(57)【要約】  本発明は、薬学的に許容される担体、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物に関する。本発明は更に、酒さの治療及び/又は予防における使用のためのかかる組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物。
【請求項２】
前記アベルメクチンファミリーの化合物が、イベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチン、アベルセクチンB、AB又はC、エマメクチンB1a、エマメクチンB1b、ラチデクチン、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記アベルメクチンファミリーの化合物が、イベルメクチンである、請求項1又は2に記載の組成物。
【請求項４】
前記非ステロイド性抗炎症化合物が、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、選択的COX-2阻害薬、及びスルホンアニリドからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記非ステロイド性抗炎症化合物が、ジクロフェナク及びジクロフェナクの塩、インドメタシン、スリンダク、エロドラク、ケトロラク、並びにナブメトン等の酢酸誘導体である、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記非ステロイド性抗炎症化合物が、ジクロフェナク及びその塩である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記アベルメクチンファミリーの化合物が、前記組成物の総重量に対して、濃度0.001から10重量%、好ましくは0.01から5重量%、より好ましくは1重量%で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記非ステロイド性抗炎症化合物が、前記組成物の総重量に対して、濃度0.001から10重量%、好ましくは0.001から5重量%、より好ましくは0.1から3重量%、特に1重量%又は3重量%で存在する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
局所適用用である、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、塗薬、エマルション、クリーム、乳液、軟膏、含浸パッド、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー若しくはエアロゾル、フォーム、懸濁液、ローション又はスティックの形態である、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、エマルションの形態である、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
酒さの治療及び/又は予防における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
酒さが、I型紅斑性酒さ、II型丘疹膿疱性酒さ及び眼性酒さからなる群において選択される、請求項12に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
酒さが、II型丘疹膿疱性酒さである、請求項13に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚科学分野に関係し、酒さの治療及び/又は予防のための組成物並びにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酒さは、血管拡張と関係がある、一般的な慢性及び進行性の炎症性皮膚病である。酒さは、主に顔の中央部分に発症し、顔面潮紅、顔面紅斑、丘疹、膿疱、毛細血管拡張、並びに時とし眼性病変及び鼻瘤を特徴とする。更に、これらの主要な特徴は、続発性の神経原性成分、より明確には顔面及び頸部皮膚の皮膚過敏反応と関係があり、皮膚の赤み、そう痒、痒み、灼熱感、刺すような感じ、及び粗い、鱗状の皮膚感覚の出現を特徴とする。
【０００３】
酒さは、血管運動性潮紅、持続性紅斑、丘疹及び膿疱、毛細血管拡張、瘤腫性(phymatous)変化並びに眼性合併症等の主要な特徴の程度にしたがって、4つのサブタイプに分類される。
【０００４】
紅斑毛細血管拡張性酒さ(Erythematotelangiectatic rosacea)(ETR)は、主に、血管運動性潮紅及び持続性中央顔面紅斑(赤み)を特徴とする。毛細血管拡張(血管が見える)が、一般的に観察されるが、このサブタイプの診断にとって不可欠ではない。中央顔面浮腫、灼熱感又は刺すような感覚、及び粗い、鱗状の皮膚はまた、時折報告されてきた症状である。唯一の症状として、潮紅の病歴が、紅斑毛細血管拡張性酒さを有する人々に、一般的にみられる。顔面潮紅は、顔面の細動脈の突然の拡張に起因し(そのとき、顔面は、赤く見える)、精神的ストレス、熱い飲み物、アルコール、香辛料の入った食べ物又は温度変化が、引き金となり得る。
【０００５】
