(57)【要約】本開示は、本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、これを含む医薬製剤、および、単独または１以上の追加的薬剤との組み合わせでの、さまざまな疾患を処置するためのその使用に関する。これに関し、酸化窒素（ＮＯ）の濃度上昇またはサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度上昇またはその両方、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましい。  化合物は式（Ｉ）である。2019526582.tif 000129【選択図】なし
2019526582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩
【化１】
2019526582.tif 000123
［式中：
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各事例は、ＮまたはＣから独立して選択され；これに関し、ＸおよびＹの最大４事例は同時にＮであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２つのＪ基を持つ炭素原子に直接接続しており、各Ｊは、独立して水素またはメチルから選択され、ｎは１であり、ＪＢは、最大９事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル鎖であるか：あるいは
ｉｉ）環Ｂであり、該環Ｂは、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル環、または１もしくは２個の環窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；
環Ｂがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して水素またはメチルから選択され；ｎは、０〜３から選択される整数であり；各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族基、−ＯＲＢ、またはＣ３−８脂環式環から選択され； 
環ＢがＣ３−７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０〜３から選択される整数であり、各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族基または−ＯＲＢ１から選択され；
Ｃ１−６脂肪族基である各ＪＢ、およびＣ３−８脂環式環である各ＪＢは、独立して、最大３事例のＲ３で置換されていてもよく；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族基またはＣ３−８脂環式環から選択され；前記ＲＢは、独立して、最大３事例のＲ３ａで置換されていてもよく；
各ＲＢ１は、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基またはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６脂肪族基のそれぞれ、および前記Ｃ３−８脂環式環のそれぞれは、独立して、最大３事例のＲ３ｂで置換されていてもよく；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各事例において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）から選択され；
ｐは、１、２または３から選択される整数であり；
各ＪＣは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＮから選択され；これに関し、各前記Ｃ１−４脂肪族基およびＣ１−４アルコキシは、独立して、最大３事例のＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｑ、ＧおよびＺは、それぞれ独立してＮ、ＳまたはＯであり、これに関し、Ｑ、ＧおよびＺの少なくとも２つはＮであり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒｂ２、−ＳＲｂ２、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５〜６員ヘテロアリールのそれぞれ、および前記３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；あるいは、
Ｒ１０がＺの置換基である場合、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｚ、およびＲ１１が付着している炭素と一緒になって、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員複素環式環を形成し；これに関し、前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１５は、ハロ、−ＯＲｂ２、−ＳＲｂ２、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２−４アルケノキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１５ａは、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し； 
各Ｒ１８は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはフェニルから選択され；
Ｒａ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；そして
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである］。
【請求項２】
Ｗが環Ｂであり、化合物が、式ＩＩＢ：
【化２】
2019526582.tif 000124
の１つ、または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３】
ｎが、１または２から選択される整数であり、各ＪＢが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＢまたは−ＯＲＢ１から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項５】
各ＪＢが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項３もしくは請求項４に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項６】
各ＪＢが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、請求項５に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項７】
各ＪＢがフルオロである、請求項６に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項８】
各ＪＢがＣ１−４アルキルである、請求項３もしくは請求項４に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項９】
各ＪＢがエチルまたはメチルから選択される、請求項８に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１０】
各ＪＢがメチルである、請求項９に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１１】
ｎが２であり、各ＪＢがハロゲン原子である、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１２】
各ＪＢが、独立してクロロまたはフルオロから選択される、請求項１１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１３】
一方のＪＢがフルオロで、もう一方のＪＢがクロロである、請求項１２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１４】
各ＪＢがフルオロである、請求項１２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。  
【請求項１５】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１６】
環Ｂがフェニルである、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１７】
ｎが１または２である、請求項１６に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１８】
ＪＢが、環Ｂと分子のコアとの間のメチレンリンカーの付着部に対しオルト位にあり、ＪＢがハロゲンである、請求項１７に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項１９】
ＪＢがフルオロである、請求項１８に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
ＪＢがクロロである、請求項１８に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２１】
環Ｂが６員ヘテロアリール環である、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
環Ｂがピリジル環である、請求項２１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２３】
環Ｂがピリミジニル環である、請求項２１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。  
【請求項２４】
Ｗが存在せず、化合物が、式ＩＩＡ：
【化３】
2019526582.tif 000125
［式中、ＪＢは、最大９事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル鎖である］
の１つ、または医薬的に許容しうるその塩である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２５】
ＪＢが、最大５事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルキル鎖である、請求項２４に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２６】
ＪＢが、最大５事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−２アルキル鎖である、請求項２５に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２７】
ＪＢが、３または５事例のフッ素によって置換されていてもよいエチル鎖である、請求項２６に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２８】
Ｇ、ＺおよびＱがそれぞれＮである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２９】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化４】
2019526582.tif 000126
の１つ、または医薬的に許容しうるその塩、またはその任意の互変異性体である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３０】
Ｒ１１が、Ｈ、ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒｂ２、−ＳＲｂ２、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３１】
Ｒ１１が、Ｈであるか、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項３０に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３２】
Ｒ１１が、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項３１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３３】
Ｒ１１が、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいメチルである、請求項３２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３４】
各事例においてＲ１５がハロである、請求項３３に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３５】
各事例においてＲ１５がフルオロである、請求項３４に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３６】
Ｒ１１が非置換メチルである、請求項３３に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３７】
Ｒ１１が、２個の存在のＲ１５で置換されているメチルである、請求項３３に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３８】
Ｒ１５がハロである、請求項３７に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項３９】
Ｒ１１が−ＣＦ２Ｈである、請求項３８に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４０】
Ｒ１１が、独立して３個の存在のＲ１５で置換されているメチルである、請求項３３に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４１】
Ｒ１５がハロである、請求項４０に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４２】
Ｒ１１が−ＣＦ３である、請求項３１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４３】
Ｒ１１が、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいエチルである、請求項３２に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４４】
Ｒ１１が、独立して５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいエチルであり、Ｒ１５がハロである、請求項４３に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４５】
Ｒ１５がフルオロである、請求項４４に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４６】
ｑが０である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４７】
環ＥおよびＡによって形成されるコアが以下：
【化５】
2019526582.tif 000127
［式中、記号＊が付いているＣ原子は、Ｇ、ＺおよびＱを含有する環への付着点を表し；記号＊＊が付いているＣ原子は、２事例のＪの付着点を表す］
から選択される、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４８】
環ＥおよびＡによって形成されるコアが以下：
【化６】
2019526582.tif 000128
から選択される、請求項４７に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項４９】
各事例のＪＣが水素である、請求項４７もしくは請求項４８に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項５０】
前記化合物が、表１に挙げた化合物から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物。
【請求項５２】
疾患、健康状態または障害の処置を必要としている被験対象におけるその処置方法であって、治療的有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または請求項５１に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む方法、これに関し、該疾患、健康状態または障害は、以下から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、健康状態または障害である：
・アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（または舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；
・神経障害痛；
・双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害；
・脳への外傷性（非開放性または開放性、貫通性頭部損傷）または非外傷性（脳卒中、動脈瘤、低酸素症）損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全；
・筋緊張異常、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、急性筋緊張異常反応、および遺伝性／原発性筋緊張異常；ならびに運動障害、例えば、急性、慢性／晩発性、および非運動性およびレボドーパ誘発性運動障害（ＬＩＤ）；
・シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害；
・ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症（アンフェタミン、アヘンまたは他の物質を含む）および物質乱用。
【請求項５３】
疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（または舞踏病、ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
疾患、健康状態または障害が神経障害痛である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
疾患、健康状態または障害が、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
疾患、健康状態または障害が、脳への外傷性または非外傷性損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病または前アルツハイマー病、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
疾患、健康状態または障害が、筋緊張異常または運動障害から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
疾患、健康状態または障害が、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
疾患、健康状態または障害が、ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症（アンフェタミン、アヘンまたは他の物質を含む）および物質乱用から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
疾患、健康状態または障害の処置を必要としている被験対象におけるその処置方法であって、治療的有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または請求項５１に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む方法、これに関し、該疾患、健康状態または障害は、以下から選択される：
・高血圧および冠動脈血流量減少に関連する障害、急性および慢性冠動脈血圧上昇、動脈高血圧、心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、心疾患、脳卒中、脳虚血、腎不全、抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、うっ血性心不全、拡張期または収縮期機能障害、冠動脈機能不全、不整脈、心室前負荷の減少、心肥大、心不全／心腎症候群、門脈圧亢進、内皮機能不全または損傷；
・血栓塞栓性障害、虚血、心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、閉塞性血栓性血管炎、安定または不安定狭心症、冠動脈痙攣、異型狭心症、プリンツメタル狭心症、血栓溶解療法後の再狭窄の予防、血栓形成障害；
・以下から選択される中枢神経系疾患、健康状態または障害：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー型認知症、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、緑内障、ハンチントン病、多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患、注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病または前アルツハイマー病、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病、外傷性（非開放性または開放性、貫通性頭部損傷）脳損傷（ＴＢＩ）、脳への非外傷性（脳卒中、動脈瘤、低酸素症）損傷、脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全、筋緊張異常、運動障害、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、神経障害痛、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症または物質乱用；
・末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患、末梢血管疾患、筋緊張亢進、レイノー症候群または現象、重篤な下肢虚血、血管炎、末梢塞栓症、間欠性跛行、血管閉塞性発症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、微小循環異常、血管漏出または透過性の制御；
・ショック、敗血症、心原性ショック、白血球活性化の制御、血小板凝集の阻害または調節；
・肺高血圧、肺動脈高血圧、関連する肺血管リモデリング、限局性血栓症、右心肥大、肺筋緊張亢進、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、嚢胞性線維症、気管支収縮または肺気管支収縮、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、肺移植；
・以下に付随または関連する肺高血圧：左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症（腫瘍、寄生生物または異物に起因する）、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および圧縮肺血管（腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎に起因するものなど）；
・アテローム性動脈硬化症（例えば、内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連するもの）、再狭窄（例えば、血栓溶解療法、経皮経腔的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経腔的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後に発現するもの）、炎症；
・メタボリックシンドロームに関連する心臓血管疾患（例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧）、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎、子癇前症、多嚢胞腎疾患進行、皮下脂肪、肥満；
・慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；壊死炎症性および／または免疫由来の肝疾患；慢性腎疾患または腎機能不全（例えば、蓄積／沈着および組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎に起因するもの）に起因する腎線維症および腎不全；前立腺肥大全身性硬化症；心臓間質性線維症；心臓のリモデリングおよび線維症；心肥大；非アルコール性脂肪肝炎またはＮＡＳＨ；
・虚血、再潅流傷害；臓器移植、肺の移植、肺移植、心臓移植に関連する虚血／再潅流；外傷患者における代用血液維持；
・勃起障害；インポテンス；早漏；女性性的機能不全、膣萎縮、性交疼痛、萎縮性膣炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または肥大または拡大；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；
・緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群；
・難聴、部分的または全体的聴力損失；部分的または全体的聴覚消失；耳鳴り；雑音性聴力損失；
・真皮線維症、強皮症、皮膚線維症；
・微小血管潅流改善（例えば、損傷後、周術期ケアにおける炎症性応答に対抗するため）、裂肛、糖尿病性潰瘍；ならびに、
がん転移、骨粗鬆症、胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病性合併症、内皮機能不全に関連する疾患、酸化窒素産生減少に関連する神経障害、アカラシアまたは食道アカラシア。
【請求項６２】
疾患、健康状態または障害の処置または予防を必要としている被験対象におけるその処置または予防方法であって、治療的有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物を単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法、これに関し、該疾患または障害は、ｓＧＣの刺激またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度上昇から、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションから、利益を得るものである。
【請求項６３】
さらに、治療薬に適した第２の量の添加剤を含む、請求項５２〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
混合型認知症の処置を必要としている被験対象における混合型認知症の処置方法であって、治療的有効量の請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容しうるその塩、または請求項５１に記載の医薬組成物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、２０１６年９月２日出願の米国仮特許出願第６２／３８２９４２号；２０１６年１１月１７日出願の米国仮特許出願第６２／４２３４４５号；２０１７年３月８日出願の米国仮特許出願第６２／４６８５９８号；および２０１７年４月６日出願の米国仮特許出願第６２／４８２４８６号の出願日の利益を主張するものである。上記出願のそれぞれの内容全体を、本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
[0002]本開示は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、これを含む医薬製剤、および、単独または１以上の追加的薬剤との組み合わせでの、さまざまな疾患を処置するためのその使用に関する。これに関し、酸化窒素（ＮＯ）の濃度上昇またはサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）の濃度上昇またはその両方、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましい。
【背景技術】
【０００３】
[0003]可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける酸化窒素（ＮＯ）の主要な受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性およびＮＯ非依存性の両機序を介して活性化されることができる。この活性化に対する応答において、ｓＧＣはグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）を二次伝達物質の環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に変換する。ｃＧＭＰのレベル上昇は、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）およびイオンチャネルを含む下流エフェクターの活性を調整する。
【０００４】
[0004]体内において、ＮＯは、さまざまな酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素により、および無機硝酸塩の逐次還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３つの異なるアイソフォームが同定されている：活性化マクロファージ細胞に見いだされる誘発性ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩ）；神経伝達および長期増強に関与する構成性ニューロンＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳ  Ｉ）；ならびに、平滑筋弛緩および血圧を調節する構成性内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳ  ＩＩＩ）。実験的および臨床的証拠は、内因的に産生されたＮＯの低下した濃度、生物学的利用能および／または内因的に産生されたＮＯに対する応答性の低下が、発病の一因となることを示している。
【０００５】
[0005]ＮＯ非依存性、ヘム依存性のｓＧＣ刺激剤は、他のタイプのｓＧＣモジュレーターと比較した場合、それらの活性に関する還元された補欠分子ヘム部分の存在への極めて重大な依存性、ＮＯと組み合わせた場合の強い相乗的酵素活性化、およびＮＯに依存しないｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰ合成の刺激を含む、いくつかの重要な識別特性を有する。ベンジルインダゾール化合物ＹＣ−１は、はじめて同定されたｓＧＣ刺激剤であった。それ以来、改善された効力およびｓＧＣに対する特異性を有する追加的なｓＧＣ刺激剤が開発されてきた。
【０００６】
[0006]ＮＯに依存しないでｓＧＣを刺激する化合物は、異常なＮＯ経路を標的とするか、ＮＯ経路のアップレギュレーションが有益な疾患を対象とする、現行の他の代替療法と比べ大きな利点を提供する。ｓＧＣの新規刺激剤の開発が必要とされている。これらの化合物はさまざまな疾患の処置に有用であり、これに関し、該疾患または障害は、ｓＧＣの刺激または酸化窒素（ＮＯ）もしくはサイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）もしくはその両方の濃度上昇から利益を得ると思われるもの、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションが望ましいものである。
【発明の概要】
【０００７】
[0007]本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を対象とする
【０００８】
【化１】
2019526582.tif 000003
【０００９】
［式中：
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各事例は、ＮまたはＣから独立して選択され；これに関し、ＸおよびＹの最大４事例は同時にＮであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２つのＪ基を持つ炭素原子に直接接続しており、各Ｊは、独立して水素またはメチルから選択され、ｎは１であり、ＪＢは、最大９事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル鎖であるか：あるいは
ｉｉ）環Ｂであり、該環Ｂは、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル環、または１もしくは２個の環窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；
これに関し、環Ｂがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して水素またはメチルから選択され；ｎは、０〜３から選択される整数であり；各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族基、−ＯＲＢ、またはＣ３−８脂環式環から選択され；
環ＢがＣ３−７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０〜３から選択される整数であり、各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族基または−ＯＲＢ１から選択され；
Ｃ１−６脂肪族基である各ＪＢ、およびＣ３−８脂環式環である各ＪＢは、独立して、最大３事例のＲ３で置換されていてもよく；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族基またはＣ３−８脂環式環から選択され；前記ＲＢは、独立して、最大３事例のＲ３ａで置換されていてもよく； 
各ＲＢ１は、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基またはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６脂肪族基のそれぞれ、および前記Ｃ３−８脂環式環のそれぞれは、独立して、最大３事例のＲ３ｂで置換されていてもよく；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各事例において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）から選択され；
ｐは、１、２または３から選択される整数であり；
各ＪＣは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＮから選択され；これに関し、各前記Ｃ１−４脂肪族基およびＣ１−４アルコキシは、独立して、最大３事例のＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｑ、ＧおよびＺは、それぞれ独立してＮ、ＳまたはＯであり、これに関し、Ｑ、ＧおよびＺの少なくとも２つはＮであり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、独立して０〜３個の存在(occurrence)のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒｂ２、−ＳＲｂ２、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５〜６員ヘテロアリールのそれぞれ、および前記３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；あるいは、
Ｒ１０がＺの置換基である場合、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｚ、およびＲ１１が付着している炭素と一緒になって、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員複素環式環を形成し；これに関し、前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１５は、ハロ、−ＯＲｂ２、−ＳＲｂ２、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２−４アルケノキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し； 
Ｒ１５ａは、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ１８は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはフェニルから選択され；
Ｒａ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；そして
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである］。
【００１０】
[0008]本発明はまた、式Ｉに従った化合物または医薬的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーとを含む医薬組成物を対象とする。本発明はまた、該医薬組成物を含む医薬製剤または剤形を対象とする。
【００１１】
[0009]本発明はまた、疾患、健康状態または障害の処置または予防を必要としている被験対象におけるその処置または予防方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を単独または併用療法で被験対象に投与することを含む方法を提供する；これに関し、該疾患は、ｓＧＣの刺激またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度上昇から、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションから、利益を得るものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】[0010]図１は、野生型（ＷＴ）マウス海馬切片（１番上の曲線）、Ｒ６／２マウス海馬切片（１番下の曲線）、および７ｎＭの化合物Ｉ−１で処理したＲ６／２マウス海馬切片（中間の曲線）の長期増強作用のプロットである。
【図２】[0011]図２は、野生型（ＷＴ）マウス海馬切片（１番上の曲線、中間の曲線と重なっている）、Ｒ６／２マウス海馬切片（１番下の曲線）、および４６ｎＭの化合物Ｉ−１で処理したＲ６／２マウス海馬切片（中間の曲線、１番上の曲線と重なっている）の長期増強作用のプロットである。
【図３】[0012]図３は、野生型（ＷＴ）マウス海馬切片（１番上の曲線、中間の曲線と重なっている）、Ｒ６／２マウス海馬切片（１番下の曲線）、および３０８ｎＭの化合物Ｉ−１で処理したＲ６／２マウス海馬切片（中間の曲線、１番上の曲線と重なっている）の長期増強作用のプロットである。
【図４】[0013]図４は、末梢に限定されるｓＧＣ刺激剤で処置したラットの脳の写真（左）および本発明の化合物で処置したラットの脳の写真（右）である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
[0014]ここで、本発明の特定の態様について詳細に記載し、その例を、添付の構造および化学式に例示する。本発明を列挙態様と併せて記載するが、これは本発明をその態様に限定することを意図したものではないことは理解されるであろう。むしろ、本発明は、請求項によって定義されるような本発明の範囲内に包含されることができるすべての選択肢、修正および等価物を対象とすることを意図している。本発明は、本明細書中に記載する方法および材料に限定されず、本発明を実施する際に用いることができる本明細書中に記載するものと同様または同等のあらゆる方法および材料を包含する。組み込んだ参照文献、特許または同様の材料の１以上が、本出願、例えば、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、記載される技術などと異なるか相反する場合、本出願を優先する。
定義および一般的専門用語
[0015]本開示の目的に関し、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版、１９９４年に従って識別される。これに加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，編集，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、これらを全体として本明細書中で参考として援用する。
【００１４】
[0016]本明細書中に記載する場合、式Ｉの化合物は、１以上の置換基、例えば、以下で一般的に例示するもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例証するもので置換されていてもよい。“置換されていてもよい”というフレーズは、“置換または非置換の”というフレーズと互換的に用いられる。一般に、“置換されている”という用語は、所定の構造中の１以上の水素基が、特定置換基の基で置き換えられていることをさす。特記しない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置に置換基を有することができる。所定の構造中の１より多くの位置を、特定の群から選択される１より多くの置換基で置換することができる場合、置換基は、特記しない限り、同一であるか、各位置で異なっていることができる。“所望により独立して”という用語は、この状態を記載するために用いることができる。一例として、本明細書中に開示する置換基の１つはＲ１０であり、これは、いくつかある選択肢の中でとりわけ、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであることができる。この場合、Ｃ１−６アルキルは“置換されていてもよい”ことができる：これは非置換である（すなわち、０個の存在のＲ１５）ことができ、または置換されている（すなわち、１、２または３個の存在のＲ１５）ことができる。複数の存在のＲ１５（例えば２個）がある場合、各Ｒ１５は同一の置換基（例えば２個のフルオロ原子）であることができ、または異なっている（例えば−ＯＨおよびクロロ）ことができる。当業者には明らかであるように、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３などの基は置換可能な基ではないであろう。
【００１５】
[0017]本明細書中で用いる場合、“最高”というフレーズは、ゼロまたはフレーズに続く数字以下である任意の整数をさす。例えば、“最高３”は、０、１、２または３のいずれか１つを意味する。本明細書中に記載する場合、特定数範囲の原子は、その範囲内の任意の整数を包含する。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有することができる。０〜３個の原子を有する基は、０、１、２または３個の原子を有することができる。任意の位置で任意の変数が１回より多くの存在する場合、各存在についての定義は、他のすべての存在に依存しない。
【００１６】
[0018]本開示によって想定される置換基および組み合わせの選択は、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組み合わせは当業者には明らかであり、過度の実験を行うことなく決定することができる。本明細書中で用いられる“安定な”という用語は、生産、検出、およびいくつかの態様では、回収、精製、および本明細書中に開示する目的の１以上のための使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物をさす。いくつかの態様において、安定な化合物は、水分または他の化学的反応性条件の非存在下で２５℃以下の温度を少なくとも１週間にわたり維持したときに、実質的に変化しない化合物である。化学的に実現可能な化合物は、当業者なら、本明細書中の開示内容に基づき、必要に応じて当分野の関連する知識を補足して、調製することができる化合物である。
【００１７】
[0019]本明細書中に開示する式Ｉもしくは表Ｉの化合物または他の化合物のような化合物は、フリーな形態（例えば、非晶質形態、または結晶質形態、または多形体）で存在することができる。特定の条件下で、化合物は、コ−形態(co-form)を形成することもできる。本明細書中で用いる場合、コ−形態は、多成分結晶質形態という用語と同意語である。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間のｐＫａの差の大きさによって決定される。本開示の目的に関し、化合物は、“医薬的に許容しうる塩”という用語が明確に言及されていなくても、医薬的に許容しうる塩を包含する。
【００１８】
[0020]異性体の１つのみが具体的に記載または指名されている場合を除き、本明細書中で表現される構造はまた、構造のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体およびシス−トランス異性体）形態；例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、各非対称軸に関するＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにシスおよびトランス配座異性体を包含することが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体のほか、ラセミ化合物、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体（二重結合または配座異性体）の混合物は、本開示の範囲内にある。特記しない限り、本開示の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内にある。
【００１９】
[0021]本開示はまた、本明細書中に挙げる化合物と同一であるが、実際は、１以上の原子が、自然に通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、同位体標識化合物を包含する。明記する任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内にあると意図される。本発明の化合物に組み込むことができる代表的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製が容易で検出能が高いため有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）など、より重い同位体での置換は、より高い代謝的安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少）を提供することができ、したがって、状況によっては好ましい可能性がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書中の以下のスキームおよび／または実施例に開示するものに類似する手順に従って、同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えることにより、調製することができる。
【００２０】
[0022]本明細書中で用いる場合、“脂肪族”または“脂肪族基”または“脂肪族鎖”という用語は、直鎖（すなわち非分枝状）または分枝状で置換または非置換の炭化水素鎖であって、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するものを意味する。特記しない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの態様において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の態様において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の態様において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の態様において、脂肪族基は１〜３個または１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。適した脂肪族基としては、限定されるものではないが、線状または分枝状で置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基の具体例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられる。脂肪族基は“Ｃｘ−ｙ脂肪族”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、脂肪族鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【００２１】
[0023]本明細書中で用いる場合、“アルキル”（“アルキル鎖”または“アルキル基”においてのような）という用語は、飽和した線状または分枝鎖状の一価炭化水素基をさす。特記しない限り、アルキル基は１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１〜３個の炭素原子）を含有する。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキル基は“Ｃｘ−ｙアルキル”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、アルキル鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【００２２】
[0024]“アルケニル”（“アルケニル鎖”または“アルケニル基”においてのような）という用語は、線状または分枝鎖状で、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する一価の炭化水素基をさし、アルケニル基は、“シス”および“トランス”配向または“Ｅ”および“Ｚ”配向を有する基を包含する。特記しない限り、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、限定されるものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。アルケニル基は“Ｃｘ−ｙアルケニル”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、アルケニル鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【００２３】
[0025]“アルキニル”（“アルキニル鎖”または“アルキニル基”においてのような）という用語は、線状または分枝鎖状で、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する一価の炭化水素基をさす。特記しない限り、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（例えば、２〜２０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜４個の炭素原子または２〜３個の炭素原子）を含有する。例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。アルキニル基は“Ｃｘ−ｙアルキニル”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、アルキニル鎖を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【００２４】
