(57)【要約】  本発明は、ユビキチン特異的プロテアーゼＵＳＰ１９の活性の阻害剤として有用な式(Ｉ)の化合物に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を治療において使用する方法にも関する。2019523266.tif 000287
2019523266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体を含む式(Ｉ)
【化１】
2019523266.tif 000285
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ２はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ３はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ５はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素を含む、場合により置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、それらが結合している炭素を含む、場合により置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ６はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＸはＮまたはＣＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＹはＮまたはＣＲ９であり
ＺはＣＨまたはＮＨであり、
ここで、Ｒ９はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル、アミド、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロ、カルボニル、エステル、アミノアルキルまたはシアノであり、
Ｒ７は水素、ハロまたは場合により置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基である。〕
の化合物あるいは化合物
【化２】
2019523266.tif 000286
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ７−Ｃ１０アリールアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６ヘテロアリールであり、
ここで、該場合により存在する置換基がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨまたはハロから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が場合により置換されていてよいシクロヘキシルアルカン、好ましくは場合により置換されていてよいシクロヘキシルエタン；または場合により置換されていてよいアルキルベンゼン、好ましくはエチルベンゼン；または場合により置換されていてよい３,３,３−トリフルオロプロパンであり、
ここで、該場合により存在する置換基がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ＯＨまたはハロから選択される、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されており、置換基がＣ１−Ｃ６アルキル、所望によりメチルである、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロであり、
ここで、該場合により存在する置換基がＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミド、シアノまたはハロから選択される、
請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が場合により置換されていてよいフェニル、ナフタレニル、インダゾール、ピリミジン、チオフェンまたはピラゾールであり、
ここで、該場合により存在する置換基がＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、アミド、シアノまたはハロから選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、互いに結合して、それらが結合する炭素原子を含む場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２およびＲ３が独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４およびＲ５が、互いに結合してそれらが結合する炭素を含むＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望によりそれらが結合する炭素を含むＣ４またはＣ５シクロアルキルを形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ４が、互いに結合してそれらが結合する炭素を含むＣ５シクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＮであり、ＸがＣＲ８であり、ここで、Ｒ８がＨまたはメチルである、請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
ＹがＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ３−Ｃ６アルキルエステル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、１個以上のヘテロ原子がＮおよびＯから選択され、アリールまたはヘテロアリールの１以上の場合により存在する置換基がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、アミドおよびシアノから選択され、
ここで、Ｒ’およびＲ”が独立してＨ、場合によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７アルキルヘテロシクロアルキル、ベンジル、フェニルおよびメトキシから選択されるかまたはＲ’およびＲ”が、互いに結合してそれらが結合するＮを含むＣ２−Ｃ７ヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環が所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される、
請求項１〜１３の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
ＹがＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９が場合によりアミド、シアノもしくはメチルアミンで置換されていてよいフェニル；ピリジン；オキサゾール；ピラゾール；カルボキシル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；またはＮＲ’Ｒ”であり；
ここで、Ｒ’およびＲ”が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、ヘテロ原子がＮまたはＯであるかまたはここで、Ｒ’およびＲ”が、互いに結合してが、それらが結合するＮを含むＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される、
請求項１〜１４の何れかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が場合により置換されていてよいエチルシクロヘキサン、場合により置換されていてよいエチルベンゼンおよび場合により置換されていてよい３,３,３−トリフルオロプロパンから選択され、ここで、該場合により存在する置換基がメチル、エチル、プロピル、プロペニル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルの１以上であり、
Ｒ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、メチルから選択され、
Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、メチルから選択され、または、互いに結合してそれらが結合する炭素を含むＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、所望によりそれらが結合する炭素を含むＣ４またはＣ５シクロアルキルを形成し、
Ｒ６がＨまたはメチルであり、
Ｒ７が場合により置換されていてよいフェニル、インダゾール、チオフェンまたはピラゾールから選択され、ここで、該場合により存在する置換基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、アミド、シアノまたはハロから選択され、
ＷがＮまたはＣであり、
ＸがＣＨまたはＮであり、
ＺがＣまたはＮＨであり、
ＹがＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９が場合によりアミド、シアノまたはメチルアミンで置換されていてよいフェニル；ピリジン；オキサゾール；ピラゾール；Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；またはＮＲ’Ｒ”であり；
ここで、Ｒ’およびＲ”が、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、ヘテロ原子がＮまたはＯであるかまたはここで、Ｒ’およびＲ”が、互いに結合してが、それらが結合するＮを含むＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣＲ９であり、ここで、Ｒ９がＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”が、互いに結合して、それらが結合するＮを含む場合により置換されていてよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成し、ここで、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンまたはモルホリンが、所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(３−シクロブチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(３−シクロペンチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ−(３−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)−３−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンズアミド；
(Ｒ)−５−(フラン−２−イル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニル−４−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−エチル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−メトキシフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５,６−ジフェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(ナフタレン−１−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(チオフェン−３−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−((１−(１−エチルシクロヘキサン−１−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)−３−メチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(フラン−２−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(シクロヘキシ−１−エン−１−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１Ｒ,５Ｓ)−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−５−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(イソブチルアミノ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−(２−シアノフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
ｒａｃ−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((Ｓ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((Ｒ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド；
(Ｒ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−フルオロプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−５−(３−(アミノメチル)フェニル)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(４−フルオロフェノキシ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘプチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(３−シクロブチル−２,２−ジメチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−(((１Ｒ,５Ｓ)−８−ヒドロキシ−３−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ−シクロヘキシル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−イソブチルシクロプロパン−１−カルボニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−メチル−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１−((１−(４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((４−ヒドロキシ−１−(１−(チオフェン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−((１−(３−シクロヘキシルブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(３−シクロブチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(２−エチルヘキサノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((１−(３−(４−フルオロフェニル)プロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロプロピルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((１−(２,２−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)−５−(４−(アミノメチル)フェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−４−(２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１’−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４’−フェニル−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン；
１−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−(ｐ−トリル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４,５−ジフェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−[３,３’−ビピリジン]−６(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−５−(３−(アミノメチル)フェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−(ｍ−トリル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピリミジン−５−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−Ｎ,４−ジフェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−(１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ペント−４−エノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−メチル−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１Ｒ,５Ｓ)−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−メチルピロリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６(１Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(チオフェン−３−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(オキサゾール−２−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(４−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(２,４,４−トリメチルペンタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ジメチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−イソブチリル−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(２−メチル−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１’−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４’−(２−フルオロフェニル)−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチル−３−(ピペリジン−１−イル)プロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(３−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(メトキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−(アミノメチル)フェニル)−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチル−３−モルホリノプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(テトラヒドロフラン−３−イル)プロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(シクロプロパンカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−フルオロシクロペンタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(１−(２,２−ジフルオロエチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｓ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−エトキシプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−３−フェニルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−(４−フルオロフェニル)プロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(ビシクロ[１.１.１]ペンタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(５−フェニルオキサゾール−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(２−(シクロヘキシルオキシ)アセチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(スピロ[２.２]ペンタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(２,４−ジメチルペンタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(２−(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−((１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((７−(２−シクロブトキシアセチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３,３−ジフルオロシクロペンタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)シクロブタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((２−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−５−ヒドロキシ−９−オキサ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((２−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−５−ヒドロキシ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((２−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−５−ヒドロキシ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(４,４−ジフルオロ−２−メチルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(４,４−ジフルオロ−２,２−ジメチルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(４−(トリフルオロメチル)チアゾール−２−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(メトキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
エチル１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項１９】
ＵＳＰ１９、好ましくはヒトＵＳＰ１９の阻害剤である、請求項１〜１８の何れかに記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
治療に使用するための、請求項１〜１９の何れかに記載の化合物または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌を処置または予防する方法において使用するための、請求項１〜１９の何れかに記載の化合物または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
筋萎縮、所望によりカヘキシーまたはサルコペニアを処置または予防する方法において使用するための、請求項１〜１９の何れかに記載の化合物または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
パーキンソン病を処置または予防する方法において使用するための、請求項１〜１９の何れかに記載の化合物または請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対象に有効量の請求項１〜１９の何れかに記載の化合物または請求項２０に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌または筋萎縮を処置する方法。
【請求項２６】
対象に有効量の請求項１〜１９の何れかに記載の化合物または請求項２０に記載の医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ユビキチン特異的プロテアーゼ１９(ＵＳＰ１９)の阻害剤およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ここ十年で、タンパク質ユビキチン化は、タンパク質分解、遺伝子発現、ＤＮＡ修復、免疫応答、代謝または細胞周期制御などと共に、多数の細胞過程における役割を有する重要な翻訳後修飾として浮上してきた。ユビキチン・プロテアソーム系(ＵＰＳ)の調節不全は、また、癌(Hoeller D. et al., Nat. Rev. Cancer (2006), 6, 776-788)、ウイルス感染(Gao et al., J. Physiol., Pharmacol. (2006), 84, 5-14)、代謝または神経変性障害(Loosdregt J. et al., Immunity (2013), 39, 259-271; Rubinsztein D., et al., Nature (2006), 443, 780-786)ならびに免疫および炎症関連疾患(Wang J. et al., J. Cell Immunol. (2006), 3, 255-261; Corn J. et al., Nat. Struct. & Mol. Biol. (2014), 21, 297-300; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68)を含み、これらに限らない多数のヒト疾病の病因と関連付けられている。
【０００３】
プロテアソーム阻害剤ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)またはカイプロリス(登録商標)(カルフィルゾミブ)のマントル細胞リンパ腫(ＡＭＬ)および多発性骨髄腫(ＭＭ)の処置に対する承認および臨床的成功が、ＵＰＳが薬理学的介入に適した癌標的であることを検証している。有効であるが、その臨床的有用性は、乏しい選択性と急性毒性のために厳しく制限されている。２６Ｓプロテアソーム阻害により、現在のプロテアソーム阻害剤は、癌細胞と正常細胞両者のタンパク質分解を無差別に障害し、低い治療指数により特徴付けられている。この問題を回避するための、期待できる他のアプローチは、プロテアソームの上流のＵＰＳを標的とすることである。例えば、ユビキチン特異的プロテアーゼ(ＵＳＰ)のレベルで、ユビキチン(Ｕｂ)抱合／脱抱合機構を阻害することは、特異性が増強し、毒性プロファイルが減少することで改善された治療剤の開発を可能とし得る。
【０００４】
ＵＳＰは、脱ユビキチン化酵素(ＤＵＢ)ファミリーの最大のサブファミリーであり、６０を超えるファミリーメンバーが今日までに報告されている(Komander D. et al., Nat. Rev. Mol. (2009), 10, 550-563; Claque M. et al., Physiol. Rev. (2013), 93, 1289-1315)。ＵＳＰは、一般に特異的標的基質からのＵｂの除去を触媒し、それにより、プロテアソームによる誘発分解を阻止するかまたは活性化および／または細胞内局在化を制御する、システインプロテアーゼである(Colland F. et al., Biochimie (2008), 90, 270-283; Nicholson B. et al., Cell Biochem. Biophys. (2013), 60, 61-68)。ＵＳＰが癌遺伝子および腫瘍抑制因子の両者を含むヒト疾患の病因に関与する多数のタンパク質の安定性および活性化を制御することは、現在十分に解明されている。すなわち、ＵＳＰは、薬理学的介入のための新興の魅力的な標的クラスである。
【０００５】
全ＵＳＰの中で、ＵＳＰ１９は、癌、筋萎縮障害、神経変性および他の退行性疾患ならびに抗ウイルス免疫応答を含み、これらに限定されない疾患への関与のために、重要なメンバーである。ＵＳＰ１９は、７１.０９kDa(アイソフォーム２)〜１５６.０３kDa(アイソフォーム５)で長さが変わり、１４５.６５kDaサイズのカノニカル配列(アイソフォーム１)(uniprot.org)を伴う、複数アイソフォームとして発現される。ＵＳＰ１９の細胞局在化は、細胞質であるかまたは小胞体に結合するかの両方であり得る(Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776)。小胞体への局在化で、ＵＳＰ１９は、小胞体関連分解(ＥＲＡＤ)経路の重要な要素である(Hassink B. et al., EMBO J. (2009), 10, 755-761; Lee J. et al., J. Biol. Chem. (2014), 289, 3510-3507; Lee J. et al., Nat. Cell Biol. (2016), 18, 765-776)。特に、ＵＳＰ１９は、サイトゾルに逆輸送されているＥＲＡＤ基質を救出するタンパク質品質管理機構の後期段階に関与する。ＵＳＰ１９はまたＥ３リガーゼＭＡＲＣＨ６およびＨＲＤ１の安定性を制御することも示されている(Nakamura N. et al., Exp. Cell Res. (2014), 328, 207-216; Harada K. et al., Int. J. Mol. Sci. (2016), 17, E1829)。さらに、ＵＳＰ１９は、最近複数のかつ潜在的に重要なタンパク質基質の安定化と関連付けられている。例えば、ＵＳＰ１９は、低酸素条件下でＳＩＡＨタンパク質と相互作用し、ＨＩＦ１αを分解から救済する(Altun M. et al., J. Biol. Chem. (2012), 287, 1962-1969; Velasco K. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2013), 433, 390-395)。ＵＳＰ１９はまた、ｐ２７Ｋｉｐ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の制御に関与するＫＰＣ１ユビキチンリガーゼも安定化する(Lu Y. et al., Mol. Cell Biol. (2009), 29, 547-558)。ＵＳＰ１９のＲＮＡｉによるノックアウトは、ｐ２７Ｋｉｐ１蓄積および細胞増殖阻害に至る(Lu L. et al., PLoS ONE (2011), 6,e15936)。ＵＳＰ１９はまたアポトーシス阻害因子(ＩＡＰ)(ｃ−ＩＡＰ１およびｃ−ＩＡＰ２を含む)と相互作用することも判明した(Mei Y. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 35380-35387)。ＵＳＰ１９のノックダウンは、これらのｃ−ＩＡＰの総レベルを減少させ、一方過発現はＢＩＲＣ２／ｃＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃＩＡＰ２両者のレベルを増加させる。ＵＳＰ１９のノックダウンはまた、ＢＩＲＣ２／ｃ−ＩＡＰ１およびＢＩＲＣ３／ｃ−ＩＡＰ２依存的方法で、ＴＮＦα誘発カスパーゼ活性化およびアポトーシスも増強する。低酸素症応答およびＥＲストレス制御におけるある直接関与に加えて、ＵＳＰ１９はまた最近、ベクリン１の脱ユビキチン化により、オートファジーの正のレギュレーターおよびＩ型インターフェロンシグナル伝達(ＩＦＮ、抗ウイルス免疫応答)の負のレギュレーターとして関連付けられている。ＵＳＰ１９は、ベクリン１を、ベクリン１のＫ１１結合ユビキチン鎖をリシン４３７で除去することにより、翻訳後レベルで安定化することが判明した(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880)。ＵＳＰ１９は、ベクリン１依存的方法で、ＲＩＧ−Ｉ−ＭＡＶＳ相互作用の遮断によりＩ型ＩＦＮシグナル伝達経路を負に制御する。ＵＳＰ１９またはベクリン１何れかの枯渇は、オートファジーフラックスを阻害し、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達および細胞性抗ウイルス免疫を促進する(Jin S. et al., EMBO J. (2016), 35, 866-880; Cui J. et al., Autophagy (2016), 12, 1210-1211)。最近の発見はまたＵＳＰ１９が、ＴＲＡＦ３基質の制御により細胞性抗ウイルスＩ型ＩＦＮシグナル伝達に負に作用し得ることを示す(Gu Z. et al., Future Microbiol. (2017), 12, 767-779)。ＵＳＰ１９はまた最近、共受容体ＬＲＰ６安定化によりＷｎｔシグナル伝達経路と(Perrody E. et al., eLife (2016), 5, e19083)およびＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ２タンパク質制御によりＤＮＡ修復過程、最も具体的には染色体安定性および完全性と(Wu M. et al., Oncotarget (2017), 8, 2197-2208)関連付けられている。
【０００６】
癌および関連状態に加えて、ＵＳＰ１９と、筋肉消耗性症候群および他の骨格筋萎縮障害との関連付けが増えている(Wing S., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2013), 45, 2130-2135; Wing S. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. (2016), 79, 426-468; Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923; Combaret L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2005), 288, E693-700)。これは、例えばＵＳＰ１９サイレンシングが筋原線維タンパク質の発現を誘発し、筋形成を促進することを証明した研究により支持された(Sundaram P. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2009), 297, E1283-90; Ogawa M. et al., J. Biol. Chem. (2011), 286, 41455-41465; Ogawa M. et al., J. Endocrinol. (2015), 225, 135-145)。つい最近、インビボ試験が、ＵＳＰ１９遺伝子を欠くマウス(ＵＳＰ１９  ＫＯマウス)が、筋萎縮の一般的全身的原因であるグルココルチコイドに応答する、ならびに廃用性萎縮のモデルである除神経に応答する、両方の筋肉消耗に耐性であったことをさらに示した(Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898)。ＵＳＰ１９  ＫＯマウスは、一般により強度を維持し、筋線維萎縮がすくなく、Ｉ型およびIIｂ型両方の線維が保護されている。筋肉タンパク質合成速度は野生型およびＫＯマウス両者で同等であり、萎縮の少なさは、タンパク質分解抑制が寄与することが示唆された。これと一致して、ユビキチンリガーゼＭｕＲＦ１およびＭＡＦｂｘ／atrogin-1ならびにいくつかのオートファジー遺伝子の発現が、異化ＫＯマウスの筋肉で減少した(Bedard N. et al., FASEB J. (2015), 29, 3889-3898)。ＵＳＰ１９の阻害は、それ故に、カヘキシーおよびサルコペニアを含むが、これらに限定されない多くの筋肉衰弱状態の処置への有用なアプローチであり得る。例えば、カヘキシーがクオリティ・オブ・ライフおよび治療に対する応答を損ない、これが癌患者の罹病率および死亡率を増加させることは周知である。しかしながら、上記発見は、筋肉消耗がＨＩＶ／ＡＩＤＳ、心不全、リウマチ性関節炎および慢性閉塞性肺疾患などの他の重篤な病気とも関係するため、癌を超える遙かに広い臨床的意義を有する可能性がある(Wiles B. et al., Mol. Biol. Cell (2015), 26, 913-923)。筋肉消耗はまた加齢の顕著な特徴でもある。上記病態を超えて、ＵＳＰ１９はまたα−シヌクレインまたはポリグルタミン含有タンパク質、アタキシン３、ハンティントンなどの重要な基質の制御により、パーキンソン病および他のプリオン様伝播障害を含むが、これらに限定されない変性疾患の病因とも関連し得る(He W. et al., PLoS ONE (2016), 11, e0147515; Bieri G. et al., Neurobiol Dis. (2017), doi: 10.1016/j.nbd.2017.03.007)。ＵＳＰ１９活性を介するコロニン２Ａ(ＣＯＲＯ２Ａ)の制御は、レチノイン酸受容体(ＲＡＲ)の転写抑制活性に影響することが示されており、ＵＳＰ１９がＲＡＲ介在脂肪生成の制御にも関与し得ることを示唆する(Lim K. et al., Oncotarget (2016), 7, 34759-34772)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＵＳＰ１９と、ヒト病態に関与する多数のタンパク質の結び付きが確立され、増え続けていることは、ＵＳＰ１９の小分子阻害剤がヒト健康に有益な広範な治療的適応を有し得ることを示す。しかしながら、知る限りにおいて、ＵＳＰ１９を標的とする阻害剤は報告されておらず、薬らしい能力を有するこのような阻害剤の同定は、最重要であり、優先度の高いままである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
第一の態様において、本発明は、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体を含む式(Ｉ)
【化１】
2019523266.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ２はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ３はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ５はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素を含む、場合により置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してよく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、それらが結合している炭素を含む、場合により置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成してよく、
Ｒ６はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＸはＮまたはＣＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＹはＮまたはＣＲ９であり、
ＺはＣＨまたはＮＨであり、
ここで、Ｒ９はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル、アミド、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロ、カルボニル、エステル、アミノアルキルまたはシアノであり、
Ｒ７は水素、ハロまたは場合により置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基である。〕
の化合物あるいは化合物
【化２】
2019523266.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体を提供する。
【０００９】
第二の態様において、本発明は、第一態様の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
ＵＳＰ１９は、癌および新生物状態、ならびにカヘキシーおよびサルコペニア(しかしこれらに限定されない)を含む筋萎縮を含む(しかしこれらに限定されない)、多数の疾患および状態と関係している。
【００１１】
ここに記載する化合物は、ＵＳＰ１９活性を選択的に阻害できる。ここに提供する化合物は、それ故に、例えば、抗ウイルス免疫応答促進により癌および新生物状態、免疫学的および炎症性状態の処置および予防に、ならびに筋萎縮、例えばカヘキシーおよびサルコペニア、パーキンソン病および他のプリオンが根底の障害を含む神経変性疾患の処置および予防に適する。該化合物は、単剤療法としてまたは放射線および／またはさらなる治療剤との組み合わせ治療として使用し得る。
【００１２】
それ故に、さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、第一態様の化合物または第二態様の医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、癌を処置または予防する方法において使用するための第一態様の化合物または第二態様の医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、筋萎縮、所望によりカヘキシーまたはサルコペニアを処置または予防する方法において使用するための、第一態様の化合物または第二態様の医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病を処置または予防する方法において使用するための、第一態様の化合物または第二態様の医薬組成物を提供する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の第一態様の化合物または第二態様の医薬組成物を投与することを含む、癌または筋萎縮を処置する方法を提供する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の第一態様の化合物または第二態様の医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病を処置する方法を提供する。
【００１５】
本発明の化合物の他の好ましい実施態様は、本明細書全体および特に実施例から明らかである。特に好ましいのは、試験で高活性を有する、名前を挙げた化合物である。より高い活性を有する化合物は、より低い活性を有するものより、より好ましい。
【００１６】
ここに定義する態様または実施態様を、明らかに反する記載がない限り、任意の他の態様または実施態様と組み合わせ得る。特に好ましいまたは有利であるとして示した任意の性質を、好ましいまたは有利であるとして示した任意の他の１以上の性質と組み合わせ得る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】一団のＤＵＢに対する実施例１２４の全体的選択性プロファイル。このスクリーニングに含まれるのは、２４個のＵＳＰおよび１９個の他のＤＵＢである(記載するとおり)。実施例１２４を、１００μMの一定濃度で、Ｕｂ−Ｒｈ１１０基質(Ubiquigent)を使用してスクリーニングした。残存活性を、化合物を含まない対照(ＤＭＳＯ)に対して正規化したｙ軸に示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な記載
ここで他に定義しない限り、本発明と関連して使用する科学的および技術用語用語は、当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。しかしながら、単語の意味および範囲は、明確でなければならず、何らかの潜在的曖昧さある場合には、ここに示す定義が、あらゆる辞書または明細書外の定義に優先する。
【００１９】
本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する場合、断らない限り、次の用語は、ここに示す意味を有する。
用語“アルキル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、一般に１〜１５個の炭素原子、例えば１〜１０個、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素置換基をいう。“Ｃｎアルキル”基は、ｎ個の炭素原子を含む脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む。アルキル基への結合は、炭素原子を介して生じる。このような置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル(分枝または非分枝)、ヘキシル(分枝または非分枝)、ヘプチル(分枝または非分枝)、オクチル(分枝または非分枝)、ノニル(分枝または非分枝)およびデシル(分枝または非分枝)を含む。
【００２０】
用語“アルケニル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の二重結合および一般に２〜１５個の炭素原子、例えば２〜１０個、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素置換基をいう。このような置換基の例は、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、３−プロペニル、１,４−ペンタジエニル、１,４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。
【００２１】
用語“アルキニル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の三重結合および一般に２〜１５個の炭素原子、例えば２〜１０個、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素置換基をいう。このような置換基の例は、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニルおよび４−ブチニルを含む。
【００２２】
用語“ヘテロアルキル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、一般に１〜１５個の原子、例えば、１〜１０個、１〜８個、１〜６個または１〜４個の原子を含み、ここで、該原子の少なくとも１個がヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子が炭素原子である、直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基をいう。“Ｃｎヘテロアルキル”基は、ｎ個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含む、脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル基は、１個以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子に加えて、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む。ヘテロアルキル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じる。
【００２３】
用語“ヘテロアルケニル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の炭素−炭素二重結合および一般に２〜１５個の原子、例えば２〜１０個、２〜８個、２〜６個または２〜４個の原子を含み、ここで、該原子の少なくとも１個がヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子が炭素原子である直鎖または分枝鎖炭化水素置換基をいう。“Ｃｎヘテロアルケニル”基は、ｎ個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含む、脂肪族基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル基は、１個以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子に加えて、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む。ヘテロアルケニル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じる。
【００２４】
用語“ヘテロアルキニル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、１以上の炭素−炭素三重結合および一般に２〜１５個の炭素原子、例えば２〜１０個、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含み、ここで、該原子の少なくとも１個がヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの原子が炭素原子である、直鎖または分枝鎖炭化水素置換基をいう。“Ｃｎヘテロアルキニル”基は、ｎ個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を含む、脂肪族基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル基は、１個以上のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子に加えて、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む。ヘテロアルキニル基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じる。
【００２５】
用語“カルボシクリル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、３〜１４個の炭素環原子(“環原子”は、環状置換基の１以上の環を形成するように一体となって結合する原子をいう)を含む、飽和環状(すなわち“シクロアルキル”)、部分的飽和環状(すなわち“シクロアルケニル”)または完全不飽和(すなわち“アリール”)炭化水素置換基をいう。カルボシクリルは、一環(単環式)または多環式環構造であり得る。
【００２６】
カルボシクリルは、一般に３〜８個の環原子、より一般に３〜７個の環原子、より一般に５〜６個の環原子を含む、単環構造をいう。このような単環カルボシクリルの例は、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルを含む。カルボシクリルは、あるいは多環式(すなわち１個を超える環を含み得る)であり得る。多環式カルボシクリルの例は、架橋、縮合およびスピロ環状カルボシクリルを含む。スピロ環状カルボシクリルにおいて、１個の原子は、２個の別の環で共通する。スピロ環状カルボシクリルの例は、スピロペンタニルである。架橋カルボシクリルにおいて、複数環は少なくとも２個の共通非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−エニルおよびアダマンタニルを含む。縮合環カルボシクリル系において、２個以上の環が、２環が１個の共通結合を共有するように一体となって縮合し得る。２または３縮合環カルボシクリルの例は、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルを含む。
【００２７】
用語“シクロアルキル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、３〜１４個の炭素環原子を含む、飽和環状炭化水素置換基をいう。シクロアルキルは、一般に３〜８個の炭素環原子、より一般に３〜６個の環原子を含む、単炭素環であり得る。シクロアルキル基への結合がシクロアルキル基の環原子を介することは理解される。単環シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。シクロアルキルは、あるいは、多環式であるかまたは１個を超える環を含み得る。多環式シクロアルキルは、架橋、縮合およびスピロ環状シクロアルキルを含む。
【００２８】
用語“アルキルシクロアルキル”は、アルキル鎖を介して結合するシクロアルキル置換基をいう。アルキルシクロアルキル置換基の例は、シクロヘキサンがエタンリンカーを介して結合する、シクロヘキシルエタンを含む。他の例は、シクロプロピルエタン、シクロブチルエタン、シクロペンチルエタン、シクロヘプチルエタン、シクロヘキシルメタンを含む。“Ｃｎ”アルキルシクロアルキルにおいて、Ｃｎはアルキル鎖およびシクロアルキル環の炭素原子を含む。例えば、シクロヘキシルエタンはＣ８アルキルシクロアルキルである。
【００２９】
用語“アリール基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、５〜１４個の炭素環原子、所望により５〜８個、５〜７個、所望により５〜６個の炭素環原子を含む、芳香族カルボシクリルをいう。“Ｃｎアリール”基は、ｎ個の炭素原子を含む芳香族基をいう。例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む。アリール基への結合は、炭素原子を介して生じる。アリール基は、単環式または多環式(すなわち１個を超える環を含み得る)であり得る。多環式芳香環の場合、多環系の１環のみが不飽和であることが必要であり、残りの環は飽和、部分的飽和または不飽和であり得る。アリール基への結合は、環に含まれる炭素原子を介して生じる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アクリジニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
【００３０】
用語“アリールアルキル”は、アルキル鎖を介して結合するアリール置換基をいう。アリールアルキル置換基の例は、エタン鎖がフェニル基を結合点に結合させる、フェニルエタン／エチルベンゼンを含む。“Ｃｎ”アリールアルキルにおいて、Ｃｎは、アルキル鎖およびアリール基の炭素原子を含む。例えば、エチルベンゼンはＣ８アリールアルキルである。
【００３１】
用語“ヘテロシクリル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、合計３〜１４個の環原子を含み、ここで、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子(すなわち酸素、窒素または硫黄)であり、残りの環原子が炭素原子である、飽和(すなわち“ヘテロシクロアルキル”)、部分的飽和(すなわち“ヘテロシクロアルケニル”)または完全不飽和(すなわち“ヘテロアリール”)環構造をいう。ヘテロシクリル基は、例えば、１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル基への結合は、該環に含まれる１個の炭素原子および／または１個以上のヘテロ原子を介して生じ得る。ヘテロシクリルは、一環(単環式)または多環式環構造であり得る。
【００３２】
ヘテロシクリル基は、一般に３〜７個の環原子、より一般に３〜６個の環原子、よりさらに一般に５〜６個の環原子を含む、単環である。単環ヘテロシクリルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル(フラザニル)または１,３,４−オキサジアゾリルを含む)、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリルオキサチオリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(１,２−ジアジニル)、ピリミジニル(１,３−ジアジニル)またはピラジニル(１,４−ジアジニル)を含む)、ピペラジニル、トリアジニル(１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルおよび１,２,３−トリアジニル)を含む)、オキサジニル(１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニルまたは１,４−オキサジニル)を含む)、オキサジアジニル(１,２,３−オキサジアジニル、１,２,４−オキサジアジニル、１,４,２−オキサジアジニルまたは１,３,５−オキサジアジニル)を含む)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルを含む。
【００３３】
ヘテロシクリル基は、あるいは多環式(すなわち１個を超える環を含み得る)であり得る。多環式ヘテロシクリル基の例は、架橋、縮合およびスピロ環状ヘテロシクリル基を含む。スピロ環状ヘテロシクリル基において、１個の原子は、２個の別の環で共通する。架橋ヘテロシクリル基において、複数環は少なくとも２個の共通非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基において、２個以上の環が、２環が１個の共通結合を共有するように一体となって縮合し得る。２個または３個の環を含む縮合環ヘテロシクリル基の例は、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[３,４−ｂ]−ピリジニル、ピリド[３,２−ｂ]−ピリジニルまたはピリド[４,３−ｂ]−ピリジニルを含む)およびプテリジニルを含む。縮合環ヘテロシクリル基の他の例は、ベンゾ縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル(イソベンズアゾリル、シュードイソインドリル)、インドリニニル(シュードインドリル)、イソインダゾリル(ベンズピラゾリル)、ベンズアジニル(キノリニル(１−ベンズアジニル)またはイソキノリニル(２−ベンズアジニル)を含む)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(１,２−ベンゾジアジニル)またはキナゾリニル(１,３−ベンゾジアジニル)を含む)、ベンゾピラニル(クロマニルまたはイソクロマニルを含む)およびベンズイソキサジニル(１,２−ベンズイソキサジニルまたは１,４−ベンズイソキサジニルを含む)を含む。
【００３４】
用語“ヘテロシクロアルキル基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、飽和ヘテロシクリルを意味する。“Ｃｎヘテロシクロアルキル”基は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば窒素に加えて、ｎ個の炭素原子を含む環状脂肪族基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素環原子を含む。ヘテロシクロアルキル基への結合は、１個の炭素原子または少なくとも１個のヘテロ原子の１個を介して生じる。
【００３５】
用語“アルキルヘテロシクロアルキル”は、アルキル鎖を介して結合するヘテロシクロアルキル置換基をいう。“Ｃｎ”アルキルヘテロシクロアルキルにおいて、Ｃｎは、アルキル鎖およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子を含む。例えば、エチルピペリジンは、Ｃ７アルキルヘテロシクロアルキルである。
【００３６】
用語“ヘテロアリール基”(単独でまたは他の用語と組み合わせて)は、５〜１４個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルをいう。“Ｃｎヘテロアリール”基は、ｎ個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族基をいう。例えば、Ｃ２−Ｃ１０アリール基は、少なくとも１個のヘテロ原子に加えて、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じる。ヘテロアリール基は単環式または多環式であり得る。ヘテロアリールは、単環または２個もしくは３個の縮合環であり得る。単環式ヘテロアリール基の例は、６員環、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１,３,５−、１,２,４−または１,２,３−トリアジニル；５員環、例えばイミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１,２,３−、１,２,４−、１,２,５−または１,３,４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルを含む。多環式ヘテロアリール基は、２個または３個の縮合環であり得る。多環式ヘテロアリール基の例は、６／５員縮合環基、例えばベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびプリニル；および６／６員縮合環基、例えばベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルを含む。多環式ヘテロアリール基の場合、多環系の１環のみが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分的飽和または不飽和であり得る。
【００３７】
含窒素ヘテロアリール基は、環における１個以上のヘテロ原子の少なくとも１個が窒素である、ヘテロアリール基をいう。
【００３８】
用語“ヘテロアリールアルキル”は、アルキル鎖を介して結合するヘテロアリール置換基をいう。ヘテロアリールアルキル置換基の例は、エタン鎖がピリジン基を結合点に結合させる、エチルピリジンを含む。
【００３９】
用語“アミノ基”は、−ＮＲ’Ｒ”基をいう。アミノ基は場合により置換されていてよい。非置換アミノ基において、Ｒ’およびＲ”は水素である。置換アミノ基において、Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホニル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基であり得るが、これらに限定されず、ただし、Ｒ’およびＲ”は両者とも水素ではない。置換アミノ基において、Ｒ’およびＲ”は環化して環状アミノ基、例えばピロリジン基またはピペリジン基を形成し得る。このような環状アミノ基は他のヘテロ原子を含み、例えばピペラジンまたはモルホリン基を形成し得る。このような環状アミノ基は、場合により、例えばアミノ基、ヒドロキシル基またはオキソ基で置換されていてよい。
【００４０】
用語“アミノアルキル”基は−ＲａＮＲ’Ｒ”基をいい、ここで、Ｒａは上で定義したアルキル鎖であり、ＮＲ’Ｒ”は上で定義した場合により置換されていてよいアミノ基である。“Ｃｎアミノアルキル”基は、ｎ個の炭素原子を含む基をいう。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アミノアルキル基は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む。アミノアルキル基のアミノ基が置換アミノ基であるとき、炭素原子数は、該置換基に含まれるあらゆる炭素原子を含む。アミノアルキル基への結合は、Ｒａアルキル基の炭素原子を介して生じる。アミノアルキル置換基の例は、メチルアミン、エチルアミン、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルピロリジンおよびエチルピロリジンを含む。
【００４１】
用語“アミド基”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ−基をいう。結合は炭素および／または窒素原子を介し得る。例えば、アミド基は、炭素原子のみに置換基として結合してよく、この場合、窒素原子は結合した２個のＲ基を有する(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ２)。アミド基は窒素原子のみで結合してよく、この場合、炭素原子は結合した１個のＲ基を有する(−ＮＲ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ)。
【００４２】
用語“エーテル”は、−Ｏ−アルキル基または−アルキル−Ｏ−アルキル基、例えばメトキシ基、メトキシメチル基またはエトキシエチル基をいう。エーテルのアルキル鎖は、直鎖、分枝鎖または環状鎖であり得る。エーテル基は、場合により１以上の置換基で置換されていてよい(“置換エーテル”)。Ｃｎエーテルは、エーテル基の全アルキル鎖にｎ個の炭素を有するエーテル基をいう。例えば、ＣＨ(ＣＨ３)−Ｏ−Ｃ６Ｈ１１エーテルはＣ８エーテル基である。
【００４３】
用語“アルコキシ基”は、−Ｏ−アルキル基をいう。アルコキシ基は、直鎖、分枝鎖または環状、飽和または不飽和オキシ−炭化水素鎖であってよく、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシルおよびペントキシルを含む。アルコキシ基は、場合により１以上のアルコキシ基置換基で置換されていてよい(“置換アルコキシ”)。
【００４４】
用語“アリールオキシ基”は、−Ｏ−アリール基、例えばフェノキシ基をいう。アリールオキシ置換基は、それ自体、例えばハロゲンで場合により置換されていてよい。
【００４５】
用語“アルキルエステル”は−Ｃ(Ｏ)ＯＲ基をいい、ここで、Ｒはここに定義したアルキル基である。アルキルエステルの例は、メタン酸エチルである  −  すなわちＲはエチル基である。
【００４６】
用語“ヒドロキシル”は−ＯＨ基をいう。
【００４７】
用語“オキソ基”は、(＝Ｏ)基、すなわち二重結合により他の原子に結合した置換基酸素原子をいう。例えば、カルボニル基(−Ｃ(＝Ｏ)−)は、二重結合により酸素原子に結合した炭素原子、すなわち炭素原子に結合したオキソ基である。カルボニル置換基の例は、アルデヒド(−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ)、アセチル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３)およびカルボキシル／カルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)を含む。
【００４８】
用語“ハロ基”は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択される基をいう。好ましくは、ハロ基は塩素およびフッ素から選択される。
【００４９】
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、含窒素ヘテロシクリルを含む)、アミノ、アミド、エステル、エーテル、アルコキシまたはスルホンアミド基は場合により同一でも異なってもよい１以上の置換基で置換されていてよい。置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含む)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、含窒素ヘテロシクリル、含窒素ヘテロアリールを含む)、アミノ、アミド、エステル、エーテル、アルコキシまたはスルホンアミド基の炭素原子および／またはヘテロ原子を介して結合し得る。用語“置換基”(または“ラジカル”)は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびスルホキシイミニルを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
ある態様において、置換基はアルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルである。
【００５１】
ある基、例えばアルキル基が“場合により置換されていてよい”ならば、該基が結合した１以上の置換基を有するか(置換)または結合した置換基を何ら有しない(非置換)と理解される。
【００５２】
ある基がさらに場合により置換されていてよい基で置換されているならば、第一置換基はそれ自体非置換でも置換でもよいと理解される。
【００５３】
網羅性のために、ここで使用するある化学式は、非局在化系を規定することも留意される。この定義は、当分野で芳香族性の定義として知られ、例えば、(４ｎ＋２)電子(ここで、ｎは整数である)を含む平面単、二または三環系を示し得る。換言すると、これらの系は、ヒュッケル芳香族性を示し得る。
【００５４】
何れの態様においても、本発明の化合物は、立体化学のある態様を有し得る。例えば、該化合物はキラル中心および／または対称の平面および／または軸を有し得る。すなわち、該化合物は、特に断らない限り、単一立体異性体、単一ジアステレオマー、立体異性体混合物またはラセミ混合物として提供され得る。立体異性体は、同じ分子式および結合原子の並びを有するが、原子および／または基の空間定位が異なる分子として当分野で知られる。
【００５５】
さらに、本発明の化合物は互変異性を示し得る。各互変異性形態は、本発明の範囲内に入ることが意図される。
【００５６】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして提供され得る。プロドラッグは、一般にインビボで、ある形態から、ここに記載する薬物の活性形態に変換される。
【００５７】
さらに、ここに記載する元素は、一般的同位体または一般的同位体以外の同位体であり得る。例えば、水素原子は１Ｈ、２Ｈ(重水素)または３Ｈ(トリチウム)であり得る。
【００５８】
さらに、本発明の化合は、薬学的に許容される塩の形態または共結晶として提供され得る。
【００５９】
用語“薬学的に許容される塩”は、塩基への酸の付加により形成された、イオン性化合物をいう。本用語は、患者との接触における、例えばインビボでの使用に適するとして当分野で考慮される塩をいい、薬学的に許容される塩は、一般に非毒性、非刺激性特性で選択される。
【００６０】
用語“共結晶”は、非イオン性相互作用を含み得る、多成分分子結晶をいう。
【００６１】
薬学的に許容される塩および共結晶は、イオン交換クロマトグラフィーによりまたは化合物の遊離塩基または酸性形態と、化学量論量または過剰の所望の塩形成無機または有機酸または塩基を、１以上の適当な溶媒中で反応させることにより、または該化合物と共結晶の形成が可能な薬学的に許容される他の化合物の混合により、製造され得る。
【００６２】
患者との接触における使用に一般に適することが当分野で知られる塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩を含む、無機および／または有機酸由来の塩を含む。これらは、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムに基づくカチオンを含み得る。適当な薬学的に許容される塩を探索する多数の文献、例えばＩＵＰＡＣが出版している医薬塩のハンドブックをさらに言及し得る。
【００６３】
さらに、本発明の化合物は、双性イオンとして存在することが可能であることがあり、これは、本発明の一部として考えられる。
【００６４】
従って、第一態様において、本発明は、薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体を含む式(Ｉ)
【化３】
2019523266.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は場合により置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ２はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ３はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ４はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ５はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ４は、互いに結合して、それらが結合している炭素を含む、場合により置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、それらが結合している炭素を含む、場合により置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成してよく、
Ｒ６はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル基であり、
ＷはＣまたはＮであり、
ＸはＮまたはＣＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＹはＮまたはＣＲ９であり
ＺはＣＨまたはＮＨであり、
ここで、Ｒ９はＨまたは場合により置換されていてよいアルキル、アミド、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロ、カルボニル、エステル、アミノアルキルまたはシアノであり、
Ｒ７は水素、ハロまたは場合により置換されていてよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基である。〕
の化合物または化合物
【化４】
2019523266.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体を提供する。
【００６５】
ある実施態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ１０アルキルシクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ７−Ｃ１０アリールアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、該場合により存在する置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨまたはハロから選択される。あるこのような実施態様において、Ｒ１は場合により置換されていてよいシクロヘキシルアルカン、好ましくは場合により置換されていてよいシクロヘキシルエタン、場合により置換されていてよいアルキルベンゼン、好ましくはエチルベンゼンまたは場合により置換されていてよい３,３,３−トリフルオロプロパンであり、該場合により存在する置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ＯＨまたはハロから選択される。ある実施態様において、Ｒ１は置換されており、置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、所望によりメチルである。
【００６６】
ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはハロであり、該場合により存在する置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミド、シアノまたはハロから選択される。ある実施態様において、Ｒ７は場合により置換されていてよいフェニル、ナフタレニル、インダゾール、ピリミジン、チオフェンまたはピラゾール、ここで、該場合により存在する置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、アミド、シアノまたはハロから選択される。
【００６７】
ある実施態様において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００６８】
あるこのような実施態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はＨであり、Ｒ４およびＲ５はメチルである。すなわち、該化合物は次のコア構造を含む。
【化５】
2019523266.tif 000007
【００６９】
ある別の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、それらが結合する炭素原子を含む場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。あるこのような実施態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６はＨであり、Ｒ４およびＲ５は、互いに結合してそれらが結合する炭素を含むＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望によりそれらが結合する炭素を含むＣ４またはＣ５シクロアルキルを形成する。すなわち、該化合物は次のコア構造を含む。
【化６】
2019523266.tif 000008
【００７０】
これらのコア構造は、ＵＳＰ１９阻害について予期せぬ高い効力を有するため、特に有利である。ある実施態様において、これらのコア構造を有する化合物は、対応する非置換化合物(すなわちＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨであるとき)と比較して、効力が増加する。
【００７１】
Ｒ２および／またはＲ３が水素ではなく、Ｒ４およびＲ５が水素であるとき(またはＲ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４および／またはＲ５が水素ではない逆の場合)、ピペリジノールの三級アルコールはキラルである。この配置を有する化合物に関する実施態様は、特に断らない限り、全立体異性体を含む。すなわち、キラル化合物に関する実施態様は、ＲまたはＳ立体異性体が特に明示されていない限り、ＲおよびＳ立体異性体の両方を含む。このようなキラル化合物のある好ましい実施態様において、立体異性体はＳ異性体である。
【００７２】
ある実施態様において、Ｒ２およびＲ４は、互いに結合してそれらが結合する炭素を含むＣ５シクロアルキルを形成し、ここで、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７３】
ある実施態様において、ＷはＮであり、ＸはＣＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨまたはメチルである。
【００７４】
ある実施態様において、ＹはＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、シアノ、カルボキシル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ３−Ｃ６アルキルエステル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで、１個以上のヘテロ原子はＮおよびＯから選択され、アリールまたはヘテロアリールの１以上の場合により存在する置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、アミドおよびシアノから選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、場合によりＯＨで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７アルキルシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７アルキルヘテロシクロアルキル、ベンジル、フェニルおよびメトキシから選択される。あるいは、Ｒ’およびＲ”は、互いに結合して、それらが結合するＮを含むＣ２−Ｃ７ヘテロ環を形成してよく、ここで、ヘテロ環は所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される。
【００７５】
ある実施態様において、Ｒ９は場合によりアミド、シアノまたはメチルアミンで置換されていてよいフェニル；ピリジン；オキサゾール、ピラゾール；カルボキシル；Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；またはＮＲ’Ｒ”から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、ヘテロ原子はＮまたはＯであるか、あるいはＲ’およびＲ”は、互いに結合して、それらが結合するＮを含むＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成でき、ここで、ヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される。
【００７６】
ある実施態様において、Ｒ’およびＲ”により形成されたヘテロシクロアルキルは、それらが結合するＮに加えて、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む。例えば、ある実施態様において、Ｒ’およびＲ”により形成されたヘテロシクロアルキルはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン基であり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される。
【００７７】
ある実施態様において、
Ｒ１は場合により置換されていてよいエチルシクロヘキサン、場合により置換されていてよいエチルベンゼンおよび場合により置換されていてよい３,３,３−トリフルオロプロパンから選択され、ここで、該場合により存在する置換基はメチル、エチル、プロピル、プロペニル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルの１以上であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、メチルから選択され、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、メチルから選択され、または、互いに結合してそれらが結合する炭素を含むＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、所望によりそれらが結合する炭素を含むＣ４またはＣ５シクロアルキルを形成し、
Ｒ６はＨまたはメチルであり、
Ｒ７は場合により置換されていてよいフェニル、インダゾール、チオフェンまたはピラゾールから選択され、ここで、該場合により存在する置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、アミド、シアノまたはハロから選択され、
ＷはＮまたはＣであり、
ＸはＣＨまたはＮであり、
ＺはＣまたはＮＨであり、
ＹはＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９は場合によりアミド、シアノまたはメチルアミンで置換されていてよいフェニル；ピリジン；オキサゾール；ピラゾール；Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；またはＮＲ’Ｒ”であり；
ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、ヘテロ原子はＮまたはＯであるかまたはここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに結合しては、それらが結合するＮを含むＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される。ある実施態様において、ＹはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９はＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、互いに結合して、それらが結合するＮを含む場合により置換されていてよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成し、ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンは、所望によりヒドロキシル置換、オキソ置換、メチル置換、ＣＨ２ＯＨ置換またはアセチル置換される。
【００７８】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物は次のもの：
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(３−シクロブチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(３−シクロペンチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ−(３−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)−３−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンズアミド；
(Ｒ)−５−(フラン−２−イル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニル−４−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−エチル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
(Ｒ,Ｓ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−メトキシフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５,６−ジフェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(ナフタレン−１−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(チオフェン−３−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−((１−(１−エチルシクロヘキサン−１−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)−３−メチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(フラン−２−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(シクロヘキシ−１−エン−１−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１Ｒ,５Ｓ)−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−５−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(イソブチルアミノ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−(２−シアノフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
ｒａｃ−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((Ｓ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((Ｒ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド；
(Ｒ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−フルオロプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−５−(３−(アミノメチル)フェニル)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(４−フルオロフェノキシ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘプチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−(３−シクロブチル−２,２−ジメチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−(((１Ｒ,５Ｓ)−８−ヒドロキシ−３−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカンｅ−８−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ−シクロヘキシル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−イソブチルシクロプロパン−１−カルボニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−メチル−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１−((１−(４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((４−ヒドロキシ−１−(１−(チオフェン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−((１−(３−シクロヘキシルブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(３−シクロブチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(２−エチルヘキサノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((１−(３−(４−フルオロフェニル)プロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロプロピルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((１−(２,２−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)−５−(４−(アミノメチル)フェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−４−(２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１’−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４’−フェニル−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン；
１−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−(ｐ−トリル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４,５−ジフェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−[３,３’−ビピリジン]−６(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−５−(３−(アミノメチル)フェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−(ｍ−トリル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピリミジン−５−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−Ｎ,４−ジフェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−(１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ペント−４−エノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−メチル−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−６−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−(((１Ｒ,５Ｓ)−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−メチルピロリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((１−(２−(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６(１Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(チオフェン−３−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(オキサゾール−２−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(４−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(２,４,４−トリメチルペンタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ジメチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−イソブチリル−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(２−メチル−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１’−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４’−(２−フルオロフェニル)−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチル−３−(ピペリジン−１−イル)プロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(３−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(メトキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−(アミノメチル)フェニル)−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチル−３−モルホリノプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
５−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(テトラヒドロフラン−３−イル)プロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((１Ｒ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(シクロプロパンカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−フルオロシクロペンタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(１−(２,２−ジフルオロエチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｓ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−((Ｒ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−エトキシプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−３−フェニルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−(４−フルオロフェニル)プロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(ビシクロ[１.１.１]ペンタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(５−フェニルオキサゾール−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(５−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(２−(シクロヘキシルオキシ)アセチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(スピロ[２.２]ペンタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(２,４−ジメチルペンタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(２−(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−((１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン；
