(57)【要約】  本発明は、乳癌及び非小細胞肺癌などのある特定の障害を治療するためのアベマシクリブとペンブロリズマブとの組み合わせ、ならびにこの組み合わせを使用する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、乳癌を治療する方法。
【請求項２】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、乳癌を治療する方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、方法。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、乳癌を治療する方法。
【請求項５】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、乳癌を治療する方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせされて前記患者へ投与される、方法。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記乳癌が、HＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、非小細胞肺癌の治療方法。
【請求項１０】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、方法。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、請求項９または１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、非小細胞肺癌の治療方法。
【請求項１３】
３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、方法。
【請求項１４】
前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、請求項１２または１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記非小細胞肺癌が、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌である、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体が、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体が、ペンブロリズマブである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−１抗体と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療のためのキット。
【請求項２０】
前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−１抗体と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療のためのキット。
【請求項２３】
前記非小細胞肺癌が、ＫＲＡＳ変異体ＰＤ−Ｌ１＋である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌である、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記抗体が、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２６】
前記抗体が、ペンブロリズマブである、請求項１９または２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
ペンブロリズマブである抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む、乳癌の治療のためのキット
【請求項２８】
前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】
前記乳癌がＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、請求項２７に記載のキット。
【請求項３０】
ペンブロリズマブである抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む、非小細胞肺癌の治療のためのキット
【請求項３１】
前記非小細胞肺癌が、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌である、請求項３０に記載のキット。
【請求項３３】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
【請求項３４】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
【請求項３５】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
【請求項３６】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合されて前記患者へ投与される、組合せ物。
【請求項３７】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
【請求項３８】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
【請求項３９】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
【請求項４０】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
【請求項４１】
乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４２】
乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４３】
乳癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４４】
乳癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４５】
非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４６】
非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４７】
非小細胞肺癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４８】
非小細胞肺癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項４９】
乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５０】
乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５１】
乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５２】
乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５３】
非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５４】
非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５５】
非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５６】
非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項５７】
前記乳癌がＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の組合せ物、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載のペンブロリズマブ、または請求項４９〜５２のいずれか一項に記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項５８】
