(57)【要約】  キナーゼ阻害活性を有する三環式複素環式化合物、化合物を含む医薬組成物及びキット並びに様々な疾患及び状態の処置における又はその処置のための医薬における化合物の使用が開示される。詳細には、ＣＳＦ−１Ｒ（ｃ−ＦＭＳキナーゼ）阻害活性を有する式（Ｉ）の三環式複素環式化合物と、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態並びに骨、炎症性及び自己免疫性疾患及び状態を含む、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介されるもの等の様々な疾患及び状態の処置におけるその使用とが開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019537602.tif 000134
（式中、
Ｘは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ又はＴｅであり、及びＲ２は、２〜４位の任意の１つにおけるＧであり；又は
Ｘは、ＮＧ１であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８又は独立して選択される１つ以上のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｙは、ＣＨＲ６、ＣＯ、ＣＨＲ６ＮＲ５、ＣＨＲ６Ｏ、ＣＨＲ６Ｓ、ＣＨＲ６ＳＯ２、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＳＯ２、Ｏ、ＯＣＨＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＣＨＲ６、ＳＯ２ＣＨＲ６又はＳＯ２ＮＲ５であり；
Ｚは、Ｗ又は−Ｗ１−Ｙ１−Ｗ２であり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８又は独立して選択される１つ以上のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又は独立して選択される１つ以上のＲｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又は独立して選択される１つ以上のＲｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各場合において、それぞれ独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、各場合において、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｇは、−Ｊ１−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｊ１−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、−Ｊ１−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、−Ｌ１０−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｌ２０−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｌ３０−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｇ１は、−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、−（Ｃ１〜３アルキレン）Ｏ−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ＮＲ６−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）Ｓ−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、Ｌ１、Ｌ２又はＬ３に対する結合を示し；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＮＲ９ａＲ１０ａ又はＮＲ９ｂＲ１０ｂに対する結合を示し；
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルキレン−Ｊ２−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ｃ−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３に対する結合を示し；
Ｌ１０及びＬ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＮＲ９ａＲ１０ａ又はＮＲ９ｂＲ１０ｂに対する結合を示し；
Ｌ３０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｊ２−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ｃ−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３に対する結合を示し；
Ａは、独立して選択される１つ以上のＲｄで任意選択的に置換された３〜７員シクロアルキレンであり；
Ｊ２は、Ｏ、ＮＲ６又はＳであり；
ａ、ｂ及びｃは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜６アルキル又は非置換３〜１０員シクロアルキルであり；
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、独立して選択される１つ以上のＲｇで任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、独立して選択される１つ以上のＲｇで任意選択的に置換される、少なくとも１つの環窒素原子を含む４〜１０員ヘテロシクリルを形成し；及びＲ１３は、Ｈ、独立して選択される１つ以上のＲｈで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル又はＲ１１若しくはＲ１２と、それらが結合される炭素原子との間の二重結合の第２の結合であり；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、独立して選択される１つ以上のＲｇで任意選択的に置換される、少なくとも１つの環窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを形成し；及びＲ１３は、Ｒ１１又はＲ１２と、それらが結合される炭素原子との間の二重結合の第２の結合であり；
Ｗは、独立して選択される１つ以上のＲｉで任意選択的に置換された６〜１０員アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｗ１は、独立して選択される１つ以上のＲｘで任意選択的に置換されたフェニレン又は５若しくは６員ヘテロアリーレンであり；
Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｊ４−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ４−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊、−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊又は−Ｊ６−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ７−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、Ｗ２に対する結合を示し；
Ｊ４は、Ｏ、ＮＲ１４、Ｓ、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４、ＯＣＯＮＲ１４又はＮＲ１５ＣＯＯであり；
Ｊ５は、Ｏ、ＮＲ１５、Ｓ、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１５、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５、ＯＣＯＮＲ１５又はＮＲ１５ＣＯＯであり；
Ｊ６は、Ｏ、ＮＲ１５又はＳであり；
Ｊ７は、Ｏ、ＮＲ１４、Ｓ、ＮＲ１５ＣＯ又はＣＯＮＲ１４であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、各場合において、それぞれ独立して、Ｈ又は独立して選択される１つ以上のＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルであり；
Ｗ２は、
（ａ）独立して選択される１つ以上のＲｍで任意選択的に置換された３〜１０員シクロアルキル若しくは４〜１０員ヘテロシクリル、又は
（ｂ）独立して選択される１つ以上のＲｎで任意選択的に置換された６〜１０員アリール若しくは５〜１０員ヘテロアリール
であり、又は
Ｒ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
（ａ）独立して選択される１つ以上のＲｍで任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル、又は
（ｂ）独立して選択される１つ以上のＲｎで任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリール
を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｈは、各場合において、それぞれ独立して、Ｆ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択され；
Ｒｄ及びＲｇは、各場合において、それぞれ独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８並びにＦ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｉ、Ｒｘ及びＲｎは、各場合において、それぞれ独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８並びにＦ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｊは、各場合において、独立して、Ｆ及びＤから選択され；
Ｒｍは、各場合において、独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８並びにＦ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）：
【化２】
2019537602.tif 000135
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）：
【化３】
2019537602.tif 000136
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ−１ａ）又は（Ｉ−２ａ）：
【化４】
2019537602.tif 000137
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＮＲ４、Ｏ又はＳである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、Ｏ又はＳである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ−４）：
【化５】
2019537602.tif 000138
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１は、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２は、Ｃ２〜６アルキレン又は−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルキレン−Ｊ２−＊又はＣ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ１０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２０は、Ｃ１〜６アルキレン又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｊ２−＊又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１は、Ｃ２〜６アルキレン又は−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２は、Ｃ２〜６アルキレン又は−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルキレン−Ｊ２−＊又はＣ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ１０は、Ｃ１〜６アルキレン又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２０は、Ｃ１〜６アルキレン又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｊ２−＊又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１は、（ＣＨ２）２〜６又は（ＣＨ２）２〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２〜６又は（ＣＨ２）２〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ３は、結合、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）２〜６−Ｊ２又は（ＣＨ２）２〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）１〜３であり；
Ｌ１０は、（ＣＨ２）１〜６又は（ＣＨ２）１〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ２０は、（ＣＨ２）１〜６又は（ＣＨ２）１〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ３０は、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）１〜６−Ｊ２又は（ＣＨ２）１〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）１〜３である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１は、（ＣＨ２）２〜４であり；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２〜４であり；及び
Ｌ３は、（ＣＨ２）１〜４である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇは、−Ｊ１−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｊ１−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｊ１−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である、請求項１〜７又は９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊ１は、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、−（ＣＨ２）１〜３Ｏ−＊、−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ６−＊又は−（ＣＨ２）１〜３Ｓ−＊である、請求項１〜７又は９〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊ１は、Ｏである、請求項１〜７又は９〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ３である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５又は６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１５又は１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５又は６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１５又は１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＲ５、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＳＯ２、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＳＯ２、Ｏ、ＯＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２又はＳＯ２ＮＲ５である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙは、Ｏ、ＮＲ５、ＣＨ２、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＯ又はＳである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙは、Ｏである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗは、任意選択的に置換されたフェニル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗは、任意選択的に置換されたフェニル又は任意選択的に置換された６員ヘテロアリール、例えば１〜３つの環窒素原子、１つ若しくは２つの環窒素原子又は１つの窒素原子を含む任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗ１は、１，３−関係のＹ及びＹ１に結合される、任意選択的に置換された５員ヘテロアリーレン、又は１，３−若しくは１，４−関係のＹ及びＹ１に結合される、任意選択的に置換されたフェニレン若しくは任意選択的に置換された６員ヘテロアリーレンである、求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ１は、任意選択的に置換されたフェニレン又は任意選択的に置換された６員ヘテロアリーレン、例えば１〜３つの環窒素原子、１つ若しくは２つの環窒素原子又は１つ窒素原子を含む任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである、請求項１〜２４又は２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙ１は、（ＣＨ２）１〜６、−Ｊ４−＊、−（ＣＨ２）１〜３−Ｊ４−＊、−（ＣＨ２）１〜３−Ｊ５−（ＣＨ２）１〜３−＊、−Ｊ５−（ＣＨ２）１〜３−＊又は−Ｊ６−（ＣＨ２）１〜３−Ｊ７−＊である、請求項１〜２４、２７又は２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｊ４は、Ｏ、ＮＲ１４、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１４又はＮＲ１５ＣＯＮＲ１４であり；
Ｊ５は、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１５又はＮＲ１５ＣＯＮＲ１５であり；
Ｊ６は、Ｏ又はＮＲ１５であり；
Ｊ７は、Ｏ、ＮＲ１４、ＮＲ１５ＣＯ又はＣＯＮＲ１４である、請求項１〜２４又は２７〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ１は、−（ＣＨ２）１〜４−＊、−ＣＯＮＲ１４−＊、−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３−＊、−ＮＲ１５（ＣＨ２）１〜３−＊、−（ＣＨ２）１〜３ＣＯＮＲ１４−＊、−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ１５ＣＯ−＊、−ＮＲ１５（ＣＨ２）１〜３ＣＯＮＲ１４−＊又は−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊である、請求項１〜２４又は２７〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗ２は、任意選択的に置換された４〜７員シクロアルキル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員シクロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリール、若しくは任意選択的に置換されたフェニルであり；又は
Ｒ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル、若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する、請求項１〜２４又は２７〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
（ａ）Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｊ４−＊，−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊又は−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された６〜１０員アリール若しくは任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり；又は
（ｂ）Ｙ１は、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ４−＊若しくは−Ｊ６−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ７−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された３〜１０員シクロアルキル、任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択的に置換された６〜１０員アリール、任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり；又はＲ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールを形成する、請求項１〜２４又は２７〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘは、ＮＧ１であり、及びＲ２は、Ｈである、請求項１、８〜１２又は１６〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）又は（ＩＡ−３）：
【化６】
2019537602.tif 000139
（式中、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３又は−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である、請求項１〜７、９〜３３又は３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）又は（ＩＡ−３）：
【化７】
2019537602.tif 000140
（式中、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である、請求項１〜７、９〜３３、３５又は３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
式（ＩＣ−１）：
【化８】
2019537602.tif 000141
（式中、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である、請求項１〜７、９〜３３又は３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
式（ＩＤ）：
【化９】
2019537602.tif 000142
（式中、
Ｇ１は−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である、請求項１、８〜１２又は１６〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズ−アミド；
１−（３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−メトキシ−４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノイル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−（（５−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−（３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
２−メチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（７−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−６−（フェニルチオ）アクリジン−９（１０Ｈ）−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズ−アミド；
１−（３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−メトキシ−４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ｍｅｔｈ−オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノイル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−（（５−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−（３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
２−メチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（７−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；若しくは
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−６−（フェニルチオ）アクリジン−９（１０Ｈ）−オン；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤を更に含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、任意選択的に使用説明書とを含むキット。
【請求項４５】
１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤を更に含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
ＣＳＦ−１Ｒの阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４７】
ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４８】
癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項４９】
治療的有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、１つ以上の追加の治療薬とを同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む、請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
ＣＳＦ−１Ｒの阻害における使用のための、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５１】
ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態の処置における使用のための、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５２】
癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の処置における使用のための、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項５３】
前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に投与されるためのものである、請求項５０〜５２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５４】
ＣＳＦ−１Ｒを阻害するための医薬の製造における、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用。
【請求項５５】
ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用。
【請求項５６】
癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態を処置するための医薬の製造における、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用。
【請求項５７】
前記医薬は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤を更に含む、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５８】
前記医薬は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に投与されるためのものである、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
ＣＳＦ−１Ｒの阻害のための医薬の製造における、
（ｉ）請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、
（ｉｉ）１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と
の使用であって、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、前記１つ以上の追加の治療薬とは、同時に、連続的に、又は別々に投与されるためのものである、使用。
【請求項６０】
ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、
（ｉ）請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、
（ｉｉ）１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と
の使用であって、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、前記１つ以上の追加の治療薬とは、同時に、連続的に、又は別々に投与されるためのものである、使用。
【請求項６１】
癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、
（ｉ）請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、
（ｉｉ）１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と
の使用であって、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、前記１つ以上の追加の治療薬とは、同時に、連続的に、又は別々に投与されるためのものである、使用。
【請求項６２】
ＣＳＦ−１Ｒを阻害することは、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態を処置することを含む、請求項４６、４９、５０、５３、５４又は５７〜５９のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項６３】
前記疾患又は状態は、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される、請求項４７、４９、５１、５３、５５、５７、５８、６０又は６２のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項６４】
前記疾患又は状態は、乳癌、結腸癌、毛様細胞白血病、ホジキンリンパ腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、子宮癌、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、転移性骨癌を含む骨癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、膀胱癌、頸部癌、子宮内膜癌、胃癌、突発性骨髄線維症、カポジ肉腫、肝癌、腎臓癌、骨髄形成異常、前記癌の転移、腱滑膜巨細胞腫、腫瘍、癌細胞成長、腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍血管新生、関節リウマチを含む関節炎、コラーゲン誘導関節炎及び炎症性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、喘息、色素性絨毛結節性滑膜炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、骨痛、多発性硬化症、同種移植片拒絶、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシス、慢性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎、脳脊髄炎、骨粗鬆症、骨吸収、癌化学療法による骨量減少、慢性炎症、子宮内膜症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、組織球増殖症Ｘ、炎症、溶骨性骨病変、溶骨性骨疾患、骨パジェット病、歯周炎、人工関節周囲骨溶解、前立腺炎、乾癬性関節炎並びに住血吸虫症からなる群から選択される、請求項５１〜５３、５５〜５８又は６０〜６３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項６５】
前記疾患又は状態は、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態からなる群から選択される、請求項５１〜５３、５５〜５８又は６０〜６３のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項６６】
前記疾患又は状態は、肺癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、肺細気管支肺胞上皮癌、骨癌、転移性骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部若しくは頸部の癌、黒色腫、皮膚若しくは眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃癌、結腸癌、乳癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、腟の癌腫、外陰の癌腫、ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、腎臓若しくは尿管の癌、腎癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊椎軸腫瘍、脳幹グリア細胞腫、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病を含む骨髄球性白血病、突発性骨髄線維症、骨髄形成異常、カポジ肉腫、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肝細胞癌、前記癌の任意のものの難治性及び転移性型又は前記癌の１つ以上の組み合わせである、請求項５１〜５３、５５〜５８、６０〜６３又は６５のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項６７】
前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体或いは前記医薬は、投与されるか、又は１つ以上の抗癌剤との組み合わせ及び／若しくは放射線療法との組み合わせで投与されるためのものである、請求項４６〜６６のいずれか一項に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項６８】
前記抗癌剤は、免疫調節剤である、請求項６７に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項６９】
前記免疫調節剤は、抗体チェックポイント阻害剤等のチェックポイント阻害剤、例えばＰＤ−１、ＰＤＬ−１若しくはＣＴＬＡ−４抗体又はインドールアミンジオキシゲナーゼＩＤＯ阻害剤である、請求項６８に記載の方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項７０】
ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法であって、細胞と、ＣＳＦ−１Ｒを阻害するために有効な量における請求項１〜４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体とを接触させることを含む方法。
【請求項７１】
前記式（Ｉ）の化合物は、約５０μＭ以下、例えば４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４又は３μＭ以下の、ＣＳＦ−１Ｒの阻害に関するＩＣ５０値を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物、キット、方法、使用のための化合物又は使用。
【請求項７２】
前記式（Ｉ）の化合物は、ＶＥＧＦＲ２の阻害に関するＩＣ５０値よりも少なくとも約５倍低い、好ましくは１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５又は１００倍低い、ＣＳＦ−１Ｒの阻害に関するＩＣ５０値を有する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、医薬組成物、キット、方法、使用のための化合物又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、キナーゼ阻害活性を有する三環式複素環式化合物、化合物を含む医薬組成物及びキット並びに様々な疾患及び状態の処置における又はその処置のための医薬における化合物の使用に関する。詳細には、本発明は、ＣＳＦ−１Ｒ（ｃ−ＦＭＳキナーゼ）阻害活性を有する化合物と、癌を含む様々な増殖性又は新生物疾患及び状態並びに骨、炎症性及び自己免疫性疾患及び状態を含む、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介されるもの等の様々な疾患及び状態の処置におけるその使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−ＦＭＳキナーゼとしても既知）は、チロシンタンパク質キナーゼであり、ＣＳＦ−１及びＩＬ−３４に対する唯一の受容体である。ＣＳＦ−１Ｒは、ｃ−Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３及びＰＤＧＦＲαと共にクラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼのメンバーである。その受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を介したＣＳＦ−１シグナル伝達は、骨髄前駆細胞の単球、マクロファージ、樹状細胞及び骨吸収破骨細胞の不均一集団への分化を促進する。
【０００３】
通常の状態では、ＣＳＦ−１は、厳密に制御された負のフィードバックループで単球の発達及びマクロファージの増殖を促進する。ＣＳＦ−１の増加は、疾患を示し、レジデントマクロファージの増殖の増加及び単球の動員の増加を促進する。
【０００４】
ＣＳＦ−１の細胞起源は、主に間葉系であるが、マクロファージ及び腫瘍もＣＳＦ−１を分泌し、ＣＳＦ−１及びＣＳＦ−１Ｒの発現レベルは、乳癌、卵巣癌及び前立腺癌における腫瘍細胞浸潤性及び有害臨床予後と相関する（Ｍｕｒｒａｙ，Ｌ．Ｊ．，Ｔ．Ｊ．Ａｂｒａｍｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．“ＳＵ１１２４８  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ＣＳＦ−１Ｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ．”Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２０（８）：７５７−７６６；Ｖａｎｄｙｋｅ，Ｋ．，Ａ．Ｌ．Ｄｅｗａｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０１０）．“Ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｂｏｎｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．”Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２５（８）：１７５９−１７７０；Ｅｌ−Ｇａｍａｌ，Ｍ．Ｉ．，Ｈ．Ｓ．Ａｎｂａｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０１３）．“ＦＭＳ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．”Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ３３（３）：５９９−６３６）。ＣＳＦ−１及びＣＳＦ−１Ｒは、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）の発生を含む単球／マクロファージの増殖及び発生に不可欠である。ＴＡＭは、腫瘍細胞の増殖及び運動性／浸潤に関与する増殖因子及びプロテアーゼの放出並びに血管形成を介して腫瘍の進行及び転移を促進する（Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．（２００４）．“Ｔｕｍｏｕｒ−ｅｄｕｃａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｐｒｏｍｏｔｅ  ｔｕｍｏｕｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．”Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ４（１）：７１−７８；Ｌｅｗｉｓ，Ｃ．Ｅ．ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｐｏｌｌａｒｄ（２００６）．“Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｓ．”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６（２）：６０５−６１２）ｖｉａ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ／ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｅｌ−Ｇａｍａｌ，Ａｎｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０００５】
ＣＳＦ−１Ｒを介したシグナル伝達を発現し、及びその発現に依存する腫瘍関連マクロファージは、腫瘍の浸潤及び転移を促進する（Ｊ．Ｃｏｎｄｅｅｌｉｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｃｅｌｌ，２００６，１２４：２６３；Ｓ．Ｐａｔｅｌ  ａｎｄ  Ｍ．Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，９，５９９）。逆に、ＣＳＦ−１Ｒの阻害は、乳癌のマウスモデルにおける転移及び腫瘍進行を制限する（Ｅ．Ｙ．Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）１９３：７２７）。ＶＥＧＦＲ−２阻害剤と組み合わせたＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、腫瘍増殖を抑制する（Ｓ．Ｊ．Ｐｒｉｃｅｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：１４６１）。関節炎等の自己免疫疾患は、高い罹患率及び有病率の重大なヒト疾患である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２３，３５６）。更に、ＣＳＦ−１Ｒ遮断は、腫瘍浸潤性骨髄細胞を減少させることが示されている（Ｈｕｍｅ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｋ．Ｐ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ（２０１２）．“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１（ＣＳＦ−１）ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＣＳＦ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＳＦ−１Ｒ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．”Ｂｌｏｏｄ  １１９（８）：１８１０−１８２０）。ＣＳＦ−１は、腫瘍増殖及び腫瘍由来炎症性メディエーターの放出にも直接影響を与える（Ｈｕａｎｇ，Ｈ．，Ｄ．Ａ．Ｈｕｔｔａ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．“Ｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５−ｏｎｅｓ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５２（４）：１０８１−１０９９）。このようにして、ＣＳＦ−１Ｒを阻害することは、腫瘍間質及び腫瘍自体の両方を標的として腫瘍の増殖及び転移を予防する。今日までの臨床研究は、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤が十分に耐容性であることを示し、また複数の腫瘍タイプにわたる第１相試験でも応答を示した。
【０００６】
正常組織では、ＣＳＦ−１は、破骨細胞形成を調節し（Ｅｌ−Ｇａｍａｌ，Ａｎｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、ＣＳＦ−１に点突然変異を有するマウス（ｏｐ／ｏｐマウス）は重度の破骨細胞欠損症を示し、骨再構築の慢性不能に関連する骨格変形を有する（Ｄａｉ，Ｘ．Ｍ．，Ｇ．Ｒ．Ｒｙａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．“Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ，ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈａｇｏｃｙｔｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ，ａｎｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｄｅｆｅｃｔｓ．”Ｂｌｏｏｄ  ９９（１）：１１１−１２０）。ＣＳＦ−１は、転移性骨疾患及び慢性関節リウマチでも過剰発現され、これらの例において、ＣＳＦ−１Ｒ阻害は、骨保護に寄与し得る（Ｄａｉ，Ｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。非特異的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤であるスニチニブは、骨転移性乳癌のモデルにおいてＣＳＦ−１Ｒ依存性骨溶解を阻害することが示されており（Ｍｕｒｒａｙ，Ａｂｒａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．２００３）、ＧＷ２５８０は、インビトロ及びインビボで骨分解を改善した。Ｋｉ２０２２７を含む３つの更なる構造的に無関係のＣＳＦ−１Ｒ阻害剤（Ｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｒ．，Ｊ．Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ＦＭＳ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ．”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １８（５）：１６４２−１６４８；Ｏｈｎｏ，Ｈ．，Ｙ．Ｕｅｍｕｒａ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．“Ｔｈｅ  ｏｒａｌｌｙ−ａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃ−Ｆｍｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｋｉ２０２２７  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ．”Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３８（１）：２８３−２９１；Ｈｕａｎｇ，Ｈｕｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００９）もコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）のマウスモデルにおいて骨を保護することが示されており、骨保護に対するこれらの薬物のクラス効果を提供している。
【０００７】
