(57)【要約】  本発明は、一部が、突然変異体インターフェロン−βを含むキメラタンパク質、および治療薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）野生型ＩＦＮβに比較して改善された安全性を付与する１つまたは複数の突然変異を有する修飾されたＩＦＮβと、
（ｂ）該当する抗原または受容体に特異的に結合する認識ドメインを含む１つまたは複数の標的部分と
を含み、
前記修飾されたＩＦＮβおよび前記１つまたは複数の標的部分が、１つまたは複数のリンカーで場合により連結されており、かつ
前記修飾されたＩＦＮβが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１の位置２２、３２、６７、７１、８８、９２、９５、９６、１２４、１４８、１５１、１５５で１つまたは複数の突然変異を含む、
キメラタンパク質。
【請求項２】
前記修飾されたＩＦＮβが、インターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）に対する低減された親和性および／またはインターフェロンα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）での低減された活性を示す、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項３】
前記修飾されたＩＦＮβが、ＩＦＮＡＲ１に対する低減された親和性を示す、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項４】
前記修飾されたＩＦＮβが、位置Ｆ６７、Ｒ７１、Ｌ８８、Ｙ９２、Ｉ９５、Ｎ９６、およびＲ１２４で１つまたは複数の突然変異を含む、請求項１に記載のキメラタンパク質。
【請求項５】
前記１つまたは複数の突然変異が、Ｆ６７Ｇ、Ｆ６７Ｓ、Ｒ７１Ａ、Ｌ８８Ｇ、Ｌ８８Ｓ、Ｙ９２Ｇ、Ｙ９２Ｓ、Ｉ９５Ａ、Ｎ９６Ｇ、およびＲ１２４Ｇから選択される置換である、請求項４に記載のキメラタンパク質。
【請求項６】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｆ６７Ｇ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項７】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｒ１２４Ｇ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項８】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｆ６７ＧおよびＲ７１Ａ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項９】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｌ８８ＧおよびＹ９２Ｇ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項１０】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｙ９２Ｇ、Ｉ９５Ａ、およびＮ９６Ｇ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項１１】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｋ１２３ＧおよびＲ１２４Ｇ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項１２】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｆ６７Ｇ、Ｌ８８Ｇ、およびＹ９２Ｇ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項１３】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｆ６７Ｓ、Ｌ８８Ｓ、およびＹ９２Ｓ突然変異を含む、請求項５に記載のキメラタンパク質。
【請求項１４】
前記修飾されたＩＦＮβが、ＩＦＮＡＲ２に対する低減された親和性を示す、上記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項１５】
前記修飾されたＩＦＮβが、位置Ｗ２２、Ｒ２７、Ｌ３２、Ｒ３５、Ｖ１４８、Ｌ１５１、Ｒ１５２、およびＹ１５５で１つまたは複数の突然変異を含む、請求項１４に記載のキメラタンパク質。
【請求項１６】
前記１つまたは複数の突然変異が、Ｗ２２Ｇ、Ｒ２７Ｇ、Ｌ３２Ａ、Ｌ３２Ｇ、Ｒ３５Ｇ、Ｖ１４８Ｇ、Ｌ１５１Ｇ、Ｒ１５２Ａ、Ｒ１５２Ｇ、およびＹ１５５Ｇから選択される置換である、請求項１５に記載のキメラタンパク質。
【請求項１７】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｗ２２Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項１８】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｌ３２Ａ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項１９】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｌ３２Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２０】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｒ２７Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２１】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｒ３５Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２２】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｖ１４８Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２３】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｒ１５２Ａ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２４】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｒ１５２Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２５】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｙ１５５Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２６】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｗ２２ＧおよびＲ２７Ｇ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２７】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｌ３２ＡおよびＲ３５Ａ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２８】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｌ１５１ＧおよびＲ１５２Ａ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項２９】
前記修飾されたＩＦＮβが、Ｖ１４８ＧおよびＲ１５２Ａ突然変異を含む、請求項１６に記載のキメラタンパク質。
【請求項３０】
前記１つまたは複数の突然変異が、１つまたは複数の標的部分への付着により回復可能な低減された親和性を付与する、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項３１】
前記１つまたは複数の突然変異が、ＩＦＮβの野生型形態に対比して少なくとも約２倍低い〜約２，０００倍低い受容体に対する低減された結合親和性を前記修飾されたＩＦＮβに持たせる、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項３２】
前記１つまたは複数の突然変異が、ＩＦＮβの野生型形態に対比して少なくとも約２倍低い〜約２，０００倍低い低減された内因性活性または低減された特異的生物活性を前記修飾されたＩＦＮβに持たせる、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項３３】
前記低減された内因性活性または低減された特異的生物活性が、抗増殖活性またはＳＴＡＴ１リン酸化活性である、請求項３２に記載のキメラタンパク質。
【請求項３４】
前記標的部分が、腫瘍細胞に向けられる、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項３５】
前記標的部分が、免疫細胞に向けられる、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項３６】
前記免疫細胞が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、およびＮＫ細胞から選択される、請求項３５に記載のキメラタンパク質。
【請求項３７】
前記標的部分が、完全長抗体、単一ドメイン抗体、組換え重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメの重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロタンパク質（例えばシステインノットタンパク質、ノッティン）、ＤＡＲＰｉｎ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎ、ＡｄＮｅｃｔｉｎ、アプタマー、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、受容体の天然リガンド、または合成分子である認識ドメインを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項３８】
前記認識ドメインが、単一ドメイン抗体である、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項３９】
前記認識ドメインが、ＶＨＨ、ヒト化ＶＨＨ、またはラクダ化ＶＨＨである、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項４０】
前記認識ドメインが、該当する抗原または受容体を機能的にモジュレートする、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項４１】
前記認識ドメインが、該当する抗原または受容体を結合するが機能的にモジュレートしない、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項４２】
２つ以上の標的部分を含む、前記請求項のいずれかに記載のキメラタンパク質。
【請求項４３】
１つまたは複数のさらなる修飾されたシグナル伝達物質をさらに含む、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項４４】
２つのシグナル伝達物質または２つの標的部分または両方の２つを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項４５】
３つのシグナル伝達物質または３つの標的部分または両方の３つを含む、前記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項４６】
前記修飾されたシグナル伝達物質が、野生型シグナル伝達物質に対比して受容体に対する低減された親和性または活性を付与する１つまたは複数の突然変異を含む、請求項４５に記載のキメラタンパク質。
【請求項４７】
前記１つまたは複数の突然変異が、活性の減弱を可能にする、請求項４６に記載のキメラタンパク質。
【請求項４８】
作動的または拮抗的活性が、減弱される、請求項４７に記載のキメラタンパク質。
【請求項４９】
前記シグナル伝達物質が、作動的から拮抗的へとその活性を変換する１つまたは複数の突然変異を含む、請求項４７または４８に記載のキメラタンパク質。
【請求項５０】
前記突然変異が、１つまたは複数の標的部分への付着により回復可能な低減された親和性または活性を付与する、請求項４７に記載のキメラタンパク質。
【請求項５１】
癌、感染症、免疫障害、自己免疫疾患、心臓血管疾患、創傷、虚血関連疾患、神経変性疾患、および／または代謝疾患の１つまたは複数を有する患者における使用に適する、上記請求項のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項５２】
上記請求項のいずれか１項に記載の１つまたは複数のキメラタンパク質をコードする組換え核酸組成物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の核酸を含む宿主細胞。
【請求項５４】
それを必要とする患者に上記請求項のいずれかに記載のキメラタンパク質の有効量を投与することを含む、癌を処置するための方法。
【請求項５５】
前記癌が、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳および中枢神経系癌；乳癌；腹膜の癌；子宮頸癌；絨毛癌；大腸癌；結合組織癌；消化器系の癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌を含む）；神経膠芽腫；肝細胞癌；ヘパトーマ；上皮内腫瘍；腎臓癌；喉頭癌；白血病；肝臓癌；肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、および肺の扁平上皮癌）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔癌（唇、舌、口、および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系の癌；唾液腺癌；肉腫；皮膚癌；扁平上皮癌；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；子宮または子宮内膜癌；泌尿器系の癌；外陰部癌；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非切れ込み核細胞ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびワルデンストレームマクログロブリン血症；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；ヘアリー細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；ならびに他の癌腫および肉腫；および移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば脳腫瘍に関連する）、およびメイグス症候群の１つまたは複数から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
それを必要とする患者に上記請求項のいずれかに記載のキメラタンパク質の有効量を投与することを含む、自己免疫疾患または障害を処置するための方法。
【請求項５７】
前記自己免疫疾患または障害が、多発性硬化症、クローン病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチまたは若年性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、または胸腺腫／胸腺癌、移植片対宿主病などの免疫障害、前白血病、非造血系症候群（例えばダウン、デュボヴィッツ、セッケル）、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球ろう、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身の１つまたは複数から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
それを必要とする患者に上記請求項のいずれかに記載のキメラタンパク質の有効量を投与することを含む、感染症を処置するための方法。
【請求項５９】
前記感染症が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタイン・バーウイルスまたはパルボウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、細菌過剰症候群、真菌または寄生虫感染から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のアミノ酸配列と位置Ｗ２２での突然変異とを有する修飾されたＩＦＮβであって、前記突然変異が脂肪族疎水性残基である、修飾されたＩＦＮβと、
（ｂ）該当する抗原または受容体に特異的に結合する認識ドメインを含む１つまたは複数の標的部分と
を含み、
前記修飾されたＩＦＮβおよび前記１つまたは複数の標的部分が、１つまたは複数のリンカーで場合により連結される、
キメラタンパク質。
【請求項６１】
前記位置Ｗ２２での突然変異が、Ｇ、Ａ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択される脂肪族疎水性残基である、請求項６０に記載のキメラタンパク質。
【請求項６２】
前記位置Ｗ２２での突然変異が、Ｇである、請求項６０に記載のキメラタンパク質。
【請求項６３】
前記突然変異体ＩＦＮβが、野生型ＩＦＮβに比較して改善された安全性を有する、請求項６０〜６２のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項６４】
前記突然変異体ＩＦＮβが、ＩＦＮβの野生型形態に対比して少なくとも約２倍低い〜約２，０００倍低い低減された内因性活性または低減された特異的生物活性を有する、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項６５】
薬剤としての使用のための、請求項１〜５１または６０〜６４のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項６６】
癌、感染症、免疫障害、炎症性疾患または状態、および自己免疫疾患の１つまたは複数を処置する際の使用のための、請求項１〜５１または６０〜６４のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【請求項６７】
癌、感染症、免疫障害、炎症性疾患または状態、および自己免疫疾患の１つまたは複数を処置するための薬剤の製造における使用のための、請求項１〜５１または６０〜６４のいずれか１項に記載のキメラタンパク質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月１３日出願の米国特許仮出願第６２／３３６，０２０号の利益を主張するものであり、この出願の内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
本発明は、一部が、突然変異体インターフェロン−βを含むキメラタンパク質および治療薬としてのその使用に関する。
【０００３】
電子手段により提出されたテキストファイルの記載
本明細書と共に電子手段により提出されたテキストファイルの内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる：Ａ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｒｅａｄａｂｌｅ  ｆｏｒｍａｔ  ｃｏｐｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｌｉｓｔｉｎｇ（ファイル名：ＯＲＮ−０１９ＰＣ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ；記録日：２０１７年５月８日；ファイルサイズ：２４０ＫＢ）。
【背景技術】
【０００４】
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、免疫反応において主要な役割を担う多機能性サイトカインファミリーを形成する。ヒトＩ型ＩＦＮは、１３の異なる非対立遺伝子アルファサブタイプ、１つのベータサブタイプ、および１つのオメガサブタイプを含む。ＩＦＮサブタイプの異なる活性が報告され、かつウイルス性肝炎（ＩＦＮα２）および多発性硬化症（ＩＦＮβ）を含む、様々な病態の処置のために臨床で用いられてきた。
【０００５】
ＩＦＮαおよびＩＦＮβは、異なる遺伝子によりコードされ、独立して調節される。そのためＩＦＮβは、病原およびグラム陰性菌のＬＰＳなどの、外部シグナルに応答して明確に誘導される。ＩＦＮβはまた、マクロファージコロニー刺激因子による、およびサイトカインＲＡＮＫＬによるＡＰ−１経路を介するシグナル伝達に応答して選択的に産生され、それゆえ骨髄細胞および破骨細胞の発生における役割を有する。ＩＦＮβの選択的産生のこれらの例（およびその他）は、ＩＦＮαを含む、他のＩ型インターフェロンと異なるＩＦＮβの機能を示す。
【０００６】
さらに、数多くの試験で、ＩＦＮβが細胞において、ＩＦＮαまたは他のインターフェロンが誘発し得ないシグナルを誘発し得ることが示されている。例えばＩＦＮβは、ＩＦＮαと異なり、チロシンリン酸化受容体成分ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２の結合を誘導し、ＩＦＮ受容体に関連する、ヤヌスキナーゼｔｙｋ２が欠如する細胞において活性を有する。際立ったこととして、ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ２が欠如する細胞においてシグナルを誘発し、遺伝子発現をモジュレートできる。これらの効果は、ＩＦＮＡＲ２の非存在下でのＩＦＮＡＲ１へのＩＦＮβの結合により媒介される。ＩＦＮαまたは他のインターフェロンと比較して、ＩＦＮβのこの独特の特性は、異なる遺伝子の発現を調節するＩＦＮβの能力と組み合わされ、ＩＦＮβの独特の生物活性プロファイルを強調する。
【０００７】
全てのＩ型ＩＦＮは、２種の膜貫通型タンパク質ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２で構成される単一の共通の受容体により認識される。配列多様性にもかかわらず、Ｉ型ＩＦＮは共通の受容体と相互作用する。活性における相対的差異を示す数多くの例が、記録されている。これらの差異の幾つかは、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２での受容体結合選択性により媒介されるようである。例えば、ＩＦＮα２に比較したＩＦＮβの傑出した特性は、ＩＦＮＡＲ１に対する約５０倍高い親和性である。
【０００８】
インターフェロンシグナル複合体の組立てについて長年想定されたモデルは、インターフェロンが最初にＩＦＮＡＲ２を結合し、続いてＩＦＮＡＲ１を動員してシグナル伝達を開始する、というものである。ＩＦＮβとＩＦＮαの間の重要な差異は、ＩＦＮαがＩＦＮＡＲ２に対し高い親和性を、かつＩＦＮＡＲ１に対し低い親和性を有することである。対照的に、ＩＦＮβはＩＦＮＡＲ２に対し高い親和性を有し、ＩＦＮαに比較してＩＦＮＡＲ１に対し高い親和性を有する。この差別的な結合親和性は、ＩＦＮβがＩＦＮαに比較して受容体エンゲージメント（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）において異なるメカニズムを有することを示す。重要なこととして、ＩＦＮＡＲ２を欠くがＩＦＮＡＲ１を保持する細胞中でＩＦＮβがシグナル伝達し得るという生物学的データと合致して、ＩＦＮＡＲ１に対するＩＦＮβの高い親和性が、古典的ＩＦＮＡＲ１／２複合体を介する単なる潜在的により効率的な、または機能的に異なるシグナル伝達以上のものを必然的に伴う可能性がある。
【０００９】
近年の試験は、ＩＦＮＡＲ２が欠損した細胞におけるＩＦＮβの活性の根底にあるメカニズムをさらに明らかにした。これらの試験は、ａ）ＩＦＮβがＩＦＮＡＲ２の非存在下で細胞上のＩＦＮＡＲ１に結合し得ること、およびｂ）ＩＦＮβがナノモル親和性にてインビトロでＩＦＮＡＲ１細胞外ドメインに結合し得ること、を示す。並行して、ＩＦＮＡＲ１  ＥＣＤに結合されたＩＦＮβの結晶構造が解明された。対照的に、ＩＦＮαはＩＦＮＡＲ１と高親和性複合体を形成できない。さらに、ＩＦＮβとＩＦＮＡＲ１との共結晶構造の解析は、ＩＦＮβの中枢的特性（ＣＤヘリックスが、ＩＦＮＡＲ１結合により立体配座移動（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｈｉｆｔ）を受け、ＩＦＮＡＲ１との相互作用の主成分に寄与する）がＩＦＮＡＲ１／ＩＦＮＡＲ２結合状態での他のインターフェロンでは観察されないことを明らかにし、ＩＦＮαを含む、他のタイプのインターフェロンとは異なりＩＦＮβがＩＦＮＡＲ２の非存在下でどのようにＩＦＮＡＲ１を結合し得るかの理解を与えた。言い換えれば、ＩＦＮαとは異なりＩＦＮβは、少なくとも２種の異なるタイプの受容体：ＩＦＮＡＲ１（単独）およびＩＦＮＡＲ１／ＩＦＮＡＲ２複合体、を通してシグナル伝達し得る。
【００１０】
ＩＦＮβとＩＦＮαの間の分子差は、治療上重要であると考えられる。例えば近年の研究は、ＩＦＮβ／ＩＦＮＡＲ１を介したシグナル伝達がインビボで生物学的意義を有するという証拠を提供する。ＩＦＮβは、ＬＰＳにより誘導される唯一のＩ型インターフェロンであり、敗血症性ショックのモデルにおける致死の媒介に不可欠である。ＩＦＮＡＲ１欠損マウスは、ＬＰＳチャレンジの致死的影響から保護される。対照的に、ＩＦＮＡＲ２欠損マウスは、野生型マウスと同様の、ＬＰＳ介在型毒性への感受性を示す。これらの知見は、ＩＦＮＡＲ１を介するＩＦＮβシグナル伝達がこの病原性メカニズムに関与する可能性を示唆する。ＩＦＮＡＲ２欠損マウスへのＩＦＮβのさらなる投与は毒性を示すが、ＩＦＮαは示さない。
【００１１】
実際に、ＩＦＮβは、骨肉腫、基底細胞癌、子宮頸部異形成、神経膠腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、乳癌、黒色腫、ウイルス感染、および多発性硬化症を含む異なるタイプの癌および他の疾患の処置に処方されてきた。
【００１２】
しかし、ＩＦＮαに比べＩＦＮβが提供する利益にもかかわらず、ＩＦＮβの治療的使用はまた、患者の治療範囲を狭め患者に他の疾患をより受け易くさせる疼痛、発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、および他のインフルエンザ様症状などの大きな副作用にも関連する。
【００１３】
したがって、最小限の毒性および副作用を生じつつ癌ならびに他の疾患および障害を処置するための安全かつ効果的なＩＦＮβに基づく治療が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
幾つかの態様において、本発明は、修飾インターフェロン−ベータ（ＩＦＮβ）をシグナル伝達物質として含むキメラタンパク質に関する。一実施形態において、ＩＦＮβは、ヒトＩＦＮβである。様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、その生物活性を低減する１つまたは複数の突然変異を含む。様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、治療性受容体への親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を含む。一実施形態において、治療性受容体は、インターフェロン−α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）であり、それはＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２サブユニットで構成される。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ１に対するその親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を含む。別の実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ２に対するその親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ２に対するその親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を含み、かつＩＦＮＡＲ１に対するその親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を含む。
【００１５】
幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、修飾され得る１つまたは複数のさらなるシグナル伝達物質、例えば非限定的にインターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子を含む。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、非修飾の野生型ＩＦＮβに比較して改善された安全性を提供する。
【００１６】
様々な実施形態において、キメラタンパク質は、該当する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する認識ドメイン（例えば、単一ドメイン抗体を含む、様々な抗体フォーマットを非限定的に含む抗原認識ドメイン）を有する１つまたは複数の標的部分を含む。様々な実施形態において、標的部分は、１つまたは複数の免疫細胞上で見出されるものを含む、該当する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する認識ドメインを有し、免疫細胞としては、Ｔ細胞、細胞障害性Ｔリンパ球、Ｔヘルパー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、および樹状細胞を挙げることができるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、該当する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合し、より多くの免疫細胞の１つを効果的に動員する。幾つかの実施形態において、該当する標的（例えば、抗原、受容体）は、１つまたは複数の腫瘍細胞上で見出され得る。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫細胞、例えば腫瘍細胞を殺傷および／または抑制し得る免疫細胞を、作用部位（非限定的例として、腫瘍微細環境など）に動員し得る。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、非細胞構造の一部である該当する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。
【００１７】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、癌、感染症、免疫障害、自己免疫疾患、心臓血管疾患、創傷治癒、虚血関連疾患、神経変性疾患、代謝疾患ならびに多くの他の疾患および障害などの様々な疾患または障害の処置に用途を見出し、本発明は、様々な処置の方法を包含する。
【００１８】
様々な実施形態において、本発明は、薬剤としての使用のための本明細書に記載されるキメラタンパク質に関する。様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載される癌、感染症、免疫障害、炎症性疾患または状態、および自己免疫疾患の１つまたは複数を処置する際の使用のための本発明のキメラタンパク質に関する。さらに、様々な実施形態において、本発明の薬剤のいずれかは、非限定的に癌、感染症、免疫障害、炎症性疾患または状態、および自己免疫疾患を含む、様々な疾患および障害を処置する際の使用のため、または処置するための薬剤の製造のためであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】様々なＩＦＮβ含有キメラの抗増殖活性を示す。ＤａｕｄｉおよびＷｉｓｈ細胞を、野生型ＩＦＮβまたは様々なＩＦＮβ含有キメラ（「ＡｃＴａｆｅｒｏｎ」）を含有する上清の系列希釈と共に３日間、培養した。データを最大増殖の割合％としてプロットし、エラーバーは三重測定の標準偏差を表す。パネルＡ〜Ｕは、パネルタイトルに記載された異なる構築物を示す。例えば、パネルＡは、「ＩＦＮｂ」、即ちいかなる融合も含まない野生型ヒトＩＦＮβ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）であり、パネルＢは、「ＶＨＨ（ＣＤ２０）−ｈＩＦＮｂ（ｗｔ）」、即ちＣＤ２０に対するＶＨＨと野生型ヒトＩＦＮβ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）との融合物であり、パネルＣは、「ＶＨＨ（ＣＤ２０）−ｈＩＦＮｂ（Ｒ１５２Ａ）」、即ちＣＤ２０に対するＶＨＨとＲ１５２Ａ突然変異（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対する）を有するヒトＩＦＮβとの融合物である、などである。
【図２】ＳＴＡＴ１リン酸化に及ぼす様々なＩＦＮβ含有キメラの影響を示す。ＣＤ１９陽性およびＣＤ１９陰性細胞におけるｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度を、野生型ＩＦＮβ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）または様々なＩＦＮβ含有キメラ（「ＡｃＴａｆｅｒｏｎ」）についてプロットした（パネルＡ〜Ｉ）。パネルＪ〜Ｋは、ＣＤ１９陰性細胞に対比させたＣＤ１９陽性細胞における野生型ＩＦＮβまたはＩＦＮβ含有キメラでのｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度を示す。パネルＬ〜Ｍは、野生型ＩＦＮβに対比させた様々なＩＦＮβ含有キメラの標的化効果を示す。パネルＮ〜Ｏは、野生型ＩＦＮβ含有キメラ（ＣＤ２０に対するＶＨＨと野生型ヒトＩＦＮβ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）との融合物）に対比させた様々な突然変異体ＩＦＮβ含有キメラの標的化効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、一部には、１つまたは複数の受容体に対する親和性が低減された修飾ＩＦＮβを含む標的キメラタンパク質が有益な治療特性および低減された副作用を示す、という驚くべき発見に基づく。本発明は、キメラタンパク質を含む医薬組成物、および様々な疾患の処置におけるその使用を提供する。本発明のキメラタンパク質および医薬組成物の投与は、有意に低減された副作用を実現する。
【００２１】
修飾インターフェロン
一態様において、本発明は、１つまたは複数の受容体に対する親和性が低減されたインターフェロンの修飾形態であるシグナル伝達物質を含むキメラタンパク質を提供する。インターフェロン（ＩＦＮ）は、非常に種々の真核細胞により分泌される公知のサイトカインファミリーである。インターフェロンは、抗ウイルス特性、免疫調整特性、免疫調節特性、および抗増殖特性を含む、種々の生物活性を有し、かつ様々な疾患の処置に治療薬として用いられてきた。インターフェロンは、インターフェロン−アルファ（ＩＦＮα）、インターフェロン−ベータ（ＩＦＮβ）、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）、インターフェロン−カッパ（ＩＦＮκ、インターフェロン−イプシロンまたはＩＦＮεとしても知られる）、インターフェロン−タウ（ＩＦＮτ）、およびインターフェロン−オメガ（ＩＦＮω）を含む、多数の関連タンパク質を包含する。これらのインターフェロンタンパク質は、種々の細胞型：ＩＦＮα（白血球）、ＩＦＮβ（線維芽細胞）、ＩＦＮγ（リンパ球）、ＩＦＮεまたはκ（ケラチノサイト）、ＩＦＮω（白血球）およびＩＦＮτ（トロフォブラスト）において産生される。ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮεまたはκ、ＩＦＮω、およびＩＦＮτはＩ型インターフェロンとして分類され、一方でＩＦＮγ−ガンマはＩＩ型インターフェロンとして分類される。Ｉ型インターフェロンは全て、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２サブユニットで構成される、共通受容体であるＩ型インターフェロン−α／β受容体（ＩＦＮＡＲ）に結合すると思われる。ＩＦＮＡＲは、Ｉ型ＩＦＮの結合により、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路を活性化して様々な生物学的効果を誘発する。
【００２２】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、シグナル伝達物質としてＩＦＮβの修飾形態を含む。様々な実施形態において、ＩＦＮβは、ＩＦＮβの機能的誘導体、類似体、前駆体、アイソフォーム、スプライスバリアント、または断片を包含する。様々な実施形態において、ＩＦＮβは、任意の種に由来するＩＦＮβを包含する。一実施形態において、キメラタンパク質は、マウスＩＦＮβの修飾形態を含む。別の実施形態において、キメラタンパク質は、ヒトＩＦＮβの修飾形態を包含する。ヒトＩＦＮβは、１６６のアミノ酸残基を含む約２２ｋＤａの分子量のポリペプチドである。ヒトＩＦＮβのアミノ酸配列を、以下に示す：
ＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）。
【００２３】
幾つかの実施形態において、ヒトＩＦＮβは、ヒトＩＦＮβのグリコシル化形態である、ＩＦＮβ−１ａである。幾つかの実施形態において、ヒトＩＦＮβは、Ｍｅｔ−１欠失およびＣｙｓ−１７からＳｅｒへの突然変異を有するヒトＩＦＮβの非グリコシル化形態である、ＩＦＮβ−１ｂである。
【００２４】
ＩＦＮβの配列は、当該技術分野で公知である。様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮβの既知の野生型アミノ酸配列と少なくとも約６０％、または少なくとも約６１％、または少なくとも約６２％、または少なくとも約６３％、または少なくとも約６４％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約６６％、または少なくとも約６７％、または少なくとも約６８％、または少なくとも約６９％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７１％、または少なくとも約７２％、または少なくとも約７３％、または少なくとも約７４％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約７６％、または少なくとも約７７％、または少なくとも約７８％、または少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８１％、または少なくとも約８２％、または少なくとも約８３％、または少なくとも約８４％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約８６％、または少なくとも約８７％、または少なくとも約８８％、または少なくとも約８９％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性（例えば約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
【００２５】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１のアミノ酸配列を有するヒトＩＦＮβと少なくとも約６０％、または少なくとも約６１％、または少なくとも約６２％、または少なくとも約６３％、または少なくとも約６４％、または少なくとも約６５％、または少なくとも約６６％、または少なくとも約６７％、または少なくとも約６８％、または少なくとも約６９％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７１％、または少なくとも約７２％、または少なくとも約７３％、または少なくとも約７４％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約７６％、または少なくとも約７７％、または少なくとも約７８％、または少なくとも約７９％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約８１％、または少なくとも約８２％、または少なくとも約８３％、または少なくとも約８４％、または少なくとも約８５％、または少なくとも約８６％、または少なくとも約８７％、または少なくとも約８８％、または少なくとも約８９％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９１％、または少なくとも約９２％、または少なくとも約９３％、または少なくとも約９４％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性（例えば約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
【００２６】
様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、１つまたは複数のアミノ酸突然変異を有するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、１つまたは複数のアミノ酸突然変異は独立して、置換、挿入、欠失、およびトランケーションから選択され得る。
【００２７】
幾つかの実施形態において、アミノ酸突然変異はアミノ酸置換であり、かつ保存的および／または非保存的置換を包含し得る。
【００２８】
「保存的置換」は、例えば、含まれるアミノ酸残基の極性、電荷、サイズ、溶解度、疎水性、親水性、および／または両親媒性における類似性に基づいて、生成され得る。２０種の天然由来アミノ酸は、以下の６つの標準的アミノ酸群に分類できる：（１）疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ，Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ，Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【００２９】
本明細書で用いられる「保存的置換」は、あるアミノ酸の、先に示された６つの標準的アミノ酸群の同じ群内に列挙された別のアミノ酸による交換と定義される。例えばＧｌｕによるＡｓｐの交換は、そのように修飾されたポリペプチドにおいて１つの負電荷を保持する。加えて、グリシンとプロリンは、α−ヘリックスを崩壊するそれらの能力に基づいて、互いに置換され得る。
【００３０】
本明細書で用いられる「非保存的置換」は、あるアミノ酸の、先に示された６つの標準的アミノ酸群（１）〜（６）の異なる群内に列挙された別のアミノ酸による交換と定義される。
【００３１】
様々な実施形態において、置換は、非古典的アミノ酸（例えばセレノシステイン、ピロリシン、Ｎ−ホルミルメチオニンβ−アラニン、ＧＡＢＡ、δ−アミノレブリン酸、４−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、共通するアミノ酸のＤ−異性体、２，４−ジアミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、４−アミノ酪酸、Ａｂｕ、２−アミノ酪酸、γ−Ａｂｕ、ε−Ａｈｘ、６−アミノヘキサン酸、Ａｉｂ、２−アミノイソ酪酸、３−アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコスム（ｓａｒｃｏｓｍｅ）、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β−アラニン、フルオロアミノ酸、デザイナーアミノ酸、例えばβメチルアミノ酸、Ｃα−メチルアミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸、および一般的なアミノ酸類似体）を含み得る。
【００３２】
様々な実施形態において、ＩＦＮβは、１つまたは複数の突然変異を有するように修飾される。幾つかの実施形態において、突然変異は、修飾ＩＦＮβに、非突然変異の、例えば野生型のＩＦＮβ形態に対比して低減された結合親和性、低減された内因活性、および低減された特異的生物活性の１つまたは複数などの、１つまたは複数の減弱された活性を持たせることができる。例えば、非突然変異の、例えば野生型のＩＦＮβ形態に対比して低減された結合親和性、低減された内因活性、および低減された特異的生物活性の１つまたは複数などの、減弱された活性の１つまたは複数は、ＩＦＮＡＲなどの治療性受容体においてであり得る。その結果、様々な実施形態において、突然変異は、修飾された可溶性物質に、非突然変異の、例えば野生型のＩＦＮβ形態に対比して低減された全身毒性、低減された副作用、および低減されたオフターゲット効果を持たせることができる。
【００３３】
様々な実施形態において、ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲなどの治療性受容体での結合親和性または活性を低減する突然変異を有するように修飾される。幾つかの実施形態において、野生型ＩＦＮβにより提供される活性は、治療性受容体で作動性（例えば、治療部位での細胞効果の活性化）である。例えば、野生型ＩＦＮβは、治療性受容体を活性化し得る。そのような実施形態において、突然変異は、治療性受容体で低減された活性化活性を有する修飾されたＩＦＮβをもたらす。
【００３４】
幾つかの実施形態において、治療性受容体で低減された親和性または活性は、標的部分との付着により回復可能である。別の実施形態において、治療性受容体で低減された親和性または活性は、標的部分との付着により実質的に回復可能でない。様々な実施形態において、ＩＦＮβが治療性受容体で結合親和性または活性を弱化する突然変異を有するため、本発明の治療性キメラタンパク質はオフターゲット効果を低減する。様々な実施形態において、これは、例えば野生型ＩＦＮβで観察される、副作用を低減する。様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、治療活性の部位への途中では実質的に不活性であり、特異的に標的とされる細胞型で実質的に効果を有し、これは望ましくない副作用を大きく低減する。
【００３５】
様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮβに、１つまたは複数の治療性受容体について減弱または低減された親和性、例えば結合（例えば、ＫＤ）および／または活性化（例えば、ＫＡおよび／またはＥＣ５０として測定可能）を持たせる、１つまたは複数の突然変異を有する。様々な実施形態において、治療性受容体での低減された親和性は、治療性受容体からの活性および／またはシグナル伝達の減弱を可能にする。
【００３６】
様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲのＩＦＮＡＲ１サブユニットへのその結合またはそれに対するその親和性を低減する、１つまたは複数の突然変異を有する。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ１で低減された親和性および／または活性を有する。様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ヒトＩＦＮβであり、位置Ｆ６７、Ｒ７１、Ｌ８８、Ｙ９２、Ｉ９５、Ｎ９６、Ｋ１２３、およびＲ１２４で１つまたは複数の突然変異を有する。幾つかの実施形態において、１つまたは複数の突然変異は、Ｆ６７Ｇ、Ｆ６７Ｓ、Ｒ７１Ａ、Ｌ８８Ｇ、Ｌ８８Ｓ、Ｙ９２Ｇ、Ｙ９２Ｓ、Ｉ９５Ａ、Ｎ９６Ｇ、Ｋ１２３Ｇ、およびＲ１２４Ｇから選択される置換である。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｆ６７Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｋ１２３Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｆ６７ＧおよびＲ７１Ａ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｌ８８ＧおよびＹ９２Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｙ９２Ｇ、Ｉ９５Ａ、およびＮ９６Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｋ１２３ＧおよびＲ１２４Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｆ６７Ｇ、Ｌ８８Ｇ、およびＹ９２Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｆ６７Ｓ、Ｌ８８Ｓ、およびＹ９２Ｓ突然変異を含む。
【００３７】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲのＩＦＮＡＲ２サブユニットへのその結合またはそれに対するその親和性を低減する、１つまたは複数の突然変異を有する。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ２で低減された親和性および／または活性を有する。様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ヒトＩＦＮβであり、位置Ｗ２２、Ｒ２７、Ｌ３２、Ｒ３５、Ｖ１４８、Ｌ１５１、Ｒ１５２、およびＹ１５５で１つまたは複数の突然変異を有する。幾つかの実施形態において、１つまたは複数の突然変異は、Ｗ２２Ｇ、Ｒ２７Ｇ、Ｌ３２Ａ、Ｌ３２Ｇ、Ｒ３５Ａ、Ｒ３５Ｇ、Ｖ１４８Ｇ、Ｌ１５１Ｇ、Ｒ１５２Ａ、Ｒ１５２Ｇ、およびＹ１５５Ｇから選択される置換である。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｗ２２Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｌ３２Ａ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｌ３２Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｒ３５Ａ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｒ３５Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｖ１４８Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｒ１５２Ａ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｒ１５２Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｙ１５５Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｗ２２ＧおよびＲ２７Ｇ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｌ３２ＡおよびＲ３５Ａ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｌ１５１ＧおよびＲ１５２Ａ突然変異を含む。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、Ｖ１４８ＧおよびＲ１５２Ａ突然変異を含む。
【００３８】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、以下の突然変異の１つまたは複数を有する：Ｒ３５Ａ、Ｒ３５Ｔ、Ｅ４２Ｋ、Ｍ６２Ｉ、Ｇ７８Ｓ、Ａ１４１Ｙ、Ａ１４２Ｔ、Ｅ１４９Ｋ、およびＲ１５２Ｈ。幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、以下の突然変異の１つまたは複数を有する：Ｃ１７ＳまたはＣ１７Ａとの組み合わせでＲ３５Ａ、Ｒ３５Ｔ、Ｅ４２Ｋ、Ｍ６２Ｉ、Ｇ７８Ｓ、Ａ１４１Ｙ、Ａ１４２Ｔ、Ｅ１４９Ｋ、およびＲ１５２Ｈ。
【００３９】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、以下の突然変異の１つまたは複数を有する：本明細書に記載される他のＩＦＮβ突然変異のいずれかとの組み合わせでＲ３５Ａ、Ｒ３５Ｔ、Ｅ４２Ｋ、Ｍ６２Ｉ、Ｇ７８Ｓ、Ａ１４１Ｙ、Ａ１４２Ｔ、Ｅ１４９Ｋ、およびＲ１５２Ｈ。
【００４０】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２サブユニットの両方へのその結合またはそれらに対するその親和性を低減する、１つまたは複数の突然変異を有する。
【００４１】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ１へのその結合またはそれに対するその親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を有し、かつＩＦＮＡＲ２へのその結合またはそれに対するその親和性を実質的に低減または除去する１つまたは複数の突然変異を有する。幾つかの実施形態において、そのような修飾ＩＦＮβを有するキメラタンパク質は、標的選択性ＩＦＮＡＲ１活性を提供し得る（例えば、ＩＦＮＡＲ１活性は、標的部分を介する標的化により回復可能である）。
【００４２】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲ１へのその結合またはそれに対するその親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を有し、かつＩＦＮＡＲ２へのその結合またはそれに対するその親和性を低減する１つまたは複数の突然変異を有する。幾つかの実施形態において、そのような修飾ＩＦＮβを有するキメラタンパク質は、標的選択性ＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２活性を提供し得る（例えば、ＩＦＮＡＲ１および／ＩＦＮＡＲ２活性は、標的部分を介する標的化により回復可能である）。
【００４３】
ヒトＩＦＮβの結晶構造は、公知であり、Ｋａｒｐｕｓａｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）  ＰＮＡＳ，９４（２２）：  １１８１３−１１８１８に記載される。具体的には、ヒトＩＦＮβの構造は、５つのα−ヘリックス（即ち、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ）と、これらのヘリックスを連結する４つのループ領域（即ち、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、およびＤＥループ）と、を含むことが示されている。様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、ＩＦＮＡＲなどの治療性受容体でのその結合親和性または活性を低減する、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅヘリックスならびに／またはＡＢ、ＢＣ、ＣＤおよびＤＥループで１つまたは複数の突然変異を有する。例示的な突然変異は、ＷＯ２０００／０２３１１４およびＵＳ２０１５００１１７３２に記載されており、それらの内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置１５、１６、１８、１９、２２、および／または２３にアラニン置換を含むヒトＩＦＮβである。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置２８〜３０、３２、および３３にアラニン置換を含むヒトＩＦＮβである。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置３６、３７、３９、および４２にアラニン置換を含むヒトＩＦＮβである。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置６４および６７でのアラニン置換と、位置６８でのセリン置換と、を含むヒトＩＦＮβである。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置７１〜７３にアラニン置換を含むヒトＩＦＮβである。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置９２、９６、９９、および１００にアラニン置換を含むヒトＩＦＮβである。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置１２８、１３０、１３１、および１３４にアラニン置換を含むヒトＩＦＮβである。例示的な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、アミノ酸位置１４９、１５３、１５６、および１５９にアラニン置換を含むヒトＩＦＮβである。
【００４４】
様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、野生型ＩＦＮβに対比して、治療性受容体（例えば、ＩＦＮＡＲ、またはサブユニットＩＦＮＡＲ１および／もしくはＩＦＮＡＲ２のいずれか一方）に対する約１％、または約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１０％〜２０％、約２０％〜４０％、約５０％、約４０％〜６０％、約６０％〜８０％、約８０％〜１００％の親和性を有する。幾つかの実施形態において、結合親和性は、野生型ＩＦＮβに対比して、少なくとも約２倍低い、約３倍低い、約４倍低い、約５倍低い、約６倍低い、約７倍低い、約８倍低い、約９倍低い、少なくとも約１０倍低い、少なくとも約１５倍低い、少なくとも約２０倍低い、少なくとも約２５倍低い、少なくとも約３０倍低い、少なくとも約３５倍低い、少なくとも約４０倍低い、少なくとも約４５倍低い、少なくとも約５０倍低い、少なくとも約１００倍低い、少なくとも約１５０倍低い、または約１０〜５０倍低い、約５０〜１００倍低い、約１００〜１５０倍低い、約１５０〜２００倍低い、または２００倍よりもさらに低い。
【００４５】
様々な実施形態において、修飾ＩＦＮβは、例えば、野生型ＩＦＮβに対比して、ＩＦＮβの内在活性を約７５％、または約７０％、または約６０％、または約５０％、または約４０％、または約３０％、または約２５％、または約２０％、または約１０％、または約５％、または約３％、または約１％に低減する１つまたは複数の突然変異を含む。
【００４６】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、修飾ＩＦＮβに受容体に対する低減された親和性を持たせる１つまたは複数の突然変異を含む。幾つかの実施形態において、受容体に対する修飾ＩＦＮβの結合親和性は、受容体に対する標的部分の結合親和性よりも低い。幾つかの実施形態において、この結合親和性の差異は、同じ細胞上の修飾ＩＦＮβ／受容体と標的部分／受容体の間にある。幾つかの実施形態において、この結合親和性の差異は、修飾ＩＦＮβに局在化されたオンターゲット効果を持たせ、かつ野生型ＩＦＮβで観察される副作用の根底にあるオフターゲット効果を最小限に抑えさせることができる。幾つかの実施形態において、この結合親和性は、少なくとも約２倍、または少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍、または少なくとも約１５倍低い、または少なくとも約２０倍低い、または少なくとも約２５倍、または少なくとも約３０倍低い、または少なくとも約４０倍低い、または少なくとも約５０倍低い、または少なくとも約６０倍低い、または少なくとも約７０倍低い、または少なくとも約８０倍低い、または少なくとも約９０倍低い、または少なくとも約１００倍、または少なくとも約１５０倍低い、または少なくとも約２００倍低い、または少なくとも約２５０倍低い、または少なくとも約３００倍低い、または少なくとも約３５０倍低い、または少なくとも約４００倍低い、または少なくとも約４５０倍低い、または少なくとも約５００倍低い、または少なくとも約５５０倍低い、または少なくとも約６００倍低い、または少なくとも約６５０倍低い、または少なくとも約７００倍低い、または少なくとも約７５０倍低い、または少なくとも約８００倍低い、または少なくとも約８５０倍低い、または少なくとも約９００倍低い、または少なくとも約９５０倍低い、または少なくとも約１，０００倍低い、または少なくとも約１，１００倍低い、または少なくとも約１，２００倍低い、または少なくとも約１，３００倍低い、または少なくとも約１，４００倍低い、または少なくとも約１，５００倍低い、または少なくとも約１，６００倍低い、または少なくとも約１，７００倍低い、または少なくとも約１，８００倍低い、または少なくとも約１，９００倍低い、または少なくとも約２，０００倍低い。
【００４７】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβは、修飾ＩＦＮβに、非突然変異の、例えば野生型のＩＦＮβ形態に対比して低減された内因性活性または低減された特異的生物活性を持たせる、１つまたは複数の突然変異を含む。例示的な実施形態において、低減された内在活性または低減された特異的生物活性は、抗増殖活性に関する。別の例示的実施形態において、低減された内在活性または低減された特異的生物活性は、ＳＴＡＴ１リン酸化に関する。幾つかの実施形態において、内在活性または特異的生物活性は、少なくとも約２倍、または少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍、または少なくとも約１５倍低い、または少なくとも約２０倍低い、または少なくとも約２５倍、または少なくとも約３０倍低い、または少なくとも約４０倍低い、または少なくとも約５０倍低い、または少なくとも約６０倍低い、または少なくとも約７０倍低い、または少なくとも約８０倍低い、または少なくとも約９０倍低い、または少なくとも約１００倍、または少なくとも約１５０倍低い、または少なくとも約２００倍低い、または少なくとも約２５０倍低い、または少なくとも約３００倍低い、または少なくとも約３５０倍低い、または少なくとも約４００倍低い、または少なくとも約４５０倍低い、または少なくとも約５００倍低い、または少なくとも約５５０倍低い、または少なくとも約６００倍低い、または少なくとも約６５０倍低い、または少なくとも約７００倍低い、または少なくとも約７５０倍低い、または少なくとも約８００倍低い、または少なくとも約８５０倍低い、または少なくとも約９００倍低い、または少なくとも約９５０倍低い、または少なくとも約１，０００倍低い、または少なくとも約１，１００倍低い、または少なくとも約１，２００倍低い、または少なくとも約１，３００倍低い、または少なくとも約１，４００倍低い、または少なくとも約１，５００倍低い、または少なくとも約１，６００倍低い、または少なくとも約１，７００倍低い、または少なくとも約１，８００倍低い、または少なくとも約１，９００倍低い、または少なくとも約２，０００倍低い。受容体結合活性は、当該技術分野で公知の方法を利用して測定され得る。例えば、親和性および／または結合活性は、結合データのスキャッチャードプロット分析とコンピュータフィッティング（例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ，１９４９）により、またはＢｒｅｃｈｔら（１９９３）により記載される通り、フロースルー条件下での反射干渉分光法により、評定され得る（それらの全ての全体的内容は、参照により本明細書に組み入れられる）。
【００４８】
様々な実施形態において、治療性受容体での減弱された活性、治療性受容体での弱化された親和性は、治療活性部位（例えば、本明細書に記載される抗体または抗体フォーマット）で抗原に対する高い親和性を有する標的部分と付着することにより回復可能である。標的化は、修飾ＩＦＮβを標的部分に連結することにより実現される。一実施形態において、修飾ＩＦＮβは、そのアミノ末端を介して標的部分に連結される。別の実施形態において、修飾ＩＦＮβは、そのカルボキシ末端を介して標的部分に連結される。このようにして、本発明のキメラタンパク質は、幾つかの実施形態において、治療性受容体での局在的でオンターゲットの、かつ制御された治療作用を提供する。
【００４９】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｗ２２での突然変異とを含む。
【００５０】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ２７での突然変異とを含む。
【００５１】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｗ２２での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ２７での突然変異とを含む。
【００５２】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｌ３２での突然変異とを含む。
【００５３】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ３５での突然変異とを含む。
【００５４】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｌ３２での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ３５での突然変異とを含む。
【００５５】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｆ６７での突然変異とを含む。
【００５６】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ７１での突然変異とを含む。
【００５７】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｆ６７での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ７１での突然変異とを含む。
【００５８】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｌ８８での突然変異とを含む。
【００５９】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｙ９２での突然変異とを含む。
【００６０】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｆ６７での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｌ８８での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｙ９２での突然変異とを含む。
【００６１】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｌ８８での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｙ９２での突然変異とを含む。
【００６２】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｉ９５での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｙ９２での突然変異とを含む。
【００６３】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｎ９６での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｙ９２での突然変異とを含む。
