(57)【要約】  本発明は、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）マレイン酸塩の新たな結晶質形態に関する。本発明はまた、ロルラチニブマレイン酸塩を含む医薬組成物と、ロルラチニブマレイン酸塩およびそれを含む組成物を、哺乳動物におけるがんなどの異常な細胞増殖の治療に使用する方法とに関する。【図１】2019510774.tif 000021
2019510774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０．６、１２．７、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に２つ以上のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）マレイン酸塩水和物の結晶質形態。
【請求項２】
１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶質形態。
【請求項３】
１２．７°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶質形態。
【請求項４】
１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項２から３のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項５】
８０８、１５５３、１６７２および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項６】
１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項７】
−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項８】
８０８、１３０７、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１からなる群から選択される２つ以上の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する、ロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態。
【請求項９】
８０８、１５５３、１６７２および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項８に記載の結晶質形態。
【請求項１０】
１３０７ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項９に記載の結晶質形態。
【請求項１１】
１５７１ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、請求項９から１０のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１２】
１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項８から１１のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１３】
−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項８から１２のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１４】
４８．７、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態。
【請求項１５】
１３１．１および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１４に記載の結晶質形態。
【請求項１６】
４８．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１５に記載の結晶質形態。
【請求項１７】
１１６．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１５から１６のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項１８】
−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態。
【請求項１９】
１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１８に記載の結晶質形態。
【請求項２０】
８０８、１５５３、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１８から１９のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載のロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリルマレイン酸塩（ロルラチニブマレイン酸塩）の新たな結晶質形態と、ロルラチニブマレイン酸塩を含む医薬組成物と、ロルラチニブマレイン酸塩およびそれを含む組成物を、哺乳動物におけるがんなどの異常な細胞増殖の治療に使用する方法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）で表される（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル化合物（ＰＦ−０６４６３９２２）：
【０００３】
【化１】
2019510774.tif 000003
には、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２９巻４号、５４１頁（２０１５）に記載されているように、ロルラチニブという国際一般名（ＩＮＮ）が割り当てられている。ロルラチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）受容体チロシンキナーゼの野生型と耐性突然変異型の両方の強力な大環状阻害薬である。式（Ｉ）のマレイン酸塩を、本明細書では、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリルマレイン酸塩またはロルラチニブマレイン酸塩と呼ぶ場合もある。
【０００４】
ロルラチニブの遊離塩基の非晶質固体としての調製は、国際特許公開第ＷＯ２０１３／１３２３７６号および米国特許第８，６８０，１１１号で開示されている。ロルラチニブ遊離塩基の溶媒和形態は、国際特許公開第ＷＯ２０１４／２０７６０６号で開示されている。ロルラチニブ遊離塩基の無水結晶質形態の調製は、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５４４８３号で開示されている。前述の文書それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００５】
ヒトのがんは、ひとまとめにすれば世界中の先進国における主要な死因の一つである多種多様な疾患を含む（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００５．Ａｔｌａｎｔａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；２００５）。がんの進行は、遺伝子突然変異、染色体転座、および核型異常を始めとする、複雑な一連のいくつもの遺伝子および分子事象によって引き起こされる（Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｔｈｅ  ｈａｌｌｍａｒｋｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ、Ｃｅｌｌ  ２０００；１００：５７〜７０）。がんの基礎となる遺伝学的原因は、多様かつ複雑ではあるが、各がんタイプは、その進行を促進する共通の形質および獲得された能力を示すことが観察されている。こうした獲得された能力には、細胞増殖の調節不全、血管補充能（すなわち、血管新生）の維持、および腫瘍細胞が局所的に広がることに加えて二次的な臓器部位に転移しうる能力が含まれる（Ｈａｎａｈａｎ＆Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ２０００）。したがって、がん進行の間に変化する分子ターゲットを阻害する、または様々な腫瘍におけるがん進行に共通するいくつもの過程をターゲットとする新規治療薬を特定する能力が、依然として大いに必要とされている。
【０００６】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞増殖、遊走、代謝、分化、および生存を含めた細胞プロセスにおいて、基本的な役割を果たす。ＲＴＫ活性は、正常細胞では厳密に制御されている。対応する遺伝子の点突然変異、増幅、および組換えから起こる、構成的に増強されたＲＴＫ活性は、多くのがんタイプの発生および進行において関連が示唆されている（Ｇｓｃｈｗｉｎｄら、Ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ：ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４、４、３６１〜３７０；Ｋｒａｕｓｅ＆Ｖａｎ  Ｅｔｔｅｎ、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５、３５３：１７２〜１８７）。
【０００７】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、白血球チロシンキナーゼ（ＬＴＫ）と共に、インスリン受容体（ＩＲ）スーパーファミリー内のサブファミリーに分類される受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫは、１９９４年に、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）細胞株において、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）との融合タンパク質として最初に発見された（Ｍｏｒｒｉｓら、Ｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｋｉｎａｓｅ  ｇｅｎｅ，ＡＬＫ，ｔｏ  ａ  ｎｕｃｌｅｏｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅ，ＮＰＭ，ｉｎ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４、２６３：１２８１〜１２８４）。染色体転座の結果として生じるＮＰＭ−ＡＬＫは、ヒト未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の発病への関与が示唆されている（Ｐｕｌｆｏｒｄら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４、１９９：３３０〜５８）。ＡＬＣＬの病因における構成的活性型ＡＬＫキメラタンパク質の異所性発現の役割が明らかにされている（Ｗａｎら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌａｒｇｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｅｌｌｓ、Ｂｌｏｏｄ、２００６、１０７：１６１７〜１６２３）。その後、ＡＬＫ融合を結果として生じる他の染色体組換えが、ＡＬＣＬ（５０〜６０％）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ）（２７％）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（２〜７％）において検出されている（Ｐａｌｍｅｒら、Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ：ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００９、４２０：３４５〜３６１）。
