(57)【要約】  （ｉ）式（Ｉ）の化合物と、  （ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、  （ｉｉｉ）歯科用研磨材と、  を含む歯科用ペーストを提供する。2019516753.tif 0000172019516753.tif 000018
2019516753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式Ｉ：
【化１】
2019516753.tif 000015
［式中、
Ｒ１は水素原子又はアルキル基であり、
Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ７〜Ｃ９アルキル基である。）であり、
ｎは約２〜約５の整数である。］の化合物と；
（ｉｉ）式ＩＩ：
【化２】
2019516753.tif 000016
［式中、
Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、
ｍは約２〜約５の整数である。］の化合物又はその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉｉ）歯科用研磨材と、
を含む歯科用ペースト。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又はＣ１〜Ｃ２アルキル基である、請求項１に記載の歯科用ペースト。
【請求項３】
Ｒ３がＣ８アルキル基である、請求項１又は２記載の歯科用ペースト。
【請求項４】
ｎが４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項５】
Ｒ４が水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項６】
ｍが４である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１アルキル基であり、Ｒ３がＣ８アルキル基であり、ｎが４であり、Ｒ４が水素原子又はＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、ｍが４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項８】
前記歯科用研磨材が、シリカ、アルミナ、パーライト、軽石、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、重炭酸ナトリウム、グリシン及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項９】
液体担体を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項１０】
前記液体担体が、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む、請求項９に記載の歯科用ペースト。
【請求項１１】
フッ化物源、抗菌剤、界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、緩衝剤、着色剤、顔料、香味剤、甘味料、再石灰化剤、減感剤、発泡剤、治療用薬剤、抗歯肉炎剤、及びこれらの組み合わせを更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項１２】
前記歯科用ペーストの総重量に基づいて、少なくとも１０重量％の濃度でソルビトールを更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項１３】
前記歯科用ペーストが、練り歯磨きである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項１４】
前記歯科用ペーストが、プロフィーペーストである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の歯科用ペースト。
【請求項１５】
対象者の口腔内の表面を処理する方法であって、
（ａ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の歯科用ペーストを提供することと、
（ｂ）前記対象者の口腔内の表面に前記歯科用ペーストを適用することと、
を含む、方法。
【請求項１６】
前記表面が硬質表面である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記表面が歯の表面である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記歯科用ペーストの適用が、ブラッシング、拭き取り、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象者の口腔内の表面を処理するためのキットであって、
（ａ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の歯科用ペーストと、
（ｂ）アプリケータと、
を含む、キット。
【請求項２０】
前記アプリケータが、ブラシ、スワブ、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
対象者の口腔内の表面上でのバイオフィルムの形成を阻害する方法であって、
（ａ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の歯科用ペーストを提供することと、
（ｂ）前記対象者の口腔内の表面に前記歯科用ペーストを適用することと、
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般的に、治療用歯科用ペースト、より詳細には、対象者の口腔内でのバイオフィルムの形成を阻害する歯科用ペースト並びに関連する方法及びキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレプトコッカスミュータンス（Streptococcus mutans）などの細菌を含む場合がある、歯垢は、口腔内における表面上に生じるバイオフィルムを含む。歯垢は、齲蝕、歯肉炎及び歯周病に少なくとも部分的に関与する。歯垢中の細菌は、口内で炭水化物（例えば、単糖）を代謝し、歯のエナメル質を腐食し得る酸を生成する。それにより露出した象牙質には、次いで、細菌がコロニー形成する場合がある。歯垢は、歯石又は結石の付着のための基材として機能する場合がある。結石の増加は、歯肉炎及び最終的には歯周病を導く場合がある。歯から歯垢を除去するために現在利用可能な方法は、例えばデンタルフロス又は歯ブラシによる機械的除去である。歯ブラシは、歯の露出面から歯垢を除去するのを助けることができ、デンタルフロスは、例えば隣接歯間及び歯肉縁下表面から歯垢を除去するのを助けることができる。デンタルフロス及び歯ブラシの適切かつ恒常的な使用は、歯垢を機械的に除去又は低減することができ、齲蝕、歯肉炎及び歯周病の発生を低減することができる。専門的な予防を受けるための歯科医師又は衛生士への定期的な訪問はまた、このような口腔疾患を減少させるのに役立ち得る。歯垢、齲蝕、歯肉炎及び歯周病の制御及び治療を助けるために、特定の抗微生物製剤が利用可能である（例えば洗口剤、うがい薬、及び練り歯磨きの形態で）。バイオフィルムの形成を阻害するための治療用歯科用組成物及び関連する方法は、米国特許第８，９６８，７０９号（Ｙａｎｇら）で記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
上述のように、デンタルフロス及び歯ブラシの適切かつ恒常的な使用、並びに専門家による定期的な歯の洗浄により、歯垢及び齲蝕の発生を低減することができる。しかしながら、デンタルフロス及び歯ブラシは、常に適切かつ恒常的に使用される訳ではない。結果として、歯垢を除去するよりも、歯垢を制御又は予防する代替方法が望ましい。したがって、特に口腔内におけるバイオフィルムの形成を阻害するための組成物、方法及びキットが必要とされている。
【０００４】
一態様では、本開示は、歯科用ペーストを提供する。歯科用ペーストは、（ｉ）式（Ｉ）：
【化１】
2019516753.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ７〜Ｃ９アルキル基である。）であり、
ｎは約２〜約５の整数である。］の化合物と；（ｉｉ）式ＩＩ：
【化２】
2019516753.tif 000004
［式中、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、ｍは約２〜約５の整数である。］の化合物又はその薬学的に許容される塩と；（ｉｉｉ）歯科用研磨材と、を含む。
【０００５】
別の態様では、対象者の口腔内の表面を処理する方法が提供される。方法は、（ａ）歯科用ペーストを提供することと、（ｂ）対象者の口腔内の表面に歯科用ペーストを適用することと、を含むことができる。
【０００６】
別の態様では、対象者の口腔内の表面を処理するためのキットが提供される。キットは、（ａ）歯科用ペーストと、（ｂ）アプリケータと、を含むことができる。
【０００７】
別の態様では、対象者の口腔内の表面上でのバイオフィルムの形成を阻害する方法が提供される。方法は、（ａ）歯科用ペーストを提供することと、（ｂ）対象者の口腔内の表面に歯科用ペーストを適用することと、を含むことができる。
【０００８】
本開示の他の特徴及び態様は、詳細な説明を考察することにより明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
端点による数の範囲の列挙にはいずれも、その範囲内に包含される全ての数が含まれる（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【００１０】
「一つの（a）」、「一つの（an）」、及び「その（the）」という用語は、「少なくとも一つの」と交換可能に使用され、記載されている要素のうちの一つ又は複数を意味する。
【００１１】
「及び／又は（and/or）」という用語は、一方又は両方を意味する。例えば「Ａ及び／又はＢ」は、Ａのみ、Ｂのみ、又はＡとＢの両方を意味する。
【００１２】
用語「含む（including）」、「備える／含む（comprising）」又は「有する（having）」及びこれらの変化形は、それらの後に記載される物品及びそれらの均等物並びに付加的な物品を包含するものである。
【００１３】
用語「ペースト」とは、十分に大きな負荷又は応力が適用されるまで固体として挙動するが、十分に大きな負荷又は応力が適用されると液体のように流れる物質を意味する。ペーストは、バックグラウンド流体又は担体中に固体の懸濁液を含むことができる。ペーストは、それらの粘度又はそれらの稠度により分類することができる。
【００１４】
用語「歯科用ペースト」は、対象者の口腔内で使用されるペーストを意味する。
【００１５】
用語「練り歯磨き」は、日常の歯のブラッシングなどの通常の個人ケア用洗浄剤として使用される歯科用ペーストのタイプを意味する。齲蝕、歯肉炎、又は歯周炎に対する予防手段として練り歯磨きを使用することができる。
【００１６】
用語「予防ペースト」（又はより簡便に、「プロフィーペースト（prophy paste）」は、歯科医師又は歯科衛生士などの歯科専門家によって使用される歯科用ペーストのタイプを意味し、対象者の口腔内の硬質表面に張り付き得る着色汚れ、歯垢、又は歯石などの付着した堆積物を除去する。このような付着した堆積物を、通常の歯のブラッシング中に完全に除去できない場合がある。プロフィーペーストは、「予防カップ」（又はより簡便に「プロフィーカップ（prophy cup）」と呼ばれる回転プロフィーペーストホルダー上で使用することができる。プロフィーペーストは、回転ブラシなどのブラシで適用することもできる。市販のプロフィーペーストは、市販の練り歯磨きと比較して異なる粘度を有し得る。
【００１７】
用語「治療用」は、疾患又は症状を予防、寛解、治療、改善又は治癒することを意味する。
【００１８】
用語「バイオフィルム」は、細菌を含むマトリックスを意味する。細菌と共に、対象者の口腔内のバイオフィルムは、上皮細胞、白血球、マクロファージ、及びその他の口腔滲出物を更に含み得る。