【００６４】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｙ９２での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｉ９５での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｎ９６での突然変異とを含む。
【００６５】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｋ１２３での突然変異とを含む。
【００６６】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ１２４での突然変異とを含む。
【００６７】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｋ１２３での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ１２４での突然変異とを含む。
【００６８】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｌ１５１での突然変異とを含む。
【００６９】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ１５２での突然変異とを含む。
【００７０】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｌ１５１での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ１５２での突然変異とを含む。
【００７１】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびメチオニン（Ｍ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｖ１４８での突然変異とを含む。
【００７２】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、および  バリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｖ１４８での突然変異と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、および  バリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｒ１５２での突然変異とを含む。
【００７３】
幾つかの実施形態において、突然変異体ＩＦＮβは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、および  バリン（Ｖ）から選択される脂肪族疎水性残基である、Ｙ１５５での突然変異とを含む。
【００７４】
幾つかの実施形態において、本発明は、（ａ）アミノ酸配列ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と、脂肪族疎水性残基である位置Ｗ２２での突然変異とを有する修飾ＩＦＮβと、（ｂ）該当する抗原または受容体に特異的に結合する認識ドメインを含む１つまたは複数の標的部分とを含むキメラタンパク質に関し、修飾ＩＦＮβと１つまたは複数の標的部分は場合により１つまたは複数のリンカーによって連結される。様々な実施形態において、位置Ｗ２２での突然変異は、Ｇ、Ａ、Ｌ、Ｉ、Ｍ、およびＶから選択される脂肪族疎水性残基である。様々な実施形態において、位置Ｗ２２での突然変異は、Ｇである。
【００７５】
本発明の修飾インターフェロンβを含む治療薬
標的部分の細胞動員
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する認識ドメインを有する１つまたは複数の標的部分をさらに含む。例示的実施形態において、キメラタンパク質は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはより多くの標的部分を含み得る。様々な実施形態において、該当する標的（例えば、抗原、受容体）は、１つまたは複数の免疫細胞上で見出され得、免疫細胞としては、Ｔ細胞、細胞障害性Ｔリンパ球、Ｔヘルパー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、樹状細胞、およびそれらのサブセットを挙げることができるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、該当する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合し、直接的または間接的に、より多くの免疫細胞の１つを効果的に動員する。幾つかの実施形態において、該当する標的（例えば、抗原、受容体）は、１つまたは複数の腫瘍細胞上で見出され得る。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、２つ以上の標的部分を含む。そのような実施形態において、キメラタンパク質は、２つの異なる細胞（例えば、シナプスを生成するため）または同じ細胞（例えば、より集中したシグナル伝達物質効果を得るため）を標的とし得る。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫細胞を、例えば幾つかの実施形態において、治療部位（例えば、１つもしくは複数の疾患細胞、または治療効果のためにモジュレートされる細胞を有する箇所）に、直接的または間接的に動員し得る。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫細胞、例えば腫瘍細胞を殺傷および／または抑制し得る免疫細胞を、作用部位（非限定的例として、腫瘍微細環境など）に、直接的または間接的に動員し得る。
【００７６】
様々な実施形態において、標的部分は、疾患細胞および／またはエフェクター細胞などの細胞を、直接的または間接的に動員し得る。様々な実施形態において、シグナル伝達物質（例えば、修飾ＩＦＮβ）は、標的部分により標的とされる１つまたは複数の細胞（例えば、疾患細胞および／またはエフェクター細胞などの動員された細胞）をモジュレートし得る。例えば、シグナル伝達物質（例えば、修飾ＩＦＮβ）は、標的細胞がシグナル伝達物質に対する受容体を発現するか否かに応じて、標的細胞の一方または両方をモジュレートし得る（かつ標的細胞は、エフェクターおよび／または疾患細胞であり得る）。
【００７７】
幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫細胞のバランスを腫瘍の免疫攻撃に偏るようにシフトできる、またはシフトすることを含む方法に用途を見出す。例えば、本発明のキメラタンパク質は、臨床的に重要な部位で免疫細胞の比率を、腫瘍を殺傷および／または抑制し得る細胞（例えば、Ｔ細胞、細胞障害性Ｔリンパ球、Ｔヘルパー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、樹状細胞またはそれらのサブセット）に偏るように、かつ腫瘍を保護する細胞（例えば、骨髄由来免疫サプレッサ細胞（ＭＤＳＣ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）、Ｍ２マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、またはそれらのサブセット）に対抗するように、シフトし得る。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、調節性Ｔ細胞に対するエフェクターＴ細胞の比率を上昇させることができる。
【００７８】
例えば、幾つかの実施形態において、認識ドメインは、Ｔ細胞に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、Ｔ細胞を直接的または間接的に動員する。一実施形態において、認識ドメインは、エフェクターＴ細胞に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、エフェクターＴ細胞を、例えば幾つかの実施形態において、治療部位（例えば、１つもしくは複数の疾患細胞、または治療効果のためにモジュレートされる細胞を有する位置）に、直接的または間接的に動員する。例示的なエフェクターＴ細胞としては、細胞障害性Ｔ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋）；ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌｈｉ、ＩＬ−７Ｒ／ＣＤ１２７＋）；ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ８＋、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌｈｉ、ＩＬ−７Ｒ／ＣＤ１２７＋）；エフェクターメモリーＴ細胞（例えば、ＣＤ６２Ｌｌｏｗ、ＣＤ４４＋、ＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＩＬ−７Ｒ／ＣＤ１２７＋、ＩＬ−１５Ｒ＋、ＣＣＲ７ｌｏｗ）；セントラルメモリーＴ細胞（例えば、ＣＣＲ７＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ２７＋；またはＣＣＲ７ｈｉ、ＣＤ４４＋、ＣＤ６２Ｌｈｉ、ＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＩＬ−７Ｒ／ＣＤ１２７＋、ＩＬ−１５Ｒ＋）；ＣＤ６２Ｌ＋エフェクターＴ細胞；初期エフェクターメモリーＴ細胞（ＣＤ２７＋ＣＤ６２Ｌ−）および後期エフェクターメモリーＴ細胞（ＣＤ２７−ＣＤ６２Ｌ−）（それぞれＴｅｍＥおよびＴｅｍＬ）を含むＣＤ８＋エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）；ＣＤ１２７（＋）ＣＤ２５（ｌｏｗ／−）エフェクターＴ細胞；ＣＤ１２７（−）ＣＤ２５（−）エフェクターＴ細胞；ＣＤ８＋幹細胞メモリーエフェクター細胞（ＴＳＣＭ）（例えば、ＣＤ４４（ｌｏｗ）ＣＤ６２Ｌ（ｈｉｇｈ）ＣＤ１２２（ｈｉｇｈ）ｓｃａ（＋））；ＴＨ１エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＸＣＲ３＋、ＣＸＣＲ６＋およびＣＣＲ５＋；またはαβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＩＬ−１２Ｒ＋、ＩＦＮγＲ＋、ＣＸＣＲ３＋）、ＴＨ２エフェクターＴ細胞（例えば、ＣＣＲ３＋、ＣＣＲ４＋およびＣＣＲ８＋；またはαβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＩＬ−４Ｒ＋、ＩＬ−３３Ｒ＋、ＣＣＲ４＋、ＩＬ−１７ＲＢ＋、ＣＲＴＨ２＋）；ＴＨ９エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋）；ＴＨ１７エフェクターＴ細胞（例えば、αβＴＣＲ、ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＩＬ−２３Ｒ＋、ＣＣＲ６＋、ＩＬ−１Ｒ＋）；ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７＋エフェクターＴ細胞、ＩＣＯＳ＋エフェクターＴ細胞；ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＯ＋ＣＣＲ７（−）エフェクターＴ細胞；ならびにＩＬ−２、ＩＬ−４および／またはＩＦＮγを分泌するエフェクターＴ細胞が挙げられる。
【００７９】
該当する例示的なＴ細胞抗原としては、例えばＣＤ８、ＣＤ３、ＳＬＡＭＦ４、ＩＬ−２Ｒα、４−１ＢＢ／ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ−２  Ｒβ、ＡＬＣＡＭ、Ｂ７−１、ＩＬ−４  Ｒ、Ｂ７−Ｈ３、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＩＬ−６  Ｒ、ＣＣＲ３、ＩＬ−７  Ｒα、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲｌ／ＩＬ−Ｓ  ＲＡ、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＩＬ−１０  Ｒα、ＣＣＲ  ７、ＩＬ−１０  Ｒβ、ＣＣＲＳ、ＩＬ−１２  Ｒβ１、ＣＣＲ９、ＩＬ−１２  Ｒβ２、ＣＤ２、ＩＬ−１３  Ｒα１、ＩＬ−１３、ＣＤ３、ＣＤ４、ＩＬＴ２／ＣＤＳ５ｊ、ＩＬＴ３／ＣＤＳ５ｋ、ＩＬＴ４／ＣＤＳ５ｄ、ＩＬＴ５／ＣＤＳ５ａ、インテグリン（Ｉｕｔｅｇｒｉｎ）α  ４／ＣＤ４９ｄ、ＣＤＳ、インテグリンα  Ｅ／ＣＤ１０３、ＣＤ６、インテグリンα  Ｍ／ＣＤ  １１ｂ、ＣＤＳ、インテグリンα  Ｘ／ＣＤ１１ｃ、インテグリンβ  ２／ＣＤＩＳ、ＫＩＲ／ＣＤ１５Ｓ、ＣＤ２７／ＴＮＦＲＳＦ７、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＣＤ２Ｓ、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＣＤ３０／ＴＮＦＲＳＦＳ、ＫＩＲ２ＤＬ４／ＣＤ１５Ｓｄ、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＣＤ４０リガンド／ＴＮＦＳＦ５、ＬＡＧ−３、ＣＤ４３、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４５、ＬＡＩＲ２、ＣＤＳ３、ロイコトリエンＢ４−Ｒ１、ＣＤＳ４／ＳＬＡＭＦ５、ＮＣＡＭ−Ｌ１、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９７、ＮＫＧ２Ｃ、ＣＤ２２９／ＳＬＡＭＦ３、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、ＮＴ−４、ＣＤ６９、ＮＴＢ−Ａ／ＳＬＡＭＦ６、共通γ鎖／ＩＬ−２  Ｒγ、オステオポンチン、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＰＤ−１、ＣＲＴＡＭ、ＰＳＧＬ−１、ＣＴＬＡ−４、ＲＡＮＫ／ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸ３ＣＬ１、Ｌ−セレクチン、ＣＸＣＲ３、ＳＩＲＰ  β１、ＣＸＣＲ４、ＳＬＡＭ、ＣＸＣＲ６、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、ＤＮＡＭ−１、チモポエチン、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＴＩＭ−１、ＥｐｈＢ６、ＴＩＭ−２、Ｆａｓ／ＴＮＦＲＳＦ６、ＴＩＭ−３、Ｆａｓリガンド／ＴＮＦＳＦ６、ＴＩＭ−４、Ｆｃγ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＴＩＭ−６、ＴＮＦＲ１／ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、グラニュライシン、ＴＮＦ  ＲＩＩＩ／ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＲＡＩＬ  ＲＩ／ＴＮＦＲＳＦＩＯＡ、ＩＣＡＭ−１／ＣＤ５４、ＴＲＡＩＬ  Ｒ２／ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２、ＴＲＡＩＬ  Ｒ３／ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＩＦＮγＲ１、ＴＲＡＩＬ  Ｒ４／ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ、ＩＦＮγ  Ｒ２、ＴＳＬＰ、ＩＬ−１  Ｒ１およびＴＳＬＰ  Ｒ（および適宜、細胞外ドメインを含む）が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの例示的Ｔ細胞抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８０】
非限定的例として、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞上で発現されるチェックポイントマーカー、例えばＰＤ−１、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０Ｌ、ＴＩＭ３、およびＡ２ａＲの１つまたは複数に対する標的部分を有する。
【００８１】
例えば幾つかの実施形態において、認識ドメインは、Ｂ細胞に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、Ｂ細胞を、例えば幾つかの実施形態において、治療部位（例えば、１つまたは複数の疾患細胞、または治療効果のためにモジュレートされる細胞を有する位置）に、直接的または間接的に動員する。該当する例示的なＢ細胞抗原としては、例えばＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤｗ７５、ＣＤｗ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９ａ／ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８６、ＣＤ８９、ＣＤ９８、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤｗ１３０、ＣＤ１３８およびＣＤｗ１５０が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの例示的なＢ細胞抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８２】
さらなる例として、幾つかの実施形態において、認識ドメインは、ナチュラルキラー細胞に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、ナチュラルキラー細胞を、例えば幾つかの実施形態において、治療部位（例えば、１つまたは複数の疾患細胞、または治療効果のためにモジュレートされる細胞を有する位置）に、直接的または間接的に動員する。該当する例示的なナチュラルキラー細胞抗原としては、例えばＴＩＧＩＴ、２Ｂ４／ＳＬＡＭＦ４、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＣＤ１５５／ＰＶＲ、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＣＤ９４、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＣＤ６９、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、ＤＮＡＭ−１、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ、Ｆｃ−イプシロン  ＲＩＩ、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、Ｆｃ−γ  ＲＩ／ＣＤ６４、ＭＩＣＡ、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＢ／ＣＤ３２ｂ、ＭＩＣＢ、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＣ／ＣＤ３２ｃ、ＭＵＬＴ−１、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＡ／ＣＤ３２ａ、ネクチン−２／ＣＤ１１２、ＦＣ−γ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ａ、ＦｃＲＨ１／ＩＲＴＡ５、ＮＫＧ２Ｃ、ＦｃＲＨ２／ＩＲＴＡ４、ＮＫＧ２Ｄ、ＦｃＲＨ４／ＩＲＴＡ１、ＮＫｐ３０、ＦｃＲＨ５／ＩＲＴＡ２、ＮＫｐ４４、Ｆｃ受容体様３／ＣＤ１６−２、ＮＫｐ４６／ＮＣＲ１、ＮＫｐ８０／ＫＬＲＦ１、ＮＴＢ−Ａ／ＳＬＡＭＦ６、Ｒａｅ−１、Ｒａｅ−１  α、Ｒａｅ−１  β、Ｒａｅ−１  デルタ、Ｈ６０、Ｒａｅ−１  イプシロン、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、Ｒａｅ−１  γ、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、ＴＲＥＭ−１、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、ＴＲＥＭ−２、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、ＴＲＥＭ−３、ＫＩＲ／ＣＤ１５８、ＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ−１、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＵＬＢＰ−１、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＵＬＢＰ−２、ＫＩＲ２ＤＬ４／ＣＤ１５８ｄおよびＵＬＢＰ−３が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの例示的なＮＫ細胞抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８３】
同じく幾つかの実施形態において、認識ドメインは、マクロファージ／単球に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、マクロファージ／単球を、例えば幾つかの実施形態において、治療部位（例えば、１つまたは複数の疾患細胞、または治療効果のためにモジュレートされる細胞を有する位置）に、直接的または間接的に動員する。該当する例示的なマクロファージ／単球抗原としては、例えばＳＩＲＰ１ａ、Ｂ７−１／ＣＤ８０、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、Ｂ７−Ｈ１、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、共通β鎖、インテグリンα  ４／ＣＤ４９ｄ、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦ８、インテグリンα  Ｘ／ＣＤＩＩｃ、ＣＣＬ６／Ｃ１０、インテグリンβ  ２／ＣＤ１８、ＣＤ１５５／ＰＶＲ、インテグリンβ  ３／ＣＤ６１、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１、ラテキシン（Ｌａｔｅｘｉｎ）、ＣＤ３６／ＳＲ−Ｂ３、ロイコトリエン  Ｂ４  Ｒ１、ＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５、ＬＩＭＰＩＩＩＳＲ−Ｂ２、ＣＤ４３、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＣＤ４５、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、ＣＤ６８、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ、ＣＤ９７、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、ＣＤ１６３、ＬＲＰ−１、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、ＭＡＲＣＯ、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＭＤ−１、ＥＣＦ−Ｌ、ＭＤ−２、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＭＧＬ２、エンドグリン／ＣＤ１０５、オステオアクチビン／ＧＰＮＭＢ、Ｆｃ−γ  ＲＩ／ＣＤ６４、オステオポンチン、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＢ／ＣＤ３２ｂ、ＰＤ−Ｌ２、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＣ／ＣＤ３２ｃ、シグレック−３／ＣＤ３３、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＡ／ＣＤ３２ａ、ＳＩＧＮＲ１／ＣＤ２０９、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＳＬＡＭ、ＧＭ−ＣＳＦ  Ｒα、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２、ＴＬＲ３、ＩＦＮγ  ＲＩ、ＴＬＲ４、ＩＦＮ−ガンマ  Ｒ２、ＴＲＥＭ−ｌ、ＩＬ−Ｉ  ＲＩＩ、ＴＲＥＭ−２、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、ＴＲＥＭ−３、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、ＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ−１、２Ｂ４／ＳＬＡＭＦ  ４、ＩＬ−１０  Ｒα、ＡＬＣＡＭ、ＩＬ−１０  Ｒβ、アミノペプチダーゼＮ／ＡＮＰＥＰ、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、共通β鎖、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、Ｃｌｑ  Ｒ１／ＣＤ９３、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、ＣＣＲ１、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、ＣＣＲ２、インテグリンα  ４／ＣＤ４９ｄ、ＣＣＲ５、インテグリンα  Ｍ／ＣＤＩＩ  ｂ、ＣＣＲ８、インテグリンα  Ｘ／ＣＤＩＩｃ、ＣＤ１５５／ＰＶＲ、インテグリンβ  ２／ＣＤ１８、ＣＤ１４、インテグリンβ  ３／ＣＤ６１、ＣＤ３６／ＳＲ−Ｂ３、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４３、ＬＡＩＲ２、ＣＤ４５、ロイコトリエンＢ４−Ｒ１、ＣＤ６８、ＬＩＭＰＩＩＩＳＲ−Ｂ２、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＣＤ９７、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、凝固因子ＩＩＩ／組織因子、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸ３ＣＬ１、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、ＣＸＣＲ４、ＬＲＰ−１、ＣＸＣＲ６、Ｍ−ＣＳＦ  Ｒ、ＤＥＰ−１／ＣＤ１４８、ＭＤ−１、ＤＮＡＭ−１、ＭＤ−２、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＭＭＲ、エンドグリン／ＣＤ１０５���ＮＣＡＭ−Ｌ１、Ｆｃ−γ  ＲＩ／ＣＤ６４、ＰＳＧＬ−１、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＩＩＣＤ１６、ＲＰ１０５、Ｇ−ＣＳＦ  Ｒ、Ｌ−セレクチン、ＧＭ−ＣＳＦ  Ｒα、シグレック−３／ＣＤ３３、ＨＶＥＭ／ＴＮＦＲＳＦ１４、ＳＬＡＭ、ＩＣＡＭ−１／ＣＤ５４、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２、ＴＲＥＭ−Ｉ、ＩＬ−６  Ｒ、ＴＲＥＭ−２、ＣＸＣＲＩ／ＩＬ−８  ＲＡ、ＴＲＥＭ−３およびＴＲＥＭＬＩ／ＴＬＴ−１が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの例示的なマクロファージ／単球抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８４】
同じく幾つかの実施形態において、認識ドメインは、樹状細胞に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、樹状細胞を、例えば幾つかの実施形態において、治療部位（例えば、１つまたは複数の疾患細胞、または治療効果のためにモジュレートされる細胞を有する位置）に、直接的または間接的に動員する。該当する例示的な樹状細胞抗原としては、例えば、ＣＬＥＣ９Ａ、ＸＣＲ１、ＲＡＮＫ、ＣＤ３６／ＳＲＢ３、ＬＯＸ−１／ＳＲ−Ｅ１、ＣＤ６８、ＭＡＲＣＯ、ＣＤ１６３、ＳＲ−Ａ１／ＭＳＲ、ＣＤ５Ｌ、ＳＲＥＣ−１、ＣＬ−ＰＩ／ＣＯＬＥＣ１２、ＳＲＥＣ−ＩＩ、ＬＩＭＰＩＩＩＳＲＢ２、ＲＰ１０５、ＴＬＲ４、ＴＬＲ１、ＴＬＲ５、ＴＬＲ２、ＴＬＲ６、ＴＬＲ３、ＴＬＲ９、４−ＩＢＢリガンド／ＴＮＦＳＦ９、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０、４−アミノ−１，８−ナフタルイミド、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、ＣＣＬ２１／６Ｃｋｉｎｅ、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、８−オキソ−ｄＧ、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、８Ｄ６Ａ、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、Ａ２Ｂ５、インテグリンα  ４／ＣＤ４９ｄ、Ａａｇ、インテグリンβ  ２／ＣＤ１８、ＡＭＩＣＡ、ランゲリン、Ｂ７−２／ＣＤ８６、ロイコトリエン  Ｂ４  ＲＩ、Ｂ７−Ｈ３、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦ８、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、Ｃｌｑ  Ｒ１／ＣＤ９３、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、ＣＣＲ６、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ  ＣＣＲ７、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、ＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５、ＭＡＧ／シグレック−４−ａ、ＣＤ４３、ＭＣＡＭ、ＣＤ４５、ＭＤ−１、ＣＤ６８、ＭＤ−２、ＣＤ８３、ＭＤＬ−１／ＣＬＥＣ５Ａ、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＭＭＲ、ＣＤ９７、ＮＣＡＭＬＩ、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、オステオアクチビン  ＧＰＮＭＢ、Ｃｈｅｒｎ２３、ＰＤ−Ｌ２、ＣＬＥＣ−１、ＲＰ１０５、ＣＬＥＣ−２、ＣＬＥＣ−８、シグレック−２／ＣＤ２２、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、シグレック−３／ＣＤ３３、ＤＣ−ＳＩＧＮ、シグレック−５、ＤＣ−ＳＩＧＮＲ／ＣＤ２９９、シグレック−６、ＤＣＡＲ、シグレック−７、ＤＣＩＲ／ＣＬＥＣ４Ａ、シグレック−９、ＤＥＣ−２０５、シグレック−１０、デクチン−１／ＣＬＥＣ７Ａ、シグレック−Ｆ、デクチン−２／ＣＬＥＣ６Ａ、ＳＩＧＮＲ１／ＣＤ２０９、ＤＥＰ−１／ＣＤ１４８、ＳＩＧＮＲ４、ＤＬＥＣ、ＳＬＡＭ、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、Ｆｃ−γ  Ｒ１／ＣＤ６４、ＴＬＲ３、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＢ／ＣＤ３２ｂ、ＴＲＥＭ−１、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＣ／ＣＤ３２ｃ、ＴＲＥＭ−２、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＡ／ＣＤ３２ａ、ＴＲＥＭ−３、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ−１、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２およびバニロイド  Ｒ１が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの例示的なＤＣ抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８５】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、非限定的に巨核球、血小板、赤血球、肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球、またはそれらのサブセットから選択される免疫細胞上の標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、巨核球、血小板、赤血球、肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球、またはそれらのサブセットを、例えば幾つかの実施形態において、治療部位（例えば、１つまたは複数の疾患細胞、または治療効果のためにモジュレートされる細胞を有する位置）に、直接的または間接的に動員する。
【００８６】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、巨核球および／または血小板に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。該当する例示的な巨核球および／または血小板抗原としては、例えば、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＧＰＩｂ、ｖＷＦ、ＰＦ４、およびＴＳＰが挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの例示的な巨核球および／または血小板抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８７】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、赤血球に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。該当する例示的な赤血球抗原としては、例えば、ＣＤ３４、ＣＤ３６、ＣＤ３８、ＣＤ４１ａ（血小板糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）、ＣＤ４１ｂ（ＧＰＩＩｂ）、ＣＤ７１（トランスフェリン受容体）、ＣＤ１０５、グリコフォリンＡ、グリコフォリンＣ、ｃ−ｋｉｔ、ＨＬＡ−ＤＲ、Ｈ２（ＭＨＣ−ＩＩ）、およびアカゲザル抗原が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの例示的な赤血球抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８８】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、肥満細胞に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。該当する例示的な肥満細胞抗原としては、例えば、ＳＣＦＲ／ＣＤ１１７、ＦｃεＲＩ、ＣＤ２、ＣＤ２５、ＣＤ３５、ＣＤ８８、ＣＤ２０３ｃ、Ｃ５Ｒ１、ＣＭＡＩ、ＦＣＥＲＩＡ、ＦＣＥＲ２、ＴＰＳＡＢＩが挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの肥満細胞抗原の１つまたは複数を結合する。
【００８９】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、好塩基球に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。該当する例示的な好塩基球抗原としては、例えば、ＦｃεＲＩ、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、およびＣＤ１６４が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの好塩基球抗原の１つまたは複数を結合する。
【００９０】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、好中球に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。該当する例示的な好中球抗原としては、例えば、７Ｄ５、ＣＤ１０／ＣＡＬＬＡ、ＣＤ１３、ＣＤ１６（ＦｃＲＩＩＩ）、ＣＤ１８タンパク質（ＬＦＡ−１、ＣＲ３、およびｐ１５０、９５）、ＣＤ４５、ＣＤ６７、およびＣＤ１７７が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの好中球抗原の１つまたは複数を結合する。
【００９１】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、好酸球に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。該当する例示的な好酸球抗原としては、例えば、ＣＤ３５、ＣＤ４４およびＣＤ６９が挙げられる。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの好酸球抗原の１つまたは複数を結合する。
【００９２】
様々な実施形態において、認識ドメインは、当業者に公知の任意の適当な標的、抗原、受容体、または細胞表面マーカーに結合し得る。幾つかの実施形態において、抗原または細胞表面マーカーは、組織特性マーカーである。例示的な組織特異性マーカーとしては、ＡＣＥ、ＣＤ１４、ＣＤ３４、ＣＤＨ５、ＥＮＧ、ＩＣＡＭ２、ＭＣＡＭ、ＮＯＳ３、ＰＥＣＡＭｌ、ＰＲＯＣＲ、ＳＥＬＥ、ＳＥＬＰ、ＴＥＫ、ＴＨＢＤ、ＶＣＡＭｌ、ＶＷＦなどの内皮細胞表面マーカー；ＡＣＴＡ２、ＭＹＨｌＯ、ＭＹＨｌ  １、ＭＹＨ９、ＭＹＯＣＤなどの平滑筋細胞表面マーカー；ＡＬＣＡＭ、ＣＤ３４、ＣＯＬｌＡｌ、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ３Ａ１、ＦＡＰ、ＰＨ−４などの線維芽細胞（間質）細胞表面マーカー；ＣＤＩＤ、Ｋ６ＩＲＳ２、ＫＲＴＩO、ＫＲＴ１３、ＫＲＴ１７、ＫＲＴ１８、ＫＲＴ１９、ＫＲＴ４、ＫＲＴ５、ＫＲＴ８、ＭＵＣｌ、ＴＡＣＳＴＤＩなどの上皮細胞表面マーカー；ＣＤ１３、ＴＦＮＡ、アルファ−ｖ  ベータ−３（αＶβ３）、Ｅ−セレクチンなどの新生血管構造マーカー；ならびにＡＤＩＰＯＱ、ＦＡＢＰ４、およびＲＥＴＮなどの脂肪細胞表面マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの抗原の１つまたは複数を結合する。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの抗原を有する細胞の１つまたは複数を結合する。
【００９３】
幾つかの実施形態において、認識ドメインは、腫瘍細胞に関連する標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する。幾つかの実施形態において、認識ドメインは、腫瘍細胞を直接的または間接的に動員する。例えば、幾つかの実施形態において、腫瘍細胞の直接的または間接的な動員は、腫瘍細胞を殺傷および／または抑制し得る１つまたは複数のエフェクター細胞（例えば、本明細書に記載される免疫細胞）へである。
【００９４】
腫瘍細胞、または癌細胞は、身体の臓器および系の正常な機能を妨害する、細胞もしくは組織の非制御的成長および／または細胞生存における異常な増進および／またはアポトーシスの阻害を指す。例えば、腫瘍細胞は、良性および悪性の癌、ポリープ、過形成、および休眠状態の腫瘍または微小転移を包含する。例示的な腫瘍細胞としては、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脳および中枢神経系癌、乳癌、腹膜の癌、子宮頸癌、絨毛癌、大腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼癌、頭頸部癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌を含む）、神経膠芽腫、肝細胞癌、ヘパトーマ、上皮内腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、および肺の扁平上皮癌）、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔癌（唇、舌、口および咽頭）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸癌、呼吸器系の癌、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、精巣癌、甲状腺癌、子宮または子宮内膜癌、泌尿器系の癌、外陰部癌、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含む）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ならびに他の癌腫および肉腫、および移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連する）、およびメイグス症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
同じく腫瘍細胞または癌細胞としては、癌腫 例えば、腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、および移行細胞癌を含む様々なサブタイプ）、肉腫（例えば、骨および軟組織を含む）、白血病（例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性骨髄性、慢性リンパ球性、およびヘアリー細胞を含む）、リンパ腫および骨髄腫（例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、軽鎖型、非分泌型、ＭＧＵＳ、および形質細胞腫を含む）、ならびに中枢神経系癌（例えば、脳（例えば、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起神経膠腫、および上皮腫）、髄膜腫、脳下垂体腺癌、および神経腫、および脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫および神経線維腫）を含む が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
例示的な腫瘍抗原としては、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、シクロフィリンｂ、大腸癌関連抗原（Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ）（ＣＲＣ）−００１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）およびその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ａｍｌ１、前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性エピトープＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２およびＰＳＡ−３、前立腺特異性膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞受容体／ＣＤ３−ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトタンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−およびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００  Ｐｍｅｌ１１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、大腸腺腫症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネクチン３７、Ｉｇイディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒトパピローマウイルスタンパク質などのウイルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、Ｉｍｐ−１、ＮＡ、ＥＢＶコード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１  ＣＴ−７、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ１３８、ＡＧＳ１６、ＭＵＣ１、ＧＰＮＭＢ、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、およびＰＭＳＡが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、キメラタンパク質の標的部分は、これらの腫瘍抗原の１つまたは複数を結合する。
【００９７】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、非細胞構造の一部である標的（例えば、抗原、受容体）に特異的に結合する認識ドメインを有する標的部分を有する。幾つかの実施形態において、抗原または受容体は、インタクト細胞または細胞構造の不可欠な成分ではない。幾つかの実施形態において、抗原または受容体は、細胞外抗原または受容体である。幾つかの実施形態において、標的は非タンパク質性、非細胞性のマーカーであり、非限定的に、ＤＮＡまたはＲＮＡを含む、核酸、例えば、壊死性腫瘍細胞から放出されたＤＮＡまたはコレステロールなどの細胞外沈着物、などを含む。
【００９８】
幾つかの実施形態において、該当する標的（例えば、抗原、受容体）は、間質または細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の非細胞成分の一部、またはそれらに関連するマーカーである。本明細書で用いられる間質は、組織または臓器の結合的および支持的フレームワークを指す。間質は、線維芽細胞／筋線維芽細胞、膠細胞、上皮細胞、脂肪細胞、免疫細胞、血管細胞、平滑筋細胞、および免疫細胞などの細胞と、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）および細胞外分子の寄せ集めを包含し得る。様々な実施形態において、該当する標的（例えば、抗原、受容体）は、細胞外マトリックスおよび細胞外分子などの間質の非細胞成分の一部である。本明細書で用いられるＥＣＭは、全ての組織および臓器の中に存在する非細胞成分を指す。ＥＣＭは、非限定的にタンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカンおよび多糖類を含む生化学的に異なる成分の大きな集合体で構成される。ＥＣＭのこれらの成分は通常、隣接する細胞により産生され、エキソサイトーシスを介してＥＣＭ中に分泌される。分泌されるとＥＣＭ成分は多くの場合、凝集して巨大分子の複雑なネットワークを形成する。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＥＣＭの任意の成分上に存在する標的（例えば、抗原または受容体または非タンパク質性分子）を認識する標的部分を含む。ＥＣＭの例示的な成分としては、プロテオグリカン、非プロテオグリカンの多糖類、線維、および他のＥＣＭタンパク質またはＥＣＭ非タンパク質、例えば多糖類および／もしくは脂質、またはＥＣＭ関連分子（例えば、タンパク質または非タンパク質、例えば多糖類、核酸および／または脂質）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
幾つかの実施形態において、標的部分は、ＥＣＭプロテオグリカン上の標的（例えば、抗原、受容体）を認識する。プロテオグリカンは、グリコシル化タンパク質である。基本のプロテオグリカン単位は、１つまたは複数の共有結合で付着されるグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）鎖を有するコアタンパク質を含む。プロテオグリカンは、正電荷ナトリウムイオン（Ｎａ＋）を引き寄せる正味の負電荷を有し、それが浸透圧により水分子を引き寄せ、ＥＣＭおよび常在細胞を水和状態に保つ。プロテオグリカンはまた、ＥＣＭ内に成長因子を捕捉および貯蔵することを支援し得る。本発明のキメラタンパク質により標的にされ得る例示的なプロテオグリカンとしては、ヘパラン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、およびケラタン硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、標的部分は、ヒアルロン酸などの非プロテオグリカン多糖類上の標的（例えば、抗原、受容体）を認識する。
【０１００】
幾つかの実施形態において、標的部分は、ＥＣＭ線維上の標的（例えば、抗原、受容体）を認識する。ＥＣＭ線維としては、コラーゲン線維およびエラスチン線維が挙げられる。幾つかの実施形態において、標的部分は、コラーゲンまたはコラーゲン線維上の１つまたは複数のエピトープを認識する。コラーゲンは、ＥＣＭ中で最も豊富なタンパク質である。コラーゲンは、原線維タンパク質としてＥＣＭ内に存在し、常在細胞に構造的支持を提供する。１つまたは複数の実施形態において、標的部分は、非限定的に原線維コラーゲン（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＸＩ型）、ＦＡＣＩＴコラーゲン（ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＶ型）、短鎖コラーゲン（ＶＩＩＩ、Ｘ型）、基底膜コラーゲン（ＩＶ型）、および／またはＶＩ、ＶＩＩ、もしくはＸＩＩＩ型コラーゲンを含む、ＥＣＭ内に存在する様々な型のコラーゲンを認識し、それに結合する。エラスチン線維は、組織に弾性を提供し、必要に応じてそれらを緊張させ、その後、本来の状態に戻す。幾つかの実施形態において、標的部分は、エラスチンまたはエラスチン線維上の１つまたは複数のエピトープを認識する。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、標的部分は、非限定的にテネイシン、フィブロネクチン、フィブリン、ラミニン、またはニドゲン／エンタクチンを含む１種または複数のＥＣＭタンパク質を認識する。
【０１０２】
一実施形態において、標的部分は、テネイシンを認識し、それに結合する。糖タンパク質のテネイシン（ＴＮ）ファミリーは、少なくとも４種のメンバー：テネイシン−Ｃ、テネイシン−Ｒ、テネイシン−Ｘ、およびテネイシンＷを含む。テネイシンタンパク質の一次構造は、同じ連続した順番で並べられる複数の共通モチーフ：アミノ末端ヘプタドリピート、上皮成長因子（ＥＧＦ）様リピート、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインリピート、およびカルボキシル末端フィブリノーゲン様球状ドメインを含む。各タンパク質メンバーは、ＥＧＦ様およびフィブロネクチンＩＩＩ型リピートの数および性質における典型的な変動に関連する。アイソフォームバリアントもまた、特にテネイシン−Ｃに関連して存在する。テネイシン−Ｃの２７を超えるスプライスバリアントおよび／またはアイソフォームが、公知である。特別な実施形態において、標的部分は、テネイシン−ＣＡ１を認識し、それに結合する。同様に、テネイシン−Ｒもまた、様々なスプライスバリアントおよびアイソフォームを有する。テネイシン−Ｒは通常、二量体または三量体として存在する。テネイシン−Ｘは、テネイシンファミリーの最大のメンバーであり、三量体として存在することが知られている。テネイシン−Ｗは、三量体として存在する。幾つかの実施形態において、標的部分は、テネイシンタンパク質上の１つまたは複数のエピトープを認識する。幾つかの実施形態において、標的部分は、テネイシンタンパク質の単量体および／または二量体および／または三量体および／または六量体形態を認識する。
【０１０３】
一実施形態において、標的部分は、フィブロネクチンを認識し、それに結合する。フィブロネクチンは、ＥＣＭ中で細胞をコラーゲン線維と連結し、ＥＣＭを通じて細胞を移動させる、糖タンパク質である。インテグリンへの結合により、フィブロネクチンは、アンフォールドして機能的二量体を形成する。幾つかの実施形態において、標的部分は、フィブロネクチンの単量体および／または二量体形態を認識する。幾つかの実施形態において、標的部分は、フィブロネクチン上の１つまたは複数のエピトープを認識する。例示的実施形態において、標的部分は、フィブロネクチン細胞外ドメインＡ（ＥＤＡ）またはフィブロネクチン細胞外ドメインＢ（ＥＤＢ）を認識する。高レベルのＥＤＡは、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、および癌を含む様々な疾患および障害に関連する。幾つかの実施形態において、標的部分は、ＥＤＡアイソフォームを含むフィブロネクチンを認識し、癌細胞を含む疾患細胞にキメラタンパク質を標的化させるために用いられ得る。幾つかの実施形態において、標的部分は、ＥＤＢアイソフォームを含むフィブロネクチンを認識する。様々な実施形態において、そのような標的部分は、腫瘍新生血管構造を含む腫瘍細胞にキメラタンパク質を標的化させるために用いられ得る。
【０１０４】
一実施形態において、標的部分は、フィブリンを認識し、それに結合する。フィブリンは、ＥＣＭのマトリックス網の中で見出されることの多いもう１つのタンパク質物質である。フィブリンは、フィブリンを重合させるフィブリノーゲン上のプロテアーゼトロンビンの作用により形成される。幾つかの実施形態において、標的部分は、フィブリン上の１つまたは複数のエピトープを認識する。幾つかの実施形態において、標的部分は、フィブリンの単量体形態および重合形態を認識する。
【０１０５】
一実施形態において、標的部分は、ラミニンを認識し、それに結合する。ラミニンは、細胞および臓器のタンパク質網の基礎である基底板の主成分である。ラミニンは、α鎖、β鎖、およびγ鎖を含むヘテロ三量体タンパク質である。幾つかの実施形態において、標的部分は、ラミニン上の１つまたは複数のエピトープを認識する。幾つかの実施形態において、標的部分は、ラミニンの単量体、二量体および三量体形態を認識する。
【０１０６】
一実施形態において、標的部分は、ニドゲンまたはエンタクチンを認識し、それに結合する。ニドゲン／エンタクチンは、高度に保存された硫酸化糖タンパク質のファミリーである。それらは、基底膜の主な構造成分を構成し、基底膜中でラミニンおよびコラーゲンＩＶ型ネットワークを結び付けるよう機能する。このファミリーのメンバーとしては、ニドゲン−１およびニドゲン−２が挙げられる。様々な実施形態において、標的部分は、ニドゲン−１および／またはニドゲン−２上のエピトープを認識する。
【０１０７】
様々な実施形態において、標的部分は、本明細書に記載される標的（例えば、ＥＣＭタンパク質）のいずれかに存在するエピトープを認識する抗原認識ドメインを含む。一実施形態において、抗原認識ドメインは、タンパク質上に存在する１つまたは複数の線形エピトープを認識する。本明細書で用いられる線形エピトープは、タンパク質上に存在するアミノ酸の任意の連続配列を指す。別の実施形態において、抗原認識ドメインは、タンパク質上に存在する１つまたは複数の立体構造エピトープを認識する。本明細書で用いられる立体構造エピトープは、抗原認識ドメインにより認識され得る特徴および／または形状および／または三次構造を有する三次元表面を形成するアミノ酸の１つまたは複数の区分（不連続であり得る）を指す。
【０１０８】
様々な実施形態において、標的部分は、本明細書に記載される標的（例えば、ＥＣＭタンパク質）のいずれかの完全長および／または成熟形態および／またはアイソフォームおよび／またはスプライスバリアントおよび／または断片および／または任意の他の天然由来のもしくは合成の類似体、バリアント、もしくは突然変異体に結合し得る。様々な実施形態において、標的部分は、単量体、二量体、三量体、四量体、ヘテロ二量体、多量体および関連の形態を含む、本明細書に記載されるタンパク質の任意の形態に結合し得る。様々な実施形態において、標的部分は、グリコシル化および／またはリン酸化形態などの、本明細書に記載されるタンパク質の任意の翻訳後修飾形態に結合し得る。
【０１０９】
様々な実施形態において、標的部分は、ＤＮＡなどの細胞外分子を認識する抗原認識ドメインを含む。幾つかの実施形態において、標的部分は、ＤＮＡを認識する抗原認識ドメインを含む。一実施形態において、ＤＮＡは、壊死性またはアポトーシス性腫瘍細胞または他の疾患細胞から細胞外空間に放出される。
【０１１０】
様々な実施形態において、標的部分は、アテローム斑に関連する１つまたは複数の非細胞構造を認識する抗原認識ドメインを含む。２つの型のアテローム斑が、公知である。線維・脂質（線維・脂肪）斑は、動脈の内膜の直下にある脂質沈着細胞の蓄積を特徴とする。内皮の直下に、プラークのアテローム性の核を覆う線維性被膜が存在する。この核は、多量の組織コレステロールおよびコレステロールエステル、フィブリン、プロテオグリカン、コラーゲン、エラスチン、ならびに細胞破片を有する脂質沈着細胞（マクロファージおよび平滑筋細胞）を含む。進行したプラークでは、プラークの中心核は通常、細胞外コレステロール沈着（死んだ細胞から放出）を含み、それが空洞の針状裂隙のあるコレステロール結晶のエリアを形成する。プラークの周辺には、より若い泡沫細胞および毛細血管がある。線維斑は、動脈壁内の内膜下にも存在し、その結果、壁の肥厚および拡大を生じ、時には管腔のまだらな局所的狭窄と、筋肉層の一部の萎縮を生じる。線維斑は、コラーゲン線維（好酸球性）、カルシウムの沈降物（好ヘマトキシリン性）および脂質沈着細胞を含有する。幾つかの実施形態において、標的部分は、フィブリン、プロテオグリカン、コラーゲン、エラスチン、細胞破片、およびカルシウムまたは他の鉱物性沈着物もしくは沈降物などの、これらのプラークの非細胞成分の１種または複数を認識し、それに結合する。幾つかの実施形態において、細胞破片は、死細胞から放出された核酸、例えばＤＮＡまたはＲＮＡである。
【０１１１】
様々な実施形態において、標的部分は、神経変性疾患に関連する脳のプラーク中で見出される１種または複数の非細胞構造を認識する抗原認識ドメインを含む。幾つかの実施形態において、標的部分は、アルツハイマー病患者の脳で見出されるアミロイド斑の中に存在する１種または複数の非細胞構造を認識し、それに結合する。例えば、標的部分は、アミロイド斑の主成分であるペプチドアミロイドベータを認識してそれに結合できる。幾つかの実施形態において、標的部分は、ハンチントン病患者に見出される脳のプラーク中に存在する１種または複数の非細胞構造を認識し、それに結合する。様々な実施形態において、標的部分は、レビー小体型認知症および封入体筋炎などの他の神経変性または筋骨格疾患に関連するプラーク中に見出される１種または複数の非細胞構造を認識し、それに結合する。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、２つ以上の標的部分を含む。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、またはそれらのサブセットから選択される免疫細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）Ｔ細胞（非限定的にエフェクターＴ細胞など）に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）Ｂ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）樹状細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）マクロファージに対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）ＮＫ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１１３】
非限定的例として、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えば、ＣＤ８、ＳＬＡＭＦ４、ＩＬ−２  Ｒα、４−１ＢＢ／ＴＮＦＲＳＦ９、ＩＬ−２  Ｒβ、ＡＬＣＡＭ、Ｂ７−１、ＩＬ−４  Ｒ、Ｂ７−Ｈ３、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＩＬ−６  Ｒ、ＣＣＲ３、ＩＬ−７  Ｒα、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲＩ／ＩＬ−Ｓ  ＲＡ、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＩＬ−１０  Ｒα、ＣＣＲ７、ＩＬ−Ｉ０  Ｒβ、ＣＣＲＳ、ＩＬ−１２  Ｒβ１、ＣＣＲ９、ＩＬ−１２  Ｒβ２、ＣＤ２、ＩＬ−１３  Ｒα１、ＩＬ−１３、ＣＤ３、ＣＤ４、ＩＬＴ２／ＣＤＳ５ｊ、ＩＬＴ３／ＣＤＳ５ｋ、ＩＬＴ４／ＣＤＳ５ｄ、ＩＬＴ５／ＣＤＳ５ａ、インテグリンα  ４／ＣＤ４９ｄ、ＣＤＳ、インテグリンα  Ｅ／ＣＤ１０３、ＣＤ６、インテグリンα  Ｍ／ＣＤ１１ｂ、ＣＤＳ、インテグリンα  Ｘ／ＣＤ１１ｃ、インテグリンβ  ２／ＣＤＩＳ、ＫＩＲ／ＣＤ１５Ｓ、ＣＤ２７／ＴＮＦＲＳＦ７、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＣＤ２Ｓ、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＣＤ３０／ＴＮＦＲＳＦＳ、ＫＩＲ２ＤＬ４／ＣＤ１５Ｓｄ、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＣＤ４０リガンド／ＴＮＦＳＦ５、ＬＡＧ−３、ＣＤ４３、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４５、ＬＡＩＲ２、ＣＤＳ３、ロイコトリエンＢ４−Ｒ１、ＣＤＳ４／ＳＬＡＭＦ５、ＮＣＡＭ−Ｌ１、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ９７、ＮＫＧ２Ｃ、ＣＤ２２９／ＳＬＡＭＦ３、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、ＮＴ−４、ＣＤ６９、ＮＴＢ−Ａ／ＳＬＡＭＦ６、共通γ鎖／ＩＬ−２  Ｒγ、オステオポンチン、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＰＤ−１、ＣＲＴＡＭ、ＰＳＧＬ−１、ＣＴＬＡ−４、ＲＡＮＫ／ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸ３ＣＬ１、Ｌ−セレクチン、ＣＸＣＲ３、ＳＩＲＰ  β１、ＣＸＣＲ４、ＳＬＡＭ、ＣＸＣＲ６、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、ＤＮＡＭ−１、チモポエチン、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＴＩＭ−１、ＥｐｈＢ６、ＴＩＭ−２、Ｆａｓ／ＴＮＦＲＳＦ６、ＴＩＭ−３、Ｆａｓリガンド／ＴＮＦＳＦ６、ＴＩＭ−４、Ｆｃγ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＴＩＭ−６、ＴＮＦＲ１／ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、グラニュライシン、ＴＮＦ  ＲＩＩＩ／ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＲＡＩＬ  ＲＩ／ＴＮＦＲＳＦＩOＡ、ＩＣＡＭ−１／ＣＤ５４、ＴＲＡＩＬ  Ｒ２／ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２、ＴＲＡＩＬＲ３／ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ、ＩＦＮγＲ１、ＴＲＡＩＬＲ４／ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ、ＩＦＮγ  Ｒ２、ＴＳＬＰ、ＩＬ−１  Ｒ１、またはＴＳＬＰ  Ｒへの標的化により媒介される、Ｔ細胞に対する標的部分と；（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１１４】
非限定的例として、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）Ｔ細胞上で発現されるチェックポイントマーカー、例えばＰＤ−１、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０Ｌ、ＴＩＭ３、およびＡ２ａＲの１つまたは複数と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１１５】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＰＤ−１に対する１つまたは複数の標的部分を有する。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＰＤ−１ポリペプチドを選択的に結合する１つまたは複数の標的部分を有する。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＰＤ−１ポリペプチドを選択的に結合する１つまたは複数の抗体、抗体誘導体もしくはフォーマット、ペプチドもしくはポリペプチド、または融合タンパク質を含む。
【０１１６】
一実施形態において、標的部分は、抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブ（別名ＭＫ−３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、またはその断片を含む。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Ｈａｍｉｄ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、ＵＳ８，３５４，５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されており、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法での使用のためのペムブロリズマブまたはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ  ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ  ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹ  ＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ  ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ  ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）；
のアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳ  ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ  ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳ  ＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１１７】
