(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、式Ｉの構造：2019510799.tif 000144を有する、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するテトラヒドロイソキノリン化合物であって、本明細書に記載の置換基及び構造的特徴を有するテトラヒドロイソキノリン化合物及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩である。また、エストロゲン受容体媒介性又は依存性の疾患又は状態を治療するための、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物及び医薬、並びにそのようなエストロゲン受容体モジュレーターを単独で及び他の治療剤と組み合わせて使用する方法も記載される。【選択図】なし
2019510799.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2019510799.tif 000134
から選択される化合物及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩［上式中、
Ｙ１は、-Ｃ（Ｒｂ）-又はＮであり；
Ｙ２は、-ＣＨ２-又は-Ｎ（Ｒａ）-であり；
Ｙ３は、-Ｎ（Ｒａ）-又は-Ｃ（Ｒｂ）２-であり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のうちの１つは、Ｎ又は-Ｎ（Ｒａ）-であり；
Ｒａ及びＲｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＨ、-Ｏ（Ｃ１-Ｃ３アルキル）、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから独立に選択され；
ここで、Ｒａ及びＲｂの少なくとも１つは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５及びＮから独立に選択され；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの０、１つ又は２つがＮであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル、ＣＨ（ＯＨ）-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル、ＮＲｃ、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）、Ｏ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）及びＯ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール又はＣ１-Ｃ６ヘテロアリール、-ＣＯ-（Ｃ１-Ｃ６アルキル）、-ＣＯ-（Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル）、-Ｓ（Ｏ）２-（Ｃ１-Ｃ６アルキル）並びに-Ｓ（Ｏ）２-（Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択され；あるいは近傍の炭素原子上の２つのＲ４基が、５員又は６員の縮合カルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｆ、並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択され；かつ
ｐは、１又は２であり；
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
式Ｉａ：
2019510799.tif 000135
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
2019510799.tif 000136
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
2019510799.tif 000137
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｄ：
2019510799.tif 000138
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｅ：
2019510799.tif 000139
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｆ：
2019510799.tif 000140
［式中、Ｒａは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３又は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである］
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｇ：
2019510799.tif 000141
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｈ：
2019510799.tif 000142
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｉ：
2019510799.tif 000143
より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３及び-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ１が-Ｃ（Ｒｂ）-であり、Ｙ３が-Ｎ（Ｒａ）-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ１がＮであり、Ｙ３が-Ｃ（Ｒｂ）２-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ２が-ＣＨ２-である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ３が-Ｎ（Ｒａ）-であり、Ｒａが-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２又は-ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれＣＲ５であり、Ｒ５がＨ又はＦである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つがＮである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＯ又はＯ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＣ１-Ｃ６フルオロアルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がＣ６-Ｃ２０アリールである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がフェニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がＯＨであり、ｍが１である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
２つのＲ４基がピラゾール環を形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３０】
治療剤をさらに含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤と請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物を組み合わせることを含む、薬学的組成物を製造するための方法。
【請求項３２】
ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に請求項２９に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法。
【請求項３３】
ＥＲ関連疾患又は障害が、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、及び子宮がんから選択されるがんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
がんが乳がんである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
ａ）請求項２９に記載の薬学的組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される状態を治療するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本明細書に記載されるものは、化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグを含む）と、そのような化合物を含む薬学的組成物と、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態を治療、予防又は診断するために、そのような化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する方法である。
【０００２】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは、１７β（ベータ）−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは２つのアイソフォーム、ＥＲ−α（アルファ）及びＥＲ−β（ベータ）を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの多くの疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性のセッティングで活性を有する、新規のＥＲ−α標的剤が必要とされている。
【０００３】
本発明は概して、エストロゲン受容体調節活性又は機能を有するテトラヒドロイソキノリン（ＴＨＩＱ）化合物であって、本明細書に記載される置換基及び構造的特徴を有する、式Ｉの構造：
2019510799.tif 000003
を有する化合物、及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩に関する。
【０００４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体、滑剤、希釈剤又は賦形剤の薬学的組成物である。
【０００５】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を製造するための方法である。
【０００６】
本発明の一態様は、ＥＲ関連疾患又は障害を有する患者に治療有効量の薬学的組成物を投与することを含む、患者におけるＥＲ関連疾患又は障害を治療する方法である。
【０００７】
本発明の一態様は、エストロゲン受容体が媒介する状態を治療するためのキットであって、
ａ）式Ｉの化合物を含む薬学的組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含む、エストロゲン受容体により媒介される状態を治療するためのキット。
【０００８】
ここで、本発明の特定の実施態様に関する言及が詳細になされ、それらの実施例は、付随する構造及び式の中で示される。本発明は、列挙された実施態様と併せて記載されるが、それにより本発明をそれらの実施態様に限定することは意図されない。むしろ、本発明は、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に包含され得るすべての代替例、変形例、等価物を網羅することを意図している。当業者は、本明細書に記載の方法及び物質と類似又は等価である多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは本発明の実施に使用可能であろう。本発明は、記載されている方法及び物質に決して限定されない。引用文献、特許及び類似物質の１つ以上が、限定されないが、本願の用語の定義、用法、説明されている技術などと相違又は矛盾する場合、本願が優先される。別途定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載されているものと類似又は等価な方法及び物質を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び物質を下記に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。本願で使用されている命名法は、特に断りのない限り、ＩＵＰＡＣの体系的な命名法に基づく。
【０００９】
置換基の数を示す場合、「１つ以上の」という用語は、１つの置換基から可能な限りの数の置換まで、すなわち置換基による水素１個の置換からすべての水素の置換までの範囲をいう。「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置換する原子又は原子群を意味する。「置換されている（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基が１つ以上の置換基を有することをいう。任意の基が複数の置換基を有することができ、かつ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は独立に選択され、同じである必要はない。「無置換の（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基が、無置換であるか又は可能な置換基の群から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、「１つ以上の」又は「１つ以上の基」という用語は、１つの置換基から可能な限りの数の置換まで、すなわち置換基、特に１つ又は２つの置換基、特に１つの置換基による水素１個の置換からすべての水素の置換までを意味する。
【００１０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は独立に、後述の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキル基は、１から８個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、及び１−オクチルが含まれる。
【００１１】
本明細書で使用される「アルキルジイル」という用語は、約１から１２個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基指し、アルキルジイル基は独立に、後述の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキルジイル基は、１から８個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）又は１から６個の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキルジイル基の例には、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、及びプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。アルキルジイル基はまた、「アルキレン」基とも称される。
【００１２】
本明細書において使用される用語「フルオロアルキルジイル」は、１つ以上のフッ素原子で置換されたアルキルジイル基を指す。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指し、ここでアルケニル基は独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）等が含まれる。
【００１４】
「アルケニレン」又は「アルケニルジイル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素基を指し、ここでアルケニレン基は独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよく、「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ=ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ−）が含まれる。
【００１５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐状の一価炭化水素基を指し、ここでアルキニル基は独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
【００１６】
「アルキニレン」又は「アルキニルジイル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、２から８個の炭素原子（Ｃ２-Ｃ８）の直鎖又は分岐状の二価炭化水素基を指し、ここでアルキニレン基は独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ―）及びプロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【００１７】
用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「環状炭素（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」及び「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、単環式環場合は３から１２個の炭素原子（Ｃ３-Ｃ１２）を、二環式環の場合は７から１２個の炭素原子を有する一価非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。７から１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として構成することができ、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］若しくは［６，６］系又は架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして構成することができる。スピロカルボシクリル部分も、この定義の範囲内に含まれる。スピロカルボシクリル部分の例には、［２．２］ペンタニル、［２．３］ヘキサニル及び［２．４］ヘプタニルが含まれる。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルが含まれる。カルボシクリル基は独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
「カルボシクリルジイル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｄｉｙｌ）」という用語は、単環式環の場合は３から１２個の炭素原子（Ｃ３-Ｃ１２）、又は二環式環の場合は７から１２個の炭素原子を有する二価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環をいう。
【００１９】
「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、６−２０個の炭素原子（Ｃ６-Ｃ２０）からなる一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリール基の中には、代表的な構造である「Ａｒ」で表されているものもある。アリールは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから誘導される基が含まれる。アリール基は独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
「アリーレン」又は「アリールジイル」という用語は、親芳香族環系の２つの炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される、６−２０個の炭素原子（Ｃ６-Ｃ２０）からなる二価の芳香族炭化水素基を意味する。一部のアリールジイル基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールジイルは、飽和、部分不飽和環又は芳香族炭素環式環に縮合している芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリールジイル基には、限定されないが、ベンゼン（フェニルジイル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルから誘導される基が含まれる。アリールジイル基は、「アリーレン」とも称され、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
「複素環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、「ヘテロシクリル」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）及び「複素環式環」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）という用語は、本明細書においては互換的に使用され、３から約２０個の環原子からなる飽和又は部分不飽和（すなわち環内に１つ以上の二重結合及び／又は三重結合を有する）の炭素環式基を指し、ここで、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、１つ以上の環原子は独立に、後述の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。複素環は、３から７環員（２から６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０環員（４から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１から６個のヘテロ原子）を有する二環、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系）であってもよい。複素環については、Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968)の、特に１、３、４、６、７及び９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons, New York, 1950年から現在）の、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載がある。ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和若しくは部分不飽和環又は芳香族の炭素環式若しくは複素環式環に縮合している基も含む。複素環式環の例には、限定されないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジルウレアが含まれる。スピロヘテロシクリル部分もこの定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリル部分の例には、アザスピロ［２．５］オクタニル及びアザスピロ［２．４］ヘプタニルが含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書のヘテロシクリル基は独立に、本明細書���記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「ヘテロシクリルジイル」という用語は、３から約２０個の環原子からなる二価の飽和又は部分不飽和（すなわち環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を指し、ここで、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで、１つ以上の環原子は独立に、記載されているような１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、５員、６員又は７員環の一価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５−２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は独立に、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
「ヘテロアリールジイル」という用語は、５員、６員又は７員環の二価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５−２０個の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも１つは芳香族）を含む。
【００２５】
複素環又はヘテロアリール基は、可能な場合には、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合型であってもよい。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位で結合される。
【００２６】
例を挙げると、限定的ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合される。
【００２７】
「治療（処置）する」及び「治療（処置）」という用語は、治療的処置を指し、その目的は、関節炎又はがんの発症又は広がりのような望ましくない生理的変化又は障害を遅延（緩和）させることである。本発明において、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患状態の安定化（つまり悪化しない）、疾患進行の遅延又は緩徐化、病態の改善又は緩和、（部分的又は完全な）寛解を含むが、これらに限定されない。「治療（処置）」とは、治療を受けない場合の予想生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者には、病状又は障害を持つ者が含まれる。
【００２８】
「治療的有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減、寛解又は排除するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発生を予防又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、薬物の治療的有効量は、がん細胞数を減少させ；腫瘍サイズを縮小させ；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又はがんに関連する１つ以上の症状をある程度軽減し得る。薬物は、増殖を防止及び／又は既存のがん細胞を死滅させることができる程度にまで、細胞分裂抑制性及び／又は細胞傷害性であってよい。がん治療については、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することにより、有効性を測定することができる。
【００２９】
「がん」という用語は、制御されない細胞増殖により典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態をいう。「腫瘍」とは、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例には、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このようながんのより具体的な例には、扁平上皮細胞がん（例えば上皮性扁平上皮細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃（ｇａｓｔｒｉｃ又はｓｔｏｍａｃｈ）がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌腫、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ又はｒｅｎａｌ）がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌及び頭頸部がんが含まれる。
【００３０】
「血液悪性腫瘍（「Hematological malignancies」）」（英国のスペルでは「Haematological」malignancies）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるタイプのがんである。上記の３つは免疫システムを介して密接に結びついているため、３つのうちの１つに影響を及ぼす疾患は、残りの２つにも影響することが多い。すなわち、リンパ腫はリンパ節の疾患であるが、しばしば骨髄に広がり、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は、悪性新生物（「がん」）であり、一般に血液学及び／又は腫瘍学の専門家によって治療される。「血液腫瘍科」が、内科の一つの下位専門領域である拠点もあれば、別々の部門とみなされるところもある（外科医及び放射線腫瘍医もいる）。すべての血液疾患が悪性（「がん性」）ではなく、このような他の血液状態も血液病専門医によって管理され得る。血液悪性腫瘍は、２つの主要な血液細胞系列、すなわち骨髄及びリンパ細胞株のいずれかに由来し得る。骨髄細胞株は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ及びマスト細胞を産生し、リンパ細胞株は、Ｂ、Ｔ、ＮＫ及び形質細胞を産生する。急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに骨髄増殖性疾患は骨髄起源であるが、リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫は、リンパ株由来である。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（４つのサブタイプすべて）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ、全サブタイプ）が含まれる。
【００３１】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の種類には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド（spindle poison plant alkaloid）、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、「標的療法」及び従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。化学療法剤の例には、イブルチニブ（イムブルビカＴＭ、ＡＰＣＩ−３２７６５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ  Ｉｎｃ．／Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号９３６５６３−９６−１、ＵＳ７５１４４４４）、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）ＣＡＬ−１０１、ＧＳ１１０１、ＧＳ−１１０１、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．；ＣＡＳ登録番号１１４６７０２−５４−６）、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ登録番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（プラチノール（登録商標）、（ＳＰ−４−２）−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、ｃｉｓ−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ニュージャージー州プリンストンのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、テモダール（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ノルバデックス（登録商標）、イスツバル（ＩＳＴＵＢＡＬ）（登録商標）、バロデックス（ＶＡＬＯＤＥＸ）（登録商標）及びドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、ＣＡＳ番号２３２１４−９２−８）、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ及びラパマイシンが含まれる。
【００３２】
化学療法剤には、ＢＴＫ、Ｂｃｌ−２及びＪＡＫ阻害剤などのＢ細胞受容体標的の阻害剤が含まれる。
【００３３】
化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、アレイ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（サラサールＴＭ、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（カンプトサール（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ザーネストラＴＭ、  Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｆｓｏｎ）、アブラキサンＴＭ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒフリー）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（イリノイ州ショウンバーグのＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（トーリセル（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（テルシタ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド、（シトキサン（登録商標）、ネオサール（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジリン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）等のエチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクレアスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ１Ｉ、カリケアマイシンオメガＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；  ジネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ジネマイシンＡ；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）��デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラクリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（オレゴン州ユージーンのＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナアナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ナベルビン（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；並びに上記のいずれのものの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００３４】
