(57)【要約】  本発明は、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。ここに記載する例示的置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド化合物は、２−ヘテロシクリル−４−アルキル−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド化合物およびその異形を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019510790.tif 000217
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ７は、各場合独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｏ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシル、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ１−Ａ１は次の１つであり：
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；ここで、Ａ１は次の１つであり：
(iv)３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
(ｖ)Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は(ｉ)５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または(ii)Ｃ２−６アルキニルである；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；ただし、Ｒ１は水素ではない；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１はＣ２−６アルキニルである；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている６〜１４員飽和カルボシクリルである；ただし、Ａ２は１個、２個または３個のＲ７で置換されている５員ヘテロアリールではない；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている６〜１４員飽和スピロ環式カルボシクリルである；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)２−Ｒ８−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｒ９)−Ｒ８−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜５員飽和カルボシクリルである；または
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は(ｉ)３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または(ii)Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニルである；
Ａ２は次の１つであり：
・１個、２個または３個のＲ７で置換されているフェニル；
・３〜１２員ヘテロシクリル、４〜１２員オキソヘテロシクリルまたは４〜１０員シクロアルキルから選択される環式基であって、この各々は場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい；または
・−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ａ２が５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであるならば、Ａ１は−フェニル−(Ｃ１−６アルキル)ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１が(ｉ)３〜５員飽和カルボシクリルまたは(ii)各々場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい６〜１４員飽和スピロ環式カルボシクリルである、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１置換基がフェニル基のメタ位にあるである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２が１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンにより置換され、場合によりフェニル基のどこかをＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２がＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ２が１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ２がピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリミジニルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ２がモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ２がピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置する、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ２がピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置する、請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１である、請求項１〜１９の何れかに記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１であり、Ｒ１基がピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１であり、Ｒ１基がピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｉ−Ａ
【化２】
2019510790.tif 000218
〔式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ａ２は次のものから選択される環式基であり：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されているフェニル；および
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている５〜１２員ヘテロシクリル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である；
ただし、Ｘ１−Ａ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(非置換Ｃ５−８シクロアルキル)であるならば、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールではない。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１が１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項２３〜２５の何れかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ１が１個のＹ１で置換されているシクロヘキシルである、請求項２３〜２５の何れかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ１が置換されていないＣ３−７シクロアルキルである、請求項２３〜２５の何れかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項２３〜２５の何れかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙ２の何れも独立してＣ１−３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３ハロアルキルである、請求項２３〜２６の何れかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙ１が−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である、請求項２３〜２７または３０の何れかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ２がＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されているフェニルである、請求項２３〜３１の何れかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ２が１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンにより置換され、場合によりフェニル基のどこかをＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである、請求項２３〜３１の何れかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ２がＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである、請求項２３〜３１の何れかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ２が１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである、請求項２３〜３１の何れかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ２が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項２３〜３１の何れかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ２がピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々が場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい、請求項２３〜３１の何れかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである、請求項２３〜３５の何れかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項２３〜３７の何れかに記載の化合物。
【請求項４０】
式II：
【化３】
2019510790.tif 000219
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψであるならば、Ａ１は５員ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２アルキニルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４６】
ｎが２である、請求項４０〜４５の何れかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１基がピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位および７位に位置する、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式II−Ａ
【化４】
2019510790.tif 000220
〔式中、
Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である。〕
により表される、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ１が各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである、請求項４８または４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ１が１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項４８〜５１の何れかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ１が１個のＹ１で置換されているシクロヘキシルである、請求項４８〜５１の何れかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ１が置換されていないＣ３−７シクロアルキルである、請求項４８〜５１の何れかに記載の化合物。
【請求項５５】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項４８〜５１の何れかに記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙ１が−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である、請求項４８〜５３の何れかに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙ１が−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである、請求項４８〜５３の何れかに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である、請求項１〜２３または４０〜４７の何れかに記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである、請求項１〜２３または４０〜４７の何れかに記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜２３または４０〜４７の何れかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２が水素である、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６０の何れかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３およびＲ４が各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６１の何れかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ａ１が０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ａ１が１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項６５】
Ａ１が０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項６６】
Ａ１が一部不飽和の８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項６７】
Ａ１が１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項６８】
Ａ１がＣ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項６９】
Ａ１がＣ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ａ１が置換されていないＣ３−７シクロアルキルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項７１】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ａ１がＣ２アルキニルで置換されているフェニルである、請求項１１〜２３、４０〜４７または５８〜６２の何れかに記載の化合物。
【請求項７３】
Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６７の何れかに記載の化合物。
【請求項７４】
Ｙ２のＣ１−３アルキルである、請求項１〜２３、４０〜４７または５８〜６７の何れかに記載の化合物。
【請求項７５】
Ｙ１が−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である、請求項１〜２３、４０〜４７、５８〜６７、７３または７４の何れかに記載の化合物。
【請求項７６】
Ｙ１が−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである、請求項１〜２３、４０〜４７、５８〜６７、７３または７４の何れかに記載の化合物。
【請求項７７】
Ｙ１がＣ２−６アルキニルである、請求項１〜２３、４０〜４７、５８〜６７、７３または７４の何れかに記載の化合物。
【請求項７８】
式III
【化５】
2019510790.tif 000221
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｘ１−Ａ１は次の１つであり：
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである；
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)２−Ｒ６−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ３−６アルキル)(Ｒ５)−Ｒ６−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである；
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ６−１０単環式またはスピロ環式シクロアルキルである；または
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ６−１０単環式またはスピロ環式シクロアルキルである；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ａ１が１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであるならば、Ｒ１はＣ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキル以外である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
Ｘ１−Ａ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ａ１であり、ここで、Ａ１が場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｘ１−Ａ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ａ１であり、ここで、Ａ１が場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｘ１−Ａ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)２−Ｒ６−Ａ１であり、ここで、Ａ１が場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｘ１−Ａ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２−Ａ１であり、ここで、Ａ１が場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８３】
Ａ１がシクロプロピルである、請求項７８〜８２の何れかに記載の化合物。
【請求項８４】
Ａ１が
【化６】
2019510790.tif 000222
である、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１が各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である、請求項７８〜８４の何れかに記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである、請求項７８〜８４の何れかに記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１がメチルである、請求項７８〜８２または８４の何れかに記載の化合物。
【請求項８８】
ｎが２である、請求項７８〜８８の何れかに記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１基がピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位および７位に位置する、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ２が水素である、請求項７８〜８９の何れかに記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ３およびＲ４が各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである、請求項７８〜９０の何れかに記載の化合物。
【請求項９２】
明細書の表１、２または３Ａの何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
式IV
【化７】
2019510790.tif 000223
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルであり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ７は、各場合独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｏ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、３〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ａ２は次の１つであり：
・フェニル；
・場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい４〜１２員オキソヘテロシクリル；または
・(ｉ)Ｃ２−４アルキニルで置換されているおよび(ii)場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい６員ヘテロアリール；
Ｘ１−Ａ１は次のとおりであり：
(ｉ)Ａ２がフェニルであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(Ｃ１−２アルキル)−シクロプロピルであるかまたはＸ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−シクロプロピルである；
(ii)Ａ２が場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい４〜１２員オキソヘテロシクリルであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−(Ｃ３−６シクロアルキル)である；または
(iii)Ａ２が(ｉ)Ｃ２−４アルキニルで置換されているおよび(ii)場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい６員ヘテロアリールであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ１−６アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)である；
ｎは１、２または３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９４】
明細書の表３Ｂに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９５】
請求項１〜９４の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９６】
請求項９３または９４に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９７】
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害を処置する方法であって、処置を必要とする患者に障害を処置するために請求項１〜９４の何れかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項９８】
障害がゴーシェ病である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
障害がパーキンソン病である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
障害がレビー小体病である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０１】
障害が認知症である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
障害が多系統萎縮症である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０３】
患者がヒトである、請求項９７〜１０２の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月６日出願の米国仮特許出願６２／３１８,９２９号に基づく利益および優先権を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ゴーシェ病は、リソソーム酵素、グルコセレブロシダーゼの欠損が関連する遺伝性障害である。ゴーシェ病は、一般集団で生産児約２０,０００名あたり１名の発生率を有すると報告されており、一般的なリソソーム蓄積症である。本疾患を有する患者に対する現在の処置は高価な傾向のある酵素補充療法、骨鎮痛のための鎮痛剤ならびに輸血および血小板輸血、脾摘出術および骨びらんを経験する患者のための関節置換術を含む。しかしながら、広範囲の患者に対する有効性が改善されたおよび／または有害副作用が低減された新規処置選択肢が必要である。
【０００４】
グルコセレブロシダーゼをコードする遺伝子における変異は、パーキンソン病およびびまん性レビー小体病のリスクファクターでもある。パーキンソン病は、中脳の領域のドパミン含有細胞の死と関係する中枢神経系の変性障害である。パーキンソン病は数百万人に影響し、疾患の発症率は年齢と共に上がる。パーキンソン病の処置は、しばしばレボドパおよびドパミンアゴニストの使用を含む。しかしながら、これらの薬物は、幻覚、不眠症、嘔気および便秘などの顕著な副作用を生じ得る。さらに、患者はしばしばこれらの薬物に耐性を獲得し、その結果疾患症状処置にこれらの薬物が無効となり、またジスキネジアと称される運動障害副作用も生じることがある。びまん性レビー小体病は、アルツハイマー病と混同されることがある認知症である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、ゴーシェ病、パーキンソン病および関連する医学的障害の処置のための新規治療剤に対する要望がある。本発明はこの要望に取り組み、他の関連する利益を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
本発明は、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫の処置のための、このような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の種々の態様および実施態様が、さらに下に詳述される。
【０００７】
従って、本発明のある態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットで使用し得る式Ｉに包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式Ｉは
【化１】
2019510790.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式Ｉにより包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
【０００８】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットに使用し得る式IIに包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IIは
【化２】
2019510790.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IIにより包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
【０００９】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットにおいて使用し得る、式IIIに包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IIIは
【化３】
2019510790.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IIIにより包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
【００１０】
本発明の他の態様は、ここに記載する方法、組成物およびキットにおいて使用し得る、式IVに包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド群および関連有機化合物を提供し、ここで、式IVは
【化４】
2019510790.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩により表され、可変基は詳細な記載において定義されるとおりである。式IVにより包含される置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物のさらなる集団の記述は、詳細な説明においてなされる。
【００１１】
本発明の他の態様は、薬学的に許容される担体および式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、IIIまたはIVの化合物などのここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の他の態様は、患者における障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、IIIまたはIVの化合物などのここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を投与し、障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症または多発性骨髄腫を処置することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
詳細な説明
本発明は、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キットおよび患者における医学的障害の処置のためのこのような化合物および組成物の使用方法を提供する。本発明の実施は、特に断らない限り、有機化学、薬理学、細胞生物学および生化学の従来技術を用いる。このような技術は、“Comprehensive Organic Synthesis” (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); “Current protocols in molecular biology” (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates);および“Current protocols in immunology” (J.E. Coligan et al., eds., 1991)のような文献において説明され、この各々を、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明の種々の態様は、下に複数セクションで示すが、ある特定のセクションに記載されている本発明の態様は、何れかの特定のセクションに限定されるものではない。
【００１４】
Ｉ. 定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を次に定義する。
【００１５】
ここで使用する単数表現は、“１以上”を意味し、前後関係から不適切でない限り、複数を含む。
【００１６】
ここで使用する用語“アルキル”は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば、ここでそれぞれＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルと称する１〜１２、１〜１０または１〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖基をいう。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
用語“アルキレン”は、アルキル基のジラジカルをいう。アルキレン基の例は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００１８】
用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個のハロゲンで置換されているアルキル基をいう。例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３など。
【００１９】
用語“ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されているアルキル基をいう。例えば、ヒドロキシアルキル基の例は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)ＣＨ３などを含む。ある実施態様において、ヒドロキシアルキルは、１個のみのヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。
【００２０】
用語“シアノアルキル”は、１個のシアノ基で置換されているアルキル基をいう。
【００２１】
ここで使用する用語“ヘテロアルキル”は、少なくとも１炭素原子がヘテロ原子(例えば、Ｏ、ＮまたはＳ原子)で置き換えられている、“アルキル”基をいう。ヘテロアルキは、例えば、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＯＨ基であり得る。ある実施態様において、“ヘテロアルキル”は、ヘテロアルキルが炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される２〜８原子を含むことを示す、２〜８員ヘテロアルキルであり得る。さらに他の実施態様において、ヘテロアルキルは、２〜６員、４〜８員または５〜８員ヘテロアルキル基(例えば酸素および窒素からなる群から選択される１または２ヘテロ原子を含み得る)であり得る。ヘテロアルキル基の一タイプは“アルコキシル”基である。
【００２２】
ここで使用する用語“アルケニル”は、ここでそれぞれＣ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルと称する、２〜１２、２〜１０または２〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖基などの少なくとも１炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−(２−メチル−３−ブテン)−ペンテニルなどを含む。
【００２３】
ここで使用する用語“アルキニル”は、ここでそれぞれＣ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルと称する２〜１２、２〜１０または２〜６炭素原子の直鎖または分枝鎖基などの少なくとも１炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。アルキニル基の例は、エチニル、プロプ−１−イン−１−イルおよびブト−１−イン−１−イルを含む。
【００２４】
用語“シクロアルキル”は、シクロアルカンに由来する、ここでは、例えば、“Ｃ４−８シクロアルキル”として称される、３〜１２、３〜８、４〜８または４〜６炭素の単価飽和環式、二環式、架橋環式(例えば、アダマンチル)またはスピロ環式炭化水素基をいう。シクロアルキル基の例は、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンを含むが、これらに限定されない。特に断らない限り、シクロアルキル基は、場合により、環の１カ所以上を、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換されていてよい。ある実施態様において、シクロアルキル基は置換されない、すなわち、非置換である。
【００２５】
用語“シクロアルキレン”は、シクロアルキル基のジラジカルをいう。シクロアルキレン基の例は
【化５】
2019510790.tif 000006
である。
【００２６】
ここで使用する用語“シクロアルケニル”は、シクロアルカンに由来する、ここで、例えば、“Ｃ４−８シクロアルケニル”と称する、１炭素−炭素二重結合を含む３〜１２、３〜８、４〜８または４〜６炭素の単価不飽和環式、二環式または架橋環式(例えば、アダマンチル)炭化水素基をいう。シクロアルケニル基の例は、シクロヘキセン、シクロペンテンおよびシクロブテンを含むが、これらに限定されない。特に断らない限り、シクロアルケニル基は、場合により、環の１カ所以上を例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルで置換されていてよい。ある実施態様において、シクロアルケニルは置換されない、すなわち、非置換である。
【００２７】
用語“アリール”は当分野で認識されており、炭素環式芳香族基をいう。代表的アリール基はフェニル、ナフチル、アントラセニルなどを含む。用語“アリール”は、２以上の炭素環式環を有する多環式環系を含み、ここで、２以上の炭素が２つの隣接環に共通し(環は“縮合環”である)、ここで、少なくとも環の１つは芳香族であり、例えば、他方の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールであり得る。特に断らない限り、芳香環は、環の一カ所以上を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてよい。ある実施態様において、芳香環は、環の一カ所以上をハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されている。ある他の実施態様において、芳香環は置換されない、すなわち、非置換である。ある実施態様において、アリール基は、６〜１０員環構造である。
【００２８】
用語“アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。
【００２９】
用語“一部不飽和である二環式カルボシクリル”は、環原子間に少なくとも１二重結合を含む、二環式炭素環式基をいい、該二環式炭素環式基の少なくとも１環は芳香族ではない。一部不飽和である二環式カルボシクリルの代表例は、例えば
【化６】
2019510790.tif 000007
を含む。
【００３０】
用語オルト、メタおよびパラは当分野で認識されており、それぞれ１,２−、１,３−および１,４−二置換ベンゼンをいう。例えば、名称１,２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００３１】
用語“ヘテロシクリル”および“ヘテロ環式基”は当分野で認識されており、飽和、一部不飽和または芳香族３〜１０員環構造、あるいは３〜７員環をいい、その環構造は１〜４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の環原子数はＣｘ−Ｃｘ命名法を使用して特定でき、ここで、ｘは環原子の数を特定する整数である。例えば、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル基は、１〜４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む飽和または一部不飽和３〜７員環構造をいう。名称“Ｃ３−Ｃ７”は、ヘテロ環式環が環原子位置を占拠する何らかのヘテロ原子を含み、計３〜７環原子を含むことを示す。Ｃ３ヘテロシクリルの一例はアジリジニルである。ヘテロ環は、単、二または他の多環式環系であってもよい。ヘテロ環は１以上のアリール、一部不飽和または飽和環に縮合し得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどを含む。特に断らない限り、ヘテロ環式環は、場合により、一カ所以上をアルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなどの置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、ヘテロシクリル基は置換されない、すなわち、非置換である。
【００３２】
用語“二環式ヘテロシクリル”は、一体に縮合している２環を含むヘテロシクリル基をいう。二環式ヘテロシクリルの代表例は、例えば
【化７】
2019510790.tif 000008
を含む。ある実施態様において、二環式ヘテロシクリルは、一部不飽和ヘテロ環式環に縮合した炭素環式環であり、一体となって８〜１０環原子を有する二環式環構造を形成する(例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２、３または４ヘテロ原子があるとき)。
【００３３】
用語“オキソヘテロシクリル”は、少なくとも１オキソ基(すなわち、＝Ｏ)で置換されているヘテロシクリル基をいう。ある実施態様において、オキソヘテロシクリルは、１または２オキソ基で置換されている。ある実施態様において、オキソヘテロシクリルは、１または２オキソ基で置換されている５〜６員飽和ヘテロシクリルである。
【００３４】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、当分野で認識されており、上に定義する飽和ヘテロシクリル基をいう。ある実施態様において、“ヘテロシクロアルキル”は、環構造が１〜４個の窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含む、３〜１０員環構造、あるいは３〜７員環である。
【００３５】
用語“ヘテロシクロアルキレン”は、ヘテロシクロアルキル基のジラジカルをいう。ヘテロシクロアルキレン基の例は
【化８】
2019510790.tif 000009
である。ヘテロシクロアルキレンは、例えば、３〜６環原子を含み得る(すなわち、３〜６員ヘテロシクロアルキレン)。ある実施態様において、ヘテロシクロアルキレンは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１、２または３ヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレンである。
【００３６】
用語“ヘテロアリール”は、当分野で認識されており、少なくとも１環ヘテロ原子を含む、芳香族環をいう。ある場合、ヘテロアリール基は、１、２、３または４環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどを含む。特に断らない限り、ヘテロアリール環は、環の一カ所以上を、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ(Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてよい。用語“ヘテロアリール”はまた、２以上の炭素が隣接する２環に共通であり、２以上の環を有する多環式環系も含み(環は“縮合環”である)、ここで、少なくとも環の１つはヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールである。ある実施態様において、ヘテロアリール環は、環の１カ所以上をハロゲン、アルキル、ヒドロキシルまたはアルコキシルで置換されている。ある他の実施態様において、ヘテロアリール環は置換されない、すなわち、非置換である。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、環構造が窒素、酸素および硫黄などの１、２、３または４ヘテロ原子を含む、５〜１０員環構造、あるいは５〜６員環構造である。
【００３７】
用語“ヘテロアラルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう
【００３８】
用語“アミン”および“アミノ”は当分野で認識されており、非置換および置換アミン、例えば、一般式−Ｎ(Ｒ５０)(Ｒ５１)で表される部分をいい、ここで、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキルまたは−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ６１であるか；またはＲ５０およびＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、環構造に４〜８原子を有するヘテロ環を完成させ；Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環であり；そしてｍは０または１〜８の範囲の整数である。ある実施態様において、Ｒ５０およびＲ５１は各々独立して水素、アルキル、アルケニルまたは−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ６１である。
【００３９】
用語“アルコキシル”または“アルコキシ”は当分野で認識されており、結合した酸素ラジカルを有する、上に定義したアルキル基をいう。代表的アルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。“エーテル”は、酸素に共有結合した２炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換はまたはアルコキシルであるかまたは−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ６１の１つにより表され得るようなその類似物であり、ここで、ｍおよびＲ６１は上に記載される。用語“ハロアルコキシル”は、少なくとも１ハロゲンで置換されているアルコキシル基をいう。例えば、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＦ３など。ある実施態様において、ハロアルコキシルは、少なくとも１フルオロ基で置換されているアルコキシル基である。ある実施態様において、ハロアルコキシルは、１〜６、１〜５、１〜４、２〜４または３フルオロ基で置換されているアルコキシル基である。
【００４０】
ここで使用する用語“カルバメート”は、形態−ＲｇＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)−、−ＲｇＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｈ)Ｒｉ−または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲｈＲｉのラジカルをいい、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは各々独立してアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニルまたはスルホンアミドである。カルバメートの例は、アリールカルバメートおよびヘテロアリールカルバメートを含み、例えば、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの少なくとも１つが独立してフェニルおよびピリミジニルなどのアリールまたはヘテロアリールである。
【００４１】
ここで使用する用語“カルボニル”はラジカル−Ｃ(Ｏ)−をいう。
【００４２】
ここで使用する用語“カルボキサミド”はラジカル−Ｃ(Ｏ)ＮＲＲ’をいい、ここで、ＲおよびＲ’は同一でも異なってもよい。ＲおよびＲ’は独立してアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり得る。
【００４３】
ここで使用する用語“カルボキシ”はラジカル−ＣＯＯＨまたはその対応する塩、例えば−ＣＯＯＮａなどをいう。
【００４４】
ここで使用する用語“アミド”または“アミド”は形態−ＲａＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＲａＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｒｃ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｂＲｃまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２のラジカルをいい、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々独立してアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトンまたはニトロである。アミドは他の基に炭素、窒素、Ｒｂ、ＲｃまたはＲａを介して結合し得る。アミドはまた環式であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃ、ＲａおよびＲｂまたはＲａおよびＲｃが一体となって３〜１２員環、例えば３〜１０員環または５〜６員環を形成し得る。
【００４５】
ここで使用する用語“アミジノ”は形態−Ｃ(＝ＮＲ)ＮＲ’Ｒ’’のラジカルをいい、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は各々独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトンまたはニトロである。
【００４６】
ここで使用する用語“アルカノイル”はラジカル−Ｏ−ＣＯ−アルキルをいう。
【００４７】
用語“オキソ”は、当分野で認識されており、“＝Ｏ”置換基をいう。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンはシクロペンタノンである。
【００４８】
ここで使用する用語“スルホンアミド”または“スルホンアミド”は、構造−Ｎ(Ｒｒ)−Ｓ(Ｏ)２−Ｒｓ−または−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(Ｒｒ)Ｒｓを有するラジカルをいい、ここで、ＲｒおよびＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルであり得る。スルホンアミドの例は、アルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがアルキルである)、アリールスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがアリールである)、シクロアルキルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがシクロアルキルである)およびヘテロシクリルスルホンアミド(例えば、ここで、Ｒｓがヘテロシクリルである)などを含む。
【００４９】
ここで使用する用語“スルホニル”は、構造ＲｕＳＯ２−を有するラジカルをいい、ここで、Ｒｕはアルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルであってよく、例えば、アルキルスルホニルである。ここで使用する用語“アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基をいう。
【００５０】
記号“
【化９】
2019510790.tif 000010
”は結合点を示す。
【００５１】
ここに開示する化合物は１以上のキラル中心および／または二重結合を含み得て、それ故に、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。ここで使用する用語“立体異性体”は、全幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子周囲の置換基の立体配置により、記号“Ｒ”または“Ｓ”により命名され得る。本発明は、これらの化合物の種々の立体異性体およびこれらの混合物を含む。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は命名法で“(±)”と命名し得るが、当業者は、構造が暗にキラル中心を意味し得ることを認識する。他に示さない限り、化学構造、例えば、一般的化学構造の図示は、該特異的化合物の全立体異性形態を包含すると理解される。
