(57)【要約】本発明は、セニクリビロクメシレートの固体形態、それらの調製方法、それらの薬学的組成物及びそれらの使用方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態。
【化１】
2019526628.tif 000026
【請求項２】
前記結晶形態が、結晶形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
約４．０±０．２、約１８．７±０．２、約１９．１±０．２、約２０．１±０．２及び約２１．７±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項２に記載の結晶形態Ａ。
【請求項４】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、約１０．０±０．２、約１７．４±０．２、約２０．４±０．２、約２０．７±０．２、及び約２３．２±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む、請求項３に記載の結晶形態Ａ。
【請求項５】
約１５２．９±２．０℃においてピーク特性値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを呈する、請求項２〜４のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
【請求項６】
図２と実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを呈する、請求項２〜４のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
【請求項７】
図３と実質的に同様の熱重量分析サーモグラムを呈する、請求項２〜６のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
【請求項８】
少なくとも約５０％の多形純度を有する、請求項２〜７のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
【請求項９】
少なくとも約６０％の多形純度を有する、請求項２〜７のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
【請求項１０】
少なくとも約７０％の多形純度を有する、請求項２〜７のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
【請求項１１】
少なくとも約８０％の多形純度を有する、請求項２〜７のいずれかに記載の結晶形態Ａ。
【請求項１２】
少なくとも約９０％の多形純度を有する、請求項２〜７のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
【請求項１３】
少なくとも約９５％の多形純度を有する、請求項２〜７のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
【請求項１４】
約５μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ９０を有する、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ。
【請求項１５】
請求項２〜１４のいずれか１項に記載の結晶形態Ａ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１６】
前記結晶形態が、結晶形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項１７】
約４．０±０．２、約１５．９±０．２、約１７．８±０．２、約１９．９±０．２、約２０．１±０．２、約２１．５±０．２及び約２１．６±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１６に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項１８】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、約６．３±０．２、約９．９±０．２、約１８．６±０．２、約２０．４±０．２及び約２１．１±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む、請求項１７に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項１９】
少なくとも約５０％の多形純度を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２０】
少なくとも約６０％の多形純度を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２１】
少なくとも約７０％の多形純度を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２２】
少なくとも約８０％の多形純度を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２３】
少なくとも約９０％の多形純度を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２４】
少なくとも約９５％の多形純度を有する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２５】
約５μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ９０を有する、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ。
【請求項２６】
請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の結晶形態Ｂ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
前記結晶形態が、結晶形態Ｃである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項２８】
約４．０±０．２、約１０．０±０．２、約１６．０±０．２、約１８．７±０．２、約２０．０±０．２及び約２１．７±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項２７に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２９】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、約１７．４±０．２、約２０．３±０．２、約２０．６±０．２、約２０．７±０．２及び約２１．２±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む、請求項２８に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３０】
図８と実質的に同様の熱重量分析サーモグラムを呈する、請求項２７〜２９のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３１】
約１２６．７±２．０及び約１５１．５±２．０℃においてピーク特性値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを呈する、請求項２７〜３０のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３２】
図７と実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを呈する、請求項２７〜３０のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３３】
少なくとも約５０％の多形純度を有する、請求項２７〜３２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３４】
少なくとも約６０％の多形純度を有する、請求項２７〜３２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３５】
少なくとも約７０％の多形純度を有する、請求項２７〜３２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３６】
少なくとも約８０％の多形純度を有する、請求項２７〜３２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３７】
少なくとも約９０％の多形純度を有する、請求項２７〜３２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３８】
少なくとも約９５％の多形純度を有する、請求項２７〜３２のいずれかに記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３９】
約５μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ９０を有する、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項４０】
請求項２７〜３９のいずれか１項に記載の結晶形態Ｃ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項４１】
化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態。
【請求項４２】
約８１．９℃でガラス転移温度を含む変調ＤＳＣサーモグラムを呈する、請求項４１に記載の非晶質形態。
【請求項４３】
請求項４１または４２に記載の非晶質形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁してスラリーを形成すること、及び
（ｂ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項４５】
工程（ａ）における前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記懸濁が約５℃においてであり、前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、エタノール、２−メチル−１−プロパノール、酢酸プロピル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／水（４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（９５／５）からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記懸濁工程（ａ）が約５０℃の温度で行われ、前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、エタノール、２−メチル−１−プロパノール、酢酸プロピル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／水（４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（９５／５）からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
請求項２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを約５℃の温度で適切な溶媒に懸濁すること；
（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を約５０℃の温度に加熱すること；
（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること；及び
（ｄ）単離された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して約４０℃で乾燥させること、
を含む、前記方法。
【請求項４９】
請求項２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを約２５℃の温度で適切な溶媒に懸濁すること；
（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を約５０℃の温度に加熱すること；
（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること；及び
（ｄ）単離された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して約４０℃で乾燥させること、
を含む、前記方法。
【請求項５０】
工程（ａ）における前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む、請求項４８及び４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記適切な溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、２−メチル−１−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（９５／５）からなる群から選択される、請求項４８及び４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
請求項２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法であって、
（ａ）適切な溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液に貧溶媒を添加して、結晶形態Ａを沈殿させること；及び
（ｂ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項５３】
請求項２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法であって、
（ａ）適切な溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液に貧溶媒を添加して、結晶形態Ａに転化する油を形成すること；及び
（ｂ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項５４】
工程（ａ）における前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記適切な溶媒がメタノールであり、前記適切な貧溶媒がｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記適切な溶媒がメタノール：水（９０：１０）であり；前記適切な貧溶媒がｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記適切な溶媒が酢酸エチル：アセトニトリル：水（４７．５：４７．５：５）であり；前記適切な貧溶媒がｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記適切な溶媒がメタノールであり；前記適切な貧溶媒がｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
請求項２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；
（ｂ）工程（ａ）の溶液から前記適切な溶媒の一部を蒸発させること；及び
（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項６０】
工程（ａ）における前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記適切な溶媒が、アニソール、２−メチル−１−プロパノール及びイソプロパノール／水（９０：１０）からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
請求項２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁すること；
（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を粉砕すること；及び
（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項６３】
工程（ａ）における前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ボールミルが前記粉砕工程（ｂ）において使用され、適切な溶媒がイソプロパノール、アセトン、エタノール、アセトニトリル及びニトロメタンからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
請求項１６に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁すること、及び
（ｂ）前記溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を形成すること、
を含む、前記方法。
【請求項６６】
工程（ａ）における前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの前記懸濁液の前記形成が、約５℃においてであり、前記溶媒が、メチルエチルケトン、アセトン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの前記懸濁液の前記形成が、約２５℃においてであり、前記溶媒が、アセトン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
請求項１６に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に適切な貧溶媒を添加すること；及び
（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を形成すること、
を含む、前記方法。
【請求項７０】
工程（ａ）における前記化合物Ｉ−ＭｓＯＨが、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの前記懸濁液の前記形成が、約５℃または約２５℃においてであり、前記適切な溶媒が、ジクロロメタンであり、前記適切な貧溶媒が、ｎ−ヘプタンである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
請求項２７に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること；及び
（ｂ）前記濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して周囲条件で乾燥させること、
を含む、前記方法。
【請求項７３】
請求項２７に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること；及び
（ｂ）前記濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して２０℃未満で乾燥させること、