１−((７−(２−シクロブトキシアセチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(３,３−ジフルオロシクロペンタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)シクロブタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((２−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−５−ヒドロキシ−９−オキサ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((２−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−５−ヒドロキシ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((２−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−５−ヒドロキシ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−５−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(４,４−ジフルオロ−２−メチルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((７−(４,４−ジフルオロ−２,２−ジメチルブタノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(４−(トリフルオロメチル)チアゾール−２−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(メトキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
(Ｒ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
１−(((Ｒ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
エチル１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート；
１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体もしくはＮ−オキシド誘導体を含む。
【００７９】
第二態様において、本発明は、第一態様の任意の実施態様の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物を提供する。
【００８０】
医薬組成物は、特定の使用および目的に従い、例えば、添加物、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング材、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定剤、吸収増強剤および／または軟膏基剤の混合により製剤化され得る。組成物は、経口、注射可能、直腸または局所投与に適し得る。
【００８１】
適当な薬学的に許容される添加物は当業者に知られ、例えば、脂肪、水、生理学的食塩水、アルコール(例えばエタノール)、グリセロール、ポリオール、グルコース水溶液、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、風味剤または芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝材、溶媒または可溶化剤、保存効果を達成するための化学物質、浸透圧修飾用塩、コーティング剤または抗酸化剤、ラクトースまたはグルコースなどの糖類；トウモロコシ、小麦または米のデンプン；ステアリン酸などの脂肪酸；メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたは無水リン酸カルシウムなどの無機塩；ポリビニルピロリドンまたはポリアルキレングリコールなどの合成ポリマー；ステアリルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの合成セルロース誘導体；およびゼラチン、タルク、植物油およびアラビアゴムなどの他の慣用的に使用される添加物である。
【００８２】
例えば、医薬組成物を、錠剤、コーティング錠剤、硬または軟ゼラチンカプセル剤、液剤、エマルジョン剤または懸濁液剤の形態などで、経口投与し得る。投与は、例えば、坐薬を使用して直腸に、例えば、軟膏、クリーム、ゲルまたは溶液を使用して局所または経皮的に、または、例えば、注射可能溶液を使用して、非経腸的にも実施し得る。
【００８３】
錠剤、コーティング錠剤または硬ゼラチンカプセル剤の製造について、本発明の化合物を、薬学的に不活性な、無機または有機添加物と混合し得る。適当な添加物の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体、タルクまたはステアリン酸もしくはその塩を含む。軟ゼラチンカプセル材での使用に適当な添加物は、例えば、植物油、蝋、脂肪および半固体または液体ポリオールを含む。
【００８４】
液剤およびシロップ剤の製造について、添加物は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースを含む。
【００８５】
注射可能溶液について、添加物は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。
【００８６】
坐薬ならびに局所および経皮適用について、添加物は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪および半固体または液体ポリオールを含む。
【００８７】
医薬組成物はまた防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、付臭剤、緩衝液、コーティング剤および／または抗酸化剤を含む。
【００８８】
組み合わせ治療について、第二薬物は、本発明と共に医薬組成物に提供されても、別々に提供されてもよい。
【００８９】
それ故に、経口投与用医薬製剤は、例えば、顆粒剤、錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤であり得る。例えば、静脈内、筋肉内または皮下使用のための、非経腸注射について、例えば、溶液を等張とする塩および／またはグルコースを含む他の物質を含み得る、無菌水溶液が提供され得る。抗癌剤はまた坐薬またはペッサリーの形で適用でき、または局所的にローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で適用し得る。
【００９０】
第三態様において、本発明は、治療に使用するための、第一態様または第二態様の任意の実施態様の化合物または組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、癌の処置および／または予防に使用するための、第一態様または第二態様の任意の実施態様の化合物または組成物を提供する。本発明の化合物または組成物で処置するのに適する癌または新生物状態は、例えば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌(例えば、神経芽腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液学的悪性腫瘍(例えば、白血病、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫)を含む。ある好ましい実施態様において、癌はｐ５３調節不全と関係する。ある好ましい実施態様において、癌は血液系腫瘍(例えば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽腫または神経膠芽腫から選択される。
【００９１】
ある実施態様において、本発明は、筋萎縮の処置および／または予防に使用するための、第一態様または第二態様の任意の実施態様の化合物または組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、カヘキシーまたはサルコペニアの処置および／または予防に使用するための、第一態様または第二態様の任意の実施態様の化合物または組成物を提供する。筋萎縮、カヘキシーまたはサルコペニアは、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、心不全、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、多発性硬化症、運動神経疾患(ＭＮＤ)、パーキンソン病、認知症または癌と関係するか、これにより誘発されるものであり得る。
【００９２】
本発明の化合物または組成物を、単剤療法および／または組み合わせモダリティで使用し得る。本発明の化合物または組成物とのこのような組み合わせモダリティで使用される適当な処置は、抗癌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤、神経性薬剤、抗糖尿病剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤および／または放射線治療の１以上を含む。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する処置は、本発明の化合物が標的とするのと同一または類似生物学的経路を標的としてよくまたは異なるまたは無関係の経路に作用し得る。
【００９４】
処置する疾患によって、多様な組み合わせパートナーを本発明の化合物と共投与し得る。第二活性成分は、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素およびベンダムスチンを含むアルキル化剤；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチンを含む白金誘導体；ンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロンならびにオーロラおよびポロキナーゼを含む有糸分裂キナーゼ阻害剤を含む有糸分裂阻害剤；アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシンおよびカンプトテシンアナログを含むトポイソメラーゼ阻害剤；５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサートおよびペメトレキセドを含む代謝拮抗剤；イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブおよびラパチニブを含むタンパク質キナーゼ阻害剤；ボルテゾミブを含むプロテオソーム阻害剤；バロプロエートおよびＳＡＨＡを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ベバシズマブを含む抗血管新生剤；トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブを含むモノクローナル抗体；ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタンを含むモノクローナル(myoclonal)抗体コンジュゲート；抗エストロゲン(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール(anastrazole)、レトロゾール、エキセメスタン)、抗アンドロゲン(フルタミド、ビカルタミド)および黄体形成ホルモンアナログまたはアンタゴニストを含むホルモン療法を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
第四態様において、本発明は、対象に本発明の第一態様の実施態様の何れかの化合物または本発明の第二態様の実施態様の何れかの組成物を投与することを含む、癌を処置または予防する方法を提供する。これらの方法により処置または予防するのに適する癌または新生物状態は、例えば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌(例えば、神経芽腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液学的悪性腫瘍(例えば、白血病、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫)を含む。ある好ましい実施態様において、癌はｐ５３調節不全と関係する。ある好ましい実施態様において、癌は血液系腫瘍(例えば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽腫または神経膠芽腫から選択される。
【００９６】
第四態様の方法の一部として、該化合物または組成物を単剤療法および／または組み合わせモダリティで使用し得る。本発明の化合物または組成物とのこのような組み合わせモダリティで使用される適当な処置は、抗癌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経性薬剤、抗糖尿病剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤および／または放射線治療の１以上を含む。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する薬剤は、本発明の化合物が標的とするのと同一または類似生物学的経路を標的としてよくまたは異なるまたは無関係の経路に作用し得る。
【００９８】
第五態様において、本発明は、癌の処置または予防のための医薬の製造における、第一態様の実施態様の何れかの化合物の使用を提供する。
【００９９】
このような医薬で処置または予防するのに適する癌または新生物状態は、例えば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、ＣＮＳ癌(例えば、神経芽腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液学的悪性腫瘍(例えば、白血病、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫)を含む。ある好ましい実施態様において、癌はｐ５３調節不全と関係する。ある好ましい実施態様において、癌は血液系腫瘍(例えば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽腫または神経膠芽腫から選択される。
【０１００】
第六態様において、本発明は、対象に本発明の第一態様の実施態様の何れかの化合物または本発明の第二態様の実施態様の何れかの組成物を投与することを含む、筋萎縮、所望によりカヘキシーまたはサルコペニアを処置または予防する方法を提供する。筋萎縮、カヘキシーまたはサルコペニアは、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、心不全、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、多発性硬化症、運動神経疾患(ＭＮＤ)、パーキンソン病、認知症または癌と関係するか、これにより誘発されるものであり得る。
【０１０１】
第七態様において、本発明は、筋萎縮、所望によりカヘキシーまたはサルコペニアを処置または予防するための医薬の製造における、第一態様の実施態様の何れかの化合物の使用を提供する。筋萎縮、カヘキシーまたはサルコペニアは、ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ、心不全、リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、多発性硬化症、運動神経疾患(ＭＮＤ)、パーキンソン病、認知症または癌と関係するか、これにより誘発されるものであり得る。
【０１０２】
さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病の処置および／または予防に使用するための、第一態様または第二態様の任意の実施態様の化合物または組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む、パーキンソン病を処置または予防する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０３】
本発明の化合物の治療的使用に関する本発明の態様において、該化合物を組み合わせパートナーと共に投与し得る。処置する疾患によって、多様な組み合わせパートナーを本発明の化合物と共投与し得る。第二活性成分は、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素およびベンダムスチンを含むアルキル化剤；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチンを含む白金誘導体；ンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロンならびにオーロラおよびポロキナーゼを含む有糸分裂キナーゼ阻害剤を含む有糸分裂阻害剤；アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシンおよびカンプトテシンアナログを含むトポイソメラーゼ阻害剤；５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサートおよびペメトレキセドを含む代謝拮抗剤；イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブおよびラパチニブを含むタンパク質キナーゼ阻害剤；ボルテゾミブを含むプロテオソーム阻害剤；バロプロエートおよびＳＡＨＡを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ベバシズマブを含む抗血管新生剤；トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブを含むモノクローナル抗体；ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタンを含むモノクローナル(myoclonal)抗体コンジュゲート；抗エストロゲン(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール(anastrazole)、レトロゾール、エキセメスタン)、抗アンドロゲン(フルタミド、ビカルタミド)および黄体形成ホルモンアナログまたはアンタゴニストを含むホルモン療法を含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の化合物の治療的使用に関する本発明の態様において、該化合物を、処置を必要とする対象に“有効量”で投与し得る。用語“有効量”は、対象への単回または多回用量投与により、疾患の処置における治療効果を提供する化合物の量または用量をいう。本発明の化合物の治療有効量は、単回用量あたり約０.１mg／kg〜約２０mg／kgの範囲の量を含み得る。任意の個別の患者についての治療有効量は、当業者により理解される方法により、医療従事者が決定し得る。ある時点で投与される化合物の量は、単独で用いられるのであれ、何らかの他の治療剤との組み合わせで用いられるのであれ、化合物の最適量が処置の過程の間に投与されるように、変わり得る。本発明の化合物またはそのような化合物を含む医薬組成物を、組み合わせ治療として、任意の他の癌処置と組み合わせて投与することも企図される。
【０１０５】
本発明の化合物の治療的使用に関する本発明の態様において、好ましい実施態様において、処置される対象はヒトである。
【０１０６】
本発明またはその好ましい実施態様の要素の導入時、“ある”および“該”は、その要素が１以上あることを意味することを意図する。用語“含む”、“包含する”および“有する”は包括的であることを意図し、列記要素以外の付加的要素があり得ることを意味する。
【０１０７】
前述の詳細な記載は説明および解説を目的として提供しており、添付する特許請求の範囲を限定する意図はない。ここで説明する現在好ましい実施態様の多くの変動が当業者には明らかであり、添付する特許請求の範囲およびその均等物の範囲内のままである。
【実施例】
【０１０８】
ここで、本発明をいくつかの実施例との関連で記載する。
【０１０９】
下記実施例化合物は、次に記載する方法により合成された。ＩＣ５０値は下記のとおり決定され、次の表に示す。
【０１１０】
【表１−１】
2019523266.tif 000009
【表１−２】
2019523266.tif 000010
表１. 例示化合物によるＵＳＰ１９阻害
【０１１１】
表１における代表例について、ＵＳＰ１９阻害活性は次のとおり分類される。
【表２】
2019523266.tif 000011
実施例１２４の代表的全体的選択性プロファイルを図１に示し、そこにおいて、選択性は、一団の２４種のＵＳＰおよび１９種の他のＤＵＢに対して示される。
【０１１２】
実験セクション
略語および頭字
aq：水性；dba：ジベンジリデンアセトン；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ｂｒ：幅広；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ｄ：二重項(スペクトル)；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；dppf：１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；ＥＤＣ：Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；equiv.：当量；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＰＥ：石油エーテル４０／６０；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド；ＨＢＴＵ：Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；hept：七重項(スペクトル)；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー；Ｍ：モル濃度；ｍ／ｚ：質量電荷比；ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；min：分；ＭＳ：マススペクトロメトリー；ｍ：多重項(スペクトル)；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐ：五重項(スペクトル)；ｑ：四重項(スペクトル)；quint：五重項(スペクトル)；ＲＴ：保持時間；ＲＴ：室温；ｓ：一重項(スペクトル)；ＳＭ：出発物質；ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ｔ：三重項(スペクトル)；ｖ／ｖ：単位体積あたりの体積；キサントホス：４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン。
【０１１３】
一般的実験条件
溶媒および反応材
反応で使用した一般的有機溶媒(例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびメタノール)は、Sigma-Aldrich(登録商標)からSure/SealTMボトル入りを無水で購入し、窒素下、適切に扱った。水をElga PURELAB Option-Qを使用して脱イオン化した。使用した他の全ての溶媒(すなわち後処理過程および精製のため)は、一般にＨＰＬＣグレードであり、種々の商業的供給源から提供されたまま使用した。特に断らない限り、使用した全ての出発物質は商業的供給源から購入し、提供されたまま使用した。
【０１１４】
マイクロ波合成
マイクロ波実験を、Synergy 1.5ソフトウェアにより制御されたCEM DiscoverTM/Explorer24TMシステムを使用した例であると特に断らない限り、Biotage InitiatorTM Eightシステムを使用して実施した。何れの機器も再現性は良好であり、６０〜２５０℃の範囲の温度および最大２０バールまでの圧力で制御した。
【０１１５】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物精製を、Biotage Isolera Fourシステムを使用して、達成した。特に断らない限り、Biotage KP-Sil SNAPカートリッジカラム(１０〜３４０ｇ)またはGrace GraceResolvカートリッジカラム(Grace、４〜３３０ｇ)を、記載する溶媒系および化合物極性によって適切な溶媒勾配と共に使用した。さらに極性かつ塩基性の化合物の場合、Biotage KP-NH SNAPカートリッジカラム(１１ｇ)を使用した。
【０１１６】
ＮＭＲスペクトロスコピー
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを環境温度でBruker Avance(300MHz)、Bruker Avance III(400MHz)またはBruker Ascend(500MHz)スペクトロメーターを使用して記録した。全化学シフト(δ)をppmで表す。残存溶媒シグナルを内部標準として使用し、特徴的溶媒ピークを、 J. Org. Chem., 1997, 62, p7512-7515に概説する参照データに対して集めた；他の場合、ＮＭＲ溶媒は、内部標準として使用したテトラメチルシランを含んだ。
【０１１７】
液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー(ＬＣＭＳ)
保持時間(ＲＴ)および関連質量イオンを測定するための液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー(ＬＣＭＳ)実験を、次の方法を使用して実施した。
方法Ａ：システムは、ＵＶダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーを有するAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムに連結したAgilent Technologies 6130四重極マススペクトロメーターからなった。スペクトロメーターは、陽および陰イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン化源からなった。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提示された各サンプルで実施した。ＬＣカラム：Agilent Eclipse Plus C18 RRHD、１.８μm、５０×２.１mm、４０℃に維持。移動相：Ａ)水中０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸；Ｂ)アセトニトリル中０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸。
【表３】
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【０１１８】
方法Ｂ：システムは、ＵＶダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーを有するAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムに連結したAgilent Technologies 6140単一四重極マススペクトロメーターからなった。スペクトロメーターは、陽および陰イオンモードで操作するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)からなった。ＬＣＭＳ実験を、次の条件を使用して、提示された各サンプルで実施した。ＬＣカラム：Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD、１.８μm、５０×２.１mm、４０℃に維持。移動相：Ａ)水中０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸；Ｂ)アセトニトリル中０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸。
【表４】
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【０１１９】
分取高速液体クロマトグラフィー
システムは、多波長検出器およびオートサンプラーを有するAgilent Technologies 1200 Preparative LCシステムに連結した、Agilent Technologies 6120単一四重極マススペクトロメーターからなった。マススペクトロメーターは、陽および陰イオンモードで操作するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)を使用した。フラクションの収集は、質量トリガー(マルチモード陽および陰イオン)であった。精製実験は、特に断らない限り、塩基性条件下、ＬＣＭＳ方法を使用して見られる保持時間により一般に決定された適切な溶媒勾配で実施した。塩基性条件が失敗した場合、酸性条件を用いた。
【０１２０】
塩基性条件：ＬＣカラム：Waters XBridgeTM Prep C18  ５μm  OBDTM  １９×５０mmカラム、ＲＴ。移動相：Ａ)水中０.１％(ｖ／ｖ)水酸化アンモニウム；Ｂ)９５：５、アセトニトリル／水中０.１％(ｖ／ｖ)水酸化アンモニウム。総実験時間は約１０分であり、一般的方法を示す。
【表５】
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【０１２１】
酸性条件：ＬＣカラム：Waters XBridgeTM Prep C18  ５μm  OBDTM  １９×５０mmカラム、ＲＴ。移動相：Ａ)水中０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸；Ｂ)９５：５、アセトニトリル／水中０.１％(ｖ／ｖ)ギ酸。総実験時間は約１０分であり、一般的方法を示す。
【表６】
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【０１２２】
純粋フラクションを合わせ、特に断らない限り、Genevac EZ-2 Eliteで濃縮した。
【０１２３】
超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)による立体異性体のキラル分離
立体異性体混合物の分離を、次の基本手順を使用して実施した。立体異性体の混合物を５０mg／mLまでメタノールに溶解し、記載する条件下、ＳＦＣで精製した。立体異性体の各々の合わせたフラクションをロータリーエバポレーターを使用してほぼ乾固するまで蒸発させ、ＤＣＭを使用して最終容器に移し、これを圧縮空気流下４０℃で除去し、４０℃および５mbarの真空オーブンに１６時間貯蔵した。
【０１２４】
キラル純度分析
立体異性体混合物のキラル分離後、記載する条件下、次の分析的ＳＦＣ方法を使用してキラル純度を決定するために分析した。
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０１２５】
Ｘ線結晶学
適当な結晶を選択し、Rigaku AFC11 007-HF回折計上のMITIGENホルダーシリコン油にマウントした。結晶を、データ収集中Ｔ＝１００(２)Ｋに維持した。Olex2(Dolomanov et al., J. Appl. Cryst., 2009, 42, p339-341)を使用して、構造をShelXT(Sheldrick, Acta Cryst., 2015, A71, p3-8)構造解析プログラムで、固有位相解法を使用して解析した。モデルを、最小二乗法最小化を使用してShelXL(Sheldrick, Acta Cryst., 2015, C71, p3-8)のバージョン2016/6で精密化した。
【０１２６】
命名法
特に断らない限り、構造の命名法は、ChemBioDraw Ultra 12.0またはChemDraw Professional 15.1(CambridgeSoft/PerkinElmer)の‘Convert Structure to Name’機能を使用して決定した。アミン７および９、酸４および１３および実施例１２０、１２１、１２２、１２３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２１３、２２０、２２１、２２８、２３５および２３６の場合、キラル三級アルコールの立体配置は、エナンチオピュア中間体エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(アミン７、工程２：キラル超臨界流体クロマトグラフィーで９９.４％ｅｅで２番目に溶出した化合物であり、これは、標的化合物生成のために使用したとき、より活性な立体異性体をもたらすことが知られている)のＸ線結晶学データに基づき、割り当てている。分子の絶対配置を、酢酸エチル／シクロヘキサン拡散により成長している単一結晶による変則的Ｘ線散乱の分析により決定した。変則的散乱の強度差を、各エナンチオマーで計算した散乱強度と比較し、実測および計算強度をフラック変数に適合させた(Chirality, 2008, 20, p681-690；およびその中の引用文献)。フラック変数は、解析構造の配置が正しいならば０に近く、または逆モデルが正しいならば１に近く、またはラセミ混合物について０.５に近い。表２に他の結晶データおよびデータ収集パラメータと共に示す、エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートについて測定されたフラック変数を、０.００４の標準不確かさで−０.００５に精緻化した。
【表１０】
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表２：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートについての結晶データおよびデータ収集パラメータ。
【０１２７】
−０.００５(４)の測定されたフラック変数は強／エナンチオピュア識別として分類され、Ｓ立体配置を高い確度で確認する。それ故に、下記モデルの絶対配置は正確である。三級アルコールに位置するキラル中心は、Ｓ配置であることが確認されている。
【０１２８】
【化７】
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化合物がこの中間体から直接合成されなかったが、同じｇｅｍ−ジメチルピペリジノールを含む実施例１２４、１２５、１５２、１５３、１６０、１６４、１６５、１６６および１６７の化合物について、三級アルコールの配置は、該中間体のＸ線結晶学データから推測した。キラル三級アルコールで、最も活性のジアステレオ異性体はＳ配置を割り当て、低活性ジアステレオ異性体(一般に５０〜５００倍作用が弱い)はＲ配置を割り当てた。化合物がこの中間体から直接合成されなかったが、類似スピロシクロペンチルピペリジノールを含むアミン１０、１１および１２および実施例２０９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２３０、２３１、２３２、２３３、２３９、２４０、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２および２５３について、三級アルコールの配置を同様にｇｅｍ−ジメチルピペリジノール中間体のＸ線結晶学データから推測した。キラル三級アルコールで、最も活性の立体異性体はＳ配置を割り当て、低活性立体異性体(一般に５０００〜８０００倍作用が弱い)はＲ配置を割り当てた。しかしながら、上記実施例化合物の各々について、Ｘ線結晶学データの測定における予期せぬ誤りにより三級アルコール位置で不正確な配置が割り当てられている可能性があるまたはある立体化学を他の化合物から推測する戦略が、この方法で割り当てられた実施例化合物の一部または全てで不正確であり得ることは注意すべきである。それ故に、これらの実施例化合物の各々について、我々は、この位置で逆の配置を有する化合物も請求する。
【０１２９】
基本手順
基本手順１：求核試薬でのエポキシド開環
適切な求核試薬(１当量)、エポキシド(１〜３当量)およびＣｓ２ＣＯ３(１〜３当量)またはＤＩＰＥＡ(１.５当量)何れかの塩基をＤＭＦに懸濁し、混合物を８０℃で１０〜２４時間または個別に指定されているとおりに加熱した。反応物をＲＴに冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液または水を加え、混合物をＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Biotage相分離器またはＭｇＳＯ４)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Silおよび／またはKP-NH、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜３０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、生成物を得た。
【０１３０】
基本手順２：酸クロライドカップリング
適切なアミン(１当量)をＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ(２当量)、続いて所望の酸クロライド(１.１当量)を加えた。混合物を３０分撹拌し、水の添加により反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、Biotage相分離器を使用して相を分離した。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜９０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、生成物を得た。
【０１３１】
基本手順３：ＨＡＴＵカップリング
適切なアミン(１当量)、カルボン酸(１.５当量)およびＨＡＴＵ(１.５当量)をＤＣＭまたはＤＭＦに溶解し、ＤＩＰＥＡ(４当量)を加えた。反応物を１〜２４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させた。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜３０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、生成物を得た。
【０１３２】
基本手順４：鈴木カップリング
反応バイアルに水と１,４−ジオキサンまたはＤＭＥの混合物中の適切なハライド(１当量)、有機ホウ素試薬(１〜３当量)、Ｐｄ触媒(０.０５〜０.１当量)および無機塩基(２〜５当量)の混合物を仕込んだ。混合物を排気およびＮ２で３回の再充填によりまたは５分Ｎ２のバブリングにより脱気し、次いで反応チューブを密封した。反応物を指定されている条件下、指定されている時間加熱し、ＲＴに冷却した。水または飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Silおよび／またはKP-NH、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキセン溶液、次いで０〜３０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、生成物を得た。
【０１３３】
基本手順５：ＨＢＴＵカップリング
アミン中間体(１当量)をＤＣＭに溶解し、適切なカルボン酸(１.１当量)、続いてＤＩＰＥＡ(１〜５当量)をＲＴで加えた。ＨＢＴＵ(１.１当量)を加え、乏しい溶解度が観察された場合、ＤＭＦ(０.２mL)を加えた。混合物を同温度で、２〜６７時間、ＬＣＭＳにより完了するまで撹拌した。水または２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液(１〜２.５mL)を加え、得られた混合物をＲＴで５〜１５分撹拌した。２相混合物をBiotage相分離器で濾過し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、特に断らない限り、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜３０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、生成物を得た。
【０１３４】
基本手順６：ウィッティヒオレフィン化
適切なトリフェニルホスホニウム塩(１.４当量)を無水ＴＨＦ(１０mL)に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、１.５当量)を滴下した。得られた溶液をこの温度で５分撹拌し、次いでＲＴに温め、さらに２０〜３０分撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ケトン(１.０当量)のＴＨＦ(５mL)溶液を１０分かけて加えた。得られた懸濁液をＲＴに温め、１９〜２２時間撹拌した。水(５mL)を加え、混合物をＥｔ２Ｏ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０１３５】
基本手順７：遊離塩基へのＢｏｃ脱保護
適切なＢｏｃ保護アミン(１当量)をＤＣＭ(１〜４mL)に溶解し、２,２,２−トリフルオロ酢酸(０.２−１.０mL)を加えた。混合物をＲＴで１〜３.５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨとＤＣＭの混合物に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カラムをＤＣＭとＭｅＯＨの混合物、次いでＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液の３：２混合物で溶出した。アンモニアフラクションを濃縮して、所望の生成物を得た。
【０１３６】
基本手順８：エポキシ化
ｍ−ＣＰＢＡ(１.２当量)のＤＣＭ(２.５〜５mL)溶液を、アルケン(１当量)のＤＣＭ(５〜１０mL)溶液に、０℃で滴下した。反応物をＲＴに温め、２〜２.５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(１０mL)で希釈した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ)、水および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでBiotage相分離器で濾過し、減圧下濃縮して、所望のエポキシドを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３７】
基本手順９：塩酸塩へのＢｏｃ脱保護
Ｂｏｃ保護アミンをＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＨＣｌ(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、１〜１５当量)を加えた。反応混合物をＲＴで１〜２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、または不溶性生成物を濾過により取得した。何れの場合も、粗製生成物を過剰のＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下乾燥させた。
【０１３８】
基本手順１０：ヘテロアリールクロライド加水分解
適切な塩素化ヘテロ環を水(１〜３.５mL)に懸濁し、酢酸(４〜１０mL)を加えた。反応物を２〜５日加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)に溶解した。混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を濃縮して、生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１３９】
基本手順１１：コーリー・チャイコフスキーエポキシ化
トリメチルスルホニウムアイオダイド(２.５当量)を、ＤＭＳＯ(１〜５mL)にＮ２雰囲気下懸濁した。水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、２.５当量)を少しずつ加えた。混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌し、次いでケトン(１当量)のＤＭＳＯ(０.５〜２.５mL)溶液をゆっくり加えた。混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ添加により反応停止させた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製エポキシドを得た。
【０１４０】
基本手順１２：ＢｉｏＳｈａｋｅ  ＨＡＴＵカップリング
適切なカルボン酸(１当量)をＤＭＦ(０.３mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(２当量)およびＨＡＴＵ(１〜１.５当量)をＤＭＦ(０.３mL)溶液として加えた。適切なアミン(１当量)をＤＭＦ(０.３mL)溶液として加え、反応混合物を、BioShake IQを使用してＲＴで２時間撹拌した。粗製反応混合物を、一般法を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１４１】
基本手順１３：ＥＤＣアミドカップリングライブラリー
適切なカルボン酸(０.０３５mmol、１.２当量)を４mL  バイアルに仕込み、ＥＤＣ(１１.２３mg、０.０５９mmol、２当量)、ＤＩＰＥＡ(０.０１mL、０.０５９mmol、２当量)、ＤＭＡＰ(０.３５mg、０.００３mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液を各バイアルに加えた。得られた懸濁液を、１０分、ＲＴで撹拌した(加熱振盪装置)。アミン８(１２mg、０.０２９mmol、１当量)のＤＣＭ(０.２mL)溶液を各バイアルに加え、得られた溶液をＲＴで一夜撹拌した。９６ウェル相分離器を次の３段階プロセスで使用して、平行後処理を実施した：飽和重炭酸ナトリウム洗浄、２Ｎ  ＨＣｌ洗浄、続いて２回目の飽和重炭酸ナトリウム洗浄。得られたＤＣＭ濾液をＤＣＭ(０.５mL)で希釈し、称量したバイアルに移し、濃縮した。残留物をメタノール(１mL)に溶解し、ＬＣＭＳで分析し、減圧下濃縮した(Genevac)。
【０１４２】
アミン１：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化８】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：６−クロロピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３.１８ｇ、２４.４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(５.２ｇ、２４.４mmol)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(６.３９mL、３６.６mmol)のＤＭＦ(３２mL)溶液を使用して、基本手順１により製造した。粗製生成物をシクロヘキサンとＥｔＯＡｃの混合物で摩砕して、表題化合物(３.７０ｇ、４４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.01分, m/z = 244 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.15 (br t, 2H), 2.78 (s, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.46 (m, 11H)
【０１４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１ｇ、２.９１mmol)、(２−フルオロフェニル)ボロン酸(０.６１ｇ、４.３６mmol)、炭酸ナトリウム(０.６１７ｇ、５.８２mmol)、１,４−ジオキサン(１２mL)、水(４.８mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.１６８ｇ、０.１４５mmol)を使用し、反応物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱する基本手順４により製造した。粗製生成物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物(１.７１ｇ、７３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.22分, m/z = 304 [M-Boc+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.44 (qd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.0 (br d, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)
【０１４４】
工程３：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(３.３７ｇ、８.３５mmol)および塩化水素(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、３０.６mL、１２２mmol)のＤＣＭ(３３.４mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(３.２９ｇ、定量的)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.58分, m/z = 304 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (td, 1H), 7.57 (br qd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.34-3.27 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.80 (d, 2H)
【０１４５】
アミン２：(Ｒ,Ｓ)−３−(１−(４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩
【化９】
2019523266.tif 000022
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−エチリデンピペリジン−１−カルボキシレート：エチルトリフェニルホスホニウムアイオダイド(１.４７ｇ、３.５１mmol)、ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、１.５１mL、３.７６mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(０.５ｇ、２.５１mmol)の無水ＴＨＦ(１５mL)溶液を使用して、基本手順６により１９時間の反応時間で製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ２４ｇ、１００％シクロヘキサン；次いで定組成５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.５１ｇ、８３％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.28 (q, 1H), 3.38 (t, 4H), 2.20 (t, br, 2H), 2.12 (t, br, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.47 (s, 9H)
【０１４６】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート：ｍ−ＣＰＢＡ(０.５６ｇ、２.５０mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−エチリデンピペリジン−１−カルボキシレート(０.４４ｇ、２.０９mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を使用して、基本手順８により、２時間の反応時間で製造して、表題化合物(０.４６ｇ、８２％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80-3.62 (br m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.93 (q, 1H), 1.82-1.70 (br m 2H), 1.56-1.36 (m, 11H), 1.31 (d. 3H)
【０１４７】
工程３：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−(１−(６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(０.３９ｇ、１.７３mmol)、６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.２４８ｇ、１.４４mmol)および炭酸セシウム(１.４１ｇ、４.３３mmol)のＤＭＦ(２０mL)を使用して、１２０℃で９６時間の条件下での基本手順１により製造し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ２４ｇ、１０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.２８ｇ、４９％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 1H), 3.85-3.7 (br m, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.17-2.81 (br m, 2H), 1.66 (d, 1H), 1.56-1.21 (m, 14H), 1.13-1.04 (m, br, 1H)
【０１４８】
工程４：(Ｒ,Ｓ)−３−(１−(４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−(１−(６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)エチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２５０mg、０.６３mmol)のＤＣＭ(５mL)および塩化水素の１,４−ジオキサン溶液(４Ｍ、２.２９mL、９.１６mmol)中の溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(０.２０ｇ、９７％)を得て、それをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B): RT = 0.61分, m/z = 300 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.75 (br s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.44-3.13 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.58 (d, 3H), 1.55-1.47 (m, 1H)
【０１４９】
アミン３：(Ｒ,Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１０】
2019523266.tif 000023
工程１：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：エポキシド３(１９７mg、０.８１８mmol)、４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１７０mg、０.７４３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(３６３mg、１.１２mmol)およびＤＭＦ(３mL)を使用して、基本手順１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ２４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.２１７ｇ、６２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.25分, m/z = 414 [M+H-tBu]+
【０１５０】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−((５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(２１７mg、０.４６mmol)、フェニルボロン酸(８４mg、０.６９３mmol)、炭酸ナトリウム(１２２mg、１.１５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(３９.１mg、０.０４６mmol)、１,４−ジオキサン(２mL)および水(０.６７mL)を使用し、反応物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱する基本手順４により製造した。表題化合物(２０５mg、８７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.37分, m/z = 456 [M+H-tBu]+
【０１５１】
工程３：(Ｒ,Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−((５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(２０４mg、０.４０mmol)、ＤＣＭ(３mL)およびＴＦＡ(１mL、１３.０mmol)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(１５１mg、９２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.76分, m/z = 412 [M+H]+
【０１５２】
アミン４：４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１】
2019523266.tif 000024
工程１：４,６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド：４,６−ジクロロニコチン酸(５.０４ｇ、２６.３mmol)、ＨＢＴＵ(１１.０ｇ、２８.９mmol)、ＤＣＭ(１００mL)およびＤＩＰＥＡ(９.１７mL、５２.５mmol)を使用して、基本手順５により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２０ｇ、１０〜３３％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(５.７７ｇ、８９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.02分, m/z = 247, 249 [M+H]+
【０１５３】
工程２：４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：４,６−ジクロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド(２.５ｇ、１０.１mmol)および酢酸ナトリウム(４.１５ｇ、５０.６mmol)を酢酸(４０mL、７００mmol)に溶解し、混合物を７日間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、固形炭酸カリウムで塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、５０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６００mg、２６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.64分, m/z = 229/231 [M+H]+
【０１５４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：エポキシド１(２３３mg、１.０９mmol)、４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２５０mg、１.０９mmol)、炭酸セシウム(５３４mg、１.６４mmol)およびＤＭＦ(５mL)を使用し、混合物を９０℃で１６時間加熱する、基本手順１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、２０〜８０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３８９mg、８１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.06分, m/z = 342 [M+H-Boc]+
【０１５５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１００mg、０.２３mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、(２−フルオロフェニル)ボロン酸(４７.５mg、０.３４mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍの水溶液、０.２２６mL、０.４５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨＣｌ２(９.３１mg、０.０１１mmol)および水(０.３mL)を使用し、混合物をマイクロ波中、１２０℃で３０分加熱する、基本手順４により製造した。粗製生成物をクロマトグラフィーに付して(GraceResolv、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)、表題化合物(９１mg、８０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.19分, m/z = 402 [M+H-Boc]+
【０１５６】
工程５：４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(１９０mg、０.３７９mmol)、ＴＦＡ(２mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(１５２mg、定量的)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.68分, m/z = 402 [M+H]+
【０１５７】
アミン５：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１２】
2019523266.tif 000025
工程１：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１.５ｇ、７.８９mmol)、エポキシド３(２.７２ｇ、７.８９mmol)および炭酸セシウム(３.０８ｇ、９.４７mmol)のＤＭＦ(２０mL)を使用して、基本手順１により製造した。粗製物質をジエチルエーテルに懸濁し、得られた固体を濾過により集めて、表題化合物(１.８ｇ、５３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.39分, m/z = 432 [M+H]+
【０１５８】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.４ｇ、３.２４mmol)、ＤＣＭ(１０mL)およびＴＦＡ(３mL、３９mmol)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(９２０mg、８６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.65分, m/z = 332 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.44 (s,1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 2.76-2.63 (m, 3H), 2.26 (d, 1H), 1.61-1.50 (brm, 1H), 1.13-1.04 (m, 4H), 0.93 (s, 3H)
【０１５９】
アミン６：１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１３】
2019523266.tif 000026
工程１：エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(中間体１、工程２)(１.７７ｇ、７.２８mmol)、エポキシド３(１.９３ｇ、８.００mmol)および炭酸セシウム(３.５６ｇ、１０.９mmol)のＤＭＦ(３０mL)を使用し、８０℃で２４時間の条件下での基本手順１により、表題化合物(２.１５ｇ、６１％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.75分, m/z = 485 [M+H]+
【０１６０】
工程２：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：撹拌中のエチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１.０ｇ、２.０６mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(２mL)中の溶液に、４Ｍ  水酸化ナトリウム(水性)(２.５８mL、１０.３mmol)を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、溶媒体積を減圧下減少させた。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物(９３７mg、９９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.25分, m/z = 401 [M+H]+
【０１６１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４８０mg、１.０５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２２０mL、１.２６mmol)、ＨＢＴＵ(４３９mg、１.１６mmol)およびジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、０.７９０mL、１.５８mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液を使用し、ＲＴで１６時間の条件下での基本手順５により、表題化合物(５００mg、９８％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.20分, m/z = 484 [M+H]+
【０１６２】
工程４：１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(５００mg、１.０３mmol)および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３.１mL、１２.４mmol)のＤＣＭ(８mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(４３４mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.60分, m/z = 384 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.10 (br d, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
【０１６３】
アミン７：(Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４】
2019523266.tif 000027
工程１：エチル４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：４,６−ジクロロニコチン酸エチル(２５ｇ、１１４mmol)および酢酸ナトリウム(４６.６ｇ、５６８mmol)の酢酸(３２５mL、５.６８mol)中の混合物を、３日加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、水(６５０mL)で希釈し、得られた沈殿を濾過により単離した。沈殿を水(６×１００mL)で洗浄し、真空オーブンで５０℃で乾燥させて、表題化合物(１８.７ｇ、８１％)をライトベージュ色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.73分, m/z = 202, 204 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.40 (br. s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０１６４】
工程２：エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(４.００ｇ、１９.８mmol)、エポキシド３(６.２２ｇ、２５.８mmol)および炭酸セシウム(８.４０ｇ、２５.８mmol)(１２０℃で高真空下、５時間乾燥させた)のＤＭＦ(６６mL)懸濁液を９０℃で１９時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(２００mL)で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  １００ｇカートリッジ、０〜６０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３.３１ｇ、３７％)を淡黄色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.54分, m/z = 443, 445 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.30-2.85 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)
【０１６５】
エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(９.８９ｇ)を、定組成溶媒条件のＡｍｙＣ(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、単一立体異性体に分離した：２０：８０  ＩＰＡ／ＣＯ２(０.１％ｖ／ｖ  ＮＨ３)。最初の溶出物はエチル(Ｒ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(４.５５ｇ、４６％回収率)を橙色固体としてもたらした。キラル純度(方法Ａ)：ＲＴ＝１.８５分、１００％ｅｅ。二番目の溶出物はエチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(４.３６ｇ、４４％回収率)を橙色固体としてもたらした。キラル純度(方法Ａ)：ＲＴ＝２.１８分、９９.４％ｅｅ。
【０１６６】
工程３：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.４５２mmol)、フェニルボロン酸(８２.５mg、０.６７７mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１９mg、２２.６μmol)、炭酸ナトリウム(９６mg、０.９０３mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)および水(０.５mL)を使用し、反応物を１２０℃で３０分のマイクロ波照射により加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２２０mg、定量的)を淡黄色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.68分, m/z = 485 [M+H]+
【０１６７】
工程４：(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(２２０mg、０.４５４mmol)の１Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(０.９１０mL、０.９１０mmol)および１,４−ジオキサン(２.２mL)中の溶液を５０℃で５時間撹拌し、ＲＴに冷却した。１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨを３に調節し、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(１９３mg、９３％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.31分, m/z = 457 [M+H]+
【０１６８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１９３mg、０.４２３mmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、０.２５４mL、０.５０７mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２９５mL、１.６９mmol)、ＨＡＴＵ(１９３mg、０.５０７mmol)およびＤＣＭ(８.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２４１mg、＞１００％)を淡黄色泡状物として得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。LCMS (方法A): RT = 1.29分, m/z = 484 [M+H]+
【０１６９】
工程６：(Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(２０４mg、０.４２２mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(１５７mg、９７％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.46分, m/z = 384 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.46 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.59-1.46 (m, 1H), 1.13-0.97 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)
【０１７０】
アミン８：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５】
2019523266.tif 000028
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：エチル４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１.０６ｇ、５.２４mmol)、エポキシド６(１.７５ｇ、５.２４mmol)および炭酸セシウム(２.５６ｇ、７.８５mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を使用し、反応物を８０℃で１６時間撹拌する、基本手順１により製造した。表題化合物(１.０２ｇ、４１％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.66分, m/z = 413, 415 [M-ブテン+H]+
【０１７１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.０２ｇ、２.１８mmol)、フェニルボロン酸(０.４０ｇ、３.２６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１８６mg、０.２１８mmol)、炭酸ナトリウム(０.５８ｇ、５.４４mmol)、１,４−ジオキサン(９mL)および水(３mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(１.０２ｇ、９１％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.77分, m/z = 511 [M+H]+
【０１７２】
工程３：１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.２４ｇ、２.４３mmol)のエタノール(９mL)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(９mL)を加えた。得られた混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、残留物を水に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を、ｐＨ＜４まで水相に加えた。得られた沈殿を濾過により集めて、表題化合物(９００mg、７６％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.42分, m/z = 483 [M+H]+
【０１７３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１.００ｇ、２.０７mmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、１.５５mL、３.１１mmol)、ＨＡＴＵ(０.８７ｇ、２.２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.０９mL、６.２２mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１.００ｇ、９４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.39分, m/z = 510 [M+H]+
【０１７４】
工程５：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１.００ｇ、１.９５mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＴＦＡ(１０mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(０.５６ｇ、７０％)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.49分, m/z = 410 [M+H]+
【０１７５】
アミン９：エチル(Ｓ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１６】
2019523266.tif 000029
工程１：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(アミン７、工程２)(１００mg、０.２２６mmol)、(２−フルオロフェニル)ボロン酸(４７mg、０.３３９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(９.６mg、１１.３μmol)、炭酸ナトリウム(４８mg、０.４５２mmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.２５mL)を使用し、反応物を１２０℃で３０分のマイクロ波照射により加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(９６mg、８４％)をガラス状固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.67分, m/z = 503 [M+H]+
【０１７６】
工程２：エチル(Ｓ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(９６mg、０.１９１mmol)、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(６７mg、８７％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.81分, m/z = 403 [M+H]+
【０１７７】
アミン１０：エチル(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１７】
2019523266.tif 000030
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：エチル４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(３７７mg、１.８７mmol)、エポキシド６(５００mg、１.８７mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.６３mL、９.３５mmol)の１−メチル−２−ピロリジノン(４mL)溶液を、１１０℃で４８時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(３０mL)で希釈し、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ４０ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３３８mg、３８％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.67分, m/z = 469, 471 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.27 (qd, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.27-3.11 (m, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 5H), 1.68-1.49 (m, 1 H), 1.38 (s, 9H), 1.32-1.23 (m, 4H), 1.13 (dq, J = 12.6, 6.8, 6.4 Hz, 2H)
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(９.９ｇ)を、定組成溶媒条件３５：６５  ＭｅＯＨ／ＣＯ２のLux C4(２１.２mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより、単一立体異性体に分離した。最初の溶出物はｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４.６１ｇ、４６％回収率)を白色固体としてもたらした。キラル純度(方法Ｂ)：ＲＴ＝１.５９分、１００％ｅｅ。二番目の溶出物は、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４.６５ｇ、４７％回収率)を白色固体としてもたらした。キラル純度(方法Ｂ)：ＲＴ＝２.２９分、９９.６％ｅｅ。
【０１７９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２５０mg、０.５３３mmol)、フェニルボロン酸(９７.５mg、０.８００mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(２２.５mg、２６.７μmol)、炭酸ナトリウム(１１３mg、１.０７mmol)、１,４−ジオキサン(２mL)および水(０.６６mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２７４mg、定量的)を淡黄色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.79分, m/z = 511 [M+H]+
【０１８０】
工程３：エチル(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２７２mg、０.５３３mmol)、ＴＦＡ(１.５mL)およびＤＣＭ(３mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(２０６mg、９４％)を無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.82分, m/z = 411 [M+H]+
【０１８１】
アミン１１：エチル(Ｓ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１８】
2019523266.tif 000031
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((５−(エトキシカルボニル)−４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(アミン１０、工程１)(２５０mg、０.５３３mmol)、(２−フルオロフェニル)ボロン酸(１１２mg、０.８００mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(４３.５mg、５３.３μmol)、炭酸ナトリウム(１４１mg、１.３３mmol)、１,４−ジオキサン(２.１mL)および水(０.７mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２８０mg、定量的)を淡黄色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.78分, m/z = 529 [M+H]+; 473 [M-ブテン+H]+
【０１８２】
工程２：エチル(Ｓ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２８０mg、０.５３０mmol)、ＨＣｌ(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、５mL)およびＤＣＭ(５mL)中の溶液を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(２００mg、８８％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.85分, m/z = 429 [M+H]+
【０１８３】
アミン１２：エチル(Ｓ)−４−シクロプロピル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化１９】
2019523266.tif 000032
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((４−シクロプロピル−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２５０mg、０.５３３mmol)、シクロプロピルボロン酸(１８３mg、２.１３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(２１.８mg、２６.７μmol)、炭酸ナトリウム(３３９mg、３.２０mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)および水(０.５mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(１８２mg、７１％)をベージュ色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.72分, m/z = 475 [M+H]+
【０１８４】
工程２：エチル(Ｓ)−４−シクロプロピル−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１０−((４−シクロプロピル−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１８０mg、０.３７９mmol)溶液、ＴＦＡ(２mL)およびＤＣＭ(５mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(１４０mg、定量的)をベージュ色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 0.78分, m/z = 375 [M+H]+
【０１８５】
中間体１：(Ｒ)−２,５−ジオキソピロリジン−１−イル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化２０】
2019523266.tif 000033
工程１：６−クロロ−４−フェニルニコチン酸エチル：５−ブロモ−２−クロロ−４−フェニルピリジン(０.５ｇ、１.８６mmol)を無水ＴＨＦ(１５mL)に溶解し、混合物をＮ２下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、０.８９４mL、２.２３mmol)をゆっくり加え、混合物を１５分撹拌した。クロロギ酸エチル(０.１９７mL、２.０５mmol)を加え、混合物を１時間、−６０℃で撹拌し、ＲＴに温めた。水を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２７９mg、５７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.44分, m/z = 262 [M+H]+
【０１８６】
工程２：エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：６−クロロ−４−フェニルニコチン酸エチル(１００mg、０.３８２mmol)の酢酸(４mL、６９.９mmol)および水(１mL)中の溶液を使用して、基本手順１０により製造して、表題化合物(９０mg、９７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.91分, m/z = 244 [M+H]+
【０１８７】
工程３：(Ｒ)−エチル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１.４５ｇ、５.９６mmol)およびエポキシド２(１.５５ｇ、５.９６mmol)をＤＭＦ(３０mL)に溶解し、ピリジン(０.７２３mL、８.９４mmol)を加えた。反応物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水(×３)、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜７０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(８８３mg、３０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.29分, m/z = 503 [M+H]+
【０１８８】
工程４：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：(Ｒ)−エチル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(８８４mg、１.７６mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(２Ｍの水溶液、４.４mL、８.８mmol)を加えた。反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌した。さらに水酸化ナトリウム水溶液(２mL)を加え、反応混合物を４８時間、ＲＴで撹拌した。溶液を濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル(×３)で抽出し、有機層を廃棄した。水層を約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、表題化合物(７３８mg、８８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.04分, m/z 475 [M+H]+
【０１８９】
工程５：(Ｒ)−２,５−ジオキソピロリジン−１−イル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４５０mg、０.９５mmol)および１−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン(１４２mg、１.２３mmol)をＤＭＦ(６mL)に溶解し、ＥＤＣ(２７３mg、１.４２mmol)を加えた。反応混合物を１９時間、ＲＴで撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水(×３)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(５３２mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.19分, m/z = 572 [M+H]+
【０１９０】
中間体２：(Ｒ)−５−ブロモ−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２１】
2019523266.tif 000034
工程１：５−ブロモ−４−クロロピリジン−２(１Ｈ)−オン：水(２.２mL)と濃硫酸(０.３１mL、５.７８mmol)の混液を０℃に冷却し、５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン(５００mg、２.４１mmol)を一度に加えた。亜硝酸ナトリウム(１８３mg、２.６５mmol)の水(０.２mL)溶液を、内部温度が５℃を超えて上昇しないように滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌した。懸濁液を濃アンモニア水溶液を加えてｐＨ７とし、沈殿を濾過により集めて、表題化合物(４４０mg、８８％)を淡黄色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.70分, m/z = 209 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1H), 6.75 (s, 1H)
【０１９１】
工程２：(Ｒ)−５−ブロモ−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：５−ブロモ−４−クロロピリジン−２(１Ｈ)−オン(２００mg、０.９６０mmol)、エポキシド２(２９９mg、１.１５mmol)およびピリジン(０.２mL、２.８８mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび５０％飽和塩水に分配した。有機層を４×５０％飽和塩水で洗浄し、水層を３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、５〜８０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２４８mg、５５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.17分, m/z = 469 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.98-7.93 (m, 1H), 7.34-7.15 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 4.24-4.10 (m, 2H), 4.06-3.77 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.05-2.86 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.47-1.26 (m, 5H), 0.90-0.81 (m, 1H)
【０１９２】
中間体３：６−クロロ−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化２２】
2019523266.tif 000035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：６−クロロピリミジン−４(３Ｈ)−オン(６００mg、４.６０mmol)、エポキシド３(１.２２ｇ、５.０６mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.５７ｇ、５.０６mmol)のＤＭＳＯ(６mL)溶液を使用し、７０℃で６４時間加熱する、基本手順１により製造し、表題化合物(０.５５ｇ、３２％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.36分, m/z = 316, 318 [M-ブテン+H]+
【０１９３】
工程２：６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(５５０mg、１.４８mmol)およびＨＣｌ(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、８mL、３２.０mmol)を使用し、４５℃で１時間撹拌する、基本手順９により製造して、表題化合物(０.４２ｇ、９２％)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.32分, m/z = 272 [M+H]+