【００５２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはステレオジェニック中心を含む市販出発物質から合成的にまたはラセミ混合物の調製と続く当業者に周知の方法での分割により製造され得る。これらの分割方法は(１)エナンチオマー混合物のキラル助材への結合、再結晶またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離および該助材からの光学的に純粋な生成物の遊離、(２)光学的に活性な分割剤を用いる塩形成または(３)キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的エナンチオマーの混合物の直接分離により例示される。立体異性体混合物はまたキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法により、その成分立体異性体に分割もされ得る。さらに、エナンチオマーを、文献に記載の超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)技術を使用して分離できる。なおさらに、立体異性体は、周知の合成方法により、立体異性純粋中間体、試薬および触媒から得ることができる。
【００５３】
本発明の化合物に幾何異性体も存在し得る。記号
【化１０】
2019510790.tif 000011
は、ここに記載する単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を意味する。本発明は、炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置または炭素環式環周囲の置換基の配置に起因する、種々の幾何異性体およびそれらの混合物を包含する炭素−炭素二重結合周囲の置換基は“Ｚ”または“Ｅ”配置であるとして命名され、ここで、用語“Ｚ”および“Ｅ”はＩＵＰＡＣ標準に従い使用される。他に特定しない限り、二重結合で表される構造は、“Ｅ”および“Ｚ”異性体の両方を包含する。
【００５４】
あるいは炭素−炭素二重結合周囲の置換基は“ｃｉｓ”または“ｔｒａｎｓ”としていうことができ、ここで、“ｃｉｓ”は二重結合の同じ側の置換基をいい、“ｔｒａｎｓ”は二重結合の逆側の置換基をいう。炭素環式環周囲の置換基の配置は“ｃｉｓ”または“ｔｒａｎｓ”として指定される。用語“ｃｉｓ”は環平面の同じ側の置換基をいい、用語“ｔｒａｎｓ”は環平面の逆側の置換基をいう。置換基が環平面の同じ側および逆側の両方に配置される化合物の混合物は、“ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ”と指定する。
【００５５】
本発明はまた、１以上の原子が天然で通常見られる原子質量または原子数と異なる原子質量または原子数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載するものと同一であり、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
【００５６】
ある同位体標識された開示する化合物(例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの)は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識(すなわち、３Ｈ)および炭素−１４(すなわち、１４Ｃ)同位体は、製造の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、２Ｈ)などの主に同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療的利点を提供し得て(例えば、インビボ半減期延長および投与量必要性減少)、それゆえに、ある状況において好ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、例えば、ここでの実施例に記載するものに準じる方法で、同位体標識されていない試薬を、同位体標識された試薬に置き換えることにより、一般的二製造され得る。
【００５７】
ここで使用する用語“対象”および“患者”は、本発明の方法により処置される生物をいう。このような生物は好ましくは哺乳類(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)、より好ましくはヒトである。
【００５８】
ここで使用する用語“有効量”は、有益なまたは望ましい結果をもたらすのに十分な化合物(例えば、本発明の化合物)の量をいう。有効量は、１以上の投与、適用または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路を限定することを意図しない。ここで使用する用語“処置”は、状態、疾患、障害などの改善をもたらすあらゆる効果、例えば、低減、減少、調節、軽減または排除などまたはその症状の軽減を含む。
【００５９】
ここで使用する用語“医薬組成物”は、活性剤と、該組成物をインビボまたはエクスビボでの診断的または治療的使用に特に好適とする、不活性であれ活性であれ、担体との組み合わせをいう。
【００６０】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、標準的医薬担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝化食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油／水または水／油エマルジョンなど)および種々のタイプの湿潤剤をいう。組成物はまた安定化剤および防腐剤も含み得る。担体、安定化剤およびアジュバントの例について、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]を参照のこと。
【００６１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、対象に投与したとき、本発明の化合物をまたは活性代謝物もしくはその残基を提供することができる、本発明の化合物のあらゆる薬学的に許容される塩(例えば、酸または塩基)をいう。当業者に知られるとおり、本発明の化合物の“塩”は、無機または有機酸および塩基に由来し得る。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る中間体として有用な使用の製造において用いられ得る。
【００６２】
塩基の例は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４＋の化合物(式中、ＷはＣ１−４アルキルである)などを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などを含むが、これらに限定されない。塩の他の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋およびＮＷ４＋(ここで、ＷはＣ１−４アルキル基である)などの適当なカチオンと組み合わせられた、本発明の化合物のアニオンを含む。
【００６４】
治療目的で、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものであることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製において、有用であり得る。
【００６５】
ここで使用する略語はＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)；ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)；ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)；塩化メチレン(ＤＣＭ)；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)；テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)；トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)；Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)；トリエチルアミン(ＴＥＡ)；Ｂｏｃ無水物((Ｂｏｃ)２Ｏ)；ジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)；ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)；酢酸エチル(ＥＡ)；フラッシュカラムクロマトグラフィー(ＦＣＣ)；および超臨界流体クロマトグラフィー(ＳＦＣ)を含む。
【００６６】
本明細書をとおして、組成物およびキットが特定の要素を有する、含むまたは含有するとして記載されているときまたは過程および方法が特定の段階を有する、含むまたは含有するとして記載されているとき、さらに、記載された要素から本質的になるまたはそれからなる本発明の組成物およびキットがある、そして記載された段階から本質的になるまたはそれからなる本発明の過程および方法があることが企図される。
【００６７】
一般的事項として、パーセンテージで特定する組成物は、他に特定しない限り重量による。さらに、可変基について定義が伴っていないならば、該可変基の先の定義が照合される。
【００６８】
II. 置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物
本発明のある態様は、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物を提供する。置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、ここに記載する方法、組成物およびキットに有用であることが企図される。ある実施態様において、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式Ｉ
【化１１】
2019510790.tif 000012
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ７は、各場合独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｏ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシル、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘ１−Ａ１は次の１つであり：
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；ここで、Ａ１は次の１つであり：
(ｉ)３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
(ii)Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニルである；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は(ｉ)５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または(ii)Ｃ２−６アルキニルである；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；ただし、Ｒ１は水素ではない；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１はＣ２−６アルキニルである；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている６〜１４員飽和カルボシクリルである；ただし、Ａ２は１個、２個または３個のＲ７で置換されている５員ヘテロアリールではない；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている６〜１４員飽和スピロ環式カルボシクリルである；
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)２−Ｒ８−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)(Ｒ９)−Ｒ８−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜５員飽和カルボシクリルである；または
・Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり、Ａ１は(ｉ)３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または(ii)Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニルである；
Ａ２は次の１つであり：
・１個、２個または３個のＲ７で置換されているフェニル；
・３〜１２員ヘテロシクリル、４〜１２員オキソヘテロシクリルまたは４〜１０員シクロアルキルから選択される環式基であって、この各々は場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい；または
・−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ａ２が５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであるならば、Ａ１は−フェニル−(Ｃ１−６アルキル)ではない。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００６９】
上記式Ｉにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ２が１個または２個のＲ７で置換されたフェニルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【００７０】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである。
【００７１】
ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１置換基がフェニル基のメタ位にある。ある実施態様において、Ａ２は、１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンにより置換され、場合によりフェニル基のどこかをＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ２は１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである。
【００７２】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ２はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリミジニルである。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されていてよい３−ピリミジニルである。
【００７３】
ある実施態様において、Ａ２はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【００７４】
ある実施態様において、Ａ２はベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択される二環式ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【００７５】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【００７６】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい４〜１２員オキソヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員オキソヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２はオキソイミダゾリジニル、オキソテトラヒドロピリミジニル、オキソオキサゾリジニル、オキソピロリジニルおよびオキソテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員オキソヘテロシクリルであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から選択される１、２または３置換基により置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２はオキソイミダゾリジニル、オキソテトラヒドロピリミジン−１(２Ｈ)−イル、オキソオキサゾリジニルおよびオキソピロリジニルからなる群から選択される５〜６員オキソヘテロシクリルであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【００７７】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１０員シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員シクロアルキルである。
【００７８】
ある実施態様において、Ａ２は−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)である。ある実施態様において、Ａ２は−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)である。ある実施態様において、Ａ２は−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)、−Ｎ(Ｒ４)(場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４−６シクロアルキル)、−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)または−Ｏ−(場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４−６シクロアルキル)である。
【００７９】
ある実施態様において、Ａ２は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基はピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置する。
【００８０】
ある実施態様において、Ａ２はピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２はピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置する。
【００８１】
ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【００８２】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【００８３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
【００８４】
ある実施態様において、Ａ１は(ｉ)３〜５員飽和カルボシクリルまたは(ii)各々場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよい６〜１４員飽和スピロ環式カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである。
【００８５】
ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているピリミジニルである。
【００８６】
ある実施態様において、Ａ１はＣ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はＣ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【００８７】
ある実施態様において、Ａ１はＣ２アルキニルで置換されているフェニルである。
【００８８】
ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から選択される０個または１個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
【化１２】
2019510790.tif 000013
であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシルである。
【００８９】
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２のＣ１−３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２はＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
【００９０】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリミジニルなどの、５〜６員ヘテロアリールで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
【００９１】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここで、５〜６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【００９２】
ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。
【００９３】
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【００９４】
ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルである。ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【００９５】
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００９６】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。
【００９７】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【００９８】
上の記載は、式Ｉの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を企図する。
【００９９】
ある実施態様において、化合物は式Ｉ−１
【化１３】
2019510790.tif 000014
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたは−Ｎ(Ｒ４)２であり；
Ｒ７は、各場合独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｏ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシル、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２またはヘテロアリールであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ａ２は次の１つであり：
・１個、２個または３個のＲ７で置換されているフェニル；
・３〜１２員ヘテロシクリル、４〜１２員オキソヘテロシクリルまたは４〜１０員シクロアルキルから選択される環式基であって、この各々は場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい；または
・−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ａ２が５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであるならば、Ａ１は−フェニル−(Ｃ１−６アルキル)ではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１００】
上記式Ｉ−１における可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ２が１個または２個のＲ７で置換されたフェニルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１０１】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである。
【０１０２】
ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１置換基がフェニル基のメタ位にある。ある実施態様において、Ａ２は、１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンにより置換され、場合によりフェニル基のどこかをＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ２は１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである。
【０１０３】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１２員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ２はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリミジニルである。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されていてよい３−ピリミジニルである。
【０１０４】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【０１０５】
ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜１０員シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員シクロアルキルである。
【０１０６】
ある実施態様において、Ａ２は−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはフェニル)である。ある実施態様において、Ａ２は−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)または−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよい３〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル)である。ある実施態様において、Ａ２は−Ｎ(Ｒ４)(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)、−Ｎ(Ｒ４)(場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４−６シクロアルキル)、−Ｏ−(各々場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいテトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはピペリジニル)または−Ｏ−(場合により１個、２個または３個のＲ６で置換されていてよいＣ４−６シクロアルキル)である。
【０１０７】
ある実施態様において、Ａ２は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基はピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置する。
【０１０８】
ある実施態様において、Ａ２はピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置する。ある実施態様において、ｎは１である。ある実施態様において、Ａ２はピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの７位に位置し、ｎは１であり、Ｒ１基は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位に位置する。
【０１０９】
ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１１０】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１１１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
【０１１２】
ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである。
【０１１３】
ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているピリミジニルである。
【０１１４】
ある実施態様において、Ａ１はＣ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はＣ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１１５】
ある実施態様において、Ａ１はＣ２アルキニルで置換されているフェニルである。
【０１１６】
ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から選択される０個または１個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
【化１４】
2019510790.tif 000015
であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシルである。
【０１１７】
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２のＣ１−３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２はＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１１８】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリミジニルなどの、５〜６員ヘテロアリールで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１１９】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここで、５〜６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０１２０】
ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。
【０１２１】
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０１２２】
ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルである。ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０１２３】
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１２４】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。
【０１２５】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【０１２６】
上の記載は、式Ｉ−１の化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ２がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよび−Ｎ(Ｒ４)２からなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルである式Ｉ−１の化合物を企図する。
【０１２７】
ある実施態様において、化合物は式Ｉ−Ａ
【化１５】
2019510790.tif 000016
〔式中、
Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ａ２は次のものから選択される環式基であり：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されているフェニル；および
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている５〜１２員ヘテロシクリル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である；
ただし、Ｘ１−Ａ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(非置換Ｃ５−８シクロアルキル)であるならば、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５員ヘテロアリールではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
上記式Ｉ−Ａにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ２がＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されているフェニルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１２９】
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１３０】
ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１３１】
ある実施態様において、Ａ１はシクロヘキシルまたは８員二環式シクロアルキルであり、この各々は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されている。
【０１３２】
ある実施態様において、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているフェニルである。
【０１３３】
ある実施態様において、Ｙ２は独立してＣ１−３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３ハロアルキルである。
【０１３４】
ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。
【０１３５】
ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基により置換されているフェニルであり、ここで、少なくとも１置換基がフェニル基のメタ位にある。ある実施態様において、Ａ２は、１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンにより置換され、場合によりフェニル基のどこかをＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ２は１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンで置換されているフェニルである。
【０１３６】
ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている５〜１２員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ａ２はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ２はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される５〜６員ヘテロアリールであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよいピリミジニルである。ある実施態様において、Ａ２は、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい３−ピリミジニルである。
【０１３７】
ある実施態様において、Ａ２は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい５〜６員ヘテロシクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、この各々は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキル、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３置換基で置換されていてよい。
【０１３８】
ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(ＣＨ３)２)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３))−Ψである。
【０１３９】
上の記載は、式Ｉ−Ａの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψであり、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ２が、１つのメタ位をＣ１−４アルコキシル、シアノまたはハロゲンにより置換され、場合によりフェニル基のどこかをＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである式Ｉ−Ａの化合物を企図する。
【０１４０】
ある実施態様において、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式II
【化１６】
2019510790.tif 000017
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は、各場合独立してＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次の１つであり：
・３〜１４員飽和カルボシクリル、５〜１４員一部不飽和カルボシクリル、３〜１６員ヘテロシクリルまたはフェニルから選択される環式基であり、この各々は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている；または
・Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−６アルキニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・場合により６〜１０員アリール、３〜１０員ヘテロシクリルまたはＣ３−６ハロシクロアルキルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキル；
・３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニル；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(Ｃ１−８ハロアルキル)、シアノ、アジド、−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ１−６アルキレン)−(５〜６員ヘテロシクリル)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)Ｒ５、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ５、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３)２またはＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψであるならば、Ａ１は５員ヘテロシクリル、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２アルキニルではない。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
上記式IIにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ１が３〜１４員飽和カルボシクリルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１４２】
従って、ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ２ＯＣＨ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψである。
【０１４３】
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１基は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位および７位に位置する。
【０１４４】
ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１４５】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１４６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
【０１４７】
ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は３〜１４員飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は０個、１個または２個のＹ１および０個、１個、２個または３個のＹ２で置換されている５〜１４員一部不飽和カルボシクリルである。ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているフェニルである。
【０１４８】
ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているピリミジニルである。
【０１４９】
ある実施態様において、Ａ１はＣ１−６アルコキシルで置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はＣ１−６アルコキシルで置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１５０】
ある実施態様において、Ａ１はＣ２アルキニルで置換されているフェニルである。
【０１５１】
ある実施態様において、Ａ１は一部不飽和の８〜１２員二環式カルボシクリルまたは８〜１２員二環式ヘテロシクリルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から選択される０個または１個のＹ２で置換されている。ある実施態様において、Ａ１は
【化１７】
2019510790.tif 000018
であり；ここで、ｍは０、１または２であり；Ｙ２は、各場合独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルまたはＣ１−６アルコキシルである。
【０１５２】
ある実施態様において、Ｙ２の何れも独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシルである。ある実施態様において、Ｙ２のＣ１−３アルキルである。ある実施態様において、Ｙ２はＣ１−６ハロアルキル置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１５３】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。
【０１５４】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリルで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は、ピロリル、フラニルまたはピリミジニルなどの、５〜６員ヘテロアリールで置換されている２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。
【０１５５】
ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は−ＣＨ２−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)であり、ここで、５〜６員ヘテロアリールはフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０１５６】
ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−６アルコキシルからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている５員ヘテロアリールである。
【０１５７】
ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０１５８】
ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルである。ある実施態様において、Ｙ１はピリミジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニルまたはトリアゾリニルであり、この各々はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノ、−Ｎ(Ｒ４)２、アミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１または２置換基で置換されている。
【０１５９】
ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニル、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４、−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｎ(Ｒ３)２、−(Ｃ２−４アルキニレン)−(５〜６員ヘテロアリール)またはＣ２−６アルケニルである。ある実施態様において、Ｙ１はＣ２−６アルキニルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡ＣＨである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｏ−(Ｃ１−２アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１６０】
ある実施態様において、Ｙ１は、場合により６〜１０員アリールまたは３〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてよい２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−(Ｃ１−３アルキレン)−Ｏ−(５〜６員ヘテロアリール)である。ある実施態様において、Ｙ１は３〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｏ−(３〜６員ヘテロシクリル)、−Ｏ−(６〜１０員アリール)または−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)である。ある実施態様において、Ｙ１は５〜６員ヘテロアリールおよび５〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される３〜１０員ヘテロシクリルである。ある実施態様において、Ｙ１は５員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｙ１はフラニル、ピロリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
【０１６１】
上の記載は、式IIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２が、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり、Ａ１が３〜１４員飽和カルボシクリルである式IIの化合物を企図する。
【０１６２】
ある実施態様において、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式II−Ａ
【化１８】
2019510790.tif 000019
〔式中、
Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(Ｃ１−４アルコキシル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキレン)−Ψであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は次のものから選択される環式基であり：
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキル；および
・０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニル；
Ｙ１は、各場合、独立して、次の１つであり：
・２〜８員ヘテロアルキルまたは−Ｏ−(Ｃ２−６アルキニル)；または
・Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ≡Ｃ−(Ｃ１−６アルキレン)−ＯＲ４；
Ｙ２は、各場合、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル、シアノまたは−Ｎ(Ｒ３)２である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６３】
上記式II−Ａにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ１が０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１６４】
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してメチル、ハロメチル、−(ＣＨ２)１−２−Ｏ−(Ｃ１−３アルキル)、シクロプロピル、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１６５】
ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。
【０１６６】
ある実施態様において、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１および０〜１個のＹ２で置換されているＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているシクロヘキシルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３−７シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はスピロ環式であり、置換されていないＣ７−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。
【０１６７】
ある実施態様において、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ａ１は１個のＹ１で置換されているフェニルである。
【０１６８】
ある実施態様において、Ｙ１は２〜８員ヘテロアルキルである。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−(Ｃ１−７アルキル)である。ある実施態様において、Ｙ１は−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ヘキシルである。
【０１６９】
上の記載は、式II−Ａの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１が−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψであり、Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、Ａ１は０個または１個のＹ１および０個、１個または２個のＹ２で置換されているＣ３−１０シクロアルキルである式II−Ａの化合物を企図する。
【０１７０】
ある実施態様において、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式III
【化１９】
2019510790.tif 000020
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｘ１−Ａ１は次の１つであり：
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルコキシルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ａ１、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである；
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)２−Ｒ６−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ３−６アルキル)(Ｒ５)−Ｒ６−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである；
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキレン)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ６−１０単環式またはスピロ環式シクロアルキルである；
