(57)【要約】本開示は、とりわけ、ＨＳＶ−２に対する免疫原性組成物（例えば、ワクチン）と抗ウイルス療法との特定の組み合わせを提供する。ワクチンは、治療的および／または予防的に使用され得る。本発明は、少なくとも部分的には、免疫原性組成物および抗ウイルス療法の投与がヘルペス、例えばヘルペス感染のための有効な治療であるという発見に基づく。したがって、一態様では、本開示は、ヘルペス感染を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）を被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験体は、免疫原性組成物（例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物）を受けており、および／または受けていた。
2019537555.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
ワクチン製剤を受けている被験体に抗ウイルス療法を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み；ならびに
該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。
【請求項２】
ワクチン製剤を受けている被験体の集団に前記抗ウイルス療法を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ワクチン製剤または前記抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、特定期間にわたって該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の前記有効性が前記集団において改善される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ワクチン製剤および／または前記抗ウイルス療法の前記有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
ワクチン製剤を受けている集団に抗ウイルス療法を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の有効性が該集団において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み；ならびに
該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。
【請求項６】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法薬を受けている被験体にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み；ならびに
該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。
【請求項７】
抗ウイルス療法を受けている被験体の集団に前記ワクチン療法を投与することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ワクチン製剤または前記抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、特定期間にわたって該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の前記有効性が前記集団において改善される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ワクチン製剤および／または前記抗ウイルス療法の前記有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法薬を受けている被験体の集団にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の有効性が該集団において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み；ならびに
該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。
【請求項１１】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
被験体に療法を投与して有効性の増加を達成することを含み、
該療法の有効性の該増加が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示され；ならびに
該被験体が以下の両方を受けるように、該療法が、（ｉ）膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含むワクチン製剤、および（ｉｉ）抗ウイルス療法の一方または両方を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記療法が、抗ウイルス療法を受けている被験体に前記ワクチン製剤を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記療法が、前記ワクチン製剤を受けている被験体に抗ウイルス療法を投与することを含む、請求項１２１１に記載の方法。
【請求項１４】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法を受けている被験体にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み；ならびに
該抗ウイルス療法の該有効性が、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、および易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。
【請求項１５】
抗ウイルス療法を受けている被験体の集団に前記ワクチン製剤を投与することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、特定期間にわたって該抗ウイルス療法の前記有効性が前記集団において改善される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ウイルス療法の前記有効性が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、および易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
抗ウイルス療法を受けている被験体の集団にワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該抗ウイルス療法の有効性が該集団において、該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み、
該ワクチン製剤が、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含み；ならびに
該抗ウイルス療法の有効性の前記増加が、性器ヘルペスの無再発被験体の割合の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、および易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。
【請求項１９】
ヘルペス感染を処置する方法であって、
被験体に（ｉ）抗ウイルス療法、および（ｉｉ）膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含むワクチン製剤を投与し、それにより、特定期間にわたって該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の有効性が該被験体において、該ワクチン製剤または該抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、改善されることを含み；
該ワクチン製剤および／または該抗ウイルス療法の該有効性が、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、または健康関連の生活の質の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される、方法。
【請求項２０】
前記抗ウイルス療法が、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ウイルス療法がバラシクロビルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記被験体が、１用量当たり約５００ｍｇ〜約１ｇの抗ウイルス療法を受ける、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ワクチン製剤および／または抗ウイルス療法の前記有効性が、治療の施行の少なくとも３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年後に評価される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ワクチン製剤の前記有効性および／または前記抗ウイルス療法の前記有効性が、治療の施行の少なくとも６カ月後に評価される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記健康関連の生活の質が、ＥｕｒｏＱｏＬ−５  Ｄｏｍａｉｎｓ−５  Ｌｅｖｅｌｓ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）質問票によって測定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
性器ヘルペス発生を経験しない場合に、およびまたは／発生の日毎について、前記被験体が前記ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票を完成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の前記減少が、ヘルペス関連兆候もしくは症候を伴う日数のパーセンテージの減少、および／またはヘルペス関連兆候もしくは症候の規模の減少である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ウイルス排出が、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって測定される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ワクチン製剤の前記有効性が、体液性反応の増加および／または細胞性反応の増加によって測定されるかまたは示される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
体液性反応の前記増加が、反応の規模の増加またはＨＳＶ−２免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）レベルおよび／またはＨＳＶ−２中和抗体レベルのベースラインからの上昇倍率によって測定されるかまたは示される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
体液性反応の前記増加が、ベースラインからのＩｇＧ力価の４倍またはそれを超える上昇によって示される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
体液性反応の前記増加が、ベースラインからの５０％中和抗体力価の２倍またはそれを超える上昇によって示される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞性反応が、グランザイムＢ（ＧｒＢ）分泌レベルの増加である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
細胞性反応の前記増加が、反応の規模の増加またはグランザイムＢ（ＧｒＢ）レベルのベースラインからの上昇倍率によって測定されるかまたは示される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記細胞性反応が、Ｔ細胞のＩＦＮγ分泌の増加である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
被験体の前記集団が、テノホビル、リジン、バラシクロビル以外のサプリメントもしくは医薬を含む治療、例えばヘルペス発生の頻度もしくは強度に影響を与えることが公知のもしくはそれを意図する治療を受けておらず；眼ヘルペス感染、ヘルペス関連多形性紅斑、ヘルペス髄膜炎もしくはヘルペス脳炎の既往歴を有しておらず；活動性性器ＨＳＶ−２病変を有しておらず；免疫不全ではなく；全身免疫抑制医薬を受けておらず；自己免疫疾患を有しておらず；自己免疫疾患を以前に有しておらず；ＨＩＶ、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎を有しておらず；前記ワクチン製剤のいかなる成分に対する過敏症の既往歴も有しておらず；（ｉ）肝臓および腎臓の酵素レベルが正常範囲内である、確認された運動レジメンの被験体では、クレアチニンキナーゼ、もしくは（ｉｉ）ギルバート症候群の既往歴を有する絶食被験体では、単離されたグレード２の非抱合ビリルビンを除いて、臨床的に有意な検査所見異常を有しておらず；ＨＳＶ−２抗原を含有するいかなる他のワクチンも受けたことがなく；該ワクチン製剤の１回目の投与前３０日以内に治験薬を受けたことがなく；該ワクチン製剤の１回目の投与前９０日以内に血液製剤を受けたことがなく；該ワクチン製剤の１回目の投与前２８日以内に生ワクチンを受けたことがなく；前記ワクチン製剤の１回目の投与前１４日以内にいかなる他のワクチンも受けたことがなく；１回目の投与から３回目の投与後２８日間までいかなる他のワクチンも受けず；妊娠中もしくは授乳中ではなく；またはそれらの任意の組み合わせである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
被験体の前記集団が、男性、女性もしくは非妊娠女性であり；少なくとも１８歳かつ５１歳未満であり、少なくとも１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳もしくは１７歳であり、５１歳またはそれを超えるものであり；抗ウイルス療法を受けており；６カ月以内の抗ウイルス療法の処置中に少なくとも１回の性器ヘルペス発生の既往歴を有しており；抗ウイルス療法を受けていない場合には、１年以内に５回を超える性器ヘルペス発生の既往歴を有しており；１年間を超えて性器ヘルペス感染と診断されており；該ワクチン製剤による処置前２８日間および処置後９０日間に避妊法を使用しており；またはそれらの任意の組み合わせである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
抗ウイルス療法を受けることが、前記ワクチン製剤の１回目の投与前に、１４日間にわたって１日１回５００ｍｇまたは１ｇの用量でバラシクロビル療法を受けることを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
性器ヘルペス感染の前記診断が、１つもしくはそれを超えるＨＳＶ−２抗原のウエスタンブロット分析；ＰＣＲ（例えば、型特異的ＰＣＲ）；ウイルス培養（例えば、型特異的ウイルス培養）；または適合性病歴および指標値３．５を超える陽性ＨｅｒｐｅＳｅｌｅｃｔ（登録商標）２酵素結合免疫吸着アッセイＩｇＧもしくは陽性ＬＩＡＩＳＯＮ（登録商標）ＨＳＶ−２型特異的ＩｇＧを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ワクチン製剤および抗ウイルス療法を同時投与または逐次投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ワクチン製剤が、配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドとを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ワクチン製剤がアジュバントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記アジュバントが、Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎｉｎｓの１つまたはそれを超える精製画分である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記アジュバントが、サポニン画分Ａおよびサポニン画分Ｃを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記アジュバントが、コレステロールおよびホスファチジルコリンをさらに含む、請求項４２に記載のワクチン製剤。
【請求項４６】
前記アジュバントが粒子の形態である、請求項４２に記載のワクチン製剤。
【請求項４７】
サポニン画分Ａを含む粒子がサポニン画分Ｃを実質的に含まず、サポニン画分Ｃを含む粒子がサポニン画分Ａを実質的に含まない、請求項４６に記載のワクチン製剤。
【請求項４８】
前記アジュバントがマトリックス−Ｍ２である、請求項４２に記載のワクチン製剤。
【請求項４９】
前記アジュバントが約５０μｇの量で存在する、請求項４２に記載のワクチン製剤。
【請求項５０】
前記被験体が抑制抗ウイルス療法を受ける、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
抗ウイルス療法を前記被験体に１日１回投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗ウイルス療法を経口投与する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記ワクチン製剤を筋肉内投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量またはそれより多い用量で前記ワクチン製剤を投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
約７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３５日間、４２日間、４９日間、５６日間またはそれを超える間隔で前記ワクチン製剤を投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
総用量が約０．５ｍＬ〜約１．０ｍＬである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
被験体に投与されると、前記ワクチン製剤が、該被験体におけるＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２またはＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２による感染を処置する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記ヘルペスが性器ヘルペスである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記ワクチン製剤が、それぞれ約１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、６０μｇまたは１００μｇの前記ｇＤ２ポリペプチドおよび前記ＩＣＰ４ポリペプチドならびに／または約２５μｇ、５０μｇまたは７５μｇのアジュバントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ワクチン製剤が、約６０μｇの前記ｇＤ２ポリペプチド、約６０μｇの前記ＩＣＰ４ポリペプチドおよび約５０μｇのアジュバントを含む、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１６年９月２８日に出願した米国仮出願第６２／４０１，１４８号の米国特許法１１９条（ｅ）の下での利益を主張する。この出願の内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１７年９月２５日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、２００７７８１−０１７９＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、３２２，６１１バイトのサイズである。
【背景技術】
【０００３】
背景
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）は、世界中で生殖器潰瘍の主な原因である（「ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｂｕｌｌｅｔｉｎ／ｖｏｌｕｍｅｓ／８６／１０／０７−０４６１２８／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ」のハイパーテキストプロトコール転送アドレスのワールドワイドウェブを参照のこと）。２つの型のＨＳＶのうち、型２（ＨＳＶ−２）は、性器ヘルペスのより一般的な原因であり、世界中で５億人近くの罹患者がいる最も一般的な性感染病の１つである。米国では、血清学的研究による感染の証拠は、１４〜４９歳の６人中１人に存在する（「ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｏｐｉｃｓ／ｇｅｎｉｔａｌｈｅｒｐｅｓ／Ｐａｇｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ」のハイパーテキストプロトコール転送アドレスのワールドワイドウェブ；Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，ＭＭＷＲ  Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔａｌ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ．（２０１０）５９：４５６−９を参照のこと）。女性は男性よりも多く感染しており、米国では、女性の５人中１人が感染の証拠を有する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する人々および商業的セックスワーカーなどの特定のグループは、６０％〜９５％の範囲の高い感染率を有する（Ｋｉｍｂｅｒｌｉｎ＆Ｒｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（２００４）３５０：１９７０−７；Ｇｕｐｔａら、Ｌａｎｃｅｔ．（２００７）３７０：２１２７−３７）。
これまでに、ＨＳＶ−２感染のための公知の治癒的処置または承認された治療用ワクチンはない。現在の治療は、原発性疾患の期間の減少、または二次的発生の期間もしくは頻度の減少を対象とする。したがって、ＨＳＶ−２感染を処置するための有効な治療の必要性が依然としてある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｂｕｌｌｅｔｉｎ／ｖｏｌｕｍｅｓ／８６／１０／０７−０４６１２８／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ
【非特許文献２】ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｔｏｐｉｃｓ／ｇｅｎｉｔａｌｈｅｒｐｅｓ／Ｐａｇｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ
【非特許文献３】Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ，ＭＭＷＲ  Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔａｌ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ．（２０１０）５９：４５６−９
【非特許文献４】Ｋｉｍｂｅｒｌｉｎ＆Ｒｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（２００４）３５０：１９７０−７
【非特許文献５】Ｇｕｐｔａら、Ｌａｎｃｅｔ．（２００７）３７０：２１２７−３７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本発明は、少なくとも部分的には、免疫原性組成物および抗ウイルス療法の投与がヘルペス、例えばヘルペス感染のための有効な治療であるという発見に基づく。したがって、一態様では、本開示は、ヘルペス感染を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）を被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験体は、免疫原性組成物（例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物）を受けており、および／または受けていた。
【０００６】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみもしくは抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみもしくは抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）は、ＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチド（または免疫原性断片）および／またはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチド（または免疫原性断片）を含む。いくつかの実施形態では、ｇＤ２ポリペプチドは、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有する。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４ポリペプチドは、ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、（ｉ）配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号４のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、アジュバント、例えばＱｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎｉｎｓの１つまたはそれを超える精製画分を含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、免疫原性組成物（例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物）を受けているおよび／または受けていた被験体の集団に抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。
【００１０】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【００１１】
別の態様では、本開示は、ヘルペス感染を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記方法は、被験体の集団に抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験体の集団は、免疫原性組成物（例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物）を受けているおよび／または受けていた。
【００１２】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）は、ＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチド（または免疫原性断片）および／またはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチド（または免疫原性断片）を含む。いくつかの実施形態では、ｇＤ２ポリペプチドは、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有する。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４ポリペプチドは、ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、（ｉ）配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号４のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、アジュバント、例えばＱｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎｉｎｓの１つまたはそれを超える精製画分を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【００１５】
別の態様では、本開示は、ヘルペス感染を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記方法は、被験体に免疫原性組成物（例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験体は、抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）を受けているおよび／または受けていた。
【００１６】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみもしくは抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみもしくは抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）は、ＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチド（または免疫原性断片）および／またはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチド（または免疫原性断片）を含む。いくつかの実施形態では、ｇＤ２ポリペプチドは、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有する。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４ポリペプチドは、ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、（ｉ）配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号４のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、アジュバント、例えばＱｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎｉｎｓの１つまたはそれを超える精製画分を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）を受けているおよび／または受けていた被験体の集団に免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【００２１】
別の態様では、本開示は、ヘルペス感染を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記方法は、被験体の集団に免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、被験体の集団は、抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）を受けているおよび／または受けていた。
【００２２】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。
【００２３】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）は、ＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチド（または免疫原性断片）および／またはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチド（または免疫原性断片）を含む。いくつかの実施形態では、ｇＤ２ポリペプチドは、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有する。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４ポリペプチドは、ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、（ｉ）配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号４のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、アジュバント、例えばＱｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎｉｎｓの１つまたはそれを超える精製画分を含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【００２５】
別の態様では、本開示は、ヘルペス感染を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、前記方法は、被験体に（ｉ）抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）；および（ｉｉ）免疫原性組成物（例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物は、同時投与される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物は、逐次投与される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみもしくは抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみもしくは抗ウイルス療法のみを受けている被験体と比べて、一定期間にわたって被験体において改善される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）は、ＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチド（または免疫原性断片）および／またはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチド（または免疫原性断片）を含む。いくつかの実施形態では、ｇＤ２ポリペプチドは、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有する。いくつかの実施形態では、ＩＣＰ４ポリペプチドは、ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、（ｉ）配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号４のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、（ｉｉ）配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列、または配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ末端および／もしくはカルボキシル末端から１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個のアミノ酸を欠くアミノ酸配列を含むＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドとを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、アジュバント、例えばＱｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎｉｎｓの１つまたはそれを超える精製画分を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、被験体の集団に（ｉ）抗ウイルス療法（例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法、例えばファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルまたはそれらの組み合わせ）；および（ｉｉ）免疫原性組成物（例えば、本明細書に記載されるワクチン組成物）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）の有効性および抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）も抗ウイルス療法も受けていない被験体もしくは被験体の集団と比べて、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、または抗ウイルス療法のみを受けている被験体もしくは被験体の集団と比べて、一定期間にわたって集団（または集団のサブセット）において改善される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）および／または抗ウイルス療法の有効性は、性器ヘルペスの無再発期間、最初のヘルペス再発までの時間の増加、次のヘルペス再発までの時間の増加、性器ヘルペス病変率の減少、性器ヘルペス病変頻度の減少、性器ヘルペス病変期間の減少、性器ヘルペス発生率の減少、性器ヘルペス発生期間の減少、肛門性器ＨＳＶ排出率の減少、肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少、バラシクロビル用量の減少もしくは非増加、１つもしくはそれを超えるヘルペス兆候もしくは症候の減少、健康関連の生活の質の増加、病変治癒までの時間の減少、疼痛停止までの時間の減少、ウイルス排出停止までの時間の減少、ヘルペス再発率の減少、易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少、体液性反応の増加、および細胞性反応の増加の１つまたはそれよりも多くによって測定されるかまたは示される。
【００３１】
本明細書に記載される態様ではいずれも、被験体または被験体の集団は、１用量当たり約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１００〜３００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、３００〜５００ｍｇ、４００〜６００ｍｇ、５００〜７００ｍｇ、６００〜８００ｍｇ、７００〜９００ｍｇ、８００〜１０００ｍｇまたはそれを超える抗ウイルス療法を受けている、受けていた、または投与される。
【００３２】
本明細書に記載される態様ではいずれも、被験体または被験体の集団は、それぞれ約１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、６０μｇもしくは１００μｇの本明細書に記載されるｇＤ２ポリペプチドおよび本明細書に記載されるＩＣＰ４ポリペプチド、ならびに／または約２５μｇ、５０μｇもしくは７５μｇの本明細書に記載されるアジュバントを含む本明細書に記載される免疫原性組成物を受けている、受けていた、または投与される。
【００３３】
本明細書に記載される態様ではいずれも、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、例えば、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の投与の少なくとも３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年または１０年後に評価される。
【００３４】
本明細書に記載される態様ではいずれも、前記被験体または被験体の集団は、テノホビル、リジン、バラシクロビル以外のサプリメントもしくは医薬を含む治療、例えばヘルペス発生の頻度もしくは強度に影響を与えることが公知のもしくはそれを意図する治療を受けたことがなく（have  not  received）かつ／または受けておらず（are  not  receiving）；眼ヘルペス感染、ヘルペス関連多形性紅斑、ヘルペス髄膜炎もしくはヘルペス脳炎の既往歴を有しておらず；活動性性器ＨＳＶ−２病変を有しておらず；免疫不全ではなく；全身免疫抑制医薬を受けておらず；自己免疫疾患を有しておらず；自己免疫疾患を以前に有しておらず；ＨＩＶ、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎を有しておらず；前記ワクチン製剤のいかなる成分に対する過敏症の既往歴も有しておらず；（ｉ）肝臓および腎臓の酵素レベルが正常範囲内である、確認された運動レジメンの被験体では、クレアチニンキナーゼ、もしくは（ｉｉ）ギルバート症候群の既往歴を有する絶食被験体では、単離されたグレード２の非抱合ビリルビンを除いて、臨床的に有意な検査所見異常を有しておらず；ＨＳＶ−２抗原を含有するいかなる他のワクチンも受けたことがなく；該ワクチン製剤の１回目の投与前３０日以内に治験薬を受けたことがなく；該ワクチン製剤の１回目の投与前９０日以内に血液製剤を受けたことがなく；該ワクチン製剤の１回目の投与前２８日以内に生ワクチンを受けたことがなく；前記ワクチン製剤の１回目の投与前１４日以内にいかなる他のワクチンも受けたことがなく；１回目の投与から３回目の投与後２８日間までいかなる他のワクチンも受けず；妊娠中もしくは授乳中ではなく；またはそれらの任意の組み合わせである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【００３５】