【０１９４】
工程３：６−クロロ−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４２０mg、１.３６mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(２５５mg、１.５０mmol)、ＨＡＴＵ(６２２mg、１.６４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.９５２mL、５.４５mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(４５０mg、７７％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.62分, m/z = 424 [M+H]+
【０１９５】
酸１：(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸
【化２３】
2019523266.tif 000036
工程１：３−シクロヘキシルプロパノイルクロライド：３−シクロヘキシルプロパン酸(２.１９mL、１２.８mmol)を無水ＤＣＭ(４０mL)に溶解し、混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル(１.８８mL、２５.６mmol)を加えた。無色溶液を１.７５時間加熱還流し、反応物をＲＴに冷却し、さらに６７.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、黄色油状物をトルエン(２×１０mL)との共沸蒸留により乾燥させて、粗製表題化合物(２.３ｇ、定量的)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.90 (t, 2H), 1.76-1.47 (m, 7H), 1.33-1.07 (m, 4H), 0.96-0.84 (m, 2H)
【０１９６】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：(Ｒ)−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン(２.３３ｇ、１３.２mmol)をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、５.２７mL、１３.２mmol)を滴下して無色溶液を形成し、それを−７８℃で１.５時間撹拌した。３−シクロヘキシルプロパノイルクロライド(２.３ｇ、１３.２mmol)を無水ＴＨＦ(２０mL)溶液として滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＲＴに温め、さらに１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(１４mL)を加え、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(１×２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を氷冷シクロヘキサンで洗浄して、表題化合物(３.８４ｇ、９３％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.18 (m, 5H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.77 (dd, 1H), 1.80-1.52 (m, 7H), 1.37-1.08 (m, 4H), 1.00-0.87 (m, 2H)
【０１９７】
工程３：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(２.５０ｇ、７.９３mmol)を無水ＴＨＦ(４０mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ(１ＭのＴＨＦ溶液、８.７２mL、８.７２mmol)を滴下し、黄色溶液を−７８℃で４０分撹拌した。ヨウ化メチル(２.４８mL、３９.６mmol)を滴下し、反応混合物を２１時間撹拌した。塩水(１０mL)を滴下し、混合物をＲＴに戻した。揮発物を除去し、残留物をＤＣＭおよび水に分配した。ＤＣＭを分離し、水層をＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Biotage相分離器で濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ４０ｇ、０〜１０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液)で精製して、表題化合物(１.６６ｇ、６４％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.17 (m, 5H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.78-1.58 (br m, 6H), 1.32-1.08 (br m, 8H), 0.96-0.82 (br m, 2H)
【０１９８】
工程４：(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸：水酸化リチウム(０.１４３ｇ、５.９９mmol)の水(３mL)溶液を、過酸化水素３０％ｗ／ｗ(３.０６mL、２９.９mmol)に０℃で加え、溶液を１０分、この温度で撹拌した。得られた混合物を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(０.９９ｇ、２.９９mmol)の水(１０mL)とＴＨＦ(４０.０mL)の混液に０℃で滴下し、溶液を２時間にわたりＲＴに温め、ＲＴで１４時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(３５mL)を０℃で滴下し、反応混合物を３０分撹拌した。溶液をＤＣＭ(５０mL)および水(５０mL)に分配し、層を分離した。水層をＤＣＭ(３×２０mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層をｐＨ２までＨＣｌ(水性)(２Ｍ)で酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(３×２０mL)、塩水(２×２０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(０.５１ｇ、９５％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.75-1.55 (br m, 5H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.30-1.07 (m, 5H), 1.04 (d, 3H), 0.91-0.77 (m, 2H)
【０１９９】
酸２：(Ｒ)−２−(シクロヘキシルメチル)ペント−４−エン酸
【化２４】
2019523266.tif 000037
酸１に準じて、次のとおり変えて、製造した。
工程３：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−２−(シクロヘキシルメチル)ペント−４−エノイル)オキサゾリジン−２−オン：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(０.２０ｇ、０.６３mmol)、ＮａＨＭＤＳ(１ＭのＴＨＦ溶液、０.７０mL、０.７０mmol)および３−ブロモプロプ−１−エン(０.２７mL、３.１７mmol)のＴＨＦ(３.５mL)溶液を使用し、１時間撹拌して製造した。反応混合物を２１.５時間かけてＲＴに温め、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、０〜１０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液)を使用して精製して、表題化合物(０.１８ｇ、８０％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.20 (m, 5H), 5.89-5.77 (m, 1H), 5.13-5.01 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.47-2.27 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 6H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.28-1.05 (m, 4H), 0.97-0.79 (m, 2H)
【０２００】
工程４：(Ｒ)−２−(シクロヘキシルメチル)ペント−４−エン酸：Ａ混合物ｏＦ(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−２−(シクロヘキシルメチル)ペント−４−エノイル)オキサゾリジン−２−オン(１７３mg、０.４８７mmol)および水酸化リチウム(２３.３mg、０.９７３mmol)を水(０.５mL)に溶解した。過酸化水素３０％ｗ／ｗ(０.５０mL、４.８７mmol)の水(１mL)とＴＨＦ(４.００mL)の混液を０℃で加え、混合物を同じ温度で１.５時間撹拌した。混合物をＲＴに温め、２０時間撹拌して、表題化合物(７９.８mg、８４％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.73 (br d, 1H), 1.68-1.52 (br m, 4H), 1.48-1.36 (br m, 1H), 1.29-1.02 (br m, 5H), 0.91-0.73 (br m, 2H)
【０２０１】
酸３：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２５】
2019523266.tif 000038
工程１：４−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド：エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(アミン６、工程１)(４８５mg、１.００mmol)を、４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(５.０mL)に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下除去して、粗製表題化合物(５３５mg、＞１００％)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.86分, m/z = 385 [M-tBu+H]+
【０２０２】
工程２：エチル１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ＤＩＰＥＡ(０.３５mL、２.００mmol)を、撹拌中の４−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド(４２１mg、１.００mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(１７０mg、１.００mmol)およびＨＡＴＵ(４５６mg、１.２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液にＲＴで加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン；次いで０〜１０％、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、粗製表題化合物(粗製８４１mg、＞１００％)を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 1.86分, m/z = 537 [M+H]+
【０２０３】
工程３：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：１Ｍ  ＮａＯＨ(水性)溶液(２.０mL、２.００mmol)を、撹拌中のエチル１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(想定５３７mg、１.００mmol)の１,４−ジオキサン(２.０mL)溶液にＲＴで加えた。１６時間後、温度を５０℃に上げた。さらに２時間後、反応混合物を冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ(水性)溶液を加えてｐＨ２〜３にｐＨ調節し、ＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を使用して洗浄した。分離後、不完全な抽出のため、塩基性水相のｐＨを約ｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃ(×３)を使用してさらに抽出した。合わせた生成物を含む有機相を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(５３９mg、＞１００％)を淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 1.52分, m/z = 509 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.61-7.03 (m, 5H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.46-4.28 (m, 1H), 4.13-3.58 (m, 3H), 3.29-2.78 (m, 3H, 重複溶媒ピーク), 1.85-1.37 (m, 7H), 1.33-0.62 (m, 18H)
【０２０４】
酸４：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２６】
2019523266.tif 000039
工程１：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(１８.４mg、０.０２２６mmol)を、１０mL  バイアル中、予め脱気したエチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(アミン７、工程２)(２００mg、０.４５２mmol)、フェニルボロン酸(８２.６mg、０.６７７mmol)および炭酸ナトリウム(９５.７mg、０.９０３mmol)の１,４−ジオキサン(０.７５mL)／水(０.２５mL)溶液に加えた。容器を密封し、マイクロ波照射(ＣＥＭ)下、１２０℃で撹拌しながら３０分加熱した。反応が不完全であったため、反応物を同条件下に戻した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配し、分離し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(２２７mg、＞１００％)を淡黄色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.67分, m/z = 485 [M+H]+
【０２０５】
工程２：(Ｓ)−４−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(２.２mL、６３.４mmol)をエチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートに加え、得られた混合物をＲＴで撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下除去して、粗製表題化合物(２２９mg、＞１００％)を淡黄色固体として得た、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.82分, m/z = 419 [M-H]-
【０２０６】
工程３：エチル１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ＤＩＰＥＡ(０.２４mL、１.３５mmol)を、撹拌中の(Ｓ)−４−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド(１９０mg、０.４５２mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(７６.９mg、０.４５２mmol)およびＨＡＴＵ(２０６mg、０.５４２mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液にＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をさらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１５３mg、６３％)を無色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.86分, m/z = 537 [M+H]+
【０２０７】
工程４：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：１Ｍ  水酸化ナトリウム(水性)溶液(０.５７mL、０.５７１mmol)を、撹拌中のエチル１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１５３mg、０.２８５mmol)の１,４−ジオキサン(１.４mL)溶液にＲＴで加えた。温度を５０℃に上げた。２時間後、反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)溶液(約０.７５mL)を加えて、ｐＨ４〜５にｐＨ調節し、ＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１０１mg、７０％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.53分, m/z = 509 [M+H]+
【０２０８】
酸５：(Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパン酸
【化２７】
2019523266.tif 000040
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロブチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：塩化ピバロイル(１.２mL、９.７５mmol)、次いでトリエチルアミン(１.４１mL、１０.１mmol)を３−シクロブチルプロピオン酸(５００mg、３.９０mmol)、(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(７６０mg、４.２９mmol)および塩化リチウム(３３１mg、７.８０mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に−２０℃で加えた。３０分後、反応物をＲＴにゆっくり温め、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(６０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(９６６mg、８６％)を無色粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.5, 6.9, 3.2 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.91-2.73 (m, 3H), 2.34 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.69-1.60 (m, 2H)
【０２０９】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＮａＨＭＤＳ(１ＭのＴＨＦ溶液、１.９１mL、１.９１mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロブチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(５００mg、１.７４mmol)のＴＨＦ(８.７mL)溶液に−７８℃で滴下し、９０分後、ヨードメタン(０.５４２mL、８.７０mmol)を滴下した。反応物を−７８℃で一夜撹拌し、ＲＴにゆっくり温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(６０mL)を加えて反応停止させ、得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３６０mg、６８％)を粘性無色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.91分, m/z = 302 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.24 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.65 (ddt, J = 10.3, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.69 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.33 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.01 (dddt, J = 19.0, 11.7, 7.7, 3.9 Hz, 2H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.63 (tt, J = 18.3, 9.0 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０２１０】
工程３：(Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.４５３mL、４.４３mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(３３４mg、１.１１mmol)のＴＨＦ(５.５mL)および水(５.５mL)中の溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(５３mg、２.２２mmol)を加え、混合物を２時間撹拌し、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(２mL)を加えて反応停止させた。反応混合物をＲＴに温め、減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、得られた２相混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。水相のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ２に調節し、混合物をＥｔ２Ｏ(３×１０mL)で抽出した。合わせたエーテル性抽出物を、Biotage相分離器を通し、４５℃(減圧なし)で注意深く濃縮し、残留物を３００mbar(加熱なし)で５分乾燥させて、表題化合物(１７２mg、９２％)を、１５％ｗ／ｗ  Ｅｔ２Ｏを含む極めて淡い黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.45-2.30 (m, 2H), 2.05 (dtt, J = 19.1, 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.91-1.74 (m, 3H), 1.67-1.48 (m, 3H), 1.18-1.10 (m, 3H)
【０２１１】
酸６：(Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸
【化２８】
2019523266.tif 000041
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロプロピルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：塩化ピバロイル(１.３６mL、１１.０mmol)、次いでトリエチルアミン(１.６０mL、１１.５mmol)を３−シクロプロピルプロピオン酸(５０４mg、４.４２mmol)、(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(８６１mg、４.８６mmol)および塩化リチウム(３７４mg、８.８３mmol)のＴＨＦ(１１mL)懸濁液に−２０℃で加えた。３０分後、反応物をＲＴにゆっくり温め、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(６０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.１６ｇ、９６％)を無色粘性油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.65分, m/z = 274 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.68 (ddt, J = 10.4, 6.9, 3.1 Hz, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (qt, J = 16.8, 7.4 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 1.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.79 (dtdd, J = 15.0, 7.3, 6.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.14-0.04 (m, 2H)
【０２１２】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＮａＨＭＤＳ(１ＭのＴＨＦ溶液、２.２９mL、２.２９mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロプロピルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(５００mg、１.８３mmol)のＴＨＦ(９mL)溶液に−７８℃で滴下し、９０分後、ヨードメタン(０.５６９mL、９.１５mmol)を滴下した。反応物を−７８℃で１８.５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(６０mL)を加えて反応停止させた。ＲＴに温めた後、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４４１mg、８３％)を粘性無色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.78分, m/z = 288 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.67 (ddt, J = 10.1, 6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.88 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 1.58 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (dt, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.73 (ddt, J = 10.2, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.41 (dtt, J = 21.1, 8.3, 4.2 Hz, 2H), 0.07 (ddt, J = 14.8, 8.6, 4.2 Hz, 2H)
【０２１３】
工程４：(Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.６０６mL、５.９３mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(４２６mg、１.４８mmol)のＴＨＦ(７.４mL)および水(７.４mL)中の溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(７１mg、２.９７mmol)を加え、混合物３０分撹拌し、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(２mL)を加えて反応停止させた。反応混合物をＲＴに温め、減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、得られた２相混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。水相のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ２に調節し、混合物ををＥｔ２Ｏ(３×１０mL)で抽出した。合わせたエーテル性抽出物を、Biotage相分離器を通し、４５℃(減圧なし)で注意深く濃縮し、残留物を３００mbar(加熱なし)で５分乾燥させて、表題化合物(２１１mg、９６％)を１３％ｗ／ｗ  Ｅｔ２Ｏを含む極淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.60 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.39 (dt, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (dqd, J = 12.4, 7.5, 4.9 Hz, 1H), 0.54-0.37 (m, 2H), 0.14-0.00 (m, 2H)
【０２１４】
酸７：(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパン酸
【化２９】
2019523266.tif 000042
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：Ｎ２下、(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(酸１、工程２)(２００mg、０.６３４mmol)の氷冷ＤＣＭ(４mL)溶液に、ＴｉＣｌ４(７６μL、０.６９８mmol)を加えた。混合物を０℃で１０分撹拌し、トリエチルアミン(９７μL、０.６９８mmol)を加えた。反応物をこの温度で４５分撹拌し、ベンジルクロロメチルエーテル(０.１０６mL、０.７６１mmol)を加えた。反応混合物を０℃で２.５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(５０mL)で反応停止させた。混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(５０mL)で洗浄した。有機相を塩水(５０mL)で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２２３mg、８０％)を極淡黄色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 2.21分, m/z = 436 [M+H]+
【０２１５】
工程２：(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.２０９mL、２.０５mmol)に、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(２２３mg、０.５１２mmol)のＴＨＦ(２.５mL)および水(２.５mL)中の溶液を０℃で加え、５分後、水酸化リチウム(２４.５mg、１.０２mmol)を加えた。２時間後、反応物をＲＴに温め、さらに１６時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(２mL)を加えて反応停止させた。反応混合物を加熱せずに減圧下濃縮してＴＨＦを除去した。得られた２相混合物を水(２mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて約ｐＨ２まで酸性化し、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。塩基性および酸性条件下両方のＤＣＭ抽出物を合わせ、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜６０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(７３mg、５１％)を淡黄色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.71分, m/z = 275 [M-H]-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.07 (m, 5H), 4.55 (s, 1H), 3.63 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (tt, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.39-1.03 (m, 6H), 0.97-0.78 (m, 2H)
【０２１６】
酸８：(Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパン酸
【化３０】
2019523266.tif 000043
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＤＩＰＥＡ(０.２１０mL、１.２０mmol)を、(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(酸１、工程２)(３１５mg、１.００mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に０℃で加え、５分撹拌後、四塩化チタン(０.１２１mL、１.１０mmol)を滴下し、得られた紫色混合物を０℃で１時間撹拌し、２−(クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(０.２６３mL、１.５０mmol)を加えた。７０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(２０mL)および水(２０mL)を加えて反応停止させた。ＲＴに温めた後、得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜１５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いでGraceResolvシリカ４０ｇカートリッジ、０〜１５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１８４mg、４１％)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.16 (m, 5H), 4.72 (ddt, J = 12.8, 6.9, 3.1 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.28 (dd, J = 13.5, 3.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.35 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 1.29-1.07 (m, 4H), 0.97-0.82 (m, 4H), 0.00 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 175.80, 153.26, 135.66, 129.67, 129.05, 127.40, 71.93, 68.58, 65.94, 55.53, 41.12, 37.97, 36.79, 35.75, 33.68, 33.52, 26.62, 26.42, 26.37, 18.26,-1.21
【０２１７】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(１７６mg、０.３９０mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(０.１５０mL、１.１８mmol)を加え、９０分後、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(３０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭ(３×１５mL)で抽出し、合わせた有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２６mg、９２％)を無色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.14 (m, 5H), 4.70 (ddt, J = 10.0, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 1.79-1.58 (m, 6H), 1.40 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.33-1.07 (m, 4H), 0.90 (pd, J = 14.1, 13.4, 3.7 Hz, 2H)
【０２１８】
工程３：(Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.１３７mL、１.３４mmol)を、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(１１６mg、０.３４０mmol)のＴＨＦ(１.５mL)および水(１.５mL)中の溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(１６mg、０.６７０mmol)を加え、混合物を４５分撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(０.５mL)を加えて反応停止させた。反応混合物をＲＴに温め、加熱せずに減圧下濃縮してＴＨＦを除去した。得られた２相混合物を水(５mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５mL)で抽出してオキサゾリジノンを除去した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて約ｐＨ２まで酸性化し、ＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。酸性抽出物からの合わせた有機層を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(８１mg、＞１００％)を無色油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０２１９】
酸９：(Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)ブタン酸
【化３１】
2019523266.tif 000044
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−３−(シクロヘキシルメチル)−４−オキソブタノエート：ＮａＨＭＤＳ(１ＭのＴＨＦ溶液、３.７５mL、３.７５mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(９４６mg、３.００mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、−７８℃でゆっくり加えた。−７８℃で９０分撹拌後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.３３mL、９.００mmol)を滴下した。反応物を−７８℃で１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(３０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物をＲＴに温め、水(３０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  １００ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１.１１ｇ、８６％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 2.10分, m/z = 374 [M-ブテン+H]+
【０２２０】
工程２：(Ｓ)−４−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−３−(シクロヘキシルメチル)−４−オキソブタン酸：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−３−(シクロヘキシルメチル)−４−オキソブタノエート(１.１０ｇ、２.５６mmol)のＴＦＡ(３mL)およびＤＣＭ(１２mL)中の溶液を４０分撹拌し、反応混合物減圧下濃縮し、残留物をトルエン(２×５mL)と共沸し、真空オーブンで５０℃で乾燥させて、表題化合物(９９０mg、＞１００％)を無色ガラス状固体として得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。LCMS (方法A): RT = 1.58分, m/z = 374 [M+H]+
【０２２１】
工程３：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：ボランジメチルスルフリド錯体(２ＭのＴＨＦ溶液、１.７０mL、１７.９mmol)を、(Ｓ)−４−((Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル)−３−(シクロヘキシルメチル)−４−オキソブタン酸(９５６mg、２.５６mmol)のＴＨＦ(６.４mL)溶液に滴下し、９０分後、反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(１０mL)をゆっくり加えた。得られた溶液をＲＴで一夜撹拌し、減圧下濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(６０mL)を残留物に加えた。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３３１mg、３６％)を無色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.65分, m/z = 360 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 4.68 (ddt, J = 9.8, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 4.01 (tt, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 2.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.82 (ddt, J = 14.1, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 1.72 (ddt, J = 23.5, 10.4, 4.7 Hz, 5H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.5, 7.6, 5.7 Hz, 1H), 1.17 (dqd, J = 24.8, 12.6, 11.8, 4.9 Hz, 4H), 0.90 (dtd, J = 20.7, 11.7, 11.3, 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 177.36, 153.86, 135.51, 129.56, 129.14, 127.52, 66.39, 60.80, 56.11, 40.27, 37.99, 37.44, 36.46, 35.87, 33.60, 33.44, 26.60, 26.43, 26.36
【０２２２】
工程４：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１９５mg、１.２９mmol)のＤＣＭ(４.５mL)溶液を、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(３１０mg、０.８６０mmol)およびイミダゾール(１１７mg、１.７２mmol)のＤＣＭ(４.５mL)懸濁液にＲＴで滴下した。５０分後、得られた懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(６０mL)で希釈し、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ４０ｇカートリッジ、０〜１５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４０８mg、９９％)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 1.96 (dtd, J = 13.2, 7.5, 5.7 Hz, 1H), 1.78-1.58 (m, 7H), 1.36 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.30-1.07 (m, 4H), 1.03-0.75 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 177.03, 153.05, 135.65, 129.54, 129.11, 127.46, 66.06, 61.28, 55.77, 39.74, 38.23, 37.49, 35.70, 35.24, 33.73, 33.26, 26.65, 26.49, 26.38, 26.10, 18.47,-5.12,-5.16
【０２２３】
工程５：(Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)ブタン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.３４５mL、３.３８mmol)を、(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(４００mg、０.８４０mmol)のＴＨＦ(２mL)および水(２mL)中の溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(４０mg、１.６９mmol)を加え、混合物を１時間４０分撹拌し、ＴＨＦ(２mL)を加えた。混合物を４時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(２mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物を水(１０mL)で希釈し、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×１５mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ２４ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２６２mg、９８％)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.65 (br. s, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (tdd, J = 8.8, 5.8, 4.4 Hz, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.72-1.56 (m, 6H), 1.35-1.09 (m, 5H), 0.89 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 3H), 0.05 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 181.07, 61.29, 39.97, 39.52, 35.51, 35.11, 33.58, 33.17, 26.69, 26.35, 26.10, 26.04, 18.43,-5.29,-5.32
【０２２４】
酸１０：(Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパン酸
【化３２】
2019523266.tif 000045
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＤＩＰＥＡ(０.３２８mL、１.８８mmol)を、撹拌中の(Ｒ)−４−ベンジル−３−(３−シクロブチルプロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(酸５、工程１)(４４９mg、１.５６mmol)のＤＣＭ(８mL)溶液に０℃で加えた。５分後、四塩化チタン(０.１８９mL、１.７２mmol)を滴下し、得られた紫色混合物を０℃で１時間撹拌し、２−(クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(０.４１１mL、２.３４mmol)を加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(２０mL)および水(２０mL)を加えて反応停止させた。ＲＴに温めた後、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ４０ｇカートリッジ、０〜３０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２７５mg、４２％)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.18 (m, 5H), 4.70 (ddt, J = 9.3, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 3H), 3.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.51 (tdd, J = 9.9, 6.2, 2.2 Hz, 3H), 3.25 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.32 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 (dqd, J = 19.0, 7.9, 4.0 Hz, 2H), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.62 (ddd, J = 17.7, 13.4, 6.7 Hz, 3H), 0.97-0.85 (m, 2H),-0.01 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 175.55, 153.23, 135.59, 129.70, 129.04, 127.42, 71.48, 68.56, 65.88, 55.49, 42.17, 37.97, 36.48, 34.26, 29.03, 28.57, 18.52, 18.27,-1.21
【０２２５】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(０.２５０mL、１.９８mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(２７５mg、０.６６０mmol)のＤＣＭ(６.５mL)溶液に加え、９０分後、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(３０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物をＤＣＭ(３×１５mL)で抽出し、合わせた有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２０８mg、９９％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.41分, m/z = 318 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.68 (ddt, J = 9.6, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.93 (qd, J = 7.1, 4.1 Hz, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.34 (hept, J = 7.9 Hz, 1H), 2.21 (br. s, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 176.24, 153.61, 135.33, 129.62, 129.10, 127.52, 66.28, 63.96, 55.77, 44.13, 38.01, 35.72, 34.13, 28.97, 28.28, 18.49
【０２２６】
工程３：(Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.３４８mL、３.４０mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)オキサゾリジン−２−オン(２７０mg、０.８５０mmol)のＴＨＦ(２mL)および水(２mL)中の溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(４１mg、１.７０mmol)を加え、混合物を５０分撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(０.５mL)を加えて反応停止させた。反応混合物をＲＴに温め、減圧下濃縮してＴＨＦを除去した。得られた２相混合物を水(２mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×２mL)で抽出してオキサゾリジノンを除去した。水相を水で希釈し(２×２mL)、２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて約ｐＨ２まで酸性化し、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。生成物は塩基性および酸性ＤＣＭ抽出物に含まれ、それ故にこれらを合わせ、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；混合フラクションをGraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で再精製した)で精製して、表題化合物(１２１mg、８９％)を無色油状物として得た。この物質はなおオキサゾリジノンを含み、さらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.35 (dp, J = 14.6, 7.5, 7.1 Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 3H), 1.67-1.51 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 180.46, 63.08, 45.95, 35.49, 34.03, 28.64, 28.45, 18.44
【０２２７】
酸１１：(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸
【化３３】
2019523266.tif 000046
工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：塩化ピバロイル(６.５０mL、５２.８mmol)、次いでトリエチルアミン(７.６５mL、５４.９mmol)を４,４,４−トリフルオロブタン酸(３.００ｇ、２１.１mmol)、(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(３.７４ｇ、２１.１mmol)および塩化リチウム(１.７９ｇ、４２.２mmol)のＴＨＦ(５０mL)懸濁液に−２０℃で加えた。３０分後、反応物をＲＴにゆっくり温め、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(６０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭ(７５mL)に溶解し、約１５％ＮＨ３(水性)で洗浄した。有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  １００ｇカートリッジ、０〜１５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２.０４ｇ、３２％)を淡黄色粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.69 (ddt, J = 9.5, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.34-3.15 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 2.64-2.47 (m, 2H)
【０２２８】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＮａＨＭＤＳ(１ＭのＴＨＦ溶液、３.０７mL、３.０７mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(０.７４０ｇ、２.４６mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に−７８℃で滴下し、９０分後、ヨードメタン(０.７６５mL、１２.３mmol)を滴下した。反応物を−２０℃にゆっくり温め、−２０℃で一夜撹拌した。−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(５０mL)および水(５０mL)を加えて反応停止させた。ＲＴに温めた後、混合物をＤＣＭ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４７３mg、６１％)を淡黄色粘性油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.59分, m/z = 316 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.31 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.19 (dqd, J = 15.5, 10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 174.82, 152.97, 135.08, 129.57, 129.13, 127.62, 126.45 (q, J = 276.9 Hz), 66.47, 55.44, 37.99, 36.62 (q, J = 28.7 Hz), 32.52 (q, J = 2.6 Hz), 18.56
【０２２９】
工程３：(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸：３０％過酸化水素水溶液(０.６１３mL、６.００mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(４７３mg、１.５０mmol)のＴＨＦ(４mL)および水(４mL)中の溶液に０℃で加えた。５分後、水酸化リチウム(７２mg、３.００mmol)を加え、混合物を７０分撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(２mL)を加えて反応停止させた。反応混合物をＲＴに温め、減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、得られた２相混合物をＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。水相のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ２に調節し、混合物ををＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた酸性ＤＣＭ抽出物を、Biotage相分離器を通し、５０℃(減圧なし)で注意深く濃縮し、残留物を５０mbar(加熱なし)で５分乾燥させて、８％ｗ／ｗ  ＤＣＭを含む表題化合物(２５０mg、定量的)を極淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.96 (s, 1H), 2.84 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69 (dqd, J = 15.1, 10.9, 7.0 Hz, 1H), 2.18 (dqd, J = 15.1, 10.6, 6.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
【０２３０】
酸１２：リチウム４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノエート
【化３４】
2019523266.tif 000047
工程１：メチル４,４,４−トリフルオロ−２−(トリフェニル−λ５−ホスファンイリデン)ブタノエート：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(１ＭのＴＨＦ溶液、１６７mL、１６７mmol)をトリフェニル(３,３,３−トリフルオロプロピル)ホスホニウムアイオダイド４０.７ｇ、８３.６mmol)のＴＨＦ(１６７mL)懸濁液に−５℃で１時間４０分かけて滴下した。反応物を−７８℃に冷却し、クロロギ酸メチル(１３.０mL、１６７mmol)を１５分かけて滴下した。反応物を１時間、−７８℃で撹拌し、ＲＴで一夜ゆっくり温め、塩水(３００mL)を加え、３０分撹拌後、層を分離した。有機層を塩水(４０mL)で洗浄し、合わせた水相をＤＣＭ(２×４０mL)で抽出した。合わせた有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  ３４０ｇカートリッジ、５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製した。減圧下濃縮後、得られた暗褐色／橙色物質をＥｔ２Ｏ(５０mL)を使用してスラリー化した。沈殿を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ(５０mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(１６.５ｇ、４７％)をベージュ色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.86分, m/z = 417 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68-7.43 (m, 15H), 3.60 (s, 1.3H (rotomer)), 3.11 (s, 1.7H (rotomer)), 2.83-2.63 (m, 2H)
【０２３１】
工程２：メチル４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブト−２−エノエート：２,２,２−トリフルオロエタン−１,１−ジオール(２.００mL、２５.７mmol)を、三角フラスコ中の重炭酸ナトリウム(３００mg、３.５７mmol)に加えた；幾分かの発泡が観察された。これに硫酸マグネシウム(１.２ｇ、９.９７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(６mL)を加え、混合物を１０℃の水浴に入れた。１０分後、懸濁液をメチル４,４,４−トリフルオロ−２−(トリフェニル−λ５−ホスファニリデン)ブタノエート(４.００ｇ、９.６１mmol)および硫酸マグネシウム(１.２ｇ、９.９７mmol)を仕込んだ反応チューブに波型濾紙を通して入れ、濾紙上の固形物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×５mL)で洗浄した。反応チューブを密封し、７０℃で１９時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、セライト(登録商標)で濾過し、固形物をＥｔ２Ｏ(２×１０mL)で洗浄した。濾液を６０℃(減圧なし)で濃縮し、残留物をクーゲルロール蒸留(高真空、１２０℃まで)で精製して、表題化合物(６８９mg、３０％)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.96 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (q, J = 10.3, 9.8 Hz, 2H)
【０２３２】
工程３：メチル４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノエート：メチル４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブト−２−エノエート(６８９mg、２.９２mmol)、ギ酸アンモニウム(１.８４ｇ、２９.２mmol)および１０％パラジウム炭素(３１１mg、０.２９０mmol)の懸濁液を７０分加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ(５mL)で希釈し、得られた懸濁液をセライト(登録商標)で濾過した。固形物をＤＣＭ(３×５mL)で洗浄し、濾液を５０℃(減圧なし、次いで７００mbar)で濃縮して、無色液体を得た。この物質を水(７０mL)で希釈し、得られた混合物をＥｔ２Ｏ(４×８０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３０mL)で洗浄し、Biotage相分離器を通し、５０℃(減圧なし)で濃縮して、表題化合物(９４７mg、５４％)を無色液体として得た。この物質はＥｔ２Ｏ中４０％ｗ／ｗ溶液であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.03 (tt, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.65 (dqd, J = 15.2, 10.4, 8.2 Hz, 2H), 2.38 (dqd, J = 15.4, 10.3, 5.3 Hz, 2H)
【０２３３】
工程４：リチウム４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノエート：メチル４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノエート(４０％ｗ／ｗのＥｔ２Ｏ溶液、９４７mg、１.５９mmol)および水酸化リチウム(４６mg、１.９１mmol)のＴＨＦ(７.５mL)および水(１.５mL)溶液を５０℃で１７時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を真空オーブンで５０℃で乾燥させて、表題化合物(２７５mg、７５％)を無色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.77 (dqd, J = 14.0, 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.38-2.20 (m, 3H)
【０２３４】
酸１３：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３５】
2019523266.tif 000048
工程１：エチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(１８.４mg、０.０２２６mmol)を、１０mL  バイアル中の予め脱気したエチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(アミン７、工程２)(２００mg、０.４５２mmol)、シクロプロピルボロン酸(５８.２mg、０.６７７mmol)および炭酸ナトリウム(９５.７mg、０.９０３mmol)の溶液に加えた。容器を密封し、マイクロ波照射(ＣＥＭ)下、１２０℃で撹拌しながら３０分加熱した。さらにシクロプロピルボロン酸(５８.２mg、０.６７７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(１８.４mg、０.０２２６mmol)を加え、反応を同条件下で再実施した。不完全な変換のため、さらにシクロプロピルボロン酸(７７.６mg、０.９０３mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(１８.４mg、０.０２２６mmol)を加え、反応を１２０℃で１時間再実施した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配し、分離し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１４３mg、７１％)を淡黄色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.59分, m/z = 449 [M+H]+
【０２３５】
工程２：(Ｓ)−４−((４−シクロプロピル−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(１.５mL、４３.２mmol)をエチル(Ｓ)−１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１４３mg、０.３２０mmol)に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下除去して、粗製表題化合物(１５３mg、＞１００％)を淡黄色固体として得た、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.71分, m/z = 385 [M+H]+
【０２３６】
工程３：エチル１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ＤＩＰＥＡ(０.１７mL、０.９５９mmol)を撹拌中の(Ｓ)−４−((４−シクロプロピル−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−イウムクロライド(１２３mg、０.３２０mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(５４.４mg、０.３２０mmol)およびＨＡＴＵ(１４６mg、０.３８３mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液にＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をさらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をKP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２５mg、７８％)を淡黄色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.81分, m/z = 501 [M+H]+
【０２３７】
工程４：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：１Ｍ  水酸化ナトリウム(水性)溶液(０.５mL、０.４９９mmol)を、撹拌中のエチル１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１２５mg、０.２４９mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液にＲＴで加えた。温度を５０℃に上げた。２時間後、反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)溶液を加えてｐＨ４〜５にｐＨ調節し、ＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出した。水相に生成物が残ったため、さらに１Ｍ  ＨＣｌ(水性)溶液を使用して約ｐＨ２〜３にｐＨ調節し、続いてＥｔＯＡｃ(×３)を使用して精製した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(６７.６mg、５７％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.44分, m/z = 473 [M+H]+
【０２３８】
酸１４：(Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタン酸
【化３６】
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工程１：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：ＤＩＰＥＡ(０.６９６mL、３.９８mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(１ｇ、３.３２mmol)および四塩化チタン(０.４００mL、３.６５mmol)のＤＣＭ(１６.５mL)溶液に０℃で滴下した。得られた紫色混合物を０℃で１時間撹拌し、２−(クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(０.６９９mL、３.９８mmol)を加えた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(２０mL)および水(２０mL)を加えて反応停止させた。ＲＴに温めた後、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ８０ｇカートリッジ、０〜６０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いでGraceResolvシリカ４０ｇカートリッジ、０〜４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３７３mg、２６％)を無色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 2.04分, m/z = 404 [M-2Me+3H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 4.73 (ddt, J = 9.4, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.24 (ddd, J = 8.6, 7.9, 0.7 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.44 (dqd, J = 15.2, 11.1, 4.1 Hz, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)
【０２３９】
工程２：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)ブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(３６３mg、０.８４１mmol)のＤＣＭ(８.４mL)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(０.３２０mL、２.５２mmol)を加えた。２時間１５分後、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(４０mL)を加えて反応停止させ、混合物をＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２７６mg、９９％)を無色ガム状物として得て、これは撹拌により固化した。LCMS (方法A): RT = 1.30分, m/z = 332 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.31 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.73 (dddd, J = 9.3, 7.6, 3.6, 2.7 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.38 (dqd, J = 15.0, 10.9, 4.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 1H)
【０２４０】
工程３：(Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタン酸：３０％過酸化水素水溶液(９１μL、０.８９４mmol)を(Ｒ)−４−ベンジル−３−((Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシメチル)ブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(７４mg、０.２２３mmol)のＴＨＦ(１.１mL)および水(１.１mL)溶液に０℃で加えた。５分後、ＬｉＯＨ(１０.７mg、０.４４７mmol)を加え、反応物を２時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(０.５mL)を加えて反応停止させた。反応混合物をＤＣＭ(３×５mL)で抽出し、水相のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(５×５mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(４０mg、定量的)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.98 (dd, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.70 (dqd, J = 15.3, 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.48 (dqd, J = 15.3, 10.7, 6.4 Hz, 1H)
【０２４１】
酸１５：(Ｒ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタン酸
【化３７】
2019523266.tif 000050
工程１：エチル４,４−ジフルオロ−３−フェニルブト−２−エノエート：水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１.５４ｇ、３８.４mmol)の無水ＴＨＦ(１００mL)懸濁液を０℃に冷却し、ホスホノ酢酸トリエチル(７.０５mL、３５.２mmol)を滴下した。０℃で３０分撹拌後、２,２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン(５.０ｇ、３２.０mmol)を滴下し、混合物を０℃でさらに６０分撹拌した。反応混合物に水(１００mL)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvTMシリカ１２０ｇカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル、９５：５〜６０：４０の勾配溶出)で精製して、表題化合物(３.３８ｇ、４７％)を無色油状物として得た。
【０２４２】
工程２：エチル４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノエート：エチル４,４−ジフルオロ−３−フェニルブト−２−エノエート(１.００ｇ、４.４２mmol)のメタノール(８８mL)溶液を、H-Cube(登録商標)(１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ、６０バールＨ２、６０℃、１mL／分)で水素化した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvTMシリカ８０ｇカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル、１００：０〜８０：２０の勾配溶出)で精製して、表題化合物(９７５mg、９７％)を無色油状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.55分, m/z = 229 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.39 (m, 5H), 5.94 (td, 1H), 3.98-4.15 (m, 2H), 3.51-3.74 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.15 (t, 3H)
【０２４３】
工程３：４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタン酸：エチル４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノエート(９７５mg、４.２７mmol)の１,４−ジオキサン(８.５mL)溶液に１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液(８.５mL、８.５４mmol)を加え、反応物をＲＴで６０分撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ４まで酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮乾固し、シクロヘキサン(２０mL)中スラリー化させて、表題化合物(６８２mg、８０％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.10分, m/z = 199 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.20-7.40 (m, 5H), 5.92 (td, 1H), 3.48-3.72 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H)
【０２４４】
工程４：(Ｓ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)オキサゾリジン−２−オン：４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタン酸(２.００ｇ、１０.０mmol)、(Ｓ)−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン(１.９５ｇ、１１.０mmol)および塩化リチウム(８５０mg、２０.０mmol)の無水ＴＨＦ(２５mL)溶液を−２０℃に冷却し、続いて塩化ピバロイル(３.０７mL、２５.０mmol)、次いでトリエチルアミン(３.６２mL、２６.０mmol)を滴下した。得られた混合物を−２０℃で３０分撹拌し、次いでＲＴに温め、飽和塩化アンモニウム溶液(３０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvTMシリカ３３０ｇカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル、９５：５〜６０：４０の勾配溶出)で精製した。２番目に溶出したジアステレオ異性体として、表題化合物(１.４２ｇ、４０％)である無色固体を得た。LCMS (方法A): RT = 1.67分, m/z = 360 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.43 (m, 8H), 6.96-7.06 (m, 2H), 5.99 (td, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.20 (ddd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H)
【０２４５】
工程５：(Ｒ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタン酸：(Ｓ)−４−ベンジル−３−((Ｒ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)オキサゾリジン−２−オン(１.４２ｇ、３.９５mmol)のＴＨＦ(２８mL)および水(５.６mL)中の混合物を０℃に冷却し、３０％過酸化水素水溶液(１.０１mL、９.８８mmol)、次いで水酸化リチウム(２３７mg、９.８８mmol)の水(５.６mL)溶液を滴下した。反応混合物を０℃で９０分撹拌し、次いで２Ｍ  チオ硫酸ナトリウム(水性)(１９.８mL、３９.５mmol)を加えて反応停止させ、水(２０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で洗浄した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(３×２０mL)で抽出し、水相を上記のものと合わせた。合わせた水相を２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えて約ｐＨ４に調節し、続いてＥｔＯＡｃ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮乾固し、シクロヘキサン(１５mL)でスラリー化して、表題化合物(６８３mg、８６％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.11分, m/z = 199 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.40 (m, 5H), 5.92 (td, 1H), 3.49-3.70 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H)
【０２４６】
酸１６：(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブタン酸
【化３８】
2019523266.tif 000051
工程１：(Ｅ)−４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブト−２−エン酸：ＬｉＯＨ(１３２mg、５.５mmol)を、(Ｅ)−エチル４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブト−２−エノエート(J. Fluorine Chem., 2013, 152, p56)(１.２２ｇ、５mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)中の溶液にＲＴで加えた。１時間後、反応混合物のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ４に調節し、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、生成物を減圧下乾燥させて、表題化合物(１.０６ｇ、９８％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.27分, m/z = 215 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (br s, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H)
【０２４７】
工程２：(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブタン酸：ビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート(３.４６mg、９.２５μmol)およびWalphos SL-W008-2(８.７mg、９.２５μmol)のＭｅＯＨ(６mL)懸濁液をＮ２で脱気した。３０分後、溶液を得て、(Ｅ)−４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブト−２−エン酸(２００mg、０.９２５mmol)を加えた。反応物をParr(登録商標)Shaker装置で、３.５〜４バールＨ２で２２時間振盪させた。変換がなかったため、さらにビス(ノルボルナジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート(３.５mg、９.２５μmol)およびWalphos SL-W008-2(８.７mg、９.２５μmol)を加え、反応物をParr(登録商標)Shaker装置で、５バールＨ２で２４時間振盪させた。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１０ｇ  Biotage KP-Sil、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１００mg、４９％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.24分, m/z = 217 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.67 (br s, 1H), 7.49-7.21 (m, 5H), 3.89 (m, 1H), 3.20-2.82 (m, 2H)
【０２４８】
エポキシド１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート
【化３９】
2019523266.tif 000052
文献法(J. Med. Chem., 2008, 51, p2170)の変法により製造した：トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(２２.５ｇ、１０２mmol)を、Ｎ２下ＤＭＥ(１００mL)に懸濁し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１２.５ｇ、１１１mmol)を加えた。３０分後、混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２０ｇ、１００mmol)のＤＭＥ(２０mL)溶液を４５分かけて滴下した。反応物を１６時間かけてＲＴに温め、水(１５０mL)を加えて反応停止させた。混合物をＥｔ２Ｏ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(１００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をトルエンとの共沸蒸留により乾燥させて、表題化合物(１６.５ｇ、８３％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.81-3.58 (m, 2H), 3.40 (ddd, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.78 (ddd, 2H), 1.56-1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０２４９】
エポキシド２：(Ｒ)−３−フェニル−１−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)ブタン−１−オン
【化４０】
2019523266.tif 000053
工程１：(Ｒ)−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−オン：ピペリジン−４−オン塩酸塩(１.７０ｇ、１２.６mmol)をＤＣＭ(１５mL)に懸濁した。ＥＤＣ(２.８９ｇ、１５.１mmol)およびＤＭＡＰ(１５３mg、１.２６mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(１１mL、６２.７mmol)を加えた。混合物を１０分撹拌し、(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(２.４７ｇ、１５.１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を加えた。混合物を２０時間撹拌し、さらにＥＤＣ(２.８９ｇ、１５.１mmol)を加えた。反応物をさらに４時間撹拌し、飽和重炭酸アンモニウム(１５０mL)を加えて反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  ５０ｇ  KP-Sil、０〜６０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液)で精製して、表題化合物(２.９３ｇ、９５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.07分, m/z = 246 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.13 (m, 5H), 4.30-4.03 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.46 (tdd, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.54-1.33 (m, 2H)
【０２５０】
工程２：(Ｒ)−３−フェニル−１−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)ブタン−１−オン：トリメチルスルホニウムアイオダイド(６.０９ｇ、２９.９mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１.１９ｇ、２９.９mmol)および(Ｒ)−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−オン(２.９３ｇ、１１.９mmol)のＤＭＳＯ(１５mL)溶液を使用して、基本手順１１により製造して、表題化合物(２.６８ｇ、８７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.02分, m/z = 260 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.14 (m, 5H), 4.30-3.95 (m, 1H), 3.69-3.18 (m, 4H), 2.84-2.47 (m, 4H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.51-1.31 (m, 2H), 1.37 (d, 3H)
【０２５１】
エポキシド３：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４,４−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート
【化４１】
2019523266.tif 000054
トリメチルスルホニウムアイオダイド(０.５６１ｇ、２.７５mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.１１０ｇ、２.７５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル３,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(０.２５ｇ、１.１００mmol)のＤＭＳＯ(２.６mL)を使用して、基本手順１１により製造して、表題化合物(０.２９０ｇ、＞１００％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B): RT = 1.47分, m/z = 142 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.74 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.47 (d, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (d, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)
【０２５２】
エポキシド４：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−９−アザジスピロ[２.０.３４.４３]ウンデカン−９−カルボキシレート
【化４２】
2019523266.tif 000055
工程１：６−ベンジル−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−オン：１−シクロブチルエタノン(１.０８mL、９.９mmol)をエタノール(５mL)に溶解し、濃ＨＣｌ水溶液(０.８１mL、９.８mmol)を加えた。混合物を加熱還流した。ベンジルアミン(１.０２mL、９.３３mmol)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(１.５６mL、２１mmol)のエタノール(５mL)中の混合物を加え、混合物を１６時間加熱還流した。トリエチルアミン(１.４３mL、１０.３mmol)、続いてホルムアルデヒド水溶液(０.２１mL、２.８０mmol)を加え、反応物をさらに２４時間加熱還流した。混合物を５℃に冷却し、水酸化カリウム(０.５５ｇ、９.８mmol)の水(１mL)溶液を加えた。混合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ４０ｇ、０〜１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(６００mg、２８％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27-7.40 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.67-2.71 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 4H)