・−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−Ａ１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ６−１０単環式またはスピロ環式シクロアルキルである；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ａ１が１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであるならば、Ｒ１はＣ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキル以外である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７１】
上記式IIIにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１７２】
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１７３】
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１基は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位および７位に位置する。
【０１７４】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１７５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
【０１７６】
ある実施態様において、上の記載は、式IIIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。
【０１７７】
ある実施態様において、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｃ１−６アルキル)２−Ｒ６−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２−Ａ１であり、ここで、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ａ１は
【化２０】
2019510790.tif 000021
である。
【０１７８】
上の記載は、式IIIの化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。
【０１７９】
ある実施態様において、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式III−１：
【化２１】
2019510790.tif 000022
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、シクロプロピル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｏ−(Ｃ１−４アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシルまたは−(Ｃ１−４アルキレン)−(場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい２〜６員ヘテロアルキル)であり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(場合によりＣ１−４アルコキシルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−６アルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ３−６シクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψ、−Ｃ(Ｏ)−(少なくとも１個の環Ｎ(Ｈ)−基を含む３〜６員ヘテロシクロアルキレン)−Ψおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψから選択されるカルボニル含有リンカーであり、ここで、ΨはＡ１への結合であり；
Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは１、２または３である；
ただし、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψであり、Ａ１が１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ５−７シクロアルキルであるならば、Ｒ１はＣ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキル以外である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８０】
上記式III−１における可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される、例えば、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルであるなどの場合の実施態様を企図する。
【０１８１】
従って、ある実施態様において、Ｒ１は、各場合独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−(Ｃ１−４アルキレン)−(２〜６員ヘテロアルキル)、シクロプロピル、ハロゲンまたは−Ｎ(Ｒ４)２である。ある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、シクロプロピル、シアノ、クロロまたはフルオロである。ある実施態様において、Ｒ１はメチルである。
【０１８２】
ある実施態様において、ｎは２である。ある実施態様において、Ｒ１基は、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルの５位および７位に位置する。
【０１８３】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである。
【０１８４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、各々、各場合独立して水素、メチルまたはエチルである。
【０１８５】
ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)−Ψまたは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)−Ψである。ある実施態様において、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−Ψである。
【０１８６】
ある実施態様において、Ａ１は場合により１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１は置換されていないＣ３−１０シクロアルキルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピルである。ある実施態様において、Ａ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１８７】
上の記載は、式III−１の化合物に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、Ｘ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−Ψであり、Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素またはＣ１−４アルキルである式III−１の化合物を企図する。
【０１８８】
ある実施態様において、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式IV
【化２２】
2019510790.tif 000023
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４シアノアルキルであり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ７は、各場合独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｏ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、３〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ａ２は次の１つであり：
・フェニル；
・場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい４〜１２員オキソヘテロシクリル；または
・(ｉ)Ｃ２−４アルキニルで置換されているおよび(ii)場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい６員ヘテロアリール；
Ｘ１−Ａ１は次のとおりであり：
(ｉ)Ａ２がフェニルであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(Ｃ１−２アルキル)−シクロプロピルであるかまたはＸ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−シクロプロピルである；
(ii)Ａ２が場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい４〜１２員オキソヘテロシクリルであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−(Ｃ３−６シクロアルキル)である；または
(iii)Ａ２が(ｉ)Ｃ２−４アルキニルで置換されているおよび(ii)場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい６員ヘテロアリールであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ１−６アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)である；
ｎは１、２または３である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１８９】
上記式IVにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される。
【０１９０】
ある実施態様において、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物は、式IV−Ａ
【化２３】
2019510790.tif 000024
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３は、各場合独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、各場合独立して水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ７は、各場合独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４ハロアルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｏ−(Ｃ１−６アルキレン)−Ｃ１−６アルコキシル、−Ｏ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ１−６アルキレン)−ＣＮ、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、３〜８員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり；
Ａ２は次の１つであり：
・フェニル；
・場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい４〜１２員オキソヘテロシクリル；または
・(ｉ)Ｃ２−４アルキニルで置換されているおよび(ii)場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい６員ヘテロアリール；
Ｘ１−Ａ１は次のとおりである：
(ｉ)Ａ２がフェニルであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(Ｃ１−２アルキル)−シクロプロピルであるかまたはＸ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−シクロプロピルである；
(ii)Ａ２が場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい４〜１２員オキソヘテロシクリルであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ１−６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−(Ｃ３−６シクロアルキル)である；または
(iii)Ａ２が(ｉ)Ｃ２−４アルキニルで置換されているおよび(ii)場合により１個、２個または３個のＲ７で置換されていてよい６員ヘテロアリールであるならば、Ｘ１−Ａ１は−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６ハロアルキレン)−(Ｃ１−６アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−６アルキレン)−(Ｃ３−６シクロアルキル)である。〕
により包含される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０１９１】
上記式IV−Ａにおける可変基の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、ｉ)可変基の定義が上に示す化学基から選択される一化学基である、ii)可変基の定義が上に示す化学基から選択される２以上の化学基の集合体であるおよびiii)化合物が、可変基が(ｉ)または(ii)により定義される可変基の組み合わせにより定義される。
【０１９２】
ある他の実施態様において、化合物は、実施例に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩である。ある他の実施態様において、化合物は下記表１、２または３Ａに挙げる１つまたはその薬学的に許容される塩である。ある他の実施態様において、化合物は下記表３Ｂに挙げる１つまたはその薬学的に許容される塩である。ある他の実施態様において、化合物は下記表１または２に挙げる１つまたはその薬学的に許容される塩である。
【表１】
2019510790.tif 000025
【表２】
2019510790.tif 000026
【表３】
2019510790.tif 000027
表１において、ΨはＡ１への結合である。
【表４】
2019510790.tif 000028
【表５】
2019510790.tif 000029
【０１９３】
ここに記載する化合物の製造方法は、次の構成スキームにおいて説明する。これらのスキームは本発明を説明する目的で示すものであり、本発明の範囲または精神をいかなる方法でも限定すると見なしてはならない。スキームに示す出発物質は商業的供給源から得ることができるか、文献に記載する方法に基づき製造できる。
【０１９４】
スキーム１に図説する合成経路は、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンの製造方法例を記載する。第一段階において、エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(Ｒｉ＝Ｈ)Ａをエチル(Ｅ)−３−エトキシブト−２−エノエート(Ｒii＝Ｈ、Ｒiii＝Ｍｅ)と、ＤＭＦ中、Ｃｓ２ＣＯ３で縮合して、エチル５−ヒドロキシ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレートＢを得る。カルボキシレートＢの三塩化ホスホリルとの加熱により、中間体エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレートＣを得る。塩基性条件下でのクロロエステルＣの加水分解により、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸Ｄを得る。
【０１９５】
カルボン酸Ｄを、ＤＩＰＥＡ存在下、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよび／またはＨＯＢＴなどの標準ペプチドカップリング法を使用して多様な置換芳香族または脂肪族アミンで処理し、クロロアミドＧを得ることができる。最終段階において、クロロアミドＧと多様な芳香族またはヘテロ芳香族ボロン酸もしくはエステルまたはトリアルキルスタンニル試薬とのＰｄ触媒カップリングは、鈴木およびバックワルドカップリングなどの標準Ｐｄ触媒カップリング法を使用して達成され得る。例えば、鈴木カップリング条件(例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２のＤＭＥ溶液をＫ３ＰＯ４存在下)を使用して、置換アミドＨを得る。いくつかの場合、クロロアミドＧの１級または２級アミンでの置換により、置換アミドＨを得る。
【０１９６】
あるいはクロロカルボン酸エステルＣを、標準Ｐｄ触媒カップリング法を使用して、多様な芳香族／ヘテロ芳香族ボロン酸もしくはエステルまたはトリアルキルスタンニル試薬とのＰｄ触媒カップリングに付し得る。例えば、鈴木カップリング条件(例えばＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２のＤＭＥ溶液をＫ３ＰＯ４存在下)の使用により、置換カルボン酸エステルＥを得る。あるいは、クロロカルボン酸エステルＣの１級または２級アミンでの置換により、置換カルボン酸エステルＥを得る。塩基性または中性条件下のカルボン酸エステルＥの加水分解により、カルボン酸Ｆを得る。最終段階において、カルボン酸Ｆと多様な置換芳香族または脂肪族アミンのカップリングを、ＤＩＰＥＡ存在下、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよび／またはＨＯＢＴなどの標準カップリング法を使用して達成でき、アミドＨを得る。
【化２４】
2019510790.tif 000030
【０１９７】
スキーム１における反応方法は、Ａ１およびＹ１位置に種々の置換基を有する多種多様な置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンカルボキサミド化合物の製造が可能であるように企図される。さらに、Ａ１および／またはＹ１の一部である官能基がスキーム１に記載する方法で処理可能ではないならば、官能基をまず標準保護基化学および戦略を使用して保護でき、次いで、所望の合成的変換完了後に除去することが企図される。保護化学および戦略のさらなる記載について、例えば、Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991参照。ある他の実施態様において、置換基Ａ１およびＹ１における官能基を、当分野で知られる標準官能基操作法を使用して他の官能基に変換し得る。例えば、“Comprehensive Organic Synthesis” (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992)参照。
【０１９８】
III. 治療適用
本発明は、ここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド、関連化合物および医薬組成物を使用して、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫などの医学的障害を処置する方法を提供する。処置方法は、ここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物の単独の治療剤としてのおよび／または他の治療剤との組み合わせ治療の一部としての使用を含む。特定の理論に拘束されないが、ここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物は、グルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)を活性化し得ると理解される。
【０１９９】
医学的障害の処置方法
本発明のある態様は、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫からなる群から選択される障害の処置方法を提供する。方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量のここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を、障害を処置するために投与することを含む。化合物は、上のセクションIIに記載した式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、III、III−１またはIVの化合物であり得る。
【０２００】
ある実施態様において、化合物は、式Ｉの化合物である。ある実施態様において、化合物は、式IIの化合物である。ある実施態様において、化合物は、式IIIの化合物である。
【０２０１】
ある実施態様において、障害はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症である。ある実施態様において、障害はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症である。ある他の実施態様において、障害はゴーシェ病である。ある実施態様において、障害はパーキンソン病である。ある実施態様において、障害はレビー小体病である。ある実施態様において、障害は認知症である。ある実施態様において、障害は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症およびアルツハイマー病のレビー小体亜型からなる群から選択される認知症である。ある実施態様において、障害は多系統萎縮症である。
【０２０２】
ある実施態様において、障害は、パニック障害、社交不安障害または全般性不安障害などの不安障害である。
【０２０３】
ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害、大鬱病、多発性嚢胞腎、２型糖尿病、開放隅角緑内障、多発性硬化症、子宮内膜症および多発性骨髄腫処置における本化合物の有効性は、下記実施例に記載するとおり、これらの疾患に対する有効性評価について当分野で知られるアッセイおよび／または、例えば、グルコセレブロシダーゼ(Ｇｃａｓｅ)の活性化について、化合物を試験することにより評価し得る。
【０２０４】
ある実施態様において、患者はヒトである。
【０２０５】
ある実施態様において、化合物は、式Ｉの化合物、式Ｉのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物、式Ｉ−Ａの化合物または式Ｉ−Ａのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物などのセクションIIに記載した一般的または具体的化合物の１つである。ある他の実施態様において、化合物は、式IIまたはII−Ａの化合物または式IIまたはII−Ａのある可変基の定義について記載したさらなる実施態様に包含される化合物である。
【０２０６】
上記は、ある置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を使用して種々の障害を処置する方法に関する複数の実施態様を説明する。本特許出願は、これら実施態様の全ての組み合わせを具体的に企図する。例えば、本発明は、治療有効量の式Ｉ−Ａの化合物の投与により、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症を処置する方法を企図する。
【０２０７】
医薬用途および医薬の製造
本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置に使用するための、ここに記載する化合物および組成物に関する。本発明の他の態様は、ここに記載する障害の処置のための医薬の製造における、ここに記載する化合物または組成物の使用に関する。
【０２０８】
組み合わせ治療
本発明は、ここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連化合物(例えば式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、III、III−１またはIVの化合物)および第二剤を、これら治療剤の共作用からの有利な効果を提供することが意図される特定の処置レジメンの一部として投与することを含む、組み合わせ治療を包含する。組み合わせの有利な効果は、治療剤組み合わせに起因する薬物動態学的または薬力学的共作用を含み得る。
【０２０９】
ゴーシェ病処置に使用する第二剤の例は、例えば、タリグルセラーゼアルファベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタットおよびミグルスタットを含む。パーキンソン病処置に使用する第二剤の例は、例えば、グルコシルセラミド合成酵素阻害剤(例えば、ibiglustat)、酸性セラミダーゼ阻害剤(例えば、カルモフール)、酸性スフィンゴミエリナーゼアクティベーター、レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィンまたはその塩を含む。組み合わせ治療で使用するためのさらなるグルコシルセラミド合成酵素阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１５／０８９０６７、ＷＯ２０１４／１５１２９１、ＷＯ２０１４／０４３０６８、ＷＯ２００８／１５０４８６、ＷＯ２０１０／０１４５５４、ＷＯ２０１２／１２９０８４、ＷＯ２０１１／１３３９１５およびＷＯ２０１０／０９１１６４；米国特許ＵＳ９１２６９９３、ＵＳ８９６１９５９、ＵＳ８９４０７７６、ＵＳ８７２９０７５およびＵＳ８３０９５９３；および米国特許出願公開ＵＳ２０１４／０２５５３８１およびＵＳ２０１４／０３３６１７４に記載のものを含み；この各々は、引用により本明細書に包含させる。組み合わせ治療で使用するためのさらなる酸性セラミダーゼ阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１５／１７３１６８およびＷＯ２０１５／１７３１６９に記載のものを含み、この各々は、引用により本明細書に包含させる。
【０２１０】
IV. 医薬組成物
本発明は、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、III、III−１またはIVの化合物などのここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物は、好ましくは、１以上の薬学的に許容される担体(添加剤)および／または希釈剤と製剤された、治療有効量の１以上の上記置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。下に詳述するとおり、本発明の医薬組成物は、次の態様に適合させたものを含む、固体または液体形態での投与用に製剤され得る。(１)経口投与、例えば、ドレンチ(水性または非水性溶液または懸濁液)、錠剤(例えば、バッカル、舌下および／または全身吸収を標的としたもの)、丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト；(２)例えば、滅菌溶液または懸濁液または徐放性製剤としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による、非経腸投与；(３)例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤、徐放性パッチ剤または噴霧剤としての、局所投与；(４)例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォーム剤としての膣内または直腸内投与；(５)舌下投与；(６)眼内投与；(７)経皮投与；または(８)経鼻投与。
【０２１１】
ここで使用する用語“治療有効量”は、化合物、物質または本発明の化合物を含む組成物の量が、何らかの医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、動物の細胞の少なくとも下位集団において、ある所望の治療効果を生じるのに有効である量を意味する。
【０２１２】
用語“薬学的に許容される”は、ここでは、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比の均衡において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適している、化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために使用する。
【０２１３】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も組成物において存在し得る。
【０２１４】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は、１)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；(２)アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レクチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および(３)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤を含む。
【０２１５】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所(バッカルおよび舌下を含む)、直腸、膣および／または非経腸投与に適するものを含む。製剤は、好都合には単位投与形態で提供され得て、薬学分野で周知の任意の方法により製造され得る。一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、処置する宿主、特定の投与様式により変わる。
【０２１６】
一投与形態を製造するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００％中、約０.１〜約９９％の活性成分、好ましくは約５〜約７０％、最も好ましくは約１０〜約３０％の範囲である。
【０２１７】
ある実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；および本発明の化合物を含む。ある実施態様において、前記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能とする。
【０２１８】
製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物と担体および、所望により、１以上の補助成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と液体担体または微細に分散した固体担体または両方を均一かつ密接に組み合わせ、次いで、必要であれば、製品を性系することにより製造する。
【０２１９】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(香味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤または水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤または水中油型または油中水型液体エマルジョン剤またはエリキシル剤またはシロップまたはトローチ剤(ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用)および／または洗口液剤の形であってよく、各々、活性成分として予定量の本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた丸剤、舐剤またはペースト剤としても投与してよい。
【０２２０】
経口投与用の本発明の固体投与形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など)において、活性成分１以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または次の(１)デンプン、楽医トース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填材またはエクステンダー；(２)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ガレクチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；(３)グリセロールなどの湿潤剤；(４)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(５)パラフィンなどの溶解遅延剤；(６)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤およびポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；(７)例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートおよび非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；(８)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸着剤；(９)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびそれらの組み合わせなどの滑沢剤；(１０)着色剤；および(１１)クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの制御放出剤の何れかと混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤も含み得る。類似タイプの固形組成物をまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟および硬殻ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用し得る。
【０２２１】
錠剤は、所望により１以上のアクセサリー成分と共に、圧縮またはモールドにより製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤または分散剤を使用して製造し得る。モールド錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールドすることにより製造し得る。
【０２２２】
錠剤および糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体投与形態は、場合により割線を入れるか、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を備えてよい。例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを使用して、中の活性成分の遅延または制御放出を提供するようにも製剤できる。急速放出用にも製剤でき、例えば、凍結乾燥される。例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用直前に滅菌水またはある他の滅菌注射可能溶液に溶解し得る滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の取り込みにより、滅菌できる。これらの組成物はまた所望により不透明剤を含んでよく、活性成分を、所望により、遅延方式で、消化管のある部分にのみまたは優先的に活性成分を放出する組成物であり得る。使用し得る包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。活性成分はまた１以上の上記賦形剤と、適当であれば、マイクロカプセル封入形態でもあり得る。
【０２２３】
本発明の化合物の経口投与用液体投与液体は、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性担体、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含み得る。
【０２２４】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントも含み得る。
【０２２５】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物などの、懸濁化剤を含み得る。
【０２２６】
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、座剤として提供でき、これは１以上の本発明の化合物と、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬蝋またはサリチレートを含む、１以上の適当な非刺激性賦形剤または担体の混合により製造でき、これは室温で固形であるが、体温で液体であり、それ故に、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する。
【０２２７】
膣投与に適する本発明の製剤はまた当分野で適することが知られるような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含む。
【０２２８】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要であり得る何らかの防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
【０２２９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびジェル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【０２３０】
散剤およびスプレー剤は、本発明の活性化合物に加えて、クトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素およびブタンおよびプロパン揮発性非置換炭化水素などの慣用的噴射剤を含み得る。
【０２３１】
経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御された送達という追加された利点を有する。このような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより製造され得る。皮膚を通過する化合物の流入を増加させるために、吸収促進剤も使用し得る。このような流入速度は、速度制御膜を提供するかまたは化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることにより制御し得る。
【０２３２】
眼用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども本発明の範囲内であるとして企図される。
【０２３３】
非経腸投与用の本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を、１以上の薬学的に許容される滅菌等張溶液または非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンと組み合わせて含むかまたは糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図する受け手と等張にする溶質または懸濁剤もしくは濃化剤を含み得る、使用直前に滅菌注射可能溶液または分散剤に再構成され得る滅菌粉末であり得る。
【０２３４】
本発明の医薬組成物において用い得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)および適当なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散剤の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持され得る。
【０２３５】
これらの組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。対象化合物への微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの包含により確実とし得る。組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を包含させることも望ましい場合がある。加えて、注射可能医薬形態の吸収延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の包含によりもたらされ得る。
【０２３６】
いくつかの場合、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、低水溶性を有する結晶性または非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。そこで薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬物形態の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解または懸濁することにより達成される。
【０２３７】
注射可能デポ形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の対象化合物のマイクロカプセル封入マトリクスを形成することにより製造する。薬物対ポリマー比および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度を制御できる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた薬物を身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造する。
【０２３８】
本発明の化合物を医薬としてヒトおよび動物に投与するとき、それ自体でまたは、例えば、０.１〜９９％(より好ましくは、１０〜３０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物として与え得る。
【０２３９】
本発明の製剤は、経口、非経腸、局所または直腸で与え得る。それらは、当然、各投与経路に適する形態で投与され得る。例えば、錠剤またはカプセル剤形態、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座剤などによる投与；注射、点滴または吸入による投与；ローション剤または軟膏剤による局所投与；および座剤による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。
【０２４０】
用語“非経腸投与”および“非経腸的に投与”はここでは直腸および局所投与以外の、通常注射による、投与方式を意味するために使用し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０２４１】
ここで使用する用語“全身投与”、“全身的に投与”、“末梢投与”および“末梢性に投与”は化合物、薬物または他の物質が、中枢神経系に直接ではなく、先ず末梢系に入り、代謝および他の同様の過程に付されるような、例えば、皮下投与を意味する。
【０２４２】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に、治療のために、経口、例えば、スプレーによる経鼻、直腸、膣内、非経腸、大槽内、バッカルおよび舌下を含む局所に、散剤、軟膏剤または滴剤などとして、任意の適当な投与経路で投与し得る。
【０２４３】
選択した投与経路に係わらず、適当な水和形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の慣用法で薬学的に許容される投与形態に製剤される。
【０２４４】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒とならずに、特定の患者、組成物および投与方式に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために、変わり得る。
【０２４５】
選択投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、化合物の排泄もしくは代謝速度、吸収速度および吸収量、処置の期間、化合物と組み合わせて使用する他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および投薬歴ならびに医薬分野で周知の類似因子を含む、多様な因子による。
【０２４６】
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物において用いる本発明の化合物の初期投与を、所望の治療効果を達成するために必要であるより低レベルで開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させる。
【０２４７】
一般に、本発明の化合物の適当な１日用量は、化合物の治療効果を生じるのに有効な最低の用量である。このような有効用量は、一般に上記因子による。好ましくは、化合物を約０.０１mg／kg〜約２００mg／kg、より好ましくは約０.１mg／kg〜約１００mg／kg、さらに好ましくは約０.５mg／kg〜約５０mg／kgで投与する。ここに記載する化合物を、他の薬剤(例えば、増感剤)と共投与するとき、有効量は該薬剤単独で使用するときより少なくなり得る。
【０２４８】
所望により、活性化合物の有効１日量を、場合により、単位投与量形態で、１日をとおして適当な間隔で別々に投与する２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量で投与してよい。好ましい投与は１日１回投与である。
【０２４９】
Ｖ. 医薬適用において使用するためのキット
本発明の他の態様は、障害の処置用キットを提供する。キットは、ｉ)ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症などの医学的障害処置のための指示；およびii)式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−Ａ、II、II−Ａ、III、III−１またはIVの化合物などのここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。キットは、医学的障害、例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置に有効である量の、式Ｉの化合物などのここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む、１以上の単位投与形態を含み得る。
【０２５０】
上の記載は、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドおよび関連有機化合物、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む組成物、置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物の使用方法およびキットを含む、本発明の複数の態様および実施態様を記載する。本特許出願は、態様および実施態様の全ての組み合わせおよび変形を具体的に企図する。例えば、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物の治療有効量の投与による、ヒト患者におけるゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置を企図する。さらに、例えば、本発明はゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症処置用キットを企図し、該キットはゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症または多系統萎縮症の処置のための指示およびii)式Ｉ−Ａの化合物などのここに記載する置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミドまたは関連有機化合物を含む。
【実施例】
【０２５１】
ここで一般的に記載されている本発明は、単に本発明のある態様および実施態様を説明する目的で包含させ、本発明を限定することは意図しない、下記実施例を参照して、より容易に理解される。
【０２５２】
実施例１  −  ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド化合物の製造
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド化合物を、下のパートＩに記載する一般法に基づき、製造した。一部のピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用なあるアミン化合物の製造法例は、下のパートIIに提供する。他のピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド化合物の製造における合成中間体として有用なあるカルボン酸化合物の製造例は、下のパートIIIに提供する。一般法により製造される特定のピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド化合物は、下のパートIVに提供する。
【０２５３】
パートＩ  −  一般法
一般法Ａ：カルボン酸化合物とアミン化合物のカップリングによるアミドの製造
撹拌中のカルボン酸化合物(１.０当量)、ＨＡＴＵ(１.５当量)およびＤＩＰＥＡ(３.７５当量)のＤＣＭまたはＤＭＦ(約４mL／０.２mmol)溶液に、アミン化合物(１.２５〜２.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで４〜１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL／０.２mmol)、クエン酸水溶液(５mL／０.２mmol)および食塩水(５mL／０.２mmol)で洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで精製して、アミド化合物を得た。
【０２５４】
一般法Ｂ：カルボン酸エステル化合物からカルボン酸化合物への変換
カルボン酸エステル(１.０当量)のＥｔＯＨ(５.０mL／１.０mmol)および水(０〜３.０mL／１.０mmol)溶液にＮａＯＨ(２.０〜５.０当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱し、濃縮した。濃縮物に、６Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨを５〜６に調節し、混合物を１０分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を回収し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
【０２５５】
一般法Ｂ＊：カルボン酸エステル化合物からカルボン酸化合物への変換
カルボン酸エステル(１.０当量)のＥｔＯＨ(５.０mL／１.０mmol)および水(０〜３.０mL／１.０mmol)溶液にＮａＯＨ(２.０〜５.０当量)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱し、濃縮した。濃縮物に、６Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨを５〜６に調節し、混合物を１０分撹拌し、続いて濾過した。得られた固体を回収し、乾燥させて、カルボン酸化合物を得た。
【０２５６】
あるいは、カルボン酸エステル(１.０当量)のＴＨＦ(５.０mL／１.０mmol)溶液にＬｉＯＨ(１Ｍ溶液、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１〜２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを約７に調節した。得られた溶液を凍結乾燥して、粗製カルボン酸を得た。
【０２５７】
一般法Ｃ：カルボン酸化合物およびアミン化合物からのアミドの製造
カルボン酸化合物(１.０当量)のＤＣＭ(３mL／０.５mmol)溶液に、ＤＭＦ(１滴)および塩化オキサリル(２.０当量)を添加した。溶液をＲＴで３０分撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ(１mL／０.５mmol)に溶解し、続いてアミン化合物(５.０当量)およびトリエチルアミン(２.０当量)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭ(１０mL／０.５mmol)で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ(１０mL／０.５mmol)および食塩水(１０mL／０.５mmol)で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣまたはシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アミド化合物を得た。
【０２５８】