丘疹膿疱性酒さ(PPR)は、持続性中央顔面紅斑並びに顔面の中央の丘疹及び/又は膿疱の一過性の炎症性発生物を特徴とする。しかし、丘疹及び膿疱は、開口周辺領域、すなわち、口、鼻及び眼の周りにもまた起こり得る。丘疹膿疱性サブタイプは、尋常性ざ瘡に似ているが、面皰(ざ瘡に特異的)は、酒さにおいては、ない。酒さ及びざ瘡は、同じ患者に共存する可能性があり、その場合は、面皰が、酒さを示唆する丘疹及び膿疱に伴って存在することもある。丘疹膿疱性酒さを有する人々は、時として、灼熱感又は刺すような感覚を訴える。更に、PPRは、また、好中球浸潤及びIL8の遺伝子発現の増加を含む免疫応答の高まりと共に、発赤(flare)を伴う炎症性湿潤の存在を特徴とする。このサブタイプは、ETR(毛細血管拡張の存在を含む)の後で又は同時に、しばしば観察される。
【０００６】
瘤腫性酒さは、皮膚の肥厚、不規則な表面小結節形成及び腫脹を特徴とする。このサブタイプの患者は、時として、患部に、突出し、肥大した濾胞及び毛細血管拡張を示す。鼻は、最も一般的に侵されるが(「鼻瘤」)、瘤腫性酒さは、頤、前頭部、頬及び耳等のその他の領域もまた、侵し得る。このサブタイプは、男性に基本的に発症し、ETR又はPPRの後で若しくは同時に、しばしば起こる。
【０００７】
眼性酒さ(又は眼の酒さ)は、眼瞼炎、結膜炎及び角膜炎の眼領域に限定された症状を示す。眼性酒さは、涙目若しくは充血した目(眼瞼間結膜充血)、異物感、灼熱感若しくは刺すような感じ、眼の乾燥若しくは痒み、光感受性、かすみ目、結膜の毛細血管拡張若しくは眼瞼辺縁の毛細血管拡張、又は眼瞼及び眼周囲領域の紅斑を特徴とする。これらの特徴は、顔面酒さによっても、よらなくて、起こり得る。この発症は、皮膚病変の発症の前、間、又は後で、起こり得る。
【０００８】
酒さの病態形成は、複雑で、まだ完全には、理解されていない。酒さの病因は、多因子性である。外的要因(UV光、温度変化、アルコール、ホルモン又は感情的要因を含む)に加えて、病因は、酒さ患者におけるニキビダニ(Demodex folliculorum)ダニのより高い密度に起因し得る。かかる要因は、神経血管及び/又は免疫の応答、並びにその結果として、炎症性カスケードを活性化させる。間欠性発赤は、長期にわたる血管拡張、血管周囲炎、浮腫及びサイトカインへの暴露及び細胞湿潤と関係があるので、酒さの慢性化の一因となる可能性がある。更に、酒さになる多くの人々は、遺伝子要因が果たし得る役割を示唆する、この疾患の家族歴を有する。
【０００９】
酒さの典型的な治療は、テトラサイクリン、エリスロマイシン、クリンダマイシン等の抗生物質の、またメトロニダゾール(抗菌剤)、重症形態における低用量のイソトレチノイン、又は更にアゼライン酸等の抗感染剤の、経口又は局所投与を含む。
【００１０】
しかし、これらの治療は、酒さ、特に炎症性病変を効率的に治療できず、酒さの丘疹膿疱性病変を改善するのに、数週間かかる。更に、いくつかの副作用が、これらの治療のいくつか、例えば、局所的イソトレチノインに関して、報告された。
【００１１】
患者の皮膚に存在するニキビダニ寄生虫を標的とする、イベルメクチンでの酒さの治療もまた、公知である(米国特許第5,952,372号)。有効成分としてジクロフェナクを含む組成物での酒さの治療は、米国特許出願公開第2011281947号においてすでに開示された。
【００１２】
既存の治療のいずれによっても、非常に迅速な作用により、ほとんど副作用なく、酒さと関係がある症状を有効に治療及び/又は予防することは不可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第5,952,372号
【特許文献２】米国特許出願公開第2011281947号
【特許文献３】国際公開第2004/093886号
【特許文献４】米国特許第7,550,440号B2
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Campbellら、Science、1983、221、823〜828頁
【非特許文献２】Meinkingら、N. Engl. J. Med.、1995、333、26〜30頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
これらの様々な要素全てを考慮して、先行技術において観察される副作用がない、酒さのためのより有効な治療を、作り出す必要がある。有効成分のより大きな耐性、及び作用のより迅速な発現によって上昇した有効性をもたらす組成物を、特に生成する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、作用の迅速な発現による、酒さの有効な局所的治療を提供する。
【００１７】
本出願者は、驚いたことに、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)を含む組成物が、この組成物の適用の期間と無関係に、ほとんど副作用なく、酒さをより有効に治療できることを実証した。特に、かかる組成物は、時間的な持続可能な効果があり、ほとんど副作用がなく、酒さの症状を、より迅速に、より大きく軽減させることを可能にする。より詳細には、かかる組成物は、作用の非常に迅速な発現によって、丘疹及び膿疱等のII型酒さの炎症性病変を、有効に治療及び/又は予防できる。
