(57)【要約】  本発明はデオキシコール酸を有効成分に含む脱毛の予防、改善、または治療用組成物を提供する。デオキシコール酸は毛嚢細胞の増殖と成長を促進して、窮極的に発毛効果を示すので、本発明の組成物を脱毛防止剤、育毛剤、または発毛剤に使用することができる。【選択図】図１
2019509333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分に含む、脱毛の予防、改善、または治療用薬剤学的組成物。
【請求項２】
デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分に含む、脱毛の予防または改善用医薬外品組成物。
【請求項３】
デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分に含む、脱毛の予防または改善用化粧料組成物。
【請求項４】
前記組成物は、脱毛防止、育毛、または発毛用であることを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、皮膚外用剤であることを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、トニック、スプレー、クリーム、ローション、エアロゾル、オイル、溶液、懸濁液、ジェル、軟膏、パスタ剤、エマルジョン、リニメント剤、ペースト、錠剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、及び顆粒剤で構成されたグループから選択される剤形を有することを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記デオキシコール酸は毛嚢細胞の増殖または成長を促進することを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は有効成分としてポリフェノールをさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリフェノールはレスベラトロールであることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
有効成分としてデオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を含む組成物を対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、脱毛の予防または改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分に含む脱毛の予防、改善、または治療用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
最近、脱毛症状は外形的イメージに対する関心の増加によって生じた最も大きい悩み事のうちの１つである。脱毛は普通４０−５０代男性の悩み事のみに感じてきたが、現在は２０−３０代脱毛患者が急騰しており、女性脱毛も増加している趨勢である。このような脱毛症状は現代人の食生活の不均衡、有害な空気、汚染された飲料水、酸性雨、及びストレスなど、多い環境的な要因により激しくなっている。これによって、脱毛症状を予防及び治療するために多くの研究が進行中である。
【０００３】
毛髪の周期は、毛髪を成長させる成長期（ａｎａｇｅｎ）、成長を終了し毛球部が縮小する時期である退化期（ｃａｔａｇｅｎ）、毛乳頭が活動を止めて毛髪を頭皮に留まるようにする時期である休止期（ｔａｌｏｇｅｎ）、及び毛乳頭が活動を始めたりまたは新しい毛髪を発生させて古い毛髪を脱毛させたりする時期である発生器に分けられる。
【０００４】
成長期（Ａｎａｇｅｎ  Ｓｔａｇｅ；２−７年）は毛髪が成長する期間で、また毛髪が毛球から毛胞に出て行こうとする毛髪生成段階と、硬いケラチンが毛嚢のなかで作られる段階とに分けられる。毛髪は退行期まで自家成長を続ける。
【０００５】
退行期（Ｃａｔａｇｅｎ  Ｓｔａｇｅ；２−３週）は、成長期が終わり、毛髪の形態を維持しながら代謝過程が遅くなる時期で、この段階ではケラチンを作り出さない。退化期は全体毛髪の１％を占める。この際、毛球部が収縮して毛乳頭に分けられて、毛嚢に囲まれて上方に上がり、細胞分裂は停止状態である。
【０００６】
休止期（Ｔａｌｏｇｅｎ  Ｓｔａｇｅ；３ヶ月）は、毛乳頭が萎縮し毛嚢が徐々に縮こまれ、毛根が上方に押されて上がって抜ける。毛髪がなくなる時期であって、次の成長期段階が始まるまでの寿命は３−４ヶ月である。
【０００７】
正常な人が成長期状態の毛髪が多いことに比べて、脱毛症（Ａｌｏｐｅｃｉａ）である人は休止期状態の毛髪が多くて目で見える脱毛現象が示されるようになる。脱毛が進行されるほど成長期の期間が短くなり、これによって毛髪はますます小型化される。したがって、脱毛の治療のためには休止期状態の毛嚢が成長期に速く行くことができるようにし、短くなった成長期を増やしてくれることが重要である。
【０００８】
現在、毛髪成長促進製剤としてＦＤＡで承認したミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ、経皮塗布剤）とフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ、経口服用剤）の２種類がある。ミノキシジルは抗高血圧用経口薬剤に使われたが、この薬剤を服用した患者で多毛症が表れることが観察されて、現在、頭皮塗布用に男性型脱毛症に使われている。ミノキシジルはピリミジン誘導体で、頭皮の血管を拡張させて局所的に血流を増加させ、毛母細胞を活性化させて脱毛進行を鈍くして、産毛を育つようにする効果があって、現在、脱毛治療剤に広く使われている。フィナステリドはタイプＩＩ  ５α−還元酵素（ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を抑制することによって脱毛を予防し、毛髪の成長を増進させる男性型アンドロゲン性脱毛症治療の最初の経口治療剤であって、１９９７年ＦＤＡ承認後、現在、全世界約２６０万名が使用している。
【０００９】
