(57)【要約】ニトロキシドを用いて、遺伝子発現の加齢に関連する減少を中和する方法、またはアポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルの低下によって引き起こされる加齢関連疾患、例えば癌および自己免疫疾患を治療する方法が本明細書中に開示される。ニトロキシドを用いてアポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルの増加を必要とするヒト対象を治療する方法がさらに開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する個体を治療する方法であって、
Unc5bの発現レベルがダウンレギュレートされている癌を有する個体を同定すること;そして
有効量のニトロキシド抗酸化剤を個体に投与することを含み、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルであり、
Unc5bの発現量が増加する。
【請求項２】
前記癌が加齢性癌である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記個体が35歳以上である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記個体が55歳以上である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、膀胱癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、前立腺癌、および腎癌からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
遺伝子発現を増加させる方法であって、
35歳以上のヒト被験体を同定すること、およびアポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが低下していること;そして
有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト被験体に投与すること、
これにより、アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する。
【請求項７】
遺伝子が、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
皮膚組織中の遺伝子の発現レベルが増加する、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
血液中の遺伝子の発現レベルが増加する、請求項6に記載の方法。
【請求項１１】
ニューロン組織中の遺伝子の発現レベルが増加する、請求項6に記載の方法。
【請求項１２】
前記ニトロキシド酸化防止剤が、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである、請求項6に記載の方法。
【請求項１３】
それを必要とするヒト被験体における疾患のリスクを低減するための方法であって、
アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルの低下に起因する疾患のリスクが高い35歳以上のヒト対象を同定すること;そして
有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト被験体に投与すること、
これにより、アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する。
【請求項１４】
疾患が癌からなる群、リウマチ/骨様関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、Alzeimer病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、白内障、痴呆から選択される、請求項13に記載の方法、骨粗鬆症、2型糖尿病、および高血圧が挙げられる。
【請求項１５】
前記遺伝子が、Cd51、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
前記ニトロキシド酸化防止剤が、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
加齢に起因して状態を有するかまたは発症する危険がある個体を治療する方法であって、
35歳以上の個人を特定する。そして
個体に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与するステップと、
これにより、アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する。
【請求項１８】
前記個体が前記遺伝子の発現レベルの低下を有する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記遺伝子が、Cd51、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態が加齢関連状態である、請求項26に記載の方法。
【請求項２１】
前記加齢関連状態が、組織における老化の増加を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記加齢関連状態が、組織におけるアポトーシス経路の不活性化を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
前記加齢関連状態が、増大した分子不均一性を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２４】
前記加齢関連状態が、組織における機能障害の増大を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２５】
加齢関連状態が癌からなる群から選択される、請求項20、リウマチ/骨様関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、Alzeimer病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、方法白内障、痴呆、骨粗鬆症、2型糖尿病、および高血圧が含まれる。
【請求項２６】
感染を有する個体を治療するための方法であって、
感染を有する個体を同定すること;そして
有効量のニトロキシド抗酸化剤を個体に投与することを含み、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルであり、
Cd5lの発現量が増加する。
【請求項２７】
前記感染が細菌感染である、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記感染が、グラム陽性細菌によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記感染がグラム陰性菌によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
前記感染が、マイコバクテリウム（Mycobacterium）属の細菌によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
【請求項３１】
前記細菌がヒト結核菌である、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記感染が、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）の細胞内感染である、請求項26に記載の方法。
【請求項３３】
前記感染が、コリネバクテリウム（Corynebacterium）属の細菌によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
【請求項３４】
前記細菌がコリネバクテリウム・パルブムである、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記感染が、リステリア属の細菌によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
【請求項３６】
前記細菌がリステリア・モノサイトゲネスである、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記感染が、ストレプトコッカス（Streptococci）属の細菌によって引き起こされる、請求項26に記載の方法。
【請求項３８】
前記感染が敗血症を生じる、請求項26に記載の方法。
【請求項３９】
前記感染が髄膜炎をもたらす、請求項26に記載の方法。
【請求項４０】
前記感染が真菌感染である、請求項26に記載の方法。
【請求項４１】
前記感染がウィルス感染である、請求項26に記載の方法。
【請求項４２】
前記個体が、損なわれた免疫系を有する、請求項26に記載の方法。
【請求項４３】
前記侵害された免疫系が加齢に関連する、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記個体が35歳以上である、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
個体が55歳以上である、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
Cd5lの発現レベルの増加は、免疫細胞のアポトーシスを阻害する、請求項26に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫細胞が、マクロファージまたはT細胞を含む、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記感染の発症を阻害または遅延させることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
【請求項４９】
神経変性疾患を有する個体を治療するための方法であって、
Bag5の発現レベルがダウンレギュレートされている神経変性疾患を有する個体を同定する工程;そして
有効量のニトロキシド抗酸化剤を個体に投与することを含み、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルであり、
Bag5の発現量が増加する。
【請求項５０】
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記神経変性疾患がハンチントン病である、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
前記神経変性疾患が筋萎縮性側索硬化症である、請求項49に記載の方法。
【請求項５４】
前記神経変性疾患が脊髄運動失調をもたらす、請求項49に記載の方法。
【請求項５５】
前記神経変性疾患が脊髄小脳変性症をもたらす、請求項49に記載の方法。
【請求項５６】
前記神経変性疾患が加齢性神経変性疾患である、請求項49に記載の方法。
【請求項５７】
個体が35歳以上である、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
個体が55歳以上である、請求項56に記載の方法。
【請求項５９】
Bag5の発現レベルが、ニューロン組織において増加する、請求項49に記載の方法。
【請求項６０】
前記神経変性疾患の発症を阻害または遅延させることをさらに含む、請求項49に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連アプリケーション
本出願は、米国仮出願番号第15/078911号（2016年3月23日出願、発明の名称「Nitroxideによるヒト対象を処理するAPOPTOSIS関連遺伝子の発現レベルの増大」）2016年12月8日に出願された米国特許出願第15/373250号（発明の名称「ヒトナイトロイドを処理することによるアポトーシス関連遺伝子の発現レベルの増大」）および2016年12月8日に出願された米国仮出願第15/373239号ヒトサイトカインをニトロキシドで処理することによるアポトーシス関連遺伝子の発現レベルの増加」を参照のこと。それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
バックグラウンド
フィールド
本発明は、一般に、疾患の治療分野に関し、より詳細には、遺伝子発現の低下（例えば、遺伝子発現の加齢に伴う減少）およびニトロキシドによる遺伝子発現の低下に関連する疾患を処置することに関する。
関連技術の説明
【０００３】
アポトーシスは、多細胞生物において起こるプログラムされた細胞死の過程である。アポトーシスを介して、細胞は望ましくないまたは損傷した細胞を除去する方法として、または制御されない増殖を防ぐために自殺する。したがって、アポトーシスは、組織の発達および機能において必須の役割を果たす。アポトーシス経路における調節不全、例えばアポトーシスの減少または増加は、多数の疾患および状態、例えば癌、自己免疫疾患、炎症性疾患および感染症を導き得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、遺伝子発現を増加させるための方法を提供する。この方法は、いくつかの実施形態では、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与して、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルを増加させることを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上であり、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルが低下している。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は65歳以上である。皮膚組織中の遺伝子が増加する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【０００５】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト被験体に投与することを含む、それを必要とするヒト被験体における遺伝子の発現レベルを増加させる方法を提供し、アポトーシス経路に関連する遺伝子）が増加する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、遺伝子の発現レベル（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の低下した発現レベルを有する。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルの低下は年齢関連である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。いくつかの実施形態では、遺伝子の発現レベルの低下は、疾患関連である。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、リウマチ様/骨芽細胞性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、アルツイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、白内障、痴呆、骨粗鬆症、糖尿病、および高血圧が含まれる。いくつかの実施形態では、疾患は加齢に関連する。いくつかの実施形態では、皮膚組織中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【０００６】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト被験体に投与することを含む、それを必要とするヒト被験体における疾患のリスクを低減する方法を提供し、それにより、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する）が増加する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、遺伝子の発現レベルの低下（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）に起因して、疾患のリスクが高い35歳以上である。