【０００８】
棘皮動物微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子の一部とＡＬＫ遺伝子の一部とを含むＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子は、保管されているＮＳＣＬＣ臨床検体および細胞株において最初に発見された（Ｓｏｄａら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ＥＭＬ４−ＡＬＫ  ｆｕｓｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  ２００７、４４８：５６１〜５６６；Ｒｉｋｏｖａら、Ｃｅｌｌ  ２００７、１３１：１１９０〜１２０３）。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合変異体は、トランスジェニックマウスにおいて発現させた場合、ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞をトランスフォームし、肺腺癌を引き起こすことが実証され、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合キナーゼの強力な発癌活性が確認された（Ｓｏｄａら、Ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ＥＭＬ４−ＡＬＫ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００８、１０５：１９８９３〜１９８９７）。神経芽細胞腫の家族性と散発性の両方の症例においても、ＡＬＫの発癌性突然変異が報告されている（Ｃａｒｅｎら、Ｈｉｇｈ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＬＫ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｔｕｍｏｒｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００８、４１６：１５３〜１５９）。
【０００９】
ＲＯＳ１は、インスリン受容体サブファミリーに属する癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼであり、細胞増殖および分化の過程に関与する（Ｎａｇａｒａｊａｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １９８６、８３：６５６８〜６５７２）。ＲＯＳ１は、ヒトでは、異なる様々な組織の上皮細胞において発現される。ＲＯＳ１発現および／または活性化が、神経膠芽腫ならびに中枢神経系腫瘍において欠損していること見出されている（Ｃｈａｒｅｓｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓ．Ｃａｎ．２００３、３７（１）：５８〜７１）。神経膠芽腫（Ｃｈａｒｅｓｔら（２００３）；Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １９８７、８４：９２７０〜９２７４）およびＮＳＣＬＣ（Ｒｉｍｋｕｎａｓら、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＲＯＳ１−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＩＧ−ＲＯＳ１  Ｆｕｓｉｏｎ、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２、１８：４４４９〜４４５７）におけるＦＩＧ−ＲＯＳ１欠失転座、ＮＳＣＬＣにおけるＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１転座（Ｒｉｋｏｖａら、Ｃｅｌｌ  ２００７、１３１：１１９０〜１２０３）、ＮＳＣＬＣ（Ｒｉｋｏｖａら（２００７））および胆管癌（Ｇｕら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ２０１１、６（１）：ｅ１５６４０）におけるＣＤ７４−ＲＯＳ１転座、ならびにマウスにおいて腫瘍成長を推進することが知られている、切り詰められた活性型のＲＯＳ１（Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．１９８６、６（９）：３１０９〜３１１５）を含めて、ＲＯＳ１キナーゼの異所性融合タンパク質を結果として生じる、ＲＯＳ１が関与する遺伝子変化が記載されている。ＴＰＭ３−ＲＯＳ１、ＳＤＣ４−ＲＯＳ１、ＥＺＲ−ＲＯＳ１、およびＬＲＩＧ３−ＲＯＳ１を含めて、その他の融合も、肺がん患者腫瘍サンプルで報告されている（Ｔａｋｅｕｃｈｉら、ＲＥＴ，ＲＯＳ１  ａｎｄ  ＡＬＫ  ｆｕｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１２、１８（３）：３７８〜３８１）。
【００１０】
ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ｃ−ＭＥＴ阻害薬であるクリゾチニブは、ＦＤＡが承認した試験による検出でＡＬＫ陽性である局所進行または転移ＮＳＣＬＣの患者の治療用に、２０１１年に認可された。クリゾチニブは、ＲＯＳ１転座を伴うＮＳＣＬＣの治療においても有効性を示している（Ｓｈａｗら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＲＯＳ１  ｇｅｎｅ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（シカゴ、２０１２年６月１日〜５日）で発表されたもの）。他のチロシンキナーゼ阻害薬について臨床的に観察されているように、ＡＬＫ阻害薬に対する耐性を付与する、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の突然変異が記載されている（Ｃｈｏｉら、ＥＭＬ４−ＡＬＫ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ｔｈａｎ  Ｃｏｎｆｅｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ＡＬＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０、３６３：１７３４〜１７３９；Ａｗａｄら、Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＤ７４−ＲＯＳ１、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３、３６８：２３９５〜２４０１）。
【００１１】
したがって、ＡＬＫおよびＲＯＳ１は、がん治療介入のための魅力的な分子ターゲットである。野生型および突然変異型のＡＬＫおよびＲＯＳ１に対して新規の活性プロファイルを有する化合物を特定することが依然として求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、高い結晶化度、高い純度、低い吸湿性、好ましい溶解および機械特性などの、望ましい特性を有する、ロルラチニブマレイン酸塩の新規結晶質形態を提供する。詳細には、ロルラチニブマレイン酸塩水和物は、医薬品製剤中での物理的安定性が、国際特許公開第ＷＯ２０１４／２０７６０６号で開示されている酢酸溶媒和形態に比べて向上している。このような溶媒和形態は、特に物理的安定性に関し、医薬品開発にとっての難題となっているといえる。したがって、望ましい物理化学的性質を有する新規形態を特定することが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
第１の態様において、本発明は、次の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）、（２）ラマン分光法（ｃｍ−１）、（３）１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）、または（４）１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）の１つまたは複数によって特徴付けられるロルラチニブマレイン酸塩水和物の結晶質形態（形態２）を提供する。
【００１４】
第１の態様の一部の実施形態において、本発明は、以下の事項を有することを特徴とするロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）を提供する。
（１）（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５超のピーク、（ｂ）表１にある°２θ±０．２°２θの特徴的なピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つのピーク、または（ｃ）図１に示すのと実質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、または
（２）（ａ）表２にあるｃｍ−１±２ｃｍ−１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の波数（ｃｍ−１）値、（ｂ）表２にあるｃｍ−１±２ｃｍ−１の特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５超の波数（ｃｍ−１）値、または（ｃ）図２に示すのと実質的に同じ波数（ｃｍ−１）値を含む、ラマンスペクトル、または
（３）（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の共鳴（ｐｐｍ）値、（ｂ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｃ）図３に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または
（４）（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図４に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、
または、互いに矛盾しないという前提で、前述の実施形態（１）（ａ）〜（ｃ）、（２）（ａ）〜（ｃ）、（３）（ａ）〜（ｃ）、もしくは（４）（ａ）〜（ｂ）のいずれか２つ、３つ、もしくは４つの組合せ。
【００１５】
第２の態様において、本発明は、次の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）、（２）ラマン分光法（ｃｍ−１）、（３）１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）、または（４）１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）の１つまたは複数によって特徴付けられる、結晶質の無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）を提供する。