[0026]“炭素環式”という用語は、炭素および水素原子によってのみ形成される環系をさす。特記しない限り、本開示の全体にわたり、炭素環式化合物は、“非芳香族炭素環式化合物”または“脂環式”の同意語として用いられる。場合によっては、該用語を“芳香族炭素環式化合物”というフレーズで用いることができ、この場合、これは以下に定義する“アリール基”をさす。
【００２５】
[0027]“脂環式”（または“非芳香族炭素環式化合物”、“非芳香族カルボシクリル”、“非芳香族炭素環式”または“脂環式環”）という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部への付着点を１つ有する、環状炭化水素をさす。一態様において、“脂環式”という用語は、単環式Ｃ３−１２炭化水素をさす。脂環式環は“Ｃｘ−ｙ脂環式”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、脂環式環を形成する炭素原子の最小および最大数である。適した脂環式基としては、限定されるものではないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられる。脂環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００２６】
[0028]本明細書中で用いる場合、“シクロアルキル”または“シクロアルキル環”は、完全に飽和していて、分子の残部への付着点を１つ有する環系をさす。一態様において、“シクロアルキル”という用語は、単環式Ｃ３−１２飽和炭化水素をさす。適したシクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。シクロアルキル環は“Ｃｘ−ｙシクロアルキル”という用語によって表され；これに関し、ｘおよびｙは、シクロアルキル環を形成する炭素原子の最小および最大数である。
【００２７】
[0029]本明細書中で用いる場合、“複素環”（または“ヘテロシクリル”または“複素環式”または“複素環式環”）は、１以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である、環系であって、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく、分子の残部への付着点を１つ有する、前記環系をさす。特記しない限り、本開示の全体にわたり、複素環は“非芳香族複素環”の同意語として用いられる。場合によっては、該用語を“芳香族複素環”というフレーズで用いることがあり、この場合、それは以下に定義する“ヘテロアリール基”をさす。いくつかの態様において、複素環は３〜１０個の環員を有し、１以上の環員が、酸素または窒素から独立して選択されるヘテロ原子である。他の態様において、複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子）を有する単環であることができる。
【００２８】
[0030]複素環式環の例としては、限定されるものではないが、以下の単環が挙げられる：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル。
【００２９】
[0031]単独、または“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルコキシ”のようにより大きな部分の一部として用いられる“ヘテロアリール”（または“複素環式芳香族”または“ヘテロアリール基”または“芳香族複素環”または“ヘテロアリール環”）という用語は、芳香族であり、１以上のヘテロ原子を含有し、５〜６個の環員を有し、分子の残部への付着点を１つ有する、環系をさす。ヘテロアリール環としては、限定されるものではないが、以下の単環が挙げられる：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル。
【００３０】
[0032]“環原子”という用語は、芳香環、脂環式環、複素環式環またはヘテロアリール環の環の一部であるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子をさす。“置換可能な環原子”は、少なくとも１つの水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、所望により適した置換基で置き換えられることができる。したがって、“置換可能な環原子”という用語は、２つの環が縮合している場合に共有される環窒素または炭素原子を包含しない。これに加えて、“置換可能な環原子”は、構造が、環炭素または窒素原子が水素以外の１以上の部分に既に付着していて、置換に利用可能な水素がないことを表している場合、環炭素または窒素原子を包含しない。
【００３１】
[0033]“ヘテロ原子”は、窒素、硫黄の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、あるいは複素環またはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のものなど）、ＮＨ（ピロリジニル中のものなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のものなど）を含む、酸素、硫黄、窒素の１以上をさす。
【００３２】
[0034]いくつかの態様において、２つの独立した存在の変動要素(variable)は、各変動要素が結合している原子（１以上）と一緒になって、５〜８員のアリール環またはヘテロアリール環または３〜８員の脂環式環またはヘテロシクリルを形成することができる。２つの独立した存在の置換基が、各変動要素が結合している原子（１以上）と一緒になったときに形成される代表的環としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ａ）２つの独立した存在の置換基が同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって環を形成している、これに関し、両方の存在の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成し、該基は、単一の付着点により分子の残部に付着している；ならびに、ｂ）２つの独立した存在の置換基が、異なる原子に結合していて、その原子の両方と一緒になってヘテロシクリル、ヘテロアリール、脂環式またはアリール環を形成している、これに関し、形成した環は、分子の残部との付着点を２つ有する。
【００３３】
[0035]２つの独立した存在の置換基が、各置換基が結合している原子（１以上）と一緒になったときに、さまざまな他の環が形成する可能性があり、先に詳述した例は、限定することを意図したものではないことは、明らかであろう。
【００３４】
[0036]本明細書中に記載するように、置換基から多環式環系内の１つの環の中心に引かれた結合（以下に示す）は、多環式環系内の任意の環の任意の置換可能な位置における置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４に示す任意の位置における考えうる置換を表す：
【００３５】
【化２】
2019526582.tif 000004
【００３６】
[0037]これは、所望による環系に縮合している多環式環系（点線で表す）にも当てはまる。例えば、式Ｄ５において、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方に関する所望による置換基である。
【００３７】
【化３】
2019526582.tif 000005
【００３８】
[0038]しかしながら、多環式環系内の２つの環のそれぞれが、各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合、特記しない限り、各置換基は、それが付着している環上の置換基のみを表す。例えば、式Ｄ６において、Ｙは、環Ａのみに関する所望による置換基であり、Ｘは、環Ｂのみに関する所望による置換基である。
【００３９】
【化４】
2019526582.tif 000006
【００４０】
[0039]本明細書中で用いる場合、先に定義したように、“アルコキシ”という用語は、分子または他の鎖または環に、酸素（“アルコキシ”、すなわち−Ｏ−アルキル）原子を介して付着しているアルキル基をさす。
【００４１】
[0040]本明細書中で用いる場合、“ハロゲン”または“ハロ”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
[0041]“ハロアルキル”、“ハロアルケニル”、“ハロ脂肪族”および“ハロアルコキシ”という用語は、場合によっては１以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であることができ、Ｃ１−２ハロアルコキシは−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であることができる。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの過フッ素化アルキル基を包含する。
【００４２】
[0042]本明細書中で用いる場合、“シアノ”という用語は−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎをさす。
[0043]“シアノアルキル”、“シアノアルケニル”、“シアノ脂肪族”および“シアノアルコキシ”という用語は、場合によっては１以上のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３シアノアルキルは−Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２ＣＨ３であることができ、Ｃ１−２シアノアルケニルは＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ２であることができる。
【００４３】
[0044]本明細書中で用いる場合、“アミノ”基は−ＮＨ２をさす。
[0045]“アミノアルキル”、“アミノアルケニル”、“アミノ脂肪族”および“アミノアルコキシ”という用語は、場合によっては１以上のアミノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３アミノアルキルは−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であることができ、Ｃ１−２アミノアルコキシは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であることができる。
【００４４】
[0046] “ヒドロキシル”または“ヒドロキシ”という用語は、−ＯＨをさす。
[0047] “ヒドロキシアルキル”、“ヒドロキシアルケニル”、“ヒドロキシ脂肪族”および“ヒドロキシアルコキシ”という用語は、場合によっては１以上の−ＯＨ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルは−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３であることができ、Ｃ４ヒドロキシアルコキシは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ３であることができる。
【００４５】
[0048]本明細書中で用いる場合、単独または他の基と関連して用いられる“カルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈをさす。例えば、本明細書中で用いる場合、“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）などの基をさす。
【００４６】
[0049]本明細書中で用いる場合、“オキソ”は＝Ｏをさす。これに関し、オキソは通常、必ずしもではないが、炭素原子に付着している（例えば、硫黄原子に付着していることもできる）。脂肪族鎖は、所望によりカルボニル基によって遮断されていることができ、または所望によりオキソ基によって置換されていることができ、どちらの表現も同一のもの：例えば−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３をさす。“オキソ”基が環または他の部分もしくは基（例えばアルキル鎖）上の考えうる置換基として挙げられる場合、前記オキソ基中の酸素と、環、またはそれが付着している部分との間の結合は、場合によっては包括的に単線で引かれていることがあるが、二重結合であることが理解されるであろう。例えば、以下に表現する例において、環に付着しているＪＤは、いくつかの異なる置換基から選択することができる。ＪＤがオキソである場合、ＪＤと環の間の結合は二重結合であることが理解されるであろう。ＪＤがハロゲンである場合、ＪＤと環の間の結合は単結合であることが理解されるであろう。場合によっては、例えば環が不飽和を含有するか、芳香族特性を有する場合、化合物は２以上の考えうる互変異性形態で存在することができる。そのうちの１つにおいて、オキソ基と環の間の結合は二重結合であろう。もう１つでは、原子と環中の置換基の間で水素結合が交換され、これにより、オキソはヒドロキシになり、追加的二重結合が環中に形成する。化合物がＤ７またはＤ８として表現されているとしても、両者は、特定の化合物のすべての互変異性体の一群を表すとみなされる。
【００４７】
【化５】
2019526582.tif 000007
【００４８】
[0050]他のすべての状況において、本明細書中で用いる場合、“リンカー”は、２つの自由原子価が、異なる原子（例えば炭素またはヘテロ原子）上にあるか、同一原子上にあるが、２つの異なる置換基によって置換されていることができる、二価の基をさす。例えば、メチレン基は、２つの異なる基によって置換されることができ、１つで自由原子価のそれぞれに対応するＣ１アルキルリンカー（−ＣＨ２−）であることができる（例えば、メチレンが２つのフェニル環の間のリンカーとして働くＰｈ−ＣＨ２−Ｐｈにおいてのように）。エチレンは、２つの自由原子価が異なる原子上にあるＣ２アルキルリンカー（−ＣＨ２ＣＨ２−）であることができる。例えば、アミド基は、鎖の内部の位置に置かれている場合、リンカーとして働くことができる（例えば−ＣＯＮＨ−）。本発明の化合物は、本明細書中で、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で記載されていて、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の素性(identity)を決定する。
【００４９】
化合物の態様
[0051]本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を対象とする
【００５０】
【化６】
2019526582.tif 000008
【００５１】
［式中：
環ＥおよびＡは、分子のコアを形成し、芳香族であり；ＸおよびＹの各事例は、ＮまたはＣから独立して選択され；これに関し、ＸおよびＹの最大４事例は同時にＮであり；
Ｗは、
ｉ）存在せず、ＪＢが、２つのＪ基を持つ炭素原子に直接接続しており、各Ｊは、独立して水素またはメチルから選択され、ｎは１であり、ＪＢは、最大９事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル鎖であるか：あるいは
ｉｉ）環Ｂであり、該環Ｂは、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル環、または、１もしくは２個の環窒素原子を含有する５もしくは６員ヘテロアリール環であり；
これに関し、環Ｂがフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環である場合；各Ｊは、独立して水素またはメチルから選択され；ｎは、０〜３から選択される整数であり；各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族基、−ＯＲＢ、またはＣ３−８脂環式環から選択され； 
環ＢがＣ３−７シクロアルキル環である場合；各Ｊは水素であり；ｎは、０〜３から選択される整数であり、各ＪＢは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６脂肪族基または−ＯＲＢ１から選択され；
Ｃ１−６脂肪族基である各ＪＢ、およびＣ３−８脂環式環である各ＪＢは、独立して、最大３事例のＲ３で置換されていてもよく；
各ＲＢは、独立して、Ｃ１−６脂肪族基またはＣ３−８脂環式環から選択され；前記ＲＢは、独立して、最大３事例のＲ３ａで置換されていてもよく；
各ＲＢ１は、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族基またはＣ３−８脂環式環から選択され；これに関し、前記Ｃ１−６脂肪族基のそれぞれ、および前記Ｃ３−８脂環式環のそれぞれは、独立して、最大３事例のＲ３ｂで置換されていてもよく；
各Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各事例において、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）から選択され；
ｐは、１、２または３から選択される整数であり；
各ＪＣは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族基、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＣＮから選択され；これに関し、各前記Ｃ１−４脂肪族基および各前記Ｃ１−４アルコキシは、独立して、最大３事例のＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−ＯＨまたはハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｑ、ＧおよびＺは、それぞれ独立してＮ、ＳまたはＯであり、これに関し、Ｑ、ＧおよびＺの少なくとも２つはＮであり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒ１０は、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５〜６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１１は、Ｈ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒｂ２、−ＳＲｂ２、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５〜６員ヘテロアリールのそれぞれ、および前記３〜８員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；あるいは、
Ｒ１０がＺの置換基である場合、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｚ、およびＲ１１が付着している炭素と一緒になって、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員複素環式環を形成し；これに関し、前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１５は、ハロ、−ＯＲｂ２、−ＳＲｂ２、−ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−ＮＲｂ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ２−４アルケノキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
Ｒ１５ａは、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール、または独立して０〜３個の存在のＲ１８で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルであり；これに関し、前記５もしくは６員ヘテロアリール環のそれぞれ、および前記３〜１０員ヘテロシクリルのそれぞれは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される最大３個の環ヘテロ原子を含有し；
各Ｒ１８は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはフェニルから選択され；
Ｒａ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルであり；そして
Ｒｂ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである］。
【００５２】
[0052]式Ｉのいくつかの態様において、Ｗは存在せず、化合物は、式ＩＩＡの１つ、または医薬的に許容しうるその塩である
【００５３】
【化７】
2019526582.tif 000009
【００５４】
［式中、ＪＢは、最大９事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル鎖である］。式ＩＩＡのいくつかの態様において、ＪＢは、最大５事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルキル鎖である。他の態様において、ＪＢは、最大５事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−２アルキル鎖である。さらに他の態様において、ＪＢは、３または５事例のフッ素によって置換されていてもよいエチル鎖である。
【００５５】
[0053]式Ｉのいくつかの態様において、Ｗは環Ｂであり、化合物は、式ＩＩＢの１つ、または医薬的に許容しうるその塩である：
【００５６】
【化８】
2019526582.tif 000010
【００５７】
[0054]式ＩＩＢのいくつかの態様において、ｎは、１または２から選択される整数であり、各ＪＢは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＢまたは−ＯＲＢ１から選択される。他の態様において、各ＪＢは、独立してハロゲン原子から選択される。さらに他の態様において、各ＪＢは、独立してフルオロまたはクロロから選択される。さらに他の態様において、各ＪＢはフルオロである。
【００５８】
[0055]式ＩＩＢのいくつかの態様において、各ＪＢはＣ１−４アルキルである。これらの態様のいくつかにおいて、ＪＢはエチルまたはメチルである。いくつかの態様において、ＪＢはメチルである。
【００５９】
[0056]式ＩＩＢのいくつかの態様において、ｎは０である。 
[0057]式ＩＩＢのいくつかの態様において、ｎは１である。
[0058]式ＩＩＢのいくつかの態様において、ｎは１であり、ＪＢは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＢまたは−ＯＲＢ１から選択される。いくつかの態様において、ＪＢはハロゲンである。いくつかの態様において、ＪＢはクロロまたはフルオロである。他の態様において、ＪＢはフルオロである。さらに他の態様において、ＪＢはＣ１−４アルキルである。さらに他の態様において、ＪＢはメチルまたはエチルである。
【００６０】
[0059]式ＩＩＢのいくつかの態様において、ｎは２であり、各ＪＢはハロゲン原子である。これらの態様のいくつかにおいて、各ＪＢは、独立して、クロロまたはフルオロから選択される。他の態様において、一方のＪＢはフルオロであり、もう一方のＪＢはクロロである。さらに他の態様において、各ＪＢはフルオロである。
【００６１】
[0060]式ＩＩＢのいくつかの態様において、環Ｂはフェニルである。これらの態様のいくつかにおいて、ｎは１または２である。これらの態様のいくつかにおいて、ＪＢは、環Ｂと分子のコアとの間のメチレンリンカーの付着部に対しオルト位にあり、ＪＢはハロゲンである。これらの態様のいくつかにおいて、ＪＢはクロロである。他の態様において、ＪＢはフルオロである。
【００６２】
[0061]式ＩＩＢのいくつかの態様において、環Ｂは６員ヘテロアリール環である。他の態様において、環Ｂはピリジル環である。さらに他の態様において、環Ｂはピリミジニル環である。
【００６３】
[0062]式ＩＩＢのいくつかの態様において、環ＢはＣ３−７シクロアルキル環である。
[0063]式Ｉ、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢのいくつかの態様において、Ｇ、ＺおよびＱは、それぞれＮである。
【００６４】
[0064]式Ｉまたは式ＩＩＢのいくつかの態様において、化合物は、式ＩＩＩの１つ、または医薬的に許容しうるその塩、またはその任意の互変異性体である：
【００６５】
【化９】
2019526582.tif 000011
【００６６】
[0065]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩのいくつかの態様において、Ｒ１１は、Ｈ、ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒｂ２、−ＳＲｂ２、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、Ｈであるか、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいメチルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいメチルであり、Ｒ１５はハロ（例えばフルオロ）である。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいメチルであり、Ｒ１５はフルオロである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は非置換メチルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、２個の存在のＲ１５で置換されているメチルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、２個の存在のＲ１５で置換されているメチルであり、Ｒ１５はハロである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は−ＣＦ２Ｈである。いくつかの態様において、Ｒ１１は、３個の存在のＲ１５で置換されているメチルである。いくつかの態様において、Ｒ１１は、３個の存在のＲ１５で置換されているメチルであり、Ｒ１５はハロである。いくつかの態様において、Ｒ１１は−ＣＦ３である。
【００６７】
[0066]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩのいくつかの態様において、Ｒ１１は、０〜５個の存在のＲ１５で置換されているエチルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、５個の存在のＲ１５で置換されているエチルであり、Ｒ１５はハロである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、５個の存在のＲ１５で置換されているエチルであり、Ｒ１５はフルオロである。
【００６８】
[0067]式ＩＩＩのいくつかの態様において、ｎは、１または２から選択される整数であり、各ＪＢは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＢまたは−ＯＲＢ１から選択される。他の態様において、各ＪＢは、独立してハロゲン原子から選択される。さらに他の態様において、各ＪＢは、独立してフルオロまたはクロロから選択される。さらに他の態様において、各ＪＢはフルオロである。
【００６９】
[0068]式ＩＩＩのいくつかの態様において、各ＪＢはＣ１−４アルキルである。これらの態様のいくつかにおいて、ＪＢはエチルまたはメチルである。いくつかの態様において、ＪＢはメチルである。
【００７０】
[0069]式ＩＩＩのいくつかの態様において、ｎは０である。 
[0070]式ＩＩＩのいくつかの態様において、ｎは１である。
[0071]式ＩＩＩのいくつかの態様において、ｎは１であり、各ＪＢは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＢまたは−ＯＲＢ１から選択される。いくつかの態様において、ＪＢはハロゲンである。いくつかの態様において、ＪＢはクロロまたはフルオロである。他の態様において、ＪＢはフルオロである。さらに他の態様において、ＪＢはＣ１−４アルキルである。さらに他の態様において、ＪＢはメチルまたはエチルである。
【００７１】
[0072]式ＩＩＩのいくつかの態様において、ｎは２であり、各ＪＢはハロゲン原子である。これらの態様のいくつかにおいて、各ＪＢは、独立して、クロロまたはフルオロから選択される。他の態様において、一方のＪＢはフルオロであり、もう一方のＪＢはクロロである。さらに他の態様において、各ＪＢはフルオロである。
【００７２】
[0073]式ＩＩＩのいくつかの態様において、環Ｂはフェニルである。これらの態様のいくつかにおいて、ｎは１または２である。これらの態様のいくつかにおいて、ＪＢは、環Ｂと分子のコアとの間のメチレンリンカーの付着部に対しオルト位にあり、ＪＢはハロゲンである。これらの態様のいくつかにおいて、ＪＢはクロロである。他の態様において、ＪＢはフルオロである。
【００７３】
[0074]式ＩＩＩのいくつかの態様において、環Ｂは６員ヘテロアリール環である。他の態様において、環Ｂはピリジル環である。さらに他の態様において、環Ｂはピリミジニル環である。
【００７４】
[0075]式ＩＩＩのいくつかの態様において、環ＢはＣ３−７シクロアルキル環である。
[0076]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩのいくつかの態様において、ｑは０である。これらの態様のいくつかにおいて、Ｒ１１は、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいメチルであり、Ｒ１５はハロ（例えばフルオロ）である。他のいくつかの態様において、Ｒ１１は、独立して２個の存在のＲ１５で置換されているメチルであり、Ｒ１５はハロ（例えばフルオロ）である。いくつかの態様において、Ｒ１１は、独立して３個の存在のＲ１５で置換されているメチルであり、Ｒ１５はハロ（例えばフルオロ）である。
【００７５】
[0077]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩのいくつかの態様において、環ＥおよびＡによって形成されるコアは、以下から選択される：
【００７６】
【化１０】
2019526582.tif 000012
【００７７】
［式中、記号＊が付いているＣ原子は、Ｇ、ＺおよびＱを含有する環への付着点を表し、記号＊＊が付いているＣ原子は、２事例のＪの付着点を表す］。これらの態様のいくつかにおいて、各事例のＪＣは水素である。
【００７８】
[0078]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩのいくつかの態様において、環ＥおよびＡによって形成されるコアは、以下から選択される：
【００７９】
【化１１】
2019526582.tif 000013
【００８０】
これらの態様のいくつかにおいて、各事例のＪＣは水素である。
[0079]式Ｉ、式ＩＩＡ、式ＩＩＢおよび式ＩＩＩのいくつかの態様において、Ｑ、ＧおよびＺは、それぞれ独立してＮ、ＮＨ、ＳまたはＯであり、これに関し、Ｑ、ＧおよびＺの少なくとも２つは、ＮまたはＮＨである。
【００８１】
[0080]式Ｉのいくつかの態様において、化合物は、式ＩＶの１つ、または医薬的に許容しうるその塩である：
【００８２】
【化１２】
2019526582.tif 000014
【００８３】
［式中：
各Ｙは、独立して、Ｎ、ＮＪｃ、ＣＨまたはＣＪｃから選択され；
各Ｘは、Ｎ、ＮＪｃ、ＣＨまたはＣＪｃのいずれかであり；
これに関し、ＸおよびＹの最大３事例は同時にＮまたはＮＪｃであり；
Ｊｃは、ハロまたはＣＮであるか、または１〜３個のハロで置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
各ＪＢは、独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルから選択され； 
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１０は、独立してハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、フェニルおよび５または６員ヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、これに関し、フェニルおよび５または６員ヘテロアリールは、１、２または３個のハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ヘテロアリールは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を包含し；
ｑは０または１であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキルであり、これに関し、Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリールおよびＣ３−６シクロアルキルはそれぞれ、ハロから独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、ヘテロアリールは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を包含し；
Ｒａ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｂ２は、水素またはＣ１−４アルキルである］。
【００８４】
[0081]式Ｉのいくつかの態様において、化合物は、式Ｖの１つ、または医薬的に許容しうるその塩である：
【００８５】
【化１３】
2019526582.tif 000015
【００８６】
［式中：
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
各ＪＢは、独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルから選択され； 
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキルであり、これに関し、Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリールおよびＣ３−６シクロアルキルはそれぞれ、ハロから独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｂ２は、水素またはＣ１−４アルキルである］。
【００８７】
[0082]式Ｉのいくつかの態様において、化合物は、式ＶＩの１つ、または医薬的に許容しうるその塩である：
【００８８】
【化１４】
2019526582.tif 000016
【００８９】
［式中：
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
各ＪＢは、独立して、ハロまたはＣ１−４アルキルから選択され； 
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、−ＮＲａ２Ｒｂ２、Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、またはＣ３−６シクロアルキルであり、これに関し、Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリールおよびＣ３−６シクロアルキルはそれぞれ、ハロから独立して選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく；
Ｒａ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｂ２は、水素またはＣ１−４アルキルである］。
【００９０】
[0083]式ＩＶ、ＶおよびＶＩのいくつかの態様において、Ｒ１１は、１、２または３個のハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
[0084]いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、表Ｉに挙げるものから選択される。
【００９１】
【表１】
2019526582.tif 000017
【００９２】
【表２】
2019526582.tif 000018
【００９３】
【表３】
2019526582.tif 000019
【００９４】
【表４】
2019526582.tif 000020
【００９５】
【表５】
2019526582.tif 000021
【００９６】
【表６】
2019526582.tif 000022
【００９７】
【表７】
2019526582.tif 000023
【００９８】
いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、その中性形態にあるか、または医薬的に許容しうる塩として存在する。
本発明の医薬的に許容しうる塩
[0085]本明細書中で用いる場合、“医薬的に許容しうる塩”というフレーズは、式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる有機または無機塩をさす。式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる塩は、医薬品に用いられる。しかしながら、医薬的に許容しえない塩は、式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩の調製に有用であることができる。医薬的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンのような他の分子の包含を含むことができる。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機または無機部分であることができる。さらに、医薬的に許容しうる塩は、構造中に１より多くの荷電原子を有することができる。多数の荷電原子が医薬的に許容しうる塩の一部である例は、多数の対イオンを有することができる。したがって、医薬的に許容しうる塩は、１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンを有することができる。
【００９９】
[0086]本明細書中に記載する化合物の医薬的に許容しうる塩は、無機酸、有機酸または塩基を含む化合物から誘導されるものを包含する。いくつかの態様において、塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場で調製することができる。他の態様において、塩は、別個の合成段階において遊離形態の化合物から調製することができる。
【０１００】
[0087]式Ｉの化合物が酸性であるか、十分に酸性の生物学的等価体(bioisostere)を含有する場合、適した“医薬的に許容しうる塩”は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容しうる非毒性塩基から調製される塩をさす。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の態様としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が挙げられる。医薬的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０１０１】
[0088]式Ｉの化合物が塩基性であるか、十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容しうる非毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の態様としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。他の代表的塩としては、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。
【０１０２】
[0089]上記医薬的に許容しうる塩および他の典型的な医薬的に許容しうる塩の調製法は、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１-１９に十分に記載されており、これを全体として本明細書中で参考として援用する。
【０１０３】
[0090]本明細書中に記載する化合物に加え、それらの医薬的に許容しうる塩も、本明細書中で特定する疾患を処置または予防するための組成物に採用することができる。
医薬組成物および投与方法。
【０１０４】
[0091]本明細書中に開示する化合物、およびその医薬的に許容しうる塩は、医薬組成物または“製剤”として配合することができる。
[0092]典型的な製剤は、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、キャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製する。適したキャリヤー、希釈剤および賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／もしくは水膨潤性ポリマー、親水性もしくは疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などのような材料を包含する。用いる特定のキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、式Ｉの化合物を配合する手段および目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳類に投与するのに安全（ＧＲＡＳ−一般に安全とみなされる(Generally Regarded as Safe)）であると当業者に認められている溶媒に基づき選択する。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば、水、および水中で溶解性または混和性を示す他の非毒性溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、見栄えの良い薬物（すなわち、式Ｉの化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば、１以上の緩衝剤、安定剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、バインダー、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング（例えば、腸溶性または徐放性）、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の公知の添加剤を包含することができる。
【０１０５】
[0093]製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルクの薬物物質（すなわち、式Ｉの化合物、医薬的に許容しうるその塩、または該化合物の安定化形態、例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の公知の複合体形成剤との複合体）を、１以上の上記賦形剤の存在下で、適した溶媒に溶解する。望ましい純度を有する化合物を、凍結乾燥製剤、ミル粉砕粉末または水溶液の形態で、医薬的に許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤または安定剤と混合してもよい。配合は、周囲温度、適したｐＨ、および望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤーと一緒に混合することにより行うことができる。製剤のｐＨはおもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であることができる。本明細書中に記載する薬剤が、溶媒プロセスによって形成される固体非晶質分散物である場合、後に噴霧乾燥することができるスラリーとしての溶液中に添加剤を溶解または懸濁させるように、混合物を形成するときに添加剤を噴霧乾燥溶液に直接加えてもよい。あるいは、添加剤は、最終的な配合製品の形成を補助するために、噴霧乾燥プロセス後に加えてもよい。
【０１０６】
[0094]式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、処方されたレジメンでの患者の服薬順守を可能にするような、医薬剤形に配合される。式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩の医薬製剤は、さまざまな投与経路および投与タイプに合わせて調製することができる。異なる医学的状態では異なる投与経路が当然必要であるので、同一化合物に関しさまざまな剤形が存在することができる。
【０１０７】
[0095]キャリヤー材料と組み合わせて単一剤形をもたらすことができる活性成分の量は
は、処置する被験対象および特定の投与方法に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持効性製剤は、約１〜１０００ｍｇの活性材料を、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）であることができる適切で好都合な量のキャリヤー材料と配合して、含有することができる。医薬組成物は、容易に測定可能な投与量が提供されるように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時間の割合での適した注入体積をもたらすことができるように、溶液１ミリリットルにつき約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。一般的計画として、投与される阻害薬の初期医薬的有効量は１用量あたり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち１日あたり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０８】
[0096]本明細書中で用いられる“治療的有効量”という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により探求されている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を生じさせる、活性化合物または医薬品の量を意味する。投与される化合物の治療的または医薬的有効量は、そのような考慮対象の影響を受け、疾患または障害またはその１以上の症状の改善、治癒または処置に必要な最小量である。
【０１０９】
[0097]式Ｉの医薬組成物は、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクルおよび投与経路で、配合し、投与量に分け(dosed)、投与される(adminstered)。この文脈における考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に知られている他の要因、例えば、個々の患者の年齢、体重および応答が挙げられる。
【０１１０】
[0098]“予防的有効量”という用語は、疾患もしくは障害を防ぐまたは疾患もしくは障害を獲得する可能性を実質的に低下させるか、獲得前に疾患または障害の重症度を低下させるか、症状が発現する前に１以上の症状の重症度を低下させるのに有効な量をさす。おおまかに、予防的方策は、一次予防（疾患の発現を予防する）と二次予防（疾患が既に発現している場合に、その経過の悪化から患者を保護する）に分けられる。
【０１１１】
[0099]許容しうる希釈剤、キャリヤー、賦形剤および安定剤は、採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないものであり、緩衝剤、例えば、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニン；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシン；単糖類、二糖類、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースまたはデキストリン；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属複合体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を包含する。活性医薬成分は、例えば、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルションにおいてコアセルベーション技術または界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに、封入することもできる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編集，２００５年（以下、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に開示されている。
【０１１２】
[00100]“制御された薬物送達システム”では、薬物が、薬物および処置される状態に適合するように正確に制御された方法で身体に供給される。第１の目的は、作用部位において望ましい持続期間にわたり治療的薬物濃度を達成することである。“制御放出”という用語は、剤形からの薬物の放出を改変するさまざまな方法をさすために用いられることが多い。この用語は、“徐放性放出”、“遅延放出”、“改変(modified)放出”または“持続放出”とよばれる調製物を包含する。一般に、本明細書中に記載する薬剤の制御放出は、多種多様なポリマーキャリヤーおよび制御放出システム、例えば、浸食性および非浸食性マトリックス、浸透性制御デバイス、さまざまなレザバーデバイス、腸溶性コーティングならびに多微粒子性制御デバイスの使用により、提供することができる。
【０１１３】
[00101]“持続放出調製物”は、制御放出のもっとも一般的な適用である。持続放出調製物の適した例としては、化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態をしている。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許公報第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１１４】
[00102]“即時放出性調製物”を調製することもできる。これらの製剤の目的は、薬物を血流に入れて作用部位にできるだけ迅速に到達させることである。例えば、迅速に溶解させるために、ほとんどの錠剤は、顆粒への急速な崩壊を経た後、微粒子に離解(deaggregation)するように設計されている。これにより、溶解媒体に暴露される表面積がより大きくなり、より迅速な溶解速度がもたらされる。
【０１１５】