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、リウマチ様/骨芽細胞性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、アルツイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、白内障、痴呆、骨粗鬆症、糖尿病、および高血圧が含まれる。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は65歳以上である。皮膚組織中の遺伝子が増加する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【０００７】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト被験体に投与して、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルを増加させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は、癌を有するかまたは発症する危険性があり、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルの増加が必要である。いくつかの実施形態では、癌は、膀胱癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、前立腺癌、および腎癌からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、癌は加齢に関連する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。いくつかの実施形態では、皮膚組織中の遺伝子の発現レベルが上昇する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【０００８】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、関連する遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルが増加する、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト被験体に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は、自己免疫疾患を有するかまたは発症する危険性があり、遺伝子の発現レベルの増加が必要である（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、リウマチ様/骨芽細胞性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症からなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、遺伝子はCd5lである。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は年齢関連である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。いくつかの実施形態では、皮膚組織中の遺伝子の発現レベルが上昇する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【０００９】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、それを必要とする患者におけるアポトーシスの減少に関連する疾患のための方法を提供し、ここで、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与し、アポトーシス経路に関連する遺伝子）が増加する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒト被験体は、遺伝子の発現の減少（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）に関連する疾患を有するか、または発現する危険性がある。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、リウマチ様/骨芽細胞性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、アルツイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、白内障、痴呆、骨粗鬆症、2糖尿病、および高血圧が含まれる。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。いくつかの実施形態では、皮膚組織中の遺伝子の発現レベルが上昇する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【００１０】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルを増加させるための有効量のニトロキシド抗酸化剤を個体に投与することを含む、それを必要とする個体を治療する方法を提供し、。いくつかの実施形態では、方法は、個体を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、個体は35歳以上であり、遺伝子の発現レベルの増加が必要である（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、55歳を超える。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、65歳以上である。遺伝子の発現レベルの低下。いくつかの実施形態では、個体は、加齢関連状態を有するか、または発症する危険性がある。いくつかの実施形態において、加齢関連状態は、組織における老化の増加を含む。いくつかの実施形態において、加齢関連状態は、組織中のアポトーシス経路の不活性化を含む。いくつかの実施形態では、加齢関連状態は、分子の不均一性の増大を含む。いくつかの実施形態では、加齢関連状態は、組織における機能障害の増大を含む。いくつかの実施形態では、皮膚組織中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【００１１】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルを増加させるために有効量のニトロキシド抗酸化剤を個体に投与することを含む、それを必要とする個体を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、個体を同定するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、個体は、遺伝子の疾患関連減少発現レベル（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）を有する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、リウマチ様/骨芽細胞性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、アルツイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、白内障、痴呆、骨粗鬆症、2糖尿病、および高血圧が含まれる。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。いくつかの実施形態では、皮膚組織中の遺伝子の発現レベルが上昇する。いくつかの実施形態では、脂肪組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、血液中の遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、ニューロン組織における遺伝子の発現レベルが増加する。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤は、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.01〜300mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、0.1〜250mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は1〜200mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、2〜150mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、5〜125mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態において、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、7〜100mg / kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、10〜75mg/ kgの範囲内である。いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤の有効量は、15〜30mg / kgの範囲内である。
【００１２】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、個体に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与することを含む、老化に起因する状態を有するかまたは発症する危険がある個体を治療する方法を提供し、アポトーシス経路に関連する遺伝子）が増加する。いくつかの実施形態では、方法は、個体を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、個体は35歳以上である。いくつかの実施形態では、個体は遺伝子の発現レベルの低下を有する。いくつかの実施形態では、遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、この状態は年齢関連の状態である。いくつかの実施形態において、加齢関連状態は、組織における老化の増加を含む。いくつかの実施形態において、加齢関連状態は、組織中のアポトーシス経路の不活性化を含む。いくつかの実施形態では、加齢関連状態は、分子の不均一性の増大を含む。いくつかの実施形態では、加齢関連状態は、組織における機能障害の増大を含む。いくつかの実施形態では、加齢関連状態は、癌、慢性関節リウマチ/骨関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、アルツイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、白内障、痴呆、、2型糖尿病、および高血圧が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は45歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は55歳以上である。65歳以上。
【００１３】
癌を有する個体を治療する方法が本明細書中に開示される。いくつかの実施形態では、この方法は、個体に有効量のニトロキシド抗酸化剤（例えば、ニトロキシド抗酸化剤が4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである）を投与することを含み、個体は、 Unc5bの発現レベルがダウンレギュレートされ、Unc5bの発現レベルが上昇する。いくつかの実施形態では、方法は、個体を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、癌は加齢性癌である。個体は、35または55歳以上であり得る。癌は、膀胱癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、前立腺癌および腎癌からなる群より選択され得る。
【００１４】
感染を有する個体を治療する方法が本明細書中に開示される。いくつかの実施形態では、この方法は、個体に有効量のニトロキシド抗酸化剤（例えば、ニトロキシド抗酸化剤が4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである）を投与することを含み、個体は、それにより、Cd5lの発現レベルが増加する。いくつかの実施形態では、方法は、個体を同定することをさらに含む。感染症は細菌感染症である可能性があります。感染は、グラム陽性細菌またはグラム陰性菌によって引き起こされ得る。この感染は、マイコバクテリウム（Mycobacterium）属の細菌（例えば、結核菌（Mycobacteriumtuberculosis））によって引き起こされ得る。この感染症は、Mycobacterium avium intracellulare感染症であり得る。この感染は、コリネバクテリウム（Corynebacterium）属の細菌、例えば、コリネバクテリウムパルブム。この感染は、リステリア（Listeria）属の細菌、例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Listeriamonocytogenes）によって引き起こされ得る。この感染は、ストレプトコッカス（Streptococci）属の細菌によって引き起こされ得る。感染は、敗血症、髄膜炎、またはそれらの組み合わせをもたらし得る。感染症は真菌感染症である可能性があります。感染はウイルス感染であり得る。個体は、免疫系が損なわれている可能性がある。感染した免疫系は年齢に関係している可能性があります。個体は、35歳または55歳以上であり得る.Cd5lの発現レベルの増加は、免疫細胞のアポトーシスを阻害し得る。免疫細胞は、マクロファージまたはT細胞を含み得る。該方法は、感染の発症を阻害または遅延させることをさらに含むことができる。
【００１５】
本明細書には、神経変性疾患を有する個体を治療するための方法が開示される。いくつかの実施形態では、本方法は、個体に有効量のニトロキシド抗酸化剤（例えば、ニトロキシド抗酸化剤が4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルである）を投与する工程を含み、 Bag5の発現レベルがダウンレギュレートされ、Bag5の発現レベルが上昇する神経変性疾患が含まれる。いくつかの実施形態では、方法は、個体を同定することをさらに含む。神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの組み合わせであり得る。神経変性疾患は、脊髄運動失調、脊髄小脳変性、またはそれらの組み合わせをもたらし得る。神経変性疾患は、加齢性神経変性疾患であり得る。個体は35歳または55歳以上であり得る。個体は55歳以上であり得る。Bag5の発現レベルは、神経組織において増加され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、神経変性疾患の発症を阻害または遅延させることをさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、 Singletonら、Dictionary of Microbiology and Molecular Biology第2版、J.Wiley＆Sons（NewYork、NY 1994）; Sambrookら、Molecular Cloning、A Laboratory Manual、Cold SpringsHarbor Press（Cold Springs Harbor、NY 1989）。本開示の目的のために、以下の用語を以下に定義する。
【００１７】
