、対応する炭素原子数を有する想定可能な全ての異性体型が意味される。すなわち、プロピレンは、１−メチルエチレンを含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン及び１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００５２】
アルキレンについての上記定義は、アルキレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙ−アルキレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙ−アルキレンオキシ等にも適用される。
【００５３】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子（ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士はＣ−Ｃ二重結合により結合している）からなる。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書上記で定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が第２の結合を形成するよう飽和された場合、対応するアルケニルが形成される。
【００５４】
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００５５】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等という総称によって、更なる定義を何らすることなく、対応する数の炭素原子を有する想定可能な全ての異性体型が意味される。すなわち、プロペニルは、プロパ−１−エニル及びプロパ−２−エニルを含み、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル等を含む。
【００５６】
アルケニルは、二重結合について、場合によりcisもしくはtrans又はＥもしくはＺ配向で存在することができる。
【００５７】
アルケニルについての上記定義は、アルケニルが別の基の一部である場合、例えば、Ｃｘ−ｙ−アルケニルアミノ又はＣｘ−ｙ−アルケニルオキシ等にも適用される。
【００５８】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子（ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士はＣ−Ｃ二重結合により結合している）からなる。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書上記で定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が第２の結合を形成するよう飽和された場合、対応するアルケニレンが形成される。
【００５９】
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【００６０】
プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等の総称によって、更なる定義を何らすることなく、対応する数の炭素原子を有する想定可能な全ての異性体型が意味される。すなわち、プロペニレンは、１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン及び１，２−ジメチルエテニレンを含む。
【００６１】
アルケニレンは、二重結合について、場合によりcisもしくはtrans又はＥもしくはＺ配向で存在することができる。
【００６２】
アルケニレンについての上記定義は、アルケニレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙ−アルケニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙ−アルケニレンオキシにも適用される。
【００６３】
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子（ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士はＣ−Ｃ三重結合により結合している）からなる。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書上記で定義されたアルキルにおいて、隣接する炭素原子それぞれにおける２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が２つの更なる結合を形成するよう飽和された場合、対応するアルキニルが形成される。
【００６４】
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニルである。
【００６５】
プロピニル、ブチニル、ペンチニル等という総称によって、更なる定義を何らすることなく、対応する数の炭素原子を有する想定可能な全ての異性体型が意味される。すなわち、プロピニルは、プロパ−１−イニル及びプロパ−２−イニルを含み、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルを含む。
【００６６】
炭化水素鎖が少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合の両方を有する場合、定義により、それは、アルキニルサブ基に属する。
【００６７】
アルキニルについての上記定義は、アルキニルが別の基の一部である場合、例えば、Ｃｘ−ｙ−アルキニルアミノ又はＣｘ−ｙ−アルキニルオキシにも適用される。
【００６８】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子（ここで、少なくとも２つの隣接する炭素原子同士はＣ−Ｃ三重結合により結合している）からなる。少なくとも２つの炭素原子を有する本明細書上記で定義されたアルキレンにおいて、隣接する炭素原子それぞれにおける２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が２つの更なる結合を形成するよう飽和された場合、対応するアルキニルが形成される。
【００６９】
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
【００７０】
プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等という総称によって、更なる定義を何らすることなく、対応する数の炭素原子を有する想定可能な全ての異性体型が意味される。すなわち、プロピニレンは、１−メチルエチニレンを含み、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン及び１，２−ジメチルエチニレンを含む。
【００７１】
アルキニレンについての上記定義は、アルキニレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙ−アルキニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙ−アルキニレンオキシにも適用される。
【００７２】
ヘテロ原子によって、酸素、窒素及び硫黄原子が意味される。
【００７３】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、先に定義されたアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つ以上の水素原子を、それぞれ独立して、ハロゲン原子により置き換えることにより得られる。同ハロゲン原子は、同一か又は異なることができる。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が更に置換される場合、置換は、それぞれ独立して、水素保有炭素原子の全てのそれぞれにおいて、単置換又は多置換の形式で行うことができる。