を含む、前記方法。
【請求項７４】
請求項２７に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃを製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること；及び
（ｂ）前記濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化し、凍結乾燥させること、
を含む、前記方法。
【請求項７５】
請求項２７に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；
（ｂ）工程（ａ）の溶液から前記適切な溶媒の一部を蒸発させること；及び
（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項７６】
前記適切な溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びメタノールからなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記蒸発工程（ｂ）が、周囲条件下で行われる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記蒸発工程（ｂ）が、大気圧未満の圧力下で行われる、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
請求項４１に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を製造する方法であって、
（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；
（ｂ）工程（ａ）の溶液を凍結乾燥させること；及び
（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項８０】
前記適切な溶媒が、ｔｅｒｔ−ブタノールと水との混合物である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
請求項４４〜６４のいずれか１項に記載の方法によって生成された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａ。
【請求項８２】
請求項６５〜７１のいずれか１項に記載の方法によって生成された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂ。
【請求項８３】
請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法によって生成された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃ。
【請求項８４】
請求項７５〜８０のいずれか１項に記載の方法によって生成された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態。
【請求項８５】
線維症または線維性疾患もしくは状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項２〜１４のいずれか１項に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの前記結晶形態Ａを投与することを含む、前記方法。
【請求項８６】
線維症または線維性疾患もしくは状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの前記結晶形態Ｂを投与することを含む、前記方法。
【請求項８７】
線維症または線維性疾患もしくは状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項２７〜３９のいずれか１項に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの前記結晶形態Ｃを投与することを含む、前記方法。
【請求項８８】
線維症または線維性疾患もしくは状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項４１または４２に記載の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの前記非晶質形態を投与することを含む、前記方法。
【請求項８９】
前記線維症または線維性疾患もしくは状態が、肝線維症または腎線維症である、請求項８５〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する、請求項８９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／３８２，１５３号に対する優先権の利益を主張し、その開示は全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、セニクリビロク（ＣＶＣ）メシレートの固体形態及びそのような固体形態を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
セニクリビロクは、（Ｓ，Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミド（ＣＶＣ）の一般的な名前であり、その化学構造は以下に表される。
【化１】
2019526628.tif 000003
【０００４】
セニクリビロクは、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）及びＣ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）受容体に結合し、その活性を阻害する。これらの受容体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのウイルスの細胞内への侵入において役割を果たすだけでなく、損傷部位への免疫細胞の動員にとっても重要である。この受容体の活性の阻害は、抗炎症作用を有し得る。最近、炎症が線維症の発症において果たす役割が検証されている。ＣＣＲ２及びＣＣＲ５が肝線維症の促進において役割を果たし得ること、及びＣＶＣが肝線維症の治療における治療剤としての潜在性を有することが示されている（国際公開第ＷＯ２０１５／１４３３６７）。
【０００５】
ＣＶＣの合成は、米国特許第８，１８３，２７３号；米国公開第２００５／０１０７６０６号及び国際公開第ＷＯ２００１／０１７９４７号に記載されている。
【０００６】
セニクリビロクは弱塩基性で低い水溶解性である。ＣＶＣのいくつかの塩が記載されている。例えば、米国特許第８，１８３，２７３号；米国公開第２００５／１０７６０６号及び国際公開第ＷＯ２０１６／１０５５２７号は、ＣＶＣのメタンスルホン酸塩（またはＣＶＣメシレート）の調製を開示している。しかしながら、これらの参考文献のいずれも、得られたＣＶＣメシレートの多形形態を記載していない。
【０００７】
例えば、米国特許第８，１８３，２７３号の実施例１０は、ＣＶＣメシレートの「黄色結晶」の調製を開示している。実施例では、ＣＶＣ（１００ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（２ｍＬの酢酸エチル中９．３１μＬ）を激しく撹拌しながら溶液に添加した。添加が完了した後、混合物を一晩撹拌し；沈殿した固体を濾過によって収集し；収集した固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。乾燥条件（例えば、温度、時間及び圧力）は特定されていない。乾燥した固体を２−ブタノン（４ｍＬ）から再結晶化して、ＣＶＣメシレートを「黄色結晶」として得た。再結晶化温度プロファイルもＣＶＣメシレートを乾燥させるために使用される条件も記載されていない。「黄色結晶」は１４５．５〜１４７．５℃の融点を呈した。しかしながら、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。
【０００８】
米国公開第２００５／１０７６０６号の実施例１５、１６及び１９は、ＣＶＣメシレートの調製を記載している。実施例１５及び１９で生成されたＣＶＣメシレートは、「黄色結晶」の形態であると言われている。しかしながら、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。同様に、実施例１６は、「黄色粉末」を生じると言われている。しかしながら、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。
【０００９】
実施例１５では、粗製ＣＶＣをアセトニトリル（７ｍＬ）とアセトン（７ｍＬ）との混合物に溶解し、メタンスルホン酸（２０９ｍｇ）及び「種晶」を溶液に連続して添加した。得られた混合物を１００分間撹拌し、その後アセトニトリル／アセトン（１：１、５．０ｍＬ）を添加し；混合物を室温で一晩更に撹拌し、次いで氷冷下で２．５時間撹拌し；沈殿した固体を濾過によって収集し、氷冷したアセトン（９ｍＬ）で洗浄した。収集した固体を減圧下で４０℃で乾燥させて、ＣＶＣメシレートを「黄色結晶」として得た。更に、「黄色結晶」のための乾燥時間は記載されていない。また、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。
【００１０】
実施例１９では、メタンスルホン酸（１８．２ｇ）を、アセトニトリル（７２０ｍＬ）と酢酸エチル（７２０ｍＬ）との混合物中の粗製ＣＶＣの溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、その後、沈殿した固体を濾過によって収集して、ＣＶＣメシレート（１４１．８ｇ）を「黄色結晶」として得た。「黄色結晶」について物理的形態の特性化データは提供されていない。更に、乾燥条件（例えば、温度、時間及び圧力）は特定されていない。また、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。
【００１１】
実施例１６では、メタンスルホン酸（０．６５ｍＬ）及び「種晶」（８０ｍｇ）をメチルイソブチルケトン（１５ｍＬ）中の粗製ＣＶＣの溶液に連続して添加した。得られた混合物を１６時間撹拌し、その後、メチルイソブチルケトン／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）を添加した。混合物を氷冷下で２時間撹拌し；沈殿した固体を濾過によって収集し；収集した固体を減圧下で４０℃で乾燥させて、ＣＶＣメシレート（６．６２ｇ）を「黄色粉末」として得た。「黄色粉末」をメチルイソブチルケトン（４０ｍＬ）に懸濁し；懸濁液を１６時間撹拌し；酢酸エチル（４０ｍＬ）を懸濁液に添加して溶液を得；溶液を室温で１時間撹拌し；次いで、氷冷下で２時間撹拌し、ＣＶＣメシレートを濾過によって収集した。ＣＶＣメシレートを乾燥させるために使用される条件は特定されていない。実施例で生成されたＣＶＣメシレートは、「黄色粉末」として記載されている。しかしながら、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。
【００１２】
国際公開第ＷＯ２０１６／１０５５２７号の実施例４は、固体ＣＶＣメシレートの調製を記載している。実施例では、粗製ＣＶＣを酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物に溶解し、次いでメタンスルホン酸（１．０１当量）及び酢酸エチルを溶液に連続して添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、混合物にＣＶＣメシレートを播種し、混合物を２０℃で８時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、冷やされた酢酸エチルで洗浄した。これらの「粗結晶」を７０℃でアセトニトリルに溶解し、溶液を１時間にわたって５０〜５５℃に冷却し、ＣＶＣメシレートを播種した。溶液を５０〜５５℃で６時間撹拌し、次いで１時間にわたって２０℃に冷却し、次いで８時間撹拌した。沈殿した結晶を濾過によって収集し、冷やされたアセトニトリルで２回洗浄して、ＣＶＣメシレートを得た。その参考文献は、生成物を「鮮やかな黄色固体」として記載している。しかしながら、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。
【００１３】
Ｍ．Ｍｅｎｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．Ｄａｌｚｉｅｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１０）４００５−４０１５，４００６，（２０１３）は、１５３℃の高融点を有する非常に安定な非吸湿性結晶固体であるものとして固体形態のモノメシレート塩を開示している。しかしながら、生成物の他の多形形態の特性は開示されていない。
【００１４】
それ故、前述のものは、固体ＣＶＣメシレートの製造方法は記載していたが、固体の多形特性は確立されていない。高い多形純度を有するＣＶＣメシレート及びその製造のためのプロセスが必要とされている。
【００１５】
本開示は、ＣＶＣメシレートの多形及び安定な非晶質形態、それらの調製方法、それらの薬学的組成物及びそれらの使用方法に関する。
【発明の概要】
【００１６】
本開示は、ＣＶＣのメタンスルホン酸塩（また「化合物Ｉ−ＭｓＯＨ」及び「ＣＶＣメシレート」）の固体形態及びそのような形態を製造する方法に関する。１つの実施形態では、固体形態は結晶形態である。
【化２】
2019526628.tif 000004
【００１７】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は結晶形態Ａである。１つの実施形態では、結晶形態Ａは、約４．０±０．２、約１８．７±０．２、約１９．１±０．２、約２０．１±０．２及び約２１．７±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、約１０．０±０．２、約１７．４±０．２、約２０．４±０．２、約２０．７±０．２、及び約２３．２±０．２度の２シータにおいて１つ以上のＸ線粉末回折ピークを更に呈する。
【００１８】
１つの実施形態では、結晶形態Ａは、約１５２．９±２．０℃においてピーク特性値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを呈する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、図２と実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを呈する。１つの実施形態では、結晶形態Ａは、図３と実質的に同様の熱重量分析サーモグラムを呈する。
【００１９】
更なる実施形態では、結晶形態Ａは、実質的に純粋な形態である。１つの実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも約５０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも約６０％の多形純度を有する。１つの実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも約７０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも約８０％の多形純度を有する。１つの実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも約９０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、少なくとも約９５％の多形純度を有する。
【００２０】
１つの実施形態では、結晶形態Ａは、約５μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ９０を有する。１つの実施形態では、結晶形態Ａは微粉化されている。
【００２１】
他の実施形態では、本開示は、結晶形態Ａ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は結晶形態Ｂである。１つの実施形態では、結晶形態Ｂは、約４．０±０．２、約１５．９±０．２、約１７．８±０．２、約１９．９±０．２、約２０．１±０．２、約２１．５±０．２及び約２１．６±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、約６．３±０．２、約９．９±０．２、約１８．６±０．２、約２０．４±０．２及び約２１．１±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを更に呈する。
【００２３】
更なる実施形態では、結晶形態Ｂは、実質的に純粋な形態である。１つの実施形態では、結晶形態Ｂは、少なくとも約５０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、少なくとも約６０％の多形純度を有する。１つの実施形態では、結晶形態Ｂは、少なくとも約７０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、少なくとも約８０％の多形純度を有する。１つの実施形態では、結晶形態Ｂは、少なくとも約９０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、少なくとも約９５％の多形純度を有する。
【００２４】
１つの実施形態では、結晶形態Ｂは、約５μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ９０を有する。
【００２５】
他の実施形態では、本開示は、結晶形態Ｂ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの固体形態は結晶形態Ｃである。１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、約４．０±０．２、約１０．０±０．２、約１６．０±０．２、約１８．７±０．２、約２０．０±０．２及び約２１．７±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを呈する。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、約１７．４±０．２、約２０．３±０．２、約２０．６±０．２、約２０．７±０．２及び約２１．２±０．２度の２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを更に呈する。
【００２７】
１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、図８と実質的に同様の熱重量分析サーモグラムを呈する。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、約１２６．７±２．０℃及び約１５１．５±２．０℃においてピーク特性値を有する示差走査熱量測定サーモグラムを呈する。他の実施形態では、結晶形態Ｃは、図７と実質的に同様の示差走査熱量測定サーモグラムパターンを呈する。
【００２８】
