(57)【要約】一態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法、又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からＮＡＳＨへの進行を予防する、又は遅延させる方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のウベニメクスを投与するステップを含む。
2019529566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法であって、前記方法は、治療が必要な対象に、治療有効量のウベニメクスを投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記対象が、早期又は中期ＮＡＳＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウベニメクスが、５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総１日用量で投与される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ウベニメクスが、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇの総１日用量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ウベニメクスが、約２０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＱＤ投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ウベニメクスが、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ウベニメクスが、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量でＴＩＤ投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記ウベニメクスが、少なくとも４週間にわたり投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ウベニメクスが、少なくとも１２週間にわたり投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
治療によって前記対象の血漿ＣＫ−１８レベルの低下がもたらされる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
治療によって対象の肝細胞風船様腫大の軽減がもたらされる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ウベニメクスが、第２治療薬と組み合わせて投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第２治療薬が、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ５（ＭＡＰＫ５）阻害剤、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、頂端側ナトリウム胆汁酸共輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有する対象においてＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を遅延させる、又は予防する方法であって、前記方法が、治療有効量のウベニメクスを前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
治療によって前記対象の肝細胞風船様腫大の軽減がもたらされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ウベニメクスが、５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総１日用量で投与される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ウベニメクスが、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇの総１日用量で投与される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ウベニメクスが、約２０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量でＱＤ投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ウベニメクスが、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ウベニメクスが、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量でＴＩＤ投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記ウベニメクスが、少なくとも４週間にわたり投与される、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ウベニメクスが、少なくとも１２週間にわたり投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＮＡＦＬＤを有する対象の肝細胞風船様腫大を低減する方法であって、前記方法が、少なくとも４週間にわたり治療有効量のウベニメクスを前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
前記ウベニメクスが、少なくとも１２週間にわたり投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＮＡＦＬＤを有する対象の炎症及び／又は線維症を低減する方法であって、前記方法が、少なくとも２４週間にわたり治療有効量のウベニメクスを前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
