(57)【要約】本発明はインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤としての化合物、及びそのＩＤＯ１関連疾患分野における応用を開示している。具体的には式（Ｉ）に示す化合物、及びその薬学上許容される塩に関する。2019527699.tif 000190
2019527699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩であって、
2019527699.tif 000169
［式中、ＤはＯ、Ｓまたは−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれる；
Ｌは、単結合であるか、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−、−フェニル基−、−３〜６員のヘテロシクロアルキル基−、−３〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−から選ばれる；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれるか、又は１、２または３個のＲに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、５−９員のヘテロアリール基
2019527699.tif 000170
から選ばれる；
Ｒ２はＯＨ又はＣＮから選ばれる；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２または３個のＲに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる；
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２又は３個のＲ’に置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、チエニル基から選ばれる；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれる；
前記の−３〜６員のヘテロシクロアルキル基−、−３〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基及び５〜９員のヘテロアリール基の「ヘテロ」はそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｈ２Ｐ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選ばれるものである；
以上のいずれかひとつの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれる、]化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２または３個のＲ’に置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基から選ばれるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２または３個のＲ’に置換されていてもよいＭｅ、Ｅｔ、
2019527699.tif 000171
から選ばれるものである、請求項２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、
2019527699.tif 000172
から選ばれるものである、請求項３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｌは、単結合であるか、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい−Ｃ１−５アルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−、−３〜６員のアザヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−から選ばれるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｌは、単結合であるか、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい
2019527699.tif 000173
から選ばれるものである、請求項５に記載の化合物または薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｌは単結合、
2019527699.tif 000174
から選ばれるものである、請求項６に記載の化合物または薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２または３個のＲに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオール基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、オキセタニル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、２−ケト−イミダゾリジニル基、ＮＨ２Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、  Ｈ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、
2019527699.tif 000175
から選ばれるものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２、または３個のＲに置換されていてもよい
2019527699.tif 000176
から選ばれるものである、請求項８に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、
2019527699.tif 000177
から選ばれるものである、請求項９に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
構造単位Ｒ１−Ｌ−は、Ｈ、ＮＨ２、
2019527699.tif 000178
から選ばれるものである、請求項７または１０に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２または３個のＲに置換されていてもよいＭｅ、Ｅｔ、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基から選ばれるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれるか、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい
2019527699.tif 000179
から選ばれるものである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
2019527699.tif 000180
から選ばれるものである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
構造単位  
2019527699.tif 000181
から選ばれるものである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
構造単位
2019527699.tif 000182
は以下：
2019527699.tif 000183
から選ばれるものである、請求項１４または１５に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１７】
式（Ｉ−１）から選ばれる、化合物またはその薬学上許容される塩であって、
2019527699.tif 000184
[式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１〜４及び１２〜１６に定義された通りである；
Ｒ６は、Ｈであるか、または１、２または３個のＲ’に置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる；且つ
Ｒ６はＭｅではない 、]請求項１〜４及び１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ６はＨ、ＣＦ３、Ｅｔ、
2019527699.tif 000185
から選ばれるものである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
以下：
2019527699.tif 000186
2019527699.tif 000187
2019527699.tif 000188
2019527699.tif 000189
から選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
治療上の有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を活性成分として含有し、且つ薬学上許容される担体を含有する、薬学組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、または請求項２０に記載の組成物の、ＩＤＯ１関連疾患を治療する薬物の製造における応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤としての化合物、及びそのＩＤＯ１関連疾患分野における応用に関するものである。具体的には式（Ｉ）に示す化合物及びその薬学上許容される塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）は１９６７年Ｈａｙａｉｓｈｉグループが初めて細胞内において発見したフェロプロトポルフィリン（ｆｅｒｒｏｐｒｏｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）を含有する単量体酵素（ｍｏｎｏｍｅｒｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ）であり、ｃＤＮＡコーディングタンパクは４０３個のアミノ酸からなり、分子量は４５５ｋＤａであり、トリプトファン−キヌレニン経路による分解代謝における律速酵素（ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）であり、且つ多くの種類の哺乳動物の組織中において広く発現されている（Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ．ｅｔａ  ｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９６９，１６４，３８９−３９６）。腫瘍患者の細胞中において、ＩＤＯは腫瘍の微小環境免疫耐性を誘導する重要な生理学作用を有し、それが介在するトリプトファン  （Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，  Ｔｒｐ）キヌレニン（Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，  Ｋｙｎ）  代謝ルートは腫瘍の免疫エスケープ（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  ｅｓｃａｐｅ）に関与し、ＩＤＯは腫瘍の微小環境免疫耐性の誘導においても重要な作用を有する。
【０００３】
トリプトファン（Ｔｒｐ）は生物においてタンパク質、ニコチン酸及び神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の合成に必要は必須アミノ酸である。最近、Ｔｒｐの消耗による免疫調節作用は大きな注目を集めている。ＩＤＯはトリプトファン、５−ヒドロキシトリプタミン及びメラトニンのインドール部分を分解させ、キヌレニンと一般的に呼ばれる神経活性及び免疫調節代謝物を生むことを誘導する。局所においてトリプトファンの消耗及びアポトーシスを促進するキヌレニンの増加により、樹状細胞（ＤＣ）に発現されるＩＤＯは大きくＴ細胞の増殖及び生存に影響を及ぼす。ＤＣにおけるＩＤＯの誘発は調整性Ｔ細胞に駆動される消耗耐性の一般的なメカニズムと思われる。これは、このような耐性原性(免疫寛容)反応は多くの種類の生理的病理的疾患において作用することが予測でき、トリプトファン代謝及びキヌレニンの生成は免疫及び神経系の間の重要な介在面を代表するものである（Ｇｒｏｈｍａｎｎら，２００３，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：２４２−８）。持続的な免疫活性化の状態において、利用できる遊離血清Ｔｒｐが減少し、且つ５−ヒドロキシトリプタミンの生成が減少するため、５−セロトニン機能も影響を受ける可能性がある（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒら，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０：１５８１−９１）。
【０００４】
現在ＩＤＯ関連疾患を治療または予防するためのＩＤＯ阻害剤が開発されている。大きな満たされていない市場に対して、該分野は治療のニーズを満たすため、活性のより優れたＩＤＯ阻害剤を必要としている。
【発明の概要】
【０００５】
下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
2019527699.tif 000003
［式中、ＤはＯ、Ｓまたは−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれる；
Ｌは単結合、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい−Ｃ１−１０アルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−、−フェニル基−、−３〜６員のヘテロシクロアルキル基−、−３〜６員環のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−から選ばれる；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、又は１、２または３個のＲに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、５−９員のヘテロアリール基
2019527699.tif 000004
から選ばれる；
Ｒ２はＯＨ又はＣＮから選ばれる；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、または１、２または３個のＲに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる；
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、または１、２又は３個のＲ’に置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、チエニル基から選ばれる；
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２から選ばれる；
前記の−３〜６員のヘテロシクロアルキル基−、−３〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基及び５〜９員のヘテロアリール基の「ヘテロ」はそれぞれ独立に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２  ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）  ＮＨ−、Ｎ、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ−、−Ｈ２Ｐ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選ばれるものである；  
以上のいずれかひとつの場合において、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２または３から選ばれるものである。]
【０００６】
本発明のある実施の形態において、ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２，または１、２または３個のＲ’に置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基から選ばれるものである。
【０００７】
本発明のある実施の形態において、ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、または１、２または３個のＲ’によって置換されていてもよいＭｅ、Ｅｔ、
2019527699.tif 000005
から選ばれるものである。
【０００８】
本発明のある実施の形態において、ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、
2019527699.tif 000006
から選ばれるものである。
【０００９】
本発明のある実施の形態において、Ｌは単結合、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい−Ｃ１−５アルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル基−、−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−、−３〜６員のアザシクロアルキル−Ｃ１−３アルキル基−から選ばれるものである。
本発明のある実施の形態において、Ｌは単結合、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい
2019527699.tif 000007
から選ばれるものである。
【００１０】
本発明のある実施の形態において、Ｌは単結合、
2019527699.tif 000008
から選ばれるものである。
【００１１】
本発明のある実施の形態において、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、または１、２または３個のＲに置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオール基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、オキセタニル基、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、２−ケト−イミダゾリジニル基、ＮＨ２Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、  Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、  Ｈ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、
2019527699.tif 000009
から選ばれるものである。
【００１２】
本発明のある実施の形態において、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、または１、２、または３個のＲに置換されていてもよい、
2019527699.tif 000010
から選ばれるものである。
【００１３】
本発明のある実施の形態において、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、ＢＯＣ−ＮＨ−、ＣＨ２＝ＣＨ−、
2019527699.tif 000011
から選ばれるものである。
【００１４】
本発明のある実施の形態において、構造単位Ｒ１−Ｌ−はＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、ＢＯＣ−ＮＨ−、
2019527699.tif 000012
から選ばれるものである。
【００１５】
本発明のある実施の形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２，または１、２または３個のＲに置換されていてもよいＭｅ、Ｅｔ、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基から選ばれるものである。
【００１６】
本発明のある実施の形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、または１、２または３個のＲに置換されていてもよい
2019527699.tif 000013
から選ばれるものである。
【００１７】
本発明のある実施の形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
2019527699.tif 000014
から選ばれるものである。
【００１８】
本発明のある実施の形態において、構造単位  
2019527699.tif 000015
から選ばれるものである。
【００１９】
本発明のある実施の形態において、構造単位
2019527699.tif 000016
は以下：
2019527699.tif 000017
から選ばれるものである。
【００２０】
本発明のある実施の形態において、前記化合物またはその薬学上許容される塩が式（Ｉ−１）から選ばれる。
2019527699.tif 000018
[式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１〜４及び１２〜１６に定義された通りである；
Ｒ６はＨまたは１、２または３個のＲ’に置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基から選ばれる；且つ
Ｒ６はＭｅではない。
【００２１】
本発明のある実施の形態において、Ｒ６はＨ、ＣＦ３、Ｅｔ、
2019527699.tif 000019
から選ばれるものである。
【００２２】
本発明のある実施の形態において、前記化合物またはその薬学上許容される塩が、以下：
2019527699.tif 000020
2019527699.tif 000021
2019527699.tif 000022
2019527699.tif 000023
から選ばれる。
【００２３】
本発明はさらに前記化合物またはその薬学上許容される塩を活性成分として及び薬学上許容される担体を含有する、薬学組成物を提供している。
【００２４】
本発明はさらに、前記化合物またはその薬学上許容される塩、あるいは前記化合物またはその薬学上許容される塩の組成物のＩＤＯ１関連疾患を治療する薬物の製造における応用を提供している。
【００２５】
＜定義及び説明＞
別途説明する場合を除き、本発明が用いる下記用語及びフレーズは以下の意味を有する。一つの特定の用語またはフレーズは、特別な定義がない場合では、確定されたものではないまたは不明確なものと理解されるべきではなく、一般的な意味として理解すべきである。本文中において商品名が出現する場合は、その対応する商品またはその活性成分を指すものである。
【００２６】
ここで用いる用語の「薬学上許容される」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤型に対してであり、信頼できる医学的判断の範囲内において、人類と動物の組織に接触して使用することに適している。過多の毒性、刺激性、過敏性反応または他の問題または合併症を有さなく、合理的な利益／リスク比に似合うものである。
【００２７】
用語の「薬学上許容される塩」とは本発明の化合物の塩を言い、本発明が発見した特定の置換基を有する化合物と、相対的に無毒の酸またはアルカリによって製造される。本発明の化合物中に相対的に酸性の官能基を有する場合、純溶液または適切な不活性溶媒中に充分な量のアルカリとこのような化合物の中性形式が接触する方式によって塩基付加塩（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔｓ）が得られる。薬学上許容される塩基付加塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミンまたはマグネシウム塩または類似の塩である。本発明の化合物中において相対的にアルカリ性の官能基が含まれる場合、純溶液または適切な不活性溶液中において充分な量の酸を用いてこれらの化合物の中性形式と接触する方式によって酸付加塩を得る。薬学上許容される酸付加塩の実例は無機酸塩を含み、前記無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等を含む；及び有機酸塩で、前記有機酸は酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、セバシン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸等類似の酸を含む；さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及び例えばグルクロン酸等有機酸の塩を含む（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明のいくつかの特定の化合物はアルカリ性及び酸性の官能基を有し、これにより任意の塩基または酸付加塩に変換される。
