(57)【要約】オートタキシン阻害剤化合物と、抗線維化薬、抗炎症剤、抗がん剤及び心血管薬などの付加的治療剤とを含む医薬組成物を提供する。本開示は、上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩またはエステルのうちの１つ以上を活性成分として含有し、さらに、薬学的に許容できる１つ以上の賦形剤、担体、例えば不活性な固形希釈剤及び増量剤、希釈剤、例えば無菌水溶液及び種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤及び佐薬を含有する医薬組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的有効量の、式Ｉ：
【化２４】
2019510752.tif 000025
（Ｉ）
のオートタキシン阻害剤化合物または薬学的に許容できるその塩と、
少なくとも１つの付加的治療剤と、
薬学的に許容できる担体または賦形剤と
を含む、医薬組成物。
〔式Ｉ中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３またはＯのうちの１つ以上から選択され；
Ｘ３は、独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２ａ置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環は、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−ｌ２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３及びＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており；
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０−１２アルキル−、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ１−１２アルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＱ２置換基で置換されており；
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０−１２アルキル−、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＣ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ１−１２アルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３が、それぞれ、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＣＲ１０Ｒ１１及び−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５が、それぞれ、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み；
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ１９とＲ２０とが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ１７とＲ１８とが、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ２９とＲ３０とが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；さらに、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ２７とＲ２８とが、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
ここで、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。〕
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、
Ｘ１が、Ｃ１−２アルキル及びＣ＝Ｏから選択され；
Ｘ２が、ＮＲ３及びＯから選択され；
Ｘ３が、独立して、Ｃ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏのうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０、１または２から選択され；
Ｒ１が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａが、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され；
Ｒ２及びＲ２ａが、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３が、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、ここで、−ＯＣ０−１２アルキルは、場合によって、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−のうちの１つ以上から選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−から選択され；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３が、それぞれ独立して直鎖構造であり；
−ＣＲ１４Ｒ１５が直鎖構造であり；
−ＣＲ１９Ｒ２０が直鎖構造であり；さらに、
−ＮＲ１７Ｒ１８が直鎖構造であり；
ここで、ｍ１、ｎ１及びｎ３は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される、
前記組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、
Ｘ１が、Ｃ１−２アルキル及びＣ＝Ｏから選択され；
Ｘ２が、ＮＲ３及びＯから選択され；
Ｘ３が、独立して、Ｃ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏのうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ１であり；
Ｒ１が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈまたは−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａが、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され；
Ｒ２及びＲ２ａが、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、前記環が、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３が、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、ここで、−ＯＣ０−１２アルキルは、場合によって、−ＣＮ、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、またはＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−のうちの１つ以上から選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル−から選択され；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３が、それぞれ独立して直鎖構造であり；
−ＣＲ１４Ｒ１５が直鎖構造であり；
−ＣＲ１９Ｒ２０が直鎖構造であり；さらに、
−ＮＲ１７Ｒ１８が直鎖構造であり；
ここで、ｍ１、ｎ１及びｎ３は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される、
前記組成物。
【請求項４】
前記化合物が、式Ｉａ：
【化２５】
2019510752.tif 000026
（Ｉａ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、式Ｉｄ：
【化２６】
2019510752.tif 000027
（Ｉｄ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、式Ｉｈ：
【化２７】
2019510752.tif 000028
（Ｉｈ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が、式Ｉｋ：
【化２８】
2019510752.tif 000029
（Ｉｋ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物が、式Ｉｏ：
【化２９】
2019510752.tif 000030
（Ｉｏ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物が、式Ｉｐ：
【化３０】
2019510752.tif 000031
（Ｉｐ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、式Ｉｑ：
【化３１】
2019510752.tif 000032
（Ｉｑ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、式Ｉｒ：
【化３２】
2019510752.tif 000033
（Ｉｒ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｉｓ：
【化３３】
2019510752.tif 000034
（Ｉｓ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、式Ｉｔ：
【化３４】
2019510752.tif 000035
（Ｉｔ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、式Ｉｕ：
【化３５】
2019510752.tif 000036
（Ｉｕ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、式Ｉｖ：
【化３６】
2019510752.tif 000037
（Ｉｖ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、式Ｉｗ：
【化３７】
2019510752.tif 000038
（Ｉｗ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、
Ｒ１が、ｔ−Ｂｕ、シクロヘキサン、アダマンチル、フェニル、ピリジンまたはチアゾールから選択され、各々が場合によって、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、シクロプロピルまたはメトキシから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択され、前記エチル基が場合によって、−ＯＭｅから選択される１つ以上のＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２ａが、Ｈもしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択されるか；
または、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパンもしくはオキセタンを形成しており；
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、場合によって、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＣＯＯＨから選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；さらに、
各Ｇ４置換基が、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（アゼチジン）、−ＮＨ（オキセタン）、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｍｅ、トリアゾール、テトラゾール、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロパン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択され、ここで、−ＯＭｅ基及び−ＯＥｔ基は場合によって、−ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、アゼチジン、オキセタン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている、
前記組成物。
【請求項１８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、式Ｉの前記オートタキシン阻害剤が、
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキソゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキソゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキソゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボン酸アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタンカルボキシアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−重水素−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン  １−オキシド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−エトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
または薬学的に許容できるそれらの塩
からなる群から選択される構造を有する、前記組成物。
【請求項１９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、式Ｉの前記化合物が、
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−（オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（（Ｒ））−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；及び
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド、
または薬学的に許容できるそれらの塩
からなる群から選択される、前記組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物であって、前記少なくとも１つの付加的治療剤が、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体拮抗薬、エンドセリンＥＴ−Ａ拮抗薬、エンドセリンＥＴ−Ｂ拮抗薬、ＦＧＦ受容体拮抗薬、ＦＧＦ１受容体拮抗薬、ＦＧＦ２受容体拮抗薬、ＰＤＧＦ受容体α拮抗薬、ＰＤＧＦ受容体拮抗薬、ＰＤＧＦ受容体β拮抗薬、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、ＶＥＧＦ−１受容体拮抗薬、ＶＥＧＦ−２受容体拮抗薬、ＶＥＧＦ−３受容体拮抗薬、ＩＬ−１３拮抗薬、インターフェロンβリガンド、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ＴＧＦβ拮抗薬、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、ＩＬ−６作動薬、インスリン様成長因子１拮抗薬、ソマトスタチン受容体作動薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、血清アミロイドＰ刺激薬、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、ＰＤＥ４阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、アンジオテンシンＩＩリガンド調節剤、エンドセリン１リガンド阻害剤、リラキシン作動薬、ＩＬ−４拮抗薬、ＴＮＦ拮抗薬、ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤、単球走化タンパク質１リガンド阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、ＳＨ２ドメインイノシトールホスファターゼ１刺激薬、ＭＡＰＫＡＰＫ２阻害剤、カスパーゼ阻害剤、リゾホスファチジン酸−１受容体拮抗薬、β２アドレナリン受容体作動薬、インターフェロンγリガンド、スーパーオキサイドジスムターゼ調節剤、ヒアルロニダーゼ刺激薬、アミノ基転移酵素刺激薬、インテグリンα−Ｖ／β−６拮抗薬、リジルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、アドレナリン受容体拮抗薬、ＶＩＰ作動薬、インターフェロンαリガンド、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤、コラーゲンＶ調節剤、メタロプロテアーゼ−９刺激薬、ＰＰＡＲ作動薬、アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗薬、ＧＰＣＲ調節剤、ＣＣＲ７ケモカイン調節剤、インターロイキン１７Ｅリガンド阻害剤、インターロイキン受容体１７Ｂ拮抗薬、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ヒアルロナン媒介運動性受容体調節剤、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−２受容体作動薬、ＣＸＣ１１ケモカインリガンド調節剤、免疫グロブリンＦｃ受容体調節剤、リゾホスファチジン酸−１受容体拮抗薬、ユビキチンチオエステラーゼ阻害剤、５−ＨＴ  ２ｂ受容体拮抗薬、ＬＤＬ受容体関連タンパク質−６阻害剤、テロメラーゼ刺激薬、エンドスタチン調節剤、Ｗｎｔ−１誘導性シグナル経路タンパク質１阻害剤、ＮＫ１受容体拮抗薬、ＣＤ９５拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｅ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＴＰＬ２  ＣＯＴキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ１／２阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、インテグリンα４β７阻害剤、ＰＡＤ４阻害剤、ＰＡＤ２阻害剤、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩＭ１阻害剤、ＰＩＭ３阻害剤、ＡＭＰＫ阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＰＤ−１作動薬、ＩＬ−３３阻害剤、ＩＬ−２５阻害剤、及びＩＬ−２２作���薬から選択される、前記組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの付加的治療剤が、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物であって、前記治療剤が、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、イソクエン酸脱水素酵素１（ＩＤＨ１）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、リジルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ９）阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化剤または阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ１（ＴＢＫ１）阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、潜伏性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する薬剤、例えばパノビノスタットまたはロミデプシン、抗ＣＤ２０抗体、例えばオビヌツズマブ、抗プログラム細胞死タンパク質１（抗ＰＤ−１）抗体、例えばニボリムマブ（ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６またはＭＫ−３４７７５）、及び抗プログラム死リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）抗体、例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ１１０５−０１から選択される、前記組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの付加的治療剤が、抗狭心症薬、心不全治療剤、抗血栓剤、抗不整脈剤、降圧剤及び脂質降下剤からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記抗狭心症薬がβ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬及び硝酸薬から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記心不全治療剤が利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬及び強心配糖体から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗血栓剤が血小板阻害剤、抗凝血薬及び血栓溶解剤から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年３月４日に出願された米国仮特許出願第６２／３０３，５４７号に対する優先権を主張するものであり、その全体をあらゆる目的で本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーの分泌型酵素であり、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ＥＮＰＰ−２またはＮＰＰ２）としても知られる。ＡＴＸは、線維症、関節炎、神経変性症、神経因性疼痛及びがんを含めた病態を引き起こすことにおける役割を果たす。ＡＴＸは、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）からリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への変換の基礎的な調節物質である。ＬＰＡは、様々な細胞種の遊走、増殖及び生存に影響を与える生理活性脂質である。
【０００３】
ＡＴＸの阻害は、病理学的状況においてＬＰＡレベルを低減することが示された。ＬＰＡの低減は、上昇したＬＰＡレベル及び／またはＡＴＸの活性化によって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播するがん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経因性疼痛、線維性疾患、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、血栓症及び胆汁鬱滞性掻痒症を含めた、未だ満たされていない医学的必要性を有する疾患において、治療上の恩恵を提供し得る。
【０００４】
線維性疾患は、組織または器官の損傷に対する応答の調節不全によって引き起こされる、慢性、消耗性かつ大抵において致死性の病状である。線維症は、肝臓、腎臓、肺、皮膚、血管、胃腸及びその他の部位で進展し得る。線維症は、成長因子、サイトカイン、インテグリン及び脂質を含む作用経路に起因して進展する。
【０００５】
ＡＴＸ経路、ＬＰＡ経路及びＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ）経路は線維性疾患に関与している。例えば、特性評価研究は、線維症の様々な齧歯動物モデルならびにヒト患者の体液及び生検組織において、ＡＴＸ、ＬＰＡ及びＬＰＡＲの上昇したレベルを示した。ＬＰＡは形質転換細胞系統において増殖性、生存性及び走化性の応答を誘導することがあり、線維性疾患において極めて重要であると知られている細胞、例えば、線維芽、平滑筋細胞、マクロファージ、上皮細胞及び内皮細胞ならびに白血球においてＬＰＡが炎症促進性及び線維化促進性の応答を働かせ得ることを指し示している。遺伝子標的化マウスモデルは、ＬＰＡＲと線維症の病理とを関連付けた。ＬＰＡＲの阻害剤は、この経路内での受容体の拮抗作用が齧歯動物の肺、肝臓、腎臓及び皮膚の線維症を遮断したかまたは逆行させたことを指し示す。細胞種特異的な遺伝子標的化研究は、ＡＴＸが肺線維症及び炎症性関節炎の進展における役割を果たしていることを示した。
【０００６】
ＡＴＸ及びＬＰＡは腫瘍の進行及び転移にも関与している。ＡＴＸは、ＡＴＸがＬＰＣをＬＰＡに変換することから、卵巣癌患者の腹水及び血漿における上昇したＬＰＡレベルの原因となっている可能性がある。ＬＰＡの上昇したレベル、変化した受容体発現、及びＬＰＡに対する変化した応答は、卵巣癌の発症、進行または転帰に寄与し得る。ＬＰＡはさらに、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、頭頸部癌、腸癌、脳腫瘍及び甲状腺癌にも関連している。
【０００７】
ＬＰＡは、腫瘍細胞の生存、増殖、浸潤、及び近隣組織内への遊走（それは転移がんの形成をもたらし得る）を促進することが示された。さらに、ＬＰＡは、細胞の遊走性及び浸潤性を増強し得る細胞骨格再構築を促進し、それはがん転移に寄与し得るものである。ＬＰＡのこれらの生物学的及び病理学的プロセスは、Ｇタンパク質結合受容体の活性化によって開始される。
【０００８】
３５０個超の正常組織及び１７００個超の悪性組織のトランスクリプトーム分析は、ＡＴＸが様々な癌腫及び肉腫において発現されることを実証し、転移性疾患に対するＬＰＡの潜在的寄与を強調している。
【０００９】
したがって、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経因性疼痛、線維性疾患、血栓症及び胆汁鬱滞性掻痒症などの疾患を有する患者を処置する場合、ＬＰＡレベルを下げることが望ましい。これは、ＬＰＡ生合成に関与する酵素、例えばＡＴＸの阻害によって成し遂げることができる。
【００１０】
ＡＴＸが腫瘍で発現し、腫瘍細胞の増殖と近隣組織内への浸潤とに影響を与える（どちらも転移がんの形成を招き得る）ことから、ＡＴＸは抗腫瘍療法の標的である。しかもＡＴＸは、血管新生において他の抗血管新生因子と一緒になって血管形成を引き起こす。血管新生は腫瘍成長中に腫瘍へ栄養を供給する。そのため、血管新生の阻害は抗腫瘍療法の標的であり、腫瘍の飢餓をもたらす。
【００１１】
ＡＴＸは、神経損傷によって引き起こされる神経因性疼痛にも関与している。ＡＴＸによるＬＰＡ生合成は、ＬＰＡ１受容体媒介性の神経因性疼痛にとってのＬＰＡの供給源である。したがって、ＡＴＸ媒介性のＬＰＡ生合成を標的とした阻害は、神経損傷によって引き起こされる神経因性疼痛を防止する新規な処置を意味し得る。
【００１２】
したがって、上昇したＬＰＡレベル及び／またはＡＴＸの活性化によって引き起こされ、媒介されかつ／または伝播するがん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経因性疼痛、線維性疾患、血栓症及び胆汁鬱滞性掻痒症などの生理学的及び／または病態生理学的な症状の処置及び／または予防に使用するための、臨床到達及び規制承認獲得の潜在性を有するＡＴＸ阻害剤が必要とされ続けている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態において、本発明は、治療的有効量の、式Ｉ：
【化１】
2019510752.tif 000002
（Ｉ）
のオートタキシン阻害剤化合物または薬学的に許容できるその塩と、付加的治療剤と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。式（Ｉ）中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３またはＯのうちの１つ以上から選択され；
Ｘ３は、独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２ａ置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環は、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−ｌ２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３及びＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており；
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０−１２アルキル−、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ１−１２アルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＱ２置換基で置換されており；
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０−１２アルキル−、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＣ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ１−１２アルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３が、それぞれ、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＣＲ１０Ｒ１１及び−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５が、それぞれ、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み；
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ１９とＲ２０とが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ１７とＲ１８とが、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ２９とＲ３０とが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；さらに、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ２７とＲ２８とが、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
ここで、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、治療的有効量の、式Ｉ：
【化２】
2019510752.tif 000003
（Ｉ）
のオートタキシン阻害剤化合物または薬学的に許容できるその塩と、付加的治療剤と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。式（Ｉ）中、
Ｘ１は、Ｃ１−２アルキル及びＣ＝Ｏから選択され；
Ｘ２は、ＮＲ３及びＯから選択され；
Ｘ３は、独立して、Ｃ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏのうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され；
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環は、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、ここで、−ＯＣ０−１２アルキルは、場合によって、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−のうちの１つ以上から選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−から選択され；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して直鎖構造であり；
−ＣＲ１４Ｒ１５が直鎖構造であり；
−ＣＲ１９Ｒ２０が直鎖構造であり；さらに、
−ＮＲ１７Ｒ１８が直鎖構造であり；
ここで、ｍ１、ｎ１及びｎ３は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本発明は、オートタキシン阻害剤と、抗炎症剤、抗線維化剤、腫瘍治療剤、心血管薬などの少なくとも１つの付加的治療剤との医薬組成物を含む。
【００１６】
ＩＩ．定義
特に指定がある場合を除き、以下の全般的な規則及び定義を適用する。本明細書において特に指定のない限り、言葉及び用語には、当業者によって理解されるそれらの最も広い合理的解釈を付与することとする。示されているいかなる例も、非限定的なものである。
【００１７】
本明細書中のいかなる節見出しまたは小見出しも読者の便宜及び／または形式順守のためのものであり、非限定的なものである。
【００１８】
本明細書における化合物の列挙は、列挙した化合物を含有する任意の材料または組成物（例えば、ラセミ混合物、互変異性体、エピマー、立体異性体、不純物含有混合物などを含有する組成物）を許容及び包含する。その点で、化合物の塩、溶媒和物もしくは水和物、多形または他の複合体は化合物自体を含み、化合物の列挙はそのような形態を含有する材料を包含する。さらに、具体的に除外している場合を除いて同位体標識化合物も包含される。例えば、水素は、中性子を全く含有しない水素に限定されない。例えば、重水素は、本明細書中で「Ｄ」と呼称されるが、１個の中性子を有する水素原子を意味する。
【００１９】
本発明の「活性剤」という用語は、任意の塩、多形、結晶、溶媒和物または水和形態である本発明の化合物を意味する。
【００２０】
用語「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、当該技術分野において既知であり、化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩、及び薬学的に許容できる塩基または酸から調製されるかまたは生じる塩を含む。
【００２１】
用語「置換された」、及び本明細書中の式の中に含まれている置換は、所与の構造中の１つ以上の水素ラジカルを、指定ラジカルで置き換えること、または明記のない場合には任意の化学的に妥当なラジカルで置き換えることを指す。所与の構造における２つ以上の位置が、明記された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、特に指定されない限り置換基は同一であり得るかあるいは各位置で異なり得る（独立して選択され得る）。ある場合には、所与の構造における２つの位置が１つの共通の置換基で置換され得る。当業者によって認識されるであろうが、化学的に不可能または極めて不安定である配置が望ましくない、または意図されないことは、理解される。
