(57)【要約】  固形腫瘍がんを治療するための４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、規定の用量投与の期間での指定の負荷用量の後に、維持用量で投与し、任意選択で、負荷用量の投与の間にコルチコステロイドを投与することを含む、用量投与レジメンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形腫瘍がん患者を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、
ａ．７５〜１５０ｍｇ／用量で少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量を、２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与し、その後
ｂ．５０ｍｇ／用量の維持用量を週に３回投与し、任意選択で
ｃ．前記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドを投与する、
方法。
【請求項２】
少なくとも１かつ最大６用量の負荷用量が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも１かつ最大３用量の負荷用量が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
固形腫瘍がんの治療での使用のための、化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、
ａ．２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量の後に、
ｂ．週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され、任意選択で
ｃ．前記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項５】
前記負荷用量が、少なくとも１用量かつ最大６用量である、請求項４に記載の治療。
【請求項６】
前記負荷用量が、少なくとも１用量かつ最大３用量である、請求項４に記載の治療。
【請求項７】
固形腫瘍がんを治療するための医薬の調製のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用であって、前記医薬が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され、任意選択で
ｃ）前記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与される、
使用。
【請求項８】
前記負荷用量が、少なくとも１用量かつ最大６用量である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記負荷用量が、少なくとも１用量かつ最大３用量である、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、発達および組織の恒常性維持の間に重要な役割を果たす。リガンドおよび／または受容体の変異、増幅、または過剰発現に起因するＮｏｔｃｈシグナル伝達の調節不全は、数多くの悪性病変に関係している。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路のガンマセクレターゼ切断の阻害を通じたＮｏｔｃｈシグナル伝達の阻害は、がん治療法の開発のための有望な標的である。４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、ならびにこの化合物を製造および使用する方法は、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、赤白血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、扁平上皮細胞癌（口腔）、皮膚がん、および髄芽腫の治療のためのものを含めて、国際公開第２０１３／０１６０８１号パンフレットに開示されている。４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、第１相臨床試験、および規定の分子経路の変化または組織系の悪性腫瘍を有する拡大コホートで、ならびに指定の腫瘍のタイプに対する具体的に特定された他の抗がん剤との組合せで、ならびにＴ細胞性急性リンパ芽球性白血病またはＴ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＡＬＬ／Ｔ−ＬＢＬ）の患者の臨床試験で、検討中である。
【０００２】
がんを治療するためのＮｏｔｃｈ経路を標的とするガンマセクレターゼ阻害剤に付随する最も重篤な毒性は、粘膜性腸症または粘膜性胃腸症を含めた下痢などの胃腸毒性である。ガンマセクレターゼ阻害剤の投与後、腸陰窩における前駆細胞から分泌性杯状細胞への急速な分化が生じる。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、腸管上皮の正常な構造の維持に必要である。Ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して、間欠的な用量投与およびコルチコステロイドの共投与によるガンマセクレターゼ阻害剤の投与によって胃腸毒性を寛解させる方法が評価されてきた  Bender et al., Cancer Res., 2013, 73(8) Supplement, Abstract 1131。いくつかの成功を収める一方で、許容される胃腸毒性を有する固形腫瘍がんに対する適切な有効性は、分かり難いままである（Takebe et al., Pharmacology & Therapeutics, 2014, 141: 140-149）。
【０００３】
当業者は、「負荷用量」の薬物とは、治療コースの開始時に与えられる初期のより高い用量の薬物であり、その後、より低い「維持用量」に低下されるものであることを理解するであろう。負荷用量は、典型的には、治療閾値レベルを比較的緩やかに達成する薬物に有用である。単回または複数回の初期の負荷用量は、より低い固定用量でのみ投与される場合よりも速やかに、薬物が適正な治療レベルに到達するように投与される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、固形腫瘍がんの治療で活性（有効性）を示すとともに胃腸毒性を緩和するという治療剤の用量レジメンの必要性のバランスをとるものである。また、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、固形腫瘍がん患者で、有効性に影響を不利に及ぼすかまたは用量を制限もしくは用量スケジュールを制限する胃腸毒性を引き起こすことなく、治療有効性および耐久的な応答を明示する、用量レジメンが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、固形腫瘍がん患者を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、
ａ）７５〜１５０ｍｇ／用量で少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量を、２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与し、その後
ｂ）５０ｍｇ／用量の維持用量を週に３回投与し；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドを投与する、
方法を提供する。
【０００６】
本発明の別の態様は、固形腫瘍がんの治療での使用のための、化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【０００７】
本発明のさらに別の態様は、固形腫瘍がんを治療するための医薬の調製のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用であって、前記医薬が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与される、
使用を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、固形腫瘍がんを治療する方法であって、治療を必要とする患者に、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、
ａ）７５〜１５０ｍｇ／用量で少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量を、２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与し、その後
ｂ）５０ｍｇ／用量の維持用量を週に３回投与し；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドを投与し、