前記乳癌がＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の組合せ物、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載のペンブロリズマブ、または請求項４９〜５２のいずれか一項に記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項５９】
前記非小細胞肺癌がＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の組合せ物、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載のペンブロリズマブ、または請求項５３〜５６のいずれか一項に記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項６０】
前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の組合せ物、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載のペンブロリズマブ、または請求項５３〜５６のいずれか一項に記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と、ペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体との組み合わせ、及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または乳癌などのある特定の障害を治療するためのこの組み合わせの使用方法に関する。
【０００２】
ＮＳＣＬＣは、肺癌の最も一般的なタイプである。肺癌の約８５％は、非小細胞肺癌である。扁平上皮癌、腺癌、及び大細胞癌はすべて、非小細胞肺癌のサブタイプである。ＫＲＡＳ変異は、肺腺癌患者の約２０％〜３０％に存在し、ＫＲＡＳは、肺癌における最も一般的な再発性癌遺伝子変異のうちの１つである。
【０００３】
乳癌は、世界中の女性において最も一般的な癌である。乳癌は、女性における癌死の主要因でもある（約４５０，０００例／年）。転移性乳癌（ｍＢＣ）は、癌が乳房を越えて身体の他の部分に広がると発症する。最初にｍＢＣと診断された患者に加えて、早期乳癌と診断された女性のほぼ３０％が最終的にｍＢＣを発症することになっている。ｍＢＣと診断された患者は、２〜４年の生存期間中央値に直面しており、ｍＢＣは現在不治のままである。
【０００４】
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、［５−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］−アミンは、抗腫瘍活性を有する、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６細胞周期経路を標的とするＣＤＫ阻害薬である。塩形態を含む、アベマシクリブ、ならびにこの化合物を製造し、癌、特に乳癌及び肺癌の治療用を含む、この化合物を使用する方法は、ＷＯ２０１０／０７５０７４に開示されている。アベマシクリブは、乳癌及びＮＳＣＬＣのいずれにおいても臨床的活性も示してきた。アベマシクリブは、次の構造を有する：
【化１】
2019516767.tif 000002
ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））は、プログラム死受容体１型（ＰＤ−１）に対するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブならびにこの化合物を作製及び使用する方法は、ＷＯ２００８／１５６７１２に開示されている。ペンブロリズマブは、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２へのＰＤ−１の結合を阻害することが示されてきており、種々の臨床試験において試験されてきた。（ＷＯ２００８／１５６７１２及びＨａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２０１３）３６９：２）。ペンブロリズマブは、切除不能または転移性の黒色腫に罹患している患者、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）認可の試験によって判定されるように腫瘍でのＰＤ−Ｌ１発現が高く、ＥＧＦＲゲノム腫瘍異常もＡＬＫゲノム腫瘍異常もなく、従来の全身化学療法処置を受けていない転移性ＮＳＣＬＣ患者、及び白金含有化学療法の途中または後に疾患の進行があった転移性ＮＳＣＬＣ患者の治療のために、ＦＤＡによって認可されている。ＥＧＦＲゲノム腫瘍異常またはＡＬＫゲノム腫瘍異常のある患者は、ペンブロリズマブを受ける前に、これらの異常についてＦＤＡ認可の療法の途中で疾患進行があるはずである。ペンブロリズマブは、白金含有化学療法の途中または後に疾患の進行がある、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）に罹患している患者、ならびに難治性の従来のホジキンリンパ腫に罹患している成人患者及び小児患者、または３本以上の従来の療法ラインの後に再発した成人患者及び小児患者に対しても認可されている。
【０００５】
ＣＤＫ４の阻害薬及び６つの阻害薬及びＰＤ−１阻害薬の組み合わせは、当技術分野で熟慮されてきた。例えば、ＷＯ１６０４０８８０、ＷＯ１６０４０８８２、ならびにＮＣＴ０２７７９７５１及びＮＣＴ０２０７９６３６を参照されたい（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【０００６】
乳癌及び非小細胞肺癌に対する治療法は依然として不明瞭なままであり、これらの容態を治療するのに有効であることが判明し得る、より多くの異なる療法についての必要性が存在する。こうした癌に関与する利用可能なデータ及び重要な経路を考慮すると、アベマシクリブとラムシルマブとの組み合わせは、患者にとって新しい治療選択肢を提供し得る。
【０００７】
本発明の一態様によると、患者へ以下を投与することを含む、乳癌を治療する方法が提示される：
（１）３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントを２１日サイクルの１日目に投与することと、
（２）１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与すること、あるいは
（３）１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与すること。
【０００８】
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３の軽鎖（ＬＣ）アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖（ＨＣ）アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。好ましくは、乳癌は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト表皮成長因子受容体２型陰性（ＨＥＲ２−）の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌は、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト表皮成長因子受容体２型陽性（ＨＥＲ２＋）の転移性乳癌である。
【０００９】
本発明の別の態様によると、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、乳癌を治療する方法が提示される。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のＬＣＶＲアミノ酸配列及び配列番号２のＨＣＶＲアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。好ましくは、乳癌は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００１０】
本発明の別の態様によると、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、非小細胞肺癌を治療する方法が提示される。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のＬＣＶＲアミノ酸配列及び配列番号２のＨＣＶＲアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。好ましくは、非小細胞肺癌は、（Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子相同体）ＫＲＡＳ変異を有しており、プログラム細胞死リガンド１型陽性（ＰＤ−Ｌ１＋）であり、すなわち（ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋）である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００１１】