【００１６】
この態様の一部の実施形態では、本発明は、以下の事項を有することを特徴とする無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）を提供する。
（１）（ａ）表５にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５超のピーク、（ｂ）表５にある°２θ±０．２°２θの特徴的なピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つのピーク、または（ｃ）図５に示すのと実質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、または
（２）（ａ）表６にあるｃｍ−１±２ｃｍ−１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５超の波数（ｃｍ−１）値、または（ｂ）図６に示すのと実質的に同じ波数（ｃｍ−１）値を含む、ラマンスペクトル、または
（３）（ａ）表７にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５超の共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図７に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または
（４）（ａ）表８にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図８に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、
または、互いに矛盾しないという前提で、前述の実施形態（１）（ａ）〜（ｃ）、（２）（ａ）〜（ｂ）、（３）（ａ）〜（ｂ）、もしくは（４）（ａ）〜（ｂ）のいずれか２つ、３つ、もしくは４つの組合せ。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従うロルラチニブマレイン酸塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療するための、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブマレイン酸塩またはそれを含む医薬組成物の使用を提供する。一部のこうした実施形態では、本発明は、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）の使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）の使用を提供する。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブマレイン酸塩の使用を提供する。一部のこうした実施形態では、本発明は、医薬を製造するためのロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）の使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、医薬を製造するための無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）の使用を提供する。
【００２０】
第６の態様において、本発明は、哺乳動物においてがんなどの異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブマレイン酸塩またはそれを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。一部のこうした実施形態では、本方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）を投与することを含む。他の実施形態では、本方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）を投与することを含む。頻出する実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【００２１】
本明細書に記載の態様の頻出する実施形態では、異常な細胞成長は、がんである。一部の実施形態では、異常な細胞増殖は、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介されるがんである。一部のそうした実施形態では、異常な細胞増殖は、ＡＬＫによって媒介されるがんである。他のそうした実施形態では、異常な細胞増殖は、ＲＯＳ１によって媒介されるがんである。別の実施形態では、異常な細胞増殖は、遺伝子変化したＡＬＫや遺伝子変化したＲＯＳ１などの、少なくとも１種の遺伝子変化したチロシンキナーゼによって媒介されるがんである。
【００２２】
一部のそうした実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫、およびこれらの組合せから選択される。
【００２３】
他のそうした実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、ホルモン不応性前立腺がん、乳頭状腎細胞癌、結腸直腸腺癌、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、および胃がんからなる群から選択される。特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。詳細な実施形態では、がんは、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣ、より詳細には、遺伝子変化したＡＬＫまたは遺伝子変化したＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図２】ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを示すグラフである。
【図３】ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示すグラフである。
【図４】ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のフッ素ＭＡＳスペクトルを示すグラフである。
【図５】無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図６】無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）のＦＴ−ラマンスペクトルを示すグラフである。
【図７】無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示すグラフである。
【図８】無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）のフッ素ＭＡＳスペクトルを示すグラフである。
【図９】ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のリン酸水素カルシウム無水物（ＤＣＰ）錠剤のＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図１０】ロルラチニブマレイン酸塩水和物ＤＣＰ錠剤（形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、本発明の実施形態および本明細書に含まれる実施例からなる以下の詳細な説明を参照することで、さらに容易に理解することができる。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことを理解されたい。本明細書で特に定義しない限り、本明細書で使用する述語は、関連業界で知られているようなその伝統的な意味を示すものであることもさらに理解されたい。
【００２６】
本明細書で使用する単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段指摘しない限り、複数の言及を包含する。たとえば、「ａ」ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ（置換基）は、１つまたは複数の置換基を包含する。
【００２７】
用語「約」は、当業者が考えて、容認される平均の標準誤差内にある値を有することを意味する。
【００２８】
本明細書で使用する用語「実質的に同じ」とは、特定の方法に典型的な、ばらつきが考慮に入れられていることを意味する。たとえば、Ｘ線回折ピーク位置に関して、用語「実質的に同じ」とは、ピーク位置および強度の典型的なばらつきが考慮に入れられていることを意味する。当業者なら、ピーク位置（２θ）が、通常は±０．２°程度の多少のばらつきを示すことは理解されよう。さらに、当業者なら、相対ピーク強度は、装置間のばらつき、ならびに結晶化度の程度、好ましい配向、調製試料表面、および当業者に知られている他の要素によるばらつきを示し、定性的な測定値とみなすにとどめるべきであることも理解されよう。同様に、ラマンスペクトル波数（ｃｍ−１）値も、通常は±２ｃｍ−１程度のばらつきを示し、１３Ｃおよび１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）も、通常は±０．２ｐｐｍ程度のばらつきを示す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「結晶質」とは、分子または外表面の配置が規則的に繰り返されていることを意味する。諸結晶質形態は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、Ｘ線構造、および調製方法に関して相違することがある。
【００３０】
用語「非晶質」とは、無秩序な固体状態を指す。
【００３１】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、表面上に、格子中に、または表面上および格子中に、非共有結合性の分子間力によって拘束された、化学量論量または非化学量論量の溶媒、たとえば、水、酢酸、メタノールなど、またはその混合物を有することを意味する。用語「水和物」は、水を含む溶媒について述べるのに特に使用することができる。
【００３２】
本明細書で使用する用語「無水」とは、カールフィッシャー分析などの標準の方法によって割り出される吸着水分を約１％（ｗ／ｗ）未満しか含有しない結晶質形態を意味する。
【００３３】
本明細書に記載の本発明は、本明細書で特に開示しない要素の存在なしに適切に実施することができる。したがって、たとえば、本明細書における各場合において、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（実質的に〜からなる）」、および「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」はいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。
【００３４】