固形腫瘍がんが、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、方法を提供する。
【０００９】
本発明のさらに別の態様は、固形腫瘍がんの治療での使用のための、化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与され、
固形腫瘍がんが、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、固形腫瘍がんを治療するための医薬の調製のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用であって、前記医薬が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大１２用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与され、
固形腫瘍がんは、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、
使用を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、固形腫瘍がんを治療する方法であって、治療を必要とする患者に、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、
ａ）７５〜１５０ｍｇ／用量で少なくとも１用量かつ最大６用量の負荷用量を、２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与し、その後
ｂ）５０ｍｇ／用量の維持用量を週に３回投与し；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドを投与し、
固形腫瘍がんが、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、方法を提供する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、固形腫瘍がんの治療での使用のための、化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大６用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与され、
固形腫瘍がんが、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、固形腫瘍がんを治療するための医薬の調製のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用であって、前記医薬が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大６用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与され、
固形腫瘍がんが、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、
使用を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、固形腫瘍がんを治療する方法であって、治療を必要とする患者に、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、
ａ）７５〜１５０ｍｇ／用量で少なくとも１用量かつ最大３用量の負荷用量を、２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与し、その後
ｂ）５０ｍｇ／用量の維持用量を週に３回投与し；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドを投与し、
固形腫瘍がんが、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、固形腫瘍がんの治療での使用のための、化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大３用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与され、
固形腫瘍がんは、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、固形腫瘍がんを治療するための医薬の調製のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用であって、前記医薬が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大３用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与され、
固形腫瘍がんは、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌からなる群から選択される、
使用を提供する。
【００１７】
本発明のさらにいっそう別の態様は、平滑筋肉腫を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、
ａ）７５〜１５０ｍｇ／用量で少なくとも１用量かつ最大３用量の負荷用量を、２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与し、その後
ｂ）５０ｍｇ／用量の維持用量を週に３回投与し；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドを投与する、
方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、平滑筋肉腫の治療での使用のための、化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、
ａ）２８日間サイクルの間に週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大３用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与される、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、平滑筋肉腫を治療するための医薬の調製のための、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用であって、前記医薬が、
ａ）週に２回または３回投与される、７５〜１５０ｍｇ／用量での少なくとも１用量かつ最大３用量の負荷用量の後に、
ｂ）週に３回投与される５０ｍｇ／用量の維持用量で投与され；任意選択で
ｃ）上記負荷用量の投与の間に１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与される、
使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
化合物４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド（「化合物１」）、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、Ｎｏｔｃｈ阻害剤であることが国際公開第２０１３／０１６０８１号パンフレットに教示されている。
【００２１】
「有効量」とは、固形腫瘍がん患者でＮｏｔｃｈシグナル伝達を阻害し、標的がん細胞を破壊するかまたは患者でのがんの進行を遅らせるもしくは阻止するかのどちらかに必要な化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、または化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含有する医薬組成物の用量を意味する。有効量は、固形腫瘍がん患者でＮｏｔｃｈシグナル伝達を阻害し、標的がん細胞を破壊するかまたは患者でのがんの進行を遅らせるもしくは阻止するかのどちらかに必要な化合物１、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、または化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含有する医薬組成物の、負荷用量または第１の用量と維持用量または第２の用量との両方を包含する。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の成人患者での負荷用量は、週７日中に２回（２日）または週７日中に３回（３日）（ＴＩＷ）投与される７５から１５０ｍｇ／用量の範囲にある。少なくとも１回の負荷用量が投与され、１周回の２８日間サイクルにわたって１２回もの負荷用量が投与される。好ましくは、１回から６回の負荷用量が、２８日間サイクルのうち１４日間にわたって投与される。また好ましくは、少なくとも１負荷用量かつ最大３負荷用量が、２８日間サイクルのうち７日間にわたって投与される。負荷用量の数は、投与レジメンが週に２回であるかまたは週に３回であるかに依存することが認識されるものとなる。用量当たり５０ｍｇの維持用量または第２の用量が、単回または複数回の負荷用量に続いてＴＩＷで投与される。好ましくは、維持用量は、最初の２８日間サイクルのうち任意の残りの日程から追加の１周回または複数周回の２８日間サイクルにわたって投与される。任意選択で、負荷用量の投与の間、１〜５０ｍｇ／日のコルチコステロイドが投与される。