【００２８】
好ましくは、通常の方式により塩とアルカリまたは酸を接触させ、さらに母体化合物を分離させ、これにより化合物の中性方式を再生させる。化合物の母体形式とその各種塩の形式の違いはいくつかの物理的性質であり、例えば極性溶媒中において溶解度が異なることである。  
【００２９】
本文に使用の「薬学上許容される塩」は本発明の化合物の誘導体に属し、そのうち、酸と塩を形成する、またはアルカリと塩を形成する方式により前記母体化合物を修飾する。薬学上許容される塩の実例は以下が含むがこれに限られない：塩基例えばアミンの無機酸または有機酸の塩、酸基（ａｃｉｄ  ｒａｄｉｃａｌ）例えばカルボン酸のアルカリ金属塩または有機塩などである。薬学上許容される塩は通常の無毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩を含み、例えば無毒の無機酸または有機酸が形成される塩である。通常の無毒性の塩は無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むがこれらに限られず、前記の無機酸または有機酸は以下から選ばれる：２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖（ラクトース）、ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロナン（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｎ）、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ホリナートカルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｆｏｌｉｎａｔｅ）、コハク酸、アミノスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸。  
【００３０】
本発明の薬学上許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物が通常の化学方法によって合成されるものである。一般的に、このような塩の製造方法は以下である：水または有機溶媒または両者の混合物中において、遊離酸または塩基の形のこれらの化合物と化学計量が適切なアルカリまたは酸を反応させることによって製造される。一般的に、好ましくはエーテル、酢酸エチル、エタノール、２−プロパノールまたはアセトニトリル等の非水媒介である。
【００３１】
本発明のいくつかの化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオ異性体、幾何学的異性体及び単一の異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれるものである。
【００３２】
別途説明する場合を除き、ウェッジ型結合と点線結合（
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）を用いて立体中心の絶対的コンフォメーションを示し、
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を用いて立体中心の相対的コンフォメーションを示す。本文の前記化合物がアルケン属二重結合またはその他幾何学的不対称中心を有し、別途規定する場合を除き、これらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同じように、すべての相互変換構造の形はいずれも本発明の範囲内に含まれるものである。
【００３３】
本発明の化合物には特定の幾何学または立体異性体の形が存在する可能性がある。本発明において以下のように想定する：このような化合物は、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−の鏡像異性体ペア、（Ｒ）−  及び  （Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物及びその他の混合物を含み、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーエナンチオマーの濃化された混合物であり、このような混合物はいずれも本発明の範囲内にある。アルキル基等の置換基には他の非対称な炭素原子が存在する可能性がある。すべてのこれらの構造異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものである。
【００３４】
キラル合成またはキラル試薬または他の通常の技術により光学活性を有する（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体及びＤ及びＬ異性体を製造できる。本発明のどれかの化合物の鏡像を得たい場合は、非対称合成またはキラル助剤の誘導作用により製造することができ、そのうち得られたジアステレオマー混合物を分離させ、さらに補助基の開裂により純粋の必要とするエナンチオマーを提供する。または、分子中にアルカリ性官能基（例えばアミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシル基）が存在する時は、適切な光学活性を有する酸またはアルカリとジアステレオマーの塩を形成し、さらに本分野において公知の通常方法を用いてジアステレオマーに対して分離を行い、それから純粋のエナンチオマーを回収する。また、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は通常クロマトグラフィーによって行われ、前記クロマトグラフィーはキラル固定相を用いて、さらに任意に化学誘導法と組み合わされる（例えばアミンによってアミノメチル酸塩を生成する）。
【００３５】
用語の「薬学上許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質をデリバリーでき、活性物質を乱さない生体活性を有し且つ宿主または患者に対して毒性や副作用を有しない製剤または担体媒体である。代表的な担体は水、油、野菜及びミネラル、ペースト基質（ベース）、洗剤基質（ベース）、クリーム基質（ベース）等である。これらの基質は懸濁剤、増粘剤、経皮促進剤等を含む。これらの製剤は化粧品分野または局部医薬分野の技術者によって周知されているものである。担体のその他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照でき、該文献の内容は引用の方式により本文に引用される。
【００３６】
薬物または薬理学活性剤にとって、用語「有効量」または「治療有効量」とは無毒であるが予期の効果が期待できる薬物または薬剤の充分な用量である。本発明の経口製剤について、組成物中の活性物質の「有効量」とは該組成物中のもう一種類の活性物質と組み合わせることで予期の効果を得るために必要な用量である。有効量は個体によって異なり、受容体の年齢や一般的な状況に応じて決まり、具体的な活性物質によっても決まり、個別案件中において適切な有効量とは当業者が通常の実験によって決められるものである。
【００３７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」は化学的実体であり、効果的にターゲットの乱れ、疾患または病症を治療できる。
【００３８】
「任意」「任意に」とは後に記載のイベントまたは状況が必ずしも出現するものではなく、且つ該記載は前記イベントまたは状況が発生する場合及び前記イベントまたは状況が発生しない場合を含む。
【００３９】
用語「置換された」とは特定の原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が置換基によって置換されることをいい、重水素または水素の変体を含み、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換された後の化合物が安定的であれば良い。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）の場合は、二つの水素原子が置換されることを意味する。ケトン置換はアリール基では起こらない。用語の「置換されていてもよい」とは置換されることができ、置換されないこともできることをいい、別途規定する場合を除き、置換基の種類と数は化学的に実現できるものであればよく任意にすることができる。
【００４０】
如何なる変数（例えばＲ）が化合物の組成または構造において一回以上現れる場合、それぞれの状況における定義は独立したものである。そのため、例えば、一つの基が０−２個のＲに置換されるであれば、前記基は任意に、多くでも二つのＲによって置換され、且つそれぞれの状況下のＲは独立した選択である。また、置換基及び／またはその変体の組み合わせは、これの組み合わせが安定した化合物を生じる場合のみ許されるものである。
【００４１】
一つの接続基の数が０である場合、例えば−（ＣＲＲ）０−の場合、該接続基が単結合であることを示す。
【００４２】
一つの変量が単結合から選ばれる場合、それが接続する二つの基は直接連続し、例えばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬは単結合の際に該構造が実際上はＡ−Ｚであることを示している。
【００４３】
一つの置換基が空である場合、該置換基は存在せず、例えばＡ−ＸにおけるＸが空の場合は該構造が実際はＡであることを示している。一つの置換基の結合は交差的に一つの環上の二つの原子に接続できる場合、この置換基はこの環上の任意の原子と結合できる。列挙される置換基が、どの原子が化学構造一般式中に接続するか明らかにしていなく具体的な化合物に言及していない場合、このような置換基はいかなる原子と結合される。置換基及び／またはその変体の組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許される。例えば、構造単位
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はそれがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエン上のいかなる位置において置換されることができることを示す。
【００４４】
別途規定する場合を除き、用語「ヘテロ」はヘテロ原子またはヘテロ原子団を示す（即ちヘテロ原子を含む原子団）、これは炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含む原子団であり、例えば酸素（Ｏ）、リン（Ｐ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、珪素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）  −、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）  、−Ｓ（＝Ｏ）２−、
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、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｈ）−、或−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００４５】
別途規定する場合を除き、「シクロ（環）」は置換されまたは置換されていないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基或ヘテロアリール基を示す。いわゆる「シクロ（環）」も単環、連結環、スピロ環、縮合環またはブリッジ環である。環上の原子の数は通常環の員数として定義され、例えば「５〜７員環」は円上に５〜７個の原子が並ぶことを言う。別途規定する場合を除き、該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」は例えばフェニル基、ピリジン、及びピペリジン基を含む；もう一方で、用語「５〜７員環のヘテロシクロアルキル環」はピリジン、及びピペリジン基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環の環系を含み、そのうちのそれぞれの「環」はいずれも独立に定規定義に満たすものである。
【００４６】
別途規定する場合を除き、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定的な、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環、ダブル環、三環であり、これらは飽和的、部分的に不飽和の、または不飽和の（芳香族的）であり、これらは炭素原子及び１，２、３または４つの独立に以下から選ばれるものを含む：Ｎ、Ｏ及びＳのシクロヘテロ原子、そのうち前記任意のヘテロ環はベンゼン環上に縮合して二環を形成できる。窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意酸化されることができる（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１または２である）。炭素原子は置換されまたは置換されていないものである（即ちＮまたはＮＲであり、そのうちＲはＨまたは本文において定義されたその他の置換基である）。該ヘテロ環は如何なるヘテロ原子または炭素原子の側基に附着してこれにより安定な構造を形成できる。得られた化合物が安定的であれば、本文の前記ヘテロ環は炭素位置または窒素位置上の置換が発生し得る。ヘテロ環上の窒素原子は任意に第四級アミン化されている。一つの好ましい形態としては、ヘテロ環中のＳ原子及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらの原子が互いに隣合わないことである。もう一つの好ましい形態は、ヘテロ環上のＳ及びＯ原子の総数が１を超えないことである。本文のように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」の意味とは、安定的な５，６，７員の単環または二環、または７、８、９または１０員の二環のヘテロ環基の芳香環であり、それは炭素原子及び１、２、３または４個の独立的に以下から選ばれるものを含む：Ｎ、Ｏ及びＳのシクロヘテロ原子。窒素原子は置換されたまたは置換されていない（即ちＮまたはＮＲであり、そのうちＲはＨまたは本文において定義されたその他の置換基である）。窒素と硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されることができる（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ，ｐは１または２である）。注意すべきは、芳香ヘテロ環上のＳ及びＯ原子の総数は１を超えない。ブリッジ環もヘテロ環の定義に含まれている。一つまたは複数の原子（即ちＣ、Ｏ、ＮまたはＳ）が二つの隣合わない炭素原子または窒素原子を接続する際、ブリッジ環が形成されている。好ましいブリッジ環は以下を含むがこれらに限られない：一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素―窒素基。注意すべきは、一つのブリッジは単環を三環に変える。ブリッジ環において、環上の置換基もブリッジ上に出現することができる。
【００４７】
ヘテロ環化合物の実例は以下が含むがこれらに限られない：アクリジン基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾール基、ベンゾフラリル基、ベンゾメルカプトフラリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾール基、ベンゾトリアゾール基、ベンゾテトラゾール基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾイソチアゾール基、ベンゾイミダゾリル基、カルバゾール基、４ａＨ−カルバゾール基、カルボリン基、ベンゾジヒドロピラン基、クロメン、シンノリル基デカヒドロキノリン基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジド基、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラリル基、フラリル基、フラザン（ｆｕｒａｚａｎ）基、イミダゾリジニル基、イミダゾリン基、イミダゾール基、１Ｈ−インダゾール基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドール基、リンドリジン（ｌｉｎｄｏｌｉｚｉｎ）基、インドール基、３Ｈ−インドール基、イソベンゾフラン基、イソインドール基、イソジヒドロインドール基、イソキノリン基、イソチアゾール基、イソオキサゾール基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリン基、ナフチリジン基、オクタヒドロイソキノリル基、オキサジアゾール基、１，２，３−オキサジアゾール基、１，２，４−オキサジアゾール基、１，２，５−オキサジアゾール基、１，３，４−オキサジアゾール基、オキサゾリジニル基、オキサゾール基、ヒドロキシインドール基、ピリミジン基、フェナントリジン基、フェナントロリン基、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチン基、フェノールナフスオキサジン（ｎａｐｈｔｈｏｏｘａｚｉｎｅ）基、フタラジン基、ピぺラジン基、ピペリジン基、ピペリドン基、４−ピペリドン基、ピぺロニル基（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ）、プテリジン基、プリン基、ピラン基、ピラジン基、ピラゾリジン（ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｅ）基、ピラゾリン基、ピラゾール基、ピリダジン基、オキサゾールピリジン、イミダゾールピリジン、チアゾールピリジン、ピリジン基、ピロリジニル基、ピロリン基、２Ｈ−ピロール基、ピロール基、キナゾリン基、キノリン基、４Ｈ−キノリジジン基、キノキサリン基、キヌクリジン基、テトラヒドロフラリル基、テトラヒドロイソキノリン基、テトラヒドロキノリン基、テトラゾール基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジン基、１，２，３−チアジアゾール基、１，２，４−チアジアゾール基、１，２，５−チアジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基、チアントレン基、チアゾール基、イソチエノチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾール基、チエニル基、トリアジン基、１，２，３−トリアゾール基、１，２，４−トリアゾール基、１，２，５−トリアゾール基、１，３，４−トリアゾール基及びキサンテン基。さらに縮合環及びスピロ環化合物を含む。
【００４８】
別途規定する場合を除き、用語「炭化水素基」またはその下位概念（例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）自身またはもう一つの置換基の一部としてあらわされる直鎖の、分岐鎖のまたは環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを示し、それは完全に飽和されたもの（例えばアルキル基）、単位または多重不飽和のもの（例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基）であり、一置換または多置換されたものであり、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン基）または多価（例えばメチン基）であり、二価または多価の原子団を含むことができ、指定数量の炭素原子を有する（例えばＣ１−Ｃ１２は１から１２個の炭素を示し、Ｃ１−１２は以下から選ばれる：Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２；Ｃ３−１２は以下から選ばれる：Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２。）。「炭化水素基」は脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むがこれらに限定されず、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むがこれらに限られず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基を含むがこれらの限られず、例えばベンゼン、ナフタレンなどである。いくつかの実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖または分岐鎖の原子団またはこれらの組み合わせを示し、これらは完全に飽和した、単位または多重に不飽和のものとすることができ、二価及び多価の原子団を含むことができる。飽和炭化水素原子団の実例は以下を含むがこれらに限られない：メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、Sec-ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体または異性体である。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、その実例はエチレン基、２−プレピレン基、ブチレン基、クロチル基、２−イソアミレン基、２−（ブタジエン基）、２，４−ペンタジエン基、３−（１，４−ペンタジエン基）、アセチレン基、１−及び３−プロピン基、３−ブチン基、及びさらに高級の同族体または異性体である。
【００４９】
別途規定する場合を除き、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）自身またはもう一つの用語は組み合わせて安定的な直鎖の、分岐鎖の、または環状の炭化水素原子団またはその組み合わせを示し、一定の数の炭素原子または少なくとも一つのヘテロ原子からなる。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自身またはもう一つの用語の組み合わせは安定的な直鎖の、分岐鎖の炭化水素原子団またはその組成物を示し、一定の数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子は以下から選ばれる：Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳ，そのうち窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級アンモニウム化されている。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の如何なる内部位置に位置することができ、該炭化水素基の分子のその他の部分に附着する位置を含むが、用語「アルコキシ基」「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオール基」（または硫黄置換アルコキシ基）は通常の表現であり、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子により分子の他の部分に接続するアルキル基を指す。実例は以下を含むがこれらに限られない：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、  −ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３和-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３。多くでも二つの原子が接続されることができる、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３である。
【００５０】
別途規定する場合を除き、用語「シクロアルキル基」、「複素環式炭化水素基」またはその下位概念（例えばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）本身または他の用語と組み合わせて環化された「炭化水素基」「ヘテロ炭化水素基」を言う。また、ヘテロ炭化水素基または複素環式炭化水素基（例えばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は該ヘテロ環の分子の他の部分に附着する位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は以下を含むがこれらに限られない：シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセン基、３−シクロヘキセン基、シクロへプチル基などである。ヘテロ環基の非制限的な実例は以下を含むがこれらに限られない：１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン基）、１−ピペリジン基、２−ピペリジン基，３−ピペリジン基、４−モルホリン基、３−モルホリン基、テトラヒドロフラン−２−イル（基）、テトラヒドロフランインドール−３−イル（基）、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジン基及び２−ピペラジン基。