【００２２】
主題（例えば、所与の分子位置における置換）を可能なものの群から選択するとして列挙している記載及び請求項において、列挙は、列挙された群の任意の部分集合を含むことが具体的に意図される。可変の位置または置換基が多数ある場合、群または可変の部分集合のいかなる組み合わせも企図される。特に指定のない限り、本明細書において言及される置換基、ジラジカル基などは、いかなる適切な位置によって、言及された主題分子に結合していてもよい。例えば、用語「インドリル」は「１−インドリル」、「２−インドリル」「３−インドリル」などを含む。
【００２３】
ある部分の炭素含有量を記載するための規則は、当該部分が「ａ」〜「ｂ」の任意の数の炭素原子を含有し得ることを意味する「Ｃａ−ｂ」または「Ｃａ−Ｃｂ」である。Ｃ０アルキルは、それが連結部分である場合には単一の共有化学結合を意味し、それが末端部分である場合には水素を意味する。同様に、「ｘ−ｙ」は、ｘ〜ｙ個の原子を含有する部分を示し得、例えば、５−６ヘテロシクロアルキルは、５つあるいは６つの環構成要素を有するヘテロシクロアルキルを意味する。「Ｃｘ−ｙ」は、基の中の炭素の数を規定するために使用され得る。例えば、「Ｃ０−１２アルキル」は、０〜１２個の炭素を有するアルキルを意味し、ここで、Ｃ０アルキルは、結合基である場合には単一の共有化学結合を意味し、末端部分である場合には水素を意味する。
【００２４】
構造可変部を記載するために本明細書中で使用する用語「不在」（例えば、「−Ｒ−は不在である」）は、特に指定のない限り、ジラジカルＲが原子を有しておらず単に他の隣り合う原子の間の結合を表すということを意味する。
【００２５】
特に（例えば連結する「−」による）指定のない限り、化合物名部分の連結部は一番右側の列挙部分にある。つまり、置換基名は、末端部分から始まり、任意の架橋部分が続き、そして連結部分で終わる。例えば、「ヘテロアリールチオＣ１−４アルキル」は、チオ硫黄によってＣ１−４アルキルに連結されたヘテロアリール基であり、当該アルキルは、当該置換基を有している化学種と繋がっている。
【００２６】
用語「脂肪族」は、任意の炭化水素部分を意味し、直鎖、分岐及び環状の部分を含有し得、飽和または不飽和であり得る。
【００２７】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐である任意の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルケニル」は、任意のエチレン性不飽和の直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。代表例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、３−ブテニルなどが挙げられる。
【００２９】
用語「アルキニル」は、任意のアセチレン性不飽和の直鎖または不飽和の炭化水素基を意味する。代表例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられる。
【００３１】
「ハロアルキル」は、１つ以上の同じまたは異なるハロ原子で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキルを意味する。
【００３２】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピルなどを意味する。
【００３３】
用語「アルカノイル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
【００３４】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（無置換シクロアルキル）基を意味する。代表例としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
【００３５】
用語「環」は、ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）０−２）を有するかまたは有さず飽和、部分飽和または不飽和であり得る任意の環系を意味する。環系は架橋されていてもよく、縮合環を含んでいてもよい。環系の大きさは、ｘ〜ｙ個の環原子を有し得る環式の環系を意味する「ｘ−ｙ環」などの術語を使用して記載することができる。例えば、用語「９−１０炭素環」は、飽和、不飽和または芳香族であり得る５，６または６，６縮合二環式の炭素環式の環系を意味する。それはまた、１つの５員環または６員環の飽和または不飽和の炭素環基に縮合したフェニルも意味する。そのような基の非限定的な例としては、ナフチル、１，２，３，４テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニルなどが挙げられる。
【００３６】
用語「炭素環」は、芳香族性にかかわらず環（複数可）に炭素原子のみを含有する環式の環部分を意味する。３〜１０員環の炭素環は、３〜１０個の環原子を有する化学的に妥当な単環式及び縮合二環式の炭素環を意味する。同様に、４〜６員環の炭素環は、４〜６個の環炭素を有する単環式の炭素環式環部分を意味し、９〜１０員環の炭素環は、９〜１０個の環炭素を有する縮合二環式の炭素環式環部分を意味する。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、非芳香族性の３〜１２炭素の単環式、二環式または多環式の脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋アルキル、またはスピロアルキルであり得る。１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含有していてもよいが、どの環も完全共役π電子系を有さない。限定されないが、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどである。
【００３８】
用語「不飽和炭素環」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する任意のシクロアルキルを意味する。用語「シクロアルケニル」は、環部分に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。
【００３９】
用語「ビシクロアルキル」及び「ポリシクロアルキル」は、２つ以上の原子を共有している２つ以上のシクロアルキル部分からなる構造を意味する。シクロアルキル部分同士が厳密に２つの原子を共有している場合、それらは「縮合している」と言われる。例としては、限定されないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、パーヒドロナフチルなどが挙げられる。シクロアルキル部分同士が３つ以上の原子を共有している場合、それらは「架橋されている」と言われる。例としては、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「スピロアルキル」は、厳密に１つの原子を共有している２つのシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例としては、限定されないが、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２個のπ電子を含有する平面状の環部分を意味し、ここで、ｎは整数である。
【００４２】
用語「アリール」は、その環系に炭素原子のみを含有する芳香族部分を意味する。非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられる。用語「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または１０「アラルキル」は、末端アリールとの架橋部分を形成している任意のアルキルを指す。
【００４３】
「アラルキル」は、上で定義したアリール基で置換されているアルキル；例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなど及びそれらの誘導体を意味する。
【００４４】
用語「複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）０−２）を含有する環式の環部分を意味し、ヘテロアリール環、ヘテロシクロアルキル環（不飽和複素環式環を含む）を含む。
【００４５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上のヘテロ原子を有する少なくとも１つの環を含有する、環原子３〜１２個の非芳香族性の単環式、二環式または多環式の複素環式環部分を意味する。環は、１つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、環は完全共役π電子系を有さない。ヘテロシクロアルキル環の例としては、限定されないが、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソオキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン１，４−ジアザパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。その他のヘテロシクロアルキル環の例としては、硫黄含有環の酸化形態が挙げられる。例えば、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、及びチアゾリジン−１，１−ジオキシドも、ヘテロシクロアルキル環であると考えられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、縮合環系も含み、部分的または完全に不飽和である炭素環式の環、例えばベンゼン環からベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル環を形成したものを含み得る。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどがある。用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキルまたはヘテロスピロアルキルも含み、それらは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキルまたはスピロアルキルの１つ以上の炭素原子（複数可）を、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子で置き換えたものである。そのようなヘテロシクロアルキルは、例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタンなどである。
【００４６】
飽和複素環基の例としては、限定されないが、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニルが挙げられる。
【００４７】
非アリール複素環基は、飽和系及び不飽和系を含み、その環系にたった４つの原子しか有さない基を含み得る。複素環基は、ベンゾ縮合環系及び、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含む。環硫黄の列挙は、妥当な場合にはスルフィド、スルホキシドまたはスルホンを含むものと理解される。複素環基はまた、部分的に不飽和または完全に飽和である４〜１０員環の環系、例えば、大きさが４〜８原子である単環、及び二環式環系、例えば、非芳香族環と縮合した芳香族性の６員環のアリール環またはヘテロアリール環も含む。さらに、４〜６員環の環系（「４〜６員環の複素環」）も含み、それは、５〜６員環のヘテロアリールを含み、また、アゼチジニル及びピペリジニルなどの基を含む。ヘテロ環は、可能な場合にはヘテロ原子で結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合したもの）またはピロール−３−イル（Ｃ結合したもの）であり得る。その他のヘテロ環としては、例えば、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イル、及びベンゾイミダゾール−１−イルが挙げられる。
【００４８】
複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジン、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニルなどが挙げられる。
【００４９】
用語「不飽和複素環」は、少なくとも１つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語「ヘテロビシクロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換わったビシクロアルキル構造を意味する。用語「ヘテロスピロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換わったスピロアルキル構造を意味する。
【００５０】
部分的に不飽和である複素脂環基の例としては、限定されないが、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル  ２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、５〜１２個の原子を含有する単環式、二環式または多環式の芳香族複素環式の環部分を意味する。そのようなヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、ベンゾ縮合ヘテロアリールを形成するベンゼン環などの部分的または完全に不飽和である縮合炭素環式環系を有するヘテロアリール環も含む。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、３−オキソ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンなどである。さらに、用語「ヘテロアリール」は、環の接合部に１つの窒素原子を場合によって有した、縮合５−６、５−５、６−６環系を含む。そのようなヘタリール環の例としては、限定されないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、適用可能な場合には、それらの炭素原子またはヘテロ原子（複数可）によって他の基と結合していてもよい。例えば、ピロールは、窒素原子またはいずれかの炭素原子で繋がっていてもよい。
【００５２】
ヘテロアリールとしては、例えば、５員環及び６員環の単環、例えばピラジニル及びピリジニル、ならびに９員環及び１０員環の縮合二環式環部分、例えばキノリニルが挙げられる。その他のヘテロアリールの例としては、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−２−イルが挙げられる。その他のヘテロアリールの例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル  トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニルなどが挙げられる。５〜６員環のヘテロアリールの例としては、チオフェニル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４  オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジンなどが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル；例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなど、及びそれらの誘導体を意味する。
【００５４】
薬学的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物と結合させ、医薬組成物として製剤化し、後にそれを必要とする患者に投与するのに十分に安定なものである。
【００５５】
単環式ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル  テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが挙げられる。
【００５６】
縮合環ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｄｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
【００５７】
「アリールチオ」は、本明細書において定義される−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。代表例としては、限定されないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００５８】
用語「９〜１０員環の複素環」は、縮合５，６または６，６二環式のヘテロ環式の環部分を意味し、それは飽和、不飽和または芳香族であり得る。用語「９〜１０員環の縮合二環式の複素環」は、１つの５員環または６員環の複素環基と縮合したフェニルも意味する。例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−３，５−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル  イミダゾリルピリジル、キノリイル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００５９】
用語「アリールオキシ」は、本明細書において定義される−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。代表例としては、限定されないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００６０】
用語「オキソ」は、カルボニル基を含有する化合物を意味する。「オキソ」が、オキソと結合している原子からの第２の結合を必要とすることは、当業者によって理解される。
【００６１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６２】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、Ｒは、水素または場合によって置換されている低級アルキル、トリハロメチル、無置換シクロアルキル、アリールもしくはその他の適切な置換基の非限定的群から選択され得る。
【００６３】
「チオアシル」または「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）Ｒ基を意味し、Ｒは上記で定義したとおりである。
【００６４】
用語「保護基」は、官能基と結合することができかつ後の段階で除去されて完全な官能基を露出させることができる、適切な化学基を意味する。種々の官能基のための適切な保護基の例は、Ｔ．〜．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９１  ａｎｄ  ｌａｔｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ）；Ｌ  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；及び、Ｌ  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）に記載されている。本明細書中で使用する用語「ヒドロキシ保護基」は、特に指定のない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、及び当業者によく知られている種々のヒドロキシ保護基、例えばＧｒｅｅｎｅで言及されている基を含む。
【００６５】
用語「直鎖構造」は、環化して環系を形成することがない置換基を有する部分を意味する。代表例としては、限定されないが、−ＮＲ５Ｒ６を含む化合物が挙げられ、ここで、「Ｒ５」のいかなる原子及び「Ｒ６」のいかなる原子も、繋がって環を形成してはいない。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ克服不可能な安全上または毒性上の問題を呈しない、親化合物の塩を意味する。
【００６７】
用語「医薬組成物」は、対象への効果的な投与に適した任意の形態の活性化合物、例えば、化合物と少なくとも１つの薬学的に許容できる担体との混合物を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、かつ投与される化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない、担体または希釈剤を意味する。
【００６９】
「薬学的に許容できる賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物へ添加される不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及び様々なデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７０】
用語「置換されている」、及び本明細書中の式の中に含まれている置換は、所与の構造中の１つ以上の水素ラジカルを、指定ラジカルで置き換えること、または明記のない場合には任意の化学的に妥当なラジカルで置き換えることを指す。所与の構造における２つ以上の位置が、明記された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、特に指定されない限り置換基は同一であり得るかあるいは各位置で異なり得る（独立して選択され得る）。ある場合には、所与の構造における２つの位置が１つの共通の置換基で置換され得る。当業者によって認識されるであろうが、化学的に不可能または極めて不安定である配置が望ましくない、または意図されないことは、理解される。
【００７１】
用語「処置する」、「処置」及び「処置すること」は、そのような用語が適用される障害もしくは症状またはそのような障害もしくは症状の１つ以上の症候の進行を逆行させ、緩和し、または阻害することを意味する。「防止する」は、障害または症状が起こる前に部分的または完全に処置することを意味する。
【００７２】
「治療上有効な量」は、処置される障害の１つ以上の症候をある程度軽減することとなるかまたは症状の進行の阻害もしくは少なくとも部分的な逆行をもたらすこととなる、投与される化合物の量を意味する。
【００７３】
ＩＩＩ．化合物
式Ｉの化合物は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１５／１５４０２３号（その全体を本明細書において援用する）に従って調製され得る。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物のために有用な化合物は、式Ｉ：
【化３】
2019510752.tif 000004
（Ｉ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。式（Ｉ）中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３またはＯのうちの１つ以上から選択され；
Ｘ３は、独立して、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され；
Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２ａ置換基で置換されており；
Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環は、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−ｌ２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３及びＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており；
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０−１２アルキル−、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ１−１２アルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＱ２置換基で置換されており；
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０−１２アルキル−、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＣ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル−、Ｃ１−１２アルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０−１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つ以上から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが場合によって置換されていてもよく；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３が、それぞれ、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＣＲ１０Ｒ１１及び−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５が、それぞれ、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み；
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ１９とＲ２０とが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ１７とＲ１８とが、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ２９とＲ３０とが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；さらに、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖構造であるかまたは、Ｒ２７とＲ２８とが、それらと結合している窒素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み；
ここで、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
【００７４】
Ｘ１は、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３またはＯのうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得る。
【００７５】
Ｘ２は、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３またはＯのうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＲ３またはＯであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＲ３であり得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−ｌ２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−であり得、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルメチルであり、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−ｌ２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−であり得、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上のＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上のＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、場合によって、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＣＯＯＨから選択される１つ以上のＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２Ｍｅ、またはＣＨ２ＣＨ２−ＮＭｅ２であり得る。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチルであり、そのどれもが、場合によって、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＣＯＯＨから選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、そのどれもが、場合によって、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＣＯＯＨから選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＮＭｅ、Ｎ（ＣＨ２ＣＮ）、Ｎ（ＣＨ２−シクロプロピル）、Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２Ｍｅ）、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２−ＮＭｅ２）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＭｅであり得る。
【００８２】
Ｘ３は、Ｃ１−２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨ２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣ＝Ｏであり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３またはＯであり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３またはＯであり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３であり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３であり得、Ｘ３はＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３であり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＭｅであり得、Ｘ３はＣ＝Ｏであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＭｅであり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＭｅであり得、Ｘ３はＣＨ２であり得る。
【００８４】
下付き文字ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。いくつかの実施形態では、ｍ及びｎはそれぞれ１である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、ピラン、ジオキシン、トリオキサン、ジチイン、トリチアン、チオピラン、オキサジンまたはチアジンから選択され、各々は、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔ−Ｂｕ、シクロヘキサン、アダマンチル、フェニル、ピリジンまたはチアゾールから選択され、各々は、場合によって、１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、場合によって、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはメトキシから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、場合によって、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、シクロプロピルまたはメトキシから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、フェニル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、テトラジン、ピラン、ジオキシン、トリオキサン、ジチイン、トリチアン、チオピラン、オキサジンまたはチアジンから選択され、各々は、場合によって、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはメトキシから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔ−Ｂｕ、シクロヘキサン、アダマンチル、フェニル、ピリジンまたはチアゾールから選択され、各々は、場合によって、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、シクロプロピルまたはメトキシから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されている。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３またはＯであり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、ｍ及びｎはそれぞれ１であり、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択され、ここで、当該エチル基は、場合によって、１つ以上のＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択され、ここで、当該エチル基は、場合によって、１つ以上のＧ２置換基で置換されている。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、場合によって、Ｈまたは−Ｃ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、場合によって、−ＯＭｅから選択される１つ以上のＧ２置換基で置換されている。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈまたは−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択され、ここで、当該エチル基は、場合によって、−ＯＭｅから選択される１つ以上のＧ２置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択され、ここで、当該エチル基は、場合によって、−ＯＭｅから選択される１つ以上のＧ２置換基で置換されている。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３またはＯであり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、ｍ及びｎはそれぞれ１であり、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈまたは−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ２ａ置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈ、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、ジオキサン、トリオキサン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、チアン、ジチアン、トリチアン、オキサジリジン、ジオキシラン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｈまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２ａは、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環は、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン、ジオキサン、トリオキサン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、チアン、ジチアン、トリチアン、オキサジリジン、ジオキシラン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成している。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパンまたはオキセタンを形成している。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３またはＯであり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、ｍ及びｎはそれぞれ１であり、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈまたは−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており、Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されている。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、フェニル、フェニルエチル、ベンジル、ベンゾフリル、（アゼチジン）メチル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）メチル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、（ベンゾ［ｄ］オキサゾール）メチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）メチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール）メチル、１，６−ジヒドロピリジン、（１，６−ジヒドロピリジン）メチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−メチル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、１Ｈ−インダゾール、（１Ｈ−インダゾール）メチル、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピラゾール、（１Ｈ−ピラゾール）メチル、ピリジン、ピリジン−メチル、ピリミジン−メチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、キノキサリン−メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、（チアゾール）メチル、または（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）メチルから選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル及び１Ｈ−インダゾールから選択され、そのどれもが、場合によって、１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されている。
