(57)【要約】  炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリールＧＰＲｌ  １９アゴニストと、場合によりＤＰＰ  ＩＶ阻害剤と、場合によりメトホルミンの使用が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019527693.tif 000293
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
2019527693.tif 000294
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記炎症性胃腸疾患または前記栄養素および／または流体の吸収不良を伴う胃腸状態が、短腸症候群（ＳＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸軸捻および壊死性腸炎からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
メトホルミンを前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
治療を必要とする患者において、短腸症候群を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化３】
2019527693.tif 000295
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環の環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法。
【請求項１０】
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2019527693.tif 000296
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
メトホルミンを前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、前記方法は、前記患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化５】
2019527693.tif 000297
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2019527693.tif 000298
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
メトホルミンを前記患者に同時に、または順次投与することをさらに含む、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記炎症性腸疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、治療の必要な患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
一態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療する方法が本明細書で提供される。一実施形態では、炎症性胃腸疾患または胃腸状態は、栄養素および／または流体の吸収不良を伴う。別の実施形態では、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化１】
2019527693.tif 000002
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である。
【０００３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
2019527693.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、短腸症候群（ＳＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸軸捻および壊死性腸炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミンを患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。
【０００４】
別の態様では、治療を必要とする患者において、短腸症候群を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化３】
2019527693.tif 000004
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
【０００５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化４】
2019527693.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミンを患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。
【０００６】
別の態様では、治療を必要とする患者において、炎症性腸疾患を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化５】
2019527693.tif 000006
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【化６】
2019527693.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、本方法は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、Ｒ１４３８、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、Ｐ３２／９８、ＮＮ−７２０１、ＡＬＳ２−０４２６、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチンおよびオマリグリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法は、メトホルミンを患者に同時に、または順次投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
種々の実施形態を本明細書で以下に記載する。具体的な実施形態は、包括的な記載であると、または本明細書に記載するさらに広い態様に対する限定であると意図していないことを注記しておくべきである。特定の実施形態と組み合わせて記載される１つの態様は、必ずしもその実施形態に限定されず、任意の他の実施形態と共に実施されてもよい。
【０００９】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に与える意味を有する。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、使用される内容に応じて、ある程度変動し得る。この用語の使用が当業者にとって明確ではない場合、「約」は、特定の用語の±１０％までを意味する。
【００１１】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」、および要素を記載するという観点で（特に以下の特許請求の範囲という観点で）の同様の参照物といった用語の使用は、本明細書で特に示されているか、または内容によって明確に矛盾する場合を除き、単数形および複数形の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書の値の範囲の引用は、単に、本明細書で特に示されていない限り、その範囲内に含まれるそれぞれの別個の値について個々に言及する方法の簡略化したものとして役立つことを意図しており、個々の別個の値は、本明細書に個々に引用されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で特に示されているか、または内容によって明確に矛盾する場合を除き、任意の適切な順序で行うことができる。任意の例および全ての例、または本明細書で与えられる例示的な言語（例えば、「〜などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に実施形態をよりよく説明することを意図しており、特に示されていない限り、特許請求の範囲に対する限定を与えるものではない。本明細書中のどの言語も、請求されていない任意の要素が必須であることを示すと解釈すべきではない。
【００１２】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６個の炭素原子を含む一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃｕ−ｖアルキル」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００１３】
「置換アルキル」は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、いくつかの実施形態では、１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、置換基は、本明細書で定義される通りである。
【００１４】
「アルキリデン」または「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、１〜６個の炭素原子を含む二価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「（Ｃｕ−ｖ）アルキレン」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を含むアルキレン基を指す。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「（Ｃ１−６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むことを意味している。
【００１５】
「置換アルキリデン」または「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜５個、いくつかの実施形態では、１〜３個または１〜２個の置換基を有するアルキリデン基を指し、ここで、置換基は、本明細書で定義される通りである。
【００１６】
「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を含み、少なくとも１箇所のビニル不飽和部（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。例えば、（Ｃｕ−ｖ）アルケニルは、ｕ〜ｖ個の炭素原子を含むアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むことを意味している。
【００１７】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、いくつかの実施形態では、１〜２個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、置換基は、本明細書に定義される通りであるが、但し、任意のヒドロキシ置換またはチオール置換は、アセチレン性炭素原子に接続していない。
【００１８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖一価炭化水素基または分枝鎖一価炭化水素基を指す。「アルキニル」との用語は、１個の三重結合と１個の二重結合を有するヒドロカルビル基を含むことを意味している。例えば、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことを意味している。
【００１９】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜３個の置換基、いくつかの実施形態では、１〜２個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、置換基は、本明細書に定義されるが、但し、任意のヒドロキシ置換またはチオール置換は、アセチレン性炭素原子に接続していない。
【００２０】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが挙げられる。
【００２１】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００２２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヒドラジノ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００２３】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環および−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００２４】
「アシルオキシ」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００２５】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００２６】
「置換アミノ」は、−ＮＲ２１Ｒ２２基を指し、ここで、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリルおよび−ＳＯ２−置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、但し、Ｒ２１およびＲ２２は、両方ともが水素の場合はなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書では、時に、アルキルアミノと呼ばれる。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書では、時に、ジアルキルアミノと呼ばれる。一置換アミノについて言及する場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかが水素であるが、両方が水素ではないことを意味する。二置換アミノについて言及する場合、Ｒ２１またはＲ２２のどちらも水素ではないことを意味する。
【００２７】
「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００２８】
「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアシルアミノからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３０】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３１】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３２】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３３】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３４】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３５】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３６】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２０は、水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３７】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ２５）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここで、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００３８】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含み、環ヘテロ原子を含まない芳香族基を指し、単環（例えばフェニル）または縮合した（融合した）多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を含む。多環系では、環ヘテロ原子を含まない芳香族環および非芳香族環を含む融合環系、架橋環系、スピロ環系を含み、「アリール」または「Ａｒ」との用語は、接続点が芳香族炭素原子にある場合に適用される（例えば、５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−イルは、接続点が芳香族フェニル環の２位であるアリール基である）。
【００３９】
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜８個、いくつかの実施形態では、１〜５個または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたアリール基を指し、ここで、置換基は、本明細書で定義される。
【００４０】
「アリールアルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃｚ）アルキル」は、−ＲｕＲｖ基を指し、ここで、Ｒｕは、アルキレン基であり（８個以下の主鎖炭素原子を含む）、Ｒｖは、本明細書に定義される通りのアリール基である。したがって、「アリールアルキル」は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルなどの基を指す。同様に、「アリールアルケニル」は、−ＲｕＲｖ基を意味し、ここで、Ｒｕは、アルケニレン基であり（１つまたは２つの二重結合を含むアルキレン基）、Ｒｖは、本明細書に定義される通りのアリール基であり、例えば、スチレニル、３−フェニル−２−プロペニルなどである。
【００４１】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書に定義される通りであり、例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００４２】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００４３】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００４４】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、ここで、置換アリールは、本明細書で定義される通りである。
【００４５】
「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００４６】
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２基を指す。
【００４７】
「置換ヒドラジノ」は、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８基を指し、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環および−ＳＯ２−置換ヘテロ環からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、場合により、これらが結合している窒素と共に接続し、ヘテロ環または置換ヘテロ環基を形成し、但し、Ｒ２７およびＲ２８は、両方ともが水素の場合はなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００４８】
「シアノ」または「カルボニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００４９】
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指し、−Ｃ（＝Ｏ）−と等価である。
【００５０】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００５１】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環といった基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００５２】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、Ｒ２０は、アルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００５３】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環といった基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００５４】
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を含み、環ヘテロ原子を含まず、単環、または融合環系、架橋環系、スピロ環系を含む多環を有する、飽和または部分的に飽和な環状基を指す。環ヘテロ原子を含まない芳香族環および非芳香族環を含む多環系の場合、「シクロアルキル」との用語は、接続点が非芳香族炭素原子である場合に適用される（例えば、５，６，７，８，−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。「シクロアルキル」との用語は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。「Ｃｕ−ｖシクロアルキル」は、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。「Ｃｕ−ｖシクロアルケニル」は、環員としてｕ〜ｖ個の炭素原子を含むシクロアルケニル基を指す。
【００５５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部を有する部分的に飽和なシクロアルキル環を指す。
【００５６】
「置換シクロアルキル」は、本明細書に定義されるように、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される１〜８個、または１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、置換基は、本明細書で定義される通りである。「置換シクロアルキル」との用語は、置換シクロアルケニル基を含む。
【００５７】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００５８】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指し、ここで、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００５９】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指し、ここで、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００６０】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指し、ここで、置換シクロアルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００６１】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を指す。
【００６２】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２基を指し、ここで、各Ｒ２９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子に接続する２個のＲ２９基は、場合により、これらが結合する窒素と共に接続し、ヘテロ環基または置換ヘテロ環基を形成し、但し、少なくとも１つのＲ２９は水素ではなく、置換基は、本明細書で定義される通りである。
【００６３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６４】
「ハロアルキル」は、１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個のハロ基を用いたアルキル基の置換を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを指し、さらに、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられたペルフルオロアルキルなどのアルキル基も含む。
【００６５】
「ハロアルコキシ」は、１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個のハロ基を用いたアルコキシ基の置換を指し、例えば、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＦ３などを指す。
【００６６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００６７】
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有する、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の接続点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介することを理解する。Ｒｗは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−またはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、またはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素（但し、ｎは０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表例としては、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチルおよび２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上のそれぞれについて、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシによってさらに置換されていてもよい。さらに、炭素原子の数を示す接頭語（例えば、Ｃ１−Ｃ１０）は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ部分を除き、ヘテロアルキル基の部分の炭素原子の合計数を指す。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、単環（例えば、イミダゾリル）または多環（例えば、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）を含む５〜１８員環または環系を含む芳香族基を指す。芳香族環および非芳香族環を含む融合環系、架橋環系、スピロ環系を含む多環系では、「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、接続点が芳香族環の原子である場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により酸化され、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を与える。より特定的には、ヘテロアリールとの用語は、限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピローリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリルまたはベンゾチエニルを含む。
【００６９】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義した置換基からなる群から選択される１〜８個、またはいくつかの実施形態では、１〜５個または１〜３個または１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００７０】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７１】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７２】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７３】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義される通りである。
【００７４】
「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子と、窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む飽和または部分的に飽和の環状基を指し、単環系および融合環系、架橋環系、スピロ環系を含む多環系を含む。芳香族環および／または非芳香族環を含む多環系では、「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」との用語は、少なくとも１個の環ヘテロ原子が存在し、接続点が非芳香族環の原子である場合に適用される（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルおよびデカヒドロキノリン−６−イル）。いくつかの実施形態では、ヘテロ環基の窒素原子および／または硫黄原子は、場合により酸化され、Ｎ−オキシド、スルフィニルまたはスルホニル部分を与える。より特定的には、ヘテロシクリルとしては、限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられる。炭素原子の数を示す接頭語（例えば、Ｃ３−Ｃ１０）は、ヘテロ原子の数を除き、ヘテロシクリル基の部分の炭素原子の合計数を指す。
【００７５】
「置換ヘテロ環（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「置換ヘテロ環（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「置換ヘテロシクロ」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、本明細書に定義されるように、１〜５個、またはいくつかの実施形態では、１〜３個の置換シクロアルキルについて定義した置換基で置換されているヘテロ環基を指す。
【００７６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００７７】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００７８】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００７９】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指し、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義される通りである。
【００８０】
ヘテロ環およびヘテロアリール基の例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００８１】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００８２】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
【００８３】