【００１８】
本発明は、したがって、薬学的に許容される担体、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物に関係する。
【００１９】
好ましい実施形態において、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチン、アベルセクチンB、AB又はC、エマメクチンB1a、エマメクチンB1b、ラチデクチン、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される。好ましくは、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチンである。
【００２０】
更に好ましい実施形態において、非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸(enolic acid)誘導体、フェナム酸誘導体、選択的COX-2阻害薬、及びスルホンアニリドからなる群から選択される。より好ましい実施形態において、非ステロイド性抗炎症化合物は、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、エロダク(elodac)、ケトロラク、及びナブメトン等の酢酸誘導体である。好ましくは、非ステロイド性抗炎症化合物は、ジクロフェナク及びその塩である。
【００２１】
特定の実施形態において、アベルメクチンファミリーの化合物は、組成物の総重量に対して、濃度0.001から10重量%、好ましくは0.01から5重量%、より好ましくは1重量%で存在する。
【００２２】
更なる特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症化合物は、組成物の総重量に対して、濃度0.001から10重量%、好ましくは0.001から5重量%、より好ましくは0.1から3重量%、特に1重量%又は3重量%で存在する。
【００２３】
好ましくは、本発明の組成物は、局所適用用である。
【００２４】
好ましい実施形態において、組成物は、塗薬、エマルション、クリーム、乳液、軟膏、含浸パッド、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー若しくはエアロゾル、フォーム、懸濁液、ローション又はスティックの形態である。より好ましい実施形態において、組成物は、エマルションの形態である。
【００２５】
本発明の別の目的は、酒さの治療及び/又は予防における使用のための、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む、本明細書に開示された組成物である。
【００２６】
本発明は更に、酒さを治療及び/又は予防するための医薬の製造のための、本明細書に開示された組成物の使用に関する。
【００２７】
本発明はまた、酒さに苦しむ対象に、本明細書に開示された組成物を投与することを含む、酒さを治療及び/又は予防する方法に関する。
【００２８】
好ましい実施形態において、酒さは、I型紅斑性酒さ、II型丘疹膿疱性酒さ及び眼性酒さからなる群において選択される。より好ましい実施形態において、酒さは、II型丘疹膿疱性酒さである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本出願者は、少なくとも1種のアベルメクチンファミリー化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物が、好ましくは局所適用によって、I型、II型及び眼性酒さ等の、酒さを治療及び/又は予防するために有効であることを見出した。更により明確には、本出願者は、イベルメクチン及びジクロフェナクを含む組成物が、酒さ、特に、I型、II型及び眼性酒さ、好ましくはII型酒さを、局所的に治療及び/又は予防するために有効であることを、実証した。更により明確には、本出願者は、驚いたことに、イベルメクチン及びジクロフェナクを含む組成物が、作用の迅速な発現によって、II型丘疹膿疱性酒さの炎症性病変を、有効に治療及び/又は予防できるとことを見出した。
【００３０】
実際に、本発明の実験の項で実証された通り、イベルメクチン1%、及びジクロフェナク1%を含む組成物の局所適用は、BALB/cマウスモデルにおいて、アラキドン酸誘導耳浮腫を有意に縮小させる。この抗炎症効果は、イベルメクチン及びジクロフェナク単独で観察された効果より、有意に大きい。更に、持続する抗炎症効果が、局所適用後、4時間まで観察される。
【００３１】
酒さが、一過性及び/又は持続性中央顔面紅斑並びに一過性炎症性病変、例えば、顔面の中央の丘疹及び/又は膿疱を特徴とすることが分かっているので、局所適用のための本明細書に開示された組成物は、酒さを治療及び/又は予防するために有用である。
【００３２】
より明確には、イベルメクチン及びジクロフェナクを含む組成物の局所適用によって実証された、この改善された効果は、丘疹及び膿疱等の炎症性病変の数を減少させることによって、II型丘疹膿疱性酒さを治療及び/又は予防するために有用である。
【００３３】
本発明は、薬学的に許容される担体、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物に関係する。