【００９７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によって、１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によって、１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、場合によって、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（アゼチジン）、−ＮＨ（オキセタン）、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｍｅ、トリアゾール、テトラゾール、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロパン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によっては、１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。
【００９８】
いくつかの実施形態では、各Ｇ４置換基は、場合によって、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｇ４置換基は、場合によって、−ＣＮ、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、各Ｇ４置換基は、場合によって、−ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、アゼチジン、オキセタン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によって、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によって、−ＣＮ、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、フェニル、フェニルエチル、ベンジル、ベンゾフリル、（アゼチジン）メチル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）メチル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、（ベンゾ［ｄ］オキサゾール）メチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）メチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール）メチル、１，６−ジヒドロピリジン、（１，６−ジヒドロピリジン）メチル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−メチル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、１Ｈ−インダゾール、（１Ｈ−インダゾール）メチル、１Ｈ−インドール、１Ｈ−ピラゾール、（１Ｈ−ピラゾール）メチル、ピリジン、ピリジン−メチル、ピリミジン−メチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、キノキサリン−メチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、（チアゾール）メチル、または（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）メチルから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（アゼチジン）、−ＮＨ（オキセタン）、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｍｅ、トリアゾール、テトラゾール、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロパン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によって、−ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、アゼチジン、オキセタン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニル及び１Ｈ−インダゾールから選択され、その各々は、場合によって、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（アゼチジン）、−ＮＨ（オキセタン）、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｍｅ、トリアゾール、テトラゾール、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロパン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によって、−ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、アゼチジン、オキセタン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、Ｘ２はＮＲ３またはＯであり得、Ｘ３はＣ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏであり得、ｍ及びｎはそれぞれ１であり、Ｒ１は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており、Ｒ２は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈまたは−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており、Ｒ２ａは、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、Ｒ３は、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており、Ｒ４は、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、当該Ｇ４置換基は、場合によって、−ＣＮ、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｘ１がＣ１−２アルキル及びＣ＝Ｏから選択され；
Ｘ２がＮＲ３及びＯから選択され；
Ｘ３が、独立して、Ｃ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏのうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎが、それぞれ独立して、０、１または２から選択され；
Ｒ１が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａが、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、
Ｒ２及びＲ２ａが、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環は、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３が、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており、
Ｒ４が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０−１２アルキル、−Ｃ２−１２アルケニル、−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、または−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、ここで、−ＯＣ０−１２アルキルは、場合によって、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており、；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−のうちの１つ以上から選択され、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、アリール−Ｃ０−６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−から選択され；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３が、それぞれ独立して直鎖構造であり；
−ＣＲ１４Ｒ１５が、直鎖構造であり；
−ＣＲ１９Ｒ２０が直鎖構造であり；さらに
−ＮＲ１７Ｒ１８が直鎖構造であり；
ここで、ｍ１、ｎ１及びｎ３が、それぞれ独立して、０、１または２から選択される、化合物である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｘ１が、Ｃ１−２アルキル及びＣ＝Ｏから選択され；
Ｘ２が、ＮＲ３及びＯから選択され；
Ｘ３が、独立して、Ｃ１−２アルキルまたはＣ＝Ｏのうちの１つ以上から選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ１であり；
Ｒ１が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、または−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈまたは−ＯＣ０−１２アルキルから選択される１つ以上の独立したＧ２置換基で置換されており；
Ｒ２ａが、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され；
Ｒ２及びＲ２ａが、それぞれ独立して直鎖構造であるかまたは、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜１２員環を形成しており、上記環が、場合によって、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１つ以上の追加ヘテロ原子を含み、；
Ｒ３が、Ｃ０−１２アルキル−、またはＣ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−から選択され、場合によって、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、そのどれもが、場合によって、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０−１２アルキル、アリール−Ｃ０−１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、または−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から選択される１つ以上の独立したＧ４置換基で置換されており、ここで、−ＯＣ０−１２アルキルは、場合によって、−ＣＮ、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０−１２アルキル−、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−１２アルキル−、−ＯＣ０−１２アルキル、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、または−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−、またはＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−６アルキル−のうちの１つ以上から選択され；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル−から選択され；
−ＮＲ５Ｒ６及び−ＮＲ１２Ｒ１３が、それぞれ独立して直鎖構造であり；
−ＣＲ１４Ｒ１５が直鎖構造であり；
−ＣＲ１９Ｒ２０が直鎖構造であり；さらに、
−ＮＲ１７Ｒ１８が直鎖構造であり；
ここで、ｍ１、ｎ１及びｎ３は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉａ：
【化４】
2019510752.tif 000005
（Ｉａ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｄ：
【化５】
2019510752.tif 000006
（Ｉｄ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｈ：
【化６】
2019510752.tif 000007
（Ｉｈ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｋ：
【化７】
2019510752.tif 000008
（Ｉｋ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｏ：
【化８】
2019510752.tif 000009
（Ｉｏ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｐ：
【化９】
2019510752.tif 000010
（Ｉｐ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｑ：
【化１０】
2019510752.tif 000011
（Ｉｑ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｒ：
【化１１】
2019510752.tif 000012
（Ｉｒ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｓ：
【化１２】
2019510752.tif 000013
（Ｉｓ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｔ：
【化１３】
2019510752.tif 000014
（Ｉｔ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｕ：
【化１４】
2019510752.tif 000015
（Ｉｕ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｖ：
【化１５】
2019510752.tif 000016
（Ｉｖ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｗ：
【化１６】
2019510752.tif 000017
（Ｉｗ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、ｔ−Ｂｕ、シクロヘキサン、アダマンチル、フェニル、ピリジンまたはチアゾールから選択され、各々が場合によって、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、メチル、エチル、シクロプロピルまたはメトキシから選択される１つ以上の独立したＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択され、当該エチル基が場合によって、−ＯＭｅから選択される１つ以上のＧ１置換基で置換されており；
Ｒ２ａが、Ｈもしくはテトラヒドロ−２Ｈ−ピランから選択されるか；
または、Ｒ２とＲ２ａとが、それらと結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパンもしくはオキセタンを形成しており；
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、場合によって、−ＣＮ、−ＮＭｅ２、シクロプロピル、−ＳＯ２Ｍｅ、または−ＣＯＯＨから選択される１つ以上の独立したＧ３置換基で置換されており；
各Ｇ４置換基が、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＤ３、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（アゼチジン）、−ＮＨ（オキセタン）、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｍｅ、トリアゾール、テトラゾール、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＳＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロパン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＭｅ、または−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択され、ここで、−ＯＭｅ基及び−ＯＥｔ基は場合によって、−ＣＮ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、アゼチジン、オキセタン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される１つ以上の独立したＱ１置換基で置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキソゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキソゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキソゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボン酸アミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキシアミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタンカルボキシアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−重水素−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン  １−オキシド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−エトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
または薬学的に許容できるそれらの塩
からなる群から選択される構造を有する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−（オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（（Ｒ））−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；及び
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド、
または薬学的に許容できるそれらの塩
からなる群から選択される。
【０１２０】
式Ｉの化合物への言及は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｄ、Ｉｈ、Ｉｋ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ及びＩｗの化合物を含む。
【０１２１】
ＩＶ．医薬組成物
本発明は、式Ｉの化合物と付加的治療剤との医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、治療的有効量の式Ｉのオートタキシン阻害剤化合物または薬学的に許容できるその塩と、付加的治療剤と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の医薬組成物において有用な化合物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｄ、Ｉｈ、Ｉｋ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、Ｉｕ、Ｉｖ及びＩｗの化合物を含む。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の付加的治療剤を含むことができる。例えば、医薬組成物は、１、２、３、４、５、６またはそれ以上の付加的治療剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は１つの付加的治療剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は２つの付加的治療剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は３つの付加的治療剤を含む。
【０１２４】
本開示は、上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩またはエステルのうちの１つ以上を活性成分として含有し、さらに、薬学的に許容できる１つ以上の賦形剤、担体、例えば不活性な固形希釈剤及び増量剤、希釈剤、例えば無菌水溶液及び種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤及び佐薬を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で、または他の治療剤（以下の併用療法の節で示すものなど）と組み合わせて、投与され得る。そのような組成物は、薬学分野においてよく知られている方法で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  １７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照のこと）。
【０１２５】
医薬組成物は、類似の効用を有する薬剤の許容されるいずれかの投与様式、例えば参照により援用される特許及び特許出願に記載されているもの、例えば、直腸、頬側、鼻腔内及び経皮の経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、粘膜内、皮下、経口、局所、吸入剤、含浸または被覆されたステントなどの装置（例えば動脈に挿入される円筒形ポリマー）によって、単回用量または多回用量のどちらかで投与され得る。
【０１２６】
投与の１つの様式は、非経口、とりわけ注射によるものである。注射による投与のために本開示の新規組成物を組み込み得る形態としては、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油を使用する水性または油性の懸濁液または乳液、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは無菌水溶液及び類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。生理食塩水溶液も注射用に一般的に使用されているが、本開示との関連においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用され得る。適度な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤を使用すること、分散体の場合には要求される粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤や抗真菌例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
【０１２７】
無菌注射溶液は、所要量の本開示に係る化合物を、必要に応じて上に挙げたような他の種々の成分と共に、適切な溶媒中に組み入れ、その後に濾過滅菌することによって、調製される。一般に、分散体は、種々の無菌活性成分を、基礎分散媒及びその他の上に挙げた中からの必要成分を含有する無菌ビヒクルの中に組み入れることによって調製される。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、一般的な調製方法は、活性成分と所望される任意の付加的成分との粉末を、前もって滅菌濾過されたその溶液から生じさせる、真空乾燥及び凍結乾燥の技法である。
【０１２８】
経口投与は、本開示に係る化合物の投与のためのもう１つの経路である。投与は、カプセルまたは、腸溶性コーティングが施された錠剤などによるものであってもよい。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を作る際、活性成分は大抵、賦形剤で希釈され、かつ／またはカプセル、小袋、紙もしくはその他の容器の形態であり得る担体の中に封入される。賦形剤が希釈剤としての役割を果たす場合、それは、活性成分にとってのビヒクル、担体または媒体として作用する（上記のような）固体、半固体または液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、口内錠、予包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、（固体としての、または液体媒体中の）エアゾール剤、（例えば活性化合物の１０重量％以下の）軟膏剤、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液、及び滅菌包装された散剤の形態であってもよい。
【０１２９】
適する賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、糖蜜及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤、例えばメチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味剤；及び香味剤を含むことができる。
【０１３０】
本開示の組成物は、当該技術分野において知られている手順を採用することによって患者に投与された後の活性成分の急速な放出、持続的放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与用の制御放出薬物送達システムとしては、例えば、浸透圧ポンプシステム及び、ポリマー被覆された容器または薬剤−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、第４，３２６，５２５号、第４，９０２，５１４号及び第５，６１６，３４５号に示されている。本開示の方法に使用するための別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を採用する。そのような経皮吸収パッチは、制御された量の本開示の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮吸収パッチの構築及び利用法は当該技術分野においてよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号及び第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続送達、間欠送達または頓用送達のために構築され得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、組成物は単位剤形として製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及びその他の動物のための一まとまりの投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬品賦形剤に関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有するものである（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。化合物は、通常、薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、各投薬単位は、本明細書に記載の化合物を１ｍｇ〜２ｇ含有し、非経口投与の場合、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物を０．１〜７００ｍｇ含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量が大抵、該当する状況、例えば、処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物及びその相対活性、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症候の重症度などに照らして医者によって決定される、ということは理解されよう。
【０１３２】
錠剤などの固形組成物を調製するためには、主要活性成分を医薬品賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固形予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質であると言及する場合には、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形へと容易に分割し得るように組成物全体にわたって活性成分が一様に分散していることを意味する。
【０１３３】
本開示の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を生む剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、被覆されてもよいし、あるいは複合化されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬量要素と外部投薬量要素とを含み得、後者は前者の上に重ねた外被の形態にある。２つの要素は、胃内での崩壊に耐えるため及び、内部要素をそのまま十二指腸へと通過させるかまたは内部要素の放出を遅延させるのを可能にするために役立つ、腸溶性層によって隔てられ得る。そのような腸溶性の層またはコーティングのために様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、例えば、数多くの高分子酸ならびに、高分子酸と、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１３４】
吸入または送気のための組成物としては、例えば、薬学的に許容できる水性もしくは有機の溶媒中またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上に記載したような薬学的に許容できる適切な賦形剤を含有していてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身へ作用させるために経口または鼻腔呼吸の経路によって投与される。薬学的に好ましく許容できる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化され得る。霧化溶液は霧化装置から直接吸入されてもよいし、または霧化装置をフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末の組成物は、製剤を適切な方法で送達する装置から（いくつかの実施形態では経口または鼻腔内で）投与してもよい。
【０１３５】
一実施形態において、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤または担体と、上記の治療的有効量の化合物Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、立体異性体もしくは水和物とを含む医薬組成物に関する。
【０１３６】
付加的治療剤は、いかなる適切な治療剤であってもよい。例えば、付加的治療剤は、抗線維化剤、腫瘍治療剤、ＡＳＫ−１阻害剤、心血管薬、ＳＹＫ阻害剤などであり得る。一実施形態では、付加的治療剤はＡＳＫ−１阻害剤である。一実施形態では、付加的治療剤はＳＹＫ阻害剤である。一実施形態では、付加的治療剤はＬＯＸＬ２阻害剤である。
【０１３７】
Ａ．抗線維化剤
