(57)【要約】  本開示は、膨張中に次第に多孔性／透過性になる膨張性カバーにより囲まれた膨張性バルーンを提供する。バルーンは、薬学的活性剤を含むマトリックスでコーティング又は封入されている。バルーンの膨張の間、薬学的活性剤は、膨張式カバーを通して、動脈や静脈などの体腔に放出又は押し出される。本発明はまた、膨張式バルーンを特定の体腔に送達することによって疾患又は状態を治療する方法を提供する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コーティングを含む膨張式バルーンであって、前記コーティングが、少なくとも１つの医薬品を含み、膨張式カバーによって封入されており、膨張状態の前記膨張式カバーの透過性が、非膨張状態の前記膨張式カバーの透過性よりも大きい膨張式バルーン。
【請求項２】
前記膨張式カバーが複数の細孔を含む、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項３】
前記膨張状態の前記膨張式カバーの前記透過性及び／又は多孔性が、前記非膨張状態の前記膨張式カバーの前記透過性及び／又は多孔性と比較して約２０％〜約４００％大きい範囲である、請求項２に記載の膨張式バルーン。
【請求項４】
前記膨張状態の前記膨張式カバーの前記透過性及び／又は多孔性が、前記非膨張状態の前記膨張式カバーの前記透過性及び／又は多孔性と比較して約５０％〜約３００％大きい範囲である、請求項３に記載の膨張式バルーン。
【請求項５】
前記膨張状態の前記膨張式カバーの前記透過性及び／又は多孔性が、前記非膨張状態の前記膨張式カバーの前記透過性及び／又は多孔性と比較して約１００％〜約２００％大きい範囲である、請求項４に記載の膨張式バルーン。
【請求項６】
前記コーティングが生体適合性マトリックスである、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項７】
前記マトリックスがゲルである、請求項６に記載の膨張式バルーン。
【請求項８】
前記ゲルがヒドロゲルである、請求項７に記載の膨張式バルーン。
【請求項９】
前記医薬品が、ナノ粒子、リポソーム又はシクロデキストラン粒子にカプセル化されている、請求項６に記載の膨張式バルーン。
【請求項１０】
前記ナノ粒子がナノゲルから形成される、請求項９に記載の膨張式バルーン。
【請求項１１】
前記ナノゲルが、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン及びペグ化マレイン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の膨張式バルーン。
【請求項１２】
前記コーティングが薄膜である、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項１３】
前記薄膜が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、プルラン、キトサン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ゼラチン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の膨張式バルーン。
【請求項１４】
前記コーティングがテープとして形成される、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項１５】
前記テープが螺旋形状に前記バルーンの周りに巻き付けられる、請求項１４に記載の膨張式バルーン。
【請求項１６】
前記膨張式カバーがポリマーから形成される、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項１７】
前記膨張式カバーが、膨張性ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）から形成される、請求項１６に記載の膨張式バルーン。
【請求項１８】
前記膨張式カバーが超高分子量ポリエチレンから作られる、請求項１６に記載の膨張式バルーン。
【請求項１９】
前記バルーンの前記コーティング中の前記医薬品の総表面負荷が、約１μｇ／ｍｍ２〜約５０μｇ／ｍｍ２の範囲である、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項２０】
前記膨張式バルーンを、３７℃で約１時間、水溶液でインキュベートしたときに、前記医薬品の約１０％（ｗ／ｗ）未満が非膨張状態で前記膨張式バルーンから放出される、請求項１９に記載の膨張式バルーン。
【請求項２１】
前記膨張式バルーンを３７℃の水溶液中で約１時間インキュベートしたときに、前記医薬品の約５０％（ｗ／ｗ）より多くが、膨張状態の前記膨張式バルーンから放出される、請求項１９に記載の膨張式バルーン。
【請求項２２】
前記医薬品の約６０％（ｗ／ｗ）より多くが前記膨張式バルーンから放出される、請求項２１に記載の膨張式バルーン。
【請求項２３】
前記医薬品の約７０％（ｗ／ｗ）より多くが前記膨張式バルーンから放出される、請求項２２に記載の膨張式バルーン。
【請求項２４】
前記医薬品の約８０％（ｗ／ｗ）より多くが前記膨張式バルーンから放出される、請求項２３に記載の膨張式バルーン。
【請求項２５】
前記医薬品の約９０％（ｗ／ｗ）より多くが前記膨張式バルーンから放出される、請求項２４に記載の膨張式バルーン。
【請求項２６】
前記医薬品の約９５％（ｗ／ｗ）より多くが前記膨張式バルーンから放出される、請求項２５に記載の膨張式バルーン。
【請求項２７】
前記医薬品の約１００％（ｗ／ｗ）が前記膨張式バルーンから放出される、請求項２６に記載の膨張式バルーン。
【請求項２８】
前記細孔の直径が、前記バルーンが膨張するとき、約１μｍ〜約１００μｍの範囲である、請求項２に記載の膨張式バルーン。
【請求項２９】
前記細孔の前記直径が約２０μｍ〜約８０μｍの範囲である、請求項２８に記載の膨張式バルーン。
【請求項３０】
前記医薬品が抗増殖剤を含む、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項３１】
前記抗増殖剤が、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ラパマイシン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３０に記載の膨張式バルーン。
【請求項３２】
前記膨張式カバーが管状の形状である、請求項１に記載の膨張式バルーン。
【請求項３３】
膨張式バルーンを体腔内に挿入するステップであって、バルーンがコーティングを含み、前記コーティングが少なくとも１つの医薬品を含み、前記バルーンが膨張式カバーによって封入されており、膨張状態の前記膨張式カバーの透過性が、非膨張状態の前記膨張式カバーの透過性よりも大きいステップを含む、疾患を治療する方法。
【請求項３４】
前記体腔が、冠動脈、鼠径部下の動脈、大動脈腸骨動脈、鎖骨下動脈、腸間膜動脈、脳底動脈及び腎動脈からなる群から選択される動脈である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記体腔が、尿道、膀胱、尿管、食道、胃、結腸、気管、気管支及び肺胞からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
コーティングを含む膨張式バルーンであって、前記コーティングが、少なくとも１つの医薬品を含み、膨張式カバーによって封入されており、膨張状態の前記膨張式カバーの多孔性が、非膨張状態にあるときの前記膨張式カバーの多孔性よりも大きい膨張式バルーン。
【請求項３７】
少なくとも１つの膨張式本体部分と、使用中に前記膨張式本体部分から放出される少なくとも１つの薬学的活性剤とを含む膨張式バルーンであって、前記膨張式本体部分は、少なくとも前記膨張式本体部分が膨張状態にあるとき、及び前記薬学的活性剤が前記本体部分と前記カバーとの間に存在するときに、前記薬学的活性剤に透過性であるカバーにより覆われる、膨張式バル−ン。
【請求項３８】
前記カバーが膨張式カバーであり、前記カバーが膨張状態にあるとき、前記カバーの透過性が、前記カバーが非膨張状態にあるときの前記カバーの前記透過性よりも大きい、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項３９】
前記カバーが、前記バルーンの少なくとも前記膨張式本体部分の上に設けられた管状のスリーブを備え、その中で前記カバーは、前記バルーンの前記非膨張状態で、前記バルーンの前記本体部分に実質的に適合している、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項４０】
前記バルーンは、長手方向軸と、前記バルーンの前記長手方向軸に沿って折り畳まれた多数のひだとを有する、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項４１】
前記バルーンの前記膨張式本体部分の非膨張状態で、水性環境において、前記薬学的活性剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満が、前記バルーンから体温で約１時間で放出される、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項４２】
前記バルーンの前記の前記膨張式本体部分の膨張状態で、水性環境において、前記薬学的活性剤の約５０％（ｗ／ｗ）超が、前記バルーンから体温で約１時間で放出される、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項４３】
前記膨張状態で水性環境において、前記薬学的活性剤の約６０％（ｗ／ｗ）超が前記バルーンから体温で約１時間で放出される、請求項４２に記載の膨張式バルーン。
【請求項４４】
前記膨張状態で水性環境において、前記薬学的活性剤の約７０％（ｗ／ｗ）超が体温で約１時間で放出される、請求項４３に記載の膨張式バルーン。
【請求項４５】
前記膨張状態で水性環境において、前記薬学的活性剤の約８０％（ｗ／ｗ）超が体温で約１時間で放出される、請求項４４に記載の膨張式バルーン。
【請求項４６】
前記膨張式カバーがポリマーから形成される、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項４７】
前記膨張式カバーがｅＰＴＦＥから形成される、請求項４６に記載の膨張式バルーン。
【請求項４８】
前記膨張式カバーが超高分子量ポリエチレンから作られる、請求項４７に記載の膨張式バルーン。
【請求項４９】
前記カバーが編組から形成される、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項５０】
前記カバーは、多孔性を有するエラストマー多孔性層を含む、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項５１】
前記層の前記多孔性が、前記層の非膨張状態よりも前記層の膨張状態において大きい、請求項５０に記載の膨張式バルーン。
【請求項５２】
前記膨張式カバーの前記多孔性が、前記非膨張状態と比較して前記膨張状態において約２０％〜約４００％大きい、請求項５１に記載の膨張式バルーン。
【請求項５３】
前記膨張式カバーの前記多孔性が、前記非膨張状態と比較して前記膨張状態において約５０％〜約３００％大きい、請求項５２に記載の膨張式バルーン。
【請求項５４】
前記膨張式カバーの前記多孔性が、前記非膨張状態と比較して前記膨張状態において約１００％〜約２００％大きい、請求項５３に記載の膨張式バルーン。
【請求項５５】
前記カバーが、平均サイズを有する複数の細孔を有する膨張可能な膜を含む、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項５６】
前記細孔の前記平均サイズが、前記膜の非膨張状態よりも前記膜の膨張状態において大きい、請求項５５に記載の膨張式バルーン。
【請求項５７】
前記細孔の直径が、前記膜の前記膨張状態において、約１μｍ〜約１００μｍの範囲である、請求項５５に記載の膨張式バルーン。
【請求項５８】
前記細孔の前記直径が、前記膜の前記膨張状態において、約２０μｍ〜約８０μｍの範囲である、請求項５７に記載の膨張式バルーン。
【請求項５９】
前記細孔が、前記膜の前記膨張状態で、１μｍ〜５０μｍの平均サイズを有する、請求項５８に記載の膨張式バルーン。
【請求項６０】
前記薬学的活性剤が抗増殖剤を含む、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項６１】
前記抗増殖剤が、エベロリムス、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ラパマイシン、及び薬学的に同等の薬剤からなる群のメンバーである薬物を含む、請求項６０に記載の膨張式バルーン。
【請求項６２】
前記薬学的活性剤がマトリックス中に懸濁されている、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項６３】
前記マトリックスがゲルマトリックスである、請求項６２に記載の膨張式バルーン。
【請求項６４】
前記ゲルマトリックスがヒドロゲルを含む、請求項６３に記載の膨張式バルーン。
【請求項６５】
前記ゲルマトリックスが水和可能な懸濁液を含む、請求項６４に記載の膨張式バルーン。
【請求項６６】
前記ゲルマトリックスが脱水される、請求項６５に記載の膨張式バルーン。
【請求項６７】
前記薬学的活性剤が、複数の生分解性のナノサイズからミクロンサイズの本体に懸濁されている、請求項３７に記載の膨張式バルーン。
【請求項６８】
前記本体がマトリックスに分布している、請求項６７に記載の膨張式バルーン。
【請求項６９】
前記マトリックスがゲルマトリックスである、請求項６８に記載の膨張式バルーン。
【請求項７０】
前記ゲルマトリックスがヒドロゲルを含む、請求項６９に記載の膨張式バルーン。
【請求項７１】
前記ゲルマトリックスが水和可能な懸濁液を含む、請求項７０に記載の膨張式バルーン。
【請求項７２】
前記ゲルマトリックスが脱水される、請求項７１に記載の膨張式バルーン。
【請求項７３】
前記本体部分が、前記本体を含む前記マトリックスでコーティングされている、請求項６８に記載の膨張式バルーン。
【請求項７４】
前記カバーが、前記本体を含む前記マトリックスでコーティングされている、請求項６８に記載の膨張式バルーン。
【請求項７５】
前記本体が可溶性フィルムに懸濁されている、請求項７４に記載の膨張式バルーン。
【請求項７６】
前記フィルムが、前記バルーンの少なくとも前記膨張式本体部分の周りに巻き付けられている、請求項７５に記載の膨張式バルーン。
【請求項７７】
前記フィルムは、前記本体を含む水分解性マトリックスを含む、請求項７６に記載の膨張式バルーン。
【請求項７８】
前記マトリックスフィルムがヒドロゲルを含む、請求項７７に記載の膨張式バルーン。
【請求項７９】
前記マトリックスが水和可能な懸濁液を含む、請求項７８に記載の膨張式バルーン。
【請求項８０】
前記マトリックスが脱水される、請求項７９に記載の膨張式バルーン。
【請求項８１】
前記フィルムが、前記本体を含む溶媒キャスト又は押出薄膜配合物である、請求項７７に記載の膨張式バルーン。
【請求項８２】
前記フィルムが、とりわけプルランとして知られているマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーを含む、請求項８１に記載の膨張式バルーン。
【請求項８３】
前記フィルムが、前記薬学的活性剤を５％〜３０％ｗ／ｗ含む、請求項８２に記載の膨張式バルーン。
【請求項８４】
前記フィルムが、安定剤、増粘剤、及び透過促進剤を含む群からの１種以上の補助剤を含む、請求項８３に記載の膨張式バルーン。
【請求項８５】
先行する請求項のいずれか一項に記載の前記膨張式バルーンを備えるカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、膨張中に次第に多孔性／透過性になる膨張性カバーにより囲まれた膨張性バルーンを提供する。バルーンは、薬学的活性剤を含むマトリックスでコーティング又は封入されている。バルーンの膨張の間、薬学的活性剤は、膨張式カバー（例えば、膜）を通して、動脈や静脈などの体腔に放出又は押し出される。本発明はまた、膨張式バルーンならびに薬学的活性剤を体腔に送達する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁の肥厚を伴う。病理学的には、アテローム性動脈硬化症は、白血球（泡沫細胞とも呼ばれる）の浸潤及び蓄積、ならびに動脈壁に線維状プラークを形成する内膜平滑筋細胞の増殖に起因する。潜在的に、アテローム性動脈硬化症は、動脈の血管に中枢又は末梢において影響を与え、動脈の狭窄又は完全な閉塞さえも引き起こす可能性がある。血管形成術は、閉塞した動脈を機械で広げることを含む治療の技術である。
