(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；Ｘは、ＣＨ又はＮであり；ｍは、１、２又は３であり；−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；ｎは、１、２又は３であり；Ａｒは、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）又は（Ｆ）（式中、Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；Ｒ４は、水素又はメチルであり；Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）から選択される５員ヘテロアリール基である）又はその薬学的に活性のある酸付加塩に関する。該化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するために使用し得る。
2019529464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化８０】
2019529464.tif 000085
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ａｒは、
【化８１】
2019529464.tif 000086
（式中、
Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）
から選択される５員ヘテロアリール基である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉ−１の化合物
【化８２】
2019529464.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩。
【請求項３】
請求項２記載の式Ｉ−１の化合物であって、
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉ−２の化合物
【化８３】
2019529464.tif 000088
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩。
【請求項５】
請求項４記載の式Ｉ−２の化合物であって、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン、又は
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
である化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉ−３の化合物
【化８４】
2019529464.tif 000089
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩。
【請求項７】
請求項６記載の式Ｉ−３の化合物であって、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉ−４の化合物
【化８５】
2019529464.tif 000090
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、１、２、又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩。
【請求項９】
請求項８記載の式Ｉ−４の化合物であって、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉ−５の化合物
【化８６】
2019529464.tif 000091
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、１、２、又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩。
【請求項１１】
請求項１０記載の式Ｉ−５の化合物であって、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉ−６の化合物
【化８７】
2019529464.tif 000092
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、１、２、又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩。
【請求項１３】
請求項１２記載の式Ｉ−６の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式９の化合物
【化８８】
2019529464.tif 000093
を、式１０−ｂの化合物
【化８９】
2019529464.tif 000094
と反応させて式Ｉの化合物
【化９０】
2019529464.tif 000095
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含むプロセス。
【請求項１５】
請求項１４記載のプロセスによって調製された請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の１つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬。
【請求項１７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置する方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2019529464.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−であり；
Arは、
【化２】
2019529464.tif 000004
（式中、
Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）
から選択される５員ヘテロアリール基である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩に関する。
【０００２】
ここに、式Ｉで示される本化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーターであり、それらは、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病、ならびに脳アミロイド血管症、オランダ型の遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群等のその他の疾患）を処置又は予防するために有用であり得ることが見出されている。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理生理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらはすべて、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置を切断してＡβペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）を生じさせる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられる。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ１及びＰＳ２を含むＰＳ）、ニカストリン、前咽頭欠損（anterior pharynx defective）１（ＡＰＨ−１）、及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。解像度３．４Åにおけるヒトγ−セクレターゼの原子構造は、既に公開されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212 - 217。プレセニリンは、触媒部位を有しており、そして、ポリトピックな膜タンパク質のTM内の基質を切断し、そして、ポリトピックな膜タンパク質自体である非定型アスパルチルプロテアーゼの群を表す。γ−セクレターゼの他の必須成分であるニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員に関与していると考えられる。γ−セクレターゼの証明されている基質はＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは緩い基質特異性を有し、そして、APP及びＮｏｔｃｈに無関係の多くの更なる膜タンパク質が、インビトロでγ−セクレターゼによって切断されると報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生成に絶対必要である。これは、遺伝的手段（すなわち、プレセニリン遺伝子の除去）及び低分子量阻害性化合物の両方によって示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの生成及び沈着が疾患の第一原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害は、ＡＤの予防及び処置に有用であり得ると考えられた。
【０００７】
別の処置様式は、γ−セクレターゼ活性を調節し、その結果、Ａβ４２生成を選択的に低減することである。これによって、凝集及び斑形成の能力がないか又は低く、そして、神経毒性がないか低い、Ａβ３８、Ａβ３７又はその他等のより短いＡβアイソフォームが増加するであろう。γ−セクレターゼ活性の調節に対してこの効果を示す化合物は、特定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連するアナログを含む（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
したがって、本発明の化合物は、脳へのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、具体的には、アルツハイマー病、並びに脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症候群等の他の疾患の処置又は予防に有用であろう。
【０００９】
多数の文献、例えば、以下の刊行物にγ−セクレターゼの調節に関する現在の知見が記載されている：
【表１】
2019529464.tif 000005
【００１０】
式Ｉの化合物については以下の定義を使用する：
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りのアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。好ましい基はＣＦ３である。
【００１３】
用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子を介して結合している、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
【００１４】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りの低級アルコキシ基を意味する。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、及び臭素を意味する。
【００１６】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００１７】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を調製するためのこのような化合物の使用、このような化合物の製造、及び本発明に係る式Ｉの化合物に基づく医薬である。