一態様において、本発明は、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）を提供する。本明細書で開示するように、形態２は、医薬製剤にして使用するのに好都合である、物理的安定性、製造可能性、および機械特性を有する。本明細書に記載の方法では、実質的に純粋であり、以前に開示されている溶媒和形態を含めたこれ以外の形態を含まない、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）が提供される。
【００３５】
本明細書に記載のとおり、ロルラチニブマレイン酸塩形態１および形態２は、ＰＸＲＤ、ラマン分光法、１３Ｃおよび１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法によって特徴付けた。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差熱分析（ＤＴＡ）などの追加の技術によって、こうした結晶質形態をさらに特徴付けてもよい。
【００３６】
本発明の態様それぞれの一部の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれの他の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれの他の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩は、その１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。本発明の態様それぞれのさらに他の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩は、その１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
【００３７】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩は、これらの方法の２つ、３つ、または４つを組み合わせて特徴付けられる。本明細書では、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ−１）、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、または１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）の２つ以上を含む典型的な組合せが提供される。２つ、３つ、または４つの技術の他の組合せを使用して、本明細書で開示するロルラチニブマレイン酸塩を一意的に特徴付けてもよいことは理解されよう。
【００３８】
第１の態様において、本発明は、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）を提供する。一実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１２．７、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に１つまたは複数のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１２．７、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に２つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１２．７、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。
【００３９】
別の実施形態では、形態２は、１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこうした実施形態では、形態２は、１２．７°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。他のこうした実施形態では、形態２は、１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。
【００４０】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態２は、１８．５°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態２は、２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態２は、１２．７°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態２は、１６．２°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。
【００４１】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１２．７、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。さらに別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１２．７、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこうした実施形態では、ＰＸＲＤパターンは、表１にあるピークからなる群から選択される２θ値の箇所に１つまたは複数の追加ピークをさらに含む。
【００４２】
特定の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、
（ａ）表１にある°２θ±０．２°２θのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピーク、（ｂ）表１にある°２θ±０．２°２θの特徴的なピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、もしくは５つのピーク、または（ｃ）図１に示すのと実質的に同じ２θ値の箇所にあるピークを含む、ＰＸＲＤパターンを有する。
【００４３】
一実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１３０７、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１からなる群から選択される１つまたは複数の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１３０７、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１からなる群から選択される２つ以上の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１３０７、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１からなる群から選択される３つ以上の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１５５３、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態２は、１３０７ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値の箇所にピークをさらに含むラマンスペクトルを有する。他のこうした実施形態では、形態２は、１５７１ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値の箇所にピークをさらに含むラマンスペクトルを有する。さらなるこうした実施形態では、形態２は、１３０７および１５７１ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値の箇所にピークをさらに含むラマンスペクトルを有する。
【００４４】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態２は、１５５３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態２は、１６７２ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。さらに別の実施形態では、形態２は、２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。
【００４５】
別の実施形態では、形態２は、８０８、１３０７、１５５３、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。さらに別の実施形態では、形態２は、８０８、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。別の実施形態では、形態２は、８０８、１３０７、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。
【００４６】
特定の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）表２にあるｃｍ−１±２ｃｍ−１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の波数（ｃｍ−１）値、（ｂ）表２にあるｃｍ−１±２ｃｍ−１の特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の波数（ｃｍ−１）値、または（ｃ）図２に示すのと実質的に同じ波数（ｃｍ−１）値を含む、ラマンスペクトルを有する。
【００４７】
一実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、４８．７、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは複数の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、４８．７、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、４８．７、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される３つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４８】
一部の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態２は、１３１．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態２は、１３１．３および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部のこうした実施形態では、形態２は、４８．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。他のこうした実施形態では、形態２は、１１６．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００４９】
別の実施形態では、形態２は、４８．７、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態２は、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施形態では、形態２は、４８．７、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５０】