本発明の別の態様によると、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、非小細胞肺癌を治療する方法が提示される。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のＬＣＶＲアミノ酸配列及び配列番号２のＨＣＶＲアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ペンブロリズマブである。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００１２】
本発明の別の態様によると、有効量のペンブロリズマブと、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを患者に投与することを含む、患者においてＮＳＣＬＣまたは乳癌からなる群より選択される癌を治療する方法であって、アベマシクリブまたはその塩の初期投与は、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わせて患者に投与される。好ましくは、癌はＮＳＣＬＣである。好ましくは、癌は乳癌である。好ましくは、アベマシクリブまたはその塩の投与は、アベマシクリブもしくはその塩、及び／またはペンブロリズマブの副作用を軽減するために、治療担当医によって判断された時間、停止される。好ましくは、アベマシクリブまたはその塩の投与は、ペンブロリズマブとの組合せ投与の開始後に停止され、アベマシクリブまたはその塩を投与することなくペンブロリズマブの投与が継続される。好ましくは、アベマシクリブまたはその塩は、およそ１２時間毎に１５０ｍｇで経口投与される。好ましくは、アベマシクリブまたはその塩は、およそ１２時間毎に１００ｍｇで経口投与される。
【００１３】
本発明の別の態様によると、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む抗体またはその抗原結合フラグメントと、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療のためのキットが提示される。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のＬＣＶＲアミノ酸配列及び配列番号２のＨＣＶＲアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、ペンブロリズマブである。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００１４】
本発明の別の態様によると、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む抗体またはその抗原結合フラグメントと、アベマシリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療のためのキットが提示される。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のＬＣＶＲアミノ酸配列及び配列番号２のＨＣＶＲアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、ペンブロリズマブである。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００１５】
本発明の別の態様によると、ペンブロリズマブ及びを１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、乳癌の治療のためのキットが提示される。好ましくは、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩は、錠剤である。また、好ましくは、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩は、カプセル剤である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００１６】
本発明の別の態様によると、ペンブロリズマブ及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩および１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、非小細胞肺癌の治療のためのキットが提示される。好ましくは、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩は、錠剤である。また、好ましくは、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩は、カプセル剤である。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療のための組合せ物であって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００１８】
本発明の別の態様によると、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療のための組合せ物であって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００１９】
本発明の別の態様によると、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療のための組合せ物であって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩が、ペンブロリズマブと組み合わされて患者へ投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００２０】
本発明の別の態様によると、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療のための組合せ物であって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００２１】
本発明の別の態様によると、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００２２】
本発明の別の態様によると、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００２３】
本発明の別の態様によると、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩が、ペンブロリズマブと組み合わされて患者へ投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００２４】
本発明の別の態様によると、２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩が、ペンブロリズマブと組み合わされて患者へ投与される、組合せ物が提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００２５】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブが提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である。