本明細書で言及したすべての特許、出願、公開出願および他の刊行物は、参照された材料およびその全体について、参考として援用される。特許、出願、公開された出願、および参照により本明細書に組み込まれる他の刊行物に記載されている定義に反するまたは他の形で矛盾するような用語または語句がここで使用される場合、本明細書の使用は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「発現」は、標準的な分子生物学的方法によって核酸分子によって発現または産生される遺伝子産物の検出を意味する。 mRNA、スプライス変異体mRNA、ポリペプチド、翻訳後修飾ポリペプチド、スプライス変異体ポリペプチドなど、特にRNA遺伝子産物を鋳型として用いて作製された産物である。RNAのcDNA。
【００１９】
本明細書で使用される場合、遺伝子の「差次的発現」は、疾患に罹患しているヒト被験体において遺伝子の発現がより高いレベル（「発現の増加」）またはより低いレベル（「発現の減少」）であることを意味し、正常なまたは対照の被験体におけるその発現と比較して、例えば癌および自己免疫疾患の治療に有用である。差次的発現は、例えば、正常細胞および罹患細胞の間で、または異なる疾患事象もしくは疾患段階を経た細胞の間で、遺伝子またはその発現産物における時間的発現または細胞発現パターンの量的および質的両方の差異を含む。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、遺伝子の「発現レベルを増加させる」とは、ヒト被験体を化合物、例えばニトロキシド抗酸化剤で処理することによって遺伝子の発現を増加させることを意味し、ヒト被験体における治療前の遺伝子の発現レベルよりも高い。
【００２１】
本明細書に記載される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態の「からなる」および/または「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００２２】
本発明の他の目的、利点および特徴は、添付の図面と併せて以下の明細書から明らかになるであろう。
ヒト被験者の同定
【００２３】
本発明は、遺伝子発現の加齢に伴う変化を治療する方法に関する。細胞増殖およびアポトーシス調節において重要な役割を果たす遺伝子などの多数の遺伝子の発現レベルが、ヒトの老化において減少または下方制御されることが示されている（Glassら、Genome Biology 2013,14：R75、内容その全体が参照により本明細書に組み入れられる）。遺伝子発現の変化はまた、加齢において重要な役割を果たし、生理学的衰退および疾患状態（例えば、アルツハイマー病）のバイオマーカーとして役立つ。DNA損傷の蓄積による遺伝子発現レベルの低下が、ヒト脳において観察された（Luら、Nature 429、883-891（2004年6月24日）、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００２４】
したがって、アポトーシス経路に関連する遺伝子のような、遺伝子発現レベルの加齢に関連する減少またはダウンレギュレーションを有するヒト対象を治療する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ヒト被験体の年齢、遺伝子発現レベル、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはそれらの組み合わせに基づいて、ヒト被験体を同定することができる。
【００２５】
ダウンレギュレーションの原因にかかわらず、いくつかの共通の用語を用いることができる。いくつかの実施形態では、ヒト対象における遺伝子（Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3など）の発現レベルは、その遺伝子の発現レベルの低下がa遺伝子の発現レベルと比較して統計的に有意である場合にダウンレギュレーションされると考えられるコントロールまたは参照。対照または参照は、それ以前の時点で、異なる時間（例えばで、例えば、通常の健常者集団、大規模での人口、同じ年齢や症状や性別、または同じ被験者の個人のコレクションを指定できヒト被験体がダウンレギュレーションをもたらす疾患または状態を有さない場合の生存）。
【００２６】
いくつかの実施形態では、正常な健康な集団または全体の集団は、ヒト被験体と比較して、同じまたは類似の性別、年齢および/または人種を有する集団であり得る。いくつかの実施形態では、対照または対照における遺伝子の発現レベルは、対照における対照対象または対照対象の対照対象における遺伝子の平均または中央発現レベルであり得る。観察された差異が偶然ではなく、確信度が閾値よりも大きい場合、発現レベルの低下は統計的に有意であり得る。閾値は、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90 ％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％、または数又はこれらの値の任意の2つの間の範囲。
【００２７】
いくつかの実施形態では、発現レベルの低下があり得るか、または0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2、についてです3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％100％、またはこれらの値の任意の2つの間の数値または範囲です。いくつかの実施形態では、発現レベルの減少は、少なくとも0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％
【００２８】
いくつかの実施形態において、ヒト対象は、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、43、約あり、30を超える年齢を有していてもよいです配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、94歳、95歳、96歳、97歳、98歳、99歳、または100歳である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ヒト被験体は、アポトーシス経路に関連する1つ以上の遺伝子のヒト被験体の発現プロファイルに基づいて同定される。ヒト被験体の発現プロファイルを決定するための非限定的な例示的な方法には、PCRおよびRT-PCR（定量的変異体を含む）などの増幅技術、insituハイブリダイゼーション、マイクロアレイ、ブロットなどのハイブリダイゼーション技術、および単一分子リアルタイムシークエンシング（PacificBiosciences）、真の単一分子シークエンシング（Helicos）、または発光技術を用いないシークエンシング方法であるが、シークエンシング反応を検出するための他の物理的方法IonTorrent（Life Technologies）のようなシーケンシング製品である。ヒト被験体の発現プロファイルを決定するための非限定的な例示的方法には、ELISA、免疫組織化学、マイクロアレイなどの結合技術、および酵素アッセイなどの機能的技術が含まれる。
関心のある遺伝子
【００３０】
いくつかの実施形態では、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与すると、遺伝子、例えばアポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する。したがって、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルを増加させるために有効量のニトロキシド抗酸化剤を個体に投与することを含む、それを必要とする個体を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、個体を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、個体は、遺伝子の疾患関連減少発現レベル（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）を有する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルを増加させるために有効量のニトロキシド抗酸化剤を個体に投与することを含む、それを必要とする個体を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、個体を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、個体は、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルの増加を必要とする。
【００３１】
アポトーシスのレベルの変化に関連する疾患の非限定的な例には、癌;乳がん;肺癌;腎臓癌;卵巣および子宮の癌;中枢神経系の癌;頭頸部の癌;メラノーマ;リンパ腫;白血病;神経学的障害;アルツハイマー病;パーキンソン病;ハンチントン病;筋萎縮性側索硬化症;ストローク;心血管障害;虚血;心不全;感染症;細菌感染;ウイルス感染;自己免疫疾患;全身性エリテマトーデス;自己免疫性リンパ増殖性症候群;リウマチ性関節炎;および甲状腺炎。
【００３２】
アポトーシス経路に関与する非限定的な例示的遺伝子には、外因性アポトーシス経路（FAS、FASLG、TNFRSF10A、TNFRSF10B、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11B、TNFSF10、TNFRSF1A、TNF、FADD、CFLAR）カスパーゼファミリー（CASP1、CASP2、CASP3、CASP4、CASP5、CASP6、CASP7、CASP8、CASP9、CASP10、CASP14）、IAPファミリー（NAIP、BIRC2、BIRC3、XIAP、BIRC5、BIRC6、BIRC7）BCL2L1、BCL2L2、BCL2L1、BCL2L10、BCL2L10、BAX、BAK1、BOK、BID、BCL2L11、BMF、BAD、BIK、HRK、PMAIP1、BNIP3、BNIP3L、BCL2L14などのミトコンドリア/内因性アポトーシス経路は、BBC3、BCL2L12、およびBCL2L13;および他のタンパク質：APAF1、CYCS、DIABLO、HTRA2、AIFM1、およびENDOG）。
【００３３】
アポトーシス経路に関連する遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3であり得る。例えば、治療は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加をもたらし得る。Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを増加させる可能性がある。アポトーシスのレベルの増加は、減少したアポトーシスに関連する疾患の治癒を含む、アポトーシスの減少に関連する疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。いくつかの実施形態において、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを低下させる可能性がある。アポトーシスのレベルの低下は、増加したアポトーシスに関連する疾患の治癒を含む、アポトーシスの増加に関連する疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。
Cd5l
【００３４】
Cd5lは、マクロファージ（AIM）、Spaおよびアポトーシス阻害剤のアポトーシス阻害剤としても知られている6。若い人々、特に女性において、より高いCd5レベルが観察されている（Yamazakiら、PLoSOne。（2014）9 10）：e109123、その内容はその全体が参考として援用される）。したがって、エストロゲンは、循環するCd5lレベルの増加に関与し得る。その結果、例えばニトロキシド抗酸化剤によるCd5lのアップレギュレーションは、Cd5lレベルの低下によって引き起こされる加齢関連疾患を予防し、これを防止することができる。
【００３５】
Cd51は、アポトーシスを阻害することによってマクロファージの生存を含むマクロファージ恒常性に関与する。マクロファージは、宿主の固有の防御において主要な役割を果たす。それらは、例えば、肝臓、脾臓、肺およびリンパ節を含む血液またはリンパ液の濾過において機能する組織において見出すことができる。マクロファージは、有害である可能性のある内因性物質および外来物質を認識し、内在化させ、破壊する。炎症は、病原体感染および組織損傷に応答する際に、生物を損傷から保護するための主要なメカニズムである。
【００３６】
Cd5lは、炎症部位での免疫細胞のアポトーシスを抑制し、免疫応答のモジュレーターとして機能する免疫調節因子である。Cd5lは細菌のパターン認識および単球炎症反応の調節に関与することが示されている（Sarriasら、J. Biol。Chem。（2005）280：35391-35398）。その全体）。Cd5lは、オートファジー（Sanjurjoら、LoS One。（2013）8（11）：e79670、その内容全体が参考として援用される）を増強することによって結核菌に対する抗菌応答を増強することが示されている。Cd5lは、コリネバクテリウム・パルブム誘導性肝肉芽腫由来のT細胞およびナチュラルキラーT（NKT）細胞のアポトーシスを抑制することが示されている（Kuwataら、Comp。Hepatol。（2004）3、Suppl.1：S44、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。CD4 + CD8 +（CD4 / CD8）二重陽性胸腺細胞のアポトーシスを防止することが示されている（Miyazakiら、J Exp。Med。（1999）189：413-422、その内容はその全体が参考として援用される）。
【００３７】
さらに、Cd5lは、肝炎（肝炎）病変（Harutaら、J。Biol。Chem。（2001）276：22910-22914）のマクロファージの生存および貪食活性を支持することが示されており、これはその全体が参考として援用される）。Cd5lは、L.monocytogenes感染における細胞内細菌Listeria monocytogenes感染およびマクロファージ生存および細菌クリアランスの耐性の原因であることが示されている（Josephら、Cell（2004）119：299-309、その内容は組み込まれている参照によりその全体が参照される）。Cd5lは、酸化低密度リポタンパク質（oxLDL）を含む酸化脂質のアポトーシス効果からマクロファージの保護を媒介することが示されている。 Cd5lは、細胞接着、oxLDLの増強されたCD36媒介性取り込みによる脂質蓄積の促進、およびアテローム硬化性病変内のマクロファージ生存を促進することが示されている（Araiら、CellMetab。（2005）1：201-213;Amezagaet al。 、J. Leukoc。Biol。（2014）95（3）：509-20に記載されており、その内容はその全体が参考として援用される）。その結果、Cd5lのアップレギュレーションは、免疫細胞のアポトーシスを阻害し、例えば病変部位で自然免疫応答を強化する。そして、Cd5lの発現レベルを増加させることは、Cd5lの発現レベルの低下、Cd5lの発現の減少したヒト被験者、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされる加齢性疾患を有するヒト対象を治療するために使用され得る。
Perp
【００３８】