【００７４】
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−ＣＩ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３等である。
【００７５】
先に定義されたハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）という用語も派生される。ハロアルキルとは異なり、ハロアルキレン（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することにより形成される。
【００７６】
対応する基は、例えば、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ及び−ＣＨＦＣＨＦ−又は＞ＣＦＣＨ２Ｆ等である。
【００７７】
上記定義は、対応するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
【００７８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
【００７９】
シクロアルキルは、サブ基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ−炭化水素環で構成される。該系は、飽和である。二環式炭化水素環において、２つの環同士は、それら同士が少なくとも２つの炭素原子を有するように結合している。スピロ−炭化水素環において、炭素原子（スピロ原子）は、２つ環の両方に属する。シクロアルキルが置換される場合、置換は、それぞれ独立して、水素保有炭素原子の全てのそれぞれにおいて、単置換又は多置換の形式で行うことができる。シクロアルキル自体は、環系の全ての適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【００８０】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
【００８１】
シクロアルキルについての上記定義は、シクロアルキルが別の基の一部である場合、例えば、Ｃｘ−ｙ−シクロアルキルアミノ又はＣｘ−ｙ−シクロアルキルオキシにも適用される。
【００８２】
シクロアルキルの遊離原子価が飽和である場合には、脂環式基が得られる。
【００８３】
このため、シクロアルキレンという用語は、先に定義されたシクロアルキルから派生させることができる。シクロアルキルとは異なり、シクロアルキレンは、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、シクロヘキシル及び
【化３６】
2019516704.tif 000037
（シクロヘキシレン）である。
【００８４】
シクロアルキレンについての上記定義は、シクロアルキレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙ−シクロアルキレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙ−シクロアルキレンオキシにも適用される。
【００８５】
シクロアルケニルも、サブ基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ−炭化水素環で構成される。ただし、該系は、不飽和である。すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。本明細書上記で定義されたシクロアルキルにおいて、隣接する環状炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が第２の結合を形成するよう飽和された場合、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、置換は、それぞれ独立して、水素保有炭素原子の全てのそれぞれにおいて、単置換又は多置換の形式で行うことができる。シクロアルケニル自体は、環系の全ての適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【００８６】
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４．５］デカ−２−エン等である。
【００８７】
シクロアルケニルについての上記定義は、シクロアルケニルが別の基の一部である場合、例えば、Ｃｘ−ｙ−シクロアルケニルアミノ又はＣｘ−ｙ−シクロアルケニルオキシにも適用される。
【００８８】
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和である場合には、不飽和脂環式基が得られる。
【００８９】
このため、シクロアルケニレンという用語は、先に定義されたシクロアルケニルから派生させることができる。シクロアルケニルとは異なり、シクロアルケニレンは、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、シクロペンテニル及び
【化３７】
2019516704.tif 000038
（シクロペンテニレン）等である。
【００９０】
シクロアルケニレンについての上記定義は、シクロアルケニレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−Ｃｘ−ｙ−シクロアルケニレンアミノ又はＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙ−シクロアルケニレンオキシにも適用される。
【００９１】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式基を指す。好ましくは、アリールは、６つの炭素原子を有する単環式基（フェニル）又は９もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環又は１つの６員環と５員環）（ここで、第２の環も芳香族であることもでき、又はただし、飽和もしくは部分飽和であることもできる）を指す。アリールが置換される場合、置換は、それぞれ独立して、水素保有炭素原子の全てのそれぞれにおいて、単置換又は多置換の形式で行うことができる。アリール自体は、環系の全ての適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【００９２】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
【００９３】
アリールの上記定義は、アリールが別の基の一部である場合、例えば、アリールアミノ又はアリールオキシにも適用される。
【００９４】
アリールの遊離原子価が飽和である場合には、芳香族基が得られる。
【００９５】
アリーレンという用語も、先に定義されたアリールから派生させることができる。アリールとは異なり、アリーレンは、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することにより形成される。対応する基は、例えば、フェニル及び
【化３８】
2019516704.tif 000039
（ｏ、ｍ、ｐ−フェニレン）、
ナフチル及び
【化３９】
2019516704.tif 000040
等である。
【００９６】
アリーレンについての上記定義は、アリーレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−アリーレンアミノ又はＨ２Ｎ−アリーレンオキシにも適用される。
【００９７】