【０００３】
経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、冠動脈形成術としても公知であり、冠動脈の病変又は閉塞による心臓の冠動脈の狭窄又は狭窄部を治療するために利用される治療法である。ガイドカテーテルをＰＣＩに使用して、別のカテーテル又は装置（マイクロカテーテル、ステント、バルーンなど）が標的部位にアクセスするための支持及び容易な通過をもたらすことができる。例えば、ガイドカテーテルは、大動脈に通して冠動脈の小孔に挿入することができる。次いで、ガイドカテーテルを、治療する動脈の開口部又は小孔に挿入し、ガイドワイヤ又は他の器具を、ガイドカテーテルの内腔に通して、動脈に挿入し、閉塞又は狭窄部を超えさせる。末梢による、経皮経腔的介入又はＰＴＡは、腸骨動脈、大腿動脈、膝窩動脈、腎動脈又は頸動脈などの動脈の狭窄又は狭窄部を治療するために使用される。神経血管形成術はまた、脳卒中を治療するための手段として重要性を増している。
【０００４】
ある状況では、内腔の開存性を維持するために血管形成術中にステントを血管に挿入することができる。しかし、ステント留置の既知の合併症に、再狭窄がある。これにおいては、平滑筋細胞の浸潤、及び血管形成術による損傷に応答する細胞外マトリックスの蓄積の結果として、血管が狭くなる。再狭窄を防止するために、ステントは、シロリムス（薬剤溶出性ステント）のような様々な異なる抗増殖薬理学的薬剤でコーティングできる。薬剤溶出性ステントは、閉塞した冠動脈を治療する上で非常に有効であることが証明されているが、ステント血栓症に起因するステント移植後の重度の合併症の発生率は、わずかであるが測定可能である。Ｌｕｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５：１０５１（２００７）。ステント血栓症は非常に死亡率及び罹患率が高い。同上。
【０００５】
薬剤溶出性バルーン（ＤＥＢ）は、ＰＯＢＡ（Ｐｌａｉｎ  Ｏｌｄ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  Ｂａｌｌｏｏｎ）、又はベアステントや薬剤溶出性ステントの代替品である。重要なことに、ＤＥＢは、これらの他の介入様式と比較していくつかの明確な利点を提供することができる。Ｗａｋｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２：３５２（２００９）。例えば、薬剤溶出性ステントは、長く曲がりくねった血管、小さな血管（すなわち、直径が２．５ｍｍ未満）、又は長いびまん性石灰化病変ではうまく機能しない。同上。第１世代のＤＥＢは、バルーン表面から血管壁への薬物移動の方法及び機構を考慮し、パクリタキセルの送達に限定されていた。さらに、長期の持続性の抗増殖効果のために、パクリタキセルの持続放出は必要とされない。薬剤溶出性バルーンは、短時間に比較的多量の薬物を迅速に送達することを可能にする。薬剤溶出性バルーンの他の利点には、（ａ）血管壁全体への均一な薬物移送；（ｂ）１週間以内の期間に亘る高濃度の薬物の急速な放出；（ｃ）異物、すなわちステントがないことにより、慢性的な炎症及び後期血栓症のトリガを減少させる可能性があること；（ｄ）ステントが存在しないことにより、動脈の元の解剖学的構造が、分岐又は小血管の場合などにおいて、そのまま残れること；及び（ｅ）局所薬物送達で、抗血小板療法への依存度を低下させることができた点が挙げられる。同上。
【０００６】
したがって、薬物を効果的に血管空間又は任意の他の体腔に持続した期間送達できる薬剤溶出性バルーンを開発する必要性が、まさに今存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌｕｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１５：１０５１（２００７）
【非特許文献２】Ｗａｋｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２：３５２（２００９）
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、膨張中に次第に多孔性又は透過性になる膨張性カバーにより囲まれた膨張性バルーンを提供する。バルーンはコーティングを含むことができる。コーティングは、少なくとも１つの医薬品をさらに含むことができる。コーティングは生体適合性マトリックスであってもよい。バルーンの膨張の間、薬学的活性剤は、膨張式カバー（例えば、膜）を通して、動脈や静脈などの体腔に放出される。本発明はまた、膨張式バルーンを体腔に送達し（又は挿入する）、その後、薬学的活性剤を体腔に送達することによって状態又は疾患を治療する方法を提供する。
【０００９】
膨張式バルーンは、カテーテル又は他の可撓性シャフト装置に配置される血管形成バルーンであり得る。バルーンは、少なくとも１つの薬学的活性剤でコーティングされている。コーティングは、任意の生体適合性マトリックスの形態であり得る。例えば、生体適合性マトリックスは、ゲル、テープ、チューブ、スパイラルカットチューブ又は他の形態のラップなど、半固体であってもよい。薬学的活性剤は、生体適合性マトリックス中に懸濁、包埋又は溶解することができる。薬学的活性剤は、生体適合性マトリックスと混和性であっても非混和性であってもよい。特定の実施形態において、薬学的活性剤は、１つ以上の粒子、例えば、１つ以上のミクロスフェア、リポソーム、ナノ粒子（例えば、ナノゲル）又はシクロデキストランのような他の粒子にカプセル化され得る。ゲルは、乾燥させ、次いでインビボ又はインビトロでバルーンを膨張する前に再水和することができるヒドロゲルであってもよい。
【００１０】
特定の実施形態では、バルーン及び生体適合性マトリックスは、バルーンに適合する膨張式カバーによって封入されている。膨張式カバーは、バルーンが非膨張状態にあるときに半透性又は多孔性であってよい。他の実施形態では、膨張式カバーは、バルーンが非膨張状態にあるときに実質的に不透過性又は非多孔性である。
【００１１】
バルーンが膨張すると、外部環境（例えば血漿、血液、体液など）に対する膨張式カバーの多孔性又は透過性が増加する。例えば、バルーンが膨張する間、バルーンの膨張は、膨張式カバーを伸ばし、又は半径方向に膨張させる。バルーンが膨張するにつれて、膨張式カバーにおいて、細孔又はチャネルを形成しても、それらのサイズ及び／又は数が増加してもよい。特定の実施形態では、コーティングされたバルーンが最初に水性環境、例えば血漿又はリン酸緩衝生理食塩水に所定の時間曝されると、流体は膨張式カバーに浸透して生体適合性マトリックスを可溶化し始めることができる。生体適合性のこの最初の可溶化は、膨張式バルーンが膨張されるときに、コーティングの膨張（流動化）を促進する。バルーンが膨張するにつれて、血漿又は他の水性の流体は、膨張式カバーとバルーンとの間の環状の空間又は内腔に拡散し続けることができる。膨張すると、コーティングは溶解し続け、薬学的活性剤を膨張式カバーを通して、動脈や静脈などの体腔内に放出する。一実施形態では、コーティングは最初に脱水される。血漿又は他の水性の流体と接触すると、コーティングは再水和され、次いで溶解される。薬学的活性剤の放出速度は可変であり、再水和プロセス及び生体適合性マトリックスの性質、バルーンの膨張の程度と膨張式カバーの多孔性／透過度の程度の比率を含む複数の異なる要因に依存する。
【００１２】
膨張式カバーは、複数の細孔を含むことができる。
【００１３】
膨張状態の膨張式カバーの透過性及び／又は多孔性は、膨張式カバーが非膨張状態にあるときの膨張式カバーの透過性及び／又は多孔性よりも大きい。膨張状態の膨張式カバーの透過性及び／又は多孔性は、非膨張状態での膨張式カバーの透過性及び／又は多孔性と比較して、少なくとも２０％より大きく、少なくとも３０％より大きく、少なくとも４０％より大きく、少なくとも５０％より大きく、少なくとも６０％より大きく、少なくとも７０％より大きく、少なくとも８０％より大きく、少なくとも９０％より大きく、少なくとも１００％より大きく、少なくとも１２０％より大きく、少なくとも１５０％より大きく、少なくとも２００％より大きく、少なくとも２５０％より大きく、少なくとも３００％より大きく、又は約２０％〜約４００％の範囲より大きく、約５０％〜約３００％より大きく、又は約１００％〜約２００％より大きいものでよい。
【００１４】
一実施形態では、コーティングは、ヒドロゲルのような生体適合性マトリックスであるか、それを含む。
【００１５】
医薬品は、生体適合性マトリックス中の複数のミクロスフェア、ナノ粒子（例えば、ナノゲル）、リポソーム、又はシクロデキストラン粒子にカプセル化することができる。特定の実施形態において、ナノ粒子は、ナノゲルから形成され、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン及びペグ化マレイン酸及びそれらの組み合わせから形成され得る。
【００１６】
別の実施形態では、コーティングは薄膜であり、薄膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、プルラン、キトサン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ゼラチンから形成し得る。コーティングは、バルーンの周りに例えばスパイラル形状で巻き付けることができるテープの形態であってもよい。
【００１７】
一実施形態では、膨張式カバーは、膨張性ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）や超高分子量ポリエチレンなどのポリマーから形成される。
【００１８】
特定の実施形態では、バルーンのコーティング中の薬学的活性剤の総表面負荷が、約１μｇ／ｍｍ２〜約５０μｇ／ｍｍ２の範囲である。
【００１９】
バルーンが膨張状態にあるときに、膨張式バルーンを、３７℃で約１時間、水溶液中でインキュベートしたときに、薬学的活性剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満が非膨張状態で膨張式バルーンから放出される。特定の実施形態では、バルーンが膨張状態にあるときに、膨張式バルーンを、３７℃で約１時間、水溶液中でインキュベートしたときに、薬学的活性剤の約５０％（ｗ／ｗ）より多く、約６０％（ｗ／ｗ）より多く、約７０％（ｗ／ｗ）より多く、約８０％（ｗ／ｗ）より多く、約９０％（ｗ／ｗ）より多く、又は約９５％（ｗ／ｗ）より多くが、非膨張状態で膨張式バルーンから放出される。特定の実施形態では、膨張式バルーンを３７℃の水溶液中で１時間インキュベートしたときに、薬学的活性剤の約１００％（ｗ／ｗ）が、膨張状態の膨張式バルーンから放出される。
【００２０】
バルーンが膨張されるとき、細孔の直径は約１μｍ〜約１００μｍ又は約２０μｍ〜約８０μｍの範囲である。
【００２１】
薬学的活性剤は、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス及びラパマイシン又はそれらの混合物などの抗増殖剤であってもよい。
【００２２】
一実施形態では、膨張式カバーは、管状の形状である。
【００２３】
膨張式バルーンは、疾患又は状態を治療するために使用され得る。本方法は、膨張式バルーンを体腔内に挿入することを含んでもよい。体腔は、冠動脈、鼠径部下の動脈、大動脈腸骨動脈、鎖骨下動脈、腸間膜動脈、脳底動脈及び腎動脈などの動脈であり得る。あるいは、体腔は、尿道、膀胱、尿管、食道、胃、結腸、気管、気管支又は肺胞であってもよい。
【００２４】
特定の実施形態では、本開示は、少なくとも１つの膨張式本体部分及び少なくとも１つの薬学的活性剤を含む膨張式バルーンを提供する。膨張式バルーンの膨張式本体部分は、少なくとも前述の膨張式本体部分が膨張状態にあるとき、及び前述の薬学的活性剤が前述の本体部分と前述のカバーとの間に存在するときに、前述の薬学的活性剤に透過性であるカバーによって覆われる。膨張式バルーンの使用中、前述の薬学的活性剤は、前述の膨張式本体部分から放出される。
【００２５】
特定の実施形態では、前述のカバーは膨張式カバーであり、前述のカバーが膨張状態にあるとき、前述のカバーの透過性は、前述のカバーが非膨張状態にあるときの前述のカバーの透過性よりも大きい。
【００２６】
この装置は、カテーテル又は他の可撓性シャフト装置に配置され得る膨張式バルーンである。実施形態では、カテーテルのバルーンセグメントは、少なくとも１つの治療的又は薬学的活性剤、例えばエベロリムス、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ラパマイシン、又は同等の薬学的活性成分でカプセル化、コーティング、さもなければ提供され、それは生体適合性マトリックスにカプセル化又は懸濁される。
【００２７】
特定の実施形態では、薬学的活性剤は、ゲルなどのマトリックス中に包埋、層状化、懸濁又は溶解することができる。ゲル又はマトリックスは、乾燥させ、次いでインビボでバルーンを膨張する前に再水和することができるヒドロゲルであってもよい。一実施形態では、ゲルマトリックスは水和可能な懸濁液を含む。一実施形態において、ゲルマトリックスは脱水されてもよい。
【００２８】
特定の実施形態において、バルーン及びマトリックスは、膨張式カバーによってカプセル化される。
【００２９】
膨張式カバーは、複数の細孔（平均サイズである）を有するポリマー膜（又は膨張可能な膜）であってもよい。特定の実施形態では、前述の細孔の平均サイズは、前述の膜の非膨張状態よりも前述の膜の膨張状態において大きい。特定の実施形態において、膜は、非膨張状態で非透過性又は半透過性である。バルーンが膨張すると、カバーの透過性が増加することが可能である。例えば、バルーンカテーテルが膨張する間、バルーン本体の膨張は膜を引き伸ばし、バルーンが膨張するにつれて直径が増大するカバー内又はその全体にわたって、細孔又はチャネルが形成され得る。細孔の直径又は材料の多孔性は、膜が膨張するとき、約１μｍ〜約１００μｍ、又は約２０μｍ〜約８０μｍ又は約１μｍ〜５０μｍの範囲であり得る。膜は、非膨張時に疎水性及び非透過性であってよいが、一方、バルーンが膨張してマトリックスに圧力を加えると、マトリックスが膜を通って押し出される。
【００３０】
特定の実施形態では、膨張式バルーンは、長手方向軸と、バルーンの長手方向軸に沿って折り畳まれた複数のひだとを備える。
【００３１】
バルーンは、少なくとも１つの薬学的活性剤でコーティングされていてもよい。
【００３２】
カバーは、非膨張状態の前述のバルーンに実質的に適合しながら、バルーンを封入する膨張式管状スリーブとして形成してもよい。特定の実施形態では、カバーは、前述のバルーンの少なくとも前述の膨張式本体部分の上に設けられた管状のスリーブを備え、その中で前述のカバーは、前述のバルーンの非膨張状態で、バルーンの前述の本体部分に実質的に適合している。
【００３３】
特定の実施形態では、カバーは編組から形成されてもよい。
【００３４】
カバーは、多孔性を有する多孔質層（例えば、エラストマー多孔質層）を含むことができる。一実施形態では、前述の層の多孔性は、前述の層の非膨張状態よりも、前述の層の膨張状態において大きい。
【００３５】
膨張状態のとき、膨張式カバーの多孔性は、膨張式カバーが非膨張状態にあるときの膨張式カバーの多孔性よりも大きくなり得る。膨張式カバーは、複数の細孔を有することができる。膨張後、膨張状態の膨張式カバーの多孔性は、非膨張状態と比較して、約２０％〜約４００％より大きい、約５０％〜約３００％より大きい、又は約１００％〜約２００％より大きい範囲にある。
【００３６】
薬学的活性剤は、マトリックス中に懸濁される。マトリックスは、ヒドロゲルなどのゲルであってもよい。バルーンの膨張の間、治療剤は、血管や他の体腔などの体腔に放出される。
【００３７】
カバーは、ｅＰＴＦＥ又は超高分子量ポリエチレンなどのポリマーから形成することができる。
【００３８】