本明細書に記載される態様ではいずれも、被験体または被験体の集団は、男性、女性もしくは非妊娠女性であり；少なくとも１８歳かつ５１歳未満であり、少なくとも１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、２０歳、２５歳、３０歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳もしくは６０歳であり、５１歳もしくはそれを超えるものであり；抗ウイルス療法を受けており；約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月もしくは１２カ月以内の抗ウイルス療法の処置中に少なくとも１回の性器ヘルペス発生の既往歴を有しており；抗ウイルス療法を受けていない場合には、１年以内に１回超、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回もしくはそれを超える性器ヘルペス発生の既往歴を有しており；６カ月間超、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１２カ月間、１３カ月間、１４カ月間、１５カ月間、１６カ月間、１７カ月間、１８カ月間を超えて性器ヘルペス感染と診断されており；免疫原性組成物による処置前約１日間、７日間、１４日間、２１日間、２８日間、３５日間もしくは４２日および／もしくは処置後約１５日間、３０日間、４５日間、６０日間、７５日間、９０日間、１０５日間もしくは１２０日間に避妊法を使用しており；またはそれらの任意の組み合わせである。
【００３６】
本明細書に記載される態様ではいずれも、免疫原性組成物は、被験体におけるＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２またはＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２による感染を処置する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
一体となって図面を構成する下記図は、限定ではなく例示目的のものである。
【００３８】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｄは、予防ワクチン臨床試験に登録された健常成人および青年志願者に関する例示的な毒性評価尺度を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｄは、予防ワクチン臨床試験に登録された健常成人および青年志願者に関する例示的な毒性評価尺度を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｄは、予防ワクチン臨床試験に登録された健常成人および青年志願者に関する例示的な毒性評価尺度を示す。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｄは、予防ワクチン臨床試験に登録された健常成人および青年志願者に関する例示的な毒性評価尺度を示す。
【００３９】
【図２】図２は、研究期間中に抗ウイルス療法を服用しなかった６０μｇ  ＧＥＮ−００３＋５０μｇマトリックス−Ｍ２処置群の者および抗ウイルス療法を少なくとも１回服用した者に関する、ベースライン性器病変率からの変化を示す例示的なデータを示す。
【００４０】
【図３】図３は、研究期間中に抗ウイルス療法を少なくとも１回服用した６０μｇ  ＧＥＮ−００３＋５０μｇマトリックス−Ｍ２投与群の被験体の性器病変率と、研究期間中に抗ウイルス療法を少なくとも１回服用したプラセボ群の者の性器病変率とを比較した例示的なデータを示す。
【００４１】
【図４】図４は、抗ウイルス療法の日数と、６０μｇ  ＧＥＮ−００３＋５０μｇマトリックス−Ｍ２を受けている被験体間のベースライン性器病変率からの変化との間の関連性を示す例示的なデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
本出願では、特に文脈上明確ではない限り、（ｉ）用語「ａ」は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得る；（ｉｉ）用語「または」は、「および／または」を意味すると理解され得る；（ｉｉｉ）用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それ自体で提示されるかまたは１つまたはそれを超えるさらなる成分もしくは工程と一緒に提示されるかにかかわらず、記載されている成分または工程を包含すると理解され得る；ならびに（ｉｖ）用語「約」および「おおよそ」は、当業者によって理解されるように、標準的なバリエーションを許容すると理解され得る；ならびに（ｖ）範囲が提供されている場合には、端点が含まれる。
【００４３】
投与：本明細書で使用される場合、用語「投与」は、典型的には、被験体または系への組成物の投与を指す。当業者は、適切な状況において、被験体、例えばヒトへの投与に利用され得る様々な経路を把握しているであろう。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、眼内、経口、非経口、局所などであり得る。いくつかの特定の実施形態では、投与は、気管支内（例えば、気管支内注入による）、口腔、経皮（これは、例えば、真皮、皮内、皮間、経皮などに対する局所の１つまたはそれよりも多くであり得るかまたはそれらを含み得る）、腸内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下、静脈内、脳室内、特定器官内（例えば、肝内）、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（例えば、気管内注入による）、膣内、硝子体内などであり得る。いくつかの実施形態では、投与は、間欠的（例えば、時間で分けられた複数回の投与）および／または断続的（例えば、共通の期間によって分けられた個々の投与）投与である投与を含み得る。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも選択期間にわたる継続投与（例えば、灌流）を含み得る。
【００４４】
薬剤：一般に、本明細書で使用される場合、用語「薬剤」は、例えば、ポリペプチド、核酸、糖、脂質、小分子、金属またはそれらの組み合わせもしくは複合体を含む任意の化学クラスの化合物または実体を指すために使用され得る。適切な状況では、文脈から当業者には明らかであるように、この用語は、細胞もしくは生物またはそれらの画分、抽出物もしくは成分であるかまたはそれらを含む実体を指すために利用され得る。あるいはまたは加えて、文脈上明らかであるように、この用語は、天然に見られるおよび／または天然から得られるという点で、天然物を指すために使用され得る。いくつかの場合では、やはり文脈上明らかであるように、この用語は、人の手による活動によって設計、操作および／または生産されるならびに／または天然に見られないという点で、人工の１つまたはそれを超える実体を指すために使用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、単離形態または純粋形態で利用され得る；いくつかの実施形態では、薬剤は、粗製形態で利用され得る。いくつかの実施形態では、薬剤候補は、例えばそれらの中の活性剤を同定または特性評価するためにスクリーニングされ得るコレクションまたはライブラリーとして提供され得る。いくつかの場合では、用語「薬剤」は、ポリマーであるかまたはポリマーを含む化合物または実体を指し得る；いくつかの場合では、この用語は、１つまたはそれを超えるポリマー部分を含む化合物または実体を指し得る。いくつかの実施形態では、用語「薬剤」は、ポリマーではなく、ならびに／またはいかなるポリマーもおよび／もしくは１つもしくはそれを超える特定のポリマー部分を実質的に含まない化合物または実体を指し得る。いくつかの実施形態では、この用語は、いかなるポリマー部分も欠くかまたは実質的に含まない化合物または実体を指し得る。
【００４５】
改善：本明細書で使用される場合、状態の予防、軽減もしくは緩和、または被験体の状態の向上を指す。改善は、疾患、障害または症状（例えば、放射線傷害）の完全回復または完全予防を含むが、これらを必要としない。
【００４６】
阻害剤：本明細書で使用される場合、用語「阻害剤」は、その存在、レベル、度合い、タイプまたは形態が別の薬剤（すなわち、阻害された薬剤または標的）のレベルまたは活性の減少と相関する薬剤、条件または事象を指す。一般に、阻害剤は、例えば、小分子、ポリペプチド、核酸、炭水化物、脂質、金属および／または関連阻害活性を示す任意の他の実体、条件もしくは事象を含む任意の化学クラスの薬剤であり得るかまたはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、阻害剤は、直接的であり得る（この場合、それは、例えば標的に対する結合によって、その標的に対してその影響を直接的に発揮する）；いくつかの実施形態では、阻害剤は、間接的であり得る（この場合、それは、標的のレベルおよび／または活性が減少するように、標的のレギュレーターと相互作用し、および／または他の方法でそれを変化させることによって、その影響を発揮する）。
【００４７】
抗ウイルス剤：本明細書で使用される場合、用語「抗ウイルス剤」は、ウイルス粒子を阻害、不活性化または破壊することによって、ウイルス感染を処置するために特に使用される医薬のクラスを指す。一般に、抗ウイルス剤は、任意の化学クラスの化合物（例えば、小分子、金属、核酸、ポリペプチド、脂質および／または炭水化物）であり得るかまたはそれらを含み得る。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、抗体または抗体模倣物であるかまたはそれらを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、核酸剤（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡなど）またはそれらの模倣物であるかまたはそれらを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、小分子であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、天然に存在する化合物（例えば、小分子）であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、人の手によって生成および／または改変される化学構造を有する。
【００４８】
おおよそ：本明細書で使用される場合、用語「おおよそ」または「約」は、１つまたはそれを超える目的の値に適用される場合、記述されている参照値と同様の値を指す。特定の実施形態では、用語「おおよそ」または「約」は、特に指定がない限りまたは文脈上明白ではない限り、記述されている参照値のプラスマイナス（超えるまたは未満）で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満に入る値の範囲を指す（このような数字が可能値の１００％を超える場合を除く）。
【００４９】
関連する：一方の存在、レベルおよび／または形態が他方のものと相関する場合、２つの事象または実体は、その用語が本明細書で使用されるように互いに「関連する」。例えば、特定の実体（例えば、ポリペプチド、遺伝子シグネチャー、代謝産物、微生物など）は、その存在、レベルおよび／または形態が（例えば、関連集団全体で）疾患、障害または症状の発生率および／またはそれらに対する易罹患性と相関する場合、特定の疾患、障害または症状に関連するとみなされる。いくつかの実施形態では、２つまたはそれを超える実体は、それらが互いに物理的に近接するおよび／または物理的に近接したままであるようにそれらが直接的または間接的に相互作用する場合、互いに物理的に「関連する」。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連する２つまたはそれを超える実体は、互いに共有結合的に連結する；いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連する２つまたはそれを超える実体は、互いに共有結合的に連結していないが、例えば水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁力およびそれらの組み合わせによって非共有結合的に関連する。
【００５０】
生物学的に活性：本明細書で使用される場合、目的の薬剤または実体によって達成される観察可能な生物学的効果または結果を指す。例えば、いくつかの実施形態では、特異的結合相互作用は、生物学的活性である。いくつかの実施形態では、生物学的経路または事象のモジュレーション（例えば、誘導、増強または阻害）は、生物学的活性である。いくつかの実施形態では、生物学的活性の存在または程度は、目的の生物学的経路または事象によって生産される直接産物または間接産物の検出を通じて評価される。
【００５１】
併用療法：本明細書で使用される場合、用語「併用療法」は、被験体を２つまたはそれを超える治療レジメン（例えば、２つまたはそれを超える治療剤）に同時に曝露する状況を指す。いくつかの実施形態では、２つまたはそれを超えるレジメンは、同時投与され得る；いくつかの実施形態では、このようなレジメンは、逐次投与され得る（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」は、第２のレジメンのいずれかの用量の投与の前に投与される）；いくつかの実施形態では、このような薬剤は、重複投与レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、併用療法の「投与」は、組み合わせで他の薬剤またはモダリティを受けている被験体への１つまたはそれを超える薬剤またはモダリティの投与を伴い得る。明確性のために、併用療法は、個々の薬剤を単一組成物で一緒に（または必ずしも同時に）投与することを必要としないが、いくつかの実施形態では、２つまたはそれを超える薬剤またはその活性部分は、複合組成物でまたは複合化合物で一緒に（例えば、単一化学複合体または共有結合実体の一部として）投与され得る。
【００５２】
比較可能：本明細書で使用される場合、用語「比較可能」は、観察される差異または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得ることを当業者が認識するように、互いに同一であり得ないがそれらの間の比較を可能にするほど十分に類似する２つまたはそれを超える薬剤、実体、状況、一連の条件などを指す。いくつかの実施形態では、比較可能な一連の条件、状況、個体または集団は、複数の実質的に同一の特徴および１つまたは少数の様々な特徴によって特徴付けられる。当業者は、任意の所与の状況において、２つまたはそれを超えるこのような薬剤、実体、状況、一連の条件などが比較可能であるとみなされるために必要な同一性の度合いを文脈から理解するであろう。例えば、当業者は、異なる一連の状況、個体または集団で得られた結果または観察された現象における差異が、変動する特徴のバリエーションによって引き起こされるかまたはそれを示すものであるという合理的な結論を支持するために十分な数および種類の実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、一連の状況、個体または集団が互いに比較可能であることを認識するであろう。
【００５３】
対応する：本明細書で使用される場合、適切な参照化合物または組成物との比較によって、化合物または組成物中の構造要素の位置／同一性を表す。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマー中のモノマー残基（例えば、ポリペプチド中のアミノ酸残基またはポリヌクレオチド中の核酸残基）は、適切な参照ポリマー中の残基に「対応する」と特定され得る。例えば、当業者は、簡潔性のために、参照関連ポリペプチドに基づく標準的なナンバリングシステムを使用して、ポリペプチド中の残基を表記することが多く、例えば、１９０位の残基「に対応する」アミノ酸が、実際には特定のアミノ酸鎖の１９０番目のアミノ酸である必要はなく、参照ポリペプチドの１９０に見られる残基に対応することを認識するであろう；当業者は、「対応する」アミノ酸を同定する方法を容易に認識する。
【００５４】
決定する：本明細書に記載される多くの方法論は、「決定する」工程を含む。本明細書を読んだ当業者は、このような「決定」が、例えば本明細書で明示的に言及される特定の技術を含む当業者に利用可能な様々な技術のいずれかを使用し得るか、またはその利用を通じて達成され得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、決定は、物理的サンプルの操作を伴う。いくつかの実施形態では、決定は、例えば、関連分析を実施するように適合されたコンピュータまたは他のプロセシングユニットを利用して、データまたは情報の検討および／または操作を伴う。いくつかの実施形態では、決定は、ソースから関連情報および／または材料を受け取ることを伴う。いくつかの実施形態では、決定は、サンプルまたは実体の１つまたはそれを超える特徴と、比較可能な参照とを比較することを伴う。
【００５５】
診断情報：本明細書で使用される場合、「診断情報」または「診断において使用するための情報」は、患者が疾患、障害もしくは症状を有するかを決定すること、および／または疾患、障害もしくは症状を表現型カテゴリーに、もしくは疾患、障害もしくは症状の予後もしくは疾患、障害もしくは症状の処置（処置一般または任意の特定の処置のいずれか）に対する反応可能性に関する重要性を有する任意のカテゴリーに分類することにおいて有用な情報である。同様に、「診断」は、限定されないが、被験体が疾患、障害もしくは症状を発症する可能性があるか、被験体において現れる疾患、障害もしくは症状の状態、病期もしくは特徴、腫瘍の性質もしくは分類に関する情報、予後に関する情報、および／または適切な処置の選択において有用な情報を含む任意のタイプの診断情報を提供することを指す。処置の選択は、特定の治療剤または他の処置モダリティ、例えば手術、放射線などの選択、治療を保留または送達するかに関する選択、投与レジメン（例えば、特定の治療剤または治療剤の組み合わせの１つまたはそれより多い用量の頻度またはレベル）に関する選択などを含み得る。
【００５６】
剤形または単位剤形：当業者は、用語「剤形」が、被験体への投与のための活性剤（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に別々の単位を指すために使用され得ることを認識するであろう。典型的には、このような各単位は、所定分量の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、このような分量は、関連集団に投与された場合に所望のまたは有益な転帰と相関すると決定された投与レジメン（すなわち、治療投与レジメン）にしたがって投与するために適切な単位投与量（またはその全画分）である。当業者は、特定の被験体に投与される治療用組成物または薬剤の総量が１人またはそれを超える主治医によって決定され、複数の剤形の投与を伴い得ることを認識する。
【００５７】
投与レジメン：当業者は、用語「投与レジメン」が、被験体に個々に投与される一連の単位用量（典型的には、１つを超える）であって、典型的には期間によって分けられた一連の単位用量を指すために使用され得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、所与の治療剤は、１つまたはそれより多い用量を伴い得る推奨投与レジメンを有する。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、それぞれが他の用量から時間的に分けられた複数の用量を含む。いくつかの実施形態では、個々の用量は、同じ長さの期間によって互いに分けられている；いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量と、個々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間とを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内のすべての用量は、同じ単位投与量のものである。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は、異なる量のものである。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量による第１の投与と、続いて、第１の投与量とは異なる第２の投与量による１回またはそれを超えるさらなる投与とを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量による第１の投与と、続いて、第１の投与量と同じ第２の投与量による１回またはそれを超えるさらなる投与とを含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連集団全体に投与される場合に所望のまたは有益な転帰と相関する（すなわち、治療投与レジメンである）。
【００５８】
断片：本明細書に記載される場合、材料または実体の「断片」は、全体の個別部分を含むが全体に見られる１つまたはそれを超える部分を欠く構造を有する。いくつかの実施形態では、断片は、このような個別部分からなる。いくつかの実施形態では、断片は、全体に見られる特徴的な構造要素または部分からなるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー断片は、ポリマー全体に見られる少なくとも３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１１０個、１２０個、１３０個、１４０個、１５０個、１６０個、１７０個、１８０個、１９０個、２００個、２１０個、２２０個、２３０個、２４０個、２５０個、２７５個、３００個、３２５個、３５０個、３７５個、４００個、４２５個、４５０個、４７５個、５００個またはそれを超えるモノマー単位（例えば、残基）を含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、ポリマー断片は、ポリマー全体に見られるモノマー単位（例えば、残基）の少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも多くを含むかまたはそれらからなる。いくつかの実施形態では、全材料または実体は、全体の「親」と称され得る。
【００５９】
機能的：本明細書で使用される場合、「機能的」生物学的分子は、それが特徴とする特性および／または活性を示す形態の生物学的分子である。生物学的分子は、２つの機能（すなわち、二機能性）または多くの機能（すなわち、多機能性）を有し得る。
【００６０】
同一性：本明細書で使用される場合、用語「同一性」は、ポリマー分子間、例えば核酸分子（例えば、ＤＮＡ分子および／またはＲＮＡ分子）間および／またはポリペプチド分子間の全体的な関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、それらの配列が２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％同一である場合、互いに「実質的に同一」であるとみなされる。例えば、２つの核酸またはポリペプチド配列の同一性パーセントの計算は、最適な比較目的のために２つの配列をアライメントすることによって実施され得る（例えば、最適アライメントのために第１および第２の配列の一方または両方において、ギャップを導入し得、比較目的のために、非同一配列を無視し得る）。特定の実施形態では、比較目的のためにアライメントされた配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または実質的に１００％である。次いで、対応する位置のヌクレオチドを比較する。第１の配列中の位置が、第２の配列中の対応する位置と同じ残基（例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸）によって占められる場合、分子は、その位置において同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列の最適なアラインメントのために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮した、配列が共有する同一位置の数の関数である。配列の比較および２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。例えば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＭｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ（ＣＡＢＩＯＳ，１９８９，４：１１−１７）のアルゴリズムを使用して決定され得る。いくつかの例示的な実施形態では、ＡＬＩＧＮプログラムを用いて行われた核酸配列比較は、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、１２のギャップ長ペナルティおよび４のギャップペナルティを使用する。あるいは、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを使用した、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムを使用して決定され得る。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「改善する」、「増加させる」または「減少させる」またはその文法的等価物は、ベースライン測定、例えば、本明細書に記載される処置の開始前の同じ個体における測定、または本明細書に記載される処置の非存在下の対照個体（または、複数の対照個体）における測定と比べた値を示す。いくつかの実施形態では、「対照個体」は、処置されている個体と同じ形態の疾患または傷害を罹患している個体である。
【００６２】
単離された：本明細書で使用される場合、（１）（天然および／または実験的環境にかかわらず）最初に生産された際にそれが関連していた成分の少なくとも一部から分離され、ならびに／または（２）人の手によって設計、生産、調製および／もしくは製造された物質および／または実体を指す。単離された物質および／または実体は、それらが最初に関連していた他の成分の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約９９％超から分離され得る。いくつかの実施形態では、単離された薬剤は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約９９％超純粋である。本明細書で使用される場合、物質は、他の成分を実質的に含まない場合には「純粋」である。いくつかの実施形態では、当業者によって理解されるように、特定の他の成分、例えば１つまたはそれを超える担体または賦形剤など（例えば、緩衝液、溶媒、水など）と組み合わされた後、物質は依然として、「単離された」または「純粋」とみなされ得る；このような実施形態では、物質の単離または純度のパーセントは、このような担体または賦形剤を含めずに計算される。一例を挙げれば、いくつかの実施形態では、天然に存在する生物学的ポリマー、例えばポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、ａ）その起源または由来源が、天然のそのネイティブな状態でそれが付随する成分の一部または全部に関連していない場合；ｂ）それが、天然でそれを産生する種と同じ種の他のポリペプチドまたは核酸を実質的に含まない場合；ｃ）天然でそれを産生する種のものではない細胞もしくは他の発現系によって発現されるか、またはそれらに由来する成分に他の方法で関連している場合、「単離された」とみなされる。したがって、例えば、いくつかの実施形態では、化学的に合成されるか、または天然でそれを産生するものとは異なる細胞系において合成されるポリペプチドは、「単離された」ポリペプチドであるとみなされる。あるいはまたは加えて、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える精製技術に供されたポリペプチドは、ａ）天然でそれが関連している；および／またはｂ）最初に生産された際にそれが関連していた他の成分から分離されている限り、「単離された」ポリペプチドであるとみなされ得る。
【００６３】
患者：本明細書で使用される場合、用語「患者」は、例えば実験的、診断的、予防的、美容的および／または治療的目的で、提供される組成物が投与されるまたは投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者としては、動物（例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類および／またはヒト）が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、１つまたはそれを超える障害または症状を患っているかまたはそれらに易罹患性である。いくつかの実施形態では、患者は、障害または症状の１つまたはそれを超える症候を示す。いくつかの実施形態では、患者は、１つまたはそれを超える障害または症状と診断されている。いくつかの実施形態では、障害または症状は、癌または１つもしくはそれを超える腫瘍の存在であるかまたはそれらを含む。いくつかの実施形態では、患者は、疾患、障害または症状を診断および／または処置するための特定の治療を受けているかまたは受けていた。
【００６４】
ペプチド：本明細書で使用される場合、用語「ペプチド」は、典型的には比較的短い、例えば約１００アミノ酸未満、約５０アミノ酸未満、約４０アミノ酸未満、約３０アミノ酸未満、約２５アミノ酸未満、約２０アミノ酸未満、約１５アミノ酸未満または１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指す。
【００６５】
医薬組成物：本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る担体と一緒に活性剤が製剤化された組成物を指す。いくつかの実施形態では、活性剤は、関連集団に投与された場合に所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンで、投与に適切な単位投与量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば水薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば口腔、舌下および全身吸収を目的とするもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与、例えば滅菌溶液もしくは懸濁液または徐放性製剤として；局所適用、例えば皮膚、肺または口腔に適用されるクリーム、軟膏または制御放出パッチまたはスプレーとして；膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリームまたはフォームとして；舌下；眼内；経皮；または経鼻、経肺および他の経粘膜表面のために適合されたものを含む固体または液体形態で、投与のために特別に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ヒト被験体への投与を目的とし、それに適切である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は滅菌されており、実質的にパイロジェンフリーである。
【００６６】
薬学的に許容され得る：本明細書で使用される場合、本明細書に開示される組成物を製剤化するために使用される担体、希釈剤または賦形剤に適用される用語「薬学的に許容され得る」は、担体、希釈剤または賦形剤が組成物の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害ではないことを意味する。
【００６７】
薬学的に許容され得る担体：本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、ある器官または体の一部から別の器官または体の一部に対象化合物を運搬または輸送するのに関与する薬学的に許容され得る材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤または溶媒封入材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者を害するものではないという意味で、「許容され得るもの」でなければならない。薬学的に許容され得る担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；でんぷん、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび座薬用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、胡麻油、オリーブオイル、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【００６８】
ポリペプチド：本明細書で使用される場合、アミノ酸の任意のポリマー鎖を指す。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在しないアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、それが人の手による活動によって設計および／または生産されたという点で操作されたアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸またはその両方を含み得るかまたはそれからなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸のみまたは非天然アミノ酸のみを含み得るかまたはそれからなり得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸またはその両方を含み得る。いくつかの態様では、ポリペプチドは、Ｄ−アミノ酸のみを含み得る。いくつかの態様では、ポリペプチドは、Ｌ−アミノ酸のみを含み得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ポリペプチドのＮ末端において、ポリペプチドのＣ末端において、またはそれらの任意の組み合わせで、１つまたはそれを超えるペンダント基または他の改変、例えば１つまたはそれを超えるアミノ酸側鎖の改変または付加を含み得る。いくつかの実施形態では、このようなペンダント基または改変は、アセチル化、アミド化、脂質化、メチル化、ペグ化など（それらの組み合わせを含む）からなる群より選択され得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは環状であり得、および／または環状部分を含み得る。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは環状ではなく、および／またはいかなる環状部分も含まない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは線状である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、ステープルポリペプチドであり得るかまたはそれを含み得る。いくつかの実施形態では、用語「ポリペプチド」は、参照ポリペプチド、活性または構造の名称に追加され得る；このような場合、それは、関連活性または構造を共有するポリペプチドであって、したがって、同じクラスまたはファミリーのポリペプチドのメンバーであるとみなされ得るポリペプチドを指すために本明細書で使用される。このような各クラスについて、本明細書は、そのアミノ酸配列および／または機能が公知の例示的なポリペプチドを提供し、および／または当業者は、それを把握するであろう；いくつかの実施形態では、このような例示的なポリペプチドは、ポリペプチドクラスまたはファミリーの参照ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドクラスまたはファミリーのメンバーは、前記クラスの参照ポリペプチドと（いくつかの実施形態では、前記クラス内のすべてのポリペプチドと）有意な配列相同性もしくは同一性を示し、共通の配列モチーフ（例えば、特徴的配列エレメント）を共有し、および／または（いくつかの実施形態では、比較可能なレベルで、および／または指定範囲内で）共通の活性を共有する。例えば、いくつかの実施形態では、メンバーポリペプチドは、少なくとも約３０〜４０％、多くの場合には約５０％超、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくはそれを超える参照ポリペプチドとの配列相同性または同一性の全体的な度合いを示し、ならびに／または多くの場合には９０％超もしくはさらに９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の非常に高い配列同一性を示す少なくとも１つの領域（例えば、いくつかの実施形態では、特徴的な配列エレメントであり得るかまたはそれを含み得る保存領域）を含む。このような保存領域は、通常、少なくとも３〜４個、多くの場合には最大２０個またはそれを超えるアミノ酸を包含する；いくつかの実施形態では、保存領域は、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個またはそれを超える連続アミノ酸の１つのストレッチを包含する。いくつかの実施形態では、有用なポリペプチドは、親ポリペプチドの断片を含み得るかまたはそれからなり得る。いくつかの実施形態では、有用なポリペプチドは、目的のポリペプチドがその親ポリペプチドの誘導体であるように、それぞれが同じ親ポリペプチドに見られる複数の断片であって、互いに対して、目的のポリペプチドに見られるものとは異なる空間配置にある複数の断片（例えば、親で直接連結されている断片は、目的のポリペプチドでは空間的に分離され得るかもしくは逆もまた同様であり、および／または断片は、目的のポリペプチドでは親とは異なる順序で存在し得る）を含み得るかまたはそれらからなり得る。
【００６９】
予防するまたは予防：本明細書で使用される場合、用語「予防する」または「予防」は、特定の疾患、障害または症状の１つまたはそれを超える症候の発症の遅延、ならびに／またはその頻度および／または重症度の減少を指す。いくつかの実施形態では、特定の疾患、障害または症状に易罹患性の集団において、前記疾患、障害または症状の１つまたはそれを超える症候の発症、頻度および／または強度の統計的に有意な減少が観察される場合に、薬剤が前記疾患、障害または症状を「予防する」とみなされるように、予防は、集団に基づいて評価される。疾患、障害または症状の発症が所定の期間遅延した場合、予防が完了したとみなされ得る。
【００７０】
予後および予測情報：本明細書で使用される場合、用語「予後情報」および「予測情報」は、処置の非存在下または存在下のいずれかにおける疾患または症状の経過の任意の態様を示すために使用され得る任意の情報を指すために使用される。このような情報としては、限定されないが、患者の平均寿命、患者が所与の期間（例えば、６カ月間、１年間、５年間など）生存する可能性、患者が疾患を治癒する可能性、患者の疾患が特定の治療に反応する可能性（反応は、様々な方法のいずれかで定義され得る）が挙げられ得る。予後および予測情報は、診断情報の広いカテゴリー内に含まれる。
【００７１】
タンパク質：本明細書で使用される場合、用語「タンパク質」は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合によって互いに連結された一連の少なくとも２個のアミノ酸）を指す。タンパク質は、アミノ酸以外の部分を含み得（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカンなどであり得）、および／または他の方法でプロセシングもしくは改変され得る。当業者は、「タンパク質」が、（シグナル配列の有無にかかわらず）細胞によって産生されるような完全ポリペプチド鎖であり得るか、またはその特徴的部分であり得ることを認識するであろう。当業者は、タンパク質が、例えば１つまたはそれを超えるジスルフィド結合によって連結されまたは他の手段によって会合された１つを超えるポリペプチド鎖を含み得ることもあることを認識するであろう。ポリペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸またはその両方を含有し得、当技術分野で公知の任意の様々なアミノ酸改変または類似体のいずれかを含有し得る。有用な改変としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化などが挙げられる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、合成アミノ酸およびそれらの組み合わせを含み得る。用語「ペプチド」は、一般に、約１００アミノ酸未満、約５０アミノ酸未満、２０アミノ酸未満または１０アミノ酸未満の長さを有するポリペプチドを指すために使用される。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体断片、その生物学的に活性な部分および／またはその特徴的部分である。
【００７２】
参照：本明細書で使用される場合、用語「参照」は、それに対して比較が実施される標準または対照を指す。例えば、いくつかの実施形態では、目的の薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列または値は、参照または対照薬剤、動物、個体、集団、サンプル、配列または値と比較される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、目的の試験または決定と実質的に同時に試験および／または決定される。いくつかの実施形態では、参照または対照は、場合により有形的表現媒体で具体化された歴史的参照または対照である。典型的には、当業者によって理解されるように、参照または対照は、評価中のものと比較可能な条件または状況下で決定または特性評価される。当業者は、特定の可能な参照または対照への依存および／またはそれとの比較を正当化するために、十分な類似性が存在するときを認識するであろう。
【００７３】
反応：本明細書で使用される場合、処置に対する反応は、被験体の症状の任意の有益な変化であって、処置の結果として生じるかまたは処置と相関する変化を指し得る。このような変化としては、症状の安定化（例えば、処置の非存在下で起こるであろう悪化の予防）、症状の症候の改善、および／または症状の治癒可能性の向上などが挙げられ得る。それは、被験体の反応または腫瘍の反応を指し得る。腫瘍または被験体の反応は、臨床基準および客観的基準を含む多種多様な基準にしたがって測定され得る。反応を評価するための技術としては、限定されないが、臨床検査、陽電子放出断層撮影、胸部Ｘ線ＣＴスキャン、ＭＲＩ、超音波、内視鏡検査、腹腔鏡検査、被験体から得られたサンプル中の腫瘍マーカーの存在もしくはレベル、細胞学および／または組織学が挙げられる。これらの技術の多くは、腫瘍のサイズを決定すること、または総腫瘍量を他の方法で決定することを試みる。処置に対する反応を評価するための方法およびガイドラインは、Ｔｈｅｒａｓｓｅら、“Ｎｅｗ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０００，９２（３）：２０５−２１６において議論されている。腫瘍および／または患者の群を比較する場合、反応率を決定するための同じまたは比較可能な基準に基づいて、比較すべき群を評価するという条件で、正確な反応基準は、任意の適切な方法で選択され得る。当業者は、適切な基準を選択することができるであろう。
