(57)【要約】Ｃｈｋ１の強力な阻害剤は、以下の構造式（Ｉ）を有する。Ｃｈｋ１阻害剤を含む医薬組成物、その使用、及びその調製方法を提供する。  【化１】2019509990.tif 000026【選択図】図４
2019509990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019509990.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アリール、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、或いはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に非置換又は置換炭素環又は複素環を形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アリール、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒは、非置換又は置換アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、−Ｈ又は非置換若しくは置換アルキルである］
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒは、非置換又は置換アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、−Ｈ又は非置換若しくは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はヒドロキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はヒドロキシメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、或いはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に非置換又は置換炭素環又は複素環を形成し、
Ｒ’及びＲ”が、それぞれ独立に、−Ｈ又は非置換若しくは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、非置換アルキル、若しくはヒドロキシアルキルである、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に非置換炭素環又は複素環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル、エチル、若しくはヒドロキシメチルである、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラン、アジリジン、若しくはアゼチジンを形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−Ｈ、非置換若しくは置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒが、非置換又は置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アセチル、アミノアセチル、メトキシカルボニル、１−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）エトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、−ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、又は非置換若しくは置換アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、−ＣＮ、ハロゲン、又は非置換アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019509990.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、アミノアセチル、１−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）エトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルであり、
Ｒ５は、−ＣＮ、メチル、又は−Ｃｌである］
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２−メトキシ−４−メチル−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２，４−ジメトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−メチル−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
エチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート；
２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）アセトアミド；及び
１−（（（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１５】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；及び
エチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート
から選択される請求項１４に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１６】
治療に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
それを必要とする対象における癌の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の使用。
【請求項１８】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を、第２の抗癌剤、外科療法、電離放射線、又はそれらの組合せと組み合わせて前記対象に投与する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記第２の抗癌剤が、トラスツズマブ、ラムシルマブ、ビスモデギブ、ソニデジブ、ベバシズマブ、エベロリムス、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、アナストロゾール、エキセメスタン、ラパチニブ、レトロゾール、ペルツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、パルボシクリブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、レゴラフェニブ、イマチニブメシル酸塩、ランレオチド酢酸塩、スニチニブ、レゴラフェニブ、デノスマブ、アリトレチノイン、ソラフェニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、トレチノイン、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ブリナツモマブ、ソラゲニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブジマレイン酸塩、セリチニブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、オシメルチニブ、及びネシツムマブ等の標的制癌剤；ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロミド、及び２−クロロエチル−３−サルコシナミド−１−ニトロソウレア（ＳａｒＣＮＵ）等のアルキル化剤；アクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、Ｌ−アスパラギナーゼ、マイトマイシン−Ｃ、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テニポシド（ＶＭ−２６）、及びエトポシド（ＶＰ−１６）等の抗生物質又は植物性アルカロイド；５α−還元酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ドロモスタノロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、リュープロリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、アルゾキシフェン（ＳＥＲＭ−３）、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアムシノロン、及びゾラデックス等のホルモン又はステロイド；全トランス型レチノイン酸、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シス型ジアミンジクロロプラチナ（シスプラチン）、ダカルバジン、ギリアデル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトキサントロン、ｏ，ｐ’−ジクロロジフェニルジクロロエタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（リソドレン又はミトタンとしても知られる）、オキサリプラチン、ポリフィマーナトリウム、プロカルバジン、及びイマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標））等の合成物質；クロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、２’−デオキシコホルマイシン、フルダラビンリン酸エステル、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（５−ＦＵｄ���）、ゲムシタビン、カンプトテシン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、４−メチルチオアンフェタミン（４−ＭＴＡ）、及びチオグアニン等の代謝拮抗物質；並びにアルファインターフェロン、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン菌）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−２、及びハーセプチン等の生物学的物質から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記第２の抗癌剤がイリノテカンである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記癌が、乳癌、扁平上皮癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽細胞腫、膵臓癌、又は白血病である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を調製する方法であって、
ａ．式（１）の化合物
【化３】
2019509990.tif 000022
［式中、Ｒ１及びＲ５は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ６はヒドロキシ保護基であり、Ｒ７はアルキルである］
を、溶媒の存在下で式Ｈ２Ｎ−ＮＨ２のヒドラジンと反応させて、式（２）の化合物
【化４】
2019509990.tif 000023
を得るステップと、
ｂ．前記式（２）の化合物を脱保護した後、カップリング剤及び溶媒の存在下で、脱保護した化合物を式（３）の化合物
【化５】
2019509990.tif 000024
［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ９はアミノ保護基である］
と反応させて、式（４）の化合物
【化６】
2019509990.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９は、前記の通りである］
を得るステップと、
ｃ．前記式（４）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）の強力な阻害剤である３，５−二置換ピラゾールコアを有する化合物に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物の作製方法を提供する。該化合物は、Ｃｈｋ１阻害剤として作用し、Ｃｈｋ１の構成的活性化又はＤＮＡ複製中の高度に内因性（high intrinsic）のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）損傷若しくは病変によって特徴付けられる癌の治療において有用である。本発明はまた、該化合物を使用することによって癌を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]ＤＮＡを含有する全ての細胞及びオルガネラ中で生じるＤＮＡ損傷は、ＤＮＡ複製の間に起こるエラー並びに化学的に修飾する又はＤＮＡ構造中に介在する因子に起因しうる。これらのＤＮＡ交代は、ＤＮＡ複製Ｇ１／Ｓチェックポイント又はＧ２／Ｍチェックポイントを活性化し、Ｇ１からＳへの又はＧ２から有糸分裂へのそれぞれの細胞周期の進行を阻害する。細胞周期停止は、細胞に、抗癌剤又は電離放射線で治療した癌の中の損傷ＤＮＡを修復させ、したがって娘細胞への遺伝的エラーの伝達を防止する。
【０００３】
[0003]ＤＮＡ損傷修復及び細胞周期制御タンパク質が、近年、化学療法又は電離放射線と組み合わせた癌の治療の分子薬剤標的として注目されている。現在、ポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、毛細血管拡張性運動失調症関連（ＡＴＲ）プロテインキナーゼ及びチェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）の小分子阻害剤を含めた、ＤＮＡ修復及び細胞周期制御に関与する多数のタンパク質の小分子阻害剤が開発されている。
【０００４】
[0004]Ｃｈｋ１は、保存されたセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＡＴＲの活性化は、Ｃｈｋ１をリン酸化し、それによりＣｄｃ２５Ａ及びＣｄｃ２５Ｃを不活性化し、Ｓ及びＧ２／Ｍそれぞれの停止をもたらす（Ｃｈｅｎ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  １７，１９４−２０２，２０１２）。多くの腫瘍は、Ｇ１チェックポイントが欠損し、それによりＤＮＡ損傷を修復し存続するためにＳ及びＧ２チェックポイントに依存することが観察されている（Ｊａｎｅｔｋａ  Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌｏｐ  １０：４７３，２００７）。Ｓ及びＧ２チェックポイントはＣｈｋ１によって規制される。したがって、ＤＮＡ損傷に応じて活性化されるシグナル変換経路においてＣｈｋ１が主役となって作用する。
【０００５】
[0005]Ｃｈｋ１の阻害は、Ｓ及びＧ２チェックポイントを廃止することを示し、それによってＤＮＡ修復が損なわれ、細胞周期停止が無効になり、その結果、ＤＮＡ損傷が無くても腫瘍細胞死が増加する。いくつかのＣｈｋ１阻害剤は、臨床開発まで進行している。ＭＫ−８７７６（Ｄａｕｄ  Ａ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３：１０６０−１０６６，２０１５）。Ｃｈｋ１阻害剤ＬＹ２６０３６１８（Ｄｏｉ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２０１５  Ａｕｇ  １８．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］）及びＧＤＣ−０４２５（ＡＡＣＲ  ２０１５，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）が単剤療法として、またゲムシタビンとの組合せで許容された。臨床的有効性の早期の証拠が観察された。乳癌、卵巣癌又は前立腺癌を有する患者におけるＬＹ２６０６３６８のＩＩ相試験は進行中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２２０３５１３）。
【０００６】
[0006]Ｃｈｋ１阻害剤は、Ｓ及びＧ２停止をもたらし、治療の感受性を高める、代謝拮抗物質及びＤＮＡ損傷剤（例えば、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、シスプラチン、電離放射線及びドセタキセル）と併用するために開発された（Ｋｏｈ  Ｓ−Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７５：３５８３−３５９５，２０１５；Ｍｏｒｇａｎ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ４：２８０−２９１，２０１４）。
【０００７】
[0007]ＫＲＡＳは、ヒト癌において最も頻繁に変異する腫瘍遺伝子の一つであり、ＫＲＡＳ突然変異腫瘍に対して臨床的に有効な治療は依然として開発されていない。ＫＲＡＳ突然変異癌は、Ｃｈｋ１及びＭＫ２活性の増加を示す。Ｃｈｋ１及びＭＫ２の同時標的化は、ＫＲＡＳ突然変異細胞中の有糸分裂異変を招き、患者から直接単離されたＫＲＡＳ又はＢＲＡＦ突然変異腫瘍細胞中のアポトーシス細胞死を誘発する。Ｃｈｋ１阻害剤とＭＫ２阻害剤の組合せは、ＫＲＡＳ又はＢＲＡＦ主導の癌の治療計画を提供することができる（Ｄｉｅｔｌｅｉｎ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １６２：１４６−１５９，２０１５）。
【０００８】
[0008]ＡＴＲ、Ｃｈｋ１、及びＷＥＥ１は全て、マウスの胚発生に必要な必須タンパク質である（Ｂｒｏｗｎ及びＢａｌｔｉｍｏｒｅ，２０００；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｔｏｍｉｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。重要な役割と一致して、これらのチェックポイントキナーゼをコードする遺伝子の不活性化ホモ接合変異は、癌において観察されなかった。しかし、ごく一部のヒト腫瘍は、ＡＴＲ又はＣｈｋ１中にヘテロ接合変異を示し（Ｂｅｒｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｚｉｇｈｅｌｂｏｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、結果としてタンパク質の発現を低減する。我々の知る限り、ＷＥＥ１における突然変異は報告されていない。しかし、ＷＥＥ１は、ミクロＲＮＡの癌に関連した発現等の他の機構を通して下方制御されてもよい（Ｂｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｔｉｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。ＡＴＲ、Ｃｈｋ１、又はＷＥＥ１の固有の発現減少を有する癌細胞は、低濃度のチェックポイントキナーゼ阻害剤に応答し得、それによって正常な細胞を免れさせることができることが可能である。
【０００９】
[0009]一方、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１、及びＷＥＥ１は、一部のヒト癌において過剰発現もする（Ｉｏｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｍａｇｎｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ｐａｒｉｋｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。場合によっては、チェックポイントキナーゼは、高い複製ストレスに耐えるための細胞応答の一部として上方制御されうる（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ及びＳｙｌｊｕａｓｅｎ，２０１２；Ｌｅｃｏｎａ及びＦｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｃａｐｅｔｉｌｌｏ，２０１４）。例えば、Ｍｙｃ増殖は、高Ｃｈｋ１レベル及びＣｈｋ１阻害剤への感受性増加と関連していた（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｈｏｇｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。したがって場合により、このような細胞は、生存するため高レベルのＡＴＲ、Ｃｈｋ１、又はＷＥＥ１に依存する。したがってＡＴＲ、Ｃｈｋ１、又はＷＥＥ１の阻害剤は、これらのキナーゼを本質的に高レベルで発現する癌細胞に対して潜在的により毒性がありうる。まとめると、このことから、癌細胞中でＡＴＲ、Ｃｈｋ１、又はＷＥＥ１の異常な低発現又は高発現いずれかが、これらのチェックポイントキナーゼの阻害剤に対する感受性の増加を潜在的に生じうる複雑な状況が作られる。ＣＨＫ１及びＷＥＥ１阻害が相乗的に合わさって、特定のタイプのヒト癌における治療効果を高めることは非常に説得力がある。
【００１０】
[00010]タンパク質ｐ５３は、腫瘍抑制タンパク質である。ＤＮＡ損傷ｐ５３を安定化し活性化してｐ５３依存性Ｇ１停止を誘発すると、アポトーシス又はＤＮＡ修復がもたらされる。全ての癌のうち過半数は、機能的にｐ５３を欠く。これらのｐ５３欠損細胞は、Ｇ１／Ｓチェックポイントで停止できず、それによって生存及び複製のためにＧ２／Ｍチェックポイントにより依存する。Ｇ２／Ｍチェックポイントの機能を遮断するＣｈｋ１阻害剤は、大腸、乳房、及び前立腺等の一部のｐ５３欠損腫瘍並びに白血病に関連するものにおいて、より明白な増強効果を有する（Ｃｈｅｎ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  １７，１９４−２０２，２０１２；Ｍａ  Ｃ．Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  １２２：１５４１−１５５２，２０１２）。
【００１１】
[00011]例えば、国際公開第２００６／０２１００２（Ａ３）号、国際公開第２００６／０１４３５９（Ａ３）号、及び国際公開第０２／０７０４９４（Ａ１）号に記載のアリール及びヘテロアリール置換尿素化合物；国際公開第２０１２／０６４５４８（Ａ１）号及び国際公開第２０１０／０７７７５８（Ａ１）号に記載のアミノピラゾール化合物；国際公開第２００６／１０５２６２（Ａ１）号に記載の置換尿素化合物；欧州特許出願公開第２３０５６７１（Ａ１）号に記載のチオフェン及びチアゾール誘導体；並びに米国特許出願公開第２００５／０１４８６４３（Ａ１）号に記載のカルバメート化合物を含めた、Ｃｈｋ１阻害剤が開示されてきた。
【００１２】
[00012]しかし、Ｃｈｋ１の強力な阻害剤であり、癌の治療に有益な新規の化合物が依然として必要とされている。本発明は、この必要性に対処する。
【発明の概要】
【００１３】
[00013]本発明は、３，５−二置換ピラゾールコアを有するＣｈｋ１阻害剤に関する。
【００１４】
[00014]本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019509990.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において規定する通りである）
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を提供することである。
【００１５】
[00015]本発明の別の態様は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物と、１種以上のその薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物を提供することである。本発明の医薬組成物は、Ｃｈｋ１の阻害において有効であり、したがって癌の治療に有用である。
【００１６】
[00016]本発明の別の態様は、癌の治療に有用であるＣｈｋ１を阻害する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の使用を提供することである。
【００１７】
[00017]本発明の別の態様は、癌の治療方法であって、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を、それを必要とする対象に投与し、それによって対象における癌の成長を阻害することを含む方法を提供することである。式（Ｉ）の化合物は、単独で使用しても別の治療薬と併用してもよい。
【００１８】
[00018]本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を調製する方法を提供することである。
【００１９】