特定の実施形態では、薬学的活性剤は、サイズが数ナノメートルから数マイクロメートルのビーズ、球体又は細胞のような複数の生分解性のナノサイズ及び／又はミクロンサイズの本体に、懸濁又はカプセル化することができる。これらの生分解性本体は、（さらなる）マトリックス中に懸濁し、分布させる（例えば、均一に）ことができる。一実施形態では、バルーンの膨張式本体部分は、前述の本体を含む前述のマトリックスでコーティングされている。一実施形態では、カバーは、前述の本体を含む前述のマトリックスでコーティングされている。一実施形態では、前述の本体は、少なくとも前述のバルーンの膨張式本体部分の周りに巻き付けることができる可溶性フィルムに懸濁される。前述のフィルムは、前述の本体を含む水分解性マトリックスを含むことができる。一実施形態では、前述のフィルムは、前述の本体を含む溶媒キャスト又は押出薄膜配合物である。一実施形態では、前述のフィルムは、とりわけプルランとして知られているマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーを含む。一実施形態では、前述のフィルムが、薬学的活性剤を５％〜３０％（ｗ／ｗ）含む。一実施形態では、前述のフィルムは、安定剤、増粘剤、及び透過促進剤を含む群からの１種以上の助剤を含む。
【００３９】
特に、前述の（さらなる）マトリックスは、前述のバルーンの前述の膨張式部分の周りに巻き付けることができるチューブ、螺旋状切断管状構造、テープ又はフィルムに形成することができる。フィルムは、水と接触して分解および溶解（インビボ）する水膨潤性脱水フィルムであってもよい。次いで、ナノ／マイクロ本体は、カバーを通って体腔、特に動脈又は静脈の周囲組織に通気又は圧迫されるが、一方でバルーンがインビボで膨張して、その後薬物の組成に基づいて、長期間にわたり、前述の薬学的活性剤を放出する。典型的には、前述の長期間は、２５日以上、特に３０日以上とすることができる。これらの本体は、薬学的活性成分を５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗの間で組み込むことができる。
【００４０】
フィルムは、とりわけプルランとして知られているマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーを含むことができる。プルランは、α−１，４−；α−１，６−グルカンとしても知られるマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーである。マルトトリオースの３つのグルコース単位はα−１，４グリコシド結合によって結合し、一方、連続したマルトトリオース単位はα−１，６グリコシド結合によって互いに結合する。プルランは、真菌オウレオバシディウム・プルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ  ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）によってデンプンから生成される。プルランは、主に、乾燥及び捕食に抵抗するために細胞により使用される。この多糖類の存在はまた、分子の細胞内外への拡散を促進する。
【００４１】
フィルムは、安定剤、増粘剤、及び透過促進剤を含む群からの１種以上の助剤を含むことができる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、薬学的活性剤の約１０％（ｗ／ｗ）未満が、バルーンが膨張していないとき水性環境において約１時間で体温でバルーンから放出される。特定の実施形態では、薬学的活性剤の約５０％（ｗ／ｗ）、６０％（ｗ／ｗ）、７０％（ｗ／ｗ）又は８０％（ｗ／ｗ）より多くが、バルーンが膨らまされたときに、水性環境（ＰＢＳなど）中で約１時間で体温でバルーンから放出される。
【００４３】
特定の実施形態では、薬学的活性剤は、エベロリムス、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、ラパマイシン、Ｍ−ｔｏｒ阻害剤活性剤、又は薬学的に同等の薬剤などの抗増殖剤を含む。
【００４４】
特定の実施形態では、前述の薬学的活性剤の５％〜３０％ｗ／ｗがマトリックスに存在する。
【００４５】
本開示はまた、本明細書に記載の膨張式バルーンを備えるカテーテルを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】非膨張状態のガイドワイヤ及びバルーンを示す。
【図２】膨張状態のバルーンを示す。
【図３】ひだ及び膨張式カバーを備えた非膨張状態のバルーンの断面図を示す。
【図４】マトリックスを押し出した膨張状態のバルーンを示す。
【図５】図４の拡大図を示す。
【図６】マトリックス／ゲルの押し出しを伴う膨張状態のバルーンの断面図を示す。
【図７】バルーンの周りに螺旋状に巻き付く薄膜を形成するゲルマトリックスを示す。
【図８】膨張式カバーとラップに形成されたゲルマトリックスとによって封入された非膨張状態のバルーンの断面図を示す。
【図９】膨張式カバーで封入された螺旋状のラップとして形成されたマトリックスと、細孔／スリットを通るゲルを押し出すバルーンの拡大図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本開示は、膨張中に次第に多孔性／透過性になる膨張式カバーにより封入された膨張性バルーンを提供する。バルーンは、薬学的活性剤を含むマトリックスでコーティングされているか、封入されている。バルーンの膨張の間、薬学的活性剤は、膨張可能な膜を通して、動脈や静脈のような体腔に放出される。本発明はまた、膨張式バルーンを動脈、静脈又は体腔に送達することによって疾患又は状態を治療する方法を提供する。
【００４８】
膨張式バルーンは、カテーテル又は他の可撓性シャフト装置に配置される血管形成バルーンであり得る。バルーンは、少なくとも１つの薬学的活性剤でコーティングされている。コーティングは、任意の生体適合性マトリックスの形態であってもよい（本明細書で使用する際は、コーティングは、バルーンと膨張式カバーとの間でコーティング、被覆、封入、又は配置すること（配置されること）を意味する）。例えば、生体適合性マトリックスは、ゲルのような半固体であってもよい。薬学的活性剤を組み込んだコーティングはまた、バルーンを封入する螺旋状、螺旋状に切断されたチューブ又は螺旋状に切断されたラップの形態であってもよいテープを使用して、バルーンの周りに巻き付けることができる。バルーンは、生体適合性マトリックスで１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０…ｎ回巻き付けることができる。薬学的活性剤は、ゲルなどの生体適合性マトリックス中に懸濁、包埋又は溶解することができる。薬学的活性剤は、生体適合性マトリックスと混和性であっても非混和性であってもよい。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、粒子、例えばリポソーム、ナノ粒子又はシクロデキストランなどの他の粒子にカプセル化してもよい。ゲルは、乾燥させ、次いでインビボ又はインビトロでバルーンを膨張する前に再水和することができるヒドロゲルであってもよい。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「薬学的活性剤」という用語は、「医薬品」又は「薬物」という用語と交換可能である。
【００５０】
バルーン及び生体適合性マトリックスは、バルーンに適合する膨張式カバーによって封入される（本明細書で使用する場合、封入された、封入している又は封入するとは、周囲を囲むこと、被覆すること、封入すること、又はカプセル化することを示す）。膨張式カバーは、バルーン全体又はバルーンの一部のみを完全に封入することができる。膨張式カバーとバルーンとの間に環状の空間又は内腔が存在し、これは密閉されていてもよく、すなわちカテーテルと流体連通していなくてもよく、あるいは環状の空間又は内腔がカテーテルと流体連通してもよい。好ましくは、膨張式カバーは、バルーンが非膨張状態にあるときに半透性又は多孔性である。バルーンが膨張すると、例えば血漿、血液、体液などの外部環境に対する膨張式カバーの多孔性又は透過性が増加する。例えば、バルーンカテーテルが膨張する間、バルーンの膨張は、膨張式カバーを伸ばし、又は半径方向に膨張させる。そのような膨張の結果、膨張式カバーに細孔又はチャネルが形成され得る。これらの細孔又はチャネルは、バルーンが膨張するにつれてサイズ又は数が増加する。コーティングされたバルーンが最初に水性環境、例えば血漿又はリン酸緩衝生理食塩水に所定の時間曝されると、流体は膨張式カバーに浸透してマトリックスを可溶化し始めることができる。この最初の可溶化は、膨張式バルーンが膨張するにつれてコーティングの膨張（流動化）を促進する。バルーンが膨張するにつれて、血漿又は他の水性の流体は、膨張式カバーとバルーンとの間の環状の空間又は内腔に拡散し続けることができる。膨張すると、コーティングは溶解し続け、動脈や静脈などの体腔に膨張式カバーを介して薬学的活性剤を放出する（本明細書で使用する場合、放出は、単独で、又はミクロスフェア、リポソーム、ナノ粒子（例えば、ナノゲル）、シクロデキストラン又は他の粒子にカプセル化されたか膨張式カバーを介して生体適合性マトリックスと併せる、薬学的活性剤の放出、押出、圧搾、破裂又は拡散を示す）。一実施形態では、コーティングは最初に脱水される。血漿又は他の水性の流体と接触すると、コーティングは完全に再水和され、次いで溶解する。薬学的活性剤の放出速度は可変であり、再水和プロセス及び生体適合性マトリックスの性質、バルーンの膨張の程度と膨張式カバーの多孔性／透過度の程度の比率を含む複数の異なる変数に依存する。
【００５１】
本発明のバルーンで治療することができる疾患には、冠動脈及び末梢動脈の疾患の両方ならびに他のものが含まれるが、これらに限定されない。本発明のバルーン又は方法によって治療することができる疾患又は状態の非限定的な例は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈アテローム性動脈硬化症（ＣＡＤ）、末梢動脈アテローム性動脈硬化症（ＰＡＤ）、動脈の狭窄などを含む。
【００５２】
アテローム性動脈硬化症は、世界における死亡及び障害の主要な原因の１つである。アテローム性動脈硬化症は、動脈の内腔表面での脂肪プラークの沈着を伴う。動脈の内腔表面での脂肪プラークの沈着は、動脈の断面積の狭小化を引き起こす。最終的に、この沈着は、病変の遠位の血流を遮断し、動脈によって供給がなされている組織に虚血損傷を引き起こす。冠動脈は心臓に血液を供給する。冠動脈アテローム性動脈硬化症（ＣＡＤ）は、米国で最も一般的で深刻な、慢性の、生命を脅かす疾患の１つである。疾病管理センターによると、毎年３７０，０００人がＣＡＤで死亡し、７３５，０００人の米国人が心臓発作又は心筋梗塞を起こしている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ／ｆａｃｔｓ．ｈｔｍ、２０１７年２月５日取得）。冠動脈内腔の狭窄は心筋の破壊を引き起こし、狭心症が最初に生じ、次に心筋梗塞になり、最終的に死に至る。
【００５３】
動脈の狭窄は、頸動脈、大動脈腸骨動脈、鼠径部下の動脈、遠位大腿深動脈、遠位膝窩動脈、脛骨動脈、鎖骨下動脈、及び腸間膜動脈を含む冠動脈以外の血管で起こり得る。末梢動脈アテローム性動脈硬化症（ＰＡＤ）の罹患率は、罹患した特定の解剖学的部位ならびに閉塞の診断に使用される基準に依存するが、米国の８５０万もの人がＰＡＤに苛まれていると推測される（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｄｈｄｓｐ／ｄａｔａ＿ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｆａｃｔ＿ｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ＿ｐａｄ．ｈｔｍ、２０１７年２月５日検索）。慣習的に、医師は間欠跛行の検査を使用してＰＡＤが存在するかを判定している。
【００５４】
本発明はまた、膨張式バルーンから膨張式カバーを通って血管空間以外の体腔内に薬学的活性剤を放出することによって、任意の体腔を治療する方法を提供する。例えば、尿道、膀胱、尿管、陰茎及び膣を含む尿生殖器系、食道、胃、小腸又は結腸のような胃腸系、気管、気管支及び肺胞を含む呼吸系は、本発明のバルーンで治療することができる。大動脈、大静脈（下位及び上位）又は神経血管動脈、例えば、頸動脈、基底動脈を含む冠動脈以外の血管空間も治療することができる。本発明のコーティングされたバルーンは、体内の潜在的な空間、例えば、筋肉、血管内膜又は線維性組織内に空洞を形成するために使用することもできる。次いで、薬学的活性剤は、潜在的な空間から作られた新しい体腔、例えば筋肉内に放出される。
【００５５】
他の疾患は、炎症性疾患及び癌を含む本発明のコーティングされたバルーンで治療することができる。本発明のコーティングされたバルーンで治療することができる癌は、膀胱、肺癌、耳、鼻及び喉の癌、白血病、結腸癌、メラノーマ、膵臓癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、造血幹細胞の癌、卵巣癌、基底細胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨癌；乳癌（ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）；子宮頸癌；絨毛癌；結腸及び直腸癌；結合組織癌；消化器系の癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部の癌；胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；上皮内新生物；腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）；喉頭癌；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病などの白血病；肝臓癌；ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、及び咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系の癌、ならびに他の癌腫及び肉腫を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
炎症性疾患には、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病又は他のコラーゲン血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。細菌、ウイルス又はプリオンから生じる感染症も、本発明のバルーンで治療することができる。
【００５７】
膨張式カバーの構造は、弾性的に適合し、かつ膨張式であることが好ましい。膨張式カバーは、織物、シート、チューブ、フィルム、キャスト、スリーブ、テープ、又は膨張式カバーをバルーンにコンフォーマルにできるようにする任意の他の所望の構造的な形状の形態で構成することができる。膨張式カバーは、複数の穴、細孔、スリット又は穿孔をさらに備える。あるいは、穴、細孔、スリット又は穿孔は、フィブリルの多孔性ネットワークから、又は様々な密度のフィブリルマットから形成されてもよい。エラストマー性であり、バルーンが膨張したとき（及び／又はカバーが膨張されるとき）細孔が開いて、バルーンが収縮したとき（及び／又はカバーが膨張していないとき）に収縮するものを含む、様々なタイプの膨張式カバーを使用することができる。膨張式カバーは、例えば、シリコーン、ラテックス、ポリウレタン、及び材料が延伸されるときに塑性変形して、それにより細孔を開く他の材料（以下の材料の考察を参照のこと）を含むことができる。膨張式カバーが非膨張状態にあるとき、穴、細孔、スリット又は穿孔は実質的に閉じられているので、バルーンからの薬学的活性剤の放出（例えば、水性環境への放出）によって測定された膨張式カバーの透過性は、下記のような定められた期間に亘り、約５０％（ｗ／ｗ）未満、約２５％（ｗ／ｗ）未満、約１５％（ｗ／ｗ）未満、約１０％（ｗ／ｗ）未満、又は約５％（ｗ／ｗ）未満である。本明細書で使用する場合、ｗ／ｗは、バルーンにコーティングされた薬学的活性剤の総重量に対して、任意の時間ｔで放出される薬学的活性剤の重量を意味し、％ｗ／ｗはｗ／ｗ×１００を意味する。