【００５１】
別途規定する場合を除き、用語「アルキル基」は直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を示し、これは単置換（例えば−ＣＨ２Ｆ）または多置換のものであり（例えば−ＣＦ３）、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン基）または多価（例えばメチン基）とすることができる。アルキル基の例としてはメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えばｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などである。
【００５２】
別途規定する場合を除き、「アルケニル基」とは鎖の任意の位置に一つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基であり、一置換または多置換とすることができ、一価、二価、または多価である。アルケニル基の例としてはエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンテン基、ヘキセン基、ブタジエン基、ペンタジエン基、ヘキサジエン基などである。  
【００５３】
別途規定する場合を除き、シクロアルキル基はいかなる安定的な環状または多環アルキル基を含み、いかなる炭素原子も飽和するものであり、単置換または多置換とすることができ、一価、二価または多価である。これらのシクロアルキル基の実例は以下を含むがこれらに限られない：シクロプロピル、ノルボルナン基、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカン等である。
【００５４】
別途規定する場合を除き、シクロアルケニル基はいかなる安定的な環状または多環の炭化水素基を含み、該炭化水素の環の如何なる位置に一つまたは複数の不飽和の炭素―炭素二重結合があり、単置換または多置換であり、一価、二価または多価である。これらのシクロアルケニル基の実例としては以下を含むがこれらに限られない：シクロペンテン基、シクロヘキセン基など。
【００５５】
別途規定する場合を除き、用語「ハロゲン元素」または「ハロゲン」自身またはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。また、用語「ハロゲン化アルキル基」の意味は、単置換のハロゲン化アルキル基と多置換のハロゲン化アルキル基を含むものである。例えば、用語の「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、以下を含むがこれらに限られない：トリフロロメチル、２，２，２−トリフロロエチル、４−塩化ブチル及び３−臭化プロピルなど。別途規定する場合を除き、ハロゲン化アルキル基の実例は以下を含むがこれらに限られない：トリフロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフロロエチル、ペンタクロロエチルである。
【００５６】
「アルコキシ基」は酸素ブリッジによって連結されている特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基であり、別途規定する場合を除き、Ｃ１−６アルコキシ基はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は以下を含むがこれらに限られない：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、n-ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシ。別途規定する場合を除き、用語「アリール基」は不飽和の芳香族炭化水素置換基を示し、単置換または多置換することができ、一価、二価または多価であり、単環または多環とすることができる（例えば１〜３個の環；そのうち少なくとも一つの環が芳香族である）。それらを縮合させるかまたは共有結合によって連結させる。用語「ヘテロアリール基」とは一つから四つのヘテロ原子を有するアリール基（または環）である。一つの例示となる実例において、ヘテロ原子は以下から選ばれる：Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳ，そのうち窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は四級アミン化されている。ヘテロアリール基はヘテロ原子により分子のその他の部分に接続されている。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は以下を含む：フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロール基、２−ピロール基、３−ピロール基、３−ピラゾール基、２−イミダゾール基、４−イミダゾール基、ピラジン基、２−オキサゾール基、４−オキサゾール基、２−フェニル基−４−オキサゾール基、５−オキサゾール基、３−イソオキサゾール基、４−イソオキサゾール基、５−イソオキサゾール基、２−チアゾール基、４−チアゾール基、５−チアゾール基、２−フラン基、３−フラン基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジン基、３−ピリジン基、４−ピリジン基、２−ピリミジン基、４−ピリミジン基、５−ベンゾチアゾール基、プリン基、２−ベンゾイミダゾール基、５−インドール基、１−イソキノリン基、５−イソキノリン基、２−キノキサリン基、５−キノキサリン基、３−キノリン基及び６−キノリン基。上記任意の一つのアリール基及びヘテロアリール基環系の置換基は以下から選ばれる：下文前記の許容される置換基。  
【００５７】
別途使用する場合を除き、アリール基はその他の用語を組み合わせて使用する際（例えばアリールオキシ基、アリールチオール基、アリールアルキル（アラルキル）基）、上記定義のアリール基及びヘテロ芳香環を含む。そのため、用語「アリールアルキル（アラルキル）基」の意味は、アリール基のアルキル基に附着する原子団（例えばベンジル基、フェニルエチル基、ピリジン基メチル）を含み、そのうち炭素原子（例えばメチレン基）はすでに例えば酸素原子に置換されたアルキル基、例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフチオキシ）プロピルなどである。
【００５８】
本発明の化合物は当業者が熟知する複数の合成方法によって製造することができ、以下に列挙の具体的な実施形態、及びその他の化学合成方法のまとめによって形成する実施形態及び当業者が熟知する均等の置き換え方法を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むがこれに限られない。
【００５９】
本発明が使用する溶媒は市販によって得ることができる。本発明は以下の略語を用いている。ａｑは水を示している；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を示している；ＥＤＣはＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を示している；ｍ−ＣＰＢＡは3-クロロ過安息香酸を示している；ｅｑは当量、等量を示している；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを示している；ＤＣＭはジクロロメタンを示している；ＰＥは石油エーテルを示している；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示している；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示している；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示している；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを示している；ＥｔＯＨはエタノールを示している；ＭｅＯＨはメタノールを示している；ＣＢｚはカルボベンゾキシ基（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）であり、アミン保護基一種である；ＢＯＣはｔ−ブチルカルボニルであり、アミン保護基の一種である；ＨＯＡｃは酢酸である；  ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである；ｒ．ｔ．は室温を示すものである；Ｏ／  Ｎは終夜を示す；ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを示している；ＴＦＡはトリフロロ酢酸を示している；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを示している；ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを示している；ＣＳ２は二硫化炭素を示している；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を示している；ＮＦＳＩはＮ−フロロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを示している；ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジトンを示している；ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを示している；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを示している；ＨＣｌは塩酸を示し，ＡＣＮはアセトニトリルを示し，ｍｐは融点を示している；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを示している；ＮＦＫはＮ−メチルキヌレニンを示している；ＤＰＢＳはダルベッコリン酸緩衝溶液を示している；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析を示している；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを示している；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを示している；ＭＳはマススペクトルを示している；ＥＳＩはマススペクトルの測定器を示している；ＨＮＭＲは核磁気共鳴を示している；ＣＤＣｌ３は重水素置換クロロホルムを示している；ＣＤ３ＯＤは重水素置換メタノールを示している；Ｐ−ｇｐはＰ−糖タンパク質を示している；細胞膜上において排出タンパク質である；ＨＥＰＥＳは2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸を示している；化合物２３１と化合物０２３１は同じ化合物を示している；化合物１１７と化合物０１１７は同じ化合物を示している；化合物２２７と化合物０２２７は同じ化合物を示している；化合物３６０はＩＮＣＢ０２４３６０を示している。
【００６０】
化合物は人手またはＣｈｅｍＤｒａｗ(R)ソフトウェアによって命名され、市販の化合物はサプライヤーカタログ名称を使用している。
【００６１】
新規のＩＤＯ１阻害剤として、本発明の化合物は体外（インビトロ）における活性が顕著で、溶解度及び浸透性が良好であり、薬物動態学及び薬効が良好である。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】被験薬物の担癌マウスの体重に対する影響に関するものである。
【図２】被験薬物の移植腫瘍体積に対する影響に関するものである。
【図３】被験薬物の移植腫瘍重量に対する影響に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
参考例１：フラグメント  ＢＢ−１
2019527699.tif 000028
合成経路：
2019527699.tif 000029
【００６４】
ステップ１：化合物ＢＢ−１−２の合成
ＢＢ−１−１（２０．００ｇ，３０２．７６ｍｍｏｌ，１９．０５ｍＬ，１．００ｅｑ）を水（４３６．００ｍＬ）中に溶解させ、５分間攪拌し、この反応液を氷浴で０°Ｃになるまで冷却させ、亜硝酸ナトリウム（２２．９８ｇ，３３３．０４ｍｍｏｌ，１８．０９ｍＬ，１．１０ｅｑ）を添加し、それから塩酸（６Ｍ，３．５３ｍＬ，０．０７ｅｑ）を添加し、１５分後に氷浴を撤去し、該反応液を２５°Ｃにて１．５時間攪拌した後、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（６０．００ｇ，９０８．２８ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を添加して、２５°Ｃ下において引き続き１時間攪拌し続けた後、ゆっくり加熱して還流させ、２時間還流反応を行い、ゆっくり２５°Ｃになるまで反応させ、引き続き１６時間反応させる。０°Ｃ下において６Ｎ  塩酸（７０ｍＬをゆっくり約３０分間かけて滴加する）を用いてｐＨ＝７．０になるように調整し、０°Ｃ下において引き続き１時間攪拌し、析出した固体を吸引ろ過し、水で洗い、吸引ろ過により得られた淡黄色固体を収集する。得られた固体を乾燥させ、精製する必要はない。最終的に淡黄色固体生成物ＢＢ−１−２（３８．０８ｇ，収率：８７．８９％，純度：１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋が得られた。
【００６５】
ステップ２：化合物ＢＢ−１−３の合成
ＢＢ−１−２（３８．０８ｇ，２６６．１１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を水  （５３２．００ｍＬ）  と酢酸（２７０．００ｍＬ）及び塩酸（６Ｍ，１３３．０６ｍＬ，３．００ｅｑ）の混合液中に溶解させ、４５°Ｃになるまで加熱して完全に澄清になるまで攪拌する（約０．５時間）。塩化ナトリウム（４６．６５ｇ，７９８．３３ｍｍｏｌ，３．００ｅｑ）を添加し、反応混合液を０℃になるまで冷却させ、亜硝酸ナトリウム（１７．９９ｇ，２６０．７９ｍｍｏｌ，１４．１７ｍＬ，０．９８ｅｑ）（６３ｍＬ水中に溶解している）をゆっくり反応液中に滴加する（０．５時間を超える）、期間中温度を０°Ｃに維持し、添加が完了した後０°Ｃにおいて引き続き２時間攪拌させる。ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）モニタリングにより原料が完全に反応していることを確認し、析出した固体を吸引ろ過し、水洗い（６＊６０ｍＬ）し、吸引ろ過により得られた固体を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーション（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）し、精製する必要はない。最終的に淡黄色の固体生成物ＢＢ−１−３が得られる（１８．８３ｇ，収率：４０．６３％，純度：９３．３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００６６】
ステップ３：化合物ＢＢ−１−５の合成
化合物ＢＢ−１−３（２．００ｇ，１２．３０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をエタノール（２５．００ｍＬ）中に溶解させ、化合物ＢＢ−１−４（４．６７ｇ，２４．６０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を添加し、該反応混合液を８５℃下において１６時間反応させ、加熱した後に反応液は徐々に褐色に変化する。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応し、必要とされている化合物が生成されていることが示され、反応液を減圧蒸留下においてエバポレーションにより乾燥させ、粗製品はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）。淡灰色の固体生成物ＢＢ−１−５  （３．６０ｇ，収率：８８．３９％，純度：９５．４６％）ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６，３１８［Ｍ＋Ｈ］＋が得られた。
【００６７】
ステップ４：化合物ＢＢ−１−６の合成
化合物ＢＢ−１−５（３．６０ｇ，１１．３９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（２．０３ｇ，１２．５３ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）を添加し、該反応混合液を６５°Ｃ下において１時間反応させる。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応していることが示されている。２０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（２５  ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、１Ｍ塩酸で洗う（２０ｍＬ＊２）、塩を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸留下においてエバポレーションし、さらに精製を行わない。土灰色の固体生成物ＢＢ−１−６（３．５５ｇ，収率：９１．１１％，純度：１００％）ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３４２，３４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋が得られる。
【００６８】
ステップ５：化合物ＢＢ−１の合成
０°Ｃにおいて硫酸（３５．００ｍＬ）をゆっくり過酸化水素水（４１．３０ｇ，３６４．３０  ｍｍｏｌ，３５．００ｍＬ，３０％純度，４１．９７ｅｑ）に添加し、それからタングステン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｕｎｇｓｔａｔｅ）（２．５５ｇ，８．６８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、さらに化合物ＢＢ−１−６（２．９７  ｇ，８．６８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、さらに２５°Ｃ下に昇温させて１６時間攪拌を行う。 ＬＣＭＳモニタリングにより約半分の原料が残っていることが示されている。 ２５０ｍＬの水で希釈させ、吸引ろ過し、得られた白色固体を水で洗う（２５ｍＬ＊３）、該固体を酢酸エチル（２００  ｍＬ）で溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過させ、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションする。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、これにより淡黄色の固体生成物ＢＢ−１が得られる（１．２９ｇ，収率：３９．２０％，純度：９８．１４％）ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７２，３７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
参考例２：フラグメント  ＢＢ−２
2019527699.tif 000030
合成経路：
2019527699.tif 000031
【００７０】
ステップ１：化合物ＢＢ−２の合成
化合物ＢＢ−２−１（２５．００ｍｇ，３２８．７３ｕｍｏｌ，２０．００ｕＬ，１．００ｅｑ）とメチルアミン（４４．３９ｍｇ，６５７．４６ｕｍｏｌ，２．００ｅｑ，塩酸塩）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２５４．９１ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ，３４４．４７ｕＬ，６．００ｅｑ），ＨＡＴＵ（１８７．４９ｍｇ，４９３．１０ｕｍｏｌ，１．５０ｅｑ）を添加し、反応液は無色から黄色に変化し、該反応液を４°Ｃ下において１６時間反応させる。ＴＬＣモニタリング（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により原料が完全に反応していることが示されている。反応液中に５ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ＊３）、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションして粗製品を得る。反応が成功し、淡黄色液体生成物ＢＢ−２（３０．００ｍｇ，粗製品）が得られる。
【００７１】
参考例３：フラグメント  ＢＢ−３
2019527699.tif 000032
合成経路：
2019527699.tif 000033
【００７２】
ステップ１：化合物ＢＢ−３の合成
化合物ＢＢ−３−１（５７１．７８ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ，３５０．７９ｕＬ，１．００  ｅｑ）をジクロロメタン（５  ｍＬ）中に添加し、それから０°Ｃ下においてｔ−ブチルアルコール（３１４．４２ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ，４０３．１０ｕＬ，１．０５ｅｑ）を溶解したジクロロメタン溶液（８ｍＬ）を滴加し、反応液を０°Ｃ下において１時間攪拌する。目標生成物ＢＢ−３（８７１．００ｍｇ，粗製品）のジクロロメタン溶液（１３ｍＬ）を得て、直接に次のステップの反応に用いる。
【００７３】
参考例４：フラグメント  ＢＢ−４
2019527699.tif 000034
合成経路：
2019527699.tif 000035
【００７４】
ステップ１：化合物ＢＢ−４−２の合成
化合物ＢＢ−１（１．００ｇ，２．６９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）及び水（５００．００ｕＬ）中に溶解させ、それから化合物ＢＢ−４−１（６５０．４４  ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ，６２５．４２ｕＬ，１．５０ｅｑ）、水酸化ナトリウム（１１８．３６ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）を添加させ、反応液を２５°Ｃ下において１６時間攪拌する。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことが示され、必要とする化合物が生成されていることが分かる。５ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出を行う（５ｍＬ＊３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過させ、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションし、さらに精製せず、黄色油状液体生成物ＢＢ−４−２（１．７３ｇ，粗製品）が得られた。
【００７５】
ステップ２：化合物ＢＢ−４の合成
化合物ＢＢ−４−２（１．７３ｇ，３．５６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）中に溶解させ、塩酸／ジオキサン（４Ｍ，８８９．４６ｕＬ，１．００ｅｑ）を添加し、反応液は黄色から白色混濁状になり、２５℃下において１時間反応させ、白色固体が析出され、ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応していることが示され、主要の生成物ピークが見られる。反応液をエバポレーションして粗製品を得て、精製せず、反応は成功している。白色固体生成物ＢＢ−４（１．４８ｇ，粗製品，塩酸塩）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６，３８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋が得られた。
【００７６】
参考例５：フラグメント  ＢＢ−５
2019527699.tif 000036
合成経路：
2019527699.tif 000037