[00103]本明細書中に記載する薬剤は、浸食性または非浸食性ポリマーマトリックス制御放出デバイスに組み込むことができる。浸食性マトリックスとは、純水中で浸食性または膨潤性または可溶性であるか、あるいは、浸食または溶解が生じるようにポリマーマトリックスを十分にイオン化するのに酸または塩基の存在が必要であるという意味において、水性浸食性または水膨潤性または水溶性であることを意味する。水性使用環境と接触すると、浸食性ポリマーマトリックスは水を吸収して水性膨潤ゲルまたはマトリックスを形成し、これが本明細書中に記載する薬剤を取り込む。水性膨潤マトリックスは、使用環境において徐々に浸食、膨潤、崩壊、または溶解し、これにより、使用環境への本明細書中に記載する化合物の放出が制御される。この水膨潤マトリックスの一成分が、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーであり、これは一般に、オスモポリマー、ヒドロゲル、または水膨潤性ポリマーと記載されることがある。そのようなポリマーは、線状、分枝状であるか、または架橋されていることができる。ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであることができる。特定の態様において、これらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーから誘導される合成ポリマーであることができる。他の態様において、これらは、天然由来のポリマーの誘導体、例えば、多糖類（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；ゴム寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッティガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン）、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、リン脂質（例えば、レシチン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、プロピレングリコールアルギネート）、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロース系材料であることができる。セルロース系材料は、糖の繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物と反応させてエステル連結またはエーテル連結置換基を形成することにより修飾されている、セルロースポリマーである。例えば、セルロース系エチルセルロースは、糖の繰り返し単位に付着しているエーテル連結エチル置換基を有し、セルロース系酢酸セルロースは、エステル連結アセテート置換基を有する。特定の態様において、浸食性マトリックスのためのセルロース系材料は水溶性を含み、水性−浸食性セルロース系材料としては、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）を挙げ��ことができる。特定の態様において、セルロース系材料は、さまざまなグレードの低粘度（５００００ダルトン以下の分子量、例えば、Ｄｏｗ ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭシリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹ）および高粘度（５００００ダルトンをこえる分子量、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍ、ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｋシリーズ）ＨＰＭＣを含む。他の市販のタイプのＨＰＭＣとしては、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ９０ＳＨシリーズが挙げられる。
【０１１６】
[00104]浸食性マトリックス材料として有用な他の材料としては、限定されるものではないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ニュージャージー州）、ならびに他のアクリル酸誘導体、例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。
【０１１７】
[00105]あるいは、本発明の薬剤を、非浸食性マトリックスデバイスによって投与するか、またはそれに組み込むことができる。そのようなデバイスでは、本明細書中に記載する薬剤を、不活性マトリックス中に分散させる。薬剤は、不活性マトリックスを通して拡散することによって放出される。不活性マトリックスに適した材料の例としては、不溶性プラスチック（例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても知られる））、および脂肪族化合物（例えば、カルナバろう、ミクロクリスタリンワックス、およびトリグリセリド）が挙げられる。そのようなデバイスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００）においてさらに記載されている。
【０１１８】
[00106]上記のように、本明細書中に記載する薬剤は、浸透性制御デバイスに組み込むこともできる。そのようなデバイスは一般に、本明細書中に記載するような１以上の薬剤を含有するコアと、該コアを包囲する水透過性で非溶解性の非浸食性コーティングであって、使用環境へのコアの一部またはすべての押し出しによって薬物放出がもたらされるように、水性使用環境からコア内への水の流入を制御する、前記コーティングとを含む。特定の態様において、コーティングは、ポリマーであり、水透過性であり、少なくとも１つの送達ポートを有する。浸透性デバイスのコアは、そのような半透膜を介して周囲環境から水を吸収するように作用する浸透圧剤を含んでいてもよい。このデバイスのコアに含有される浸透圧剤は、水膨潤性親水性ポリマーであることができ、または、オスマゲント(osmagent)としても知られるオスモゲン(osmogen)であることができる。デバイス内で圧力が生じ、これにより、薬剤（１以上）は、オリフィス（静水圧ヘッドの増大を防止しつつ、溶質拡散を最小限に抑えるように設計されたサイズのもの）を介してデバイスの外へと押し出される。浸透性制御デバイスの非限定的例は、米国特許出願公開第０９／４９５０６１号に開示されている。
【０１１９】
[00107] コア内に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％（例えば１０〜５０重量％など）の範囲であることができる。コア材料の非限定的例としては、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、およびメタクリル酸メチル、酢酸ビニルなどのような疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の材料としては、付加重合または縮合重合によって形成することができるポリマーの相互貫入網目構造を含むヒドロゲルが挙げられ、それらの構成要素は、まさに上記したもののような親水性および疎水性モノマーを含むことができる。水膨潤性親水性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、およびそれらの架橋バージョンまたは混合物が挙げられる。
【０１２０】
[00108]コアは、オスモゲン（またはオスマゲント）を含むこともできる。コア中に存在するオスモゲンの量は、約２〜約７０重量％（例えば、１０〜５０重量％など）の範囲であることができる。適したオスモゲンの典型的なクラスは、水を吸収して、それにより周囲コーティングのバリアの全体にわたり浸透圧勾配をもたらすことができる、水溶性有機酸、塩、および糖である。典型的な有用なオスモゲンとしては、限定されるものではないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の態様において、オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウムであり、それらの組み合わせを含む。
【０１２１】
[00109]薬物送達の速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の程度、およびデバイスの表面積などの要因によって制御される。当業者なら、コーティングの厚さが増大するにつれて放出速度は低下するが、以下：コーティングの透過性の上昇；ヒドロゲル層の親水性の上昇；薬物含有層の浸透圧の上昇；またはデバイスの表面積の増大；のいずれかが放出速度を上昇させることを、理解するであろう。  
【０１２２】
[00110]特定の態様において、本明細書中に記載する薬剤の粒子は、そのような浸透性デバイスの動作中に押し出される流体中に取り込まれることが望ましい。粒子が十分に取り込まれるように、粒子が錠剤コアに沈降する状況になる前に、薬剤薬物形態を流体に分散させる。これを達成する手段の１つは、圧縮コアをその微粒子構成要素に解体する働きをする崩壊剤を加えることによる。標準的な崩壊剤の非限定的例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥｘｐｌｏｔａｂＴＭ  ＣＬＶ）、微結晶セルロース（例えば、ＡｖｉｃｅｌＴＭ）、微結晶ケイ化セルロース（例えば、ＰｒｏＳｏｌｖＴＭ）およびクロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−ＳｏｌＴＭ）などの材料、ならびに当業者に公知の他の崩壊剤が挙げられる。特定の製剤によっては、いくつかの崩壊剤は他のものよりも良好に作用する。いくつかの崩壊剤は水で膨潤するとゲルを形成し、これにより、デバイスからの薬物送達を妨げる傾向がある。非ゲル化性で非膨潤性の崩壊剤は、水がコアに入ると、コア内での薬物粒子のより迅速な分散をもたらす。特定の態様において、非ゲル化性で非膨潤性の崩壊剤は、樹脂、例えばイオン交換樹脂である。一態様において、樹脂はＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ  ＩＲＰ８８（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ペンシルベニア州から入手可能）である。用いる場合、崩壊剤は、コア薬剤の約１〜２５％の範囲の量で存在する。
【０１２３】
[00111]浸透性デバイスの他の例は、浸透性カプセルである。カプセルシェルまたはカプセルシェルの一部は、半透性であることができる。カプセルには、本明細書中に記載する薬剤、水を吸収して浸透可能性をもたらす賦形剤、および／または水膨潤性ポリマー、または所望により可溶化賦形剤、からなる粉末または液体のいずれかを充填することができる。カプセルコアは、上記の二層、三層または同心形状に類似する二層または多層剤を有するように作製することもできる。
【０１２４】
[00112]本発明に有用な浸透性デバイスの他のクラスは、欧州特許ＥＰ３７８４０４号に記載されているような、コーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、本明細書中に記載する薬剤および膨潤性材料、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含み、該コアは、水性使用環境において、親水性ポリマーが薬剤を押し出して外へ出すことができる穴または細孔を含有する膜でコーティングされている。あるいは、膜は、ポリマーまたは低分子量水溶性ポロシゲン(porosigen)を含有することができる。ポロシゲンは、水性使用環境において溶解して、親水性ポリマーおよび薬剤が押し出されることができる細孔をもたらす。ポロシゲンの例は、ＨＰＭＣ、ＰＥＧなどの水溶性ポリマー、ならびに、グリセロール、スクロース、グルコースおよび塩化ナトリウムなどの低分子量化合物である。これに加えて、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティング中に穴を開けることによって、細孔をコーティング中に形成することができる。このクラスの浸透性デバイスでは、錠剤コア上に付着した膜が多孔質であるか、水溶性ポロシゲンを含有するか、水の進入および薬物放出のための肉眼的穴を持つという条件で、膜材料は任意のフィルム形成性ポリマー、例えば、水透過性または不透過性であるポリマーを含むことができる。このクラスの持続放出デバイスの態様は、例えば、欧州特許ＥＰ３７８４０４号に記載されているように、多層であることもできる。
【０１２５】
[00113] 本明細書中に記載する薬剤が、液体または油、例えば、国際公開ＷＯ０５／０１１６３４に記載されているような脂質ビヒクル製剤などである場合、浸透性制御放出デバイスは、複合壁で形成され、液体製剤を含むソフトゲルまたはゼラチンカプセルを含むことができ、これに関し、該壁は、カプセルの外表面上に形成されたバリヤー層、バリヤー層上に形成された発泡性層、および発泡性層上に形成された半透性層を含む。送達ポートにより、液体製剤は水性使用環境に接続される。そのようなデバイスは、例えば、米国特許公報第６４１９９５２号、同第６３４２２４９号、同第５３２４２８０号、同第４６７２８５０号、同第４６２７８５０号、同第４２０３４４０号、および同第３９９５６３１号に記載されている。
【０１２６】
[00114]さらに上記したように、本明細書中に記載する薬剤は、概して約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、直径約１００μｍ〜１ｍｍなど）の範囲のサイズである微小微粒子の形態で提供することができる。そのような多微粒子(multiparticulate)は、例えば、ゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣもしくはデンプンなどの水溶性ポリマーから形成されるカプセルなどのカプセルに包装するか；液体中の懸濁液またはスラリーとして投与するか；あるいは、圧縮または当分野で公知の他のプロセスによって錠剤、カプレットまたは丸剤に形成することができる。そのような多微粒子は、湿式および乾式造粒プロセス、押出／球状化(spheronization)、ローラー圧縮、溶融凝固など任意の公知のプロセスによるか、またはシードコアの噴霧コーティングによって、作製することができる。例えば、湿式および乾式造粒プロセスでは、本明細書中に記載する薬剤および所望による賦形剤を、望ましいサイズの多微粒子が形成するように造粒することができる。
【０１２７】
[00115]薬剤は、界面活性剤分子の界面フィルムによって安定化されている油と水のような２つの不混和性液体からなり、概して熱力学的に安定で等方的に明澄な分散液であるマイクロエマルションに、組み込むことができる（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２，第９巻）。マイクロエマルションを調製するためには、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤）、油相および水相が必要である。適した界面活性剤としては、エマルションの調製に有用な任意の界面活性剤、例えば、典型的にはクリームの調製に用いられる乳化剤が挙げられる。補助界面活性剤（または“補助乳化剤”）は一般に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、および脂肪族アルコールの群より選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組み合わせは一般に、必ずしもではないが、モノステアリン酸グリセリルおよびポリオキシエチレンステアレート；ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールパルミトステアレート；ならびにカプリル酸およびカプリン酸トリグリセリドおよびオレオイルマクロゴールグリセリド；からなる群より選択される。水相としては、水だけでなく、典型的には、緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）、および／またはグリセロールなどが挙げられ、油相は一般に、例えば、脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）などを含む。  
【０１２８】
[00116]本明細書に記載する化合物は、医薬的に許容しうるナノ粒子、ナノ球体およびナノカプセル製剤に組み込むことができる（ＤｅｌｉｅおよびＢｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ，２００５，Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １０：６５〜８０）。ナノカプセルは一般に、安定的かつ再現可能な状態で、化合物を取り込むことができる。細胞内ポリマー過負荷による副作用を回避するために、ｉｎ ｖｉｖｏで分解され得るポリマー（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノ粒子）を用いて、超微粒子（約０．１μｍのサイズ）を設計することができる。そのような粒子は、従来技術に記載されている。
【０１２９】
[00117]本発明の化合物でコーティングされた埋め込み型デバイスは、本発明のもう一つの態様である。化合物を埋め込み型医療デバイス、例えばビーズ上にコーティングするか、ポリマーまたは他の分子と合剤化して“薬物デポ剤”をもたらすこともでき、これにより、薬物の水溶液を投与した場合より長期間にわたり薬物を放出させることが可能なる。コーティングされた埋め込み型デバイスの適したコーティングおよび一般的調製物は、米国特許公報第６０９９５６２号；同第５８８６０２６号；および同第５３０４１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物である。コーティングを、所望により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適したトップコートによりさらに覆って、組成物の制御放出特性を付与してもよい。
【０１３０】
[00118]製剤としては、本明細書中に詳述する投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、単位剤形で好都合に提供されることができ、薬学技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。技術および配合は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに見いだされる。そのような方法は、活性成分を、１以上の補足成分を構成するキャリヤーと関連づける段階を包含する。一般に、製剤は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密接に関連づけた後、必要に応じて、産生物を付形することにより調製される。
【０１３１】
[00119]本発明の化合物、組成物または製剤に関する“投与する”、“投与すること”または“投与”という用語は、該化合物を、処置を必要としている動物の器官系に導入することを意味する。本発明の化合物を１以上の他の活性薬剤と組み合わせて提供する場合、“投与”およびその変形はそれぞれ、化合物および他の活性薬剤を同時および／または逐次的に導入することを包含すると理解する。
【０１３２】
[00120]本明細書中に記載する組成物は、処置される疾患の重症度およびタイプに応じて、全身的に、または局部的に、例えば、経口的に（例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠剤などを用いて）、吸入により（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどで）、耳に（例えば点耳液を用いて）、局所に（例えば、クリーム、ゲル、リニメント剤、ローション、軟膏、ペースト、経皮パッチなどを用いて）、眼に（例えば、点眼液、眼科用ゲル、眼軟膏で）、経直腸的に（例えば、浣腸剤または坐剤を用いて）、経鼻的に、口腔内に、経膣的に（例えば、潅注液、子宮内器具、膣坐剤、膣リングまたは膣錠などを用いて）、埋め込まれたレザバーなどを介して、または非経口的に、投与することができる。本明細書中で用いる場合、“非経口的”という用語は、限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を包含する。組成物は、経口、腹腔内または静脈内に投与されることが好ましい。
【０１３３】
[00121]本明細書中に記載する医薬組成物は、任意の経口的に許容しうる剤形、例えば、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液で、経口投与することができる。経口投与のための液体剤形としては、限定されるものではないが、医薬的に許容しうるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当分野で一般に用いられている不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも包含することができる。
【０１３４】
[00122]経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤー、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液抑制剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、公知の技術、例えば、不快な味を隠すため、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせて、これにより長期間にわたる持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化により、コーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を、単独またはワックスと一緒に採用することができる。水溶性味質マスキング剤、例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピル−セルロースを採用してもよい。
【０１３５】
[00123]経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、錠剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシルなどの別個の単位として、調製することができる。経口使用を意図した化合物の製剤は、医薬組成物の製造に関する当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。
【０１３６】
[00124]圧縮錠は、粉末または顆粒など自由に流動する形態にある活性成分を、所望により、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適した機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を適した機械で成形することにより作製することができる。
【０１３７】
[00125]経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または、活性成分が水溶性キャリヤー、例えば、ポリエチレングリコールもしくは油性媒体、例えば、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。
【０１３８】
[00126]活性化合物は、１以上の上記賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形態にあることもできる。
[00127]水性懸濁液が経口使用で求められている場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望ましい場合、特定の甘味剤および／または香味剤を加えてもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと一緒に配合することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤および酸化防止剤を含有することもできる。
【０１３９】
[00128]本明細書中に記載する組成物の滅菌注射用形態（例えば、非経口投与用）は、水性または油性懸濁液であることができる。これらの懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。採用することができる許容しうるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および生理食塩水がある。これに加えて、従来、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として採用されている。この目的では、任意の無菌性固定油、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドを採用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の医薬的に許容しうる油、例えば、特にポリオキシエチル化バージョンのオリーブ油またはヒマシ油のように、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび懸濁液など医薬的に許容しうる剤形の製剤に一般に用いられている同様の分散剤を、含有することもできる。他の一般に用いられている界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および医薬的に許容しうる固体、液体または他の剤形の製造に一般に用いられている他の乳化剤または生物学的利用能増強剤も、注射用製剤の目的に用いることができる。
【０１４０】
[00129]油状懸濁液は、式Ｉの化合物を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油か、または液体パラフィンのような鉱油中に懸濁させることにより、配合することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりがいい経口調製物を提供するために、上記のような甘味剤、および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールを添加することにより保存することができる。
【０１４１】
[00130]式Ｉの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混加物(admixture)中に活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然由来のホスファチド（例えばレクチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁液は、１以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香味剤、および１以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有することもできる。
【０１４２】
[00131]注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによるか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
【０１４３】
[00132]本明細書中に記載する化合物の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより、達成することができる。つまり、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶質形態に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油状ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製する。化合物とポリマーの比、および採用する特定ポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１４４】
[00133]注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に導入することができる。あるいは、本化合物の血中濃度が一定に維持されるように溶液またはマイクロエマルションを投与することが、有利である可能性がある。そのような一定濃度を維持するために、連続式静脈内送達デバイスを用いることができる。そのようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭ  モデル５４００静脈ポンプである。
【０１４５】
[00134]直腸内または膣内投与のための組成物は、本明細書中に記載する化合物を、適した非刺激性賦形剤またはキャリヤー、例えば、ココアバター、蜜ろう、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することにより調製することができる坐剤であって、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出するものであることが好ましい。膣内投与に適した他の製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。
【０１４６】
[00135]本明細書中に記載する医薬組成物は、特に、処置の標的が、眼、耳、皮膚または下部腸管の疾患など、局所施用により容易に到達することができる領域または器官を包含する場合、局所投与することもできる。適した局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に調製される。
【０１４７】
[00136]本明細書中に記載する化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性構成要素を、滅菌条件下で、医薬的に許容しうるキャリヤー、および要求に応じて、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と一緒に混加する。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内にあることが企図される。これに加えて、本発明は、経皮パッチの使用を企図しており、これは、体への化合物の制御送達を提供するという追加的利点を有する。そのような剤形は、化合物を適した媒体に溶解または分配することにより作製することができる。皮膚全体にわたる化合物の流速を増大させるために、吸収増強剤を用いることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより、制御することができる。下部腸管に関する局所施用は、肛門坐剤製剤（上記参照）または適した浣腸製剤で達成することができる。局所的な経皮パッチを用いることもできる。
【０１４８】
[00137]局所施用の場合、医薬組成物を、１以上のキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適した軟膏状に配合することができる。本発明の化合物の局所施用のためのキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは、医薬組成物を、１以上の医薬的に許容しうるキャリヤーに懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適したローションまたはクリーム状に配合することができる。適したキャリヤーとしては、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０１４９】
[00138]眼科的使用の場合、医薬組成物を、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無にかかわらず、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の溶液として、配合することができる。あるいは、眼科的使用の場合、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏状に配合してもよい。眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置の場合、製剤を、活性成分（１以上）を例えば０．０７５〜２０％重量／重量の量で含有する局所軟膏またはクリームとして施用することができる。軟膏に配合する場合、活性成分を、油性、パラフィン系または水混和性軟膏ベースのいずれかと一緒に用いることができる。
【０１５０】
[00139]あるいは、活性成分を、水中油型クリームベースを用いてクリーム状に配合してもよい。望ましい場合、クリームベースの水性相は、多価アルコール、すなわち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物を包含することができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を経る活性成分の吸収または浸透を増進する化合物を包含することができる。そのような皮膚浸透増進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１５１】
[00140]式Ｉの化合物を用いて調製されるエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成されることができる。該相は乳化剤（ほかにエマルゲント(emulgent)として知られる）のみを含むことができるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪および油の両方との混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤を、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含させることもできる。いくつかの態様において、乳化剤は、油および脂肪の両方を包含する。総合して、安定剤（１以上）の有無にかかわらず乳化剤（１以上）はいわゆる乳化ワックスをもたらし、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースをもたらす。式Ｉの化合物の配合における使用に適したエマルゲントおよびエマルション安定剤としては、ＴｗｅｅｎＴＭ−６０、ＳｐａｎＴＭ−８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５２】
[00141]医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適した防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。肺内投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲にある粒子サイズ（例えば０．５、１、３０、３５ミクロンなどのミクロンのきざみで０．１〜５００ミクロンの範囲にある粒子を含む）を有し、肺胞嚢に達するように鼻道を経る急速吸入または口を経る吸入により投与される。
【０１５３】
[00142]使用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に用いられる方法に応じて多様な方法で包装することができる。一般に、分配品は、適した形態の医薬製剤が入っている容器を包含する。適した容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を包含する。容器は、包装の内容物への無分別な接近を防ぐために、不正開封防止機能が付いたセット(assemblage)を包含することもできる。これに加えて、容器の上部には、容器内容物を記載したラベルを付着させておく。ラベルは、適した注意書きも包含することができる。
【０１５４】
[00143]製剤は、単位用量または複数回用量のための容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに包装することができ、使用直前に注射用滅菌液体キャリヤー、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射溶液または懸濁液は、上記種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、本明細書中で先に挙げた１日用量または単位１日サブ用量、またはその適した割合(fraction)の活性成分を含有するものである。
【０１５５】
[00144]他の観点において、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩は、獣医学的キャリヤーを含む獣医学的組成物の状態に配合することができる。獣医学的キャリヤーは、組成物の投与の目的に有用な材料であり、通常なら不活性である固体、液体またはガス状材料であることができる。獣医学分野において、活性成分に適合する。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または他の任意の望ましい経路により、投与することができる。
治療法
[00145]第３の観点において、本発明は、単独または組み合わせでのｓＧＣ刺激剤、またはそれらの医薬的に許容しうる塩、またはそれらを含む医薬組成物を用いることによる、特定の障害の処置を必要としている患者における前記処置に関する。
【０１５６】
[00146]本開示は、ＮＯ濃度の増大またはｃＧＭＰ濃度の増大が望ましい可能性があるさまざまな疾患を処置および／または予防するための、可溶性グラニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激剤、その医薬製剤、および単独または１以上の追加的薬剤との組み合わせでのそれらの使用に関する。処置することができる疾患としては、限定されるものではないが、肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性動脈硬化症、炎症、血栓症、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起障害、女性性的機能不全、糖尿病関連の疾患、眼疾患、および他の関連心臓血管疾患が挙げられる。
【０１５７】
[00147]ｃＧＭＰ濃度の増大は、血管拡張、血小板凝集および血小板粘着の阻害、降圧作用、抗リモデリング作用、抗アポトーシス作用、抗炎症作用、および神経シグナル伝達作用をもたらす。したがって、ｓＧＣ刺激剤は、さまざまな疾患および障害、例えば、限定されるものではないが、末梢、肺、肝臓(hepatic)、肝臓(liver)、心臓または脳血管／内皮の疾患または状態、泌尿生殖器−婦人科的または性的な障害または状態、血栓塞栓性疾患、虚血性疾患、線維性疾患、局所または皮膚疾患、肺または呼吸器疾患、腎または肝疾患、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、あるいは脂質関連疾患が挙げられる。
【０１５８】
[00148]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、ＮＯに対する望ましくない低下した生物学的利用能および／または感受性によって特徴付けられる疾患および障害、例えば、酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態と関連する疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。
【０１５９】
[00149]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経炎症の増大によって特徴付けられる疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経炎症の低減を必要としている被験対象における神経炎症の低減方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２、または医薬的に許容しうるその塩の化合物のいずれか１つを投与することによる方法である。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。
【０１６０】
[00150]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経毒性の増大によって特徴付けられる疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経毒性の低減を必要としている被験対象における神経毒性の低減方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２、または医薬的に許容しうるその塩の化合物のいずれか１つを投与することによる方法である。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。
【０１６１】
[00151]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経再生の障害によって特徴付けられる疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経再生の回復を必要としている被験対象における神経再生の回復方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、またはＩ  Ｉ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２、または医薬的に許容しうるその塩の化合物のいずれか１つを投与することによる方法である。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。
【０１６２】
[00152]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、シナプス機能の障害によって特徴付けられる疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、シナプス機能の回復を必要としている被験対象におけるシナプス機能の回復方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、またはＩ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２の化合物のいずれか１つ、または医薬的に許容しうるその塩を投与することによる方法である。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。
【０１６３】
[00153]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経伝達物質のダウンレギュレーションによって特徴付けられる疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経伝達物質の正常化を必要としている被験対象における神経伝達物質の正常化方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、またはＩ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２の化合物のいずれか１つ、または医薬的に許容しうるその塩を投与することによる方法である。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。具体的には、疾患はアルツハイマー病である。具体的には、疾患は混合型認知症である。
【０１６４】
[00154]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、脳血流の障害によって特徴付けられる疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、脳血流の回復を必要としている被験対象における脳血流の回復方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、またはＩ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２の化合物のいずれか１つ、または医薬的に許容しうるその塩を投与することによる方法である。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。具体的には、疾患は血管性認知症またはアルツハイマー病である。具体的には、疾患は混合型認知症である。他の態様において、中枢神経系障害は、脳への外傷性（非開放性または開放性の貫通性頭部損傷）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、または非外傷性（脳卒中、動脈瘤、低酸素症）損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全から選択される。
【０１６５】
[00155]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経変性の増大によって特徴付けられる疾患および障害の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、神経変性の低減を必要としている被験対象における神経変性の低減方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、またはＩ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２の化合物のいずれか１つ、または医薬的に許容しうるその塩を投与することによる方法である。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。
【０１６６】
[00156]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、神経保護性であるｓＧＣ刺激剤である。とりわけ、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、またはＩ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２の化合物、または医薬的に許容しうるその塩は、神経の保護を必要としてる被験者において神経を保護するのに有用であることができる。とりわけ、該疾患および障害は、以下の（９）〜（１６）項に記載する中枢神経系疾患または障害である。
【０１６７】
[00157]他の態様において、本明細書中に開示する化合物は、オーファン性疼痛の徴候(orphan pain indication)の予防および／または処置に有用であることができるｓＧＣ刺激剤である。本発明の一態様は、希少な痛みの徴候の処置を必要としている被験対象における希少な痛みの徴候の処置方法であって、被験対象に、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１４、Ｉ−１５、またはＩ−１６、Ｉ−１７からＩ−３９まで、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４７、Ｉ−４８、Ｉ−５０、Ｉ−５１、Ｉ−５３、Ｉ−５４、Ｉ−５６からＩ−６０まで、Ｉ−６２からＩ−６８まで、Ｉ−７０、Ｉ−７、およびＩ−７２の化合物のいずれか１つ、または医薬的に許容しうるその塩を投与することによる方法である。とりわけ、オーファン性疼痛の徴候は、アセタゾラミド応答性ミオトニー、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病  タイプ２Ｖ、神経障害痛を伴う常染色体優性中間型シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー  タイプ２、チャネロパチーが関連する先天性無痛症、髄腔内無痛を要する慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群タイプ１、複合性局所疼痛症候群タイプ２、発汗過多を伴う先天性無痛症、重度の知的障害を伴う先天性無痛症、先天性無痛症−発汗減少症候群、有痛性のひび割れを伴うびまん性掌蹠角皮症、家族性偶発性疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性偶発性疼痛症候群、主に上半身が関与する家族性偶発性疼痛症候群、遺伝性有痛性胼胝、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ４、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ５、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ７、間質性膀胱炎、有痛性の眼窩および全身性神経線維腫−マルファン様体質症候群(marfanoid habitus syndrome)、発作性激痛性障害、持続性特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠乏、ならびにトローザ・ハント症候群から選択される。
【０１６８】
[00158]本開示の全体にわたり、“高血圧”、“動脈高血圧”または“高い血圧（ＨＢＰ）”という用語は互換的に用いられ、動脈の血圧（ＢＰ）が正常値より高い、極めて一般的で高度に予防可能な慢性状態をさす。それは、適切に制御されない場合、いくつかの重篤な心臓血管状態および腎臓状態の顕著なリスク因子を示す。高血圧は“本態性高血圧”または“特発性高血圧”とよばれる原発性疾患であることができ、あるいは他の疾患に起因することがあり、この場合は“続発性高血圧”と分類される。本態性高血圧が全症例の９０〜９５％を占める。
【０１６９】
[00159]本明細書中で用いる場合、“抵抗性高血圧”という用語は、異なる抗高血圧剤クラスに属する３つの抗高血圧薬の同時使用にもかかわらず、目標血圧（通常１４０／９０ｍｍＨｇ未満であるが、合併症を伴う糖尿病または腎疾患を有する患者では、１３０／８０ｍｍＨｇ未満というより低い目標が推奨される）を超える血圧を維持する高血圧をさす。血圧の制御に４種以上の薬物を必要とする人も、抵抗性高血圧を有するとみなされる。高血圧は糖尿病において極めて一般的な併発状態で、肥満、民族性および年齢に応じて糖尿病患者の約２０〜６０％が影響を受けている。このタイプの高血圧を本明細書中では“糖尿病性高血圧”とよぶ。二型糖尿病では、高血圧は、中心性肥満および脂質異常症も含むインスリン耐性のメタボリックシンドロームの一部として現れることが多い。一型糖尿病では、高血圧は糖尿病性腎症の発症を反映する可能性がある。
【０１７０】
[00160]本明細書中で用いる場合、“肺高血圧（ＰＨ）”は、肺血管系（肺動脈、肺静脈および肺毛細血管）における血圧の持続的上昇によって特徴付けられる疾患であり、右心肥大を生じさせて、最終的に右心不全および死をもたらす。ＰＨの一般的症状としては、息切れ、めまいおよび失神が挙げられ、これらはすべて激しい運動により悪化する。処置を行わないと、診断後の平均余命は２．８年である。ＰＨは多種多様な形態で存在し、病因に従って分類される。カテゴリーとしては、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、左心疾患を伴うＰＨ、肺疾患および／もしくは低酸素血症に関連するＰＨ、慢性血栓性および／もしくは塞栓性疾患に起因するＰＨ、ならびに混合型ＰＨが挙げられる。ＰＡＨは一般集団では稀であるが、ＨＩＶ感染、強皮症および鎌状赤血球症など特定の一般的状態に関連して有病率は上昇する。ＰＨの他の形態は概してＰＡＨより一般的であり、例えば、ＰＨと慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との関連はとりわけ懸念されている。肺高血圧の現行の処置は、疾患の病期および機序に依存している。
【０１７１】
[00161]本明細書中で用いる場合、“心不全”は、左心室（ＬＶ）心筋リモデリングの進行性障害であり、最終的に心機能障害および循環うっ血が決定的な特徴である複雑な臨床的症候群になり、体組織への血液および栄養素の送達が不十分になる。該状態は、心臓が損傷を受けるか過度に働き、体循環から戻ってきた血液のすべてを送り出すことができないときに生じる。送り出される血液が少なくなるので、心臓に戻ってくる血液が逆流し、体液が体の他の部分に集まっていく。心不全はまた、ナトリウムおよび水を取り除く腎臓の能力を害して、体液うっ滞をさらに悪化させる。心不全は、自律神経機能障害、神経ホルモン活性化およびサイトカインの過剰産生によって特徴付けられ、これらは進行性循環障害の一因となる。心不全の症状としては、以下が挙げられる：運動もしくは休憩中の呼吸困難（息切れ）および突然の息切れ(breathlessness)による夜間の目覚め、両方とも肺水腫を示唆している；全身疲労または衰弱；足、くるぶしおよび脚の浮腫；急激な体重増加、粘液もしくは血液をもたらすものを含む慢性咳。臨床所見に応じて、心不全は、デノボ(de novo)、一過性または慢性に分類される。急性心不全、すなわち、緊急治療を必要とする症状の急速または段階的発症は、デノボで、または非代償性になっている慢性心不全の結果として、発現する可能性がある。糖尿病は心不全患者における一般的な共存症で、不良転帰に関連するほか、処置の効力を損なう可能性がある。他の重要な共存症としては、全身性高血圧、慢性気流閉塞、睡眠時無呼吸、認知機能障害、貧血、慢性腎疾患および関節炎が挙げられる。慢性左心不全は、肺高血圧の発現に関連することが多い。特定の共存症の頻度は性別によって異なる：女性では、高血圧および甲状腺疾患がより一般的であるが、男性はより一般的に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末梢血管疾患、冠動脈疾患および腎不全を患う。抑うつは心不全で頻発する共存症であり、２つの状態が互いを悪化させる可能性があり、しばしば実際に悪化させる。悪液質は、長い間、心不全の重篤で頻発する合併症と認識されおり、すべての心不全患者の最大１５％が罹患し、不良な予後に関連づけられている。心臓悪液質は、６カ月の期間で体重の少なくとも６％の非水腫性で不随意の損失と定義される。