「オキシド」は、１つ以上のヘテロ原子の酸化から得られる生成物を指す。例としては、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホンが挙げられる。
【００８４】
「スピロシクロアルキル」は、以下に示す波線で印を付けられた結合に接続しているメチレン基がスピロシクロアルキル基で置換されている以下の構造によって例示されるような、共通の炭素原子上の２個の水素原子が、２〜９個の炭素原子を含むアルキレン基と置き換わることによって形成される３〜１０員環の環状置換基を指す。
【化７】
2019527693.tif 000008
【００８５】
「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００８６】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環、−ＳＯ２−置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−などの基が挙げられる。
【００８７】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環といった基を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００８８】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロ環−Ｃ（Ｓ）−といった基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００８９】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【００９０】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００９１】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、ここで、置換アルキルは、本明細書で定義される通りである。
【００９２】
「チオカルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｓ）−を指し、−Ｃ（＝Ｓ）−と等価である。
【００９３】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【００９４】
「チオシアネート」は、−ＳＣＮ基を指す。
【００９５】
「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」および「複数の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される一般式によって包含される化合物、それらの一般式の任意の部分的な一群、およびその一般式およびその一部の式に含まれる化合物の任意の形態、例えば、酸化物、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩または溶媒和物を指す。特に明記されていない限り、この用語は、さらに、その化合物または複数の化合物のラセミ体、立体異性体および互変異性体を含む。
【００９６】
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。
【００９７】
ある化合物の「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」または「複数の溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」は、化合物が上に定義した通りである場合、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合した化合物を指す。化合物の溶媒和物は、化合物のあらゆる形態（例えば、開示される一般式およびその一部の式の酸化物、エステル、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩）の溶媒和物を含む。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、および／またはヒトへの投与に許容される。
【００９８】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「複数の立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、１つ以上の立体中心のキラリティが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。本明細書に開示される化合物は、１つ以上の不斉中心または非対称置換を有する二重結合を有する場合、立体異性体形態として存在していてもよく、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として作られてもよい。特に示されていない限り、この記載は、個々の立体異性体および混合物を含むことを意図している。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野で周知である（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２のＣｈａｐｔｅｒ  ４の議論を参照）。
【００９９】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互に発生する形態、例えば、エノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体、または環−ＮＨ部分および環＝Ｎ−部分の両方に接続する環原子を含むヘテロアリール基（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）の互変異性体形態を指す。
【０１００】
「プロドラッグ」は、患者に投与されるとき、実施形態の化合物または活性代謝物またはその残基を直接的または間接的に与えることができる実施形態の化合物の任意の誘導体を指す。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して親化合物または活性代謝物を放出し得るような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。例えば、プロドラッグは、化合物Ｉ中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して遊離ヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生し得る任意の基に結合した化合物を含む。特に望ましい誘導体およびプロドラッグは、化合物が患者に投与されると、実施形態の化合物のバイオアベイラビリティーを高めるもの（例えば、経口投与される化合物は、血液中により容易に吸収されるようになる）、または親種と比較して、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）に対する親化合物の送達を高めるものである。プロドラッグは、本明細書に開示される化合物のヒドロキシ官能基のエステル、アミドおよびカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）形態を含む。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステル誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な総説は、Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編集、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に与えられており、これらは両方とも本明細書に参考として組み込まれる。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野で周知である種々の有機および無機の対イオン（ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムを含む）から誘導される薬学的に許容される塩を指す。分子が、塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸付加塩；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成されるもの、など。親化合物中に存在する酸性プロトンを、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）と置き換えるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配位させるとき、塩を生成することもできる。薬学的に許容される塩は、患者に投与するのに適しており、望ましい薬理特性を有している。適切な塩としては、さらに、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編集），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；  ２００２に記載されているものが挙げられる。
【０１０２】
特に示されていない限り、本明細書に明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名した後、接続点に向かって隣接する官能基を命名することによって得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１０３】
上に定義する全ての置換された基において、自身に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、置換アリール基によってさらに置換される、それ自身が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書に含まれることを意図していないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は、３である。例えば、２つの他の置換アリール基を用いた置換アリール基の連続的置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１０４】
同様に、上の定義が、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しないことを理解されたい。このような許容されない置換パターンは、当業者にはよく知られている。
【０１０５】
「任意要素の」または「場合により」との用語は、本明細書全体で使用される場合、その後に記載される事象または状況が、必須ではないが起こってもよく、その記載が、その事象または状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換または二置換されたヘテロシクロ基」は、アルキルが、必須ではないが、存在していてもよく、その記載が、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換または二置換されている状況と、ヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【０１０６】
次に、本明細書に開示する組成物について、「薬学的に許容される担体または賦形剤」との用語は、一般的に安全であり、許容される毒性を有する、医薬組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味する。許容される担体または賦形剤としては、獣医学用途およびヒト医薬用途のために許容されるものが挙げられる。「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、１種類のこのような担体または賦形剤と、１種類より多いこのような担体または賦形剤の両方を含む。
【０１０７】
本明細書に開示する方法を参照しつつ、以下の用語を、以下に示す意味で使用する。
【０１０８】
ある疾患または状態を「治療する」または「治療」との用語は、
（１）その疾患または状態を予防すること、または進行するリスクを減らすこと、すなわち、その疾患または状態にさらされやすく、またはかかりやすいが、その疾患または状態の症状をまだ経験していないか、または示していない哺乳動物において、その疾患または状態の臨床的な症状を進行させないようにすること、
（２）その疾患または状態を抑えること、すなわち、その疾患または状態、またはその臨床的な症状の進行を止めるか、または減らすこと、または
（３）その疾患または状態を緩和すること、すなわち、その疾患または状態、またはその臨床的な症状を回復させること、
またはこれら２つ以上の任意の組み合わせを含む。
【０１０９】
好ましい実施形態は、疾患または状態を緩和することからなる、疾患または状態の治療である。
【０１１０】
「診断する」との用語は、特定の疾患または状態の存在または非存在を判定することを指す。さらに、この用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重篤度を決定することと、その疾患または状態をモニタリングし、特定の治療計画に対する応答を判定することを指す。
【０１１１】
「治療に有効な量」との用語は、研究者、獣医師、医師または他の医療関係者によって求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発し得る、主題となる化合物の量を意味する。「治療に有効な量」は、ある疾患または状態を治療するために哺乳動物に投与されたとき、その疾患または状態のこのような治療を行うのに十分な化合物の量を含む。「治療に有効な量」は、化合物、疾患または状態、その重篤度、治療される哺乳動物の年齢および体重などによって変わる。
【０１１２】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。患者の例としては、限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシおよびヒトが挙げられる。いくつかの実施形態では、「被験体」との用語は、「患者」と相互に置き換え可能に用いられる。
【０１１３】
「哺乳動物」との用語は、限定されないが、ヒト、家畜（例えば、イヌまたはネコ）、農場動物（ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌまたはサル）が挙げられる。
【０１１４】
「アゴニスト」との用語は、受容体に結合し、細胞における応答の引き金となる化合物を指す。アゴニストは、内因性リガンド（例えばホルモン）の影響を模倣し、その内因性リガンドによって生じるのと同様の生理学的応答を生じる。
【０１１５】
「部分アゴニスト」との用語は、受容体に結合し、ある細胞における部分応答の引き金となる化合物を指す。部分アゴニストは、内因性リガンドの部分的な生理学的応答のみを生じる。
【０１１６】
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）は、小腸および大腸で腸内分泌細胞からＧＬＰ−１と一緒に分泌される３３アミノ酸ペプチドである。
【０１１７】
ＧＰＲ１１９は、腸内分泌Ｋ細胞およびＬ細胞と、膵島で主にみられるＧタンパク質共役受容体である。
【０１１８】
一態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、患者に治療に有効な量のＧＰＲ１１９アゴニストを投与することを含む方法が、本明細書で提供される。
【０１１９】
別の態様では、患者に治療に有効な量のＧＰＲ１１９アゴニストと治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とを投与することを含む、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法が本明細書で提供される。
【０１２０】
別の態様では、患者に治療に有効な量のＧＰＲ１１９アゴニストと治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤と治療に有効な量のメトホルミンとを投与することを含む、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法が本明細書で提供される。
【０１２１】
具体的な炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態としては、限定されないが、短腸症候群（ＳＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸軸捻および壊死性腸炎が挙げられる。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、短腸症候群である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、クローン病である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、腸軸捻である。いくつかの実施形態では、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態は、壊死性腸炎である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＧＰＲ１１９アゴニストは、以下：
【化８】
2019527693.tif 000009
（Ｉ）
によって表される式（Ｉ）の化合物であり、
式中、文字Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣ（Ｒ３）からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；下付き文字ｑは、０〜４の整数である。
【０１２３】
式（Ｉ）において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されている。
【０１２４】
次にＲ２に関して、各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよい。
【０１２５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素である。
【０１２６】
式（Ｉ）の各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成する。
【０１２７】
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素である。
【０１２８】
上述のそれぞれの基について、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；上述のＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、ここで、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである。
【０１２９】
本明細書で提供される化合物は、この化合物の任意の薬学的に許容される塩およびその任意の同位体標識された異性体を含む。一般的に、本明細書に記載する方法で有用な化合物は、上の式の化合物であり、この化合物の分子量は、１２００未満、より好ましくは約１０００未満、さらにより好ましくは約８００未満、さらになお好ましくは約２００〜約６００である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基、例えば、アリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑは、０〜２の整数である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ＤはＯである。式（Ｉ）の化合物では、ＤがＯである場合、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。
【０１３４】
さらに、いくつかの実施形態では、ＤがＯであり、Ｒ１が芳香族置換基、例えば、アリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。さらなる実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、Ｒ１が芳香族置換基、例えば、アリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、下付き文字ｐは、１〜３の整数であり；各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨである。さらなる実施形態では、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択され；下付き文字ｐは、１〜３の整数であり、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮである。さらなる実施形態では、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮであり、ＤがＯである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮであり、ＤがＯである場合、Ｒ１基は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が芳香族置換基である場合、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択され；下付き文字ｐは、１〜３の整数であり、各Ｒ７は、独立して、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。場合により、Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵのうち少なくとも１つがＮであり、ＤがＯであり、Ｒ１が上の段落に記載される通りである場合、下付き文字ｐは、１〜３の整数であり；各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨであり、Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵは、全てがＣまたはＣＨであり、Ｄは、Ｏである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが、全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯである場合、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環のヘテロシクロ基および５〜６員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｍは、０〜２の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。さらなる実施形態では、Ｒ７基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択され、下付き文字ｐは、１〜２の整数である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが、全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯである場合、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜５員環のヘテロシクロ基および５〜６員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｍは、０〜２の整数であり、各Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑは、０〜２の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ７基は、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａおよび５員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択される。さらなる実施形態では、Ｒ７基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から独立して選択され、下付き文字ｐは、１〜２の整数である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯである場合、Ｒ７基は、上に記載した通りの構成要素であり、Ｒ１は、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１基は、アリール、ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１は、ピリジル、置換ピリジル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、フェニル、置換フェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、置換イミダゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、テトラゾリルおよび置換テトラゾリルからなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、ピリミジニル、置換ピリミジニル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリルおよび−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａからなる群から選択され、Ｘ１は、結合である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｊ、ＴおよびＵが全てＣまたはＣＨであり、ＤがＯであり、ＸはＳであり、ＹはＣであり、ＺはＮである場合、Ｒ１は、ピリミジニル、置換ピリミジニル、ピリジルおよび置換ピリジルからなる群から選択され、各Ｒ７は、独立して、フルオロおよびテトラゾリルからなる群から選択される。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書の実施例の章に示される。式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例１〜２１０の化合物である。さらになお好ましい式（Ｉ）の化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物である。
【０１４９】
特に、好ましい式（Ｉ）の化合物は、
【化９】
2019527693.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、共有され、同時係属中の出願ＵＳＳＮ  １１／９６４，４６１号およびＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８９７８号に記載される手順に従って合成される。当業者は、これらの特許出願に教示されるように、式（Ｉ）の化合物を容易に合成することができる。
【０１５１】
別の態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2019527693.tif 000011
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜２１０の化合物からなる群から選択される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩である。化合物の構造を以下に示す。
【化１１】
2019527693.tif 000012
【０１５３】
別の態様では、治療を必要とする患者において、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する方法であって、本方法は、患者に、治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤と、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2019527693.tif 000013
（Ｉ）
〔式中、
Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＣＲ３からなる群から選択され、Ｘ、ＹおよびＺのうち少なくとも１つが、Ｏ、Ｎ、ＮＲ８またはＳであり；
Ｊ、Ｋ、ＴおよびＵは、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨおよびＮからなる群から選択され；
下付き文字ｐは、０〜４の整数であり；
下付き文字ｑは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｘ１−ＣＯＲａ、−Ｘ１−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ１−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から選択される構成要素であり、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環を形成し、Ｘ１は、結合、Ｃ２−６アルケン、Ｃ２−６アルキン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−からなる群から選択され、Ｘ１の脂肪族部分は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており；
各Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＳＯＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される構成要素であり、下付き文字ｑが２であり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである場合、この２つのＲ２の構成要素が、場合により環化して環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択される構成要素であり；
各Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０置換アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、４〜７員環のヘテロシクロ基、アリールおよび５〜１０員環のヘテロアリール基からなる群から独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクロ基、前記アリールおよびヘテロアリール基は、それぞれ、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されており、下付き文字ｍは、０〜２の整数であるか、または場合により、ＲａとＲｂとが合わさって、４員環、５員環または６員環の環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から独立して選択される構成要素であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、５〜６員環のヘテロアリールおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；前記ＲａおよびＲｂのそれぞれの脂肪族部分が、ハロ、−ＯＲｎ、−ＯＣＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｎ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｎ）２および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｎ）２からなる群から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｎは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルであり；