一般法Ｄ：有機ボロン酸またはエステルとアリールハライドまたはヘテロアリールハライドの鈴木触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
ヘテロアリールクロライド(１当量)、有機ボロン酸または有機ボロン酸エステル(１.２当量)、Ｋ３ＰＯ４(３.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(５mol％)またはＰｄ２(ｄｂａ)３(１０mol％)のＤＭＥまたは１,４−ジオキサン(４０mL／mmol)中の懸濁液を、Ｎ２下７０〜１００℃で２〜６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、結合環系を得た。
【０２５９】
一般法Ｅ：スズ試薬存在下、有機ハライド間のバックワルド触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機臭化物(１.０当量)、有機塩化物(１.０当量)、ヘキサブチル二スズ(１.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１０mol％)の無水１,４−ジオキサン(１０mL／mmol)溶液を、一夜１００℃でＮ２下撹拌し、冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
【０２６０】
一般法Ｅ＊：スズ試薬存在下、有機ハライド間のバックワルド触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機臭化物(１.０当量)、有機塩化物(１.０当量)、ヘキサブチル二スズ(１.０当量)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭまたはＰｄ(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)２(１０mol％)の無水１,４−ジオキサン(１０mL／mmol)溶液を、一夜１００℃でＮ２下撹拌し、冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
【０２６１】
一般法Ｆ：有機ハライドと有機スズ試薬のバックワルド触媒カップリング条件を使用する、結合アリールおよびヘテロアリール基の製造
有機塩化物(１.０当量)および有機スズ試薬(１.０当量)の１,４−ジオキサン(２０mL／mmol)溶液を撹拌し、ＲＴでＮ２で３回パージした。次いでＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１０mol％)をＮ２雰囲気下反応混合物に急速に添加し、さらにＮ２(×３)でパージし、混合物を１２０℃で一夜撹拌した。次に、反応物をＲＴに冷却し、水(２０mL／mmol)で反応停止させた。得られた混合物をＥＡ(２０mL／mmol×３)で抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＴＬＣで精製して、結合環系を得た。
【０２６２】
一般法Ｇ：有機ハライドと脂肪族アミンの置換を使用する、ヘテロアリールアミンの製造
有機塩化物(１.０当量)、アミン塩酸塩(１.３当量)およびＤＩＥＡ(３.０当量)のＤＭＦ(５mL／１mmol)溶液を６０℃で５時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＥＡ(３０mL／mmol)で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ(１０mL／mmol×３)で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アミン化合物を得た。
【０２６３】
一般法Ｈ：有機ハライドとイミダゾリジニル試薬のバックワルド触媒カップリング条件を使用する結合イミダゾリジニル基の製造
【０２６４】
有機塩化物(１.０当量)、イミダゾリジニル試薬(１.０〜２.０当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１０mol％)、キサントホス(２０mol％)およびＣｓ２ＣＯ３(２.１当量)のジオキサン(０.３mmol／５mL)溶液を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で２〜１６時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(２０mL)で反応停止させ、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、結合環系を得た。
【０２６５】
パートII  −  特定のアミン化合物の製造
あるピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド化合物の製造に有用な特定のアミン化合物の製造法例を下に提供する。
【０２６６】
２−シクロプロピルプロパン−２−アミン
【化２５】
2019510790.tif 000031
１−シクロプロピルエタン−１−オン(１.０ｇ、１１.２mmol)の無水Ｅｔ２Ｏ(５mL)溶液にＭｇＭｅＢｒ(４.４mL、１３.２mmol)溶液を溶媒の穏やかな還流の維持に適する速度で添加し、予測したアルコラートを白色沈殿として得た。反応混合物をさらに３０分還流に維持し、ＲＴで一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(５mL)で反応停止させた。得られた混合物をＥｔ２Ｏ(５mL)で抽出し、合わせた有機層を食塩水(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２−シクロプロピルプロパン−２−オールを白黄色油状物として得た(１.１ｇ、９２％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18 (s, 6H), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.39-0.30 (m, 4H)
【０２６７】
撹拌中の２−シクロプロピルプロパン−２−オール(１.１ｇ、１１.２mmol)のＣＨＣｌ３(１０mL)溶液にＮａＮ３(１.０８ｇ、１５.８mmol)およびＣｌ３ＣＯ２Ｈ(２.８ｇ、１７.２mmol)をＲＴで連続的に添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液(５mLで２回)、食塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、(２−アジドプロパン−２−イル)シクロプロパンを透明油状物として得た(１.２ｇ、８５％)。
【０２６８】
ＬｉＡｌＨ４(６７０mg、１７.７mmol)の無水ジエチルエーテル(６mL)懸濁液に、還流が維持される速度で、(２−アジドプロパン−２−イル)シクロプロパン(１.２ｇ、１１.２mmol)の４mL無水ジエチルエーテル溶液を添加した。２時間還流後、反応混合物を０℃に冷却し、０.６７mLのＨ２Ｏ、０.６７mLの１５％ＮａＯＨ溶液および２.０mLのＨ２Ｏの連続的な注意深い添加により反応停止させた。固体を濾取し、濾液を減圧濃縮して、２−シクロプロピルプロパン−２−アミンを透明油状物として得た(１.０ｇ、９０％)。
【０２６９】
[１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−アミン
【化２６】
2019510790.tif 000032
シクロプロパンカルボニトリル(１.０ｇ、１５mmol)のジエチルエーテル(１５mL)溶液にＴｉ(ＯｉＰｒ)４(４.６６ｇ、１６.４mmol)を添加し、溶液を−７８℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒ溶液(エーテル中３Ｍ、３０mmol)をゆっくり添加した。−７８℃で１０分後、スラリーをＲＴに温め、１時間撹拌した。ＢＦ３.ＯＥｔ２(４.２６ｇ、３０mmol)を添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。この混合物に、２Ｎ  ＮａＯＨ(３０mL)を０℃でゆっくり添加した。有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ(３０mL)で抽出した。水相を減圧濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕して、[１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−アミン(０.５ｇ、３４％)を塩酸塩として得た。
【０２７０】
１−シクロプロピル−３−メチルブタン−１−アミン
【化２７】
2019510790.tif 000033
シクロプロパンカルボニトリル(５.０ｇ、７４.６mmol)およびｉＢｕＭｇＢｒ(３２６mg、２.４mmol)のジエチルエーテル(１０mL)中の混合物を５時間還流温度で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製イミン(７.５ｇ、８０％)を得て、これを次工程で直接使用した。イミン(７.５ｇ、６０mmol)およびＮａＢＨ４(２.２８ｇ、６０mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)中の混合物をＲＴで３時間撹拌し、水(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０mL×３)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物をＨＣｌ／ジオキサン(５０mL、４Ｍ)に溶解した。得られた混合物をＲＴで３０分撹拌し、減圧濃縮した。ジエチルエーテル(５０mL)を添加して沈殿させ、それを濾過し、乾燥させて、１−シクロプロピル−３−メチルブタン−１−アミン(１.５ｇ、１６％)を淡黄色固体として得た。
【０２７１】
２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−アミン
【化２８】
2019510790.tif 000034
濃Ｈ２ＳＯ４(０.５mL)を、スピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボン酸(１ｇ、７.１４mmol)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に滴下し、反応混合物を２０時間還流した。反応完了後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチルスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、１００％)を無色油状物として得て、これを次工程で直接使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94-2.78 (m, 1H), 2.14 (p, J = 11.0 Hz, 4H), 1.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 15.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０２７２】
エチルスピロ[３.３]ヘプタン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、７.１４mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ(Ｅｔ２Ｏ中３.０Ｍ；９.５２mL、２８.５６mmol)溶液を滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２０mL)に注意深く注加し、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−オール(１.０ｇ、９６％)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 6H), 0.93 (s, 6H)
【０２７３】
撹拌中の２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−オール(１.０ｇ、６.４９mmol)、ＴＭＳＮ３(２.９５ｇ、２５.９６mmol)およびモレキュラーシーブ(１００mg)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(４０mL)中の混合物を、ＲＴでＡｒ下、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ(１.８ｇ、１２.９８mmol)で処理した。２４時間撹拌後、得られた溶液を水(１００mL)でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)、水(３０mL)および食塩水(３０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；３：１)で精製して、２−(２−アジドプロパン−２−イル)スピロ[３.３]ヘプタン(１.１ｇ)を無色油状物として得た。
【０２７４】
２−(２−アジドプロパン−２−イル)スピロ[３.３]ヘプタン(１.１ｇ、６.１４mmol)およびＰｄ／Ｃ(１００mg、１０％ｗ／ｗ)のＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。触媒をセライトパッドでの濾過により除去し、濾液を濃縮して、２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−アミン(５８０mg、５２％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 157.2 [M+H]+
【０２７５】
１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン
【化２９】
2019510790.tif 000035
シクロプロパンカルボアルデヒド(７.０ｇ、１００mmol)、ベンジルアミン(１１.２ｇ、１０５mmol)およびＭｇＳＯ４(６２ｇ、５００mmol)のＤＣＭ(２００mL)懸濁液を、４８時間、ＲＴで撹拌した。反応完了後、溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピルメタンイミンを淡黄色油状物として得た(１６ｇ、１００％)。LC-MS weak MS: m/z: 159.1 [M+H]+
【０２７６】
Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピルメタンイミン(６.０ｇ、３７.７mmol)のＭｅＣＮ(７０mL)溶液に、ＫＨＦ２(２.３５ｇ、３０.２mmol)、ＣＦ３ＣＯＯＨ(５.５４ｇ、４８.６mmol)およびＤＭＦ(５mL)を添加し、混合物をＲＴで撹拌した。反応混合物を０℃で５分冷却し、ＴＭＳＣＦ３(８.４mL、５６.６mmol)を添加した。添加後、反応混合物を、１２時間、ＲＴで出発物質が完全に消費されるまで(ＬＣＭＳ)撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(２０mL)を添加し、５分撹拌し、１５０mLの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL×３)で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；３０：１〜５：１)で精製して、Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミンを無色油状物として得た(３.５ｇ、収率：４１％)。LC-MS m/z: 230.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 97%; tR = 1.82分
【０２７７】
Ｎ−ベンジル−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン(３.５ｇ、１５.３mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、ＲＴで６Ｎ  ＨＣｌ(４mL)を添加した。混合物をＮ２で３回パージし、Ｐｄ／Ｃ(３５０mg、１０％、ｗ／ｗ)をＮ２流下、急速に添加した。混合物をＨ２でさらに３回パージし、１６時間、室温で撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、濾液を減圧濃縮して、１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミンを白色固体として得た(３.５ｇ、１００％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 4H). LC-MS m/z: 140.2 [M+H]+
【０２７８】
１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−アミン
【化３０】
2019510790.tif 000036
４,４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸(１.６４ｇ、１０mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.５８ｇ、２０mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、０℃でＨＡＴＵ(５.７ｇ、１５mmol)を添加し、反応混合物を０℃で３０分撹拌し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(９７０mg、１０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；４：１)で精製して、４,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド(８８０mg、４２％)を無色油状物として得た。LC-MS m/z: 208.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.58分
【０２７９】
４,４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１−カルボキサミド(８８０mg、４.２５mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に１,２−ジエトキシエタン(３mol／Ｌ、２mL)溶液を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物をＲＴに温め、一夜撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、分離した。水相をＥｔＯＡｃ(１２０mL×３)で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝４：１)で精製して、１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−オン(４００mg、４３％)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.44 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.16 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 4H)
【０２８０】
１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−オン(２００mg、１.２３mmol)、ＮＨ４ＯＡｃ(１.９ｇ、２４.６mmol)およびＮａＢＨ３ＣＮ(３８８mg、６.１５mmol)のｉ−ＰｒＯＨ(１５mL)中の混合物をＲＴで４時間、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水(１５mL)に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ml、×３)で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ；１０：１)で精製して、１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)エタン−１−アミンを無色油状物として得た。LC-MS m/z: 164.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.13分
【０２８１】
２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−アミン
【化３１】
2019510790.tif 000037
ＭｇＢｒＭｅ(ＴＨＦ中３Ｍ、５mL、１５mmol)を、１−(４−クロロフェニル)エタン−１−オン(１.５４ｇ、１０mol)のＥｔ２Ｏ(６０mL)溶液にＲＴで滴下した。添加完了後、反応混合物をＲＴで１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(３０mL)の注意深い添加により反応停止させた。得られた混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ；５：１)で精製して、２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−オール(１.３６５ｇ、８０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H). 7.29 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.56 (s, 6H)
【０２８２】
２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−オール(１.３６ｇ、８mmol)、ＴＭＳＮ３(２.４ｇ、１６mmol)およびＢＦ３２Ｏ(１６mL)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)中の混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。得られた混合物を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、標的化合物１−(２−アジドプロパン−２−イル)−４−クロロベンゼンを無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS m/z: 153.0 [M - N3]+. LCMS:純度(254 nm) : 44%; tR = 1.44分
【０２８３】
先の工程からの粗製アジドをＲＴでＴＨＦ(１５mL)に溶解し、トリメチルホスフィン(１６mL、ＴＨＦ中１.０Ｍ)を添加した。１５分後、３mLの水を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間、反応が完了するまで(ＬＣ／ＭＳでモニター)撹拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた残留物を水(７５mL)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィー(０.０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ)で精製して、所望の生成物２−(４−クロロフェニル)プロパン−２−アミン(２００mg、２工程で５７％)を青白色油状物として得た。LC-MS m/z: 153.0 [M - NH2]+. LCMS:純度(214 nm): 98%; tR = 1.71分
【０２８４】
(Ｒ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン塩酸塩
【化３２】
2019510790.tif 000038
１−エトキシ−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オール(１０ｇ、６９.４mmol)および(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(９.３ｇ、７６.７mmol)中の混合物にＴｉ(ＯＥｔ)４(２４ｇ、１０５.３mmol)を添加し、混合物を７０℃で２日撹拌し、冷却し、ＥＡ(２００mL)で希釈し、食塩水(７００mL)に注加した。得られた混合物を数分激しく撹拌し、セライトで濾過した。ケーキをＥＡで洗浄し、濾液をＥＡ(２００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(４００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０〜５０％ＥＡ／ＰＥ)で精製して、立体異性体Ａ(８ｇ、４７％)および立体異性体Ｂ(４ｇ、２３％)を得て、これらの立体化学は決定されていない。立体異性体Ａ(低極性): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.75-4.70 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.9 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 1.3-1.25 (m, 12H). LC-MS: m/z:MSシグナルなし, tR=1.655分. 立体異性体Ｂ(低極性): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.81-4.76 (m, 1H), 4.3 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 12H). m/z:MSシグナルなし, tR=1.614分
【０２８５】
立体異性体Ａ(５ｇ、２０.２mmol)の７５mLのＤＣＭ溶液にｃＰｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液(１Ｍ、６１mL、６１mmol)を−６０℃で滴下し、混合物を１０分撹拌し、−２０℃に２時間かけてゆっくり温め、その間に反応は完了した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１２０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(１２０mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(１６０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.８ｇ、３７％)を得た。LC-MS m/z: 244.1 [M+H]+, tR = 1.74分
【０２８６】
(Ｒ)−Ｎ−((Ｒ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(２.４ｇ、９.９mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL、２０mmol)を添加した。反応混合物を、２時間、ＲＴで撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ(１０mL×２)で摩砕して、表題化合物(１.２ｇ、７１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.46-9.26 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.73-0.58 (m, 4H)
【０２８７】
(Ｓ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミン塩酸塩
【化３３】
2019510790.tif 000039
１−エトキシ−２,２,２−トリフルオロエタン−１−オール(２０ｇ、１３８.９mmol)および(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１８.４ｇ、１５２.８mmol)の混合物にＴｉ(ＯＥｔ)４(４８ｇ、２０８.３mmol)を添加した。混合物を７０℃で２日撹拌し、冷却し、ＥＡ(２００mL)で希釈し、食塩水(１.４Ｌ)に注加した。得られた混合物を数分激しく撹拌し、セライトで濾過した。ケーキをＥＡで洗浄し、濾液をＥＡ(４００mL×３)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(８００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０〜５０％ＥＡ／ＰＥ)で精製して、立体異性体Ｃ(１１ｇ、３２％)および立体異性体Ｄ(５.１ｇ、１５％)を得て、これらの立体化学は決定されていない。立体異性体Ｃ(低極性): LC-MS m/z: MSシグナルなし, tR = 1.669分. 立体異性体Ｃ(高極性): LC-MS m/z: MSシグナルなし, tR = 1.626分
【０２８８】
立体異性体Ｃ(９ｇ、３６.４mmol)の１５０mLのＤＣＭ溶液にｃＰｒＭｇＢｒのＴＨＦ溶液(１Ｍ、１０９.３mL、１０９.３mmol)を−６０℃で滴下し、混合物を１０分撹拌し、−２０℃に２時間かけてゆっくり温め、その間に反応は完了した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(８０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(１２０mL×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(１６０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(３.５ｇ、４０％)を得た。LC-MS m/z: 244.1 [M+H]+, tR = 1.19分
【０２８９】
(Ｓ)−Ｎ−((Ｓ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１.１６ｇ、４.８mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL、２０mmol)を添加した。反応混合物を３０分、ＲＴで撹拌し、半量まで濃縮した。Ｅｔ２Ｏを混合物に添加し、得られた沈殿を濾取して、表題化合物(７２５mg、４０％)を白色固体として得た。1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30-9.00 (m, 3H), 3.62-3.57 (m, 1H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.74-0.59 (m, 4H)
【０２９０】
パートIII  −  特定のカルボン酸化合物の製造
ある置換ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニルカルボキサミド化合物の製造に有用な特定のカルボン酸化合物の製造法例を下に提供する。
【０２９１】
７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸
【化３４】
2019510790.tif 000040
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１０ｇ、６４.５mmol)のＨＯＡｃ(５０mL)溶液に４−メチレンオキセタン−２−オン(２７ｇ、３２２.５mmol)を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１０：３)で精製して、エチル７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８.０ｇ、５７％)およびエチル５−ヒドロキシ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３.１ｇ、２１％)を白色固体として得た。７−ヒドロキシ生成物: LC-MS m/z: 221.0 [M+H]+, 純度(214 nm): >90%, tR = 1.26分; ５−ヒドロキシ生成物: LC-MS m/z: 221.0 [M+H]+, 純度(214 nm): >92%, tR = 1.46分
【０２９２】
エチル７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４.４ｇ、２０mmol)のＰＯＣｌ３(３０mL)溶液を９５℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)でｐＨ約７に塩基性化した。得られた混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(１５mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１：１)で精製して、エチル７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.０ｇ、２１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 239.0 [M+H]+, 純度(254 nm): >82%, tR = 1.55分
【０２９３】
エチル７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.０ｇ、４.１８mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(５.０ｇ、８.３６mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で２日撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)でｐＨ約８〜９まで塩基性化した。水相を分離し、６Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)でｐＨ約５まで酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１：１)で精製して、７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２３０mg、２６％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 211.0 [M+H]+, 純度(214 nm): >97%, tR = 1.23分
【０２９４】
５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸
【化３５】
2019510790.tif 000041
エチル５−ヒドロキシ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２.８ｇ、１２.６mmol)のＰＯＣｌ３(３０mL)溶液を７０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)でｐＨ約７まで塩基性化した。得られた混合物を分離し、水相をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１：１)で精製して、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２.７ｇ、９０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 239.0 [M+H]+, 純度(214 nm): >99%, tR = 1.74分
【０２９５】
エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.０ｇ、４.１８mmol)のトルエン(１０mL)溶液に、(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(５.０ｇ、８.３６mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で２日撹拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)でｐＨ約８〜９まで塩基性化した。水相を分離し、６Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)でｐＨ約５まで酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ；１：１)で精製して、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３３０mg、３７％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 211.0 [M+H]+, 純度(214 nm): >97%, tR = 1.28分
【０２９６】
７−メチル−５−(メチルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸
【化３６】
2019510790.tif 000042
アセトン(０.９６mL、１３.１mmol)の二硫化炭素(１ｇ、１３.１mmol)溶液を、温度を１０℃を超えさせることなく、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.５ｇ、２６.２mmol)のＴＨＦ(３０mL)懸濁液に添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、ＭｅＩ(１.６mL、２６.２mmol)を１０℃で添加し、得られた溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、水(３０mL×２)で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗製物をＰＥ(３０mL)での摩砕により精製して、４,４−ビス(メチルチオ)ブト−３−エン−２−オン(５００mg、６１％)を黄色固体として得た。
【０２９７】
４,４−ビス(メチルチオ)ブト−３−エン−２−オン(０.５ｇ、３.０８mmol)の酢酸／水混合物(３：１、４８mL)溶液に、エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(０.３６ｇ、２.３７mmol)および触媒量のピペリジン(２滴)を添加した。得られた溶液を２０時間加熱還流し、冷却後、水(１０mL)を添加した。沈殿固体を濾過により回収し、ＰＥ／エーテル(３：１)混合物から再結晶して、エチル７−メチル−５−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５００mg、６２％)を黄色固体として得た。
【０２９８】
ｍ−ＣＰＢＡ(８２３mg、４.７mmol)のＤＣＭ(５mL)懸濁液を、撹拌しているエチル７−メチル−５−(メチルチオ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４００mg、１.５９mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。得られた溶液をＲＴで一夜撹拌し、溶媒を減圧下除去し、ＥｔＯＨ(１５mL)を残留物に添加した。固体を濾過により回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、エチル７−メチル−５−(メチルスルホニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４００mg、８９％)を白色固体として得た。
【０２９９】
エチル７−メチル−５−(メチルスルホニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４００mg、１.４mmol)およびＭｅＮＨ２のＭｅＯＨ(１５mL)中の混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水(３０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２５mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をＰＥ(１０mL)との摩砕により精製して、エチル７−メチル−５−(メチルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２７２mg、６１％)を白色固体として得た。
【０３００】
エチル７−メチル−５−(メチルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２７３mg、１.１５mmol)のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(２mL／２mL)懸濁液をＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(９７mg、２.３１mmol)で処理した。反応混合物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応物を冷却し、希ＨＣＬでｐＨ６〜７に中和した。スラリーを濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、７−メチル−５−(メチルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１５４mg、６５％)を得た。LC-MS m/z: 207.0 [M+H]+:純度(214 nm): >99%; tR = 0.46分
【０３０１】
パートIV  −  一般法により製造したピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド化合物
次の化合物は、上のパートＩに記載の一般法に基づき、製造した。
【０３０２】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３７】
2019510790.tif 000043
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１５mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(１９.０mg、４９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-0.99 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 1H), 0.28-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 259.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 9.31分
【０３０３】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３８】
2019510790.tif 000044
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２５mg、０.１３mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(８.０mg、２２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.39-1.33 (m, 1H), 0.49 (d, J = 6.5 Hz, 4H). LC-MS m/z: 272.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 9.99分
【０３０４】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロヘキシルエチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2019510790.tif 000045
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３８mg、０.２０mmol)および(Ｒ)−１−シクロヘキシルエタン−１−アミンから表題化合物を白色固体として得た(１０mg、１５％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.27-1.03 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 301.3 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 10.81分
【０３０５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロヘキシルエチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４０】
2019510790.tif 000046
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２５mg、０.１３mmol)および(Ｓ)−１−シクロヘキシルエタン−１−アミンから表題化合物を黄色固体として得た(２１.４mg、５５％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.5 Hz,1H), 6.70 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.19-1.10 (m, 3H). LC-MS m/z: 301.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 98%; tR = 10.82分
【０３０６】
Ｎ−(１−シクロプロピル−３−メチルブチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４１】
2019510790.tif 000047
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.２１mmol)および１−シクロプロピル−３−メチルブタン−１−アミンから表題化合物(１５mg、２３％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94-0.91 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 1H), 0.33-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 301.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >96%; tR = 10.70分
【０３０７】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(メチルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４２】
2019510790.tif 000048
一般法Ａにより、７−メチル−５−(メチルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４１mg、０.２mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(１８mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.08 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98-0.95 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 3H), 0.35-0.29 (m, 1H). LC-MS m/z: 274.0 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): >96%; tR = 8.54分
【０３０８】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４３】
2019510790.tif 000049
６０％水素化ナトリウム(３６ｇ、０.９０５mol)のＴＨＦ(７００mL)懸濁液に、１−(４−フルオロフェニル)エタン−１−オン(２５.０ｇ、０.１８４mol)を０℃で添加し、混合物をＲＴで３０分撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ(６３.７ｇ、０.７２４mol)を０℃で添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌ(２０mL)に注加した。有機溶媒を減圧下除去した。残存混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL×３)で抽出し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液(１５mL)および食塩水(２０mL)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、１−(４−フルオロフェニル)ブタン−１,３−ジオン(２０ｇ、６０％)を褐色油状物として得た。LC-MS m/z: 180.0 [M+H]+, 純度(214 nm): >90%, tR = 1.88分
【０３０９】
エチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(６.０ｇ、３８.７mmol)および１−(４−フルオロフェニル)ブタン−１,３−ジオン(７.６２ｇ、４２.６mmol)の酢酸(１００mL)溶液を、１１０℃で反応が完了するまで加熱した(ＬＣ−ＭＳ)。酢酸を、フラスコを７５℃に加熱しながら空気を吹き込み、除去した。残留物をＭｅＯＨ(２０mL×２)で摩砕し、濾過して、エチル７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２.８８ｇ、２９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 299.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 96%; tR = 1.82分
【０３１０】
濾液を減圧濃縮し、残留物を、ＰＥ／ＥＡ(１：０〜３：１)で溶出するシリカゲルカラムで精製して、エチル５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３６０mg、４％)を黄色固体として得た(３６０mg、４％)。LC-MS m/z: 299.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 66%; tR = 1.89分
【０３１１】
一般法Ｂにより、エチル５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１５０mg、０.５mmol)から５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１４０mg、９９％)を得た。LC-MS m/z: 271.0 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 76%, tR = 1.59分
【０３１２】
一般法Ａにより、５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４３mg、０.１６mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(３８mg、７１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 2H), 0.39-0.32 (m, 2H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 8.66分
【０３１３】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４４】
2019510790.tif 000050
一般法Ｂにより、エチル７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(７５０mg、２.５mmol)から７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(６００mg、８８％)を得た。LC-MS m/z: 271.0 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%, tR = 1.57分
【０３１４】
一般法Ａにより、７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５４mg、０.２mmol)およびＳ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンから表題化合物(１９.８mg、２９％)を淡白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-1.00 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 3H), 0.34-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.0 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 10.63分
【０３１５】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2019510790.tif 000051
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.２１mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタン−１−アミンから表題化合物(３０.７mg、４７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 8.14分