「化学療法剤」の定義には、次のものも含まれる。（Ｉ）例えばタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含めた、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）並びに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＤ）（例えばフルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）といった、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びアリミデックス（登録商標）（アナストロゾ−ル；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばコビメチニブ（国際公開第２００７／０４４５１５号）などのＭＥＫ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、例えばタセリシブ（ＧＤＣ−００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子（ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ等）の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばアロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；プロロイキン（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばラルトテカン（登録商標）；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；並びに上記のいずれのものの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。
【００３５】
「化学療法剤」の定義にはまた、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（アービタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡＴＭ２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）及びトシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）等の治療用抗体も含まれる。
【００３６】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝を通して生成される産物である。化合物の代謝産物は、当該技術分野で知られている慣用技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載されているような試験を用いて決定することができる。このような産物は例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の式Ｉの化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００３７】
「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、効能、用法、用量、投与、禁忌、及び／又は当該治療製品の使用に関する警告についての情報を含む説明書をいうのに使用される。
【００３８】
用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００３９】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。
【００４０】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を持つ立体異性体であって、その分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離することができる。
【００４１】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４２】
本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣例は一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 及びEliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって様々な立体異性体形態で存在し得る。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（例えばラセミ混合物）を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを使用して、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造の場合、これらの立体異性体は、互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離されたエナンチオマーにおけるキラル中心での立体配置の割り当ては、説明の目的で表１の構造に示されるように暫定的であり、それに対して立体化学はＸ線結晶データによるなどして最終的に決定されている。
【００４３】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動による相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩をいう。薬学的に許容される塩は、酸及び塩基付加塩の双方を含む。「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれで治療されている哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを表す。
【００４５】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びに有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族（ａｒｙｌ−ａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸と形成される、薬学的に許容される塩を指す。
【００４６】
「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機又は無機塩基と形成される、薬学的に許容される塩を指す。許容される無機塩基の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩及びアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩が含まれる。
【００４７】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）及びエタノールアミンが含まれる。
【００４８】
用語「ＥＣ５０」とは、半数効果濃度であり、ｉｎ  ｖｉｖｏでの特定の効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を示す。
【００４９】
用語「Ｋｉ」は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合するリガンド（例えば放射性リガンド）が存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇ  Ｋｉ）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。
【００５０】
用語「ＩＣ５０」は半数阻害濃度であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的過程の５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）、高い値ほど指数関数的により大きな効力を示す。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、例えば使用濃度などの実験条件に依存するが、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。ＩＣ７０、ＩＣ９０などの他の阻害率パラメーターを計算してもよい。
【００５１】
用語「本発明の化合物」及び「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、並びに薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む。
【００５２】
また、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形体、並びにこれらの混合物を表すことも意図されている。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に示す任意の式又は構造はまた、該化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に示す式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉ等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。同位体標識された本発明の種々の化合物は、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出又は画像化技術、例えば薬物又は基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出形断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。重水素で標識又は置換された本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有し得る。重水素のような比較的重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらし得る。１８Ｆで標識化された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて、下記のスキーム又は実施例及び調製に開示の方法を実施することにより、調製することができる。さらに、比較的重い同位体、特に重水素（つまり２Ｈ又はＤ）での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指数の改善等をもたらし得る。この文脈での重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされる。そのような比較的重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在比の同位体組成で水素を有すると解される。したがって、本発明の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定された任意の原子は、重水素を表すものとする。
【００５４】
エストロゲン受容体
エストロゲン受容体アルファ（（ＥＲ−α；ＮＲ３Ａ１）及びエストロゲン受容体ベータ（ＥＲ−β；ＮＲ３Ａ２）は、ステロイド性ホルモン受容体であり、それらは大きな核内受容体スーパーファミリーのメンバーである。核内受容体は、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を最小限含む共通のモジュラー構造を共有している。ステロイド性ホルモン受容体は、リガンド調節転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物には、広範囲の生殖、代謝及び発生活性を制御する、５つの密接に関連するステロイド性ホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）がある。ＥＲの活性は、１７β−エストラジオール及びエストロンを含む内因性のエストロゲンの結合によって制御される。
【００５５】
ＥＲ−α（アルファ）遺伝子は、６ｑ２５．１上に位置し、５９５ＡＡタンパク質をコードする。Ｅｒ−β遺伝子は、染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０ＡＡタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシング及び翻訳開始部位により、これらの遺伝子の各々は、複数のアイソフォームを生じ得る。これらの受容体には、ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）及びリガンド結合ドメイン（Ｅドメイン）に加えて、Ｎ−末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣとＥのドメインを結合するヒンジ（Ｄ）ドメイン及びＣ−末端拡張部（Ｆドメイン）がある（Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995）。ＥＲ−α及びＥＲ−βのＣとＥのドメインは極めてよく保存されているが（それぞれ９５％及び５５％のアミノ酸同一性）、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦドメインの保存は不十分である（３０％未満のアミノ酸同一性）。双方の受容体とも、女性の生殖器系の調節及び発達に関与するだけでなく、中枢神経系、心血管系及び骨代謝でも様々な役割を果たす。
【００５６】
ステロイド性ホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合ドメイン内に深く埋め込まれている。結合の際、リガンドは、このドメインの疎水性コアの一部になる。結果として、ほとんどのステロイド性ホルモン受容体は、ホルモンの非存在下では不安定であり、ホルモン結合能力を維持するためにはＨｓｐ９０などのシャペロンからの援助を必要とする。Ｈｓｐ９０との相互作用はまた、これら受容体の核移行を制御する。リガンド結合は受容体を安定させて、連続的な立体構造変化を開始し、この変化が、シャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変え、かつ、これらの受容体を核に移動させ、ＤＮＡに結合させて、クロマチン再構築複合体と転写機構との相互作用に関与させるタンパク質相互作用表面を再構築する。ＥＲはＨｓｐ９０と相互作用することができるが、この相互作用は、ホルモン結合に必要ではなく、細胞状況次第でａｐｏ−ＥＲは細胞質でも核でもあり得る。生物物理学研究は、リガンド結合よりもＤＮＡ結合の方が受容体の安定性に寄与することを示している（Greenfield et al., 2001） (Biochemistry 40: 6646-6652)。
【００５７】
ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）（古典経路）と呼ばれる特定のＤＮＡ配列モチーフに結合することによって直接、又はタンパク質間相互作用（非古典経路）を介して間接的にＤＮＡと相互作用することができる（Welboren et al., Endocrine-Related がん 16: 1073-1089, 2009）。非古典的経路において、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１及びＮＦ−Ｂを含む他の転写因子につながれていることが示されている。これらの相互作用は、細胞増殖及び分化を調節するＥＲの能力において、重大な役割を果たしているように思われる。
【００５８】
ＥＲ  ＤＮＡ相互作用のいずれのタイプも、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体によって補充される転写共調節因子に依存して、遺伝子の活性化又は抑制をもたらすことができる（Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000)。共調節因子の補充は、主に２つのタンパク質相互作用表面であるＡＦ２及びＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ  Ｅドメインにあり、その立体構造はリガンドによって直接調節される（Brzozowski et al., (1997) Nature 389: 753-758）。完全なアゴニストは共活性因子の補充を促進するように見受けられるが、弱いアゴニスト及びアンタゴニストは、コリプレッサーの結合を促す。ＡＦ１を用いたタンパク質の調節はあまりよく理解されていないが、セリンのリン酸化によって調節され得る（Ward and Weigel, (2009) Biofactors 35: 528-536）。関与するリン酸化部位の１つ（Ｓ１１８）は、乳がんの治療において重要な役割を果たすタモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下で、ＥＲの転写活性を調節するように見受けられる。完全アゴニストは特定の立体構造においてＥＲを停止させるように見受けられるが、弱いアゴニストは様々な立体構造間でＥＲを平衡に維持する傾向があり、そのことが共調節因子レパートリーの細胞に依存する差異がＥＲの活性を細胞依存的様式で調節することを可能にしている（Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003）。ＤＮＡとＥＲの相互作用は動的であり、限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解を含む（Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003）。リガンドによるＥＲの分解は、エストロゲン感受性であり、かつ／又は利用可能な抗ホルモン治療に耐性である疾患又は状態に魅力的な治療戦略を提供する。ＥＲシグナル伝達は、乳房、排卵、及び子宮内膜の肥厚を含む女性の生殖器官の発生及び維持にとって重要である。ＥＲシグナル伝達は、骨量、脂質代謝、がん等においても役割を果たしている。乳がんの約７０％が、ＥＲ−α（アルファ）を発現し（ＥＲ−α陽性）、エストロゲンに成長と生存を依存している。例えば卵巣がん及び子宮内膜がんなどの他のがんも、ＥＲ−αシグナル伝達に成長と生存を依存していると考えられる。ＥＲ−αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前後の女性における早期及び進行性のＥＲ−α陽性乳がんを治療するために使用されている。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（アストラゼネカ、フェソロデックス（登録商標））は、タモキシフェンでの治療にも関わらず進行した女性の乳がんを治療するために使用される（Howell A . (2006) Endocr Relat がん; 13 :689-706；米国特許第６７７４１２２号；米国特許第７４５６１６０号；米国特許第８３２９６８０号；米国特許第８４６６１３９号）。ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤もヒトにおけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様では、ステロイド性及び非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤は、閉経後の女性のアンドロステンジオン及びテストステロンからのエストロゲンの生成を阻止し、それによりがんのＥＲ依存的な成長を阻止する。これらの抗ホルモン剤に加えて、進行性のＥＲ陽性乳がんは、場合によっては、例えばアントラサイクリン、プラチン、タキサン等、他の様々な化学療法剤を用いて治療される。いくつかの場合において、Ｅ��Ｂ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を抱えるＥＲ陽性乳がんは、モノクローナル抗体トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、ハーセプチン（登録商標））又は小分子汎ＥＲＢ−Ｂ阻害剤ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｃｏｒｐ．、タイケルブ（登録商標））で治療される。この一連の抗ホルモン療法、化学療法的治療、並びに小分子及び抗体ベースの標的治療にも関わらず、ＥＲ−α陽性の乳房を有する多くの女性が進行性の転移性疾患を発症し、新しい治療を必要としている。重要なことに、既存の抗ホルモン療法及びその他の療法で進行するＥＲ陽性腫瘍のほとんどは、ＥＲ−αに成長と生存を依存したままであると考えられる。したがって、転移性疾患及び獲得耐性の環境で活性を有する、新規のＥＲ−α標的剤が必要とされている。一態様において、本明細書に記載されるのは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物である。特定の実施態様において、本明細書に記載のＳＥＲＭは、選択的エストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。いくつかの実施態様では、細胞ベースのアッセイにおいて、本明細書に記載の化合物は、定常状態でのＥＲ−αレベルの減少（すなわちＥＲ分解）をもたらし、エストロゲン感受性の疾患若しくは状態及び／又は抗ホルモン療法に耐性を生じた疾患若しくは状態の治療において有用である。
【００５９】
大部分の乳がん患者は、エストロゲン合成を阻止する薬剤（例えばアロマターゼ阻害剤；ＡＩ）か、又は競合的ＥＲ結合を介してエストラジオールの作用に拮抗する薬剤（例えばタモキシフェン）で治療される（Puhalla S, et al Mol Oncol  2012; 6(2):222-236）。疾患の様々な段階におけるこれらの薬剤の治療上の有用性は文書で十分に裏付けられているにもかかわらず、多くのＥＲ＋乳がんが再発し、患者は最終的に死亡する。近年、次世代全ゲノム及び標的配列決定により、内分泌療法（大部分はアロマターゼ阻害剤）に進んだ進行性乳がんを有する患者由来の腫瘍の最大２０％において、ＥＳＲ１（エストロゲン受容体アルファ遺伝子）突然変異が確認された(Li S, et al. Cell Rep (2013); 4(6): 1116-1130 ; Merenbakh-Lamin K, et al. がん Res (2013); 73(23): 6856-6864 ; Robinson DR, et al. Nat Genet (2013); 45(12): 1446-1451 ; Toy W, et al. Nat Genet (2013); 45(12): 1439-1445 ; Jeselsohn R, et al. Clin がん Res  (2014); 20: 1757-1767）。これらのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）突然変異は、アポ受容体の高い基礎活性を付与し、それらをリガンド非依存性にして、低エストラジオールの症状において活性にさせる。ＥＳＲ１突然変異腫瘍を抱える患者のサブセットを含むＡＩ又はタモキシフェン治療後の進行性疾患のセッティングで強力な活性によるＥＲシグナル伝達を標的とする療法が必要である。
【００６０】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示の式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、ＥＳＲ１遺伝子に突然変異を有することを特徴とする、患者におけるホルモン耐性エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳がんを治療するための方法において使用される。いくつかの実施態様では、ＥＳＲ１遺伝子における突然変異は、配列番号２の６、１１８、２６９、３１１、３４１、３５０、３８０、３９２、３９４、４３３、４６３、５０３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８及び５５５位のアミノ酸の中から選択される位置にアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、突然変異は、Ｈ６Ｙ、Ｓ１１８Ｐ、Ｒ２６９Ｃ、Ｔ３１１Ｍ、Ｓ３４１Ｌ、Ａ３５０Ｅ、Ｅ３８０Ｑ、Ｖ３９２Ｉ、Ｒ３９４Ｈ、Ｓ４３３Ｐ、Ｓ４６３Ｐ、Ｒ５０３Ｗ、Ｖ５３４Ｅ、Ｐ５３５Ｈ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５３６Ｐ、Ｌ５３６Ｑ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｓ、Ｄ５３８Ｇ及びＲ５５５Ｃの中から選択されるアミノ酸置換を有するＥＲポリペプチドを生じる。いくつかの実施態様では、患者は、ＥＳＲ１遺伝子に２つ以上の突然変異を有する。
【００６１】
乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示の化合物は、単独で、又は乳がんにおける他の重要な経路を調節することのできる、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ４／６、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを標的とする薬剤を含むがこれらに限定されない他の薬剤との組み合わせで、乳がんの治療に有用である。
【００６２】
乳がんの発生及び進行におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、本明細書に開示の式Ｉの化合物は、単独で、又は乳がんを治療するために使用される、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、プラチン、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤、タキサンを含むがこれらに限定されない他の薬剤との組み合わせで、乳がんの治療に有用である。乳がんを治療するために使用される例示的な薬剤には、限定されないが、タセリシブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、ＧＤＣ−００３２）のようなＰＩ３Ｋ阻害剤、パクリタキセル、アナストロゾ−ル、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｃｏｒｐ．、フェマーラ（登録商標））、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン（ロッシュ、ゼローダ（登録商標））、イクサベピロン及び本明細書に記載のその他のものが含まれる。
【００６３】
ＥＲ関連の疾患又は状態もは、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）異常（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系異常（大動脈瘤、心筋梗塞の易罹患性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系異常（深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、易感染性（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）、代謝異常（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい）、精神障害（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）及び生殖障害（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連するＥＲ−α機能不全が含まれる。
【００６４】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療において使用される。
【００６５】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様では、がんは、乳がんである。いくつかの実施態様では、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、エストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、がんは、エストロゲン感受性がんである。いくつかの実施態様において、がんは、抗ホルモン治療耐性である。いくつかの実施態様において、がんは、エストロゲン感受性がんであるか、又は抗ホルモン治療耐性のエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんは、ホルモン感受性がんであるか、又は抗ホルモン治療耐性のホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様では、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの薬剤での治療を含む。
【００６６】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、抗エストロゲン療法後の疾患進行を有する閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳がんを治療するために使用される。
【００６７】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における乳房又は生殖器系の、ホルモン依存性の良性又は悪性疾患を治療するために使用される。いくつかの実施態様において、良性又は悪性疾患は、乳がんである。
【００６８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の方法において使用される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであるか；エストロゲン受容体アンタゴニストであるか；最小限若しくはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するか；又はこれらの組み合せである。
【００６９】
いくつかの実施態様において、化合物を用いる本明細書に記載の治療の方法には、哺乳動物に放射線療法を施すことを含む治療レジメンが含まれる。
【００７０】
いくつかの実施態様では、化合物を用いる本明細書に記載の治療の方法は、手術の前又は後に化合物を投与することを含む。
【００７１】
いくつかの実施態様では、化合物を用いる本明細書に記載の治療の方法は、少なくとも１つの追加の抗がん剤を哺乳動物に投与することを含む。
【００７２】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、化学療法を受けていない哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。
【００７３】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物のがんの治療において使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、少なくとも１つの抗がん剤でのがんの治療を受けている哺乳動物におけるがんを治療するために使用される。一実施態様において、がんは、ホルモン耐性がんである。
【００７４】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物における子宮の疾患又は状態の治療又は予防において使用される。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様では、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。他のいくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。
【００７５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の子宮内膜症の治療において使用される。
【００７６】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の平滑筋腫の治療において使用される。いくつかの実施態様では、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の類線維腫の治療において使用される。いくつかの実施態様において、本明細書に開示の化合物は、哺乳動物の子宮類線維腫の治療において使用される。
【００７７】
テトラヒドロイソキノリン化合物
本発明は、式Ｉａ−Ｉｉを含む式Ｉのテトラヒドロイソキノリン化合物及びその薬学的製剤を提供するが、これはエストロゲン受容体アルファ（ＥＲａ）によって調節される疾患、状態及び／又は障害の治療において有用である可能性がある。
【００７８】
式Ｉの化合物は、以下の構造：
2019510799.tif 000004
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容される塩を有し、上式中、
Ｙ１は、-Ｃ（Ｒｂ）-又はＮであり；
Ｙ２は、-ＣＨ２-又は-Ｎ（Ｒａ）-であり；
Ｙ３は、-Ｎ（Ｒａ）-又は-Ｃ（Ｒｂ）２-であり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のうちの１つは、Ｎ又は-Ｎ（Ｒａ）-であり；
Ｒａ及びＲｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＨ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから独立に選択され；
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＨ、-Ｏ（Ｃ１-Ｃ３アルキル）、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルから独立に選択され；
ここで、Ｒａ及びＲｂの少なくとも１つは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ５及びＮから独立に選択され；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの０、１つ又は２つがＮであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル、ＣＨ（ＯＨ）-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル、ＮＲｃ、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）、ＮＲｃ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）、Ｏ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイル）及びＯ-（Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキルジイル）から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６フルオロアルキル、アリル、プロパルギル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ６-Ｃ２０アリール又はＣ１-Ｃ６ヘテロアリール、-ＣＯ-（Ｃ１-Ｃ６アルキル）、-ＣＯ-（Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル）、-Ｓ（Ｏ）２-（Ｃ１-Ｃ６アルキル）並びに-Ｓ（Ｏ）２-（Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから独立に選択され；あるいは近傍の炭素原子上の２つのＲ４基が、５員又は６員の縮合カルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、-ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン及びモルホリノから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｆ、並びにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３及びＳＯ２ＣＨ３から独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択され；かつ
ｐは、１又は２であり；