アリール部分およびヘテロアリール部分は、ハロゲン、−ＯＲｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＳＲｍ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２、−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、−ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）２、−ＣＯ２Ｒｍ、−ＮＲｍＣＯ２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｍ）２および−ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｍ）２から選択される１〜３個の構成要素で場合により置換されており、各Ｒｍは、独立して、水素または非置換Ｃ１−６アルキルである〕
またはその薬学的に許容される塩またはエステルを投与することを含み、
前記化合物の分子量が１２００未満である、方法が本明細書に提供される。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜２１０の化合物からなる群から選択される。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実施例５２、７６、７７、９５、１４８、１６２、１７０、１７１、１８２、１８４、１８５および１９５の化合物からなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩である。化合物の構造を以下に示す。
【化１３】
2019527693.tif 000014
【０１５５】
具体的なＤＰＰ  ＩＶ阻害剤としては、限定されないが、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）、ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＩ−１３５６（リナグリプチン）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ１４３８（アミノメチルピリジン）（Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＳＮ９３０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、Ｐ３２／９８（イソロイシンチオゾリジド）（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＧＳＫ８２３０９３Ｃ（デナグリプチン）（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）（Ｔａｋｅｄａ）、ＮＮ−７２０１（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、ＡＬＳ２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＬＣ１５−０４４４（ゲミグリプチン）（ＬＧ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＳＫ−０４０３（アナグリプチン）（Ｋｏｗａ）、テネリグリプチン（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ）、トレラグリプチン（Ｔａｋｅｄａ）、デュトグリプチン（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）およびオマリグリプチン（Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる（例えば、Ｇｒｅｅｎ  ＢＤ，Ｆｌａｔｔ  ＰＲ，Ｂａｉｌｅｙ  ＣＪ，Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＢ（ＤＰＰ  ＩＶ）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ｎｅｗｌｙ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｃｌａｓｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｖａｓｃ  Ｄｉｓ  Ｒｅｓ  ２００６，３：１５９−１６５を参照）。いくつかの実施形態では、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはビルダグリプチンである。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、１回分の投薬量または別個の投薬量で投与される。１回分の投薬量が、１日に１回、または１日に複数回投与される。式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤が別個の投薬量で投与される場合、その投薬量は、１日に１回、または１日に複数回投与される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤が１回分の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、医薬として１個の丸薬、１個の錠剤または１個のカプセルに配合される。式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰＩＶ阻害剤が別個の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、医薬として丸薬、錠剤またはカプセルに配合され、ＤＰＰＩＶ阻害剤は、別個の丸薬またはカプセルに配合されてもよい。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物およびＤＰＰＩＶ阻害剤が、別個の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物が最初に投与されてもよく、次いで、ＤＰＰＩＶ阻害剤が、式（Ｉ）の化合物の投与の後に投与されてもよい。または、ＤＰＰＩＶ阻害剤が最初に投与されてもよく、その後に、式（Ｉ）の化合物が、ＤＰＰＩＶ阻害剤の投与の後に投与されてもよい。順次行われる第１の投与と第２の投与との間の時間は、当業者によって変えられてもよい。いくつかの実施形態では、第１の投与（式（Ｉ）の化合物またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）の直後に第２の投与（式（Ｉ）の化合物またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）が行われる。いくつかの実施形態では、第２の投与は、第１の投与から２分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、３０分以内または６０分以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内または１２時間以内である。さらに他の実施形態は、朝に、式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を患者に投与し、その後、既に治療された患者に、夕方に式（Ｉ）の化合物および／またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、治療に有効な量のメトホルミンを投与することを含む。メトホルミンの投与は、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはＧＰＲ１１９アゴニストとＤＰＰＩＶ阻害剤の組み合わせの投与に対し、順次、または同時であってもよい。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤およびメトホルミンは、１回分の投薬量または別個の投薬量で投与される。１回分の投薬量が、１日に１回、または１日に複数回投与される。式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤およびメトホルミンが別個の投薬量で投与される場合、その投薬量は、１日に１回、または１日に複数回投与される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤およびメトホルミンが１回分の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤およびメトホルミンは、医薬として１個の丸薬、１個の錠剤または１個のカプセルに配合される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤およびメトホルミンが別個の投薬量で投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、医薬として丸薬、錠剤またはカプセルに配合され、ＤＰＰＩＶ阻害剤は、別個の丸薬またはカプセルに配合され、メトホルミンは、別個の丸薬またはカプセルに配合される。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物の第１の投与および式（Ｉ）の化合物の第２の投与の順次投与と、ＤＰＰＩＶ阻害剤およびメトホルミンの投与タイミングとの間の時間は、当業者によって変えられてもよい。いくつかの実施形態では、第１の投与（式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせ）の直後に第２の投与（式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせ）が行われる。別の実施形態では、第２の投与は、第１の投与から２分以内、５分以内、１０分以内、１５分以内、３０分以内または６０分以内、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内または１２時間以内である。さらなる実施形態は、患者に対し、朝に、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせを投与し、その後、既に治療した患者に、夕方に、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれら任意の組み合わせを投与する。
【０１６３】
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を高める方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６４】
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を高める方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６５】
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を高める方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤と治療に有効な量のメトホルミンを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６６】
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を維持する方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６７】
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を維持する方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６８】
別の態様では、治療を必要とする患者の腸壁の健康および完全性を維持する方法であって、患者に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤と治療に有効な量のメトホルミンを投与することを含む方法が本明細書で提供される。
【０１６９】
本明細書に開示する別の態様では、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物と、場合により、治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、または治療に有効な量のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療するのに有用な１つ以上の医薬組成物の調製に使用してもよい。
【０１７０】
本明細書に開示される組成物は、式（Ｉ）の化合物と、場合により、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、またはＤＰＰ  ＩＶ阻害剤とメトホルミン、その薬学的に許容される塩、またはその加水分解可能な前駆体を含んでいてもよい。一般的に、化合物を、治療に有効な量で、適切な担体または賦形剤と混合する。「治療に有効な用量」、「治療に有効な量」、または相互に置き換え可能に、「薬理学的に許容される用量」または「薬理学的に許容される量」とは、所望な結果を達成する、例えば、疾患または状態の症状または合併症を軽減するために存在し得る本明細書に開示される化合物と薬学的に許容される担体の十分な量を意味する。
【０１７１】
本明細書に開示する方法で使用される式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、治療投与のために種々の製剤に組み込んでもよい。さらに特定的には、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、適切な場合、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、医薬組成物に配合してもよく、固体、半固体、液体または気体の形態で、製剤、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉薬、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座剤、注射液、吸入剤およびエアロゲルへと配合してもよい。式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰ  ＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを含有する１つの組成物に配合してもよい。または、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを、別個の医薬製剤に配合し、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを物理的に分離する１つの丸薬、錠剤またはカプセルを製造してもよい。化合物の投与は、経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮および／または気管内投与を含め、種々の様式で達成されてもよい。さらに、化合物を、デポ剤または徐放性製剤で、全身様式ではなく、局所に投与してもよい。これに加え、化合物をリポソームで投与してもよい。
【０１７２】
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、市販されている。特に、シタグリプチンは、ＪＡＮＵＶＩＡ（商標）として上市されている承認薬であり、ビルダグリプチンは、ＧＡＬＶＵＳ（商標）として上市されている承認薬であり、リナグリプチンは、ＴＲＡＤＪＥＮＴＡ（登録商標）として上市されている承認薬である。
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、共通の賦形剤、希釈剤または担体と共に配合され、錠剤へと圧縮されてもよく、または簡便な経口投与のためのエリキシルまたは溶液として配合されてもよく、または筋肉内経路または静脈内経路によって投与されてもよい。化合物は、経皮投与されてもよく、徐放性投薬形態などとして配合されてもよい。
【０１７４】
本明細書に開示する方法および組成物に使用するのに適した製剤は、本明細書に参考として組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５）  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版）の中に見出される。さらに、薬物送達のための方法の簡単な総説は、本明細書に参考として組み込まれるＬａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）  ２４９：１５２７−１５３３を参照のこと。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に知られている様式で、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスで製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、いかなる様式にも限定するものではない。
【０１７５】
注射液の場合、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、所望な場合、従来の添加剤、例えば、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤を用い、これらを水性または非水性の溶媒（例えば、植物油または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステルまたはプロピレングリコール）に溶解し、懸濁させ、または乳化させることによって、製剤に配合されてもよい。好ましくは、本明細書に開示される化合物を水溶液に、好ましくは、生理学的に適合性のバッファー（例えば、Ｈａｎｋｓ液またはＲｉｎｇｅｒ液、または生理食塩水バッファー）の水溶液に配合してもよい。経粘膜投与の場合、障壁を浸透させるのに適した浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は、一般的に当該技術分野で知られている。
【０１７６】
経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、当該技術分野で周知である薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、容易に配合することができる。このような担体によって、治療される患者によって経口摂取するために、化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、エマルション、親油性および親水性の懸濁物、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物などに配合することができる。経口用途のための医薬製剤は、化合物と固体賦形剤とを混合し、場合により、得られた混合物を顆粒化し、所望な場合、適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を処理し、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に、フィラー、例えば、糖類（ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。所望な場合、例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を加えてもよい。
【０１７７】
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に与えられる。この目的のために、濃縮糖溶液を使用してもよく、濃縮糖溶液は、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。活性化合物の異なる用量の組み合わせを特定するか、または特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０１７８】
経口で使用可能な医薬製剤としては、ゼラチンから作られるプッシュフィットカプセル、ゼラチンと可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）から作られる柔らかい密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、フィラー（例えば、ラクトース）、バインダー（例えばデンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）と、場合により、安定化剤との混合物で、活性成分を含有していてもよい。柔らかいカプセルにおいて、活性化合物が、適切な液体（例えば、脂肪族油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁していてもよい。これに加え、安定化剤を添加してもよい。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量であるべきである。
【０１７９】
口腔投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはトローチ剤の形態であってもよい。
【０１８０】
吸入による投与の場合、本明細書に開示する方法および組成物で使用するための化合物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体）を使用し、加圧パックまたはネブライザからの、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入剤からの、エアロゾルスプレーの提示形態で簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。例えば、吸入剤または吸入器で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）との粉末混合物を含むものが配合されてもよい。
【０１８１】
化合物は、注射による（例えばボーラス注射）、または連続注入による非経口投与のために配合されてもよい。注射のための製剤は、単位投薬形態で（例えばアンプルで）、または防腐剤を添加した複数投薬容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁物、溶液またはエマルションなどの形態をしていてもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含んでいてもよい。
【０１８２】
非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態での活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁物は、適切な油性注射懸濁物として調製してもよい。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチル）またはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストラン）を含んでいてもよい。場合により、懸濁物は、化合物の溶解度を高め、高濃度溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤または薬剤を含んでいてもよい。または、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）を用いて構築するための粉末形態であってもよい。
【０１８３】
化合物は、例えば、全て体温では溶融するが、室温では固体である従来の座剤基剤、例えば、ココアバター、カルボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドを含む直腸用組成物（例えば、座剤または停留浣腸）に配合されてもよい。
【０１８４】
既に記載した製剤に加え、化合物を、デポ製剤として配合してもよい。このような長期作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルション）またはイオン交換樹脂と共に配合されてもよく、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として配合されてもよい。
【０１８５】
または、疎水性医薬化合物のための他の送達系を使用してもよい。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の周知の例である。現時点で好ましい実施形態では、長く循環する（すなわち、ステルス型の）リポソームを使用してもよい。このようなリポソームは、一般的に、Ｗｏｏｄｌｅら、米国特許第５，０１３，５５６号に記載される。本明細書に開示される化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号および第４，００８，７１９号に記載されるような制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。
【０１８６】
特定の有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）を使用することもできるが、通常は、毒性が高くなるという代償がある。さらに、化合物を、徐放性の系（例えば、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックス）を用いて送達してもよい。さまざまな種類の徐放性材料が確立されており、当業者には周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に依存して、化合物を、数時間から１００日間を超える間、放出することができる。
【０１８７】
医薬組成物は、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤も含んでいてもよい。このような担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
【０１８８】
本明細書に開示する方法で使用するのに適した医薬組成物は、活性成分が治療に有効な量で含まれる組成物を含む。もちろん、投与される組成物の量は、治療される被験体、被験体の体重、苦痛の重篤度、投与様式および主治医の判断に依存する。有効な量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示という観点で、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１８９】
本明細書に開示される方法に使用される任意の化合物について、治療に有効な用量は、最初に、細胞培養アッセイ、動物モデルまたはヒト被験体への微量投薬から概算することができる。
【０１９０】
さらに、本明細書に記載する化合物の毒性および治療効能は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が致死の用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療に有効な用量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータを、ヒトでの使用にとって毒性がない投薬範囲を配合する際に使用することができる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または全くない状態でのＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内である。投薬量は、使用される投薬形態および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動してもよい。実際の製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態という観点で、個々の医師によって選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５  Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１を参照）。
【０１９１】
１回分の投薬形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性化合物の量は、治療される疾患または状態、哺乳動物の種類および特定の投与様式に依存して変わる。しかし、一般的な指針として、本明細書に開示される化合物に適した単位用量は、例えば、好ましくは、０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性化合物を含んでいてもよい。好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約５００ｍｇである。さらに好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらになお好ましい単位用量は、１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、１日に１回より多く、例えば、１日に２、３、４、５または６回投与されてもよいが、好ましくは、１日に１回または２回投与され、その結果、７０ｋｇの成人の合計投薬量は、投与あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．００１〜約１５ｍｇの範囲である。好ましい投薬量は、投与あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような治療は、数週間または数ヶ月にわたって、ある場合には、数年にわたって続けられてもよい。しかし、任意の特定の患者のための具体的な投薬レベルは、当業者には十分に理解されるように、使用される具体的な化合物の活性、治療される個人の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事、投与時間および投与経路、排泄速度、以前投与されていた他の薬物、および治療を受けている特定の疾患または状態の重篤度を含め、種々の因子に依存することが理解される。
【０１９２】
典型的な投薬量は、１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤または１ｍｇ〜約３００ｍｇを１日に１回摂取、または１日に複数回摂取、または相対的に高い含有量の活性成分を含む１個の徐放性カプセルまたは錠剤を１日に１回摂取してもよい。徐放性効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセルによって、または制御放出の他の既知の手段によって得ることができる。
【０１９３】
ある場合には、当業者には明らかなように、これらの範囲からはずれた投薬量を使用することが必要な場合がある。さらに、医療関係者または治療する医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、治療をいつどのように開始し、中断し、調節し、または終了するかを知り得ることを注記しておく。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンの投薬は、同時、数分以内、または数時間離れた投薬であってもよい。例として、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンは、朝に一緒に投薬されてもよく、１日の残りにさらなる投薬を行わなくてもよい。または、朝に、式（Ｉ）の化合物、任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを投薬した後、式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれらの任意の組み合わせの第２の投薬を夕方または食後に行う。
【０１９５】
