(57)【要約】  本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又は薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性(IR)医薬組成物に関連する。本発明はまた、上記医薬組成物を調製する方法にも関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、
b)希釈剤、
c)潤滑剤、
d)流動促進剤、
e)場合により結合剤、
f)場合により崩壊剤、及び
g)場合により酸性化剤
を含む、即放性医薬組成物。
【請求項２】
a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、
b)希釈剤、
c)潤滑剤、
d)流動促進剤、
e)場合により結合剤、
f)場合により崩壊剤、及び
g)場合により酸性化剤
を含む、即放性医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約36%〜約97%、
(c)潤滑剤、約0.5%〜約2%
(d)流動促進剤、約0.5%〜約1%、
(e)結合剤、0%〜約10%、
(f)崩壊剤、0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤、0%〜約2%
を含む、請求項1又は2に記載の即放性医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、合わせて100質量%で、
1)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約3%、(b)希釈剤、約95%〜約97%、(c)潤滑剤、約1%、及び(d)流動促進剤、約0.5%;
2)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約11%〜約38%、(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約61%〜約87%、(c)潤滑剤、約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、(e)崩壊剤、約2%、及び(f)酸性化剤、約1%;
3)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約24%〜約38%、(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約61%〜約72%、(c)潤滑剤、約1%〜約1.25%、(d)流動促進剤、約0.5%、及び(e)崩壊剤、約2%;
4)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約37%〜約51%、(b)希釈剤、約45%〜約60%、(c)潤滑剤、約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、(e)崩壊剤、約2%、及び(f)酸性化剤、約1%;
5)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約36%〜約60%、(b)希釈剤、約36%〜約62%、(c)潤滑剤、約0.5%〜約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、及び(e)崩壊剤、約2%;並びに
6)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約11%〜約38%、(b)希釈剤、約61%〜約72%、(c)結合剤、約2%〜約5%、(d)潤滑剤、約1%、(e)流動促進剤、約0.5%、及び(f)崩壊剤、約2%〜約4%
からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項５】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩の用量が、約5mg〜約200mgである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、タブレット又はカプセルの形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項７】
請求項1から5のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物を調製する方法であって、
a)活性成分及び前記1種又は2種の希釈剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
b)ふるいにかけた活性成分及び前記1種又は2種の希釈剤を混合する工程と、
c)前記潤滑剤、前記流動促進剤、前記崩壊剤、及び前記酸性化剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
d)工程(c)で得られた混合物を工程(b)に加え、混合物を5〜20分間ブレンドして、均一な混合物を生成する工程と、
e)潤滑ブレンドを圧縮して前記即放性組成物を得る工程と、
f)場合により、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆される工程と
を含む、方法。
【請求項８】
請求項1から5のいずれか一項に記載の、即放性医薬組成物を調製する方法であって、
a)活性成分、前記希釈剤、及び超崩壊剤を計量する工程と、
b)計量された材料をふるい番号40でふるいにかける工程と、
c)ふるいにかけた活性成分、前記希釈剤、及び超崩壊剤を、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
d)前記結合剤を計量し、所定の量の精製水に溶解させる工程と、
e)活性成分、前記希釈剤、及び超崩壊剤をRMGへ移す工程と、
f)結合剤溶液をRMGへ滴下で添加して、凝集体を形成する工程と、
g)50℃の箱型乾燥機でブレンドを乾燥させる工程と、
h)ブレンドを18番メッシュに通過させて、顆粒を形成する工程と、
i)前記潤滑剤及び前記流動促進剤を計量し、ふるい番号40を通過させる工程と、
j)工程(h)で得られた混合物を工程(i)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
k)潤滑ブレンドを圧縮して前記即放性組成物を得る工程と、
l)場合により、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆される工程と
を含む、方法。
【請求項９】
前記希釈剤が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース無水物、スクロース、デキストロース、デキストロース一水和物、エリトリトール、ラクチロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マリトール、デンプン、α化デンプン、及びgalenIQ-721からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１０】
前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１１】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素であり、前記結合剤が、ポビドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１２】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムである、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１３】
前記酸性化剤がクエン酸である、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、
i)クロロ不純物、0.5%未満、
ii)未知の不純物、0.5%未満、
iii)全不純物、1%未満
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１５】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の純度が、約99.3%である、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、
i)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約99.3%、
ii)クロロ不純物、0.5%未満、
iii)未知の不純物、0.5%未満、
iv)全不純物、1%未満
を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１７】
前記1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物が、30分以内に約85%〜約100%放出される、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１８】
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約36%〜約97%、
(c)潤滑剤、約0.5%〜約2%、
(d)流動促進剤、約0.5%〜約1%、
(e)結合剤、0%〜約10%、
(f)崩壊剤、0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤、0%〜約2%
を含む、即放性タブレット組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース、約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム、約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素、約0.5%〜約1%、
(e)ポビドン、0%〜約5%、
(f)クロスポビドン、0%〜約4%、及び
(g)クエン酸、0%〜約2%
を含む、請求項18に記載の即放性タブレット組成物。
【請求項２０】
即放性タブレットの全質量が約100mg〜600mgである、請求項18又は請求項19に記載の即放性タブレット組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性(IR)医薬組成物に関連し、上記組成物を調製する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(AD)は、世界中で最も一般的な、認知症の原因である。過去における、且つ今後数十年にわたる未来の予測における、ADの事例数の指数関数的増加は、先進経済、同様に発展途上経済の社会システム及びヘルスケアシステムに大きな負荷をもたらすと予測される。ADはまた、患者の家族及び地域社会に多大な、感情的負担及び財政的負担も負わせる。