特定の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超の共鳴（ｐｐｍ）値、（ｂ）表３にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの特徴的な値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、もしくは４つの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｃ）図３に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。
【００５１】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５２】
別の実施形態では、形態２は、（ａ）表４にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図４に示すのと実質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む、１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００５３】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、互いに矛盾しない、上述の実施形態の２つ、３つ、もしくは４つを組み合わせて特徴付けられる。ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）の一意的な特徴付けに使用することのできる例としての実施形態を以下に示す。
【００５４】
一実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５５】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１２．７、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５６】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５７】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１０．６、１２．７、１６．２、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００５８】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）８０８、１５５３、１６７２および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルとを有する。
【００５９】
さらに別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。
【００６０】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンと、（ｂ）−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。
【００６１】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１５５３、１６７２および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。
【００６２】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１３０７、１５５３、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。
【００６３】
さらに別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。
【００６４】
さらに別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、８０８、１３０７、１５５３、１５７１、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。
【００６５】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）８０８、１５５３、１６７２および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルと、（ｂ）１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。
【００６６】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）８０８、１５５３、１６７２および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルと、（ｂ）−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。
【００６７】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１３１．３および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００６８】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、４８．７、１３１．３および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００６９】
さらなる実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７０】
さらに別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、４８．７、１１６．０、１３１．３、および１３６．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７１】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
【００７２】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）１０．６、１８．５、および２７．８°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含む粉末Ｘ線回折パターンとを有する。
【００７３】
別の実施形態では、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）は、（ａ）−１１０．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルと、（ｂ）８０８、１５５３、１６７２、および２２３３ｃｍ−１±２ｃｍ−１の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルとを有する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従って特徴付けられたロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
第２の態様において、本発明は、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）を提供する。一実施形態では、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）は、９．８、１２．２、１３．７、および２３．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に１つまたは複数のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態１は、９．８、１２．２、１３．７、および２３．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に２つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施形態では、形態１は、９．８、１２．２、１３．７、および２３．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。
【００７６】
別の実施形態では、形態１は、９．８、１２．２、１３．７、および２３．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこうした実施形態では、形態は、表５にある２θ値の箇所に１つまたは複数の追加ピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、−１０４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、無水ロルラチニブマレイン酸塩の結晶質形態（形態１）を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、形態１は、９．８、１２．２、１３．７、および２３．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に２つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンと、−１０４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。
【００７９】
別の実施形態では、形態１は、９．８、１２．２、１３．７、および２３．１°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値の箇所に３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンと、−１０４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。
【００８０】
さらに別の実施形態では、形態１は、９．８、１２．２、１３．７、および２３．１°２θ±０．２°２θの２θ値の箇所にピークを含むＰＸＲＤパターンと、−１０４．９ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルとを有する。
【００８１】
一部の実施形態では、形態１は、表６にあるｃｍ−１±２ｃｍ−１の値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または５超の波数（ｃｍ−１）値を含むラマンスペクトルを有する。
【００８２】
他の実施形態では、形態１は、表７にあるｐｐｍ±０．２ｐｐｍの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または５超の共鳴（ｐｐｍ）値を含む１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれかに従って特徴付けられた無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療する方法であって、哺乳動物に、治療有効量の本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）または無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療する方法における、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）または無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）の使用を提供する。