【０３１６】
Ｎ−([１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−イル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４６】
2019510790.tif 000052
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３７mg、０.１９mmol)および[１,１’−ビ(シクロプロパン)]−１−アミンから表題化合物(２１.２mg、４１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.17-0.14 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H). LC-MS m/z: 270.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 7.45分
【０３１７】
５,７−ジメチル−Ｎ−(２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2019510790.tif 000053
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２６mmol)および２−(スピロ[３.３]ヘプタン−２−イル)プロパン−２−アミンから表題化合物(１８.４mg、２２％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08-1.86 (m, 8H), 1.43 (s, 6H). LC-MS m/z: 327.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >95%; tR = 11.86分
【０３１８】
７−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４８】
2019510790.tif 000054
一般法Ｃにより、７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.４７mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(４０mg、２９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.34 (s, 7H), 0.45-0.44 (m, 4H). LC-MS m/z: 292.7 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 8.25分
【０３１９】
５−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４９】
2019510790.tif 000055
一般法Ｃにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.４７mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(６０mg、４３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 7H), 0.44-0.42 (m, 4H). LC-MS m/z: 292.7 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): >99%; tR = 8.65分
【０３２０】
Ｎ−((Ｒ)−１−((１Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミドおよびＮ−((Ｒ)−１−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５０】
2019510790.tif 000056
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２６mmol)、ＨＡＴＵ(１００mg、０.２６mmol)および１−(４−メトキシシクロヘキシル)エタン−１−アミンからＮ−((Ｒ)−１−((１Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７.２mg)およびＮ−((Ｒ)−１−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８.４mg)を得た。
【０３２１】
Ｎ−((Ｒ)−１−((１Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.00-1.98 (m, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.31-1.21 (m, 4H). LC-MS m/z: 345.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99.52%; tR = 8.08分
【０３２２】
Ｎ−((Ｒ)−１−((１Ｒ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)エチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.51-3.50 (m, 1H), .3.35 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 6H), 1.48 (s, 6H), 0.87 (d, J=7.0 Hz, 1H). LC-MS m/z: 345.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 95.63%; tR = 8.46分
【０３２３】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミドおよびＮ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2019510790.tif 000057
ピコリン酸メチル(４.０ｇ、２９.２０mmol)のＴＨＦ(６０mL)溶液に、アセトンを０℃で添加した。５分後、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ(２８％、２０mL)を滴下し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残留物を１０％ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化した。水性溶液をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０：１)で精製して、(Ｚ)−４−ヒドロキシ−４−(ピリジン−２−イル)ブト−３−エン−２−オン(３.０ｇ、８４％)を得た。
【０３２４】
(Ｚ)−４−ヒドロキシ−４−(ピリジン−２−イル)ブト−３−エン−２−オン(１.４３ｇ、９.２０mmol)のＡｃＯＨ(２０mL)中の混合物にエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１.５ｇ、９.２０mmol)を添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ(１０：１、３０mL)の混合溶媒で摩砕し、濾過により回収して、エチル５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレートおよびエチル７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２.５ｇ、８７％)の混合物を白色固体として得た。LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+. tR = 1.74分 & 1.86分
【０３２５】
一般法Ｂにより、エチル５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレートおよびエチル７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(まとめて１.０ｇ、３.５４mmol)の混合物から５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸および７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(８００mg、８９％)の混合物を白色固体として得た。LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+. tR = 1.15分 & 1.20分
【０３２６】
一般法Ａにより、５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸および７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.４mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンの混合物から、Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８.１mg、２５.６％)およびＮ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(２６.１mg、２５.６％)を淡白色固体として得た。
【０３２７】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (dd, J=8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 0.52-0.50 (m, 4H). LC-MS m/z: 336.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 96.71%; tR = 10.58分
【０３２８】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (td, J=8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (ddd, J=8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.36-1.34 (m, 1H), 0.48 (d, J=7.5 Hz, 4H). LC-MS m/z: 336.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 98.73%; tR = 10.77分
【０３２９】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５２】
2019510790.tif 000058
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５００mg、２.１mmol)およびピリジン−３−イルボロン酸からエチル７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４２５mg、７１％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 90%; tR = 1.51分
【０３３０】
一般法Ｂにより、エチル７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４２５mg、１.５mmol)から７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３６２mg、９５％)を得た。LC-MS m/z: 255.0 [M+H]+, 純度(254 nm): > 95%; tR = 1.24分
【０３３１】
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３６mg、０.１４mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１５mg、３２％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 0.48-0.46 (m, 4H). LC-MS m/z: 336.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.37分
【０３３２】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−(ピリジン−４−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５３】
2019510790.tif 000059
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.８４mmol)およびピリジン−４−イルボロン酸からエチル７−メチル−５−(ピリジン−４−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１７０mg、７２％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 283.1 [M+H]+
【０３３３】
一般法Ｂにより、エチル７−メチル−５−(ピリジン−４−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１７０mg、０.６mmol)から７−メチル−５−(ピリジン−４−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１４０mg、９２％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+
【０３３４】
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−４−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１７mg、３１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 0.50-0.49 (m, 4H). LC-MS m/z: 336.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.23分
【０３３５】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５４】
2019510790.tif 000060
一般法Ｇにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１１８mg、０.４９mmol)およびピペリジからエチル７−メチル−５−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１２０mg、８５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 289.1 [M+H]+
【０３３６】
一般法Ｂにより、エチル７−メチル−５−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１２０mg、０.４mmol)から７−メチル−５−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(９８mg、９２％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 261.2 [M+H]+
【０３３７】
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３５mg、０.１３mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１２mg、２７％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.39-0.36 (m, 4H). LC-MS m/z: 342.3 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.73分
【０３３８】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミドおよび(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５５】
2019510790.tif 000061
一般法Ａにより、５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸および７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.３９mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタン−１−アミンの混合物から(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(２１.６mg、１７％)および(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５７.５mg、４６％)を白色固体として得た。
【０３３９】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (td, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 1H), 0.43-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 322.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 95.44%; tR = 7.95分
【０３４０】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−メチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J=7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H), 0.31-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 322.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 98.89%; tR = 8.09分
【０３４１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５６】
2019510790.tif 000062
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３６mg、０.１４mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１８mg、４０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.59-8.58 (m, 2 H), 8.11 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 3.60 (m, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.85 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.52-0.29 (m, 4H). LC-MS m/z: 322.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 6.78分
【０３４２】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−４−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５７】
2019510790.tif 000063
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−４−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(６.７mg、１３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15-1.12 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H). LC-MS m/z: 322.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 6.67分
【０３４３】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−メチル−７−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５８】
2019510790.tif 000064
一般法Ａにより、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.１９mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１３mg、２１％)を淡白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.38 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.83-3.82 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 6H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 1H) ,0.32-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 328.3 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 10.18分
【０３４４】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５９】
2019510790.tif 000065
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３５mg、０.１３mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１７mg、３９％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.57-5.36 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95-0.94 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 2H) 0.30-0.23 (m, 2H). LC-MS m/z: 328.3 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.18分
【０３４５】
(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６０】
2019510790.tif 000066
撹拌中のエチル５−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２００mg、１.０５mmol)のＨＯＡｃ(５mL)に、１−(４−フルオロフェニル)ブタン−１,３−ジオン(３８０mg、２.１１mmol)を１１０℃で添加した。溶液をこの温度で約４時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、逆相クロマトグラフィー(ＭｅＣＮ／１％ＴＦＡ)で精製して、エチル２−クロロ−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８０mg、２２％)およびエチル２−クロロ−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、５７％)を白色固体として得た。7-Me産物:LC-MS: m/z: 333.0 [M+H]+;純度(214 nm): >92%; tR=1.99分. 5-Me産物:LC-MS: m/z: 333.0 [M+H]+;純度(214 nm): >99%; tR=1.91分
【０３４６】
一般法Ｂにより、エチル２−クロロ−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８０mg、０.２４mmol)から２−クロロ−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(６０mg、８２％)を白色固体として得た。LC-MS: m/z: 305.0 [M+H]+;純度(214 nm): > 92%; tR=1.69分
【０３４７】
一般法Ａにより、２−クロロ−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１５.６mg、４３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8.30 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.61-3.33 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.07 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.39-0.31 (m, 2H). LC-MS m/z: 372.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 9.21分
【０３４８】
(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６１】
2019510790.tif 000067
一般法Ｂにより、エチル２−クロロ−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(７５mg、０.２３mmol)から２−クロロ−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４７mg、６９％)を白色固体として得た。LC-MS: m/z: 305.0 [M+H]+;純度(214 nm): > 92%; tR=1.67分
【０３４９】
一般法Ａにより、２−クロロ−７−(４−フルオロフェニル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３７mg、０.１２mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２６mg、５９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05-1.07 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 2H), 0.38-0.25 (m, 2H). LC-MS m/z: 372.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 9.19分
【０３５０】
(Ｓ)−２−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６２】
2019510790.tif 000068
エチル５−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(８０mg、０.８４mmol)およびペンタン−２,４−ジオン(８４mg、０.８４mmol)のＡｃＯＨ(１ml)溶液を１００℃で２時間、反応が完了するまで(ＬＣ−ＭＳ)撹拌した。酢酸を減圧下除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ：２／１)で精製して、エチル２−クロロ−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、９４％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 253.9 [M+H]+. LC-MS:純度(214 nm): 95%; tR = 1.66分
【０３５１】
一般法Ｂにより、エチル２−クロロ−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４mmol)から２−クロロ−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸を白色固体として得た(７０mg、７８.７％)。LC-MS m/z: 226.1 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): 93.51%; tR = 0.65分
【０３５２】
一般法Ａにより、２−クロロ−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２２.６mg、５７.９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J =7.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (d, J =6.5 Hz, 3H), 1.00-0.97 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 3H), 0.32-0.29 (m, 1H). LC-MS m/z: 293.1 [M+H]+. LCMS:純度(214 nm): >99%; tR = 1.88分
【０３５３】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６３】
2019510790.tif 000069
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミンから表題化合物(１４mg、２３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.65 (tt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 1H). LC-MS m/z: 376.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 9.23分
【０３５４】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６４】
2019510790.tif 000070
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２０mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミンから表題化合物(３６mg、４８％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.41-1.34 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 1H), 0.57-0.52 (m, 1H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 10.51分
【０３５５】
(Ｒ)−Ｎ−(１−(４−クロロフェニル)エチル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2019510790.tif 000071
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２５mg、０.１８mmol)および(Ｒ)−１−(４−クロロフェニル)エタンアミンから表題化合物(８.７mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 9.37 (dd, J = 2.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 7.80分
【０３５６】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキシル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６６】
2019510790.tif 000072
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１５mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(２０mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.24-2.21 (d, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.24 (s, 9H). LC-MS m/z: 408.3 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.44分
【０３５７】
Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキシル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３５８】
【化６７】
2019510790.tif 000073
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１５mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−イソブトキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(１６mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 9.36 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (tt, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.26-2.23 (d, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LC-MS m/z: 408.3 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): >99%; tR = 8.07分
【０３５９】
７−メチル−Ｎ−((１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキシル)−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６８】
2019510790.tif 000074
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２５mg、０.１８mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−プロポキシシクロヘキサンアミンから表題化合物(９mg、２２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 9.42 (dd, J = 2.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.5 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m,1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45-3.41 (m, 1H), 2.95 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.22-2.13 (m,4H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 394.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 7.35分
【０３６０】
７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６９】
2019510790.tif 000075
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および１,１,１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−アミンから表題化合物(８mg、１３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.40 (dd, J = 2.5 Hz, 0.5 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.63 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 2.98 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.424-2.37 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 377.9 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.79分
【０３６１】
７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロブタン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７０】
2019510790.tif 000076
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２０mmol)および１,１,１−トリフルオロブタン−２−アミンから表題化合物(２０mg、２８％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.40 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 0.5 Hz, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 9.11分
【０３６２】
７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７１】
2019510790.tif 000077
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１６mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミンから表題化合物(１４mg、２６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (tt, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 350.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.73分
【０３６３】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７２】
2019510790.tif 000078
エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９８mg、０.４１mmol)の５mLのシクロプロパンアミン溶液を、５０℃で２時間撹拌し、冷却し、減圧濃縮した。得られた残留物を(ＰＥ／ＥＡ＝１／１)で精製して、エチル５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９０mg、８４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 261.1 [M+H]+
【０３６４】
一般法Ｂにより、エチル５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９０mg、０.３５mmol)から５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、４９％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 233.0 [M+H]+
【０３６５】
一般法Ａにより、５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミンから表題化合物(２７mg、４５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.67-0.61 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 4H), 0.39-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 354.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 92%; tR = 7.07分
【０３６６】
５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７３】
2019510790.tif 000079
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.２３mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミンから表題化合物(１５.７mg、２０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.41分
【０３６７】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(４−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７４】
2019510790.tif 000080
エチル５−ヒドロキシ−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.２ｇ、４.８mmol)の１５mLのＰｈＰＯＣｌ２の混合物を８０℃で４時間Ｎ２下撹拌し、ＲＴに冷却し、２５０mLの氷水に注加した。得られた混合物をｐＨ８に塩基性化し、ＥＡ(２００mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣプレートで精製して、エチル５−クロロ−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４０mg、３％)を得た。LC-MS m/z: 270.3 [M+H]+
【０３６８】
一般法Ｄにより、エチル７−クロロ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１５０mg、０.５６mmol)および４−フルオロフェニルボロン酸からエチル５−(４−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１６８mg、７５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. tR = 1.56分
【０３６９】
一般法Ｂにより、エチル５−(４−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８０mg、０.２４mmol)を３０℃から５−(４−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(７２mg、９９％)を橙色固体として得た。LC-MS m/z: 302.0 [M+H]+. tR = 1.76分
【０３７０】
一般法Ａにより、７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３５mg、０.１２mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１６.４mg、３４％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.10 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 96%; tR = 9.74分
【０３７１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７５】
2019510790.tif 000081
メチル４−メトキシ−３−オキソブタノエート(１５.０ｇ、１００mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４(１滴、触媒)をＲＴでＮ２雰囲気下添加した。混合物を８０℃に加熱し、ＣＨ(ＯＥｔ)３(１５.２ｇ、１００mmol)を滴下し、８０℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮して、メチル３−エトキシ−４−メトキシブト−２−エノエート(２１ｇ、粗製)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z: 175.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.72分
【０３７２】
メチル３−エトキシ−４−メトキシブト−２−エノエート(３.５ｇ、１８.６０mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(３.０ｇ、１９.４０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(７.３ｇ、２２.３０mmol)を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ(１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％〜９５％)で精製して、エチル７−ヒドロキシ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３.３ｇ、６８％)およびエチル５−ヒドロキシ−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(０.８３ｇ、１７％)を黄色固体として得た。
【０３７３】
エチル７−ヒドロキシ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート: LC-MS m/z: 252.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.45分
【０３７４】
エチル５−ヒドロキシ−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート: LC-MS m/z: 252.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.37分
【０３７５】
エチル７−ヒドロキシ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.８０mmol)のフェニルホスホン酸ジクロライド(２.５mL)中の混合物ｏｆを１１０℃で３時間撹拌し、氷に注加し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチル７−クロロ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、９４％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 270.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.75分
【０３７６】
一般法Ｄにより、エチル７−クロロ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.７４mmol)および４−フルオロフェニルボロン酸からエチル７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８０mg、３３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. tR = 1.58分
【０３７７】
一般法Ｂにより、エチル７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８０mg、０.２４mmol)から７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(７２mg、９８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 302.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.64分
【０３７８】
一般法Ａにより、７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２４mg、０.０８mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物を黄色固体として得た(１０.３mg、３５％)。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.10 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 99%; tR = 9.61分
【０３７９】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−(４−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７６】
2019510790.tif 000082
一般法Ａにより、５−(４−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３６mg、０.１２mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(９mg、２０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (brs, 1H), 8.30 (dd, J = 9.0 Hz, 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) 1.48 (s, 6H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 4H). LC-MS m/z: 383.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 10.29分
【０３８０】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７７】
2019510790.tif 000083
一般法Ａにより、７−(４−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２４mg、０.０８mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１２.７mg、４２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.48 (s, 6H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 4H). LC-MS m/z: 383.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): 97%; tR = 10.13分
【０３８１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−エチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７８】
2019510790.tif 000084
撹拌中のメチル３−エトキシペント−２−エノエート(１０.０ｇ、６３.３mmol)およびエチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(９.８ｇ、６３.３mmol)のＤＭＦ(２００mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(６１.７ｇ、１８９.９mmol)を添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ(４００mL)で処理した。固形物を濾取し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)で精製して、エチル５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(０.８ｇ、５.７％)およびエチル７−エチル−５−ヒドロキシピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.２ｇ、８.１％)を白色固体として得た。
【０３８２】
エチル５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート: LC-MS m/z: 236.1 [M+H]+. LCMS: tR = 0.93分
【０３８３】
エチル７−エチル−５−ヒドロキシピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート: LC-MS m/z: 236.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.11分