【００１９】
用語「バイオフィルム阻害」は、バイオフィルムの形成又は成長を制限することを意味する。
【００２０】
用語「硬質表面」は、骨、歯のエナメル質、象牙質及び歯科修復物などの、硬質材料を含む対象者の口腔内の表面を指す。
【００２１】
用語「歯科修復物」は、充填物、インレー、アンレー、ベニヤ、一時的及び永続的クラウン若しくはブリッジ、インプラント、又はブラケット若しくはアーチワイヤのような歯列矯正用デバイス及び装具を意味する。
【００２２】
用語「アルキル」は、飽和炭化水素であるアルカンのラジカルである一価の基を指す。アルキル基は、直鎖、分枝状、環状、又はこれらの組み合わせであることができ、１〜２０個の炭素原子を有することができる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１８個、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、及びエチルヘキシルが挙げられる。
【００２３】
用語「室温」及び「周囲温度」は、２０℃〜２５℃の範囲の温度を意味するものとして同じ意味で使用される。
【００２４】
一つの態様によれば、本開示は歯科用ペーストを提供する。歯科用ペーストは、（ｉ）式（Ｉ）：
【化３】
2019516753.tif 000005
［式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ７〜Ｃ９アルキル基である。）であり、
ｎは約２〜約５の整数である。］の化合物と；（ｉｉ）式ＩＩ：
【化４】
2019516753.tif 000006
［式中、Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、ｍは約２〜約５の整数である。］の化合物又はその薬学的に許容される塩と；（ｉｉｉ）歯科用研磨材と、を含む。
【００２５】
本開示の歯科用ペーストは、式Ｉの化合物を含む。式Ｉの化合物において、Ｒ１基は水素原子又はアルキル基である。Ｒ１がアルキル基である場合、アルキル基は、約１個の炭素原子（即ち、Ｃ１）、約２個の炭素原子（即ち、Ｃ２）、約３個の炭素原子（即ち、Ｃ３）、約４個の炭素原子（即ち、Ｃ４）、約５個の炭素原子（即ち、Ｃ５）、約６個の炭素原子（即ち、Ｃ６）、約８個の炭素原子（即ち、Ｃ８）、約１０個の炭素原子（即ち、Ｃ１０）、約１２個の炭素原子（即ち、Ｃ１２）、約１２個超の炭素原子、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、を含むことができる。例えば、Ｒ１がアルキル基である場合、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ２〜Ｃ７アルキル基であることができる。特定の実施形態では、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ２アルキル基である。Ｒ１がアルキル基である場合、アルキル基としては、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、又は環状アルキル基を挙げることができる。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−エチルヘキシル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００２６】
式Ｉの化合物において、Ｒ３基はＣ７〜Ｃ９アルキル基、例えば約７個の炭素原子（即ち、Ｃ７）、約８個の炭素原子（即ち、Ｃ８）、又は約９個の炭素原子（即ち、Ｃ９）を含むアルキル基である。このようなアルキル基としては、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、又は環状アルキル基を挙げることができる。Ｒ３についてのＣ７〜Ｃ９アルキル基の非限定的な例としては、Ｒ１について列挙したもの（例えば、ヘプチル、２−エチルヘキシル、オクチル、イソオクチル、及びノニル）が挙げられる。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ８アルキル基（例えば、オクチル）である。Ｒ１がアルキル基（水素原子の代わりに）である場合、このようなアルキル基としては、Ｒ３のＣ７〜Ｃ９アルキル基と同一であること又は異なることができると理解されている。
【００２７】
式Ｉの化合物において、ｎは約２〜約５の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは約２、約３、約４、又は約５の値を有する整数である。特定の実施形態では、ｎは、約４の値を有する整数である。本開示の歯科用ペーストは、２つ以上の式Ｉの化合物を含むことができ、化合物は、異なる整数値のｎを有する式Ｉで表すことができると理解されている。これらの実施形態では、化合物のｎの平均値は非整数であり得る。特定の実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、１種のみの式Ｉの化合物を含むことができ、ｎは２、３、４、又は５の値を有する整数である。
【００２８】
本開示の歯科用ペーストは、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を更に含む。式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は水素原子又はアルキル基である。Ｒ４がアルキル基である場合、アルキル基は、約１個の炭素原子（即ち、Ｃ１）、約２個の炭素原子（即ち、Ｃ２）、約３個の炭素原子（即ち、Ｃ３）、約４個の炭素原子（即ち、Ｃ４）、約５個の炭素原子（即ち、Ｃ５）、約６個の炭素原子（即ち、Ｃ６）、約８個の炭素原子（即ち、Ｃ８）、約１０個の炭素原子（即ち、Ｃ１０）、約１２個の炭素原子（即ち、Ｃ１２）、１２個超の炭素原子、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、を含むことができる。例えば、Ｒ４がアルキル基である場合、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ２〜Ｃ７アルキル基であることができる。特定の実施形態では、Ｒ４は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、又はＣ１〜Ｃ８アルキル基である。Ｒ１がアルキル基である場合、アルキル基としては、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、又は環状アルキル基を挙げることができる。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−エチルヘキシル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００２９】
式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩において、ｍは約２〜約５の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは約２、約３、約４、又は約５の値を有する整数である。特定の実施形態では、ｍは、約４の値を有する整数である。本開示の歯科用ペーストは、２つ以上の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができ、化合物は、異なる整数値のｍを有する式ＩＩ（又はその薬学的に許容される塩）で表すことができると理解されている。これらの実施形態では、ｍの平均値は非整数であり得る。特定の実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、１種のみの式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、ｍは２、３、４、又は５の値を有する整数である。
【００３０】
式ＩＩの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であることができる。薬学的に許容される塩としては、アンモニウム塩が挙げられる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、アンモニウム塩を含むことができる。アンモニウム塩は、酸とアミンとの反応生成物として、又は、アミンと、例えばヨードメタン、ブロモエタン、若しくはベンジルブロミドなどのアルキル化剤との反応生成物として表すことができる。アンモニウム塩は、ＮＨＲ４基の窒素原子が、無機酸、有機酸又は無機酸と有機酸との組み合わせでプロトン化された、プロトン化アミン化合物（例えば、式ＩＩの化合物）を含む。アンモニウム塩はまた、ＮＨＲ４基の窒素原子が、アルキル化剤でアルキル化された、アルキル化アミン化合物（例えば、式ＩＩの化合物）を含む。
【００３１】
アンモニウム塩は、無機アニオン、有機アニオン、又はアニオンの組み合わせであることができる、少なくとも一つの対イオンを含む。アニオンの組み合わせとしては、１種を超える無機アニオンの組み合わせ、１種を超える有機アニオンの組み合わせ、又は無機イオンと有機アニオンとの組み合わせが挙げられる。無機イオンとしては、例えば、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ニトレート、サルフェート、ホスフェート（ホスフェート、水素ホスフェート、及び二水素ホスフェート無機イオンのうちの一つ以上を含む）、テトラフルオロボレート、及びテトラ（アリール）ボレートが挙げられる。テトラ（アリール）ボレートとしては、式Ｚ４Ｂ−［式中、Ｚは芳香族基、例えば置換又は非置換フェニル基である。］を有する化合物が挙げられる。テトラ（アリール）ボレートの例としては、テトラフェニルボレート、テトラキス（４−メチルフェニル）ボレート、テトラキス（２−メチルフェニル）ボレート、テトラキス（１，３，５−トリメチルフェニル）ボレート、テトラキス（４−フルオロフェニル）ボレート、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ボレート、及びテトラキス（４−トリフルオロメチルフェニル）ボレートが挙げられるが、これらに限定されない。有機アニオンとしては、例えば、アルカノエート（例えば、アセテート、プロピオネート及びブタノエート）、ベンゾエート、フマレート、マレエート、タートレート、アスコルベート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート及びシトレートが挙げられる。
【００３２】
特定の実施では、アンモニウム塩は、式ＩＩの化合物を、無機酸、有機酸、又は無機酸と有機酸との組み合わせでプロトン化することにより形成することができる。別の実施形態では、アンモニウム塩は、アルキル化剤で、式ＩＩの化合物をアルキル化することにより形成することができる。更に別の実施形態では、アンモニウム塩は、予め形成されたアンモニウム塩とのイオン交換又はメタセシス反応により形成することができる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、ハロゲン化アンモニウム塩、アンモニウムリン酸塩（一つ以上のリン酸アンモニウム塩、リン酸水素アンモニウム塩、又はリン酸二水素アンモニウム塩）、又はクエン酸アンモニウム塩などの薬学的に許容される塩の形態である。
【００３４】
式Ｉ及びＩＩの化合物はキラル炭素原子を含むことが認められる。簡略化のために、式Ｉ及びＩＩでは、キラル炭素原子の各々についての立体化学的形状を特定しない。式Ｉ及びＩＩは、本明細書及び特許請求の範囲で用いられるとき、任意の可能な立体化学的形状を有する化合物の各々を表すことを意図する。いくつかの実施形態では、式Ｉ及びＩＩの化合物は、アミノ糖アルコール、並びに慣用名Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−エチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−オクチル−Ｄ−グルカミン、及びＮ−メチル−Ｎ−オクタノイル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ノナノイル−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｎ−デカノイル−グルカミンを有する誘導体である。