[00019]本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ＣｈＫ１阻害剤及びＳＮ−３８（２００ｎＭ）を用いた併用処理によるＣｈＫ１のリン酸化のウエスタンブロット分析を示す。
【図２】ＳＮ−３８で前処理したＨＴ−２９細胞における、ＣｈＫ１阻害剤によるＣｈＫ１のリン酸化のウエスタンブロット分析を示す。
【図３】ＨＴ−２９異種移植マウスにおける化合物３のＰＫ試験を示す。
【図４】ＨＴ−２９異種移植モデルにおける化合物３及びＣＰＴ−１１の組合せによる腫瘍成長阻害を示す。
【図５】ＬｏＶｏ異種移植モデルにおける化合物３による用量依存的腫瘍成長阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
[00025]本発明は、以下の本発明の様々な実施形態の詳細な説明、実施例、及びそれに関連する記述を有する表を参照することによって、より容易に理解することができる。別段の指定がない限り、本明細書で用いられる全ての用語（専門用語及び科学用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を持つ。常用辞書に定義されるもの等の用語は、関連技術の趣旨における意味で一貫して解釈されるべきであり、別段に本明細書で明確に規定されない限り、理想的な又は度を超して正規の意味で解釈されないものとすることを更に理解されたい。また、本明細書で用いる術語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としたものであり、限定されることを意図しないことも理解されたい。
【００２２】
化合物
[00026]本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2019509990.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アリール、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、或いはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に非置換又は置換炭素環又は複素環を形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アリール、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒは、非置換又は置換アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、−Ｈ又は非置換若しくは置換アルキルである］
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の構造を有する。
【００２３】
[00027]式（Ｉ）の化合物の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、式中、Ｒは非置換又は置換アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は上記の通りである。Ｒ１は、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はヒドロキシアルキルであることが好ましい。Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はヒドロキシメチルであることが更により好ましい。
【００２４】
[00028]式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、或いはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に非置換又は置換炭素環又は複素環を形成し、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は上記の通りである。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、非置換アルキル、若しくはヒドロキシアルキルである、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に非置換炭素環若しくは複素環を形成することが好ましい。Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル、エチル、若しくはヒドロキシメチルである、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラン、アジリジン、若しくはアゼチジンを形成することがより好ましい。
【００２５】
[00029]式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、非置換若しくは置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は上記の通りである。Ｒ４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アセチル、アミノアセチル、メトキシカルボニル、１−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）エトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルであることが好ましい。
【００２６】
[00030]式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、又は非置換若しくは置換アルキニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は上記の通りである。Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、又は非置換アルキルであることが好ましい。Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであることがより好ましい。
【００２７】
[00031]更なる実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2019509990.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、メトキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、アミノアセチル、１−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）エトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルであり、
Ｒ５は、−ＣＮ、メチル、又は−Ｃｌである］
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物である。
【００２８】
[00032]更に別の好ましい実施形態において、本発明は、
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２−メトキシ−４−メチル−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２，４−ジメトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−メチル−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；エチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート；
２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）アセトアミド；若しくは
１−（（（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート；
又はそれらの薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００２９】
[00033]更に別の好ましい実施形態において、本発明は、
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；及び
エチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート、
又はそれらの薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００３０】
定義
[00034]この項で記載する定義は、本出願全体を通して用いられる用語を明確にすることを意図したものである。この項において、定義は、別段の指定がない限り、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に適用する。用語「本明細書における」とは、本出願全体を意味する。
【００３１】
[00035]本明細書において用いる場合、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、別段に明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。したがって、別段に文脈上で必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【００３２】
[00036]多くの場合、本明細書における範囲は、「約」一特定の値から及び／又は「約」別の特定の値までとして表される。このような範囲が表されるとき、実施形態は、一特定の値から及び／又は他の特定の値までの範囲を含む。同様に、「約」という語句を使って値を近似値で表すとき、特定の値が別の実施形態を形成することを理解されたい。各範囲の端点は、他の端点との関連で、また独立に有意であることを更に理解されたい。本明細書で用いる場合、用語「約」は、±２０％、好ましくは±１０％、更により好ましくは±５％を指す。
【００３３】
[00037]本明細書で用いる場合、語句「非置換又は置換」は、置換が任意選択であることを意味する。置換が望まれる事象において、このような置換は、指定原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物が生成することを条件として、指定原子における任意の数の水素が、示された基から選択されたものによって置き換えられることを意味する。例えば、置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子における２個の水素が置き換えられる。「置換」基の置換分の例は、本明細書において開示される例示的な化合物及び実施形態に存在するものであり、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルキル、及びアリール等を挙げることができる。
【００３４】
[00038]本明細書で用いられる用語「炭化水素」は、最大１２個の炭素原子までの炭素原子及び水素原子のみを含む任意の構造を指す。
【００３５】
[00039]本明細書で用いられる用語「炭化水素基」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１個以上の水素を除去した結果得られる任意の構造を指す。
【００３６】
[00040]本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。基の接頭語として用いられる「ハロ」は、基の１個以上の水素が、１個以上のハロゲンで置き換えられることを意味する。
【００３７】
[00041]用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨとして定義される。
【００３８】
[00042]本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素基を指す。アルキルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基であることが好ましい。アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であることがより好ましい。アルキルは、非置換であっても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性体を含む）、及びヘキシル（全ての異性体を含む）、ヘプチル（全ての異性体を含む）、オクチル（全ての異性体を含む）等が挙げられる。
【００３９】
[00043]本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を含む非飽和の直鎖状又は分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニルはＣ２〜Ｃ８アルケニル基であることが好ましい。アルケニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基であることがより好ましい。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、１，４−ブタジエニル等が挙げられる。
【００４０】
[00044]本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を含む非飽和の直鎖状又は分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基であることが好ましい。アルキニルは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基であることがより好ましい。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
【００４１】
[00045]用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。基の接頭部又は接尾部として用いられる「アミノ」は、基の１つ以上の水素が、１つ以上のアミノ基で置き換えられることを意味する。
【００４２】
[00046]単独で用いられる又は接尾部若しくは接頭部として用いられる用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−（アルキル）の基を指し、式中、アルキルは上記の通りである。例示的なアルコキシとしては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４３】
[00047]「アルコキシアルキル」基は、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）で表し、式中、アルキルは上記の通りである。
【００４４】
[00048]本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、三環式、及び更に高度に多環式のアルキル基（多環式の場合、縮合及び架橋二環及びスピロ環部分を含む）を含めた環状構造を有する（各環状部分は、３〜１２個の炭素原子を有する）飽和一価炭化水素基を指す。シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有することが好ましい。シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有することがより好ましい。シクロアルキルが複数の環を含有する場合、環は縮合でも非縮合であってもよく、ビシクロ基を含む。縮合環は、一般に、間に２個の原子を共有する少なくとも２つの環を指す。このようなシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチル等の単環構造、又はアダマンチル等の多環若しくは架橋環構造を含む。
【００４５】
[00049]用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルキル基を指す。
【００４６】
[00050]用語「ヒドロキシアルコキシ」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された上記のアルコキシ基を指す。
【００４７】
[00051]本明細書で用いられる用語「アリール」は、１つ以上のポリ不飽和炭素環及び共役π電子系を有し、６〜１４個の炭素原子を含む炭化水素基を指し、この基は、芳香環の炭素に位置する。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分に６〜１２個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する。例示的なアリールとしては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。
【００４８】
[00052]本明細書で用いられる用語「１つ以上」は、１〜１０、好ましくは、１、２、３、又は４を指す。
【００４９】
[00053]本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として存在しうる。本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その薬学的に許容される酸性又は塩基性塩を形成することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。好適な非毒性酸としては、これらに限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。本発明の化合物の塩の非限定的な例としては、これらに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸グリセロール、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの無機及び有機酸が挙げられる。
【００５０】
[00054]本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグを対象に投与したときに、加水分解、新陳代謝等のｉｎ  ｖｉｖｏ生理作用を通して式（Ｉ）の活性親薬物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意図する。プロドラッグの調製及び使用に関与する適合性及び技術は、当業者に周知である。式（Ｉ）の化合物（親化合物）のプロドラッグは、修飾が、通常の操作で又はｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで親化合物に切断するような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。「プロドラッグ」は、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、任意の基であって、プロドラッグを対象に投与したときに切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する基に結合した、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、生体加水分解性（biohydrolyzable）アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性炭酸塩、生体加水分解性ウレイド、及び生体加水分解性リン酸塩類似体等の生体加水分解性部分を含む式（Ｉ）の化合物の誘導体及び代謝体が挙げられる。特定の実施形態において、カルボキシル官能基を有する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）エステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって簡便に形成される。
【００５１】
[00055]本発明の化合物は、溶媒和物として存在することができる。本明細書で用いる場合、また別段の指定がない限り、用語「溶媒和物」は、非共有分子間力によって結合された化学量論的又は非化学量論的量の溶媒を更に含む、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を意味する。溶媒が水の場合、溶媒和物は、「水和物」、例えば、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、三水和物等と便宜的に呼んでよい。
【００５２】
[00056]本発明の化合物は、１つ以上の特定の幾何異性、光学異性、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピ異性、アトロプ異性、立体異性、互変異性、配座異性、又はアノマーの形態で存在し得、これらに限定されないが、シス及びトランス型；Ｅ及びＺ型；ｃ−、ｔ−及びｒ−型；エンド及びエキソ型；Ｒ−、Ｓ−及びメソ型；Ｄ−及びＬ−型；ｄ−及びＩ−型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール及びエノラート型；ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−型；シンクリナル及びアンチクリナル型；α−及びβ−型；アキシアル及びエカトリアル形態；舟形、椅子形、ねじれ形、エンベロープ形、及び半椅子形；並びにそれらの組合せが含まれ、以下、ひとまとめに「異性体」と呼ばれる。
【００５３】
[00057]本明細書で用いる場合、用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である一対の立体異性体を指す。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ混合物である。用語「鏡像異性体」は、必要に応じてラセミ混合物を示すために用いられる。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体配置は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓシステムに従って特定されうる。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各不斉炭素の立体配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定されうる。分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。本明細書に記載の化合物の特定のものは、１つ以上の不斉中心又は軸を含有し、したがって、絶対立体配置の点で（Ｒ）−又は（Ｓ）−と規定されうる鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性の形態をもたらしうる。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含め、このような全ての可能な異性体を含むことを意図する。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製しても、従来技術を利用して分割してもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置でもＺ配置でもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキルの置換基は、シス型立体配置を有してもトランス型立体配置を有してもよい。
【００５４】
医薬組成物、使用及び方法
[00058]本発明の化合物を、純粋な化学物質として治療的に投与することができるが、化合物は医薬組成物又は製剤としての投与に有用でありうる。したがって、本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物と、１種以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。
【００５５】
[00059]医薬組成物は、固形剤形若しくは液体剤形、経口剤形、注射剤形、経鼻剤形、坐薬、ロゼンジトローチ剤、トローチ、口腔剤形、放出制御剤形、パルス放出剤形、即時放出剤形、静脈注射液、懸濁液又はそれらの組合せを含むが限定されない様々な剤形で投与可能である。化合物は、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣内及び局所（口腔及び舌下を含む）投与を含めた経口又は非経口経路によって投与することができる。
【００５６】
[00060]式（Ｉ）の化合物は、静脈内（ＩＶ）投与等の非経口で投与されることが好ましい。投与用の製剤は、通常、薬学的に許容される担体に式（Ｉ）の化合物を溶解した溶液を含む。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒の中では、水及びリンゲル液、等張食塩水がある。加えて、滅菌固定油を溶媒又は懸濁媒体として従来から使用することができる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含めた任意の無菌性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射物質の調製に使用することができる。これらの溶液は無菌であり、一般に不要な物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。製剤は、ｐＨ調整及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等、おおよその生理的状態への必要に応じて薬学的に許容される補助物質を含有しうる。ＩＶ投与の場合、製剤は、無菌注射用水性又は油性懸濁液等の無菌注射用製剤であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用する既知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、１，３−ブタンジオール溶液等の、非毒性の非経口で許容される希釈液又は溶媒中の無菌注射液又は懸濁液であってもよい。