【０２５３】
工程２：６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−オン塩酸塩：６−ベンジル−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−オン(１５０mg、０.６５mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸α−クロロエチル(０.０７１mL、０.６５mmol)を加え、反応物を０℃で２０分撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解した。得られた溶液を４０分加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過により集めて、表題化合物(７０mg、６１％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.52-3.40 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.77-1.56 (m, 1H)
【０２５４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−６−カルボキシレート：６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−オン塩酸塩(７０mg、０.４０mmol)を１,４−ジオキサン(１mL)と水(０.２５mL)の混液に溶解した。ＤＩＰＥＡ(０.１７mL、１.００mmol)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(０.１４mL、０.６０mmol)を加えた。反応物をＲＴで６４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水およびＤＣＭに溶解した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮して、表題化合物(８６mg、９０％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.61-3.76 (m, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)
【０２５５】
工程４：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−９−アザジスピロ[２.０.３４.４３]ウンデカン−９−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル９−オキソ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−６−カルボキシレート(０.３０ｇ、１.２５mmol)、トリメチルスルホニウムアイオダイド(０.６４０ｇ、３.１３mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.１２５ｇ、３.１３mmol)のＤＭＳＯ(６.３mL)溶液を使用して、基本手順１１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １１ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２００mg、６３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.48分, m/z = 154 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.02-3.72 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 2H), 2.74 (br dd, 1H), 2.60 (d, 1H), 1.98-1.68 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.45-1.35 (m, 2H)
【０２５６】
エポキシド５：ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,５Ｓ,８ｒ)−３−アザスピロ[ビシクロ[３.２.１]オクタン−８,２’−オキシランｅ]−３−カルボキシレート
【化４３】
2019523266.tif 000056
(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボキシレート(０.１５０ｇ、０.６７mmol)のＤＭＳＯ(２.２mL)、トリメチルスルホニウムアイオダイド(０.３４ｇ、１.６６mmol)および(鉱油中６０％分散、０.０６７ｇ、１.６７mmol)を使用して、基本手順１１により製造し、表題化合物(１６０mg、定量的)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B): RT = 1.26分, m/z = 140 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.00 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.86 (s, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
【０２５７】
エポキシド６：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ｄｏデカン−１０−カルボキシレート
【化４４】
2019523266.tif 000057
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−オキソ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：Ｎ２下、ＲＴで、還流凝縮器を備えた３首１Ｌ  ＲＢＦ中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２４.８ｇ、２２１mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２０ｇ、１００mmol)のトルエン(２００mL)溶液に少しずつ添加した。１時間後、１,４−ジブロモブタン(１２.０mL、１００mmol)を１５分かけて滴下し、反応物を２時間加熱還流した。反応物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)／水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(１００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  ３４０ｇカートリッジ、０〜１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；混合フラクションを、Biotage KP-Sil  １００ｇカートリッジ、０〜１５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液で再精製した)で精製して、表題化合物(８.２６ｇ、３２％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.52分, m/z = 198 [M-ブテン+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
【０２５８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ｄｏデカン−１０−カルボキシレート：トリメチルスルホニウムアイオダイド(１８.８ｇ、９２.１mmol)のＤＭＦ(２００mL)懸濁液に、０℃でＮ２下、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３.６８ｇ、９２.１mmol)を１５分かけて少しずつ加えた。３０分撹拌後、混合物をＲＴに温め、さらに１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル１０−オキソ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１５.６ｇ、６１.４mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液を均圧滴下漏斗を使用して、３０分かけて滴下した。反応混合物をＲＴで２日撹拌し、ゆっくり水(２０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物を減圧下濃縮し、水(６００mL)を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１００ｇ  Biotage KP-Sil、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１４.０ｇ、８５％)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.57 (s, 2H), 3.35-3.16 (m, 2H), 2.75 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.78-1.21 (m, 10H (シグナルはHDOと重複))
【０２５９】
エポキシド７：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１１−アザジスピロ[２.０.５４.４３]トリデカン−１１−カルボキシレート
【化４５】
2019523266.tif 000058
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−２−カルボキシレート：Ｎ２下、ＲＴで、還流凝縮器を備えた３首５０mL  ＲＢＦ中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.６２ｇ、５.５２mmol)をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(０.５ｇ、２.５１mmol)のトルエン(５mL)溶液に少しずつ加えた。１時間後、１,５−ジブロモペンタン(０.３４２mL、２.５１mmol)を１０分かけて滴下し、反応物を３時間加熱還流した。反応物をＲＴに冷却し、１：１  飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)／水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  ５０ｇカートリッジ、０〜５％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.１８ｇ、２６％)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.77-3.61 (bs, 2H), 3.60-3.46 (bs, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.77-1.29 (m, 10H (overlaps with HDOシグナル)), 1.50 (s, 9H)
【０２６０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１１−アザジスピロ[２.０.５４.４３]トリデカン−１１−カルボキシレート：トリメチルスルホニウムアイオダイド(２０６mg、１.０１mmol)のＤＭＦ(２mL)懸濁液に、０℃でＮ２下、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散)(４０.４mg、１.０１mmol)を１５分かけて少しずつ加えた。３０分撹拌後、混合物をＲＴに温め、さらに３０分撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザスピロ[５.５]ウンデカン−２−カルボキシレート(１８０mg、０.６７３mmol)のＤＭＦ(１.５mL)溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、ゆっくり水を加えて反応停止させた。得られた混合物を減圧下濃縮し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(５０ｇ  Biotage KP-Sil、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２０mg、６３％)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.73-3.51 (m, 2H), 3.51-3.29 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.72-1.33 (m, 9H(シグナルはHDOと重複)), 1.23-1.02 (m, 3H)
【０２６１】
実施例１：(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化４６】
2019523266.tif 000059
工程１：５−ブロモ−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：５−ブロモ−２−クロロ−４−フェニルピリジン(１.１３ｇ、４.２１mmol)(Eur. J. Org. Chem., 2013, p2316-2324に記載のとおり製造)をＤＭＳＯ(１４mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(１.１８ｇ、２９.５mmol)の水(１４.０mL)溶液を加えた。混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分加熱した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を１：１  水／塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を小容量のＤＣＭに溶解し、固体沈殿を焼結漏斗での濾過により集めた。粗製生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(０.６０ｇ、５７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.91分, m/z = 250, 252 [M+H]+
【０２６２】
工程２：(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：５−ブロモ−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(６４０mg、２.５６mmol)、エポキシド２(７９６mg、３.０７mmol)およびピリジン(０.６２mL、７.６８mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、封管中、８０℃で６４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液、次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３６８mg、２８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.27分, m/z = 509, 511 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2つの配座異性体として出現): δ 7.96 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 7.30 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 4.26-3.87 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.51-1.29 (m, 6.4H), 0.93 (m, 0.6H, １配座異性体のみ)
【０２６３】
実施例２：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化４７】
2019523266.tif 000060
アミン１(４５mg、０.１３２mmol)、３−フェニルプロパノイルクロライド(２７.５mg、０.１６３mmol)、ＤＩＰＥＡ(５２μL、０.２９７mmol)およびＤＣＭ(３mL)を使用して、基本手順２により製造して、表題化合物(４８.４mg、８４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.10分, m/z = 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.32-7.15 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.51-1.23 (m, 4H)
【０２６４】
実施例３：３−((１−(３−シクロブチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化４８】
2019523266.tif 000061
アミン１(３０mg、０.０８８mmol)、３−シクロブチルプロパン酸(１２.７mg、０.０９９mmol)およびトリエチルアミン(１７μL、０.１１９mmol)をＤＭＦに溶解し、ＥＤＣ(２０.９mg、０.１０９mmol)を加えた。混合物を一夜撹拌し、ＤＣＭおよび塩水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混液に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ４ｇ、１０〜９０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２４.１mg、６６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.13分, m/z = 414 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.58-1.53 (m, 2H)
【０２６５】
実施例４：３−((１−(３−シクロペンチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化４９】
2019523266.tif 000062
アミン１(４０mg、０.１１８mmol)、３−シクロペンチルプロパノイルクロライド(２３.３mg、０.１４５mmol)、ＤＩＰＥＡ(４６μL、０.２６４mmol)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、基本手順２により製造して、表題化合物(４９.４mg、９８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.21分, m/z = 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.19-3.92 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.69-1.45 (m, 10H), 1.16-1.05 (m, 2H)
【０２６６】
実施例５：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化５０】
2019523266.tif 000063
アミン１(４０mg、０.１１８mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−メチル−３−フェニルプロパン酸(２１.７mg、０.１３２mmol)、ＤＩＰＥＡ(４６μL、０.２６４mmol)、ＨＡＴＵ(１０５mg、０.２７７mmol)およびＤＭＦ(２mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１４.２mg、２７％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.15分, m/z = 450 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.39-8.31 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 6H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 4.62-4.57 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.90-3.67 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.48-1.22 (m, 3H), 0.51-0.41 (m, 1H)
【０２６７】
実施例６：(Ｒ)−Ｎ−(３−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル)アセトアミド
【化５１】
2019523266.tif 000064
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(５０mg、０.０９８mmol)、(３−アセトアミドフェニル)ボロン酸(２６.３mg、０.１４７mmol)、炭酸ナトリウム(２０.８mg、０.１９６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５.７mg、０.００５mmol)、１,４−ジオキサン(１mL)および水(０.４mL)を使用し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(３８mg、６９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.37分, m/z = 564 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.72-7.61 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 7H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.77-6.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.30-4.06 (m, 2.5H), 3.95-3.88 (m, 0.5H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.37-3.13 (m, 2H), 3.08-2.91 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.64-2.46 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.71-1.39 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 3H), 0.96-0.85 (m, 1H)
【０２６８】
実施例７：(Ｒ)−３−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンズアミド
【化５２】
2019523266.tif 000065
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(５０mg、０.０９８mmol)、(３−カルバモイルフェニル)ボロン酸(２４.３mg、０.１４７mmol)、炭酸ナトリウム(２０.８mg、０.１９６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５.７mg、０.００５mmol)、１,４−ジオキサン(１mL)および水(０.４mL)を使用し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(３７.５mg、６９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.27分, m/z = 550 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.76-7.67 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 8H), 7.21-7.10 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.30-3.90 (m, 4H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 1H), 1.72-1.37 (m, 4H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)
【０２６９】
実施例８：(Ｒ)−５−(フラン−２−イル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５３】
2019523266.tif 000066
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、０.０３９mmol)、フラン−２−イルボロン酸(４.４mg、０.０３９mmol)、炭酸ナトリウム(８.３mg、０.０７９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.３mg、０.００２mmol)、１,４−ジオキサン(０.７mL)および水(０.３mL)を使用し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(４.９mg、２５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.33分, m/z = 497 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.45-7.15 (m, 11H), 6.49 (s, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 5.66-5.64 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.30-4.12 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.64-2.47 (m, 1H), 1.69-1.41 (m, 4H), 1.36-1.32 (m, 3H), 0.97-0.87 (m, 1H)
【０２７０】
実施例９：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５４】
2019523266.tif 000067
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、０.０３９mmol)、(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ボロン酸(４.９mg、０.０３９mmol)、炭酸ナトリウム(８.３mg、０.０７９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.３mg、０.００２mmol)、１,４−ジオキサン(０.７mL)および水(０.３mL)を使用し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(３.７mg、１８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.13分, m/z = 511 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.77-7.69 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 11H), 6.66 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19-3.77 (m, 3H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 5H), 3.01-2.81 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 1H), 1.63-0.97 (m, 6H), 0.89-0.71 (s, 1H)
【０２７１】
実施例１０：(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５５】
2019523266.tif 000068
中間体２(４１mg、０.０８３mmol)、フェニルボロン酸(９mg、０.０７５mmol)、炭酸ナトリウム(１１mg、０.１８３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.１mg、０.００４mmol)、１,４−ジオキサン(０.７mL)および水(０.３mL)を使用し、混合物をマイクロ波中、８０℃で１時間加熱する、基本手順４により製造した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４.７mg、１２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.30分, m/z = 465 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, メタノール-d4): δ 7.71-7.58 (m, 1H), 7.50-7.12 (m, 10H), 6.79-6.72 (s, 1H), 4.29-3.80 (m, 4H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.09-2.68 (m, 2H), 2.67-2.43 (m, 1H), 1.70-1.36 (m, 4H), 1.35-1.29 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 1H)
【０２７２】
実施例１１：(Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５６】
2019523266.tif 000069
実施例１０の化合物(４６mg、０.１０mmol)およびジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、１.１mL、２.２mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物を７２時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび５０％飽和塩水に分配した。有機層を５０％飽和塩水(×４)で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、５〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(６.４mg、１３％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.25分, m/z = 474 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4): δ 7.46-7.38 (m, 4H), 7.37-7.21 (m, 6H), 7.19-7.09 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.98-3.71 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.05-2.89 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 6H), 2.62-2.46 (m, 1H), 1.63-1.36 (m, 4H), 1.34-1.30 (m, 3H), 0.92-0.79 (m, 1H)
【０２７３】
実施例１２：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニル−４−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化５７】
2019523266.tif 000070
実施例１０の化合物(４６.５mg、０.１００mmol)、プロプ−１−エン−２−イルボロン酸(１０.６μL、０.１１０mmol)、炭酸ナトリウム(１３.２mg、０.２２０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.６mg、０.０１０mmol)、１,４−ジオキサン(０.７mL)および水(０.３mL)を使用し、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１４.７mg、３１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.36分, m/z = 471 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.57-7.47 (m, 1H), 7.44-7.22 (m, 9H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.06-3.85 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.06-2.89 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.53-1.27 (m, 6H), 0.94-0.85 (m, 1H)
【０２７４】
実施例１３：(Ｒ)−エチル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【化５８】
2019523266.tif 000071
エポキシド２(２７３mg、１.０５mmol)、エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(２５６mg、１.０５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２８mL、１.５８mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を使用し、反応物を８０℃で６４時間撹拌する、基本手順１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、５〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２３０mg、４４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.29分, m/z = 503 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 8.41 (s, 0.4H, 配座異性体A), 8.36 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.46-7.16 (m, 10H), 6.42 (s, 1H), 4.30-3.89 (m, 5H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.10-2.46 (m, 3H), 1.71-1.28 (m, 6H), 1.03 (t, 3H), 0.97-0.83 (m, 1H)
【０２７５】
実施例１４：(Ｒ,Ｓ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化５９】
2019523266.tif 000072
４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２０mg、０.０５mmol)、ＤＣＭ(２mL)、ＤＩＰＥＡ(０.０２６mL、０.１４９mmol)、(Ｒ,Ｓ)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸(１１.４mg、０.０６０mmol)およびＨＡＴＵ(２４.６mg、０.０６５mmol)を使用して、基本手順３により製造した。粗製生成物をクロマトグラフィーに付して(GraceResolv  ４ｇ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)、表題化合物(２７mg、９４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.30分, m/z = 574 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.26 (m, 4H), 0.94 (br s, 6H)
【０２７６】
実施例１５：(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化６０】
2019523266.tif 000073
工程１：エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１ｇ、４.１１mmol)、エポキシド１(１.０５ｇ、４.９３mmol)、ＤＭＦ(２０mL)およびピリジン(０.８３mL、１０.３mmol)を使用し、混合物を９０℃で１６時間撹拌する、基本手順１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ４０ｇ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６４０mg、３４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.38分, m/z = 357 [M+H-Boc]+
【０２７７】
工程２：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１２０mg、０.２６mmol)をエタノール(１mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(２Ｍの水溶液、１mL、２.００mmol)を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、ｐＨが約４になるまで、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(９１mg、８１％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B): RT = 1.12分, m/z = 329 [M+H-Boc]+
【０２７８】
工程３および４：１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(７０mg、０.１６mmol)、ピペリジン(０.０２１mL、０.２１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０８６mL、０.４９mmol)、ＨＡＴＵ(６８mg、０.１８mmol)およびＤＭＦ(１.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−((２−オキソ−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。粗製生成物をＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出し、アンモニア性フラクションを濃縮して、表題化合物(６１mg、９４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.74分, m/z = 396 [M+H]+
【０２７９】
工程５：(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１７mg、０.０４３mmol)、ＤＣＭ(０.５mL)、ＤＩＰＥＡ(０.０１９mL、０.１０７mmol)、(Ｒ,Ｓ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパン酸(市販)(７.３mg、０.０５２mmol)およびＨＡＴＵ(２１.２mg、０.０５６mmol)を使用して、基本手順３により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ４ｇ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(９mg、４０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.32分, m/z = 520 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (m ,1H), 7.40 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.24-1.64 (m, 12H), 0.94 (m, 3H), 0.63 (m, 1H)
【０２８０】
実施例１６：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化６１】
2019523266.tif 000074
工程１：(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：６−クロロピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.３４ｇ、２.６０mmol)、エポキシド２(０.６７６ｇ、２.６０mmol)、ＤＭＦ(７mL)およびＤＩＰＥＡ(０.６８２mL、３.９１mmol)を使用し、反応物を８０℃で２１時間加熱する、基本手順１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(０.３７２ｇ、３７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.99分, m/z = 390 [M+H]+
【０２８１】
工程２：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４０mg、０.１０mmol)、(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)ボロン酸(１８mg、０.１０mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.３mL)、炭酸ナトリウム(２１.８mg、０.２１mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(８.４mg、１０.３μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  １１ｇ  KP-NH、１０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２１mg、４２％)を得た。LCMS (方法B)：RT 1.05分, m/z = 486 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (m, 6H), 6.70 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.21 (m, 4H)
【０２８２】
実施例１７：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−メトキシフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化６２】
2019523266.tif 000075
(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５０mg、０.１３mmol)、(２−メトキシフェニル)ボロン酸(２９mg、０.１９mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.５mL)、炭酸ナトリウム(２７mg、０.２６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(７.４mg、６.４μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１４mg、０.０３０mmol)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.15分, m/z = 462 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.80-4.05 (m, 6H), 3.72 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.25-1.55 (m, 4H), 1.20 (d, 3H)
【０２８３】
実施例１８：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化６３】
2019523266.tif 000076
エポキシド２(７５mg、０.２９mmol)、ＤＭＦ(２mL)、炭酸セシウム(１８８mg、０.５８mmol)および２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５３.９mg、０.２９mmol)を使用し、混合物を８０℃で１６時間加熱する、基本手順１により製造した。表題化合物(６５mg、５０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.41, m/z = 446 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.20 (d, 3H)
【０２８４】
実施例１９：(Ｒ)−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５,６−ジフェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
【化６４】
2019523266.tif 000077
エポキシド２(５０mg、０.１９mmol)、ＤＭＦ(１mL)、５,６−ジフェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン(４７.９mg、０.１９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５１mL、０.２９mmol)を使用し、混合物を８０℃で１６時間加熱する、基本手順１に従い製造した。表題化合物(２２mg、２２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.39, m/z = 508 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.29 (m, 10H), 7.17 (m, 5H), 6.99 (m, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.16 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.19 (m, 4H)
【０２８５】
実施例２０：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(ナフタレン−１−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化６５】
2019523266.tif 000078
(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３５mg、０.０９mmol)、ナフタレン−１−イルボロン酸(２３mg、０.１３mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.３mL)、炭酸ナトリウム(１９mg、０.１８mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライドトルエン錯体(７.４mg、９.０μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で３０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(１３mg、３０％)を得た。LCMS (方法B)：RT 1.24分, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.00 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.23 (m, 4H)
【０２８６】
実施例２１：(Ｒ)−６−(３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化６６】
2019523266.tif 000079
炭酸ナトリウム(２１.８mg、０.２１mmol)、(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４０mg、０.１０mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.５mL)、２−(３−(１,３−ジオキソラン−２−イル)フェニル)−１,３,２−ジオキサボロラン(３３.９mg、０.１５mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５.９mg、５.１μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(１７mg、３３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.26分, m/z = 504 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.07 (m, 6H), 3.64 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1.21 (m, 4H)
【０２８７】
実施例２２：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(チオフェン−３−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化６７】
2019523266.tif 000080
炭酸ナトリウム(２１.８mg、０.２１mmol)、(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４０mg、０.１０mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.５mL)、チオフェン−３−イルボロン酸(１９.７mg、０.１５mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライドトルエン錯体(８.４mg、１０.３μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２４mg、５４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.08分, m/z = 438 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.85-4.04 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.20 (m, 4H)
【０２８８】
実施例２３：４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチルシクロペンタン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2019523266.tif 000081
アミン４(２０mg、０.０５０mmol)、ＤＣＭ(２mL)、ＤＩＰＥＡ(０.０２６mL、０.１５mmol)、ＨＡＴＵ(２４.６mg、０.０６５mmol)および１−メチルシクロペンタンカルボン酸(７.７mg、０.０６０mmol)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２５mg、９８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.16分, m/z = 512 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.43-3.62 (m, 3H), 3.91 (br s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.50 (m, 9H), 1.20 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H)
【０２８９】
実施例２４：３−((１−(１−エチルシクロヘキサン−１−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化６９】
2019523266.tif 000082
６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(４０mg、０.１２mmol)、ＤＣＭ(２mL)、ＤＩＰＥＡ(０.０６２mL、０.３５mmol)、１−エチルシクロヘキサンカルボン酸(２２.０mg、０.１４mmol)およびＨＡＴＵ(５８.２mg、０.１５mmol)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１１mg、２１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.30分, m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.19-1.56 (m, 14H), 0.73 (m, 3H)
【０２９０】
実施例２５：３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)−３−メチルブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７０】
2019523266.tif 000083
(Ｒ,Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−３−メチルブタン酸(８.９mg、０.０４５mmol)、ＨＡＴＵ(１９mg、０.０５０mmol)、ＤＩＰＥＡ(１６μL、０.０９１mmol)およびアミン５(１５mg、０.０４５mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(４.２mg、１８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 2.14分, m/z = 512 [M+H]+
【０２９１】
実施例２６：(Ｒ)−６−(フラン−２−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７１】
2019523266.tif 000084
炭酸ナトリウム(２２.８mg、０.２１mmol)、(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４０mg、０.１０mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.３mL)、フラン−２−イルボロン酸(１７.２mg、０.１５mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライドトルエン錯体(８.４４mg、１０.３μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で１５分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２３mg、５３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.01分, m/z = 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.85-4.04 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.30 (m, 3H), 1.20 (m, 4H)
【０２９２】
実施例２７：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化７２】
2019523266.tif 000085
エポキシド２(６０mg、０.２３mmol)、ＤＭＦ(２mL)、炭酸セシウム(１５１mg、０.４６mmol)および４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(３９.６mg、０.２３mmol)を使用し、反応物を８０℃で２４時間加熱する、基本手順１により製造した。表題化合物(１８mg、１８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.32, m/z = 431 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 1.20 (d, 3H)
【０２９３】
実施例２８：(Ｒ)−６−(シクロヘキシ−１−エン−１−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７３】
2019523266.tif 000086
炭酸ナトリウム(２８mg、０.２７mmol)、(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３５mg、０.０９０mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.３mL)、シクロヘキシ−１−エン−１−イルボロン酸(２８.０mg、０.２４mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライドトルエン錯体(１２mg、１３.５μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で３０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(１３mg、３３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.22分, m/z = 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 1.19 (m, 4H)
【０２９４】
実施例２９：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７４】
2019523266.tif 000087
工程１：３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(アミン１の製造参照)(１００mg、０.２９mmol)および４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロプ−１−エン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(７３mg、０.４４mmol)を１,４−ジオキサン(２mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(６２mg、０.５８mmol)の水(１mL)溶液を加えた。混合物をＮ２でフラッシュし、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１６.８mg、０.０１５mmol)を加えた。混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱し、次いで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチル(×２)で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、灰白色固体を得た。これをＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(１mL)に溶解し、１５分撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、２ｇ  Biotage  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。カラムをＭｅＯＨでフラッシュし、次いで２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出して、表題化合物(６１mg、８４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.21分, m/z = 250 [M+H]+
【０２９５】
工程２：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(プロプ−１−エン−２−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(６０mg、０.２４mmol)および(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(３９.５mg、０.２４mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(０.０５mL、０.２９mmol)、続いてＨＡＴＵ(１０１mg、０.２７mmol)を加えた。混合物をＲＴで９０分撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、２５〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(６９mg、７３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.19分, m/z = 396 [M+H]+. NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.25-1.55 (m, 4H), 1.20 (d, 3H)
【０２９６】
実施例３０：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７５】
2019523266.tif 000088
炭酸ナトリウム(２２mg、０.２１mmol)、(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４０mg、０.１０mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.３mL)、(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(３２mg、０.１５mmol)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライドトルエン錯体(８.４mg、１０.３μmol)を使用し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で３０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２５mg、４７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.24分, m/z = 516 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.56 (m,2 H), 1.32 (m, 3H), 1.19 (m, 4H)
【０２９７】
実施例３１：３−(((１Ｒ,５Ｓ)−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７６】
2019523266.tif 000089
工程１：(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボキシレート：６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.１１６ｇ、０.６０８mmol)、エポキシド５(０.１６ｇ、０.６７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１５９mL、０.９１２mmol)のＤＭＦ(０.９mL)溶液を使用して、基本手順１により製造して、表題化合物(０.１５ｇ、５８％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (br s, 1H), 8.06 (td, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.75 (br dd, 1H), 3.60 (br dd, 1H), 3.41 (dd, 2H), 1.89-1.67 (m, 5H), 1.62 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)
【０２９８】
工程２：６−(２−フルオロフェニル)−３−(((１Ｒ,５Ｓ)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：(１Ｒ,５Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル８−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−カルボキシレート(０.１５０ｇ、０.３４９mmol)および塩化水素(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、１.２mL、４.８mmol)のＤＣＭ(１.７mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(０.１２ｇ、９４％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 0.70分, m/z = 330 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.66 (br s, 1H), 8.04 (td, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.04 (dd, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.12 (br s, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H)
【０２９９】
工程３：３−(((１Ｒ,５Ｓ)−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：６−(２−フルオロフェニル)−３−(((１Ｒ,５Ｓ)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(０.０３０ｇ、０.０８２mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(０.０２１ｇ、０.１２mmol)、ＨＢＴＵ(０.０４７ｇ、０.１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３２８mmol)のＤＣＭ(０.８mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３４mg、６１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.57分, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, この化合物は1:1比で2つの配座異性体として出現): δ 8.16-8.12 (m, 1H), 8.07 (br td, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.77 (s, 0.5H), 4.70 (s, 0.5H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.15 (qd, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.54 (br td, 1H), 3.27 (br dd, 1H), 2.84 (q, 1H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.77-1.60 (m, 7H), 1.29-1.15 (m, 6H), 1.14 (d, 1.5H), 1.04 (d, 1.5H), 0.93-0.79 (m, 2H)
【０３００】
実施例３２：(Ｒ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７７】
2019523266.tif 000090
工程１：４−(２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジン：４,６−ジクロロピリミジン(５ｇ、３３.６mmol)および(２−フルオロフェニル)ボロン酸(４.７０ｇ、３３.６mmol)をトルエン(１００mL)とＭｅＯＨ(５０mL)の混液に懸濁した。炭酸カリウム(４.６４、３３.６mmol)を加え、混合物をＮ２を通してバブリングすることにより脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.９７ｇ、０.８４mmol)を加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、濃縮した。残留物を水で希釈し、抽出(ＥｔＯＡｃ×２)した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付して(GraceResolv  ８０ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)、４−クロロ−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン(約０.５ｇ)および４,６−ビス(２−フルオロフェニル)ピリミジン(約１.５ｇ)で汚染された表題化合物(約５.５ｇ)を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 1.26分, m/z = 209 [M+H]+
【０３０１】
工程２：６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：上記４−(２−フルオロフェニル)−６−メトキシピリミジンの粗製サンプル(総質量７.５ｇ)を希塩酸(２Ｍの水溶液、３０mL、６０mmol)および１,４−ジオキサン(１０mL)に懸濁した。反応物を１１０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。混合物をＥｔ２Ｏ(×２)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水層をＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた白色沈殿を濾過により集めて、表題化合物(３.９９ｇ、２工程で６２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.70分, m/z = 191 [M+H]+
【０３０２】
工程３：(Ｒ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５０mg、０.２６mmol)をＤＭＦ(０.５mL)に溶解し、エポキシド２(６８mg、０.２６mmol)を加えた。炭酸セシウム(１２８mg、０.３９mmol)を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(５８mg、４９％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.31分, m/z = 450 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, この化合物は各2:3比のAおよびBの2つの配座異性体として出現): δ 8.26 (s, 0.4H, 配座異性体A), 8.18 (s, 0.6H, 配座異性体B), 8.04 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 3.80-4.35 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.25-1.70 (m, 7.4H), 0.81 (m, 0.6H, 配座異性体Bのみ)
【０３０３】
実施例３３：(Ｒ)−５−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７８】
2019523266.tif 000091
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル)メチレン)ピペリジン−１−カルボキシレート：５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン(２５９mg、１.１６mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−((４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)メチレン)ピペリジン−１−カルボキシレート(ＰＣＴ国際出願２０１３０２７００１、２０１３年３月２８日)(４５０mg、１.３９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６７mg、０.０５８mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍの水溶液、１.１６mL、２.３２mmol)およびＤＭＥ(５.８mL)を使用し、混合物を８０℃で２４時間加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(３３４mg、８５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.80分, m/z = 340, 342 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.48 (s, 9H)
【０３０４】
工程２および３：(Ｒ)−１−(４−((２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル)メチレン)ピペリジン−１−イル)−３−フェニルブタン−１−オン：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル４−((２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル)メチレン)ピペリジン−１−カルボキシレート(３３４mg、０.９８３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＦＡ(４.５mL、５９.０mmol)を加えた。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、反応物を濃縮し、粗製生成物を高真空下乾燥させた。ＴＦＡ塩をＮ２でフラッシュし、ＤＣＭ(９.８mL)およびＤＩＰＥＡ(１.７２mL、９.８４mmol)を加えた。２０分後、(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(１９４mg、１.１８mmol)のＤＣＭ(０.３mL)溶液、ＥＤＣ(２４５mg、１.２８mmol)およびＤＭＡＰ(１２mg、０.０９８mmol)を加えた。得られた溶液をＲＴで２４時間撹拌し、ＤＣＭ(２５mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)で洗浄した。Biotage相分離器を使用して相を分離し、有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  ２５ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液；次いで０〜２０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１９５mg、５１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.67分, m/z = 386, 387 [M+H]+
【０３０５】
工程４：(Ｒ)−１−(４−((４−メトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル)メチレン)ピペリジン−１−イル)−３−フェニルブタン−１−オン：(Ｒ)−１−(４−((２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル)メチレン)ピペリジン−１−イル)−３−フェニルブタン−１−オン(１９５mg、０.５０５mmol)、フェニルボロン酸(７４mg、０.６０６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２９mg、０.０２５mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍの水溶液、０.５０５mL、１.０１１mmol)およびＤＭＥ(２.５mL)を使用し、混合物を７５℃で２４時間加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(１４３mg、６６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.98分, m/z = 428 [M+H]+
【０３０６】
工程５：(３Ｒ)−１−(２−(４−メトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル)−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−３−フェニルブタン−１−オン：(Ｒ)−１−(４−((４−メトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル)メチレン)ピペリジン−１−イル)−３−フェニルブタン−１−オン(１３６mg、０.３１８mmol)をＤＣＭ(３mL)に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ(５０〜５５％純度、１６５mg、０.４７７mmol)を加えた。反応物を１.５時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム(１０mL)の添加により反応停止させた。混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(２×１０mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  ２５ｇ  KP-Sil、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液)で精製して、表題化合物(６９mg、４９％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.86分, m/z = 444 [M+H]+
【０３０７】
工程６：(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−４−((４−メトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)−３−フェニルブタン−１−オン：Ａ溶液ｏＦ(３Ｒ)−１−(２−(４−メトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル)−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)−３−フェニルブタン−１−オン(１３０mg、０.２９３mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液をH-Cube(登録商標)で水素化した(Ｐｄ／Ｃ  CatCart(登録商標)、１mL分−１、２０℃で、５０バールＨ２、次いで４０℃で完全Ｈ２；次いで４０℃で、５０バールＨ２)。得られた溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  １０ｇ  KP-Sil、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液；次いで０〜３０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(６９mg、５２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.62分, m/z = 446 [M+H]+
【０３０８】
工程７：(Ｒ)−５−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：(Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−４−((４−メトキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)−３−フェニルブタン−１−オン(６９mg、０.１５５mmol)およびヨウ化ナトリウム(１３９mg、０.９２９mmol)のＭｅＣＮ(３mL)溶液に、クロロトリメチルシラン(１１９μL、０.９２９mmol)を加えた。混合物を８０℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５mL)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(２５mL)、飽和重炭酸ナトリウム(２５mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(６０mg、９０％)を無色固体として得た。LCMS (方法B)：RT = 1.15分, m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, この化合物は2:3比のAおよびBの2つの配座異性体として出現): δ 13.03 (br s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.28-7.04 (m, 5H), 4.54 (br s, 1H), 4.29 (t, 1H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.70-2.35 (m, 4H), 1.58-1.20 (m, 6.4H), 0.67 (td, 0.6H, 配座異性体B)
【０３０９】
実施例３４：３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化７９】
2019523266.tif 000092
工程１および２：１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(５ｇ、２５.１mmol)をＤＣＭ(２５mL)に溶解し、ＴＦＡ(９.６７mL、１２５mmol)を加えた。反応物をＲＴで２４時間撹拌し、濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させて、アミントリフルオロ酢酸塩を得た。これをＮ２下、乾燥ＤＣＭ(１２５mL)に懸濁し、ＤＩＰＥＡ(１３.２mL、７５.０mmol)を５分かけて滴下した。３−フェニルプロパン酸(４.５２ｇ、３０.１mmol)、続いてＥＤＣ(６.２６ｇ、３２.６mmol)およびＤＭＡＰ(０.３０７ｇ、２.５１０mmol)を加えた。反応物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(１５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５０mL)で洗浄した。相を分離し、水層をＤＣＭ(７５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を３％ＨＣｌ水溶液(１５０mL)、次いで塩水(１５０mL)で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil  １００ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液)で精製して、表題化合物(２.３８ｇ、４１％)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.51-6.98 (m, 5H), 3.89 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.26 (t, 2H)
【０３１０】
工程３：３−フェニル−１−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)プロパン−１−オン：トリメチルスルホニウムアイオダイド(４.５９ｇ、２２.５mmol)、乾燥ＤＭＳＯ(２０mL)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.８９９ｇ、２２.５mmol)および１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−オン(２.０８ｇ、８.９９mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(１０mL)溶液を使用して、基本手順１１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  ５０ｇ  KP-Sil、０〜６０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液)で精製して、表題化合物(１.４１ｇ、６４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.07分, m/z = 246 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.13 (m, 5H), 4.30-4.03 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.46 (tdd, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 1.77-1.62 (m, 1H), 1.54-1.33 (m, 2H)
【０３１１】
工程４：３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：２−メチル−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４０mg、０.２２mmol)をＤＭＦ(０.４３mL)に溶解し、３−フェニル−１−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−イル)プロパン−１−オン(５３mg、０.２２mmol)、続いて炭酸セシウム(２１０mg、０.６４mmol)を加えた。反応物を８０℃で一夜加熱し、ＲＴに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  １０ｇ  KP-Sil、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(５８mg、６３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.36, m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.16-7.30 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.01-4.22 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.63 (m, 5H), 1.05-1.60 (m, 4H)
【０３１２】
実施例３５：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(イソブチルアミノ)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８０】
2019523266.tif 000093
(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２５mg、０.０６４mmol)を１,４−ジオキサン(０.５mL)に懸濁した。２−メチルプロパン−１−アミン(０.０６４mL、０.６４mmol)を加え、混合物をマイクロ波中、１５０℃で１５分加熱した。混合物を冷却し、塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  １０ｇ  KP-Sil、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２０mg、７３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.17分, m/z = 427 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, この化合物は各2:3比のAおよびBの2つの配座異性体として出現): δ 7.72 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.61 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.22-7.32 (m, 5H), 5.40-5.11 (m,2H), 5.10-4.20 (m, 1H), 4.35-4.46 (m, 1H), 3.47-4.03 (m, 3H), 2.80-3.45 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.18-1.55 (m, 7H), 0.97 (m, 6.4H), 0.55 (m, 0.6H, 配座異性体B)
【０３１３】
実施例３６：(Ｒ)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化８１】
2019523266.tif 000094
１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(４０mg、０.１０１mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(２５.８mg、０.１５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０７１mL、０.４０５mmol)およびＨＢＴＵ(５７.５mg、０.１５２mmol)のＤＣＭ(２.０mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３３.９mg、６１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.45分, m/z = 548 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 5.00 (br d, 1H), 4.15-3.91 (m, 3H), 3.81-3.69 (br m, 1H), 3.52-3.20 (br m, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.16-2.81 (br m, 4H), 1.69-1.02 (br m, 21H), 0.95 (dd, 3H), 0.89-0.74 (m, br, 2H), 0.73-0.51 (br m, 1H)
【０３１４】
実施例３７：(Ｒ)−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン
【化８２】
2019523266.tif 000095
工程１：(Ｒ)−５−クロロ−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン：５−クロロピリダジン−３(２Ｈ)−オン(１００mg、０.７６６mmol)(市販)およびエポキシド１(１９９mg、０.７６６mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(０.２０１mL、１.１５mmol)を加えた。溶液を８０℃で１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(５０mg、１７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.03分, m/z = 390 [M+H]+
【０３１５】
工程２：(Ｒ)−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−フェニルピリダジン−３(２Ｈ)−オン：(Ｒ)−５−クロロ−２−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(５０mg、０.１２８mmol)、フェニルボロン酸(２３.５mg、０.１９２mmol)、炭酸ナトリウム(２７.２mg、０.２５６mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(７.４１mg、６.４１μmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)中の溶液を使用し、反応物をマイクロ波中、１５０℃で１０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(４４.８mg、８１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.19分, m/z = 432 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物はそれぞれ3:2比のAおよびBの2つの配座異性体として出現): δ 8.36 (1H, d), 7.78 (2H, ddt), 7.60-7.53 (3H, m), 7.30-7.23 (4H, m), 7.21-7.13 (2H, m), 4.34-4.05 (3H, m), 3.76-3.62 (1H, m, br), 3.31-3.14 (2H, m), 3.04-2.88 (1H, m), 2.82 (0.6H, dd, 配座異性体A), 2.74 (0.4H, dd, 配座異性体B), 2.61 (0.4H, dd, 配座異性体B), 2.50 (0.6H, dd, 配座異性体A), 1.72-1.49 (2H, m), 1.47-1.23 (5H, m), 0.91 (ddd, 1H)
【０３１６】
実施例３８：(Ｒ)−４−(２−シアノフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８３】
2019523266.tif 000096
(２−シアノフェニル)ボロン酸(２２.６mg、０.１５４mmol)および(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１０２mmol)を１,４−ジオキサン(１.０mL)に溶解し、リン酸三カリウム(５４.４mg、０.２５６mmol)を加えた。混合物をＮ２を通してバブリングすることにより５分脱気した。ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(１：１)(４.３mg、５.１μmol)を加え、混合物をマイクロ波で３０分、１３０℃で加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１１.４mg、２０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.14分, m/z = 555 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 7.83-7.59 (m, 3H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27-7.02 (m, 5H), 6.54 (s,1H), 4.47-4.31 (m, 0.6H), 4.17-3.78 (m, 3H), 3.67-3.48 (m, 1.4H), 3.15-2.35 (m, 9H), 1.62-0.68 (m, 13H)
【０３１７】
実施例３９：(Ｒ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８４】
2019523266.tif 000097
アミン１(４０mg、０.１１８mmol)、酸１(３４mg、０.２０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９２mL、０.５３mmol)およびＨＢＴＵ(７５mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３４.６mg、６５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.40分, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.14-3.89 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.85 (q, 1H), 1.70-1.01 (br m, 16H), 1.00-0.90 (m, 3H), 0.89-0.75 (br m, 2H)