当業者には明らかであろうが、投薬量の式（Ｉ）の化合物および任意要素のＤＰＰＩＶ阻害剤および任意要素のメトホルミンを１日に１回、または１日に１回より多く、または食前または食後に投与することが必要な場合がある。さらに、医療関係者または治療する医師は、個々の患者の応答と組み合わせて、治療をいつどのように開始し、中断し、調節し、または終了するかを知り得ることを注記しておく。
【０１９６】
これに加えて、別の態様では、単位用量の式（Ｉ）の化合物、ＤＰＰＩＶ阻害剤またはメトホルミン、またはこれらの任意の組み合わせを経口用量または注射可能な用量のいずれかで含むキットが本明細書で提供される。単位用量を含む容器に加え、炎症性胃腸疾患または栄養素および／もしくは流体の吸収不良を伴う胃腸状態を治療する際の薬物の使用および伴う利点を記載する情報添付文書がありうる。好ましい化合物および単位用量は、本明細書で上に記載している。
【０１９７】
上に提供した組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれの使用に好ましい化合物は、上に好ましいと示している化合物であることを理解するだろう。組成物、方法およびキットについてさらになお好ましい化合物は、以下の非限定的な例で与えられる化合物である。
【実施例】
【０１９８】
一般的な方法：水分感受性および／または酸素感受性の材料を伴う全ての操作は、あらかじめ乾燥させておいたガラス器具中、乾燥窒素雰囲気下で行った。他の意味であると示していない限り、材料は、商業的に利用可能な供給源から得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９９】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２４０〜４００メッシュ）で、Ｓｔｉｌｌ、ＫａｈｎおよびＭｉｔｒａのプロトコル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）  ４３、２９２３）に従って行った。薄層クロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入したあらかじめコーティングされたプレート（シリカゲル６０  ＰＦ２５４、０．２５ｍｍ）を用いて行い、紫外線を用いた後に適切な染色試薬を用い、スポットを視覚化した。
【０２００】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分光計で記録した。１Ｈ  ＮＭＲケミカルシフトは、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ  ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ  ２．５０）を内部標準として用い、ＴＭＳからのダウンフィールドのパーツパーミリオン（δ）で与えられる。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、以下のフォーマットで一覧にされる。プロトンの数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、ヘルツ単位でのカップリング定数（Ｊ）、選択した場合には、位置の割り当て。接頭語ａｐｐは、真のシグナル多重度がわからない場合に、時に適用され、ｂｒは、問題となるシグナルがブロードである場合を示す。
【０２０１】
中間体１の調製：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
2019527693.tif 000015
４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（３．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０（１Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
【０２０２】
中間体２の調製：２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン
【化１５】
2019527693.tif 000016
【０２０３】
上の中間体１と同様の様式で中間体２を調製した。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（２Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｑ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｍ）．
【０２０５】
中間体３の調製：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１６】
2019527693.tif 000017
【０２０６】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、全ての溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０２０７】
中間体４の調製：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１７】
2019527693.tif 000018
【０２０８】
上の中間体３と同様の様式で中間体４を調製した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ）．
【０２１０】
中間体５の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１８】
2019527693.tif 000019
【０２１１】
上の中間体３と同様の様式で中間体５を調製した。
【０２１２】
中間体６の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１９】
2019527693.tif 000020
【０２１３】
上の中間体３と同様の様式で中間体６を調製した。
【０２１４】
中間体７の調製：４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２０】
2019527693.tif 000021
【０２１５】
上の中間体３と同様の様式で中間体７を調製した。
【０２１６】
中間体８の調製：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２１】
2019527693.tif 000022
【０２１７】
上の中間体３と同様の様式で中間体８を調製した。
【０２１８】
中間体９の調製：４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２２】
2019527693.tif 000023
【０２１９】
上の中間体３と同様の様式で中間体９を調製した。
【０２２０】
中間体１０の調製：（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミン
【化２３】
2019527693.tif 000024
【０２２１】
上の中間体３と同様の様式で中間体１０を調製した。
【０２２２】
中間体１１の調製：４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２４】
2019527693.tif 000025
【０２２３】
上の中間体３と同様の様式で中間体１１を調製した。
【０２２４】
中間体１２の調製：４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２５】
2019527693.tif 000026
【０２２５】
上の中間体３と同様の様式で中間体１２を調製した。
【０２２６】
中間体１３の調製：４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２６】
2019527693.tif 000027
【０２２７】
上の中間体３と同様の様式で中間体１３を調製した。
【０２２８】
中間体１４の調製：４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2019527693.tif 000028
【０２２９】
４−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２００６／０１３５５０１  Ａ１号に従って合成した４−（４−エトキシカルボニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの還元によって得られる）、ＴｓＣｌ（８１２ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７５２ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で５時間撹拌した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０２３０】
中間体１５の調製：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２８】
2019527693.tif 000029
【０２３１】
上の中間体３と同様の様式で中間体１５を調製した。
【０２３２】
中間体１６の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２９】
2019527693.tif 000030
【０２３３】
上の中間体３と同様の様式で中間体１６を調製した。
【０２３４】
中間体１７の調製：５−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−２−テトラゾール−１−イル−ピリジン
【化３０】
2019527693.tif 000031
【０２３５】
上の中間体３と同様の様式で中間体１７を調製した。
【０２３６】
中間体１８の調製：（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン
【化３１】
2019527693.tif 000032
【０２３７】
上の中間体３と同様の様式で中間体１８を調製した。
【０２３８】
中間体１９の調製：４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化３２】
2019527693.tif 000033
【０２３９】
上の中間体３と同様の様式で中間体１９を調製した。
【０２４０】
中間体２０の調製：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン
【化３３】
2019527693.tif 000034
【０２４１】
上の中間体３と同様の様式で中間体２０を調製した。
【０２４２】
中間体２１の調製：４−［４−（２−ピペリジン−４−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−モルホリン
【化３４】
2019527693.tif 000035
【０２４３】
上の中間体３と同様の様式で中間体２１を調製した。
【０２４４】
中間体２２の調製：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2019527693.tif 000036
【０２４５】
上の中間体１と同様の様式で中間体２２を調製した。
【０２４６】
中間体２３の調製：３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化３６】
2019527693.tif 000037
【０２４７】
上の中間体３と同様の様式で中間体２３を調製した。
【０２４８】
中間体２４の調製：４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン
【化３７】
2019527693.tif 000038
【０２４９】
上の中間体３と同様の様式で中間体２４を調製した。
【０２５０】
中間体２５の調製：４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化３８】
2019527693.tif 000039
【０２５１】
上の中間体３と同様の様式で中間体２５を調製した。
実施例１
【０２５２】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2019527693.tif 000040
【０２５３】
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１、４６３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（２５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）中の混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
【０２５４】
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）、４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）から、または対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンを用い、実施例１に記載したのと類似する様式で、実施例２〜１９の化合物を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解するだろう。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例２
【０２５５】
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2019527693.tif 000041
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
実施例３
【０２５７】
４−［４−（４−アセチルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2019527693.tif 000042
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７７（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．５１（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
実施例４
【０２５９】
４−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2019527693.tif 000043
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９〜１．９２（２Ｈ，ｍ），１．５３〜１．５７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例５
【０２６１】
４−［４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2019527693.tif 000044
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例６
【０２６３】
４−｛４−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2019527693.tif 000045
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（２Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例７
【０２６５】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2019527693.tif 000046
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
実施例８
【０２６７】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2019527693.tif 000047
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ），４．３（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例９
【０２６９】
４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2019527693.tif 000048
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２０（４Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｍ）．
実施例１０
２−｛４−［４−（２，６−ジクロロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【化４８】
2019527693.tif 000049
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｍ）．
実施例１１
【０２７２】
５−エチル−２−｛４−［４−（３−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化４９】
2019527693.tif 000050
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．１０（５Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例１２
【０２７４】
５−エチル−２−（４−｛４−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェノキシメチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン
【化５０】
2019527693.tif 000051
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
実施例１３
【０２７６】
５−エチル−２−｛４−［４−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化５１】
2019527693.tif 000052
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｍ）．
実施例１４
【０２７８】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−３−メチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化５２】
2019527693.tif 000053
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（２Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｍ）．
実施例１５
【０２８０】
６−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゾ［１，３］オキサチオール−２−オン
【化５３】
2019527693.tif 000054
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６
【０２８２】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化５４】
2019527693.tif 000055
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（２Ｈ，ｓ），７．６３（３Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ）．
実施例１７
【０２８４】
４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2019527693.tif 000056
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１８
【０２８６】
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2019527693.tif 000057
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）．
実施例１９
【０２８８】
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2019527693.tif 000058
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
実施例２０
【０２９０】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化５８】
2019527693.tif 000059
【０２９１】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１６）のＤＣＭ溶液に、室温で３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２ｅｑ．）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、さらなる３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１ｅｑ．）を反応混合物に加えた。反応物を室温でさらに４時間撹拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．２２（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｍ）．
実施例２１
【０２９２】
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2019527693.tif 000060
【０２９３】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェニルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８、０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を高減圧下で除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
実施例２２
【０２９４】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６０】
2019527693.tif 000061
【０２９５】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジンのＨＣｌ塩（中間体３、４３ｍｇ、〜０．１２ｍｍｏｌ）に３ｍＬのＴＨＦを加え、その後、クロロギ酸イソプロピル（１．０Ｍトルエン溶液、０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を高減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０−７０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０２９６】
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバモイルまたはイソシアネートとから、実施例２２に記載するのと類似した様式で、実施例２３〜４６の化合物を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解するだろう。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例２３
【０２９７】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化６１】
2019527693.tif 000062
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３１〜７．３７（５Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｍ），３．１６〜３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例２４
【０２９９】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【化６２】
2019527693.tif 000063
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例２５
【０３０１】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルエステル
【化６３】
2019527693.tif 000064
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．１２〜３．２０（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１７（１１Ｈ，ｍ），１．６２〜１．７９（８Ｈ，ｍ）．
実施例２６
【０３０３】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【化６４】
2019527693.tif 000065
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．１４〜３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７０〜１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例２７
【０３０５】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロ−フェニルエステル
【化６５】
2019527693.tif 000066
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１〜７．０９（５Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），３．２３〜３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ）．
実施例２８
【０３０７】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸４−メトキシ−フェニルエステル
【化６６】
2019527693.tif 000067
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．１５〜３．２８（３Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ）．２．１９（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ）．
実施例２９
【０３０９】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イルエステル
【化６７】
2019527693.tif 000068
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ）．
実施例３０
【０３１１】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
【化６８】
2019527693.tif 000069
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ），３．８５（２Ｈ，ｄ，），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），０．９１（６Ｈ，ｄ，）．
実施例３１
【０３１３】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル
【化６９】
2019527693.tif 000070
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），４．０９（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３５（４Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｍ）．
実施例３２
【０３１５】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−フルオロ−エチルエステル
【化７０】
2019527693.tif 000071
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．３０（６Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）．
実施例３３
【０３１７】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
【化７１】
2019527693.tif 000072
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例３４
【０３１９】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
【化７２】
2019527693.tif 000073
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．００（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｂｒ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ）．
実施例３５
【０３２１】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘキシルエステル
【化７３】
2019527693.tif 000074
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０６（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ），４．０９（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｍ）．
実施例３６
【０３２３】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−エチル−ヘキシルエステル
【化７４】
2019527693.tif 000075
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．２０（８Ｈ，ｍ），０．９０−０．８０（６Ｈ，ｍ）．
実施例３７
【０３２５】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−ベンジルオキシ−エチルエステル
【化７５】
2019527693.tif 000076
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ）．
実施例３８
【０３２７】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルエステル
【化７６】
2019527693.tif 000077
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−０．７０（２３Ｈ，ｍ）．
実施例３９
【０３２９】
アダマンタン−１−イル−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【化７７】
2019527693.tif 000078