【００５７】
[00061]本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。経口投与の場合、化合物は、一般に、対象による消化に適した、錠剤、丸薬、糖衣錠、ロゼンジトローチ剤又はカプセル剤の単位剤形で；粉末又は顆粒として；又は水溶液、懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー等として提供される。剤形は、錠剤又はカプレットに製剤化された制御放出剤形であってもよい。経口使用向けの錠剤は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含んでもよい。「賦形剤」は一般に、薬理組成物に添加される又はそうでなければ化合物の投与を更に促進するためのビヒクルとして使用される、物質、多くの場合は不活性物質を指す。賦形剤の例としては、これらに限定されないが、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、平滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤、沸騰混合物、及び吸着剤が挙げられる。好適な不活性希釈剤としては、これらに限定されないが、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース等が挙げられる。好適な崩壊剤としては、これらに限定されないが、コーンスターチ等のデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩（アルギン酸ナトリウム等）等が挙げられる。結合剤としては、これらに限定されないが、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン（コーンスターチ、コムギデンプン又はコメデンプン等）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。平滑剤は、存在する場合、一般に、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、又は硬化植物油である。必要に応じて、錠剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の材料で被覆して、胃腸管内の吸収を遅延させることができる。組成物はまた、例えば、製剤中にマンニトール等の物質を使用することによってチュアブル錠に製剤化することもできる。
【００５８】
[00062]経口使用向けの医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と固体賦形剤と組み合わせて得ることができ、任意選択により結果として得られた混合物を粉砕し、必要に応じて好適な追加の化合物を添加した後、顆粒混合物を処理して錠剤又は糖衣錠のコアを得てもよい。前述のもの以外の好適な固体賦形剤には、炭水化物又はタンパク質フィラーがあり、これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含めた糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ、又は他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース；及びアラビア及びトラガカントを含めたゴム；並びにゼラチン及びコラーゲン等のタンパク質が挙げられる。
【００５９】
[00063]経口使用向けのカプセル剤としては、活性成分を固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル、及び活性成分を水又はピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブオイル等の油と混合した軟ゼラチンカプセルが挙げられる。
【００６０】
[00064]糖衣錠コアは、好適なコーティングを含む。この目的のために、任意選択によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有しうる、濃縮糖溶液を使用してもよい。識別のために又は異なる組合せの活性化合物の用量を特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【００６１】
[00065]経粘膜投与（例えば、口腔、直腸、鼻、眼内等）の場合、浸透させる障壁に適当な浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は一般に、当技術分野において知られている。
【００６２】
[00066]医薬組成物はまた、好適な固相又はゲル相担体も含んでもよい。このような担体の例としては、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられる。
【００６３】
[00067]本発明における使用に適した化合物及び医薬組成物は、活性成分が有効な量で投与されてその意図する目的を達成するものを含む。用語「治療に有効な量」は、対象に単回又は複数回投与した際に、単独の又は電離放射線若しくは抗癌剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、又はその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の量が、治療中の対象に所望の効果を与えることを指す。該化合物の毒性及び治療効果は、細胞培養又は実験動物において、例えばＩＣ５０又はＥＣ５０値を決定する標準薬学的手順によって決定することができる。本明細書で用いる場合、「ＩＣ５０」は、その薬剤で可能な最大抑制反応の５０％を引き起こす薬剤の濃度を指し、「ＥＣ５０」は、その薬剤で可能な最大反応の５０％を引き起こす薬剤の濃度を指す。
【００６４】
[00068]実際に投与する式（Ｉ）の化合物の量は、治療条件、新生物のサイズ及びタイプ、選択された投与経路、投与する本発明の実際の化合物、他の治療に対するＣｈｋ１阻害剤の投与のタイミング、対象のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状、対象の腎機能及び肝機能、並びに対象の症状の重篤度を含めた関連状況下の医師によって決定される。効果を生む範囲内の薬物の濃度を最大限正確に達成するには、標的部位への薬物有効性の動態に基づいた投薬計画が必要である。これには、薬物の分布、平衡、及び除去の検討が含まれる。一日当たりの投与量は、通常、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１０ｍｇの範囲内に入る。ある場合には、上述の範囲の制限を下回る投与量レベルが適切なこともあり、一方で他の場合では、更に多い用量を用いることもある。
【００６５】
[00069]本発明の方法によって治療される「対象」は、ヒト又は霊長類、哺乳動物、及び脊椎動物等の非ヒト動物のいずれかを意味する。
【００６６】
[00070]「Ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、動物又はヒト等の生体内を意味する。このような意味において、異常に複製する細胞の増殖を遅延させる又は排除するために薬剤をｉｎ  ｖｉｖｏにて治療上で使用することができる。また、薬剤をｉｎ  ｖｉｖｏにて予防薬として使用して、異常な細胞増殖又はそれに伴う症状の発現を防止することもできる。
【００６７】
[00071]「Ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、生体外を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞集団の例として、細胞培養物及び生体試料（例えば、ヒト又は動物由来の液状試料又は組織試料）が挙げられる。このような試料は、当技術分野において周知の方法によって得ることができる。例示的な生体液状試料としては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が挙げられる。例示的な組織試料には、腫瘍及びその生検が挙げられる。これに関連して、本発明の化合物を、治療及び実験の両方の多数の用途において用いることができる。
【００６８】
[00072]本発明はまた、Ｃｈｋ１を阻害する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の使用にも関する。
【００６９】
[00073]更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を、癌に罹患する対象に投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【００７０】
[00074]本明細書で用いられる用語「癌」は、乳癌；頭頸部の扁平上皮癌、肺扁平上皮癌の病期ＩＶ、肛門扁平上皮癌等の扁平上皮癌；非小細胞肺癌等の肺癌；食道癌；肝臓癌；胃癌；結腸直腸癌；膀胱癌；卵巣癌；転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）等の前立腺癌；グリア芽細胞腫；膵臓癌；又は成人急性巨核芽球性白血病、成人急性単芽球性白血病、成人急性単球性白血病、Ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．ｌｑ２２），ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を有する成人急性骨髄性白血病、成熟傾向にある成人急性骨髄性白血病、最小分化型成人急性骨髄性白血病、ｔ（１６；１６）（ｐ１３．ｌ；ｑ２２）を有する成人急性骨髄性白血病、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２），ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を有する成人急性骨髄性白血病、ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）を有する成人急性骨髄性白血病、ＭＬＬＴ３−ＭＬＬ、成熟傾向にない成人急性骨髄性白血病、成人急性骨髄性単球性白血病、成人赤白血病、成人純粋赤白血病、アルキル化剤関連急性骨髄性白血病、及び再発成人急性骨髄性白血病等の白血病を含めた固形腫瘍等の疾患を指す。
【００７１】
[00075]本発明によって治療することができる癌の追加のタイプとしては、これらに限定されないが、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、退形成星細胞腫、基底細胞癌、ブラストグリオーマ（blastoglioma）、軟骨肉腫、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、胎生期癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形性膠芽腫、頭頸部癌、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝臓癌、カポジ肉腫、大細胞癌、喉頭の癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系の癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨肉腫、上皮性卵巣癌、乳頭癌、乳頭腺癌、上皮小体腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ぶどう膜メラノーマ、胃癌、及び腎芽細胞腫が挙げられる。
【００７２】
[00076]式（Ｉ）の化合物は、単独の活性剤として、又は他の既知の癌治療薬と組み合わせて投与することができる。
【００７３】
[00077]用語「と組み合わせて」とは、式（Ｉ）の化合物が、他の抗腫瘍治療の直前、直後、同時に、又は前、後、若しくは同時の任意の組合せで投与してもよいことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物及び抗癌剤は、単一の組成物若しくは２つの個別の組成物のいずれかで同時に投与してもよく、又は２つの個別の組成物を順次に投与してもよい。同様に、式（Ｉ）の化合物及び電離放射線治療は、同時に、別々に、又は順次に投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、複数の抗癌剤と組み合わせて投与してもよい。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、任意の化学療法の２週間前から１日前に投与してもよく、又は任意の電離放射線治療の２週間前から１日前に投与してもよい。別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化学療法及び電離放射線治療の間に投与してもよい。このような化学療法又は電離放射線治療の後に投与する場合、式（Ｉ）の化合物は、最初の治療から１〜１４日以内に与えることができる。式（Ｉ）の化合物はまた、約２週間から約５年の期間にわたって長期又は半長期に投与することもできる。当業者は、抗癌剤と組み合わせて投与される式（Ｉ）の化合物の量が、好ましくは、抗癌剤若しくは電離放射線治療の効果を強化するために十分な量又は抗癌剤若しくは電離放射線治療と協同してアポトーシス若しくは細胞死を誘発し、及び／又は抗血管新生効果を維持するために十分な量であるという知見を得る。
【００７４】
[00078]本明細書で用いられる用語「第２の抗癌剤」は、別段の指定がない限り、新生物の成長を阻害することができる若しくは防止することができる、又は悪性（癌）細胞の成熟及び増殖を抑制することができる薬剤を指す。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するのに適した第２の抗癌剤としては、これらに限定されないが、トラスツズマブ、ラムシルマブ、ビスモデギブ、ソニデジブ、ベバシズマブ、エベロリムス、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、アナストロゾール、エキセメスタン、ラパチニブ、レトロゾール、ペルツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、パルボシクリブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、レゴラフェニブ、イマチニブメシル酸塩、ランレオチド酢酸塩、スニチニブ、レゴラフェニブ、デノスマブ、アリトレチノイン、ソラフェニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、トレチノイン、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ブリナツモマブ、ソラゲニブ（soragenib）、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブジマレイン酸塩、セリチニブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、オシメルチニブ、及びネシツムマブ等の標的制癌剤；ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロミド、及び２−クロロエチル−３−サルコシナミド−１−ニトロソウレア（ＳａｒＣＮＵ）等のアルキル化剤；アクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、Ｌ−アスパラギナーゼ、マイトマイシン−Ｃ、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テニポシド（ＶＭ−２６）、及びエトポシド（ＶＰ−１６）等の抗生物質又は植物性アルカロイド；５α−還元酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ドロモスタノロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、リュープロリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、アルゾキシフェン（ＳＥＲＭ−３）、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアムシノロン、及びゾラデックス等のホルモン又はステロイド；全トランス型レチノイン酸、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シス型ジアミンジクロロプラチナ（シスプラチン）、ダカルバジン、ギリアデル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトキサントロン、ｏ，ｐ’−ジクロロジフェニルジクロロエタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（リソドレン又はミトタンとしても知られる）、オキサリプラチン、ポリフィマーナトリウム、プロカルバジン、及びイマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））等の合成物質；クロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、２’−デオキシコホルマイシン、フルダラビンリン酸エステル、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、ゲムシタビン、カンプトテシン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、４−メチルチオアンフェタミン（４−ＭＴＡ）、及びチオグアニン等の代謝拮抗物質；並びにアルファインターフェロン、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン菌）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−２、及びハーセプチン等の生物学的物質が挙げられる。
【００７５】
[00079]好ましい一実施形態において、第２の抗癌剤はイリノテカンである。
【００７６】
[00080]本明細書で用いられる用語「治療する」は、別段の指定がない限り、この用語が適用される疾患若しくは状態、又は該疾患若しくは状態の１つ以上の症状の経過を逆行させる、緩和する、阻害する、又は予防することを意味する。本明細書で用いられる用語「治療」は、別段の指定がない限り、「治療する」を直前に定義したのに対し、治療の行為を指す。
【００７７】
化合物の合成
[00081]本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の調製方法にも関する。本発明のピラゾール化合物は、従来の有機合成及び市販の材料を使用して当業者によって作製可能である。
【００７８】
[00082]一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2019509990.tif 000006
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の調製方法であって、
ａ．  式（１）：
【化５】
2019509990.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ５は本明細書に規定の通りであり；Ｒ６はヒドロキシ保護基であり；Ｒ７はアルキルである）
の化合物を、溶媒の存在下で、式Ｈ２Ｎ−ＮＨ２のヒドラジンと反応させて、式（２）：
【化６】
2019509990.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は上記の通りである）
の化合物を得ることと、
ｂ．  式（２）の化合物を脱保護し、後続してカップリング剤の存在下で脱保護化合物を式（３）：
【化７】
2019509990.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は本明細書に規定の通りであり、Ｒ９はアミノ保護基である）
の化合物と反応させて、式（４）：
【化８】
2019509990.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９は上記の通りである）
の化合物を生成することと、
ｃ．  式（４）の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を得ることと
を含む、方法を提供する。
【００７９】
[00083]非限定的な例として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物は、以下に示すスキーム１〜４に略述するように調製することができる。当業者は、所望の生成物を得るために、例示のスキーム及び実施例に記載する手順を変更することができることに留意すべきである。
【００８０】
[00084]スキーム１
【化９】
2019509990.tif 000011
【００８１】
[00085]スキーム２
【化１０】
2019509990.tif 000012
【００８２】
[00086]スキーム３
【化１１】
2019509990.tif 000013
【００８３】
[00087]スキーム４
【化１２】
2019509990.tif 000014
【００８４】
[00088]「保護基」は、広範に使用され、有機合成において周知であり、特定条件（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒等）下での敏感な反応において特定の基の反応性をマスキングすることができる官能基を指す。本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの敏感な反応においてヒドロキシ基の反応性をマスキングすることができる官能基を指す。ヒドロキシ保護基の例としては、これらに限定されないが、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）エーテル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、エトキシエチル（ＥＥ）エーテル、２−ナフチルメチルエーテル（ＮＡＰ）等が挙げられる。用語「アミノ保護基」は、特定条件（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒等）下でのアミノの敏感な反応においてアミノ基の反応性をマスキングすることができる官能基を指す。アミノ保護基の例としては、これらに限定されないが、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、カルバメート、トキシル（Ｔｓ）基等が挙げられる。
【００８５】
[00089]用語「カップリング剤」は、カップリング反応を可能にする化合物を指す。カップリング剤の例としては、これらに限定されないが、第１級及び第２級アミン、チオール、チオレート、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド等が挙げられる。
【００８６】
[00090]それ以上の詳述なしに、上記の記述は、本発明を十分に可能にするものと考えられる。したがって、以下の実施例は、単に説明のためのものと解釈すべきであり、本開示の残り部分を限定するものでは一切ないものとする。
【実施例】
【００８７】
実施例１：
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１）の調製
【００８８】
工程１ａ  ２−フルオロ−５−メトキシフェノール（化合物１０２）：
[00091]１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びペンタメチルジエチレントリアミン（６．９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１６．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４１．０ｍｍｏｌ）をＮ２下−７０℃で添加した。ホウ酸トリメチル（９．４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を３時間後に添加した。１時間後に、反応混合物を−１０℃まで温め、酢酸（７ｍＬ）を添加した。次いで反応温度を５℃に変化させ、３０％Ｈ２Ｏ２（７．５ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１０％水性亜硫酸ナトリウムで失活させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層に、２Ｎ  水性水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を添加した。５Ｎ  塩酸を水性層に添加してｐＨを６に調整した後、結果として得られた混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空下で蒸発させて、未精製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４０／１）によって精製し、無色の油の標題化合物１０２（５．２ｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、６．３９〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