本発明はさらに、付加的治療剤が抗線維化剤であり得る本発明の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、抗線維化剤である少なくとも１つの付加的治療剤と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１３８】
本発明において有用な抗炎症剤は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）及び喘息を処置するのに適し得る。抗炎症薬で処置することができるその他の疾患には、特発性肺線維症などの線維性疾患を含む。
【０１３９】
特定の実施形態では、線維性疾患を有するヒトの線維性疾患を処置する方法が提供され、当該方法は、治療的有効量の本明細書において開示される化合物または薬学的に許容できるその塩を、治療的有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）の付加的治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む。特定の実施形態では、炎症性疾患を有するヒトの炎症性疾患を処置する方法が提供され、当該方法は、治療的有効量の本明細書において開示される化合物または薬学的に許容できるその塩を、治療的有効量の１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）の付加的治療剤と組み合わせてヒトに投与することを含む。
【０１４０】
一実施形態では、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）の付加的治療剤と組み合わせた、本明細書において開示される化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１４１】
特定の実施形態では、本明細書において開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の付加的治療剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書において開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を、２つの付加的治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書において開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を、３つの付加的治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書において開示される化合物または薬学的に許容されるその塩を、４つの付加的治療剤と組み合わせる。１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の付加的治療剤は、同じ部類の治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、かつ／またはそれらを異なる部類の治療剤から選択してもよい。
【０１４２】
特定の実施形態では、線維性疾患は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺線維症、間質性肺疾患、非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状、腎原性全身性線維症、Ｇｒａｈｎ病（Ｇｒａｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、陳旧性心筋梗塞、皮膚硬化症／全身性硬化症、神経線維腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、糖尿病性腎症、腎線維症、肥大型心筋症（ＨＧＭ）、高血圧関連腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、放射線誘発性線維症、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）、アルコール性肝疾患、脂肪肝、肝線維症、肝硬変、Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）感染症、慢性臓器移植拒絶反応、皮膚の線維化症状、ケロイド瘢痕化、デュピュイトラン拘縮、エーラス・ダンロス症候群、栄養障害型表皮水疱症、口腔粘膜下線維症、及び線維増殖性疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、表皮水疱症、先天性角化異常症、及びウェルナー症候群を含み得る。
【０１４３】
特定の実施形態では、炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血再灌流、血小板の凝集／活性化、骨格筋の萎縮／肥大、がん組織における白血球動員、血管新生（ａｎｔｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、浸潤転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌性及びウイルス性の感染症、敗血症、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、関節炎、関節リウマチ、肺における内皮及び上皮の損傷、ならびに肺気道炎症を含み得る。
【０１４４】
上記実施形態では、付加的治療剤は、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体拮抗薬、エンドセリンＥＴ−Ａ拮抗薬、エンドセリンＥＴ−Ｂ拮抗薬、ＦＧＦ受容体拮抗薬、ＦＧＦ１受容体拮抗薬、ＦＧＦ２受容体拮抗薬、ＰＤＧＦ受容体α拮抗薬、ＰＤＧＦ受容体拮抗薬、ＰＤＧＦ受容体β拮抗薬、ＶＥＧＦ受容体拮抗薬、ＶＥＧＦ−１受容体拮抗薬、ＶＥＧＦ−２受容体拮抗薬、ＶＥＧＦ−３受容体拮抗薬、ＩＬ−１３拮抗薬、インターフェロンβリガンド、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ＴＧＦβ拮抗薬、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、結合組織成長因子リガンド阻害剤、ＩＬ−６拮抗薬、ＩＬ−６作動薬、インスリン様成長因子１拮抗薬、ソマトスタチン受容体作動薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ホスホリパーゼＣ阻害剤、血清アミロイドＰ刺激薬、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、ＰＤＥ４阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、アンジオテンシンＩＩリガンド調節剤、エンドセリン１リガンド阻害剤、リラキシン作動薬、ＩＬ−４拮抗薬、ＴＮＦ拮抗薬、ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤、単球走化タンパク質１リガンド阻害剤、ガレクチン−３阻害剤、ＳＨ２ドメインイノシトールホスファターゼ１刺激薬、ＭＡＰＫＡＰＫ２阻害剤、カスパーゼ阻害剤、リゾホスファチジン酸−１受容体拮抗薬、β２アドレナリン受容体作動薬、インターフェロンγリガンド、スーパーオキサイドジスムターゼ調節剤、ヒアルロニダーゼ刺激薬、アミノ基転移酵素刺激薬、インテグリンα−Ｖ／β−６拮抗薬、リジルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、アドレナリン受容体拮抗薬、ＶＩＰ作動薬、インターフェロンαリガンド、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤、コラーゲンＶ調節剤、メタロプロテアーゼ−９刺激薬、ＰＰＡＲ作動薬、アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗薬、ＧＰＣＲ調節剤、ＣＣＲ７ケモカイン調節剤、インターロイキン１７Ｅリガンド阻害剤、インターロイキン受容体１７Ｂ拮抗薬、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ヒアルロナン媒介運動性受容体調節剤、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−２受容体作動薬、ＣＸＣ１１ケモカインリガンド調節剤、免疫グロブリンＦｃ受容体調節剤、リゾホスファチジン酸−１受容体拮抗薬、ユビキチンチオエステラーゼ阻害剤、５−ＨＴ  ２ｂ受容体拮抗薬、ＬＤＬ受容体関連タンパク質−６阻害剤、テロメラーゼ刺激薬、エンドスタチン調節剤、Ｗｎｔ−１誘導性シグナル経路タンパク質１阻害剤、ＮＫ１受容体拮抗薬、ＣＤ９５拮抗薬、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｅ阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＴＰＬ２  ＣＯＴキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ１／２阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、インテグリンα４β７阻害剤、ＰＡＤ４阻害剤、ＰＡＤ２阻害剤、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩＭ１阻害剤、ＰＩＭ３阻害剤、補体経路阻害剤、ＡＭＰＫ阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＰＤ−１作動薬、ＩＬ−３３阻害剤、ＩＬ−２５阻害剤、及びＩＬ−２２作動薬から選択され得る。
【０１４５】
特定の実施形態では、付加的治療剤は、ビスモデジブ、マシテンタン、ニンテダニブ、トラロキヌマブ、アンブリセンタン、ボセンタン、インターフェロンβ−１ａ、エベロリムス、ＧＫＴ−１３７８３１、ＰＢＩ−４０５０、ＰＬＸ肝細胞療法（Ｐｌｕｒｉｓｔｅｍ／Ｃｈａ  Ｂｉｏ  ＆  Ｄｉｏｓｔｅｃｈ）、ランレオチド、タイペルカスト、ＩＮＴ−００２４、ＰＲＭ−１５１、リオシグアト、ロフルミラスト、イマチニブ、セレラキシン、ＳＡＲ−１５６５９７、エタネルセプト、ＡＥＯＬ−１０１５０、レブリキズマブ、ＭＰＣ−３００−ＩＶ、ＦＧ−３０１９、カルルマブ、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＡＱＸ−１１２５、ＭＭＩ−０１００、ピルフェニドン、重水素化ピルフェニドン類縁体（例えばＳＤ−５６０）、エムリカサン，Ｃｏｎａｔｕｓ、ＢＭＳ−９８６０２０、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル＋フォルモテロールフマル酸塩、ＴＤ−１３９、組換えミジスマーセ、ＱＡＸ−５７６、ボブヒアルロニダーゼアゾキシマー、ＧＮＩ／ＡＦＴＦ−３５１、ＢＧ−０００１１、シムツズマブ、ＳＰＬ−３３４、ペントキシフィリン＋Ｎ−アセチル−システイン、アビプタジル、インターフェロンα、ＧＳＫ−２１２６４５８、アクティミューン、ベンタマピモド、ＣＫＤ−９４２、タンジセルチブ、インターフェロンγ、ＩＷ−００１、ＰＵＲ−１５００、ＤＢ−０２９．０１、ジシテルチド、フレソリムマブ、ＩＶＡ−３３７、ＰＢＦ−１２５０、Ｐ−０１３、Ｐ−００７、抗ＩＬ−１７ＢＲヒト化抗体、トリシリビン、ＲＨＡＭＭ調節剤、ＲＥＳ−５２９、ＭＯＲ−１０７、ｈＲ−４１１、ＨＥＣ−０００００５８５、ＢＯＴ−１９１、ＧＫＴ−９０１、ＵＳＰ−３４阻害剤、抗ＬＲＰ６  ｍＡｂ、Ｇｅｓｔｅｌｍｉｒ、Ｎｅｕｍｏｍｉｒ、ＩＢＩＯ−ＣＦＢ−０３、ＭＳＭ−７３５、ＬＴＩ−０３、抗ＷＩＳＰ１抗体、ＮＡＳ−９１１Ｂ、Ｃ−３０１、ＳＴＮＭ−０４、ＴＭ−５４４１、ＰＰ−０６１２、ＱＵ−１００、ＨＲ−０１７、Ｇａｌ−１００、ＭＡＩ−１００、ＢＰＳ−０３２５１、ＭＭＰ９抗体、例えばＵＳ８３７７４４３に開示されているもの、ＡＳＫ−１阻害剤、例えばＵＳ８３７８１０８に開示されているもの、ＳＹＫ阻害剤、例えばＵＳ２０１５／０１７５６１６及びＵＳ８４５０３２１に開示されているもの、例えば６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤、例えばＵＳ８５５７８０３に開示されているもの、例えば（Ｒ）−６−アミノ−９−（１−（ブチ−２−ノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、ＦＸＲ作動薬、例えばＵＳ２０１４０２２１６５９に開示されているもの、ならびにＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＵＳ２０１４０３７１２４６に開示されているものから選択され得る。
【０１４６】
ヘッジホッグタンパク質阻害剤
ヘッジホッグタンパク質阻害剤の例としては、グラスデジブ、ＳＴ−０４４６４、ネクパラニブ、ＥＴＳ−２４００、ロボトニキニンＳＨＲ−１５３、ミフェプリストン誘導体、ＣＥＰ−１４３、ＩＳＣ−４、ＩＭＰ−５３６、プルモルファミン、ＢＨＭ−４２７、パチデジブ、ＰＦ−０５２７４８５、及びＣＤ−０５−００２が挙げられる。
【０１４７】
スムーズンド受容体拮抗薬
スムーズンド受容体拮抗薬の例としては、ソニデジブ、ビスモデジブ、タラデジブ、グラスデジブ、ＸＬ−１３９、ＰＩ−７２２、パチデジブ、ＰＦ−０５２７４８５７、ＭＫ−５７１０、ＬＥＱ−５０６、ＴＡＫ−４４１、ＣＤ−０５−００２、及びＳＭＯｉ２−１７が挙げられる。
【０１４８】
エンドセリンＥＴ−Ａ拮抗薬
エンドセリンＥＴ−Ａ拮抗薬の例としては、マシテンタン、アンブリセンタン、ボセンタン、アトラセンタン、スパルセンタン、ジボテンタン、ＰＤ−１４５０６５、ファンドセンタンカリウム、フェロプレンタン、ＣＰＵ−０２１３、シタキセンタン、ＡＢＴ−３０６５５２、クラゾセンタン、ＴＢＣ−３７１１、アボセンタン、ＰＤ−１６１７２１、ＢＱ−１５３、ＢＱ−１２３、ダルセンタン、Ｓ−０１３９、２−メトキシエストラジオール、ＴＢＣ−３７１１、ＰＤ−１５６１２３、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＳＦ−４６１３１４、ＳＢ−２３４５５１、ＺＤ−１６１１、５０−２３５、ＬＵ−１２７０４３、ＹＭ−６２８９９、ＰＤ−１６３６１０、ＰＤ−１４２８９３、ＳＢ−２０９６７０、ネベンタン、Ｒｏ−６１７９０Ｃ、ＡＢＴ−５４６、ＰＤ−１５６７０７、ＢＱ−６１０、Ｒｏ−４８−５６９５、Ａ−１５８１１２、Ｔ−０２０１、ＢＥ−１８２５７Ｂ、Ａ−２０７５０８、Ａ−１８２０８６、ＳＢ−２４７０８３、ＥＭＤ−１２２９４６、ＦＲ−１３９３１７、Ｒｏ−４８−５６９４、ＴＢＣ−１０６６２、ＰＤ−１６０８７４、ＢＱ−９２８、Ａ−１０４０２９、Ａ−２０３７１９、ＥＭＤ−１２２８０１、ＳＢ−２５５７５７、ＰＤ−１６６６７３、ＢＭＳ−１８７３０８、Ａ−２０１６６１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１０２５６６、ＰＤ−１６３０７０、ＥＭＤ−９４２４６、ＩＲＬ−１５４３、ＲＥＳ１２１４−１、ＢＱ−５１８、ＰＤ−１６２０７３、ＰＤ−１６０６７２、ＰＤ−１５９０２０、ＰＤ−１５９４３３、ＦＲ−９０１３６７、ＰＤ−１５２８８４、及びＰＤ−１５５０８０が挙げられる。
【０１４９】
エンドセリンＥＴ−Ｂ拮抗薬
エンドセリンＥＴ−Ｂ拮抗薬の例としては、ボセンタン、ＰＤ−１４５０６５、ＢＱ−７８８、フェロプレンタン、ＣＰＵ−０２１３、ＰＤ−１６１７２１、Ａ−１９２６２１、Ｒｏ−４６−８４４３、ＬＵ−１２７０４３、ＰＤ−１４２８９３、ＳＢ−２０９６７０、Ａ−３０８１６５、Ｋ−８７９４、Ｒｏ−４８−５６９５、Ａ−１５８１１２、ＲＥＳ−７０１−１、Ａ−１８２０８６、Ｒｏ−４８−５６９４、ＰＤ−１６０８７４、ＢＱ−９２８、ＢＱ−０１７、ＩＲＬ−１８４１、ＩＲＬ−１７２２、ＣＧＰ−４９９４１、ＩＲＬ−１５４３、ＲＥＳ−１１４９−１、ＰＤ−１６２０７３、ＰＤ−１６０６７２、ＰＤ−１５９０２０、ＩＰＩ−９５０、及びＲＥＳ−７０１−２が挙げられる。
【０１５０】
エンドセリンＥＴ−Ｂ拮抗薬
ＦＧＦ受容体拮抗薬の例としては、ＣＰＬ−０４３、ニンテダニブ、ＢＬＵ−５５４、マシチニブ、レンバチニブメシル酸塩、ポナチニブ、ルシタニブ塩酸塩、レゴラフェニブ、ＦＧＦＲ２−ＡＤＣ、ＢＡＹ−１１７９４７０、レゴラフェニブ、ＬＹ−３０７６２２６、エルダフィチニブ、ＦＧＦ−４０１、スクアラミン、Ｂ−７０１、ＥＮＭＤ−２０７６、ＵＣＭ−０３７、ＨＭＰＬ−４５３、スルファチニブ、フェンレチニド、インフィグラチニブ、ＡＺＤ−４５４７、アロファニブ、ＢＡＹ−１１６３８７７、ピルフェニドン、ＦＰＡ−１４４、ＲＴＥＦ−６５１、ブリバニブアラニンエステル、ドビチニブ、Ｄｅｂｉｏ−１３４７、ＡＲＱ−０８７、ＯＭ−ＲＣＡ−００１、ＴＡＳ−１２０、ダヌセルチブ、ＯＤＭ−２０３、Ｓ−４９０７６、ＪＮＪ−４２４４１７０７、ＩＮＣＢ−０５４８２８、ＬＹ−２８７４４５５、ＡＳＰ−５８７８、ＦＰ−１０３９、Ｌｏｘｏ−１０３、ＰＭＸ−２０００５、Ｄ−１８１、ＥＤＰ−３１７、ムパルフォスタットナトリウム、ＡＬ−３８１８、ＡＬ−８３２６、ＺＬＪ−３３、ＫＩＮ−４１０４、ＲＧ−７４４４、オラチニブ、ＬＱＮ−７２５、Ｐａｎｔａｒｉｎ、ＰＰ−０６１２、ＡＶ−３７０、ＡＶ−３６９、Ｋ−９８３、ＢＰＳ−０３２５１、ＣＴ−４００Ｐ、ＡＭ−００１、ＰＡＴ−ＰＡ１、ＴＲＣ−０９３、ＤＡＰＩ−０１、ＫＷ−２４４９、ＸＬ−９９９、ＰｒｏＭａｂｉｎ、ＰＤ−１６６２８５、ＥｎｃａｍｉｎＣ、ＳＳＲ−１２８１２９、ＴＧ−１００８０１、ＴＢＣ−２５６、ＰＤ−０８９８２８、ＳＵ−９９０２、ＦＣＥ−２７１６４、及びＧＭＩ−３０６が挙げられる。
【０１５１】
ＰＤＧＦ受容体拮抗薬
ＰＤＧＦ受容体拮抗薬の例としては、ニロチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、Ｘ−８２、ニンテダニブ、マシチニブ、ＭＧ−５１６、ＤＣＣ−２６１８、レンバチニブメシル酸塩、Ｄｕｔａ−１０１、オララツマブ、ポナチニブ、ルシタニブ塩酸塩、ピルフェニドン、ＢＬＵ−２８５、ソラフェニブ、ＰＫ−１０５７１、ＰＫ−４５３、アキシチニブ、スニチニブ、ＡＲ−１３１５４、キザルチニブ二塩酸塩、セジラニブ、ＧＦＢ−２０４、ＪＩ−１０１、ドビチニブ、ＸＢ−２２０２、ＡＲＱ−０８７、ＨＬＸ−０８、プキチニブメシル酸塩、ＮＴ−５０６−ＥＣＴ、ファミチニブ、ＣＬＳ−１００２、ＫＮ−０２７、バタラニブ、Ｄ−１８１、クレノラニブ、イロラセルチブ、ＡＬ−８３２６、ＡＤ−０５４．９、ＣＧ−０２６４８１、ＺＬＪ−３３、ＡｂｙＤ−３２６３、ＫＮ−０１４、オラチニブ、ＣＳ−２１６４、ＡＲＣ−１２７、ＫＢＰ−７０１８、ＡＧ−３２１、ＱＬＮＣ−３Ａ６、トベツマブ、アムバチニブ、ＸＶ−６１５．ミトチオロール、タンドゥチニブ、ＢＭＳ−５８４６２２、ＡＲＲＹ−７６８、ＤＣＣ−２１５７、ＸＬ−８４４、ＴＡＫ−５９３、ＣＰ−６７３４５１、ＰＤ−１６６２８５、ＡＭＧ−２７３、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＥＯ−Ａ、ＧＦＢ−１１１、ＣＤＰ−８６０、ＡＧ−１２９５、ＲＴＫＡ−１１１、ＰＤ−０８９８２８、ＲＰＲ−１２７９６３Ｅ、ＫＩ−６８９６、ＫＩ−６７８３、ＲＰＲ−１０１５１１ａ、ＳＵ−６５８４７、ＳＵ−６５７８６、ルトイシンＣ、ＷＩＮ−４１６６２、及びＣＧＰ−５３７１６が挙げられる。
【０１５２】
ＶＥＧＦ受容体拮抗薬
ＶＥＧＦ受容体拮抗薬の例としては、アパチニブメシル酸塩、パゾパニブ、ラニビズマブ、ＤＣＢ−Ｒ０２３７、Ｘ−８２、ＭＧＣＤ−２６５、ニンテダニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、アルチラチニブ、ＭＧ−５１６、ラムシルマブ、レンバチニブメシル酸塩、Ｄｕｔａ−１０１、ポナチニブ、コンベルセプト、ＰＺ−１、アンロチニブ塩酸塩、ルシタニブ塩酸塩、ソラフェニブ、ＳＴＩ−Ａ０１６８、レゴラフェニブ、フルキンチニブ、ＮＴ−５０３−ＥＣＴ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ペガプタニブ、ＰＡＮ−９０８０６、スニチニブ、ＲＧＸ−３１４、チボザニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＵＣＭ−０３７、セジラニブ、スルファチニブ、ＧＦＢ−２０４、ＡＦＧ−２、ＪＩ−１０１、ＢＮＣ−４２０、ブリバニブアラニンエステル、ドビチニブ、ＴＡＳ−１１５、ＴＴＡＣ−０００１、ＬＣＢ−１９、ＧＮＲ−０１１、ＤＡ−３１３１、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＨＬＸ−０６、レバスチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＯＤＭ−２０３、ＡＧ−１１９、ＰＳＩ−００１、ファミチニブ、ＣＬＳ−１００２、ＤＥ−１２０、ＫＮ−０２７、ニンゲチニブ、ＯＭＰ−３０５Ｂ８３、Ｄｅｂｉｏ−１１４４、ＬＡＵ−０９０１、フォレチニブ、ＷＸＨ−５２０、ＤＩＧ−ＫＴ、ＣＹＣ−１１６、セバシズマブ、ＡＰＸ−００４、ＰＭＸ−２０００５、バタラニブ、Ｄ−１８１、エルパモチド、ＯＴＳＧＣ−Ａ２４、ＤＰ−３１７、ＵＢ−９２４、ムパルフォスタットナトリウム、アンギオザイム、イロラセルチブ、ＡＬ−２８４６、ＡＬ−３８１８、ＢＭＳ−８１７３７８、ＡＬ−８３２６、ＰＴＣ−２９９、ＰＲＳ−０５０、ＵＢＰ−１２１２、ＲＡＦ−２６５、ＣＥＰ−１１９８１、ＣＧ−２０３３０６、Ａ−１０１４９０７、ＭＤＸ−１、ＷＳ−００６、ＺＬＪ−３３、ＡＢＳ−３９３、Ｓ−２０９、ＭＰ−０２５０、ＫＩＮ−４１０４、ＴＬＫ−６０４０４、ＫＮ−０１４、ＳＡＲ−３９７７６９、ＳＡＲ−１３１６７５、ＣＳ−３１５８、ゴルバチニブ酒石酸塩、ＡＢＴ−１６５、ＯＳＩ−９３０、オランチニブ、イクルクマブ、ＰＬＧ−２０１、ＰＬＧ−１０１、ＢＧＢ−１０２、スクアラミン、ＣＳ−２１６４、ＡＲ−６３９、ＮＸ−２７８−Ｌ、ＫＢＰ−７０１８、ＩＢＩ−３０２、ＡＧ−３２１、ＢＦＨ−７７２、ＡＤ−０５１．４、ＴＡＫ−６３２、ＩＰＳ−０４００３、ＱＬＮＣ−３Ａ６、ＩＰＳ−０４００１、ＡＰ−２０２、ＬＰ−５９０、テラチニブ、ＳＣＲ−１５１５、ＢＲＮ−１０３、ＬＭＶ−１２、ＰＴＺ−０９、ＥＮＭＤ−１１９８、ＡＣＴＢ−１０１１、４ＳＣ−２０３、ＡＳ−３、ＩＸＳ−３１２、リニファニブ、ＭＲＣ−２０２、ＸＶ−６１５、ミトチオロール、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＮＴ−５０２、ペグジネタニブ、ＥＳＢＡ−９０３、ＧＳＫ−２１３６７７３、ＫＲＮ−６３３、ＢＭＳ−５８４６２２、ＰＦ−３３７２１０、ＳＡ−２０８９６、アラシズマブ  ペゴール、ＣＬＴ−００７、ＣＬＴ−００６、ＺＫ−２６１９９１、ＳＵ−１４８１３、ＤＣＣ−２１５７、ＸＬ−９９９、ＢＭＳ−６９０５１４、ＴＡＫ−５９３、ＮＭ−３、ＰＲＳ−０５５、ＡＭＧ−２７３、ＢＩＷ−８５５６、ＢＭＳ−６４５７３７、ＤＭＳ−３００８、ＮＳＴＰＢＰ−０１２５０、Ｃ１１Ｃ１、���Ｇ−３３０６、ＡＡＬ−８８１、ＡＥ−９４１、セマキサニブ、ＬＹ−２４０１４０１、ＯＳＩ−６３２、Ｈｕ２Ｃ３、ＬＥＯ−Ａ、ＢＩＢＦ−１００、ＡＧ−０２８２６２、ＴＸ−２０３６、ＧＦＢ−１１１、ＡＢ−４３４、ＥＨＴ−０２０４、ＲＧ−８８０３、ＺＤ−４１９０、ＺＫ−３０４７０９、ＨｕＭＶ８３３、ＡＧ−０１３９５８、Ｌ−００００２１６４９、ＡＺＤ−９９３５、ＪＮＪ−１７０２９２５９、ＤＸ−１２３５、ＡＧ−２８３４５、ＡＧ−２８１９１、ＶＧＡ−１１０２、Ｒ−１２３９４２、ＣＥＰ−５２１４、ＫＰ−０２０１４４８、ＺＫ−２２９５６１、ＴＢＣ−２５７６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＫＭ−２５５０、ＴＧ−１００−３４４、ＡＧ−１３９２５、ＬＵ−３４３５０５、ＴＢＣ−１６３５、ＳＵ−９９０２、ＳＵ−９８０３、ＳＵ−４１５８、ＮＸ−２１３、ＳｏＲＩ−８７９０が挙げられる。
【０１５３】
ＩＬ−１３拮抗薬
ＩＬ−１３拮抗薬の例としては、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＶＢＰ−１５、ドゥピルマブ、ＲＰＣ−４０４６、ＳＡＲ−１５６５９７、ＭＥＤＩ−７８３６、ＡＺＤ−０４４９、ＣＤＰ−７７６６、ＡＳＬＡＮ−００４、アンルキンズマブ、ＣＮＴＯ−５８２５、ＧＳＫ−２４３４７３５、ＡＩＲ−６４５、ＣＮＴＯ−６０７、ＩＭＡ−０２６、ＡＭＧ−３１７、ＲＧ−１６７１、及びＤＯＭ−１０００Ｐが挙げられる。
【０１５４】
ｍＴＯＲ複合体１阻害剤
ｍＴＯＲ複合体１阻害剤の例としては、ＶＳ−５５８４、ＡＢＴＬ−０８１２、ビスツセルチブ、サパニセルチブ、ＤＳ−３０７８、ＣＣ−２２３、ＳＦ−１１２６、ＰＱＲ−３０９、ダクトリシブ、アピトリシブ、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＯＳＩ−０２７、ＣＣ−２１４、ＡＺＤ−８０５５、ＢＩ−８６０５８５、ＸＬ−３８８、及びＯＸＡ−０１が挙げられる。
【０１５５】
ＴＧＦβ拮抗薬
ＴＧＦβ拮抗薬の例としては、ラスパテルセプト、ピルフェニドン、ダランテルセプト、ＡＳＰＨ−１１０６、ＤＢ−０２９．０１、ＡＣＥ−０８３、ＣＡＲ−デコリン、フレソリムマブ、アクティミューン、ガルニセルチブ、ＡＳＰＨ−００４７、トラデベルセン、ＡＳＰＨ−１０４７、ＢＧ−０００１１、ＮＣＥ−４０１、ＡＲＧＸ−１１５、ＴＥＷ−７１９７、ＷｉｌＶｅｎｔ、ｒ１５０、ＹＨ−１４６１８、Ｐ−２７４５、ＹＨ−１４６１９、ＡＣＥ−６６１、ＰＴＬ−１０１、ＮＸ−０２７、ＤＲＰ−０４９、ＡＣＥ−４３５、ＳＭＰ−５３４、ＨＳｃ−０２５、デコリン、Ａ−７７、ＳＢ−５２５３３４、ＡＮＧ−１１２２、メテリムマブ、ＬＦ−９８４が挙げられる。
【０１５６】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例としては、ロスマピモド、ピルフェニドン、ＶＸ−７４５、ＴＧ−０２、ＢＣＴ−１９７、ＡＲＲＹ−７９７、ＡＺＤ−７６２４、ＲＶ−５６８、ＡＭ−１０２、ＭＷ−１０８、Ｍｉｎｏｋｉｎｅ、ラリメチニブ、ＦＸ−００５、パマピモド、ＵＲ−１３８７０、ＵＲ−５２６９、ＲＯ−３２０−１１９５、ＰＨＡ−００７９７８０４、ペクスメチニブ、ＰＨ−７９７８０４、ＲＶ−１０８８、ＡＫＰ−００１、ＬＰ−５９０、ＰＦ−９９４８８８、ＬＹ−３００７１１３、ＬＡＳＳＢｉｏ−９９８、ＡＭＧ−５４８、ＡＷ−８１４１４１、ディルマピモド、ＣＨＲ−３６２０、ＬＰ−１８９０、ＳＣＩＯ−３２３、ＧＳＫ−７２５、ＲＤＰ−５８、ＧＳＫ−６１０６７７、ＢＭＳ−６２６５３１、ＢＭＳ−５８２９４９、タルマピモド、ＳＢ−２０３５８０、Ｒ−１４８７、ドラマピモド、ＴＡＫ−７１５、ＡＺＤ−６７０３、ＶＸ−７０２、ＳＢ−２３９０６３、ＴＡ−５４９３、ＨＥＰ−６８９、ＳＢ−２２００２５、ＲＷＪ−６７６５７、ＡＢＣ−１、ＬＥＯ−１５５２０、ＳＣＲ−０２６５０９６、ＡＲＱ−１０１、ＫＣ−７０６、ＳＣ−８００３６、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−２３９０６５、ＡＶＥ−９９４０、ＳＣ−ＸＸ９０６、ＳＢ−２３８０３９、ＲＰＲ−２００７６５Ａ、ＳＣ−０４０、及びＣＰ−６４１３１が挙げられる。
【０１５７】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤の例としては、ＧＫＴ−９０１、ＧＫＴ−１３７８３１、ＮＶ−１９６、ＭＥ−１４３、Ｐｈｏｘ−Ｉ、シコニン、及びＶＡＳ−２８７０が挙げられる。
【０１５８】
結合組織成長因子リガンド阻害剤
結合組織成長因子リガンド阻害剤：ネタルスジル、ＰＢＩ−４０５０、ＲＸＩ−１０９、ＦＧ−３０１９、ＡＬＴ−０７０１、及びＰＢＩ−４４１９。
【０１５９】
ＩＬ−６作動薬
ＩＬ−６作動薬の例としては、アテキサキンアルファ、グルダプシン及びＤＡＢ３８９−ＩＬ−６が挙げられる。
【０１６０】
インスリン様成長因子拮抗薬
インスリン様成長因子拮抗薬の例としては、ランレオチド、ガニツマブ、ＢＩ−８３６８４５、デュシギツマブ、ＮＴ−２１９、ＭＭ−１４１、リンシチニブ、ＡＴＬ−１１０１、ＡＺＤ−３４６３、ＡＮＴ−４２９、ＦＰ−００８、ＰＬ−２２５Ｂ、ダロツズマブ、ロバツムマブ、ＢＭＳ−７５４８０７、シクスツムマブ、ＩＧ０１Ａ−０４８、ＫＷ−２４５０、ＸＬ−２２８、ＧＴｘ−１３４、Ａ−９２３５７３、ＡＤ−００２７、ＩＮＴ−２３１、ＧＳＫ−１９０４５２９Ａ、Ａ−９２８６０５、ＡＥＷ−５４１、フィジツムマブ、ＰＱＩＰ、ＡＶＥ−１６４２、Ａ−９４７８６４、ＢＩＩＢ−０２２、ｈ１０Ｈ５、ＫＭ−１４６８、ＰＮＵ−１４５１５６Ｅ、及びＡＧ−１０２４が挙げられる。
【０１６１】
ソマトスタチン受容体作動薬
ソマトスタチン受容体作動薬の例としては、パシレオチド、ＰＴＲ−３１７３、ランレオチド、Ｇ−０２１１、ＦＰ−００２、ＳｏｍａＤｅｘ、ＴＬＮ−２３２、ＲＦＥ−１１４、ＲＦＥ−０１１、ＲＦＥ−１０７、ＢＩＭ−２３１９０、ＦＫ−９６２、Ｌ−３６３３７７、ＮＮＣ−２６−９１００、ＦＫ−９６０、ＬＡＮ−７、バプレオチド、セグリチド、ＳＤＺ−２２１−０４７、ＢＩＭ−２３０２７、イラトレオチド、及びＢＩＭ−２３０３４が挙げられる。
【０１６２】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、ＪＲＰ−９８０、ＪＲＰ−８９０、タイペルカスト、ＭＬ−４０００、テノキシカム、ＴＡ−２７０、ＡＣ−２２５、Ｑ−５０１、ダルブフェロン、Ｎｅｕ−１６４、ジロートン、セチロートン、ＺＬＪ−６、ＫＲＨ−１０２１４０、テブフェロン、リロピロックス、ＭＫ−５２８６、アトレロートン、ＣＪ−１３６１０、ＰＦ−４１９１８３４、ＷＹ−５０２９５−トロメタミン、Ａ−７９１７、リコフェロン、ベリフラポン、Ｒ−ジロートン、ＭＫ−８８６、ＺＤ−２１３８、エタロシブ、ニカラベン、リナゾラスト、ＢＡＹ−Ｕ−９７７３、ＯＮ−０９３００、テニダップ、ＬＤＰ−３９２、ＰＥＰ−０３、ＮＩＫ−６３９、ＢＭＤ−１８８、ＢＯＭ−１００６、Ｓ−１９８１２、テポキサリン、ＦＰＬ−６４１７０、ＡＺＤ−４４０７、ドセベノン、ＵＣＢ−３５４４０、ＢＷ−Ｂ７０Ｃ、フロブフェン、ＣＢＳ−１１３−Ａ、ＭＫ−８６６、ＰＤ−１４６１７６、ＣＶ−６５０４、ＺＤ−２１３８類縁体、ＳＫＦ−８６００２、Ｒ−６８１５１．ＬＹ−２２１０６８．ＣＭＩ−２０６、ピリプロスト、ブナプロラスト、ＳＣ−４５６６２、ＳＣ−４１６６１Ａ、ＰＦ−５９０１、ＥＴＨ−６１５、ＳＢ−２１０６６１、ＰＧＶ−２０２２９、ＺＤ−４００７、ＥＲ−３４１２２、ＦＲ−１２２７８８、Ｌ−７０５３０２、Ａ−１２１７９８、ＰＤ−０８９２４４、Ｅ−６０８０、ＣＭＩ−５６８、Ｌ−６９７１９８、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７０８７８、３３２３Ｗ、ＩＣＩ−２１１９６５、Ｅ−６７００、ＢＷ−Ａ４Ｃ、ＢＷ−Ａ１３７Ｃ、Ｐ−１０２９４、ＨＸ−０８３６、Ａ−７２６９４、ＦＲ−１１０３０２、Ｌ−７３９０１０、ＶＺ−５６４、ＷＹ−２８３４２、ＯＮＯ−ＬＰ−０４９、Ｌ−７０２５３９、ＣＧＳ−２５９９７、ＨＮ−３３９２、Ｒ−８４０、ＢＦ−３８９、Ｔ−０７５７、Ｔ−０７９９、ＷＡＹ−１２７１５３、ＷＡＹ−１２６２４１、ＳＫＦ−１０７６４９、ＷＡＹ−１２６２９９Ａ、ＫＣ−１１４２５、ＫＣ−１１４０４、ＺＭ−２１６８００、ＰＤ−１４５２４６、ＷＡＹ−１２５００７、ＺＤ−７７１７、ＢＷ−７５５−Ｃ、ＢＷ−８５８Ｃ、ＢＷ−８６２Ｃ、Ｌ−６９９３３３、Ｅ−３０４０、ＺＭ−２３０４８７、ＣＧＳ−２６５２９、Ａ−６３１６２、ラグナマイシン、ＰＤ−１３６００５、ＢＡＹ−Ｑ−１５３１、Ｌ−６５１８９６、Ｌ−６５６２２４、ＣＧＳ−２３８８５、ＢＵ−４６０１Ａ、ＬＹ−２８０８１０、ＳＫＦ−１０４３５１、Ｌ−６９１８１６、Ａ−６９４１２、ニトロソキサシン−Ａ、エポカルバゾリン−Ａ、ＷＡＹ−１２０７３９、Ｓｃｈ−４０１２０、ＳＢ−２０２２３５、Ｐ−８９７７、Ｐ−８８９２、ＬＹ−２３３５６９、ロナパレン、Ｌ−６７４６３６、Ｌ−６７０６３０、エナザドレム、ＤｕＰ−６５４、ＣＩ−９８６、ＣＩ−９２２、ＣＧＳ−２２７４５、カルバゾマイシンＢ、ＢＩ−Ｌ−３５７、タゴリジン、Ａ−８０２６３、及びＳＫＦ−１０５８０９が挙げられる。
【０１６３】
ＰＤＥ３阻害剤
ＰＤＥ３阻害剤の例としては、アナグレリド、タイペルカスト、ＲＰＬ−５５４、シロスタゾール、ミルリノン、パログレリル、Ｋ−１３４、Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｄｕｃｔｉｎ、ＣＲ−３４６５、Ｋｙｏｒｉｎ、ラフィグレリド、ピモベンダン、ＬＡＳＳＢｉｏ−２９４、ＮＳＰ−５１３、ＳＫＦ−９５６５４、シグアゾダン、ＡＴＩ−２２１０７、オルプリノン、ＳＫＦ−９４１２０、フロセキナン、Ｏｒｇ−３００２９、Ｋ−１２３、ヒドロキシプマフェントリン、ＡＷＤ−１２−２５０、ＯＰＣ−３３５４０、ＴＺＣ−５６６５、トラフェントリン、ＭＳ−８５７、レビジノン、Ｏｒｇ−９９３５、ＫＦ−１５２３２、プマフェントリン、ＷＩＮ−６２５８２、ナンテリノン、ＣＣＴ−６２、Ｏｒｇ−９７３１、ＥＭＤ−５７４３９、ＥＭＤ−５３９９８、ＷＩＮ−６２００５、ＷＩＮ−５８９９３、ＷＩＮ−６３２９１、Ｏｒｇ−２０４９４、ＮＳＰ−３０７、ＦＫ−６６４、ＮＳＰ−３０６、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、Ｏｒｇ−２０２４１、３４９Ｕ８５、及びＬＡＳ−３１１８０が挙げられる。
【０１６４】
ホスホリパーゼＣ阻害剤
ホスホリパーゼＣ阻害剤の例としては、タイペルカスト、ＬＭＶ−６０１、ＶＬＣＡ−０４、Ｕ−７３１２２、Ｄ−６０９、ＣＰＲ−１００６、Ｄ−２０１３３、ヒスピドスペルミジン、及びＣＲＭ−５１００５が挙げられる。
【０１６５】
ＰＤＥ４阻害剤
ＰＤＥ４阻害剤の例としては、アプレミラスト、タイペルカスト、ＲＰＬ−５５４、ロフルミラスト、Ｔ−０９４、Ｈｅｍａｙ−００５、クリサボロール、ＡＮ−２８９８、ＣＣ−１１０５０、ＢＡＬ−０１０５２７７、ＡＢＩ−４、ＤＲＭ−０２、ＨＰＰ−７３７、ＬＡＳＳＢｉｏ−５９６、テトミラスト、ＴＡＫ−６４８、ＬＡＳ−３７７７９、ＣＨＦ−６００１、ＣＤ−１６０１３０、ＯＣＩＤ−２９８７、ＡＶＥ−８１１２、ＨＴ−０７１２、ＵＲ−５９０８、Ｅ−６００５、ＡＳＰ−３２５８、ＰＸＳＴＰＩ−１１００、ＯＰＡ−１５４０６、ＴＡ−７９０６、Ｍ−５２００、ＮＣＳ−６１３、ＧＳＫ−３５６２７８、エタゾレート、ＩＮＤＵＳ−８２０１０、ＡＮ−６４１５、ＢＹＫ−３２１０８４、レバミラスト、ＧＥＢＲ−７ｂ、カトラミラスト、ＣＲ−３４６５、ＧＰＤ−１１１６、ＡＬ−５９６４０、ＴＡＳ−２０３、エルビミラスト、ＺＬ−Ｎ−９１、ＭＥＭ−１４１４、ＭＫ−０８７３、オグレミラスト、ＡＳＰ−９８３１、シロミラスト、ＹＭ−３９３０５９、ロリプラム、ＣＣ−１０８８、ＲＢｘ−１００１７８７６、ＭＫ−０９５２、ＯＸ−９１４、ＤＥ−１０３、ＮＤ−１５１０、ＮＤ−１２５１、リリミラスト、ＧＰ−０２０３、ＵＣＢ−１０１３３３−３、Ｒｏ−２０−１７２４、アチゾラム、シパムフィリン、ＭＥＭ−１９１７、ＫＦ−１９５１４、トフィミラスト、ＧＲＣ−３５９０、Ｏｒｇ−３００２９、ＣＤＰ−８４０、Ｓｃｈ−３５１５９１、ＣＨ−４１３９、ＣＨ−２８７４、ＣＨ−３４４２、ＣＨ−３６９７、Ｄ−４４１８、４ＡＺＡ−ＰＤＥ４、ＥＬＢ−５２６、アロフィリン、ＸＴ−６１１、ＫＷ−４４９０、ＯＮＯ−６１２６、ＣＣ−７０８５、ＹＭ−９７６、ＧＲＣ−３５６６、ヒドロキシプマフェントリン、ピクラミラスト、ＧＲＣ−３０１５、ＢＡＹ−６１−９９８７、Ｒ−１６２７、ＧＲＣ−３７８５、Ｖ−１１２９４Ａ、ＷＡＹ−１２７０９３Ｂ、フィラミナスト、ＣＤＣ−９９８、ダキサリプラム、ＮＩＫ−６１６、トラフェントリン、ＲＰＲ−１２２８１８、Ｄ−２２８８８、ＣＴ−５３５７、ＡＰ−０６７９、ドキソフィリン、ＣＰ−３５３１６４、プマフェントリン、ＲＰＲ−１３２２９４、Ｏｒｇ−９７３１、ＲＰＲ−１１７６５８、ＣＰ−２９３３２１、ＣＰ−１４６５２３、ＲＰＲ−１１４５９７、ＧＷ−３６００、Ｅ−４０２１、ＷＡＹ−１２２３３１、ＸＴ−０４４、ＳＤＺ−ＰＤＩ−７４７、ＷＡＹ−１２６１２０、ＹＭ−５８９９７、ＳＫＦ−１０７８０６、ＰＤＢ−０９３、ＣＨ−９２８、ＣＨ−６７３、ＣＨ−４２２、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、及びＯｒｇ−２０２４１が挙げられる。
【０１６６】
Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤
Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、ニロチニブ、イマチニブ、ＰＦ−３０、ＳＸ−００４、ボスチニブ、ダサチニブ、ＡＢＬ−００１、セリネクソール、ラドチニブ、バフェチニブ、レバスチニブ、サラカチニブ、ダヌセルチブ、ＨＳ−５４３、ＢＥＢＴ−２０１、ＡＮ−０１９、ＣＵ−２０１、フルマチニブ、ＯＲＢ−０００１、ＳＵＮ  Ｋ−７０６、ＰＦ−１１４、ＯＮ−０４４５８０、ＮＰＢ−００１−０５６、ＸＬ−２２８、アダホスチン、ＳＧＸ−３９３、１８Ｆ−ＳＫＩ−６９６、Ａ−４１９２５９、ＥＢＩ−６００３９８、ＤＣＣ−２１５７、及びＫＷ−２４４９が挙げられる。
【０１６７】
Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤
Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、ＫＴＮ−０１５８、ガネテスピブ、レンバチニブメシル酸塩、ニロチニブ、パゾパニブ、イマチニブ、カボザチニブ、１Ｊ−３７３、マシチニブ、ＭＧ−５１６、ＤＣＣ−２６１８、ポナチニブ、ルシタニブ塩酸塩、ダサチニブ、ＢＬＵ−２８５、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、ミドスタウリン、スニチニブ、チボザニブ、ペキシダルチニブ、キザルチニブ二塩酸塩、セジラニブ、ドビチニブ、レバスチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＮＭＳ−０８８、ファミチニブ、Ｄ−１８１、ＡＬ−８３２６、ＺＬＪ−３３、ＯＳＩ−９３０、ＫＢＰ−７０１８、ＱＬＮＣ−３Ａ６、テラチニブ、ＣＫ−６、ＡＣＴＢ−１０１１、ＷＢＺ−７、アムバチニブ、リニファニブ、タンドゥチニブ、ＩＴＲＩ−２２７、ＡＭＧ−１９１、ＶＸ−３２２、ＫＲＮ−６３３、ＺＫ−２６１９９１、ＤＣＣ−２１５７、ＸＬ−９９９、ＡＭＧ−２７３、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＥＯ−Ａ、ＭＰ−３７１、ＥＸＥＬ−０８６２、ＸＬ−８２０が挙げられる。
【０１６８】
シグナル伝達阻害剤
シグナル伝達阻害剤の例としては、イマチニブ、ＮＶ−１９６、ＡＰＣ−３００、ＡＰＣ−１００、ＣＰＣ−５０７、ＣＢ−１１０７、ＡＥＺＳ−１２７、ＨＭ−６１０３６８、ＣＰＲ−１００６、及びＫＲＸ−０４０４が挙げられる。
【０１６９】
アンジオテンシンＩＩリガンド調節剤
アンジオテンシンＩＩリガンド調節剤の例としては、ＬＪＰＣ−５０１及びセレラキシン（ｓｒｅｌａｘｉｎ）が挙げられる。
【０１７０】
リラキシン作動薬
リラキシン作動薬の例としては、ＡＮＧ−４０１１、セレラキシン、ＡＲＸ−７２０、及びＣＧＥＮ−２５００９が挙げられる。
【０１７１】
ＩＬ−４拮抗薬
ＩＬ−４拮抗薬の例としては、ドゥピルマブ、ＳＡＲ−１５６５９７、ＰＲＳ−０６０、ＲＮＳ−６０、アクティミューン、ＭＤＮＡ−１１、ＭＤＮＡ−５７、ＭＤＮＡ−５６、ＭＤＮＡ−５５、ＡＺＤ−０４４９、ＴＡＱ−５８８、パスコリズマブ、ＧＳＫ−２４３４７３５、ＡＩＲ−６４５、ＡＶＥ−０３０９、スプラタストトシル酸塩、ＡＭＧ−３１７、ＴＭＣ−２５６Ｃ１、Ｄ−２２５５８が挙げられる。
【０１７２】
ＴＮＦ拮抗薬
ＴＮＦ拮抗薬の例としては、ＳＡＲ−２４４１８１、デノスマブ、エタネルセプト、ブレンツキシマブ  ベドチン、ＡＶＸ−４７０、ＢＩＩＢ−０２３、フルラヌマブ、タネズマブ、ＧＢＲ−８３０、ＡＧ−０１４、ルカツムマブ、ファシヌマブ、ＢＩ−６５５０６４、ＢＮ−００６、ＡＳＫＰ−１２４０、ＲＮＳ−６０、ＡＰＧ−１０１、ＰＦ−６８８、ＡＰＸ−００５Ｍ、ＯＮＬ−１２０４、ＡＦＭ−１３、ＦＦＰ−１０４、ＲＰＨ−２０３、ＭＥＤＩ−５７８、ｍＤＴＡ−１、ＡＶＸ−１５５５、ＴＤＩ−００８４６、ＩＤＤ−００４、ＡＰＸ−００８、ＮＭ−９４０５、ＦＦＰ−１０２、ＤＳ−８２７３、ＫＧＹＹ−１５、ＯＮＬ−１０１、ＳＣＢ−８０８、ＳＣＢ−１３１、Ａｔｕ−６１４、ＤＥ−０９８、ＦＦＰ−１０６、ｐ７５ＮＴＲ−Ｆｃ、ＡＮＡ−０２、ＭＥＤＩ−４９２０、Ｎｏｖｏｔａｒｇ、ＢＭＳ−９８６０９０、ＶＡＹ−７３６、ＣＤ４０ＤＮＡ  Ｖａｘ、ＧＳＫ−２８００５２８、ペグスネルセプト、ＧＢＬ−５ｂ、ＮＭ−２０１４、Ｎｅｕｔｒｏｌｉｄｅ、Ｋ−２５２ａ、ＡＴＲＯＳＡＢ、ＡＢＴ−１１０、ＳＡＲ−１２７９６３、５Ｃ−１１、ＡＣＥ−７７２、ＩＳＩＳ−２２０２３、ＣＲＢ−００８９、オキセルマブ、エナバツズマブ、ＡＬＤ−９０６、ＶＴ−３６２、Ｆ４５Ｄ９、Ｆ６１Ｆ１２、ＡＬＤ−９０１、ＡＭＰＴ１ＲＡ、ＡＰＧ−１０３、Ｅ−３３３０、ダセツズマブ、ロリプラム、ＡＧ−８７９、オネルセプト、Ｄ−６０９、ＤＥ−０９６、ＥＣ−２３４、ＭＤＸ−１４０１、ＢＩＩＢ−０３６、ＡＬＳ−００Ｔ２−０５０１、ＣＺＥＮ−００１、Ｐ−６０  ＰＬＡＤ、ＰＤ−９０７８０、ＬＴ−ＺＭＰ００１、ＣＳ−９５０７、ＰＣＭ−４、トラリズマブ、ＤＯＭ−０１００、ＲｅＮ−１８２０、ソリマスタット、イラツムマブ、ＣＧＥＮ−４０、ＰＮ−０６１５、レネルセプト、ＡＵＸ−２０２、ＤＯＭ−０８００、ＩＴＦ−１７７９、ＣＥＰ−７５１、ダキサリプラム、Ｂ−９７５、テネリキシマブ、ＡＬＥ−０５４０、ＭＤＬ−２０１１１２、及びＢＢ−２２７５が挙げられる。
【０１７３】
ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤
ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤の例としては、エタネルセプトが挙げられる。
【０１７４】
単球走化タンパク質１リガンド阻害剤
単球走化タンパク質１リガンド阻害剤の例としては、ＭＲＸ６、カルルマブ、ビンダリット、ＭＷ０１−２−１５−ＩＳＲＭ、ＮＮ−８２０９、ＨＭＰＬ−０１１、ＢＬ−２０３０、ＣＧＥＮ−５４、Ｃ−２４２、ＢＫＴ−Ｐ４６、及びＡＢＮ−９１２が挙げられる。
【０１７５】
ガレクチン−３阻害剤
ガレクチン−３阻害剤の例としては、ＡＮＧ−４０２１、ＧＲ−ＭＤ−０２、ＬＪＰＣ−３０１、ＬＪＰＣ−２０１、ＴＤ−１３９、ＴＦＤ−１００、ＬＪＰＣ−１０１０、ＧＲ−ＭＤ−０３、Ｇａｌ−２００、ガレクチン−３Ｃ、ＧＭ−ＣＴ−０１、Ｇａｌ−１００、ＧＭ−ＭＤ−０１、及びＧＭ−ＣＴ−０２が挙げられる。
【０１７６】
ＳＨ２ドメインイノシトールホスファターゼ１刺激薬
ＳＨ２ドメインイノシトールホスファターゼ１刺激薬の例としては、ＡＱＸ−１１２５及びＡＱＸ−ＭＮ−１００が挙げられる。
【０１７７】
ＭＡＰＫＡＰＫ２阻害剤
ＭＡＰＫＡＰＫ２阻害剤の例としては、ＭＭＩ−０１００、ＣＤＤ−１１１、及びＳＣＲ−０２６５０９６が挙げられる。
【０１７８】
カスパーゼ阻害剤
カスパーゼ阻害剤の例としては、ＤＰＴ−ＰＥＰ１、Ｆ−５７３、ＣＶＸＬ−０１０３、ＮＷＬ−５３、ＮＷＬ−１１７、ＹＪＰ−６０１０７、ＤＣＰ−ＬＡ、ニボカサン、ＩＤＮ−７３１４、ＶＸ−１６６、ＬＦＭ−Ａ１２、ＬＦＭ−Ａ１３、プラルナカサン（ｐｒａｉｎａｃａｓａｎ）、ＶＸ−７９９、ＩＤＮ−１９６５、ＩＤＮ−６７３４、Ｌ−７０９０４９、ＭＸ−１１２２、Ｔａｎ−１７５６Ａ、ＴＬＣ−１４４、ＳＤＺ−２２４−０１５、ＥＩ−１５０７−１、ＳＢ−２３４４７０及びＳＤＺ−２２０−９７６が挙げられる。
【０１７９】
リゾホスファチジン酸−１受容体拮抗薬
リゾホスファチジン酸−１受容体拮抗薬の例としては、ＢＭＳ−９８６０２０、ＳＡＲ−１００８４２、及びＤｅｂｉｏ−０７１９が挙げられる。
【０１８０】
β２アドレナリン受容体作動薬
β２アドレナリン受容体作動薬の例としては、アルフォルモテロール、サルブタモール、インダカテロール、シベナデト、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ピクメテロール、Ｒ−サルメテロール、ＬＭ−２６１６、ＲＰ−５８８０２Ｂ、バテフェンテロールコハク酸塩、ビランテロール、フォルモテロール、オロダテロール、アベジテロール、ＡＺＤ−８９９９、ＡＺＤ−２１１５、バンブテロール、ＴＤ−５４７１、ベドラドリン、ＡＺＤ−３１９９、ｍｉｌｙｅｔｅｒｏｌ、ＫＵＬ−７２１１、ＥＰ−１０２、ＰＦ−３４２９２８１、ブロキサテロール、インダカテロールキシナホ酸塩、ＣＲｘ−５０１、カルモテロール、ＰＦ−６１０３５５、ＡＳＦ−１０２０．ＧＳＫ−５９７９０１、メルアドリン、ＮＣＸ−９５０、Ｓ−１３１９、ＫＵＲ−１２４７、ＫＵＬ−１２４８、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ピクメテロール、ＬＭ−２６１６、及びＲＰ−５８８０２Ｂが挙げられる。
【０１８１】
スーパーオキサイドジスムターゼ調節剤
スーパーオキサイドジスムターゼ調節剤の例としては、ＧＣ−４４１９、ミジスマーゼ、カルマンガホジピル、ｄｅｃｕｐｒａｔｅ、ＮＵＣＣ−４３４、ＶＹ−ＳＯＤ−１０１、ＮＩ−２０４Ａ、ＡＰＮ−２０１、イミソパセムマンガン、ＥＵＫ−２０７、Ｍ−１０１、ペゴルゴテイン、ＭＴＳ−０１、ＨＧ−１１６３、ＲＴＡ−８０１、Ｍ−４０４０１、ＳＣ−６５２２４、ＳＣ−５５８５８、ＳＣ−５２６０８、及びＣＤＲＩ−８１−４７０が挙げられる。
【０１８２】
インテグリンα−Ｖ／β−６拮抗薬
インテグリンα−Ｖ／β−６拮抗薬の例としては、ＢＧ−０００１１、ＩＫ−２４８、Ａ２０ＦＭＤＶ２、及びインテツムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）が挙げられる。
【０１８３】
リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤
リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤の例としては、シムツズマブ及びＡＢ００２３が挙げられる。
【０１８４】
ＶＩＰ作動薬
ＶＩＰ作動薬の例としては、ＰＢ−１０４６、Ｅｕ−１１１、ＬＢＴ−３６２７、ＲＧ−７１０３、ＡＲ−Ｄ−１１１４２１、及びＲｏ−２５−１５５３が挙げられる。
【０１８５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤
ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤の例としては、ブパルリシブ、ネラチニブ、デュベリシブ（ｄｕｖａｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ゲダトリシブ、ＩＰＬ−５４９、ＶＳ−５５８４、ＩＢＬ−３０１、ＩＢＬ−２０２、ピクチリシブ、Ｘ−４１４、ＴＧＲ−１２０２、Ｘ−３３９、Ｘ−４８０、イデラリシブ、シロリムス、ＡＭＧ−３１９、ＴＡＭ−０１、ＰＷＴ−１４３、ＭＥ−３４４、ＣＣ−１１５、ＺＳＴＫ−４７４、アルペリシブ、ＨＬ−１５６Ａ、ＣＨＹ−３３、ＣＤＺ−１７３、ＡＺＤ−８８３５．ＡＥＺＳ−１３６、ＡＲＱ−０９２、ＢＥＢＴ−９０８、コパンリシブ、ＴＡＫ−１１７、ＤＳ−７４２３、テムシロリムス、ペリフォシン、ＸＬ−４９９、タセリシブ、ＳＦ−１１２６、ＩＮＣＢ−４００９３、ＲＶ−１７２９、ＧＳ−９８２０、ＰＱＲ−３０９、ＡＳＮ−００３、ＣＵＤＣ−９０７、ピララリシブ、ダクトリシブ、ＰＢＩ−０５２０４、ＳＡＲ−２６０３０１、ＣＬＲ−１５０２、ＡＥＺＳ−１２９、ＡＭＧ−５１１、ＡＺＤ−８１８６、ＲＰ−６５３０、ＰＦ−４６９１５０２、ＫＢＰ−７３０６、ＩＮＣＢ−５０４６５、ボクスタリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２６３６７７１、アピトリシブ、ＧＳ−９８２９、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＴＰ−３６５４、ＣＴ−３６５、ＫＡ−２２３７、ＦＰ−２０８、ＢＥＢＴ−９０６、ＰＱＲ−５１４、ＰＱＲ−４０１、ＰＱＲ−６２０、ＰＱＲ−５３０、ＣＴ−７３２、ＷＸ−０３７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＰＱＲ−５ＸＸ、ＫＡＲ−４１４１、ＨＭＰＬ−６８９、ＵＣＢ−５８５７、ＩＰＩ−４４３、ＧＳ−９９０１、ＯＢ−３１８、ＲＧ−７６６６、リダフォロリムス、ＣＡＬ−１３０、ＣＮＸ−１３５１、Ｒａｐａｔａｒ、Ｘ−３７０、パヌリシブ、ＯＳＩ−０２７、ＯＮ−１２３３００、ＮＶ−１２８、ＨＳ−１１３、ＳＭＩ−４ａ、ＲＰ−６５０３、ＬＡＳ−１９４２２３、ＣＬＲ−４５７、ＬＳ−００８、ＲＰ−５０９０、ＳＲＸ−２５２３、ＳＲＸ−２６２６、ＳＲＸ−５０００、ＳＦ−２５３５、ＳＦ−２５５８ＨＡ、ＩＮＫ−００７、ＧＳＫ−４１８、ＶＤＣ−５９７、ＰＡ−７９９、Ｔｒｉｆｌｏｒｃａｓ、ＣＬ−２７ｃ、ＳＲＸ−２５５８、ＢＮ−１０７、ＳＫＬＢ−ＪＲ０２、ＥＣ−０３７１、ＰＫＩ−４０２、ＰＱＲ−３１６、ＰＱＲ−３１１、Ｙ−３１、ＰＱＲ−３７０、ＰＱＲ−３４０、ＰＱＲ−３１２、ＣＵ−９０６、ＯＸＡ−０１、ＧＡＰ−１０７Ｂ８、ＥＣ−０５６５、ＯＮＣ−２０１、Ｐ−６９１５、ＡＺＤ−６４８２、ＥＭ−１０１、ＧＤＣ−０３４９、Ｘ−３８７、ＴＡＦＡ−９３、ＷＪＤ−００８、ＣＬＲ−１４０１、ＲＰ−５００２、ＬＹ−２９４００２、Ｐ−２２８１、ＡＱＸ−ＭＮ１００、ＰＫＩ−１７９、ＣＡＬ−２６３、ＢＧＴ−２２６、ＱＬＴ−０４４７、ＣＨＲ−４４３２、ＢＡＧ−９５６、ＥＭ−１２、ＧＳＫ−１０５９６１５、ＡＱＸ−ＭＮ１０６、及びＰＸ−８６７が挙げられる。
【０１８６】
Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤
Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ阻害剤の例としては、ベンタマピモド、ＣＣ−９０００１、ＡＸ−１４３７３、ＪＮＫ−４０１、ＸＧ−１０２、ＪＮＫ−ＩＮ−８、ＩＴ−１３９、タンジセルチブ、ＡＩＫ−２、ＳＲ−３３０６、ＰＧ−１１１４４、ＡＥＧ−３３７８３、ＳＰＣ−９７６６が挙げられる。
【０１８７】
コラーゲンＶ調節剤
コラーゲンＶ調節剤の例としては、ＩＷ−００１及びＴＲＣ−０９３が挙げられる。
【０１８８】
ＰＰＡＲ作動薬
ＰＰＡＲ作動薬の例としては、ピオグリタゾン、Ｋ−８７７、ロシグリタゾン、ＫＰＴ−３５０、トログリタゾン、ＳＥＲ−１５０−ＤＮ、ＭＢＸ−８０２５、ＩＮＤＵＳ−８１０、Ｔ３Ｄ−９５９、ＩＶＡ−３３７、エファツタゾン、サログリタザル、ＣＥＲ−００２、エラフィブラノール、ＫＤＴ−５０１、ＨＰＰ−５９３、ＯＭＳ−４０５、ベザフィブラート、ＣＸＲ−１００２、ＩＮＴ−１３１、アレグリタザール、ＢＰＭ−１８７０８、Ｄ−９０９１、ＡＴｘ０８−００１、ＦＰ−０２５０、ＩＤＲ−１０５、ＣＤＥ−００１、ＶＣＥ−００４．８、ＴＨＲ−０９２１、ロベグリタゾン、ＣＳ−０３８、ＤＳＰ−８６５８、ＡＶＥ−０８９７、ＩＤＢ−１０１、ＡＬＬ−４、ＫＹ−９０３、テサグリタザール、ＫＤＴ−５００、ＣＬＣ−３００１、ロシグリタゾンＸＲ、インデグリタザール、ＤＪ−５、ＫＲ−６２９８０、ＲＳＣ−４５１０６１、バラグリタゾン、ＺＢＨ−２０１１−０２、ダルグリタゾン、ＫＤ−３０１０、ＡＺＤ−４６１９、ＬＹ−５５４８６２、ＰＲＢ−２、ＭＰ−１３６、リボグリタゾン、ＤＢ−９００、ＫＲＰ−１０５、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−１０１、ムラグリタザオール、ＦＫ−６１４、ＧＷ−２４３３、ＧＷ−２３３１、ＡＤ−５０７５、エダグリタゾン、ＰＡＭ−１６１６、ＧＷ−５０１５１６、ＤＲＬ−１７５６４、ＤＲＦ−１１６０５、ＤＲＦ−１０９４５、ＭＫ−０５３３、ＳＡＲ−３５１０３４、ファルグリタザール、ＤＲＬ−１５６０９、ＤＲＦ−２５１９、ＴＹ−５１５０１、ＮＳ−２２０、ＲＷＪ−６６７５６７、６２５０１９、ＫＲＰ−２９７、レグリタザール、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＧＳＫ−３７６５０１、ＭＢＸ−２５９９、ＭＢＸ−２１３、ラガグリタザール、ＡＶＥ−８１３４、ナベグリタザール、オキセグリタザール、ネトグリタゾン、ＳＤＸ−１０１、ＡＫＰ−３２０、セボグリタザール、ＧＷ−５９０７３５、エタロシブ、ＫＴ６−２０７、Ｅ−３０３０、ＲＧ−１２５２５、ソデルグリタザール、Ｌ−１６５０４１、ＰＡ−０８２、ＡＶＥ−０８４７、ＧＦＴ−１４、ＤＲＦ−４１５８、ＮＩＰ−２２３、ＮＩＰ−２２１、ＬＹ−９２９、ＯＮＯ−５１２９、ＤＲＦ−４８３２、ＣＬＸ−０９４０、ＤＲＦ−２１８９、ＣＳ−２０４、ＥＭＬ−２９４９、スピロラキシン、ＧＷ−７８４５、ペリグリタザール、ＡＶＥ−５３７６、ＮＣ−２１００、イミグリタザール、ＶＤＯ−５２、ＳＢＲ−１１１８９５、ＬＧ−１００７５４、ＧＷ−１５３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、エングリタゾン、ＳＢ−２１９９９４、ＬＹ−３００５１２、ＧＷ−４０９８９０、ＡＨＧ−２５５、ＬＹ−２８２４４９、ＡＹ−３１６３７、ＳＢ−２１３０６８、ＢＭ−１３．１２４６、Ｒ−１０２３８０、及びＹＭ−２６８が挙げられる。
【０１８９】
アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗薬
アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗薬の例としては、ＰＢＦ−１３５０、ＰＢＦ−１２５０、ＧＳ−６２０１、ＡＴＬ−８４４、Ｅ−３２１０、ＰＮＱ−２０１、ＰＮＱ−１０３、ＡＴＬ−８０１、ＬＡＳ−１０１０５７、ＬＵＦ−５４５１、ＭＲＳ−１５９５、ＣＭＢ−６４４６が挙げられる。
【０１９０】
インターロイキン１７リガンド阻害剤
インターロイキン１７リガンド阻害剤の例としては、ＲＧ−７６２４、ＣＯＶＡ−３２２、ＡＢＴ−１２２、ビメキズマブ、ＣＪＭ−１１２、及びＲＧ−４９３４が挙げられる。
【０１９１】
インターロイキン受容体１７拮抗薬
インターロイキン受容体１７拮抗薬の例としては、ブロダルマブ、セクキヌマブ、ＳＲ−２２１１、イキセキズマブ、Ｍ−１０９５、ＫＤ−０２５、ＡＦＢ−０３５、ＩＭＯ−３１００、ビドフルジムス、ＢＣＤ−０８５、ＡＮＢ−００４、ＯＲＥＧ−２０３、ＥＢＩ−０２８、ＰＲＳ−１９０、ＣＯＶＡ−３０２、及びＣＡＴ−２２００が挙げられる。
【０１９２】
ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤
ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤の例としては、ＪＲＰ−９８０、ＪＲＰ−８９０、ＣＦ−１０２、イパタセルチブ二塩酸塩、ＴＸ−８０３、ＣＣ−１１５、ＯＮＣ−２０１、ＯＮＣ−２１２、ＡＺＤ−５３６３、ＡＴ−１３１４８、Ｍ−２６９８、ＡＲＱ−０９２、アフレセルチブ、ペリフォシン、ＵＣＮ−０１、ＭＫ−２２０６、ＡＬＭ−３０１、ＰＱＲ−３０９、ＣＯＴＩ−２、ＡＳＰ−８２７３、ＣＬＲ−１５０２、ＡＭＧ−５１１、ＡＲ−１２、ＮＵ−１００１−４１、ＴＡＳ−１１７、ＢＡＹ−１１２５９７６、ＡＲＱ−７５１、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＬＹ−２７８０３０１、ＴＰ−３６５４、ＰＱＲ−４０１、ＯＢ−３１８、ＳＲ−１３６６８、ＩＭＢ−ＹＨ−８、ＶＬＩ−２７、ＡＶ−２０３、ＰＨＴ−４２７、Ｔｒｉｆｌｏｒｃａｓ、ＭＫ−８１５６、ＳＺ−６８５Ｃ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＬＤ−１０１、ＸＬ−４１８、ＣＬＲ−１４０１、ＬＹ−２５０３０２９、ＧＳＫ−６９０６９３、ＰＸ−３１６、ＢＡＧ−９５６、及びＥＭ−１２が挙げられる。
【０１９３】
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−２受容体作動薬
アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−２受容体作動薬の例としては、ＭＯＲ−１０７、ＭＰ−１５７、及びＣ２１が挙げられる。
【０１９４】
ＣＸＣ１１ケモカインリガンド調節剤
ＣＸＣ１１ケモカインリガンド調節剤の例としては、ｈＲ−４１１及びＨＧ−１０９６が挙げられる。
【０１９５】
免疫グロブリンＦｃ受容体調節剤
免疫グロブリンＦｃ受容体調節剤の例としては、Ｅｐｓｉ−ｇａｍ、ＧＦＤ、ＳＣＩＢ−１、ＳＩＦ−３、ＡＦＭ−２１、Ｄｉｂｅｇｏｎｅ、ＮＰＴ−０８８、ＧＬ−２０４５、ＣＳＴ−１０３、ＨＬ−１６１、ＳＭ−２１１、ＳＭ−３０１、ＳＭ−２０１、ＳＭ−１０１、ＮＴ−Ｐ−０１、ＮＴ−ＣＰ−０２、ＡＦＭ−１３、ＡＨＧ−２、ＲＰＨ−２０３、Ｒ−４２１、ｈＲ−４１１、ＢＩ−１２０６、ＭＧＤ−０１０、ＭＤＸ−３３、エルツマキソマブ、ＡＺ−１７５、ＩＮＡ−０２、ＡＦＭ−１２、ＡＣＥ−６６１、ＨＦ−１０２０、ＰＦ−４６０５４１２、ＤＸ−２５００、ＴＴＩ−３１４、Ｙ１７５Ｌ、ＡＬＫＳ−６９３１、ＨＧ−１２０６、ＨＧ−１２０５、ＧＭＡ−１６１．ＭＧＡ−３２１、ＧＭＲ−３２１、ＴＩ−３、ＭＤＸ−２１４、及びＡＶＩ−０７３が挙げられる。
【０１９６】
リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬
リゾホスファチジン酸受容体拮抗薬の例としては、ＭＴ−１３０３．ＢＭＳ−９８６０２０、ＳＡＲ−１００８４２、ＯＮＯ−１２６６、ソネプシズマブ、ＮＯＸ−Ｓ９３、ＥＤＤ７Ｈ９、Ｄｅｂｉｏ−０７１９、ＸＬ−５４１、及びＶＰＣ−５１２９９が挙げられる。
【０１９７】
ユビキチンチオエステラーゼ阻害剤
ユビキチンチオエステラーゼ阻害剤の例としては、ＶＬＸ−１５７０、Ｐ００５０９１、及びＰ２２９９５が挙げられる。
【０１９８】
５−ＨＴ  ２ｂ受容体拮抗薬
５−ＨＴ  ２ｂ受容体拮抗薬の例としては、ＡＭ−１０３０、ＲＱ−００３１０９４１、ピロメラチン、ＡＭＡＰ−１０２、ＢＦ−１、ＥＲ−２１０２７、ＰＲＸ−８０６６、バビカセリン、Ｆ−１６６１５、ＳＢ−２００６４６Ａ、ＬＹ−２６６０９７、テルグリド、ＬＹ２８７３７５、ＭＴ５００、ＳＢ−２０６５５３、ＳＢ−２２１２８４、ＬＹ２７２０１５、及びＳＤＺ−ＳＥＲ−０８２が挙げられる。
【０１９９】
ＬＤＬ受容体関連タンパク質調節剤
ＬＤＬ受容体関連タンパク質調節剤の例としては、Ｗｎｔ−００１、ＣＬＴ−０２０、ＭＴ−００７、パクリタキセルトレバチド、ＮＴ−１６５４、ＡＮＧ−２００２、及びＮＵ−２０６が挙げられる。
【０２００】
テロメラーゼ刺激薬
テロメラーゼ刺激薬の例としては、ｔｅｌａｎｍｉｒ、ｇｅｓｔｅｌｍｉｒ、ＤＯＳｍｉｒ、Ｐａｒｍｉｒ、Ｍｙｏｍｉｒ、Ａｎｅｍｉｒ、Ｎｅｕｍｏｍｉｒ、ＴＡＴ−０００２、ＧＲＮ−５１０、及びＧＲＮ−１３９９２５が挙げられる。
【０２０１】
エンドスタチン調節剤
エンドスタチン調節剤の例としては、ＥｎｃｏｒＳｔａｔ（登録商標）、ＲｅｔｉｎｏＳｔａｔ（登録商標）、ＥＤＳ−０１、Ｅ−１０Ａ、ＥＢＩＯ−ＣＦＢ−０３、Ｍ２ＥＳ、Ｐ−１０００、ＰＣ−２４、ＳＩＭ−０７０２が挙げられる。
【０２０２】
ＮＫ１受容体拮抗薬
ＮＫ１受容体拮抗薬の例としては、アプレピタント、ホスアプレピタント、トラジピタント、ＨＴＸ−０１９、ネツピタント、セルロピタント、オルベピタント、ＮＡＳ−９１１Ｂ、ＺＤ−６０２１、ＫＤ−０１８、ＤＮＫ−３３３、ＮＴ−４３２、ＮＫ−９４９、ＮＴ−８１４、ＥＵ−Ｃ−００１、ベスチピタント、１１４４８１４、ＳＣＨ−９００９７８、ＡＺＤ−２７３８、ＢＬ−１８３３、カソピタント、ＡＶ−８１０、ＫＲＰ−１０３、４２４８８７、シゾリルチン、ボホピタント、Ｌ−７４２６９４、カプサゼピン、ＧＲ−８２３３４、ＭＥＮ−１１１４９、Ｌ−７３２１３８、ＮｉＫ−００４、ＴＡ−５５３８、ＣＰ−９６３４５、ラネピタント、ＬＹ−２５９０４４３、ダピタント、ｂｕｒａｐｉｔａｎｔ、ベフェツピタント、ＣＪ−１７４９３、ＡＶＥ−５８８３、ＣＧＰ−４９８２３、ＣＰ−１２２７２１、ＣＰ−９９９９４、ＳＬＶ−３１７、ＴＡＫ−６３７、Ｌ−７３３０６０、ｄｉｌｏｐｅｔｉｎｅ、ＭＰＣ−４５０５、Ｌ−７４２３１１、ＦＫ−８８８、ＷＩＮ−６４８２１、ＮＩＰ−５３０、ＳＬＶ−３３６、エズロピタント、ＴＫＡ−４５７、フィゴピタント、ＺＤ−４７９４、ＣＰ−１００２６３、ＧＲ−２０３０４０、Ｌ−７０９２１０、ＭＥＮ−１０９３０、ＭＥＮ−１１４６７、ＬＹ−３０６７４０、ＦＫ−３５５、ＷＩＮ−６７６８９、ＷＩＮ−５１７０８、ＦＫ−２２４、ＢＬ−１８３２、ＣＡＭ−６１０８、ＣＰ−９８９８４、ＷＳ−９３２６Ａ、Ｌ−７４１６７１、Ｌ−７３７４８８、Ｌ−７４０１４１、Ｌ−１６１６６４、ＹＭ−４９２４４、Ｓｃｈ−６００５９、ＳＤＺ−ＮＫＴ−３４３、Ｓ−１８５２３、ＲＰＲ−１１１９０５、Ｓ−１９７５２、Ｌ−１６１６４４、ＬＹ−２９７９１１、ＲＰＲ−１０７８８０、Ｌ−７３６２８１、アンスロタイニン、ＲＰ−７３４６７、ＷＩＮ−６４７４５、ＷＩＮ−６８５７７、ＷＩＮ−６６３０６、ＲＰ−６７５８０、ＣＰ−０３６４、Ｌ−７４３９８６、Ｓ−１６４７４、ＣＧＰ−４７８９９、ＦＲ−１１３６８０、ＹＭ−４４７７８、ＧＲ−１３８６７６、ＣＧＰ−７３４００、ＣＡＭ−２４４５、ＭＤＬ−１０５１７２Ａ、Ｌ−７５６８６７、イスブフィリン、及びＣＰ−０５７８が挙げられる。
【０２０３】
ＣＤ９５拮抗薬
ＣＤ９５拮抗薬の例としては、ＡＰＧ−１０１、ＯＮＬ−１２０４、ＯＮＬ−１０１、Ａｔｕ−６１４、ＤＥ−０９８、Ｎｏｖｏｔａｒｇ、ＩＳＩＳ−２２０２３、Ｆ４５Ｄ９、Ｆ６１Ｆ１２、ＡＰＧ−１０３、ＣＳ−９５０７が挙げられる。
【０２０４】
プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１阻害剤
プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１阻害剤の例としては、ＢＳＴ−２００６、ＴＨＲ−１８、ＴＭ−５４４１、ＩＭＤ−４４８２、ＩＭＤ−４８５２、ＩＭＤ−１０４１、及びＩＭＤ−１６２２が挙げられる。
【０２０５】
脾臓チロシンキナーゼ阻害剤
脾臓チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、ＴＡＳ−５５６７、フォスタマチニブ、ＴＡＫ−６５９、エントスプレチニブ、ＨＭＰＬ−５２３、ＡＢ−８７７９、セルドゥラチニブ、ＰＲＴ−２７６１、ＧＳ−９８７６、ＧＳＫ−２６４６２６４、ＰＲＴ−２６０７、ＣＶＸＬ−０１０２、ＣＶＸＬ−０１０１、ＣＶＸＬ−００７４、Ｒ−３４８、ＰＲＴ−０６０３１８、ＣＣ−４８５１１８、Ｒ−３９１、Ｒ−３３３、ＵＲ−６７７６７、ＤＮＸ−２０００、Ｒ−３４３、ＣＣ−５０９、ＣＧ−１０３０６５、Ｒ１１２、Ｒ−２８０、ＡＶＥ−０９５０、及びＥＲ−２７３１９が挙げられる。
【０２０６】
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブチ−２−ノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９、スペブルチニブ（ＣＣ−２９２）、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＰＲＮ−１００８、ＢＧＢ−３１１１、ＴＡＫ−０２０、Ｍ−２９５１、ダサチニブ、Ｍ−２９５１、ＨＣＬ−１４０１、ＨＭ−７１２２４、ＰＲＮ−１００８、ＴＡＳ−５３１５、ＢＧＢ−３１１１、ＡＳ−５５０、ＤＲ−１０９、ＴＡＫ−０２０、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、Ｘ−０２２、ＴＰ−４２０７、ＫＢＰ−７５３６、ＧＤＣ−０８３４、ＯＮＯ−ＷＧ−３０７、及びＬＦＭ−Ａ１３が挙げられる。
【０２０７】
ＭＭＰ９阻害剤
ＭＭＰ９阻害剤の例としては、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）、ＤＰ−ｂ９９、ＡＺＤ−１２３６、ＳＰ−８２０３、ＬＡＵ−０９０１、ＮＭ−ＡＱＵ−００５、ＳＩ−１００５、ＳＩ−１００４、チガポチド、ＤＸ−２８０２、ＣＧ−２６０８、ＣＧ−２５７５、ＣＧ−２５０７、ＩＢＦＢ−１２００８２、ＡＥ−９４１、ガラルビシン、ＡＢＴ−５１８、ＫＴ５−１２、ＭＭＩ−１６６、及びＲＳ−１１３４５６が挙げられる。
【０２０８】
ヤヌスキナーゼ阻害剤
ヤヌスキナーゼ阻害剤（例えばＪＡＫ１及びＪＡＫ２）の例としては、ＡＢＴ−４９４、フィルゴチニブ、ガネテスピブ、トファシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ルキソリチニブ、パクリチニブ、ＣＦ−１０２、モメロチニブ、バリシチニブ、ＣＳ−９４４Ｘ、ＡＴ−９２８３、ＴＧ−０２、ＡＲ−１３１５４、ＥＮＭＤ−２０７６、ＶＲ−５８８、ＹＪＣ−５００１８、ＩＮＣＢ−３９１１０、ＮＳ−０１８、ＧＬＰＧ−０５５５、Ｇ５−７、ＢＶＢ−８０８、ＩＮＣＢ−５２７９３、フェドラチニブ、ＰＦ−０６２６３２７６、ＴＰ−０４１３、ＩＮＣＢ−４７９８６、ＣＴ−１５７８、ペフィシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、ＸＬ−０１９、ソルシチニブ、ＭＲＫ−１２、ＡＣ−４１０、ＮＭＳ−Ｐ９５３、ＣＰＬ−４０７−２２、ＣＰＬ−４０７−１０５、ＡＺＤ−１４８０、ガンドチニブ、ＩＮＣＢ−０１６５６２、ＣＥＰ−３３７７９、ＯＮ−０４４５８０、レスタウルチニブ、Ｋ−４５４、ＬＳ−１０４、ＳＧＩ−１２５２、及びＥＸＥＬ−８２３２が挙げられる。
【０２０９】
インテグリンα−４／β−７拮抗薬
インテグリンα−４／β−７拮抗薬の例としては、ＰＴＧ−１００、ＡＪＭ−３００、エトロリズマブ、ＴＲＫ−１７０、及びアブリルマブが挙げられる。
【０２１０】
ＩＲＡＫプロテインキナーゼ阻害剤
ＩＲＡＫプロテインキナーゼ阻害剤の例としては、ＰＦ−０６６５０８３３及びＨＵ−００３が挙げられる。
【０２１１】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤（例えば、ＭＥＫＫ−５、ＡＳＫ１）の例としては、ＡＲＮ−７０１６、ＫＣ−４５９、ＣＳ−４１０、及びＳＲＩ−２８７３１が挙げられる。ＡＳＫ阻害剤はＡＳＫ１阻害剤を含む。以下により詳しく示すが、ＡＳＫ１阻害剤の例としては、限定されないが、Ｕ．Ｓ．２０１１／０００９４１０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＵ．Ｓ．２０１３／０１９７０３７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられる。
【０２１２】
ＰＩＭプロテインキナーゼ阻害剤
ＰＩＭプロテインキナーゼ阻害剤の例としては、ＳＥＬ−２４、ＩＢＬ−３０１、ＰＩＭ−４４７、ＩＢＬ−２０２、ＳＥＬ−２４Ｂ、ＳＦ−１１２６、ＯＮ−１０８６００、ＡＺＤ−１２０８、ＴＰ−３６５４、ＣＸＲ−１００２、ＯＮ−１０８１１０、ＳＲＸ−２５２３が挙げられる。
【０２１３】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤の例としては、ＯＴＳＳＰ−１６７、ＪＮＪ−４５２６１９５７、ＡＲＮ−７０１６、ＮＭＳ−Ｐ６３５、及びＡＰＴＯ−５００が挙げられる。
【０２１４】
プログラム細胞死阻害剤−１（ＰＤ１）
プログラム細胞死阻害剤−１（ＰＤ１）の例としては、アベルマブ、ドゥルバルマブ、レスミノスタット、アテゾリズマブ、ＳＴＩ−１０１４、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ−０６８０、ＰＳＩ−００１、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＴＳＲ−０４２が挙げられる。
【０２１５】
インターロイキンリガンド３３阻害剤
インターロイキンリガンド３３阻害剤の例としては、ＡＭＧ−２８２及びＡＮＢ−０２０が挙げられる。
【０２１６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤
いくつかの実施形態では、付加的治療剤はＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋδ阻害剤であり得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、例えば、参照により全体的に本明細書に援用される米国特許公報第２００４／０２６６７８０号及び米国特許公報第２００８／０２７５０６７号に記載されているものが挙げられる。本発明の医薬組成物において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ａ）：
【化１７】
2019510752.tif 000018
（Ａ）
の化合物または薬学的に許容できるその塩、互変異性体、異性体、異性体の混合物、もしくはプロドラッグを含む。式（Ａ）中、
ｎは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロ、シアノ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によって置換されているアルコキシ、またはＳＯ２Ｒ１ｘであり、ここで、Ｒ１ｘは、場合によって置換されているアルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
各Ｒ２は、独立して、ハロ、−ＮＨ２、場合によって置換されているアルコキシアルキル、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、または場合によって置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルコキシアルキル、または場合によって置換されているヘテロシクロアルキルであり；さらに、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、及び−ＣＯＮＨ２から選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的治療剤は、
【化１８】
2019510752.tif 000019
からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤または薬学的に許容できるその塩である。
【０２１８】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤
ＳＹＫ阻害剤の例としては、限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、タマチニブ（Ｒ４０６）、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、及びＵＳ８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものが挙げられる。
【０２１９】
一実施形態では、本明細書において開示される化合物または薬学的に許容できるその塩を１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）の付加的治療剤と組み合わせて含んでいるキットが提供される。
【０２２０】
Ｂ．腫瘍治療剤
少なくとも１つの付加的治療剤は、がん及び関連する症状の処置に有用な薬剤であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、腫瘍治療剤である少なくとも１つの付加的治療剤と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２２１】
本明細書に記載の化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤またはそれらの任意の組み合わせと共に使用または併用され得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの形態であり得る。いくつかの実施形態では、本願は、式Ｉの化合物、薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、治療、例えば、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害または症状を処置する方法において同時、別個または逐次的に使用するための複合調合薬であり得る。
【０２２２】