一実施形態において、標的部分は、抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ（別名ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＯＰＤＩＶＯ）、またはその断片を含む。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、ＵＳ８，００８，４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されており、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、ニボルマブまたはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬ  ＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳ  ＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶ  ＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹ
ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤ  ＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴ  ＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳ
ＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳ  ＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣ  ＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶ  ＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴ  ＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬ  ＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳ
ＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧ  ＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨ  ＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲ  ＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰ  ＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧ  ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ
ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ  ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳ  ＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷ  ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ  ＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮ  ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴ
ＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ  ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧ  ＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳ  ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ  ＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥ  ＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣ
ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩ  ＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰ  ＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ  ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ  ＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷ  ＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶ
ＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ  ＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）；
のアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ  ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ  ＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ  ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ
ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ  ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ  ＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱ  ＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶ  ＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰ
ＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡ  ＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹ  ＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶ  ＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱ  ＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤ  ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ
ＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫ  ＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧ  ＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮ  ＲＧＥＣ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１１８】
一実施形態において、標的部分は、抗ＰＤ−１抗体であるピジリズマブ（別名ＣＴ−０１１、ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１）、またはその断片を含む。ピジリズマブまたは他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、ＵＳ２００８／００２５９８０およびＷＯ２００９／１０１６１１に開示されており、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合断片は、ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５〜１８：
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）；
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）；
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＣＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）；
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＲＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＷＩＹＲＴＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＣＬＴＩＮＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＲＳＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）；
から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および／または
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０〜２４：
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＳＦＳＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＡＫＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）；
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＡＫＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）；
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＶＲＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）；
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３：
ＱＩＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＱＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＴＳＬＴＡＥＤＴＧＭＹＦＣＶＲＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）；
ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４：
ＱＩＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＫＷＭＧＷＩＮＴＤＳＧＥＳＴＹＡＥＥＦＫＧＲＦＡＦＳＬＤＴＳＶＮＴＡＹＬＱＩＴＳＬＮＡＥＤＴＧＭＹＦＣＶＲＶＧＹＤＡＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、
を含む。
【０１１９】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８を含む軽鎖と、ＵＳ２００８／００２５９８０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２を含む重鎖とを含む。
【０１２０】
一実施形態において、標的部分は、ＡＭＰ−５１４（別名ＭＥＤＩ−０６８０）を含む。
【０１２１】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示された、ＰＤ−Ｌ２−Ｆｃ融合タンパク質ＡＭＰ−２２４を含み、それらの開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。そのような実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１０／０２７８２７のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４：
ＬＦＴＶＴＶＰＫＥＬＹＩＩＥＨＧＳＮＶＴＬＥＣＮＦＤＴＧＳＨＶＮＬＧＡＩＴＡＳＬＱＫＶＥＮＤＴＳＰＨＲＥＲＡＴＬＬＥＥＱＬＰＬＧＫＡＳＦＨＩＰＱＶＱＶＲＤＥＧＱＹＱＣＩＩＩＹＧＶＡＷＤＹＫＹＬＴＬＫＶＫＡＳＹＲＫＩＮＴＨＩＬＫＶＰＥＴＤＥＶＥＬＴＣＱＡＴＧＹＰＬＡＥＶＳＷＰＮＶＳＶＰＡＮＴＳＨＳＲＴＰＥＧＬＹＱＶＴＳＶＬＲＬＫＰＰＰＧＲＮＦＳＣＶＦＷＮＴＨＶＲＥＬＴＬＡＳＩＤＬＱＳＱＭＥＰＲＴＨＰＴＷＬＬＨＩＦＩＰＦＣＩＩＡＦＩＦＩＡＴＶＩＡＬＲＫＱＬＣＱＫＬＹＳＳＫＤＴＴＫ
ＲＰＶＴＴＴＫＲＥＶＮＳＡＩ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）
を含む標的ドメイン、および／または
ＷＯ２０１０／０２７８２７のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３：
ＭＩＦＬＬＬＭＬＳＬＥＬＱＬＨＱＩＡＡＬＦＴＶＴＶＰＫＥＬＹＩＩＥＨＧＳＮＶＴＬＥＣＮＦＤＴＧＳＨＶＮＬＧＡＩＴＡＳＬＱＫＶＥＮＤＴＳＰＨＲＥＲＡＴＬＬＥＥＱＬＰＬＧＫＡＳＦＨＩＰＱＶＱＶＲＤＥＧＱＹＱＣＩＩＩＹＧＶＡＷＤＹＫＹＬＴＬＫＶＫＡＳＹＲＫＩＮＴＨＩＬＫＶＰＥＴＤＥＶＥＬＴＣＱＡＴＧＹＰＬＡＥＶＳＷＰＮＶＳＶＰＡＮＴＳＨＳＲＴＰＥＧＬＹＱＶＴＳＶＬＲＬＫＰＰＰＧＲＮＦＳＣＶＦＷＮＴＨＶＲＥＬＴＬＡＳＩＤＬＱＳＱＭＥＰＲＴＨＰＴＷＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）、
を含むＢ７−ＤＣ融合タンパク質、
を含み得る。
【０１２２】
一実施形態において、標的部分は、ペプチドＡＵＮＰ１２またはＵＳ２０１１／０３１８３７３もしくは同８，９０７，０５３に開示された他のペプチドのいずれかを含む。例えば、標的部分は、
ＳＮＴＳＥＳＦＫ（ＳＮＴＳＥＳＦ）ＦＲＶＴＱＬＡＰＫＡＱＩＫＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）−ＮＨ２
の配列を有するＡＵＮＰ１２（即ち、化合物８またはＵＳ２０１１／０３１８３７３のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）
【化１】
2019519211.tif 000002
を含み得る。
【０１２３】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８に開示された、抗ＰＤ−１抗体１Ｅ３、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１Ｅ３またはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＶ  ＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＤＹＹＭＮＷＶＫＱＳ  ＨＧＫＳＬＥＷＩＧＮ
ＩＮＰＹＮＧＧＴＴＹ  ＮＱＫＦＫＧＫＡＴＬ  ＴＶＤＫＳＳＲＴＡＹ  ＭＥＩＮＳＬＴＳＥＤ  ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＲ
ＩＹＤＧＳＬＤＹＷＧ  ＱＧＴＡＬＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＱＭＴＱＦＰＳＳ  ＬＣＡＳＱＧＧＫＶＴ  ＶＴＣＫＡＳＱＤＩＮ  ＮＹＭＡＷＹＱＨＫＰ  ＧＫＧＰＲＬＬＩＨＹ
ＴＳＴＬＬＳＧＩＰＳ  ＲＦＳＧＳＧＳＧＲＤ  ＹＳＦＳＩＳＮＬＥＰ  ＥＤＩＡＴＹＹＣＬＱ  ＹＤＮＬＷＴＦＧＧＧ
ＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１２４】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８に開示された、抗ＰＤ−１抗体１Ｅ８、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１Ｅ８またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥ  ＬＡＫＰＧＡＳＶＲＬ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＷＭＨＷＶＫＱＲ  ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＨ
ＩＮＰＳＳＧＦＴＴＹ  ＮＱＮＦＫＤＫＡＴＬ  ＴＡＤＫＳＳＮＴＡＹ  ＭＱＬＳＳＬＴＹＥＤ  ＳＡＶＹＦＣＡＲＥＤ
ＹＤＶＤＹＷＧＱＧＴ  ＴＬＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＶＭＴＱＳＱＫＦ  ＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳ  ＶＴＣＫＡＳＱＳＶＤ  ＴＮＶＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＳＰＫＡＬＩＦＳ
ＡＳＹＲＹＳＧＶＰＤ  ＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＮＳＶＱＳ  ＥＤＬＡＥＹＦＣＱＱ  ＹＮＳＹＰＹＴＦＧＳ
ＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１２５】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８に開示された、抗ＰＤ−１抗体１Ｈ３、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１Ｈ３またはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬ  ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ  ＤＹＧＭＨＷＶＲＱＡ  ＰＥＫＧＬＥＷＶＡＹ 
ＩＳＳＧＳＹＴＩＹＹ  ＴＤＴＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＡＫＮＴＬＦ  ＬＱＭＴＳＬＲＳＥＤ  ＴＡＭＹＹＣＡＲＲＧ
ＹＧＳＦＹＥＹＹＦＤ  ＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶ  ＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＬ  ＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴ  ＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳ  ＹＭＹＷＹＱＱＫＰＲ  ＳＳＰＫＰＷＩＹＬＴ
ＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲ  ＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹ  ＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥ  ＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷ  ＳＳＮＰＦＴＦＧＳＧ
ＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１２６】
一実施形態において、標的部分は、例えばＵＳ８，９０７，０６５およびＷＯ２００８／０７１４４７に開示されたＰＤ−１に対するＶＨＨを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、ＰＤ−１に対するＶＨＨは、ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４７〜３５１：
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３４７：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＫＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＨＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡ
ＩＴＷＳＧＧＩＴＹＹＥＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＤＲ
ＡＥＳＳＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３４８：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＡＳＩＨＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＶ
ＩＴＷＳＧＧＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＧＤＫ
ＨＱＳＳＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３４９：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＩＳＳＩＨＡＭＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＡ
ＩＴＷＳＧＧＩＴＹＹＡＤＳＬＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＧＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＤＲ
ＡＱＳＳＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３５０：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＧＬＳＣＡＡＳＧＳＩＦＳＩＮＡＭＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＬ
ＩＳＷＳＧＧＳＴＹＹＥＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＩＹＹＣＡＡＤＲ
ＶＤＳＮＷＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３５１：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＡＦＳＳＧＴＭＧＷＦＲＲＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡ
ＳＩＰＷＳＧＧＲＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＱＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＫ
ＥＲＳＴＧＷＤＦＡＳＷＧＱＣＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２８）、
を含む。
【０１２７】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８およびＷＯ２０１０／０３６９５９に開示された、抗ＰＤ−１抗体の任意の１種または、その断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗体またはその抗原結合断片は、
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５〜２９：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２５：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＬＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２６：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹ３／ｄ１０ＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２７：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＨＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３１）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２８：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＨＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２９：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＨＥＶＫＱＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＳＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＳＴＧＦＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＡＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＷＲＤＳＳＧＹＨＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３）；
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０〜３３：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３０：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＴＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＥＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３１：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３２：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３６）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３３：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＱＲＬＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＧＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＦＧＳＮＬＥＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７）、
から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１２８】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ，  Ｉｎｃ．）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ  Ｌｔｄ．）から選択される、ＰＤ−１に対する１種または複数の抗体、またはその抗体断片を含む。
【０１２９】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ１に対する１種または複数の標的部分を有する。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを選択的に結合する１種または複数の標的部分を有する。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドを選択的に結合する１種または複数の抗体、抗体誘導体もしくはフォーマット、ペプチドもしくはポリペプチド、または融合タンパク質を含む。
【０１３０】
一実施形態において、標的部分は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体であるＭＥＤＩ４７３６（別名デュルバルマブ）、またはその断片を含む。ＭＥＤＩ４７３６は、ＰＤ−Ｌ１に選択性があり、ＰＤ−１およびＣＤ８０受容体へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する。本明細書で提供される方法における使用のためのＭＥＤＩ４７３６およびその抗原結合断片は、重鎖と軽鎖、または重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含む。ＭＥＤＩ４７３６の配列は、ＷＯ／２０１６／０６２７２に開示されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ  ＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮ  
ＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹ  ＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧ  
ＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹ  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳ  ＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦ  ＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳ  ＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶ  
ＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶ  ＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧ  ＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳ  ＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶ  ＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱ  
ＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰ  ＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥ  ＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣ  ＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧ  ＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫ  
ＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴ  ＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶ  ＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮ  ＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮ  ＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹ  
ＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬ  ＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧ  ＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫ  ＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩ  ＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰ  
ＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥ  ＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴ  ＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤ  ＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱ  ＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰ  
ＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬ  ＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲ  ＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳ  ＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹ  ＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ  
Ｋ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８）；
のアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ  ＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳ  ＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫ  ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ  
ＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰ  ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴ  ＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥ  ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱ  ＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧ  
ＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴ  ＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰ  ＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴ  ＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦ  ＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫ  
ＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳ  ＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫ  ＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬ  ＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨ  ＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱ  
ＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦ  ＮＲＧＥＣ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１３１】
例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のためのＭＥＤＩ４７３６またはその抗原結合断片は、
ＷＯ／２０１６／０６２７２のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：  ４０）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ／２０１６／０６２７２のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１３２】
一実施形態において、標的部分は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ（別名ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、またはその断片を含む。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のためのアテゾリズマブまたはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２）；
のアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１３３】
一実施形態において、標的部分は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アベルマブ（別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、またはその断片を含む。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のためのアベルマブまたはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧ  ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ  ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ  ＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡ  ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳ  
ＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹ  ＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩ  ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ  ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫ  
ＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷ  ＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧ  ＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  
ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ  ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴ  
ＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰ  ＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰ  ＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧ  ＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰ  
ＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰ  ＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳ  ＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷ  ＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡ  ＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮ  
ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴ  ＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫ  ＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡ  ＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳ  ＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱ  
ＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥ  ＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣ  ＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩ  ＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰ  ＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶ  
ＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹ  ＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷ  ＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶ  ＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴ  ＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４）；
のアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶ  ＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩ  ＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧ  ＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱ  ＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩ  
ＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶ  ＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧ  ＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬ  ＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ  ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶ  
ＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬ  ＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴ  ＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱ  ＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩ  ＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶ  
ＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫ  ＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫ  ＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳ  ＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫ  ＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴ  
ＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶ  ＡＰＴＥＣＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１３４】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９（別名１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５）、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のためのＢＭＳ−９３６５５９またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＴＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４６）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４７）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１３５】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３Ｇ１０、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための３Ｇ１０またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＧＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＴＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＳＴＶＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＦＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＶＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１３６】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１０Ａ５、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１０Ａ５またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＤＶＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＬＨＡＤＴＧＩＴＫＦＳＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＲＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＲＩＱＬＷＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１３７】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体５Ｆ８、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための５Ｆ８またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＶＳＧＧＩＦＳＴＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＨＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＧＩＡＡＡＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１３８】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１０Ｈ１０、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１０Ｈ１０またはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＦＴＦＤＤＹＶＶＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＮＳＧＮＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＶＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１３９】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１Ｂ１２、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１Ｂ１２またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＤＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＲＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＫＦＨＦＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４０】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体７Ｈ１、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための７Ｈ１またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＴＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＫＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＴＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＫＹＤＹＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４１】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１１Ｅ６、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１１Ｅ６またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＳＡＮＹＡＱＫＦＱＤＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＡＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＷＳＲＹＹＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４２】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１２Ｂ７、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１２Ｂ７またはその抗原結合断片は、
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＥＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＮＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＬＦＧＩＡＨＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＤＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＫＹＳＹＶＳＧＳＰＦＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＴＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４３】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１３／０３０９２５０およびＷＯ２００７／００５８７４に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１３Ｇ４、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１３Ｇ４またはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＩＴＦＤＤＹＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＷＮＲＧＲＩＥＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＧＲＦＲＹＦＤＷＦＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＳＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＦＮＳＹＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４４】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１Ｅ１２、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１Ｅ１２またはその抗原結合断片は、
ＥＶＫＬＱＥＳＧＰＳ  ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ  ＴＣＳＶＴＧＹＳＩＴ  ＳＤＹＷＮＷＩＲＫＦ  ＰＧＮＫＬＥＹＶＧＹ
ＩＳＹＴＧＳＴＹＹＮ  ＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴ  ＲＤＴＳＫＮＱＹＹＬ  ＱＬＮＳＶＴＳＥＤＴ  ＡＴＹＹＣＡＲＹＧＧ
ＷＬＳＰＦＤＹＷＧＱ  ＧＴＴＬＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＶＭＴＱＳＨＫＬ  ＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳ  ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧ  ＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷ
ＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤ  ＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳ  ＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱ  ＤＳＳＹＰＬＴＦＧＡ
ＧＴＫＶＥＬＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４５】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体１Ｆ４、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための１Ｆ４またはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧ  ＬＶＡＰＳＱＳＬＳＩ  ＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ  ＴＹＳＩＮＷＩＲＱＰ  ＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶ
ＭＷＡＧＧＧＴＮＳＮ  ＳＶＬＫＳＲＬＩＩＳ  ＫＤＮＳＫＳＱＶＦＬ  ＫＭＮＳＬＱＴＤＤＴ  ＡＲＹＹＣＡＲＹＹＧ
ＮＳＰＹＹＡＩＤＹＷ  ＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＶＴＴＱＳＨＫＬ  ＭＳＴＳＶＧＤＲＶＳ  ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧ  ＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰ  ＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷ
ＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤ  ＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤ  ＦＴＬＴＩＳＮＶＱＳ  ＥＤＬＡＤＹＦＣＱＱ  ＤＳＳＹＰＬＴＦＧＡ
ＧＴＫＶＥＬＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４６】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２Ｇ１１、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための２Ｇ１１またはその抗原結合断片は、
ＥＶＫＬＱＥＳＧＰＳ  ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ  ＴＣＳＶＴＧＹＳＩＩ  ＳＤＹＷＮＷＩＲＫＦ  ＰＧＮＫＬＥＹＬＧＹ
ＩＳＹＴＧＳＴＹＹＮ  ＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴ  ＲＤＴＳＫＮＱＹＹＬ  ＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴ  ＡＴＹＹＣＡＲＲＧＧ
ＷＬＬＰＦＤＹＷＧＱ  ＧＴＴＬＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＶＭＴＱＳＰＳＳ  ＬＡＶＳＶＧＥＫＶＳ  ＭＧＣＫＳＳＱＳＬＬ  ＹＳＳＮＱＫＮＳＬＡ  ＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰ
ＫＬＬＩＤＷＡＳＴＲ  ＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧ  ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴ  ＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡ  ＶＹＹＣＱＱＹＹＧＹ
ＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬ  ＥＬＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４７】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３Ｂ６、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための３Ｂ６またはその抗原結合断片は、
ＥＶＫＬＱＥＳＧＰＳ  ＬＶＫＰＧＡＳＶＫＬ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＳＹＤＩＮＷＶＫＱＲ  ＰＧＱＧＬＥＷＩＧＷ
ＩＦＰＲＤＮＮＴＫＹ  ＮＥＮＦＫＧＫＡＴＬ  ＴＶＤＴＳＳＴＴＡＹ  ＭＥＬＨＳＬＴＳＥＤ  ＳＡＶＹＦＣＴＫＥＮ
ＷＶＧＤＦＤＹＷＧＱ  ＧＴＴＬＴＬＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＩ  ＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴ  ＭＴＣＳＡＳＳＳＩＲ  ＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧ  ＴＳＰＫＲＷＩＳＤＴ
ＳＫＬＴＳＧＶＰＡＲ  ＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹ  ＡＬＴＩＳＳＭＥＡＥ  ＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲ  ＳＳＹＰＷＴＦＧＧＧ
ＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４８】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１４／００４４７３８およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３Ｄ１０、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための３Ｄ１０またはその抗原結合断片は、
ＥＶＱＬＱＱＳＧＰＤ  ＬＶＴＰＧＡＳＶＲＩ  ＳＣＱＡＳＧＹＴＦＰ  ＤＹＹＭＮＷＶＫＱＳ  ＨＧＫＳＬＥＷＩＧＤ
ＩＤＰＮＹＧＧＴＴＹ  ＮＱＫＦＫＧＫＡＩＬ  ＴＶＤＲＳＳＳＴＡＹ  ＭＥＬＲＳＬＴＳＥＤ  ＳＡＶＹＹＣＡＲＧＡ
ＬＴＤＷＧＱＧＴＳＬ  ＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩ  ＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴ  ＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳ  ＹＩＹＷＦＱＱＫＰＧ  ＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴ
ＦＮＬＡＳＧＶＰＡＲ  ＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹ  ＳＬＴＩＳＲＶＥＴＥ  ＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷ  ＳＮＮＰＬＴＦＧＡＧ
ＴＫＬＥＬＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１４９】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８およびＷＯ２０１０／０３６９５９に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の任意の１つを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４〜３８：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３４：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３５：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３６：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７８）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３７：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＬＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７９）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３８：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＩＧＹＶＮＰＦＮＤＧＴＫＹＮＥＭＦＫＧＲＡＴＩＴＳＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＱＡＷＧＹＰＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０）；
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９〜４２：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３９：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＥＥＤＡＡＭＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４０：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＭＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８２）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４１：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＭＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４２：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＴＥＳＶＥＹＹＧＴＳＬＶＱＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＶＤＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＦＣＱＱＳＲＲＶＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４）、