【００２２】
用語「治療」、「治療する」、および「治療する」とは、がんが実際に取り除かれないとしても、症状のうち１つまたは複数を軽減するか遅らせるかまたは逆転させるための、およびがんの進行を遅延させるための、活性化合物の投与など、固形腫瘍がんに対する全範囲の介入を含むことを意図されている。
【００２３】
本願の用量レジメン（負荷用量の投与後に維持用量を投与し、任意選択でコルチコステロイドを投与する）が寛解させるかまたは緩和することがある「胃腸毒性」としては、下痢、悪心、嘔吐、粘膜性腸症、および／または大腸炎が挙げられる。用量が高いほど、用量投与が頻回であるほど、週数または治療サイクル数が多いほど、患者にさらにグレードの高い胃腸毒性を引き起こす傾向がある。これらの毒性を緩和するかまたは寛解させることによって、患者ががんのための追加の用量および／または週もしくは治療サイクルを受けることが容易になることがある。
【００２４】
「コルチコステロイド」とは、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびプレドニゾン、好ましくはプレドニゾンを意味する。１〜５０ｍｇ／日の用量が想定されるが、用量を最大８０ｍｇ／日に増加させることが可能である。
【００２５】
本明細書で使用される際に、用語「患者」とは、哺乳動物を意味し、「哺乳動物」とは、高等脊椎動物の哺乳綱を意味し、用語「哺乳動物」としては、以下に限定されないが、ヒトが挙げられる。
【００２６】
予め設定された用量投与レジメンが有効性を有するとともに胃腸毒性を緩和する固形腫瘍がんとしては、トリプルネガティブ乳がん、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、口腔扁平上皮細胞癌、皮膚がん、髄芽腫、肝細胞癌、肝内および肝外の胆管癌、類腱腫、軟部組織肉腫、平滑筋肉腫、ならびに腺様嚢胞癌が挙げられる。
【００２７】
本発明では、２８日間サイクルの間の週７日中に２回（２日）または週７日中に３回（３日）（ＴＩＷ）の、少なくとも１用量で最大１２用量の、７５から１５０ｍｇ／用量の負荷用量（第１の用量）の投与が使用される。患者が受ける用量の数は、より最適な治療ベネフィットを患者にもたらすように、および／または観察される毒性もしくは腫瘍崩壊症候群に関連する症状を緩和するもしくは寛解させるように、調整されることがある。用量当たり５０ｍｇのＴＩＷでの維持用量（第２の用量）投与が、最初の２８日間サイクルのうちもしあれば残りの日程に好適であり、追加の１周回または複数周回の２８日間サイクルに延長されることがある。維持用量または第２の用量は、医師の裁量で１周回または複数周回の部分的または全体的な２８日間サイクルを通じて投与される。任意選択で、そして好ましくは、胃腸毒性を緩和するまたは寛解させるための化合物１の負荷用量投与の間の、コルチコステロイドの、そして最も好ましくはプレドニゾンの、投与（化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の前投与、同時投与、または後投与）が想定される。
【００２８】
当業者は、本発明の用量レジメンが、より最適な治療有効性をもたらすとともに胃腸毒性を寛解させるもしくは緩和することができることを認識するものとなる。このレジメンは、例えば腎臓または肝臓の機能障害を有する患者などのために、または個々の患者の変動性および活性医薬物に対する応答に基づいて毒性を緩和するために、定型的に使用されている公知の用量調整または投与調整を医師の裁量で医師が行って、固定用量を投与することとは対照的である。
【００２９】
本発明の化合物は、好ましくは、薬学的に許容される担体を用いて医薬組成物として製剤化され、種々の経路によって投与される。好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは、当技術分野に周知である（例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, L. V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012を参照）。具体的な実施形態では、医薬組成物は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンゾアゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む。
【００３０】
本発明の化合物は、いくつかの無機酸および有機酸と反応して薬学的に許容される酸付加塩を形成することが可能である。そのような薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当技術分野に周知である、例えばP. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts, “Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977を参照されたい。
【００３１】
化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、当技術分野に公知の、ならびに国際公開第２０１３／０１６０８１号パンフレットに記載の種々の手順によって、調製されることがある。化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を調製するために、特定の合成ステップが、異なる方式で組み合わされることがある。
【００３２】
化合物１は、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドという名称であり、Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−５Ｈ−ピリド［３，２−ａ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル］−４，４，４−トリフルオロブタンアミドという名称であることもあり、化合物１を明瞭に特定するために他の名称が使用されることがある。
【００３３】
化合物１は、単一の立体異性体として称される。４つの立体異性体を生じる２つのキラル中心がある。本明細書で使用される際に、化合物１への言及は、化合物１を含む立体異性体混合物を含むことも意図される。本明細書では、カーン−インゴルド−プレローグ名称の（Ｒ）−および（Ｓ）−を使用して、特定の異性体に言及する。特定の立体異性体は、鏡像異性的に純粋であるかまたは濃縮されている出発物質を用いた立体特異的合成によって調製することができる。出発物質、中間体、または化合物１を含むラセミ混合物のうちの特定の立体異性体は、例えばStereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel and S. H. Wilen (Wiley 1994)およびEnantiomers, Racemates, and Resolutions, J., Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen (Wiley 1991)に見られるものなど、当技術分野に周知の手法によって分割することができ、そのような手法としては、キラル固定相上でのクロマトグラフィー、酵素的分割、または分別晶析もしくはその目的のために形成されたジアステレオマー塩などのジアステレオマーのクロマトグラフィーが挙げられる。本発明の化合物を含有する混合物は全て、本発明の中にあるものと想定されるものの、好適な実施形態は化合物１である。
【００３４】
化合物１は、アトロプ異性体または特定の配座異性体として存在することも見出されている。水溶液中では、８〜９％のアトロプ異性体２（少ない方のアトロプ異性体）が、アトロプ異性体１（多い方のアトロプ異性体）との周囲温度での２４時間後の平衡下で、１ＨＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによって検出される。有機溶媒では、周囲温度で２４時間後、およそ１〜２％のアトロプ異性体２が、アトロプ異性体１との平衡下で、１ＨＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳによって検出される。１ＨＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳ分析によって検出されるとはいえ、アトロプ異性体２は単離不能である。
【００３５】
本発明の化合物の合成における初期の出発物質として採用された化合物は、周知であり、商業的に入手可能ではない程度には、当業者により一般に採用されるかまたは一般参考書に見出される標準的な手順によって、提供されている特定の文献を用いて容易に合成される。