ペルプは、デスモソーム活性による重層化上皮発生、細胞接着、およびアポトーシスの重要なメディエーターである。 Perpは、アポトーシス中に高レベルで発現されるp53転写標的プロアポトーシス遺伝子であることが示されている（Ihrieら、CurrentBiology（2003）13（22）：1985-1990; Nowakら、Cell Death and Differentiation 2005）12（1）：52-64に記載されており、その内容はその全体が参考として援用される）。Perpは、p53依存性アポトーシス応答を受けるCD4 + CD8 +胸腺細胞における放射線誘発アポトーシスに寄与することが示されている（Ihrieら、CurrentBiology（2003）13（22）：1985-1990; Loweら、Nature 1993）362（6423）：847-849に記載されており、その内容はその全体が参考として援用される）。Perp誘導はp53依存性アポトーシスに関連しており、Perpはp53依存性アポトーシスのエフェクターであることが示されている（Attardiら、GenesDev。（2000）14（6）：704-18、その内容その全体が参考として援用される）。 Perpは、カスパーゼ（Smac）カスケードの第2のミトコンドリア由来アクチベーター（Chenら、CancerBiol。Ther。（2011）12（12）：1114-9）の活性を増強することが観察されており、その全体が参考として援用される）。 Smacはカスパーゼ-9活性化を促進する。カスパーゼ-9は、開始カスパーゼであり、アポトーシスの間に活性化され、必要とされる。従って、Perpの発現レベルを増加させることは、おそらくはPerpの発現の減少によって引き起こされる、不十分なレベルのアポトーシスを有するヒト被験体におけるアポトーシスを増加させることができる。Perpの発現レベルを増加させることは、Perpの発現レベルを増加させる必要があるヒト被験体、例えば疾患関連のPerpの発現レベルが低下しているヒト被験体において、Perpの発現レベルを増加させることができる。
【００３９】
Perpは、サルモネラ誘発炎症に必要であることが示されている（Hallstromら、CellMicrobiol。（2015）17（6）：843-59、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。 Perpは、ヒトの寿命に関連している（Flachsbartら、Mutat。Res。（2010）694（1-2）：13-9、その内容は、その全体が参考として援用される）。したがって、Perpの発現レベルの増加は、Perpの発現レベルの低下、Perpの発現の減少したヒト被験者、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされる加齢関連疾患を有するヒト対象を治療するために使用され得る。
【００４０】
Perpは、推定腫瘍抑制遺伝子であり、転移性細胞、乳癌細胞および腫瘍組織において下方制御される（Hildebrandtら、AnticancerRes。（2000）20（5A）：2801-9、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。 Perpのダウンレギュレーションは、それぞれの正常組織および非転移性細胞株と比較して、卵巣、子宮および乳房の腫瘍、ならびに皮膚黒色腫、膵臓および乳癌細胞株において報告されている。Perpのヘテロ接合性の消失は、メラノーマ、乳房、膵臓、子宮頸部、前立腺および結腸癌腫に由来する細胞株において示されている。 Perpは、攻撃的ではない攻撃的な3型（Daviesら、J.Cell.Mol.Med。（2009）13：1995）と比較して、攻撃的なモノソミー3型の原発性ブドウ膜黒色腫（UM）腫瘍において有意に下方制御されることが示されている-2007;Paraoanら、Exp。Eye。Res。（2006）83（4）：911-9（その内容は、その全体が参考として援用される））。 Perp発現は、p53-MDM2相互作用の調節を介して活性なp53を安定化し、したがってp53調節されたアポトーシスを示すことが示されている
【００４１】
Perpの欠損は、乳腺の恒常性を変化させ、癌を促進することが示されている（Dusekら、BreastCancer Res。（2012）14（2）：R65、その内容は参照によりその全体が援用される）。 Perpの消失は、腫瘍形成を促進することが示されている（Beaudryら、PLoSGenet。（2010）6（10）：e1001168、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。例えば、Perpは皮膚癌の腫瘍抑制因子である。Perpの欠如は、異常なデスモソーム集合の結果として細胞接着を損ない、それによって腫瘍発生を減少させることが示されている（Marquesら、CancerRes。（2005）65：6551-6、その内容は、その全体）。
【００４２】
扁平上皮癌（SCC）は、表皮のケラチノサイトの悪性増殖である。PerpはSCC進行中に下方制御されることが報告されており、Perp欠損はSCCを促進することが報告されている（Beaudryら、PLoS Genet。（2010）6（10）：e1001168、その内容はその全体が参考として援用される）。Perp発現の喪失は、局所再発の増加を伴う口腔SCCの進行と相関することが報告されている（Kongら、Oral Surg。Oral Med。OralPathol。Oral Radiol。（2013）115（1）：95-103その内容はその全体が参考として援用される）。したがって、Perpの発現レベルの増加は、SCCまたは口腔SCCなどの癌を有するヒト対象を治療するために使用され得る。
【００４３】
Perpは、デスモソーム細胞- 細胞接着を促進することによって上皮の完全性を維持することに関与するp53関連転写因子p63の標的であることが示されている（Ihrieら、Cell（2005）120（6）：843-56、その内容はその全体が参考として援用される）。 Perpの欠如は、おそらくデスモソーム数の減少およびデスモソーム複合体の形成の低下のために、口腔粘膜および皮膚を含む重層上皮全体に劇的な水疱を伴う出生後の致死をもたらす可能性がある。したがって、Perpは、皮膚および他の重層上皮におけるデスモソームの重要な成分である。
【００４４】
慢性関節リウマチ患者の末梢血単核細胞ではPerpの発現レベルが低下しており、この減少した発現はPerp発現が慢性関節リウマチの重症度および進行と負の相関を示す（Duら、Clinicaland Developmental Immunology（2013） 2013：256462、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。そしてPerpは、関節リウマチの炎症プロセスおよび疾患活性に関与するインターロイキン（IL）-17（Kohnoら、ModernRheumatology（2008）18（1）：15-22）の含有量を調節することによって慢性関節リウマチこれはその全体が参考として援用される）。 Perpの損失は、デスモソーム接着複合体のタンパク質に対する自己抗体がデスモソーム機能を混乱させ、口腔粘膜および皮膚における細胞間接着欠陥を導く自己免疫性水疱性疾患である尋常性天疱瘡の表現型効果を増強することが示されている（Nguyenら、J. Invest。Dermatol。（2009）129（7）：1710-8（その内容は、その全体が参考として援用される））。従って、Perpの発現レベルの増加は、慢性関節リウマチのような自己免疫疾患を有するヒト対象を治療するために使用され得る。
Unc5b
【００４５】
Unc5bは、Unc5h2としても知られている。Unc5bのダウンレギュレーションは、アポトーシスを有意に阻害することが示されている（Heら、Mol。Biol。Cell。（2011）22（11）：1943-54、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。このように、Unc5bの発現レベルを増加させることは、おそらくはUnc5bの発現の減少によって引き起こされる、不十分なレベルのアポトーシスを伴うヒト被験体におけるアポトーシスを増加させる可能性がある。Unc5bの発現レベルを増加させることにより、Unc5bの発現レベルの増加が必要なヒト被験体、例えばUnc5bの発現レベルの疾患関連減少を有するヒト被験体におけるUnc5bの発現レベルを増加させることができる。
【００４６】
Unc5bの発現は、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、肺癌および腎臓癌を含む複数の癌においてダウンレギュレートされていることが示されている（Thiebaultら、Proc。Natl。Acad。Sci。）100（7）：4173-8に記載されており、その内容はその全体が参考として援用される）。 Unc5bは、死関連タンパク質キナーゼ（DAPキナーゼ）を介してp53依存性アポトーシスを媒介することが示されている（Llambiら、EMBOJ.（2005）24（6）：1192-201; Arakawa、Cell Death Differ ）12（8）：1057-65、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。Unc5bのアップレギュレーションは、IFN-γの抗骨髄腫効果と関連することが報告されている（Gollobら、Cancer Res。（2005）65（19）：8869-77）。全体）。
【００４７】
減少したUnc5b発現は、膀胱癌細胞において観察されている（Liuら、BMCCancer。（2014）14：93、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。減少したUnc5b発現は、前立腺癌細胞において示されている（Kongら、TumorBiol。（2013）34（5）：2765-72、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。 Unc5bは悪性度の高い膀胱癌細胞より悪性度の低い膀胱癌細胞でより多く出現することが示されている;膀胱癌細胞におけるUnc5b発現は、正常膀胱細胞と比較して有意に低下し、低いUnc5b発現は、異なるステージおよび等級の膀胱癌の患者における術後再発の独立した危険因子であった（Liuら、TumorBiol。（2013）34 4）：2099-108、その内容はその全体が参考として援用される）。 Unc5b mRNAは、膀胱癌組織においてダウンレギュレートされることが示されている。さらに、腫瘍におけるUnc5b発現のより低いヒト被験体は、治癒手術後の再発率が高く、予後不良が、より高いUnc5b発現を有する被験者より有意に高いことが示されている。Unc5bは、腎臓癌においてダウンレギュレーションされることが示されている（Zhanら、Tumor Biol。（2013）34（3）：1759-66、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００４８】
さらに、Unc5bmRNA発現は、いくつかの結腸直腸癌のヒト被験体において減少することが示され、低Unc5b発現腫瘍を有するヒト被験体は、治癒手術後に有意に高い再発率を示した（Okazakiら、Int.J。Oncol。（2012）40（1）：209-16に記載されており、その内容はその全体が参考として援用される）。したがって、Unc5bの発現レベルの増加は、癌を有するヒト対象を治療するために使用され得る。
バッグ5
【００４９】
Bag5は、タンパク質リフォールディングの増強のためのHsp70のヌクレオチド交換因子として機能することが示されている（Arakawaら、Structure（2010）18（3）：309-19）。全体）。Bag5は、PTEN誘導性キナーゼ1（PINK1）の突然変異と直接相互作用し、ユビキチンプロテアソームシステム（UPS）を介してPINK1分解を調節することが示されている（Wangら、PLoSOne。（2014）9（1）：e86276、その内容はその全体が参考として援用される）。 PINK1の安定性の喪失は、散発性パーキンソン病（PD）に寄与する可能性がある。Bag5は、ミトコンドリアをMPP +およびロテノン誘導酸化ストレスから保護することが報告されている。したがって、Bag5の発現レベルの増加は、Bag5の発現レベルの低下、Bag5の発現の減少したヒト被験者、またはそれらの任意の組み合わせによって引き起こされる加齢関連疾患を有するヒト対象を治療するために使用され得る。
【００５０】
Bag5は、非ホジキンリンパ腫（Kellyet al。、Cancer Epidemiol。Biomarkers。Prev。（2010）19（11）：2847-2858に関連していることが報告されている。全体）。従って、Bag5の発現レベルの増加は、非ホジキンリンパ腫のような癌のヒト被験体を治療するために使用することができる。
Bri3
【００５１】
Bri3の過剰発現はおそらくリソソームを介してアポトーシスを誘導することが報告されている（Wuら、Biochem。Biophys。Res。Commun。（2003）311（2）：518-24全体として）。Bri3の発現レベルを増加させると、Bri3の発現レベルを増加させる必要があるヒト被験体、例えばBri3の疾患関連減少発現レベルを有するヒト被験体におけるBri3の発現レベルを増加させることができる。
【００５２】
BRE3発現の低下はベータアミロイド（Abeta）分泌を増加させることが示されている（Matsudaら、J.Biol。Chem。（2009）284（23）：15815-25）。全体）。 Aβは、アルツハイマー患者の脳に見られるアミロイド斑の主成分である。 Bri3は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）と相互作用し、APPプロセシングを阻害することが示されている（Matsudaら、J.Biol.Chem。（2005）280（32）：28912-6;Matsudaら、J.Neurosci。 J.Biol.Chem。（2005）280（35）：30768-72（その内容は、その全体が参照により本明細書に援用される）を参照のこと）。
【００５３】
BRE3は、微小管ネットワークを安定化させ、SCG10の微小管不安定化活性を減弱させる能力を示すことが示されている（Gongら、BMBRep。（2008）41（4）：287-93、その全体が参考として援用される）。したがって、Bri3は、皮膚および他の重層上皮におけるデスモソームの重要な成分である。
【００５４】
Breg3は、結腸直腸癌進行を伴って下方制御されることも報告されている（Bandresら、OncologyReports（2007）17（5）：1089-1094、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。したがって、Bri3の発現レベルの増加は、癌を有するヒト対象を治療するために使用され得る。
遺伝子発現の減少に対抗する方法または遺伝子発現の減少に関連する状態を治療する方法
【００５５】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、遺伝子発現の減少（例えば、遺伝子発現の加齢に関連する減少）を処置する方法または疾患（例えば、加齢性疾患）を処置する方法を提供し、ニトロキシド酸化防止剤。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象（例えば、35歳以上のヒト対象）を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は、1つまたは複数の遺伝子（例えば、アポトーシス経路または加齢性疾患に関連する遺伝子）の発現レベルの低下を有する。いくつかの実施形態では、本方法は、1つ以上の遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルを決定することを含む。しかしながら、アポトーシス経路に関連する1つ以上の遺伝子の発現レベルの低下が、ヒト被験体の年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはアポトーシス経路と関連していると推測される場合など、それらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、加齢関連疾患の症状を示さないが、加齢関連疾患を有するリスクがあるヒト対象を治療するために使用され得る。年齢関連疾患の例示的な危険因子には、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、加齢関連疾患のリスク因子は、アポトーシス経路に関連する1つ以上の遺伝子の発現レベルの低下を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ヒト対象に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与すると、遺伝子、例えばアポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する。アポトーシス経路に関連する遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3であり得る。有効量のニトロキシド抗酸化剤によるヒト対象の治療は、遺伝子の発現レベルの増加をもたらし得る。例えば、治療は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加をもたらし得る。Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを増加させる可能性がある。アポトーシスのレベルの増加は、加齢性疾患の治癒を含む、アポトーシスの減少に関連する加齢性疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。いくつかの実施形態において、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを低下させる可能性がある。アポトーシスのレベルの低下は、アポトーシスの増加に関連する加齢性疾患に関連する疾患の治癒を含む、アポトーシスの増加に関連する加齢性疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。