【００３５】
驚くべきことに、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩との組み合わせは、式Ｉの化合物単独に比べて、表面上でのバイオフィルム形成の阻害において、向上された効果を示すことを見出した。この相乗効果は、本明細書にて開示する歯科用ペーストのような改善された口腔ケア組成物の開発に有用である。特に、特定の閾値以上の濃度では、式Ｉの化合物は、口腔組織（例えば粘膜などの軟組織）のスラフ形成（sloughing）を生じ得ることを見出した。これにより、本開示は、低減させた濃度で式Ｉの化合物を含みながらも、依然としてバイオフィルム形成の阻害において許容可能な活性を維持する歯科用ペーストを含む口腔ケア組成物について提供する。同様に、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、式Ｉの化合物を含む歯科用ペーストなどの口腔ケア組成物に添加することにより、バイオフィルム阻害活性の向上が提供され得る。
【００３６】
本開示の歯科用ペーストは、バイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、対象者の口腔内でのバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、対象者の口腔内の硬質表面上でのバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を含むことができる。このような実施形態では、硬質表面は歯を含むことができる。その他の実施形態では、歯科用ペーストは、歯科修復物上のバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を含むことができる。歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量（即ち、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、歯科用研磨材、及び歯科用ペーストに任意に含まれ得る任意の他の構成成分を組み合わせた重量）に基づいて、約４０重量％（重量パーセント）、約３０重量％、約２０重量％、約１６重量％、約１２重量％、約１０重量％、約６重量％、約４重量％、約３．７５重量％、約３．５重量％、約３．２５重量％、約３重量％、約２．７５重量％、約２．５重量％、約２．２５重量％、約２重量％、約１．７５重量％、約１．５重量％、約１．２５重量％、約１重量％、約０．７５重量％、約０．５重量％、約０．２５重量％、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、の、式Ｉの化合物を含むことができる。特定の実施形態では、歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、０．２５重量％〜約４０重量％、約０．２５重量％〜約２０重量％、約０．２５重量％〜約１０重量％、約０．２５重量％〜約５重量％、約０．２５重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３．５重量％、約１重量％〜約３重量％、約１．５重量％〜約２．５重量％、又は約２重量％の式Ｉの化合物を含むことができる。その他の実施形態では、歯科用ペースト中の式Ｉの化合物の量は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、少なくとも約０．２５重量％である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、例えば水、培養ブロス又は唾液のような培地中に、最大で、化合物のおよそ溶解限度である濃度の、式Ｉの化合物を提供できる。特定の実施形態では、歯科用ペーストは、例えば水、培養ブロス又は唾液のような培地中に、化合物の溶解限度未満である濃度の、式Ｉの化合物を提供できる。培地が異なると溶解限度は異なり得ると認められる。本明細書で使用する場合、用語、式Ｉの化合物の「濃度を提供する」とは、例えば水、培養ブロス又は唾液のような培地に、ある量の化合物を放出して又は移動させて、培地中にある濃度の化合物をもたらす、歯科用ペーストの特性を意味する。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、培地中、最大約０．５モル、最大約０．３モル、最大約０．１５モル、最大約０．１モル、最大約０．０５モル、最大約０．０３モル、最大約０．０２モル、最大約０．０１モル、最大約０．００５モル、最大約０．００２モル、又は最大約０．００１モルの濃度の、式Ｉの化合物を提供することができる。特定の実施形態では、歯科用ペーストは、培地中に、最大で、化合物のおよそ溶解限度である濃度の、式Ｉの化合物を提供できる。
【００３８】
前述のように、本開示の歯科用ペーストは、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約４０重量％、約３０重量％、約２０重量％、約１６重量％、約１２重量％、約１０重量％、約６重量％、約４重量％、約３．７５重量％、約３．５重量％、約３．２５重量％、約３重量％、約２．７５重量％、約２．５重量％、約２．２５重量％、約２重量％、約１．７５重量％、約１．５重量％、約１．２５重量％、約１重量％、約０．７５重量％、約０．５重量％、約０．２５重量％、これらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、の、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。特定の実施形態では、歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約０．２５重量％〜約４０重量％、約０．２５重量％〜約２０重量％、約０．２５重量％〜約１０重量％、約０．２５重量％〜約５重量％、約０．２５重量％〜約４重量％、約０．５重量％〜約３．５重量％、約１重量％〜約３重量％、約１．５重量％〜約２．５重量％、又は約２重量％の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。その他の実施形態では、歯科用ペースト中の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、少なくとも約０．２５重量％である。
【００３９】
歯科用ペースト中の式Ｉの化合物、及び式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、異なり得る及び異なっていてもよいと理解されている。例えば、歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約２重量％の式Ｉの化合物、及び約１重量％、約２．５重量％、又は約３重量％の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。特定の実施形態では、式Ｉの化合物、及び式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、各々独立して、約１０重量％、約６重量％、約４重量％、約３．７５重量％、約３．５重量％、約３．２５重量％、約３重量％、約２．７５重量％、約２．５重量％、約２．２５重量％、約２重量％、約１．７５重量％、約１．５重量％、約１．２５重量％、約１重量％、約０．７５重量％、約０．５重量％、約０．２５重量％、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、である。特定の実施形態では、式Ｉの化合物、及び式ＩＩの化合物の量は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、各々、約２重量％である。
【００４０】
本開示の歯科用ペーストはまた、歯科用研磨材を含む。概して、歯科用研磨材は、口腔環境において使用するために好適なものであるべきである。歯のブラッシングの間又は予防処理の間など、歯科用ペーストの通常の使用の間に歯のエナメル質及び象牙質が過度に研磨されないように、歯科用ペースト中の歯科用研磨材のタイプ及び特性（例えば、粒径、硬度など）並びに歯科用研磨材の量を選択することができる。歯科用研磨材は、歯の表面から食べかす及び／若しくは歯垢を研磨すること及び／若しくは別の方法で洗浄すること、歯の表面から着色汚れを除去すること、歯の表面を磨くこと、並びに／又は歯に美白効果をもたらすことが挙げられるがこれらに限定されない一つ以上の機能を果たすことができる。
【００４１】
好適な歯科用研磨材の例としては、シリカ、シリカゲル、ケイ酸、沈降シリカ、溶融シリカ、アルミナ、仮焼アルミナ、不溶性ホスフェート、炭酸カルシウム、粉末ガラス、炭化ケイ素、イルメナイト、重炭酸ナトリウム、ベントナイト、雲母、ジルコニア、ジルコニアシリケート、トパーズ、二酸化チタン、沈降石灰、チョーク、軽石（例えば、軽石の粉末）、ゼオライト、タルク、カオリン、ケイソウ土、シリケート、グリシン、尿素ホルムアルデヒド縮合生成物などの樹脂製の研磨材を挙げることができるが、これらに限定されない。歯科用研磨材として有用なホスフェートの中には、オルトホスフェート、ポリメタホスフェート、及びピロホスフェート、並びにこれらの塩があり、例示的な例は、オルトリン酸二カルシウム二水和物、リン酸ニカルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、オルトリン酸マグネシウム、及び不溶性のポリメタリン酸ナトリウムである。
【００４２】
また、本開示の歯科用研磨材として有用なものとしては、例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，２６６，３０４号（Ｂａｆｆｅｌｌｉら）、及び同第６，５７６，２２５号（Ｋｉｌｃｈｅｒら）に記載されているようなパーライトがある。
【００４３】
いくつかの実施形態では、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第８，８５８，９２１号（Ｓｃｈｍｉｄら）に記載されているような、水溶性歯科用研磨材を使用することができる（単独で又は他の歯科用研磨材と組み合わせて、その各々が水溶性又は水不溶性であり得る）。このような実施形態では、歯科用ペーストは実質的に水を含まない場合があり（例えば、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約５重量％未満の水、又は約１重量％未満の水）、及び任意に、水混和性又は水溶性の液体を含む場合がある。
【００４４】
歯科用研磨材の平均粒子径は、一般に、約０．１マイクロメートル、約１マイクロメートル、約５マイクロメートル、約１０マイクロメートル、約１５マイクロメートル、約２０マイクロメートル、約２５マイクロメートル、約３０マイクロメートル、約３５マイクロメートル、約４０マイクロメートル、約５０マイクロメートル、約７５マイクロメートル、約９０マイクロメートル、約１００マイクロメートル、約１５０マイクロメートル、約２００マイクロメートル、約２５０マイクロメートル、約３００マイクロメートル、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、である。例えば、いくつかの実施形態では、歯科用研磨材の平均粒子径は、約０．１〜約３００マイクロメートル、約２０〜約３００マイクロメートル、約９０〜約３００マイクロメートル、約０．１〜約５０マイクロメートル、約１〜約４０マイクロメートル、又は約５〜約３０マイクロメートルである。理解されるように、本開示の歯科用ペーストは、２つ以上の歯科用研磨材を含むことができる。このような場合、平均粒子径は、歯科用ペーストに含まれる各歯科用研磨材の平均粒子径を意味することを目的としている。例えば、歯科用ペーストは、第１の歯科用研磨材として、約１〜約４０マイクロメートルの平均粒子径を有するシリカ、及び第２の歯科用研磨材として、約３０〜約７５マイクロメートルの平均粒子径を有する炭酸カルシウムを含むことができる。
