(57)【要約】ドネペジルの全身的送達のための経皮送達システムが記載され、システムはアクリレートコポリマー、グリセリン、ならびにドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基から構成される薬物リザーバ層を含む。システムは、アルツハイマー病の処置のために提供され、経口治療剤の投与と生物学的に同等である治療剤の経皮送達を達成する。本明細書に記載される主題は、ドネペジルの全身的送達のためにドネペジル塩を用いて製造された経皮送達システムに関する。
2019523270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドネペジルの全身的送達のための経皮送達システムであって、
使用者の皮膚に前記システムを付着させるための皮膚接触用粘着剤層と、
（ｉ）アクリレートコポリマー、（ｉｉ）グリセリン、ならびに（ｉｉｉ）ドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基から構成される薬物リザーバと
を含む、システム。
【請求項２】
前記接触用粘着剤層上に直接あり、前記接触用粘着剤層と前記薬物リザーバとの間に配置されている中間層をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記中間層が、複数の細孔を含む微多孔質膜である、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記微多孔質膜中の前記複数の細孔が、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルのうちの１つまたは複数から構成される溶媒組成物を含有する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記皮膚接触用粘着剤層が、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーから構成される、いずれかの先行する請求項に記載のシステム。
【請求項６】
前記皮膚接触用粘着剤層が、架橋ポリビニルピロリドンを追加的に含む、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記皮膚接触用粘着剤層が、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルからなる群から選択される１つまたは複数の溶媒を含む溶媒組成物を含む、いずれかの先行する請求項に記載のシステム。
【請求項８】
前記皮膚接触用粘着剤層が、ドネペジル塩基もドネペジル塩も含まない粘着剤配合物から製造される、いずれかの先行する請求項に記載のシステム。
【請求項９】
前記薬物リザーバ層中の前記アルカリ塩が、炭酸水素ナトリウムである、いずれかの先行する請求項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記薬物リザーバ層が、クエン酸トリエチルを追加的に含む、いずれかの先行する請求項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記薬物リザーバ層が、ソルビタンモノラウレートおよび乳酸ラウリルの一方または両方を追加的に含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記薬物リザーバが、粘着剤マトリックスである、いずれかの先行する請求項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記薬物リザーバ層と接触している第１のバッキング層、前記第１のバッキング層と接触している粘着剤オーバーレイ、および前記粘着剤オーバーレイと接触している第２のバッキング層をさらに含む、いずれかの先行する請求項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記粘着剤オーバーレイが、アクリレートコポリマーから構成される単一層である、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記粘着剤オーバーレイが、第１の層および第２の層から構成され、前記第１の層がポリイソブチレンおよびポリブテンで構成され、前記第２の層がアクリル粘着剤で構成される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
（ｉ）ドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基、（ｉｉ）グリセリン、ならびに（ｉｉｉ）アクリレートコポリマーを含む薬物リザーバ
を含む組成物。
【請求項１７】
前記薬物リザーバが、クエン酸トリエチルをさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬物リザーバが、ソルビタンモノラウレートをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬物リザーバが、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー粘着剤および架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記アルカリ塩が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、オキシル酸ナトリウム（sodium  oxylate）、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ドネペジルＨＣｌおよび炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、ソルビタンモノラウレート、およびグリセリンのうちの１つまたは複数を含む溶媒組成物；架橋ポリビニルピロリドン、ならびにアクリル酸／酢酸ビニルのコポリマー
から本質的になる薬物リザーバを含む組成物。
【請求項２２】
（ａ）約５〜２５重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；
（ｂ）約０〜１５重量％のクエン酸トリエチル；
（ｃ）約０〜５重量％のソルビタンモノラウレート
（ｄ）約５〜１５重量％のグリセリン；
（ｅ）約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；
（ｆ）約５〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに
（ｇ）約３０〜６５重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマー
から本質的になる薬物リザーバを含む組成物。
【請求項２３】
（ａ）約１０〜１８重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；
（ｂ）約８〜１２重量％のクエン酸トリエチル；
（ｃ）約１．５〜２．５重量％のソルビタンモノラウレート
（ｄ）約９〜１１重量％のグリセリン；
（ｅ）約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；
（ｅ）約１３〜１７重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに
（ｆ）約４０〜４２重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマー
から本質的になる薬物リザーバを含む組成物。
【請求項２４】
（ａ）請求項１６から２３のいずれか一項に記載の組成物から構成される薬物リザーバ；
（ｂ）微多孔質膜または不織層；および
（ｃ）皮膚接触用粘着剤
を含む組成物。
【請求項２５】
前記微多孔質膜が、ポリプロピレン膜である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記皮膚接触用粘着剤が、クエン酸トリエチル、α−ヒドロキシ酸、または両方を含む、請求項２４または請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記α−ヒドロキシ酸が、乳酸またはグリコール酸のエステルである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記α−ヒドロキシ酸が、乳酸ラウリルである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
複数の細孔を有する微多孔質膜を含み、前記複数の細孔がクエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルのうちの１つまたは複数から構成される溶媒組成物を含有する、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１から１５のいずれか一項に記載のものから構成される経皮送達システムまたは請求項１６から２９のいずれか一項に記載の組成物を含む経皮送達システムを準備すること、ならびに
対象の皮膚に対して前記経皮送達システムを投与することまたはそれを投与するように指示すること
を含む、対象に対してドネペジルを送達するための方法。
【請求項３１】
アルツハイマー病を有する対象の処置のためである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与することまたは投与するように指示することが、週１回投与することまたは投与するように指示することを含む、請求項３０から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記経皮送達システムが、１〜２５ｍｇ／２４時間を提供する用量のドネペジル塩基を含む、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／５０４，４０８号（２０１７年５月１０日出願）；米国仮出願第６２／５０４，３９１号（２０１７年５月１０日出願）；米国仮出願第６２／４５７，７９４号（２０１７年２月１０日出願）；米国仮出願第６２／４４４，７６３号（２０１７年１月１０日出願）；米国仮出願第６２／４４４，７４５号（２０１７年１月１０日出願）；米国仮出願第６２／４２３，１３３号（２０１６年１１月１６日出願）米国仮出願第６２／３６７，５４２号（２０１６年７月２７日出願）；および米国仮出願第６２／３６７，５０２号（２０１６年７月２７日出願）の利益を主張する。各々は、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
技術分野
本明細書に記載される主題は、ドネペジルの全身的送達のためにドネペジル塩を用いて製造された経皮送達システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ドネペジルは、化学的構造２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン：
【化１】
2019523270.tif 000003
を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。ドネペジルは、分子量３７９．５を有し、親油性である（ＬｏｇＰ値３．０８〜４．１１）。
【０００４】
ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））の経口錠剤は、アルツハイマー認知症の処置における使用が米国において認可されている。認知障害の性質のため、経口薬物療法剤は、特に１日を通して服用される必要がある配合物について患者コンプライアンスに伴う課題にさらされる場合がある。認知障害を罹患している患者に対する経皮的、注射または直腸内経路による薬物療法剤の送達が、調査されている。米国特許第７，８５８，１１４号は、抗認知症薬の長期送達用プラスターとしての使用のためのドネペジルの経皮吸収調製物を記載している。米国特許出願公開第２０１４／０３７００７６号は、ドネペジルまたはその塩を含み、ｎ−ヘキサンを用いない工程によって調製されるアクリレート−ゴムハイブリッド粘着剤を使用する経皮薬物送達システムを記載している。エーザイ株式会社の米国特許第４，８９５，８４１号は、アルツハイマー老人性認知症、ハンチントン舞踏病、ピック病および運動失調症を含む認知症の処置における使用のためのドネペジルを含む環状アミン化合物を記載している。提案された他の経皮送達システムは、経皮デバイスからの薬物の送達を制御するためにオーバーレイまたは他の律速膜を使用しており、第１のおよび第２のオーバーレイの使用を記載している例えば米国特許出願公開第２０１０／０１７８３０７号を参照されたい。これらの教示にも関わらず、米国において利用可能な．ドネペジル経皮パッチまたはデバイスはない。
【０００５】
長期間にわたる抗認知症薬の送達（例えば数日またはそれを超えて）は、困難である。ドネペジルを含む塩基性薬の経皮送達は、皮膚透過性の乏しさから特に困難である可能性がある。さらに一部の活性剤は、典型的経皮的配合物において使用される粘着剤および／または他の構成要素をほとんど溶解しないまたは溶解性が低い。さらに、投与期間にわたる薬剤の安定かつ効果的な放出を提供し、長期間投与のための好適な接着性を有する、抗認知症剤の安定かつ長期間（例えば１〜１０日間またはこれを超える）の投与が必要である。
【０００６】
したがって、これらの欠点に対処する経皮的組成物、デバイスおよび方法が必要とされている。