【０３１８】
実施例４０：３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８５】
2019523266.tif 000098
アミン１(４０mg、０.１１８mmol)、２−(シクロヘキシルメチル)ブタン酸(３６.４mg、０.２０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９２mL、０.５３mmol)およびＨＢＴＵ(７５mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３６mg、６６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.44分, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, 1H), 8.03 (tt, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.16-3.99 (m, 2H), 3.93 (d, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 1.72-1.22 (br m, 13H), 1.21-0.99 (br m, 5H), 0.91-0.73 (br m, 5H)
【０３１９】
実施例４１：ｒａｃ−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８６】
2019523266.tif 000099
アミン１(３０mg、０.０８８mmol)、ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸(２４mg、０.１５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０６９mL、０.３９mmol)およびＨＢＴＵ(５６mg、０.１５mmol)のＤＣＭ(１.５mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(２６.３mg、６７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.10分, m/z = 448 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, この化合物は、2:3比の配座異性体A:Bの混合物として出現): δ 8.39 (s, 0.4H, 配座異性体A), 8.32 (s, 0.6H, 配座異性体B), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.03-3.74 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.25 (t, 0.6H, 配座異性体B), 3.07 (t, 0.4H, 配座異性体A), 2.81-2.70 (td, br, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 1.63-1.33 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 3H), 0.71 (dq, 1H)
【０３２０】
実施例４２：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチルシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８７】
2019523266.tif 000100
アミン１(４０mg、０.１２mmol)、ＤＣＭ(２.５mL)、１−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸(２８.１mg、０.１９８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９２mL、０.５３mmol)およびＨＢＴＵ(７５mg、０.２０mmol)を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(２２mg、４５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.23分, m/z = 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.02 (td, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.23-.3.11 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.57-1.34 (br m, 9H), 1.33-1.20 (br m, 3H), 1.16 (s, 3H)
【０３２１】
実施例４３：３−((Ｓ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−((Ｒ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８８】
2019523266.tif 000101
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−プロピリデンピペリジン−１−カルボキシレート：トリフェニル(プロピル)ホスホニウムブロマイド(０.５３ｇ、１.３７mmol)のＴＨＦ(１０.０mL)溶液、ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、０.５９mL、１.４７mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(０.１９５ｇ、０.９８mmol)のＴＨＦ(５.０mL)溶液を使用して、基本手順６により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１８１mg、８２％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.21 (br t, 1H), 3.38 (q, 4H), 2.19 (t, br, 2H), 2.12 (br t, 2H), 2.01 (quint., 2H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (t, 3H)
【０３２２】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−プロピリデンピペリジン−１−カルボキシレート(０.１８０ｇ、０.７９９mmol)、ＤＣＭ(５mL)およびｍ−ＣＰＢＡ(０.２２ｇ、０.９６mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液を使用して、基本手順８により製造して、表題化合物(０.１７９ｇ、９３％)を得た。この粗製生成物をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80-3.64 (br m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.76 (t, 1H), 1.83-1.72 (br m, 2H), 1.66-1.37 (m, 13H), 1.04 (t, 3H)
【０３２３】
工程３：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−(１−(６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボキシレート：６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.１０６ｇ、０.６２mmol)、(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(０.１７９mg、０.７４１mmol)、炭酸セシウム(０.６０４ｇ、１.８５mmol)およびＤＭＦ(１０mL)を使用して、基本手順１により製造し、８０℃で７２時間、１２０℃でさらに２４時間、次いで１３０℃で４８時間撹拌した。粗製物質をトルエン(１×１０mL)との共沸蒸留により乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(９６.５mg、３８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.34分, m/z = 414 [M+H]+
【０３２４】
工程４：(Ｒ,Ｓ)−３−(１−(４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−(１−(６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)プロピル)ピペリジン−１−カルボキシレート(９６mg、０.２３mmol)およびＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(４Ｍ、０.８５mL、３.４０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(０.１３２ｇ、８１％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 0.61分, m/z = 314 [M+H]+
【０３２５】
工程５：３−((Ｓ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−((Ｒ)−１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：(Ｒ,Ｓ)−３−(１−(４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)プロピル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(４３mg、０.１２３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０８６mL、０.４９mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(３１.４mg、０.１８４mmol)、ＨＢＴＵ(７０mg、０.１８４mmol)のＤＣＭ(２.０mL)およびＤＭＦ(０.２mL)中の溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物の混合物(２１.４mg、３７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.52分, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.29-4.03 (m, 1H), 3.89-3.67 (m, 1H), 3.20 (br t, 1H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.05-1.70 (br m, 4H), 1.69-1.41 (br m, 7H), 1.29-1.01 (br m, 6H), 1.00-0.89 (m, 3H), 0.88-0.75 (m, 2H), 0.71 (t, 3H)
【０３２６】
実施例４４：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化８９】
2019523266.tif 000102
アミン１(４０mg、０.１２mmol)、(Ｒ,Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパン酸(３４mg、０.２０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９２mL、０.５３mmol)およびＨＢＴＵ(７５mg、０.２０mmol)の無水ＤＣＭ(２.５mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(１４.３mg、２７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.20分, m/z = 458 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (td, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 3.68 (br d, 1H), 3.22-3.34 (br m, 1H), 3.08-2.93 (m, 1H), 1.81 (br d, 1H), 1.70-1.52 (br m, 5H), 1.51-1.38 (br m, 4H), 1.36-1.30 (br m, 2H), 1.27-1.04 (br m, 3H), 0.99-0.77 (br m, 2H)
【０３２７】
実施例４５：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド
【化９０】
2019523266.tif 000103
工程１：６−クロロ−４−フェニルニコチンアルデヒド：５−ブロモ−２−クロロ−４−フェニルピリジン(Eur. J. Org. Chem., 2013, 12, p2316-2324により製造)(１ｇ、３.７２mmol)をＴＨＦ(１５mL)に溶解し、溶液をＮ２下、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、１.７９mL、４.４８mmol)を加え、混合物を１５分撹拌した。ＤＭＦ(０.３２mL、４.１０mmol)を加え、混合物を−６０℃に温め、１時間撹拌し、次いでＲＴに温めた。水を加えて反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付して(GraceResolv  ２４ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)、表題化合物(０.３３ｇ、４１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.28分, m/z = 218 [M+H]+
【０３２８】
工程２：６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド：６−クロロ−４−フェニルニコチンアルデヒド(２５５mg、１.１７mmol)を使用して、基本手順１０により製造して、表題化合物(２１０mg、９０％)を得て、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.37 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.55 (s, 1H)
【０３２９】
工程３：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド：エポキシド２(０.０９１ｇ、０.３５１mmol)、６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド(０.０５８ｇ、０.２９mmol)およびピリジン(０.０７１mL、０.８７６mmol)のＤＭＦ(２.２mL)溶液を使用して、基本手順１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液；続いてGraceResolv  ４ｇ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(７mg、５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.28分, m/z = 459 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.59-7.48 (m, 5H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.22-3.98 (m, 3H), 3.79-3.67 (br m, 1H), 3.36-3.18 (m, 3H), 3.00-2.91 (br m, 1H), 2.75-2.61 (m, 1H), 1.65-1.29 (m, 5H), 1.27 (dd, 3H)
【０３３０】
実施例４６：(Ｒ)−５−((ジメチルアミノ)メチル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化９１】
2019523266.tif 000104
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド(実施例４５参照)(４６mg、０.１０mmol)を、陽圧のＮ２下、無水ＤＣＭ(１.０mL)およびメタノール(０.２５mL)に溶解した。ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、０.０５５mL、０.１１mmol)を加え、混合物を１.５時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６４mg、０.３０mmol)を加え、混合物をさらに１６.５時間撹拌した。氷酢酸(２滴)を加え、混合物をさらに２６時間撹拌した。混合物を１Ｍ  水酸化ナトリウム(４.８mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(１×５mL)で洗浄し、乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ４ｇ、定組成１００％ＥｔＯＡｃ；次いで０〜５０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(７.０mg、１４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.79分, m/z = 488 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.37-3.12 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.07 (s, 6H), 1.61-1.17 (m, 8H)
【０３３１】
実施例４７：３−((Ｒ)−１−(４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−((Ｓ)−１−(４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化９２】
2019523266.tif 000105
アミン２(４０mg、０.１１９mmol)、(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(０.０２７mL、０.１７９mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０８３mL、０.４７６mmol)およびＨＢＴＵ(６７.８mg、０.１８mmol)のＤＣＭ(２.２５mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物の混合物(２４.５mg、４６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.21分, m/z = 446 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53-8.46 (m, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.34-7.13 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.96-4.74 (m, 1H), 4.23-4.01 (m, br, 1H), 3.80-3.61 (m, br, 1H), 3.26-2.75 (m, 2H), 2.74-2.37 (m, 2H), 1.74-1.47 (m, 1H), 1.46-1.29 (br m, 4H), 1.28-1.16 (br m, 4H), 1.15-0.94 (br m, 2H)
【０３３２】
実施例４８：(Ｒ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化９３】
2019523266.tif 000106
(Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−３−フェニルブタン酸(酸１６)(４３mg、０.２０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９２mL、０.５２５mmol)およびＨＢＴＵ(７５mg、０.１９８mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液を使用して、アミン１(４０mg、０.１１８mmol)を使用する基本手順５により製造して、表題化合物(２９mg、５０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.25分, m/z = 504 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17-8.02 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.41-7.24 (m, 6H), 7.18 (ddd, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 4.21-4.03 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 3H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 3H), 1.70-0.81 (m, 4H)
【０３３３】
実施例４９：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−２−フルオロプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化９４】
2019523266.tif 000107
アミン１(４０mg、０.１２mmol)、(Ｒ,Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−フルオロプロパン酸(３４.５mg、０.２０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９２mL、０.５２５mmol)およびＨＢＴＵ(７５mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(２.５mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３０mg、５６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.44分, m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (br d, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.21 (dtd, 1H), 4.40 (br t, 1H), 4.17-3.74 (m, 4H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.13 (br q, 1H), 1.95-1.79 (br m, 2H), 1.78-1.47 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 4H), 1.07-0.87 (m, 3H)
【０３３４】
実施例５０：３−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化９５】
2019523266.tif 000108
工程１：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.１７２ｇ、１.００mmol)、エポキシド３(０.２４２ｇ、１.００mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２６２mL、１.５０mmol)のＤＭＦ(１.４３mL)溶液を使用して、基本手順１により製造した。１６時間、８０℃の後、炭酸セシウム(０.１６３ｇ、０.４９９mmol)を加え、混合物を１２０℃でさらに４時間加熱した。粗製生成物をＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物(０.２１５ｇ、５２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.34分, m/z = 414 [M+H]+
【０３３５】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.２１５ｇ、０.５２０mmol)、ＤＣＭ(２.６０mL)および塩化水素(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、１.８２０mL、７.２８mmol)を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(０.２００ｇ、定量的)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.59分, m/z = 314 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (br d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.47-8.39 (m, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.3 (br s, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.05 (br d, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 1.85 (br td, 1H), 1.35 (br d, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)
【０３３６】
工程３：３−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：(Ｒ,Ｓ)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(０.０５ｇ、０.１４３mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(０.０３６ｇ、０.２１４mmol)、ＨＢＴＵ(０.０８１ｇ、０.２１４mmol)、ＤＣＭ(１.５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.１０３mL、０.５７２mmol)を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物の混合物(３６mg、５４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.53分, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーおよび配座異性体の混合物): δ 8.44 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 0.5H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.32-3.16 (m, 1.5H), 3.03-2.83 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.26-1.06 (m, 6H), 1.03 (br d, 1H), 1.02-0.95 (m, 6H), 0.91 (d, 2H), 0.87-0.76 (m, 2H)
【０３３７】
実施例５１：３−(((Ｒ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−(((Ｓ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化９６】
2019523266.tif 000109
工程１：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル９−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−６−カルボキシレート：６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.１３６ｇ、０.７２mmol)、エポキシド４(０.２ｇ、０.７８９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１９３mL、１.０７７mmol)のＤＭＦ(１.４mL)溶液を使用し、８０℃で１６時間、次いで１２０℃で２日維持する、基本手順１により製造した。粗製生成物を水で沈殿させて精製し、ＤＣＭおよびシクロヘキサンで摩砕して、表題化合物(１１０mg、３５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.50分, m/z = 388 [M+2H-tBu]+
【０３３８】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−９−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−６−カルボキシレート(０.１１０ｇ、０.２５mmol)および塩化水素(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、０.８７mL、３.４７mmol)のＤＣＭ(１.２mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、粗製表題化合物(１００mg、＞１００％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 0.70分, m/z = 344 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94-8.83 (m, 1H), 8.71-8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (td, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.45 (br s, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 2H)
【０３３９】
工程３：３−(((Ｒ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−(((Ｓ)−６−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((９−ヒドロキシ−６−アザスピロ[３.５]ノナン−９−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(０.０２５ｇ、０.０６６mmol)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(０.０１７ｇ、０.０９９mmol)、ＨＢＴＵ(０.０３７ｇ、０.０９９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４７mL、０.２６mmol)のＤＣＭ(０.７mL)溶液を使用して、基本手順５により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いでGraceResolv  ４ｇ、１０〜７０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物の混合物(４.５mg、１３.８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.58分, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 8.27 (br d, 0.6H, 配座異性体Bのみ), 8.22 (s, 0.4H, 配座異性体Aのみ), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.31-7.27 (d, 1H), 7.18 (br dd, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.26-3.96 (m, 2H), 3.86-3.57 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 0.4H, 配座異性体Aのみ), 2.29-2.08 (m, 2.6H), 2.04-1.82 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 7H), 1.50-1.33 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 5H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.96-0.80 (m, 2H)
【０３４０】
実施例５２：(Ｒ)−５−(３−(アミノメチル)フェニル)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化９７】
2019523266.tif 000110
工程１：５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：(５−ブロモ−２−クロロ−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン(３.１ｇ、１０.８mmol)(Eur J. Org. Chem., 2013, p2316-2324のとおり製造)および水酸化ナトリウム(３.０３ｇ、７６mmol)の１,４−ジオキサン(３６mL)および水(３６mL)中の溶液を使用して、５−ブロモ−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(実施例１参照)のとおり製造して、表題化合物(２.５０ｇ、８６％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 1.18分, m/z = 268, 270 [M+H]+
【０３４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１ｇ、３.７３mmol)、エポキシド１(０.７９６ｇ、３.７３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.９８mL、５.６０mmol)のＤＭＦ(５.０mL)溶液を使用して、基本手順１により製造して、表題化合物(０.２８ｇ、１６％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 0.98分, m/z = 423, 425 [M+H]+
【０３４２】
工程３：５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル−４−((５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピリジン−(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(０.１ｇ、０.２０８mmol)および塩化水素(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、０.７６mL、３.０３mmol)のＤＣＭ(０.８３mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(０.０８０ｇ、９２％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91-8.83 (m, 1H), 8.60-8.49 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 1.79 (br td, 2H), 1.60 (br d, 2H)
【０３４３】
工程４：(Ｒ)−５−ブロモ−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン塩酸塩(０.０８ｇ、０.１９２mmol)、酸１(０.０４９ｇ、０.２８７mmol)、ＨＢＴＵ(０.１０９ｇ、０.２８７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１３mL、０.７７mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(９７mg、９５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.58分, m/z = 533/535 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.18 (br t, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (br d, 1H), 3.49 (br t, 1H), 3.07 (br t, 1H), 2.84 (q, 1H), 1.78-1.62 (m, 8H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 6H), 1.09 (t, 3H), 0.96-0.81 (m, 2H)
【０３４４】
工程５：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジルカルバメート：(Ｒ)−５−ブロモ−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.０９７ｇ、０.１８２mmol)、(３−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(０.０６８ｇ、０.２７３mmol)、炭酸ナトリウム(０.０３９ｇ、０.３６４mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)、水(０.６mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１０.５１mg、９.０９μmol)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波で２０分、１５０℃で加熱した。粗製生成物を２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、０〜３０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出した。揮発物を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２９mg、２４％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 1.71分, m/z = 604 [M+H]+
【０３４５】
工程６：(Ｒ)−５−(３−(アミノメチル)フェニル)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジルカルバメート(０.０２９ｇ、０.０４４mmol)、２,２,２−トリフルオロ酢酸(０.２３０mL、２.９９mmol)およびＤＣＭ(０.１５mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(１９mg、７７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.02分, m/z = 560 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.36 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.40-4.80 (br s, 2H), 4.50 (br d, 1H), 4.28 (br dd, 1H), 4.01 (br dd, 1H), 3.81 (br d, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.05 (br td, 1H), 2.85 (q, 1H), 1.80-1.50 (m, 8H), 1.29-1.09 (m, 6H), 1.08 (d, 3H), 0.95-0.78 (m, 2H)
【０３４６】
実施例５３：３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化９８】
2019523266.tif 000111
(Ｒ,Ｓ)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(実施例５０参照)(５０mg、０.１４mmol)、(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(３５mg、０.２１mmol)、ＨＢＴＵ(８１mg、０.２１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１０mL、０.５７mmol)のＤＣＭ(１.４mL)を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物の混合物(３２mg、４９％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.31分, m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーおよび配座異性体の混合物): δ 8.41 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.27 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.42 (m, 0.4H), 4.36 (m, 0.6H), 4.03 (m, 0.6H), 3.70 (m, 2.4H), 3.33-3.09 (m, 2H), 2.86 (t, 1H), 2.77-2.56 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 1H), 1.22-0.81 (m, 10H)
【０３４７】
実施例５４：(Ｒ)−６−(４−フルオロフェノキシ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化９９】
2019523266.tif 000112
(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(４０mg、０.１０mmol)および４−フルオロフェノール(１７mg、０.１５mmol)をＴＨＦ(０.５mL)とトルエン(１.５mL)の混液に溶解した。２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(４.９mg、１０.３μmol)を加え、混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.７mg、５.１μmol)を加え、チューブを密封し、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇ、１０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１４mg、２９％)を得た。LCMS (方法B)：RT 1.14, m/z = 466 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 1H), 7.26 (m, 9H), 5.56 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.10 (m, 4H)
【０３４８】
実施例５５：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１００】
2019523266.tif 000113
工程１：１−(６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル)ピロリジン−２−オン：５−ブロモ−２−クロロ−４−フェニルピリジン(０.５０ｇ、１.８６mmol)(Eur. J. Org. Chem., 2013, p2316-2324に記載のとおり製造)、ピロリジン−２−オン(０.１７０mL、２.２３mmol)、炭酸セシウム(０.８４９ｇ、２.６１mmol)およびキサントホス(０.１０８ｇ、０.１８６mmol)を無水１,４−ジオキサン(１５mL)に懸濁した。懸濁液をＮ２(×３)でパージおよび充填し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０８５ｇ、０.０９３mmol)を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、水(２０mL)で希釈した。混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １１ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(７４mg、１４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.42分, m/z = 273 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m, 2H)
【０３４９】
工程２：５−(２−オキソピロリジン−１−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：１−(６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル)ピロリジン−２−オン(０.０７５ｇ、０.２８mmol)の水(１.０mL)および酢酸(３.１mL、５３.６mmol)中の溶液をマイクロ波中、１８０℃で９時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮して、表題化合物(６１mg、８７％)を得て、これを何らさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 0.75分, m/z = 255 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.42 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.84 (m, 2H)
【０３５０】
工程３：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(２−オキソピロリジン−１−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：５−(２−オキソピロリジン−１−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(０.０６１ｇ、０.２４０mmol)、エポキシド２(０.０６８ｇ、０.２６４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６３mL、０.３６０mmol)のＤＭＦ(０.７mL)溶液を使用して、基本手順１により製造した。反応物を８０℃で６４時間加熱した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)、続いて塩基性条件下、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１５mg、１２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.08分, m/z = 514 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, この化合物は2つの配座異性体として出現): δ 7.46-7.42 (m, 3H), 7.34-7.17 (m, 8H), 6.64 (d, 1H), 4.80 (s, 0.6H), 4.68 (s, 0.4H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, 0.4H), 3.94 (br dd, 1H), 3.82 (d, 0.6H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 2H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.95 (br ddd, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.43 (br dd, 1H), 1.35 (dd, 2.4H), 1.28 (br td, 1H), 0.73 (td, 0.6H)
【０３５１】
実施例５６：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０１】
2019523266.tif 000114
工程１：エチル１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.１８３ｇ、１.６３mmol)を、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(０.６２０ｇ、１.７４mmol)のＴＨＦ(１.６mL)中の氷冷溶液に加え、溶液を０℃で４０分撹拌した。エチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(０.２ｇ、１.０８６mmol)のＴＨＦ(２.０mL)溶液を０℃で滴下し、混合物を０℃で２４時間撹拌した。混合物をＲＴに温め、Ｈ２Ｏを加えて反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  １１ｇ、０〜１０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１４０mg、７１％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.62 (s, 2H), 2.24-2.06 (m, 9H), 1.51 (d, 1H), 1.37-1.29 (m, 3H), 1.18 (s, 3H)
【０３５２】
工程２：１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸：水酸化カリウム(０.２１５ｇ、３.８４mmol)のＨ２Ｏ(０.５５mL)溶液を、エチル１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(０.１４ｇ、０.７７mmol)のＥｔＯＨ(０.５５mL)溶液に加え、混合物をマイクロ波中、１２０℃で２０分加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を廃棄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(１００mg、８４％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.64 (s, 2H), 2.26-2.12 (m, 6H), 2.11 (s, 1H), 1.75-1.50 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H)
【０３５３】
工程３：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(０.０７３ｇ、０.２１６mmol)、１−メチル−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸(０.０５０ｇ、０.３２４mmol)、ＨＢＴＵ(０.１２３ｇ、０.３２４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１５１mL、０.８６５mmol)のＤＣＭ(３.６mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(４.８mg、５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.26分, m/z = 440 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (br s, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (br d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.31 (br td, 2H), 2.30-2.13 (m, 6H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 3H)
【０３５４】
実施例５７：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０２】
2019523266.tif 000115
工程１：(Ｒ,Ｓ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパン酸：ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍのヘキサン溶液、０.６８７mL、１.７２mmol)を、０℃でジイソプロピルアミン(０.２３４mL、１.６４mmol)のＴＨＦ(１.３mL)溶液に滴下した。溶液を０℃で３０分撹拌し、３−シクロブチルプロパン酸(０.１ｇ、０.７８mmol)を加え、混合物を４５℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン(０.０９７mL、１.５６mmol)を加えた。混合物を４５℃で３時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を廃棄し、水層を１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(０.１０ｇ、９０％)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.0 (br s, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.68-1.47 (m, 3H), 1.15 (d, 3H)
【０３５５】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：アミン１(０.０８０ｇ、０.２３５mmol)、(Ｒ,Ｓ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパン酸(市販)(０.０６３ｇ、０.３５３mmol)、ＨＢＴＵ(０.１３４ｇ、０.３５３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１６mL、０.９４２mmol)のＤＣＭ(４.１mL)溶液を使用して、基本手順５により製造した。粗製生成物を塩基性条件下、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(６.２mg、６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.22分, m/z = 428 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, 1H), 8.06 (br t, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.18 (br ddd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.45 (br t, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.65 (p, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 5H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.08 (t, 3H)
【０３５６】
実施例５８：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘプチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０３】
2019523266.tif 000116
アミン１(０.０６１ｇ、０.１８１mmol)、(Ｒ,Ｓ)−３−シクロヘプチル−２−メチルプロパン酸(０.０５ｇ、０.２７１mmol)(市販)、ＨＢＴＵ(０.１０３ｇ、０.２７１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１３mL、０.７２４mmol)のＤＣＭ(３.０mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３９.５mg、４６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.49分, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (br s, 1H), 8.06 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.29 (br dd, 1H), 7.18 (br ddd, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.44 (br d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.47 (br d, 1H), 3.09 (br t, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 9H), 1.51-1.34 (m, 6H), 1.32-1.11 (m, 4H), 1.08 (t, 3H)
【０３５７】
実施例５９：３−((１−(３−シクロブチル−２,２−ジメチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０４】
2019523266.tif 000117
アミン１(０.０８０ｇ、０.２３５mmol)、３−シクロブチル−２,２−ジメチルプロパン酸(０.０７４ｇ、０.３５３mmol)、ＨＢＴＵ(０.１３４ｇ、０.３５３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１６mL、０.９４mmol)のＤＣＭ(４.０mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３３mg、３２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.35分, m/z = 442 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (br s, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.22 (br dd, 1H), 7.11 (br ddd, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.14 (br d, 2H), 4.05 (q, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.21 (br t, 2H), 3.28 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.21-1.16 (m, 4H), 1.15 (s, 6H)
【０３５８】
実施例６０：６−(２−フルオロフェニル)−３−(((１Ｒ,５Ｓ)−８−ヒドロキシ−３−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０５】
2019523266.tif 000118
６−(２−フルオロフェニル)−３−(((１Ｒ,５Ｓ)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(０.０３０ｇ、０.０８２mmol)、(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(０.０２０ｇ、０.１２mmol)、ＨＢＴＵ(０.０４７ｇ、０.１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３２８mmol)のＤＣＭ(０.８mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(２２mg、５６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.37分, m/z = 476 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, この化合物は1:1比で2つの配座異性体として出現): δ 8.10 (dd, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.62 (s, 0.5H), 4.23-4.01 (m, 3H), 3.69 (d, 0.5H), 3.53 (d, 0.5H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 2.69 (dd, 0.5H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.46 (dd, 0.5H), 1.91-1.46 (m, 5H), 1.34-1.10 (m, 4H)
【０３５９】
実施例６１：３−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１０６】
2019523266.tif 000119
工程１：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５,５−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル２,２−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(０.５ｇ、２.２０mmol)、トリメチルスルホニウムアイオダイド(１.１２ｇ、５.５０mmol)および水素化ナトリウム、６０％油分散(０.２２０ｇ、５.５０mmol)のＤＭＳＯ(４.８９mL＋２.４４mL)溶液を使用して、基本手順１１により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ２４ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３９０mg、７４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.39分, m/z = 142 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.72-3.59 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.76 (d, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1,45 (s, 3H)
【０３６０】
工程２：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン(０.１６２ｇ、０.９４mmol)、(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル５,５−ジメチル−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(０.２５ｇ、１.０４mmol)および炭酸セシウム(０.３６８ｇ、１.１３mmol)のＤＭＦ(１.４mL)溶液を使用して、基本手順１により製造した。混合物を１２０℃で３時間加熱して、表題化合物(０.３２ｇ、８１％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 1.35分, m/z = 314 [M+H-Boc]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.78-1.66 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 3H)
【０３６１】
工程３：(Ｒ,Ｓ)−３−((４−ヒドロキシ−２,２−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：(Ｒ,Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−((６−オキソ−４−フェニルピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.３１５ｇ、０.７６２mmol)および塩化水素(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、２.７mL、１０.８mmol)のＤＣＭ(３.７mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(０.２８５ｇ、定量的)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 0.63分, m/z = 314 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (br d, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
【０３６２】
工程４：３−(((Ｒ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オンおよび３−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン：３−((４−ヒドロキシ−２,２−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(０.０５０ｇ、０.１４３mmol)、(Ｒ)−３−フェニルブタン酸(０.０３５ｇ、０.２１４mmol)、ＨＢＴＵ(０.０８１ｇ、０.２１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１０３mL、０.５７２mmol)のＤＣＭ(１.４mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物の混合物(２２mg、３３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.32分, m/z = 460 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.22-1.17 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H)
【０３６３】
実施例６２：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１０７】
2019523266.tif 000120
中間体１(１５mg、０.０２６mmol)および４−ヒドロキシピペリジン(３.１mg、０.０３１mmol)を、ＲＴでＤＭＦ(０.３mL)中、BioShake IQを使用して１８時間振盪した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１０.１mg、７０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.02分, m/z = 558 [M+H]+
【０３６４】
実施例６３：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１０８】
2019523266.tif 000121
中間体１(１５mg、０.０２６mmol)およびピロリジン(２.２mg、０.０３１mmol)を、ＲＴでＤＭＦ(０.３mL)中、BioShake IQを使用して１８時間振盪した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(１１.５mg、８４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.23分, m/z = 528 [M+H]+
【０３６５】
実施例６４：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１０９】
2019523266.tif 000122
中間体１(１５mg、０.０２６mmol)および１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン(４.４mg、０.０３１mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を、BioShake IQを使用してＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ(０.３mL)および水(０.５mL)で希釈した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮して、表題化合物(１３mg、８３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.23分, m/z = 600 [M+H]+
【０３６６】
実施例６５：(Ｒ)−Ｎ−シクロヘキシル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2019523266.tif 000123
中間体１(１５mg、０.０２６mmol)およびシクロヘキシルアミン(３.１mg、０.０３１mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を、BioShake IQを使用してＲＴで２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ(０.３mL)および水(０.５mL)で希釈した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮して、表題化合物(１２mg、８３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.46分, m/z = 556 [M+H]+
【０３６７】
実施例６６：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１１】
2019523266.tif 000124
ｒａｃ−ｃｉｓ−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸(７.０mg、０.０４３mmol)、ＨＡＴＵ(２０.６mg、０.０５４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１５.２μL、０.０８７mmol)および(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１２mg、０.０３６mmol)を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(１０mg、５９％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.37, 1.46分, m/z = 476 [M+H]+
【０３６８】
実施例６７：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１２】
2019523266.tif 000125
３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(８.３mg、０.０４３mmol)、ＨＡＴＵ(２０.６mg、０.０５４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１５μL、０.０８７mmol)および(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１２mg、０.０３６mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(４.４mg、２４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.28分, m/z = 508 [M+H]+
【０３６９】
実施例６８：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−フェニルプロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１３】
2019523266.tif 000126
３−フェニルプロパン酸(８.１mg、０.０５４mmol)、ＨＡＴＵ(２０.６mg、０.０５４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１５.８μL、０.０９１mmol)および(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５mg、０.０４５mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(４.４mg、２１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.57分, m/z = 464 [M+H]+
【０３７０】
実施例６９：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(１−イソブチルシクロプロパン−１−カルボニル)−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１４】
2019523266.tif 000127
１−イソブチルシクロプロパン−１−カルボン酸(７.６mg、０.０５４mmol)、ＨＡＴＵ(２０.６mg、０.０５４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１５.８μL、０.０９１mmol)および(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５mg、０.０４５mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(６.２mg、３０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.57分, m/z = 456 [M+H]+
【０３７１】
実施例７０：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(３−メチル−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１５】
2019523266.tif 000128
３−メチル−３−フェニルブタン酸(９.６mg、０.０５４mmol)、ＨＡＴＵ(２０.６mg、０.０５４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１５.８μL、０.０９１mmol)および(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１５mg、０.０４５mmol)を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(７.２mg、３３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.71分, m/z = 492 [M+H]+
【０３７２】
実施例７１：(Ｓ)−１−((１−(４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2019523266.tif 000129
(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタン酸(Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, p14191-14195)(６.２mg、０.０３１mmol)、ＨＡＴＵ(１２.９mg、０.０３４mmol)、ＤＩＰＥＡ(９.１μL、０.０５２mmol)および１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０mg、０.０２６mmol)を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(６.０mg、４１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.80分, m/z = 566 [M+H]+
【０３７３】
実施例７２：１−((４−ヒドロキシ−１−(１−(チオフェン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１７】
2019523266.tif 000130
１−(チオフェン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボン酸(５.２mg、０.０３１mmol)、ＨＡＴＵ(１２.９mg、０.０３４mmol)、ＤＩＰＥＡ(９.１１μL、０.０５２mmol)および１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０mg、０.０２６mmol)を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(７.０mg、５１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.17分, m/z = 534 [M+H]+
【０３７４】
実施例７３：１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１８】
2019523266.tif 000131
アミン３(３０mg、０.０７３mmol)、酸１(１８.６mg、０.１１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０５１mL、０.２９mmol)、ＨＢＴＵ(４１.５mg、０.１０９mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用し、ＲＴで４８時間維持する、基本手順５により製造して、表題化合物の混合物(２６.２mg、６４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.53分, m/z 564 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーおよび配座異性体の混合物): δ 7.50-7.33 (m, 6H), 6.68 (d, 1H), 5.17-4.45 (m, 3H), 4.09-3.18 (m, 4H), 3.03-2.78 (m, 2H), 2.69 (d, 1.5H), 2.27 (d, 1.5H), 1.84-1.58 (br m, 8H), 1.58-0.60 (br m, 20H), 0.30-0.19 (m, 2H)
【０３７５】
実施例７４：(Ｒ)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１１９】
2019523266.tif 000132
炭酸ナトリウム(２７.２mg、０.２６mmol)および(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(５０mg、０.１３mmol)を１,４−ジオキサン(１.５mL)と水(０.５mL)の混液に懸濁させた。(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(２９.２mg、０.１９mmol)を加え、混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７.４mg、６.４１μmol)を加え、混合物をマイクロ波中、１４０℃で１５分加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  １１ｇ  KP-NH、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１０mg、１７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.00分, m/z = 462 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.25-1.60 (m, 4H), 1.21 (m, 3H)
【０３７６】
実施例７５：(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２０】
2019523266.tif 000133
工程１：(Ｒ)−エチル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１.４５ｇ、５.９６mmol)およびエポキシド２(１.５５ｇ、５.９６mmol)をＤＭＦ(３０mL)に溶解し、ピリジン(０.７２３mL、８.９４mmol)を加えた。反応物を８０℃で２１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(×３)および塩水(×１)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(８８３mg、２９％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.29分, m/z = 503 [M+H]+
【０３７７】
工程２：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：(Ｒ)−エチル１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(８８４mg、１.７６mmol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(２Ｍの水溶液、４.４０mL、８.８０mmol)を加えた。混合物を室温で２１時間撹拌し、さらに２Ｍ  水酸化ナトリウム(２mL)を加え、混合物をさらに４８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水で希釈した。得られた溶液をＥｔ２Ｏ(×３)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水層を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)で約ｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、表題化合物(７３８mg、８８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.11分, m/z = 475 [M+H]+
【０３７８】
工程３：(Ｒ)−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４４mL、０.２５３mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、ＨＡＴＵ(３５.３mg、０.０９３mmol)を加えた。混合物をＲＴで１０分撹拌し、次いでジエチルアミン(９.５９μL、０.０９３mmol)を加え、反応物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を、Biotage相分離器を使用して分離し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１７.８mg、４０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.17分, m/z = 530 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.08-3.87 (br m, 3H), 3.72-3.60 (br m, 1H), 3.31-3.13 (m, 3H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 1.57-1.19 (br m, 8H), 0.89-0.80 (m, 6H)
【０３７９】
実施例７６：３−((１−(３−シクロヘキシルブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１２１】
2019523266.tif 000134
(Ｒ,Ｓ)−３−シクロヘキシルブタン酸(７.７mg、０.０４５mmol)、ＨＡＴＵ(１９mg、０.０５０mmol)、ＤＩＰＥＡ(１６μL、０.０９１mmol)、アミン５(１５mg、０.０４５mmol)およびＤＭＦ(０.６mL)を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(４.６mg、２１％)をジアステレオマー混合物として得た。LCMS (方法B)：RT = 1.96分, m/z = 484 [M+H]+
【０３８０】
実施例７７：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１２２】
2019523266.tif 000135
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１５mg、０.０２６mmol)をＤＭＦ(０.３mL)に溶解し、ＤＭＦ(０.３mL)溶液としてモルホリン(２.７mg、０.０３１mmol)、続いてＨＡＴＵ(１.１当量)を加えた。反応混合物をBioShake IQを使用して１８時間、ＲＴで撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(７.１mg、４８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.16分, m/z = 544 [M+H]+
【０３８１】
実施例７８：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１２３】
2019523266.tif 000136
３−シクロヘキシルプロパン酸(７.０mg、０.０４５mmol)、ＨＡＴＵ(１９mg、０.０５０mmol)、ＤＩＰＥＡ(１６μL、０.０９１mmol)およびアミン５(１５mg、０.０４５mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(５.７mg、２７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.87分, m/z = 470 [M+H]+
【０３８２】
実施例７９：(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(３−シクロブチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２４】
2019523266.tif 000137
アミン３(３０mg、０.０７３mmol)、３−シクロブチルプロパン酸(１４.０mg、０.１０９mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０５１mL、０.２９２mmol)、ＨＢＴＵ(４１.５mg、０.１０９mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(３４.７mg、９１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.32分, m/z = 522 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は、1:1比の配座異性体混合物として出現): δ 7.73-7.66 (br m, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 6.52 (s, 0.5 H), 6.49 (s, 0.5 H), 4.58-4.07 (br m, 2H), 3.98-3.77 (br m, 1H), 3.77-3.50 (br m, 2H), 3.38-3.22 (m, 1H), 3.18-2.93 (br m, 1H), 2.61 (s, 1.5H), 2.37 (s, 1.5H), 2.31-2.10 (m, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 4H), 1.31-1.11 (br m, 2H) 1.06-0.68 (br m, 11H), 0.32 (dd, 1H)
【０３８３】
実施例８０：(Ｒ,Ｓ)−１−((１−(２−エチルヘキサノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２５】
2019523266.tif 000138
(Ｒ,Ｓ)−２−エチルヘキサン酸(４.３mg、０.０２６mmol)、ＨＡＴＵ(１３mg、０.０３４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１０μL、０.０５２mmol)および１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０mg、０.０２６mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(７.３mg、５５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.30分, m/z = 510 [M+H]+
【０３８４】
実施例８１：(Ｒ,Ｓ)−６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(１−メチルシクロヘキサン−１−カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１２６】
2019523266.tif 000139
１−メチルシクロヘキサン−１−カルボン酸(７.７mg、０.０４５mmol)、ＨＡＴＵ(２２.５mg、０.０５９mmol)、ＤＩＰＥＡ(１７μL、０.０９９mmol)およびアミン５(１５mg、０.０４９mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(２.０mg、２４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.79分, m/z = 456 [M+H]+
【０３８５】
実施例８２：６−(２−フルオロフェニル)−３−((１−(３−(４−フルオロフェニル)プロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１２７】
2019523266.tif 000140
３−(４−フルオロフェニル)プロパン酸(８.２mg、０.０４９mmol)、ＨＡＴＵ(２２.５mg、０.０５９mmol)、ＤＩＰＥＡ(１７μL、０.０９９mmol)およびアミン１(１５mg、０.０４９mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(９.２mg、４２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.39分, m/z = 454 [M+H]+
【０３８６】
実施例８３：(Ｒ,Ｓ)−３−((１−(３−シクロプロピルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１２８】
2019523266.tif 000141
３−シクロプロピルプロパン酸(５.１mg、０.０４５mmol)、ＨＡＴＵ(１９mg、０.０５０mmol)、ＤＩＰＥＡ(１６μL、０.０９１mmol)およびアミン５(１５mg、０.０４５mmol)のＤＭＦ(０.６mL)を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(５.０mg、２６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.51分, m/z = 428 [M+H]+
【０３８７】
実施例８４：１−((１−(２,２−ジメチルブタノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2019523266.tif 000142
２,２−ジメチルブタン酸(３.５mg、０.０２６mmol)、ＨＡＴＵ(１３mg、０.０３４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１０μL、０.０５２mmol)および１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１０mg、０.０２６mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(８.４mg、６７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.15分, m/z = 482 [M+H]+
【０３８８】
実施例８５：(Ｒ)−Ｎ−(２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド
【化１３０】
2019523266.tif 000143
工程１：(Ｒ)−６−(２−アミノフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３０mg、０.０７７mmol)、(２−アミノフェニル)ボロン酸塩酸塩(２０.０１mg、０.１１５mmol)、炭酸ナトリウム(２０.４mg、０.１９２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(６.６mg、７.６９μmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.２５mL)を使用して、基本手順４により製造し、マイクロ波中、１５０℃で１５分加熱して、表題化合物(３０mg、８７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.17分, m/z = 447 [M+H]+
【０３８９】
工程２：(Ｒ)−Ｎ−(２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド：(Ｒ)−６−(２−アミノフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３０mg、０.０６７mmol)、酢酸(４.６２μL、０.０８１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０２３mL、０.１３４mmol)、ＨＢＴＵ(３８.２mg、０.１０１mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(１２.６mg、３８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.17分, m/z = 489 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.07 (br d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.50 (td, 1H), 7.38-7.19 (m, 6H), 6.77 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.14-3.94 (br m, 3H), 3.79-3.68 (br m, 1H), 3.37-3.18 (br m, 2H), 3.03-2.92 (br td, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.65-1.23 (br m, 7H)
【０３９０】
実施例８６：(Ｒ)−５−(４−(アミノメチル)フェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３１】
2019523266.tif 000144
工程１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジルカルバメート：(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(３０mg、０.０５９mmol)、４−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル)フェニルボロン酸(２２.２mg、０.０８８mmol)、炭酸ナトリウム(８.３mg、０.０７９mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、水(０.２mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３.４mg、２.９μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１５０℃で２０分加熱した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil、２０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１１mg、２９％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.42分, m/z = 636 [M+H]+
【０３９１】