【００８６】
さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物において異常な細胞成長を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかに従うロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）または無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）の使用を提供する。
【００８７】
本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、治療する障害の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される化合物の量を指す。がんの治療に関して、治療有効量とは、（１）腫瘍の大きさを縮小する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは阻止する）、および／または（４）がんと関連する１つまたは複数の徴候もしくは症状をある程度緩和する（もしくは解消することが好ましい）効果を有する量を指す。
【００８８】
本明細書で使用する「哺乳動物」とは、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
【００８９】
本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を、後退させ、軽減し、進行を阻害する、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したとおりである。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【００９０】
本明細書で使用する「異常な細胞増殖」とは、別段指摘しない限り、正常な調節機序と無関係（たとえば、接触阻害の欠失）である細胞増殖を指す。異常な細胞増殖は、良性（がん性でない）場合も、悪性（がん性）である場合もある。本明細書で提供する方法の頻出する実施形態では、異常な細胞増殖は、がんである。
【００９１】
本明細書で使用する「がん」とは、異常な細胞増殖によって引き起こされた、悪性かつ／または侵襲性のあらゆる増殖または腫瘍を指す。用語「がん」は、限定はしないが、身体の特定の部位に端を発する原発がん、がんが始まった場所から身体の他の部分に広がってしまった転移がん、寛解後の元の原発がんからの再発、および以前に後のがんとは異なるタイプのがんであった病歴を有する者における新たな原発がんである二次原発がんを包含する。
【００９２】
一部の実施形態では、異常な細胞増殖は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）によって媒介されるがんである。一部のこうした実施形態では、ＡＬＫは、遺伝子変化したＡＬＫである。他の実施形態では、異常な細胞増殖は、ＲＯＳ１キナーゼによって媒介されるがんである。一部のこうした実施形態では、ＲＯＳ１キナーゼは、遺伝子変化したＲＯＳ１キナーゼである。頻出する実施形態では、異常な細胞増殖は、がん、詳細にはＮＳＣＬＣである。一部のこうした実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介される。特定の実施形態では、がんは、遺伝子変化したＡＬＫまたは遺伝子変化したＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣである。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態にすることができる。医薬組成物は、正確な投薬量を１回だけ投与するのに適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用品または医薬品、担体、佐剤などを含んでもよい。
【００９４】
典型的な非経口投与形態としては、活性化合物を滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液に溶解または懸濁させた溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝されていてもよい。
【００９５】
適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または賦形剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してもよい。たとえば、経口投与については、クエン酸などの種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケートなどの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、打錠の用途に多くの場合有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルの中に用いることもできる。好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または色素、および、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と混ぜ合わされていてもよい。
【００９６】
特定の量の活性化合物で種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、または明白となる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルヴェニア州イーストン、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【実施例】
【００９７】
以下に示す実施例および調製例によって、本発明の詳細な態様および実施形態をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことを理解されたい。
【００９８】
一般法１．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
図１のＰＸＲＤデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
【００９９】
計測方法：
ＰＸＲＤパターンは、自動試料交換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ  Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折計で収集した。Ｘ線管ボルト数およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データ収集当日に、回折計を最終調整し、コランダム基準材料を使用して較正チェックを行った。データは、活性医薬成分（ＡＰＩ）と製剤された錠剤試料の両方について、波長を１．５４１ÅとするＣｕΚ１で、０．０１８°のステップサイズおよび１１．３時間の走査時間を使用し、２．０〜６５．０°２θを走査して収集した。ＡＰＩ試料は、低バックグラウンドキャビティー保持器に粉末を入れて調製した。試料粉末をガラススライドで押し付けて、試料の高さが確実に適正になるようにし、収集する間回転させた。錠剤試料は、切断にかけた。錠剤表面を、メスを使用してかき取って、滑らかで一様な表面を得た。錠剤をｂｌｕｅ  ｔａｃｋで固定されたＰＸＲＤウェーハに載せ、Ｘ線透過性フィルムで覆った後、ＡＰＩ試料と同じ方法を使用してデータを収集した。データは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣソフトウェアを使用して収集し、ＤＩＦＦＲＡＣ  ＥＶＡソフトウェア（バージョン３．１）によって分析を行った。
【０１００】
ピーク選択方法
収集されたＰＸＲＤパターンを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  ＥＶＡソフトウェア、バージョン３．１にインポートした。測定されたＰＸＲＤパターンを、内部基準を有する試料のパターンと重ね合わせ、ＡＰＩの絶対ピーク位置を求めた。使用した内部基準は、コランダムであり、コランダムの絶対ピーク位置は、使用される標準物質についてのＣｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６７６）に示されている、コランダムセルパラメーターに基づき算出した。ＡＰＩのすべてのピークを表に抽出し、１つのｄ．ｐ．に対する正確なピーク位置を、相対ピーク強度と共に示した。
【０１０１】
ピーク位置の±０．２°２θの典型的な誤差が、このデータに適用される。この測定に伴う軽微な誤差は、（ａ）試料調製（たとえば、試料の高さ）、（ｂ）計器、（ｃ）較正、（ｄ）操作者（ピーク位置決定の際に存在する誤差を含める）、および（ｅ）材料の性質（たとえば、好ましい配向および透明性の誤差）を含めた様々な要素の結果として生じうる。したがって、ピークは、±０．２°２θの典型的な関連誤差を有するとみなされる。一覧では、２つのピークが部分的に重なる（±０．２°２θ）とみなされる場合、強度が小さい方のピークを掲載項目から除外してある。強度のより大きい近傍ピークのショルダーとして存在するピークも、ピーク一覧から除外してある。ショルダーは、近傍ピークの位置から０．２°２θを超える場合もあるが、近傍ピークと識別可能であるとはみなされない。
【０１０２】
一般法２．ラマン分光法
図２のラマンスペクトルデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
【０１０３】
計測方法：
ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のラマンスペクトルは、Ｖｅｒｔｅｘ７０  ＦＴＩＲ分光計に取り付けたＲＡＭ  ＩＩ  ＦＴラマンモジュールを使用して収集した。この計器は、１０６４ｎｍ  Ｎｄ：ＹＡＧレーザーと液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器とを備えている。データ取得の前に、白色光源、ポリスチレンおよびナフタレン基準物質を使用して、計器を運転させ、較正を検証した。２５ｍｇＡ試作品錠剤およびロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のラマンスペクトルも、同じ取得条件下で取得した。
【０１０４】
試料は、切り詰めたＮＭＲ管（直径５ｍｍ）で分析し、ＮＭＲ管をスペクトル収集の間回転させた。以下のパラメーターを使用して、回転体の中の試料からの後方散乱によるラマンシグナルを最適化し、スペクトルを取得した。
レーザー出力：５００ｍＷ
スペクトル分解：２ｃｍ−１
収集範囲：約４０００〜５０ｃｍ−１
走査数：５１２
アポダイゼーション関数：Ｂｌａｃｋｍａｎｎ−Ｈａｒｒｉｓ  ４項
この実験設定におけるピーク位置のばらつきは、±２ｃｍ−１内である。
【０１０５】
ピーク選択方法
ピーク選択の前に、ストークス散乱ラマンシグナルの強度スケールを１．０に正規化した。次いで、ＧＲＡＭＳ／ＡＩ  ｖ．９．１ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）においてピーク選択機能を使用し、閾値を０．０５に設定して、ピーク位置を特定した。