【００１８】
本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物の光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体、又はジアステレオ混合物のすべての形態である。
【００１９】
本発明の一目的は、式Ｉ−１の化合物、
【化３】
2019529464.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
【００２０】
本発明の１つの更なる目的は、式Ｉ−２の化合物、
【化４】
2019529464.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン、又は
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
である。
【００２１】
本発明の一目的は、式Ｉ−３の化合物、
【化５】
2019529464.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン、又は
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
【００２２】
本発明の一目的は、式Ｉ−４の化合物、
【化６】
2019529464.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
【００２３】
本発明の一目的は、式Ｉ−５の化合物、
【化７】
2019529464.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
【００２４】
本発明の一目的は、式Ｉ−６の化合物、
【化８】
2019529464.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、１、２、又は３であり；
−（  ）ｍは、−（ＣＨ２）ｍ−である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩、例えば、以下の化合物
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
である。
【００２５】
本発明の更なる目的は、以下の式の化合物
【化９】
2019529464.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
そして、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ａｒは、
【化１０】
2019529464.tif 000013
（Ｒ３は、水素、メチル又はクロロであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である）
から選択される５員ヘテロアリール基である）
又はその薬学的に活性のある酸付加塩である。
【００２６】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスによって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式９の化合物
【化１１】
2019529464.tif 000014
を、式１０−ｂの化合物
【化１２】
2019529464.tif 000015
と反応させて、式Ｉの化合物
【化１３】
2019529464.tif 000016
（式中、置換基は、上記の意味を有する）にし、そして、
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
【００２７】
より詳細には、式Ｉの化合物及びその中間体は、スキーム１〜３及び４８の具体例の説明によって調製することができる。
【００２８】
一般的な合成スキーム
ｍ＝１であるＩａ型の誘導体の一般的な合成
【化１４】
2019529464.tif 000017
スキーム１に従って作製される一般式Ｉａ（ｍ＝１）の誘導体の調製。市販されている置換アニリン２をジフェニルシアノカルボンイミダート３に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体４を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性［２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン］でＮ−アルキル化して、化合物５を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール６を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で７を与えたが、これは８を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。８と式１０−ａのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Ｉａを与えた。あるいは、８とのザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール９を得た。これは、様々な１０−ｂ型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、同様に式Ｉａの最終生成物を与えることができる。
【００２９】
ｍ＝２であるＩｂ型の誘導体の一般的な合成
【化１５】
2019529464.tif 000018
スキーム２に従って作製される一般式Ｉｂ（ｍ＝２）の誘導体の調製。市販されている置換アニリン２をジフェニルシアノカルボンイミダート３に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体４を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性［２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン］でＮ−アルキル化して、化合物１１を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール１２を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で１３を与えたが、これは１４を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。１４と式１０−ａのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Ｉｂを与えた。あるいは、１４のザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール１５を得た。これは、様々な１０−ｂ型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、同様に式Ｉｂの最終生成物を与えることができる。
【００３０】
ｍ＝３であるＩｃ型の誘導体の一般的な合成
【化１６】
2019529464.tif 000019
スキーム３に従って作製される一般式Ｉｃ（ｍ＝３）の誘導体の調製。市販されている置換アニリン２をジフェニルシアノカルボンイミダート３に求核付加することによって、標的化合物の合成を開始して、高い収率で中間体４を得た。保護されているアルコール部分を含有する求電子性［２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン］でＮ−アルキル化して、化合物１６を得た。ヒドラジンと反応させて、対応するトリアゾール１７を得た。標準的な酸性条件下でテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基によって保護されているアルコールを脱保護して、ほぼ定量的な収率で１８を与えたが、これは１９を形成する光延反応のためのアルコール前駆体である。１９と式１０−ａのブロモ誘導体とのブッフバルトカップリングによって、最終化合物Ｉｃを与えた。あるいは、１９のザントマイヤー反応によって汎用中間体ブロモトリアゾール２０を得た。これは様々な１０−ｂ型のアニリンと容易にブッフバルト型反応して、式Ｉｃの最終生成物を与えることができる。
【００３１】
複素環ハロゲン化物は、市販されているか、文献において公知であるので当技術分野において公知の方法によって調製することができるか、あるいは明細書に記載の通り調製することができる。
【００３２】
下記試験に従って化合物について調べた。
【００３３】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、９６ウェルプレートの１０％ ＦＣＳ、０．２mg/L ハイグロマイシンＢを含有しているＩＭＤＭ培地中に３０，０００細胞／ウェル／１００μLでプレーティングし、そして、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。
【００３４】
プレーティングの３〜４時間後、化合物を培地で希釈し、そして、１．５倍濃縮物として５０μLを添加して最終濃度にする。２４時間化合物をインキュベートする。最終用量は、典型的には、１／２対数ずつ（half-log steps）４μMから０．００１３μMに及び、その結果、８点の用量応答曲線が得られる。
【００３５】
ビヒクルのみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
【００３６】
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした後、AlphaLisaアッセイキット（Human Amyloid beta 1-42 Kit: Cat# AL203C, Perkin Elmer）を用いて、上清を分泌されたＡβ４２の定量に供した。細胞培養上清２０μLをアッセイプレートに移した。次いで、AlphaLisaカップリング捕捉抗体及びビオチン化検出抗体の混合物１０μLを添加し、そして、アッセイプレートを穏やかに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。ドナービーズ ２０μLを更に添加した後、アッセイプレートを直接光に曝露することなく一定振盪しながら、室温で３０分間インキュベートした。次いで、６８０nmで励起し、そして、５７０nmで発光する内臓プログラムを使用して、Paradigm AlphaLisa Readerでアッセイプレートを読み取った。
【００３７】
次いで、測定されたシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用して非線形回帰当てはめ分析によって、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を計算した。
【００３８】
以下のリストに、Ａβ４２分泌の阻害に関するすべての化合物のデータ（nM）を記載する：
【表２】
2019529464.tif 000020
【００３９】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与されることができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、例えば注射液の形態で非経口的に実施され得る。投与はまた、例えば経皮投与の形態で局所的に、又は点眼又は点耳液の形態で実施され得る。
【００４０】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【００４１】