ＣＳＦ−１及び／又はＣＳＦ−１Ｒは、多くの炎症性疾患において過剰発現されており、殆どの研究は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）に焦点を当てている。ＣＳＦ−１Ｒは、関節損傷を仲介し、慢性関節リウマチを促進する滑膜細胞、マクロファージ及び破骨細胞への単球の増殖及び分化に関連する（Ｐａｎｉａｇｕａ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１０，１２，Ｒ３２）。ＣＳＦ−１は、慢性炎症に関与する正のフィードバックループの成分である（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ．Ａ．（１９９３）．“Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｏｐｐｏｓｉｎｇ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ−ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ．”Ｌａｎｃｅｔ  ３４２（８８７０）：５３６−５３９）。これにより、マクロファージは、ＣＳＦ−１の間質発現を誘導し、マクロファージ数及びＴＮＦ／ＩＬ−１レベル等を更に増加させるＴＮＦ及びＩＬ−１を分泌する（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｉ．Ｋ．，Ｍ．Ｊ．Ｒｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）．“Ｔｈｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  Ｍ−ＣＳＦ  ａｎｄ  Ｇ−ＣＳＦ  ａｎｄ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｍ−ＣＳＦ．”Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ  ６８（１）：１４４−１５０；Ｖａｎ  Ｗｅｓｅｎｂｅｅｃｋ，Ｌ．，Ｐ．Ｒ．Ｏｄｇｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）．“Ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｔｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｔｏｏｔｈｌｅｓｓ（ｔｌ）ｉｓ  ａ  ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｒａｍｅｓｈｉｆｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  Ｃｓｆ１  ｇｅｎｅ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｃｒｕｃｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＣＳＦ−１  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｃｈｏｎｄｒａｌ  ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ．”Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９（２２）：１４３０３−１４３０８）。Ｋｉ２０２２７によるＣＳＦ−１Ｒ遮断は、炎症性組織におけるマクロファージ数を減少させ、炎症性関節炎及び脳脊髄炎を減少させる（Ｏｈｎｏ，Ｕｅｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．２００８；Ｕｅｍｕｒａ，Ｙ．，Ｈ．Ｏｈｎｏ，ｅｔ  ａｌ．（２００８）．“Ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｍ−ＣＳＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｋｉ２０２２７  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．”Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １９５（１−２）：７３−８０）。
【０００８】
ＲＡに加えて、ＣＳＦ−１及び／  ＣＳＦ−１Ｒの過剰発現がクローン病において検出されている（Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｄ．，Ｊ．Ｃａｍｅｒｏｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１（ＣＳＦ−Ｉ）ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＳＳ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ．”Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １３（２）：２１９−２２４）；ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ（Ｋｌｅｂｌ，Ｆ．Ｈ．，Ｊ．Ｅ．Ｏｌｓｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）．“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．”Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １９５（５）：６０９−６１５）；ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ（Ｋｒｅｉｐｅ，Ｈ．，Ｈ．Ｊ．Ｒａｄｚｕｎ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）．“Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ．”Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ６２（６）：６９７−７０３）；ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ（Ｉｓｂｅｌ，Ｎ．Ｍ．，Ｄ．Ｊ．Ｎｉｋｏｌｉｃ−Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）．“Ｌｏｃａｌ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｅｎａｌ  Ｍ−ＣＳＦ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．”Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  １６（８）：１６３８−１６４７）；ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ（Ｊｏｓｅ，Ｍ．Ｄ．，Ｙ．Ｌｅ  Ｍｅｕｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．“Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ．”Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ３（３）：２９４−３００）；ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｍ．Ｅ．，Ｓ．Ｙｌａ−Ｈｅｒｔｔｕａｌａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）．“Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｒａｂｂｉｔｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ．”Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １４０（２）：２９１−３００）ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｉｎａｂａ，Ｔ．，Ｔ．Ｇｏｔｏｄａ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）．“Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｃ−ｆｍｓ  ｂｙ  ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ  ａｎｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｏｒｔｉｃ  ｍｅｄｉａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９５（３）：１１３３−１１３９）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このようなキナーゼによって仲介される疾患及び状態の治療に使用するための、ＣＳＦ−１Ｒ等のキナーゼに対する阻害活性、好ましくは選択的キナーゼ阻害活性を有する化合物が現在も必要とされている。本発明の目的は、この必要性を満たすこと、及び／又は少なくとも公衆に有用な選択肢を提供することに向けて何らかの方法で進むことである。
【００１０】
本発明の他の目的は、例としてのみ与えられる以下の説明から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
特許明細書、他の外部文献又は他の情報源が参照されている本明細書では、これは、一般に、本発明の特徴を論じるための文脈を提供することを目的としている。特に明記しない限り、そのような外部文献への言及は、そのような文献又はそのような情報源がいかなる管轄においても先行技術であること、又は当該技術分野における一般常識の一部をなすことの承認として解釈されるべきではない。
【００１２】
第１の態様において、本発明は、広義には、式（Ｉ）：
【化１】
2019537602.tif 000002
（式中、
Ｘは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓｅ又はＴｅであり、及びＲ２は、２〜４位の任意の１つにおけるＧであり；又は
Ｘは、ＮＧ１であり、及びＲ２は、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８又は独立して選択される１つ以上のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｙは、ＣＨＲ６、ＣＯ、ＣＨＲ６ＮＲ５、ＣＨＲ６Ｏ、ＣＨＲ６Ｓ、ＣＨＲ６ＳＯ２、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＳＯ２、Ｏ、ＯＣＨＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＣＨＲ６、ＳＯ２ＣＨＲ６又はＳＯ２ＮＲ５であり；
Ｚは、Ｗ又は−Ｗ１−Ｙ１−Ｗ２であり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８又は独立して選択される１つ以上のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ又は独立して選択される１つ以上のＲｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ又は独立して選択される１つ以上のＲｃで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各場合において、それぞれ独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ８は、各場合において、独立して、非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｇは、−Ｊ１−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｊ１−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、−Ｊ１−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、−Ｌ１０−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｌ２０−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｌ３０−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｇ１は、−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｊ１は、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、−（Ｃ１〜３アルキレン）Ｏ−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ＮＲ６−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）Ｓ−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、Ｌ１、Ｌ２又はＬ３に対する結合を示し；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＮＲ９ａＲ１０ａ又はＮＲ９ｂＲ１０ｂに対する結合を示し；
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルキレン−Ｊ２−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ｃ−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３に対する結合を示し；
Ｌ１０及びＬ２０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＮＲ９ａＲ１０ａ又はＮＲ９ｂＲ１０ｂに対する結合を示し；
Ｌ３０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｊ２−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ｃ−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３に対する結合を示し；
Ａは、独立して選択される１つ以上のＲｄで任意選択的に置換された３〜７員シクロアルキレンであり；
Ｊ２は、Ｏ、ＮＲ６又はＳであり；
ａ、ｂ及びｃは、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜６アルキル又は非置換３〜１０員シクロアルキルであり；
Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、独立して選択される１つ以上のＲｇで任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、独立して選択される１つ以上のＲｇで任意選択的に置換される、少なくとも１つの環窒素原子を含む４〜１０員ヘテロシクリルを形成し；及びＲ１３は、Ｈ、独立して選択される１つ以上のＲｈで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル又はＲ１１若しくはＲ１２と、それらが結合される炭素原子との間の二重結合の第２の結合であり；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、独立して選択される１つ以上のＲｇで任意選択的に置換される、少なくとも１つの環窒素原子を含む５〜１０員ヘテロアリールを形成し；及びＲ１３は、Ｒ１１又はＲ１２と、それらが結合される炭素原子との間の二重結合の第２の結合であり；
Ｗは、独立して選択される１つ以上のＲｉで任意選択的に置換された６〜１０員アリール又は５〜１０員ヘテロアリールであり；
Ｗ１は、独立して選択される１つ以上のＲｘで任意選択的に置換されたフェニレン又は５若しくは６員ヘテロアリーレンであり；
Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｊ４−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ４−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊、−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊又は−Ｊ６−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ７−＊であり、各アルキレンは、非置換であり、＊は、Ｗ２に対する結合を示し；
Ｊ４は、Ｏ、ＮＲ１４、Ｓ、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４、ＯＣＯＮＲ１４又はＮＲ１５ＣＯＯであり；
Ｊ５は、Ｏ、ＮＲ１５、Ｓ、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１５、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１５、ＯＣＯＮＲ１５又はＮＲ１５ＣＯＯであり；
Ｊ６は、Ｏ、ＮＲ１５又はＳであり；
Ｊ７は、Ｏ、ＮＲ１４、Ｓ、ＮＲ１５ＣＯ又はＣＯＮＲ１４であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、各場合において、それぞれ独立して、Ｈ又は独立して選択される１つ以上のＲｊで任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルであり；
Ｗ２は、
（ａ）独立して選択される１つ以上のＲｍで任意選択的に置換された３〜１０員シクロアルキル若しくは４〜１０員ヘテロシクリル、又は
（ｂ）独立して選択される１つ以上のＲｎで任意選択的に置換された６〜１０員アリール若しくは５〜１０員ヘテロアリール
であり、又は
Ｒ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
（ａ）独立して選択される１つ以上のＲｍで任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル、又は
（ｂ）独立して選択される１つ以上のＲｎで任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリール
を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｈは、各場合において、それぞれ独立して、Ｆ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択され；
Ｒｄ及びＲｇは、各場合において、それぞれ独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８並びにＦ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｉ、Ｒｘ及びＲｎは、各場合において、それぞれ独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８並びにＦ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｊは、各場合において、独立して、Ｆ及びＤから選択され；
Ｒｍは、各場合において、独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８並びにＦ、ＯＣＦ３及びＯ（非置換Ｃ１〜４アルキル）、例えばＯＣＨ３から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルから選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む。
【００１３】
別の態様では、本発明は、広義には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、広義には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、任意選択的に使用説明書とを含むキットを含む。
【００１５】
別の態様では、本発明は、広義には、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と、任意選択的に使用説明書とを含むキットを含む。
【００１６】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒの阻害を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を対象に投与することを含む方法を含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を対象に投与することを含む方法を含む。
【００１８】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒの阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む。
【００２０】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒの阻害のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を含む。
【００２１】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を含む。
【００２２】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒを阻害するための医薬の製造における、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、
（ｉｉ）１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と
の使用であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、１つ以上の追加の治療薬とは、同時に、連続的に、又は別々に投与するためのものである、使用を含む。
【００２３】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、
（ｉｉ）１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と
の使用であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、１つ以上の追加の治療薬とは、同時に、連続的に、又は別々に投与するためのものである、使用を含む。
【００２４】
別の態様では、本発明は、広義には、ＣＳＦ−１Ｒを阻害する方法であって、細胞と、ＣＳＦ−１Ｒを阻害するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体とを接触させることを含む方法を含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、広義には、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を対象に投与することを含む方法を含む。
【００２６】
別の態様では、本発明は、広義には、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体を含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、広義には、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体の使用を含む。
【００２８】
別の態様では、本発明は、広義には、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態の処置のための医薬の製造における、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、
（ｉｉ）１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と
の使用であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、１つ以上の追加の治療薬とは、同時に、連続的に、又は別々に投与されるためのものである、使用を含む。
【００２９】
以下の実施形態及び優先は、単独又は任意の上記の態様の任意の２つ以上の任意の組み合わせに関連し得る。
【００３０】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）：
【化２】
2019537602.tif 000003
の化合物である。
【００３１】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）：
【化３】
2019537602.tif 000004
の化合物である。
【００３２】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１）：
【化４】
2019537602.tif 000005
の化合物である。
【００３３】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１ａ）又は（Ｉ−２ａ）：
【化５】
2019537602.tif 000006
の化合物である。
【００３４】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−１ａ）：
【化６】
2019537602.tif 000007
の化合物である。
【００３５】
様々な実施形態において、Ｘは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である化合物である。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｘは、ＮＲ４、Ｏ又はＳである化合物である。
【００３７】
例示的な実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＳである化合物である。
【００３８】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−４）：
【化７】
2019537602.tif 000008
の化合物である。
【００３９】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−４ａ）：
【化８】
2019537602.tif 000009
の化合物である。
【００４０】
様々な実施形態において、
Ｌ１は、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２は、Ｃ２〜６アルキレン又は−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルキレン−Ｊ２−＊又はＣ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ１０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊、−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊、−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−＊又は−（Ｃ１〜３アルキレン）ａ−Ａ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｂ−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２０は、Ｃ１〜６アルキレン又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｊ２−＊又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊である。
【００４１】
特定の実施形態において、
Ｌ１は、Ｃ２〜６アルキレン又は−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２は、Ｃ２〜６アルキレン又は−Ｃ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３は、結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルキレン−Ｊ２−＊又はＣ２〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ１０は、Ｃ１〜６アルキレン又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ２０は、Ｃ１〜６アルキレン又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ２〜３アルキレン−＊であり；
Ｌ３０は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｊ２−＊又は−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ２−Ｃ１〜３アルキレン−＊である。
【００４２】
特定の実施形態において、
Ｌ１は、（ＣＨ２）２〜６又は（ＣＨ２）２〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２〜６又は（ＣＨ２）２〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ３は、結合、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）２〜６−Ｊ２又は（ＣＨ２）２〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）１〜３であり；
Ｌ１０は、（ＣＨ２）１〜６又は（ＣＨ２）１〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ２０は、（ＣＨ２）１〜６又は（ＣＨ２）１〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）２〜３であり；
Ｌ３０は、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）１〜６−Ｊ２又は（ＣＨ２）１〜３−Ｊ２−（ＣＨ２）１〜３である。
【００４３】
例示的な実施形態において、
Ｇは、−Ｊ１−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｊ１−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｊ１−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｌ１は、（ＣＨ２）２〜４であり；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２〜４であり；及び
Ｌ３は、結合又は（ＣＨ２）１〜４である。
【００４４】
例示的な実施形態において、
Ｇは、−Ｊ１−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｊ１−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｊ１−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｌ１は、（ＣＨ２）２〜４であり；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２〜４であり；及び
Ｌ３は、（ＣＨ２）１〜４である。
【００４５】
例示的な実施形態において、
Ｌ１は、（ＣＨ２）２〜４であり；
Ｌ２は、（ＣＨ２）２〜４であり；及び
Ｌ３は、（ＣＨ２）１〜４である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｇは、−Ｊ１−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｊ１−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｊ１−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【００４７】
様々な実施形態において、Ｊ１は、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、−（ＣＨ２）１〜３Ｏ−＊、−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ６−＊又は−（ＣＨ２）１〜３Ｓ−＊である。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｊ１は、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、−ＣＨ２Ｏ−＊、−ＣＨ２ＮＲ６−＊又は−ＣＨ２Ｓ−＊である。
【００４９】
例示的な実施形態において、Ｊ１は、Ｏである。
【００５０】
例示的な実施形態において、Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３又は−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【００５１】
例示的な実施形態において、Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【００５２】
例示的な実施形態において、Ｇは、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、Ｈ又は非置換Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ３である。
【００５４】
例示的な実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ３である。
【００５５】
様々な実施形態において、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリルを形成する。
【００５６】
様々な実施形態において、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５又は６員ヘテロシクリルを形成する化合物。
【００５９】
例示的な実施形態において、ＮＲ９ｂＲ１０ｂは、
【化９】
2019537602.tif 000010
である。
【００６０】
例示的な実施形態において、ＮＲ９ｂＲ１０ｂは、
【化１０】
2019537602.tif 000011
である。
【００６１】
例示的な実施形態において、ＮＲ９ｂＲ１０ｂは、
【化１１】
2019537602.tif 000012
である。
【００６２】
例示的な実施形態において、ＮＲ９ｂＲ１０ｂは、
【化１２】
2019537602.tif 000013
である。
【００６３】
様々な実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリルを形成する。
【００６４】
様々な実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５又は６員ヘテロシクリルを形成する。
【００６７】
例示的な実施形態において、ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３は、
【化１３】
2019537602.tif 000014
である。
【００６８】
例示的な実施形態において、ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３は、
【化１４】
2019537602.tif 000015
である。
【００６９】
例示的な実施形態において、ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３は、
【化１５】
2019537602.tif 000016
である。
【００７０】
様々な実施形態において、Ｙは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＮＲ５、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ２ＳＯ２、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＳＯ２、Ｏ、ＯＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＣＨ２、ＳＯ２ＣＨ２又はＳＯ２ＮＲ５である。
【００７１】
様々な実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＮＲ５、ＣＨＲ６、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＮＲ５、ＣＨ２、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ６、ＣＯ又はＳである。
【００７４】
例示的な実施形態において、Ｙは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＯ又はＳである。
【００７５】
例示的な実施形態において、Ｙは、Ｏである。
【００７６】
様々な実施形態において、Ｚは、−Ｗ１−Ｙ１−Ｗ２である。
【００７７】
様々な実施形態において、Ｗは、任意選択的に置換されたフェニル又は任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールである。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｗは、任意選択的に置換されたフェニル又は任意選択的に置換された６員ヘテロアリール、例えば１〜３つの環窒素原子、１つ若しくは２つの環窒素原子又は１つの環窒素原子を含む任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｗは、任意選択的に置換されたフェニル又は任意選択的に置換されたピリジルである。
【００８０】
例示的な実施形態において、Ｗは、
【化１６】
2019537602.tif 000017
である。
【００８１】
例示的な実施形態において、Ｗは、
【化１７】
2019537602.tif 000018
である。
【００８２】
例示的な実施形態において、Ｗは、
【化１８】
2019537602.tif 000019
である。
【００８３】
様々な実施形態において、Ｗ１は、１，３−関係のＹ及びＹ１に結合される、任意選択的に置換された５員ヘテロアリーレン、又は１，３−若しくは１，４−関係のＹ及びＹ１に結合される、任意選択的に置換されたフェニレン若しくは任意選択的に置換された６員ヘテロアリーレンである。
【００８４】
様々な実施形態において、Ｗ１は、任意選択的に置換されたフェニレン又は任意選択的に置換された６員ヘテロアリーレン、例えば１〜３つの環窒素原子、１つ若しくは２つの環窒素原子又は１つの環窒素原子を含む任意選択的に置換された６員ヘテロアリールである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｗ１は、任意選択的に置換されたフェニレン又は任意選択的に置換されたピリジレンである。
【００８６】
例示的な実施形態において、Ｗ１は、
【化１９】
2019537602.tif 000020
であり；
式中、
＊＊＊は、Ｙに対する結合を示し；及び
＊＊は、Ｙ１に対する結合を示す。
【００８７】
様々な実施形態において、Ｙ１は、（ＣＨ２）１〜６、−Ｊ４−＊、−（ＣＨ２）１〜３−Ｊ４−＊、−（ＣＨ２）１〜３−Ｊ５−（ＣＨ２）１〜３−＊、−Ｊ５−（ＣＨ２）１〜３−＊又は−Ｊ６−（ＣＨ２）１〜３−Ｊ７−＊である。
【００８８】
様々な実施形態において、
Ｊ４は、Ｏ、ＮＲ１４、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１４又はＮＲ１５ＣＯＮＲ１４であり；
Ｊ５は、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＲ１５ＣＯ、ＣＯＮＲ１５又はＮＲ１５ＣＯＮＲ１５であり；
Ｊ６は、Ｏ又はＮＲ１５であり；
Ｊ７は、Ｏ、ＮＲ１４、ＮＲ１５ＣＯ又はＣＯＮＲ１４である。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｙ１は、−（ＣＨ２）１〜４−＊、−ＣＯＮＲ１４−＊、−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３−＊、−ＮＲ１５（ＣＨ２）１〜３−＊、−（ＣＨ２）１〜３ＣＯＮＲ１４−＊、−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ１５ＣＯ−＊、−ＮＲ１５（ＣＨ２）１〜３ＣＯＮＲ１４−＊又は−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊である。
【００９０】
例示的な実施形態において、Ｙ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−＊、−ＣＯＮＲ１４−＊、−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊、−ＯＣＨ２−＊、−ＮＲ１５ＣＨ２−＊、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ１４−＊、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１５ＣＯ−＊、−ＮＲ１５ＣＨ２ＣＯＮＲ１４−＊又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊である。
【００９１】
様々な実施形態において、
Ｗ２は、任意選択的に置換された４〜７員シクロアルキル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員シクロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリール、若しくは任意選択的に置換されたフェニルであり；又は
Ｒ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【００９２】
特定の実施形態において、
Ｗ２は、任意選択的に置換された５若しくは６員シクロアルキル、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリール、若しくは任意選択的に置換されたフェニルであり；又は
Ｒ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【００９３】
特定の実施形態において、
Ｗ２は、任意選択的に置換された５若しくは６員シクロアルキル、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリール、若しくは任意選択的に置換されたフェニルであり；又は
Ｒ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリルを形成する。
【００９４】
例示的な実施形態において、Ｗ２は、
【化２０】
2019537602.tif 000021
であり；又は
Ｒ１４及びＷ２又はＲ１５及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
【化２１】
2019537602.tif 000022
を形成する。
【００９５】
例示的な実施形態において、Ｗ２は、
【化２２】
2019537602.tif 000023
であり；又は
Ｒ１４及びＷ２又はＲ１５及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
【化２３】
2019537602.tif 000024
を形成する。
【００９６】
例示的な実施形態において、Ｒ１４及びＷ２又はＲ１５及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
【化２４】
2019537602.tif 000025
を形成する。
【００９７】
様々な実施形態において、
（ａ）Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｊ４−＊，−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊若しくは−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された６〜１０員アリール若しくは任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり；又は
（ｂ）Ｙ１は、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ４−＊若しくは−Ｊ６−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ７−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された３〜１０員シクロアルキル、任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル、任意選択的に置換された６〜１０員アリール、任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールであり；又はＲ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜１０員ヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換された５〜１０員ヘテロアリールを形成する。
【００９８】
特定の実施形態において、
（ａ）Ｙ１は、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｊ４−＊，−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊若しくは−Ｊ５−（Ｃ１〜３アルキレン）−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールであり；又は
（ｂ）Ｙ１は、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ４−＊若しくは−Ｊ６−Ｃ１〜３アルキレン−Ｊ７−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された４〜７員シクロアルキル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員シクロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたフェニル若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールであり；又はＲ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【００９９】
特定の実施形態において、
（ａ）Ｙ１は、−（ＣＨ２）１〜４−＊、−ＣＯＮＲ１４−＊、−ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３−＊、−ＮＲ１５（ＣＨ２）１〜３−＊、−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ１５ＣＯ−＊若しくは−（ＣＨ２）１〜３ＮＲ１５ＣＯＮＲ１４−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された５又は６員ヘテロアリール若しくは任意選択的に置換されたフェニルであり；又は
（ｂ）Ｙ１は、−（ＣＨ２）１〜３ＣＯＮＲ１４−＊若しくは−ＮＲ１５（ＣＨ２）１〜３ＣＯＮＲ１４−＊であり；及びＷ２は、任意選択的に置換された４〜７員シクロアルキル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員シクロアルキル、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたフェニル若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールであり；又はＲ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換された４〜７員ヘテロシクリル、例えば任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換された５若しくは６員ヘテロアリールを形成する。
【０１００】
様々な実施形態において、Ｘは、ＮＧ１であり、且つＲ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８又は独立して選択される１つ以上のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０１０１】
様々な実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ハロゲン、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８又は独立して選択される１つ以上のＲａで任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルである。
【０１０２】
様々な実施形態において、
Ｘは、ＮＧ１であり、且つＲ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ハロゲン、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルであり；又は
Ｒ２は、Ｇであり、且つＲ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ハロゲン、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８若しくは非置換Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０３】
様々な実施形態において、Ｘは、ＮＧ１であり、及びＲ２は、Ｈである。
【０１０４】
様々な実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１０５】
様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、ＯＲ６、ハロゲン又は非置換Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０６】
様々な実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＨ３である。
【０１０７】
様々な実施形態において、Ｒ４は、Ｈ又は非置換Ｃ１〜６アルキルである。
【０１０８】
様々な実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又は非置換Ｃ１〜４アルキルである。
【０１０９】
様々な実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ若しくは非置換Ｃ１〜３アルキルであり、又はＲ１４及びＷ２は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されたヘテロシクリル若しくは任意選択的に置換されたヘテロアリールを形成し；及び／又はＲ１５は、各場合において、Ｈ又は非置換Ｃ１〜３アルキルである。
【０１１０】
様々な実施形態において、Ｒｄ及びＲｇは、各場合において、独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８、ＳＲ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８及び非置換Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル又はエチルから選択される。
【０１１１】
様々な実施形態において、Ｒｉ、Ｒｘ及びＲｎは、各場合において、それぞれ独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８及び非置換Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【０１１２】
様々な実施形態において、Ｒｉは、各場合において、独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ハロゲン及びＯＣＦ３から選択される。
【０１１３】
様々な実施形態において、Ｒｘは、各場合において、独立して、ＯＲ６である。
【０１１４】
様々な実施形態において、Ｒｎは、各場合において、独立して、ＯＲ６、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【０１１５】
様々な実施形態において、Ｒｍは、各場合において、独立して、Ｄ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＳＲ８、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ８及び非置換Ｃ１〜４アルキルから選択される。
【０１１６】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）又は（ＩＡ−３）：
【化２５】
2019537602.tif 000026
（式中、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３又は−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である。