【００５８】
薬学的活性剤を血管空間にインビボで放出させることは、薬学的活性剤でコーティングして、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの緩衝液を含む水性浴中で膨張式カバーで封入したバルーンをインキュベーションすることによって、インビトロでシミュレーションできる。次いで、バルーンの膨張後の水性浴（例えば、緩衝液）への薬学的活性剤の放出をアッセイする。薬学的活性剤の絶対的なｗ／ｗ及び動態
【数１】
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【００５９】
（以下の考察を参照のこと）の両方の放出プロフィールを測定する。水性環境の薬学的活性剤の濃度は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は特異的免疫学的アッセイを含むが、これに限定されない任意の手段を用いて測定することができる。例えば、約４℃、約２０〜２５℃又は約３７℃で、ＰＢＳ、血漿、血液、体液、又は他の水性媒体などの水性環境でインキュベートしたときに、約１時間以内に膨張式カバーを通して放出される薬学的活性剤の量をアッセイする。バルーンが非膨張状態又は膨張状態にあるときの薬学的活性剤の放出を評価するために、様々な時点を利用することができ、それは、限定されるものではないが、約３０秒以内、約１分以内、約２分以内、約３分以内、約４分以内、約５分以内、約６分以内、約８分以内、約９分以内、約１０分以内、約１５分以内、約２０分以内、約２５分以内、約３０分以内、約３５分以内、約４０分以内、約４５分以内、約５０分以内、約５５分以内、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約１〜１０分以内、約１０〜１００分以内、又は約５０〜２００分以内を含む。
【００６０】
膨張式バルーンが標的部位まで進められた後、操作者、例えば介入を行う心臓専門医は、バルーンを膨張させることによってバルーンを展開する。バルーンの膨張により膨張式カバーが膨張すると、膨張式カバーの多孔性又は透過性が増す。前述のように、血漿又は他の水性の流体は、次に、膨張式カバーとバルーンとの間の環状の空間又は内腔に拡散することができる。次いで、コーティングを溶解し（完全に又は部分的に）、薬学的活性剤を、膨張式カバーを通して、動脈や静脈などの体腔に薬学的活性剤に放出する。一実施形態では、コーティングはバルーンへの適用中に最初に脱水され、次いで水性環境、例えば血漿との接触後に再水和される。膨張式カバーが膨張状態にあるとき、薬学的活性剤の水性環境への放出によって測定される膨張式カバーの透過性は、約１００％（ｗ／ｗ）、９５％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）、８０％（ｗ／ｗ）、７０％（ｗ／ｗ）、６０％（ｗ／ｗ）、５０％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、又は２０％（ｗ／ｗ）である。薬学的活性剤のアッセイは、ＰＢＳなどの水性環境中、１時間又は上記の期間、４℃、２０〜２５℃又は３７℃で上記のように実施することができる。
【００６１】
任意の所望の量の薬学的活性剤をバルーンに適用することができる。例えば、バルーン（例えば、カバー及び／又はマトリックス）にコーティング又は含浸された薬学的活性剤の量は、約１０〜５０，０００μｇの範囲でよく、例えば１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、５００、１０００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００及び５０，０００μｇが挙げられる。バルーン上の薬学的活性剤の総表面負荷は、約１μｇ／ｍｍ２〜２００μｇ／ｍｍ２の範囲でよく、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０又は２００μｇ／ｍｍ２が挙げられる。生体適合性マトリックス中のバルーン上に存在する活性剤の量は、２μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、２．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２、１μｇ／ｍｍ２〜２μｇ／ｍｍ２、２μｇ／ｍｍ２〜１５μｇ／ｍｍ２、５μｇ／ｍｍ２〜２５μｇ／ｍｍ２、又は２５μｇ／ｍｍ２〜４０μｇ／ｍｍ２の範囲であってよい。コーティングは、例えばテープ又はラップなどの任意の形態で適用することができ、バルーンと膨張式カバーとの間の環状の空間又は内腔も変化し得るからである。したがって、薬学的活性剤の量は、薬学的活性剤の負荷が、１０，０００〜５０，０００μｇまでの範囲で、著しく変動させてよい。
【００６２】
膨張式カバーの透過性は、膨張式カバーの多孔性の関数であり得る。膨張式カバーが膨張状態にあるとき、膨張式カバーの透過性又は多孔性は、膨脹式カバーが非膨張状態又は圧縮状態にあるときの膨張式カバーの透過性又は多孔性よりも、約２０％〜約４００％、約５０％〜約３００％、又は約１００％〜約２００％より大きい範囲であってもよい。この場合の％範囲を計算するために、膨張状態の透過性又は多孔性を、非膨張状態の透過性又は多孔性でそれぞれ割り、次いで１００を掛ける。百分率の差はまた、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％  ６００％、７００％、８００％などを含む。
【００６３】
「多孔性」は、材料の空隙の空間の尺度を示し、空隙の空間の固体材料に対する百分率として測定され、０〜１００％の範囲にわたる。多孔性は、式：多孔性＝（１−ｄ１／ｄ２）×１００によって求めることができる。ここで、ｄ１は試料の寸法の測定値により確認された材料の重量及び材料の体積から求められる材料の密度であり、ｄ２は試料の固体部分の密度である（例えば、米国特許第７，４４５，７３５号及び欧州特許第０４６４１６３号参照）。試料の固体部分の体積は、例えばＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ立体検出計（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｃｏｒｐ．）を用いて測定することができる。膨張性構造体の細孔の平均直径は、Ａｕｔｏｓｃａｎ水銀ポロシメーター（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ  Ｃｏｒｐ．）を用いて水銀圧入ポロシメトリーによって測定することができる。水銀圧入／押出は、厳密に制御された圧力下で水銀（非湿潤性液体）を多孔質の材料に押し込むことに基づいている。水銀はほとんどの物質を濡らすことがなく、毛細管作用によって細孔に自発的には浸透しないため、外圧を加えることによって試料の空隙に押し込まなければならない。空隙を満たすのに必要な圧力は、細孔のサイズに反比例する。非常に小さい細孔の空隙を満たすためにはるかに大きな圧力が必要であるが、大きな空隙を満たすには少量の力又は圧力しか必要としない。米国特許第７，４４５，７３５号。多孔性測定は、水銀以外の他の適切な非湿潤液体を用いて行うこともできる。多孔性を測定するために使用され得る他の方法には、エリプソメトリックポロシメトリー、水飽和法、水蒸発法、及び窒素ガス吸着法が含まれる。膨張するときの膨張式カバー内の細孔の直径は、約１μｍ〜約１００μｍ、約１０μｍ〜約１００μｍ、約２０μｍ〜約８０μｍ、約４０μｍ〜約６０μｍ又は約２０μｍ〜約５０μｍの範囲であってよい。
【００６４】
薬学的活性剤は、時間ｔにわたって体腔に均一に送達され得る。薬学的活性剤は、破裂効果のないゼロ次の反応速度に続いて膨張式カバーを通して放出され得る。本明細書で使用する場合、「ゼロ次の反応速度」という用語は、バルーンに組み込まれた薬学的活性剤の濃度及び時間とは無関係の速度で、薬学的活性剤が放出される放出プロファイルを示す。ゼロ次の放出は、薬学的活性剤の濃度が治療ウィンドウ内に留まる時間量を最大にしながら、一定の量の薬学的活性剤が所望の期間にわたって放出され、潜在的なピーク／トラフの変動及び副作用を最小限にすることを確実にする。放出速度は、標準的な方法を用いて計算することができ、
【数２】
2019510536.tif 000004
【００６５】
式中、薬物フラックスがＪであり、経時的な薬物濃度の変化を以下のように表すことができる：
【数３】
2019510536.tif 000005
【００６６】
「薬物」、「薬学的活性剤」又は「医薬品」という用語は、ここでは互換的に使用されている。放出速度はまた、拡散又はエロージョン駆動でもよい。Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｎｏｎ−ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ａｎｄ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ。Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１０  Ａｐｒ；７（４）：４２９−４４４。あるいは、薬学的活性剤の放出は、破裂して体腔内へ即時放出するものとして作用し得る。
【００６７】
膨張式カバーの厚さは、約０．１μｍ〜約３００μｍ又は約１μｍ〜約１５０μｍの範囲であり得る。他の範囲、例えば５０、１００、１５０、２００、２５０、又は３００μｍが本明細書に含まれる。膨張式カバーは、伸張を受けて塑性及び／又は弾性変形を経ると、ひび割れずに変形する。バルーンが収縮した後、膨張式カバーは、壊れたり、引き裂かれたり、逆さになったり、巻き戻されたりすることなく、非膨張状態に戻る。膨張式カバーは、合成材料及び非合成材料を含む任意の適切な材料を含むことができる。膨張式カバーはまた、合成材料と非合成材料の混合物を含んでもよい。合成材料の例は、高密度高分子量ポリエチレン（ＨＤＨＭＷＰＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＤＨＭＷＰＥ）、膨張性ポリ（テトラフルオロエチレン）（ｅＰＴＦＥ）、エチレンビニルアセテート、ラテックス、ウレタン、フルオロポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）架橋ヒドロゲル、ポリシロキサン、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマー、脂肪族ポリエステル、及びそれらの混合物及びコポリマー、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）（シリコーン）又はポリウレタン発泡体、例えばＨＹＰＯＬ（商標）を含む。膨張性材料は、ポリマーマルチフィラメントヤーンの管状の相互編組スリーブのようなポリマーモノフィラメントの格子構造を有する編組として織られてもよい。米国特許第５，９５７，９７４号。
【００６８】
一実施形態では、膨張式カバーは、医療グレードのシリコーンで構成される。別の実施形態では、カバーはエラストマーである。第３の実施形態では、エラストマーは高強度熱可塑性エラストマーである。この高強度熱可塑性エラストマーは、スチレンブロックコポリマー、ポリオレフィンブレンド、エラストマー合金、熱可塑性ポリウレタン、熱可塑性コポリエステル、又は熱可塑性ポリアミドであり得る。高強度熱可塑性エラストマーは、ポリエステル−ポリエーテルコポリマー又はポリアミド−ポリエーテルコポリマーから形成することができる。高強度熱可塑性エラストマーはまた、ナイロンであってもよい。非合成材料の例としては、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、細胞外マトリックス成分、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
コーティングは、任意の生体適合性マトリックスの形態であり得る。コーティングは、バルーンの外面に直接塗布しても、膨張式カバーの内側又は内面に塗布してもよい。あるいは、薬学的活性剤は、バルーンの外面と、生体適合性マトリックスの膨張式カバーの内側又は内面との間に配置してもよい。薬学的活性剤を組み込んだコーティングはまた、バルーンを封入する螺旋状、螺旋状に切断されたチューブ又は螺旋状に切断されたラップの形態であってもよいテープを使用して、バルーンの周りに巻き付けることができる。バルーンは、生体適合性マトリックスで１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０…ｎ回巻き付けることができる。薬学的活性剤を含有する生体適合性マトリックスは、バルーン又は膨張式カバーの全体又は一部表面のみを覆うための標準的な技術を用いて、バルーン又は膨張式カバーに適用することができる。コーティングは、（１又は複数の）薬学的活性剤と生体適合性マトリックス、例えばゲルの均一な混合物の単一層を形成してもよく、又は所定の幾何学的パターン、例えばドットマトリックスパターンで存在してもよい。
【００７０】
コーティングは、単層又は複数の層、例えばバルーンの周りの連続的なラップを、形成することができる。バルーンは、少なくとも１つの薬学的活性剤を含む液状溶液を用いて浸漬又は噴霧されることができる。各層が適用された後、バルーンは、次の層の適用前に乾燥させてよい。薬学的活性剤を組み込む層の厚さは、約０．１μｍ〜約１５０μｍ、約１μｍ〜約１００μｍ、約１０μｍ〜約５０μｍ、又は約２０μｍ〜約３０μｍの範囲であり得る。あるいは、薬学的活性剤／生体適合性マトリックス組成物の複数の層を、バルーン又はカバーの表面上に、これらの又は他の厚さの範囲で適用することができる。例えば、２つ以上の薬剤の異なる層をバルーン又は膨張式カバーにコーティングして、特定の薬学的活性剤を最初に体腔に放出し、次に第２の薬学的活性剤を後続的に放出させることができる。
【００７１】
生体適合性マトリックスは、水溶性材料又は水膨潤性材料を含むことができる。薬学的活性剤は、生体適合性マトリックス内に均一に又は不均一に（例えば、リポソームやナノ粒子などの微粒子）分散させてもよい。生体適合性マトリックスは、適用後に脱水でき、次いで、操作者によって体腔内に挿入された後に再水和され得る水溶性材料を含み得る。「水溶性材料」は、水又は他の水性の生理学的な流体、例えば血漿や間質液と接触して溶解、加水分解、分解、溶解又は崩壊する材料を示す。バルーンが膨張するにつれて、膨張式カバーも膨張し、血漿又は他の生理学的な流体への透過性の増加を伴う。薬学的活性剤コーティング内の水溶性材料が溶解し、薬学的活性剤は体腔内に放出される。生体適合性マトリックスが溶解されるのに必要な時間の長さは変化してもよく、約４時間未満、２時間未満、約１時間未満、約３０分間未満、約１０分間未満、約５分間未満、約１分未満、約３０秒未満、又は約５秒未満であってよい。
【００７２】
生体適合性マトリックスは、水不溶性材料と水溶性材料との混合物を含むことができる。そのような組み合わせの例としては、シェラック及びポリビニルピロリドン、ならびにエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。生体適合性マトリックスはまた、水膨潤性材料を含むことができる。水溶性又は水膨潤性材料は、多糖類、例えばデキストラン、アルギン酸塩、アミロース、アミロペクチン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、ジェラン、グアーガム、多糖コンジュゲートワクチン、ヒドロキシエチルセルロース、  ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アミロペクチン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸、デンプン誘導体、キサンタン、キシログルカン、キトサン系ヒドロゲル、ペプチドグリカン、及びプロゴーグルイーンズを含み得る。水溶性又は水膨潤性材料はまた、単純な炭水化物、例えばグルコース、マルトース、乳糖、フルクトース、スクロース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、ムラミン酸、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、フコース、トレハロース、合成ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン誘導体、ポリペプチド、例えばエラスチン、ポリビニルアミン又はポリ（Ｌ−リジン）、未架橋ヒドロゲル、架橋ヒドロゲル、ポリアクリル酸又は任意の他の架橋された水膨潤性ポリマーを含み得る。ヒドロゲル材料の例には、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミロペクチン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸、又はそれらの組み合わせが含まれる（ＷＯ２００７ＵＳ００７４１２３）。
