(57)【要約】本出願は、式ＩのＴｏｌｌ様受容体調節剤（例えば、ＴＬＲ８）化合物、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。上記化合物は、がんなどの過剰増殖性疾患またはＢ型肝炎およびＨＩＶなどのウイルス感染の処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を含む。2019529379.tif 000066
2019529379.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５２】
2019529379.tif 000058
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり；
各ＲＸは、独立して、−ＯＲＹ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＹは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
Ｃ５〜６シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている１個のフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロシクリルは、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ８は、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ５〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
各ＲＺは、独立して、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
但し、式Ｉは、
【化５３】
2019529379.tif 000059
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが、ＣＨまたはＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１または３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルコキシである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各ＲＸが、独立して、ＯＲＹ、モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリダジニルであり、各モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびピリダジニルが、独立して、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、またはフルオロで必要に応じて置換されており；式中、ＲＹは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、６員シクロアルキルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個の、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル；または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、ピラジニル、ピリジニル、またはチエニルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成し、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
フェニルが、１から３個のハロゲンで必要に応じて置換されており；
５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
５から６員ヘテロシクリルが、１から３個の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されている、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉが、式ＩＩ
【化５４】
2019529379.tif 000060
によって表される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉが、式ＩＩＩ
【化５５】
2019529379.tif 000061
によって表される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、
【化５６】
2019529379.tif 000062
を形成し、式中、Ｒ５は、必要に応じて存在する、請求項１から５または１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のフルオロで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、ピラジニル、チエニル、またはピリジニルを形成する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化５７】
2019529379.tif 000063
を形成し、式中、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ６は、必要に応じて存在する、請求項１から５または１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
【化５８−１】
2019529379.tif 000064
【化５８−２】
2019529379.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から５または１２から１４または１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１種または複数種の追加の薬剤が、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体７および８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤、インターフェロンアルファリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、組換えチモシンアルファ−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１種または複数種の追加の治療剤が、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン、およびラミブジンからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
ＴＬＲ８を調節する方法であって、ヒトに、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒトに、治療有効量の、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２８】
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３１】
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体７および８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤、インターフェロンアルファリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、組換えチモシンアルファ−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
過剰増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３９】
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記過剰増殖性疾患が、がんである、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
【請求項４３】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物の単位投薬量を含む、製造物品。
【請求項４４】
医学的治療に使用される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｏｌｌ様受容体を調節するのに使用される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ヒトのＨＩＶ感染を処置または予防するのに使用される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
ヒトの過剰増殖性疾患を処置するのに使用される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
ヒトのがんを処置するのに使用される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年９月２日に出願された米国仮出願第６２／３８３，１６２号の優先権の利益を主張し、その開示全体が、参照によって組み込まれる。
【０００２】
分野
本出願は、一般に、Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物、およびとりわけＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ８）を調節する医薬組成物、ならびにそれらを作製し使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、病原体の認識および先天性免疫の活性化において基本的な役割を演ずる。Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）は、主に骨髄性免疫細胞によって発現し、この受容体の活性化は、広範な免疫学的応答を刺激する。ＴＬＲ８のアゴニストは、骨髄性樹状細胞、単球、単球由来樹状細胞、およびクッパー細胞を活性化して、炎症促進性サイトカインおよびケモカイン、例えばインターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、およびインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）の生成をもたらす。そのようなアゴニストは、共刺激分子、例えばＣＤ８＋細胞、主要組織適合複合体分子（ＭＡＩＴ、ＮＫ細胞）、およびケモカイン受容体の、発現の増加も促進する。
まとめると、これらの先天性および適応性免疫応答の活性化は、免疫応答を誘導し、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、感染、がん、および免疫不全を含む様々な状態で治療上の利益を提供する。例えば、Ｂ型肝炎に関しては、プロフェッショナル抗原提示細胞（ｐＡＰＣ）および他の肝内免疫細胞上でのＴＬＲ８の活性化は、ＩＬ−１２および炎症促進性サイトカインの誘導と関連し、そのことがＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答を増大させ、肝内ＮＫ細胞を活性化し、抗ウイルス免疫の再構成を駆動することが予測される。例えば、Wille-Reece,  U.ら、J  Exp  Med  ２０３巻、１２４９〜１２５８頁（２００６年）；Peng,  G.ら、Science  ３０９巻、１３８０〜１３８４頁（２００５年）；Jo,  J.ら、PLoS  Pathogens  １０巻、ｅ１００４２１０頁（２０１４年）、およびWatashi,  K.ら、J  Biol  Chem  ２８８巻、３１７１５〜３１７２７頁（２０１３年）を参照されたい。
【０００４】
多種多様な疾患を処置する可能性を踏まえ潜在性を考慮すると、Ｔｏｌｌ様受容体、例えばＴＬＲ８の新規な調節剤が依然として求められている。オフターゲット傾向についての潜在性を低減した、強力で選択的なＴＬＲ８の調節剤が特に望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Wille-Reece,  U.ら、J  Exp  Med  ２０３巻、１２４９〜１２５８頁（２００６年）
【非特許文献２】Peng,  G.ら、Science  ３０９巻、１３８０〜１３８４頁（２００５年）
【非特許文献３】Jo,  J.ら、PLoS  Pathogens  １０巻、ｅ１００４２１０頁（２０１４年）
【非特許文献４】Watashi,  K.ら、J  Biol  Chem  ２８８巻、３１７１５〜３１７２７頁（２０１３年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、式Ｉ
【化１】
2019529379.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり；
各ＲＸは、独立して、−ＯＲＹ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＹは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
Ｃ５〜６シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている１個のフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロシクリルは、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ８は、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ５〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
各ＲＺは、独立して、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
但し、式Ｉは、
【化２】
2019529379.tif 000004
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の追加の治療剤を含む。
【０００８】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８を調節する方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む方法が提供される。
【０００９】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防する方法は、１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。
【００１０】
ある特定の実施形態では、ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法は、１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、上記個体は、Ｂ型肝炎に感染したヒトである。
【００１２】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする（in  thereof）個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法は、１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、上記個体は、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）に感染したヒトである。
【００１３】
ある特定の実施形態では、過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法であって、それを必要とする個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法は、１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、上記個体はヒトである。
【００１４】
ある特定の実施形態では、医学的治療に使用される本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１５】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防するのに使用される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、上記疾患または状態はウイルス感染である。
【００１６】
ある特定の実施形態では、Ｂ型肝炎を処置または予防するのに使用される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１７】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１８】
ある特定の実施形態では、Ｂ型肝炎を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１９】
上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物を含むキットも提供される。上記の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位用量を含む製造物品も提供される。本開示の化合物を調製する方法も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下の記述は、本開示が特許請求の範囲に記載された主題の具体例と見なされ、かつ添付される特許請求の範囲が例示される特定の実施形態に限定されるものではない、という理解の下で行われる。本開示の全体を通して使用される見出しは、便宜上提供されるものであり、特許請求の範囲を如何様にも限定するものではないと解釈されるべきである。任意の見出しの下で例示される実施形態は、任意の他の見出しの下で例示される実施形態と組み合わせてもよい。
Ｉ．定義
【００２１】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語には、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、親部分の結合点（point  of  attachment）を示すための便宜上のものであり；化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュ記号と共にまたはそのような記号なしで、示されてもよい。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、後に続く基がｕ個からｖ個の炭素原子を有することを示し、但し、ｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。
【００２２】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状飽和１価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１から１０個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜１０）アルキル）または１から８個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜８）アルキル）または１から６個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜６）アルキル）または１から４個の炭素原子（即ち、（Ｃ１〜４）アルキル）を有することができる。アルキル基の例には、限定するものではないがメチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される場合「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキルであって、アルキルの１個または複数個の水素原子が独立して、同じでも異なっていてもよいハロ置換基により置き換えられたアルキルを指す。例えば、Ｃ１〜８ハロアルキルは、Ｃ１〜８アルキルの水素原子の１個または複数個がハロ置換基により置き換えられているＣ１〜８アルキルである。ハロアルキル基の例には、限定するものではないがフルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される場合「アリール」という用語は、単一全炭素芳香環系、または炭素環の少なくとも１つが芳香族である多重縮合全炭素環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基が６から２０個の炭素原子、６から１４個の炭素原子、または６から１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族でありその他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（即ち、炭素環）、約９から２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。そのような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上の１個または複数個（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で、必要に応じて置換されている。多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。ある特定の原子範囲の員のアリール（a  certain  atom-range  membered  heteroaryl）（例えば、６〜１０員アリール）に言及するとき、原子範囲はアリールの合計環原子に関するものであることも理解されたい。例えば、６員アリールはフェニルを含み得、１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含み得る。アリール基の非限定的な例には、限定するものではないがフェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用される場合「ヘテロアリール」という用語は、単一芳香環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有し、その原子が酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、単一芳香環を指し；「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのそのような芳香環を有し、以下にさらに記載される、多重縮合環系も含む。このように、「ヘテロアリール」は、約１から６個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一芳香環を含む。硫黄および窒素原子は、上記環が芳香族であることを前提に、酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系には、限定するものではないがピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが含まれる。「ヘテロアリール」は、多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含み、ここで、上記にて定義されたヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して、多重縮合環系が形成される。このように、ヘテロアリール（単一芳香環または多重縮合環系）は、約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子をヘテロアリール環内に有する。そのような多重縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で１個または複数個（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。上記多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合、スピロ、および架橋結合を介して互いに接続することができる。上記多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続されてもよいことを理解されたい。ヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系に関する結合点（point  of  attachment）は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール多重縮合環系の任意の適切な原子にすることができることを理解されたい。ある特定の原子範囲の何員かのヘテロアリール（例えば、５から１０員ヘテロアリール）に言及するとき、原子範囲は、ヘテロアリールの全環原子に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されたい。例えば、５員ヘテロアリールはチアゾリルを含み得、１０員ヘテロアリールはキノリニルを含み得る。例示的なヘテロアリールには、限定するものではないがピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テト���ヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが含まれる。
【００２７】
「シクロアルキル」という用語は、３から２０個の環状炭素原子（即ち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば３から１２個の環状原子、例えば３から１０個の環状原子を有する単一飽和または部分不飽和全炭素環を指す。「シクロアルキル」という用語は、多重縮合飽和および部分不飽和全炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、シクロアルキルは、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６から１２個の環状炭素原子を有する二環式炭素環）、および多環式炭素環（例えば、最大約２０個の環状炭素原子を持つ三環式および四環式炭素環）などの、多環式炭素環を含む。多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合したスピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、および１−シクロヘキサ−３−エニルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される場合「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、単一飽和または部分不飽和非芳香環または非芳香複数環系であって、少なくとも１個のヘテロ原子を上記環内に有するもの（即ち、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を指す。他に指定しない限り、ヘテロシクリル基は、５から約２０個の環状原子、例えば３から１２個の環状原子、例えば５から１０個の環状原子を有する。このように、上記用語は、約１から６個の環状炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１から３個の環状ヘテロ原子とを上記環内に有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。上記多重縮合環系の環は、原子価要件によって可能とされたときに、縮合、スピロ、および架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環には、限定するものではないがアゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」は、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果には、限定するものではないが、疾患または状態に関連付けられる症状の緩和、および／または症状の程度の低減、および／または症状の悪化の予防が含まれる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、下記：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態から生ずる１つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を減じること）；ｂ）疾患または状態に関連付けられる１つまたは複数の症状の発症を遅くしまたは抑止すること（例えば、疾患または状態を安定化させ、疾患または状態の悪化または進行を遅延させること）；ならびにｃ）疾患または状態を軽減させること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を寛解させること、疾患の進行を遅延させること、クオリティオブライフを増大させること、および／または生存期間を延ばすことの、１つまたは複数を含む。
【００３０】
「本開示の化合物」は、本明細書に開示される化合物を含み、例えば本開示の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、および表１に列挙される化合物を含む。本開示の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、実施例１〜１４の化合物、および表１に列挙される化合物も含む。本開示の化合物は、実施例１〜１４の化合物も含む。
【００３１】
本明細書で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」は、該疾患または状態の発症を先延ばしし、妨げ、遅くし、抑制し、安定化し、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、処置がなされる疾患および／または個体の病歴に応じて、様々な時間の長さにすることができる。当業者に明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、個体が上記疾患または状態を発症しないという点で、事実上予防を包含することができる。例えば、ＡＩＤＳの発症を「遅延させる」方法は、この方法を使用しないときに比べて、所与の時間枠での疾患発症の確率を低減し、かつ／または所与の時間枠での上記疾患の程度を低減する方法である。そのような比較は、統計的に有意な数の被験体を使用した臨床研究に基づいてもよい。例えばＡＩＤＳの発症は、個体のＨＩＶ＋状態を確認すること、および該個体のＴ細胞数あるいはＡＩＤＳ発症の他の徴候、例えば極度の疲労、体重減少、持続性下痢、高熱、首、腋窩、もしく鼠径部におけるリンパ節の腫大、またはＡＩＤＳに関連付けられることが公知の日和見状態（例えば、機能する免疫系を持つ個体では一般に存在せずにＡＩＤＳ患者で生ずる状態）の存在を評価することなど、公知の方法を使用して検出することができる。発症は、最初は検出不能であり得る疾患の進行を指してもよく、出現、再発、および発生を含む。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」は、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発生から保護するレジメンを指す。このように、「予防」は、被験体における上記疾患の兆候が検出可能になる前の、該被験体への療法の施行（例えば、治療物質の投与）（例えば、被験体において検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）の不在下での、該被験体への治療物質の投与）に関する。上記被験体は、上記疾患または障害の発症または発生に関連付けられることが公知の１つまたは複数のリスク因子を有する個体など、上記疾患または障害を発症するリスクのある個体であってもよい。このように、ある特定の実施形態では、「ＨＢＶ感染を予防すること」という用語は、検出可能なＨＢＶ感染のない被験体に、抗ＨＢＶ治療物質を投与することを指す。抗ＨＢＶ予防的治療を目的とする被験体は、ＨＢＶウイルスに罹るリスクのある個体であってもよいことが理解される。このように、ある特定の実施形態では、「ＨＩＶ感染を予防すること」という用語は、検出可能なＨＩＶ感染のない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与することを指す。抗ＨＩＶ予防的治療を目的とする被験体は、ＨＩＶウイルスに罹るリスクのある個体であってもよいことが理解される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「リスクのある」個体は、処置がなされる状態を発症するリスクのある個体である。「リスクのある」個体は、検出可能な疾患または状態があってもなくてもよく、本明細書に記載されている方法の処置の前に、検出可能な疾患を示しても示さなくてもよい。「リスクのある」は、個体が、疾患または状態の発症に相関する測定可能なパラメーターであり、当技術分野で公知の、１つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを示す。これらリスク因子の１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子（複数可）のない個体よりも、上記疾患または状態を発症するより高い確率を有する。例えば、ＡＩＤＳのリスクのある個体は、ＨＩＶを有する個体である。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために被験体に投与されるときにそのような疾患の処置を行うのに十分な化合物の量を含む、所望の生物学的または医学的応答を引き出すのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置がなされる被験体の年齢、体重などに応じて様々である。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されるように、有効量は、１つまたは複数の用量であってもよく、即ち、単回用量または複数回用量が、所望の処置の終点を実現するのに必要とされ得る。有効量は、１種または複数種の治療剤を投与する文脈で考慮されてもよく、単剤は、１種または複数種の他の薬剤と併せて所望のまたは有益な結果を実現することができまたは実現される場合に、有効量で与えられると見なされ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わされた作用（相加または相乗効果）に起因して、必要に応じて低下させてもよい。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」は、その結合パートナー、典型的には受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、または当業者に理解されるものと実質的に類似の状況下で特定の結合パートナーの「アゴニスト」もしくは「アンタゴニスト」として受け入れられる因子もしくは物質との比較を行う本明細書の考察からの文献で明らかになってもよい。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導され、アロステリック効果を含むことができる、特定の効果または機能の増大に関して定義されてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アンタゴニスト」は、その結合パートナー、典型的には受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、または当業者に理解されるものと実質的に類似の状況下で特定の結合パートナーの「アゴニスト」もしくは「アンタゴニスト」として受け入れられる因子もしくは物質との比較を行う本明細書の考察からの文献で明らかになってもよい。阻害は、アンタゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導され、アロステリック効果を含むことができる、特定の効果または機能の低下に関して定義されてもよい。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「部分アゴニスト」または「部分アンタゴニスト」は、それぞれ十分にまたは完全にはアゴニスト的またはアンタゴニスト的でないその結合パートナーに、それぞれ刺激または阻害のレベルを提供する物質である。刺激、したがって阻害は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとして定義される任意の物質または物質のカテゴリーに関して本質的に定義されることが理解されよう。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「固有活性（intrinsic  activity）」または「効力」は、結合パートナー複合体の生物学的有効性の一部の尺度に関する。受容体の薬理学に関し、固有活性または効力が定義されるべき文脈は、結合パートナー（例えば、受容体／リガンド）複合体の文脈と、特定の生物学的結果に関係する活性の考察とに依存する。例えば、一部の状況では、固有活性は、関与する特定の第２のメッセンジャー系に応じて様々になり得る。そのような文脈的に特異的な評価がどこに関係し、それらが本開示の文脈にどのように関係し得るかは、当業者には明らかである。
【００３９】
「薬学的に許容される賦形剤」には、限定するものではないが、ヒトまたは飼育動物に使用することが許容されるとして米国食品医薬品局により認可されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、受容体の調節には、受容体のアゴニズム、部分アゴニズム、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、または逆アゴニズムが含まれる。
【００４１】
主題の化合物を名付けるのに本明細書で使用される命名法は、実施例および本明細書の他の箇所に示される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「共投与」は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後での、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を含み、例えば、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内での、本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本開示の化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間過ぎた後（例えば、１〜１２時間）、本開示の化合物の単位用量を投与する。
【００４３】
本明細書に記載されている化合物の、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、多形、およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、動物またはヒト用の医薬用途に適した医薬組成物を調製するのに有用な、化合物、塩、組成物、剤形、および他の材料を指す。
【００４４】
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として調製および／または製剤化されてもよい。薬学的に許容される塩は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有する化合物の遊離塩基形態の無毒性塩である。これらの塩は、無機または有機の酸または塩基に由来し得る。例えば、塩基性窒素を含有する化合物は、化合物と無機酸または有機酸とを接触させることにより、薬学的に許容される塩として調製され得る。薬学的に許容される塩の非限定的な例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。他の適切な薬学的に許容される塩のリストは、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１版、Lippincott  Wiliams  and  Wilkins、Philadelphia、Pa.、２００６年に見出される。
【００４５】
本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」の例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである）など、適切な塩基に由来する塩も含まれる。ナトリウム塩またはカリウム塩などの、塩基付加塩も含まれる。
【００４６】
本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物であって、炭素原子に結合している１からｎ個の水素原子が重水素原子またはＤによって置き換えられていてもよく、ｎが分子中の水素原子の数であるものも提供される。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を増大させ得、したがって、哺乳動物に投与したときに、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の半減期を延ばすのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１個または複数個の水素原子が重水素により置き換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
【００４７】
開示される化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉも含まれる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立てることができる。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以下に示す実施例に記載されるものに類似したプロセスによって、これまで用いられてきた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
【００４８】
本明細書に開示される実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態であって、（Ｒ）−もしく（Ｓ）−としてまたはアミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として絶対立体化学の観点から定義され得るものが生じてもよい。本開示は、全てのそのような可能性ある異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてもよく、または従来の技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割してもよい。個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含有する場合、他に指定しない限り、化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。化合物がそのキラル形態で表される場合、実施形態は、限定するものではないが特定のジアステレオ異性的にまたは鏡像異性的に富化された形態を包含することが理解される。キラリティーが指定されずに存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオ異性的にもしくは鏡像異性的に富化された形態；またはそのような化合物（複数可）のラセミもしくはスカレミック混合物（scalemic  mixture）を対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比にある立体異性体の混合物である。
【００４９】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されるが、相互に交換できない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体およびその混合物を企図し、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００５０】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本開示は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００５１】
「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成される。本明細書に記載されている化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載されている化合物の水和物も提供される。
【００５２】