【００４５】
本開示の歯科用ペーストの特定の実施では、歯のエナメル質又は象牙質を過度に研磨することなく、優れた歯の洗浄及び研磨性能をもたらすので、様々な種類のシリカ含有歯科用研磨材が組み込まれる。他の歯科用研磨材と同様に、本明細書に記載されたシリカ含有歯科用研磨材材料は、一般に、約０．１〜約３０マイクロメートル、又は約５〜約１５マイクロメートルの範囲の平均粒子径を有する。シリカ含有歯科用研磨材は、その各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，５３８，２３０号（Ｐａｄｅｒら）及び同第３，８６２，３０７号（ＤｉＧｕｉｌｉｏ）に記載されているシリカキセロゲルなどの沈降シリカ又はシリカゲルであることができる。本開示の歯科用ペーストにおいて有用なシリカ含有歯科用研磨材の追加のタイプは、その各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，３４０，５８３号（Ｗａｓｏｎ）、同第５，５８９，１６０号（Ｒｉｃｅ）、同第５，６０３，９２０号（Ｒｉｃｅ）、同第５，６５１，９５８号（Ｒｉｃｅ）、同第５，６５８，５５３号（Ｒｉｃｅ）、及び同第５，７１６，６０１号（Ｒｉｃｅ）に記載されている。本明細書に記載された歯科用ペーストに含めるのに好適なシリカ含有歯科用研磨材は、Ｈｕｂｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＭａｔｅｒｉａｌｓからＺＥＯＤＥＮＴの商品名で；ＧｒａｃｅからＳＹＬＯＩＤ及びＳＹＬＯＤＥＮＴの商品名で；並びにＥｖｏｎｉｋからＳＩＤＥＮＴの商品名で入手可能である。
【００４６】
一つ以上の歯科用研磨材は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約８重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、の総量で存在する。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約４重量％〜約８０重量％の歯科用研磨材を含む。その他の実施形態では、歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約８重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約３０重量％、又は約５重量％〜約２５重量％歯科用研磨材を含む。
【００４７】
その他の歯科用ペースト構成成分
様々な実施において、本開示の歯科用ペーストは、任意に、担体、添加剤、補助剤、薬剤、及び／又は変性剤が挙げられるがこれらに限定されない、一つ以上のその他の構成成分を含む。このような構成成分の例としては、例えば、抗齲蝕剤（例えば、フッ化物源）、減感剤、抗歯肉炎剤、抗歯垢剤、レオロジー変性剤、緩衝剤、希釈剤、溶媒、界面活性剤、充填剤、乳化剤、発泡剤、ｐＨ調節剤、湿潤剤、抗微生物剤（例えば、抗菌剤）、口当たりをよくする薬剤（mouth feel agent）、食感改良剤（texture modifier）、オイル、口腔乾燥症軽減剤（例えば、唾液分泌促進剤）、口臭予防剤、息清涼剤、甘味料、薬物、治療用薬剤、抗炎症剤、香味剤、着色剤（例えば、色素又は染料）、防腐剤、安定剤、歯石制御剤、カーボンブラック、再石灰化剤、侵食防止剤、装飾剤、栄養素、酵素（例えば、リゾチーム、オキシダーゼなど）、タンパク質（例えば、エナメル質マトリックスタンパク質、プロリンが豊富なタンパク質）、ワックス、その他の好適な材料、並びにこれらの組み合わせ及びこれらの混合物（例えば、以下に示すカテゴリで記載のもの）などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の歯科用ペーストに用いることができる様々な歯科用ペースト構成成分には、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６２４，９０６号（Ｖｅｒｍｅｅｒ）で開示されるものも挙げることができる。
【００４８】
本開示の歯科用ペーストの任意の個々の構成成分は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。各カテゴリの構成成分の一般的な属性は異なり得るが、いくつかの共通の属性があり得、任意の所与の構成成分は、このようなカテゴリの構成成分のうちの２つ以上について複数の目的を果たすことができると理解されている。例えば、ソルビトールが歯科用ペーストに含まれる場合、ソルビトールは甘味料及び湿潤剤として作用することができる。歯科用ペーストの構成成分は、口腔環境における使用（例えば、薬学的に許容される及び／又は食品グレード）に適していなければならないと更に理解される。
【００４９】
担体
様々な実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、担体を含むことができる。担体は、存在する場合、液体、固体、又はその両方を含むことができる。いくつかの実施形態では、担体は、およそ室温で液体であり得る。その他の実施形態では、担体は、およそ室温で固体であり得る。いくつかの実施形態では、担体は、およそヒトの口腔の温度、即ち、約３７℃で液体であり得る。その他の実施形態では、担体は、およそヒトの口腔の温度で固体であり得る。複数の担体が使用可能であると理解されている。液体担体の例としては、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなど）、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
好適な担体の更なる例としては、その各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６６９，９２９号（Ｂｏｙｄら）、同第６，３７９，６５４号（Ｇｅｂｒｅｓｅｌａｓｓｉｅら）、及び同第４，８９４，２２０号（Ｎａｂｉら）に記載されるものが挙げられる。いくつかの実施形態では、担体（又は担体の組み合わせ）は、実質的に水を含まない（例えば、担体の総重量に基づいて、約５重量％未満、又は約１重量％未満）。担体又は担体の組み合わせが実質的に水を含まないいくつかの実施形態では、このような担体又は担体の組み合わせは、水混和性（例えば、水溶性）である。実質的に水を含まない担体（又は担体の組み合わせ）を含む更なる実施形態では、歯科用ペーストはまた実質的に水を含まない（例えば、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約５重量％未満、又は約１重量％未満の水）。その他の実施形態では、歯科用ペーストは水を含み、水は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、又は少なくとも約５０重量％の量で存在する。
【００５１】
式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び歯科用研磨材を含むがこれらに限定されない歯科用ペーストの各非担体構成成分は、独立して、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストのうちの少なくとも一つの構成成分は、担体中に溶解する。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストのうちの少なくとも一つの構成成分は、担体中に分散する。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストのうちの少なくとも一つの構成成分は、担体中に懸濁される。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストのうちの少なくとも一つの構成成分は、担体中で乳化する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、及び式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩は、各々担体中に溶解する。
【００５２】
フッ化物源（抗齲蝕剤）
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、例えば、一つ以上のフッ化物源などの、一つ以上の抗齲蝕剤を含むことができる。このようなフッ化物源は、口腔内でフッ化物イオンを放出する、又はそうでなければフッ化物イオンを提供する。フッ化物源は、無機フッ化物源、有機フッ化物源、又はこれらの組み合わせであることができる。
【００５３】
無機フッ化物源の例としては、例えば、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、アンモニウムビフルオリド、フッ化カルシウム、フッ化銅（例えば、フッ化第一銅、フッ化第二銅）、フッ化バリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フルオロジルコニウム酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノ及びジフルオロリン酸アルミニウム、フッ素化ピロリン酸ナトリウムカルシウム、フッ化第一スズ、フッ化亜鉛、フッ化リチウム、フッ化セシウム、フッ化アルミニウム、フッ化インジウム、フルオロジルコニウム酸第一スズ、フッ化第二鉄、フッ化ニッケル、フッ化白金、フッ化銀、フッ化ジルコニウム、フッ化ジアミン銀、及びこれらの組み合わせなどのフルオリドのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩が挙げることができるが、これらに限定されない。別の部類のフッ化物源は、フルオロアルミノシリケートガラスなどのフルオリド含有ガラスである。好適なフルオロアルミノシリケートガラスは、その各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，０６３，２５７号（Ａｋａｈａｎｅら）、同第４，２０９，４３４号（Ｗｉｌｓｏｎら）、及び同第４，０４３，３２７号（Ｐｏｔｔｅｒら）に記載されている。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化ジアミン銀、フッ化ストロンチウム、フッ化カルシウム、フルオロアルミノシリケートガラス、又はこれらの組み合わせなどの無機フッ化物源を含む。
【００５４】