【００７４】
サンプル：本明細書で使用される場合、用語「サンプル」は、本明細書に記載されるように、目的の供給源から得られるかまたはそれに由来する生物学的サンプルを指す。いくつかの実施形態では、目的の供給源は、生物、例えば微生物、植物、動物またはヒトを含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、生物学的組織または体液を含む。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織または細針生検サンプル細胞含有体液；遊離浮遊核酸；喀痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹腔液；胸水糞便；リンパ；婦人科学的体液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；洗浄物または洗浄液、例えば管洗浄液または気管支肺胞洗浄液；吸引物；剥離物；骨髄標本；組織生検標本；手術標本；他の体液、分泌物および／もしくは排泄物；ならびに／またはそれらに由来する細胞を含み得る。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、個体から、例えばヒトまたは動物被験体から得られる細胞を含む。いくつかの実施形態では、得られた細胞は、サンプルが得られた個体由来の細胞であるかまたはそれを含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、任意の適切な手段によって、目的の供給源から直接得られる「一次サンプル」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物学的サンプルは、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ、糞便）の収集からなる群より選択される方法によって得られる。いくつかの実施形態では、文脈上明確であるように、用語「サンプル」は、一次サンプルを処理することによって（例えば、その１つまたはそれを超える成分を除去することによって、および／またはそれに１つまたはそれを超える薬剤を添加することによって）得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したろ過。このような「処理サンプル」は、例えば、サンプルから抽出されるか、または一次サンプルをｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、特定の成分の単離および／もしくは精製などの技術に供することによって得られる核酸またはポリペプチドを含み得る。
【００７５】
被験体：本明細書で使用される場合、用語「被験体」は、生物、例えば哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類、霊長類、実験動物、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、ネコ、イヌ）を指す。いくつかの実施形態では、ヒト被験体は、成人、青年または小児被験体である。いくつかの実施形態では、被験体は、疾患、障害または症状、例えば本明細書で提供されるように処置され得る疾患、障害または症状、例えば本明細書に列挙される癌または腫瘍を患っている。いくつかの実施形態では、被験体は、疾患、障害または症状に易罹患性である；いくつかの実施形態では、易罹患性被験体は、疾患、障害または症状を発症する素因があり、および／または（参照被験体または集団において観察される平均リスクと比較して）増加したそのリスクを示す。いくつかの実施形態では、被験体は、疾患、障害または症状の１つまたはそれを超える症候を示す。いくつかの実施形態では、被験体は、疾患、障害または症状の特定の症候（例えば、疾患の臨床的発現）または特徴を示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、疾患、障害または症状のいかなる症候または特徴も示さない。いくつかの実施形態では、被験体は、患者である。いくつかの実施形態では、被験体は、診断および／または治療が施行されるおよび／または施行された個体である。
【００７６】
実質的に：本明細書で使用される場合、用語「実質的に」は、目的の特徴または特性の全体的またはほぼ全体的な程度または度合いを示す定性的条件を指す。生物学的分野の当業者は、生物学的および化学的現象が完了に至り、および／または完全に進行し、または絶対的な結果を達成もしくは回避することがほとんどないことを理解するであろう。したがって、用語「実質的に」は、多くの生物学的および化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如をとらえるために本明細書で使用される。
【００７７】
易罹患性：疾患、障害または症状（例えば、インフルエンザ）に「易罹患性の」個体は、疾患、障害または症状を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症状に易罹患性の個体は、疾患、障害または症状のいかなる症候も示さない。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症状に易罹患性の個体は、疾患、障害および／または症状と診断されていない。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症状に易罹患性の個体は、疾患、障害または症状の発症に関連する条件に曝露された個体である。いくつかの実施形態では、疾患、障害および／または症状を発症するリスクは、集団ベースのリスク（例えば、疾患、障害または症状を患っている個体の家族の一員）である。
【００７８】
症候が軽減される：本発明によれば、規模（例えば、強度、重症度など）および／または頻度の点で、特定の疾患、障害または症状の１つまたはそれを超える症候が軽減される場合、「症候が軽減される」。明確性のために、特定の症候の発症の遅延は、その症候の頻度を軽減する一形態とみなされる。
【００７９】
治療レジメン：その用語が本明細書で使用される場合、「治療レジメン」は、関連集団全体へのその投与が所望のまたは有益な治療転帰と相関し得る投与レジメンを指す。
【００８０】
治療剤：本明細書で使用される場合、用語「治療剤」は、一般に、被験体に投与された場合に所望の効果（例えば、所望の生物学的、臨床的または薬理学的効果）を誘発する任意の薬剤を指す。いくつかの実施形態では、薬剤は、それが適切な集団全体で統計的に有意な効果を示す場合、治療剤であるとみなされる。いくつかの実施形態では、適切な集団は、疾患、障害または症状を患っているおよび／またはそれに易罹患性の被験体の集団である。いくつかの実施形態では、適切な集団は、モデル生物の集団である。いくつかの実施形態では、適切な集団は、１つまたはそれを超える基準、例えば年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床症状、治療への過去の曝露によって定義され得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、有効量で被験体に投与された場合に、被験体における疾患、障害および／または症状の１つまたはそれを超える症候または特徴を緩和し、改善し、軽減し、阻害し、予防し、その発症を遅延し、その重症度を減少させ、および／またはその発生率を減少させる物質である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、それがヒトへの投与のために市販され得る前に、政府機関によって承認されているかまたは承認されることを必要とする薬剤である。いくつかの実施形態では、「治療剤」は、ヒトへの投与のために医療処方が必要な薬剤である。
【００８１】
治療有効量：本明細書で使用される場合、それが投与される目的である所望の効果をもたらす量を意味する。いくつかの実施形態では、この用語は、治療投与レジメンにしたがって疾患、障害および／または症状を患っているかまたはそれに易罹患性の集団に投与された場合に、疾患、障害および／または症状を処置するために十分な量を指す。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患、障害および／または症状の１つまたはそれを超える症候の発生率および／もしくは重症度を減少させ、ならびに／またはその発症を遅延するものである。当業者は、用語「治療有効量」が、実際には、特定の個体において処置の成功が達成されることを必要としないことを認識するであろう。むしろ、治療有効量は、このような処置を必要とする患者に投与された場合に、有意な数の被験体において特定の所望の薬理学的反応を提供する量であり得る。いくつかの実施形態では、治療有効量への言及は、１つまたはそれを超える特定の組織（例えば、疾患、障害または症状に罹患している組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）において測定される量への言及であり得る。当業者は、いくつかの実施形態では、治療有効量の特定の薬剤または治療が単回用量で製剤化および／または投与され得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、治療的に有効な薬剤は、例えば投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化および／または投与され得る。
【００８２】
処置：本明細書で使用される場合、用語「処置」（また「処置する」または「処置すること」）は、特定の疾患、障害および／または症状の１つまたはそれを超える症候、特徴および／または原因を部分的または完全に緩和し、改善し、軽減し、阻害し、その発症を遅延し、その重症度を減少させ、および／またはその発生率を減少させる治療の任意の施行を指す。いくつかの実施形態では、このような処置は、関連疾患、障害および／もしくは症状の兆候を示さない被験体、ならびに／または疾患、障害および／もしくは症状の初期兆候のみを示す被験体のものであり得る。あるいはまたは加えて、このような処置は、関連疾患、障害および／または症状の１つまたはそれを超える確立された兆候を示す被験体のものであり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連疾患、障害および／または症状を患っていると診断された被験体のものであり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連疾患、障害および／または症状の発症リスクの増加と統計的に相関する１つまたはそれを超える易罹患性因子を有することが公知の被験体のものであり得る。
【００８３】
単位用量：本明細書で使用される場合、表現「単位用量」は、単回用量として、および／または物理的に別々の単位の医薬組成物で投与される量を指す。多くの実施形態では、単位用量は、所定分量の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、単位用量は、全単回用量の薬剤を含有する。いくつかの実施形態では、総単回用量を達成するために、１つを超える単位用量が投与される。いくつかの実施形態では、目的の効果を達成するために、複数の単位用量の投与が必要であるかまたは必要であると予想される。単位用量は、例えば、所定分量の１つまたはそれを超える治療剤を含有する一定体積の液体（例えば、許容され得る担体）、所定量の固体形態の１つまたはそれを超える治療剤、所定量の１つまたはそれを超える治療剤を含有する徐放性製剤または薬物送達デバイスであり得る。単位用量は、治療剤に加えて様々な成分のいずれかを含む製剤中に存在し得ることが認識されよう。例えば、許容され得る担体（例えば、薬学的に許容され得る担体）、希釈剤、安定剤、緩衝液、保存剤などは、下記のように含められ得る。多くの実施形態では、適切な総１日投与量の特定の治療剤は、一部または複数の単位用量を含み得、例えば健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが当業者によって認識されよう。いくつかの実施形態では、任意の特定の被験体または生物のための具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる特定の活性化合物の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与時間、および用いられる特定の活性化合物の排出速度；処置の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／またはさらなる治療、ならびに医学分野で周知の類似要因を含む様々な要因に依存し得る。
【００８４】
ワクチン接種：本明細書で使用される場合、用語「ワクチン接種」は、例えば疾患原因因子に対する免疫反応を生じさせることを目的とする組成物の投与を指す。本発明の目的のために、ワクチン接種は、疾患原因因子への曝露前、曝露中および／または曝露後に、特定の実施形態では、疾患原因因子への曝露前、曝露中および／または曝露直後に投与され得る。いくつかの実施形態では、ワクチン接種は、適切な時間間隔によるワクチン接種組成物の複数回投与を含む。
【００８５】
発明の詳細な説明
本出願は、ＨＳＶ−２に対する免疫原性組成物と、抗ウイルス療法とを含む併用療法を記載する。ＨＳＶ−２は、性器ヘルペスのより一般的な原因であり、世界中で５億人近くの罹患者がいる最も一般的な性感染病の１つである。米国では、血清学的研究による感染の証拠は、１４〜４９歳の６人中１人に存在する。女性は男性よりも多く感染しており、米国では、女性の５人中１人が感染の証拠を有する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を有する人々および商業的セックスワーカーなどの特定のグループは、６０％〜９５％の範囲の高い感染率を有する（Ｋｉｍｂｅｒｌｉｎ＆Ｒｏｕｓｅ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（２００４）３５０：１９７０−７；Ｇｕｐｔａら、Ｌａｎｃｅｔ．（２００７）３７０：２１２７−３７）。
【００８６】
ＨＳＶ−２感染は、部分的にはヘルペス病変（これは、性器上皮の破損をもたらし得る）の存在に起因して、ＨＩＶ感染獲得リスクの３倍の増加に関連し、世界中のＡＩＤＳ流行に大きく寄与していると考えられる（Ｃｏｒｅｙ，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．（２００７）１９５：１２４２−４；Ｆｒｅｅｍａｎら、ＡＩＤＳ（２００６）２０：７３−８３）。おそらくは、症候および兆候が軽度および非定型であるので、ほとんどのＨＳＶ−２血清陽性者は自身の感染状態を認識しておらず、この認識の欠如は、易罹患性集団間におけるＨＳＶ−２感染の継続的拡散に寄与する。
【００８７】
認識された性器ヘルペスを有する者では、この疾患は、感染部位、通常は肛門性器領域（ボクサーショーツによってカバーされる領域と定義される）における小胞の発達を特徴とする。小胞は数日間持続し、最終的には潰瘍に進化して、痂皮および硬化する。初期臨床徴候は、感染獲得の約４日後に起こり、一次発生または感染と称される（または、単純ヘルペス１型［ＨＳＶ−１］血清陽性の患者におけるＨＳＶ−２の初回エピソードでは非一次初期）。抗ウイルス療法の非存在下では、病変は、１〜３週間で消散する。ウイルスは、逆行的に遊走して感覚神経節に潜伏する。様々な間隔で、ウイルスが順行的に皮膚または粘膜表面に移動すると、再発（二次発生または感染）が起こる。一次感染後の最初の１年間に、治療の非存在下における再発率の中央値は年４回であり、患者の２０％が１０回を超える再発を経験する（Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ（１９９４）１２１：８４７−５４）。
【００８８】
ＨＳＶ−２感染は、ウイルスを排出している感染者の粘膜との接触によって伝染する。臨床活動性再発（性器潰瘍の存在）中、ＨＳＶ−２は、潰瘍ならびに周辺皮膚および粘膜において頻繁に検出され得る。しかしながら、無症候期間中、感染者の肛門性器領域からのＨＳＶ−２の排出は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、日数の約１０％〜１３％（無症候性排出）で検出され得る（Ｆｉｆｅら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ．（２００６）８１：１３２１−７；Ｍａｒｔｅｎｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ（２００９）１０５３７６）。ほとんどの伝染は、このような無症候性排出期間中に起こる。伝染はまた、出産時に妊娠中の母親から乳児に起こり、永続的な神経損傷または乳児の死亡につながる重症型の播種性感染症がもたらされる（Ｗｈｉｔｌｅｙ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．（２００４）１７：２４３−６）。
【００８９】
これらの適応症では、アシクロビル、バラシクロビルまたはファムシクロビルが有効であり得る。治療期間中、ＨＳＶ−２の臨床排出および無症候性排出は両方とも減少するが排除されない（Ｗａｌｄら、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．（１９９６）１２４：８−１５；Ｇｕｐｔａら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．（２００４）１９０：１３７４−８１；Ｆｉｆｅら、Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ．（２００６）８１：１３２１−７；Ｍａｒｔｅｎｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ（２００９）１０５３７６；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ｌａｎｃｅｔ．（２０１２）３７９：６４１−７）。しかしながら、臨床試験では、バラシクロビルは、感染者から非感染パートナーへのＨＳＶ−２伝染を４８％しか減少させなかった（Ｃｏｒｅｙら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．（２００７）１９５：１２４２−４）。抗ウイルス療法の限界としては、毎日処置の必要性、ウイルス排出または臨床疾患のブレイクスルーにつながるコンプライアンスの潜在的な不完全性、臨床再発の完全抑制の不可能性、および感染伝染の限定的な予防が挙げられる。その結果として、ＨＳＶ−２による感染の予防または処置のいずれかのための有効なワクチンを開発する多くの試みがあったが（Ｓｔａｎｂｅｒｒｙら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（２００２）３４７：１６５２−６１；ｄｅ  Ｂｒｕｙｎら、Ｖａｃｃｉｎｅ．（２００６）２４：９１４−２０）、現在利用可能なものはない。したがって、ヘルペス疾患から保護するためには、ヘルペスウイルスワクチン発見のための新たな改善された方法論が必要である。
【００９０】
免疫原性組成物
抗ウイルス療法と組み合わせて使用するための免疫原性組成物は、表１からの配列もしくはその免疫原性断片を含むポリペプチド、または表１からの配列もしくはその免疫原性断片を含む少なくとも２つのポリペプチドの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、ワクチンのポリペプチドは、配列番号１〜２６、１３５、１３６、１３８および１３９の少なくとも１つの全配列を含む、または配列番号１〜２６、１３５、１３６、１３８および１３９のいずれか１つの全配列からなる。免疫原性組成物は、表１もしくは表２からの配列もしくはその免疫原性断片を含むポリペプチド、または表１もしくは表２からの配列もしくはその免疫原性断片を含む少なくとも２つのポリペプチドの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、免疫原性組成物のポリペプチドは、配列番号１〜３８、１３５、１３６、１３８および１３９のいずれか１つの全配列を含む、または配列番号１〜３８、１３５、１３６、１３８および１３９のいずれか１つの全配列からなる。表１または表２におけるポリペプチドは、示される配列番号３９〜４６および１１７〜１３４、１３７、１４０および１４１ならびに／またはｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ上で公的に入手可能なｃＤＮＡ配列によってコードされ得る。ｃＤＮＡおよびタンパク質配列は、ＨＧ５２、３３３、およびＧ株を含むＨＳＶ−２の任意の公知の株からも得ることができる。したがって、ｃＤＮＡ配列は、ＮＣ＿００１７９８．１のゲノム配列からの遺伝子名またはタンパク質名によりアクセスすることができ、ＮＣ＿００１７９８．１に開示されている配列に対して約９７％保存され得る。本明細書に記載されるとおり、ポリペプチドは、タンパク質名、配列番号、および／またはタンパク質をコードする遺伝子の名称で呼ぶことができる。
【００９１】
ポリペプチドは、様々な発現系中で調製することができる。適切な発現系には、大腸菌、およびバキュロウイルスベースの発現系（例えば、昆虫細胞における）が含まれる。大腸菌を使用して調製されたポリペプチドは、典型的には、完全長であり、グリコシル化されていないが、切断型変異体を調製することができる。特定の実施形態では、これらの切断型変異体は、シグナルドメインの全部または一部を保持する。バキュロウイルス系を使用して調製されたポリペプチドは、典型的には、Ｎ末端シグナル配列を欠くが、完全または部分的にグリコシル化されている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、非哺乳動物細胞系中で調製される。外因性シグナル配列が使用される場合、ポリペプチドは、外因性シグナル配列に対応するＮ末端における１つまたはそれを超えるアミノ酸を含有し得る。昆虫発現系中で一般に使用される外因性シグナル配列は、ミツバチメリチンシグナル配列である。他の実施形態では、ポリペプチドは、切断されたシグナル配列に対応する１つまたはそれを超えるアミノ酸を含有し得る。例示的なポリペプチドは、ポリペプチドを調製するために使用される系に応じてインタクトのままのまたは切断された哺乳動物シグナル配列からの１つまたはそれを超えるアミノ酸を含有し得る。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表２−１】
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【表２−１】
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【００９３】
免疫原性ＨＳＶ−２ポリペプチド
表１および／または表２に示される免疫原性ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、免疫原性組成物、例えば医薬組成物において使用することができる。本開示は、免疫原性ポリペプチドまたはこれらの免疫原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを例えば薬学的担体と一緒に含有する免疫原性組成物を提供する。ＨＳＶ−２からの抗原は、ＨＳＶ−２に曝露されたまたは感染した患者からの免疫細胞をスクリーニングすることにより同定することができる。簡潔に言えば、ＨＳＶ−２抗原のライブラリーを細菌により発現させ、ＡＰＣと混合した。次いで、ＡＰＣが、ＨＳＶ−２由来ポリペプチドをプロセシングして、ＨＳＶ−２に曝露されたまたは感染したヒト患者から単離されたリンパ球に提示した。患者は、いくつかの集団：（１）ＨＳＶ−２に曝露されたが感染について血清反応陰性、（２）ＨＳＶ−２に感染したが無症候、（３）ＨＳＶ−２に感染し、低頻度の発生を経験する、（４）ＨＳＶ−２に感染し、高頻度の発生を経験する、（５）未感作および（６）ＨＳＶ−２について血清反応陰性（ＨＳＶ−２−）であるが、ＨＳＶ−１について血清反応陽性（ＨＳＶ−１＋）に属した。各集団からのリンパ球反応を、ＨＳＶ−２由来ポリペプチドに対する反応性について比較し、スクリーニングにより、ある患者集団において他の患者集団と比較して高頻度で反応性リンパ球を誘導する抗原を検出した。感染したが無症候である患者および曝露されたが血清反応陰性である患者は、高頻度の発生を経験する患者が活性化しない防御免疫反応を活性化することができ；特に、曝露されたが血清反応陰性である患者は、ＨＳＶ−２感染に対する殺菌免疫を開始したと推測される。ポリペプチドの固有の組が、これらの患者集団からのリンパ球を活性化すると考えられる。したがって、本発明は、感染したが無症候である患者または曝露されたが血清反応陰性である患者のリンパ球を活性化する特定のＨＳＶ−２ポリペプチドの組成物、またはＨＳＶ−２による感染を阻害もしくは妨げるこれらのポリペプチドの組み合わせも企図する。
【００９４】
感染したが無症候である患者、または曝露されたが血清反応陰性である患者における免疫原性に基づいて同定された抗原は、同様に、任意の被験体において免疫原性であると予想される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、先天性免疫反応、体液性免疫反応、または細胞性免疫反応を誘導し得る。細胞性免疫反応は、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞が関与し得、特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞が関与する免疫反応は、ＴＨ１細胞が活性化される免疫反応である。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、ＴＨ２サイトカインの誘導を回避する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞が関与する免疫反応は、ＴＨ１７細胞が活性化される免疫反応である。
【００９６】
本開示の免疫原性組成物中のポリペプチド（またはその免疫原性断片）は、個体のＨＬＡハプロタイプに関係なく、複数の個体においてＴ細胞反応を誘導し得る。具体的には、ポリペプチドにおけるエピトープは、以下のＨＬＡスーパータイプ：ＨＬＡ−Ａ２、−Ａ３、−Ａ２４、−Ａ１、−Ｂ７、−Ｂ８、−Ｂ２７、−Ｂ４４、−Ｂ５８、およびＢ６２、ならびにＨＬＡ−ＤＱＢ０１、−ＤＱＢ０２、−ＤＱＢ０３、−ＤＱＢ−０４、およびＤＱＢ０５の１つまたはそれよりも多くを有する個体においてＴ細胞反応を誘導し得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、表１および／または表２からの１つまたはそれを超える、例えば、２、３、４つまたはそれを超える数のポリペプチド（またはその免疫原性断片）が、免疫原性組成物において提供される。いくつかの実施形態では、表１および／または表２からの２つのポリペプチドが、免疫原性組成物において提供される。他の実施形態では、表１および／または表２からの３つのポリペプチドが、免疫原性組成物において提供される。他の実施形態では、表１および／または表２からの４つのポリペプチドが、免疫原性組成物において提供される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、表１および／または表２からの２、３、４つまたはそれを超える数のポリペプチド（またはその免疫原性断片）が、コンジュゲートとして一緒に提供される。いくつかの実施形態では、表１および／もしくは表２からの２つのポリペプチド、または表１および／もしくは表２からの３つのポリペプチドが、または表１および／もしくは表２からの４つのポリペプチドがコンジュゲートとして提供される。いくつかの実施形態では、表１および／または表２からの２、３、４つまたはそれを超える数のポリペプチドが、例えば、融合タンパク質として、互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、表１および／もしくは表２からの２つのポリペプチド、または表１および／もしくは表２の３つのポリペプチド、または表１および／もしくは表２からの４つのポリペプチドが、例えば、融合タンパク質として、互いに共有結合している。
【００９９】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、配列番号１〜３８、１３５、１３６、１３８および１３９からなる群より選択される２、３、４つまたはそれを超える数のポリペプチドを含み、任意の他のＨＳＶ−２ポリペプチドを含有しても、含有しなくてもよい。
【０１００】
特定の実施形態では、免疫原性組成物は、表１および／または表２の遺伝子によってコードされるポリペプチドと少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である１つまたはそれを超えるポリペプチド、または前記ポリペプチドの一部を含む。特定の実施形態では、相同ポリペプチドは、少なくとも８、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３５０、４００、４５０、または５００のアミノ酸長である。いくつかの実施形態では、例えば直前に記載されているポリペプチドにおいて、ポリペプチドは、３００、３５０、４００、４５０または５００を超えないアミノ酸長である。
【０１０１】
免疫原性組成物は、前記ポリペプチドおよび遺伝子の一部、例えば、欠失突然変異体、切断突然変異体、オリゴヌクレオチド、およびペプチド断片も含み得る。いくつかの実施形態では、前記タンパク質の一部は、免疫原性である。
【０１０２】
タンパク質の一部またはその相同体の免疫原性は、完全長タンパク質の免疫原性を決定するために使用されるアッセイと同一のアッセイを使用して容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、タンパク質の一部は、完全長タンパク質と実質的に同一の免疫原性を有する。いくつかの実施形態では、免疫原性は、完全長タンパク質の免疫原性の１０％、２０％、３０％、４０％または５０％を超えないまたはそれ未満である。タンパク質断片は、例えば、直鎖、環状、または分枝鎖であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質またはタンパク質断片は、１つまたはそれを超える非天然アミノ酸（例えば、天然のタンパク質に典型的に見出される２０種のアミノ酸以外のアミノ酸）を含む。非天然アミノ酸は、非定型側鎖を有し得る。加えて、ペプチド模倣物を使用することもでき：これらは、ペプチド主鎖の代替物を取り込み得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、免疫原性ポリペプチドの哺乳動物細胞への導入および続く細胞性免疫反応の刺激を促進するために膜移行配列（ＭＴＳ）を含有する免疫原性ポリペプチドを含む。例示的な膜輸送配列には、カポジ線維芽細胞成長因子のシグナル配列における疎水性領域、α−シヌクレイン、β−シヌクレイン、またはγ−シヌクレインのＭＴＳ、アンテナペディアホメオドメインの第３のへリックス、ＳＮ５０、インテグリンβ３ｈ領域、ＨＩＶ  Ｔａｔ、ｐＡｎｔｐ、ＰＲ−３９、アバエシン、アピダエシン、Ｂａｃ５、Ｂａｃ７、ネズミマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）ＣＳタンパク質、ならびに米国特許第６，２４８，５５８号、米国特許第６，４３２，６８０号、および米国特許第６，２４８，５５８号に記載のＭＴＳが含まれる。
【０１０４】
特定の実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、別の分子にコンジュゲートしている（例えば、共有結合している）。これは、例えば、抗原の半減期、溶解度、バイオアベイラビリティ、または免疫原性を増加させ得る。免疫原性ポリペプチドにコンジュゲートさせることができる分子には、炭水化物、ビオチン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリシアル酸、Ｎ−プロピオニル化ポリシアル酸、核酸、多糖、およびＰＬＧＡが含まれる。３００ｇ／モル未満から１０００００００ｇ／モルを超える分子量に及ぶ多くの異なるタイプのＰＥＧが存在する。ＰＥＧ鎖は、直鎖、分枝鎖、または櫛型もしくは星型の形状であり得る。
【０１０５】
免疫原性組成物において使用するための免疫原性ＨＳＶ−２ポリペプチドおよび核酸
特定の実施形態では、１つまたはそれを超える、例えば、２、３、４つまたはそれを超える数の免疫原性断片またはその変異体が、混合物において提供される。例えば、免疫原性組成物は、配列番号１〜２６、１３６、１３８または１３９のいずれか１つまたはそれよりも多くを含み得る。
【０１０６】
特定の実施形態では、免疫原性組成物は、ＩＣＰ４、ＩＣＰ４．２、ＩＣＰ４．５、ＩＣＰ４．９、ＩＣＰ４．１０、ｇＬ２、ｇＬ２ｓ  ｖ．２、ｇＤ２ΔＴＭＲおよびｇＤ２（配列番号１〜５、１３、１３６、１３８および１３９）またはこれらの免疫原性断片のいずれか１、２、３、もしくは４つを含み得る。特定の実施形態では、組み合わせは、ＩＣＰ４（配列番号１）、ＩＣＰ４．２（配列番号２）、ＩＣＰ４．５（配列番号１３）、ＩＣＰ４．９（配列番号１３８）およびＩＣＰ４．１０（配列番号１３９）の１つのみからのポリペプチドまたは免疫原性断片を含有する。他の実施形態では、組み合わせは、ｇＤ２ΔＴＭＲ（配列番号４）およびｇＤ２（配列番号５）の１つのみからのポリペプチドまたは免疫原性断片を含有する。さらに他の実施形態では、組み合わせは、ｇＬ２（配列番号３）およびｇＬ２ｓ  ｖ．２ｓ（配列番号１３６）の１つのみからのポリペプチドまたは免疫原性断片を含有する。いくつかの実施形態では、組み合わせは、ＩＣＰ４．２（配列番号２）、ＩＣＰ４．５（配列番号１３）、ＩＣＰ４．９（配列番号１３８）およびＩＣＰ４．１０（配列番号１３９）の任意の２つからのポリペプチドまたは免疫原性断片を含有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、少なくとも１つの配列番号１のポリペプチド断片、例えば配列番号２、８〜１６、１３８および１３９のポリペプチドを含み得る。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、少なくとも２つの配列番号１のポリペプチド断片、例えば配列番号２、８〜１６、１３８および１３９のポリペプチドを含み得る。１つまたはそれを超える配列番号１のポリペプチド断片を、本明細書に記載される免疫原性組成物のいずれかにおける配列番号１と置き換えることができる。
【０１０８】
ＩＣＰ４、ＩＣＰ４．２、ＩＣＰ４．５、ＩＣＰ４．９、ＩＣＰ４．１０、ｇＬ２、ｇＬ２ｓ  ｖ．２、ｇＤ２ΔＴＭＲおよびｇＤ２の例示的な組み合わせは、以下を含む：
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【表９−１】
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【表９−２】
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【表９−３】
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【表１０−１】
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【表１０−２】
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【０１０９】
上記の個々の抗原および組み合わせは、ＨＳＶ−２からのまたはそれ由来のさらなるペプチド、例えば配列番号６〜１２、１４〜２６、および配列番号１３５またはその免疫原性断片から選択される配列を含むポリペプチドも含み得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、上記の個々の抗原および組み合わせは、単離された核酸として提供される。特定の態様では、核酸は、配列番号３９〜４５、１１７〜１２９、１３７、１４０、１４１、またはその免疫原性断片の少なくとも１つのヌクレオチド配列を有する。核酸は、本発明の組成物において単独でまたは組み合わせで存在し得る。例示的な組み合わせは、ＩＣＰ４（配列番号１）、ＩＣＰ４．９（配列番号１３８）、ｇＬ２（配列番号３）、ｇＧ２（配列番号３８）およびｇＤ２（配列番号５）の２つまたはそれよりも多くをコードする核酸を含む。
【０１１１】
ＲＳ１によってコードされるＩＣＰ４（配列番号１）
ＲＳ１は、基本転写機構の特定の成分と相互作用し、その成分をウイルスプロモーターに動員し、転写開始のために形成を安定させ得る転写トランス活性化因子であるＩＣＰ４をコードする。ＩＣＰ４は、トランス活性化／リン酸化（配列番号１のアミノ酸残基１５０〜２００にほぼ及ぶ）、ＤＮＡ結合（配列番号１の残基３８０〜５４０にほぼ及ぶ）、核局在（配列番号１の残基６３０〜７３０にほぼ及ぶ）、および後期調節性トランス活性化（配列番号１の残基１２２０〜１３１９にほぼ及ぶ）の区別されるドメインを含有する。ＲＳ１のＤＮＡおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス２型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ？ｄｂ＝ｇｅｎｅにおけるワールドワイドウェブ上のＮＣＢＩ  ＮＩＨのウェブサイト上）でのＲＳ１の検索により見出すことができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、ＩＣＰ４（配列番号１）の残基３８３〜７６６から選択される少なくとも２０の連続アミノ酸残基を含有するが、ＩＣＰ４（配列番号１）の１０００個を超えないアミノ酸を含有するポリペプチドを含む。このポリペプチドは、少なくとも２０個の残基の断片の変異体でもあり得る。
【０１１３】
特定の実施形態では、このポリペプチドは、ＩＣＰ４からの９５０、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、またはさらには４００個を超えない連続アミノ酸を含む。例示的なポリペプチドは、以下の完全長ＩＣＰ４のアミノ酸残基にほぼ対応する：３８３〜７６６；１〜４００（ＲＳ１．１）；７５０〜１０２４（ＲＳ１．３．１）；１００８〜１３１９（ＲＳ１．３．２）；７５０〜１３１９（ＲＳ１．３）；２８０〜７８５（全ＤＮＡ結合領域を含むＲＳ１．４）；６８０〜１３１９（グリコシラーゼ／Ｃ末端領域を含むＲＳ１．５）；２０８〜１３１９（Ｎ末端のＭｅｔ残基も含み得るＲＳ１．６）；１〜３８０と５４５〜１３１９（残基３８１〜５４４にほぼ及ぶ領域が欠失して、ＤＮＡ結合領域が除去されたＲＳ１．７）；１〜７８５と８７０〜１３１９（残基７８６〜８６９にほぼ及ぶ領域が欠失して、核局在ドメインが除去されたＲＳ１．８）、またはＩＣＰ４（配列番号１）の１〜７６６、３８３〜１３１８、１００〜７５０、４００〜１３００、２５０〜７６６、３８３〜９００など。
【０１１４】
ＲＳ１．２によってコードされるＩＣＰ４内部断片ＩＣＰ４．２（配列番号２）
ＲＳ１．２は、ＩＣＰ４．２と示される３９１のアミノ酸断片をコードする。
【０１１５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、残ＩＣＰ４．２（配列番号２）の５０から全３９１のアミノ酸残基、例えば１００から３９１、２００から３９１、または２５０から３５０残基を含有するポリペプチドを含む。特定の実施形態では、このポリペプチドは、ＩＣＰ４．２（配列番号２）のすべてを含む、またはＩＣＰ４．２（配列番号２）自体である。これらのポリペプチドは、例えば、本明細書に記載されるＩＣＰ４．２（配列番号２）の完全長または断片を含み得、ＩＣＰ４（配列番号１）のアミノ酸残基１〜３８２もしくは７６７〜１３１８またはその断片が、特定の実施形態では、使用されるＩＣＰ４．２のアミノ酸残基と連続している。配列番号２の残基を配列番号１の１〜３８２または７６７〜１３１８の選択残基に組み合わせる例示的な断片を上記に記載する。
【０１１６】
ＩＣＰ４．２の免疫原性断片は、実験的に測定された、またはアルゴリズムにより同定された少なくとも１つの免疫原性部分を含む。このような方法により同定されたペプチドは、以下を含む：
【化１】
2019537555.tif 000017
【化２】
2019537555.tif 000018
【０１１７】
したがって、いくつかの態様では、本開示は、ＩＣＰ４．２の免疫原性断片を提供する。これらの断片は、いくつかの場合では、サイズが完全長ポリペプチドに近い。例えば、これらの断片は、一方または両方の末端から多くても１、２、３、４、５、１０、または２０個のアミノ酸を欠き得る。他の実施形態では、断片は、１００〜３９１のアミノ酸長、または１５０〜３９１、または２００〜３９１、または２５０〜３９１のアミノ酸長である。他の例示的な断片は、アミノ酸残基１〜３５０、１〜３００、１〜２５０、１〜２００、１〜１５０、１〜１００、１〜５０、５０〜３９１、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、５０〜１５０、５０〜１００、１００〜３９１、１００〜３５０、１００〜３００、１００〜２５０、１００〜２００、１００〜１５０、１５０〜３９１、１５０〜３５０、１５０〜３００、１５０〜２５０、１５０〜２００、２００〜３９１、２００〜３５０、２００〜３００、２００〜２５０、２５０〜３９１、２５０〜３５０、２５０〜３００、３００〜３９１、および３５０〜３９１である。上記の断片またはその小断片（例えば、８〜５０、８〜３０、または８〜２０個のアミノ酸残基の断片）は、好ましくは、Ｔ細胞反応を少なくとも１．５倍または２倍に増加させるなどの、後述する生物学的活性の１つを有する。断片は、本明細書に記載されるワクチン中のポリペプチドとして使用することができ、または別のタンパク質、タンパク質断片もしくはポリペプチドに融合させることができる。
【０１１８】
特定の態様では、本出願は、ＩＣＰ４．２と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の同一性を有する免疫原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片を提供する。
【０１１９】
ＵＬ１によってコードされる糖タンパク質Ｌ−２（配列番号３または配列番号１３６）