医薬製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００４２】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬はまた、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１種以上の他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法と同様に、本発明の目的である。
【００４３】
本発明によると、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩は、アルツハイマー病のようなＡβ４２分泌の阻害に基づく疾患の制御又は防止に有用である。
【００４４】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００４５】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目  成分                              mg／錠剤
５        ２５      １００      ５００
１．  式Ｉの化合物                    ５        ２５      １００      ５００
２．  無水乳糖ＤＴＧ              １２５      １０５        ３０      １５０
３．  Ｓｔａ−Ｒｘ  １５００          ６          ６          ６        ３０
４．  微結晶性セルロース            ３０        ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム        １          １          １          １
合計                        １６７      １６７      １６７      ８３１
【００４６】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００４７】
カプセル剤の処方
項目  成分                              mg／カプセル剤
５        ２５      １００      ５００
１．  式Ｉの化合物                      ５        ２５      １００      ５００
２．  含水乳糖                      １５９      １２３      １４８      −−−
３．  トウモロコシデンプン            ２５        ３５        ４０        ７０
４．  タルク                          １０        １５        １０        ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム          １          ２          ２          ５
合計                          ２００      ２００      ３００      ６００
【００４８】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００４９】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
【００５０】
概要
分析法
ＨＰＬＣ（方法 LCMS_fastgradient）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、２．１×３０mm、１．８μm、Part.no. 959731-902
溶媒Ａ：水 ０．０１％ギ酸； 溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
【表３】
2019529464.tif 000021
【００５１】
略語
以下の略語は、実験の部で使用された：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＢＭＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＲＴ＝室温、２０〜２５℃。
【００５２】
中間体の調製
９型の中間体（スキーム１に従って）
【化１７】
2019529464.tif 000022
【００５３】
中間体９−１：
２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１８】
2019529464.tif 000023
【００５４】
工程１：  ３，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びジフェニル シアノカルボンイミダート（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を、２−プロパノール（６４．００mL）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダートを白色の固体として得た（５．００ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５５】
工程２：  ＤＭＦ（１８０mL）中の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．７４ｇ、４．１５mL、２７．４０mmol）、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダート（５．００ｇ、１８．３０mmol）及びＫ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６０mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。追加量の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．７４ｇ、４．１５mL、２７．４０mmol）及びＫ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６０mmol）を加え、反応物を１００℃でさらに８時間、次に７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水で、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。次に、残留物を（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）カルバムイミダートを黄色の油状物として得た（１．７５ｇ、２４％）。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
工程３：  メタノール（１２mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）カルバムイミダート（１．７５ｇ、４．３６mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の２５％ヒドラジン水和物（８７３mg、８６４．００μl、４．３６mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌し、次に真空下で蒸発させて、Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１．７９ｇ、９１％）を与え、これをさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５７】
工程４：  粗 Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１．７９ｇ、５．２７mmol）を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（９mL）とメタノール（４３mL）の混合物中に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、２−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エタノールを白色の固体として得た（０．３９ｇ、２９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
工程５：  ２−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）エタノール（５０．００mg、１９６μmol）及びトリフェニルホスフィン（１５４mg、５８８μmol）のＴＨＦ（４mL）溶液に、ＤＥＡＤ（７０mg、６４μl、３９２μmol）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を５０℃でさらに７時間撹拌し、次に追加量のトリフェニルホスフィン（１５４mg、５８８μmol）、ＤＥＡＤ（７０mg、６４μl、３９２μmol）及びＴＨＦ（４mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌するにまかせた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで３回洗浄した；有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）を用いて精製して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミンを白色の固体として得た（７．２mg、１５％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
工程６：  tert−ブチル ニトリル（２３２mg、２６８μl、２．０mmol）及び臭化銅（４５２mg、９６μl、２．０mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（４０mL）中で合わせ、６０℃で撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（４０mL）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン（１４０mg、５９０μmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（０．１２ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３０１．０及び３０３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００６０】
中間体９−２：
２−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化１９】
2019529464.tif 000024
中間体９−１の調製と同様にし、４−（トリフルオロメチル）アニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−２）０．１２ｇを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３３３．０及び３３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）
【００６１】
中間体９−３：