【０３８４】
エチル５−エチル−７−ヒドロキシピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(０.８ｇ、３.４mmol)のフェニルホスホン酸ジクロライド(４mL)中の混合物を１００℃で２４時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ(１００mL)で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)で精製して、エチル７−クロロ−５−エチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４５０mg、５２％)を白色固体として得た、LC-MS m/z: 254.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.50分
【０３８５】
一般法Ｆにより、エチル７−クロロ−５−エチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４５０mg、１.８mmol)および２−(トリブチルスタンニル)ピリジンからエチル５−エチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２５０mg、４７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.26分
【０３８６】
一般法Ｂにより、エチル５−エチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２５０mg、０.８４mmol)から粗製５−エチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(４００mg)。LC-MS m/z: 269.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.44分
【０３８７】
一般法Ａにより、５−エチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(２００mg、０.７０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１５mg、２工程で６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (td, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (ddd, J=7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 336.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.46分
【０３８８】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2019510790.tif 000085
エチル７−エチル−５−ヒドロキシピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.２ｇ、５.１mmol)のフェニルホスホン酸ジクロライド(４mL)中の混合物を１００℃で２４時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ(１００mL)で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)で精製して、エチル５−クロロ−７−エチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４００mg、３１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 254.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.51分
【０３８９】
一般法Ｆにより、エチル５−クロロ−７−エチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４００mg、１.６mmol)および２−(トリブチルスタンニル)ピリジンからエチル７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、４３％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.26分
【０３９０】
一般法Ｂにより、エチル７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.６７mmol)から７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３５０mg、塩を含む)を得て、それをさらに精製することなく使用した。LC-MS m/z: 269.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.18分
【０３９１】
一般法Ａにより、７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(１５０mg、０.６０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１３mg、２工程で７％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.67-0.54 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 336.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.46分
【０３９２】
７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2019510790.tif 000086
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３５mg、０.１４mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミンから表題化合物表題化合物(１７mg、３５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 350.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.05分
【０３９３】
５−エチル−７−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８１】
2019510790.tif 000087
一般法Ａにより、５−エチル−７−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(２００mg、０.７０mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(１２mg、２工程で５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 3.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.59分
【０３９４】
７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８２】
2019510790.tif 000088
一般法Ａにより、７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(１５０mg、０.６０mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(５mg、２工程で３％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.65分
【０３９５】
５−(３−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８３】
2019510790.tif 000089
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および３−メトキシフェニルボロン酸からエチル５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９８mg、７５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 312.1 [M+H]+
【０３９６】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９０mg、０.２９mmol)から５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７１mg、８７％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 284.1 [M+H]+
【０３９７】
一般法Ａにより、５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミンから表題化合物(１８mg、４７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 379.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.58分
【０３９８】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８４】
2019510790.tif 000090
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および３−フルオロフェニルボロン酸からエチル５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９０mg、７２％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 300.1 [M+H]+. 純度(214 nm): > 90%; tR = 2.00分
【０３９９】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９０mg、０.３mmol)から５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７０mg、９８％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 272.0 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 1.66分
【０４００】
一般法Ａにより、５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２１mg、５６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09 (dt, J = 10.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.65-3.61(m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.56-0.45 (m, 2H), 0.42-0.31 (m, 2H). LC-MS m/z: 339.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): >99%; tR = 8.56分
【０４０１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2019510790.tif 000091
一般法Ａにより、５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１０mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.30 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.53-0.47 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H), 0.34-0.30 (m, 1H). LC-MS m/z: 351.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.46分
【０４０２】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−モルホリノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８６】
2019510790.tif 000092
一般法Ｇにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４１mmol)およびモルホリンからエチル７−メチル−５−モルホリノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１０５mg、８８％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 291.1 [M+H]+
【０４０３】
一般法Ｂにより、エチル７−メチル−５−モルホリノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１０５mg、０.３６mmolから７−メチル−５−モルホリノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(９０mg、９６％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 263.0 [M+H]+
【０４０４】
一般法Ａにより、７−メチル−５−モルホリノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３５mg、０.１３mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(３１mg、７０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 2H), 0.30-0.23 (m, 2H). LC-MS m/z: 330.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 6.68分
【０４０５】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−モルホリノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８７】
2019510790.tif 000093
一般法Ａにより、７−メチル−５−モルホリノピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３５mg、０.１３mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１６mg、３５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.71 (d, J = 5.2 Hz, 8H), 2.61 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.30-1.28 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 4H). LC-MS m/z: 344.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.20分
【０４０６】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８８】
2019510790.tif 000094
一般法Ｇにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)、４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩(７９mg、０.５０mmol)およびＥｔ３Ｎからエチル５−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、７０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 325.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 80%; tR = 1.41分
【０４０７】
一般法Ｂにより、エチル５−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.３１mmol)から５−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７０mg、７０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%; tR = 0.86分
【０４０８】
一般法Ａにより、５−(４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(６０mg、０.２０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(３０mg、４０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.87(brs, 4H), 3.54-3.49 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.01-0.96 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 2H), 0.31-0.23 (m, 2H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.72分
【０４０９】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８９】
2019510790.tif 000095
一般法Ｇにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および３,３−ジフルオロピペリジン塩酸塩からエチル５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、７０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 325.2 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%; tR = 1.39分
【０４１０】
一般法Ｂにより、エチル５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(９０mg、０.２８mmol)から５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７０mg、８５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 297.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 80%; tR = 0.86分
【０４１１】
一般法Ａにより、５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(６０mg、０.２０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(２０mg、２５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.80 (brs, 1H), 2.62 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.62 (s,1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.79 (brs, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99-0.94 (m, 1H), 0.49-0.39 (m, 2H), 0.33-0.24 (m, 2H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+, HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.50分
【０４１２】
５−(３−クロロ−２−ピリミジニル)−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９０】
2019510790.tif 000096
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３００mg、１.２５mmol)および６−クロロピリジン−２−イルボロン酸からエチル５−(６−クロロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２４０mg、６０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 317.2 [M+H]+
【０４１３】
エチル５−(６−クロロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２４０mg、０.７６mmol)および(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(２.３ｇ、３.８０mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物ｏｆを１１０℃で３日撹拌し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)に注加した。水相をＥＡ(５mL×３)で洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、５−(６−クロロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４６mg、２３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 289.1 [M+H]+
【０４１４】
一般法Ａにより、５−(６−クロロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.１４mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１５.８mg、２５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.50-1.47 (m, 1H), 0.62-0.59 (m, 4H). LC-MS m/z: 370.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 11.43分
【０４１５】
５−(６−クロロピリジン−２−イル)−７−メチル−Ｎ−(２−メチルブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９１】
2019510790.tif 000097
一般法Ａにより、５−(６−クロロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.１４mmol)および２−メチルブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(１８mg、３０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.72 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.88 (s, 6H). LC-MS m/z: 354.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 10.66分
【０４１６】
５−(３−クロロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９２】
2019510790.tif 000098
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３００mg、１.２５mmol)および３−クロロフェニルボロン酸からエチル５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３９０mg、９８％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 315.0 [M+H]+. 純度(214 nm): > 72%; tR = 2.00分
【０４１７】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３９０mg、１.２４mmol)から５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２５０mg、７０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 287.0 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 80%; tR = 1.68分
【０４１８】
一般法Ａにより、５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(６０mg、０.２１mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミンから表題化合物(４１.８mg、５２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31(t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 4.97 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 382.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.07分
【０４１９】
(Ｓ)−５−(３−クロロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９３】
2019510790.tif 000099
一般法Ａにより、５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(６０mg、０.２１mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(３８.２mg、５１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 3.63 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13-1.08 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H). LC-MS m/z: 354.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.10分
【０４２０】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９４】
2019510790.tif 000100
一般法Ａにより、５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミンから表題化合物を黄色固体として得た(１７mg、３０％)。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.30 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.39 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 1H), 0.65-0.63 (m, 1H), 0.55-0.47 (m, 2H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 8.10分
【０４２１】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９５】
2019510790.tif 000101
一般法Ｇにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩(７２mg、０.５０mmol)からエチル５−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(７２mg、５５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 311.2 [M+H]+, tR = 1.35分
【０４２２】
一般法Ｂにより、エチル５−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５０mg、０.１６mmol)から５−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３２mg、７１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 283.0 [M+H]+. tR = 0.82分
【０４２３】
一般法Ａにより、５−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３２mg、０.１１mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミンから表題化合物(４.７mg、１０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.30 (s, 1H), 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.02 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 0.78-0.74 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 1H), 0.58-0.42 (m, 2H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 8.13分
【０４２４】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2019510790.tif 000102
エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(１.０ｇ、６.４９３mmol)のＡｃＯＨ(１５mL)中の混合物に、１,１,１−トリフルオロペンタン−２,４−ジオン(１.０ｇ、６.４９３mmol)を１１０℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をＥＡ(１００mL)に溶解した。有機溶液を１０％ＮａＨＣＯ３溶液(５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、エチル７−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.８ｇ、１００％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 274.0 [M+H]+. tR = 1.71分
【０４２５】
エチル７−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.３６６mmol)のトルエン(１０mL)中の混合物に(Ｂｕ３Ｓｎ)２Ｏ(４４０mg、０.７３２mmol)を添加した。混合物を１２０℃で２日撹拌し、減圧濃縮した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)およびＥＡ(３０mL×２)に分配した。水相を１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、ＥＡ(３０mL×２)で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、７−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７５mg、８３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 246.1 [M+H]+. tR = 1.53分
【０４２６】
一般法Ａにより、７−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７５mg、０.３１mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(３５mg、３５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.40-1.37 (m, 1H), 0.56-0.54 (m, 4H). LC-MS m/z: 327.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.58分
【０４２７】
５−(３−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(２−メチルブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９７】
2019510790.tif 000103
一般法Ａにより、５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１４mmol)および２−メチルブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(３６mg、７４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LC-MS m/z: 349.2 [M+H]+. LC-MS HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.32分
【０４２８】
(Ｓ)−５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９８】
2019510790.tif 000104
一般法Ｃにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(８０mg、０.３８mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミン塩酸塩から(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミドを黄色固体として得た(３０mg、２８％)。LC-MS m/z: 279.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 99%
【０４２９】
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１８mmol)および３−シアノフェニルボロン酸から表題化合物(３３.４mg、５４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.50-0.48 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 346.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.90分
【０４３０】
５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９９】
2019510790.tif 000105
一般法Ｃにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(８０mg、０.３８mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから５−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(２０mg、１８％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 293.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 91%
【０４３１】
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.１４mmol)および３−シアノフェニルボロン酸から表題化合物(２６.６mg、５３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.43-1.39 (m, 1H), 0.60-0.57 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H). LC-MS m/z: 360.1 [M+H]+. LC-MS HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.42分
【０４３２】
５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１００】
2019510790.tif 000106
一般法Ｃにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(９０mg、０.４３mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３０mg、２１％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 333.0 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 89%
【０４３３】
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３０mg、０.０９mmol)および３−シアノフェニルボロン酸から表題化合物(１０.６mg、２９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 1H), 0.77-0.72 (m, 1H), 0.64-0.52 (m, 3H). LC-MS m/z: 400.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.39分
【０４３４】
５−(３−カルバモイルフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０１】
2019510790.tif 000107
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８０mg、０.３mmol)および３−シアノフェニルボロン酸からエチル５−(３−シアノフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８２mg、８９％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 307.1 [M+H]+
【０４３５】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−シアノフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８２mg、０.２７mmol)から５−(３−カルバモイルフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５１mg、６４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 279.0 [M+H]+
【０４３６】
一般法Ａにより、５−(３−カルバモイルフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２５mg、０.０８mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１０.６mg、３２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.61-0.53 (m, 3H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC純度(214nm): > 99%; tR = 6.97分
【０４３７】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−(３−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2019510790.tif 000108
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４０mg、０.１５mmol)および３−フルオロフェニルボロン酸からエチル５−(３−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３３mg、６７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. tR = 2.07分
【０４３８】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３３mg、０.１０mmol)から５−(３−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(３０mg、９２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 302.2 [M+H]+. tR = 1.76分
【０４３９】
一般法Ａにより、５−(３−フルオロフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１mg、４％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.47 (td, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.42-1.40 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 4H). LC-MS m/z: 383.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 10.35分
【０４４０】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−(３−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０３】
2019510790.tif 000109
一般法Ｄにより、エチル７−クロロ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５０mg、０.１９mmol)および３−フルオロフェニルボロン酸からエチル７−(３−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４４mg、７２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 330.1 [M+H]+. tR = 1.96分
【０４４１】
一般法Ｂにより、エチル７−(３−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４４mg、０.１３mmol)から７−(３−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(４０mg、９５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 302.0 [M+H]+. LCMS: tR = 1.76分
【０４４２】
一般法Ａにより、７−(３−フルオロフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１３mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１０mg、２０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (ddd, J = 15.0 Hz, 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.45-1.37 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 4H). LC-MS m/z: 383.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 10.34分
【０４４３】
５−(３−フルオロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(２−メチルブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０４】
2019510790.tif 000110
一般法Ａにより、５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１５mmol)および２−メチルブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(２４.５mg、５０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.46 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LC-MS m/z: 336.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.42分
【０４４４】
５−(３−エトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０５】
2019510790.tif 000111
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１５０mg、１.２５mmol)および２−(３−エトキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランからエチル５−(３−エトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、５０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 326.2 [M+1]+. LC-MS純度(214 nm): > 96%; tR = 1.59分
【０４４５】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−エトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.３１mmol)から５−(３−エトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(６０mg、５０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 298.1 [M+1]+. LC-MS純度(214 nm): > 98%; tR = 0.97分
【０４４６】
一般法Ａにより、５−(３−エトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５０mg、０.１７mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(３０mg、４５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.00 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (qd, J = 13.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 9.09分
【０４４７】
５−(３−シクロプロポキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０６】
2019510790.tif 000112
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.８４mmol)および２−(３−シクロプロポキシフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロランからエチル５−(３−シクロプロポキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１５０mg、５３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 338.1 [M+H]+. tR = 1.99分
【０４４８】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−シクロプロポキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１５０mg、０.４４mmol)から５−(３−シクロプロポキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、７２.９％)を黄褐色固体として得た。LC-MS m/z: 310.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.83分
【０４４９】
一般法Ａにより、５−(３−シクロプロポキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０．１３mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(２６mg、５０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.61 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H). LC-MS m/z: 405.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 9.18分
【０４５０】
５−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(ジシクロプロピルメチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０７】
2019510790.tif 000113
一般法Ｇにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３００mg、１．２６mmol)およびシクロプロパンアミンからエチル５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレートを明黄色油状物として得た(２１５mg、６７％)。LC-MS m/z: 261.1 [M+H]+. tR = 1.59分
【０４５１】
一般法Ｂにより、エチル５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２１５mg、０.８３mmol)から５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１４６mg、７６％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 233.1 [M+H]+. tR = 0.74分
【０４５２】
一般法Ａにより、５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４７mg、０.２０mmol)およびジシクロプロピルメタンアミンから表題化合物(２３mg、３５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.40 (brs, 1H), 2.76 (brs, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.56 (brs, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H), 0.33-0.25 (m, 4H). LC-MS m/z: 326.2 [M+H]+。HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.47分
【０４５３】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−７−(メトキシメチル)−５−(３−メトキシフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2019510790.tif 000114
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(６５mg、０.２４mmol)および３−メトキシフェニルボロン酸から５−(３−メトキシフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５７mg、７０％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 342.1 [M+H]+. tR = 1.01分