ヘテロシクリルは、先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから、炭化水素環における１つ以上の基−ＣＨ２−をそれぞれ独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−により置き換えることにより、又は、１つ以上の基＝ＣＨ−を基＝Ｎ−により置き換えることにより得られる環系であって、合計５個以下のヘテロ原子が存在することができ、少なくとも１つの炭素原子が２つの酸素原子間及び２つの硫黄原子間又は１つの酸素原子と1つの硫黄原子との間に存在することができ、かつ、該環が全体として化学安定性を有する必要がある、環系を指す。ヘテロ原子は全て、可能性のある酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）で場合により存在することができる。
【００９８】
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの派生の直接的な結果は、ヘテロシクリルがサブ基である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロ−ヘテロ環（これらの環は、飽和又は不飽和の状態で存在することができる）で構成されることである。飽和及び不飽和で非芳香族のヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルとも定義される。不飽和によって、当該環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系が形成されないことが意味される。二環式ヘテロ環において、２つの環同士は、それらが少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通して有するように結合している。スピロ−ヘテロ環において、炭素原子（スピロ原子）は共に、２つの環に属する。ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、それぞれ独立して、水素保有炭素原子及び／又は窒素原子の全てのそれぞれにおいて、単置換又は多置換の形式で行うことができる。ヘテロシクリル自体は、環系の全ての適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。ヘテロシクリルが窒素原子を有する場合、ヘテロシクリル置換基を分子に結合させるのに好ましい位置は、窒素原子である。
【００９９】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１．４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］−オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３．８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル等である。
【０１００】
更なる例は、以下に例示された構造である。同構造は、各水素保有原子を介して付着（水素交換）することができる。
【化４０】
2019516704.tif 000041
2019516704.tif 000042
2019516704.tif 000043
2019516704.tif 000044
【０１０１】
ヘテロシクリルの上記定義は、ヘテロシクリルが別の基の一部である場合、例えば、ヘテロシクリルアミノ又はヘテロシクリルオキシにも適用される。
【０１０２】
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和である場合には、複素環基が得られる。
【０１０３】
ヘテロシクリレンという用語も、先に定義されたヘテロシクリルから派生される。ヘテロシクリルとは異なり、ヘテロシクリレンは、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、ピペリジニル及び
【化４１】
2019516704.tif 000045
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル及び
【化４２】
2019516704.tif 000046
等である。
【０１０４】
ヘテロシクリレンの上記定義は、ヘテロシクリレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−ヘテロシクリレンアミノ又はＨ２Ｎ−ヘテロシクリレンオキシにも適用される。
【０１０５】
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つ以上の炭素原子に代えて、窒素、硫黄及び酸素の中からそれぞれ独立して選択される１つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含有する、単環式へテロ芳香族環又は少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する多環式環であって、得られた基が化学的に安定である必要がある環を指す。ヘテロアリールが存在するための必要条件は、ヘテロ原子とヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、置換は、それぞれ独立して、水素保有炭素原子及び／又は窒素原子の全てのそれぞれにおいて、単置換又は多置換の形式で行うことができる。ヘテロアリール自体は、環系の炭素及び窒素の両方の全ての適切な位置を介して分子に置換基として結合することができる。
【０１０６】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
【０１０７】
更なる例は、以下に例示された構造である。同構造は、各水素保有原子を介して付着（水素交換）することができる。
【化４３】
2019516704.tif 000047
2019516704.tif 000048
【０１０８】
ヘテロアリールの上記定義は、ヘテロアリールが別の基の一部である場合、例えば、ヘテロアリールアミノ又はヘテロアリールオキシにも適用される。
【０１０９】
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和である場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
【０１１０】
したがって、ヘテロアリーレンという用語は、先に定義されたヘテロアリールから派生させることができる。ヘテロアリールとは異なり、ヘテロアリーレンは、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することにより得られる。対応する基は、例えば、ピロリル及び
【化４４】
2019516704.tif 000049
等である。
【０１１１】
ヘテロアリーレンの上記定義は、ヘテロアリーレンが別の基の一部である場合、例えば、ＨＯ−ヘテロアリーレンアミノ又はＨ２Ｎ−ヘテロアリーレンオキシにも適用される。
【０１１２】
上記言及された二価の基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等）も、複合基（例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−４アルキレン−又はＨＯ−Ｃ１−４アルキレン−）の一部であることができる。この場合、原子価の１つは、この方法で記載されたこの種の複合基が全体にわたって、唯一の一価の置換基のみであるように、付着した基（ここでは、−ＮＨ２、−ＯＨ）により飽和される。
【０１１３】
置換は、目下の原子に直接結合している水素原子が別の原子又は別の原子の基（置換基）により置き換えられることを意味する。開始条件（水素原子数）に応じて、単置換又は多置換を１つの原子に行うことができる。特定の置換基による置換は、置換基及び置換される原子の許される原子価が互いに対応し、置換により安定した化合物（すなわち、例えば、再配置、環化又は脱離により自発的に変換されない化合物）がもたらされる場合にのみ可能である。
【０１１４】