【０１１７】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）又は（ＩＡ−３）：
【化２６】
2019537602.tif 000027
（式中、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である。
【０１１８】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）又は（ＩＡ−３）：
【化２７】
2019537602.tif 000028
（式中、
Ｇは、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である。
【０１１９】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）又は（ＩＡ−２）の化合物であり、式中、Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３又は−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【０１２０】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）又は（ＩＡ−２）の化合物であり、式中、Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【０１２１】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）又は（ＩＡ−２）の化合物であり、式中、Ｇは、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【０１２２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）の化合物であり、式中、Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、又は−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【０１２３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）の化合物であり、式中、Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【０１２４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ−１）の化合物であり、式中、Ｇは、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
【０１２５】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＣ−１）：
【化２８】
2019537602.tif 000029
（式中、
Ｇは、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である。
【０１２６】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）：
【化２９】
2019537602.tif 000030
（式中、
Ｇ１は、−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−（ＣＨ２）２〜４−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−（ＣＨ２）１〜４−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）
の化合物である。
【０１２７】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズ−アミド；
１−（３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−メトキシ−４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノイル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−（（５−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−（３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
２−メチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（７−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−６−（フェニルチオ）アクリジン−９（１０Ｈ）−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０１２８】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズ−アミド；
１−（３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−メトキシ−４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノイル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−（（５−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−（３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
２−メチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（７−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；若しくは
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−６−（フェニルチオ）アクリジン−９（１０Ｈ）−オン；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０１２９】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０１３０】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズ−アミド；
１−（３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−メトキシ−４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
６−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノイル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−エチル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−（（５−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−（３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア；
２−メチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（｛７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン；
３−（５−（（７−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；若しくは
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパンアミド；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０１３１】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド；
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン；若しくは
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０１３２】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−６−（フェニルチオ）アクリジン−９（１０Ｈ）−オン；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０１３３】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド；又は
その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体である。
【０１３４】
様々な実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤を含む。
【０１３５】
様々な実施形態において、キットは、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤を含む。
【０１３６】
様々な実施形態において、本方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、１つ以上の追加の治療薬とを同時に、連続的に、又は別々に投与することを含む。
【０１３７】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に投与するためのものである、使用のための化合物である。
【０１３８】
様々な実施形態において、医薬は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤を更に含む。
【０１３９】
様々な実施形態において、医薬は、１つ以上の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤と同時に、連続的に、又は別々に投与するためのものである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ＣＳＦ−１Ｒの阻害は、ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患又は状態の処置を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＣＳＦ−１Ｒを阻害することは、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態を処置することを含む。
【０１４２】
様々な実施形態において、ＣＳＦ−１Ｒ仲介による疾患又は状態は、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；及び炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される。
【０１４３】
様々な実施形態において、疾患又は状態は、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態からなる群から選択される。
【０１４４】
特定の実施形態において、疾患又は状態は、癌である。
【０１４５】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体或いは医薬は、１つ以上の抗癌剤との組み合わせ及び／若しくは放射線療法との組み合わせで投与されるか、又は投与されるためのものである。
【０１４６】
様々な実施形態において、抗癌剤は、免疫調節剤である。
【０１４７】
様々な実施形態において、免疫調節剤は、抗体チェックポイント阻害剤等のチェックポイント阻害剤、例えばＰＤ−１、ＰＤＬ−１若しくはＣＴＬＡ−４抗体又はインドールアミンジオキシゲナーゼＩＤＯ阻害剤である。
【０１４８】
様々な実施形態において、医薬組成物、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体或いは医薬は、経口投与されるか、又は経口投与されるためのものである。
【０１４９】
様々な実施形態において、化合物は、約５０μＭ以下、例えば４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４又は３μＭ以下の、ＣＳＦ−１Ｒの阻害に関するＩＣ５０値を有する。
【０１５０】
様々な実施形態において、化合物は、ＶＥＧＦＲ２の阻害に関するＩＣ５０の値よりも少なくとも約５倍低い、好ましくは１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５又は１００倍低い、ＣＳＦ−１Ｒの阻害に関するＩＣ５０値を有する。
【０１５１】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ１１ｂ陽性細胞及び／又はＣＤ２４陽性細胞のレベルの低下、例えば実施例に記載するように黒色腫異種移植を有するマウスで試験された際、ＰＬＸ３３９７により提供される少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％の低下を提供する。
【０１５２】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、白血球のレベルの低下、例えば実施例に記載するように黒色腫異種移植を有するマウスで試験された際、ＰＬＸ３３９７により提供される少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％の低下を提供する。
【０１５３】
様々な実施形態において、白血球は、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞及び／又は好中球である。
【０１５４】
様々な実施形態において、白血球は、マクロファージである。
【０１５５】
本明細書に開示される数の範囲の参照（例えば、１〜１０）は、その範囲内の全ての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９及び１０）及びその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２〜８、１．５〜５．５及び３．１〜４．７）も含み、従って、本明細書で明白に開示される全範囲の全下位範囲は、本明細書で明白に開示されることが意図される。これらは、特に意図されるものの単なる例であり、挙げられた最小値と最大値との間の全ての可能な数値の組み合わせは、本明細書に同様に明白に述べられていると見なすべきである。
【０１５６】
本発明はまた、広義には、本出願の明細書に言及されるか又は示される部分、要素及び特徴並びに任意の２つ以上の前記部分、要素又は特徴の任意の又は全ての組み合わせを個別に又は集合的に含むと言うことができ、且つ本発明が関連する技術分野の既知の均等物を有する特定の整数が本明細書で言及される場合、そのような既知の均等物は、あたかも個別に示されるかのように本明細書に組み込まれると見なされる。
【０１５７】
本発明を上記に広く定義したが、当業者は、本発明がそれらに限定されず、本発明が、以下の説明がその例を提供する実施形態も含むことを認識するであろう。
【０１５８】
添付の図面と関連して本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】黒色腫異種移植を有するマウスを本発明の化合物２２のジメタンスルホン酸塩（「化合物２２」）、ＰＬＸ３３９７（ペキシダルチニブ、「ＰＬＸ」）及び対照（「ＣＴＲＬ」）で処置した後のＣＤ１１ｂ陽性細胞（ＣＤ１１ｂ（＋））のレベルを示すグラフである。
【図２】黒色腫異種移植を有するマウスを本発明のジメタンスルホン酸塩化合物２２（「化合物２２」）、ＰＬＸ３３９７（ペキシダルチニブ、「ＰＬＸ」）及び対照（「ＣＴＲＬ」）処置した後のＣＤ２４陽性細胞（ＣＤ２４（＋））のレベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１６０】
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語「含んでいる」は、「少なくとも部分的になる」を意味する。本明細書及び特許請求の範囲において、用語「含んでいる」を含む各記載を解釈する場合、それ以外の特徴又はこの用語の前に記載されたものも存在し得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等の関連する用語も同様に解釈されるべきである。
【０１６１】
本明細書で使用される用語「及び／又は」は、「及び」若しくは「又は」又は両方を意味する。
【０１６２】
本明細書で使用される、名詞に続く「（ｓ）」は、その名詞の複数形及び／又は単数形を意味する。
【０１６３】
疾患又は状態の処置に関連して本明細書で使用される用語「処置」並びに「処置している」及び「処置する」等の関連する用語は、一般に、幾分かの所望の治療効果が達成されるヒト又は非ヒト対象の処置に関連する。治療効果は、例えば、疾患又は状態の阻害、軽減、寛解、停止又は予防であり得る。
【０１６４】
「対象」は、ヒト又は非ヒト動物、好ましくは哺乳動物である脊椎動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、非限定的に、畜牛、羊、豚、鹿及び山羊等の家畜；犬、猫及び馬等のスポーツ及び伴侶動物；並びにマウス、ラット、兎及びモルモット等の研究動物が挙げられる。好ましくは、対象は、ヒトである。
【０１６５】
「治療的有効量」（又は「有効量」）は、臨床成績を含む有益な又は所望の結果を達成するのに十分な量である。治療的有効量は、様々な投与経路による１回以上の投与で投与され得る。対象に投与される有効量の化合物は、例えば、化合物が投与される目的、投与モード、任意の共投与化合物の性質及び投与量並びに対象の特徴、例えば全体的な健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物に対する寛容性に依存する。当業者は、これらの任意の他の関連因子を考慮して適切な投与量を決定することができるであろう。
【０１６６】
本明細書の式で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。
【０１６７】
使用されている用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを指す。
【０１６８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６、１〜４、２〜６、２〜４、１〜３又は２若しくは３個の炭素原子を有する。そのような基は、本明細書でＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ１〜３アルキル又はＣ２〜３アルキル基と称することができる。アルキル基の例としては、非限定的にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第３級アミル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
【０１６９】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、アルキル基の二価基を指す。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜６、１〜４、２〜６、２〜４、１〜３又は２若しくは３個の炭素原子を有する。そのような基は、本明細書でＣ１〜６アルキレン、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜６アルキレン、Ｃ２−４アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン又はＣ２〜３アルキレン基と称することができる。アルキレン基の基は、基の同じ炭素原子又は異なる炭素原子上に存在し得る。
【０１７０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、環式芳香族炭化水素基の基を指す。アリール基は、単環式及び二環式環系を含む。アリール基は、芳香族−シクロアルキル及び芳香族−シクロアルケニル縮合環系も含む。アリール基の例としては、非限定的に、フェニル、ナフチル、アズレニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１０個の環炭素原子を有する。そのような基は、本明細書で６〜１０員アリール基を称することができる。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニル基である。
【０１７１】
本明細書で使用される用語「アリーレン」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、アリール基の二価基を指す。いくつかの実施形態において、アリーレン基は、６〜１０個の炭素原子を有する。そのような基は、本明細書で６〜１０員アリーレン基と称することができる。いくつかの実施形態において、アリーレン基は、フェニレン基、例えば１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンである。
【０１７２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、環式飽和炭化水素基の基を指す。シクロアルキル基は、単環式、二環式及び三環式環系を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式又は二環式である。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキル基の例としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。二及び三環式環系は、架橋、スピロ、及縮合シクロアルキル環系を含む。二及び三環式環シクロアルキル系の例としては、非限定的に、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル及びデカリニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０、４〜１０、３〜７、４〜７、３〜６、４〜６、３〜５、５若しくは６又は４若しくは５個の環炭素原子を有する。そのような基は、本明細書で３〜１０、４〜１０、３〜７、４〜７、３〜６、４〜６、３〜５、５若しくは６又は４若しくは５員シクロアルキル基と称することができる。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子、３〜７個の炭素原子又は４〜７個の炭素原子を有する。特定の特に想定している実施形態では、シクロアルキル基は、５又は６個の環炭素原子を有する。
【０１７３】
本明細書で使用される用語「シクロアルキレン」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、シクロアルキル基の二価基を指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキレン基は、３〜１０、４〜１０、３〜７、４〜７、３〜６、４〜６、３〜５、５若しくは６又は４若しくは５個の環炭素原子を有する。そのような基は、本明細書で３〜１０、４〜１０、３〜７、４〜７、３〜６、４〜６、３〜５、５若しくは６又は４若しくは５員シクロアルキレン基と称することができる。特定の実施形態において、シクロアルキレン基は、３〜１０個の環炭素原子、３〜７個の環炭素原子又は４〜７個の環炭素原子を有する。特定の特に想定している実施形態では、シクロアルキレン基は、５又は６個の環炭素原子を有する。
【０１７４】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、２つの環炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族環式炭化水素基の基を指す。シクロアルケニル基は、単環式、二環式及び三環式環系を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は、単環式又は二環式である。特定の実施形態において、シクロアルケニル基は、単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は、３〜１０、４〜１０、３〜７、４〜７、３〜６、４〜６、３〜５、５若しくは６又は４若しくは５個の環炭素原子を有する。そのような基は、本明細書で３〜１０、４〜１０、３〜７、４〜７、３〜６、４〜６、３〜５、５若しくは６又は４若しくは５員シクロアルケニル基と称することができる。特定の実施形態において、シクロアルケニル基は、３〜７個の環炭素原子又は４〜７個の環炭素原子を有する。特定の特に想定している実施形態では、シクロアルケニル基は、５又は６個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、非限定的に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
【０１７５】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、４個以上の環原子を含む非芳香族環系を指し、その環原子の１つ以上は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、環ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。環の窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化形態で存在することができる。例えば、第３級環窒素原子は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、硫黄環ヘテロ原子は、スルフィニル又はスルホニルとして存在することができる。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式及び三環式環系を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、単環式又は二環式である。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、４〜１０、４〜８、４〜７、４〜６又は５若しくは６個の環原子を有する。そのような基は、本明細書で４〜１０、４〜８、４〜７、４〜６又は５若しくは６員ヘテロシクリル基と称することができる。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４〜１０個の環原子又は４〜７個の環原子を有する。特定の特に想定している実施形態では、ヘテロシクリル基は、５又は６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、部分不飽和及び飽和環系、例えばイミダゾリニル及びイミダゾリジニルを含む。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子を含む縮合、スピロ及び架橋環系、例えば２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、キヌクリジニル等を含む。ヘテロシクリル基の例としては、非限定的に、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、トリチアニル等が挙げられる。
【０１７６】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリレン」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、ヘテロシクリル基の二価基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリレン基は、４〜１０、４〜８、４〜７、４〜６又は５若しくは６個の環原子を有する。そのような基は、本明細書で４〜１０、４〜８、４〜７、４〜６又は５若しくは６員ヘテロシクリレン基と称することができる。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、４〜１０個の環原子又は４〜７個の環原子を有する。特定の特に想定している実施形態では、ヘテロシクリル基は、５又は６個の環原子を有する。
【０１７７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、環原子の１つ以上が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、５個以上の環原子を含む芳香族環系の基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子の少なくとも１つは、窒素である。環の窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化形態で存在することができる。例えば、第３級環窒素原子は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、硫黄環ヘテロ原子は、スルフィニル又はスルホニルとして存在することができる。ヘテロアリール基は、単環式及び二環式環系を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式である。ヘテロアリール基は、全ての環が芳香族である縮合環系、例えばインドリルを含み、また１つのみの環が芳香族である縮合環系、例えば２，３−ジヒドロインドリルを含む。ヘテロアリール基の例としては、非限定的に、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニルキサンチニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル及びキナゾリニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０、５〜８又は５若しくは６個の環原子を有する。そのような基は、本明細書で５〜１０、５〜８又は５若しくは６員ヘテロアリール基と称することができる。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０又は５若しくは６個の環原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、５又は６個の環原子を有する。
【０１７８】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリーレン」は、単独で又は他の用語との組み合わせで、特に示さない限り、ヘテロアリール基の二価基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリーレン基は、５〜１０個の環原子、５〜８又は５若しくは６個の環原子を有する。そのような基は、本明細書で５〜１０、５〜８又は５若しくは６員ヘテロアリーレン基と称することができる。特定の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、５〜１０又は５若しくは６個の環原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、５又は６個の環原子を有する。
【０１７９】
本明細書で使用される用語「置換された」は、示される基の１つ以上の水素原子が、独立して選択される１つ以上の好適な置換基で置き換えられていることを意味することが意図されるが、但し、置換基が結合している各原子の通常の原子価を超えないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。好適な置換基は、本明細書に示される場合による置換基を含む。
【０１８０】
本明細書で使用される用語「安定な」は、製造が可能であるように十分な安定性を有し、また本明細書に記載する目的に有用であるように十分な期間にわたり、その完全性を維持する化合物を指す。
【０１８１】
本発明の化合物には不斉又はキラル中心が存在し得る。不斉又はキラル中心は、キラル原子の３次元空間における置換基の立体配置に応じて（Ｒ）又は（Ｓ）と指定され得る。エナンチオマー的に富んだ及びジアステレオマー的に富んだ立体化学異性体の混合物を含む、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形態、並びにｄ−異性体及びｌ−異性体、並びにそれらの混合物を含む、化合物の全ての立体化学異性体が本明細書に含まれる。
【０１８２】
個々のエナンチオマーは、市販のエナンチオピュアな出発物質から合成により、又はエナンチオマー混合物を調製し、混合物を個々のエナンチオマーに分割することにより調製することができる。分割方法は、エナンチオマー混合物をジアステレオマーの混合物に変換し、例えば再結晶化又はクロマトグラフィー及び当該技術分野で既知の任意の他の適切な方法によりジアステレオマーを分離することを含む。規定の立体化学を有する出発物質は、市販されているか、又は作製され、必要に応じて当該技術分野で周知の技術により分割され得る。
【０１８３】
本発明の化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体を含む立体配座異性体又は幾何立体異性体としても存在することができる。全てのそのような立体異性体及びそれらの任意の混合物は、本発明の範囲内にある。
【０１８４】
本発明の化合物の任意の互変異性型異性体又はそれらの混合物も本発明の範囲内にある。当業者が認識するように、非常に様々な官能基及び他の構造が互変異性を示し得る。例としては、非限定的に、ケト／エノール、イミン／エナミン及びチオケトン／エンチオール互変異性が挙げられる。
【０１８５】
本発明の化合物は、同位体置換体及びアイソトポマー（ｉｓｏｔｏｐｏｍｅｒ）としても存在し、ここで、化合物の１つ以上の原子は、異なる同位体で置き換えられている。好適な同位体としては、例えば、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ（Ｔ）、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１６Ｏ及び１８Ｏが挙げられる。それらの同位体を化合物に組み込むための手順は、当業者に明らかであろう。化合物の同位体置換体及びアイソトポマーも本発明の範囲内にある。
【０１８６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩も本発明の範囲内にある。そのような塩としては、酸付加塩、塩基付加塩及び塩基性窒素含有基の第４級塩が挙げられる。
【０１８７】
酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を無機又は有機酸と反応させることにより調製することができる。無機酸の例としては、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。有機酸の例としては、非限定的に、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、スルファニル酸、アジピン酸、酪酸及びピバル酸が挙げられる。塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を無機又は有機塩基と反応させることにより調製することができる。無機塩基付加塩の例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及び他の生理学的に許容される金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム又は亜鉛塩が挙げられる。有機塩基付加塩の例としては、アミン塩、例えばトリメチルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びエチレンジアミンの塩が挙げられる。化合物の塩基性窒素含有基の第４級塩は、例えば、化合物をハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル等と反応させることにより調製することができる。
【０１８８】
本発明の化合物のＮ−オキシドも本発明の範囲内にある。
【０１８９】
本発明の化合物は、様々な溶媒との溶媒和物として形成されるか又は存在することができる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物又は三水和物と称することができる。化合物の全ての溶媒和形態及び非溶媒和形態は、本発明の範囲内にある。
【０１９０】
本発明の化合物及び治療方法
本発明は、本明細書に定義した式（Ｉ）：
【化３０】
2019537602.tif 000031
の三環式複素環式化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物及び立体異性体に関する。
【０１９１】
式（Ｉ）に示す付番システムは、利便性のために使用されており、この付番システムは、三環式コアに結合している様々な置換基の相対的な優先度に応じて、式（Ｉ）の化合物の系統名における付番と異なり得ることを当業者は認識するであろう。
【０１９２】
本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物がＣＳＦ−１Ｒ（ｃ−ＦＭＳ）に対する有用な阻害活性を有することを見出した。
【０１９３】
本発明者らは、驚くべきことに、特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物が他のキナーゼ、例えばＶＥＧＦＲ−２と比較してＣＳＦ−１Ｒに対して選択的阻害活性を有することも見出した。ＶＥＧＦＲ−２は、ＣＳＦ−１Ｒに密接に関連するチロシンキナーゼ受容体であるが、標的マクロファージ阻害を標的とすることは知られていない。任意の理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、ＣＳＦ−１Ｒに対するこの選択性（例えば、ＶＥＧＦＲ−２と比較した）が標的外の臨床毒性を低下させると考える。
【０１９４】
標的の阻害に関連して本明細書で使用される用語「選択的」は、標的外の活性と比較して標的の活性を優先的に阻害する能力を指す。「選択的」阻害は、標的外の阻害活性の完全な非存在を意味するものではない。
【０１９５】
ＣＳＦ−１Ｒ及びＶＥＧＦＲ−２等のキナーゼに対する式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、下記の実施例に記載されているもの等、当該技術分野で周知のアッセイを用いて決定することができる。式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例に概述する方法により測定して、ＣＳＦ−１Ｒの阻害に関する約５０μＭ以下、例えば４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４又は３μＭ以下のＩＣ５０値を有することができる。式（Ｉ）の化合物は、ＶＥＧＦＲ２の阻害に関するＩＣ５０値よりも少なくとも約５倍低い、好ましくは１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５又は１００倍低い、ＣＳＦ−１Ｒの阻害に関するＩＣ５０値も有することができる。
【０１９６】
本発明は、ＣＳＦ−１Ｒを阻害し、且つＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患及び状態を処置する方法、その処置に使用するための化合物及びその処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。ＣＳＦ−１Ｒによって仲介される疾患及び状態の例としては、非限定的に、増殖性又は新生物疾患及び状態、例えば癌、並びに骨、炎症性及び自己免疫性疾患又は状態が挙げられる。従って、本発明は、癌を含む増殖性又は新生物疾患及び状態；骨疾患又は状態；炎症性疾患又は状態；並びに自己免疫性疾患及び状態からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法、その処置に使用するための化合物及びその処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。そのような疾患及び状態としては、非限定的に、国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレット及びそれに引用されている科学文献（これらの全てが参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。
【０１９７】
疾患又は状態に関連して本明細書で使用される用語「増殖性」は、新生物疾患及び状態を含む、異常な細胞成長及び増殖により特徴付けられる疾患又は状態を指す。疾患又は状態に関連して本明細書で使用される用語「新生物」は、良性腫瘍及び悪性腫瘍、例えば癌腫、肉腫、白血病、神経線維腫症等を含む、新生物細胞成長により特徴付けられる疾患又は状態を指す。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、疾患又は状態は、乳癌、結腸癌、毛様細胞白血病、ホジキンリンパ腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、子宮癌、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、転移性骨癌を含む骨癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、膀胱癌、頸部癌、子宮内膜癌、胃癌、突発性骨髄線維症、カポジ肉腫、肝癌、腎臓癌、骨髄形成異常、そのような癌の転移、腱滑膜巨細胞腫、腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、癌細胞成長、腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍血管新生、関節リウマチ、コラーゲン誘導関節炎及び炎症性関節炎を含む関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、喘息、色素性絨毛結節性滑膜炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、骨痛、多発性硬化症、同種移植片拒絶、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、サルコイドーシス、慢性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎、脳脊髄炎、骨粗鬆症、骨吸収、癌化学療法による骨量減少、慢性炎症、子宮内膜症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、組織球増殖症Ｘ、炎症、溶骨性骨病変、溶骨性骨疾患、骨パジェット病、歯周炎、人工関節周囲骨溶解、前立腺炎、乾癬性（ｐｓｉｒａｔｉｃ）関節炎並びに住血吸虫症からなる群から選択される。
【０１９９】
特定の実施形態において、疾患又は状態は、乳癌、結腸癌、毛様細胞白血病、ホジキンリンパ腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、子宮癌、黒色腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、転移性骨癌を含む骨癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病、膀胱癌、頸部癌、子宮内膜癌、胃癌、突発性骨髄線維症、カポジ肉腫、肝癌、腎臓癌、骨髄形成異常、そのような癌の転移、腱滑膜巨細胞腫、腫瘍、癌細胞成長、腫瘍成長、腫瘍転移及び腫瘍血管新生からなる群から選択される。
【０２００】
特定の実施形態において、疾患又は状態は、関節炎（関節リウマチを含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、喘息及び色素性絨毛結節性滑膜炎、骨吸収、癌化学療法による骨量減少、慢性炎症、子宮内膜症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、組織球増殖症Ｘ、炎症、腫瘍、溶骨性骨病変、溶骨性骨疾患、骨パジェット病、歯周炎、人工関節周囲骨溶解、前立腺炎、乾癬性関節炎、住血吸虫症並びに破骨細胞形成からなる群から選択される。
【０２０１】
様々な実施形態において、疾患又は状態は、癌である。いくつかの実施形態において、疾患又は状態は、肺癌、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、肺細気管支肺胞上皮癌、骨癌、転移性骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、黒色腫、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、結腸癌、乳癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、腟の癌腫、外陰の癌腫、ホジキンリンパ腫、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、腎臓又は尿管の癌、腎癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊椎軸腫瘍、脳幹グリア細胞腫、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、リンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄球性白血病を含む骨髄球性白血病、突発性骨髄線維症、骨髄形成異常、カポジ肉腫、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肝細胞癌、上記の癌の任意のものの難治性及び転移性型又は上記の癌の１つ以上の組み合わせである。いくつかの実施形態において、処置は、原発腫瘍及び新たな転移を同時に処置することを含むことができる。
【０２０２】
様々な実施形態において、ＣＳＦ−１Ｒ仲介による疾患又は状態は、骨、炎症性又は自己免疫性疾患又は状態である。そのような疾患又は状態の例としては、非限定的に歯周炎、組織球増殖症Ｘ（ランゲルハンス細胞組織球症としても既知）、骨粗鬆症、骨パジェット病（ＰＤＢ）、癌療法による骨量減少、人工関節周囲骨溶解、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、炎症性関節炎（ａｒｔｈｒｉｄｉｔｉｅｓ）、炎症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、喘息及び色素性絨毛結節性滑膜炎、アテローム性動脈硬化症、慢性糸球体腎炎、骨吸収、慢性炎症、子宮内膜症、溶骨性骨病変、溶骨性骨疾患、前立腺炎、住血吸虫症及び破骨細胞形成が挙げられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本方法は、腫瘍成長及び／又は転移を低減又は予防するためのものである。いくつかの実施形態において、本方法は、破骨細胞形成、骨吸収及び／又は骨病変を軽減又は予防するためのものである。いくつかの実施形態において、本方法は、癌細胞の成長を阻害するためのものである。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、疾患又は状態は、癌、骨粗鬆症、関節炎、アテローム性動脈硬化症及び慢性糸球体腎炎である。特定の実施形態において、疾患又は状態は、骨髄球性白血病、突発性骨髄線維症、乳癌、頸部癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎癌及び骨癌からなる群から選択される癌である。特定の実施形態において、疾患又は状態は、関節リウマチである。
【０２０５】
本発明は、ＣＳＦ−１Ｒの阻害方法にも関し、方法は、細胞と、ＣＳＦ−１Ｒを阻害するのに有効な量における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体とを接触させることを含む。細胞は、インビボ、インビトロ又はエクスビボであり得る。細胞がインビボである特定の実施形態において、細胞は、化合物を対象に投与することにより、化合物と接触させることができる。インビトロで又はエクスビボでの細胞内のＣＳＦ−１Ｒの阻害方法は、例えば、多様な診断試験又は研究所での研究において有用であり得る。インビトロで又はエクスビボでの使用のために、用途に応じて約０．１ｎＭ〜１ｍＭの化合物濃度が好適であり得る。
【０２０６】
医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に更に関する。
【０２０７】
用語「薬学的に許容される担体」は、獣医学及びヒト医薬使用に好適な担体を含む、一般に安全で無毒であり、生物学的に又は他に望ましくないものではない、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と一緒に対象に投与され得る担体（例えば、補助剤又はビヒクル）を指す。
【０２０８】
組成物中に使用できる薬学的に許容される担体としては、非限定的に、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−ａ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ又は他の同様の高分子送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えばα−、β−及びγ−シクロデキストリン又は化学修飾誘導体、例えば２−及び３−ヒドロキシプロピル−３−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン又は他の可溶化誘導体も、送達を向上させるために有利に使用され得る。油溶液又は縣濁液は、乳剤及び又は縣濁液等の薬学的に許容される剤形の調製に通常使用されている長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤又はカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤も含むことができる。
【０２０９】
組成物は、非限定的に経口又は非経口（局所、皮下、筋内及び静脈内を含む）投与を含む任意の選択経路による対象への投与を可能にするように処方される。例えば、組成物は、意図される投与経路及び標準的な医薬実践に関連して選択される、薬学的に許容される適切な担体（賦形剤、希釈剤、補助剤及びそれらの組み合わせを含む）と共に処方され得る。例えば、組成物は、散剤、液剤、錠剤若しくはカプセル剤として経口投与されるか、又は軟膏、クリーム若しくはローションとして局所投与することができる。好適な製剤は、必要に応じて、乳化剤、抗酸化剤、香味剤又は着色剤を含む追加の薬剤を含み得、また急速、遅延、改変、持続、パルス又は制御放出のために適合され得る。
【０２１０】
経口投与に好適な剤形の例としては、非限定的に、治療的有効量の組成物を提供することが可能な錠剤、カプセル剤、ロゼンジ若しくは同様の形態又は任意の液体形態、例えばシロップ剤、水性溶液、乳剤等が挙げられる。カプセル剤は、ゼラチン又はセルロース等、任意の標準的な薬学的に許容される物質を含むことができる。錠剤は、活性成分と固体担体及び滑沢剤との混合物を圧縮することによる従来の手順に従って処方することができる。固体担体の例としては、澱粉及び糖ベントナイトが挙げられる。活性成分は、結合剤、例えば乳糖又はマンニトール、従来の充填剤及び錠剤形成剤を含むハードシェルの錠剤又はカプセルの形態で投与することもできる。経皮投与に好適な剤形の例としては、非限定的に、経皮パッチ、経皮絆創膏等が挙げられる。
【０２１１】
組成物の局所投与に好適な剤形の例としては、皮膚に直接適用されるか、又はパッド、パッチ等の中間体を介して適用される任意のローション、スティック、噴霧、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル等が挙げられる。組成物の坐薬投与に好適な剤型の例としては、体孔内に挿入される任意の固体剤形、特に直腸内、膣内及び尿道内に挿入されるものが挙げられる。
【０２１２】
組成物の注射に好適な剤形の例としては、静脈内注射、皮下、真皮下及び筋内投与又は経口投与による単回又は多回投与等、ボーラスによる送達が挙げられる。組成物のデポー投与に好適な剤形の例としては、ペレット又は固体形態が挙げられ、ここで、活性物質は、生分解性ポリマーのマトリクス、マイクロエマルション、リポソーム中に封入されるか、又はマイクロカプセル化されている。
【０２１３】