ＵＬ１は、ウイルスおよび細胞膜の融合に要求され、ウイルスの宿主細胞への侵入を可能にするヘテロ二量体糖タンパク質である糖タンパク質Ｌ−２（ｇＬ２）をコードする。ＵＬ１のＤＮＡおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス２型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ（ｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ？ｄｂ＝ｇｅｎｅにおけるワールドワイドウェブ上のＮＣＢＩ  ＮＩＨのウェブサイト上）での検索により見出すことができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、このポリペプチドは、ＵＬ１（配列番号３）の細胞質形態であり得る。他の実施形態では、このポリペプチドは、シグナル配列の１つまたはそれを超えるアミノ酸を欠くＵＬ１の分泌形態であり得る。ＵＬ１の分泌形態の例示的なポリペプチドは、配列番号１３６のポリペプチドである。特定の実施形態では、このポリペプチドは、それが実質的に精製された後に凝集体を形成しない。いくつかの実施形態では、このポリペプチドは、切断されたシグナル配列に対応する１つまたはそれを超えるアミノ酸を含有する。シグナル配列は、ポリペプチドが精製された系に応じて哺乳動物シグナル配列であり得、または非哺乳動物シグナル配列であり得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、ｇＬ２（配列番号３または配列番号１３６）の残基１〜２２４または１〜２００から選択される少なくとも２０の連続アミノ酸残基を含有するが、ｇＬ２（配列番号３または配列番号１３６）の２２４または２００を超えないアミノ酸を含有するポリペプチドを含む。このポリペプチドは、少なくとも２０の残基の断片の変異体でもあり得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、このポリペプチドは、配列番号３または配列番号１３６の１５０〜２００または２００〜２５０のアミノ酸の断片と少なくとも８５％同一である。
【０１２３】
特定の実施形態では、このポリペプチドは、ｇＬ２からの２００または１００を超えない連続アミノ酸を含む。例示的なポリペプチドは、ｇＬ２（配列番号３またはアミノ酸残基１〜２０、２１〜４０、４１〜６０、６１〜８０の、８１〜１００、１０１〜１２０、１２１〜１４０、１４１〜１６０、１６１〜１８０、または１８１〜２００の配列番号１３６）のアミノ酸残基１〜２０、２１〜４０、４１〜６０、６１〜８０の、８１〜１００、１０１〜１２０、１２１〜１４０、１４１〜１６０、１６１〜１８０、１８１〜２００、２０１〜２２１などである。
【０１２４】
他の態様では、本開示は、ｇＬ２の免疫原性断片を提供する。ｇＬ２の免疫原性断片は、実験的に測定された、またはアルゴリズムにより同定された少なくとも１つの免疫原性部分を含む。このような方法により同定されたペプチドは、以下を含む：
【化３】
2019537555.tif 000019
【化４】
2019537555.tif 000020
【０１２５】
ＵＳ６によってコードされる糖タンパク質Ｄ−２（配列番号５）およびＵＳ６ΔＴＭＲによってコードされる内部欠失糖タンパク質Ｄ−２（配列番号４）
ＵＳ６は、宿主細胞侵入受容体に結合して、ウイルスと宿主膜との融合を引き起こし得るエンベロープ糖タンパク質であるエンベロープ糖タンパク質Ｄ−２（ｇＤ２）をコードする。ｇＤ２タンパク質は、成熟タンパク質から切断されたシグナルドメイン（アミノ酸残基１〜２５）、および膜貫通ドメイン（アミノ酸残基３４０〜３６３にほぼ及ぶ）を含む、いくつかの区別されるドメインを有する。ＵＳ６のＤＮＡおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス２型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ？ｄｂ＝ｇｅｎｅにおけるワールドワイドウェブ上のＮＣＢＩ  ＮＩＨのウェブサイト上）での検索により見出すことができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、膜貫通ドメイン（アミノ酸残基３４０〜３６３にほぼおよび、これらの残基を含む）の全部または一部およびシグナル配列が欠損しているｇＤ２を含むポリペプチドを含む。他の実施形態では、欠失領域は、膜貫通ドメインをフランキングする配列の５〜１０個のアミノ酸をさらに含み得る。欠失領域は、膜貫通ドメインの一部、例えば、残基３４０〜３６３の間の少なくとも３つのアミノ酸も含み得る。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインがもはや機能的でないように、膜貫通ドメインの少なくとも１つの残基が改変、欠失、または置換されている。例えば、変異体は、アミノ酸残基３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、または３４６で始まり、アミノ酸残基３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、または３６８で終わるその内部欠失を有し得る。
【０１２７】
アミノ酸残基３４０〜３６３（膜貫通ドメイン）が欠損しているｇＤ２をコードする構築物は、ＵＳ６ΔＴＭＲ（配列番号４０）と称される。対応するタンパク質は、ｇＤ２ΔＴＭＲ（配列番号４）と示される。他の実施形態では、ｇＤ２またはｇＤ２ΔＴＭＲの免疫原性断片は、膜貫通ドメインの一部における欠失を含み得、および／または膜貫通ドメインの外部のフランキング配列における欠失を含み得る。
【０１２８】
他の態様では、本開示は、ｇＤ２またはｇＤ２ΔＴＭＲの免疫原性断片を提供する。ｇＤ２またはｇＤ２ΔＴＭＲの免疫原性断片は、実験的に測定された、またはアルゴリズムによって同定された少なくとも１つの免疫原性部分を含む。このような方法により同定されたペプチドは、以下を含む。
【化５】
2019537555.tif 000021
【化６】
2019537555.tif 000022
【化７】
2019537555.tif 000023
【０１２９】
したがって、いくつかの態様では、本開示は、ｇＤ２（配列番号５）またはｇＤ２ΔＴＭＲ（配列番号４）の免疫原性断片を提供する。断片は、いくつかの場合では、サイズが完全長ポリペプチドに近い。例えば、これらの断片は、一方または両方の末端から多くても１、２、３、４、５、１０、または２０個のアミノ酸を欠き得る。他の実施形態では、断片は、１００〜３９３のアミノ酸長、または１５０〜３９３、または２００〜３９３、または２５０〜３９３のアミノ酸長である。他の例示的な断片は、アミノ酸残基１〜３５０、１〜３００、１〜２５０、１〜２００、１〜１５０、１〜１００、１〜５０、５０〜３９３、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、５０〜１５０、５０〜１００、１００〜３９３、１００〜３５０、１００〜３００、１００〜２５０、１００〜２００、１００〜１５０、１５０〜３９３、１５０〜３５０、１５０〜３００、１５０〜２５０、１５０〜２００、２００〜３９３、２００〜３５０、２００〜３００、２００〜２５０、２５０〜３９３、２５０〜３５０、２５０〜３００、３００〜３９３、および３５０〜３９３である。上記の断片またはその小断片（例えば、８〜５０、８〜３０、または８〜２０個のアミノ酸残基の断片）は、好ましくは、Ｔ細胞反応を少なくとも１．５倍または２倍に増加させるなどの、後述する生物学的活性の１つを有する。断片は、本明細書に記載されるワクチン中のポリペプチドとして使用することができ、または別のタンパク質、タンパク質断片、もしくはポリペプチドに融合させることができる。
【０１３０】
他の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号４もしくは配列番号５の全配列を含む、または配列番号４もしくは配列番号５の全配列からなる。特定の実施形態では、ｇＤ２の免疫原性断片は、シグナルドメイン（アミノ酸残基１〜２５）および／または膜貫通ドメイン（アミノ酸残基３４０〜３６３）の全部または一部を保持する。
【０１３１】
特定の実施形態では、ポリペプチドは、ヒト自己抗原に対して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％未満の相同性を有する。このような自己抗原の例には、ＨＳＶ−１からのＵＬ６またはＨＳＶ−２からのｇＫもしくはＵＬ５３が含まれる。
【０１３２】
特定の態様では、本出願は、ｇＤ２ΔＴＭＲと少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の同一性を有する免疫原性ポリペプチド、またはその免疫原性断片を提供する。
【０１３３】
ＲＳ１．５によってコードされるＩＣＰ４内部断片ＩＣＰ４．５（配列番号１３）
ＲＳ１．５は、ＩＣＰ４．５と示されるＩＣＰ４の残基７７５〜１３１８に対応する５４４のアミノ酸断片をコードする。ＲＳ１．５のＤＮＡおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス２型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ？ｄｂ＝ｇｅｎｅにおけるワールドワイドウェブ上のＮＣＢＩ  ＮＩＨのウェブサイト上）でのＲＳ１の検索により見出すことができる。
【０１３４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、ＩＣＰ４．５（配列番号１３）の５０〜全５４４のアミノ酸残基、例えば５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、または５４４残基を含有するポリペプチドを含む。特定の実施形態では、このポリペプチドは、ＩＣＰ４．５（配列番号１３）のすべてを含む、またはＩＣＰ４．５（配列番号１３）自体である。これらのポリペプチドは、例えば、本明細書に記載されるＩＣＰ４．５（配列番号１３）の完全長または断片を含み、ＩＣＰ４（配列番号１）のアミノ酸残基１〜７７４またはその断片が、特定の実施形態では、使用されるＩＣＰ４．５のアミノ酸残基と連続している。配列番号１３の残基を配列番号１の１〜７７４の選択残基に組み合わせる例示的な断片を上記に記載する。
【０１３５】
ＩＣＰ４．５の免疫原性断片は、実験的に測定された、またはアルゴリズムにより同定された少なくとも１つの免疫原性部分を含む。したがって、いくつかの態様では、本出願は、ＩＣＰ４．５の免疫原性断片を提供する。これらの断片は、いくつかの場合では、サイズが完全長ポリペプチドに近い。例えば、これらの断片は、一方または両方の末端から多くても１、２、３、４、５、１０、または２０のアミノ酸を欠き得る。他の実施形態では、断片は、５０〜５４４のアミノ酸長、または１００〜５４４、または１５０〜５４４、または２００〜５４４、または２５０〜５４４、または３００〜５４４、または３５０〜５４４、または４００〜５４４、または４５０〜５４４、または５００〜５４４のアミノ酸長である。他の例示的な断片は、アミノ酸残基１〜５００、１〜４５０、１〜４００、１〜３５０、１〜３００、１〜２５０、１〜２００、１〜１５０、１〜１００、１〜５０、５０〜５４４、５０〜５００、５０〜４５０、５０〜４００、５０〜３５０、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、５０〜１５０、５０〜１００、１００〜５４４、１００〜５００、１００〜４５０、１００〜４００、１００〜３５０、１００〜３００、１００〜２５０、１００〜２００、１００〜１５０、１５０〜５４４、１５０〜５００、１５０〜４５０、１５０〜４００、１５０〜３５０、１５０〜３００、１５０〜２５０、１５０〜２００、２００〜５４４、２００〜５００、２００〜４５０、２００〜４００、２００〜３５０、２００〜３００、２００〜２５０などである。上記の断片またはその小断片（例えば、８〜５０、８〜３０、または８〜２０個のアミノ酸残基の断片）は、好ましくは、Ｔ細胞反応を少なくとも１．５倍または２倍に増加させるなどの、後述する生物学的活性の１つを有する。断片は、本明細書に記載されるワクチン中のポリペプチドとして使用することができ、または別のタンパク質、タンパク質断片、もしくはポリペプチドに融合させることができる。
【０１３６】
特定の態様では、本開示は、ＩＣＰ４．５と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の同一性を有する免疫原性ポリペプチドまたはその免疫原性断片を提供する。
【０１３７】
ＲＳ１．９によってコードされるＩＣＰ４断片ＩＣＰ４．９（配列番号１３８）、およびＲＳ１．１０によってコードされるＩＣＰ４断片ＩＣＰ４．１０（配列番号１３９）
ＲＳ１．９は、ＩＣＰ４．９と示されるＩＣＰ４の残基３９１〜５４４および残基７８６〜８２１の二重内部欠失を担持するＩＣＰ４の１１３０のアミノ酸断片をコードする。ＲＳ１．１０は、ＩＣＰ４．１０と示されるＩＣＰ４の残基３９１〜５０８および残基７８６〜８２１の二重内部欠失を担持するＩＣＰ４の１１６６のアミノ酸断片をコードする。ＲＳ１．９およびＲＳ１．１０のＤＮＡおよびタンパク質配列は、ヒトヘルペスウイルス２型完全ゲノムにおいて、公的に利用可能なデータベース、Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ？ｄｂ＝ｇｅｎｅにおけるワールドワイドウェブ上のＮＣＢＩ  ＮＩＨのウェブサイト上）でのＲＳ１の検索により見出すことができる。
【０１３８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、ＩＣＰ４．９（配列番号１３８）またはＩＣＰ４．１０（配列番号１３９）の５０〜全１１３０または１１６６のアミノ酸残基、例えば５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１３０または１１６６残基を含有するポリペプチドを含む。特定の実施形態では、このポリペプチドは、ＩＣＰ４．９（配列番号１３８）もしくはＩＣＰ４．１０（配列番号１３９）のすべてを含む、またはＩＣＰ４．９（配列番号１３８）もしくはＩＣＰ４．１０（配列番号１３９）自体である。これらのポリペプチドは、例えば、本明細書に記載されるＩＣＰ４．９（配列番号１３８）またはＩＣＰ４．１０（配列番号１３９）の完全長または断片を含み得る。
【０１３９】
ＩＣＰ４．９またはＩＣＰ４．１０の免疫原性断片は、実験的に測定された、またはアルゴリズムにより同定された少なくとも１つの免疫原性部分を含む。したがって、いくつかの態様では、本出願は、ＩＣＰ４．９またはＩＣＰ４．１０の免疫原性断片を提供する。これらの断片は、いくつかの場合では、サイズが完全長ポリペプチドに近い。例えば、これらの断片は、一方または両方の末端から多くても１、２、３、４、５、１０、または２０のアミノ酸を欠き得る。他の実施形態では、断片は、５０〜１１３０のアミノ酸長、または１００〜１１３０、または１５０〜１１３０、または２００〜１１３０、または２５０〜１１３０、または３００〜１１３０、または４００〜１１３０、または５００〜１１３０、または６００〜１１３０、または７００〜１１３０、または８００〜１１３０、または９００〜１１３０、または１０００〜１１３０のアミノ酸長である。他の例示的な断片は、アミノ酸残基１〜１１３０、１〜１０００、１〜９００、１〜８００、１〜７００、１〜６００、１〜５００、１〜４００、１〜３００、１〜２００、１〜１５０、１〜１００、１〜５０、５０〜１１３０、５０〜１０００、５０〜９００、５０〜８００、５０〜７００、５０〜６００、５０〜５００、５０〜４００、５０〜３００、５０〜２５０、５０〜２００、５０〜１５０、５０〜１００、１００〜１１３０、１００〜１０００、１００〜９００、１００〜８００、１００〜７００、１００〜６００、１００〜５００、１００〜４００、１００〜３００、１００〜２５０、１００〜２００、１００〜１５０などである。上記の断片またはその小断片（例えば、８〜５０、８〜３０、または８〜２０個のアミノ酸残基の断片）は、好ましくは、Ｔ細胞反応を少なくとも１．５倍または２倍に増加させるなどの、後述する生物学的活性の１つを有する。断片は、本明細書に記載されるワクチン中のポリペプチドとして使用することができ、または別のタンパク質、タンパク質断片、もしくはポリペプチドに融合させることができる。
【０１４０】
特定の実施形態では、ＩＣＰ４．９の類似体は、配列番号１に基づき、残基３９１〜５４４からの少なくとも５０、７５、１００、１２５、１３０、１４０、１４５または１５０残基が欠失している。別個にまたは組み合わせにおいて、残基７８６〜８２１からの少なくとも２０、２５、または３０残基が欠失している。
【０１４１】
特定の実施形態では、ＩＣＰ４．１０の類似体は、配列番号１に基づき、残基３９１〜５０８からの少なくとも２５、５０、７５、９０、９５、１００、１０５、１１０または１１５残基が欠失している。別個にまたは組み合わせにおいて、残基７８６〜８２１からの少なくとも２５、５０、６０、６５、７０または７５残基が欠失している。
【０１４２】
特定の態様では、本開示は、ＩＣＰ４．９またはＩＣＰ４．１０と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％の同一性を有する免疫原性ポリペプチド、またはその免疫原性断片もしくは類似体を提供する。
【０１４３】
ＨＳＶ−２ポリペプチドのさらなる特徴
典型的には、本明細書に記載される免疫原性組成物中に存在するポリペプチドは、単独で、または変異体として免疫原性であり、この変異体は、別のポリペプチドに融合したポリペプチド、またはアジュバントと混合されたもしくは複合体形成したポリペプチドを含む。変異体は、本明細書に記載されるとおり、配列同一性が１００％未満の配列も含む。加えて、適切な免疫原性を有する断片、前駆体、および類似体を使用することができる。
【０１４４】
これらのポリペプチドは、哺乳動物、例えば、マウス、モルモット、またはヒトにおいて免疫原性であり得る。免疫原性ポリペプチドは、典型的には、アッセイまたは被験体において有意な免疫反応をもたらし得るポリペプチドである。あるいは、免疫原性ポリペプチドは、（ｉ）抗体、例えば、ポリペプチドに結合する中和抗体の産生を誘導し得る、（ｉｉ）ＴＨ１免疫を誘導し得る、（ｉｉｉ）例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞の数の増加、ＣＤ８＋Ｔ細胞の感染または再感染部位への局在の増加によりＣＤ８＋Ｔ細胞反応を活性化させ得る、（ｉｖ）ＴＨ１７免疫を誘導し得る、および／または（ｖ）先天性免疫を活性化させ得る。いくつかの実施形態では、免疫原性ポリペプチドは、その抗原に特異的な抗体の検出可能な量の産生をもたらす。
【０１４５】
特定の実施形態では、ポリペプチドは、ヒト自己抗原に対して２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または７０％未満の相同性を有する。
【０１４６】
ポリペプチドは、１つまたはそれを超える免疫原性部分および１つまたはそれを超える非免疫原性部分を含み得る。免疫原性部分は、タンパク質マイクロアレイ、ＥＬＩＳＰＯＴ／ＥＬＩＳＡ技術、および／または当該ポリペプチドの様々な欠失突然変異体（例えば、断片）に対する特定のアッセイを含め、様々な方法により同定することができる。免疫原性部分は、コンピュータアルゴリズムにより同定することもできる。ＥｐｉＭａｔｒｉｘ（ＥｐｉＶａｘにより生産）のような一部のこのようなアルゴリズムは、計算マトリックスアプローチを使用する。抗原エピトープを同定するための他の計算ツールには、ＰＥＰＶＡＣ（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによりワールドワイドウェブ上でｉｍｍｕｎａｘ．ｄｆｃｉ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＰＥＰＶＡＣにおいてホストされるＰｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ  ＥＰｉｔｏｐｅ−ｂａｓｅｄ  ＶＡＣｃｉｎｅ）、ＭＨＣＰｒｅｄ（部分最小二乗アプローチを使用し、Ｔｈｅ  Ｊｅｎｎｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによりワールドワイドウェブ上でｗｗｗ．ｊｅｎｎｅｒ．ａｃ．ｕｋ／ＭＨＣＰｒｅｄにおいてホストされる）、およびワールドワイドウェブ上でｗｗｗ．ｓｙｆｐｅｉｔｈｉ．ｄｅ／においてホストされるＳｙｆｐｅｉｔｈｉが含まれる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物は、融合タンパク質および／または融合ＤＮＡ構築物を含み得る。上記の基本的なＤＮＡ配列は、タンパク質産物の配列に影響しないように改変することができる。例えば、ＤＮＡ配列は、コドンを最適化して、宿主、例えば大腸菌、昆虫細胞系（例えば、バキュロウイルス発現系を使用）または哺乳動物（例えば、チャイニーズハムスター卵巣）細胞系における発現を改善することができる。特定の実施形態では、ＤＮＡ配列は、外因性配列、例えば非哺乳動物細胞中での発現のための外因性シグナル配列を含み得る。特定の実施形態では、例えば約５０００ダルトン未満、例えば、１５００から５０００ダルトンの分子量を有するポリペプチドなどを含む、より低分子量の関連ポリペプチドが使用される場合、改変が、所望の免疫反応の誘発において有用であり得る。例えば、より低分子量のポリペプチドは、適切な免疫原性担体、例えば他の病原体またはウイルス（例えば、破傷風トキソイド）からのタンパク質、巨大タンパク質（例えば、キーホールリンペットヘモシアニン）などにコンジュゲートすることができる。コンジュゲーションは、直接的または間接的（例えば、リンカーを介して）であり得る。他の特定の実施形態では、融合タンパク質は、上記のポリペプチドまたはその免疫原性断片もしくは変異体およびタグを含み得る。タグは、Ｎ末端またはＣ末端であり得る。例えば、タグは、核酸またはポリペプチドに付加して、精製、検出、溶解度を促進することができ、またはタンパク質もしくは核酸に対する他の望ましい特徴を付与することができる。例えば、精製タグは、親和性精製に使用することができるペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドであり得る。例には、Ｈｉｓ、ＧＳＴ、ＴＡＰ、ＦＬＡＧ、ｍｙｃ、ＨＡ、ＭＢＰ、ＶＳＶ−Ｇ、チオレドキシン、Ｖ５、アビジン、ストレプトアビジン、ＢＣＣＰ、カルモジュリン、Ｎｕｓ、Ｓタグ、リポタンパク質Ｄ、およびβガラクトシダーゼが含まれる。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は短鎖である。したがって、いくつかの場合では、融合タンパク質は、上記のポリペプチドの一方または両方の末端上の１、２、３、４、５、１０、２０、または５０個を超えないさらなるアミノ酸、例えば表１のポリペプチドのいずれかの連続アミノ酸を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、タグ、分泌シグナル、または他のシグナル配列を、ポリペプチドのＣ末端および／またはＮ末端に付加することができる。タグは、発現されたポリペプチドの精製を支援するために使用することができる。例示的なタグには、ＨＨＨＨＨＨ（配列番号１３０）およびＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨ（配列番号１３１）が含まれる。分泌シグナルは、非哺乳動物細胞、例えば昆虫細胞についての使用に最適化することができる。例示的な分泌シグナルは、ＭＫＦＬＶＮＶＡＬＶＦＭＶＶＹＩＳＹＩＹＡ（配列番号１３２）である。
【０１４９】
検出タグを使用して、タグを検出して結果的にタグに融合した任意のアミノ酸配列を検出することができる。検出タグには、蛍光タンパク質、蛍光標識に結合するタンパク質、および高電子密度部分に結合するタンパク質が含まれる。蛍光タンパク質の例には、ｄｓＲｅｄ、ｍＲＦＰ、ＹＦＰ、ＧＦＰ、ＣＦＰ、ＢＦＰ、およびＶｅｎｕｓが含まれる。蛍光標識または高電子密度標識に結合するタンパク質の例は、ＦｌＡｓＨである。
【０１５０】
本明細書に開示される別の態様は、本発明の組成物（例えば、表１に列挙されたポリペプチドの１つもしくはそれよりも多くまたは２つもしくはそれよりも多くを含む組成物）に対して生成される抗体調製物である。様々な抗体のいずれかが含まれる。このような抗体には、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト化または部分ヒト化抗体、一本鎖抗体、Ｆａｂ抗体、およびこれらの断片などが含まれる。抗体は、任意のアイソタイプ、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、様々なＩｇＧアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４などであり；抗体は、ヤギ、ウサギ、マウス、ニワトリなどを含む、抗体を産生する任意の動物種からのものであり得る。いくつかの実施形態では、Ｆａｂ分子は、遺伝子形質転換された宿主、例えば大腸菌中で発現され、アセンブルされる。したがって、ラムダベクター系は、前駆抗体を生成する被験体と同等またはそれを超過する潜在的多様性を有するＦａｂの集団を発現させるために利用可能である。Ｈｕｓｅら、（１９８９），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４６，１２７５−８１を参照のこと。
【０１５１】
免疫原性組成物および医薬組成物の成分
特定の実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物、例えばワクチン、ワクチン製剤および／または医薬組成物は、上記のポリペプチドおよび核酸の１つまたはそれよりも多くならびに以下の１つまたはそれよりも多く：アジュバント、安定剤、緩衝剤、界面活性剤、制御放出成分、塩、保存剤、および前記抗原に特異的な抗体を含む。
【０１５２】
アジュバント
本明細書に記載される免疫原性組成物は、アジュバントを含み得る。アジュバントは、その主な作用機序に基づいて２つのクラス：ワクチン送達系および免疫賦活性アジュバント（例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｃｕｒｒ．ＨＩＶ  Ｒｅｓ．，１：３０９−２０，２００３を参照のこと）に大きく分けられる。ワクチン送達系は、粒子状製剤、例えば、エマルジョン、マイクロ粒子、例えば粒子および／またはマトリックスであり得る免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）、およびリポソームの場合が多い。対照的に、免疫賦活性アジュバントは、病原体に由来することもあり、先天性免疫系の細胞を活性化させる病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、モノホスホリルリピッド（ＭＰＬ）、またはＣｐＧ含有ＤＮＡを表し得る。
【０１５３】
あるいは、アジュバントは、有機および無機として分類することができる。無機アジュバントには、ヒトワクチンにおいて一般に使用されるアルミニウム塩、例えば、リン酸アルミニウム、非晶質アルミニウムヒドロキシホスフェートスルフェート、および水酸化アルミニウムが含まれる。有機アジュバントは、巨大分子を含む有機分子を含む。有機アジュバントの例は、コレラ毒素である。
【０１５４】
アジュバントは、アジュバントが誘導する反応によっても分類することができ、アジュバントは、１つを超えるタイプの反応を活性化し得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは、ＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化を誘導する。アジュバントは、ＴＨ１細胞の活性化および／またはＴＨ１７細胞の活性化および／またはＴＨ２細胞の活性化を誘導し得る。あるいは、アジュバントは、ＴＨ１細胞および／またはＴＨ１７細胞の活性化を誘導し得るが、ＴＨ２細胞の活性化を誘導し得ないか、または逆もまた同様であり得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化を誘導する。さらなる実施形態では、アジュバントは、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞の活性化を誘導し得る。いくつかの実施形態では、アジュバントは、ＴＨ１細胞またはＴＨ１７細胞またはＴＨ２細胞の活性化を誘導する。他の実施形態では、アジュバントは、Ｂ細胞の活性化を誘導する。さらに他の実施形態では、アジュバントは、ＡＰＣの活性化を誘導する。これらのカテゴリーは、相互に排他的ではなく；いくつかの場合では、アジュバントは、１つを超えるタイプの細胞を活性化する。
【０１５５】
特定の実施形態では、アジュバントは、ＡＰＣ、例えば樹状細胞の数または活性を増加させる物質である。特定の実施形態では、アジュバントは、ＡＰＣ、例えば樹状細胞の成熟を促進する。いくつかの実施形態では、アジュバントは、サポニンであるか、またはサポニンを含む。典型的には、サポニンは、トリテルペングリコシド、例えば、Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ樹木の樹皮から単離されたトリテルペングリコシドである。生物学的起源からのサポニン抽出物は、さらに分画して（例えば、クロマトグラフィーにより）、最良のアジュバント活性および許容可能な毒性を有する抽出物の部分を単離することができる。アジュバントとして使用されるＱｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ樹木からの抽出物の典型的な画分は、画分Ａおよび画分Ｃとして公知である。例示的なサポニンアジュバントは、Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓから入手可能なＱＳ−２１（画分Ｃ）である。ＱＳ−２１は、オリゴ糖コンジュゲート小分子である。場合により、ＱＳ−２１は、脂質、例えば３Ｄ−ＭＰＬまたはコレステロールと混合することができる。
【０１５６】
本明細書に記載されるワクチン製剤において使用することができるサポニンの特定の形態は、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）である。ＩＳＣＯＭは、一般にＱｕｉｌｌａｊａサポニンマトリックスおよび脂質（例えば、コレステロールおよびリン脂質、例えば、ホスファチジルコリン）を含む、当技術分野で認識されるアジュバントのクラスである。特定の実施形態では、ＩＳＣＯＭは、目的のポリペプチドまたは核酸と一緒にアセンブルされる。しかしながら、様々なサポニンマトリックスを、様々な比で使用することができる。加えて、様々なサポニンマトリックスは、同一粒子中で一緒に存在し得、または１つの粒子当たり実質的に１つの画分のみを有し得る（示される画分ＡおよびＣの比が、様々な割合で粒子を一緒に混合することにより生成されるように）。この文脈では、「実質的に」は、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％またはさらには１％未満を指す。このようなアジュバントは、７０〜９５Ａ：３０〜５Ｃ、例えば、７０Ａ：３０Ｃから７５Ａ：２５Ｃ；７５Ａ：２５Ｃから８０Ａ：２０Ｃ；８０Ａ：２０Ｃから８５Ａ：１５Ｃ；８５Ａ：１５Ｃから９０Ａ：１０Ｃ；９０Ａ：１０Ｃから９５Ａ：５Ｃ；または９５Ａ：５Ｃから９９Ａ：１Ｃの比に混合された画分Ａおよび画分Ｃを含み得る。ＣＳＬにより生産されるＩＳＣＯＭａｔｒｉｘ、ならびにＩｓｃｏｎｏｖａにより生産されるＡｂＩＳＣＯ１００および３００は、典型的には直径４０〜５０ｎｍのケージ状構造を形成する、サポニン、コレステロールおよびリン脂質（細胞膜からの脂質）を含むＩＳＣＯＭマトリックスである。Ｎｏｒｄｉｃ  Ｖａｃｃｉｎｅｓにより生産されるＰｏｓｉｎｔｒｏは、複数の様々な機序、例えば、電荷改変による静電相互作用、キレート化基の取り込み、または直接結合により免疫原が粒子に結合したＩＳＣＯＭマトリックスである。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、アジュバントは、ＴＬＲリガンドである。ＴＬＲは、白血球膜上に見出すことができるタンパク質であり、外来抗原（微生物抗原を含む）を認識する。例示的なＴＬＲリガンドは、Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌから入手可能なＩＣ−３１である。ＩＣ−３１は、抗微生物ペプチド、ＫＬＫ、および免疫賦活性オリゴデオキシヌクレオチド、ＯＤＮ１ａを含む。ＩＣ−３１は、ＴＬＲ９アゴニスト活性を有する。別の例は、ＣｐＧ含有ＤＮＡである。多種多様なＣｐＧ含有ＤＮＡは、Ｐｒｉｚｅｒ（Ｃｏｌｅｙ）から入手可能であり：ＶａｘＩｍｍｕｎｅは、ＣｐＧ７９０９（（ＣｐＧ）含有オリゴデオキシヌクレオチド）であり、Ａｃｔｉｌｏｎは、ＣｐＧ１０１０１（（ＣｐＧ）含有オリゴデオキシヌクレオチド）である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、アジュバントは、ナノエマルジョンである。１つの例示的なナノエマルジョンアジュバントは、Ｎａｎｏｂｉｏにより生産されるＮａｎｏｓｔａｔ  Ｖａｃｃｉｎｅである。このナノエマルジョンは、高エネルギー水中油型エマルジョンである。このナノエマルジョンは、典型的には、１５０〜４００ナノメートルのサイズであり、安定性を提供するための界面活性剤を含む。Ｎａｎｏｓｔａｔについてのさらなる情報は、米国特許第６，０１５，８３２号、米国特許第６，５０６，８０３号、米国特許第６，５５９，１８９号、米国特許第６，６３５，６７６号、および米国特許第７，３１４，６２４号に見出すことができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、アジュバントは、サイトカインを含む。いくつかの実施形態では、サイトカインは、インターロイキン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３である。いくつかの実施形態では、サイトカインは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）である。アジュバントは、精製されたポリペプチドとしてのサイトカインを含み得る。あるいは、アジュバントはサイトカインをコードする核酸を含み得る。
【０１６０】
アジュバントは、抗原（例えば、上記のポリペプチド）に共有結合させることができる。いくつかの実施形態では、アジュバントは、ＡＰＣの活性化を介して炎症反応を誘導するタンパク質であり得る。いくつかの実施形態では、これらのタンパク質の１つまたはそれよりも多くは、得られる融合分子は、樹状細胞成熟を促進し、樹状細胞を活性化してサイトカインおよびケモカインを産生させ、最終的に、Ｔ細胞への抗原の提示およびＴ細胞反応の開始を向上させるように、最適な抗原と組換え技術で融合させることができる（Ｗｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５；６５（１１）、ｐｐ４９４７−４９５４を参照のこと）。抗原に共有結合させることができる他の例示的なアジュバントは、多糖、合成ペプチド、リポペプチド、および核酸を含む。
【０１６１】
アジュバントは、単独でまたは２つもしくはそれを超える組み合わせで使用することができる。アジュバントは、抗原に直接コンジュゲートさせることができる。アジュバントを組み合わせて、抗原に対する免疫反応の大きさを増加させることもできる。典型的には、同一アジュバントまたはアジュバントの混合物が、ワクチンの各用量中に存在する。しかしながら、場合により、アジュバントは、ワクチンの最初の投与量に含めて投与することができ、続く投与量（例えば、ブースターショット）には含めない。あるいは、強いアジュバントを、ワクチンの最初の用量と共に投与することができ、弱いアジュバントまたは低用量の強いアジュバントを、続く投与量と共に投与することができる。アジュバントは、抗原の投与の前、抗原の投与と同時、または抗原の投与の後（１、２、６、または１２時間以内であることもあり、１、２、または５日以内であることもある）に被験体に投与することができる。あるアジュバントは、ヒト患者、非ヒト患者、またはその両方に適切である。
【０１６２】
免疫原性組成物および医薬組成物のさらなる成分
上記の抗原およびアジュバントに加えて、ワクチン製剤または医薬組成物は、１つまたはそれを超えるさらなる成分を含み得る。
【０１６３】
特定の実施形態では、免疫原性組成物、例えばワクチン、ワクチン製剤または医薬組成物は、１つまたはそれを超える安定剤、例えば、糖（例えば、スクロース、グルコース、またはフルクトース）、リン酸塩（例えば、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、またはリン酸一ナトリウム）、グルタミン酸塩（例えば、Ｌ−グルタミン酸一ナトリウム）、ゼラチン（例えば、処理ゼラチン、加水分解ゼラチン、またはブタゼラチン）、アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン、ヒスチジン、Ｌ−ヒスチジン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リジン、フェニルアラニン、チロシン、およびこれらのアルキルエステル）、イノシン、またはホウ酸ナトリウムを含み得る。
【０１６４】
特定の実施形態では、免疫原性組成物は、１つまたはそれを超える緩衝剤、例えば、重炭酸ナトリウムおよびアスコルビン酸の混合物などを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、生理食塩水、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、または蒸留水中で投与することができる。
【０１６５】
特定の実施形態では、免疫原性組成物は、１つまたはそれを超える界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリエチレングリコール−ｔｅｒｔ−オクチルフェニルエーテル−ｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル−ポリエチレングリコール（ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）；ならびにホルムアルデヒドおよびオキシランを有する４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（ＴＹＬＯＸＡＰＯＬ）を含む。界面活性剤は、イオン性または非イオン性であり得る。
【０１６６】
特定の実施形態では、免疫原性組成物は、１つまたはそれを超える塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、または塩化カリウムを含む。
【０１６７】
特定の実施形態では、保存剤が免疫原性組成物に含められる。他の実施形態では、保存剤は使用されない。保存剤は、複数回用量ワクチンバイアルで使用されることが最も多く、単回用量ワクチンバイアルで必要とされることは少ない。特定の実施形態では、保存剤は、２−フェノキシエタノール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、および／またはソルビン酸である。
【０１６８】
特定の実施形態では、免疫原性組成物は、制御放出製剤である。
【０１６９】
ＤＮＡ免疫原性組成物
特定の態様では、免疫原性組成物、例えばワクチン、ワクチン製剤および／または医薬組成物は、本明細書に開示される核酸の１つまたはそれよりも多くを含む。核酸ワクチンが患者に投与されると、対応する遺伝子産物（例えば、所望の抗原）が患者の体内で産生される。いくつかの実施形態では、最適化された組換えポリヌクレオチドを含む核酸ワクチンベクターを哺乳動物（ヒトを含む）に送達して、治療または予防免疫反応を誘導することができる。核酸は、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または合成核酸であり得る。核酸は、一本鎖または二本鎖であり得る。
【０１７０】
核酸ワクチンベクター（例えば、アデノウイルス、リポソーム、パピローマウイルス、レトロウイルスなど）を、インビボでの細胞の形質導入のために哺乳動物に直接投与することができる。核酸ワクチンは、非経口投与を含む任意の適切な方式で投与するために医薬組成物として製剤化することができる。プラスミドベクターは、典型的には、筋組織への遺伝子移動により効率的である。経口投与によりＤＮＡベクターを粘膜表面に送達する潜在性も報告されており（ＰＬＧＡ封入ロタウイルスおよびＢ型肝炎）、ＤＮＡプラスミドが遺伝子の他の組織中への直接導入に利用されている。ＤＮＡワクチンは、動物中に主として筋肉内注射により、遺伝子銃送達、またはエレクトロポレーションにより導入されている。プラスミドは、導入された後、一般に、複製なしでエピソームで維持される。コードされるタンパク質の発現は、長時間、持続することが示されており、ＢおよびＴ細胞の刺激を提供する。
【０１７１】
感染または他の病態の処置または予防で投与すべきベクターの有効量の決定において、医師は、ベクターの毒性、疾患の進行度、および抗ベクター抗体の産生（存在する場合）を評価する。多くの場合、ベクターからの裸核酸に等しい用量は、典型的な７０キログラムの患者では、約１μｇから１ｍｇであり、核酸を送達するために使用されるベクターの用量は、等量の治療用核酸が産生されるように計算する。投与は、単回または分割用量により達成することができる。核酸ワクチンベクターの毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物での標準薬学手順を使用して決定することができる。
【０１７２】
核酸ワクチンは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、改変核酸、またはこれらの組み合わせを含有し得る。いくつかの実施形態では、ワクチンは、１つまたはそれを超えるクローニングまたは発現ベクターを含み；例えば、ワクチンは、それぞれが哺乳動物細胞中でヌクレオチドコード領域を自律発現して少なくとも１つの免疫原性ポリペプチドを産生し得る複数の発現ベクターを含み得る。発現ベクターは、真核生物プロモーター配列、例えば、１つまたはそれを超えるコード領域に作動可能に連結した強い真核生物プロモーターのヌクレオチド配列などを含むことが多い。本明細書の組成物および方法は、任意の特定の真核生物プロモーターの使用を伴うこともあり得、多種多様なもの、例えばＣＭＶまたはＲＳＶプロモーターが公知である。プロモーターは、宿主細胞に対して異種性であり得るが、異種性である必要はない。使用されるプロモーターは、構成的プロモーターであり得る。
【０１７３】
組成物および本方法に有用なベクターは、環状または直鎖、一本鎖または二本鎖であり得、プラスミド、コスミド、またはエピソームであり得る。適切な実施形態では、各ヌクレオチドコード領域は、別個のベクター上に存在し；しかしながら、１つまたはそれを超えるコード領域が単一ベクター上に存在し得、これらのコード領域は単一または複数のプロモーターの制御下であり得ることを理解すべきである。
【０１７４】
多数のプラスミドを、核酸ワクチンの産生に使用することができる。核酸ワクチンの適切な実施形態は、プラスミドＶＲ１０１２（Ｖｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆ．）、ｐＣＭＶＩ．ＵＢＦ３／２（Ｓ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ）またはｐｃＤＮＡ３．１（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．）をベクターとして使用する構築物を用いる。加えて、ベクター構築物は、動物の免疫系を刺激する免疫賦活性配列（ＩＳＳ）、例えば非メチル化ｄＣｐＧモチーフを含有し得る。核酸ワクチンは、免疫原性ポリペプチドを含有する融合産物もコードし得る。プラスミドＤＮＡは、送達系として弱毒化細菌を使用して送達することもでき、これは、経口投与されるＤＮＡワクチンに適切な方法である。細菌を非依存性複製プラスミドにより形質転換し、そのプラスミドが、宿主細胞中での弱毒化細菌の死滅後に宿主細胞の細胞質中に放出される。