前記ウベニメクスが、少なくとも４８週間にわたり投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ウベニメクスが、第２治療薬と組み合わせて投与される、請求項１４〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２治療薬が、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ＦＧＦ１９アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又はＮＳＡＩＤである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＮＡＳＨを治療する、又はＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を遅らせる方法であって、前記方法は、治療が必要な対象にウベニメクスと第２治療薬を投与するステップを含み、ここで、前記第２治療薬が、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ＦＧＦ１９アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又はＮＳＡＩＤである方法。
【請求項３０】
前記ウベニメクスが、少なくとも４週間にわたり投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウベニメクスが、少なくとも１２週間にわたり投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ウベニメクスが、少なくとも２４週間にわたり投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ウベニメクスの単位剤形を含み、第２治療薬の単位剤形をさらに含む医薬品パッケージであって、前記第２治療薬が、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ＦＧＦ１９アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又はＮＳＡＩＤである医薬品パッケージ。
【請求項３４】
ウベニメクスの各単位剤形が、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇでウベニメクスを含む、請求項３３に記載の医薬品パッケージ。
【請求項３５】
前記ウベニメクスが、即放用に製剤化される、請求項３３又は３４に記載の医薬品パッケージ。
【請求項３６】
前記ウベニメクスが、制御放出用に製剤化される、請求項３３又は３４に記載の医薬品パッケージ。
【請求項３７】
前記ウベニメクスが、錠剤、カプセル、又は丸薬の形態である、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の医薬品パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月２８日に提出された米国仮出願第６２／４００，９６３号明細書；２０１７年２月１７日に提出された米国仮出願第６２／４６０，６０６号明細書；及び２０１７年３月１０日に提出された米国仮出願第６２／４６９，７２２号明細書に対する優先権を主張する。尚、これら文献の各々の全内容をあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
本開示は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療、並びに肝臓の線維症及び硬変、さらにはそれらに起因する肝細胞癌（ＨＣＣ）への進行の予防のための方法及び組成物を提供し、従って、医学、医化学、薬理学、化学、及び生物学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
脂肪性肝疾患（ＦＬＤ）又は肝脂肪症としても知られる脂肪肝は、脂肪症（すなわち、細胞内の脂質の異常な貯留）の過程を通してトリグリセリド脂肪の大きな空胞が肝細胞中に蓄積する可逆的状態である。原因は複数あるが、脂肪肝は、最も一般的に過剰なアルコール摂取及び肥満と関連する。脂肪代謝に影響を及ぼす他の疾患に関連するＦＬＤは、「非アルコール性」ＦＬＤ又は「ＮＡＦＬＤ」と呼ばれている。
【０００４】
脂肪変化は、トリグリセリド（中性脂肪）の細胞質内蓄積を表すものである。ＦＬＤの開始時に、肝細胞は、核の周囲に小さな脂肪空胞（リポソーム）を呈示する（微小空胞変化）。ＦＬＤの後期には、空胞のサイズが増大し、空胞は合体して、不可逆的な脂肪嚢胞又は病変を生成する。広範囲の炎症及び高度の脂肪症を伴う肝疾患は、多くの場合、より重症形態の疾患に進行する。
【０００５】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの極端な進行性の形態であり、これは、アルコール摂取とは無関係で、炎症（肝炎）も伴う。ＮＡＳＨは、肝細胞の風船様変性（本明細書では「肝細胞の風船様腫大」とも呼ぶ）を伴い、これは、アポトーシスの１形態と考えられる上記過程での細胞のサイズの増大（すなわち、風船様腫大）を指す。腫大した細胞は、典型的に、隣接する肝細胞のサイズの２〜３倍であり、Ｈ＆Ｅ染色切片上のわずかに透明化した細胞質を特徴とする。肝細胞死及び炎症応答は、星細胞の活性化を招き、これが、肝線維症に枢要な役割を果たす。疾患がさらに進行すると、硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を引き起こし、肝不全となり、最終的には死に至る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
早期のＮＡＳＨに罹患した患者の場合、相当の減量などのライフスタイルへの介入は、脂肪症の過程を遅くするか、あるいは逆転させる場合もある。しかし、進行型ＮＡＳＨを有する患者の場合、現時点で利用可能な治療法はない。例えば、進行型ＮＡＳＨを治療するためのセニクリビロックの近年の臨床試験は、１年の処置後、炎症及び肝損傷を改善するその主要エンドポイントを満たすことができなかった。ＦＬＤ及びＮＡＳＨの重症度及び臨床上のアンメットニーズを考慮すると、有効な治療処置が緊急に求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様において、本開示は、ＦＬＤ及びＮＡＳＨを治療し、その進行を予防するための方法、材料、及び医薬組成物を提供する。本明細書に記載する方法及び組成物は、ＮＡＦＬＤ患者がＮＡＳＨへと進行するのを遅らせる、又は予防することができ、ＮＡＳＨ患者を治療するために使用することができ、その際、こうした患者においてＮＡＳＨ疾患進行を遅らせる、停止する、又は逆転させる有益な効果を有することが考慮される。
【０００８】
一態様において、本開示は、ＦＬＤ及びＮＡＳＨ患者を治療することを目的とし、並びに疾患が線維症、硬変、ＨＣＣ、及び死亡へと進行するのを予防及び／又は遅らせることを目的とするウベニメクス（（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル］アミノ］−４−メチルペンタン酸；別名：Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−ロイシン、又は日本化薬（日本）により市販されているＢｅｓｔａｉｎ（商標））の経口送達のための医薬組成物及び方法に関する。多くの実施形態では、経口投与用のこれらの組成物は、即放性製剤、例えば、錠剤、カプセル、若しくは丸薬として製剤化され、例えば、患者又はその医療提供者が治療有効量で投与するために、薬瓶若しくはブリスターパッケージの形態で製剤化される。