ここで、アルキルジイル、フルオロアルキルジイル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、-ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、-Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-ＮＯ２、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、-ＳＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、-Ｓ（Ｏ）３Ｈ、シクロプロピル、シクロプロピルアミド、シクロブチル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−オキセタン−３−イルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ベンジルオキシフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−メタノン、ピペラジン−１−イル、モルホリノメチル、モルホリノ−メタノン、及びモルホリノから独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００７９】
式Ｉａ−ｉの化合物は、以下の構造：
2019510799.tif 000005
2019510799.tif 000006
2019510799.tif 000007
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2019510799.tif 000009
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（式中、Ｒａは、-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、  -ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３又は-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである）；
2019510799.tif 000011
2019510799.tif 000012
2019510799.tif 000013
を有する。
【００８０】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒａが-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２、-ＣＨ２ＣＦ３、及び-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択されるものを含む。
【００８１】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ１が-Ｃ（Ｒｂ）-であり、Ｙ３が-Ｎ（Ｒａ）-であるものを含む。
【００８２】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ１がＮであり、Ｙ３が-Ｃ（Ｒｂ）２-であるものを含む。
【００８３】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ２が-ＣＨ２-であるものを含む。
【００８４】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、ｐが１であるものを含む。
【００８５】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、ｐが２であるものを含む。
【００８６】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｙ３が-Ｎ（Ｒａ）-であり、Ｒａが-ＣＨ２Ｃｌ、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨＦ２又は-ＣＨ２ＣＦ３．であるものを含む。
【００８７】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がそれぞれＣＲ５であり、Ｒ５がＨ又はＦであるものを含む。
【００８８】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＮであるものを含む。
【００８９】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様はＺがＯ又はＯ-（Ｃ１-Ｃ６アルキルジイルであるものを含む。
【００９０】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１及びＲ２がＨであるものを含む。
【００９１】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ３がＣ１-Ｃ６フルオロアルキルであるものを含む。
【００９２】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ３がＣ６-Ｃ２０アリーるであるもの、及びＲ３がフェニルであるものを含む。
【００９３】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ４がＯＨであり、ｍが１であるものを含む。
【００９４】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ４基がピラゾール環を形成するものを含む。
【００９５】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ６がＨであるものを含む。
【００９６】
生物学的評価
式Ｉの化合物は、驚くべき予想外の、細胞ベースの効力及び効率的なＥＲａ分解を示す。式（Ｉ）の化合物の、酵素活性（又は他の生物活性）の阻害剤としての相対的有効性は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を決定し、その結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当該技術分野で既知の従来の手法を用いて達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。その後、使用した阻害剤濃度に対して、実験的に得られた酵素活性の値をプロットする。（阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％酵素活性を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻害濃度も、活性の適切な決定により定義することが可能である。例えば、セッティングによっては、９０％の阻害濃度、すなわちＩＣ９０などを確立することが望ましい場合がある。
【００９７】
式Ｉの化合物の細胞増殖、細胞傷害性及び細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．）によって測定することができる。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量に基づく、培地中の生細胞数を決定する均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、マルチウェルフォーマットでの使用を想定して設計されており、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに最適である。均一アッセイの手順では、血清補充培地で培養した細胞に単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を直接添加する必要がある。細胞の洗浄、培地の除去及び複数のピペッティング工程は、必要ない。この系は、試薬の添加及び混合後１０分以内に、３８４ウェルフォーマットで１ウェル当たりわずか１５個の細胞しか検出しない。
【００９８】
実施例９０１〜９０７のアッセイ、プロトコール及び手順に従って、表１ａ及び１ｂの例示的な式Ｉの化合物を作製し、特徴付け、ＥＲａ（エストロゲン受容体アルファ）への結合及び生物活性について試験した。表１ａ及び１ｂのＥＲアルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値は、実施例９０１の乳がん細胞ＥＲａ高含量蛍光イメージング分解アッセイ（Breast Cancer Cell ERa High Content Fluorescence Imaging Degradation Assay）により測定した。表１中のＥＲアルファＭＣＦ７  ＨＣＳ  ＥＣ５０（μＭ）値は、実施例９０２及び９０３に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイにより測定した。実施例９０６及び９０６のラット子宮湿重量アッセイは、天然のＥＲリガンドエストラジオールと競合しながら（すなわちアンタゴニストモード）、ＥＲ応答性組織（未成熟ラットの子宮）において化合物のアンタゴニスト活性の迅速な決定を可能にする（Ashby, J.; et al (1997) Regulatory toxicology and pharmacology : RTP, 25 (3):226-31）。
【００９９】
表１ａ及び１ｂ中の例示的な式Ｉの化合物は、以下の構造、対応する名称（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、バージョン１１、１２又は１４、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）及び生物活性を有する。複数の名称が式Ｉの化合物又は中間体と関連する場合、化学構造が化合物を定義するものとする。キラル中心における構成の割り当ては、暫定的なものであり得る。場合によっては、エナンチオマーの絶対立体化学が任意に割り当てられており、Ｘ線結晶学などの従来技術による決定を待つことになる。本発明は、ラセミ混合物としてのすべての立体異性体と、立体異性体濃縮混合物、及び分離されたエナンチオマー又はジアステレオマーを考慮する。
【０１００】
例示的な式Ｉの化合物は、表２において、ＭＣＦ７  ＥＲａ分解アッセイでラソフォキシフェン、（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（ＦＡＢＬＹＮ（登録商標）、ファイザー、ＣＡＳ登録番号１８０９１６−１６−９、Gennari, L. et al (2006) Expert Opin. Investig. 5.2 (15 ; 9) 1091-103）と比較される。ラソフォキシフェンの最大分解効果（Ｓ  ｉｎｆ）は−７３．５％であり、これは表１の式Ｉの化合物の多くより著しく低い。別の対照薬であるＥＲａ選択的−テトラヒドロイソキノリン化合物、２−フェニル−１−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール、ＣＡＳ登録番号５７３６７４−３４−７（ラセミ）、５７３６７４−５９−６（Ｒ異性体）、５７３６７４−６０−９（Ｓ異性体）（化合物１８ａ： Renaud et al (2003) Jour. Med. Chem. 46(14):2945-2957；化合物６０： Renaud et al (2005) Jour. Med. Chem. 48(2):364-379）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの非常に弱い細胞増殖阻害（０．００１７４μＭｏｌ  ＥＣ５０）及び弱いＳＥＲＤ分解効果−５２．５ＨＣＳ  Ｓ  ｉｎｆ．しか示さなかった。式Ｉの化合物の構造的特徴は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力及びＥＲα分解の、驚くべき予想外の特性を提供する。
【０１０１】
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【０１０２】
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【０１０３】
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【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の投与
本発明の化合物は、治療すべき状態に適切な任意の経路で投与され得る。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療の場合、化合物は、移植片を移植前に灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与で投与され得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。化合物は、経口投与される場合、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸薬、カプセル剤、錠剤等として製剤化され得る。化合物は、非経口で投与される場合、以下に詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に単位用量の注射可能な形態で製剤化され得る。
【０１０５】
ヒト患者を治療するための式Ｉの化合物の用量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であり得る。化合物の典型的な用量は、約１００ｍｇから約３００ｍｇである。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はそれより頻繁に投与され得る。さらに、毒性係数が投薬量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。丸薬、カプセル剤又は錠剤は、経口的に投与される場合、毎日又はそれより少ない頻度で指定された期間にわたり服用され得る。レジメンは、複数の治療サイクルにわたって繰り返されてもよい。
【０１０６】
式Ｉの化合物による治療の方法
本発明の式Ｉの化合物は、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害のような、ＵＳＰ７に関連する異常な細胞の増殖、機能又は振る舞いに起因する疾患又は障害に罹患しているヒト又は動物の患者を治療するために有用である。したがってそのような患者は、上に記載の本発明の化合物のこれらへの投与を含む方法によって治療され得る。がんに罹患しているヒト又は動物の患者もまた、上に記載の本発明の化合物のそれらへの投与を含む方法によって治療され得る。これにより、患者の状態を改善又は寛解させることができる。
【０１０７】
本発明の方法はまた、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵性、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄球性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択されるがんを治療することも含む。
【０１０８】
薬学的製剤
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置のために使用するために、通常、標準的な薬務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０１０９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は通常、哺乳動物に投与することが安全であると当業者によって認められた（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するための、又は薬学的製品（すなわち医薬）の製造を補助するための１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及びその他既知の添加剤も含み得る。
【０１１０】
製剤は、通常の溶解及び混合手法を用いて調製することができる。例えば、バルク原体（すなわち本発明の化合物）又は化合物の安定化形態（例えばシクロデキストリン誘導体又はその他の既知の複合体形成剤との複合体）は、１以上の上記賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、容易に制御できる用量の薬物を提供するために、典型的には医薬剤形に製剤化され、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にしている。
【０１１１】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与のために使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、流通用の物品は、適切な形態の薬学的製剤を中に配した容器を含む。適切な容器は、当業者には周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダー等の材料を含む。容器は、パッケージの内容物への不用意な接触を防ぐために、不正開封防止の構成部品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を含んでもよい。加えて、容器には、容器の内容物を記したラベルを配してもよい。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでもよい。
【０１１２】
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与タイプのために調製され得る。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、凍結乾燥製剤、破砕紛体又は水溶液の形態の、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.）と任意選択的に混合されてもよい。製剤化は、生理学的に許容される担体（すなわち用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体）と、常温で、適切なｐＨ及び所望の純度で混合することにより行われる。製剤のｐＨは主に、化合物の具体的な用途及び濃度次第であるが、約３から約８の範囲であり得る。ｐＨが５である酢酸緩衝剤中での製剤化が、好適な実施形態である。
【０１１３】
化合物は通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存可能である。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物は、製剤化され、医学行動規範（ｇｏｏｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）と一致した様式、すなわち投与の量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル及び経路で、投薬及び投与されることとする。この文脈において考慮すべき因子としては、治療される具体的な障害、治療される具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール及び医師にとって既知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮事項によって決まることとし、過剰増殖性障害を寛解させ又は治療するために必要な最小量である。
【０１１５】
一般命題として、非経口的に投与される阻害剤の１回当たりの初期薬学的有効量は約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、つまり１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲、用いられる化合物の典型的な初期範囲は約０．３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日とする。
【０１１６】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えばオクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属複合体（例えばＺｎ−タンパク質複合体）；及び／又はＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、有効活性成分は、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中で、又はマクロエマルション中で、例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入されてもよい。これらの技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示される。
【０１１７】
式Ｉの化合物の徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１１８】
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン）に見出される。このような方法には、活性成分を１以上の副成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。製剤は一般に、活性成分を液体担体又は微細化固体担体又はその双方と均一かつ密接に会合させ、その後必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【０１１９】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、各々が所定量の式Ｉの化合物を含有する丸薬、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような別個の単位として調製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と任意選択的に混合された流動性形態（粉末又は顆粒など）の活性成分を適切な機械で圧縮することにより、調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより、製造することができる。錠剤は、その錠剤からの活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように、任意選択的にコーティングされるか又は刻み目を入れられ、任意選択的に製剤化される。錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤が、経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口触りのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む１以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した薬学的に許容される非毒性の賦形剤を含む混合剤中に活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。このような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を、単独で又はワックスと共に用いてもよい。
【０１２０】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、本発明の製剤は、例えば０．０７５から２０ｗ／ｗ％の量の活性成分を含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として適用することができる。活性成分は、軟膏剤に製剤化される場合、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に製剤化されてもよい。所望であれば、クリーム基剤の水性相は、多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにそれらの混合物を含んでもよい。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を望ましくは含む。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連するアナログが含まれる。本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は、単に乳化剤を含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪若しくは油との混合物又は脂肪と油双方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の双方を含むことが好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤と共に又はそれなしで、いわゆる乳化ワックスを形成し、このワックスは、油及び脂肪と共にクリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１２１】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、並びに天然リン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）等の分散剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１２２】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用の水性又は油性懸濁液のような滅菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、従来技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、非経口投与可能な無毒の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として一般に用いられ得る。このため、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含め、任意の無刺激不揮発性油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製において同様に使用することができる。
【０１２３】
単一剤形を作るために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与方法に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、組成物全体の約５から約９５％（重量：重量）の範囲で変化し得る適切で都合のよい量の担体材料と共に配合された、およそ１から１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な量の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含有することができる。
【０１２４】
非経口投与に適した製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び対象レシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁剤液が含まれる。
【０１２５】
眼への局所投与に適した製剤には、適切な担体、特に活性成分に対する水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁している点眼剤も含まれる。活性成分は、このような製剤中に約０．５から２０ｗ／ｗ％、例えば約０．５から１０ｗ／ｗ％、例えば約１．５ｗ／ｗ％の濃度で好ましくは存在する。
【０１２６】
口内局所投与に適した製剤には、風味付けした基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
【０１２７】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチレートを含む好適な基剤を用いた坐薬として提供されてもよい。
【０１２８】
肺内又は鼻内投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロン単位で０．１から５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、鼻腔を介した急速吸入によって、又は口腔を介した吸入によって投与され、肺胞嚢に達する。適切な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、後述の障害の治療又は予防において使用されている従来の化合物などの他の治療剤と共に送達されてもよい。
【０１２９】
膣投与に適した製剤は、適切であることが当該技術分野において知られている担体を活性成分に加えて含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー剤として提供されてもよい。
【０１３０】
これらの製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアルに入れられてもよく、注射用の滅菌液体担体（例えば水）を使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書中で上に列挙したような１日用量又は単位１日副用量（unit daily sub-dose）、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１３１】
本発明は、獣医学的組成物であって、上記のような少なくとも１つの活性成分を該組成物用の獣医学的担体と共に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、また別の言い方をすれば不活性であるか又は獣医学分野において許容され、活性成分と相溶性である固体、液体又はガス状物質であり得る。このような獣医学的組成物は、非経口、経口又はその他所望の経路で投与され得る。
【０１３２】
組合せ療法
式Ｉの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害（例えばがん）などの本明細書に記載の疾患又は障害を治療するために、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、抗炎症性若しくは抗過剰増殖特性を有するか又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害（例えばがん）を治療するために有用な第２の治療用化合物と共に、組合せ薬学的製剤又は組合せ療法の投与レジメンに組み込まれる。追加の治療剤は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経栄養因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤であり得る。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であってもよい。第２の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組合せ薬学的製剤又は投与レジメンの第２の化合物は、互いに悪影響を与えないように、式Ｉの化合物と相補的な活性を好ましくは有する。好適には、このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを含み、ＮＳＡＩＤなどの治療剤と組み合わされる。
【０１３３】
組合せ療法は、同時又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合、その組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。組合せ投与には、別々の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する共投与と、何らかの順序での逐次投与とが含まれ、好ましくは双方（又はすべての）活性剤がその生物活性を同時に発揮する期間がある。
【０１３４】
上記の共投与される薬剤のいずれについても、適切な投与量は現在用いているものであり、新たに同定される薬剤と他の治療剤又は治療との組合せ作用（相乗効果）により少なくなることもある。
【０１３５】
組合せ療法は、「相乗作用」をもたらし、「相乗的」であること、すなわち活性成分を一緒に使用した際に達成される効果が化合物を別々に使用することにより得られる効果の和を上回ることを証明することができる。相乗効果は、活性成分が（１）共製剤化され、組み合わされた単位用量製剤で同時に投与又は送達される場合；（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達される場合；又は（３）他の何らかのレジメンで送達される場合に、得られうる。交互療法（alternation therapy）で送達される場合、相乗効果は、例えば別々のシリンジでの異なる注射によって、別々の丸薬若しくはカプセル剤又は別々の注入によって化合物が逐次的に投与又は送達される際に、得られうる。一般に、交互療法の際、各活性成分の有効薬量が逐次的に、すなわち連続して投与されるが、組合せ療法では、２つ以上の活性成分の有効薬量が一緒に投与される。
【０１３６】
治療の特定の実施態様では、式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、他の治療剤、ホルモン剤又は抗体薬剤（例えば本明細書に記載されているもの）、並びに外科療法及び放射線療法と組み合わせてもよい。したがって、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与と、少なくとも１つの他のがん治療方法の使用とを含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な治療剤の量及び投与の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果が得られるように選択されることとする。
【０１３７】
式１の化合物の代謝物
本明細書に記載の式Ｉのｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。したがって、本発明には、本発明の化合物をその代謝産物を生じるのに十分な時間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって製造される化合物を含めた、式Ｉの化合物の代謝産物が含まれる。
【０１３８】
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物に又はヒトに非経口投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒から３０時間）放置すること、及び尿、血液又はその他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。このような産物は、標識されているため容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、これらがｉｎ  ｖｉｖｏで別途見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
【０１３９】
製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な物質を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物又は薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグを収容する容器を備える。キットは、容器に貼られているか又は付属するラベル又は添付文書をさらに備えていてもよい。「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、効能、用法、用量、投与、禁忌、及び／又は当該治療製品の使用に関する警告についての情報を含む説明書をいうのに使用される。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグ等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されていてよい。容器は、前記状態を治療するために有効な式Ｉの化合物又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で穿刺可能なストッパー付きのバイアル又は静脈内溶液バッグであってよい）。組成物中、少なくとも１つの活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又は添付文書は、組成物ががんなどの選択した状態を治療するために使用されることを表示する。さらに、ラベル又は添付文書は、治療される患者が過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性疾患若しくは事象等の障害を有する患者であることを表示してもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物を用いて、異常な細胞増殖に起因する障害を治療することができることを表示する。ラベル又は添付文書はまた、該組成物を使用して、その他の障害を治療することができることを表示してもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝剤、例えば注射用制菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を収容する第２の容器をさらに含んでもよい。製造品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針及びシリンジ等、商業的観点及び使用者の観点から望ましいその他の物質をさらに含んてもよい。