工程１ｂ  １−フルオロ−４−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（化合物１０３）：
[00092]ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物１０１（３．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１．７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。この冷えた混合物にクロロ（メトキシ）メタン（２．６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空下で蒸発させて、未精製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、無色の油の標題化合物１０３（３．３５ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．４８〜６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９０】
工程１ｃ  １−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノール（化合物１０４）：
[00093]化合物１０３（３．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に１．３Ｎ  ｔ−ＢｕＬｉ（２９ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ）を−７０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いでアセトアルデヒド（１．７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、更に１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）、無色の油の標題化合物１０４（３．０ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ：２５３．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．１９〜５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．３３〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜６．９１（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
工程１ｄ  １−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノール（化合物１０５）：
[00094]アセトニトリル（４５ｍＬ）中の化合物１０４（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードキシ安息香酸（５．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、未精製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４０／１）によって精製し、無色の油の標題化合物１０５（２．２９ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
工程１ｅ  １−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物１０６）：
[00095]無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、化合物１０５（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、ＣＳ２（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。２時間後、３０℃未満の温度を維持しながら、ヨードメタン（２．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって精製し、黄色の固形物の標題化合物１０６（２．８ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ：３３３．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ，１Ｈ）。
【００９３】
工程１ｆ  （Ｚ）−５−（３−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エンイルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１０７）：
[00096]ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（５４２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を１５℃未満でゆっくり添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、化合物１０６（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固形物の標題化合物１０７（１．０ｇ、未精製）を得、これは更に精製することなく、次の工程に使用した。
【００９４】
工程１ｇ  ５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１０８）：
[00097]エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１０７（１．０ｇ、未精製）の撹拌した混合物に、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。結果として得られたスラリーを濾過した。ケーキを低温エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固形物の標題化合物１０８（５００ｍｇ、２工程−収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ：３７１．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９〜８．４２（ｍ，２Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１２．５７（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
工程１ｈ  ５−（５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１０９）：
[00098]１０８（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ジオキサン（２０ｍＬ、２Ｍ溶液）溶液を室温で終夜加熱した。反応混合物を濾過した。ＮＨ３／Ｈ２ＯでケーキのｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固形物の標題化合物３−１０１−Ａ８（１００ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ：３２７．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２〜８．３６（ｍ，２Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１２．４８（ｓ，１Ｈ）。
【００９６】
工程１ｉ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート（化合物１１１−１）：
[00099]ＰＰｈ３（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で少しずつ添加した。反応混合物は白色の懸濁液に変わった。１０分後、温度を０〜５℃に維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１１０−１）（１０４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を該懸濁液にゆっくり添加した。上記で調製した混合物を、化合物１０９（４５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で少しずつ添加した。添加後、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、未精製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物の標題化合物１１１−１（３０ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４８４．５［Ｍ＋１］＋。
【００９７】
工程１ｊ  ５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１）：
[000100]化合物１１１−１（３０ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させて、未精製生成物を得、これをＨＰＬＣによって精製し、黄色の固形物の標題化合物１（１０ｍｇ、２工程−収率１８％）を得た。融点：２２１〜２２４℃。ＬＣＭＳ：３８４．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】
実施例２：
５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２）
【００９９】
工程２ａ  ４−フルオロ−３−メトキシアニリン（化合物２０２）：
[000101]１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１０１）（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、Ｈ２雰囲気下、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、標題化合物２０２（４．０ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、６．０２〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１００】
工程２ｂ  ４−フルオロ−３−メトキシフェノール（化合物２０３）：
[000102]３０％硫酸（１５ｍＬ）中の化合物２０２（４．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（２．１５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物質を０℃で２０分間撹拌し、次いで６０％硫酸（１５ｍＬ）に１００℃で添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を無水ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン：３／１）によって精製し、無色の油の標題化合物２０３（１．８４ｇ、収率４６．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．２４〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
工程２ｃ  １−フルオロ−２−メトキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（化合物２０４）：
[000103]ＤＭＦ中の化合物２０３（４．８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（２．７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでクロロ（メトキシ）メタン（４．１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）によって精製し、無色の油の標題化合物２０４（４．５ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１６（ｍ，２Ｈ）、６．５４〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
工程２ｄ  １−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノール（化合物２０５）：
[000104]化合物２０４（４．３５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、１．３Ｎ  ｔ−ＢｕＬｉ（２９ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ）を−７０℃で添加した。結果として得られた混合物を３時間撹拌した。アセトアルデヒド（１．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって精製し、無色の油の標題化合物２０５（３．０ｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、５．１６〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、５．２４〜５．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０１０３】
工程２ｅ  １−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物２０６）：
[000105]アセトニトリル（１５ｍＬ）中の化合物２０５（８６０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び２−ヨードキシ安息香酸（２．０９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４０／１）によって精製し、無色の油の標題化合物２０６（７７８ｍｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
工程２ｆ  １−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物２０７）：
[000106]無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物２０６（７８０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、ＣＳ２（６５１ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。２時間後、温度を３０℃未満に維持しながら、ヨードメタン（１．２１ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって精製し、黄色の固形物の標題化合物２０７（１．０７ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０５】
工程２ｇ  （Ｚ）−５−（（３−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２０８）：
[000107]ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（１３１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、水素化ナトリウム（７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を１５℃未満でゆっくり添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、化合物２０７（３０２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物の標題化合物２０８（２８０ｍｇ、未精製）を得た。
【０１０６】
工程２ｈ  ５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２０９）：
[000108]エタノール（３ｍＬ）中の化合物２０８（２５０ｍｇ、未精製）の撹拌した混合物に、ヒドラジン一水和物（０．１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で１時間撹拌し、結果として得られたスラリーを濾過した。ケーキを低温エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固形物の標題化合物２０９（１７４ｍｇ、２工程−収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１２．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
工程２ｉ  ５−（（５−（３−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２１０）：
[000109]化合物２０９（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ−ジオキサン（２０ｍＬ、２Ｍ溶液）溶液を室温で終夜加熱した。反応混合物を濾過した。ケーキのｐＨをＮＨ３／Ｈ２Ｏで９〜１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物の標題化合物２１０（５８ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ，１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）、１２．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
工程２ｊ  ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバメート（化合物２１１−２）：
[000110]ＰＰｈ３（１２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ０〜５℃で添加した。反応混合物は、白色の懸濁液に変わった。１０分後、温度を０〜５℃に維持しながら、化合物１１０−１（８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を懸濁液にゆっくり添加した。上記で調製した混合物を少しずつ、化合物２１０（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に室温で添加した。添加後、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物の標題化合物２１１−２（８０ｍｇ、未精製）を得、これは更に精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１０９】
工程２ｋ  ５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２）：
[000111]２１１−２（８０ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させて未精製生成物を得、これをＨＰＬＣ（水中４０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物の標題化合物２（２０ｍｇ、２工程−収率３４％）を得た。融点：８０〜８４℃。ＬＣＭＳ：３８４．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９４〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、８．４９〜８．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例３：
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３）
【０１１１】
工程３ａ  １−（４−フルオロ−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（化合物３０２−３）：
[000112]トルエン（３０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（８．６ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼン（３０１−３）（１０．０ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。上記の混合物に、塩化アセチル（５．０ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を更に０．５時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：２５／１）によって精製し、白色の固形物である標題化合物３０２−３（２．７８ｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１２】
工程３ｂ  １−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノン（化合物３０３−３）：
[000113]化合物３０２−３（２．７８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  三臭化ホウ素（１５．５ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）を−２０℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、白色の固形物である標題化合物３０３−３（２．３ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ：１８５．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
工程３ｃ  １−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物３０４−３）：
[000114]化合物３０３−３（２．３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。反応物質を室温まで温め、１時間撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（１．５１ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１５／１）によって精製し、無色の油である標題化合物３０４−３（１．５６ｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１４】
工程３ｄ  １−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３０５−３）：
[000115]無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１９ｇ、２７．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、化合物３０４−３（１．５６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物質を４０℃に温め、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでＣＳ２（１．３ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。２時間の反応の後、温度を３０℃未満に維持しながら、ヨードメタン（２．４ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０５−３（１．４２ｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ：３３３．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１５】