【００７７】
ステップ１：化合物ＢＢ−５−２の合成
化合物ＢＢ−１（２．５０ｇ，６．７２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（８４６．７４ｍｇ，１０．０８ｍｍｏｌ，３９２．０１ｕＬ，１．５０ｅｑ）を添加し、該混合液を１４°Ｃ下において１６時間反応させる。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応していることが示され、主要の新生成物ピークが得られている。反応中に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチルで抽出を行い（３０ｍＬ＊３）、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過させ、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションした。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行う（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）。反応が成功し、白色固体生成物ＢＢ−５−２が得られる（３．２９ｇ，収率：９７．４７％）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２，５０４［Ｍ＋  Ｈ］＋である。
【００７８】
ステップ２：化合物ＢＢ−５の合成
化合物ＢＢ−５−２（４．０９ｇ，８．１４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（３０．００ｍＬ）に溶解させ、塩酸／ジオキサン（４Ｍ，３０．００ｍＬ，１４．７４ｅｑ）を添加し、該反応液を１４°Ｃ下において１時間反応させる。ＬＣＭＳモニタリングにより９．４％の原料が余り、目的化合物が生成されたことが示されている。反応液を直接減圧蒸留下においてエバポレーションすることで粗製品が得られる。反応が成功し、白色固体生成物ＢＢ−５（３．５７ｇ、粗製品、塩酸塩）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２，４０４［Ｍ＋Ｈ］＋が得られた。
【００７９】
参考例６：フラグメント  ＢＢ−６
2019527699.tif 000038
合成経路：
2019527699.tif 000039
【００８０】
ステップ１：化合物ＢＢ−６−２の合成
化合物ＢＢ−１（２００．００ｍｇ，５３７．５５ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）及び水（８００．００ｕＬ）中に溶解させ、さらに炭酸水素ナトリウム（１１２．９０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，５２．２７ｕＬ，２．５０ｅｑ）及び化合物ＢＢ−６−１（６８．４７ｍｇ，６４５．０６ｕｍｏｌ，５８．５２ｕＬ，１．２０ｅｑ）を添加し、反応液を１５°Ｃ下において１４時間反応させる。反応液と他の３０ｍｇ量の反応液をまとめ、濃縮してテトラヒドロフラン溶媒を除去し、さらに５ｍＬ水を添加して希釈させ、酢酸エチル（１０  ｍＬ＊３）で抽出を行い、まとめて、さらに無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濃縮して粗製品を得る。粗製品を１０ｍｌ酢酸エチルで溶解させ、シリカゲルと攪拌しサンプルを準備し、自動化カラムクロマトグラフィーで分離させる（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜３：１）。これにより白色生成物ＢＢ−６−２  （２００．００ｍｇ，収率：７１．９０％）である。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３１，４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，２．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）が得られた。
【００８１】
ステップ２：化合物ＢＢ−６の合成
化合物ＢＢ−６−２（１００．００ｍｇ，２３１．９２ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール  （２．００ｍＬ）及び水（１．００  ｍＬ）中に溶解させ、さらに水酸化ナトリウム  （３７．１１ｍｇ，９２７．６８ｕｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加し、反応液を１５°Ｃ下において１．５  時間反応させる。反応液を濃縮して溶媒を除去し、５ｍＬ水を添加して希釈させ、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出を行い、まとめ、濃縮して淡黄色の油状液体粗製品が得られた。粗製品中に５ｍＬのジクロロメタンを添加し、濃縮により溶媒を除去して白色固体生成物ＢＢ−６（９０．００ｍｇ，粗製品）を得て、直接に次のステップの反応に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３，４１５［Ｍ＋Ｎａ］＋である。
【００８２】
参考例７：フラグメント  ＢＢ−７
2019527699.tif 000040
合成経路：
2019527699.tif 000041
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−７−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照し、参考例ＢＢ−７を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２，４１４  ［Ｍ＋  Ｈ］＋である。
【００８３】
参考例８：フラグメント  ＢＢ−８
2019527699.tif 000042
合成経路：
2019527699.tif 000043
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−８−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照して、参考例ＢＢ−８を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００，４０２  ［Ｍ＋  Ｈ］＋である。
【００８４】
参考例９：フラグメント  ＢＢ−９
2019527699.tif 000044
合成経路：
2019527699.tif 000045
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−９−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照して、参考例ＢＢ−９を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２，４６４［Ｍ＋  Ｈ］＋である。
【００８５】
参考例１０：フラグメント  ＢＢ−１０
2019527699.tif 000046
合成経路：
2019527699.tif 000047
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−１０−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照して、参考例ＢＢ−１０を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００，４０２  ［Ｍ＋  Ｈ］＋である。
【００８６】
参考例１１：フラグメント  ＢＢ−１１
2019527699.tif 000048
合成経路：
2019527699.tif 000049
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−１１−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照し、参考例ＢＢ−１１を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００，４０２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００８７】
参考例１２：フラグメント  ＢＢ−１２
2019527699.tif 000050
合成経路：
2019527699.tif 000051
【００８８】
ステップ１：化合物ＢＢ−１２−２の合成
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−１１−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１を参照し、フラグメントＢＢ−１２−２を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４，５３６［Ｍ＋Ｎａ］＋である。
【００８９】
ステップ２：化合物ＢＢ−１２の合成
化合物ＢＢ−１２−２（１１０．００ｍｇ，２１４．７２ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０．００  ｍＬ）中に溶解させ、それからトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ，１３．５１ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ，６２．９０ｅｑ）を上記反応液中に添加し、２５°Ｃ条件下において１時間攪拌する。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に消失し、所望の生成物が生成されていることが示されている。反応液をアルカリ性のｐＨ約８〜９に調製してから１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、水洗い（３０  ｍＬ＊３）し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、水ポンプによる減圧下において濃縮して灰色の油状液体生成物ＢＢ−１２（８５．００ｍｇ，粗製品）を得て、さらに精製せずに直接に次のステップを行う。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２，４１４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９０】
参考例１３：フラグメント  ＢＢ−１３
2019527699.tif 000052
合成経路：
2019527699.tif 000053
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−１３−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照し、参考例ＢＢ−１３を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０，４４２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９１】
参考例１４：フラグメント  ＢＢ−１４
2019527699.tif 000054
合成経路：
2019527699.tif 000055
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−１４−１を原料として、参考例４中のフラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照し、参考例ＢＢ−１４を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２，４１４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９２】
参考例１５：フラグメント  ＢＢ−１５
2019527699.tif 000056
合成経路：
2019527699.tif 000057
【００９３】
ステップ１：化合物ＢＢ−１５−２の合成
化合物ＢＢ−１、ＢＢ−１５−１を原料として、参考例６中のフラグメントＢＢ−６合成ステップ１を参照し、フラグメントＢＢ−１５−２を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９，４６１  ［Ｍ＋  Ｈ］＋である。
【００９４】
ステップ２：化合物ＢＢ−１５の合成
化合物ＢＢ−１５−２（４００．００ｍｇ，８７０．９９ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）を水（６００．００  ｕＬ）及びテトラヒドロフラン（１．８０  ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム水和物  （７３．０９ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を添加し、２０°Ｃにて３時間攪拌反応させ、生成物が得られるが、量が少なく、引き続き攪拌して２０時間反応させる。反応液中に塩酸（６Ｍ）を添加してｐＨが６〜７となるように調整し、エバポレーションし、メタノール（５ｍＬ）を添加し、濾過して装置による分離に送り、高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ，ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）を用いて分離させ、凍結乾燥により黄色固体目的化合物ＢＢ−１５が得られた（６０．００ｍｇ，収率：１７．００％，純度：１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５，４０７［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９５】
参考例１６：フラグメント  ＢＢ−１６
2019527699.tif 000058
合成経路：
2019527699.tif 000059
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−１６−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照して、フラグメントＢＢ−１６を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９６】
参考例１７：フラグメント  ＢＢ−１７
2019527699.tif 000060
合成経路：
2019527699.tif 000061
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−１７−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５、フラグメントＢＢ−４合成ステップ１−２を参照し、フラグメントＢＢ−１７を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９７】
参考例１８：フラグメント  ＢＢ−１８
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合成経路：
2019527699.tif 000063
ステップ１：化合物ＢＢ−１８の合成
化合物ＢＢ−１−４（１．００ｇ，５．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、化合物ＢＢ−１８−１（５８７．３８ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ，１．３０ｅｑ）、リン酸カリウム（３．９１ｇ，１８．４１ｍｍｏｌ，３．５０ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１３７．９６ｍｇ，５２６．００ｕｍｏｌ，０．１０ｅｑ）、酢酸パラジウム（５９．０５ｍｇ，２６３．００ｕｍｏｌ，０．０５ｅｑ）をトルエン（２４．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中に溶解させ、窒素ガス保護下において１００°Ｃになるまで加熱して１６時間反応させ、加熱後に反応液が褐色から徐々に濃い褐色となる。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応し、目的化合物が生成されていることが示されている。反応液を２３℃に冷却し、２０ｍＬの水を添加して、酢酸水エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションし、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行う（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）。反応が成功して、黄色液体生成物 ＢＢ−１８が得られた（７９０．００ｍｇ，収率：９９．３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１５２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９８】
参考例１９：フラグメント  ＢＢ−１９
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合成経路：
2019527699.tif 000065
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−１８を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照して、フラグメントＢＢ−１９を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【００９９】
参考例２０：フラグメント  ＢＢ−２０
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合成経路：
2019527699.tif 000067
ステップ１：化合物ＢＢ−２０−２の合成
０°Ｃ下において化合物ＢＢ−３（５．３９ｇ，２４．９９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）中にトリエチルアミン（７．５９ｇ，７５．０３ｍｍｏｌ，１０．４０ｍＬ，３．００ｅｑ）を添加し、０°Ｃ下において３０分間攪拌した後、化合物ＢＢ−２０−１（１．６０  ｇ，２６．１３ｍｍｏｌ，１．５８ｍＬ，１．０５ｅｑ）を添加し、該混合液を２３°Ｃに昇温させて１６時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）モニタリングにより原料が完全に反応したことが示され、反応液を減圧蒸留下においてエバポレーションしてジクロロメタンを除去し、１Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過させ、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションすることで白色固体生成物ＢＢ−２０−２（５．４４ｇ，粗製品）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ）５．８８（ｔ，１Ｈ）３．７３−３．８０（ｔ，２Ｈ）３．２６（ｑ，２Ｈ）１．４８−１．５０（ｍ，９Ｈ）である。
【０１００】
ステップ２：化合物ＢＢ−２０の合成
化合物ＢＢ−２０−２（２．００ｇ，８．３２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）中に溶解させ、塩酸／ジオキサン（４Ｍ，１０．００ｍＬ，４．８１ｅｑ）を添加し、該混合液を２４°Ｃ下において２時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）モニタリングにより原料が完全に反応したことが示されている。反応液を直接減圧蒸留下においてエバポレーションすることで褐色液体生成物ＢＢ−２０が得られた（１．１０ｇ，粗製品）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４９（ｓ，２Ｈ）３．８１−４．１９（ｓ，１Ｈ）３．４３−３．５２（ｔ，２Ｈ）２．９１−２．９９（ｔ，２Ｈ）である。
【０１０１】
参考例２１：フラグメント  ＢＢ−２１
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合成経路：
2019527699.tif 000069
ステップ１：化合物ＢＢ−２１の合成
化合物ＢＢ−２１−１（２．００ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（２０．００ｍＬ）中に溶解させ、それから１０％パラジウム炭素（Pd-C）（２００．００  ｍｇ）を添加し、該反応液を２５°Ｃ下、１５Ｐｓｉ水素ガス下において１６時間反応させた。ＬＣＭＳにより反応物１が消耗完了し、且つ生成物ピークが得られたことを示している。反応液を濾過し、濾液をエバポレーションすることにより黄色油状生成物ＢＢ−２１（１．６０  ｇ，粗製品）が得られ、直接に次のステップの反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋である。
【０１０２】
参考例２２：フラグメント  ＢＢ−２２
2019527699.tif 000070
合成経路：
2019527699.tif 000071
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２２を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１０３】
参考例２３：フラグメント  ＢＢ−２３
2019527699.tif 000072
合成経路：
2019527699.tif 000073
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２３−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２３を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１０４】
参考例２４：フラグメント  ＢＢ−２４
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合成経路：
2019527699.tif 000075
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２４−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２４を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋である。
【０１０５】
参考例２５：フラグメント  ＢＢ−２５
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合成経路：
2019527699.tif 000077
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２５−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２５を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋である。
【０１０６】
参考例２６：フラグメント  ＢＢ−２６
2019527699.tif 000078
合成経路：
2019527699.tif 000079
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２６−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２６を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１０７】
参考例２７：フラグメント  ＢＢ−２７
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合成経路：
2019527699.tif 000081
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２７−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２７を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１０８】
参考例２８：フラグメント  ＢＢ−２８
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合成経路：
2019527699.tif 000083