しかしながら、ミノキシジルは体重増加、浮腫、心臟搏動増加、狭心症、皮膚炎、及びかゆみなどの副作用が報告されており、フィナステリドの場合には男性性機能障害のような副作用が臨床事例に報告されていて、使用が制約的であるか、または患者自らが薬物に対する拒否感を示す問題点がある。これによって、天然素材から由来した安全な脱毛予防及び発毛促進物質に対する消費者の関心が高まっており、これに対する研究も活発になされている趨勢である。
【００１０】
本明細書の全体に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容はその全体として本明細書に参照として挿入されて本発明が属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは脱毛の予防、改善、または治療剤を開発するために研究努力した。その結果、胆汁酸の１つであるデオキシコール酸が毛嚢細胞の成長及び増殖を促進させて、究極的に発毛効果を示すことを確認することによって、本発明を完成した。
【００１２】
したがって、本発明の目的は脱毛の予防、改善、または治療用薬剤学的組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、脱毛の予防または改善用医薬外品組成物を提供することにある。
【００１４】
本発明の更に他の目的は、脱毛の予防または改善用化粧料組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的及び利点は、以下の発明の詳細な説明、請求範囲、及び図面により、一層明確になる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一態様によれば、本発明はデオキシコール酸を有効成分に含む脱毛の予防、改善、または治療用薬剤学的組成物を提供する。
【００１７】
本発明の他の一態様によれば、本発明はデオキシコール酸を有効成分に含む脱毛の予防または改善用医薬外品組成物を提供する。
【００１８】
本発明の他の一態様によれば、本発明はデオキシコール酸を有効成分に含む脱毛の予防または改善用化粧料組成物を提供する。
【００１９】
本発明者らは脱毛の予防、改善、または治療剤を開発するために研究努力した。その結果、胆汁酸の１つであるデオキシコール酸が毛嚢細胞の成長及び増殖を促進させて、究極的に発毛効果を示すことを確認した。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の特徴及び利点を要約すれば、次の通りである：
（ａ）本発明はデオキシコール酸を有効成分に含む脱毛の予防、改善、または治療用組成物を提供する。
（ｂ）デオキシコール酸は毛嚢細胞の増殖と成長を促進して、窮極的に発毛効果を示すので、本発明の組成物を脱毛防止剤、育毛剤、または発毛剤として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】Ｔ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ）、ＴＤ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋デオキシコール酸１ｍｇ／ｍｌ）、及びＴＦ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋フィナステリド１ｍｇ／ｍｌ）の脱毛部位の面積変化を示す。
【図２】Ｔ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ）、ＴＤ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋デオキシコール酸１ｍｇ／ｍｌ）、及びＴＦ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋フィナステリド１ｍｇ／ｍｌ）の毛嚢細胞の数を示す。
【図３】Ｔ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ）、ＴＲ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋レスベラトロール１ｍｇ／ｍｌ）、ＴＦ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋フィナステリド１ｍｇ／ｍｌ）、及びＴＲＦ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋レスベラトロール１ｍｇ／ｍｌ＋フィナステリド１ｍｇ／ｍｌ）の脱毛部位の面積変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の有効成分であるデオキシコール酸はＣ２４Ｈ４０Ｏ４の分子式で表現される胆嚢汁の中に存在する胆汁酸（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ）の１つであって、コール酸から由来する代表的な２次胆汁酸である。本明細書では前記デオキシコール酸の範囲にその塩も含まれるものとして解釈される。
【００２３】
本明細書で使われた用語、“脱毛”は頭皮から毛髪が脱落する現象または毛髪が薄いか、または細くなる状態を意味する用語であって、脱毛症と混用できる用語である。前記脱毛症には、男性ホルモン性脱毛症（男性型脱毛症）、円形脱毛症、休止期脱毛症、薬剤性脱毛症、機械的脱毛症、皮膚疾患に伴われる脱毛症、及び瘢痕性脱毛症が含まれる。したがって、本明細書で使われた用語“脱毛”はその発生の直・間接的な原因を問わず、当業界で脱毛として分類される全ての症状を含む意味として理解されるべきである。
【００２４】
本発明の一具現例によれば、本発明の組成物は、脱毛防止、育毛または発毛用である。前記用語、“脱毛防止”とは、前述したような脱毛現象を予防し抑制することを意味し、用語“育毛（養毛）”とは、髪の毛を太くて健康にするなど、成長期の毛髪の寿命を増やして髪の毛が豊かに見えるようにすることを意味し、用語“発毛”とは、新たな毛髪の生成を誘導または促進することを意味する。したがって、本発明の組成物は、脱毛防止剤、育毛剤（養毛剤）及び／又は発毛剤（発毛促進剤）として利用できる。