工程２：(Ｒ)−５−(４−(アミノメチル)フェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジルカルバメート(１１mg、０.０１７mmol)のＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)中の溶液を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(６mg、６５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.93分, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 7.59 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.52 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.25-6.90 (m, 14H), 6.48 (s, 1H), 4.20-3.78 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 1H), 1.62-1.10 (m, 6H), 0.90-0.75 (m, 1H)
【０３９２】
実施例８７：(Ｒ)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３２】
2019523266.tif 000145
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−((５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−クロロ−５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(８２０mg、１.８６mmol)、１,４−ジオキサン(１２mL)、フェニルボロン酸(３３９mg、２.７８mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍの水溶液、１.８６mL、３.７１mmol)、水(２.４mL)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(７６mg、０.０９３mmol)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波で１２０℃で４５分加熱して、表題化合物(７３０mg、８１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.18分, m/z = 428 [M+H-tBu]+
【０３９３】
工程２：１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−((５−(イソプロピル(メチル)カルバモイル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(７３０mg、１.５１mmol)、ＤＣＭ(６mL)およびＴＦＡ(２mL、２６.０mmol)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(４４８mg、７７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.67分, m/z = 384 [M+H]+
【０３９４】
工程３：(Ｒ)−１−((１−(３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：(Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸(酸１)(２６.６mg、０.１５６mmol)、１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.１０４mmol)、ＨＢＴＵ(５９.３mg、０.１５６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５５mL、０.３１３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順５により製造した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(３８mg、６８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.38分, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は1:1比で2つの配座異性体として出現): δ 7.80 (d, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 4.65 (m, 0.5H), 4.33-4.05 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (m, 0.5H), 3.51 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.73 (s, 1.5H), 2.49 (s, 1.5H), 1.81-1.53 (m, 10H), 1.37-0.80 (m, 15H), 0.44 (m, 1H)
【０３９５】
実施例８８：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３３】
2019523266.tif 000146
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、ＨＡＴＵ(３５.３mg、０.０９３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０４４mL、０.２５３mmol)およびピペリジン(９.２μL、０.０９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３２mg、７０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.20分, m/z = 542 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のAおよびBの2つの配座異性体として出現): δ 7.77 (s, 0.4 H, 配座異性体A), 7.72 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.54-7.41 (m, 5H), 7.39-7.14 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 4.32-3.84 (m, 3H), 3.77-3.63 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.28-2.86 (m, 5H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 1H), 1.73-1.19 (m, 11H), 1.03-0.86 (m, 1H), 0.68 (s, 1H)
【０３９６】
実施例８９：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−４−(２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３４】
2019523266.tif 000147
(２−メトキシフェニル)ボロン酸(２３.４mg、０.１５４mmol)、(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１０２mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、２Ｍ  炭酸ナトリウム(０.１１３mL、０.２２５mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(４.３mg、５.１μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物を９０℃で一夜加熱した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４mg、７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.16分, m/z = 560 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (m, 1H), 7.39-6.95 (m, 9H), 6.30 (m, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.12-3.83 (m, 3H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 4H), 1.59-1.10 (m, 7H), 1.05-0.76 (m, 5H), 0.61-0.48 (m, 1H)
【０３９７】
実施例９０：(Ｒ)−４−(２−フルオロフェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2019523266.tif 000148
(２−フルオロフェニル)ボロン酸(２１.５mg、０.１５４mmol)および(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１０２mmol)を使用する以外、実施例８９の方法を使用してにより製造して、表題化合物(７.５mg、１３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.18分, m/z = 548 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, この化合物は1:1比で2つの配座異性体として出現): δ 7.74 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.38-7.16 (m, 8H), 6.44 (d, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.42 (br s, 0.5 H), 4.12-3.81 (m, 3.5H), 3.68 (m, 1H), 3.34-3.15 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 5H), 1.55-1.17 (m, 7H), 1.11-0.72 (m, 6H)
【０３９８】
実施例９１：(Ｒ)−１’−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４’−フェニル−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン
【化１３６】
2019523266.tif 000149
工程１：(６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル)ボロン酸：５−ブロモ−２−クロロ−４−フェニルピリジン(０.５ｇ、１.８６mmol)を無水ＴＨＦ(１５mL)に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(０.８９mL、２.２３mmol)を加え、反応物を２０分、−７８℃で撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(０.８７mL、３.７２mmol)を迅速に加えた。混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。水で反応停止させ、ＲＴに温め、濃縮した。残留物を水で希釈し、５％水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１０にｐＨ調節し、溶液をジエチルエーテルで洗浄した。次いで４８％ＨＢｒを使用してｐＨをｐＨ４に調節した。沈殿した固形物を焼結漏斗上に濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(０.２３ｇ、５２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.92分, m/z = 234 [M+H]+
【０３９９】
工程２：６’−クロロ−４’−フェニル−２,３’−ビピリジン：２−ブロモピリジン(０.０４１mL、０.４３mmol)、(６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル)ボロン酸(５０mg、０.２１４mmol)および炭酸ナトリウム(４５.４mg、０.４３mmol)を１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)に溶解した。混合物をＮ２を通してバブリングすることにより５分脱気し、次いでＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１２.４mg、１０.７μmol)を加えた。反応物をマイクロ波中、１００℃で２０分加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(４８mg、８４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.24分, m/z = 267 [M+H]+
【０４００】
工程３：４’−フェニル−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン：６’−クロロ−４’−フェニル−２,３’−ビピリジン(５０mg、０.１８７mmol)およびＤＭＳＯ(０.５mL)を水酸化ナトリウム(５２.５mg、１.３１mmol)の水(０.５mL)溶液に加えた。混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮して、表題化合物(４５mg、９７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.66分, m/z = 249 [M+H]+
【０４０１】
工程４：(Ｒ)−１’−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４’−フェニル−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン：４’−フェニル−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン(４５mg、０.１８１mmol)、エポキシド２(５１.７mg、０.１９９mmol)および炭酸セシウム(１１８mg、０.３６２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順１により製造して、表題化合物(１１.５mg、１３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.10分, m/z = 508 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 8.51 (tdd, 1H), 7.95 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.89 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.62 (td, 1H), 7.39-7.11 (m, 11H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 3H), 3.78-3.63 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 1H), 1.77-1.19 (m, 6H), 1.02-0.87 (m, 1H)
【０４０２】
実施例９２：１−((１−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2019523266.tif 000150
３−シクロヘキシルプロパン酸(２４.４mg、０.１５６mmol)、１−((４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.１０４mmol)、ＨＡＴＵ(３５.２mg、０.０９３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５９mL、０.３３７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(２９mg、５３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.33分, m/z = 522 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は1:1比で2つの配座異性体として出現): δ 7.80 (m, 1H), 7.48 (m, 5H), 6.61 (d, 1H), 4.62 (m, 0.5H), 4.30-4.04 (m, 3H), 3.76-3.58 (m, 1.5H), 3.49 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.72 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 2.47 (m, 2H), 1.83-1.48 (m, 11H), 1.39-1.17 (m, 5H), 1.15-0.79 (m, 6H), 0.44 (m, 1H)
【０４０３】
実施例９３：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
2019523266.tif 000151
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１７.３mg、０.０９３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０４mL、０.２５３mmol)およびＨＢＴＵ(３５mg、０.０９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、４０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(３５mg、６５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.28分, m/z = 643 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 7.70 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.65 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.27-7.03 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.18-3.72 (m, 3H), 3.65-3.30 (m, 4H), 3.12-2.74 (m, 6H), 2.75-2.59 (m, 1H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.60-1.12 (m, 16H), 0.94-0.74 (m, 1H)
【０４０４】
実施例９４：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１３９】
2019523266.tif 000152
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(３０mg、０.０４７mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順７により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、２０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１０mg、４０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.71分, m/z = 543 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, この化合物は2つの配座異性体として出現 A:B in a 1:1 ratio): δ 7.73 (s, 0.5H, 配座異性体A), 7.70 (s, 0.5H, 配座異性体B), 7.52-7.34 (m, 5H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.17-3.82 (m, 3H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.29-2.71 (m, 8H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.44-2.20 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 1H), 1.58-1.10 (m, 7H)
【０４０５】
実施例９５：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2019523266.tif 000153
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)をＤＭＦ(１mL)に溶解し、ＨＡＴＵ(３５.３mg、０.０９３mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(０.０４４mL、０.２５３mmol)を加えた。反応物をＲＴで１０分撹拌し、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、０.０４６mL、０.０９３mmol)を加えた。反応物をＲＴで１６時間撹拌した。さらに１mLの  ジメチルアミン溶液を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、５０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出)で精製して、表題化合物(１０mg、２４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.04分, m/z = 502 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 7.69 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.63 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.27-7.03 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.18-3.76 (m, 3H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.12-2.80 (m, 3H), 2.77-2.58 (m, 4H), 2.55-2.32 (m, 4H), 1.61-1.11 (m, 6H), 0.90-0.72 (m, 1H)
【０４０６】
実施例９６：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−(ｐ−トリル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４１】
2019523266.tif 000154
ｐ−トリルボロン酸(１６.７mg、０.１２３mmol)、(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.０８２mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、炭酸ナトリウム(２Ｍの水溶液、０.０８２mL、０.１６４mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(３.５mg、４.１０μmol)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波中、１３０℃で３０分加熱した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(５mg、１１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.27分, m/z = 544 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は配座異性体混合物として出現): δ 7.72 (m, 1H), 7.41-7.16 (m, 9H), 6.59 (m, 1H), 3.82-4.29 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.11-2.90 (m, 1H), 2.86-2.48 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.71-0.74 (m, 12H), 0.44 (m, 1H)
【０４０７】
実施例９７：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４２】
2019523266.tif 000155
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１０.７mg、０.１１０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３３７mmol)およびＨＢＴＵ(３５mg、０.０９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(２２mg、５０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.23分, m/z = 518 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, この化合物は配座異性体混合物として出現): δ 7.85 (d, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.09-3.87 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.43 (d, 3H), 3.31-3.11 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.59-1.12 (m, 7H)
【０４０８】
実施例９８：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４,５−ジフェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１４３】
2019523266.tif 000156
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２５mg、０.０４９mmol)、フェニルボロン酸(８.９８mg、０.０７４mmol)、炭酸ナトリウム(１０.４mg、０.０９８mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、水(０.２００mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２.８mg、２.４５μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(１４.５mg、５８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.39分, m/z = 507 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は約1:1比で2つの配座異性体として出現): δ 7.71 (s, 0.5H), 7.64 (s, 0.5H), 7.09-7.36 (m, 15H), 6.61 (s, 1H), 4.29-3.72 (m, 4H), 3.27-2.73 (m, 4H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.74-1.23 (m, 6H), 0.95 (s, 1H)
【０４０９】
実施例９９：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−[３,３’−ビピリジン]−６(１Ｈ)−オン
【化１４４】
2019523266.tif 000157
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、０.０３９mmol)、ピリジン−３−イルボロン酸(７.２mg、０.０５９mmol)、炭酸ナトリウム(８.３mg、０.０７８mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、水(０.２００mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２.３mg、１.９５μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(４mg、２０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.98分, m/z = 508 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 8.40 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.74 (s, 0.6 H, 配座異性体B), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.41-7.10 (m, 11H), 6.64 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 3H), 3.80-3.63 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.68-2.48 (m, 1H), 1.75-1.20 (m, 6H), 1.06-0.84 (m, 1H)
【０４１０】
実施例１００：(Ｒ)−５−(３−(アミノメチル)フェニル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１４５】
2019523266.tif 000158
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(３０mg、０.０５９mmol)、３−(アミノメチル)ベンゼンボロン酸塩酸塩(１６.６mg、０.０８８mmol)、炭酸ナトリウム(１９.２mg、０.１８mmol)、水(０.２mL)、１,４−ジオキサン(０.５mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１.５mg、２.９μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１５０℃で２０分加熱して、表題化合物(１２mg、３８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.01分, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 7.73 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.67 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.36-7.07 (m, 13H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.33-3.89 (m, 3H), 3.81-3.60 (m, 3H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.13-2.90 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 1H), 2.67-2.46 (m, 1H), 1.74-1.26 (m, 6H), 1.05-0.86 (m, 1H)
【０４１１】
実施例１０１：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４６】
2019523266.tif 000159
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン(０.０１２mL、０.１１８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３３７mmol)およびＨＢＴＵ(３８mg、０.０９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２２mg、４６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.19分, m/z = 530 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は、1:1比の配座異性体混合物として出現): δ 7.62 (dd, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 7.27-7.02 (m, 5H), 6.49 (d, 1H), 4.51 (h, 0.5H) 4.19-3.71 (m, 3H), 3.64-3.49 (m, 1.5H), 3.19-3.02 (m, 2H), 3.00-2.79 (m, 1H), 2.74-2.55 (m, 2.5H), 2.54-2.29 (m, 2.5H), 1.60-1.13 (m, 7H), 1.04-0.46 (m, 4.5H), 0.39-0.23 (m, 1.5H)
【０４１２】
実施例１０２：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−(ｍ−トリル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４７】
2019523266.tif 000160
工程１：(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：エポキシド２(４１０mg、１.５８mmol)、４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３２９mg、１.４４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３７７mL、２.１６mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液を７０℃で２日加熱した。炭酸セシウム(７０３mg、２.１６mmol)を加え、反応物を７０℃でさらに２日加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、１５〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(３１４mg、４５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.06分, m/z = 488 [M+H]+
【０４１３】
工程２：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−(ｍ−トリル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ｍ−トリルボロン酸(１６.７mg、０.１２３mmol)、(Ｒ)−４−クロロ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.０８２mmol)、炭酸ナトリウム(２Ｍの水溶液、０.０８２mL、０.１６４mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(３.５mg、４.１０μmol)の１,４−ジオキサン(０.５mL)溶液を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分加熱して、表題化合物(９mg、２０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.28分, m/z = 544 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は配座異性体混合物として出現): δ 7.76 (d, 0.4H), 7.70 (d, 0.6H), 7.40-7.15 (m, 9H), 6.60 (d, 1H), 4.71-4.57 (m, 0.6H), 4.31-3.83 (m, 3H), 3.77-3.61 (m, 1.4H), 3.29-3.14 (m, 溶媒と重複した2H), 3.13-2.92 (m, 1H), 2.87-2.43 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 1.73-1.25 (m, 7H), 1.15-0.70 (m, 4.6H), 0.45 (s, 1.4H)
【０４１４】
実施例１０３：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピリミジン−５−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１４８】
2019523266.tif 000161
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２５mg、０.０４９mmol)、ピリミジン−５−イルボロン酸(９.１mg、０.０７４mmol)、炭酸ナトリウム(１０.４mg、０.０９８mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、水(０.２mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２.９mg、２.５μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１５０℃で１０分加熱した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４mg、１６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.06分, m/z = 509 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 9.00 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.87 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.82 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.45-7.14 (m, 10H), 6.65 (s, 1H), 4.32-3.94 (m, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.70-2.48 (m, 1H), 1.76-1.28 (m, 6H), 1.09-0.95 (m, 1H)
【０４１５】
実施例１０４：(Ｒ)−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2019523266.tif 000162
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、(アミノメチル)シクロプロパン塩酸塩(１１.８mg、０.１１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３３７mmol)およびＨＢＴＵ(３５mg、０.０９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(２５mg、５６％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.34分, m/z = 528 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, この化合物は配座異性体混合物として出現): δ 8.03 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.00-3.75 (m, 3H), 3.64-3.48 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 1.50-1.04 (m, 7H), 0.80-0.67 (m, 1H), 0.32-0.22 (m, 2H), 0.04--0.06 (m, 2H)
【０４１６】
実施例１０５：(Ｒ)−Ｎ−ベンジル−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
2019523266.tif 000163
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、Ｎ−メチルベンジルアミン(０.０１４mL、０.１１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３３７mmol)およびＨＢＴＵ(３５mg、０.０９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(４１mg、８４％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.46分, m/z = 578 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (m, 1H), 7.55-7.12 (m, 13H), 7.10-6.97 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10-3.85 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.56 (m, 5H), 1.59-1.16 (m, 7H)
【０４１７】
実施例１０６：(Ｒ)−２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル
【化１５１】
2019523266.tif 000164
工程１：２−(６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：２−ブロモベンゾニトリル(７８mg、０.４２８mmol)、６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル)ボロン酸(５０mg、０.２１４mmol)、炭酸ナトリウム(４５.４mg、０.４２８mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、水(０.２mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１２.４mg、１０.７μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１００℃で２０分加熱して、表題化合物(５０mg、８０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.42分, m/z = 291 [M+H]+
【０４１８】
工程２：２−(６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：２−(６−クロロ−４−フェニルピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(５０mg、０.１７２mmol)の酢酸(２mL、３４.９mmol)および水(０.５mL)中の溶液を６４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、表題化合物(４６mg、９８％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS (方法B)：RT = 0.95分, m/z = 273 [M+H]+
【０４１９】
工程３：(Ｒ)−２−(１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル：エポキシド２(４６mg、０.１７７mmol)、２−(６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(４８.３mg、０.１７７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４６mL、０.２７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を８０℃で１６時間加熱した。炭酸セシウム(１１６mg、０.３５５mmol)を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、２０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)、続いて分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(５mg、５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.30分, m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 7.82 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.74 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.36-7.07 (m, 10H), 6.67 (s, 1H), 4.33-3.87 (m, 3H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.12-2.93 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.68-2.46 (m, 1H), 1.77-1.23 (m, 6H), 1.06-0.89 (m, 1H)
【０４２０】
実施例１０７：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−メチル−６−オキソ−Ｎ,４−ジフェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
2019523266.tif 000165
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、ＨＢＴＵ(３５.２mg、０.０９３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０５９mL、０.３３７mmol)およびＮ−メチルアニリン(０.０１２mL、０.１１０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順５により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、４０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１０mg、２１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.36分, m/z = 564 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, この化合物は配座異性体混合物として出現): δ 7.92 (d, 1H), 7.60-7.94 (m, 13H), 6.55-6.33 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.12-3.85 (m, 3H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.53-1.11 (m, 7H)
【０４２１】
実施例１０８：３−(１−(１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)エチル)−６−フェニルピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１５３】
2019523266.tif 000166
アミン２(４０mg、０.１２mmol)、酸１(３０.４mg、０.１８mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０８３mL、０.４８mmol)およびＨＢＴＵ(６８mg、０.１８mmol)のＤＣＭ(２.３mL)溶液を使用して、基本手順５により製造した。反応混合物を３.５時間撹拌し、水(２.２mL)を加えた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage  １１ｇ  KP-NHカラム、２０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２２.０mg、４１％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.43分, m/z = 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.29-4.04 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 1H), 3.37-3.12 (m, 1H), 2.97-2.71 (m, 2H), 1.79-1.29 (m, 11H), 1.28-1.01 (br m, 7H), 1.00-0.89 (m, 3H), 0.88-0.72 (m, 2H)
【０４２２】
実施例１０９：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１５４】
2019523266.tif 000167
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２０mg、０.０３９mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１２.３mg、０.０５９mmol)、炭酸ナトリウム(８.３mg、０.０７８mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)、水(０.２００mL)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２.３mg、１.９５μmol)を使用して、基本手順４により製造した。混合物をマイクロ波中、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(４mg、２０％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.09分, m/z = 511 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 7.63 (s, 0.4H, 配座異性体A), 7.57 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.34-7.04 (m, 11H), 6.93 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.19-3.75 (m, 3H), 3.70-3.52 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.54-2.36 (m, 1H), 1.62-0.80 (m, 7H)
【０４２３】
実施例１１０：(Ｒ)−３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ペント−４−エノイル)−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１５５】
2019523266.tif 000168
アミン１(４０mg、０.１２mmol)、酸２(３９mg、０.２０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０９２mL、０.５２５mmol)およびＨＢＴＵ(７５mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(２.５mL)を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(１５.１mg、２７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.46分, m/z = 482 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.81-5.66 (m, 1H), 5.10-4.94 (m, 2H), 4.47 (t. br, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.88-3.75 (m, br, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, br, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.77-1.47 (m, br, 8H), 1.35-1.05 (br m, 6H), 0.96-0.78 (br m, 3H)
【０４２４】
実施例１１１：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−メチル−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１５６】
2019523266.tif 000169
(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２５mg、０.０４９mmol)、トリメチルボロキシン(０.０１４mL、０.０９８mmol)および炭酸カリウム(２０.４mg、０.１４７mmol)を１,４−ジオキサン(０.５mL)に懸濁し、混合物を脱気した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(２.０mg、２.４５μmol)を加え、混合物を密封し、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。溶液をＤＣＭ(×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１３.８mg、６３％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.23分, m/z = 445 [M+H]+
【０４２５】
実施例１１２：(Ｒ)−６−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１５７】
2019523266.tif 000170
(Ｒ)−６−クロロ−３−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２０mg、０.０５１mmol)、１,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１７.１mg、０.０７７mmol)、炭酸ナトリウム(１０.９mg、０.１０３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３.０mg、２.５６μmol)の１,４−ジオキサン(５００μL)および水(２００μL)中の溶液を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波中、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(１１.４mg、４９％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.93分, m/z = 450 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, この化合物は2:3比のA:Bの2つの配座異性体として出現): δ 8.34 (s, 0.4H, 配座異性体A), 8.30 (s, 0.6H, 配座異性体B), 7.40-7.16 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.30-3.82 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.71-1.28 (m, 6H), 0.97-0.83 (m, 1H)
【０４２６】
実施例１１３：３−(((１Ｒ,５Ｓ)−３−(３−シクロヘキシルプロパノイル)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１５８】
2019523266.tif 000171
６−(２−フルオロフェニル)−３−(((１Ｒ,５Ｓ)−８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(０.０３０ｇ、０.０８２mmol)、３−シクロヘキシルプロパン酸(０.０１９ｇ、０.１２３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３２８mmol)およびＨＢＴＵ(０.０４７ｇ、０.１２３mmol)のＤＣＭ(０.８mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(２１mg、５５％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.53分, m/z = 468 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.40 (br dd, 1H), 3.27 (d, 1H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 5H), 0.95-0.84 (m, 2H)
【０４２７】
実施例１１４：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１５９】
2019523266.tif 000172
反応チューブに(Ｒ)−５−ブロモ−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(２５mg、４９.１μmol)、シアン化亜鉛(１１.５mg、９８.１μmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を仕込み、Ｎ２を、混合物を通してバブリングして５分脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６.８mg、５.８９μmol)を加え、反応物を９５℃で２０時間加熱した。さらにシアン化亜鉛(１１.５mg、９８.１μmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(６.８mg、５.８９μmol)を加え、反応混合物を９５℃でさらに３日加熱した。さらにＰｄ(ＰＰｈ３)４(６.８mg、５.８９μmol)を混合物に加え、反応物を９５℃で５時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮＨ４ＯＨ(水性)(２０mL)を加えて反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ４ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いでGraceResolvシリカ４ｇカートリッジ、０〜５０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６.３mg、２８％)を灰白色固体として得た。LCMS (方法B)：RT = 1.19分, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.39-8.25 (m, 1H), 7.73-7.39 (m, 5H), 7.39-7.14 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 4.28-4.03 (m, 2H), 4.03-3.86 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 1H), 2.65-2.46 (m, 1H), 1.68-1.24 (m, 6H), 0.98-0.82 (m, 1H)
【０４２８】
実施例１１５：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６０】
2019523266.tif 000173
(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、０.０８４mmol)、２−ヒドロキシエチルアミン(６.７mg、０.１１０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３３７mmol)およびＨＢＴＵ(３５mg、０.０９３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順５により製造して、表題化合物(１４mg、３２％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 0.96分, m/z = 518 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.10-3.84 (m, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 4H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.59-1.11 (m, 7H)
【０４２９】
実施例１１６：１−((４−ヒドロキシ−１−((Ｒ)−３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−メチルピロリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１６１】
2019523266.tif 000174
中間体１(１５mg、０.０２６mmol)および(Ｓ)−２−メチルピロリジン(２.６４mg、０.０３１mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を、BioShake IQを使用してＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ(０.３mL)および水(０.５mL)で希釈した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮して、表題化合物(１１mg、７８％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.33分, m/z = 542 [M+H]+
【０４３０】
実施例１１７：(Ｒ)−１−((４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１６２】
2019523266.tif 000175
中間体１(１５mg、０.０２６mmol)およびピペリジン−４−イルメタノール(３.６mg、０.０３１mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を、BioShake IQを使用してＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ(０.３mL)および水(０.５mL)で希釈した。有機層を乾燥させ(Biotage相分離器)、濃縮して、表題化合物(１０mg、６８％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.05分, m/z = 572 [M+H]+
【０４３１】
実施例１１８：３−((１−(２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１６３】
2019523266.tif 000176
２−(シクロヘキシルメチル)ブタン酸(８.３mg、０.０４３mmol)、ＨＡＴＵ(２０.６mg、０.０５４mmol)、ＤＩＰＥＡ(１５μL、０.０８７mmol)および６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(１２mg、０.０３６mmol)のＤＭＦ(０.６mL)溶液を使用して、基本手順１２により製造して、表題化合物(６mg、３３％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 2.01分, m/z = 498 [M+H]+
【０４３２】
実施例１１９：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１６４】
2019523266.tif 000177
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(６５.２mg、０.３４３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−カルボキシレート(エポキシド６)(１１０mg、０.４１１mmol)および炭酸セシウム(１４５mg、０.４４６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を９０℃で１６時間使用して、基本手順１により製造した。残留物を１：１  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンでスラリー化することにより精製して、表題化合物(９０mg、５７％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.47分, m/z = 402 [M-ブテン+H]+
【０４３３】
工程２：６−(２−フルオロフェニル)−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(９０mg、０.２０mmol)および塩化水素(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、０.６９mL、２.７５mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順９により製造して、表題化合物(７５mg、９７％)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３４】
工程３：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：６−(２−フルオロフェニル)−３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(２５mg、０.０６３mmol)、酸１(１７mg、０.０９５mmol)、ＨＢＴＵ(０.０３６ｇ、０.０９５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０３３mL、０.１９mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順５により製造した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv  ４ｇ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２２mg、６８％)を得た。LCMS (方法B)：RT = 1.62分, m/z = 510 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.56 (q, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 3.57-3.21 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 1H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.78-1.02 (m, 20H), 1.00-0.91 (m, 3H), 0.90-0.76 (m, 2H)
【０４３５】
実施例１２０：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６５】
2019523266.tif 000178
酸４(２０mg、３９.３μmol)、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン(８μL、７８.６μmol)、ＨＢＴＵ(２２.４mg、５９.０μmol)およびＤＩＰＥＡ(１０μL、５９.０μmol)のＤＣＭ(０.７mL)溶液を使用し、３日間ＲＴに維持する、基本手順５により製造して、表題化合物(９.０mg、４０％)を白色固体として得た。LCMS (方法B)：RT = 1.54分, m/z = 564 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.32 (m, 6H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 0.25H), 4.84-4.44 (m, 2.75H), 4.08-3.17 (m, 4H), 3.04-2.77 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1.5H), 2.27 (br d, 1.5H), 1.86-1.60 (m, 6H), 1.54-1.30 (m, 1H), 1.30-0.60 (m, 21.5H), 0.29-0.20 (m, 1.5H)
【０４３６】
実施例１２１：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2019523266.tif 000179
ＤＩＰＥＡ(０.０５２mL、０.２９５mmol)を、撹拌中の酸４(５０.０mg、０.０９８３mmol)、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)(０.０９８mL、０.１９７mmol)およびＨＡＴＵ(４４.９mg、０.１１８mmol)のＤＣＭ(２.０mL)溶液にＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をさらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をKP-NH  １１ｇカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(４２.５mg、８０％)を白色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.52分, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 6.45 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.15-3.35 (m, 2H), 3.26 (見かけ上t, 1H, 重複溶媒ピーク), 3.05-2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H, 重複溶媒ピーク), 1.79-1.40 (m, 7H), 1.30-0.71 (m, 18H)
【０４３７】
実施例１２２：１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2019523266.tif 000180
表題化合物を、エチル１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(アミン７、工程２)のキラル分離から最初に溶出した化合物を使用する以外、実施例１２１と同じ方法で製造し、類似ジアステレオ異性体１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を製造するために酸４への工程に従い、続いて実施例１２１のジアステレオ異性化合物について記載する類似カップリング反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.51分, m/z = 536 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.47-7.20 (m, 5H), 6.45 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.06-3.66 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H, 重複溶媒ピーク), 1.80-1.37 (m, 7H), 1.30-0.75 (m, 18H)
【０４３８】
実施例１２３：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピロリジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１６８】
2019523266.tif 000181
酸４(２０mg、３９.３μmol)、ピロリジン(６.５μL、７８.６μmol)、ＨＢＴＵ(２２.４mg、５９.０μmol)およびＤＩＰＥＡ(１０μL、５９.０μmol)のＤＣＭ(０.７mL)溶液を使用し、３日間、ＲＴに維持する、基本手順５により製造して、表題化合物(５.２mg、２３％)を白色固体として得た。LCMS (方法B)：RT = 1.46分, m/z = 562 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.39 (m, 6H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.99-4.90 (m, 0.5H), 4.73 (br d, 0.5H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.51 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.78 (br d, 1H), 3.62 (br d, 0.5H), 3.50-3.26 (m, 3H), 3.23 (br d, 0.5H), 3.03-2.65 (m, 3H), 1.85-1.60 (m, 仮の8H, 溶媒重複), 1.51-1.34 (m, 3H), 1.30-1.00 (m, 16H), 0.93-0.78 (m, 2H)
【０４３９】
実施例１２４：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１６９】
2019523266.tif 000182
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：ＤＩＰＥＡ(０.２６mL、１.４７mmol)を、撹拌中の酸３(２５０mg、０.４９２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(９１.５mg、０.４９２mmol)およびＨＡＴＵ(２２４mg、０.５８９mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液にＲＴで加えた。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液およびさらにＤＣＭを加え、得られた２相混合物を分離し、ＤＣＭ(×２)を使用して抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン；０〜１０％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、粗製表題化合物(４５１mg、＞１００％)を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A)：RT = 1.78分, m/z = 677 [M+H]+
【０４４０】
工程２：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ＴＦＡ(２.０mL、２６.０mmol)を撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル４−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(想定３３３mg、０.４９２mmol)のＤＣＭ(２.０mL)溶液にＲＴで加えた。１時間後、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を予め平衡化したＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液を使用して溶出した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１８０mg、白色固体)を得た。ジアステレオ異性体混合物を、定組成溶媒条件でChiralpak AS-H(２０mm×２５０mm、５μm)カラムを使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィーで分離した：２５：７５  ＭｅＯＨ／ＣＯ２(０.１％ｖ／ｖ  ＮＨ３)。最初に溶出したサンプルを凍結乾燥させて、表題化合物(５４.８mg、１９％)を白色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.03分, m/z = 577 [M+H]+. キラル純度 (方法C)：RT = 2.29分, 99.8%ee. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (br s, 1H), 7.51-7.34 (m, 5H), 6.49-6.40 (m, 1H), 5.06-4.74 (m, 1H), 4.54-4.28 (m, 1H), 4.17-3.35 (m, 3H), 3.31-2.23 (m, 10H, 重複溶媒ピーク), 1.95-1.39 (m, 8H), 1.31-0.71 (m, 18H)
【０４４１】
実施例１２５：１−(((Ｒ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１７０】
2019523266.tif 000183
表題化合物を、実施例１２４、工程２に記載した１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンのキラルクロマトグラフィーから二番目に溶出する化合物として単離した。物質を凍結乾燥させて、表題化合物(５４.１mg、１９％)を白色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.00分, m/z = 577 [M+H]+. キラル純度 (方法C)：RT = 2.87分, 99.6%ee. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (br s, 1H), 7.51-7.34 (m, 5H), 6.49-6.39 (m, 1H), 5.07-4.73 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.08-3.35 (m, 3H), 3.31-2.20 (m, 10H, 重複溶媒ピーク), 2.04-1.37 (m, 8H), 1.33-0.61 (m, 18H)
【０４４２】
実施例１２６：３−((１−(２−(シクロヘキシルオキシ)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１７１】
2019523266.tif 000184
アミン５(２５mg、７５.４μmol)、２−(シクロヘキシルオキシ)プロパン酸(１４.３mg、８３.０μmol)、ＨＡＴＵ(３４.４mg、９０.５μmol)およびＤＩＰＥＡ(４０μL、０.２２６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２３mg、６２％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.53分, m/z = 486 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.59-4.34 (m, 2H), 4.14-3.86 (m, 1H), 3.78-3.57 (m, 2H), 3.41-2.74 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 1.90-1.41 (m, 6H), 1.36-0.90 (m, 15H)
【０４４３】
実施例１２７：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７２】
2019523266.tif 000185
工程１：１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：炭酸セシウム(１８３mg、０.５６mmol)を、撹拌中のメチル６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(６８.７mg、０.４５mmol)(市販)およびｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−カルボキシレート(エポキシド６)(１００mg、０.３７mmol)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、ＲＴで窒素下加えた。温度を８０℃に上げた。５０時間後、反応が不完全であったため、温度を１００℃に上げた。さらに２４時間後、反応混合物を１：１塩水／水およびジエチルエーテルで希釈し、得られた２相混合物を分離した。水層を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)溶液で酸性化し、白色析出物を溶液から析出させた。ＥｔＯＡｃを加え、混合物を振盪し、静置させた。得られた２相混合物を分離し、さらにＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液で洗浄した。水相をｐＨ１〜２まで注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物(９０.８mg、６０％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.26分, m/z = 407 [M+H]+
【０４４４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ＤＩＰＥＡ(０.１２mL、０.６７mmol)を、撹拌中の１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(９０.８mg、０.２２mmol)、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液(０.１７mL、０.３４mmol)およびＨＡＴＵ(８４.９mg、０.２２mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。１８時間後、反応混合物をさらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を２４ｇ  Graceカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(７６.９mg、７９％)を白色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.22分, m/z = 434 [M+H]+
【０４４５】
工程３：１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＴＦＡ(０.５mL、６.４９mmol)を、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(７６.９mg、０.１８mmol)のＤＣＭ(２.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。３０分後、反応混合物を予め平衡化したＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液を使用して溶出した。溶出した溶液を減圧下濃縮して、粗製表題化合物(６２.５mg、＞１００％)、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A)：RT = 0.40分, m/z = 334 [M+H]+
【０４４６】
工程４：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＤＩＰＥＡ(０.０２１mL、０.１２mmol)を、撹拌中の１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２０.０mg、０.０６０mmol)、酸１(１０.２mg、０.０６０mmol)およびＨＡＴＵ(２７.４mg、０.０７２mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで窒素下、加えた。２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液で希釈し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(２５.７mg、８８％)を白色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.46分, m/z = 486 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.98-7.93 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.74-4.52 (m 1H), 3.90-2.78 (m, 11H, 重複溶媒ピーク), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.77-0.75 (m, 26H)
【０４４７】
実施例１２８：１−((１−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７３】
2019523266.tif 000186
アミン６(２０mg、４７.６μmol)、酸５(９.６mg、５７.２μmol)、ＨＡＴＵ(２２mg、５７.２μmol)、ＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１９１mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１５.２mg、６２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.41分, m/z = 508 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.57-7.27 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 0.6H), 3.86-3.63 (m, 2.4H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.84-1.47 (m, 6H), 1.39-1.10 (m, 3H), 1.06-0.87 (m, 8H)
【０４４８】
実施例１２９：１−((１−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2019523266.tif 000187
アミン６(２０mg、４７.６μmol)、酸６(８.４mg、５７.２μmol)、ＨＡＴＵ(２２mg、５７.２μmol)、ＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１９１mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１５.１mg、６３％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A)：RT = 1.38分, m/z = 494 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.79 (m, 1H), 7.54-7.29 (m, 5H), 6.48-6.43 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 0.6H), 3.85-3.65 (m, 2.4H), 3.39-3.22 (m, 1H (シグナルはHDOと重複)), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.77-1.54 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.24-0.93 (m, 10H), 0.68-0.57 (m, 1H), 0.42-0.29 (m, 2H), 0.08--0.06 (m, 2H)
【０４４９】
実施例１３０：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[４,５’−ビピリミジン]−６(１Ｈ)−オン
【化１７５】
2019523266.tif 000188
中間体３(３０mg、７０.８μmol)、ピリミジン−５−イルボロン酸(１３.２mg、０.１０６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４.０９mg、３.５０μmol)、炭酸ナトリウム(１５.０mg、０.１４２mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(２１mg、６２％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.40分, m/z = 468 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.35-3.13 (m, 1H (シグナルはHDOと重複)), 3.03-2.76 (m, 2H), 1.76-1.36 (m, 7H), 1.27-0.73 (m, 17H)
【０４５０】
実施例１３１：３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１７６】
2019523266.tif 000189
中間体３(３０mg、７０.８μmol)、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２２.１mg、０.１０６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４.０９mg、３.５０μmol)、炭酸ナトリウム(１５.０mg、０.１４２mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(１０mg、３３％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.52分, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.89-4.84 (bs, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 1H (シグナルはHDOと重複)), 3.02-2.76 (m, 2H), 1.75-1.39 (m, 7H), 1.28-0.75 (m, 18H)
【０４５１】
実施例１３２：３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１７７】
2019523266.tif 000190
中間体３(３０mg、７０.８μmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２０.６mg、０.１０６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４.０９mg、３.５０μmol)、炭酸ナトリウム(１５.０mg、０.１４２mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１５分加熱して、表題化合物(１９mg、５８％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.32分, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 8.45-7.94 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 4.91-4.84 (bs, 1H), 4.46-4.31 (m, 1H), 3.79-3.58 (m, 2H), 3.30-3.14 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.02-2.76 (m, 2H), 1.76-1.38 (m, 7H), 1.25-0.74 (m, 17H)
【０４５２】
実施例１３３：３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１７８】
2019523266.tif 000191
中間体３(３０mg、７０.８μmol)、(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ボロン酸(１１.９mg、０.１０６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４.０９mg、３.５０μmol)、炭酸ナトリウム(１５.０mg、０.１４２mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１５分加熱して、表題化合物(８mg、２４％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.36分, m/z = 456 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.70-13.13 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93-7.53 (bs, 1H), 6.98-6.74 (bs, 2H), 4.91-4.85 (bs, 1H), 4.53-4.33 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 2H), 3.34-3.13 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.03-2.75 (m, 2H), 1.75-1.38 (m, 7H), 1.28-0.73 (m, 17H)
【０４５３】
実施例１３４：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１７９】
2019523266.tif 000192
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(３０mg、０.３１２mmol)、エポキシド６(１００mg、０.３７５mmol)および炭酸セシウム(５２.６mg、０.４６８mmol)のＤＭＦ(１.８mL)を使用して、基本手順１により製造し、８０℃で２４時間加熱して、表題化合物(３７mg、３２％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.22分, m/z = 308 [M-ブテン+H]+
【０４５４】
工程２：３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル１０−ヒドロキシ−１０−((６−オキソピリミジン−１(６Ｈ)−イル)メチル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３５mg、９６.３μmol)、ＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用して、基本手順７により製造し、ＲＴで１０分撹拌して、表題化合物(２５mg、９８％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 0.32分, m/z = 264 [M+H]+
【０４５５】
工程３：３−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：３−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン(２５mg、９４.９μmol)、酸１(１７.８mg、０.１０５mmol)、ＨＡＴＵ(４３.３mg、０.１１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(５０μL、０.２８５mmol)のＤＣＭ(１.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２４mg、６０％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.47分, m/z = 416 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.43-6.37 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 3.72-3.07 (m, 5H (シグナルはHDOと重複)), 2.95-2.78 (m, 1H), 2.01-1.80 (m, 1H), 1.79-0.75 (m, 25H)
【０４５６】