【０１７２】
[00162]“睡眠時無呼吸”という用語は、睡眠呼吸障害のもっとも一般的なものをさす。これは、気流の間欠的、周期的減少または完全停止によって特徴付けられる状態で、上気道の閉塞が関与していても関与していなくてもよい。３つのタイプの睡眠時無呼吸がある：もっとも一般的な形態の閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、および混合型睡眠時無呼吸。
【０１７３】
[00163]“中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）”は、気道の物理的遮断ではなく、むしろ脳の正常な呼吸シグナルの機能不全によって引き起こされる。呼吸努力の欠如が血中二酸化炭素の増大をもたらし、これにより患者は目を覚ますことがある。ＣＳＡは一般集団においてはまれであるが、収縮期心不全の患者では比較的一般的に発生する。
【０１７４】
[00164]本明細書中で用いる場合、“メタボリックシンドローム”、“インスリン抵抗性症候群”または“Ｘ症候群”という用語は、代謝状態（腹部肥満、空腹時血糖上昇、“脂質異常”（すなわち脂質レベル上昇）および血圧上昇（ＨＢＰ））の群または集団をさし、これらの状態は、偶発的に単独で生じるよりも一緒に生じることが多く、一緒になって２型糖尿病および心臓血管疾患の発現を促す。メタボリックシンドロームは、トリグリセリド上昇、高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ−コレステロール）低下および場合によっては低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−コレステロール）レベルの適度な上昇という特異的脂質プロフィールのほか、構成リスク因子の圧力による“アテローム性動脈硬化疾患”の進行加速によって特徴付けられる。脂質異常にはいくつかのタイプがある：“高コレステロール血症”は、コレステロールのレベル上昇をさす。家族性高コレステロール血症は、第１９染色体の欠損（１９ｐ１３．１〜１３．３）に起因する高コレステロール血症の特異的形態である。“高グリセリド血症”は、グリセリドのレベル上昇（例えば、“高トリグリセリド血症”はトリグリセリドのレベル上昇を包含する）をさす。“高リポタンパク血症”は、リポタンパクのレベル上昇をさす（特記しない限り通常はＬＤＬ）。
【０１７５】
[00165]本明細書中で用いる場合、“末梢血管疾患（ＰＶＤ）”という用語は、一般に“末梢動脈疾患（ＰＡＤ）”または“末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）”ともよばれ、冠動脈、大動脈弓血管系または脳の内部ではない大動脈の閉塞をさす。ＰＶＤは、アテローム性動脈硬化症、狭窄をもたらす炎症過程、塞栓症、または血栓形成に起因することができる。それは、急性または慢性“虚血（血液供給の不足）”のいずれかを引き起こす。ＰＶＤは、下肢で見いだされるアテローム硬化性遮断をさすために用いられることが多い用語である。ＰＶＤはまた、偶発性の動脈の狭小化（例えば“レイノー現象”）または拡張（先端紅痛症）、すなわち血管痙攣に起因する微小血管疾患として分類される疾患のサブセットを包含する。
【０１７６】
[00166]“血栓症”という用語は、循環系を通る血流を遮る血管内部での血餅（“血栓”）形成をさす。血管が傷つくと、体は血小板（栓球）およびフィブリンを用いて血餅を形成して失血を妨げる。あるいは、血管が傷ついていなくても、適した状態が現れた場合、体内で血餅が形成する可能性がある。凝固が非常に重症で血餅が抜け出した場合、移動する血餅はここで“塞栓”として知られる。“血栓塞栓症”という用語は、血栓症とその主要な合併症である“塞栓症”の組み合わせをさす。血栓が動脈内腔の表面積の７５％超を占めると、組織へ供給される血流は、酸素の減少（低酸素症）および乳酸などの代謝産物の蓄積（“痛風”）に起因する症状を引き起こすのに十分な程度に減少する。９０％を超える閉塞は、酸素の完全な欠乏である無酸素症、および細胞死のモードである“梗塞症”をもたらす可能性がある。
【０１７７】
[00167]“塞栓症”（複数形の塞栓症）は、塞栓（発生源から遠い部位で動脈性毛細管床を塞ぐことができる剥離した血管内腫瘤）が動脈床の細い毛細血管内に留まり、体の離れた部分で詰まり（血管閉塞）を引き起こす事象である。これは、発生源の部位で詰まらせる血栓と混同すべきでない。
【０１７８】
[00168]“脳卒中”すなわち脳血管発作（ＣＶＡ）は、脳への血液供給の妨害に起因する脳機能（１以上）の急激な喪失である。これは、遮断（血栓症、動脈塞栓症)または出血（血液の漏出）によって引き起こされる“虚血”（血流の欠如）に起因することができる。結果として、脳の病変部は機能することができず、体の片側の四肢の１以上を動かすことができなくなり、発言の理解または系統立てた説明ができなくなり、または視野の片側を見ることができなくなる可能性がある。脳卒中のリスク因子としては、高齢、高血圧、脳卒中または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の既往歴、糖尿病、高コレステロール、喫煙、および心房細動が挙げられる。高血圧は、脳卒中のもっとも重要で修正可能なリスク因子である。“虚血性脳卒中”は、場合によっては血栓溶解（“クロットバスター(clot buster)”としても知られる）により病院で処置され、一部の出血性脳卒中は脳神経外科が有効である。再発防止は、アスピリンおよびジピリダモールなどの抗血小板薬の投与、高血圧の制御および軽減、およびスタチンの使用を包含することができる。選ばれた患者において、頸動脈内膜切除および抗凝固薬の使用が有効である可能性がある。
【０１７９】
[00169]“虚血”は、組織への血液供給における制限であり、（組織の生存を維持するための）細胞代謝に必要な酸素およびグルコースの不足を引き起こす。虚血は、一般に血管に関連する問題によって引き起こされ、結果として組織の損傷または機能不全が生じる。うっ血（血管収縮、血栓症または塞栓症など）に起因することがある体の所定部位における局所貧血も意味する。
【０１８０】
[00170]Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）によると、“性的機能不全”という用語は、“性的欲求および性反応周期に関連する心理生理学的変化における障害によって特徴付けられる”一連の状態を包含する；一方、このタイプの問題は一般的であり、性的機能不全は、患者が問題を苦痛に感じたときにのみ存在するとみなされる。性的機能不全は、原因が身体的または心理的のいずれかであることができる。これは、一般に実質上ホルモン性の一次状態として存在することができるが、他の医学的状態または前記状態のための薬物療法に続発することがもっとも多い。すべてのタイプの性的機能不全は、さらに、終生型、後天性、状況性または汎発性（またはそれらの組み合わせ）として分類することができる。
【０１８１】
[00171]ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは“女性性的機能不全”の５つの主要カテゴリーを明確化している：性的欲求／関心の障害；“性的興奮障害（生殖器、主観的、および組み合わせを含む）”；オルガスム障害；性交疼痛および膣痛；ならびに持続性性的興奮障害。
【０１８２】
[00172]“女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）”は、十分なレベルの性的興奮を達成または維持することが持続的または反復してできず、個人的な苦痛をもたらすこととして定義される。ＦＳＡＤは、主観的な興奮感覚の欠如（すなわち、主観的性的興奮障害）ならびに潤滑および膨潤などの身体反応の欠如（すなわち、生殖器／身体的性的興奮障害）の両方を包含する。ＦＳＡＤは、原因が厳密に心理学的であることができるが、一般に医学的または生理学的因子によって発生または悪化する。低エストロゲン症はＦＳＡＤに関連するもっとも一般的な生理学的状態であり、泌尿生殖器萎縮および膣潤滑の低下をもたらす。
【０１８３】
[00173]本明細書中で用いる場合、“勃起障害（ＥＤ）”は、性行為中にペニスの勃起を発現または維持することができないことにより特徴付けられる男性性的機能不全である。ペニス勃起は、ペニス内に入ってきて海綿様体に保持される血液の水力学的作用である。この過程は、性的興奮の結果として、シグナルが脳からペニスの神経に伝えられると開始することが多い。勃起が生じにくいときに、勃起障害が示される。もっとも重要な器質的原因は、心臓血管疾患および糖尿病、神経学的問題（例えば、前立腺切除術からのトラウマ）、ホルモン不足（性腺機能低下症）および薬物の副作用である。
【０１８４】
[00174]本明細書中で用いる場合、“気管支収縮”という用語は、周囲の平滑筋の緊張に起因し、結果として咳、喘鳴および息切れを伴う肺気道の収縮を定義するために用いられる。該状態にはいくつかの原因があるが、もっとも一般的なのは喘息である。運動およびアレルギーが、通常なら無症状の個人に症状を生じさせることがある。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような他の状態も、気管支収縮を呈することがある。
【０１８５】
[00175]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置および／または予防することができる具体的な疾患または障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：高血圧（例えば、糖尿病性高血圧、動脈高血圧、肺高血圧、抵抗性高血圧、末梢動脈疾患など）、心不全（例えば、左心室拡張期機能不全（ＬＶＤＤ）および左心室収縮期機能不全（ＬＶＳＤ）、心不全に関連する睡眠時無呼吸）、動脈硬化性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）、血栓塞栓性障害（例えば、慢性血栓塞栓性肺高血圧、血栓症、脳卒中（とりわけ、虚血性脳卒中）、塞栓症、肺塞栓症）、アルツハイマー病、腎疾患（例えば、腎線維症、虚血性 腎疾患、腎不全、腎機能不全、慢性腎臓病）、肝疾患（例えば、肝線維症または肝硬変）、呼吸器疾患（例えば、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患）、性的障害（例えば、勃起障害、男性及び女性性的機能不全、膣萎縮）、鎌状赤血球貧血、神経炎症性の疾患または障害、および代謝障害（例えば、脂質関連疾患）。
【０１８６】
[00176]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置および／または予防することができる他の具体的な疾患または障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：加齢に伴う記憶障害、混合型認知症、睡眠覚醒障害、およびスネドン症候群。
【０１８７】
[00177]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置および／または予防することができる他の具体的な疾患または障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：急性疼痛、中枢性疼痛症候群、化学療法誘発性の神経障害および神経障害痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、炎症性疼痛、神経障害痛、中枢神経系疾患に関連する神経障害痛、有痛性糖尿病性末梢神経障害、術後疼痛、持続性疼痛、および内臓痛。
【０１８８】
[00178]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置および／または予防することができる他の具体的な疾患または障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：高所（高山）病、脳小血管疾患、脳血管炎、脳血管攣縮、糖尿病性心不全（糖尿病性ＨＦ）、糖尿病性血管障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性微小血管障害、駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）、肝性脳症、モヤモヤ病、非糖尿病性腎症、およびパーキンソン病の嚥下障害。
【０１８９】
[00179]本発明のｓＧＣ刺激剤を投与することにより処置および／または予防することができる他の具体的な疾患または障害としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：狭心症、血管拡張性失調症(ataxia telangliectasia)、自閉症スペクトラム障害、慢性疲労、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、糖尿病に関連する認知障害、多発性硬化症に関連する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、鎌状赤血球に関連する認知障害、振盪症、嚥下障害、眼線維症、ファブリー病、ゴーシェ病、グリア芽細胞腫、大脳マラリアに起因する炎症（ＳｏＣ）、伝染性疾患に起因する炎症、知的障害、微小血管狭心症、近視性脈絡膜血管新生、視神経脊髄炎、多発性硬化症に伴う神経障害痛、帯状疱疹（帯状ヘルペス）に伴う神経障害痛、脊椎手術に伴う神経障害痛、パーキンソン病の認知症、末梢性および自律性神経障害、末梢性網膜変性、外傷後ストレス症候群、ヘルペス後神経痛、術後認知症、増殖性硝子体網膜症(vitroretinopathy)、放射線誘発性線維症、神経根障害、難治性てんかん、網膜静脈閉塞、シェーグレン症候群、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎亜脱臼、タウオパチー、潰瘍、および湿潤加齢性黄斑変性症。
【０１９０】
[00180]ｓＧＣ刺激剤のような式Ｉの化合物および医薬的に許容しうるその塩は、ｓＧＣ刺激またはＮＯ経路のアップレギュレーションが有益でありうる以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および／または処置に有用である：
（１）末梢、肺、肝臓、腎臓、心臓または脳の血管／内皮の障害／状態または他の循環に関連する疾患： 
・高血圧および冠動脈血流量減少に関連する障害、例えば、急性および慢性冠動脈血圧上昇、動脈高血圧、および心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害（例えば、心疾患、脳卒中、脳虚血、腎不全）；抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、うっ血性心不全；拡張期または収縮期機能障害；冠動脈機能不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進；内皮機能不全または損傷；
・血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中（とりわけ虚血性脳卒中）、一過性虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠動脈痙攣、異型狭心症、プリンツメタル狭心症；血栓溶解療法後の再狭窄の予防；血栓形成障害；
・末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患；末梢血管疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象、重篤な下肢虚血、血管炎；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞性発症；デュシェンヌおよびベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；血管漏出または透過性の制御；
・ショック；敗血症；心原性ショック；白血球活性化の制御；血小板凝集の阻害または調節；
・肺／呼吸器状態、例えば、肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連する肺血管リモデリング（例えば、限局性血栓症および右心肥大）；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症、肺移植；
・以下に付随または関連する肺高血圧：左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症（腫瘍、寄生生物または異物に起因する）、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症；組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および圧縮肺血管（腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎に起因するものなど）；
・動脈硬化性疾患または状態、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連するもの）；再狭窄（例えば、血栓溶解療法、経皮経腔的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経腔的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後に発現するもの）；炎症；
・メタボリックシンドロームに関連する心臓血管疾患（例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧）；脂質関連疾患、例えば、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症(sitosterolemia)、脂肪肝疾患、および肝炎；子癇前症；多嚢胞腎疾患進行；皮下脂肪；肥満；
・慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；壊死炎症性および／または免疫由来の肝疾患；および泌尿生殖器系疾患、例えば、慢性腎疾患または腎機能不全（例えば、蓄積／沈着および組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎に起因するもの）に起因する腎線維症および腎不全；前立腺肥大全身性硬化症；心臓間質性線維症；心臓のリモデリングおよび線維症；心肥大；非アルコール性脂肪肝炎またはＮＡＳＨ；
（２）虚血、再潅流傷害；臓器移植、肺の移植(lung transplant)、肺移植(pulmonary transplant)、心臓移植に関連する虚血／再潅流；外傷患者における代用血液維持；
（３）以下の状態の性的、婦人科的および泌尿器科的障害：勃起障害；インポテンス；早漏；女性性的機能不全（例えば、女性性的興奮機能障害、性的興奮低下障害）、膣萎縮、性交疼痛、萎縮性膣炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または肥大または拡大、膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；
（４）眼の疾患または障害：緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症（増殖性および非増殖性を含む）、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群；
（５）聴力疾患または障害：難聴、部分的または全体的聴力損失；部分的または全体的聴覚消失；耳鳴り；雑音性聴力損失；
（６）局所または皮膚の疾患または状態：真皮線維症、強皮症、皮膚線維症；
（７）創傷治癒：例えば、糖尿病患者；微小血管潅流改善（例えば、損傷後、周術期ケアにおける炎症性応答に対抗するため）、裂肛、糖尿病性潰瘍におけるもの；
（８）他の疾患または状態：がん転移、骨粗鬆症、胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病性合併症、内皮機能不全に関連する疾患、および酸化窒素産生減少に関連する神経障害；アカラシアまたは食道アカラシア。
（９）以下から選択される中枢神経系疾患、健康状態または障害：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、血管性認知障害、混合型認知症、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群(AIDS dementia complex)［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（または舞踏病、ＨＤ）、またはＨＤに関連する認知欠損；多発性硬化症（ＭＳ）（臨床的に分離される症候群(Clinically isolated syndrome)（ＣＩＳ）、再発寛解型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）、および続発性進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）を含む) 、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；
（１０）アルツハイマー病または前アルツハイマー病、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病から選択される、中枢神経系障害または状態;
（１１）中枢神経系障害は、脳への外傷性（非開放性または開放性、貫通性頭部損傷）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ、例えば、振盪症および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）を含む）、または非外傷性（脳卒中（虚血性脳卒中を含む）、動脈瘤、低酸素症）損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全から選択される；
（１２）中枢神経系疾患または状態は、筋緊張異常、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、急性筋緊張異常反応、および遺伝性／原発性筋緊張異常など；ならびに、運動障害、例えば、急性、慢性／晩発性、および非運動性およびレボドーパ誘発性運動障害（ＬＩＤ）などから選択される；
（１３）中枢神経系疾患または状態は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害(Rhett's disorder)、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群(Renpenning's syndrome)、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害などから選択される；
（１４）中枢神経系障害は、神経障害痛である；
（１５）中枢神経系障害は、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である；あるいは
（１６）中枢神経系障害は、ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症（例えば、限定されるものではないが、アンフェタミン、アヘンまたは他の物質）および物質乱用から選択される。
【０１９１】
[00181]他の態様において、式Ｉの化合物および医薬的に許容しうるその塩は、ｓＧＣ刺激またはＮＯ経路のアップレギュレーションが有益でありうる以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および／または処置に有用である：
高血圧、抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、肺高血圧（ＰＨ）、肺動脈高血圧、ＣＯＰＤに関連するＰＨ、慢性気流閉塞、喘息または肺線維症、血栓症、塞栓症、血栓塞栓性障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、右心肥大、心不全、拡張期機能不全、収縮期機能不全、心不全に関連する睡眠時無呼吸、肝硬変、腎線維症、慢性腎疾患または腎機能不全に起因する腎不全、代謝異常、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎、勃起障害、女性性的機能不全、女性性的興奮機能障害および膣萎縮。
【０１９２】
[00182]いくつかの態様において、本発明は、被験対象における疾患、健康状態または障害の処置方法であって、治療的有効量の任意の上記式の化合物または医薬的に許容しうるその塩を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む方法に関し、これに関し、該疾患、健康状態または障害は、先に挙げた疾患の１つから選択される。
【０１９３】
[00183]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、以下から選択される、末梢、肺、肝臓、腎臓、心臓または脳の血管／内皮の障害または状態、あるいは他の循環に関連する疾患から選択される：急性および慢性冠動脈血圧上昇、動脈高血圧、および心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、心疾患、脳卒中（とりわけ虚血性脳卒中）、脳虚血、腎不全；抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、うっ血性心不全；拡張期または収縮期機能障害；冠動脈機能不全；不整脈；心室前負荷の減少；心肥大；心不全／心腎症候群；門脈圧亢進；内皮機能不全または損傷；心筋梗塞；脳卒中または一過性虚血発作（ＴＩＡ）；閉塞性血栓性血管炎；安定または不安定狭心症；冠動脈痙攣、異型狭心症、プリンツメタル狭心症；血栓溶解療法に起因する再狭窄および血栓形成障害。
【０１９４】
[00184]さらに他の態様において、疾患、健康状態または障害は、以下から選択される、末梢血管／内皮の障害または状態、あるいは他の循環に関連する疾患から選択される：末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患；末梢血管疾患；筋緊張亢進；レイノー症候群または現象または疾患；重篤な下肢虚血；血管炎；末梢塞栓症；間欠性跛行；血管閉塞性発症；デュシェンヌおよびベッカー型筋ジストロフィー；微小循環異常；および血管漏出または透過性の問題。
【０１９５】
[00185]さらに他の態様において、疾患、健康状態または障害は、以下から選択される、肺の障害または状態、あるいは他の循環に関連する疾患である：肺高血圧；肺動脈高血圧、および関連する肺血管リモデリング；限局性血栓症；右心肥大；肺筋緊張亢進；原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症;嚢胞性線維症；気管支収縮または肺気管支収縮；急性呼吸窮迫症候群；肺線維症および肺移植。これらの態様のいくつかにおいて、肺高血圧は、以下に付随または関連する肺高血圧である：左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、凝固障害、慢性血栓塞栓症；腫瘍、寄生生物または異物に起因する肺塞栓症；結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症；組織球症Ｘ；リンパ管腫症、および腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎に起因する圧縮肺血管。
【０１９６】
[00186]さらに他の態様において、健康状態または障害は、以下から選択される、血管または内皮の障害または状態、あるいは他の循環に関連する疾患である：動脈硬化性疾患；アテローム性動脈硬化症、内皮損傷に関連するアテローム性動脈硬化症、血小板および単球の付着および凝集に関連するアテローム性動脈硬化症、平滑筋増殖および遊走に関連するアテローム性動脈硬化症；再狭窄、血栓溶解療法後に発現する再狭窄；経皮経腔的血管形成術後に発現する再狭窄；経皮経腔的冠動脈血管形成術およびバイパス手術後に発現する再狭窄；炎症；メタボリックシンドロームに関連する心臓血管疾患、肥満、脂質異常症、糖尿病または高血圧；脂質関連疾患、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、および肝炎；子癇前症；多嚢胞腎疾患進行；および皮下脂肪。
【０１９７】
[00187]さらに他の態様において、疾患、健康状態または障害は、肝硬変、慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；および壊死炎症性または免疫由来の肝疾患から選択される。
【０１９８】
[00188]さらに他の態様において、疾患、健康状態または障害は、腎線維症；慢性腎疾患または腎機能不全に起因する腎不全；蓄積または沈着および組織損傷、進行性硬化症または糸球体腎炎に起因する腎不全；および前立腺肥大；から選択される泌尿生殖器系疾患である。
【０１９９】
[00189]さらに他の態様において、疾患、健康状態または障害は、全身性硬化症である。
[00190]さらに他の態様において、疾患、健康状態または障害は、心臓間質性線維症；心臓のリモデリングおよび線維症および心肥大；から選択される心臓疾患である。
【０２００】
[00191]いくつかの態様において、疾患は、以下から選択される中枢神経系疾患、健康状態または障害である：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、混合型認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（または舞踏病、ＨＤ）、またはＨＤに関連する認知欠損；多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）。
【０２０１】
[00192]いくつかの態様において、疾患、健康状態または障害は、アルツハイマー病または前アルツハイマー病、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病から選択される、中枢神経系障害または状態である。
【０２０２】
[00193]他の態様において、中枢神経系障害は、脳への外傷性（非開放性または開放性、貫通性頭部損傷）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、または非外傷性（脳卒中（とりわけ虚血性脳卒中）、動脈瘤、低酸素症）損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全から選択される。
【０２０３】
[00194]他の態様において、中枢神経系疾患または状態は、筋緊張異常、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、急性筋緊張異常反応、および遺伝性／原発性筋緊張異常など；ならびに、運動障害、例えば、急性、慢性／晩発性、および非運動性およびレボドーパ誘発性運動障害（ＬＩＤ）などから選択される。
【０２０４】
[00195]他の態様において、中枢神経系疾患または状態は、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害などから選択される。
【０２０５】
[00196]他の態様において、中枢神経系障害は神経障害痛である。
[00197]他の態様において、中枢神経系障害は、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である。
【０２０６】
[00198]他の態様において、中枢神経系障害は、ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症（例えば、限定されるものではないが、アンフェタミン、アヘンまたは他の物質）および物質乱用から選択される。
【０２０７】
[00199]いくつかの態様において、疾患または障害は、アカラシアまたは食道アカラシアである。
[00200]他の態様において、疾患または障害は、非アルコール性脂肪肝炎またはＮＡＳＨである。
【０２０８】
[00201]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、虚血、再潅流傷害；臓器移植、肺の移植、肺移植または心臓移植に関連する虚血／再潅流；外傷患者における代用血液維持から選択される。
【０２０９】
[00202]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、以下から選択される性的、婦人科的および泌尿器科的障害または状態である：勃起障害；インポテンス；早漏；女性性的機能不全；女性性的興奮機能障害；性的興奮低下障害；膣萎縮、性交疼痛、萎縮性膣炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または肥大または拡大；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症。
【０２１０】
[00203]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、膣萎縮、性交疼痛および萎縮性膣炎から選択される。
[00204]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または肥大または拡大；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）；過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁から選択される。
【０２１１】
[00205]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、勃起障害；インポテンス；早漏；女性性的機能不全；女性性的興奮機能障害および性的興奮低下障害から選択される性的状態である。
【０２１２】
[00206]他の態様において、疾患または障害は糖尿病性腎症である。
[00207]他の態様において、疾患、健康状態または障害は、デュシェンヌおよびベッカー型筋ジストロフィーである。
【０２１３】
[00208]他の態様において、疾患は、緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症（増殖性および非増殖性を含む）、眼瞼炎、ドライアイ症候群およびシェーグレン症候群から選択される眼の疾患または障害である。
【０２１４】
[00209]他の態様において、疾患は、難聴、部分的または全体的聴力損失；部分的または全体的聴覚消失；耳鳴り；および雑音性聴力損失から選択される聴力疾患または障害である。
【０２１５】
[00210]他の態様において、疾患は、真皮線維症、強皮症および皮膚線維症から選択される局所または皮膚の疾患または状態である。
[00211]他の態様において、処置は、創傷治癒；糖尿病患者における創傷治癒；微小血管潅流改善；損傷後の微小血管潅流問題の改善；裂肛の処置；および糖尿病性潰瘍の処置を包含する。
【０２１６】
[00212]他の態様において、疾患または障害は、がん転移；骨粗鬆症；胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病性合併症；内皮機能不全に関連する疾患、および酸化窒素産生減少に関連する神経障害から選択される。
【０２１７】
[00213]他の態様において、疾患または障害は、加齢に伴う記憶障害、混合型認知症、睡眠覚醒障害、およびスネドン症候群から選択される。
[00214]他の態様において、疾患または障害は、急性疼痛、中枢性疼痛症候群、化学療法誘発性の神経障害および神経障害痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、炎症性疼痛、神経障害痛、中枢神経系疾患に関連する神経障害痛、有痛性糖尿病性末梢神経障害、術後疼痛、持続性疼痛、および内臓痛から選択される。
【０２１８】
[00215]他の態様において、疾患または障害は、高所（高山）病、脳小血管疾患、脳血管炎、脳血管攣縮、糖尿病性心不全（糖尿病性ＨＦ）、糖尿病性血管障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性微小血管障害、駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）、肝性脳症、モヤモヤ病、非糖尿病性腎症、およびパーキンソン病の嚥下障害から選択される。
【０２１９】
[00216]他の態様において、疾患または障害は、狭心症、血管拡張性失調症、自閉症スペクトラム障害、慢性疲労、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、糖尿病に関連する認知障害、多発性硬化症に関連する認知障害、閉塞性睡眠時無呼吸に関連する認知障害、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、鎌状赤血球に関連する認知障害、振盪症、嚥下障害、眼線維症、ファブリー病、ゴーシェ病、グリア芽細胞腫、大脳マラリアに起因する炎症（ＳｏＣ）、伝染性疾患に起因する炎症、知的障害、微小血管狭心症、近視性脈絡膜血管新生、視神経脊髄炎、多発性硬化症に伴う神経障害痛、帯状疱疹（帯状ヘルペス）に伴う神経障害痛、脊椎手術に伴う神経障害痛、パーキンソン病の認知症、末梢性および自律性神経障害、末梢性網膜変性、外傷後ストレス症候群、ヘルペス後神経痛、術後認知症、増殖性硝子体網膜症、放射線誘発性線維症、神経根障害、難治性てんかん、網膜静脈閉塞、シェーグレン症候群、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊椎亜脱臼、タウオパチー、潰瘍、および湿潤加齢性黄斑変性症から選択される。
【０２２０】
[00217]他の態様において、疾患または障害は、オーファン性疼痛の徴候から選択される。とりわけ、オーファン性疼痛の徴候は、アセタゾラミド応答性ミオトニー、自己赤血球感作症候群、常染色体優性シャルコー・マリー・トゥース病  タイプ２Ｖ、神経障害痛を伴う常染色体優性中間型シャルコー・マリー・トゥース病、常染色体劣性肢帯筋ジストロフィー  タイプ２、チャネロパチーが関連する先天性無痛症、髄腔内無痛を要する慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群タイプ１、複合性局所疼痛症候群タイプ２、発汗過多を伴う先天性無痛症、重度の知的障害を伴う先天性無痛症、先天性無痛症−発汗減少症候群、有痛性のひび割れを伴うびまん性掌蹠角皮症、家族性偶発性疼痛症候群、主に下肢が関与する家族性偶発性疼痛症候群、主に上半身が関与する家族性偶発性疼痛症候群、遺伝性有痛性胼胝、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ４、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ５、遺伝性の感覚性および自律性神経障害  タイプ７、間質性膀胱炎、有痛性の眼窩および全身性神経線維腫−マルファン様体質症候群、発作性激痛性障害、持続性特発性顔面痛、カルパインの質的または量的欠乏、ならびにトローザ・ハント症候群から選択される。
【０２２１】
[00218]他の態様において、本発明の化合物は、ステントなどの埋め込み型デバイスの形態で送達することができる。ステントは、疾患に誘発される局所的な流れの阻害を予防または防止するために、体の天然の通路／導管に挿入されるメッシュ状の“管”である。この用語はまた、外科手術のためのアクセスを可能にするために、そのような天然の導管を一時的に開いたままにするために用いられる管をさすことができる。
【０２２２】
[00219]薬物溶出性ステント（ＤＥＳ）は、狭窄し、病変している末梢または冠動脈に留置される末梢または冠動脈用ステント（スキャフォールド）であって、細胞増殖、通常は平滑筋細胞増殖を遮断するための薬物をゆっくり放出するものである。これは、通常なら血餅（血栓）と一緒になってステント動脈を遮断する可能性がある線維症を予防し、この過程は再狭窄とよばれる。ステントは、通常、インターベンション心臓病専門医またはインターベンション放射線医によって、血管形成の処置中に末梢または冠動脈内に留置される。細胞増殖を遮断するためにＤＥＳに一般に用いられる薬物としては、パクリタキセルまたはラパマイシン類似体が挙げられる。
【０２２３】
[00220]本発明のいくつかの態様において、本発明のｓＧＣ刺激剤は、前記ｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬物溶出性ステントにより送達させることができる。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬物溶出性ステントは、経皮的冠動脈インターベンション中のステント再狭窄および血栓形成の予防に有用であることができる。本発明のｓＧＣ刺激剤でコーティングされた薬物溶出性ステントは、平滑筋細胞増殖を予防することができるほか、ステントが挿入された動脈の内皮組織の再血管化および再生を補助することができる。
【０２２４】
[00221]冠動脈閉塞性疾患による難治性狭心症を処置するための経皮的冠動脈インターベンションの代替手段は、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）とよばれる手順である。ＣＡＢＧは、グラフトアテローム硬化症の急速な発現によってさらに悪化する進行中の過程の唯一の緩和法である。伏在静脈グラフトは、ＣＡＢＧ外科手術においてもっとも一般的に用いられる導管である。静脈ＣＡＢＧの長期にわたる臨床上の成功は、以下の３つの主な理由で阻まれる：グラフトアテローム性硬化症の加速、不完全な内皮化、および血栓形成。
【０２２５】
[00222]いくつかの態様において、本発明のｓＧＣ刺激剤は、ＣＡＢＧ中の伏在グラフトの故障を予防するために用いることができる。本発明の化合物は、内皮化の過程を補助し、血栓形成の予防を促進することができる。この適応において、ｓＧＣ刺激剤は、ゲルの形態で局所に送達される。
【０２２６】
[00223]本明細書中、“疾患”、“障害”および“状態”という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する医学的または病理学的状態をさすために、互換的に用いることができる。
【０２２７】
[00224]本明細書中で用いる場合、“被験対象”および“患者”という用語は、互換的に用いられる。“被験対象”および“患者”という用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳類）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む“哺乳類”、より具体的にはヒトをさす。いくつかの態様において、被験対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）のような非ヒト動物である。いくつかの態様において、被験対象はヒトである。
【０２２８】
[00225]本発明はまた、被験対象において上記疾患、状態および障害の１つを処置するための方法であって、処置を必要としている被験対象に、治療的有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与することを含む、前記方法を提供する。あるいは、本発明は、これらの疾患、状態および障害の１つの処置での、処置を必要としている被験対象における、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩の使用を提供する。本発明はさらに、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を用いることを含む、これらの疾患、状態および障害の１つの処置に有用な医薬品の作製または製造方法を提供する。
【０２２９】
[00226]本明細書中で用いる場合、“生体試料”という用語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ試料をさし、制限なしで、細胞培養物またはその抽出物；哺乳類から得られる生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液、脳脊髄液（ＣＳＦ）、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包含する。
【０２３０】
[00227]障害または疾患に関する“処置する”、“処置している”または“処置”は、障害または疾患の原因および／または作用を軽減または妨げることをさす。本明細書中で用いられる“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、１以上の治療（例えば、本発明の化合物または組成物のような１以上の治療薬）の投与に起因する、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する状態の進行、重症度および／または持続期間の低減または改善、あるいは前記状態の症状の１以上（好ましくは、１以上の識別可能な症状）の改善（すなわち、状態を“治癒”させることなく“制御”すること）をさす。具体的態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する状態の測定可能な身体的パラメーターの少なくとも１つの改善をさす。他の態様において、“処置する”、“処置”および“処置している”という用語は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが媒介する状態の進行を、例えば識別可能な症状の安定化により身体的に、または例えば身体的パラメーターの安定化により生理学的に、またはその両方により、阻害することをさす。
【０２３１】
[00228]本明細書中で用いられる“予防すること”という用語は、疾患または障害の１以上の症状の出現を回避または未然に防ぐために、事前に医薬品を投与することをさす。医学分野の技術者なら、“予防する”という用語が絶対的な用語ではないことを認めるであろう。医学分野において、それは、状態、またはその状態の症状の可能性または重篤性を実質的に低減するための薬物の予防的投与をさすと理解され、これが、本開示で意図する意味である。当分野の標準的テキストであるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅでは、“予防する”という用語が数百回用いられている。このテキストで用いられている場合、障害または疾患に関する“予防する”、“予防すること”および“予防”という用語は、疾患または障害が完全に発現する前に、疾患または障害の原因、作用、症状または進行を回避することをさす。
【０２３２】
[00229]一態様において、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯが関連する疾患、障害または症状を発現する素因（例えば遺伝学的素因）を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的または“先制的”手段である。
【０２３３】
[00230]他の態様において、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰまたはＮＯが関連する疾患、障害または症状を発現するリスクをもたらす疾患、障害または状態を患っている患者、具体的にはヒトに対する予防的または“先制的”手段である。
【０２３４】
[00231]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯによって媒介、調節、または影響される疾患または障害を処置または予防するために、単独または併用療法で用いることができる。
【０２３５】
[00232]本明細書中に開示する化合物および組成物は、コンパニオンアニマル、外来動物および家畜、例えば、制限なしで、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシの獣医学的処置にも有用である。
【０２３６】
[00233]他の態様において、本発明は、生体試料においてｓＧＣ活性を刺激する方法であって、前記生体試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む方法を提供する。生体試料におけるｓＧＣ刺激剤の使用は、当業者に公知のさまざまな目的に関し有用である。そのような目的の例としては、制限なしで、生物学的アッセイおよび生物試料の保存が挙げられる。
【０２３７】
併用療法
[00234]本明細書中に記載する化合物および医薬組成物は、１以上の追加的治療薬との併用療法に用いることができる。活性薬剤が別個の剤形にある１より多くの活性薬剤との併用処置の場合、活性薬剤は、別個に、または併せて投与することができる。これに加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であることができる。
【０２３８】
[00235]他の薬剤と同時投与する場合、例えば、他の疼痛薬と同時投与する場合、第２の薬剤の“有効量”は、用いる薬物のタイプに依存する。適した投与量は、承認薬の場合は公知であり、当業者なら、被験対象の状態、処置される状態（１以上）のタイプ、および用いられる本明細書中に記載する化合物の量に従って調整することができる。量が明示されていない場合、有効量は推測すべきである。例えば、本明細書中に記載する化合物は、約０．０１〜約１００００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、の投与量範囲で、被験対象に投与することができる。
【０２３９】
[00236]“併用療法”を採用する場合、有効量は、第１の量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と、第２の量の追加的な適した治療薬を用いて達成することができる。
【０２４０】
[00237]本発明の一態様において、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩、および追加的治療薬はそれぞれ、有効量（すなわち、それぞれ、単独で投与した場合に治療的に有効であろう量）で投与される。他の態様において、式Ｉの化合物および追加的治療薬はそれぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量未満の用量）で投与される。さらに他の態様において、式Ｉの化合物は有効量で投与することができるが、追加的治療薬は治療量未満の用量で投与される。さらに他の態様において、式Ｉの化合物は治療量未満の用量で投与することができるが、追加的治療薬、例えば、適したがん治療薬は、有効量で投与される。
【０２４１】
[00238]本明細書中で用いる場合、“組み合わせで”または“同時投与”という用語は、１より多くの治療（例えば、１以上の予防薬および／または治療薬）の使用をさすために互換的に用いることができる。該用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療薬）を被験対象に投与する順序を限定するわけではない。
【０２４２】
[00239]同時投与は、第１および第２の量の化合物を、例えば、固定比率の第１および第２の量を有するカプセルもしくは錠剤のように単一の医薬組成物で、または、それぞれ多数の別個のカプセルもしくは錠剤で、実質的に同時に投与することを包含する。これに加えて、そのような同時投与は、各化合物をいずれかの順序で逐次的に使用することも包含する。同時投与が、第１の量の式Ｉの化合物と第２の量の追加的治療薬を別個に投与することを包含する場合、化合物は、望ましい治療効果を有するのに十分な接近した時間内に投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらすことができる各投与間の時間は、数分〜数時間であることができ、各化合物の特性、例えば、効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期、および動態学的プロフィールを考慮して決定することができる。例えば、式Ｉの化合物および第２の治療薬は、任意の順序で、互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に、または互いに約３０分以内に、投与することができる。