【００３６】
公知の手順および方法の例としては、例えばComprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2000などの一般参考書、およびそれらに引用された参考文献に記載されたものが挙げられる。
【００３７】
がんは、疾患の不均一な集まりとして次第に認識されるようになっており、その開始と進行は、細胞および組織の微小環境で、ＤＮＡ修復、ゲノム安定性、細胞増殖、細胞死、接着、血管新生、浸潤、および転移を調節する１つまたは複数の遺伝子の異常な機能によって誘導される。「がん」遺伝子の異型または異常な機能は、天然に発生したＤＮＡの多型、（増幅、欠失、染色体喪失、または重複を通じた）ゲノムのコピー数の変化、（遺伝子発現の調節解除に繋がる染色体の転座、逆位、または他の再構成を通じた）遺伝子および染色体の構造の変化、および点変異による結果であることがある。がん性の新生物は、１つの異常な遺伝子の機能によって誘導され、同じ異常な遺伝子の機能によって維持され、あるいは維持および進行は追加の異常な遺伝子の機能によって悪化することがある。
【００３８】
上述の遺伝的な染色体異常以外に、それぞれのがんはまた、ゲノムのエピジェネティック修飾を含むことがあり、そのようなものとしては、ＤＮＡメチル化、ゲノムインプリンティング、およびアセチル化、メチル化、またはリン酸化によるヒストン修飾が挙げられる。エピジェネティック修飾は、悪性病変の誘導および／または維持で役割を果たすことがある。
【００３９】
生検、免疫表現型検査、および他の検査によるがん性の悪性病変の診断は、公知であり、定型的に使用されている。高分解能の染色体バンド検査、および先端的な染色体イメージング技術に加えて、細胞遺伝学的な分析、例えば蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、核型分析、スペクトル核型分析（ＳＫＹ）、多重ＦＩＳＨ（Ｍ−ＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、一塩基多型アレイ（ＳＮＰ  Ｃｈｉｐｓ）、ならびに公知であり当業者に使用される他の診断検査および分析検査を通じて、がんが疑われる症例で染色体異常を決定することができる。
【００４０】
陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャナーおよびＸ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャナーと組み合わせたがんのＰＥＴ／ＣＴイメージングは、腫瘍学の診断およびステージ分類の標準的なコンポーネントになりつつある。放射標識トレーサーである２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）の使用は、全ＰＥＴ／ＣＴイメージング手順のうち大部分に用いられる。ＰＥＴ／ＣＴイメージングの利点の１つは、治療の間の極めて早期に、腫瘍の化学感受性の査定の代用として、グルコース代謝の有意な変化または新生物細胞の代謝の完全な遮断さえ検出する能力である。がんの検出およびステージ分類に加えて、ＰＥＴ／ＣＴイメージングは、療法に対する個々の応答の定量的なモニターおよび新しい薬物療法の評価ツールとして、ますます重要になりつつある。ＦＤＧ蓄積の変化は、療法に対する応答を査定するためのイメージングマーカーとして、有用であることが示されてきている。ＲＥＣＩＳＴ基準は、療法に対する腫瘍の応答をＣＴイメージ中の腫瘍のサイズ／寸法の変化の測定によって従来査定してきたものであり、療法に対する早期の応答の証明にはならないことがある。療法の結果としての腫瘍のサイズの変化は、発達するのに長期間かかることがある。最も広く用いられているパラメーターは、標準化取込値（ＳＵＶ）であり、これは目的の領域における最大のＳＵＶ値（ＳＵＶＭＡＸ）として定義されるものであり、ＳＵＶＭＡＸの低減は、一般に、代謝活性の遮断の最も信頼性のある指標であるものと考えられている。
【００４１】
異常な恒常的なＮｏｔｃｈシグナル伝達が、数多くの固形腫瘍の悪性病変（がん）に関係しており、そのようなものとしては、乳がん、卵巣がん（Park et al. Cancer Research, 2006(66):6312-6318）、メラノーマ（Gast et al. Genes, Chromosomes & Cancer, 2010(49):733-745）、肺がん、非小細胞肺がん（Westhoff et al. PNAS, 2009(106):22293-22298）、膵臓がん、神経膠芽腫、大腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん、扁平上皮細胞癌（口腔）、皮膚がん、および髄芽腫［Ranganathan et al., Nature Review Cancer, 2011(11):338-351 and Supplementary Information S1（表）］が挙げられる。異常なＮｏｔｃｈシグナル伝達は、ある種の軟部組織肉腫で活性化されることがある  Guijarro et al. Am J Pathol, 2013(182(6)):2015-2027。
【実施例】
【００４２】
前臨床の評価
２週間に毎日１回の０、１．３、もしくは４．３ｍｇ／ｋｇの、または２週間に３回／週の１、３、１０、もしくは３０ｍｇ／ｋｇの、経口胃管栄養による用量を与えたラットにおいて、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドの毒性および毒物動態を査定するための試験を実施する。
【００４３】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドを、１％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２５％ポリソルベート８０、および０．０５％Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ａｎｔｉｆｏａｍ  １５１０−ＵＳを純水中に含む媒体と合わせる。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ＣＤ（登録商標）／ＩＧＳラット［ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）］、すなわち国際遺伝子型標準［International Genetic Standardization（ＩＧＳ）］である７〜９週齢のラット、３頭／性別／群、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃを、試験に使用する。動物を、換気付きのステンレス鋼のラックにて、周囲温度２２．２＋／−８℃かつ相対湿度３０％から７０％で、１２時間の明期と１２時間の暗期とのサイクルを維持しながら、自由に給餌する。被験化合物を表１に従って用量投与する。被験化合物を、１０ｍＬ／ｋｇ体重の体積で、経口胃管栄養によって投与する。全群について試験の期間を１４日間とする。
【００４４】
【表１】
2019526632.tif 000002
【００４５】
群０１、群０６、および群０７について最小限での観察を、用量投与前の毎日、用量投与のおよそ１（１）時間後、および午後に記録する。但し、週末は午後の観察を記録しない。群０２、群０３、群０４、および群０５についての観察を、３日目の開始で記録する。最小限で、用量投与日に、記載されるように観察を記録する。用量投与のない日には、毎日の用量投与を受ける群とほぼ同じ時間に観察を記録する。動物を、１日目、３日目、６日目、１０日目、および１４日目に秤量する。予定されている剖検時に、終了時の体重を収集する。摂餌消費重量を、１日目、３日目、６日目、１０日目、および１４日目に記録する。
【００４６】
追加の３頭／性別／群（群０８、群０９、および群１２）ならびに雌３頭／群（群１０、群１１、および群１３）の動物の群を、毒物動態学的評価のために用量投与する。群０８、群０９、および群１０については、３日目および１４日目での用量投与に関連する以下の時間：用量投与後０時間（用量投与前；１４日目のみ）、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３０時間、および４８時間で、血液を各動物から採集する。群１１については、３日目での用量投与に関連する以下の時間：用量投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３０時間、および４８時間で、血液を各動物から採集する。群１２については、１日目および１４日目での用量投与に関連する以下の時間：用量投与後０時間（用量投与前；１４日目のみ）、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間で、血液を各動物から採集する。群１３については、１日目での用量投与に関連する以下の時間：用量投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間で、血液を各動物から採集する。群０８から群１３を、毒物動態学的評価に使用する。他の評価の中では、血液試料を、吸収、分布、代謝、および排泄の分析の薬物動態パラメーターに使用する。