【００２６】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブが提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００２７】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者へ投与される、ペンブロリズマブが提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００２８】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者へ投与される、ペンブロリズマブが提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００２９】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための２００ｍｇのペンブロリズマブであって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブが提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００３０】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための２００ｍｇのペンブロリズマブであって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブが提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００３１】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、ペンブロリズが提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００３２】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者へ投与される、ペンブロリズマブが提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００３３】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００３４】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００３５】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００３６】
本発明の別の態様によると、乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされ患者に投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が提示される。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００３７】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、ペンブロリズマブが、２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００３８】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブが提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００３９】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００４０】
本発明の別の態様によると、非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩が提示される。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００４１】
本発明は、乳癌の治療のための薬剤の製造における、２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００４２】
本発明は、乳癌の治療のための薬剤の製造における２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００４３】
本発明は、乳癌の治療のための薬剤の製造における２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００４４】
本発明は、乳癌の治療のための薬剤の製造における２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００４５】
本発明は、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００４６】
本発明は、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００４７】
本発明は、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００４８】
本発明は、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における２００ｍｇのペンブロリズマブの使用であって、薬剤が１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて投与されることになっており、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００４９】
本発明はまた、乳癌の治療のための薬剤の製造における１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、薬剤が２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて投与されることになっており、ベンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００５０】
本発明は、乳癌の治療のための薬剤の製造における１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の使用であって、薬剤が２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて投与されることになっており、ベンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日おいて１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００５１】
本発明は、乳癌の治療のための１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の使用であって、薬剤２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて投与されることになっており、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩が、ペンブロリズマブと組み合わされて患者へ投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００５２】
本発明は、乳癌の治療のための薬剤の製造における１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の使用であって、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、使用も提供する。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２−の転移性乳癌である。好ましくは、乳癌はＨＲ＋、ＨＥＲ２＋の転移性乳癌である。
【００５３】
本発明はまた、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の使用であって、薬剤が２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて投与されることになっており、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００５４】
本発明は、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の使用であって、薬剤が２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて投与されることになっており、ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００５５】
本発明はまた、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の使用であって、薬剤が２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて投与されることになっており、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００５６】