実施例１３５：３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(チオフェン−３−イル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８０】
2019523266.tif 000193
中間体３(３０mg、７０.８μmol)、チオフェン−３−イルボロン酸(１３.６mg、０.１０６mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４.０９mg、３.５０μmol)、炭酸ナトリウム(１５.０mg、０.１４２mmol)、１,４−ジオキサン(０.５mL)および水(０.２mL)を使用して、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(１９mg、５６％)を得た。LCMS (方法A)：RT = 1.74分, m/z = 472 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.68-7.64 m, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.90-4.85 (bs, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 3.84-3.58 (m, 2H), 3.33-3.14 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.03-2.74 (m, 2H), 1.75-1.37 (m, 7H), 1.27-0.68 (m, 17H)
【０４５７】
実施例１３６：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(オキサゾール−２−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化１８１】
2019523266.tif 000194
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−カルバモイル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(アミン６、工程２)(５０mg、０.１１０mmol)および１,１’−カルボニルジイミダゾール(２７mg、０.１６４mmol)懸濁液をＲＴで１５分撹拌し、温度を６０℃に上げた。４５分後、イミダゾリドは観察されず、従って１,１’−カルボニルジイミダゾール(１５１mg、０.９３１mmol)を加え、反応物を６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、水酸化アンモニウム(０.２１３mL、５.４８mmol)を加えた。７０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１５mL)で希釈し、得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(２７.５mg、５５％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.21分, m/z = 456 [M+H]+
【０４５８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((５−(オキサゾール−２−イル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−カルバモイル−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(２７.５mg、６０.４μmol)のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(０.５mL、３.３２mmol)懸濁液を、マイクロ波照射下、１００℃で１５分、次いで１２０℃で１時間加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２mg、４１％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.48分, m/z = 480 [M+H]+
【０４５９】
工程３：１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(オキサゾール−２−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−４−((５−(オキサゾール−２−イル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１２mg、２５.０μmol)の溶液を、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)中、５分撹拌し、反応混合物をBiotage SCX-2  ２ｇカートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、それで洗浄し、１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(７.５mg、７８％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.62分, m/z = 380 [M+H]+
【０４６０】
工程４：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(オキサゾール−２−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(オキサゾール−２−イル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン(７.５mg、１９.８μmol)、酸１(４mg、２３.７μmol)、ＨＡＴＵ(９mg、２３.７μmol)、ＤＩＰＥＡ(１４μL、７９.１μmol)およびＤＣＭ(０.４mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(９.５mg、８６％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.68, 1.69分 (2ジアステレオ異性体), m/z = 532 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46-7.27 (m, 3H), 7.28-7.02 (m, 3H), 6.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 38.6, 11.7 Hz, 0.6H), 3.83-3.59 (m, 2.4H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.03-2.79 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 7H), 1.36-0.61 (m, 17H)
【０４６１】
実施例１３７：３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８２】
2019523266.tif 000195
中間体３(４５mg、０.１０６mmol)、(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(２４.２mg、０.１６０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.１３mg、５.３０μmol)、炭酸ナトリウム(２２.５mg、０.２１２mmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.３mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２８mg、５３％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.46分, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.66-7.41 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 4.93-4.84 (bs, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 1H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.35-3.16 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.05-2.79 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 7H), 1.30-0.74 (m, 17H)
【０４６２】
実施例１３８：３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８３】
2019523266.tif 000196
中間体３(４５mg、０.１０６mmol)、(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(２４.２mg、０.１６０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.１３mg、５.３０μmol)、炭酸ナトリウム(２２.５mg、０.２１２mmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.３mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(３０mg、５６％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.41分, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.61-4.51 (m, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.04-2.76 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 7H), 1.26-0.73 (m, 17H)
【０４６３】
実施例１３９：３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８４】
2019523266.tif 000197
中間体３(４０mg、９４.３μmol)、(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(２１.５mg、０.１４２mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５.４５mg、４.７０μmol)、炭酸ナトリウム(２０.０mg、０.１８９mmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.３mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(３１mg、６６％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.39分, m/z = 496 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 4.91-4.83 (bs, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.49-4.34 (m, 1H), 3.80-3.59 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.03-2.76 (m, 2H), 1.76-1.39 (m, 7H), 1.28-0.73 (m, 17H)
【０４６４】
実施例１４０：６−(４−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８５】
2019523266.tif 000198
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)ベンジル)カルバメート：中間体３(５０mg、０.１１８mmol)、(４−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(４４.４mg、０.１７７mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.８１mg、５.９μmol)、炭酸ナトリウム(２５.０mg、０.２３６mmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.３mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(５２mg、７４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.75分, m/z = 595 [M+H]+
【０４６５】
工程２：６−(４−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(４−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)ベンジル)カルバメート(５０mg、８４.１μmol)のＤＣＭ(１mL)およびＨＣｌ(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、０.５mL、２.００mmol)中の溶液を、３０分、ＲＴで撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３(水性)で反応停止させ、水相を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１７mg、４０％)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.91分, m/z = 495 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 4.92-4.82 (bs, 1H), 4.49-4.34 (m, 1H), 3.83-3.57 (m, 4H), 3.33-3.14 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.03-2.76 (m, 2H), 2.46-2.16 (bs, 2H (シグナルはDMSOと重複)), 1.76-1.40 (m, 7H), 1.26-0.72 (m, 17H)
【０４６６】
実施例１４１：６−(２−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８６】
2019523266.tif 000199
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)ベンジル)カルバメート：中間体３(５０mg、０.１１８mmol)、(２−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(４４.４mg、０.１７７mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.８１mg、５.９μmol)、炭酸ナトリウム(２５.０mg、０.２３６mmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.３mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱する、基本手順４により製造した。反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱して、表題化合物(５３mg、７５％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.79分, m/z = 595 [M+H]+
【０４６７】
工程２：６−(２−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)ベンジル)カルバメート(５０mg、８４.１μmol)のＤＣＭ(１mL)およびＨＣｌ(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、０.５mL、２.００mmol)溶液を、１６時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で反応停止させ、水相を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２６mg、６２％)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.93分, m/z = 495 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 6.63-6.56 (bs, 1H), 4.94-4.86 (bs, 1H), 4.50-4.28 (m, 1H), 3.83-3.60 (m, 4H), 3.35-3.17 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.05-2.79 (m, 2H), 2.02-1.76 (bs, 2H), 1.75-1.40 (m, 7H), 1.29-0.74 (m, 17H)
【０４６８】
実施例１４２：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(２,４,４−トリメチルペンタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８７】
2019523266.tif 000200
アミン５(２５mg、７５.４μmol)、２,４,４−トリメチルペンタン酸(１２.０mg、８３.０μmol)、ＨＡＴＵ(３４.４mg、９０.８μmol)およびＤＩＰＥＡ(４０μL、０.２２６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１３mg、３７％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.55分, m/z = 458 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 3.91-3.64 (m, 2H), 3.41-3.18 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.06-1.80 (m, 1H), 1.76-1.49 (m, 1H), 1.30-0.68 (m, 20H)
【０４６９】
実施例１４３：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１８８】
2019523266.tif 000201
アミン５(２５mg、７５.４μmol)、４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン酸(１３.０mg、８３.０μmol)、ＨＡＴＵ(３４.４mg、９０.８μmol)およびＤＩＰＥＡ(４０μL、０.２２６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１７mg、４７％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.33分, m/z = 470 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.50-4.31 (m, 1H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.37-3.06 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.00-2.56 (m, 2H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 2.32-2.14 (m, 1H), 1.76-1.41 (m, 1H), 1.30-0.79 (m, 11H)
【０４７０】
実施例１４４：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１８９】
2019523266.tif 000202
工程１：１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−１０−アザジスピロ[２.０.４４.４３]ドデカン−１０−カルボキシレート(１.６８ｇ、５.０３mmol)、エチル４−クロロ−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボキシレート(１.０１ｇ、５.０３mmol)および炭酸セシウム(２.４６ｇ、７.５４mmol)のＤＭＦ(２０mL)懸濁液を、１００℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を１：１塩水／水およびＥｔＯＡｃに分配した。得られた２相混合物を分離した。水層を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を使用して約ｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)を使用して抽出し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去して、表題化合物(６６４mg、３０％)を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 1.28分, m/z = 441 [M+H]+
【０４７１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ＤＩＰＥＡ(０.７９mL、４.５１mmol)を、撹拌中の１−((７−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−クロロ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(６６４mg、１.５０mmol)、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液(１.１３mL、２.２６mmol)およびＨＡＴＵ(５７２mg、１.５０mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加え、得られた２相混合物を分離し、抽出し(ＤＣＭ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(４２３mg、６０％)を淡黄色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.25分, m/z = 468 [M+H]+. さらに、副生成物ｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−(ジメチルアミノ)−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(４３.２mg、６％)を黄色油状物として単離した。LCMS (方法A): RT = 1.12分, m/z = 477 [M+H]+
【０４７２】
工程３：４−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.５mL、１４.４mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０.０mg、０.０６４１mmol)に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下除去して、粗製表題化合物(２８.０mg、＞１００％)を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.29分, m/z = 402 [M-H]-
【０４７３】
工程４：４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＤＩＰＥＡ(０.０２２mL、０.１２８mmol)を、撹拌中の４−クロロ−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩(２５.９mg、０.０６４１mmol)、酸１(１０.９mg、０.０６４mmol)およびＨＡＴＵ(２９.２mg、０.０７６９mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。１時間後、反応混合物を直接カラムに負荷し、フラッシュクロマトグラフィー(０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、生成物を得た。これは１Ｈ  ＮＭＲ分析で不純物を含むことが示された。該生成物をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加えた。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ(相分離器)、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(１２.７mg、３６％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.48分, m/z = 520 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 6.68-6.55 (m, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.68-4.47 (m, 1H), 3.89-3.33 (m, 3H), 3.28-3.05 (m, 1H, 溶媒重複), 3.02-2.75 (m, 7H), 1.98-1.79 (m, 1H), 1.74-0.70 (m, 26H)
【０４７４】
実施例１４５：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ジメチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９０】
2019523266.tif 000203
工程１：４−(ジメチルアミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＴＦＡ(１.０mL)を、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−(ジメチルアミノ)−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(実施例１４４、工程２副生成物)(３８.３mg、０.０８０４mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。３０分後、反応混合物を予め平衡化した２ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出した。溶媒を減圧下除去して、題化合物(２０.５mg、６８％)を淡黄色固体として得た、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.23分, m/z = 377 [M+H]+
【０４７５】
工程２：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(ジメチルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＤＩＰＥＡ(０.０１９mL、０.１０９mmol)を、撹拌中の４−(ジメチルアミノ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２０.５mg、０.０５４５mmol)、酸１(９.３mg、０.０５４５mmol)およびＨＡＴＵ(２４.８mg、０.０６５３mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで窒素下、加えた。２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液で希釈し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(１０.６mg、３６％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.34分, m/z = 529 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (s, 1H), 5.63-5.09 (m, 2H), 4.47-4.06 (m, 1H), 3.98-3.55 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.27-3.04 (m, 1H, 溶媒重複), 3.02-2.70 (m, 13H), 1.96-1.77 (m, 1H), 1.75-0.66 (m, 26H)
【０４７６】
実施例１４６：１−((１−((Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９１】
2019523266.tif 000204
アミン６(６５mg、０.１５５mmol)、酸７(４３mg、０.１５５mmol)、ＨＡＴＵ(６５mg、０.１７０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１０８mL、０.６１９mmol)およびＤＣＭ(３mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(５７mg、５６％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.73, 1.76分 (2ジアステレオ異性体), m/z = 642 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.69 (m, 1H), 7.61-7.08 (m, 10H), 6.51-6.39 (m, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.53-4.30 (m, 3H), 4.20-3.99 (m, 1H), 3.93-3.63 (m, 3H), 3.59-3.38 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.06-2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.77-1.48 (m, 6H), 1.49-1.33 (m, 1H), 1.23-1.06 (m, 7H), 1.00-0.74 (m, 7H)
【０４７７】
実施例１４７：１−((１０−ヒドロキシ−７−イソブチリル−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９２】
2019523266.tif 000205
アミン８(２５mg、６１.０μmol)、イソ酪酸(６.４５mg、７３.３μmol)、ＨＡＴＵ(３０.２mg、７９.４μmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２０mg、６８％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.06分, m/z = 480 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 6.48-6.40 (m, 1H), 4.97 (s, 0.3H), 4.91 (s, 0.7H), 4.67-4.55 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 2H), 3.51-3.18 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 1.99-1.83 (m, 1H), 1.76-0.88 (m, 15H)
【０４７８】
実施例１４８：１−((１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９３】
2019523266.tif 000206
アミン８(２５mg、６１.０μmol)、(Ｒ)−２−メチルブタン酸(７.４８mg、７３.３μmol)、ＨＡＴＵ(３０.２mg、７９.４μmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２４mg、７９％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.16分, m/z = 494 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4.97 (s, 0.3H), 4.91 (s, 0.7H), 4.69-4.55 (m, 1H), 3.87-3.61 (m, 2H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.78-1.06 (m, 12H), 1.02-0.89 (m, 3H), 0.87-0.70 (m, 3H)
【０４７９】
実施例１４９：１−((７−((Ｒ)−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９４】
2019523266.tif 000207
アミン８(２５mg、６１.０μmol)、酸６(９.３９mg、７３.３μmol)、ＨＡＴＵ(３０.２mg、７９.４μmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２５mg、７８％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.28分, m/z = 520 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.81 (m, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4.97 (s, 0.35H), 4.91 (s, 0.65H), 4.70-4.55 (m, 1H), 3.90-3.62 (m, 2H), 3.53-3.19 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.79-0.89 (m, 14H), 0.68-0.56 (m, 1H), 0.43-0.28 (m, 2H), 0.08--0.70 (m, 2H)
【０４８０】
実施例１５０：６−(２−フルオロフェニル)−３−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(２−メチル−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化１９５】
2019523266.tif 000208
ＤＩＰＥＡ(０.０３２mL、０.１８１mmol)を、撹拌中のアミン５(３０.０mg、０.０９１mmol)、２−メチル−３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)プロパン酸(１４.０mg、０.０９１mmol)およびＨＡＴＵ(４１.３mg、０.１０９mmol)のＤＣＭ(１.０mL)懸濁液にＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加えた。得られた２相混合物を分離し、抽出し(ＤＣＭ×２)、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をKP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；０〜１０％、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１６.７mg、３９％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.08分, m/z = 468 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47-8.33 (m, 1H), 8.07-7.92 (m, 1H), 7.67-7.48 (m, 2H), 7.46-7.22 (m, 3H), 6.84-6.70 (m, 1H), 6.24-6.06 (m, 1H), 4.92-4.75 (m, 1H), 4.46-4.18 (m, 2H), 4.12-3.93 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 1H), 3.26-3.00 (m, 1H, 溶媒重複), 2.92-2.75 (m, 1H), 1.72-1.39 (m, 1H), 1.30-0.60 (m, 11H)
【０４８１】
実施例１５１：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９６】
2019523266.tif 000209
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(２.６mg、０.００３２mmol)を、１０mL  バイアル中の予め脱気したｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(実施例１４４、工程２)(３０.０mg、０.０６４１mmol)、(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(１４.６mg、０.０９６２mmol)および炭酸ナトリウム(１３.６mg、０.１２８mmol)の１,４−ジオキサン(０.７５mL)／水(０.２５mL)溶液に加えた。容器を密封し、マイクロ波照射(ＣＥＭ)下、１２０℃で撹拌しながら３０分加熱した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、分離し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１６.２mg、４７％)を無色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.23分, m/z = 540 [M+H]+
【０４８２】
工程２：１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−イウムクロライド：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.５mL、１４.４mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１６.２mg、０.０３０mmol)に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下除去して、粗製表題化合物(１７.３mg、＞１００％)を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.36分, m/z = 440 [M+H]+
【０４８３】
工程３：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＤＩＰＥＡ(０.０１２mL、０.０６６８mmol)を、撹拌中の１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(２−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−イウムクロライド(想定１５.９mg、０.０３３４mmol)、酸１(５.７mg、０.０３３４mmol)およびＨＡＴＵ(１５.２mg、０.０４０１mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加えた。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(８.７mg、４３％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.45分, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.36-6.25 (m, 1H), 5.14 (t, 1H), 5.03-4.85 (m, 1H), 4.73-4.52 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.94-3.37 (m, 3H), 3.24-3.12 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.96-2.58 (m, 7H), 2.02-1.82 (m, 1H), 1.79-0.70 (m, 26H)
【０４８４】
実施例１５２および実施例１５３：１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９７】
2019523266.tif 000210
アミン６(１２８mg、０.３３３mmol)、酸８(６２mg、０.３３３mmol)、ＨＡＴＵ(１２９mg、０.３６６mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２３３mL、１.３３mmol)およびＤＣＭ(６.７mL)を使用して、基本手順３により製造して、ジアステレオマー混合物を、塩基性条件下、分取ＨＰＬＣで精製して、二番目に溶出した化合物１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(２６mg、１４％)および最初に溶出した化合物１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(３９mg、２１％)を、凍結乾燥後、両方とも無色固体として得た。１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：LCMS (方法A): RT = 1.22分, m/z = 552 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.78 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 5H), 6.49-6.40 (m, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.64-4.45 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 0.5H), 4.20-4.13 (m, 0.5H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.06-2.96 (m, 1.5H), 2.85-2.78 (m, 0.5H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.78-1.46 (m, 6H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.27-1.06 (m, 6H), 1.05-0.91 (m, 6H), 0.88-0.75 (m, 2H). １−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：LCMS (方法A：RT = 1.20分, m/z = 552 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83-7.77 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.48-6.41 (m, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 4.58-4.43 (m, 2H), 4.03-3.94 (m, 0.4H), 3.88-3.67 (m, 2.6H), 3.54-3.39 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.11-2.88 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.76-1.49 (m, 6H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.27-1.06 (m, 6H), 1.05-0.91 (m, 6H), 0.90-0.76 (m, 2H)
【０４８５】
実施例１５４：１’−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４’−(２−フルオロフェニル)−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン
【化１９８】
2019523266.tif 000211
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(２００mg、０.７４６mmol)、エポキシド３(３６０mg、１.４９mmol)および炭酸セシウム(２６７mg、０.８２１mmol)のＤＭＦ(２.５mL)溶液を９０℃で１６時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)(１５mL)で希釈し、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ４０ｇカートリッジ、０〜７０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１７４mg、４５％)を淡黄色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.66分, m/z = 509, 511 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.80-3.62 (m, 2H), 3.25-3.25 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.15-1.04 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)
【０４８６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−((５−ブロモ−４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(１６９mg、０.３３２mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１２６mg、０.４９８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(２８mg、３３.２μmol)、ｄｐｐＦ(１８mg、３３.２μmol)および酢酸カリウム(９８mg、０.９９５mmol)の１,４−ジオキサン(３.３mL)懸濁液を、Ｎ２を、混合物を通してバブリングして２０分脱気し、反応物を９０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮａＨＣＯ３(水性)(３０mL)で希釈し、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜７０％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６５mg、３５％)を灰白色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.87分, m/z = 557 [M+H]+
【０４８７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４’−(２−フルオロフェニル)−６’−オキソ−[２,３’−ビピリジン]−１’(６’Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４−(２−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(６５mg、０.１１７mmol)、２−ブロモピリジン(２３μL、０.２３４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４mg、１１.７μmol)、Ｎａ２ＣＯ３(３７mg、０.３５０mmol)、１,４−ジオキサン(１mL)および水(０.２mL)を使用し、１４０℃で２時間、マイクロ波照射下する、基本手順４により製造して、表題化合物(８mg、１３％)を黄色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.36分, m/z = 508 [M+H]+
【０４８８】
工程４：４’−(２−フルオロフェニル)−１’−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−((４’−(２−フルオロフェニル)−６’−オキソ−[２,３’−ビピリジン]−１’(６’Ｈ)−イル)メチル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート(８mg、１５.８μmol)溶液を、ＴＦＡ(０.５mL)およびＤＣＭ(１mL)中、５分撹拌し、反応混合物をＳＣＸ−２  ２ｇカートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、それで洗浄し、１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮して、表題化合物(６mg、９３％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.39分, m/z = 408 [M+H]+
【０４８９】
工程５：１’−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４’−(２−フルオロフェニル)−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン：４’−(２−フルオロフェニル)−１’−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−[２,３’−ビピリジン]−６’(１’Ｈ)−オン(６mg、１４.７μmol)、酸１(２.８mg、１６.２μmol)、ＨＡＴＵ(６mg、１６.２μmol)、ＤＩＰＥＡ(１０μL、５８.９μmol)およびＤＣＭ(０.５mL)を使用して、基本手順３により製造し、塩基性条件下分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(５.５mg、６６％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.59, 1.60分 (2ジアステレオ異性体), m/z = 560 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56-8.46 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.04-5.93 (m, 1H), 5.06-4.90 (m, 1H), 4.42-4.19 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.90-3.64 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 2H), 1.72-0.75 (m, 22H)
【０４９０】
実施例１５５：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１９９】
2019523266.tif 000212
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(２.６mg、０.００３２mmol)を、１０mL  バイアル中、予め脱気したｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０.０mg、０.０６４１mmol)、チオフェン−３−イルボロン酸(１２.３mg、０.０９６２mmol)および炭酸ナトリウム(１３.６mg、０.１２８mmol)の１,４−ジオキサン(０.７５mL)／水(０.２５mL)溶液に加えた。容器を密封し、マイクロ波照射(ＣＥＭ)下、１２０℃で撹拌しながら３０分加熱した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、分離し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１９.０mg、５７％)を無色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.35分, m/z = 516 [M+H]+
【０４９１】
工程２：１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−イウムクロライド：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.６１mL、１７.７mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１９.０mg、０.０３６８mmol)に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下除去して、粗製表題化合物(２０.２mg、＞１００％)を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.48分, m/z = 416 [M+H]+
【０４９２】
工程３：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：
ＤＩＰＥＡ(０.０１２９mL、０.０７３６mmol)を、撹拌中の１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−４−(チオフェン−３−イル)ピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−イウムクロライド(想定１６.６mg、０.０３６８mmol)、酸１(６.３mg、０.０３６８mmol)およびＨＡＴＵ(１６.８mg、０.０３６８mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液およびさらなるＤＣＭに分配し、分離し、抽出し(２×ＤＣＭ)、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(１６.２mg、７７％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.56分, m/z = 568 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.75 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.70-4.49 (m, 1H), 3.92-3.37 (m, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.95-2.78 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.79-0.70 (m, 26H)
【０４９３】
実施例１５６：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２００】
2019523266.tif 000213
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(２.６mg、０.００３２mmol)を、１０mL  バイアル中、予め脱気したｔｅｒｔ−ブチル１０−((４−クロロ−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(３０.０mg、０.０６４１mmol)、(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(１４.６mg、０.９６２mmol)および炭酸ナトリウム(１３.６mg、０.１２８mmol)の１,４−ジオキサン(０.７５mL)／水(０.２５mL)溶液に加えた。容器を密封し、マイクロ波照射(ＣＥＭ)下、１２０℃で撹拌しながら３０分加熱した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、分離し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製した。精製されたフラクションを濃縮して、表題化合物(１６.１mg、４７％)を無色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.17分, m/z = 540 [M+H]+
【０４９４】
工程２：１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−イウムクロライド：４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(０.５mL、１４.３mmol)をｔｅｒｔ−ブチル１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(１６.１mg、０.０２９８mmol)に加え、得られた混合物をＲＴで撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下除去して、粗製表題化合物(１８.１mg、＞１００％)を淡黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMS (方法A): RT = 0.34分, m/z = 440 [M+H]+
【０４９５】
工程３：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＤＩＰＥＡ(０.０１０mL、０.０５９６mmol)を、撹拌中の１０−((５−(ジメチルカルバモイル)−４−(３−(ヒドロキシメチル)フェニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−イウムクロライド(推定１４.２mg、０.０２９８mmol)、酸１(５.１mg、０.０２９８mmol)およびＨＡＴＵ(１３.６mg、０.０３５８mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液およびさらなるＤＣＭに分配し、分離し、抽出し(２×ＤＣＭ)、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(１１.７mg、６５％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.38分, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86-7.81 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.00-4.88 (m, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.93-3.37 (m, 3H), 3.26-3.10 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.02-1.81 (m, 1H), 1.79-0.73 (m, 26H)
【０４９６】
実施例１５７：１−((７−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０１】
2019523266.tif 000214
アミン８(２５mg、６１.０μmol)、３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパン酸(１１.６mg、６７.２μmol)、ＨＡＴＵ(２７.８mg、７３.３μmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、１−((７−(３−シクロヘキシル−２−ヒドロキシプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(８mg、２２％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.39分, m/z = 564 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86-7.81 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.79-4.53 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 2H), 3.47-3.26 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 2.01-0.76 (m, 24H)
【０４９７】
実施例１５８：１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチル−３−(ピペリジン−１−イル)プロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
2019523266.tif 000215
ＤＩＰＥＡ(０.０３８mL、０.２２０mmol)を、撹拌中のアミン８(３０.０mg、０.０７３３mmol)、２−メチル−３−(ピペリジン−１−イル)プロパン酸塩酸塩(１５.２mg、０.０７３３mmol)およびＨＡＴＵ(３３.４mg、０.０８７９mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加えた。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(３７.６mg、９１％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.66分, m/z = 563 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86-7.80 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 3.95-3.38 (m, 4H), 3.28-2.93 (m, 2H, 重複溶媒ピーク), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.29 (br s, 4H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.75-1.07 (m, 15H), 0.98-0.87 (m, 3H)
【０４９８】
実施例１５９：６−(３−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化２０３】
2019523266.tif 000216
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)ベンジル)カルバメート：中間体３(５０mg、０.１１８mmol)、(３−(((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(４４.４mg、０.１７７mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６.８１mg、５.９０μmol)、炭酸ナトリウム(２５.０mg、０.２３６mmol)、１,４−ジオキサン(０.７５mL)および水(０.３mL)を使用し、反応物をマイクロ波照射下、１５０℃で１０分加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(５２mg、７４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.77分, m/z = 595 [M+H]+
【０４９９】
工程２：６−(３−(アミノメチル)フェニル)−３−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(３−(１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル)ベンジル)カルバメート(５２mg、８７.４μmol)のＤＣＭ(１mL)およびＨＣｌ(４Ｍの１,４−ジオキサン溶液、０.５mL、２.００mmol)中の溶液を、３０分、ＲＴで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で反応停止させ、水相を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(３４mg、７７％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.53分, m/z = 495 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz 1H), 4.90 (s, 1H), 4.50-4.34 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 4H), 3.40-3.14 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.04-2.76 (m, 2H), 2.19-1.86 (bs, 2H), 1.76-1.37 (m, 7H), 1.27-0.72 (m, 17H)
【０５００】
実施例１６０：１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(メトキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０４】
2019523266.tif 000217
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、２.４mg、５８.９μmol)を、１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロヘキシル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１３mg、２３.６μmol)のＴＨＦ(０.２４mL)溶液に加え、１時間後、ヨードメタン(０.２ＭのＴＨＦ溶液、０.１７７mL、３５.３μmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、水(５mL)で希釈し、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)および塩基性条件下、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物(４.２mg、３１％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.45分, m/z = 566 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83-7.79 (m, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.48-6.41 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 0.5H), 4.17-4.11 (m, 0.5H), 3.88-3.63 (m, 3H), 3.40-3.12 (m, 6H (シグナルはHDOと重複)), 3.02-2.98 (m, 0.5H), 2.87-2.79 (m, 0.5H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.76-1.50 (m, 6H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.22-1.05 (m, 6H), 1.04-0.91 (m, 6H), 0.87-0.76 (m, 2H)
【０５０１】
実施例１６１：４−(２−(アミノメチル)フェニル)−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
2019523266.tif 000218
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)ベンジル)カルバメート：ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(２.６mg、０.００３２mmol)を、１０mL  バイアル中、予め脱気した４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１４４)(３０.０mg、０.０６４１mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)カルバメート(３２.０mg、０.０９６２mmol)および炭酸ナトリウム(１３.６mg、０.１２８mmol)に加えた。容器を密封し、マイクロ波照射(ＣＥＭ)下、１２０℃で撹拌しながら３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、分離し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１７.２mg、３９％)を無色ガム状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.77分, m/z = 691 [M+H]+
【０５０２】
工程２：４−(２−(アミノメチル)フェニル)−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＴＦＡ(１.０mL、１３.０mmol)を、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル(２−(１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ジメチルカルバモイル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)ベンジル)カルバメート(１７.２mg、０.０２４９mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。１時間後、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を予め平衡化したＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液を使用して溶出した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；０〜１０％、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物(１１.３mg、７４％)を灰白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.05分, m/z = 591 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.88-7.75 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09-6.95 (m, 1H), 6.40-6.22 (m, 1H), 5.13-4.47 (m, 2H), 4.15-3.38 (m, 6H), 3.24-3.08 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 2.97-2.59 (m, 7H), 2.03-1.82 (m, 1H), 1.80-0.67 (m, 25H). [注：2H不可視]
【０５０３】
実施例１６２：１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
2019523266.tif 000219
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(２.４mg、０.００２９mmol)を、１０mL  バイアル中、予め脱気した４−クロロ−１−((７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１４４)(３０.０mg、０.０５７７mmol)、(４−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(１３.２mg、０.０８６５mmol)および炭酸ナトリウム(１２.２mg、０.１１５mmol)に加えた。容器を密封し、マイクロ波照射(ＣＥＭ)下、１２０℃で撹拌しながら３０分加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、分離し、抽出し(ＥｔＯＡｃ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン；０〜１０％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、該物質はフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)でさらに精製することを必要とし、表題化合物(１１.５mg、３２％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.37分, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86-7.77 (m, 1H), 7.41-7.29 (m, 4H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 5.02-4.87 (m, 1H), 4.72-4.47 (m, 3H), 3.93-3.10 (m, 4H, 重複溶媒ピーク), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 1H), 1.79-0.74 (m, 26H)
【０５０４】
実施例１６３：１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−メチル−３−モルホリノプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
2019523266.tif 000220
ＤＩＰＥＡ(０.０２６mL、０.１４７mmol)を、撹拌中のアミン８(３０.０mg、０.０７３３mmol)、２−メチル−３−モルホリノプロパン酸(１４.０mg、０.０８０６mmol)およびＨＡＴＵ(３３.４mg、０.０８７９mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液にＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をさらにＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加えた。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をKP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；０〜１０％、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(２３.６mg、５７％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.71分, m/z = 565 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.88-7.78 (m, 1H), 7.47-7.30 (m, 5H), 6.49-6.39 (m, 1H), 5.02-4.82 (m, 1H), 4.77-4.50 (m, 1H), 3.97-3.35 (m, 7H, 重複溶媒ピーク), 3.31-2.97 (m, 2H, 重複溶媒ピーク), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.55-2.07 (m, 6H, 重複溶媒ピーク), 2.03-0.77 (m, 14H)
【０５０５】
実施例１６４および実施例１６５：１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０８】
2019523266.tif 000221
工程１：１−((１−((Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：アミン６(５５mg、０.１４３mmol)、酸９(５０mg、０.１５８mmol)、ＨＡＴＵ(６０mg、０.１５８mmol)、ＤＩＰＥＡ(１００μL、０.５７４mmol)およびＤＣＭ(３mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(９２mg、９４％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 2.19および2.21分 (2ジアステレオマー), m/z = 680 [M+H]+
【０５０６】
工程２：１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：ＴＢＡＦ(１ＭのＴＨＦ溶液、０.２７１mL、０.２７１mmolを、１−((１−((Ｓ)−４−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)−２−(シクロヘキシルメチル)ブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(９２mg、０.１３５mmol)のＴＨＦ(０.５４mL)溶液に０℃で加えた。１時間後、反応物をＲＴに温め、２１時間後、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で直接精製して、粗製生成物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを、塩基性条件下、分取ＨＰＬＣで分離して、二番目に溶出した化合物１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５.６mg、２０％)および最初に溶出した化合物１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(１５.８mg、２０％)を、凍結乾燥後、両方とも無色固体として得た。１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：LCMS (方法A): RT = 1.24分, m/z = 566 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83-7.78 (m, 1H), 7.51-7.28 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.99-4.83 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 0.4H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 0.6H), 3.42-3.18 (m, 3H (HDOシグナルと重複)), 3.05-2.95 (m, 1.6H), 2.87-2.79 (m, 0.4H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.76-1.49 (m, 7H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.27-1.04 (m, 6H), 1.04-0.91 (m, 6H), 0.89-0.73 (m, 2H). １−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−２−(シクロヘキシルメチル)−４−ヒドロキシブタノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：LCMS (方法A): RT = 1.20分, m/z = 566 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83-7.78 (m, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.52-4.35 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 0.4H), 3.86-3.68 (m, 2.6H), 3.40-3.18 (m, 3H (HDOシグナルと重複)), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74-1.34 (m, 9H), 1.27-1.07 (m, 6H), 1.07-0.91 (m, 6H), 0.90-0.77 (m, 2H)
【０５０７】
実施例１６６および実施例１６７：１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドおよび１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２０９】
2019523266.tif 000222
アミン６(５０mg、０.１３０mmol)、酸１０(３１mg、０.１９６mmol)、ＨＡＴＵ(７４mg、０.１９６mmol)、ＤＩＰＥＡ(９１μL、０.５２２mmol)およびＤＣＭ(２.６mL)を使用して、基本手順３により製造して、ジアステレオマー混合物を得て、これを、塩基性条件下、分取ＨＰＬＣで分離して、二番目に溶出した化合物１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(９mg、１３％)および最初に溶出した化合物１−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(８.３mg、１２％)を、凍結乾燥後、両方とも無色固体として得た。１−(((Ｓ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：LCMS (方法A): RT = 1.06分, m/z = 524 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.78 (m, 1H), 7.56-7.24 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52-4.37 (m, 1.4H), 4.11-4.04 (m, 0.6H), 3.87-3.67 (m, 2.6H), 3.49-3.13 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 2.4H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.61-1.36 (m, 4H), 1.21-1.15 (m, 1H), 1.09-0.87 (m, 6H). １−(((Ｒ)−１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：LCMS (方法A): RT = 1.05分, m/z = 524 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84-7.79 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 4.62-4.37 (m, 2.4H), 4.13-4.03 (m, 0.6H), 3.83-3.74 (m, 1.4H), 3.71-3.65 (m, 0.6H), 3.54-3.49 (m, 0.4H), 3.46-3.40 (m, 0.6H), 3.36-3.21 (m, 2H (HDOシグナルと重複)), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.82-1.38 (m, 7H), 1.28-1.15 (m, 1H), 1.06-0.88 (m, 6H)
【０５０８】
実施例１６８：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(モルホリン−４−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２１０】
2019523266.tif 000223
ＤＩＰＥＡ(０.０３１mL、０.１７７mmol)を、撹拌中の１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３０.０mg、０.０５９０mmol)、モルホリン(０.００５２mL、０.０５９０mmol)およびＨＡＴＵ(２６.９mg、０.０７０８mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加え、得られた２相混合物を分離し、抽出し(ＤＣＭ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、次いで０〜１０％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(２９.８mg、８５％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.49分, m/z = 578 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 5H), 6.48-6.43 (m, 1H), 5.07-4.70 (m, 1H), 4.53-4.33 (m, 1H), 4.15-2.74 (m, 9H, 重複溶媒ピーク), 2.69 (s, 4H), 1.80-1.39 (m, 7H), 1.32-0.68 (m, 18H)
【０５０９】
実施例１６９：５−(４−アセチルピペラジン−１−カルボニル)−１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２１１】
2019523266.tif 000224
ＤＩＰＥＡ(０.０３１mL、０.１７７mmol)を、撹拌中の１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３０.０mg、０.０５９０mmol)、Ｎ−アセチルピペラジン(７.６mg、０.０５９０mmol)およびＨＡＴＵ(２６.９mg、０.０７０８mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加え、得られた２相混合物を分離し、抽出し(ＤＣＭ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、次いで０〜１０％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(２４.９mg、６７％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.32分, m/z = 619 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.52-7.22 (m, 5H), 6.53-6.40 (m, 1H), 5.10-4.67 (m, 1H), 4.56-4.32 (m, 1H), 4.16-2.13 (m, 13H, 溶媒重複ピーク), 2.03-1.82 (m, 3H), 1.80-1.39 (m, 7H), 1.33-0.73 (m, 18H)
【０５１０】
実施例１７０：１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２１２】
2019523266.tif 000225
ＤＩＰＥＡ(０.０３１mL、０.１７７mmol)を、撹拌中の１−((１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３０.０mg、０.０５９０mmol)、１−メチルピペラジン(０.００６５mL、０.０５９０mmol)およびＨＡＴＵ(２６.９mg、０.０７０８mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液を加え、得られた２相混合物を分離し、抽出し(ＤＣＭ×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、次いで０〜１０％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、さらにフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いで０〜２５％、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(２１.２mg、６１％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.05分, m/z = 591 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (br s, 1H), 7.52-7.33 (m, 5H), 6.49-6.41 (m, 1H), 5.07-4.73 (m, 1H), 4.53-4.31 (m, 1H), 4.15-2.74 (m, 9H, 重複溶媒ピーク), 2.33-0.74 (m, 32H)
【０５１１】
次の表の実施例化合物を、基本手順１３による平行合成を使用して製造した。実施例１８１は酸１５を使用する。実施例１８０で使用したカルボン酸を、工程４から最初に溶出したジアステレオ異性体を使用し、(Ｓ)−４,４−ジフルオロ−３−フェニルブタン酸を得るための工程５に記載する方法に従う以外、酸１５と同じ方法を使用して製造し得る。
【０５１２】
【表１１】
2019523266.tif 000226
【表１２】
2019523266.tif 000227
【０５１３】
【表１３】
2019523266.tif 000228
【表１４】
2019523266.tif 000229
【表１５】
2019523266.tif 000230
【０５１４】
実施例２００：３−((１−((Ｓ)−３−シクロブチル−２−(ヒドロキシメチル)プロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−(２−フルオロフェニル)ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
【化２１３】
2019523266.tif 000231
アミン５(５０mg、０.１５１mmol)、酸１０(３５.８mg、０.２２６mmol)、ＨＡＴＵ(８６.１mg、０.２２６mmol)およびＤＩＰＥＡ(１０５μL、０.６０４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３２mg、４４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.22分, m/z = 472 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.48-8.42 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.56-3.14 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 3.00-2.79 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 1H), 2.04-1.12 (m, 11H), 1.08-0.92 (m, 6H)
【０５１５】
実施例２０１：１−((７−(２−シクロブトキシアセチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１４】
2019523266.tif 000232
アミン８(３０mg、７３.３μmol)、２−シクロブトキシ酢酸(１４.３mg、０.１１０mmol)、ＨＡＴＵ(４１.８mg、０.１１０mmol)およびＤＩＰＥＡ(５１μL、０.２９３mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１１mg、２８％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.12分, m/z = 522 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.85-7.81 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.47-6.44 (m, 1H), 4.97 (s, 0.35H), 4.92 (s, 0.65H), 4.69-4.57 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 3H), 3.79-3.54 (m, 2H), 3.43-3.13 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.72-0.89 (m, 12H)
【０５１６】
実施例２０２：１−((７−(３,３−ジフルオロシクロペンタン−１−カルボニル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１５】
2019523266.tif 000233
アミン８(３０mg、７３.３μmol)、３,３−ジフルオロシクロペンタン−１−カルボン酸(１６.５mg、０.１１０mmol)、ＨＡＴＵ(４１.８mg、０.１１０mmol)およびＤＩＰＥＡ(５１μL、０.２９３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１６mg、４０％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.22分, m/z = 542 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86-7.80 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.48-6.44 (s, 1H), 5.00 (s, 0.25H), 4.92 (s, 0.75H), 4.76-4.50 (m, 1H), 3.80-3.12 (m, 6H (シグナルはHDOと重複)), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.25-1.08 (m, 16H)
【０５１７】
実施例２０３：１−((１０−ヒドロキシ−７−(２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１６】
2019523266.tif 000234
アミン８(２３mg、５６.２μmol)、２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸(１４.０mg、８４.２μmol)、ＨＡＴＵ(３２.０mg、８４.２μmol)およびＤＩＰＥＡ(３９μL、０.２２５mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１１mg、３４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.18分, m/z = 558 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.85-7.80 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31-7.13 (m, 5H), 6.48-6.43 (m, 1H), 5.20-4.86 (m, 2H), 4.66-4.40 (m, 2H), 3.91-3.59 (m, 2H), 3.55-3.11 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.98-2.67 (m, 5H), 2.62 (s, 3H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.68-0.96 (m, 9H)
【０５１８】
実施例２０４：１−(((Ｓ)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１７】
2019523266.tif 000235
アミン７(２０mg、５２.２μmol)、酸１１(１０mg、６２.６μmol)、ＨＡＴＵ(２４mg、６２.６μmol)、ＤＩＰＥＡ(３６μL、０.２０９mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２１.７mg、７９％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.16分, m/z = 522 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 0.5H), 7.81 (s, 0.5H), 7.54-7.20 (m, 5H), 6.46 (s, 0.5H), 6.45 (s, 0.5H), 4.97 (s, 0.5H), 4.94 (s, 0.5H), 4.45 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.35 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.16 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.85 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 3.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.7 Hz, 0.5H), 3.36-3.12 (m, 2H), 2.96 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 0.5H), 1.66-1.60 (m, 0.5H), 1.30-1.14 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 1.5H), 0.95 (s, 1.5H)