有機フッ化物源としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−オクタデシル−１，３−ジアミノプロパンジヒドロフルオリド、ヘキシルアミンヒドロフルオリド、ラウリルアミンヒドロフルオリド、ミリスチルアミンヒドロフルオリド、デカノールアミンヒドロフルオリド、オクタデシルアミンヒドロフルオリド、ミリストキシアミンヒドロフルオリド、ジエチルアミノエチルオクトイルアミドヒドロフルオリド、ジエタノールアミノエチルオレイルアミドヒドロフルオリド（diethanolamineoethyloleylamide hydrofluoride）、ジエタノールアミノプロピル−Ｎ’−オクタデセニルアミンジヒドロフルオリド、１−エタノール−２−ヘキサデシルイミダゾリンジヒドロフルオリド、オクトイルエタノールアミンヒドロフルオリド、オクチルトリメチルアンモニウムフルオリド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、ジラウリルジメチルアンモニウムフルオリド、デルタ８−９オクタデセニルベンジルジメチルアンモニウムフルオリド、ジオクチルジエチルアンモニウムフルオリド、シクロヘキシルセチルジメチルアンモニウムフルオリド、フルフリルラウリルジメチルアンモニウムフルオリド（furfuryllauryidimethylammonium fluoride）、フェノキシエチルセチルジメチルアンモニウムフルオリド、Ｎ，Ｎ’−テトラメチル−Ｎ，Ｎ’−ジラウリルエチレンジアンモニウムジフルオリド、Ｎ−セチルピリジニウムフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジラウリルモルホリニウムフルオリド、Ｎ−ミリスチル−Ｎ−エチルモルホリニウムフルオリド、Ｎ−（オクチルアミノカルボニルエチル）−Ｎ−ベンジルジメチルアンモニウムフルオリド、Ｎ−（Ｂ−ヒドロキシドデシル）トリメチルアンモニウムフルオリド、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキサデシルジエチルアンモニウムフルオリド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−オクタデシルジメチルアンモニウムフルオリド、Ｎ−（２−カルボメトキシエチル）−Ｎ−ベンジルジメチルアンモニウムフルオリド、Ｎ−（２−カルボシクロヘキソキシエチル）−Ｎ−ミリスチルジメチルアンモニウムフルオリド、Ｎ−（２−カルボベンジルオキシエチル）−Ｎ−ドデシルジメチルアンモニウムフルオリド、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノカルボニル）−エチル］−Ｎ−ドデシルジエチルアンモニウムフルオリド（N-[2-(N,N'-dimethylaminocarbonyl)-ethyl]-N-dodecyidiethylammonium fluoride）、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−シコシルジメチルアンモニウムフルオリド、オラフルル（Ｎ’−オクタデシルトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−エタノール）ジヒドロフルオリド）、ベタインヒドロフルオリド、サルコシンフッ化スズ（ＩＩ）、アラニンフッ化スズ（ＩＩ）、グリシンフッ化カリウム、サルコシンフッ化カリウム（sarcosine potassium fluoride）、グリシンヒドロフルオリド、テトラプロピルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、ベンジルトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、リシンヒドロフルオリド、アラニンヒドロフルオリド、ベタインジルコニウムフルオリド、及びこれらの混合物が挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、有機フッ化物源として、テトラ���ロピルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレート、ベンジルトリエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、又はこれらの組み合わせを挙げることができる。
【００５５】
フッ化物源は、存在する場合、約２００〜６０００ｐｐｍのフッ化物イオン、いくつかの実施形態では、約８００〜約１５００ｐｐｍのフッ化物イオン、又は約２５００〜約５０００ｐｐｍのフフッ化物イオンを放出するのに十分な量で、歯科用ペースト中に存在することができる。医院内で行う処置において意図されるいくつかの歯科用ペーストにおいて、フッ化物源は、約１０，０００〜２３，０００ｐｐｍのフッ化物イオンを放出するのに十分な量で存在する。フッ化物源は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約０．００１重量％〜約５重量％で歯科用ペースト中に存在することができる。フッ化物源の組み合わせが使用可能であると理解されている。フッ化物源は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、フッ化物源は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００５６】
抗菌剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の抗菌剤を含むことができる。好適な抗菌剤の例としては、アルデヒド（グルタルアルデヒド（glutaraldyde）、フタルアルデヒド）、フェノール又は酸の塩、クロルヘキシジン又はその誘導体（アセテート、グルコネート、クロリド、ニトレート、サルフェート又はカルボネートなどの酸付加物を含む）、及びこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５７】
抗菌剤の非限定的な例としては、亜鉛塩、酸化亜鉛、スズ塩、酸化スズ、塩化ベンザルコニウム、ヘキシチジン、長鎖アルキルアンモニウム又はピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム（cetypyridinium chloride）、塩化テトラデシルピリジニウム）、精油（例えば、チモール）、フラノン、クロルヘキシジン及びその塩形態（例えば、クロルヘキシジングルコネート）、サンギナリン、トリクロサン、塩化スズ、フッ化第一スズ、オクテニジン、非イオン性又はイオン性界面活性剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、アルコール（モノマー、ポリマー、モノアルコール、ポリアルコール）、芳香族アルコール（例えば、フェノール）、抗菌ペプチド（例えば、ヒスタチン）、バクテリオシン（bactericins）（例えば、ナイシン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、無機及び有機酸（例えば、安息香酸、サリチル酸、脂肪酸など）又はそれらの塩、エステルなどのこのような酸の誘導体（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はその他のパラベン、ラウリシジンなどの脂肪酸のグリセロールエステル）、フルオリド、ＥＤＴＡ、銀化合物、銀ナノ粒子、過酸化物（例えば、過酸化水素）、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。抗菌剤は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、抗菌剤は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。その他の実施形態では、歯科用ペーストは抗菌剤を含まない。
【００５８】
界面活性剤及び発泡剤
本開示の歯科用ペーストのいくつかの実施形態は、一つ以上の界面活性剤を含むことができる。界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双極性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、又はこれらの組み合わせであることができる。場合によっては、界面活性剤は、発泡剤として機能することもできる。好適な界面活性剤及び発泡剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにその各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１７４，５１５（Ｓｕｈｏｎｅｎ）、及び同第４，３０１，１４１号（Ｓｔｉｅｒら）に記載されるものを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５９】
増粘剤
本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の無機若しくは天然若しくは合成の増粘剤又はゲル化剤を含むことができる。任意に、一つ以上の増粘剤は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１５重量％、いくつかの実施形態では、約０．１重量％〜約１０重量％、いくつかの実施形態では、約０．１０重量％〜約５重量％、いくつかの実施形態では、約０．２重量％〜約５重量％、いくつかの実施形態では、約０．２重量％〜約１重量％の総量で存在する。いくつかの実施形態では、歯科用ペースト中の増粘剤の比率は、チューブから歯ブラシ上に絞り出すことができ、ブラシの毛の間に落ちるのではなく、むしろ実質的にその上にその形状を維持する、押出可能な形状保持製品を形成するのに十分である。いくつかの実施形態では、例えば、回転磨き装置（例えば、プロフィーカップ）が磨き又は洗浄処置の間に使用される場合に、増粘剤は歯科用ペーストの飛散を最小にするのに十分である。いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、少なくとも一つの増粘剤を含むことができ、例えば、歯科用ペーストに所望の稠度及び／又は口当たりの良さを付与するのに有用である。
【００６０】
経口で許容可能な任意の増粘剤を使用することができる。本開示の歯科用ペーストで好適な増粘剤又はゲル化剤としては、非晶質シリカ（例えば、Ｈｕｂｅｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＺＥＯＤＥＮＴ  １６５の商品名で入手可能）、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、コロイダルシリカ、天然及び合成ガム及びコロイド、ポロキサマー、カルボキシビニルポリマーとしても知られるカルボマー、カラギーナン、アイリッシュモス、イオタカラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース、セルロースガム）などのセルロース系ポリマー及びこれらの塩（例えば、カルメロースナトリウム）、カラヤ、キサンタン、アラビアガム、トラガカントガムなどの天然ガム、ポリビニルピロリドン、寒天、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。一つ以上の増粘剤は、任意に、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約１５重量％、例えば、約０．１重量％〜約１０重量％、又は約０．２重量％〜約５重量％の総量で存在する。増粘剤又はゲル化剤は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、増粘剤又はゲル化剤は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６１】
湿潤剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の湿潤剤を含むことができる。湿潤剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、アルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）及びこれらの組み合わせなどの多価アルコールが挙げられるがこれらに限定されない。様々な実施形態では、湿潤剤は、空気にさらされた際に歯科用ペーストの硬化を防止するように機能できる。様々な実施形態では、湿潤剤は甘味料として機能することもできる。一つ以上の湿潤剤は、任意に、約１重量％、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約８０重量％超、又はこれらの値のいずれか２つの間の範囲でありかつこれらの２つの値を含む範囲、の総量で存在する。例えば、歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約１重量％〜約８０重量％、約２重量％〜約２５重量％、又は約５重量％〜約１５重量％を含むことができる。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、又は少なくとも約２０重量％の量の湿潤剤を含む。いくつかのこのような実施形態では、湿潤剤はソルビトールを含む。湿潤剤は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、湿潤剤は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６２】