【００４７】
単回用量投与および複数回用量投与の両方に続いて、曝露（ＡＵＣ０−２４時間）が、概ね線形でかつ用量に比例して増加した。性別間で蓄積の差または大きな差は特定されなかった。罹患率および／または死亡率のために、複数回用量投与後の曝露データは、毎日１．３ｍｇ／ｋｇおよび所与の３回／週で１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、限られた数の動物について利用できたに過ぎず、毎日４．３ｍｇ／ｋｇまたは所与の３回／週で３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは利用できなかった。体重および摂餌消費量パラメーターの変化が、毎日投与された１．３および４．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、および３回／週で投与された１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、観察される。実質的な体重減少が、毎日与えられた４．３ｍｇ／ｋｇの、または３回／週で与えられた３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで観察される。毎日与えられた１．３ｍｇ／ｋｇの、または３回／週で与えられた１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでは、体重の平均は、処置前と概ね同等であるかまたはそれよりも大きいが、対照群に比べて僅かにないし中程度に低下した。また、摂餌消費量の最小限ないし極度の低下は注目に値し、体重上昇および／または体重減少の低下に関連がある。
【００４８】
３回／週で３０ｍｇ／ｋｇを与えた全ての非毒物動態学用動物は、状態が悪いため１０日目に安楽死させる。３回／週で１０ｍｇ／ｋｇを与えた３頭の毒物動態学（ＴＫ）用動物のうち２頭は、状態が悪いため１０日目に安楽死させ、残りのＴＫ動物は、１６日目で４８時間のＴＫ時点になる前に死亡が認められた。４．３ｍｇ／ｋｇの毎日用量を与えたＴＫ動物は、７日目、８日目、または１０日目に死亡が認められたことから、４．３ｍｇ／ｋｇの毎日用量を与えた動物は、状態が悪いため１０日目に安楽死させる。さらに、１．３ｍｇ／ｋｇの毎日用量を与えた３頭の雌のＴＫ動物のうち２頭は、状態が悪いため１０日目に安楽死させる。１．３ｍｇ／ｋｇの毎日用量を与えた全ての非ＴＫ動物、雄ＴＫ動物、および３頭の雌のＴＫ動物のうち１頭は、予定されていた試験の終了まで生存した。３回／週で≦１０ｍｇ／ｋｇを与えた全ての非ＴＫ動物および≦３ｍｇ／ｋｇを与えたＴＫ動物は、予定されていた試験の終了まで生存した。安楽死を要する状態の悪さは、炎症、摂餌消費量の低下、ストレス、および脱水も観察されるとはいえ、胃腸毒性に起因するものである。化合物に関連する毒性は、３回／週投与の１０ｍｇ／ｋｇを与えた双方の性別の非ＴＫ動物および３回／週で３ｍｇ／ｋｇを与えた雌に見られ、腸管の複数のレベルに関与する粘膜性腸症と、３回／週で１０ｍｇ／ｋｇを与えた雄における最小限ないし僅かな腎尿細管の変性とに限定される。
【００４９】
同じ総量の毎週用量を（毎日１．３ｍｇ／ｋｇまたは３回／週で３ｍｇ／ｋｇ；および毎日４．３ｍｇ／ｋｇまたは３回／週で１０ｍｇ／ｋｇで）受けているラットは、毎日の用量投与では、この試験での３回／週の用量投与に比べてさらに重度の胃腸毒性を有していた。
【００５０】
毎日１回の０もしくは１．３ｍｇ／ｋｇの６日間で、または隔日の０．３もしくは３ｍｇ／ｋｇの計３用量投与で、経口胃管栄養による用量を与えたイヌにおいて、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドの毒性および毒物動態を査定するための試験を実施する。
【００５１】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドを、１％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２５％ポリソルベート８０、および０．０５％Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ａｎｔｉｆｏａｍ  １５１０−ＵＳを純水中に含む媒体と合わせる。イヌ（ビーグル）、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、動物１頭／性別／群を、毎日（用量投与後すぐに）給餌し、予定されている化学血液採集および剖検の前に終夜、絶食させる。被験化合物を、２ｍＬ／ｋｇ体重の体積で、経口胃管栄養によって投与する。全群について試験の期間を６日間とする。
【００５２】
【表２】
2019526632.tif 000003
【００５３】
試験パラメーター
毒物動態
試料採集：
群０１および群０４、１日目での用量投与に関連する以下の時間：用量投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間で、血液を採集する。
群０２および群０４：２日目および６日目での用量投与に関連する以下の時間：用量投与後０時間（用量投与前；６日目のみ）、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、３０時間、および４８時間で、血液を採集する。
【００５４】
代謝産物分析
試料採集：６日目に用量投与後２時間で、群０３の動物１頭／性別から、血液を採集する。
【００５５】
観察
群０１および群０４：最小限で、用量投与前、用量投与のおよそ１時間後、および午後に、観察を毎日記録するが、以下を除外する：週末は午後の臨床を記録しない。
群０２および群０３：最小限で、２日目および６日目は用量投与前、用量投与のおよそ１時間後、および午後に；４日目は用量投与前、および用量投与のおよそ１時間後に；ならびに３日目、５日目、および７日目は群０１および／または群０４とほぼ同じ時間に、観察を記録する。
【００５６】
体重：
動物を１日目および７日目に秤量する。
【００５７】
摂餌消費量：
摂餌の残りの量を視覚的に見積もることによって、摂餌消費量の定量的な査定を各日で行う（増分２５％で記録する）。
【００５８】
病理学：
試料の採集：
群０１および群０４：１日目の用量投与前および７日目に（７日目には用量投与せず）、血液試料を採集する。
群０２および群０３：１日目および６日目の用量投与前に、血液試料を採集する。
予定されていた剖検時に、尿管穿刺（cystocentesis）により全ての動物から尿試料を採集する。
【００５９】
１．３ｍｇ／ｋｇを与えた動物は、６回の毎日用量投与後に、状態が悪いため安楽死させる。３回／週（２日目、４日目、および６日目）で０．３または３ｍｇ／ｋｇを与えた動物は、予定されていた終了まで生存した。化合物に関連する徴候は、６回の１．３ｍｇ／ｋｇの毎日用量を与えた動物に限定され、そのようなものとしては、７日目の雌における横臥位および努力性呼吸、６日目および７日目の両動物における活動性の低下、ならびに７日目の両動物における脱水（皮膚の弾力の低下）が含まれていた。この用量レベルでの他の症状としては、赤色便、暗色便（雌のみ）、粘膜性便、および水様便（雌のみ）が含まれていた。３回／週で３ｍｇ／ｋｇを与えた動物についての化合物に関連する徴候としては、赤色便（雄のみ）、粘膜性便、および水様便（雄のみ）が含まれていた。３回／週で０．３ｍｇ／ｋｇを与えた動物では、徴候は雌に限定され、そのようなものとしては、粘膜性便および水様便が含まれていた。
【００６０】
全ての化合物処置群で体重減少が生じ、３回／週で３ｍｇ／ｋｇ、または６日間にわたり毎日１．３ｍｇ／ｋｇを与えた動物では有害であると考えられる。摂餌消費量の低下も、全ての化合物処置群で生じた。
【００６１】
週３回３ｍｇ／ｋｇおよび毎日１．３ｍｇ／ｋｇを与えた動物に、有害な胃腸（ＧＩ）変化が生じ、その結果、１．３ｍｇ／ｋｇを与えた両動物を早期に安楽死させることになった。週３回０．３ｍｇ／ｋｇを与えた雄は、大腸での有害な炎症性の変化と、化合物に関連する可能性がある全身性の炎症の形跡とを有したが、上記のさらに特徴的な粘膜性腸症の徴候はなかった。
【００６２】
胃腸管の全ての層で、胃腸の変化が生じ、粘膜上皮の変化（粘膜性腸症）、びらん、潰瘍、および腸壁の粘膜下層およびさらに深い層に関わる炎症を含んでいた。腸管の変化は、毎日１．３ｍｇ／ｋｇを与えた動物に最も顕著であり、最大で赤い流体の腸管内容物を伴う著明な粘膜性腸症と、びらんと、潰瘍と、主に好中球性混合性炎症とを含んでいた。粘膜性腸症は、粘膜の全ての層で杯状細胞数が増加するという特徴を有し、さらに顕著である際には、組織崩壊、陰窩の拡張、ならびに粘液と剥脱した腸細胞および細胞残骸の混じった多数の好中球とから構成される管腔内容物を伴う。
【００６３】
【表３】
2019526632.tif 000004
【００６４】
【表４】
2019526632.tif 000005
【００６５】