【０５１９】
実施例２０５：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２１８】
2019523266.tif 000236
工程１：エチル１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン９(６７mg、０.１６７mmol)、酸１(２８mg、０.１６７mmol)、ＨＡＴＵ(６３mg、０.１６７mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１１６mL、０.６６６mmol)およびＤＣＭ(３.３mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１０８mg、＞１００％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.86分, m/z = 555 [M+H]+
【０５２０】
工程２：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１０８mg、０.１９５mmol)の１Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(０.３８９mL、０.３８９mmol)および１,４−ジオキサン(１mL)中の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて、約ｐＨ２にｐＨ調節した。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(６１mg、５９％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.54分, m/z = 527 [M+H]+
【０５２１】
工程３：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(２８mg、５３.２μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、３２μL、６３.８μmol)、ＨＡＴＵ(２４mg、６３.８μmol)、ＤＩＰＥＡ(３７μL、０.２１３mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２８.６mg、９６％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.53分, m/z = 554 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.46 (tdd, J = 7.5, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (tt, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 0.5), 6.43 (s, 0.5H), 4.90 (s, 0.5H), 4.88 (s. 0.5H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.39 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.84 (d, J = 13.5 Hz, 0.5H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.31-3.22 (m, 1.5H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.96-2.66 (m, 7.5H), 1.77-1.42 (m, 7H), 1.29-0.89 (m, 15H), 0.88-0.74 (m, 2H)
【０５２２】
実施例２０６：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２１９】
2019523266.tif 000237
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２０５、工程２)(３３mg、６２.７μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１４mg、７５.２μmol)、ＨＡＴＵ(２９mg、７５.２μmol)、ＤＩＰＥＡ(４４μL、０.２５１mmol)およびＤＣＭ(１.２mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(４３mg、９８％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.80分, m/z = 695 [M+H]+
【０５２３】
工程２：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(４３mg、６１.９μmol)のＴＦＡ(０.２５mL)およびＤＣＭ(０.５mL)中の溶液を２０分撹拌し、反応混合物をBiotage SCX-2  ２ｇカートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、それで洗浄し、１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(３４.５mg、９２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.09分, m/z = 595 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (dtd, J = 7.6, 6.2, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 9.4, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1H), 4.51 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.39 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 3.45-3.09 (m, 9H (シグナルはHDOと重複)), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.41 (br. s, 1H), 1.75-1.43 (m, 7H), 1.29-0.89 (m, 15H), 0.88-0.74 (m, 2H)
【０５２４】
実施例２０７：(Ｓ)−１−((４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２０】
2019523266.tif 000238
ＤＩＰＥＡ(３６μL、０.２０９mmol)を、アミン７(２０mg、５２.２μmol)、酸１２(１８mg、７８.２μmol)およびＨＡＴＵ(３０mg、７８.２μmol)のＤＭＦ(１mL)懸濁液に加えた。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１５mL)を加えて反応停止させ、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液；次いでGraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１８.２mg、５７％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.31分, m/z = 590 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (s, 0.4H), 7.81 (s, 0.6H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 4.99 (s, 0.4H), 4.95 (s, 0.6H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 0.6H), 4.40 (d, J = 13.4 Hz, 0.4H), 4.14-4.08 (m, 0.4H), 3.92-3.62 (m, 2.6H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 0.6H), 1.63 (ddd, J = 14.0, 11.6, 4.9 Hz, 0.4H), 1.29-1.20 (m, 1H), 1.02 (s, 1H), 0.99 (s, 1H), 0.96 (s, 2H), 0.95 (s, 2H)
【０５２５】
実施例２０８：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２２１】
2019523266.tif 000239
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(６.４mg、０.０２９５mmol)を、撹拌中の酸４(１５.０mg、０.０２９５mmol)、ＨＡＴＵ(１３.５mg、０.０３５４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０１６mL、０.０８８５mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２２時間後、さらにｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(２.１mg、０.００９８３mmol)を加えた。さらに４時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液およびさらにＤＣＭを加え、得られた２相混合物を分離し、抽出し(×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１２.８mg、６１％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.64分, m/z = 707 [M+H]+
【０５２６】
工程２：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：ＴＦＡ(０.５mL、６.４９mmol)を、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)−３−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１２.８mg、０.０１８１mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＲＴで加えた。３０分後、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を予め平衡化したＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液を使用して溶出した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(３.４mg、３１％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.06分, m/z = 607 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.70 (m, 1H), 7.57-7.27 (m, 5H), 6.49-6.38 (m, 1H), 5.08-3.37 (m, 8H), 3.31-3.19 (1H, 重複溶媒ピーク), 3.13-2.57 (m, 5H, 重複溶媒ピーク), 2.04-1.79 (m, 1H), 1.76-1.42 (m, 8H), 1.30-0.74 (m, 20H)
【０５２７】
実施例２０９：１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２２】
2019523266.tif 000240
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−１０−((４−クロロ−５−(エトキシカルボニル)−２−オキソピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(アミン１０、工程１)(２００mg、０.４２７mmol)、フェニルボロン酸(７８mg、０.６４０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１８mg、２１.３μmol)、Ｎａ２ＣＯ３(９０mg、０.８５３mmol)、１,４−ジオキサン(１.５mL)および水(０.５mL)を使用し、反応物を１２０℃で３０分のマイクロ波照射により加熱する、基本手順４により製造した。表題化合物(２３０mg、＞１００％)を淡黄色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.78分, m/z = 511 [M+H]+
【０５２８】
工程２：エチル(Ｒ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−１０−((５−(エトキシカルボニル)−２−オキソ−４−フェニルピリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−７−カルボキシレート(２３０mg、０.４５０mmol)、ＴＦＡ(１mL)およびＤＣＭ(２mL)を使用して、基本手順７により製造して、表題化合物(１５４mg、８３％)を無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.82分, m/z = 411 [M+H]+
【０５２９】
工程３：エチル１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：エチル(Ｒ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１５４mg、０.３７５mmol)、酸１(７０mg、０.４１３mmol)、ＨＡＴＵ(１５７mg、０.４１３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.２６２mL、１.５０mmol)およびＤＣＭ(７.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２３３mg、＞１００％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.95分, m/z = 563 [M+H]+
【０５３０】
工程４：１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(２３３mg、０.４１４mmol)の１Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(０.８２８mL、０.８２８mmol)および１,４−ジオキサン(２mL)中の溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて、約ｐＨ２にｐＨ調節した。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ２４ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１３６mg、６１％)を無色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.61分, m/z = 535 [M+H]+
【０５３１】
工程５：１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(６７mg、０.１２５mmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、７５μL、０.１５０mmol)、ＨＡＴＵ(５７mg、０.１５０mmol)、ＤＩＰＥＡ(８８μL、０.５０１mmol)およびＤＣＭ(２.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(６１mg、８５％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 1.45分, m/z = 562 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.56-7.25 (m, 5H), 6.46 (s, 0.3H), 6.45 (s, 0.7H), 4.98 (s, 0.3H), 4.91 (s, 0.7H), 4.70-4.57 (m, 1H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.57-3.35 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.79-1.43 (m, 11.5H), 1.37-1.03 (m, 8.5H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
【０５３２】
実施例２１０：１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２２３】
2019523266.tif 000241
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２０９、工程４)(６９mg、０.１２９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(２９mg、０.１５５mmol)、ＨＡＴＵ(５９mg、０.１５５mmol)、ＤＩＰＥＡ(９０μL、０.５１６mmol)およびＤＣＭ(２.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(８８mg、９７％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法A): RT = 1.87分, m/z = 703 [M+H]+
【０５３３】
工程２：１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｒ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(８８mg、０.１２５mmol)のＴＦＡ(０.３mL)およびＤＣＭ(０.６mL)中の溶液を２０分撹拌し、反応混合物をBiotage SCX-2  ２ｇカートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、それで洗浄し、１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(６８.５mg、８９％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.97分, m/z = 603 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.65-7.18 (m, 5H), 6.46 (s, 0.3H), 6.45 (s, 0.7H), 5.06-4.79 (m, 1H), 4.69-4.52 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.57-2.21 (m, 13H (シグナルはHDOおよびDMSOと重複)), 1.98-1.42 (m, 13H), 1.37-1.03 (m, 8H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)
【０５３４】
実施例２１１：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２４】
2019523266.tif 000242
工程１：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１０(１４０mg、０.３４２mmol)、酸１(６９.８mg、０.４１０mmol)、ＨＡＴＵ(１９５mg、０.５１３mmol)およびＤＩＰＥＡ(２４０μL、１.３７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１７０mg、８８％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.96分, m/z = 563 [M+H]+
【０５３５】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(１７０mg、０.３０２mmol)のエタノール(１.５mL)および２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(１.５mL、３.００mmol)中の溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ＜４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相塩水で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(１５０mg、９２％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.63分, m/z = 535 [M+H]+
【０５３６】
工程３：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(６０mg、０.１１２mmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、８４μL、０.１６８mmol)、ＨＡＴＵ(５１.２mg、０.１３５mmol)およびＤＩＰＥＡ(５９μL、０.３３７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(４９mg、７６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.46分, m/z = 562 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86-7.82 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.47 (s, 0.35H), 6.45 (s, 0.65H), 4.99 (s, 0.35H), 4.92 (s, 0.65H), 4.69 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.93-3.59 (m, 2H), 3.53-3.10 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H (シグナルはDMSOサテライトと重複)), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.75-0.99 (m, 20H), 0.99-0.91 (m, 3H), 0.89-0.74 (m, 2H)
【０５３７】
実施例２１２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２２５】
2019523266.tif 000243
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２１１、工程２)(８５mg、０.１５９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(４４.４mg、０.２３９mmol)、ＨＡＴＵ(７２.５mg、０.１９１mmol)およびＤＩＰＥＡ(８３μL、０.４７７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１１１mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.88分, m/z = 703 [M+H]+
【０５３８】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１２５mg、０.１７８mmol)、ＤＣＭ(３mL)およびＴＦＡ(１mL)を使用して、基本手順７により製造した。粗製生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(８６mg、７８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.99分, m/z = 603 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 5H), 6.46 (s, 0.35H), 6.44 (s, 0.65H), 5.09-4.79 (m, 1H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.94-3.57 (m, 2H), 3.55-2.80 (m, 7H (シグナルはHDOと重複)), 2.79-2.24 (m, 5H (シグナルはDMSOと重複)), 2.02-1.01 (m, 22H), 1.00-0.91 (m, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H)
【０５３９】
実施例２１３：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２２６】
2019523266.tif 000244
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(５.９mg、０.０２９５mmol)を、撹拌中の酸４(１５.０mg、０.０２９５mmol)、ＨＡＴＵ(１３.５mg、０.０３５４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０１５mL、０.０８８５mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液およびさらにＤＣＭを加え、得られた２相混合物を分離し、抽出し(×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(１６.１mg、７９％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.86分, m/z = 691 [M+H]+
【０５４０】
工程２：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−((Ｒ)−３−メチルピペラジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン：ＴＦＡ(０.５mL、６.４９mmol)を、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル(Ｒ)−４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(１６.１mg、０.０２３３mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＲＴで加えた。３０分後、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を予め平衡化したＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液を使用して溶出した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、次いで０〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(６.８mg、４９％)を白色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.97分, m/z = 591 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.89-7.72 (m, 1H), 7.51-7.25 (m, 5H), 6.44 (d, 1H), 5.04-4.75 (m, 1H), 4.55-4.28 (m, 1H), 4.23-3.44 (m, 3H), 3.31-2.66 (m, 4H, 重複溶媒ピーク), 2.61-1.80 (m, 3H, 重複溶媒ピーク), 1.77-1.42 (m, 8H), 1.42-0.57 (m, 23H)
【０５４１】
実施例２１４：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２７】
2019523266.tif 000245
工程１：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１０(７２mg、０.１７５mmol)、酸５(３０mg、０.２１１mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１２３mL、０.７０２mmol)、ＨＡＴＵ(８０mg、０.２１１mmol)およびＤＣＭ(３.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(８１mg、８６％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.59分, m/z = 535 [M+H]+
【０５４２】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(８１mg、０.１５２mmol)の１Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(０.６０６mL、０.６０６mmol)および１,４−ジオキサン(１.５mL)中の溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて、約ｐＨ２にｐＨ調節した。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×５mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(７８mg、定量的)を、ライトベージュ色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.32分, m/z = 507 [M+H]+
【０５４３】
工程３：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３８mg、７５.０μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、４５μL、９０.０μmol)、ＨＡＴＵ(３４mg、９０.０μmol)、ＤＩＰＥＡ(５２μL、０.３００mmol)およびＤＣＭ(１.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３３.６mg、８２％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 1.32分, m/z = 534 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 0.4H) 7.84 (s, 0.6H), 7.50-7.28 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 4.98 (s, 0.4H), 4.91 (s, 0.6H), 4.65 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.60 (d, J = 13.5 Hz, 0.4H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.81-2.57 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.83-1.42 (m, 10H), 1.39-1.07 (m, 5H), 0.99-0.89 (m, 3H)
【０５４４】
実施例２１５：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２２８】
2019523266.tif 000246
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２１４、工程２)(４０mg、７９.０μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１７.６mg、９４.７μmol)、ＨＡＴＵ(３６mg、９４.７μmol)、ＤＩＰＥＡ(５５μL、０.３１６mmol)およびＤＣＭ(１.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(５０mg、９３％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.54分, m/z = 619 [M-ブテン+H]+
【０５４５】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(５０mg、７４.１μmol)のＴＦＡ(０.３mL)およびＤＣＭ(０.６mL)中の溶液を２０分撹拌し、反応混合物をBiotage SCX-2  ２ｇカートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、それで洗浄し、１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(４０mg、９１％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.90分, m/z = 575 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.61-7.28 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.44 (s, 0.6H), 5.04-4.83 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 3.84-3.60 (m, 2H), 3.48-2.24 (m, 13H (シグナルはHDOおよびDMSOと重複)), 2.24-2.13 (m, 1H), 2.02-1.09 (m, 18H), 1.02-0.86 (m, 3H)
【０５４６】
実施例２１６：１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２２９】
2019523266.tif 000247
工程１：エチル１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１０(６９mg、０.１６９mmol)、酸１１(３１mg、０.２０２mmol)、ＨＡＴＵ(７７mg、０.２０２mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１１７mL、０.６７２mmol)およびＤＣＭ(３.３mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(８２mg、８８％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.44分, m/z = 549 [M+H]+
【０５４７】
工程２：１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(８２mg、０.１４９mmol)の１Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(０.５９８mL、０.５９８mmol)および１,４−ジオキサン(１.５mL)中の溶液を５０℃で３時間２０分撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて、約ｐＨ２にｐＨ調節した。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×５mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(８０mg、定量的)を、ライトベージュ色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.18分, m/z = 521 [M+H]+
【０５４８】
工程３：１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３８mg、７３.０μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、４４μL、８７.６μmol)、ＨＡＴＵ(３３mg、８７.６μmol)、ＤＩＰＥＡ(５１μL、０.２９２mmol)およびＤＣＭ(１.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３３mg、８０％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 1.18分, m/z = 548 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 0.4H), 7.84 (s, 0.6H), 7.61-7.22 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 5.00 (s, 0.4H), 4.94 (s, 0.6H), 4.63 (d, J = 13.4 Hz, 0.6H), 4.51 (d, J =13.5 Hz, 0.4H), 4.03-3.95 (m, 0.4H), 3.80-3.64 (m, 1.6H), 3.53-3.39 (m, 1.4H), 3.37-3.25 (m, 0.6H (シグナルはHDOと重複)), 3.21-2.98 (m, 1.4H), 2.87-2.64 (m, 0.6H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 0.4H), 1.92-1.85 (m, 0.6H), 1.83-0.91 (m, 13H)
【０５４９】
実施例２１７：１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２３０】
2019523266.tif 000248
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２１６、工程２)(４２mg、８０.７μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１８mg、９６.８μmol)、ＨＡＴＵ(３７mg、９６.８μmol)、ＤＩＰＥＡ(５６μL、０.３２３mmol)およびＤＣＭ(１.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(５０mg、８９％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.40分, m/z = 633 [M-ブテン+H]+
【０５５０】
工程２：１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(５０mg、７２.６μmol)のＴＦＡ(０.３mL)およびＤＣＭ(０.６mL)中の溶液を２０分撹拌し、反応混合物をBiotage SCX-2  ２ｇカートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、それで洗浄し、１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(４１.８mg、９４％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.81分, m/z = 589 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.70-7.05 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 5.12-4.83 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.4 Hz, 0.6H), 4.50 (d, J = 13.6 Hz, 0.4H), 4.04-3.93 (m, 0.4H), 3.86-3.60 (m, 1.6H), 3.53-2.19 (m, 15H (シグナルはHDOおよびDMSOと重複)), 2.07-0.98 (m, 13H)
【０５５１】
実施例２１８：(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３１】
2019523266.tif 000249
工程１：エチル(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：ＤＩＰＥＡ(０.１１１mL、０.６３３mmol)を、アミン１０(６５mg、０.１５８mmol)、酸１２(７３mg、０.３１７mmol)およびＨＡＴＵ(１２０mg、０.３１７mmol)のＤＭＦ(３.２mL)懸濁液に加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１５mL)を加えて反応停止させ、混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH  １１ｇカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(８７mg、８９％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.53分, m/z = 617 [M+H]+
【０５５２】
工程２：(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(８７mg、０.１４１mmol)の１Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(０.５６４mL、０.５６４mmol)および１,４−ジオキサン(１.４mL)中の溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えて、約ｐＨ２にｐＨ調節した。得られた混合物を、Biotage相分離器を使用してＤＣＭ(３×５mL)で抽出し、合わせた有機相を減圧下濃縮して、表題化合物(８４mg、定量的)をベージュ色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.28分, m/z = 589 [M+H]+
【０５５３】
工程３：(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(４０mg、６８.０μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、４１μL、８１.６μmol)、ＨＡＴＵ(３１mg、０.０８１６mmol)、ＤＩＰＥＡ(４８μL、０.２７２mmol)およびＤＣＭ(１.４mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３１.８mg、７３％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 1.29分, m/z = 616 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 6.46 (s, 0.3H), 6.45 (s, 0.7H), 5.02 (s, 0.3H), 4.94 (s, 0.7H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 0.3H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 0.7H), 3.46-3.19 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 2.89-2.53 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.73-1.10 (m, 10H)
【０５５４】
実施例２１９：(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２３２】
2019523266.tif 000250
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−(１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２１８、工程２)(４４mg、７４.８μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１６.７mg、８９.７μmol)、ＨＡＴＵ(３４mg、８９.７μmol)、ＤＩＰＥＡ(５２μL、０.２９９mmol)およびＤＣＭ(１.５mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(５２mg、９１％)を無色泡状物として得た。LCMS (方法B): RT = 1.49分, m/z = 657 [M-Boc+2H]+
【０５５５】
工程２：(Ｓ)−１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−フェニル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−４−(１−((１０−ヒドロキシ−７−(４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(５２mg、６８.７μmol)のＴＦＡ(０.３mL)およびＤＣＭ(０.６mL)中の溶液を２０分撹拌し、反応混合物をBiotage SCX-2  ２ｇカートリッジ(１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して予め平衡化し、それで洗浄し、１：１  ＤＣＭ／７Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出)を使用して精製した。塩基性溶離剤を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolvシリカ１２ｇカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(４０.２mg、８８％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 0.88分, m/z = 657 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.68-7.18 (m, 5H), 6.46 (s, 0.4H), 6.45 (s, 0.6H), 5.10-4.83 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 1H), 3.88-3.47 (m, 3H), 3.47-2.25 (m, 15H (シグナルはDMSOおよびHDOと重複)), 2.03-1.07 (m, 11H)
【０５５６】
実施例２２０：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３３】
2019523266.tif 000251
ＤＩＰＥＡ(０.０２２mL、０.１２７mmol)を、撹拌中の酸１３(２０.０mg、０.０４２３mmol)、２ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液(０.０４２mL、０.０８４６mmol)およびＨＡＴＵ(１９.３mg、０.０５０８mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をさらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製した。純粋なフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、表題化合物(１１.９mg、５５％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.37分, m/z = 500 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.12-3.52 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 1H, 重複溶媒ピーク), 3.05-2.76 (m, 8H), 1.74-1.42 (m, 8H), 1.30-0.71 (m, 22H)
【０５５７】
実施例２２１：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２３４】
2019523266.tif 000252
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(７.９mg、０.０４２３mmol)を、撹拌中の酸１３(２０.０mg、０.０４２３mmol)、ＨＡＴＵ(１９.３mg、０.０５０８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０２２mL、０.１２７mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液およびさらにＤＣＭを加え、得られた２相混合物を分離し、抽出し(×２)、合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を１１ｇ  KP-NHカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％、ＥｔＯＡｃのシクロヘキサン溶液)で精製して、表題化合物(２０.６mg、７６％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.68分, m/z = 641 [M+H]+
【０５５８】
工程２：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ＴＦＡ(０.５mL、６.４９mmol)を、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(２０.６mg、０.０３２１mmol)のＤＣＭ(０.５mL)溶液に、ＲＴで加えた。３０分後、溶媒を減圧下除去し、残った残留物を予め平衡化したＭｅＯＨ中のＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液を使用して溶出した。溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(１１.７mg、６６％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 0.95分, m/z = 541 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67-7.51 (m, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.10-4.75 (m, 1H), 4.39-3.41 (m, 5H), 3.31-3.10 (m, 3H, 重複溶媒ピーク), 3.05-2.55 (m, 7H, 重複溶媒ピーク), 1.78-1.40 (m, 8H), 1.30-0.55 (m, 22H)
【０５５９】
実施例２２２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３５】
2019523266.tif 000253
工程１：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１１(６０mg、０.１４０mmol)、酸５(２３.９mg、０.１６８mmol)、ＨＡＴＵ(７９.９mg、０.２１０mmol)およびＤＩＰＥＡ(９８μL、０.５６０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(７０mg、９０％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.79分, m/z = 553 [M+H]+
【０５６０】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(７０mg、０.１２７mmol)のエタノール(１.５mL)および２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(１.５mL、３.００mmol)中の溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ＜４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相塩水で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(６６mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.61分, m/z = 525 [M+H]+
【０５６１】
工程３：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３３mg、６２.９μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、４７μL、９４.４μmol)、ＨＡＴＵ(２８.７mg、７５.５μmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１８９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２５mg、７０％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.33分, m/z = 552 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.45 (s, 0.4H), 6.43 (s, 0.6H), 4.93 (s, 0.4H), 4.88 (s, 0.6H), 4.68 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.63 (d, J = 13.5 Hz, 0.4H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.46-3.19 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 2.88 (s, 3H), 2.83-2.62 (m, 4H (DMSOサテライトと重複)), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.84-1.48 (m, 10H), 1.48-1.08 (m, 5H), 0.99-0.91 (m, 3H)
【０５６２】
実施例２２３：４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３６】
2019523266.tif 000254
工程１：エチル４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１１(７０mg、０.１６３mmol)、酸１１(３０.６mg、０.１９６mmol)、ＨＡＴＵ(９３.２mg、０.２４５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１１４μL、０.６５３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(８０mg、８６％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.61分, m/z = 567 [M+H]+
【０５６３】
工程２：４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(８０mg、０.１４１mmol)のエタノール(１.５mL)および２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(１.５mL、３.００mmol)中の溶液を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ＜４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相塩水で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(７０mg、９２％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.30分, m/z = 539 [M+H]+
【０５６４】
工程３：４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３５mg、６５.０μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、４９μL、９７.５μmol)、ＨＡＴＵ(２９.７mg、７８.０μmol)およびＤＩＰＥＡ(３４μL、０.１９５mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３０mg、７８％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.18分, m/z = 566 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.45 (s, 0.35H), 6.44 (s, 0.65H), 4.95 (s, 0.35H), 4.91 (s, 0.65H), 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 4.04-3.62 (m, 2H), 3.53-2.99 (m, 4H (シグナルはHDOと重複)), 2.88 (s, 3H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 1H), 1.74-1.20 (m, 8H), 1.20-1.11 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 3H)
【０５６５】
実施例２２４：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２３７】
2019523266.tif 000255
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２２２、工程２)(３３mg、６２.９μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１７.６mg、９４.４μmol)、ＨＡＴＵ(２８.７mg、７５.５μmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１８９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３７mg、８４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.73分, m/z = 693 [M+H]+
【０５６６】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(３５mg、５０.５μmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、基本手順７により製造した。粗製生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２０mg、６５％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.91分, m/z = 593 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.45 (s, 0.4H), 6.43 (s, 0.6H), 5.01-4.77 (m, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.85-3.58 (m, 2H), 3.47-3.08 (m, 7H (シグナルはHDOと重複)), 2.79-2.46 (m, 6H (シグナルはDMSOと重複)), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 3H), 1.85-1.08 (m, 15H), 0.99-0.91 (m, 3H)
【０５６７】
実施例２２５：４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２３８】
2019523266.tif 000256
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２２３、工程２)(３５mg、６５.０μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１８.２mg、９７.５μmol)、ＨＡＴＵ(２９.７mg、７８.０μmol)およびＤＩＰＥＡ(３４μL、０.１９５mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(４６mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.55分, m/z = 707 [M+H]+
【０５６８】
工程２：４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(４−(２−フルオロフェニル)−１−(((Ｓ)−１０−ヒドロキシ−７−((Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(６０mg、８４.９μmol)、ＤＣＭ(１.５mL)およびＴＦＡ(０.８mL)を使用して、基本手順７により製造した。粗製生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(３１mg、５９％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.82分, m/z = 607 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.45 (s, 0.4H), 6.44 (s, 0.6H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 4.53 (d, J = 13.5 Hz, 0.4H), 4.04-3.61 (m, 2H), 3.52-3.00 (m, 8H (シグナルはHDOと重複)), 2.84-2.19 (m, 7H (シグナルはDMSOと重複)), 2.05-1.84 (m, 1H), 1.85-1.20 (m, 8H), 1.19-1.11 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 3H)
【０５６９】
実施例２２６：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２３９】
2019523266.tif 000257
工程１：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１１(７０mg、０.１６３mmol)、酸１(３３.４mg、０.１９６mmol)、ＨＡＴＵ(９３.２mg、０.２４５mmol)およびＤＩＰＥＡ(１１４μL、０.６５３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(９０mg、９４％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.96分, m/z = 581 [M+H]+
【０５７０】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(９０mg、０.１５５mmol)のエタノール(２mL)および２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(２mL、４.００mmol)中の溶液を４０℃で４５分撹拌した。反応物を減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ＜４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相塩水で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(７０mg、８１％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.66分, m/z = 553 [M+H]+
【０５７１】
工程３：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３５mg、６３.３μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、４８μL、９５.０μmol)、ＨＡＴＵ(２８.９mg、７６.０μmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１９０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２９mg、７６％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.47分, m/z = 580 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.45 (s, 0.35H), 6.43 (s, 0.65H), 4.94 (s, 0.35H), 4.89 (s, 0.65H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.93-3.58 (m, 2H), 3.53-3.11 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 2.96-2.72 (m, 7H), 2.02-1.81 (m, 1H),1.72-1.02 (m, 21H), 0.99-0.91 (m, 3H), 0.90-0.75 (m, 2H)
【０５７２】
実施例２２７：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２４０】
2019523266.tif 000258
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２２６、工程２)(３５mg、６３.３μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１７.７mg、９５.０μmol)、ＨＡＴＵ(２８.９mg、７６.０μmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１９０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３５mg、７６％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.89分, m/z = 721 [M+H]+
【０５７３】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−(２−フルオロフェニル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(３５mg、４８.５μmol)、ＤＣＭ(１.５mL)およびＴＦＡ(０.５mL)を使用して、基本手順７により製造した。粗製生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２３mg、７４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.99分, m/z = 621 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.45 (s, 0.35H), 6.43 (s, 0.65H), 5.01-4.79 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.5 Hz, 0.65H), 4.58 (d, J = 13.5 Hz, 0.35H), 3.95-3.57 (m, 2H), 3.55-3.03 (m, 6H (シグナルはHDOと重複)), 2.96-2.80 (m, 1H), 2.73-2.21 (m, 5H (シグナルはDMSOと重複)), 2.03-1.82 (m, 1H), 1.77-1.01 (m, 21H), 1.00-0.90 (m, 3H), 0.90-0.75 (m, 2H)
【０５７４】
実施例２２８：１−(((Ｓ)−１−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチルピペリジン−４−イル)メチル)−５−(４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−４−フェニルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２４１】
2019523266.tif 000259
ＤＩＰＥＡ(０.０１２mL、０.０６７２mmol)を、撹拌中の酸４(１１.４mg、０.０２２４mmol)、４−ヒドロキシピペリジン(２.３mg、０.０２２４mmol)およびＨＡＴＵ(１０.２mg、０.０２６９mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＲＴで加えた。２時間後、反応混合物をさらなるＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。得られた２相混合物を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％、ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製し、凍結乾燥して、表題化合物(８.５mg、６４％)を白色固体として得た。LCMS (方法A): RT = 1.33分, m/z = 592 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 1H), 5.06-2.69 (m, 13H, 重複溶媒ピーク), 1.77-0.28 (m, 29H)
【０５７５】
実施例２２９：１−((１０−ヒドロキシ−７−(３−(トリフルオロメチル)シクロブタン−１−カルボニル)−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−４−フェニル−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４２】
2019523266.tif 000260
アミン８(２０mg、４８.８μmol)、３−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボン酸(９.９mg、５８.６μmol)、ＨＡＴＵ(２２.３mg、５８.６μmol)、ＤＩＰＥＡ(３４μL、０.１９５mmol)およびＤＣＭ(１mL)を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２５.３mg、９０％)を、凍結乾燥後、無色固体として得た。LCMS (方法B): RT = 1.20, 1.23 (2ジアステレオマー)分, m/z = 560 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.86-7.77 (m, 1H), 7.65-7.19 (m, 5H), 6.50-6.41 (m, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 0.5H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.53-3.17 (m, 4H (シグナルはHDOと重複)), 3.15-2.97 (m, 1.5H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.46-2.16 (m, 4H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.74-1.49 (m, 5H), 1.48-1.28 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.19-1.08 (m, 1H)
【０５７６】
実施例２３０：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４３】
2019523266.tif 000261
工程１：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１２(５０mg、０.１３４mmol)、酸５(２２.８mg、０.１６０mmol)、ＨＡＴＵ(７６.２mg、０.２００mmol)およびＤＩＰＥＡ(９３μL、０.５３４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(４８mg、７２％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.74分, m/z = 499 [M+H]+
【０５７７】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(４８mg、９６.３μmol)のエタノール(１.２mL)および２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(１.２mL、２.４０mmol)中の溶液をＲＴで１６時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ＜４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相塩水で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(３０mg、６６％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.36分, m/z = 471 [M+H]+
【０５７８】
工程３：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３０mg、６３.７μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、４８μL、９５.６μmol)、ＨＡＴＵ(２９.１mg、７６.５μmol)およびＤＩＰＥＡ(３３μL、０.１９１mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(２８mg、８４％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.22分, m/z = 498 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67-7.60 (m, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.01 (s, 0.4H), 4.92 (s, 0.6H), 4.55-4.39 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 2H), 3.44-3.13 (m, 3H (シグナルはHDOと重複)), 3.05-2.87 (bs, 6H), 2.76-2.61 (m, 1H (DMSOサテライトと重複)), 2.55-2.12 (m, 1H), 2.02-1.44 (m, 14H), 1.44-1.06 (m, 5H), 1.03-0.90 (m, 5H), 0.83-0.71 (m, 2H)
【０５７９】
実施例２３１：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２４４】
2019523266.tif 000262
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２３０、工程２)(２０mg、４２.５μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１１.９mg、６３.７μmol)、ＨＡＴＵ(１９.４mg、５１.０μmol)およびＤＩＰＥＡ(２２μL、０.１２８mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１７mg、６０％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.61分, m/z = 639 [M+H]+
【０５８０】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロブチル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１７mg、２６.６μmol)、ＤＣＭ(１mL)およびＴＦＡ(０.４mL)を使用して、基本手順７により製造した。粗製生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１２mg、８１％)を得た。LCMS (方法B): RT = 0.84分, m/z = 539 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67-7.57 (bs, 1H), 5.95-5.88 (m, 1H), 5.13-4.79 (bs, 1H), 4.54-4.35 (m, 1H), 3.82-3.14 (m, 8H (シグナルはHDOと重複)), 2.80-2.45 (m, 7H (シグナルはDMSOおよびサテライトと重複)), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.02-1.45 (m, 14H), 1.42-0.50 (m, 12H)
【０５８１】
実施例２３２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化２４５】
2019523266.tif 000263
工程１：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：アミン１２(５０mg、０.１３４mmol)、酸１(２７.３mg、０.１６０mmol)、ＨＡＴＵ(７６.２mg、０.２００mmol)およびＤＩＰＥＡ(９３μL、０.５３４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(３４mg、４８％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.92分, m/z = 527 [M+H]+
【０５８２】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸：エチル１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート(３４mg、６４.６μmol)のエタノール(１mL)および２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(１mL、２.００mmol)中の溶液を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｍ  ＨＣｌ(水性)を加えてｐＨ＜４に酸性化した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出し、合わせた有機相塩水で洗浄し、Biotage相分離器を通し、減圧下濃縮して、表題化合物(３０mg、９３％)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.55分, m/z = 499 [M+H]+
【０５８３】
工程３：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(２０mg、４０.１μmol)、ジメチルアミン(２ＭのＴＨＦ溶液、３０μL、６０.２μmol)、ＨＡＴＵ(１８.３mg、４８.１μmol)およびＤＩＰＥＡ(２１μL、０.１２０mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(１１mg、５２％)を得た。LCMS (方法B): RT = 1.38分, m/z = 526 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.67-7.61 (m, 1H), 5.93-5.87 (m, 1H), 5.03 (s, 0.35H), 4.92 (s, 0.65H), 4.54 (d, J = 14 Hz, 0.65H), 4.39 (d, J = 14 Hz, 0.35H), 3.92-3.56 (m, 2H), 3.49-3.20 (m, 2H (シグナルはHDOと重複)), 3.19-2.77 (m, 7H), 1.97-1.78 (m, 1H), 1.72-0.70 (m, 31H)
【０５８４】
実施例２３３：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２４６】
2019523266.tif 000264
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(実施例２３２、工程２)(３０mg、６０.２μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(１６.８mg、９０.２μmol)、ＨＡＴＵ(２７.５mg、７２.２μmol)およびＤＩＰＥＡ(３２μL、０.１８１mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を使用して、基本手順３により製造して、表題化合物(４０mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 1.79分, m/z = 667 [M+H]+
【０５８５】
工程２：１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−５−(ピペラジン−１−カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン：ｔｅｒｔ−ブチル４−(１−(((Ｓ)−７−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパノイル)−１０−ヒドロキシ−７−アザスピロ[４.５]デカン−１０−イル)メチル)−４−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル)ピペラジン−１−カルボキシレート(４０mg、６０.０μmol)、ＤＣＭ(３mL)およびＴＦＡ(１mL)を使铧鞁臣膀鿥겜触蚠볯ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣鞲ꏨ龔裦ꦉ苣閁苣ꮁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩볯隼杭胣鞼볯薼銂뻥龁胣䲂䵃⁓릖돦䊕㨩删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾⼼畳㹢㴠〠㤮蚈‬⽭⁺‽㘵‷䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㜠㘮ⴷ⸷㜵⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㐹㔭㠮‸洨‬䠱Ⱙ㔠ㄮⴲ⸴㤷⠠獢‬䠱Ⱙ㐠㔮ⴸ⸴㈳⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〹㌭〮‶洨‬䠹⠠苣낂菣ꮃ臣䢯佄臣趇ꓨ⦇Ⱙ㈠㤮ⴴ⸲㔵⠠Ɑ㘠⁈䐨卍떂菣ꦃ苣袃臣趇ꓨ⦇Ⱙㄠ㤮ⴸ⸱㤷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㐷ㄭ㐮′洨‬㈱⥈‬⸱ㄴ〭㔮‸洨‬㠱⥈㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯钼볯醼裢⢒銼裢⢒늼銈볯銈苣꾂菣颃苣랂菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꒂ菣⦫裢閼裢銃菣궃苣랂裢馼裢ꪂ苣떂裢銼裢ꊂ苣릂菣궃閼閼Ꚃ菣螃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㈵㈳㘶琮晩㸢〲㤱㈵㈳㘶琮晩ꃂ〰㈰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ럥讨볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺕볯嶕苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯蒂뗦鶇룧ꢙ苣馂臣龁볯隦볯閼볯涐⁌늼볯ꚼ룤膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣늼볯ꞁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯⺓볯颼뷯膀볯邼邼浭汯꺁菣ꮃ苣뎃钼볯涐⥌뫦늶臣ꮂ菣Ꚃ菣钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂菣⢉볯⺔볯钼뷯膀볯钼邼浭汯銂냥鞁臣ꒁ諥袁臣芀볯芙雩릒详貾胣鎃苣⢹볯銈菣궃菣ꢂ菣ꮃꢂ菣蚃菣⢫볯⺒볯醼䱭胣銼볯⺐볯涐潭⥬苣閼裥讁臣ꚁ믦许臣膀迥鲿觧銂볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀迥鲿觧銂볯뒼臣랆跥鞁胣醼볯醼†ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦Ꞁ㰩猯扵込냦⢴볯邼䱭ꞁ룥袇臣膀볯钽볯ꆼ뷯⢃볯쎓钼볯涐⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꇥ뒰醼볯邼䱭ꞁ듦蒵臣膀楂瑯条뢛裥ꊛ駥銂胩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䜨慲散敒潳癬苣ꪃ苣醼볯邼뷯ꮂ菣袃菣莃苣膀볯鲀볯閼볯ꖼ뷯꾼볯莽臣랂苣궃菣궂苣뎃뫦늶ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ钼볯颼杭胣颼閼볯⦅苣ꆷ믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀䍌卍⠠雦閳⥁›㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵‾‽⸱㌱裥Ⲇ洠稯㴠㈠㐱嬠ⵍ菣蚃菣⮳嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩츠₴⸳㈸㌭㘮‵洨‬䠶Ⱙ㌠㔮‷猨‬䠲Ⱙ㈠㐮‹琨‬⁊‽⸶‴穈‬䠲Ⱙㄠ㤮‴搨ⱴ䨠㴠ㄠ⸳ⰹ㔠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㤴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㜴ㄭ㐮″洨‬䠲⸩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌱⼼畳㹰⁃䵎⁒ㄨ㘲䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㨩츠₴ㄲ⸱㌱‬㔱⸴ㄷ‬〸㜮ⰰ㘠⸳㘹‬㈵㐮‸戨⹲Ⱙ㐠⸸〰‬㌴㤮′戨⹲Ⱙ㌠⸸㌱‬〳㠮ⰵ㈠⸸㈵㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼鞼裢뢂苣궂苣銈볯醼裢ꊂ苣뢂苣钃菣宭볯⺒볯⺐볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵⸾볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵崾菣ꪃ菣ꮂ菣銈볯醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣骼냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ놉닦궸볯邼볯蚈闦膀볯颼杭胣銼钼볯涕潭銂胣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃苣ꂃ苣ꒂ苣肃苣覃閼볯邼杭胣銼钼볯涕潭⥬臣꒼볯ꚼ钼䱭뢇뿦늶臣늼볯ꞁ諥袁臣芀볯芙雩릒详貾胣늼볯膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺕볯嶕苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃钼볯邼杭胣醼隼볯涓潭⥬臣꒼볯ꚼ钼䱭뚺뛦銂믦许臣龁胣醼볯芙雩貾胣趏뿥ꦉ苣醼볯醼†냦込ꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦Ꞁ㰩猯扵⠾볯邼䱭ꞁ룥袇臣膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯⢃볯쎓銼볯涐⥌臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂냦⢴볯邼䱭誁苣뎁ꇥ뒰銼볯涐⥌臣鞴뗦鞁胣䊁潩慴敧鯧蚈鯩ꢙ苣骀臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣议闧ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼片捡剥獥汯랂菣ꮂ볯邼뷯ꮂ菣袃菣莃苣膀볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽臣랂苣궃菣궂苣뎃뫦늶ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ鎼볯閼杭胣鞼볯薼銂蓧늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃⁓릖돦䆕㨩删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾⼼畳㹢㴠ㄠㄮ蚈‬⽭⁺‽㈲‸䵛隃菣뎃䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾›듎㌠㠮ⴶ⸳㐷⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㌷㌭㐮′洨‬䠶Ⱙ㈠㤮′搨‬⁊‽⸴‱穈‬䠱Ⱙ㈠㐮‶搨‬⁊‽⸴′穈‬䠱Ⱙㄠ㜮ⴲ⸱㔵⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㠴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㈴ㄭ㌮‶洨‬䠱Ⱙㄠ㌮ⴲ⸱㐲⠠Ɑㄠ⥈㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣閼裢⢒钼裢꾂菣궃裢閼裢⢒苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼銼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢閼裢銃菣궃苣랂裢馼裢ꪂ苣떂裢銼裢ꊂ苣릂菣궃閼閼Ꚃ菣螃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣骼苣膃菣钼裢꾂菣궃裢隼裢ꪂ苣붂裢醼隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃銼볯閼杭胣醼銼볯涒潭⥬胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼鞼裢뢂苣궂苣銈볯醼裢ꊂ苣뢂苣钃菣宭볯⺒볯⺐볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵⸾볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵崾菣ꪃ菣ꮂ菣銈볯醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯钼볯涕膀볯⺑볯銼浭汯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯⢡볯⺑볯隼䱭胣隼邼볯涙潭⥬臣醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢钃菣ꪃ苣躃菣⢳볯⺒볯涔⥌룤꺁뫦늶苣醼볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣늼볯ꮁ蛥뒍臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯⢓냦Ꞁ㰩猯扵⠾볯邼䱭ꞁ룥袇臣膀럦袐觧꒼볯궼鎼韃볯邼䱭ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣膀楂瑯条뢛裥ꊛ駥銂胩鞁胣鮸鳥许뿦꺸臣膀껦馕觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䜨慲散敒潳癬苣ꪃ苣钼볯螽苣벃菣ꪃ菣뢂胣邼胣隼볯薼볯钽볯ꆼ뷯꺁苣꾂菣颃苣떂菣뚺뛦⦲臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩볯銼볯涓膀볯鞼볯⦅苣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂䵃⁓릖돦䆕㨩删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾⼼畳㹢㴠ㄠ㌮蚈‬⽭⁺‽㠴‵䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾›듎㠠㐮‵猨‬䠱Ⱙ㘠㘮″猨‬䠱Ⱙ㐠㤮‵猨‬䠱Ⱙ㐠㘮‵搨‬⁊‽㌱㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㜲⠠ⱱ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㈸㌭㔮‸洨‬䠴Ⱙ㌠㔮ⴸ⸳㌳⠠Ɑ㐠⥈‬⸳〲⠠摤Ɽ䨠㴠ㄠ⸳ⰲ㠠㤮‬⸴‰穈‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴱ⸱〷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㤳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㈳ㄭ㈮‰洨‬䠳Ⱙㄠ㈮‹琨‬⁊‽⸷‱穈‬䠳Ⱙㄠㄮⴸ⸱㠰⠠Ɑㄠ⥈㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣閼裢⢒閼裢⢒苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫裢銼裢ꪂ苣붂裢钼裢閃苣讃菣钃菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺕볯嶕苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣閼裢⢒钼裢꾂菣궃裢閼裢⢒苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼銼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢閼裢銃菣궃苣랂裢馼裢ꪂ苣떂裢銼裢ꊂ苣릂菣궃閼閼Ꚃ菣螃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯馼볯涗膀볯⺐볯邼볯涖潭⥬胣閃苣讃菣鲃菣뎃藩⢸볯钼杭胣邼隼볯馼浭汯膀볯蒽蒽뷯邽뷯⦆볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾볯鞼杭胣銼볯⺐볯캓涼汯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢颼볯涖膀볯⺐볯醼볯涒潭⥬胣醼钼裢뢂苣궂苣뎃醼閼䱭誁苣뎁냦⢴볯⺐볯涕⥌苣뾽铧鞁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩膀菣ꒂ苣궃돦ꞅ냥许臣讂胣몟鳦讉ꃩ钼臣袂苣붣胩鞁臣膀臣覂臣閃苣讃菣鲃菣뎃藩⢸볯钼杭胣邼隼볯馼浭汯膀볯蒽蒽뷯邽뷯⦆볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾볯鞼杭胣銼볯⺐볯캓涼汯誁苣뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢颼볯涖膀볯⺐볯醼볯涒潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯钼볯莄臣鎼볯蚈胣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰룤ꂊ蛧鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯颼杭胣閼볯薼銂럦蒻觨ꆳ諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀䍌卍⠠雦閳⥁›㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱔猯扵‾‽⸱㈵裥Ⲇ洠稯㴠㔠㜲嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧閼볯醼裢⢒銼裢⢒뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯銈苣뚂苣钃菣宭볯⺕볯嶕苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃꆃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈⠨볯銈ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢醼銼볯⦨裢ꒂ菣⦫菣膃菣⦫裢閼裢銃菣궃苣랂裢馼裢ꪂ苣떂裢銼裢ꊂ苣릂菣궃閼閼Ꚃ菣螃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈볯邼볯涘膀볯⺐볯邼볯涕潭⥬臣醼볯₭꺼뷯꾼볯㲨畳⁢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