二価の置換基、例えば、＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ２等は、炭素原子においてのみ置換することができる。ここで、二価の置換基＝Ｏは、硫黄における置換基であることもできる。一般的には、置換は、二価の置換基により環系においてのみ行うことができ、２つのジェミナル水素原子、すなわち、置換前に飽和である同じ炭素原子に結合している水素原子による置換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ２−又は硫黄原子においてのみ可能である。
【０１１５】
略称の一覧
【表１】
2019516704.tif 000050
2019516704.tif 000051
【０１１６】
本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩで示される中間体の調製のための方法の一般的な説明
化合物Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの合成のための方法は、スキ−ムＶに表現され、本明細書において以下により詳細に説明される。
【化４５】
2019516704.tif 000052
【０１１７】
合成スキ−ムＩＩに例示されたように、本発明の方法は、タイプＥのアルキンをSonogashiraクロスカップリングにより反応させる工程を含む。
【０１１８】
タイプＥのアルキンとアミジンＢとの反応をパラジウムソース、銅（Ｉ）塩、塩基と、場合により（Ｌ）−アスコルビン酸及びリガンドの存在下で行う。好ましくは、パラジウムソースは、安定したパラジウム錯体、例えば、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）ジクロリドである。好ましいリガンドは、ホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィンである。銅（Ｉ）塩としては、好ましくは、ヨウ化銅を使用し、好ましい塩基は、アミン、例えば、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。反応を、アルコール、アセトニトリル、エーテル又はトルエン、好ましくは、トルエン中において、２０〜１００℃、好ましくは、５０〜７０℃の温度で行うことができる。反応性生物ＩＩＩを結晶化又はクロマトグラフィーにより単離する。
【０１１９】
本発明の式Ｅで示される中間体の調製のための方法の一般的な説明
本発明の化合物を本明細書以下で記載される合成方法により調製する。同合成方法において、一般式で示される置換基は、本明細書上記で与えられた意味を有する。これらの方法は、本発明の例示を意図しており、その主題及びこれらの例に対して主張された化合物の範囲を制限するものではない。開始化合物の調製が記載されていない場合、それらは、商業的に入手可能であるか、又は、本明細書で記載された公知の化合物もしくは方法と同様に調製することができる。文献に記載された物質は、公開された合成方法に従って調製される。特に断りない限り、下記反応スキームの置換基は、詳細な説明及び特許請求の範囲に定義されたとおりである。
【０１２０】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩで示される化合物の合成のための方法は、式Ｅで示される化合物の合成のための下記工程を含む。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、式
【化４６】
2019516704.tif 000053
で示される化合物は、式
【化４７】
2019516704.tif 000054
［式中、
Ａは存在しないか、又は、−Ｃ１−３アルキル基により場合により置換されている６員の窒素含有ヘテロアリールである］
で示される化合物の脱保護により得られる。
【０１２２】
好ましくは、脱保護は、塩基性条件下で達成される。このため、Ｅを与えるためのアルキンＨの脱保護を塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＯＨもしくはＫ３ＰＯ４又はそれらの組み合わせの存在下で、有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、２−メチルテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン中において、４０℃〜１００℃で行う。より好ましくは、該反応をトルエン中５５℃で行う。生成物の単離を以下で記載されたように行うか、又は、該生成物を溶液で次の工程で直接使用する。
【０１２３】
【化４８】
2019516704.tif 000055
【０１２４】
化合物Ｅの調製
６−エチニル−誘導体Ｅを合成スキームＩＩＩに示された方法に従って合成することができる。
【０１２５】
例えば、６−エチニル−キノリンＥ１をエチニルトリメチルシランとのSonogashiraクロスカップリングとそれに続く脱シリル反応からなる２工程手順により得る。
【０１２６】
化合物Ｇ及びＨの調製
タイプＨで示されるアルキンを合成スキームＩＩＩに示された２工程手順により得る。このため、Ｆ中のフェノール部分をスルホン酸エステル、例えば、トシラート又はベンゼンスルホナートＧに変換した後に、２−メチル−３−ブチン−２−オールとのSonogashiraクロスカップリングにより、Ｈをもたらす。スルホン酸エステルＧを、好ましくは、対応するフェノールＦをトルエンスルホン酸クロリド又はベンゼンスルホン酸クロリドと、塩基、好ましくは、三級アミン塩基、好ましくは、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることにより調製する。該反応を、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又はアセトン中において、２０〜１００℃の温度で行う。より好ましくは、該反応をアセトン中において５０〜６０℃の温度で行う。生成物Ｇを結晶化又はクロマトグラフィーにより単離することができる。
【０１２７】
スルホン酸エステルと２−メチル−３−ブチン−２−オールとの反応をパラジウムソース、リガンド及び塩基の存在下で行う。パラジウムソースとしては、好ましくは、安定したパラジウム塩、例えば、酢酸パラジウムを使用する。リガンドとしては、好ましくは、ホスフィンリガンド、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（「ＲｕＰｈｏｓ」）を使用する。炭酸塩基、例えば、炭酸カリウムを、好ましくは、塩基として使用する。該反応をアルコール、アセトニトリル、エーテル、トルエンもしくは水又はこれらの混合物中において、４０℃〜１００℃で行うことができる。より好ましくは、該反応を２−プロパノ−ル／水混合物中において７５℃〜８５℃で行う。続けて、溶媒を非極性溶媒、好ましくは、トルエンに置き換え、無機化合物を水性洗浄により除去する。アルキンＨを結晶化により単離するか、又は、抽出作業及び有機抽出物の濃縮後の後続の反応工程において溶液で直接使用することができる。
【０１２８】
化合物ＩＩＩをタイプＨで示されるアルキンから合成スキームＩＩで例示された脱保護工程とそれに続くSonogashiraクロスカップリングからなる２工程手順により得る。
【０１２９】
アルキンＥを与えるための脱保護反応は、アルキンＨを塩基で処理することにより生じる。好ましくは、無機塩基、例えば、アルカリ水酸化物、炭酸塩又はリン酸塩を利用し、より好ましくは、水酸化カリウムとリン酸カリウムとの混合物を利用する。該反応を非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、ＴＨＦ又はアセトニトリル、好ましくは、トルエン中において、２５〜１２０℃、好ましくは、９０〜１１０℃の温度で行う。脱保護工程の終了時に、無機化合物をろ過又は水性作業により除去し、次いで、有機相を次の反応工程に直接使用する。
【０１３０】