１．３ｍｇ／ｋｇの毎日用量を受けているビーグル犬を、６用量投与後に安楽死させる。３回／週で０．３または３ｍｇ／ｋｇを受けているビーグル犬は、予定されていた剖検まで生存した。毎日用量投与を受けているイヌは、この試験での３回／週の用量投与に比べて、さらに重度の胃腸毒性を有した（この場合では、毎日の用量投与のイヌと３回／週のイヌは、同じ総量の毎週用量を受けた）。
【００６６】
これらの前臨床のラットおよびイヌのデータは、同じ総量の毎週用量について、毎日１回投与は耐容性がないことを示す。両方のレジメンで、２４時間での薬物濃度は最小であるが、ＴＩＷの用量投与を用いると、用量投与と用量投与との間に２４〜４８時間あり、その際に系には薬物がない。これらのデータは、毒性を最小にするためにはいくらかの薬物の休止が必要であることを示唆する。
【００６７】
Ｉｎ−ｖｉｖｏでの有効性および標的阻害の試験−動物試験
Ｎｏｔｃｈプロセッシングの薬力学（ＰＤ）の阻害に及ぼされる４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドのｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性および効果を評価するため、いくつかの細胞株由来および患者由来の異種移植モデルを使用する。Ａ２７８０は、ヒト卵巣細胞株（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、番号９３１１２５１９）であり；ＳＷ４８０は、ヒト大腸細胞株（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−２２８）であり；ＨＣＴ１１６は、ヒト大腸細胞株（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−２４７）であり；Ｕ−８７ＭＧは、ヒト神経膠芽腫細胞株（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−１４）であり；Ａ３７５は、ヒト悪性メラノーマ細胞株（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６１９）であり；Ｋ−５６２は、Ｂｃｒ遺伝子およびＡｂｌ１遺伝子から構成される融合転写物が存在するという特徴を有するヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞株（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−２４３）であり；Ｊｕｒｋａｔ；ＨＥＬ９２．１．７は、ヒト赤白血病細胞株（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−１８０）である。これらの細胞株はそれぞれ、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から所定のＡＴＣＣ番号で得られ、例外としてＡ２７８０細胞株は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから所定のカタログ番号で得られる。細胞を、大気中、湿度を保ち、３７℃、５％ＣＯ２下、それらのそれぞれの推奨培地中で培養する。マトリゲルとの１：１混合物（０．２ｍＬ体積）中のＡ２７８０細胞（２×１０６）、ＳＷ４８０細胞（６×１０６）、ＨＣＴ１１６細胞（６×１０６）、Ｕ−８７ＭＧ細胞（６×１０６）、およびＡ−３７５細胞（１０×１０６）を、６〜８週齢の雌の無胸腺ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の後肢に、皮下注射によって移植する。マトリゲルとの１：１混合物（０．２ｍＬ体積）中のＫ−５６２（６×１０６）細胞を、６〜８週齢の雌のＣＤ１ｎμ／ｎμマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の後肢に、皮下注射によって移植する。マトリゲルとの１：１混合物（０．２ｍＬ体積）中のＨＥＬ９２．１．７（７×１０６）を、６〜８週齢の雌のＣＢ１７重度重複免疫不全マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）の後肢に、皮下注射によって移植する。患者由来の腫瘍を１〜２ｍｍ片に切り刻み、０．２ｍｌ体積のマトリゲルと混合し（１：１）、６〜８週齢の雌の無胸腺ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の後肢に皮下注射によって移植する。患者由来の腫瘍モデルとしては、ＩＵ  Ｈｅａｌｔｈ、メソジスト病院、インディアナポリス、インディアナ州、米国４６２０６から患者の同意および病院の承認の後に得た試料を用いた、ヒト結腸癌（ＥＬ２１４４）、ヒトトリプルネガティブ浸潤性乳管癌（ＥＬ１９９７）、ヒト結腸癌（ＥＬ１９８９、ＥＬ１９８６）、およびヒト神経膠芽腫（ＥＬ２０５６）が挙げられる。総数で７頭から１０頭のマウスを各群に使用する。Ａ２７８０、ＳＷ４８０、ＨＥＬ９２．１．７、Ａ−３７５、Ｋ−５６２、および患者由来の腫瘍モデルについての移植の直前に、動物を放射線���射する（４５０の全身照射）。マウスを通常の餌で自由に給餌する。腫瘍サイズが１５０±５０ｍｍ３に到達した際に、０．２ｍＬ体積の化合物または媒体［０．２５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０中１％Ｎａ−ＣＭＣ］の経口投与（胃管栄養）を用いて処置を開始する。処置後の指定された時点で、動物をＣＯ２窒息および頸部脱臼によって屠殺する。腫瘍を取り出して、ＰＤ応答分析に使用する。有効性および毒性の徴候を評価するために、腫瘍成長および体重を経時でモニタリングする。腫瘍の２次元測定を週２回実施し、以下の式：（腫瘍体積）＝［（Ｌ）×（Ｗ２）×（Π／６）］に基づいて腫瘍体積を算出し、上式では、Ｌは中軸長であり、Ｗは中軸幅である。腫瘍体積データをｌｏｇスケールに変換して、時間および処置群にわたる分散を平準化する。ＳＡＳ（商標）ソフトウェア（バージョン８．２）のＭＩＸＥＤ（商標）工程を使用して、時間および処置による分散の２元配置反復測定分析を用いて、ｌｏｇ体積データを解析する。反復測定に用いる相関モデルは、空間べき乗である。処置群を各時点で対照群と比較する。ＭＩＸＥＤ（商標）工程も各処置群に別々に使用して、調整平均および標準誤差を各時点で算出する。両解析は、各動物内の自己相関と、大きな腫瘍を有する動物が早期に試験から取り除かれた際に生じるデータの損失とを説明する。調整平均および標準誤差を、各処置群対時間についてプロットする。抗腫瘍活性を腫瘍成長阻害のパーセンテージ（ＴＧＩ％）として表し、処置群の腫瘍体積を媒体処置群と比較することによって算出する。４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドの腫瘍成長阻害のパーセンテージ（％ＴＧＩ）および統計的有意性値（ｐ値）を、実質的に上に記載されたように測定し、表５にまとめる。
【００６８】
Ｎ１ＩＣＤ分析
腫瘍中のＮ１ＩＣＤレベルを評価するために、およそ７５ｍｇを凍結腫瘍から切り出し、切り刻んだ後に均質化する（実際の質量を記録する）。凍結腫瘍試料をＬｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ−Ｄ（商標）チューブに移し入れ、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ錠［Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）番号１１６９７  ４９８  ００１］および１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ８３４０）を７５ｍｇ／ｍＬ緩衝液の質量：体積比で含有する氷冷ＸＹ溶解緩衝液［２５ｍＭトリスｐＨ７．５、１０μｇ／ｍｌトリプシン／キモトリプシン阻害剤、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、６０ｍＭベータ−グリセロールリン酸、１％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＮａＦ、２．５ｍＭピロリン酸、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ８．０、５ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）ｐＨ８．０、１ｍＭバナジン酸Ｎａ、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、１ｍＭジチオスレイトール、１μＭミクロシスチンＬＲ、１０μｇ／ｍｌ  Ｎ−ｐ−トシル−Ｌ−フェニルアラニンクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）、２ｍＭ  Ｎα−ｐ−トシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル塩酸塩（ＴＡＭＥ）、１５ｍＭ  ４−ニトロフェニルリン酸ジ（トリス）塩（ＰＮＰＰ）、０．