「プロドラッグ」という用語は、人体に投与したときに一部の化学的または酵素的経路により生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体として、医薬分野では定義される。
【００５３】
「抗レトロウイルス併用療法」（「ｃＡＲＴ」）という用語は、ＨＩＶ感染症を含むヒトウイルス感染症を処置するのに使用される抗レトロウイルス薬物療法の、組合せまたは「カクテル」を指す。本明細書で使用される場合、「抗レトロウイルス併用療法」および「ｃＡＲＴ」という用語は、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）としばしば呼ばれる組合せおよびレジメンを含む。ＨＡＡＲＴおよびｃＡＲＴの組合せおよびレジメンは、一般に、複数の、しばしば２種またはそれよりも多くの薬物、例えばヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤、ＣＣＲ５アゴニスト、および／またはインテグラーゼ阻害剤を含む。
【００５４】
「潜伏ＨＩＶリザーバー」、「ＨＩＶ潜伏リザーバー」、「ＨＩＶリザーバー」、「潜伏リザーバー」、および「潜伏ＨＩＶ感染」という用語は、休止ＣＤ４＋Ｔリンパ球または他の細胞がＨＩＶに感染するがＨＩＶを積極的に生成しない状態を指す。現在不活性なＨＩＶ感染細胞を、「潜伏感染細胞」と呼ぶ。抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、ＨＩＶの潜伏リザーバーが生存を継続しながら、血液中のＨＩＶのレベルを検出不能なレベルにまで低減させることができる。潜伏感染細胞を再度活性化させると、該細胞はＨＩＶを生成し始める（ＨＩＶ複製）。
ＩＩ．化合物
【００５５】
本開示は、式Ｉ
【化３】
2019529379.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり；
各ＲＸは、独立して、−ＯＲＹ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＹは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
Ｃ５〜６シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている１個のフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロシクリルは、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ８は、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ５〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
各ＲＺは、独立して、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
但し、式Ｉは、
【化４】
2019529379.tif 000006
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５６】
式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｑが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４である。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｑが、Ｎである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｑが、ＣＨである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｑが、ＣＲ４である。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｑが、ＣＨまたはＣＲ４である。
【００５７】
式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、メチルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、エチルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、プロピルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、トリフルオロメチルである。
【００５８】
式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、メチルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、エチルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、プロピルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、ブチルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、ペンチルである。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ２が、ヘキシルである。
【００５９】
式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルであり；Ｑが、ＣＲ４であり；Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、フェニルが、１から３個のハロゲンで必要に応じて置換されており；５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；５から６員ヘテロシクリルが、１から３個の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されている。
【００６０】
式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルであり；Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、フェニルが、１から３個のハロゲンで必要に応じて置換されており；５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；５から６員ヘテロシクリルが、１から３個の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で必要に応じて置換されており、式中、各Ｒ８は、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリニルである。
【００６１】
式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルであり；Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、フェニルが、１から３個のハロゲンで必要に応じて置換されており；５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；５から６員ヘテロシクリルが、１から３個の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されている。
【００６２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が、１から３個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり、ＲＸは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり、ＲＸは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が、１から３個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルコキシであり、ＲＸは本出願で定義される。
【００６３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＸが、独立して、−ＯＲＹ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＹおよびＲＺは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＸが、独立して、ＯＲＹ、モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリダジニルであり、各モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびピリダジニルが、独立して、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、またはフルオロで必要に応じて置換されており；式中、ＲＹは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＹが、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり、ＲＺは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＹが、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、Ｃ５〜６シクロアルキルおよびフェニルが、それぞれ独立して、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されており；５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；５から６員ヘテロシクリルが、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されており；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本出願で定義される。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されているＣ５〜６シクロアルキルを形成し、Ｒ５は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、６員シクロアルキルを形成する。
【００６７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ７は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１〜３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成し、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１〜３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリニルである。
【００６８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されているフェニルを形成し、Ｒ５は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になってフェニルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個の、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、もしくは１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル；または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルで必要に応じて置換されているフェニルを形成する。
【００６９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各Ｒ５が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、もしくは１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル；または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各Ｒ５が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各Ｒ５が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００７０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、ピラジニル、ピリジニル、またはチエニルを形成する。
【００７１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化５】
2019529379.tif 000007
を形成し、式中、各Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００７２】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化６】
2019529379.tif 000008
の化合物である。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、６員シクロアルキルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のフルオロで必要に応じて置換されているフェニルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、ピラジニル、チエニル、またはピリジニルを形成する。
【００７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個の、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているフェニルを形成する。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化７】
2019529379.tif 000009
を形成し、式中、各Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の、ある特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）
【化８】
2019529379.tif 000010
の化合物である。
【００７７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺ基は、上記式（Ｉ）に関して定義された通りであり、または下記に定義する通りであり、またはそれらの任意の組合せである。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が、１から３個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり、ＲＸは本出願で定義される。したがって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり、ＲＸは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３が、１から３個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルコキシであり、ＲＸは本出願で定義される。
【００７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＸが、独立して、−ＯＲＹ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＹおよびＲＺは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＸが、独立して、ＯＲＹ、モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリダジニルであり、各モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびピリダジニルが、独立して、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、またはフルオロで必要に応じて置換されており；式中、ＲＹは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである。
【００７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＹが、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり、ＲＺは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、各ＲＹが、独立して、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである。
【００８０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、Ｃ５〜６シクロアルキルおよびフェニルが、それぞれ独立して、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されており、５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；５から６員ヘテロシクリルが、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されており；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本出願で定義される。
【００８１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されているＣ５〜６シクロアルキルを形成し、Ｒ５は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキルを形成する。式（Ｉ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、６員シクロアルキルを形成する。
【００８２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ７は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個の−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリルを形成し、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリニルである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成し、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリニルである。
【００８３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されているフェニルを形成し、Ｒ５は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になってフェニルを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個の、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、もしくは１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル；または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルで、必要に応じて置換されているフェニルを形成する。
【００８４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、Ｒ６は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、ピラジニル、ピリジニル、またはチエニルを形成する。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化９】
2019529379.tif 000011
を形成し、式中、各Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００８６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１０】
2019529379.tif 000012
を形成し、式中、Ｒ５は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１１】
2019529379.tif 000013
を形成し、式中、Ｒ７は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００８８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１２】
2019529379.tif 000014
を形成し、式中、Ｒ７は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００８９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１３】
2019529379.tif 000015
を形成し、式中、Ｒ６は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１４】
2019529379.tif 000016
を形成し、式中、Ｒ５は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００９１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１５】
2019529379.tif 000017
を形成し、式中、Ｒ６は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１６】
2019529379.tif 000018
を形成し、式中、Ｒ６は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００９３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１７】
2019529379.tif 000019
を形成し、式中、Ｒ６は、必要に応じて存在し、本明細書で定義された通りである。
【００９４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化１８】
2019529379.tif 000020
を形成する。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＺは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ５が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、もしくは１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル；または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルである。
【００９６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている１個のフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり、ＲＺは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ６が、独立して、Ｃ１〜２アルキルである。
【００９７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ７が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリニルである。
【００９８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ８が、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で任意選択して置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ５〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり、ＲＺは本出願で定義される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各Ｒ８が、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリニルである。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の、ある特定の実施形態では、各ＲＺが、独立して、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１００】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が
【化１９−１】
2019529379.tif 000021
【化１９−２】
2019529379.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が
【化２０−１】
2019529379.tif 000023
【化２０−２】
2019529379.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物が
【化２１】
2019529379.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に関する化合物を含む。
ＩＩＩ．組成物
【０１０４】
ある特定の実施形態では、本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下に、より十分に示す１種または複数種の追加の治療剤を含む。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、通常の慣行に従って選択され得る１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を用いて調製されてもよい。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む賦形剤を含有していてもよい。水性組成物は、滅菌形態で調製されてもよく、経口投与以外による送達が意図されるときは、一般に等張性であってもよい。全ての組成物は、Roweら、Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients、６版、American  Pharmacists  Association、２００９年で示されたものなどの賦形剤を、必要に応じて含有していてもよい。賦形剤は、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを含むことができる。ある特定の実施形態では、組成物は、固体経口剤形を含む固体剤形として提供される。
【０１０７】
組成物は、経口投与を含む様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で提示されてもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物またはその医薬としての塩）と１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることを行うステップを含む。組成物は、活性成分と、液体賦形剤もしくは微粉化された固体賦形剤またはこれらの両方とを、均一にかつ密接に組み合わせることがなされるようにし、次いで必要な場合生成物を成形することによって、調製されてもよい。技法および製剤は一般に、Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１版、Lippincott  Wiliams  and  Wilkins、Philadelphia、Pa.、２００６年に見出される。
【０１０８】
経口投与に適した本明細書に記載されている組成物は、活性成分の所定量をそれぞれが含有する、カプセル、カシェ、または錠剤を含むがこれらに限定されない個別の単位（単位剤形）として、提示されてもよい。一実施形態では、医薬組成物が錠剤である。
【０１０９】
本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図される投与方法に適した任意の形をとってもよい。例えば経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ、またはエリキシルが調製されてもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法により調製されてもよく、そのような組成物は、味の良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を含む１種または複数種の賦形剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した、活性成分を含有する錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用が提供されるよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたは蝋と共に、用いてもよい。
【０１１０】
剤形を生成するのに不活性成分と組み合わせてもよい活性成分の量は、意図される処置被験体および特定の投与形態に応じて変えてよい。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切で使いやすい量の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化されたおよそ１から１０００ｍｇの活性材料を含有していてもよい。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで様々である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、一変形形態で含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を及ぼす剤を含有しない。このように、一態様で本開示の化合物を含む組成物は、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る（例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる）剤を含まないことが理解される。一態様で本明細書に詳述される方法、キット、製造物品などのいずれかは、本開示の化合物、または本開示の化合物とは別々に、逐次、もしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に、影響を及ぼし得る（例えば、遅くし、妨げ、または遅延させる）剤を含まないことも理解される。
ＩＶ．方法
【０１１２】
本開示は、Ｔｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ８受容体）の調節に応答する疾患または状態を処置する方法を提供する。いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明で開示される化合物は、アゴニストとしてＴＬＲ８受容体を調節することが考えられる。当業者に理解されるように、ＴＬＲ８の調節剤は、ある程度まで、他のＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７）を調節し得る。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、測定可能な程度までＴＬＲ７も調節し得る。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ７よりも高い程度までＴＬＲ８を調節するような化合物は、ＴＬＲ８の選択的調節剤と見なされる。各化合物のＴＬＲ７およびＴＬＲ８のそれぞれの調節を測定する例示的な方法は、本明細書で提供される実施例に記載する。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＴＬＲ８の選択的調節剤である。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、ＴＬＲ８を調節する方法が提供される。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８をｉｎ  ｖｉｔｒｏで調節する方法が提供される。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、本開示は、研究ツールとして使用される、例えばＴＬＲ８の調節剤の同定に使用される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、本開示は、それを必要とする個体（例えば、ヒト）の疾患または状態を処置または予防するための方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。本開示の化合物による処置は、典型的には、処置がなされる特定の疾患または状態に対して免疫応答の刺激をもたらす。本開示により企図される疾患または状態には、Ｔｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ８）の調節によって影響を受けるものが含まれる。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒトに、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。例示的な疾患、障害、および状態には、限定するものではないが、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、感染性疾患、がん、および免疫不全を含む状態が含まれる。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、感染性疾患には、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、サイトメガロウイルス、デング、単純ヘルペスウイルス−１、単純ヘルペスウイルス−２、リーシュマニア感染、および呼吸器合胞体ウイルスなどの疾患が含まれる。ある特定の実施形態では、感染性疾患には、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、サイトメガロウイルス、デング、単純ヘルペスウイルス−１、単純ヘルペスウイルス−２、リーシュマニア感染、および呼吸器合胞体ウイルスなどの疾患が含まれる。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、ウイルス感染を処置または予防する方法であって、個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、本方法は、ヒトにおけるウイルス感染の複数のエピトープに対して免疫応答を誘導するのに使用することができる。ウイルス感染に対する免疫応答の誘導は、免疫応答が生じたかどうかを決定するための、当業者に公知の任意の技法を使用して評価することができる。本開示に関して免疫応答を検出する適切な方法には、とりわけ、被験体の血清中のウイルス負荷または抗原の低下を検出すること、ＩＦＮ−ガンマ分泌ペプチド特異的Ｔ細胞の検出、ならびにアラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）など、１種または複数種の高レベルの肝酵素の検出が含まれる。一実施形態では、ＩＦＮ−ガンマ分泌ペプチド特異的Ｔ細胞の検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して実現される。別の実施形態は、ＰＣＲ試験により測定した場合の低減を含む、ＨＢＶ感染に関連したウイルス負荷を低減させることを含む。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、ワクチンと、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、個体（例えば、ヒト）に共投与することによって、ワクチンの効力を高めるための方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、より多量の抗体を生成させることによってまたはより長く持続する保護を可能にすることによって免疫応答を上昇させるように、ワクチンと共投与されてもよい。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、特定の抗原での免疫化に対する効力および応答が増大するように、ワクチンアジュバントとして使用されてもよい。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩をワクチンと共投与することは、ワクチンの抗原が免疫系に提示される手段に影響を及ぼし、ワクチンの効力を高め得る。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、医学的治療に使用される本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防するのに使用される本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、上記疾患または状態が、本明細書に記述されるウイルス感染である。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、本開示は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。典型的には、上記個体は慢性Ｂ型肝炎感染に罹っているが、ＨＢＶに急性感染した人を処置することも本開示の範囲内にある。
【０１２３】
本開示は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。典型的には、上記個体は慢性Ｃ型肝炎感染に罹っているが、ＨＣＶに急性感染した人を処置することも本開示の範囲内にある。
【０１２４】
本開示によるＨＢＶまたはＨＣＶの処置は、典型的には、それぞれＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体（例えば、ヒト）におけるＨＢＶまたはＨＣＶに対して免疫応答の刺激をもたらし、その結果、感染した個体におけるＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス負荷が低減する。免疫応答の例には、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の生成および／またはインターフェロンなどのサイトカインの生成であって免疫系の活性を調節するものが含まれる。上記免疫系応答は、新たに誘導された応答であり得、または既存の免疫応答の上昇であり得る。特に、上記免疫系応答は、1種または複数種のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原に対するセロコンバージョンであり得る。
【０１２５】
より十分に本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体（例えば、ヒト）に、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与することができる。追加の治療剤（複数可）は、本開示の化合物と同時に、または本開示の化合物の投与の前もしくは後に、上記感染した個体（例えば、ヒト）に投与することができる。例えば、ある特定の実施形態では、ＨＣＶを処置または予防するのに使用されるとき、本開示の化合物は、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態増強剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、またはこれらの混合物からなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と共に投与されてもよい。具体的な例について、より十分に以下に記載する。
【０１２６】
さらに、ある特定の実施形態では、ＨＢＶを処置または予防するのに使用されるとき、本開示の化合物は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体７および８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤、インターフェロンアルファリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体  、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、組換えチモシンアルファ−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤と共に投与されてもよい。具体的な例について、より十分に以下に記載する。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連した症状を改善するための方法であって、該方法は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該治療有効量は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連した症状を改善するのに十分なものである、方法を提供する。そのような症状には、血液中のＨＢＶウイルス粒子（またはＨＣＶウイルス粒子）の存在、肝炎、黄疸、筋肉痛、虚弱、および疲労が含まれる。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、本開示は、個体（例えば、ヒト）のＢ型肝炎ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の進行速度を低減させるための方法であって、該方法は、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することを含み、該治療有効量は、Ｂ型肝炎ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の進行速度を低減させるのに十分なものである、方法を提供する。上記感染の進行速度は、血液中のＨＢＶウイルス粒子またはＨＣＶウイルス粒子の量を測定することによって追跡することができる。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連したウイルス負荷を低減させるための方法であって、該方法は、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与することを含み、該治療有効量は、該個体におけるＨＢＶウイルス負荷またはＨＣＶウイルス負荷を低減させるのに十分なものである、方法を提供する。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、本開示は、個体（例えば、ヒト）におけるＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する免疫応答を誘導するまたは上昇させる方法であって、該方法は、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含み、Ｂ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルスに対する新しい免疫応答が該個体において誘導され、またはＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルスに対する既存の免疫応答が該個体において上昇する、方法を提供する。ＨＢＶまたはＨＣＶに対するセロコンバージョンを、上記個体において誘導することができる。免疫応答の例には、ＩｇＧ抗体分子などの抗体の生成、および／またはヒト免疫系の１つまたは複数の成分の活性を調節するサイトカイン分子の生成が含まれる。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、免疫応答は、ＨＢＶまたはＨＣＶの1種または複数種の抗原に対して誘導することができる。例えば、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の小さい形（スモールＳ抗原）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の中程度の形（ミディアムＳ抗原）に対して、またはこれらの組合せに対して誘導することができる。この場合も例として、免疫応答はＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、同様に他のＨＢＶ由来抗原、例えばコアポリメラーゼまたはｘタンパク質に対して誘導することができる。