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２８−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２８を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０，３９２  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋である。
【０１０９】
参考例２９：フラグメント  ＢＢ−２９
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合成経路：
2019527699.tif 000085
化合物ＢＢ−１−３、ＢＢ−２９−１を原料として、参考例１中のフラグメントＢＢ−１合成ステップ３−５を参照し、フラグメントＢＢ−２９を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１１０】
参考例３０：フラグメント  ＢＢ−３０
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合成経路：
2019527699.tif 000087
化合物ＢＢ−１７−４、ＢＢ−５−１を原料として、参考例５中のフラグメントＢＢ−５合成ステップ１−２を参照し、参考例ＢＢ−３０を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１１１】
参考例３１：フラグメント  ＢＢ−３１
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合成経路：
2019527699.tif 000089
ステップ１：化合物ＢＢ−３１−２の合成
０°Ｃ下において硫酸（３０．００ｍＬ）をゆっくり過酸化水素水（３５．４０ｇ，３１２．２６  ｍｍｏｌ，３０．００ｍＬ，３０％純度，２７．９３ｅｑ）中に添加し、それからタングステン酸ナトリウム（３．２８ｇ，１１．１８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、さらに化合物ＢＢ−３１−１（１．６０ｇ，１１．１８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、１５°Ｃに昇温して３時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより１．８８％の原料が残っていることが示された。反応液中に３０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、水洗い（５０ｍＬ＊３）し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗う（５０ｍＬ＊３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションすることで黄色液体生成物ＢＢ−３１−２を得た（１．４０ｇ，収率：７２．３５％，粗製品）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．００−  ４．０２（ｓ，３Ｈ）である。
【０１１２】
ステップ２：化合物ＢＢ−３１−３の合成
化合物ＢＢ−３１−２（１．４０ｇ，８．０９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中に溶解させ、化合物ＢＢ−５−１（１．５８ｇ，８．９０  ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）を添加し、さらに炭酸水素ナトリウム（１．３６ｇ，１６．１８ｍｍｏｌ，６２９．６３ｕＬ，２．００ｅｑ）を添加し、該混合液を１５°Ｃ下において２時間反応させる。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことが示されている。１０ｍＬ水を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションする。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行う（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）。反応が成功し、浅いピンク色の固体生成物ＢＢ−３１−３（２．５７ｇ，収率：９６．２８％，純度：９１．９３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１１３】
ステップ３：化合物ＢＢ−３１−４の合成
化合物ＢＢ−３１−３（２．５７ｇ，８．４７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン  （１０．００  ｍＬ）及び水（５．００  ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム水和物（８８８．５０ｍｇ，２１．１８ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑ）を添加し、該反応液を１５°Ｃ下において１時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことが示されている。５ｍＬ水を添加し、濃塩酸でｐＨ＝６になるように調整し、酢酸エチル（１５  ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過させ、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションした。反応が成功し、淡黄色の固体生成物ＢＢ−３１−４（２．７０ｇ，粗製品）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１１４】
ステップ４：化合物ＢＢ−３１−５の合成
化合物ＢＢ−３１−４（５９０．００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）  をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００  ｍＬ）中に添加し、さらに化合物ＢＢ−３３（５３１．６８ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ），ＨＡＴＵ（９３０．５０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２７．１３ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ，７１２．３３ｕＬ，２．００ｅｑ）を添加し、該反応液を１５°Ｃ  下において２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に完了したことを示している。反応液中に１Ｎ塩酸を添加してｐＨ値が〜５になるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をエバポレーションすることにより黄色油状生成物ＢＢ−３１−５が得られた（８５０．００ｍｇ，収率：８１．９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｎａ］＋である。
【０１１５】
ステップ５：化合物ＢＢ−３１−６の合成
化合物ＢＢ−３１−５（１００．００ｍｇ，１９６．７３ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をトルエン  （３．００ｍＬ）中に添加させ、さらにピリジン（１４７．００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１５０．００ｕＬ，９．４５ｅｑ）、五塩化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８１．９３ｍｇ，３９３．４６ｕｍｏｌ，２．００ｅｑ）を添加し、該反応液を８０°Ｃ下において２時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）は反応物１が消耗完了し、且つ主要生成物ピークが得られたことを示している。反応液をエバポレーションすることで黄色固体生成物ＢＢ−３１−６  （１０５．００ｍｇ，粗製品）が得られた。
【０１１６】
ステップ６：化合物ＢＢ−３１−７の合成
化合物ＢＢ−３１−６（１００．００ｍｇ，１８９．８４ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をエタノール（３．００  ｍＬ）中に添加し、０°Ｃになるよう冷却し、さらに５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２５１．０３ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ，２０．０２ｅｑ）を添加し、該反応液を０°Ｃ下において２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完全に進行したことを示している。反応液を酢酸エチル（３０  ｍＬｘ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をエバポレーションすることで黄色油状粗製品を得た。粗製品を厚く製造されたＴＬＣプレートを用いて分離（酢酸エチル）精製することで白色固体生成物ＢＢ−３１−７を得た（７０．００ｍｇ，収率：６４．８２％，純度：９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｎａ］＋である。
【０１１７】
ステップ７：化合物ＢＢ−３１−８の合成
化合物ＢＢ−３１−７（８０．００ｍｇ，１５２．８７ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）中に添加し、さらにカルボニルジイミダゾール（２７．２７ｍｇ，１６８．１６ｕｍｏｌ，１．１０ｅｑ）を添加し、該反応液を６０°Ｃ下において１時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示している。反応液中に酢酸エチル（５０  ｍＬ）を添加して希釈させ、飽和食塩水（１０  ｍＬ）で水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液をエバポレーションすることで黄色固体生成物ＢＢ−３１−８（８０．００ｍｇ，粗製品）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１１８】
ステップ８：化合物ＢＢ−３１の合成
化合物ＢＢ−３１−８（８０．００ｍｇ，１４５．６４ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）中に添加し、さらに塩酸／ジオキサン（４Ｍ，１．９０ｍＬ，５２．３１ｅｑ）を添加し、該反応液を１５°Ｃ下において２時間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示している。反応液をエバポレーションすることで黄色油状生成物ＢＢ−３１（７１．００ｍｇ、粗製品、塩酸塩）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１１９】
参考例３２：フラグメント  ＢＢ−３２
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合成経路：
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化合物ＢＢ−３１−４、ＢＢ−３２−１を原料として、参考例３１中のフラグメントＢＢ−３１合成ステップ４−８を参照し、参考例ＢＢ−３２を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１２０】
参考例３３：フラグメント  ＢＢ−３３
2019527699.tif 000092
合成経路：
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ステップ１：化合物ＢＢ−３３−２の合成
化合物ＢＢ−３３−１（１．２０ｇ，７．６９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を塩酸（４．００ｍＬ）中に溶解させ、０°Ｃになるまで冷却し、亜硝酸ナトリウム（５８３．６７ｍｇ，８．４６ｍｍｏｌ，４５９．５８ｕＬ，１．１０ｅｑ）を２．６ｍＬの水中に溶解させて逐滴反応液中に添加し、１５分間攪拌した後、該混合液をゆっくりヨウ化カリウム（４．４７ｇ，２６．９２ｍｍｏｌ，３．５０  ｅｑ）の水溶液（１６  ｍＬ）中に添加し、１０°Ｃに昇温して１６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）モニタリングにより原料が完全に反応し、目的化合物が生成したことを示している。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加して希釈させ、１０％の水酸化ナトリウム（２５ｍＬ＊２）で洗い、５％亜硫酸ナトリウム（２５ｍＬ＊２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションした。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）。反応が成功し、黄色固体生成物ＢＢ−３３−２が得られた（５５０．００ｍｇ，収率：２１．２２％，純度：７９．２２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，１Ｈ）である。
【０１２１】
ステップ２：化合物ＢＢ−３３の合成
化合物ＢＢ−３３−２（１．４５ｇ，５．４３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を醋酸（１０．００ｍＬ）及びエタノール（１０．００ｍＬ）中に溶解させ、鉄粉（１．５２ｇ，２７．１５ｍｍｏｌ，５．００ｅｑ）を添加し、該反応液を６０°Ｃ下において２０分間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料の反応が完了し、目的化合物が生成されたことが示されている。反応液をろ過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションし、４０ｍＬ酢酸エチル中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い（３０ｍＬ＊３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過させ、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションした。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製する（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）。反応が成功し、褐色の液体生成物ＢＢ−３３（９００．００ｍｇ，収率：５３．９２％，純度：７７．１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１２２】
参考例３４：フラグメントＢＢ−３４
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合成経路：
2019527699.tif 000095
ステップ１：フラグメントＢＢ−３４の合成
化合物ＢＢ−３４−１（２９３．００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ，ＨＣｌ）をＤＭＦ（５００．００ｕＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（２５８．４９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，３４９．３１ｕＬ，１．００ｅｑ）を添加し、該反応液を２５°Ｃにおいて６４ｈｒ反応させ、反応液は次第に白色混濁液となり、これによりフラグメントＢＢ−３４（２００．００ｍｇ，ｃｒｕｄｅ，ＨＣｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）が得られた。
【実施例１】
【０１２３】
化合物  ００５２
2019527699.tif 000096
合成経路：
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ステップ１：化合物００５２の合成
化合物ＢＢ−１−７（３００．００ｍｇ，８０６．３２ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（４．００ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（１２９．０１ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ，４．００ｅｑ）  を水（１．００  ｍＬ）中に溶解して反応液中に添加し、水酸化ナトリウムを添加した後に反応液が無色から黄色に変化し、固体が析出し、引き続き攪拌することで固体が次第に消失し、室温下において１６時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応し、必要とする化合物が生成されたことが示されている。１Ｍ塩酸でｐＨ＝５になるまで調整し、減圧蒸留下においてメタノールをエバポレーションにより除去し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションした。メタノールに溶解させ、ろ過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ  ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）で分離させた。生成物００５２  （１６７．７２ｍｇ，収率：６２．８２％，純度：１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）である。
【実施例２】
【０１２４】
化合物  ０１０３
2019527699.tif 000098
合成経路：
2019527699.tif 000099
化合物ＢＢ−１６を原料として、実施例１中の化合物００５２合成ステップ１を参照し、化合物０１０３を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９  （ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）である。
【実施例３】
【０１２５】
化合物  ０１２４
2019527699.tif 000100
合成経路：
2019527699.tif 000101
ステップ１：化合物０１２４の合成
化合物ＢＢ−１−７（５０．００ｍｇ，１３４．３９ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）を水（１００．００ｕＬ）及びテトラヒドロフラン（４．００  ｍＬ）中に入れ、さらに化合物０１２４−１（２３．６８ｍｇ，２６８．７８ｕｍｏｌ，２１．７３ｕＬ，２．００ｅｑ）、水酸化ナトリウム（２１．５０ｍｇ，５３７．５６ｕｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５°Ｃ下において１６時間攪拌させた。ＬＣＭＳにより反応物１が消耗完了し且つ主な生成物ピークがあることが示された。反応液を、６Ｍ塩酸を用いてｐＨ値が５になるように調整し、ろ過した。濾液を、高速液体クロマトグラフィーを用いて製造した（ｃｏｌｕｍｎ：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ；ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％−７０％，１０ｍｉｎ）。精製により生成物０１２４を得た（３５．００ｍｇ，収率：６１．４８％，純度：１００％，塩酸塩）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７，３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ）である。
【０１２６】
実施例３  （化合物０１２４）におけるステップ１の合成方法を参照して、以下の表における各実施例を合成した：
2019527699.tif 000102
2019527699.tif 000103
2019527699.tif 000104
2019527699.tif 000105
【０１２７】
実施例３４
００２６
2019527699.tif 000106
合成経路：
2019527699.tif 000107
ステップ１：化合物００２６の合成
化合物ＢＢ−１（１００．００ｍｇ，２６８．７７ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）に溶解させ、それから水酸化ナトリウム（４３．００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加し、さらに２５Ｃ 下、２時間攪拌した。反応液をエバポレーションすることで黄色油状粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーで処理し（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ，条件：ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）精製により生成物００２６を得た（１５．００ｍｇ，収率：１７．６０％，純度：１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７，３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．２５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例３５
００７７
2019527699.tif 000108
合成経路：
2019527699.tif 000109
ステップ１：化合物００７７の合成
化合物００７８（２０．００ｍｇ，４６．２７ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（５００．００ｕＬ）中に溶解させ、それからトリフルオロ酢酸（２５６．６９ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１６６．６８ｕＬ，４８．６５ｅｑ）を添加し、さらに２５Ｃ 下、１時間攪拌させる。ＬＣＭＳは大半が完全に反応したことを示している。反応液中において飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨが７になるまで調整し、濾過し、濾液をエバポレーションすることで粗製品を得た。粗製品を、濾液を高速液体クロマトグラフィーで処理し（ｗａｔｅｒ（０．０５％  ａｍｍｏｎｉａ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ，カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ）精製することで生成物００７７（８．００  ｍｇ，収率：５１．１６％，純度：９８．２７％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３２，３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６７（ｍ，２Ｈ）である。
【０１２９】
実施例３６
０１４７
2019527699.tif 000110
合成経路：
2019527699.tif 000111
ステップ１：化合物０１４７の合成
化合物ＢＢ−４（５６０．００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ，塩酸）をメタノール（６．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中に添加し、さらに水酸化ナトリウム（４Ｍ，１．３３ｍＬ，４．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５°Ｃ 下において１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完全に完了したことを示した。反応液に６０ｍＬの酢酸エチルを添加して希釈させ、食塩水（２０ｍＬｘ２）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、エバポレーションすることで粗製品を得た。そのうち粗製品（８０．００ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィーで処理（ｃｏｌｕｍｎ：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ；ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ：［ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％−４３％，１０ｍｉｎ）することにより精製物０１４７を得た（６０．００ｍｇ，収率：６７．７６％，純度：９９．５％，塩酸塩）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０，３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０−  ４．４９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ）である。