前述の関連技術の例およびそれと関連する制約は、例証的であることを意図したものであり、排他的であることを意図したものではない。関連分野の他の制約については、本明細書を読み、図面を検討することで、当業者には明らかとなるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，８５８，１１４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１４／０３７００７６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８９５，８４１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１０／０１７８３０７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
簡単な要旨
下に記載され例証される、以下の態様およびその実施形態は、例示的かつ例証的であることを意図したものであり、範囲に関して限定的なものではない。
【０００９】
一態様では、ドネペジルの全身的送達のための経皮送達システムが提供される。システムは、使用者の皮膚にシステムを付着させるための皮膚接触用粘着剤層と、（ｉ）グリセリンならびに乳酸ラウリル、ソルビタンモノラウレート、およびクエン酸トリエチルのうちの１つまたは複数を含む溶媒組成物、ならびに（ｉｉ）ドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基から構成される薬物リザーバとを含む。一実施形態では、薬物リザーバは、アクリレートコポリマーをさらに含む。
【００１０】
一実施形態では、システムは、一実施形態では、接触用粘着剤層上に直接あり、接触用粘着剤層と薬物リザーバとの間に配置されている中間層をさらに含む。一実施形態では、中間層は、複数の細孔を含む微多孔質膜である。別の実施形態では、微多孔質膜中の複数の細孔は、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルのうちの１つまたは複数から構成される溶媒組成物を含有する。
【００１１】
別の態様では、ドネペジルの全身的送達のための経皮送達システムが提供される。システムは、皮膚に面している側から順番に外部環境へ、使用者の皮膚にシステムを付着させるための皮膚接触用粘着剤層を含み、皮膚接触用粘着剤層は、ドネペジル塩基もドネペジル塩も含まない粘着剤配合物から任意選択で製造される。皮膚接触用粘着剤層に直接接触しているのは、中間層である。中間層の反対側の表面は、グリセリン、ならびにドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基から構成される薬物リザーバ層である。
【００１２】
一実施形態では、薬物リザーバは、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーを追加的に含む。
【００１３】
他の実施形態では、経皮システムは、第１のバッキング層を追加的に含み、第１のバッキング層と接触しているのは粘着剤オーバーレイである。第２のバッキング層は、粘着剤オーバーレイおよび環境と接触していてよい。
【００１４】
一実施形態では、皮膚接触用粘着剤層は、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーから構成される。
【００１５】
別の実施形態では、皮膚接触用粘着剤層は、架橋ポリビニルピロリドンを追加的に含む。
【００１６】
さらに別の実施形態では、皮膚接触用粘着剤層は、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルからなる群から選択される１つまたは複数の溶媒を含む皮膚接触用粘着剤層溶媒組成物を含む。なおも別の実施形態では、接触用粘着剤層溶媒組成物は、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルのうちの少なくとも２つを含む。別の実施形態では、接触用粘着剤層溶媒組成物は、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルを含む。
【００１７】
一実施形態では、中間層は、ドネペジル塩基についての速度制御膜である。
【００１８】
別の実施形態では、速度制御膜は、微多孔質ポリプロピレンである。
【００１９】
さらに別の実施形態では、中間層は、不織ポリエステルである。
【００２０】
一実施形態では、薬物リザーバ層中のアルカリ塩は、炭酸水素ナトリウムである。
【００２１】
別の実施形態では薬物リザーバ層は、クエン酸トリエチルを追加的に含む。
【００２２】
なおも別の実施形態では、薬物リザーバ層は、ソルビタンモノラウレートおよび乳酸ラウリルの一方または両方を追加的に含む。
【００２３】
さらに別の実施形態では、粘着剤オーバーレイは、ポリイソブチレンおよびポリブテン混合物から構成される。別の実施形態、実施形態では、粘着剤オーバーレイは、アクリレート粘着剤の単一層または一重層から構成される。
【００２４】
一実施形態では、粘着剤オーバーレイは、第１の層および第２の層から構成され、第１の層はポリイソブチレン、ポリブテン、および架橋ポリビニルピロリドン混合物で構成され、第２の層はアクリル粘着剤で構成される。
【００２５】
別の態様では、（ｉ）ドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基、（ｉｉ）グリセリン（グリセロール）、ならびに任意選択で（ｉｉｉ）アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーを含む組成物が提供される。
【００２６】
一実施形態では、薬物リザーバは、クエン酸トリエチルを含む。
【００２７】
別の実施形態では、薬物リザーバは、ソルビタンモノラウレートを含む。
【００２８】
なおも別の実施形態では、薬物リザーバは、架橋ポリビニルピロリドンを含む。
【００２９】
さらに別の実施形態では、アルカリ塩は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、オキシル酸ナトリウム（sodium  oxylate）、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムからなる群から選択される。
【００３０】
別の態様では、ドネペジルＨＣｌおよび炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、およびグリセリンの透過促進剤混合物；ならびに架橋ポリビニルピロリドンのポリマー粘着剤マトリックスおよびアクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーから本質的になる組成物が提供される。
【００３１】
さらに別の態様では、約５〜２５重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約０〜１５重量％のクエン酸トリエチル；約０〜５重量％のソルビタンモノラウレート；約５〜１５重量％のグリセリン；約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；約５〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに約３０〜５０重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーから本質的になる組成物が提供される。
【００３２】
さらに別の態様では、約１０〜２５重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約５〜１５重量％のクエン酸トリエチル；約０．５〜５重量％のソルビタンモノラウレート；約５〜１５重量％のグリセリン；約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；約５〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに約３０〜５０重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーから本質的になる組成物が提供される。
【００３３】
なおも別の態様では、約１４〜１８重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約２〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約８〜１２重量％のクエン酸トリエチル；約１．５〜２．５重量％のソルビタンモノラウレート；約９〜１１重量％のグリセリン；約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；約１３〜１７重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに約４０〜４２重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーから本質的になる組成物が提供される。
【００３４】
なおも別の態様では、約１０〜１８重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約８〜１２重量％のクエン酸トリエチル；約１．５〜２．５重量％のソルビタンモノラウレート；約９〜１１重量％のグリセリン；約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；約１３〜１７重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに約４０〜４２重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーから本質的になる組成物が提供される。
【００３５】
さらに別の態様では、経皮デバイスまたは組成物は、本明細書に記載される組成物から構成され、速度制御膜または不織層；皮膚接触用粘着剤が提供される。
【００３６】
一実施形態では、速度制御膜は、微多孔質ポリプロピレン膜である。
【００３７】
一実施形態では、微多孔質膜は、複数の細孔を有し、ここでは、複数の細孔は、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルのうちの１つまたは複数から構成される溶媒組成物を含有する。
【００３８】
別の実施形態では、皮膚接触用粘着剤は、クエン酸トリエチル、α−ヒドロキシ酸、または両方を含む。
【００３９】
さらに別の実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、乳酸またはグリコール酸のエステルである。
【００４０】
一実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、乳酸ラウリルである。
【００４１】
別の態様では、アルツハイマー病を処置するための方法が提供され、ここで経皮送達システムもしくは組成物または本明細書に記載される組成物を含むシステムは、患者の皮膚への投与のために提供される。
【００４２】
別の態様では、対象に対して治療剤を送達するための方法が提供され、方法は本明細書に記載される経皮送達システムまたは本明細書に記載される組成物を含む経皮送達システムを準備すること、および対象の皮膚に対して経皮送達システムを投与することまたはそれを投与するように指示することを含む。投与することは、治療剤の経口投与と生物学的に同等である、治療剤の経皮送達を達成し、ここで、生物学的同等性は、（ａ）０．７０から１．４３の間もしくは０．８０から１．２５の間にある、経皮送達システムから、および経口送達を介して投与される治療剤の、相対的な平均ＣｍａｘおよびＡＵＣの９０％信頼区間、または（ｂ）０．７０から１．４３の間もしくは０．８０から１．２５の間にある、経皮送達システムから、および経口送達を介して投与される治療剤の、ＡＵＣおよびＣｍａｘの幾何平均比の９０％信頼区間によって確立される。
【００４３】
一実施形態では、生物学的同等性は、健常対象において確立される。
【００４４】
別の実施形態では、生物学的同等性は、絶食状態において確立される。一実施形態では、生物学的同等性は、摂食または非絶食状態において確立される。
【００４５】
なおも別の実施形態では、生物学的同等性は、同じ用量の、経口的および経皮的に与えられる治療剤を使用して確立される。別の実施形態では、経皮的に与えられる治療剤の用量は、経口的に与えられる用量の約５％、１０％、または１５％以内である。
【００４６】
さらに別の実施形態では、慢性状態は、アルツハイマー病である。
【００４７】
なおも別の実施形態では、投与することまたは投与するように指示することは、週１回投与することまたは投与するように指示することを含む。
【００４８】
一実施形態では、経皮送達システムは、０．０５〜２５ｍｇ／２４時間、０．１〜２５ｍｇ／２４時間、１〜２５ｍｇ／２４時間または５〜１０ｍｇ／２４時間を提供する用量のドネペジル塩基を含む。
【００４９】
上記の例示的態様および実施形態に加えて、さらなる態様および実施形態が、図表を参照することによっておよび以下に記載の研究によって明らかになるであろう。
【００５０】