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．２４〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９３〜３．００（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０２〜２．０４（９Ｈ，ｍ），１．７０〜１．８０（８Ｈ，ｍ）．
実施例４０
【０３３１】
｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン
【化７８】
2019527693.tif 000079
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６９（２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例４１
【０３３３】
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン
【化７９】
2019527693.tif 000080
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ）．
実施例４２
【０３３５】
オキソ−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
【化８０】
2019527693.tif 000081
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ）．
実施例４３
【０３３７】
３−オキソ−３−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステル
【化８１】
2019527693.tif 000082
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）．
実施例４４
【０３３９】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
【化８２】
2019527693.tif 000083
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．１８（５Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｄ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．０３（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例４５
【０３４１】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
【化８３】
2019527693.tif 000084
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｑ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例４６
【０３４３】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド
【化８４】
2019527693.tif 000085
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｄ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例４７
【０３４５】
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化８５】
2019527693.tif 000086
【０３４６】
４−［４−（４−メチルスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３０ｍｇ、１．１ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、４ｅｑ．）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。溶媒を高減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
【０３４７】
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する置換２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なヘテロ環とから、実施例４７に記載するのと類似の様式で、実施例４８〜７７の化合物を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例４８
【０３４８】
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−メトキシ−ピリミジン
【化８６】
2019527693.tif 000087
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０４（５Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例４９
【０３５０】
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化８７】
2019527693.tif 000088
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例５０
【０３５２】
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４，６−ジメチル−ピリミジン
【化８８】
2019527693.tif 000089
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例５１
【０３５４】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化８９】
2019527693.tif 000090
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例５２
【０３５６】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９０】
2019527693.tif 000091
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例５３
【０３５８】
５−フルオロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９１】
2019527693.tif 000092
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ）．
実施例５４
【０３６０】
５−ブロモ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９２】
2019527693.tif 000093
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）．
実施例５５
【０３６２】
５−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９３】
2019527693.tif 000094
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ）．
実施例５６
【０３６４】
４，５−ジクロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９４】
2019527693.tif 000095
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ）．
実施例５７
【０３６６】
４−クロロ−５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９５】
2019527693.tif 000096
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例５８
【０３６８】
２−クロロ−５−メチル−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９６】
2019527693.tif 000097
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ）．
実施例５９
【０３７０】
５−（４−クロロ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９７】
2019527693.tif 000098
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．７１（２Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）．
実施例６０
【０３７２】
５−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９８】
2019527693.tif 000099
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２３（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例６１
【０３７４】
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化９９】
2019527693.tif 000100
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．２８（８Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）．
実施例６２
【０３７６】
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−ペンチル−ピリミジン
【化１００】
2019527693.tif 000101
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３２（４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ）．
実施例６３
【０３７８】
５−ヘプチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１０１】
2019527693.tif 000102
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．２８（８Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ）．
実施例６４
【０３８０】
５−ペンチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１０２】
2019527693.tif 000103
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．３０（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ）．
実施例６５
【０３８２】
５−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１０３】
2019527693.tif 000104
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例６６
【０３８４】
５−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１０４】
2019527693.tif 000105
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．５２（ｓ，２Ｈ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）．
実施例６７
【０３８６】
５−プロピル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１０５】
2019527693.tif 000106
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例６８
【０３８８】
５−メトキシ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１０６】
2019527693.tif 000107
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ）．
実施例６９
【０３９０】
５’−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【化１０７】
2019527693.tif 000108
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｍ）．
実施例７０
【０３９２】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’，６”−ビス−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’；６’，２”］ターピリジン
【化１０８】
2019527693.tif 000109
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７１
【０３９４】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【化１０９】
2019527693.tif 000110
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７２
【０３９６】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルバルデヒド
【化１１０】
2019527693.tif 000111
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈｚ），７．８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７３
【０３９８】
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１１１】
2019527693.tif 000112
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．４〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．０４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例７４
【０４００】
２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾオキサゾール
【化１１２】
2019527693.tif 000113
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１〜７．１９（６Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ）．
実施例７５
【０４０２】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【化１１３】
2019527693.tif 000114
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．５０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例７６
【０４０４】
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１１４】
2019527693.tif 000115
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．６５〜７．７０（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．２６（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．８１〜４．８４（２Ｈ，ｍ），３．２５〜３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．００〜３．０７（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８１（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例７７
【０４０６】
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１１５】
2019527693.tif 000116
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．２５（４Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例７８
【０４０８】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１６】
2019527693.tif 000117
【０４０９】
工程１：４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
2019527693.tif 000118
【０４１０】
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（５．７ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間保持し、次いで、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。高減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４１１】
工程２：４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１８】
2019527693.tif 000119
【０４１２】
４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＳＯ（１ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０４１３】
工程３：４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１９】
2019527693.tif 000120
【０４１４】
４−カルバモイル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、室温でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４１５】
工程４：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２０】
2019527693.tif 000121
【０４１６】
４−メチル−４−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温でブロモピルビン酸エチル（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ）をこの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４１７】
工程５：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２１】
2019527693.tif 000122
【０４１８】
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間保持し、反応物をＥｔＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４１９】
工程６：４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２２】
2019527693.tif 000123
【０４２０】
４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４２１】
工程７：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】
2019527693.tif 000124
【０４２２】
４−（４−メタンスルホニルオキシメチル−チアゾール−２−イル）−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物を４０℃で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），５．２（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．２４（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．２〜２．１（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）．
実施例７９
【０４２３】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２４】
2019527693.tif 000125
【０４２４】
４−（４−ヒドロキシメチル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．２（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９−２．８（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．１〜２（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例８０
【０４２５】
４−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２５】
2019527693.tif 000126
【０４２６】
工程１：４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２６】
2019527693.tif 000127
【０４２７】
４−（４−ホルミル−５−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＩ（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４２８】
工程２：４−｛４−［１−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−エチル］−５−メチル−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２７】
2019527693.tif 000128
【０４２９】
４−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（０．０８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でＤＥＡＤ（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），），４．２−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
実施例８１
【０４３０】
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２８】
2019527693.tif 000129
【０４３１】
工程１：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン
【化１２９】
2019527693.tif 000130
【０４３２】
（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトニトリル（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．３２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、エタノールを高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０４３３】
工程２：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３０】
2019527693.tif 000131
【０４３４】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０６ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（１．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−アセトアミジン（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２〜２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例８２
【０４３５】
４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３１】
2019527693.tif 000132
【０４３６】
工程１：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３２】
2019527693.tif 000133
【０４３７】
４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に塩酸ヒドロキシルアミン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、室温まで冷却し、エタノールを高減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得た。
【０４３８】
工程２：４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３３】
2019527693.tif 000134
【０４３９】
ヒドロキシ−酢酸（１．６７ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、次いで、室温まで冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４４０】
工程３：４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2019527693.tif 000135
【０４４１】
４−（５−ヒドロキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。
【０４４２】
工程４：４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３５】
2019527693.tif 000136
【０４４３】
４−（５−メタンスルホニルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｓ），４．２〜４．０５（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０４〜２．８５（３Ｈ，ｍ），２．０５〜１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例８３
【０４４４】
４−（５−ベンジルオキシメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３６】
2019527693.tif 000137
【０４４５】
ベンジルオキシ−酢酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、混合物をＨ２Ｏおよび塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４〜７．３（５Ｈ，ｍ），４．７（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．２〜４．０４（２Ｈ，ｍ），３．０２〜２．８４（３Ｈ，ｍ），２．０４〜１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８４〜１．７（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例８４
【０４４６】
５−エチル−２−｛４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１３７】
2019527693.tif 000138
【０４４７】
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８１）をジオキサン中、４Ｎ  ＨＣｌで処理することによって調製された４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジンの粗ＨＣｌ塩（０．１８ｇ、約０．５ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。高減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７５〜４．６５（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．１（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２２〜２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９６〜１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例８５
【０４４８】
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３８】
2019527693.tif 000139
【０４４９】
工程１：４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール
【化１３９】
2019527693.tif 000140
【０４５０】
４−クロロメチルチアゾール塩酸塩（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−フェノール（２．５ｇ、１ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（６．１ｇ、２．５ｅｑ．）のアセトン（６０ｍＬ）中の混合物を還流するまで４８時間加熱した。冷却した後、固体を濾別した。濾液を高減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を再びジエチルエーテルに溶解した。溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。
【０４５１】
工程２：４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４０】
2019527693.tif 000141
【０４５２】