【０１３２】
ＨＣＶまたはＨＢＶに対する免疫応答の誘導は、免疫応答が生じたかどうかを決定するための、当業者に公知の任意の技法を使用して評価することができる。本開示に関する免疫応答を検出する適切な方法には、とりわけ、例えば、ＰＣＲアッセイを使用して被験体の血液中のＨＢＶ  ＤＮＡもしくはＨＣＶ  ＤＮＡの量を測定することにより、かつ／またはＥＬＩＳＡなどの方法を使用して被験体の血液中の抗ＨＢＶ抗体もしくは抗ＨＣＶ抗体の量を測定することにより、個体の血清中のウイルス負荷の低下を検出することが含まれる。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＣＶ感染を処置または予防するのに使用される本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＣＶ感染を処置または予防するための医薬を製造するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、本開示は、個体（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ＨＩＶウイルス感染）を処置するための方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む方法も提供する。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染（例えば、ＨＩＶ−１感染）を処置するための方法であって、ＨＩＶウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。ある特定の実施形態では、それを必要とする上記個体は、ＨＩＶに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする上記個体は、ＨＩＶに感染しているがＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする上記個体は、ＡＩＤＳを発症するリスクのある個体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しておりＡＩＤＳを発症したヒトである。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、個体（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルス感染を処置または予防するための方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む方法が提供される。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、個体（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの複製を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳの発生を遅延させるための方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む方法が提供される。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、個体（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染を予防するための方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、上記個体はＨＩＶウイルスに罹るリスクがあり、例えば個体は、ＨＩＶウイルスへの罹患に関連することが公知の１つまたは複数のリスク因子を有する。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、個体（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染を処置するための方法であって、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を該個体に投与することを含む方法が提供される。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、個体（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は患者に投与され、抗レトロウイルス療法（併用抗レトロウイルス療法または「ｃＡＲＴ」を含む）の投与によって活発なＨＩＶ遺伝子発現が抑制されている。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染したヒトにおける潜伏ＨＩＶリザーバーを低減させる方法であって、該ヒトに、薬学的に有効な量の本開示の化合物を投与することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法はさらに、１種または複数種の抗ＨＩＶ剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本方法はさらに、抗レトロウイルス療法（併用抗レトロウイルス療法または「ｃＡＲＴ」を含む）を投与することを含む。ある特定の実施形態では、上記ヒトにおける活発なＨＩＶ遺伝子発現は、抗レトロウイルス療法（併用抗レトロウイルス療法または「ｃＡＲＴ」を含む）の投与によって抑制されている。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶウイルス感染の医学的治療（例えば、個体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ−１またはＨＩＶウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製またはＡＩＤＳまたはＡＩＤＳの発生の遅延）に使用される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が、提供される。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルス感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳの処置またはＡＩＤＳの発生の遅延を行うための医薬の製造に使用される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩。一実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防的もしくは治療的処置に使用される、またはＡＩＤＳの治療的処置もしくはその発生を遅延させるのに使用される、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルス感染用の医薬を製造するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶウイルス感染の予防的または治療的処置で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、使用する方法において、上記投与は、上記処置を必要とする個体（例えば、ヒト）に対するものである。ある特定の実施形態では、使用する方法において、上記投与は、ＡＩＤＳを発症するリスクのある個体（例えば、ヒト）に対するものである。
【０１４７】
本明細書では、治療に使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩が、提供される。一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、個体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルス感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳの発生を遅延させる方法で使用される。
【０１４８】
本明細書では、それを必要とする個体のＨＩＶを処置または予防する方法で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩も提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする上記個体は、ＨＩＶに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする上記個体は、ＨＩＶに感染しているがＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする上記個体は、ＡＩＤＳを発症するリスクのある個体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする上記個体は、ＨＩＶに感染しておりＡＩＤＳを発症したヒトである。
【０１４９】
本明細書では、ＡＩＤＳの治療的処置またはその発生の遅延に使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【０１５０】
本明細書では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染は、ＨＩＶ−１感染である。
【０１５２】
さらに、本開示の化合物は、がんまたは腫瘍（子宮異形成などの異形成を含む）の処置に有用である。これらには、血液系悪性腫瘍、口腔癌（例えば、唇、舌、または咽頭の）、消化器官（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直腸）、腹膜、肝臓および胆道（biliary  passage）、膵臓、喉頭または肺（小細胞および非小細胞）などの呼吸器系、骨、結合組織、皮膚（例えば、メラノーマ）、胸部、生殖器官（卵管、子宮、頸部、睾丸、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓）、脳、および甲状腺などの内分泌腺が含まれる。まとめると、本開示の化合物は、血液系悪性腫瘍だけではなく全ての種類の固形腫瘍も含む、任意の新生物を処置するのに用いられる。ある特定の実施形態では、上記化合物は、卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、腎がん、膀胱がん、肝細胞がん、および結腸直腸がんから選択される、ある形のがんを処置するのに有用である。
【０１５３】
血液系悪性腫瘍は、血液細胞および／またはその前駆体の増殖性障害であって、これらの細胞が非制御的に増殖する障害として広く定義される。解剖学的に、血液系悪性腫瘍は、２つの主なグループ：リンパ腫−排他的ではないが主としてリンパ節におけるリンパ系細胞の悪性腫瘤と、白血病−リンパ系細胞または骨髄性細胞から典型的に生じ、主として骨髄および末梢血に影響を及ぼす新生物とに分けられる。リンパ腫は、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に細分することができる。後者のグループは、臨床的に（例えば、アグレッシブリンパ腫、インドレント  リンパ腫）、組織学的に（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、または悪性細胞の起源に基づいて（例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球）区別することができる、いくつかの全く異なる実体を含む。白血病および関連する悪性腫瘍には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が含まれる。他の血液系悪性腫瘍には、多発性骨髄腫を含む形質細胞異形成（plasma  cell  dyscrasia）、および骨髄異形成症候群が含まれる。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、卵管がん、頭頸部がん、卵巣がん、および腹膜がんの処置に有用である。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、肝細胞癌、胃がん、および／または結腸直腸がんの処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、前立腺がん、乳がん、および／または卵巣がんの処置に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、再発性または転移性扁平上皮癌の処置に有用である。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体（例えば、ヒト）に投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、上記過剰増殖性疾患は、がんである。ある特定の実施形態では、上記がんは、固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、上記がんは、卵巣がん、乳がん、頭頸部がん、腎がん、膀胱がん、肝細胞がん、および結腸直腸がんから選択される。ある特定の実施形態では、上記がんは、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、上記がんは、ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、上記がんは、非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態では、上記がんは、Ｂ細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態では、上記がんは、Ｂ細胞リンパ腫；卵管がん、頭頸部がん、卵巣がん、および腹膜がんから選択される。ある特定の実施形態では、上記方法はさらに、本明細書でより十分に記載される１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、上記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、および／または再発性もしくは転移性扁平上皮癌である。ある特定の実施形態では、上記がんは、前立腺がん、乳がん、および／または卵巣がんである。ある特定の実施形態では、上記がんは、肝細胞癌、胃がん、および／または結腸直腸がんである。ある特定の実施形態では、上記がんは、再発性または転移性の扁平上皮癌である。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、使用する方法において、上記投与は、上記処置を必要とする個体（例えば、ヒト）に対するものである。
【０１５９】
疾患、障害、または状態の追加の例には、乾癬、全身性エリテマトーデス、およびアレルギー性鼻炎が含まれる。
【０１６０】
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、個体（例えば、ヒト）の過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法で使用される。
【０１６１】
本明細書では、過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置するための医薬を製造するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
Ｖ．投与
【０１６２】
本開示の化合物（本明細書では、活性成分とも呼ばれる）の１種または複数種は、処置がなされる状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所（口腔内頬側（buccal）および舌下を含む）、経皮、膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内（intrathecal）、および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変えてもよいことが理解されよう。本明細書に開示される、ある特定の化合物の利点は、経口によって生物学的に利用可能であり、経口的に投薬できることである。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物などの本開示の化合物は、少なくとも約１カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、もしくは少なくとも約１２カ月、またはそれよりも長いなどの所望の期間または持続時間にわたり、効果的な投薬レジメンに従って個体に投与されてもよい。一変形形態では、上記化合物は、毎日または間欠的スケジュールで、上記個体の生涯にわたって投与される。
【０１６４】
本開示の化合物の投薬量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の期間中に調整されてもよい。
【０１６５】
上記化合物は、有効量で個体（例えば、ヒト）に投与されてもよい。ある特定の実施形態では、上記化合物は、毎日１回投与される。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、ヒトの疾患または状態を処置または予防するための方法であって、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて該ヒトに投与することを含む方法が提供される。ＴＬＲ８の調節剤は、様々な疾患または状態の処置に使用することができるので、上記追加の治療剤の特定の実体（identity）は、処置がなされる特定の疾患または状態に依存する。
【０１６７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、経口または非経口（例えば、静脈内）投与によるなど、任意の有用な経路および手段によって投与することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重から１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日当たり約０．３μｇから約３０ｍｇ、または例えば１日当たり約３０μｇから約３００μｇである。
【０１６８】
本開示の化合物は、本開示の化合物の任意の投薬量（例えば、化合物１ｍｇから１０００ｍｇ）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせてもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の治療有効量は、用量当たり約０．０１ｍｇから用量当たり約１０００ｍｇ、例えば用量当たり約０．０１ｍｇから用量当たり約１００ｍｇ、または例えば用量当たり約０．１ｍｇから用量当たり約１００ｍｇ、または例えば用量当たり約１ｍｇから用量当たり約１００ｍｇ、または例えば用量当たり約１ｍｇから用量当たり約１０ｍｇである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１ｍｇ、または用量当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは約１００ｍｇである。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の他の治療有効量は、用量当たり約１００ｍｇ、または用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、もしくは約５００ｍｇである。単回用量は、毎時間、毎日、または毎週投与することができる。例えば、単回用量は、１時間、２、３、４、６、８、１２、１６時間ごとに１回、または２４時間ごとに１回投与することができる。単回用量は、１日、２、３、４、５、６日ごとに１回、または７日ごとに１回投与することもできる。単回用量は、１週、２、３週ごとに１回、または４週ごとに１回投与することもできる。ある特定の実施形態では、単回用量を、毎週１回投与することができる。単回用量は、毎月１回投与することもできる。
【０１６９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の投薬の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日当たり１回、または１日当たり２回もしくはそれよりも多くすることができる。上記化合物の投与は、ＨＢＶまたはＨＣＶ感染を処置するため必要な限り継続する。例えば、化合物Ｉは、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに、２０日から１８０日の期間にわたり、または例えば２０日から９０日の期間にわたり、または例えば３０日から６０日の期間にわたり投与することができる。
【０１７０】
投与は、間欠的であり得、数日またはそれよりも長い期間の間に、患者は式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の日用量を受け、その後の数日またはそれよりも長い期間中、患者は上記化合物の日用量を受けない。例えば、患者は、化合物の用量を１日おきに、または１週当たり３回受けることができる。やはり例として、患者は、ある用量の上記化合物を、１から１４日の期間にわたり毎日受けることができ、その後の７から２１日の期間中、該患者はある用量の該化合物を受けず、その後の次の期間（例えば、１から１４日）中、該患者は再び該化合物の日用量を受ける。上記化合物の投与期間とそれに続く該化合物の非投与期間を交互にすることは、上記患者を処置するため臨床的に必要な場合に繰り返すことができる。
【０１７１】
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて提供する。
【０１７２】
一実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤とすることができ、ならびに／または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択することができる。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、本明細書に記載されている１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与する場合、組合せは、２回またはそれよりも多くの投与で投与されてもよい。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の、本明細書に開示される化合物および１種または複数種の追加の治療剤が、共に上記患者の体内に存在するように、本開示の化合物と１種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
【０１７７】
共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後の、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を含み、例えば、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内での、本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量が最初に投与され、その後、数秒または数分以内に１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が投与される。あるいは、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本開示の化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本開示の化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間の期間の後（例えば、１〜１２時間）、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間の期間の後（例えば、１〜１２時間）、本開示の化合物の単位用量を投与する。
ＶＩ．ＨＢＶに関する併用療法
【０１７８】
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染しているまたはＨＢＶ感染のリスクがあるヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染しているまたはＨＢＶ感染のリスクがあるヒトのＨＢＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のＨＢＶ感染の処置に適した１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＢＶ感染を処置するための方法を提供する。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤とすることができ、ならびに／または治療剤は、異なるクラスの治療剤から選択することができる。
ＨＢＶ併用療法の施行
【０１８１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、上記の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは、２回またはそれよりも多くの投与で施行されてもよい。
【０１８２】
１種または複数種の追加の治療剤との、本明細書に開示される化合物の共投与は、一般に、治療有効量の各薬剤が上記患者の体内に存在するように、本明細書に開示される化合物と１種または複数種の追加の治療剤との同時または逐次投与を指す。
【０１８３】
共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量を投与する前または後の、本明細書に開示される化合物の単位投薬量の投与を含む。本明細書に開示される化合物は、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に投与されてもよい。例えば、一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数秒または数分以内に本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、その後、数時間の期間の後（例えば、１〜１２時間）、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、その後、数時間の後（例えば、１〜１２時間）、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物を、患者への同時投与のための単一剤形で、例えば経口投与のための固体剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、ＨＢＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分を含有することができる。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、毎日１回の投薬に適している。
ＨＢＶ併用療法
【０１８７】
上記実施形態では、追加の治療剤が抗ＨＢＶ剤であってもよい。例えば、追加の治療剤は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶを処置するための他の薬物、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、アポリポタンパク質Ａ１調節剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、サイトカイン、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤（epigenetic  modifier）、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、遺伝子修飾剤または編集剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ  ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫グロブリンアゴニスト、免疫グロブリンＧ調節剤、免疫調節剤、インドールアミン−２、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ１リガンド、インターフェロンアルファ２リガンド、インターフェロンアルファ５リガンド調節剤、インターフェロンアルファリガンド、インターフェロンアルファリガンド調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンリガンド、インターフェロン受容体調節剤、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）遺伝子療法剤、Ａｘｌの調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、Ｎａ＋・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、組換えスカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、組換えチモシンアルファ−１、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短縮合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１の刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、または合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ならびにこれらの組合せからなる群から選択されてもよい。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶの処置に有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として、製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分、例えば３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１調節剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリック調節剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、後成的発現修飾剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ  ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質調節剤、Ｂ型肝炎大型エンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫調節剤、インドールアミン−２阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、Ａｘｌの調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、Ｎａ＋・タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１の刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節剤、チモシンアゴニスト、チモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ３アゴニスト、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せを含有することができる。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤、ＨＢＶ完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ならびに他のＨＢＶ薬から選択される１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
ＨＢＶ併用薬
【０１９０】
ＨＢＶを処置するための併用薬の例には、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＡＢＸ−２０３、ラミブジン、およびＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ；ＡＢＸ−２０３アデホビル、およびＰＥＧ−ＩＦＮアルファ；ならびにＩＮＯ−１８００（ＩＮＯ−９１１２およびＲＧ７９４４）が含まれる。
他のＨＢＶ薬物
【０１９１】
ＨＢＶを処置するための他の薬物の例には、アルファ−ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、ベータ−ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＣＣＣ−０９７５、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＪＮＪ−５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＯＶ−２０５（モリキサン、ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチレート（ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、ＧＳＴ−ＨＧ−１３１、レバミソール、Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ、アロフェロン（ａｌｌｏｆｅｒｏｎ）、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ  Ｆｅｎ  Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ  ００１４−０１、ＩＳＡ−２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ−２１０、ＯＢ−ＡＩ−００４、ＰＦ−０６、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８、ＲＧ−７８３４、ＵＢ−５５１、およびＺＨ−２Ｎ、ならびにＵＳ２０１５０２１０６８２、（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６／０１２２３４４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１５１７３１６４、ＷＯ２０１６０２３８７７、ＵＳ２０１５２５２０５７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１２８３３５Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１２０１８６Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２３７０９０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０７８３３Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０７８３２Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６１７６８９９Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０２４３８Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６０１２４７０Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２２０５８６Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、およびＵＳ２０１５０３１６８７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）に開示される化合物が含まれる。
ＨＢＶワクチン
【０１９２】
ＨＢＶワクチンは、予防および治療用ワクチンの両方を含む。ＨＢＶ予防ワクチンの例には、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ  Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ  Ｓｕｐｅｒ  Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ  Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ、ＨＢＡＩ−２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ  Ｖａｋｓｉｎ  ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ  ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ  ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ  Ｈｅｐ  Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ  Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ  ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ  ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ  ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ  ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンが含まれる。
【０１９３】
ＨＢＶ治療用ワクチンの例には、ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ−１５９８、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ  ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ  Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換えＶＬＰベースの治療用ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０  ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、ＴＧ−１０５０、およびＬｍ  ＨＢＶが含まれる。
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤
【０１９４】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例には、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ−１５７、ベシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン（fusolin）、メタカビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＩＰ−１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロチン酸塩、およびＨＳ−１０２３４が含まれる。
免疫調節剤
【０１９５】
免疫調節剤の例には、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（ヒドロキシクロロキン）、ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５、ならびにＩＲ−１０３が含まれる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤
【０１９６】
ＴＬＲ調節剤には、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、およびＴＬＲ１３の調節剤が含まれる。ＴＬＲ３調節剤の例には、リンタトリモド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ−３３、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、およびＮＤ−１．１が含まれる。
【０１９７】
ＴＬＲ７調節剤の例には、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、ならびにＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が含まれる。
【０１９８】
ＴＬＲ８調節剤の例には、モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が含まれる。
【０１９９】
ＴＬＲ９調節剤の例には、ＢＢ−００１、ＢＢ−００６、ＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００、ＩＲ−１０３、ＩＭＯ−９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ−９０５４、ＤＶ−１０７９、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、レフトリモド（ＭＧＮ−１７０３）、リテニモド、およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０が含まれる。
インターフェロンアルファ受容体リガンド
【０２００】
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例には、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−１ｂ、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン（recombinant  super  compound  interferon））、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮａｌｐｈａ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、インターマックスアルファ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ  ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ  ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンアルファ２ａ、Ｏｐｔｉｐｅｇ  Ａ、Ｒｅａｌｆａ  ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ロペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ２ａ融合タンパク質）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ２ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ−（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｌｅｉ  Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂ、およびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が含まれる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
【０２０１】
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例には、アストドリマーが含まれる。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤
【０２０２】
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例には、ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、およびＲＥＰ−００６、およびＲＥＰ−９ＡＣ’が含まれる。
【０２０３】
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例には、ＢＭ６０１が含まれる。