更なる実施形態では、結晶形態Ｃは、実質的に純粋な形態である。１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも約５０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも約６０％の多形純度を有する。１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも約７０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも約８０％の多形純度を有する。１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも約９０％の多形純度を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、少なくとも約９５％の多形純度を有する。
【００２９】
１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、約５μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ９０を有する。
【００３０】
他の実施形態では、本開示は、結晶形態Ｃ及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００３１】
本開示のいくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質形態を有する。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態は安定である。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態は、約８１．９℃でガラス転移温度を含む変調ＤＳＣサーモグラムを呈する。他の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００３２】
他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法が提供される。更なる実施形態では、これらの方法によって生成される結晶形態Ａは、実質的に純粋な形態である。１つの実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁してスラリーを形成すること及び（ｂ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離することを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。他の実施形態では、懸濁工程（ａ）は約５℃で行われ、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、エタノール、２−メチル−１−プロパノール、酢酸プロピル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／水（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）またはアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）から選択される。いくつかの実施形態では、懸濁工程（ａ）は約５０℃の温度で行われ、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、エタノール、２−メチル−１−プロパノール、酢酸プロピル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／水（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）またはアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）から選択される。
【００３３】
別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを約５℃の温度で適切な溶媒に懸濁すること；（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を約５０℃の温度に加熱すること；（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること；及び（ｄ）単離された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して約４０℃で乾燥させることを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。１つの実施形態では、適切な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、２−メチル−１−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）からなる群から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを約２５℃の温度で適切な溶媒に懸濁すること；（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を約５０℃の温度に加熱すること；（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離すること；及び（ｄ）単離された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して約４０℃で乾燥させることを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。１つの実施形態では、適切な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、２−メチル−１−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）からなる群から選択される。
【００３５】
１つの実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）適切な溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液に貧溶媒を添加して、結晶形態Ａを沈殿させること及び（ｂ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離することを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールであり、適切な貧溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。他の実施形態では、適切な溶媒はエタノール：水（例えば、９０：１０）であり；適切な貧溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。別の実施形態では、適切な溶媒は酢酸エチル：アセトニトリル：水（例えば、４７．５：４７．５：５）であり；適切な貧溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールであり；適切な貧溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００３６】
別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）適切な溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液に貧溶媒を添加して、結晶形態Ａに転化する油を形成すること及び（ｂ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離することを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。他の実施形態では、適切な溶媒はエタノール：水（例えば、９０：１０）であり；適切な貧溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。別の実施形態では、適切な溶媒は酢酸エチル：アセトニトリル：水（例えば、４７．５：４７．５：５）であり；適切な貧溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はメタノールであり；適切な貧溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００３７】
別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；（ｂ）工程（ａ）の溶液から適切な溶媒の一部を蒸発させること；及び（ｃ）工程（ａ）の溶液から適切な溶媒の一部を蒸発させることを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、アニソール、２−メチル−１−プロパノール及びイソプロパノール／水（９０：１０）からなる群から選択される。
【００３８】
１つの実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁すること；（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を粉砕すること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離することを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。別の実施形態では、ボールミルが粉砕工程（ｂ）において使用され、適切な溶媒がイソプロパノール、アセトン、エタノール、アセトニトリル及びニトロメタンからなる群から選択される。
【００３９】
他の実施形態では、結晶形態Ｂを製造する方法が提供される。更なる実施形態では、これらの方法によって生成される結晶形態Ｂは、実質的に純粋な形態である。１つの実施形態では、結晶形態Ｂを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁すること及び（ｂ）その溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を形成することを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液の形成は約５℃においてであり、溶媒はメチルエチルケトン、アセトン及びテトラヒドロフランから選択される。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液の形成は約２５℃においてであり、溶媒はアセトン及びテトラヒドロフランから選択される。
【００４０】
本開示の１つの実施形態では、本明細書に開示される開示された方法のいずれか１つによって調製された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａが提供される。
【００４１】
１つの実施形態では、結晶形態Ｂを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；（ｂ）工程（ａ）の溶液に適切な貧溶媒を添加すること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を形成することを含む。１つの実施形態では、工程（ａ）における化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを含む。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液は、約５℃または約２５℃で形成され、適切な溶媒はジクロロメタンであり、適切な貧溶媒はｎ−ヘプタンである。
【００４２】
本開示の１つの実施形態では、本明細書に開示される開示された方法のいずれか１つによって調製された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂが提供される。
【００４３】
他の実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法が提供される。更なる実施形態では、これらの方法によって生成される結晶形態Ｃは、実質的に純粋な形態である。１つの実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること、及び（ｂ）濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して周囲条件で乾燥させることを含む。
【００４４】
別の実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること、及び（ｂ）濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して約２０℃未満で乾燥させることを含む。
【００４５】
１つの実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること、及び（ｂ）濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して凍結乾燥させることを含む。
【００４６】
本開示の１つの実施形態では、本明細書に開示される開示された方法のいずれか１つによって調製された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃが提供される。
【００４７】
他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を製造する方法が提供される。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの安定な非晶質形態を製造する方法が提供される。１つの実施形態では、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；（ｂ）工程（ａ）の溶液から適切な溶媒の一部を蒸発させること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を単離することを含む。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びメタノールからなる群から選択される。別の実施形態では、蒸発工程（ｂ）は、周囲条件下で行われる。１つの実施形態では、蒸発工程（ｂ）は、大気圧未満の圧力下で行われる。
【００４８】
１つの実施形態では、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；（ｂ）工程（ａ）の溶液を凍結乾燥させること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を単離することを含む。１つの実施形態では、適切な溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノールと水との混合物である。
【００４９】
本開示の１つの実施形態では、本明細書に開示される開示された方法のいずれか１つによって調製された化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態が提供される。
【００５０】
別の実施形態では、上記の実施形態のいずれかによって記載された組成物、製剤、錠剤、または組成物を投与することを含む、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの固体形態を投与する方法が提供される。別の実施形態では、治療的有効量の上述の実施形態のいずれかによって生成された組成物、製剤、錠剤、または組成物を投与することを含む、疾患、障害、または状態を治療する方法が提供される。更なる実施形態では、疾患、障害、または状態は、ウイルス感染症である。他の更なる実施形態では、ウイルス感染症は、レトロウイルス感染症である。他の更なる実施形態では、疾患、状態、または障害は、肝炎、ヒト免疫不全ウイルス性疾患、または肉腫ウイルス性疾患である。所定の実施形態では、疾患、状態、または障害は、ヒト免疫不全ウイルス性疾患である。追加の実施形態では、疾患、障害、または状態は、炎症である。更なる追加の実施形態では、疾患、障害または状態は、移植片対宿主病、糖尿病性炎症、心血管炎症、または線維症である。
【００５１】
１つの実施形態では、本開示は、線維症または線維性疾患もしくは状態の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａのいずれか１つを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、線維症または線維性疾患もしくは状態の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂを投与することを含む、方法を提供する。本開示は、線維症または線維性疾患もしくは状態の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃを投与することを含む、方法を提供する。本開示は、線維症または線維性疾患もしくは状態の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を投与することを含む、方法を提供する。１つの実施形態では、線維症または線維性疾患もしくは状態は、肝線維症または腎線維症である。別の実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図４】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａの固体１３Ｃ核磁気共鳴（ＳＳ  １３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図５】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図９】化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態ＣのＳＳ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１０】非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨの変調ＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】Ａ及びＢは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａの走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１３】Ａ及びＢは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃの走査型電子顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
定義
以下の用語は当業者によってよく理解されると考えられるが、以下の定義は本明細書に開示された主題の説明を容易にするために示される。
【００５４】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、限定することは意図されていないことを理解されたい。