本発明は、非小細胞肺癌の治療のための薬剤の製造における１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩の使用であって、薬剤が２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて投与されることになっており、アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間はペンブロリズマブなしで患者に投与された後、アベマシクリブまたはその塩がペンブロリズマブと組み合わされて患者に投与される、使用も提供する。好ましくは、非小細胞肺癌は、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である。好ましくは、非小細胞肺癌は扁平上皮癌である。
【００５７】
別段の記載がない限り、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重鎖（ＨＣ）及び２つの軽鎖（ＬＣ）、を含む免疫グロブリン分子を指す。各鎖のアミノ末端部分は、その中に含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識を主に担う約１００〜約１１０個のアミノ酸からなる可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクタ機能を主に担う定常領域を規定する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「軽鎖可変領域」または「ＬＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲ及びフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「重鎖可変領域」「ＨＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲ及びＦＲのアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「抗原結合フラグメント」は、抗体の抗原結合フラグメント、すなわち全長抗体が結合した抗原に特異的に結合する能力を保有する抗体フラグメント、例えば、１つ以上のＣＤＲ領域を保有するフラグメントを指す。抗体結合フラグメントの例としては、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ´フラグメント、Ｆ（ａｂ´）２フラグメント、及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖抗体分子、例えば、ｓｃ−Ｆｖ、ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「キット」という用語は、少なくとも２つの別個の容器を含むパッケージであって、第１の容器がアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を含み、第２の容器がペンブロリズマブを含む、パッケージを指す。「キット」は、これら第１及び第２の容器の内容物の全部または一部を癌患者、好ましくは非小細胞肺癌患者または乳癌患者へ投与するための説明書も含み得る。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、容態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、もしくは逆転させること、または容態の臨床症状を緩解させることを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の安定化（すなわち、疾患もしくは障害が悪化していない場合）、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の緩解または緩和、及び疾患または障害の寛解（部分的であろうと全体としてであろうと）が含まれるが、これらに限定されない。治療は、治療を受けていない場合に期待される生存と比較して、生存を延ばすことも意味することができる。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。一実施形態では、本発明は薬剤として使用することができる。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「部分的応答」という用語は、治療に応答して、腫瘍のサイズの低下、または身体内の癌の程度の低下を指す。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、哺乳類動物、好ましくはヒトを指す。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、制御されていない細胞増殖を典型的に特徴とする患者における生理学的容態を指し、またはこれを説明する。この定義には、良性及び悪性の癌が含まれる。
【００６６】
投与経路は、いかなる方法においても変わり得、薬物の物理的特性ならびに患者及び介護人の利便性によって限定され得る。好ましくは、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩は、カプセル剤または錠剤で経口用に製剤され、ペンブロリズマブは、静脈内投与または皮下投与などの非経口投与用に製材される。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「と組み合わせて」は、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩、及びペンブロリズマブまたはペンブロリズマブ変異体の投与を指す。
【００６８】
＜実施例１＞
ＰＤ−Ｌ１チェックポイント免疫療法とのアベマシクリブの同時投薬は結果的に、ＰＤ−Ｌ１単独療法と比較して改善された抗腫瘍効能をもたらす
ＣＴ２６は、免疫療法のための周知のモデルでもある。ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１の遮断を含む共抑制性免疫チェックポイントの阻害剤に感受性があることが研究によって示されている。ＣＴ２６の感受性の確立及び周知の範囲の免疫療法介入の治療効能によって、ＣＴ２６は、チェックポイント免疫療法の活性をスクリーニングするための適切なモデルとされている（Ｇｒｏｓｓｏ  ａｎｄ  Ｊｕｒｅ−Ｋｕｎｋｅｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｖｏｌ．１３，ｐ．５，Ｊａｎ  ２０１３）（Ｄｕｒａｉｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｊｕｎｅ  １５，２０１３  ７３；３５９１）。
【００６９】
ＣＴ２６はマウスモデルであり、したがってＣＴ２６モデルにおいて使用される抗体はマウス標的タンパク質を結合しなければならない。共抑制性免疫チェックポイント療法、特にＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１仲介性阻害の遮断をモデル化するために、抗マウスＰＤ−Ｌ１クローンである１７８Ｇ７（本明細書では実施例において抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１療法または抗ＰＤ−Ｌ１として知られている）を作製する。１７８Ｇ７のＨＣは配列番号１１であり、１７８Ｇ７のＬＣは配列番号１２である。１７８Ｇ７は、ＰＤ−Ｌ１に結合するＰＤ−１を遮断する。特に、１７８Ｇ７は、１７８Ｇ７及びペンブロリズマブの両方がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用を遮断するので、ＰＤ−Ｌ１によるＰＤ−１仲介性阻害を防止する代用物質として使用される。１７８Ｇ７は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用を遮断することが知られている以前に識別された代用抗体１０Ｆ．９Ｇ２と競合し、臨床で既知の抗ヒト抗体の代用物である（Ｅｐｐｉｈｉｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２：９（２）：１３３）。
【００７０】