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤
【０２０４】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤の例には、ＡＧＥＮ−２０４１、ＡＧＥＮ−１８８４、イピルミマブ、ベラタセプト、ＰＳＩ−００１、ＰＲＳ−０１０、Ｐｒｏｂｏｄｙ  ｍＡｂ、トレメリムマブ、およびＪＨＬ−１１５５が含まれる。シクロフィリン阻害剤
【０２０５】
シクロフィリン阻害剤の例には、ＣＰＩ−４３１−３２、ＥＤＰ−４９４、ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５、ＮＶＰ−０１５、ＮＶＰ−０１８、ＮＶＰ−０１９、ＳＴＧ−１７５、ならびにＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が含まれる。
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
【０２０６】
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例には、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ  Ｂが含まれる。
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
【０２０７】
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例には、ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＧＳＫ６−ＬＲｘ、ＧＳＫ−３３８９４０４が含まれる。
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉ
【０２０８】
ｓｉＲＮＡの例には、ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、およびＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＢ−１４６７が含まれる。
【０２０９】
ＤＮＡ指向性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例には、ＢＢ−ＨＢ−３３１が含まれる。
エンドヌクレアーゼ調節剤
【０２１０】
エンドヌクレアーゼ調節剤の例には、ＰＧＮ−５１４が含まれる。
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤
【０２１１】
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例には、Ｔｒｉｍｉｄｏｘが含まれる。
ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤
【０２１２】
ＨＢＶ  Ｅ抗原阻害剤の例には、オウゴニンが含まれる。
完全閉環二本鎖ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤
【０２１３】
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例には、ＢＳＢＩ−２５およびＣＨＲ−１０１が含まれる。
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
【０２１４】
ＥＹＰ−００１などのファルネソイドＸ受容体アゴニストの例。
ＨＢＶ抗体
【０２１５】
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体の例には、ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＫＮ−００３、ＩＶ  Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ  ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ  ＢｉｏＭｅｄ）が含まれる。
【０２１６】
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例には、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｇａｎ  Ｄｉ、Ｕｍａｎ  Ｂｉｇ（Ｂ型肝炎高免疫）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ  ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ  Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＲＡＡＳ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）が含まれる。
【０２１７】
ＨＢＣ−３４などの完全ヒトモノクローナル抗体。
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
【０２１８】
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例には、プロパゲルマニウムが含まれる。
チモシンアゴニスト
【０２１９】
チモシンアゴニストの例には、チマルファシン、組換えチモシンアルファ１（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が含まれる。
サイトカイン
【０２２０】
サイトカインの例には、組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４、およびセルモロイキンが含まれる。
核タンパク質調節剤
【０２２１】
核タンパク質調節剤は、ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであってもよい。核タンパク質調節剤の例には、ＡＴ−１３０、ＧＬＳ４、ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ  ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジン、ＪＮＪ−３７９、およびＤＶＲ−２３が含まれる。
ＡＢ−４２３などのカプシドアセンブリ阻害剤。
【０２２２】
カプシド阻害剤の例には、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏｃｈｅ）に開示される化合物が含まれる。
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤
【０２２３】
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤の例には、ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８、およびＯＲＩ−７１７０、ＲＧＴ−１００が含まれる。
ＮＯＤ２刺激剤
【０２２４】
ＮＯＤ２の刺激剤の例には、ＳＢ−９２００が含まれる。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
【０２２５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、イデラリシブ、ＡＣＰ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＡＺＤ−８８３５、ブパルリシブ、ＣＤＺ−１７３、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＭＥ−４０１、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１、ＴＡＫ−１１７、ＨＭＰＬ−６８９、テナリシブ（ｔｅｎａｌｉｓｉｂ）、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、およびＣＬＲ−１４０１が含まれる。
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤
【０２２６】
ＩＤＯ阻害剤の例には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、インドキシモド、Ｆ−００１２８７、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、ＧＢＶ−１０２８、ＧＢＶ−１０１２、ＮＫＴＲ−２１８、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１３７６５２（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３７３８（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、およびＷＯ２０１５１８８０８５（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物が含まれる。
ＰＤ−１阻害剤
【０２２７】
ＰＤ−１阻害剤の例には、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ−１０８、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＩＢＩ−３０８、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、およびｍＤＸ−４００が含まれる。
ＰＤ−Ｌ１阻害剤
【０２２８】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例には、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、ＧＸ−Ｐ２、ズルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４、ＣＸ−０７２、およびＢＭＳ−９３６５５９が含まれる。
組換えチモシンアルファ−１
【０２２９】
組換えチモシンアルファ−１の例には、ＮＬ−００４およびＰＥＧ化チモシンアルファ−１が含まれる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
【０２３０】
ＢＴＫ阻害剤の例には、ＡＢＢＶ−１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＡＲＱ−５３１、ＢＭＳ−９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ−０８５３、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＬ−３１９、ＭＳＣ−２３６４４４７、ＲＤＸ−０２２、Ｘ−０２２、ＡＣ−０５８、ＲＧ−７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ−５３１５、ＴＰ−０１５８、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、Ｍ−２９５１、ＴＡＫ−０２０、ＡＣ−００２５、ならびにＵＳ２０１４０３３００１５（小野薬品工業）、ＵＳ２０１３００７９３２７（小野薬品工業）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（小野薬品工業）に開示される化合物が含まれる。
ＫＤＭ阻害剤
【０２３１】
ＫＤＭ５阻害剤の例には、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示される化合物が含まれる。
【０２３２】
ＫＤＭ１阻害剤の例には、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示される化合物、およびＧＳＫ−２８７９５５２、ＲＧ−６０１６、ＯＲＹ−２００１が含まれる。
ＨＢＶ複製阻害剤
【０２３３】
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例には、イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８、およびＸｉｎｇａｎｔｉｅが含まれる。
アルギナーゼ阻害剤
【０２３４】
アルギナーゼ阻害剤の例には、ＣＢ−１１５８、Ｃ−２０１、およびレスミノスタットが含まれる。
ＨＢＶ併用療法
【０２３５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される１、２、３、または４種の追加の治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と組み合わされる。一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１から３種、または１から４種）の追加の治療剤および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤併用療法
【０２３６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、ＮＯＤ１の刺激剤、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＯＸ４０の調節剤、後成的発現修飾剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、Ａｘｌの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、ＫＤＭ５阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２３７】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ−様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２３８】
別の特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
ＨＢＶ薬物併用療法
【０２３９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼ調節剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡ、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、およびＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、ＮＯＤ１の刺激剤、ＩＤＯ阻害剤、組換えチモシンアルファ−１、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ｉｐｉ４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、後成的発現修飾剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ（Lambd）、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節剤、ＣＤ４７の調節剤、ＳＩＲＰアルファの調節剤、ＩＣＯＳの調節剤、ＣＤ２７の調節剤、ＣＤ７０の調節剤、ＯＸ４０の調節剤、ＮＫＧ２Ｄの調節剤、Ｔｉｍ−４の調節剤、Ｂ７−Ｈ４の調節剤、Ｂ７−Ｈ３の調節剤、ＮＫＧ２Ａの調節剤、ＧＩＴＲの調節剤、ＣＤ１６０の調節剤、ＨＥＶＥＭの調節剤、ＣＤ１６１の調節剤、Ａｘｌの調節剤、Ｍｅｒの調節剤、Ｔｙｒｏの調節剤、遺伝子修飾剤または編集剤、例えばＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣミメティクス、ＫＤＭ５阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治��剤と組み合わされる。
【０２４０】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ  Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ  ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ  Ａ、Ｒｅａｌｆａ  ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｌｅｉ  Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、およびセルモロイキンからなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２４２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１、２、または３種の追加の治療剤と；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０２４３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤と；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、および核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１または２種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０２４４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群から選択される第１の追加の治療剤と；免疫調節剤、ＴＬＲ７調節剤、ＴＬＲ８調節剤、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌またはアセンブリ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体および二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、またはＴＣＲ様抗体など）を含むＨＢＶ抗体、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ−Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＮＯＤ２の刺激剤  ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤、ならびに核タンパク質調節剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質調節剤）からなる群から選択される１、２、３、または４種の追加の治療剤とを組み合わされる。
【０２４５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４／０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３／０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１３７６５２（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３７３８（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１５１８８０８５（Ｆｌｅｘｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１４／０３３００１５号（小野薬品工業）、米国特許出願公開第２０１３／００７９３２７号（小野薬品工業）、米国特許出願公開第２０１３／０２１７８８０号（小野薬品工業）、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されるものなどの化合物、ならびにＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せと組み合わされる。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの任意の化合物）は、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と、式Ｉの化合物の任意の投薬量（例えば、化合物１０ｍｇから１０００ｍｇ）で組み合わされてもよい。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量（例えば、化合物５０ｍｇから５００ｍｇ）で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１００〜１５０；１００〜２００、１００〜２５０；１００〜３００；１００〜３５０；１５０〜２００；１５０〜２５０；１５０〜３００；１５０〜３５０；１５０〜４００；２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２００〜４００；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００、または３００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わされる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的かつ個別に列挙されている場合と同じ、化合物の任意の投薬量（例えば、化合物５０ｍｇから５００ｍｇ）で本明細書に提供される薬剤と組み合わせることができる。
【０２４９】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１から３種、または１から４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
ＶＩＩ．ＨＣＶに関する併用療法
【０２５０】
ある特定の実施形態では、ＨＣＶ感染しておりまたはＨＣＶ感染のリスクがあるヒトのＨＣＶ感染を処置または予防するための方法であって、該ヒトに、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１から３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＣＶ感染しておりまたはＨＣＶ感染のリスクがあるヒトのＨＣＶ感染を処置するための方法であって、該ヒトに、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１から３種）の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【０２５１】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＣＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に，治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、ＨＣＶ感染の処置に適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０２５２】
上記実施形態では、上記追加の治療剤は、抗ＨＣＶ剤であってもよい。例えば、一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、インターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、および薬物動態増強剤、ならびにＵＳ２０１０／０３１０５１２、ＵＳ２０１３／０１０２５２５、およびＷＯ２０１３／１８５０９３に開示されるものなどの化合物、またはこれらの組合せからなる群から選択される。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、上記錠剤は、ＨＣＶを処置するための別の活性成分、例えばインターフェロン、リバビリンもしくはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、および薬物動態増強剤、またはこれらの組合せを含有することができる。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、毎日１回の投薬に適している。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、上記追加の治療剤は
（１）ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−ベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（ｏｍｅｇａ  ＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮアルファＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、またはベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）、ＩＦＮアルファ−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、リアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスアルファ（ｉｎｔｅｒｍａｘ  ａｌｐｈａ）、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、ならびにインフェルゲン＋アクチミューンリバビリン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅｒｉｂａｖｉｒｉｎ）およびリバビリン類似体、例えばレベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（タリバビリン）からなる群から選択されるインターフェロン；
（２）リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）およびタリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）からなる群から選択される、リバビリンおよびその類似体；
（３）化合物Ａ．１（以下に記載される）、化合物Ａ．２（以下に記載される）、化合物Ａ．３（以下に記載される）、ＡＢＴ−２６７、化合物Ａ．４（以下に記載される）、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、Ｓａｍａｔａｓｖｉｒ、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−８４０４、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２からなる群から選択されるＮＳ５Ａ阻害剤；
（４）ソホスブビル（ＧＳ−７９７７）、化合物Ａ．５（以下に記載される）、化合物Ａ．６（以下に記載される）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ａ．７（以下に記載される）、ＡＢＴ−０７２、化合物Ａ．８（以下に記載される）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ＩＤＸ−２１４３７、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（nesbuvir）（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＩＬＢ−１９４１、ＡＬ−３３５、ＡＬ−５１６、およびＡＣＨ−３４２２からなる群から選択されるＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤；
（５）化合物Ａ．９、化合物Ａ．１０、化合物Ａ．１１、ＡＢＴ−４５０、化合物Ａ．１２（以下に記載される）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１からなる群から選択されるプロテアーゼ（ＮＳ３、ＮＳ３−ＮＳ４）阻害剤；
（６）セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、およびＵＴ−２３１Ｂからなる群から選択されるアルファ−グルコシダーゼ１阻害剤；
（７）エメリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、およびＭｉｔｏＱからなる群から選択される肝臓保護剤；
（８）イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、およびＳＭ−３６０３２０からなる群から選択されるＴＬＲ７アゴニスト；
（９）ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１からなる群から選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１０）ＭＣＩ−０６７からなる群から選択されるＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤；
（１１）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシンからなる群から選択される薬物動態増強剤；ならびに
（１２）チモシンアルファ１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ、ＶＸ−４９７（メリメポディブ）、ＮＩＭ８１１、ベンゾイミダソール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体からなる群から選択される他の抗ＨＣＶ剤
の、１種または複数種から選択される。
【０２５６】
化合物Ａ．１は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であり、下記の化学構造：
【化２２】
2019529379.tif 000026
によって表される（例えば、米国特許出願公開第２０１００３１０５１２  Ａ１号参照）。
【０２５７】
化合物Ａ．２は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化２３】
2019529379.tif 000027
によって表される。
【０２５８】
化合物Ａ．３は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化２４】
2019529379.tif 000028
によって表される。
【０２５９】
化合物Ａ．４は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化２５】
2019529379.tif 000029
によって表される（米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献参照）。
【０２６０】
化合物Ａ．５は、ＮＳ５Ｂ  Ｔｈｕｍｂ  ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化２６】
2019529379.tif 000030
によって表される。
【０２６１】
化合物Ａ．６は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼによるウイルス性ＲＮＡの複製を阻害するように設計された、ヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、下記の化学構造：
【化２７】
2019529379.tif 000031
によって表される。
【０２６２】
化合物Ａ．７は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、下記の構造：
【化２８】
2019529379.tif 000032
によって表される（米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献参照）。
【０２６３】
化合物Ａ．８は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、下記の構造：
【化２９】
2019529379.tif 000033
によって表される（米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献参照）。
【０２６４】
化合物Ａ．９は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化３０】
2019529379.tif 000034
によって表される。
【０２６５】
化合物Ａ．１０は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化３１】
2019529379.tif 000035
によって表される。
【０２６６】
化合物Ａ．１１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化３２】
2019529379.tif 000036
によって表される。
【０２６７】
化合物Ａ．１２は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：
【化３３】
2019529379.tif 000037
によって表される（米国特許出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献参照）。
【０２６８】
一実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と組み合わせて使用される上記追加の治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。非限定的な例には、下記：
【化３４】
2019529379.tif 000038
が含まれる。
【０２６９】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と組み合わせて使用される上記追加の治療剤は、例えば、ＷＯ２０１３／１８５０９３に開示されるシクロフィリン阻害剤を含むシクロフィリン阻害剤である。上記列挙されたものに加えて非限定的な例には、下記：
【化３５】
2019529379.tif 000039
と、その立体異性体および立体異性体の混合物とが含まれる。
【０２７０】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と組み合わされる。
【０２７１】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、シメプレビル、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−８４０８、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７、ＡＢＴ−３３３、ソホスブビル、ソホスブビル＋レジパスビル、ソホスブビル＋ＧＳ−５８１６、ソホスブビル＋ＧＳ−９８５７＋レジパスビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リトナビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋リトナビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋ＡＢＴ−３３３＋リトナビル、ＡＢＴ−５３０＋ＡＢＴ−４９３、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−５１７２、ＭＫ−８４０８＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２、ダクラタスビル、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、サマタスビル、ＭＫ−３６８２、ＡＣＨ−３４２２、ＡＬ−３３５、ＩＤＸ−２１４３７、ＩＤＸ−２１４５９、テゴブビル、セトロブビル、バロピシタビン、ボセプレビル、ナルラプレビル、バニプレビル、ダノプレビル、ソバプレビル、ネセプレビル、テラプレビル、ファルダプレビル、アスナプレビル、レジパスビル、ＧＳ−５８１６、ＧＳ−９８５７、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−３４２２＋ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−３４２２＋ソバプレビル＋ＡＣＨ−３１０２、アスナプレビル、アスナプレビル＋ダクラタスビル、ＡＬ−５１６、およびベドロプレビルから選択される、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、シメピレビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＭＫ−８７４２またはＭＫ−８４０８と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＭＫ−５１７２と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７、またはＡＢＴ−３３３と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ビーキラト（Viekirat）（ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７、およびリトナビルの組合せ）と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ダクラタスビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ソホスブビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ハルボニ（Harvoni）（ソホスブビル＋レジパスビル）と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ソホスブビルおよびＧＳ−５８１６と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ソホスブビル＋ＧＳ−９８５７＋レジパスビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋リトナビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋ＡＢＴ−３３３＋リトナビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＢＴ−５３０＋ＡＢＴ−４９３と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＭＫ−８４０８＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−５１７２と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＭＫ−３６８２と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＣＨ−３４２２と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＬ−３３５と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＣＨ−３４２２＋ＡＣＨ−３１０２と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＣＨ−３４２２＋ソバプレビル＋ＡＣＨ−３１０２と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−５８１６と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＧＳ−９８５７と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＤＸ−２１４５９と共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ボセプレビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、レジパスビルと共投与される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＬ−５１６と共投与される。
【０２７３】
様々な方法では、化合物Ａ．１は、約１０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日に及ぶ量で投与される。例えば、化合物Ａ．１の量は、約３０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日にすることができる。一部の方法では、化合物Ａ．１は、約９０ｍｇ／日で投与される。様々な方法では、化合物Ａ．２は、約５０ｍｇ／日から約８００ｍｇ／日に及ぶ量で投与される。例えば、化合物Ａ．２の量は、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日にすることができる。一部の方法では、化合物Ａ．３の量は、約１０ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日である。例えば、化合物Ａ．３の量は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日にすることができる。
【０２７４】
様々な方法では、ソホスブビルは、約１０ｍｇ／日から約１０００ｍｇ／日に及ぶ量で投与される。例えば、ソホスブビルの量は、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日にすることができる。一部の方法では、ソホスブビルは約４００ｍｇ／日で投与される。
【０２７５】
本明細書には、ＨＣＶを処置または予防する方法で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、およびＨＣＶを処置するための１種または複数種の追加の治療剤も提供される。
【０２７６】
本明細書には、ＨＣＶを処置または予防する方法で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩であって、ＨＣＶを処置するための１種または複数種の追加の治療剤と同時に、別々に、または逐次投与される、化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
ＶＩＩＩ．ＨＩＶに関する併用療法
【０２７７】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染しておりまたはＨＩＶ感染のリスクがあるヒトのＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１種または複数種（例えば１、２、３種、１もしくは２種、または１から３種）の追加の治療剤と組み合わせて、該ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染しておりまたはＨＩＶ感染のリスクがあるヒトのＨＩＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１種または複数種（例えば１、２、３種、１もしくは２種、または１から３種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、ＨＩＶ感染を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、１から３種、または１から４種の追加の治療剤を含む。
【０２７９】