組成物のための注入装置の例としては、所望の回数の用量又は定常状態の投与を提供するための注入ポンプを含み、移植可能な薬物ポンプを含む。組成物のための移植可能な注入装置の例としては、活性物質が生分解性ポリマー若しくは合成ポリマー、例えばシリコーン、シリコーンゴム、サイラスティック若しくは同様のポリマー中に封入されるか、又はそのポリマー全体に分散された任意の固体形態が挙げられる。組成物の経粘膜送達に好適な剤形の例としては、活性成分に加えて当該技術分野で適切として知られる担体に加えて含まれる、浣腸のための保存溶液（ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、噴霧溶液、粉末及び同様の製剤が挙げられる。そのような剤形は、組成物の吸入又は通気に好適な形態を含み、その組成物は、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒若しくはそれらの混合物中の溶液及び／若しくは縣濁液並びに／又は粉末を含む組成物を含む。組成物の経粘膜投与は、任意の粘膜を使用できるが、鼻、頬、膣及び直腸組織が通常使用される。組成物の経鼻投与に好適な製剤は、液体形態、例えば経鼻噴霧、点鼻で、又はネブライザーによるエアロゾル（ポリマー粒子の水性又は油性溶液を含む）投与により投与することができる。製剤は、水性溶液として、例えば生理食塩水、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤若しくは分散剤を使用した溶液中で調製することができる。
【０２１４】
組成物の頬側又は舌下投与に好適な剤形の例としては、ロゼンジ、錠剤等が挙げられる。組成物の点眼に好適な剤形の例としては、インサート並びに／又は薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒中の溶液及び／若しくは縣濁液を含む組成物が挙げられる。
【０２１５】
組成物の調製の例は、例えば、Ｓｗｅｅｔｍａｎ，Ｓ．Ｃ．（Ｅｄ．）．Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ．Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，２００２，２４８３  ｐｐ．；Ａｕｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．（Ｅｄ．）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ．Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，２０００，７３４  ｐｐ．；ａｎｄ，Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．ａｎｄ  Ｐｏｐｏｖｉｃｈ，Ｎ．Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  １９９９，６７６  ｐｐに見出すことができる。薬物送達システムの製造に使用される賦形剤は、例えば、Ｋｉｂｂｅ，Ｅ．Ｈ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００，６６５  ｐｐを含む当業者に既知の様々な出版物に記載されている。ＵＳＰも、錠剤又はカプセル剤として処方されるものを含む経口  剤形の例を提供している。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２３／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  １８，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ，１９９５（ｈｅｒｅｉｎａｆｔｅｒ“ｔｈｅ  ＵＳＰ”）を参照されたい。
【０２１６】
本明細書に記載する剤形は、処置される対象の単位投与として使用するのに好適である、物理的に分離した単位の形態であり得、各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含む。
【０２１７】
医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、患者に有毒ではない（有効量）、特定の患者に所望の治療効果を達成するのに有効な活性成分の量、組成物及び投与モードを提供するように変動し得る。
【０２１８】
選択される投与量レベルは、使用される特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄率、使用される特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物並びに／又は処置されている患者の物質、年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び以前の病歴並びに医療分野で既知の同様の因子を含む多様な薬物動態因子に依存するであろう。
【０２１９】
標的とする細胞又は疾患若しくは状態のタイプ及び重篤さに応じて１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量が好適であり得、例えば１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇが好適であり得る。
【０２２０】
キット
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、任意選択的に使用説明書とを含むキットも提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体と、１つ以上の追加の治療薬と、任意選択的に使用説明書とを含むキットも提供する。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体は、典型的には医薬組成物の形態であり、容器内に収容される。使用説明書は、化合物が投与される処置の方法を記載し得る。様々な実施形態において、使用説明書は、本明細書に示す疾患及び状態の処置方法を記載する。
【０２２２】
容器は、医薬組成物を保持できる任意の入れ物又は他の密封若しくは密封可能な装置であり得る。例としては、瓶、アンプル、分割又はマルチチャンバ型ホルダーボトルが挙げられ、各分割又はマルチチャンバは、前記組成物の単回用量、分割ホイルパケットを含み、各区画は、前記組成物の単回用量を含み、又は前記組成物の単回用量を分配するディスペンサーを含む。容器は、任意の従来の形状又は形態であり得、薬学的に許容される材料、例えば紙若しくは段ボール箱、ガラス若しくはプラスチックボトル若しくはジャー、再密封可能な袋、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出す個々の用量を有するブリスターパックから作製される。容器は、典型的には、含まれる剤形に応じて使用される。単回剤形のために、２つ以上の容器を単一包装物内で一緒に使用することができる。
【０２２３】
キットは、医薬組成物の単位用量を投与又は測定するための装置も含むことができる。装置は、例えば、組成物が吸入可能な組成物である場合には吸入器；組成物が注射用組成物である場合には射器及び針；組成物が経口液体組成物である場合には注射器、スプーン、ポンプ若しくは容量マーキングを有する若しくは有さない入れ物；又はキット内に存在する組成物の製剤の投与に適切な任意の他の測定若しくは送達装置を含むことができる。
【０２２４】
様々な実施形態において、キットは、例えば、別個の入れ物又は容器内において、１つ以上の追加の治療薬を、典型的には、追加の治療薬及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の形態で含むことができる。追加の治療薬は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体との共投与のために本明細書に示される任意のものから選択することができる。
【０２２５】
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、単独の治療薬として又は１つ以上の他の追加の治療薬、例えば１つ以上の抗癌剤との組み合わせで投与することができる。
【０２２６】
化合物は、放射線療法との組み合わせで投与することもできる。用語「放射線療法」及び「放射線療法」は、本明細書で交換可能に使用される。放射線療法は、切除不能又は手術不能の腫瘍及び／又は腫瘍転移を制御するための標準的な処置である。放射線投与レジメンは、一般に、放射線吸収用量（Ｇｙ）、時間及び分割の点で規定され、腫瘍医により慎重に規定される必要がある。患者が受ける放射線の量は、様々な考慮すべき要件に依存するが、２つの最も重要なことは、身体の他の重要な構造又は器官に対する腫瘍の位置及び腫瘍が広がっている程度である。使用される放射線のタイプは、Ｘ線、γ線、α粒子、β粒子、光子、電子、中性子、放射性同位体及び電離放射線の他の形態であり得る。
【０２２７】
化合物は、１つ以上の追加の治療薬及び／又は放射線療法と同時に、連続的に、又は別々に投与することができる。化合物及び１つ以上の追加の治療薬は、単一の製剤又は別個の製剤として投与することができる。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、この１つ以上の追加の治療薬は、抗癌剤、例えば１つ以上の化学治療薬及び／又は１つ以上の免疫調節剤である。
【０２２９】
好適な抗癌剤は、例えば、処置される癌を考慮して当業者に明らかであろう。多数の抗癌剤が当該技術分野で既知である。好適な抗癌剤の例としては、参照により本明細書に組み込まれるＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，７ｔｈ  Ｅｄｔｉｏｎ，Ｄｅｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に列挙されているものが挙げられる。
【０２３０】
好適な抗癌剤の例としては、参照により本明細書に組み込まれるＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６に列挙されているものも挙げられる。そのような抗癌剤としては、非限定的にカンプトテシン誘導体、例えば９−アミノカンプトテシン、エキサテカン、イリノテカン、ルビテカン及びトポテカン、ポドフィルム誘導体、例えばエトポシド及びテニポシド、タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル及びパクリタキセルポリグルメックス、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン及びビノレルビン並びにその他、例えばアプリジン、エリプチニウム酢酸塩、イロフルベン、イクサベピロン、カハラリドＦ、ミドスタウリン及びトラベクテジンを含むアルカロイド及び天然製品、アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン、アジリジン、例えばカルボコン、ジアジキノン及びウレデパ、エチレンイミン及びメチルメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミド、窒素マスタード、例えばベンダムスチン、カンホスファミド、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホサミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、グロフォスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、酸化メクロレタミン塩酸塩、メルファラン、ペルフォスファミド、プレニムスチン（ｐｒｅｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トリクロロメチン、トロホスファミド及びウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン並びにその他、例えばダカルバジン、エトグルシド、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、プロカルバジン及びテモゾロミドを含むアルキル化剤、アクチノマイシン、例えばカクチノマイシン及びダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばアクラシノマイシン、アムルビシン、カルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダラビシン（ｉｄａｒａｂｉｃｉｎ）、ピラルビシン、バルルビシン及びゾルビシン並びにその他、例えばブレオマイシン、マイトマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ストレプトゾシン、テムシロリムス及びジノスタチンを含む抗生物質及び類似体、葉酸類似体及び拮抗薬、例えばデノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、ノラトレキシド、ペメトレキセド、ピリトレキシム、プテロプテリン、ラルチトレキセド及びトリメトレキサート、プリン類似体、例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、チアミプリン、チオグアニン及びチアゾフリン並びにピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン６−アザウリジン、カペシタビン、カルモフール、シタラビン、デシタビン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール及びトロキサシタビン；酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ及びランピルナーゼ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファーニブ、ティピファニブ；免疫モジュレーター、例��ばアルデスロイキン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、レンチナン、メパクト、オレゴボマブ、プロパゲルマニウム、ＰＳＫ（登録商標）、ロキニメックス、シプロイセルＴ、シゾフィラン、テセロイキン及びウベニメクス；免疫毒素、例えばシントレデキンベスドトックス及びデニロイキンジフチトクス；モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、オレゴボマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ１３１Ｉ及びトラスツズマブ；オリゴヌクレオチド、例えばアプリノカルセン及びオブリメルセンナトリウム；白金複合体、例えばカルボプラチン、シスプラチン、ロバプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン及びサトラプラチン；レチノイド及び類似体、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニデム（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅｍ）、モファロテン及びタミバロテン；チロシンキナーゼ阻害剤、例えばカネルチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びバタラニブ；並びにその他、例えばアムサクリン、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ビサントレン、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、カルシトリオール、エドテカリン、エフロルニチン、フラボピリドール、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、リアロゾール、ロニダミン、ミルテホシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、ニトラクリン、ペントスタチン、ペリフォシン、ピクサントロン、ラゾキサン、セオカルシトール、ソブゾキサン、スピロゲルマニウム、チラパザミン及びボリノスタットを含む代謝拮抗薬が挙げられる。そのような抗癌剤は、非限定的に、アンドロゲン、例えばドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド及びニルタミド；抗エストロゲン剤、例えばアルゾキシフェン、ドロロキシフェン、フルベストラント、イドキシフェン、タモキシフェン及びトレミフェン；抗黄体ホルモン、例えばオナプリストン；アロマターゼ阻害剤、例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール及びボロゾール；エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール及びリン酸ポリエストラジオール；ＬＨ−ＲＨ類似体、例えばアバレリックス、ブセレリン、セトロレリクス、ゴセレリン、リュープロリド及びトリプトレリン；プロゲストーゲン、例えば酢酸クロルマジノン、メドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲストロール；並びにソマトスタチン類似体、例えばランレオチドを含む抗腫瘍性ホルモン薬も含む。そのような抗癌剤は、非限定的に、抗新生物光増感剤、例えば６−アミノレブリン酸、メチルアミノレブリネート、モテクサフィンルテチウム、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン及びテモポルフィンも含む。
【０２３１】
好適な抗癌剤の例としては、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットに記載されているものも挙げられ、それは、非限定的にエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害性／細胞分裂停止剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ還元酵素阻害剤及び他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤並びに細胞周期チェックポイントを妨げる薬剤を含む。
【０２３２】
特定の実施形態において、追加の治療薬は、シスプラチン（プラチノール）、カルボプラチン（パラプラチン）、オキサリプラチン（エロキサチン）、ダウノマイシン／ダウノルビシン、（ダヌオキソーム、セルビジン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン、ルベックス）、エピルビシン（エレンス）、イダルビシン（イダマイシン）、バルルビシン（バルスター）、ミトキサントロン（ノバントロン）、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）及びシクロホスファミド（シトキサン）、アスピリン、スリンダク、クルクミン、窒素マスタード、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル；ニトロソウレア、例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）及びセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；チレニミン（ｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）／メチルメラミン、例えばトリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）；アルキルスルホネート、例えばブスルファン；トリアジン、例えばダカルバジン（ＯＴＩＣ）を含むアルキル化剤、葉酸類似体、例えばメトトレキサート及びトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、フルダラビンリン酸塩及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）を含む代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬物を含む天然製品、例えばパクリタキセル、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン及びビノレルビンを含むビンカアルカロイド、タキソテール、エストラムスチン及びエストラムスチンリン酸塩；エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びテニポシド；抗生物質、例えばアクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ｒｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）、マイトマイシンＣ及びアクチノマイシン；酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼから選択される。いくつかの実施形態において、化学治療薬は、タキサン、例えばパクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン及びオパキシオ）、ドキソルビシン、スニチニブ（スーテント）、ソラフェニブ（ネクサバール）及び他の多種キナーゼ阻害剤、オキサリプラチン、シスプラチン及びカルボプラチン、エトポシド、ゲムシタビン及びビンブラスチンから選択される。いくつかの実施形態において、化学治療薬は、タキサン（例えば、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、修飾パクリタキセル（例えば、アブラキサン及びオパキシオのような）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、化学治療薬は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、イリノテカン又はオキサリプラチンから選択される。いくつかの実施形態において、化学治療薬は、５−フルオロウラシル、ロイコボリン及びイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）である。いくつかの実施形態において、化学治療薬は、５−フルオロウラシル及びオキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、ＣＴＬＡ４剤（例えば、イピリムマブ（ＢＭＳ））；ＧＩＴＲ剤（例えば、ＭＫ−４１６６（ＭＳＤ））；ワクチン（例えば、Ｎａｎｏｖａｃｃ（ＭｅｒｃｋＳｅｒｏｎｏ）、Ｓｔｉｍｕｖａｘ（ＭｅｒｃｋＳｅｒｏｎｏ）、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｄｅｎｄｒｏｎ）；又はＳＯＣ剤（例えば、放射線、ドセタキセル、テモゾロミド（ＭＳＤ）、ゲムシタビン又はパクリタキセル）から選択される。いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、免疫増強剤、例えばワクチン、免疫刺激抗体、免疫グロブリン、非限定的にシプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）、ＢＭＳ−６６３５１３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＰ−８７０８９３（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶＬＳＴ）、抗ＯＸ４０（ＡｇｏｎＯＸ）若しくはＣＤＸ−１１２７（ＣｅｌｌＤｅｘ）を含む薬剤又は補助剤である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬は、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌｌ剤である。特定の実施形態において、抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌｌは、静脈内注射として投与される。
【０２３５】
特定の実施形態において、抗癌剤は、免疫調節剤である。免疫調節剤は、免疫応答を誘発又は増幅する薬剤（免疫賦活療法）及び免疫応答を低減又は抑制する薬剤（免疫抑制療法）を含む。本明細書に記載する組み合わせでの使用に好適な免疫調節剤の例としては、非限定的に、モノクローナル抗体等の抗体、免疫エフェクター細胞、養子細胞移入、ワクチン、サイトカイン及び免疫チェックポイント阻害剤、例えばＣＴＬＡ４、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体が挙げられる。
【０２３６】
抗体は、モノクローナル抗体薬物コンジュゲートを含むモノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。そのような抗体の例としては、非限定的に、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ及びトラスツズマブが挙げられる。
【０２３７】
免疫エフェクター細胞は、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球等を含む。そのような細胞は、インターロイキン等の特定のサイトカインの投与によってインビボで活性化されるか、又はそれらは、単離され、濃縮され、及び対象に注入される。免疫細胞は、癌細胞に対して高い細胞傷害性を有する。
【０２３８】
養子細胞移入は、典型的には、Ｔ細胞ベースの細胞傷害性応答を用いて癌細胞を攻撃する。対象の癌に対して天然又は遺伝子改変反応性を有するＴ細胞がインビトロで生成された後、対象に戻される。このプロセスは、癌性細胞を攻撃するよう訓練された、対象の特定の腫瘍に関連したＴ細胞を取得することにより達成することができる。そのようなＴ−細胞は、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）と称され、例えば高濃度のＩＬ−２、抗ＣＤ３及びアロ反応性フィーダー細胞を用いてインビトロで増殖するように誘導される。Ｔ細胞は、ＩＬ−２の外来性投与と共に対象に戻されて、それらの抗癌活性を更に強化することができる。
【０２３９】
癌ワクチンとしては、非限定的に、自己及び同種腫瘍細胞ワクチンを含む腫瘍細胞ワクチン；抗原ワクチン；樹状細胞ワクチン；抗イディオタイプワクチン；ＤＮＡワクチン並びにベクターベースの抗原ワクチン及びベクターベースのＤＮＡワクチンを含むベクターベースのワクチンが挙げられる。癌ワクチンの非限定的な例は、進行型前立腺癌の処置に使用されるＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））である。
【０２４０】
サイトカインの例としては、非限定的にインターロイキン（ＩＬ）並びにＩＬ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γ等のインターフェロン（ＩＦＮ）が挙げられる。
【０２４１】
免疫チェックポイント阻害剤の例としては、非限定的に、抗ＣＴＬＡ４抗体（イピリムマブ及びトレメリムマブ等）、抗ＰＤ−１抗体（ニボルマブ［ＭＤＸ−１１０６又はＢＭＳ−９３６５５８としても既知］、ＭＫ３４７５、ＣＴ−０１１及びＡＭＰ−２２４等）及びＰＤＬ１（ＰＤ−１リガンド）、ＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞膜タンパク質３）、Ｂ７−Ｈ３及びＢ７−Ｈ４に対する抗体（例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ，２０１２  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １２：２５２−２６４を参照されたい）が挙げられる。免疫チェックポイント阻害剤は、インドールアミンジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤も含む。例としては、非限定的にＩＮＣＢ−０２４３６０、インドキシモド、ＮＬＧ−９１９（国際公開第２００９／７３６２０号パンフレット、国際公開第２０１１／５６６５２号パンフレット、国際公開第２０１２／１４２２３７号パンフレット）又はＦ００１２８７が挙げられる。
【０２４２】
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物との組み合わせで使用される追加の治療薬は、当業者に既知のように、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）４７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）において、特定の薬剤に指示されるか又は認可された治療量で使用することができる。
【０２４３】
本発明の化合物の調製
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件（例えば、反応温度、時間、反応関与体のモル比、溶媒、圧力等）が示されているが、特に記されない限り他のプロセス条件も使用できることが認識されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応関与体によって変化し得る。
【０２４４】
望ましくない反応を受けることを防止するために、従来の保護基が必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基並びに特定の官能基を保護及び脱保護する好適な条件は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい）。
【０２４５】
以下の反応の出発物質は、市販されており、又は既知の手順若しくはその変形、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ａｎｄ  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）等の標準的な参考テキストに記載されているものにより調製することができる。
【０２４６】
様々な出発物質、中間体及び化合物は、従来の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留及びクロマトグラフィーを用いて適宜単離及び精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴及び様々な他の分光分析等の従来の方法を用いて行うことができる。
【０２４７】
ＸがＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ又はＴｅであり、Ｒ２がＧであり、ＧのＪ１がＯである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概述する一般的手順により調製することができる。
【化３１】
2019537602.tif 000032
【０２４８】
強酸、例えばポリリン酸（ＰＰＡ）又はＨ２ＳＯ４による１００℃での酸（１−３）（ＨａｌはＦ又はＢｒ等のハロゲンである）処理により、対応する三環式化合物（１−４）が提供される。ジクロロメタン中の強ルイス酸、例えば三臭素化ホウ素を用いた処理による化合物（１−４）のメチルエーテルの除去により、対応するアルコール（１−５）が提供される。次いで、水及びジクロロメタンの混合物中、塩基、例えばＮａＯＨの存在下において、アルコール（１−５）を式ＬＧ−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、ＬＧ−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又はＬＧ−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３の化合物と反応させて（ＬＧは、ハロゲン等の好適な脱離基である）、化合物（１−６）（Ｇは、−Ｏ−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、−Ｏ−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又は−Ｏ−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）を提供する。Ｒ４がＨ以外の基である場合、メチルエーテルのメチル基の除去前に窒素原子を好適な保護基で保護する必要があり得ることが認識されるであろう。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中での化合物（１−６）と式Ｚ−Ｙ−（Ｙは、ＣＨＲ６ＮＲ５、ＣＨＲ６Ｏ、ＣＨＲ６Ｓ、ＮＲ５、Ｏ及びＳである）のアニオンとの反応により、対応する式（Ｉ）の化合物が提供される。式Ｚ−Ｙ−のアニオンは、化合物（１−６）との反応前又は反応中にその場で好適な前駆体から生成される。いくつかの実施形態において、式Ｚ−Ｙ−のアニオンの前駆体は、式Ｚ−ＹＨの化合物、例えば式Ｚ−ＣＨＲ６ＯＨ又はＺ−ＯＨの化合物であり、これは、好適な塩基、例えばＮａＯＨを用いて脱保護され得る。いくつかの実施形態において、前駆体は、式Ｚ−Ｙ−ＳｉＲ３のシリル化化合物（各Ｒは、独立して、アルキルである）、例えば式Ｚ−Ｓ−Ｓｉ（ｉ−Ｐｒ）３又はＺ−ＣＨＲ６Ｓ−Ｓｉ（ｉ−Ｐｒ）３の化合物であり、これをフッ素源、例えばＣｓＦで処理してシリル基を除去し、式Ｚ−Ｙ−のアニオンを提供することができる。
【０２４９】
式（１−３）の化合物（Ｈａｌは、Ｆである）は、下記のスキーム２に示すように調製することができる。
【化３２】
2019537602.tif 000033
【０２５０】
カルボン酸（１−１）を例えば１，４−ジオキサン中、Ｃｕの存在下において８０℃で化合物（１−２）と反応させて、フルオロ酸（１−３）を提供する。ＸがＯ以外の基である場合、カップリング反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下で行われ得る。ＸがＯの場合、カップリング反応は、化合物（１−１）の予備形成塩及び化合物（１−２）の予備形成塩、例えば化合物（１−１）ナトリウム又はカリウム塩及び化合物（１−２）ナトリウム又はカリウム塩を使用して行われる。カルボン酸（１−１）の塩は、例えば、水性炭酸カリウムにより処理により形成することができる。ＸがＯである化合物（１−２）の塩（即ちフェノキシド塩）は、例えば、メタノールに溶解したＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はナトリウムによる処理により形成することができる。
【０２５１】
式（１−３）の化合物（Ｈａｌは、Ｂｒである）は、下記のスキーム３に示すように調製することができる。
【化３３】
2019537602.tif 000034
【０２５２】
化合物（１−２）、続いて化合物（２−１）を水素化ナトリウム等の強塩基で処理してブロモニトリル（２−２）を提供する。代替的に、ＸがＯである場合、化合物（１−２）の塩（例えば、例えばメタノールに溶解したＮａＯＨ、ＫＯＨ又はナトリウム金属による処理により形成され得るナトリウム又はカリウム塩）の予備形成塩を使用して、化合物（１−２）及び（２−１）のカップリングを行い得る。例えば、水酸化ナトリウムを使用したニトリルの加水分解により、対応するブロモ酸（１−３）が提供される。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物（Ｘは、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ又はＴｅであり、Ｒ２は、Ｇであり、ＧのＪ１は、Ｏである）は、スキーム４に概述した一般的手順によっても調製することができる。
【化３４】
2019537602.tif 000035
【０２５４】
強酸、例えばＰＰＡを使用した１００℃での化合物（１−３）の閉環は、化合物（２−４）を提供する。化合物（２−４）をパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである）の存在下においてビス（ピナコラト）ジボロンにより処理してボロネート（２−５）を提供する。必要に応じて他のボランを使用して、異なるボロネートを提供できることが認識されるであろう。ボロネート（２−５）を、パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下において、式Ｚ−Ｙ−Ｂｒ（Ｙは、ＣＨＲ６である）の臭化物で処理して化合物（２−６）を提供する。メチルエーテルの除去により化合物（２−７）が提供され、Ｇ基の導入による式（Ｉ）の化合物の提供は、スキーム１に関連して上述したように行われる。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＣＯである）は、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＣＨ２である）から酸化により、例えば好適な溶媒中、空気中で加熱することにより調製することができる。酸化の他の好適な方法は、当業者に明らかであろう。
【０２５６】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ２は、Ｇであり、Ｊ１は、ＮＲ６、Ｓ、（Ｃ１〜３アルキレン）Ｏ、（Ｃ１〜３アルキレン）ＮＲ６又は（Ｃ１〜３アルキレン）Ｓである）は、式（１−２）の化合物（ＯＭｅ基は、ＮＲ６Ｐａ、ＳＰａ、（Ｃ１〜３アルキレン）ＯＰａ、（Ｃ１〜３アルキレン）ＮＲ６Ｐａ又は（Ｃ１〜３アルキレン）ＳＰａ（Ｐａは、好適な保護基である）で置き換えられている）を使用して、スキーム１、２、３及び４に概述したものと類似した手順により調製することができる。保護基は、合成の連続の適切な時点で式ＬＧ−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、ＬＧ−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又はＬＧ−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３の化合物との反応により除去されて、対応するＧ基を提供する。
【０２５７】
特定の式（Ｉ）の化合物（Ｇは、−Ｌ１０−ＮＲ９ａＲ１０ａ又は−Ｌ２０−ＮＲ９ｂＲ１０ｂである）は、下記のスキーム５に示す一般的手順に従って調製することができる。化合物（２−１０）（Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり、Ｐは、好適な保護基であり、Ｌａ及びＬｂは、化合物（２−１１）のアミドの還元により生成されたＣＨ２と組み合わされて、それぞれＬ１０及びＬ２０に対応する基である）を式ＨＮＲ９ａＲ１０ａ又はＨＮＲ９ｂＲ１０ｂのアミンと反応させて、対応するアミド（２−１１）を提供する。好適な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４又はＢＨ３によるアミド化合物（２−１１）の還元により、対応するアミン（２−１２）（Ｇは、−Ｌａ−ＣＨ２ＮＲ９ａＲ１０ａ又は−Ｌｂ−ＣＨ２ＮＲ９ｂＲ１０ｂである）を提供する。保護基の除去により化合物（２−１３）が提供され、これを、スキーム３に関連して上述したものと類似した手順により化合物（２−１５）に変換する。スキーム１に関連して上述したものと類似した手順による、続く式Ｚ−Ｙ−のアニオンによる環閉鎖により、対応する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【化３５】
2019537602.tif 000036
【０２５８】
式（Ｉ）の化合物（Ｇは、−Ｌ１０−ＮＲ９ａＲ１０ａ又は−Ｌ２０−ＮＲ９ｂＲ１０ｂである）は、式（２−２０）（ＬＧは、好適な脱離基である）の化合物から調製することもできる（スキーム６）。式ＨＮＲ９ａＲ１０ａ又はＨＮＲ９ｂＲ１０ｂの式アミンのアミンを用いた反応による脱離基の置換により、式（２−１２）の化合物（Ｇ基は、−Ｌ１０−ＮＲ９ａＲ１０ａ又は−Ｌ２０−ＮＲ９ｂＲ１０ｂである）が提供され、これを、スキーム５に関連して上述したように式（Ｉ）の化合物に変換する。
【化３６】
2019537602.tif 000037
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物（Ｇは、−Ｌ３０−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である）は、例えば、下記のスキーム７に示す一般的手順により調製することができる。形成された式（２−１２）の化合物を、スキーム５に関連して上述したように式（Ｉ）の化合物に変換する。他のＧ基を導入するには一般的手順が好適であり得る。鈴木反応ベースの方法論は、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｂｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８，５３６０−６１に記載されているものと同様である。
【化３７】
2019537602.tif 000038
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物（Ｘは、ＳＯ又はＳＯ２である）は、式（１−２）の化合物（Ｘは、Ｓである）を使用し、合成の連続の適切な時点で好適な酸化剤、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、硫化物を所望のスルホキシド又はスルホンに酸化して、スキーム１、２、３及び４に概述したものと類似した手順により調製することができる。同様に、式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＲ６ＳＯ２又はＳＯ２ＣＨＲ６である）は、硫化物を所望のスルホキシド又はスルホンに酸化することにより、式（Ｉ）の化合物又はその前駆体（Ｙは、Ｓ、ＣＨＲ６Ｓ又はＳＣＨＲ６である）から調製することができる。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＮＲ５ＣＯである）は、下記のスキーム８に示すようにニトリル中間体を介して調製することができる。ニトリルの付加は、ＣｕＣＮとの直接反応又はパラジウム触媒反応によるＺｎ（ＣＮ）２との反応による、化合物（１−６）の臭素の置換により達成することができる。続くニトリル（３−Ａ）の加水分解によりカルボン酸（３−Ｂ）が提供される。次いで、酸（３−Ｂ）と式Ｚ−ＮＲ５Ｈのアミンとの好適な条件下での反応により、所望のアミドが提供される。
【化３８】
2019537602.tif 000039
【０２６２】
式（３−Ｂ）の化合物は、スキーム９に概述した一般的手順によっても調製することができる。メタノールの存在下において、パラジウム触媒条件下での一酸化炭素との臭化物（１−６）の反応によりメチルエステル（３−Ｃ）を得、これをカルボン酸（３−Ｂ）に加水分解する。
【化３９】
2019537602.tif 000040
【０２６３】
特定の式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＳＣＨ２である）は、下記のスキーム１０に概述した一般的手順により調製することができる。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、続いて水素化ホウ素ナトリウムによる処理によるカルボン酸（３−Ｂ）（又は対応するエステル（３−Ｃ）、図示せず）の還元により、化合物（４−Ａ）のヒドロキシメチル基を得、これをハライド（４−Ｂ）（又はいくつかの他の好適な脱離基、例えばスルホネート）に変換し、これを式Ｚ−、Ｚ−Ｏ−又はＺ−Ｓ−の求核試薬と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＳＣＨ２である）を得る。式Ｚ−、Ｚ−Ｏ−又はＺ−Ｓ−の求核試薬は、化合物（４−Ｂ）との反応前、又は好適な塩基による処理により、好適な前駆体、例えば式ＺＨ、Ｚ−ＯＨ若しくはＺ−ＳＨの前駆体から反応中にその場で生成される。
【化４０】
2019537602.tif 000041
【０２６４】
式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＣＨＲ６、ＯＣＨＲ６又はＳＣＨＲ６であり、Ｒ６は、水素以外の基である）は、化合物（３−Ｂ）のカルボン酸を、Ｒ６基を支持するケトンに変換することにより調製することができる。カルボン酸をワインレブアミドに変換し、式Ｒ６ＭｇＢｒ又はＲ６ＭｇＣｌのグリニャール試薬で処理する。ケトンの還元によりＣＨＲ６ＯＨ基を提供し、次いでこれを、スキーム１０に示すように対応する臭化物を介して所望のＹ基に変換する。
【０２６５】
代替的に、式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＣＨＲ６、ＯＣＨＲ６又はＳＣＨＲ６であり、Ｒ６は、水素以外の基である）は、臭化物（１−６）と好適なビニルエーテル、例えばＣＨ２＝ＣＨ−ＯＥｔとのＰｄ触媒へック反応（Ｒ６がＣＨ３である化合物を得るための）により調製することができる。酸触媒加水分解により、Ｒ６を支持する対応するケトンが提供される。ケトンの還元によりＣＨＲ６ＯＨ基が提供され、次いでこれを、スキーム１０に示すように対応する臭化物を介して所望のＹ基に変換する。
【０２６６】
式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＮＲ５ＳＯ２である）は、塩化スルホニル（５−Ｃ）から、下記のスキーム１１に示すように調製することができる。化合物（５−Ｃ）は、チオール（５−Ｂ）基の酸化により調製され、これは、化合物（５−Ａ）のフッ素原子の硫化水素ナトリウムとの置換により調製される。
【化４１】
2019537602.tif 000042
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物（Ｙは、ＣＯＮＲ５である）は、下記のスキーム１２に示すように調製することができる。（５−Ａ）と式Ｒ５ＮＨ２のアミンとの反応によりアミン（５−Ｄ）が提供され、これを式ＺＣＯ２Ｈのカルボン酸（及びカップリング剤）、式ＺＣＯＣｌの酸塩化物又は式（ＺＣＯ）２Ｏの無水物と反応させて式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化４２】
2019537602.tif 000043
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物（ＳＯ２ＮＲ５）は、アミン（５−Ｄ）と式ＺＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルとの反応により、スキーム１３に示すように調製することができる。
【化４３】
2019537602.tif 000044
【０２６９】
式（Ｉ）の化合物（Ｘは、ＮＧ１である）は、スキーム１４に概述した一般的手順により調製することができる。
【化４４】
2019537602.tif 000045
【０２７０】
化合物（１−１）及び（３−２）のカップリングによる化合物（３−３）の提供及び閉環によるアクリジノン（３−４）の提供を、スキーム２に関連して上述したように行う。アセトン中の塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において、式ＬＧ−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ、ＬＧ−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ又はＬＧ−Ｌ３−ＣＲ１１Ｒ１２Ｒ１３の化合物を用いた化合物（３−４）の処理により、化合物（３−５）を提供する。スキーム１に関連して上述したように、化合物（３−５）と式Ｚ−Ｙ−（Ｙは、ＣＨＲ６ＮＲ５、ＣＨＲ６Ｏ、ＣＨＲ６Ｓ、ＮＲ５、Ｏ及びＳである）のアニオンとの反応により、対応する式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物（Ｘは、他のＹ基を有するＮＧ１である）は、式（Ｉ）の化合物（Ｘは、ＮＧ１以外の基である）に関連して上述したものと類似した手順により調製できることが理解されるであろう。
【０２７１】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＧ又はＧ１基は、２つ以上の別個の合成ステップを含む段階的な様式で導入し得ることが理解されるであろう。例えば、特定の式（Ｉ）の化合物（Ｇは、−Ｏ−Ｌ１−ＮＲ９ａＲ１０ａ又は−Ｏ−Ｌ２−ＮＲ９ｂＲ１０ｂである）は、スキーム１５に概述した一般的手順により調製することができる。
【化４５】
2019537602.tif 000046
【０２７２】
式Ｚ−Ｙのアニオン及び化合物（１−４）の反応により化合物（５−１）が提供され、メチルエーテルのメチル基の除去により化合物（５−２）が提供される。反応は、スキーム１に関連して上述したように行うことができる。塩基の存在下において、アルコール（５−２）を式ＬＧ−Ｌ１−ＬＧ又はＬＧ−Ｌ２−ＬＧ（各ＬＧは、独立して、ハロゲン原子又はスルホネート等の脱離基である）の化合物により処理して、化合物（５−３）を提供する。次いで、化合物（５−３）の脱離基を式ＨＮＲ９ａＲ１０ａ又はＨＮＲ９ｂＲ１０ｂのアミンで置換して、対応する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２７３】
様々な実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物を得るための、スキーム１５に示すステップの順序は、スキーム１６及び１７に示すように変更され得ることが理解されるであろう。
【化４６】
2019537602.tif 000047
【０２７４】
様々な実施形態において、スキーム１６に示すように、化合物（１−５）を式ＬＧ−Ｌ１−ＰＧ又はＬＧ−Ｌ２−ＰＧ（ＰＧは、保護アルコール基、例えばベンジル保護基（ＣＨ２Ｐｈ）で保護されたアルコールである）の化合物で処理して、化合物（６−１）を提供することができる。続く式Ｚ−Ｙ−のアニオンとの反応により、化合物（６−２）が提供される。保護アルコールからの保護基の除去によりアルコール（６−３）が提供される。当該技術分野で周知の手順を用いて、例えば塩基の存在下において塩化メチルスルホニルで処理することにより、アルコール基をスルホネート等の脱離基に変換し得る。次いで、化合物（５−３）の脱離基を式ＨＮＲ９ａＲ１０ａ又はＨＮＲ９ｂＲ１０ｂのアミンで置換して、対応する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【化４７】
2019537602.tif 000048
【０２７５】
別の実施形態において、スキーム１７に示すように、化合物（１−５）（Ｈａｌは、ハロゲン、例えばＢｒである）を式ＬＧ−Ｌ１−ＯＨ又はＬＧ−Ｌ２−ＯＨの化合物で処理して化合物（７−１）を提供することができる。当該技術分野で周知の手順を用いて、例えば塩基の存在下において塩化メチルスルホニルで処理することにより、アルコール基をスルホネート等の脱離基に変換して化合物（７−２）を提供することができる。次いで、化合物（７−２）の脱離基を式ＨＮＲ９ａＲ１０ａ又はＨＮＲ９ｂＲ１０ｂのアミンで置換して、化合物（１−６）を提供する。スキーム１に概述した式Ｚ−Ｙ−のアニオンとの続く反応により式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０２７６】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の−Ｙ−Ｚ基は、２つ以上の別個の合成ステップを含む段階的な様式で導入し得ることも理解されるであろう。例えば、特定の式（Ｉ）の化合物（Ｚは、−Ｗ１−Ｙ１−Ｗ２であり、Ｙ１は、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｊ４−＊であり、＊は、Ｗ２に対する結合を示し、Ｊ４は、ＣＯＮＲ１４である）は、スキーム１８に概述した一般的手順により調製することができる。
【化４８】
2019537602.tif 000049
【０２７７】
化合物（１−６）を、示したアニオンと反応させて、エステル（４−１）を提供する。エステル（４−１）と式Ｗ２−ＮＨＲ１４のアミンとの反応により、対応する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０２７８】
本発明の化合物を調製するための他の好適な方法は、当業者に明らかとなるであろう。
【０２７９】
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明するために提供され、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【実施例】
【０２８０】
実施例１
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化４９】
2019537602.tif 000050