本明細書に記載の化合物は、以下の付加的治療剤のうちの１つ以上と共に使用または併用され得る：アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）阻害剤、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イソクエン酸脱水素酵素１（ＩＤＨ１）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化剤または阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ１（ＴＢＫ１）阻害剤、潜伏性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化する薬剤、例えばパノビノスタットまたはロミデプシン、抗ＣＤ２０抗体、例えばオビヌツズマブ、抗プログラム細胞死タンパク質１（抗ＰＤ−１）抗体、例えばニボリムマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６またはＭＫ−３４７７５）、ドゥルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）、アテゾリズマブ、及びペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＯＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７５、ＳＣＨ−９００４７５、ランブロリズマブ、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３−９１−４）、及び抗プログラム死リガンド１（抗ＰＤ−Ｌ１）抗体、例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＤＸ１１０５−０１。
【０２２３】
さらに、本明細書において開示される化合物と、１つ以上の治療剤（例えば、Ａ２Ｂ阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ジスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）阻害剤、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬、リジルオキシダーゼ様タンパク質２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ９）阻害剤、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＰＫＣの活性化剤または阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、またはＴＢＫ阻害剤）とを、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、放射線療法剤、抗新生物剤、スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤またはそれらの任意の組み合わせと共に使用または併用してもよい。
【０２２４】
化学療法剤
本明細書中で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法の」（または、化学療法剤による処置の場合、「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク質性（すなわち非ペプチド性）化学化合物を包含することを意味する。
【０２２５】
化学療法剤は、それらの作用機序によって例えば以下の群に分類され得る：
−  代謝拮抗薬／抗がん剤、例えば、ピリミジン類縁体フロキシウリジン、カペシタビン及びシタラビン；
−  プリン類縁体、葉酸拮抗薬（例えばプララトレキサート）及び関連する阻害剤；
−  抗増殖剤／抗有糸分裂剤、例えば天然物、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）及び微小管、例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））及びエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）；
−  ＤＮＡ損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、及びトリエチレンチオホスホラミド；
−  抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン；
−  Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、細胞自体のアスパラギンを合成する能力を有していない細胞を奪うＬ−アスパラギナーゼなどの酵素；
−  抗血小板剤；
−  アスパラギナーゼ刺激薬、例えば、クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））及びＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ−００１、ＥＲＹ−ＡＳＰ）；
−  抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド及び類縁体（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルニトロソウレア（カルムスチン）及び類縁体、ストレプトゾシン、ならびにトリアゼン（ダカルバジン）；
−  抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗薬、例えば、葉酸類縁体（メトトレキサート）；
−  白金配位錯体（シスプラチン、ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ、ロバプラチン、及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン及びアミノグルテチミド；
−  ホルモン、ホルモン類縁体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド及びニルタミド）、及びアロマターゼ阻害剤（レトロゾール及びアナストロゾール）；
−  抗凝血剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩、及びその他のトロンビンの阻害剤；
−  線溶剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン及びクロピドグレル；
−  抗転移剤；
−  抗分泌剤（ブレベルジン）；
−  免疫抑制剤タクロリムス、シロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸エステル；
−  化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）及び成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤及び線維芽細胞成長因子阻害剤）；
−  アンジオテンシン受容体遮断薬、酸化窒素供給体；
−  アンチセンスオリゴヌクレオチド；
−  抗体、例えばトラスツズマブ及びリツキシマブ；
−  細胞周期阻害剤及び分化誘導剤、例えばトレチノイン；
−  阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ソブゾキサン及びイリノテカン）、及びコルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びプレドニゾロン）；
−  成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
−  機能障害誘発剤；
−  毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素、及びカスパーゼ活性化剤；
−  クロマチン；
−  スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤、例えば、Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデジブ、旧のＬＤＥ−２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデジブ（ＧＤＣ−０４４９）、ＢＭＳ−８３３９２３、グラスデジブ（ＰＦ−０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０及びイトラコナゾール；
−  インターフェロンαリガンド調節剤、例えば、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ロペグインターフェロンα−２ｂ（ＡＯＰ−２０１４、Ｐ−１１０１、ＰＥＧ  ＩＦＮα−２ｂ）、マルチフェロン（アルファナチブ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンα１ｂ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（Ｃａｎｆｅｒｏｎ、Ｒｏ−２５−３０３６）、インターフェロンα−２ａ後続生物製剤（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ、Ｉｎｔｅｒ  ２Ａ）、インターフェロンα−２ｂ後続生物製剤（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ−Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ）（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｋａｗｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｋａｆｅｒｏｎ）（ＡＸＸＯ−インターフェロンα−２ｂ）、アルファフェロン、ペグ化インターフェロンα−１ｂ、ペグインターフェロンα−２ｂ後続生物製剤（Ａｍｅｇａ）、組換えヒトインターフェロンα−１ｂ、組換えヒトインターフェロンα−２ａ、組換えヒトインターフェロンα−２ｂ、ベルツズマブ−ＩＦＮα２ｂ抱合体、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ−１０１）及びインターフェロンα−ｎ１（フモフェロン、ＳＭ−１０５００、スミフェロン）；
−インターフェロンγリガンド調節剤、例えばインターフェロンγ（ＯＨ−６０００、Ｏｇａｍｍａ１００）；
−  補体Ｃ３調節剤、例えばＩｍｐｒｉｍｅ  ＰＧＧ；
−  ＩＬ−６受容体調節剤、例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ、ＡＳ−１０１（ＣＢ−０６−０２、ＩＶＸ−Ｑ−１０１）；
−  テロメラーゼ調節剤、例えばテルトモチド（ＧＶ−１００１、ＨＲ−２８０２、Ｒｉａｖａｘ）及びイメテルスタット（ＧＲＮ−１６３、ＪＮＪ−６３９３５９３７）；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド（ＣＣＲＧ−８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（Ｓ−１１０、ＳＧＩ−１１０）、ＫＲＸ−０４０２、及びアザシチジン；
−  ＤＮＡジャイレース阻害剤、例えばピキサントロン及びソブゾキサン；
−  Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ベネトクラックス（ＡＢＴ−１９９）、ＡＢＴ−７３７及びＡＴ−１０１。
【０２２６】
化学療法剤のさらなる例としては、
−  アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；
−  アルキルスルホン酸エステル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；
−  アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパ及びウレデパ；
−  エチレンイミン及びメチラメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチイオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミン；
−  アセトゲニン、特に、ブラタシン及びブラタシノン；
−  カンプトテシン、例えば、合成類縁体トポテカン；
−  ブリオスタチン；
−  カリスタチン；
−  ＣＣ−１０６５、例えば、その合成類縁体であるアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン；
−  クリプトフィシン、特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８；
−  ドラスタチン；
−  デュオカルマイシン、例えば、合成類縁体ＫＷ−２１８９及びＣＢＩ−ＴＭＩ；
−  エレウテロビン；
−  パンクラチスタチン
−  サルコジクチン；
−  スポンジスタチン；
−  ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード；
−  ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；
−  抗生物質、例えば、エネジイン抗生物質（例えば、カリキアマイシン、特に、カリキアマイシンガンマＩＩ及びカリキアマイシンファイＩ１）、ジネマイシン、例えばジネマイシンＡ、ビスホスホネート、例えばクロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン及びゾルビシン；
−  代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；
−  葉酸類縁体、例えば、デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン及びトリメトレキサート；
−  プリン類縁体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン及びチオグアニン；
−  ピリミジン類縁体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン及びフロキシウリジン；
−  アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン及びテストラクトン；
−  副腎抑制剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン及びトリロスタン；
−  葉酸補給剤、例えばフォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；
−  トリコテセン、特に、Ｔ−２トキシン、ベルラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン；
−  タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；
−  白金類縁体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；
−  アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォルムチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカリドＫ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（２，２’，２’’−ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトロキサントロン；バンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、及びイリノテカン）；
−  ならびに薬学的に許容できる上記のうちのいずれかの塩、酸または誘導体
が挙げられる。
【０２２７】
抗ホルモン剤
「化学療法剤」の定義にはさらに、抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン剤、及び腫瘍に対してホルモン作用を調節または阻害するように作用する薬学的に許容できる上記のうちのいずれかの塩、酸または誘導体が含まれる。
【０２２８】
抗エストロゲン及びＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。
【０２２９】
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を調節する。例としては、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エクセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。
【０２３０】
抗アンドロゲン剤の例としては、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロード及びゴセレリンが挙げられる。
【０２３１】
抗血管新生剤
抗血管新生剤としては、限定されないが例えば、レチノイド酸及びその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテアーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の調節剤、例えばプロリン類縁体、例えば、１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、インターフェロンαリガンド調節剤、２マクログロブリン血清、メタロプロテアーゼ−３のニワトリ阻害剤（ＣｈＩＭＰ−３）、キモスタチン、ベータ−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、ベータ−１−抗コラゲナーゼ血清、アルファ−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、及びメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばＢＢ−９４が挙げられる。その他の抗血管新生剤としては、これらの血管新生成長因子：βＦＧＦ、αＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ及びＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。
【０２３２】
抗線維化剤
抗線維化剤としては、限定されないが例えば、β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物ならびに、リジルオキシダーゼの阻害剤とコラーゲンの異常沈着に関連する疾患及び症状の処置におけるそれらの使用とに関するＵＳ４９６５２８８に開示されている化合物ならびに、様々な病的線維化状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関するＵＳ４９９７８５４に開示されている化合物が挙げられる（それらを参照により本明細書に援用する）。阻害剤のさらなる例は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関するＵＳ４９４３５９３、ＵＳ５０２１４５６、ＵＳ５０５９７１４、ＵＳ５１２０７６４、ＵＳ５１８２２９７、２−（１−ナフチルオキシメチル）−３−フルオロアリルアミンに関するＵＳ５２５２６０８、及びＵＳ２００４−０２４８８７１に記載されており、それらを参照により本明細書に援用する。
【０２３３】
典型的な抗線維化剤としてはさらに、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する一級アミン、より詳しくは、カルボニルとの結合の後に、共鳴によって安定化された生成物を産生するもの、例えば以下の一級アミン：ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ、ヒドラジン、フェニルヒドラジン及びそれらの誘導体；セミカルバジド及び尿素誘導体；アミノニトリル、例えばＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミン；不飽和または飽和ハロアミン、例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン及びｐ−ハロベンジルアミン；ならびにセレノホモシステインラクトンが挙げられる。
【０２３４】
その他の抗線維化剤は、細胞を透過するかまたは透過しない銅キレート化剤である。典型的な化合物は、リジルオキシダーゼによるリジル残基及びヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ化によって生じるアルデヒド誘導体を遮断する間接的阻害剤を含む。例としては、チオールアミン、特に、Ｄ−ペニシラミン及びその類縁体、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタン  スルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオール  スルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、及び４−メルカプトブタンスルフィン酸ナトリウム三水和物が挙げられる。
【０２３５】
免疫療法剤
免疫療法剤としては、限定されないが例えば、患者を処置するのに適する治療用抗体が挙げられる。治療用抗体のいくつかの例としては、シムツズマブ、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、ヅリゴツマブ、デュシジツマブ、デツモマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィジツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ジレンツキシマブ、グレムバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イムガツズマブ、インダツキシマブ、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６及びＭＤＸ−１０１）、イラツムマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナルナツマブ、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ＣＣ４９、及び３Ｆ８が挙げられる。リツキシマブは、緩慢性Ｂ細胞癌、例えば、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬ及び小リンパ球性リンパ腫を処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤との併用は特に有効である。
【０２３６】
例示した治療用抗体は、インジウム−１１１、イットリウム−９０またはヨウ素−１３１などの放射性同位体粒子でさらに標識されるかまたはそれと併用されてもよい。
【０２３７】
リンパ腫または白血病の併用療法
いくつかの化学療法剤は、リンパ腫または白血病を処置するのに適している。これらの薬剤としては、例えば、アルデスロイキン、アルボシジブ、抗新生物薬ＡＳ２−１、抗新生物薬Ａ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、Ｏｍｒ−ＩｇＧ−ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シタラビン、デニロイキンディフィトックス、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド及びエトポシド）、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンα、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換え型ｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン二酒石酸塩、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸、またはスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＦＲ（フルダラビン及びリツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド及びミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド及びリツキシマブ）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割したシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキ���メタゾン、メトトレキサート及びシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン及びエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル及びプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ及びＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ及びＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ及びＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ及びＩＣＥ）、及びＲ−ＭＣＰ（リツキシマブ及びＭＣＰ）が挙げられる。
【０２３８】
改変された一つの手法は、モノクローナル抗体と、インジウム−１１１、イットリウム−９０及びヨウ素−１３１などの放射線同位体粒子とを併用する放射免疫療法である。併用療法の例としては、限定されないが、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及び、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられる。
【０２３９】
上記の療法は、幹細胞による移植または処置で補われるかまたはそれと組み合わせられてもよい。治療手順としては、例えば、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞点滴、幹細胞支援を伴う骨髄除去、試験管内で処理された末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線療法、及び骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０２４０】
非ホジキンリンパ腫の併用療法
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置としては、例えば、モノクローナル抗体の使用、標準的化学療法手法（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、及びこれらの組み合わせ、特に、抗体療法と化学療法との統合が挙げられる。
【０２４１】
ＮＨＬ／Ｂ細胞癌の処置のための非抱合型モノクローナル抗体の例としては、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘発リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０、及び抗ＣＤ７４が挙げられる。
【０２４２】
ＮＨＬ／Ｂ細胞癌の処置に使用されている実験的抗体剤の例としては、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、及びベバシズマブが挙げられる。
【０２４３】
ＮＨＬ／Ｂ細胞癌のための標準的な化学療法計画の例としては、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＦＣＭ、Ｒ−ＣＶＰ、及びＲ−ＭＣＰが挙げられる。
【０２４４】
ＮＨＬ／Ｂ細胞癌のための放射免疫療法の例としては、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））及びヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が挙げられる。
【０２４５】
マントル細胞リンパ腫の併用療法
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための治療処置としては、例えば、併用化学療法、例えば、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ及びＦＣＭが挙げられる。これらの治療計画にモノクローナル抗体リツキシマブを補って、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−Ｒ、及びＲ−ＦＣＭを形成することもできる。ＭＣＬを処置するために上記の療法のいずれかを幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わせてもよい。
【０２４６】
ＭＣＬを処置する代替手法は免疫療法である。ある免疫療法は、リツキシマブのようなモノクローナル抗体を使用する。別の免疫療法は、個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づくＧＴＯＰ−９９などのがんワクチンを使用する。
【０２４７】
ＭＣＬを処置するための改変された手法は、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））及びイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））などの放射線同位体粒子とモノクローナル抗体とを併用する放射免疫療法である。別の例では、ＣＨＯＰによる逐次的処置においてＢＥＸＸＡＲ（登録商標）を使用する。
【０２４８】
ＭＣＬを処置する他の手法としては、例えば、高用量化学療法と結合させた自家幹細胞移植、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）またはＰＳ−３４１）などのプロテアソーム阻害剤を投与すること、または、サリドマイドなどの抗血管新生剤を特にリツキシマブと組み合わせて投与することが挙げられる。
【０２４９】
別の処置手法は、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解を引き起こし化学療法に対するがん細胞感度を増大させる薬物、例えばオブリメルセンを他の化学療法剤と組み合わせて投与することである。
【０２５０】
さらなる処置手法としては、例えば、細胞成長の阻害、さらには細胞死をも引き起こすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することが挙げられる。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ−７７９）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＳＦ−１１２６、ＰＱＲ−３０９、ボクスタリシブ、ＧＳＫ−２１２６４５８及び、テムシロリムスとＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）またはその他の化学療法剤との組み合わせである。
【０２５１】
ＭＣＬに対するその他の最近の療法が開示されている。そのような例としては、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ細胞死受容体ＤＲ４及びＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）ならびにゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が挙げられる。
【０２５２】
ワルデンストレームマクログロブリン血症の併用療法
ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される治療剤としては、例えば、ペリフォシン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ−ＰＡＣＥ、オブリメルセン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬ＡＳ２−１、アレムツズマブ、ベータアレチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、プレドニゾン、ビンクリスチン硫酸塩、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンα、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウム−１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウム−９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンディフィトックス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミフォスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１類縁体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９（例えば、チサゲンレクロイセル−Ｔ、ＣＡＲＴ−１９、ＣＴＬ−０１９）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、オクトレオチド酢酸塩、トシツモマブ、ヨウ素−１３１トシツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、チピファルニブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩及びそれらの任意の組合せが挙げられる。
【０２５３】
ＷＭを処置するために用いる治療手順の例としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞点滴、幹細胞支援を伴う骨髄除去、試験管内で処理された末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線療法、及び骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【０２５４】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の併用療法
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するために使用される治療剤としては、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭについて列挙した薬剤のうちの多数、ならびにそれらの任意の組合せ、例えばＩＣＥ及びＲ−ＩＣＥが挙げられる。
【０２５５】
慢性リンパ球性白血病の併用療法
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される治療剤の例としては、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭについて列挙した薬剤のうちの多数ならびに、併用化学療法及び化学免疫療法、例えば以下の一般的な併用治療計画：ＣＶＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ−ＩＣＥ、ＦＣＲ及びＦＲが挙げられる。
【０２５６】
骨髄線維症の併用療法
骨髄線維症を阻害する薬剤としては、限定されないが例えば、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、及びチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例はサリデギブである。
【０２５７】