から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１５０】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．７Ａ４、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための２．７Ａ４またはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＧＤＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＦＬＱＭＮＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＶＴＳＭＶＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８５）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７：
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＡＡＲＩＴＣＳＧＤＡＬＰＱＫＹＶＦＷＹＱＱＫＳＧＱＡＰＶＬＶＩＹＥＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＭＡＴＬＴＩＳＧＡＱＶＥＤＥＡＤＹＹＣＹＳＴＤＲＳＧＮＨＲＶＦＧＧＧＴＲＬＴＶＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５１】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．９Ｄ１０、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための２．９Ｄ１０またはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１２：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＧＥＱＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＷＮＹＧＹＹＤＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１７：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＦＧＴＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＩＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５２】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．１４Ｈ９、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための２．１４Ｈ９またはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２２：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２７：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＥＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９０）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５３】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．２０Ａ８、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための２．２０Ａ８またはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３２：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＲＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＬＨＹＤＳＳＧＹＬＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３７：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＲＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＩＳＲＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＳＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５４】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３．１５Ｇ８、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための３．１５Ｇ８またはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４２：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＧＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＱＬＹＳＤＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９３）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４７：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＳＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＧＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＬＡＴＹＹＣＱＱＳＨＳＬＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９４）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５５】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体３．１８Ｇ１、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための３．１８Ｇ１またはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５２：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＤＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＮＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＧＳＧＧＦＴＦＳＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＶＥＤＳＡＶＹＳＣＡＫＶＬＶＧＦＮＮＧＣＷＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５７：
ＳＹＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＧＮＮＩＧＳＫＳＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＶＹＤＤＳＤＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＳＳＮＤＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５６】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．７Ａ４ＯＰＴ、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための２．７Ａ４ＯＰＴまたはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：６２：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＧＤＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＶＴＳＭＶＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：６７：
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＴＡＲＩＴＣＳＧＤＡＬＰＱＫＹＶＦＷＹＱＱＫＳＧＱＡＰＶＬＶＩＹＥＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＭＡＴＬＴＩＳＧＡＱＶＥＤＥＡＤＹＹＣＹＳＴＤＲＳＧＮＨＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５７】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ８，７７９，１０８、およびＵＳ２０１４／０３５６３５３に開示された、抗ＰＤ−Ｌ１抗体２．１４Ｈ９ＯＰＴ、またはその断片を含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための２．１４Ｈ９ＯＰＴまたはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７２：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９９）；
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および／または
ＷＯ２０１１／０６６３８９のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７７：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１００）、
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１５８】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１６／０６１１４２に開示された抗ＰＤ−Ｌ１抗体の任意の１つを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８、３０、３８、４６、５０、５４、６２、７０、および７８：
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１８：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０１）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３０：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０２）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３８：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０３）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４６：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０４）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５０：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０５）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５４：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０６）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：６２：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＬＴＩＳＫＤＴＳＫＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７０：
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＦＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０８）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７８：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹＷＶＲＱＡＲＧＱＲＬＥＷＩＧＲＩＤＰＮＳＧＳＴＫＹＮＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＲＫＧＬＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０９）；
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２、２６、３４、４２、５８、６６、７４、８２、および８６：
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２２：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１０）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２６：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１１）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３４：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１２）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４２：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１３）、
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５８：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＹＧＴＤＦＴＬＴＩＮＮＩＥＳＥＤＡＡＹＹＦＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１４）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：６６：
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１５）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７４：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１６）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：８２：
ＡＩＱＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１７）；
ＷＯ２０１６／０６１１４２のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：８６：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１８）、
から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１５９】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１６／０２２６３０に開示された抗ＰＤ−Ｌ１抗体の任意の１つを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、３８、４２、および４６：
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２：
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＩＦＲＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＤＣＡＲＧＹＤＳＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１９）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：６：
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＲＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＴＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＩＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＫＧＹＤＳＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＩＶＳＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２０）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１０：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＴＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＴＩＴＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２１）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１４：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＶＴＤＹＮＡＡＦＩＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２２）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１８：
ＥＶＫＬＦＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＤＦＳＴＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＱＩＮＰＤＳＴＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤＲＦＩＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＦＬＱＭＳＫＶＲＳＥＤＴＡＬＹＹＣＡＫＰＧＤＹＧＹＤＦＤＣＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２３）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２２：
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＳＶＴＧＤＳＩＴＳＧＹＷＮＷＩＲＫＦＰＧＮＫＬＥＹＭＧＹＩＳＹＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＹＹＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＳＬＬＷＦＳＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２４）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２６：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＩＴＤＹＮＡＡＦＫＳＲＬＳＩＳＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＡＮＤＴＡＩＹＦＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２５）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３０：
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＲＳＹＧＭＳＷＡＲＱＩＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＴＴＹＹＬＧＳＶＱＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＹＤＡＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＳＶＳＥ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２６）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３４：
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＳＶＴＧＤＳＩＴＳＧＹＷＴＷＩＲＫＦＰＧＮＫＬＥＹＭＧＹＩＳＹＴＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳＲＩＳＩＳＲＤＴＳＫＳＱＹＹＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＡＲＱＲＤＷＬＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２７）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３８：
ＥＥＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＴＰＥＫＲＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＳＩＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＲＮＩＬＹＬＱＭＳＳＬＲＳＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＧＹＤＡＧＦＡＦＷＧＱＧＴＬＶＴＡＳＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２８）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４２：
ＱＩＴＬＫＥＳＧＰＴＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＴＹＧＶＨＷＩＲＱＰＰＧＫＡＬＥＷＬＧＶＩＷＲＧＶＴＴＤＹＮＡＡＦＭＳＲＬＴＩＴＫＤＮＳＫＮＱＶＶＬＴＭＮＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＬＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２９）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４６：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＩＦＲＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＳＩＳＳＧＧＳＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＤＣＡＲＧＹＤＳＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３０）；
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、および４８：
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：８：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＰＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３２）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１２：
ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＡＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＩＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＴＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３３）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：１６：
ＳＩＶＭＴＱＴＰＫＦＬＬＶＳＡＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＧＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＹＡＳＮＲＹＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＴＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＱＱＤＹＴＳＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３４）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２０：
ＤＶＬＭＴＱＴＰＬＹＬＰＶＳＬＧＤＱＡＳＩＳＣＲＳＳＱＩＩＶＨＳＮＡＮＴＹＬＥＷＦＬＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＬＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３５）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２４：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＬＴＣＳＡＳＳＳＶＳＳＳＹＬＹＷＮＱＱＫＰＧＳＳＰＫＶＷＩＹＮＴＳＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＳＹＦＣＨＱＷＲＳＹＰＰＴＬＧＡＧＴＫＬＥＬＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３６）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２８：
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＮＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＧＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＷＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３７）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３２：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＮＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３８）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３６：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＳＳＬＡＶＳＬＧＥＫＶＴＭＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＳＮＱＫＮＳＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＮＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＳＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＶＫＡＥＤＬＡＶＹＹＣＱＱＹＹＳＹＰＬＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３９）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４０：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＬＧＱＲＡＴＩＳＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＶＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＮＩＨＰＶＥＥＥＤＴＡＴＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４０）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４４：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＮＤＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＹＡＡＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＱＤＹＴＳＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４１）；
ＷＯ２０１６／０２２６３０のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４８：
ＤＩＶＬＴＱＳＰＡＳＬＡＶＳＰＧＱＲＡＴＩＴＣＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＳＳＦＭＨＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＫＹＡＳＮＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＰＶＥＡＮＤＴＡＮＹＹＣＱＨＳＷＥＩＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４２）
から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１６０】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１５／１１２９００に開示された抗ＰＤ−Ｌ１抗体の任意の１つを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３８、５０、８２、および８６：
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３８：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＶＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４３）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５０：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４４）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：８２：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＩＲＱＳＰＳＲＧＬＥＷＬＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４５）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：８６：
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＲＩＳＣＫＧＳＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＮＩＹＰＧＴＧＧＳＮＦＤＥＫＦＫＮＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＷＴＴＧＴＧＡＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４６）；
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４、および７８：
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４２：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４７）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４６：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＩＰＰＲＦＳＧＳＧＹＧＴＤＦＴＬＴＩＮＮＩＥＳＥＤＡＡＹＹＦＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４８）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５４：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４９）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５８：
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５０）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：６２：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５１）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：６６：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５２）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７０：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５３）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７４：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５４）；
ＷＯ２０１５／１１２９００のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：７８：
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＤＳＧＮＱＫＮＦＬＴＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５５）
から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１６１】
一実施形態において、標的部分は、ＷＯ２０１０／０７７６３４およびＵＳ８，２１７，１４９に開示された抗ＰＤ−Ｌ１抗体の任意の１つを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片は、
ＷＯ２０１０／０７７６３４のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５６）；
のアミノ酸配列を含む重鎖領域、および／または
ＷＯ２０１０／０７７６３４のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：２１：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５７）
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
を含む。
【０１６２】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１２００３９９０６に開示されたＣＮＣＭ寄託番号ＣＮＣＭ  Ｉ−４１２２、ＣＮＣＭ  Ｉ−４０８０およびＣＮＣＭ  Ｉ−４０８１の下でアクセス可能なハイブリドーマから得ることが可能な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の任意の１つを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６３】
一実施形態において、標的部分は、例えばＵＳ８，９０７，０６５およびＷＯ２００８／０７１４４７に開示された抗ＰＤ−Ｌ１に対するＶＨＨを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、ＰＤ−Ｌ１に対するＶＨＨは、ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９４〜３９９：
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３９４：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＤＹＹＡＩＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＷＡＳＳＩＳＳＳＤＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＦＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＳＣＡＡＳＱＡＰＩＴＩＡＴＭＭＫＰＦＹＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５８）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３９５：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＤＹＹＡＫＣＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＷＶＳＣＩＳＳＳＤＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＦＣＡＡＲＨＧＧＰＬＴＶＥＹＦＦＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５９）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３９６：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＹＹＡＩＧＷＦＲＱＡＰＧＫＡＲＥＧＶＳＣＩＳＧＧＤＮＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＧＧＷＫＹＣＳＧＹＤＰＥＹＩＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６０）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３９７：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＴＦＳＱＹＤＶＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＦＳＳＳＧＧＲＴＩＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＦＳＲＤＮＴＫＮＴＶＹＬＱＭＴＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＫＩＤＷＹＬＮＳＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６１）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３９８：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＶＤＡＳＮＳＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＷＶＡＲＩＴＧＧＧＬＩＡＹＴＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＳＴＶＹＬＱＭＮＳＬＥＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＴＩＮＳＲＤＧＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６２）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：３９９：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＴＩＳＣＡＡＳＧＩＴＦＳＤＳＩＶＳＷＹＲＲＡＲＧＫＱＲＥＷＶＡＧＩＳＮＧＧＴＴＫＹＡＥＳＶＬＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＮＶＹＬＱＭＮＧＬＮＰＥＤＴＡＶＹＬＣＫＶＲＱＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６３）、
を含む。
【０１６４】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ２に対する１つまたは複数の標的部分を有する。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ２ポリペプチドを選択的に結合する１つまたは複数の標的部分を有する。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＰＤ−Ｌ２ポリペプチドを選択的に結合する１つまたは複数の抗体、抗体誘導体もしくはフォーマット、ペプチドもしくはポリペプチド、または融合タンパク質を含む。
【０１６５】
一実施形態において、標的部分は、例えばＵＳ８，９０７，０６５およびＷＯ２００８／０７１４４７に開示された抗ＰＤ−Ｌ２に対するＶＨＨを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、ＰＤ−１に対するＶＨＨは、ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４９〜４５５：
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４４９：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＥＳＴＶＬＩＮＡＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＳＩＳＳＧＧＳＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＮＡＤＶＹＰＱＤＹＧＬＧＹＶＥＧＫＶＹＹＧＨＤＹＷＧＴＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６４）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４５０：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＳＴＦＳＮＹＶＳＮＹＡＭＧＷＧＲＱＡＰＧＴＱＲＥＬＶＡＳＩＳＮＧＤＴＴＮＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＦＥＨＱＶＡＧＬＴＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６５）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４５１：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＸＡＬＫＩＸＶＭＧＷＹＲＱＡＰＧＫＱＲＥＬＶＡＡＩＴＳＧＧＲＴＮＹＳＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＧＤＮＡＸＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＳＥＤＴＡＶＹＹＣＲＥＷＮＳＧＹＰＰＶＤＹＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６６）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４５２：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＡＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＦＳＳＧＴＭＧＷＦＲＲＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＳＩＰＷＳＧＧＲＴＹＹＡＤＳＶＫＤＲＦＴＩＳＲＤＮＡＱＮＴＶＦＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＦＫＥＲＳＴＧＷＤＦＡＳＷＧＱＧＩＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６７）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４５３：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＴＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＬＤＹＹＧＩＧＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＧＶＳＦＩＳＧＳＤＧＳＴＹＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＫＡＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＤＰＷＧＰＰＳＩＡＴＭＴＳＹＥＹＫＨＷＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６８）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４５４：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＴＹＴＭＩＷＬＲＲＡＰＧＫＧＦＥＷＶＳＴＩＤＫＤＧＮＴＮＹＶＤＳＶＫＧＲＦＡＶＳＲＤＮＴＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＭＹＹＣＴＫＨＧＳＳＡＲＧＱＧＴＲＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６９）；
ＵＳ８，９０７，０６５のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４５５：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＥＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＮＳＧＧＧＩＴＹＲＧＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＰＥＤＴＡＶＹＹＣＥＮＧＧＳＳＹＲＲＧＱＧＴＱＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７０）、
を含む。
【０１６６】
一実施形態において、標的部分は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８およびＷＯ２０１０／０３６９５９に開示された抗ＰＤ−Ｌ２抗体の任意の１つを含み、その開示全体は、参照により本明細書に組み入れられる。例示的実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための抗体またはその抗原結合断片は、ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３〜４７：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４３：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７１）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４４：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＫＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７２）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４５：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７３）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４６：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＬＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７４）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４７：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＲＳＧＹＴＥＹＮＱＫＦＫＤＲＴＴＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＰＷＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７５）；
から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、および／または
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８〜５１：
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４８：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＳＬＴＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７６）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：４９：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＳＬＳＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７７）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５０：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＦＬＳＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７８）；
ＵＳ２０１１／０２７１３５８のＳＥＱ  ＩＤ  Ｎｏ：５１：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＡＦＬＳＶＴＰＧＥＫＶＴＩＴＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＴＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＤＹＳＹＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７９）、
から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、
を含む。
【０１６７】
様々な実施形態において、本発明の標的部分は、本明細書に開示される配列のいずれかと少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％同一である（例えば、本明細書に開示される配列のいずれかと約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、約９９％、または約１００％の配列同一性）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を標的とする配列を含み得る。
【０１６８】
様々な実施形態において、本発明の標的部分は、本明細書に開示される通り、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を標的にする重鎖、軽鎖、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびフレームワーク領域配列の任意の組み合わせを含み得る。
【０１６９】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、および／またはＰＤ−Ｌ２を選択的に結合する、または標的にするさらなる抗体、抗体誘導体もしくはフォーマット、ペプチドもしくはポリペプチド、または融合タンパク質は、開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＵＳ２００８／００２５９８０、ＵＳ２０１３／００３４５５９、ＵＳ８，７７９，１０８、ＵＳ２０１４／０３５６３５３、ＵＳ８，６０９，０８９、ＵＳ２０１０／０２８３３０、ＵＳ２０１２／０１１４６４９、ＷＯ２０１０／０２７８２７、ＷＯ２０１１／０６６３４２、ＵＳ８，９０７，０６５、ＷＯ２０１６／０６２７２２、ＷＯ２００９／１０１６１１、ＷＯ２０１０／０２７８２７、ＷＯ２０１１／０６６３４２、ＷＯ２００７／００５８７４、ＷＯ２００１／０１４５５６、ＵＳ２０１１／０２７１３５８、ＷＯ２０１０／０３６９５９、ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ８，２１７，１４９、ＵＳ２０１２／００３９９０６、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＵＳ２０１１／０３１８３７３、米国特許第８，７７９，１０８号、ＵＳ２０１４００４４７３８、ＷＯ２００９／０８９１４９、ＷＯ２００７／００５８７、ＷＯ２０１６０６１１４２、ＷＯ２０１６，０２２６３、ＷＯ２０１０／０７７６３４、およびＷＯ２０１５／１１２９００に開示される。
【０１７０】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）Ｔ細胞上のチェックポイントマーカー、例えばＰＤ−１に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞上のＰＤ−１に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１に対する第二の標的部分とを有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞上のＰＤ−１に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１７１】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＤ８への標的化により媒介される、Ｔ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞上のＣＤ８に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１７２】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＤ４への標的化により媒介される、Ｔ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞上のＣＤ４に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１７３】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＤ３、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ９、ＣＤ７０、ＣＤ１０３、または１つもしくは複数の免疫チェックポイントマーカーへの標的化により媒介される、Ｔ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞上のＣＤ３に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１７４】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＰＤ−１への標的化により媒介される、Ｔ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１７５】
非限定的な例として、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤｗ７５、ＣＤｗ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９ａ／ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤ８５、ＣＤ８６、ＣＤ８９、ＣＤ９８、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤｗ１３０、ＣＤ１３８、またはＣＤｗ１５０への標的化により媒介される、Ｂ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１７６】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＤ１９、ＣＤ２０またはＣＤ７０への標的化により媒介される、Ｂ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１７７】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＤ２０への標的化により媒介される、Ｂ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｂ細胞上のＣＤ２０に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１７８】
非限定的な例として、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えば２Ｂ４／ＳＬＡＭＦ４、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＣＤ１５５／ＰＶＲ、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＣＤ９４、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＣＤ６９、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、ＤＮＡＭ−１、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ、Ｆｃ−イプシロン  ＲＩＩ、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、Ｆｃ−γ  ＲＩ／ＣＤ６４、ＭＩＣＡ、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＢ／ＣＤ３２ｂ、ＭＩＣＢ、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＣ／ＣＤ３２ｃ、ＭＵＬＴ−１、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＡ／ＣＤ３２ａ、ネクチン−２／ＣＤ１１２、ＦＣ−γ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＮＫＧ２Ａ、ＦｃＲＨ１／ＩＲＴＡ５、ＮＫＧ２Ｃ、ＦｃＲＨ２／ＩＲＴＡ４、ＮＫＧ２Ｄ、ＦｃＲＨ４／ＩＲＴＡ１、ＮＫｐ３０、ＦｃＲＨ５／ＩＲＴＡ２、ＮＫｐ４４、Ｆｃ受容体様３／ＣＤ１６−２、ＮＫｐ４６／ＮＣＲ１、ＮＫｐ８０／ＫＬＲＦ１、ＮＴＢ−Ａ／ＳＬＡＭＦ６、Ｒａｅ−１、Ｒａｅ−１  α、Ｒａｅ−１  β、Ｒａｅ−１  デルタ、Ｈ６０、Ｒａｅ−１  イプシロン、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、Ｒａｅ−１  γ、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、ＴＲＥＭ−１、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、ＴＲＥＭ−２、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、ＴＲＥＭ−３、ＫＩＲ／ＣＤ１５８、ＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ−１、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＵＬＢＰ−１、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＵＬＢＰ−２、ＫＩＲ２ＤＬ４／ＣＤ１５８ｄ、またはＵＬＢＰ−３への標的化により媒介される、ＮＫ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１７９】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＫｉｒ１アルファ、ＤＮＡＭ−１またはＣＤ６４への標的化により媒介される、ＮＫ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１８０】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＫＩＲ１への標的化により媒介される、ＮＫ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＮＫ細胞上のＫＩＲ１に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１８１】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＴＩＧＩＴまたはＫＩＲ１への標的化により媒介される、ＮＫ細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＮＫ細胞上のＴＩＧＩＴに対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１８２】
非限定的な例として、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＬＥＣ−９Ａ、ＸＣＲ１、ＲＡＮＫ、ＣＤ３６／ＳＲＢ３、ＬＯＸ−１／ＳＲ−Ｅ１、ＣＤ６８、ＭＡＲＣＯ、ＣＤ１６３、ＳＲ−Ａ１／ＭＳＲ、ＣＤ５Ｌ、ＳＲＥＣ−１、ＣＬ−ＰＩ／ＣＯＬＥＣ１２、ＳＲＥＣ−ＩＩ、ＬＩＭＰＩＩＩＳＲＢ２、ＲＰ１０５、ＴＬＲ４、ＴＬＲ１、ＴＬＲ５、ＴＬＲ２、ＴＬＲ６、ＴＬＲ３、ＴＬＲ９、４−ＩＢＢリガンド／ＴＮＦＳＦ９、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３  ｐ４０、４−アミノ−１，８−ナフタルイミド、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、ＣＣＬ２１／６Ｃｋｉｎｅ、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、８−オキソ−ｄＧ、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、８Ｄ６Ａ、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、Ａ２Ｂ５、インテグリンα  ４／ＣＤ４９ｄ、Ａａｇ、インテグリンβ  ２／ＣＤ１８、ＡＭＩＣＡ、ランゲリン、Ｂ７−２／ＣＤ８６、ロイコトリエン  Ｂ４  ＲＩ、Ｂ７−Ｈ３、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦ８、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、Ｃｌｑ  Ｒ１／ＣＤ９３、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、ＣＣＲ６、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ  ＣＣＲ７、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、ＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５、ＭＡＧ／シグレック−４−ａ、ＣＤ４３、ＭＣＡＭ、ＣＤ４５、ＭＤ−１、ＣＤ６８、ＭＤ−２、ＣＤ８３、ＭＤＬ−１／ＣＬＥＣ５Ａ、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＭＭＲ、ＣＤ９７、ＮＣＡＭＬＩ、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、オステオアクチビン  ＧＰＮＭＢ、Ｃｈｅｒｎ２３、ＰＤ−Ｌ２、ＣＬＥＣ−１、ＲＰ１０５、ＣＬＥＣ−２、シグレック−２／ＣＤ２２、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、シグレック−３／ＣＤ３３、ＤＣ−ＳＩＧＮ、シグレック−５、ＤＣ−ＳＩＧＮＲ／ＣＤ２９９、シグレック−６、ＤＣＡＲ、シグレック−７、ＤＣＩＲ／ＣＬＥＣ４Ａ、シグレック−９、ＤＥＣ−２０５、シグレック−１０、デクチン−１／ＣＬＥＣ７Ａ、シグレック−Ｆ、デクチン−２／ＣＬＥＣ６Ａ、ＳＩＧＮＲ１／ＣＤ２０９、ＤＥＰ−１／ＣＤ１４８、ＳＩＧＮＲ４、ＤＬＥＣ、ＳＬＡＭ、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、Ｆｃ−γ  Ｒ１／ＣＤ６４、ＴＬＲ３、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＢ／ＣＤ３２ｂ、ＴＲＥＭ−１、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＣ／ＣＤ３２ｃ、ＴＲＥＭ−２、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＡ／ＣＤ３２ａ、ＴＲＥＭ−３、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ−１、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２、またはバニロイド  Ｒ１への標的化により媒介される、樹状細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞または免疫細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１８３】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＬＥＣ−９Ａ、ＤＣ−ＳＩＧＮ、ＣＤ６４、ＣＬＥＣ４Ａ、またはＤＥＣ２０５への標的化により媒介される、樹状細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞上のＣＬＥＣ９Ａに対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１８４】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＣＬＥＣ９Ａへの標的化により媒介される、樹状細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞上のＣＬＥＣ９Ａに対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１８５】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＸＣＲ１への標的化により媒介される、樹状細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞上のＸＣＲ１に対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１８６】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＲＡＮＫへの標的化により媒介される、樹状細胞に対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞上のＲＡＮＫに対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１８７】