【００５７】
いくつかの実施形態において、結合組織、筋肉組織、神経組織、または上皮組織におけるCd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせのレベルは、ニトロキシド抗酸化剤が投与された後に変化し得る。結合組織の非限定的な例は、高密度結合組織、ゆるい結合組織、網状結合組織、脂肪組織、軟骨、骨、および細胞外マトリックスを含む。筋肉組織の非限定的な例は、平滑筋組織、心筋組織、および骨格筋組織を含む。神経組織の非限定的な例としては、中枢神経系の神経組織、末梢神経系の神経組織、脳、脊髄、脳神経、脊髄神経および運動ニューロンが挙げられる。上皮組織の非限定的な例には、扁平上皮、立方体上皮、柱状上皮、腺上皮、繊毛上皮および皮膚が含まれる。
【００５８】
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とするヒト対象における老化に関連する疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は35歳以上であり、加齢関連疾患を有し、および/または遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルが低下する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、加齢に起因する状態を有するかまたは発症する危険がある個体を治療する方法を提供し、35歳を超える個体を同定する工程;個体に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与することにより、アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する方法を提供する。
【００５９】
老化関連疾患の非限定的な例としては、癌、慢性関節リウマチ/関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、アルツイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、白内障、痴呆、骨粗鬆症、糖尿病、高血圧。
遺伝子の発現レベルを増加させる方法
【００６０】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とするヒト対象における遺伝子の発現レベルを増加させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルの低下を有する。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とする患者におけるアポトーシスの減少に関連する疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ヒト対象は、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルの低下を有する。減少した発現レベルは、年齢関連または疾患関連であり得る。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、リウマチ様/骨芽細胞性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、炎症性腸疾患、アルツイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、白内障、痴呆、骨粗鬆症、2型糖尿病、それらの任意の組合せ。本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とする個体を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は35歳以上であり、遺伝子（例えば、アポトーシス経路に関連する遺伝子）の発現レベルの増加が必要である。いくつかの実施形態では、本方法は、アポトーシス経路に関連する1つ以上の遺伝子の発現レベルを決定することを含む。しかしながら、アポトーシス経路に関連する1つ以上の遺伝子の発現レベルの低下が、ヒト被験体の年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはアポトーシス経路と関連していると推測される場合など、それらの組み合わせ。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、ヒト被験体を治療するために使用され得、減少したアポトーシスに関連する疾患の症状を示さないが、減少したアポトーシスに関連する疾患を有する危険性がある。減少したアポトーシスに関連する疾患の例示的な危険因子には、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ヒト対象に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与すると、遺伝子、例えばアポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する。アポトーシス経路に関連する遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3であり得る。有効量のニトロキシド抗酸化剤によるヒト対象の治療は、遺伝子の発現レベルの増加をもたらし得る。例えば、治療は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルを増加させることができる。遺伝子の発現の増加は、遺伝子の発現レベルの低下に対抗する。
がんの治療法
【００６２】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とするヒト対象における癌を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は癌を有し、アポトーシス経路に関連する遺伝子またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3からなる群から選択される遺伝子の発現レベルの増加が必要である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、癌の症状を示さないが、癌を有する危険があるヒト対象を治療するために使用され得る。例示的な癌の危険因子には、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌の危険因子は、アポトーシス経路に関連する1つ以上の遺伝子の発現レベルの低下を含む。
【００６３】
癌を有するヒト対象を同定するための方法の非限定的な例には、大腸内視鏡; S状結腸鏡;高感度の糞便潜血検査があります。いくつかの実施形態では、癌を有するヒト対象を同定するための方法には、低用量ヘリカルコンピュータ断層撮影法が含まれる。マンモグラフィー;およびパップ試験およびヒトパピローマウイルス（HPV）試験が含まれる。いくつかの実施形態において、癌を有するヒト被験体を同定するための方法には、アルファ- フェトプロテイン血液試験が含まれる。乳房磁気共鳴イメージング（MRI）; CA-125試験;臨床的な乳房検査および定期的な乳房自己検査;前立腺特異抗原（PSA）検査;皮膚試験;経膣超音波;バーチャル大腸内視鏡検査。いくつかの実施形態では、癌を有するヒト対象を同定するための方法には、バリウム浣腸;生検;骨髄吸引および生検;骨スキャン;乳癌の早期発見のための乳房MRI;乳房MRI;大腸内視鏡;コンピュータ断層撮影（CT）スキャン;デジタル直腸検査（DRE）;血液および血小板の検査;骨髄検査;臍帯血検査;心電図（EKG）および心エコー検査;内視鏡技術;便潜血検査;磁気共鳴イメージング（MRI）;マンモグラフィー;マルチゲーティング取得（MUGA）スキャン。papanicolaou（pap）試験;陽電子放出断層撮影およびコンピュータ断層撮影（PET-CT）スキャン; S状結腸鏡;腫瘍マーカー検査;超音波;上内視鏡検査。いくつかの実施形態では、癌を有するヒト対象を同定するための方法は、DNA配列決定;一塩基多型（SNIP）の存在を検出する工程;特定のタンパク質マーカーの存在を検出することを含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、ヒト対象に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与すると、遺伝子、例えばアポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルが増加する。アポトーシス経路に関連する遺伝子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3であり得る。有効量のニトロキシド抗酸化剤によるヒト対象の治療は、遺伝子の発現の増加をもたらし得る。例えば、治療は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加をもたらし得る。遺伝子の発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを増加させることができる。アポトーシスのレベルの増加は、癌の治癒を含むがんの徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。
【００６５】
癌の非限定的な例は、膀胱および他の尿路上皮癌;乳がん;子宮頸癌;結腸直腸癌;子宮内膜癌;子宮内膜癌;食道癌;肝臓（肝細胞）がん;肺癌;神経芽細胞腫;口腔および口腔咽頭がん;卵巣、卵管、および原発性腹膜癌;前立腺癌;皮膚ガン;胃（胃）癌;および精巣癌。
【００６６】
癌の非限定的な例には、急性リンパ芽球性白血病、成人;急性骨髄性白血病、成人;副腎皮質癌;援助関連リンパ腫;肛門癌;胆管癌;膀胱癌;脳腫瘍、成人;乳がん;乳癌および妊娠;乳がん、男性;カルチノイド腫瘍、胃腸;未知の原発性癌;子宮頸癌;慢性リンパ球性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性新生物;cnsリンパ腫、一次;結腸癌;子宮内膜癌;食道癌;性腺外胚細胞腫瘍;卵管癌;胆嚢癌;胃癌;胃腸カルチノイド腫瘍;胃腸間質腫瘍;生殖細胞腫瘍、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣;妊娠性絨毛性疾患;毛様細胞白血病;肝細胞癌、成人初代;組織球増加症、ランゲルハンス細胞;ホジキンリンパ腫、成人;下咽頭癌;眼内（眼）黒色腫;膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍;カポジ肉腫;腎臓（腎細胞）がん;腎臓（腎盂と尿管、移行細胞）がん;ランゲルハンス細胞組織球増殖症;喉頭がん;白血病、成人急性リンパ芽球性;白血病、成人急性骨髄性;白血病、慢性リンパ球;白血病、慢性骨髄性;白血病、毛様細胞;口腔および口腔癌;肝臓癌、成人一次;肺癌、非小細胞;肺癌、小細胞;リンパ腫、成人ホジキン;リンパ腫、成人非ホジキン;リンパ腫、援助関連;リンパ腫、原発性CNS;悪性中皮腫;メラノーマ;メラノーマ、眼内（眼）;メルケル細胞癌;潜在性原発巣を伴う転移性扁平上皮癌;多発性骨髄腫および他の形質細胞新生物;菌状息肉腫およびセザリー症候群;骨髄異形成症候群;骨髄異形成/骨髄増殖性新生物;骨髄増殖性新生物、慢性;副鼻腔および鼻腔癌;鼻咽頭癌;潜在性原発巣、転移性扁平上皮癌を伴う頚部癌;非ホジキンリンパ腫、成人;非小細胞肺癌;口腔咽頭がん;口腔咽頭がん;卵巣上皮癌;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性腫瘍;膵臓癌;膵臓神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）;褐色細胞腫およびパラガングリオーマ;副鼻腔および鼻腔癌;副甲状腺癌;陰茎癌;褐色細胞腫およびパラガングリオーマ;下垂体腫瘍;形質細胞新生物、多発性骨髄腫および他;乳癌および妊娠;原発性腹膜癌;前立腺癌;直腸癌;腎細胞癌;移行細胞腎盂および尿管;唾液腺がん;肉腫、カポジ;肉腫、軟部組織、成人;肉腫、子宮;菌状息肉腫およびセザリー症候群;皮膚癌、メラノーマ;皮膚癌、非メラノーマ;小細胞肺癌;小腸癌;胃（胃）癌;精巣癌;胸腺腫および胸腺癌腫;甲状腺癌;腎盂および尿管の移行細胞癌;絨毛性疾患、妊娠;未知の原発性癌;尿道がん;子宮癌、子宮内膜癌;子宮肉腫;膣がん;および外陰癌。
【００６７】
いくつかの実施形態では、癌の非限定的な例には、限定はしないが、音響神経腫、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（単球、骨髄芽球、腺癌、血管肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌を含む）、気管支癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異形成増殖（異形成および化生）、胎児性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体肝細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、骨肉腫、骨肉腫、骨肉腫、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）白血病、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、前立腺、膵臓、膀胱、卵巣、膵臓、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、T細胞またはB細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、乏突起膠腫、口腔癌、前立腺癌（ホルモン非感受性（難治性）前立腺癌を含む）、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない、前立腺癌、前立腺癌、肺癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌（生殖細胞性精巣癌を含む）、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス腫瘍などが挙げられる。
【００６８】