【０００９】
一部の実施形態では、ウベニメクスは、本開示に従うＮＡＳＨの治療において、１日当たり１回（ＱＤ投与）、２回（ＢＩＤ投与）、又は３回（ＴＩＤ投与）の投薬頻度で、１日当たり５ｍｇという少量から１日当たり最大５００ｍｇまでの範囲の用量の経口投与により投与される。一部の実施形態では、１日当たり１回〜３回投与される約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇの用量の投与がＦＬＤ及びＮＡＳＨ患者の大部分の治療に有効であるが、一部の患者ではこれより低い用量が有効であり得る。
【００１０】
一部の実施形態では、患者は、ウベニメクスの連続的な１日用量を受けるが、その場合、患者は、長期間にわたって毎日少なくとも１回治療有効量を摂取する。測定可能な症状の改善又は疾患進行の検出可能な遅延は、数週間若しくはそれ以上の処置が経過するまで起こらない可能性がある。効果を実証するための臨床試験は、恐らく少なくとも１２週間実施され、さらには４８週間の処置期間にわたり実施される可能性が高い。従って、患者は、多数の連続日、週（例えば、少なくとも１２、２４、３６、若しくは４８週）、月（例えば、少なくとも４若しくは６ヶ月）、又は患者の生涯を含め、数年にわたって処置され得る。
【００１１】
一部の実施形態では、患者は、ウベニメクス療法を受ける期間の少なくとも一部の期間にわたり、併用療法で１又は複数種の追加薬剤を投与される。こうした追加薬剤として、限定されないが、以下のものが挙げられる：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（限定されないが、オベチコール酸など）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、例えば、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−β／Δアゴニスト、又はＰＰＡＲ−γアゴニスト（限定されないが、エラフィブラノールなど）；アラムコール；カスパーゼ阻害剤（限定されないが、エムリカサンなど）；ガレクチン３阻害剤（限定されないが、ＧＲ−ＭＤ−０２、ガレクチン治療薬（Ｇａｌｅｃｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）など）；ＭＡＰＫＳ阻害剤（限定されないが、ＧＳ−４９９７、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなど）；ＦＧＦ２１アゴニスト（限定されないが、ＢＭＳ−９８６０３６、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂを含む）；ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト（限定されないが、チペルカストを含む）；ニアシン類似体（限定されないが、ＡＲＩ  ３０３７ＭＯ、Ａｒｉｓａｐｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを含む）；ＡＳＢＴ阻害剤（限定されないが、ボリキシバトを含む）；アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、限定されないが、テルミサルタンなど）；ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５阻害剤、限定されないが、セニクリビロックなど）；チオゾリジンジオン（限定されないが、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）；ＧＬＰ−１類似体（限定されないが、セマグルチド、リラグルチドなど）；並びにビグアニド（限定されないが、メトホルミンなど）。一部の実施形態では、本開示のこうした処置は、ＰＰＡＲを活性化することにより、脂肪組織中のインスリン感受性を改善して、ＮＡＳＨにおいて生化学的及び組織学的改善を生み出す。
【００１２】
一部の実施形態では、ＮＡＳＨを治療する方法が提供され、前記方法は、治療が必要な患者へのウベニメクスの投与を含む。一部の実施形態では、ウベニメクスを経口投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスを１０００ｍｇ以下の１日用量で投与する。一部の実施形態では、１日用量は、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇである。一部の実施形態では、１日用量は、５〜４５０ｍｇの範囲であり、ＱＤ、ＢＩＤ又はＴＩＤで投与され、ここで、１日用量は、５、１０、１５、３０、６０、７５、９０若しくは１５０ｍｇの量でウベニメクスを含む単位剤形を用いて投与される。一部の実施形態では、１日用量は、ＢＩＤで投与され、各用量は、２５０ｍｇ、２４０ｍｇ、２２５ｍｇ、２１０ｍｇ、２００ｍｇ、１８０ｍｇ、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１２０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、３０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、又は５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、１日用量は、ＴＩＤで投与され、各用量は、１５０ｍｇ、１２５ｍｇ、１２０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、７５ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、３０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、又は５ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも４週間投与する。一部の実施形態では、治療により患者の線維症が軽減する。一部の実施形態では、治療により患者の肝細胞風船様腫大を軽減する。一部の実施形態では、治療により患者の炎症を軽減する。
【００１３】
一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨ患者の肝細胞風船様腫大を軽減する方法が提供され、前記方法は、少なくとも４週間にわたり連続した毎日投与を用いて、５〜４５０ｍｇの１日用量でウベニメクスを投与するステップを含む。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも１２週間投与する。
【００１４】