【０１３０】
実施例３７
０１０８
2019527699.tif 000112
合成経路：
2019527699.tif 000113
ステップ１：化合物０１０８の合成
化合物０１４７（８０．００ｍｇ，２２２．１４ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）中に添加し、さらにジイソプロピルエチルアミン（diisopropylethylamine）（８６．１３  ｍｇ，６６６．４２ｕｍｏｌ，１１６．３９ｕＬ，３．００ｅｑ）、塩化ベンゾイル（３７．４７ｍｇ，２６６．５７ｕｍｏｌ，３０．９７ｕＬ，１．２０ｅｑ）を添加し、反応液を２５°Ｃ下において１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したが、一部のジベンゾイル基生成物があることを示している。反応液をエバポレーションすることで黄色油状粗製品（１２０．００ｍｇ，粗製品）を得た。該粗製品（１１０．００ｍｇ，１９３．５４ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（２．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中に添加し、さらに水酸化ナトリウム（２３．２３  ｍｇ，５８０．６３ｕｍｏｌ，３．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５°Ｃ下、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液をろ過した。濾液を高速液体クロマトグラフィーで処理し（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ，ｗａｔｅｒ（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ）分離することにより生成物０１０８（２０．００ｍｇ，収率：２２．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４，４６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。 １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８３  −６．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ）である。
【０１３１】
実施例３８
００１５
2019527699.tif 000114
合成経路：
2019527699.tif 000115
ステップ１：化合物００１５−１の合成
化合物ＢＢ−４（１．４８ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ，塩酸）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に添加し、ジイソプロピルエチルアミン（４５２．６３ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ，６１１．６６ｕＬ，１．００ｅｑ）を添加し、反応液は混濁状から褐色澄清液となり、さらに化合物ＢＢ−３（８３０．２５ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液を滴加し、反応液は次第に黄色となり、０°Ｃ下において２時間攪拌し、反応液は白色混濁状となり、ＬＣＭＳモニタリングにより約４０％の原料が残っていることが示され、ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ，１．８３ｍＬ，３．００ｅｑ）を追加し、反応液は褐色澄清状となり、さらに化合物ＢＢ−３（８３０．２５ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ，１．１０  ｅｑ）を滴加し、２５°Ｃ下で引き続き１６時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）モニタリングにより原料が完全に反応したことが示され、反応液をエバポレーションすることで黄色油状液体生成物００１５−１（２．１４ｇ，粗製品）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６５，５６７［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１３２】
ステップ２：化合物００１５−２の合成
化合物００１５−１（２．１４ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）中に溶解させ、塩酸／ジオキサン（４Ｍ，１０．００ｍＬ，１０．５５ｅｑ）を添加し、２５°Ｃにおいて１時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応し、反応液を減圧蒸留下においてエバポレーションすることで黄色液体生成物００１５−２が得られた（１．７８ｇ、粗製品）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５，４６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１３３】
ステップ３：化合物００１５の合成
化合物００１５−２（１．７８ｇ，３．８３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（８．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（６１２．２０ｍｇ，１５．３０ｍｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加し、混合液を２５°Ｃ下において２０時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより反応が完了したことが示されている。１Ｍ  塩酸でｐＨ＝５となるように調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過させ、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションする。メタノールに溶解させ、ろ過する。濾液を高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ  ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）で分離させることにより生成物００１５が得られた  （５３２．６５ｍｇ，収率：３１．６６％，純度：１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９，４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２  Ｈ）である。
実施例３８（化合物００１５）中のステップ１−３の合成方法を参照し、下記の表中の各実施例を合成した：
2019527699.tif 000116
2019527699.tif 000117
【０１３４】
実施例５１
００６８
2019527699.tif 000118
合成経路：
2019527699.tif 000119
ステップ１：化合物００６８−１の合成
化合物ＢＢ−１（５０．００ｍｇ，１３４．３９ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）を水（１００．００  ｕＬ）及びテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶解させ、それからメチルメルカプタンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｍｅｒｃａｐｔｉｄｅ）（１８．８４ｍｇ，２６８．７８ｕｍｏｌ，１７．１３ｕＬ，２．００ｅｑ）を添加し、さらに２５°Ｃ下において１６時間攪拌させる。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示されている。反応液をエバポレーションすることで黄色油状生成物００６８−１  （５１．００  ｍｇ，粗製品）を得て、直接に次のステップの反応に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３，３７５［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１３５】
ステップ２：化合物００６８の合成
化合物００６８−１（５０．００ｍｇ，１３３．９９ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）を水（３００．００ｕＬ）及びテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）中に溶解させ、それから水酸化ナトリウム（１８．７６ｍｇ，４６８．９７ｕｍｏｌ，１７．１３ｕＬ，３．５０ｅｑ）を添加し、さらに２５°Ｃ下において３時間攪拌させた。ＬＣＭＳにより大部分の反応が完了したことが示されている。反応液中に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ値が〜７となるように調整し、ろ過し、濾液を高速液相クロマトクラフィ―（ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ，カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ）により生成物００６８が得られた（１５．００ｍｇ，収率：３２．２５％，純度：１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７，３４９［Ｍ＋Ｈ］＋である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）である。
【０１３６】
実施例５２
０１４８
2019527699.tif 000120
合成経路：
2019527699.tif 000121
ステップ１：化合物０１４８−２の合成
化合物ＢＢ−４（５０．００ｍｇ，１１８．３２ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ，塩酸）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４５．８８ｍｇ，３５４．９６ｕｍｏｌ，６１．９９ｕＬ，３．００ｅｑ）、化合物０１４８−１（１５．１７ｍｇ，１３０．１５ｕｍｏｌ，８．６７ｕＬ，１．１０ｅｑ）を添加し、該混合液を２３°Ｃ下において２時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことを示している。反応液を直接減圧蒸留下においてエバポレーションすることで無色液体生成物 ０１４８−２（５６．００ｍｇ，粗製品）が得られた。
【０１３７】
ステップ２：化合物０１４８の合成
化合物０１４８−２（５６．００ｍｇ，１２０．１２ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（１．００ｍＬ）及び水（１２０．００ｕＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（２８．８３ｍｇ，７２０．７２ｕｍｏｌ，６．００ｅｑ）を添加し、反応液は次第に褐色溶液となり、該混合液を２１℃下において１６時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことが示されている。反応液を減圧蒸留下でエバポレーションによりメタノールを除去し、３ｍＬの水を添加し、１Ｍ塩酸にてｐＨ＝２となるように調製し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧蒸留下でエバポレーションした。３ｍＬメタノールに溶解させ、ろ過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ  ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）分離することにより生成物０１４８（１５．７３ｍｇ，収率：２７．４７％，純度：１００％，塩酸塩）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８，４４０［Ｍ−Ｈ］−である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２（化合物０１４８）中におけるステップ１−２の合成方法を参照し、下の表中の各実施例を合成した：
2019527699.tif 000122
2019527699.tif 000123
【０１３８】
実施例６７
０１５３
2019527699.tif 000124
合成経路：
2019527699.tif 000125
ステップ１：化合物０１５３−１の合成
化合物ＢＢ−４（５０．００ｍｇ，１２９．４９ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）及びギ酸（８．９４ｍｇ，１９４．２４ｕｍｏｌ，７．３３ｕＬ，１．５０ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍＬ）中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（６６．９４ｍｇ，５１７．９６ｕｍｏｌ，９０．４６ｕＬ，４．００ｅｑ）、ＨＡＴＵ（５９．０８ｍｇ，１５５．３９ｕｍｏｌ，１．２０ｅｑ）を添加し、該反応混合液を２０°Ｃ下において１６時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応し、目的化合物が生成されたことが示されている。５ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションすることで淡黄色の液体生成物０１５３−１（５５．００ｍｇ，粗製品）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４，４１６［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１３９】
ステップ２：化合物０１５３の合成
化合物０１５３−１（５５．００ｍｇ，１３２．８１ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（１．００ｍＬ）及び水（２００．００  ｕＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（２１．２５ｍｇ，５３１．２２ｕｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加し、該混合液を２１°Ｃ下において１６時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応し、目的化合物が生成されたことが示されている。減圧蒸留下においてエバポレーションによりメタノールを除去し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ＝２になるように調整し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションする。３ｍＬメタノール中に溶解させ、ろ過し、濾液を高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ  ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）を用いて分離することで生成物０１５３（４０．０９ｍｇ，収率：７１．０９％，純度：１００％，塩酸塩）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８８，３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２  Ｈ）である。
実施例６７  （化合物０１５３）中におけるステップ１−２の合成方法を参照し、下記表中の各実施例を合成した：
2019527699.tif 000126
実施例６７  （化合物０１５３）  中におけるステップ１の合成方法を参照し、下記表中の各実施例を合成した：
2019527699.tif 000127
【０１４０】
実施例８０
０２５１
2019527699.tif 000128
合成経路：
2019527699.tif 000129
ステップ１：化合物０２５１の合成
メタノール／アンモニア溶液（５．００ｍＬ，４Ｍ）を化合物ＢＢ−６−２（５０．００ｍｇ，１１５．９６ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）が入っている丸底フラスコ中に入れ、２５°Ｃにおいて３時間攪拌反応させた。その中にメタノール（２ｍＬ）を添加し、ろ過させ、高速液体クロマトグラフィー  （Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ，ｗａｔｅｒ（０．０５％  ａｍｍｏｎｉａ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ）を用いて分離させ、生成物０２５１（２４．５０ｍｇ，収率：５４．１５％，純度：１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０，３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）である。
【０１４１】
実施例８１
０２６２
2019527699.tif 000130
合成経路：
2019527699.tif 000131
ステップ１：化合物０２６２の合成
化合物ＢＢ−１５−２（１８０．００ｍｇ，３９２．７９ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）が入っている丸底フラスコ中にメタノール／アンモニア溶液（１３．００ｍＬ）（４Ｍ）を入れ、１５°Ｃ下において６時間反応させ、生成物がなく、引き続き２０時間反応させたことで生成物が生成され、引き続き２０時間反応させた。２０°Ｃ下においてエバポレーションすることで半分の溶媒を除去した後にろ過させ、高速液体クロマトグラフィー（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ，ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）を用いて分離させ、生成物０２６２（１５．８５ｍｇ，収率：９．９８％，純度：１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４，４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）が得られた。
【０１４２】
実施例８２
０２３１
2019527699.tif 000132
合成経路：
2019527699.tif 000133
ステップ１：化合物０２３１−１の合成
化合物ＢＢ−５（５０．００ｍｇ，１１３．９８ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ，塩酸塩）及びシアン酸カリウム（９．２５ｍｇ，１１３．９８ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）を水（２．００ｍＬ）中に溶解させ、温度を１００°Ｃに昇温して２時間反応させた。反応液中に水（５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相をまとめた後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレーションにより淡黄色の油状生成物２３１−１（５０．００ｍｇ，粗製品）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５，４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１４３】
ステップ２：化合物０２３１の合成
化合物０２３１−１（５０．００ｍｇ，１１２．３０ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をメタノール（１．５０ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（１７．９７ｍｇ，４４９．２０ｕｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加し、２０°Ｃにて１．５時間攪拌反応させた。反応液中に塩酸（６Ｍ）を添加してｐＨが６〜７になるように調整し、メタノール（２ｍＬ）を添加してろ過させ、濾液を高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ，ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）を用いて分離させ、生成物０２３１  （２３．００ｍｇ，収率：４８．５１％，純度：９９．３％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９，４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）である。
【０１４４】
実施例８３
０３０９
2019527699.tif 000134
合成経路：
2019527699.tif 000135
化合物ＢＢ−３２を原料として、実施例８２中の化合物０２３１の合成ステップ１−２を参照して、化合物０３０９を合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｎａ］＋。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｔ，２Ｈ）である。
【０１４５】
実施例８４
０２３９
2019527699.tif 000136
合成経路：
2019527699.tif 000137
ステップ１：化合物０２３９の合成
化合物０１１７（４０．００ｍｇ，８７．８６ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）中に溶解させ、ｍ‐クロロ過安息香酸（２７．５７ｍｇ，８７．８６ｕｍｏｌ，純度：５５％，１．００ｅｑ）を添加し、該反応液を１０°Ｃにおいて１時間反応させた。ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことが確認され、目的化合物が生成された。３ｍＬメタノールを添加し、反応液をろ過した。濾液を高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊４ｕｍ  ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）で分離させた。生成物０２３９（１１．５７ｍｇ，収率：２５．９４％，純度：１００％，塩酸塩）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１，４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．２７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．７１（ｍ，３Ｈ）である。
【０１４６】
実施例８５
００６９
2019527699.tif 000138
合成経路：
2019527699.tif 000139
ステップ１：化合物００６９−２の合成
化合物００６９−１（２．５０ｇ，１９．３７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．００ｍＬ）に溶解させ、それから順に化合物ＢＢ−１−４（３．６８ｇ，１９．３７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、ＨＡＴＵ（８．８４ｇ，２３．２４ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．０１ｇ，３８．７４ｍｍｏｌ，６．７７ｍＬ，２．００ｅｑ）を添加し、反応液を２５°Ｃ下において１時間反応させた。反応液は黄色に変化した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物に２４０ｍＬ水を添加し、ろ過させ、濾過ケークを水洗い（２０ｍＬ＊３）し、自然乾燥して灰色固体生成物００６９−２（５．５０ｇ，収率：９２．４３％，純度：９８％）が得られ、直接に次のステップに用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１，３０３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１４７】