【０２４３】
[00240]より詳細には、第１の治療（例えば、本明細書中に記載する化合物などの予防薬または治療薬）は、第２の治療（例えば、抗がん剤などの予防薬または治療薬）の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、投与と同時に、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に、被験対象に投与することができる。
【０２４４】
[00241]別個に、または同一の医薬組成物で投与される、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩と組み合わせることができる他の治療薬の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる： 
（１）内皮由来の放出因子（ＥＤＲＦ）またはＮＯガス。
【０２４５】
（２）ＮＯ供与体、例えば、ニトロソチオール、ニトリット、シドノンイミン、ＮＯＮＯエート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロソイミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、ジアゼチンジオキシド(diazetine dioxide)、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる：三硝酸グリセリン（ＧＴＮ、ニトログリセリン(nitroglycerin)、ニトログリセリン(nitroglycerine)およびトリニトログリセリンとしても知られる）、グリセロールの硝酸エステル；酸化窒素分子が金属鉄に配位して正方形両錐錯体(square bipyramidal complex)を形成している、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）；モルホリンとシドノンイミンの組み合わせによって形成される両性イオン性化合物である、３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）；ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体である、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）；ジエチレントリアミンに共有結合している酸化窒素化合物である、ジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）；アセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステル。これらのクラスのＮＯ供与体のいくつかのより詳細な例としては、以下が挙げられる：標準的なニトロ血管拡張薬、例えば、有機硝酸エステルおよび亜硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド、およびニコランジル；イソソルビド（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ（登録商標）−ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ（登録商標）、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｍｏｎｏｋｅｔ（登録商標））、３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミンクロロ水和物（“ＳＩＮ−１”）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（“ＳＮＡＰ”）；Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、ニトロプルシドナトリウム、Ｓ−ニトロソグルタチオン  モノエチルエステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−ニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミンまたはジエチルアミンＮＯＮＯエート。
【０２４６】
（３）ｃＧＭＰ濃度を上昇させる他の物質、例えば、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体。
（４）酸化窒素シンターゼ基質：例えば、Ｎ−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、およびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）；Ｌ−アルギニン誘導体（例えば、ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カプロン酸(carpoic acid)、アグマチン、ヒドロキシル−アグマチン、およびＬ−チロシル−Ｌ−アルギニン）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）、Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、およびそれぞれ−Ｆ、−Ｃｌ、−メチル、−ＯＨ置換基を持つそのパラ置換誘導体など）；３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジンなどのグアニジン誘導体。
【０２４７】
（５）ｅＮＯＳ転写を増強する化合物。
（６）ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化因子、例えば、限定されるものではないが：ＢＡＹ５８−２６６７（特許公報ＤＥ１９９４３６３５号に記載）
【０２４８】
【化１５】
2019526582.tif 000024
【０２４９】
ＨＭＲ−１７６６（アタシグアトナトリウム、特許公報ＷＯ２０００００２８５１号に記載）
【０２５０】
【化１６】
2019526582.tif 000025
【０２５１】
Ｓ３４４８（２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）−ベンズアミド（特許公報ＤＥ１９８３０４３０号およびＷＯ２０００００２８５１号に記載）
【０２５２】
【化１７】
2019526582.tif 000026
【０２５３】
および
ＨＭＲ−１０６９（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）。
（７）ヘム依存性ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激剤、例えば、限定されるものではないが：
ＹＣ−１（特許公報ＥＰ６６７３４５号およびＤＥ第１９７４４０２６号参照）
【０２５４】
【化１８】
2019526582.tif 000027
【０２５５】
リオシグアト（ＢＡＹ６３−２５２１、Ａｄｅｍｐａｓ（登録商標）、ＤＥ第１９８３４０４４号に記載）
【０２５６】
【化１９】
2019526582.tif 000028
【０２５７】
ネリシグアト（ＢＡＹ６０−４５５２、ＷＯ２００３０９５４５１号に記載）
【０２５８】
【化２０】
2019526582.tif 000029
【０２５９】
ベリシグアト（ＢＡＹ１０２１１８９）
【０２６０】
【化２１】
2019526582.tif 000030
【０２６１】
ＢＡＹ４１−２２７２（ＤＥ第１９８３４０４７号およびＤＥ第１９９４２８０９号に記載）
【０２６２】
【化２２】
2019526582.tif 000031
【０２６３】
ＢＡＹ４１−８５４３（ＤＥ第１９８３４０４４号に記載）
【０２６４】
【化２３】
2019526582.tif 000032
【０２６５】
エトリシグアト（ＷＯ２００３０８６４０７号に記載）
【０２６６】
【化２４】
2019526582.tif 000033
【０２６７】
ＣＦＭ−１５７１（特許公報ＷＯ２００００２７３９４号に記載）
【０２６８】
【化２５】
2019526582.tif 000034
【０２６９】
Ａ−３４４９０５、そのアクリルアミド類似体Ａ−３５０６１９およびアミノピリミジン類似体Ａ−７７８９３５
【０２７０】
【化２６】
2019526582.tif 000035
【０２７１】
および、公報：米国特許出願公開第２００９０２０９５５６号、米国特許公報第８４５５６３８号、米国特許出願公開第２０１１０１１８２８２号（ＷＯ２００９０３２２４９号）、米国特許出願公開第２０１００２９２１９２号、米国特許出願公開第２０１１０２０１６２１号、米国特許公報第７９４７６６４号、米国特許公報第８０５３４５５号（ＷＯ２００９０９４２４２号）、米国特許出願公開第２０１００２１６７６４号、米国特許公報第８５０７５１２号、（ＷＯ２０１００９９０５４号）米国特許出願公開第２０１１０２１８２０２号（ＷＯ２０１００６５２７５号）、米国特許出願公開第２０１３００１２５１１号（ＷＯ２０１１１１９５１８号）、米国特許出願公開第２０１３００７２４９２号（ＷＯ２０１１１４９９２１号）、米国特許出願公開第２０１３０２１０７９８号（ＷＯ２０１２０５８１３２号）の１つに記載されている他のｓＧＣ刺激剤、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），４４（４８）：８６６１−８６６３に記載されている他の化合物。
【０２７２】
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、および関連薬剤、例えば、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）またはＡｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））およびウデナフィル；アルプロスタジル；ジピリダモールおよびＰＦ−００４８９７９１；および
ＰＤＥ９阻害剤、例えばＰＦ−０４４４７９４３など；および
ＰＤＥ１０阻害剤、例えばＰＦ−０２５４５９２０（ＰＦ−１０）など。
【０２７３】
（９）以下のタイプのカルシウムチャネル遮断薬：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標））、アラニジピン（Ｓａｐｒｅｓｔａ（登録商標））、アゼルニジピン（Ｃａｌｂｌｏｃｋ（登録商標））、バルニジピン（ＨｙｐｏＣａ（登録商標））、ベニジピン（Ｃｏｎｉｅｌ（登録商標））、シルニジピン（Ａｔｅｌｅｃ（登録商標）、Ｃｉｎａｌｏｎｇ（登録商標）、Ｓｉｓｃａｒｄ（登録商標））、クレビジピン（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））、ジルチアゼム、エホニジピン（Ｌａｎｄｅｌ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ラシジピン（Ｍｏｔｅｎｓ（登録商標）、Ｌａｃｉｐｉｌ（登録商標））、レルカニジピン（Ｚａｎｉｄｉｐ（登録商標））、マニジピン（Ｃａｌｓｌｏｔ（登録商標）、Ｍａｄｉｐｉｎｅ（登録商標））、ニカルジピン（Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎ  ＳＲ（登録商標））、ニフェジピン（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標））、ニルバジピン（Ｎｉｖａｄｉｌ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｂａｙｍｙｃａｒｄ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｓｙｓｃｏｒ（登録商標））、ニトレンジピン（Ｃａｒｄｉｆ（登録商標）、Ｎｉｔｒｅｐｉｎ（登録商標）、Ｂａｙｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、プラニジピン（Ａｃａｌａｓ（登録商標））、イスラジピン（Ｌｏｍｉｒ（登録商標））；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））
【０２７４】
【化２７】
2019526582.tif 000036
【０２７５】
およびガロパミル（Ｐｒｏｃｏｒｕｍ（登録商標）、Ｄ６００）；
ベンゾチアゼピン、例えば、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））；
【０２７６】
【化２８】
2019526582.tif 000037
【０２７７】
および
非選択性カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、およびフェンジリン。
【０２７８】
（１０）エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）、例えば、二重（ＥＴＡおよびＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ(登録商標)）、シタキセンタン（Ｔｈｅｌｉｎ(登録商標)）またはアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ(登録商標)）。
【０２７９】
（１１）プロスタサイクリン誘導体または類似体、例えば、プロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Ｆｌｏｌａｎ(登録商標)）、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｉｌｏｍｅｄｉｎ(登録商標)）、イロプロスト（Ｖｅｎｔａｖｉｓ(登録商標)）；開発中の経口および吸入形態のＲｅｍｏｄｕｌｉｎ(登録商標)。
【０２８０】
（１２）以下のタイプのような抗脂質異常症薬：
胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレスチラン、コレセベラムまたはセベラマー；
スタチン、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびプラバスタチン；
コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；
他の脂質低下薬、例えば、イコサペントエチルエステル、オメガ−３−酸エチルエステル、レデュコール(Reducol)；
フィブリン酸誘導体、例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロニフィブラート、ビニフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラート、コリンフェノフィブラート；
ニコチン酸誘導体、例えば、アシピモックスおよびナイアシン；
スタチン、ナイアシンおよび腸コレステロール吸収阻害サプリメント（エゼチミブなど）およびフィブラートの組み合わせ；ならびに
抗血小板療法、例えば、重硫酸クロピドグレル。
【０２８１】
（１３）以下のタイプのような抗凝固薬：
クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、例えば、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、セノクマロール(cenocoumarol)、フェンプロクモンおよびフェニンジオン；
ヘパリンおよび誘導体、例えば、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリヌクス；
直接トロンビン阻害剤、例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、ダビガトランおよびキシメラガトラン（Ｅｘａｎｔａ（登録商標））；ならびに
血餅を融解し動脈の閉塞を取り除くために用いる組織プラスミノーゲン活性化因子、例えばアルテプラーゼ。
【０２８２】
（１４）抗血小板薬：例えば、トロピドグレル、チクロピリジン、ジピリダモールおよびアスピリン。
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば以下のタイプ：
スルフヒドリル含有薬、例えば、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））およびゾフェノプリル；
ジカルボキシレート含有薬、例えば、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ／Ｒｅｎｉｔｅｃ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標）／Ｔｒｉｔａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍａｃｅ（登録商標）／Ｒａｍｉｗｉｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ペリンドプリル（Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）／Ａｃｅｏｎ（登録商標））、リシノプリル（Ｌｉｓｏｄｕｒ（登録商標）／Ｌｏｐｒｉｌ（登録商標）／Ｎｏｖａｔｅｃ（登録商標）／Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）／Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））およびベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；
ホスホネート含有薬、例えばフォシノプリル；
天然由来のＡＣＥ阻害薬、例えば、カソキニンおよびラクトキニン、これらは、乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生じるカゼインおよび乳清の分解産物である；
プロバイオティックＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓによって産生されるか、カゼインから誘導される、ラクトトリペプチドＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏも、ＡＣＥ阻害作用および抗高血圧作用を有する；
他のＡＣＥ阻害薬、例えば、アラセプリル、デラプリル、シラザプリル、イミダプリル、トランドラプリル、テモカプリル、モエキシプリルおよびピラプリル。
【０２８３】
（１６）酸素補給療法。
（１７）以下のタイプのようなベータ遮断薬：
非選択性薬剤、例えば、アルプレノロール、ブシドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、オキシプレノロール (oxprenonol)、アセブトロール、ソタロール、メピンドロール、セリプロロール、アロチノロール、テルタトロール、アモスラロール、ニプラジロール、プロプラノロールおよびチモロール；
β１選択性薬剤、例えば、セブトロール(cebutolol)、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、ドブタミン塩酸塩、イルソグラジンマレイン酸塩、カルベジロール、タリノロール、エスモロール、メトロプロロールおよびネビボロール；ならびに
β２選択性薬剤、例えばブタキサミン。
【０２８４】
（１８）以下のタイプのような抗不整脈薬：
タイプＩ（ナトリウムチャネル遮断薬）、例えば、キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン；
タイプＩＩＩ（カリウムチャネル遮断薬）、例えば、アミオダロン、ドフェチリドおよびソタロール；ならびに
タイプＶ、例えば、アデノシンおよびジゴキシン。
【０２８５】
（１９）利尿薬、例えば、チアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、シクロペンチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、キネタゾン、キシパミド、メトラゾン、インダパミド、シクレタニン；ループ利尿薬、例えば、フロセミドおよびトレサミド(toresamide)；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、エプレレノンおよびトリアムテレン；これらの薬剤の組み合わせ；他の利尿薬、例えば、アセタゾラミドおよびカルペリチド。
【０２８６】
（２０）直接作用性血管拡張薬、例えば、塩酸ヒドララジン、ジアゾキシド、ニトロプルシドナトリウム、カドララジン；他の血管拡張薬、例えば、二硝酸イソソルビドおよび５−一硝酸イソソルビド。
【０２８７】
（２１）外因性血管拡張薬、例えば、Ａｄｅｎｏｃａｒｄ（登録商標）およびアルファ遮断薬。
（２２）アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、インドラミン、ウラピジル、ブナゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシン；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、エタノール、ヒスタミン誘発物質、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびパパベリン。
【０２８８】
（２３）以下のタイプの気管支拡張薬：
短時間作用型β２アゴニスト、例えば、アルブタモールまたはアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標））およびテルブタリン；
長時間作用型β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、例えば、サルメテロールおよびホルモテロール；
抗コリン作用薬、例えば、プラトロピウム(pratropium)およびチオトロピウム；ならびに
気管支拡張薬およびホスホジエステラーゼ阻害薬であるテオフィリン。
【０２８９】
（２４）コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、およびコルチコステロイド類似体、例えばブデソニド。
【０２９０】
（２５）栄養補助食品、例えば、オメガ−３油；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、高麗紅参根、イチョウ、松樹皮、Ｔｒｉｂｕｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ、アルギニン、Ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ、ホーニーゴートウィード(horny goat weed)、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデンフラワーポーレン(Swedish flower pollen)；ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２；テストステロンサプリメント、テストステロン経皮パッチ；ゾラキセル(Zoraxel)、ナルトレキソン、ブレメラノチドおよびメラノタンＩＩ。
【０２９１】
（２６）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト。
（２７）免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標）、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））および他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬、ミコフェノレート、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））。
【０２９２】
（２８）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト、例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール；β２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ、例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロートン、ＢＡＹ１００５）。
【０２９３】
（２９）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体、例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）；酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク；フェナム酸誘導体、例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸；ビフェニルカルボン酸誘導体、例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル；オキシカム、例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican)；サリチレート、例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン；およびピラゾロン、例えば、アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン。
【０２９４】
（３０）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン。
【０２９５】
（３１）抗糖尿病薬、例えば、インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素、例えば、グリブリド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド、メグリナチド(meglinatide)、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミドおよびオラザミド(olazamide)；ビグアニド、例えば、メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；α−グルコシダーゼ阻害薬、例えば、アカルボース、エパルレスタット、ボグリボース、ミグリトール；チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾン；インスリン増感薬、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン；インスリン分泌促進物質、例えば、レパグリニド、ナテグリニドおよびミチグリニド；インクレチン模倣薬、例えば、エキセナチド(exanatide)およびリラグルチド；アミリン類似体、例えば、プラムリンチド；グルコース降下薬、例えば、ビオチンと組み合わされていてもよいピコリン酸クロム；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチンおよびリナグリプチン。
【０２９６】
（３２）ＨＤＬコレステロール上昇剤、例えば、アナセトラピブおよびダルセトラピブ。
（３３）抗肥満薬、例えば、塩酸メタンフェタミン、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、塩酸シブトラミン一水和物（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））、リモナバン（Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標））、アンフェプラモン、ピコリン酸クロム；フェンテルミン／トピラマート、ブプロピオン／ナルトレキソン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、サルメテロール、キシナホエート／プロピオン酸フルチカゾンなどの組み合わせ；塩酸ロルカセリン、フェンテルミン／トピラマート、セチリスタット、エキセナチド、リラグルチド、塩酸メトホルミン、シブトラミン／メトホルミン、ブプロピオンＳＲ／ゾニサミドＳＲ、ＣＯＲＴ−１０８２９７、カナグリフロジン、ピコリン酸クロム、ＧＳＫ−１５２１４９８、ＬＹ−３７７６０４、メトレレプチン、オビネピチド(obinepitide)、Ｐ−５７ＡＳ３、ＰＳＮ−８２１、キシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン、タングステン酸ナトリウム、ソマトロピン（組み換え型）、テサモレリン、テソフェンシン、ベルネペリト、ゾニサミド、ヘミシュウ酸ベロラニブ(beloranib hemioxalate)、インスリノトロピン、レスベラトロール、ソベチロム、テトラヒドロカンナビバリン、およびベータ−ラパコン。
【０２９７】
（３４）アンギオテンシン受容体遮断薬、例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン(Eprosaran)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン(Olmesartran)、メドキソミル、アジルサルタンおよびメドキソミル。
【０２９８】
（３５）レニン阻害剤、例えばアリスキレンヘミフマル酸塩(aliskiren hemifumirate)。
（３６）中枢作用性アルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メチルドパ、クロニジン、グアンファシン。
【０２９９】
（３７）アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、例えば、グアネチジンおよびグアナドレル。
（３８）イミダゾリンＩ−１受容体アゴニスト、例えば、リン酸二水素リルメニジン(rimenidine)および塩酸モキソニジン水和物。
【０３００】
（３９）アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン。
（４０）カリウムチャネル活性化因子、例えばピナシジル。
【０３０１】
（４１）ドーパミンＤ１アゴニスト、例えば、メシル酸フェノルドパム；他のドーパミンアゴニスト、例えば、イボパミン、ドペキサミンおよびドカルパミン。
（４２）５−ＨＴ２アンタゴニスト、例えばケタンセリン。
【０３０２】
（４３）バソプレシンアンタゴニスト、例えばトルバプタン。
（４４）カルシウムチャネル増感薬、例えば、レボシメンダン、またはニコランジルなどの活性化因子。
【０３０３】
（４５）ＰＤＥ−３阻害剤、例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、ベスナリノン、ピモベンダン、およびオルプリノン。
（４６）アデニル酸シクラーゼ活性化因子、例えばコルホルシンダロパート(dapropate)塩酸塩。
【０３０４】
（４７）陽性変力薬、例えば、ジゴキシンおよびメチルジゴキシン；代謝性強心剤、例えばユビデカレノン；脳性ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド。
（４８）勃起障害の処置に用いられる薬物、例えば、アルプロスタジル、アビプタジル、およびメシル酸フェントラミン。
【０３０５】
（４９）肥満の処置に用いられる薬物、例えば、限定されるものではないが、
塩酸メタンフェタミン（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標））、塩酸アンフェプラモン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンテルミン（Ｉｏｎａｍｉｎ（登録商標））、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、塩酸フェンジメトラジン（（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標））、マジンドール（Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標））およびオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））。
【０３０６】
（５０）以下のタイプのような、アルツハイマー病および認知症の治療に用いられる薬物：
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））；および
オキシドレダクターゼ阻害薬、例えばイデベノン。
【０３０７】
（５１）以下のタイプような精神医学的投薬：
ジプラシドン（ＧｅｏｄｏｎＴＭ）、リスペリドン（ＲｉｓｐｅｒｄａｌＴＭ）、 オランザピン（ＺｙｐｒｅｘａＴＭ）、バルプロエート；
ドーパミンＤ４受容体アンタゴニスト、例えばクロザピン；
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、例えばネモナプリド；
混合型ドーパミンＤ１／Ｄ２受容体アンタゴニスト、例えばズクロペンチキソール；
ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばカルバマゼピン；
ナトリウムチャネル阻害薬、例えばラモトリギン；
モノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えば、モクロベミドおよびインデロキサジン；
プリマバンセリン(primavanserin)、ペロスピロン；および
ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ロルミラスト(rolumilast)。
【０３０８】
（５２）以下のタイプのような、運動障害の治療に用いられる薬物：
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばエンタカポン；
モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬、例えばセレギリン；
ドーパミン受容体モジュレーター、例えばレボドーパ；
ドーパミンＤ３受容体アゴニスト、例えばプラミペキソール；
デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばカルビドーパ；
他のドーパミン受容体アゴニスト、例えば、ペルゴリド、ロピニロール、カベルゴリン；リチゴニド(ritigonide)、イストラデフィリン、タリペキソール、ゾニサミドおよびサフィナミド；ならびに
シナプス小胞アミントランスポーター阻害薬、例えばテトラベナジン。
【０３０９】
（５３）以下のタイプのような、気分的もしくは情動的障害またはＯＣＤの治療に用いられる薬物：
三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンおよびクロミプラミン；
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシトラロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；
ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））およびアゴメラチン；
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、例えば、ベンラファキシン、レボキセチンおよびアトモキセチン；ドーパミン作動性抗うつ薬、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチン。
【０３１０】
（５４）以下のタイプのようなシナプス可塑性を増強するための薬物：
ニコチン性受容体アンタゴニスト、例えばメカミラミン；および
混合５−ＨＴ、ドーパミンおよびノルエピネフリン受容体アゴニスト、例えばルラシドン。
【０３１１】
（５５）ＡＤＨＤの治療に用いられる薬物、例えばアンフェタミン；５−ＨＴ受容体モジュレーター、例えばボルチオキセチン、およびアルファ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばクロニジン。
【０３１２】
（５６）中性エンドペプチターゼ（ＮＥＰ）阻害薬、例えば、サクビトリル、オマパトリラート；ならびに
（５７）メチレンブルー（ＭＢ）。
キット
[00242]本明細書中に記載する化合物および医薬製剤は、キットに含有させることができる。キットは、それぞれ個々に包装もしくは配合されている２以上の薬剤の単回もしくは複数回用量、または組み合わせて包装もしくは配合されている２以上の薬剤の単回もしくは複数回用量を包含することができる。したがって、１以上の薬剤が第１の容器に存在することができ、キットは、所望により１以上の薬剤を第２の容器に包含することができる。容器または容器（複数）は包装内に置かれ、包装は、所望により投与または用量の使用説明書を包含することができる。キットは、追加的な構成要素、例えば、シリンジ、または薬剤および希釈剤を投与するための他の手段、または他の配合手段を包含することができる。したがって、キットは、ａ）本明細書中に記載する化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物；ならびにｂ）容器または包装を含むことができる。キットは、所望により、本明細書中に記載する１以上の方法（例えば、本明細書中に記載する疾患および障害の１以上の予防または処置）での医薬組成物の使用方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、所望により、同時療法で使用するための本明細書中に記載する１以上の追加的薬剤を含む第２の医薬組成物、医薬的に許容しうるキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤を含んでいてもよい。本明細書中に記載する化合物を含む医薬組成物と、キットに含有される第２の医薬組成物は、所望により、同一の医薬組成物の状態に組み合わせてもよい。
【０３１３】
[00243]キットは、医薬組成物を含有するための容器または包装を包含し、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの分割容器を包含することもできる。容器は、例えば、紙もしくは段ボール製の箱、ガラスもしくはブラスチック製のボトルもしくはジャー、再封止可能な袋（例えば、別の容器に入れるための錠剤の“レフィル”を保持するためのもの）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個別用量を有するブリスターパックであることができる。単一剤形を市販するために、１より多くの容器を単一包装で一緒に用いることができるようにすることは、実現可能である。例えば、錠剤をボトルに入れ、これを箱に入れることができる。
【０３１４】
[00244]キットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、透明プラスチック材料であることが好ましいホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイルに凹部を形成する。凹部は、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有し、あるいは、包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容できるサイズおよび形状を有していてもよい。つぎに、錠剤またはカプセルを適宜に凹部に置き、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルに対して、凹部が形成された方向とは逆のホイル面において密封する。結果として、錠剤またはカプセルは、要望に応じて、プラスチックホイルとシートの間の凹部に個々に密封されるか、集合的に密封される。シートの強度は、凹部に手で圧力を加え、これによりシートの凹部の場所に開口部を形成することによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。その後、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。
【０３１５】
[00245]投薬を行う時期に関する情報および／または指示を含有する、医師、薬剤師または被験対象に向けた書面による記憶補助手段が提供されることは、望ましい可能性がある。“１日用量”は、所定の日に摂取すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの錠剤もしくはカプセルであることができる。キットが別個の組成物を含有する場合、キットの１以上の組成物の１日用量は１つの錠剤またはカプセルからなることができる一方、キットの他の１以上の組成物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなることができる。キットは、意図した使用順に１日用量を１つずつ分配するように設計されたディスペンサーの形態をとることができる。ディスペンサーは、さらにレジメンの服薬順守を促進するために、記憶補助手段を備えていることができる。そのような記憶補助手段の例は、分配し終えた１日用量の数を示す機械的計数器である。そのような記憶補助手段の他の例は、液晶の読み出しと連結された電池式のマイクロチップメモリー、あるいは、例えば最後の１日用量を摂取した日付を読み出し、および／または次の用量を摂取すべき時期を思い出させる、可聴式リマインダー信号機である。
【実施例】
【０３１６】
[00246]実施例で提供される参考資料はすべて、本明細書中で参考として援用する。本明細書中で用いるすべての略語、記号および慣例は、現代の科学文献で用いられているものと一致している。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，編集，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，第２版，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７参照。これを、全体として本明細書中で参考として援用する。
【０３１７】
実施例１：化合物の合成
中間体１ａ
【０３１８】
【化２９】
2019526582.tif 000038
【０３１９】
８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（１ａ）：表題化合物を、特許文献の手順（ＷＯ２０１５／１８７４７０Ａ１号）に従って２段階で、黄色固体（０．６０ｇ、２段階全体での収率３９％）として合成した。1H NMR (500 MHz,メタノール-d4)δ(ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
１ａと同様の合成手順を用いて、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
【０３２０】
８−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−ベンジルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（４−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（２，３−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（２，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル、
８−（２−フルオロベンジル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（３，５−ジフルオロ−４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル。
【０３２１】
あるいは、中間体１ａおよび関連類似体（中間体１ｂなど）は、以下の手順により合成することができる：
段階１：６−ブロモ−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の乾燥亜鉛粉末（４７ｇ、７２０ｍｍｏｌ、減圧下での加熱により乾燥）の懸濁液を１，２−ジブロモエタン（１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５０℃に加熱した。クロロトリメチルシラン（１ｍＬ）を加えた。４８〜５０℃で３０分間攪拌後、混合物を周囲温度に冷却した。乾燥塩化リチウム（３０ｇ、７１０ｍｍｏｌ、減圧下での加熱により乾燥）を加えた後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロベンジルブロミド（７４ｇ、３９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた（注意：発熱性、反応温度を４８℃未満に維持した）。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（９９ｇ、３６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のスラリーを、窒素で１０分間バブリングすることにより脱ガスし、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を用いて２−フルオロベンジル亜鉛ブロミド試薬に迅速に加えた。反応容器に窒素をパージし、出発材料が完全に消費されるまで、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８００ｍＬ）でクエンチした。褐色有機相を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１．３Ｌ）に再び溶解させ、セライト床に通して濾過した。濾液中の有機層を収集し、活性炭（４５ｇ）で脱色し、セライトに通して濾過し、濃縮乾固した。粗製材料をトルエン（２×５００ｍＬ）で共沸乾燥し、精製なしで次の段階で用いた。
【０３２２】
段階２：８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の前段階からの粗製材料（３６０ｍｍｏｌ、理論的収量）、シアン化亜鉛（３５ｇ、３００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（１４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、および亜鉛粉末（１．０ｇ）で構成される反応混合物を、窒素下で１０分間脱ガスした後、出発材料が完全に消費されるまで８５℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）、１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（１．１Ｌ）および５％ＮａＣｌ溶液（１．０Ｌ）中に注ぎ入れた。有機層をセライト床に通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を１０％ＮａＣｌ液（２×１．０Ｌ）で洗浄し、活性炭（７５ｇ）で脱色し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）とＭＴＢＥ（３００ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。１時間攪拌後、生成物を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃のオーブンで減圧乾燥した。表題化合物を褐色固体として得た（５２ｇ、収率５７％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.35 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.13 - 7.06 (m, 2 H), 4.60 (s, 2 H).
中間体１ｂ
【０３２３】
【化３０】
2019526582.tif 000039
【０３２４】
８−（３−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（１ｂ）：表題化合物を２段階で合成した。
段階１：６−ブロモ−８−（３−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の乾燥亜鉛粉末（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１，２−ジブロモエタン（０．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５０℃で５分間加熱した。その後、クロロトリメチルシラン（０．３０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度に冷却した。乾燥塩化リチウム（１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−フルオロベンジルブロミド（４．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた（注意：発熱性、反応温度を３５℃未満に維持した）。混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。反応混合物を窒素で脱ガスし、出発材料が完全に消費されるまで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈した。濃厚な混合物をセライト床に通して濾過し、濾液中の有機層を収集した。有機層を乾燥し、Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）および活性炭（７ｇ）で脱色し、セライトに通して濾過し、濃縮すると、粗製橙色オイルが生じ（７．１ｇ）、これを精製なしで次の段階で用いた。
【０３２５】
段階２：８−（３−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の前段階からの粗製材料（２１ｍｍｏｌ、理論的収量）、シアン化亜鉛（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、および亜鉛粉末（０．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で構成される反応混合物を、窒素下で５分間脱ガスした後、出発材料が完全に消費されるまで１１０℃で加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、セライト床に通して濾過した。有機濾液を１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると褐色オイルが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．４ｇ、収率４５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.37 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 6.99 - 7.12 (m, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H).
中間体１ａおよび１ｂと同様の合成手順を用いて、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
【０３２６】
８−（２，６−ジフルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル。
【０３２７】
中間体２
【０３２８】
【化３１】
2019526582.tif 000040
【０３２９】
８−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（２）：表題化合物を、特許文献の手順（ＷＯ２０１６／０８１６６８Ａ１号）に従って２段階で、金色残渣（０．１２ｇ、２段階全体での収率２３％）として合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.96 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 7.39 (d, 2 H) 7.30 (dd, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 4.53 (s, 2 H).