一部の実施形態では、ＮＡＳＨ患者の炎症及び／又は線維症を低減する方法が提供され、前記方法は、少なくとも２４週間にわたり連続した毎日投与を用いて、５〜４５０ｍｇの１日用量でウベニメクスを投与するステップを含む。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも４８週間投与する。
【００１５】
一部の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎若しくはその進行の治療又は予防方法が提供され、前記方法は、治療が必要な患者にウベニメクスと、任意選択で二次医薬剤の投与を含む。一部の実施形態では、二次医薬剤は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、ＦＧＦ１９アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又はＮＳＡＩＤである。一部の実施形態では、ウベニメクスを１０００ｍｇ以下の１日用量で投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスと二次医薬剤を少なくとも４週間にわたって投与する。
【００１６】
別の態様では、本開示は、ＮＡＳＨの治療及び／又はＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行の予防のための薬剤の製造も提供し、ここで、薬剤中の活性成分は、ウベニメクスである。一部の実施形態では、薬剤は、ウベニメクスと少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。様々な実施形態では、薬剤は、即放性及び徐放性製剤を含む経口投与のために製剤化される。本開示は、患者の治療に有用な薬剤の単位剤形、並びに本明細書に記載のウベニメクスの固体又は液体製剤と共に１若しくは複数個の容器を含む医薬品パック及びキットの製造も提供する。
【００１７】
一部の実施形態では、非アルコール性脂肪性肝炎の治療のためのウベニメクスを含む医薬製剤が提供される。一部の実施形態では、医薬製剤は、経口投与用の錠剤、カプセル、又は丸薬の形態である。一部の実施形態では、医薬製剤は、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇの量でウベニメクスを含む。
【００１８】
別の態様では、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法が提供され、これは、治療が必要な対象に、治療有効量のウベニメクスを投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、早期又は中期ＮＡＳＨを有する。一部の実施形態では、５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総１日用量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇの総１日用量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約２０ｍｇ〜約４５０ｍｇの総１日用量でウベニメクスをＱＤ投与する。一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの総１日用量でウベニメクスをＢＩＤ投与する。一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの総１日用量でウベニメクスをＢＩＤ投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも４週間にわたり投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも１２週間にわたり投与する。一部の実施形態では、治療によって対象の血漿ＣＫ−１８レベルの低下がもたらされる。一部の実施形態では、治療によって対象の肝細胞風船様腫大の軽減がもたらされる。
【００１９】
一部の実施形態では、ＮＡＳＨを治療する方法は、第２治療薬と組み合わせてウベニメクスを投与するステップを含む。一部の実施形態では、第２治療薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ５（ＭＡＰＫ５）阻害剤、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、頂端側ナトリウム胆汁酸共輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【００２０】
別の態様では、ＮＡＦＬＤを有する対象において非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からＮＡＳＨへの進行を遅延させる、又は予防する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、治療有効量のウベニメクスを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、治療によって対象の肝細胞風船様腫大の軽減がもたらされる。一部の実施形態では、約５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の総１日用量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇの総１日用量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約２０ｍｇ〜約４５０ｍｇの総１日用量でウベニメクスをＱＤ投与する。一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの総１日用量でウベニメクスをＢＩＤ投与する。一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの総１日用量でウベニメクスをＢＩＤ投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも４週間にわたり投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも１２週間にわたり投与する。
【００２１】
一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を遅延させる、又は予防する方法は、第２治療薬と組み合わせてウベニメクスを投与するステップを含む。一部の実施形態では、第２治療薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ５（ＭＡＰＫ５）阻害剤、線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、頂端側ナトリウム胆汁酸共輸送体（ＡＳＢＴ）阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【００２２】