【００２５】
本発明の組成物は、製品の形態（薬剤学的組成物、医薬外品組成物、または化粧料組成物）によって適切な形態に製剤化できる。例えば、本発明の組成物は、トニック、スプレー、クリーム、ローション、エアロゾル、オイル、溶液、懸濁液、ジェル、軟膏、パスタ剤、エマルジョン、リニメント剤、ペースト、錠剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、及び顆粒剤で構成されたグループから選択される剤形を有することができる。
【００２６】
本発明の一具現例によれば、本発明の組成物は皮膚外用剤である。
【００２７】
本発明の組成物は有効成分として前述したデオキシコール酸の他に追加成分をさらに含むことができる。
【００２８】
本発明の一具現例によれば、本発明の組成物に追加的に含まれる有効成分はポリフェノールである。本発明で利用可能なポリフェノールは、例えば、レスベラトロール、プロトカテク酸、没食子酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、コーヒー酸、クロロゲン酸、クマル酸、フェルラ酸、シナピン酸、ペラルゴニジン、ペオニジン、デルフィニジン、マルビジン、ケルセチン、ミリセチン、アピゲニン、ルテオリン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、ダイドゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、カテキン、及びエピカテキンなどがある。
【００２９】
より具体的な一具現例によれば、前記ポリフェノールはレスベラトロールである。
【００３０】
本発明の一具現例によれば、本発明の組成物はデオキシコール酸を０．１−１０重量％で含む。
【００３１】
本発明の薬剤学的組成物は薬剤学的に許容される担体を含む。前記薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に用いられるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアル酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の薬剤学的組成物は前記成分の以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などを追加で含むことができる。適合した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈ  ｅｄ．，  １９９５）に詳細に記載されている。
【００３３】
本発明の薬剤学的組成物は経口または非経口（例えば、経皮投与）で投与できる。
【００３４】
本発明の薬剤学的組成物の適合した投与量は、製剤化方法、患者の年齢、体重、性、脱毛期間、脱毛状態、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因によって多様であり、普通に熟練した医師は所望の治療または予防に効果的な投与量を容易に決定及び処方することができる。
【００３５】
本発明の薬剤学的組成物は当該発明が属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施することができる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化することによって、単位容量形態に製造されるか、または多容量容器内に内入させて製造できる。この際、剤形はオイルまたは水性媒質のうちの溶液、懸濁液、または乳化液形態であるか、またはエキス剤、散剤、坐剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤の形態であることもあり、分散剤または安定化剤を追加的に含むことができる。
【００３６】
一方、薬事法によれば、医薬外品は人体に対する作用が弱いか、または人体に直接作用せず、器具または機械でないものと、これと類似しているものとして定義され、保健福祉部の告示によれば、脱毛の防止または養毛を目的として使われる外用製剤は医薬外品に分類されている。また、化粧品法によれば、化粧品は人体を清潔・美化して魅力を添えて、容貌を明るく変化させるか、または皮膚・毛髪の健康を維持または増進するために人体に使用する物品であって、人体に対する作用が軽微なものとして定義される。
【００３７】
本発明の医薬外品または化粧料組成物は、当業界で通常的に製造されるいかなる剤形にも製造されることができ、例えば、ペースト型、ムース型、ゲル型、液状、エマルジョン型、懸濁液型、クリーム型、軟膏型、シート型、エアロゾル型、スプレー型、及びリニメント剤などの各種形態の外用剤として剤形化できる。
【００３８】
本発明の一具現例によれば、本発明の医薬外品または化粧料組成物は、ヘアーシャンプー、ヘアーリンス、ヘアトニック、ヘアーコンディショナー、ヘアーエッセンス、ヘアーローション、ヘアー栄養ローション、ヘアークリーム、ヘアー栄養クリーム、ヘアーモイスチャークリーム、ヘアーマッサージクリーム、ヘアーワックス、ヘアーエアロゾル、ヘアーパック、ヘアー石鹸、ヘアーゲル、ヘアーグレーズ、ヘアームース、またはヘアスプレーの剤形を有する。
【実施例】
【００３９】
以下、実施形態を通じて本発明をより詳細に説明する。これら実施形態は単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれら実施形態により制限されないということは当業界で通常の知識を有する者において自明である。
【００４０】
実施形態
実験材料及び実験方法
実験材料
テストステロンはｗａｋｏ  ｐｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙで購入したものであり、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、フィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）、レスベラトロール（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、及びＮＭＰ（Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）はシグマアルドリッチコリアで購入した。エタノールはＯＣＩ（株）で購入したものであり、グリセロールは（株）バイオセサンで購入した。