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本出願が属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法及び物質が本出願の実施または試験に使用され得るが、代表的な方法及び物質が本明細書に記載されている。
【００５５】
別段示されない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されていると理解されたい。したがって、逆に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本出願によって得られることが求められる所望の性質に応じて変わり得る近似値である。一般に、用語「約」は、重量、時間、用量などの量などの測定可能な値を指すときに本明細書で使用される場合、特定された量から１つの例では±１５％または±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、更に別の例では±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動は開示された方法を実施するのに適切である。
【００５６】
用語「ａ」または「ａｎ」は、その実体のうちの１つ以上指す；例えば、「ハロゲン（ａ  ｈａｌｏｇｅｎ）」は、１つ以上のハロゲンまたは少なくとも１つのハロゲンを指す。このように、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用される。また、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による「アルキル基」への言及は、文脈が明らかに１つ及び１つのみのアルキル基があることを要求しない限り、１つを超えるアルキル基が存在する（例えば、１つ以上、または２つ以上）可能性を除外しない。
【００５７】
「投与すること」には、経口、皮下、舌下、経粘膜、非経口、静脈内、動脈内、口腔内、舌下、局所、膣内、直腸内、眼内、耳内、鼻内、吸入、及び経皮などの任意の投与様式が含まれる。「投与すること」はまた、特定の化合物を含む剤形のための処方を処方することまたは調剤することを含み得る。「投与すること」はまた、特定の化合物またはその化合物を含む剤形を伴う方法を行うための指示を提供することを含み得る。
【００５８】
用語「本発明の化合物（複数可）」または「本化合物（複数可）」は、（Ｓ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミドメタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨまたはＣＶＣメシレート）の多形及び非晶質形態を指す。
【化３】
2019526628.tif 000005
【００５９】
本明細書で使用される場合、本明細書及び特許請求の範囲で使用される動詞「含む」及びその活用形は、その非限定的な意味で使用されて、その単語の後の項目が含まれるが、具体的に言及されない項目は除外されないことを意味する。
【００６０】
用語「異性体」は、同じ化学式を有する化合物を指すが、異なる立体化学式、構造式、または特別な原子配置を有し得る。異性体の例には、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、立体配座異性体、回転異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体が含まれる。
【００６１】
「薬学的製剤」は、本開示の化合物及び生物学的に活性な化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに送達するために当技術分野において一般に許容されている媒体の製剤を指す。そのような媒体には、そのための全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が含まれる。本明細書に記載の薬学的製剤は、経口もしくは固体または両方の剤形などの様々な剤形であり得る。いくつかの実施形態では、本薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤形である。
【００６２】
多形は、化合物が、同じ化学式を維持しながら、異なる結晶形態に結晶化する能力として特徴付けられ得る。所与の薬物物質の結晶多形は、同じように互いに結合した同じ原子を含有するという点でその薬物物質の任意の他の結晶多形と化学的に同一であるが、その結晶形態は異なり、１つ以上の物理的性質、例えば、安定性、溶解性、融点、かさ密度、流動性質、バイオアベイラビリティーなどに影響を及ぼし得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、語句「非プロトン性（ａｐｒｏｔｉｃ）溶媒」、「非プロトン性（ｎｏｎｐｒｏｔｉｃ）溶媒」または「非プロトン性（ｎｏｎ−ｐｒｏｔｉｃ）溶媒」は、強塩基性反応物の存在下で容易に脱プロトン化されない有機溶媒または有機溶媒の混合物を指す。非プロトン性溶媒の非限定的な例には、エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミド、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、語句「プロトン性溶媒」は、任意の未反応の強塩基性反応中間体をプロトン化する目的で酸として機能することができる溶媒または溶媒混合物を指す。プロトン性溶媒の非限定的な例には、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロールなどが含まれる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、語句「部分（複数可）」は、液体の体積を記載するために使用される場合、それが言及しているかまたは既に述べられた化合物、物質、または液体に対する体積乗数の概算推定値を指す。例えば、化合物Ａに対して５０部の水は、化合物Ａの体積のおよそ５０倍の水が使用されることを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と本発明の活性剤の分子またはイオンとの組み合わせ）によって形成される複合体、または溶質イオンまたは分子（本発明の活性剤）と１つ以上の溶媒分子からなる凝集体を意味する。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。水和物の例には、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物などが含まれるがこれらに限定されない。本化合物の薬学的に許容される塩はまた、溶媒和形態で存在し得ることが当業者によって理解されるべきである。溶媒和物は、典型的には、本化合物の調製の一部であるか、または本発明の無水化合物による自然の水分吸収を通してのいずれかである水和により形成される。水和物を含む溶媒和物は、化学量論比で、例えば、溶媒和物当たりまたは水和物分子当たり２、３、４個の塩分子で構成され得る。別の可能性は、例えば、２つの塩分子が３つ、５つ、７つの溶媒または水和物分子と化学量論的に関連していることである。結晶化に使用される溶媒、例えばアルコール、特にメタノール及びエタノール；アルデヒド；ケトン、特にアセトン；エステル、例えば、酢酸エチルは結晶格子内に埋め込まれ得る。薬学的に許容される溶媒が好ましい。
【００６７】
本明細書で使用される用語「実質的に同様の」は、ピーク位置及びそれらの強度の両方において参照スペクトルに大いに似ている、ＸＲＰＤパターン、ラマン分光法などの分析スペクトルを意味する。１つの実施形態では、「実質的に同様の」パターンまたはスペクトルは、ピーク位置及び／またはピーク強度が参照スペクトルの約１０％以内にあるときである。１つの実施形態では、「実質的に同様の」パターンまたはスペクトルは、ピーク位置及び／またはピーク強度が参照スペクトルの約５％以内にあるときである。１つの実施形態では、「実質的に同様の」パターンまたはスペクトルは、ピーク位置及び／またはピーク強度が参照スペクトルの約２％以内にあるときである。１つの実施形態では、「実質的に同様の」パターンまたはスペクトルは、ピーク位置及びピーク強度が参照スペクトルの約２％以内にあるときである。別の実施形態では、「実質的に同様の」パターンまたはスペクトルは、ピーク位置及びピーク強度が参照スペクトルの約１％以内にあるときである。
【００６８】
「治療的有効量」は、疾患、障害、または他の望ましくない医学的状態を治療するために対象に投与した場合に、その疾患、障害、または状態に関して有益な効果を及ぼすのに十分である活性物質の量を意味する。治療的有効量は、活性物質の化学的同一性及び製剤形態、疾患または状態及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、及び他の関連特性に応じて変化する。所与の活性物質の治療的有効量を決定することは当該技術分野の通常の技術の範囲内であり、典型的には日常的な実験を超えるものを必要としない。
【００６９】
「治療すること」は、疾患もしくは状態の実例、または疾患もしくは状態の症状を改善、緩和、及び減少することを含む。疾患または状態が現れる前に多くの疾患または状態の実例が減少され得るので、治療は予防も含み得る。
【００７０】
本明細書で使用される場合、記号「≦」は「以下」または「等しいまたは未満」を意味し；「＜」は「未満」を意味し；「≧」は「以上」または「等しいまたは超える」を意味し；「＞」は「超える」を意味する。更に、数値は、純度または不純物含有量に関連して本明細書で使用される場合、正確な数だけでなく、その数の周りのおおよその範囲も含む。例えば、語句「９９．０％の純度」は、約９９．０％の純度を示す。
【００７１】
結晶物質
１つの実施形態では、本発明は、化合物Ｉの塩及び／または溶媒和物の結晶形態を提供する。１つの実施形態では、塩はメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）付加塩である。
【００７２】
１つの実施形態では、結晶形態は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）によって決定される格子間面間隔によって特徴付けられる。ＸＲＰＤのスペクトルは典型的には、ピークの強度対ピークの位置、すなわち、回折角２θ（２シータ）を度でプロットした図によって表される。強度はしばしば次の略語で括弧内に示される：非常に強い＝ｖｓｔ；強い＝ｓｔ；中程度＝ｍ；弱い＝ｗ；及び非常に弱い＝ｖｗ。所与のＸＲＰＤの特徴的ピークは、この結晶構造を他のものと好都合に区別するために、ピーク位置及びそれらの相対強度に従って選択され得る。最も強いピークに対するピークの強度％は、Ｉ／Ｉｏとして表され得る。
【００７３】
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態についてのＸＲＰＤのピーク位置及び／または強度の測定値が誤差範囲内で変化することを認識している。度２θの値は適切な誤差範囲を許容する。典型的には、誤差範囲は「±」によって表される。例えば、約「８．７１６±０．３」の度２θは、約８．７１６±０．３、すなわち、約９．０１６から約８．７１６−０．３、すなわち、約８．４１６までの範囲を示す。サンプル調製技術、機器に適用される校正技術、人間の操作上の変動などに依存して、当業者は、ＸＲＰＤについての適切な誤差範囲が約±０．７；±０．６；±０．５；±０．４；±０．３；±０．２；±０．１；±０．０５；またはそれ以下であり得ることを認識する。
【００７４】
ＸＲＰＤ分析に使用される方法及び装置の更なる詳細は実施例の節に記載されている。
【００７５】
１つの実施形態では、結晶形態は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは、典型的には、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位の正規化された熱流対測定された度Ｃのサンプル温度をプロットした図によって表される。ＤＳＣサーモグラムは、通常、外挿された開始及び終了（発端）温度、ピーク温度、融解熱について評価される。ＤＳＣサーモグラムのピーク特性値はしばしば、この結晶構造を他のものと区別するために特性ピークとして使用される。
【００７６】
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態についてのＤＳＣサーモグラムの測定値が誤差範囲内で変化することを認識する。度Ｃで表される単一ピーク特性値の値は、適切な誤差範囲を許容する。典型的には、誤差範囲は「±」によって表される。例えば、約「５３．０９±２．０」の単一ピーク特性値は、約５３．０９＋２、すなわち、約５５．０９から約５３．０９−２、すなわち、約５１．０９までの範囲を示す。サンプル調製技術、機器に適用される校正技術、人間の操作上の変動などに依存して、当業者は、単一ピーク特性値についての適切な誤差範囲が約±２．５；±２．０；±１．５；±１．０；±０．５；またはそれ以下であり得ることを認識する。
【００７７】
ＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラム分析に使用される方法及び装置の更なる詳細は実施例の節に記載されている。
【００７８】
１つの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態はメタンスルホン酸塩（化合物Ｉ−ＭｓＯＨ）である。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は異なる多形を呈する。化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態の例には、以下の節で定義されるように、結晶形態Ａ、Ｂ及びＣが含まれるがこれらに限定されない。
【００７９】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの多形の１つ以上の形態の混合物を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、１つの多形種類の実質的に純粋な形態を含み得る。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、または約９９．０％を超える化合物Ｉ−ＭｓＯＨの１つの多形を含み得る。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、または約９０％を超える化合物Ｉ−ＭｓＯＨの１つの多形を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、または約４０％を超える化合物Ｉ−ＭｓＯＨの１つの多形を含み得る。
【００８０】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを含み得る。
【００８１】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態ＢもしくはＣ、またはその混合物を含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａであり得る。
【００８２】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態Ｂを含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａであり得る。
【００８３】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態Ｃを含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａであり得る。
【００８４】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂを含み得る。
【００８５】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態ＡもしくはＣ、またはその混合物を含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂであり得る。
【００８６】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態Ａを含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂであり得る。
【００８７】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態Ｃを含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂであり得る。
【００８８】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃを含み得る。
【００８９】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態ＡもしくはＢ、またはその混合物を含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃであり得る。
【００９０】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態Ａを含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃであり得る。
【００９１】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、約５％、約５．５％、約６％、約６．５％、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の結晶形態Ｂを含む化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃであり得る。
【００９２】
結晶形態Ａ
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａ（結晶形態Ａ）は、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約４．０、約１８．７、約１９．１、約２０．１及び約２１．７度２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを呈する。別の実施形態では、結晶形態ＡのＸＲＰＤは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約１０．０、約１７．４、約２０．４、約２０．７、及び約２３．２度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。更なる実施形態では、結晶形態Ａは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約６．３、約２０．８、約２１．３、約２２．０及び約２３．８度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。別の実施形態では、結晶形態Ａは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約８．１、約１３．４、約１８．１、約２２．２及び約２２．８度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。更に別の実施形態では、結晶形態Ａは、表１に示されるピークを含むＸＲＰＤを呈する。１つの実施形態では、結晶形態Ａは、表１に示されるピークと実質的に同様のピークを含むＸＲＰＤを呈する。