ステップ２：化合物００６９−３の合成
０°Ｃ下において硫酸（９．００ｍＬ）をゆっくり過酸化水素水（１０．６２ｇ，９３．６４ｍｍｏｌ，９．００ｍＬ，純度：３０％，５６．４１ｅｑ）中に入れ、それからタングステン酸ナトリウム（４８７．９６ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、さらに化合物００６９−２（５００．００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）を添加し、さらに２５°Ｃになるまで昇温して１６時間攪拌させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示している。反応液に２０ｍＬの水を加えて希釈させ、ろ過し、濾過ケークをエバポレーションして乾燥することで白色固体生成物００６９−３（５２０．００ｍｇ，収率：８９．８９％，純度：９５％）を得て、直接に次のステップの反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１４８】
ステップ３：化合物００６９−４の合成
化合物００６９−３（５００．００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）及び水（１００．００ｕＬ）とメタノール（１．００ｍＬ）中に溶解させ、それから水酸化ナトリウム（８４．５８ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ，１．４０ｅｑ）を添加した。それから２５°Ｃ下において１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは大部分の反応が完了したことを示した。反応液に１Ｎ塩酸を添加してｐＨ値が〜７になるように調整し、反応液に５０ｍＬ酢酸エチルを添加して希釈させ、飽和食塩水（１０ｍＬｘ３）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液をエバポレーションすることで黄色固体精製物００６９−４（４３０．００ｍｇ，粗製品）を得て直接に次のステップの反応に用いる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６，３１８［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１４９】
ステップ４：化合物００６９−５の合成
化合物００６９−４（２００．００ｍｇ，６３２．７５ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をトルエン（２．００  ｍＬ）中に溶解させ、それからローソン試薬（Lawesson reagent）（５１１．８６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）を加えてから９０°Ｃ下において１６時間攪拌させた。ＬＣＭＳは大半の反応が完了したことを示した。反応液をエバポレーションすることで粗製品が得られた。粗製品はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製する（０−４０％酢酸エチル／石油エーテル中）赤色固体生成物００６９−５（１２０．００ｍｇ，収率：５１．９６％，純度：９１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２，３３４［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１５０】
ステップ５：化合物００６９−６の合成
化合物００６９−５（１５０．００ｍｇ，４５１．６０ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をジクロロメタン  （３．００ｍＬ）に溶解させ、それからジイソプロピルエチルアミン（１７５．０９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，２３６．６１ｕＬ，３．００ｅｑ）を添加し、それからトリフルオロメタンスルホン酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（１１１．１６  ｍｇ，６７７．４０ｕｍｏｌ，７４．１１ｕＬ，１．５０ｅｑ）を滴加して２５°Ｃ下において３時間攪拌させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は反応が完了したことを示した。反応液をエバポレーションすることで粗製品が得られた。粗製品をフラッシュカラムクロマトグラフィー装置を用いてカラムで分離させる（０−４０％酢酸エチルが石油エーテル中にある）。黄色油状精製物００６９−６（１３０．００ｍｇ，収率：８２．８２％，純度：９９．６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６，３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１５１】
ステップ６：化合物００６９の合成
化合物００６９−６（１００．００ｍｇ，２８８．８７ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をエタノール（３．００ｍＬ）中に溶解させ、それからジイソプロピルエチルアミン（１１２．００ｍｇ，８６６．６０  ｕｍｏｌ，１５１．３５ｕＬ，３．００ｅｑ）を添加し、さらにシアナミド（３６．４３ｍｇ，８６６．６０ｕｍｏｌ，３６．４３ｕＬ，３．００ｅｑ）を添加してからマイクロ波反応用チューブに導入し、１００°Ｃ下においてマイクロ波反応を１時間させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、主な生成物ピークが得られた。ろ過し、濾液をエバポレーションすることで粗製品が得られた。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより分離（ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ，Ｂｏｓｔｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ＯＤＳ  １５０＊３０  ５ｕ）精製することで、生成物００６９（１８．００ｍｇ，収率：１８．３２％，純度：１００％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０，３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）である。
【０１５２】
実施例８５
化合物  ０３１０
2019527699.tif 000140
合成経路：
2019527699.tif 000141
ステップ１：化合物０３１０−１の合成
フラグメントＢＢ−５（１００．００ｍｇ，２２７．９７ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ，ＨＣｌ）とナトリウムジシアナミド（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｉｃｙａｎａｍｉｄｅ）（６０．８９ｍｇ，６８３．９１ｕｍｏｌ，３．００  ｅｑ）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解させ、さらにＨＣｌ（２Ｍ，１１５．１２ｕＬ，１．０１ｅｑ）を添加し、該反応液を１１０°Ｃに加熱して２ｈｒ反応させた。反応液中に８ｍｌの水を添加して、酢酸エチルで抽出し（８ｍｌ＊３）、有機相をまとめ、塩水で洗い（２０ｍｌ＊３），無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションして化合物０３１０−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．０，４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１５３】
ステップ２：化合物０３１０の合成
化合物０３１０−１（１０６．００ｍｇ，２２５．８９ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００．００ｕＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（３６．１４ｍｇ，９０３．５６  ｕｍｏｌ，４．００ｅｑ）を添加し、該反応液を２２°Ｃにおいて２ｈｒ反応させた。反応液をろ過し、濾液をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ  ｗａｔｅｒ（０．０５％  ａｍｍｏｎｉａ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｖ／ｖ）−ＡＣＮ）により分離精製して化合物０３１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．９，４６６．９［Ｍ＋Ｎａ］＋である。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝７．０１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ）である。
【０１５４】
実施例８６
化合物  ０３８３
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合成経路：
2019527699.tif 000143
ステップ１：化合物０３８３−２の合成
フラグメントＢＢ−５（５０．００ｍｇ，１１３．９８ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ，ＨＣｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１０３．１２ｍｇ，７９７．８６ｕｍｏｌ，１３９．３５ｕＬ，７．００ｅｑ）を添加し、さらに化合物０３８３−１（３３．４１ｍｇ，２２７．９６ｕｍｏｌ，２．００ｅｑ）を添加し、該反応液を２３°Ｃにおいて２ｈｒ反応させた。５ｍｌの水を添加し、酢酸エチル（５ｍｌ＊３）で抽出し、有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧蒸留下においてエバポレーションして化合物０３８３−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４４．０，４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１５５】
ステップ２：化合物０３８３の合成
化合物０３８３−２（１００．００ｍｇ，２２５．１０ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００．００ｕＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１８．０１ｍｇ，４５０．２０ｕｍｏｌ，２．００ｅｑ）を添加し、該反応液を２５°Ｃにおいて１ｈｒ反応させた。濃塩酸を用いてｐＨ＝５となるように調整し、３ｍｌメタノールを添加し、ろ過し、濾液をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕ  ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）で分離精製することで化合物０３８３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．９，４１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝７．１３−７．０３（ｍ，  ２Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，  ２Ｈ）である。
【０１５６】
実施例８７
化合物  ０３８４
2019527699.tif 000144
合成経路：
2019527699.tif 000145
ステップ１：化合物０３８４−１の合成
フラグメントＢＢ−５（５０．００ｍｇ，１１３．９８ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ，ＨＣｌ）をＣＨ３ＣＮ（１．００ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＥＡ（５８．９２ｍｇ，４５５．９２ｕｍｏｌ，７９．６３ｕＬ，４．００ｅｑ）を添加し、さらにフラグメントＢＢ−３４（１０７．４９ｍｇ，５６９．９０ｕｍｏｌ，５．００ｅｑ，ＨＣｌ）のＤＭＦ溶液（０．２５ｍｌ）を添加し、該反応液を２０°Ｃにて６４ｈｒ反応させた。反応液を直接減圧蒸留下においてエバポレーションすることで化合物０３８４−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．９，４８７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋である。
【０１５７】
ステップ２：化合物０３８４の合成
化合物０３８４−１（５５．００ｍｇ，１１３．１０ｕｍｏｌ，１．００ｅｑ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００．００ｕＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（３６．１９ｍｇ，９０４．８０  ｕｍｏｌ，８．００ｅｑ）を添加し、該反応液を２０°Ｃにおいて１ｈｒ反応させた。濃塩酸でｐＨ＝６となるように調整し、３ｍｌメタノールを添加し、ろ過した。濾液をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５ｕ  ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ）を用いて分離精製し、化合物０３８４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．０，４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ）である。  
【０１５８】
試験例１：生体活性実験
一、ｈＩＤＯ１体外（インビトロ）活性実験
１、ｈＩＤＯ１体外酵素活性実験
１．１  実験目的：
ＮＦＫ  ｇｒｅｅｎＴＭ蛍光分子を用いてＩＤＯ１酵素代謝生成物ＮＦＫ生成の変化を調べ、化合物のＩＣ５０値を指標として、化合物の組換えヒト由来ＩＤＯ１酵素の阻害作用を評価する。
１．２  実験材料：
ＮＦＫ  ｇｒｅｅｎＴＭ試薬、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｅｎｔｅｒ
ＩＤＯ１酵素活力測定キット，ＮＴＲＣ  ＃  ＮＴＲＣ−ｈＩＤＯ−１０Ｋ
３８４ウェル酵素反応プレート，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃  ６００７２７９
３８４ウェル化合物プレート，Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃  ７８１２８０
封止膜，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃  ６０５０１８５
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能リーダー，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
Ｂｒａｖｏ自動液体処理装置，Ａｇｉｌｅｎｔ
１．３  実験ステップ及び方法：
１．３．１  化合物サンプルの添加：  
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて化合物を１ｍＭに希釈し、３倍希釈し、１０個グラジエント（段階）、ダブルウェル（Ｄｏｕｂｌｅ  ｈｏｌｅ）で行う。Ｂｒａｖｏ自動液体処理装置を用いて４８μＬ  ５０ｍＭリン酸塩緩衝液ｐＨ６．５を化合物プレート中に添加した。それから２μＬの希釈された化合物ＤＭＳＯ溶液を加え、均一に混合した後に１０μＬを酵素反応プレート中に移した。
１．３．２  ＩＤＯ１酵素活性測定実験：
反応緩衝液（５０ｍＭリン酸塩緩衝液ｐＨ６．５，０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、２％グリセリン、２０ｍＭ  アスコルビン酸、２０μｇ／ｍｌカタラーゼ及び２０μＭメチレンブルー）中においてＩＤＯ１酵素を２０ｎＭになるまで希釈させ、２０μＬを酵素反応プレート中に移し、２３℃にて３０分間インキュベーションする。１０μＬ  ４００μＭ  Ｌ型トリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ）基質を添加して反応を開始させ、２３℃で９０分間インキュベーションした。１０μＬ  ＮＦＫ  ｇｒｅｅｎＴＭ蛍光染料を加え、封止膜で封止させ、３７℃において４時間インキュベーションした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能リーダーにおいて読み取る（Ｅｘ  ４００ｎｍ／Ｅｍ  ５１０ｎｍ）。
１．３．３  データ分析：  
ＩＤＯ１酵素を添加しているが、化合物を添加していない参照ウェルを阻害率０％とし、ＩＤＯ１酵素を添加していない参照ウェルを阻害率１００％とし、ＸＬＦｉｔ  ５を用いてデータを分析し、化合物のＩＣ５０値を計算する。その測定結果は表１に示される通りである。
【０１５９】
２、ｈＩＤＯ１細胞学活性実験
２．１  実験目的：    
ＬＣＭＳ法を用いてＨｅｌａ細胞キヌレニンの変化を測定し、化合物のＩＣ５０値を指標として、これにより化合物のＩＤＯ１酵素に対する阻害作用を評価した。
２．２    実験材料：
細胞系：Ｈｅｌａ細胞
培地：ＲＰＭＩ  １６４０  ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１１８３５０３０
１０％  ウシ胎児血清，  Ｇｉｂｃｏ  ＃１００９９１４１
１Ｘマイシリン（ｍｙｃｉｌｌｉｎ），Ｇｉｂｃｏ  ＃１５１４０−１２２
沈殿剤：４μＭ  Ｌ−キヌレニン−ｄ４を１００％アセトニトリルに溶解させ，ＣａｃｈｅＳｙｎ  ＃ＣＳＴＫ００８００２
パンクレアチン，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２５２００−０７２
ＤＰＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＃ＳＨ３００２８．０１Ｂ
組換えヒト由来γ型インターフェロン，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＰＨＣ４０３３
５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸，Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  ＃  Ａ１１１５６
９６ウェル細胞プレート，Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３３５７
９６ウェル化合物プレート，Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃  ７８１２８０
９６  ウェルＶ底プレート，Ａｘｙｇｅｎ  ＃ＷＩＰＰ０２２８０
ＣＯ２ インキュベーター，Ｔｈｅｒｍｏ＃３７１
遠心機，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＃５８１０Ｒ
Ｖｉ−ｃｅｌｌ  細胞カウンター（細胞計数装置），Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ
２．３  実験ステップ及び方法：
２．３．１  Ｈｅｌａ細胞播種：
３７℃水浴で培地、パンクレアチン、ＤＰＢＳを予備加熱する。細胞培養の培地を吸い取り、１０ｍＬ  ＤＰＢＳで洗浄する。予備加熱されたパンクレアチンを培養瓶中に入れ、培養瓶を回転させてパンクレアチンが培養瓶を均一に覆うようにした。３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中において１−２分間消化させる；各Ｔ１５０を、１０−１５ｍＬ培地を用いて細胞を懸濁させ、８００ｒｐｍで５分間遠心し、１０ｍＬ培地で細胞を懸濁させ、１ｍＬ細胞懸濁液を吸い取り、Ｖｉ−ｃｅｌｌでカウントする；培地でＨｅｌａ細胞を５×１０５／ｍＬになるまで希釈させ、８０μＬを取って９６ウェル細胞プレート中に入れ、５％  ＣＯ２インキュベーター中において３７℃にて５−６時間培養した。
２．３．２  化合物サンプルの添加：
ＤＭＳＯを用いて化合物を１ｍＭに希釈させ、３倍希釈し、９個グラジエント（段階）、ダブルウェル（Ｄｏｕｂｌｅ  ｈｏｌｅ）で行う。５μＬの希釈された化合物ＤＭＳＯ溶液を、９５μＬ培地を含有する化合物プレート中に添加する。均一に混合した後に１０μＬを細胞プレート中に移した。
１）細胞学活性実験：
１０μＬの組換えヒト由来γ型インターフェロンを加えて最終濃度が１００ｎｇ／ｍｌとなるようにし、ＩＤＯ１の発現を誘導する。５％  ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃にて２０時間培養した。４μＬ  ５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を添加し、均一に混合した後に５０℃において３０分間インキュベーションした。２４００ｒｐｍにて１０分間遠心させ、４０μＬ上澄みをとって９６  ウェルＶ底プレート中に添加し、沈殿剤を添加する。均一に混合した後に４０００ｒｐｍにて１０分間遠心した。１００μＬ上澄みを新しい９６ウェルＶ底プレート中に移した。ＬＣＭＳを用いてキヌレニンの含有量を測定した。
２）データ分析：  
γ型インターフェロンを添加したが化合物を添加していない参考ウェルを阻害率０％とし、Ｈｅｌａ細胞を添加していない参照ウェルを阻害率１００％とし、ＸＬＦｉｔ  ５を用いてデータを分析し、化合物のＩＣ５０値を計算した。その測定結果は表１に示される通りである。
表１は本発明の化合物の体外スクリーニング実験の結果を示したものである。
2019527699.tif 000146
2019527699.tif 000147
結論として、本発明の化合物の体外（インビトロ）における活性は良好である。
【０１６０】
二、熱力学的溶解度の測定
１、熱力学的溶解度（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）溶液
緩衝液Ａ（ｐＨ２．０）：５０ｍＭリン酸塩緩衝液，ｐＨ値は２．０である。
緩衝液Ｂ（ｐＨ７．４）：５０ｍＭリン酸塩緩衝液，ｐＨ値は７．４である。
２、標準溶液の準備
５０％のアセトニトリル溶液と５０％の緩衝溶液（Ａ，Ｂ）を混合して得られる希釈液である。１０ｍＭ（２０μＬ／化合物）保存溶液をアセトニトリル（４８０μＬ／化合物）中に添加し、緩衝液（Ａ，Ｂ）（５００μＬ／化合物）と混合して２００μＭの紫外測定標準液となる。１０倍または２００倍の希釈液を用いて２００μＭの紫外測定標準液を希釈させ、これにより２０μＭ、１μＭの紫外標準溶液が得られる。１、２０及び２００μＭの紫外標準溶液を熱力学溶解性試験の標準サンプルとする。
３、方法
３．１  サンプルの準備、搖動及び濾過。
２ｍｇ以上のサンプル粉末を測り、Ｗｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐ  のバイアルに入れる。例えば、複数の緩衝溶液（Ａ，Ｂ）中においてサンプルの熱力学的溶解度を測定する必要がある場合は、それぞれの測定が単独のバイアルを必要とする。それぞれ４５０μＬの緩衝液（Ａ，Ｂ）をそれぞれのＷｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐバイアル中に添加した。緩衝液を添加した後、Ｗｈａｔｍａｎ  ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐ  の濾過機構付きピストンキャップを装着してさらに液面上方まで押し、搖動する過程において濾過ネットと緩衝溶液（Ａ，Ｂ）が接触するようにする。ボルテックスにより溶解度サンプルを１分間揺らす。さらに溶液の現象を記録する。６００回転／分の速度で室温（約２２〜２５℃）にて２４時間搖動させる。Ｗｈａｔｍａｎ  Ｍｉｎｉｕｎｉｐｒｅｐｓ濾過キャップを押して、キャップが底端になるようにし、これによりサンプル溶解度溶液のろ液を得る。すべてのサンプルバイアルに対して濾過を行い、前後に不溶物質及び漏れる現象が見られない。緩衝液（Ａ，Ｂ）を５０倍希釈してサンプル希釈液を得た。
３．２  分析測定