１ｍＭフッ化４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニル塩酸塩（ＡＥＢＳＦ）、５ｍＭベンザミジン、１μＭオカダ酸］に再度懸濁する。組織を、Ｆａｓｔ  Ｐｒｅｐ  ＦＰ１２０ホモジナイザー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロックフォード、イリノイ州）中、スピード６．０にて４℃で３０秒間均質化した後、氷上で１５分間インキュベーションする。均質化が完了するまで、これを総数２〜３サイクル繰り返す。溶解物を４℃のＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機にて３０，０００ｒｐｍで１５分間スピンし、残骸を除去する。４００μｌの上清を除去して、新しいＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移し入れて、凍結／融解サイクルに供する。試料を４℃のＥｐｐｅｎｄｏｒｆ遠心分離機にて３０，０００ｒｐｍで３０分間、再スピンし、１２０μｌの上清を分析用に採集する。Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ（商標）プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、ＣＡ）を使用して、Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロックフォード、イリノイ州）を用いて、総タンパク質濃度を決定する。特別仕様のＮ１ＩＣＤ  ＥＬＩＳＡを用いて、Ｎ１ＩＣＤレベルを決定する。分析物を、切断型Ｎｏｔｃｈ１（Ｖａｌ１７４４）特異的な特別仕様のウサギモノクローナル抗体を用いて捕捉し、Ｃ末Ｎｏｔｃｈ１  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標）（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ゲイザースバーグ、メリーランド州）ヒツジポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ミネソタ州）を用いて検出する。１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ錠［Ｒｏｃｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）ミニ、番号１１  ８３６  １５３  ００１］および１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ８３４０）を含有する氷冷ＥＬＩＳＡトリス溶��緩衝液（Ｒ６ＯＴＸ）（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ゲイザースバーグ、メリーランド州）中に、溶解物を２μｇ／μｌに希釈し、２５μｌをＥＬＩＳＡプレートに添加する。５０μｇのタンパク質溶解物のインキュベーションを室温で、分析物の捕捉のために各１時間、検出抗体を用いて行う。プレートを、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（商標）（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ゲイザースバーグ、メリーランド州）上で読み取る。バックグラウンドを差し引いたＮ１ＩＣＤを、総タンパク質に正規化して、媒体処置群に対し相対的な％阻害として提示する。最後の用量投与の４時間後に回収された腫瘍でダネット法によって測定した際の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドについてのＮ１ＩＣＤの％阻害および統計的有意性（ｐ値）を、実質的に上に記載されたように解析し、表５にまとめる。
【００６９】
【表５】
2019526632.tif 000006
【００７０】
表５のデータは、ヒト腫瘍の様々な異種移植モデルにおける、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドによる腫瘍成長の阻害およびＮ１ＩＣＤの切断の阻害を示す。表５のデータはまた、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミドによる腫瘍成長の阻害への代替の用量投与レジメンの効果を示す。データはまた、用量投与の頻度が高いほど、大きな有効性をもたらすことを示す。
【００７１】
第１相の用量漸増試験で患者から得た前臨床データおよび薬物動態／薬力学データを使用して、ＰＫ／ＰＤモデルを、患者における様々な用量投与レジメンをシミュレーションするために開発したが、その目的は、患者応答の平均に基づいて、遺伝子発現を５０％超阻害する時間を最大化し、かつ薬物を休止することである。
【００７２】
臨床評価
進行性または転移性の固形腫瘍がんの患者における４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の試験
【００７３】
試験デザイン
この試験は、多施設無作為非盲検用量漸増試験であり、その後、進行性または転移性の固形腫瘍がんの外来患者における４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の経口用量投与のコホート拡大を行う。
【００７４】
試験の目的
この研究の第１の目的は、プレドニゾンの共投与を伴う２つの代替の用量投与スケジュールに従って患者に安全に投与され得る４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の第２相の推奨用量を決定すること、および抗腫瘍活性を文書化することである。
【００７５】
本試験の第２の目的は、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０によって査定されるような４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の安全性および毒性のプロファイルの特徴を明らかにすること；４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の薬物動態（ＰＫ）パラメーターを見積もること；および４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を用いて観察されたいかなる抗腫瘍活性も文書化することである。
【００７６】
探索の目的は、血漿中および尿中の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の腎クリアランスおよびＰＫ代謝産物を探索すること；４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物に関連する予測バイオマーカーを探索すること；サイトケラチン１８を含めたＮｏｔｃｈ活性を標示するバイオマーカー（免疫組織化学または代替のバリデーション済みの方法によるＮｏｔｃｈ細胞内ドメイン）またはＲｕｌｅｓ  Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに及ぼされる、４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の薬力学（ＰＤ）効果を探索すること；４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を用いた治療効果を査定するために、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたはＰＥＴ／ＣＴの有用性を探索すること：４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を用いた治療効果を査定するために、ダイナミック造影磁気共鳴イメージング（ＤＣＥ−ＭＲＩ）の有用性を探索すること；およびダイナミック造影超音波検査ＤＣＥ−ＵＳの有用性を探索することである。
【００７７】
治験薬
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物が、経口的にカプセルとして、２８日間サイクルにわたって週に３回；または１４日間にわたって週に２回の後、第３週および第４週にわたってＴＩＷの用量投与とするサイクル１と、サイクル２および２８日間サイクル以降にわたるＴＩＷで与えられる。
【００７８】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物は、経口消費のためボトル中に２５ｍｇカプセルおよび５０ｍｇカプセルとして供給される。これらのカプセルは、ラベルに明示された温度範囲内の室温で保管されるべきである。
【００７９】
プレドニゾンは、適宜かつ必要なときに、局所的に提供されるかまたは得られるかのどちらかであり、１日目から１４日目まで２０ｍｇの用量で毎日投与されるものとし、これはサイクル１の２８日目まで延長されてもよい。
【００８０】
治療の予定期間