【表１−１】
2019526628.tif 000006
【表１−２】
2019526628.tif 000007
【００９３】
１つの特定の実施形態では、結晶形態Ａは、図１と実質的に同様であるＸＲＰＤを呈する。
【００９４】
１つの実施形態では、結晶形態Ａは、約±２．５；約±２．０；約±１．５；約±１．０；約±０．５；またはそれ以下の誤差範囲で約１５２．９℃において鋭い吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを呈する。１つの特定の実施形態では、結晶形態Ａは、図２と実質的に同様であるＤＳＣサーモグラムを呈する。
【００９５】
１つの実施形態では、結晶形態Ａは、図３と実質的に同様であるＴＧＡサーモグラムを呈する。他の実施形態では、結晶形態ＡのＴＧＡサーモグラムは、２５〜２５０℃の温度範囲で０．０〜約２．５％の重量損失を呈する。
【００９６】
１つの実施形態では、結晶形態Ａは、図４と実質的に同様である固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを呈する。
【００９７】
結晶形態Ｂ
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂ（結晶形態Ｂ）は、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約４．０、約１５．９、約１７．８、約１９．９、約２０．１、約２１．５及び約２１．６度２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを呈する。別の実施形態では、結晶形態ＢのＸＲＰＤは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約６．３、約９．９、約１８．６、約２０．４及び約２１．１度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。更なる実施形態では、結晶形態Ｂは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約１５．９、約１６．６、約１７．８、約１８．４及び約２４．３度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約５．７、約６．５、約７．９、約１２．７及び約２２．７度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。更に別の実施形態では、結晶形態Ｂは、表２に示されるピークを含むＸＲＰＤを呈する。１つの実施形態では、結晶形態Ｂは、表２に示されるピークと実質的に同様のピークを含むＸＲＰＤを呈する。
【表２−１】
2019526628.tif 000008
【表２−２】
2019526628.tif 000009
【００９８】
１つの特定の実施形態では、結晶形態Ｂは、図５と実質的に同様であるＸＲＰＤを呈する。
【００９９】
結晶形態Ｃ
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃ（結晶形態Ｃ）は、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約４．０、約１０．０、約１６．０、約１８．７、約２０．０及び約２１．７度２シータにおいて１つ以上のピークを含むＸＲＰＤを呈する。別の実施形態では、結晶形態ＣのＸＲＰＤは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約１７．４、約２０．３、約２０．６、約２０．７及び約２１．２度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。更なる実施形態では、結晶形態Ｃは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約６．３、約６．５、約１９．１、約２１．３及び約２３．１度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、約±０．５；約±０．４；約±０．３；約±０．２；約±０．１；約±０．０５；またはそれ以下の誤差範囲で約６．６、約８．１、約１７．８、約１８．１及び約２３．３度２シータにおいて１つ以上のピークを更に含む。更に別の実施形態では、結晶形態Ｃは、表３に示されるピークを含むＸＲＰＤを呈する。１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、表３に示されるピークと実質的に同様のピークを含むＸＲＰＤを呈する。
【表３−１】
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【表３−２】
2019526628.tif 000011
【０１００】
１つの特定の実施形態では、結晶形態Ｃは、図６と実質的に同様であるＸＲＰＤを呈する。
【０１０１】
１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、約±２．５；約±２．０；約±１．５；約±１．０；約±０．５；またはそれ以下の誤差範囲で約１５１．５℃において鋭い吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを呈する。別の実施形態では、結晶形態Ｃは、次のピークの１つ以上を含むＤＳＣサーモグラムを更に呈する：約１２６．７±２．０℃での吸熱及び約２０５．２±２．０℃での発熱。１つの特定の実施形態では、結晶形態Ｃは、図７と実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを呈する。
【０１０２】
１つの実施形態では、結晶形態Ｃは、図８と実質的に同様であるＴＧＡサーモグラムを呈する。別の実施形態では、結晶形態ＣのＴＧＡサーモグラムは、２５〜２５０℃の温度範囲で０．０〜約２．５％の重量損失を呈する。
【０１０３】
結晶物質を単離する方法
所定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶多形は、それらが調製された後に単離される。結晶多形の単離は、濾過、デカンテーション、または他の適切な分離技術などの方法を使用して達成され得る。
所定の実施形態では、単離された結晶多形は、貧溶媒、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせなどの液体で任意に洗浄される。特定の実施形態では、単離された結晶多形は、貧溶媒と有機溶媒との組み合わせで洗浄される。
【０１０４】
結晶形態Ａ
所定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａ（結晶形態Ａ）を製造する方法が提供される。
【０１０５】
１つの実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁してスラリーを形成すること及び（ｂ）結晶形態Ａを単離することを含む。更なる実施形態では、懸濁工程（ａ）は、約５℃、または約５０℃で行われる。更なる実施形態では、懸濁工程（ａ）は、一晩行われる。更なる実施形態では、懸濁工程（ａ）は、約１２時間行われる。約５℃で行われる実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、エタノール、２−メチル−１−プロパノール、酢酸プロピル、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／水（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）から選択される。約５０℃で行われる実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）から選択される。なお更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１０６】
別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁してスラリーを形成すること、（ｂ）約２５℃、次いで約５０℃でスラリーを熟成させること、（ｃ）結晶形態Ａを単離すること、及び（ｄ）単離した生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して３０℃超で乾燥させることを含む。１つの実施形態では、単離工程（ｂ）は、濾過によって行われる。更なる実施形態では、３０℃超での乾燥は、生成物中に存在する結晶形態Ｂ及び／または結晶形態Ｃの実質的に全てを結晶形態Ａに転化させる温度で行われる。より具体的には、乾燥は約４０℃で行われる。更なる実施形態では、熟成工程（ａ）は、各温度について約４時間行われる。約５℃で行われる実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、２−メチル−１−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）及びアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）から選択される。なお更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１０７】
１つの実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを約５℃の温度で適切な溶媒に懸濁すること、（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を約５０℃で加熱すること、（ｃ）結晶形態Ａを単離すること、及び（ｄ）単離した生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化し、３０℃超で乾燥させることを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で形成される懸濁液はスラリーである。１つの実施形態では、加熱工程（ｂ）は、工程（ａ）の懸濁液を熟成させることである。１つの実施形態では、単離工程（ｂ）は、濾過によって行われる。１つの実施形態では、乾燥工程（ｄ）は、約４０℃においてである。実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、２−メチル−１−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）またはアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）から選択される。なお更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１０８】
１つの実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを約２５℃の温度で適切な溶媒に懸濁すること、（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を約５０℃で加熱すること、（ｃ）結晶形態Ａを単離すること、及び（ｄ）単離した生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化し、３０℃超で乾燥させることを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で形成された懸濁液はスラリーである。１つの実施形態では、加熱工程（ｂ）は、工程（ａ）の懸濁液を熟成させることである。１つの実施形態では、単離工程（ｂ）は、濾過によって行われる。１つの実施形態では、乾燥工程（ｄ）は、約４０℃においてである。実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、２−メチル−１−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ニトロメタン、酢酸エチル／アセトニトリル（例えば、５０／５０）；酢酸エチル／アセトニトリル／ピリジン（例えば、４７．５／４７．５／５）；酢酸エチル／アセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、４７．５／４７．５／５）；アセトニトリル／酢酸エチル（例えば、９５／５）；アセトニトリル／ピリジン（例えば、９５／５）またはアセトニトリル／ジクロロメタン（例えば、９５／５）から選択される。なお更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１０９】
別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）適切な溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液に貧溶媒を添加して、結晶形態Ａを沈殿させること、及び（ｂ）結晶形態Ａを単離することを含む。更に別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）適切な溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液に貧溶媒を添加して、結晶形態Ａに転化する油を形成すること、及び（ｂ）結晶形態Ａを単離することを含む。更なる実施形態では、工程（ａ）の溶液は２５℃である。更なる実施形態では、工程（ａ）の油の転化は約２５℃においてである。結晶形態Ａが沈殿する実施形態では、溶媒／貧溶媒の組み合わせは、メタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。結晶形態Ａに転化する油が形成される実施形態では、溶媒／貧溶媒の組み合わせは、エタノール：水（例えば、９０：１０）／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル：アセトニトリル：水（例えば、４７．５：４７．５：５）／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及びメタノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから選択される。なお更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１１０】
別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの溶液を周囲条件で蒸発させて結晶形態Ａを沈殿させること、及び（ｂ）結晶形態Ａを単離することを含む。１つの実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること、（ｂ）工程（ａ）の溶液から適切な溶媒の一部を蒸発させること、及び（ｃ）結晶形態Ａを単離することを含む。溶媒の蒸発後に結晶形態Ａが沈殿する実施形態では、溶媒は、アニソール、２−メチル−１−プロパノール及びイソプロパノール：水（例えば、９０：１０）から選択される。更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１１１】
更に別の実施形態では、結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁すること；（ｂ）工程（ａ）の懸濁液を粉砕すること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを単離することを含む。更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。なお更なる実施形態では、粉砕工程（ｂ）は、ボールミルを使用して行われる。更なる実施形態では、粉砕工程（ｂ）は、約２時間行われる。実施形態では、溶媒は、イソプロパノール、アセトン、エタノール、アセトニトリル、及びニトロメタンから選択される。更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１１２】
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを製造する方法は、（ａ）非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを調製すること、（ｂ）非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解または懸濁すること、（ｃ）結晶形態Ｂの形成を誘導すること、（ｄ）結晶形態Ｂを誘導して結晶形態Ｃに転化すること、及び（ｅ）結晶形態Ｃを誘導して結晶形態Ａに転化することを含む。更なる実施形態では、結晶形態Ｃは、約４０℃の温度で結晶形態Ｃを乾燥させることによって結晶形態Ａに転化される。好ましい実施形態では、結晶形態Ｃの実質的に全てが、結晶形態Ｃを３０℃を超える温度で乾燥させることによって結晶形態Ａに転化される。
【０１１３】
他の実施形態では、上記の実施形態によって調製される結晶形態Ａは実質的に純粋である。例えば、結晶形態Ａの多形純度は、少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａを含み得る。
【０１１４】
結晶形態Ｂ
所定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂ（結晶形態Ｂ）を製造する方法が提供される。
【０１１５】
１つの実施形態では、結晶形態Ｂを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に懸濁すること及び（ｂ）その溶媒中の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を形成することを含む。実施形態では、懸濁液は約５℃で形成し、その場合、溶媒は、メチルエチルケトン、アセトン及びテトラヒドロフランから選択される。実施形態では、懸濁液は約２５℃で形成し、その場合、溶媒は、アセトン及びテトラヒドロフランから選択される。更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１１６】
更に別の実施形態では、結晶形態Ｂを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；（ｂ）工程（ａ）の溶液に適切な貧溶媒を添加すること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を形成することを含む。実施形態では、懸濁液は約５℃または約２５℃で形成し、その場合、適切な溶媒はジクロロメタンであり、適切な貧溶媒はｎ−ヘプタンである。更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。
【０１１７】
他の実施形態では、上記の実施形態によって調製される結晶形態Ｂは実質的に純粋である。例えば、結晶形態Ｂの多形純度は、少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂを含み得る。
【０１１８】
結晶形態Ｃ
所定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃ（結晶形態Ｃ）を製造する方法が提供される。
【０１１９】