低濃度から高濃度まで３つの紫外標準液をＨＰＬＣ中に注入し、それから被測対象化合物の希釈液及び上澄みを注入する。測定対象サンプルは一式２つである。紫外スペクトルのピークに対して積分を行う。標準曲線をシミュレーションし、さらにサンプルの熱力学的溶解度を計算し、結果は表２に示される通りである。ＨＰＬＣ条件は以下である：
試験方法：ＨＰＬＣ−ＵＶ  測定
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
流動相：Ａ：水＋０．６９％  ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル＋０．６２％ＴＦＡ
クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ，４．６μｍ）
比例（割合）は以下の通りである。
2019527699.tif 000148
表２は本発明化合物の溶解度を示したものである。
2019527699.tif 000149
結論として、本発明の化合物の水溶解度は比較的に優れている。
【０１６１】
三、浸透性実験
１、浸透性ＭＤＲ１実験
１．１  保存液の準備
被験品をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはその他の適切な溶媒中に溶解させ、１０  ｍＭ保存液に調製した。
適切な内部標準（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ，ＩＳ）をアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ  ，ＡＣＮ）または他の有機溶媒に溶解させて終了液（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）とし、具体的な情報は研究報告において記載されている。
フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）及びジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）は本研究中においてそれぞれ低浸透圧対照品、高浸透圧対照品及びＰ−ｇｐ基質とする。これらの化合物の保存液はＤＭＳＯを用いて調製し、２−８℃において保存し、３か月以内に使用すれば有効である。
１．２  供与液及び受容液の調整
本項目は１０つの薬品を含有するＨａｎｋ液の平衡塩緩衝液をデリバリー緩衝液とする。供与及び受容液の調製方法は表３に示された通りである。
表３は供与液及び受容液の調製方法を示したものである。
2019527699.tif 000150
表中において、ＮＤは「未測定」を示すものである。
１．３  細胞培養        
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ  ＩＩ細胞をα−ＭＥＭ培地（α−Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａ）を用いて培養し、培養条件は３７±１°Ｃ，５％ＣＯ２及び飽和相対湿度である。それから細胞をＢＤ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ−９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）中に播種し、播種密度は２．３×１０５細胞／ｃｍ２であり、それから細胞を二酸化炭素インキュベーター中に移して４−７日培養した後にデリバリー実験に用いる。
１．４  デリバリー実験
被験品とｄｉｇｏｘｉｎ投薬濃度は２μＭであり、二方向（Ａ−Ｂ及びＢ−Ａ方向）から投薬し、いずれもダブルウェルで行う。Ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ及びｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌの測定濃度はいずれも２μＭであり、単方向（Ａ−Ｂ方向）投薬し、いずれも二つのダブルウェルで行う。
使用したい溶液を３７±１°Ｃ水浴ポット中において３０分間インキュベーションする。供与液及び受容液をそれぞれ対応の細胞プレートのウェルに添加し（それぞれの頂端及び底端ウェルにそれぞれ７５及び２５０ μＬ添加する）、双方向デリバリー実験をスタートさせる。サンプルを添加した後、細胞プレートを３７±１°Ｃ、５％  ＣＯ２及び飽和相対湿度のインキュベータ中において１５０分間インキュベーションした。サンプルの収集情報は表４に示される通りである。
表４はサンプル収集情報を示したものである。
2019527699.tif 000151
すべてのサンプルをボルテックスさせた後に３２２０ｇにて１０分間遠心を行い、適量の体積の上澄み液をサンプル分析プレートに移し、プレートを封止した後にサンプルをすぐに分析しない場合は、２〜８℃に保存し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの方法を用いて分析を行う。
１．５  細胞膜の完全性実験
デリバリー実験が完了した後に、蛍光イエロー測定アッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）を用いてＭＤＲ１−ＭＤＣＫ  ＩＩ細胞の完全性を測定した。蛍光イエロー溶液で３０分間インキュベーションした後に、蛍光イエローサンプルを取り、２ｅリーダーを用いて４２５／５２８ ｎｍ（励起／発光）スペクトルにおいてサンプルにおける蛍光イエローの相対蛍光強度（ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ，  ＲＦＵ）を測定した。
１．６  サンプルの分析
半定量分析を用いて被験品、対照品のｆｅｎｏｔｅｒｏｌ、ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ及びｄｉｇｏｘｉｎに対して分析を行い、分析物と内部標準のピーク面積比を対照品の濃度とする。
表５は本発明化合物の浸透性ＭＤＲ１を示したものである。
2019527699.tif 000152
【０１６２】
２、浸透性Ｃａｃｏ２実験
２．１  保存液の準備
被験品をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）または他の適宜の溶媒に溶解させ、１０ｍＭ保存液を調製した。
適切な内部標準（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ，ＩＳ）をアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ  ，ＡＣＮ）または他の有機溶媒に溶解させて終了液（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）とし、具体的な情報は研究報告において記載されている。
フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）及びジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）は本研究中においてそれぞれ低浸透圧対照品、高浸透圧対照品及びＰ−ｇｐ基質とする。これらの化合物の保存液はＤＭＳＯを用いて調製し、２−８℃において保存し、３か月以内に使用すれば有効である。
２．２  供与液及び受容液の調製
本項は１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＨａｎｋ’ｓ平衡塩緩衝液をデリバリー緩衝液とする。供与液及び受容液の調製方法は表６に示す通りである。
ＨＥＰＥＳ：２−［４−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ，  メーカー：ｇｉｂｃｏ，ロット番号：１５６３０−０８０
Ｈａｎｋ’ｓ平衡塩緩衝液：Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ，略称ＨＢＳＳ，ｇｉｂｃｏから購入され、ロット番号：１４０２５−０７６
表６は供与液及び受容液の調製方法を示したものである。
2019527699.tif 000153
表中において、ＮＤは「未測定」を示すものである。
２．３  細胞の培養
Ｃａｃｏ−２細胞をα−ＭＥＭ培地（α−Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉａ）を用いて培養し、培養条件は３７±１°Ｃ，５％ＣＯ２及び飽和相対湿度である。それから細胞をＢＤ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ−９６ウェルプレート中に播種し、播種密度は１×１０５個細胞／ｃｍ２であり、それから細胞を二酸化炭素インキュベーター中に移して２１−２８日培養した後にデリバリー実験に用いる。
２．４  デリバリー実験
被験品とｄｉｇｏｘｉｎ供与濃度は２μＭであり、二方向（Ａ−Ｂ及びＢ−Ａ方向）から供与し、いずれもダブルウェルで行う。Ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ及びｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌの測定濃度はいずれも２μＭであり、単方向（Ａ−Ｂ方向）供与し、いずれも二つのダブルウェルで行う。
使用する溶液を３７±１°Ｃ水浴ポット中において３０分間インキュベーションする。供与液及び受容液をそれぞれ対応の細胞プレートのウェルに添加し（それぞれの頂端及び底端ウェルにそれぞれ７５及び２５０ μＬ添加する）、双方向デリバリー実験をスタートさせる。サンプルを添加した後、細胞プレートを３７±１°Ｃ，５％  ＣＯ２及び飽和相対湿度のインキュベータ中において１２０分間インキュベーションした。サンプルの収集情報は表７に示される通りである。
表７はサンプル収集情報を示したものである。
表７  サンプル収集情報
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すべてのサンプルをボルテックスさせた後に３２２０ｇにて１０分間遠心を行い、適量の体積の上澄み液をサンプル分析プレートに移し、プレートを封止した後にサンプルをすぐに分析しない場合は、２〜８℃に保存し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの方法を用いて分析を行う。
２．５  細胞膜の完全性実験
デリバリー実験が完了した後に、蛍光イエロー測定アッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）を用いてＣａｃｏ−２細胞の完全性を測定した。蛍光イエロー溶液で３０分間インキュベーションした後に、蛍光イエローサンプルを取り、２ｅリーダーを用いて４２５／５２８ ｎｍ（励起／発光）スペクトルにおいてサンプル中の蛍光イエローの相対蛍光強度（ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ，  ＲＦＵ）を測定した。
２．６  サンプルの分析
半定量分析を用いて被験品、対照品のｆｅｎｏｔｅｒｏｌ、ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ及びｄｉｇｏｘｉｎに対して分析を行い、分析物と内部標準のピーク面積比を対照品の濃度とする。
表８は本発明化合物の浸透性Ｃａｃｏ−２を示したものである。
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結論は、本発明の化合物の浸透性は優れていることである。
【０１６３】
試験例２：抗マウス結腸癌ＣＴ２６薬効に関する研究
１．  研究の目的
本発明は結腸癌ＣＴ２６モデルを用いて、２３１化合物と３６０及び１１７化合物の抗腫瘍作用の差異を比較したものである。
２．  実験材料
２．１  細胞
表９は細胞株の基本情報に関するものである。
2019527699.tif 000156
２．２  実験動物
表１０は実験動物の基本情報に係るものである。
2019527699.tif 000157
２．３  被験品
表１１は異なるＩＤＯ阻害剤の基本情報に関するものである。
2019527699.tif 000158
３．  用量設計及び投与経路と頻度
前記実験研究によれば、化合物３６０を胃内投与により１００ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄを投与した場合、ＣＴ２６に対する腫瘍抑制率は３０−５０％であり、基本的に最大薬効レベルに到達している。そのため、本実験中の化合物３６０、化合物１１７の二つの化合物の用量は１００ｍｇ／ｋｇとした。２３１の用量−薬効の関連性を考察するために、本実験において２３１化合物の用量を２５、５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇに設定した。すべての薬物は胃内投与し、毎日２回行った。
４．  モデルの選択と製造
文献の報告によれば、マウス結腸癌ＣＴ２６は免疫系薬物を評価する際の常用の腫瘍モデルであり、ＩＤＯ阻害剤化合物３６０は上記モデルにおいて効果的に腫瘍の成長を抑制できる。そのため、本実験はＣＴ２６のあるＢＡＬＢ／ｃモデルを用いて薬効と組織分布の研究を行った。
対数成長期にある腫瘍細胞を用いて、収集し、無血清培地中に再懸濁かせ、細胞濃度が５×１０５個／ｍＬになるように調整し、細胞懸濁液中に等体積のＭａｔｒｉｇｅｌを添加し、細胞の最終濃度を５×１０５個／ｍＬとした。スーパーグリーンベンチにおいて、各マウスの肩甲の箇所に皮下において０．２ｍＬの腫瘍細胞懸濁液を播種し、播種量は１×１０５個／匹である。腫瘍が成長して５００−１０００ｍｍ３になろうとするとき、腫瘍塊を剥離し、ハサミで細かく裁断し、皮下埋入の穿刺針（直径１．２ｍｍ）を用いてマウス背部肩甲の箇所の皮下に播種する。
５．  グループ分けと供与
腫瘍播種当日をＤａｙ０と定義し、播種動物を播種当日にランダムにグループ分けする。播種後２日目（Ｄａｙ１）から供与を始める。実験は全部で７つのグループに分けられ、各グループは動物１２匹であり、動物グループ分け及び供与情報の詳細は表１２を参照すること。
表１２は薬効実験における動物のグループ分け及び供与に関するものである（ＣＴ２６モデル）。
2019527699.tif 000159
６．  観察指標
実験周期は対照グループの腫瘍体積が３０００ｍｍ３になるまでであり、実験期間において以下の指標を観察する：
（１）腫瘍成長曲線：腫瘍が測定可能となった後、２日毎に一回腫瘍の最大直径（ａ）及び最小直径（ｂ）を測定し、腫瘍体積を計算し（計算式：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２）、被験薬物の抗腫瘍効果を動的に観察する。
（２）転帰率：実験が終了した時、各グループ動物の転帰率を観測する。
（３）動物体重：毎回腫瘍径を測定する際または供与前にマウス体重を測り、毎日１回動物の死亡状況を観察する。
（４）腫瘍抑制率：実験が終了した時、頚椎脱臼によりマウスを殺処分し、腫瘍塊を剥離して重さを量り、腫瘍抑制率を計算し、腫瘍抑制率＝（対照グループ平均腫瘍重さ−治療グループ平均腫瘍重さ）／対照グループ平均腫瘍重さ×１００％であり、さらにはデジタルカメラで腫瘍塊に対して写真撮影して記録を行う。
７．  実験結果
７．１  担癌マウスの死亡及び体重
全実験期間において、動物の死亡が見られなく、各グループの生存動物の体重は供与前に比べて増加し、試験が終了した時の対照グループの動物体重増加は１６．０％であり、各供与グループの増加の幅は低下し（４．４％〜１２．０％）、結果は図１及び表１２に示される通りである。試験が完了したとき、１１７グループ及び２３１  ５０−２００  ｍｇ／ｋｇグループの動物の体重は対照グループより顕著に低い（Ｐ＞０．０５）。そのため、２３１化合物は比較的高い用量の場合、動物の体重の増加度合を軽度に低減できるが、動物の体重は依然増加している。
表１２は被験薬物の担癌マウスの体重に対する影響（単位：ｇ，
2019527699.tif 000160
）を示したものである。
2019527699.tif 000161
注釈：＊  Ｐ＜０．０５であり、及び対照グループ体重と比較したものである。
【０１６４】
７．２  腫瘍体積
試験期間において、３６０グループと１１７グループの平均腫瘍体積は終始対照グループより低く、統計学的な差異がない（Ｐ＞０．０５）。２３１低用量の２５ｍｇ／ｋｇグループ腫瘍体積はＤａｙ１０及びＤａｙ１２において対照グループより顕著に低い（Ｐ＜０．０５）；２３１  ５０ｍｇ／ｋｇ以上の用量グループの腫瘍体積はＤａｙ１０から試験終了まで終始対照グループ（Ｐ＜０．０５）より顕著に低い。結果と統計学的分析は詳細には図２及び表１３を参照すること。
表１３は各時点における腫瘍保持モデルの各グループの平均腫瘍体積（単位：ｍｍ３，
2019527699.tif 000162
）を示している。
2019527699.tif 000163
注釈：  ＊  Ｐ＜０．０５であり、対照グループと比較したものである。
【０１６５】
７．３ 腫瘍の重量
実験が終了したとき、３６０及び１１７グループの平均腫瘍の重量は対照グループより低下したが、統計学的な差異がない。２３１化合物の腫瘍抑制作用は用量に対して依存性を示し、２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ時に、平均腫瘍重量は対照グループより低く、統計学的な差異がない；２３１は２００ｍｇ／ｋｇ時において、平均腫瘍重量は対照グループより顕著に低く（Ｐ＜０．０５）、腫瘍抑制率は５６．８％である。１００ｍｇ／ｋｇという同じ用量下において、２３１と３６０の腫瘍抑制作用は同じぐらいであり、１１７より優れている；１１７グループには１匹の動物が試験完了時まで腫瘍塊が得られなかった。結果と統計学的分析は図３、図面及び表１４を参照すること。
表１４は被験薬の移植腫瘍重量に対する影響（
2019527699.tif 000164
）について示したものである。
2019527699.tif 000165
注釈：＊  Ｐ＜０．０５であり、対照グループと比較した場合である。
【０１６６】
８．結論
本実験の研究目的は被験品のＣＤ−１マウス、ＳＤラット、及びヒト肝臓ミクロゾームにおける代謝安定性に関するものである。本実験条件下において、化合物２３１は用量依存的にＣＴ２６移植腫瘍の成長を抑制し、その作用は化合物１１７及び化合物３６０より優れ、担癌マウスの体重の増加を軽度に抑えることができる。
試験例３：人体肝臓ミクロゾームにおける安定性実験
該実験系が用いる動物及びヒト肝臓ミクロゾームはＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、  ＣｏｒｎｉｎｇまたはＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから購入されたものであり、使用前に−８０°Ｃ冷凍庫内に保存されていた。
被験品と対照品を３７°Ｃ条件下において、ミクロゾームと共に６０分間インキュベーションし、指定の時点において内部標準を含有する冷たいアセトニトリル溶液（または他の有機溶媒）を添加することで反応を終了させる。遠心した後に、得られた上澄み液を、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）半定量測定を行った。分析物と内部標準の保持時間、スペクトルを収集し及びスペクトルの積分はソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）を用いて処理を行った。
サンプルと内部標準のピーク面積の比例を残留のパーセンテージに転換してサンプルの体外クリアランス速度定数ｋｅに変換させ、被験品の体外クリアランス率及び半減期を計算した。結果は表１５に示された通りである：
表１５
2019527699.tif 000166
討論として、化合物２３１はヒト、ラット肝臓ミクロゾーム中において代謝が比較的安定的で、マウスにおいて速く代謝される。化合物２２７はヒト肝臓ミクロゾーム中において中レベルに代謝され、ラット、マウス中においていずれも速く代謝される。代謝安定性は化合物２３１より不安定である。
【０１６７】
試験例４：ヒト肝臓ミクロゾームに対するＣＹＰの阻害実験
研究プロジェクトの目的はＣＹＰアイソザイム（Ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ）の５ｉｎ１プローブ基質を用いて、被験品のヒト肝臓ミクロゾームシトクロム（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ）Ｐ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６和ＣＹＰ３Ａ４）に対する阻害性を測定することである。
混合ヒト肝臓ミクロゾーム（ＨＬＭ）はＣｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）またはＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ．（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）またはその他のサプライヤーから提供されたものであり、使用前はいずれも−７０°Ｃより低温の条件下において保存されていた。
希釈された一連の濃度の被験品作業液をヒト肝臓ミクロゾーム、プローブ基質及び循環系の補助因子を含有するインキュベーション系中に入れ、被験品を含有せず溶媒を含有する対照を酵素活性対照（１００％）とする。プローブ基質が生成する代謝生成物のサンプル中における濃度は液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）の方法を用いて測定を行った。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  （Ｖ．１１）を用いて被験品の平均パーセンテージとしての活性の濃度に対して非線形の回帰分析を行った。３パラメータまたは４パラメータの変曲対数方程式によりＩＣ５０値を計算した。測定結果は表１６に示される通りである：
表１６
2019527699.tif 000167
討論：化合物２３１の五つのＣＹＰアイソザイムに対する阻害の程度はいずれも比較的弱い。化合物２２７の五つのＣＹＰアイソザイムに対する阻害はいずれも化合物２３１より強く、ＣＹＰ２Ｃ１９に対して中程度の阻害を有する。
【０１６８】
試験例５：マウスの体内薬物動態学実験
本実験は被験品を一回静脈注射した後のオスＣＤ−１マウスの血漿中の薬物動態学の状況を研究するものである。
１．試験方法：
静脈グループの３匹の動物に対して静脈注射により１ｍｇ／ｋｇの被験品を投与し、製剤は５％  ＤＭＳＯ／９５％（１０％ＨＰ−β−ＣＤ）の０．２ ｍｇ／ｍＬ澄清溶液である。供与してから５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び２４時間後に血液を収集して血漿サンプルを生成し、抗凝固剤はＥＤＴＡ−Ｋ２である。サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析することにより血漿濃度データが得られた。
２．データ分析
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTM  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３  （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  ＣＡ）薬物動態学ソフトウェアを使用し、及び非コンパートメントモデル（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ）を用いて血漿中薬物濃度データに対して処理を行った。対数線形台形法（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて下記薬物動態学パラメータを計算した：相殺フェーズ半減期（Ｔ１／２）、見かけ分布容積（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）（Ｖｄｓｓ）及びクリアランス率（ＣＬ）、０時から末端時点の薬物の体内における平均滞留時間（ＭＲＴ０−ｌａｓｔ）、０時から無限時間の薬物の体内における平均滞留時間（ＭＲＴ０−ｉｎｆ）、０時から末端時点の時間−血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）、０時から無限時間−血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）、初期濃度（Ｃ０）。結果は表１７が示す通りである：
表１７
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討論：二つの化合物はマウス体内においていずれも中レベルのクリアランススピードであり、化合物２３１のＡＵＣは化合物２２７より高い。その見かけ分布容積と半減期も化合物２２７より明らかに大きい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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