【０１７５】
所望の抗原をコードするＤＮＡを含むＤＮＡワクチンは、断片単独、直鎖化されたプラスミド、環状プラスミド、複製し得るプラスミド、エピソーム、ＲＮＡなどを含む任意の適切な形態で宿主細胞中に導入することができる。好ましくは、遺伝子はプラスミド中で含有される。特定の実施形態では、プラスミドは発現ベクターである。遺伝子材料を発現し得る個々の発現ベクターは、標準組換え技術を使用して生成することができる。例えば、一般的なクローニング法についてはＭａｎｉａｔｉｓら、１９８５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｒ  ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｖｏｌ．Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ，ｅｄ．，１９８５）を参照のこと。
【０１７６】
投与経路には、限定されないが、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、皮内、皮下、静脈内、動脈内、眼球内および経口ならびに局所的、経皮的投与、吸入もしくは坐剤による投与または粘膜組織への投与、例えば膣、直腸、尿道、バッカルおよび舌下組織への洗浄による投与が含まれる。典型的な投与経路には、筋肉内、腹腔内、皮内および皮下注射が含まれる。遺伝子構築物は、限定されないが、慣習的な注射器、無針注射デバイス、「微粒子遺伝子銃」、または他の物理的方法、例えばエレクトロポレーション（「ＥＰ」）、「ハイドロダイナミック法」、もしくは超音波を含む手段により投与することができる。ＤＮＡワクチンは、ＤＮＡが発現され、所望の抗原が細胞中で作製される限り、ＤＮＡを送達するために使用することができる任意の方法により送達することができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡワクチンは、公知のトランスフェクション試薬、例えばカチオン性リポソーム、フルオロカーボンエマルジョン、コクレエート、小管、金粒子、生分解性マイクロスフェア、またはカチオン性ポリマーを介して送達される。コクレエート送達ビヒクルは、ホスファチジルセリン、コレステロール、およびカルシウムからなる安定なリン脂質カルシウム沈殿物であり；この非毒性および非炎症性トランスフェクション試薬は消化系中に存在し得る。生分解性マイクロスフェアは、ポリマー、例えばポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、トランスフェクションのためのＤＮＡのマイクロカプセルの生成において使用することができるポリエステルを含む。脂質ベース微小管は、互いに結合している端部により充填された螺旋状に巻き付いた２つの層の脂質からなることが多い。小管が使用される場合、核酸は、動物の体内への送達および制御放出のためにその中央の中空部分中に配置することができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡワクチンは、マイクロスフェアを介して粘膜表面に送達される。生体接着マイクロスフェアは、様々な技術を使用して調製することができ、眼、鼻腔、尿管、結腸および胃腸管に見出されるものを含む任意の粘膜組織に接着するように調整することができ、ワクチンの局在化および全身性制御放出の可能性を提供する。生体接着マイクロスフェアの特定の粘膜組織への適用は、局在化ワクチン作用に使用することもできる。いくつかの実施形態では、粘膜ワクチン送達のための代替的アプローチは、特定のタンパク質抗原についての遺伝子をコードするプラスミドＤＮＡ発現ベクターの粘膜表面への直接投与である。
【０１７９】
本発明のＤＮＡプラスミドワクチンは、使用すべき投与方式にしたがって製剤化することができる。ＤＮＡプラスミドワクチンが注射組成物であるいくつかの実施形態では、それらは、滅菌、および／またはパイロジェンフリーおよび／またはパティキュレートフリーである。いくつかの実施形態では、等張製剤が好ましく使用される。一般に、等張性のための添加剤には、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトールおよびラクトースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、等張性溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩水が好ましい。いくつかの実施形態では、安定剤には、ゼラチンおよびアルブミンが含まれる。いくつかの実施形態では、血管収縮剤を製剤に添加する。いくつかの実施形態では、製剤を室温または周囲温度において長時間安定とする安定剤、例えばＬＧＳまたは他のポリカチオンまたはポリアニオンを製剤に添加する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡワクチンは、薬理学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含み得る。ワクチンのための適切な担体は、当業者に周知であり、限定されないが、タンパク質、糖などが含まれる。このような担体は、水性または非水性溶液、懸濁液、およびエマルジョンであり得る。非水性担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体には、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液、例として生理食塩水および緩衝媒体が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸化リンガーまたは固定油が含まれる。静脈内ビヒクルには、体液および栄養補充剤、電解質補充剤、例えばリンガーデキストロースベースのものなどが含まれる。保存剤および抗菌剤には、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなどが含まれる。好ましい保存剤には、ホルマリン、チメロサール、ネオマイシン、ポリミキシンＢおよびアンフォテリシンＢが含まれる。
【０１８１】
核酸を動物に送達する代替アプローチは、ウイルスまたは細菌ベクターの使用を伴う。適切なウイルスベクターの例には、アデノウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス、例えば、αウイルス、ワクシニア、カナリア痘、および鶏痘、ナマズ・ヘルペス・ウイルスを含むヘルペスウイルス、アデノウイルス関連ベクター、ならびにレトロウイルスが含まれる。ウイルス様ベクターには、ビロソームおよびウイルス様粒子が含まれる。例示的な細菌ベクターには、弱毒化形態のサルモネラ菌、赤痢菌、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｉｃｔａｌｕｒｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｒｕｃｋｅｒｉｉおよびＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓが含まれる。いくつかの実施形態では、核酸は、免疫原性ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を自己発現し得るプラスミドなどのベクターである。
【０１８２】
免疫原性組成物の使用
本明細書に記載される免疫原性組成物、例えばワクチン、ワクチン製剤および／または医薬組成物は、ＨＳＶ−１および特にＨＳＶ−２を含むヘルペスの予防および／または治療処置に使用することができる。いくつかの実施形態では、このような組成物は、免疫療法において使用される。ワクチン接種を受ける被験体は、男性または女性であり得、子供または成人であり得る。いくつかの実施形態では、処置される被験体は、ヒトである。他の実施形態では、被験体は、非ヒト動物である。
【０１８３】
予防的使用
予防的な実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物（例えば、ワクチン）を、ＨＳＶ−２の確立に対する保護に役立ち得る免疫反応を誘導するために被験体に投与する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン組成物）は、防御免疫を付与し、ワクチン接種をされた個体が、ワクチンへのその曝露の結果として、症候の発症の遅延を示す、または症候の重症度を軽減することができる（例えば、感染の発症時の病変の数を減少させる）（例えば、メモリー反応）。特定の実施形態では、症候の重症度の軽減は、少なくとも２５％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはさらには９０％である。ワクチン接種をされた一部の個体は、ＨＳＶ−２との接触時に症候を示さない、またはＨＳＶ−２による感染さえも示さないこともあり得る。防御免疫は、典型的には、以下の機序：粘膜、体液性、または細胞性免疫の１つまたはそれよりも多くにより達成される。粘膜免疫は主に、気道、胃腸管、および泌尿生殖器の粘膜表面におけるＩｇＡ（ｓＩＧＡ）抗体の分泌の結果である。ｓＩＧＡ抗体は、抗原処理細胞、ＢおよびＴリンパ球により媒介される一連の事象の後に生成され、体の粘膜裏打ち組織上でのＢリンパ球によるｓＩＧＡの産生をもたらす。体液性免疫は、典型的には、血清中のＩｇＧ抗体およびＩｇＭ抗体の結果である。例えば、ＩｇＧ力価を、本明細書に記載されるワクチン製剤の投与後に１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、またはさらには１００倍またはそれを超えて上昇させることができる。細胞性免疫は、細胞障害性Ｔリンパ球を介して、またはマクロファージおよびＴリンパ球が関与する遅延型過敏を介して達成することができ、抗体を要求しないＴ細胞が関与する他の機序によっても達成することができる。特に、細胞性免疫は、ＴＨ１細胞またはＴＨ１７細胞により媒介され得る。ＴＨ１細胞の活性化は、免疫反応を生成しないポリペプチドに反応して放出されるＩＦＮ−γのレベルに対するＩＦＮ−γの分泌により測定することができる。特定の実施形態では、放出されるＩＦＮ−γの量は、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、またはさらには１００倍またはそれを超える。防御免疫の主な結果は、ＨＳＶ−２ウイルス粒子の破壊またはＨＳＶ−２の複製能の阻害である。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−２への曝露前の抗原の提示により付与される防御免疫は、ＨＳＶ−２陽性状態へのセロコンバージョンの見込みを減少させる。
【０１８５】
防御免疫の期間は、可能な限り長いことが好ましい。特定の実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、６カ月、１年、２年、５年、１０年、２０年またはさらには一生涯続く防御免疫を生成する。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、特定のポリペプチドの組み合わせは、ＨＳＶ−２感染または上記症候の発症の阻害に有効であることを証明し得る。予防的使用のための例示的な免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、薬学的に許容され得る担体、配列番号１３６、またはその免疫原性断片からなる第１のポリペプチド、配列番号１もしくは４、またはその免疫原性断片からなる第２のポリペプチド、ならびに場合により配列番号１および４の他方、またはその免疫原性断片からなる第３のポリペプチドを含み得る。いくつかの実施形態では、第２または第３のポリペプチドは、配列番号１のポリペプチド断片、例えば配列番号２、８〜１６、１３８および１３９のポリペプチド、またはその免疫原性断片からなる。いくつかの実施形態では、予防的使用のための免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、配列番号１３６、またはその免疫原性断片からなる第１のポリペプチド、配列番号４もしくは配列番号５、またはその免疫原性断片からなる第２のポリペプチド、配列番号２、８〜１６、１３８および１３９、またはその免疫原性断片からなる群より選択される第３のポリペプチド、ならびに場合により配列番号２、８〜１６、１３８および１３９、またはその免疫原性断片からなる群より選択される第４のポリペプチドを含み得る。
【０１８７】
他の実施形態では、予防的使用のための免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、薬学的に許容され得る担体および配列番号１、３、５、３８、１３６もしくは１３８、またはその免疫原性断片の少なくとも１つをコードするヌクレオチド配列を有する核酸を含む。例えば、核酸は、配列番号３９、４６、１１８、１３７もしくは１４０、または免疫原性ポリペプチドをコードするその断片の少なくとも１つを含むヌクレオチド配列を有し得る。
【０１８８】
治療的使用
治療的適用において、本明細書に記載されるポリペプチドまたは核酸を含む免疫原性組成物（例えば、ワクチン）を、ＨＳＶ−２を患っている患者に患者の処置に十分な量投与することができる。患者の処置は、この場合、感染した個体におけるＨＳＶ−２の症候を遅延させる、または軽減することを指し得る。いくつかの実施形態では、患者の処置は、病変の期間を減少させること、病変の数を減少させること、エピソード当たりの症候の期間を減少させること、および／またはそうでなければエピソード当たりの発症における症候の強さを減少させることを指す。特定の実施形態では、ワクチンは、軽度の症候の期間または重症度を減少させ；いくつかの実施形態では、ワクチンは、重度の症候の期間または重症度を減少させる。いくつかの実施形態では、ワクチンは、ウイルス排出を減少させ、これによりワクチン接種された患者からのＨＳＶ−２の伝染性を減少させる。特定の実施形態では、上記の減少は、少なくとも２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、またはさらには９０％である。特定の実施形態では、上記の減少は、症候、ウイルス排出、および／または将来的発症の完全な停止を含む（例えば、知覚神経節中の潜伏を確立するウイルスの能力を阻害することにより）。
【０１８９】
治療的な実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン）を、感染後に患者に投与する。免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、感染の直後、例えば、症候の顕在化の前に投与することができ、または症候の顕在化の間もしくはその後に投与することができる。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、早期感染の内因性再活性化を防止し得る。いくつかの実施形態では、感染後ワクチンを、高リスク群の患者に投与することができる。
【０１９０】
本明細書に開示される免疫原性組成物（例えば、ワクチン）の治療効果の期間は、可能な限り長いことが好ましい。特定の実施形態では、免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、１年、２年、５年、１０年、２０年またはさらには一生涯続く治療効果を生成する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、特定のポリペプチドの組み合わせは、上記のＨＳＶ−２を患っている患者の処置に有効であることを証明し得る。治療的使用のための例示的な免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、薬学的に許容され得る担体、配列番号１３６、またはその免疫原性断片からなる第１のポリペプチド、配列番号１もしくは４、またはその免疫原性断片からなる第２のポリペプチド、ならびに場合により配列番号１および４の他方、またはその免疫原性断片からなる第３のポリペプチドを含み得る。いくつかの実施形態では、第２または第３のポリペプチドは、配列番号１のポリペプチド断片、例えば配列番号２、８〜１６、１３８および１３９のポリペプチド、またはその免疫原性断片からなる。いくつかの実施形態では、治療的使用のための免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、配列番号１３６、またはその免疫原性断片からなる第１のポリペプチド、配列番号４もしくは配列番号５、またはその免疫原性断片からなる第２のポリペプチド、配列番号２、８〜１６、１３８および１３９、またはその免疫原性断片からなる群より選択される第３のポリペプチド、ならびに場合により配列番号２、８〜１６、１３８および１３９、またはその免疫原性断片からなる群より選択される第４のポリペプチドを含み得る。
【０１９２】
他の実施形態では、治療的使用のための免疫原性組成物（例えば、ワクチン）は、薬学的に許容され得る担体および配列番号１、３、５、３８、１３６もしくは１３８またはその免疫原性断片の少なくとも１つをコードするヌクレオチド配列を有する核酸を含む。例えば、核酸は、配列番号３９、４６、１１８、１３７もしくは１４０、または免疫原性ポリペプチドをコードするその断片の少なくとも１つを含むヌクレオチド配列を有し得る。
【０１９３】
ワクチン接種有効性のアッセイ
本明細書に開示される免疫原性組成物（例えば、ワクチン）によるワクチン接種の有効性を多数の手法で決定することができる。
【０１９４】
有効性は、様々なモデル系でアッセイすることができる。ＨＳＶ−２の試験に使用される適切なモデル系には、以下の実施例に記載のとおりモルモットモデルおよびマウスモデルが含まれる。簡潔に言えば、免疫原性組成物（例えば、ワクチン）を動物にワクチン接種し、次いでＨＳＶ−２により誘発する、または既に感染した動物に免疫原性組成物（例えば、ワクチン）を投与する。次いで、ＨＳＶ−２誘発または免疫原性組成物（例えば、ワクチン）に対する動物の反応を、上記の測定の１つを使用して対照動物と比較する。同様のアッセイを、ヒトの臨床試験に使用することができる。上記の処置および予防効果は、免疫原性組成物（例えば、ワクチン）の有効性を決定するさらなる手法を表す。
【０１９５】
加えて、有効性は、未感作ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のインビトロ免疫化により評価することができ、ＡＰＣを免疫原性組成物（例えば、ワクチン）に曝露し、次いでＡＰＣを同一ドナーからの未感作Ｔ細胞と共培養して、試験管での免疫化に対する一次反応を評価する。免疫原性組成物（例えば、ワクチン）に曝露されなかったＡＰＣを使用したＴ細胞の活性化に対する１．５倍、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、または１００倍またはそれを超えるＴ細胞の活性化は、特定の実施形態では適正な反応とみなされる。
【０１９６】
有効性は、ウイルス中和アッセイによりさらに決定することができる。簡潔に言えば、動物を免疫化し、血清を免疫化後の様々な日に回収する。血清の連続希釈液を、ウイルスと共にプレインキュベートし、この間、ウイルスに特異的な血清中の抗体がウイルスに結合する。次いで、ウイルス／血清混合物を許容細胞に添加してプラークアッセイにより感染力を決定する。血清中の抗体がウイルスを中和する場合、対照群と比較して存在するプラークが少ない。
【０１９７】
抗ウイルス療法
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される免疫原性組成物と抗ウイルス療法との組み合わせを含む。任意の抗ウイルス療法は、本明細書に記載される免疫原性組成物と組み合わされ得る。抗ウイルス療法は、ウイルス感染を処置するために特に使用されるクラスの医薬である。ほとんどの抗ウイルス薬は、特定のウイルス感染を処置するために使用される；しかしながら、広域抗ウイルス薬は、広範囲のウイルスに対して有効である。典型的には、抗ウイルス薬は標的病原体を破壊しないが、その代わり、その複製または発達を阻害する。利用可能なほとんどの抗ウイルス治療薬は、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、ならびにＡ型およびＢ型インフルエンザウイルスを処置するために使用される。
【０１９８】
バラシクロビル
バラシクロビル（またはバラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ））は、とりわけ、単純疱疹（例えば、口唇ヘルペス）、性器ヘルペス（初期エピソード、再発エピソード、抑制療法および伝染の軽減を含む）および帯状疱疹を有する成人患者における使用について承認されている抗ウイルス薬である。バラシクロビルは、アシクロビルにインビボで変換されるプロドラッグである。それは、Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）（バラシクロビル塩酸塩）の名称で販売されている。
【０１９９】
成人における単純疱疹を処置するために、バラシクロビルの現在承認されている投与量は、１日で１２時間おいて１日２回２ｇである。治療は、単純疱疹の最初期症候（例えば、うずき、かゆみまたはひりつき）で開始される。成人における性器ヘルペスの初期エピソードを処置するために、バラシクロビルの現在承認されている投与量は、１０日間にわたって１日２回１ｇである。治療は、兆候または症候の発症の４８時間以内に投与された場合に最も有効である。成人における性器ヘルペスの再発エピソードを処置するために、バラシクロビルの現在承認されている投与量は、３日間にわたって１日２回５０ｍｇである。処置は、エピソードの最初の兆候または症候で開始される。成人における再発性器ヘルペスのための抑制療法を提供するために、バラシクロビルの現在承認されている投与量は、正常な免疫機能を有する患者において１日１回１ｇである。年９回またはそれ未満の再発歴を有する患者では、代替用量は、１日１回５００ｍｇである。細胞１００個／ｍｍ３を超えるかまたはそれに等しいＣＤ４＋細胞数を有するＨＩＶ−１感染患者では、再発性器ヘルペスの慢性抑制療法のためのバラシクロビルの現在承認されている投与量は、１日２回５００ｍｇである。年９回またはそれ未満の再発歴を有する成人における性器ヘルペスの伝染を減少させるために、バラシクロビルの現在承認されている投与量は、ソースパートナーについて１日１回５００ｍｇである。帯状疱疹の処置のためのバラシクロビルの現在承認されている投与量は、７日間にわたって１日３回１グラムである。治療は、帯状疱疹の最初期兆候または症候で開始されるべきであり、発疹の発症の４８時間以内に開始された場合に最も有効である。
【０２００】
バラシクロビルはまた、単純疱疹（例えば、口唇ヘルペス）および水痘の処置のために小児患者における使用について承認されている。１２歳を超えるかまたはそれに等しい小児患者における単純疱疹の処置のためのバラシクロビルの現在承認されている投与量は、１日で１２時間おいて１日２回２グラムである。治療は、単純疱疹の最初期症候（例えば、うずき、かゆみまたはひりつき）で開始されるべきである。２〜１８歳未満の免疫正常小児患者における水痘の処置のためのバラシクロビルの現在承認されている投与量は、５日間にわたって１日３回投与される２０ｍｇ／ｋｇである。総用量は、１日３回１グラムを超えるべきではない。治療は、最初期兆候または症候で開始されるべきである。
【０２０１】
ファムシクロビル
ファムシクロビルは、とりわけ、単純疱疹（例えば、口唇ヘルペス）、性器ヘルペス（再発エピソードおよび抑制療法を含む）および帯状疱疹を有する免疫正常成人患者における使用について承認されている抗ウイルス薬である。ファムシクロビルはまた、再発性口唇または性器ヘルペスを有するＨＩＶ感染成人患者における使用について承認されている。ファムシクロビルは、ＦＡＭＶＩＲ（登録商標）の名称で販売されている。
【０２０２】
免疫正常成人における再発性単純疱疹を処置するために、ファムシクロビルの現在承認されている投与量は、単回用量として１５００ｍｇである。治療は、単純疱疹の初期症候（例えば、うずき、かゆみ、ひりつき、痛みまたは病変）で開始される。免疫正常成人における性器ヘルペスの再発エピソードを処置するために、ファムシクロビルの現在承認されている投与量は、１日で１日２回１００ｍｇである。治療は、再発エピソードの最初の兆候または症候（例えば、うずき、かゆみ、ひりつきまたは病変）で開始されるべきである。免疫正常成人における再発性器ヘルペスの抑制療法を提供するために、現在承認されている投与量は、１日２回２５０ｍｇである。免疫正常成人における帯状疱疹を処置するために、ファムシクロビルの現在承認されている投与量は、７日間にわたって８時間ごとに５００ｍｇである。治療は、帯状疱疹と診断されたら直ぐに開始されるべきである。
【０２０３】
ＨＩＶ感染成人患者における再発性口唇または性器ヘルペスを処置するために、ファムシクロビルの現在承認されている投与量は、７日間にわたって１日２回５００ｍｇである。治療は、再発エピソードの最初の兆候または症候（例えば、うずき、かゆみ、ひりつき、痛みまたは病変）で開始されるべきである。
【０２０４】
アシクロビル
アシクロビルは、とりわけ、初期および再発粘膜および皮膚単純ヘルペス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２による）、性器ヘルペスの重度の初期臨床エピソード、および水痘帯状疱疹（帯状疱疹）を有する免疫不全成人患者における使用について承認されているグアノシン類似体である。それはまた、とりわけ、単純ヘルペス脳炎を有する成人患者および新生児単純ヘルペスウイルス感染における使用について承認されている。アシクロビルは、ＺＯＶＩＲＡＸの名称で販売されている。
【０２０５】
免疫不全患者における粘膜および皮膚単純ヘルペス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）感染を処置するために、成人および青年（１２歳およびそれを超える）のためのアシクロビルの現在承認されている投与量は、７日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される５ｍｇ／ｋｇである。１２歳未満の子供では、アシクロビルの現在承認されている投与量は、７日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される１０ｍｇ／ｋｇである。成人および青年（１２歳およびそれを超える）における性器ヘルペス感染の重度の初期臨床エピソードを処置するために、アシクロビルの現在承認されている投与量は、５日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される５ｍｇ／ｋｇである。
【０２０６】
成人および青年（１２歳およびそれを超える）における単純ヘルペス脳炎を処置するために、アシクロビルの推奨投与量は、１０日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される１０ｍｇ／ｋｇである。単純ヘルペス脳炎の処置のためのアシクロビルの現在承認されている小児（３カ月〜１２歳）投与量は、１０日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される２０ｍｇ／ｋｇである。新生児単純ヘルペスウイルス感染（生後３カ月まで）を処置するために、アシクロビルの現在の承認されている投与量は、１０日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される１０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０７】
免疫不全成人または青年（１２歳およびそれを超える）患者における水痘帯状疱疹感染を処置するために、アシクロビルの現在承認されている投与量は、７日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される１０ｍｇ／ｋｇである。小児（１２歳未満）患者の処置のために、アシクロビルの現在承認されている投与量は、７日間にわたって８時間ごとに一定速度で１時間にわたって注入される２０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０８】
ＨＳＶのための他の抗ウイルス療法
アシクロビルおよびそのプロドラッグであるバラシクロビルに加えて、ヌクレオシド類似体ペンシクロビルおよびトリフルリジンが、ＨＳＶの処置について承認されている。ペンシクロビルは経口的に生体利用可能ではなく、口唇ヘルペスのための局所製剤としてそれ自体使用されるのみである。改変型のデオキシウリジンであるヌクレオシド類似体トリフルリジンは、ヘルペス角膜炎を処置するために使用され、他のウイルス、例えばワクシニアウイルスおよびいくつかのアデノウイルス株に対しても活性である。ドコサノールは、再発性口唇ヘルペスの局所処置に使用される飽和脂肪アルコールである；その提案されている作用機序は、宿主細胞膜とのウイルスエンベロープ融合の防止である。ヒドロコルチゾンと組み合わせたアシクロビルによる処置は、発生が予防されるように、再発性口唇ヘルペスの前駆症状のみのエピソードの数の増加をもたらす。
性器または口唇ＨＳＶ感染の処置のために、小分子化合物が開発されている。目的の２つの化合物（アメナメビルおよびプリテリビル）は、ヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤のクラスに属する。ウイルスヘリカーゼ−プライマーゼ酵素複合体は、ウイルスＵＬ５ヘリカーゼと、ＵＬ５２プライマーゼと、ＵＬ８（酵素機能を有しないアクセサリータンパク質）とからなるヘテロ三量体である。それは、複製フォークにおけるＤＮＡの巻き戻しと、ウイルス複製中のプライマーの合成とに必要である。ヘリカーゼ−プライマーゼ複合体の真核生物相同体はないので、およびそれはウイルス複製に必須であるので、ヘリカーゼ−プライマーゼ複合体は、新薬開発のための魅力的な標的である。さらに、ヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤は、ウイルス酵素によって活性化される必要がないので、感染細胞および非感染細胞の両方を感染から保護し得る。アメナメビルは、ＨＳＶおよびＶＺＶの両方に対して活性を有するヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤である。初期研究では、１日１回のアメナメビルの有効性は、３日間にわたって１日２回投与されるバラシクロビルのものと同程度であり、病変治癒までの時間が１〜２日短縮される。性器ヘルペスを有する患者では、プリテリビルは、ウイルス排出および病変率の減少において有効性を示した。さらなる抗ウイルス薬は、例えば、Ｂｉｒｋｍａｎｎら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．１８：９−１３（２０１６））に記載されている。
【０２０９】
免疫原性組成物の使用
ＨＳＶ感染に対する防御
本開示の免疫原性組成物は、ＨＳＶ−２に対して免疫反応を誘発するように設計される。本明細書に記載される組成物は、これらの組成物が投与される被験体において、先天性免疫反応、抗体反応もしくは細胞性免疫反応、またはこれらの反応の組み合わせを刺激し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、免疫細胞、例えば好中球、マクロファージ、およびＮＫ細胞を、感染の末梢部位または知覚神経節において刺激する。組成物は、マクロファージによる浸潤；好中球による抗ウイルス化合物、例えば一酸化窒素、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）、およびインターロイキン１２（ＩＬ−１２）の産生；ならびに／またはＩＦＮ−γを産生するためのＮＫ細胞の刺激を刺激し得る。ＩＬ−２、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−βの産生は、組成物のポリペプチドにより引き起こすこともでき、感染の制御を支援すると考えられる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、組成物は、中和抗体の産生を刺激する抗原を含む。中和抗体は、ウイルスエンベロープの糖タンパク質を標的化することができ、この糖タンパク質は、ウイルス粒子と宿主細胞との相互作用を媒介し、ＨＳＶ−２の細胞中への付着、結合、および侵入を担う。したがって、例示的な組成物は、上記の１つまたはそれを超える糖タンパク質、または上記の核酸によってコードされる１つまたはそれを超える糖タンパク質を含む。本明細書に記載される免疫原性抗原および／またはエピトープは、別個に、順次、または互いに組み合わせて投与することができる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、組成物は、細胞性反応を誘発し、この細胞性反応は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞および／または抗ウイルスサイトカインの産生が関与し得る。組成物は、ＴＨ１７細胞によるＩＬ−１７分泌を引き起こし得る。組成物は、例えば、先天性免疫反応の活性化を介してＩＦＮ−γ分泌を引き起こし、ＣＤ８＋Ｔ細胞のウイルスのクリアリングを媒介し得る。ＩＦＮ−γは、ＴＨ１細胞、ＴＣ細胞、樹状細胞、およびＮＫ細胞によっても分泌され、組成物は、これらの細胞型のいずれかによるＩＦＮ−γ分泌を引き起こし得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞のこのような活性は、細胞溶解性であり得る、あるいは、ニューロンの死滅を防止するニューロン表面上の阻害分子により調節することができる。ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞は、ウイルスの潜伏の維持を担い、したがって再活性化を防止し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、ウイルスのその潜伏状態からの再活性化を防止するＣＤ４＋Ｔ細胞反応および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞反応をブーストする。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＳＶの宿主免疫反応を回避する能力を遮断する、あるいは通常はＨＳＶにより回避される免疫反応をブーストする。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＳＶ−２が免疫バランスをＨＳＶ抗原のトレランスにシフトするのを阻害する。ＨＳＶ−２は、ＴＨ２細胞を介するトレランスを媒介し得る。まず、ＨＳＶ−２は、ＩＬ−１０、ＴＨ２サイトカインを分泌するサプレッサーＴ細胞、例えばＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞およびＴｒ１細胞を誘導し得る。ＴＨ２サイトカインは、同時刺激分子を下方調節し、抗原提示樹状細胞の成熟および機能を阻害する。加えて、ＨＳＶ−２による感染は、効率的なＣＤ８＋キラーＴ細胞の誘導に不可欠である樹状細胞の成熟および遊走を阻害する。注目すべきことに、ＴＨ２サイトカインは、無再発エピソードの間に産生されるＴＨ１サイトカインとは対照的に、ＨＳＶ−２感染の再発の間に産生される。したがって、特定の実施形態では、本発明の組成物は、サプレッサーＴ細胞を抑制し、および／または樹状細胞の成熟もしくは遊走またはその両方を誘導する。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、哺乳動物においてＨＳＶ−２に対する免疫反応を誘導する方法は、上記の組成物を投与することを含む。組成物は、異なる時点、例えば、ＨＳＶ−２への曝露前、ＨＳＶ−２による初期感染後、ＨＳＶ−２が潜伏を確立する前もしくは後、ＨＳＶ−２排出が起こる前もしくは後、および／または再発性発症が起こる前もしくは後などで免疫反応を誘導するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−２に対する免疫反応は、上記の時点の１つまたはそれよりも多くにおいて誘導することができる。組成物は、ＴＨ１反応および／もしくはＴＨ１７反応を誘導し得るがＴＨ２反応を誘導し得ず、または同時もしくは異なる時点において反応を活性化し得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、組成物の投与により、ＨＳＶによる初期感染、潜伏、または再発性感染に伴う症候を減少させる。このような組成物は、ＨＳＶ感染もしくは発症に伴う病変、糜爛、疼痛、刺激、掻痒、発熱、倦怠感、頭痛、ウイルス排出、または前駆症候の発生率および／または重症度を減少させ得る。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−２の抗原に対する１つまたはそれを超える抗体を、受動免疫を生成するために個体に投与することができる。受動免疫は、既存の抗体の形態の活性な体液性免疫の、ある個体から別の個体への移動から生じる。受動免疫は、高い感染リスクが存在し、体が自己の免疫反応を発現するための時間が不十分である、または進行中もしくは免疫抑制疾患の症候を軽減するための時間が不十分である場合に使用することができる。Ｔ細胞の養子移入は、患者におけるＨＳＶ−２抗原に対する免疫反応を誘発する別の方法を提供し得る。一実施形態では、自己Ｔ細胞は、上記のポリペプチドに由来する抗原を提示するＡＰＣ上で拡張させることができる。続いて、拡張したＨＳＶ−２特異的Ｔ細胞を、このＴ細胞が由来する患者に戻す。
【０２１６】
診断的使用
本出願は、患者におけるＨＳＶ−２の検出のための、とりわけ迅速、安価、高感度な特殊な方法を提供する。これに関連して、病院および医師が、ＨＳＶ−２に感染している、または感染のリスクのある患者を検査および処置することが有用なはずである。本明細書において使用される「患者」は、ＨＳＶ−２に感染しているか、またはＨＳＶ−２感染に罹患する可能性を有する個体（例えば、ヒト）を指す。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、個体におけるＨＳＶ−２を検出するために、本明細書に記載されるポリペプチド、例えば表１および／または表２のポリペプチドの１つに対する抗体を使用することができる。本開示は、ＨＳＶ−２感染の疑いのある患者からの生物学的サンプルのフェノタイピングの方法であって、（ａ）必要に応じて、生物学的サンプルを免疫アッセイ感受性とすること、（ｂ）ＨＳＶ−２のエピトープへの抗体または抗原結合部分の結合を可能にする条件下で、サンプルを、適切なＨＳＶ−２特異的抗体またはその抗原結合部分に接触させること；および（ｃ）サンプルが、対照組織と比較してＨＳＶ−２の存在を示すか否かを決定することを含み；試験組織がＨＳＶ−２の存在を示す場合、患者をＨＳＶ−２に感染している可能性が高いと認定する方法も提供する。
【０２１８】
あるいは、個体における抗ＨＳＶ−２抗体を検出するために上記のポリペプチドを使用することができる。本開示は、ＨＳＶ−２感染の疑いのある患者からの生物学的サンプルのフェノタイピングの方法であって、（ａ）必要に応じて、生物学的サンプルを、親和性アッセイ、例えばＥＬＩＳＡ感受性とすること、（ｂ）サンプル中に存在する任意の宿主抗体への抗原の結合を可能にする条件下で、サンプルを、ＨＳＶ−２特異的抗原またはその一部に接触させること；および（ｃ）サンプルが、対照組織と比較してＨＳＶ−２の存在を示すか否かを決定することを含み；試験組織がＨＳＶ−２の存在を示す場合、患者をＨＳＶ−２に感染している可能性が高いと認定する方法も提供する。上記の試験は、他のウイルス感染を検出するために、例えば、上記のタンパク質、例えば表１および／または表２のものの相同体（別のウイルス種由来）を使用することにより適切に調整することができる。
【０２１９】
ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ウエスタンブロッティング、競合アッセイ、およびスポットブロットを含め、抗体抗原結合を測定する多数の方法が、当技術分野で公知である。検出工程は、例えば、化学発光法、蛍光法、または比色分析であり得る。抗体タンパク質結合を測定する１つの適切な方法は、ペプチドが色素含有マイクロスフェアにコンジュゲートしたＬｕｍｉｎｅｘ  ｘＭＡＰシステムである。ｘＭＡＰシステムを含むあるシステムは、いくつかの異なるマーカーの多重測定に感受性であり、抗体のレベルを即座に測定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、他のシステムを使用して、複数のマーカーを多重アッセイする。例えば、以下のシステム：抗原マイクロアレイ、ビーズマイクロアレイ、ナノバーコード粒子技術、ｃＤＮＡ発現ライブラリーからのアレイされたタンパク質、タンパク質のインサイチュアレイ、生存形質転換体のタンパク質アレイ、ユニバーサルタンパク質アレイ、ラブ・オン・チップ・マイクロフルイディクス、およびピン上ペプチドのいずれかを使用してプロファイリングを行うことができる。臨床アッセイの別のタイプは、抗体結合を検出する化学発光アッセイである。ＶＩＴＲＯＳ  Ｅｃｉ抗ＨＣＶアッセイを含め、一部のこのようなアッセイにおいて、抗体が、液体懸濁液中の微粒子から構成される固相支持体に結合し、表面蛍光光度計を使用して蛍光産物の酵素的生成を定量する。
【０２２０】
他の実施形態では、ＨＳＶ−２に特異的なＴ細胞を検出するために、上記のポリペプチド、例えば表１および／または表２のものを使用することができる。本開示は、ＨＳＶ−２感染の疑いのある患者からの生物学的サンプルのフェノタイピングの方法であって、（ａ）必要に応じて、生物学的サンプルを、Ｔ細胞の活性化についてのアッセイ感受性とすること、（ｂ）ＡＰＣがＨＳＶ−２特異的ポリペプチドをプロセシングできる条件下で、サンプルを、ＨＳＶ−２特異的ポリペプチドまたはその一部に接触させること、および（ｃ）ＨＳＶ−２特異的ポリペプチドに反応したＴ細胞の活性化を決定することを含み、感染患者に対するＴ細胞活性化の上昇がＨＳＶ−２感染を示す方法を提供する。この診断アッセイは、ＨＳＶ−２に曝露されたがセロコンバージョンされずに検出可能なレベルの抗ＨＳＶ−２抗体を産生しない患者を含め、任意の患者におけるＨＳＶ−２特異的Ｔ細胞の存在を検出することを目的とする。
【０２２１】