アベマシクリブは、アベマシクリブ単剤療法を改善することができるかどうかを確認するために、抗ＰＤ-Ｌ１チェックポイント免疫療法を用いた療法の開始から同時に組み合わされる。このことは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法を用いてアベマシクリブに対する応答を改善するであろう潜在的な臨床設定を模倣するであろう。アベマシクリブの効能を増強する抗ＰＤ−Ｌ１チェックポイント免疫療法の能力を判定するために、ＣＴ２６同系腫瘍の発達に関して、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて５０ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブを試験し、ＣＴ２６腫瘍細胞を培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン）中での移植のために培養する。細胞を週に２回継代した後に収集し、次に、Ｂａｌｂ／Ｃマウスを、リン酸緩衝塩類溶液中の１×１０６個のＣＴ２６細胞を後腹部に移植する。腫瘍は治療前に５０〜１００ｍｍ３の大きさまで６日間発達させておく。移植後６日目（試験６日目）に、合計５〜１０匹の動物の群を、ビヒクル（２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２）中の１％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、単剤療法で２１日間の５０ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法（３週間でＰＤ−Ｌ１を飽和させるのに十分な３回用量のための１７８Ｇ７フラット投与５００μｇ／回を週１回）、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の週３回用量と組み合わせた５０ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブ２１日間の同時組み合わせのいずれかを用いて処置する。腫瘍量が２５００ｍｍ３を超えた場合、進行性疾患により、または動物使用指針に従って次の予定された測定の前に２５００ｍｍ３を上回ることになると腫瘍のサイズが示唆する場合、屠殺する。
【００７１】
（腫瘍発達分析）
対照と比較した腫瘍体積の相対的変化を、ほとんどの動物が適切な統計比較のために全群に残っている時点である２４日目に分析する。腫瘍体積の相対的変化（％ΔＴ／Ｃ）を、式％ΔＴ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣ（Ｔ=化合物処置群の平均腫瘍体積、ΔＴ=化合物処置群の平均腫瘍体積−ベースライン日の平均腫瘍体積、Ｃ=対照（ビヒクル）群の平均腫瘍体積、及びΔＣ=対照群の平均腫瘍体積−ベースライン日の平均腫瘍体積）を使用して計算する。ベースライン日とは、処置開始直前の直近日である。
【００７２】
表１に示すように、アベマシクリブを用いた処置は、対照と比較して単剤療法において有意な腫瘍発達抑制を引き起こした（％Ｔ／Ｃ＝２２．３％）。抗ＰＤ−Ｌ１抗体単剤療法処置も対照と比較して発達の遅延を結果的に生じ、これは有意な傾向にあった（％Ｔ／Ｃ＝５６．１）。アベマシクリブと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との同時の組み合わせは、対照と比較して有意な発達遅延を引き起こした（％Ｔ／Ｃ＝２５．４％）が、これは、アベマシクリブ単剤療法と有意に異なることはなかった。
【表１】
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【００７３】
先の実施例において、療法開始からのアベマシクリブと抗ＰＤ−Ｌ１の両方の同時投薬は、ＰＤ−Ｌ１単剤療法と比較して改善された効能を結果的にもたらすが、アベマシクリブ単独と比較して抗腫瘍応答に明らかな差はなかった。本データは、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１遮断の効能を低下させることなくアベマシクリブをＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１遮断療法に加えることができることを実証しており、細胞周期阻害剤を免疫療法チェックポイントの遮断と組み合わせることができることを支持している。
【００７４】
＜実施例２＞
進行性のＮＳＣＬＣにまたはＨＲ+、ＨＥＲ２−の乳癌に罹患している参加者におけるペンブロリズマブと組み合わせたアベマシクリブの安全性及び効能を評価するために、第１相試験を実施中である。２００ｍｇの用量で各２１日サイクルの１日目に静脈内投与されるペンブロリズマブと組み合わせて、アベマシクリブを２１日サイクルの１日目〜２１日目に１５０ｍｇの用量で１２時間毎に経口投与する。
【００７５】
非公式の予備的評価では、乳癌患者のうちの１３名及びＮＳＣＬＣ患者のうちの１８名が評価されるのに十分離れていた。評価の対象となった乳癌患者のうち、２名の患者は部分的な応答を確認し、４名の患者は安定した疾患に罹患しており、２名の患者は進行性疾患に罹患しており、１名の患者は有害事象のために除去され、４名の患者は報告されなかった。評価の対象となったＮＳＣＬＣ患者のうち、８名の患者は安定した疾患に罹患しており、２名の患者は進行性疾患に罹患しており、８名の患者は評価不可能とみなされた。
【００７６】
配列
配列番号１（ペンブロリズマブのＬＣＶＲ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号２（ペンブロリズマブのＨＣＶＲ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＶＴＶＳＳ
配列番号３（ペンブロリズマブのＬＣ）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＡＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号４（ペンブロリズマブのＨＣ）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
配列番号５（ペンブロリズマブのＣＤＲＬ１）
ＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨ
配列番号６（ペンブロリズマブのＣＤＲＬ２）
ＬＡＳＹＬＥＳ
配列番号７（ペンブロリズマブのＣＤＲＬ３）
ＱＨＳＲＤＬＰＬＴ
配列番号８（ペンブロリズマブのＣＤＲＨ１）
ＮＹＹＭＹ
配列番号９（ペンブロリズマブのＣＤＲＨ２）
ＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫ
配列番号１０（ペンブロリズマブのＣＤＲＨ３）
ＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹ
配列番号１１（１７８Ｇ７のＨＣ）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＤＬＡＫＰＧＳＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＹＮＦＮＳＹＹＩＮＷＩＫＱＴＴＧＱＧＬＥＹＩＧＹＩＮＴＶＳＧＴＴＫＹＳＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＳＳＴＡＦＭＱＬＳＳＬＴＰＤＤＳＡＶＹＹＣＡＲＧＴＩＶＬＤＤＹＷＧＱＧＶＫＶＴＶＳＳＡＥＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＧＴＡＬＫＳＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＡＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＧＬＹＴＬＴＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＱＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＮＣＧＧＤＣＫＰＣＩＣＴＧＳＥＶＳＳＶＦＩＦＰＳＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＤＩＳＱＤＤＰＥＶＨＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＲＰＰＥＥＱＦＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＬＨＱＤＷＬＮＧＲＴＦＲＣＫＶＴＳＡＡＦＰＳＰＩＥＫＴＩＳＫＰＥＧＲＴＱＶＰＨＶＹＴＭＳＰＴＫＥＥＭＴＱＮＥＶＳＩＴＣＭＶＫＧＦＹＰＰＤＩＹＶＥＷＱＭＮＧＱＰＱＥＮＹＫＮＴＰＰＴＭＤＴＤＧＳＹＦＬＹＳＫＬＮＶＫＫＥＫＷＱＱＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧＫ
配列番号１２（１７８Ｇ７のＬＣ）
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【配列表】