撹拌している２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸カリウム（５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メトキシフェノレート（３．８５ｇ、２９．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（１２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びトリス−３，６−ジオキサヘプチルアミン（ＴＤＡ−１）（０．６３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。これを１８℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、これを１８℃で１時間撹拌した。形成した沈殿を濾去し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、次いで温Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、セライト上で濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥して４−フルオロ−２−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸（１ｃ）（３．８４ｇ、７５％）を灰白色粉末として得、これを更に精製することなく以下のステップに使用した：ｍｐ１２３−１２６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）；Ｃ１４Ｈ１２ＦＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）計算値ｍ／ｚ  ２６３．０７０３；実測値ｍ／ｚ  ２６３．０７０９．
【０２８１】
ポリリン酸（ＰＰＡ）（３０ｇ）を４−フルオロ−２−（２−メトキシフェノキシ）安息香酸（１ｃ）（３．６８ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、これを１８℃に冷却し、氷を加え、これを３０分間撹拌した。形成した沈殿を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して３−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｄ）（３．１６ｇ、９２％）を白色粉末として得た：ｍｐ１８３−１８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１０ＦＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）計算値ｍ／ｚ  ２４５．０６０３；実測値ｍ／ｚ  ２４５．０６１３．
【０２８２】
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を０℃で３−フルオロ−５−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｄ）（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１８℃で１６時間撹拌した。これを０℃に冷却し、氷水を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）間に分配し、有機相をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して３−フルオロ−５−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｅ）（９３５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た：ｍｐ２５９−２６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ８ＦＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）計算値ｍ／ｚ  ２３１．０４４７；実測値ｍ／ｚ  ２３１．０４５１．
【０２８３】
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｅ）（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（８３４ｍｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）の１：１混合物中の混合物を１８℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配し、有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３）により精製して、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｆ）（３６６ｍｇ、７０％）を白色固体として得た：ｍｐ１０９−１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２．２（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値ｍ／ｚ  ３０２．１１８２；実測値ｍ／ｚ  ３０２．１１８９．
【０２８４】
フェノール（６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｆ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。これを冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１）（１２１ｍｇ、９８％）を白色固体として得た：ｍｐ１５１−１５２℃；；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７４．９，１６３．２，１５６．８，１５４．３，１４７．５，１４５．９，１３０．５，１２８．４，１２５．５，１２４．１，１２２．０，１２０．６，１１７．６，１１６．６，１１６．３，１１４．９，１０４．３，６７．５，５７．４，４５．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度９９．４％．Ａｎａｌ．Ｃ２３Ｈ２１ＮＯ４計算値：Ｃ，７３．６；Ｈ，５．６；Ｎ，３．７．実測値：Ｃ，７３．５；Ｈ，５．７；Ｎ，３．８％．
【０２８５】
実施例２
３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化５０】
2019537602.tif 000051
３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２ａ）（１４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｆ）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。これを冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄して３−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（２）（９８ｍｇ、６０％）を白色固体として得た：ｍｐ１９３−１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７５．０，１６４．３，１６２．８，１５６．８，１５４．４，１４７．５，１４６．０，１３８．９，１３７．２，１３０．７，１２８．６，１２８．５，１２４．７，１２４．１，１２３．９，１２３．７，１２２．０，１２０．５，１１９．６，１１７．７，１１６．６（２Ｃ），１１５．０，１０４．９，６７．５，５７．４，４５．６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度９９．１％．Ａｎａｌ．Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ５計算値：Ｃ，７２．９；Ｈ，５．３；Ｎ，５．７．実測値：Ｃ，７２．８；Ｈ，５．２；Ｎ，５．７％．
【０２８６】
実施例３
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化５１】
2019537602.tif 000052
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピリジン（３ａ）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，４４，３５６０）（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８℃で１時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、これをＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃの比率が５０から８０％に増大するヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いて、ＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジノール（３ｂ）（１．２ｇ、７８％）を白色粉末として得た：ｍｐ１９１−１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５７．３，１５１．６，１５１．０，１３６．９，１３３．５，１２９．２，１２２．９，１２２．４，１１３．６，５４．９，３８．５，３４．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）計算値ｍ／ｚ  ２３０．１１７６；実測値ｍ／ｚ  ２３０．１１７４．
【０２８７】
６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジノール（３ｂ）（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１ｆ）（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。これを冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３）（１２４ｍｇ、９７％）を白色固体として得た：ｍｐ１０９−１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７５．０，１６２．９，１５８．０，１５７．５，１５６．８，１４９．２，１４７．５，１４６．０，１４１．８，１３３．１，１２９．２，１２８．６，１２８．５，１２４．２，１２４．１，１２２．０，１１７．７，１１６．６（２Ｃ），１１４．７，１１３．７，１０４．５，６７．５，５７．４，５４．９，４５．６，３８．９，３４．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度９７％．Ａｎａｌ．Ｃ３１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５計算値：Ｃ，７２．９；Ｈ，５．９；Ｎ，５．５．実測値：Ｃ，７２．９５；Ｈ，６．０；Ｎ，５．６％．
【０２８８】
実施例４
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化５２】
2019537602.tif 000053
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸カリウム（３．０ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メトキシ−４−メチルフェノレート（２．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（７５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）ＣｕＩ（１８５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びトリス−３，６−ジオキサヘプチルアミン（ＴＤＡ−１）（０．３８ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。これを１８℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、続いて２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、これを１８℃で１時間撹拌した。形成した沈殿を濾去し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、次いで暖かいＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、セライト上で濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥して４−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）安息香酸（４ｂ）（２．５６ｇ、６７％）を得、これを更に精製することなく以下のステップに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８９】
４−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）安息香酸（４ｂ）（０．９３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を１００℃でＰＰＡ（２ｍＬ）に加え、反応物を１０分間撹拌し、次いで温水中に注いだ。得られた沈殿を濾過により収集し、水でよく洗浄して、６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｃ）（０．５１ｇ、５５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９０】
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｃ）（２．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で撹拌した。１６時間後、水を加え、二層縣濁液を更に１時間撹拌した。次いで、沈殿を濾過により収集し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。固体を合わせ、次いで沸騰ＥｔＯＨに溶解し、濾過した。青色溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｄ）（２．４１ｇ、９０％）を淡青色固体として得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１８１−１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ１１ＦＯ３計算値：Ｃ，６９．８；Ｈ，４．３．実測値：Ｃ，６９．６；Ｈ，４．２％．
【０２９１】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｄ）（６７９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（８９ｍｇ、１０％）、ＮａＯＨ（１．３３ｍｇ、１２当量）及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（４．８ｇ、１２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の混合物を２０℃で２０時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を蒸発させ、残留物を０〜２％  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配で溶出するＡｌ２Ｏ３上のクロマトグラフにかけて、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）（６５９ｍｇ、７５％）を白色固体として得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１１０−１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ３計算値：Ｃ，６８．４；Ｈ，５．７；Ｎ，４．４．実測値：Ｃ，６８．４；Ｈ，５．７；Ｎ，４．５％．
【０２９２】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）、フェノール及びＫ２ＣＯ３のＤＭＳＯ中の混合物を８５℃で１６時間加熱して、４−［２−（ジメチルアミノ）−エトキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）．
【０２９３】
実施例５
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズ−アミド
【化５３】
2019537602.tif 000054
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２ａ）（３７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中において８５℃で１６時間加熱した。反応内容物を砕いた氷上に注ぎ、飽和Ｋ２ＣＯ３及び白色溶液をＥｔＯＡｃｘ３で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗残留物を、アルミナのパッドを通して濾過し、ニートＣＨ２Ｃｌ２で溶出して前画分を得、ニートＥｔＯＡｃによる更なる溶出により、３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５）を泡状白色固体として得た。（メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）からの再結晶化により塩酸塩（６８ｍｇ、７９％）を白色固体として得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）２７１−２７４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ  Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５  ０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６７．７５；Ｈ，５．４；Ｃｌ，６．４５；Ｎ，５．１．実測値：Ｃ，６７．６；Ｈ，５．３；Ｎ，５．１；Ｃｌ，６．４％．
【０２９４】
実施例６
１−（３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア
【化５４】
2019537602.tif 000055
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルウレア（６ａ）（１８９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中において８５℃で１６時間加熱した。後処理により粗固体を得、これをＥｔＯＡｃ及び次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により１−（３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア塩酸塩（６）（１３０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）２２６−２２９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５  ０．７５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６４．９；Ｈ，５．５；Ｃｌ，６．２；Ｎ，７．３．実測値：Ｃ，６５．１；Ｈ，５．３；Ｎ，７．３；Ｃｌ，６．３．
【０２９５】
実施例７
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−メトキシ−４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化５５】
2019537602.tif 000056
バニリン（７ａ）（５ｇ  ３２．９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジル塩化物（６．１８ｇ、３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５ｍｇ）のＭＥＫ（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、黄色固体に濃縮し、これをヘキサンで粉砕して３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（７ｂ）（８ｇ、８９％）を灰白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０２９６】
水浴を冷却させながら７７％  ｍ−ＣＰＢＡ（６８０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−ベンズアルデヒド（７ｂ）（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェノール（７ｃ）（２８９ｍｇ、６０％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０２９７】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）（７６．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェノール（７ｃ）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ中において８５℃で１６時間加熱した。次いで、これを砕いた氷上に注ぎ、得られた沈殿を濾過により収集し、水でよく洗浄した。粗固体を（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、続いて（続く＿）（メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）からの再結晶化により４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（３−メトキシ−４−（（４−メチルベンジル）オキシ）フェノキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７）（４４ｍｇ、３１％）を白色固体として得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）１６２−１６５℃（粉末から糊状）、１８１−１８３℃（糊状から液体）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３４ＮＯ７計算値：ｍ／ｚ  ５５６．２３３０；実測値ｍ／ｚ  ５５６．２３４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９８】
実施例８
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化５６】
2019537602.tif 000057
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−６−メトキシピリジン（２０．６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中において８５℃で１６時間加熱した。次いで、これを砕いた氷上に注ぎ、得られた沈殿を濾過により収集し、水でよく洗浄した。粗固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（８）を白色固体として得た。（メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）からの再結晶化により塩酸塩（５３ｍｇ、８５％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）２１５−２１８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２Ｏ５計算値：ｍ／ｚ  ４２１．１７５８；実測値ｍ／ｚ  ４２１．１７６１（Ｍ＋Ｈ＋）．ＨＰＬＣ純度９８．３％．
【０２９９】
実施例９
６−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化５７】
2019537602.tif 000058
市販の２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（９ａ）をオキソン／ＫＨＣＯ３で酸化して、５，６−ジメトキシピリジン−３−オール（９ｂ）を７１％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３００】
Ｋ２ＣＯ３によるＤＭＳＯ中での８５℃で１６時間の化合物４ｅ及び９ｂのカップリング反応により、６−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（９）を８３％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１７３−１７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），ＨＰＬＣ  ９９．７％．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０１】
実施例１０
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化５８】
2019537602.tif 000059
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オール（１０ａ）［国際公開第２００６０４４７０７号パンフレット］（２９．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中において８５℃で１６時間加熱した。次いで、これを砕いた氷上に注ぎ、得られた沈殿を濾過により収集し、水でよく洗浄した。粗固体を（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）からの再結晶化により４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１０）（３８ｍｇ、５０％）を白色固体として得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１４４−１４６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ６計算値：５２７．２１７７；実測値（Ｍ＋Ｈ＋）５２７．２１６９．ＨＰＬＣ純度９８．１％．
【０３０２】
実施例１１
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化５９】
2019537602.tif 000060
（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（１１ａ）（１．２０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１１ｂ）及びＮａＨ（２２６ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を２０℃で２０分間撹拌し、次いで反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して５−ブロモ−２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン（１１ｃ）（２．０ｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９５及び２９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０３】
化合物１１ｃ（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（１．０３２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ  １．２ｅｑ）及びＫＯＡｃ（７３２ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２でバブリングすることにより脱ガスし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）を加えた。混合物を再び脱ガスし、反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去した。残留物を０〜２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけて不安的なボロネート（１１ｄ）を得、これをアセトン／Ｈ２Ｏ中でのオキソン／ＫＨＣＯ３による酸化に直接供して、６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−オール（１１ｅ）を２ステップで５７％収率において得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０４】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｅ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１１ｅ（８８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で６０時間加熱した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）中に抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下での溶媒の蒸発及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０〜２％の勾配で溶出する残留物のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１１）（１３１ｍｇ、７８％）を得た：Ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１０５−１０７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，０．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ６．１．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６５．５；Ｈ，５．８；Ｎ，７．６．実測値：Ｃ，６５．６；Ｈ，５．５；Ｎ，７．４％
【０３０５】
実施例１２
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６０】
2019537602.tif 000061
実施例１１に記載した方法を用いて、（４−メトキシフェニル）メタノール（１２ａ）及び５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１２ｂ）の反応により、５−ブロモ−３−メトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１２ｃ）を４８％収率で得た。実施例１１におけるような１２ｃのホウ素化により、３−メトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２ｄ）を８６％収率で得た。
【０３０６】
アセトン／Ｈ２Ｏ中のオキソン／ＫＨＣＯ３による化合物１２ｄの酸化により、５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オール（１２ｅ）を６９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ，４．６２（ｓ，１Ｈ），３．８２  ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
【０３０７】
実施例１１に記載した方法を用いて、化合物１２ｅと化合物４ｅとの反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（５−メトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１２）を４３％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）１５０−１５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９７％．
【０３０８】
実施例１３
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６１】
2019537602.tif 000062
実施例１１におけるような（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（１３ａ）及び５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１１ｂ）の反応により、５−ブロモ−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン（１３ｂ）を７６％収率で得た。これを実施例１１におけるようにホウ素化、続いて酸化に直接使用して、６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−オール（１３ｄ）を２ステップで７２％収率において得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４０（ｓ，２Ｈ）．
【０３０９】
実施例１１に記載した方法を用いて、ＤＭＳＯ中での１３ｄ及び化合物４ｅのカップリング反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１３）を７７％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１５８−１６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−１．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９６．７％．
【０３１０】
実施例１４
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６２】
2019537602.tif 000063
（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１４ａ）及び化合物１１ｂの反応により、５−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（１４ｂ）を５９％収率で得た。実施例１１におけるような１４ｂのホウ素化、続いてオキソンによる酸化により６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−オール（１４ｄ）を４４％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
【０３１１】
実施例１１に記載した方法を用いて、化合物１４ｄと化合物４ｅとを反応させることにより、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１４）を２５％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１７７−１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９８％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１２】
実施例１５
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６３】
2019537602.tif 000064
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（１５ａ）と化合物１１ｂとの縮合により、５−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２−アミン（１５ｂ）を４５％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，０．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４７及び３４９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１３】
実施例１１におけるような化合物１５ｂのホウ素化、続いて酸化により、６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ピリジン−３−オール（１５ｄ）を２ステップで４８％収率において得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１４】
実施例１１におけるような化合物１５ｄと化合物４ｅとのカップリング反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１５）を２２％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）８９−９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０３１５】
実施例１６
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６４】
2019537602.tif 000065
（６−メトキシピリジン−３−イル）メタンアミン（１６ａ）（０．６０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、化合物１１ｂ（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びＫＨＣＯ３のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物を７０℃で２０時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（Ｎａ２ＳＯ４乾燥）。溶媒の蒸発により粗化合物を得、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶出するＳｉＯ２上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１６ｂ）（１．０４ｇ、８１％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８｀Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９４及び２９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１６】
実施例１１におけるような１６ｂのホウ素化及びホウ素化生成物の１６ｃ酸化により、６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−オール（１６ｄ）を２ステップで４７％収率において得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１７】
実施例１１におけるような化合物１６ｄと化合物４ｅとのカップリング反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１６）を１６％収率で得た：ｍｐ（ジイソプロピルエチルアミンエーテル）１５６−１５９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９０％
【０３１８】
実施例１７
６−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６５】
2019537602.tif 000066
１６の合成の副産物を、１１％収率で単離した６−（（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１７）として同定した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０，Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９０％，ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１９】
実施例１８
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６６】
2019537602.tif 000067
実施例３におけるような３ｂと化合物４ｅとのカップリング反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１８）を８６％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１３４−１３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ５計算値：Ｃ，７３．３；Ｈ，６．１；Ｎ，５．３．実測値：Ｃ，７３．３；Ｈ，６．２；Ｎ，５．４％
【０３２０】
実施例１９
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６７】
2019537602.tif 000068
米国特許第７５５３８５０Ｂ２号明細書の方法に従って、撹拌している２−メトキシ−４−メチルフェノール（４ａ）（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液をＮａＨ（油中６０％、２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分後、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１９ａ）（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で一晩加熱し、冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液中に注いで４−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）ベンゾニトリル（１９ｂ）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ）１２１−１２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮＯ２計算値：Ｃ，５６．６；Ｈ，３．８；Ｎ，４．４．実測値：Ｃ，５６．５；Ｈ，３．７；Ｎ，４．４％．
【０３２１】
ＥｔＯＨ中でのＮａＯＨ水溶液による１９ｂの加水分解により、４−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）安息香酸（１９ｃ）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ水溶液）１７１−１７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．４０（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＯ４計算値：Ｃ，５３．４；Ｈ，３．９．実測値：Ｃ，５３．５；Ｈ，３．８％
【０３２２】
ＰＰＡによる１００℃での１９ｃの閉環により、６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１９ｄ）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）２２３−２３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＯ３計算値：Ｃ，５６．５，Ｈ，３．５．実測値：Ｃ，５６．６；Ｈ，３．４％．
【０３２３】
１９ｄ（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８７４ｍｇ、１１ｅｑ）及びＫＯＡｃ（３０７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物をＮ２で脱ガスし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．５ｍｏｌ％）を加え、脱ガスし、窒素でフラッシュし、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３及び５−（ブロモメチル）−２−フルオロピリジン（１９ｆ）（７１５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１２７ｍｇ、０．５ｍｏｌ％）を加え、混合物を脱ガスし、窒素でフラッシュし、得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）中に抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜３０％の勾配で溶出する残留物のＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１９ｇ）（６３０ｍｇ、２２％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２４】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＢＢｒ３による１９ｇの脱メチル化により、６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１９ｈ）を２９％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２５】
相移動触媒ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下において、化合物１９ｈを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンとカップリングして４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１９ｉ）を６３％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１１９−１２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２６】
ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（ＮａをＭｅＯＨに溶解して新たに作製）及び化合物１９ｉ（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下において２０℃で４日間撹拌し、反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残留物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中で撹拌し、得られた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、１００℃の炉内で乾燥して４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１９）（９１５ｍｇ、９１％収率）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）１３３−１３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９８％；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４計算値ｍ／ｚ  ４１９．１９６５；実測値４１９．１９６９．
【０３２７】
実施例２０
（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノイル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化６８】
2019537602.tif 000069
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１９ｈ）（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアルコール（１２ａ）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却し、次いでＮａＨ（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた青色反応混合物を空気中において２０℃で１時間撹拌し、続いて５０℃で３時間撹拌し、その時点で青色は消失した。反応混合物を２０℃に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）中に抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０〜２％で溶出する残留物の中性Ａｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィーにより、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ニコチノイル）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２０）（１３ｍｇ、１３％収率）を得た：ｍｐ（ジイソプロピルエーテル）１３５−１３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９５％；ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ３１Ｎ２Ｏ６計算値ｍ／ｚ  ５３９．２１１７，実測値５３１．２１５９．
【０３２８】
実施例２１
３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド
【化６９】
2019537602.tif 000070
密封チューブ内において、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＮ−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（２１ａ）（反応性ポリマー、１９９５、２４、１３９）（１，０４７ｇ、７，１１ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−ブロモピリジン（２１ｂ）（１．８６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリルホスフィン（９７３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．４５ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ）を脱ガスし、Ｎ２でフラッシュした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１１６ｍｇ、０．０２ｅｑ）を加え、混合物を再びフラッシュし、２０℃で１０分間、次いで１４０℃で３日間撹拌した。２０℃に冷却後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０〜６％で溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフにかけた。４〜６％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで更なる生成物を溶出した。合わせた画分を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで粉砕して（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド（２１ｃ）（６５１ｍｇ、５８％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４４（Ｓ，１Ｈ），１０．３８（Ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６８，１．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２９】
ＭｅＯＨ中でのＨ２／Ｐｄ／Ｃ／による化合物２１ｃの水素化により、３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（２１ｄ）を定量的収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３０】