【０００３】
本発明の化合物は、密接に関連したセロトニン受容体亜型について高い親和性及び極めて高い選択性を有する、純粋な5-ヒドロキシトリプタミン6受容体(5-HT6R)拮抗薬であり、動物の学習及び記憶を改善する。5-HT6R拮抗薬、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩は、参照によって援用される米国特許第7875605号に記載されている。
【０００４】
以下の化学構造を有する、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物(以下、化合物1と称す)は、
【０００５】
【化１】
2019529471.tif 000002
【０００６】
アルツハイマー病、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の対症療法向きの、有望な医薬活性剤である。より大きな規模で化合物1を調製する方法は、国際公開第2015083179A1号パンフレットに記載されている。
【０００７】
AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害を患う患者を治療するために、化合物1の好適な剤形を開発する必要がある。本発明において、(1)タブレット形成の優れた特性、(2)優れた、湿潤、崩壊、急速且つ完全な薬物放出の特性、(3)良好な純度プロファイル、及び(4)AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療に安定な配合を含む、化合物1のIR医薬組成物が開発された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7875605号
【特許文献２】国際公開第2015083179A1号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物であって、その医薬組成物が、結合剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を含む、医薬組成物に関連する。
【００１２】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(d)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(e)結合剤0%〜約10%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、組成物に関連する。
【００１３】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、組成物に関連する。
【００１４】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
【００１５】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
【００１６】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
【００１７】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
【００１８】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、組成物に関連する。
【００１９】
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物を調製する方法にも関連する。
【００２０】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)結合剤0%〜約10%、
(d)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(e)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００２１】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、タブレットに関連する。
【００２２】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
【００２３】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００２４】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
【００２５】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００２６】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、タブレットに関連する。
【００２７】
更に他の態様において、本発明は、用量範囲約5mg〜約200mgの即放性医薬組成物に関連する。
【００２８】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットの全質量が、約100mg〜約600mgである、即放性医薬組成物に関連する。
【００２９】
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物が、
i)クロロ不純物0.5%未満、
ii)未知の不純物0.5%未満、
iii)全不純物1%未満
を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００３０】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の純度が約99.3%である、即放性医薬組成物に関連する。
【００３１】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物が、30分以内に約85%〜約100%放出される、即放性医薬組成物に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
別段の指示がなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる、以下の用語は、以下に示された意味をもつ。
【００３３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、酸化防止剤、着色料、溶解剤、可塑剤、又は分散剤等を示す。本発明の医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来通りに配合されてもよい。
【００３４】
本発明の組成物で用いられる「結合剤」は、各成分をまとめ、必要な機械的強度を有する顆粒を形成することができる。結合剤の例には、限定されないが、ポリビニルピロリドン(ポビドン(PVPK30))、ポリエチレングリコール(PEG)、サッカリド、ゼラチン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びセルロースエーテルが挙げられる。
【００３５】
本発明の組成物で用いられる「希釈剤」は、所望の即放性医薬組成物を得るために、嵩高性をもたらすことができる。好ましい希釈剤は、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸二カルシウム二水和物等の無機リン酸塩、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、スクロース、デキストロース、エリトリトール、ラクチロール(lactilol)、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、又はマリトール(malitol)等の糖、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロース、Avicel、Avicel PH101、Avicel PH102、若しくはAvicel PH103、トウモロコシデンプン、Starcap-1500、Starlac、及びgalenIQ-721である。
【００３６】
本発明の組成物で用いられる「崩壊剤」は、水性媒体に接触させるとき、その組成物から調製された即放性医薬組成物の崩壊を促進することができる。好ましい崩壊剤は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、粉末化セルロース、若しくはクロスカルメロース、アンバーライト等のイオン交換樹脂、寒天、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカント等のゴム質、クロスポビドン(N-ビニル-2-ピロリドンの架橋ホモポリマー、すなわち架橋1-エテニル-2-ピロリドン)、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、又はデンプンである。
【００３７】
本発明の組成物で用いられる「潤滑剤」は、各成分が凝集するのを防ぎ、組成物が生成される装置に、各成分が付着するのを防ぐことができ、例えば、圧縮機の上パンチ(採取)又は下パンチ(付着)の面に粘着するのを防ぐことができる。好ましい潤滑剤は、脂肪酸又は脂肪酸誘導体、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、若しくは硬化植物油、ポリエチレングリコール(PEG)等のポリアルキレングリコール、又は安息香酸ナトリウム等である。
【００３８】
本発明の組成物で用いられる「流動促進剤」は、流動性を増すことができ、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil)、高級脂肪酸、金属塩、タルク、硬化植物油等、又はその混合物からなる群から選択されるものである。
【００３９】
本発明の組成物で用いられる「酸性化剤」は、酸性度を高めることができ、クエン酸、酒石酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、酢酸、硝酸等からなる群から選択されるものである。
【００４０】