Ｔ細胞活性化は、サイトカイン特異的ＥＬＩＳＡ、トリチウム化チミジン取り込みまたは膜インターカレート（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｉｎｔｅｒｃｏｌａｔｉｎｇ）（ＰＫＨ−６７）もしくは細胞質（ＣＦＳＥ）色素により測定される細胞増殖、ＥＬＩＳＰＯＴ、フローサイトメトリー、およびビーズアレイを含む多くのアッセイを使用して測定することができる。加えて、抗原に特異的であるマウスまたはヒトからのＴ細胞系またはＴ細胞ハイブリドーマにおけるＴ細胞反応を測定することができる。活性化Ｔ細胞についての読み取りには、Ｔ細胞またはＴ細胞ハイブリドーマが抗原に反応して活性化された場合に誘導される増殖、サイトカイン産生、またはハイブリドーマにより発現された代理酵素の読み取りが含まれる。例えば、Ｔ細胞反応の活性化は、β−ガラクトシダーゼを産生するように操作されたＴ細胞ハイブリドーマにより検出することができる。β−ガラクトシダーゼは、比色ガラクトシダーゼ基質、例えばクロロフェニルレッド−Ｄガラクトピラノシド（ＣＰＲＧ）の使用を介して検出することができる。
【０２２２】
ＨＳＶ−２による感染は、急性または潜伏性であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルがＨＳＶ−２の存在を示す場合、本明細書に記載される治療有効量の組成物および治療を患者に施すことができる。生物学的サンプルには、例えば、血液、精液、尿、膣液、粘液、唾液、糞便、尿、脳脊髄液、または組織サンプルが含まれ得る。いくつかの実施形態では、生物学的サンプルは、移植目的の器官である。特定の実施形態では、検出工程の前に、生物学的サンプルを、ＨＳＶ−２の増殖を促進する培養条件に供する。
【０２２３】
本明細書における診断試験を使用して、患者から採取したサンプルおよび他の供給源から得たサンプルを含む様々なサンプル中のＨＳＶ−２を検出することができる。例えば、診断試験を使用して、医療器具などの物体上のＨＳＶ−２を検出することができる。いくつかの実施形態では、本明細書における試験は、動物、例えば家畜（ウシ、ブタ、ニワトリ、ヤギ、ウマなど）、愛玩動物（イヌ、ネコ、トリなど）、または野生動物から採取したサンプルに対して行うことができる。特定の実施形態では、本明細書における試験は、細胞培養物、例えば治療用タンパク質を産生するヒト細胞の培養物、有用な生物分子の産生目的の細菌の培養物、または研究目的で増殖される細胞の培養物から採取したサンプルに対して行うことができる。
【０２２４】
本発明はまた、患者におけるＨＳＶ−２感染の位置を決定する方法であって、（ａ）標識ＨＳＶ−２抗体またはその抗原結合部分を含む医薬組成物を患者に投与すること、（ｂ）標識を検出すること、および（ｃ）患者が対照と比較してＨＳＶ−２を有するか否かを決定することを含む方法を含む。特定の実施形態では、この方法は、患者がＨＳＶ−２に感染している場合、本明細書に記載される治療有効量の組成物を患者に投与する工程をさらに含む。この方法は、患者における感染細胞型および／またはＨＳＶ−２の容量を決定することをさらに含み得る。この方法を使用して患者におけるＨＳＶ−２の拡散を評価し、局所治療が適切であるか否かを決定することができる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドを使用して感染過程の予後診断を行うことができる。いくつかの実施形態では、本明細書におけるポリペプチドに特異的なＴ細胞または抗体の反応を、患者から採取したサンプルで検出することができる。抗体またはＴ細胞が通常のレベルで存在する場合、患者が、病原体に対する有効な免疫反応を引き起こしたことを示す。抗体またはＴ細胞が不存在である、または減少させたレベルにおいて存在する場合は、患者が病原体に対する十分な反応を引き起こせなかったことを示し、より積極的な処置が推奨される。いくつかの実施形態では、減少させたレベルにおいて存在する抗体またはＴ細胞は、防御免疫反応を有する患者の典型的なレベルの５０％、２０％、１０％、５％、２％、または１％未満において存在する反応を指す。Ｔ細胞反応は、当技術分野で公知の方法、例えばＴ細胞増殖、ＥＬＩＳＰＯＴまたはＥＬＩＳＡにより検出することができ、抗体は、当技術分野で公知の方法、例えばＥＬＩＳＡを使用して、本明細書に記載される抗原のいずれかの親和性により検出することができる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−２抗原に特異的なＴ細胞の検出を使用して、患者におけるＨＳＶ−２感染の進行および症候を予測することができる。ＨＳＶ−２による感染後、一部の患者は、無症候のままであるが、ウイルスは潜伏を確立し得る。他の患者は、ＨＳＶ−２感染の症候を示し、再発性発症を罹患し得る。無症候患者に見出されるＨＳＶ−２抗原は、症候および／または再発性発症を示す患者に見出される抗原とは異なり得る。したがって、本発明の検出方法を使用して、ＨＳＶ−２に感染した患者の集団内の下位群を区別することができる。下位群は、高頻度の発症を罹患する患者および発症を低頻度で罹患するかもしくは発症を罹患しない患者、または高レベルのウイルスを排出する患者および低レベルのウイルスを排出するかもしくはウイルスを排出しない患者にさらに分類することができる。他の抗原ではなくあるＨＳＶ−２抗原に対するＴ細胞反応の存在およびレベルに基づいた患者のカテゴリー化は、医療従事者が適切な処置レジメンを決定するために役立ち得る。同様に、Ｔ細胞反応の程度の差および／またはＴ細胞により産生されるサイトカインの組み合わせおよびレベルの差を使用して、患者におけるＨＳＶ−２感染の進行および症候を予測することもできる。したがって、Ｔ細胞が反応するＨＳＶ−２抗原の補体が、重度の症候、高頻度の発症、および／または高レベルのウイルス排出を予測する感染患者は、ＨＳＶ−２抗原の補体が無症候感染を予測する患者よりも集中的な抗ウイルス療法および／または長期間の治療処置を要求し得る。
【０２２７】
本明細書における方法は、ＨＳＶ−２の検出に限定されるものではないことが当業者により理解される。他の実施形態は、上記のタンパク質、例えば表１および／または表２におけるものに相同なタンパク質を有するウイルスを含む近縁ウイルスの検出を含む。このような近縁ウイルスには、例えば、ヘルペスウイルス科の他のメンバーが含まれる。相同性に応じて、これらの近縁ウイルスには、ヘルペスウイルス科のメンバーではないウイルスも含まれ得る。
【０２２８】
ＨＳＶ−２による感染リスクが増加した群における使用
本質的に任意の個体は、ＨＳＶ−２による感染のあるリスクを有する。しかしながら、ある下位集団は感染リスクが増加している。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法を受ける患者は、免疫不全である。
【０２２９】
医療処置から生じる免疫不全病態は、当該個体をより高い感染リスクに曝露する可能性が高い。免疫不全病態を生成することが公知の処置の前またはその間に、免疫不全病態である個体の感染を予防的に処置することが可能である。このような病態を生成することが公知の処置の前またはその間に抗原により予防的に処置することにより、続く感染を予防することまたは免疫不全状態に起因して個体が感染するリスクを減少させることが可能である。個体が、例えば、免疫不全病態をもたらす処置の後に感染した場合、個体に抗原組成物を投与することにより感染を処置することも可能である。
【０２３０】
特定の実施形態では、組成物を子供または成人患者に投与する。他の実施形態では、組成物は、例えば胎児または乳児の感染を阻害するため、妊娠前に感染した妊婦または妊娠中に感染した妊婦に適切である。組成物は、子宮中で、または出産中に感染した新生児および幼児に投与することもできる。
【０２３１】
投与の用量および経路
投与量およびタイミング
各ワクチン用量における抗原の量は、単回投与で、または複数回投与にわたり上記の予防または治療反応を誘導する有効量として選択される。好ましくは、この用量は、典型的なワクチン接種において有意な有害副作用を有しない。このような量は、どの特異的抗原が用いられるかに応じて変動する。一般に、用量は、１〜１０００μｇ、いくつかの場合では、２〜１００μｇ、例えば、４〜４０μｇのタンパク質を含むことが予想される。あるいは、用量は、１０〜６０００μｇ、いくつかの場合では、２０〜４０００μｇ、例えば３０〜４０００μｇの核酸を含む。特定のワクチンの最適量は、抗体力価、Ｔ細胞の活性化レベル、および被験体における他の反応の観察を含む標準的試験により確定することができる。いくつかの実施形態では、送達すべき抗原の適切量は、被験体の年齢、体重、および健康状態（例えば、免疫不全状態）に依存する。アジュバントは、存在する場合、典型的には、用量当たり１μｇ〜２５０μｇ、例えば、５０〜１５０μｇ、７５〜１２５μｇまたは１００μｇの量で存在する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、上記の結果を得るために１回用量のワクチンのみが投与される。他の実施形態では、最初のワクチン接種の後、１回またはそれを超えるブーストワクチン接種、例えば、合計で２、３、４または５回、被験体がワクチン接種を受ける。有利には、回数が３回またはそれ未満である。１回のワクチン接種レジメンが、０、０．５〜２および４〜８カ月における投与を含むように、ブーストワクチン接種を、例えば、最初のワクチン接種から約１カ月、２カ月、４カ月、６カ月、または１２カ月後に施すことができる。同一または異なる経路により投与することができるワクチンの分割用量を投与することが有利であり得る。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本発明は、第１の用量のワクチンおよび第２、第３または第４の用量のワクチン（ブーストワクチン）を含む処置レジメンを供給する。例示的な実施形態では、第１の用量のワクチンは、１つまたはそれを超えるポリペプチド抗原、または１つまたはそれを超えるポリペプチド抗原をコードする核酸、または１つまたはそれを超えるポリペプチド抗原および同一もしくは他のタンパク質抗原をコードする核酸の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ブーストワクチンは、第１の用量と同一のポリペプチド抗原、核酸、またはポリペプチド抗原および核酸と製剤化される。いくつかの実施形態では、ブーストワクチンは、第１の用量と異なるポリペプチド抗原、核酸、またはポリペプチド抗原および核酸と製剤化される。いくつかの実施形態では、第１の用量は、ポリペプチド抗原のみを含み得、ブーストワクチンは、核酸のみを含み得、または第１の用量は、核酸のみを含み得、ブーストワクチンは、ポリペプチドのみを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の用量は、ポリペプチド抗原および核酸を含み得、ブーストワクチンは、タンパク質抗原のみまたは核酸のみを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の用量は、タンパク質抗原のみまたは核酸のみを含み得、ブーストワクチンは、タンパク質抗原および核酸を含み得る。ブーストワクチンがポリペプチドである、特定の実施形態では、ポリペプチドは、場合により上記アジュバントの１つまたはそれよりも多く、特にＩＳＣＯＭの１つまたはそれよりも多くとの組み合わせにおけるｇＬ２（配列番号３）またはＩＣＰ４（配列番号１）またはその免疫原性断片（例えば、ＩＣＰ４．２、およびｇＬ２ｓ  ｖ．２、配列番号２および１３６）である。このようなポリペプチドブーストワクチンは、上記核酸ワクチン（例えば、配列番号１、３、５、３８、１３６もしくは１３８、またはその免疫原性断片の少なくとも１つをコードするヌクレオチド配列を有する核酸）のいずれか１つとの併用において特に有用である。
【０２３４】
本明細書に記載される医薬組成物は、様々な剤形をとり得る。特定の実施形態では、組成物は、固体または粉末化（例えば、凍結乾燥）形態で提供され：または溶液形態でも提供され得る。特定の実施形態では、剤形は、１回用量の凍結乾燥組成物および少なくとも１つの別個の希釈剤の滅菌容器として提供される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、抗原は、用量当たり１μｍｏｌの量で患者に送達される。いくつかの実施形態では、抗原は、用量当たり１０ｎｍｏｌから１００ｎｍｏｌの範囲の用量において送達される。送達すべき抗原の適切量は、当業者が決定することができる。いくつかの実施形態では、送達すべき抗原の適切量は、被験体の年齢、体重、および健康状態（例えば、免疫不全状態）に依存する。
【０２３６】
本明細書に開示される医薬組成物は、（いくつかの実施形態では）免疫原性反応の一部として抗体の産生を誘発するために十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、５μｇ／０．５ｍｌまたは１０μｇ／１ｍｌから２００μｇ／１ｍｌの量の抗原を含有するように製剤化することができる。他の実施形態では、組成物は、抗原の組み合わせを含み得る。複数の抗原はそれぞれ、同一濃度であり得、または異なる濃度であり得る。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の次の投与が前の投与よりも高濃度の組成物を含有するように、用量漸増様式で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の次の投与が前の投与よりも低濃度の組成物を含有するような様式で投与される。
【０２３８】
治療的適用において、組成物は、疾患を罹患する患者に、疾患およびその合併症を治癒する、または少なくとも部分的に抑止するために十分な量で投与される。
【０２３９】
本明細書に記載される組成物の治療的適用は、例えば、組成物により処置されない個体において起こるレベルの９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％に、ＨＳＶ−２に感染した患者において伝染性を減少させる、疾患の進行を遅延させる、ウイルス排出を減少させる、または再発性感染を排除することを含む。組成物は、例えば、組成物により処置されない個体において起こるレベルの９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％に、感染した個体により排出されるＨＳＶ−２の分量を減少させる、感染した患者の潜伏段階からのＨＳＶ−２の再活性化に要求されるタンパク質の発現を阻害する、および／または感染した患者のニューロンにおけるＨＳＶ−２の複製を阻害することもできる。
【０２４０】
予防的な実施形態では、組成物は、感染性疾患または他の病態の確立を阻害し得る免疫反応を誘導するためにヒトまたは他の哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、ウイルスが潜伏を確立するのを部分的に遮断し得、または潜伏が確立される効率を減少させ得る。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、１回用量（投与）のみの組成物が与えられる。他の実施形態では、組成物は、複数回用量で投与される。様々な実施形態では、組成物は、１回、２回、３回、または３回を超えて投与される。被験体に投与される用量の回数は、抗原、疾患の程度または疾患への予想される曝露、および被験体の組成物に対する反応に依存する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、組成物は、抗菌分子との組み合わせで投与される。抗菌分子には、抗ウイルス分子が含まれ得る。多くの抗ウイルス分子が、現在、当技術分野で公知であり、宿主細胞へのウイルス付着、ウイルス遺伝子および／または酵素の宿主細胞内への放出、宿主細胞機構を使用するウイルス成分の複製、ウイルス成分の完全ウイルス粒子へのアセンブリ、および新たな宿主に感染するためのウイルス粒子の放出を含むウイルスのライフサイクルの１つまたはそれを超える段階を標的とする。
【０２４３】
投与経路
本明細書におけるワクチン製剤および医薬組成物は、個体への投与、典型的には、全身投与（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、皮下、経皮、真皮下、頭蓋内、鼻腔内、経粘膜、経肛門、経膣、経口、舌下、バッカル経路、もしくはそれらを吸引させることができる）により送達することができ、またはそれらを局所適用により投与することができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、組成物は、感染の可能性が高い部位に直接投与することができる。女性患者において、組成物は、粘膜に局所適用する、または当技術分野で公知のデバイスおよび方法を使用して経膣的または経直腸的に送達することができる。経膣および経直腸の送達経路は、組成物投与量の長期、連続的、またはパルス送達および投与を可能にし、予防用組成物または治療用組成物の使用に応じて、ＨＳＶへの曝露の前または後で投与することができる。男性患者において、組成物は、皮膚または粘膜に局所適用する、または経直腸的に送達することができる。両方の患者集団において、組成物は、知覚神経節に標的化することもできる。
【０２４５】
ＨＳＶ−２ワクチンまたは医薬組成物は、筋肉内経路を介して投与されることが多い。典型的には、この経路において、ワクチンは、筋組織のアクセス可能な領域に注射される。筋肉内注射は、いくつかの実施形態では、三角筋、外側広筋、腹または背殿筋に与えられる。注射は、典型的には、ワクチンが筋肉に浸透するように皮膚の表面に対して約９０°の角度において与えられる。
【０２４６】
ＨＳＶ−２ワクチンは、皮下投与することもできる。注射は、典型的には、ワクチンが筋肉ではなく皮下組織に投与されるように皮膚の表面に対して４５°の角度において行われる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−２ワクチンは皮内投与される。皮内投与は、皮下投与に類似するが、注射は、それほど深くなく、標的皮膚層は真皮である。注射は、典型的には、ワクチンが表皮のすぐ下側に送達されるように皮膚の表面に対して１０〜１５°の角度において与えられる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ＨＳＶ−２ワクチンはエレクトロポレーションにより投与される。エレクトロポレーションによる送達は、筋肉内または皮内であり得る。エレクトロポレーションのための適切なデバイスには、Ｉｎｏｖｉｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ，ＰＡ）により作製されるデバイスおよびＩｃｈｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により作製されるＴｒｉＧｒｉｄ（商標）  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍが含まれる。
【０２４９】
製剤
ワクチン製剤は、ヒト患者への投与に適切であり得、ワクチン調製物は、ＵＳＦＤＡのガイドラインに適合し得る。いくつかの実施形態では、ワクチン製剤は、非ヒト動物への投与に適切である。いくつかの実施形態では、ワクチンは、エンドトキシンもエキソトキシンも実質的に含まない。エンドトキシンには、パイロジェン、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）分子が含まれる。ワクチンは、不活性なタンパク質断片も実質的に含み得ない。いくつかの実施形態では、ワクチンは、工業用水、水道水、または蒸留水よりも低いレベルのパイロジェンを有する。他のワクチン成分を、当技術分野で公知の方法、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、限外ろ過、または蒸留を使用して精製することができる。他の実施形態では、パイロジェンは、患者に投与する前に不活化または破壊することができる。ワクチンの原料、例えば、水、緩衝剤、塩および他の化学物質を、スクリーニングおよびパイロジェン除去することもできる。ワクチン中のすべての材料を滅菌し、ワクチンの各ロットを滅菌性について試験することができる。したがって、特定の実施形態では、ワクチン中のエンドトキシンのレベルが、ＵＳＦＤＡにより設定されたレベル、例えば、くも膜下注射組成物については製品１ｋｇ当たり０．２エンドトキシン（ＥＵ）、非くも膜下注射組成物については製品１ｋｇ当たり５ＥＵ、滅菌水については１ｍｌ当たり０．２５〜０．５ＥＵになる。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドを含むワクチンは、所望のポリペプチドの量に対して５％、２％、１％、０．５％、０．２％、０．１％未満の他の不所望な非ポリペプチドを含有する。いくつかの実施形態では、ワクチンは、５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２％未満、または０．１％未満のＤＮＡおよび／またはＲＮＡを含有する。
【０２５１】
ワクチンは、妥当なリスクベネフィット比の範囲内で低い毒性を有するか、または毒性を有しないことが好ましい。
【０２５２】
医薬組成物の導入に適切な製剤は、投与経路により変動する。例えば、非経口投与、例えば、関節内（関節の内部）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、鼻腔内、および皮下経路による投与に適切な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および目的のレシピエントの血液により製剤を等張性にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または複数回用量の密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中で提供することができる。
【０２５３】
注射用の溶液および懸濁液は、上記種類の滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。パッケージ核酸が形質導入された細胞を、静脈内投与または非経口投与することもできる。
【０２５４】
経口投与に適切な製剤は、（ａ）液体溶液、例えば希釈溶液、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁された有効量のポリペプチドまたはパッケージ核酸；（ｂ）液体、固体、顆粒またはゼラチンとして所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、サシェまたは錠剤；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；および（ｄ）適切なエマルジョンからなり得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、トラガカント、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、付香剤、色素、崩壊剤、および薬学的に適合可能な担体の１つまたはそれよりも多くを含み得る。トローチ形態は、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントである香料中の活性成分を含み得、同様に芳香錠は、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアエマルジョン、ゲルなどの中に活性成分を含み、活性成分に加えて当技術分野で公知の担体も含有する。医薬組成物は、例えば、リポソーム中に、または活性成分の徐放を提供する製剤中に封入することができる。
【０２５５】
抗原は、単独で、または他の適切な成分との組み合わせで、吸入を介して投与すべきエアロゾル製剤（例えば、「霧状」にすることができる）にすることができる。エアロゾル製剤は、許容可能な加圧噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中に入れることができる。
【０２５６】
経膣または経直腸投与に適切な製剤には、例えば、ポリペプチドまたはパッケージ核酸と坐剤基剤からなる坐剤が含まれる。適切な坐剤基剤には、天然または合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素が含まれる。加えて、ポリペプチドまたはパッケージ核酸と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレグリコール、およびパラフィン炭化水素を含む基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。製剤は、ヒト患者への投与に適切であり得、この調製物は、ＵＳＦＤＡガイドラインに適合し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、非ヒト動物への投与に適切である。いくつかの実施形態では、組成物は、エンドトキシンもエキソトキシンも実質的に含まない。エンドトキシンには、パイロジェン、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）分子が含まれ得る。組成物は、発熱または他の副作用を引き起こし得る不活性なタンパク質断片も実質的に含み得ない。いくつかの実施形態では、組成物は、１％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満のエンドトキシン、エキソトキシン、および／または不活性なタンパク質断片を含有する。いくつかの実施形態では、組成物は、工業用水、水道水、または蒸留水よりも低いレベルのパイロジェンを有する。他の成分を、当技術分野で公知の方法、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、限外ろ過、または蒸留を使用して精製することができる。他の実施形態では、パイロジェンは、患者に投与する前に不活化または破壊することができる。組成物の原料、例えば、水、緩衝剤、塩、および他の化学物質を、スクリーニングおよびパイロジェン除去することもできる。組成物中のすべての材料を滅菌し、組成物の各ロットを滅菌性について試験することができる。したがって、特定の実施形態では、組成物中のエンドトキシンのレベルが、ＵＳＦＤＡにより設定されたレベル：くも膜下注射組成物については製品１ｋｇ当たり０．２エンドトキシン（ＥＵ）；非くも膜下注入組成物の場合は、製品１ｋｇ当たり５ＥＵ；滅菌水については１ｍｌ当たり０．２５〜０．５ＥＵになる。
【０２５７】
特定の実施形態では、調製物は、５０％、２０％、１０％、または５％未満（乾燥重量で）の汚染タンパク質を含む。特定の実施形態では、所望の分子は、他の生物巨大分子、例えば、他のタンパク質（特に、精製された調製物としてまたは被験体の再構成混合物中でのその機能における成分タンパク質の特徴を実質的に覆う、減弱する、撹乱する、または変更することができる他のタンパク質）などの実質的不存在下で存在する。特定の実施形態では、同一種類の生物巨大分子の少なくとも８０％、９０％、９５％、９９％、または９９．８％（乾燥重量で）存在する（しかし、水、緩衝剤、および他の小分子、特に５０００未満の分子量を有する分子も存在し得る）。
【０２５８】
組成物は、妥当なリスクベネフィット比の範囲内で低い毒性を有するか、または毒性を有しないことが好ましい。特定の実施形態では、組成物は、組成物により処置されている動物のＬＤ５０測定値未満の濃度において成分を含む。ＬＤ５０測定値は、マウスまたは他の実験モデル系において得て、ヒトおよび他の動物に対して推定することができる。ヒトおよび他の動物における化合物のＬＤ５０を推定する方法は、当技術分野で周知である。組成物および組成物中の任意の成分は、１００ｇ／ｋｇを超える、５０ｇ／ｋｇを超える、２０ｇ／ｋｇを超える、１０ｇ／ｋｇを超える、５ｇ／ｋｇを超える、２ｇ／ｋｇを超える、１ｇ／ｋｇを超える、５００ｍｇ／ｋｇを超える、２００ｍｇ／ｋｇを超える、１００ｍｇ／ｋｇを超える、５０ｍｇ／ｋｇを超える、２０ｍｇ／ｋｇを超える、または１０ｍｇ／ｋｇを超えるラットにおけるＬＤ５０値を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物の治療指数（集団の５０％について毒性の用量（ＴＤ５０）を集団の５０％について最少有効用量（ＥＤ５０）により除したものとして測定）は、１よりも大きい、１０よりも大きい、または１００よりも大きい。
【０２５９】
ワクチン製剤および免疫原性組成物の調製および貯蔵
本明細書に記載される免疫原性組成物は、様々な技術を使用して生産することができる。例えば、ポリペプチドを、組換えＤＮＡ技術を使用して適切な宿主細胞中で産生させることができる。適切な宿主細胞は、細菌、酵母、哺乳動物、または他の種類の細胞であり得る。宿主細胞は、関連ポリペプチド遺伝子の１つの外因性コピーを発現するように改変することができる。典型的には、遺伝子は、適切な調節配列、例えば強いプロモーターおよびポリアデニル化配列に作動可能に連結される。いくつかの実施形態では、プロモーターは、誘導性または抑制性である。他の調節配列は、ポリペプチドをどのように精製したいかに応じて、目的のポリペプチドの分泌もしくは排出または細胞質もしくは膜中での目的のポリペプチドの保持を提供し得る。遺伝子は、染色体外プラスミド上に存在し得、または宿主ゲノム中に統合することができる。当業者は、天然配列と１００％同一の核酸を使用する必要はないことを認識する。むしろ、これらの配列に対していくぶんの改変は認容され、望ましいことがある。例えば、核酸を変更して、コードされたポリペプチドが同一のままであるように遺伝子コードの縮重を利用することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子は、特定の宿主中での発現を改善するためにコドン最適化される。核酸は、例えば、ＰＣＲまたは化学合成により生成することができる。
【０２６０】
組換え細胞系が生成されたら、ポリペプチドを組換え細胞系から単離することができる。この単離は、例えば、親和性精製技術または物理的分離技術（例えば、サイズカラム）により達成することができる。
【０２６１】
本開示のさらなる態様では、１つまたはそれを超えるポリペプチドまたはその免疫原性断片もしくは変異体を担体および／またはアジュバントと混合することを含む製造方法が提供される。いくつかの実施形態では、アジュバントは、ＴＨ１細胞反応を刺激するアジュバントである。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中での包含のための抗原は、細胞培養で産生することができる。１つの方法は、１つまたはそれを超える哺乳動物発現ベクターを提供すること、および配列番号１〜３８、１３５、１３６、１３８または１３９のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドから選択される２つまたはそれを超えるポリペプチドをコードするヌクレオチドをクローニングし、次いでこのポリペプチドを発現および単離することを含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物中での包含のための核酸は、細菌宿主、例えば大腸菌中での複製により生成し、標準的ＲＮＡまたはＤＮＡ精製法により精製することができる。
【０２６４】
本明細書に記載される免疫原性ポリペプチド、およびこのポリペプチドを発現する核酸組成物を、核酸組成物を哺乳動物に投与するためのパック、ディスペンサーデバイス、およびキットにパッケージングすることができる。例えば、１つまたはそれを超える単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスが提供される。典型的には、化合物の投与についての取扱説明書がパッケージングに提供されると共に、示される病態、例えば本明細書に開示される病態の処置に化合物が適切であるという適切な表示がラベル上に提供される。
【０２６５】
併用療法
併用療法は、被験体または被験体の集団を２つまたはそれを超える治療レジメン（例えば、２つまたはそれを超える治療剤、例えば抗ウイルス療法および免疫原性組成物）に同時に曝露する状況を指す。いくつかの実施形態では、２つまたはそれを超える治療は、同時投与（例えば、同時期に）され得る。いくつかの実施形態では、このような治療は、逐次投与され得る（例えば、第１のレジメンのすべての「用量」は、第２のレジメンのいずれかの用量の投与前に投与される）。
【０２６６】
本開示は、重複投与レジメンで投与される抗ウイルス療法および免疫原性組成物などの２つまたはそれを超える治療レジメンを使用して、ヘルペスを処置する方法を教示する。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える薬剤のための投与レジメンは、特定のパターンにしたがって投与される用量の複数の「サイクル」を含み得る。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法のための特定の投与パターンは、毎日、約２日ごと、約３日ごと、約４日ごと、約５日ごと、約６日ごと、約７日ごと（例えば、毎週）、約１４日ごと（例えば、隔週）、約２１日ごと、約２８日ごと、約３５日ごと、約４２日ごと、約４９日ごと、約２カ月ごと、約６カ月ごとまたはそれを超える。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、ヘルペスは、性器ヘルペスである。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物のための特定の投与パターンは、約７日ごと、約１４日ごと、約２１日ごと、約２８日ごと、約３５日ごと、約４２日ごと、約４９日ごと、約５６日ごとまたはそれを超える。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量またはそれよりも多くで投与される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、治療レジメンの約１日目、約２２日目および約４３日目に投与される。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、抗ウイルス療法の毎日の投与を含む。いくつかの実施形態では、治療レジメンは、ワクチン製剤の投与の少なくとも１４日前に開始する抗ウイルス療法の毎日の投与を含み、ワクチン製剤は、約２１日間隔で３つの用量で投与される。
【０２６８】
いくつかの態様では、免疫原性組成物は、膜貫通ドメインの全部または一部の内部欠失を有するＨＳＶ−２  ｇＤ２ポリペプチドと、ＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドまたはＨＳＶ−２  ＩＣＰ４ポリペプチドの少なくとも８個の連続アミノ酸を含む免疫原性断片とを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、それぞれ約１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、６０μｇもしくは１００μｇのｇＤ２ポリペプチドおよびＩＣＰ４ポリペプチド、ならびに／または約２５μｇ、５０μｇもしくは７５μｇのアジュバントを含む。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、約６０μｇのｇＤ２ポリペプチド、約６０μｇのＩＣＰ４ポリペプチドおよび約５０μｇのアジュバントを含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、トリフルリジン、ヒドロコルチゾンと組み合わせたアシクロビル、ヘリカーゼ−プライマーゼ阻害剤（例えば、アメナメビルおよびプリテリビル）およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、バラシクロビルである。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、１用量当たり約５００ｍｇ〜約１ｇの抗ウイルス療法を受ける。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、併用療法の「投与」は、組み合わせで他の薬剤またはモダリティを受けている被験体への１つまたはそれを超える薬剤またはモダリティの投与を伴い得る。明確性のために、併用療法は、個々の薬剤を単一組成物で一緒に投与すること（またさらには必ず同時に投与すること）を必要としないが、いくつかの実施形態では、２つまたはそれを超える薬剤またはその活性部分は、複合組成物でまたは複合化合物で一緒に（例えば、単一化学複合体または共有結合実体の一部として）投与され得る。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法は、被験体または被験体の集団におけるＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２またはＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２による感染を処置する。
【０２７２】
患者集団
とりわけ、本開示は、本明細書に記載される免疫原性組成物と、本明細書に記載される抗ウイルス療法とを含む併用療法を使用して、特定の患者集団におけるヘルペス感染を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、ヘルペスは、性器ヘルペスである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の被験体は、免疫原性組成物による処置前２８日間および処置後９０日間に避妊法を使用する。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、男性である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、女性である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、非妊娠女性である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳または１７歳である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、少なくとも１８歳かつ５１歳未満である。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、５１歳またはそれを超える。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、１年間を超えて性器ヘルペス感染と診断されている。いくつかの実施形態では、性器ヘルペス感染の診断は、１つもしくはそれを超えるＨＳＶ−２抗原のウエスタンブロット分析；ＰＣＲ（例えば、型特異的ＰＣＲ）；ウイルス培養（例えば、型特異的ウイルス培養）；または適合性病歴および指標値３．５を超える陽性ＨｅｒｐｅＳｅｌｅｃｔ（登録商標）２酵素結合免疫吸着測定法ＩｇＧもしくは陽性ＬＩＡＩＳＯＮ（登録商標）ＨＳＶ−２型特異的ＩｇＧを含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、抗ウイルス療法を受けている被験体または被験体の集団に投与される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、バラシクロビル、アシクロビルまたはファムシクロビルである。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、免疫原性組成物の投与前に、６カ月間またはそれを超えて安定用量の抗ウイルス療法を服用している。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、免疫原性組成物の投与の６カ月以内に、性器ヘルペスの少なくとも１回の発生を有している。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、６カ月間またはそれを超えて安定用量の抗ウイルス療法を服用しており、ワクチン製剤の投与の６カ月以内に、性器ヘルペスの少なくとも１回の発生を有している。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬の安定用量は、１日当たり５００ｍｇまたは１日当たり１ｇである。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、抗ウイルス療法を受けていない被験体または被験体の集団に投与される。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、免疫原性組成物の投与前に、約１４日間にわたって安定用量の抗ウイルス療法を服用している。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、免疫原性組成物の投与の１２カ月以内に、性器ヘルペスの５回を超える発生を有している。いくつかの実施形態では、被験体または被験体の集団は、約１４日間にわたって安定用量の抗ウイルス療法を服用しており、免疫原性組成物の投与の１２カ月以内に、性器ヘルペスの５回を超える発生を有している。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法の安定用量は、１日１回５００ｍｇまたは１日１回１ｇである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、テノホビル、リジン、サプリメント、またはバラシクロビル以外の医薬を含む治療、例えばヘルペス発生の頻度または強度に影響を与えることが公知のまたはそれを意図する治療を受けていない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、眼ヘルペス感染、ヘルペス関連多形性紅斑、ヘルペス髄膜炎またはヘルペス脳炎の既往歴を有していない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、活動性性器ＨＳＶ−２病変を有していない。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、免疫不全ではない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、全身免疫抑制医薬を受けていない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、自己免疫疾患を有していない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、自己免疫疾患を以前に有していない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎を有していない。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、ワクチン製剤のいかなる成分に対する過敏症の既往歴も有していない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、（ｉ）肝臓および腎臓の酵素レベルが正常範囲内である、確認された運動レジメン（an  identified  exercise  regimen）の被験体では、クレアチニンキナーゼ、または（ｉｉ）ギルバート症候群の既往歴を有する絶食被験体では、単離されたグレード２の非抱合ビリルビンを除いて、臨床的に有意な検査所見異常を有していない。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、ＨＳＶ−２抗原を含有するいかなる他のワクチンも受けていない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、免疫原性組成物の１回目の投与前３０日以内に治験薬を受けていない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、ワクチン製剤の１回目の投与前９０日以内に血液製剤を受けていない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、ワクチン製剤の１回目の投与前２８日以内に生ワクチンを受けていない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、ワクチン製剤の１回目の投与前１４日以内にいかなる他のワクチンも受けていない。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、１回目の投与から３回目の投与後２８日間まで任意の他のワクチンを受けている。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法および免疫原性組成物で処置された被験体または被験体の集団は、妊娠中または授乳中ではない。