実施例１１におけるような化合物２１ｄ及び化合物４ｅのカップリング反応により、３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）プロパンアミド（２１）を８３％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．３３（ｂｒ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９８％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋Ｈ＋）．ＨＣｌ塩：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２３６−２３８℃．
【０３３１】
実施例２２
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化７０】
2019537602.tif 000071
実施例１１におけるようなＤＭＳＯ／Ｋ２ＣＯ３中でのメチル３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパノエート（２２ａ）（Ｂｒｉｔ．英国特許出願公開第２４９８９７６号明細書、２０１３年８月０７日）及び化合物４ｅの１２５℃でのカップリング反応により、メチル３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパノエート（２２ｂ）を１００％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８５，０．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９８，５．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．３２，７．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．３５，７．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９６，５．９６Ｈｚ，１Ｈ）
【０３３２】
化合物２２ｂ（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン２２ｃ（４ｍＬ、過剰）の混合物を１２５℃で２０時間加熱した。過剰のシクロペンチルアミンを真空下で除去し、反応混合物を２０℃に冷却し、水で希釈した。得られた沈殿を濾過により収集し、水、ＥｔＯＡｃ及び次いでヘキサンで洗浄して、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（２２）（１９４ｍｇ、７０％収率）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１４９−１５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３３】
実施例２３
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化７１】
2019537602.tif 000072
化合物２２ｂ及びピロリジンの７５℃での反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２３）を７２％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９２．８％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３４】
実施例２４
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化７２】
2019537602.tif 000073
化合物２２ｂとモルホリンとの１２５℃での反応により、メタンスルホン酸塩に変換した後、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２４）を４６％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）１８９−１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｍ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，４Ｈ），３，４８−３．４３（ｍ，４Ｈ，３．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｂｒｓ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９６．７％．
【０３３５】
実施例２５
Ｎ−シクロペンチル−２−（（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド
【化７３】
2019537602.tif 000074
メチルＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート（２５ａ）（国際公開第２００３０８８８９７号パンフレット）の実施例１１におけるようなホウ素化、続いて得られたメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）グリシネート（２５ｂ）のオキソンによる酸化により、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）グリシネート（２５ｃ）を１００％収率で得た。
【０３３６】
実施例１１におけるような化合物２５ｃと化合物４ｅとのカップリング反応により、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）グリシネート（２５ｄ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３７】
実施例２２におけるような化合物２５ｄとシクロペンチルアミンとの１２５℃での反応により、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチル）（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート（２５ｅ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡによる処理により、Ｎ−シクロペンチル−２−（（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）アセトアミド（２５）を油として得、これをＣＨ２Ｃｌ２中でメタンスルホン酸により固体メタンスルホン酸塩に変換した（２ステップで４６％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６０（ｂｒ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４５０（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９３．（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ  ２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３４（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３８】
実施例２６
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド
【化７４】
2019537602.tif 000075
シクロペンタンカルボン酸（２６ａ）（９５６ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に０℃でＥＤＣＩ（１．６０５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．２８ｈ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃に暖め、２０時間撹拌した。２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタン−１−アミン（２６ｂ）［国際公開第２００４０４１２１０号パンフレット］（３７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０℃で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈した後、有機層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２ｘ２で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。５０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ５〜１０％で溶出する残留物の中性Ａｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィーにより、Ｎ−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド（２６ｃ）（３２４ｍｇ  ７１％収率）を得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１４０−１４１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７  ９ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２９７及び２９９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３９】
化合物２６ｃのホウ素化、続いて酸化により、Ｎ−（２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エチル）シクロペンタンカルボキサミド（２６ｅ）を７８％収率（２ステップで）で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．２４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４０】
化合物２６ｅと化合物４ｅとのカップリング反応により、−（４−（（５−（２−（ジメチル−アミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェネチル）シクロペンタンカルボキサミド（２６）を１００％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１８２−１８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ  ２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１６０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９９％．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４１】
実施例２７
Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化７５】
2019537602.tif 000076
化合物２６ｂ（５０９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ  ５ｅｑ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に０℃でピロリジン−１−カルボニルクロリド（２７ａ）（１．６ｍＬ、５ｅｑ）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、室温に暖めた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をＫ２ＣＯ３の溶液で希釈し、一晩撹拌した。得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥してＮ−（２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２７ｂ）（５００ｍｇ、６６％収率）を得、これを更に精製することなく直接使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）．
【０３４２】
化合物２７ｂのホウ素化及びボロネート（２７ｃ）の酸化により、Ｎ−（２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２７ｄ）を３９％収率（３ステップで）で得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４３】
化合物２７ｄ及び化合物４ｅのカップリング反応により、Ｎ−（２−（５−（（５−（２−（ジメチル−アミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（２７）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９，Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３５０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ５  ０．５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６６．８，Ｈ，６．５，Ｎ，１０．４．実測値：Ｃ，６６．５；Ｈ，６．５；Ｎ，１０．３％．
【０３４４】
実施例２８
３−（５−（（５−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド
【化７６】
2019537602.tif 000077
化合物２２ａ（６８５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン（１ｍＬ、過剰）の混合物を密封チューブ内において１２２℃で２０時間加熱した。過剰のシクロペンチルアミンを真空下で除去し、残留物をＨ２Ｏ中で１時間撹拌した。得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）プロパンアミド（２８ａ）（６０４ｍｇ、６８％収率）を得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１２６−１２８℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０３４５】
ＣＨ２Ｃｌ２中でのＢＢｒ３による６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１９ｄ）の脱メチル化により、６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２８ｂ）を定量的収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【０３４６】
２８ｂ（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（９６８ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＢｕ４Ｎ＋Ｂｒ−（１１６ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／６０ｍＬ）中の混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％で溶出する残留物の中性Ａｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモ−２−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）オキシ）エチル）カルバメート（２８ｃ）（１．３６５ｇ、８５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０３４７】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１７９１の方法に従って、化合物２８ｃ（２０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、化合物２８ａ（１１０ｍｇ、４．６ｍｍｏＬ）、ピコリン酸（５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（４ｍｇ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で２０時間、窒素下で加熱した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏ／水性ＮＨ３で希釈し、２時間撹拌した。得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶出する中性Ａｌ２Ｏ３上でのクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（６−（３−（シクロペンチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）オキシ）エチル）カルバメート（２８ｄ）（１５０ｍｇ、６４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ  １Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０３４８】
化合物２８ｄ（１４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、過剰）で処理し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、氷／水性ＮＨ３上に慎重に注いだ。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を真空下において室温で除去した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０〜２％及び微量の水性ＮＨ３で溶出する中性アルミナ上のクロマトグラフィーにかけて、３−（５−（（５−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド（２８）（９９ｍｇ、７４％収率）を得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）２２１−２２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５．０．７５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６７．６；Ｈ，６．４；Ｎ，８．２．実測値：Ｃ，６７．６；Ｈ，６．６；Ｎ，８．１％
【０３４９】
実施例２９
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化７７】
2019537602.tif 000078
化合物２８ｃ（２６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃においてＮａＨ（５７ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、ＭｅＩ（１ｍＬ、過剰）を加え、撹拌を２０時間継続した。得られた反応混合物を水、水性ＫＨＣＯ３で希釈し、得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン０〜７５％で溶出する中性Ａｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモ−２−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２９ａ）を７４％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０３５０】
実施例２８におけるようにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１７９１の方法に従って、化合物２９ａと化合物２８ａとの銅触媒カップリングにより、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−（（６−（３−（シクロペンチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２９ｂ）を得、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ＋）。ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２による化合物２９ｂの２０℃での脱保護により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（２９）を２ステップで６９％収率において得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）２２２−２２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５計算値：Ｃ，６８．９；Ｈ，６．４；Ｎ，８．１．実測値：  Ｃ，６８．８；Ｈ，６．４；Ｎ，８．１％．
【０３５１】
実施例３０
４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化７８】
2019537602.tif 000079
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｄ）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン（９９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭＥＫ（５ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗固体を、アルミナのプラグを通して、ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）への勾配溶出を用いて濾過して、４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３０ａ）（５０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５２】
ＤＭＳＯ中での４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３０ａ）及びフェノールのＫ２ＣＯ３との８５℃での反応により、４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３０）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０３５３】
実施例３１
３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化７９】
2019537602.tif 000080
４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３０ａ）（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２ａ）（３６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中において８５℃で１６時間加熱した。実施例５におけるような後処理及び精製により、泡状白色半固体を得た。メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により、３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３１）（５４ｍｇ、６１％）の塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）１６９−１７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｂ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５．０．７５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６７．１；Ｈ，５．７；Ｃｌ，６．２；Ｎ，４．９．実測値：Ｃ，６６．８；Ｈ，５．６；Ｎ，４．９；Ｃｌ，６．２％．
【０３５４】
実施例３２
１−（３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア
【化８０】
2019537602.tif 000081
４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３０ａ）（９０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルウレア（３２ａ）（１８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中において８５℃で１６時間加熱した。実施例６におけるような後処理により粗固体を得、これをシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ニートＥｔＯＡｃによる最初の溶出後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）による溶出により茶色油を得た。（メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ）からの再結晶化により、１−（３−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−フェニルウレア（３２）（５２ｍｇ、３９％）の塩酸塩を白色固体として得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ）２００−２０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５．Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６４．９；Ｈ，５．８；Ｃｌ，６．０；Ｎ，７．１．実測値：Ｃ，６５．０；Ｈ，５．５；Ｎ，７．１；Ｃｌ，６．２％．
【０３５５】
実施例３３
２−メチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化８１】
2019537602.tif 000082
６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｃ）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、フェノール（８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中において８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、得られた沈殿を濾過により収集し、水でよく洗浄して４−メトキシ−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ａ）（１２０ｍｇ、４７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０３５６】
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１．１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を４−メトキシ−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ａ）（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去した後、残留物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により収集し、次いで水で洗浄して４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ｂ）（８６ｍｇ、７５％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５７】
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ｂ）（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１２８μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の混合物をＭＥＫ（３ｍＬ）中において８０℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルパッドを通してニートＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）への勾配溶出により濾過して、４−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ｃ）（４６ｍｇ、８４％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３９．１及び４４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５８】
４−（３−ブロモプロポキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ｃ）（３７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中において９０℃で３時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗固体を（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗２−メチル−４−（３−モルホリノプロポキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５，Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）．メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により白色固体（３１ｍｇ、７８％）を得た：ｍｐ２７２−２７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ５：計算値ｍ／ｚ  ４４６．１９６２；実測値ｍ／ｚ  ４４６．１９６９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度９７．５％
【０３５９】
実施例３４
４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化８２】
2019537602.tif 000083
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ｂ）（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１３１μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＭＥＫ（３ｍＬ）中において８０℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルパッドを通して、ニートＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：８）への勾配溶出により濾過して、４−（４−ブロモブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３４ａ）（４４ｍｇ、９０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｏｂｓ  ＣＤＣｌ３，ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５３及び４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６０】
４−（４−ブロモブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３４ａ）（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中において室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗固体を（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３４）を白色固体として得た（２９ｍｇ、９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）．メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により、塩酸塩（２６ｍｇ、９０％）を白色固体として得た：ｍｐ２０８−２１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８ＮＯ４：計算値ｍ／ｚ  ４１８．２０１３；実測値ｍ／ｚ  ４１８．２０１５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度９８．７％．
【０３６１】
実施例３５
２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化８３】
2019537602.tif 000084
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ｂ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３５ａ）（２６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５ｍｇ）のＭＥＫ（３ｍＬ）中の混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、ニートＥｔＯＡｃで溶出して２−メチル−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３５ｂ）（１５９ｍｇ、９９％）を得、これをそのまま次のステップで直接使用した。
【０３６２】
粗２−メチル−４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３５ｂ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴内で冷却し、ＨＣｌ（気体）を１５秒間バブリングした。更に５分間撹拌した後、反応物を濃縮して残留物を得、これをＥｔ２Ｏで粉砕して、２−メチル−６−フェノキシ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３５ｃ）の塩酸塩を粗固体（１３０ｍｇ、９３％）として得た；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
この固体の一部（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（４６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮ＮＨ３水溶液で中和し、次いで濃縮した。粗残留物を、アルミナのパッドを通してニートＣＨ２Ｃｌ２からニートＥｔＯＡｃへの勾配溶出により濾過して、白色固体を得た。メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３５）を塩酸塩（１０ｍｇ、３３％）として得た：ｍｐ２４４−２４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ２８ＮＯ４：計算値ｍ／ｚ  ４３０．２０１３；実測値ｍ／ｚ  ４３０．２０１５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度９８．６％．
【０３６４】
実施例３６
２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化８４】
2019537602.tif 000085
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３３ｂ）（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−ブロモエチル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３６ａ）（２７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４７．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５ｍｇ）のＭＥＫ（３ｍＬ）中の混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、ニートＥｔＯＡｃで溶出して不純な２−メチル−４−（２−（１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３６ｂ）（１８１ｍｇ、＞１００％）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０３６５】
不純な固体３６ｂをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴内で冷却し、次いでＨＣｌ（ｇａｓ）を１５秒間バブリングした。更に５分間撹拌した後、反応物を濃縮して残留物を得、これをＥｔ２Ｏで粉砕して（３６ｃ）を粗固体（１３０ｍｇ、１００％）として得た：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。これを３７％ホルムアルデヒド（４６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と合わせて、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮ＮＨ３（水溶液）で中和し、濃縮した。粗残留物を、アルミナのパッドを通してニートＣＨ２Ｃｌ２からニートＥｔＯＡｃへの勾配溶出により濾過して、白色固体を得た。メタノールＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により２−メチル−４−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ）−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３６）の塩酸塩を得た：ｍｐ２１２−２１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２８Ｈ３０ＮＯ４：計算値ｍ／ｚ  ４４４．２１６９；実測値ｍ／ｚ  ４３０．２１６９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度９９．９％．
【０３６６】
実施例３７
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化８５】
2019537602.tif 000086
実施例１におけるようなｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム臭化物を使用した相移動アルキル化条件下での化合物２８ｂと１−（２−クロロエチル）ピロリジン（３７ａ）との反応により、６−ブロモ−２−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３７ｂ）を６３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ    ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，４Ｈ）．
【０３６７】
実施例２８におけるようにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１７９１の方法に従って、化合物３７ｂと化合物２８ａとの銅触媒カップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（３７）を８３％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ  ２Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ５計算値：Ｃ，７１．３；Ｈ，６．７；Ｎ，７．６．実測値：Ｃ，７１．０；Ｈ，６．６；Ｎ，７．７％
【０３６８】
実施例３８
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化８６】
2019537602.tif 000087
実施例３７におけるような相移動アルキル化条件下での化合物２８ｂと１−（２−ブロモエチル）ピペリジン（３８ａ）との反応により、６−ブロモ−２−メチル−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３８ｂ）を８４％収率で得た、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｂｒｍ，４Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
【０３６９】
実施例２８におけるようにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１７９１の方法に従って、化合物３８ｂと化合物２８ａとの銅触媒カップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（３８）を９４％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１８６−１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１，Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）５７０（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ５計算値：Ｃ，７１．７；Ｈ，６．９；Ｎ，７．４．実測値：Ｃ，７１．４；Ｈ，６．９；Ｎ，７．３％．
【０３７０】
実施例３９
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化８７】
2019537602.tif 000088
カリウム２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（２．５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−メトキシ−４−クロロフェノレート（２．６３ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（６２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）ＣｕＩ（１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びトリス−３，６−ジオキサヘプチルアミン（ＴＤＡ−１）（０．３１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。これを１８℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、続いて２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、これを１８℃で１時間撹拌した。形成した沈殿を濾去し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、次いで温Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、セライト上で濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥して粗２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−４−フルオロ安息香酸（３９ｂ）（１．５６ｇ）を得、これを更に精製することなく続くステップに使用した；ｍｐ１５４−１５７℃；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＯ４計算値ｍ／ｚ  ２９７．０３１３；実測値ｍ／ｚ  ２９７．０３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７１】
ポリリン酸（１９ｇ）を２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−４−フルオロ安息香酸（３９ｂ）（１．５６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。次いで、これを１８℃に冷却し、氷を加え、これを３０分間撹拌した。形成した沈殿を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｃ）（１．０２ｇ、７０％）を白色粉末として得た：ｍｐ１９４−１９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋計算値ｍ／ｚ  ２７９．０２１４；実測値ｍ／ｚ  ２７９．０２２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７２】
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を０℃で２−クロロ−６−フルオロ−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｃ）（９３５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１８℃で１６時間撹拌した。これを０℃に冷却し、氷水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）間に分配し、有機相をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して灰白色固体を得た。水性相を更にＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、固体を合わせて２−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｄ）（７５４ｍｇ、８５％）を灰白色固体として得た：ｍｐ２９６−３００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ７ＣｌＦＯ３計算値ｍ／ｚ  ２６５．００５１；実測値ｍ／ｚ  ２６５．００５６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７３】
２−クロロ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｄ）（５１６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．６８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（９３６ｍｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の１：１混合物中の混合物を１８℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配し、有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３）により精製して、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｅ）（５６６ｍｇ、８５％）を白色固体として得た：ｍｐ１３９−１４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３計算値ｍ／ｚ  ３３６．０７８６；実測値ｍ／ｚ  ３３６．０８０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７４】
フェノール（８７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｅ）（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配した後、有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃからの再結晶化により精製して、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フェノキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９）（６１ｍｇ、１６％）を白色固体として得た：ｍｐ１３５−１３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７３．９，１６３．４，１５６．７，１５４．２，１４８．７，１４４．９，１３０．６，１２８．６，１２８．５，１２５．６，１２２．５，１２０．６，１１７．４，１１６．１，１１５．３，１１５．２，１０４．４，６８．０，５７．３，４５．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；Ａｎａｌ．Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮＯ２計算値：Ｃ，６７．４；Ｈ，４．９；Ｎ，３．４．実測値：Ｃ，６７．４５；Ｈ，４．８；Ｎ，３．４％．
【０３７５】
実施例４０
３−（｛７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化８８】
2019537602.tif 000089
３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２ａ）（１９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｅ）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。水性相を更にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し、蒸発させ、合わせた固体をＥｔＯＡｃから再結晶化させて３−（｛７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４０）（１００ｍｇ、４３％）を白色固体として得た：ｍｐ２０５−２０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７３．９，１６４．２，１６３．０，１５６．７，１５４．３，１４８．７，１４４．９，１３８．８，１３７．２，１３０．７，１２８．６，１２４．８，１２３．９，１２３．７，１２２．５，１２０．５，１１９．６，１１７．５，１１６．４，１１５．４，１１５．３，１０４．９，６８．０，５７．３，４５．５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．２（Ｍ＋Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５計算値：Ｃ，６８．１；Ｈ，４．８；Ｎ，５．３．実測値：Ｃ，６７．９５；Ｈ，４．６５；Ｎ，５．３％．
【０３７６】
実施例４１
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化８９】
2019537602.tif 000090