１つの実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること、及び（ｂ）濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を細分化して周囲条件で乾燥させることを含む。特定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液はアセトン中のものである。更なる実施形態では、工程（ａ）で使用される化合物Ｉ−ＭｓＯＨは非晶質である。約２０℃未満のこの乾燥温度は、結晶形態Ａの形成を最小にしながら、単離された結晶形態Ｂの結晶形態Ｃへの転化を提供することが見出された。
【０１２０】
１つの実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること、及び（ｂ）濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を破砕して２０℃未満で乾燥させることを含む。別の実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること、及び（ｂ）濾過された生成物を真空下で乾燥させ、生成物を破砕して凍結乾燥させることを含む。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｃを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂの懸濁液を濾過すること、及び（ｂ）濾過された生成物を真空下で凍結乾燥させることを含む。
【０１２１】
他の実施形態では、上記の実施形態によって調製される結晶形態Ｃは実質的に純粋である。例えば、結晶形態Ｃの多形純度は、少なくとも約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９．０％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％または約５０％の化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃを含み得る。
【０１２２】
非晶質物質
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態は、約±２．５；約±２．０；約±１．５；約±１．０；約±０．５；またはそれ以下の誤差範囲で約８１．９℃でガラス転移温度を含む変調ＤＳＣサーモグラムを呈する。１つの特定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質は、図１１と実質的に同様であるＤＳＣサーモグラムを呈する。
【０１２３】
１つの特定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質は、図１０と実質的に同様であるＸＲＰＤを呈する。
【０１２４】
非晶質物質を製造する方法
所定の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの安定な非晶質形態を製造する方法が提供される。
【０１２５】
１つの実施形態では、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；（ｂ）工程（ａ）の溶液から適切な溶媒の一部を蒸発させること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を単離することを含む。更なる実施形態では、適切な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン及びメタノールからなる群から選択される。更なる実施形態では、蒸発工程（ｂ）は、周囲条件下で行われる。所定の他の更なる実施形態では、蒸発工程（ｂ）は、大気圧未満の圧力下で行われる（ロータリーエバポレーション）。
１つの実施形態では、非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨを製造する方法は、（ａ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨを適切な溶媒に溶解すること；（ｂ）工程（ａ）の溶液を凍結乾燥させること；及び（ｃ）化合物Ｉ−ＭｓＯＨの非晶質形態を単離することを含む。更なる実施形態では、適切な溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール／水である。
【０１２６】
結晶形態の微粉化
１つの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態を提供する。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａは微粉化されている。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂは微粉化されている。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃは微粉化されている。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、示された直径の「Ｄ９０」は、本発明の化合物の粒子の９０％が、示された直径未満の直径を有することを意味する。例えば、７．６μｍのＤ９０は、本発明の化合物の粒子の９０％が７．６μｍ未満の直径を有することを意味する。同様に、本明細書で使用される場合、示された直径の「Ｄ５０」は、本発明の化合物の粒子の５０％が、示された直径未満の直径を有することを意味する。また、本明細書で使用される場合、示された直径の「Ｄ１０」は、本発明の化合物の粒子の１０％が、示された直径未満の直径を有することを意味する。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約１μｍ〜約２０μｍの範囲のＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約２μｍ〜約１５μｍの範囲のＤ９０を有する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約３μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約４μｍ〜約９μｍの範囲のＤ９０を有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約１７μｍ、約１８μｍ、約１９μｍ、約２０μｍ、約２１μｍ、約２２μｍ、約２３μｍ、約２４μｍ、もしくは約２５μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＤ９０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約６．０μｍ、約６．１μｍ、約６．２μｍ、約６．３μｍ、約６．４μｍ、約６．５μｍ、約６．６μｍ、約６．７μｍ、約６．８μｍ、約６．９μｍ、約７．０μｍ、約７．１μｍ、約７．２μｍ、約７．３μｍ、約７．４μｍ、約７．５μｍ、約７．６μｍ、約７．７μｍ、約７．８μｍ、約７．９μｍ、約８．０μｍ、８．１μｍ、約８．２μｍ、約８．３μｍ、約８．４μｍ、約８．５μｍ、約８．６μｍ、約８．７μｍ、約８．８μｍ、約８．９μｍ、もしくは約９．０μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＤ９０を有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．５μｍ〜約２０μｍの範囲のＤ５０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約１μｍ〜約１５μｍの範囲のＤ５０を有する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約１μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ５０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約１μｍ〜約５μｍの範囲のＤ５０を有する。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、約１１μｍ、約１２μｍ、約１３μｍ、約１４μｍ、約１５μｍ、約１６μｍ、約１７μｍ、約１８μｍ、約１９μｍ、約２０μｍ、約２１μｍ、約２２μｍ、約２３μｍ、約２４μｍ、もしくは約２５μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＤ５０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、約２．０μｍ、約２．１μｍ、約２．２μｍ、約２．３μｍ、約２．４μｍ、約２．５μｍ、約２．６μｍ、約２．７μｍ、約２．８μｍ、約２．９μｍ、約３．０μｍ、３．１μｍ、約３．２μｍ、約３．３μｍ、約３．４μｍ、約３．５μｍ、約３．６μｍ、約３．７μｍ、約３．８μｍ、約３．９μｍ、約４．０μｍ、４．１μｍ、約４．２μｍ、約４．３μｍ、約４．４μｍ、約４．５μｍ、約４．６μｍ、約４．７μｍ、約４．８μｍ、約４．９μｍ、もしくは約５．０μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＤ５０を有する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１μｍ〜約１０μｍの範囲のＤ１０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１μｍ〜約５μｍの範囲のＤ１０を有する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１μｍ〜約１μｍの範囲のＤ１０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．２μｍ〜約０．８μｍの範囲のＤ１０を有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．３μｍ、約０．４μｍ、約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、もしくは約１０μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＤ１０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．３μｍ、約０．４μｍ、０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、約１．０μｍ、約１．１μｍ、約１．２μｍ、約１．３μｍ、約１．４μｍ、約１．５μｍ、約１．６μｍ、約１．７μｍ、約１．８μｍ、約１．９μｍ、もしくは約２．０μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＤ１０を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約０．４１μｍ、約０．４２μｍ、約０．４３μｍ、約０．４４μｍ、約０．４５μｍ、約０．４６μｍ、約０．４７μｍ、約０．４８μｍ、約０．４９μｍ、０．５０μｍ、約０．５１μｍ、約０．５２μｍ、約０．５３μｍ、約０．５４μｍ、約０．５５μｍ、約０．５６μｍ、約０．５７μｍ、約０．５８μｍ、約０．５９μｍ、約０．６０μｍ、約０．６１μｍ、約０．６２μｍ、約０．６３μｍ、約０．６４μｍ、約０．６５μｍ、約０．６６μｍ、約０．６７μｍ、約０．６８μｍ、約０．６９μｍ、約０．７０μｍ、約０．７１μｍ、約０．７２μｍ、約０．７３μｍ、約０．７４μｍ、約０．７５μｍ、約０．７６μｍ、約０．７７μｍ、約０．７８μｍ、約０．７９μｍ、もしくは約０．８０μｍ、またはこれらの直径のいずれかからいずれかまでの範囲の値のＤ１０を有する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の粒径及び粒度分布（例えば、Ｄ９０、Ｄ５０、及びＤ１０）は、レーザー光回折粒度分布分析によって決定される。粒度分布は、フラウンホーファー光回折法に従って決定される。この方法では、コヒーレントなレーザービームがサンプルを通過し、得られた回折パターンが多元素検出器に集束される。回折パターンは、他のパラメータの中でもとりわけ粒径に依存するので、粒度分布は、サンプルの測定された回折パターンに基づいて計算され得る。１つの実施形態では、粒径及び粒度分布は、米国薬局方（ＵＳＰ）＜４２９＞に従って測定される。
【０１３５】
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約５ｍ２／ｇ〜約２０ｍ２／ｇの表面積を有する。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約７ｍ２／ｇ〜約１８ｍ２／ｇの表面積を有する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約８ｍ２／ｇ〜約１５ｍ２／ｇの表面積を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約１０ｍ２／ｇ〜約１４ｍ２／ｇの表面積を有する。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約１２ｍ２／ｇの表面積を有する。
【０１３６】
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約５ｍ２／ｇ、約６ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ、約８ｍ２／ｇ、約９ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ、約１１ｍ２／ｇ、約１２ｍ２／ｇ、約１３ｍ２／ｇ、約１４ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ、約１６ｍ２／ｇ、約１７ｍ２／ｇ、約１８ｍ２／ｇ、約１９ｍ２／ｇ、または約２０ｍ２／ｇの表面積、またはこれらの表面積のいずれかからいずれかまでの範囲の値を有する。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約１０．０ｍ２／ｇ、約１０．１ｍ２／ｇ、約１０．２ｍ２／ｇ、約１０．３ｍ２／ｇ、約１０．４ｍ２／ｇ、約１０．５ｍ２／ｇ、約１０．６ｍ２／ｇ、約１０．７ｍ２／ｇ、約１０．８ｍ２／ｇ、約１０．９ｍ２／ｇ、約１１．０ｍ２／ｇ、約１１．１ｍ２／ｇ、約１１．２ｍ２／ｇ、約１１．３ｍ２／ｇ、約１１．４ｍ２／ｇ、約１１．５ｍ２／ｇ、約１１．６ｍ２／ｇ、約１１．７ｍ２／ｇ、約１１．８ｍ２／ｇ、約１１．９ｍ２／ｇ、約１２．０ｍ２／ｇ、約１２．１ｍ２／ｇ、約１２．２ｍ２／ｇ、約１２．３ｍ２／ｇ、約１２．４ｍ２／ｇ、約１２．５ｍ２／ｇ、約１２．６ｍ２／ｇ、約１２．７ｍ２／ｇ、約１２．８ｍ２／ｇ、約１２．９ｍ２／ｇ、約１３．０ｍ２／ｇ、約１３．１ｍ２／ｇ、約１３．２ｍ２／ｇ、約１３．３ｍ２／ｇ、約１３．４ｍ２／ｇ、約１３．５ｍ２／ｇ、約１３．６ｍ２／ｇ、約１３．７ｍ２／ｇ、約１３．８ｍ２／ｇ、約１３．９ｍ２／ｇ、または約１４．０ｍ２／ｇの表面積、またはこれらの表面積のいずれかからいずれかまでの範囲の値を有する。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約１２．０ｍ２／ｇ、約１２．１ｍ２／ｇ、約１２．２ｍ２／ｇ、約１２．３ｍ２／ｇ、約１２．４ｍ２／ｇ、約１２．５ｍ２／ｇ、約１２．６ｍ２／ｇ、約１２．７ｍ２／ｇ、約１２．８ｍ２／ｇ、約１２．９ｍ２／ｇ、または約１３．０ｍ２／ｇの表面積、またはこれらの表面積のいずれかからいずれかまでの範囲の値を有する。
【０１３７】
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約０．０５〜約１．０のタップかさ密度を有する。別の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約０．１〜約０．５のタップかさ密度を有する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約０．１５〜約０．２０のタップかさ密度を有する。
【０１３８】
１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの微粉化された結晶形態は、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１０、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、約０．５０、約０．５１、約０．５２、約０．５３、約０．５４、約０．５５、約０．５６、約０．５７、約０．５８、約０．５９、もしくは約０．６０、または値のいずれかからいずれかまでの範囲の値のタップかさ密度を有する。
【０１３９】
溶解
１つの実施形態では、本開示は、約ｐＨ３．１〜約ｐＨ３．２で約１μｇ／分〜約２５μｇ／分の外挿された固有溶解速度を有する化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態を提供する。別の実施形態では、本開示は、約５μｇ／分〜約１５μｇ／分の外挿された固有溶解速度を有する化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態を提供する。１つの実施形態では、本開示は、約６μｇ／分〜約１２μｇ／分の外挿された固有溶解速度を有する化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態を提供する。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａは微粉化されている。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｂは微粉化されている。１つの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ｃは微粉化されている。
【０１４０】