【０２８１】
併用療法の有効性
とりわけ、本開示は、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性が、免疫原性組成物もしくは抗ウイルス療法のみを受けている、または免疫原性組成物も抗ウイルス療法も受けていない被験体または被験体の集団と比べて、特定期間にわたって被験体または被験体の集団において改善されるように、本明細書に記載される免疫原性組成物と抗ウイルス療法とを含む併用療法を使用して、ヘルペス感染を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、免疫原性組成物を受けている被験体または被験体の集団に投与される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、抗ウイルス療法を受けている被験体または被験体の集団に投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される免疫原性組成物と、本明細書に記載される抗ウイルス療法との併用投与は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみのいずれかによってもたらされるものよりも大きな程度に、本明細書に記載される疾患または障害またはその症候の改善をもたらす。併用効果と免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみの効果との間の差異は、統計的に有意な差異であり得る。いくつかの実施形態では、併用結果は、相乗的である。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物と抗ウイルス療法との併用投与は、抗ウイルス療法について承認されている標準的な投与レジメン、例えば、本明細書に記載される抗ウイルス療法のための承認されたレジメンと比較して減少した用量、減少した投与回数、および／または減少した投与頻度による抗ウイルス療法の投与を可能にする。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物と抗ウイルス療法との併用投与は、免疫原性組成物のための有効な投与レジメンと比較して減少した用量、減少した投与回数、および／または減少した投与頻度による免疫原性組成物の投与を可能にする。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビルおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、抗ウイルス療法は、バラシクロビルである。いくつかの実施形態では、被験体は、１用量当たり約５００ｍｇ〜約１ｇの抗ウイルス療法を受ける。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、治療の施行の少なくとも３カ月、６カ月、１２カ月、１８カ月、２４カ月、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年後に評価される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物の有効性および／または抗ウイルス療法の有効性は、治療の施行の少なくとも６カ月後に評価される。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス製剤の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた性器ヘルペス無再発期間によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス製剤の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた最初のヘルペス再発までの時間の増加によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた次のヘルペス再発までの時間の増加によって測定されるかまたは示される。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた性器ヘルペス病変率の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた性器ヘルペス病変頻度の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた性器ヘルペス病変期間の減少によって測定されるかまたは示される。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた性器ヘルペス発生率の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた肛門性器ＨＳＶ排出率の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた肛門性器ＨＳＶ排出規模の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、ウイルス排出は、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって測定される。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた抗ウイルス薬（例えば、バラシクロビル）用量の減少または欠如によって測定されるかまたは示される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた１つまたはそれを超えるヘルペス兆候または症候の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるヘルペスの兆候または症候の減少は、ヘルペス関連兆候もしくは症候の日数のパーセンテージの減少、および／またはヘルペス関連兆候もしくは症候の規模の減少である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた健康関連の生活の質の増加によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、健康関連の生活の質は、ＥｕｒｏＱｏＬ−５  Ｄｏｍａｉｎｓ−５  Ｌｅｖｅｌｓ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）質問票によって測定される。いくつかの実施形態では、性器ヘルペス発生を経験しない場合に、およびまたは／発生の日毎について（and  or/on  about  each  day  of  an  outbreak）、被験体または被験体の集団は、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票を完成する。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた病変治癒までの時間の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた疼痛停止までの時間の減少によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた易罹患性パートナーにおけるヘルペスの症候性獲得の減少によって測定されるかまたは示される。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、免疫原性組成物および／または抗ウイルス療法の有効性は、免疫原性組成物または抗ウイルス療法のみを受けている被験体または被験体の集団と比べた体液性反応の増加および／または細胞性反応の増加によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、体液性反応の増加は、反応の規模の増加またはＨＳＶ−２免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）レベルおよび／またはＨＳＶ−２中和抗体レベルのベースラインからの上昇倍率によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、ベースラインは、抗ウイルス療法および／または免疫原性組成物の投与前に、ヘルペスを有する被験体において測定されるかまたは示される値、レベル、量または分量である。いくつかの実施形態では、ベースラインは、抗ウイルス療法および／または免疫原性組成物の投与前に、ヘルペスを有する被験体の集団において測定されるかまたは示される値、レベル、量または分量である。いくつかの実施形態では、ベースラインは、ヘルペスを有しない被験体または被験体の集団において測定されるかまたは示される値、レベル、量または分量である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、体液性反応の増加は、ベースラインからのＩｇＧ力価の４倍またはそれを超える上昇によって示される。いくつかの実施形態では、体液性反応の増加は、ベースラインからの５０％中和抗体力価の２倍またはそれを超える上昇によって示される。いくつかの実施形態では、細胞性反応は、グランザイムＢ（ＧｒＢ）分泌レベルの増加である。いくつかの実施形態では、細胞性反応の増加は、反応の規模の増加またはグランザイムＢ（ＧｒＢ）レベルのベースラインからの上昇倍率によって測定されるかまたは示される。いくつかの実施形態では、細胞性反応は、Ｔ細胞のＩＦＮγ分泌の増加である。
【０２９４】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。加えて、材料、方法および実施例は例示的なものにすぎず、限定的であることを意図しない。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を本発明の実施または試験において使用し得るが、適切な方法および材料が本明細書に記載されている。
【０２９５】
本開示は、以下の実施例によってさらに例証される。実施例は、例示目的でのみ提供されている。それらは、決して本開示の範囲または内容を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２９６】
例示
実施例１：ＧＥＮ−００３−００４臨床研究：バラシクロビル抑制療法を受けている性器ＨＳＶ−２感染を有する被験者におけるＧＥＮ−００３の有効性および安全性を評価するための無作為化プラセボ対照二重盲検研究
製剤
ＧＥＮ−００３は、２つの組換えＴ細胞抗原（ＧＢ２０８およびＧＢ２１７）、マトリックス−Ｍ２アジュバント（Ｍ２）および希釈剤（０．９％生理食塩水）からなるＨＳＶ−２タンパク質サブユニットワクチンである。ＧＢ２０８は、約３９ｋＤａのＴ細胞抗原および前初期タンパク質ＩＣＰ４の内部断片である。ＩＣＰ４は、ＡｎＴｉｇｅｎ  Ｌｅａｄ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＴＬＡＳ（商標））によって研究された免疫血清陰性被験者のＴ細胞によって認識される最多のタンパク質の１つとして同定されたが、これは、ウイルス複製の制御におけるその潜在的役割およびワクチン候補としての有用性を示唆している。ＧＢ２１７は、Ｂ細胞抗原、および膜貫通領域の欠失によって改変された糖タンパク質ＤまたはｇＤの組換え型である。この表面糖タンパク質は、ＨＳＶ−２中和抗体およびＴ細胞反応の標的である。Ｍ２は、分画Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎｉｎｓ（ソープバークツリー）樹皮から精製されたサポニン画分、ホスファチジルコリンおよびコレステロールを含有する免疫刺激複合体ベースのアジュバントである。
【０２９７】
非臨床薬理学および毒物学研究の概要は、以下に提供されている。
【０２９８】
免疫原性および有効性の非臨床モデル
マウスおよびサルにおいて、ＧＥＮ−００３の成分に対する免疫反応を評価した。研究結果により、ＧＢ２０８およびＧＢ２１７は、Ｍ２と共に投与された場合に、ＨＳＶ−２中和抗体を含む強力かつ機能的なＴ細胞およびＢ細胞反応をプライミングすることが示された。
【０２９９】
膣ＨＳＶ−２感染のモルモットモデルでは、ＧＥＮ−００３は、ＧＢ２０８およびＧＢ２１７特異的免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）力価ならびにＨＳＶ−２中和抗体の増加を誘導した（Ｓｋｏｂｅｒｎｅら、２０１３）。ＧＥＮ−００３を受けている動物では、プラセボ群のものと比較して、性器ＨＳＶ−２病変の処置後平均日数は減少した。このモデルでは、Ｍ２と共にＧＢ２０８を投与したまたはＭ２と共にＧＢ２０４（ＧＢ２１７の一形態）を投与したＨＳＶ−２感染動物は、プラセボを投与した動物と比較して、ウイルス排出の日数の有意な減少を有していた。ＧＢ２０４を投与した動物の３３％およびＧＢ２０８を投与した動物の５０％では、ウイルス排出が観察されなかった。
【０３００】
非臨床毒性研究
Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅにしたがって、マウス、ウサギおよびサルにおいて、ＧＥＮ−００３抗原およびＭ２の反復投与毒性研究を実施し、ウサギにおいて局所耐性研究を実施した。ＧＥＮ−００３を受けているヒトに対する潜在的リスクに関連すると考えられる安全性シグナルは特定されなかった。
【０３０１】
ＧＥＮ−００３の臨床試験
ＧＥＮ−００３の２つの臨床研究が終了し、３つの試験が進行中である。４つの試験の概要は、以下に提供されている。
【０３０２】
ＧＥＮ−００３−００１：確認されたＨＳＶ−２性器感染を有する個体における、マトリックスＭ−２アジュバントを含有するＨＳＶ−２ワクチンの安全性および免疫原性の第Ｉ／ＩＩａ相無作為化二重盲検用量範囲プラセボ対照研究
１年間を超えて性器ＨＳＶ−２感染の確定診断を有する１８〜５０歳の被験者であって、しかし他の点では健康である被験者は、抗体用量（それぞれ１０、３０または１００μｇの２つのタンパク質抗原）によって定義される３つの投与コホートの１つに順番に登録され、各コホート内において３：１：１の比で無作為化されて、Ｍ２ありのＧＥＮ−００３抗原、Ｍ２なしのＧＥＮ−００３抗原またはプラセボの３回の筋肉内（ＩＭ）投与を２１日間隔で受けた。研究は終了；１４３人の被験者を登録した。
【０３０３】
Ｍ２ありのＧＥＮ−００３抗原またはＭ２なしのＧＥＮ−００３抗原は、治療用ワクチンとしての使用について、許容され得る安全性および耐容性プロファイルを示した。研究過程中に、５人の被験者において５つの重度有害事象（ＳＡＥ）（大腿骨骨折、自殺未遂、複雑型片頭痛、心筋梗塞、自然流産）が報告されたが、処置に関連するとみなされるものはなかった。特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）は報告されなかった。
【０３０４】
ＧＥＮ−００３抗原は、ＨＳＶ−２排出率の減少（これは、処置後少なくとも６カ月間維持された）をもたらし、最大減少は、アジュバント添加３０μｇ投与群において達成された。Ｍ２の非存在下では、ＨＳＶ−２排出の減少は起こらなかった。３０μｇのＧＥＮ−００３は、処置後少なくとも６カ月間にわたって病変率を減少させた。１００μｇのＧＥＮ−００３もまた、ＨＳＶ−２排出および病変率（病変の日数をスワブ収集期間の２８日間で割ったもの）を減少させたが、あまり永続的ではなかった。
【０３０５】
ＧＥＮ−００３抗原は、すべての用量において、両ワクチン特異的抗原に対する強力かつ永続的な抗体およびＴ細胞免疫反応と、ＨＳＶ−２中和抗体の産生とを誘発した。Ｍ２の添加は、これらの反応を増大させた。
【０３０６】
ＧＥＮ−００３−００２：性器ＨＳＶ−２感染を有する被験者における、ＧＥＮ−００３およびマトリックス−Ｍ２の様々な組み合わせの安全性および有効性を比較するための無作為化二重盲検要因研究
１年間を超えて性器ＨＳＶ−２感染の確定診断を有する１８〜５０歳の被験者は等割合で無作為化されて、以下の製剤の１つの３回の筋肉内（ＩＭ）投与を２１日間隔で受けた：
●３０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と２５μｇのＭ２
●３０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と５０μｇのＭ２
●３０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と７５μｇのＭ２
●６０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と２５μｇのＭ２
●６０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と５０μｇのＭ２
●６０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と７５μｇのＭ２
●プラセボ
【０３０７】
研究は終了；３１０人の被験者を登録した。
【０３０８】
最後の投与の直後にすべての積極的処置組み合わせにおいて肛門性器ＨＳＶ−２排出の減少が観察され、最後の投与の１２カ月後まで持続した。最も有効な用量の組み合わせ（６０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と５０μｇのＭ２、および６０μｇの各ＧＥＮ−００３抗原と７５μｇのＭ２）はまた、ＨＳＶ−２病変率（２８日間の観察期間において、被験者で記録されたＨＳＶ−２病変の日数の％）を減少させた。ベースラインと比較したリスク比（９５％信頼区間［ＣＩ］）は、それぞれ０．３５（０．１８、０．７１；Ｐ＝０．００３３）および０．５３（０．３１、０．８９；Ｐ＝０．０１６５）であった。現在、試験ＧＥＮ−００３−００３において、これら２つの用量はさらに評価されている。
【０３０９】
ＧＥＮ−００３は、すべての用量組み合わせにおいて、治療用ワクチンとしての使用について、許容され得る安全性および耐容性プロファイルを示した。研究過程中に、８人の被験者において１０個のＳＡＥ（大腿骨骨折、心筋梗塞、ウイルス症候群、腰椎穿刺後症候群、腎盂腎炎、憩室炎、双極性障害増悪［２つの事象］、胆嚢炎および過量摂取）が報告されたが、処置に関連するとみなされるものはなかった。ＳＡＥのすべてが解消し、１つの事象（大腿骨骨折）のみが後遺症を有していた。ＡＥＳＩは報告されなかった。
【０３１０】
有害事象（ＡＥ）または検査所見異常により、６人の被験者が投与を中止し、局所反応または全身事象により、３人の被験者が中止したが、処置群全体で差異は認められなかった（いかなる群においても２を超えない）。任意の投与の７日以内におけるグレード３のＡＥの頻度は、プラセボを受けた被験者では４％であり、積極的投与群では２０％〜４３％の範囲であった。最も一般的な全身事象は疲労および筋肉痛であり、一般に、アジュバント用量に関連していた。
【０３１１】
ＧＥＮ−００３−００２ａ：ＧＥＮ−００３−００２に以前に登録されたプラセボ被験者に関するロールオーバー試験−性器ＨＳＶ−２感染を有する被験者における、ＧＥＮ−００３およびマトリックス−Ｍ２の様々な組み合わせの安全性および有効性を比較するための無作為化二重盲検要因研究
研究ＧＥＮ−００３−００２においてプラセボを受けた被験者に、その研究において与えられたものと同じ活性用量の組み合わせのこの非盲検研究への登録を要請した。合計３７人の被験者が登録され、投与期間を終了し、研究は進行中である。
【０３１２】
ＳＡＥまたはＡＥＳＩは報告されていない。
【０３１３】
ＧＥＮ−００３−００３：性器ＨＳＶ−２感染を有する被験者における、ＧＥＮ−００３の新たな製剤を評価するための無作為化二重盲検研究
１年間を超えて性器ＨＳＶ−２感染の確定診断を有する１８〜５０歳の被験者は１：１：１の比で無作為化されて、以下の製剤の１つの３回の筋肉内（ＩＭ）投与を２１日間隔で受けた：
●ＧＥＮ−００３：６０μｇの各抗原と５０μｇのＭ２
●ＧＥＮ−００３：６０μｇの各抗原と７５μｇのＭ２
●プラセボ（生理食塩水）
【０３１４】
合計１３１人の被験者が登録され、投与期間を終了した。研究を通して、安全性データは、独立したデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）によって検討された。２０１６年６月１３日現在、ＤＭＣは、計画のとおりに試験を継続することを推奨した。２人の被験者における２つのＳＡＥが報告されたが（髄膜炎、非浸潤性乳管癌腫）、処置に関連するとみなされるものはなかった。ＡＥＳＩは報告されていない。
【０３１５】
ＧＥＮ−００３−００４研究の論拠
性器ＨＳＶ−２によって引き起こされる発生の予防のための現在承認されている唯一の医薬は、抗ウイルス薬である（Ｖａｌｔｒｅｘ２０１３、Ｆａｍｖｉｒ２０１３）。これらの医薬が研究および承認されたエンドポイントは、治療を開始している被験者であって、６カ月または１２カ月の時点で依然としてＨＳＶ−２無再発であった被験者の割合であった。バラシクロビル（再発性器ＨＳＶ−２のための最も一般的に処方されている医薬）では、６カ月の時点で依然として無再発であった患者の割合は、（プラセボを受けた患者の７％と比較して）５５％であり、１２カ月の時点では（プラセボを受けた患者の４％と比較して）３４％であった。したがって、経口抗ウイルス療法は、性器ＨＳＶ−２の再発を部分的に抑制するに過ぎない。
【０３１６】
加えて、抗ウイルス抑制療法は、ウイルス排出を完全に排除せず（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ｌａｎｃｅｔ．（２０１２）３７９：６４１−７）、伝染リスクを４８％しか減少させない（Ｃｏｒｅｙら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．（２００４）３５０：１１−２０  ２００４）。ＧＥＮ−００３はウイルス排出を５０％超減少させ、抑制療法との組み合わせは、おそらくは作用機序が異なるので、バラシクロビルのみと比較してさらなる作用を示し得る。
【０３１７】
この研究は、バラシクロビル抑制療法のみと比較して、バラシクロビル抑制療法と組み合わせた最適用量のＧＥＮ−００３の複合活性を評価する。
【０３１８】
目的
研究の主な目的は、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者に投与したＧＥＮ−００３対プラセボの効果と、最後の投与の６カ月後および最後の投与の１２カ月後における性器ＨＳＶ−２無再発の被験者の割合とを比較することである。研究の第２の目的は、臨床転帰に対する、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者に投与したＧＥＮ−００３対プラセボの効果を比較することである。臨床転帰としては、
●１回目の投与の６カ月後および１回目の投与の１２カ月後における性器ＨＳＶ−２無再発の被験者の割合；
●１回目の投与後および最後の投与後における最初の性器ＨＳＶ−２再発までの時間；
●１回目の投与後および最後の投与後における次の性器ＨＳＶ−２再発までの時間；
●性器ＨＳＶ−２病変率；
●性器ＨＳＶ−２発生率；
●性器ＨＳＶ−２発生期間；
●肛門性器ＨＳＶ−２排出率および規模；ならびに
●バラシクロビル用量を増加させる被験者の数
が挙げられる。
【０３１９】
研究の別の副次的目的は、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者におけるＧＥＮ−００３の安全性および耐容性を評価することである。研究の１つの探索目的は、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者におけるＧＥＮ−００３対プラセボに対する免疫反応を比較することである。研究の別の探索目的は、ＧＥＮ−００３対プラセボおよびバラシクロビル抑制療法を受けている被験者における性器ヘルペス症候の期間、重症度および不快感を比較することである。研究の３番目の探索目的は、ＥｕｒｏＱｏｌ−５  Ｄｏｍａｉｎｓ−５  Ｌｅｖｅｌｓ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）質問票によって測定した場合の、性器ヘルペス再発の存在下および非存在下における健康関連の生活の質を評価することである。
【０３２０】
研究デザイン
この研究は、バラシクロビル抑制療法を受けている被験者におけるＧＥＮ−００３の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験である。１年間を超えて性器ＨＳＶ−２感染の確定診断を有する１８〜５０歳の被験者であって、安定用量のバラシクロビル抑制療法を６カ月間もしくはそれを超えて使用しているか、またはバラシクロビル抑制療法を開始する意思がある被験者がスクリーニングの対象となる。
【０３２１】
初期スクリーニングを通過した被験者は、１日１回のバラシクロビル投与、日記電子ツールによる性器ヘルペス病変、性器ヘルペス症候およびバラシクロビル使用の報告；ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の毎日記入、ならびに毎日１回のバラシクロビル投与を含む１４日間のベースライン期間を開始する。ベースライン期間前にバラシクロビル抑制療法を受けている被験者は、同じ用量のバラシクロビル（１日１回５００ｍｇまたは１ｇ）の使用を継続する。ベースライン期間中にバラシクロビル抑制療法を開始している被験者は、１日１回５００ｍｇを服用する。ベースライン期間の正常終了（例えば、１４日のうちの１１日またはそれを超えて、日記電子報告ツールにデータを入力し、バラシクロビルを服用し、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌに記入した）直後に、すべての組み入れ基準を満たして除外基準を満たさない被験者を無作為化する。バラシクロビル抑制療法使用の過去の期間（６カ月間以上またはベースライン期間のみで開始）によって、無作為化を層別化する。
【０３２２】
最大３００人の被験者は１：１の比で無作為化されて、ＧＥＮ−００３（６０μｇの各抗原および５０μｇのＭ２）またはプラセボの３回の筋肉内（ＩＭ）投与を２１日間隔（１日目、２２日目および４３日目）で受ける。被験者は、７１日目／１カ月目から、同じバラシクロビル用量（１日１回５００ｍｇまたは１日１回１ｇ）のままである。７１日目／１カ月目以降、１日１回５００ｍｇを服用する被験者は、彼／彼女が性器ＨＳＶ−２発生を経験し、治験責任医師が同意した場合には、用量を１日１回１ｇに増加させる。被験者は、研究終了までバラシクロビルの１日１回の服用を継続する。
【０３２３】
被験者は、研究終了まで、性器ヘルペス病変、性器ヘルペス症候およびバラシクロビル使用の報告のために、日記電子ツールの使用を継続する。被験者は、彼／彼女が性器病変の存在に初めて気付いたときに治験施設に報告し、臨床医は被験者を検査して、ＨＳＶ−２と一致する性器病変の存在を確認し、存在する場合には、ＨＳＶ−２  ＤＮＡの検出のために病変スワブサンプルを収集する。被験者は、研究中の毎発生日にＥＱ−５Ｄ−５Ｌに記入する。
【０３２４】
３回目の投与直後（４３〜７１日目）、５〜６カ月目および１１〜１２カ月目に、被験者は、ＨＳＶ−２排出の測定のために、２８日間にわたって肛門性器スワブを１日２回収集する。リアルタイム定量的ＰＣＲによって、ＨＳＶ−２  ＤＮＡについて、サンプルを分析する。
【０３２５】
１回目の投与前、３回目の投与の７日後（５０日目）、３回目の投与の２８日後（７１日目／１カ月目）、ならびに６カ月目および１２カ月目に、体液性反応の評価のために、各被験者から血清サンプルを収集する。酵素結合免疫吸着測定法によってＨＳＶ−２  ＩｇＧを測定し、比色アッセイによってＨＳＶ−２中和抗体を測定する。１回目の投与前、１回目の投与および３回目の投与の７日後（８日目および５０日目）、ならびに６カ月目および１２カ月目に、選択治験施設において、全血サンプルを収集および処理して、細胞性反応の評価のために末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離する。ＧｒＢ酵素結合免疫吸着スポットアッセイ（ＥＬＩＳＰＯＴ）によって、ワクチン特異的抗原に特異的なグランザイムＢ（ＧｒＢ）の分泌を測定する。
【０３２６】
治験施設において投与の１時間後に、および各投与後の最初の７日間にわたって、日記カードに局所反応および全身事象を記録する；７日間の日記報告期間後に、任意の事象が進行中である場合、解消までそれをフォローする。１日目から７１日目／１カ月目まで、すべてのＡＥおよび併用医薬を記録する。７１日目／１カ月目から研究終了まで、ＳＡＥ、ＡＥＳＩ、抗ウイルス薬（バラシクロビル以外）およびワクチンのみを記録する。１日目から７１日目／１カ月目までのすべての来院時に、および６カ月目および１２カ月目に、症候の身体検査を実施し、各ＧＥＮ−００３／プラセボ投与の前およびその１時間後を含む１日目から７１日目／１カ月目までのすべての来院時に、バイタルサインを測定する。各ＧＥＮ−００３／プラセボ投与の７日後（８日目、２９日目および５日目）および３回目の投与の２８日後（７１日目／１カ月目）に、血液学サンプル、血清化学サンプルおよび尿サンプルを収集する。
【０３２７】
７１日目／１カ月目の後、バラシクロビル供給のチェック、日記電子報告ツールデータの検討、記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の供給のチェック、ならびにＳＡＥと、ＡＥＳＩと、抗ウイルス医薬およびワクチンの使用との評価の確認のために被験者は、治験施設に毎月来院する。
【０３２８】
すべての被験者がＧＥＮ−００３／プラセボ投与期間を終了するまで、ＤＭＣは、最低３カ月間の間隔で安全性データを検討する。さらなる会議および特定の安全性モニタリング計画は、ＤＭＣ規約に詳述されている。
【０３２９】
すべての被験者が６カ月目の来院を終了した後に、中間分析を行う。
【０３３０】
研究集団
研究集団は、確認されたＨＳＶ−２感染を有する患者であって、少なくとも６カ月間にわたって安定用量（５００ｍｇまたは１ｇ）でバラシクロビル抑制療法を１日１回受けているか、またはバラシクロビル抑制療法を開始する意思がある患者からなる。バラシクロビル抑制療法を受けている被験者は、過去６カ月間において少なくとも１回の発生を経験している。この研究のためにバラシクロビル抑制療法を開始した被験者は、過去１２カ月間において５回を超える発生を有していた。この研究集団は、治療用ＨＳＶ−２ワクチンから利益を受ける可能性が高い標的集団である。
投与レジメン
研究ＧＥＮ−００３−００２において試験した抗原およびアジュバント組み合わせの中では、６０μｇの各抗原と５０または７５μｇのＭ２とを受けた被験者において、ＨＳＶ−２排出の最大の減少が観察された。この研究のためのＧＥＮ−００３用量は、６０μｇの各抗原と５０または７５μｇのＭ２である。
【０３３１】
層別化
（６カ月間以上にわたって）安定用量（１日１回５００ｍｇまたは１日１回１ｇ）のバラシクロビル抑制療法を服用している被験者は、バラシクロビル用量にかかわらず、性器ＨＳＶ−２の発生を有しているために不完全なＨＳＶ−２管理を示した場合にのみ登録される。したがって、用量によって被験者を層別化する必要はない（バラシクロビルを新たに開始するすべての被験者は、１日１回５００ｍｇを服用する）。しかしながら、抑制療法使用の過去の期間によって、被験者を層別化する：（６カ月間以上またはベースライン期間のみに開始）。この層別化は、抗ウイルス抑制に対する被験者反応の潜在的変動性および抗ウイルス抑制の長期有効性の不確実性によって引き起こされるバイアスを最小化する。
【０３３２】
有効性のエンドポイント
処置後６カ月および１２カ月の時点における無再発被験者の割合は、ＨＳＶ−２性器感染のための現在利用可能な処置（Ｖａｌｔｒｅｘ２０１３、Ｆａｍｖｉｒ２０１３）の主要有効性尺度として使用されている臨床的に重要な有効性尺度である。無再発被験者の割合および最初のＨＳＶ−２再発までの時間は両方とも臨床的有効性の重要な尺度であるが、無再発被験者の割合は、ＨＳＶ−２再発間の期間および最初の再発後のＨＳＶ−２再発までの時間の延長に関して、ワクチン効果を説明することができない。次の再発までの時間は、すべての再発間の間隔を測定および平均し、それにより、観察期間にわたるワクチン効果のより全体的な像を提供することによって、６カ月または１２カ月の期間にわたるワクチン効果を説明する。
【０３３３】
ウイルス排出は、性器ＨＳＶ−２のためのワクチンおよび抗ウイルス医薬の両方の以前の研究において使用された抗ウイルス活性の直接的な尺度である。それは、ＨＳＶ−２に対する抗ウイルス活性の客観的な尺度である。
【０３３４】
被験者は、存在する場合には、５つのＨＳＶ−２関連症候（かゆみ、痛み、ひりつき、感覚、うずき、刺激）の重症度および不快感を毎日報告する。患者が報告する症候評価を収集する目的は、ＨＳＶ−２関連症候のエピソード（これは、患者が報告する性器病変（例えば、前駆症状）の存在と一致する場合もあるしまたは一致しない場合もある）を特定することである。加えて、ＧＥＮ−００３は、性器ＨＳＶ−２の再発発生に関連する症候の重症度を軽減し得る。
【０３３５】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、健康関連の生活の質の標準的な尺度として設計された自己管理型質問票であり、広範囲の病状を研究するために使用されている。
【０３３６】
研究期間
総登録期間は、６カ月間である；実際の登録期間は、より長い場合がある。各被験者の参加期間（スクリーニングを含む）は、最大１４．５カ月間である。したがって、研究は、おおよそ２１カ月間続く。
【０３３７】
被験者集団
組み入れ基準
研究に参加する被験者は、以下の組み入れ基準を満たす：
１．男性および非妊娠女性、年齢１８〜５０歳；
２．１年間を超えて性器ヘルペスと一致する診療歴；
ベースライン期間前少なくとも６カ月間にわたって安定用量（５００ｍｇまたは１ｇのいずれか）でバラシクロビル抑制療法を１日１回服用、およびベースライン期間前６カ月間において少なくとも１回の発生の既往歴
または
ベースライン期間中に１日１回５００ｍｇで５００ｍｇのバラシクロビル抑制療法を開始する意思、およびベースライン期間前１２カ月間において５回を超える発生の既往歴；
３．診療歴において確認された、またはスクリーニング時に実施された、以下のうちの１つによって裏付けられた性器ＨＳＶ−２感染の診断：
ａ）ＨＳＶ−２のウエスタンブロット；
ｂ）型特異的ＰＣＲまたはウイルス培養；
ｃ）適合性病歴および；
ｉ）指標値３．５を超える陽性ＨｅｒｐｅＳｅｌｅｃｔ（登録商標）２酵素結合免疫吸着測定法ＩｇＧまたは；
ｉｉ）陽性ＬＩＡＩＳＯＮ（登録商標）ＨＳＶ−２型特異的ＩｇＧ；
４．日記電子報告ツールの記入、バラシクロビルの１日１回服用、およびベースライン期間の１４日のうちの少なくとも１１日においてＥＱ−５Ｄ−５Ｌの記入；
５．書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができる；
６．スケジュールとおりに、来診を含むすべての研究手順を実施および順守する意思がある；
７．治験薬（ＩＰ）を受ける前２８日間および受けた後９０日間にわたって、限定されないが、節制、同性者とのみ性交渉、精管切除パートナーとの一夫一婦関係、精管切除、子宮摘出、卵管結紮、認可ホルモン法、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、またはバリア法（例えば、コンドーム、ペッサリー）と組み合わせた殺精子薬の使用を含み得る非常に有効な避妊法を実施する意思がある。
【０３３８】
除外基準
以下の基準のいずれか１つを満たす被験者を研究への参加から除外する：
１．ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与前１４日以内に、テノホビル、リジン、またはＨＳＶ発生の頻度もしくは強度に影響を及ぼすことが公知のもしくはそれを意図する医薬（バラシクロビル以外）もしくはサプリメントの使用；
２．眼ＨＳＶ感染、ＨＳＶ関連多形性紅斑またはヘルペス髄膜炎もしくは脳炎のいずれかの既往歴；
３．活動性性器ＨＳＶ−２病変を有する（病変が再上皮化したら、被験者は研究に入り得る）；
４．ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与前３０日以内に、任意の種類の全身免疫抑制薬を受けている者を含む免疫不全個体；
５．現在の処置にかかわらず、自己免疫疾患（表３を参照のこと）の存在または既往歴；
６．ＨＩＶまたはＢ型もしくはＣ型肝炎ウイルスによる現在の感染；
７．（ｉ）肝臓および腎臓の酵素レベルが正常範囲内である確認された運動レジメンの個体では、グレード２のクレアチニンキナーゼ、または（ｉｉ）ギルバート症候群の既往歴を有する絶食被験者では、単離されたグレード２の非抱合ビリルビンを除いて、臨床的に有意な検査所見異常またはグレード２以上の値；
８．ワクチンの任意の成分に対する過敏症の既往歴；
９．ＧＥＮ−００３またはＨＳＶ−２抗原を含有する別のワクチンを過去に受けている；
１０．ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与前３０日以内に、任意の治験薬（ＩＰ）の投与を受けている；
１１．ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与前９０日以内に、任意の血液製剤を受けている；
１２．ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与前２８日以内に生ワクチンを受けていか、またはＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与前１４日以内に任意の他のワクチンを受けている；
１３．ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与からＧＥＮ−００３／プラセボの３回目の投与後２８日間までに、任意のワクチンの使用を計画している；
１４．妊娠中または授乳中の女性
１５．治験責任医師の意見では、研究要件を順守する被験者の能力を妨げるであろう薬物またはアルコール乱用の既往歴；
１６．治験責任医師の意見では、被験者を研究に不適切なものにするか、または研究要件を順守不可能にするであろう他の活動的なコントロール不良の共存症；または
１７．ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与前６０日以内に、基礎共存症を管理するために使用される医薬の変更；
【０３３９】
【表３−１】
2019537555.tif 000024
【表３−２】
2019537555.tif 000025
【表３−３】
2019537555.tif 000026
【表３−４】
2019537555.tif 000027
【０３４０】
治験薬
製剤
ＧＥＮ−００３は、Ｍ２および希釈剤と組み合わせた２つの異なるＨＳＶ−２タンパク質（ＧＢ２０８およびＧＢ２１７）に対応する２つの組換え抗原からなる。これらの成分は、表４に詳述されている。
【表４】
2019537555.tif 000028
【０３４１】
ワクチン製剤のパッケージおよびラベル
注射前に、以下の３つの成分からＧＥＮ−００３／プラセボを調製する：
（１）０．５ｍＬの容量に再構成する場合、凍結乾燥形態のＧＢ２０８およびＧＢ２１７抗原を、０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で１２５μｇを含有する３ｍＬガラスバイアルに供給する。
（２）Ｍ２を、１ｍｇ／ｍＬの濃度で０．７５ｍＬのＭ２を含有する第２の３ｍＬガラスバイアルに供給する。
（３）抗原を所望の濃度に希釈するために、およびプラセボとして使用するために、市販の供給源の生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム水溶液）を第３のバイアルに供給する。
【０３４２】
適用可能な法規要件にしたがって、ワクチン成分をパッケージし、治験薬（ＩＰ）としてラベルする。
【０３４３】
貯蔵
抗原およびＭ２を２℃〜８℃で貯蔵する。製品の品質を評価するために、施設は、１０℃を超える可動域を治験依頼者に報告しなければならない。生理食塩水を周囲温度で貯蔵する。
【０３４４】
調製および投与
治験依頼者が提供する薬局マニュアルにしたがって、指定の非盲検化施設薬剤師（または他の有資格者）がＧＥＮ−００３／プラセボの調製を実施する。調製は、おおよそ３０分間を必要とする。
【０３４５】
熟練研究者がＧＥＮ−００３／プラセボを投与する。各注射は、総量０．５ｍＬをいずれかの腕の三角筋に筋肉内（ＩＭ）投与することからなる。１．０インチ針および１．５インチ針の両方を提供する。肥満被験者の場合、１．５インチ針を推奨する。
【０３４６】
抗ウイルス療法
適用可能な法規要件にしたがって治験薬として、元の市販のパッケージおよびラベルで、市販の５００ｍｇバラシクロビル錠剤を被験者に供給および提供する。処方情報にしたがって、バラシクロビルを１５℃〜２５℃（５９°Ｆ〜７７°Ｆ）で貯蔵する。研究手順のセクションに詳述されているように、来診時にバラシクロビルを調剤する。食物の有無にかかわらず、バラシクロビルを服用する。バラシクロビルの服用中、適切な水分を維持するように被験者に助言する。
【０３４７】
無作為化および投与
適格被験者は１：１の比で無作為化されて、ＧＥＮ−００３（６０μｇの各抗原および５０μｇのＭ２）またはプラセボの３回の筋肉内（ＩＭ）投与を２１日間隔（１日目、２２日目および４３日目）で受ける。バラシクロビル抑制療法使用の過去の期間（６カ月間以上またはベースライン期間のみで開始）によって、無作為化を層別化する。
【０３４８】
電子的症例報告形式（ｅＣＲＦ）の無作為化コンポーネントを使用して、無作為化を達成する。被験者の適格性をこの形式で確認した後、システムは、処置割り当てにアクセスするための指示と共に、電子メールを非盲検化薬剤師（または他の有資格者）に送信する。
【０３４９】
被験者は、７１日目／１カ月目から、同じバラシクロビル用量（１日１回５００ｍｇまたは１日１回１ｇ）のままである。７１日目／１カ月目以降、１日１回５００ｍｇを服用する被験者は、彼／彼女が性器ＨＳＶ−２発生を経験し、治験責任医師が同意した場合には、用量を１日１回１ｇに増加させる。
【０３５０】
盲検化および非盲検化
治験責任医師、被験者、および被験者と直接接触するすべての研究スタッフは、処置割り当てに対して盲検化されている（ＧＥＮ−００３対プラセボ）。各施設における指定の非盲検化薬剤師（または他の有資格者）が各用量を調製する。その者は被験者と接触せず、他の施設研究者との接触は最小限に抑えられる。