本発明の組成物で用いられる「着色剤」(又は「着色料」)は、組成物に所望の色を付与する、1種又は複数の化合物であってもよい。着色剤の添加は、例えば、様々な効能のタブレットを容易に識別できるように、用いることができる。着色剤の例には、限定されないが、広く一般的に受け入れられる、βカロチン、インジゴカルミン、サンセットイエローFCF、タートラジン、ブリリアントブルーFCF、二酸化チタン、キノリンイエロー、アルラレッドAC、キニザリングリーンSS、及び酸化鉄が挙げられる。
【００４１】
本発明で定められる「活性成分」は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である。
【００４２】
本明細書において、用語「約」は、±10%までの、値の所定範囲を示す。例えば、約2%は1.8%〜2.2%を意味し、約5%は4.5%〜5.5%を意味し、約10%は9%〜11%を意味し、約40%は36%〜44%を意味する。
【００４３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、活性成分の塩を示し、本明細書に記載の化合物でみつかる、特定の置換基に応じて、適切な酸又は酸誘導体との反応によって調製される。薬学的に許容される塩には、限定されないが、ジメシレート一水和物塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩及び二塩酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩である。
【００４４】
本明細書において、用語「患者」は動物を示す。好ましくは、「患者」は哺乳動物を示す。用語哺乳動物には、ハツカネズミ、クマネズミ、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
【００４５】
用語「即放性組成物」は、急速に崩壊し、30分で85%より多く放出する、活性成分の組成物を示す。
【００４６】
本発明の即放性医薬組成物は、アルツハイマー病、及び注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療又は予防に用いることができる。本発明の即放性医薬組成物は、前述の障害を治療、又は予防するために、哺乳動物(とりわけ、ヒト)の被験者に、有効な量で経口投与することができる。
【００４７】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物の有効な用量は、約5mg〜約200mgである。即放性医薬組成物は、患者の症状に基づいて、1日につき1〜3回投与することができる。本発明の即放性医薬組成物の全質量は、約100mg〜600mgである。
【００４８】
化合物1は、我々の実験結果に基づき、BCS分類により、類Iに属し、したがって、化合物1の粒径は、患者の治療において影響を及ぼさない。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、以下を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５０】
【表１】
2019529471.tif 000003
【００５１】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2質量%〜約3質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５２】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約10質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５３】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５４】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約50質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５５】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約60質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５６】
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約40質量%〜約80質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５７】
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約70質量%〜約90質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５８】
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５９】
更に他の実施形態において、本発明は、タブレット又はカプセルの形態の即放性医薬組成物に関連する。
【００６０】
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(f)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００６１】
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)ポビドン0%〜約10%、
(f)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(g)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００６２】
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約40質量%〜約80質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６３】
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約70質量%〜約90質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６４】
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約20質量%〜約40質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６５】
更に他の実施形態において、本発明は、クロスポビドン約2質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６６】
更に他の実施形態において、本発明は、クエン酸約1質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６７】
更に他の実施形態において、本発明は、ポビドン約4質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害の治療のために、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を使用する方法に関連する。
【００６９】
更に他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法に関連する。
【００７０】
即放性医薬組成物を調製する方法
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩を含む即放性医薬組成物を調製する方法に関連する。
【００７１】
即放性医薬組成物を調製する方法は、2種の方法、a)直接圧縮法、及びb)湿式造粒法を含む。
【００７２】
一実施形態において、直接圧縮法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
b)ふるいにかけた活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を混合する工程と、
c)潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
d)工程(c)で得られた混合物を工程(b)に加え、混合物を5〜20分間ブレンドして、均一な混合物を生成する工程と、
e)潤滑ブレンドを圧縮して所定の剤形を得る工程と
を含む。
【００７３】
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
【００７４】
他の実施形態において、湿式造粒法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を計量する工程と、
b)計量された材料をふるい番号40でふるいにかける工程と、
c)ふるいにかけた活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
d)結合剤を計量し、所定の量の精製水に溶解させる工程と、
e)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤をRMGへ移す工程と、
f)結合剤溶液をRMGへ滴下で添加して、凝集体(cohesive mass)を形成する工程と、
g)50℃の箱型乾燥機でブレンドを乾燥させる工程と、
h)ブレンドを18番メッシュに通過させて、顆粒を形成する工程と、
i)潤滑剤及び流動促進剤を計量し、ふるい番号40を通過させる工程と、
j)工程(h)で得られた混合物を工程(i)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
k)潤滑ブレンドを圧縮して、所定の剤形を得る工程と
を含む。
【００７５】
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
【００７６】
略称:
AUC:濃度曲線下面積
Cmax:最大血漿中濃度
HDPE:高密度ポリエチレン
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
kg:キログラム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
ng:ナノグラム
rpm:毎分回転数
RMG:高速混合造粒機
Tmax:最大血漿中濃度の時間
T1/2:半減期
℃:摂氏温度
%W/W:質量/質量パーセント
UV:超可視性(Ultra visible)
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は、本発明の、好ましい実施形態を説明するためにもたらされるが、本発明の範囲を限定しようというものではない。