【０４５４】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−メトキシフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５７mg、０.１７mmol)を３０℃から、５−(３−メトキシフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(４６mg、８８％)を赤色固体として得た。LC-MS m/z: 314.1 [M+H]+. LCMS: tR = 1.65分
【０４５５】
一般法Ａにより、５−(３−メトキシフェニル)−７−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４６mg、０.１５mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１８.５mg、３４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.50-0.42 (m, 4H). LC-MS m/z: 395.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 10.23分
【０４５６】
Ｎ−(２−シクロプロピルプロパン−２−イル)−５−(メトキシメチル)−７−(３−メトキシフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１０９】
2019510790.tif 000115
一般法Ｄにより、エチル７−クロロ−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.３７mmol)および３−メトキシフェニルボロン酸からエチル７−(３−メトキシフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４４mg、３５％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 342.1 [M+H]+. tR = 2.05分
【０４５７】
一般法Ｂにより、エチル７−(３−メトキシフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(４４mg、０.１３mmol)から７−(３−メトキシフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸ナトリウム塩(３０mg、７５％)を橙色固体として得た。LC-MS m/z: 314.1 [M+H]+. LCMS: tR = 0.95分
【０４５８】
一般法Ａにより、７−(３−メトキシフェニル)−５−(メトキシメチル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２−シクロプロピルプロパン−２−アミンから表題化合物(１.６mg、４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.36 (s, 6H),1.33-1.30 (m,1H), 0.49-0.42 (m, 4H). LC-MS m/z: 395.2 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 10.24分
【０４５９】
５−(３−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2019510790.tif 000116
一般法Ａにより、５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンから表題化合物(１１mg、２６％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.73 (s, 6H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. LC-MS HPLC純度(214 nm): 96%; tR = 8.99分
【０４６０】
５−(３−クロロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１１】
2019510790.tif 000117
一般法Ａにより、５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンから表題化合物(９mg、２１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.73 (s, 6H). LC-MS m/z: 397.0 [M+H]+. LC-MS純度(254 nm): 98%; tR = 9.56分
【０４６１】
５−(３−フルオロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2019510790.tif 000118
一般法Ａにより、５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２４mg、０.０９mmol)および１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンから表題化合物(２.６mg、２工程で８％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 15.6 Hz, 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). LC-MS m/z: 381.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.10分
【０４６２】
７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2019510790.tif 000119
一般法Ａにより、７−エチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.４０mmol)および１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンから表題化合物(１６mg、１３％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.55 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LC-MS m/z: 378.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 93%; tR = 9.35分
【０４６３】
７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１４】
2019510790.tif 000120
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３８mg、０.１５mmol)および１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミンから表題化合物(１８.０mg、３３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.75 (s, 6H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.77分
【０４６４】
５−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2019510790.tif 000121
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸からエチル５−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、７２％)を白色固体として得た。LCMS m/z: 330.0 [M+H]+. 純度(254 nm): > 96%
【０４６５】
一般法Ｂにより、エチル５−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.３０mmol)から５−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(８０mg、８９％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 302.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 99%
【０４６６】
一般法Ａにより、５−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(２３.４mg、６４％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 6.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.8Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 8.71分
【０４６７】
５−(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2019510790.tif 000122
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１００mg、０.４２mmol)および３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸ｋあらエチル５−(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１３０mg、９４％)を白色固体として得た。LCMS m/z: 330.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 96%
【０４６８】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８５mg、０.２６mmol)から５−(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４８mg、６２％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 302.1 [M+H]+. 純度(254 nm): > 96%
【０４６９】
一般法Ａにより、５−(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(２５mg、０.０８mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(１４.２mg、４４％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.11 (dt, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 8.81分
【０４７０】
５−(３−クロロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(２−メチルブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１７】
2019510790.tif 000123
一般法Ａにより、５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２−メチルブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(１５.５mg、４４％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.683 (s, 1H), 7.676 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.76 (s, 6H). LC-MS m/z: 353.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.94分
【０４７１】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１８】
2019510790.tif 000124
一般法Ｅにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(３００mg、０.８３mmol)および５−ブロモイソチアゾール(１３７mg、０.８３mmol)からエチル５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、５７％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 289.0 [M+H]+. tR = 1.69分
【０４７２】
一般法Ｂにより、エチル５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.６９mmol)から５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１５０mg、８３％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 302.1 [M+H]+. tR = 0.91分
【０４７３】
一般法Ａにより、５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(８０mg、０.３１mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１８mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.62-0.50 (m, 2H). LC-MS m/z: 382.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 10.13分
【０４７４】
５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチル−Ｎ−(２−メチルブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１１９】
2019510790.tif 000125
一般法Ａにより、５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７０mg、０.２７mmol)および２−メチルブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(１８.６mg、３０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 1.86 (s, 6H). LC-MS m/z: 326.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 9.40分
【０４７５】
５−(３−シクロプロポキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(２−メチルブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２０】
2019510790.tif 000126
一般法Ａにより、５−(３−シクロプロポキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１０mmol)および２−メチルブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(２２.２mg、６１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.74 (s, 6H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.73-0.70 (m, 2H). LC-MS m/z: 375.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.95分
【０４７６】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２１】
2019510790.tif 000127
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および３−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸から表題化合物(３６mg、４５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 446.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.54分
【０４７７】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(３−(メチルカルバモイル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２２】
2019510790.tif 000128
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および３−(メチルカルバモイル)フェニルボロン酸から表題化合物(１３mg、１５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.017 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 432.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 7.28分
【０４７８】
５−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２３】
2019510790.tif 000129
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニルボロン酸から表題化合物(１７mg、２０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09-8.08 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 6.62 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.77-0.72 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 441.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): 99%; tR = 8.73分
【０４７９】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(３−(オキサゾール−２−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２４】
2019510790.tif 000130
一般法Ｄにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１.９８ｇ、８.２７mmol)および３−ブロモフェニルボロン酸からエチル５−(３−ブロモフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１０８mg、４％)を褐色固体として得た。LC-MS m/z: 360.0 [M+H]+. tR = 1.63分
【０４８０】
一般法Ｂにより、エチル５−(３−ブロモフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１０８mg、０.３mmol)から５−(３−ブロモフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７５mg、７５％)を明褐色固体として得た。LC-MS m/z: 332.0 [M+H]+. tR = 0.98分
【０４８１】
一般法Ａにより、５−(３−ブロモフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(７５mg、０.２３mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から５−(３−ブロモフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(９１mg、８９％)を明黄色固体として得た。LC-MS m/z: 453.1 [M+H]+. tR = 1.70分
【０４８２】
一般法Ｆにより、５−(３−ブロモフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３４mg、０.０８mmol)および２−(トリブチルスタンニル)オキサゾールから表題化合物(１１.２mg、３４％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.45-1.37 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 1H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.45-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 442.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): > 99%; tR = 8.88分
【０４８３】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(３−(ピリミジン−２−イル)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２５】
2019510790.tif 000131
一般法Ｆにより、５−(３−ブロモフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７２mg、０.１６mmol)および２−(トリブチルスタンニル)ピリミジンから表題化合物(２.１mg、３％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 453.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 9.08分
【０４８４】
５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−４−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２６】
2019510790.tif 000132
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１１０mg、０.４５mmol)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(１.５mg、１.１％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1H), 8.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 1H), 0.63-0.55 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.83分
【０４８５】
５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２７】
2019510790.tif 000133
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(２１０mg、３５％純度、０.２３mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(３７mg、２８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.638 (s, 1H), 8.636 (s, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 9.07分
【０４８６】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(６−フルオロピリジン−３−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２８】
2019510790.tif 000134
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(２６mg、２７％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (td, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): 98%; tR = 8.39分
【０４８７】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２−フルオロピリジン−３−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１２９】
2019510790.tif 000135
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(１３mg、１１％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.29-1.20 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.40-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): > 99%; tR = 8.26分
【０４８８】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３０】
2019510790.tif 000136
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２９mmol)および４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(４２.６mg、４３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.39-0.31(m, 2H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.76分
【０４８９】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３１】
2019510790.tif 000137
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.３６mmol)およびピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(３１mg、２７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28-1.08 (m, 1H), 0.54 -0.45 (m, 2H), 0.39-0.20 (m, 2H). LC-MS m/z: 322.2 [M+H]+. HPLC:純度(214nm): > 99%; tR = 6.93分
【０４９０】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３２】
2019510790.tif 000138
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.３９mmol)および(Ｒ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(４７mg、３２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.69分
【０４９１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３３】
2019510790.tif 000139
一般法Ａにより、７−メチル−５−(ピリジン−３−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.３９mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(２７mg、１９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.24-1.18 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.69分
【０４９２】
(Ｒ)−５−(３−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３４】
2019510790.tif 000140
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４２２mg、２mmol)および(Ｒ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から(Ｒ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(４８９mg、８０％)を淡黄色固体として得た。LC-MS m/z: 307.0 [M+H]+. 純度(254 nm): 98.7%; tR = 1.78分
【０４９３】
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(４５mg、０.１５mmol)および３−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(１５mg、２６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 379.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.81分
【０４９４】
(Ｓ)−５−(３−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2019510790.tif 000141
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５１５mg、２.４３mmol)および(Ｓ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から(Ｓ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３７１mg、５０％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 307.0 [M+H]+. tR = 1.79分
【０４９５】
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.２mmol)および３−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５３mg、７２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 379.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 8.81分
【０４９６】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３６】
2019510790.tif 000142
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２９mmol)および３−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(５３mg、５４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 8.09 (dt, J = 10.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 14.5 Hz, 8.0Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11-1.09 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 1H), 0.36-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 339.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.79分
【０４９７】
(Ｒ)−５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2019510790.tif 000143
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.２１mmol)および３−シアノフェニルボロン酸から表題化合物(４４mg、６０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 2H), 0.41-0.34 (m, 2H). LC-MS m/z: 346.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.11分
【０４９８】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2019510790.tif 000144
一般法Ｇにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(２０mg、０.０６mmol)および３,３−ジフルオロピペリジン塩酸塩から表題化合物(１２mg、４８％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.89-1.12 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.57-0.47 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.32分
【０４９９】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１３９】
2019510790.tif 000145
一般法Ｇにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(２５mg、０.０６mmol)および３,３−ジフルオロピペリジン塩酸塩から表題化合物(２８mg、８９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 12.0 Hz, 2.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 2H), 0.37-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.33分
【０５００】
５−(３−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2019510790.tif 000146
一般法Ａにより、５−(３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４０mg、０.１４mmol)および１,１,１−トリフルオロブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(７.０mg、９％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). LC-MS m/z: 389.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 8.86分
【０５０１】
(Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４１】
2019510790.tif 000147
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６２mg、０.２mmol)および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５０mg、６３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1 H), 7.58 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC:純度(214nm): > 99%; tR = 8.93分
【０５０２】
(Ｓ)−５−(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４２】
2019510790.tif 000148
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(９０mg、０.２９mmol)および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(６７mg、５８％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 9.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.96分
【０５０３】
５−(３−クロロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロブト−３−イン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４３】
2019510790.tif 000149
一般法Ａにより、５−(３−クロロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１００mg、０.３５mmol)および１,１,１−トリフルオロブト−３−イン−２−アミンから表題化合物(４４.３mg、２７％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02-5.97 (m, 1H), 3.87 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H). LC-MS m/z: 393.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 99%; tR = 9.24分
【０５０４】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４４】
2019510790.tif 000150
一般法Ｅ＊により、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７５mg、０.２２６mmol)および５−ブロモイソチアゾールから表題化合物(４.３mg、５％)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.31-1.29 (m, 1H), 0.71-0.57 (m, 3H), 0.43-0.41 (m, 1H). LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.34分
【０５０５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(イソチアゾール−５−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４５】
2019510790.tif 000151
一般法Ｅ＊により、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および５−ブロモイソチアゾールから表題化合物(３５mg、３１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 1H), 0.73-0.56 (m, 3H), 0.45-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.33分
【０５０６】
５−(３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４６】
2019510790.tif 000152
５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.１８mmol)、ＮａＯＭｅ(２８mg、０.５３mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)中の混合物を４０℃で１６時間撹拌し、２,２−ジメトキシエタンアミン(２１mg、０.２１mmol)およびＡｃＯＨ(４２０mg、７mmol)を添加し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで６Ｎ  ＨＣｌ(１.４mL)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌し、冷却し、得られたスラリーを濾過し、濾液減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３)で精製して、表題化合物(２.５mg、２％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.570-1.48 (m, 1H), 0.78-0.60 (m, 3H), 0.43-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 441.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.53分
【０５０７】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチル−５−(３−(ピリミジン−２−イルオキシ)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４７】
2019510790.tif 000153
一般法Ｅ＊により、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(５７２mg、２.３９mmol)および２−(３−ブロモフェノキシ)ピリミジンからエチル７−メチル−５−(３−(ピリミジン−２−イルオキシ)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(１０１mg、２２％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 96%; tR = 1.71分
【０５０８】
エチル７−メチル−５−(３−(ピリミジン−２−イルオキシ)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(８６mg、０.２３mmol)のトルエン(２mL)溶液に、ビス(トリ−ｎ−ブチルスズ)オキシド(２７３mg、０.４６mmol)を添加した。混合物を１００℃で１０日加熱し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥＡ)で精製して、７−メチル−５−(３−(ピリミジン−２−イルオキシ)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３９mg、４９％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 343.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): > 93%; tR = 1.46分
【０５０９】
一般法Ａにより、７−メチル−５−(３−(ピリミジン−２−イルオキシ)フェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３６mg、０.１０mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１.５mg、３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.13-1.06 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.51 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 1H). LC-MS m/z: 469.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.17分
【０５１０】
５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−７−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2019510790.tif 000154
７−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール(５００mg、２.５３mmol)、ナトリウム２−エチルヘキサノエート(１.０５ｇ、６.３２５mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(７７１mg、３.１mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(２０６mg、０.２５３mmol)のトルエン(１５mL)中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮して、粗製７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(２.５ｇ)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS m/z: 255.1 [M+H]+; tR = 0.74分
【０５１１】
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.３mmol)および粗製７−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(８００mg)から表題化合物(３３.６mg、１０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.34-1.32 (m, 1H) 0.72-0.70 (m, 1H), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. LC-MS純度(214 nm): 98%; tR = 8.34分
【０５１２】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2019510790.tif 000155
一般法Ｆにより、エチル５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.８４mmol)および２−メトキシ−６−(トリブチルスタンニル)ピリジンからエチル５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２２０mg、８４％)を黄色固体として得た。LC-MS m/z: 313.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 79.4%; tR = 1.87分
【０５１３】
一般法Ｂ＊により、エチル５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキシレート(２００mg、０.６４mmol)から５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１５４mg、８４％)を得た。LC-MS m/z: 285.1 [M+H]+. 純度(214 nm): 54.51%; tR = 1.26分
【０５１４】
一般法Ａにより、５−(６−メトキシピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１２０mg、０.５３mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(９４mg、４７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.04 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 7.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 406.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 9.46分
【０５１５】
５−(３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
2019510790.tif 000156
一般法Ｇにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１６６mg、０.５mmol)および３−クロロ−１Ｈ−ピラゾールから表題化合物(４５mg、１９％)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 399.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.16分
【０５１６】
(Ｒ)−５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2019510790.tif 000157
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２２mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(６３mg、６７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97.37%; tR = 8.33分
【０５１７】
(Ｓ)−５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
2019510790.tif 000158
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２２mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(６３mg、６７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97.37%; tR = 8.33分
【０５１８】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５３】
2019510790.tif 000159
一般法Ａにより、５−(３−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５５mg、０.２０mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(５.４mg、７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.5 Hz,, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 14.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H),4.53-4.45 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 393.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 95%; tR = 9.17分
【０５１９】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(６−フルオロピリジン−３−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５４】
2019510790.tif 000160
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(２５.７mg、２７％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.76 (td, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.38-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): 98%; tR = 8.39分
【０５２０】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２−フルオロピリジン−３−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５５】
2019510790.tif 000161
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３００mg、１.４２mmol)および(Ｒ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３００mg、６７％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 95%; tR = 1.84分
【０５２１】
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(１５mg、１６％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.70-0.64 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.37分