本システム、方法および組成物、ならびに同類のものの追加的な実施形態が、以下の発明を実施するための形態、図面、実施例、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。前述の記載および以下の記載から理解することができるように、本明細書に記載されるありとあらゆる特色、およびそのような特色のうちの２つまたはそれよりも多くのありとあらゆる組合せが、そのような組合せに含まれる特色が相互に矛盾しない限り、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特色または特色の組合せが、本発明の任意の実施形態から特に除外される場合もある。特に添付の実施例および図面と併せて考察した場合、本発明の追加的な態様および利点が、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲において示される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１Ａ〜１Ｄは、いくつかの実施形態による経皮送達システムの例証である。
【００５２】
【図２Ａ】図２Ａは、ドネペジル経皮送達システムで１週間処置されたヒト対象（丸）、または１日目および７日目に経口投与される５ｍｇのドネペジルで処置されたヒト対象（三角）における、時間（日数単位）の関数としてのドネペジルの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）のグラフである。
【００５３】
【図２Ｂ】図２Ｂは、５ｍｇのドネペジル錠剤を経口投与した後（三角）およびドネペジル経皮送達システムを取り外した後（丸）の２４時間の、ドネペジルの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すグラフである。
【００５４】
【図３】図３は、１週間に１回新しいパッチを適用しながら、２８日間（４週間）の処置期間の最終週に、１０ｍｇ／日を１週間投与するように設計された経皮送達システムを用いた場合（実線）、および２８日間にわたって、毎日１０ｍｇのドネペジルの経口錠剤を用いた場合（破線）の、ドネペジルの予測される（projected）平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すグラフである。
【００５５】
【図４】図４は、ドネペジル経皮送達システムを用いて１週間処置された群における対象の数およびパッチを取り外した後に観察された皮膚刺激の棒グラフであり、ここでは、白い棒は皮膚刺激がないことを示しており、塗りつぶされた棒は軽度の皮膚刺激を示している。
【００５６】
【図５Ａ】図５Ａは、臨床ヒト研究の５週目の日毎のドネペジルの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示している。この研究では、対象は、第１の表面積を有する経皮パッチ（実線）および第２のより大きい表面積を有する経皮パッチ（破線）から経皮的に投与されるドネペジル、ならびに経口投与されるドネペジルで処置された。この場合、経口的に処置された患者のドネペジル血漿中濃度は、６日目〜７日目において濃い太線で示されており、点線は、経口処置の場合の予測される日毎の血漿中濃度を示している。
【００５７】
【図５Ｂ】図５Ｂは、対象が図５Ａに記載されたように処置された臨床研究において対象によって報告された、胃腸関連有害事象（吐き気、嘔吐、および下痢）の数を示す棒グラフである。破線で塗りつぶされた棒は、小さい方のサイズの経皮パッチで毎週処置された対象に対応し、縦線で塗りつぶされた棒は、大きい方のサイズの経皮パッチで毎週処置された対象に対応し、横線で塗りつぶされた棒は、経口ドネペジルで処置された対象に対応する。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
詳細な説明
Ｉ．定義
これより、以下において、様々な態様についてより完全に説明する。しかしながら、そのような態様は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書に示される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない；むしろ、これらの実施形態は、本開示が網羅的かつ完全であり、当業者にその範囲を完全に伝えることができるように提供されるものである。
【００５９】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間のそれぞれの介在値、および明言された範囲内の任意の他の明言された値または介在値が、本開示内に包括されることが意図される。例えば、１μｍから８μｍの範囲が明言された場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍ、ならびに１μｍよりも大きいまたはそれに等しい値の範囲および８μｍ未満またはそれに等しい値の範囲もまた明示的に開示されていることが意図される。
【００６０】
文脈が別途明確に規定しない限り、「ある１つの（a）」、「ある１つの（an）」、および「その（the）」という単数形は、複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「ポリマー」に対する言及は、単一のポリマー、および２つまたはそれよりも多くの同じまたは異なるポリマーを包含し、「賦形剤」に対する言及は、単一の賦形剤、および２つまたはそれよりも多くの同じまたは異なる賦形剤、ならびに同類のものを包含する。
【００６１】
「約」という語は、数値の直前にある場合は、その値のプラスまたはマイナス１０％の範囲を意味し、本開示の文脈により別途示されない限りまたは本開示の文脈がそのような解釈と矛盾しない限り、例えば、「約５０」は４５から５５を意味し、「約２５，０００」は２２，５００から２７，５００などを意味する。例えば、数値のリスト、例えば「約４９、約５０、約５５」などにおいては、「約５０」は、前述の値と後続の値との間の間隔の半分未満まで拡張する範囲、例えば４９．５超から５２．５未満を意味する。さらに、「約（ある値）未満」または「約（ある値）超」という語句は、本明細書において提供される「約」という用語の定義の見地から理解されるべきである。
【００６２】
「薬物」または「活性剤」または「治療活性剤」という用語は、交換可能に使用される。
【００６３】
本明細書に記載される場合、「粘着剤マトリックス」は、一片で作製されたマトリックス、例えば溶媒キャスティングまたは押し出しを介して作製されたマトリックス、および、次に合わせてプレスされるまたは接合される２つまたはそれより多い部分で形成されたマトリックスを包含する。
【００６４】
本明細書において使用される場合、「ドネペジル」は、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンを指す。
【００６５】
本明細書において使用される場合、「処置」、「療法」、「治療的」、および同類の用語は、病理学的状態に向けた、あらゆる一連の医学的介入を包括し、疾患の根治だけでなく、疾患の予防、制御、または疾患もしくは病徴を軽減するために採用されるステップすら包含する。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「皮膚」という用語は、粘膜内壁を有する体腔の内面を包含する、皮膚または粘膜組織を指す。「皮膚」という用語は、「粘膜組織」を包含するものとして解釈されるべきであり、逆もまた同様である。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、無毒性であるが、所望される治療効果を提供するために十分である活性剤の量を指す。「有効」である量は、当業者に公知の通り、個体の年齢および全身状態、具体的な活性剤に応じて対象によって変動する。
【００６８】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、理にかなった医学的判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに人間および／または他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な損益比と釣り合うような、化合物、塩、組成物、剤形などを指すために用いられる。一部の態様では、「薬学的に許容される」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されていること、または哺乳動物（例えば、動物）、より具体的にはヒトにおける使用について、米国薬局方もしくは他の一般に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「経皮」または「経皮送達」という用語は、活性剤が体表面、例えば皮膚を通過して個体の血流中に入るように、個体の体表面に対して活性剤を投与することを指す。「経皮」という用語は、経粘膜投与、すなわち、薬剤が粘膜組織を通過して個体の血流中に入るように、個体の粘膜（例えば、舌下、口腔、膣、直腸）表面に対して薬物を投与することを包含することが意図される。
【００７０】
「処置する」という用語は、本明細書において、例えばアルツハイマー病などの障害を処置する方法に関して使用され、一般に、化合物または組成物を受容しない対象と比較して、対象における医学的状態（例えば、アルツハイマー病）の頻度を低減するか、またはその発症、症状を遅延させる化合物または組成物の投与を包含する。これには、対象の状態（例えば、精神的機能の退行）を改善または安定化するような様式で、状態の症状、臨床徴候、および根底にある病理を逆転させること、低減すること、または阻止することが含まれ得る。
【００７１】
本開示の組成物は、開示される構成成分を含んでもよく、それらから本質的になってもよく、またはそれらからなってもよい。
【００７２】
別途指定されない限り、すべての百分率、部、および比は、局所用組成物の総重量に基づき、すべての測定は、約２５℃において行われる。
【００７３】
ある範囲に従ってまたは任意の類似する様式で特許請求することができる任意のそのような群の任意の個別のメンバー（群内の任意の部分範囲または部分範囲の組合せを含む）を、排除または除外する権利を留保することによって、本開示の全体の記載よりも少ないものを任意の理由で特許請求することができる。さらに、任意の個別の置換基、類似体、化合物、リガンド、構造、もしくはそれらの群、または特許請求される群の任意のメンバーを、排除または除外する権利を留保することによって、本開示の全体の記載よりも少ないものを任意の理由で特許請求することができる。
【００７４】
本開示全体を通じて、様々な特許、特許出願、および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願、および刊行物の開示は、本開示の日付時点で当該技術分野の当業者に公知の最新技術をより完全に説明するために、それら全体が参照により本開示に援用される。引用される特許、特許出願、および刊行物と、本開示との間において任意の矛盾が存在する場合、本開示が優先される。
【００７５】
便宜上、本明細書、実施例、および特許請求の範囲において用いられるある特定の用語について、ここに集めてある。別途定義されない限り、本開示において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
【００７６】
ＩＩ．経皮送達システムおよび経皮送達システムにおける使用のための組成物
ドネペジルの全身的送達のための経皮送達システムが提供される。一般に経皮システムは、皮膚接触用粘着剤および薬物リザーバから構成される。一実施形態では、システムは、典型的には布または膜または他の非粘着剤材料であり、薬物リザーバと皮膚接触用粘着剤との間に配置される中間層を追加的に含む。システム中の層の組成を以下に記載する。
【００７７】
薬物リザーバは、一実施形態では、溶媒混合物ならびにドネペジル塩およびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基を含む組成物である。薬物リザーバは、塩形態のドネペジル、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＨＣｌ）および、ドネペジル塩基を形成するようにｉｎ  ｓｉｔｕで反応するアルカリ塩、を使用して製造される。アルカリ塩は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、オキシル酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはサリチル酸ナトリウムであってよい。
【００７８】
薬物リザーバ中の溶媒組成物は、塩形態の活性剤（例えばドネペジル塩酸塩）が溶解する親水性溶媒、透過促進剤、および他の溶媒を含んでよい。一実施形態では、塩形態の活性剤を可溶化するための親水性溶媒は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン（グリコール）、アセトニトリル、１−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドから選択される親水性溶媒である。一実施形態では、および本明細書の実施例において例証される通り、親水性溶媒はグリセリンである。一部の実施形態では、皮膚透過促進剤としてのα−ヒドロキシ酸が存在する。α−ヒドロキシ酸の形態での促進剤は、好ましくは乳酸またはグリコール酸のエステルであり、例は乳酸ラウリルである。溶媒組成物は、別の実施形態では、クエン酸トリエチルも含み、他の実施形態では、グリセリンおよびソルビタン（モノ）ラウレートの一方または両方が追加的に存在する。
【００７９】