【００３４】
一実施形態によれば、アベルメクチンファミリーの化合物が、イベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチン、アベルセクチンB、AB又はC、エマメクチンB1a、エマメクチンB1b、ラチデクチン並びにそれらの誘導体から選択されることは、好都合である。これらの群が、次には、アベルメクチン化合物の安定性プロファイル並びに駆虫活性に完全に責任を持つので、本発明によるアベルメクチン誘導体は、アベルメクチン誘導体化によって生成される化合物のことであり、分子の反応中心を利用することによって一般に得られる。
【００３５】
より好ましい実施形態において、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチン及びその光学異性体である。
【００３６】
一実施形態によれば、非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、選択的COX-2阻害薬、及びスルホンアニリドからなる群から選択される。好ましい実施形態において、非ステロイド性抗炎症化合物は、好ましくは、酢酸誘導体の群から選択され、好ましくは、ジクロフェナク及びその塩である。
【００３７】
好ましい実施形態において、アベルメクチンファミリー化合物は、イベルメクチンであり、非ステロイド性抗炎症化合物は、ジクロフェナクである。
【００３８】
より好ましい実施形態において、本明細書に開示された組成物は、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、好ましくはイベルメクチン並びに少なくとも1種の抗炎症化合物、好ましくはジクロフェナク及びその塩を、唯一の有効成分として含む。この実施形態によれば、組成物は、更なる有効成分を含まない。
【００３９】
本発明は、酒さの治療及び/又は予防のための使用のための、薬学的に許容される担体、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む組成物もまた対象とする。
【００４０】
特に、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、アベルメクチンファミリーの化合物を、0.001から10重量%、より好ましくは0.01から5%、特に0.75%、1%、1.5%又は2%含む。好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して、アベルメクチンファミリーの化合物を1重量%含む。特に、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、非ステロイド性抗炎症化合物を、0.001から10重量%、0.001から5重量%、好ましくは0.1から3重量%、より好ましくは組成物の総重量に対して、非ステロイド性抗炎症化合物を1重量%又は3重量%含む。
【００４１】
酒さの治療のための、アベルメクチンファミリー化合物及び非ステロイド性抗炎症化合物の濃度は、疾患の型及び重症度、並びに患部の位置に応じて選択できる。当業者は、これらの異なるパラメータを決定できることになる。
【００４２】
本発明はまた、アベルメクチンファミリーの少なくとも1種の化合物、及び少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物(NSAID)を含む組成物の、それらを必要とする対象における局所投与を含む、酒さを治療及び/又は予防する方法を対象とする。
【００４３】
好ましくは、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン及びセラメクチン、アベルセクチンB、AB又はC、エマメクチンB1a、エマメクチンB1b、ラチデクチン並びにそれらの誘導体からなる群から選択される。より好ましくは、アベルメクチンファミリーの化合物は、イベルメクチンである。
【００４４】
イベルメクチンは、アベルメクチンクラスに属する2種の化合物、5-O-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1a及び5-0-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1bの混合物である。これらの化合物は、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1a及び22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bとしてもまた公知である。イベルメクチンは、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aを少なくとも80%及び22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bを20%未満含有する。この活性剤は、アベルメクチンクラスの一部、細菌ストレプトマイセス・アベルミチリス(Streptomyces avermitilis)によって生成される大環状ラクトンの一群である。
【００４５】