【０１４０】
キットは、式Ｉの化合物及び（存在する場合には）第２の薬学的製剤の投与のための指示書をさらに備えていてもよい。例えば、キットは、式Ｉの化合物及び第２の薬学的製剤を含む第１の組成物を備える場合、第１及び第２の薬学的組成物を必要とする患者に同時、逐次又は個別投与するための指示書をさらに備えていてもよい。
【０１４１】
別の実施態様において、キットは、式Ｉの化合物の固体経口形態（錠剤又はカプセル剤など）の送達に適している。好ましくは、このようなキットは、複数の単位用量を含む。このようなキットは、それらの意図する使用順序に合わせて用量を記載したカードを含むことができる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位剤形を包装するために広く使用されている。必要であれば、例えば数字、文字若しくは他のマークの形式での、又は用量を投与することができる治療スケジュールの日付を示すカレンダー挿入物による記憶補助を提供することができる。
【０１４２】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物を中に収容する第１の容器；及び任意選択的に（ｂ）第２の薬学的製剤を中に収容する第２の容器を備えることができ、ここで第２の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。代替的に又は追加的に、キットは、薬学的に許容される緩衝剤、例えば注射用制菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第３の容器をさらに備えてもよい。それは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の物質をさらに含んでもよい。
【０１４３】
キットが式Ｉの組成物及び第２の治療剤を含む特定の他の実施態様において、キットは、例えば別々の瓶又は別々のホイル小包のような、個々の組成物を収容するための容器を備えることができるが、個々の組成物は、分かれていない単一の容器内に収容されていてもよい。一般的に、キットは、個々の成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、個々の成分を異なる投与形態（例えば経口と非経口）で投与することが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、又は処方医師が組み合わせの個々の成分の用量設定を望む場合に、特に有利である。
【０１４４】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野において周知の過程、並びにBencze, W.L. et al (1967) J. Med. Chem. 10:138-144; Lednicer, D. et al (1969) J. Med. Chem. 12:881-885; Prakash, C. et al (2008) 36:1218-1226; Rosati, R.L, et al (1998) J. Med. Chem. 41:2928-2931；国際公開第１９９６／０２１６５６号に記載のテトラヒドロナフタレン化合物の場合の過程、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)に記載の他の複素環の場合の過程に類似の過程を含む合成経路によって合成することができ、上記文献の各々は出典明示により本明細書に援用される。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin付録含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に概要が記載された方法により調製される）。
【０１４５】
式Ｉの化合物、並びに必要な試薬及び中間体を合成するのに有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は、当該技術分野で周知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene 及び P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); 並びにL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びその後続版に記載されているものを含む。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、別々に、又は少なくとも２、例えば５から１０００の化合物若しくは１０から１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして、調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス(split and mix)」法によって、又は溶液相若しくは固相化学のいずれかを用いたマルチプルパラレル合成によって、当業者に既知の手法により調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１４７】
実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を用いて式Ｉの化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が図及び実施例に示され、議論されているが、種々の誘導体及び／又は反応条件をもたらすために他の出発物質及び試薬で容易に代用することができる。加えて、記載した方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（例えば第１級又は第２級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の概要については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１４９】
式Ｉの化合物を調製する方法では、反応生成物を互いから及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって所望の程度の均質性まで分離及び／又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置；小規模な分析；疑似移動床（ＳＭＢ）、分取薄又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーを含む、いくつもの方法を含み得る。
【０１５０】
別の種類の分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物等に結合するか又はそれらを他の方法で分離可能にするように選択された試薬による混合物の処理を含む。そのような試薬には、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒体等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合には酸、酸性物質の場合には塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であり得る。適切な分離方法の選択は、関係する物質の性質、例えば蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性等によって決まる。
【０１５１】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、それらの物理的化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーへと分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離され得る。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）でもよく、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【０１５２】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用する、ジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得られうる（Eliel, E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別再結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的分離を含む、任意の適切な方法により分離及び単離され得る。「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１５３】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、a−メチル−b−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、例えばカルボン酸やスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることにより形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別再結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離させることができる。アミノ化合物のエナンチオマーの分離の場合、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
【０１５４】
あるいは、方法（２）により、分割されるべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーの対が形成する（E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させることによって形成することができ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解することにより、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度の決定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル（塩基の存在下での（−）クロロギ酸メンチル等）、又はＭｏｓｈｅｒエステルであるa−メトキシ−a−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob III.Chem., (1982) 47:4165）を作製することと、２のアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在に関して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することとを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（国際公開第１９９６／１５１１１号）に従う順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離され得る。方法（３）により、２のエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分離することができる（「Chiral Liquid Chromatography」(1989) W. J. Lough, Ed., Chapman  and  Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。濃縮又は精製エナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために用いられる方法、例えば旋光及び円二色性により識別され得る。
【０１５５】
式Ｉの化合物は、スキーム１−６の一般的手順によって調製することができる。
2019510799.tif 000037
Ｒ３が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基である化合物３の一般的な合成をスキーム１に示す。化合物１とアミン又はアルコール２との遷移金属触媒カップリング反応、それに続く保護されたフェノール基の脱保護が、化合物３を生じさせる。
【０１５６】
2019510799.tif 000038
Ｒ３がアルキル又はシクロアルキル又は複素環である場合の、化合物３の合成をスキーム２に示す。アミン４とアルデヒド又はケトン５とのピクテ−スペングラー環化により、中間体６が得られる。６のアルキル化で、中間体７を生成させる。７とアミン又はアルコール２との遷移金属触媒カップリング反応、それに続く保護されたフェノール基の脱保護が、化合物３を生じさせる。
【０１５７】
2019510799.tif 000039
別法として、化合物３は、スキーム３に示すように調製することもできる。アミン４と酸塩化物とのアミドカップリング反応、続いてＰ２Ｏ５／ＰＯＣｌ３での処理により、イミン８が得られる。水素化ホウ素ナトリウムでの還元、続いてアルキル化で、中間体９を生成させる。保護されたフェノール基の脱保護、それに続くアミン又はアルコール２との遷移金属触媒カップリング反応が、化合物３を生じさせる。
【０１５８】
2019510799.tif 000040
別法として、化合物３は、スキーム４に示すように調製することもできる。ラクタム１０のアルキル化で、中間体１１を生成させる。アリールリチウムの添加し、続いて酸での処理により、イミニウム中間体１２が得られる。グリニャール添加により、中間体１３が得られる。１３とアミン又はアルコール２との遷移金属触媒カップリング反応、それに続く保護されたフェノール基の脱保護が、化合物３を生じさせる。
【０１５９】
2019510799.tif 000041
アミド１６およびスルホンアミド１８の合成をスキーム５に要約する。アミン４とアルデヒド又はケトン５とのピクテ−スペングラー環化、それに続く脱保護が、中間体１４を生じさせる。中間体１４と酸塩化物とのカップリングにより、１５が得られる。１５とアミン又はアルコール２との遷移金属触媒カップリング反応の後、化合物１６が得られる。同様に、１４と塩化スルホニルとの反応で、１７を生成させる。１７とアミン又はアルコール２との遷移金属触媒カップリング反応の後、化合物１８が得られる。
【０１６０】
2019510799.tif 000042
化合物２３の一般的な合成を、スキーム６に示す。化合物１９と酸塩化物とのアミド形成反応、続いてＰ２Ｏ５／ＰＯＣｌ３での処理により、イミン２０が得られる。水素化ホウ素ナトリウムでの還元、続いてアルキル化で、中間体２１を生成させる。２１のヨウ化物とアミン又はアルコール２との選択的遷移金属触媒カップリング反応の後、化合物２２が得られる。化合物２２の臭化物は、例えば鈴木カップリング反応又はバックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応又はＰｄ媒介カルボニル化反応等、様々な遷移金属触媒カップリング反応によって化合物２３にさらに変換され得る。
【実施例】
【０１６１】
2019510799.tif 000043
中間体１：  １−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000044
【０１６２】
工程１    １−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000045
トリブロモボラン（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、１−（４−ブロモフェニル）−６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を、２５℃まで徐々に加温し、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）と添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、標題化合物を明黄色の油状物（１９２ｍｇ、９９％）として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3): d 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 7.01 (m, 3H), 6.76 - 6.70 (m, 3H), 6.63 - 6.59 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.58 -  3.39 (m, 2H), 2.82 -  2.74 (m, 2H).
【０１６３】
工程２  １−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000046
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（３１６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（工程１より、４８２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。その後反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を明黄色の固体（２７０ｍｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.33 -  5.30 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.65 - 3.32 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 1.85 - 1.49 (m, 6 H).
【０１６４】
2019510799.tif 000047
中間体２：  ６−ブロモ−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000048
【０１６５】
工程１  Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−４−ヨード−ベンズアミド
2019510799.tif 000049
塩化チオニル（４０ｍＬ、４０．３２ｍｍｏｌ）中の４−ヨード安息香酸（１０．０ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、４−ヨードベンゾイルクロリド（１０．７ｇ、９９％）を白色の固体として得た。０℃の、２−（３−ブロモフェニルエチルアミン（６．０ｇ、２９．９９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４９．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、上記の調製した４−ヨードベンゾイルクロリド（９．６ｇ、３５．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、二層に分離させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題化合物をオフホワイトの固体（１２ｇ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H).
【０１６６】
工程２  ６−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000050
無水トルエン（６０ｍＬ）中の、Ｎ−［２−（３−ブロモフェニルエチル］−４−ヨード−ベンズアミド（工程１より、４．７３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、リン五酸化物（１０．７ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（１１３ｍＬ、１２２３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。１５％ＮａＯＨ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物（６ｇ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０１６７】
工程３  ６−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000051
０℃の、６−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（工程２より、３１．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４００ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（８．５４ｇ、２２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物を白色の固体（３０ｇ、９６％として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 1.83 ( s, 1H).
【０１６８】
工程４  ６−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
2019510799.tif 000052
６−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（工程３より、３０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８４ｇ、３６２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍＬ、５７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２６ｇ、７２％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 4H), 2.98 - 2.79 (m, 2H).
【０１６９】
工程５  ６−ブロモ−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
2019510799.tif 000053
ｎ−ＰｒＣＮ（８０ｍＬ）中の、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−（４−ヨードフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（工程４、８．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１３５℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（３．８ｇ、４７％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 ( s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 ( s, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 3.98 (t, J  = 5.2 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 5H).
【０１７０】
実施例１０１  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １０１
工程１：  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000054
１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（中間体１、３７０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のｎ−ＰｒＣＮ（２．０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）溶液に、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（３１８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、
2019510799.tif 000055
ＣｕＩ（４５５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で５分間パージし、１３５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を明黄色の油状物（１４０ｍｇ、３４％）として得た；LCMS: 517.3 [M+H]+.
【０１７１】
工程２：  １−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−フェニル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（工程１より、１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含有する酢酸（８ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物を１８℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）溶液に取った。その後有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−７％ＭｅＯＨ）で精製し、１０１（８０ｍｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 3.93 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.75 (m, 4H), 2.63 - 2.59 (m, 1H); LCMS: 433.1 [M+H]+.
【０１７２】
実施例１０２  １−［４−［１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］オキシフェニル］−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン６−オール  １０２
工程１：  ４−（２−フェニル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−イル）フェノール
2019510799.tif 000056
１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（中間体１、３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（２７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液をＮ２で５分間パージし、９０℃で１６時間攪拌した。溶液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を明黄色の固体（１７０ｍｇ、６６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 4H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.41 - 5.40 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 3H); LCMS: 402.0 [M+H]+.
【０１７３】
工程２：  ３−［４−（２−フェニル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2019510799.tif 000057
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−フェニル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−イル）フェノール（工程１より、１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を明黄色の油状物（９００ｍｇ、５０％）として得た。LCMS: 557.1 [M+H]+.
【０１７４】
工程３：  １−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000058
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−［４−（２−フェニル−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−１−イル）フェノキシ］アゼチジン］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（工程２より、１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を２０℃に加温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を黄色の油状物（８６ｍｇ、９９％）として得た。粗化合物をそのまま次の工程に使用した。LCMS: 373.0 [M+H]+.
【０１７５】
工程４：  １−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（工程３より、８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−フルオロプロパン（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間２５℃で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、１０２を明黄色の固体（２９ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 - 7.09 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 4H), 5.72 (s, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H).LCMS: 433.0 [M+H]+．
【０１７６】
実施例１０３及び１０４  ２−フルオロ−１−［（１Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン  １０３及び２−フルオロ−１−［（１Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン  １０４
工程１：  １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000059
密封マイクロ波管内、トルエン（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の、２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンズアルデヒド（４８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波で３０分間、１４０℃で加熱した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２ｘ）。有機物（the organic）を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（６３０ｍｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H).LCMS (ESI) m/z 366 [M+H+].
【０１７７】
工程２：  １−（４−ヨードフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000060
−７８℃の、１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６２３ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．４ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１ｍｏｌ／Ｌ）のＤＣＭ（３．４ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。その後混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、濃縮して固体にし、ＤＣＭで粉砕し、６４５ｍｇのオフホワイトの固体を得た。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（４９０ｍｇ、収率８１．８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.98 (dt, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H).LCMS (ESI) m/z 352 [M+H+].
【０１７８】
工程３：  ２−フルオロ−１−（６−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシプロパン−１−オン
2019510799.tif 000061
１−（４−ヨードフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１９５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、続いて２−フルオロ−２−メチル−プロパノイルクロリド（ＣＨＣｌ３中１Ｍ）（０．６６６ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（２１０ｍｇ、収率８６．１％）を得た。LCMS (ESI) m/z 440 [M+H+].
【０１７９】
工程４：  マイクロ波バイアル内の、ブチロニトリル（２．４ｍＬ）中の、２−フルオロ−１−［６−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン（１５７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（１９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、その後密封し、１３５℃で１５時間加熱した。その混合液をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １５０ｘ２１．１ｍｍ、５μｍ；２０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、１０３（６０ｍｇ、収率３８％）、１０４（６４ｍｇ、収率４０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１８０】
１０３  1stpeak: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 3H), 6.63 - 6.53 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 21.9, 11.8 Hz, 6H).