薬物リザーバは、一実施形態では、ポリマー粘着剤層である。粘着剤層は、感圧性粘着剤ポリマーなどの様々な粘着剤材料のいずれかで形成されてよい。ポリアクリレート感圧性粘着剤ポリマーは、一例であり、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルから選択されるポリマーまたはモノマーのコポリマーまたはモノマーであるポリアクリレートを典型的には含む。アクリル酸および酢酸ビニルなどの他のモノマーが存在してもよい。複数の実施形態では、アクリルポリマーは、２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）およびエチルアクリレートなどのアクリルエステルに基づく。一部の実施形態では、ポリアクリレートポリマーは、アクリル酸および酢酸ビニルから選択されるポリマーまたはモノマーのコポリマーまたはモノマーである。複数の実施形態では、アクリルポリマー粘着剤は、ペンダントカルボキシル（−ＣＯＯＨ）またはヒドロキシル（−ＯＨ）官能基を有する。複数の実施形態では、アクリルポリマー粘着剤は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、それらの誘導体、およびそれらのコポリマーのうちの少なくとも１つを含む。複数の実施形態では、アクリル粘着剤は、アクリルエステルモノマー、アクリル酸、および／または酢酸ビニルモノマーを含むアクリレートコポリマーから構成される。アクリル酸および酢酸ビニルのコポリマーは、一例である。アクリレートコポリマーは、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）の商品名で販売されており、限定されるものではないが、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６、３８７−２０５１、３８７−２２８７、および３８７−２０７４が挙げられる。
【００８０】
薬物リザーバは、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー、または酢酸ビニル／エチレンアセテートコポリマーなどのコポリマーも含んでよい。一実施形態では、コポリマーは、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ６３０（Ａｓｈｌａｎｄ）として販売されているコポリマーなどの酢酸ビニル／Ｎ−ビニルピロリドンコポリマーである。別の実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルの線状ランダムコポリマーである。一実施形態では、コポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０コポリマーである。
【００８１】
薬物リザーバは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）も含んでよい。ＰＶＰは、Ｎ−ビニルピロリドンモノマーから構成される水溶性ポリマーであり、架橋されているものおよび架橋されていないものを含む様々な形態で利用可能である。本明細書の一部の実施例では、架橋ＰＶＰは、粘着剤マトリックス薬物リザーバに含まれる。
【００８２】
一部の実施形態では、薬物リザーバは、薬物リザーバの重量に対して少なくとも約２５〜８０重量％の粘着剤ポリマーを（部分範囲を含めて）含む。複数の実施形態では、薬物リザーバは、少なくとも約３５〜８０％、少なくとも約３０〜６５％、少なくとも約３０〜７５％、少なくとも約４０〜７５％、少なくとも約５０〜７５％、少なくとも約６０〜７５％、少なくとも約２５〜７０％、少なくとも約３０〜７０％、少なくとも約４０〜７０％、少なくとも約５０〜７０％、少なくとも約６０〜７０％、少なくとも約２５〜６０％、少なくとも約３０〜６０％、少なくとも約４０〜６０％、少なくとも約５０〜６０％、少なくとも約２５〜５０％、少なくとも約３０〜５０％、少なくとも約４０〜５０％、少なくとも約２５〜４０％、少なくとも約３０〜４０％、または少なくとも約２５〜３０％の粘着剤ポリマーもしくはコポリマーまたはポリマーおよび／もしくはコポリマーの混合物を含む（すべて重量％での百分率）。薬物リザーバ粘着剤マトリックスが、１つもしくは複数のまたは少なくとも１つの粘着剤ポリマーまたはコポリマーを含んでもよいことが理解されるであろう。複数の実施形態では、粘着剤マトリックス薬物リザーバは、マトリックス中のポリマーの総重量に対して個々のポリマーの少なくとも約５〜７５％を含む。複数の実施形態では、粘着剤マトリックス薬物リザーバは、個々のポリマーの少なくとも約５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、５〜３０％、５〜４０％、５〜５０％、５〜６０％、５〜７０％、５〜７５％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２０％、１０〜２５％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１０〜６０％、１０〜７０％、１０〜７５％、１５〜２０％、１５〜２５％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜５０％、１５〜６０％、１５〜７０％、１５〜７５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜７５％、２５〜３０％、２５〜４０％、２５〜５０％、２５〜６０％、２５〜７０％、２５〜７５％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜７５％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜７５％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜７５％、６０〜７０％、６０〜７５％、または７０〜７５％を含む。
【００８３】
例示的薬物リザーバは、ドネペジルＨＣｌおよび炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；親水性溶媒、透過促進剤、ならびに任意選択でクエン酸トリエチルおよびソルビタンモノラウレートの一方または両方を含む溶媒組成物；架橋ポリビニルピロリドン、ならびにアクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーを含むか、またはそれらから本質的になる。別の例示的薬物リザーバでは、約５〜２５重量％または１０〜２５重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約０〜１５重量％または５〜１５重量％のクエン酸トリエチル；約０〜５重量％または０．５〜５重量％のソルビタンモノラウレート；約５〜１５重量％のグリセリン；約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；約５〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン；および約３０〜６５重量％または３０〜５０重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーを含むか、またはそれらから本質的になる組成物が検討される。別の例では、約１０〜１８重量％または１４〜１８重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％または２〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約８〜１２重量％のクエン酸トリエチル；約１．５〜２．５重量％のソルビタンモノラウレート；約９〜１１重量％のグリセリン；約１〜１０重量％の乳酸ラウリル；約１３〜１７重量％の架橋ポリビニルピロリドン；および約４０〜４２重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーから本質的になる組成物が検討される。透過促進剤乳酸ラウリルは、約０．５〜１０重量％、０．５〜７．５重量％、１〜１０重量％、１〜７重量％、１〜５重量％、２〜７重量％、２〜５重量％、または１．５〜５重量％、または１．５〜４重量％の間であってよい。
【００８４】
本明細書および上文に記載されているような薬物リザーバは、経皮送達システムにおける使用のために検討され、システムは皮膚接触用粘着剤を追加的に含む。皮膚接触用粘着剤層は、本明細書および上文に列挙される粘着剤材料のいずれかから製作されてよい。皮膚接触用粘着剤層は、一実施形態では、約５０〜９０重量％の間の、または約５５〜９０重量％の間の、または約６０〜９０重量％の間の、約６５〜９０重量％の間の、約７０〜９０重量％の間の、約７５〜９０重量％の間の、または約８０〜９０重量％の間の粘着剤ポリマーまたはコポリマーを含む。一実施形態では、皮膚接触用粘着剤は、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーから構成される。別の実施形態では、皮膚接触用粘着剤層は、架橋ポリビニルピロリドンなどのポリビニルピロリドンを追加的に含む。
【００８５】
皮膚接触用粘着剤層は、透過促進剤を含む場合がある溶媒混合物も含んでよい。複数の実施形態では、皮膚接触用粘着剤層は、透過促進剤ならびにクエン酸トリエチルおよびソルビタンモノラウレートの一方または両方を含む溶媒組成物を含む。一実施形態では、製造されたばかりの皮膚接触用粘着剤層は、全身的送達を意図した薬学的活性剤を含んでおらず、例えば、皮膚接触用粘着剤層を形成するために合わせられた成分はドネペジル塩基もドネペジル塩も含まない。しかしながら、皮膚接触用粘着剤層は、経皮送達システムへと製作され、ある期間保管された場合、および／または使用中に、薬物リザーバ粘着剤マトリックスから皮膚接触用粘着剤層への薬剤の拡散作用に起因して、全身的送達を意図する薬学的活性剤を含有するであろう。
【００８６】
皮膚接触用粘着剤層および薬物リザーバの一方または両方における浸透または透過促進剤は、当該技術分野において公知の多種多様なそのような化合物から選ぶことができる。一部の実施形態では、粘着剤マトリックスにおいて使用するための透過促進剤としては、限定されるものではないが、ラウリン酸メチル、プロピレングリコールモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および酢酸ドデシルが挙げられる。追加的な透過促進剤については、米国特許第８，８７４，８７９号に記載されており、これは参照により本明細書に援用される。本発明の組成物は、１種もしくは複数種、または少なくとも１種の透過促進剤を含んでもよいことが理解されるであろう。複数の実施形態では、浸透または透過促進剤は、粘着剤マトリックスの重量に対して約１〜１０％、約２〜５％、約２〜１０％の間の量で含まれる（部分範囲を含む）。他の実施形態では、透過促進剤は、約０．５〜１０重量％、０．５〜７．５重量％、１〜７重量％、１〜５重量％、２〜７重量％、２〜５重量％、または１．５〜５重量％、または１．５〜４重量％の間の量で薬物リザーバおよび／または接触用粘着剤層中に存在する。
【００８７】
皮膚接触用粘着剤層および薬物リザーバの一方または両方は、１種または複数種のマトリックス改質剤を含んでもよい。理論によって束縛されることを意図するものではないが、マトリックス改質剤は、粘着剤マトリックスの均質化を助長すると考えられる。親水性部分の吸着が、このプロセスに関して可能性のあるメカニズムである。したがって、ある程度水吸着剤である公知のマトリックス改質剤を使用することができる。例えば、可能性のあるマトリックス改質剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、可溶性ＰＶＰ、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、またはカオリンもしくはベントナイトなどのクレイが挙げられる。例示的な市販のヒュームドシリカ製品は、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）である。また、米国特許出願公開第２００３／０１７０３０８号に記載されている親水性混合物、例えば、ＰＶＰとＰＥＧの混合物、またはＰＶＰ、ＰＥＧ、および水膨潤性ポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴの商品名で販売されているポリメタクリレート系コポリマー、具体的にはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５などの混合物を用いることもできる。
【００８８】
複数の実施形態では、マトリックス改質剤は、少なくとも約３重量％、例えば約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、またはそれよりも多い重量％（すべてが粘着剤層全体の重量に対する値である）を含めた、粘着剤マトリックスの重量に対して約１〜４０％、約１０〜３０％、約１５〜２５％、約５〜７％、約７〜２０％、または約７〜２５％の間の量（部分範囲を包含する）で、接触用粘着剤層内に個別に含まれる。一部の実施形態では、マトリックス改質剤は、エチルセルロースを含まない。
【００８９】