1980年代の半ば、イベルメクチンは、獣医が使用するための広域スペクトル抗寄生虫医薬品として提示された(Campbellら、Science、1983、221、823〜828頁)。イベルメクチンは、サナダムシを除くほとんどの一般的な回虫、ほとんどのコナダニ及び数種のシラミに対して有効である。特に、イベルメクチンは、無脊椎動物神経細胞及び筋肉細胞に存在する、グルタメート依存性塩素イオンチャネルに対するかなりの親和性を示す。これらのチャネルへの結合は、塩素イオンの膜透過性の上昇を促進し、神経又は筋肉細胞の過分極をもたらす。ある特定の寄生虫の死をもたらし得る筋神経麻痺は、これに起因する。イベルメクチンは、神経媒介物質(neuromediator)GABA(ガンマアミノ酪酸)に関わるチャネル等のその他のリガンド依存性塩素イオンチャネルともまた相互作用する。
【００４６】
イベルメクチンは、特に、回旋糸状虫(Onchocerca volvulus)によって引き起こされる河川盲目症の治療のためにヒトに使用される駆虫薬、胃腸の糞線虫症(ウナギ型線虫症(anguillulosis))(製品Stromectol(登録商標))の駆虫薬、及びヒトの疥癬の駆虫薬として、開示されている(Meinkingら、N. Engl. J. Med.、1995、333、26〜30頁)。Manetta及びWatkins(国際公開第2004/093886号)は、酒さ及びその他の皮膚科学的障害の治療のために局所用医薬組成物を生成するためのイベルメクチンの使用を示唆した。
【００４７】
特に、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、アベルメクチンファミリーの化合物を、0.001から10重量%、より好ましくは0.01から5%、特に、0.75%、1%、1.5%又は2%含む。好ましくは、組成物は、組成物の総重量に対して、アベルメクチンファミリーの化合物を1重量%含む。
【００４８】
特定の実施形態によれば、本発明にとって有用なアベルメクチンファミリー化合物を含む組成物は、米国特許第7,550,440号B2に記載されているエマルションである。より明確には、有用なアベルメクチン組成物は、以下を含むエマルションである。ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び/又はミリスチン酸イソプロピルを含む油性相であって、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスからなる群から選択される脂肪性物質を更に含む前記油性相;ステアリン酸グリセリル/PEG100、モノステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアレス-20、ステアレス-2、ステアレス-21及びセテアレス-20からなる群から選択される、少なくとも1種の界面活性剤-乳化剤;アベルメクチン化合物及び特にイベルメクチン;プロピレングリコール、オレイルアルコール、フェノキシエタノール及び三酢酸グリセリルからなる群から選択される、溶媒及び/又は浸透促進剤(propenetrating agent)の混合物;アクリレートC10〜C30アルキルアクリレートクロスポリマーゲル化剤、並びに水。
【００４９】
特定の実施形態において、好ましいアベルメクチン組成物は、イベルメクチンを1%含み、より明確には、Soolantra（登録商標）である。
【００５０】
本発明によれば、「非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)」は、鎮痛及び解熱効果を有し、より高い用量で、抗炎症効果を有する薬物の一群のことである。非ステロイド性抗炎症薬は、疼痛及び炎症が存在する、急性又は慢性状態の治療のために、通常処方される。NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)及びシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の両方の活性、並びにしたがって、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を、阻害する。COX-2を阻害することによって、抗炎症、鎮痛及び解熱効果を引き起こすと考えられる。好ましくは、非ステロイド性抗炎症化合物は、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、選択的COX-2阻害薬、及びスルホンアニリドからなる化合物の群の中から選択されてよい。
【００５１】
例えば、サリチレートは、アスピリン、ジフルニサル及びサルサレートからなる群から選択されてよい。プロピオン酸誘導体は、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、及びオキサプロジンからなる群から選択されてよい。酢酸誘導体は、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、エロドラク(elodolac)、ケトロラク、及びナブメトンからなる群から選択されてよい。エノール酸(オキシカム)誘導体は、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカムからなる群から選択されてよい。フェナム酸誘導体(フェナメート)は、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、及びトルフェナム酸からなる群から選択されてよい。選択的COX-2阻害薬(コキシブ)は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びフィロコキシブからなる群から選択されてよい。スルホンアニリドは、ニメスリドであってよい。