６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジノール（１０ａ）（２０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３９ｅ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を密封チューブ内において８０℃で１６時間加熱した。これを冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いてＥｔＯＡｃ中で粉砕して、２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジニル｝オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４１）（１４５ｍｇ、６０％）を白色固体として得た：ｍｐ９２−９４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７３．９，１６３．１，１５８．１，１５７．５，１５６．７，１４９．１，１４８．７，１４４．９，１４１．７，１３３．１，１２９．２，１２８．６，１２８．５，１２４．１，１２２．５，１１７．５，１１６．４，１１５．３，１１５．０，１１３．７，１０４．６，６８．０，５７．３，５４．９，４５．５，３８．９，３４．２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５計算値：Ｃ，６８．３；Ｈ，５．４；Ｎ，５．１．実測値：Ｃ，６８．１５；Ｈ，５．３；Ｎ，５．２％．
【０３７７】
実施例４２
３−（５−（（７−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド
【化９０】
2019537602.tif 000091
実施例３９におけるような４−ブロモ−２−メトキシフェノール（４２ａ）及び化合物１ａの反応により、２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−４−フルオロ安息香酸（４２ｂ）を２０％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７８】
実施例３９におけるようなＰＰＡによる化合物４２ｂの閉環により、２−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４２ｃ）を８４％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．
【０３７９】
実施例３９におけるようなＣＨ２Ｃｌ２中でのＢＢｒ３による化合物４２ｃの脱メチル化により、２−ブロモ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４２ｄ）を８６％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．７１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．７３，８．６８，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８０】
実施例１におけるような化合物４２ｄと２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩との相移動カップリングにより、２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４２ｅ）を６２％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１４９−１５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８１】
実施例１におけるようなＤＭＳＯ中での化合物４２ｅと化合物２８ａとのカップリングにより、３−（５−（（７−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド（４２）を９９％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）２１２−２１５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ５計算値：Ｃ，６０．６；Ｈ，５．５；Ｎ，７．１．実測値Ｃ，６０．７；Ｈ，５．５；Ｎ，６．９％
【０３８２】
実施例４３
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化９１】
2019537602.tif 000092
化合物２８ａ（２４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルイミド（４３ａ）（３９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の懸濁液にＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、２０℃まで暖め、次いでこれを濃縮し、水で希釈し、１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、２０℃で真空乾燥して６−（３−（シクロペンチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（４３ｂ）を８９．４％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８３】
化合物４３ｂ（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のトルエン中の懸濁液にＮ２下でＰｄ（Ｐｈ３）４（２０ｍｇ、０．０７ｅｑ）及びトリイソプロピルシリルチオール（０．０６ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。反応混合物を１３０℃で２時間加熱し、２０℃に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、粗Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（トリイソプロピルシリル）チオ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド（４３ｃ）を得た。
【０３８４】
粗４３ｃをＣｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＣｓＦ（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４ｅ（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）によりＮ２下で処理した。反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、次いで２０℃に冷却し、水で希釈し、１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により収集し、水、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、再び水で洗浄した。収集した固体の、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の勾配で溶出する中性Ａｌ２Ｏ３上でのクロマトグラフィーにより、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）チオ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（４３）（３８ｍｇ、３０％）を得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）２０２−２０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）２．５０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ計算値：Ｃ，６８．２；Ｈ，６．５；Ｎ，７．７；Ｓ，５．９．実測値：Ｃ，６８．３；Ｈ，６．６；Ｎ，７．７；Ｓ，５．８％
【０３８５】
実施例４４
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化９２】
2019537602.tif 000093
実施例１９の方法の改変を用いて、４−メトキシフェノール（４４ａ）（６．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を、ＫＯＨペレットの全てが消失するまで２０℃で撹拌した。次いで、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１９ａ）（１１．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間還流した。化合物４４ａ（３．１ｇ）の更なる部分及びＫＯＨ（１．４ｇ）を加え、還流を更に２０時間継続した。反応混合物を濃縮し、氷／Ｈ２Ｏ中で撹拌した。得られた沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して４−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル（４４ｂ）（１６．０ｇ、９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０３８６】
化合物４４ｂ（１５．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（１１ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液中に懸濁させた。反応混合物を４８時間還流し、２０℃に冷却し、エタノールを真空下で除去した。水性層を濾過し、次いで濃縮ＨＣｌで酸性化して沈殿を得、これを収集し、水で洗浄し、炉内で乾燥して混じりけのない４−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）安息香酸（４４ｃ）（１４．９８ｇ、９４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８７】
ＰＰＡによる化合物４４ｃの１００℃での閉環により、６−ブロモ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４４ｄ）を８８％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８８】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＢＢｒ３による化合物４４ｄの脱メチル化により、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４４ｅ）を７６％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８９】
実施例１におけるような化合物４４ｅと２−ジメチルアミノエチルクロリドとの相移動カップリングにより、６−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４４ｆ）を７９％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９０】
実施例２８におけるようにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１７９１の方法に従って、化合物２８ａと化合物４４ｆとの銅触媒カップリングにより、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（４４）を３８％収率で得た：ｍｐ（ｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＭｅＯＨ）１６４−１６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５計算値：Ｃ，６９．９；Ｈ，６．４；Ｎ，８．１．実測値Ｃ，６９．７；Ｈ，６．５；Ｎ，８．０％．
【０３９１】
実施例４５
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化９３】
2019537602.tif 000094
実施例４４におけるような４−メトキシ−２−メチルフェノール（４５ａ）のカリウム塩と４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１９ａ）とのカップリングにより、４−ブロモ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）ベンゾニトリル（４５ｂ）を９０％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０３９２】
実施例４４におけるようなＥｔＯＨ水溶液中でのＫＯＨによる４５ｂの加水分解により、４−ブロモ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）安息香酸（４５ｃ）を８３％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０３（ｂｒ  １Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ  ２Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．００Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
【０３９３】
実施例４４におけるような化合物４５ｃのＰＰＡ閉環により、６−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４５ｄ）を５７％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９４】
実施例４４におけるようなＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２による化合物４５ｄの脱メチル化により、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４５ｅ）を９９％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０３９５】
実施例４４におけるようなＮ−ジメチルアミノエチルクロリドと化合物４５ｅとの相移動カップリングにより、６−ブロモ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４５ｆ）を６６％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９６】
実施例４４におけるような化合物４５ｆと化合物２８ａとの銅触媒反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（４５）を７８％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１６９−１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９７】
実施例４６
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化９４】
2019537602.tif 000095
化合物４２ｃ（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４５６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７９２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の懸濁液をＮ２で脱ガスした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物をＮ２下において８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキを更にＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた洗浄物を蒸発させた。フィルターケーキをＫＨＣＯ３水溶液及びアセトンで洗浄した。このＫＨＣＯ３／アセトン洗浄物及びＥｔＯＡｃ蒸発から得られた残留物を合わせ、オキソン（９５３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びアセトン（３０ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）により２０℃で処理した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発及び残留物のＳｉＯ２上／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜７５％）クロマトグラフィーにより、２６１のまとまりを含む画分を得、これを合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で３０分間撹拌し、濾過し、収集した固体をジイソプロピルエチルアミンエーテルで粉砕して、６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４６ｂ）（１００ｍｇ、２５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０３９８】
実施例１におけるような化合物４６ｂと２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩との相移動反応により、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−４−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４６ｃ）を４０％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．
【０３９９】
化合物４６ｃと化合物２８ａとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（４６）を６９％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１７２−１７４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４００】
実施例４７
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化９５】
2019537602.tif 000096
３−フルオロ−６−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４７ａ）（米国特許第８３５００４１Ｂ２号パンフレット）４２７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び４８％ＨＢｒのＨＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液の混合物を密封チューブ内において１２０℃で２０時間加熱した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、過剰の試薬を蒸発させ、得られた残留物をＨ２Ｏ中で２時間撹拌し、濾過し、更なるＨ２Ｏで洗浄し、炉内で乾燥して３−フルオロ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４７ｂ）（３９１ｍｇ、９７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０１】
３−フルオロ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４７ｂ）とＮ−ジメチルアミノエチルクロリドとのカップリング反応により、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４７ｃ）を７７％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１０５−１０７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０２】
実施例２８に記載した合成方法を用いたＤＭＳＯ中での３−（２−（ジメチル−アミノ）エトキシ）−６−フルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４７ｃ）と化合物２８ａとの反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジル−２−イル）−プロパンアミドを８４％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１６１−１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０３】
実施例４８
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン
【化９６】
2019537602.tif 000097
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００７，３５１９の方法を用いて、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１ａ）（３．１１ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−メチルベンゼンチオール（４８ａ）（国際公開第２０１３／０８７６４７号パンフレット）（２．６３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）、銅粉末（９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＣｕ２Ｏ（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去した。残留物を水に溶解し、溶液を酢酸エチルで２回洗浄した。水性相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化して、白色沈殿を得、これを濾過により収集し、温水で洗浄して４−フルオロ−２−（（２−メトキシ−４−メチルフェニル）チオ）安息香酸（４８ｂ）（３．５５ｇ、８６％）を白色固体として得た：ｍｐ２２０−２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．７，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．３，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．２，７．７，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．７，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）実測値ｍ／ｚ  ３１５．０４５２（Ｍ＋Ｎａ）；Ｃ１５Ｈ１３ＦＮａＯ３Ｓ計算値３１５．０４６２．Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ１３ＦＯ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６０．７；Ｈ，４．６；Ｓ，１０．８．実測値：Ｃ，６０．６；Ｈ，４．５；Ｓ，１０．７５％．
【０４０４】
４−フルオロ−２−（（２−メトキシ−４−メチルフェニル）チオ）安息香酸（４８ｂ）（３．５４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を２０ｇのＰＰＡで１１０℃において３時間処理した後、氷を加えた。粘着性混合物を白色縣濁液が形成するまで撹拌した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｃ）（３．２ｇ、９６％）を灰白色固体として得た：ｍｐ１７８−１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ１５Ｈ１１ＦＯ２Ｓ計算値：Ｃ，６５．７；Ｈ，４．０；Ｓ，１１．７．実測値：Ｃ，６５．７；Ｈ，４．１；Ｓ，１１．６％．
【０４０５】
氷浴内の６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｃ）（３．００ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の懸濁液にＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ、３３．００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液を加えた。混合物を室温に暖め、５時間撹拌した。氷を加えて反応をクエンチし、混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン（ｖ／ｖ  １：４及び１：２）の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムからの生成物をＣＨ２Ｃｌ２及びヘプタンからの再結晶化により更に精製して、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｄ）（５６０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た：ｍｐ２７０−２７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．０，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．５，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．６，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５９．１（Ｍ−Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ１４Ｈ９ＦＯ２Ｓ計算値：Ｃ，６４．６；Ｈ，３．５；Ｓ，１２．３．実測値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，３．５；Ｓ，１２．３％．
【０４０６】
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｄ）（３７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（１．２５ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（９７０ｍｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた粗物質を酢酸エチル及びヘキサン（ｖ／ｖ  １：２及び１：１）の混合物を使用したアルミナ（９０標準化）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｅ）（３６７ｍｇ、７７％）を淡黄色固体として得た：ｍｐ１１３−１１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．８，１Ｈ），７．８８  −７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．４，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ２Ｓ計算値：Ｃ，６５．２；Ｈ，５．５；Ｎ，４．２；Ｓ，９．７．実測値：Ｃ，６４．４；Ｈ，５．５；Ｎ，４．２；Ｓ，９．７％．
【０４０７】
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｅ）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェノール（３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた粗物質を、メタノール及びＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ  １：２００及び１：１００）の混合物を使用したアルミナ（９０活性型中性）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−フェノキシ−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８）（５０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た：ＨＰＬＣ純度９８％；ｍｐ１４１−１４２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３Ｓ計算値：Ｃ，７１．１；Ｈ，５．７；Ｎ，３．４５；Ｓ，７．９．実測値：Ｃ，７０．８；Ｈ，５．７；Ｎ，３．５；Ｓ，７．４％．
【０４０８】
実施例４９
３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド
【化９７】
2019537602.tif 000098
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｅ）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（２ａ）（８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌのＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた粗物質を、メタノール及びＣＨ２Ｃｌ２（ｖ／ｖ  １：１００）の混合物を使用したアルミナ（９０活性型中性）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４９）（６６ｍｇ、６６％）を白色固体として得た：ＨＰＬＣ純度９７％；ｍｐ１２５−１２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．５，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，７０．４；Ｈ，５．４；Ｎ，５．３；Ｓ，６．１．実測値：Ｃ，７０．１５；Ｈ，５．２；Ｎ，５．３；Ｓ，５．７５％．
【０４０９】
実施例５０
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン
【化９８】
2019537602.tif 000099
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｅ）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−ピリジノール（３ｂ）（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌのＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られた粗物質を、酢酸エチル及びヘキサン（ｖ／ｖ  １：２及び１：１）の混合物を使用したアルミナ（９０標準化）カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−（（６−（４−メトキシフェネチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（５０）（１０８ｍｇ、６６％）を白色固体として得た：ＨＰＬＣ純度９５％；ｍｐ１２０−１２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．６，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．０６（ｑ，Ｊ＝０．８，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３２Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，７０．５；Ｈ，６．１；Ｎ，５．１；Ｓ，５．９．実測値：Ｃ，７０．６；Ｈ，６．０；Ｎ，５．２；Ｓ，５．８％．
【０４１０】
実施例５１
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化９９】
2019537602.tif 000100
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン（４８ｅ）及び化合物２８ａの実施例５０におけるようなカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（５１）を１００％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１７３−１７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ＋）．ＨＰＬＣ  ９７．６％．
【０４１１】
実施例５２
１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メチル−６−（フェニルチオ）アクリジン−９（１０Ｈ）−オン
【化１００】
2019537602.tif 000101
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１ａ）（４．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び４−メチルアニリン（５２ａ）（２．５７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（１２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（６ｍＬ）中の混合物を窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、混合物を水で希釈し、セライトを通して濾過した。希釈ＨＣｌ水溶液により酸性化して４−フルオロ−２−（（４−メチルフェニル）アミノ）安息香酸（５２ｂ）（１．８６ｇ、３８％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ水溶液）２２１−２２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），及び２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１２】
ＰＰＡ中での１２０℃で２時間の（５２ｂ）（１．７２ｇ、７ｍｍｏｌ）の閉環、続いて水中に注ぐことにより、６−フルオロ−２−メチルアクリジン−９（１０Ｈ）−オン（５２ｃ）（１．５１ｇ、９５％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＨ）＞３４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１３】
５２ｃ（１．３６  ｇ．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン塩酸塩（１．８９ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中の混合物を還流下で２日間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を希釈ＨＣｌ水溶液に溶解し、濾過した。溶液をＮＨ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出して１０−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−フルオロ−２−メチルアクリジン−９（１０Ｈ）−オン（５２ｄ）（０．８５３ｇ、４６％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ）１３６−１３８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ  ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ計算値：Ｃ，７３．１；Ｈ，６．８；Ｎ，９．０；Ｆ，６．１．実測値：Ｃ，７３．０；Ｈ，７．０；Ｎ，９．０；Ｆ，６．４％．
【０４１４】
５２ｄ（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の混合物を窒素でフラッシュし、８５℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、黄色沈殿を収集し、希釈水性メタンスルホン酸に溶解した。ＥｔＯＡｃで洗浄した後、水性層を希釈ＮＨ３水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ中に抽出して１０−（３−（ジメチル−アミノ）プロピル）−２−メチル−６−（フェニルチオ）アクリジン−９（１０Ｈ）−オン（５２）（０．２５８ｇ、９１％）を得た：ｍｐ（ｉ−Ｐｒ２Ｏ）１０７−１０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．８７（ｍ  ２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２ＯＳ計算値：Ｃ，７４．６；Ｈ，６．５；Ｎ，７．０．実測値：Ｃ，７４．５；Ｈ，６．５；Ｎ，７．０％．
【０４１５】
実施例５３
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化１０１】
2019537602.tif 000102
３−ヒドロキシピリジン（５３ａ）及び化合物４ｅの実施例１１におけるようなカップリング反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（５３）を８５％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１３２−１３３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  ９８．９％；ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ４：計算値ｍ／ｚ  ３９１．１６５２３（Ｍ＋Ｈ＋）；実測値ｍ／ｚ  ３９１．１６６２３．
【０４１６】
実施例５４
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン
【化１０２】
2019537602.tif 000103
化合物２２ａ（２５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び過剰のＮ−メチルピペラジン（５４ａ）の混合物を１２２℃で２０時間加熱した。過剰の試薬を真空下で除去し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテル／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で３日間にわたり撹拌した。得られた半固体を濾過して、粗３−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（５４ｂ）を得、これを直接使用した。
【０４１７】
化合物４ｅ及び化合物５４ｂの実施例１１におけるようなカップリング反応により、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−６−（（６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（５４）を６０％収率で得た：ｍｐ（ジイソプロピルエチルアミンエーテル）１１８−１２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），ＨＰＬＣ  ９８．５％，ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５計算値：Ｃ，６８．４；Ｈ，６．７；Ｎ，１０．３．実測値：Ｃ，６８．１；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．２％．
【０４１８】
実施例５５
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１０３】
2019537602.tif 000104
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２８ｂ）（３０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン塩酸塩（５５ａ）（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の混合物を２０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０〜２％で溶出する中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより、６−ブロモ−４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（５５ｂ）（１４０ｍｇ、３５％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４１９】
実施例２８の方法に従って、化合物２８ａ及び化合物５５ｂのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（５５）を６６％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１６０−１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．Ａｎａｌ．Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ５計算値：Ｃ，７１．１；Ｈ，７．０；Ｎ，７．５．実測値：Ｃ，７０．６；Ｈ，７．１；Ｎ，７．５％．
【０４２０】
実施例５６
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
【化１０４】
2019537602.tif 000105
実施例１におけるような触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドを使用した４ｄと４−（２−クロロエチル）モルホリン（５６ａ）との相移動アルキル化条件下での反応により、６−フルオロ−２−メチル−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−９Ｈ−キサンテン−９−オン（５６ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０４２１】
実施例１１におけるような２８ａと５６ｂとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（５６）を得た：ｍｐ１８２−１８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ６．Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６７．２；Ｈ，６．７；Ｎ，７．１．実測値：Ｃ，６７．４；Ｈ，６．４；Ｎ，７．２％．
【０４２２】
実施例５７
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
【化１０５】
2019537602.tif 000106
実施例１におけるような相移動アルキル化条件下での化合物４ｄと２−（ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド（５７ａ）との反応により、４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（５７ｂ）を３０％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（五重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２３】
実施例１１におけるような２８ａ及び５７ｂのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（５７）を６０％収率で得た：ｍｐ１５４−１５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．Ａｎａｌ．Ｃ３５Ｈ４３Ｎ３Ｏ５計算値：Ｃ，７１．８；Ｈ，７．４；Ｎ，７．２．実測値：Ｃ，７１．９；Ｈ，７．２；Ｎ，７．０％．
【０４２４】
実施例５８
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１０６】
2019537602.tif 000107
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（５８ａ）（１．１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）と還流することにより、１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジン（５８ｂ）を調製した。反応混合物を２０℃に冷却し、氷／水中に注いだ。次いで、水性溶液を６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２８ｂ）（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１００ｍｇ）、ＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で処理し、混合物を３日間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。ク０〜２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いて０〜１％  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出する中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより粗物質を得、これを２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２中のカラムに再びかけて不純物を除去し、次いで０〜４％  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにより６−ブロモ−２−メチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（５８ｃ）を溶出した：ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４３１及び４３３（Ｍ＋Ｈ＋）．これを更に精製することなく直接使用した。
【０４２５】
実施例２８の方法に従って、化合物５８ｃと化合物２８ａとの銅触媒カップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（５８）を４６％収率で得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１６８℃（ｄｅｃ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５中心（ｂｒｍ，４Ｈ），２．４７中心（ｂｒｍ，４Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｂｒｍ，４Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ），ＨＰＬＣ  ９６．７％．Ａｎａｌ  Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ５．２Ｈ２Ｏ．２．７ＨＣｌ計算値：Ｃ，５６．７；Ｈ，６．６；Ｎ，７．７；Ｃｌ，１３．１．実測値：Ｃ，５６．０，Ｈ，６．７；Ｎ，７．４；Ｃｌ，１２．８％．
【０４２６】
実施例５９
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１０７】
2019537602.tif 000108
１−ブロモ−２−クロロエタン（５９ａ）（０．６４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン（５９ｂ）（０．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８２ｇ、５９３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中の混合物を室温で２４時間撹拌した。固体を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて粗１−（２−クロロエチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（５９ｃ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，４Ｈ）．
【０４２７】
実施例１におけるような４ｄと粗５９ｃとの反応により、６−フルオロ−２−メチル−４−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（５９ｄ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０４２８】
実施例１１におけるような２８ａと５９ｄとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（５９）を７９％収率で得た：ｍｐ１８９−１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２９】
実施例６０
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１０８】
2019537602.tif 000109
３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（６０ａ）（２．６５ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び微量のＤＭＦのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に０℃でＳＯＣｌ２（２５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２０℃に暖め、３時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去し、得られた残留物を高真空下で乾燥した。残留物をＨ２Ｏに溶解し、氷中で冷却し、ＫＯＨ水溶液で塩基性化した。６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２８ｂ）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中のＫＯＨ（１．２ｇ）、ＫＩ（１００ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１５０ｍｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３％）／ＮＨ３水溶液で溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフィー、続いて分取プレートクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３％）／ＮＨ３水溶液）により、部分的に混じりけのない６−ブロモ−２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６０ｃ）を得、これを更に精製することなく直接使用した。
【０４３０】
実施例２８におけるような化合物６０ｃと化合物２８ａとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）−ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６０）を得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）２１２−２１５℃：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１６，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ  ９２％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３１】
実施例６１
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１０９】
2019537602.tif 000110