【０１８１】
１０４  2ndpeak: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 3H), 6.63 - 6.50 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.09 - 2.91 (m, 4H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 3H), 1.72 - 1.39 (m, 6H).LCMS (ESI) m/z 445 [M+H+].
【０１８２】
実施例１０７及び１０８  （１Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オール  １０７及び（１Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オール  １０８
工程１：  １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルバルデヒド
2019510799.tif 000062
Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（１．２６ｍＬ）中の、２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（５１６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）エタノン（７００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。酢酸ギ酸無水物（ギ酸より調製（１３１ｇ、２８４．５ｍｍｏｌ）と無水酢酸との溶液（２９．０５ｇ、２８４．５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、７０℃で２時間加熱した。この反応混合物に、０℃でＴＦＡ（６４．８８ｇ、５６９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を７０℃で１５時間加熱した。その後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）で２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（９５０ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 8.15 (s, 1H), 7.67 7.54 (m, 2H), 7.12 6.95 (m, 2H), 6.79 6.62 (m, 3H), 4.103.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 3.61 (m, 1H), 2.93 2.84 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 408 [M+H+].
【０１８３】
工程２：  １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000063
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−カルバルデヒド（９５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と水（７８．７ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０％）との混合物溶液を還流で４３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、層をい分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を濃縮した。残留物をＤＣＭと水とに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（６３５ｍｇ、収率７１．８％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z 380 [M+H+].
【０１８４】
工程３：  １−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000064
−７８℃の、１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン（５８６ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．３０ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ中のＢＢｒ３（１Ｍ、４．６４ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、濃縮して固体にし、ＤＣＭで粉砕し、褐色の固体を得た。粗固形物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（４７６ｍｇ、収率８４．３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z 366 [M+H+].
【０１８５】
工程４：  ６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000065
１−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−オール（４７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２６６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３５４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物  （４９２ｍｇ、収率７８．７％）を淡黄色の油状物として得た。LCMSm/z 480 [M+H+].
【０１８６】
工程５：  ６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000066
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［［１−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル］オキシ］−ジメチル−シラン（３５７ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）  トリフルオロメタンスルホネート（１．２３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７０７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で２３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（２８０ｍｇ、収率６７．９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 7.60 7.52 (m, 2H), 7.20 7.12 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 6.43 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.29 (dddd, J = 12.1, 5.6, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.17 3.06 (m, 1H), 2.93 (ddd, J = 12.0, 10.8, 3.4 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 15.9, 3.2 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 13.9 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 32.8, 14.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.13 (dd, J = 21.7, 11.4 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).LCMS (ESI) m/z 554 [M+H+].
【０１８７】
工程６：  ６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000067
マイクロ波バイアル内、ブチロニトリル（３．３５ｍＬ）中の、６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２７８ｍｇ、０．ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、その後密封し、１３５℃で１７時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗生成物精製せずに使用した。LCMS (ESI) m/z 559 [M+H+].
【０１８８】
工程７：  ６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２８１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０１ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．５０２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  １５０ｘ２１．１ｍｍ、５ｕｍ；３５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、１０７（４４．７ｍｇ、収率２０％）及び１０８（４３．４ｍｇ、収率１９．４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI) m/z 559 [M+H+].
【０１８９】
１０７  1st peak: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.07 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40-  6.35 (m, 1H), 6.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.63 (dt, J = 15.6, 3.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 31.2, 14.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.07 (dd, J = 21.7, 12.4 Hz, 6H).
【０１９０】
１０８  2nd peak: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.05 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.62 (dt, J = 15.5, 3.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 31.2, 14.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.07 (dd, J = 21.7, 12.4 Hz, 6H).
【０１９１】
実施例１０９及び１１０  （１Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール  １０９及び（１Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール  １１０
工程１：  １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000068
１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（７５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、収率９６．９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 444 [M+H+].
【０１９２】
工程２：  １−（４−ヨードフェニル）−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000069
−７８℃の、１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（１３８ｍｇ、０．３１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（０．６２３ｍＬ）中ＢＢｒ３（１ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。その後混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、収率９７．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (s, 3H).LCMS (ESI) m/z 430 [M+H+].
【０１９３】
工程３：  マイクロ波バイアル内、ブチロニトリル（２ｍＬ）中の、１−（４−ヨードフェニル）−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（１３０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノールｌ（１６１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１２１１ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、その後密封し、１３５℃で１７時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０ｘ３０．０ｍｍ、５μｍ；１５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、１０９（０．０４２８１ｍｍｏｌ、収率１４．１４％、１８．６ｍｇ）及び１１０（収率１４．３６％、１８．９ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１９４】
１０９  1st peak: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 3H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 7H).
【０１９５】
１１０  2nd peak: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 3H), 6.64 - 6.54 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.31 -3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 7H).LCMS (ESI) m/z 435 [M+H+].
【０１９６】
実施例１１８、１１９、１２０、１２１  （１Ｓ、４Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール  １１８、（１Ｓ、４Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール  １１９、（１Ｒ、４Ｓ）−１−〔４−〔２−〔３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル〕エトキシ〕フェニル〕−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール  １２０及び（１Ｒ、４Ｒ）−１−〔４−〔２−〔３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル〕エトキシ〕フェニル〕−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール  １２１
工程１：  １−メトキシ−３−（１−ニトロプロパン−２−イル）ベンゼン
2019510799.tif 000070
０℃の、メチルリチウム／臭化リチウム（ＭｅＬｉ  ＬｉＢｒ）錯体のＥｔ２Ｏ（１．５Ｍ、２０．４ｍＬ）溶液に、ヨウ化第１銅（ＣｕＩ）（３１．３６ｍｍｏｌ、５９７３ｍｇ）を添加し、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］ベンゼン（４．２２５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、ＮＨ４ＯＨ（ＮＨ４Ｃｌで飽和させたもの）（３００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（９６４ｍｇ、収率２１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.92 - 6.67 (m, 3H), 4.63 - 4.37 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【０１９７】
工程２：  ２−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン
2019510799.tif 000071
１−メトキシ−３−（１−メチル−２−ニトロ−エチル）ベンゼン（６．６３４ｍｍｏｌ、１２９５ｍｇ）のＭｅＯＨ（２６．５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４９４ｍｇ）、続いてギ酸アンモニウム（２．０９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を１ｍＬの２５％ＮａＯＨ及びクロロホルムで水に懸濁させた。層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３：１）で二度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４，）、濾過して濃縮し、標題化合物（８５０ｍｇ、収率７７．６％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 3.81 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 6.9, 0.5 Hz, 3H).LCMS (ESI) m/z 166 [M+H+].
【０１９８】
工程３：  １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000072
密封マイクロ波管内、トルエン（６．５ｍＬ）及びＴＦＡ（４．９ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン（５３５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンズアルデヒド（７５１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（１．０８７ｇ、収率８８．５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 2H), 4.99 (s, 0.84H), 4.96 (s, 0.23H), 3.79 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.25 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 0.6H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 2.6H).LCMS (ESI) m/z 380 [M+H+].
【０１９９】
工程４：  １−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000073
１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．８ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２７２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（５８０ｍｇ、収率９６．２％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI) m/z 458 [M+H+].
【０２００】
工程５：  １−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000074
−７８℃の、１−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−４−メチル−２−メチルスルホニルｌ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン（５８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．４５５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（１Ｍ、２．５４ｍＬ）中ＢＢｒ３を滴下した。その後混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（５５５ｍｇ、収率９８．７％）を白色の泡状物として得た。LCMS (ESI) m/z 444 [M+H+].
【０２０１】
工程６：  マイクロ波バイアル内、ブチロニトリル（８．３５ｍＬ）中の、１−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（５５５ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（８３４ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３３（５１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、その後密封し、１３５℃で２４時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  １５０ｘ２１．１ｍｍ、５μｍ；４０％ＭｅＯＨ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、分離した１１８、１１９、１２０及び１２１を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z 449 [M+H+].
【０２０２】
１１８  １ｓｔ  ｐｅａｋ：  （１Ｓ，４Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（５３ｍｇ、収率９．４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２０３】
１１９  ２ｎｄ  ｐｅａｋ：  （１Ｓ，４Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（５５ｍｇ、収率９．８％、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 7H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２０４】
１２０  ３ｒｄ  ｐｅａｋ：  （１Ｒ，４Ｓ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（７１ｍｇ、収率１０．９％。.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.05 (m, 4H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０２０５】
１２１  ４ｔｈ  ｐｅａｋ：  （１Ｒ，４Ｒ）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−４−メチル−２−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（５８ｍｇ、収率１０．３％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
【０２０６】
実施例１２３及び１２４  （６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン  １２３及び（６Ｒ，８Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン  １２４
工程１：  １−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン
2019510799.tif 000075
ニトロエタン（２０ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド（２．０７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）
2019510799.tif 000076
と酢酸アンモニウム（９８３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）との混合物を１００°Ｃで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ２０−１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−インダゾールを黄色の固体（１．３８ｇ）として得た。
2019510799.tif 000077
【０２０７】
上記の固体（１．３０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に、シリンジを用いて水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）（２６ｍＬ、１Ｍ）を添加した。得られた不均一混合物を還流下で２時間加熱し、その後氷浴で冷却し、数個の氷で、続いて２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。固体をセライトでの濾過により除去し、酢酸イソプロピルで十分に洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０−５％アンモニア）により精製し、１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン（７５０ｍｇ、６７％）を得た：MS  = 176 (M+H).
【０２０８】
工程２：  ６−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
2019510799.tif 000078
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の、１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）プロパン−２−アミン（３２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（２，６−ジフルオロ−４−ヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１５５℃で５５分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、重炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。黄色の固体を濾過により収集し、６−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３００ｍｇ、４１％）を得た： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 15.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS: 426.0 (M+H);
【０２０９】
工程３：  ６−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
2019510799.tif 000079
６−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液にジヒドロピラン（８．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（７１０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温で２０時間攪拌した。透明な溶液をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、続いて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、（８５０ｍｇ）の黄色いゴム状物を得た： MS 510.1 (M+H)
【０２１０】
工程４：  ６−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
2019510799.tif 000080
上記の残留物をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−２−メチルプロピル  トリフルオロメタンスルホネート（５３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１０日間加熱した。反応混合液を冷却し、セライトで濾過した。濾液を、酢酸イソプロピルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；０−１００％ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（５３０ｍｇ、５４％）を得た；MS : 584.1 (M+H).
【０２１１】
工程５：  ６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン
2019510799.tif 000081
ブチロニトリル（２ｍＬ）中の、６−（２，６−ジフルオロ−４−ヨードフェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（１０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いる３回のパージ／排気により脱気した。得られた混合物を密封フラスコ中、１４０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望のカップリング生成物（１３０ｍｇ、４３％）を得た： MS: 589.3 (M+H).
【０２１２】
工程６：  上記の物質をメタノー（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を添加し、常温で２０時間攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で塩基性にし、濃縮した。キラル超流体（ｓｕｐｅｒｆｌｕｉｄ）クロマトグラフィー（カラム：ＡＤ、移動相：ＩＰＡ  ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）によるキラル分離によって、２つのエナンチオマー、１２３及び１２４を得た：ＲＴ  １．４８ｍｉｎ及び１．７１ｍｉｎ。
【０２１３】
１２３  （６Ｓ，８Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（３５ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 2.89 (m, 6H), 2.81 - 2.54 (m, 4H), 1.18 - 1.07 (m, 6H), 0.98 (d, J = 21.6 Hz, 3H); MS = 505.2 (M+H). RT = 1.48 min.
【０２１４】
１２４  （６Ｒ，８Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｆ］イソキノリン（４０ｍｇ）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 47.6, 6.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 2.86 (m, 5H), 2.77 - 2.52 (m, 5H), 1.19 - 1.04 (m, 6H), 0.98 (d, J = 21.6 Hz, 3H).MS= 505.2, RT: 1.71 min.
【０２１５】
実施例１２７及び１２８  （Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １２７及び（Ｒ）−１−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １２８
工程１：  ６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
2019510799.tif 000082
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。水性残留物をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色の固体（３００ｍｇ、９７％）として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.00 - 8.03 (m, 1 H), 7.72 - 7.28 (m, 5 H),  6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.57 - 3.53 (m, 2 H), 3.00 - 2.96 (m, 2 H).
【０２１６】
工程２：  ６−（ベンジルオキシ）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
2019510799.tif 000083
６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（工程１より、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（９５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）トリフルオロメタンスルホネート（３１９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を上記の溶液に滴下した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を反応混合物に添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）．で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色の固体（２００ｍｇ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.31 (m, 5 H), 6.95  (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 3.77 (d, J = 23.6 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.44 (d, J = 21.6 Hz, 6 H); LCMS: 327.9 [M+H]+.
【０２１７】
工程３：  ６−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イウム
2019510799.tif 000084
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（３．８９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）のヘキサン（４０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．５ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）（ヘキサン中２．５Ｍ）を２５℃で添加し、すぐに白色の沈殿物を形成させた。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、その後−７８℃に冷却し、６−ベンジルオキシ−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン（工程２より、１．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、２５℃に加温した。ＨＣｌＯ４（２．９６ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、虫Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物を黄色の油状物として得、それをそのまま次の工程に使用した（２．１４ｇ、９９％）。LCMS 466.2 [M+Na+].
【０２１８】
工程４：  エチル  ２−（６−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
2019510799.tif 000085
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イウム（工程２より、２．１４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＦ（７９８ｍｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、エチル  ジフルオロ（トリメチルシリル）アセテート（１．８ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を無色の油状物（１．６５ｇ、６１％）として得た。LCMS: 590.2 [M+H+].
【０２１９】
工程５：  ２−（６−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸
2019510799.tif 000086
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のエチル  ２−（６−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（工程３より、１．５５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、１ＭのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．８８ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化し、その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物（１．４５ｇ、９８％）を白色の固体として得て、それを次の工程でそのまま使用した。LCMS 562.2 [M-H].
【０２２０】
工程６：  ６−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000087
１−メチル−２−ピロリジノン（４５ｍＬ）中の、２−（６−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（工程４より、１．５５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）とＣｓＦ（２．０９ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１９０℃で２８時間攪拌した。２５℃に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ×３）とブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５％ＥｔＯＡｃ）及び分取ＴＬＣ（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を無色の油状物（６１０ｍｇ、４３％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.32 (m, 7H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.38 (m, 2H), 6.24 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 6H).LCMS 518.2 [M-H].
【０２２１】
工程７：  ６−（ベンジルオキシ）−１−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000088
ブチロニトリル（７ｍＬ）中の、６−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（工程５より、５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（３８５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６７ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、１３５℃で１６時間攪拌した。２５℃に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色の油状物（４５０ｍｇ、８２％）として得た。LCMS 571.4 [M-H].
【０２２２】
工程８：  １−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000089
６−（ベンジルオキシ）−１−（ジフルオロメチル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（工程６より、３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、カーボン上の１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（８６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１５時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）中７％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を白色の固体（１００ｍｇ、３４％）としてを得た。LCMS 481.3 [M-H].
【０２２３】
工程９  １−（ジフルオロメチル）−１−［４−［２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エトキシ］フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−６−オール（１００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．０５％ＤＥＡ＝８５／１５；６０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、１２７（７．７ｍｇ、７．７％）（ピーク１、Ｒｔ＝３．２４９ｍｉｎ）及び１２８（１１．４ｍｇ、１１％）（ピーク２、Ｒｔ＝３．３７９ｍｉｎ）の双方を白色の固体として得た。
【０２２４】
１２７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 6.24 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J= 47.2, 5.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 3.02 - 2.83 (m, 5H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 6H); LCMS 481.3 [M+H+].
【０２２５】
１２８： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 - 6.48 (m, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 6.24 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 47.2, 5.2 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 5H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 1.25 - 1.08 (m, 6H); LCMS 481.3 [M+H+].