緩衝剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の緩衝剤若しくは緩衝系を含むことができる。好適な緩衝剤の例としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，１４９，６６１号（Ｐｉｌｃｈら）に更に記載されているホスフェート緩衝剤が挙げられる。緩衝剤又は緩衝系は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、緩衝剤又は緩衝系は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６３】
着色剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の着色剤を含むことができる。着色剤は、任意の染料又は色素であることができる。着色剤は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、着色剤は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６４】
香味剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の香味剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、香味剤としては、歯科用ペーストに、例えばミント香味などの香味を付与する薬剤が挙げられる。好適な香味剤の例としては、冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブ芽油、メンソール、アネトール、メチルサリチレート、ユーカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、パセリ油、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、シナモン、バニリン、エチルバニリン、ヘリオトロピン、４−シス−へプテナール、ジアセチル、メチルｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセテート、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、歯科用ペーストに、例えば冷感などの触感を付与する薬剤を含む。冷感をもたらす薬剤の例としては、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（商業的に「ＷＳ−３」として知られる）などのパラメンタンカルボキサミド剤が挙げられるが、これらに限定されない。香味剤及び／又は触感を付与する薬剤は、各々独立して、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、香味剤又は触感を付与する薬剤は、各々独立して、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストは、歯科用ペーストの総重量に基づいて、約０．００１重量％〜約５重量％の香味剤（又は触感を付与する薬剤）を含むことができる。
【００６５】
甘味料
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の甘味料を含むことができる。好適な甘味料の非限定的な例としては、キシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、マルトースなどの単糖、二糖及び多糖；エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトールなどを含む糖アルコール；可溶性サッカリン塩（即ち、サッカリンのナトリウム又はカルシウム塩）、シクラメート塩、Ｌ−アスパラギン酸由来の甘味料（Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）など）のようなジペプチド系甘味料、スクラロース、アセスルファムカリウム、Ａｄｖａｎｔａｍｅ（商標）、Ｎｅｏｔａｍｅ（商標）などの人工甘味料；ステビア、タウマチン、モネリン、ブラゼイン、ペンタジンなどの天然甘味料、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。甘味料は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、甘味料は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６６】
再石灰化剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つ以上の再石灰化剤を含むことができる。再石灰化剤は、カルシウム（例えばカルシウムイオン）及び／又はリン（例えば、ホスフェートイオン）の口腔環境への放出をもたらし、例えばエナメル質及び／又は象牙質の再石灰化などの再石灰化を促進することができる。カルシウム及びリンイオンの口腔環境中への放出により、歯科構造体の固有の再石灰化能力が向上することが知られている。好適な再石灰化剤としては、その各々全体が本明細書に参照により組み込まれる、米国特許第８，５５６，５５３号（Ｋａｒｌｉｎｓｅｙ）、同第９，０２３，３７３号（Ｋａｒｌｉｎｓｅｙ）、同第８，７９０，７０７号（Ｒｕｓｉｎら）、及び９，２２０，６７３号（Ｒｕｓｉｎら）に記載された表面処理したリン酸カルシウム粒子；米国特許第８，７１０，１１４号（Ｒｕｓｉｎら）に記載されたリン含有表面処理を有する粒子；米国特許第９，２０５，０３６号（Ｋａｒｌｉｎｓｅｙ）に記載されたβ−リン酸三カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。その各々全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，０３７，６３９号（Ｔｕｎｇ）、同第５，９９３，７８４号（Ｈｉｌｌ）、同第５，７１１，９３６号（Ｈｉｌｌ）、及び同第５，６５１，９５９号（Ｈｉｌｌら）に記載されているような化合物及び方法もまた有用である。メタリン酸カルシウム、リン酸一カルシウム（無水物、一水和物、又は二水和物）、次リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム（無水物、一水和物、又は二水和物）、モノフルオロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸オクタカルシウム（octocalcium phosphate）、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム（α又はβ）、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸四カルシウム、及びこれらの組み合わせを含む、様々な形態のリン酸カルシウム粒子又はナノ粒子もまた有用である。その各々全体が本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２００９／０２０８９０９号（Ｒｕｓｉｎら）、並びに米国特許第８，２７８，３６８号（Ｒｕｓｉｎら）、同第５，０１５，６２８号（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）、同第６，７８０，８４４号（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）、同第８，６０９，０７１号（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）、及び同第９，２４１，８８３号（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ）に記載されているようなグリセロリン酸カルシウム、フィチン、カゼイン、及びその誘導体などを含む、カルシウムとリンを有する分子もまた有用である。米国特許出願公開第２０１５／０１２５８２３号（Ｒｕｓｉｎら）、並びに米国特許第６，７０９，７４４号（Ｄａｙら）、及び同第５，７３５，９４２号（Ｌｉｔｏｗｓｋｉら）に記載されているようなカルシウムリンガラスもまた有用である。本開示の歯科用ペーストに含有させるのに好適な生体活性ガラスはまた、Ｓｃｈｏｔｔから「ＶＩＴＲＹＸＸ」の商品名で入手可能である。再石灰化剤は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、再石灰化剤は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６７】
減感剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つの減感剤又は複数の減感剤を含むことができる。減感剤は、象牙質過敏症に対し有効に機能することができる。減感剤の例としては、細管遮断剤、神経減感剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。減感剤の例としては、ストロンチウム塩（例えば、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、及び／又は硝酸ストロンチウム）、カリウム塩（例えば、クエン酸カリウム、塩化カリウム、重炭酸カリウム、グルコン酸カリウム、及び／又は硝酸カリウム）、フッ化第一スズ；遊離又は塩形態の塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノブタン酸、及び／又はジアミノプロピオン酸、並びにこれらの塩）、及びこれらの組み合わせが更に挙げられるが、これらに限定されない。減感剤は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、減感剤は、担体に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６８】
治療用薬剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つの治療用薬剤又は複数の治療用薬剤を含むことができる。このような治療用薬剤は、治療的特性を有する添加物であることができる。治療的特性としては、例えば、抗歯垢活性、抗齲蝕活性又は抗菌（例えば抗菌）活性を挙げることができる。いくつかの実施形態では、治療用薬剤は、バイオフィルム阻害活性又はバイオフィルム崩壊活性を有することができる。治療用薬剤は、歯科用ペースト中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。歯科用ペーストが担体を含むいくつかの実施形態では、治療用薬剤は、担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。
【００６９】
結合剤
いくつかの実施形態では、本開示の歯科用ペーストは、一つの結合剤又は複数の結合剤を含むことができる。結合剤は、対象者の口腔内において、式Ｉの化合物のリザーバを提供することができる。式Ｉの化合物は、結合剤から放出され得る。結合剤は、例えば、表面を化合物にさらすことができるように、対象者の口腔内における表面上又はその付近に、式Ｉの化合物を保持できる。表面は、例えば歯を含む、硬質表面であることができる。表面は、歯科用修復物であることができる。好適な結合剤の例が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，９６８，７０９号（Ｙａｎｇら）に記載されている。
【００７０】