【０１０６】
相対強度が１．０〜０．５１の間、０．５０〜０．２６の間、および０．２５以下であるピークを、強、中、および弱とそれぞれ分類した。
【０１０７】
ＦＴラマンと分散ラマンは、類似した技術であるので、計器較正が適切であると仮定すれば、ＦＴラマンスペクトルについて本明細書で報告するピーク位置は、分散ラマン測定を使用して観察されるであろうピーク位置と一致することが予想される。
【０１０８】
一般法３．固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法：
図３、４、７および８の炭素ＣＰＭＡＳおよびフッ素ＭＡＳ  ｓｓＮＭＲデータは、以下の一般プロトコールに従って収集した。
【０１０９】
計測方法：
１９Ｆ固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ交差偏波マジック角スピン（ＣＰＭＡＳ）プローブを用い、２０℃で行った。フッ素ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトン脱カップリング直線偏波マジック角スピン（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、およそ６０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。形態１スペクトルは、２０．０ｋＨｚのＭＡＳおよび６０秒のリサイクルディレイを使用して、８回の走査について収集した。形態２スペクトルは、１４．０ｋＨｚのＭＡＳおよび１５０秒のリサイクルディレイを使用して、８回の走査について収集した。０／５０体積／体積のトリフルオロ酢酸および水からなる外部標準でのプロトン脱カップリング直線偏波フッ素実験を使用し、その共鳴を−７６．５４ｐｐｍに設定したフッ素化学シフトスケールを基準とした。
【０１１０】
形態１に対する炭素固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲＳ  ４００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＶａｒｉａｎ  ＣＰＭＡＳプローブを用い、周囲温度および圧力で行った。炭素ｓｓＮＭＲスペクトルは、ＴＯＳＳスピン側波帯抑圧を用いたＣＰＭＡＳ実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、およそ８０ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。形態１スペクトルは、８．０ｋＨｚのＭＡＳ、５ｍｓの交差偏波接触時間、および５秒のリサイクルディレイを使用して、５７６０回の走査について収集した。結晶質アダマンタンの外部標準に対するプロトン脱カップリング炭素ＣＰＭＡＳ実験を使用し、その低磁場共鳴を３８．５ｐｐｍ（無希釈ＴＭＳから求めた）に設定した炭素化学シフトスケールを基準とした。
【０１１１】
形態２に対する炭素固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ４００ＭＨｚ（１Ｈ振動数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＢｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  ＣＰＭＡＳプローブを用い、２０℃で行った。炭素ｓｓＮＭＲスペクトルは、ＴＯＳＳスピン側波帯抑圧を用いたプロトン脱カップリングＣＰＭＡＳ実験を使用して収集した。スペクトルを取得する間、およそ７５ｋＨｚの位相変調されたプロトンデカップリング場を適用した。形態２スペクトルは、１０．０ｋＨｚのＭＡＳ、７ｍｓの交差偏波接触時間、および１０．５秒のリサイクルディレイを使用して、５２６９回の走査について収集した。結晶質アダマンタンの外部標準に対するプロトン脱カップリング炭素ＣＰＭＡＳ実験を使用し、その低磁場共鳴を３８．５ｐｐｍ（無希釈ＴＭＳから求めた）に設定した炭素化学シフトスケールを基準とした。
【０１１２】
ピーク選択方法：
Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．２ソフトウェアを使用して、自動ピーク選択を行った。一般に、相対強度５％の閾値を使用して、ピークを予備選択した。自動化によるピーク選択の出力を目視によって確認して妥当性を保証し、必要なら、調整を手作業で行った。
【０１１３】
本明細書では特定の１３Ｃおよび１９Ｆ固体ＮＭＲピーク値を報告するとはいえ、そうしたピーク値には、計器、試料、および試料調製の違いによる較差が存在する。これは、ピーク値には元来ばらつきがあるため、固体ＮＭＲの技術においてはありふれたことである。１３Ｃおよび１９Ｆ化学シフトのｘ軸値についての典型的なばらつきは、結晶質固体ではだいたいプラスマイナス０．２ｐｐｍである。本明細書で報告する固体ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて一様でないことがある。
【０１１４】
選択される特徴的な炭素ピークは、狭く、高い強度を有し、分子における単一の炭素に属する。形態２の１３Ｃおよび１９Ｆスペクトルを、それぞれ図３および４に示す。
【０１１５】
（実施例１）
（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ＰＦ−０６４６３９２２）マレイン酸塩水和物（形態２）の調製
【０１１６】
【化２】
2019510774.tif 000004
磁気撹拌子を含む５００ｍＬのガラス瓶に、マレイン酸（１．２０当量、３．１２ｇ）、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ／ｇ、９０．０ｍＬ）、および水（４当量、１．６０ｍＬ）を装入した。内容物を室温において数分間撹拌した。透明なマレイン酸溶液をＥａｓｙＭａｘ定量供給ポンプに装入した。
【０１１７】
オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、および定量供給ポンプを備えた１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に、ロルラチニブ遊離塩基（９．００ｇ、１．００当量）およびＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ／ｇ、４５．０ｍＬ）を装入し、懸濁液を７０℃に加熱した（Ｔｊ）。反応器に、追加の１０ｍＬのＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ、１．１１ｍＬ／ｇ）を装入して、合計ＥｔＯＡｃ体積を５５．０ｍＬ（６．１１ｍＬ／ｇ）とした。固体が残らず、７０℃で透明な溶液が持続したことが目視によって確認されたなら、マレイン酸溶液を９０分かけて定量供給した（ｄｏｓｅｄ）（１ｍＬ／分）。４５．０ｍＬが定量供給された後、ジャケット温度を６０℃に下げ、定量供給を継続した。反応器を１８時間６０°（Ｔｊ）に保ち、次いで３３分かけて１０℃に冷却した（１．５Ｋ／分）。
【０１１８】
Ｗｈａｔｍａｎ濾紙で内側が覆われた６５ｍＬの中多孔度焼結ガラス漏斗で濾過して、固体を単離した。母液を反応器に戻し、４５０ｒｐｍで撹拌して、反応器に接着した固体を除去した。数分後、反応器中のスラリーを、濾過ケークの上に空けた。濾過ケークから母液を引き、減圧を解除し、新鮮な無水ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）を濾過ケーク上に注いだ。スパチュラを使用して濾過ケークを手作業で撹拌し、次いで再び減圧下に置き、ＥｔＯＡｃすすぎ液を引いた。生成物ケークを清潔な結晶皿で覆い、フィルターを介して空気を吸い込むことにより、３日間乾燥した（１１．１ｇ、収率９２．７％）。
【０１１９】
ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）の特徴付け
ＰＸＲＤデータ
図１に、一般法１に従って収集した、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のＰＸＲＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θの箇所のＰＸＲＤピークおよびその相対強度の一覧を表１に示す。形態２の弁別になる特徴的なＰＸＲＤピークをアステリスク（＊）で示す。
【０１２０】
【表１】
2019510774.tif 000005
【０１２１】
ＦＴ−ラマンデータ
図２に、一般法２に従って収集した、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンピーク（ｃｍ−１）および定性的な強度の一覧を、表２に、ｃｍ−１±２ｃｍ−１で示す。形態２の弁別になる特徴的なＦＴ−ラマンピーク（ｃｍ−１）をアステリスク（＊）で示す。正規化したピーク強度を、Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強として示す。
【０１２２】
【表２−１】
2019510774.tif 000006
【０１２３】
【表２−２】
2019510774.tif 000007
【０１２４】
ｓｓＮＭＲデータ
図３に、一般法３に従って収集した、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍでの固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態２のｓｓＮＭＲ１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表３にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。形態２の弁別になる特徴的なｓｓＮＭＲ１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）をアステリスク（＊）で示す。
【０１２５】
【表３】
2019510774.tif 000008
【０１２６】
図４に、一般法３に従って収集した、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のフッ素ＭＡＳ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示す。化学シフトは、−７６．５４ｐｐｍでのトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）外部試料を基準とした百万分率（ｐｐｍ）で示す。
【０１２７】
形態２のｓｓＮＭＲ１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）を、表４にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。形態２の弁別になる特徴的なｓｓＮＭＲ１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）をアステリスク（＊）で示す。
【０１２８】
【表４】
2019510774.tif 000009
【０１２９】
（実施例２）
無水（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ＰＦ−０６４６３９２２）マレイン酸塩（形態１）の調製
【０１３０】
【化３】
2019510774.tif 000010