【００５２】
好ましい実施形態において、非ステロイド性抗炎症化合物は、酢酸誘導体の群の中から選択される。より好ましくは、好ましい非ステロイド性抗炎症化合物は、ジクロフェナク及びその塩である。
【００５３】
2-(2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル)酢酸ともまた呼ばれる、ジクロフェナクは、いくつかの異なる局所用配合物、例えば、1%ジクロフェナクナトリウムゲル(Voltaren(登録商標)Gel)、ジクロフェナクジエチルアミンゲル1.16%(Voltarol、Emulgel(登録商標))、3%ジクロフェナクナトリウムゲル(Solaraze(登録商標))、ジクロフェナクスプレー4%ゲル(MIKA Pharma GmbH社)、2%ジクロフェナクDMSOローション(PENNSAID(登録商標))、及びジクロフェナクエポラミン(ジクロフェナクヒドロキシエチル-ピロリジン)パッチ(Flector(登録商標)Patch)で、入手可能である。上述の局所用組成物の全てが、本発明にとって適切である。
【００５４】
薬学的に許容される担体中に少なくとも1種の非ステロイド性抗炎症化合物を含む、好ましい医薬組成物は、Solaraze(登録商標)組成物であり、3%ジクロフェナクナトリウムゲルである。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、非ステロイド性抗炎症化合物を、0.001から10重量%、好ましくは0.001から5重量%、より好ましくは0.1から3重量%、更により好ましくは組成物の総重量に対して、非ステロイド性抗炎症化合物を1重量%又は3重量%含む。
【００５６】
本明細書に開示された組成物は、皮膚への局所適用及び/又は眼への点眼を、特に意図されている。
【００５７】
本発明によれば、組成物は、薬学的に許容される担体に配合される。担体は、配合物のその他の成分と適合するという意味で「許容される」ものでなければならず、その受容者に有害であってはならない。特に、本発明の文脈において、担体は、ヒトの皮膚に適合する。
【００５８】
組成物は、局所適用によって投与されることが好都合であり、したがって、皮膚への局所適用にとって適切な形態となっている。例えば、組成物は、場合によってゲル化された油性溶液、ローション型の場合によって二相分散体、水性相中の脂肪相(O/W)若しくはその反対(W/O)の分散によって得られるエマルション、若しくは三重エマルション(W/O/W又はO/W/O)又はイオン型及び/若しくは非イオン型の小胞分散体の形態であってよい。この局所用組成物は、無水形態、水性形態又はエマルションの形態であってよい。これらの組成物は、通常の方法にしたがって、調製される。好ましくは、水性相中の脂肪相(O/W)の分散によって得られるエマルションの形態の組成物が、使用される。
【００５９】
好ましくは、本出願において定義された組成物は、皮膚科学的組成物である。
【００６０】
この組成物は、多かれ少なかれ流動体であってよく、塗薬、エマルション、クリーム、乳液、軟膏、含浸パッド、合成洗剤、溶液、ゲル、スプレー若しくはエアロゾル、フォーム、懸濁液、ローション又はスティックの形態であってよい。好ましくは、本発明において使用される組成物は、エマルション、クリーム、ローション型、ゲル、又は溶液の形態であり、より好ましくはエマルションの形態である。
【００６１】
本発明による組成物はまた、追加の有効成分又は添加剤を、更に含んでよいと考えられる。追加の有効成分は、好ましくは、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬、麻酔薬、鎮痛薬、抗アレルギー剤、レチノイド、フリーラジカルスカベンジャー、抗痒疹薬(anti-pruriginous)、角質溶解剤、抗脂漏薬、抗ヒスタミン薬、硫化物、免疫抑制の生成物及び抗増殖剤、コルチコステロイド、静脈注射用免疫グロブリン、抗血管新生薬、抗炎症薬並びに/又はそれらの混合物の中から選択される。添加剤は、好ましくは、封鎖剤、キレート剤、抗酸化剤、日焼け止め、保存剤、充填剤、電解質、保水剤、染料、有機若しくは無機の、通常の酸又は塩基、香料、精油、化粧用活性剤、保湿剤、ビタミン、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、セルフタニング化合物、皮膚の無痛化及び保護剤、浸透剤、乳化剤、ゲル化剤並びにそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６２】