皮膚接触用粘着剤層および薬物リザーバの一方または両方は、当該技術分野において公知であるような、他の従来の添加剤、例えば接着薬剤、抗酸化剤、架橋剤または硬化剤、ｐＨ調節剤、顔料、染料、屈折粒子、伝導性種、抗菌剤、乳白剤、ゲル化剤、粘度調整剤または増粘剤、安定化剤、および同類のものなどをさらに含んでもよい。また、接着性を低減するまたは除く必要があるような実施形態では、従来の減粘剤を使用することもできる。また、保管中の変質を防止するため、すなわち、酵母菌およびカビなどの微生物の増殖を阻害するために、他の薬剤、例えば抗菌剤などを添加することもできる。好適な抗菌剤は、典型的には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステルおよびプロピルエステル（すなわち、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。これらの添加剤およびそれらの量については、それらが粘着剤および／または活性剤の所望される化学的特性および物理的特性に対して有意に干渉しないようなやり方で選択される。
【００９０】
また、皮膚接触用粘着剤層および薬物リザーバの一方または両方は、薬物、促進剤、または組成物の他の構成成分に起因する皮膚刺激および／または皮膚損傷の可能性を最小化または排除するために、刺激軽減添加剤をさらに含有してもよい。好適な刺激軽減添加剤としては、例えば：α−トコフェロール；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、特に２−フェニル−１−エタノールなどのフェニルアルコール；グリセリン；サリチル酸およびサリチレート；アスコルビン酸およびアスコルベート；モネンシンなどのイオノフォア；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；シス−ウロカニン酸；カプサイシン；クロロキン；ならびにコルチコステロイドが挙げられる。
【００９１】
薬物リザーバおよび皮膚接触用粘着剤から構成される経皮送達システムは、様々な構成を有することができ、いくつかの非限定的な例が、図１Ａ〜１Ｄに描写され、記載されている。図１Ａは、速度制御膜または非速度制御材料、例えば不織ポリエステルまたはポリプロピレンで構成されるタイ層１６などによって分離された、薬物リザーバ１２および接触用粘着剤１４から構成される、経皮送達システム１０を例証している。また、バッキング層１８および剥離ライナー２０も存在している。図１Ｂは、第１の薬物リザーバ２４および第２の薬物リザーバ２６から構成される、第２の実施形態の経皮送達システム２２であって、第１の薬物リザーバおよび第２の薬物リザーバが、非速度制御材料、例えば不織ポリエステルまたはポリプロピレンで構成されるタイ層２８などによって分離されている、経皮送達システムを例証している。接触用粘着剤層３０が、使用者の皮膚に対するシステムの付着をもたらし、速度制御膜３２が、第２の薬物リザーバから接触用粘着剤への、そして最終的には使用者の皮膚への治療剤の放出を制御する。また、剥離ライナー３４およびバッキング層３６も存在している。図１Ｃは、薬物リザーバ４２、および使用者の皮膚に対するシステムの付着をもたらす接触用粘着剤層４４から構成される、別の実施形態の経皮送達システム４０を示している。また、バッキング層４６および剥離ライナー４８も存在している。
【００９２】
図１Ｄは、ドネペジル塩基の全身的送達のための経皮送達システムの別の実施形態を示す。システム５０は、皮膚に面する側５２から順番に外部環境に面する側５４へ、使用者の皮膚にシステムを付着させるための皮膚接触用粘着剤層５６を含む。一実施形態では、製造される皮膚接触用粘着剤層は、ドネペジル塩基もドネペジル塩も含まない粘着剤配合物から製造される。皮膚接触用粘着剤層に直接接しているのは、中間層５８である。中間層は、例えば、微多孔質ポリエチレンまたはポリプロピレンなどの、不織ポリエステル材料または薬物速度制御膜であってよい。中間層は、対向しあう側、皮膚に面している側（皮膚接触用粘着剤層５６と接触している）および環境に面している側を有する。中間層の環境に面している側は、薬物リザーバ６０である。薬物リザーバは、ドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩を含む。これらの構成要素は、皮膚へのシステムの適用後に使用者に送達される薬物リザーバ中でドネペジル塩基を生成するようにｉｎ  ｓｉｔｕで反応する。薬物リザーバ層と接触しているのは第１のバッキング層６２であり、第１のバッキング層と接触しているのは任意選択の粘着剤オーバーレイ６４である。任意選択の第２のバッキング層６６は、粘着剤オーバーレイと環境とに接触している。一実施形態では、任意選択の粘着剤オーバーレイ６４は、２つの異なる粘着剤層、例えば、架橋ポリビニルピロリドンを含む場合も含まない場合もあるポリイソブチレンおよびポリブテンの第１の層、およびアクリル粘着剤の第２の層で構成される。別の実施形態では、任意選択の粘着剤オーバーレイ６４は、アクリレート粘着剤の単一層で構成される。
【００９３】
したがって、一実施形態では、ドネペジル塩基の全身的送達のための経皮送達システムが提供される。システムは、皮膚に面している側から順番に外部環境へ、使用者の皮膚にシステムを付着させるための皮膚接触用粘着剤層を含み、皮膚接触用粘着剤層は、ドネペジル塩基もドネペジル塩も含まない粘着剤配合物から任意選択で製造される。皮膚接触用粘着剤層に直接接触しているのは、中間層である。中間層の反対側の表面は、溶媒組成物ならびにドネペジルＨＣｌおよびアルカリ塩の反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基から構成される薬物リザーバである。一実施形態では、溶媒組成物は、クエン酸トリエチル、界面活性剤、透過促進剤のうちの１つまたは複数を含む。好ましい実施形態では、溶媒組成物は、クエン酸トリエチル、界面活性剤、α−ヒドロキシ酸透過促進剤を含む。薬物リザーバは、一実施形態では、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーであってよい粘着剤を含む。
【００９４】
中間層は、布層、膜またはタイ層とも称され、限定されるものではないが、ポリエステル、酢酸ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリエチレンならびにそれらの組合せが挙げられる任意の好適な材料で形成されてよい。一実施形態では、中間層は、Ｒｅｅｍａｙ（登録商標）（Ｋａｖｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏ．）の名称で販売されているフィルムなどのポリエステル繊維の不織層である。複数の実施形態では、中間層は、粘着剤層からの活性剤の放出速度に影響を与えない。別の実施形態では、中間層は、ドネペジル塩基についての速度制御膜である。
【００９５】
一実施形態では、中間層は、複数の細孔を含む微多孔質膜である。実施例に記載される通り調製された例示的経皮システムでは、微多孔質膜中の複数の細孔は、溶媒組成物を含有する。一実施形態では、微多孔質膜の細孔内の溶媒組成物は、薬物リザーバおよび接触用粘着剤の一方または両方に存在する溶媒のうちの１種または複数種から構成される。例えば、微多孔質膜の細孔内に含有される例示的溶媒組成物は、クエン酸トリエチル、α−ヒドロキシ酸界面活性剤、および透過促進剤のうちの１つまたは複数である。別の例示的実施形態は、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、および乳酸ラウリルのうちの１つまたは複数から構成される溶媒組成物である。一実施形態では、溶媒組成物は、４０〜８０重量％の間のクエン酸トリエチル、５〜４０重量％の間の乳酸ラウリル、および５〜２５重量％の間のソルビタンラウレートを含む。別の実施形態では、溶媒組成物は、５０〜７５重量％または５５〜７０重量％の間のクエン酸トリエチル、１０〜３５重量％または１５〜３０重量％の間の乳酸ラウリル、および８〜２０重量％または１０〜１５重量％の間のソルビタンラウレートを含む。一実施形態では、微多孔質膜の細孔内に含有される溶媒組成物は、薬物リザーバ内に存在する親水性溶媒を除外する。一実施形態では、微多孔質膜の細孔内に含有される溶媒組成物は、グリセリンを除外する。
【００９６】
微多孔質膜は、その細孔に溶媒組成物を染み込ませるか、それを充填するか、またはそれを部分的に充填するように、溶媒組成物で前処理してもよい。微多孔質膜は、一実施形態ではポリプロピレン微多孔質膜であり、約０．００１μｍから約１００μｍ、約１μｍから約１０μｍ、約０．０１０μｍから約０．１００μｍ、または約０．０４０μｍから約０．０５０μｍの範囲の平均孔径を有し得る。例えば、平均孔径は、約０．０３５μｍ、０．０３６μｍ、０．０３７μｍ、０．０３８μｍ、０．０３９μｍ、０．０４０μｍ、０．０４１μｍ、０．０４２μｍ、０．０４３μｍ、０．０４４μｍ、０．０４５μｍ、０．０４６μｍ、０．０４７μｍ、０．０４８μｍ、０．０４９μｍ、または０．０５０μｍであってもよい。一部の実施形態では、微多孔質膜は、約０．０４３μｍの平均孔径を有する。微多孔質膜は、一実施形態ではポリプロピレン微多孔質膜であり、約３０％から約５０％、約３５％から約４５％、または約４０％から約４２％の範囲の多孔度を有する。例えば、微多孔質膜は、約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％の多孔度を有してもよい。
【００９７】
図１Ｄの送達システム中の粘着剤オーバーレイは、一実施形態では、ポリイソブチレンおよびポリブテン混合物から構成される。別の実施形態では、粘着剤オーバーレイは、第１の層および第２の層から構成され、第１の層はポリイソブチレン、ポリブテン、および架橋ポリビニルピロリドン混合物で構成され、第２の層はアクリル粘着剤で構成される。ポリイソブチレンは、イソブチレンモノマーから構成されるビニルポリマーである。ポリブテンは、少量のイソブチレンを用いる１−および２−ブテンのコポリマー化によって調製される粘稠性、非乾性、液体ポリマーである。一部の実施形態では、ポリブテンは、一実施形態では、約７５０〜６０００ダルトンの間、好ましくは約９００〜４０００ダルトンの間、および好ましくは約９００〜３０００ダルトンの間の分子量を有する。一部の実施形態では、混合物は、ポリイソブチレンブレンド中に約４０重量パーセントでポリブテンを含む。さらに一般にはポリブテンは、２０〜５０重量パーセントの間、または２５〜４５重量パーセントの間の量でポリイソブチレンブレンド中に存在する。別の実施形態では、粘着剤オーバーレイは、単一層であり、単一層粘着剤オーバーレイを形成するアクリレートコポリマーから構成される。例示的アクリレートコポリマーは、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）３８７−２０５２である。
【００９８】
経皮送達システムは、下部にある粘着剤層（複数可）を保持するまたは支持するための構造要素を提供するバッキング層を含む。バッキング層は、当技術分野において公知であるような任意の好適な材料で形成されてよい。一部の実施形態では、バッキング層は、閉塞性である。一部の実施形態では、バッキングは、湿度に対して好ましくは不浸透性または実質的に不浸透性である。一例示的実施形態では、バリア層は、約５０ｇ／ｍ２−日未満の水蒸気透過速度を有する。一部の実施形態ではバッキング層は、好ましくは不活性であり、および／または活性剤を含む粘着剤層の構成要素を吸収しない。一部の実施形態では、バッキング層は、バッキング層を通じた粘着剤層の構成要素の放出を好ましくは妨げる。バッキング層は、柔軟であってもなくてもよい。バッキング層がパッチが適用される皮膚の形状に少なくとも部分的に適合できるように、バッキング層は、好ましくは少なくとも部分的に柔軟である。一部の実施形態では、バッキング層がパッチが適用される皮膚の形状に適合するように、バッキング層は、柔軟である。一部の実施形態では、バッキング層は、移動、例えば皮膚の移動に伴って適用部位でのコンタクトを維持するために十分柔軟である。典型的には、バッキング層のために使用される材料は、デバイスが皮膚または他の適用部位の輪郭に沿えるようにし、通常機械的な歪みに供される関節または他の湾曲ポイントなどの皮膚領域に、皮膚とデバイスとの可動性または弾力性における差異により皮膚からデバイスが離れる可能性が少ないまたはないように、快適に装着されなければならない。
【００９９】
一部の実施形態では、バッキング層は、フィルム、不織布、織布、積層体、およびそれらの組合せのうちの１つまたは複数から形成される。一部の実施形態では、フィルムは、１つまたは複数のポリマーから構成されるポリマーフィルムである。好適なポリマーは、当技術分野において公知であり、エラストマー、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、およびポリエーテルアミドが挙げられる。一部の実施形態では、バッキング層は、ポリエチレンテレフタラート、様々なナイロン、ポリプロピレン、金属化ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン、およびアルミニウム箔のうちの１つまたは複数から形成される。一部の実施形態では、バッキング層は、ポリエチレンテレフタラート、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリエチレンなどの１つまたは複数のポリエステルで形成された布である。１つの具体的だが非限定的な実施形態では、バッキング層は、ポリエステルフィルム積層体から形成されている。１つの具体的なポリエステルフィルム積層体は、ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）＃９７２３の名称で販売されている積層体などのポリエチレンおよびポリエステル積層体である。