歯科用ペーストは、溶液、分散液、懸濁液、エマルション、固体、ペースト、泡、又はゲルを含む形態を有することができる。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、練り歯磨きである。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、プロフィーペーストである。歯科用ペーストの任意の構成成分は、歯科用ペーストの任意の他の構成成分に溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。いくつかの実施形態では、一つ以上の構成成分は、互いに可溶性（即ち、互いに相溶性）である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、歯科用ペーストは、単一部分又は単一相の中に提供される。その他の実施形態では、歯科用ペーストは、使用時に混合されるまで別個に維持される第１及び第２の部分の両方を含む。第１及び第２の部分を別個に維持することは、歯科用ペーストのある部分と歯科用ペーストの別の部分との相互作用を実質的に防止するような方法で、部分が維持されることのみを必要とする。２つの部分からなる歯科用ペーストは、歯科用ペーストに含まれる一つ以上の非相溶性成分（構成成分）が存在する場合に用いることができる。例えば、歯科用ペーストが２つの非相溶性の活性成分を含む場合、これらを別々に維持するのに有利であり得る。
【００７２】
歯科用ペーストは、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び研磨材と、任意に歯科用ペーストの別の構成成分又は構成成分類（例えば、液体担体などの担体）とを混ぜ合わせることにより、配合することができる。歯科用ペーストが液体担体を含む場合、式Ｉの化合物及び／又は式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、液体担体と組み合わせることができる。各化合物は、各々独立して、液体担体中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化することができる。いくつかの実施形態では、歯科用ペーストの全ての構成成分は、ほぼ同時に混ぜ合わせられる。
【００７３】
方法及びキット
別の態様では、本開示は、対象者の口腔内の表面を処理する方法であって、（ａ）本明細書にて開示された歯科用ペーストの任意の一つを提供する工程と、（ｂ）対象者の口腔内の表面に歯科用ペーストを適用する工程と、を含む、方法を提供する。対象者の口腔内の表面としては、例えば、頬面、歯肉面、歯、歯科修復物及び骨が挙げられる。いくつかの実施形態では、表面は、例えば歯の表面（例えば、エナメル質及び／又は象牙質などの生体表面を含むだけでなく、歯科修復物の表面のような非生体表面も含む）などの硬質表面である。歯科用ペーストは、例えば、ブラッシング（例えば、歯のブラッシング）、磨き、拭き取り、又はこれらの組み合わせにより、対象者の口腔内に適用することができる。口腔内の表面に歯科用ペーストを適用することは、表面を磨くこと（例えば、歯の表面を磨くこと）を更に含むことができる。ブラッシング（例えば、家庭で通常の歯のブラッシング）中に表面磨きを行うことができる一方で、歯科専門家（例えば歯科衛生士）により臨床環境で行うなどの歯科予防処置中に磨きを行うことができる。対象者は、ヒトであることができ、又は対象者は、非ヒト動物であることができる。非ヒト動物としては、イヌ科動物及びネコ科動物のような哺乳類が挙げられる。本開示の歯科用ペーストは、バイオフィルムの形成を阻害するように、例えば、対象者の口腔内の表面上でのバイオフィルムの形成を阻害するように働くことができる。したがって、別の態様では、本開示はまた、対象者の口腔内の表面を処理する方法であって、（ａ）本明細書にて開示された歯科用ペーストの任意の一つを提供する工程と、（ｂ）対象者の口腔内の表面に歯科用ペーストを適用する工程と、を含む、方法を提供する。対象者の口腔内の表面、及び歯科用ペーストの適用方法は、前述のもののいずれかであることができる。
【００７４】
更に別の態様では、本開示は、（ａ）本明細書に開示された歯科用ペーストの任意の一つと、（ｂ）アプリケータと、を含むキットを提供する。アプリケータは、ブラシ、スワブ、予防装置、及びこれらの組み合わせであることができる。予防装置の例としては、予防カップ（即ち「プロフィーカップ」）、及び予防アングル（「プロフィーアングル（prophy angles）」）が挙げられるが、これらに限定されない。アプリケータは、所与の適用における使用に適した任意のサイズであることができる。キットは、２つ以上のアプリケータ、又は２種以上のアプリケータ（例えば、ブラシ及びスワブ）を含むことができる。キットはまた、キットを使用するための取扱説明書を含むことができる。
【００７５】
歯科用ペーストは、口腔内でのバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な時間、口腔内における表面に接触することができる。時間は、最大約１秒、最大約５秒、最大約１０秒、最大約３０秒、最大約１分、最大約２分、最大約５分、最大約１０分、最大約１５分、最大約３０分、又は最大約６０分であることができる。時間は、約１ヶ月未満、約２週間未満、約１週間未満、約２４時間未満、約２０時間未満、約１６時間未満、約１２時間未満、約１０時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約４時間未満、又は約２時間未満であることができる。
【００７６】
歯科用ペーストは、対象者の口腔内において見られる少なくとも１種の細菌を含むバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の、式Ｉの化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、対象者はヒトである。他の実施形態では、対象者は非ヒト動物である。細菌としては、例えば、ストレプトコッカスミュータンス及びＳ．サングイスが挙げられる。
【００７７】
以下の実施形態は、本開示の例示を意図するものであり、限定するものではない。
【００７８】
実施形態
実施形態１は、
（ｉ）式（Ｉ）：
【化５】
2019516753.tif 000007
［式中、
Ｒ１は水素原子又はアルキル基であり、
Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ３はＣ７〜Ｃ９アルキル基である。）であり、
ｎは約２〜約５の整数である。］の化合物と；
（ｉｉ）式ＩＩ：
【化６】
2019516753.tif 000008
［式中、
Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり、
ｍは約２〜約５の整数である。］の化合物又はその薬学的に許容される塩と；
（ｉｉｉ）歯科用研磨材と、
を含む歯科用ペーストである。
【００７９】
実施形態２は、Ｒ１が水素原子又はＣ１〜Ｃ２アルキル基である、実施形態１に記載の歯科用ペーストである。
【００８０】
実施形態３は、Ｒ３がＣ８アルキル基である、実施形態１又は２に記載の歯科用ペーストである。
【００８１】
実施形態４は、ｎが４である、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００８２】
実施形態５は、Ｒ４が水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基である、実施形態１〜４のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００８３】
実施形態６は、ｍが４である、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００８４】
実施形態７は、Ｒ１がＣ１アルキル基であり、Ｒ３がＣ８アルキル基であり、ｎが４であり、Ｒ４が水素原子又はＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、ｍが４である、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００８５】
実施形態８は、歯科用研磨材が、シリカ、アルミナ、パーライト、軽石、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、重炭酸ナトリウム、グリシン及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００８６】
実施形態９は、液体担体を更に含む、実施形態１〜８のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００８７】
実施形態１０は、液体担体が、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを含む、実施形態９に記載の歯科用ペーストである。
【００８８】
実施形態１１は、フッ化物源、抗菌剤、界面活性剤、増粘剤、湿潤剤、緩衝剤、着色剤、色素、香味剤、甘味料、再石灰化剤、減感剤、発泡剤、治療用薬剤、抗歯肉炎剤、及びこれらの組み合わせを更に含む、実施形態１〜１０のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００８９】
実施形態１２は、歯科用ペーストの総重量に基づいて、少なくとも１０重量％の濃度でソルビトールを更に含む、実施形態１〜１１のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００９０】
実施形態１３は、歯科用ペーストが、練り歯磨きである、実施形態１〜１２のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００９１】
実施形態１４は、歯科用ペーストが、プロフィーペーストである、実施形態１〜１３のいずれか一つに記載の歯科用ペーストである。
【００９２】
実施形態１５は、対象者の口腔内の表面を処理する方法であって、
（ａ）実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の歯科用ペーストを提供することと、
（ｂ）対象者の口腔内の表面に歯科用ペーストを適用することと、
を含む、方法である。
【００９３】
実施形態１６は、表面が硬質表面である、実施形態１５に記載の方法である。
【００９４】
実施形態１７は、表面が歯の表面である、実施形態１５又は１６に記載の方法である。
【００９５】
実施形態１８は、歯科用ペーストの適用が、ブラッシング、拭き取り、又はこれらの組み合わせを含む、実施形態１５〜１７のいずれか一つに記載の方法である。
【００９６】
実施形態１９は、対象者の口腔内の表面を処理するためのキットであって、
（ａ）実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の歯科用ペーストと、
（ｂ）アプリケータと、を含むキットである。
【００９７】
実施形態２０は、アプリケータが、ブラシ、スワブ、及びこれらの組み合わせから選択される、実施形態１９に記載のキットである。
【００９８】
実施形態２１は、対象者の口腔内の表面上でのバイオフィルムの形成を阻害する方法であって、
（ａ）実施形態１〜１４のいずれか一つに記載の歯科用ペーストを提供することと、
（ｂ）対象者の口腔内の表面に歯科用ペーストを適用することと、
を含む、方法である。
【００９９】
本発明はその適用が、上述の記載で説明した構成要素の構成及び配置の詳細に限定されるものではないと理解すべきである。本発明は、他の実施形態も可能であり、様々な方法で実践又は実行することが可能である。また、本明細書において使用される語法及び専門用語は説明を目的としたものであり、限定するものとみなしてはならないことを理解されたい。他の実施形態を利用することもできること、及び本開示の範囲から逸脱することなく構造的又は論理的な変更を行うことができることを、更に理解されたい。
【０１００】
以下の実施例は、本開示の例示を目的とし、かつ、非限定的である。
【実施例】
【０１０１】