【００７８】
(実施例1)
化合物1IRタブレットの医薬組成物
以下に示した表の成分範囲(%w/w)、及び前述の調製する方法で説明された手順を用いることによって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のIRタブレットを調製する。
【００７９】
【表２】
2019529471.tif 000004
【００８０】
(実施例2)
直接圧縮法を用いてIRタブレットを調製する方法
5mg用量IRタブレットの組成物
【００８１】
【表３】
2019529471.tif 000005
【００８２】
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を2.47%、Avicel PH102を96.03%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1及びAvicel PH102を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウム(1%)及びaerosil(0.5%)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ(round concave punch)及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
【００８３】
実施例3〜実施例52を、適切な量の、活性成分、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び酸性化剤含有/酸性化剤非含有を用いることによって、実施例2の調製する方法に従って調製する。
【００８４】
(実施例3〜実施例16)
25mg用量IRタブレットの組成物
【００８５】
【表４】
2019529471.tif 000006
【００８６】
【表５】
2019529471.tif 000007
【００８７】
【表６】
2019529471.tif 000008
【００８８】
【表７】
2019529471.tif 000009
【００８９】
【表８】
2019529471.tif 000010
【００９０】
【表９】
2019529471.tif 000011
【００９１】
【表１０】
2019529471.tif 000012
【００９２】
(実施例17〜実施例38)
50mg用量IRタブレットの組成物
【００９３】
【表１１】
2019529471.tif 000013
【００９４】
【表１２】
2019529471.tif 000014
【００９５】
【表１３】
2019529471.tif 000015
【００９６】
【表１４】
2019529471.tif 000016
【００９７】
【表１５】
2019529471.tif 000017
【００９８】
【表１６】
2019529471.tif 000018
【００９９】
【表１７】
2019529471.tif 000019
【０１００】
【表１８】
2019529471.tif 000020
【０１０１】
【表１９】
2019529471.tif 000021
【０１０２】
【表２０】
2019529471.tif 000022
【０１０３】
【表２１】
2019529471.tif 000023
【０１０４】
(実施例39〜実施例43)
75mg用量IRタブレットの組成物
【０１０５】
【表２２】
2019529471.tif 000024
【０１０６】
【表２３】
2019529471.tif 000025
【０１０７】
【表２４】
2019529471.tif 000026
【０１０８】
(実施例44〜実施例50)
100mg用量IRタブレットの組成物
【０１０９】
【表２５】
2019529471.tif 000027
【０１１０】
【表２６】
2019529471.tif 000028
【０１１１】
【表２７】
2019529471.tif 000029
【０１１２】
【表２８】
2019529471.tif 000030
【０１１３】
(実施例51〜実施例52)
150mg用量及び200mg用量のIRタブレットの組成物
【０１１４】
【表２９】
2019529471.tif 000031
【０１１５】
(実施例53)
湿式造粒法を用いたIRタブレットの調製
50mgIRタブレットの組成物
【０１１６】
【表３０】
2019529471.tif 000032
【０１１７】
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を24.67%、Avicel PH102を66.83%、及びクロスポビドンを3%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1、Avicel PH102、及びクロスポビドンを、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物をRMGに移し、ポビドン結合剤溶液(ポビドン(4%)を精製水中に溶解させた)をRMGへ滴下で添加して、凝集体を形成した。得られたブレンドを、50℃の箱型乾燥機で乾燥させた。乾燥させたブレンドを、18番メッシュに通過させて、顆粒を形成した。得られた顆粒を、ステアリン酸マグネシウム及びaerosilと混合し、その混合物を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
【０１１８】
(実施例54〜実施例55)
以下の実施例は、実施例53の調製する方法に従って調製される。
【０１１９】
50mgIRタブレットの組成物
【０１２０】
【表３１】
2019529471.tif 000033
【０１２１】
(実施例56)
IRタブレットの溶出研究
溶出研究は、本発明の即放性タブレットが、様々な時間間隔で、活性成分の放出%を示すように行った。
【０１２２】
プロトコル:
溶出を、米国薬局方の一般的な手順に従って、溶出装置II(パドル法)を用いて実施した。IRタブレットを、パドルスピード50rpm/100rpmで、37℃で、900mLの、疑似胃液(pH1.2)、0.1N塩酸、又は水に入れ、溶解した活性成分の量を(とりわけ、255nmのUVを用いて、又はHPLC、波長220nmを用いて)15分及び30分で測定した。
【０１２３】
結果:
IRタブレットの溶出研究のデータを、以下に表にまとめる。
【０１２４】
【表３２】
2019529471.tif 000034
【０１２５】
(実施例57)
IRタブレットの安定性研究
安定性研究は、様々な貯蔵条件の下、即放性タブレットの安定性、及び本発明の不純物プロファイルを調べるように行った。
【０１２６】
安定性研究は、周囲温度、40℃/75%RH及び60℃のオーブンで6ヶ月間実施した。
【０１２７】
プロトコル:
即放性タブレットを、様々な貯蔵条件で、乾燥剤を含むポリエチレンライナーでHDPEボトルに6ヶ月の間詰めた。試料を、純度について、HPLCを用いて分析した。
【０１２８】
結果:
溶出:
加速貯蔵条件で、様々な時点の、実施例の溶出データを、以下に表にまとめる。
【０１２９】
【表３３】
2019529471.tif 000035
【０１３０】
結論:
加速貯蔵条件(すなわち、温度40±2℃、相対湿度(RH)75±5%)で6ヶ月間貯蔵した後、IRタブレットの溶出の有意な変化は観測されなかった。
【０１３１】
純度:
1日でのIRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
【０１３２】
【表３４】
2019529471.tif 000036
【０１３３】
様々な貯蔵条件の下、6ヶ月の終わりの、IRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
【０１３４】
【表３５】
2019529471.tif 000037
【０１３５】
結論:
様々な貯蔵条件で、活性成分の純度の有意な変化は観測されなかった。上記安定性データからの証拠として、本発明の即放性タブレットの活性成分は、加速貯蔵条件で、少なくとも6ヶ月は安定である。
【０１３６】
(実施例58)
IRタブレットのin-vivo薬物動態研究
イヌの薬物動態研究を行って、化合物1の溶出データを確かめる。
【０１３７】
イヌの薬物動態研究の実験手順
オスのビーグル犬(10±2kg)を、実験用動物として用いた。それぞれのイヌを、個別のケージに保管した。動物を、経口投与(p.o)の前に一晩中絶食させ、投与後2時間に食物ペレットを与えた。2匹のビーグル犬に、実施例48に開示された医薬組成物で調製されたIRタブレットを経口投与した(約11mg/kg)。
【０１３８】
それぞれの時点で、血液(0.5mL)を、橈側皮静脈を介して採取した。採取した血液を、抗凝血剤としてヘパリン10μLを含む、ラベル付けしたエッペンドルフチューブに移した。典型的には、血液試料を、以下の時点:投与前、投与(n=2)後、0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、5時間、7時間、12時間、24時間、30時間、及び48時間で採取した。血液を、4000rpmで10分間、遠心分離機にかけた。血漿を分離し、分析まで-20℃で貯蔵した。血漿中の活性成分濃度を、有効なLC-MS/MS法によって、好適な抽出技術を用いて、定量化した。活性成分を、較正範囲約0.2〜200ng/mLで定量化した。
【０１３９】
薬物動態パラメーターCmax、Tmax、AUC0-t、及びT1/2は、標準の非コンパートメントモデルPhoenix WinNonlin6.2バージョンソフトウェア製品を用いて計算した。
【０１４０】
この研究の結果を、以下に表にまとめる。
【０１４１】
【表３６】
2019529471.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月30日(2018.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性(IR)医薬組成物に関連し、上記組成物を調製する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(AD)は、世界中で最も一般的な、認知症の原因である。過去における、且つ今後数十年にわたる未来の予測における、ADの事例数の指数関数的増加は、先進経済、同様に発展途上経済の社会システム及びヘルスケアシステムに大きな負荷をもたらすと予測される。ADはまた、患者の家族及び地域社会に多大な、感情的負担及び財政的負担も負わせる。
【０００３】