【０１００】
複数の実施形態では、デバイスは、適用前に粘着剤層を保護するために粘着剤層と少なくとも部分的に接触している剥離ライナーを含む。剥離ライナーは、処置部位へのデバイスの適用前に除去される、典型的には使い捨ての層である。一部の実施形態では、剥離ライナーは、活性剤を含む粘着剤層の構成要素を好ましくは吸収しない。一部の実施形態では、剥離ライナーは、粘着剤層（活性剤を含む）の構成要素に好ましくは不浸透性であり、剥離ライナーを通じた粘着剤層の構成要素の放出を妨げる。一部の実施形態では、剥離ライナーは、フィルム、不織布、織布、積層体、およびそれらの組合せのうちの１つまたは複数から形成される。一部の実施形態では、剥離ライナーは、シリコーンコートポリマーフィルムまたは紙である。一部の非限定的実施形態では、剥離ライナーは、シリコーンコートポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、フルオロカーボンフィルム、またはフルオロカーボンコートＰＥＴフィルムである。
【０１０１】
デバイスおよび／または粘着剤マトリックスの厚さおよび／またはサイズは、耐久性および／または必要な用量の検討事項に少なくとも基づいて当業者によって決定されてよい。デバイスに関する投与部位が、投与部位の利用可能なサイズおよび投与部位の使用のために耐久性検討事項に影響を与える（例えば運動を支持するための可動性に関する必要性）ことは理解されるであろう。一部の実施形態では、デバイスおよび／または粘着剤マトリックスは、約２５〜５００μｍの間の厚さを有する。一部の実施形態では、デバイスおよび／または粘着剤マトリックスは、約５０〜５００μｍの間の厚さを有する。一部の実施形態では、パッチは、約１６ｃｍ２〜２２５ｃｍ２の範囲のサイズを有する。本明細書で提供される厚さおよびサイズは、単なる例示であり、実際の厚さおよびまたはサイズが特定の配合物の必要に応じてより薄く／より小さく、またはより厚く／より大きくてよいことは、理解されるであろう。
【０１０２】
経皮送達システムの製作は、当業者によって日常的に行われ、剥離ライナーなどの好適なフィルム上にまたは経皮送達システムの別の層上に、それぞれの粘着剤層をキャスティングすることまたは押し出すこと、ならびに、必要に応じて溶媒を除去するためおよび／または化合物を蒸発させるために乾燥させることを含む。経皮送達システムの層は、最終的なシステムを形成するために合わせて積層されてよい。
【０１０３】
経皮送達システムおよび薬物リザーバ粘着剤マトリックスを本明細書に記載される実施形態を例証するために調製した。実施例１〜３は、例示的組成物および送達システムを記載している。実施例１に記載される通り、経皮送達システムは、図１Ａに描写されているように、薬物リザーバおよび接触用粘着剤を含み、速度制御膜を、薬物リザーバと接触用粘着剤との間に配置した。透過促進剤を含む溶媒混合物とともにアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー粘着剤を使用して、固体モノリス型粘着剤リザーバの形態である薬物リザーバを調製した。一実施形態では、溶媒混合物は、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、およびソルビタンモノラウレートから構成される。薬物リザーバは、ｉｎ  ｓｉｔｕでドネペジル塩基を生成するために、およそ５重量％のドネペジル塩酸塩および炭酸水素ナトリウムを含有した。クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、および酢酸エチルと併せて、同じアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー粘着剤から構成される、接触用粘着剤層を調製した。薬物リザーバからのドネペジル塩基の拡散放出を制御するための速度制御膜が、薬物リザーバおよび接触用粘着剤を分離した。
【０１０４】
実施例２および３に記載されているように経皮送達システムは調製され、中間層によって分離されている粘着剤マトリックス薬物リザーバおよび皮膚接触用粘着剤層から構成された。例示的システム中の粘着剤マトリックス薬物リザーバは、粘着剤コポリマーアクリル酸／酢酸ビニルを含み、一例では追加的に架橋ポリビニルピロリドンを含んだ（実施例２）。アクリル酸／酢酸ビニルを透過促進剤（溶媒混合物、本実施形態では、クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、乳酸ラウリルおよびグリセリンであった）、ドネペジル塩酸塩ならびに炭酸水素ナトリウムを含んだ溶媒混合物に加えた。皮膚接触用粘着剤層は、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと共にソルビタンモノラウレート、クエン酸トリエチルおよび乳酸ラウリルから構成された。これらの例示的送達システムでは、粘着剤マトリックス薬物リザーバからのドネペジル塩基の放出の速度を制御するための微多孔質膜は、速度制御膜の一方の側に積層され、粘着剤マトリックス薬物リザーバと皮膚接触用粘着剤との間に配置された。剥離ライナーおよびバッキング膜は、最終的な送達システムを形成するように積層された。
【０１０５】
したがって、一実施形態では、ドネペジルＨＣｌおよび炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；クエン酸トリエチル、ソルビタンモノラウレート、およびグリセリンから構成される溶媒組成物；ならびに架橋ポリビニルピロリドンおよびアクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーのポリマー粘着剤マトリックスを含むか、またはそれらから本質的になる粘着剤マトリックスを含む組成物が提供される。別の実施形態では、約１０〜２５重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約１〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約５〜１５重量％のクエン酸トリエチル；約０．５〜５重量％のソルビタンモノラウレート；約５〜１５重量％のグリセリン；約５〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに約３０〜５０重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーを含むか、またはそれらから本質的になる粘着剤マトリックスを含む組成物が提供される。別の実施形態では、約１４〜１８重量％の間のドネペジルＨＣｌおよび約２〜５重量％の間の炭酸水素ナトリウムの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成されるドネペジル塩基；約８〜１２重量％のクエン酸トリエチル；約１．５〜２．５重量％のソルビタンモノラウレート；約９〜１１重量％のグリセリン；約１３〜１７重量％の架橋ポリビニルピロリドン；ならびに約４０〜４２重量％のアクリル酸−酢酸ビニルコポリマーを含むか、またはそれらから本質的になる粘着剤マトリックスを含む組成物が提供される。
【０１０６】
記載される組成物は、ドネペジルの全身的送達のための経皮送達システムにおける使用が意図される。粘着剤組成物は、全身的取り込みのために皮膚を介して送達される塩基形態のドネペジルをｉｎ  ｓｉｔｕで生成するように、塩形態のドネペジルおよび弱塩基（アルカリ塩）を使用して製造される。経皮送達システムはまた、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、グリセリン、ソルビタンラウレート、および酢酸エチルのうちの１つまたは複数を薬物リザーバ内に含み、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、ソルビタンラウレート、および酢酸エチルのうちの１つまたは複数を皮膚接触用粘着剤内に含む。一実施形態では、薬物リザーバおよび接触用粘着剤はそれぞれ、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、およびソルビタンラウレートのうちの１つまたは複数を含む。一実施形態では、皮膚接触用粘着剤は、グリセリンを含まない。別の実施形態では、経皮システムは、薬物リザーバおよび接触用粘着剤の一方または両方においてと同じ１つまたは複数の溶媒を含有するか、それを充填させたまたは部分的に充填させたか、またはそれが染み込んでいる複数の細孔を有する微多孔質膜を含む。一実施形態では、微多孔質膜中の複数の細孔は、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、およびソルビタンラウレートのうちの１つまたは複数を含む溶媒組成物を含む。クエン酸トリエチルは、薬物リザーバ、微多孔質膜の細孔、および／または接触用粘着剤中に、約１〜２０重量％、２〜２５重量％、５〜１５重量％、５〜１２重量％、７〜１５重量％、７〜１２重量％、８〜１２重量％、９〜１２重量％、１〜８重量％、１〜６重量％、１〜５重量％、１．５〜５重量％、２〜５重量％、または２．５〜５重量％、または２．５〜４．５重量％の間の量で存在してよい。酢酸エチルは、薬物リザーバ、微多孔質膜の細孔、および／または接触用粘着剤中に、約２５〜６０重量％の間の量で存在し得るが、一実施形態では、接触用粘着剤よりも薬物リザーバ内により多くの量の酢酸エチルが存在し、薬物リザーバは、接触用粘着剤層よりも１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、または１．８倍多くの酢酸エチルを含む。ソルビタンラウレートは、薬物リザーバ、微多孔質膜の細孔、および／または接触用粘着剤中に、約０．０１〜５重量％または０．１〜５重量％の間の量で存在し得るが、一実施形態では、ソルビタンラウレートは、薬物リザーバ内および接触用粘着剤内に同じ量で存在する（それぞれの層における個別の総量のｗ／ｗ基準で、例えば、重量パーセント単位の薬物リザーバ層内の量が、重量パーセント単位の接触用粘着剤層内の量と同じである）。別の実施形態では、薬物リザーバ、微多孔質膜の細孔、および／または接触用粘着剤が、乳酸ラウリルを、約０．１〜１０重量％、０．５〜８重量％もしくは０．５〜７重量％、１〜７重量％、１〜５重量％、１．５〜５重量％、２〜５重量％、２．５〜５重量％、０．２５〜５重量％、０．５〜５重量％、または０．５〜４重量％、０．５〜４．５重量％の間の量で含む。一実施形態では、薬物リザーバは、接触用粘着剤層内に存在する乳酸ラウリルの量の約０．５％、１％、５重量％、１０重量％、１５重量％、または２０重量％に等しいかまたはそれ���内である量の乳酸ラウリルを含む。
【０１０７】
ＩＩＩ．処置の方法
本明細書に記載される例示的組成物および経皮送達システム（経皮デバイスまたはデバイスとも呼ばれる）に基づいて、ドネペジルを用いて好適な状態を処置するための方法が提供される。複数の実施形態では、認知障害または疾患の症状を処置し、その進行を遅延させ、その発症を遅延させ、その進行を遅らせ、それを予防し、その緩解および改善をもたらすのに有用である、ドネペジルを含む組成物およびデバイスが、本明細書において提供される。複数の実施形態では、限定されるものではないが、思考、記憶、話すスキルを維持すること、および認知障害または疾患の１つまたは複数の行動症状を管理または緩和することのうちの少なくとも１つを含む、精神機能を維持するための、ドネペジルを含む組成物およびデバイスが、提供される。複数の実施形態では、認知障害は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、認知障害は、アルツハイマー型認知症である。複数の実施形態では、ドネペジルを含む組成物およびデバイスが、軽度、中度、または重度のアルツハイマー病を処置することなどにおいて使用するために提供される。
【０１０８】
アルツハイマー病は、老人性認知症の最も一般的な原因であり、コリン作動性ニューロンの変性に関連する認知欠損によって特徴付けられる。アルツハイマーは、６５歳を超える人口の６〜８％および８５歳を超える人口のおよそ３０％に影響を及ぼし（Sozioら、Neurophsychiatric  Disease  and  Treatment、２０１２年、８巻：３６１〜３６８頁）、認知機能および行動能力の喪失に関与する。アルツハイマー病の原因は、まだ完全にはわかっていない。アルツハイマー病がアセチルコリン（Ａｃｈ）を含むいくつかの脳神経伝達物質のレベルの低減に関連していることから、現在の処置はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む。コリンエステラーゼ阻害剤は、コリンエステラーゼおよび／またはブチリルコリンエステラーゼを阻害することによってシナプス間隙中のアセチルコリンの加水分解を低減し、アセチルコリンレベルを増加させて、神経伝達の改善をもたらす（同書）。
【０１０９】