【００７３】
医薬品を組み込む生体適合性マトリックスはまた、任意の所望の生体適合性、非毒性材料を含み得る。このような生体適合性材料の例には、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリエステル、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチラートバレラート、又はそれらの混合物又はコポリマーが含まれる。一実施形態では、生体適合性マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、エラスチン、ラミニン、ヘパリン、フィブリン、セルロース、炭素又は細胞外マトリックス成分などの天然物質をさらに含むことができる。マトリックス中で使用することができるポリマーは、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ−ＤＬ−ラクチド、ポリ−Ｌ−ラクチド、及び／又はそれらの混合物を含み、種々の固有の粘度及び分子量を有することができる。一実施形態では、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）を使用することができる。ポリ−ＤＬ−ラクチド材料は、均質な組成物の形態であってもよく、可溶化及び乾燥させると、組織への送達用に医薬物質を捕捉できるチャネルの格子を形成することができる。さらなる実施形態では、コーティング組成物は、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡＣ）、ポリブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ）、及びメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）のような非吸収性ポリマーを含む。
【００７４】
本発明の方法で使用することができる生体吸収性ポリマーの他の例は、脂肪族ポリエステル、バイオガラスセルロース、グリコリドのキチンコラーゲンコポリマー、ラクチドのコポリマー、エラスチン、トロポエラスチン、フィブリン、グリコリド／１−ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、グリコリド／トリメチレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）、ヒドロゲルラクチド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／−ε−カプロラクトンコポリマー、ラクチド−σ−バレロラクトンコポリマー、Ｌ−ラクチド／ｄｌ−ラクチドコポリマー、メチルメタクリレート−Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、変性タンパク質、ナイロン−２  ＰＨＢＡ／γ−ヒドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢＡ／ＨＶＡ）、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー、ＰＬＡ−ポリエチレンオキシド（ＰＥＬＡ）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリヒドロキシアルカノエートポリマー（ＰＨＡ）、ポリ（アルキレンオキサレート）、ポリ（ブチレンジグリコレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（オルトエステル）、ポリアルキル−２−シアノアクリレート、ポリ無水物、ポリシアノアクリレート、ポリデプシペプチド、ポリジヒドロピラン、ポリ−ｄｌ−ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、ポリエステルアミド、シュウ酸のポリエステル、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリイミノカーボネート、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリオルトエステル、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリペプチド、ポリホスファゼン、多糖類、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ−β−ヒドロキシプロピオネート（ＰＨＰＡ）、ポリ−β−ヒドロキシブチラート（ＰＢＡ）、ポリ−σ−バレロラクトン、ポリ−β−アルカン酸、ポリ−β−リンゴ酸（ＰＭＬＡ）、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、疑似ポリ（アミノ酸）、デンプン、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）及びチロシンベースのポリマーが挙げられる。米国特許第７，３７８，１４４号。
【００７５】
制御された薬物送達のために使用されるポリマーも、コーティングと共に使用することができる。このようなポリマーの例は、ポリ無水物及びポリエステル、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、カプロラクトン、セバシン酸、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（ＣＰＰ）、ビス−（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン、ドデカン二酸（ＤＤ）、イソフタル酸（ＩＳＯ）、テレフタル酸、アジピン酸、フマル酸、アゼライン酸、ピメリン酸、スベリン酸（オクタン二酸）、イタコン酸、ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸及びベンゾフェノン−４，４’−ジカルボン酸のポリマー及びコポリマーが挙げられる。ポリマーは、芳香族、脂肪族、親水性又は疎水性であり得る。
【００７６】
生体適合性マトリックスを形成するポリマーは、プルランとも呼ばれるマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーを含むことができる。プルランは、α−１，４−；α−１，６−グルカンとしても知られるマルトトリオース単位からなる多糖ポリマーである。マルトトリオースの３つのグルコース単位はα−１，４グリコシド結合によって結合し、一方、連続したマルトトリオース単位はα−１，６グリコシド結合によって互いに結合する。プルランは、真菌オウレオバシディウム・プルランスによってデンプンから生成され得る。
【００７７】
薬学的活性剤は、複数の空隙を有する非ヒドロゲルポリマーでできたスポンジ様の膜又は層の内部及び／又は上に分散させてもよい。別法として、膜又は層のようなスポンジはまた、ポリマーベースのフィブリル網又は足場から構成されてもよく、その結果、この繊維又はフィブリルの結節型の網内に存在する空隙の空間が生じる。薬学的活性剤は、バルーンの外面に位置し、バルーンの外側の膜と膨張式カバーの内壁との間に在る又は配置されるスポンジ状の膜又は層の空隙に注入できる。バルーンが半径方向に膨張すると、スポンジ状の膜又は層はバルーンの周囲で伸び、より薄くなり、空隙を開き拡大する。結果として、薬学的活性剤は、スポンジ状の膜又は層の空隙を通って追い出される、又は「搾り出される」。スポンジ状の膜又は層は、非ヒドロゲルポリマーを溶媒及び溶出可能な粒状材料に溶解することによって調製することができる。スポンジ状の膜又は層の組成物を硬化させた後、これを水やＰＢＳなどの溶媒に曝露し、それによって、ポリマーから粒状材料が溶出し、その中に複数の空隙を有するスポンジ状の膜又は層が残る。次いで、スポンジ状のコーティングは、生物学的に活性な材料に曝されて、スポンジ状の膜又は層にこのような材料を充填する。このような材料は、拡散又は他の手段によってコーティング中に充填されてもよい。スポンジ状の膜又は層を形成するのに有用な（１又は複数の）非ヒドロゲルポリマーは、生体適合性である。非ヒドロゲルポリマーは、１滴の水がそのようなポリマーのフィルムの上に加えられたときに、その液滴が広がらないポリマーである。そのようなポリマーの例としては、ポリウレタン、ポリイソブチレン及びそのコポリマー、シリコーン、及びポリエステルが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なポリマーは、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファオレフィンコポリマー、高密度高分子量ポリエチレン（ＨＤＨＭＷＰＥ）、アクリルポリマー及びコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、例えばポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリビニリデン系のハライド、例えばポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド類、例えばナイロン６６、ポリカプロラクトン、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシエチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマーを含む。米国特許第６７７３４４７号。米国特許出願公開第２００４０００６３５９号。
【００７８】
生体適合性マトリックスはまた、オルガノゲルを含んでもよく、その例としては、ポリ（エチレン）、Ｌ−アラニン、モノステアリン酸ソルビタン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ又はレシチンオルガノゲルがある。Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３（９）：１５０−１６３（２０１４）。あるいは、ゲルはゾル−ゲルを含んでいてもよい。Ｎｉｅｄｅｒｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔａｌ  Ｏｘｉｄｅ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｓｓｅｍｂｌｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（２００９）。
【００７９】
生体適合性マトリックスは、薄膜を含むことができる。Ｋａｒｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｉｎ  ｆｉｌｍｓ  ａｓ  ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ。Ａｓｉａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５７４（２０１６）。薄膜は、可塑剤を含む又は含まないポリマーの薄く柔軟な層を含む。同上。特定の実施形態において、薄膜は、他の従来の剤形よりも迅速に溶解、すなわち素早く溶解する。同上。薄膜はまた、粘膜接着性であり得る。同上。薄膜は、任意の形状又は大きさで形成することができる。特定の実施形態では、薄膜は約５００μｍ〜約１，５００μｍの厚さを有することができ、乾燥させたとき、薄膜は約３μｍ〜約２５０μｍの厚さを有することができる。薄膜は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、プルラン、キトサン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、ゼラチン、又はそれらの組み合わせを含み得るが、それらに限定されない、ポリマーを含む。
【００８０】
生体適合性マトリックスは生体接着剤を含むことができる。生体接着剤は、生体適合性マトリックス全体にわたって、又は医薬品を含む粒子の周りにのみ分布してもよい（マトリックスに組み込まれる、ミクロスフェア、リポソーム、ナノゲル及び他のタイプの粒子に基づく薬物送達ビヒクルに組み込める薬学的活性剤の考察を参照されたい。以下に述べる）。特定の実施形態において、生体接着剤は、血管又は体腔壁に接着する。例えば、生体接着剤は、アルギン酸塩−カテコール混合物を含むことができる。Ｋａｓｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  １０９：２１４４４−２１４４９（２０１２）。特定の実施形態において、生体接着剤は、１つ以上の親水コロイド乳化剤を含み得る。使用できる親水コロイド乳化剤の非限定的な例には、セルロース乳化剤及びアクリル乳化剤、例えば、約１０〜約５０個の炭素原子を含有するアルキル基を有するものが含まれる。特定の実施形態では、アクリル乳化剤は、架橋されたものを含めて、カルボン酸とアクリル酸エステルとのコポリマー（例えば、米国特許第３，９１５，９２１号及び第４，５０９，９４９号に記載されている）である。このような架橋乳化剤の例は、アクリル酸と（Ｃ１０−３０）アルキルアクリレートとの架橋ポリマーである「アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー」である。アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマーは、Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．（以前はＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）から入手可能であり、商品名Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）で販売されている。アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマーは、小さな親油性部分及び大きな親水性部分を有し、それにより、これが水中油型エマルジョンを形成するための第１の乳化剤として機能することが可能になる。さらに、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマーは、基材、すなわち生物学的な膜又は粘膜との接触時に分散相の化合物を放出することができ、再湿潤しない（油相は水との接触時に再乳化しない）。米国薬局方に記載されているアクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマーに関する追加情報は、Ｎｏｖｅｏｎ出版物ＴＤＳ−１１４、１１７、１１８、１２４、２３２−３及び２３７、及びＰＤＳ  Ｐｅｍｕｌｅｎ  １６２２にて提供されている。
【００８１】
メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、イソプロピルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート及びオクチルシアノアクリレートなどのアルキル鎖シアノアクリレートを生体接着剤として使用することができる。米国特許第８，６１３，９５２号；また、Ｍｉｚｒａｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ  ７：３１５０−３１５７（２０１１）を参照されたい。他の可能性のある生体接着剤としては、ウレタン系の材料、ならびにイガイ接着タンパク質を組み込んだ接着剤が挙げられるが、これらに限定されない。Ｍｅｈｄｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｂｉｏｓｃｉ．１３（３）：２７１−２８８（２０１３）。