２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール
【化２０】
2019529464.tif 000025
中間体９−１の調製と同様にし、２，３，４−トリフルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−３） ０．１２ｇを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１９．０及び３２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）
【００６２】
１５型の中間体
【化２１】
2019529464.tif 000026
【００６３】
中間体１５−１：
２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２２】
2019529464.tif 000027
工程１：  ３，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びジフェニル シアノカルボンイミダート（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を、２−プロパノール（６４．００mL）中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダートを白色の固体として得た（５．００ｇ、７９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
工程２：  ＤＭＦ（２００mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダート（１７．６９ｇ、６４．７０mmol）、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２．８０ｇ、１７．１０mL、９７．１０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１７．９０ｇ、１２９．００mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜５０：５０）により精製して、３−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）イソウレアを白色の固体として得た（２６．９０ｇ、４９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４１６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
工程３：  ＭｅＯＨ（７０mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）カルバムイミダート（１０．２０ｇ、２４．６０mmol）の溶液に、水中の２５％ヒドラジン水和物（４．９２ｇ、４．８７mL、２４．６０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１〜９２．５：７．５）により精製して、Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを無色の泡状物として得た（８．６８ｇ、７８％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
工程４：  ＭｅＯＨ（１５０mL）中のＮ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（６．７５ｇ、１９．１０mmol）の溶液に、続いて２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０mL）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（Ｎ−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジフルオロ−アニリノ）プロパン−１−オールを白色の固体として得た（５．１４ｇ、９５％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
工程５：  −１５／−２０℃で、ＤＭＦ（９０mL）中の３−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（４．５５ｇ、１６．９０mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６．６５ｇ、２５．３０mmol）を加えた。混合物を−１５／−２０℃で１５分間、次に−３０℃で撹拌し、ＤＥＡＤ（４．５５ｇ、４．１０mL、２５．３０mmol）を２０分かけて滴下した。混合物を−３０℃で９０分間撹拌した。水を反応混合物に加え、次に真空下で濃縮し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１〜９６：４）を用いて精製して、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを白色の固体として得た（３．４１ｇ、８０％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
工程６：  ６０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１５０mL）中の亜硝酸tert−ブチル（１．０１ｇ、１．１７mL、８．８６mmol）及び臭化銅（１．９８ｇ、４２０μl、８．８６mmol）の黒色の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（５０mL）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１．６３ｇ、５．９０mmol，）を滴下した。添加後、反応混合物を７５℃に加熱し、そして３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（２mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５）により精製して、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを淡黄色の固体として得た（１．８６ｇ、８２％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１５．０及び３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００６９】
中間体１５−２：
２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２３】
2019529464.tif 000028
中間体１５−１の調製と同様にし、３，５−ジフルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２３４mg（１５−２）を白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１５．０及び３１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００７０】
中間体１５−３：
２−ブロモ−４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２４】
2019529464.tif 000029
中間体１５−１の調製と同様にし、３−フルオロ−４−メチル−アニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン６６２mg（１５−３）を淡黄色の油状物として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３１１．０及び３１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００７１】
中間体１５−４：
２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２５】
2019529464.tif 000030
中間体１５−１の調製と同様にし、２，３，４−トリフルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１３４mg（１５−４）を淡褐色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３３３．０及び３３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００７２】
中間体１５−５：
２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２６】
2019529464.tif 000031
中間体１５−１の調製と同様にし、３−フルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２１０mg（１５−５）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２９７．０及び２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００７３】
中間体１５−６：
２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２７】
2019529464.tif 000032
中間体１５−１の調製と同様にし、４−フルオロアニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン１．１１ｇ（１５−６）を淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２９７．０及び２９９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００７４】
中間体１５−７：
２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２８】
2019529464.tif 000033
中間体１５−１の調製と同様にし、アニリンから出発して、中間体２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２４０mg（１５−７）を白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７９．０及び２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００７５】
２０型の中間体
【化２９】
2019529464.tif 000034
【００７６】
中間体２０−１：
２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン
【化３０】
2019529464.tif 000035
【００７７】
工程１：  ３，４−ジフルオロアニリン（３．００ｇ、２３．２０mmol）及びジフェニル シアノカルボンイミダート（５．５３ｇ、２３．２０mmol）を、２−プロパノール（６４．００mL）中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）により精製して、（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダートを白色の固体として得た（５．００ｇ、７９％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