１５〜２５℃の反応器において、ロルラチニブ酢酸溶媒和物（０．７０ｋｇ、１．５モル）、酢酸エチル（８．５Ｌ）、および工程用水（１．４Ｌ）を混ぜ合わせた。水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（１．６５Ｌ、１．６５モル）を、およそ５０分かけて、制御された速度で装入した。反応混合物を１５〜２５℃で少なくとも１５分間撹拌し、次いで３５〜４５℃に加熱した。３５〜４５℃に達した後、底の水層を分離して除き、上部の有機層を４０±５℃の工程用水（３．５Ｌ）で洗浄した。底の水性洗液層を分離して除去した。有機層を含有する生成物を、常圧蒸留によって、およそ３Ｌの体積の体積に濃縮し、酢酸エチル（７Ｌ）で処理し、さらに濃縮して、およそ４Ｌの体積の溶液とした。生成物溶液を４５〜５５℃に調整し、酢酸エチル（７Ｌ）に溶解させたマレイン酸（０．２１ｋｇ、１．８モル）の溶液を、内部温度を５０±５℃の間に保ちながら、１０〜１５分かけて装入した。混合物を５５〜６５℃に調整し、およそ１時間撹拌した。スラリーを、少なくとも１時間かけて、１０〜２０℃に徐々に冷却した。生成物を濾過し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄し、次いで４５〜５５℃で減圧乾燥した。合計０．６３８ｋｇ（理論の８２％）の無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）を回収した。
【０１３１】
無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）の特徴付け
ＰＸＲＤデータ
図５に、一般法１に従って収集した、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）のＰＸＲＤデータを示す。回折角度２θ°（°２θ）±０．２°２θの箇所のＰＸＲＤピークおよびその相対強度の一覧を表５に示す。形態１の弁別になる特徴的なＰＸＲＤピークをアステリスク（＊）で示す。
【０１３２】
【表５】
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【０１３３】
ＦＴ−ラマンデータ
図６に、一般法２に従って収集した、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。ＦＴ−ラマンピーク（ｃｍ−１）および定性的な強度の一覧を、表６に、ｃｍ−１±２ｃｍ−１で示す。正規化したピーク強度を、Ｗ＝弱、Ｍ＝中、Ｓ＝強として示す。
【０１３４】
【表６】
2019510774.tif 000012
【０１３５】
ｓｓＮＭＲデータ
図７に、一般法３に従って収集した、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示し、２９．５ｐｐｍでの固相アダマンタン外部試料を基準としている。形態１のｓｓＮＭＲ１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）の一覧を、表７にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。
【０１３６】
【表７】
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【０１３７】
図８に、一般法３に従って収集した、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）のフッ素ＭＡＳ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示す。化学シフトは、−７６．５４ｐｐｍでのトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中５０％Ｖ／Ｖ）外部試料を基準とした百万分率（ｐｐｍ）で示す。
【０１３８】
形態１についてのｓｓＮＭＲ１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）を、表８にｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示す。形態１の弁別になる特徴的なｓｓＮＭＲ１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）をアステリスク（＊）で示す。
【０１３９】
【表８】
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【０１４０】
（実施例３）
ロルラチニブマレイン酸塩（形態２）の代表的な医薬品製剤
ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）を含む即時放出（ＩＲ）錠剤は、打錠製剤に一般に使用される従来の添加剤を使用して調製することができる。錠剤は通常、ｗ／ｗベースで１〜３０％のロルラチニブを含有する。微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム無水物（ＤＣＰ）、および／またはラクトース水和物を錠剤賦形剤として使用することができ、デンプングリコール酸ナトリウムを崩壊剤として使用することができる。ステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として使用することができる。
【０１４１】
リン酸水素カルシウム無水物（ＤＣＰ）を錠剤賦形剤として含んでいる、形態２の典型的なＩＲ錠剤（ＤＣＰ錠剤）処方を表９に示す。
【０１４２】
【表９】
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【０１４３】
ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）のＩＲ錠剤は、圧縮の前に乾式造粒工程を使用して製造することができる。この工程では、結晶質材料を、標準範囲内にあるいくらかの割合の添加剤と混和し、混和物を、ローラコンパクタを使用して乾式造粒する。顆粒は、この工程の一環として粉砕してもよい。顆粒を、いずれの添加剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム）の残りとも混和してから、圧縮する。
【０１４４】
図９に、１０％ｗ／ｗのロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）を含む試作品ＤＣＰ錠剤のＰＸＲＤパターンを示す。図１０に、１０％ｗ／ｗのロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）を含む試作品ＤＣＰ錠剤のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【０１４５】
（実施例４）
比較による熱力学的安定性
無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）およびロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）の熱力学的安定性を、一定範囲の水分活性および温度条件下でのスラリー実験を用いて評価した。形態１の懸濁液を、アセトニトリル／水およびメタノール／水溶媒系において、水分活性（Ａｗ）を０．１〜０．９の範囲とし、５℃、室温、および４０℃の３通りの異なる温度で、２週間平衡化した。２週間後、平衡状態の固体を単離し、固体形態をＰＸＲＤによって評価した。
【０１４６】
表１０にまとめた結果から、無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）ＡＰＩが、０．１〜０．９の範囲の水分活性かつ５℃〜４０℃の温度で、熱力学的により安定したロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）に変換されることが明らかである。最小限の量の水（Ａｗ＝０．１）でさえ、形態１を形態２に変換させるのに十分であった。無水条件（Ａｗ＝０）においてのみ、水和物形態２への変換が検出されなかった。メタノール／水では、Ａｗ＝０．１および０．３、かつ４０℃の温度で、溶媒和材料が観察された。
【０１４７】
【表１０】
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【０１４８】
表１１に示すとおり、形態２の熱力学的安定性を、様々な溶媒系において、５℃〜４０℃の温度でさらに評価した。示した条件下で形態２の懸濁液を調製し、２週間平衡化した。得られた固体をＰＸＲＤによって分析した。いずれの条件下でも、形態１への変換は検出されなかった。エタノールおよびメタノール中での新たな材料の生成は、溶媒和形態になると考えられる。形態２は、広範な水分活性および溶媒条件下で熱力学的に安定することが明らかになった。
【０１４９】
【表１１】
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【０１５０】
（実施例５）
形態１  ＡＰＩおよび医薬品の固体状態での物理的安定性
無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）ＡＰＩの物理的安定性を、様々な温度および相対湿度パーセント（％ＲＨ）で調べた。試料を、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下、乾燥保存なしで保ち、３か月後、得られる形態をＰＸＲＤ法によって確認した。いくつもの新たなＰＸＲＤピークが観察され、それらのピークは、形態２と一致した。ＰＸＲＤによれば、４０°／７５％ＲＨで貯蔵した材料は、こうした条件下で、ほぼ完全に形態２への変換が起きた。周囲温度かつ７５％ＲＨおよび９０％ＲＨの高めの湿度レベルで貯蔵した形態１は、６か月後、完全に形態２への変換が起きた。
【０１５１】
【表１２】
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【０１５２】
無水ロルラチニブマレイン酸塩（形態１）は、ロルラチニブマレイン酸塩水和物（形態２）に関して準安定であったが、形態１の代表的な医薬品製剤は、ＷＯ２０１４／２０７６０６で開示されているロルラチニブ遊離塩基の酢酸溶媒和物に比べて優れた物理的安定性を示した。
【０１５３】
形態１およびロルラチニブ酢酸溶媒和物の医薬品としての物理的安定性を、様々な条件下で調べた。結果を表１３に要約する。固相不純物の性質は、研究したが十分に特徴付けられなかった。
【０１５４】
【表１３】
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【０１５５】
形態１の種々の添加剤との２種および３種混合物を５０℃／７５％ＲＨで貯蔵し、固体形態変化を、ＰＸＲＤを使用してモニターした。ステアリン酸を含有する混合物は、１週間後に形態変化が起き、ステアリン酸マグネシウムを含有する混合物は、２週間後に形態変化を示した。
【０１５６】
【表１４】
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【０１５７】
前記事項には、本発明の基本的な態様から逸脱することなく、変更を加えてもよい。本発明について、１つまたは複数の特定の実施形態に関連してかなり詳細に述べてきたが、当業者なら、本出願で特に開示した実施形態には変更を加えることができ、そうした修飾形態および改良形態も、本発明の範囲および真意の範囲内であると認識されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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