本発明の化合物は、密接に関連したセロトニン受容体亜型について高い親和性及び極めて高い選択性を有する、純粋な5-ヒドロキシトリプタミン6受容体(5-HT6R)拮抗薬であり、動物の学習及び記憶を改善する。5-HT6R拮抗薬、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩は、参照によって援用される米国特許第7875605号に記載されている。
【０００４】
以下の化学構造を有する、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物(以下、化合物1と称す)は、
【０００５】
【化１】
2019529471.tif 000039
【０００６】
アルツハイマー病、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の対症療法向きの、有望な医薬活性剤である。より大きな規模で化合物1を調製する方法は、国際公開第2015083179A1号パンフレットに記載されている。
【０００７】
AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害を患う患者を治療するために、化合物1の好適な剤形を開発する必要がある。本発明において、(1)タブレット形成の優れた特性、(2)優れた、湿潤、崩壊、急速且つ完全な薬物放出の特性、(3)良好な純度プロファイル、及び(4)AD、並びに注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療に安定な配合を含む、化合物1のIR医薬組成物が開発された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第7875605号
【特許文献２】国際公開第2015083179A1号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物であって、その医薬組成物が、結合剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を含む、医薬組成物に関連する。
【００１２】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(d)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(e)結合剤0%〜約10%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、組成物に関連する。
【００１３】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、組成物に関連する。
【００１４】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
【００１５】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
【００１６】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、組成物に関連する。
【００１７】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、組成物に関連する。
【００１８】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の即放性医薬組成物であって、上記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、組成物に関連する。
【００１９】
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物を調製する方法にも関連する。
【００２０】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約36%〜約97%、
(c)結合剤0%〜約10%、
(d)潤滑剤約0.5%〜約2%、
(e)流動促進剤約0.5%〜約1%、
(f)崩壊剤0%〜約5%、及び
(g)酸性化剤0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００２１】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約3%、
(b)希釈剤約95%〜約97%、
(c)潤滑剤約1%、及び
(d)流動促進剤約0.5%
を含む、タブレットに関連する。
【００２２】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約87%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
【００２３】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約24%〜約38%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%〜約1.25%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００２４】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約37%〜約51%、
(b)希釈剤約45%〜約60%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、
(e)崩壊剤約2%、及び
(f)酸性化剤約1%
を含む、タブレットに関連する。
【００２５】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約36%〜約60%、
(b)希釈剤約36%〜約62%、
(c)潤滑剤約0.5%〜約1%、
(d)流動促進剤約0.5%、及び
(e)崩壊剤約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００２６】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットであって、上記タブレットが、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約11%〜約38%、
(b)希釈剤約61%〜約72%、
(c)潤滑剤約1%、
(d)結合剤約2%〜約10%、
(e)流動促進剤約0.5%、及び
(f)崩壊剤約2%〜約5%
を含む、タブレットに関連する。
【００２７】
更に他の態様において、本発明は、用量範囲約5mg〜約200mgの即放性医薬組成物に関連する。
【００２８】
更に他の態様において、本発明は、即放性タブレットの全質量が、約100mg〜約600mgである、即放性医薬組成物に関連する。
【００２９】
更に他の態様において、本発明は、即放性医薬組成物が、
i)クロロ不純物0.5%未満、
ii)未知の不純物0.5%未満、
iii)全不純物1%未満
を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００３０】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の純度が約99.3%である、即放性医薬組成物に関連する。
【００３１】
更に他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物が、30分以内に約85%〜約100%放出される、即放性医薬組成物に関連する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
別段の指示がなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる、以下の用語は、以下に示された意味をもつ。
【００３３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、増粘剤、消泡剤、甘味剤、香味剤、酸化防止剤、着色料、溶解剤、可塑剤、又は分散剤等を示す。本発明の医薬組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来通りに配合されてもよい。
【００３４】
本発明の組成物で用いられる「結合剤」は、各成分をまとめ、必要な機械的強度を有する顆粒を形成することができる。結合剤の例には、限定されないが、ポリビニルピロリドン(ポビドン(PVPK30))、ポリエチレングリコール(PEG)、サッカリド、ゼラチン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、及びセルロースエーテルが挙げられる。
【００３５】
本発明の組成物で用いられる「希釈剤」は、所望の即放性医薬組成物を得るために、嵩高性をもたらすことができる。好ましい希釈剤は、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸二カルシウム二水和物等の無機リン酸塩、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、スクロース、デキストロース、エリトリトール、ラクチロール(lactilol)、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、又はマリトール(malitol)等の糖、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、微結晶性セルロース、Avicel、Avicel PH101、Avicel PH102、若しくはAvicel PH103、トウモロコシデンプン、Starcap-1500、Starlac、及びイソマルトである。
【００３６】
本発明の組成物で用いられる「崩壊剤」は、水性媒体に接触させるとき、その組成物から調製された即放性医薬組成物の崩壊を促進することができる。好ましい崩壊剤は、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、セルロース又はセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、粉末化セルロース、若しくはクロスカルメロース、アンバーライト等のイオン交換樹脂、寒天、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカント等のゴム質、クロスポビドン(N-ビニル-2-ピロリドンの架橋ホモポリマー、すなわち架橋1-エテニル-2-ピロリドン)、デンプングリコール酸ナトリウム、又はデンプンである。
【００３７】