【００４１】
動物準備
Ｂ６ＣＢＡＦ１／ｊハイブリッドマウス（５週齢、雄、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）を１週間の間飼育室で適応させた後、６週齢から実験に用いた。
【００４２】
製剤の準備
注射用剤に使われる溶媒をエタノール１５％、ＮＭＰ５％、及びＰＢＳ８０％組成に作って、作られた溶媒に以下のような濃度で溶質を混合して溶液を製造した：Ｔ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ）、ＴＤ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋デオキシコール酸１ｍｇ／ｍｌ）、ＴＲ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋レスベラトロール１ｍｇ／ｍｌ）、ＴＦ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋フィナステリド１ｍｇ／ｍｌ）、ＴＲＦ群（テストステロン１０ｍｇ／ｍｌ＋レスベラトロール１ｍｇ／ｍｌ＋フィナステリド１ｍｇ／ｍｌ）。
【００４３】
動物実験
イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）を使用して呼吸麻酔を行い、襟首にテストステロン（１０ｍｇ／ｍｌ）溶液１００μｌを毎日皮下注射した。２週後からスケールバー（ｓｃａｌｅ  ｂａｒ）と共に写真を撮って脱毛面積を定量化した。テスト開始６週後、マウスをＣＯ２インキュベーターを用いて犠牲させ、実験部位の皮膚を採取してホルマリン溶液に込めてパラフィンブロックを製作し、皮膚を水平に切ってＨ＆Ｅ（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ  ＆  Ｅｏｓｉｎ）染色した後、ｍｍ２当たり毛嚢の個数を測定した。
【００４４】
実験結果
図１に示すように、デオキシコール酸処理群（ＴＤ群）はテストステロンのみ処理した群（Ｔ群）に比べて、薬物処理後３週から脱毛面積が顕著に減少しており、４週にはフィナステリド処理群（ＴＦ群）と似通った効果を示した（図１）。また、図２に示すように、デオキシコール酸処理群（ＴＤ群）でテストステロンのみ処理した群（Ｔ群）に比べて、毛嚢細胞の増殖及び成長が顕著であった（図２）。
【００４５】
図３に示すように、テストステロンのみ処理した群（Ｔ群）では２週後にも脱毛面積が持続的に増加したが、レスベラトロール処理群（ＴＲ群）とレスベラトロールとフィナステリド併用処理群（ＴＲＦ群）では脱毛面積の増加幅が顕著に減った（図３）。
【００４６】
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界の通常の知識を有する者に当たって、このような具体的な技術は単に好ましい具現例であり、ここに本発明の範囲が制限されるものでないことは明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は添付した請求項とその等価物により定義されるということができる。
【図１】
2019509333.tif 000003
【図２】
2019509333.tif 000004
【図３】
2019509333.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月8日(2018.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分に含む、脱毛の予防、改善、または治療用薬剤学的組成物。
【請求項２】
デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分に含む、脱毛の予防または改善用医薬外品組成物。
【請求項３】
デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を有効成分に含む、脱毛の予防または改善用化粧料組成物。
【請求項４】
前記組成物は、脱毛防止、育毛、または発毛用であることを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、皮膚外用剤であることを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、トニック、スプレー、クリーム、ローション、エアロゾル、オイル、溶液、懸濁液、ジェル、軟膏、パスタ剤、エマルジョン、リニメント剤、ペースト、錠剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、及び顆粒剤で構成されたグループから選択される剤形を有することを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記デオキシコール酸は毛嚢細胞の増殖または成長を促進することを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は有効成分としてポリフェノールをさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至３のうち、いずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリフェノールはレスベラトロールであることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【国際調査報告】
2019509333.tif 000006
2019509333.tif 000007
2019509333.tif 000008
2019509333.tif 000009
2019509333.tif 000010
2019509333.tif 000011