工程２：  ＤＭＦ（３５０mL）中の（Ｚ）−フェニル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミダート（１０．０ｇ、３６．６mmol）、２−（３−ブロモブトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３．３０ｇ、５４．９０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１０．１０ｇ、７３．２０mmol）の溶液を、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜５０：５０）により精製して、３−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）イソウレアを無色の油状物として得た（５．３１ｇ、３４％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
工程３：  ＭｅＯＨ（４０mL）中の３−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−１−（４−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）イソウレア（５．２９ｇ、１２．３０mmol）の溶液に、水中の２５％ヒドラジン水和物（２．４７ｇ、２．４４mL、１２．３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１〜９２．５：７．５）により精製して、Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを無色の油状物として得た（３．５４ｇ、７８％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
工程４：  ＭｅＯＨ（８５mL）中のＮ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシブチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３．５０ｇ、９．５３mmol）の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１７mL）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（Ｎ−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３，４−ジフルオロ−アニリノ）ブタン−１−オールを白色の固体として得た（２．５１ｇ、９３％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
工程５：  ０℃で、ＴＨＦ中の０．５Ｍシアノメチレントリメチルホスホラン（８．４７mL、４．２４mmol）を、０℃でＴＨＦ（１２０mL）中の４−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）ブタン−１−オール（１．００ｇ、３．５３mmol）の溶液に１５分以内に滴下し、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１〜９６：４）を用いて精製し、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミンを白色の固体として得た（０．２ｇ、２１％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：２６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
工程６：  ６０℃で、ＣＨ３ＣＮ（１５mL）中の亜硝酸tert−ブチル（１１５mg、０．１３mL、１．０１mmol）及び臭化銅（２２５mg、４７．７μl、１．０１mmol）の黒色の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（２５mL）中の４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン（１７８mg、０．６７１mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を７５℃に加熱し、そして３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ（２mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５）により精製して、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピンを淡黄色の油状物として得た（０．１３ｇ、５８％）。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：３２９．０及び３３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｂｒ同位体）。
【００８３】
一般手順１：  Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応
１，４−ジオキサン中の中間体８、９、１４、１５、１９又は２０の溶液に、１．５当量の中間体１０を加えた。反応混合物を脱気し（degased）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２５当量）及び炭酸セシウム（２．０当量）を加えた。反応の完了（通常、０．５と８時間の間）まで、反応混合物を１００℃で加熱し、真空下で濃縮した。精製を、カラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣのいずれかにより行って、所望の生成物を与えた。
【００８４】
実施例１
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化３１】
2019529464.tif 000036
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物８０mgを淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７５．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８５】
実施例２
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化３２】
2019529464.tif 000037
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物６１mgを淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８６】
実施例３
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化３３】
2019529464.tif 000038
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］アニリンから、標記化合物６２mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４９２．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８７】
実施例４
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化３４】
2019529464.tif 000039
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物３５mgを淡黄色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３８．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８８】
実施例５
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化３５】
2019529464.tif 000040
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体として記載）及び５−ブロモ−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−ピリジンから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５９．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８９】
実施例６
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化３６】
2019529464.tif 000041
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５８．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９０】
実施例７
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
【化３７】
2019529464.tif 000042
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物７．５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５３．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９１】
実施例８
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
【化３８】
2019529464.tif 000043
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５３．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９２】
実施例９
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
【化３９】
2019529464.tif 000044
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物７mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７２．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９３】
実施例１０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−アミン
【化４０】
2019529464.tif 000045
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン（２０−１）及び３−メトキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：５０５．４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９４】
実施例１１
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４１】