本発明の組成物で用いられる「潤滑剤」は、各成分が凝集するのを防ぎ、組成物が生成される装置に、各成分が付着するのを防ぐことができ、例えば、圧縮機の上パンチ(採取)又は下パンチ(付着)の面に粘着するのを防ぐことができる。好ましい潤滑剤は、脂肪酸又は脂肪酸誘導体、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、若しくは硬化植物油、ポリエチレングリコール(PEG)等のポリアルキレングリコール、又は安息香酸ナトリウム等である。
【００３８】
本発明の組成物で用いられる「流動促進剤」は、流動性を増すことができ、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil)、高級脂肪酸、金属塩、タルク等、又はその混合物からなる群から選択されるものである。
【００３９】
本発明の組成物で用いられる「酸性化剤」は、酸性度を高めることができ、クエン酸、酒石酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、酢酸、硝酸等からなる群から選択されるものである。
【００４０】
本発明の組成物で用いられる「着色剤」(又は「着色料」)は、組成物に所望の色を付与する、1種又は複数の化合物であってもよい。着色剤の添加は、例えば、様々な効能のタブレットを容易に識別できるように、用いることができる。着色剤の例には、限定されないが、広く一般的に受け入れられる、βカロチン、インジゴカルミン、サンセットイエローFCF、タートラジン、ブリリアントブルーFCF、二酸化チタン、キノリンイエロー、アルラレッドAC、キニザリングリーンSS、及び酸化鉄が挙げられる。
【００４１】
本発明で定められる「活性成分」は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物である。
【００４２】
用語「約」は、当分野の一般的技術者によって決定される、特定の値の、許容誤差範囲内を意味し、その値が、どのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界にある程度依存することになる。本明細書において、用語「約」は、±10%までの、値の所定範囲を示す。例えば、約2%は1.8%〜2.2%を意味し、約5%は4.5%〜5.5%を意味し、約10%は9%〜11%を意味し、約40%は36%〜44%を意味する。
【００４３】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、活性成分の塩を示し、本明細書に記載の化合物でみつかる、特定の置換基に応じて、適切な酸又は酸誘導体との反応によって調製される。薬学的に許容される塩には、限定されないが、ジメシレート一水和物塩、二塩酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩及び二塩酸塩である。より好ましくは、薬学的に許容される塩は、ジメシレート一水和物塩である。
【００４４】
本明細書において、用語「患者」は動物を示す。好ましくは、「患者」は哺乳動物を示す。用語哺乳動物には、ハツカネズミ、クマネズミ、イヌ、ウサギ、ブタ、サル、ウマ、及びヒト等の動物が含まれる。より好ましくは、患者はヒトである。
【００４５】
用語「即放性組成物」は、急速に崩壊し、30分で85%より多く放出する、活性成分の組成物を示す。
本明細書において、用語「不純物」は、製剤原料として定められる化学物質ではない、製剤原料の任意の成分を示し、更に製剤製品について、配合成分ではない、任意の成分を示す。
【００４６】
本発明の即放性医薬組成物は、アルツハイマー病、及び注意欠陥多動性、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症等の、他の記憶障害及び認知障害の治療又は予防に用いることができる。本発明の即放性医薬組成物は、前述の障害を治療、又は予防するために、哺乳動物(とりわけ、ヒト)の被験者に、有効な量で経口投与することができる。
【００４７】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物を含む即放性医薬組成物の有効な用量は、約5mg〜約200mgである。即放性医薬組成物は、患者の症状に基づいて、1日につき1〜3回投与することができる。本発明の即放性医薬組成物の全質量は、約100mg〜600mgである。
【００４８】
化合物1は、我々の実験結果に基づき、BCS分類により、類Iに属し、したがって、化合物1の粒径は、患者の治療において影響を及ぼさない。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、以下を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５０】
【表１】
2019529471.tif 000040
【００５１】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2質量%〜約3質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５２】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約10質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５３】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５４】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約50質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５５】
更に他の実施形態において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約30質量%〜約60質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５６】
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約40質量%〜約80質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５７】
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約70質量%〜約90質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５８】
更に他の実施形態において、本発明は、希釈剤約20質量%〜約40質量%を含む即放性医薬組成物に関連する。
【００５９】
更に他の実施形態において、本発明は、タブレット又はカプセルの形態の即放性医薬組成物に関連する。
【００６０】
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(f)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００６１】
更に他の実施形態において、本発明は、即放性タブレットであって、そのタブレットが、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素約0.5%〜約1%、
(e)ポビドン0%〜約10%、
(f)クロスポビドン0%〜約5%、及び
(g)クエン酸0%〜約2%
を含む、タブレットに関連する。
【００６２】
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約40質量%〜約80質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６３】
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約70質量%〜約90質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６４】
更に他の実施形態において、本発明は、微結晶性セルロース約20質量%〜約40質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６５】
更に他の実施形態において、本発明は、クロスポビドン約2質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６６】
更に他の実施形態において、本発明は、クエン酸約1質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６７】
更に他の実施形態において、本発明は、ポビドン約4質量%を含む、即放性医薬組成物に関連する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害の治療のために、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を使用する方法に関連する。
【００６９】
更に他の態様において、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、総合失調症、レビー小体型認知症、血管性認知症、又は前頭側頭型認知症から選択される、記憶障害及び認知障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、及び1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む即放性医薬組成物を患者に投与する工程を含む、方法に関連する。
【００７０】
即放性医薬組成物を調製する方法
他の態様において、本発明は、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩を含む即放性医薬組成物を調製する方法に関連する。
【００７１】
即放性医薬組成物を調製する方法は、2種の方法、a)直接圧縮法、及びb)湿式造粒法を含む。
【００７２】
一実施形態において、直接圧縮法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
b)ふるいにかけた活性成分、及び1種又は2種の希釈剤を混合する工程と、
c)潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、及び酸性化剤を計量し、ふるい番号40でふるいにかける工程と、
d)工程(c)で得られた混合物を工程(b)に加え、混合物を5〜20分間ブレンドして、均一な混合物を生成する工程と、
e)潤滑ブレンドを圧縮して所定の剤形を得る工程と
を含む。
【００７３】