本明細書に記載される経皮デバイスは、活性剤の長期使用および／または継続投与のために設計されてよい。ＦＤＡは、ドネペジル５ｍｇ、１０ｍｇ、および２３ｍｇの毎日の経口用量を認可している。経皮デバイスあたりの活性剤の全用量が、デバイスのサイズおよび粘着剤マトリックス内の活性剤の投入によって決定されることは理解されるであろう。一実施形態では、活性剤は、遊離塩基形態にあるドネペジルである。ドネペジル塩基のより少ない薬物投入は、塩形態（例えばドネペジル塩酸塩）と比較して有効である場合がある。効能を達成するためにより少ない薬物投入を含む能力は、デバイスに関してより低いプロファイル（より薄い）および／またはより小さいサイズをもたらし、その両方は不快感を低減するために望ましい。一部の実施形態では、経皮デバイスの適用期間は、両端を含んで約１〜１０日間、１〜７日間、１〜５日間、１〜２日間、３〜１０日間、３〜７日間、３〜５日間、５〜１０日間および５〜７日間の間である。一部の実施形態では、活性剤は、粘着剤マトリックスから適用期間にわたって継続的におよび／または徐放で放出される。
【０１１０】
対象に対してドネペジル塩基を経皮的に送達するための方法が提供される。方法では、経皮送達システムは皮膚に適用され、対象の皮膚に対して経皮送達システムを適用すると、ドネペジル塩基の経皮送達が起こって、治療剤の経口投与と生物学的に同等である、定常状態の薬剤（または代謝物）の全身的血中濃度がもたらされる。下で考察されるように、生物学的同等性は、（ａ）０．７〜１．４３の間もしくは０．８０〜１．２５の間にある、経皮送達システムから、および経口送達を介して投与される治療剤の、相対的な平均ＣｍａｘおよびＡＵＣの９０％信頼区間、または（ｂ）０．７〜１．４３の間もしくは０．８０〜１．２５の間にある、経皮送達システムから、および経口送達を介して投与される治療剤の、ＡＵＣおよびＣｍａｘの幾何平均比の９０％信頼区間によって確立される。
【０１１１】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける（換言すれば、動物またはヒト対象に対して投与された場合の）ある剤形の挙動を評価するために日常的に使用される標準的ＰＫパラメーターとしては、Ｃｍａｘ（血漿中の薬物のピーク濃度）、Ｔｍａｘ（ピーク薬物濃度が達成された時間）、およびＡＵＣ（血漿中濃度対時間曲線の下の面積）が挙げられる。これらのパラメーターを決定および評価するための方法については、当該技術分野において周知である。本明細書に記載される経皮送達システムの望ましい薬物動態プロファイルは、限定されるものではないが、（１）同じ投薬量で投与された、経口送達もしくは静脈内送達形態の薬物のＣｍａｘと生物学的に同等である、投与後に哺乳動物対象の血漿中でアッセイした場合の経皮的送達形態のドネペジルのＣｍａｘ、および／または（２）同じ投薬量で投与された、経口送達もしくは静脈内送達形態の薬物に関するＡＵＣと好ましくは生物学的に同等である、投与後に哺乳動物対象の血漿中でアッセイした場合の経皮送達形態のドネペジルに関するＡＵＣ、および／または（３）同じ投薬量で投与された、経口送達もしくは静脈内送達形態の薬物に関するＴｍａｘの約８０〜１２５％以内である、投与後に哺乳動物対象の血漿中でアッセイした場合の経皮的送達形態のドネペジルに関するＴｍａｘが含まれる。好ましくは、経皮送達システムは、前述の文章中の特色（１）、（２）、および（３）のうちの２つまたはそれよりも多くの組合せを有するＰＫプロファイルを呈する。好ましくは、経皮送達システムは、特色（１）および（２）の一方または両方を有するＰＫプロファイルを呈する。
【０１１２】
医薬品開発の分野では、「生物学的同等性」という用語は、当業者であれば容易に理解および認識するであろう。様々な規制当局が、２種の薬物製品が生物学的に同等であるか否かを評価するための厳格な判定基準および試験を有している。これらの判定基準および試験は、医薬品業界全体で一般に使用されており、生物学的同等性の評価は、１つの製品の特徴および性能を別の製品のものと比較する薬物開発プログラムにおいては、標準形式の活動として認識されている。実際、特定の種類の製品（例えば、ＦＤＡの「略式新薬承認申請」手順の下で評価されたもの）を販売する認可を得ようとする場合、次の開発段階にある製品が基準製品と生物学的に同等であることを示すことは、必要条件である。
【０１１３】
一実施形態では、方法は、具体的には米国食品医薬品局および対応する欧州規制機関（ＥＭＥＡ）が提供するＣｍａｘおよびＡＵＣのガイドラインによって定義されているように、絶食状態の対象に対してドネペジル塩基を含む経皮送達システムを準備することおよび／またはそれを投与することは、絶食状態の対象に対する薬剤（塩基または塩形態において）の経口または静脈内投与と生物学的に同等であることを包含する。別の実施形態では、方法は、絶食状態の対象に対してドネペジル塩基を含む経皮送達システムを準備することおよび／またはそれを投与することは、同様に絶食状態にないまたは給餌状況にある対象に対する薬剤（塩基または塩形態において）の経口または静脈内投与と生物学的に同等であることを包含する。米国ＦＤＡおよび欧州のＥＭＥＡガイドラインの下では、２種の製品または方法は、ＡＵＣおよびＣｍａｘに関する９０％信頼区間（ＣＩ）が、０．８０から１．２５の間にある場合に、生物学的に同等である（Ｔｍａｘの測定値は、規制目的に関して、生物学的同等性とは関連性がない）。欧州のＥＭＥＡは、以前は異なる標準を使用しており、そこでは０．８０から１．２５の間にある、ＡＵＣに関する９０％  ＣＩ、および０．７０から１．４３の間にある、Ｃｍａｘに関する９０％  ＣＩが必要とされていた。ＣｍａｘおよびＡＵＣを決定するための方法については、当該技術分野において周知である。
【０１１４】
実施例１に従って調製した経皮送達システムは、実施例４に記載されているように、ドネペジルの全身的送達に関して、ｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。このｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、６名のヒト対象が、経皮送達システムによる処置を受容した。この経皮送達システムは、彼らの皮膚に対して適用され、１週間着用された後、取り外された。別の群の６名のヒト対象は、研究の１日目および７日目に５ｍｇの用量で服用されるドネペジル（ＡＲＩＣＰＥＴ（登録商標））の経口投与によって処置した。血液試料を対象から採取し、ドネペジルの血漿中濃度を決定した。結果を図２Ａ〜２Ｂに示す。
【０１１５】
図２Ａは、ドネペジル経皮送達システムで１週間処置されたヒト対象（丸）、または１日目および７日目に経口投与される５ｍｇのドネペジルで処置されたヒト対象（三角）における、ドネペジルの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示している。ドネペジル経皮送達システムは、同程度の用量のドネペジルの経口送達によってもたらされる血漿中濃度と同程度の血漿中濃度をもたらした。したがって、一実施形態では、ドネペジルの経口投与によって得られる薬物動態プロファイルと生物学的に同等である薬物動態プロファイルを提供する経皮送達システムを投与することによって、ドネペジルを経皮投与する方法が提供される。
【０１１６】
図２Ｂは、５ｍｇのドネペジル錠剤を経口投与した後（三角）およびドネペジル経皮送達システムを取り外した後（丸）の２４時間の、図２Ａのデータ点のクローズアップを示すグラフである。経皮送達システムは、それを取り外した後の２４時間で、経口投与後２４時間で観察されるものと同様の、持続的で一定なドネペジル血漿中濃度をもたらす。
【０１１７】
図３は、２８日間（４週間）の処置期間の最終週に、１０ｍｇ／日を１週間投与するように設計された経皮送達システムを用いた場合（実線）、および２８日間にわたって、毎日１０ｍｇのドネペジルの経口錠剤を用いた場合（破線）の、ドネペジルの予測される平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を示すグラフである。経口投与に起因する血漿の周期的変動は、新鮮なパッチが週毎に適用され、処置期間にわたって一定の血漿中濃度が維持される経皮システムによって排除されている。経皮送達システムは、持続的期間（例えば３日間、５日間、７日間、１４日間）にわたってドネペジルの一定な血漿中濃度をもたらし、この血漿中濃度は、同程度の日用量のドネペジルを毎日経口投与することによって達成される血漿中濃度と本質的に同じであるか、またはその約１０％、１５％、２０％、または３０％以内である。
【０１１８】
実施例４の研究を再度参照すると、ドネペジル経皮送達システムで１週間処置された６名の対象を、彼らの皮膚から送達システムを取り外した後数日間、皮膚刺激の徴候に関して監視した。図４は、群の６名のうちの対象の数および送達システムを取り外した後の期間中に観察された皮膚刺激を示す棒グラフであり、ここでは、白い棒は皮膚刺激がないことを示しており、塗りつぶされた棒は軽度の皮膚刺激を示している。送達システムを取り外した後数時間でもたらされた皮膚刺激はなかったか、または軽度であり、あらゆる軽度の刺激も、１日または２日で解消された。
【０１１９】
別の研究では、ヒト対象を、１日１回、１０ｍｇで経口投与されるドネペジルと生物学的に同等である量のドネペジルを全身的に送達するように設計された経皮送達システムで処置した。２つの送達経路に関して予測される薬物動態パラメーター、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、およびＣｍｉｎを表１で比較する。
【表１】
2019523270.tif 000004
【０１２０】
したがって、一実施形態では、対象に対してドネペジル塩基を送達するための方法が提供される。方法は、ドネペジルから構成される経皮送達システムを準備すること、および対象の皮膚に対して経皮送達システムを投与することまたはそれを投与するように指示することを含む。方法は、治療剤の経口投与と生物学的に同等である、ドネペジルの経皮送達を達成し、ここで、生物学的同等性は、（ａ）０．７０〜１．４３の間もしくは０．８０から１．２５の間にある、経皮送達システムから、および経口送達を介して投与される治療剤の、相対的な平均ＣｍａｘおよびＡＵＣの９０％信頼区間、または（ｂ）０．７０〜１．４３の間もしくは０．８０から１．２５の間にある、経皮送達システムから、および経口送達を介して投与される治療剤の、ＡＵＣおよびＣｍａｘの幾何平均比の９０％信頼区間によって確立される。一実施形態では、治療剤は、ドネペジルである。
【０１２１】
実施例５は、ヒト対象において行われた研究について記載しており、ここでは、ドネペジルを含む経皮パッチについて研究し、経口投与されたドネペジルと比較した。この研究では、患者は、１日１回の経口ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））の定常状態の薬物動態プロファイルを、ドネペジル経皮パッチ配合物と比較する、６か月間の３周期無作為化クロスオーバー研究に参加登録した。経皮パッチは、２つのサイズ、ＡおよびＢで提供されたが、表面積以外では、これらの経皮パッチはすべての点において同じであった。研究中、各処置群の登録参加者は、２つのサイズの１週間に１回の経皮パッチから（群１および群２）または経口で（群３）送達される、５ｍｇ／日のドネペジルを１週間受容した後、１０ｍｇ／日のドネペジルを４週間受容した。薬物動態の測定値について、血漿中濃度が定常レベルを達成した１０ｍｇ／日の処置の第４週中に評価した。経皮処置を受容した対象の血液試料を、第４週全体にわたって毎日採取して、薬物動態を決定した。経口ドネペジルを受容した対象は、第４週の最後の日に血液を抜いて、薬物動態を決定した。研究の５週目の日毎のドネペジルの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ単位）を、図５Ａに示す。ここでは、実線はより小さい表面積を有する経皮パッチに対応し、破線はより大きい表面積を有する経皮パッチに対応する。６日目〜７日目の濃い太線は、経口ドネペジルを受容した対象の平均血漿中濃度を示しており、点線は、経口処置の場合の予測される日毎の血漿中濃度を示している。経皮パッチで処置された対象におけるドネペジルの平均血漿中濃度は、ドネペジルで経口的に処置された対象におけるドネペジルの血漿中濃度と生物学的に同等であった。より大きい経皮パッチおよびより小さい経皮パッチは、用量比例性を実証した。表２は、この研究において使用されたより小さい表面積の経皮パッチの、生物学的同等性評価における一次薬物動態パラメーターを示している。
【表２】
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【０１２２】
図５Ａに関して上述した臨床研究において対象によって報告された、吐き気、嘔吐、および下痢の胃腸関連有害事象について、図５Ｂに示している。小さい方のサイズの経皮パッチで処置された対象（破線で塗りつぶされた棒）および大きい方のサイズの経皮パッチで処置された対象（縦線で塗りつぶされた棒）は、経口ドネペジルで処置された対象（横線で塗りつぶされた棒）よりも、吐き気、嘔吐、および下痢の発生率が低かった。吐き気を体感した対象の数は、１０ｍｇ／日のドネペジルが経皮投与された場合、経口投与よりも４倍少なかった。下痢を体感した対象の数は、１０ｍｇ／日のドネペジルが経皮投与された場合、経口投与よりも２倍少なかった。
【０１２３】