非限定的な例として、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＳＩＲＰ１ａ、Ｂ７−１／ＣＤ８０、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、Ｂ７−Ｈ１、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、共通β鎖、インテグリンα  ４／ＣＤ４９ｄ、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦ８、インテグリンα  Ｘ／ＣＤＩＩｃ、ＣＣＬ６／Ｃ１０、インテグリンβ  ２／ＣＤ１８、ＣＤ１５５／ＰＶＲ、インテグリンβ  ３／ＣＤ６１、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１、ラテキシン、ＣＤ３６／ＳＲ−Ｂ３、ロイコトリエン  Ｂ４  Ｒ１、ＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５、ＬＩＭＰＩＩＩＳＲ−Ｂ２、ＣＤ４３、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＣＤ４５、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、ＣＤ６８、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ、ＣＤ９７、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、ＣＤ１６３、ＬＲＰ−１、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、ＭＡＲＣＯ、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＭＤ−１、ＥＣＦ−Ｌ、ＭＤ−２、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＭＧＬ２、エンドグリン／ＣＤ１０５、オステオアクチビン／ＧＰＮＭＢ、Ｆｃ−γ  ＲＩ／ＣＤ６４、オステオポンチン、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＢ／ＣＤ３２ｂ、ＰＤ−Ｌ２、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＣ／ＣＤ３２ｃ、シグレック−３／ＣＤ３３、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＡ／ＣＤ３２ａ、ＳＩＧＮＲ１／ＣＤ２０９、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＩ／ＣＤ１６、ＳＬＡＭ、ＧＭ−ＣＳＦ  Ｒα、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２、ＴＬＲ３、ＩＦＮγ  ＲＩ、ＴＬＲ４、ＩＦＮ−ガンマ  Ｒ２、ＴＲＥＭ−ｌ、ＩＬ−Ｉ  ＲＩＩ、ＴＲＥＭ−２、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、ＴＲＥＭ−３、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、ＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ−１、２Ｂ４／ＳＬＡＭＦ  ４、ＩＬ−１０  Ｒα、ＡＬＣＡＭ、ＩＬ−１０  Ｒβ、アミノペプチダーゼＮ／ＡＮＰＥＰ、ＩＬＴ２／ＣＤ８５ｊ、共通β鎖、ＩＬＴ３／ＣＤ８５ｋ、Ｃｌｑ  Ｒ１／ＣＤ９３、ＩＬＴ４／ＣＤ８５ｄ、ＣＣＲ１、ＩＬＴ５／ＣＤ８５ａ、ＣＣＲ２、ＣＤ２０６、インテグリンα  ４／ＣＤ４９ｄ、ＣＣＲ５、インテグリンα  Ｍ／ＣＤＩＩ  ｂ、ＣＣＲ８、インテグリンα  Ｘ／ＣＤＩＩｃ、ＣＤ１５５／ＰＶＲ、インテグリンβ  ２／ＣＤ１８、ＣＤ１４、インテグリンβ  ３／ＣＤ６１、ＣＤ３６／ＳＲ−Ｂ３、ＬＡＩＲ１、ＣＤ４３、ＬＡＩＲ２、ＣＤ４５、ロイコトリエンＢ４−Ｒ１、ＣＤ６８、ＬＩＭＰＩＩＩＳＲ−Ｂ２、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＬＭＩＲ１／ＣＤ３００Ａ、ＣＤ９７、ＬＭＩＲ２／ＣＤ３００ｃ、ＣＤ１６３、ＬＭＩＲ３／ＣＤ３００ＬＦ、凝固因子ＩＩＩ／組織因子、ＬＭＩＲ５／ＣＤ３００ＬＢ、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＸ３ＣＬ１、ＬＭＩＲ６／ＣＤ３００ＬＥ、ＣＸＣＲ４、ＬＲＰ−１、ＣＸＣＲ６、Ｍ−ＣＳＦ  Ｒ、ＤＥＰ−１／ＣＤ１４８、ＭＤ−１、ＤＮＡＭ−１、ＭＤ−２、ＥＭＭＰＲＩＮ／ＣＤ１４７、ＭＭＲ、エンドグリン／ＣＤ１０５、ＮＣＡＭ−Ｌ１、Ｆｃ−γ  ＲＩ／ＣＤ６４、ＰＳＧＬ−１、Ｆｃ−γ  ＲＩＩＩＩＣＤ１６、ＲＰ１０５、Ｇ−ＣＳＦ  Ｒ、Ｌ−セレクチン、ＧＭ−ＣＳＦ  Ｒα、シグレック−３／ＣＤ３３、ＨＶＥＭ／ＴＮＦＲＳＦ１４、ＳＬＡＭ、ＩＣＡＭ−１／ＣＤ５４、ＴＣＣＲ／ＷＳＸ−１、ＩＣＡＭ−２／ＣＤ１０２、ＴＲＥＭ−１、ＩＬ−６  Ｒ、ＴＲＥＭ−２、ＣＸＣＲＩ／ＩＬ−８  ＲＡ、ＴＲＥＭ−３、またはＴＲＥＭＬ１／ＴＬＴ−１への標的化により媒介される、単球／マクロファージに対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１８８】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＢ７−Ｈ１、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ−１、ＣＤ１６３、ＣＣＲ２、またはマクロファージマンノース受容体ＣＤ２０６への標的化により媒介される、単球／マクロファージに対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。
【０１８９】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）例えばＳＩＲＰ１ａへの標的化により媒介される、単球／マクロファージに対する標的部分と、（ｉｉ）腫瘍細胞に対する標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質のいずれか（例えば、修飾されたＩＦＮβ）と共に有する。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、マクロファージ細胞上のＳＩＲＰ１ａに対する標的部分と、腫瘍細胞上のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に対する第二の標的部分とを有する。
【０１９０】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、チェックポイントマーカー、例えばＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２、ＣＤ２８／ＣＤ８０またはＣＤ８６、ＣＴＬＡ４／ＣＤ８０またはＣＤ８６、ＩＣＯＳ／ＩＣＯＳＬまたはＢ７ＲＰ１、ＢＴＬＡ／ＨＶＥＭ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７／ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ２７、ＣＤ４０Ｌ、ＴＩＭ３／Ｇａｌ９、およびＡ２ａＲの１つまたは複数に対する１つまたは複数の標的部分を有する。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、同一のまたは異なる免疫細胞に対する２つ以上の標的部分を含む。幾つか実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、（ｉ）Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、またはそれらのサブセットから選択される免疫細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、（ｉｉ）Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、またはそれらのサブセットから選択される同一のまたは別の免疫細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを、本明細書に記載される修飾された（例えば、突然変異体の）シグナル伝達物質（例えば、修飾されたＩＦＮβ）のいずれか（例えば、修飾ＩＦＮβ）と共に有する。
【０１９２】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、同一のまたは別のＴ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。例えば、例示的実施形態において、キメラタンパク質は、ＣＤ８に対する標的部分と、Ｃｌｅｃ９Ａに対する標的部分とを含み得る。別の例示的実施形態において、キメラタンパク質は、ＣＤ８に対する標的部分と、ＣＤ３に対する標的部分とを含み得る。別の例示的実施形態において、キメラタンパク質は、ＣＤ８に対する標的部分と、ＰＤ−１に対する標的部分とを含み得る。
【０１９３】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、同一のまたは別のＢ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。
【０１９４】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、同一のまたは別の樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。
【０１９５】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分と、同一のまたは別のマクロファージに対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分と、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分と、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分と、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分と、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。
【０１９６】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、同一のまたは別のＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、Ｔ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、Ｂ細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、マクロファージに対する１つまたは複数の標的部分とを含む。一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、ＮＫ細胞に対する１つまたは複数の標的部分と、樹状細胞に対する１つまたは複数の標的部分とを含む。
【０１９７】
一実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、腫瘍細胞に対する標的部分と、同一のまたは異なる腫瘍細胞に対する第二の標的部分とを含む。そのような実施形態において、標的部分は、本明細書に記載される腫瘍抗原のいずれかに結合し得る。
【０１９８】
標的部分のフォーマット
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の標的部分は、特異的結合が可能なタンパク質系物質、例えば抗体またはその誘導体である。一実施形態において、標的部分は、抗体を含む。様々な実施形態において、抗体は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む完全長多量体タンパク質である。各重鎖は、１つの可変領域（例えば、ＶＨ）および少なくとも３つの定常領域（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）を含み、各軽鎖は、１つの可変領域（ＶＬ）および１つの定常領域（ＣＬ）を含む。可変領域は、抗体の特異性を決定する。各可変領域は、４つの相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）が隣接する相補性決定領域（ＣＤＲ）としても知られる３つの超可変領域を含む。ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と称される３つのＣＤＲは、抗体結合特異性に寄与する。幾つかの実施形態において、抗体は、キメラ抗体である。幾つかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体である。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、標的部分は、抗体の誘導体またはフォーマットを含む。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質の標的部分は、内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許または米国特許出願のＵＳ７，４１７，１３０、ＵＳ２００４／１３２０９４、ＵＳ５，８３１，０１２、ＵＳ２００４／０２３３３４、ＵＳ７，２５０，２９７、ＵＳ６，８１８，４１８、ＵＳ２００４／２０９２４３、ＵＳ７，８３８，６２９、ＵＳ７，１８６，５２４、ＵＳ６，００４，７４６、ＵＳ５，４７５，０９６、ＵＳ２００４／１４６９３８、ＵＳ２００４／１５７２０９、ＵＳ６，９９４，９８２、ＵＳ６，７９４，１４４、ＵＳ２０１０／２３９６３３、ＵＳ７，８０３，９０７、ＵＳ２０１０／１１９４４６、および／またはＵＳ７，１６６，６９７に記載された、単一ドメイン抗体、組換え重鎖のみの抗体（ＶＨＨ）、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、サメの重鎖のみの抗体（ＶＮＡＲ）、マイクロタンパク質（システインノットタンパク質、ノッティン）、ＤＡＲＰｉｎ；テトラネクチン；Ａｆｆｉｂｏｄｙ；Ｔｒａｎｓｂｏｄｙ；Ａｎｔｉｃａｌｉｎ；ＡｄＮｅｃｔｉｎ；Ａｆｆｉｌｉｎ；Ｍｉｃｒｏｂｏｄｙ；ペプチドアプタマー；アルテラーゼ；プラスチック抗体；Ｐｈｙｌｏｍｅｒ；Ｓｔｒａｄｏｂｏｄｙ；マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｙ）；Ｅｖｉｂｏｄｙ；Ｆｙｎｏｍｅｒ、アルマジロリピートタンパク質、クニッツドメイン、アビマー、アトリマー、Ｐｒｏｂｏｄｙ、Ｉｍｍｕｎｏｂｏｄｙ、Ｔｒｉｏｍａｂ、トロイボディ（ｔｒｏｙｂｏｄｙ）；ペプボディ（ｐｅｐｂｏｄｙ）；Ｖａｃｃｉｂｏｄｙ、ＵｎｉＢｏｄｙ；Ａｆｆｉｍｅｒ、ＤｕｏＢｏｄｙ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ペプチド模倣分子、または合成分子である。Ｓｔｏｒｚ  ＭＡｂｓ．２０１１  Ｍａｙ−Ｊｕｎ；３（３）：３１０−３１７も参照されたい。
【０２００】
一実施形態において、標的部分は、例えばラクダ、サメなどのＶＨＨ抗体を生成する生物体由来のＶＨＨ、または設計されたＶＨＨなどの、単一ドメイン抗体を含む。ＶＨＨは、天然由来重鎖抗体の特有の構造的および機能的特性を含む抗体由来治療性タンパク質である。ＶＨＨ技術は、軽鎖が欠如するラクダ由来の完全に機能的な抗体に基づく。これらの重鎖抗体は、１つの可変ドメイン（ＶＨＨ）および２つの定常ドメイン（ＣＨ２およびＣＨ３）を含む。ＶＨＨは、商標：ＮＡＮＯＢＯＤＩＥＳとして市販される。
【０２０１】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の標的部分は、細胞受容体に対する天然リガンドなどの、細胞受容体への特異的結合が可能なタンパク質系物質である。様々な実施形態において、細胞受容体は、非限定的にＴ細胞、細胞障害性Ｔリンパ球、Ｔヘルパー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、樹状細胞、またはそれらのサブセットを含む、１つまたは複数の免疫細胞上で見出される。幾つかの実施形態において、細胞受容体は、巨核球、血小板、赤血球、肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球、またはそれらのサブセット上で見出される。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、標的部分は、ケモカインなどの天然リガンドである。本発明のキメラタンパク質中に含まれ得る例示的なケモカインとしては、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＬＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＣＸ３ＣＬ１、ＨＣＣ−４、およびＬＤＧＦ−ＰＢＰが挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、標的部分は、樹状細胞受容体ＸＣＲ１を認識しそれに結合するケモカインである、ＸＣＬ１であり得る。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ８を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ５、またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ３である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ５、またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ４である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１またはＣＣＲ３またはＣＣＲ４またはＣＣＲ５を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ５である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ６である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ７である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１またはＣＣＲ２またはＣＣＲ２ＢまたはＣＣＲ５またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ８である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ９である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１０である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ３またはＣＣＲ５またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１１である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ２またはＣＣＲ３またはＣＣＲ５またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１３である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１またはＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１４である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１またはＣＣＲ３を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１５である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ５、またはＣＣＲ８を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１６である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ４を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１７である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ７を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ１９である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ６を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２０である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ７を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２１である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ４を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２２である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２３である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ３を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２４である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ９を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２５である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ３を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２６である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ１０を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２７である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＣＲ３またはＣＣＲ１０を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＣＬ２８である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ１である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ２を認識しそれに結合するケモカインであるＣＸＣＬ２である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ２を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ３である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ３Ｂを認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ４である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ２を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ５である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ６である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ１またはＣＸＣＲ２を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ８である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ３を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ９である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ３を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ１０である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ３またはＣＸＣＲ７を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ１１である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ７を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ１２である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ５を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ１３である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ６を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸＣＬ１６である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸＣＲ２を認識しそれに結合するケモカインである、ＬＤＧＦ−ＰＢＰである。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＸＣＲ１を認識しそれに結合するケモカインである、ＸＣＬ２である。別の例示的実施形態において、標的部分は、ＣＸ３ＣＲ１を認識しそれに結合するケモカインである、ＣＸ３ＣＬ１である。
【０２０３】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、様々な組み合わせで標的部分を含む。例示的実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、２つの標的部分を含み得、両方の標的部分は抗体またはその誘導体である。別の例示的実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、２つの標的部分を含み得、両方の標的部分は、細胞受容体に対する天然リガンドである。さらなる例示的実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、２つの標的部分を含み得、標的部分の一方は、抗体またはその誘導体であり、他方の標的部分は、細胞受容体に対する天然リガンドである。
【０２０４】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の認識ドメインは、該当する標的（例えば、抗原、受容体）を機能的にモジュレートし（非限定的に、部分的または完全に中和する）、例えば抗原が有する生物学的効果を実質的に阻害、低減、または中和する。例えば様々な認識ドメインが、例えば、腫瘍を担持する患者の、免疫系を能動的に抑制している、または抑制する能力を有する、１つまたは複数の腫瘍抗原を対象とし得る。例えば、幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫阻害シグナル（例えば、チェックポイント阻害剤）、例えばＴＩＭ−３、ＢＴＬＡ、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ４、ＧＩＴＲ、ガレクチン−９、ＨＶＥＭ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＲＰα、ＩＣＯＳ、ＣＤ１７２ａ、およびＴＭＩＧＤ２の１つまたは複数を機能的にモジュレートする。例えば、幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫阻害シグナルの伝達、非限定的例としてＰＤ−Ｌ１もしくはＰＤ−Ｌ２とのＰＤ−１の結合ならびに／またはＡＰ２Ｍ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＳＨＰ−２、およびＰＰＰ２Ｒ５Ａの１つもしくは複数とのＣＴＬＡ−４の結合、を破壊、遮断、低減、および／または阻害するように操作される。
【０２０５】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の認識ドメインは、該当する標的（例えば、抗原、受容体）を結合するが、それを機能的にモジュレートせず、例えば認識ドメインは、結合抗体である、またはそれに類似している。例えば、様々な実施形態において、認識ドメインは、抗原または受容体を単に標的とするが、抗原または受容体が有する生物学的効果を実質的に阻害、低減、または機能的にモジュレートしない。例えば、先に記載されたより小さな抗体フォーマットの幾つか（例えば、例として完全な抗体、に比較して）は、接近するのが困難なエピトープを標的とする能力を有し、より広範囲の特異的結合場所を提供する。様々な実施形態において、認識ドメインは、その生物活性にとって重要な抗原または受容体部位（例えば、抗原活性部位）から物理的に離れたエピトープに結合する。
【０２０６】
そのような非中和の結合は、本明細書に記載されるもののいずれかなどのエフェクター抗原を介して活性免疫細胞を必要な部位に直接的または間接的に動員するために本発明のキメラタンパク質が用いられる方法を含む、本発明の様々な実施形態に用途を見出す。例えば、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、腫瘍を低減または排除する方法において、ＣＤ８を介して細胞障害性Ｔ細胞を腫瘍細胞に直接的または間接的に動員するために用いられ得る（例えば、キメラタンパク質は、抗ＣＤ８抗原認識ドメインと、腫瘍抗原に対する認識ドメインとを含み得る）。そのような実施形態において、ＣＤ８を発現する細胞障害性Ｔ細胞を直接的または間接的に動員するが、ＣＤ８活性を機能的にモジュレートしないことが、望ましい。反対に、これらの実施形態において、ＣＤ８シグナル伝達は、腫瘍を低減するまたは排除する効果の重要な部分である。さらなる例として、腫瘍を低減するまたは排除する様々な方法において、本発明のキメラタンパク質は、ＣＬＥＣ９Ａを介して樹状細胞（ＤＣ）を直接的または間接的に動員するために用いられ得る（例えば、キメラタンパク質は、抗ＣＬＥＣ９Ａ認識ドメインと、腫瘍抗原に対する認識ドメインとを含み得る）。そのような実施形態において、ＣＬＥＣ９Ａを発現するＤＣを直接的または間接的に動員するが、ＣＬＥＣ９Ａ活性を機能的にモジュレートしないことが、望ましい。反対に、これらの実施形態において、ＣＬＥＣ９Ａシグナル伝達は、腫瘍を低減するまたは排除する効果の重要な部分である。
【０２０７】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の認識ドメインは、例えば樹状細胞上の、ＸＣＲ１に結合する。例えば、認識ドメインは、幾つかの実施形態において、ＸＣＬ１または非中和抗ＸＣＲ１物質の全てまたは一部を含む。
【０２０８】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の認識ドメインは、免疫調整抗原（例えば、免疫刺激性または免疫阻害性）に結合する。様々な実施形態において、免疫調整抗原は、４−１ＢＢ、ＯＸ−４０、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳリガンド；ＯＸ−４０リガンド、ＬＩＧＨＴ（ＣＤ２５８）、ＧＩＴＲリガンド、ＣＤ７０、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０リガンド、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳリガンド、ＣＤ１３７リガンドおよびＴＬ１Ａの１つまたは複数である。様々な実施形態において、そのような免疫刺激性抗原は、腫瘍細胞上で発現される。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の認識ドメインは、そのような免疫刺激性抗原を結合するがそれらを機能的にモジュレートせず、それゆえそれらの潜在的な腫瘍を低減するまたは排除する能力の減少または喪失なしに、これらの物質を発現する細胞の動員を可能にする。
【０２０９】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質の認識ドメインは、中和活性を有する２つの認識ドメインを含むか、または非中和（例えば、結合）活性を有する２つの認識ドメインを含むか、または中和活性を有する１つの認識ドメインと非中和（例えば、結合）活性を有する１つの認識ドメインを含む、キメラタンパク質の状況下にあり得る。
【０２１０】
さらなるシグナル伝達物質
一態様において、本発明は、本明細書に記載される修飾ＩＦＮβに加えて、１種または複数のシグナル伝達物質（例えば、免疫調整物質）を含むキメラタンパク質を提供する。例示的実施形態において、キメラタンパク質は、本明細書に記載される修飾ＩＦＮβに加えて、２、３、４、５、６、７、８、９、１０のまたはより多くのシグナル伝達物質を含み得る。様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、その受容体の１つまたは複数に対して低い親和性または活性を有するように修飾され、このことが活性（作動性または拮抗性を含む）の減弱を可能にしかつ／またはキメラタンパク質の非特異的シグナル伝達もしくは望まない封鎖を予防する。
【０２１１】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、野生型形態では拮抗性であり、その拮抗活性を減弱する１つまたは複数の突然変異を担持する。様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、１つまたは複数の突然変異により拮抗性であり、例えば作動性シグナル伝達物質が拮抗性シグナル伝達物質に変換され、そのような変換されたシグナル伝達物質は、場合により、その拮抗活性を減弱する１つまたは複数の突然変異も担持する（例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０に記載される通り）。
【０２１２】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、サイトカイン、成長因子、およびホルモンの修飾型から選択される。そのようなサイトカイン、成長因子、およびホルモンの例示としては、リンホカイン、モノカイン、伝統的なポリペプチドホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝臓成長因子；線維芽成長因子；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；腫瘍壊死因子−αおよび腫瘍壊死因子−β；ミューラー阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ−αなどの神経成長因子；血小板増殖因子；ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βなどのトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）；インスリン様成長因子−ＩおよびＩＩ；骨誘発因子；インターフェロン、例えばインターフェロン−α、インターフェロン−βおよびインターフェロン−γ（およびインターフェロンＩ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型）など；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えばマクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）、例えばＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、およびＩＬ−１８など；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦαまたはＴＮＦβ；ならびに他のポリペプチド因子、例えばＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられるサイトカイン、成長因子、およびホルモンとしては、天然供給源から得られる、または組換え細菌、真核細胞もしくは哺乳動物細胞培養系から産生されるタンパク質、および天然配列のサイトカインの生物学的活性均等物が挙げられる。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は非限定的に、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βなどのトランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子−ＩおよびＩＩなどのインスリン様成長因子、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、ヘレグリン、血小板由来因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）から選択される成長因子の修飾型である。
【０２１４】
一実施形態において、成長因子は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）の修飾型である。例示的なＦＧＦとしては、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ５、ＦＧＦ６、ＦＧＦ７、ＦＧＦ８、ＦＧＦ９、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１１、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１３、ＦＧＦ１４、ネズミＦＧＦ１５、ＦＧＦ１６、ＦＧＦ１７、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２０、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２２、およびＦＧＦ２３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
一実施形態において、成長因子は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の修飾型である。例示的なＶＥＧＦとしては、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、およびＰＧＦ、ならびにＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１２１ｂ、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１６５ｂ、ＶＥＧＦ１８９、およびＶＥＧＦ２０６などのＶＥＧＦ−Ａの様々なアイソフォームを含むそれらのアイソフォームが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
一実施形態において、成長因子は、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）の修飾型である。例示的なＴＧＦとしては、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β、ならびにＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３を含むＴＧＦ−βの様々なサブタイプを含むそれらのサブタイプが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、非限定的にヒト絨毛膜ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、アンドロゲン、エストロゲン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、抗利尿ホルモン、オキシトシン、サイロトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン、ソマトスタチン、ドーパミン、メラトニン、チロキシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アドレナリン、ノルアドレナリン、プロゲステロン、インスリン、グルカゴン、アミリン、カルシトリオール、カルシフェロール、心房性ナトリウム利尿性ペプチド、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、神経ペプチドＹ、グレリン、ＰＹＹ３−３６、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、レプチン、トロンボポエチン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびアンギオテンシノーゲンから選択されるホルモンの修飾型である。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、免疫調整剤、例えばインターロイキン、インターフェロン、および腫瘍壊死因子の１つまたは複数である。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、シグナル伝達物質は、例えばＩＬ−１；ＩＬ−２；ＩＬ−３；ＩＬ−４；ＩＬ−５；ＩＬ−６；ＩＬ−７；ＩＬ−８；ＩＬ−９；ＩＬ−１０；ＩＬ−１１；ＩＬ−１２；ＩＬ−１３；ＩＬ−１４；ＩＬ−１５；ＩＬ−１６；ＩＬ−１７；ＩＬ−１８；ＩＬ−１９；ＩＬ−２０；ＩＬ−２１；ＩＬ−２２；ＩＬ−２３；ＩＬ−２４；ＩＬ−２５；ＩＬ−２６；ＩＬ−２７；ＩＬ−２８；ＩＬ−２９；ＩＬ−３０；ＩＬ−３１；ＩＬ−３２；ＩＬ−３３；ＩＬ−３５；ＩＬ−３６またはその断片、バリアント、類似体、もしくはファミリーメンバーを含む、インターロイキンである。インターロイキンは、リンパ球、単球、およびマクロファージにより合成される多機能サイトカインの一群である。公知の機能としては、免疫細胞（例えば、Ｔヘルパー細胞、Ｂ細胞、好酸球およびリンパ球）の増殖刺激、好中球およびＴリンパ球のケモタクシス、ならびに／またはインターフェロンの阻害が挙げられる。インターロイキン活性は、当該技術分野で公知のアッセイを利用して決定され得る：ＭａｔｔｈｅｗｓらのＬｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｃｌｅｍｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９８７，ｐｐ．２２１−２２５；およびＯｒｅｎｃｏｌｅ  ＆  Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（１９８９）  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １，１４−２０。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、インターフェロンＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ型などのインターフェロンの修飾型である。例示的なインターフェロンとしては、例えばインターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターフェロン−κ、インターフェロン−ε、インターフェロン−τ、ならびにインターフェロン−ωが挙げられる。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、シグナル伝達物質は、非限定的にＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＬＴ−β、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０Ｌ、ＦＡＳＬ、４−１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、およびＴＲＡＩＬを含む、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）またはＴＮＦファミリー中のタンパク質の修飾型である。
【０２２２】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、１つまたは複数の突然変異を有するシグナル伝達物質の修飾（例えば、突然変異）形態である。様々な実施形態において、突然変異は、修飾シグナル伝達物質に、シグナル伝達物質の非修飾または非突然変異形態、即ち野生型形態に対比して、低減された結合親和性、低減された内因活性、および低減された特異的生物活性の１つまたは複数などの減弱された活性の１つまたは複数を持たせることができる（例えば、同じシグナル伝達物質を野生型形態対修飾された（例えば、突然変異の）形態で比較して）。幾つかの実施形態において、結合または親和性を減弱または低減する突然変異は、結合または活性を実質的に減弱または除去するそのような突然変異を含む。幾つかの実施形態において、結合または親和性を減弱または低減する突然変異は、結合または活性を実質的に低減または除去するそのような突然変異と異なる。結論として、様々な実施形態において、突然変異は、シグナル伝達物質をより安全にする、例えばシグナル伝達物質に、非突然変異形態の、即ち野生型の、シグナル伝達物質に対比して低減された全身毒性、低減された副作用、および低減されたオフターゲット効果を持たせることができる（例えば、同じシグナル伝達物質を野生型形態対修飾された（例えば、突然変異の）形態で比較して）。
【０２２３】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、その受容体の１つまたは複数に対するその結合親和性または活性を低減する１つまたは複数の突然変異を有するように修飾される。幾つかの実施形態において、シグナル伝達物質は、受容体に対する結合親和性または活性を実質的に低減または除去する１つまたは複数の突然変異を有するように修飾される。幾つかの実施形態において、野生型シグナル伝達物質により提供される活性は、受容体で作動性である（例えば、治療部位で細胞効果の活性化）。例えば、野生型シグナル伝達物質は、その受容体を活性化させ得る。そのような実施形態において、突然変異は、受容体で低減または除去された活性化活性を有するように修飾されたシグナル伝達物質をもたらす。例えば、突然変異は、低減された活性化シグナルを標的細胞に送達するように修飾されたシグナル伝達物質をもたらし得るか、または活性化シグナルが、除去され得る。幾つかの実施形態において、野生型シグナル伝達物質により提供される活性は、受容体で拮抗性である（例えば、治療部位での細胞効果の遮断または減衰）。例えば、野生型シグナル伝達物質は、受容体を拮抗または阻害し得る。これらの実施形態において、突然変異は、受容体で低減または除去された拮抗活性を有するように修飾されたシグナル伝達物質をもたらす。例えば、突然変異は、低減された阻害性シグナルを標的細胞に送達するように修飾されたシグナル伝達物質をもたらし得るか、または阻害性シグナルが、除去され得る。様々な実施形態において、シグナル伝達物質は、１つまたは複数の突然変異により拮抗性であり、例えば作動性シグナル伝達物質が、拮抗性シグナル伝達物質に変換され（例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０に記載される通り）、そのような変換されたシグナル伝達物質は、場合により、その受容体の１つもしくは複数に対するその結合親和性もしくは活性を低減する、またはその受容体の１つもしくは複数に対する結合親和性もしくは活性を実質的に低減もしくは除去する、１つまたは複数の突然変異も担持する。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、受容体で低減された親和性または活性は、標的部分の１つまたは複数の付着により回復可能である。他の実施形態において、受容体で低減された親和性または活性は、標的部分の１つまたは複数の活性により実質的に回復可能でない。
【０２２５】
様々な実施形態において、標的部分（複数可）が実質的な活性化に必要とされる消失した／不充分な結合（例えば、限定なしにおよび／または結合活性）を補填するため、さらなるシグナル伝達物質は、標的細胞上で活性である。様々な実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、治療活性部位への途中では実質的に不活性であり、特異的に標的にされる細胞型上では実質的に効果を有し、これは望ましくない副作用を大きく低減する。
【０２２６】
幾つかの実施形態において、さらなるシグナル伝達物質は、１つの受容体（即ち、治療性受容体）に対する結合および親和性を減弱または低減する１つまたは複数の突然変異と、第二の受容体で結合または活性を実質的に低減または除去する１つまたは複数の突然変異とを含み得る。そのような実施形態において、これらの突然変異は、同一のまたは異なる位置にあり得る（即ち、同一の突然変異または複数の突然変異）。幾つかの実施形態において、１つの受容体での結合および／または活性を低減する突然変異（複数可）は、別の受容体で実質的に低減または除去する突然変異（複数可）と異なる。幾つかの実施形態において、１つの受容体での結合および／または活性を低減する突然変異（複数可）は、別の受容体で実質的に低減または除去する突然変異（複数可）と同一である。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、治療性受容体で結合および／または活性を減弱し、それゆえより制御されたオンターゲット治療効果（例えば、相対的な野生型シグナル伝達物質）を可能にする突然変異と、別の受容体で結合および／または活性を実質的に低減または除去し、それゆえ副作用を低減する（例えば、野生型シグナル伝達物質に対比して）突然変異、の両方を有する修飾シグナル伝達物質を有する。
【０２２７】
幾つかの実施形態において、結合または活性の実質的な低減または除去は、標的部分で実質的に回復可能でない。幾つかの実施形態において、結合または活性の実質的な低減または除去は、標的部分で回復可能である。様々な実施形態において、第二の受容体で結合または活性を実質的に低減または除去することは、他の受容体により媒介される有害作用も予防し得る。代わりにまたは追加として、別の受容体で結合または活性を実質的に低減または除去することは、治療作用部位から離れた治療性キメラタンパク質の封鎖を低減または排除するため、治療効果を改善させる。例えば、幾つかの実施形態において、これは、他の受容体での損失を補填する本発明のキメラタンパク質を高用量の必要性をなくす。用量を低減するそのような能力はさらに、副作用のより低い可能性をもたらす。
【０２２８】
様々な実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、その受容体の１つまたは複数に対し、シグナル伝達物質に、低減された、実質的に低減された、または除去された親和性、例えば結合（例えば、ＫＤ）および／または活性化（例えば、修飾シグナル伝達物質がその受容体のアゴニストであれば、例えばＫＡおよび／またはＥＣ５０として測定できる）および／または阻害（例えば、修飾シグナル伝達物質がその受容体のアンタゴニストであれば、例えばＫＩおよび／またはＩＣ５０として測定できる）を持たせる、１つまたは複数の突然変異を含む。様々な実施形態において、シグナル伝達物質の受容体で低減された親和性は、活性（作動または拮抗を含む）の減弱を可能にする。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、野生型シグナル伝達物質に対比して、受容体に対する約１％、または約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１０％〜２０％、約２０％〜４０％、約５０％、約４０％〜６０％、約６０％〜８０％、約８０％〜１００％の親和性を有する。幾つかの実施形態において、結合親和性は、野生型シグナル伝達物質に対比して、少なくとも約２倍低い、約３倍低い、約４倍低い、約５倍低い、約６倍低い、約７倍低い、約８倍低い、約９倍低い、少なくとも約１０倍低い、少なくとも約１５倍低い、少なくとも約２０倍低い、少なくとも約２５倍低い、少なくとも約３０倍低い、少なくとも約３５倍低い、少なくとも約４０倍低い、少なくとも約４５倍低い、少なくとも約５０倍低い、少なくとも約１００倍低い、少なくとも約１５０倍低い、または約１０〜５０倍低い、約５０〜１００倍低い、約１００〜１５０倍低い、約１５０〜２００倍低い、または２００倍よりもさらに低い。
【０２２９】
１つの受容体で結合を低下させ第二の受容体で結合を実質的に低下または減弱させる突然変異をキメラタンパク質が有する実施形態において、１つの受容体に対する修飾シグナル伝達物質の結合親和性の減弱または低減は、他の受容体に対する親和性の実質的な減弱または除去よりも低い。幾つかの実施形態において、１つの受容体に対する修飾シグナル伝達物質の結合親和性における減弱または低減は、他の受容体に対する親和性の実質的な減弱または除去よりも約１％、または約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％低い。様々な実施形態において、実質的な低減または除去は、減弱または低減よりも大きな、結合親和性および／または活性の低減を指す。
【０２３０】
様々な実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、シグナル伝達物質の内因性活性を、例えば野生型シグナル伝達物質に対比して、約７５％、または約７０％、または約６０％、または約５０％、または約４０％、または約３０％、または約２５％、または約２０％、または約１０％、または約５％、または約３％、または約１％に低減する１つまたは複数の突然変異を含む。
【０２３１】
様々な実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、本明細書に記載されるサイトカイン、成長因子、およびホルモンの任意の１つの受容体に対する低減された親和性および／または活性をシグナル伝達物質にもたせる１つまたは複数の突然変異を含む。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、その受容体（複数可）に対する標的部分（複数可）の結合親和性よりも低い、その受容体に対する低減された親和性をシグナル伝達物質に持たせる、１つまたは複数の突然変異を含む。幾つかの実施形態において、この結合親和性の差異は、同じ細胞上でシグナル伝達物質／受容体と標的部分／受容体の間にある。幾つかの実施形態において、この結合親和性の差異は、シグナル伝達物質が、例えば突然変異されたシグナル伝達物質に、局在化されたオンターゲット効果を持つこと、および野生型シグナル伝達物質で観察される副作用の根底にあるオフターゲット効果を最小限にすることを可能にする。幾つかの実施形態において、この結合親和性は、少なくとも約２倍、または少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍、または少なくとも約１５倍低い、または少なくとも約２５倍、または少なくとも約５０倍低い、または少なくとも約１００倍、または少なくとも約１５０倍である。
【０２３３】
受容体結合活性は、当該技術分野で公知の方法を利用して測定され得る。例えば、親和性および／または結合活性は、結合データのスキャッチャードプロット分析とコンピュータフィッティング（例えば、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ，１９４９）により、またはＢｒｅｃｈｔ  ら（１９９３）により記載される通りフロースルー条件下での反射干渉分光法により、評定され得る（それらの全ての全体的内容は、参照により本明細書に組み入れられる）。
【０２３４】
本明細書に記載される野生型シグナル伝達物質のアミノ酸配列は、当該技術分野で周知である。したがって、様々な実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、本明細書に記載されるシグナル伝達物質の公知の野生型アミノ酸配列と少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性（例えば、約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
【０２３５】
様々な実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかと少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、少なくとも約８０％、少なくとも約８１％、少なくとも約８２％、少なくとも約８３％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８６％、少なくとも約８７％、少なくとも約８８％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性（例えば、約６０％、または約６１％、または約６２％、または約６３％、または約６４％、または約６５％、または約６６％、または約６７％、または約６８％、または約６９％、または約７０％、または約７１％、または約７２％、または約７３％、または約７４％、または約７５％、または約７６％、または約７７％、または約７８％、または約７９％、または約８０％、または約８１％、または約８２％、または約８３％、または約８４％、または約８５％、または約８６％、または約８７％、または約８８％、または約８９％、または約９０％、または約９１％、または約９２％、または約９３％、または約９４％、または約９５％、または約９６％、または約９７％、または約９８％、または約９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含む。
【０２３６】
様々な実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、１つまたは複数のアミノ酸突然変異を有するアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、１つまたは複数のアミノ酸突然変異は、独立して、置換、挿入、欠失、およびトランケーションから選択され得る。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、アミノ酸突然変異は、アミノ酸置換であり、本明細書に記載される保存的および／または非保存的置換を包含し得る。
【０２３８】
本明細書に記載される通り、さらなる修飾シグナル伝達物質は、１つまたは複数の受容体で親和性および／または活性に影響を及ぼす突然変異を担持する。様々な実施形態において、治療性受容体、例えばそれにより所望の治療効果（例えば、作動または拮抗）が媒介される受容体で、親和性および／または活性が低減される。様々な実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、受容体、例えばそれにより所望の治療効果が媒介されない（例えば、結合の無差別性の結果として）受容体で親和性および／または活性を実質的に低減または除去する突然変異を担持する。任意の修飾シグナル伝達物質、例えば本明細書に記載されるサイトカイン、成長因子、およびホルモンの１つ、の受容体は、当該技術分野で公知である。
【０２３９】
受容体で低減された親和性および／または活性（例えば、作動性）を提供する例示的な突然変異は、それぞれの内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１３／１０７７９１（例えば、インターフェロンに関する）、ＷＯ２０１５／００７５４２（例えば、インターロイキンに関する）、およびＷＯ２０１５／００７９０３（例えば、ＴＮＦに関する）に見出される。治療性受容体で低減された親和性および／または活性（例えば、拮抗性）を提供する例示的な突然変異は、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０に見出される。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、Ｉ型サイトカイン受容体、ＩＩ型サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーにおける受容体、ＴＧＦ−β受容体、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーにおける受容体、および／またはチロシンキナーゼスーパーファミリーにおける受容体に対する低減された親和性および／または活性をシグナル伝達物質に持たせる１つまたは複数の突然変異を含む。
【０２４１】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質に対する受容体は、Ｉ型サイトカイン受容体である。Ｉ型サイトカイン受容体は、当該技術分野で公知であり、ＩＬ２（ベータサブユニット）、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦに対する受容体、ならびにトロンボポエチン（ＴＰＯ）、プロラクチン、および成長ホルモンに対する受容体も挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＩ型サイトカイン受容体としては、ＧＭ−ＣＳＦ受容体、Ｇ−ＣＳＦ受容体、ＬＩＦ受容体、ＣＮＴＦ受容体、ＴＰＯ受容体、およびＩ型ＩＬ受容体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質に対する受容体は、ＩＩ型サイトカイン受容体である。ＩＩ型サイトカイン受容体は、異種性サブユニット（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｓｕｂｕｎｉｔｓ）で構成される多量体受容体であり、主にインターフェロンに対する受容体である。この受容体ファミリーとしては、インターフェロン−α、インターフェロン−β、およびインターフェロン−γ、ＩＬ１０、ＩＬ２２、および組織因子に対する受容体が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＩＩ型サイトカイン受容体としては、ＩＦＮα受容体（例えば、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２）、ＩＦＮβ受容体、ＩＦＮγ受容体（例えば、ＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２）、およびＩＩ型ＩＬ受容体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質に対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体である。ケモカイン受容体は、７つの膜貫通構造を有し、シグナル伝達のためにＧタンパク質に共役された、Ｇタンパク質共役受容体である。ケモカイン受容体としては、ＣＣケモカイン受容体、ＣＸＣケモカイン受容体、ＣＸ３Ｃケモカイン受容体、およびＸＣケモカイン受容体（ＸＣＲ１）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なケモカイン受容体としては、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ３ｂ、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＳＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＸＣＲ１、およびＣＸ３ＣＲ１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質に対する受容体は、ＴＮＦＲファミリーメンバーである。腫瘍壊死因子（ＴＮＦＲ）ファミリーメンバーは、伸長した分子を生成するＣＸＸＣＸＸＣのコアモチーフを取り囲む３つのジスルフィド結合で形成されたるステインリッチドメイン（ＳＲＤ）を共有する。例示的な腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーとしては、ＣＤＩ  ２０ａ（ＴＮＦＲＳＦＩＡ）、ＣＤ  １２０ｂ（ＴＮＦＲＳＦＩＢ）、リンホカインベータ受容体（ＬＴＢＲ、ＴＮＦＲＳＦ３）、ＣＤ１３４（ＴＮＦＲＳＦ４）、ＣＤ４０（ＣＤ４０、ＴＮＦＲＳＦ５）、ＦＡＳ（ＦＡＳ、ＴＮＦＲＳＦ６）、ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ）、ＣＤ２７（ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ７）、ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）、ＣＤ１３７（ＴＮＦＲＳＦ９）、ＴＮＦＲＳＦＩＯＡ（ＴＮＦＲＳＦＩＯＡ）、ＴＮＦＲＳＦＩＯＢ、（ＴＮＦＲＳＦＩＯＢ）、ＴＮＦＲＳＦＩＯＣ（ＴＮＦＲＳＦＩＯＣ）、ＴＮＦＲＳＦＩＯＤ（ＴＮＦＲＳＦＩＯＤ）、ＲＡＮＫ（ＴＮＦＲＳＦＩＩＡ）、オステオプロテゲリン（ＴＮＦＲＳＦＩＩＢ）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）、ＴＮＦＲＳＦ１４（ＴＮＦＲＳＦ１４）、神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ、ＴＮＦＲＳＦ１６）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＴＮＦＲＳＦ１７）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＴＮＦＲＳＦ１８）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＴＮＦＲＳＦ１９）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＴＮＦＲＳＦ２１）、およびＴＮＦＲＳＦ２５（ＴＮＦＲＳＦ２５）が挙げられる。