工程３ｅ  （Ｚ）−５−（３−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エニルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０６−３）：
[000116]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（４３３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を１５℃未満でゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、化合物３０５−３（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の油である標題化合物３０６−３（１．５ｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４０５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１１６】
工程３ｆ  ５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０７−３）：
[000117]エタノール（１０ｍＬ）中の化合物３０６−３（１．２ｇ、未精製）の撹拌した混合物に、ヒドラジン一水和物（２６５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、濾過法によって固形物を集め、低温エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固形物である標題化合物３０７−３（４５０ｍｇ、２工程を通しての収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ：３７１．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．７１〜６．７６（ｍ，３Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７１（ｓ，１Ｈ）、１２．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１７】
工程３ｇ  ５−（５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０８−３）：
[000118]ＨＣｌ−ジオキサン（２０ｍＬ、２Ｍ溶液）中の化合物３０７−３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で終夜撹拌した。結果として得られた固形物を濾過法によって集めた。次いで固形物を水中で懸濁させ、アンモニアでｐＨを９〜１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物である標題化合物３０８−３（１４０ｍｇ、収率７９．４％）を得た。ＬＣＭＳ：３２７．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｂｒ，１Ｈ）、１０．７６（ｂｒ，１Ｈ）、１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
工程３ｈ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート（化合物３０９−３）：
[000119]ＰＰｈ３（５４６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（４２１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を滴加して０〜５℃で添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１１０−１）（３６５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−３（２００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４８４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１１９】
工程３ｉ  ５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３）：
[000120]化合物３０９−３（２００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中３５％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３（２０ｍｇ、２工程を通しての収率１０％）を得た。融点：２２９〜２３２℃。ＬＣＭＳ：３８４．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７６〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｒ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
実施例４：
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物４）
【０１２１】
工程４ａ  １−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（化合物３０２−４）：
[000121]ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化アルミニウム（９．３ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４．７ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン（３０１−４）（１０．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：２５／１）によって精製し、白色の固形物である標題化合物３０２−４（４．５ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０１２２】
工程４ｂ  １−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノン（化合物３０３−４）
[000122]化合物３０２−４（４．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  三臭化ホウ素（２３．０ｍＬ、ジクロロメタン中の１Ｍ）を−２０℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、白色の固形物である標題化合物３０３−４（３．５ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
工程４ｃ  １−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物３０４−４）：
[000123]ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３０３−４（２．５８ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（１．０３ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いでクロロ（メトキシ）メタン（１．５５ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１５／１）によって精製し、無色の油である標題化合物３０４−４（２．０ｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２４】
工程４ｄ  １−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３０５−４）：
[000124]無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物３０４−４（２．０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を２時間撹拌した。ＣＳ２（１．５６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。ヨードメタン（２．９ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０５−４（１．８ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２５】
工程４ｅ  （Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エンイルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０６−４）：
[000125]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（４１４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。化合物３０５−４（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物である標題化合物３０６−４（５００ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ：４２０．９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１３．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
工程４ｆ  ５−（５−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０７−４）：
[000126]エタノール（１０ｍＬ）中の３０６−４（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１０５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過法によって固形物を集め、低温エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固形物である標題化合物３０７−４（４００ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｂｒ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、１２．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２７】
工程４ｇ  ５−（５−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０８−４）：
[000127]ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ｍＬ、２Ｍ溶液）中の化合物３０７−４（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で終夜撹拌した。濾過法によって固形物を集め、ＮＨ３／Ｈ２ＯでｐＨを９〜１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物である標題化合物３０８−４（３００ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ：３４３．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｒ，２Ｈ）、１２．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
工程４ｈ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート（化合物３０９−４）：
[000128]ＰＰｈ３（２８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（２２１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１１０−１）（１９２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−４（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−４（３００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５００．２［Ｍ＋１］＋。
【０１２９】
工程４ｉ  ５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物４）：
[000129]化合物３０９−４（３００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、未精製生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中４０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物４（２６ｍｇ、２工程を通しての収率１５％）を得た。融点：１９８〜２０３℃。ＬＣＭＳ：４００．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７７〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例５：
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物５）
【０１３１】
工程５ａ  １−（４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）エタノン（化合物３０２−５）：
[000130]ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（３．６９ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（１．９９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を−５℃未満で添加した。結果として得られた混合物が透明になったら、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（３０１−５）（５．０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を−５℃で添加した。黄色の反応混合物を飽和塩化アンモニウムで失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をヘキサン（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（４ｍＬ）から再結晶させ、白色の固形物である標題生成物３０２−５（３ｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１３２】
工程５ｂ  １−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノン（化合物３０３−５）：
[000131]化合物３０２−５（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（２１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を−１５℃未満で添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。黄色の反応溶液を氷水で失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：２０／１）によって精製し、淡黄色の固形物である標題化合物３０３−５（１６０ｍｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１３．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
工程５ｃ  １−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物３０４−５）：
[000132]化合物３０３−５（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（７８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）によって精製し、無色の油である標題化合物３０４−５（１６０ｍｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３４】
工程５ｄ  １−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３０５−５）：
[000133]３０４−５（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＬｉ（１１１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した後、ＣＳ２（６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間撹拌した後、ヨードメタン（１９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、更に１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１／５）によって精製し、黄色の油である標題化合物３０５−５（１２０ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（ｓ，３Ｈ）  ２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
工程５ｅ  （Ｚ）−５−（３−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エンイルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０６−５）：
[000134]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（４４．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（２４．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。化合物３０５−５（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、５５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：３／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０６−５（１１０ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０１３６】
工程５ｆ  ５−（５−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０７−５）：
[000135]エタノール（１０ｍＬ）中の化合物３０６−５（５４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１１６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過法によって固形物を集め、低温エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固形物である標題化合物３０７−５（１７６ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０１３７】
工程５ｇ  ５−（５−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０８−５）：
[000136]ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（８ｍＬ、２Ｍ溶液）中の化合物３０７−５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過法によって固形物を集め、ＮＨ３／Ｈ２ＯでｐＨを９〜１０に調整し、乾燥して、黄色の固形物である標題化合物３０８−５（１６６ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０１３８】
工程５ｈ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート（化合物３０９−５）：
[000137]ＰＰｈ３（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１１０−１）（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−５（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：３／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−５（１９０ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５４５．９［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
工程５ｉ  ５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物５）：
[000138]ＴＦＡ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３０９−５（３７６ｍｇ、未精製）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて未精製生成物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中４０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、淡黄色の固形物である標題化合物５（４８ｍｇ、２工程を通しての収率４７％）を得た。融点：１６５〜１７５℃。ＬＣＭＳ：４４６．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
実施例６：
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物６）：
【０１４１】
工程６ａ  １−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（化合物３０３−６）：
[000139]５−メチルベンゼン−１，３−ジオール（１０．０ｇ、８０．５５ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（３２．０ｇ、２４１．６６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（６０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（８．９ｇ、１１２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を３０分間撹拌した。結果として得られた混合物を７０℃まで温め、更に２時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：２０／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１０ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ：１６７．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、６．２０（ｓ，２Ｈ）、１１．８７（ｓ，２Ｈ）。アセトニトリル（５０ｍＬ）中の上記化合物（５．０ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６．４ｇ、４５．１７）及びＫ２ＣＯ３（２０．８ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５０／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０３−６（４．５ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、１３．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