2019529464.tif 000046
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２７．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９５】
実施例１２
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４２】
2019529464.tif 000047
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物９mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５９．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９６】
実施例１３
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４３】
2019529464.tif 000048
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−フルオロ−４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９７】
実施例１４
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４４】
2019529464.tif 000049
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−フルオロ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４１３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９８】
実施例１５
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４５】
2019529464.tif 000050
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−４）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５７．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９９】
実施例１６
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４６】
2019529464.tif 000051
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−４）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１００】
実施例１７
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４７】
2019529464.tif 000052
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−４）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物７mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７６．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０１】
実施例１８
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４８】
2019529464.tif 000053
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４６．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０２】
実施例１９
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化４９】
2019529464.tif 000054
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾールから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０３】
実施例２０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化５０】
2019529464.tif 000055
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び３−メトキシ−４−（１−メチルピラゾール−４−イル）アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０４】
実施例２１
Ｎ−［４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化５１】
2019529464.tif 000056
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロ−アニリンから、標記化合物６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０５】
実施例２２
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化５２】
2019529464.tif 000057
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０６】
実施例２３
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化５３】
2019529464.tif 000058
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び１−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−イミダゾールから、標記化合物１２mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０７】
実施例２４
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
【化５４】
2019529464.tif 000059
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−ブロモ−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物２０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５３．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０８】
実施例２５
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化５５】
2019529464.tif 000060
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３８．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０９】
実施例２６
２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］−５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
【化５６】
2019529464.tif 000061
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−ブロモ−２−［４−（ジフルオロメチル）イミダゾール−１−イル］ベンゾニトリルから、標記化合物２５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４６９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１０】
実施例２７
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５７】
2019529464.tif 000062
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び５−ブロモ−２−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３４．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１１】
実施例２８
Ｎ−［３−クロロ−４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化５８】
2019529464.tif 000063
一般手順１を用いて、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（１５−１の前駆体）及び１−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４−クロロ−イミダゾールから、標記化合物２３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４６２．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１２】
実施例２９
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化５９】
2019529464.tif 000064
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物８mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１３】
実施例３０
５−［［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化６０】
2019529464.tif 000065
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び５−アミノ−２−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物１０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３４．３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１４】
実施例３１
４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６１】
2019529464.tif 000066
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−５）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１５】
実施例３２
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６２】
2019529464.tif 000067