癌の非限定的な例には、急性リンパ芽球性白血病、小児期;急性骨髄性白血病/他の骨髄性悪性疾患、小児期;副腎皮質癌、小児期;星状細胞腫、小児期;非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、小児中枢神経系;基底細胞癌、小児期;膀胱癌、小児期;骨、悪性線維性組織球腫および骨肉腫;脳および脊髄腫瘍の概要、小児期;脳幹グリオーマ、小児期;（脳腫瘍）、小児星状細胞腫; （脳腫瘍）、小児中枢神経系の非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍; （脳腫瘍）、小児中枢神経系胎児腫瘍; （脳腫瘍）、小児中枢神経系胚細胞腫瘍;（脳腫瘍）、小児頭蓋咽頭腫; （脳腫瘍）、小児期の上衣細胞腫;乳がん、小児期;気管支腫瘍、小児期;カルチノイド腫瘍、小児期;原発未知の癌腫、小児期;心臓（心臓）腫瘍、小児期;中枢神経系非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、小児期;中枢神経系胎児腫瘍、小児期;中枢神経系生殖細胞腫瘍、小児期;子宮頸がん、小児期;脊索腫、小児期;結腸直腸癌、小児期;頭蓋咽頭腫、小児期;効果、小児がんの治療、後期;胚性腫瘍、中枢神経系、小児期;上衣腫、小児期;食道腫瘍、小児期;胚性芽細胞腫、小児期;ユーイング肉腫;頭蓋外生殖細胞腫瘍、小児期;胃（胃）癌、小児期;胃腸間質腫瘍、小児期;生殖細胞腫瘍、小児中枢神経系;胚細胞腫瘍、小児外科手術;神経膠腫、小児脳幹;頭頸部癌、小児期;心臓腫瘍、小児期;造血細胞移植、小児期;骨の組織球腫、悪性線維性および骨肉腫;組織球増加症、ランゲルハンス細胞;ホジキンリンパ腫、小児期;小児期の腎腫瘍、萎縮腫瘍など。ランゲルハンス細胞組織球増殖症;喉頭がん、小児期;小児がんの治療の遅効性;白血病、小児急性リンパ芽球性;白血病、小児急性骨髄性/他の小児骨髄悪性腫瘍;肝がん、小児期;肺癌、小児期;リンパ腫、小児ホジキン;リンパ腫、小児非ホジキン;骨および骨肉腫の悪性線維性組織球腫;メラノーマ、小児期;中皮腫、小児期;中線癌、小児期;多発性内分泌腫瘍、小児期;骨髄性白血病、小児急性/他の小児骨髄悪性腫瘍;鼻咽頭癌、小児期;神経芽腫、小児期;非ホジキンリンパ腫、小児期;口腔癌、小児期;骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫;卵巣癌、小児期;膵臓癌、小児期;乳頭腫症、小児期;パラガングリオーマ、小児期;小児支援ケア;褐色細胞腫、小児期;胸膜肺芽腫、小児期;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児期;唾液腺がん、小児期;肉腫、小児軟部組織;（肉腫）、ユーイング肉腫; （肉腫）、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫; （肉腫）、小児横紋筋肉腫; （肉腫）小児血管腫瘍;皮膚癌、小児期;脊髄腫瘍の概要、小児脳および;扁平上皮癌（皮膚癌）、小児期;胃（胃）癌、小児期;支援的ケア、小児科;精巣癌、小児期;胸腺腫および胸腺癌、小児期;甲状腺腫瘍、小児期;移植、小児期の造血;未知の原発性小児癌;幼児期の異常な癌;膣がん、小児期;血管腫瘍、小児期;腫瘍および他の小児腎臓腫瘍を萎縮させる。
【００６９】
小児未分化大細胞リンパ腫、小児未分化髄芽腫、小児非定型奇形腫/ラブドイド腫瘍、中枢神経系の奇形性奇形性奇形性狼瘡などの癌の非限定的な例には、胎児性横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫、小児骨芽細胞腫、小児横紋筋肉腫、小児横紋筋肉腫、およびリンパ腫および皮膚癌などの小児T細胞がんの治療に使用することができる。
自己免疫疾患を治療するための方法
【００７０】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とするヒト対象における自己免疫疾患を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は神経変性疾患を有し、アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルの増加が必要であるか、またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、自己免疫疾患の症状を示さないが、自己免疫疾患を有する危険があるヒト対象を治療するために使用され得る。自己免疫疾患の例示的な危険因子には、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患の危険因子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3などの1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの低下を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト被験体に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与して、遺伝子、例えばCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3などの遺伝子の発現レベルを増加させることを含む。有効量のニトロキシド抗酸化剤によるヒト対象の治療は、遺伝子の発現レベルの増加をもたらし得る。例えば、治療は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加をもたらし得る。遺伝子のレベルの増加は、自己免疫疾患の治癒を含む自己免疫疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。これに代えてまたは加えて、Cd51、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを増加させる可能性がある。アポトーシスのレベルの増加は、自己免疫疾患の治癒を含む自己免疫疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。いくつかの実施形態において、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを低下させる可能性がある。アポトーシスのレベルの低下は、自己免疫疾患の治癒を含む自己免疫疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。
【００７２】
関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固症、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群などの急性または慢性の免疫疾患を含むが、これらに限定されない。慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、敗血性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性トランスバーナー症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性疾患、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性多腺性欠損I型および多角形欠損II型、シュミット症候群、成人（急性脊髄炎、アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、慢性粘液皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化症であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。拡張型心筋症、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早期卵巣不全、線維性肺疾患、線維形成性線維症（Cryptogenicfibrosing）を含むが、これらに限定されない。関節リウマチ、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎（皮膚筋炎）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、/関連する肺疾患を伴う多発性筋炎、シェーグレン病に関連する肺疾患、強直性脊椎炎に関連する肺疾患、脈管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデローゼ関連肺疾患、薬物誘発間質性肺疾患、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫または狼瘡性肝炎）、2型自己免疫性肝炎（抗LKM）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症などの炎症性疾患の治療に有用である。腎不全、NOS、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感神経性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、自己免疫性腎症、慢性腎不全、行こうシェーグレン症候群、タカヤス病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症（橋本病）、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝障害、胆汁性肝硬変、特有肝臓疾患、薬物誘発性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息を含むが、これらに限定されない。（例えば、うつ病および統合失調症）、Th2型およびTh1型介在性疾患、急性および慢性疼痛（様々な形態の疼痛）、ならびに肺、乳房、胃、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸癌および造血ティック悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫
【００７３】
アジソン病、アレルギー性疾患、脱毛症、アレルギー性疾患、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節炎（骨関節炎、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、乾癬性関節炎および反応性関節炎を含む）、自己免疫性水疱性疾患、無βリポ蛋白血症、後天性免疫不全関連疾患、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、大腸異所性鼓動、成人（急性呼吸窮迫症候群）、AIDS痴呆複合体、アルコール性肝硬変アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーおよび喘息、同種移植片拒絶反応、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、強直動脈硬化症、動静脈瘻、関節症、無力症、喘息、アトピー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫または狼瘡肝炎）、自己免疫性低血糖症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患（自己免疫性甲状腺機能低下症）病気心筋梗塞、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶反応、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチ、慢性関節リウマチ、クラミジア、慢性アルコール症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症性病状、慢性皮膚粘膜炎（COPD）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸共通免疫不全症（共通可変低ガンマグロブリン血症）、結膜炎、結合組織病に関連する間質性肺疾患、接触性皮膚炎、クームス陽性溶血性貧血、デンマーク出血熱、皮膚炎、強皮症、皮膚病、皮膚筋炎/皮膚筋炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病、糖尿病、糖尿病、びまん性レヴィー小体病、拡張型心筋症、拡張型うっ血性心筋症、円板状エリテマトーデス、基底核障害、播種性血管内凝固、中年期ダウン症候群、薬物誘発間質性エプスタイン- バールウイルス感染、紅斑性狼瘡、錐体外路麻痺、錐体外路麻痺、錐体外路麻痺、錐体外路麻痺女性の不妊症、線維症、線維性肺疾患、真菌敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群などの慢性炎症性腸疾患の治療に有用である。（GBS）感染、グレーブス病、グレーブス病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、潰瘍性大腸炎、白血病、毛様細胞白血病、ハレルホルデス - スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心臓移植拒絶反応、ヘマクロマトーシス、造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群/血栓溶解性血小板減少性紫斑病、、ヘノッホ・シェンレイン・プルプラ、ヘパティティ
感染症の治療法
【００７４】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とするヒト対象における感染症を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は感染を有し、アポトーシス経路に関連するか、またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3からなる群から選択される遺伝子の増加した発現レベルを必要とする。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、感染症の症状を示さないが感染を発症する危険があるヒト対象を治療するために使用され得る。例示的な感染の危険因子には、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、感染の危険因子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3などの1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの低下を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト被験体に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与することを含み、遺伝子、例えばCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3などの遺伝子の発現レベルが増加する。有効量のニトロキシド抗酸化剤によるヒト対象の治療は、遺伝子の発現レベルの増加をもたらし得る。例えば、治療は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加をもたらし得る。遺伝子のレベルの増加は、感染の治癒を含む感染の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。これに代えてまたは加えて、Cd51、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを増加させる可能性がある。アポトーシスのレベルの増加は、感染の治癒を含む感染の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。いくつかの実施形態において、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを低下させる可能性がある。アポトーシスのレベルの低下は、感染の治癒を含む感染の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、感染は、グラム陽性細菌またはグラム陰性細菌のような細菌感染である。いくつかの実施形態では、感染は、マイコバクテリウム（Mycobacterium）属の細菌によって引き起こされる。この細菌は結核菌（Mycobacterium tuberculosis）であり得る。この感染症は、Mycobacteriumavium intracellulare感染症である可能性がある。いくつかの実施形態において、感染は、コリネバクテリウム（Corynebacterium）属の細菌によって引き起こされる。この細菌は、Corynebacteriumparvumであり得る。いくつかの実施形態では、感染は、リステリア属の細菌によって引き起こされる。この細菌は、リステリア・モノサイトゲネスであり得る。いくつかの実施形態では、感染は、ストレプトコッカス（Streptococci）属の細菌によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、感染は敗血症または髄膜炎をもたらす。いくつかの実施形態では、感染症は真菌感染症またはウイルス感染症である。いくつかの実施形態において、個体は、損なわれた免疫系を有する。感染した免疫系は年齢に関係している可能性があります。個体は、35歳または35歳以上であり得る。いくつかの実施形態において、Cd5lの発現レベルの増加は、免疫細胞のアポトーシスを阻害する。免疫細胞は、マクロファージまたはT細胞を含み得る。いくつかの実施形態において、この方法は、感染の発症を阻害または遅延させる。