上記実施形態では、上記追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であってもよい。例えば、一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（即ち、融合阻害剤）、およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏反転剤（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド崩壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ  ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態増強剤、免疫をベースにした治療（例えば、Ｐｄ−１調節剤、Ｐｄ−Ｌ１調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体調節剤、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ抗体、二重特異的抗体、および「抗体様」治療タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）であってＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含むもの、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼＡ調節剤、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子調節剤、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆ調節剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼ調節剤、混合系統キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子調節剤、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１調節剤、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリン調節剤、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈ調節剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、前駆タンパク質転換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（日本タバコ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（日本タバコ）、ＷＯ２０１０／１３���０３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ならびにＷＯ  ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示されるものなどの化合物、ならびにＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤はさらに、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニストおよびＨＩＶ遺伝子治療から選択される。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤およびこれらの組合せからなる群から選択される。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として、製剤化される。ある特定の実施形態では、上記錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびこれらの組合せを含有することができる。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、毎日１回の投薬に適している。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、上記追加の治療剤は
（１）ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホビル＋ラミブジン、およびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群から選択される併用薬物、ならびにドルテグラビル＋リルピビリン塩酸塩、アタザナビル＋コビシスタット、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン＋リルピビリン、ドラビリン＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ドラビリン＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルから選択される併用薬物；
（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（３）デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナン、およびＡＩＣ−２９２からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ホサルブジンチドキシル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデホビル、アデホビルジピボキシル、およびフェスチナビルからなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビル、およびカボテグラビルからなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ならびにＪＴＫ−３５１から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５、およびＣＸ−１４４４２からなる群から選択されるＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド、およびアルブビルチドからなる群から選択されるＨＩＶ  ｇｐ４１阻害剤；
（８）セニクリビロクからなる群から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤；
（９）Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群から選択されるＨＩＶ  ｇｐ１２０阻害剤；
（１０）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ニフェビロク（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１１）イバリズマブからなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１２）プレリキサホル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰ、およびＨａｉｍｉｐｕからなる群から選択されるＣＸＣＲ４阻害剤；
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される薬物動態増強剤；
（１４）ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、Ｔｏｌｌ様受容体調節剤（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２、およびＴＬＲ１３）、リンタトリモド、ならびにＩＲ−１０３からなる群から選択される免疫ベースの治療；
（１５）ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ウイルス粒子ワクチン）、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ  ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、Ｖｉｃｈｒｅｐｏｌ、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ  Ｃｌａｄｅ  Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＥＴＶ−０１、およびＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群から選択されるＨＩＶワクチン、ならびにモノマーｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡ、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、およびｒｃＡｄ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖから選択されるＨＩＶワクチン；
（１６）ＨＩＶ抗体、二重特異的抗体、および「抗体様」治療タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）であって、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含み、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、およびＶＲＣ０７からなる群から選択されるもの、ならびにＶＲＣ−０７−５２３などのＨＩＶ抗体；
（１７）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット；プロテアソーム阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、例えばインドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム、ならびにアンホテリシンＢからなる群から選択される潜伏反転剤；
（１８）アゾジカルボンアミドからなる群から選択されるＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤；
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群から選択されるＨＩＶ成熟阻害剤；
（２０）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、ズベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１、およびＣＬＲ−１４０１からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（２１）ＷＯ  ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（日本タバコ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（日本タバコ）、ＷＯ  ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ  ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＷＯ  ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物；ならびに
（２２）ＢａｎＬｅｃ、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１０５、ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ  ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メテンケファリン、ＰＧＮ−００７、Ａｃｅｍａｎｎａｎ、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子治療、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナルトレキソン、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物；ならびにＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子治療、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、デフェリプロン、およびＨＳ−１０２３４から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の１種または複数種から選択される。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、上記追加の治療剤は、ＵＳ  ２０１４−０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物、例えば（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、ＵＳ２０１５−００１８２９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）ならびにＵＳ２０１５−００１８３５９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物である。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。上記１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、同じ種類の治療剤から選択される異なる治療剤とすることができ、および／またはそれらは異なる種類の治療剤から選択することができる。
【０２８６】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態増強剤から選択される、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わされる。別の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、逆転写酵素の２種のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
【０２８７】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、コビシスタット（Ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ）、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、上記１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤は、さらに、ラルテグラビル＋ラミブジン、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、アタザナビル硫酸塩＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタットから選択される。
【０２８８】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ならびにテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
【０２８９】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０２９１】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２９２】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤と、エムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わされる。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬の各組合せが具体的かつ個々に列挙された場合と同じである該化合物の任意の投薬量で（例えば、化合物１ｍｇから５００ｍｇ）、本明細書で提供される上記薬剤と組み合わされてもよい。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００；３００〜４００；または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬の各組合せが具体的かつ個々に列挙された場合と同じである該化合物の任意の投薬量で（例えば、化合物５０ｍｇから５００ｍｇ）、本明細書で提供される上記薬剤と組み合わされてもよい。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬の各組合せが具体的かつ個々に列挙された場合と同じである該化合物の任意の投薬量で（例えば、化合物約１ｍｇから約１５０ｍｇ）、本明細書で提供される上記薬剤と組み合わされてもよい。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、または（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミドと組み合わされる。
【０２９６】
本明細書では、ＨＩＶを処置または予防する方法で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩、およびＨＩＶを処置するための１種または複数種の追加の治療剤も提供される。
【０２９７】
本明細書では、ＨＩＶを処置または予防する方法で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に許容される塩であって、ＨＩＶを処置するための１種または複数種の追加の治療剤と同時に、別々に、または逐次投与される、該化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、ヒトのがんなどの過剰増殖性障害を処置するための方法であって、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１から３種）の追加の治療剤と組み合わせて、該ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ヒトのがんなどの過剰増殖性障害を処置するための方法であって、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１から３種）の追加の治療剤と組み合わせて、該ヒトに投与することを含む方法が提供される。
ＩＸ．がんに関する併用療法
【０２９９】
ある特定の実施形態では、本開示は、がんなどの過剰増殖性障害を処置するための方法であって、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の、がんなどの過剰増殖性障害を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３００】
上記実施形態では、上記追加の治療剤が抗がん剤であってもよい。例えば、一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤、抗線維症剤、治療抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）の遮断剤、ＣＤＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、ホスホリパーゼＣ遮断剤、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、個々の患者の腫瘍の遺伝子構造に基づいたがんワクチン、ＩＤＨ１阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤；Ａ２Ｂ阻害剤；ＴＢＫ１阻害剤；ＩＫＫ阻害剤；ＢＣＲ阻害剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路を阻害する薬剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）調節剤、増殖因子受容体の調節剤、例えば表皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および表皮増殖因子相同ドメインを持つチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴプロトオンコジーンの調節剤、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、およびＢｃｒ−Ａｂｌを含むチロシンキナーゼの調節剤、ＰＫＢファミリーキナーゼの調節剤、ＴＧＦベータ受容体キナーゼの調節剤、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤を含むＲａｓオンコジーンの阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、プロテアソーム阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、組合せ薬物および免疫療法、ならびにがんなどの過剰増殖性障害を処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【０３０１】
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、がんを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有していてもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、上記錠剤は、がんを処置するための別の活性成分、例えば化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗線維症剤、抗ホルモン剤、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）の遮断剤、ＣＤＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、ホスホリパーゼＣ遮断剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤；Ａ２Ｂ阻害剤；ＴＢＫ１阻害剤；ＩＫＫ阻害剤；ＢＣＲ阻害剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路を阻害する薬剤、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）調節剤、増殖因子受容体の調節剤、例えば表皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および表皮増殖因子相同ドメインを持つチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、ならびにＲＥＴプロトオンコジーンの調節剤、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、およびＢｃｒ−Ａｂｌを含むチロシンキナーゼの調節剤、ＰＫＢファミリーキナーゼの調節剤、ＴＧＦベータ受容体キナーゼの調節剤、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤を含むＲａｓオンコジーンの阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、プロテアソーム阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、組合せ薬物および免疫療法、ならびにがんなどの過剰増殖性障害を処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せを含有することができる。
【０３０２】
ある特定の実施形態では、そのような錠剤は、毎日１回の投与に適している。ある特定の実施形態では、上記追加の治療剤は、
（１）代謝拮抗剤／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニスト、および関連する阻害剤、抗増殖剤／抗有糸分裂剤であって、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）などの天然生成物、ならびにタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、およびナベルビン、エピジポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）などの微小管を含むもの；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生剤、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体アスパラギンを合成する能力を持たない細胞を欠乏させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）、およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗移行剤（antimigratory  agent）；抗分泌剤（ブレベルジン）；免疫抑制剤  タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）、および増殖因子阻害剤（血管内皮増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；細胞周期阻害剤、および分化誘導剤（トレチノイン）；阻害剤、トポイメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、イダルビシン、イリノテカン、およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（mehylpednisolone）、プレドニゾン、およびプレドニゾロン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発剤（dysfunction  inducer）、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子、クロマチン、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；エミレルミンおよびメミラメラミン（memylamelamine）であって、アルフレタミン、トリエミレンメラミン（triemylenemelamine）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメミロロメラミンを含むもの；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体のトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（関節性クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（その合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン（sarcodictyin）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（novembichin）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホレムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生剤、例えばエンジイン抗生剤（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えば、Agnew、Chem.  Intl.  Ed.  Engl、３３巻：１８３〜１８６頁（１９９４年）参照；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団、および関連する色素タンパク質エンジイン抗生剤発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ペグ化リポソーマルドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、���トレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルムチン（elformthine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（ｒ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエミルアミン（2,2',2''-tricUorotriemylamine）；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベルラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオペタ（thiopeta）；タキソイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）およびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；白金；イホスファミド；ミトロキサントロン；バンクリスチン；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼオローダ（xeoloda）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン、およびＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）からなる群から選択される化学療法剤；
（２）例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェンを含む、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；副腎でのエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼの阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾールなど、ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンからなる群から選択される抗ホルモン剤；
（３）レチノイド酸（retinoid  acid）およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、プロタミン硫酸塩（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイ蟹の殻から調製される）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の調節剤、例えば、プロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α−ジピリジル、フマル酸ベータ−アミノプロピオニトリル、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、チンプ−３（chimp-3）、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−抗コラーゲナーゼ−血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸二ナトリウム（n-2-carboxyphenyl-4-chloroanthronilic  acid  disodium）、または「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルグボキシンアミノルミダゾール（cargboxynaminolmidazole）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４、抗体、好ましくはこれらの血管新生増殖因子に対するモノクローナル抗体：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、Ａｎｇ−１／Ａｎｇ−２、ならびにFerrara  N.およびAlitalo,  K.「Clinical  application  of  angiogenic  growth  factors  and  their  inhibitors」（１９９９年）Nature  Medicine  ５巻：１３５９〜１３６４頁に開示される化合物などからなる群から選択される抗血管新生剤；
（４）ベータ−アミノプロプリオニトリル（ＢＡＰＮ）、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特別には、カルボニルと結合した後に、共鳴によって安定化した生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレンマミン（emylenemamine）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトン、銅キレート化剤、リシルオキシダーゼによりリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生ずるアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的阻害剤、例えばチオールアミン、特にＤ−ペニシラミン、またはその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（butane  sulphurate）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート、４−メルカプトブタンスルフィン酸ナトリウム三水和物、米国特許第４，９６５，２８８号、米国特許第４，９９７，８５４号、米国特許第４，９４３，５９３号、米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号、および米国特許出願公開第２００４／０２４８８７１号に開示される化合物からなる群から選択される抗線維症剤；
（５）アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ、ズシギツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファリエツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（nofetumomabn）、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、アレムツズマブ、ベルツズマブ、アポリズマブ、ベバシズマブ、エプラツズマブ、トシツモマブ、ガリキシマブ、イブリツモマブ、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ＣＣ４９、および３Ｆ８からなる群から選択される治療抗体であって、さらに、インジウムＩｎ  １１１、イットリウムＹ  ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子で標識されまたは組み合わされ得る抗体；
（６）ルキソリチニブ、フェドラチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８からなる群から選択されるＪＡＫ阻害剤；
（７）サリデギブからなる群から選択されるＨｅｄｇｅｈｏｇ阻害剤；
（８）プラシノスタット、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットからなる群から選択されるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
（９）レスタウルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびスニチニブからなる群から選択されるチロシンキナーゼ阻害剤；
（１０）ＵＳ２００９／０１４２３４５、ＵＳ２０１１／０２８７０１１、ＷＯ２０１３／０２７８０２、ＷＯ２０１３／０３４９３３、および米国仮出願第６１／７０５，０４４号に開示される阻害剤からなる群から選択されるジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤；
（１１）マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ  ３２−３５５５）、およびＷＯ２０１２／０２７７２１に記載されている阻害剤からなる群から選択されるＭＭＰ９阻害剤；
（１２）ＷＯ２００９／０１７８３３に記載されている抗体、ＷＯ２００９／０１７８３３、ＷＯ２００９／０３５７９１、およびＷＯ／２０１１／０９７５１３に記載されている抗体からなる群から選択されるＬＯＸＬ阻害剤；
（１３）ＷＯ２０１１／００８７０９およびＷＯ／２０１３／１１２７４１に記載されている化合物からなる群から選択されるＡＳＫ１阻害剤；
（１４）米国特許第７，９３２，２６０号、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；第６１／５８１，５２８号；第６１／７４５，４２９号；第６１／７４５，４３７号；および第６１／８３５，３３３号に記載されている化合物、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ズベリシブ、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ  １０８２４３９１、ＴＧＸ２２１、ＲＧ−７６６６、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＲＰ−６５３０、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２、ＴＧ１００１１５、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＧＤＣ−０９８０、ＣＬＲ−１４０１、ペリホシン、ならびにウォルトマンニンからなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（１５）イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９、およびＣＣ−２９２からなる群から選択されるＢＴＫ阻害剤；
（１６）タマチニブ（Ｒ４０６）、ホスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、および米国特許第８，４５０，３２１号に記載されている化合物からなる群から選択されるＳＹＫ阻害剤；
（１７）テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、デホロリムス、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４、ＣＣ−２２３、ＲＡＤ００１、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ラパマイシン、Ｋｕ−００６３７９４、およびＰＰ２４２からなる群から選択されるｍＴＯＲ阻害剤；
（１８）ペリホシン、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８、およびＧＳＫ７９５からなる群から選択されるＡＫＴ阻害剤；
（１９）トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、およびＣＩ−１０４０からなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤；
（２０）ＡＴ−７５１９、アルボシジブ、パルボシクリブ、およびＳＮＳ−０３２からなる群から選択されるＣＤＫ阻害剤；
（２１）ＣＣ−４０１からなる群から選択されるＪＮＫ阻害剤；
（２２）ＶＸ−７０２、ＳＢ２０３５８０、およびＳＢ２０２１９０からなる群から選択されるＭＡＰＫ阻害剤；
（２３）ＰＬＸ４７２０からなる群から選択されるＲａｆ阻害剤；
（２４）Ｒｈｏ−１５からなる群から選択されるＲＯＣＫ阻害剤；
（２５）ＡＭＧ−Ｔｉｅ２−１からなる群から選択されるＴｉｅ２阻害剤；
（２６）ホスホリパーゼＣ遮断剤およびPowis,  G.およびKozikowski  A.、（１９９４年）New  Molecular  Targets  for  Cancer  Chemotherapy、Paul  WorkmanおよびDavid  Kerr編、CRC  press  １９９４年、Londonに記載されているミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤；
（２７）ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、およびＡＢＴ−７３７からなる群から選択されるＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤；
（２８）ＢＭＳ−３４５５４１からなる群から選択されるＩＫＫ阻害剤；
（２９）ボルテゾミブからなる群から選択されるプロテアソーム阻害剤；
（３０）ブリオスタチン１およびエンザスタウリンからなる群から選択されるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；
（３１）ゲルダナマイシンからなる群から選択される熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤；
（３２）ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割された、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、およびＲ  ＭＣＰ（Ｒ  ＭＣＰ）からなる群から選択される併用薬物；ならびに
（３３）アルデスロイキン、アルボシジブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、ｈａ２０、チウキセタン、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、自己ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、ベータアレチン、三酸化ヒ素、アミホスチン、アミノカンプトテシン、レナリドミド、カスポファンギン、クロファラビン、イキサベピロン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、ビノレルビン、チピファルニブ、タネスピマイシン、シルデナフィルクエン酸塩、デニロイキンジフチトクス、シンバスタチン、エポエチンアルファ、フェンレチニド、フィルグラスチム、メスナ、ミトキサントロン、レナリドミド、フルダラビン、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オクトレオチド、オキサリプラチン、ペグフィルグラスチム、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、サルグラモスチム、リンホカイン活性化キラー細胞、オメガ−３脂肪酸、組換えインターフェロンアルファ、治療用同種異系リンパ球、およびシクロスポリン類似体からなる群から選択される、がんを処置するための他の薬物
の１種または複数種から選択される。
【０３０３】
特定の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、イブルチニブ、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、カンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、Ｃｕｒｃｕｍｉｎ、シクロスポリン、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ゲルダナマイシン（１７  ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、Ｏｂａｔｏｃｌａｘ、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソーマルドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペリホシン、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、セリシリブ、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポイエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン二酒石酸塩、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割せれた、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレド��ゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、およびＲ  ＭＣＰ（Ｒ  ＭＣＰ）から選択される１、２、３、４種、またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
【０３０４】
提供される処置の方法のいずれかは、様々な病期のがんを処置するのに使用され得る。例として、上記がんの病期には、限定するものではないが初期、進行（advanced）、局所進行、寛解、不応、寛解後の再発、および進行（progressive）が含まれる。
【０３０５】
さらに、被験体は、化学療法、放射線治療、免疫療法、外科処置、またはこれらの組合せなど、１つまたは複数の標準治療を受けているヒトであってもよい。したがって、１種または複数種の抗がん剤は、化学療法、放射線治療、免疫療法、外科処置、またはこれらの組合せの投与の前、最中、または後に投与されてもよい。
【０３０６】
治療的処置は、幹細胞移植または処置を用いて上述の治療のいずれかを補うことができまたは組み合わせることができる。修正された手段の一例は、モノクローナル抗体をインジウムＩｎ  １１１、イットリウムＹ  ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わせる放射免疫治療である。併用療法の例には、限定するものではないがヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）をＣＨＯＰと共に用いたものが含まれる。