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
【００７４】
他の実施形態において、湿式造粒法を用いた即放性医薬組成物を調製する方法は、以下の工程:
a)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を計量する工程と、
b)計量された材料をふるい番号40でふるいにかける工程と、
c)ふるいにかけた活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤を、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
d)結合剤を計量し、所定の量の精製水に溶解させる工程と、
e)活性成分、希釈剤、及び超崩壊剤をRMGへ移す工程と、
f)結合剤溶液をRMGへ滴下で添加して、凝集体(cohesive mass)を形成する工程と、
g)50℃の箱型乾燥機でブレンドを乾燥させる工程と、
h)ブレンドを18番メッシュに通過させて、顆粒を形成する工程と、
i)潤滑剤及び流動促進剤を計量し、ふるい番号40を通過させる工程と、
j)工程(h)で得られた混合物を工程(i)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドする工程と、
k)潤滑ブレンドを圧縮して、所定の剤形を得る工程と
を含む。
【００７５】
上記の得られた剤形は、場合により、当分野で既知の方法によって、ポリマー、溶媒、及び着色剤で被覆されてもよい。
【００７６】
略称:
AUC:濃度曲線下面積
Cmax:最大血漿中濃度
HDPE:高密度ポリエチレン
HPMC:ヒドロキシプロピルメチルセルロース
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
kg:キログラム
LC-MS/MS:液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
ng:ナノグラム
N:正常
rpm:毎分回転数
RMG:高速ミキサー造粒機
Tmax:最大血漿中濃度の時間
T1/2:半減期
℃:摂氏温度
%W/W:質量/質量パーセント
UV:紫外線
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は、本発明の、好ましい実施形態を説明するためにもたらされるが、本発明の範囲を限定しようというものではない。
【００７８】
(実施例1)
化合物1IRタブレットの医薬組成物
以下に示した表の成分範囲(%w/w)、及び前述の調製する方法で説明された手順を用いることによって、1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物のIRタブレットを調製する。
【００７９】
【表２】
2019529471.tif 000041
【００８０】
(実施例2)
直接圧縮法を用いてIRタブレットを調製する方法
5mg用量IRタブレットの組成物
【００８１】
【表３】
2019529471.tif 000042
【００８２】
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を2.47%、Avicel PH102を96.03%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1及びAvicel PH102を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物を、ステアリン酸マグネシウム(1%)及びaerosil(0.5%)に加え、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ(round concave punch)及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
【００８３】
実施例3〜実施例52を、適切な量の、活性成分、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、及び酸性化剤含有/酸性化剤非含有を用いることによって、実施例2の調製する方法に従って調製する。
【００８４】
(実施例3〜実施例16)
25mg用量IRタブレットの組成物
【００８５】
【表４】
2019529471.tif 000043
【００８６】
【表５】
2019529471.tif 000044
【００８７】
【表６】
2019529471.tif 000045
【００８８】
【表７】
2019529471.tif 000046
【００８９】
【表８】
2019529471.tif 000047
【００９０】
【表９】
2019529471.tif 000048
【００９１】
【表１０】
2019529471.tif 000049
【００９２】
(実施例17〜実施例38)
50mg用量IRタブレットの組成物
【００９３】
【表１１】
2019529471.tif 000050
【００９４】
【表１２】
2019529471.tif 000051
【００９５】
【表１３】
2019529471.tif 000052
【００９６】
【表１４】
2019529471.tif 000053
【００９７】
【表１５】
2019529471.tif 000054
【００９８】
【表１６】
2019529471.tif 000055
【００９９】
【表１７】
2019529471.tif 000056
【０１００】
【表１８】
2019529471.tif 000057
【０１０１】
【表１９】
2019529471.tif 000058
【０１０２】
【表２０】
2019529471.tif 000059
【０１０３】
【表２１】
2019529471.tif 000060
【０１０４】
(実施例39〜実施例43)
75mg用量IRタブレットの組成物
【０１０５】
【表２２】
2019529471.tif 000061
【０１０６】
【表２３】
2019529471.tif 000062
【０１０７】
【表２４】
2019529471.tif 000063
【０１０８】
(実施例44〜実施例50)
100mg用量IRタブレットの組成物
【０１０９】
【表２５】
2019529471.tif 000064
【０１１０】
【表２６】
2019529471.tif 000065
【０１１１】
【表２７】
2019529471.tif 000066
【０１１２】
【表２８】
2019529471.tif 000067
【０１１３】
(実施例51〜実施例52)
150mg用量及び200mg用量のIRタブレットの組成物
【０１１４】
【表２９】
2019529471.tif 000068
【０１１５】
(実施例53)
湿式造粒法を用いたIRタブレットの調製
50mgIRタブレットの組成物
【０１１６】
【表３０】
2019529471.tif 000069
【０１１７】
IRタブレットを調製する方法
全ての成分を正確に計量し(化合物1を24.67%、Avicel PH102を66.83%、及びクロスポビドンを3%)、ふるい番号40を用いてふるいにかけた。ふるいにかけた化合物1、Avicel PH102、及びクロスポビドンを、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。得られた混合物をRMGに移し、ポビドン結合剤溶液(ポビドン(4%)を精製水中に溶解させた)をRMGへ滴下で添加して、凝集体を形成した。得られたブレンドを、50℃の箱型乾燥機で乾燥させた。乾燥させたブレンドを、18番メッシュに通過させて、顆粒を形成した。得られた顆粒を、ステアリン酸マグネシウム及びaerosilと混合し、その混合物を、八角ブレンダーで10分間ブレンドした。潤滑ブレンドを、回転圧縮機で、9mmの丸形凹型パンチ及びダイスを用いて圧縮して、タブレット300mgを得た。
【０１１８】
(実施例54〜実施例55)
以下の実施例は、実施例53の調製する方法に従って調製される。
【０１１９】
50mgIRタブレットの組成物
【０１２０】
【表３１】
2019529471.tif 000070
【０１２１】
(実施例56)
IRタブレットの溶出研究
溶出研究は、本発明の即放性タブレットが、様々な時間間隔で、活性成分の放出%を示すように行った。
【０１２２】
プロトコル:
溶出を、米国薬局方の一般的な手順に従って、溶出装置II(パドル法)を用いて実施した。IRタブレットを、パドルスピード50rpm/100rpmで、37℃で、900mLの、疑似胃液(pH1.2)、0.1N塩酸、又は水に入れ、溶解した活性成分の量を(とりわけ、255nmのUVを用いて、又はHPLC、波長220nmを用いて)15分及び30分で測定した。
【０１２３】
結果:
IRタブレットの溶出研究のデータを、以下に表にまとめる。
【０１２４】
【表３２】
2019529471.tif 000071
【０１２５】
(実施例57)
IRタブレットの安定性研究
安定性研究は、様々な貯蔵条件の下、即放性タブレットの安定性、及び本発明の不純物プロファイルを調べるように行った。
【０１２６】
安定性研究は、周囲温度、40℃/75%RH及び60℃のオーブンで6ヶ月間実施した。
【０１２７】
プロトコル:
即放性タブレットを、様々な貯蔵条件で、乾燥剤を含むポリエチレンライナーでHDPEボトルに6ヶ月の間詰めた。試料を、純度について、HPLCを用いて分析した。
【０１２８】
結果:
溶出:
加速貯蔵条件で、様々な時点の、実施例の溶出データを、以下に表にまとめる。
【０１２９】
【表３３】
2019529471.tif 000072
【０１３０】
結論:
加速貯蔵条件(すなわち、温度40±2℃、相対湿度(RH)75±5%)で6ヶ月間貯蔵した後、IRタブレットの溶出の有意な変化は観測されなかった。
【０１３１】
純度:
1日でのIRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
【０１３２】
【表３４】
2019529471.tif 000073
【０１３３】
様々な貯蔵条件の下、6ヶ月の終わりの、IRタブレットの純度を、以下に表にまとめる。
【０１３４】
【表３５】
2019529471.tif 000074
【０１３５】
結論:
様々な貯蔵条件で、活性成分の純度の有意な変化は観測されなかった。上記安定性データからの証拠として、本発明の即放性タブレットの活性成分は、加速貯蔵条件で、少なくとも6ヶ月は安定である。
【０１３６】
(実施例58)
IRタブレットのin-vivo薬物動態研究
イヌの薬物動態研究を行って、化合物1の溶出データを確かめる。
【０１３７】
イヌの薬物動態研究の実験手順