１つの実施形態では、外挿された固有溶解速度は、構築されたダイを使用して、高圧の約１００ｋｇ下で圧縮された７．０７ｍｍ２を有する溶解ディスクを使用して測定される。１つの実施形態では、パドルの撹拌速度が−３０％に設定された２０ｍＬの試験媒体を含有する溶解装置としてＳｉｒｉｕｓＴ３を使用した。いくつかの実施形態では、溶解は、室温で測定された。１つの実施形態では、溶解は、紫外（ＵＶ）分光測定によって１ｐＨ区分にわたって測定された。１つの実施形態では、溶解溶液のＵＶスペクトルを経時的に、例えば３０秒ごとに収集し、ＵＶ計量滴定によるモル吸光係数（ＭＥＣ）を使用して濃度に変換した。１つの実施形態では、固有溶解速度は、外挿された溶解速度を溶解ディスクの表面積で除することによって計算した。１つの実施形態では、溶解媒体は、ブリトン−ロビンソン緩衝液であった。１つの実施形態では、溶解媒体は、ｐＨ３．１のブリトン−ロビンソン緩衝液であった。１つの実施形態では、溶解媒体は、ｐＨ３．２のブリトン−ロビンソン緩衝液であった。別の実施形態では、溶解媒体は、ｐＨ４．７のブリトン−ロビンソン緩衝液であった。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、ｐＨ約３．１〜ｐＨ約３．２において、約１μｇ／分、約２μｇ／分、約３μｍμｇ／分、約４μｇ／分、約５μｇ／分、約６μｇ／分、約７μｍμｇ／分、約８μｇ／分、約９μｇ／分、約１０μｇ／分、約１１μｇ／分、約１２μｇ／分、約１３μｇ／分、約１４μｇ／分、約１５μｇ／分、約１６μｇ／分、約１７μｇ／分、約１８μｇ／分、約１９μｇ／分、約２０μｇ／分、約２１μｇ／分、約２２μｇ／分、約２３μｇ／分、約２４μｇ／分、もしくは約２５μｍμｇ／分またはこれらの溶解速度のいずれかからいずれかまでの範囲の値の外挿された固有溶解速度を有する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、ｐＨ約３．１〜ｐＨ約３．２において、約４．０μｇ／分、約４．１μｇ／分、約４．２μｇ／分、約４．３μｇ／分、約４．４μｇ／分、約４．５μｇ／分、約４．６μｇ／分、約４．７μｇ／分、約４．８μｇ／分、約４．９μｇ／分、約５．０μｇ／分、約５．１μｇ／分、約５．２μｇ／分、約５．３μｇ／分、約５．４μｇ／分、約５．５μｇ／分、約５．６μｇ／分、約５．７μｇ／分、約５．８μｇ／分、約５．９μｇ／分、約６．０μｇ／分、約６．１μｇ／分、約６．２μｇ／分、約６．３μｇ／分、約６．４μｇ／分、約６．５μｇ／分、約６．６μｇ／分、約６．７μｇ／分、約６．８μｇ／分、約６．９μｇ／分、約７．０μｍμｇ／分、約７．１μｇ／分、約７．２μｇ／分、約７．３μｇ／分、約７．４μｇ／分、約７．５μｇ／分、約７．６μｇ／分、約７．７μｇ／分、約７．８μｇ／分、約７．９μｇ／分、約８．０μｇ／分、約８．１μｇ／分、約８．２μｇ／分、約８．３μｇ／分、約８．４μｇ／分、約８．５μｇ／分、約８．６μｇ／分、約８．７μｇ／分、約８．８μｇ／分、約８．９μｇ／分、約９．０μｇ／分、約９．１μｇ／分、約９．２μｇ／分、約９．３μｇ／分、約９．４μｇ／分、約９．５μｇ／分、約９．６μｇ／分、約９．７μｇ／分、約９．８μｇ／分、約９．９μｇ／分、約１０．０μｇ／分、約１０．１μｇ／分、約１０．２μｇ／分、約１０．３μｇ／分、約１０．４μｇ／分、約１０．５μｇ／分、約１０．６μｇ／分、約１０．７μｇ／分、約１０．８μｇ／分、約１０．９μｇ／分、約１１．０μｇ／分、約１１．１μｇ／分、約１１．２μｇ／分、約１１．３μｇ／分、約１１．４μｇ／分、約１１．５μｇ／分、約１１．６μｇ／分、約１１．７μｇ／分、約１１．８μｇ／分、約１１．９μｇ／分、約１２．０μｇ／分、約１２．１μｇ／分、約１２．２μｇ／分、約１２．３μｇ／分、約１２．４μｇ／分、約１２．５μｇ／分、約１２．６μｇ／分、約１２．７μｇ／分、約１２．８μｇ／分、約１２．９μｇ／分、約１３．０μｇ／分、約１３．１μｇ／分、約１３．２μｇ／分、約１３．３μｇ／分、約１３．４μｇ／分、約１３．５μｇ／分、約１３．６μｇ／分、約１３．７μｇ／分、約１３．８μｇ／分、約１３．９μｇ／分、もしくは約１４．０μｇ／分、またはこれらの溶解速度のいずれかからいずれかまでの範囲の値の外挿された固有溶解速度を有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約ｐＨ３．１〜約ｐＨ３．２で約６．５μｇ／分〜約１２．０μｇ／分の外挿された固有溶解速度を有する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約ｐＨ３．１〜約ｐＨ３．２で約６．５μｇ／分〜約１１．０μｇ／分の外挿された固有溶解速度を有する。他の実施形態では、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態は、約ｐＨ３．１で約６．５μｇ／分〜約１０．０μｇ／分の外挿された固有溶解速度を有する。
【０１４３】
薬学的組成物
１つの実施形態では、本発明は、ＣＶＣメシレートの結晶多形形態または非晶質形態及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜における使用に許容されるものとして承認されている任意のアジュバント、担体、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、増量剤、充填剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含むがこれらに限定されない。１つの実施形態では、適切な薬学的に許容される賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４４】
１つの態様では、本発明は、線維症及び／または線維性疾患もしくは状態を治療するのに有用な薬学的組成物及び組み合わせパッケージを提供する。
【０１４５】
組成物は、経口、非経口、直腸、局所及び局部を含むがこれらに限定されない適切な経路によって投与されることが意図されている。経口投与のためには、カプセル及び錠剤が製剤化され得る。組成物は液体、半液体または固体形態であり、各投与経路に適切な手法で製剤化される。
【０１４６】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、治療的有効量の（ａ）追加の治療剤；及び（ｂ）ＣＶＣメシレートまたはその溶媒和物を含む。成分（ａ）及び（ｂ）は、薬学的に活性な成分である。薬学的組成物は、（ａ）及び（ｂ）に加えて追加の活性成分を含み得る。例えば、薬学的組成物は、上述したような追加の活性剤を含み得る。１つの実施形態では、追加の活性剤は、ＦＸＲまたはＰＰＡＲ−αアゴニストである。１つの実施形態では、追加の活性剤は、ケモカインアゴニストである。
【０１４７】
１つの特定の実施形態では、薬学的組成物は、ＦＸＲアゴニスト及びＣＶＣメシレートまたはその溶媒和物を含む。別の特定の実施形態では、薬学的組成物は、ＰＰＡＲ−αアゴニスト及びＣＶＣメシレートまたはその溶媒和物を含む。１つの特定の実施形態では、薬学的組成物は、ケモカインアゴニスト及びＣＶＣメシレートまたはその溶媒和物を含む。
【０１４８】
更なる実施形態では、ＣＶＣメシレート成分（ｂ）は、結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、もしくは非晶質、またはそれらの混合物である。
【０１４９】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、治療的有効量のＣＶＣメシレートまたはその溶媒和物を含む。更なる実施形態では、ＣＶＣメシレートは、結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃ、もしくは非晶質、またはそれらの混合物である。
【０１５０】
ＣＶＣメシレートまたはその溶媒和物は、経口または注射投与に適切な任意の剤形に製剤化され得る。化合物が経口で投与される場合、それは経口投与用の固体剤形、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、顆粒などに製剤化され得る。それはまた、経口投与用の液体剤形、例えば、経口溶液、経口懸濁液、シロップなどに製剤化され得る。用語「錠剤」は、本明細書で使用される場合、円形または不規則状のトローチへと、化合物及び適切な補助物質を均一に混合して加圧することによって調製されるそれらの固体調製物を指し、経口投与用の一般的な錠剤では主に、口腔錠、舌下錠、口腔ウェハ、チュアブル錠、分散錠、可溶錠、発泡錠、徐放錠、制御放出錠、腸溶性コーティング錠なども含まれる。用語「カプセル」は、本明細書で使用される場合、化合物を、または化合物を適切な補助物質と一緒に、中空カプセル内に充填するか、または軟カプセル材内に密封することによって調製されるそれらの固体調製物を指す。溶解性及び放出性質に応じて、カプセルは、硬カプセル（通常のカプセル）、軟カプセル（ソフトシェルカプセル）、徐放カプセル、制御放出カプセル、腸溶性コーティングカプセルなどに分類され得る。用語「丸薬」は、本明細書で使用される場合、適切な方法で化合物及び適切な補助物質を混合することによって調製される球状またはほぼ球状の固体調製物を指し、滴下丸薬、糖衣錠、小丸薬などが含まれる。用語「顆粒」は、本明細書で使用される場合、化合物及び適切な補助物質を混合することによって調製され、所定の粒径を有する乾燥顆粒状調製物を指す。顆粒は、可溶性顆粒（一般に顆粒と称される）、懸濁顆粒、発泡顆粒、腸溶性コーティング顆粒、徐放顆粒、制御放出顆粒などに分類され得る。用語「経口溶液」は、本明細書で使用される場合、化合物を経口投与用の適切な溶媒に溶解することによって調製される安定した液体調製物を指す。用語「経口懸濁液」は、本明細書で使用される場合、不溶性化合物を液体ビヒクルに分散させることによって調製される経口投与用の懸濁液を指し、乾燥懸濁液または濃縮懸濁液も含まれる。用語「シロップ」は、本明細書で使用される場合、化合物を含有する濃縮スクロース水溶液を指す。注射用剤形は、製剤分野における従来の方法によって生成することができ、水性溶媒または非水性溶媒が選択され得る。最も一般的に使用される水性溶媒は、注射用水、及び０．９％塩化ナトリウム溶液または他の適切な水溶液である。一般的に使用される非水性溶媒は、注射用の植物油、主に大豆油、及びアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの他の水溶液である。
【０１５１】
１つの実施形態では、ＣＶＣメシレートの結晶形態及びフマル酸を含む薬学的組成物が提供される。更なる実施形態では、ＣＶＣメシレートは結晶形態Ａである。更なる実施形態では、ＣＶＣメシレートは結晶形態Ｃである。
【０１５２】
更なる実施形態では、ＣＶＣメシレートのフマル酸に対する重量比は、約７：１０〜約１０：７、例えば約８：１０〜約１０：８、約９：１０〜約１０：９、または約９５：１００〜約１００：９５である。他の更なる実施形態では、フマル酸は、組成物の約１５重量％〜約４０重量％、例えば約２０重量％〜約３０重量％、または約２５重量％の量で存在する。他の更なる実施形態では、そのＣＶＣメシレートは、組成物の約１５重量％〜約４０重量％、例えば約２０重量％〜約３０重量％、または約２５重量％の量で存在する。
【０１５３】
使用方法
１つの態様では、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは状態の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量のＣＶＣメシレートの結晶多形形態、もしくは非晶質形態、またはそれらの溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。更なる実施形態では、ＣＶＣメシレートの結晶多形形態は、結晶形態Ａ、結晶形態Ｂ、結晶形態Ｃまたはそれらの混合物を含む。
【０１５４】
別の実施形態では、線維症または線維性疾患もしくは状態は、肝線維症または腎線維症である。なお更なる実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する。なお更なる実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する。なお更なる実施形態では、肝線維症は、新たに発生した肝硬変に関連する。別の更なる実施形態では、肝線維症は、非肝硬変性肝線維症を含む。更なる態様では、対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している。更なる実施形態では、セニクリビロクまたはその塩もしくは溶媒和物は、セニクリビロクまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む薬学的組成物として製剤化される。更なる実施形態では、対象は、アルコール性肝疾患、ＨＩＶとＨＣＶの同時感染、ＨＣＶ感染、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、メタボリックシンドローム（ＭＳ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患または状態を有する。
【０１５５】
１つの実施形態では、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは状態の治療をそれを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量のＣＶＣメシレートの結晶多形形態、または非晶質形態；及び１つ以上の追加の活性剤を対象に共投与することを含む、方法を提供する。更なる実施形態では、追加の活性剤は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、及び経口インスリン感作性物質からなる群から選択される。別の更なる実施形態では、追加の活性剤は、リラグルチド、エボグリプチン、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンからなる群から選択される。
【実施例】
【０１５６】
以下の実施例を参照して本発明を更に説明する。しかしながら、これらの実施例は、上述した実施形態と同様に例示的なものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが留意される。
【０１５７】
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味する。「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味する。「ＭＩＢＫ」はメチルイソブチルケトンを意味する。「ＴＢＭＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する。「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味する。「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味する。「ＭＥＫ」はメチルエチルケトンを意味する。「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。「ＩＰＡＣ」は酢酸イソプロピルを意味する。
【０１５８】
Ｘ線粉末回折パターンは：（１）ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を使用するＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計、自動ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡及びＨｉＳｔａｒ２次元領域検出器で収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと結合された単一のゲーベル多層ミラーからなる。認定された標準のＮＩＳＴ  １９７６  Ｃｏｒｕｎｄｕｍ（平板）を使用して毎週の性能チェックを行う。ビーム発散、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効サイズはおよそ４ｍｍであった。θ−θ連続走査モードは、３．２°〜２９．７°の有効２θ範囲を与える２０ｃｍのサンプル−検出器距離で用いた。典型的には、サンプルは、Ｘ線ビームに１２０秒間曝されるであろう。データ収集に使用されたソフトウェアは、ＸＰ／２０００  ４．１．４３用のＧＡＤＤＳであり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０；または（２）ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、及びＶ４の発散及び受光スリット、Ｇｅモノクロメーター、及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用するＢｒｕｋｅｒＤ８回折計を使用して分析及び提示された。機器は、認定されたコランダム規格（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して性能チェックされる。データ収集に使用されたソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．６．１であった。データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１５．０．０．０を使用して分析及び提示された。サンプルは、受け取ったままの粉末を使用して平板試料として周囲条件下で実行した。サンプルを、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切断されたキャビティに静かに充填した。サンプルを分析中にそれ自体の平面で回転させた。データ収集の詳細は、２〜４２°２θの角度範囲、０．０５°２θのステップサイズ、０．５秒／ステップの収集時間である。
【０１５９】
ＤＳＣデータは、５０位置オートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００で収集した。熱容量の校正はサファイアを使用して行われ、エネルギー及び温度の校正は認定されたインジウムを使用して行われた。典型的には、ピンホールを有するアルミニウム皿において０．５〜３ｍｇの各サンプルを２５℃から３００℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージをサンプル上で維持した。２℃／分の基礎加熱速度及び６０秒毎（周期）に±０．６４℃の温度変調パラメータ（振幅）を使用して変調温度ＤＳＣを行った。機器制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９４及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であった。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用してデータを分析した。
【０１６０】
ＴＧＡデータは、１６位置オートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡで収集した。機器は、認定されたアルメル及びニッケルを使用して温度校正された。典型的には、５〜１０ｍｇの各サンプルを予め風袋引きしたアルミニウムＤＳＣ皿上に載せ、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分の窒素パージをサンプル上で維持した。機器制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．５．０．２５６及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ５．５．３であった。Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．５Ａを使用してデータを分析した。
【０１６１】