神経変性疾患を治療するための方法
【００７７】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、有効量のニトロキシド抗酸化剤をヒト対象に投与することを含む、それを必要とするヒト対象における神経変性疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、ヒト対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ヒト対象は神経変性疾患を有し、アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現レベルの増加が必要であるか、またはCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、神経変性疾患の症状を示さないが、神経変性疾患を有する危険があるヒト対象を治療するために使用され得る。神経変性疾患の例示的な危険因子には、年齢、家族歴、健康状態、病歴、習慣、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、神経変性疾患の危険因子は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3などの1つまたは複数の遺伝子の発現レベルの低下を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト被験体に有効量のニトロキシド抗酸化剤を投与することを含み、遺伝子、例えばCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3などの遺伝子の発現レベルが増加する。有効量のニトロキシド抗酸化剤によるヒト対象の治療は、遺伝子の発現レベルの増加をもたらし得る。例えば、治療は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加をもたらし得る。遺伝子のレベルの増加は、神経変性疾患の治癒を含む、神経変性疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。これに代えてまたは加えて、Cd51、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを増加させる可能性がある。アポトーシスのレベルの増加は、神経変性疾患の治癒を含む、神経変性疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。いくつかの実施形態において、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5、Bri3、またはそれらの任意の組み合わせの発現レベルの増加は、アポトーシスのレベルを低下させる可能性がある。アポトーシスのレベルの低下は、神経変性疾患の治癒を含む、神経変性疾患の徴候および症状の減少または消失をもたらし得る。
【００７９】
いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症またはそれらの組み合わせである。神経変性疾患は、脊髄運動失調、脊髄小脳変性症、またはそれらの任意の組み合わせをもたらし得る。神経変性疾患は、加齢に伴う神経変性疾患である。個体は35歳または50歳以上であり得る。Bag5の発現レベルは、神経組織において増加され得る。いくつかの実施形態では、この方法は、神経変性疾患の発症を阻害または遅延させることをさらに含む。
ニトロキシド酸化防止剤
【００８０】
ニトロキシド酸化防止剤の非限定的な例には、2-エチル-2,5,5-トリメチル-3-オキサゾリジン-1-オキシル（OXANO）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（TEMPO）、4-ヒドロキシ-2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（TEMPOL）、4-アミノ-2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ（テンパミン）、3-アミノメチル-POPYYL、PROXYL、3-カルボキシ-PROXYL、3-カルボキシ-PROXYL、3-カルボキシ-POPXYLおよび4-オキソ-TEMPOが挙げられるが、これらに限定されない。TEMPOはまた、典型的に4位、例えば4-アミノ、4-（2-ブロモアセトアミド）、4-（エトキシフルオロホスホニルオキシ）、4-ヒドロキシ、4-（2-ヨードアセトアミド）、4-イソチオシアナト、44-（4-ニトロベンゾイルオキシル）、4-ホスホノオキシなどが挙げられる。
【００８１】
他のニトロキシド化合物の使用も考えられる。特定の実施形態によれば、ニトロキシド化合物は、以下の式から選択することができる：
XはO-およびOHから選択され、RはCOOH、CONH、CNおよびCH2 NH 2から選択され;
【化１】
2019509352.tif 000002
XはO-およびOHから選択され、R1はCH 3およびスピロシクロヘキシルから選択され、R 2はC 2 H 5およびスピロシクロヘキシルから選択され;
XはO-およびOHから選択され、RはCONHから選択され;そして
【００８２】
XはO-およびOHから選択され、RはH、OHおよびNH2から選択される。
【００８３】
適切なニトロキシド化合物は、Proctor、米国特許第5,352,442号およびMitchellら、米国特許第5,462,946号に記載されており、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
投薬量
【００８４】
いくつかの実施形態では、ニトロキシド抗酸化剤、その非毒性塩、それらの酸付加塩またはそれらの水和物は、経口または非経口投与によって全身または局所投与することができる。投与される用量は、例えば、年齢、体重、症状、所望の治療効果、投与経路、および治療期間に依存して決定することができる。ヒト成人では、一度に1人あたりの用量は、経口投与により、一般に約0.01〜約1000mgであり、1日当たり数回までであり得る。経口投与を介して、意図される特定の量の特定の例は、約0.02、0.03、0.04、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85を含みます、0.90,0.95,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23、24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48配列番号49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69、74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98 、99,100,105,110,115,120,125,130,135,140,
145,150,155,160,165,170,175,180,185,190,195,200,205,210,215、220,225,230,235,240,245,250,255,260,265,270,275,280,285,290,295,300,305,310,315,320,325,330,335,340、345,350,355,360,335,370,375,380,385,390,395,400,405,410,415,420,425,430,435,440,445,450,455,460,465、470,475,580,485、 490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795、800、805、810、820、825、830、835、840、845、850、855、860、865、870、875、880、885、890、895、900、905、910、915、920、925、930、935、940、945、950、955、960、965、970、975、980、985、990、995,1000またはそれ以上のmg。一度に1人あたりの用量は、1日当たり1〜4回またはそれ以上の回数で、非経口投与（好ましくは静脈内投与）を介して、一般に約0.01〜約300mg/ kgであり得る。企図される特定の量の特定の例としては、約0.02、0.03、0.04、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1、2、3、4、 85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、250,250,260,265,270,275,280,285,290,295,2300,250,230,235,240,245,250,255,260,265,270,275,280,285,290,295,300またはそれ以上のmg/ kgである。持続静脈内投与はまた、約0.01mg / L〜約100mg / Lの標的濃度を達成するために、1日当たり1時間から24時間の間考慮することもできる。この経路を介して、意図される特定の量の非限定的な例としては、約0.02、0.03、0.04、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80を含みます、0.85、0.90、0.95、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47 、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97 、98,99,100またはそれ以上のmg/ Lである。使用される用量は、種々の条件に依存することができ、上記の範囲よりも少ないまたはより大きい用量が使用される場合がある。
作曲
【００８５】
ニトロキシド抗酸化非経口投与のための経口投与、注射剤、外用剤、坐剤については、例えば、固体組成物、液体組成物または他の組成物の形態で投与することができます。
【００８６】
経口投与のための固体組成物には、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤および顆粒剤が含まれる。カプセルには、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。このような固体組成物では、テンポールは（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム）剤を組み合わせること、賦形剤（例えばラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン）と混合され得る、潤滑（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸）などを含むが、これらに限定されない。薬剤は、所望により、コーティング剤（例えば、糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）でコーティングしてもよく、または2つ以上のフィルムでコーティングしてもよい。さらに、コーティングは、ゼラチンなどの吸収性材料のカプセル内に封じ込めを含むことができる。
【００８７】
経口投与のための液体組成物には、薬学的に許容される溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような組成物において、ニトロキシド酸化防止剤は、通常使用される希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混合物）に溶解、懸濁または乳化される。さらに、このような液体組成物は、湿潤剤または懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤などを含んでもよい。
【００８８】
非経口投与のための注射剤には、溶解、懸濁された溶液、懸濁液、乳液および固体が含まれる。注射のために、ニトロキシド抗酸化剤は、溶媒中に溶解、懸濁および乳化することができる。溶媒としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールなどのアルコール、またはこれらの混合物が挙げられる。さらに、注射剤は、安定化剤、溶解を助ける薬剤（例えばグルタミン酸、アスパラギン酸またはPOLYSORBATE80TM）、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などを含むことができる。製造され調製された。それらは、凍結乾燥組成物などの滅菌固体組成物の形態で製造することもでき、注射のための滅菌蒸留水または他の溶媒中で使用する直前に滅菌または溶解することができる。
【００８９】
他の非経口投与用組成物には、外用液剤、軟膏剤、経皮剤、吸入剤、スプレー剤、直腸投与用坐剤および膣投与用ペッサリーが含まれ、これらは、当該分野で公知の方法によって投与される。
【００９０】
スプレー組成物は、希釈剤以外の追加の物質を含むことができる。（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）、等張緩衝液（例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸）を含む。薬物の効果的な分布に有用な小さなエアロゾル粒子サイズは、噴射剤組成物中に分散された微粉化形態の薬物を含有する自己推進組成物を使用することによって得ることができる。微細に分割された薬物粒子の効果的な分散は、微粉化した薬物粒子上のコーティングとして存在する非常に少量の懸濁剤の使用によって達成することができる。エアロゾル容器からスプレーした後のエアロゾル粒子からの推進剤の蒸発は、懸濁剤の微細なフィルムで被覆された微細に分割された薬物粒子を残す。微粉化形態では、平均粒子サイズは約5ミクロン未満であり得る。噴射剤組成物は、懸濁化剤としてオレイルアルコールのような脂肪アルコールを使用することができる。懸濁化剤の最小量は、全組成物の約0.1〜0.2重量％であり得る。懸濁化剤の量は、組成物全体の約4重量％未満であって、10ミクロンまたは5ミクロン未満の上限粒径を維持することができる。使用され得る噴射剤には、ヒドロフルオロアルカン推進剤およびクロロフルオロカーボン推進剤が含まれる。乾燥粉末吸入を使用することもできる。
【実施例】
【００９１】
使用例
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【００９２】
理解を容易にするために、具体的な実施形態は、技術的提案の解釈を助けるために提供される。すなわち、これらの実施形態は、例示的な目的のみのためであり、本発明の範囲を限定するものではない。別段の指定がない限り、実施形態は特定の条件を示すものではなく、従来の条件または製造者の推奨条件に従うものである。
【００９３】
実施例1.アポトーシス経路に関連する遺伝子の発現に対するTempolの効果。
【００９４】
テンポールが遺伝子発現に及ぼす影響を評価するために、生後14ヶ月から31ヶ月の間に、実験マウスにテンポールを5mg / gの用量で投与した。 Tempolを添加しないで同じ食物を与えたマウスをネガティブコントロールとして使用した。31ヵ月齢で、実験動物を犠牲にし、心臓を外科的に除去した。心臓組織中の広範囲の遺伝子の発現を、チップベースのマイクロアレイ技術を用いて評価した。そのようなチップは当該分野で周知であり、遺伝子発現を評価するために広く使用されている。実験結果は、アポトーシス経路、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5およびBri3に関連する5つの遺伝子が、発現において統計的に有意な増加を示したことを示した。この結果を表1に示す。