本明細書に使用されるとき、用語「治療」又は「治療する」は、本発明の文脈において、疾患若しくは障害、好ましくは酒さの改善、予防のことである、又はその改善、予防から、少なくとも１つの症状が、識別できることである。「治療」又は「治療する」はまた、疾患又は障害、好ましくは酒さと関係がある、少なくとも１つの測定可能な身体的パラメータの改善、予防を意味し、これは、対象において必ずしも識別可能ではない。「治療」又は「治療する」は更に、身体的に、例えば識別可能な症状の安定化、生理的に、例えば身体的パラメータの安定化、又はその両方で、疾患又は障害、好ましくは酒さの進行を阻害する又は遅くすることを意味する。「治療」又は「治療する」は更に、疾患又は障害、好ましくは酒さの発症を遅延させることを意味する。いくつかの実施形態において、目的の化合物を含む組成物は、予防手段として投与される。この文脈において、「予防」又は「予防する」は、特定された、疾患又は障害、好ましくは酒さになるリスクの低下のことである。
【００６３】
本発明の文脈において、用語「医薬組成物」は、好ましくは、皮膚科学的組成物のことであり、局所的に適用できる。「局所適用」は、皮膚、粘膜及び/又は眼領域のことである。
【００６４】
本発明は、いずれかの哺乳動物、特にヒト、男性又は女性を対象とする。
【００６５】
好ましい実施形態において、酒さは、I型紅斑性酒さ、II型丘疹膿疱性酒さ、眼性酒さを含む群の中から選択され、好ましくはII型丘疹膿疱性酒さである。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、それらを必要とする対象における治療有効量での、本明細書に開示された組成物の投与を含む、酒さの治療及び/又は予防の方法のことである。特定の実施形態において、組成物は、単回投与で投与される、又は代替として、数回の適用を含む。特定の実施形態において、組成物は、少なくとも1週間に1回、投与されうる。更なる特定の実施形態において、組成物は、所与の治療のために、1週間に約1回から1日に1回又は2回、投与されうる。
【００６７】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、1日1回投与される。
【００６８】
当業者は、投与回数、それぞれの有効成分の投与量及び組成物の形態等の、治療及び/又は予防パラメータを規定できることになる。
【００６９】
以下の実施例は、本来、全く制限的でなく、本発明の更なる態様及び利点を例証する。
【実施例】
【００７０】
（実施例１）
Balb/cマウスに対するアラキドン酸誘導マウス耳浮腫試験における、単回局所適用後のイベルメクチン及びジクロフェナクの抗炎症活性の評価
1)材料及び方法
アラキドン酸を、4%でTHF/メタノールの混合物中に溶解する。
試験される化合物を、最終濃度で、アラキドン酸溶液中に溶解した。
試験される化合物20μ1を、アラキドン酸溶液中に溶解し、右耳の内側に適用する。
耳の厚さを、T=0時間、T+1時間、T+2時間、T+4時間で測定する。
THF/メタノールを、ビヒクル対照として使用する。
インドメタシン5%を、陽性対照として使用し、THF/メタノール中に4%のアラキドン酸を、炎症の誘導質として使用する。
【００７１】
2)結果
1時間後の耳の厚さの測定は、5%のインドメタシンでの陽性対照は、アラキドン酸によって引き起こされた耳浮腫を、95%阻害することを実証した。イベルメクチン1%単独で、耳浮腫を56%低減させる。ジクロフェナク1%単独で、耳浮腫を68%低減させる。ジクロフェナク1%とイベルメクチン1%との組合せは、アラキドン酸によって引き起こされた耳浮腫を、96.8%阻害する。
【００７２】
2時間後の耳の厚さの測定は、5%のインドメタシンでの陽性対照は、アラキドン酸によって引き起こされた耳浮腫を、94%阻害することを実証した。イベルメクチン1%単独で、耳浮腫を47%低減させる。ジクロフェナク1%単独で、耳浮腫を75%低減させる。ジクロフェナク1%とイベルメクチン1%との組合せは、アラキドン酸によって引き起こされた耳浮腫を、100%阻害する。
【００７３】
4時間後の耳の厚さの測定は、5%のインドメタシンでの陽性対照は、アラキドン酸によって引き起こされた耳浮腫を、92.5%阻害することを実証した。イベルメクチン1%単独で、耳浮腫を54%低減させる。ジクロフェナク1%単独で、耳浮腫を78%低減させる。ジクロフェナク1%とイベルメクチン1%との組合せは、アラキドン酸によって引き起こされた耳浮腫を、98.5%阻害する。
【００７４】
これらの結果は、局所的に適用された、イベルメクチン1%及びジクロフェナク1%を含む組成物は、イベルメクチン1%単独及びジクロフェナク1%単独と比較して、耳浮腫の有意により大きい阻害を誘導できることを実証した。イベルメクチン1%及びジクロフェナク1%を含む組成物によって誘導された、耳浮腫のこの有意な阻害は、局所的治療後、少なくとも4時間まで持続する。これらの結果は、アラキドン酸誘導耳浮腫に対する、イベルメクチン1%とジクロフェナク1%との組合せを含む組成物の抗炎症効果の有意に高い有効性を実証する。
【００７５】
【表１】
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【国際調査報告】
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