固体ＮＭＲスペクトルは、ワイドボアＢｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  ＢＢ／１Ｈ  ＷＶＴマジック角回転（ＭＡＳ）プローブ及びＴｏｐＳｐｉｎ  ３．１ソフトウェアを使用して９．４Ｔの静磁場強度（ν０（１Ｈ）＝４００．１６ＭＨｚ）でＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩコンソールで取得した。１３Ｃでは、プローブを１００．６３ＭＨｚに調整し、スペクトルは２０．５ｐｐｍにおけるアラニンＣＨ３シグナルを基準とした。１５Ｎでは、プローブを４０．５５ＭＨｚに調整し、スペクトルは−３４７．４ｐｐｍにおけるグリシンを基準とした。粉末化したサンプルを、秤量の前後にサンプル質量を提供しながら、ＫｅｌＦキャップを有するジルコニアＭＡＳローターに充填した。ローターを室温で精製した圧縮空気を使用して回転させた。全てのスペクトルは、磁化が双極子結合（すなわち、結合を介する相互作用よりもむしろ空間を介する相互作用）を介して１Ｈから１３Ｃまたは１５Ｎのいずれかの核に移動する交差分極（ＣＰ）を使用して記録した。この方法は、観察されたシグナルを増強し、スペクトルを記録するのにかかる時間を著しく短縮する。１ミリ秒の接触時間を１３Ｃ実験に使用し、１．５ミリ秒を１５Ｎ実験に使用した。高出力（１００Ｗ）ＳＰＩＮＡＬ−６４デカップリングを取得中に１Ｈチャネルに適用した。以下に示される固体ＭＡＳ  ＮＭＲ実験のための実験パラメータ：
【表４】
2019526628.tif 000012
【０１６２】
データは、Ｐｈｅｎｏｍ  Ｐｒｏ走査型電子顕微鏡で収集した。導電性両面接着テープを使用して少量のサンプルをアルミニウムスタブ上に載せた。金の薄層をスパッタコーターを使用して施した（２０ｍＡ、１２０秒）。
【０１６３】
実施例１：結晶形態Ａの調製
実質的に純粋な形態Ａは、様々な結晶化方法を使用して非晶質ＣＶＣメシレートから調製され得る。例示的な方法を以下に提供する。
【０１６４】
５℃でのスラリー：
非晶質ＣＶＣメシレート（約４０ｍｇ）を５℃に冷却し、冷やされた溶媒（または溶媒混合物）の部分（約１００μＬの溶媒）を添加してスラリーを形成した。スラリーを５℃で１時間撹拌し、次いで、必要に応じて、溶媒の追加部分を添加した（例えば、懸濁液を撹拌できなかった場合）。スラリーを５℃で一晩撹拌した。サンプルをＸＲＰＤシリコンサンプルウェハ上で空気乾燥させ、多形形態のサンプルをＸＲＰＤ分析を使用して試験した。
【０１６５】
５℃での以下の溶媒（または溶媒混合物）中での非晶質ＣＶＣメシレートのスラリー化は、形態Ａを提供する：ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ、ＭＩＢＫ、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、２−メチル−１−プロパノール、酢酸プロピル、ＡＣＮ、１，２−ＤＭＥ、ニトロメタン、ＥｔＯＡｃ：ＡＣＮ（１：１）、ＥｔＯＡｃ：ＡＣＮ：水（９．５：９．５：１）、ＥｔＯＡｃ：ＡＣＮ：ピリジン（９．５：９．５：１）、ＥｔＯＡｃ：ＡＣＮ：ＤＣＭ（９．５：９．５：１）、ＡＣＮ：ＥｔＯＡｃ（９５：５）、ＡＣＮ：ピリジン（９５：５）及びＡＣＮ：ＤＣＭ（９５：５）（溶媒混合物はｖ／ｖである）。
【０１６６】
５０℃でのスラリー：
非晶質ＣＶＣメシレート（約４０ｍｇ）を５０℃に温め、温かい溶媒（または溶媒混合物）の部分（約１００μＬの溶媒）を添加してスラリーを形成した。スラリーを５０℃で１時間撹拌し、次いで、必要に応じて、溶媒の追加部分を添加した（例えば、懸濁液を撹拌できなかった場合）。スラリーを５０℃で一晩撹拌した。サンプルをＸＲＰＤシリコンサンプルウェハ上で空気乾燥させ、多形形態のサンプルをＸＲＰＤ分析を使用して試験した。
【０１６７】
５０℃での以下の溶媒（または溶媒混合物）中での非晶質ＣＶＣメシレートのスラリー化は、結晶形態Ａを提供する：ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ、ＭＩＢＫ、ＩＰＡ、ＭＥＫ、アセトン、ＴＢＭＥ、酢酸プロピル、アニソール、トルエン、ＡＣＮ、１，２−ＤＭＥ、ＥｔＯＡｃ：ＡＣＮ（１：１）、ＥｔＯＡｃ：ＡＣＮ：ピリジン（９．５：９．５：１）、ＥｔＯＡｃ：ＡＣＮ：ＤＣＭ（９．５：９．５：１）、ＡＣＮ：ＥｔＯＡｃ（９５：５）、ＡＣＮ：ピリジン（９５：５）及びＡＣＮ：ＤＣＭ（９５：５）（溶媒混合物はｖ／ｖである）。
【０１６８】
２５〜５０℃でのスラリーの熟成：
非晶質ＣＶＣメシレート（約４０ｍｇ）を５０℃に温め、溶媒（または溶媒混合物）の部分を添加して流動性スラリーを形成した。サンプルを５０℃で１時間撹拌し、必要に応じて（サンプルが非常に粘稠な懸濁液からなっていたかまたは固体になった場合）溶媒の追加部分を添加した。サンプルを一晩熟成させた（２５℃で４時間、次いで５０℃で４時間の撹拌サイクルからなっていた）。ＸＲＰＤ分析を使用して固体形態の確認を行った。
【０１６９】
以下の溶媒をこの手順で採用して形態Ａを提供し得る：ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ、ＭＩＢＫ、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、及び２−メチル−１−プロパノール。
【０１７０】
貧溶媒の添加：
溶液（１００μｌの溶媒中約４０ｍｇのＣＶＣメシレート）を２５℃で撹拌し、１００μｌの貧溶媒のアリコートを添加し、添加間におよそ１時間撹拌した。固体または油が沈殿するまで貧溶媒を添加した。貧溶媒としてのＴＢＭＥを有するメタノール中のＣＶＣメシレートの溶液により固形沈殿物が得られ、表中に列挙された全ての他の溶媒／貧溶媒の組み合わせは油を形成した。油を２５℃で３日間撹拌したままにし、その後、固体沈殿物が形成した。ＸＲＰＤ分析を使用して固体形態の確認を行った。
【０１７１】
蒸発：
ＣＶＣメシレートの溶液を周囲条件で放置し、緩めた蓋を介してゆっくり蒸発させた。液体が部分的に蒸発すると懸濁液が形成された。ＸＲＰＤ分析を使用して固体形態の確認を行った。
【０１７２】
溶媒落下研削：
溶媒（１０μｌ）及び２つの３ｍｍステンレス鋼ボールベアリングを非晶質ＣＶＣメシレート（約４０ｍｇ）に添加した。サンプルをＦｒｉｔｓｃｈ  Ｐｌａｎｅｔａｒｙミルで６５０ｒｐｍで２時間粉砕した。粉砕後、温かいサンプルを室温に冷却した。ＸＲＰＤ分析を使用して固体形態の確認を行った。
【０１７３】
実施例２：結晶形態Ｂの調製
実質的に純粋な形態Ｂを含有するスラリーは、非晶質ＣＶＣメシレートから調製され得る。例示的な方法を以下に提供する。
【０１７４】
非晶質ＣＶＣメシレート（約４０ｍｇ）を２５℃または５℃で平衡化した。溶媒（１００μｌのＭＥＫ、アセトンまたはＴＨＦ）を添加すると、ゴム状の固体が形成され、これは撹拌すると溶解した。サンプルを２５℃または５℃のいずれかで撹拌したままにした。１時間後、粘稠な懸濁液が形成されたため、アセトン中でスラリー化したサンプルに追加の溶媒（２００μｌ）を添加した。ＴＨＦ中のサンプルは溶液を形成し、ＭＥＫ中のサンプルはゲルを形成した。サンプルを２５または５℃で３日間撹拌したままにし、その後、全てのサンプルは懸濁液を形成した。物質を吸引下で濾過によって単離した。ＸＲＰＤ分析を使用して固体形態の確認を行った。
【０１７５】
ＤＣＭ中のＣＶＣメシレートの溶液（１００μｌ中約４０ｍｇ）を５または２５℃で平衡化した。ｎ−ヘプタン貧溶媒（２００μｌ）を添加して沈殿物を形成させ、これは撹拌するとゴム状固体に転化した。サンプルを２５または５℃で３日間撹拌したままにし、その後、サンプルは懸濁液を形成した。物質を吸引下で濾過によって単離した。ＸＲＰＤ分析を使用して固体形態の確認を行った。
【０１７６】
実施例３：結晶形態Ｃの調製
実質的に純粋な形態Ｃは、非晶質ＣＶＣメシレートから調製され得る。例示的な方法を以下に提供する。
【０１７７】
非晶質ＣＶＣメシレート（約３ｇ）をアセトン（７．５ｍｌ、２．５容量）に溶解し；最初にゴム状の固体が形成し、これを２５℃で撹拌すると溶解した。およそ５０分撹拌した後、溶液は濁り、サンプルに形態Ｃ物質を播種し、数分後、大量の黄色沈殿物が観察された。更に１０分間の撹拌後、追加のアセトン（１５ｍｌ、５容量）を添加して流動性スラリーを維持した。合計２時間の撹拌後、懸濁液が非常に粘稠になったので、アセトンの更なる部分（１５ｍｌ、５容量）を添加した。合計６時間の撹拌後、懸濁液が再び非常に粘稠になったので、アセトンの更なる部分（１５ｍｌ、５容量）を添加した。サンプルを２５℃で４日間撹拌し続けた（３００ｒｐｍ）。
【０１７８】
４日間撹拌した後、サンプルは粘稠な懸濁液であったが、流動性であり、ゆっくり撹拌していた。懸濁液を０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、液体が透明になるまで濾液で洗浄した。サンプルを周囲条件でおよそ３０分間空気乾燥させた（吸引下）。３０分間の空気乾燥後の収量は、２．９５７５ｇ、９８．５重量％であった。ケーキを粉末に細分化し、周囲条件で放置して一晩自然乾燥させた。ＸＲＰＤ分析を使用して固体形態の確認を行った。
【０１７９】
実施例４：安定な非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨの調製
安定な非晶質化合物Ｉ−ＭｓＯＨは、化合物Ｉ−ＭｓＯＨの結晶形態Ａから調製され得る。例示的な方法を以下に提供する。
【０１８０】
周囲条件での蒸発
ＣＶＣメシレート（形態Ａ）をＤＣＭ（１２．５容量、８０ｍｇ／ｍｌ）に溶解して、透明な黄色のストック溶液を形成した。ストック溶液（０．５ｍｌ、４０ｍｇのＣＶＣメシレートを含有する）をガラスＨＰＬＣバイアルにピペットで入れ、サンプルを周囲条件でキャップをせずに放置して蒸発させた。次いでサンプルを室温で真空オーブン内で乾燥させた。調製されたサンプルの各バッチについて予備サンプルを作製し、この予備サンプルをＸＲＰＤ、１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣによって分析した。サンプルの各バッチについての蒸発及び真空オーブン乾燥時間は、非晶質物質のＤＣＭ含有量を減少させるために変更した。蒸発及び乾燥時間の例のリストを表４に示す。
【表５】
2019526628.tif 000013
【０１８１】
ロータリーエバポレーション：
ＣＶＣメシレート（形態Ａ、約２ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ、１０容量）に溶解して、透明な黄色の溶液を形成した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、サンプルをロータリーエバポレーター（およそ２ミリバール）で室温で浴を用いて６時間乾燥させた。サンプルを室温で真空オーブン内で一晩更に乾燥させた。得られた黄色のガラス状物質をＸＲＰＤ、１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣによって分析した。
【０１８２】
凍結乾燥：
ＣＶＣメシレート（形態Ａ、約５０ｍｇ）を丸底フラスコ内に計量して入れ、ｔ−ブタノール／水（５０／５０ｖ／ｖ、４ｍｌ）に溶解した。完全な溶解が達成されたことを確実にするために、サンプルを６０℃に温めた。サンプルをドライアイス／アセトン（−７８℃）中で瞬間凍結し、一晩凍結乾燥させた。得られた物質は淡い綿毛状の黄色固体であり、これをＸＲＰＤ及び１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。
【０１８３】
実施例５：ＣＶＣ多形サンプルの物理的特性
微粉化されたＣＶＣメシレート形態Ａ、非微粉化ＣＶＣメシレート形態Ａ及びＣＶＣメシレート形態Ｃを調製した。この試験で使用されたＣＶＣメシレート形態Ｃは微粉化されなかった。
【０１８４】
粒径：微粉化されたＣＶＣメシレート形態Ａ及び非微粉化ＣＶＣメシレート形態Ａの粒径は、表５に示されるようにＵＳＰ＜４２９＞に従って決定された。
【表６】
2019526628.tif 000014
【０１８５】
タップかさ密度：タップかさ密度の分析は、１ｍｍのＲｅｔｓｃｈステンレス鋼試験篩を通して篩過された粉末を清潔で乾燥した予め秤量した５０ｍｌメスシリンダー中に注ぐことによって実施した。サンプルを圧縮せずに粉末を４５〜５０ｍｌの全体積になるまで添加した。質量及び初期体積（Ｖ０）を記録した。以下のタップ数を使用してＣｏｐｌｅｙ  ＪＶ２０００タップ密度試験機を使用してサンプルをタップした：１０，４９０，７５０及び１２５０タップのセットから合計１０，０００タップまで（表６）。各セットのタップ後に体積を記録し、一定の体積（Ｖｆ）に達するまでサンプルをタップした。これらのサンプルについて、１０，０００タップの体積がＶｆとして使用された。
【表７】
2019526628.tif 000015
【０１８６】
各サンプルを二重に分析し、タップ密度、圧縮指数（カール指数）及びハウスナー比を以下に示される式を使用して計算した。二重の分析からの結果を平均し、表７（“Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ”，ＭＥ  Ａｕｌｔｏｎ，１９８８参照）及び表８（ＵＳＰ法＜１１７４＞参照；またＣａｒｒ，Ｒ．Ｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  Ｆｌｏｗ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄｓ．Ｃｈｅｍ  Ｅｎｇ．１９６５，７２，１６３−１６８参照）に示されるパラメータを使用して、平均の結果を使用してサンプルの流動性質を評価した。
【０１８７】
【数１】
2019526628.tif 000016
【０１８８】
【数２】
2019526628.tif 000017
【０１８９】
【数３】
2019526628.tif 000018
【表８】
2019526628.tif 000019
【表９】
2019526628.tif 000020
【０１９０】
サンプルについて決定されたタップかさ密度及び流動特性は表９に示されるとおりである。
【表１０】
2019526628.tif 000021
【０１９１】
流動性質：サンプルの流動性質は、レボリューションパウダーアナライザーを使用して分析した。およそ１００ｍｌのサンプルを２つのホウケイ酸ガラス面を有するサンプルドラムに入れる。モーターが２つの高精度シリコーンローラーを回転させ、それが今度はドラムを回転させる。冷陰極バックライト照明を用いるデジタルカメラは、回転プロセス中に粉末の画像を撮影する。０．３ｒｐｍのドラム回転速度を使用して、崩壊までの時間、崩壊角、崩壊エネルギー、破断エネルギー及び静止角を測定する。ソフトウェアは、ドラムが回転するにつれて生成される画像を分析することによってこれらの性質を計算する。これらの性質の結果は、バルク粉末の流動性を評価するために使用され得る。静止角（安息角）の解釈は、表１０に示されている（ＵＳＰ法＜１１７４＞を参照；またＣａｒｒ，Ｒ．Ｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  Ｆｌｏｗ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄｓ．Ｃｈｅｍ  Ｅｎｇ．１９６５，７２，１６３−１６８を参照）。
【表１１】
2019526628.tif 000022
【０１９２】
流動性測定のためのレボリューションアナライザーからの主要なパラメータの概要が表１１に示されている。これらの結果は、崩壊時間、崩壊の角度及び崩壊エネルギーが全て、形態Ａサンプルよりも形態Ｃの方が有意に小さいので、形態Ｃは形態Ａサンプルよりも高密度で良好に流動することを示している。しかしながら、静止角はわずかに小さいだけであり、微粉化形態Ａ及び形態Ｃについて同じ解釈をもたらすが、静止角は及第の流動性の限度（４１〜４５°）のいずれかの極限にある。
【表１２】
2019526628.tif 000023
【０１９３】
表面積：表１２に示されるように各サンプルについて表面積も測定した。Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＴｒｉＳｔａｒ  ３０２０機器を使用する多点窒素吸着法（体積測定技術）によってサンプルをＢＥＴ（ブルナウアー−エメット−テラー）表面積について分析した。
【０１９４】
サンプルの脱気は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＦｌｏｗＰｒｅｐ  ０６０を使用して９９．９９５％の純度の流動アルゴンをおよそ２０ｃｃ／分の流速で２０℃で２時間適用して行った。サンプルをそれらの分析管内で脱気し、脱気期間の直後にＴｒｉＳｔａｒ  ＩＩに直接移した。
【表１３】
2019526628.tif 000024
【０１９５】
固有溶解：適切な重量の純粋な試験化合物物質を使用して溶解ディスクのキャビティを満たし、構築されたダイを使用して高圧下、約１００ｋｇで圧縮した。添加剤は添加されず、固有の溶解プロファイルにおけるいかなる外部干渉も回避した。得られた非崩壊性ディスクを、室温で２０ｍｌの試験媒体を含有する溶解装置であるＳｉｒｉｕｓＴ３に移した。パドルの撹拌速度は−３０％に設定した。次いで溶解を１ｐＨ区分にわたって測定した。溶液スペクトルを１２０の収集点にわたって３０秒毎に収集し、ＵＶ計量滴定によるモル吸光係数（ＭＥＣ）を使用して濃度に変換した。固有溶解速度は、外挿された溶解速度をディスクの表面積（７．０７ｍｍ２）で除することによって計算した。可能な場合には、溶解分析の前後両方でＸＲＰＤを用いて全ての分析を二重に実施した。ＣＶＣメシレートの微粉化された形態Ａ及びＣＶＣメシレートの形態Ｃについて観察された溶解速度が表１３に示されている。
【０１９６】
溶解媒体であるブリトン−ロビンソン緩衝溶液は、リン酸（２．７２ｍｌ／ｌ）、酢酸（２．３０ｍｌ／ｌ）及びホウ酸（２．４７６ｇ／ｌ）に対して０．０４Ｍの混酸の溶液２００ｍｌに特定容量の水酸化ナトリウム（０．２Ｍ）を添加することによって調製した。各緩衝液を調製するために使用される水酸化ナトリウムの量を以下に概説する：
【０１９７】
ｐＨ３．２のブリトン−ロビンソン緩衝液：３８ｍｌの水酸化ナトリウム。
【０１９８】
ｐＨ４．７のブリトン−ロビンソン緩衝液：６０ｍｌの水酸化ナトリウム
【表１４】
2019526628.tif 000025
【０１９９】
参照による組み込み
本明細書で引用された全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書で引用された任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及は、それらが有効な先行技術を構成するかまたは世界のいずれかの国で共通の一般的知識の一部を形成することの承認または示唆の任意の形態ではなく、そのように受け止められるべきではない。
【図１】
2019526628.tif 000027
【図２】
2019526628.tif 000028
【図３】
2019526628.tif 000029
【図４】
2019526628.tif 000030
【図５】
2019526628.tif 000031
【図６】
2019526628.tif 000032
【図７】
2019526628.tif 000033
【図８】
2019526628.tif 000034
【図９】
2019526628.tif 000035
【図１０】
2019526628.tif 000036
【図１１】
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【図１２】
2019526628.tif 000038
【図１３】
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【国際調査報告】
2019526628.tif 000040
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2019526628.tif 000042