患者は、中断の基準のうち１つまたは複数が満たされなければ、１サイクル（２８日間）の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を受けるものとする。患者は、１）満たされている中断の基準がない場合、および２）患者が治療から臨床ベネフィットを受けていることを、試験担当医が決定する場合に限り、１サイクルを超える治療を受けることがある。
【００８１】
予定期間は固定されない。そして、患者は、試験中断の基準のうち１つ（１）を満たすまで、試験に留まるものとする。中断後のフォローアップ期間は、患者がもはや試験治療を続けないものとすることを患者および試験担当医が同意してからその翌日に始まり、それに続く期間によって規定される。すなわち、短期のフォローアップ期間は、試験治療の中断の１日後に始まり、およそ３０日間続く。長期のフォローアップ期間は、短期のフォローアップ期間が完了してから１日後に始まり、死亡までまたは生存率データを収集するための試験の終結まで継続する。中断後は、腫瘍の測定および他の試験の手順を実施する。
【００８２】
この試験は、最後の患者が登録された日からおよそ１２か月で終結するものと考えられる。治療からベネフィットを受けている患者は、試験が終結した後であっても、試験薬物を長期間にわたって受け続けることがあり、最終的なデータベースのロックは、アクセス期間の継続中に起こっている。
【００８３】
用量投与
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を、以下のスケジュールのうち１つ（試験担当医の裁量で決定）に従って、経口投与する。
【００８４】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物を、これらのスケジュールのうち１つ（試験担当医の裁量で決定）に従って、ＴＩＷで経口投与する。
２８日間サイクルにわたって毎週月曜日、水曜日、金曜日
２８日間サイクルにわたって毎週火曜日、木曜日、土曜日
２８日間サイクルにわたって毎週水曜日、金曜日、日曜日
２８日間サイクルにわたって毎週木曜日、土曜日、月曜日
【００８５】
４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物は、これらのスケジュールのうち１つ（試験担当医の裁量で決定）に従って、サイクル１での２週間にわたる週２回の後、ＴＩＷの用量投与にて、経口投与する。
【００８６】
サイクル１について：第１週および第２週の月曜日および金曜日の後に、第３週および第４週の月曜日、水曜日、金曜日。サイクル２およびそれ以降について：２８日間サイクルにわたって毎週月曜日、水曜日、および金曜日。
【００８７】
サイクル１について：第１週および第２週の火曜日および土曜日の後に、第３週および第４週の火曜日、木曜日、土曜日。サイクル２およびそれ以降について：２８日間サイクルにわたって毎週火曜日、木曜日、土曜日。
【００８８】
サイクル１について：第１週および第２週の水曜日および日曜日の後に、第３週および第４週の水曜日、金曜日、日曜日。サイクル２およびそれ以降について：２８日間サイクルにわたって毎週水曜日、金曜日、日曜日。
【００８９】
サイクル１について：第１週および第２週の木曜日および月曜日の後に、第３週および第４週の木曜日、土曜日、月曜日。サイクル２およびそれ以降について：２８日間サイクルにわたって毎週木曜日、土曜日、月曜日。
【００９０】
プレドニゾンは、２０ｍｇの投薬量で、サイクル１の１日目から１４日目まで毎日投与する。
【００９１】
用量漸増相
用量漸増は、３＋３方法を用いて安全性により進める。
【００９２】
【表６】
2019526632.tif 000007
【００９３】
用量漸増試験であるという性質から、最大耐用量（ＭＴＤ）が決定されるまで、データを継続的に評価する。ＭＴＤが、予め指定された最も高い用量レベルに依然として達成されていない場合には、安全性と利用可能なＰＫデータの両方に基づいて、試験担当医と協議した後に、追加の用量レベルを精査することがある。
【００９４】
ＭＴＤが規定されていれば、コホート拡大相を開始する。
【００９５】
この研究は、２つの代替の用量投与スケジュールを探索するものとし、これらの代替スケジュールのそれぞれについてＭＴＤが規定されていれば、免疫組織化学（ＩＨＣ）と、例えばＮｏｔｃｈ経路に関連する変異、増幅、または遺伝子発現などのＮｏｔｃｈ経路の変化とをスクリーニング済みの、切除不能なまたは転移性の平滑筋肉腫の組織学的なエビデンスを有するおよそ１５人の平滑筋肉腫患者で、コホート拡大を各用量投与スケジュールについて開始するものとする。
【００９６】
評価のための基準
安全性：ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０、有害事象（ＡＥ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）；化学、血液学、凝固、および尿分析を含む標準的な臨床検査のための血液試料および尿試料の採集。
【００９７】
生体分析（ＰＫおよびＰＤを含む）：４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物の血漿中濃度。
【００９８】
有効性：
有効性を、固形腫瘍の応答評価基準［Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（ＲＥＣＩＳＴ）］ｖ１．１を用いて、固形腫瘍について査定するものとする。各患者を、腫瘍の測定のための以下の放射線学的試験：Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、胸部Ｘ線、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、ダイナミック造影磁気共鳴イメージング（ＤＣＥ−ＭＲＩ）、ＰＥＴ／ＣＴイメージング標準化取込値（ＳＵＶＭＡＸ）、ダイナミック造影超音波検査（ＤＣＥ−ＵＳ）のうち、１つまたは複数によって査定するものとする。
【００９９】
また、各患者の疾患の全体の程度を、RECIST 1.1（Eisenhauer et al., Eur J Cancer. 2009, 45(2): 228-247）およびChoi et al., J Clin Oncol. 2007, 25(13): 1753-1759による適用可能な腫瘍測定、ならびにECOG, Oken et al., Am J Clin Oncol. 1982, 5: 649-655による全身状態（performance status）の評価を用いて査定する。客観的奏功（objective response）を確認するために、全ての病変を放射線学的に査定すべきであり、初期の応答を決定するのに使用されるものと同じ放射線学的方法を、初期の客観的奏功の観察の後、ベースライン時に使用された試料法を用いて、少なくとも４週間、繰り返すべきである。ＰＥＴスキャンによる一部の代謝応答は、１サイクルの療法後に腫瘍の［１８Ｆ］−ＦＤＧ  ＳＵＶで最小１５±２５％であり、１周回を超える治療サイクル後に２５％を超えるものとして定義され、欧州がん研究治療機構のＰＥＴ応答基準(Young et al., Eur J Cancer, 1999, Dec, 35(13): 1773-82)に従って、少なくとも４週間後に確認すべきである。
【０１００】
統計方法
安全性：用量漸増は、３＋３方法を用いて安全性により進める。用量−毒性曲線に関する事前予想を組み込んだモデルベースの解析を、各コホートの終点でのデータにフィッティングさせるが、このデータは、試験担当医およびＬｉｌｌｙの臨床研究医が次の用量レベルを決定するために使用するものとなる。最大耐用量を、サイクル１の間にＤＬＴを引き起こす可能性が３３％未満である最高試験用量として規定する。
【０１０１】
有効性：腫瘍応答データを試験パート別に表にしてまとめる。
【０１０２】
薬物動態：４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［３］ベンザゼピン−７−イル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ブタンアミド水和物のＰＫパラメーターを、標準的な非コンパートメント分析法によって分析する。
【０１０３】
薬力学：全ＰＤデータを査定する。曝露−バイオマーカー応答関係を特定するために、探索的なＰＫ／ＰＤ分析を実施してもよい。
【０１０４】
探索試料：治療前後の循環アミロイドベータ（Ａβ）ペプチドの探索的な分析のために、血液試料を採集する。登録日から２年以内に予め得た必須腫瘍組織試料および皮膚パンチ試料、または保管試料がなければ新鮮試料を、様々なバイオマーカーを測定するために配することができ、そのようなマーカーとしては、遺伝子発現プロファイリングバイオマーカーならびに他の探索バイオマーカーが可能性として挙げられる。また、用量投与前後の腫瘍および皮膚の生検も、分析のために採集する。
【国際調査報告】
2019526632.tif 000008
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