【０２２６】
実施例１３１及び１３２  （１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １３１及び（１Ｒ、３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １３２
工程１：  ３−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）フェノール
2019510799.tif 000090
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１６３．７７ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、ニトロエタン（３２．０ｇ、４２６．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（８．０ｇ、１０３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を４００ｍＬの水に注ぎ、沈殿物を濾過により収集し、標題化合物を黄色い固体（２５ｇ、８５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
【０２２７】
工程２：  ３−（２−アミノプロピル）フェノール
2019510799.tif 000091
水素化アルミニウムリチウム（６．３５ｇ、１６７．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］フェノール（工程１より、１０．０ｇ、５５．８１ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で添加した、反応混合物を８０℃で２時間還流した。反応混合物に、水（１３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（１３ｍＬ）、また水（１３ｍＬ）を順次添加した。混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液をエバポレートして乾燥させた。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び石油エーテル（３０ｍＬ）で処理した。生成物を濃縮しながら沈殿させて、溶媒を除去した。生成物を石油エーテル（４０ｍＬ）に懸濁させ、濾過して濃縮し、標題化合物を明黄色の固体（６．０ｇ、７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 3H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.63 - 2.44 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２２８】
工程３：  ３−（２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）フェノール
2019510799.tif 000092
３−（２−アミノプロピル）フェノール（工程２より、６．００ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．３８ｇ、１１９．０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ（２０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン  スルホネート（１１．０５ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（７．０ｇ、７６％）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０２２９】
工程４：  ｒａｃ−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000093
トルエン（６０ｍＬ）中の４−ヨードベンズアルデヒド（６．０ｇ、２５．７３ｍｍｏｌ）、３−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）プロピル］フェノール（工程３より、６．０ｇ、２５．７３ｍｍｏｌ）と酢酸（３．１ｇ、５１．４５ｍｍｏｌ）の反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラム（石油エーテル中０-５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を明黄色の油状物（２．５ｇ、２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.74 (m, 1H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【０２３０】
工程５：  ｒａｃ−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000094
ブチロニトリル（１０ｍＬ）中の、ｒａｃ−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールｌ（工程４より、１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（８９３ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９２７ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１３５℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラム（ＤＣＭ中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、粗化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５  ５μ、水（０．０５％アンモニア水酸化物  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ、４７％−７７％）でさらに精製し、標題化合物を明黄色の固体（４５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝１０：１、４５％）として得た。
【０２３１】
工程６：  ｒａｃ−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（工程５より、４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ＝１０：１）をＳＦＣ（ＯＤ、基剤（０．１％ＮＨ４ＯＨ）−ＩＰＡ、３０％）で分離し、粗生成物（ＳＦＣでの第１ピーク、ｃｉｓ副生成物を含む２８０ｍｇ）及び明黄色の固体である純粋な１３２（ＳＦＣでの第２ピーク、１６９ｍｇ、３８％）を得た。
【０２３２】
最初の粗生成物（第１ピーク、ｃｉｓ副生成物を含む２８０ｍｇ）をＳＦＣ（ＡＤ、基剤（０．１％ＮＨ４ＯＨ）−ＩＰＡ、３５％）でさらに精製し、１３１を明黄色の固体（１６８ｍｇ、３７％）として得た。
【０２３３】
１３１：  （１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 2.96 - 2.72 (m, 5H), 2.54 - 2.51 (m, 1H, 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS: 453.1[M+H]+.
【０２３４】
１３２：  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.97 - 2.73 (m, 5H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS: 453.1[M+H]+.
【０２３５】
実施例１３９及び１４０  （Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール  １３９及び（Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール  １４０
工程１：  ４−ヨードベンゾイルクロリド
2019510799.tif 000095
ＳＯＣｌ２（４０．０ｍＬ、５５０．７３ｍｍｏｌ）中の４−ヨード安息香酸（１０．０ｇ、４０．３２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物を白色の固体（１０．５ｇ、９８％）として得た。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
【０２３６】
工程２：  ４−ヨード−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）プロピル）ベンズアミド
2019510799.tif 000096
３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン（１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５３ｍＬ、１８．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、４−ヨードベンゾイルクロリド（工程１より、１．７７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物を白色の固体（２．３ｇ、９６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H).
【０２３７】
工程３：  １−（４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
2019510799.tif 000097
トルエン（３０ｍＬ）中の４−ヨード−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］ベンズアミド（工程２より、１．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｏ５（３２３２ｍｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（２．１２ｍＬ、２２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。２０℃に冷却後、混合物を濃縮乾固した。残留物を１５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を２０℃で１時間撹拌した。乳化した溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物を黄色い油状物（１．２ｇ、７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H).
【０２３８】
工程４：  １−（４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
2019510799.tif 000098
１−（４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２−ベンザゼピン（工程３より、３．１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（９０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．６２ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を０ｏＣで添加した。その後、得られた混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物（３ｇ、９６％）を基黄色の固体として得た。粗生成物を次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H).LCMS: 380.1 [M+H]+.
【０２３９】
工程５：  １−（４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
2019510799.tif 000099
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、１−（４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンザゼピン（工程４より、３．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（９．１８ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．０２ｍＬ、６３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（２．６ｇ、７１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.22 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H).LCMS: 462.2 [M+H]+.
【０２４０】
工程６：  １−（４−ヨードフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール
2019510799.tif 000100
１−（４−ヨードフェニル）−７−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２−ベンザゼピン（工程５より、５００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−７８ｏＣのトリブロモボラン（０．１６ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、−７８℃から室温に２時間加温した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に添加した。水溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、５２％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.87 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.63 (m, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 1H).
【０２４１】
工程７  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール
2019510799.tif 000101
２−［３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル］エタノール（０．６３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（１０ｍＬ、１７．１６ｍｍｏｌ）溶液に、１−（４−ヨードフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール（工程６より、７００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で３分間パージし、１３５℃で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−６％ＭｅＯＨ）により精製し、８０％の純度を有する標題化合物を得た。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル４８−７８％／ＮＨ４ＨＣＯ３０．１％）で精製し、ラセミの標題化合物を明黄色の固体（３００ｍｇ、４２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 4.07 - 3.89 (m, 2H), 3.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 - 2.83 (m, 7H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.22 - 1.19 (m, 1H).LCMS: 453.1 [M+H]+.
【０２４２】
工程８：  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−７−オール（工程７より、３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件  ＭｅＯＨ中０．１％ＮＨ４ＯＨ、流速８０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、分離した１３９（ＳＦＣで第２ピーク）を白色の固体（１０５．１ｍｇ、３５％）として、及び１４０（ＳＦＣで第１ピーク）を明黄色の固体（８３．９ｍｇ、２８％）として得た。２つのピークの絶対構造は、任意に割り当てられた。
【０２４３】
実施例１４３及び１４４  （Ｒ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １４３及び（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １４４
工程１：  ３−［３，５−ジフルオロ−４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2019510799.tif 000102
無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、３−（２−アミノエチル）フェノール（１．４５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）、３−（３，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）
2019510799.tif 000103
及び酢酸（４．８ｍＬ、８３．９３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）により精製し、標題化合物（２．３２ｇ、４７％）を黄色の固体として得た。LCMS: 433.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 - 6.52 (m, 3H), 6.28 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.43 - 3.97 (m, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.73 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０２４４】
工程２：  ３−（３，５−ジフルオロ−４−（６−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2019510799.tif 000104
３−［３，５−ジフルオロ−４−（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１より、０．８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．２７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（０．８５ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。LCMS: 515.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 - 6.51 (m, 3H), 6.24 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.86 (br., 1H), 5.19 (s, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０２４５】
工程３：  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000105
３−（３，５−ジフルオロ−４−（６−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程２より、８５０．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でゆっくりと硫酸（０．９ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（６８０ｍｇ、９９％）を黄色の固体として得た。粗化合物を次の工程にそのまま使用した。LCMS: 414.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.52 (s, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.67 (br., 1H), 3.64 (br., 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H) .
【０２４６】
工程４：  １−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000106
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）と１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（工程３より、４８０．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）との攪拌混合物に、１−ヨード−３−フルオロプロパン（２１７．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬｘ５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０−４％）で溶出）で精製し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル１６−４６％／ＦＡ０．２２５％）でさらに精製した。所望の画分を収集し、濃縮し、その後固体ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させ、減圧中で濾過して濃縮し、標題化合物（２９０ｍｇ、５３％）を明黄色の固体として得た。LCMS: 475.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 - 6.56 (m, 2H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 6.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 5H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.72  (m, 1H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H).
【０２４７】
工程５：  １−（２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（工程４より、２８０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３；移動相：（ａ）ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）；流速（ｍＬ／ｍｉｎ７５）により分割し、１４１（ＳＦＣでの第１ピーク、９２ｍｇ、３３％）及び１４２（ＳＦＣでの第２ピーク、１２０ｍｇ、４２％）の双方を白色の固体として得た。
【０２４８】
実施例１４９及び１５０  （Ｓ）−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール  １４９及び（Ｒ）−（１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール  １５０
工程１：  メタノール（２０ｍＬ）中、１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチル
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６−ブロモ−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体２、１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２３．９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニホスフィノ）フェロセン（１．１１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気下、７０℃で４０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮し、標題化合物（０．９０ｇ、９４％）を黄色のシロップとして得て、粗生成物を次の工程でそのまま使用した。LCMS: 481.1 [M+H]+.
【０２４９】
工程２  （１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール
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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１６５．８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（工程１より、７００．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を１５℃で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル１７−４０％／アンモニア０．０５％）により精製し、標題化合物（０．４０ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 3H), 4.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 5H).LCMS: 453.2 [M+H]+.
【０２５０】
工程３：  （１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール（工程２より、４００．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＯＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）により精製し、１４９（１５７．６ｍｇ、３８％）及び１５０（５２．１ｍｇ、１３％）の双方を白色の固体として得た。
【０２５１】
実施例１５３及び１５４  （Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １５３及び（Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １５４
工程１：  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
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６−ブロモ−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体２、４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１３４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル４８−７８％／アンモニア０．０５％）により精製し、標題化合物を明黄色の固体（１００ｍｇ、２９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 3H), 2.89 - 2.73 (m, 5H).LCMS: 439.2 [M+H]+.
【０２５２】
工程２：  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（工程１より、１００．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ））により分離し、１５３（ＳＦＣで第１ピーク、１４．８ｍｇ、１４％）及び１５４（ＳＦＣで第２ピーク、１８ｍｇ、１８％）の双方を白色の固体として得た。
【０２５３】
実施例１５５及び１５６  （１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  １５５及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  １５６
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工程１：
（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロスルホネート
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（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（実施例１３１の工程５より、２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に加え、その混合物をＤＣＭ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（３２０ｍｇ、９９％）を無色の油状物として得た。LCMS: 585.0 [M+H]+.
【０２５４】
工程２：  １５５及び１５６
（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（工程１より、３２０．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で３分間パージした。Ｅｔ３ＳｉＨ（２．３ｍＬ）を混合物に転化し、その溶液をＮ２で１分間、再びパージした。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）をその溶液に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）で精製し、５１％の純度を有する標題化合物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル５６ｖ８６％／ＮＨ４ＯＨ０１．％）でさらに精製し、生成物（１５０ｍｇ、６３％）を明黄色の油状物として得た。この生成物をＳＦＣ（ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ−ｉＰｒＯＨ  最初のＢ：２０％、最後のＢ：２０％  勾配時間（ｍｉｎ）、１００％Ｂ。流速６０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、標題化合物１５５（７１．９ｍｇ、４７％、Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎ）を明黄色の油状物、及び１５６（７５ｍｇ、５０％、Ｒｔ＝２．９３ｍｉｎ）を黄色の油状物として得た。
１５５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.56 - 4.39 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 5H), 2.61 -  2.55 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).  LCMS: 437.1 [M+H]+.
１５６：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.56 - 4.40 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 5H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 437.1 [M+H]+.
【０２５５】
実施例１５７及び１５８  （Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １５７及び（Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １５８
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実施例１０９の手順と同様の手順に従って、実施例１５７／１５８を１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−アミンから調製した。エナンチオマーをＳＦＣ（ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝３０／３０、６０ｍＬ／ｍｉｎ）で分離した。
１５７：Rt= 3.60 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.51 - 6.40 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 4H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.46 (d,  J = 15.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).LCMS: 467.1 [M+H]+.
１５８：Rt= 4.42 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 4H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.45 (d,  J = 15.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). LCMS: 467.2 [M+H]+.
【０２５６】
実施例１５９及び１６０  （（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール  １５９及び（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール  １６０
2019510799.tif 000113
工程１：  （１，３−ｔｒａｎｓ）−メチル  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート
2019510799.tif 000114
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（１，３−ｔｒａｎｓ−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（実施例１５６の工程１より、２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、７０℃で４０時間攪拌した。．その反応混合物をセライト登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（３ｇ、９９％）を黒色の油状物として得た。LCMS: 495.1 [M+H]+.
【０２５７】
工程２：  １５９及び１６０
水素化アルミニウムリチウム（２３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（１，３−ｔｒａｎｓ）−メチル  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（工程１より、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏ、続いて１ｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液の添加により反応をクエンチし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。室温で３０分間攪拌した後、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル５０−８０％／アンモニア０．０５％）で精製し、標題化合物（３００ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。この化合物の一部（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ−２５％ＥｔＯＨ）により精製し、標題化合物１５９（Ｒｔ＝３．８４ｍｉｎ、７１ｍｇ、２８％）及び１６０（Ｒｔ＝４．６１ｍｉｎ、７２ｍｇ、２９％）の双方をオフホワイトの固体として得た。
【０２５８】
１５９： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 - 4.42 (dd, J= 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 5H), 2.59 - 2.56 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 467.2 [M+H]+.
【０２５９】
１６０： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.59 - 4.42 ((dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 2.98 - 2.75 (m, 5H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  LCMS: 467.2 [M+H]+.
【０２６０】
実施例１６１  ２−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン−２−オール  １６１及び２−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）プロパン−２−オール  １６２
2019510799.tif 000115
（１，３−ｔｒａｎｓ）−メチル  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（実施例１５９の工程１より、３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７５℃の窒素雰囲気下で、臭化マグネシウムメチル（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に添加し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ４ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル５５−８５％／ＮＨ４ＯＨ０．０５％）で精製し、標題化合物（１００ｍｇ、３３％）を得た。この生成物をＳＦＣ（ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＨ２５％）により精製し、１６１（Ｒｔ＝３．６１ｍｉｎ、３４ｍｇ、３４％）及び１６２（Ｒｔ＝４．３８ｍｉｎ、３６ｍｇ、３６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２６１】
１６１：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 4H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 495.1 [M+H]+.
【０２６２】
１６２：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.21 (m , 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 4H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H).LCMS: 495.1 [M+H]+.
【０２６３】
実施例１６３及び１６４  （１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸  １６３及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸  １６４
2019510799.tif 000116
（１，３−ｔｒａｎｓ）−メチル  １−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（実施例１５９の工程１より、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物（４２４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水（３０ｍＬ）に取り、その溶液に１Ｍのクエン酸を加えてｐＨを２にした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧中で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル１５−６５％／ＦＡ０．２２５％）で精製し、ラセミの化合物（４５０ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。このラセミ生成物をＳＦＣ（ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕμｍ、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨ３０％）で精製し、１６３（４４ｍｇ、９％）及び１６４（６０ｍｇ、１２％）を得た。
１６３：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 5H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 481.0 [M+H]+.
１６４：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 5H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 481.0 [M+H]+.
【０２６４】
実施例１６５及び１６６  （１Ｓ，３Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １６５及び（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール  １６６
2019510799.tif 000117
実施例１３１／１３２の手順と同様の手順に従って、実施例１６５／１６６を３−（２−アミノプロピル）フェノールから調製した。ピクテ・スペングラー反応は、次の２つの生成物をしょうじた：（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−オール（実施例１６５／１６６を作るのに使用する微量生成物）及び（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−８−オール（実施例１６７／１６８を作るのに使用する主要生成物）。
１６５：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.53 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.86 - 2.55 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.4Hz, 3H).  LCMS: 465.2 [M+H]+.
１６６：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.83 - 3.52 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.86 - 2.40 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.4Hz, 3H).LCMS: 465.2 [M+H]+.
【０２６５】
実施例１６７及び１６８  （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール  １６７及び（１Ｓ，３Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−オール  １６８
2019510799.tif 000118
実施例１６５／１６６の手順と同様の手順に従って、日誌例１６７／１６８を（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ−２，２−ジフルオロ−プロピル］−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−８−オールから調製した。
１６７：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 - 7.02 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 4H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 465.2 [M+H]+.