【０２４５】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質に対する受容体は、ＴＧＦ−ベータ受容体である。ＴＧＦ−ベータ受容体は、シングルパスセリン／トレオニンキナーゼ受容体である。ＴＧＦ−ベータ受容体としては、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、およびＴＧＦＢＲ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質に対する受容体は、Ｉｇスーパーファミリー受容体である、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーにおける受容体は、免疫グロブリンと構造的相同性を共有する。Ｉｇスーパーファミリーにおける受容体としては、インターロイキン−１受容体、ＣＳＦ−１Ｒ、ＰＤＧＦＲ（例えば、ＰＤＧＦＲＡおよびＰＤＧＦＲＢ）、およびＳＣＦＲが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
様々な実施形態において、さらなるシグナル伝達物質に対する受容体は、チロシンキナーゼスーパーファミリー受容体である。チロシンキナーゼスーパーファミリーにおける受容体は、当該技術分野で周知である。約５８の公知の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）が存在し、２０のサブファミリーに群分けされる。チロシンキナーゼスーパーファミリーにおける受容体としては、ＦＧＦ受容体、ならびにＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、およびＦＧＦＲ５などのそれらの様々なアイソフォームが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、別のインターフェロンβである。そのような実施形態において、修飾ＩＦＮβ剤は、ＩＦＮα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）、即ちＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２鎖に対する低減された親和性および／または活性も有する。幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮβ剤は、ＩＦＮα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）、即ちＩＦＮＡＲ１および／またはＩＦＮＡＲ２鎖に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２４９】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、インターフェロンγである。そのような実施形態において、修飾ＩＦＮγ剤は、ＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲ）、即ちＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾ＩＦＮγ剤は、ＩＦＮγ受容体（ＩＦＮＧＲ）、即ちＩＦＮＧＲ１および／またはＩＦＮＧＲ２鎖に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは、生理学的だけでなく病理学的な血管新生において主要な役割を担い、血管透過性を調節し、かつＶＥＧＦ受容体を発現する細胞上で成長因子として作用し得る強力な成長因子である。さらなる機能としては、特に、マクロファージ系列および内皮細胞における細胞遊走の刺激が挙げられる。成長因子のＶＥＧＦファミリーの複数のメンバーに加え、少なくとも３種の受容体（ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、およびＶＥＧＦＲ−３）が、存在する。ＶＥＧＦファミリーのメンバーは、１つよりも多くのＶＥＧＦＲタイプを結合し活性化することができる。例えば、ＶＥＧＦ−Ａは、ＶＥＧＦＲ−１および−２を結合し、一方でＶＥＧＦ−Ｃは、ＶＥＧＦＲ−２および−３を結合し得る。ＶＥＧＦＲ−１および−２の活性化は、血管新生を調節し、一方でＶＥＧＦＲ−３活性化は、リンパ管新生に関連する。主要な血管新生促進シグナルは、ＶＥＧＦＲ−２の活性化から発生する。ＶＥＧＦＲ−１活性化は、血管新生における負の役割におそらく関連することが報告されている。ＶＥＧＦＲ−１シグナル伝達が、骨髄由来ＶＥＧＦＲ−１陽性細胞（骨における前転移ニッチの形成に寄与する）を介するインビボでの腫瘍の進行に重要であることも報告されている。ＶＥＧＦ−Ａに向けた／ＶＥＧＦ−Ａを中和する治療抗体に基づく複数の治療が、主に血管新生に依存する様々なヒト腫瘍の処置における使用のために、開発された。しかしこれらは、副作用を生じないことはない。このことは、これらの抗体が一般的な、非細胞／組織特異的ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ相互作用阻害剤として動作することを思えば、驚くことではなかろう。こうして、ＶＥＧＦ（例えば、ＶＥＧＦ−Ａ）／ＶＥＧＦＲ−２阻害を特異的な標的細胞（例えば、腫瘍血管構造の内皮細胞）に制限することが望ましいであろう。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＦＧ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、またはＶＥＧＦ−ＥおよびＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１２１ｂ、ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１６５ｂ、ＶＥＧＦ１８９、およびＶＥＧＦ２０６などのＶＥＧＦ−Ａの様々なアイソフォームを含むそれらのアイソフォームである。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）および／またはＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）および／またはＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｔ−１）に対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。そのような実施形態は、例えば、創傷治癒法または虚血関連疾患（理論に結びつけるのを望むものではないが、内皮細胞の機能および血管新生に及ぼすＶＥＧＦＲ−２の影響により媒介される）の処置において、用途を見出す。様々な実施形態において、癌および炎症促進活性に結び付く、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）への結合が、回避される。様々な実施形態において、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）は、デコイ受容体として作用し、それゆえこの受容体での親和性を実質的に低減または除去し、治療薬の封鎖を回避する。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｔ−１）に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。幾つかの実施形態において、ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ−ＣまたはＶＥＧＦ−Ｄである。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−３に対する低減された親和性および／または活性を有する。あるいは修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−３に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２５２】
血管新生促進療法もまた、様々な疾患（例えば、虚血性心疾患、出血など）において重要であり、ＶＥＧＦに基づく治療を包含する。ＶＥＧＦＲ−２の活性化は、血管新生促進性である（内皮細胞上で作用する）。ＶＥＦＧＲ−１の活性化は、炎症細胞（例えば、マクロファージを含む）の遊走の刺激を誘起し、炎症関連の高度血管透過性（ｈｙｐｅｒｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を導くことができる。ＶＥＦＧＲ−１の活性化は、骨髄関連腫瘍ニッチ形成を促進することもできる。したがって、ＶＥＧＦＲ−２に選択性のあるＶＥＧＦに基づく治療が、この場合望ましいであろう。加えて、例えば内皮細胞への、細胞特異性標的化が、望ましいであろう。
【０２５３】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−２に対する低減された親和性および／もしくは活性（例えば、拮抗性）を有し、かつ／またはＶＥＧＦＲ−１に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。そのような構築物は、腫瘍内皮細胞マーカー（例えば、ＰＳＭＡなど）に結合する標的部分を介して腫瘍血管構造の内皮細胞に標的されると、そのようなマーカー陽性の細胞ではＶＥＧＦＲ−２活性化を特異的に阻害するが、標的細胞への途中および細胞上（活性化が除去される場合）ではＶＥＧＦＲ−１を活性化せず、したがって例えば、炎症反応の誘発を排除する。これは、ＶＥＧＦ−Ａ中和療法に比較して、多くの腫瘍タイプに対してより選択的でかつ安全な血管新生抑制療法を提供するであろう。
【０２５４】
幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦＲ−２に対する低減された親和性および／もしくは活性（例えば、作動性）を有し、かつ／またはＶＥＧＦＲ−１に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。そのような構築物は、血管内皮細胞への標的化を介して、幾つかの実施形態において、ＶＥＧＦＲ−１関連の炎症反応誘発を引き起こさずに血管新生を促進する。つまりそのような構築物は、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＲ−１の全身活性化により誘発される副作用のリスクが実質的に低減された標的化された血管新生促進作用を有するであろう。
【０２５５】
例示的実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＶＥＧＦ１６５であり、それはアミノ酸配列：
ＶＥＧＦ１６５（野生型）
ＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８０）
を有する。
【０２５６】
別の例示的実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、アミノ酸配列
ＶＥＧＦ１６５ｂ（野生型）
ＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＮＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＳＬＴＲＫＤ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８１）
を有するＶＥＧＦ１６５ｂである。
【０２５７】
これらの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、アミノ酸１８３で突然変異（例えば、１８３での置換突然変異、例えば１８３Ｋ、１８３Ｒ、または１８３Ｈ）を有する。理論に結びつけるのを望むものではないが、そのような突然変異は、低減された受容体結合親和性をもたらし得ると考えられる。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第９，０７８，８６０号を参照されたい。
【０２５８】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＴＮＦαである。ＴＮＦは、細胞増殖、分化、アポトーシス、腫瘍化、ウイルス複製、自己免疫性、免疫細胞の機能および輸送の調節、炎症、ならびに敗血症性ショックを含む、多くの多様な機能を有する多面発現性サイトカインである。それは、標的細胞上の２つの異なる膜受容体：ＴＮＦＲ１（ｐ５５）およびＴＮＦＲ２（ｐ７５）に結合する。ＴＮＦＲ１は非常に広い発現パターンを示し、一方でＴＮＦＲ２は、主にリンパ球、Ｔｒｅｇ、内皮細胞、特定の神経細胞、ミクログリア、心筋細胞および間葉系幹細胞の特定集団上で発現される。非常に異なる生物学的経路が受容体活性化に応答して活性化されるが、幾つかのオーバーラップも存在する。概して言うと、理論に結びつけるのを望むものではないが、ＴＮＦＲ１シグナル伝達は、アポトーシス（細胞死）の誘導に関連し、ＴＮＦＲ２シグナル伝達は、細胞生存シグナルの活性化（例えば、ＮＦｋＢ経路の活性化）に関連する。ＴＮＦの投与は全身毒性であり、これは主に、ＴＮＦＲ１エンゲージメントによる。しかし、ＴＮＦＲ２の活性化も広範囲の活性に関連し、ＴＮＦＲ１と同様に、ＴＮＦに基づく治療を開発する際に、ＴＮＦ標的化および活性に対する制御が重要であることが、留意されなければならない。
【０２５９】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＴＮＦＲ１および／またはＴＮＦＲ２に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＴＮＦＲ１および／またはＴＮＦＲ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。ＴＮＦＲ１は、ほとんどの組織中で発現され、細胞死シグナル伝達に関与するが、対照的にＴＮＦＲ２は、細胞生存シグナル伝達に関与する。したがって癌を処置する方法に向けた実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＴＮＦＲ１に対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＴＮＦＲ２に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。これらの実施形態において、キメラタンパク質は、アポトーシスが望ましい細胞、例えば腫瘍細胞または腫瘍血管構造の内皮細胞に標的され得る。細胞生存を促進する方法に向けた実施形態において、例えば、神経変性障害の処置のための神経形成において、修飾シグナル伝達物質は、ＴＮＦＲ２に対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＴＮＦＲ１に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。別の言い方では、本発明のキメラタンパク質は、幾つかの実施形態において、死のまたは生存のいずれかのシグナルに有利に働く修飾されたＴＮＦα剤を含む。
【０２６０】
幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＴＮＦＲ１に対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＴＮＦＲ２に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する修飾ＴＮＦを有する。そのようなキメラは、幾つかの実施形態において、野生型ＴＮＦ、および／またはＴＮＦＲ１に対する親和性および／または活性を低減させる突然変異（複数可）のみを担持するキメラに比較して、より強力なアポトーシス誘導物質である。そのようなキメラは、幾つかの実施形態において、腫瘍細胞死または腫瘍血管構造の内皮細胞死を誘導することに（例えば、癌の処置において）用途を見出す。また、幾つかの実施形態において、これらのキメラは、ＴＮＦＲ２を介するＴｒｅｇ細胞の活性化を回避または低減し、したがって例えば、インビボでＴＮＦＲ１を介する抗腫瘍活性をさらに支援する。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＴＮＦＲ２に対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＴＮＦＲ１に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する修飾ＴＮＦを有する。そのようなキメラは、幾つかの実施形態において、非限定的に神経形成の刺激を含む、様々な疾患状況における特定の治療目的であり得る、幾つかの細胞型における細胞生存のより強力な活性化物質である。加えて、そのようなＴＮＦＲ２に好都合なキメラはまた、自己免疫疾患（例えば、クローン病、糖尿病、ＭＳ、大腸炎など、および本明細書に記載される多くの他のもの）の処置に有用である。幾つかの実施形態において、キメラは、自己反応性Ｔ細胞へ標的される。幾つかの実施形態において、キメラは、Ｔｒｅｇ細胞活性化および細胞障害性Ｔ細胞の間接的抑制を促進する。
【０２６２】
幾つかの実施形態において、キメラは、例えばＴＮＦＲ２の活性化および／またはＴＮＦＲ１の回避により（例えば、ＴＮＦＲ２に対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＴＮＦＲ１に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する修飾ＴＮＦ）、自己反応性Ｔ細胞の死を引き起こす。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの自己反応性Ｔ細胞は、例えばＮＦｋＢ経路活性／シグナル伝達の改変により、改変されたそれらのアポトーシス／生存シグナルを有する。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、ＴＮＦＲ２に基づくキメラは、とりわけ、様々な自己免疫疾患、心疾患、脱髄および神経変性障害、ならびに感染性疾患を含む、疾患におけるさらなる治療適用を有する。
【０２６４】
一実施形態において、野生型ＴＦＮαは、
ＴＮＦα
ＶＲＳＳＳＲＴＰＳＤＫＰＶＡＨＶＶＡＮＰＱＡＥＧＱＬＱＷＬＮＲＲＡＮＡＬＬＡＮＧＶＥＬＲＤＮＱＬＶＶＰＳＥＧＬＹＬＩＹＳＱＶＬＦＫＧＱＧＣＰＳＴＨＶＬＬＴＨＴＩＳＲＩＡＶＳＹＱＴＫＶＮＬＬＳＡＩＫＳＰＣＱＲＥＴＰＥＧＡＥＡＫＰＷＹＥＰＩＹＬＧＧＶＦＱＬＥＫＧＤＲＬＳＡＥＩＮＲＰＤＹＬＤＦＡＥＳＧＱＶＹＦＧＩＩＡＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８２）
のアミノ酸配列を有する。
【０２６５】
そのような実施形態において、修飾ＴＮＦα剤は、低減された受容体結合親和性を有する修飾ＴＮＦαを生成する、１つまたは複数のアミノ酸位置２９、３１、３２、８４、８５、８６、８７、８８、８９、１４５、１４６および１４７での突然変異を有する。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第７，９９３，６３６号を参照されたい。
【０２６６】
幾つかの実施形態において、修飾ヒトＴＮＦα部分は、例えば内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ／２０１５／００７９０３に記載された通り、１つまたは複数のアミノ酸位置Ｒ３２、Ｎ３４、Ｑ６７、Ｈ７３、Ｌ７５、Ｔ７７、Ｓ８６、Ｙ８７、Ｖ９１、Ｉ９７、Ｔ１０５、Ｐ１０６、Ａ１０９、Ｐ１１３、Ｙ１１５、Ｅ１２７、Ｎ１３７、Ｄ１４３、およびＡ１４５（ヒトＴＮＦ配列Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＢＡＧ７０３０６、バージョンＢＡＧ７０３０６．１  ＧＩ：１９７６９２６８５に従うナンバリング）で突然変異を有する。幾つかの実施形態において、修飾ヒトＴＮＦα部分は、Ｒ３２Ｇ、Ｎ３４Ｇ、Ｑ６７Ｇ、Ｈ７３Ｇ、Ｌ７５Ｇ、Ｌ７５Ａ、Ｌ７５Ｓ、Ｔ７７Ａ、Ｓ８６Ｇ、Ｙ８７Ｑ、Ｙ８７Ｌ、Ｙ８７Ａ、Ｙ８７Ｆ、Ｖ９１Ｇ、Ｖ９１Ａ、Ｉ９７Ａ、Ｉ９７Ｑ、Ｉ９７Ｓ、Ｔ１０５Ｇ、Ｐ１０６Ｇ、Ａ１０９Ｙ、Ｐ１１３Ｇ、Ｙ１１５Ｇ、Ｙ１１５Ａ、Ｅ１２７Ｇ、Ｎ１３７Ｇ、Ｄ１４３Ｎ、Ａ１４５ＧおよびＡ１４５Ｔから選択される置換突然変異を有する。一実施形態において、ヒトＴＮＦα部分は、Ｙ８７Ｑ、Ｙ８７Ｌ、Ｙ８７Ａ、およびＹ８７Ｆから選択される突然変異を有する。別の実施形態において、ヒトＴＮＦα部分は、Ｉ９７Ａ、Ｉ９７Ｑ、およびＩ９７Ｓから選択される突然変異を有する。さらなる実施形態において、ヒトＴＮＦα部分は、Ｙ１１５ＡおよびＹ１１５Ｇから選択される突然変異を有する。
【０２６７】
幾つかの実施形態において、修飾ＴＮＦα剤は、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２００８／１２４０８６に記載された通り、Ｎ３９Ｙ、Ｓ１４７Ｙ、およびＹ８７Ｈから選択される１つまたは複数の突然変異を有する。
【０２６８】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＴＮＦβである。ＴＮＦβは、ホモ三量体またはＬＴ−β（ＬＴ−α１β２）とヘテロ三量体を形成し得る。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＴＮＦＲ１および／またはＴＮＦＲ２および／またはヘルペスウイルスエントリーメディエータ（ＨＥＶＭ）および／またはＬＴ−βＲに対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２６９】
一実施形態において、野生型ＴＮＦβは、
ＴＮＦβ
ＬＰＧＶＧＬＴＰＳＡＡＱＴＡＲＱＨＰＫＭＨＬＡＨＳＮＬＫＰＡＡＨＬＩＧＤＰＳＫＱＮＳＬＬＷＲＡＮＴＤＲＡＦＬＱＤＧＦＳＬＳＮＮＳＬＬＶＰＴＳＧＩＹＦＶＹＳＱＶＶＦＳＧＫＡＹＳＰＫＡＴＳＳＰＬＹＬＡＨＥＶＱＬＦＳＳＱＹＰＦＨＶＰＬＬＳＳＱＫＭＶＹＰＧＬＱＥＰＷＬＨＳＭＹＨＧＡＡＦＱＬＴＱＧＤＱＬＳＴＨＴＤＧＩＰＨＬＶＬＳＰＳＴＶＦＦＧＡＦＡＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８３）
のアミノ酸配列を有する。
【０２７０】
そのような実施形態において、修飾ＴＮＦβ剤は、ＴＮＦＲ２への低減された受容体結合親和性を有する修飾ＴＮＦβを生成する、１つまたは複数のアミノ酸位置１０６〜１１３での突然変異を有する。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、アミノ酸位置１０６〜１１３で１つまたは複数の置換突然変異を有する。例示的実施形態において、置換突然変異は、Ｑ１０７Ｅ、Ｑ１０７Ｄ、Ｓ１０６Ｅ、Ｓ１０６Ｄ、Ｑ１０７Ｒ、Ｑ１０７Ｎ、Ｑ１０７Ｅ／Ｓ１０６Ｅ、Ｑ１０７Ｅ／Ｓ１０６Ｄ、Ｑ１０７Ｄ／Ｓ１０６Ｅ、およびＱ１０７Ｄ／Ｓ１０６Ｄから選択される。別の実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、位置１０６〜１１３で約１〜約３のアミノ酸の挿入を有する。
【０２７１】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾物質は、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７９０３に記載された通り一本鎖三量体型であり得るＴＮＦファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。
【０２７２】
幾つかの実施形態において、修飾物質は、ＴＮＦＲ１で低減された親和性および／または活性、即ち拮抗活性（例えば、天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）を有するＴＮＦファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。これらの実施形態において、修飾物質は、場合によりＴＮＦＲ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性も有する、ＴＮＦファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。幾つかの実施形態において、修飾物質は、ＴＮＦＲ２で低減された親和性および／または活性、即ち拮抗活性（例えば、天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）を有するＴＮＦファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。これらの実施形態において、修飾物質は、場合によりＴＮＦＲ１に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性も有する、ＴＮＦファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）である。そのような実施形態の構築物は、例えば、細胞特異的な様式でＴＮＦ応答を減衰させる方法において、用途を見出す。幾つかの実施形態において、拮抗性ＴＮＦファミリーメンバー（例えば、ＴＮＦ−アルファ、ＴＮＦ−ベータ）は、ＷＯ２０１５／００７９０３に記載された通り一本鎖三量体型である。
【０２７３】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＴＲＡＩＬである。幾つかの実施形態において、修飾ＴＲＡＩＬ剤は、ＤＲ４（ＴＲＡＩＬ−ＲＩ）および／またはＤＲ５（ＴＲＡＩＬ−ＲＩＩ）および／またはＤｃＲ１および／またはＤｃＲ２に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾ＴＲＡＩＬ剤は、ＤＲ４（ＴＲＡＩＬ−ＲＩ）および／またはＤＲ５（ＴＲＡＩＬ−ＲＩＩ）および／またはＤｃＲ１および／またはＤｃＲ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２７４】
一実施形態において、野生型ＴＲＡＩＬは、
ＴＲＡＩＬ
ＭＡＭＭＥＶＱＧＧＰＳＬＧＱＴＣＶＬＩＶＩＦＴＶＬＬＱＳＬＣＶＡＶＴＹＶＹＦＴＮＥＬＫＱＭＱＤＫＹＳＫＳＧＩＡＣＦＬＫＥＤＤＳＹＷＤＰＮＤＥＥＳＭＮＳＰＣＷＱＶＫＷＱＬＲＱＬＶＲＫＭＩＬＲＴＳＥＥＴＩＳＴＶＱＥＫＱＱＮＩＳＰＬＶＲＥＲＧＰＱＲＶＡＡＨＩＴＧＴＲＧＲＳＮＴＬＳＳＰＮＳＫＮＥＫＡＬＧＲＫＩＮＳＷＥＳＳＲＳＧＨＳＦＬＳＮＬＨＬＲＮＧＥＬＶＩＨＥＫＧＦＹＹＩＹＳＱＴＹＦＲＦＱＥＥＩＫＥＮＴＫＮＤＫＱＭＶＱＹＩＹＫＹＴＳＹＰＤＰＩＬＬＭＫＳＡＲＮＳＣＷＳＫＤＡＥＹＧＬＹＳＩＹＱＧＧＩＦＥＬＫＥＮＤＲＩＦＶＳＶＴＮＥＨＬＩＤＭＤＨＥＡＳＦＦＧＡＦＬＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８４）
のアミノ酸配列を有する。
【０２７５】
そのような実施形態において、修飾ＴＲＡＩＬ剤は、アミノ酸位置Ｔ１２７−Ｒ１３２、Ｅ１４４−Ｒ１４９、Ｅ１５５−Ｈ１６１、Ｙ１８９−Ｙ２０９、Ｔ２１４−１２２０、Ｋ２２４−Ａ２２６、Ｗ２３１、Ｅ２３６−Ｌ２３９、Ｅ２４９−Ｋ２５１、Ｔ２６１−Ｈ２６４およびＨ２７０−Ｅ２７１（ヒト配列Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＰ＿００３８０１、バージョン１０ＮＰ＿００３８０１．１、ＧＩ：４５０７５９３に基づくナンバリング；上記参照）で突然変異を含み得る。
【０２７６】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＴＧＦαである。そのような実施形態において、修飾ＴＧＦα剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾ＴＧＦα剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２７７】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＴＧＦβである。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＴＧＦＢＲ１および／またはＴＧＦＢＲ２に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＴＧＦＢＲ１および／またはＴＧＦＢＲ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、理論に結びつけるのを望むものではないが、ＴＧＦ−β受容体に対するリガンドのリザーバーとして作用し得る、ＴＧＦＢＲ３に対する低減された、または実質的に低減もしくは除去された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、ＴＧＦβは、ＴＧＦＢＲ２よりもＴＧＦＢＲ１を、またはＴＧＦＢＲ１よりもＴＧＦＢＲ２を優先し得る。同様に、ＬＡＰは、理論に結びつけるのを望むものではないが、ＴＧＦ−ベータ受容体に対するリガンドのリザーバーとして作用し得る。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＴＧＦＢＲ１および／もしくはＴＧＦＢＲ２に対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／または潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）に対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。幾つかの実施形態において、そのようなキメラは、カムラチ・エンゲルマン病、または不適切なＴＧＦβシグナル伝達に関連する他の疾患に用途を見出す。
【０２７８】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾物質は、ＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ３の１つまたは複数で、低減された親和性および／または活性、即ち拮抗活性（例えば、天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）を有するＴＧＦファミリーメンバー（例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ）である。これらの実施形態において、修飾物質は、場合によりＴＧＦＢＲ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ３の１つまたは複数で実質的に低減または除去された親和性および／または活性も有する、ＴＧＦファミリーメンバー（例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ）である。
【０２７９】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾物質は、ＴＧＦＢＲ１および／またはＴＧＦＢＲ２で、低減された親和性および／または活性、即ち拮抗活性（例えば、天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）を有するＴＧＦファミリーメンバー（例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ）である。これらの実施形態において、修飾物質は、場合によりＴＧＦＢＲ３で実質的に低減または除去された親和性および／または活性も有する、ＴＧＦファミリーメンバー（例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ）である。
【０２８０】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１である。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１Ｒ１および／またはＩＬ−１ＲＡｃＰに対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１Ｒ１および／またはＩＬ−１ＲＡｃＰに対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１Ｒ２に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１Ｒ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。例えば、幾つかの実施形態において、本発明の修飾ＩＬ−１剤は、ＩＬ−１Ｒ２での相互作用を回避し、それゆえ治療薬のためのデコイおよび／またはシンクとしてのその機能を実質的に低減する。
【０２８１】
一実施形態において、野生型ＩＬ−１βは、
ＩＬ−１  ベータ（成熟形態、野生型）
ＡＰＶＲＳＬＮＣＴＬＲＤＳＱＱＫＳＬＶＭＳＧＰＹＥＬＫＡＬＨＬＱＧＱＤＭＥＱＱＶＶＦＳＭＳＦＶＱＧＥＥＳＮＤＫＩＰＶＡＬＧＬＫＥＫＮＬＹＬＳＣＶＬＫＤＤＫＰＴＬＱＬＥＳＶＤＰＫＮＹＰＫＫＫＭＥＫＲＦＶＦＮＫＩＥＩＮＮＫＬＥＦＥＳＡＱＦＰＮＷＹＩＳＴＳＱＡＥＮＭＰＶＦＬＧＧＴＫＧＧＱＤＩＴＤＦＴＭＱＦＶＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８５）
のアミノ酸配列を有する。
【０２８２】
ＩＬ１は、炎症促進性サイトカインであり、重要な免疫系調節物質である。それはＣＤ４  Ｔ細胞反応の強力な活性化因子であり、Ｔｈ１７細胞の割合、ならびにＩＦＮγおよびＩＬ−４産生細胞の増大を増加させる。ＩＬ−１はＣＤ８＋  Ｔ細胞の強力な調節物質でもあり、抗原特異性ＣＤ８＋  Ｔ細胞増大、分化、末梢への遊走およびメモリーを増進する。ＩＬ−１受容体は、ＩＬ−１Ｒ１およびＩＬ−１Ｒ２を含む。ＩＬ−１Ｒ１への結合およびそれを介するシグナル伝達は、それによりＩＬ−１が多くの生物学的（および病理学的）活性を媒介するメカニズムを構成する。ＩＬ１−Ｒ２はデコイ受容体として機能でき、それによりＩＬ−１Ｒ１を介する相互作用およびシグナル伝達へのＩＬ−１利用可能性を低減する。
【０２８３】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ１に対する低減された親和性および／または活性（例えば、作動性活性）を有する。幾つかの実施形態において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。そのような実施形態において、回復可能なＩＬ−１／ＩＬ−１Ｒ１シグナル伝達、およびＩＬ−Ｒ２での治療性キメラの損失の予防と、それによる必要とされるＩＬ−１用量の低下（例えば、野生型、またはＩＬ−Ｒ１についての減弱突然変異（ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）のみを担持するキメラに対比して）がある。そのような構築物は、例えば、免疫系を刺激して抗癌反応を開始することなど、例えば、癌を処置する方法、に用途を見出す。
【０２８４】
幾つかの実施形態において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ１に対する低減された親和性および／または活性（例えば、拮抗活性、例えば天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）を有する。幾つかの実施形態において、修飾ＩＬ−１は、ＩＬ−１Ｒ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。そのような実施形態において、ＩＬ−１／ＩＬ−１Ｒ１シグナル伝達は回復可能でなく、ＩＬ−Ｒ２での治療性キメラの損失の予防と、それによる必要とされるＩＬ−１用量の低下（例えば、野生型、またはＩＬ−Ｒ１への減弱突然変異のみを担持するキメラに対比して）が存在する。そのような構築物は、例えば、免疫系を抑制するを含む、例えば、自己免疫疾患を処置する方法、に用途を見出す。
【０２８５】
そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、Ｉ型ＩＬ−１Ｒに対する低減された結合親和性および低減された生物活性を有する修飾ヒトＩＬ−１βを生成する、アミノ酸５２〜５４の欠失を有する。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ１９９４／０００４９１を参照されたい。幾つかの実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、例えば内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５４２およびＷＯ／２０１５／００７５３６に記載される通り、ＩＬ−１Ｒに対し低減された結合を示す、Ａ１１７Ｇ／Ｐ１１８Ｇ、Ｒ１２０Ｘ、Ｌ１２２Ａ、Ｔ１２５Ｇ／Ｌ１２６Ｇ、Ｒ１２７Ｇ、Ｑ１３０Ｘ、Ｑ１３１Ｇ、Ｋ１３２Ａ、Ｓ１３７Ｇ／Ｑ１３８Ｙ、Ｌ１４５Ｇ、Ｈ１４６Ｘ、Ｌ１４５Ａ／Ｌ１４７Ａ、Ｑ１４８Ｘ、Ｑ１４８Ｇ／Ｑ１５０Ｇ、Ｑ１５０Ｇ／Ｄ１５１Ａ、Ｍ１５２Ｇ、Ｆ１６２Ａ、Ｆ１６２Ａ／Ｑ１６４Ｅ、Ｆ１６６Ａ、Ｑ１６４Ｅ／Ｅ１６７Ｋ、Ｎ１６９Ｇ／Ｄ１７０Ｇ、Ｉ１７２Ａ、Ｖ１７４Ａ、Ｋ２０８Ｅ、Ｋ２０９Ｘ、Ｋ２０９Ａ／Ｋ２１０Ａ、Ｋ２１９Ｘ、Ｅ２２１Ｘ、Ｅ２２１  Ｓ／Ｎ２２４Ａ、Ｎ２２４Ｓ／Ｋ２２５Ｓ、Ｅ２４４Ｋ、Ｎ２４５Ｑ（ここで、Ｘは、アミノ酸の任意の変化、例えば非保存的変化であり得る）（ヒト配列ＩＬ−１β配列、Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＰ＿０００５６７、バージョンＮＰ＿０００５６７．１、ＧＩ：１０８３５１４５を基にしたナンバリング）から選択される１つまたは複数の置換突然変異を有する。幾つかの実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、Ｒ１２０Ａ、Ｒ１２０Ｇ、Ｑ１３０Ａ、Ｑ１３０Ｗ、Ｈ１４６Ａ、Ｈ１４６Ｇ、Ｈ１４６Ｅ、Ｈ１４６Ｎ、Ｈ１４６Ｒ、Ｑ１４８Ｅ、Ｑ１４８Ｇ、Ｑ１４８Ｌ、Ｋ２０９Ａ、Ｋ２０９Ｄ、Ｋ２１９Ｓ、Ｋ２１９Ｑ、Ｅ２２１ＳおよびＥ２２１Ｋから選択される１つまたは複数の突然変異を有し得る。一実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｑ１３１ＧおよびＱ１４８Ｇを含む。一実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｑ１４８ＧおよびＫ２０８Ｅを含む。一実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＱ１３１Ｇを含む。一実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＨ１４６Ｇを含む。一実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０ＧおよびＫ２０８Ｅを含む。一実施形態において、修飾ヒトＩＬ−１βは、突然変異Ｒ１２０Ｇ、Ｆ１６２Ａ、およびＱ１６４Ｅを含む。
【０２８６】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−２である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−２Ｒαおよび／またはＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−２Ｒαに対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。例えば修飾ＩＬ−２がＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγで作動性である場合には、そのような実施形態は、癌の処置に関連し得る。例えば、本発明の構築物は、ＩＬ２受容体βおよびγを有する、ＣＤ８＋  Ｔ細胞（抗腫瘍効果を提供し得る）の減弱された活性化に好適で、かつＩＬ２受容体α、βおよびγを有する、Ｔｒｅｇ（免疫抑制性腫瘍促進効果を提供し得る）に非好適であり得る。さらに、幾つかの実施形態において、ＩＬ−２ＲαよりもＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγに対する優先性は、肺浮腫などのＩＬ−２の副作用を回避する。また、例えば修飾ＩＬ−２がＩＬ−２Ｒβおよび／またはＩＬ−２Ｒγで拮抗性（例えば、天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）である場合には、ＩＬ−２に基づくキメラは、自己免疫疾患の処置に有用である。例えば、本発明の構築物は、ＩＬ２受容体βおよびγを有するＣＤ８＋  Ｔ細胞の減弱された抑制に好適であり（そしてそれゆえ免疫反応を減衰する）、かつＩＬ−２受容体α、β、およびγを有するＴｒｅｇに非好適であり得る。あるいは、幾つかの実施形態において、ＩＬ−２を担持するキメラは、Ｔｒｅｇの活性化に、およびそれゆえ免疫抑制に、かつＣＤ８＋  Ｔ細胞の非好適な活性化に好適である。例えば、これらの構築物は、疾患、または免疫抑制から利益を享受する疾患、例えば自己免疫障害の処置に用途を見出す。
【０２８７】
幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＣＤ８＋  Ｔ細胞およびＩＬ−２Ｒβおよび／もしくはＩＬ−２Ｒγに対する低減された親和性および／もしくは活性、ならびに／またはＩＬ−２Ｒαに対する実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する修飾ＩＬ−２剤に向けられる、本明細書に記載される標的部分を有する。幾つかの実施形態において、これらの構築物は、標的化されたＣＤ８＋  Ｔ細胞活性を提供し、Ｔｒｅｇ細胞に対して一般に不活性である（または実質的に低減された活性を有する）。幾つかの実施形態において、そのような構築物は、野生型ＩＬ−２に比較して増強された免疫刺激効果を有するが（例えば、理論に結びつけるのを望むものではないが、Ｔｒｅｇを刺激しないことによる）、ＩＬ−２に関連する全身毒性を排除または低減する。
【０２８８】
一実施形態において、野生型ＩＬ−２は、
ＩＬ−２（成熟形態、野生型）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８６）
のアミノ酸配列を有する。
【０２８９】
そのような実施形態において、修飾ＩＬ−２剤は、アミノ酸Ｌ７２（Ｌ７２Ｇ、Ｌ７２Ａ、Ｌ７２Ｓ、Ｌ７２Ｔ、Ｌ７２Ｑ、Ｌ７２Ｅ、Ｌ７２Ｎ、Ｌ７２Ｄ、Ｌ７２Ｒ、またはＬ７２Ｋ）、Ｆ４２（Ｆ４２Ａ、Ｆ４２Ｇ、Ｆ４２Ｓ、Ｆ４２Ｔ、Ｆ４２Ｑ、Ｆ４２Ｅ、Ｆ４２Ｎ、Ｆ４２Ｄ、Ｆ４２Ｒ、またはＦ４２Ｋ）およびＹ４５（Ｙ４５Ａ、Ｙ４５Ｇ、Ｙ４５Ｓ、Ｙ４５Ｔ、Ｙ４５Ｑ、Ｙ４５Ｅ、Ｙ４５Ｎ、Ｙ４５Ｄ、Ｙ４５ＲまたはＹ４５Ｋ）で１つまたは複数の突然変異を有する。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの修飾ＩＬ−２剤は、野生型ＩＬ−２に比較して、高親和性ＩＬ−２受容体に対する低減された親和性を有し、かつ中等度の親和性のＩＬ−２受容体に対して親和性を保持すると考えられる。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第２０１２／０２４４１１２号を参照されたい。
【０２９０】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−３である。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、共通のベータ（ベータｃまたはＣＤ１３１）サブユニットと対合される特有のアルファ鎖を有するヘテロ二量体である、ＩＬ−３受容体に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、共通のベータ（ベータｃまたはＣＤ１３１）サブユニットと対合される特有のアルファ鎖を有するヘテロ二量体である、ＩＬ−３受容体に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２９１】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−４である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、１型および／または２型ＩＬ−４受容体に対する低減された親和性および／または活性を有する。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、１型および／または２型ＩＬ−４受容体に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。１型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４Ｒαサブユニットと共通γ鎖で構成され、ＩＬ−４を特異的に結合する。２型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−１３Ｒα１として公知の異なるサブユニットに結合されるＩＬ−４Ｒαを包含する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、２型ＩＬ−４受容体に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２９２】
一実施形態において、野生型ＩＬ−４は、
ＩＬ−４（成熟形態、野生型）
ＨＫＣＤＩＴＬＱＥＩＩＫＴＬＮＳＬＴＥＱＫＴＬＣＴＥＬＴＶＴＤＩＦＡＡＳＫＮＴＴＥＫＥＴＦＣＲＡＡＴＶＬＲＱＦＹＳＨＨＥＫＤＴＲＣＬＧＡＴＡＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬＤＲＮＬＷＧＬＡＧＬＮＳＣＰＶＫＥＡＮＱＳＴＬＥＮＦＬＥＲＬＫＴＩＭＲＥＫＹＳＫＣＳＳ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８７）
のアミノ酸配列を有する。
【０２９３】
そのような実施形態において、修飾ＩＬ−４剤は、アミノ酸Ｒ１２１（Ｒ１２１Ａ、Ｒ１２１Ｄ、Ｒ１２１Ｅ、Ｒ１２１Ｆ、Ｒ１２１Ｈ、Ｒ１２１Ｉ、Ｒ１２１Ｋ、Ｒ１２１Ｎ、Ｒ１２１Ｐ、Ｒ１２１Ｔ、Ｒ１２１Ｗ）、Ｅ１２２（Ｅ１２２Ｆ）、Ｙ１２４（Ｙ１２４Ａ、Ｙ１２４Ｑ、Ｙ１２４Ｒ、Ｙ１２４Ｓ、Ｙ１２４Ｔ）およびＳ１２５（Ｓ１２５Ａ）で１つまたは複数の突然変異を有する。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの修飾ＩＬ−４剤は、Ｉ型受容体により媒介される活性を維持するが、他の受容体により媒介される生物活性を著しく低減すると考えられる。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第６，４３３，１５７号を参照されたい。
【０２９４】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−６である。ＩＬ−６は、リガンド結合ＩＬ−６Ｒ鎖（ＣＤ１２６）およびシグナル伝達成分ｇｐ１３０を含む細胞表面Ｉ型サイトカイン受容体複合体を介してシグナル伝達する。ＩＬ−６はまた、ＩＬ−６Ｒの細胞外部分である、ＩＬ−６Ｒの可溶性形態（ｓＩＬ−６Ｒ）に結合し得る。ｓＩＬ−６Ｒ／ＩＬ−６複合体は、神経突起伸展および神経細胞の生存に関与し得、このため再ミエリン化を通した神経再生において重要であり得る。したがって、幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−６Ｒ／ｇｐ１３０および／またはｓＩＬ−６Ｒに対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−６Ｒ／ｇｐ１３０および／またはｓＩＬ−６Ｒに対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２９５】
一実施形態において、野生型ＩＬ−６は、
ＩＬ−６（成熟形態、野生型）
ＡＰＶＰＰＧＥＤＳＫＤＶＡＡＰＨＲＱＰＬＴＳＳＥＲＩＤＫＱＩＲＹＩＬＤＧＩＳＡＬＲＫＥＴＣＮＫＳＮＭＣＥＳＳＫＥＡＬＡＥＮＮＬＮＬＰＫＭＡＥＫＤＧＣＦＱＳＧＦＮＥＥＴＣＬＶＫＩＩＴＧＬＬＥＦＥＶＹＬＥＹＬＱＮＲＦＥＳＳＥＥＱＡＲＡＶＱＭＳＴＫＶＬＩＱＦＬＱＫＫＡＫＮＬＤＡＩＴＴＰＤＰＴＴＮＡＳＬＴＴＫＬＱＡＱＮＱＷＬＱＤＭＴＴＨＬＩＬＲＳＦＫＥＦＬＱＳＳＬＲＡＬＲＱＭ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８８）
のアミノ酸配列を有する。
【０２９６】
そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、アミノ酸配列５８、１６０、１６３、１７１または１７７で１つまたは複数の突然変異を有する。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの修飾ＩＬ−６剤は、ＩＬ−６Ｒアルファに対する低減された結合親和性および低減された生物活性を示すと考えられる。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ９７／１０３３８を参照されたい。
【０２９７】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１０である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１０受容体−１およびＩＬ−１０受容体−２に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１０受容体−１およびＩＬ−１０受容体−２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２９８】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１１である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１１Ｒαおよび／またはＩＬ−１１Ｒβおよび／またはｇｐ１３０に対する低減された親和性および／または活性を有する。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１１Ｒαおよび／またはＩＬ−１１Ｒβおよび／またはｇｐ１３０に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０２９９】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１２である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１２Ｒβ１および／またはＩＬ−１２Ｒβ２に対する低減された親和性および／または活性を有する。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１２Ｒβ１および／またはＩＬ−１２Ｒβ２に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０３００】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１３である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒα）およびＩＬ−１３Ｒα１に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−４受容体（ＩＬ−４Ｒα）またはＩＬ−１３Ｒα１に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０３０１】
一実施形態において、野生型ＩＬ−１３は、
ＩＬ−１３（成熟形態、野生型）
ＳＰＧＰＶＰＰＳＴＡＬＲＥＬＩＥＥＬＶＮＩＴＱＮＱＫＡＰＬＣＮＧＳＭＶＷＳＩＮＬＴＡＧＭＹＣＡＡＬＥＳＬＩＮＶＳＧＣＳＡＩＥＫＴＱＲＭＬＳＧＦＣＰＨＫＶＳＡＧＱＦＳＳＬＨＶＲＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８９）
のアミノ酸配列を有する。
【０３０２】
そのような実施形態において、修飾ＩＬ−１３剤は、アミノ酸１３、１６、１７、６６、６９、９９、１０２、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１２、１１３および１１４で１つまたは複数の突然変異を有する。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの修飾ＩＬ−１３剤は、低減された生物活性を示すと考えられる。例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２００２／０１８４２２を参照されたい。
【０３０３】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１８である。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１８Ｒαおよび／またはＩＬ−１８Ｒβに対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−１８Ｒαおよび／またはＩＬ−１８Ｒβに対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、シグナル伝達に必要とされるＴＩＲドメインが欠如したＩＬ−１８Ｒαのアイソフォームである、ＩＬ−１８Ｒα  ＩＩ型に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０３０４】
一実施形態において、野生型ＩＬ−１８は、
ＩＬ−１８（野生型）
ＭＡＡＥＰＶＥＤＮＣＩＮＦＶＡＭＫＦＩＤＮＴＬＹＦＩＡＥＤＤＥＮＬＥＳＤＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤＬ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９０）
のアミノ酸配列を有する。
【０３０５】
そのような実施形態において、修飾ＩＬ−１８剤は、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５４２に記載される通り、Ｙ３７−Ｋ４４、Ｒ４９−Ｑ５４、Ｄ５９−Ｒ６３、Ｅ６７−Ｃ７４、Ｒ８０、Ｍ８７−Ａ９７、Ｎ１２７−Ｋ１２９、Ｑ１３９−Ｍ１４９、Ｋ１６５−Ｋ１７１、Ｒ１８３およびＱ１９０−Ｎ１９１から選択されるアミノ酸またはアミノ酸領域に１つまたは複数の突然変異を含み得る（ヒトＩＬ−１８配列Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＡＡＶ３８６９７、バージョンＡＡＶ３８６９７．１、ＧＩ：５４６９６６５０に基づくナンバリング）。
【０３０６】
一実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＩＬ−３３である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＳＴ−２受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰに対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＳＴ−２受容体およびＩＬ−１ＲＡｃＰに対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。
【０３０７】
一実施形態において、野生型ＩＬ−３３は、
ＭＫＰＫＭＫＹＳＴＮＫＩＳＴＡＫＷＫＮＴＡＳＫＡＬＣＦＫＬＧＫＳＱＱＫＡＫＥＶＣＰＭＹＦＭＫＬＲＳＧＬＭＩＫＫＥＡＣＹＦＲＲＥＴＴＫＲＰＳＬＫＴＧＲＫＨＫＲＨＬＶＬＡＡＣＱＱＱＳＴＶＥＣＦＡＦＧＩＳＧＶＱＫＹＴＲＡＬＨＤＳＳＩＴＧＩＳＰＩＴＥＹＬＡＳＬＳＴＹＮＤＱＳＩＴＦＡＬＥＤＥＳＹＥＩＹＶＥＤＬＫＫＤＥＫＫＤＫＶＬＬＳＹＹＥＳＱＨＰＳＮＥＳＧＤＧＶＤＧＫＭＬＭＶＴＬＳＰＴＫＤＦＷＬＨＡＮＮＫＥＨＳＶＥＬＨＫＣＥＫＰＬＰＤＱＡＦＦＶＬＨＮＭＨＳＮＣＶＳＦＥＣＫＴＤＰＧＶＦＩＧＶＫＤＮＨＬＡＬＩＫＶＤＳＳＥＮＬＣＴＥＮＩＬＦＫＬＳＥＴ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９１）
のアミノ酸配列を有する。
【０３０８】
そのような実施形態において、修飾ＩＬ−３３剤は、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５４２に記載される通り、Ｉ１１３−Ｙ１２２、Ｓ１２７−Ｅ１３９、Ｅ１４４−Ｄ１５７、Ｙ１６３−Ｍ１８３、Ｅ２００、Ｑ２１５、Ｌ２２０−Ｃ２２７およびＴ２６０−Ｅ２６９から選択されるアミノ酸またはアミノ酸領域に１つまたは複数の突然変異を含み得る（ヒト配列Ｇｅｎｂａｎｋアクセション番号ＮＰ＿２５４２７４、バージョンＮＰ＿２５４２７４．１、ＧＩ：１５５５９２０９に基づくナンバリング）。
【０３０９】
一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、上皮成長因子（ＥＧＦ）である。ＥＧＦは、強力な成長因子のファミリーのメンバーである。メンバーとしては、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、および他のもの、例えばＴＧＦアルファ、アンフィレグリン、ニューレグリン、エピレグリン、ベータセルリンが挙げられる。ＥＧＦファミリー受容体としては、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４が挙げられる。これらは、ホモ二量体および／またはヘテロ二量体受容体サブタイプとして機能し得る。異なるＥＧＦファミリーメンバーは、様々な受容体サブタイプに対して差示的な選択性を示す。例えば、ＥＧＦは、ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４／ＥｒｂＢ２および幾つかの他のヘテロ二量体サブタイプに関連する。ＨＢ−ＥＧＦは類似のパターンを有するが、ＥｒｂＢ４／４にも関連する。ＥＧＦ（ＥＧＦ様）成長因子シグナル伝達の正または負のモジュレーションは、大きな治療的関心である。例えば、ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害は、ＥＧＦＲシグナル伝達が主な成長促進シグナルを構成する様々な癌の処置における関心である。あるいは、ＥＧＦＲシグナル伝達の刺激は、例えば、創傷治癒の促進（急性および慢性）、口腔粘膜炎（非限定的に放射線療法など、様々な癌治療の主な副作用）における、治療的関心である。
【０３１０】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、および／またはＥｒｂＢ４に対する低減された親和性および／または活性を有する。そのような実施形態は、例えば、創傷を処置する方法において、用途を見出す。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、１つまたは複数のＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、およびＥｒｂＢ４に結合し、受容体の活性と拮抗する。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、および／またはＥｒｂＢ４に対する低減された親和性および／または活性を有し、減弱する方式で受容体の活性を拮抗させる。そのような実施形態は、例えば、癌の処置、において用途を見出す。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＥｒｂＢ１に対する低減された親和性および／または活性を有する。ＥｒｂＢ１はキナーゼ阻害剤の治療ターゲットであり、ほとんどのキナーゼ阻害剤は、それらがあまり選択的でないため、副作用を有する（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ブリガチニブおよびイコチニブ）。幾つかの実施形態において、減弱された拮抗性ＥｒｂＢ１シグナル伝達は、よりオンターゲットであり、ＥＧＦに対する受容体を標的とする他の薬剤よりも少ない副作用を有する。
【０３１１】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＥｒｂＢ１に対する低減された親和性および／もしくは活性（例えば、拮抗性、例えば天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）、ならびに／またはＥｒｂＢ４もしくはそれが相互作用し得る他のサブタイプに対する、実質的に低減もしくは除去された親和性および／もしくは活性を有する。標的部分を介する特異的標的化により、ＥｒｂＢ１／ＥｒｂＢ１受容体活性化の細胞選択性の抑制（拮抗性、例えば天然の拮抗活性、または１つもしくは複数の突然変異の結果である拮抗活性、例えば内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１５／００７５２０を参照）が、実現される（阻害関連の副作用と潜在的に関連する他の受容体サブタイプを関与させずに）。こうしてそのような構築物は、体内の全ての細胞型でＥＧＦＲ活性を阻害するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤とは対照的に、細胞選択的な（例えば、受容体の増幅、過剰発現などによりＥＧＦＲシグナル伝達が活性化された腫瘍細胞）抗ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）薬物効果を低減された副作用で提供する。
【０３１２】
幾つかの実施形態において、さらなる修飾シグナル伝達物質は、ＥｒｂＢ４および／またはそれが相互作用し得る他のサブタイプに対する低減された親和性および／または活性（例えば、作動性）を有する。標的部分を介して特異的標的細胞を標的にすることにより、ＥｒｂＢ１シグナル伝達の選択的活性化が実現される（例えば、上皮細胞）。そのような構築物は、幾つかの実施形態において、特に慢性病の処置および治療薬の外用以外の適用（例えば、全身創傷治癒）のために、副作用が低減された創傷処置（創傷治癒を促進する）に用途を見出す。
【０３１３】
一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、インスリンまたはインスリン類似体である。幾つかの実施形態において、修飾インスリンまたはインスリン類似体は、インスリン受容体および／またはＩＧＦ１もしくはＩＧＦ２受容体に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾インスリンまたはインスリン類似体は、インスリン受容体および／またはＩＧＦ１もしくはＩＧＦ２受容体に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。インスリン受容体での減弱された応答は、糖尿病、肥満、代謝障害などのコントロールを可能にし、一方でＩＧＦ１またはＩＧＦ２受容体から離れる方向づけが癌促進作用（ｐｒｏｃａｎｃｅｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を回避する。
【０３１４】
一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、インスリン様成長因子Ｉまたはインスリン様成長因子ＩＩ（ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２）である。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＧＦ−１である。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、インスリン受容体および／またはＩＧＦ１受容体に対する低減された親和性および／または活性を有する。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＧＦ１受容体に結合し、受容体の活性に拮抗し得る。そのような実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＧＦ１受容体に対する低減された親和性および／または活性を有し、減弱する方式で受容体の活性を拮抗させる。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、インスリン受容体および／またはＩＧＦ１受容体に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＩＧＦ２受容体に対する低減された親和性および／または活性を有し、減弱する方式で受容体の活性を拮抗させる。一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、インスリン受容体に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有し、したがってインスリンシグナル伝達を妨害しない。様々な実施形態において、これは、癌処置に適用される。様々な実施形態において、本発明の薬剤は、ＩＲアイソフォームＡが癌処置に対する抵抗性を誘発するのを予防し得る。
【０３１５】
一実施形態において、修飾シグナル伝達物質は、ＥＰＯである。様々な実施形態において、修飾ＥＰＯ剤は、野生型ＥＰＯまたは本明細書に記載される他のＥＰＯに基づく物質に対比して、ＥＰＯ受容体（ＥＰＯＲ）および／またはエフリン受容体（ＥｐｈＲ）に対する低減された親和性および／または活性を有する。幾つかの実施形態において、修飾ＥＰＯ剤は、ＥＰＯ受容体（ＥＰＯＲ）および／またはＥｐｈ受容体（ＥｐｈＲ）に対する実質的に低減または除去された親和性および／または活性を有する。例示的なＥＰＯ受容体としては、ＥＰＯＲホモ二量体またはＥＰＯＲ／ＣＤ１３１ヘテロ二量体が挙げられるが、これらに限定されない。またＥＰＯ受容体として挙げられるのは、ベータ共通受容体（βｃＲ）である。例示的なＥｐｈ受容体としては、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ９、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ５、およびＥＰＨＢ６が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、１つまたは複数の異なるＥＰＯ受容体またはＥｐｈ受容体（例えば、非限定的にＥＰＯＲ−ＥＰＨＢ４、ＥＰＯＲ−βｃＲ−ＥＰＯＲを含む、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体など）を含む受容体に対する低減された親和性をＥＰＯタンパク質に持たせる１つまたは複数の突然変異を含む。また提供されるのは、非限定的にＮＥＰＯＲを含む、内容全体が本明細書に組み入れられる欧州特許出願第２４９２３５５号の受容体である。
【０３１６】
一実施形態において、ヒトＥＰＯは、
【化２】
2019519211.tif 000003
のアミノ酸配列を有する（シグナルペプチドに下線を付す）。
【０３１７】
一実施形態において、ヒトＥＰＯタンパク質は、
ＡＰＰＲＬＩＣＤＳＲＶＬＥＲＹＬＬＥＡＫＥＡＥＮＩＴＴＧＣＡＥＨＣＳＬＮＥＮＩＴＶＰＤＴＫＶＮＦＹＡＷＫＲＭＥＶＧＱＱＡＶＥＶＷＱＧＬＡＬＬＳＥＡＶＬＲＧＱＡＬＬＶＮＳＳＱＰＷＥＰＬＱＬＨＶＤＫＡＶＳＧＬＲＳＬＴＴＬＬＲＡＬＧＡＱＫＥＡＩＳＰＰＤＡＡＳＡＡＰＬＲＴＩＴＡＤＴＦＲＫＬＦＲＶＹＳＮＦＬＲＧＫＬＫＬＹＴＧＥＡＣＲＴＧＤＲ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９３）
の配列を有する１６６アミノ酸残基の糖タンパク質であるＥＰＯの成熟形態（シグナルペプチドが切除された）である。
【０３１８】