表1：テンポール投与後の心臓組織における発現の増加を示すアポトーシス経路に関連する遺伝子
【表１】
2019509352.tif 000003
【００９５】
実施例2.遺伝子発現の加齢に関連する減少の治療。
【００９６】
65歳以上の70kgのヒト対象が、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルの低下について同定されている。ヒト被験者には、Tempol（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1日に180日間投与する。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【００９７】
実施例3遺伝子発現の加齢に関連する減少の治療。
【００９８】
ヒト被験者に1日当たり1500mgのテンポール（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト対象は、65歳以上の70kgのヒト対象であり、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルが低下している。ヒト被験体を同定することができる。用量は、単回用量で投与してもよく、または24時間の期間にわたってより少数のより多くの用量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg用量。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【００９９】
遺伝子発現が低下したヒト対象の治療。
【０１００】
70キログラムのヒト対象を、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルの低下について同定する。ヒト被験者には、Tempol（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1日に180日間投与する。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１０１】
遺伝子発現が低下したヒト対象の治療。
【０１０２】
ヒト被験者に1日当たり1500mgのTempol（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト被験体は、70キログラムのヒト被験体であり、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルが低下している。ヒト被験体を同定することができる。用量は、単回用量で投与してもよく、または24時間の期間にわたってより少数のより多くの用量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg用量。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１０３】
実施例6.加齢性疾患を有するヒト対象の治療。
【０１０４】
Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルの低下について、65歳以上で心臓血管疾患（または別の加齢性疾患）を有する70kgのヒト対象が同定される。ヒト被験者には、Tempol（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1日に180日間投与する。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１０５】
実施例7.加齢性疾患を有するヒト対象の治療。
【０１０６】
ヒト被験者に1日当たり1500mgのTempol（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト対象は、65歳以上でCd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルが低下した心血管疾患（または別の加齢性疾患）を有する70kgのヒト対象である。ヒト被験体を同定することができる。用量は、単回用量で投与してもよく、または24時間の期間にわたってより少数のより多くの用量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg用量。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１０７】
実施例8.癌を発症するリスクのあるヒト対象の治療。
【０１０８】
Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルの低下について、結腸直腸癌（または別の癌）を発症するリスクのある70kgのヒト対象が同定される。ヒト被験者には、Tempol（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1日に180日間投与する。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１０９】
実施例9.癌を発症するリスクのあるヒト対象の治療。
【０１１０】
ヒト被験者に1日当たり1500mgのTempol（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルが低下した結腸直腸癌（または別の癌）を発症するリスクのある70kgのヒト対象であり得る。ヒト被験体を同定することができる。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１１１】
実施例10.自己免疫疾患を発症する危険性のあるヒト被験体の治療。
【０１１２】
関節リウマチ（または別の自己免疫疾患）を発症するリスクのある70kgのヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルの低下について同定される。ヒト被験者には、Tempol（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1日に180日間投与する。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１１３】
実施例11.自己免疫疾患を発症するリスクのあるヒト被験体を治療する。
【０１１４】
ヒト被験者に1日当たり1500mgのTempol（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルが低下した関節リウマチ（または別の自己免疫疾患）を発症するリスクのある、体重70kgのヒト対象である。ヒト被験体を同定することができる。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１１５】
実施例12.老化による状態を発症する危険のあるヒト対象の治療。
【０１１６】
老化による状態を発症する危険性がある45歳の70キログラムのヒト対象を同定する。ヒト被験者には、Tempol（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1日に180日間投与する。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１１７】
実施例13.老化による状態を発症する危険のあるヒト対象の治療。
【０１１８】
ヒト被験者に1日当たり1500mgのTempol（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト被験体は、加齢に起因する状態を発症する危険性がある45歳の70kgのヒト対象であり得る。ヒト被験体を同定することができる。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１１９】
感染を有するヒト対象の治療。
【０１２０】
マイコバクテリウム・ツベルクローシス（または他の細菌、真菌、ウイルスまたは寄生虫）に起因する感染を有する70kgのヒト対象を同定する。ヒト被験者には、Tempol（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1日に180日間投与する。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１２１】
感染を有するヒト対象の治療。
【０１２２】
ヒト被験者に1日当たりテンポール1500mg（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト被験体は、結核菌（または他の細菌、真菌、ウイルスまたは寄生虫）によって引き起こされる感染を伴う70kgのヒト対象であり得る。ヒト被験体を同定することができる。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１２３】
実施例16.神経変性疾患を発症するリスクのあるヒト被験体の治療。
【０１２４】
パーキンソン病（または別の神経変性疾患）を発症するリスクのある70kgのヒト対象が同定される（例えば、ヒト対象は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルを低下させ得る。1日に180mgのテンポール（またはニトロキシド抗酸化剤）1500mgを1回投与するか、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量、例えば3回500回-mgを8時間間隔で投与する。処置後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１２５】
実施例17.神経変性疾患を発症するリスクのあるヒト被験体の治療。
【０１２６】
ヒト被験者に1日当たり1500mgのTempol（またはニトロキシド抗酸化剤）を180日間投与する。ヒト被験体は、パーキンソン病（または別の神経変性疾患）を発症するリスクのある、70kgのヒト対象であり得る。ヒト被験体は、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の発現レベルが低下している可能性がある。ヒト被験体を同定することができる。これは、単回投与で投与してもよく、または24時間に亘ってより少量の多数の投与量として投与してもよい：例えば、8時間間隔で3回の500mg投与。治療後、Cd5l、Perp、Unc5b、Bag5またはBri3の血清レベルが上昇する。
【０１２７】
前述の実施形態の少なくとも一部において、ある実施形態で使用される1つ以上の要素は、そのような置換が技術的に実現可能でない限り、別の実施形態で互換的に使用することができる。クレームされた主題の範囲から逸脱することなく、上記の方法および構造に対して様々な他の省略、追加および改変を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。そのような改変および変更のすべては、添付の特許請求の範囲によって規定される主題の範囲内に入ることが意図される。
【０１２８】
本明細書において実質的に任意の複数形および/または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈および/または文脈に適切であるように、複数形から単数形および/または単数形から複数形へ、またはアプリケーション。様々な単数/複数の置換は、明瞭にするために本明細書に明示的に記載されてもよい。
【０１２９】
一般に、本明細書で使用される用語、特に添付の特許請求の範囲（例えば、添付の特許請求の範囲の本文）は、一般に「オープンな」用語として意図されることが当業者に理解されるであろう（例えば、「有する」という用語は、「少なくとも有する」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は、「含むがそれに限定されない」などと解釈されるべきである） 。特定の数の導入された請求項の記載が意図されている場合、そのような意図は、請求項に明示的に記載され、そのような記載がない場合、そのような意図が存在しないことは、当業者にはさらに理解されるであろう。例えば、理解を助けるために、以下の添付の特許請求の範囲は、「少なくとも1つ」および「1つまたは複数」の導入句の使用を含み、請求の列挙を導入することができる。しかしながら、そのような語句の使用は、不定冠詞「a」または「an」によるクレーム記載の導入が、そのようなクレームを含む特定のクレームを、そのような記載を1つだけ含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではない。「1つ以上」または「少なくとも1つ」の序文を含み、「a」または「an」などの不定冠詞（例えば、「a」および/または「an」は、少なくとも「〜」を意味すると解釈されるべきである）「1つ」または「1つ以上」）。クレーム記述を導入するために使用される明確な記事の使用についても同様である。さらに、特定の数の導入されたクレームの記載が明示的に列挙されていても、当業者は、そのような記載が、少なくとも列挙された数を意味すると解釈すべきであることを認識するであろう（例えば、他の修飾語は、少なくとも2つの列挙、または2つ以上の列挙を意味する）。さらに、「A、B、およびCなどの少なくとも1つ」に類似する規約が使用される場合、一般に、このような構成は、当業者が（例えば、「A、BおよびCの少なくとも1つを有する系」は、A単独、B単独、C単独、AおよびBを一緒に、AおよびCを一緒に、BおよびCを一緒に有する系を含むが、および/またはA、B、およびCを一緒にするなど）。「A、B、またはCなどの少なくとも1つ」に類似した慣例が使用される場合、一般に、そのような構成は、当業者が慣例（例えば、 「A、B、またはCの少なくとも1つを有する系」は、A単独、B単独、C単独、AおよびB一緒、AおよびC一緒、BおよびC一緒および/またはA、B、およびCを一緒にするなど）。説明、特許請求の範囲、または図面のいずれにおいても、2つ以上の代替用語を提示する実質的に任意の論理和詞および/または句が、用語の1つを含む可能性を意図すると理解されるべきであり、いずれかの用語、または両方の用語。例えば、語句「AまたはB」は、「A」または「B」または「AおよびB」の可能性を含むと理解される。
【０１３０】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュグループのメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループに関して記載されることを認識するであろう。
【０１３１】
当業者であれば理解されるように、記載された説明を提供することなどの任意の目的およびすべての目的のために、本明細書に開示されたすべての範囲は、任意のおよびすべての可能な下位範囲およびその下位範囲の組み合わせ。任意の列挙された範囲は、少なくとも2分の1、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1などに分解されることを十分に記述し、可能にすることを容易に認識することができる。第3、第3、第3などの中に入る。当業者には理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」およびlikeは、引用された数字を含み、上記のように部分的な範囲に分割することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各個々の部材を含む。したがって、例えば、1〜3個の物品を有するグループは、1個、2個または3個の物品を有するグループを指す。同様に、1〜5個の記事を有するグループは、1,2,3,4または5個の記事を有するグループなどを指す。
【０１３２】
様々な態様および実施形態が本明細書に開示されているが、他の態様および実施形態は当業者には明らかであろう。本明細書に開示された様々な態様および実施形態は、例示のためのものであり、本発明の真の範囲および精神は、以下の請求項によって示されている。
【国際調査報告】
2019509352.tif 000004
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