【０３０７】
他の治療手順には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体治療、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートによる骨髄アブレーション、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技法、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の外科処置、放射線治療、および骨髄非破壊同種造血幹細胞移植が含まれる。
【０３０８】
本明細書では、がんを処置する方法で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、およびがんを処置するための１種または複数種の追加の治療剤も提供される。
【０３０９】
本明細書では、がんを処置する方法で使用される、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩であって、がんを処置するための１種または複数種の追加の治療剤と同時に、別々に、または逐次投与される、化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
Ｘ．キット
【０３１０】
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキットを提供する。キットはさらに、疾患、障害、または状態を処置するのに使用するためなど、例えばＴｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ８）を調節するのに使用するための、取扱説明書を含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、上記使用は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、またはＨＣＶ感染を処置するためである。ある特定の実施形態では、上記使用は、ＨＢＶ感染を処置するためである。上記取扱説明書は一般に、書面にした指示であるが、指示を包含する電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容される。
【０３１１】
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩が入っている１つまたは複数のコンテナを含む、医薬キットも提供する。必要に応じて、そのようなコンテナ（複数可）には、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形の通知であって、ヒトへの投与に合わせた製造、使用、または販売に関する政府機関による承認を反映させたものを添付することができる。各構成成分（複数の構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装することができ、または交差反応および貯蔵寿命が許容される場合には、いくつかの構成成分を組み合わせて１つのコンテナに入れることができる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、またはサブユニット用量にしてもよい。キットは、化合物の複数の単位用量と、取扱説明書とを含んでいてもよく、薬局（例えば、院内薬局および調剤薬局）での貯蔵および使用に十分な量で包装されてもよい。
ＸＩ．化合物の調製
【０３１２】
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の単位投薬量を、本明細書に記載されている方法で使用するのに適切なパッケージに含む、製造物品も提供される。適切なパッケージは、当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに、滅菌および／または密封されてもよい。
【０３１３】
実施形態は、主題の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセスおよび中間体も対象とする。
【０３１４】
開示される化合物を合成するのに有用な、一般に公知の化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般的な参考文献が、利用可能である（例えば、Smith、March's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、７版、Wiley-Interscience、２０１３年参照）。
【０３１５】
本明細書に記載されている化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製することができる。順および逆相ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Introduction  to  Modern  Liquid  Chromatography、２版、L.  R.  SnyderおよびJ.  J.  Kirkland編、John  Wiley  and  Sons、１９７９年；ならびにThin  Layer  Chromatography、E.  Stahl（編）、Springer-Verlag、New  York、１９６９年を参照されたい。
【０３１６】
主題の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの最中、考慮される分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。このことは、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、４版、Wiley、New  York、２００６年などの標準的な論文に記載されている、従来の保護基によって実現され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、都合の良い後続の段階で除去されてもよい。
【実施例】
【０３１７】
ＸＩＩ．実施例
次に実施形態の方法に有用な例示的な化学実体について、本明細書のそれらの概略的調製のための例示的な合成スキーム、および後に続く特定の実施例を参照しながら記載する。当業者なら、本明細書の様々な化合物を得るために、出発材料は、所望の生成物を得るよう適宜保護を行いながらまたは保護を行わずに、最終的に望ましい置換基が反応スキーム全体を通して保持されるように、適切に選択され得ることを理解する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体を通して保持され、適宜所望の置換基と置き換えられ得る適切な基を用いることが必要または望ましい場合がある。さらに、当業者なら、以下のスキームに示される変換を、特定の側基の官能性に適合する任意の順序で行ってもよいことを理解されよう。概略的スキームに示される反応のそれぞれは、好ましくは約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。他に指定されない限り、変数は、式（Ｉ）または（Ｊ）に関して上記で定義された通りである。
【０３１８】
本開示の化合物の代表的な合成を、以下のスキーム、および後に続く特定の実施例に記載する。
【０３１９】
スキーム１は、上記実施形態の化合物の代表的な合成を示す。その方法は、広く様々な官能基に適合する。
【化３６】
2019529379.tif 000040
【０３２０】
スキーム１において、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中の式Ａ１の化合物（式中、Ｒ３およびＱは、本明細書で定義された通りであり、またはＲ３およびＱの、適切に保護された誘導体である）、および（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルヘキシル）アセトアミドを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで、約８０℃で処理して、式Ａ２の化合物を形成する。２−メチル−テトラヒドロフラン中の式Ａ２の化合物を、炭酸カリウムで処理し、その後、２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理して、式Ａ３の化合物を形成する。次いで溶媒（ジクロロメタンなど）中の式Ａ３の化合物を、トリフルオロ酢酸で処理して、式Ａ４の化合物を形成する。
【０３２１】
スキーム２は、上記実施形態の化合物の代表的な合成を示す。その方法は、広く様々な官能基に適合する。
【化３７】
2019529379.tif 000041
【０３２２】
式Ｂ１の化合物（式中、ＱおよびＲ３は、本明細書で定義された通りであり、または適切に保護されたＱの誘導体である）は、適切な反応条件下、式Ｂ２の化合物に変換される。例えば、式Ｂ１の化合物を、適切な条件下でクロロホルムアミジン塩酸塩と接触させて、Ｂ２を得る。ヒドロキシル基を、例えばトシル基などの任意の適切な離脱基を導入することによってさらに修飾し、その後、ＲＢ−ＮＨ２と接触させてもよい。さらに、ＰＯＣｌ３などの適切な試薬の使用を通して、−ＯＨ基をクロロ基に変換し、さらにＲＢ−ＮＨ２と接触させてもよい。あるいは、適切な条件下、適切なカップリング剤、例えばＢＯＰ試薬の存在下、ＲＢ−ＮＨ２をＢ２に直接カップリングしてもよい。
【０３２３】
式Ａ１またはＢ１の特定の実施形態は、ここで本出願に見出すことができ、さらにＷＯ２０１２／１５６４９８、ＷＯ２０１２／１３６８３４、ＷＯ２０１４／０５６９５３、ＷＯ２０１４／０７６２２１、ＷＯ２０１５／０１４８１５、ＷＯ２０１４／１２８１８９、ＷＯ２０１３／１１７６１５、およびＷＯ２０１４／０２３８１３などの参考文献に見出すことができる。Ａ１に対応する中間体またはその類似体（式Ｉの変数の外にある化合物を含む）は、それら参考文献に従い調製されてもよく、本開示の化合物を調製するのに使用してもよい。
【０３２４】
他に注記される場合を除き、本実施形態の方法および技法は、一般に、当技術分野で周知の従来の方法により、および本明細書の全体を通して引用され論じられる様々な概略的およびより特定の参考文献に記載されるように、行われる。例えば、Loudon、Organic  Chemistry、第５版、New  York:  Oxford  University  Press、２００９年；Smith、March's  Advanced  Organic  Chemistry:  Reactions,  Mechanisms,  and  Structure、第７版、Wiley-Interscience、２０１３年を参照されたい。
【０３２５】
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示される化合物ならびにその化合物を調製するのに使用される中間体の合成について記載する。本明細書に記載されている個々のステップは、組み合わせてもよいことを理解されたい。化合物の個別のバッチを組み合わせ、次いで次の合成ステップに進めてもよいことも理解されたい。
【０３２６】
実施例の以下の記述では、特定の実施形態について記載される。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施できるように、十分詳細に記載される。他の実施形態を利用してもよく、論理的および他の変更を、本開示の範囲から逸脱することなく行ってもよい。したがって以下の記述は、本開示の範囲を限定するものではない。
【０３２７】
本発明の方法は、一般に、所望の生成物として特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを提供するが、エナンチオマーまたはジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されなかった。エナンチオマーまたはジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物は、この化合物が実質的に鏡像異性的にまたはジアステレオ異性的に（disatereomerically）純粋であり得るとしても、その特定の立体中心でいかなる立体化学も示さずに描かれる。
（実施例１）
【化３８】
2019529379.tif 000042
【０３２８】
（Ｒ）−３−メチル−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（１ａ）の合成
２，２，２−トリフルオロエタノール（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（２３．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって供給された、９９％ｅｅ）およびモレキュラーシーブ（８６ｇ）の混合物に、ピルビン酸エチル（１９．２ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈによって供給された）を添加し、混合物を加熱還流した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥＬＳＤを備えたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、１ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ２の計算値：ｍ／ｚ  １９０．０８、実測値１８９．９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.45  -  7.38  (m,  2H),  7.38  -  7.32  (m,  3H),  4.85  (ddd,  J  =  10.9,  4.6,  2.4  Hz,  1H),  4.57  (dd,  J  =  11.6,  4.5  Hz,  1H),  4.26  (dd,  J  =  11.6,  10.9  Hz,  1H),  2.41  (d,  J  =  2.4  Hz,  3H).
【０３２９】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−メチル−５−フェニルモルホリン−２−オン（１ｂ）の合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物１ａ（１４．８４ｇ、７８．４３ｍｍｏｌ）に、−７８℃においてアルゴン下で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２０．５ｍＬ、１６１．１１ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。９０分後、塩化ｎ−ブチルマグネシウム溶液（８３．０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を３０分間にわたり添加した。２時間後、反応物を室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３回）で抽出した。有機抽出物を、水（５００ｍＬ×３回）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、加熱し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、化合物１ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ２の計算値：ｍ／ｚ  ２４８．１６、実測値２４８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０７分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.51  -  7.28  (m,  5H),  4.44  -  4.31  (m,  2H),  4.27  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  2.03  (ddd,  J  =  13.8,  11.4,  4.7  Hz,  1H),  1.74  (td,  J  =  12.2,  11.2,  4.1  Hz,  2H),  1.46  (s,  3H),  1.43  -  1.20  (m,  4H),  0.99  -  0.85  (m,  3H).
【０３３０】
（Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（１ｃ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１ｂ（１４．０１ｇ、５６．６４ｍｍｏｌ）に、０℃において、ＬｉＢＨ４溶液（５７ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を添加し、反応物を室温まで加温した。２時間後、混合物を０℃まで冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、１ｃを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２６ＮＯ２の計算値：ｍ／ｚ  ２５２．１９、実測値２５２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.33  -  7.22  (m,  5H),  3.85  (dd,  J  =  9.4,  4.6  Hz,  1H),  3.60  (dd,  J  =  10.5,  4.6  Hz,  1H),  3.43  (dd,  J  =  10.5,  9.4  Hz,  1H),  3.37  (d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  3.14  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  2.31  (s,  3H),  1.37  -  1.23  (m,  1H),  1.23  -  1.00  (m,  4H),  0.96  (s,  1H),  0.78  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).
【０３３１】
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール（１ｄ）の合成
ＥｔＯＨ（２１０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１４．２４ｇ、５６．６５ｍｍｏｌ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）２炭素（２．８５ｇ）の混合物に、ＨＣｌ溶液（２１．５ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。得られた混合物をＨ２ガスでパージし、次にＨ２雰囲気下で７０℃において撹拌した。１０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）ですすぎ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（５０ｍＬ×１回）と共蒸発させ、化合物１ｄをＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１８ＮＯの計算値：ｍ／ｚ  １３２．１３、実測値１３１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４２分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  3.54  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.46  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.65  (ddd,  J  =  14.0,  11.0,  5.8  Hz,  1H),  1.57  (dt,  J  =  13.8,  5.4  Hz,  1H),  1.44  -  1.26  (m,  4H),  1.24  (s,  3H),  0.95  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).
【０３３２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート（１ｅ）の合成
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１ｄ（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３５ｍＬ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、有機溶媒を真空中で除去した。得られたスラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、１ｅを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ２５ＮＯ３の計算値：ｍ／ｚ  ２３２．１８、実測値２３１．６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.64  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.59  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.75  -  1.65  (m,  1H),  1.56  -  1.45  (m,  1H),  1.43  (s,  9H),  1.37  -  1.27  (m,  4H),  1.16  (s,  3H),  0.91  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).
【０３３３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチル−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバメート（１ｆ）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１ｅ（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）（７５ｍＬ）でクエンチした。混合物を分離し、水性相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、１ｆを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３の計算値：ｍ／ｚ  ２３１．１７、実測値１７３．７５［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］＋；ｔＲ＝１．１８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.36  (s,  1H),  1.98  -  1.78  (m,  1H),  1.70  -  1.61  (m,  1H),  1.44  (s,  9H),  1.35  (s,  3H),  1.34  -  1.26  (m,  4H),  0.89  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３３４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ベンジルアミノ）−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート（１ｇ）の合成
乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１ｆ（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１．０ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。６０分後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（５０ｍＬ）、１０％のロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって供給された固体）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮して、１ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ  ３２１．２５、実測値３２１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９４分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.35  -  7.31  (m,  5H),    3.86  -  3.78  (m,  2H),  2.82  -  2.69  (m,  1H),  2.66  -  2.54  (m,  1H),  1.42  (s,  9H),  1.33  -  1.26  (m,  3H),  1.25  (s,  3H),  1.21  -  1.17  (m,  1H),  0.89  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０３３５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバメート（１ｈ）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１ｇ（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．７５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、１ｈを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ３６３．２６、実測値３６２．８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３２分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.39  -  7.32  (m,  2H),  7.32  -  7.28  (m,  1H),  7.13  -  7.08  (m,  2H),  4.64  (dd,  J  =  17.4,  8.1  Hz,  2H),  2.12  (s,  3H),  1.78  -  1.65  (m,  2H),  1.41  (s,  9H),  1.34  -  1.22  (m,  7H),  0.89  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).
【０３３６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルヘキシル）アセトアミド（１ｉ）の合成
ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）およびＨＣｌ溶液（２ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ）中の１ｈ（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、Ａｒでパージした溶液に、水酸化パラジウム炭素（２．０ｇ、２０ｗｔ％）を添加した。混合物をＨ２でパージし、７０℃まで加熱した。２４時間後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空中で濃縮し、１ｉをＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ２０Ｎ２Ｏの計算値：ｍ／ｚ  １７３．１６、実測値１７２．９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．５０分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  δ  3.34  (d,  J  =  4.1  Hz,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.66  -  1.57  (m,  2H)    ,  1.45  -  1.33  (m,  4H),  1.29  (s,  3H),  0.98  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).
【０３３７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（１ｊ）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１ｉ（２０２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロキナゾリン（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって供給された）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で２２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、１ｊを異性体の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３３５．１５、実測値３３５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.27  (s,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.76  -  7.67  (m,  4H),  7.48  (ddt,  J  =  8.4,  5.3,  2.6  Hz,  3H),  6.59  (s,  1H),  5.65  (s,  1H),  3.83  (dd,  J  =  14.0,  5.0  Hz,  2H),  3.69  (dd,  J  =  14.1,  4.1  Hz,  1H),  3.20  (dd,  J  =  14.5,  6.1  Hz,  1H),  2.25  (t,  J  =  12.7  Hz,  1H),  2.13  (s,  2H),  2.09  (s,  3H),  2.02  -  1.88  (m,  2H),  1.77  -  1.64  (m,  2H),  1.57  (d,  J  =  4.6  Hz,  5H),  1.39  (s,  4H),  1.36  -  1.27  (m,  10H),  0.88  (td,  J  =  7.2,  6.8,  2.8  Hz,  9H).
【０３３８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（１ｋ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の１ｊ（４０．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３４．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈによって供給された）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ；２５％のアセトニトリル水溶液〜７０％のアセトニトリル水溶液、２０分間にわたる勾配）により精製して、１ｋをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４６６．２７、実測値４６６．３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.51  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  7.85  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.65  -  7.57  (m,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.30  (dd,  J  =  7.8,  2.6  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.43  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.37  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.29  (s,  1H),  4.63  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.91  -  3.83  (m,  1H),  3.82  (d,  J  =  2.2  Hz,  3H),  3.76  (d,  J  =  2.2  Hz,  3H),  3.01  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H),  2.19  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  2.11  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  1.79  (t,  J  =  13.1  Hz,  1H),  1.47  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  1.21  -  1.06  (m,  4H),  0.83  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -76.19.
【０３３９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（１）の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１ｋ（３．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、１をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３１６．２１、実測値３１６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７６分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.57  (t,  J  =  5.9  Hz,  1H),  8.18  -  8.01  (m,  1H),  7.78  (ddd,  J  =  8.4,  7.4,  1.2  Hz,  1H),  7.42  (ddd,  J  =  20.7,  9.8,  4.6  Hz,  2H),  3.89  (dd,  J  =  14.3,  5.8  Hz,  1H),  3.34  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  2.23  -  2.10  (m,  2H),  2.03  (s,  3H),  1.57  (s,  3H),  1.36  -  1.31  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.51.
（実施例２）
【化３９】
2019529379.tif 000043
【０３４０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（２ａ）の合成
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の１ｉ（８０．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリン（８４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって供給された）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、２ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３５３．１５、実測値３５３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３６分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３４１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（２ｂ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の２ａ（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５２．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、２ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４８４．２７、実測値４８４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.59  (dd,  J  =  9.0,  5.9  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.80  (td,  J  =  8.6,  2.6  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J  =  8.3,  2.4  Hz,  1H),  4.63  -  4.51  (m,  2H),  3.86  -  3.79  (m,  4H),  3.78  (s,  3H),  3.21  (dd,  J  =  14.1,  6.4  Hz,  1H),  2.10  -  2.04  (m,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.95  -  1.83  (m,  1H),  1.45  (s,  3H),  1.25  -  1.17  (m,  4H),  0.84  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -108.10.
【０３４２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（２）の合成
２ｂ（３６．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。９０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、２をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３３４．２０、実測値３３４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.77  (s,  1H),  8.18  (dd,  J  =  9.1,  5.4  Hz,  1H),  7.22  -  7.11  (m,  2H),  3.86  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  3.33  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  2.12  (t,  J  =  7.9  Hz,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.55  (s,  3H),  1.37  -  1.26  (m,  4H),  0.90  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).
（実施例３）
【化４０】
2019529379.tif 000044
【０３４３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（３ａ）の合成
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の１ｉ（８０．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−６，７−ジフルオロキナゾリン（９０．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって供給された）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、３ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３７１．１４、実測値３７１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５１分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３４４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（３ｂ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の３ａ（７８．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６１．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、３ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ５０２．２６、実測値５０２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３２分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.44  (dd,  J  =  10.9,  8.4  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.10  (dd,  J  =  11.5,  7.8  Hz,  1H),  6.75  (s,  1H),  6.45  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.3,  2.4  Hz,  1H),  6.09  (s,  1H),  5.29  (s,  1H),  4.56  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.85  -  3.78  (m,  4H),  3.78  (s,  3H),  3.17  (dd,  J  =  14.2,  6.4  Hz,  1H),  2.12  -  2.06  (m,  1H),  2.05  (s,  3H),  1.94  -  1.83  (m,  1H),  1.46  (s,  3H),  1.27  -  1.19  (m,  4H),  0.85  (t,  J  =  6.4  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -131.08,  -144.04.
【０３４５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（３）の合成
３ｂ（３２．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、３をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３５２．１９、実測値３５２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０３分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.70  (s,  1H),  8.17  (dd,  J  =  11.0,  7.8  Hz,  1H),  7.36  (dd,  J  =  10.6,  6.9  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  3.38  (d,  J  =  14.2  Hz,  1H),  2.17  (ddd,  J  =  13.8,  9.7,  6.3  Hz,  1H),  2.06  (dd,  J  =  10.7,  5.3  Hz,  1H),  2.02  (s,  3H),  1.54  (s,  3H),  1.35  -  1.27  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.84,  -127.42  -  -129.14  (m),  -141.96  (ddd,  J  =  21.6,  10.9,  6.8  Hz).