４−（４−メタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール（３．９２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（１．７３ｍＬ、１．０５ｅｑ．、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．３０ｇ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。ほとんどのＴＨＦを高減圧下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、所望の生成物を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ），２．９７（１Ｈ，ｂｒ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
実施例８６
【０４５３】
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４１】
2019527693.tif 000142
【０４５４】
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８５、６．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（８．４ｇ、２．２ｅｑ．）を少しずつ加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、ついで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：２）で精製し、所望の生成物を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｂｒ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
実施例８７
【０４５５】
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４２】
2019527693.tif 000143
【０４５６】
４−ヒドロキシ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８６、５．２９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１．８ｍＬ、１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：３）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５〜２．３２（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例８８
【０４５７】
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１４３】
2019527693.tif 000144
【０４５８】
工程１：４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
【化１４４】
2019527693.tif 000145
【０４５９】
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８７、４．２４ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。次いで、混合物を高減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４６０】
工程２：５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１４５】
2019527693.tif 000146
【０４６１】
４−フルオロ−４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（４．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（１．５５ｇ、１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（４．７ｇ、４ｅｑ．）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液を、密閉した加圧容器中、１６０℃（油浴の温度）で一晩撹拌した。冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１５〜２．３９（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例８９
【０４６２】
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４６】
2019527693.tif 000147
【０４６３】
工程１：４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４７】
2019527693.tif 000148
【０４６４】
ｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、１．０５ｅｑ．、ヘキサン中１０．０Ｍ）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、撹拌し、これに２−ブロモチアゾール（４．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。黄色混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．９ｇ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。次いで、混合物をさらに３０分間撹拌し続けた後、水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を粘性油状物として得た。
【０４６５】
工程２：４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４８】
2019527693.tif 000149
【０４６６】
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２．４ｍＬ、１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色油状物として得た。
【０４６７】
工程３：４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４９】
2019527693.tif 000150
【０４６８】
４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、撹拌し、これにｎ−ＢｕＬｉ（１．３３ｍＬ、１．０５ｅｑ．、ヘキサン中１０．０Ｍ）を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（３８３ｍｇ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁物を加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し続け、一晩で室温まで徐々に加温した。水（１０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０４６９】
工程４：４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５０】
2019527693.tif 000151
【０４７０】
４−フルオロ−４−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２６ｍｇ、１．３ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の混合物に、０℃でＭｓＣｌ（６３１ｍｇ、１．３ｅｑ．）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく、以下の反応で直接使用した。
【０４７１】
工程５：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2019527693.tif 000152
【０４７２】
４−（５−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（７３１ｍｇ、１．０ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、１．５ｅｑ．）のアセトン（３０ｍＬ）中の混合物を一晩で還流するまで加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５〜２．３２（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例９０
【０４７３】
５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１５２】
2019527693.tif 000153
【０４７４】
工程１：４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩
【化１５３】
2019527693.tif 000154
【０４７５】
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８９、１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。次いで、混合物を高減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４７６】
工程２：５−エチル−２−｛４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１５４】
2019527693.tif 000155
【０４７７】
４−フルオロ−４−［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−ピリミジン（４２５ｍｇ、１．１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、４ｅｑ．）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液を、密閉した加圧容器中、１６０℃（油浴の温度）で一晩撹拌した。冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１３〜２．３８（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例９１
【０４７８】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
2019527693.tif 000156
【０４７９】
工程１：４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
2019527693.tif 000157
【０４８０】
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ、１．０５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、１．５ｅｑ．）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を一晩で還流するまで加熱した。冷却した後、溶媒を高減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０４８１】
工程２：４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５７】
2019527693.tif 000158
【０４８２】
４−（４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１２８ｍｇ、１ｅｑ．）を用いて処理した。混合物を１時間撹拌し、次いで、反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でクエンチした。固体をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、所望の生成物を油状物として得た。
【０４８３】
工程３：４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５８】
2019527693.tif 000159
【０４８４】
４−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０ｍｇ、１．５ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２８５  Ｌ、１．３ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応溶液を高減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製し、所望の生成物を油状物として得た。
【０４８５】
工程４：４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５９】
2019527693.tif 000160
【０４８６】
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−フェノール（４１７ｍｇ、１．１ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（６０９ｍｇ、２ｅｑ．）のアセトン（３０ｍＬ）中の混合物を一晩で還流するまで加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製し、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
実施例９２
【０４８７】
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
【化１６０】
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【０４８８】
工程１：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩
【化１６１】
2019527693.tif 000162
【０４８９】
４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９１、４３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を高減圧下で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０４９０】
工程２：１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン
【化１６２】
2019527693.tif 000163
【０４９１】
１−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３４ｍＬ、３ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、塩化イソブタンスルホニル（４１ｍＬ、１．２ｅｑ．）に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、反応溶液を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で直接精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例９３
【０４９２】
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６３】
2019527693.tif 000164
【０４９３】
４−（５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４ｍＬ）溶液に、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１．６ｇ）を加えた。この溶液に、ジ第三級ブチルアゾジカルボキシレート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例９４
【０４９４】
４−｛４−［（６−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６４】
2019527693.tif 000165
【０４９５】
５−アミノ−２−フルオロピリジン（０．４７６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（４−ホルミル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に加えた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、反応物を室温で３時間撹拌した。有機層を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、高減圧下で溶媒を除去した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール：１０：１  ｖ／ｖ）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３，６Ｈｚ），４．４（２Ｈ，ｄ），４．２０−４．３１（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．４７，（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例９５
【０４９６】
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０４９７】
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
【化１６５】
2019527693.tif 000166
【０４９８】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）中の混合物に臭化シアノゲン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、次いで、室温でさらに４８時間撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。
【０４９９】
工程２：１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１６６】
2019527693.tif 000167
【０５００】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（０．４５０、１．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−イソブチラミジン（０．１５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。懸濁物を放置して１５分間沈降させ、白色沈殿を濾過によって集め、４Ｎ  ＨＣｌエタノール溶液および水（１：１）に溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。過剰な炭酸ナトリウムを加えることによって濾液を中和した。過剰分を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留油状物にシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），１．３０（６Ｈ，ｄ）．
【０５０１】
必要とされるヒドロキシアミジンと４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリルを用い、実施例９５と類似する様式で、以下の３実施例を合成した。
実施例９６
【０５０２】
１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１６７】
2019527693.tif 000168
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｑ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ）．
実施例９７
【０５０４】
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１６８】
2019527693.tif 000169
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），０．９６（４Ｈ，ｍ）．
実施例９８
【０５０６】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン
【化１６９】
2019527693.tif 000170
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ）．
実施例９９
【０５０８】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０５０９】
工程１：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル
【化１７０】
2019527693.tif 000171
【０５１０】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）中の混合物に臭化シアノゲン（０．３７１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４８時間還流させ、次いで、室温でさらに４８時間撹拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。
【０５１１】
工程２：４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【化１７１】
2019527693.tif 000172
【０５１２】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボニトリル（１．０７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌエタノール溶液／水（１：１）に溶解した。溶液を１時間還流させ、冷却し、固体沈殿を濾別した。過剰な炭酸ナトリウムを加えることによって濾液を中和した。過剰な炭酸ナトリウムを濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水で洗浄し、分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留油状物にシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を行い、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１６７（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１００
【０５１３】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
【化１７２】
2019527693.tif 000173
【０５１４】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．１２８ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、予想生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｂｒ），７．２８（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０１
【０５１５】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１６】
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７３】
2019527693.tif 000174
【０５１７】
３−チオカルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（０．６１１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．６７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．１２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５１８】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７４】
2019527693.tif 000175
【０５１９】
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（２１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０２
【０５２０】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７５】
2019527693.tif 000176
【０５２１】
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７６】
2019527693.tif 000177
【０５２２】
３−チオカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（０．７６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．８３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（３．８７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５２３】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７７】
2019527693.tif 000178
【０５２４】
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（７７５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（４１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を還流下で一晩加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０３
【０５２５】
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５２６】
工程１：１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール
【化１７８】
2019527693.tif 000179
【０５２７】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０２から）（４１１ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液を、１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０５２８】
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１７９】
2019527693.tif 000180
【０５２９】
１−［４−（２−ピロリジン−３−イル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩（工程１から）（３５０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．２３ｍＬ、２．０ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ）．
実施例１０４
【０５３０】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８０】
2019527693.tif 000181
【０５３１】
工程１：３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８１】
2019527693.tif 000182
【０５３２】
３−チオカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、１，３−ジクロロアセトン（１．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１．６３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＭｇＣＯ３（０．７６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流状態で一晩加熱し、冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を高減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて再溶解した。得られた溶液を、５％ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で連続して洗浄した。乾燥させた後（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去し、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５３３】
工程２：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８２】
2019527693.tif 000183
【０５３４】
３−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１から）（３００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、４−テトラゾール−１−イル−フェノール（１５５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を還流下で４時間加熱した。冷却した後、固体をセライトパッドに通して濾過した。濾液を高減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：１）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ），２．８８（１Ｈ，ｔ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０５
【０５３５】
５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【０５３６】
工程１：３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化１８３】
2019527693.tif 000184
【０５３７】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の溶液を、２ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０５３８】
工程２：５−エチル−２−｛３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１８４】
2019527693.tif 000185
【０５３９】