ヒトＥＰＯタンパク質の構造は、ヘリックスＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤを含む４ヘリックスバンドルを含むと予測される。様々な実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、生物活性にとって重要であるＥＰＯタンパク質の４つの領域：即ちアミノ酸残基１０−２０、４４−５１、９６−１０８、および１４２−１５６に位置する１つまたは複数の突然変異を含む。幾つかの実施形態において、１つまたは複数の突然変異は、残基１１−１５、４４−５１、１００−１０８、および１４７−１５１に位置する。これらの残基は、ヘリックスＡ（Ｖａｌ１１、Ａｒｇ１４、およびＴｙｒ１５）、ヘリックスＣ（Ｓｅｒ１００、Ａｒｇ１０３、Ｓｅｒ１０４、およびＬｅｕ１０８）、ヘリックスＤ（Ａｓｎ１４７、Ａｒｇ１５０、Ｇｌｙ１５１、およびＬｅｕ１５５）、およびＡ／Ｂ連結ループ（残基４２−５１）に位置する。幾つかの実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、アミノ酸４１−５２とアミノ酸１４７、１５０、１５１および１５５の間の残基に突然変異を含む。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの残基の突然変異は、受容体結合とインビトロ生物活性の両方に実質的な影響を有すると考えられる。幾つかの実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、残基１１、１４、１５、１００、１０３、１０４および１０８で突然変異を含む。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの残基の突然変異は、受容体結合活性に対する軽度の影響と、インビトロ生物活性に対するより大きな影響を有すると考えられる。例示的な置換としては、Ｖａｌ１１Ｓｅｒ、Ａｒｇ１４Ａｌａ、Ａｒｇ１４Ｇｌｎ、Ｔｙｒ１５ｌｌｅ、Ｐｒｏ４２Ａｓｎ、Ｔｈｒ４４ｌｌｅ、Ｌｙｓ４５Ａｓｐ、Ｖａｌ４６Ａｌａ、Ｔｙｒ５１Ｐｈｅ、Ｓｅｒ１００Ｇｌｕ、Ｓｅｒ１００Ｔｈｒ、Ａｒｇ１０３Ａｌａ、Ｓｅｒ１０４ｌｌｅ、Ｓｅｒ１０４Ａｌａ、Ｌｅｕ１０８Ｌｙｓ、Ａｓｎ１４７Ｌｙｓ、Ａｒｇ１５０Ａｌａ、Ｇｌｙ１５１Ａｌａ、およびＬｅｕ１５５Ａｌａの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１９】
幾つかの実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｅｌｉｏｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅ  ｏｆ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ  Ｊａｎｕａｒｙ  １５，１９９７；Ｂｌｏｏｄ：８９（２）に列挙されたものなど、生物活性に影響を及ぼし結合に影響を及ぼさない突然変異を含む。
【０３２０】
幾つかの実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、受容体の接触に関与するＥＰＯタンパク質の表面残基を含む１つまたは複数の突然変異を含む。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの表面残基の突然変異は、タンパク質フォールディングにおそらくそれほど影響せずしたがっていくらかの生物活性を保持すると考えられる。突然変異され得る例示的な表面残基としては、残基１４７および１５０が挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、突然変異は、Ｎ１４７Ａ、Ｎ１４７Ｋ、Ｒ１５０ＡおよびＲ１５０Ｅの１つまたは複数を含む置換である。
【０３２１】
幾つかの実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、残基Ｎ５９、Ｅ６２、Ｌ６７、およびＬ７０の１つまたは複数での突然変異と、ジスルフィド結合形成に影響を及ぼす１つまたは複数の突然変異とを含む。理論に結びつけるのを望むものではないが、これらの突然変異は、フォールディングに影響を及ぼし、かつ／または埋もれた位置にあり、したがって生物活性に間接的に影響を及ぼすと考えられる。
【０３２２】
一実施形態において、修飾ＥＰＯタンパク質は、受容体結合を著しく低減するＫ２０Ｅ置換を含む。内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｅｌｌｉｏｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｂｌｏｏｄ，８９：４９３−５０２を参照されたい。
【０３２３】
本発明のキメラＥＰＯタンパク質に組み込まれ得るさらなるＥＰＯ突然変異は、例えば内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｅｌｌｉｏｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｂｌｏｏｄ，８９：４９３−５０２および内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）ＰＥＤＳ，２３（４）：２５１−２６０に開示される。
【０３２４】
様々な実施形態において、シグナル伝達物質は、毒素または毒性酵素である。幾つかの実施形態において、毒素または毒性酵素は、植物および細菌に由来する。例示的な毒素または毒性酵素としては、ジフテリア毒素、緑膿菌毒素、炭疽毒素、リボソーム不活性化タンパク質（ＲＩＰ）、例えばリシンおよびサポリン、モデクシン、アブリン、ゲロニン、およびポークウィード抗ウイルス性タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる毒素としては、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｍａｔｈｅｗ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  １００（８）：１３５９−６５に開示されたものなどが挙げられる。そのような実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、細胞型に特異的な様式で細胞死を誘導するために用いられ得る。そのような実施形態において、毒素は、例えば本明細書の他のシグナル伝達物質について記載される通り、減弱された効果のために毒素の親和性および／または活性を低減するように修飾、例えば突然変異され得る。
【０３２５】
リンカー
幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、場合により１種または複数のリンカーを含む。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、標的部分およびシグナル伝達物質（例えば、修飾ＩＦＮβ）を連結するリンカーを含む。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、シグナル伝達物質（例えば、修飾ＩＦＮβ）内にリンカーを含む。
【０３２６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるリンカーのいずれかに単一ヌクレオチド配列として連結された本発明のキメラタンパク質をコードするベクターが提供され、そのようなキメラタンパク質を調製するために用いられ得る。
【０３２７】
幾つかの実施形態において、リンカーの長さが、標的部分およびシグナル伝達物質（例えば、修飾ＩＦＮβ）の、それらの受容体への効率的な結合を可能にする。例えば幾つかの実施形態において、リンカーの長さは、標的部分の１つおよびシグナル伝達物質の、同じ細胞上のそれらの受容体への効率的な結合を可能にする。
【０３２８】
幾つかの実施形態において、リンカーの長さは、同じ細胞上の受容体に対する標的部分の１つとシグナル伝達物質の結合部位間の最小距離に少なくとも等しい。幾つかの実施形態において、リンカーの長さは、同じ細胞上の受容体に対する標的部分の１つとシグナル伝達物質の結合部位間の最小距離の少なくとも２倍、または３倍、または４倍、または５倍、または１０倍、または２０倍、または２５倍、または５０倍、または１００倍である、またはそれより大きい。
【０３２９】
本明細書に記載される通り、リンカーの長さは、標的部分の１つおよびシグナル伝達物質の、同じ細胞上の受容体への効率的な結合を可能にし、結合は、連続的であり、例えば標的部分／受容体の結合が、シグナル伝達物質／受容体の結合に先行する。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、単一キメラ中に２つのリンカーが存在し、それぞれがシグナル伝達物質を標的部分に連結する。様々な実施形態において、リンカーは、疾患細胞およびエフェクター細胞を有する部位の形成を、いずれかの細胞のモジュレーションを妨害する立体障害を含まずに可能にする長さを有する。
【０３３１】
本発明は、多様なリンカー配列の使用を企図する。様々な実施形態において、リンカーは、天然由来のマルチドメインタンパク質に由来し得るか、または例えば、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｃｈｉｃｈｉｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３），Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２２（２）：１５３−１６７、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３），Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．６５（１０）：１３５７−１３６９に記載される通り経験的なリンカーである。幾つかの実施形態において、リンカーは、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３），Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．６５（１０）：１３５７−１３６９、およびＣｒａｓｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１３（５）：３０９−３１２に記載されるものなどのリンカー設計データベースおよびコンピュータプログラムを利用して設計され得る。様々な実施形態において、リンカーは、機能的であり得る。例えば、非限定的に、リンカーは、本発明のキメラタンパク質のフォールディングおよび／もしくは安定性を改善するように、発現を改善するように、薬物動態を改善するように、かつ／または生物活性を改善するように機能し得る。
【０３３２】
幾つかの実施形態において、リンカーは、ポリペプチドである。幾つかの実施形態において、リンカーは、約１００アミノ酸長未満である。例えば、リンカーは、約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、または約２アミノ酸長未満であり得る。幾つかの実施形態において、リンカーは、ポリペプチドである。幾つかの実施形態において、リンカーは、約１００アミノ酸長を超える。例えば、リンカーは、約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、または約２アミノ酸長を超え得る。幾つかの実施形態において、リンカーは、柔軟である。別の実施形態において、リンカーは、剛性である。
【０３３３】
２つ以上の標的部分を有するキメラタンパク質を対象とする幾つかの実施形態において、１つのリンカーは２つの標的部分を互いに連結し、このリンカーは短い長さを有し、１つのリンカーは標的部分およびシグナル伝達物質を連結し、このリンカーは２つの標的部分を連結するリンカーよりも長い。例えば、２つの標的部分を連結するリンカーと、標的部分とシグナル伝達物質を連結するリンカーとのアミノ酸長の差異は、約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、または約２アミノ酸長であり得る。
【０３３４】
様々な実施形態において、リンカーは、実質的にグリシンおよびセリン残基で構成される（例えば、約３０％、または約４０％、または約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約９５％、または約９７％のグリシンおよびセリン）。例えば、幾つかの実施形態において、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎであり、ここでｎは、約１〜約８、例えば１、２、３、４、５、６、７、または８である。一実施形態において、リンカーの配列は、ＧＧＳＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９４）である。さらなる例示的なリンカーとしては、配列ＬＥ、ＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９５）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ｎ＝１〜４）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９６）、（Ｇｌｙ）８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９７）、（Ｇｌｙ）６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９８）、（ＥＡＡＡＫ）ｎ（ｎ＝１〜３）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９９）、Ａ（ＥＡＡＡＫ）ｎＡ（ｎ＝２〜５）（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２００）、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０１）、Ａ（ＥＡＡＡＫ）４ＡＬＥＡ（ＥＡＡＡＫ）４Ａ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０２）、ＰＡＰＡＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０３）、ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０４）、ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＳＴ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０５）、ＧＳＡＧＳＡＡＧＳＧＥＦ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０６）、および（ＸＰ）ｎ（ここでＸは、任意のアミノ酸、例えばＡｌａ、ＬｙｓまたはＧｌｕを表す）を有するリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、リンカーは、ＧＧＳである。
【０３３５】
幾つかの実施形態において、リンカーは、ＧＧＧＳＥ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０７）、ＧＳＥＳＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０８）、ＧＳＥＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０９）、ＧＥＧＧＳＧＥＧＳＳＧＥＧＳＳＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳＥＧＧＳ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１０）、ならびに４アミノ酸間隔ごとにＧ、Ｓ、およびＥが無作為に配置されるリンカーの１つまたは複数である。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、リンカーは、抗体（例えば、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２）を含むＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）のヒンジ領域である。様々な実施形態において、リンカーは、抗体（例えば、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２）を含むＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）のヒンジ領域である。ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥクラスの抗体に見出されるヒンジ領域は、フレキシブルスペーサとして作用し、Ｆａｂ部分を空間的に自由に移動させる。定常領域とは対照的に、ヒンジドメインは、構造的に多様であり、免疫グロブリンクラスおよびサブクラスの間で配列および長さの両方が異なる。例えば、ヒンジ領域の長さおよび柔軟性は、ＩｇＧサブクラスの間で異なる。ＩｇＧ１のヒンジ領域はアミノ酸２１６−２３１を含み、それが自由に柔軟であるために、Ｆａｂ断片が対称軸の周りを回転し、かつ２つの重鎖間ジスルフィド架橋の一番目を中心とする１つの球内を運動できる。ＩｇＧ２はＩｇＧ１よりも短いヒンジを有し、１２のアミノ酸残基および４つのジスルフィド架橋を有する。ＩｇＧ２のヒンジ領域はグリシン残基を欠き、比較的短く、かつ剛性のポリ−プロリン二重らせんを含み、追加の重鎖間ジスルフィド架橋により安定化される。これらの特性がＩｇＧ２分子の柔軟性を制限する。ＩｇＧ３は、その特有の伸長したヒンジ領域（ＩｇＧ１ヒンジの約４倍もの長さ）により他のサブクラスと異なり、６２アミノ酸を含み（２１プロリンおよび１１システインを含む）、柔軟でないポリ−プロリン二重らせんを形成する。ＩｇＧ３では、Ｆａｂ断片は、Ｆｃ断片から比較的遠く離れており、それがこの分子により大きな柔軟性を与えている。ＩｇＧ３中の延長したヒンジもまた、他のサブクラスに比較してより高いその分子量の原因である。ＩｇＧ４のヒンジ領域はＩｇＧ１のものよりも短く、その柔軟性は、ＩｇＧ１のものとＩｇＧ２のものの中間である。ヒンジ領域の柔軟性は、報告ではＩｇＧ３＞ＩｇＧ１＞ＩｇＧ４＞ＩｇＧ２の順に低下する。
【０３３７】
結晶学的研究によれば、免疫グロブリンのヒンジ領域はさらに、３つの領域：上部のヒンジ領域、コア領域、および下部のヒンジ領域に機能的に分別され得る。Ｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １３０：８７を参照されたい。上部のヒンジ領域は、ＣＨ１のカルボキシル末端〜運動を制限するヒンジ中の第一の残基、一般には２つの重鎖間で鎖間ジスルフィド結合を形成する第一のシステイン残基、のアミノ酸を含む。上部のヒンジ領域の長さは、抗体の区域的な柔軟性と相関する。コアヒンジ領域は、重鎖間ジスルフィド架橋を含み、下部のヒンジ領域は、ＣＨ２ドメインのアミノ末端に接続し、ＣＨ２中の残基を含む（同著者）。野生型ヒトＩｇＧ１のコアヒンジ領域は、配列Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓを含み、それは、ジスルフィド結合の形成により二量体化されると、ピボットとして作用すると考えられる環状オクタペプチドを生じ、これにより柔軟性を付与する。様々な実施形態において、本発明のリンカーは、任意の抗体（例えば、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、ならびにＩｇＡ１およびＩｇＡ２）を含むＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）の上部のヒンジ領域、コア領域、および下部のヒンジ領域の１つ、または２つ、または３つを含む。ヒンジ領域はまた１つまたは複数のグリコシル化部位を含み得、それは炭水化物の付着のための複数の構造的に異なるタイプの部位を含む。例えば、ＩｇＡ１は、ヒンジ領域の１７アミノ酸区分の中に５つのグリコシル化部位を含み、分泌性免疫グロブリンにとって有利な特性と見なされる、腸内プロテアーゼに対するヒンジ領域ポリペプチドの抵抗性を付与する。様々な実施形態において、本発明のリンカーは、１つまたは複数のグリコシル化部位を含む。様々な実施形態において、リンカーは、ヒトＩｇＧ４抗体のヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３ドメインである。
【０３３８】
所望なら、本発明のキメラタンパク質は、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインの一方または両方と、場合によりヒンジ領域とを含む抗体Ｆｃ領域に連結され得る。例えば、Ｆｃ領域に単一ヌクレオチド配列として連結された本発明のキメラタンパク質をコードするベクターが、そのようなポリペプチドを調製するために用いられ得る。
【０３３９】
幾つかの実施形態において、リンカーは、ＰＥＧなどの合成リンカーである。
【０３４０】
様々な実施形態において、リンカーは、機能的であり得る。例えば非限定的に、リンカーは、本発明のキメラタンパク質のフォールディングおよび／もしくは安定性を改善するように、発現を改善するように、薬物動態を改善するように、かつ／または生物活性を改善するように機能し得る。別の例において、リンカーは、キメラタンパク質を特定の細胞型または位置に標的化させるように機能し得る。
【０３４１】
様々な実施形態において、各キメラタンパク質のそれぞれは、別の薬剤とコンジュゲートおよび／または融合されて、半減期を延長させ得る、または他の方法で薬力学的および薬物動態的性質を改善し得る。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、ＰＥＧ、ＸＴＥＮ（例えば、ｒＰＥＧとして）、ポリシアル酸（ＰＯＬＹＸＥＮ）、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミンまたはＨＡＳ）、エラスチン様タンパク質（ＥＬＰ）、ＰＡＳ、ＨＡＰ、ＧＬＫ、ＣＴＰ、トランスフェリンなどの１つまたは複数と融合またはコンジュゲートされ得る。幾つかの実施形態において、キメラタンパク質は、抗体またはＦｃ断片などの抗体断片と融合またはコンジュゲートされ得る。例えば、キメラタンパク質は、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）ＧのＦｃドメインのＮ−末端またはＣ−末端のいずれかに融合され得る。様々な実施形態において、各キメラタンパク質のそれぞれは、内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＢｉｏＤｒｕｇｓ（２０１５）２９：２１５−２３９に記載された物質の１つまたは複数に融合される。
【０３４２】
キメラタンパク質の生成
本発明のキメラタンパク質を生成するための方法が、本明細書に記載される。例えば、本発明のキメラタンパク質をコードするＤＮＡ配列（例えば、修飾されたシグナル伝達物質（例えば、修飾されたＩＦＮβ）および標的部分およびリンカーをコードするＤＮＡ配列）は、当該技術分野で公知の方法を利用して化学合成され得る。合成ＤＮＡ配列を、例えば発現制御配列を含む、他の適当なヌクレオチド配列にライゲートして、所望のキメラタンパク質をコードする遺伝子発現構築物を生成できる。したがって、様々な実施形態において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸を提供する。
【０３４３】
本発明のキメラタンパク質をコードする核酸は、発現ベクター中に組み入れられ得（ライゲートされ得）、それはトランスフェクション、形質転換、または形質導入技術を介して宿主細胞中に導入され得る。例えば、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸は、レトロウイルス形質導入により宿主細胞中に導入され得る。例示的な宿主細胞は、大腸菌細胞、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒト胎児腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎（ＢＨＫ）細胞、サル腎細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌の細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、および骨髄腫細胞である。形質転換された宿主細胞は、本発明のキメラタンパク質をコードする遺伝子を宿主細胞に発現させる条件下で生育され得る。したがって、様々な実施形態において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを提供する。様々な実施形態において、本発明はさらに、そのような発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
【０３４４】
特異的な発現および精製条件は、用いられる発現系に応じて異なるであろう。例えば、遺伝子が大腸菌で発現される場合、それは最初、操作された遺伝子を適切な細菌プロモーター、例えばＴｒｐまたはＴａｃ、および原核生物シグナル配列から下流に配置することにより、発現ベクター中にクローニングされる。別の例において、該操作された遺伝子が、真核生物宿主細胞、例えばＣＨＯ細胞で発現される場合、それは最初、例えば適切な真核生物プロモーター、分泌シグナル、エンハンサー、および様々なイントロンを含む発現ベクター中に挿入される。遺伝子構築物は、トランスフェクション、形質転換、または形質導入技術を利用して宿主細胞中に導入され得る。
【０３４５】
本発明のキメラタンパク質は、キメラタンパク質をコードする発現ベクターをトランスフェクトされた宿主細胞を、タンパク質の発現を可能にする条件下で生育することにより、生成され得る。発現に続いて、タンパク質は、当該技術分野で周知の技術、例えばグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒスチジンタグなどのアフィニティータグを利用して、またはクロマトグラフィーにより、回収および精製され得る。
【０３４６】
したがって、様々な実施形態において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を提供する。様々な実施形態において、本発明は、本発明のキメラタンパク質をコードする核酸を含む宿主細胞を提供する。
【０３４７】
医薬的に許容できる塩および賦形剤
本明細書に記載されるキメラタンパク質は、医薬的に許容できる塩を形成するために、無機もしくは有機酸と反応し得る充分に塩基性の官能基、または無機もしくは有機塩基と反応し得るカルボキシル基を有し得る。医薬的に許容できる酸付加塩は、当該技術分野で周知の通り、医薬的に許容できる酸から形成される。そのような塩としては、例えば全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｖｅｒｌａｇ，Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）２００２に列挙された医薬的に許容できる塩が挙げられる。
【０３４８】
医薬的に許容できる塩としては、非限定的例として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、リンゴ酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。
【０３４９】
用語「医薬的に許容できる塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および塩基を有する本発明の組成物の塩を指す。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、医薬的に許容できる塩の形態である。
【０３５１】
医薬組成物および配合剤
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるキメラタンパク質と、医薬的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関係する。本明細書に記載される任意の医薬組成物は、医薬的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物の成分として、対象に投与され得る。そのような組成物は場合により、適当な投与のための形態を提供するように、適切な量の医薬的に許容できる賦形剤を含み得る。
【０３５２】
様々な実施形態において、医薬賦形剤は、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物起源、植物起源、または合成起源のものを含む、水および油などの液体であり得る。医薬賦形剤は、例えば、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤が、用いられ得る。一実施形態において、医薬的に許容できる賦形剤は、対象に投与される時に無菌である。水は、本明細書に記載される任意の薬剤が静脈内投与される場合、有用な賦形剤である。生理食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射可能溶液の場合に、液体賦形剤として用いられ得る。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなども挙げられる。所望なら、本明細書に記載される任意の薬剤はまた、微量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含み得る。適切な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｓ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載される。
【０３５３】
本発明は、記載される医薬組成物（および／またはさらなる治療薬）を様々な配合剤中に含む。本明細書に記載される任意の本発明の医薬組成物（および／またはさらなる治療薬）は、溶液、懸濁液、エマルジョン、点滴薬、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、ゼラチンカプセル、粉末、持続放出性配合剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、凍結乾燥粉末、凍結懸濁液、乾燥粉末の形態、または使用に適した任意の他の形態をとり得る。一実施形態において、組成物は、カプセルの形態である。別の実施形態において、組成物は、錠剤の形態である。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、ソフトゲルカプセルの形態で配合される。さらなる実施形態において、医薬組成物は、ゼラチンカプセルの形態で配合される。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、液体として配合される。
【０３５４】
必要ならば、本発明の医薬組成物（および／またはさらなる薬剤）はまた、可溶化剤を含み得る。また、薬剤は、当該技術分野で公知の通り、適切なビヒクルまたは送達デバイスで送達され得る。本明細書に概説される併用療法剤は、単一の送達ビヒクルまたは送達デバイスで同時送達され得る。
【０３５５】
本発明の医薬組成物（および／またはさらなる薬剤）を含む配合剤は、簡便には単位投与剤形で提供され得、薬局業界で周知の方法のいずれかにより調製され得る。そのような方法は一般に、治療薬を、１種または複数の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。典型的には配合剤は、治療薬を、液体担体、微粉砕固体担体、またはその両方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の配合剤の投与剤形に成形すること（例えば、湿式または乾式造粒、粉末ブレンドなど、それに続く当該技術分野で公知の従来法を利用する打錠）により調製される。
【０３５６】
様々な実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物（および／またはさらなる薬剤）は、本明細書に記載される投与方式に適合する組成物として、日常的手順に従って配合される。
【０３５７】
投与経路としては、例えば経口、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または外用が挙げられる。投与は、局所または全身であり得る。幾つかの実施形態において、投与は、経口で実行される。別の実施形態において、投与は、非経口注射による。投与方式は、実施者の裁量に委ねることができ、ある程度は医学的病状の部位に依存する。ほとんどの例で、投与により、本明細書に記載される任意の薬剤が血流中に放出される。
【０３５８】
一実施形態において、本明細書に記載されるキメラタンパク質は、経口投与に適合された組成物として日常的手順に従って配合される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、カプセル、シロップ、またはエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、医薬品として味の良い調製剤を提供するために、１種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはチェリーなどの香味剤；着色剤；および防腐剤を含み得る。さらに、錠剤または丸薬の形態では、組成物は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるようにコーティングされ、それにより長時間にわたる持続的作用を提供できる。浸透圧で能動的に移動する本明細書に記載される任意のキメラタンパク質を取り囲む選択的透過性膜もまた、経口投与される組成物に適する。これらの後者の状況では、カプセル周辺の環境からの液体が、移動する化合物に吸収され、化合物が膨張して、開口部を通じて薬剤または薬剤組成物を排出する。これらの送達状況は、即時放出配合剤の急上昇性に反して、本質的に零次の送達プロファイルを提供し得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料もまた、有用であり得る。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的賦形剤を含み得る。一実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードのものである。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントなどの懸濁剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０３５９】
非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、および動脈内注射および輸液）に適した投与剤形としては、例えば、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョンなどが挙げられる。それらはまた、使用の直前に滅菌注射可能媒体中に溶解または懸濁され得る、滅菌固形組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形態で製造され得る。それらは、例えば、当該技術分野で公知の懸濁または分散剤を含有し得る。非経口投与に適した配合成分としては、注射用の水、生理食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）を調整するための薬剤が挙げられる。
【０３６０】
静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシッパニー所在）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物から防御されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０３６１】
単独で、または他の適切な成分と組み合わせで、本明細書で提供される組成物は、吸入を介して投与されるエアロゾル（即ち、「噴霧される」）配合剤に作製され得る。エアロゾル配合剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの、圧縮された許容できる噴射剤の中に入れることができる。
【０３６２】
本明細書に記載される任意の本発明の医薬組成物（および／またはさらなる薬剤）は、制御放出もしくは持続放出手段により、または当業者に周知の送達デバイスにより、投与され得る。例としては、それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６；および同第５，７３３，５５６号に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような投与剤形は、所望の放出プロファイルを多様な割合で提供するために、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを用いて、１種または複数の有効成分の制御放出または持続放出を提供するのに有用であり得る。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適切な制御放出または持続放出配合剤は、本明細書に記載される薬剤の有効成分との使用のために容易に選択され得る。したがって本発明は、非限定的に制御放出または持続放出に適合される錠剤、カプセル、ジェルカプセル、およびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与剤形を提供する。
【０３６３】
有効成分の制御放出または持続放出は、非限定的にｐＨの変化、温度の変化、適当な光波長による刺激、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含む、様々な条件により刺激され得る。
【０３６４】
別の実施形態において、制御放出システムは、処置される標的エリアの付近に配置され得、それによりわずかな量の全身用量のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｕｐｒａ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３）によるレビューで議論される他の制御放出システムを、用いることもできる。
【０３６５】
医薬配合剤は、好ましくは無菌である。滅菌は、例えば滅菌濾過膜を通す濾過により、実現され得る。組成物が、凍結乾燥される場合、フィルター滅菌が、凍結乾燥および再構成の前に、または後に実行され得る。
【０３６６】
投与および投与量
本発明により投与されるキメラタンパク質の実際の用量は、詳細な投与形態および投与方式により異なることは、理解されよう。キメラタンパク質の作用を修飾し得る多くの因子（例えば、体重、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、対象の状態、薬物併用、遺伝的性質、および反応の感度）が、当業者により考慮され得る。投与は、最大耐容用量内で連続して、または１回もしくは複数回の別個の投与で実施され得る。条件の所与の設定のための最適投与速度は、従来の投薬投与テストを利用して当業者により確定され得る。
【０３６７】
幾つかの実施形態において、キメラタンパク質の適切な投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇ対象体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ対象体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ対象体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象体重、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｇ／ｋｇ体重、約１０ｇ／ｋｇ体重（それらの間の全ての値および範囲を含む）の範囲にある。
【０３６８】
キメラタンパク質の個々の用量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約１００ｇ、約０．０１ｍｇ〜約７５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｇ、約０．０１ｍｇ〜約７．５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約２．５ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇの有効成分、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ／単位投与剤形、または約５ｍｇ〜約８０ｍｇ／単位投与剤形を含む単位投与剤形（例えば、錠剤またはカプセル）で投与され得る。例えば、単位投与剤形は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１ｇ、約２．５ｇ、約５ｇ、約１０ｇ、約２５ｇ、約５０ｇ、約７５ｇ、約１００ｇ（それらの間の全ての値および範囲を含む）であり得る。
【０３６９】
一実施形態において、キメラタンパク質は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約７５ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約５０ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約２５ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約１０ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約７．５ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約５ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約２．５ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約１ｇ／日、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約９５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約８５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約６５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約５５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約４５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ／日、約０．１ｍｇ〜約１  ｍｇ／日、または約５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日の量で投与される。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１ｇ、約２．５ｇ、約５ｇ、約７．５ｇ、約１０ｇ、約２５ｇ、約５０ｇ、約７５ｇ、約１００ｇ（それらの間の全ての値および範囲を含む）の日用量で投与される。
【０３７０】
本発明の特定の実施形態によれば、キメラタンパク質を含む医薬組成物は、例えば、１日あたり１回よりも多く（例えば、１日に約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、約７回、約８回、約９回、または約１０回）、約１日に１回、約１日おき、約２日おき、約１週間に１回、約２週間に１回、約１ヶ月に１回、約２ヶ月に１回、約３ヶ月に１回、約６ヶ月に１回、または約１年に１回投与され得る。
【０３７１】
併用療法およびさらなる治療薬
様々な実施形態において、本発明の医薬組成物は、さらなる治療薬（複数可）と併せて共投与され得る。共投与は、同時または連続であり得る。
【０３７２】
一実施形態において、さらなる治療薬および本発明のキメラタンパク質は、対象に同時に投与される。本明細書で用いられる用語「同時に」は、さらなる治療薬とキメラタンパク質が、約３０分以下、約２０分以下、約１０分以下、約５分以下、または約１分以下など、約６０分以下の時間的分離を入れて投与される。さらなる治療薬とキメラタンパク質の投与は、単一配合剤（例えば、さらなる治療薬とキメラタンパク質とを含む配合剤）の、または別の配合剤（例えば、さらなる治療薬を含む第一の配合剤、およびキメラタンパク質を含む第二の配合剤）の同時投与によってでよい。
【０３７３】
共投与は、さらなる治療薬とキメラタンパク質の薬理学的活性が時間的に重なっており、それにより複合的な治療効果を発揮するような投与のタイミングであれば、治療薬が同時に投与される必要はない。例えば、さらなる治療薬とキメラタンパク質は、連続で投与され得る。本明細書で用いられる用語「連続で」は、さらなる治療薬とキメラタンパク質が約６０分よりも長い時間的分離を入れて投与されることを意味する。例えば、さらなる治療薬とキメラタンパク質の連続投与の間の時間は、約６０分より長く、約２時間より長く、約５時間より長く、約１０時間より長く、約１日より長く、約２日より長く、約３日より長く、約１週間より長く離れている、約２週間より長く離れている、または約１ヶ月より長く離れていてよい。最適な投与回数は、投与されるさらなる治療薬およびキメラタンパク質の代謝、排泄の速度、および／または薬力学的活性に依存するであろう。さらなる治療薬またはキメラタンパク質細胞のいずれが、最初に投与されてよい。
【０３７４】
共投与は、治療薬が同じ投与経路により対象に投与される必要もない。むしろ、各治療薬は、任意の適切な経路により、例えば、非経口でまたは非経口でない方法で（ｎｏｎ−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）、投与され得る。
【０３７５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるキメラタンパク質は、別の治療薬と共投与されると、相乗的に作用する。そのような実施形態において、キメラタンパク質とさらなる治療薬は、薬剤が単剤療法の状況で用いられる場合に利用される用量よりも低い用量で投与され得る。
【０３７６】
幾つかの実施形態において、本発明は、さらなる治療薬としての化学療法剤に関係する。例えば、非限定的に、本発明のキメラタンパク質と化学療法剤のそのような組み合わせは、本明細書の他の箇所に記載される通り、癌の処置に用途を見出す。化学療法剤の例としては、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮシクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン類およびメチラメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン類（例えば、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（例えば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチンなどのニトロソウレア類；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（例えば、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）参照）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネートなどのビスフォスフォネート類；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン／ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸���ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン類；アミノグルテチミド（ｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン所在）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えば、Ｔ−２トキシン、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、ＴＡＸＯＬパクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン所在）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（クレモホール不含）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州ショームバーグ１１１所在）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、フランス、アントニー所在）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、���キサリプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ  ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ＸＥＬＯＤＡ；イバンドロネート；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、ＣＰＴ−１１）（イリノテカンと５−ＦＵおよびロイコボリンとの処置レジメンを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド類；カペシタビン；コンブレタスタチン；ロイコボリン（ＬＶ）；オキサリプラチン処置レジメン（ＦＯＬＦＯＸ）を含む、オキサリプラチン；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）；細胞増殖を低減するＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、ＥＧＦＲ（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ））およびＶＥＧＦ−Ａの阻害剤；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、処置の方法は、放射線の使用をさらに含み得る。加えて、処置の方法は、光線力学療法の使用をさらに含み得る。
【０３７７】
非限定的に感染性疾患の適用を含む幾つかの実施形態において、本発明は、さらなる治療薬としての抗感染薬に関係する。幾つかの実施形態において、抗感染薬は、非限定的にアバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アンプレナビル、アタザナビル、シドフォビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エトラビリン、ファムシクロビル、およびホスカルネットを含む抗ウイルス薬である。幾つかの実施形態において、抗感染薬は、非限定的にセファロスポリン系抗生物質（セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、およびセフトビプロール）；フルオロキノロン系抗生物質（シプロ、Ｌｅｖａｑｕｉｎ、フロキシン、Ｔｅｑｕｉｎ、アベロックス、およびノルフロックス）；テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびドキシサイクリン）；ペニシリン系抗生物質（アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンＶ、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、およびメチシリン）；モノバクタム系抗生物質（アズトレオナム）；およびカルバペネム系抗生物質（エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、およびメロペネム）を含む抗菌剤である。幾つかの実施形態において、抗感染薬としては、抗マラリア薬（例えば、クロロキン、キニン、メフロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アルテメーテル／ルメファントリン、アトバコン／プログアニルおよびスルファドキシン／ピリメタミン）、メトロニダゾール、チニダゾール、イベルメクチン、パモ酸ピランテル、およびアルベンダゾールが挙げられる。
【０３７８】
非限定的に自己免疫適用を含む幾つかの実施形態において、さらなる治療薬は、免疫抑制剤である。幾つかの実施形態において、免疫抑制剤は、ステロイド性抗炎症剤または非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症剤である。ステロイド、特に副腎皮質ステロイドおよびその合成類似体は、当該技術分野で周知である。本発明において有用な副腎皮質ステロイドの例としては、ヒドロキシトリアムシノロン、アルファメチルデキサメタゾン、ベータメチルベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチン（ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅ）ブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルのバランス（ｂａｌａｎｃｅ）、クロロプレドニゾン、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ）、クレスシノロン（ｃｌｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で用いられ得る（ＮＳＡＩＤＳ）としては、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチルミド（ｓａｌｉｃｙｌｍｉｄｅ）、ベンジル−２，５−ジアセトキシ安息香酸、イブプロフェン、フリンダク（ｆｕｌｉｎｄａｃ）、ナプロキセン、ケトプロフェン、エトフェナマート、フェニルブタゾン、およびインドメタシンが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、免疫抑制剤は、アルキル化剤などの細胞増殖阻害薬、代謝抑制剤（例えば、アザチオプリン、メトトレキサート）、細胞障害性抗生物質、抗体（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブおよびムロモナブ）、抗イムノフィリン剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）、インターフェロン（ｉｎｔｅｆｅｒｏｎｓ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質、ミコフェノラート、および低分子生物製剤（例えば、フィンゴリモド、ミリオシン）であり得る。さらなる抗炎症剤は、例えば内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第４，５３７，７７６号に記載されている。
【０３７９】
幾つかの実施形態において、本発明は、さらなる治療薬として肥満を処置するために用いられる様々な薬剤に関係する。肥満を処置するために用いられる例示的な薬剤としては、オルリスタット（例えば、ＡＬＬ１、ＸＥＮＩＣＡＬ）、ロラカセリン（例えば、ＢＥＬＶＩＱ）、フェンテルミン−トピラマート（例えば、ＱＳＹＭＩＡ）、シブトラメ（ｓｉｂｕｔｒａｍｍｅ）（例えば、ＲＥＤＵＣＴＩＬまたはＭＥＲＪＤＩＡ）、リモナバント（ＡＣＯＭＰＬＬＡ）、エキセナチド（例えば、ＢＹＥＴＴＡ）、プラムリンチド（例えば、ＳＹＭＬＩＮ）フェンテルミン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラズム（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒａｚｍｅ）、ブプロピオン、およびメトホルミンが挙げられるが、これらに限定されない。食物中の特異的栄養素を吸収する身体能力を妨害する薬剤、例えばオルリスタット（例えば、ＡＬＵ、ＸＥＮＩＣＡＬ）、グルコマンナン、およびグアーガムが、さらなる薬剤である。食欲を抑制する薬剤、例えばカテコールアミンおよびその誘導体（フェンテルミンおよび他のアンフェタミン系薬物など）、様々な抗うつ剤および気分安定剤（例えば、ブプロピオンおよびトピラマート）、食欲減退薬（例えば、デキセドリン、ジゴキシン）もまた、さらなる薬剤である。身体の代謝を上昇させる薬剤もまた、さらなる薬剤である。
【０３８０】
幾つかの実施形態において、さらなる治療薬は、食欲抑制剤、神経伝達物質再取り込み阻害剤、ドーパミン作動性アゴニスト、セロトニン作動性アゴニスト、ＧＡＢＡ作動性シグナル伝達のモジュレーター、抗けいれん薬、抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、サブスタンスＰ（ＮＫ１）受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、脂肪吸収の阻害剤、エネルギー取込みまたは代謝の調節物質、カンナビノイド受容体モジュレーター、依存症を処置する薬剤、メタボリックシンドロームを処置する薬剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）モジュレーター、ジペプチジル（ｄｉｐｃｐｔｉｄｙｌ）ペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）アンタゴニスト、心臓血管疾患を処置するための薬剤、トリグリセリドレベル上昇を処置するための薬剤、低ＨＤＬを処置するための薬剤、高コレステロール血症を処置するための薬剤、ならびに高血圧を処置するための薬剤のうちから選択され得る。心臓血管疾患のための幾つかの薬剤としては、スタチン類（例えば、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン）およびオメガ−３剤（例えば、ＬＯＶＡＺＡ、ＥＰＡＮＱＶＡ、ＶＡＳＣＥＰＡ、エステル化オメガ−３、一般には魚油、オキアミ油、藻類オイル）が挙げられる。幾つかの実施形態において、さらなる薬剤は、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、スルホニルウレア（ｓｕｉｆｏｎｙｌ  ｕｒｅａｓ）、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアニド、ベータブロッカー、ＸＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、フェンテルミン（ｐｈｅｎｌｅｒｍｉｎｅ）、シブトラミン、ロルカセリン（ｉｏｒｃａｓｅｒｉｎ）、セチリスタット、リモナバント、タラナバント、トピラマート、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ビガバトリン、ブプロピオン、チアガビン、セルトラリン、フルオキセチン、トラゾドン、ゾニサミド、メチルフェニデート、バレニクリン、ナルトレキソン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、レパグリニド（ｒｃｐａｇｌｉｎｉ．ｄｅ）、ナテグリニド、グリメピリド、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびシタグリプチンのうちから選択され得る。
【０３８１】
幾つかの実施形態において、本発明は、さらなる治療薬として糖尿病を処置するために用いられる薬剤に関係する。例示的な抗糖尿病薬としては、スルホニルウレア（例えば、ＤＹＭＥＬＯＲ（アセトヘキサミド）、ＤＩＡＢＩＮＥＳＥ（クロルプロパミド）、ＯＲＩＮＡＳＥ（トルブタミド）、およびＴＯＬＩＮＡＳＥ（トラザミド）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（グリピジド）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ  ＸＬ（長期放出性）、ＤＩＡＢＥＴＡ（グリブリド）、ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（グリブリド）、ＧＬＹＮＡＳＥ  ＰＲＥＳＴＡＢ（グリブリド）、およびＡＭＡＲＹＬ（グリメピリド））；ビアグニド（例えば、メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ、ＲＩＯＭＥＴ、ＦＯＲＴＡＭＥＴ、およびＧＬＵＭＥＴＺＡ））；チアゾリジンジオン（例えば、ＡＣＴＯＳ（ピオグリタゾン）およびＡＶＡＮＤＩＡ（ロシグリタゾン）；アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、ＰＲＥＣＯＳＥ（アカルボース）およびＧＬＹＳＥＴ（ミグリトール）；メグリチニド（例えば、ＰＲＡＮＤＩＮ（レパグリニド）およびＳＴＡＲＬＩＸ（ナテグリニド））；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＪＡＮＵＶＩＡ（シタグリプチン）、ＮＥＳＩＮＡ（アログリプチン）、ＯＮＧＬＹＺＡ（サキサグリプチン）、およびＴＲＡＤＪＥＮＴＡ（リナグリプチン））；ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ＩＮＶＯＫＡＮＡ（カナグリフロジン（ｃａｎａｇｌｉｆｏｚｉｎ））；および混合丸薬（例えば、グリブリド（スルホニルウレア）とメトホルミンを組み合わせたＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ、グリピジド（スルホニルウレア）とメトホルミンを組み合わせたＭＥＴＡＧＬＩＰ、およびメトホルミンとロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）の両方を１つの丸薬中で使用するＡＶＡＮＤＡＭＥＴ、ＫＡＺＡＮＯ（アログリプチンおよびメトホルミン）、ＯＳＥＮＩ（アログリプチン＋ピオグリタゾン）、ＭＥＴＦＯＲＭＩＮＥ経口薬、ＡＣＴＯＳ経口薬、ＢＹＥＴＴＡ皮下薬、ＪＡＮＵＶＩＡ経口薬、ＷＥＬＣＨＯＬ経口薬、ＪＡＮＵＭＥＴ経口薬、グリピジド経口薬、グリメピリド経口薬、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ経口薬、ＬＡＮＴＵＳ皮下薬、グリブリド経口薬、ＯＮＧＬＹＺＡ経口薬、ＡＭＡＲＹｌ経口薬、ＬＡＮＴＵＳ  ＳＯＬＯＳＴＡＲ皮下薬、ＢＹＤＵＲＥＯＮ皮下薬、ＬＥＶＥＭＩＲ  ＦＬＥＸＰＥＮ皮下薬、ＡＣＴＯＰＬＵＳ  ＭＥＴ経口薬、ＧＬＵＭＥＴＺＡ経口薬、ＴＲＡＤＪＥＮＴＡ経口薬、ブロモクリプチン経口薬、ＫＯＭＢＩＧＬＹＺＥ  ＸＲ経口薬、ＩＮＶＯＫＡＮＡ経口薬、ＰＲＡＮＤＩＮ経口薬、ＬＥＶＥＭＩＲ皮下薬、ＰＡＲＬＯＤＥＬ経口薬、ピオグリタゾン経口薬、ＮＯＶＯＬＯＧ皮下薬、ＮＯＶＯＬＯＧ  ＦＬＥＸＰＥＮ皮下薬、ＶＩＣＴＯＺＡ  ２−ＰＡＫ皮下薬、ＨＵＭＡＬＯＧ皮下薬、ＳＴＡＲＬＩＸ経口薬、ＦＯＲＴＡＭＥＴ経口薬、ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ経口薬、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ経口薬、ＮＯＶＯＬＯＧ  Ｍｉｘ  ７０−３０  ＦＬＥＸＰＥＮ皮下薬、ＧＬＹＢＵＲＩＤＥ−ＭＥＴＦＯＲＭＩＮ経口薬、アカルボース経口薬、ＳＹＭＬＩＮＰＥＮ  ６０皮下薬、ＧＬＵＣＯＴＲＯｌ  ＸＬ経口薬、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ注���薬、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ経口薬、ＤＵＥＴＡＣＴ経口薬、シタグリプチン経口薬、ＳＹＭＬＩＮＰＥＮ  １２０皮下薬、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＫＷＩＫＰＥＮ皮下薬、ＪＡＮＵＭＥＴ  ＸＲ経口薬、ＧＬＩＰＩＺＩＤＥ−ＭＥＴＦＯＲＭＩＮ経口薬、ＣＹＣＬＯＳＥＴ経口薬、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５−２５皮下薬、ナテグリニド経口薬、ＨＵＭＡＬＯＧ  Ｍｉｘ  ７５−２５  ＫＷＩＫＰＥＮ皮下薬、ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０皮下薬、ＰＲＥＣＯＳＥ経口薬、ＡＰＩＤＲＡ皮下薬、Ｈｕｍｕｌｉｎ  Ｒ注、Ｊｅｎｔａｄｕｅｔｏ経口薬、Ｖｉｃｔｏｚａ  ３−Ｐａｋ皮下薬、Ｎｏｖｏｌｉｎ  ７０／３０皮下薬、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ皮下薬、インスリン・デテミル皮下薬、グリブリド・マイクロナイズド経口薬、ＧＬＹＮＡＳＥ経口薬、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ皮下薬、インスリン・グラルギン皮下薬、ＲＩＯＭＥＴ経口薬、ピオグリタゾン−メトホルミン経口薬、ＡＰＩＤＲＡ  ＳＯＬＯＳＴＡＲ皮下薬、インスリン・リスプロ皮下薬、ＧＬＹＳＥＴ経口薬、ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０  Ｐｅｎ皮下薬、コレセベラム経口薬、シタグリプチン−メトホルミン経口薬、ＤＩＡＢＥＴＡ経口薬、レギュラーヒトインスリン注、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ  Ｐｅｎ皮下薬、エキセナチド皮下薬、ＨＵＭＡＬＯＧ  Ｍｉｘ  ５０−５０  ＫＷＩＫＰＥＮ皮下薬、リラグチド皮下薬、ＫＡＺＡＮＯ経口薬、レパグリニド経口薬、クロルプロパミド経口薬、インスリン・アスパルト皮下薬、ＮＯＶＯＬＯＧ  Ｍｉｘ  ７０−３０皮下薬、ＨＵＭＡＬＯＧ  Ｍｉｘ  ５０−５０皮下薬、サキサグリプチン経口薬、ＡＣＴＯＰＬＵＳ  Ｍｅｔ  ＸＲ経口薬、ミグリトール経口薬、ＮＰＨ  ヒト組換え体インスリン皮下薬、インスリンＮＰＨおよびレギュラーヒト皮下薬、トラザミド経口薬、ミフェプリストン経口薬、インスリン・アスパルト  プロタム−インスリン・アスパルト皮下薬、レパグリニド−メトホルミン経口薬、サキサグリプチン−メトホルミン経口薬、リナグリプチン−メトホルミン経口薬、ＮＥＳＩＮＡ経口薬、ＯＳＥＮＩ経口薬、トルブタミド経口薬、インスリン・リスプロ・プロタミンおよびリスプロ皮下薬、プラムリンチド皮下薬、インスリン・グルリシン皮下薬、ピオグリタゾン−グリメピリド経口薬、ＰＲＡＮＤＩＭＥＴ経口薬、ＮＯＶＯＬＯＧ  ＰｅｎＦｉｌｌ皮下薬、リナグリプチン経口薬、エキセナチド・ミクロスフェア皮下薬、ＫＯＲＬＹＭ経口薬、アログリプチン経口薬、アログリプチン−ピオグリタゾン経口薬、アログリプチン−メトホルミン経口薬、カナグリフロジン経口薬、Ｌｉｓｐｒｏ（ＨＵＭＡＬＯＧ）；アスパルト（ＮＯＶＯＬＯＧ）；グルリジン（ＡＰＩＤＲＡ）；レギュラー（ＮＯＶＯＬＩＮ  ＲまたはＨＵＭＵＬＩＮ  Ｒ）；ＮＰＨ（ＮＯＶＯＬＩＮ  ＮまたはＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ）；グラルギン（ＬＡＮＴＵＳ）；デテミル（ＬＥＶＥＭＩＲ）；ＨＵＭＵＬＩＮまたはＮＯＶＯＬＩＮ７０／３０；ならびにＮＯＶＯＬＯＧ  Ｍｉｘ７０／３０  ＨＵＭＡＬＯＧ  Ｍｉｘ７５／２５または５０／５０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８２】
幾つかの実施形態において、本発明は、さらなる治療薬としてＭＳを処置するために用いられる薬剤に関係する。例示的なＭＳ薬としては、非限定的に、様々な疾患修飾治療薬が挙げられる：
【表１】
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【０３８３】
幾つかの実施形態において、本発明は、輸血との併用療法に関する。例えば、本発明の組成物は、輸血を補足し得る。幾つかの実施形態において、本発明は、鉄補給剤との併用療法に関する。
【０３８４】