（実施例４）
【化４１】
2019529379.tif 000045
【０３４６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（４ａ）の合成
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の１ｉ（８０．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（７８．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって供給された）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、４ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３３６．１５、実測値３３６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１４分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３４７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（４ｂ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中の４ａ（４３．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３６．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、４ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４６７．２７、実測値４６７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１１分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.80  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  6.46  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.16  (s,  1H),  4.60  (d,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.83  (s,  5H),  3.78  (s,  3H),  3.14  (dd,  J  =  14.5,  6.3  Hz,  1H),  2.13  (t,  J  =  14.2  Hz,  1H),  2.08  (s,  3H),  2.04  (s,  3H),  1.93  -  1.82  (m,  2H),  1.48  (s,  3H),  1.23  (m,  4H),  0.85  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H).
【０３４８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（４）の合成
４ｂ（１６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。２４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、４をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３１７．２０、実測値３１７．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８５分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.17  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.56  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  8.05  (d,  J  =  5.5  Hz,  1H),  3.87  (d,  J  =  14.3  Hz,  1H),  3.36  (d,  J  =  14.3  Hz,  1H),  2.23  -  2.07  (m,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.57  (s,  3H),  1.38  -  1.31  (m,  4H),  0.91  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.93.
（実施例５）
【化４２】
2019529379.tif 000046
【０３４９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（５ａ）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１ｉ（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓによって供給された）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、５ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３３６．１５、実測値３３６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９４分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.96  (dd,  J  =  4.4,  1.8  Hz,  1H),  8.49  (s,  1H),  8.38  (dd,  J  =  8.2,  1.8  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.2,  4.5  Hz,  1H),  6.72  (t,  J  =  6.9  Hz,  1H),  3.85  (dd,  J  =  14.5,  6.7  Hz,  1H),  3.14  (dd,  J  =  14.5,  6.3  Hz,  1H),  2.36  (td,  J  =  13.4,  12.7,  4.4  Hz,  1H),  2.16  (s,  3H),  1.92  (td,  J  =  13.8,  12.8,  3.9  Hz,  1H),  1.59  (s,  3H),  1.41  -  1.22  (m,  4H),  0.86  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
【０３５０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（５ｂ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の５ａ（１２８．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、５ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４６７．２７、実測値４６７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９０分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.36  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.00  (dd,  J  =  8.1,  4.6  Hz,  1H),  6.46  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.76  -  4.48  (m,  2H),  3.85  -  3.80  (m,  1H),  3.79  (s,  6H),  3.15  (dd,  J  =  14.3,  6.1  Hz,  1H),  2.18  (s,  1H),  2.11  (s,  3H),  1.84  (s,  1H),  1.51  (s,  3H),  1.17  (s,  4H),  0.83  (s,  3H).
【０３５１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（５）の合成
５ｂ（１６８．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。２４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、５をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３１７．２０、実測値３１７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６４分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  9.05  (s,  1H),  8.73  (dd,  J  =  4.7,  1.6  Hz,  1H),  8.55  (dd,  J  =  8.2,  1.6  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.2,  4.7  Hz,  1H),  3.87  (dd,  J  =  14.3,  5.3  Hz,  1H),  3.40  -  3.33  (m,  1H),  2.23  -  2.04  (m,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.57  (s,  3H),  1.39  -  1.28  (m,  4H),  0.92  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.93.
（実施例６）
【化４３】
2019529379.tif 000047
【０３５２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６ａ）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって供給された）（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｉ（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で１２時間撹拌した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器中で１１５℃まで２時間加熱した。この時間の後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶離して、６ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６）の合成
６ａ（６０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。６０分後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に入れ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物６をそのＴＦＡ塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH-d4)  8.65  (dd,  J  =  4.3,  1.5  Hz,  1H),  7.86  -  7.73  (m,  2H),  4.68  -  4.55  (m,  4H),  3.59  (dd,  J  =  13.9,  4.3  Hz,  4H),  3.34  -  3.23  (m,  3H),  1.88  (s,  3H),  1.78  -  1.67  (m,  2H),  1.39  (ddd,  J  =  7.7,  5.1,  2.4  Hz,  4H),  0.91  (ddt,  J  =  8.3,  4.7,  3.0  Hz,  3H).  
19F  NMR  (377  MHz,  MeOH-d4)  δ  -77.7.
ＬＣ／ＭＳ  ３２０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９１分。（ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ方法Ａ）。
（実施例７）
【化４４】
2019529379.tif 000048
【０３５４】
２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（７ａ）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって供給された）の溶液に、ＨＣｌ溶液（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。３日後、反応物を真空中で濃縮して、７ａをＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３の計算値：ｍ／ｚ  ２０４．００、実測値２０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．２５分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３５５】
１−（２，４−ジクロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン（７ｂ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７ａ（４０１．９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、７ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ２４６．０１、実測値２４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３５６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−アセチル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（７ｃ）の合成
ＮＭＰ（６．５ｍＬ）中の７ｂ（４２０．７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１ｉ（３６３．９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離して、７ｃを生成物の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ  ３８２．１９、実測値３８２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３５７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−アセチル−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（７ｄ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７ｃ（４１８．１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、密封した容器中で、炭酸カリウム（３０３．９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８２ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ；２５％のアセトニトリル水溶液〜４５％のアセトニトリル水溶液、１２分間にわたる勾配）により精製して、７ｄをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ４の計算値：ｍ／ｚ  ５１３．３１、実測値５１３．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.12  (dt,  J  =  70.2,  5.8  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  168.2  Hz,  1H),  7.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.46  -  6.40  (m,  1H),  6.37  (dt,  J  =  8.3,  2.1  Hz,  1H),  6.16  (dt,  J  =  72.4,  6.6  Hz,  1H),  4.52  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  4.41  -  4.22  (m,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.69  (dt,  J  =  21.6,  6.8  Hz,  3H),  2.97  (ddd,  J  =  38.6,  14.6,  6.3  Hz,  1H),  2.82  (t,  J  =  5.1  Hz,  1H),  2.73  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  2.21  (d,  J  =  34.6  Hz,  3H),  2.07  (d,  J  =  2.4  Hz,  3H),  2.05  -  1.97  (m,  1H),  1.81  -  1.67  (m,  1H),  1.39  (d,  J  =  11.7  Hz,  3H),  1.21  -  0.98  (m,  4H),  0.85  (t,  J  =  6.6  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -76.33.
【０３５８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−アセチル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（７）の合成
７ｄ（５３．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、７をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ  ３６３．２４、実測値３６３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６５分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.53  (d,  J  =  154.6  Hz,  1H),  4.41  -  4.20  (m,  2H),  4.02  -  3.60  (m,  5H),  3.20  (dd,  J  =  31.3,  14.2  Hz,  1H),  2.70  (dt,  J  =  47.8,  5.9  Hz,  2H),  2.22  (d,  J  =  18.5  Hz,  3H),  2.17  -  2.07  (m,  1H),  2.02  (d,  J  =  5.5  Hz,  3H),  2.00  -  1.92  (m,  1H),  1.49  (d,  J  =  15.4  Hz,  3H),  1.38  -  1.15  (m,  4H),  0.91  (td,  J  =  7.1,  3.3  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.86.
（実施例８）
【化４５】
2019529379.tif 000049
【０３５９】
２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（８ａ）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって供給された）の溶液に、ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。１８時間後、反応物を真空中で濃縮して、８ａをＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３の計算値：ｍ／ｚ  ２０４．００、実測値２０４．００［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．３８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３６０】
１−（２，４−ジクロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル）エタン−１−オン（８ｂ）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８ａに、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．１４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、８ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ２４６．０１、実測値２４６．７６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７４分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３６１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（７−アセチル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（８ｃ）の合成
ＮＭＰ（６．５ｍＬ）中の８ｂ（５５０．１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１ｉ（３６０．４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離して、８ｃを生成物の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ  ３８２．１９、実測値３８２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８８分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。
【０３６２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（７−アセチル−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（８ｄ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の８ｃ（１７３．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、密封した容器中で、炭酸カリウム（１３１．７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ；２５％のアセトニトリル水溶液〜４５％のアセトニトリル水溶液、１５分間にわたる勾配）により精製して、８ｄをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６Ｏ４の計算値：ｍ／ｚ  ５１３．３１、実測値５１３．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.93  -  7.68  (m,  1H),  7.36  (d,  J  =  39.2  Hz,  1H),  7.05  (dd,  J  =  8.3,  4.7  Hz,  1H),  6.45  (dd,  J  =  4.4,  2.3  Hz,  1H),  6.38  (dd,  J  =  8.2,  2.7  Hz,  1H),  4.51  (dd,  J  =  12.8,  7.0  Hz,  4H),  3.80  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H),  3.78  (d,  J  =  3.4  Hz,  3H),  3.76  -  3.66  (m,  2H),  3.07  (dd,  J  =  14.6,  6.2  Hz,  1H),  2.47  -  2.29  (m,  2H),  2.21  (s,  3H),  2.13  (d,  J  =  16.1  Hz,  3H),  2.09  -  2.01  (m,  1H),  1.85  -  1.72  (m,  1H),  1.45  (d,  J  =  2.3  Hz,  3H),  1.32  -  1.16  (m,  4H),  0.87  (td,  J  =  7.0,  3.7  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  クロロホルム-d)  δ  -76.44.
【０３６３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（７−アセチル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（８）の合成
８ｄ（６５．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、７をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：ｍ／ｚ  ３６３．３３、実測値３６３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６５分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  7.55  (d,  J  =  23.4  Hz,  1H),  4.50  (d,  J  =  1.8  Hz,  2H),  3.93  -  3.70  (m,  5H),  3.18  (dd,  J  =  14.2,  4.7  Hz,  1H),  2.41  (dt,  J  =  38.3,  6.0  Hz,  2H),  2.19  (d,  J  =  12.0  Hz,  3H),  2.13  -  2.05  (m,  1H),  2.01  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H),  2.00  -  1.90  (m,  1H),  1.48  (d,  J  =  3.0  Hz,  3H),  1.41  -  1.15  (m,  4H),  0.90  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.91.
（実施例９）
【化４６】
2019529379.tif 000050
【０３６４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（９ａ）の合成
２，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の１ｉ（２０４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘによって供給された）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４２０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で３日間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、９ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ４ＯＳの計算値：ｍ／ｚ  ３４１．１１、実測値３４１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２６分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.71  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  5.72  (s,  1H),  3.84  (dd,  J  =  13.9,  5.4  Hz,  1H),  3.70  (dd,  J  =  13.9,  4.8  Hz,  1H),  1.88  (td,  J  =  13.1,  11.6,  3.2  Hz,  1H),  1.66  (td,  J  =  14.2,  12.3,  4.4  Hz,  1H),  1.35  (s,  3H),  1.31  (tt,  J  =  6.2,  3.3  Hz,  4H),  0.90  (t,  J  =  6.7  Hz,  3H).
【０３６５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（９ｂ）の合成
２−ＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）中の９ａ（１８８．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１７ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１８時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、９ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：ｍ／ｚ  ４７２．２３、実測値４７２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２３分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.55  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.12  (d,  J  =  5.3  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  1H),  4.57  (dd,  J  =  5.9,  1.5  Hz,  4H),  3.88  (dd,  J  =  14.0,  6.0  Hz,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.56  (dd,  J  =  14.1,  5.8  Hz,  1H),  1.92  (s,  3H),  1.78  (dq,  J  =  15.1,  8.6,  7.8  Hz,  1H),  1.35  (s,  4H),  1.34  -  1.25  (m,  7H),  0.94  -  0.86  (m,  3H).
【０３６６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（９）の合成
９ｂ（１２．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、９をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ５ＯＳの計算値：ｍ／ｚ  ３２２．１６、実測値３２２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９２分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.09  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.08  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  3.77  (d,  J  =  13.7  Hz,  1H),  2.09  -  2.01  (m,  1H),  1.91  (s,  3H),  1.58  -  1.47  (m,  1H),  1.35  -  1.29  (m,  4H),  1.28  (s,  3H),  0.92  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.85.
（実施例１０）
【化４７】
2019529379.tif 000051
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）カルバメート（１８ａ）の合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ノルロイシノール（４．０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．によって供給された）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．９ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１８時間撹拌した後、反応物を周囲温度まで冷却し、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥＬＳＤを備えたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、１０ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ３の計算値：ｍ／ｚ  ２１８．１７、実測値２１７．７０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９３分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  4.59  (s,  1H),  3.67  (dd,  J  =  10.5,  3.4  Hz,  1H),  3.61  (s,  1H),  3.53  (dd,  J  =  10.5,  5.7  Hz,  1H),  2.18  (s,  1H),  1.57  -  1.47  (m,  1H),  1.45  (s,  9H),  1.43  -  1.38  (m,  1H),  1.39  -  1.29  (m,  4H),  0.97  -  0.83  (m,  3H).
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン−２−イル）カルバメート（１０ｂ）の合成
ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の１０ａ（７．１０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、続いてフタルイミド（６．３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（８．４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。次に残渣をエーテルを用いて摩砕し、濾過し、真空中で数回濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離して、１０ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値：ｍ／ｚ  ３４７．１９、実測値３４６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０１分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.84  (dd,  J  =  5.5,  3.1  Hz,  2H),  7.70  (dd,  J  =  5.3,  3.0  Hz,  2H),  4.52  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  3.97  (s,  1H),  3.79  -  3.53  (m,  2H),  1.64  -  1.27  (m,  6H),  1.22  (s,  9H),  0.91  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
【０３６９】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−アミノヘキサン−２−イル）カルバメート（１０ｃ）の合成
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の１０ｂ（１．２１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３４ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、反応物を周囲温度まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、エーテル（３０ｍＬ）ですすぎ、真空中で濃縮して、１０ｃを得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.52  (s,  1H),  2.78  (dd,  J  =  13.1,  4.5  Hz,  1H),  2.63  (dd,  J  =  13.1,  6.8  Hz,  1H),  1.44  (s,  9H),  1.40  -  1.27  (m,  J  =  3.7  Hz,  6H),  0.89  (t,  J  =  6.3  Hz,  3H).
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−アセトアミドヘキサン−２−イル）カルバメート（１０ｄ）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１０ｃ（０．６８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．３３７ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮して、粗製の１０ｄを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ２５９．１９、実測値２５８．８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９０分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.72  -  3.50  (m,  1H),  3.30  -  3.09  (m,  2H),  1.90  (s,  3H),  1.38  (s,  9H),  1.34  -  1.09  (m,  6H),  0.83  (t,  J  =  6.8,  6.1  Hz,  3H).
【０３７１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノヘキシル）アセトアミド（１０ｅ）の合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１０ｄ（８１３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（３．２ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ）を添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮して、粗製の１０ｅをＨＣＬ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１８Ｎ２Ｏの計算値：ｍ／ｚ  １５９．１４、実測値１５９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  3.14  -  3.04  (m,  1H),  2.10  (s,  3H),  1.80  -  1.61  (m,  2H),  1.29  -  1.23  (m,  4H),  0.96  -  0.82  (m,  3H).
【０３７２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）キナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１０ｇ）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロキナゾリン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および１０ｅ（１０７．６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１８時間撹拌した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１２５℃において３０分間加熱し、溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離して、異性体混合物として１０ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４５２．２６、実測値４５２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０１分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.62  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.21  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.12  (t,  J  =  7.5  Hz,  1H),  6.44  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.39  (dd,  J  =  8.1,  2.3  Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  4.41  -  4.13  (m,  1H),  3.84  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  3.77  (d,  J  =  1.5  Hz,  3H),  3.66  -  3.51  (m,  1H),  3.37  (dt,  J  =  15.0,  4.2  Hz,  1H),  1.94  (dd,  J  =  29.2,  2.2  Hz,  3H),  1.75  -  1.64  (m,  1H),  1.63  -  1.52  (m,  1H),  1.47  -  1.34  (m,  2H),  1.33  -  1.28  (m,  2H),  0.90  (dt,  J  =  29.0,  7.1  Hz,  3H).
【０３７３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１０）の合成
１０ｇ（６７．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。９０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ；２０％のアセトニトリル水溶液〜４０％のアセトニトリル水溶液、１０分間にわたる勾配）により精製して、１０をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３０２．１９、実測値３０２．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６４分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.03  (dt,  J  =  8.4,  1.0  Hz,  1H),  7.77  (ddt,  J  =  8.4,  7.2,  1.1  Hz,  1H),  7.42  (tdd,  J  =  7.2,  2.4,  1.2  Hz,  2H),  4.23  (tt,  J  =  9.1,  4.6  Hz,  1H),  3.82  (dd,  J  =  13.4,  4.6  Hz,  1H),  3.58  (dd,  J  =  13.6,  8.4  Hz,  1H),  1.92  (s,  3H),  1.63  (ddt,  J  =  14.0,  9.3,  4.8  Hz,  1H),  1.51  (dtd,  J  =  13.8,  9.3,  4.1  Hz,  1H),  1.46  -  1.28  (m,  4H),  0.93  (t,  J  =  6.6  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.86.
（実施例１１）
【化４８】
2019529379.tif 000052
【０３７４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１１ｂ）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−フルオロキナゾリン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１０ｅ（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１８時間撹拌した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１２５℃において３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離して、１１ｂを得た。（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ５Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４７０．２５、実測値４７０．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.55  (dd,  J  =  9.0,  6.0  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  6.79  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.2,  1.9  Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.75  -  3.68  (m,  1H),  3.62  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  3.35  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  1.85  (s,  3H),  1.74  -  1.64  (m,  1H),  1.64  -  1.52  (m,  1H),  1.40  -  1.29  (m,  4H),  0.94  -  0.84  (m,  3H).
【０３７５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１１）の合成
１１ｂ（７３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。９０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ；２０％のアセトニトリル水溶液〜４０％のアセトニトリル水溶液、１０分間にわたる勾配）により精製して、１１をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３２０．１８、実測値３２０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７０分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.10  (dd,  J  =  9.0,  5.4  Hz,  1H),  7.18  (ddd,  J  =  18.6,  9.1,  2.5  Hz,  2H),  4.22  (dq,  J  =  12.9,  4.5  Hz,  1H),  3.81  (dd,  J  =  13.4,  4.6  Hz,  1H),  3.56  (dd,  J  =  13.4,  8.3  Hz,  1H),  1.92  (s,  3H),  1.69  -  1.56  (m,  1H),  1.56  -  1.45  (m,  1H),  1.45  -  1.29  (m,  4H),  0.93  (t,  J  =  7.0  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.85,  -103.53  -104.38  (m).