工程６ｂ  １−（２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル）エタノン（化合物３０４−６）：
[000140]化合物３０３−６（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（３．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１５／１）によって精製し、黄色の油である標題化合物３０４−６（４．５ｇ、収率８４％）を得た。
【０１４３】
工程６ｃ  １−（２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３０５−６）：
[000141]無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、化合物３０４−６（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＣＳ２（３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加し、３時間撹拌した。次いでヨードメタン（８．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で失活させ、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０５−６（１．７ｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：３２９．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
工程６ｄ  （Ｚ）−５−（３−（２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エンイルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０６−６）：
[000142]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ、６，２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（４２０ｍｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。次いで結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。化合物３０５−６（１．７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０６−６（１．０ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ：４０１．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１４．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
工程６ｅ  ５−（５−（２−メトキシ−６−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０７−６）：
[000143]エタノール（１０ｍＬ）中の化合物３０６−６（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過法によって固形物を集め、低温エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固形物である標題化合物３０７−６（６００ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ：３６７．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６４（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
工程６ｆ  ５−（５−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０８−６）：
[000144]ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、２Ｍ溶液）中の化合物３０７−６（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で終夜撹拌した。濾過法によって固形物を集め、ＮＨ３／Ｈ２ＯでｐＨを９〜１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物である標題化合物３０８−６（４８０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ：３２３．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．４２（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｂｒ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、１２．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
工程６ｇ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）プロピルカルバメート（化合物３０９−６）：
[000145]ＰＰｈ３（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（２４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１１０−１）（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−６（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−６（１００ｍｇ、未精製）を得た。
【０１４８】
工程６ｈ  ５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物６）：
[000146]化合物３０９−６（１００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中３０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３−１１３（２０ｍｇ、２工程を通しての収率１０％）を得た。融点：１８８〜１９１℃。ＬＣＭＳ：３８０．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９３〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例７：
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物７）：
【０１５０】
工程７ａ  １−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）エタノン（化合物３０３−７）：
[000147]１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシフェノール（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（１．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで結果として得られた混合物を０．５時間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３，５−ジメトキシフェニルアセテート（２．２ｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ：１９７．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１〜６．３８（ｍ，１Ｈ）。クロロベンゼン（４ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（１２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、上記で得たクロロベンゼン（４ｍＬ）中の化合物（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：２０／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０３−７（６５ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１３．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
工程７ｂ  １−（２，４−ジメトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（化合物３０４−７）：
[000148]化合物３０３−７（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１５３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（３０８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：１５／１）によって精製し、黄色の油である標題化合物３０４−７（４０３ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ：２４１．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５２】
工程７ｃ  １−（２，４−ジメトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（化合物３０５−７）：
[000149]無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３０４−７（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。ＣＳ２（２３７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３時間撹拌した。ヨードメタン（７３９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、終夜撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０５−７（１８０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：３４５．３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
工程７ｄ  （Ｚ）−５−（３−（２，４−ジメトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１−（メチルチオ）−３−オキソプロパ−１−エンイルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０６−７）：
[000150]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノピラジン−２−カルボニトリル（２１１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。化合物３０５−７（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０６−７（２５３ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０１５４】
工程７ｅ  ５−（５−（２，４−ジメトキシ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０７−７）：
[000151]エタノール（６ｍＬ）中の化合物３０６−７（２５３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（４８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２０分間撹拌した。室温まで冷却した後、濾過法によって固形物を集め、低温エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固形物である標題化合物３０７−７（２０３ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０１５５】
工程７ｆ  ５−（５−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物３０８−７）：
[000152]化合物３０７−７（１．２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、２Ｍ溶液）溶液を室温で終夜撹拌した。濾過法によって固形物を集め、ＮＨ３／Ｈ２ＯでｐＨを９〜１０に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色の固形物である標題化合物３０８−７（１．０ｇ、収率９４％）を得た。
【０１５６】
工程７ｇ  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシフェノキシ）プロピルカルバメート（化合物３０９−７）：
[000153]ＰＰｈ３（２３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１８２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１１０−１）（１５５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−７（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−７（３００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：４９６．６［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
工程７ｈ  ５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物７）：
[000154]化合物３０９−７（１００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中３０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物７（２０ｍｇ、２工程を通しての収率１０％）を得た。融点：１４５〜１５１℃。ＬＣＭＳ：３９６．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ，２Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
実施例８：
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１３）：
【０１５９】
工程８ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（化合物３０９−１３）：
[000155]ＰＰｈ３（２４２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１８６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１１０−１３）（１８５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−３（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−１３（４００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５１０．５［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
工程８ｂ  ５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１３）：
[000156]化合物３０９−１３（４００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中３５％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物１３（４０ｍｇ、２工程を通しての収率３２％）を得た。融点：２０２〜２０６℃。ＬＣＭＳ：４１０．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４８〜０．５１（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、６．６３〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例９：
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１４）：
【０１６２】
工程９ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−クロロ−２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（化合物３０９−１４）：
[000157]ＰＰｈ３（４５９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（３５４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１１０−１３）（３５２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物３０８−４（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−１４（５００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５２６．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
工程９ｂ  ５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１４）：
[000158]化合物３０９−１４（５００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中４０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物１４（５０ｍｇ、２工程を通しての収率２０％）を得た。融点：２３２〜２３６℃。ＬＣＭＳ：４２７．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４４〜０．５４（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６４】
実施例１０：
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１５）：
【０１６５】
工程１０ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（５−ブロモ−２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（化合物３０９−１５）：
[000159]ＰＰｈ３（２４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１８５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１１０−１３）（１８５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−５（１１８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：３／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−１５（３００ｍｇ）を得た。
【０１６６】
工程１０ｂ  ５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１５）：
[000160]化合物３０９−１５（３００ｍｇ、純度５０％）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中４０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、淡黄色の固形物である標題化合物１５（４８．２ｍｇ、２工程を通しての収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ：４７２．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４８〜０．４９（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、６．９５〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｂｒ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
実施例１１：
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１６）：
【０１６８】
工程１１ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（化合物３０９−１６）：
[000161]ＰＰｈ３（２４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１８８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１１０−１３）（１８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−６（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−１６（１８０ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５０６．６［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
工程１１ｂ  ５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１６）：
[000162]化合物３０９−１６（１８０ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中３０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形化合物である標題化合物１６（６０ｍｇ、２工程を通しての収率４８％）を得た。融点：１６５〜１７０℃。ＬＣＭＳ：４０６．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６０〜０．６３（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｂｒ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７０】
実施例１２：
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１７）：
【０１７１】
工程１２ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（化合物３０９−１７）：
[000163]ＰＰｈ３（２４４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１８８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で注射器によって添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルカルバメート（１１０−１３）（１７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−７（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１０分間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−１７（１００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５２２．３［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
工程１２ｂ  ５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１７）：