その後のSonogashiraクロスカップリングを上記されたのと同じ反応条件を利用して行う。
【０１３１】
代替的に、タイプＨで示されるアルキンを、合成スキームＩＩに示されたように、タイプＤで示される（複素環）臭化物から調製することができる。このため、臭化物Ｄと２−メチル−３−ブチン−２−オールとの反応をパラジウムソース、リガンド、銅（Ｉ）塩及び塩基の存在下で行う。パラジウムソースとしては、好ましくは、安定したパラジウム塩、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドを使用する。好ましいリガンドは、ホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィンである。銅（Ｉ）塩としては、好ましくは、ヨウ化銅を使用し、好ましい塩基は、アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。該反応をアルコール、アセトニトリル、エーテル、トルエンもしくは水又はこれらの混合物中において、４０℃〜１００℃で行うことができる。より好ましくは、該反応を２−メチルテトラヒドロフラン中８０℃で行う。生成物の単離を上記されたように行うか、又は、同生成物を適切な溶媒、例えば、ｉＰｒＯＡｃから結晶化する。
【０１３２】
【化４９】
2019516704.tif 000056
【０１３３】
本発明の別の実施態様では、ハロゲノイミダゾピリジンＫをタイプＣで示されるピリジニウム塩から、合成スキ−ムＩＶに示されたように、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＪへの環化、続けて、ハロゲン化工程により得る。
【０１３４】
該環化を適切な塩基、例えば、強無機塩基、好ましくは、水酸化ナトリウムにより媒介することができ、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、メタノール及びＴＨＦ、好ましくは、メタノール中において行う。該反応を約５℃〜６０℃、好ましくは、１５℃〜３５℃の温度で維持する。次いで、ハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド）を周囲温度で加える。反応生成物Ｋを結晶化又はクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３５】
【化５０】
2019516704.tif 000057
【０１３６】
Ｂ１：Ｎ’−（５，６−ジブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの調製
【化５１】
2019516704.tif 000058
５，６−ジブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１０kg、３９．７mol）Ａとメチルシクロヘキサン（４０Ｌ）との混合物を６５℃に加熱する。この温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．９７kg、４１．７mol）を３０分の期間にわたって加え、メチルシクロヘキサン（１０Ｌ）ですすぐ。この反応混合物を１００℃に１ｈ又は反応が完了するまで、減圧下で溶媒１０Ｌを除去しながら加熱する。次いで、メチルシクロヘキサン（２０Ｌ）を加え、この混合物を約６０〜５５℃に冷却する。結晶化を種結晶の添加により開始し、得られた懸濁液を２０℃に４ｈの期間にわたって冷却し、次いで、この温度で更に１５分間撹拌する。標記生成物Ｂをろ過により単離し、メチルシクロヘキサン（２×１５Ｌ）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させる。収率８０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０６／３０８／３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
Ｄ１：６−ブロモ−１−メチル−イソキノリンの調製
【化５２】
2019516704.tif 000059
６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（６０．０ｇ、０．２４mol）をＭｅ−ＴＨＦ（２７０mL）と組み合わせ、テトラメチルエチレンジアミン（１８．７mL、０．１２mol）を加え、Ｍｅ−ＴＨＦ（５mL）ですすぐ。鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（４３７mg、１．２４mmol）を加え、Ｍｅ−ＴＨＦ（５mL）ですすぐ。得られた混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３．０M メチルマグネシウムクロリド（８６．６mL、０．２６mol）を０〜２℃において１ｈで加え、Ｍｅ−ＴＨＦ（２０mL）ですすぐ。０℃で１．５ｈ後に、追加のメチルマグネシウムクロリド溶液（１６．５mL、０．０５mol）を同じ温度において０．５ｈで加え、Ｍｅ−ＴＨＦ（５mL）ですすぐ。０℃での０．５ｈの撹拌後に、５％クエン酸水溶液（３００mL）を０〜２０℃で加え、有機相を分液する。有機相を５％クエン酸水溶液（２１０mL）、次いで、ブライン（２１０mL）で洗浄し、最後に、硫酸ナトリウムで乾燥させる。標記生成物Ｄ１を溶媒の蒸発により得る。収率８０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２２／２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
Ｅ１：６−エチニル−キノリン塩酸塩の調製
【化５３】
2019516704.tif 000060
１０．００kg（４８．０６mol） ６−ブロモキノリンを１２．１６kg（１２０．１６mol） 無水トリエチルアミン及び２−メチルテトラヒドロフラン（４０．０Ｌ）と組み合わせ、混合物を脱気する。３３７．４ｇ（０．４８mol） ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１８３．１ｇ（０．９６mol） ヨウ化銅（Ｉ）及び２５２．１ｇ（０．９６mol） トリフェニルホスフィンを加える。この反応混合物を再度脱気し、５５℃にする。脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（１０．０Ｌ）に溶解させた６．５４kg（６７．２９mol） トリメチルシリルアセチレンを加える。反応の完了後、精製水（３０．０Ｌ）中の９．００kg（１３２．１７mol） 濃アンモニア混合物を加え、この反応混合物を２．５０kg 木炭カートリッジを通してろ過し、精製水（１０．０Ｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（１０．０Ｌ）ですすぐ。有機相を分離し、９．００kg（１３２．１７mol） 濃アンモニアと精製水（４０．０Ｌ）との混合物により洗浄する。有機相を真空下濃縮し、無水エタノール（２０．０Ｌ）を加える。２０℃に冷却した後、得られた溶液を０．３８kg（４．８１mol） 水酸化ナトリウム（５０wt.%水溶液）、精製水（０．５０Ｌ）及び無水エタノール（２０．０Ｌ）の冷えた（７℃）混合物に加え、無水エタノール（５．０Ｌ）ですすぐ。反応の完了（ＨＰＬＣ）後、エタノール中の５．６５kg（５７．６８mol） １０N 塩酸と無水エタノール（５．０Ｌ）との混合物を加え、無水エタノール（５．０Ｌ）ですすぐ。得られた懸濁液を２０℃で１ｈ撹拌し、生成物Ｅ１を遠心分離により回収し、無水エタノール１０．０Ｌで２回洗浄し、真空下５０℃で乾燥させる。
収率８９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
下記化合物Ｅ２及びＥ３を同様の条件下で調製することができる（同様の条件は、例えば、当業者によく知られており、当業者が考慮する溶媒、反応条件又は精製に関して開示された条件からの逸脱の可能性を含む）。