３−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．０７４ｍＬ、２．０ｅｑ．）およびＮａＨＣＯ３（１７１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で４時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２８（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１０６
【０５４０】
４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８５】
2019527693.tif 000186
【０５４１】
ヒドロキシベンジル−４−メチルスルホン（１．７ｅｑ．）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＮａＨ（２ｅｑ．）を一度に加えた。反応物を０℃で３０分間、室温でさらに３０分間撹拌した。４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）（０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）によって精製し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例１０７
【０５４２】
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン
【化１８６】
2019527693.tif 000187
【０５４３】
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１９２）（１．０７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３ｅｑ．）および鉄粉末（３ｅｑ．）をＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０：２０：１０）に懸濁させ、１００℃で５時間加熱した。熱い反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物をＤＭＦおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）を用いて精製し、予想生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０８
【０５４４】
Ｎ−（２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド
【化１８７】
2019527693.tif 000188
【０５４５】
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イルアミン（実施例１０７）（０．３２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（２ｅｑ．）を加えた。反応物を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１ｅｑ．）を滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、予想生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（１Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０９
【０５４６】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェニルカルバモイル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８８】
2019527693.tif 000189
【０５４７】
４−（４−カルボキシ−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（４ｅｑ．）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．５ｅｑ．）を加えた。反応物を室温で５分間撹拌した後、４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミン（１．２ｅｑ．）を加えた。反応物を一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機濾液を高減圧下で濃縮し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘ）によって精製し、予想生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３７（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１０
【０５４８】
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８９】
2019527693.tif 000190
【０５４９】
［４−（４−トリフルオロメタンスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４）（１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、室温で３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（２ｅｑ．）を加えた。反応物を１．５時間撹拌し、さらなる３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（１ｅｑ．）を反応混合物に加えた。反応物を室温でさらに４時間撹拌した。有機溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、予想生成物であるスルホンとスルホキシドを両方とも得た。スルホン：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１１
【０５５０】
４−［４−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９０】
2019527693.tif 000191
【０５５１】
前の実施例の反応混合物から、この化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
【０５５２】
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）、２−［４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−５−エチル−ピリミジン（中間体２）または４−（４−クロロメチル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）と、対応するフェノール、チオフェノール、アミンまたはアニリンとから、実施例１に記載したのと類似する様式で、実施例１１２〜１４５を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例１１２
【０５５３】
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９１】
2019527693.tif 000192
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１３
【０５５５】
４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９２】
2019527693.tif 000193
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（３Ｈ，ｍ），７．０１（４Ｈ，ｍ），６．３１（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１４
【０５５７】
４−｛４−［（４−テトラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９３】
2019527693.tif 000194
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１５
【０５５９】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【化１９４】
2019527693.tif 000195
【０５６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）．
実施例１１６
【０５６１】
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ホルムアミド
【化１９５】
2019527693.tif 000196
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．５０−６．９０（６Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１１７
【０５６３】
Ｎ−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１９６】
2019527693.tif 000197
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）．
実施例１１８
【０５６５】
４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９７】
2019527693.tif 000198
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１１９
【０５６７】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化１９８】
2019527693.tif 000199
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１２０
【０５６９】
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【化１９９】
2019527693.tif 000200
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６），δ９．６８（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）．
実施例１２１
【０５７１】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２００】
2019527693.tif 000201
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２２
【０５７３】
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０１】
2019527693.tif 000202
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２３
【０５７５】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２０２】
2019527693.tif 000203
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ）．
実施例１２４
【０５７７】
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−プロピオニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０３】
2019527693.tif 000204
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
実施例１２５
【０５７９】
４−［４−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０４】
2019527693.tif 000205
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０〜７．７２（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２６
【０５８１】
４−［４−（４−シアノ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０５】
2019527693.tif 000206
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７〜７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１３〜７．１７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２７
【０５８３】
４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０６】
2019527693.tif 000207
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４１（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ，），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，），７．２８（１Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）
実施例１２８
【０５８５】
４−［４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０７】
2019527693.tif 000208
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｂｒ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１２９
【０５８７】
４−［４−（４−エトキシカルボニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０８】
2019527693.tif 000209
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（２Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．３９（２Ｈ，ｔ）．
実施例１３０
【０５８９】
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０９】
2019527693.tif 000210
【０５９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（２Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３１
【０５９１】
４−［４−（４−カルボキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１０】
2019527693.tif 000211
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３２
【０５９３】
４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１１】
2019527693.tif 000212
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｂｒ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１３３
【０５９５】
４−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１２】
2019527693.tif 000213
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．８５（４Ｈ，ｂｒ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３４
【０５９７】
４−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１３】
2019527693.tif 000214
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３５
【０５９９】
４−［４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１４】
2019527693.tif 000215
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４１（５Ｈ，ｍ），６．９２（４Ｈ，ｍ），５．１２（４Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３６
【０６０１】
４−［４−（２−アセチルアミノ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１５】
2019527693.tif 000216
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｄ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１３７
【０６０３】
４−（４−フェノキシメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１６】
2019527693.tif 000217
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９３（３Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｄ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３８
【０６０５】
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１７】
2019527693.tif 000218
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｄ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｄ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）．
実施例１３９
【０６０７】
４−｛４−［（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２１８】
2019527693.tif 000219
【０６０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｄ），４．１９（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例１４０
【０６０９】
４−［４−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１９】
2019527693.tif 000220
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｄ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
実施例１４１
【０６１１】
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン
【化２２０】
2019527693.tif 000221
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．０２（５Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１４２
【０６１３】
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２１】
2019527693.tif 000222
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）．
実施例１４３
【０６１５】
４−（４−｛［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２２】
2019527693.tif 000223
【０６１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｄ）．
実施例１４４
【０６１７】
３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２３】
2019527693.tif 000224
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．８５（３Ｈ，ｍ）．
実施例１４５
【０６１９】
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２４】
2019527693.tif 000225
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），０．７６（３Ｈ，ｍ）．
【０６２１】
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する塩化スルホニル、塩化アルキル、臭化アルキル、クロロホルメート、酸塩化物、塩化カルバモイルまたはイソシアネートとから、実施例２２に記載するのと類似した様式で、実施例１４６〜１５７を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解するだろう。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例１４６
【０６２２】
４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
【化２２５】
2019527693.tif 000226
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ９．００（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），５．３０（３Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１４７
【０６２４】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシルエステル
【化２２６】
2019527693.tif 000227
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８８（６Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｍ）．
実施例１４８
【０６２６】
４−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
【化２２７】
2019527693.tif 000228
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６４〜７．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０〜７．２６（２Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），４．８９〜４．９５（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．１３〜３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．８６〜２．９３（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６９〜１．７８（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例１４９
【０６２８】
１−イソプロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２２８】
2019527693.tif 000229
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例１５０
【０６３０】
１−プロピル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２２９】
2019527693.tif 000230
【０６３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９９（４Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１５１
【０６３２】
３，３−ジメチル−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブタン−２−オン
【化２３０】
2019527693.tif 000231
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ）．
実施例１５２
【０６３４】
１−ブチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２３１】
2019527693.tif 000232
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１５３
【０６３６】
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン
【化２３２】
2019527693.tif 000233
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５４
【０６３８】
１−メタンスルホニル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２３３】
2019527693.tif 000234
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５５
【０６４０】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ヘプチルエステル
【化２３４】
2019527693.tif 000235
【０６４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｒ），４．０９（２Ｈ，ｔ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３２（８Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１５６
【０６４２】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン
【化２３５】
2019527693.tif 000236
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｄ），１．９４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５７
【０６４４】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【化２３６】
2019527693.tif 000237
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４６（１Ｈ，ｍ），１．１３（９Ｈ，ｓ）．
【０６４６】
中間体３〜１３または中間体１５〜２５のいずれかと、対応する２−クロロピリミジン、２−ヨードピリミジン、２−クロロピリジン、２−フルオロピリジン、２−メタンスルホニル−ピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロピリダジンまたは他の適切なヘテロ環とから、実施例４７に記載するのと類似の様式で、実施例１５８〜２０５を合成した。有機合成の当業者は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ）；温度、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）および濃度などの条件を、収率を最適化するための通常の実験によって選択することができることを理解する。さらに、有機合成分野で周知の代替的なカップリング方法を使用してもよい。
実施例１５８
【０６４７】
５−エチル−２−｛４−［４−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２３７】
2019527693.tif 000238
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０４（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１５９
【０６４９】
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【化２３８】
2019527693.tif 000239
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６０
【０６５１】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−ピロール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２３９】
2019527693.tif 000240
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９９（４Ｈ，ｍ），６．３１（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６１
【０６５３】
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アミン
【化２４０】
2019527693.tif 000241
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｓ），４．７９２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６２
【０６５５】
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−イソプロピル−ピリミジン
【化２４１】
2019527693.tif 000242
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ）．
実施例１６３
【化２４２】
2019527693.tif 000243
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．４２（４Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０４（９Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６４
【０６５８】
５−エチル−２−｛４−［４−（２−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２４３】
2019527693.tif 000244
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１６５
【０６６０】
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２４４】
2019527693.tif 000245