幾つかの実施形態において、本発明は、１種または複数のＥＰＯ系薬剤との併用療法に関する。例えば、本発明の組成物は、他のＥＰＯ系薬剤へのアジュバントとして用いられ得る。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、他のＥＰＯ系薬剤への維持療法として用いられる。他のＥＰＯ系薬剤としては、以下のものが挙げられる：非限定的に、ダルベポエチン（ＡＲＡＮＥＳＰ）、ＥＰＯＣＥＰＴ（ＬＵＰＩＮ  ＰＨＡＲＭＡ）、ＮＡＮＯＫＩＮＥ（ＮＡＮＯＧＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ）、ＥＰＯＦＩＴ（ＩＮＴＡＳ  ＰＨＡＲＭＡ）、ＥＰＯＧＥＮ（ＡＭＧＥＮ）、ＥＰＯＧＩＮ、ＥＰＲＥＸ、（ＪＡＮＳＳＥＮ−ＣＩＬＡＧ）、ＢＩＮＯＣＲＩＴ（ＳＡＮＤＯＺ）、ＰＲＯＣＲＩＴを含む、エポエチンアルファ；非限定的に、ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ（ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ  ＲＯＣＨＥ）、ＲＥＣＯＲＭＯＮ、メトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ（ＭＩＲＣＥＲＡ、ＲＯＣＨＥ）を含む、エポエチンベータ；非限定的に、ＤＹＮＥＰＯ（赤血球生成刺激タンパク質、ＳＨＩＲＥ  ＰＬＣ）を含む、エポエチンデルタ；非限定的にＥＰＯＭＡＸを含む、エポエチンオメガ；非限定的に、ＳＩＬＡＰＯ（ＳＴＡＤＡ）およびＲＥＴＡＣＲＩＴ（ＨＯＳＰＩＲＡ）を含む、エポエチンゼッタ、ならびに他のＥＰＯ、例えば非限定的にＥＰＯＣＥＰＴ（ＬＵＰＩＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ）、ＥＰＯＴＲＵＳＴ（ＰＡＮＡＣＥＡ  ＢＩＯＴＥＣ  ＬＴＤ）、ＥＲＹＰＲＯ  ＳＡＦＥ（ＢＩＯＣＯＮ  ＬＴＤ．）、ＲＥＰＯＩＴＩＮ（ＳＥＲＵＭ  ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ  ＯＦ  ＩＮＤＩＡ  ＬＩＭＩＴＥＤ）、ＶＩＮＴＯＲ（ＥＭＣＵＲＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ）、ＥＰＯＦＩＴ（ＩＮＴＡＳ  ＰＨＡＲＭＡ）、ＥＲＹＫＩＮＥ（ＩＮＴＡＳ  ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ）、ＷＥＰＯＸ（ＷＯＣＫＨＡＲＤＴ  ＢＩＯＴＥＣＨ）、ＥＳＰＯＧＥＮ（ＬＧ  ＬＩＦＥ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＲＥＬＩＰＯＩＥＴＩＮ（ＲＥＬＩＡＮＣＥ  ＬＩＦＥ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ）、ＳＨＡＮＰＯＩＥＴＩＮ（ＳＨＡＮＴＨＡ  ＢＩＯＴＥＣＨＮＩＣＳ  ＬＴＤ）、ＺＹＲＯＰ（ＣＡＤＩＬＡ  ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ  ＬＴＤ．）、ＥＰＩＡＯ（ＲＨＵＥＰＯ）（ＳＨＥＮＹＡＮＧ  ＳＵＮＳＨＩＮＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯ．  ＬＴＤ）、ＣＩＮＮＡＰＯＩＥＴＩＮ（ＣＩＮＮＡＧＥＮ）。
【０３８５】
幾つかの実施形態において、本発明は、１つまたは複数の免疫調整剤、例えば、非限定的に、免疫チェックポイントをモジュレートする薬剤、との併用療法に関する。様々な実施形態において、免疫調整剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２の１つまたは複数を標的とする。様々な実施形態において、免疫調整剤は、ＰＤ−１阻害剤である。様々な実施形態において、免疫調整剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２の１つまたは複数に特異的な抗体である。例えば、幾つかの実施形態において、免疫調整剤は、非限定的に、ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８／ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６、ＯＰＤＩＶＯ、ＢＲＩＳＴＯＬ  ＭＹＥＲＳ  ＳＱＵＩＢＢ）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ、ＭＥＲＣＫ）、ピジリズマブ（ＣＴ−０１１、ＣＵＲＥ  ＴＥＣＨ）、ＭＫ−３４７５（ＭＥＲＣＫ）、ＢＭＳ  ９３６５５９（ＢＲＩＳＴＯＬ  ＭＹＥＲＳ  ＳＱＵＩＢＢ）、ＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）などの抗体である。幾つかの実施形態において、免疫調整剤は、ＣＤ１３７またはＣＤ１３７Ｌの１つまたは複数を標的とする。様々な実施形態において、免疫調整剤は、ＣＤ１３７またはＣＤ１３７Ｌの１つまたは複数に特異的な抗体である。例えば、幾つかの実施形態において、免疫調整剤は、非限定的に、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３および抗４−１ＢＢ抗体としても公知）などの抗体である。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、固形腫瘍および／またはＢ細胞非ホジキンリンパ腫および／または頭頸部癌および／または多発性骨髄腫の処置のためにウレルマブと（場合によりニボルマブ、リリルマブおよびウレルマブのうちの１つまたは複数と）併用される。幾つかの実施形態において、免疫調整剤は、ＣＴＬＡ−４、ＡＰ２Ｍ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＳＨＰ−２、およびＰＰＰ２Ｒ５Ａの１つまたは複数を標的とする薬剤である。様々な実施形態において、免疫調整剤は、ＣＴＬＡ−４、ＡＰ２Ｍ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＳＨＰ−２、およびＰＰＰ２Ｒ５Ａの１つまたは複数に特異的な抗体である。例えば、幾つかの実施形態において、免疫調整剤は、非限定的に、イピリムマブ（ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、Ｙｅｒｖｏｙ、ＢＭＳ）および／またはトレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）などの抗体である。幾つかの実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、黒色腫、前立腺癌、および肺癌の１つまたは複数の処置のためにイピリムマブと（場合によりバビツキシマブと）併用される。様々な実施形態において、免疫調整剤は、ＣＤ２０を標的とする。様々な実施形態において、免疫調整剤は、ＣＤ２０に特異的な抗体である。例えば、幾つかの実施形態において、免疫調整剤は、非限定的に、オファツムマブ（ＧＥＮＭＡＢ）、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ）、ＡＭＥ−１３３ｖ（ＡＰＰＬＩＥＤ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＥＶＯＬＵＴＩＯＮ）、オクレリズマブ（ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ）、ＴＲＵ−０１５（ＴＲＵＢＩＯＮ／ＥＭＥＲＧＥＮＴ）、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６）などの抗体である。
【０３８６】
幾つかの実施形態において、本発明は、内容全体が全体として参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１３／１０７７９、ＷＯ２０１５／００７５３６、ＷＯ２０１５／００７５２０、ＷＯ２０１５／００７５４２、およびＷＯ２０１５／００７９０３に記載された１種または複数のキメラ物質との併用療法に関する。
【０３８７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるキメラタンパク質は、修飾された誘導体、即ち共有結合が組成物の活性を妨害しないような、組成物への任意のタイプの分子の共有結合による誘導体を包含する。例えば、非限定的に、誘導体は、とりわけ、グリコシル化、脂質化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結などにより修飾された組成物を含む。数多くの化学修飾のいずれかが、非限定的に特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成を含む、公知の技術により実施され得る。
【０３８８】
さらに別の実施形態において、本明細書に記載されるキメラタンパク質は、例示的実施形態において、毒素、化学療法剤、放射性同位体、およびアポトーシスまたは細胞死を誘発する薬剤を含む、細胞障害剤をさらに含む。そのような薬剤は、本明細書に記載される組成物にコンジュゲートされ得る。
【０３８９】
本明細書に記載されるキメラタンパク質はしたがって、翻訳後修飾されて、化学的リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光色素、酵素、基質、生物発光材料、放射性材料、および化学発光部分などの検出可能な部分、または例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒、細胞障害剤、および放射性材料などの機能的部分を付加し得る。
【０３９０】
例示的な細胞障害剤としては、メトトレキサート、アミノプテリン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン；メクロレタミン、チオエパ（ｔｈｉｏｅｐａ）  クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、マイトマイシンＣ、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、１−メチルニトロソウレア、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、シスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチンおよびカルボプラチン（パラプラチン）などのアルキル化剤；ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびビサントレンを含むアントラサイクリン；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ブレオマイシン、カリケアマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ）を含む抗生物質；ならびにビンカアルカロイド、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の細胞障害剤としては、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、リシン、緑膿菌外毒素、ゲムシタビン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、エトポシド、テノポシド、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、副腎皮質ステロイド、ミトタン（Ｏ，Ｐ’−（ＤＤＤ））、インターフェロン、およびこれらの細胞障害剤の混合物が挙げられる。
【０３９１】
さらなる細胞障害剤としては、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、カリケアマイシン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＥＧＦＲアンタゴニスト、プラチン（ｐｌａｔｉｎｓ）、Ｔａｘｏｌ、イリノテカン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ロイコボリン、ステロイド類、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線療法剤、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ＰＤＧＦアンタゴニスト、ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１２またはＩＬ−２）、ＩＬ−１２Ｒアンタゴニスト、毒素結合モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、ペルツズマブ、抗ＣＤ２０抗体、Ｒｉｔｕｘａｎ、オクレリズマブ、オファツムマブ、ＤＸＬ６２５、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）などの化学療法剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。リシン、ジフテリア毒素、および緑膿菌毒素などの植物および細菌由来の毒性酵素を、治療薬（例えば、抗体）にコンジュゲートして、細胞型に特異的な殺傷試薬を生成できる（Ｙｏｕｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：５４８３  １９８０）；Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４５３９（１９８０）；Ｋｒｏｌｉｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：５４１９（１９８０））。
【０３９２】
他の細胞障害剤としては、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇによる米国特許第６，６５３，１０４号に記載された細胞障害性リボヌクレアーゼが挙げられる。本発明の実施形態はまた、アルファまたはベータ粒子を放出する放射性核種が錯体形成剤の使用により、またはそれを使用せず、キメラタンパク質に安定してカップリングされた、放射性イムノコンジュゲートに関する。そのような放射性核種としては、リン−３２、スカンジウム−４７、銅−６７、ガリウム−６７、イットリウム−８８、イットリウム−９０、ヨウ素−１２５、ヨウ素−１３１、サマリウム−１５３、ルテチウム−１７７、レニウム−１８６またはレニウム−１８８などのベータ放射体、およびアスタチン−２１１、鉛−２１２、ビスマス−２１２、ビスマス−２１３またはアクチニウム−２２５などのアルファ放射体が挙げられる。
【０３９３】
例示的な検出可能部分としてはさらに、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼおよびルシフェラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な蛍光材料としては、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアナート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリンおよび塩化ダンシルが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な化学発光部分としては、ルミノールが挙げられるが、これに限定されない。さらなる例示的な生物発光材料としては、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な放射性材料としては、ヨウ素−１２５、炭素−１４、硫黄−３５、トリチウムおよびリン−３２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
処置の方法
本明細書に記載される方法および組成物は、非限定的に、癌、感染症、免疫障害、貧血、自己免疫疾患、心臓血管疾患、創傷治癒、虚血関連疾患、神経変性疾患、代謝疾患、ならびに多くの他の疾患および障害を含む、様々な疾患および障害を処置することへの適用を有する。
【０３９５】
さらに本発明の薬剤のいずれも、非限定的に、癌、感染症、免疫障害、炎症性疾患または状態、および自己免疫疾患を含む、様々な疾患および障害の処置における、または処置のための薬剤の製造における、使用のためであり得る。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌、心不全、自己免疫疾患、鎌形赤血球病、地中海貧血、失血、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏症、膠原血管病、シュワッハマン症候群、血小板減少性紫斑病、セリアック病、甲状腺機能低下症またはアジソン病などの内分泌腺不全症、クローン病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチまたは若年性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、または胸腺腫／胸腺癌、移植片対宿主病などの免疫障害、前白血病、非造血系症候群（例えば、ダウン、デュボヴィッツ、セッケル）、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球ろう、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身性硬化症、肝硬変、低代謝状態、およびうっ血性心不全の１つまたは複数の処置、またはそれらを有する患者に関する。
【０３９７】
幾つかの実施形態において、本発明は、癌の処置、または癌を有する患者に関する。本明細書で用いられる癌は、身体臓器および系の正常な機能を妨害し得る任意の非制御の細胞増殖を指し、原発性および転移性腫瘍の両方を包含する。それらの発生場所から遊走し重要臓器に播種する原発性腫瘍または癌は最終的に、罹患した臓器の機能的悪化を介して対象の死を導く可能性がある。転移は、原発腫瘍から他の身体部分への癌細胞播種により生じた、原発腫瘍の場所とは異なる、癌細胞または癌細胞群である。転移は最終的に、対象の死をもたらし得る。例えば、癌は、良性および悪性癌、ポリープ、過形成、ならびに休眠状態の腫瘍または微小転移を包含し得る。
【０３９８】
処置され得る例示的な癌としては、癌腫、例えば、腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、および移行細胞癌、肉腫（例えば、骨および軟組織を含む）、白血病（例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性骨髄性、慢性リンパ球性、およびヘアリー細胞を含む）、リンパ腫および骨髄腫（例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、軽鎖、非分泌、ＭＧＵＳ、ならびに形質細胞腫を含む）、および中枢神経系癌（例えば、脳（例えば、グリオーマ（例えば、星細胞腫、乏突起神経膠腫、および上衣腫）、髄膜腫、下垂体腺腫、および神経腫）、および脊髄腫瘍（例えば、髄膜腫および神経線維腫）を含む）を含む、様々なサブタイプが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９９】
処置され得る例示的な癌としては、基底細胞癌；胆管癌；膀胱癌；骨癌；脳および中枢神経系癌；乳癌；腹膜の癌；子宮頸癌；絨毛癌；大腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌（胃腸癌を含む）；神経膠芽腫；肝癌；肝細胞癌；上皮内新生物；腎臓癌；喉頭癌；白血病；肝臓癌；肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌）；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔癌（唇、舌、口、および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；呼吸器系癌；唾液腺癌；肉腫；皮膚癌；扁平上皮癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮または子宮内膜癌；泌尿器系の癌、外陰癌；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、およびＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度非分割小細胞ＮＨＬ；巨大病変を有するＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；ヘアリー細胞白血病；慢性骨髄芽球性白血病；他の癌腫および肉腫；ならびに移植後リンパ球増殖性障害（ＰＴＬＤ）、および母斑症に関連する異常な脈管増殖、浮腫（例えば、脳腫瘍に関連するもの）、およびメイグス症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４００】
幾つかの実施形態において、本発明は、微小生物への感染および／または慢性感染の処置、またはそれを有する患者に関する。例示的な感染としては、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタイン・バーウイルスまたはパルボウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、細菌過剰症候群、真菌または寄生虫感染が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０１】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、炎症、急性炎症、慢性炎症、呼吸器疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、敗血症性ショック、関節リウマチ、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｅｌｖｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、疼痛、炎症性眼疾患、セリアック病、リー症候群、グリセロールキナーゼ欠損症、家族性好酸球増多症（ＦＥ）、常染色体劣性遺伝性痙性失調症、喉頭の炎症性疾患、結核、慢性胆嚢炎、気管支拡張症、ケイ肺症および他の塵肺症などの、１種または複数の炎症性疾患または状態を処置または予防するために用いられる。
【０４０２】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、多発性硬化症、糖尿病、狼瘡、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、強皮症、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性てんかん、ラスムッセン脳炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、アジソン病、橋本甲状腺炎、線維性筋痛症、メニエール症候群、移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶の予防）、悪性貧血、関節リウマチ、全身エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群、グレーブス病、および他の自己免疫疾患などの、１種または複数の自己免疫疾患または状態を処置または予防するために用いられる。
【０４０３】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、非限定的に、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、脳血管疾患（ＣＶＤ）、大動脈狭窄、末梢血管疾患、アテローム性硬化症、動脈硬化症、心筋梗塞（心臓発作）、脳血管疾患（卒中）、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、狭心症（安定および不安定）、心房細動、不整脈、弁膜症、および／またはうっ血性心不全を含む、心臓および血管構造に影響を及ぼす疾患または状態などの、心臓血管疾患を処置、制御または予防するために用いられる。
【０４０４】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、１種または複数の代謝関連障害を処置または予防するために用いられる。様々な実施形態において、本発明は、１型および２型糖尿病、ならびに肥満関連の糖尿病を含む、糖尿病の処置、制御または予防に有用である。本発明の組成物および方法は、非限定的に糖尿病性腎症、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、他の炎症状態、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、新生物病、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、前立腺癌および他の癌、例えば胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌、血管新生、アルツハイマー病、乾癬、高血圧、メタボリックシンドローム（例えば、ヒトが以下の障害の３つ以上を有する：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、および高い空腹時血漿グルコース値）、卵巣内アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、および睡眠時無呼吸などの、インスリン抵抗性が要素である他の障害を含む、糖尿病関連障害の処置または予防に有用である。本発明の組成物および方法は、遺伝的または環境的な、および肥満関連の障害を含む、肥満の処置、制御または予防に有用である。本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連する、肥満により誘起される、または肥満から生じる。肥満関連障害の例としては、肥満、糖尿病、暴食、過食、および大食、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石、心臓疾患、異常な心拍リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損対象、正常変異型低身長、ターナー症候群、および代謝活性の低下または総除脂肪体重の割合として安静時エネルギー消費量の減少を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児などが挙げられる。肥満関連障害のさらなる例は、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性機能および生殖機能不全、例えば受精能力の障害、不妊、男性の性腺機能低下症および女性の多毛症、母体肥満症に関連する胎児障害、肥満関連の胃食道逆流などの胃腸運動障害、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）などの呼吸器障害、息切れ、心臓血管障害、血管構造の全身炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、腰痛、胆嚢疾患、高尿酸血症、痛風、腎臓癌、および麻酔危険度の上昇である。本発明の組成物および方法はまた、アルツハイマー病を処置するのに有用である。
【０４０５】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸の阻害（ｉｍｐｅｄｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）、呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧、肺血管収縮、肺気腫、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、レフラー症候群、グッドパスチャー症候群、胸膜炎、肺炎、肺水腫、肺線維症、サルコイドーシス、呼吸器合胞体ウイルス感染に関連する合併症、および他の呼吸器疾患などの、１種または複数の呼吸器疾患を処置または予防するために用いられる。
【０４０６】
幾つかの実施形態において、本発明は、１種または複数の神経変性疾患を処置または予防するために用いられる。例示的な神経変性疾患としては、多発性硬化症（非限定的に、良性多発性硬化症；再発緩解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）；二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）；進行再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）；および原発進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）など）、アルツハイマー病（非限定的に、早発性アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病、および家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）など）、パーキンソン病およびパーキンソニズム（非限定的に、特発性パーキンソン病、血管型パーキンソニズム、薬物誘発性パーキンソニズム、レビー小体型認知症、遺伝性パーキンソン病、若年性パーキンソン病など）、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（非限定的に、孤発性ＡＬＳ、家族性ＡＬＳ、西太平洋地域のＡＬＳ、若年性ＡＬＳ、平山病（Ｈｉｒａｍａｙａ  Ｄｉｓｅａｓｅ）を含む、ＡＬＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０７】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、創傷、例えば非治癒の創傷、潰瘍、熱傷または凍傷、慢性または急性創傷、開放性または閉鎖性の創傷、内部または外部創傷（例示的な外部創傷は、透過および非透過創傷である）を処置することに用途を見出す。
【０４０８】
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、虚血、非限定的例として、急性冠動脈症候群、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈閉塞性疾患、動脈硬化、関節軟骨欠損、無菌性全身炎症、アテローム性心臓血管疾患、自己免疫疾患、骨折、脳浮腫、脳低灌流、バージャー病、熱傷、癌、心臓血管疾患、軟骨損傷、脳梗塞、脳虚血、脳卒中、脳血管疾患、化学療法誘発性神経障害、慢性感染、慢性腸間膜虚血、跛行、うっ血性心不全、結合組織損傷、挫傷、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、重症下肢虚血（ＣＬＩ）、クローン病、深部静脈血栓症、深創傷、潰瘍治癒の遅滞、創傷治癒の遅滞、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、糖尿病性神経障害、糖尿病誘発性虚血、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、閉栓性脳虚血、凍傷、移植片対宿主病、遺伝性出血性毛細血管拡張性虚血性血管疾患（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｔｅｌｅｎｇｉｅｃｔａｓｉａｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、高酸素傷害、低酸素症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性疾患、腱損傷、間欠性跛行、腸管虚血、虚血、虚血性脳疾患、虚血性心疾患、虚血性末梢血管疾患、虚血性胎盤、虚血性腎疾患、虚血性血管疾患、虚血性再灌流傷害、裂傷、左主幹冠動脈疾患、肢虚血、下肢虚血、心筋梗塞、心筋虚血、臓器虚血、骨関節炎、骨粗鬆症、骨肉腫、パーキンソン病、末梢動脈性疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈疾患、末梢性虚血、末梢神経障害、末梢血管疾患、前癌状態、肺浮腫、肺閉塞症、リモデリング障害、腎虚血、網膜虚血、網膜症、敗血症、皮膚潰瘍、固形臓器移植、脊髄損傷、発作、軟骨下骨嚢胞、血栓症、血栓性脳虚血、組織虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、外傷性脳損傷、潰瘍性大腸炎、腎臓の血管疾患、血管炎症状態、フォンヒッペル−リンドウ症候群、または組織もしくは臓器の創傷を処置することに用途を見出す。
【０４０９】
様々な実施形態において、本発明は、慢性腎疾患（例えば、透析からの）および／または抗癌剤（例えば、化学療法剤）および／またはＨＩＶ処置（例えば、ジドブジン（ＩＮＮ）またはアジドチミジン（ＡＺＴ））から生じる貧血、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）から生じる貧血、炎症状態に関連する貧血（例えば、関節炎、狼瘡、ＩＢＤ）、糖尿病、統合失調症、脳性マラリア、再生不良性貧血としての、および癌の処置（例えば、化学療法および／または放射線照射）からの脊髄形成異常、ならびに様々な脊髄形成異常症候群（例えば、鎌形赤血球性貧血、ヘモグロビンＳＣ病、ヘモグロビンＣ病、アルファ−およびベータ−地中海貧血、早産後の新生児貧血、および同等の状態）に関連する貧血を含む、１種または複数の貧血の処置に関する。
【０４１０】
幾つかの実施形態において、本発明は、貧血、即ち赤血球細胞の数および／もしくは赤血球細胞中に見出されるヘモグロビンの量が正常未満である状態の処置、または貧血を有する患者に関する。様々な実施形態において、貧血は、急性または慢性であり得る。例えば、本発明の貧血としては、鉄欠乏性貧血、腎性貧血、慢性疾患／炎症の貧血、大球性胃酸欠乏性貧血（ｍａｃｒｏｃｙｔｉｃ  ａｃｈｙｌｉｃ  ａｎｅｍｉａ）、若年性悪性貧血および先天性悪性貧血などの悪性貧血、癌関連の貧血、抗癌関連貧血（例えば、化学療法関連の貧血、放射線療法関連の貧血）、赤芽球ろう、芽球が過剰な難治性貧血、再生不良性貧血、Ｘ連鎖製鉄芽球性貧血、溶血性貧血、鎌形赤血球性貧血、ＥＳＡの産生障害による貧血、骨髄異形成症候群、低色素性貧血、小球性貧血、鉄芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、クーリー貧血、地中海貧血、ダイアモンドブラックファン貧血、ファンコニ貧血および薬物誘発性免疫溶血性貧血が挙げられるが、これらに限定されない。貧血は、低酸素症、慢性疲労、集中力の欠如、肌色の不良、低血圧、めまいおよび心不全を含む、重篤な症状を引き起こし得る。
【０４１１】
幾つかの実施形態において、本発明は、慢性腎不全から生じる貧血の処置に関する。幾つかの実施形態において、本発明は、透析、血液透析、腹膜透析、血液濾過、血液濾過透析、および腎移植を含む、１種または複数の腎臓代替療法の利用から生じる貧血に関する。
【０４１２】
幾つかの実施形態において、本発明は、透析を受けていない慢性腎疾の患患者における貧血の処置に関する。例えば、本発明は、ステージ１  ＣＫＤ、またはステージ２  ＣＫＤ、またはステージ３  ＣＫＤ、またはステージ４  ＣＫＤ、またはステージ５  ＣＫＤの患者に関する。幾つかの実施形態において、本発明の患者は、ステージ４  ＣＫＤまたはステージ５  ＣＫＤである。幾つかの実施形態において、本発明の患者は、腎移植を受けている。幾つかの実施形態において、本発明は、急性腎障害（ＡＫＩ）を有する患者の貧血の処置に関する。
【０４１３】
幾つかの実施形態において、貧血は、化学療法により誘発される。例えば、化学療法は、任意の骨髄抑制化学療法であり得る。幾つかの実施形態において、化学療法は、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、Ｔｈａｌｏｍｉｄ、デキサメタゾン、アドリアマイシンおよびＤｏｘｉｌの１つまたは複数である。幾つかの実施形態において、化学療法は、シスプラチン（例えば、ＰＬＡＴＩＮＯＬ）およびカルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）を含む１種または複数の白金系の薬物である。幾つかの実施形態において、化学療法は、本明細書に記載される化学療法剤の任意の１つである。幾つかの実施形態において、化学療法は、内容が全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｇｒｏｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（１９９９）  ９１（１９）：１６１６−１６３４に記載された任意の薬剤である。幾つかの実施形態において、本発明の組成物および方法は、後期ステージの癌患者（例えば、ステージＩＶ、またはステージＩＩＩ、またはステージＩＩの癌）における化学療法関連の貧血の処置に用いられる。幾つかの実施形態において、本発明の組成物および方法は、ドーズデンス化学療法または他のアグレッシブな化学療法レジメンを受けている癌患者における化学療法関連の貧血の処置に用いられる。
【０４１４】
幾つかの実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫などの、１種または複数の血液系の癌を有する患者における貧血の処置に関する。そのような癌は、骨髄に直接影響を及ぼし得る。さらに、本発明は、骨または骨髄に播種した転移癌に関する。幾つかの実施形態において、本発明は、放射線療法を受けている患者における貧血の処置に関する。そのような放射線療法は、骨髄を損傷し、赤血球細胞を生成するその能力を低下させ得る。さらなる実施形態において、本発明は、鉄、ビタミンＢ１２、および葉酸の１つまたは複数の減少または欠如を有する患者における貧血の処置に関する。さらなる実施形態において、本発明は、非限定的に、手術後にまたは内出血を引き起こしている腫瘍からを含む、過剰な出血を有する患者における貧血の処置に関する。さらなる実施形態において、本発明は、慢性疾患の貧血を有する患者における貧血の処置に関する。
【０４１５】
幾つかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、赤血球細胞の生成を刺激する。幾つかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、骨髄中のコミットされた（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ）赤血球前駆体の分裂および分化を刺激する。
【０４１６】
本発明の特定の実施形態は、癌患者における化学療法誘発性貧血を処置するのに特に有用である。幾つかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、癌患者の化学療法が終了した後のキメラタンパク質の連続投与を可能にする。幾つかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、非癌患者に比較して用量を低減せずに癌患者の処置を可能にする。幾つかの実施形態において、本発明の方法および組成物は、化学療法を受けていて治癒可能と見なされる癌患者の処置を可能にする。様々な実施形態において、癌患者は、血栓の病歴、最近の手術、長期間の安静または活動制限、および化学療法剤での処置の１つまたは複数を有する。
【０４１７】
キット
本発明はまた、本明細書に記載される任意の薬剤の投与のためのキットを提供する（例えば、様々なさらなる治療薬を伴う、または伴わないキメラタンパク質）。キットは、本明細書に記載される本発明の医薬組成物の少なくとも１種を含む、材料または成分の集合体である。したがって幾つかの実施形態において、キットは、本明細書に記載される医薬組成物の少なくとも１種を含有する。
【０４１８】
キットを構成する成分の厳密な性質は、その意図される目的に依存する。一実施形態において、キットは、ヒト対象を処置する目的で構成される。
【０４１９】
使用説明書が、キットに含まれ得る。使用説明書は典型的には、癌を処置するなどの、所望の転帰を実行するためにキットの成分を利用することに用いられる技術を記載する有形の表示を含む。場合によりキットはまた、希釈剤、緩衝剤、医薬的に許容できる担体、シリンジ、カテーテル、アプリケーター、ピペッティングもしくは測定ツール、包帯材料、または当業者に即座に認識される他の有用な装備などの、他の有用な成分も含有する。
【０４２０】
キットに集められる材料および成分は、担当者に提供され、それらの操作可能性および有用性を保持する任意の簡便かつ適切な方法で貯蔵され得る。例えば、成分は、室温で、冷蔵温度でまたは凍結温度で提供され得る。成分は典型的には、適切な梱包材中に含まれる。様々な実施形態において、梱包材は、周知の方法により構成されて、好ましくは無菌の、汚染物不含の環境を提供する。梱包材は、キットおよび／またはその成分の内容物および／または目的を示す外部ラベルを有し得る。
【０４２１】
定義
本明細書で用いられる「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、１つまたは１つより多くを意味し得る。
【０４２２】
さらに、参照される数字表示に関連して用いられる場合の用語「約」は、その参照される数字表示の最大で±１０％の参照数字表示を意味する。例えば言語「約５０」は、４５〜５５の範囲に及ぶ。
【０４２３】
医学的利用に関連して用いられる場合の「有効量」は、該当する疾患の測定可能な処置、予防、または発病率低下を提供するのに有効な量である。
【０４２４】
本明細書で用いられる場合、薬剤または刺激の存在下で、そのようなモジュレーションの非存在下に比較して、活性および／または効果の読み出しが少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはそれより多く、最大で少なくとも約１００％を含むなどの、有意な量だけ減少される場合には、あるものは「減少され」る。当業者に理解されるであろうが、幾つかの実施形態において、活性が減少され、かつ幾つかの下流の読み出しが減少するであろうが、他は上昇する可能性がある。
【０４２５】
反対に、薬剤または刺激の存在下で、そのような薬剤または刺激の非存在下に比較して、活性および／または効果の読み出しが有意な量だけ、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはそれより多く、最大で少なくとも約１００を含むまたはそれより多く、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍だけ、増加される場合には、活性は「増加され」る。
【０４２６】
本明細書で参照される全ての組成の割合％は、他に断りがなければ、全組成物重量による。本明細書で用いられる言語「包含する」およびその変形は、非限定的であることを意図するため、あるリストの項目の詳述は、この技術の組成および方法において有用であり得る他の類似項目を除外しない。同様に、用語「可能性がある」または「場合がある」およびそれらの変形は、非限定的であることを意図するため、実施形態が特定の要素または特色を含む可能性がある、または含む場合があるという詳述は、それらの要素または特色を含まない本発明の技術の他の実施形態を除外しない。
【０４２７】
包含する、含有する、または有するなどの用語の同義語としての、制限のない用語「含む」が、本発明を説明および特許請求するために本明細書で用いられるが、本発明またはその実施形態は代わりに、「からなる」または「から本質的になる」などの別の用語を用いて記載される場合がある。
【０４２８】
本明細書で用いられる言語「好ましい」および「好ましくは」は、特定の状況下で特定の利益を与える技術の実施形態を指す。しかし他の実施形態が、同じまたは別の状況下で好ましい場合もある。さらに、１つまたは複数の好ましい実施形態の詳述は、他の実施形態が有用でないことを示唆しておらず、本発明の技術範囲から他の実施形態を除外することを意図するものではない。
【０４２９】
治療効果を実現するために必要される本明細書に記載される組成物の量は、特定の目的のために従来の手順に従って経験的に決定され得る。一般に、治療目的で治療薬を投与するために、治療薬は、薬理学的有効用量で与えられる。「薬理学的有効量」、「薬理学的有効用量」、「治療有効量」または「有効量」は、特に障害または疾患を処置するために、所望の生理学的効果を生じるのに充分な量、または所望の結果を実現できる量を指す。本明細書で用いられる有効量は、例えば、障害または疾患の症状の発生を遅延させるため、障害または疾患の症状の経過を改変するため（例えば、疾患の症状の進行を緩徐にする）、障害または疾患の１つまたは複数の症状または症状発現を低減または排除するため、および障害または疾患の症状を回復させるために、充分な量を包含する。治療上の利益はまた、改善が実現されるか否かにかかわらず、根底にある疾患または障害の進行を停止させる、または緩徐にすることを包含する。
【０４３０】
有効量、毒性、および治療有効性は、例えばＬＤ５０（人口の約５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（人口の約５０％において治療的に有効な用量）を決定するため、細胞培養または実験動物において標準的医薬手順により決定され得る。投与量は、用いられる投与剤形および利用される投与経路に応じて変動し得る。毒性作用と治療効果の間の用量比が、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表現され得る。幾つかの実施形態において、大きな治療指数を示す組成物および方法が好ましい。治療有効用量は最初に、例えば、細胞培養アッセイを含む、インビトロアッセイから推定され得る。また、用量は、動物モデルで配合されて、細胞培養または適当な動物モデルで決定されたＩＣ５０を含む循環血漿濃度範囲を実現できる。血漿中の記載される組成物のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより、測定され得る。任意の特定の投与量の効果は、適切なバイオアッセイによりモニタリングされ得る。投与量は、医師により決定され調整されて、必要に応じて、処置の観察される効果に適合し得る。
【０４３１】
特定の実施形態において、効果は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約９０％の定量可能な変化をもたらす。幾つかの実施形態において、効果は、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％、もしくはさらに約９０％またはより多くの定量可能な変化をもたらす。治療上の利益はまた、改善が実現されるか否かにかかわらず、根底にある疾患または障害の進行を停止させるまたは緩徐にすることを包含する。
【０４３２】
本明細書で用いられる「処置の方法」は、本明細書に記載される疾患もしくは障害を処置するための組成物の使用、ならびに／または本明細書に記載される疾患もしくは障害を処置するための薬剤を製造する際の使用および／もしくは使用（複数）のための組成物に等しく適用可能である。本発明を、以下の非限定的実施例によりさらに例示する。
【０４３３】
実施例
ＩＦＮＡＲ１またはＩＦＮＡＲ２との相互作用の喪失を導き得、その相互作用と受容体の活性化がＡｃＴａｋｉｎｅ（即ち、シグナル伝達物質および標的化剤のキメラ）の効果を介して回復され得る、ヒトインターフェロンβにおける潜在的突然変異が、関連のインターフェロン受容体複合体の相同性モデリングおよび構造分析に基づいて選択された。
【０４３４】
実施例１：ＩＦＮＡＲ１との相互作用のためのインターフェロンβ接触残基の同定
ヒトインターフェロンβとＩＦＮＡＲ１の細胞外ドメインの複合体についての相同性モデルを構築した。このモデルでは、ＰＤＢコード３ＷＣＹおよび１ＡＵ１を有する構造を、テンプレートとして用いた。３ＷＣＹは、マウスＩＦＮＡＲ１の細胞外ドメインとマウスインターフェロンβの複合体の結晶構造である。１ＡＵ１は、ヒトインターフェロンβの結晶構造である。モデル化された配列は、ヒトＩＦＮＡＲ１ではＵＮＩＰＲＯＴエントリーのＰ１７１８１に、ヒトインターフェロンβではＰ０１５７４に対応した。配列を、ＭＡＦＦＴ（１）を用いてテンプレートとアライメントし、ヒトおよびマウスインターフェロンベータもまた、ＵＣＳＦキメラ（２）での構造の重ね合わせを利用してアライメントした。
【０４３５】
ヒトインターフェロンβ−ＩＦＮＡＲ１複合体についてのモデルを、モデラー（３）をループモデルクラスと共に用いて構成した。４００種のモデルを構成し、最良のＤＯＰＥスコアを有するモデルをさらなる解析に選択した。このモデルにおいて、ヒトインターフェロンβとＩＦＮＡＲ１の間の接触を、ＵＣＳＦキメラで視覚的に検査し、ＩＦＮＡＲ１鎖から４オングストローム半径内に側鎖原子を有する残基を、可能な接触残基と見なした。この複合体モデルの接近可能な表面積を視覚化して、ＩＦＮＡＲ１とのモデルインターフェースに埋もれたそれらのインターフェロンβ残基を検出した。
【０４３６】
ＵＣＳＦキメラにおいて、モデルを、ＰＤＢ  ＩＤコード３ＷＣＹ、３ＳＥ３および３ＳＥ４の結晶構造と構造的に重ね合わせた。３ＳＥ３は、ヒトインターフェロンα２に接触した複合体でのヒトＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２の結晶構造である。３ＳＥ４は、ヒトインターフェロンωとの複合体でのヒトＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２の結晶構造である。３ＷＣＹ、３ＳＥ３および３ＳＥ４でのインターフェロン−ＩＦＮＡＲ１インターフェースおよび接触をまた、ＵＣＳＦキメラにおける視覚的検査、アクセス可能な表面測定および距離測定を利用し、かつＰＤＢｓｕｍ（４）およびＰＤＢｅＰＩＳＡ（５）での解析を介して同定した。
【０４３７】
モデルでの、ならびに３ＷＣＹ、３ＳＥ３および３ＳＥ４でのインターフェースおよび接触の比較は、接触残基のリストをもたらし、他のインターフェロンでの接触の保存における洞察を与えた。
【０４３８】
接触のリストを、ＩＦＮＡＲ１受容体結合に及ぼす、かつ抗増殖および抗ウイルス活性に及ぼすインターフェロンβ（６）およびインターフェロンα２（７〜１０）中の突然変異の影響を研究した文献データと比較した。リストと、他のインターフェロンにおける接触残基、接触の保存およびこの文献データとの比較に基づき、ＩＦＮＡＲ１結合に大きく寄与する可能性が最も高いインターフェロンβ残基を選択した。この解析に基づき、これらの残基の側鎖を単独で、またはアラニンもしくはグリシンとの組み合わせで突然変異させて、立体障害を導入せずに接触を除去することを決定した。
【０４３９】
実施例２：ＩＦＮＡＲ２との相互作用のためのインターフェロンβ接触残基の同定
ＵＣＳＦキメラにおいて、ヒトインターフェロンβの構造（ｐｄｂコード１ＡＵ１）を、インターフェロンα２とＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２との複合体の構造（ｐｄｂコード３ＳＥ３）に重ね合わせた。この重ね合わせにおいて、ＩＦＮＡＲ２鎖と接触するインターフェロンα２およびインターフェロンβの残基を同定した。ＵＣＳＦキメラにおいて、３ＳＥでの複合体の溶媒接近可能表面積を計算して、ＩＦＮＡＲ２とのインターフェースに埋もれたインターフェロンα２残基を視覚化した。
【０４４０】
インターフェロンα２におけるこれらの接触残基およびＩＦＮＡＲ２との相互作用のためのインターフェロンβ中の可能な接触残基を、インターフェロンα２（１０〜１２）およびインターフェロンβ（６）の報告された変異試験と比較した。
【０４４１】
この情報を合わせることにより、ＩＦＮＡＲ２への結合に最も重要であるインターフェロンβ残基を予測した。この解析に基づき、アラニンまたはグリシンへとこれらの残基の側鎖を突然変異させて、立体障害を導入せずに接触を除去した。
【０４４２】
実施例３：ＩＦＮβを含有するキメラの構築および特徴づけ
理論に結びつけるのを望むものではなく、ＩＦＮＡＲ２との相互作用に影響を及ぼすために、以下の突然変異を作製した：Ｒ１５２Ｇ；Ｒ１５２Ａ；Ｌ１５１Ｇ＋Ｒ１５２Ａ；Ｖ１４８Ｇ；Ｖ１４８Ｇ＋Ｒ１５２Ａ；Ｙ１５５Ｇ；Ｒ３５Ｇ；Ｒ３５Ａ；Ｌ３２Ｇ；Ｌ３２Ａ；Ｌ３２Ａ  ＋  Ｒ３５Ａ；Ｗ２２Ｇ；およびＷ２２Ｇ＋Ｒ２７Ｇ。
【０４４３】
理論に結びつけるのを望むものではなく、ＩＦＮＡＲ１との相互作用に影響を及ぼすために、以下の突然変異を作製した：Ｌ８８Ｇ＋  Ｙ９２Ｇ；Ｙ９２Ｇ＋Ｉ９５Ａ＋Ｎ９６Ｇ；Ｋ１２３Ｇ  Ｒ１２４Ｇ；Ｋ１２３Ｇ；Ｆ６７Ｇ；Ｆ６７Ｇ＋Ｌ８８Ｇ＋Ｙ９２Ｇ；Ｆ６７Ｓ＋Ｌ８８Ｓ＋Ｙ９２Ｓ；およびＦ６７Ｇ＋Ｒ７１Ａ。
【０４４４】
理論に結びつけるのを望むものではなく、上記からの突然変異の組み合わせを用いて、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２との相互作用に影響を及ぼす突然変異を作製した。
【０４４５】
内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１３／１０７７９１に記載された通り、キメラ構築物を構築した。実施例の材料と方法および実施例１を参照されたい。
【０４４６】
内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１３／１０７７９１の実施例２〜１０と同様に、機能的特徴づけを実施した。
【０４４７】
具体的には、ヒトＩＦＮβに基づくキメラ（即ち、ＡｃＴａｆｅｒｏｎ）を作製するために、２０＊Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒフレキシブルリンカーを介してヒトＣＤ２０を標的とするＶＨＨにサイトカインを融合した。この実施例で用いられたＶＨＨは、抗ヒトＣＤ２０  ＶＨＨ（２ＨＣＤ２５）、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１１であった。ＩＦＮＡＲ１またはＩＦＮＡＲ２受容体結合に関与すると考えられる合計１８の残基（またはそれらの組み合わせ）を突然変異させた（以下のリスト参照）。これらの突然変異およびＣＤ２０標的化効率の影響を、Ｄａｕｄｉ（ＣＤ２０陽性）細胞およびＷｉｓｈ（ＣＤ２０陰性）細胞で抗増殖活性を比較することにより評価した。具体的には、以下のＩＦＮβ含有キメラを特徴づけた：
【０４４８】
抗ｈｕＣＤ２０  ＶＨＨに連結された野生型ｈＩＦＮβ（理論に結びつけるのを望むものではない）：
１．  Ｐ−１２６：  ｈＩＦＮβ
ＩＦＮＡＲ２との相互作用に影響を及ぼす突然変異体（理論に結びつけるのを望むものではない）：
２．  Ｐ−１６６：  ｈＩＦＮβ  Ｒ１５２Ａ
３．  Ｐ−１６７：  ｈＩＦＮβ  Ｌ１５１Ｇ−Ｒ１５２Ａ
４．  Ｐ−１６９：  ｈＩＦＮβ  Ｖ１４８Ｇ−Ｒ１５２Ａ
５．  Ｐ−１７０：  ｈＩＦＮβ  Ｙ１５５Ｇ
６．  Ｐ−１７１：  ｈＩＦＮβ  Ｒ３５Ｇ
７．  Ｐ−１７２：  ｈＩＦＮβ  Ｒ３５Ａ
８．  Ｐ−１７３：  ｈＩＦＮβ  Ｌ３２Ｇ
９．  Ｐ−１７４：  ｈＩＦＮβ  Ｌ３２Ａ
１０．  Ｐ−１７５：  ｈＩＦＮβＬ３２Ａ−Ｒ３５Ａ
１１．  Ｐ−１７６：  ｈＩＦＮβ  Ｗ２２Ｇ
１２．  Ｐ−１７７：  ｈＩＦＮβ  Ｗ２２Ｇ−Ｒ２７Ｇ
ＩＦＮＡＲ１との相互作用に影響を及ぼす突然変異体（理論に結びつけるのを望むものではない）：
１３．  Ｐ−１７８：  ｈＩＦＮβ  Ｌ８８Ｇ−Ｙ９２Ｇ
１４．  Ｐ−１７９：  ｈＩＦＮβ  Ｙ９２Ｇ−Ｉ９５Ａ−Ｎ９６Ｇ
１５．  Ｐ−１８０：  ｈＩＦＮβ  Ｋ１２３Ｇ−Ｒ１２４Ｇ
１６．  Ｐ−１８１：  ｈＩＦＮβ  Ｋ１２３Ｇ
１７．  Ｐ−１８２：  ｈＩＦＮβ  Ｆ６７Ｇ
１８．  Ｐ−１８３：  ｈＩＦＮβ  Ｆ６７Ｇ−Ｌ８８Ｇ−Ｙ９２Ｇ
１９．  Ｐ−１８４：  ｈＩＦＮβ  Ｆ６７Ｓ−Ｌ８８Ｓ−Ｙ９２Ｓ
２０．  Ｐ−１８５：  ｈＩＦＮβ  Ｆ６７Ｇ−Ｒ７１Ａ
【０４４９】
融合タンパク質ｈｕＣＤ２０  ＶＨＨ−２０＊ＧＧＳ−ｈｕＩＦＮβ−６＊Ｈｉｓを、哺乳動物発現のためのｐＣＡＧＧＳベクター中にクローニングした。突然変異体を、標準の部位特異性突然変異誘発で作製した。得られた構築物を、リン酸カルシウムを用いてＨｅｋ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトし、タンパク質を含有する上清を回収し分析に用いた。
【０４５０】
得られたキメラの抗増殖効果を測定するために、Ｗｉｓｈ（９６ウェルあたり２０００細胞）およびＤａｕｄｉ（９６ウェルあたり５０００細胞）細胞を播種し、一晩培養した。細胞を、野生型ＩＦＮβまたはキメラを含有する上清の系列希釈で３日間刺激した。増殖を、製造業者の指針に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを利用して測定した。
【０４５１】
図１に示された通り、野生型ＩＦＮβの抗増殖活性は、ＤａｕｄｉおよびＷｉｓｈ細胞で同等であった。抗ＣＤ２０  ＶＨＨへのサイトカインの連結は、Ｗｉｓｈ細胞（ＣＤ２０陰性）に比較してＤａｕｄｉ細胞（ＣＤ２０陽性）で活性を明らかに上昇させ、それによりＣＤ２０  ＶＨＨ標的化効果を示す（２４、２９倍）。幾つかの突然変異は、Ｗｉｓｈ細胞では活性を妨害したが、Ｄａｕｄｉ細胞では妨害しなかった。これらの突然変異は、Ｌ１５１Ｇ／Ｒ１５２Ａ；Ｒ３５Ａ；Ｌ３２Ｇ；Ｌ３２Ａ；Ｌ３２Ａ／Ｒ３５Ａ；Ｗ２２Ｇ；Ｗ２２Ｇ／Ｒ２７Ｇ；およびＦ６７Ｇ／Ｒ７１Ａを含んだ。特に、Ｌ３２Ａ／Ｒ３５Ａ突然変異は、最大１０５０倍の標的化効果をもたらし、Ｗ２２Ｇ／Ｒ２７５突然変異は、最大１４４５倍の標的化効果をもたらした（図１参照）。
【０４５２】
実施例４：ＳＴＡＴ１リン酸化に及ぼすＩＦＮβ含有キメラの影響の特徴づけ
実施例３に記載された１８種のＩＦＮβ含有キメラ（即ち、「ＡｃＴａｆｅｒｏｎ」）の抗増殖効果の初期スクリーニングの後、以下に列挙される７種の突然変異体をさらに特徴づけた：
【０４５３】
抗ｈｕＣＤ２０  ＶＨＨに連結された野生型ｈＩＦＮβ：
１．  Ｐ−１２６：  ｈＩＦＮβ
ＩＦＮＡＲ２との相互作用に影響を及ぼす突然変異体（理論に結びつけるのを望むものではない）：
２．  Ｐ−１７２：  ｈＩＦＮβ  Ｒ３５Ａ
３．  Ｐ−１７３：  ｈＩＦＮβ  Ｌ３２Ｇ
４．  Ｐ−１７４：  ｈＩＦＮβ  Ｌ３２Ａ
５．  Ｐ−１７５：  ｈＩＦＮβ  Ｌ３２Ａ−Ｒ３５Ａ
６．  Ｐ−１７６：  ｈＩＦＮβ  Ｗ２２Ｇ
７．  Ｐ−１７７：  ｈＩＦＮβ  Ｗ２２Ｇ−Ｒ２７Ｇ
ＩＦＮＡＲ１との相互作用に影響を及ぼす突然変異体（理論に結びつけるのを望むものではない）：
８．  Ｐ−１８５：  ｈＩＦＮβ  Ｆ６７Ｇ−Ｒ１７Ａ
【０４５４】
これらの突然変異の影響およびＣＤ２０標的化効率を、ＦＡＣＳによりヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＢ細胞対非Ｂ細胞でＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する能力を比較することにより評価した。Ｂ細胞はＣＤ２０陽性であったが、標的抗ＣＤ２０  ＶＨＨとの可能な干渉を回避するために、これらの細胞をＣＤ１９発現に基づいて同定した。
【０４５５】
突然変異体を作製するために、融合タンパク質ｈＣＤ２０  ＶＨＨ−２０＊ＧＧＳ−ｈＩＦＮβ−６＊Ｈｉｓを、哺乳動物発現のためにｐＣＡＧＧＳベクター中にクローニングした。突然変異体を、標準の部位特異性突然変異誘発で作製した。得られた構築物を、リン酸カルシウムを用いてＨｅｋ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトした。タンパク質を、製造業者の指針に従ってＴａｌｏｎ金属親和性樹脂（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて上清から精製し、イミダゾールを、ＰＤ１０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて試料から除去した。
【０４５６】
健常なドナーのバフィコートからのＰＢＭＣを、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いる密度勾配遠心分離を利用して単離した。細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液（２％  ＦＢＳ、１ｍＭ  ＰＢＳ中ＥＤＴＡ）で２回洗浄し、抗ヒトＣＤ１９  ＦＩＴＣ（ＳｉｎｏＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）により４℃で２０分間染色した。２回の洗浄後、細胞を、系列希釈の野生型ＩＦＮβまたはキメラにより３７℃で１５分間刺激した。固定（３７℃で１０分間、Ｆｉｘ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｉ；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、易透過（氷上で３０分間、Ｐｅｒｍ  ＩＩＩ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｉ；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および洗浄の後、細胞を、抗ＳＴＡＴ１  ｐＹ７０１  Ａｂ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で染色した。試料を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で獲得し、ＦｌｏｗＪｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．２ソフトウエア（ＬＬＣ）で解析した。
【０４５７】
ＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する野生型ＩＦＮβの能力は、ＣＤ１９陽性細胞およびＣＤ１９陰性細胞で同等であった。抗ＣＤ２０  ＶＨＨへのサイトカインの連結は、ＣＤ１９陰性細胞に比較してＣＤ１９陽性細胞で活性を明らかに上昇させ、それによりＣＤ２０  ＶＨＨ標的化効果を示す（７．１倍）。ほとんどの突然変異は、ＣＤ１９陰性細胞での活性を明白に低下させたが、ＣＤ１９陽性細胞では低下させなかった。特に、Ｗ２２Ｇ−Ｒ２７Ｇ突然変異は、最大３６７倍の標的化効果をもたらし、Ｌ３２Ａ−Ｒ３５Ａ突然変異は、最大４３０倍の標的化効果をもたらした。ＣＤ１９陽性およびＣＤ１９陰性細胞におけるｐＳＴＡＴ１についてのＥＣ５０値（ｎｇ／ｍｌ）を、以下の表に要約する（コンマは小数点を表す）。標的化効果を、ＣＤ１９陰性細胞でのＥＣ５０値をＣＤ１９陽性細胞でのＥＣ５０値で割ることにより計算した。
【表２】
2019519211.tif 000009
【０４５８】
図２は、ＳＴＡＴ１リン酸化に及ぼす様々なＩＦＮβ含有キメラの影響を示す。ＣＤ１９陽性およびＣＤ１９陰性細胞における平均蛍光強度を、野生型ＩＦＮβ（即ち、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）または様々なＩＦＮβ含有キメラ（「ＡｃＴａｆｅｒｏｎ」）についてプロットした（パネルＡ〜Ｉ）。明瞭にするために、パネルＡは、野生型ＩＦＮβについてのＣＤ１９陽性およびＣＤ１９陰性細胞におけるｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度である。パネルＢは、抗ＣＤ２０  ＶＨＨに融合された野生型ＩＦＮβについてのＣＤ１９陽性およびＣＤ１９陰性細胞におけるｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度である。パネルＣ〜Ｉは、抗ＣＤ２０  ＶＨＨに融合された様々な突然変異体ＩＦＮβについてのＣＤ１９陽性およびＣＤ１９陰性細胞におけるｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度を示す。
【０４５９】
図２のパネルＪ〜Ｋは、ＣＤ１９陰性細胞に対比させたＣＤ１９陽性細胞における野生型ＩＦＮβまたはＩＦＮβ含有キメラについてのｐＳＴＡＴ１の平均蛍光強度を示す。
【０４６０】
図２のパネルＬ〜Ｍは、野生型ＩＦＮβに対比させた様々なＩＦＮβ含有キメラの標的化効果を示す。図２のパネルＮ〜Ｏは、野生型ＩＦＮβ含有キメラ（ＣＤ２０に対するＶＨＨと野生型ヒトＩＦＮβ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）の融合物）に対比させた様々な突然変異体ＩＦＮβ含有キメラの標的化効果を示す。
【０４６１】
均等物
本発明をその特定の実施形態に関連づけて記載したが、本発明がさらなる改良が可能であること、および本発明が関係する技術分野内で既知の、または慣用的な実践に含まれる通り、先に示された本質的特性に適用され得る通り、そして添付の特許請求の範囲に従う通り、本出願が本発明の原理に概ね従い、そのような本発明の逸脱を含む、本発明の任意の変更、使用または適合を含むことは、理解されよう。
【０４６２】
当業者は、日常的実験法を利用するだけで、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態の数多くの均等物を認識する、または確認できるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【０４６３】
参照による組み入れ
本明細書で参照される全ての特許および発行物は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
【０４６４】
本明細書で議論された発行物は、本出願の出願日以前にそれらの開示だけのために提供されている。本明細書には、先行の発明を考慮して、本発明がそのような発行物に先立つための権利を与えられないことの承認として解釈されるべきものはない。
【０４６５】
本明細書で用いられる通り、全ての題目は単に、構成のためものであり、本開示を限定するものではない。いずれの各段落の内容も、全ての段落に等しく適用可能であり得る。
【０４６６】
参考資料
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１１．  Ｐｉｅｈｌｅｒ  Ｊ  ＆  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｇ  （１９９９）  Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｆｎａｒ２．  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９４（１）：２２３−２３７．
１２．  Ｒｏｉｓｍａｎ  ＬＣ，  Ｐｉｅｈｌｅｒ  Ｊ，  Ｔｒｏｓｓｅｔ  ＪＹ，  Ｓｃｈｅｒａｇａ  ＨＡ，  ＆  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｇ  （２００１）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ｄｏｕｂｌｅ−ｍｕｔａｎｔ  ｃｙｃｌｅｓ  ａｎｄ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｄｏｃｋｉｎｇ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８（２３）：１３２３１−１３２３６．
【図１−１】
2019519211.tif 000010
【図１−２】
2019519211.tif 000011
【図１−３】
2019519211.tif 000012
【図１−４】
2019519211.tif 000013
【図１−５】
2019519211.tif 000014
【図１−６】
2019519211.tif 000015
【図２−１】
2019519211.tif 000016
【図２−２】
2019519211.tif 000017
【図２−３】
2019519211.tif 000018
【図２−４】
2019519211.tif 000019
【配列表】
2019519211000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月11日(2019.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2019519211000001.app
【国際調査報告】
2019519211.tif 000020
2019519211.tif 000021
2019519211.tif 000022
2019519211.tif 000023
2019519211.tif 000024
2019519211.tif 000025