【０１４０】
【表２】
2019516704.tif 000061
【０１４１】
Ｇ１：トルエン−４−スルホン酸１−メチル−イソキノリン−６−イルエステルの調製
【化５４】
2019516704.tif 000062
１−メチル−イソキノリン−６−オール臭化水素塩（１．８１kg、７．５３mol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４４ｇ、７．５３mol）及びアセトン（１８Ｌ）の撹拌混合物を還流まで加熱する。この温度で、トリエチルアミン（２．６１Ｌ、１８．８mol）を加え、還流で３０分間又は変換が完了するまで撹拌した後に、この反応混合物を室温に冷却し、水（９．０Ｌ）を加える。結晶化を種結晶の添加により開始することができる。得られた懸濁液に水（１８Ｌ）を３０分の期間にわたって加える。固形物をろ過により回収し、アセトン／水  ２／８（１０Ｌ）と水（５．０Ｌ）との混合物で洗浄し、乾燥させて、標記化合物Ｇ１を与える。収率８７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
１−メチル−イソキノリン−６−オールを文献の手順（Journal of Organic Chemistry USSR, English Translation, 1992, 28, 642-646）に従って合成することができる。
【０１４３】
下記化合物Ｇ２を同様に合成する（同様の条件は、例えば、当業者によく知られており、当業者が考慮する溶媒、反応条件又は精製に関して開示された条件からの逸脱の可能性を含む）。
【０１４４】
【表３】
2019516704.tif 000063
【０１４５】
Ｈ１：２−メチル−４−（１−メチル−イソキノリン−６−イル）−ブタ−３−イン−２−オールの調製
【化５５】
2019516704.tif 000064
トルエン−４−スルホン酸１−メチル−イソキノリン−６−イルエステルＧ１（１．７４kg、５．５４mol）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（８１０mL、８．３１mol）及び２−プロパノ−ル（８．５Ｌ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で還流まで加熱する。この混合物に、水（８．５Ｌ）中のＫ２ＣＯ３（１．００kg、７．２０mmol）の脱気した溶液、酢酸パラジウム（１２．４ｇ、５５．４mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−プロポキシ−１，１’−ビスフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（５３．３ｇ、１１１mmol）を加える。得られた混合物を３ｈ還流まで又は反応が完了するまで加熱する。ついで、溶媒８．５Ｌを留去し、トルエン（１２Ｌ）を加える。さらなる溶媒３Ｌを真空中で除去し、この混合物を６０℃で維持する。有機層を分離し、水（１０Ｌ）で洗浄し、濃縮して、粗生成物Ｈ１を与える。同粗生成物Ｈ１を更なる精製をすることなく使用する。収率：定量。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
化合物ＩＩＩの調製
ＩＩＩ−１：Ｎ’−（５−ブロモ−６−キノリン−６−イルエチニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの調製
【化５６】
2019516704.tif 000065
３．６７kg（１９．３５mol） 化合物Ｅ１及び５．４０kg（３２．５７mol） Ｎ’−（５，６−ジブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンＢ１をトルエン（２２．０Ｌ）中に懸濁させる。８．９５kg（８７．９５mol） ジイソプロピルアミンを２０〜３０℃で加え、トルエン ５．０Ｌですすぎ、この反応混合物を脱気する。９２．３ｇ（０．１８mol） ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、６７．０ｇ（０．３５mol） ヨウ化銅（Ｉ）及び９２．３ｇ（０．３５mol） トリフェニルホスフィンを加える。この反応混合物を再度脱気し、５０℃にする。２ｈ後又は反応が完了した時点で、精製水（１１．０Ｌ）中の４．９kg 濃アンモニアの混合物を加え、水（５．０Ｌ）ですすぎ、この反応混合物を４０℃に冷却し、Celiteカートリッジを通してろ過し、トルエン（１１．０Ｌ）ですすぐ。有機相を分離し、トルエン（５．０Ｌ）で希釈し、４．９kg 濃アンモニアと精製水（１６．０Ｌ）との混合物で再度洗浄する。有機相を真空下で濃縮する。溶媒３３．０Ｌを除去し、ｎ−ヘプタン（８．０Ｌ）を加える。結晶化を種結晶の添加より開始することができ、この混合物を２０℃で２〜３ｈ冷却する。冷却段階中に、追加のｎ−ヘプタン（８．５Ｌ）を加える。２０℃での１ｈの撹拌後に、生成物ＩＩＩ−１を遠心分離により回収し、ｎ−ヘプタン（９．０Ｌ）とトルエン（６．０Ｌ）との混合物で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させる。
収率８７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７９／３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
下記化合物ＩＩＩ−２〜ＩＩＩ−４をＢ及び対応するアルキンＥから開始して同様の条件下で調製する（同様の条件は、例えば、当業者によく知られており、当業者が考慮する溶媒、反応条件又は精製に関して開示された条件からの逸脱の可能性を含む）。
【０１４８】
【表４】
2019516704.tif 000066
【０１４９】
ＩＩＩ−４：Ｎ’−［５−ブロモ−６−（１−メチル−イソキノリン−６−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの調製
【化５７】
2019516704.tif 000067
アルゴン雰囲気下において、ＫＯＨ（１４６ｇ、２．２２mol）、Ｋ３ＰＯ４（４７０g、２．２２mol）及びトルエン（７．０Ｌ）の混合物を５５℃に加熱する。この温度で、上記得られたトルエン（３．５Ｌ）中の２−メチル−４−（１−メチル−イソキノリン−６−イル）−ブタ−３−イン−２−オールＨ１（１．７４kg、５．５４mol）の溶液を加え、得られた混合物を５５℃で１５分間撹拌する。この温度で、溶媒３．５Ｌを減圧下で１ｈの経過にわたって留去し、続けて、トルエン（５．０Ｌ）を加える。次いで溶媒８．５Ｌを１ｈの間に留去し、トルエン（５．０Ｌ）を加える。出発物質の消費後に、溶媒 １１．５Ｌを減圧下で除去し、アルキンＥ３を含有する混合物を１５℃に冷却し、活性炭のパッドを通してろ過し、トルエン（５．０Ｌ）ですすぐ。溶媒１５Ｌを減圧下で除去し、Ｎ’−（５，６−ジブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンＢ１（１．５３kg、４．９９mol）及びジイソプロピルアミン（３．９Ｌ、２７．７mol）を加え、この混合物を脱気する。この混合物に、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３９．０ｇ、５５．４mmol）、ヨウ化銅（２１．０ｇ、１．６０mmol）及びトリフェニルホスフィン（１４．５ｇ、５５．４mmol）を加える。５５℃で１．５ｈ又は変換が完了するまで撹拌した後に、水（７．０Ｌ）及び２５％アンモニア水溶液（１．３Ｌ）を加え、相を分離する。有機層を水（７．０Ｌ）と２５％アンモニア水溶液（１．３Ｌ）との混合物で洗浄し、濃縮する。残留物をメチルシクロヘキサン（１５Ｌ）で希釈し、還流まで加熱し、溶媒２Ｌを除去した後に、４０℃に冷却する。得られた沈殿物をろ別により回収して、標記化合物ＩＩＩ−４を与える。収率：６６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９３／３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