【００８２】
特定の実施形態では、生体接着剤は、（ｉ）１つ以上の第１の化学反応性アミン基を有するバイオポリマー；（ｉｉ）バイオポリマーの１つ以上の第１の化学反応性アミン基と化学的に反応することができる少なくとも２つの第２の化学反応性基を有する生体適合性架橋剤；及び（ｉｉｉ）生体適合性のレオロジー調整剤を組み合わせることにより調製し得る。米国特許出願公開第２０１６０１６６７２８号。
【００８３】
生体適合性マトリックスは、従来の医薬配合技術に従って、医薬的に許容される賦形剤、例えば担体、アジュバント及び／又は希釈剤と混合してもよい。修飾、維持又は保存用の賦形剤は、例えば、ｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解又は放出の速度、組成物の吸着又は浸透が含まれる。適切な賦形剤は、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリシン）；抗菌剤；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウム）；緩衝液（例えば、ホウ酸塩、重炭酸塩、Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸）；増量剤（例えば、マンニトール又はグリシン）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ））；錯化剤（例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータシクロデキストリン又はヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン）；充填剤；単糖類；二糖類及び他の炭水化物（例えば、グルコース、マンノース又はデキストリン）；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；着色料；香味剤及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素）；溶媒（例えば、グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；糖アルコール（例えば、マンニトール又はソルビトール）；懸濁剤；界面活性剤又は湿潤剤（例えば、プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパール）；安定性増強剤（スクロース又はソルビトール）；等張化増強剤（例えば、ハロゲン化アルカリ金属（一態様では、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトールソルビトール）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤及び／又は医薬アジュバントを含むがこれらに限定されない。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）。
【００８４】
薬学的活性剤は、生体適合性マトリックスに組み込まれたミクロスフェア、リポソーム、ナノゲル、及び他のタイプの粒子ベースの薬物送達ビヒクルに組み込むことができる。Ｈｏａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  ４９：１９９３−２００７（２００８）。例えば、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）ナノ粒子は、架橋できるヒアルロン酸ベースのヒドロゲルマトリックス内に組み込むことができる。同上。
【００８５】
リポソームは、（１又は複数の）同心二重層（ラメラ）によって形成された脂質膜によって囲まれた中心の水性キャビティから構成される微視的な脂質小胞である。リポソームは、（水性の内部にある）親水性物質又は（脂質膜にある）疎水性物質を組み込むことができる。リポソームは、単層脂質二重層を有する単層小胞（「ＵＭＶ」）、又は一連の脂質二重層（「オリゴラメラ小胞」とも呼ばれる）を有する多重膜小胞（「ＭＬＶ」）であり得る。多重膜小胞は、典型的には、直径が０．２μｍ〜１０μｍの大きさの範囲である。例えば、国際公開第９８／００６８８２号を参照されたい。リポソームの（１又は複数の）二重層は、極めて頻繁に、リン脂質を含むが、脂肪酸、脂肪酸塩及び／又は脂肪アルコールを含むがこれに限定されない脂質も含み得る。リポソームの特性は、とりわけ、構成成分の性質に依存する。したがって、ある特性を有するリポソームを得る場合、その極性の基の電荷及び／又はその脂肪酸鎖の長さ及び飽和度を考慮しなければならない。さらに、リポソームの特性は、例えば、コレステロール及び他の脂質を膜に取り込む、脂質二重層の数を変化させる、又は天然分子（例えば、タンパク質、多糖類、糖脂質、抗体、酵素）又は合成分子（例えば、ポリエチルグリコール）を表面と共有結合させるように改変できる。リポソームを得るために使用できる水性媒体中に、場合により他の脂質又はコレステロールとリン脂質との多数の組み合わせが存在する。調製方法及び使用される脂質に依存して、異なるサイズ、構造及び特性の小胞を得ることが可能である。
【００８６】
例えば、リポソームは、中性リン脂質などのリン脂質の同種集団、又は異なるタイプのリン脂質の混合物から形成することができる。送達ビヒクルを作製するためのリン脂質の例は、これに限定されるものではないが、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、卵ホスファチジン酸（ＥＰＡ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、大豆ホスファチジルグリセロール（ＳＰＧ）、大豆ホスファチジルエタノールアミン（ＳＰＥ）、大豆ホスファチジルセリン（ＳＰＳ）、大豆ホスファチジン酸（ＳＰＡ）、大豆ホスファチジルイノシトール（ＳＰＩ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジオレオホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ヘキサデシルホスホコリン（ＨＥＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）、モノオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ポリエチレングリコールジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルイノシトール（ＤＯＰＩ）、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）、及びこれらの混合物を含む。
【００８７】
あるいは、薬学的活性剤をナノゲルに組み込むことができる。Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．４（１）：５−１７（２００７）。ナノゲルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）セグメントによって架橋された荷電ポリイオンセグメントのポリマーネットワークである。米国特許第６，６９６，０８９号。多種多様な異なる薬学的活性剤をナノゲルに組み込むことができる。同上。
【００８８】
薬学的活性剤は、ナノ粒子懸濁液の形態であってもよく、固体脂質ナノ粒子、ＰＬＧＡナノ粒子又はＬｙｏＣｅｌｌ（登録商標）は、生体適合性マトリックスに組み込んでいてもカプセル化してもよい。Ｈｏａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  ４９：１９９３−２００７（２００８）。
【００８９】
ナノゲルは、架橋した親水性ポリマーネットワーク（ヒドロゲル）から構成されるナノ粒子であってもよい。ナノゲルは、生体適合性である化学的に又は物理的に架橋された合成ポリマー又は生体高分子から構成されることが極めて多い。さらに別の実施形態では、ナノゲルは生分解性である。ナノゲルを得る方法は、当技術分野で公知であり、生体適合性及び／又は生分解性であるナノゲルを得るための方法（米国特許第７，７２７，５５４号を参照）も公知である。一態様において、ナノゲルは、生分解性である（例えば、酵素（例えば、生理学的酵素）が架橋剤を分解し、それによりナノゲルを分解する）リンカーを含む。米国特許出願公開第２０１６０２５０１５２号。ナノゲル（例えば、生分解性ナノゲル）は、ジスルフィド架橋剤とのポリマー（例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、ペグ化マレイン酸又はそれらの組み合わせ）を用いて合成することができる。例えば、上記のポリマーを使用して形成されたナノゲルは、約５０ｎｍの直径で、持続性の薬物放出特性を備えることができる。ナノゲルは、Ｎ−アルキルアクリルアミドから形成することができる。特定の態様において、Ｎ−アルキルアクリルアミドは、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである。ナノゲルは、ビニルモノマー及びポリアルキレングリコールをさらに含むことができる。例えば、ビニルモノマーはビニルピロリドンであってもよく、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールであってもよい。ナノゲルは、アクリル酸ナトリウムをさらに含むことができる。特定の態様において、ナノゲルは、約５００〜約１０００ｍｇのＮ−アルキルアクリルアミドを含む。他の態様では、ナノゲルは、約１００〜約２００ｍｇのビニルポリマー及び約５０〜約１００ｍｇのポリアルキレングリコールを含むことができる。さらに他の態様において、ナノゲルは約２００ｍｇのアクリル酸ナトリウムを含む。ナノゲル粒子のサイズは、約１０ｎｍ、２０ｎｍ、４０ｎｍ、６０ｎｍ、８０ｎｍ、１００ｎｍ、１２０ｎｍ、１４０ｎｍ、１６０ｎｍ、１８０ｎｍ、２００ｎｍ、２２０ｎｍ、２４０ｎｍ、２６０ｎｍ、２８０ｎｍ、３００ｎｍ、３２０ｎｍ、３４０ｎｍ、３６０ｎｍ、３８０ｎｍ、４００ｎｍ、４２０ｎｍ、４４０ｎｍ、４６０ｎｍ、４８０ｎｍ、５００ｎｍ、５２０ｎｍ、５４０ｎｍ、５６０ｎｍ、５８０ｎｍ、６００ｎｍ、６２０ｎｍ、６４０ｎｍ、６６０ｎｍ、６８０ｎｍ、７００ｎｍ、７２０ｎｍ、７４０ｎｍ、７６０ｎｍ、７８０ｎｍ、８００ｎｍ、８２０ｎｍ、８４０ｎｍ、８６０ｎｍ、８８０ｎｍ、９００ｎｍ、９２０ｎｍ、９４０ｎｍ、９６０ｎｍ、９８０ｎｍ、又は約１０００ｎｍの粒子直径からの範囲で、変動があってよい。他の態様では、ナノゲルは、約−１０ｍＶ、−１５ｍＶ、−２０ｍＶ、−２５ｍＶ、−３０ｍＶ、−３５ｍＶ、又は−４０ｍＶのゼータ電位を有する。ナノゲルは、薬学的活性剤の約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％又は２５％という負荷の可能性を有する。
【００９０】
特定の実施形態において、薬学的活性剤は、５０〜１０００μｍの範囲の粒径を有するセルロースエーテルを含有するシクロデキストリン粒子にカプセル化することができる。シクロデキストリンはアンヒドログルコース単位のオリゴマーであり、アルファ−１，４結合を介して環形分子に結合している。単位の数次第で、これらをα（６単位）、β（７単位）及びγ（８単位）シクロデキストリンと称する。これらは、酵素的方法によってデンプンから通常製造される。シクロデキストリンのトロイダル構造により、分子レベルでの封入複合体の形成が可能になる。
【００９１】
本発明において使用できる薬学的活性剤は、（ｉ）薬理学的薬剤、例えば、（ａ）抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；（ｂ）抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン；（ｃ）シロリムスのような抗新生物／抗増殖性／抗有糸分裂剤（又はその類似体、バイオリムス、エベロリムス又はゾタロリムス）、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞増殖をブロックできるモノクローナル抗体、チミジンキナーゼ阻害剤、ラパマイシン、４０−０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（エベロリムス）、４０−０−ベンジル−ラパマイシン、４０−０（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−０−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−アリル−ラパマイシン、４０−０−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル−プロパ−２’−エン−１’−イル］−２０ラパマイシン、（２’：Ｅ、４’Ｓ）−４０−０−（４’，５’：ジヒドロキシペント−２’−エン−１’−イル）、ラパマイシン４０−０（２ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−０−（３−ヒドロキシプロピル−ラパマイシン４０−０−（（ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン４０−０−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン，４０−０−［（３Ｓ）−２，２ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−０−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４０−０−（２−アクトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−０−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４０−０−［２−（Ｎ−２５モルホリノ）アセトキシエチル−ラパマイシン、４０−０−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−０［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−０−デスメチル−３，９，４０−０，０エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、２８−Ｏメチルラパマイシン、４０−０−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−０−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン４０−０（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−０−（２−（Ｎ−メチルイミダゾ−２’−イルカルボキシアミド）エチル）−３０ラパマイシン、４０−０−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−０−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−０−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１，２’；３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］ラパマイシン、４２−エピ−（テラゾリル）ラパマイシン（タクロリムス）、及び４２−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］ラパマイシン（テムシロリムス）（国際公開第２００８／０８６３６９号）（種々の実施形態において、マクロライド系免疫抑制剤は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９８％又は９９％結晶性であってよい；（ｄ）麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン；（ｅ）抗凝固剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルディン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ抗血小板ペプチド；（ｆ）血管細胞増殖促進剤、例えば成長因子、転写活性化因子、及び翻訳プロモーター；（ｇ）血管細胞増殖阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子；（ｈ）タンパク質キナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール低下剤；（ｋ）アンギオポイエチン；（ｌ）抗菌剤、例えばトリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントイン；（ｍ）細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤及び細胞増殖の影響因子；（ｎ）血管拡張剤、及び（ｏ）内因性血管作用メカニズムを妨害する薬剤、（ｉｉ）遺伝子治療剤には、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、ならびに（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥又は欠損の内因性分子を置換するためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）成長因子、例えば酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、表皮成長因子、形質転換成長因子ａ及びＰ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子ａ、肝細胞成長因子及びインスリン様成長因子を含む血管新生因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞周期阻害剤、及び（ｅ）チミジンキナーゼ（「ＴＫ」）、ならびに細胞増殖を妨害するのに有用な他の薬剤をコードするためのＤＮＡを含むもの、を含む。