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、限定されないが例えば、プラシノスタット及びパノビノスタットが挙げられる。
【０２５８】
チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例はレスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ギルテニチニブ、ラドチニブ及びカボザンチニブである。
【０２５９】
過剰増殖性障害の併用療法
ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセル、及びゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルをＪＡＫ阻害剤及び／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤と共に使用して過剰増殖性障害を処置してもよい。
【０２６０】
キナーゼ阻害剤
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は１つ以上の付加的治療剤と共に使用または併用され得る。１つ以上の治療剤としては、限定されないが例えば、Ａｂｌの阻害剤、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ）、例えばＡＣＫ１、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、Ａｕｒｏｒａキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ＢＥＴ−ブロモドメイン（ＢＲＤ）、例えばＢＲＤ４、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ＣＤＫ−活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、カゼインキナーゼ（ＣＫ）、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、焦点接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｌｔ−３、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）、ＦＹＮ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、ＨＣＫ、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、Ｉ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫ）、例えばＩＫＫβε、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）、例えばＩＤＨ１、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ＫＤＲ、リジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ５）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リジルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、ＬＹＮ、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ｍｕｔ  Ｔ相同体（ＭＴＨ）、ＮＥＫ９、ＮＰＭ−ＡＬＫ、ｐ３８キナーゼ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼ（ＰＫ）、例えば、プロテインキナーゼＡ、Ｂ及び／またはＣ、ＰＹＫ、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、セリン／トレオニンキナーゼＴＰＬ２、セリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、シグナル伝達兼転写（ＳＴＡＴ）、ＳＲＣ、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ（ＴＢＫ）、例えばＴＢＫ１、ＴＩＥ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、ｔａｎｋ結合キナーゼ（ＴＢＫ）、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、ＹＥＳまたはそれらの任意の組合せが挙げられる。
【０２６１】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤
ＡＳＫ阻害剤としては、例えばＡＳＫ１阻害剤が挙げられる。ＡＳＫ１阻害剤の例としては、限定されないが、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられる。
【０２６２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫ阻害剤の例としては、限定されないが、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブチ−２−ノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、イブリチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９、及びＣＣ−２９２が挙げられる。
【０２６３】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤
ＭＥＫ阻害剤としては、例えば、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＭＴ−１４４、ソラフェニル、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ビニメチニブ、アントロキノノール、ウプセルチブ＋トラメチニブが挙げられる。
【０２６４】
カゼインキナーゼ（ＣＫ）阻害剤
ＣＫ阻害剤としては、例えば、ＣＫ１及び／またはＣＫ２が挙げられる。
【０２６５】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤
ＣＤＫ阻害剤としては、例えば、ＣＤＫ１、２、３、４及び／または６の阻害剤が挙げられる。ＣＤＫ阻害剤の例としては、リゴセルチブ、セリネクソール、ＵＣＮ−０１、アルボシジブ（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール）、ＦＬＸ−９２５、ＡＴ−７５１９、アベマシクリブ、パルボシクリブ及びＴＧ−０２が挙げられる。
【０２６６】
ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤
ＤＤＲ阻害剤としては、例えば、ＤＤＲ１及び／またはＤＤＲ２の阻害剤が挙げられる。ＤＤＲ阻害剤の例としては、限定されないが、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９−０１４２３４５（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１１−０２８７０１１（Ｏｎｃｏｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（Ｃｈｕｇａｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、及びＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）が挙げられる。
【０２６７】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、限定されないが、プラシノスタット、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、レスミノスタット、エンチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット、ボリノスタット、リクリノスタット、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＣＹ−２４１、ＣＫＤ−５８１、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、ギビノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＢＥＢＴ−９０８及びパノビノスタットが挙げられる。
【０２６８】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害薬
ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及び／またはＪＡＫ３、及び／またはＴｙｋ２を阻害する。ＪＡＫ阻害剤の例としては、限定されないが、化合物Ａ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、フェドラチニブ、トファシチニブ（旧のタソシチニブ）、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、ＡＴ９２８３及びＮＳ０１８が挙げられる。
【０２６９】
リジルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤
ＬＯＸＬ阻害剤としては、例えば、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４及び／またはＬＯＸＬ５の阻害剤が挙げられる。ＬＯＸＬ阻害剤の例としては、限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられる。
【０２７０】
ＬＯＸＬ２阻害剤の例としては、限定されないが、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が挙げられる。
【０２７１】
特定の実施形態では、ＬＯＸＬ２阻害剤は、抗ＬＯＸＬ２抗体（例えば米国特許第８，４６１，３０３号ならびに米国特許公開第２０１２／０３０９０２０号、第２０１３／０３２４７０５号及び第２０１４／００７９７０７号を参照のこと。それらの各々を参照により全体的に本明細書に援用する）である。抗ＬＯＸＬ２抗体は、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、ダイアボディ、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）または、限定されないが、所望の生物学的活性を呈する限りにおいて一本鎖結合性ポリペプチドを非限定的に含めた抗体断片であり得る。抗ＬＯＸＬ２抗体またはその抗体結合断片の例示は、米国特許公開第２０１２／０３０９０２０号、第２０１３／０３２４７０５号、第２０１４／００７９７０７号、第２００９／０１０４２０１号、第２００９／００５３２２４号及び第２０１１／０２００６０６に見出すことができ、それらの各々を参照により全体的に本明細書に援用する。
【０２７２】
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤
ＭＭＰ阻害剤としては、例えば、ＭＭＰ１〜１０の阻害剤が挙げられる。ＭＭＰ９阻害剤の例としては、限定されないが、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）及び、ＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが挙げられる。
【０２７３】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤
ＰＬＫ阻害剤としては、例えば、ＰＬＫ１、２及び３が挙げられる。
【０２７４】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、例えば、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα及び／またはｐａｎ−ＰＩ３Ｋの阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、限定されないが、ウォルトマンニン、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））及びＧＤＣ−０９８０が挙げられる。
【０２７５】
ＰＩ３Ｋγ阻害剤の例としては、限定されないが、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２及びＴＧ１００１１５が挙げられる。
【０２７６】
ＰＩ３Ｋδ阻害剤の例としては、限定されないが、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、ＰＩ３ＫＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３ならびに、ＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）及びＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられる。
【０２７７】
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の例としては、限定されないが、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１及びＴＧＸ２２１が挙げられる。
【０２７８】
ＰＩ３Ｋα阻害剤の例としては、限定されないが、ブパルリシブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＡ−１２９、及びＰＡ７９９が挙げられる。
【０２７９】
ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、限定されないが、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）及びＧＤＣ−０９４１が挙げられる。
【０２８０】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤
ＳＹＫ阻害剤の例としては、限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、タマチニブ（Ｒ４０６）、フォスタマチニブ（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３及び、ＵＳ８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているもの、及び米国特許公開第２０１５／０１７５６１６号に記載されているものが挙げられ、それらを参照により全体的に本明細書に援用する。
【０２８１】
チロシン−キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）
ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ならびに、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の受容体を標的とし得る。ＥＧＦＲを標的とするＴＫＩの例としては、限定されないが、ゲフィチニブ、ニンテダニブ及びエルロチニブが挙げられる。スニチニブは、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦの受容体を標的とするＴＫＩの非限定的な例である。さらなるＴＫＩとしては、ダサチニブ及びポナチニブが挙げられる。
【０２８２】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）調節剤
ＴＬＲ調節剤としては、例えば、ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２及び／またはＴＬＲ−１３の阻害剤が挙げられる。
【０２８３】
Ｃ．  ＡＳＫ−１阻害剤
少なくとも１つの付加的治療剤はまた、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ−１）阻害剤であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ−１）阻害剤である少なくとも１つの付加的治療剤と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２８４】
２０１１年１月１３日に公開された米国特許公開第２００１／０００９５４１０号は、その全体が本明細書に援用されるが、ＡＳＫ−１阻害剤として有用な化合物を開示している。米国特許公開第２００１／０００９５４１０号は、その全体が本明細書に援用されるが、式（Ｃ）及び／もしくは式（Ｄ）：
【化１９】
2019510752.tif 000020
（Ｃ）
【化２０】
2019510752.tif 000021
（Ｄ）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関するものであり、式中、各可変部（例えば、Ｘ１〜Ｘ８及びＲ１〜Ｒ３及びＲ８）はその中で定義されているとおりである。
【０２８５】
ＡＳＫ１阻害剤のさらなる例は、参照により全体的に本明細書に援用される米国特許第８，４４０，６６５号において見出され得る。米国特許第８，４４０，６６５号には、数ある中でも、式（Ｅ）：
【化２１】
2019510752.tif 000022
（Ｅ）
の化合物が記載されており、式中、可変部Ｘ１２〜Ｘ１５及びＲ１１〜Ｒ１５はその中で記載されているとおりである。
【０２８６】
さらなる典型的なＡＳＫ１阻害剤、その調製方法またはその使用方法は、各々参照により全体的に本明細書に援用される米国特許公開第２０１１／０００９４１０号及び第２０１３／０１９７０３７号において見出すことができる。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、ＡＳＫ−１阻害剤は、
【化２２】
2019510752.tif 000023
または薬学的に許容できるその塩であり得る。
【０２８８】
Ｄ．  心血管薬
少なくとも１つの付加的治療剤はまた、心血管薬であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、心血管薬である少なくとも１つの付加的治療剤と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的治療剤は、抗狭心症薬、心不全治療剤、抗血栓剤、抗不整脈剤、降圧剤及び脂質降下剤からなる群から選択される。
【０２８９】
本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬の投与によって処置されている患者は、他の治療剤による処置の恩恵を受ける疾患または症状を呈することが多い。これらの疾患または症状は、心血管性のものであり得るかまたは、肺障害、代謝障害、胃腸障害などに関連し得る。さらに、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬の投与によって処置されている何名かの冠動脈関連患者は、抗生物質、鎮痛薬ならびに／または抗鬱薬及び抗不安薬である治療薬による処置の恩恵を受けることができる症状を呈する。
【０２９０】
心血管薬の併用療法
本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と他の治療剤との併用によって恩恵を受けることができる心血管関連の疾患または症状としては、限定されないが、狭心症、例えば、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、運動誘発性狭心症、異型狭心症、不整脈、間欠跛行、心筋梗塞、例えば、非ＳＴＥ型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）、肺高血圧、例えば、肺高血圧症、例えば、肺動脈高血圧症、心不全、例えば、鬱血性（または慢性）心不全及び拡張期心不全及び、駆出率が保たれた心不全（拡張機能障害）、急性心不全または再発性虚血が挙げられる。
【０２９１】
心血管関連の疾患または症状を処置するのに適する治療剤としては、例えば、抗狭心症薬、心不全治療剤、抗血栓剤、抗不整脈薬、抗高血圧剤及び脂質降下剤が挙げられる。
【０２９２】
本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と、心血管関連症状を処置するのに適する治療剤との同時投与は、患者が現在受けている標準医療の強化を可能にする。
【０２９３】
抗狭心症薬
抗狭心症薬としては、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬及び硝酸薬が挙げられる。β遮断薬は、心臓の仕事量を低減することによって心臓の酸素要求量を低減し、結果として心拍数を減少させ、心臓収縮の激しさを和らげる。β遮断薬の例としては、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ（登録商標））、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標））、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ（登録商標））、ビスプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ（登録商標））、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ（登録商標））、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ（登録商標））、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標））、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標）、Ｔｏｐｒｏｌ（登録商標）ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ（登録商標））、及びチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））が挙げられる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的治療剤は、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬及び硝酸薬から選択される抗狭心症薬であり得る。
【０２９４】
硝酸薬は、動脈及び静脈を拡張させ、それによって冠動脈血流量を増やし、血圧を下げる。硝酸薬の例としては、ニトログリセリン、硝酸パッチ、二硝酸イソソルビド、及び５−一硝酸イソソルビドが挙げられる。
【０２９５】
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓及び血管の細胞内へのカルシウムの正常な流れを妨害して血管を弛緩させ、それによって心臓への血液及び酸素の供給量を増加させる。カルシウムチャネル遮断薬の例としては、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標））、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標））、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標））、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標））、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ（登録商標））、ベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標））及びニカルジピンが挙げられる。
【０２９６】
心不全治療剤
心不全を処置するために使用される薬剤としては、例えば、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬及び強心配糖体が挙げられる。利尿薬は、組織内及び循環中の余剰な流体を除去し、それによって心不全の症候の多くを緩和する。利尿剤の例としては、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ（登録商標））、フロセミド（Ｌａｓｉｘ（登録商標））、ブメタミド（Ｂｕｍｅｘ（登録商標））、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ（登録商標））、及びエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ（登録商標））が挙げられる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的治療剤は、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬及び強心配糖体から選択される心不全治療剤であり得る。
【０２９７】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張させること及び血流に対する抵抗を減少させることによって心臓の仕事量を低減する。ＡＣＥ阻害剤の例としては、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、フォシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標））、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標））、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ（登録商標））、及びトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ（登録商標））が挙げられる。
【０２９８】
血管拡張薬は、血管を弛緩及び拡張させることによって血管に対する圧力を軽減する。血管拡張薬の例としては、ヒドロラジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン及びメチルドパが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤、硝酸薬、カリウムチャネル活性化剤及びカルシウムチャネル遮断薬もまた血管拡張薬として作用する。
【０２９９】
強心配糖体は、心臓の収縮の力を増大させる化合物である。これらの化合物は心臓の圧送能力を強化し、異常な心拍活動を改善する。強心配糖体の例としては、ジギタリス、ジゴキシン及びジギトキシンが挙げられる。
【０３００】
抗血栓剤
抗血栓薬は、血液の凝固能を阻害する。主に３つのタイプの抗血栓薬−血小板阻害剤、抗凝血薬及び血栓溶解剤が存在する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的治療剤は、血小板阻害剤、抗凝血薬及び血栓溶解剤から選択される抗血栓剤であり得る。
【０３０１】
血小板阻害剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それによって動脈における凝血を軽減する。血小板阻害剤の例としては、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンスルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、及び糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、例えば、アブシキシマブ、チロフィバン及びエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ（登録商標））が挙げられる。β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬もまた血小板阻害効果を有する。
【０３０２】
抗凝血薬は、凝血塊が成長するのを防止し、新たな凝血塊の形成を防止する。抗凝血薬の例としては、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ（登録商標））、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン及びアルガトロバンが挙げられる。
【０３０３】
血栓溶解剤は、既存の凝血塊を破壊するように働く。血栓溶解剤の例としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及びテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、及び組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）が挙げられる。
【０３０４】
抗不整脈剤
抗不整脈剤は、心拍及び律動の障害を処置するために使用される。抗不整脈剤の例としては、アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、及びプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体及びβ遮断薬もまた抗不整脈剤として使用される。
【０３０５】
アミオダロンとドロネダロンとの組み合わせは特に興味深い（米国特許出願公開第２０１０／００５６５３６号及び米国特許出願公開第２０１１／０１８３９９０号を参照のこと。それらの全体を本明細書に援用する）。
【０３０６】
降圧剤
降圧剤は、高血圧、血圧が常に正常よりも高い症状を処置するために使用される。高血圧は、心血管疾患の多くの側面、例えば、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症及び凝血塊形成に関連している。降圧剤の例としては、α−１−アドレナリン拮抗薬、例えば、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、ドキサゾシンメシル酸塩（Ｃａｒｄｕｒａ（登録商標））、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ（登録商標））、及びテラゾシン塩酸塩（Ｈｙｔｒｉｎ（登録商標））；βアドレナリン拮抗薬、例えば、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ（登録商標））、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ（登録商標））、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ（登録商標））、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標））、及びピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ（登録商標））；中枢性αアドレナリン受容体作動薬、例えば、クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、クロニジン塩酸塩とクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標））、グアナベンズ酢酸塩（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標））、グアンファシン塩酸塩（Ｔｅｎｅｘ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（登録商標））、メチルドパとクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ（登録商標））、メチルドパとヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ（登録商標））；併用されるα／β−アドレナリン拮抗薬、例えばラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｄａｔｅ（登録商標））、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ（登録商標））；アドレナリンニューロン遮断剤、例えばグアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ（登録商標））、レセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ（登録商標））；中枢神経系作用性降圧薬、例えばクロニジ（Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標））、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ（登録商標））、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ（登録商標））；抗アンジオテンシンＩＩ剤；ＡＣＥ阻害剤、例えばペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ（登録商標））カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標））、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標））、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｚｅｓｔｒｉｌ（登録商標））；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばカンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ（登録商標））、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ（登録商標））、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））；カルシウムチャネル遮断薬、例えばベラパミル（Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標））、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標））、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ（登録商標））；利尿薬；直接的血管拡張薬、例えばニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ（登録商標））、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ（登録商標）ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ（登録商標））、ベラパミル；及びカリウムチャネル活性化剤、例えば、アプリカリム、ビマカリ��、クロマカリム、エマカリム、ニコランジル及びピナシジルが挙げられる。
【０３０７】
脂質降下剤
脂質降下剤は、血中に存在するコレステロールまたは脂肪性糖の量を低下させるために使用される。脂質降下剤の例としては、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ（登録商標））、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標））、及びスタチン、例えばアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｌｔｏｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ（登録商標）、Ｐｉｔａｖａ（登録商標））、プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、及びシムバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））が挙げられる。