１６８：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 - 7.01 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 47.6, 6.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 4H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 2.85 - 2.80 (m, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 465.2 [M+H]+.
【０２６６】
実施例１６９及び１７０  （（１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール  １６９及び（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）メタノール  １７０
2019510799.tif 000119
工程１：  ３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2019510799.tif 000120
（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヨードフェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）溶液に、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−３−（アミノ）アゼチジン（９８２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム、三塩基酸（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で３分間パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下（バルーン）、１００℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー（石油エーテル中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１．３ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２６７】
工程２：  （１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000121
３−（（４−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程１より、１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）溶液に、氷浴中で硫酸（１４．４ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮し、標題化合物（１．０ｇ、９９％）を黄色の泡状物として得た。LCMS: 392.0 [M+H]+.
【０２６８】
工程３  （１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
2019510799.tif 000122
（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（工程２より、１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１−ヨード−３−フルオロプロパン（４９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（６８５ｍｇ、５８％）を得た。LCMS: 452.1 [M+H]+.
【０２６９】
工程４：  （１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート
2019510799.tif 000123
実施例１５５の工程１の手順と同様の手順に従って、標題化合物を（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 - 6.94 (m, 5H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 3.13 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 584.1 [M+H]+.
【０２７０】
工程５：  １６９及び１７０
（１，３−ｔｒａｎｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（工程４より、３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、窒素の保護下で炭酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（１３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、カリウムジフルオロボラニルメチル  アセテートフルオリド（potassium difluoroboranylmethyl acetate fluoride）（３０５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル４５−７５％／ＮＨ４ＯＨ０．０５％）で精製し、標題化合物（５０ｍｇ、１９％）を得た。この生成物をＳＦＣ（ＯＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ、０．１％ＮＨ４ＯＨ  ＭｅＯＨ４０％）により精製し、１６９（５．１ｍｇ、１０％）及び１７０（６．３ｍｇ、１３％）の双方をオフホワイトの固体として得た。
１６９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 466.1 [M+H]+.
１７０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.50 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 466.1 [M+H]+.
【０２７１】
実施例１７１及び１７２  ２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オール  １７１及び２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オール  １７２
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実施例１６９／１７０の手順と同様の手順に従って、実施例１７１／１７２を（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネートから調製した。
１７１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 6.85 - 6.75 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 3.94 2 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 3H), 2.98 - 2.76 (m, 5H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 3H).  LCMS: 479.2 [M+H]+.
１７２：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.90 - 6.75 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 - 4.39 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 3H), 2.98 - 2.76 (m, 5H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.6 Hz, 3H).  LCMS: 479.2 [M+H]+.
【０２７２】
実施例１７３及び１７４  （１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド  １７３及び（１Ｓ，３Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド  １７４
2019510799.tif 000125
工程１：
（１，３−ｔｒａｎｓ）−６−（ベンジルチオ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
2019510799.tif 000126
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＢｎＳＨ（２９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（７００ｍｇ、７２％）を明黄色の固体として得た。LCMS: 809.3 [M+H]+.
【０２７３】
工程２：（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド
2019510799.tif 000127
（１，３−ｔｒａｎｓ）−６−（ベンジルチオ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（工程１より、６００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４３８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物にＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、その混合物を０℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、ラセミ化合物（１５０ｍｇ、３１％）を明黄色の固体として得た。LCMS: 766.1 [M+H]+.
【０２７４】
工程３：１７３及び１７４  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド（工程２より、１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間２５℃で攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水中、アセトニトリル３０−６０％／ＮＨ４ＯＨ０．１％）で精製し、ラセミ生成物（１５ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。この生成物をキラルＳＦＣ（ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝３５／３５、６０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、１７３及び１７４を得た（双方とも白色の固体）。
１７３：Rt = 4.09 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 3H); LCMS: 528.1 [M+H]+.
１７４：Rt = 4.49 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz,  1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3. 48 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 528.1 [M+H]+.
【０２７５】
実施例１７５及び１７６  １−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン  １７５及び１−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン  １７６
2019510799.tif 000128
工程１：  １−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン
2019510799.tif 000129
水（２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル  トリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−（ビニルオキシ）ブタン（５．０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濾過して濃縮した。残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）に通し、油状物を得た。この油状物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。その溶液を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、約７０％の純度を有する標題化合物を黄色の油状物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル４５−７５％／ＦＡ０．２２５％）によりさらに精製し、標題化合物（０．３ｇ）を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 - 7.49 (m, 6H), 7.43 - 7.21 (m, 7H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.70 - 6.56 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.88 - 2.60 (m, 7H), 2.59 - 2.44 (m, 4H), 1.01 - 0.90 (m, 12H).LCMS: 729.1 [M+H]+.
【０２７６】
工程２：  １７５及び１７６  １−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン（工程１より、２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、純度７５％）を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中、アセトニトリル１５−４５％／ＦＡ０．２２５％）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、２２％）を明黄色の油状物として得た。この油状物をＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ））０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、４５％）により分離し、１７５（６．０ｍｇ、２０％）及び１７６（６．０ｍｇ、２０％）を、双方とも白色の固体として得た。
１７５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.56 - 4.39 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 491.2 [M+H]+.
１７６：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.56 - 4.38 (dd, J = 47.6, 5.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 491.2 [M+H]+.
【０２７７】
実施例１７７及び１７８  ２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オール  １７７及び２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オール  １７８
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工程１：
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン及び１−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン
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１−（（１，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン（０．３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ））、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＩＰＡ、２５％）により分離し、１−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン（１４０ｍｇ、４７％）及び１−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン（１４０ｍｇ、４７％、約２０％のｃｉｓを含有）を、双方とも無色の油状物として得た。LCMS: 729.2 [M+H]+.
【０２７８】
工程２：  １−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノール
2019510799.tif 000132
ＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノン（工程１より、９０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４，で乾燥させ、減圧中で濾過して濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ、９９％）を無色の油状物として得た。LCMS: 731.3 [M+H]+.
【０２７９】
工程３：１７７及び１７８  １−（（１Ｒ，３Ｒ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノール（工程２より、９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をＴＬＣ（石油エーテル８０％ＥｔＯＡｃ）により明黄色の油状物として精製した。この油状物（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ））、０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ  ＥｔＯＨ、４５％）により分離し、１７７（２０ｍｇ、２５％）及び１７８（２０ｍｇ、２５％）を、双方とも白色の固体として得た。
１７７：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.09 -7.06 (m, 3H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 2H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 3.98 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.51 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
１７８：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 3H), 6.81 - 6.79 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 2H), 4.57 - 4.36 (m, 2H), 3.98 - 3.96 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.52 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
【０２８０】
実施例１７９及び１８０  ２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−１−オール  １７９及び２，２−ジフルオロ−３−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルｌ）プロパン−１−オール  １８０
2019510799.tif 000133
実施例１７７及び１７８の手順と同様の手順に従って、実施例１７９及び１８０を１−（（１Ｓ，３Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２，２−ジフルオロプロピル−１−（４−（２−（３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノンから調製した。
１７９：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.85 - 6.75 (m, 3H), 4.93 - 4.91 (m, 2H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7 .6 Hz, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
１８０：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.85 - 6.77 (m, 3H), 4.93 - 4.91 (m, 2H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H).LCMS: 493.1 [M+H]+.
【０２８１】
実施例９０１：  乳がん細胞ＥＲａ高含有量蛍光イメージング分解アッセイ
１日目、１ウェル当たり５０μＬのＲＰＭＩ（フェノールレッド不含）、１０％ＦＢＳ（活性炭処理済み）（Ｌ−グルタミン含有）を含有する３８４ウェルのポリリジンコート組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃Ｔ−３１０１−４）に、１ウェル当たり細胞１００００個の密度でＭＣＦ７乳がん細胞を播種した。２日目、化合物を、１０μＬ／ウェルのＬａｂｃｙｔｅ製低デッドボリュームプレート、並びに所定のウェルに１０μＬのバックフィル用ＤＭＳＯ及び所定のウェルに５μＭフルベストラント（対照化合物）中で、（最終的に２つの重なる滴定曲線を得るため）２つの化合物源濃度（１００μＭ及び１μＭ）で調製した。所定の段階希釈（１．８倍、１０ポイント、２連）の化合物と、適切なバックフィル及び対照化合物を分注するＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサーを用いて化合物及び対照を分注し（移した最終総体積は４１７．５ｎＬであり、化合物分注体積は２．５ｎＬから４１７．５ｎＬであった；最終的に０．８４％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））、最終的に０．０５ｎＭから８３５ｎＭの濃度範囲を生じた。細胞プレートを３７℃で４時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のように固定化及び透過処理を行った。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６でぜん動ポンプ５μＬカセットを使用して、１５μＬの１６％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０−Ｓ）を各ウェル内の５０μＬの細胞培地に直接加えることにより、細胞を固定した（ホルムアルデヒドの最終濃度は３．７％ｗ／ｖであった）。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ａｌｂｕｍｅｎ）、０．５％ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）を含有する５０μＬ／ウェルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を各ウェルに５０μＬずつ加えた。試料を３０分間インキュベートした。ウェル内容物を吸引し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６プレート洗浄機及びディスペンサーを用いて、次のようにエストロゲン受容体アルファ（ＥＳＲ１）の蛍光免疫染色を行った。ウェルからウェル上清を吸引し、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒで１：１０００希釈した２５μＬ／ウェルの抗ＥＳＲ１ｍＡｂ（Ｆ１０）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−８００２）を分注した。試料を室温で２時間インキュベートした。試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで４回洗浄した。二次抗体溶液（１：１０００希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８コンジュゲート抗マウスＩｇＧ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃Ａ２１２０２）及びＡｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒで希釈したＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２  １μｇ／ｍｌ）を各ウェルに２５μＬ（マイクロリットル）ずつ分注した。試料を室温で２時間インキュベートした。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０６を使用して、試料を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ  Ｖ（登録商標）（Ｔｈｅｒｍｏ）を用いて、ＥＳＲ１の定量的蛍光イメージングを行っ��。試料の蛍光画像（チャネル１：ＸＦ５３  Ｈｏｅｃｈｓｔ（ＤＮＡ染色）；チャネル２：ＸＦ５３  ＦＩＴＣ（ＥＳＲ１染色））は、両チャネルについて目標飽和度２５％に設定された自動露光（ＤＭＳＯ対照ウェルに基づく）設定の「ピーク目標パーセンタイル値」を用いるＢｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎの「Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」を使用するＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  ＶＴＩ  Ａｒｒａｙｓｃａｎにより取得された。チャネル１（ＤＮＡ染色）を使用して核領域（Ｃｉｒｃ）を画定した。核領域内部のＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ４８８蛍光強度（ＥＳＲ１）である「Ｍｅａｎ＿ＣｉｒｃＡｖｇＩｎｔＣｈ２」の測定値を細胞ごとに測定し、測定した全細胞の平均を取った。データ解析は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて実施され、ＤＭＳＯ及び５ｎＭのフルベストラント処置試料がＥＳＲ１の０％及び１００％の変化を定義するために使用された。「ロバストフィット」法を用いて、曲線の変曲点（ＥＣ５０）及び最大効果のプラトー（Ｓｉｎｆ）を定義した。例示的な式Ｉの化合物についての分解データは、表１のＥＲ−アルファ  ＭＣＦ７  ＨＣＳ  Ｓｉｎｆ（％）値として報告されている。
【０２８２】
実施例９０２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法化合物の有効性は、次のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイによって測定される（Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488）。