[000164]化合物３０９−１７（１００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中３５％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物１７（３０ｍｇ、２工程を通しての収率２０％）を得た。融点：１６０〜１６４℃。ＬＣＭＳ：４２２．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４９〜０．５２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｒ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例１３：
５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１８）：
【０１７４】
工程１３ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチル（メチル）カルバメート（化合物１１１−１８）：
[000165]ＰＰｈ３（３２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（２４８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加して添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）（メチル）カルバメート（１１０−１８）（２６３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、０〜５℃で懸濁液に添加した。結果として得られた混合物を、１０９（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物１１１−１８（２３０ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５２４．４［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
工程１３ｂ  ５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１８）：
[000166]化合物１１１−１８（２３０ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させた。残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中４０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物１８（４０ｍｇ、２工程を通しての収率３０％）を得た。融点：２１３〜２１５℃。ＬＣＭＳ：４２４．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４１〜０．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例１４：
５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１９）：
【０１７７】
工程１４ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）（メチル）カルバメート（化合物２１１−１９）：
[000167]ＰＰｈ３（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、後続してｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）（メチル）カルバメート（１１０−１８）（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を添加した。結果として得られた混合物を、２１０（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に室温で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物２１１−１９（６０ｍｇ、未精製）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５４〜０．５７（ｍ，４Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｍ，９Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、１０．８０（ｂｒ，１Ｈ）、１２．３８〜１２．４７（ｍ  １Ｈ）。
【０１７８】
工程１４ｂ  ５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物１９）：
[000168]化合物２１１−１９（６０ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、未精製生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中３５％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物１９（４０ｍｇ、２工程を通しての収率５３％）を得た。融点：２１５〜２１９℃。ＬＣＭＳ：４２４．４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６２〜０．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例１５：
５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２０）：
【０１８０】
工程１５ａ  ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）メチル）シクロプロピル）メチル（メチル）カルバメート（化合物３０９−２０）：
[000169]ＰＰｈ３（４５１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（３４８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加して添加した。１０分後、懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）（メチル）カルバメート（１１０−１８）（３７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０〜５℃で添加した。結果として得られた混合物を、化合物３０８−３（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に室温で注ぎ入れ、１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５／１）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３０９−２０（３００ｍｇ、未精製）を得た。ＬＣＭＳ：５２４．３［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
工程１５ｂ  ５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（化合物２０）：
[000170]化合物３０９−２０（３００ｍｇ、未精製）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中４０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物２０（２０ｍｇ、２工程を通しての収率１１％）を得た。融点：２２８〜２３０℃。ＬＣＭＳ：４２４．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、１０．７１（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例１６：
エチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート（化合物３８）
[000171]無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物３（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチルカルボノクロリダート（ethyl carbonochloridate）（２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中６０％〜９０％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によって精製し、黄色の固形物である標題化合物３８（３７ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ：４５６．５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、１２．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例１７：以下の化合物も、上記の実施例１〜１６に記載のものと同様の手順を利用して調製することができる：
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２−メトキシ−４−メチル−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２，４−ジメトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−メチル−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）アセトアミド；又は
１−（（（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート。
【０１８４】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ及びＩｎ  Ｖｉｖｏ薬理学的試験：
１．ＣｈＫ１酵素アッセイ
１）試験化合物がＣｈｋ１作用を阻害する能力を判定するためのＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイ
[000172]化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した。１００ｎｌの化合物をエコーによるＥｃｈｏクオリファイド３８４ウェルアッセイプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ、カタログ番号Ｐ０５５２５）に移した。化合物非含有対照ウェルは、１００ｎｌの１００％ＤＭＳＯを含有していた。２．５ｕｌの２回希釈したＣｈｋ１酵素溶液（ＢＰＳ、カタログ番号４００３９、ロット番号１００１）を種々の濃度の化合物を有するウェルに分注し、２．５ｕｌのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．５の４０ｍＭトリス、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１０％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）を低濃度対照ウェルに添加した。室温で１０分間インキュベートした後、２．５μｌの２回希釈した基質ペプチドＦＡＭ−Ｐ１０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６５８３、ロット番号Ｐ０８０８０４−ＷＹ１１６５８３）を添加した。室温３７℃で６０分間インキュベートした後、５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ｖ９１０２／３、ロット番号３１４７９５）を添加し、プレートを室温で６０分間インキュベートした。１０ｕｌのキナーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ｖ９１０２／３、ロット番号３１４７９５）を全てのウェルに移し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。変換データをＳｙｎｅｒｇｙ（Ｂｉｏｔｅｋ）で読み取り、ＲＬＵ値を阻害値に変換した。阻害率（％）＝（最大−変換）／（最大−最小）＊１００。
【０１８５】
２）試験化合物がＣｈｋ２作用を阻害する能力を判定するためのＩｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイ
[000173]化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した。１００ｎｌの化合物をエコーによるＥｃｈｏクオリファイド３８４ウェルアッセイプレート（ＬＡＢＣＹＴＥ社、カタログ番号Ｐ０５５２５）に移した。化合物非含有対照ウェルは、１００ｎｌの１００％ＤＭＳＯを含有していた。２．５ｕｌの２．５回希釈したＣｈｋ２酵素溶液（Ｃａｒｎａ、カタログ番号０２−１６２、ロット番号１０ＣＢＳ−０３８６）を種々の濃度の化合物を有するウェルに分注し、２．５ｕｌのアッセイ緩衝液（ｐＨ７．５の４０ｍＭトリス、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１０％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）を低濃度対照ウェルに添加した。室温で１０分間インキュベートした後、２．５μｌの２．５回希釈した基質ペプチドＦＡＭ−Ｐ１０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６５８３、ロット番号Ｐ０８０８０４−ＷＹ１１６５８３）を添加した。室温３７℃で６０分間インキュベートした後、５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ｖ９１０２／３、ロット番号３１４７９５）を添加し、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１０ｕｌのキナーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号ｖ９１０２／３、ロット番号３１４７９５）を全てのウェルに移し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。変換データをＳｙｎｅｒｇｙ（Ｂｉｏｔｅｋ）で読み取り、ＲＬＵ値を阻害値に変換した。阻害率（％）＝（最大−変換）／（最大−最小）＊１００。
【０１８６】
[000174]以下の表１は、本発明の代表的な化合物並びにＣｈｋ１及びＣｈｋ２アッセイにおけるそれらの作用を列挙する。これらのアッセイにおいて、以下の格付け：Ｉ＞１００ｎＭ、１００ｎＭ≧ＩＩ＞５０ｎＭ、５０ｎＭ≧ＩＩＩ＞１０ｎＭ、１０ｎＭ≧ＩＶ＞１ｎＭ、Ｖ≦１ｎＭを使用した。
【表１】
2019509990.tif 000015
【０１８７】
２．癌細胞増殖阻害アッセイ
[000175]ヒト癌細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａ，ＶＡ）から購入した。トリプシン処理した細胞を、４４，０００細胞／ｍｌの密度で所要の容量に希釈した。９０ｕｌの細胞スラリーを、推奨される培地と共に９６ウェル平底プレート中のウェルごとに分注した。細胞を、加湿条件下の５％ＣＯ２中、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで細胞を、種々の濃度の化合物と共に、０．５％（ｖ／ｖ）ＦＢＳが補充された培地中で７２時間インキュベートした。各ウェルにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を使用した細胞ＡＴＰ含有量のアッセイによって増殖阻害を評価した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光性を読み出した。阻害率（％）＝（最大シグナル−化合物シグナル）／（最大シグナル−最小シグナル）×１００。
【０１８８】
[000176]以下の表２は、本発明の代表的な化合物及び細胞に基づいたアッセイにおけるそれらの抗細胞増殖作用を列挙する。これらのアッセイにおいて、以下の格付け：Ｉ＞５００ｎＭ、５００ｎＭ≧ＩＩ＞１００ｎＭ、１００ｎＭ≧ＩＩＩ＞５０ｎＭ、５０ｎＭ≧ＩＶ＞１０ｎＭ、Ｖ≦１０ｎＭ。
【表２】
2019509990.tif 000016
【０１８９】
３．ウエスタンブロット分析
[000177]単層培養で成長させたＨＴ−２９結腸癌細胞を指示に従って処理した。図の凡例において、細胞溶解物を均質化した。１３，０００ｒｐｍで遠心分離し、８分間沸騰させた後に調製された試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに加えた。一次Ｃｈｋ１マウス抗体（ＣＳＴカタログ番号２３６０、ｐＣｈＫ１（Ｓ２９６）抗体（ＣＳＴカタログ番号２３４９）又はβ−アクチン抗体（ＣＳＴカタログ番号４９７０）及びＩＲＤｙｅ６８０ＲＤ−若しくはＩＲＤａｙ８００ＣＷ−共役二次抗体（Ｌｉ−ＣＯＲカタログ番号９２６−６８０７１、カタログ番号９２６−３２２１０）を含有するブロッキング溶液（５％  Ｗ／Ｖ脱脂粉乳を有するＴＢＳＴ）を用いた標準手順を利用して免疫ブロット法を行った。ＬＩ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システムによって膜を画像化した。
[000178]ＨＴ−２９細胞を、種々の濃度のＣｈｋ１阻害剤と共に０．５時間、前もってインキュベートし、後続してＳＮ−３８（２００ｎＭ）で１６時間処理した。化合物３及び１３は、ＨＴ−２９結腸細胞中のＣｈｋ１リン酸化の阻害においてＬＹ−２６０６３６に対して同様の効力を示した。ＧＤＣ−５７５は、これらの化合物より効力が弱かった（図１）。ＨＴ−２９細胞を前もってＳＮ−３８（５０ｎＭ）で２４時間インキュベートし、後続して種々の濃度のＣｈＫ１阻害剤で３時間処理した。ＬＹ２６０６３６及び化合物３は両方とも、腫瘍細胞中のＣｈＫ１リン酸化を強力に阻害した（図２）。
【０１９０】
４．薬物動態試験
[000179]３０％ＳＥＢ−β−ＣＤ（Ｚｈｉｙｕａｎ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中、１モル当量のＨＣｌ（ｐＨを３〜５に調整）を用いて化合物を製剤化した。雄ＳＤラット（２８０〜３５０ｇ）をＭｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｇｕａｎｇｄｏｎｇから購入した。各ＰＫ試験に３匹のラットを使用した。各ラットに、尾静脈を介して１０ｍｇ／ｋｇを静脈注射して投与した。化合物の投与後、様々な時点で、尾の末端部を切って約０．２〜０．３ｍＬの血液を、Ｋ２−ＥＤＴＡを含有した管に採集した。遠心分離によって血漿を分離し、−８０℃で保存した。ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−３０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、血漿中の化合物の濃度を分析した。
【０１９１】
[000180]ラットにおいて、１０ｍｇ／ｋｇの静脈投与後に、ＣｈＫ１阻害剤のＰＫ試験を実施した。動物は、ラット中１０ｍｇ／ｋｇのＬＹ−２６０６３６８の耐性がなかった。ＬＹ−２６０６３６８の用量を５ｍｇ／ｋｇに調整した。化合物３、４、５、１４及び１５は、ＬＹ−２６０６３６８と比較して、より長い半減期及び高曝露を示した。
【表３】
2019509990.tif 000017
【０１９２】
５．ヒト癌異種移植モデル
[000181]７〜８週齢の雌のＢａｌｂ／ｃヌードマウス（体重１７〜１８ｇ）をＨｕｎａｎ  ＳＪＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入した。ＨＴ−２９細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地中で培養し、ＬｏＶｏ細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞を採取し、血清非含有培地で洗浄した。最後に、細胞を、移植のために、血清非含有培地中、５×１０７細胞／ｍｌの細胞密度で懸濁させた。動物１匹当たり５００万細胞を０．１ｍｌの血清非含有培地中に懸濁させ、１週間の順応期間の後に、１：１マトリゲルを動物の右脇腹に注入した。平均腫瘍容積が許容される腫瘍サイズ（１００〜２００ｍｍ３）及び形状に達したら、動物を無作為に処置群に割り当てた。
【０１９３】
６．担癌マウスのＰＫ試験
[000182]担癌マウスにおける更なるＰＫ試験のために化合物３を選択した。ＨＴ−２９結腸癌細胞を移植し、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに異種移植モデルを確立した。２４匹のマウスを８つの時間群に分け、ｎ＝３／群とした。化合物３を、１モル当量のＨＣｌを有する３０％ＳＥＢ−β−ＣＤ（Ｚｈｉｙｕａｎ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に溶解した。各動物に、４０ｍｇ／ｋｇの化合物３を静脈投与によって投与した。マウスをＣＯ２で安楽死させた後、種々の時点で血液及び腫瘍を採取した。血液試料を採取直後に４℃で遠心分離した。可能な限り早く上澄みを１．５ｍＬのエッペンドルフ型バイアルに移し、冷凍庫中、−８０℃で保存した。腫瘍試料を採取し、生物分析のために−８０℃の冷凍庫に移すまでドライアイス中に入れておいた。
【０１９４】
[000183]化合物を即座に腫瘍組織中に分配した。半減期は、血液及び腫瘍組織において、それぞれ６．１時間及び１４．０時間であった。腫瘍曝露は、ＩＶ投与後、血漿曝露より約６倍高かった（図３）。
【０１９５】
７．腫瘍モデルの有効性試験
１）化合物３は、ＨＴ−２９結腸癌異種移植モデルにおける腫瘍成長を阻害した
[000184]Ｈ−２９結腸癌細胞を移植し、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに異種移植モデルを確立した。化合物３及びＬＹ２６０６３６８を、１モル当量のＨＣｌを有する３０％ＳＥＢ−β−ＣＤ（Ｚｈｉｙｕａｎ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に溶解した。ＧＤＣ−５７５を、水中０．５％メチルセルロース／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０中に懸濁させた。化合物３の処置（４０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週２回）は、そのＭＴＤでの、対照ＬＹ−２６０６３６８（１５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週２回）又はＧＤＣ−５７５（２５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、週３回）より効果があった。％Ｔ／Ｃ値はそれぞれ、化合物３で３１％（Ｐ＜０．００１）、ＬＹ−２６０６３６８で６１％（Ｐ＜０．０５）、ＧＤＣ−０５７５で５０％（Ｐ＜０．００１）であった（表４）。動物は、ヌードマウスモデルのＨＴ−２９結腸癌における各処置に対して強い耐性を示した。
【表４】
2019509990.tif 000018
【０１９６】
２）化合物３は、ＨＴ−２９異種移植モデルにおけるＣＰＴ１１の抗腫瘍作用を強化した
[000185]ＨＴ−２９腫瘍異種移植モデルにおいて、動物を、単一の化合物、ＣｈＫ１阻害剤若しくはＣＰＴ−１１で、又はＣＰＴ１１との組合せで処置した。化合物３及びＬＹ−２６０６３６８は両方とも、腫瘍モデルにおいて強化されたＣＰＴ１１の抗腫瘍成長作用を示した。化合物３（４０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週２回）単独での処置又はＣＰＴ−１１（５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回）と組み合わせた処置は、対照ＬＹ−２６０６３６８（１５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週２回）単独での処置又はＣＰＴ−１１（５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、週１回）と組み合わせた処置よりも効果的であることを示した。％Ｔ／Ｃ値は、それぞれ、化合物３単独では２６％（ｐ＜０．００１）であり、化合物３とＣＰＴ−１１では−９％（ｐ＜０．００１）であり、ＬＹ−２６０６３６８では６１％（ｐ＜０．００１）であり、ＬＹ−２６０６３６８とＣＰＴ１１では０％（ｐ＜０．００１）であった（図４）。動物は、ヌードマウスモデルのＨＴ−２９結腸癌における各処置に対して強い耐性を示した。
【０１９７】
３）化合物３は、ＬｏＶｏ大腸異種移植モデルにおける腫瘍成長を阻害した