2019516767000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月11日(2018.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
【請求項２】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
【請求項３】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
【請求項４】
２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
【請求項５】
乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項６】
乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項７】
非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項８】
非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
【請求項９】
乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項１０】
乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項１１】
非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項１２】
非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
【請求項１３】
前記乳癌がＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、請求項１もしくは２に記載の組合せ物、請求項５もしくは６に記載のペンブロリズマブ、または請求項９もしくは１０に記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項１４】
前記非小細胞肺癌がＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である、請求項３もしくは４に記載の組合せ物、請求項７もしくは８に記載のペンブロリズマブ、または請求項１１もしくは１２に記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【請求項１５】
前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、請求項３もしくは４に記載の組合せ物、請求項７もしくは８に記載のペンブロリズマブ、または請求項１１もしくは１２に記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
非公式の予備的評価では、乳癌患者のうちの１３名及びＮＳＣＬＣ患者のうちの１８名が評価されるのに十分離れていた。評価の対象となった乳癌患者のうち、２名の患者は部分的な応答を確認し、４名の患者は安定した疾患に罹患しており、２名の患者は進行性疾患に罹患しており、１名の患者は有害事象のために除去され、４名の患者は報告されなかった。評価の対象となったＮＳＣＬＣ患者のうち、８名の患者は安定した疾患に罹患しており、２名の患者は進行性疾患に罹患しており、８名の患者は評価不可能とみなされた。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、乳癌を治療する方法。
［２］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、乳癌を治療する方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、方法。
［３］  前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、乳癌を治療する方法。
［５］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、乳癌を治療する方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせされて前記患者へ投与される、方法。
［６］  前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、［４］または［５］に記載の方法。
［７］  前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］  前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［９］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、非小細胞肺癌の治療方法。
［１０］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、方法。
［１１］  前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、［９］または［１０］に記載の方法。
［１２］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、２１日サイクルの１日目に患者に投与することと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩を前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回患者に投与することとを含む、非小細胞肺癌の治療方法。
［１３］  ３つの軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３）ならびに３つの重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３）を含む、２００ｍｇの抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントであって、ＣＤＲＬ１が配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ２が配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＬ３が配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ１が配列番号８のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ２が配列番号９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲＨ３が配列番号１０のアミノ酸配列を含む、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて患者へ投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、方法。
［１４］  前記抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］  前記非小細胞肺癌が、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である、［９］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］  前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌である、［９］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１７］  前記抗体が、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む、［１］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］  前記抗体が、ペンブロリズマブである、［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］  配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−１抗体と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療のためのキット。