オスのビーグル犬(10±2kg)を、実験用動物として用いた。それぞれのイヌを、個別のケージに保管した。動物を、経口投与(p.o)の前に一晩中絶食させ、投与後2時間に食物ペレットを与えた。2匹のビーグル犬に、実施例48に開示された医薬組成物で調製されたIRタブレットを経口投与した(約11mg/kg)。
【０１３８】
それぞれの時点で、血液(0.5mL)を、橈側皮静脈を介して採取した。採取した血液を、抗凝血剤としてヘパリン10μLを含む、ラベル付けしたエッペンドルフチューブに移した。典型的には、血液試料を、以下の時点:投与前、投与(n=2)後、0.25時間、0.5時間、1時間、1.5時間、2時間、3時間、5時間、7時間、12時間、24時間、30時間、及び48時間で採取した。血液を、4000rpmで10分間、遠心分離機にかけた。血漿を分離し、分析まで-20℃で貯蔵した。血漿中の活性成分濃度を、有効なLC-MS/MS法によって、好適な抽出技術を用いて、定量化した。活性成分を、較正範囲約0.2〜200ng/mLで定量化した。
【０１３９】
薬物動態パラメーターCmax、Tmax、AUC0-t、及びT1/2は、標準の非コンパートメントモデルPhoenix WinNonlin6.2バージョンソフトウェア製品を用いて計算した。
【０１４０】
この研究の結果を、以下に表にまとめる。
【０１４１】
【表３６】
2019529471.tif 000075
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
合わせて100質量%で、
a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩、約2%〜約60%、
b)希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約36%〜約97%;但し、前記希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース無水物、マンニトール、デンプン、及びイソマルトからなる群から選択される、
c)潤滑剤、約0.5%〜約2%;但し、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである、
d)流動促進剤、約0.5%〜約1%;但し、前記流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である、
e)結合剤、0%〜約10%;但し、前記結合剤は、ポビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、
f)崩壊剤、0%〜約5%;但し、前記崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選択される、
g)酸性化剤、0%〜約2%;但し、前記酸性化剤はクエン酸である、
を含む、即放性医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約36%〜約97%;但し、前記希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース無水物、マンニトール、デンプン、及びイソマルトからなる群から選択される、
(c)潤滑剤、約0.5%〜約2%;但し、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである、
(d)流動促進剤、約0.5%〜約1%;但し、前記流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である、
(e)結合剤、0%〜約10%;但し、前記結合剤は、ポビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、
(f)崩壊剤、0%〜約5%;但し、前記崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選択される、
(g)酸性化剤0%〜約2%;但し、前記酸性化剤はクエン酸である
を含む、請求項1に記載の即放性医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、合わせて100質量%で、
1)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約3%、(b)希釈剤、約95%〜約97%、(c)潤滑剤、約1%、及び(d)流動促進剤、約0.5%;
2)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約11%〜約38%、(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約61%〜約87%、(c)潤滑剤、約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、(e)崩壊剤、約2%、及び(f)酸性化剤、約1%;
3)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約24%〜約38%、(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約61%〜約72%、(c)潤滑剤、約1%〜約1.25%、(d)流動促進剤、約0.5%、及び(e)崩壊剤、約2%;
4)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約37%〜約51%、(b)希釈剤、約45%〜約60%、(c)潤滑剤、約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、(e)崩壊剤、約2%、及び(f)酸性化剤、約1%;
5)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約36%〜約60%、(b)希釈剤、約36%〜約62%、(c)潤滑剤、約0.5%〜約1%、(d)流動促進剤、約0.5%、及び(e)崩壊剤、約2%;並びに
6)(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約11%〜約38%、(b)希釈剤、約61%〜約72%、(c)結合剤、約2%〜約5%、(d)潤滑剤、約1%、(e)流動促進剤、約0.5%、及び(f)崩壊剤、約2%〜約4%
からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の即放性医薬組成物。
【請求項４】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドール、又はその薬学的に許容される塩の用量が、約5mg〜約200mgである、請求項1から3のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が、タブレット又はカプセルの形態である、請求項1から4のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、
i)クロロ不純物、0.5%未満、
ii)未知の不純物、0.5%未満、
iii)全不純物、1%未満
を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項７】
1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物の純度が、約99.3%である、請求項1から3のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、
i)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約99.3%、
ii)クロロ不純物、0.5%未満、
iii)未知の不純物、0.5%未満、
iv)全不純物、1%未満
を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項９】
前記1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物が、100rpmの回転パドルで、900mLの溶出溶媒、0.1Nの塩酸又は水を用いて、37℃で試験した場合に、30分以内に約85%〜約100%放出される、請求項1から3のいずれか一項に記載の即放性医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
(b)1種の希釈剤又は合わせて2種の希釈剤、約36%〜約97%;但し、前記希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース水和物、ラクトース無水物、マンニトール、デンプン、及びイソマルトからなる群から選択される、
(c)潤滑剤、約0.5%〜約2%;但し、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである、
(d)流動促進剤、約0.5%〜約1%;但し、前記流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である、
(e)結合剤、0%〜約10%;但し、前記結合剤は、ポビドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される、
(f)崩壊剤、0%〜約5%;但し、前記崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選択される、
(g)酸性化剤、0%〜約2%;但し、前記酸性化剤はクエン酸である、
を含む、請求項1に記載の即放性タブレット組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、合わせて100質量%で、
(a)1-[(2-ブロモフェニル)スルホニル]-5-メトキシ-3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-インドールジメシレート一水和物、約2%〜約60%、
(b)微結晶性セルロース、約36%〜約97%、
(c)ステアリン酸マグネシウム、約0.5%〜約2%、
(d)コロイド状二酸化ケイ素、約0.5%〜約1%、
(e)ポビドン、0%〜約5%、
(f)クロスポビドン、0%〜約4%、及び
(g)クエン酸、0%〜約2%
を含む、請求項10に記載の即放性タブレット組成物。
【請求項１２】
即放性タブレットの全質量が約100mg〜600mgである、請求項10又は請求項11に記載の即放性タブレット組成物。
【国際調査報告】
2019529471.tif 000076
2019529471.tif 000077