必要に応じて、アルキンＥ３をSonogashira反応を行う前に単離することができる。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化５８】
2019516704.tif 000068
【０１５１】
合成スキームＶに示されたように、中間体ＩＩＩをハロゲン原子を有する５位において適切なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンとクロスカップリング反応を行うことにより更に官能化することができる。
【０１５２】
化合物Ｋの調製
化合物Ｋ１：３−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化５９】
2019516704.tif 000069
２−アミノ−１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピリジン−１−イウムブロミドＣ１（１５０．０ｇ、０．６６mol）をメタノール（６００mL）中に懸濁させ、４N 水酸化ナトリウム水溶液（５３０．０mL、２．１２mol）を１５〜３５℃において３０分で加える。２０℃で２ｈ撹拌した後に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７５．０g、０．７８mol）を２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＪ１の得られた溶液に少量ずつ２１〜２４℃で加える。２．５ｈ後、精製水（６００mL）を３０分で加え、２０℃で一晩撹拌した後に、生成物Ｋ１をろ過により単離し、水（３６０mL）で洗浄し、真空下５０℃で乾燥させる。収率８２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
代替的に、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＪ１をＮ−ヨードスクシンイミドの添加前に収率９８％で単離する。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１３３。
【０１５４】
化合物ＩＩ及びＭの調製
合成スキ−ムＶに示されたように、ブロミドＩＩＩとイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＪ又は３−ハロゲノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＫとの間のクロスカップリング反応により、化合物ＩＩを得る。化合物ＭをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン保護基の開裂により調製する。
【０１５５】
３−ハロゲノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＫをメタル化することができ、続けて、パラジウムソース、リガンド及び場合により他の添加剤の存在下でＩＩＩとクロスカップリングすることができる。ハロゲン原子は、好ましくは、ヨウ素である。メタル化工程を適切なメタル化剤、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド又はイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液により、続けて、トランスメタル化剤、例えば、ＺｎＢｒ２又はＺｎＣｌ２による処置により行うことができる。メタル化／トランスメタル化の連続反応を、好ましくは、エーテル（例えば、Ｍｅ−ＴＨＦ又はＴＨＦ）もしくは極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、トリス（Ｎ，Ｎ−テトラメチレン）リン酸トリアミド：ＴＰＰＡ）又はこれらの混合物中において−２０℃〜６０℃で行う。より好ましくは、メタル化／トランスメタル化のシーケンスをＴＨＦ又はＴＨＦ／ＴＰＰＡ混合物中において０〜２０℃で行う。次いで、金属酸化イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの溶液をＩＩＩの溶液と組み合わせ、パラジウム触媒及びリガンドの存在下でクロスカップリングする。
【０１５６】
パラジウムソースとしては、好ましくは、安定したパラジウム塩又は錯体、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＰｉｖ）２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）−ジクロリド、好ましくは、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムを使用する。
【０１５７】
リガンドとしては、ホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンを使用する。好ましいリガンドは、ＲｕＰｈｏｓである。クロスカップリング工程を２０〜８０℃、好ましくは、４０〜６５℃の温度で行う。このため、反応生成物ＩＩを単離することができるか、又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン部分を酸性水溶液処理中に開裂させて、アミノピリジンＭを生成することができる。同アミノピリジンＭを結晶化又はクロマトグラフィーにより単離する。
【０１５８】
酸性条件下での脱保護以外に、化合物ＩＩにおけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン保護基をアルキン部分の存在にもより適合可能な塩基性条件、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム又はエチレンジアミンを使用して除去することができる（J. Org. Chem., 2008, 73 (22), 8954 - 8959）。
【０１５９】
代替的に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンＪをパラジウムソース、リガンド、塩基及び場合により他の添加剤の存在下でＩＩＩとクロスカップリングすることができる。パラジウムソースとしては、好ましくは、安定したパラジウム塩又は錯体、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＰｉｖ）２、ＰｄＣｌ２［（ｔ−Ｂｕ）２ＰＣｌ］２、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム）ジクロリドを使用する。リガンドとしては、ホスフィンリガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、（４−ＣＦ３−Ｃ６Ｈ４）３Ｐ、（４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４）３Ｐ、（４−ＭｅＯＣ６Ｈ４）３Ｐ、（２−ＭｅＣ６Ｈ４）３Ｐ、ｃＨｅｘ３Ｐ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、（ＰｈＯ）３Ｐ、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンを使用する。好ましいリガンドは、トリフェニルホスフィン又はジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンである。塩基としては、適切な塩基、例えば、無機塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又は（ＮＨ４）２ＣＯ３、好ましくは、Ｃｓ２ＣＯ３を使用することができる。添加剤としては、ピバリン酸、イソ酪酸又はｍＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＯＯＨを使用することができる。この反応を極性溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ｎＢｕＯＨ、ジオキサン、ＤＭＰＵ、好ましくは、ＤＭＳＯ中において、５０〜１３０℃、好ましくは、９０℃〜１２０℃の温度で行う。反応生成物ＩＩを結晶化又はクロマトグラフィーにより単離する。