したがって、一実施形態では、対象に対してドネペジルを送達するための組成物および方法が提供される。組成物は、対象の皮膚に適用された場合に、定常状態でドネペジルの経口投与と生物学的に同等である、および／または、同じ用量のドネペジルで経口的に処置された対象の１／２、１／３、１／４、または１／５である数の胃腸関連有害事象をもたらす（すなわち、経口で与えられた用量は、経皮的に与えられた用量と等しいため、対象は、経口でも経皮でも同用量のドネペジルで処置される）ドネペジルの血漿中濃度を達成するドネペジルの経皮送達を提供する。一実施形態では、経口的に与えられたドネペジルは、塩形態のドネペジルであり、経皮的に与えられたドネペジルは、ドネペジル塩基である。一実施形態では、胃腸関連有害事象の数は、同じ用量のドネペジルで経口的に処置された対象よりも、２〜５、２〜４、および２〜３倍の間で少なく、別の実施形態では、胃腸関連有害事象の数は、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、または少なくとも約５倍少ない。一実施形態では、ドネペジルの送達は、アルツハイマー病の処置のためである。
【実施例】
【０１２４】
ＩＶ．実施例
以下の実施例は、本質的に例証的なものであり、決して限定的であることを意図するものではない。
【０１２５】
（実施例１）
ドネペジル経皮送達システム
ドネペジルを含む経皮送達システムを、以下の通りに調製した。
【０１２６】
薬物リザーバの調製：１．２０グラムのソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を、６．００ｇのクエン酸トリエチルに溶解し、１．８０グラムの乳酸ラウリルおよび８９．６９グラムの酢酸エチルと混合した。６．００グラムのグリセリンを添加し、混合した。９．００グラムのドネペジル塩酸塩および１．８２グラムの炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物中に分散させた。次いで、１２．００グラムの架橋微粒子化ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。この均質化された薬物分散体に対して、４       ｓ３．９３グラムのアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分含量５０．５％）を添加し、よく混合した。この湿潤粘着剤配合物を剥離ライナー上にコーティングし、ラボコーター（Ｗｅｒｎｅｒ  Ｍａｔｈｉｓ）を使用することで乾燥させて、１２ｍｇ／ｃｍ２の乾燥塗工重量を得た。
【０１２７】
接触用粘着剤の調製：０．６０グラムのソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を、３．０グラムのクエン酸トリエチルに溶解し、０．９グラムの乳酸ラウリル、２５．４５グラムの酢酸エチル、および１．３４グラムのイソプロピルアルコールと混合した。６．００グラムの架橋微粒子化ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。この均質化された混合物に対して、３８．６１グラムのアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分含量５０．５％）を添加し、よく混合した。この湿潤粘着剤配合物を剥離ライナー上にコーティングし、乾燥させて、５ｍｇ／ｃｍ２の乾燥塗工重量を得た。
【０１２８】
積層およびダイカット：速度制御膜（ＣＥＬＧＡＲＤ（登録商標）２４００またはＲｅｅｍａｙ（登録商標）２２５０）を、薬物リザーバの粘着剤側に積層した。次いで、接触用粘着剤を、薬物リザーバで積層された速度制御膜の上に積層した。薬物リザーバ側の剥離ライナーを、バッキングフィルムで置き換えて積層した。最終的な５層積層体を、経皮パッチへとダイカットした。
【０１２９】
経皮送達システム中の構成成分の重量百分率については、下の表１．１に示している。
【表１．１】
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【０１３０】
（実施例２）
ドネペジル経皮送達システム
ドネペジルを含む経皮送達システムを、以下の通りに調製した。
【０１３１】
薬物リザーバの調製：ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を、クエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。グリセリンを添加し、混合した。ドネペジル塩酸塩および炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物中に分散させた。次いで架橋微粒子化ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。この均質化された薬物分散体に対して、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、固形分含量５０．５％）を添加し、よく混合した。この湿潤粘着剤配合物を剥離ライナー上にコーティングし、ラボコーター（Ｗｅｒｎｅｒ  Ｍａｔｈｉｓ）を使用することで乾燥させた。
【０１３２】
接触用粘着剤の調製：ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を、クエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。架橋微粒子化ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。この均質化された混合物に対して、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、固形分含量５０．５％）を添加し、よく混合した。この湿潤粘着剤配合物を剥離ライナー上にコーティングし、乾燥させた。
【０１３３】
積層およびダイカット：ポリプロピレン微多孔質膜（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００）は、ソルビタンモノラウレート、クエン酸トリエチル、および乳酸ラウリルの溶媒混合物でそれをコーティングして、膜に溶媒混合物を染み込ませることによって前処理した。前処理した膜を、薬物リザーバの粘着剤側に積層した。次いで、接触用粘着剤を、薬物リザーバで積層された速度制御膜の上に積層した。薬物リザーバ側の剥離ライナーを、バッキングフィルムで置き換えて積層した。最終的な５層積層体を、経皮パッチへとダイカットした。
【０１３４】
経皮送達システム中の構成成分の重量百分率については、下の表２．１に示している。
【表２．１】
2019523270.tif 000007
【０１３５】
（実施例３）
ドネペジル経皮送達システム
ドネペジルを含む経皮送達システムを、以下の通りに調製した。
【０１３６】
薬物リザーバの調製：ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を、クエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。グリセリンを添加し、混合した。ドネペジル塩酸塩を添加し、混合物中に分散させた。次いで、ヒュームドシリカ（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００  Ｐｈａｒｍａ）を添加し、混合物を均質化した。この均質化された薬物分散体に対して、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、固形分含量５０．５％）、およびメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチルコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ）を添加し、よく混合した。この湿潤粘着剤配合物を剥離ライナー上にコーティングし、ラボコーター（Ｗｅｒｎｅｒ  Ｍａｔｈｉｓ）を使用することで乾燥させた。
【０１３７】
接触用粘着剤の調製：ソルビタンモノラウレート（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を、クエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。架橋微粒子化ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。この均質化された混合物に対して、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分含量５０．５％）を添加し、よく混合した。この湿潤粘着剤配合物を剥離ライナー上にコーティングし、乾燥させた。
【０１３８】
積層およびダイカット：ポリプロピレン微多孔質膜（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００）は、ソルビタンモノラウレート、クエン酸トリエチル、および乳酸ラウリルの溶媒混合物でそれをコーティングして、膜に溶媒混合物を染み込ませることによって前処理した。前処理した膜を、薬物リザーバの粘着剤側に積層した。次いで、接触用粘着剤を、薬物リザーバで積層された速度制御膜の上に積層した。薬物リザーバ側の剥離ライナーを、バッキングフィルムで置き換えて積層した。最終的な５層積層体を、経皮パッチへとダイカットした。
【０１３９】
経皮送達システム中の構成成分の重量百分率については、下の表３．１に示している。
【表３．１】
2019523270.tif 000008
【０１４０】
（実施例４）
ドネペジル経皮送達システムからのドネペジルのＩｎ  Ｖｉｖｏ投与
ドネペジルを含む経皮送達システムを、実施例１に記載されているように調製した。１２名のヒト対象を、経皮送達システムによって処置される群（ｎ＝６）または研究の１日目および７日目に服用される５ｍｇのドネペジル（ＡＲＩＣＰＥＴ（登録商標））の経口投与によって処置される群の２つに無作為化した。経皮送達システムは、皮膚に対して適用され、１週間着用された後、取り外された。経皮送達システムで処置された対象から、血液試料を毎日採取した。経口送達したドネペジルで処置された群では、血液試料を１日目および７日目に頻度の高い時間間隔で採取し、８、１０、１２、および１４日目にも再度採取した。処置群におけるドネペジルの平均血漿中濃度を、図２Ａ〜２Ｂに示す。
【０１４１】
（実施例５）
ドネペジル経皮送達システムからのドネペジルのＩｎ  Ｖｉｖｏ投与
ドネペジルを含む経皮送達システムを、実施例２に記載されているように調製した。患者が登録され、５週間の処置研究のために、３つの処置アームへと無作為に分けられた。アーム１（ｎ＝５２）およびアーム２（ｎ＝５１）の患者が実施例２の経皮システムで処置され、ここでは、アーム１の患者は、アーム２の患者（パッチＢ）よりも小さい表面積を有するパッチ（パッチＡ）を装着した。サイズ以外は、パッチＡおよびパッチＢは同一であった。研究の第１週では、アーム１およびアーム２の患者は、週に１回のパッチから５ｍｇのドネペジルを送達するように設計されたパッチを装着した。最初の７日間の期間の後、患者に、表面積においてだけパッチＢと異なるパッチＡを再び用いて、７日間（週１回の経皮パッチ）装着し、１日あたり１０ｍｇのドネペジルを送達するように設計された経皮システムを与えた。経皮システムは４週間にわたって、週に１回取り替えられた。アーム３の患者（ｎ＝５４）は、７日間、日用量５ｍｇのドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）を毎日経口で処置し、その後４週間、１日１回、１０ｍｇ用量のドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）で処置した。
【０１４２】
アーム１およびアーム２の対象に関しては、１０ｍｇレベルでの投薬の４週間目に、血漿中濃度が定常状態にあるときに、血液試料を毎日採取した。アーム３の対象については、１０ｍｇ／日の投薬の第４週の最終日に、血液試料を採取した。１０ｍｇ投薬の第４週における処置アームについてのドネペジルの平均血漿中濃度を図５Ａに示すが、ここでは経皮パッチＡ（表面積が小さい方、実線、経皮パッチＢ（表面積が大きい方、破線）から経皮的にドネペジルで処置された対象、および経口ドネペジル（６〜７日目の濃い、太字）で処置された対象が、経口処置の場合の予測される日毎の血漿中濃度を示す点線と共に示されている。
【０１４３】
図５Ｂは、研究において対象によって報告された、胃腸関連有害事象（吐き気、嘔吐、および下痢）の数を示す棒グラフである。ここでは、破線で塗りつぶされた棒は、小さい方のサイズの経皮パッチで毎週処置された対象に対応し、縦線で塗りつぶされた棒は、大きい方のサイズの経皮パッチで毎週処置された対象に対応し、横線で塗りつぶされた棒は、経口ドネペジルで処置された対象に対応する。
【０１４４】
多くの例示的態様および実施形態について上で考察してきたが、当業者であれば、ある特定の修正、並べ替え、追加、およびそれらの部分的組合せを認識するであろう。したがって、以下に添付される特許請求の範囲および下文にて導入される請求項は、すべてのそのような修正、並べ替え、追加、および部分的組合せを、それらの本来の趣旨および範囲内にあるものとして包含するように解釈されることが意図される。
【図１Ａ】
2019523270.tif 000009
【図１Ｂ】
2019523270.tif 000010
【図１Ｃ】
2019523270.tif 000011
【図１Ｄ】
2019523270.tif 000012
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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