［２０］  前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、［１９］に記載のキット。
［２１］  前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、［２０］に記載のキット。
［２２］  配列番号１の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列及び配列番号２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列を含む抗ＰＤ−１抗体と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療のためのキット。
［２３］  前記非小細胞肺癌が、ＫＲＡＳ変異体ＰＤ−Ｌ１＋である、［２２］に記載のキット。
［２４］  前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌である、［２３］に記載のキット。
［２５］  前記抗体が、配列番号３の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号４の重鎖アミノ酸配列を含む、［１９］〜［２４］のいずれかに記載のキット。
［２６］  前記抗体が、ペンブロリズマブである、［１９］または［２５］のいずれかに記載のキット。
［２７］  ペンブロリズマブである抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤とを含む、乳癌の治療のためのキット
［２８］  前記乳癌が、ＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、［２７］に記載のキット。
［２９］  前記乳癌がＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、［２７］に記載のキット。
［３０］  ペンブロリズマブである抗ＰＤ−１抗体及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩及び１つ以上の医薬として許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含む、非小細胞肺癌の治療のためのキット
［３１］  前記非小細胞肺癌が、ＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である、［３０］に記載のキット。
［３２］  前記非小細胞肺癌が、扁平上皮癌である、［３０］に記載のキット。
［３３］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
［３４］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
［３５］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
［３６］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、乳癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合されて前記患者へ投与される、組合せ物。
［３７］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
［３８］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
［３９］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、組合せ物。
［４０］  ２００ｍｇのペンブロリズマブと、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩とを含む、非小細胞肺癌の治療において使用するための組合せ物であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、組合せ物。
［４１］  乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
［４２］  乳癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
［４３］  乳癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
［４４］  乳癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
［４５］  非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
［４６］  非小細胞肺癌の治療において、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
［４７］  非小細胞肺癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、ペンブロリズマブ。
［４８］  非小細胞肺癌の治療において、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩と組み合わせて使用するための、２００ｍｇのペンブロリズマブであって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、ペンブロリズマブ。
［４９］  乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５０］  乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５１］  乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５２］  乳癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５３］  非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５４］  非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１５０ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５５］  非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記ペンブロリズマブが２１日サイクルの１日目に投与され、前記アベマシクリブまたはその塩が２１日サイクルの１〜２１日目において１日２回投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５６］  非小細胞肺癌の治療において、２００ｍｇのペンブロリズマブと組み合わせて使用するための、１００ｍｇのアベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩であって、前記アベマシクリブまたはその塩の初回投与が、少なくとも２４時間は前記抗体またはその抗原結合フラグメントなしで患者へ投与された後、前記アベマシクリブまたはその塩が、前記抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わされて前記患者へ投与される、アベマシクリブまたはその医薬として許容され得る塩。
［５７］  前記乳癌がＨＲ＋、ＨＥＲ２−転移性乳癌である、［３３］〜［３６］のいずれかに記載の組合せ物、［４１］〜［４４］のいずれかに記載のペンブロリズマブ、または［４９］〜［５２］のいずれかに記載のアベマシクリブもしくはその塩。
［５８］  前記乳癌がＨＲ＋、ＨＥＲ２＋転移性乳癌である、［３３］〜［３６］のいずれかに記載の組合せ物、［４１］〜［４４］のいずれかに記載のペンブロリズマブ、または［４９］〜［５２］のいずれかに記載のアベマシクリブもしくはその塩。
［５９］  前記非小細胞肺癌がＫＲＡＳ変異、ＰＤ−Ｌ１＋である、［３７］〜［４０］のいずれかに記載の組合せ物、［４５］〜［４８］のいずれかに記載のペンブロリズマブ、または［５３］〜［５６］のいずれかに記載のアベマシクリブもしくはその塩。
［６０］  前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、［３７］〜［４０］のいずれかに記載の組合せ物、［４５］〜［４８］のいずれかに記載のペンブロリズマブ、または［５３］〜［５６］のいずれかに記載のアベマシクリブもしくはその塩。
【国際調査報告】
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