【０３０８】
本発明では、急性冠動脈疾患事象を呈している患者は、代謝障害、肺障害、末梢血管障害または胃腸障害のうちの１つ以上などの二次的な医学的症状を患うことが多い。そのような患者は、本明細書において開示される化合物（例えば式Ｉ）と少なくとも１つの治療剤とを組み合わせて患者に投与することを含む併用療法の処置によって恩恵を受けることができる。
【０３０９】
肺障害の併用療法
肺障害は、肺に関係する任意の疾患または症状を指す。肺障害の例としては、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎及び肺気腫が挙げられる。
【０３１０】
肺障害を処置するために使用される治療剤の例としては、気管支拡張薬、例えばβ２作動薬及び抗コリン薬、コルチコステロイド、ならびに電解質補給剤が挙げられる。肺障害を処置するために使用される治療剤の具体例としては、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標）、Ｂｒｉｃａｎｙｌ（登録商標））、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標）、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標））、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、マグネシウム及びカリウムが挙げられる。
【０３１１】
代謝障害の併用療法
代謝障害の例としては、限定されないが、糖尿病、例えばＩ型及びＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満、耐糖能異常、高血圧、上昇した血清コレステロール、及び上昇したトリグリセライドが挙げられる。
【０３１２】
代謝障害を処置するために使用される治療剤の例としては、上記「心血管薬の併用療法」の節に記載したような降圧剤及び脂質降下剤が挙げられる。代謝障害を処置するために使用されるさらなる治療剤としては、例えば、インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びインクレチン模倣薬が挙げられる。
【０３１３】
末梢血管障害の併用療法
末梢血管障害は、心臓及び脳の外側に位置する血管（動脈及び静脈）に関係する障害であり、例えば、内臓、腕及び足に血液を供給する動脈がアテローム性動脈硬化の結果として完全または部分的に遮断されたときに発症する症状である末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含む。
【０３１４】
胃腸障害の併用療法
胃腸障害は、消化管に関連する疾患及び症状を指す。胃腸障害の例としては、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎及び消化性潰瘍、ならびに膵炎が挙げられる。
【０３１５】
胃腸障害を処置するために使用される治療剤の例としては、プロトンポンプ阻害剤、例えば、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、ラベプラゾール；Ｈ２遮断薬、例えば、シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ（登録商標））、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ（登録商標））、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ（登録商標））、ニザチジン（Ａｘｉｄ（登録商標））；プロスタグランジン、例えば、ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ（登録商標））；スクラルフェイト；及び制酸薬が挙げられる。
【０３１６】
抗生物質、鎮痛薬、抗鬱薬及び抗不安剤の併用療法
【０３１７】
急性冠動脈疾患事象を呈している患者は、本明細書において開示される化合物（例えば式Ｉ）と併用される、抗生物質、鎮痛薬、抗鬱薬及び抗不安剤である１つ以上の治療剤の投与によって恩恵を受ける症状を呈し得る。
【０３１８】
抗生物質
抗生物質は、細菌及び真菌を含めた微生物を殺傷するかまたはその増殖を停止させる治療剤である。抗生物質の例としては、β−ラクタム系抗生物質、例えば、ペニシリン（アモキシシリン）、セファロスポリン、例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ（登録商標））、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ（登録商標））、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ（登録商標））、セファクロール（Ｃｅｃｌｏｒ（登録商標））、セフロキシム  アキセチル（ａｘｔｅｌ）（Ｃｅｆｔｉｎ（登録商標））、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ（登録商標））、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ（登録商標））、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ（登録商標））、セフポドキシム  プロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ（登録商標））、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ（登録商標））、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ（登録商標））、セフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（登録商標））、カルバペネム及びモノバクタム；テトラサイクリン、例えばテトラサイクリン；マクロライド系抗生物質、例えばエリスロマイシン；アミノグリコシド、例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン；キノロン、例えばシプロフロキサシン；環状ペプチド、例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン、ポリミキシン；リンコサミド、例えばクリンダマイシン；オキサゾリジノン、例えばリネゾリド；及びサルファ系抗生物質、例えばスルフィソキサゾールが挙げられる。
【０３１９】
鎮痛薬
鎮痛薬は、疼痛を緩和するために使用される治療剤である。鎮痛薬の例としては、アヘン剤及びモルヒネ模倣薬、例えばフェンタニル及びモルフィン；パラセタモール；ＮＳＡＩＤ、及びＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬がＮａｖ１．７及び１．８ナトリウムチャネルの阻害によって神経因性疼痛を処置する能力を考慮すれば、鎮痛薬との併用が特に考えられる。米国特許出願公開第２００９０２０３７０７号を参照されたい。
【０３２０】
抗鬱薬及び抗不安剤
抗鬱薬及び抗不安剤としては、例えば、不安障害及び抑鬱を処置するために使用されるそれらの薬剤、ならびに鎮静剤及び精神安定剤が挙げられる。抗鬱薬及び抗不安剤の例としては、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム及びミダゾラム；エンゾジアゼピン；バルビツール酸塩；グルテチミド；クロラール水和物；メプロバメート；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、Ｌｕｓｔｒａｌ（登録商標）、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｔｒａ（登録商標）、Ｇｌａｄｅｍ（登録商標）、Ｓｅｒｌｉｆｔ（登録商標）、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ（登録商標））；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｌｅｘ（登録商標））；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｓａｒａｆｅｍ（登録商標）、Ｆｌｕｃｔｉｎ（登録商標）、Ｆｏｎｔｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｄｅｐ（登録商標）、Ｆｌｕｄｅｐ（登録商標）、Ｌｏｖａｎ（登録商標））；ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ（登録商標））；シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）、Ｃｉｐｒａｍｉｌ（登録商標）、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ（登録商標））；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｓｅｒｏｘａｔ（登録商標）、Ａｒｏｐａｘ（登録商標））；トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））；アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））；及びブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、Ｚｙｂａｎ（登録商標））が挙げられる。
【０３２１】
したがって、本開示の一態様は、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも１つの治療剤とを含む組成物を提供する。代替実施形態では、組成物は、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも２つの治療剤とを含む。さらなる代替実施形態では、組成物は、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも３つの治療剤とを含むか、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも４つの治療剤とを含むか、または本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と少なくとも５つの治療剤とを含む。
【０３２２】
併用療法の方法としては、例えば、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と１つ以上の治療剤とを含有する単剤製剤の同時投与、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬及び１つ以上の治療剤を含む２つ以上の製剤の本質的に同時発生的な投与ならびに、本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と１つ以上の治療剤とがそれらの治療効果を同時に働かせる期間が存在していることが好ましい任意の順番での本開示の遅延型ナトリウムチャネル遮断薬と１つ以上の治療剤との連続投与が挙げられる。
【０３２３】
Ｅ．ＳＹＫ阻害剤
少なくとも１つの付加的治療剤は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤であってもよい。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤である少なくとも１つの付加的治療剤と薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０３２４】
ＳＹＫ阻害剤は、いかなる適切なＳＹＫ阻害剤であってもよい。例えば、ＳＹＫ阻害剤は、参照により全体的に本明細書に援用される米国特許公開第２０１５／０１７５６１６号に記載されている化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ＳＹＫ阻害剤は、式Ｂ：
【化２３】
2019510752.tif 000024
（Ｂ）
の化合物であり得、式中、可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、米国特許公開第２０１５／０１７５６１６号において定義されているとおりである。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、ＳＹＫ阻害剤は、
２−（５−（（６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール、
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
２−（（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−（５−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エタノール、
（Ｒ）−（４−（４−（（６−（６−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）モルホリン−２−イル）メタノール、
６−（６−アミノピラジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、または
６−（６−アミノ−５−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、
または薬学的に許容できるその塩、薬学的に許容できるその共結晶、薬学的に許容できるそのエステル、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体
であり得る。
【０３２６】
当業者であれば、ある疾患状態を処置するのに有用なある部類の治療剤のメンバーとして上記で特定されているがしかし二次的疾患状態を処置するのに有用な同部類の治療剤のメンバーとしては列挙されていない付加的治療剤を、なおも二次的疾患状態を処置するために使用することができる、ということは理解する。例えば、腫瘍学的疾患を処置するのに有用であると特定されているがしかし線維症を処置するのに有用であるとは具体的に列挙されていないＬＯＸＬ阻害剤は、線維症を処置するのに有用であることが当業者によって理解される。
【０３２７】
Ｖ．投与
活性成分（すなわち、式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤）を単独で投与することは可能であるが、以下に記載する医薬製剤または医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい場合がある。獣医学的用にも、ヒト用にも、本開示の製剤は、少なくとも１つの活性成分（すなわち、式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤）を、それ用の１つ以上の許容できる担体及び任意選択での他の治療成分と共に含む。担体（複数可）は、製剤のその他の成分と混合可能でありかつそのレシピエントにとって生理学的に無害であるという意味において「許容できる」ものでなくてはならない。
【０３２８】
式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤は、摂食条件下で投与されてもよい。用語「摂食条件」またはその変化形態は、活性成分の投与の前またはそれと同時に、固体か液体かのどちらかの形態での食物またはカロリーを任意の適切な形態で摂取するかまたは取り込むことを指す。例えば、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤は、カロリー（例えば食事）摂取の数分以内または数時間以内に対象（例えばヒト）に投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤は、カロリー摂取の５〜１０分以内、約３０分以内、または約６０分以内に対象（例えばヒト）に投与され得る。
【０３２９】
式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の各々は、通常の実務に準じて選択されることになる従来の担体及び賦形剤を使用して製剤化されることができる。錠剤は、賦形剤、滑剤、充填剤、結合剤などを含有し得る。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図される場合には等張化されているのが一般的である。あらゆる製剤は、場合によって、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｅｎｔｓ（１９８６）に示されているような賦形剤を含有するであろう。賦形剤としては、例えば、アスコルビン酸及びその他の酸化防止剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０３３０】
式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の治療的有効量は、技能を有する医者であれば従来の用量漸増試験を用いて容易に決定することができる。典型的には、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤は、０．０１ミリグラム〜２グラムの用量で投与されるであろう。ある実施形態では、投薬量は約１０ミリグラム〜４５０ミリグラムであろう。別の実施形態では、投薬量は約２５〜約２５０ミリグラムであろう。別の実施形態では、投薬量は約５０〜約１００ミリグラムであろう。ある実施形態では、投薬量は約１００ミリグラムであろう。式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤は、１日に１回、２回または３回投与され得ることが企図される。また、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤は、週に１回もしくは２回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回、投与されてもよい。
【０３３１】
式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の治療的有効量は、技能を有する医者であれば従来の用量漸増試験を用いて容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、その組成物または製剤は、約０．０１ミリグラム（ｍｇ）〜２グラム（ｇ）、約０．１ｍｇ〜４５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜４０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜３０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜５ｍｇ、約０．５ｍｇ〜４ｍｇ、約０．５ｍｇ〜３ｍｇ、約０．５ｍｇ〜２ｍｇ、約０．５ｍｇ〜１ｍｇ、約１ｍｇ〜２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜１００ｍｇ、約１ｍｇ〜５０ｍｇ、約１ｍｇ〜４０ｍｇ、約１ｍｇ〜３５ｍｇ、約１ｍｇ〜３０ｍｇ、約１ｍｇ〜２５ｍｇ、約１ｍｇ〜２０ｍｇ、約１ｍｇ〜１５ｍｇ、約１ｍｇ〜１０ｍｇ、約１ｍｇ〜５ｍｇ、約１ｍｇ〜４ｍｇ、約１ｍｇ〜３ｍｇ、または約１ｍｇ〜２ｍｇの用量で投与されるであろう。別の実施形態では、投薬量は約１ｍｇからの範囲または１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、投薬量は約１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲である。他の特定の実施形態では、投薬量は約１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲である。一実施形態では、投薬量は約０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８または１００ｍｇである。式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、１日に１回、２回または３回投与され得ることが企図される。また、式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、週に１回もしくは２回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回、投与されてもよい。
【０３３２】
他の特定の実施形態では、式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、１対象あたり約２５ｍｇ〜約８００ｍｇ投与される。いくつかの実施形態では、投薬量は、１対象あたり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約８００ｍｇであり、これらの値の間のいかなる範囲も含まれる。いくつかの実施形態では、上記投薬量の式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または６ヶ月に１回、投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、静脈内投与（静注と呼称されることがある）、または皮下投与（皮下注射と呼称されることがある）によって送達される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、約７５ｍｇまたは１２５ｍｇが週に１回、皮下投与される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、約２００ｍｇまたは７００ｍｇが月に１回、静脈内投与される。さらなる実施形態では、式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、約７５ｍｇが週に１回、皮下投与（すなわち皮下注射）される。ある実施形態では、式Ｉの化合物及び／もしくは少なくとも１つの付加的治療剤、その組成物または製剤は、約１２５ｍｇが週に１回、皮下投与される。
【０３３３】
活性成分の医薬組成物は、上記の投与経路に適した医薬組成物を含み得る。製剤は、単位剤形として好都合に提供されることができ、また、製薬分野においてよく知られているいずれかの方法で調製され得る。技術及び製剤は概してＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出される。そのような方法は、活性成分と１つ以上の補助成分を構成する担体とを会合させるステップを含む。大抵は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方とを均一かつ緻密に会合させ、その後に必要に応じて製品を成形することによって、製剤を調製する。
【０３３４】
経口投与に適した製剤は、所定量の式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤をそれぞれ含有するカプセル剤、予包剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液；または、水中油液体乳剤もしくは油中水液体乳剤として提供されることができる。式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤はまた、大丸薬、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。特定の実施形態では、式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤は皮下注射剤として投与されてもよい。
【０３３５】
錠剤は、１つ以上の補助成分を場合によって伴って圧縮または成型によって作ることができる。圧縮錠剤は、場合によって結着剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料または界面活性剤と混合された、粉末または顆粒としての自由流動形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって作製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成型することによって作られ得る。錠剤は、場合によっては被覆されてもよいしまたは刻み目が入ってもよく、場合によってはそこからの活性成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化される。
【０３３６】
式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤は、症状に適した任意の経路で投与することができる。適切な経路としては、例えば、口腔、直腸内、鼻腔内、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内及び硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は例えばレシピエントの症状によって変化し得ることは理解されよう。特定の実施形態では、活性成分は経口的に生物利用可能であり、それゆえ経口的に服用されることができる。特定の事例では、式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤は食物と共に投与される。一実施形態では、患者はヒトである。
【０３３７】
式Ｉの化合物と少なくとも１つの付加的治療剤は、本明細書に開示の方法において併用される場合、単一医薬組成物中で一緒に、または２つ以上の医薬組成物中で別個に（同時発生的か逐次的かのどちらかで）投与されることができる。特定の実施形態では、式Ｉの化合物と少なくとも１つの付加的治療剤とを一緒に投与する。他の実施形態では、式Ｉの化合物と少なくとも１つの付加的治療剤とを別々に投与する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物を少なくとも１つの付加的治療剤よりも前に投与する。いくつかの態様では、少なくとも１つの付加的治療剤を式Ｉの化合物よりも前に投与する。別々に投与する場合、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤は、同一であるかまたは異なる送達経路によって患者に投与することができる。例えば、式Ｉの化合物を経口投与してもよく、少なくとも１つの付加的治療剤を皮下投与してもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物と少なくとも１つの付加的治療剤とが異なる錠剤で、しかし実質的に同時に、投与される。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤は、いかなる有用な経路及び手段によって、例えば経口または非経口（例えば静脈内）投与によって投与することができる。式Ｉの化合物及び／または少なくとも１つの付加的治療剤の治療的有効量は、１日あたり約０．００００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日あたり約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日あたり約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日あたり約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、または例えば１日あたり約０．３μｇ〜約３０ｍｇ、または例えば１日あたり約３０〜約３００μｇである。
【０３３９】
式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の治療的有効量はまた、用量あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ、例えば用量あたり約０．０１〜約１００ｍｇ、または例えば用量あたり約０．１〜約１００ｍｇ、または例えば用量あたり約１〜約１００ｍｇ、または例えば用量あたり約１〜約１０ｍｇである。式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤のその他の治療的有効量は、用量あたり約１ｍｇ、または用量あたり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または約１００ｍｇである。式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤のその他の治療的有効量は、用量あたり約１００ｍｇ、または用量あたり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０または約５００ｍｇである。単回用量は、１時間に１回、１日１回、または１週間に１回、投与することができる。例えば、単回用量は、１時間に１回、または２、３、４、６、８、１２、１６時間に１回、または２４時間に１回、投与することができる。単回用量はまた、１日に１回、または２、３、４、５、６日に１回、または７日に１回、投与することもできる。単回用量は、１週間、２、３週間に１回、または４週間に１回、投与することもできる。単回用量は、１ヶ月に１回投与することもできる。
【０３４０】
式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の投薬頻度は、個々の患者の必要性によって決定されるものであり、例えば、１日１回または、１日２回以上とすることができる。
【０３４１】
投与は、数日以上の期間にわたって患者が式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の１日用量を受けてその後に数日以上の期間にわたって患者が式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の１日用量を受けない、という間欠的なものであり得る。例えば、患者は、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の用量を１日おき、または週に３回、受けることができる。また、例えば、患者は式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の用量を１〜１４日目の期間にわたって毎日受けることができ、続いて７〜２１日目の期間にわたって患者は式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の用量を受けないことができ、続いてその後の期間（例えば１〜１４日目）にわたって患者は式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の１日用量を再び受けることができる。式Ｉの化合物の投与とそれに続く式Ｉの化合物及び少なくとも１つの付加的治療剤の非投与との交互の期間は、患者を処置する臨床上の必要性に応じて繰り返すことができる。
【０３４２】
本明細書においてより詳しく記載されるように、特定の病状を患っているヒトに式Ｉの化合物を１つ以上の付加的治療剤（複数可）と共に投与することができる。付加的治療剤（複数可）は、式Ｉの化合物と同時に、または式Ｉの化合物の投与の前もしくは後に、ヒトに投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明は、病状を処置または防止する方法において使用される式Ｉの化合物であって、病状を処置するための１つ以上の付加的治療剤と同時、別個または逐次的に投与される、当該式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、病状を処置するための１つ以上の付加的治療剤と同時、別個または逐次的に投与される式Ｉの化合物の、病状処置用医薬の製造のための用途を提供する。
【実施例】
【０３４３】
ＶＩ．実施例
実施例１：モデル系
マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症は、ＩＰＦ及びその他の肺線維障害のための認知された標準的モデル系である。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｚｏ（１９８７）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４３：１１８５−１１９４；Ｗａｌｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｋｌｅｅｂｅｒｇｅｒ（２００８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：５．４６．１−５．４６．１７を参照されたい。この系を使用して、肺線維症の経過及び転帰に対する本明細書に記載の薬剤の合剤の影響を試験する。
【０３４４】
手短に述べると、雄のＣ５７Ｂ／Ｌ６マウスにおいてブレオマイシンの中咽頭投与によって肺線維症を誘導する。ブレオマイシン投与のために、動物を麻酔し、上顎切歯の下に通したゴムバンドによって角度約６０°の背臥位で吊す。パッド付き鉗子一式のうちの１つのアームで舌を保持し、それによって気道を確保する。ブレオマイシン溶液を口腔の後方にピペットで導入し、液体が口内に見えなくなるまで舌及び口を開けたまま保つ。
【０３４５】
マウスには、ブレオマイシンによる処置の前（予防研究）かまたは後（処置研究）のどちらかにおいて薬剤の合剤も投与され得る。
【０３４６】
実施例２：予防研究
この研究では、マウスに式（Ｉ）の化合物、本明細書に記載の付加的治療剤、または式（Ｉ）の化合物と付加的治療剤との合剤を投与し、その後、ブレオマイシンを投与して肺線維症を発症させる。適切な対照剤も投与され得る。研究は、併用薬剤を考慮に入れた設計改変を伴いつつ、参照により全体的に本明細書に援用される米国特許公開第２０１１／００４４９８１号に記載されているように行われ得る。
【０３４７】
実施例３：肺線維症の処置研究
この研究では、マウスにブレオマイシンを投与して肺線維症を発症させ、その後、式（Ｉ）の化合物、本明細書に記載の付加的治療剤、または式（Ｉ）の化合物と付加的治療剤との合剤による処置を施す。適切な対照剤も投与され得る。研究は、併用薬剤を考慮に入れた設計改変を伴いつつ、米国特許公開第２０１１／００４４９８１号に記載されているように行われ得る。
【０３４８】
実施例４：関節リウマチの処置研究
加えて、本明細書に記載の化合物及び合剤は、他の関節リウマチなどの炎症性疾患のモデルにおいて評価され得る。例えば、コラーゲン誘導関節炎モデルを使用して本明細書に記載の化合物及び合剤を評価する。典型的な方法は、Ｄｉ  Ｐａｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，ｖｏｌ．７，ｐｐ．４１−５０（２０１０）、及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＰＥＴ，ｖｏｌ．３３８，ｐｐ．１５４−１６３（２０１１）において見出され得る。
【０３４９】
明確な理解のために上記発明を例示及び実施例によっていくぶん詳しく記載してきたが、当業者であれば、別記の請求項の範囲内で多少の変更及び改変が実践され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書中に提供された各参考文献は、各参考文献を個別に参照により援用するのと同じ程度に、参照によりその全体が本明細書において援用される。本願と本明細書中に提供された参考文献との間に不一致が存在する場合には本願が優先されるべきである。
【国際調査報告】
2019510752.tif 000039
2019510752.tif 000040
2019510752.tif 000041
2019510752.tif 000042
2019510752.tif 000043