[000186]Ｌｏｖｏ大腸癌細胞を移植し、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスに異種移植モデルを確立した。化合物３及びＬＹ−２６０６３６８を、１モル当量のＨＣｌを有する３０％ＳＥＢ−β−ＣＤ（Ｚｈｉｙｕａｎ  Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に溶解した。ＬｏＶｏ腫瘍異種移植モデルにおいて、１５ｍｇ／ｋｇのＬＹ−２６０６３６８及び１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶの化合物３の週２回の処置は、用量依存的に腫瘍成長を顕著に阻害したことを示した。しかし、ＬｏＶｏモデルにおいて、ＭＴＤ用量での化合物３の処置は、ＬＹ−２６０６３６８より効果的であった。Ｔ／Ｃ値は、それぞれ、４０ｍｇ／ｋｇの化合物３では−７７％であり、１５ｍｇ／ｋｇのＬＹ−２６０６３６８では−５７％であった（図５）。
【０１９８】
８．代謝的安定性
[000187]化合物（１μＭ）を、最終的な肝ミクロソームタンパク質の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓Ｓ９（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）と一緒に、３７℃で、０、５、１５、３０、４５分間インキュベートした。反応中の残りの化合物は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。半減期（Ｔ１／２）＝０．６９３／Ｋ（Ｋはｌｎ［濃度］対インキュベーション時間のグラフからの速度定数である）。
【０１９９】
[000188]化合物３、４、１３及び１５は、ヒト肝臓Ｓ９ミクロソームにおいて、ＬＹ−２６０６３６８より代謝が安定していた。これらの化合物の半減期は、１６５．４１〜６１８１分の範囲内であった（表５）。
【表５】
2019509990.tif 000019
【図１】
2019509990.tif 000027
【図２】
2019509990.tif 000028
【図３】
2019509990.tif 000029
【図４】
2019509990.tif 000030
【図５】
2019509990.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月27日(2018.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019509990.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アリール、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、或いはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に非置換又は置換炭素環又は複素環を形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、非置換若しくは置換アリール、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒ５は、−ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換シクロアルキル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒは、非置換又は置換アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、−Ｈ又は非置換若しくは置換アルキルである］
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、非置換若しくは置換アルキニル、非置換若しくは置換アルコキシ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、
Ｒは、非置換又は置換アルキルであり、
Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に、−Ｈ又は非置換若しくは置換アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はヒドロキシアルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、又はヒドロキシメチルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、又は−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり、或いはＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に非置換又は置換炭素環又は複素環を形成し、
Ｒ’及びＲ”が、それぞれ独立に、−Ｈ又は非置換若しくは置換アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、非置換アルキル、若しくはヒドロキシアルキルである、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に非置換炭素環又は複素環を形成する、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル、エチル、若しくはヒドロキシメチルである、又はＲ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキシラン、アジリジン、若しくはアゼチジンを形成する、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項８】
Ｒ４が、−Ｈ、非置換若しくは置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｒが、非置換又は置換アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項９】
Ｒ４が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アセチル、アミノアセチル、メトキシカルボニル、１−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）エトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１０】
Ｒ５が、−ＣＮ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、非置換若しくは置換アルケニル、又は非置換若しくは置換アルキニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１１】
Ｒ５が、−ＣＮ、ハロゲン、又は非置換アルキルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１２】
Ｒ５が、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019509990.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、又はメトキシであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、−Ｈ若しくは−ＯＨであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、
Ｒ４は、−Ｈ、メチル、アミノアセチル、１−（１−オキソ−２−メチルプロポキシ）エトキシカルボニル、又はエトキシカルボニルであり、
Ｒ５は、−ＣＮ、メチル、又は−Ｃｌである］
又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１４】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−クロロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２−メトキシ−４−メチル−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（２，４−ジメトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−メチル−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−メチル−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（３−メチルアミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（（１−アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−メチル−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
２−クロロ−５−（５−（２−（２−ヒドロキシ−３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン；
エチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート；
２−アミノ−Ｎ−（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）アセトアミド；及び
１−（（（３−（２−（３−（（５−シアノピラジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピル）カルバモイル）オキシ）エチルイソブチレート
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１５】
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（６−（３−アミノプロポキシ）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（３−アミノプロポキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−クロロ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４−ブロモ−６−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（２−（（１−（アミノメチル）シクロプロピル）メトキシ）−４，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（（５−（３−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（５−（４−フルオロ−２−メトキシ−６−（（１−（（メチルアミノ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；及び
エチル３−（２−（３−（５−シアノピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）プロピルカルバメート
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物である、請求項１４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物。
【請求項１６】
治療に有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
癌の治療又は予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
第２の抗癌剤、外科療法、電離放射線、又はそれらの組合せと組み合わせて対象に投与される、請求項１７に記載の癌の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項１９】
前記第２の抗癌剤が、トラスツズマブ、ラムシルマブ、ビスモデギブ、ソニデジブ、ベバシズマブ、エベロリムス、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、アナストロゾール、エキセメスタン、ラパチニブ、レトロゾール、ペルツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、パルボシクリブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、レゴラフェニブ、イマチニブメシル酸塩、ランレオチド酢酸塩、スニチニブ、レゴラフェニブ、デノスマブ、アリトレチノイン、ソラフェニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、トレチノイン、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ブリナツモマブ、ソラゲニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブジマレイン酸塩、セリチニブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、オシメルチニブ、及びネシツムマブから選択される標的制癌剤；ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロミド、及び２−クロロエチル−３−サルコシナミド−１−ニトロソウレア（ＳａｒＣＮＵ）から選択されるアルキル化剤；アクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、Ｌ−アスパラギナーゼ、マイトマイシン−Ｃ、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テニポシド（ＶＭ−２６）、及びエトポシド（ＶＰ−１６）から選択される抗生物質又は植物性アルカロイド；５α−還元酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ドロモスタノロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、リュープロリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、アルゾキシフェン（ＳＥＲＭ−３）、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアムシノロン、及びゾラデックスから選択されるホルモン又はステロイド；全トランス型レチノイン酸、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シス型ジアミンジクロロプラチナ（シスプラチン）、ダカルバジン、ギリアデル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトキサントロン、ｏ，ｐ’−ジクロロジフェニルジクロロエタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（リソドレン又はミトタンとしても知られる）、オキサリプラチン、ポリフィマーナトリウム、プロカルバジン、及びイマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標））から選択される合成物質；クロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、２’−デオキシコホルマイシン、フルダラビンリン酸エステル、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−フルオロ���２’−デオキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、ゲムシタビン、カンプトテシン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、４−メチルチオアンフェタミン（４−ＭＴＡ）、及びチオグアニンから選択される代謝拮抗物質；並びにアルファインターフェロン、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン菌）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−２、及びハーセプチンから選択される生物学的物質から選択される、請求項１８に記載の癌の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２０】
前記第２の抗癌剤がイリノテカンである、請求項１８又は１９に記載の癌の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌が、乳癌、扁平上皮癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽細胞腫、膵臓癌、又は白血病である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の癌の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２２】
それを必要とする対象における癌の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物の使用。
【請求項２３】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を、第２の抗癌剤、外科療法、電離放射線、又はそれらの組合せと組み合わせて前記対象に投与する、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記第２の抗癌剤が、トラスツズマブ、ラムシルマブ、ビスモデギブ、ソニデジブ、ベバシズマブ、エベロリムス、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、アナストロゾール、エキセメスタン、ラパチニブ、レトロゾール、ペルツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、パルボシクリブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプト、レゴラフェニブ、イマチニブメシル酸塩、ランレオチド酢酸塩、スニチニブ、レゴラフェニブ、デノスマブ、アリトレチノイン、ソラフェニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、トレチノイン、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、イブルチニブ、イデラリシブ、ブリナツモマブ、ソラゲニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブジマレイン酸塩、セリチニブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、オシメルチニブ、及びネシツムマブから選択される標的制癌剤；ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ナイトロジェンマスタード、ストレプトゾシン、チオテパ、ウラシルナイトロジェンマスタード、トリエチレンメラミン、テモゾロミド、及び２−クロロエチル−３−サルコシナミド−１−ニトロソウレア（ＳａｒＣＮＵ）から選択されるアルキル化剤；アクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、クリプトフィシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、イリノテカン、Ｌ−アスパラギナーゼ、マイトマイシン−Ｃ、ミトラマイシン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テニポシド（ＶＭ−２６）、及びエトポシド（ＶＰ−１６）から選択される抗生物質又は植物性アルカロイド；５α−還元酵素阻害剤、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ビカルタミド、クロロトリアニセン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ドロモスタノロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、フルタミド、フルオキシメステロン、ゴセレリン、ヒドロキシプロゲステロン、レトロゾール、リュープロリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、ミトタン、ニルタミド、プレドニゾロン、アルゾキシフェン（ＳＥＲＭ−３）、タモキシフェン、テストラクトン、テストステロン、トリアムシノロン、及びゾラデックスから選択されるホルモン又はステロイド；全トランス型レチノイン酸、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シス型ジアミンジクロロプラチナ（シスプラチン）、ダカルバジン、ギリアデル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、レバミゾール、ミトキサントロン、ｏ，ｐ’−ジクロロジフェニルジクロロエタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）（リソドレン又はミトタンとしても知られる）、オキサリプラチン、ポリフィマーナトリウム、プロカルバジン、及びイマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標））から選択される合成物質；クロロデオキシアデノシン、シトシンアラビノシド、２’−デオキシコホルマイシン、フルダラビンリン酸エステル、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−フルオロ���２’−デオキシウリジン（５−ＦＵｄＲ）、ゲムシタビン、カンプトテシン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、４−メチルチオアンフェタミン（４−ＭＴＡ）、及びチオグアニンから選択される代謝拮抗物質；並びにアルファインターフェロン、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン菌）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−２、及びハーセプチンから選択される生物学的物質から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記第２の抗癌剤がイリノテカンである、請求項２３又は２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記癌が、乳癌、扁平上皮癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽細胞腫、膵臓癌、又は白血病である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグ、溶媒和物、若しくは水和物を調製する方法であって、
ａ．式（１）の化合物
【化３】
2019509990.tif 000034
［式中、Ｒ１及びＲ５は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ６はヒドロキシ保護基であり、Ｒ７はアルキルである］
を、溶媒の存在下で式Ｈ２Ｎ−ＮＨ２のヒドラジンと反応させて、式（２）の化合物
【化４】
2019509990.tif 000035
を得るステップと、
ｂ．前記式（２）の化合物を脱保護した後、カップリング剤及び溶媒の存在下で、脱保護した化合物を式（３）の化合物
【化５】
2019509990.tif 000036
［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１に記載の通りであり、Ｒ９はアミノ保護基である］
と反応させて、式（４）の化合物
【化６】
2019509990.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ９は、前記の通りである］
を得るステップと、
ｃ．前記式（４）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと、
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
工程１ｄ  １−（３−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）エタン−１−オン（化合物１０５）：
[00094]アセトニトリル（４５ｍＬ）中の化合物１０４（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び２−ヨードキシ安息香酸（５．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、未精製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：４０／１）によって精製し、無色の油の標題化合物１０５（２．２９ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
2019509990.tif 000038
2019509990.tif 000039