化合物４ｄ（４９６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ベンジル２−ブロモエチルエーテル（６１ａ）（４３６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、炉内乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５〜１０％で溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより、４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−フルオロ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６１ｂ）（６２９ｍｇ、８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ  ５Ｈ），７．２４  ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４，３５−４．３３（ｍ  ２Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【０４３２】
実施例１１におけるような６１ｂと化合物２８ａとのカップリング反応により、３−（５−（（５−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロペンチル−プロパンアミド（６１ｃ）を９４％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１８３−１８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，８Ｈ），７．０９（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ，２Ｈ）．これを直接使用した。
【０４３３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の１０％  Ｐｄ／Ｃによる６１ｃの水素化により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６１ｄ）を１６．５％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１，２９−１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３４】
化合物６１ｄを塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンと乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中において０℃で反応させて、２−（（６−（（６−（３−（シクロペンチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）オキシ）エチルメタンスルホネート（６１ｅ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ）．これを更に精製することなく直接使用した。
【０４３５】
ＤＭＳＯ中での粗６１ｅと（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（６１ｆ）との反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６１）を５８％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１９６−１９９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８８，０．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ  ９７．６％．ＨＲＭＳ  Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ５：計算値ｍ／ｚ  ５９９．３２４１３（Ｍ＋Ｈ＋）；実測値ｍ／ｚ  ５９９．３２５１８．
【０４３６】
実施例６２
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１０】
2019537602.tif 000111
実施例６１と同様、ＤＭＳＯ中での粗６１ｅと（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（６２ａ）（国際公開第２０１２／０８２６８９号パンフレット）との反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６２）を９０％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１８０−１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ  ９８％，ＨＲＭＳ  Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ５：計算値ｍ／ｚ  ６１３．３３９７８（Ｍ＋Ｈ＋）；実測値ｍ／ｚ  ６１３．３４１０９．
【０４３７】
実施例６３
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１１】
2019537602.tif 000112
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２８ｂ）（５１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）３−ブロモプロパノール（６３ａ）（１．１６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９３５ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ  １００ｍＬ）中の混合物を２０℃で２０時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。０〜５０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ０〜５％で溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再結晶化して、６−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６３ｂ）（４８５ｍｇ  ７９％）を得た：ｍｐ１７０−１７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．９７，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６３及び３６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３８】
６３ｂ（４５６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（０．１７ｍＬ）を滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、粗３−（（６−ブロモ−２−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）オキシ）プロピルメタンスルホネート（６３ｃ）を得、これを直接使用した。
【０４３９】
ＤＭＳＯ中の化合物６３ｃ及びジメチルアミンの反応により、６−ブロモ−４−（３−（ジメチル−アミノ）プロポキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６３ｄ）を４８％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ）．
【０４４０】
実施例２８におけるような６３ｄと化合物２８ａとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６３）を７０％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１８０−１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．１０−  ２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ  ９７％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４１】
実施例６４
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１２】
2019537602.tif 000113
粗６３ｃ（２２４ｍｇ、５１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン（６４ａ）（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ過剰）及びＫＩ（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより６−ブロモ−４−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６４ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４２】
実施例２８におけるような６４ｂと化合物２８ａとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６４）を１９％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１２３−１２６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７−５．９７（ｍ，１Ｈ）−４．２３−４．１２（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ  ６Ｈ）１．３５−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４３】
実施例６５
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１３】
2019537602.tif 000114
ＤＭＳＯ中での粗３−（（６−ブロモ−２−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−イル）オキシ）プロピルメタンスルホネート６３ｃ及びＮ−エチルピペラジン（６５ａ）の同様の反応により、６−ブロモ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン６５ｂを７１％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４１（ｍ，１４Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５９．２及び４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４４】
実施例２８におけるような６−ブロモ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン６５ｂ及び化合物２８ａのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６５）を５０％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）２１０−２１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．３９（ｍ，１４Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ  ９５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４５】
実施例６６
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１４】
2019537602.tif 000115
ＤＭＳＯ中での粗６３ｃ及びＮ−イソプロピルピペラジン（６６ａ）の反応により、６−ブロモ−４−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６６ｂ）を７６％収率で得た：ｍｐ（ジイソプロピルエチルアミンエーテル）１２６−１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４７３及び４７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４６】
実施例２８におけるような６６ｂと化合物２８ａとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミドを６７％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）２０５−２０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，１２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）ＨＰＬＣ  ９６％．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６２７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４７】
実施例６７
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１５】
2019537602.tif 000116
粗化合物６３ｃ（０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液にｃｉｓ  ２，６−ジメチルピペラジン（６１ｆ）（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、次いでＮａＣｌ水溶液で希釈して白色沈殿を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ０〜５０％で溶出する中性Ａｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィーにより、部分的に混じりけのない生成物を得、これをジイソプロピルエチルアミンエーテルで粉砕して、６−ブロモ−４−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６７ａ）（１５６ｍｇ、５４％）を得た：ｍｐ（ジイソプロピルエチルアミンエーテル）１３０−１３２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１０．６，Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４５９及び４６１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４８】
実施例２８におけるような６７ａと化合物２８ａとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６７）を５２％収率で得た：ｍｐ（ジイソプロピルエチルアミンエーテル）１８８−１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ  ９８．５％．
【０４４９】
実施例６８
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１６】
2019537602.tif 000117
粗６３ｃと（２Ｓ，６Ｒ）−１，２，６−トリメチルピペラジン（６２ａ）（国際公開第２０１２／０８２６８９号パンフレット）との反応により、６−ブロモ−２−メチル−４−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６８ａ）を５４％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２，２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４７３．３及び４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５０】
実施例２８におけるような６８ａと化合物２８ａとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−９−オキソ−５−（３−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（６８）を７０％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１９３−１９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ），１．３６−１．２９  ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），ＨＰＬＣ  ９５．４％，ＨＲＭＳ  Ｃ３７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５：計算値ｍ／ｚ  ６２７．３５５６（Ｍ＋Ｈ＋）；実測値ｍ／ｚ  ６２７．３５５６０．
【０４５１】
実施例６９
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
【化１１７】
2019537602.tif 000118
化合物４ｄ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−１−プロパノール（６９ａ）（１７８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンアゾジカルボキシｌａｔｅ（ＤＩＡＤ）（２５０ｍｇ、１２３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３２３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下において２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ２中に吸収させ、ＳｉＯ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１〜３％）／０．５％  Ｅｔ３Ｎを使用してクロマトグラフにかけて、６−フルオロ−２−メチル−４−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−９Ｈ−キサンテン−９−オン（６９ｂ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．９９（五重項，Ｊ＝６．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４５２】
実施例１１におけるような２８ａと６９ｂとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（６９）を６０％収率で得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２０９−２１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７５．０，１７０．６，１６２．８，１５７．８，１５６．８，１４９．３，１４７．３，１４４．３，１４１．６，１３３．９，１２８．６，１２８．５，１２４．０，１２１．６，１１８．９，１１６．６，１１５．９，１１４．６，１０４．５，６７．５，６６．２，５４．７，５３．４，５０．１，３４．８，３２．８，３２．３，２５．７，２３．４，２０．９；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度：９６．８％；
【０４５３】
実施例７０
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１１８】
2019537602.tif 000119
実施例６９におけるような６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４ｄ）及び３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン（７０ａ）の光延反応により、不純な６−フルオロ−２−メチル−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７０ｂ）を２１％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．９３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ  ２Ｈ），２．６６−２．３８（ｍ  ２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０４５４】
実施例１１におけるような化合物２８ａと粗７０ｂとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７０）を４０％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）１９２−１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ  １Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＨＰＬＣ  ８７％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５５】
実施例７１
Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
【化１１９】
2019537602.tif 000120
実施例６９におけるような４ｄと４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（７１ａ）との光延カップリング反応により、不純な６−フルオロ−２−メチル−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７１ｂ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０４５６】
実施例１１におけるような２８ａと粗７１ｂとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−［５−（｛７−メチル−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル｝オキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（７１）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１７５−１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑｄ，Ｊ＝１３．５０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６６−２１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５７】
実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１２０】
2019537602.tif 000121
実施例６９におけるような４ｄと（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（７２ａ）との光延カップリング反応により、不純な６−フルオロ−２−メチル−４−｛［（２Ｒ）−１−メチルピロリジニル］メトキシ｝−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７２ｂ）を得、これを次のステップで直接使用した。
【０４５８】
実施例１１におけるような２８ａと粗７２ｂとの反応により、（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７２）を得た：ｍｐ１６１−１６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ純度：９１％．
【０４５９】
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１２１】
2019537602.tif 000122
実施例６９におけるような４ｄと（Ｓ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（７３ａ）との光延カップリング反応により、不純な６−フルオロ−２−メチル−４−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジニル］メトキシ｝−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７３ｂ）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０４６０】
実施例１１におけるような２８ａと粗７３ｂとの反応により、（Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７３）を得た：ｍｐ２０５−２０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，，Ｊ＝７．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６１】
実施例７４
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１２２】
2019537602.tif 000123
（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノール（７４ａ）（７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、化合物４ｄ（１１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１６２．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物をＮ２下において０℃でＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ  ０．６１ｍｍｏｌ）によって処理し、反応混合物を２日間撹拌し、これを２０℃に暖めた。溶媒を真空下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２及び希釈ＨＣｌ水溶液間に分配した（生成物は水性層中に移動しなかった）。有機層を分離し、ＫＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。５０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、次いで５０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより６−フルオロ−２−メチル−４−（（１−メチルアゼパン−２−イル）オキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７４ｂ）（８．０ｍｇ  ４．８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）．
【０４６２】
更なる溶出により、６−フルオロ−２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７４ｃ）（３０ｍｇ、１８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），４，２２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．８Ｈ，，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【０４６３】
実施例１１におけるような化合物２８ａ及び化合物７４ｃのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７４）を５８％収率で得た：ｍｐ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）１９７−２００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６  ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．２８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６４】
実施例７５
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１２３】
2019537602.tif 000124
４ｄ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（７５ａ）（１５１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８０２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に分配し、有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（０−５％）／０．１％  Ｅｔ３Ｎで溶出するＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより、６−フルオロ−２−メチル−４−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７５ｂ）（１４０ｍｇ、４８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１，２Ｈ），４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
【０４６５】
実施例１１におけるような２８ａと７５ｂとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７５）を２１％収率で得た：ｍｐ１６１−１６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．３２（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６６】
実施例７６
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド
【化１２４】
2019537602.tif 000125
実施例７５におけるような４ｄと３−（クロロメチル）−１−メチルピペリジン（７６ａ）とのアルキル化反応により、６−フルオロ−２−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（７６ｂ）を３１％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，９．４，２．４Ｈｚ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（五重項，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ  ３Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６７】
実施例１１におけるような２８ａと７６ｂとのカップリング反応により、Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（７−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（７６）を得た：ｍｐ１９１−１９３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｐｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１１．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６８】
生物学的活性
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅ：Ａｓｓａｙ  ３３６  ｆｏｒ  ＣＳＦ−１Ｒ（ＦＭＳ）及びＡｓｓａｙ  ５４０  ｆｏｒ  ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）を使用して、受容体チロシンキナーゼアッセイをＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより行った。（例えば、ｗｗｗ．ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／ｎｚ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ａｎｄ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｃｕｓｔｏｍ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ−ａｎｄ−ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｓｅｌｅｃｔｓｃｒｅｅｎ−ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ−ｓｅｒｖｉｃｅ／ｓｅｌｅｃｔｓｃｒｅｅｎ−ｋｉｎａｓｅ−ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ−ｓｅｒｖｉｃｅ．ｈｔｍｌを参照されたい）。阻害剤をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭで供給し、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃの科学者がこれを最も有用な濃度１０μＭに希釈した。
【０４６９】
特異的アッセイにはＫｍ  ａｐｐでＡＴＰ濃度を使用して、Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）活性アッセイを用いてＩＣ５０値を決定した（ＣＳＦ−１Ｒ（ＦＭＳ）には５００μＭ  ＡＴＰ及びＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）には７５μＭ  ＡＴＰ）。
【０４７０】
Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）生物学的アッセイは、蛍光ベースの共役酵素フォーマットを使用し、タンパク質分解的切断に対するリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドとの感度の差に基づく。ペプチド基質は、ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）対を構成する２つのフルオロフォア（各末端に１つずつ）で標識されている。
【０４７１】
一次反応において、キナーゼは、ＡＴＰのγ−ホスフェートを合成ＦＲＥＴ−ペプチド中の単一のチロシン、セリン又はスレオニン残基に転移させる。二次反応において、部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドを認識して切断する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化は、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔによる切断を抑制する。開裂は、ＦＲＥＴ−ペプチド上のドナー（即ちクマリン）と、アクセプター（即ちフルオレセイン）のフルオロフォアとの間のＦＲＥＴを破壊する一方、未切断のリン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドは、ＦＲＥＴを維持する。下記の式（１）に示すように、４００ｎｍでドナーフルオロフォアを励起した後のドナー発光対アクセプター発光の比（発光比）を計算するレシオメトリック法を使用して反応の進行を定量化する。
【数１】
2019537602.tif 000126
【０４７２】
反応の進行を定量化するこのレシオメトリック法の大きい利益は、ＦＲＥＴ−ペプチド濃度及びシグナル強度におけるウェル毎の変動を排除することである。その結果、このアッセイでは、低いリン酸化率で非常に高いＺ’因子値（＞０．７）が得られる。
【０４７３】
切断された及び切断されていないＦＲＥＴ−ペプチドの両方が蛍光シグナルに寄与し、従って発光比に寄与する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化の程度は、発光比から計算することができる。発光比は、ＦＲＥＴ−ペプチドがリン酸化されている（即ちキナーゼ阻害がない）場合には低いままに留まり、ＦＲＥＴ−ペプチドがリン酸化されていない（即ちキナーゼ阻害）場合には高いであろう。
【０４７４】
１．アッセイ条件
試験化合物
試験化合物をウェル内の１％  ＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングする。１０段階の滴定では、３倍段階希釈が顧客選択の開始濃度から行われる。
【０４７５】
ペプチド／キナーゼ混合物
全てのペプチド／キナーゼ混合物を適切なキナーゼ緩衝液で２倍の作業濃度に希釈する（詳しい記載については、キナーゼ特異的アッセイ条件の節を参照されたい）。
【０４７６】
ＡＴＰ溶液
全てのＡＴＰ溶液をキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中で４倍の作業濃度に希釈する。見かけのＡＴＰ  Ｋｍは、Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイを用いて以前に決定されている。
【０４７７】
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔは、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｂｕｆｆｅｒで希釈される（詳しい記載については、キナーゼ特異的アッセイ条件−直接及びカスケードの節を参照されたい）。
【０４７８】
１０Ｘ新規ＰＫＣ脂質ミックス：２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中、２ｍｇ／ｍｌホスファチジルセリン、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＤＡＧ、ｐＨ７．４、０．３％  ＣＨＡＰＳ。
【０４７９】
５ｍＬ  １０Ｘ新規ＰＫＣ脂質ミックスの場合：
１．ガラス管に１０ｍｇのホスファチジルセリン（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｐａｒｔ＃８４０００３２Ｃ又は８４００３９Ｃ）及び１ｍｇのＤＡＧ（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｐａｒｔ＃８００８１１Ｃ）を加える。
２．透明な薄いフィルムとなるまで窒素流下で蒸発させることにより、脂質混合物からクロロホルムを除去する。脂質溶液の最大表面積を確保する角度での管の連続回転は、最も薄いフィルムを促進するであろう。
３．５ｍＬの再懸濁緩衝液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．３％  ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４を乾燥した脂質ミックスに加える。
４．５０〜６０℃に１〜２分間穏やかに加熱し、脂質が透明又は僅かに濁った溶液となるまで短時間でボルテックスする。脂質は、典型的には２〜３回の加熱／ボルテックスサイクル後に溶液中にある。
５．室温に冷却し、１回使用量に分けて−２０℃で保存する。
【０４８０】
アッセイプロトコル
バーコード付きＣｏｒｎｉｎｇ、小容量ＮＢＳ、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃａｔ．＃４５１４）
１．２．５μＬ〜４Ｘの試験化合物又は１００ｎＬの１００Ｘ及び２．４μＬのキナーゼ緩衝液
２．５μＬ−２Ｘペプチド／キナーゼ混合物
３．２．５μＬ−４Ｘ  ＡＴＰ溶液
４．３０秒間のプレート振とう
５．室温で６０分間のキナーゼ反応インキュベーション
６．５μＬ−Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ溶液
７．室温で３０秒間のプレート振とう
８．室温で６０分間のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ反応インキュベーション
９．蛍光プレートリーダーで読み取り、データを分析する。
【０４８１】
２．アッセイ対照
以下の対照は、個々のキナーゼ毎に作製され、キナーゼと同じプレート上に位置する。
【０４８２】
０％リン酸化対照（１００％阻害対照）
最大発光比は、ＡＴＰを含まず、従ってキナーゼ活性を示さない０％リン酸化対照（１００％阻害対照）により確立される。この対照は、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ反応において１００％切断ペプチドを生じる。
【０４８３】
１００％リン酸化対照
ペプチド基質と同じ配列の合成的にリン酸化されたペプチドからなる１００％リン酸化対照は、リン酸化率の計算を可能にするように設計されている。この対照は、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ反応において非常に低い百分率の切断ペプチドを生じる。
【０４８４】
０％リン酸化及び１００％リン酸化対照は、特定の反応ウェルで達成されたリン酸化率の計算を可能にする。対照ウェルは、任意のキナーゼ阻害剤を含まない。
【０４８５】
０％阻害対照
スクリーニングにおける最小発光比は、活性キナーゼを含む０％阻害対照により確立される。この対照は、キナーゼ反応において１０〜５０％＊リン酸化ペプチドを生成するように設計されている。＊カスケードアッセイは、最大７０％リン酸化ペプチドを生成し得る。
【０４８６】
既知の阻害剤
キナーゼが以前に決定された予想されるＩＣ５０範囲内で阻害されることを確実にするために、既知の阻害剤対照標準曲線、１０点滴定を、キナーゼと同じプレート上の各個々のキナーゼに関して実行する。
【０４８７】
アッセイした試験化合物の各濃度に関して以下の対照を調製する。
【０４８８】
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ反応干渉
ＡＴＰを含まない試験化合物対照ウェル対０％リン酸化対照（試験化合物を含まない）を比較することによりＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ反応干渉を確立する。非干渉化合物に関する期待値は、１００％であるはずである。９０％〜１１０％に入らない任意の値にはフラグが付けられる。
【０４８９】
試験化合物の蛍光干渉
試験化合物の蛍光干渉は、キナーゼ／ペプチド混合物を含まない試験化合物対照ウェル（ゼロペプチド対照）対０％阻害対照の比較により決定される。非蛍光化合物の期待値は、０％であるはずである。値＞２０％を超える値は、フラグが付けられる。
【０４９０】
３．データ分析
各データポイントセットに以下の式が使用される。
【数２】
2019537602.tif 000127
（２）背景蛍光の補正＝ＦＩサンプル−ＦＩＴＣＦＩ Ｃｔｌ
【数３】
2019537602.tif 000128
（６）データ点間の差異（単一点のみ）＝｜％阻害ポイント１−％阻害ポイント２｜
【数４】
2019537602.tif 000129
ＦＩ＝蛍光強度
Ｃ１００％＝１００％  Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｃ０％＝０％  Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｆ１００％＝１００％  Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
Ｆ０％＝０％  Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
ＤＲＩ＝Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ反応干渉
ＴＣＦＩ＝試験化合物蛍光干渉
【０４９１】
グラフ作成ソフトウエア
グラフ作成ソフトウエアとしてＩＤＢＳからのＸＬｆｉｔを使用した。用量応答曲線は、シグモイド型用量反応モデルにフィットする曲線である。曲線の下部が−２０％〜２０％阻害にフィットしない場合、０％阻害に設定される。曲線の最上部が７０％〜１３０％阻害にフィットしない場合、１００％阻害に設定される。
【０４９２】
４．キナーゼ特異的アッセイ条件
ＣＳＦ−１Ｒ（ＦＭＳ）
２Ｘ  ＣＳＦ−１Ｒ（ＦＭＳ）／Ｔｙｒ  ０１混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製する。最終的な１０μＬキナーゼ反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．１〜１２．３ｎｇ  ＣＳＦ−１Ｒ（ＦＭＳ）及び２μＭ  Ｔｙｒ  ０１からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの１：２５６希釈のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｂを加える。
【０４９３】
ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）
２Ｘ  ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）／Ｔｙｒ  ０１混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製する。最終的な１０μＬキナーゼ反応は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％  ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．５〜１５ｎｇ  ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）及び２μＭ  Ｔｙｒ  ０１からなる。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、５μＬの１：２５６希釈のＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｂを加える。
【０４９４】
５．キナーゼＡＴＰ  Ｋｍ  Ｂｉｎｓ及び阻害剤検証の表
下記の表１は、各キナーゼに関する仕様及びデータを提供する。各キナーゼに関する既知の阻害剤を用いた代表的なＩＣ５０値をＡＴＰ  Ｋｍ  ａｐｐに最も近いＡＴＰ  ｂｉｎで決定した。
【０４９５】
【表１】
2019537602.tif 000130
【０４９６】
６．アッセイ結果
上述したアッセイにより得られた本発明の化合物に関するＣＳＦ−１Ｒ及びＶＥＧＦＲ２  ＩＣ５０値を下記の表２にまとめる。
【０４９７】
【表２】
2019537602.tif 000131
【０４９８】
【表３】
2019537602.tif 000132
【０４９９】
【表４】
2019537602.tif 000133
【０５００】
インビボでの有効性研究
１．化合物２２のジメタンスルホン酸塩の調製
Ｎ−シクロペンチル−３−（５−（（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−７−メチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−３−イル）−オキシ）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（化合物２２、実施例２２を参照されたい）のＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの混合物中の溶液にメタンスルホン酸（２．１当量）を２０℃で加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、得られた糊状物質をＭｅＯＨに溶解し、溶媒を再び蒸発させた。このプロセスを４回繰り返した後、残留物を再びＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＭｅＯＨを蒸発により除去して、白色粉末状固体を得、これは、非常に吸湿性のため、濾過により迅速に収集した。Ｐ２Ｏ５を含む真空デシケーター内で固体を乾燥して、化合物２２のジメタンスルホン酸塩を白色固体として得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１３８−１４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６１（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ  １Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ）．
【０５０１】
２．マウス
特定病原体フリーＮＩＨ−ＩＩＩメスマウスに５ｘ１０６  ＮＺＭ１２ヒト黒色腫細胞を摂取し、次いで腫瘍を１００ｍｍ３まで成長させた後、化合物２２のジメタンスルホン酸塩、ＰＬＸ３３９７（ペキシダルチニブ、既知のＣＳＦ−１Ｒ阻害剤）又はビヒクルの対照のみを用いて薬物投与を開始した。化合物２２のジメタンスルホン酸塩を２０％ヒドロキシプロピル−−シクロデキストリン中に処方し、ｉ．ｐ．注射により４匹のマウスに毎日、１４日間投与し、ＰＬＸ３３９７を５％  ＤＭＳＯ／９５％メチルセルロース中に処方し、経口経管栄養により４匹のマウスに毎日、１４日間投与した。
【０５０２】
３．白血球の調製
２．５ｍＭ  ＥＤＴＡで被覆したチューブ内に血液を収集した。ＡＣＫ溶解液を使用して赤血球を溶解した。残りの白血球を、５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．５％  ＢＳＡを含むＡＣＳ緩衝液中での２５０×ｇの遠心分離により２回洗浄した。
【０５０３】
４．抗体
抗ＣＤ１１ｂ及び抗ＣＤ２４抗体をＢｉｏｌｅｇｅｎｄから購入した。
【０５０４】
５．フローサイトメトリー
白血球を抗ＣＤ１１ｂ又は抗ＣＤ２４抗体で濃度１．２５ｕｇ／ｍｌで染色し、ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６システム内において、それぞれＦＬ−２Ａ及びＦＬ−４チャネルを使用してフローサイトメトリー分析に供した。ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６  Ｐｌｕｓソフトウエア及びＦＣＳ  Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウエアを使用してデータを分析した。
【０５０５】
６．結果
図１及び２に示すように、化合物２２のジメタンスルホン酸塩による黒色腫異種移植を有するマウスの処置により、ＰＬＸ３３９７による処置と比較して同様又はより高い程度にＣＤ１１ｂ及びＣＤ２４陽性細胞のレベルが低下した。これらの図において、＊は、ペアードｔ検定解析を用いて、対照に対する有意性Ｐ＜０．０５のレベルに等しく、＊＊は、有意性Ｐ＜０．０１のレベルに等しい。この知見は、２つの化合物が両方とも処置マウスにおい骨髄系統の細胞数を低下させたことを確認し、これは、ＣＳＦ１受容体に対するインビボでの活性を有する化合物と一致する。
【０５０６】
産業上の利用可能性
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物は、有用なキナーゼ阻害活性、特にＣＳＦ−１Ｒに対する阻害活性を有する。従って、これらの化合物は、本明細書に記載したＣＳＦ−１Ｒ活性によって仲介されるもの等の様々な疾患及び状態の処置に有用である。そのような疾患及び状態としては、例えば、増殖性又は新生物疾患及び状態、例えば癌、並びに骨、炎症性及び自己免疫性疾患及び状態が挙げられる。
【０５０７】
非限定的に特許、特許出願、雑誌記事、書籍等を含む、本明細書で引用した任意の文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用した任意の節の表題は、単に組織化を目的とするものであり、記載される対象物を限定するように解釈されるべきではない。
【０５０８】
本発明を実施例及び特定の実施形態を参照して記載してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく修正形態及び／又は改善形態がなされ得ることを理解するべきである。
【図１】
2019537602.tif 000143
【図２】
2019537602.tif 000144
【国際調査報告】
2019537602.tif 000145
2019537602.tif 000146
2019537602.tif 000147