【０３５１】
処置割り当ての非盲検化は推奨されない。処置割り当ての同一性が被験者のケアに重要である医療緊急事態の事象では、治験責任医師は、メディカルモニターを呼出して議論する。非盲検化が必要と考えられる事象では、非盲検化統計学者が、治験責任医師に情報を提供するメディカルモニターに処置割り当てを提供する。被験者のさらなる治験薬（ＩＰ）投与を中止する決定は、処置割り当てを非盲検化することの論拠ではない
【０３５２】
非盲検化統計学者は、ＤＭＣおよびメディカルモニターを利用可能であり、中間分析を検討する。
【０３５３】
治験薬の説明責任、調剤および廃棄
治験責任医師（または被指名人）は、治験依頼者（または被指名人）によって出荷されたＧＥＮ−００３成分およびバラシクロビルの受領の正確な記録（受領日を含む）を維持する。加えて、各被験者に投与された量を特定する正確なＧＥＮ−００３／プラセボ処理記録を保持し、各被験者に調剤された量ならびに調剤および返却の日を特定する正確なバラシクロビル処理記録を保持する。
【０３５４】
研究終了時に、未使用の治験薬（ＩＰ）供給品はすべて、治験依頼者（または被指名人）の書面による指示にしたがって、治験依頼者（または被指名人）に返却されるか、または施設によって廃棄される。
【０３５５】
併用医薬
１回目の投与から７１日目／１カ月目まで、市販の医薬およびサプリメントを含むすべての併用医薬（バラシクロビルを含まない）をｅＣＲＦで記録する。スクリーニングから研究終了まで、抗ウイルス薬（バラシクロビル以外）およびワクチンの使用を記録する。
【０３５６】
抗ＨＳＶ活性を有する医薬およびサプリメント
テノホビル（ＨＩＶ−１のための曝露後予防を除く）、リジン、またはＨＳＶ発生の頻度もしくは強度に影響を与えることが公知のもしくはそれを意図する医薬（バラシクロビル以外）もしくはサプリメントの使用を、１回目の投与前１４日間から研究終了まで禁止する。
【０３５７】
局所ステロイドおよび抗ウイルス医薬
肛門性器領域における局所ステロイドまたは抗ウイルス医薬の使用を、各スワブ収集期間の開始前１４日間からスワブ収集期間の終了まで禁止する。
【０３５８】
免疫抑制医薬
全身性免疫抑制医薬を、１回目の投与前３０日間から研究終了まで禁止する。
【０３５９】
ワクチン
被験者は、１回目の投与前２８日以内に生ワクチンを受けず、または１回目の投与前１４日以内にいかなる他のワクチンも受けない。加えて、被験者は、ＧＥＮ−００３／プラセボの１回目の投与から最後の投与後２８日間まで、いかなるワクチンも受けない。インフルエンザ流行期中に被験者がＧＥＮ−００３／プラセボを受けている場合、この情報を強化することが特に重要である。
【０３６０】
他の研究制限
研究中に摂取する水分または食物に関する制限はない。しかしながら、ＰＢＭＣを取得する場合には日中に大量の血液を採血するので、被験者は十分に水分補給する。被験者は、バラシクロビルの服用中も水分を維持するべきである。スクリーニングから７１日目／１カ月目までの各研究来院前４８時間の間は、被験者は、過度の身体活動を控える。男性および女性被験者は、ＧＥＮ−００３／プラセボ３の１回目の投与前２８日間から最後の投与後９０日間まで、限定されないが、節制、同性者とのみ性交渉、精管切除パートナーとの一夫一婦関係、精管切除、子宮摘出、卵管結紮、認可ホルモン法、子宮内避妊器具、ＩＵＤ、またはバリア法（例えば、コンドーム、ペッサリー）と組み合わせた殺精子薬の使用を含む非常に有効な避妊法を実践する。ＧＥＮ−００３は、非感染性的パートナーへのＨＳＶ−２感染の伝染の可能性を減少させることが証明されていないことを被験者に助言する。バラシクロビルは、伝染リスクを減少させるが排除しないことが示されている。加えて、ＨＳＶ−２感染の予防のためのコンドームの有効性は限定的である。
【０３６１】
処置コンプライアンス
投与レジメンを確実に順守するために、治験責任医師によってその責任を委任されている診療所の熟練研究者が、すべての用量のＧＥＮ−００３／プラセボを投与する。被験者は、日記電子報告ツールによってバラシクロビル使用を報告し、各来診時にすべてのボトルを返却する必要がある。来診は、指定日の範囲内で行われる。
【０３６２】
研究手順
評価および手順の定義および説明
完全な身体検査−以下の系の検査：心臓血管；皮膚；耳、鼻および喉；四肢；消化管；泌尿生殖器；筋骨格；神経眼科；神経；呼吸器。
【０３６３】
症候による身体検査−診療歴による被験者の簡便な集中検査。
【０３６４】
バイタルサイン−体温、心拍数、血圧。被験者が５分間着席した後に、心拍数および血圧を取得する。
【０３６５】
血液学−ヘモグロビン、赤血球数、白血球数および血小板数。
【０３６６】
血清化学−アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、クレアチニン、クレアチンキナーゼ、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン。
【０３６７】
尿検査−グルコース、潜血、タンパク質。
【０３６８】
血清／尿妊娠検査−（子宮切開または卵管結紮によって）不妊手術されているもの以外の閉経状態にかかわらず、すべての女性について。
【０３６９】
肛門性器スワブ−スワブ収集期間に、スワブキット（スワブログ、スワブ、収集チューブ、ラベルおよび収納箱を含有する）を被験者に提供する。２８日間にわたって肛門性器スワブを１日２回収集するように被験者に指示する。被験者は、２８日間を超えてスワブ（例えば、５６個を超えるスワブ）を収集しない。
【０３７０】
スワブログ−スワブ収集期間に、収集された各スワブの日付および時間を示すために、スワブログを被験者に提供する。
【０３７１】
性器ヘルペス病変−丘疹、膿疱、小胞または潰瘍（痂皮しているものを含む）。再上皮化潰瘍の前駆症状、発赤、かゆみまたは炎症後色素沈着の症候は、病変の存在を構成しない。
【０３７２】
日記電子報告ツール−毎日、被験者は、性器病変、性器ヘルペス症候およびバラシクロビル使用の存在または非存在を報告する。加えて、性器ヘルペス症候が存在する場合、被験者はまた、性器ヘルペス兆候および症候日記からの質問を使用して、症候の重症度および不快感を評価する。データを毎日入力する。その日にデータを入力する場合、被験者は、日記テキストリマインダーを受け取る。被験者がデータを欠測した場合、治験施設は、毎週のＥメール通知を受け取り、施設は、被験者と連絡してコンプライアンスを促す。
【０３７３】
ＨＳＶ−２の最初の再発−治験責任医師（または治験分担医師）による病変の確認のために、被験者は、彼／彼女が、１回目の投与後に新たな性器病変の存在に初めて気付いたときから７２時間以内（好ましくは、２４〜４８時間以内）に治験施設に戻る（研究ワクチン（ＧＥＮ−００３／プラセボ）投与期間のセクションを参照のこと）。
【０３７４】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ−ベースライン期間中に毎日、および性器病変が存在する日ごとに、被験者は紙の質問票を完成する。
【０３７５】
反応源性−各投与の１時間後に、被験者を面接および検査し、ｅＣＲＦで以下の項目を入力する：
ｉ）局所反応：痛み、圧痛、腫脹、発赤
ｉｉ）全身事象：頭痛、悪寒、疲労感、吐き気、嘔吐、下痢、筋肉痛
ｉｉｉ）口内温度
【０３７６】
被験者はまた、各投与後の最初の７日間に日記カードでこれらの項目を記録し、ｅＣＲＦで情報を入力する。
【０３７７】
日記カード−各投与後７日間に、局所反応、全身事象および口内温度を記録するための日記カードを被験者に提供する。７日間の日記報告期間後に進行中の事象がある場合、解消および停止日が記録されるまで、これらの事象をフォローする。治験責任医師（または治験分担医師）は、被験者と共に日記カードを検討する。被験者の日記カードに対する任意の変更またはコメントが日記カードに加えられ、治験責任医師（または治験分担医師）によって開始および日付記入される。日記カードおよび治験責任医師（または治験分担医師）の評価は、原文書として機能する。ＳＡＥの基準を満たさない限り、日記カードに記録された事象をＡＥ  ｅＣＲＦに記録する。
【０３７８】
ＡＥ（ＳＡＥおよびＡＥＳＩを含む）−以下の有害事象のセクションを参照のこと。
【０３７９】
ＡＥＳＩ−リストについては、表３を参照のこと
【０３８０】
スクリーニング（研究１日目前２８日以内）
適格基準を評価するために、被験者をスクリーニングする。以下の評価および手順を実施する：
●書面によるインフォームドコンセント
●ＨＳＶ−２感染の全既往歴（診断日、年間の発生数、処置など）、人口統計ならびに医薬およびワクチンの薬歴を含む診療
●生殖器領域の検査を含む完全な身体検査
●身長および体重
●バイタルサイン
●サンプル収集：
○血液学
○血清化学
○すべての女性について血清妊娠検査（不妊手術されていない限り）
○ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２血清学のための血清（以前に利用不可能である場合）
○Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）およびＨＩＶ血清学ならびにＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）検査のための血清
○尿検査（例えば、グルコース、潜血、タンパク質）
【０３８１】
ベースライン期間（−１４日目〜−１日目）
１４日間のベースライン期間の初日（−１４日目）に、初回スクリーニング評価の被験者は来診する。以下の手順を実施する：
●併用医薬およびワクチンの評価
●バラシクロビルの調剤、ならびにバラシクロビルを１日１回服用すること、適切な水分を維持すること、およびすべてのボトルを次回の来診に持参することに関するリマインダー
●バラシクロビル用量、例えば、以前の処方用量（以前に６カ月間を超えて服用している場合）、または抑制抗ウイルス療法を開始した場合には５００ｍｇの記録
●ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の用紙の提供
●日記電子報告ツールおよびＥＱ−５Ｄ−５Ｌの使用に関する指示。
【０３８２】
ベースライン期間中は毎日、被験者は、
●日記電子報告ツールによって、性器ヘルペス病変、性器ヘルペス症候の存在または非存在、バラシクロビル使用を記録する
●ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票を完成する
●バラシクロビルを１日１回服用する
【０３８３】
活動性性器ＨＳＶ−２病変により、またはワクチン投与により１回目の投与が遅れる場合、遅れた１回目の投与から（さらに３日間まで）これらの手順を継続する。
【０３８４】
研究ワクチン（ＧＥＮ−００３／プラセボ）投与期間
１日目（１回目の投与）
来院は、ワクチン接種後１時間の観察を含めておおよそ２．５時間を要する。治験薬（ＩＰ）投与前に、以下の手順を実施する：
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●バイタルサイン
●すべての女性について尿妊娠検査（不妊手術されていない限り）
●サンプル収集：
○免疫原性試験のための血清
○選択治験施設において：免疫原性試験およびヒト白血球抗原分類のために、ＰＢＭＣ単離のための全血
●併用医薬およびワクチンの評価。
【０３８５】
活動性性器ＨＳＶ−２病変を示す被験者はいずれも、病変が再上皮化するまで、１回目の投与を遅らせた。１回目の投与を最大３日間遅らせ得る；日記電子報告ツールおよびＥＱ−５Ｄ−５Ｌの記入ならびに１日１回のバラシクロビルを、遅らせた１回目の投与まで継続する。
【０３８６】
除外時間枠内に被験者がワクチンを受けた場合、１日目を遅らせる（併用医薬のセクションを参照のこと）。１回目の投与を最大３日間遅らせ得る；日記電子報告ツールおよびＥＱ−５Ｄ−５Ｌの記入ならびに１日１回のバラシクロビルを、遅らせた１回目の投与まで継続する。
【０３８７】
被験者がすべての適格基準（ベースライン期間の１４日のうちの少なくとも１１日における、日記電子報告ツールおよびＥＱ−５Ｄ−５Ｌの記入ならびに毎日のバラシクロビル投与を含む）を満たすことを決定したら、被験者を処置に無作為に割り当てて（無作為化および投与のセクションを参照のこと）、ＧＥＮ−００３／プラセボを投与する。
【０３８８】
ＧＥＮ−００３／プラセボ投与の１時間後に、以下の手順を実施する：
●バイタルサイン
●局所反応、全身事象およびＡＥの評価
【０３８９】
診療所から離れる前に、日記カードを被験者に与え、体温、局所反応および全身事象を（毎日同じ時間に）記録するように指示する。また、７日間の日記報告期間後に任意の事象が進行中である場合には、解消まで事象をフォローし、停止日を報告するように被験者に指示する。次回の来院時に日記カードを持参して診療所に返却するように被験者に指示する。
【０３９０】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０３９１】
性器ＨＳＶ−２の再発
被験者は、彼／彼女が、１回目の投与後に新たな性器病変の存在に初めて気付いたときから７２時間以内（好ましくは、２４〜４８時間以内）に治験施設に戻る。臨床医は、被験者を検査して、ＨＳＶ−２と一致する性器病変の存在を確認し、存在が確認された場合には、ＨＳＶ−２  ＤＮＡの検出のために病変スワブサンプルを収集する。
【０３９２】
被験者が来診に来ない場合、または被験者が観察した病変が性器ＨＳＶ−２と一致しないと臨床医が決定した場合、または病変が性器ＨＳＶ−２と一致するか（例えば、病変がもはや存在しないか）を臨床医が決定することができない場合、次の再発が疑われるときに診療所に戻るように被験者に指示する。
【０３９３】
記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票を回収し、必要な場合には新たな用紙を提供する。研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却するように被験者にリマインドする。
【０３９４】
８日目（＋／−３日）および２９日目（＋／−３日）
以下の手順を実施する：
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●日記カードの検討
●感染部位の検査を含む症候による身体検査
●バイタルサイン
●サンプル収集：
（ａ）血液学
（ｂ）血清化学
（ｃ）選択治験施設において：免疫原性試験のために、ＰＢＭＣ単離のための全血（８日目のみ）；ならびに
（ｄ）尿検査
●ＡＥの評価
●併用医薬およびワクチンの評価。
【０３９５】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０３９６】
２回目および３回目の投与［２２日目（＋／−３日）／４３日目（＋／−３日）］
別の投与前または投与後１４日以内に投与を行うことは決してない。治験薬（ＩＰ）投与前に、以下の手順を実施する：
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●バイタルサイン
●すべての女性について尿妊娠検査（不妊手術されていない限り）
●ＡＥの評価
●併用医薬およびワクチンの評価。
【０３９７】
除外時間枠内にワクチンを受けた被験者（併用医薬のセクションを参照のこと）は、ワクチン接種から必要な時間が経過するまで投与を遅らせた。７日間を超えて投与を遅らせる場合、投与を省略する。
【０３９８】
ＧＥＮ−００３／プラセボ投与の１時間後に、以下の手順を実施する：
●バイタルサイン
●局所反応、全身事象およびＡＥの評価
【０３９９】
診療所から離れる前に、日記カードを被験者に与え、最初の７日間に体温、局所反応、全身事象、および発熱または痛みのために使用した医薬を（毎日同じ時間に）記録するように指示する。また、７日間の日記報告期間後に任意の事象が進行中である場合には、解消まで事象をフォローし、停止日を報告するように被験者に指示する。次回の来院時に日記カードを持参して診療所に返却するように被験者に指示する。
【０４００】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０４０１】
４３日目に、スワブキットを被験者に提供し、（７１日目／１カ月目の来院前に）次の連続２８日間にわたって肛門性器スワブを収集するように指示する。
【０４０２】
５０日目（＋／−３日）−来診
以下の手順を実施する：
●収集するスワブの数と収集する日数との調整
●専門実験マニュアルの指示にしたがってスワブの処理および貯蔵
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●日記カードの検討
●感染部位の検査を含む症候による身体検査
●バイタルサイン
●サンプル収集：
（ａ）血液学
（ｂ）血清化学
（ｃ）免疫原性試験のための血清
（ｄ）選択治験施設において：免疫原性試験のために、ＰＢＭＣ単離のための全血
（ｅ）尿検査
●ＡＥの評価
●併用医薬およびワクチンの評価。
【０４０３】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０４０４】
７１日目／１カ月目（＋／−３日）−来診
以下の手順を実施する：
●スワブ収集手順の検討
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●バイタルサイン
●サンプル収集：
（ａ）血液学
（ｂ）血清化学
（ｃ）すべての女性について血清妊娠検査（不妊手術されていない限り）
（ｄ）免疫原性試験のための血清
（ｅ）尿検査
●ＡＥの評価
●併用医薬およびワクチンの評価
【０４０５】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること；ならびに
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること
【０４０６】
経過観察期間
２カ月目（９９日目±７日）／３カ月目（１２７日目＋／−７日）／４カ月目（１５５日目＋／−７日）
以下の手順を実施する：
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●ＳＡＥおよびＡＥＳＩの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
【０４０７】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票を完成すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０４０８】
５カ月目（１８３日目±７日）
以下の手順を実施する：
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●ＳＡＥおよびＡＥＳＩの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
【０４０９】
スワブキットを被験者に提供し、（６カ月目の来院前に）次の連続２８日間にわたって肛門性器スワブを収集するように指示する。
【０４１０】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールし、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票を完成すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０４１１】
６カ月目（２１１日目±１４日）
以下の手順を実施する：
●収集するスワブの数と収集する日数との調整
●専門実験マニュアルの指示にしたがってスワブの処理および貯蔵
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●症候による身体検査
●サンプル収集：
（ａ）免疫原性試験のための血清
（ｂ）選択治験施設において：免疫原性試験のために、ＰＢＭＣ単離のための全血
●ＳＡＥおよびＡＥＳＩの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
【０４１２】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０４１３】
７カ月目（２３９日目±１４日）／８カ月目（２６７日目±１４日）／９カ月目（２９５日目±１４日）／１０カ月目（３２３日目±１４日）
以下の手順を実施する：
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●ＳＡＥおよびＡＥＳＩの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
【０４１４】
以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること
【０４１５】
１１カ月目（３５１日目±１４日）
以下の手順を実施する：
●バラシクロビルボトルの返却および必要な場合にはバラシクロビルの調剤
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収および必要な場合には新たな用紙の提供
●ＳＡＥおよびＡＥＳＩの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
【０４１６】
スワブキットを被験者に提供し、（１２カ月目の来院前に）次の連続２８日間にわたって肛門性器スワブを収集するように指示する。以下を被験者にリマインドする：
●日記電子報告ツールの使用を継続すること
●研究中に最初の性器ヘルペス発生が疑われたら直ぐに、治験施設に連絡して来院をスケジュールすること
●研究中に性器病変が存在する日ごとに、ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票に記入し、次回の研究来院時に質問票を返却すること
●バラシクロビルを１日１回服用し、適切な水分を維持すること
●次回の来診時にすべてのバラシクロビルボトルを持参すること。
【０４１７】
１２カ月目（３７９日目±１４日）−来診
以下の手順を実施する：
●収集するスワブの数と収集する日数との調整
●専門実験マニュアルの指示にしたがってスワブの処理および貯蔵
●バラシクロビルボトルの返却
●バラシクロビル投与の検討を含む日記電子報告ツールデータの検討
●記入したＥＱ−５Ｄ−５Ｌ質問票の回収
●症候による身体検査
●サンプル収集：
■免疫原性試験のための血清
■選択治験施設において：免疫原性試験のために、ＰＢＭＣ単離のための全血
●ＳＡＥおよびＡＥＳＩの評価
●抗ウイルス薬およびワクチン使用の評価。
【０４１８】
有害事象
ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，“Ｓａｆｅｔｙ  Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ＩＮＤ  ａｎｄ  ＢＡ／ＢＥ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，”Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／ＧｕｉｄａｎｃｅＣｏｍｐｌｉａｎｃｅＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ２２７３５１．ｐｄｆ）に合致する方法で、有害事象を報告する。
【０４１９】
報告責任
１回目の投与から７１日目／１カ月目まで、すべてのＡＥ（ＡＥＳＩおよびＳＡＥを含む）を記録する。７１日目／１カ月目から研究終了まで、ＡＥＳＩおよびＳＡＥのみを記録する。治験責任医師または治験分担医師の責任は、ＡＥの定期的な評価を実施することである。被験者の医療記録およびｅＣＲＦならびに必要に応じてＳＡＥ／ＡＥＳＩ報告形式において、ＡＥを表すデータを入手する。下記のように、ＳＡＥおよびＡＥＳＩを治験依頼者に報告する。
【０４２０】
定義
有害事象：ＡＥは、医薬品を投与した患者または臨床調査被験者における任意の有害な医学的な出来事であり、この処置との因果関係を必ずしも有するわけではない。したがって、有害事象は、治験薬（ＩＰ）に関連するか否かにかかわらず、治験薬（ＩＰ）の使用に一時的に関連する任意の望ましくないおよび意図しない兆候（検査所見異常を含む）、症候または疾患であり得る。
【０４２１】
特に注目すべき有害事象：ＡＥＳＩのリストについては表３。
【０４２２】
重度の有害事象：ＡＥまたは疑わしい有害反応は、治験責任医師または治験依頼者のいずれかの意見において、それが以下の転帰のいずれかをもたらす場合には、重度（ＳＡＥ）とみなされる：
●死亡
●致死的：ＡＥは、治験責任医師または治験依頼者のいずれかの意見において、その発生が、患者または被験者を差し迫った死亡リスクにさらし；それがより重度形態で発生したときに死亡原因となり得るＡＥを含まない場合には、「致死的」とみなされる：
●患者の入院または既存入院の延長
●通常の生活機能を実行する能力の持続的または有意な不能または実質的低下
●先天異常／出生異常。
【０４２３】
死亡をもたらし得ないか、致死的であり得るか、または入院を必要とし得る重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、それらが患者または被験者を危険にさらし得、この定義に列挙されている転帰の１つを予防するために医学的または外科的介入を必要とし得る場合には、重症とみなされ得る。このような医学的事象の例としては、救急外来もしくは家庭における集中処置を必要とするアレルギー性気管支痙攣、患者入院をもたらさない血液疾患もしくはひきつけ、または薬物依存もしくは薬物乱用の発症が挙げられる。事象がＳＡＥの上記定義を満たすことが確実ではない場合、メディカルモニターに連絡して議論する。
【０４２４】
関連性（因果関係）：臨床研究中に起こるすべての有害事象について、因果関係（ＧＥＮ−００３／プラセボおよびバラシクロビルとの関係）の評価が必要である。この研究中では、以下の用語を使用する：
【０４２５】
可能性がある−ＡＥが処置に関連する可能性があると考える理由としては、限定されないが、以下が挙げられ得る：
●治験薬（ＩＰ）の投与に対する事象のタイミング
●治験薬（ＩＰ）の投与部位に対するＡＥの位置
●類似製品の経験に基づく可能性
●処置の作用機序または送達様式に基づく生物学的に妥当な説明
●その後の処置においてＡＥが繰り返される
●他の説明の可能性がない。
【０４２６】
可能性が低い−治験薬（ＩＰ）との一時的な関連性はないが、他の病因、例えば併用医薬または条件または被験者の既知の臨床状態に関連するＡＥ。
【０４２７】
重症度：予防ワクチン臨床試験に登録された健常成人および青年志願者に関する毒性評価尺度にしたがって、検査所見異常を含むすべてのＡＥの重症度を報告する（図１Ａ〜１Ｄ）。ＡＥについて、適切なリストがこの表に存在しない場合、以下のようにＡＥを評価する：
●グレード１（軽度）−日常活動を妨げない
●グレード２（中等度）−日常活動を妨げることがあるが、医学的介入を必要としない（例えば、往診および／または処方薬）；市販薬は許容される
●グレード３（重度）−日常活動を妨げ、医学的介入を必要とする（例えば、往診および／または処方薬）
●グレード４（致死の可能性）−救急外来受診または入院
【０４２８】
臨床検査所見異常
治験責任医師が臨床的に有意であると判断した検査所見異常をＡＥとして記録する。臨床的に有意な異常は、治験責任医師の判断において管理の変更が許可されるような、スクリーニング／ベースラインから十分に変化している確認された異常（反復検査による）である。この変更としては、例えば、さらなる臨床検査のモニタリング、他の診断試験もしくは手順の開始、進行中の処置の変更、または新たな処置の施行が挙げられる。
【０４２９】
可能であれば常に、基礎となる医学的診断（例えば、貧血）をＡＥ用語として記録する。臨床的に必要であれば、異常な結果の有意性および病因を立証するために必要なさらなる試験および／または他の評価を繰り返す。
【０４３０】
身体検査異常
スクリーニング時またはベースライン期間中に治験責任医師が臨床的に有意であると判断した身体検査異常を診療歴として報告する。研究中に治験責任医師が臨床的に有意であると判断した新たな身体検査異常をＡＥとして報告する。
【０４３１】
妊娠
インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）は、被験者および男性被験者の女性パートナーの両方における治験依頼者への妊娠報告および妊娠終了までの情報収集に関する情報を含む。女性パートナーが妊娠した場合、治験責任医師は、この情報を収集するためにパートナーからの同意を求める。
【０４３２】
試験実施中に妊娠した被験者には、さらなる用量のＧＥＮ−００３／プラセボを投与しない。被験者は、妊娠中のバラシクロビルの使用について、医療提供者と議論する。すべての残りの安全性評価を実施する。研究中に起こるすべての妊娠（男性被験者の女性パートナーにおける妊娠を含む）を妊娠ｅＣＲＦで治験依頼者に報告し、結論に従う。各妊娠の転帰を妊娠ｅＣＲＦで報告する。妊娠のみも、医学的理由なしで妊娠を終了させる人工妊娠中絶も有害事象ではない。しかしながら、合併症または医学的理由により妊娠を終了させる人工治療的中絶は、ＳＡＥとして報告する。この手順の基礎となる医学的診断をＳＡＥ用語として報告する。常に、自然流産をＳＡＥとみなす。
【０４３３】
重度の有害事象および特に注意すべき有害事象の報告
データをＡＥ  ｅＣＲＦに入力することによって、事象を認識してから１営業日以内に、ＳＡＥおよびＡＥＳＩを治験依頼者または被指名人に報告する。治験責任医師が初回ＳＡＥ／ＡＥＳＩ報告書を送信した時点で、事象が解消していない場合、治験責任医師は、それが解消次第（または、事象が依然として進行中である場合には、重大な情報を受け取ったら）、経過観察を提供する。解消／安定化まで、またはメディカルモニターと治験責任医師との間で相互に合意されたときまで、すべてのＳＡＥ／ＡＥＳＩをフォローする。
【０４３４】
ＡＥ  ｅＣＲＦで重症またはＡＥＳＩをチェックしたら、通知をメディカルモニターおよび／または被指名人に送信する。被験者の診療歴、併用医薬および他のＡＥを含む関連ｅＣＲＦを完成させて、ＳＡＥ／ＡＥＳＩに関する証明文書を提供する。ＳＡＥ／ＡＥＳＩを証明するさらなる文書（例えば、診療所または病院の記録または手順報告書）をＡＥ  ｅＣＲＦにアップロードする。
【０４３５】
初期ＳＡＥ／ＡＥＳＩ情報の検討後、メディカルモニターは、さらなる文書を要求する。
【０４３６】
治験依頼者は、特定の事象を関連規制当局に通知する責任がある。自分の施設で発生するすべてのＳＡＥをＩＲＢ／ＥＣに通知することは、治験責任医師の責任である。治験責任医師は、臨床試験中に発生するすべての予想外の重度の治験薬（ＩＰ）関連事象を通知される。各施設は、これらのさらなるＳＡＥをそのＩＲＢ／ＥＣに通知する責任がある。
【０４３７】
有害事象の経過観察
重度であるか否かにかかわらず、任意のＡＥを経験する被験者は、適切な間隔でモニタリングし、臨床的に必要であれば、適切な処置および医学的管理を受ける。解消もしくは安定化まで、またはメディカルモニターと治験責任医師との間で相互に合意されたときまで、すべてのＡＥをフォローする。４８時間以内にまたは臨床的に必要であれば直ぐに、臨床的に有意な検査所見異常を確認し、次いで、解消まで毎週フォローする。
【０４３８】
実施例２：ＧＥＮ−００３−００３臨床研究の付随研究：ＧＥＮ−００３および抗ウイルス療法を服用している患者における性器病変率
研究デザイン
被験者は、１年間を超えて性器ＨＳＶ−２感染の確定診断と、過去１２カ月に報告された３〜９つの臨床的出来事の既往歴（または、現在、抑制抗ウイルス療法中である場合には、抑制療法開始前１２カ月に報告された少なくとも３つかつ９つを超えない臨床的出来事の既往歴）とを有していた。被験者は、２８日間のベースラインスワブ収集期間の開始時に、性器病変の存在または非存在の報告を開始した。この後、被験者は１：１：１の比で無作為化されて、６０μｇの各抗原および５０μｇのＭ２もしくは６０μｇの各抗原および７５μｇのＭ２の用量のＧＥＮ−００３（実施例１に記載されている）、またはプラセボ（生理食塩水）の３回の筋肉内（ＩＭ）投与を２１日間隔（１日目、２２日目および４３日目）で受けた。
【０４３９】
被験者は、彼／彼女が性器病変の存在に初めて気付いたときに治験施設に報告し、臨床医は被験者を検査して、ＨＳＶ−２と一致する性器病変の存在を確認し、存在する場合には、ＨＳＶ−２  ＤＮＡの検出のために病変スワブサンプルを収集した。研究期間中、被験者は、電子日記によって、性器病変の存在または非存在、性器ヘルペス症候の重症度および不快感、ならびに抗ウイルス薬の使用を毎日報告した。
【０４４０】
病変率は、病変が存在する日数の割合である。（ベースラインに加えて）以下の期間について、病変率を計算した：投与後１日目〜１８３日目（６カ月間）および１日目〜３６５日目（１２カ月間）。抗ウイルス薬の使用は、１回目の投与後６カ月間および１２カ月間において報告された抗ウイルス薬の使用日数である。
【０４４１】
結果
ＧＥＮ−００３に加えて抗ウイルス療法を受けた被験者における性器ヘルペス病変率を検査した。抗ウイルス療法を服用した被験者の中で、治療日数は広範囲であり、一部の被験者は、抗ウイルス薬を数日間（偶発的に）服用しただけであるが、他の者は、慢性的に自身の処置を報告した。表５は、服用した抗ウイルス療法および被験者の数を示す。
【表５】
2019537555.tif 000029
【０４４２】
Ａ．抗ウイルス療法を服用した被験者における性器病変率の減少
【０４４３】
研究期間中に任意の量の抗ウイルス薬を服用した６０μｇ  ＧＥＮ−００３＋５０μｇマトリックス−Ｍ２投与群の被験者の性器病変率を、抗ウイルス薬を服用しなかった者の性器病変率と比較した。図２は、研究期間中に抗ウイルス療法を服用しなかった者および抗ウイルス療法を少なくとも１回服用した者に関する、ベースライン性器病変率からの変化を別々に示す。表６に示されているように、ベースライン病変率からの中央値変化の低下に基づくと、ワクチン製剤の有効性は、抗ウイルス療法の追加によって改善される。
【表６】
2019537555.tif 000030
【０４４４】
６０μｇ  ＧＥＮ−００３＋５０μｇマトリックス−Ｍ２投与群の被験者の性器病変率を、プラセボ群の者の性器病変率と比較した。図３は、研究期間中に抗ウイルス療法を少なくとも１回服用したこれらの各群の被験者のベースライン性器病変率からの変化を示す。表７に示されているように、ベースライン病変率からの中央値変化の低下に基づくと、抗ウイルス療法の有効性は、ワクチンの追加によって改善される。
【表７】
2019537555.tif 000031
【０４４５】
Ｂ．抗ウイルス療法の日数と性器病変率の減少との間の関連性。
【０４４６】
抗ウイルス療法の日数とベースライン性器病変率からの変化との間の関係も調べた。図４は、抗ウイルス療法の日数と、ＧＥＮ−００３  ６０μｇ／Ｍ２  ５０μｇを受けている者のベースライン性器病変率からの変化との間の関連性を実証する。抗ウイルス療法の日数が増加するにつれて、病変率は低下する傾向にある。
【０４４７】
参考文献
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【０４４８】
配列
【化８】
2019537555.tif 000032
【化９】
2019537555.tif 000033
【化１０】
2019537555.tif 000034
【化１１】
2019537555.tif 000035
【化１２】
2019537555.tif 000036
【化１３】
2019537555.tif 000037
【化１４】
2019537555.tif 000038
【化１５】
2019537555.tif 000039
【化１６】
2019537555.tif 000040
【化１７】
2019537555.tif 000041
【化１８】
2019537555.tif 000042
【化１９】
2019537555.tif 000043
【化２０】
2019537555.tif 000044
【化２１】
2019537555.tif 000045
【化２２】
2019537555.tif 000046
【化２３】
2019537555.tif 000047
【化２４】
2019537555.tif 000048
【化２５】
2019537555.tif 000049
【化２６】
2019537555.tif 000050
【化２７】
2019537555.tif 000051
【化２８】
2019537555.tif 000052
【化２９】
2019537555.tif 000053
【化３０】
2019537555.tif 000054
【化３１】
2019537555.tif 000055
【化３２】
2019537555.tif 000056
【化３３】
2019537555.tif 000057
【化３４】
2019537555.tif 000058
【化３５】
2019537555.tif 000059
【化３６】
2019537555.tif 000060
【化３７】
2019537555.tif 000061
【化３８】
2019537555.tif 000062
【化３９】
2019537555.tif 000063
【化４０】
2019537555.tif 000064
【化４１】
2019537555.tif 000065
【化４２】
2019537555.tif 000066
【化４３】
2019537555.tif 000067
【化４４】
2019537555.tif 000068
【０４４９】
均等物および範囲
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、またはルーチン程度の実験を使用して確認することができるであろう。本発明の範囲は上記の説明に限定されることは意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
【０４５０】
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、特に反対の指示がない限りまたは特に文脈上明白ではない限り、１つではなく１つまたはそれよりも多くを意味し得る。したがって、例えば「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」と言うとき、それは当業者に公知の１つまたはそれを超える細胞に対する参照を含むなどする。群の１つまたはそれを超える成分間に「または」を含む請求項または説明は、特に反対の指示がない限りまたは特に文脈上明白ではない限り、群の成分の１つ、１つを超える、またはすべてが所与の物または方法に存在する、それにおいて用いられる、または他の形でそれに関連する場合を満たしているものとみなされる。本発明は、群のなかの正確に１つの成分が所定の物または方法に存在する、それにおいて用いられる、または他の形でそれに関連する実施形態を含む。本発明は、群の成分の１つを超える、またはすべてが所与の物または方法に存在する、それにおいて用いられる、または他の形でそれに関連する実施形態を含む。さらに、本発明は、列挙される請求項の１つまたはそれよりも多くからの１つまたはそれを超える限定、要素、条項、記述的用語などが別の請求項に導入されるすべての変形例、組み合わせ、および並べ替えを包含することが理解すべきである。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項を、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる１つまたはそれを超える限定を含むように変更することができる。さらに、請求項が組成物について記載している場合、特に指示がない限り、または矛盾もしくは不整合が生じるであろうことが当業者に明らかでない限り、本明細書に開示される任意の目的のために組成物を使用する方法が含まれ、および本明細書に開示される作製方法のいずれかまたは当技術分野で公知の他の方法によって組成物を作製する方法が含まれることが理解すべきである。
【０４５１】
例えばマーカッシュ群形式において、要素がリストとして提示される場合、それらの要素の部分的な群の各々もまた開示され、およびその群から任意の１つまたはそれを超える要素が取り除かれてもよいことが理解すべきである。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素、特徴などを含むものとして言及される場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様は、このような要素、特徴などからなる、またはそれらから本質的になることが理解されなければならない。簡潔にするため、本明細書でそれらの実施形態がこの言葉で具体的に記載されることはない。用語「を含む」は非限定的であるものと意図され、さらなる要素または工程の包含を許容することが注記される。
【０４５２】
範囲が示される場合、端点は含まれる。さらに、特に指示がない限り、または他の形で文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、本発明の異なる実施形態では、文脈上特に明確に指示されない限りその範囲の下限値の１０分の１単位までの記載される範囲内の任意の具体的な値または部分的範囲をとり得ることが理解すべきである。
【０４５３】
加えて、先行技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態が請求項の任意の１つまたはそれよりも多くから明示的に除外され得ることが理解すべきである。このような実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されない場合であっても、それらは除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の抗原、任意の投与方法、任意の予防的および／または治療的適用など）は、先行技術の存在が関係するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の１つまたはそれを超える請求項から除外され得る。
【０４５４】
上記でおよび本文章全体を通じて考察される文献は、単にそれらの開示が本出願の出願日より前であるために提供される。本明細書のいかなる事項も、先行する開示であるという理由で本発明者らがこのような開示に先行する権利を有しないことを認めるものとして解釈されてはならない。
【０４５５】
他の実施形態
当業者は、上記が単に本発明の特定の好ましい実施形態を表すに過ぎないことを容易に理解するであろう。以下の特許請求の範囲に記載されるとおりの本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、上記に記載される手順および組成物に様々な変更および改良を加えることができる。
【図１Ａ】
2019537555.tif 000069
【図１Ｂ】
2019537555.tif 000070
【図１Ｃ】
2019537555.tif 000071
【図１Ｄ】
2019537555.tif 000072
【図２】
2019537555.tif 000073
【図３】
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【図４】
2019537555.tif 000075
【配列表】
2019537555000001.app
【国際調査報告】
2019537555.tif 000076
2019537555.tif 000077
2019537555.tif 000078