【０５２２】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(２−フルオロピリジン−３−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５６】
2019510790.tif 000162
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(８４４mg、４.０mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(９４０mg、７１％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 333.1 [M+H]+. tR = 1.83分
【０５２３】
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１.８ｇ、５.４mmol)および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(１.５ｇ、６９％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.63 (tt, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (tt, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1[M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 8.40分
【０５２４】
(Ｒ)−５−(６−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５７】
2019510790.tif 000163
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(５５０mg、２.４８mmol)および(Ｒ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７３５mg、８８％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 333.0 [M+H]+. 純度(214 nm): > 99%; tR = 1.86分
【０５２５】
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)および６−クロロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(１８mg、２０％)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 1H). LC-MS m/z: 410.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.80分
【０５２６】
(Ｓ)−５−(６−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５８】
2019510790.tif 000164
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３００mg、１.４２mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３５５mg、７５％)を白色固体として得た。LC-MS m/z: 333.0 [M+H]+. 純度(214 nm): > 99%; tR = 1.86分
【０５２７】
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および６−クロロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(１７.５mg、２４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.61-0.59 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 410.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 98%; tR = 8.79分
【０５２８】
(Ｒ)−５−(５−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５９】
2019510790.tif 000165
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および５−クロロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(５.５mg、６％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.61-0.56 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 410.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.73分
【０５２９】
(Ｓ)−５−(５−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６０】
2019510790.tif 000166
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および５−クロロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(３３mg、４４％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.33-1.26 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 1H). LC-MS m/z: 410.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.71分
【０５３０】
５−(４−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６１】
2019510790.tif 000167
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および４−クロロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(５.５mg、６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.59-0.48 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 410.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.10分
【０５３１】
５−(２−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2019510790.tif 000168
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)および２−クロロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(１２mg、１５％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.21-1.12 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.59-0.47 (m, 2H), 0.34-0.27 (m, 1H). LC-MS m/z: 410.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.24分
【０５３２】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(４−フルオロピリジン−３−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６３】
2019510790.tif 000169
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および４−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(７.７mg、１１％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.81分
【０５３３】
(Ｒ)−５−(５−フルオロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
2019510790.tif 000170
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(４.２mg、５％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.32-1.24 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.25分
【０５３４】
(Ｓ)−５−(５−フルオロピリジン−３−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６５】
2019510790.tif 000171
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸から表題化合物(２５mg、３５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 1H), 0.73-0.67 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.44-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.34分
【０５３５】
(Ｓ)−５−(３−シアノ−５−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2019510790.tif 000172
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２９mmol)および３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(２５mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.43-0.34 (m, 2H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 98%; tR = 8.36分
【０５３６】
(Ｓ)−５−(３−シアノ−５−メトキシフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2019510790.tif 000173
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７８mg、０.２８mmol)および３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルから表題化合物(５４mg、５１％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11-7.98 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.59-0.42 (m, 2H), 0.42-0.36 (m, 1H), 0.36-0.29 (m, 1H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.38分
【０５３７】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(６−フルオロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６８】
2019510790.tif 000174
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および２−フルオロ−６−(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(３７mg、３９％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z: 394.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 9.00分
【０５３８】
(Ｓ)−５−(６−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2019510790.tif 000175
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１５０mg、０.５４mmol)および２−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから表題化合物(７３mg、３７％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.61 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.42 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.19-1.14 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 8.62分
【０５３９】
(Ｒ)−５−(６−クロロピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2019510790.tif 000176
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.２１mmol)および２−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンから表題化合物(３１mg、６０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16-1.14 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.40-0.32 (m, 2H). LC-MS m/z: 356.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.03分
【０５４０】
５−(６−シアノピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７１】
2019510790.tif 000177
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および６−シアノピリジン−２−イルボロン酸から表題化合物(４２mg、４４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.40-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 401.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.65分
【０５４１】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(６−フルオロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７２】
2019510790.tif 000178
一般法Ｆにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２８mmol)および２−フルオロ−６−(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(５５mg、５６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.36-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 340.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.45分
【０５４２】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(６−フルオロピリジン−２−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７３】
2019510790.tif 000179
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１.０ｇ、４.７４mmol)および(Ｒ)−１−シクロプロピルエタンアミンから(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１.２ｇ、９０％)を白色固体として得た。
【０５４３】
一般法Ｆにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２９mmol)および２−フルオロ−６−(トリブチルスタンニル)ピリジンから表題化合物(２４.３mg、２５％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.32 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 2H). LC-MS m/z: 340.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.51分
【０５４４】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチル−５−フェニルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2019510790.tif 000180
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.２２mmol)およびフェニルボロン酸から表題化合物(３０mg、５７％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12-1.07 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.40-0.33 (m, 2H). LC-MS m/z: 321.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.66分
【０５４５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(３−フルオロ−５−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７５】
2019510790.tif 000181
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６１mg、０.３６mmol)および３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(８０mg、６０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.40-0.37 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 8.62分
【０５４６】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７６】
2019510790.tif 000182
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７８mg、０.２８mmol)および３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５５mg、５４％)を灰色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00-0.98 (m, 1H), 0.48-0.38 (m, 2H), 0.37-0.31 (m, 1H), 0.30-0.24 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.88分
【０５４７】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７７】
2019510790.tif 000183
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７２mg、０.２２mmol)および３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５５mg、５９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 11.5 Hz, 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.22-1.18 (m, 1H), 0.68-0.65 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 423.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 9.32分
【０５４８】
５−(３−フルオロ−２−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７８】
2019510790.tif 000184
一般法Ａにより、５−クロロ−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(１.５ｇ、７.１mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１.５ｇ、６９％)を黄緑色固体として得た。LC-MS m/z: 307.1/309.0 [M+H]+. tR = 1.74分
【０５４９】
一般法Ｄにより、５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(３８mg、４９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H). LC-MS m/z: 397.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 8.97分
【０５５０】
５−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７９】
2019510790.tif 000185
３−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル(２.１２ｇ、１０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３.０４ｇ、１２mmol)、ＫＯＡｃ(２.４４ｇ、２５mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２(８６０mg、１mmol)の混合物をＮ２(×３)でフラッシュした。次いで１,４−ジオキサン(２０mL)を添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をイソプロピルエーテル(６０mL)に溶解し、濾過し、再び減圧濃縮して、粗製２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリル(２ｇ)を黒色油状物として得た。
【０５５１】
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルから表題化合物(２０mg、２６％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.22-1.20 (m, 1H), 0.66-0.64 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.36-0.34 (m, 1H). LC-MS m/z: 430.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98.5%; tR = 8.65分
【０５５２】
５−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８０】
2019510790.tif 000186
一般法Ｄにより、５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.２０mmol)および２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルから表題化合物(５５mg、６９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 404.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98.5%; tR = 8.30分
【０５５３】
(Ｓ)−５−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８１】
2019510790.tif 000187
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.２２mmol)および２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルから表題化合物(８mg、１０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.99 (m, 1H), 0.46-0.27 (m, 4H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.14分
【０５５４】
(Ｒ)−５−(３−シアノ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８２】
2019510790.tif 000188
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１４０mg、０.５０mmol)および２−メトキシ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾニトリルから表題化合物(２２mg、１２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04-1.01 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.36-0.26 (m, 2H). LC-MS m/z: 376.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.29分
【０５５５】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８３】
2019510790.tif 000189
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７８mg、０.２８mmol)および４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５０mg、４８％)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.51-0.40 (m, 2H), 0.40-0.30 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 8.62分
【０５５６】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−５−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８４】
2019510790.tif 000190
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１８mmol)および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(８mg、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 11.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.30-0.21 (m, 1H). LC-MS m/z: 369.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.81分
【０５５７】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８５】
2019510790.tif 000191
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)および４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５５.５mg、６２％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 11.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 423.2 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): > 99%; tR = 9.14分
【０５５８】
５−(４−フルオロ−３−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８６】
2019510790.tif 000192
一般法Ｄにより、５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)および４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(３８mg、４９％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 8.63 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5 Hz, 4.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 10.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 96%; tR = 8.75分
【０５５９】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８７】
2019510790.tif 000193
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(４４mg、３０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.24-1.16 (m, 1H), 0.67-0.62 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 1H). LC-MS m/z: 423.1 [M+H]+. HPLC純度(254 nm): > 99%; tR = 9.32分
【０５６０】
５−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８８】
2019510790.tif 000194
一般法Ｄにより、５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２６mmol)および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物(５０mg、４８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS m/z: 397.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.91分
【０５６１】
５−(２−シアノ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８９】
2019510790.tif 000195
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(４０mg、０.１２mmol)および２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(２８mg、５５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.89 (td, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 1H), 0.71-0.68 (m, 1H), 0.64-0.61 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H), 0.34-0.31 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 98%; tR = 8.63分
【０５６２】
５−(２−カルバモイル−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９０】
2019510790.tif 000196
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(５０mg、０.１５mmol)、２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸およびＮａ２ＣＯ３(０.３mmol)から表題化合物(４４mg、６８％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 3H), 0.30-0.25 (m, 1H). LC-MS m/z: 436.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.80分
【０５６３】
(Ｓ)−５−(２−シアノ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９１】
2019510790.tif 000197
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３００mg、１.０７９mmol)および２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(３５０mg、９０％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 1H). LC-MS m/z: 364.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.14分
【０５６４】
(Ｒ)−５−(２−シアノ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９２】
2019510790.tif 000198
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.３６mmol)および２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(５４mg、４２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 1H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.30-0.28 (m, 1H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.21分
【０５６５】
(Ｒ)−５−(２−シアノ−４−フルオロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９３】
2019510790.tif 000199
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(４０mg、３８％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.75 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.37分
【０５６６】
(Ｓ)−５−(２−シアノ−４−フルオロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９４】
2019510790.tif 000200
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)および２−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(４２mg、４２％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.75 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 8.38分
【０５６７】
(Ｓ)−５−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９５】
2019510790.tif 000201
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２５mmol)および３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(４７mg、４０％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.41-0.32 (m, 2H). LC-MS m/z: 364.2 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.31分
【０５６８】
５−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９６】
2019510790.tif 000202
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(３６mg、４７％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (dd, J = 6.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.71-0.67 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 1H). LC-MS m/z: 418.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 8.74分
【０５６９】
５−(３−シアノ−４−フルオロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９７】
2019510790.tif 000203
一般法Ｄにより、５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.２０mmol)および３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(８mg、１１％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (dd, J = 6.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65-8.60 (m 1H), 8.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 392.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97%; tR = 8.37分
【０５７０】
(Ｓ)−５−(３−カルバモイル−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９８】
2019510790.tif 000204
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１１０mg、０.３５mmol)および３−カルバモイル−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(７５mg、５５％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.35-0.32 (m, 2H). LC-MS m/z: 382.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 99%; tR = 6.69分
【０５７１】
５−(６−カルバモイルピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９９】
2019510790.tif 000205
５−(６−シアノピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(３８mg、０.０９５mmol)のＤＭＳＯ(２mL)中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３(２mg、０.０１４mmol)およびＨ２Ｏ２(４mg、０.０１４mmol)を２５℃で添加し、混合物を１５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ(１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ)で精製して、表題化合物(７.０mg、１８％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 1H), 0.74-0.70 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.43-0.39 (m, 1H). LC-MS m/z: 419.0 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.40分
【０５７２】
５−(３−カルバモイル−４−フルオロフェニル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２００】
2019510790.tif 000206
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(６０mg、０.１８mmol)および３−カルバモイル−４−フルオロフェニルボロン酸から表題化合物(２７.４mg、３５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.37-1.34 (m, 1H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.62-0.60 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 436.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 97.8%; tR = 7.33分
【０５７３】
Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０１】
2019510790.tif 000207
一般法Ａにより、５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩から表題化合物(１４mg、３１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 393.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 9.19分
【０５７４】
５−(４−フルオロフェニル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
2019510790.tif 000208
一般法Ａにより、５−(４−フルオロフェニル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１１mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(１４mg、３３％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 9.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H). LC-MS m/z: 367.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 8.86分
【０５７５】
５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０３】
2019510790.tif 000209
一般法Ａにより、５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および１,１,１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩から表題化合物(２４mg、５７％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.56-0.52 (m, 2H). LC-MS m/z: 328.1 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.44分
【０５７６】
(Ｓ)−５−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(１−シクロプロピルエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０４】
2019510790.tif 000210
一般法Ａにより、５−(シクロプロピルアミノ)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(３０mg、０.１３mmol)および(Ｓ)−１−シクロプロピルエタンアミンから表題化合物(１３mg、３１％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.74-0.69 (m, 1H), 0.60-0.56 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H), 0.25-0.12 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 1H), 0.00- -0.05 (m, 1H). LC-MS m/z: 300.2 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): > 99%; tR = 7.18分
【０５７７】
(Ｒ)−５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
2019510790.tif 000211
一般法Ｄにより、(Ｒ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２６mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(８８mg、７５％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): > 99%; tR = 7.90分
【０５７８】
(Ｓ)−５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
2019510790.tif 000212
一般法Ｄにより、(Ｓ)−５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.３２mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(１８mg、１８％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.64 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.02-5.49 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 390.1 [M+H]+. HPLC:純度(254 nm): > 99%; tR = 7.90分
【０５７９】
５−(３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
2019510790.tif 000213
一般法Ｇにより、５−クロロ−７−メチル−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２３mmol)および３−クロロ−１Ｈ−ピラゾールから表題化合物(１７mg、２０％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS m/z: 373.0 [M+H]+. HPLC:純度(214 nm): 99%; tR = 8.79分
【０５８０】
５−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−５−イル)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０８】
2019510790.tif 000214
一般法Ｄにより、５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(１００mg、０.３０mmol)および５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールから表題化合物(４５mg、３６％)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 1H), 0.73-0.69 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.43-0.40 (m, 1H). LC-MS m/z: 416.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 98%; tR = 9.09分
【０５８１】
(Ｒ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０９】
2019510790.tif 000215
(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(８０mg、０.２４mmol)の無水ＴＨＦ(３mL)溶液に、３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール(２５mg、０.２８８mmol)およびＫ２ＣＯ３(１００mg、０.７２mmol)を添加した。混合物を７０℃で８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(２０mL)に注加し、ＥＡ(２０mL×２)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝２／１)で精製して、表題化合物(３０mg、３３％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.62 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.67 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.47-1.23 (m, 1H), 0.73-0.56 (m, 3H), 0.39-0.36 (m, 1H). LC-MS m/z: 383.1 [M+H]+. HPLC純度(214 nm): 96.46%; tR = 8.82分
【０５８２】
(Ｓ)−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−５−(３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２１０】
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(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ−(１−シクロプロピル−２,２,２−トリフルオロエチル)−７−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(７０mg、０.２１mmol)、３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール(１８mg、０.２１mmol)およびＫ２ＣＯ３(５８mg、０.４２mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を６０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(１０mL)に注加し、、ＥＡ(３０mL×３)で抽出した。合わ
【国際調査報告】
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