本発明で使用する場合、別途特定されない限り、部及び百分率は全て重量基準であり、全ての水は脱イオン水（「ＤＩ水」）であり、全ての分子量は平均分子量である。別途特定されない限り、材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から得ることができる。
【０１０２】
材料
Ｄ−グルカミンは、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）から市販されている。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びＮ−エチル−Ｄ−グルカミンは、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ）から市販されている。Ｎ−メチル−Ｎ−ノナノイル−Ｄ−グルカミン（「ＭＥＧＡ−９」）は、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から市販されている。Ｎ−オクチル−Ｄ−グルカミンは、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から市販されている。
【０１０３】
ソルビトール（７０重量％水溶液）は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）から市販されている。グリセロールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から市販されている。二酸化チタン（タイプＭＴ−５００Ｂ）は、Ｄｉａｃｏｌｏｒ−Ｐｏｐｅ  Ｉｎｃ．（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。セルロースガム（食品グレードのカルボキシメチルセルロース、１重量％溶液に関して約３，０００ｃｐｓの粘度表示）、シリカ増粘剤（１２マイクロメートルの平均粒径と２２０ｃｃ／１００ｇの油吸収値）、及びシリカ研磨材（レーザー回折による測定で９マイクロメートルの平均粒径と、１２０ｇ／１００ｇの油吸収値、及び４５ｍ２／ｇの表面積）は、様々な販売元から入手可能である。
【０１０４】
約５重量％のスクロースを補充したムチン含有培地（ＭＣＭ）の調製
約５重量％のスクロースを補充した１Ｌのムチン含有培地の原液を次のようにして調製した。ラブレムコ牛肉エキス粉末（１．０ｇ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から入手可能）、酵母エキス粉末（２．０ｇ、Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）から入手可能）、プロテオースペプトン（５ｇ、Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）から入手可能）、ブタ胃由来ムチンＴｙｐｅＩＩＩ（２．５ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手可能）、塩化ナトリウム（０．３５ｇ）、塩化カルシウム二水和物（０．２ｇ）、及び塩化カリウム（０．２ｇ）を、ＤＩ水（８００ｍＬ）中に溶解させた。ｐＨは、較正済みｐＨ電極（ｐＨ＝６．９）を用いて測定した。追加のＤＩ水（１００ｍＬ）を添加し、この溶液を１２１℃で１５分間オートクレーブした。室温まで冷却後、４０％（ｗ／ｖ）の水性尿素（１．２５ｍＬ、フィルター滅菌済）、続いて５０％（ｗ／ｖ）のスクロース水溶液（９８．７５ｍＬ、オートクレーブ済）を添加した。ＭＣＭ溶液の成分を表１にまとめる。
【表１】
2019516753.tif 000009
【０１０５】
バイオフィルムマイクロコズム試験法
市販の歯科用ミルブランク（Ｐａｒａｄｉｇｍ  ＭＺ１００、３Ｍ  Ｏｒａｌ  Ｃａｒｅ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手可能）から形成され、１０００グリット仕上げで最終的な厚さ２．０ｍｍまで磨かれた複合ディスク（１０ｍｍ直径×２．１ｍｍ厚）を、バイオフィルムの成長のための基材として使用した。使用に先立ち、ディスクを７５％（ｖ／ｖ）エタノールで４５〜６０分間殺菌した。ディスクを、再使用のために１％水酸化ナトリウム水溶液中で振盪して、バイオフィルムの成長を除去することによって洗浄し、水ですすぎ、５０％の水性エタノール中に保管した。
【０１０６】
一つの無菌複合ディスクを、無菌２４穴プレートの各ウェルに入れた。単一の健康なドナー由来のヒト唾液：ＭＣＭが１：４の混合物（１．８ｍＬ）を、各ディスク含有ウェルに添加した。２４穴プレートを、３７℃のインキュベータに入れて、４時間振盪（６０ｒｐｍ）した。プレートをインキュベータから取り出し、増殖培地を除去し、各ウェルに新たなＭＣＭ（１．８ｍＬ、唾液無し）を添加して、プレートを振盪しながら３７℃で４時間インキュベートした。以後、唾液非添加のＭＣＭのみを、更なる培地交換に使用した。
【０１０７】
次に、ディスクを以下のとおり５回の処理／増殖サイクルにかけた。ピペットでウェルから液体を除去した。処理溶液（１．８ｍＬ）をウェルの各々に添加し、次にディスクを１分間曝露した後でかかる溶液を各ウェルから除去した。次に、各ディスクを脱イオン水で２分間すすぎ、ＭＣＭ（１．８ｍＬ）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。冷却下で一晩保存し、ＭＣＭを除去して、リン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏ  ＆  Ｖｏｇｔ  １９５４，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．９９，１６７〜１８２に記載され、「Ｄｕｌｂｅｃｃｏ  Ａ」としても知られている）で置き換えた。最後の培地交換は、試験法終了の２時間前に実施した。
【０１０８】
４日目の最後の処理／増殖サイクルの後に、乾燥した濾紙によりバイオフィルムを回収し、各ディスクの無水バイオフィルム質量を測定した。特に、生育したバイオフィルムを有するディスクを、ＤＩ水（１ウェル当たり１．０ｍＬ）を充填した新たな２４穴プレートに慎重に移した。適度に振盪（約４００ｒｐｍ）しながら、各ディスクをＤＩ水（１．０ｍＬ）で１分間３回洗浄した。洗浄した後、ディスクを慎重に濾紙上で吸い取り、余分な液体を除去した。次いで、一晩乾燥させた濾紙により、７０℃にてマイクロ遠心チューブ中で各ディスクの表面を払拭することにより、バイオフィルムをディスクから除去し、秤量して、乾燥紙及びマイクロ遠心チューブの総重量を測定した。次いで、湿ったバイオフィルムが付いた各濾紙を、同一のマイクロ遠心チューブに戻し、７０℃で一晩乾燥させ、乾燥バイオフィルム、紙、及びマイクロ遠心チューブを秤量し、チューブと紙の初期質量を減じることによりバイオフィルムの質量を求めた。バイオフィルムマイクロコズム試験法の工程を、表２にまとめる。
【表２】
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【０１０９】
練り歯磨き配合物
表３に示す構成成分及び量により、練り歯磨き配合物を調製し、構成成分が均一に分散するまで混合した。
【表３】
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【０１１０】
バイオフィルムマイクロコズム試験法で使用するための試験用（処理）溶液を調製するために、表３の練り歯磨き配合物の各々をＤＩ水と混合し（練り歯磨き：ＤＩ水＝１：３（重量による））、得られた混合物を遠心分離にかけ、遠心分離した混合物から上清水層を除去し、試験溶液として使用した。同じように、ＤＩ水と混合することによって市販の練り歯磨き（Ｃｏｌｇａｔｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｃｌｅａｎ  Ｍｉｎｔ、０．３０％トリクロサンを含む抗齲蝕フルオリドと抗歯肉炎練り歯磨き「Ｃｏｌｇａｔｅ」）から試験溶液（練り歯磨き：ＤＩ水＝１：３（重量による））を調製し、混合物を遠心分離し、試験用に上清を回収した。
【０１１１】
実験１
バイオフィルムマイクロコズム試験法を使用して、練り歯磨き配合物ＣＥ−１、ＣＥ−２、ＣＥ−３、ＥＸ−１、及び市販のＣｏｌｇａｔｅの試験溶液（陽性対照）を評価した。バイオフィルムマイクロコズム試験法を各試験について６連で３回繰り返した。実験１の試験法で使用されたヒト唾液は、単一の健康なボランティア（ドナーＡ）により提供された。バイオマスデータを表４に示す。
【表４】
2019516753.tif 000012
【０１１２】
表４のデータは、ＭＥＧＡ−９のみを含む練り歯磨き（ＣＥ−２）又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのみを含む練り歯磨き（ＣＥ−３）は、バイオフィルムの成長に対する阻害効果をほとんど示さず、陰性対照（ＤＩ水）及びＣＥ−１と同様のバイオマスが得られることを示す。対照的に、ＭＥＧＡ−９及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの両方を含む練り歯磨き（ＥＸ−１）は、市販の、抗菌剤含有練り歯磨きＣｏｌｇａｔｅと同様、バイオフィルム成長に対する有意な阻害をもたらす。
【０１１３】
実験２
バイオフィルムマイクロコズム試験法を使用して、練り歯磨き配合物ＣＥ−２、ＣＥ−４、ＥＸ−２、及び陽性対照として市販のＣｏｌｇａｔｅの試験溶液を評価した。バイオフィルムマイクロコズム試験法を各試験について６連で１回行った。実験２の試験法で使用されたヒト唾液は、単一の健康なボランティア（ドナーＢ）により提供された。バイオマスデータを表５に示す。
【表５】
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【０１１４】
表５のデータは、ＭＥＧＡ−９のみを含む練り歯磨き（ＣＥ−２）又はＮ−エチル−Ｄ−グルカミンのみを含む練り歯磨き（ＣＥ−４）は、バイオフィルム成長に対する阻害効果をほとんど示さず、陰性対照（ＤＩ水）と同様のバイオマスが得られることを示す。対照的に、ＭＥＧＡ−９及びＮ−エチル−Ｄ−グルカミンの両方を含む練り歯磨き（ＥＸ−２）は、市販の、抗菌剤含有練り歯磨きＣｏｌｇａｔｅと同様、バイオフィルム成長に対する有意な阻害をもたらす。
【０１１５】
実験３
バイオフィルムマイクロコズム試験法を使用して、練り歯磨き配合物ＣＥ−２、ＣＥ−５、ＣＥ−６、ＥＸ−３、ＥＸ−４、及び市販のＣｏｌｇａｔｅの試験溶液（陽性対照）を評価した。バイオフィルムマイクロコズム試験法を各試験について６連で１回行った。実験３の試験法で使用されたヒト唾液は、単一の健康なボランティア（ドナーＣ）により提供された。バイオマスデータを表６に示す。
【表６】
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【０１１６】
表７のデータは、ＭＥＧＡ−９のみを含む練り歯磨き（ＣＥ−２）、又はＤ−グルカミンのみを含む練り歯磨き（ＣＥ−５）、又はＮ−オクチル−Ｄ−グルカミンのみを含む練り歯磨き（ＣＥ−６）は、バイオフィルム成長に対する阻害効果はほとんど示さず、陰性対照（ＤＩ水）と同様のバイオマスが得られることを示す。対照的に、ＭＥＧＡ−９及びＤ−グルカミンの両方を含む練り歯磨き（ＥＸ−３）、又はＭＥＧＡ−９及びＮ−オクチル−Ｄ−グルカミンの両方を含む練り歯磨き（ＥＸ−４）は、どちらとも、抗菌剤含有練り歯磨きＣｏｌｇａｔｅと同様、バイオフィルム成長に対する有意な阻害をもたらす。
【０１１７】
上述した実施形態は、単なる一例として示されており、本開示の考え方及び原理に対する限定として意図されていない。このように、当業者であれば要素並びにそれらの構成及び配列における様々な変化が、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく可能であると理解されよう。
【０１１８】
本明細書において引用された全ての参照及び刊行物は、その全体が参照することによって本開示に明確に援用される。
【０１１９】
本開示の様々な特徴及び態様は、以下の請求項において述べられる。
【国際調査報告】
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