【０２８３】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、代謝的に活性な細胞の存在を示す、存在するＡＴＰの定量に基づいて培地中の生細胞数を決定するための均一法である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙは、マルチウェルプレートフォーマットでの使用を想定して設計されており、自動ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）、細胞増殖及び細胞傷害性アッセイに最適である。均一アッセイの手順では、血清補充培地で培養した細胞に単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ）を直接添加する必要がある。細胞の洗浄、培地の除去又は複数のピペッティング工程は、必要ない。試薬とプロトコールを含むＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙは、市販されている（ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＴＢ２８８）。
【０２８４】
アッセイは、化合物が細胞に入り、細胞増殖を阻害する能力を評価する。アッセイの原理は、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の添加が細胞溶解を生じ、ルシフェラーゼ反応による発光シグナルの生成をもたらす均一アッセイにおいて存在するＡＴＰを定量することによる、存在する生細胞数の決定に基づく。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。
【０２８５】
手順：１日目  -  細胞プレート（Ｆａｌｃｏｎ＃３５３９６２の３８４ウェルブラック、透明底、マイクロクリア、蓋付きＴＣプレート）に播種し、細胞を採取し、３日間のアッセイのために１ウェル５４μｌ当たり１０００個の細胞を３８４ウェル細胞プレートに播種する。細胞培地：ＲＰＭＩ又はＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ。３７℃、５％Ｃｏ２でＯ／Ｎ（一晩）インキュベートする。
【０２８６】
２日目  -  細胞、化合物希釈液、ＤＭＳＯプレートへ薬物を添加する（９ポイントの１：２段階希釈）。９６ウェルプレートの第２カラムに２０μｌの化合物を１０ｍＭで添加する。Ｎｕｎｃ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅ  ９６ウェル円錐形底ポリプロピレン製プレート（カタログ＃２４９９４６）を使用して、プレート全面にわたり合計９ポイントの１：２段階希釈（１０μｌ＋２０μｌ  １００％ＤＭＳＯ）を実施する（１：５０希釈）。１４７μｌの培地をすべてのウェルに添加する。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏ．傘下のＣａｌｉｐｅｒ製）を使用して、ＤＭＳＯプレートの各ウェルから３μｌのＤＭＳＯ＋化合物をＭｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅの各対応するウェルに移す。２つの薬物の組合せ研究の場合、一方の薬物である１．５μｌのＤＭＳＯ＋化合物を、ＤＭＳＯプレート上の各ウェルからＭｅｄｉａ  Ｐｌａｔｅ上のそれぞれ対応するウェルに、Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを用いて移す。その後、もう１種の薬物１．５μｌを培地プレートに移す。
【０２８７】
細胞、細胞プレートへの薬物添加（１：１０希釈）：６μｌの培地＋化合物を細胞に直接添加する（細胞には既に５４μｌの培地）。インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートし、頻繁に開けない。
【０２８８】
５日目  -  プレートを展開し、室温でＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｂｕｆｆｅｒを解凍する：細胞プレートを３７℃から移し、約３０分間室温に平衡化する。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ＢｕｆｆｅｒをＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅに添加する（瓶から瓶へ）。３０μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ＃Ｇ７５７２）を細胞の各ウェルに添加する。プレートシェーカーに約３０分間置く。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで発光を読み取る（１ウェル当たり１／２秒）。
【０２８９】
細胞生存アッセイ及び組み合わせアッセイ：３８４ウェルプレートに１ウェル当たり１０００−２０００個の細胞を１６時間にわたって播種した。２日目に、９６ウェルプレート内でＤＭＳＯでの化合物の１：２段階希釈を９回行なった。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）ロボット（マサチューセッツ州ホプキントンのＺｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．）を使用して、化合物を増殖培地でさらに希釈した。その後、希釈した化合物を３８４ウェル細胞プレートの４連ウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。４日後、生細胞の相対数を、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し、製造者の指示書に従って発光により測定し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（登録商標）（フォスターシティのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０ソフトウェア（サンディエゴのＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して、ＥＣ５０値を計算した。組合せアッセイにおいては、薬物は４ＸＥＣ５０濃度で投与開始した。薬物のＥＣ５０が＞２．５μＭの場合、用いた最高濃度は１０μＭであった。すべてのアッセイにおいて、エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤を同時に又は（次の投与まで）４時間間隔を空けて加えた。
【０２９０】
さらなる例示的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイは、以下の工程を含む。
１．  培地中に約１０４個の細胞を含有する１００μｌの細胞培養物のアリコート（細胞株及び腫瘍タイプについては、表３を参照）を、３８４ウェルの不透明壁プレートの各ウェルに入れた。
２．  培地を含有するが細胞を含有しない対照ウェルを調製した。
３．  化合物を実験ウェルに加え、３−５日間インキュベートした。
４．  プレートを、約３０分間室温に平衡化した。
５．  各ウェル内に存在する細胞培地の体積と等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔを添加した。
６．  内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘導した。
７．  プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
８．  発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
９．  組合せ指数を得るために、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙの組み合わせ法並びにＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）ソフトウェア（英国、ケンブリッジのＢｉｏｓｏｆｔ）による用量効果分析を使用して分析した。
【０２９１】
別法として、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後Ａｌａｍａｒ  ＢｌｕｅＴＭをアッセイ培地に添加し、細胞を６時間インキュベートした後に、５４４ｎｍの励起、５９０ｎｍの放出で読み取った。シグモイド用量反応曲線フィッティングを使用して、ＥＣ５０値を計算した。
【０２９２】
別法として、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（ウィスコンシン州マディソンのＰｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．）を使用して、増殖／生存率を薬物処置の４８時間後に分析した。すべての生存率アッセイにおいてＤＭＳＯ処置を対照として使用した。ＸＬフィットソフトウェア（カリフォルニア州アラメダ、ＩＤＢＳ）を使用して、ＩＣ５０値を計算した。
【０２９３】
細胞株は、ＡＴＣＣ（アメリカンタイプカルチャーコレクション、バージニア州マナッサス）又はＤＳＭＺ（ドイツ、ブラウンシュヴァイクのＤｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ）から入手した。５％ＣＯ２下、３７℃で、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌのペニシリン、２ｍＭのＬ−グルタミン、及び１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地（ニューヨーク州グランドアイランドのＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中で細胞を培養した。
【０２９４】
実施例９０３  ＭＣＦ７  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
ＭＣＦ７細胞をＰＢＳで洗浄し、ポリリジンコート３８４ウェル組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内のＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ１１８３５−０３０［−フェノール＋グルタミン］）及び活性炭処理済みＦＢＳ１０％（Ｇｉｂｃｏ１２６７６−０２９）に、１ｍｌ当たり細胞２５０００個を４０μｌ／ウェルで蒔き、一晩インキュベートした。Ｂｉｏｍｅｋ−ＦＸを用い、化合物を最終目的濃度の５００倍でＤＭＳＯに段階希釈して調製し、ＲＰＭＩ１６４０で５０倍に希釈した。対照化合物のフルベストラント及びネガティブ対照のジメチルスルホキシドも同様の方法で調製した。個々の化合物濃度及び各対照化合物５μｌを細胞プレートに移した。フルベストラントを１００ｎＭの最終濃度で対照ウェルに加えた。ＤＭＳＯをネガティブ対照ウェルに加えた（０．２％ｖ／ｖ）。１ｎＭのエストラジオールを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ１１８３５−０３０）５マイクロリットル（５μｌ）を、細胞プレートの各ウェルに加えた（エストラジオールなしの対照ウェルは除く）。細胞を７２時間インキュベートした後、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７２）を４０μｌ／ウェルで用いて溶解し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで発光を測定した。ＤＭＳＯ及びフルベストラント処置試料を用い、０％及び１００％阻害を定義するＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアでデータを分析し、ロバスト法での曲線フィッティングを用いてＥＣ５０値を計算した。
【０２９５】
実施例９０４  ＥＲａコアクチベーター  ペプチドアンタゴニストアッセイ
３８４ウェルのクリアＶ底ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ＃７８１２８０）にて、試験化合物をＤＭＳＯ中に１ｍＭで調製し、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて１２ポイント、１から３倍の用量設定で段階希釈した。各濃度の化合物段階希釈液１ｍＬを３２．３ｍＬのＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４５４０）と混合することによって、３ｘ化合物中間希釈液を調製した。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、３ｘ化合物中間希釈液２ｍＬを１５３６ウェル（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＭａＫＯ  １５３６  Ｂｌａｃｋ  Ｐｌａｔｅ、＃０００２８９０５）に移した。Ｂｉｏｒａｐｔｒ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（登録商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、１ウェル当たり２ｍＬの「３ｘＥＲａ溶液」、すなわち７．５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有する、２２ｎＭ  ＥＲａ（ヒトエストロゲン受容体アルファ、ＧＳＴタグ付きＥＳＲ１リガンド結合ドメイン、Ｓ２８２−Ｖ５９５にわたる残基、野生型配列又はＹ５３７Ｓ若しくはＤ５３８Ｇの突然変異を含む）を含有するＴＲ−ＦＲＥＴＣｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ；及び２ｍＬの３ｘアッセイ混合物（７５０ｎＭフルオレセイン−ＰＧＣ１ａ ペプチド配列；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＰＶ４４２１）、１２ｎＭエストラジオール、１５ｎＭ抗ＧＳＴ  Ｔｂ−標識化抗体を含有するＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｅ（７．５ｍＭ  ＤＴＴ含む）を分注した。「受容体なし」対照ウェルには、ＧＳＴ−ＥＲａタンパク質を含まない緩衝液を入れた。プレートをＶスピン遠心分離機で１８００ｒｐｍで２０秒間遠心分離し、プレートに蓋をして室温で２時間インキュベートした。測定は、ＴＲ−ＦＲＥＴ設定（トップミラー：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｎｃｅ／ＤＥＬＦＩＡ  Ｄｕａｌ  放射（ＰＥ  ＃２１００−４１６０）；励起フィルター：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵＶ（ＴＦＲ）３４０ｎｍ（ＰＥ＃２１００−５０１０）；放出フィルター：Ｃｈｒｏｍａ  ４９５ｎｍ／１０ｎｍ及び５２０ｎｍ／２５ｎｍ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ用Ｃｈｒｏｍａ＃ＰＶ００３フィルター、ＥｎＶｉｓｉｏｎ用の直径２５ｍｍ；）励起光：１００％；遅延：１００μ秒；ウィンドウ時間：２００；シーケンシャルウィンドウの数：１；フラッシュの間隔：２０００μ秒：フラッシュの回数：１００；フラッシュの回数（第２の検出器）：１００）を用いたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して行った。阻害率は、化合物なし（ＤＭＳＯのみ）対照及び「ＥＲαなし対照」と比較して計算した。曲線フィッティング及びＩＣ５０の計算は、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウェアを使用して行った。
【０２９６】
実施例９０５  ｉｎ  ｖｉｖｏでのマウス腫瘍異種移植有効性
マウス：メスの重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ−１７／ＩｃｒＨｓｄ、Ｈａｒｌａｎ）又はヌードマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ、Ｈａｒｌａｎ）は、８から９週齢であり、試験０日目のＢＷ範囲は１５．１から２１．４グラムであった。これらの動物には、自由摂取水（逆浸透、１ｐｐｍ  Ｃｌ）と、１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪及び５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を与える。静圧マイクロアイソレーター内、１２時間の光サイクル、２１-２２℃（７０-７２°F）及び４０-６０％湿度で、照射ＡＬＰＨＡ−Ｄｒｉ（登録商標）ｂｅｄ−ｏ’ｃｏｂｓ（登録商標）実験動物用敷料上にマウスを収容する。ＰＲＣは、拘束、飼育管理、外科手技、飼料及び水分調節並びに獣医学的ケアに関して、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）の勧告に厳密に従う。ＰＲＣにおける動物の管理及び使用プログラムは、実験動物の管理と使用に関して認められている基準の遵守を保証する、国際実験動物管理公認協会（ＡＡＬＡＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）による認証を受けている。
腫瘍移植：がん細胞を用いて異種移植を開始する。細胞は、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地に培養する。指数関数的増殖の間に細胞を採取し、細胞株の倍加時間に応じて５ｘ１０６又は１０ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させる。腫瘍細胞を右脇腹の皮下に移植し、平均サイズが１００から１５０ｍｍ３の目標範囲に近づくにつれて腫瘍増殖をモニターする。腫瘍移植日を試験０日目として、そこから２１日後に、マウスを、各個体の腫瘍体積が７５−１７２ｍｍ３の範囲の１０頭のマウスからそれぞれなり、かつ群平均腫瘍体積が１２０−１２１ｍｍ３である４つの群に分ける（付属書類Ａ参照）。体積は、次式を用いて計算する：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（ｗ２ｘｌ）／２［式中、ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）、ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）］。腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３に相当すると仮定して推定することができる。
治療剤：エストロゲン受容体モジュレーター化合物及び化学療法剤は通常、乾燥粉末から調製され、室温で保存され、光から保護される。薬物投与量は、０．５％メチルセルロース：０．２％Ｔｗｅｅｎ８０を含む脱イオン水（「Ｖｅｈｉｃｌｅ」）中で毎週調製し、４℃で保存する。Ｖｅｈｉｃｌｅ（＋）は、０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオール（エチニルエストラジオール、ＥＥ２）を含む溶媒／緩衝液である。Ｖｅｈｉｃｌｅ（−）は、エチニルエストラジオールを含まない溶媒／緩衝液である。化合物の投与量は、ストックのアリコートを滅菌生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で希釈することによって、各投薬日に調製される。すべての投与量は、体重２０グラムあたり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）の量で、示されたｍｇ／ｋｇ用量を送達するように処方される。
治療：すべての投与量は、個々の動物の体重に合わせて調整され、指示された経路で提供される。
エンドポイント：腫瘍体積を、Ｕｌｔｒａ  Ｃａｌ  ＩＶノギス（Ｍｏｄｅｌ  ５４  １０  １１１；Ｆｒｅｄ  Ｖ．Ｆｏｗｌｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて、腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長さｘ幅２）´０．５により２次元（長さ及び幅）で測定し、Ｅｘｃｅｌ  バージョン１１．２（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて分析する。線形混合効果（ＬＭＥ）モデル化手法を用いて、同じ動物から経時的に得た腫瘍体積の反復測定を分析する（Pinheiro J, et al. nlme: linear and nonnonlinear mixed effects models. R package version 3.1 92. 2009; Tan N, et al. Clin. Cancer Res. 2011;17(6):1394-1404）。この手法は、反復測定と、試験終了前の動物の任意の治療非関連死に起因する中程度のドロップアウトの双方を扱う。三次回帰スプライン（ｃｕｂｉｃ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｐｌｉｎｅ）を用いて、各投与量レベルでのｌｏｇ２腫瘍体積の経時変化に非線形プロファイルを当てはめる。次に、これらの非線形プロファイルを混合モデル内の投与量に関連付ける。腫瘍増殖阻害の対ビヒクル対照比（ＴＧＩ％）を、次式を用いて、ビヒクルに対する１日当たりの各投与量群についての近似曲線下面積（ＡＵＣ）のパーセンテージとして計算する：ＴＧＩ％＝１００´（１−ＡＵＣ投与量／ＡＵＣビヒクル）。この式を使用すると、１００％のＴＧＩ値は腫瘍停滞を示し、＞１％であるが＜１００％のＴＧＩ値は腫瘍増殖遅延を示し、＞１００％のＴＧＩ値は腫瘍縮小を示す。動物の部分寛解（ＰＲ）を、開始時腫瘍体積の５０％超１００％未満の腫瘍縮小と定義する。完全寛解（ＣＲ）を、試験中の任意の日の１００％腫瘍縮小（すなわち測定可能な腫瘍がない）と定義した。
毒性：試験の最初の５日間は毎日、その後は週に２回、動物の体重を測定する。動物の体重は、Ａｄｖｅｎｔｕｒｅｒ  Ｐｒｏ（登録商標）ＡＶ８１２スケール（Ｏｈａｕｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて測定する。重量変化率は次のように計算する：体重変化（％）＝［（重量新規日−重量０日目）／重量０日目］×１００。治療に関連する有害な副作用の明白な徴候についてマウスを頻繁に観察し、観察された場合には毒性の臨床徴候を記録する。許容可能な毒性を、試験期間中の群平均体重（ＢＷ）の減少が２０％未満、かつ、治療関連（ＴＲ）死が治療された動物１０頭中で１頭までと定義する。より高い毒性をもたらす投薬レジメンはいずれも、最大耐量（ＭＴＤ）を超えていると考えられる。死亡は、臨床的徴候及び／又は剖検によって証明されるような治療の副作用に起因する場合はＴＲとして分類され、あるいは投薬期間中又は最終投与の１０日以内の原因不明の死亡の場合もＴＲとして分類され得る。死亡が治療の副作用に関連していたという証拠がなければ、死亡はＮＴＲとして分類される。
【０２９７】
ｉｎ−ｖｉｖｏ異種移植乳がんモデル；（ＭＣＦ−７；タモキシフェン感受性）：０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール含有持続放出ペレットをｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植する。１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ中、５％ＣＯ２、３７℃でＭＣＦ−７細胞を増殖させた。トリプシン処理した細胞をペレット化し、５０％ＲＰＭＩ（血清不含）及び５０％マトリゲルに１Ｘ１０７細胞／ｍＬで再懸濁させる。ペレット移植の２−３日後、右脇腹にＭＣＦ−７細胞を皮下注射する（１００μＬ／動物）。腫瘍体積（長さｘ幅２／２）を隔週（bi-weekly）モニターする。腫瘍が〜２００ｍｍ３の平均体積に達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。４週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間を通して、腫瘍体積及び体重を隔週モニターする。
【０２９８】
ｉｎ−ｖｉｖｏ異種移植乳がんモデル；（タモキシフェン耐性モデルｌ）：担ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）ｎｕ／ｎｕメスマウス（１７−βエストラジオールペレット；０．７２ｍｇ；６０日緩効性を補充）を経口経管栄養によりタモキシフェン（クエン酸塩）で治療する。腫瘍体積（長さｘ幅２／２）及び体重を週２回モニターする。腫瘍体積が変化しないままであった有意な抗腫瘍反応に続き、およそ１００日間の治療で明らかな腫瘍増殖が初めて観察される。治療の１２０日目にタモキシフェンの用量を増加させる。急速に増殖する腫瘍は、タモキシフェン耐性とみなされ、新たな宿主動物へのｉｎ  ｖｉｖｏ継代に選択される。タモキシフェン耐性腫瘍由来の腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、メスのｎｕ／ｎｕマウス（１７−βエストラジオールペレット（０．７２ｍｇ；６０日緩効性）を補充）の右脇腹に皮下移植する。継代した腫瘍を一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍体積（長さｘ幅２／２）を毎週モニターする。腫瘍体積が〜１５０−２５０ｍｍ３に達したら、動物を治療群（平均腫瘍体積２００ｍｍ３）に無作為化し、タモキシフェン治療を終了する。４週間毎日、ビヒクル又は化合物で動物を処置する。試験期間中、腫瘍体積及び体重を週２回モニターする。
【０２９９】
実施例９０６  未成熟子宮湿重量アッセイ
メスの未成熟ＣＤ−ＩＧＳラット（到着時生後２１日齢）を３日間治療する。３日間、毎日動物に投薬する。アンタゴニストモードの場合、Ｖｅｈｉｃｌｅ又は試験化合物を経口経管栄養により投与し、続いて１５分後に０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールを経口投与する。アゴニストモードの場合、Ｖｅｈｉｃｌｅ又は試験化合物を経口経管栄養により投与する。投与から２４時間後の４日目に、薬物動態分析のために血漿を採取する。血漿採取の直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を測定する。
【０３００】
実施例９０７  成体子宮湿重量−１０日間アッセイ
メスのＣＤ−ＩＧＳラット（６９日齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を購入し、群に分ける。群１は供給業者（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で６０日齢に卵巣摘出され、外科手術の２週間後に試験を開始する。一方、群２−８は無傷であった。ビヒクル又は試験化合物を１０日間経口投与する。１０回目かつ最終の投与の２時間後、心穿刺を実施し、薬物動態及びエストラジオール分析のために血清を採取する。血清採取の直後に動物を安楽死させ、子宮及び卵巣を摘出して体重を測定する。一群当たり２頭の動物からの子宮及び卵巣を１０％中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィン包埋し、切片にして、Ｈ＆Ｅ（ＳＤＰａｔｈ）染色する。染色された組織は、有資格の病理学者が分析し、読み取る。転写分析のために、一群当たり４頭の動物からの子宮及び卵巣を液体Ｎ２中で急速凍結させ、エストロゲン受容体により調節された遺伝子の選択セットを調べる。
【０３０１】
前述の発明は明確な理解のために例示及び実施例によってある程度詳細に説明されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用されるすべての特許及び科学文献の開示内容は、その全体が出典明示により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2019510799.tif 000145
2019510799.tif 000146