２と同様の合成手順を用いて、以下のニトリル中間体を調製した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
【０３３０】
８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル。
８−（２，３−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（２，５−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル；
８−（３，５−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル。
【０３３１】
化合物Ｉ−１
【０３３２】
【化３２】
2019526582.tif 000041
【０３３３】
一般的手順Ａ：８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１）
メタノール（４０ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（１ａ）（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（３．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、出発材料の完全な消失が観察された。反応物を減圧濃縮し、残留ヒドラジンをメタノールおよびトルエンで追跡(chasing)して除去し、得られたフォームを減圧下で一晩乾燥した。褐色フォームをＤＣＭ（７５ｍＬ）に取り、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、強い発熱反応を防ぐために滴下して加えた。反応物を、アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧除去し、乾燥すると、黄色残渣が生じた。残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に取り、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、反応物の体積が半分になるまで濃縮した。得られた濃厚懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、褐色オイルが生じた。その粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、表題化合物（４．０ｇ、収率６９％）を黄褐色固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.46 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 4.60 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 363.1
化合物Ｉ−２
【０３３４】
【化３３】
2019526582.tif 000042
【０３３５】
８−（３−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−２）を、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体（１７０ｍｇ、収率６０％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ (ppm) 9.22 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.35-7.24 (m, 3 H), 6.92 (app. t, 1 H), 4.61 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 363.2
化合物Ｉ−３
【０３３６】
【化３４】
2019526582.tif 000043
【０３３７】
６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール５−イル）−８−（３−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ａに従って、オフホワイト色固体（１６０ｍｇ、収率５５％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.17 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.35-7.25 (m, 3 H), 6.92 (m, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 4.61 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 345.2
化合物Ｉ−１７
【０３３８】
【化３５】
2019526582.tif 000044
【０３３９】
８−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１７）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ａに従って、白色固体（１２０ｍｇ、収率６２％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.2
化合物Ｉ−１９
【０３４０】
【化３６】
2019526582.tif 000045
【０３４１】
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１９）を、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体（３００ｍｇ、収率８７％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.08 (app. t, 2 H), 4.63 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 381.2
化合物Ｉ−２０
【０３４２】
【化３７】
2019526582.tif 000046
【０３４３】
８−（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−２０）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ａに従って、オフホワイト色固体（２４０ｍｇ、収率７２％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 14.9 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.08 (app. t, 2 H), 4.62 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 363.2
化合物Ｉ−２１
【０３４４】
【化３８】
2019526582.tif 000047
【０３４５】
６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８−（３−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−２１）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ａに従って、白色固体（１１０ｍｇ、収率２９％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.30 -7.37 (m, 3 H), 7.19 (t, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 4.61 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 346.2
化合物Ｉ−２２
【０３４６】
【化３９】
2019526582.tif 000048
【０３４７】
８−（３−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−２２）を、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体（１４０ｍｇ、収率４９％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.32 -7.36 (m, 3 H), 7.05 - 7.08 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.2
化合物Ｉ−２３
【０３４８】
【化４０】
2019526582.tif 000049
【０３４９】
８−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−２３）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ａに従って、オフホワイト色固体（１２０ｍｇ、収率７２％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.49 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.2
化合物Ｉ−２４
【０３５０】
【化４１】
2019526582.tif 000050
【０３５１】
８−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−２４）を、一般的手順Ａに従って白色固体（１２０ｍｇ、収率４２％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.11 (t, 1 H), 4.63 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 382.2
化合物Ｉ−２５
【０３５２】
【化４２】
2019526582.tif 000051
【０３５３】
８−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−２５）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ａに従って、白色固体（１５７ｍｇ、収率５７％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.2 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.1
化合物Ｉ−４
【０３５４】
【化４３】
2019526582.tif 000052
【０３５５】
一般的手順Ｂ：８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
メタノール（２．０ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（１ａ）（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（０．０８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４０時間撹拌した後、出発材料の完全な消失が観察された。反応物を減圧濃縮し、残留物を減圧下で一晩乾燥した。残留物をＤＣＭ（６．０ｍＬ）に取り、無水酢酸（０．０９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、強い発熱反応を防ぐために滴下して加えた。反応物を、アミドラゾン中間体が完全に消費されるまで周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧除去し、乾燥すると、黄色残渣が生じた。残渣をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に取り、電子レンジにおいて１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜３０％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）の勾配）を用いて精製して、表題化合物（８５ｍｇ、収率６２％）をオフホワイト色固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.03 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.30 (app. t, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H).  LCMS [M+H] = 309.2
化合物Ｉ−５
【０３５６】
【化４４】
2019526582.tif 000053
【０３５７】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを、アシル化剤として２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、固体（１．５ｍｇ、収率１．５％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.26 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 413.2
化合物Ｉ−６
【０３５８】
【化４５】
2019526582.tif 000054
【０３５９】
８−ベンジル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−６）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（５７ｍｇ、収率５２％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.15 (t, 2 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 345.2
化合物Ｉ−７
【０３６０】
【化４６】
2019526582.tif 000055
【０３６１】
８−ベンジル−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−７）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（１５ｍｇ、収率１６％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.05 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 6.68 - 6.91 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 327.2
化合物Ｉ−８
【０３６２】
【化４７】
2019526582.tif 000056
【０３６３】
８−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−８）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（１８ｍｇ、収率３１％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ (ppm) 9.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 381.2
化合物Ｉ−９
【０３６４】
【化４８】
2019526582.tif 000057
【０３６５】
８−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−９）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、オフホワイト色固体（３２ｍｇ、収率３６％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.10 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.06 (m, 1H), 7.00 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 4.56 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 363.2
化合物Ｉ−１０
【０３６６】
【化４９】
2019526582.tif 000058
【０３６７】
８−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１０）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（１１０ｍｇ、収率３９％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.25 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 381.2
化合物Ｉ−１１
【０３６８】
【化５０】
2019526582.tif 000059
【０３６９】
８−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１１）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、オフホワイト色固体（５５ｍｇ、収率２５％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.21 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.04 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 4.71 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 363.2
化合物Ｉ−１２
【０３７０】
【化５１】
2019526582.tif 000060
【０３７１】
８−（４−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１２）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、オフホワイト色固体（７５ｍｇ、収率８４％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.50 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H) 7.56 (dd, 2 H), 7.10 (dd, 2 H), 4.52 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 363.2
化合物Ｉ−１３
【０３７２】
【化５２】
2019526582.tif 000061
【０３７３】
８−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１３）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、淡黄色固体（３０ｍｇ、収率６０％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.24 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H).  LCMS [M+H] = 401.2
化合物Ｉ−１４
【０３７４】
【化５３】
2019526582.tif 000062
【０３７５】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１４）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、オフホワイト色固体（４６ｍｇ、収率５６％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.28 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 345.2
化合物Ｉ−１５
【０３７６】
【化５４】
2019526582.tif 000063
【０３７７】
８−ベンジル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１５） を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（６０ｍｇ、収率３３％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.72 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.50 (d, 2 H) 7.30 (app. t, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 4.59 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 346.2
化合物Ｉ−１６
【０３７８】
【化５５】
2019526582.tif 000064
【０３７９】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１６）を、一般的手順Ｂに従ってオフホワイト色固体（１．２ｍｇ、収率１０％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.51 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.10 (t, 2 H), 4.74 (s, 2 H).  LCMS [M+H] = 364.1
化合物Ｉ−１８
【０３８０】
【化５６】
2019526582.tif 000065
【０３８１】
８−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１８）を、一般的手順Ｂに従って白色固体（８９ｍｇ、収率４４％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.7 (s, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.30 -7.35 (m, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 382.2
化合物Ｉ−２６
【０３８２】
【化５７】
2019526582.tif 000066
【０３８３】
６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−２６）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（１８０ｍｇ、収率８８％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.3 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 7.46 (app. t, 1 H), 7.32-7.09 (m, 4 H), 4.64 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 346.2
化合物Ｉ−２７
【０３８４】
【化５８】
2019526582.tif 000067
【０３８５】
８−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−２７）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、淡黄色固体（１１０ｍｇ、収率６１％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.5 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.1
化合物Ｉ−２８
【０３８６】
【化５９】
2019526582.tif 000068
【０３８７】
６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−２８）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、淡黄色固体（１３０ｍｇ、収率７６％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.1 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.14 - 7.35 (m, 4 H), 4.49 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 359.2
化合物Ｉ−２９
【０３８８】
【化６０】
2019526582.tif 000069
【０３８９】
８−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−２９）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、淡黄色固体（１５０ｍｇ、収率６８％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.5 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 4.56 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 381.1
化合物Ｉ−３０
【０３９０】
【化６１】
2019526582.tif 000070
【０３９１】
８−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３０）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、淡黄色固体（１４０ｍｇ、収率７０％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.1 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.04 - 7.29 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 363.1
化合物Ｉ−３１
【０３９２】
【化６２】
2019526582.tif 000071
【０３９３】
８−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３１）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（３５ｍｇ、収率５５％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 11.6 (br. s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.09-7.15 (m, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.3
化合物Ｉ−３２
【０３９４】
【化６３】
2019526582.tif 000072
【０３９５】
６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８−（２−フルオロベンジル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３２）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色色固体（４４ｍｇ、収率８５％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 11.5 (br. s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38 (app. t, 1 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.08-7.14 (m, 2 H), 6.77 (t, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 2.60 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 359.2
化合物Ｉ−３３
【０３９６】
【化６４】
2019526582.tif 000073
【０３９７】
８−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン  （Ｉ−３３）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（７２ｍｇ、収率４１％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4)δ(ppm) 9.51 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 382.2
化合物Ｉ−３４
【０３９８】
【化６５】
2019526582.tif 000074
【０３９９】
８−（３，５−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３４）を、アシル化剤として２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（８１ｍｇ、収率６５％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 11.9 (br. s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 2.14 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 395.2
化合物Ｉ−３５
【０４００】
【化６６】
2019526582.tif 000075
【０４０１】
８−（３，５−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−（３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３５）を、アシル化剤として２，２−ジフルオロ酢酸無水物を用いた点を除き一般的手順Ｂに従って、白色固体（８３ｍｇ、収率６２％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 11.7 (br. s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 6.81 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.2
化合物Ｉ−３６
【０４０２】
【化６７】
2019526582.tif 000076
【０４０３】
４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−３６）：表題化合物を３段階で合成した。
【０４０４】
段階１：６−クロロ−４−（２−フルオロベンジル）−１−メチルｌ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
周囲温度においてＴＨＦ（２．０ｍＬ）中にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（３５０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に取った。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、オイルが生じた。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、６−クロロ−４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHZ, CDCl3)δ(ppm) 7.87 (s, 1 H), 7.63-7.79 (m, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 6.96-7.07 (m, 2 H), 4.60 (br. s, 2 H), 3.80 (s, 3 H).
段階２：４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中にシアン化亜鉛（８５０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、固体が生じた。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、不純な４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.08 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.65-7.71 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
段階３：４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−３６）の合成
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中に無水ヒドラジン（０．０９２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１３０ｍｇ）を含有する混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨおよびベンゼンで共沸乾燥した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、オイルが生じた。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−フルオロベンジル）−１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６．３ｍｇ、２段階全体での収率０．４７％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 8.57 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.18-7.28 (m, 2 H), 6.97-7.12 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 377.1
化合物Ｉ−７２
【０４０５】
【化６８】
2019526582.tif 000077
【０４０６】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ−７２）：表題化合物を３段階で合成した。
【０４０７】
段階１：６−ブロモ−８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
周囲温度におけるＴＨＦ（５．９ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間パージし、（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、５．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製材料を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を用いた５〜９５％アセトニトリル／水の勾配）を用いて精製して、６−ブロモ−８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１０ｍｇ、純度４３％、望ましくない位置異性体が混在、収率９．１％）を褐色固体として得た。
【０４０８】
段階２：８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボニトリルの合成
亜鉛末（４．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１０ｍｇ、純度４３％、０．１５ｍｍｏｌの望ましい位置異性体および０．２１ｍｍｏｌの望ましくない位置異性体）を含有する固体混合物を窒素で１５分間パージした後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。反応物を１２０℃に８時間加熱した。得られた混合物を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（２４ｍｇ、収率６１％）を淡黄褐色固体として得た。
【０４０９】
段階３：８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（Ｉ−７２）の合成
無水メタノール（１．５ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の懸濁液をナトリウムメトキシド（メタノール中の０．５０Ｎ溶液、１９μＬ、９．４μｍｏｌ）で処理した。３．５時間後、無水ヒドラジン（１８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、減圧乾燥した後、ＤＣＭ／ＴＨＦ（２ｍＬ、３：１の割合）に再び溶解した。２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）。４０分後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）に溶解し、９０℃で１５時間加熱した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ６に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して、８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．４ｍｇ、収率４．１％）を淡黄色フィルムとして得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.43 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 7.47 (app. t, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 364.2
化合物Ｉ−３７
【０４１０】
【化６９】
2019526582.tif 000078
【０４１１】
６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９Ｈ−プリンＩ−３７）：表題化合物を３段階で合成した。
【０４１２】
段階１：２−クロロ−６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−９Ｈ−プリンの合成
周囲温度においてＴＨＦ（１７ｍＬ）中にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２９０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン（６９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、２−フルオロベンジル亜鉛（ＩＩ）クロリド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、７．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、オイルが生じた。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、２−クロロ−６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−９Ｈ−プリン（６２０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.02 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.02-7.10 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H).
段階２：６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリルの合成
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中にシアン化亜鉛（５３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−９Ｈ−プリン（６２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃に２４時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、オイルが生じた。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（４９０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.22 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.01-7.12 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H).
段階３：６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン（Ｉ−３７）の合成  
ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中に無水ヒドラジン（０．０９０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨおよびベンゼンで共沸乾燥した。得られた固体をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２４間撹拌後、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、オイルが生じた。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−（（６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）（イミノ）メチル）アセトヒドラジド中間体を回収した。固体をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および数滴の酢酸と組み合わせた。得られた混合物を、電子レンジにおいて１２０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮して、６−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９Ｈ−プリン（２５ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ（ppm） 8.50-8.54 (m, 1 H), 7.28-7.41 (m, 1 H), 7.14-7.27 (m, 1 H), 6.97-7.12 (m, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 378.1
化合物Ｉ−３８および化合物Ｉ−３９
【０４１３】
【化７０】
2019526582.tif 000079
【０４１４】
一般的手順Ｃ：８−（２−フルオロベンジル）−６−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３８）および８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３９）
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム （６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０５０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５時間攪拌後、反応混合物を水とブラインの混合物（１：２、２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、８−（２−フルオロベンジル）−６−（５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３８）（１８ｍｇ、収率２１％）を淡黄色固体として、および８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−３９）（５２ｍｇ、収率６０％）を淡黄色固体として単離した。化学構造を１Ｈ  ＮＭＲ  ｎＯｅ実験を用いて特定した。この場合、考えうる第３の位置異性体（通常は微量）は観察されなかった。
化合物Ｉ−３８：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.34 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.34 (q, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 2.53 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 391.2
化合物Ｉ−３９：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.39 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.48 (app. t, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.21-7.15 (m, 2 H), 5.41 (q, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 391.2
化合物Ｉ−４１および化合物Ｉ−４２
【０４１５】
【化７１】
2019526582.tif 000080
【０４１６】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（１−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−４１）および８−（２−フルオロベンジル）−６−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン  （Ｉ−４２）を、アルキル化剤として１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（Ｉ−４１：１．３ｍｇ、収率３．９％、およびＩ−４２：２．９ｍｇ、収率８．６％）として合成した。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
化合物Ｉ−４１：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.15 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.21 (m, 4 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 417.3
化合物Ｉ−４２：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.34 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.37 (app. t, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.03 (m, 6 H), 5.61 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 417.4
化合物Ｉ−４７
【０４１７】
【化７２】
2019526582.tif 000081
【０４１８】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（１−（３−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−４７）を、アルキル化剤として１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（４．２ｍｇ、収率１２％）として合成した。他の位置異性体は単離されなかった。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.04 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.06 (m, 5 H), 5.47 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 417.4
化合物Ｉ−４８
【０４１９】
【化７３】
2019526582.tif 000082
【０４２０】
１−（３−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−２−オンを、アルキル化剤として１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オンを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（７．６ｍｇ、収率２３％）として合成した。他の位置異性体は単離されなかった。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.15 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.32 (app. t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H).
LCMS [M+H] = 407.4
化合物Ｉ−５０
【０４２１】
【化７４】
2019526582.tif 000083
【０４２２】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（１−（４−フルオロブチル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−５０）を、アルキル化剤として１−ブロモ−４−フルオロブタンを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（０．９ｍｇ、収率２．８％）として合成した。他の位置異性体は単離されなかった。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.03 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.06 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 4.55 (t, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.05 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H).
LCMS [M+H] = 383.3
化合物Ｉ−５１
【０４２３】
【化７５】
2019526582.tif 000084
【０４２４】
３−（（３−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−メチルイソオキサゾール（Ｉ−５１）を、アルキル化剤として３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（４．１ｍｇ、収率１３％）として合成した。他の位置異性体は単離されなかった。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.05 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 404.3
化合物Ｉ−５３
【０４２５】
【化７６】
2019526582.tif 000085
【０４２６】
６−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−５３）を、アルキル化剤としてヨードエタンを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（３．０ｍｇ、収率１１％）として合成した。他の位置異性体は単離されなかった。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.02 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.26 (q, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.50 (t, 3 H).
LCMS [M+H] = 337.3
化合物Ｉ−５４
【０４２７】
【化７７】
2019526582.tif 000086
【０４２８】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−５４）を、アルキル化剤として３−（ブロモ）−１，１，１−トリフルオロプロパンを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（２．９ｍｇ、収率８．８％）として合成した。他の位置異性体は単離されなかった。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.06 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 2.94 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
LCMS [M+H] = 405.3
化合物Ｉ−５６
【０４２９】
【化７８】
2019526582.tif 000087
【０４３０】
６−（１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−５６）を、アルキル化剤として１−ブロモブタンを用いた点を除き一般的手順Ｃに従って、固体（２．０ｍｇ、収率６．８％）として合成した。他の位置異性体は単離されなかった。反応条件（試薬の比率、温度および反応時間など）は必要に応じて変更した。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.02 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.22 (t, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.90 (app. quin, 2 H), 1.41 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H).
LCMS [M+H] = 365.3
化合物Ｉ−５７
【０４３１】
【化７９】
2019526582.tif 000088
【０４３２】
５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（Ｉ−５７）：
水（８ｍＬ）中のＳ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（５１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドヒドラジド（５２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、電子レンジで６０分間にわたり１２０℃に加熱した。反応混合物を、メタノールを溶離液として用いて濾過し、得られた濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を用いた１２〜３７％アセトニトリル／水の勾配）  により精製すると橙色オイルが生じ、これは２つの化合物の混合物であった（３６０ｍｇ）。この生成混合物を、さらに生成することなく次の反応に用いた。
【０４３３】
この材料の少量試料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を用いた１０〜５５％アセトニトリル／水の勾配）で精製して、５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（Ｉ−５７）（３．０  ｍｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 12.1 (br. s, 1 H), 8.92 (br. s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 6.09 (s, 2 H), 4.53 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 310.1
化合物Ｉ−５８
【０４３４】
【化８０】
2019526582.tif 000089
【０４３５】
１−（３−フルオロベンジル）−３−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（Ｉ−５８）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の粗製５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３６０ｍｇ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．１１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、５０℃に２４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗生成物の初回通過精製(first pass purification)により、混合物が生じた。この材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を用いた１０〜６０％アセトニトリル／水の勾配）して、１−（３−フルオロベンジル）−３−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（Ｉ−５８）（６．９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.01 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 3 H), 6.78 (br. s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.52 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 418.3