【００９２】
使用できる他の薬学的活性剤は、アカルボース、抗原、β受容体遮断薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ；強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス抑止薬、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、アルファ及びベータ交感神経作用薬、（ドメプラゾール、アロプリノール、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキセート、Ｓ−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロムタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマック、ブプレノルフィン、メタドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セチリジン、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、テオフィリン及びテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤ及びビタミンＤの誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリン及びクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタバリン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ドンペリドン及びドンペリダン誘導体、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビジン、ドキシルアミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン類、ジクロフェナク、グリコシド抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチン及びエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗薬、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタット、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロネート、シルデナフィル、トピラマート、マクロライド系抗生物質、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、プロゲストゲン及びプロゲストゲン誘導体、テストステロン及びテストステロン誘導体、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブラート、フェノフィブラート、エトフィニル、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフトブラート、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルアリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリリトロピン、フォルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、銀杏、セイヨウオトギリソウ、グリベンクラミド、経口抗糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ジャイレース阻害剤、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリン及び���パリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、サリチル酸塩、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトール及びグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン、甲状腺ホルモン、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベバリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキセート、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、マツヨイグサ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンティフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバディラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトリオン、シリケート、シルデナフィル、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タク���ン、タクロリムス、タリオロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリンク、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン剤、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブトクロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、バイアグラ、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロアジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワルファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコーン、ゾチピンなどが挙げられる。例えば、米国特許第６，８９７，２０５号、第６，８３８，５２８号及び第６，４９７，７２９号を参照されたい。
【００９３】
特定の実施形態において、エキソソームのような間葉系幹細胞粒子は、生体適合性マトリックスに組み込んでもよいし、バルーンにコーティングしてもよい。米国特許出願公開第２０１５１９０４３０号。間葉系幹細胞粒子は、産生してもよいし、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）から産生されてもよい。そのような方法は、間葉系幹細胞馴化培地（ＭＳＣ−ＣＭ）から粒子を単離することを含むことができる。例えば、間葉系幹細胞粒子は、分子量、サイズ、形状、組成又は生物学的活性に基づいて単離されてもよい。馴化培地は、分離又は使用の間、前又は後に、濾過又は濃縮することができる。ＭＳＣ由来のエキソソームは、心筋梗塞、再灌流傷害及び肺高血圧症を含む心血管疾患を治療するために使用され得る。Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，ａ  Ｎｅｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ？Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ．１１（２）：２３８−２４５（２０１５）。
【００９４】
あるいは、様々なＤＮＡ又はＲＮＡベクターを生体適合性マトリックスに組み込むことができる。例えば、組換えウイルスは、組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、組換えアデノウイルス、組換えレンチウイルス、組換えレトロウイルス、組換えポックスウイルス、及び当技術分野における他の公知のウイルスを含み、ならびにプラスミド、コスミド及びファージが使用できる。遺伝子送達ウイルス構築物の選択肢は、当技術分野で周知である（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｋａｙ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１  Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃ．７（１）：３３−４０；ａｎｄ  Ｗａｌｔｈｅｒ  Ｗ．ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎ  Ｕ．，２０００  Ｄｒｕｇｓ，６０（２）：２４９−７１参照）。さらに、ナノ粒子及び脂質ベースのｍＲＮＡ又はタンパク質送達系のような送達ビヒクルを、ＡＡＶベクターの代替物として使用することができる。代替の送達ビヒクルのさらなる例は、レンチウイルスベクター、脂質ベースの送達システム、遺伝子銃、流体力学的、電気穿孔又はヌクレオフェクションマイクロインジェクション、及び微粒子銃を含む。種々の遺伝子送達方法は、Ｎａｙｅｒｏｓｓａｄａｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ａｄｖ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｒｅｓ．２０１２；１：２７）、及びＩｂｒａｈｅｅｍ  ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．２０１４  Ｊａｎ  １；４５９（１−２）：７０−８３）にて、より詳細に論じられている。
【００９５】
本発明は、米国特許第６，１６８，６１７号、同第６，２２２，０９７号、同第６，３３１，１８６号；同第６，４７８，８１４号；同第７，１６９，１６２号、又は同第２００９０２５４０６４号に記載されている、バルーンカテーテルステント送達システムを含む任意のバルーンカテーテルステント送達システムと共に使用され得る。
【００９６】
膨張式カバーは、バルーン全体又はバルーンの一部のみを封入することができる。膨張式カバーとバルーンとの間に環状の空間又は内腔が存在し、これは密閉されていてもよく、すなわちカテーテルと流体連通していなくてもよく、あるいはカテーテルシャフトと流体連通してもよい。例えば、バルーンカテーテルシステムは、バルーンと膨張式カバーとの間の空間又は環状内腔の中への流体の放出を可能にすることができる。この実施形態では、環状内腔又は空間は、カテーテルシャフト、及び膨張式バルーンと膨張式カバーとの間の環状内腔又は空間に沿って延びる流体送達用の内腔と連通している。カテーテルシャフトの流体送達用の内腔を通った流体は、体腔内への挿入前又は挿入中に、脱水した生体適合性マトリックスを水和させる環状内腔又は空間に放出できる。
【００９７】
バルーンカテーテル、例えば米国特許出願公開第２００４０００６３５９号に記載されているものも、本発明の方法で使用することができる。
【００９８】
コーティングは、バルーンが挿入のために圧縮された後、又は挿入前に、バルーンに適用し得る。バルーンは、例えばクリンピングや折り畳みによって圧縮される。米国特許第５，３５０，３６１号、同第７，３０８，７４８号又は同第７，１５２，４５２号。バルーンは、カテーテルなどの送達装置によって介入部位に送達される。バルーンは、当技術分野で周知の方法によって送達及び／又は除去する間に送達、除去及び視覚化することができる。例えば、米国特許第６，６１０，０１３号又は第７，１７１，２５５号を参照されたい。本発明のバルーンは、コンプライアントのバルーン（加圧時に例えば１６〜４０％膨張）、半コンプライアントのバルーン（加圧時に例えば７〜１６％膨張）、非コンプライアントのバルーン（加圧時に例えば２〜７％膨張）を含み得る。種々の特性、例えば最大の膨張、すなわち公称の直径から破裂までの膨張は差異があり、当技術分野において周知である。血管形成術においても使用されるカッティングバルーンは、本発明の方法及び装置と共に使用され得る。バルーンは、バルーンの部位及びタイプに応じて操作者によって決定される設定した膨張圧力まで膨張される。バルーンの「最大破裂圧」又は「ＲＢＰ」は、バルーンを失敗せずに膨らませることができる最大保証圧力である。
【００９９】
バルーンは、薬学的活性剤又は生体適合性マトリックスとバルーンとの間の摩擦係数、つまり粘着することを低下させるために、薬学的活性剤の塗布前又は塗布後に潤滑剤コーティングでコーティングしてもよい。潤滑剤コーティングは、親水性又は疎水性被膜であってもよい。医療機器で使用される摩擦係数を低減するための潤滑剤の例としては、シリコーン；水とレシチンのコロイド溶液；電気コネクタ潤滑剤としてのポリフェニルエーテル；及び固体潤滑剤である二硫化モリブデン、ＰＴＦＥ又は粉末グラファイト及び窒化ホウ素を含む。摩擦係数は、０．００１以下に小さくすることができる。あるいは、非粘着性表面を有するポリマーは、表面改質化合物、例えばＴｅｆｌｏｎ（登録商標）、フッ素含有ポリマー及びコポリマーなどを、耐化学溶剤及び非粘着性表面用のビニル末端基又は側基と共に使用することによって、製造することができる。親水性表面を有するポリマーは、ポリビニルピロリドン、ＰＶＡ、ＰＥＧなどの表面改質化合物を使用することによって製造することができる。さらに、低い表面摩擦を有するポリマーは、ポリビニルピロリドン、ＰＶＡ、ＰＥＧ、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）などの表面改質化合物を使用することによって製造することができる。
【０１００】
一実施形態では、バルーン１．１はガイドワイヤ１．２（図１）に配置される。ガイドワイヤ１．２は、バルーンのいずれかの端部に位置するマーカーバンド１．３、１．４を有することができる。バルーンは、膨張性２．１（図２）であってよく、生体適合性マトリックス又はヒドロゲル２．２の放出又は押し出しを可能にする。血管への導入後、バルーンをアテローム硬化性プラークに隣接して配置することができる。バルーンは、膨張、３．１、３．２、３．３、３．４（ガイドワイヤ３．５）（図３）の前に、折り畳まれた又はひだ状（又は非膨張）の状態で血管又は体腔に導入される。バルーンは、膨張式カバー３．６に完全に封入又はエンベロープされている。バルーンが膨張すると、ひだが広がり、完全に膨張した後、バルーンは完全に広げられる（膨らむ）。非膨張状態では、バルーンのひだは、ガイドワイヤに配置されたバルーンの本体の周りに巻き付く。バルーンは、３、４、５、６、７、８、９、１０…ｎ個のひだを含むことができる。膨張したバルーンに対するひだのサイズの比は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０又は３０であり得る。