【０６６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６），δ９．６８（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６６
【０６６２】
２−｛４−［４−（２−クロロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化２４５】
2019527693.tif 000246
【０６６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６），δ９．６８（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６７
【０６６４】
２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化２４６】
2019527693.tif 000247
【０６６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．４６（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．
実施例１６８
【０６６６】
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２４７】
2019527693.tif 000248
【０６６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．２０（６Ｈ，ｄ）．
実施例１６９
【０６６８】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２４８】
2019527693.tif 000249
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｑ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１７０
【０６７０】
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−オキサゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２４９】
2019527693.tif 000250
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｑ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ）．
実施例１７１
【０６７２】
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化２５０】
2019527693.tif 000251
【０６７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７２
【０６７４】
５−デシル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２５１】
2019527693.tif 000252
【０６７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４５（２Ｈ，ｍ），１．２１（１４Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｍ）．
実施例１７３
【０６７６】
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化２５２】
2019527693.tif 000253
【０６７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７４
【０６７８】
４−クロロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２５３】
2019527693.tif 000254
【０６７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７５
【０６８０】
２−クロロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２５４】
2019527693.tif 000255
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７６
【０６８２】
６−メチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−４−カルボン酸
【化２５５】
2019527693.tif 000256
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３（１Ｈ，ｂｒ），９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７７
【０６８４】
５−クロロ−４，６−ジフルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２５６】
2019527693.tif 000257
【０６８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７８
【０６８６】
４−フルオロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２５７】
2019527693.tif 000258
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７９
【０６８８】
２−フルオロ−４−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２５８】
2019527693.tif 000259
【０６８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８０
【０６９０】
２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２５９】
2019527693.tif 000260
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）．
実施例１８１
【０６９２】
４−イミダゾール−１−イル−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２６０】
2019527693.tif 000261
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８２
【０６９４】
５−エチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２６１】
2019527693.tif 000262
【０６９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２（２Ｈ，ｓ），８．０２，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．８５（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１，（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１８３
【０６９６】
５−メチル−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２６２】
2019527693.tif 000263
【０６９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８４
【０６９８】
５−クロロ−２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２６３】
2019527693.tif 000264
【０６９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．８−４．８３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）
実施例１８５
【０７００】
２−｛４−［４−（６−テトラゾール−１−イル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化２６４】
2019527693.tif 000265
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．６８（２Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），４．７４−４．７７（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８６
【０７０２】
３−クロロ−６−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリダジン
【化２６５】
2019527693.tif 000266
【０７０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４７（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２８（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８７
【０７０４】
２−テトラゾール−１−イル−５−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピラジン
【化２６６】
2019527693.tif 000267
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（２Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．５３（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８８
【０７０６】
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アミン
【化２６７】
2019527693.tif 000268
【０７０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．５８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．８１−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２３−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１８−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例１８９
【０７０８】
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン
【化２６８】
2019527693.tif 000269
【０７０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ，），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｑ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ）．
実施例１９０
【０７１０】
５−ブチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２６９】
2019527693.tif 000270
【０７１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ），２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｍ）．
実施例１９１
【０７１２】
４−（４−｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−モルホリン
【化２７０】
2019527693.tif 000271
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９２（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｂｒ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｑ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例１９２
【０７１４】
５−ニトロ−２−｛４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２７１】
2019527693.tif 000272
【０７１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（１Ｈ，ｓ），９．１１（２Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９３
【０７１６】
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【化２７２】
2019527693.tif 000273
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９４
【０７１８】
３’−クロロ−４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【化２７３】
2019527693.tif 000274
【０７１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｄ），１．９９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９５
【０７２０】
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２７４】
2019527693.tif 000275
【０７２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９６
【０７２２】
３’，５’−ジクロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【化２７５】
2019527693.tif 000276
【０７２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９７
【０７２４】
３’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸エチルエステル
【化２７６】
2019527693.tif 000277
【０７２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ）２．２６（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｍ）．
実施例１９８
【０７２６】
５’−クロロ−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸メチルエステル
【化２７７】
2019527693.tif 000278
【０７２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９９
【０７２８】
５−エチル−２−｛３−メチル−４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２７８】
2019527693.tif 000279
【０７２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ），４．８９−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．１７−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ），０．８２−０．９２（３Ｈ）．
実施例２００
【０７３０】
５−エチル−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２７９】
2019527693.tif 000280
【０７３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ），７．５２−７．２５（４Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ），４．８４−４．４６（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｍ），０．９０−０．７９（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０１
【０７３２】
５−クロロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２８０】
2019527693.tif 000281
【０７３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１９（２Ｈ），７．５２−７．２５（４Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ），４．８２−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．７８（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０２
【０７３４】
２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化２８１】
2019527693.tif 000282
【０７３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ），７．５３−７．２７（４Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ），５．０２−４．６２（２Ｈ，ｍ），３．５２−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０１（２Ｈ，ｍ），０．９４−０．７８（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０３
【０７３６】
５−エチル−２−｛４−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２８２】
2019527693.tif 000283
【０７３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（２Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０４
【０７３８】
５−フルオロ−２−｛４−［４−（２−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン
【化２８３】
2019527693.tif 000284
【０７３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ）．
実施例２０５
【化２８４】
2019527693.tif 000285
【０７４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ），５．２４（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ）．
実施例２０６
【０７４１】
４−（４−｛［（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８５】
2019527693.tif 000286
【０７４２】
４−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３８）（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（２ｅｑ．）を室温で一度に加えた。反応物を３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１０ｅｑ．）を加えた。３時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって残渣を精製し、予想生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（２Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
実施例２０７
【０７４３】
｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−メチル−アミン
【化２８６】
2019527693.tif 000287
【０７４４】
実施例２０６と同様の様式で、｛２−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−チアゾール−４−イルメチル｝−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（実施例１４１）を出発物質として利用し、実施例２０７を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ）．
実施例２０８
【０７４５】
４−［４−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イルオキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８７】
2019527693.tif 000288
【０７４６】
４−（４−クロロメチル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１）および２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−オールから、実施例１に記載したのと類似の様式で、実施例２０８を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
実施例２０９
【０７４７】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸アリルエステル
【化２８８】
2019527693.tif 000289
【０７４８】
４−［４−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン（中間体４）およびクロロギ酸アリルから、実施例２２に記載したのと類似の様式で、実施例２０９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２２（３Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ）．
実施例２１０
【０７４９】
２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化２８９】
2019527693.tif 000290
【０７５０】
工程１：４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン
【化２９０】
2019527693.tif 000291
【０７５１】
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９３）（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を１．５ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液で処理した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、全ての溶媒を高減圧下で除去し、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。
【０７５２】
工程２：２−｛４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
【化２９１】
2019527693.tif 000292
【０７５３】
４−［４−メチル−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩から、実施例４７に記載するものと類似する様式で、この化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９４（１Ｈ，ｓ），８．４９（２Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ）．
生物学的実施例１
【０７５４】
短腸症候群のブタモデルを用い、式（Ｉ）の化合物を評価する（例えば、Ｓｕｒｇｅｒｙ、２０１１年８月；１５０（２）：２１７−２３を参照）。機能的な評価（例えば、体重の変化および／または栄養素の取り込み）、形態学的評価（例えば、組織構造）および分子的評価（例えば、ペプチジルバイオマーカーの測定）を行う。
生物学的実施例２
【０７５５】
生物学的実施例１に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、短腸症候群を有するブタモデルにおいて評価する。
生物学的実施例３
【０７５６】
生物学的実施例１に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、短腸症候群を有するブタモデルにおいて評価する。
生物学的実施例４
【０７５７】
式（Ｉ）の化合物を、炎症性腸疾患のマウスモデルにおいて評価する（例えば、Ｐｒｏｇ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｃｉ．、２０１２；１０５：２６３−３２０を参照）。組織学的分析を行う。
生物学的実施例５
【０７５８】
生物学的実施例４に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するマウスモデルにおいて評価する。
生物学的実施例６
【０７５９】
生物学的実施例４に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するマウスモデルにおいて評価する。
生物学的実施例７
【０７６０】
式（Ｉ）の化合物を、短腸症候群を有するヒト志願者が関与する臨床試験で評価する。腸吸収の向上を評価する。
生物学的実施例８
【０７６１】
生物学的実施例７に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、短腸症候群を有するヒト志願者において評価する。
生物学的実施例９
【０７６２】
生物学的実施例７に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、短腸症候群を有するヒト志願者において評価する。
生物学的実施例１０
【０７６３】
式（Ｉ）の化合物を、炎症性腸疾患を有するヒト志願者が関与する臨床試験で評価する。部分応答または完全応答を測定する。
生物学的実施例１１
【０７６４】
生物学的実施例１０に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するヒト志願者において評価する。
生物学的実施例１２
【０７６５】
生物学的実施例１０に記載されているように、式（Ｉ）の化合物と、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と、メトホルミンとを含む組成物を、炎症性腸疾患を有するヒト志願者において評価する。
【０７６６】
本明細書で言及される全ての特許、特許出願、刊行物および発表は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に引用される任意の参考文献と、本明細書の教示との矛盾は、後者を優先して解決されるべきである。同様に、ある用語または句の当該技術分野で認識されている定義と、本明細書中に与えられるその用語または句の定義との矛盾は、後者を優先して解決されるべきである。
【０７６７】
特定の実施形態が示され、記載されてきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるようなさらに広い観点での技術から逸脱することなく、当該技術分野の通常の技能に従って変更および改変がなされてもよいことが理解されるべきである。
【０７６８】
本明細書に実例として記載される実施形態は、本明細書に明確に開示されていない任意の１つ以上の要素、１つ以上の制限事項が存在しない状態で適切に実施されてもよい。したがって、例えば、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「〜を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、拡張的に、限定なく読まれるべきである。さらに、本明細書で使用される用語および表現は、説明の観点で、限定するものではなく使用され、このような用語および表現の使用は、示され、記載される特徴またはその一部の均等物を除外することを意図しておらず、種々の改変が、請求される技術の範囲内で可能であると認識される。さらに、「〜から本質的になる」との句は、具体的に引用されている要素と、請求される技術の基本的かつ新規な特徴に重大な影響を与えないさらなる要素を含むと理解されるだろう。「〜からなる」との句は、明記されていない要素を除外する。
【０７６９】
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態の観点で限定されるべきでない。多くの改変および変更は、当業者には明らかであろうが、その精神および範囲を逸脱することなく行うことができる。本開示の範囲内の機能的に等価な方法および組成物は、本明細書に列挙されているものに加え、上の記載から当業者には明らかであろう。このような改変および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを意図している。本開示は、特許請求の範囲が権利を与えている均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の観点でのみ限定されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を記述する目的のためだけのものであり、限定することを意図していないことも理解すべきである。
【０７７０】
これに加えて、本開示の特徴または態様が、マーカッシュグループの観点で記述されている場合、当業者は、本開示が、マーカッシュグループの任意の個々の構成要素または構成要素の部分集合の観点でも記載されていることを認識するだろう。
【０７７１】
当業者には理解されるだろうが、なんらかの目的および全ての目的のために、特に、書面による説明を与えるという観点で、本明細書に開示される全ての範囲は、任意の部分範囲および全ての可能な部分範囲、およびこれらの部分範囲の組み合わせも包含する。任意の列挙した範囲は、少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解した同じ範囲を十分に記載し、可能にするものであると簡単に認識することができる。非限定的な例として、本明細書に記載される各範囲は、下側３分の１、中央３分の１、上側３分の１などに容易に分解することができる。これも当業者には理解されるだろうが、「〜まで」、「少なくとも」、「〜より大きい」、「〜より小さい」などの全ての用語は、引用されている数字を含み、後で上述のような部分範囲に分解することができる範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、ある範囲は、それぞれの個々の構成要素を含む。
【０７７２】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に示される。
【国際調査報告】
2019527693.tif 000299
2019527693.tif 000300