化合物Ｉ−５９および化合物Ｉ−６０
【０４３６】
【化８１】
2019526582.tif 000090
【０４３７】
３−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（Ｉ−５９）および５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（Ｉ−６０）：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の粗製５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５５０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。初回通過精製は、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）による達成した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）の勾配）を用いた２回目の精製により、５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（Ｉ−６０）（４０ｍｇ）を金色固体として得た。化合物Ｉ−５９はこのキャンペーン(campaign)で検出されたが、単離しなかった。
【０４３８】
第２のキャンペーンにおいて、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で粗製５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３３０ｍｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を組み合わせて、同様の生成物混合物を得た。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を用いた１０〜５５％アセトニトリル／水の勾配）を用いて精製して、３−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（Ｉ−５９）（３．５ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物Ｉ−６０：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 5.64 (s, 2 H), 5.21 (q, 2 H), 4.62 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 392.2
化合物Ｉ−５９：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 8.98 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.98 (q, 2 H), 4.43 (s, 2 H).
位置化学的帰属は、１Ｈ  ＮＭＲ  ｎＯｅ実験により確認した（約３％のｎＯｅがＣＨ２ＣＦ３プロトンとＮＨ２基の間に存在する）。
LCMS [M+H] = 392.2
化合物Ｉ−６２および化合物Ｉ−６３
【０４３９】
【化８２】
2019526582.tif 000091
【０４４０】
６−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−６２）および６−（３−（１Ｈ−イミダゾｌ−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−６３）：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中に８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドヒドラジド（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、周囲温度で４０時間撹拌した。黄褐色懸濁液が観察された。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、１：１の比率）を加え、得られた混合物を徐々に温めて固体を溶解した。粗製混合物を濃縮し、減圧乾燥した。三塩化ホスホリル（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、氷で慎重に処理し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。粗製混合物をＤＣＭ／イソプロパノール（５：１の比率、３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０〜２５％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１））により精製して、表題化合物Ｉ−６２（２３ｍｇ、収率１４％、最初の溶離生成物）をオフホワイト色固体として、Ｉ−６３（１８ｍｇ、収率９．９％、２番目に溶離した副生成物）を淡黄褐色固体として得た。
化合物Ｉ−６２：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 14.9 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 (app. t, 1 H), 7.09 (app. t, 1 H), 4.58 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 329.2
化合物Ｉ−６３：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 14.8 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.32 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.43 (app. t, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.10 (app. t, 1 H), 4.60 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 361.3
化合物Ｉ−６４および化合物Ｉ−６５
【０４４１】
【化８３】
2019526582.tif 000092
【０４４２】
ｒａｃ−６−（３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−６４）および５−（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（Ｉ−６５）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のｒａｃ−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で連続して処理した。琥珀色溶液を周囲温度で３０分間撹拌した後、０，５０ｍＬのＤＭＦを用いて８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシイミドヒドラジド（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、２，２−ジフルオロ−Ｎ’−（（８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）（イミノ）メチル）シクロプロパン−１−カルボヒドラジド（４００ｍｇ、収率＞９９％）を褐色固体として得た。これを、さらに処理することなく用いた。この中間体を、エタノール（１０ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）に懸濁させた。反応物を９０℃で１５．５時間加熱した。内容物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配およびＤＣＭ中の０〜４％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）勾配）により２回精製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を用いた５〜９５％アセトニトリル／水）により再精製して、表題化合物Ｉ−６４（５１ｍｇ、収率１９％、最初の溶離生成物）を白色固体として、Ｉ−６５（２０ｍｇ、収率８．５％、２番目に溶離した副生成物）をオフホワイト色固体として得た。
化合物Ｉ−６４：
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.12 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H).
LCMS [M+H] = 371.2
化合物Ｉ−６５：
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.08および8.98 (s, 1 H, 互変異性体), 8.13および8.10 (s, 1 H, 互変異性体), 7.87および7.77 (s, 1 H, 互変異性体), 7.36-7.16 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 3.09および3.03 (s, 6 H, 互変異性体).
LCMS [M+H] = 338.2
化合物Ｉ−６６
【０４４３】
【化８４】
2019526582.tif 000093
【０４４４】
８−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−６６）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で４０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）勾配）により精製して、表題化合物（Ｉ−６６）（１３０ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 15.6 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.41 (app. t, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.18 (app. t, 1 H), 7.08 (app. t, 1 H), 4.62 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 489.2
化合物Ｉ−６７
【０４４５】
【化８５】
2019526582.tif 000094
【０４４６】
３−クロロ−８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−６７）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−クロロスクシンイミド（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）勾配）により精製して、表題化合物（Ｉ−６７）（５６ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.04 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.70 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 397.2
化合物Ｉ−６８
【０４４７】
【化８６】
2019526582.tif 000095
【０４４８】
３−フルオロ−８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−６８）
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で６時間加熱した。追加的量のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、加熱を７０℃で３時間継続した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２０％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）勾配）により精製して、表題化合物Ｉ−６８）（１０ｍｇ、収率９。４％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 8.96 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.39 (app. t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.65 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 381.2
化合物Ｉ−７０
【０４４９】
【化８７】
2019526582.tif 000096
【０４５０】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（Ｉ−７０）：
８−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ、５．０μｍｏｌ）、および亜鉛粉末（１．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）で構成される固体混合物を、窒素で１５分間フラッシュした。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、反応物を電子レンジにおいて１２０℃で７．５時間加熱し、その間に追加的量のパラジウム触媒（３．７ｍｇ）およびシアン化亜鉛（２４ｍｇ）を加えて反応を促進した。粗製混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いてセライト床に通して濾過した。有機濾液を１水／ブライン（２×１０ｍＬ、１０：１の比率）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％アセトニトリル／ＭｅＯＨ（７：１）勾配）により精製して、表題化合物Ｉ−７０をオフホワイト色固体（１５ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 9.23 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.41 (app. t, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 2 H), 4.74 (s, 2 H).
LCMS [M+H] = 388.3
化合物Ｉ−７１
【０４５１】
【化８８】
2019526582.tif 000097
【０４５２】
８−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−７１）：
８−（２−フルオロベンジル）−３−ヨード−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で構成される固体混合物を、窒素で５分間フラッシュした。ＤＭＥ（３．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた後、トリメチルボロキシン（３７μＬ）を加え、反応物を１２０℃で４０時間加熱した。粗製混合物を周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ７に中和した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）および逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を用いた３０〜８０％アセトニトリル／水の勾配））により精製して、表題化合物Ｉ−７１を白色色固体（１６ｍｇ、収率２９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)δ(ppm) 8.99 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.33 (app. t, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H)
LCMS [M+H] = 377.2
実施例２ａ：３８４ウェル形式のｃＧＭＰ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞ベースのアッセイによる生物学的活性測定
[00247]ＧｌｏＳｅｎｓｏｒＴＭ  ４０Ｆ  ｃＧＭＰ（品番：ＣＳ１８２８０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を発現するヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）細胞を用いて、試験化合物の活性を評価した。これらの細胞に組み込まれた発光性バイオセンサー（人工的ルシフェラーゼ）は、ｓＧＣ酵素を刺激する化合物によって形成されるｃＧＭＰを検出し、ルミネセンスを放出する。
【０４５３】
[00248]ｃＧＭＰ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、最終的に１０％）およびハイグロマイシン（２００μｇ／ｍＬ）を補足したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で保持した。アッセイ前日に、細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルの白色平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５６６１）において、１０％ＦＢＳを５０μＬ体積で含むＤＭＥＭに１．５×１０４細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバーにおいて３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を除去し、細胞を、４０μＬ／ウェルのＧｌｏＳｅｎｓｏｒＴＭ  、２ｍＭ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ１２９１）で置き換えた。細胞を２５℃で９０分間処理して、基質が細胞中で平衡化するのを可能にした。試験化合物およびジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート）を、血清を含まないＣＯ２非依存性培地で３ｍＭ（２０×）に希釈し、４倍希釈で連続的に希釈して５倍用量曲線を作成し、ここから１０μＬをウェルに加えた（試験化合物溶液に関してはｘμＭ濃度で、ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート溶液に関しては１０μＭ濃度；ｘは以下の最終濃度の１つである：３００００ｎＭ、７５００ｎＭ、１８７５ｎＭ、４６８．８ｎＭ、１１７．２ｎＭ、２９．２９ｎＭ、７．３２０ｎＭ、１．８３０ｎＭ、０．４６０ｎＭ、０．１１４ｎＭ、および０．０２９ｎＭ）。
【０４５４】
[00249]動態研究のために、すぐにＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて１ウェルあたり０．２秒にわたりルミネセンスを測定した。エンドポイントＳＡＲスクリーニングについては、室温で５５分間インキュベートした後にデータを収集した。
【０４５５】
[00250]データは、以下の式を用いて高対照に対し正規化した：１００×（試料−低対照）／（高対照−低対照）、式中、低対照は１％ＤＭＳＯで処理した１６試料の平均であり、高対照は３０μＭの以下に示す化合物Ｙで処理した１６試料の平均である。すべての化合物について、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．ｎ＝２を用い、４パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−変数勾配）を用いてデータをフィットさせた。絶対（Ａｂｓ）ＥＣ５０を曲線フィットから内挿し、上記のようなデータ正規化後、所定の化合物が高対照反応の５０％を引き起こす濃度として定義する。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭとして報告する。２回または２回より多いｎ回繰り返して実施した化合物の場合、本明細書中に示した結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均である。表２ａに、このアッセイで本発明の選択された化合物について得られた結果をまとめる。
【０４５６】
【化８９】
2019526582.tif 000098
【０４５７】
【表８】
2019526582.tif 000099
【０４５８】
【表９】
2019526582.tif 000100
【０４５９】
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒアッセイによって決定されるＨＥＫ細胞におけるｓＧＣ酵素活性の値。（〜）ｓＧＣ酵素活性の値に関するコード定義、これに関し、ｓＧＣ酵素活性は、データ正規化後に所定の化合物が高対照反応（化合物Ｙ）の５０％をもたらす濃度として定義される絶対ＥＣ５０で表わされる：Ａｂｓ  ＥＣ５０≦１００ｎＭ＝Ａ；１００ｎＭ＜Ａｂｓ  ＥＣ５０≦１０００ｎＭ＝Ｂ；１０００ｎＭ＜Ａｂｓ  ＥＣ５０＝Ｃ。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭまたはＮＤとして報告する。
実施例２ｂ：３８４ウェル形式のｃＧＭＰ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞ベースのアッセイによる生物学的活性測定
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒＴＭ  ４０Ｆ  ｃＧＭＰ（品番：ＣＳ１８２８０１、Ｐｒｏｍｅｇａ）を発現するＨＥＫ２９３細胞を用いて、試験化合物とＮＯの相乗作用を評価した。試験化合物とＮＯの相乗作用を決定するために、試験化合物の濃度およびジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート）の濃度を変動させて複数のアッセイを実施した。試験化合物およびジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエートまたはＤＥＴＡ−ＮＯ）を、血清を含まないＣＯ２非依存性培地で３ｍＭ（２０×）に希釈し、４倍希釈で連続的に希釈して５倍用量曲線を作成し、ここから１０μＬをウェルに加えた（試験化合物溶液に関してはｘμＭ濃度で、ＤＥＴＡ−ＮＯ溶液に関してはｙμＭ濃度；ｘは以下の最終濃度の１つである：３００００ｎＭ、７５００ｎＭ、１８７５ｎＭ、４６８．８ｎＭ、１１７．２ｎＭ、２９．２９ｎＭ、７．３２０ｎＭ、１．８３０ｎＭ、０．４６０ｎＭ、０．１１４ｎＭ、および０．０２９ｎＭ、ならびに、ｙは以下の最終濃度の１つである：３０μＭ、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、および０μＭ）。
【０４６０】
上記のような解析の後、表２ｂに、このアッセイにおいてさまざまなＤＥＴＡ−ＮＯ量で化合物Ｉ−１について得られた結果をまとめる。
【０４６１】
【表１０】
2019526582.tif 000101
【０４６２】
ＧｌｏＳｅｎｓｏｒアッセイによって決定されるＨＥＫ細胞におけるｓＧＣ酵素活性の値。（〜）ｓＧＣ酵素活性の値に関するコード定義、これに関し、ｓＧＣ酵素活性は、データ正規化後に所定の化合物が高対照反応（化合物Ｙ）の５０％をもたらす濃度として定義される絶対ＥＣ５０で表わされる：Ａｂｓ  ＥＣ５０≦１００ｎＭ＝Ａ；１００ｎＭ＜Ａｂｓ  ＥＣ５０≦１０００ｎＭ＝Ｂ；１０００ｎＭ＜Ａｂｓ  ＥＣ５０＝Ｃ。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭまたはＮＤとして報告する。
【０４６３】
表２ｂに示すように、化合物Ｉ−１はＮＯと相乗作用を示してｓＧＣを刺激する。
実施例３：ｃＧＭＰ神経細胞ベースのアッセイによる生物学的活性測定
ラット一次ニューロンを、妊娠１８日目の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙの胎仔から単離した。胎仔をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に収集し、脳を迅速に取り出した。脳海馬を単離し、機械的に破砕した。さらに、３７℃において１５分間、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないＨＢＳＳ中の０．２５％（重量／体積）トリプシン溶液で組織消化を実施した。トリプシン処理の後、細胞を洗浄し、０．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１２．５μＭグルタミン酸、２％Ｂ−２７および１００Ｕ／ｍＬペニシリン、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地に再懸濁化した。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした３８４ウェルの透明平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５４６６２）に、４×１０４細胞／ウェルの密度でプレーティングした。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバーにおいて３７℃で６〜７日間インキュベートした。培地を除去し、細胞を、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有するＨＢＳＳで１回洗浄し、０．５ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する４０μＬのＨＢＳＳで置き換え、３７℃で１５分間インキュベートした。ジエチレントリアミンＮＯＮＯエート（ＤＥＴＡ−ＮＯ）を含む試験化合物の５×保存溶液を１０μＬ加えた。ＤＥＴＡ−ＮＯの最終濃度は３０μＭであった。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。培地を除去し、５０μＬの氷冷１０％酢酸を加え、４℃で６０分間インキュベートした。４℃で５分間、ペレット細胞残屑まで１０００ｘｇで遠心分離した後、上清を清浄なプレートに吸引し、試料をｃＧＭＰ含量に関し分析した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて各試料からｃＧＭＰ濃度を決定した。
【０４６４】
[00251]データは、以下の式を用いて高対照に対し正規化した：１００×（試料−低対照）／（高対照−低対照）、式中、低対照は１％ＤＭＳＯで処理した１５試料の平均であり、高対照は１０μＭの公知のｓＧＣ刺激剤化合物Ｙで処理した１５試料の平均である。すべての化合物について、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．５．ｎ＝２を用い、４パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−変数勾配）を用いてデータをフィットさせた。絶対ＥＣ５０を曲線フィットから内挿し、所定の化合物が高対照反応の５０％を引き起こす濃度として定義する。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭとして報告する。２回または２回より多いｎ回繰り返して実施した化合物の場合、本明細書中に示した結果は、得られたいくつかの結果の幾何平均である。表３に、このアッセイで本発明の選択された化合物について得られた結果をまとめる。
[00252]
【０４６５】
【表１１】
2019526582.tif 000102
【０４６６】
ニューロンに基づく細胞アッセイ。ＡｂｓＥＣ５０≦１００ｎＭ＝Ａ；１００ｎＭ＜ＡｂｓＥＣ５０≦１０００ｎＭ＝Ｂ；１０００ｎＭ＜ＡｂｓＥＣ５０＝Ｃ。５０％の最小反応を引き起こすことができない化合物を＞３０μＭまたはＮＤとして報告する。
実施例４：ラット脳脊髄液（ＣＳＦ）薬物動態特性
[00253]プロトコル。ラットのＰＫを経口投与後に決定した。経口（ＰＯ）投与の実験では、大槽に留置カテーテルを置いた６匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの群を用いた。ＰＯ群には、ＰＥＧ４００中の溶液として配合した化合物を１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇで投与した。ＰＯ用量は強制経口飼養により投与し、シリンジおよび強制飼養チューブを用いて胃に送達させた。経口投与量の投与後、全用量を確実に完全に送達させるために、強制飼養チューブを約０．５ｍＬの水でフラッシュした。
【０４６７】
[00254]血漿試料を以下のように収集した：ＣＳＦおよび血液の試料は、投与の１時間後、２時間後、および所望により４時間後に収集した。ＣＳＦ試料（０．０５ｍＬ）は槽内カテーテルにより収集した。血液試料（０．２５血液試料はｍＬ）は眼窩後サンプリングにより収集した。これらの試料を、血漿について処理するまで氷上で保持した。血液試料は、収集後１時間以内に、約５℃において３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を９６ウェルプレート管（０．１２５ｍＬ）に直接移した。栓蓋を管に付け、管を約−７０℃で凍結させ、分析まで保管した。血漿を収集し、化合物の存在について分析した。
【０４６８】
[00255]化合物の定量。当該化合物および内部標準を、沈殿により血漿およびＣＳＦから抽出した。試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備える液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析した。標準曲線範囲は１〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。このアッセイにおける本実施例に記載する化合物の結果を、以下の表４ａ（１０ｍｇ／ｋｇ用量）ならびに以下の表４ｂおよび４ｃ（１ｍｇ／ｋｇ）に例示する。
【０４６９】
[00256]Ｋｐ，ｕｕを、ＣＳＦ中の非結合薬物と血漿中の非結合薬物の濃度比と定義する。血漿中の非結合薬物（または遊離血漿濃度）は、全血漿濃度に、血漿タンパク結合によって決定される非結合率をかけることにより計算する。その後、ＣＳＦ濃度を遊離血漿濃度で割って、Ｋｐ，ｕｕを決定する（Ｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ５６，２−１２（２０１３）参照）。
【０４７０】
【表１２】
2019526582.tif 000103
【０４７１】
【表１３】
2019526582.tif 000104
【０４７２】
【表１４】
2019526582.tif 000105
【０４７３】
実施例５：イヌ脳脊髄液（ＣＳＦ）薬物動態特性
[00257]プロトコル。イヌのＰＫを経口投与後に決定した。４匹の雄ビーグル犬の群を用い、イヌに、水中の１％  ＨＰＭＣ  Ｅ５、０．２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、および０．５％  ＭＣ中の懸濁液として配合した化合物を１ｍｇ／ｋｇで投与した。ＰＯ用量はゼラチンカプセルでの強制経口飼養により投与し、強制飼養チューブを用いて胃に送達させた。経口投与量の投与後、全用量を確実に完全に送達させるために、強制飼養チューブを約１０ｍＬの水でフラッシュした。
【０４７４】
[00258]血漿およびＣＳＦ試料を以下のように収集した：ＣＳＦおよび血液の試料は、投与の１、２、４および８時間後に収集した。ＣＳＦ試料（０．０５ｍＬ）は、適した時間点における直接的な針穿刺により腰仙部（Ｌ４／５）から収集した。血液試料（０．２５ｍＬ）は橈側皮静脈により収集した。これらの試料を、血漿について処理するまで氷上で保持した。血液試料は、収集後１時間以内に、約５℃において３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を９６ウェルプレート管（０．１２５ｍＬ）に直接移した。栓蓋を管に付け、管を約−７０℃で凍結させ、分析まで保管した。血漿を収集し、化合物の存在について分析した。
【０４７５】
[00259]化合物の定量。本発明の化合物および内部標準を、沈殿により血漿およびＣＳＦから抽出した。試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備える液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析した。標準曲線範囲は１〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。このアッセイにおける本実施例に記載する化合物の結果を、以下の表５ａおよび５ｂ（１ｍｇ／ｋｇ）に例示する。
【０４７６】
[00260]Ｋｐ，ｕｕを、ＣＳＦ中の非結合薬物と血漿中の非結合薬物の濃度比と定義する。血漿中の非結合薬物（または遊離血漿濃度）は、全血漿濃度に、血漿タンパク結合によって決定される非結合率をかけることにより計算する。その後、ＣＳＦ濃度を遊離血漿濃度で割って、Ｋｐ，ｕｕを決定する（Ｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ５６，２−１２（２０１３）参照）。
【０４７７】
[00261]
【０４７８】
【表１５】
2019526582.tif 000106
【０４７９】
【表１６】
2019526582.tif 000107
【０４８０】
実施例６：非ヒト霊長類（ＮＨＰ）脳脊髄液（ＣＳＦ）薬物動態特性
[00263]プロトコル。ＮＨＰのＰＫを静脈内投与および経口投与後に決定した。静脈内（ＩＶ）投与の実験では、４匹の雄カニクイザルの群を用いた。ＩＶ群には、１０％  ＰＥＧ−４００、２５％の水中の２０％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５、および６５％  ＤＰＢＳ中の溶液として配合した化合物を０．３ｍｇ／ｋｇで投与した。ＩＶ用量は注射により投与し、カテーテルにより橈側皮静脈に送達させた。経口（ＰＯ）投与の実験では、４匹の雄カニクイザルの群を用いた。ＰＯ群には、水中の１％  ＨＰＭＣ  Ｅ５、０．２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５％  ＭＣ中の懸濁液として配合した化合物を１ｍｇ／ｋｇで投与した。ＰＯ用量は強制経口飼養により投与し、ゼラチンカプセルにより送達させた。      
【０４８１】
[00264]血漿およびＣＳＦ試料を以下のように収集した：ＣＳＦおよび血液の試料は、ＩＶ投与の１、４および２４時間後ならびにＰＯ投与の２、８および２４時間後に収集した。ＣＳＦ試料（０．０５ｍＬ）は、適した時間点における直接的な針穿刺により大槽（主要部位）または腰仙部（Ｌ４／５）から収集した。血液試料（０．２５ｍＬ）は末梢静脈から収集した。これらの試料を、血漿について処理するまで氷上で保持した。血液試料は、収集後１時間以内に、約５℃において３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を９６ウェルプレート管（０．１２５ｍＬ）に直接移した。栓蓋を管に付け、管を約−７０℃で凍結させ、分析まで保管した。血漿を収集し、化合物の存在について分析した。
【０４８２】
[00265]化合物の定量。本発明の化合物および内部標準を、沈殿により血漿およびＣＳＦから抽出した。試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備える液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析した。標準曲線範囲は１〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。このアッセイにおける本実施例に記載する化合物の結果を、以下の表６ａおよび６ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ投与、１ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ投与）に例示する。
【０４８３】
[00266]Ｋｐ，ｕｕを、ＣＳＦ中の非結合薬物と血漿中の非結合薬物の濃度比と定義する。血漿中の非結合薬物（または遊離血漿濃度）は、全血漿濃度に、血漿タンパク結合によって決定される非結合率をかけることにより計算する。その後、ＣＳＦ濃度を遊離血漿濃度で割って、Ｋｐ，ｕｕを決定する（Ｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ５６，２−１２（２０１３）参照）。
【０４８４】
【表１７】
2019526582.tif 000108
【０４８５】
【表１８】
2019526582.tif 000109
【０４８６】
実施例７：ラット脳脊髄液（ＣＳＦ）バイオマーカー測定
[00267]この実験は、ｃＧＭＰ応答のほか、ラットＣＳＦ中の化合物濃度およびラット血漿中の化合物濃度に対する、さまざまな用量の本発明の化合物の効果を決定するためのものであった。
【０４８７】
[00268]プロトコル。各ラットを、１回、または各投与間に３日以上おいて複数回、サンプリングした。
[00269]実験前日。ラットを、水は随意で利用可能な状態で一晩断食させた。
【０４８８】
[00270]実験当日。ラットＣＳＦ中の化合物およびサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を、経口投与後に決定した。大槽に留置カテーテルを置いた雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。ラットに、０．５％メチルセルロース、０．５％  Ｔｗｅｅｎ  ８０中の懸濁液として配合した本発明の化合物を、０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１５）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１９）および１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２０）で投与した。ＰＯ用量は強制経口飼養により投与し、シリンジおよび強制飼養チューブを用いて胃に送達させた。経口投与量の投与後、全用量を確実に完全に送達させるために、強制飼養チューブを約０．５ｍＬの水でフラッシュした。
【０４８９】
[00271]血漿およびＣＳＦ試料は、以下のようにイソフルラン麻酔下で収集した：ＣＳＦの試料は投与の１時間後および６時間後に収集し、血液試料は投与の１時間後に収集した。ＣＳＦ試料は槽内カテーテルにより収集した。約２０μＬのＣＳＦおよび廃棄物（死容積は１４〜１６μＬ）；その後、約５０μＬのＣＳＦを、５μＬの氷酢酸を含有するエッペンドルフ管に吸引した。液体窒素に浸漬することによりＣＳＦを瞬間凍結した。血液試料（０．２５ｍＬ）は眼窩後サンプリングにより収集した。これらの試料を、血漿について処理するまで氷上で保持した。血液試料は、収集後１時間以内に、約５℃において３２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。血漿を９６ウェルプレート管（０．１２５ｍＬ）に直接移した。栓蓋を管に付け、管を約−７０℃で凍結させ、分析まで保管した。血漿を収集し、化合物の存在について分析した。
【０４９０】
[00272]化合物およびｃＧＭＰの定量。本発明の化合物、ｃＧＭＰおよび内部標準を、沈殿により血漿およびＣＳＦから抽出した。試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いるタンデム質量分析検出（ＭＳ／ＭＳ）を備える液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析した。標準曲線範囲は１〜１０００ｎｇ／ｍＬであった。このアッセイにおける本実施例に記載する化合物の結果を、以下の表７（３および１０ｍｇ／ｋｇ用量）に例示する。統計値は、ｔ検定の計画的比較により決定した。
【０４９１】
[00273]Ｋｐ，ｕｕを、ＣＳＦ中の非結合薬物と血漿中の非結合薬物の濃度比と定義する。血漿中の非結合薬物（または遊離血漿濃度）は、全血漿濃度に、血漿タンパク結合によって決定される非結合率をかけることにより計算する。その後、ＣＳＦ濃度を遊離血漿濃度で割って、Ｋｐ，ｕｕを決定する（Ｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ５６，２−１２（２０１３）参照）。
【０４９２】
【表１９】
2019526582.tif 000110
【０４９３】
[00274]結論。ラットにおける３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１の急性経口投与は、投与の１時間後にラットＣＳＦ中のｃＧＭＰの有意な増加を引き起こした。ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１の急性経口投与は、投与の１時間後および６時間後にラットＣＳＦ中のｃＧＭＰの有意な増加を引き起こした。
実施例８：Ｒ６／２マウス海馬切片におけるシナプス伝達および可塑性の障害に対する本発明の化合物の評価
[00275]長期増強作用（ＬＴＰ）によって測定されるシナプス伝達および可塑性の改善は、記憶力の増強に対する化合物の可能性を示すと考えられる。ＬＴＰは、一般に学習および記憶を推進する細胞現象と称される電気生理学的現象である。
【０４９４】
[00276]プロトコル。
[00277]急性マウス海馬切片の調製。実験は、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（米国）によって提供された１１〜１２週齢のＲ６／２およびＷＴマウスで行った。海馬切片（厚さ３５０μｍ）は、氷冷酸素化スクロース溶液（ｍＭでサッカロース  ２５０、グルコース  １１、ＮａＨＣＯ３  ２６、ＫＣｌ  ２、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＣｌ２  ７、およびＣａＣｌ２  ０．５）中でＭａｃｌｌｗａｉｎ組織チョッパーで切断した。切片を、室温において、以下の組成のＡＣＦＳ中で１時間インキュベートした：ｍＭでグルコース  １１、ＮａＨＣＯ３  ２５、ＮａＣｌ  １２６、ＫＣｌ  ３．５、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＣｌ２  １．３、およびＣａＣｌ２  ２。その後、切片を少なくとも１時間にわたり回復させた。
【０４９５】
[00278]切片の潅流および温度制御。実験中、蠕動ポンプを用いて、切片を３ｍＬ／分の速度でＡＣＳＦ（９５％Ｏ２−５％ＣＯ２でバブリング）で継続的に潅流した（ＭＥＡチャンバー体積：約１ｍＬ）。ＭＥＡチャンバーの溶液の完全な交換は、溶液スイッチ後２０秒で達成した。潅流溶液は、加熱潅流カニューレ（ＰＨ０１、ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ、ドイツ）を用いて、ＭＥＡに達する直前に継続的に３７℃で予熱した。ＭＥＡチャンバーの温度は、ＭＥＡ増幅器のヘッドステージに位置する加熱要素で３７±１℃に維持した。
【０４９６】
[00279]刺激プロトコル／化合物の施用
[00280]入力／出力（Ｉ／Ｏ）曲線：１００μＡきざみで１００〜８００μＡ。その後、短期および長期シナプス可塑性測定のために、刺激強度を２５０μＡの固定値に設定した。
【０４９７】
[00281]短期可塑性特性：刺激間隔が短くなっていく（例えば、３００ミリ秒、２００ミリ秒、１００ミリ秒、５０ミリ秒、２５ミリ秒）２つのパルスを施用した。化合物の施用：ｆＥＰＳＰを対照条件で１０分間記録し（ベースラインの安定性を確認するため）、続いて化合物に１５分間（または、対照切片のみビヒクルの存在下で２５分間）暴露した。第２のＩ／Ｏプロトコルおよび対パルスプロトコルを、上記のように、化合物の継続的存在下で施用した。
【０４９８】
[00282]長期増強作用（ＬＴＰ）：１０分間の対照期間（化合物および対照切片の場合はビヒクルの存在下）の後、１０×ＴＢＳによりＬＴＰを誘発した。その後、シナプス伝達の増強を、さらに６０分間モニタリングした（化合物および対照切片の場合はビヒクルの存在下で）。
【０４９９】
[00283]結果
[00284]Ｒ６／２とＷＴマウスの比較。Ｉ／Ｏ特性は、より高い刺激強度（７００および８００μＡ）の場合、Ｒ６／２マウス海馬切片の方が、ＷＴ同腹子と比較して有意に高かった。対パルス特性は、促進がＲ６／２マウスで有意に大きかった刺激間隔２５ミリ秒の場合を除き、Ｒ６／２およびＷＴマウス海馬切片で同じ範囲にあった。長期増強は、年齢を合わせたＷＴマウスと比較して、Ｒ６／２マウスの海馬切片で有意に悪化した（ｐ値＜０．０００１、双方向ＡＮＯＶＡ）。
【０５００】
[00285]７ｎＭの化合物Ｉ−１の評価。Ｒ６／２海馬切片では、すべての刺激強度に関し、７ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後にＩ／Ｏ特性は有意に改変しなかった。Ｒ６／２マウス海馬切片では、対パルス特性も、７ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露前後で同じ範囲内にあり、ＩＳＩのいずれに関しても有意な差はみられなかった。７ｎＭの化合物Ｉ−１への１５分暴露は、ｆＥＰＳＰ振幅を改変させなかった。
【０５０１】
[00286]ＷＴマウス海馬切片（対照条件）において、ＨＦＳは、約４５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは４６±５％増大した）。Ｒ６／２マウス海馬切片（対照条件）では、ＨＦＳは、約１５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは１６±３％増大した）。７ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後、ＨＦＳは、約２５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは２６±６％増大した）。７ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後に観察された増強は、対照Ｒ６／２切片で記録されたものと有意な差はみられなかった（ｐ値＜０．０８４２、双方向ＡＮＯＶＡ）。（図１）。
【０５０２】
[00287]４６ｎｍの化合物Ｉ−１の評価。Ｒ６／２海馬切片では、すべての刺激強度に関し、４６ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露前後でＩ／Ｏ特性は同様であった。Ｒ６／２マウス海馬切片では、すべてのＩＳＩに関し、４６ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後に対パルス特性の有意な増大はみられなかった。４６ｎＭの化合物Ｉ−１への１５分暴露は、対照切片と比較して、ｆＥＰＳＰ振幅を改変させなかった。
【０５０３】
[00288]ＷＴマウス海馬切片（対照条件）において、ＨＦＳは、約４５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは４６±５％増大した）。Ｒ６／２マウス海馬切片（対照条件）では、ＨＦＳは、約１５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは１６±３％増大した）。４６ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後、ＨＦＳは、約４５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは４４±１２％増大した）。４６ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後に観察された増強は、対照Ｒ６／２切片で記録されたものより有意に大きかった（ｐ値＝０．００６５、双方向ＡＮＯＶＡ）。（図２）。
【０５０４】
[00289]３０８ｎｍの化合物Ｉ−１の評価。Ｒ６／２海馬切片から記録したＩ／Ｏ特性は、すべての刺激強度に関し、３０８ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後に有意に増大しなかった。対パルス特性は、Ｒ６／２マウス海馬切片において、５０ミリ秒のＩＳＩでのみ、３０８ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後に有意に低下した。ｆＥＰＳＰの振幅は、対照Ｒ６／２切片と比較して、３０８ｎＭの化合物Ｉ−１への１５分暴露中にわずかに増大した。
【０５０５】
[00290]ＷＴマウス海馬切片（対照条件）において、ＨＦＳは、約４５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは４６±５％増大した）。Ｒ６／２マウス海馬切片（対照条件）では、ＨＦＳは、約１５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは１６±３％増大した）。３０８ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後、ＨＦＳは、約３５％で安定化した誘発−応答振幅の増強をもたらした（終点で、ｆＥＰＳＰは３７±９％増大した）。３０８ｎＭの化合物Ｉ−１への暴露後に観察された増強は、対照Ｒ６／２切片で記録されたものより有意に大きかった（ｐ値＝０．００５９、双方向ＡＮＯＶＡ）。（図３）。
【０５０６】
[00291]結論。調査したもっとも高濃度の化合物Ｉ−１（３０８ｎＭ）は誘発−応答の振幅をわずかに増大させたが、３つの濃度はどれも、Ｒ６／２マウス海馬切片において、全体的Ｉ／Ｏ特性に有意な効果を示さなかった。評価した化合物濃度（７ｎＭ、４６ｎＭまたは３０８ｎＭ）はどれも、２５ミリ秒〜３００ミリ秒のＩＳＩで対パルスによって測定して、短期可塑性特性に対し有意な効果を示さなかった（５０ミリ秒のＩＳＩ施用で対パルスの促進が有意に低下した、３０８ｎＭの化合物Ｉ−１を除く）。７ｎＭの化合物Ｉ−１は、Ｒ６／２マウス海馬切片で記録されたＬＴＰ障害を有意に改善することはできなかったが、この化合物は、４６ｎＭおよび３０８ｎＭの濃度ではＬＴＰ損失を完全に回復させた。
実施例９：マウス脳における化合物誘発性ｃＧＭＰ
[00292]目的。ｃＧＭＰ応答に対する異なる用量の本発明の化合物の効果と、マウス脳のさまざまな領域（皮質、海馬、小脳および線条体）における化合物濃度および化合物の血中濃度を決定すること。
【０５０７】
[00293]プロトコル。マウス（実験条件につきｎ＝７〜８）に、ビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、０．５％メチルセルロース）またはビヒクル中で調製した０．３、１、３もしくは１０ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−１を経口投与した。投与の３０分後、イソフルラン麻酔下でマウスを断頭し、脳を取り出し、どろどろした解剖溶液（９５％Ｏ２・５％ＣＯ２で飽和）を含有する氷冷したペトリ皿内に置いた。氷冷したスパチュラを用いて、脳を、以下に図示するような（単に概要を示すためのもので、縮尺どおりではない）、１ｍｍ間隔でスライスするためのコロナル空間を備えるマウス用ブレインマトリックスに移した。
【０５０８】
【化９０】
2019526582.tif 000111
【０５０９】
[00294]スライスした脳を、ＩＢＭＸ  ０．５ｍＭを含むどろどろした解剖溶液（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で飽和）を含有するペトリ皿内に戻した。背側線条体を最初に切り出した後、２番目に海馬、つづいて３番目に内側前頭前皮質、最後に、小脳を４番目に切り出した。各領域を切り出した後、切り出した組織を、迅速に、予め３０分間ドライアイス上に置いておいたエッペンドルフに入れた。組織の小片は、非常に速く、約１０秒以内に凍結した。すべての領域をエッペンドルフに入れた後、液体窒素に浸漬することによりエッペンドルフを急速凍結させた。全血試料を、マイトラチップ(mitra tip)を用いて体幹から収集した。組織試料を−８０℃で保存し、マイトラチップは室温で保存した。脳および血液中のｃＧＭＰおよび化合物レベルをＬＣ／ＭＳにより決定した；脳試料のタンパク質の定量は、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いて決定した。
【０５１０】
[00295]結論：マウスに１０ｍｇ／Ｋｇの化合物Ｉ−１を急性経口投与すると、分析したすべてのマウス脳領域（海馬、小脳、皮質および線条体）でｃＧＭＰの有意な増大が生じた。（表９ａ〜ｄ）
【０５１１】
【表２０】
2019526582.tif 000112
【０５１２】
【表２１】
2019526582.tif 000113
【０５１３】
【表２２】
2019526582.tif 000114
【０５１４】
【表２３】
2019526582.tif 000115
【０５１５】
実施例１０．新規物体認識（ＮＯＲ）試験
[00296]目的。ＭＫ−８０１によって引き起こされる記憶障害の逆転における本発明の化合物の有効性を、雄Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットでの新規物体認識（ＮＯＲ）試験を用いて評価する。ＮＯＲは、認識、学習および記憶回復の試験であり、見慣れた物と新規物体を比較して吟味するという、げっ歯類の自発的な優先傾向を活用するものである（ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒ，１９８８）。研究は、ＮＯＲ手順には、嗅周皮質（Ｅｎｎａｃｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９６，１９９７およびＡｇｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９７）および海馬（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．１９９３およびＣｌａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．２０００）を含む、いくつかの脳領域が関与することを示している。ＮＯＲ試験は、新規化合物の潜在的な認知促進特性を評価するために幅広く採用されてきた。ＮＯＲのパラダイムに褒美または有害刺激は関与しないので、ヒト臨床試験で行われている類似試験に変換したときにもたらされる交絡変数が少ない。本試験では、記憶保持モデルを用いて新規化合物を試験した−−ＮＭＤＡ受容体の非競合的アンタゴニストであるＭＫ−８０１（ジゾシルピン）を用いて、認識記憶の欠損を引き起こした。本発明の化合物を、記憶障害の逆転における有効性により評価した。
【０５１６】
[00297]材料および方法。
[00298]動物。成体雄Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（インディアナ州ＩｎｄｉａｎａｐｏｌｉのＥｎｖｉｇｏから到着時に２７５〜２９９グラム）を本試験に用いた。ラットを実験室に置き、独自の識別番号（テイルマーク）を割り当てた。ラットを、上部にフィルターが付いているポリカーボネート製ケージに、１ケージあたり２匹ずつ収容し、試験前に少なくとも７日間にわたり順化させた。動物飼育室は、１２／１２時間の明／暗周期（東部標準時間の０７：００に点灯）、２２±１℃、および約５０％の相対湿度が維持されていた。食餌および水は随意に提供した。試験前にすべての動物を検査し、馴らし、体重測定して、適切な健康状態であることを保証し、試験に関係する非特異的ストレスを最小限に抑えた。各動物を、処置群に無作為に割り当てた。実験は、動物の明周期段階で行った。
【０５１７】
[00299]試験化合物。本試験には以下の化合物を用いた：
[00300]ＭＫ−８０（０．１ｍｇ／ｋｇ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を生理食塩水に溶解し、ＮＯＲ訓練の１５分前に腹腔内注射した。
【０５１８】
[00301]ガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ；Ｔｏｃｒｉｓ）を生理食塩水に溶解し、訓練の１５分前に腹腔内注射した。
[00302]化合物Ｉ−１（０．０１、０．１および１ｍｇ／ｋｇ）を訓練の６０分前に経口投与した。投与容量は４ｍＬ／ｋｇであった。
【０５１９】
[00303]実験手順。ＮＯＲ試験は、照明を薄暗くした防音室に置いたオープンフィールドアリーナ（４０×４０ｃｍ）で実施した。各ラットを別個に試験し、試験間およびラット間にアリーナおよび試験物体を７０％アルコールで清浄にすることにより、嗅覚／味覚によるきっかけを取り除くように配慮した。すべての訓練および試験を録画し、処置内容を知らない観察者が採点した。
【０５２０】
[00304]１日目および２日目に、５分間の馴化期間にラットを放置してアリーナ（物体なし）を自由に探索させた。３日目（訓練および試験日）に、ラットにビヒクル（生理食塩水）、ガランタミンまたは化合物溶液、つづいてＭＫ−８０１またはビヒクル（生理食塩水）を投与した。前処置時間の後、各動物を、２つの同一物体が存在する試験アリーナに置いた。各ラットを、アリーナ内の同じ位置に同じ方向を向くように置き、３分の訓練期間（Ｔ１）中に物体を積極的に探索するのにかけた時間を記録した。訓練後、ラットをホームケージに戻した。ＮＯＲ試験（Ｔ２）は、Ｔ１の１時間後に実施した。各ラットを、見慣れた物体が１つと新規物体が１つ存在している試験アリーナに５分間戻して置き、両者を探索するのにかけた時間を、０〜１、０〜３，および０〜５分の時間範囲中に記録した。Ｔ２での物体の提示順序および位置（左／右）はラット間で無作為化して、順序または場所からの先入観を妨げた。
【０５２１】