【０１６０】
Ｍ３：５−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミンの調製
【化６０】
2019516704.tif 000070
化合物Ｋ１（３．４６ｇ、１３．４１mmol）を無水ＴＨＦ（８mL）中に懸濁させる。この混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１．３M イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液（１１．５mL、１４．９５mol）で処理する。この温度での１ｈの撹拌後に、Ｍｅ−ＴＨＦ中の１．９M 塩化亜鉛溶液（８．０mL、１５．２０mmol）を加え、温度を２０℃にする。亜鉛試薬の得られた溶液を無水ＴＨＦ（８mL）中の化合物ＩＩＩ−３（２．０ｇ、６．０９mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０５mg、０．１８mmol）及びＲｕＰｈｏｓ（１７０mg、０．３６mmol）の混合物に４５〜５０℃で３０分にわたって加え、無水ＴＨＦ（４mL）ですすぎ、この反応混合物をこの温度で一晩撹拌する。この反応混合物を２０℃に冷却し、４N 塩酸水溶液（１０mL）及び水（１４mL）で処理する。有機相を分離し、水相をアンモニア水で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。組み合わせた抽出物を蒸発させ、残留物をエタノ−ル（１４mL）、４N 塩酸水溶液（１０mL）及び水（４mL）の混合物中に溶解させる。この反応混合物を４５〜５０℃で一晩撹拌し、４N 塩酸水溶液（５mL）を再度加える。この反応混合物を７５〜８０℃にし、この温度で４ｈ撹拌する。標記生成物Ｍ３をｐＨ５に調整することにより単離し、ろ過により単離するが、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンがいくらか混入している。収率８０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
ＩＩ−１：Ｎ’−｛５−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−６−キノリン−６−イルエチニル−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンの調製
【化６１】
2019516704.tif 000071
化合物ＩＩＩ−１（３６０mg、０．９５mmol）を２−メトキシ−３−｛７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝ピリジンＪ２（２９５mg、１．２３mmol）、ピバリン酸（３０mg、０．２９mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．３mg、０．０１９mmol）、トリフェニルホスフィン（２０．０mg、０．０７６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３２５．０mg、１．００mmol）と組み合わせた。ＤＭＳＯ（５mL）を加え、この混合物をアルゴンで脱気し、１２０℃で一晩撹拌する。この反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（５mL）と２−メチルテトラヒドロフラン（１０mL）との混合物で抽出する。有機相を水（７mL）で洗浄し、濃縮する。残留物をシリカゲルにおいて精製して、標記化合物を生成する。収率：２９ ％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
２−メトキシ−３−｛７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝ピリジンＪ２の調製は、ＵＳ第２０１３／０２２５５６７号に報告されている。
【０１６３】
下記化合物ＩＩ−２〜ＩＩ−５を対応する構築ブロックＩＩＩ及びＪから開始して同様の条件下で調製することができる（同様の条件は、例えば、当業者にはよく知られており、当業者が考慮する溶媒、反応条件又は精製に関して開示された条件からの逸脱の可能性を含む）。
【０１６４】
【表５】
2019516704.tif 000072
【０１６５】
中間体Ｍの調製：ホルムアミジンの開裂
化合物ＩＩに存在するホルムアミジン保護基を水性の酸性又は塩基性条件下で除去することができる。
【０１６６】
下記化合物Ｍ１、Ｍ２及びＭ４〜Ｍ６を前駆体ＩＩの脱保護により得ることができる。
【０１６７】
【表６】
2019516704.tif 000073
【０１６８】
化合物Ｍを２−アミノ部分において、例えば、適切な保護アミノ酸によるアシル化により更に官能化して、特許ＵＳ第２０１３／０２２５５６７号に報告されているようなＳＭＡＣ模倣化合物を、第２３頁に報告された一般的な方法を使用して生成することができる。
【０１６９】
適切な保護アミノ酸から開始するアミド形成のための代替的な方法も使用することができる。好ましくは、−３０〜＋３０℃、好ましくは、−２０／−１５℃の温度での有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル又はこれらの混合物中におけるＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）との組み合わせ。
【０１７０】
Ｎ３：メチル−｛１−［５−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
【化６２】
2019516704.tif 000074
ＤＣＭ（０．５mL）中の２−［メチル−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］プロパン酸（１５mg、０．０７４mmol）、Ν，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．６mg、０．０７４mmol）及びＤＩＰＥＡ（６．３μL、０．０３７mmol）の混合物を室温で３０分間撹拌する。化合物Ｍ３（６mg、０．０１８mmol）を加え、この混合物を６０℃で一晩撹拌する。この時点で、ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、６０％の標記生成物Ｎ３（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋）が形成される。
【０１７１】
Ｂｏｃ−保護基の脱保護をＷＯ第２０１３／１２７７２９号及び同第２０１６／０２３８５８号に記載されたように行うことができる。
【０１７２】
下記化合物Ｎ１、Ｎ２及びＮ４〜Ｎ６を前駆体Ｍのアミドカップリングにより同様の条件下で調製することができる（同様の条件は、例えば、当業者によく知られており、当業者が考慮する、溶媒、反応条件又は精製に関して開示された条件からの逸脱の可能性を含む）。
【０１７３】
【表７】
2019516704.tif 000075
2019516704.tif 000076
【国際調査報告】
2019516704.tif 000112
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2019516704.tif 000114