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−５）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物２９mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４０．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１６】
実施例３３
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６３】
2019529464.tif 000068
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１７】
実施例３３
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６４】
2019529464.tif 000069
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１８】
実施例３４
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６５】
2019529464.tif 000070
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物３４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４０．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１９】
実施例３５
２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−［［４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル
【化６６】
2019529464.tif 000071
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６の前駆体）及び５−ブロモ−２−（４−クロロイミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルから、標記化合物３６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３５．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２０】
実施例３６
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６７】
2019529464.tif 000072
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−フルオロ−アニリンから、標記化合物３６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２１】
実施例３７
Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６８】
2019529464.tif 000073
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−（ジフルオロメトキシ）−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物３０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５７．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２２】
実施例３８
Ｎ−［６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化６９】
2019529464.tif 000074
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び６−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−５−メトキシ−ピリジン−３−アミンから、標記化合物２３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２３】
実施例３９
Ｎ−［５−フルオロ−６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−３−ピリジル］−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７０】
2019529464.tif 000075
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６の前駆体）及び５−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ピリジル）−２−メチル−オキサゾールから、標記化合物１５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２４】
実施例４０
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７１】
2019529464.tif 000076
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−フルオロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物２４mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４２．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
実施例４１
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７２】
2019529464.tif 000077
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−２）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１６mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４３９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２６】
実施例４２
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７３】
2019529464.tif 000078
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−２）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１５mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４５８．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２７】
実施例４３
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７４】
2019529464.tif 000079
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−６）及び３−メトキシ−４−（２−メチルオキサゾール−５−イル）アニリンから、標記化合物１３mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４２１．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２８】
実施例４４
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
【化７５】
2019529464.tif 000080
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−２）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１７mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４７６．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２９】
実施例４５
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
【化７６】
2019529464.tif 000081
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−３）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物３２mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４６２．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３０】
実施例４６
Ｎ−［４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−アミン
【化７７】
2019529464.tif 000082
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール（９−１）及び４−（４−クロロイミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４４４．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３１】
実施例４７
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７８】
2019529464.tif 000083
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−１）及び４−（４−メチルトリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物２０mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０９．２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３２】
実施例４８
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化７９】
2019529464.tif 000084
一般手順１を用いて、２−ブロモ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５−７）及び３−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、標記化合物１１mgを白色の固体として調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ：４０３．１ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【国際調査報告】
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