[00305]統計解析。ＮＯＲ試験（Ｔ２）のデータを認識指数として表した。これは、試験期間中に両物体の探索にかけた合計時間に対する、新規物体の探索にかけた時間の比（新規／（見慣れた物＋新規）×１００％）として定義される。データは、一方向ＡＮＯＶＡ、つづいてＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験を用いて、０〜１、０〜３および０〜５分の時間範囲で別個に、有意性をｐ＜０．０５に設定して解析した。５分の試験期間中の全体的物体探索時間が１０秒未満だった動物は排除した；認識指数が９０％を超えるか３０％未満であったラットも、２つの物体間に強い（非記憶）先入観が示唆されるため排除した。そして、平均値からの２つの標準偏差を超えるかそれ未満である統計的異常値は、最終解析から除去した。これらの基準を用いると、各実験群（Ｎ＝１５〜１６）から１〜３匹のラットが排除され、すべての時間範囲（０〜１、０〜３および０〜５分）で統計解析から除外された。
【０５２２】
[00306]結果。本試験では、いずれの用量でも明らかな副作用を示したラットはなかった。ラットは、正常な覚醒状態、活動および物体に対する探索レベルを維持した。ＡＮＯＶＡは、０〜１分の時間範囲中に認識指数に対し有意な主要処置効果を示した［Ｆ（８１２１）＝２．４５１、Ｐ＜０．０５］。Ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験は、認識指数がチャンスレベル（５０％）に達し、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１が強い記憶障害を引き起こすことを示した。ガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ）および１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１は、ＭＫ−８０１が誘発した記憶障害を有意に逆転させた（ビヒクル／ＭＫ−８０１群と比較して、それぞれＰｓ＜０．０１およびＰｓ＜０．０５）。０〜３分の時間範囲中（表１０）、ＡＮＯＶＡで有意な主要処置効果が見いだされた［Ｆ（８１２１）＝３．４０４、Ｐ＜０．０１］。Ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験は、認識指数がチャンスレベル（５０％）に達し、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１が強い記憶障害を引き起こすことを示した。ガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ）ならびに０．１および１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１は、ＭＫ−８０１が誘発した記憶障害を有意に逆転させた（ビヒクル／ＭＫ−８０１群と比較して、それぞれＰｓ＜０．００１、Ｐｓ＜０．０１およびＰ＜０．０５）。同様に、０〜５分の時間範囲中、ＡＮＯＶＡで有意な主要処置効果を示した［Ｆ（８１２１）＝３．１７９、Ｐ＜０．０１］。Ｐｏｓｔ  ｈｏｃ試験は、認識指数がチャンスレベル（５０％）に達し、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１が強い記憶障害を引き起こすことを示した。ガランタミン（１ｍｇ／ｋｇ）および１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１は、ＭＫ−８０１が誘発した記憶障害を有意に逆転させた（ビヒクル／ＭＫ−８０１群と比較して、それぞれＰ＜０．００１、Ｐ＜０．０１およびＰｓ＜０．０５）。
【０５２３】
【表２４】
2019526582.tif 000116
【０５２４】
[00307]まとめ。参照化合物である１ｍｇ／ｋｇのガランタミンは、０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１によって誘発された認知障害を有意に逆転させ、試験の妥当性を示唆している。０．１ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１は、ＭＫ−８０１の処置後のＮＯＲ記憶保持において明らかに有効性を示しており、該化合物が記憶促進特性を持つことを示唆している。
【０５２５】
[00308]実施例１１−ｆＭＲＩ−ＢＯＬＤにより測定したラットにおける脳活性化
[00309]目的。機能的磁気共鳴画像法、すなわち機能性ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）は、血流に関連する変化を検出することにより脳活動を測定する、ＭＲＩ技術を用いる機能性神経画像化手順である。この技術は、脳血流と神経細胞活性化が結び付いているという事実に依存している。脳のある部分が使われているとき、その領域への血流も増大する。覚醒ラットをｆＭＲＩで試験して、本発明の化合物を単回静脈内投与した後の脳活動の変化（“指紋”）を評価した。
【０５２６】
[00310]実験設計。体重が２７５〜３５０ｇである２４匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。順化後、動物を拘束器具に置き、磁石中に位置決めした。カテーテルを各動物に取り付けて、動物が磁石内にいるときに遠隔投与ができるようにした。ビヒクルまたは本発明の化合物のいずれかを投与する前に走査を継続的に５分間取得して、脳活動のベースラインを定めた。５分間のベースライン期間の後、ビヒクルまたは本発明の化合物をラットに投与し、走査を継続的に３０〜４５分間取得した。
【０５２７】
[00311]試験設計。
【０５２８】
【表２５】
2019526582.tif 000117
【０５２９】
[00312]まとめ。図４に示すように、動物に本発明の化合物（化合物Ｉ−１）を投与すると、脳の広い領域が活性化され（図４、右）、動物にｓＧＣ刺激剤を投与すると、それは末梢に限定的される（すなわち、化合物は中枢神経系に入らない）（図４、左）。具体的には、本発明の化合物を投与すると、記憶力に関連する脳領域（皮質、遷移領域、視床および腹側海馬）および覚醒に関連する脳領域（網様体賦活系）が活性化された。
【０５３０】
[00313]実施例１２−ラット一次ニューロンにおけるｐＣＲＥＢリン酸化反応
[00314]目的。ラット一次ニューロンにおいてｃＡＭＰ応答配列結合タンパク（ＣＲＥＢ）を活性化する、化合物Ｉ−１の能力を評価する。ＣＲＥＢは細胞転写因子である。それは、ｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）とよばれるＤＮＡ配列に結合し、下流遺伝子の転写を調節する（Ｂｏｕｒｔｃｈｕｌａｄｚｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １９９４；７９  （１）：５９−６８参照）。ＣＲＥＢは脳での神経可塑性および長期記憶形成において十分に裏付けされた役割を有し、空間記憶の形成に不可欠であることが示されている（Ｓｉｌｖａ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８；２１：１２７−１４８参照）。ＣＲＥＢタンパクは、さまざまなキナーゼ、例えば、ｃＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼまたはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼまたはプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）、およびＣａ２＋／カルモジュリン−依存性プロテインキナーゼによる、セリン１３３のリン酸化によって、活性化される（Ｓｈａｙｗｉｔｚ  ＡＪおよびＧｒｅｅｎｂｅｒｇ  ＭＥ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９；６８  （１）：８２１-８６１ならびにＷｏｎｇ  ＪＣ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２０１２：１１３（１１）：３５８７−９８参照）。ＣＲＥＢの刺激は、認知、神経可塑性、および神経機能が損傷を受けている疾患で、治療的に有効であると思われる。
【０５３１】
[00315]材料および方法
[00316]化合物。化合物Ｉ−１を１０ｍＭ溶液としてＤＭＳＯに溶解し、−２０℃で保存した。望ましい試験濃度を達成するために、保存濃度を連続的にＤＭＳＯで希釈した後、アッセイ緩衝液中で適した濃度に希釈した。
【０５３２】
[00317]ラット一次ニューロン培養。耐性１８日（Ｅ１８）のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット胎仔からニューロンを単離した。各ラットから約１０匹の胎仔を得て、胎仔から全脳を単離した。海馬および皮質は、２本の精密ピンセットを用いて実体顕微鏡下で脳から切り出した。髄膜を慎重に除去した。切り出した後、組織をチョッパーにかけ、１５ｍＬコニカルチューブ内で１０ｍＬのＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まないハンクス溶液（ＨＢＳＳ、Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２１−０２２−ＣＭ）を用いて静かに１回洗浄した。洗浄後、０．２５％トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５０９０−０４６）および０．１％デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ  Ｉ、Ｓｉｇｍａカタログ番号ＤＮ−２５）の溶液５ｍＬをチューブ内の組織に加えた後、これを３７℃で１５分間インキュベートした。インキュベーションおよび酵素消化の後、組織を氷冷ＨＢＳＳで３回洗浄した。洗浄後、０．１％のＤＮａｓｅ  Ｉの溶液３ｍＬをチューブに加え、ガラス製パスツールピペットを用いて組織をゆっくり１２回取り出し、つづいて５００×ｇで１０分間遠心分離した。細胞ペレットを培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号２１１０３−０４９）、２％のＢ２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１７５０４−０４４）、０．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２５−００５−Ｃｌ）、２５μＭ  Ｌ−グルタミン酸（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｇ１２５１）および１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５０７０−０６３）に再懸濁化した。その後、細胞懸濁液を、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６ウェルのプレートに、１０００００細胞／ウェルでプレーティングした。プレーティングの２４時間後、培地の半分を取り出し、上記どおりであるがグルタミン酸を含まない培地で置き換えた。細胞を、５％のＣＯ２を含む３７℃の加湿インキュベーターで保持し、６〜１０日目の間に使用した。
【０５３３】
[00318]アッセイ条件。化合物Ｉ−１を、１００％  ＤＭＳＯ中で最終アッセイ濃度の１００倍に希釈した。アッセイの直前に、化合物Ｉ−１を、１００μＭ  ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート（最終アッセイ濃度の１０倍）を含有するＨＢＳＳ（カルシウムおよびマグネシウム含有）（最終アッセイ濃度の１０倍）中に１０倍希釈した。培地を取り出し、細胞を９０μＬ  ＨＢＳＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２１−０２３−ＣＶ）で１回洗浄した。その後、３７℃において細胞を９０μＬ  ＨＢＳＳで３０分間インキュベートした。。試験品／ＨＢＳＳ／ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエートプレートから１０μＬを細胞に加え、これを３７℃でさらに３０分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であり、最終ＤＥＴＡ−ＮＯＮＯエート濃度は１０μＭであり；最終化合物Ｉ−１濃度は、１００００ｎＭ、１０００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ、および０．０ｎＭであった。培地を取り出し、細胞を溶解し、Ｃｉｓｂｉｏプロトコル（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＣＲＥＢ（Ｓｅｒ１３３）カタログ番号６４ＣＲＥＰＥＧ）に従ってアッセイを実施し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてプレートを読んだ。
【０５３４】
[00319]データ解析。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアｖ．７を用い、４パラメーターフィット（ｌｏｇ（アゴニスト）対反応−変数勾配）で解析した。ＥＣ５０を曲線フィットから内挿し、化合物Ｉ−１が最大反応の５０％を引き起こす濃度として定義する。
【０５３５】
[00320]結果。化合物Ｉ−１によって刺激されたＳｅｒ１３３でのＣＲＥＢのリン酸化は濃度依存性であり、ＥＣ５０は３．０ｎＭであった。９５％信頼区間は０．５ｎＭ〜１７．８ｎＭであった。
【０５３６】
[00321]実施例１３−疼痛モデルおよび試験における本発明の化合物の評価
[00322]目的。急性および持続性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛および内臓痛における本発明の化合物の有効性を評価する。
【０５３７】
[00323]材料および方法：急性および持続性疼痛
[00324]足加圧試験(Paw Pressure Test)。静的機械的痛覚過敏を測定した。本試験では、平面と先端が尖っていないポインターの間で後足に次第に圧を加えていくことが必要である。化合物の鎮痛作用を評価するために、動物の後足の一方に注射による炎症または結紮による損傷を与え、もう一方の後足には損傷および炎症を起こさせなかった。装置で後足に間断なく次第に力を加えた。反応域を、後足を引っ込める、および／または声を発するのに要する圧力（ｇ）として決定した。実験者は動物を丁寧に扱い、静的機械的痛覚過敏を両後足について２回評価した。
【０５３８】
[00325]テイルフリック試験(Tail Flick Test)。尾部に放射熱を加えた。ラットは不快に感じたら、尾を突然動かす（テイルフリック）ことにより反応した。これにより、刺激と、動物反応時間または侵害反応潜伏時間（刺激の最初から動物応答の検出までの期間）による測定用のタイマーは、自動的に停止した。組織損傷を防ぐため、カットオフを予め１０秒に決定した。
【０５３９】
[00326]酢酸試験。０．６％酢酸溶液をラットに腹腔内注射（１０ｍＬ／ｋｇ）することにより、腹部収縮を誘発させた。のたうち（痛みによる体の捻りまたは捩り）がみられた数を、注射後５分〜１５分に記録した。
【０５４０】
[00327]ホルマリン試験。２．５％ホルマリン溶液を、足底下(subplantar)経路により右後足に注射した。疼痛挙動の採点は、ラットにおいて３分おきに３６分間、以下の採点に従って実施した：
０＝注射した後肢の挙動は体を支えるのに正常である
１＝注射した足が床に少しだけ触れると、体を軽く支えるか、支えない
２＝注射した足を完全に引っ込める
３＝注射した足を舐める、噛むまたは振るわす
[00328]材料および方法：炎症性疼痛
[00329]カラゲナン。導入：侵害受容閾値を評価する３時間前に、足加圧試験を用いて、１００μＬの２％カラゲナン懸濁液を右後足の足底面に注射した。その後、足加圧試験を上記のように実施した。
【０５４１】
[00330]カオリン。導入：ラットにおいて、ガス麻酔下（３．５％イソフルラン／３Ｌ／分）で１０％カオリン懸濁液を右後足の膝関節に関節内注射することにより、片側関節炎を誘発させた。歩行スコア：歩行スコアは、カオリン投与の３時間３０分後に以下により評価した：
０：正常歩行
１：軽度の能力障害
２：足を上げるのが一時的に止まる
３：隆起した足(elevated paw)
[00331]材料および方法：術後疼痛：Ｂｒｅｎｎａｎモデル
[00332]手術：手術はガス麻酔下（３．５％イソフルラン／３Ｌ／分）で行った。すべてのラットで、左後足の足底面を暴露し、外科用ナイフを用い、踵の近似端から０．５ｃｍの位置から開始して足指まで、足の足底面の皮膚および筋膜を通して、縦１ｃｍの切開を作製した。足底筋は隆起し縦に切り込まれたが、挿入は無傷のままであった。軽く加圧して出血させた後、皮膚を２本の縫合糸で縫い合わせた。手術後、動物をケージで回復させた。
【０５４２】
[00333]電子的Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験：手術の２４時間後に電子的Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を用いて、接触性アロディニアを評価した。試験では、後足の足底面に次第に加圧していくことが必要であった。装置で後足に間断なく力を加えた。反応域を、後足を引っ込めるのに要する圧力（ｇ）として決定した。各反応域測定を、両後足に関し、約２〜３分間核で３回繰り返した。
【０５４３】
[00334]急性および持続性疼痛、炎症性疼痛、および術後疼痛モデル、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ−１で処置した動物の試験の結果は顕著であった。これを以下に示す。
【０５４４】
[00335]結果。
【０５４５】
【表２６】
2019526582.tif 000118
【０５４６】
【表２７】
2019526582.tif 000119
【０５４７】
試験：処置の１２０分後。Ｎ＝４／モデル／試験。結果を、各群に関し、ビヒクル処置動物の平均値から計算した活性の百分率として表し、試験に応じて非実験動物、対照足、またはカットオフと比較する。
【０５４８】
[00336]結論。化合物Ｉ−１は、急性疼痛のホルマリン試験において効果を示した。化合物Ｉ−１は、炎症性疼痛のカラゲナンおよびカオリンモデルにおいて効果を示した。化合物Ｉ−１は、術後疼痛試験において効果を示した。
【０５４９】
[00337]実施例１４．糖尿病性神経障害のラットモデル（ＳＴＺモデル）における化合物Ｉ−１の単回および反復投与の抗痛覚過敏作用
[00338]目的。糖尿病性神経障害のラットモデル（ストレプトゾトシンモデル）における本発明の化合物の単回および反復投与の抗痛覚過敏作用を、ラットにおける足加圧試験を用いて評価する。ガバペンチンを内部コンパラトールとして用いる。アッセイをバリデートするために、モルヒネＨＣｌを標準物質として用いる。
【０５５０】
［00339］ヒトにおいて、神経障害痛の主要原因の１つは糖尿病性神経障害である。いくつかの糖尿病動物モデルが入手可能であるが、疼痛試験でもっとも一般的に用いられているのはストレプトゾトシンモデルである。この実験モデルでは、糖尿病を誘発し、結果的に痛覚過敏およびアロディニアをもたらすストレプトゾトシンの腹腔内注射により、神経障害がラットで再生されている（Ｒａｋｉｅｔｅｎ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９６３（Ｒｅｐ．２９）：９１参照）。７日後（Ｄ７）、糖尿病動物は、体重損失、多渇症およびポリ尿素に関連する血糖の著しい上昇を示した。動物は機械的痛覚過敏を発症し、これは、機械的侵害刺激（足加圧試験）を用いて１８日後に測定することができた（Ｒａｎｄａｌｌ  ＬＯおよびＳｅｌｉｔｔｏ  ＪＪ，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，１９５７（１１１）：４０９−４１９参照）。
【０５５１】
[00340]材料
[00341]動物。糖尿病誘発日の体重が２１０〜３００ｇであった七十（７０）匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＰＦ状態、Ｊａｎｖｉｅｒ、フランス）を用いた。ラットを温度（２０〜２４℃）および相対湿度（４５％〜６５％）が制御された部屋に収容し、１２時間（午前６：３０〜午後６：３０）点灯／１２時間消灯の人工的昼／夜周期に順化させた。ラットは水道水に自由に近づくことができ、ペレット状完全飼料を随時与えた（標準Ａ０４、Ｓ．Ａ．Ｆ．Ｅ．）。動物は１ケージ（ケージタイプＥ）に３匹収容し、試験前に少なくとも５日間にわたり順化させた。各ラットはテイルマーキングにより識別した。動物施設はＳＰＦ状態であったので、試験の結果を妨害する可能性があるレベルにおいて、食餌、水または寝床に混在物が存在していたと考える理由はなかった。
【０５５２】
[00342]試薬。ストレプトゾトシン（ＳＴＺ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）は、クエン酸（クエン酸三ナトリウム塩、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）緩衝液  １ｍＭ  ｐＨ４〜４．５（注射用水中で）中の溶液として即座に調製した。０．９％ＮａＣｌをガバペンチン（Ｚｈｅｊｉａｎｇ  Ｅｘｃｅｌ  ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）のビヒクルとして用いた。モルヒネＨＣｌ（Ｆｒａｎｃｏｐｉａ）および化合物Ｉ−１。インスリン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）は０．９％  ＮａＣｌ中１０ＵＩ／ｍＬで調製した。
【０５５３】
[00343]装置。Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（著作権）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｓ．Ａ．、フランス）およびＡｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（登録商標）試験片（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｓ．Ａ．、フランス）を血糖の測定に用いた。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ａｎａｌｇｅｓｉｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を足加圧試験に用いた。
【０５５４】
[00344]データ処理：ＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェア  バージョン３．５（ＳＰＳＳ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｅｒｋｒａｔｈ、ドイツ）  Ｌａｂ  Ｘ  ｄｉｒｅｃｔソフトウェア  バージョン２．４（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ、フランス）
[00345]方法。
【０５５５】
[00346]疼痛試験。静的機械的痛覚過敏を、足加圧試験またはＲａｎｄａｌｌ  ＆  Ｓｅｌｉｔｔｏ試験（Ｒａｎｄａｌｌ  ＬＯおよびＳｅｌｉｔｔｏ  ＪＪ，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ，１９５７（１１１）：４０９−４１９参照。その教示を本明細書中で参考として援用する）を用いて評価した。本試験では、平面と先端が尖っていないポインターの間で後足に次第に圧を加えていくことが必要である。本試験は、通常、化合物の鎮痛作用を評価するために、後足の一方に注射による炎症または結紮による損傷を与え、もう一方の後足は正常なままである動物を用いて行われる。装置で間断なく次第に力を加えていき、反応域を、後足を引っ込める、および／または声を発するのに要する圧力（ｇ）として決定する。実験において、実験者は動物を丁寧に扱い、静的機械的痛覚過敏を評価する。各反応域を両方の後足について測定した。
【０５５６】
[00347]実験設計。各群１０匹の７つの実験群を用いる：
群１：模擬動物（クエン酸緩衝液）／ビヒクル、経口、溶液、１８日目〜２１日目（Ｄ１８〜Ｄ２１）に毎日
群２：ＳＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）／ビヒクル、経口、溶液、Ｄ１８〜Ｄ２１に毎日
群３：ＳＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）／化合物Ｉ−１（１ｍｇ／ｋｇ、経口）、溶液、Ｄ１８〜Ｄ２１に毎日
群４：ＳＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）／化合物Ｉ−１（３ｍｇ／ｋｇ、経口）、溶液、Ｄ１８〜Ｄ２１に毎日
群５：ＳＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）／化合物Ｉ−１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口）、溶液、Ｄ１８〜Ｄ２１に毎日
群６：ＳＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）／ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）、０．９％  ＮａＣｌ中、溶液、試験日（Ｄ１８〜Ｄ２１）に短時間
群７：ＳＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）／モルヒネ（４ｍｇ／ｋｇ、皮下）、０．９％  ＮａＣｌ中、溶液、試験日（Ｄ１８〜Ｄ２１）に短時間
ビヒクル、化合物Ｉ−１は５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。ガバペンチンは１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。モルヒネＨＣｌは皮下投与した（５ｍＬ／ｋｇ）。用量は遊離活性物質について表している。投与および試験は、模擬群およびモルヒネ処置群を除き処置内容を知らない実験者によって順不同で行われた。
【０５５７】
[00348]手順。
[00349]導入。Ｄ０にストレプトゾトシン（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を単回腹腔内注射することにより、慢性末梢神経障害を誘発させた。血糖測定後、６つの実験群をストレプトゾトシンで処置し、１群をクエン酸緩衝液  １ｍＭ（ストレプトゾトシンのビヒクル）で処置した。Ｄ７に血糖を測定し、＞２５０ｍｇ／ｄＬのレベルを有するラットの皮下に、インスリン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）、２ＩＵ／ラット）を、過剰な悪液質を防ぐために、週３回、Ｄ７〜８からＤ１４は２日おきに、Ｄ１８は１日の終わりに、そしてＤ２０に注射した。Ｄ７に、血糖が＜２５０ｍｇ／ｄＬである動物を再びストレプトゾトシン（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で処置した。血糖をＤ１４に測定し、＞２５０ｍｇ／ｄＬのレベルを有するラットを、インスリン（Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）、２ＩＵ／ラット）で、週３回、Ｄ１４〜Ｄ１９に２日おきに注射により処置した。
【０５５８】
[00350]挙動試験。ＳＴＺ動物をＤ１８に選択し（ベースライン）、Ｄ１８およびＤ２１に試験（動物投与および挙動試験）した。時間的経過は以下の通りであった：
[00351]０日目（Ｄ０）、ストレプトゾトシン（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の注射による糖尿病誘発の前に血糖を測定して、試験対象基準（血糖＜１５０ｍｇ／ｄＬ）を満たす動物を選択した。
【０５５９】
[00352]Ｄ７およびＤ１８に、血糖を測定して、血糖が２５０ｍｇ／ｄＬを超える動物を選択した（群番号１の模擬動物を除く）。
[00353]Ｄ１８に、侵害反応域（声を発する、または足を引っ込める）を全群で測定して、試験対象基準を満たす動物を選択した：２０ｇ＜足を引っ込める反応域＜２４０ｇ。足を引っ込める反応域が両後足で２８０ｇ〜５２０ｇを包含される模擬動物は選択した。＜２００ｇまたは＞４００ｇの体重を有する動物は試験から除外した。
【０５６０】
[00354]Ｄ１８に、ビヒクル、化合物Ｉ−１、ガバペンチンおよびモルヒネを与える（Ｔ０）。ビヒクル、化合物Ｉ−１、ガバペンチンおよびモルヒネの抗痛覚過敏作用を、薬物投与の６０、１２０、１８０および２４０分後に、足加圧試験を用いて両後足で評価した。モルヒネ処置動物は投与３０分後にも試験したが、モルヒネは処置６０分後に著しい抗痛覚過敏作用を示したので、これらのデータは用いなかった。
【０５６１】
[00355]１〜５群のラットは、Ｄ１９、Ｄ２０およびＤ２１に毎日の処置を受けた。
[00356]Ｄ２１に、毎日の処置の前に全群で血糖および侵害反応域を測定した。ビヒクル、化合物Ｉ−１、ガバペンチンおよびモルヒネを与えた（Ｔ０）。モルヒネの抗痛覚過敏作用は、足加圧試験を用いて投与３０分後、そしてビヒクル、化合物Ｉ−１、ガバペンチンおよびモルヒネ投与後１２０分に評価した。
【０５６２】
[00357]データ表示および統計的解析。結果を以下のように表す：
[00358]各群についてグラムでの接触圧で示される足を引っ込める反応域は、個々の足を引っ込める反応域から計算した。足を引っ込める反応域の変動の百分率は、ビヒクル処置群の平均値から計算した。
【０５６３】
[00359]試験物質（１以上）および標準物質の統計効果を決定するために、結果の正規分布に応じて、パラメトリックまたはノンパラメトリック検定によりデータを解析した。有意水準を以下に示す。
【０５６４】
[00360]結果。
[00361]Ｄ１８に、０分では、ＳＴＺで処置した全群が、正常ラットの侵害反応域が約３５０ｇと比較して、侵害反応域約２００ｇで、痛覚過敏を有していた。物質（すなわち、ビヒクル、１、３または１０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１、ガバペンチンおよびモルヒネ）の投与後６０分に、ガバペンチン（２７６±６．６、ｐ＜０．０１）、モルヒネ（４２０±３５  ｐ＜０．００１）および１０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１（３２８±３２．６、ｐ＜０．００１）の侵害反応域は、ビヒクルのみの処置群と比較して、統計的に異なり有効性を示した。同様に、１２０分では、ガバペンチン（３０２±１７．７、ｐ＜０．００１）、モルヒネ（３１７±２７．６  ｐ＜０．００１）および１０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１（３８７±３０．２、ｐ＜０．００１）の侵害反応域は、ビヒクルのみの処置群と比較して、統計的に異なり、有効性を示した。１８０分までに、１０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１（３１９±２３．１、ｐ＜０．００１）の侵害反応域のみが、ビヒクルのみの処置群と比較して、有効であり、統計的に異なっていた。投与後２４０分までに、ビヒクルと比べて統計的に顕著であった群はなかった。Ｄ２１に、物質投与前のベースラインにおいて、１０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１（２５９±２５．６、ｐ＜０．０１）の侵害反応域のみが、ビヒクルのみの処置群と比較して統計的に異なっており、抗痛覚過敏作用がＣｍにおいて依然として存在していることを示した。Ｄ２１の投与後１２０分までに、ガバペンチン（２７４±１９．２、ｐ＜０．０１）、モルヒネ（２８３±１６．１  ｐ＜０．００１）および１０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｉ−１（３４６±２０．５、ｐ＜０．００１）の侵害反応域は、ビヒクルのみの処置群と比較して、統計的に異なっており、有効性を示した。
【０５６５】
[00362]結論。化合物Ｉ−１は、１０ｍｇ／ｋｇで試験した場合、糖尿病性神経障害のＳＴＺモデルにおいて抗痛覚過敏性応答を示した。疼痛における効果は、少なくともモルヒネおよびガバペンチンに匹敵する部レルで、最大３時間にわたり短時間観察された。３日間の投与後、化合物Ｉ−１は、Ｃｍｉｎで試験したときに疼痛における有効性を示し、長期効果を示した。また、投与の４日後に試験した場合、化合物Ｉ−１は、神経障害痛のＳＴＺモデルにおいて有効性を維持していた。
【０５６６】
[00363]本発明のさまざまな態様を、以下の文章に記載することができる。上記で説明したように、医薬的に許容しうる塩は、“医薬的に許容しうる塩”というフレーズが書かれていなくても、これらの態様に包含されることを理解すべきである。
【０５６７】
［１］．  式Ｉの化合物。
［２］．  Ｗが環Ｂであり、化合物が式ＩＩＢの１つである、上記［１］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５６８】
［３］．  ｎが、１または２から選択される整数であり、各ＪＢが、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲＢまたは−ＯＲＢ１から選択される、上記［１］もしくは［２］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５６９】
［４］．  ｎが１である、上記［１］、［２］もしくは［３］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［５］．  ｎが２である、上記［１］、［２］もしくは［３］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７０】
［６］．  各ＪＢが、独立してハロゲン原子から選択される、上記［１］、［２］、［３］、［４］もしくは［５］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［７］．  各ＪＢが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［６］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７１】
［８］．  各ＪＢがフルオロである、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］もしくは［７］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［９］．  各ＪＢがＣ１−４アルキルである、上記［１］、［２］、［３］、［４］もしくは［５］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７２】
［１０］．  各ＪＢがエチルまたはメチルから選択される、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］もしくは［９］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［１１］．  各ＪＢがメチルである、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［９］もしくは［１０］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７３】
［１２］．  一方のＪＢがフルオロで、もう一方のＪＢがクロロである、上記［１］、［２］、［３］、［５］、［６］もしくは［７］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７４】
［１３］．  ｎが０である、上記［１］もしくは［２］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［１４］．  環Ｂがフェニルである、［１］〜［１３］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７５】
［１５］．  ｎが１または２である、上記［１］〜［３］、［６］〜［１２］、もしくは［１４］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［１６］．  ＪＢが、環Ｂと分子のコアとの間のメチレンリンカーの付着部に対しオルト位にあり、ＪＢがハロゲンである、上記［１］〜［１２］、［１４］もしくは［１５］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７６】
［１７］．  環Ｂが６員ヘテロアリール環である、上記［１］〜［１３］、［１５］もしくは［１６］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［１８］．  環Ｂがピリジル環である、上記［１］〜［１３］もしくは［１５］〜［１７］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７７】
［１９］．  環Ｂがピリミジニル環である、上記［１］〜［１３］もしくは［１５］〜［１７］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［２０］．  Ｗが存在せず、化合物が式ＩＩＡの１つである、上記［１］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７８】
［２１］．  ＪＢが、最大５事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルキル鎖である、上記［１］もしくは［２０］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［２２］．  ＪＢが、最大５事例のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−２アルキル鎖である、上記［１］、［２０］もしくは［２１］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５７９】
［２３］．  ＪＢが、３事例のフッ素によって置換されていてもよいエチル鎖である、上記［１］、［２０］、［２１］もしくは［２２］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８０】
［２４］．  ＪＢが、５事例のフッ素によって置換されていてもよいエチル鎖である、上記［１］、［２０］、［２１］もしくは［２２］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８１】
［２５］．  Ｇ、ＺおよびＱがそれぞれＮである、上記［１］〜［２４］、または本発明の他の態様に従った化合物。
［２６］．  化合物が、式ＩＩＩの１つ、またはその任意の互変異性体である、上記［１］〜［１９］もしくは［２５］、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８２】
［２７］．  Ｒ１１が、Ｈ、ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ２Ｒｂ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−ＳＯ２Ｒｂ２、−ＳＲｂ２、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ヒドロキシル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、独立して０〜２個の存在のＲｂ２で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいフェニル、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい５または６員ヘテロアリール、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクリルである、上記［１］〜［２６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８３】
［２８］．  Ｒ１１が、Ｈであるか、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、上記［１］〜［２７］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８４】
［２９］．  Ｒ１１が、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、上記［１］〜［２８］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８５】
［３０］．  Ｒ１１が、独立して０〜３個の存在のＲ１５で置換されていてもよいメチルである、上記［１］〜［２９］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物
。
【０５８６】
［３１］．  各事例においてＲ１５がハロである、上記［１］〜［３０］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
［３２］．  各事例においてＲ１５がフルオロである、上記［１］〜［３１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８７】
［３３］．  Ｒ１１が非置換メチルである、上記［１］〜［３０］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
［３４］．  Ｒ１１が、２個の存在のＲ１５で置換されているメチルである、上記［１］〜［３２］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８８】
［３５］．  Ｒ１１が−ＣＦ２Ｈである、上記［１］〜［３２］もしくは［３４］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
［３６］．  Ｒ１１が、独立して３個の存在のＲ１５で置換されているメチルである、上記［１］〜［３２］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５８９】
［３７］．  Ｒ１１が−ＣＦ３である、上記［１］〜［３２］もしくは［３６］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
［３８］．  Ｒ１１が、独立して０〜５個の存在のＲ１５で置換されていてもよいエチルである、上記［１］〜［２９］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５９０】
［３９］．  ｑが０である、上記［１］〜［３８］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
［４０］．  環ＥおよびＡによって形成されるコアが以下から選択される、上記［１］〜［３９］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物：
【０５９１】
【化９１】
2019526582.tif 000120
【０５９２】
【化９２】
2019526582.tif 000121
【０５９３】
［式中、記号＊が付いているＣ原子は、Ｇ、ＺおよびＱを含有する環への付着点を表し；記号＊＊が付いているＣ原子は、２事例のＪの付着点を表す］。
［４１］．  環ＥおよびＡによって形成されるコアが以下から選択される、上記［１］〜［４０］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５９４】
【化９３】
2019526582.tif 000122
【０５９５】
［４２］．  各事例のＪＣが水素である、上記［１］〜［４１］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
［４３］．  化合物が、表１に挙げた化合物から選択される、上記［１］〜［４２］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物。
【０５９６】
［４４］．  少なくとも１つの医薬的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーと、上記［１］〜［４２］のいずれか１つ、または本発明の他の態様に従った化合物とを含む、医薬組成物。
【０５９７】
［４５］．  中枢神経系の疾患、健康状態または障害疾患から選択される疾患、健康状態または障害の処置方法であって、該方法が、治療的有効量の上記［１］〜［４３］のいずれかの化合物、または上記［４４］の医薬組成物、または本発明の他の態様に従った化合物を、処置を必要としている被験対象に投与することを含む方法、これに関し、該疾患、健康状態または障害は、以下から選択される：
・アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、混合型認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（または舞踏病、ＨＤ）、またはＨＤに関連する認知欠損；多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；
・神経障害痛；
・双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害；
・脳への外傷性（非開放性または開放性、貫通性頭部損傷、例えば、振盪症およびＣＴＥ）または非外傷性（脳卒中（とりわけ虚血性脳卒中）、動脈瘤、低酸素症）損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全；
・筋緊張異常、例えば、全身性、局所性、分節性、性的、中間型、急性筋緊張異常反応、および遺伝性／原発性筋緊張異常；ならびに運動障害、例えば、急性、慢性／晩発性、および非運動性およびレボドーパ誘発性運動障害（ＬＩＤ）；
・シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害；
・ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症（アンフェタミン、アヘンまたは他の物質を含む）および物質乱用。
【０５９８】
［４６］．  疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルー・ゲーリック病）、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、混合型認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー型認知症（皮質下動脈硬化性脳症）、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬまたはＣＡＤＡＳＩＬ症候群）、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症（軽度認知障害、ＭＣＩ）、緑内障、ハンチントン病（または舞踏病、ＨＤ）、またはＨＤに関連する認知欠損；多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患（進行性核上性麻痺）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選択される、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
【０５９９】
［４７］．  疾患、健康状態または障害が神経障害痛である、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
［４８］．  疾患、健康状態または障害が、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、または外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される精神医学的、精神的、気分的または情動的障害である、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
【０６００】
［４９］．  疾患、健康状態または障害が、脳への外傷性または非外傷性損傷、あるいは脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全から選択される、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
【０６０１】
［５０］．  疾患、健康状態または障害が、アルツハイマー病または前アルツハイマー病、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病から選択される、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
【０６０２】
［５１］．  疾患、健康状態または障害が、筋緊張異常または運動障害から選択される、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
［５２］．  疾患、健康状態または障害が、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、例えば、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害および小児期崩壊性障害から選択される、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
【０６０３】
［５３］．  疾患、健康状態または障害が、ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症（アンフェタミン、アヘンまたは他の物質を含む）および物質乱用から選択される、上記［４５］または本発明の他の態様に従った方法。
【０６０４】
［５４］．  疾患、健康状態または障害の処置方法、該方法は、処置を必要としている被験対象に、治療的有効量の上記［１］〜［４３］のいずれかの化合物、または上記［４４］もしくは本発明の他の態様に従ったの医薬的に許容しうる組成物を投与することを含み、これに関し、該疾患、健康状態または障害は、以下から選択される：
・高血圧および冠動脈血流量減少に関連する障害、急性および慢性冠動脈血圧上昇、動脈高血圧、心臓および腎臓の合併症に起因する血管障害、心疾患、脳卒中、脳虚血、腎不全、抵抗性高血圧、糖尿病性高血圧、うっ血性心不全、拡張期または収縮期機能障害、冠動脈機能不全、不整脈、心室前負荷の減少、心肥大、心不全／心腎症候群、門脈圧亢進、内皮機能不全または損傷；
・血栓塞栓性障害、虚血、心筋梗塞、脳卒中、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、閉塞性血栓性血管炎、安定または不安定狭心症、冠動脈痙攣、異型狭心症、プリンツメタル狭心症、血栓溶解療法後の再狭窄の予防、血栓形成障害；
・以下から選択される中枢神経系疾患、健康状態または障害：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、認知症、血管性認知症、混合型認知症、血管性認知障害、ビンスワンガー型認知症、皮質下梗塞および白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、前頭側頭葉変性症または認知症、ＨＩＶ関連認知症（例えば、無症候性神経認知障害（ＡＮＩ）、軽度神経認知障害（ＭＮＤ）、およびＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）（ＡＩＤＳ認知症症候群［ＡＤＣ］またはＨＩＶ脳症ともよばれる）、レビー小体型認知症、初老期認知症、緑内障、ハンチントン病、またはＨＤに関連する認知欠損；多発性硬化症、多系統萎縮症、パーキンソン病、パーキンソニズム・プラス、脊髄小脳運動失調症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー疾患、注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病または前アルツハイマー病、軽度〜中等度のアルツハイマー病または中等度〜重度のアルツハイマー病、外傷性（非開放性または開放性、貫通性頭部損傷）脳損傷（ＴＢＩ）、脳への非外傷性（脳卒中、動脈瘤、低酸素症）損傷、脳損傷または神経変性疾患に起因する認知機能障害または機能不全、筋緊張異常、運動障害、シナプス可塑性およびシナプスプロセスの相対的低下によって特徴付けられる障害、脆弱Ｘ、レット障害、ウィリアムズ症候群、レンペニング症候群、自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉症、アスペルガー症候群、広汎性発達障害、小児期崩壊性障害、神経障害痛、双極性障害、統合失調症、一般的精神病、薬物誘発性精神病、妄想性障害、分裂情動性障害、強迫性障害、抑うつ障害、不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、ケモブレイン、レボドーパ誘発性常習性挙動、アルコール依存症、麻薬依存症または物質乱用； 
・末梢動脈疾患、末梢閉塞性動脈疾患、末梢血管疾患、筋緊張亢進、レイノー症候群または現象、重篤な下肢虚血、血管炎、末梢塞栓症、間欠性跛行、血管閉塞性発症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、微小循環異常、血管漏出または透過性の制御；
・ショック、敗血症、心原性ショック、白血球活性化の制御、血小板凝集の阻害または調節；
・肺高血圧、肺動脈高血圧、関連する肺血管リモデリング、限局性血栓症、右心肥大、肺筋緊張亢進、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、嚢胞性線維症、気管支収縮または肺気管支収縮、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、肺移植；
・以下に付随または関連する肺高血圧：左心室機能不全、低酸素血症、ＷＨＯグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの高血圧、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞性疾患、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、睡眠時無呼吸、肺胞低換気障害、高高度への慢性的暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形成、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症（腫瘍、寄生生物または異物に起因する）、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管血管腫症、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および圧縮肺血管（腺症、腫瘍または線維化性縦隔炎に起因するものなど）；
・アテローム性動脈硬化症（例えば、内皮損傷、血小板および単球の付着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連するもの）、再狭窄（例えば、血栓溶解療法、経皮経腔的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経腔的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後に発現するもの）、炎症；
・メタボリックシンドロームに関連する心臓血管疾患（例えば、肥満、脂質異常症、糖尿病、高血圧）、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、脂肪肝疾患、肝炎、子癇前症、多嚢胞腎疾患進行、皮下脂肪、肥満；
・慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維コラーゲンおよび全コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；壊死炎症性および／または免疫由来の肝疾患；慢性腎疾患または腎機能不全（例えば、蓄積／沈着および組織損傷、進行性硬化症、糸球体腎炎に起因するもの）に起因する腎線維症および腎不全；前立腺肥大全身性硬化症；心臓間質性線維症；心臓のリモデリングおよび線維症；心肥大；非アルコール性脂肪肝炎またはＮＡＳＨ；
・虚血、再潅流傷害；臓器移植、肺の移植、肺移植、心臓移植に関連する虚血／再潅流；外傷患者における代用血液維持；
・勃起障害；インポテンス；早漏；女性性的機能不全、膣萎縮、性交疼痛、萎縮性膣炎；良性前立腺過形成（ＢＰＨ）または肥大または拡大；膀胱出口閉塞；膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、過活動膀胱、神経因性膀胱および失禁；糖尿病性腎症；
・緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症（増殖性および非増殖性を含む）、眼瞼炎、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群；
・難聴、部分的または全体的聴力損失；部分的または全体的聴覚消失；耳鳴り；雑音性聴力損失；
・真皮線維症、強皮症、皮膚線維症；
・微小血管潅流改善（例えば、損傷後、周術期ケアにおける炎症性応答に対抗するため）、裂肛、糖尿病性潰瘍；ならびに、
がん転移、骨粗鬆症、胃不全麻痺；機能性消化不良；糖尿病性合併症、内皮機能不全に関連する疾患、酸化窒素産生減少に関連する神経障害、アカラシアまたは食道アカラシア。
【０６０５】
［５５］．  疾患、健康状態または障害の処置または予防を必要としている被験対象におけるその処置または予防方法であって、治療的有効量の上記［１］〜［４３］のいずれかの化合物、または上記［４４］もしくは本発明の他の態様に従った医薬的に許容しうる組成物を、単独または併用療法で投与することを含む方法、これに関し、該疾患または障害は、ｓＧＣの刺激またはＮＯもしくはｃＧＭＰもしくはその両方の濃度上昇から、あるいはＮＯ経路のアップレギュレーションから、利益を得るものである。
【０６０６】
［５６］．  さらに、治療薬に適した第２の量の添加剤を含む、上記［４４］〜［４５］のいずれか、または本発明の他の態様に従った方法。
[00364]例示するために典型的な態様について述べてきたが、上記記載および実施例は、本発明の範囲を制限するものとみなすべきではない。したがって、当業者なら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、さまざまな修正、適応および改変を思いつく可能性がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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