（実施例１２）
【化４９】
2019529379.tif 000053
【０３７６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−クロロ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１２ａ）の合成
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジフルオロキナゾリン（１．００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１０ｅ（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、その溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の１２ａを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３５７．１２、実測値３５７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０９分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.46  (dd,  J  =  10.7,  7.6  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  15.2,  8.7  Hz,  1H),  4.47  -  4.30  (m,  1H),  3.66  (dt,  J  =  9.2,  2.9  Hz,  1H),  3.39  (ddd,  J  =  14.4,  5.1,  3.1  Hz,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.74  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  1.59  (t,  J  =  6.2  Hz,  1H),  1.40  -  1.31  (m,  4H),  0.86  -  0.77  (m,  3H).
【０３７７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１２ｂ）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１２ａ（１５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１４０℃において１時間加熱し、溶液をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：３、７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２回）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離して、１２ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４８８．２４、実測値４８８．３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１６分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.45  (dt,  J  =  10.8,  7.7  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.18  -  7.07  (m,  1H),  6.45  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  1H),  4.56  (dd,  J  =  5.9,  3.0  Hz,  2H),  4.41  -  4.30  (m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.56  -  3.45  (m,  1H),  3.33  (dt,  J  =  14.0,  4.1  Hz,  1H),  1.83  (s,  3H),  1.76  -  1.61  (m,  1H),  1.60  -  1.49  (m,  1H),  1.36  -  1.28  (m,  4H),  0.87  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H).
【０３７８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１２）の合成
１２ｂ（２６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。９０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、１２をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３３８．１７、実測値３３８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７４分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.21  (dd,  J  =  10.9,  7.9  Hz,  1H),  7.37  (dd,  J  =  10.6,  6.8  Hz,  1H),  4.66  (qd,  J  =  7.4,  4.1  Hz,  1H),  3.57  (dd,  J  =  13.9,  4.2  Hz,  1H),  3.30  -  3.20  (m,  1H),  1.88  (s,  3H),  1.70  (pd,  J  =  7.8,  6.9,  3.2  Hz,  2H),  1.46  -  1.31  (m,  4H),  0.99  -  0.85  (m,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.76,  -126.95  -  -128.53  (m),  -142.19  (ddd,  J  =  21.6,  11.0,  7.0  Hz).
（実施例１３）
【化５０】
2019529379.tif 000054
【０３７９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１３ｂ）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１０ａ（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４０ｍＬ、１．９５１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２９３ｍＬ、１．９５１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中で１５５℃において２時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離して、異性体混合物として１３ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：ｍ／ｚ  ４５８．２２、実測値４５８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９３分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  7.56  -  7.49  (m,  1H),  7.25  -  7.21  (m,  1H),  7.09  (dd,  J  =  5.4,  2.5  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.40  (dd,  J  =  8.2,  2.4  Hz,  1H),  4.67  -  4.46  (m,  2H),  4.45  -  4.29  (m,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.75  -  3.63  (m,  1H),  3.46  -  3.34  (m,  1H),  1.80  (s,  3H),  1.65  -  1.43  (m,  2H),  1.40  -  1.29  (m,  4H),  0.94  -  0.84  (m,  3H).
【０３８０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（１３）の合成
１３ｂ（４６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。９０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ、Ａｘｉａ；２０％のアセトニトリル水溶液〜４０％のアセトニトリル水溶液、１０分間にわたる勾配）により精製して、１３をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２１Ｎ５ＯＳの計算値：ｍ／ｚ  ３０８．１５、実測値３０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６５分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.07  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  4.17  (ddt,  J  =  9.5,  7.7,  4.7  Hz,  1H),  3.79  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.50  (dd,  J  =  13.5,  7.7  Hz,  1H),  1.91  (s,  3H),  1.60  (ddd,  J  =  13.8,  9.3,  4.5  Hz,  1H),  1.53  -  1.44  (m,  1H),  1.44  -  1.27  (m,  5H),  0.92  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).  19F  NMR  (377  MHz,  メタノール-d4)  δ  -77.89.
（実施例１４）
【化５１】
2019529379.tif 000055
【０３８１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）プテリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（１４ｂ）の合成
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１ｉ（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロプテリジン（９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって供給された）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１００℃において３０分間加熱した。次に混合物に２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応器中で１２０℃において３０分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次に濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離して、１４ｂを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ３の計算値：ｍ／ｚ  ４６８．２６、実測値４６８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９６分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  8.75  -  8.25  (m,  1H),  8.10  (d,  J  =  14.5  Hz,  1H),  7.24  (dd,  J  =  83.8,  8.2  Hz,  1H),  7.08  -  6.86  (m,  1H),  6.52  -  6.29  (m,  2H),  4.63  (d,  J  =  26.6  Hz,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.77  (d,  J  =  8.0  Hz,  3H),  3.74  -  3.64  (m,  2H),  1.95  (d,  J  =  24.8  Hz,  3H),  1.63  (t,  J  =  12.8  Hz,  1H),  1.39  (s,  3H),  1.34  -  1.16  (m,  5H),  0.90  -  0.81  (m,  3H).
【０３８２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノプテリジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（１４）の合成
１４ｂ（５２．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。５時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３回）を用いて共蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中で懸濁させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮し、そのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ７Ｏの計算値：ｍ／ｚ  ３１８．２０、実測値３１８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６７分、ＬＣ／ＭＳ方法Ａで。1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.77  (d,  J  =  2.4  Hz,  2H),  8.65  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  3.52  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  2.25  -  2.12  (m,  1H),  1.96  (s,  4H),  1.56  (s,  3H),  1.36  (td,  J  =  8.4,  6.9,  4.8  Hz,  4H),  0.96  -  0.87  (m,  3H).
ＨＰＬＣ法
【０３８３】
ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣに関する方法（方法Ａ）：ＨＰＬＣ  ＬＣ／ＭＳクロマトグラムを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＣＱ  ＬＣ／ＭＳシステムを使用し、０．１％のギ酸調整剤を含む、２％のアセトニトリル水溶液〜９８％のアセトニトリル水溶液の１．８５分間の勾配溶離を使用して、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６ｕ  Ｃ１８  １００Ａ、５×３０ｍｍ  ＨＰＬＣカラムで溶離することにより、生成した。
【０３８４】
ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣに関する方法（方法Ｂ）：ＨＰＬＣ  ＬＣ／ＭＳクロマトグラムを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＣＱ  ＬＣ／ＭＳシステムを使用し、０．１％のギ酸調整剤を含む、２％のアセトニトリル水溶液〜９８％のアセトニトリル水溶液の２．８５分間の勾配溶離を使用して、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６ｕ  Ｃ１８  １００Ａ、５×３０ｍｍ  ＨＰＬＣカラムで溶離することにより、生成した。
細胞および試薬
【０３８５】
健康なドナーから単離された、凍結保存したヒトＰＢＭＣを、ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、Ｃａｎａｄａ）から購入した。使用した細胞培養培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）およびペニシリン−ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）が補充されたＬ−グルタミン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を含む、ＲＰＭＩであった。ヒトＴＮＦα、ＩＬ１２ｐ４０、およびＩＦＮα２ａ  ３８４ウェルアッセイ捕捉プレート、標準物質、バッファ、および前処理試薬（processing  reagent）を、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＭＳＤ；Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した。
【０３８６】
凍結保存したヒトＰＢＭＣ（１×１０ｅ８個の細胞／ｍｌ）を３７℃で解凍し、２５ｍＬの温かい細胞培養培地に再懸濁した。細胞を２００×ｇ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ−Ｅ）で５分間ペレット化し、新鮮な培養培地２０ｍＬに再懸濁した。Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（Ｎｅｘｃｅｌｃｏｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して細胞を計数し、２×１０ｅ６個の細胞に調整し、３７℃、５％ＣＯ２に設定されたインキュベーター内で２時間インキュベートして、凍結保存から回復させた。化合物をＤＭＳＯ中で、半対数段階（ｈａｌｆ  ｌｏｇ  ｓｔｅｐ）での段階希釈を行うことにより、１０点用量範囲を作成した。３８４ウェルヘッドを備えたＢｒａｖｏピペット（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、化合物０．４μＬを、細胞培養培地３０μＬを含有する３８４ウェルの黒色クリアボトムプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の各ウェルに移した。次いで回収したＰＢＭＣを、ＭｉｃｒｏＦｌｏｗマルチチャネルディスペンサー（Ｂｉｏｔｅｋ）を使用して、１ウェル当たり５０μＬ（１００ｋ細胞／ウェル）でアッセイプレートに分配した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。ＤＭＳＯを陰性対照として使用した。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。アッセイプレート中のＰＢＭＣを２００×ｇで５分間の遠心分離（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ−Ｅ）によりペレット化した。
【０３８７】
Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ  ３８４ウェルピペット分注ステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、アッセイプレートからの馴化培地（ＣＣＭ）を、各サイトカインにカスタマイズしたＭＳＤ捕捉プレートに移した。ＩＦＮαおよびＩＬ１２−ｐ４０検出の場合、ＣＣＭ  ２５μＬおよび２０μＬを、それぞれ各捕捉プレートに直接添加した。ＴＮＦα検出の場合、ＣＣＭを新鮮な培養培地に１：９に希釈し、希釈したＣＣＭ  ２０μＬを使用した。各サイトカインについて段階希釈した較正標準を使用して、標準曲線を作成し、アッセイの直線性を確立した。プレートを密封し、２００ｒｐｍに設定したプレート振盪機（Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ）内で、４℃で一晩インキュベートした。翌日、各サイトカインに特異的な抗体を、ＭＳＤ  Ｄｉｌｕｅｎｔ  １００抗体希釈緩衝液中で１：５０に希釈した。希釈した抗体を１０μＬ／ウェルで、対応する捕捉プレートに添加し、振盪機内で、ＲＴで１〜２時間インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｍｉｃｒｏｆｌｏｗプレートウォッシャーを使用して、ＰＢＳＴ緩衝液で洗浄した（３×、６０μｌ／ウェル）。脱イオン水で２倍に希釈したＭＳＤ  Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ３５μＬ／ウェルを、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ機器を介して添加した。プレートをＭＳＤ６０００リーダーですぐに読み取った。データを各アッセイプレートにおいて陽性および陰性対照に対して正規化した。ＡＣ５０値は、正規化された活性化パーセントに基づき、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いた非線形回帰により計算した、最大半数効果での化合物濃度を表す。
【０３８８】
サイトカインプロファイリングアッセイの結果を、表１に報告する。
【表１−１】
2019529379.tif 000056
【表１−２】
2019529379.tif 000057
【０３８９】
本開示では、様々な実施形態および技法への参照を提供する。しかし、本開示の精神および範囲内に含まれる限り多くの変更および修正を行ってもよいことが、理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月25日(2019.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５２】
2019529379.tif 000067
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり；
各ＲＸは、独立して、−ＯＲＹ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＹは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
Ｃ５〜６シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている１個のフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロシクリルは、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ８は、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ５〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
各ＲＺは、独立して、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
但し、式Ｉは、
【化５３】
2019529379.tif 000068
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが、ＣＨまたはＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１または３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルコキシである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
各ＲＸが、独立して、ＯＲＹ、モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリダジニルであり、各モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびピリダジニルが、独立して、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、またはフルオロで必要に応じて置換されており；式中、ＲＹは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、６員シクロアルキルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個の、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル；または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、ピラジニル、ピリジニル、またはチエニルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成し、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
フェニルが、１から３個のハロゲンで必要に応じて置換されており；
５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
５から６員ヘテロシクリルが、１から３個の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されている、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉが、式ＩＩ
【化５４】
2019529379.tif 000069
によって表される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉが、式ＩＩＩ
【化５５】
2019529379.tif 000070
によって表される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、
【化５６】
2019529379.tif 000071
を形成し、式中、Ｒ５は、必要に応じて存在する、請求項１から５または１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のフルオロで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、ピラジニル、チエニル、またはピリジニルを形成する、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化５７】
2019529379.tif 000072
を形成し、式中、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ６は、必要に応じて存在する、請求項１から５または１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
【化５８−１】
2019529379.tif 000073
【化５８−２】
2019529379.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から５または１２から１４または１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１種または複数種の追加の薬剤が、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体７および８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤、インターフェロンアルファリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、組換えチモシンアルファ−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１種または複数種の追加の治療剤が、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン、およびラミブジンからなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびこれらの組合せから選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＴＬＲ８を調節するための組成物であって、該組成物は、ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２７】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、ヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２８】
１種または複数種の追加の治療剤が、さらに投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ウイルス感染を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、ウイルス感染の処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３０】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
１種または複数種の追加の治療剤が、さらに投与されることを特徴とする、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体７および８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤、インターフェロンアルファリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、組換えチモシンアルファ−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤が、投与されることを特徴とする、請求項３０または３１に記載の組成物。
【請求項３３】
アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤が、投与されることを特徴とする、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＨＩＶ感染を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、ＨＩＶ感染の処置または予防を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３５】
１種または複数種の追加の治療剤が投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤が投与されることを特徴とする、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤が投与されることを特徴とする、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、過剰増殖性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、過剰増殖性疾患の処置を必要とする個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３９】
１種または複数種の追加の治療剤が、さらに投与されることを特徴とする、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記過剰増殖性疾患が、がんである、請求項３８または３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
【請求項４３】
請求項１から２０のいずれかに記載の化合物の単位投薬量を含む、製造物品。
【請求項４４】
医学的治療に使用される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４５】
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４６】
医学的治療に使用される医薬を製造するための、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｏｌｌ様受容体を調節するのに使用される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４８】
ヒトのＨＩＶ感染を処置または予防するのに使用される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４９】
ヒトの過剰増殖性疾患を処置するのに使用される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項５０】
ヒトのがんを処置するのに使用される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８９】
本開示では、様々な実施形態および技法への参照を提供する。しかし、本開示の精神および範囲内に含まれる限り多くの変更および修正を行ってもよいことが、理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ
【化５２】
2019529379.tif 000075
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルコキシであり；
各ＲＸは、独立して、−ＯＲＹ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
ＲＹは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ４であり；
またはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；もしくは酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
Ｃ５〜６シクロアルキルおよびフェニルは、それぞれ独立して、１から３個のＲ５で必要に応じて置換されており；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロアリールは、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている１個のフェニルで必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；１から３個のＲＺで必要に応じて置換されているフェニル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールであり；
５から６員ヘテロシクリルは、１から３個のＲ７で必要に応じて置換されており；
Ｒ７は、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり；
各Ｒ８は、独立して、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４ハロアルキル；Ｃ５〜６シクロアルキル、１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；または１から３個のＲＺで必要に応じて置換されている、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から１０員ヘテロアリールであり；
各ＲＺは、独立して、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
但し、式Ｉは、
【化５３】
2019529379.tif 000076
ではない、化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｑが、ＣＨまたはＣＲ４である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、メチルである、項目１または３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３が、１個のＲＸで必要に応じて置換されているＣ１〜２アルコキシである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
各ＲＸが、独立して、ＯＲＹ、モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、またはピリダジニルであり、各モルホリノ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびピリダジニルが、独立して、−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、またはフルオロで必要に応じて置換されており；式中、ＲＹは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキル、クロロ、もしくはフルオロで必要に応じて置換されているキノリニルである、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、６員シクロアルキルを形成する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個の、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキルであって−ＯＨで必要に応じて置換されているもの、Ｃ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜２アルキル、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているピラゾリル；または１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているイミダゾリルで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されている、ピラジニル、ピリジニル、またはチエニルを形成する、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成し、式中、Ｒ８は、−ＣＮもしくは−ＮＨ２で必要に応じて置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロピラニル、チエニルであって、１から３個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアゾリル、イミダゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；オキサゾリル、イソオキサゾリルであって、１から３個のＣ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているもの；チアジアゾリル、フェニル、ピラジニル、またはキノリルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ３〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、Ｃ５〜６シクロアルキル；酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロシクリル；フェニル；または酸素、窒素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から６員ヘテロアリールを形成し、
フェニルが、１から３個のハロゲンで必要に応じて置換されており；
５から６員ヘテロアリールが、１から３個のＲ６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり；
５から６員ヘテロシクリルが、１から３個の−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで必要に応じて置換されている、
項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
式Ｉが、式ＩＩ
【化５４】
2019529379.tif 000077
によって表される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
式Ｉが、式ＩＩＩ
【化５５】
2019529379.tif 000078
によって表される、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、
【化５６】
2019529379.tif 000079
を形成し、式中、Ｒ５は、必要に応じて存在する、項目１から５または１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルで必要に応じて置換されているテトラヒドロピリジニルを形成する、項目１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、１から３個のフルオロで必要に応じて置換されているフェニルを形成する、項目１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、ピラジニル、チエニル、またはピリジニルを形成する、項目１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３およびＲ４が、一緒になって
【化５７】
2019529379.tif 000080
を形成し、式中、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ６は、必要に応じて存在する、項目１から５または１２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
【化５８−１】
2019529379.tif 000081
【化５８−２】
2019529379.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩から選択される、項目１から５または１２から１４または１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目２２）
１種または複数種の追加の治療剤をさらに含む、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
１種または複数種の追加の薬剤が、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体７および８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤、インターフェロンアルファリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、組換えチモシンアルファ−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
１種または複数種の追加の治療剤が、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン、およびラミブジンからなる群から選択される、項目２２または２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、およびこれらの組合せから選択される、項目２２に記載の組成物。
（項目２６）
ＴＬＲ８を調節する方法であって、ヒトに、項目１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目２７）
ＴＬＲ８の調節に応答する疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒトに、治療有効量の、項目１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目２８）
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目３０）
Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目３１）
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体７および８調節剤、Ｔｏｌｌ様受容体３調節剤、インターフェロンアルファリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＮＯＤ２の刺激剤、組換えチモシンアルファ−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、項目３０または３１に記載の方法。
（項目３３）
アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、項目３０から３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目３５）
１種または複数種の追加の治療剤を投与することを含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ラルテグラビル、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、アバカビル硫酸塩＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル硫酸塩＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、アタザナビル硫酸塩、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、アタザナビル硫酸塩＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、インジナビル硫酸塩、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１、２、３、または４種の追加の治療剤を投与することを含む、項目３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
過剰増殖性疾患を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
（項目３９）
１種または複数種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記過剰増殖性疾患が、がんである、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
前記がんが、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
項目１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むキット。
（項目４３）
項目１から２０のいずれかに記載の化合物の単位投薬量を含む、製造物品。
（項目４４）
医学的治療に使用される、項目１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４５）
ヒトのＨＢＶ感染を処置または予防するのに使用される、項目１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４６）
医学的治療に使用される医薬を製造するための、項目１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目４７）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴｏｌｌ様受容体を調節するのに使用される、項目１から２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４８）
ヒトのＨＩＶ感染を処置または予防するのに使用される、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目４９）
ヒトの過剰増殖性疾患を処置するのに使用される、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目５０）
ヒトのがんを処置するのに使用される、項目１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【国際調査報告】
2019529379.tif 000083
2019529379.tif 000084
2019529379.tif 000085