【０１０１】
膨張後、膨張式カバーのスリット又は細孔が拡大して４．１（図４）、生体適合性マトリックスの体腔への押し出しを可能にする４．２。この押し出しは、５．１（図５）として拡大図で示されている。膨張後のバルーンの断面図を図６に示す。バルーン６．１は、ガイドワイヤ６．２を囲んでいる。拡大したスリット／細孔を６．３で示す。これらのスリット又は細孔を通して、生体適合性マトリックス６．４が押し出される。
【０１０２】
生体適合性マトリックスは、バルーン７．２（図７）を囲み、封入し、又はエンベロープする螺旋状ラップ７．１から形成することができる。ひだ付きバルーン８．２の膨張式カバー８．３による巻き付けを図８に示す。バルーン９．２の周りに螺旋状に巻き付けられたマトリックス９．１は、マトリックスを押し出すことができるスリット／細孔９．４を含む膨張式カバー９．３で封入されている（図９）。
【０１０３】
本発明の医療機器及び方法を用いて治療することができる対象は、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、げっ歯類、サルなどを含むが、これらに限定されない哺乳動物である。
【０１０４】
以下は、本発明の実施例であり、限定するものと解釈されるべきではない。
【０１０５】
［実施例］
［実施例１］−バルーンコーティング（パクリタキセル）
（ａ）クロロホルム中の９０％パクリタキセル／１０％Ｍｐｅｇ−ＰＬＧＡ−パクリタキセルをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。ポリマーをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。次いで、２つの溶液をそれぞれ９０：１０の比率で混合した。
【０１０６】
（ｂ）クロロホルム中の９０％パクリタキセル／１０％Ｍｐｅｇ−ＰＤＬＡ−パクリタキセルをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。ポリマーをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。次いで、２つの溶液をそれぞれ９０：１０の比率で混合した。
【０１０７】
（ｃ）蒸留（ＤＩ）水中９０％パクリタキセル／１０％イオヘキソール−パクリタキセルをアセトン中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。イオヘキソールを脱イオン水中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。次いで、２つの溶液を、適用可能な９０：１０又は９５：５の比率で混合した。
【０１０８】
（ｄ）ＤＩ水中の９０％パクリタキセル／１０％尿素−パクリタキセルをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。尿素を脱イオン水中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にした。次いで、２つの溶液をそれぞれ９０：１０の比率で混合した。
【０１０９】
（ｅ）バルーンのコーティング−３．０ｍｍ×１５ｍｍのＳａｐｐｈｉｒｅ（登録商標）バルーンを上記の配合物でコーティングした。バルーンを１μｇ／ｍｍ２、２μｇ／ｍｍ２及び３μｇ／ｍｍ２の目標用量でコーティングした。コーティングしたバルーンを折り畳んでコーティングした直後に覆った。
【０１１０】
（ｆ）溶解度試験−ガラスのスライドに様々な配合物をコーティングする。次いで、コーティングをスライドガラスから掻き取って坩堝に入れる。次いで、コーティングを分析用の天秤（Ｔ／Ｎ  １１６０）で計量する。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を予め秤量したコーティングに添加して、１０ｍｇ／ｍＬ溶液を作成する。次いで、溶液を３分間ボルテックスし、濾過する。溶液１ｍｌを抽出し、３ｍＬシリンジ及び１３ｍｍ０．４５μｍＰＴＦＥフィルターを用いて試験管に濾過する。次いで、１ｍｌのメタノールを濾過したＰＢＳに添加し、存在するいずれのパクリタキセルをも溶解させるために２０秒間「ボルテックス」する。次いで、１ｍｌのサンプルを薬物（パクリタキセル）含有量について分析する。
【０１１１】
［実施例２］−バルーンコーティング（シロリムス）
（ａ）クロロホルム中の９０％シロリムス／１０％Ｍｐｅｇ−ＰＬＧＡ−シロリムスをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。ポリマーをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。次いで、２つの溶液をそれぞれ９０：１０の比率で混合する。
【０１１２】
（ｂ）クロロホルム中の９０％シロリムス／１０％Ｍｐｅｇ−ＰＤＬＡ−シロリムスをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。ポリマーをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。次いで、２つの溶液をそれぞれ９０：１０の比率で混合する。
【０１１３】
（ｃ）蒸留（ＤＩ）水中の９０％シロリムス／１０％イオヘキソール−シロリムスをアセトン中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。イオヘキソールを脱イオン水中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。次いで、２つの溶液を、適用可能な９０：１０又は９５：５の比率で混合する。
【０１１４】
（ｄ）ＤＩ水中の９０％シロリムス／１０％尿素−シロリムスをクロロホルム中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。尿素を脱イオン水中で混合し、１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）のｗ／ｖ濃度にする。次いで、２つの溶液をそれぞれ９０：１０の比率で混合する。
【０１１５】
（ｅ）バルーンのコーティング−３．０ｍｍ×１５ｍｍのＳａｐｐｈｉｒｅ（登録商標）バルーンを上記の配合物でコーティングする。バルーンは１μｇ／ｍｍ２、２μｇ／ｍｍ２、３μｇ／ｍｍ２などの目標用量でコーティングされる。コーティングされたバルーンは、コーティング後、膨張式カバーで折り畳まれ、すぐに覆われる。
【０１１６】
（ｆ）溶解度試験−ガラスのスライドに様々な配合物をコーティングする。次いで、コーティングをスライドガラスから掻き取って坩堝に入れる。次いで、コーティングを分析用の天秤（Ｔ／Ｎ  １１６０）で計量する。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を予め秤量したコーティングに添加して、１０ｍｇ／ｍＬ溶液を作成する。次いで、溶液を３分間ボルテックスし、濾過する。溶液１ｍｌを抽出し、３ｍＬシリンジ及び１３ｍｍ０．４５μｍＰＴＦＥフィルターを用いて試験管に濾過する。次いで、１ｍｌのメタノールを濾過したＰＢＳに添加し、存在するいずれのシロリムスをも溶解させるために２０秒間ボルテックスする。次いで、１ｍｌのサンプルを薬物（シロリムス）含有量について分析する。
【０１１７】
［実施例３］−溶出プロファイル
（ａ）溶出プロファイル反応速度−膨張式カバーの有無にかかわらず、コーティングされたバルーンを、経時的に溶出プロファイルを生成するために、一連の定められた時間、例えば、３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分及び１２０分の間、３７℃で１ｍｌの様々なＰＢＳのアリコートに置いた。次いで、ＰＢＳのアリコートを高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析して、各時点での溶液中のシロリムス濃度を成立させる。既知の量のシロリムスを含有する較正基準を使用して、溶出されたシロリムスの量を判定する。シロリムスに存在する複数のピーク（較正基準にも存在する）を加えて、その時間に溶出するシロリムスの量を（絶対量及び溶出された累積量として）与える。次いで、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムを用いて高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を行う。
【０１１８】
［実施例４］−臨床シミュレーション試験
（ａ）インビトロでの質量損失試験：実施例２のように調製された膨張式カバーを有するコーティングされたバルーンを微量天秤で重量測定し、次いでバルーンカテーテルに固定する。光学的に透明なＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブのセグメントを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で満たし、３７℃の水浴に浸し、対象の体腔において展開した生理学的条件を模倣する。コーティングされたバルーンはチューブに挿入し、バルーンは、バルーンの最大破裂圧（例えば、５〜１５ａｔｍ）よりも少なくとも約２５％〜約７０％低くまで、３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分又は１２０分の間膨らませる。バルーンは収縮し、その後チューブから取り外される。乾燥した後、バルーンをさらに乾燥させ、微量天秤で秤量する。展開前及び展開後の重量の比較は、どれだけのコーティングがバルーンからなくなり、解離し、及び／又は移されるかを示す。
【０１１９】
（ｂ）遠位の流れのインビトロ試験：実施例２で調製したコーティングしたバルーンを、１００μｍの孔径の多孔質フィルターを組み込んだガイドワイヤに固定する。ＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブのセグメントをＰＢＳで満たし、３７℃の水浴に浸す。膨張式カバーで封入されたコーティングされたバルーンをチューブに挿入する。ＴＹＧＯＮチューブを通るＰＢＳの流れが始まり、遠位フィルターが展開され、バルーンは、バルーンの最大破裂圧（例えば、５〜１５ａｔｍ）より少なくとも２５％〜約７０％低くまで、３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分、又は１２０分の間膨張する。バルーンは収縮し、チューブから取り外される。バルーンを取り外した後、フィルターを５分間展開し、ＰＢＳの流れを止め、チューブをエポキシシールに隣接して切断し、フィルターを引っ込めてチューブから取り外す。存在するシロリムス含有粒子について、フィルターの内容を分析する。
【０１２０】
［実施例５］−ユカタン系ミニブタの動脈におけるコーティングしたバルーンの膨張
コーティングされたバルーンを調製し、バルーンカテーテルに固定する。簡単に説明すると、バルーンはコーティング組成物（例えば、実施例１又は実施例２に記載）に浸漬コーティングされる。次いで、バルーンを乾燥させ、折り畳んで、バルーンカテーテルに固定する。
【０１２１】
ユカタン系のミニブタから得た切除された冠動脈のセグメントは、位置が固定され、ＰＢＳで満たされる。次いで、冠動脈を３７℃の水浴に浸して、対象において展開した生理学的状態を模倣する。コーティングされたバルーンはチューブに挿入し、バルーンは、バルーンの最大破裂圧（例えば、５〜１５ａｔｍ）よりも少なくとも約２５％〜約７０％低くまで、３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分又は１２０分の間膨らませる。バルーンが収縮し、動脈から取り外される。展開されたバルーンに曝露された動脈の部分は、残りの動脈の部分から切り、組織ホモジナイザーに入れ、ホモジナイズされた材料は、塩化メチレンで抽出して、水洗の全量２５ｍＬを補い、これを分析のためにフラスコに収集する。上記のようなＨＰＬＣによる分析を実施して、各時点でバルーンから膨張可能なカバーを通して冠動脈に移動したシロリムスの量を判定する。
【０１２２】
シロリムスはまた、１ｍＬのメタノールを含有する５ｍＬのガラス試験管に入れ、約２０秒間ボルテックスすることによってバルーンから抽出する。バルーンを試験管から取り出し、試験管の内容物を、３ｍＬシリンジ及び０．４５ミクロンフィルターを用いて、１ｍＬオートサンプラーバイアル内へと濾過する。シロリムス濃度をＨＰＬＣでアッセイする。
【０１２３】
［実施例６］−バルーン及びコーティングの光学顕微鏡検査及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
コーティングされたバルーンは、コーティング組成物、例えば実施例１又は実施例２に記載したものを用いて調製する。バルーンを膨張式カバーで覆い、ＰＢＳに３７℃で浸す。コーティングされたバルーンは、上記のようにＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブに挿入し、バルーンは、バルーンの最大破裂圧（例えば、５〜１５ａｔｍ）よりも少なくとも約２５％〜約７０％低くまで、約３０秒間、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分又は１２０分膨らませる。バルーンは収縮し、ＴＹＧＯＮ（登録商標）チューブから取り外す。ＳＥＭ及び光学顕微鏡検査をバルーン及び膨張式カバーで行い、コーティングの転置、解離及び移動に関連する、バルーン及び膨張式カバーの表面に生じた物理的変化を判定する。
【０１２４】
［実施例７］−適用する部位における薬学的活性剤のインビボ分析
１０匹のニュージーランド白ウサギ群を、約２０〜６０μｇのシロリムスの総装填量であるシロリムスの配合物でコーティングしたバルーンを用いて、セルディンガーの処置のために準備する。コーティングされたバルーンは、その後、膨張式カバーによって封入され、次いで、冠動脈に配置される。被覆及びコーティングしたバルーンカテーテルを、蛍光透視法を用いて配置する。６匹の動物に、コーティング中にシロリムスを有さないコーティングしたバルーンを用いて、処置を行う。バルーンを展開して外した後、２匹の対照動物を、展開した１時間後に屠殺し、血清及び組織サンプルを採取する。残りの３匹の対照動物は、展開後５６日目に屠殺する。研究の過程で、対照及び薬物処置動物から、血清サンプルを５日ごとに採取する。薬物処置動物３匹を、展開後１時間、２４時間、７日、１４日、２８日、４２日及び５６日目に各々屠殺する。組織及び血清サンプルは、上記のようにＨＰＬＣによるシロリムス濃度の分析に供される。
【０１２５】
本発明の範囲は、上に具体的に示し、説明したものによって限定されない。当業者は、材料、構成、構造及び寸法の図示された例に対する適切な代替が存在することを認識するであろう。特許及び種々の刊行物を含む多数の参考文献を引用し、本発明の説明において考察している。そのような参考文献の引用及び考察は、単に本発明の説明を明確にするために提供されたものであり、いかなる参考文献も本明細書に記載された本発明の先行技術であることを認めるものではない。本明細書において引用され論じられたすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているものの変形、修正及び他の実施形態は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者が思い浮かぶものである。本発明の特定の実施形態を示し、説明したが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく変更及び修正を行うことができることが明らかであろう。前述の説明及び添付の図面に記載された事項は、例示としてのみ提供され、限定としてではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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