また別の態様では、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを有する対象の肝細胞風船様腫大を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも４週間にわたり治療有効量のウベニメクスを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも１２週間にわたり治療有効量のウベニメクスを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、ＮＡＦＬＤを有する。一部の実施形態では、対象は、ＮＡＳＨを有する。
【００２３】
さらに別の態様では、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを有する対象の炎症を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも２４週間にわたり治療有効量のウベニメクスを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも４８週間にわたり治療有効量のウベニメクスを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、ＮＡＦＬＤを有する。一部の実施形態では、対象は、ＮＡＳＨを有する。
【００２４】
また別の態様では、ＮＡＳＨを有する対象の線維症を低減する方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも２４週間にわたり治療有効量のウベニメクスを対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、少なくとも４８週間にわたり治療有効量のウベニメクスを対象に投与するステップを含む。
【００２５】
さらにまた別の態様では、ウベニメクスの単位剤形を含み、第２治療薬の単位剤形をさらに含む医薬品パッケージが提供される。一部の実施形態では、第２治療薬は、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ＦＧＦ１９アゴニスト、ＦＧＦ２１アゴニスト、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又はＮＳＡＩＤである。一部の実施形態では、第２治療薬は、化学療法薬ではない。一部の実施形態では、ウベニメクスの各単位剤形は、５ｍｇ〜１０００ｍｇの量でウベニメクスを含む。一部の実施形態では、ウベニメクスの各単位剤形は、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇの量でウベニメクスを含む。一部の実施形態では、ウベニメクスは、即放用に製剤化される。一部の実施形態では、ウベニメクスは、制御放出用に製剤化される。一部の実施形態では、ウベニメクスは、錠剤、カプセル、又は丸薬の形態である。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ−１Ｄ】ビヒクル、ウベニメクスＱＤで５週間、ウベニメクスＢＩＤで５週間、ウベニメクスＢＩＤで２週間、又はテルミサルタンで５週間処置したマウスにおけるＮＡＦＬＤ活動性スコア及び成分スコア。（Ａ）５つの群のＮＡＦＬＤ活動性スコア。（Ｂ）５つの群の脂肪症成分スコア。（Ｃ）５つの群の炎症成分スコア。（Ｄ）５つの群の肝細胞風船様腫大スコア。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
Ｉ．導入
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、単純な脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、及び硬変まで、広範囲の肝疾患である。ＮＡＳＨの重要な組織学的特徴としては、脂肪症、肝細胞風船様腫大、及び実質炎症が挙げられ、一般に線維症も観察される。Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，２０：１５５３９−１５５４８．
【００２８】
以下の実施例のセクションに記載するように、ＮＡＳＨの動物モデルにおいて、ウベニメクスは、肝細胞風船様腫大を遅らせ、予防する上で効果を示すと共に、わずか３週間の投与後に、脂肪症及び実質炎症を軽減した。従って、一態様では、肝細胞風船様腫大、脂肪症及び実質炎症などのＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの１つ又は複数の症状を治療する方法が提供される。さらに、実施例１は、血漿ＣＫ−１８レベルが、対照動物で測定されたものに対して、有意に低下したことを説明する。従って、一部の実施形態では、本明細書に記載のウベニメクスの投与によって、治療開始からわずか３〜１２週間のうちに、腫大が低減すると共に、血漿及び／又は肝ＣＫ−１８レベルが測定可能に低下する。一部の実施形態では、ウベニメクスの連続的な毎日の投与は、治療開始から２４〜４８週間以内に、ＮＡＳＨにおける炎症及び線維症を低減する上で有効である。一部の実施形態では、本明細書に記載のウベニメクスによる治療によって、ＡＬＴ酵素レベルの改善、炎症の軽減、脂肪症の軽減、ＮＡＳＨ症状の重症度の軽減、ＣＫ−１８などのＮＡＳＨバイオマーカのレベルの低下、又は肝線維症の遅延、停止若しくは逆転といった一つ以上のパラメータの改善がもたらされる。
【００２９】
ＩＩ．定義
本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を表すことを目的とし、限定を意図するものではない。本明細書及び続く特許請求の範囲では、いくつかの用語に言及がなされるが、これらの用語は、以下に記載する定義を有すると規定される。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。文脈から明らかに反対の解釈が要求されない限り、単数形は複数形も含む。従って、文脈から明らかに反対の解釈が要求されない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、複数の指示物も含む。
【００３０】
全ての数値表示、例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度及び分子量は、範囲を含め、適宜、０．１又は１．０の増分ずつ（＋）又は（−）変動する近似値である。常に明記されているとは限らないが、全ての数値表示の前に「約」という用語が付く。
【００３１】
頭字語。本明細書全体を通して下記の頭字語が使用され、これらは以下のように定義される：ＮＡＳＨ：非アルコール性脂肪性肝炎；ＮＡＦＬＤ：非アルコール性脂肪性肝疾患；ＱＤ：１日１回；ＢＩＤ：１日２回；ＴＩＤ：１日３回。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「活性薬剤」は、疾患又は状態に対して予防若しくは治療効果をもたらす化合物又は薬剤を指す。本明細書で使用される場合、「活性薬剤」は、単一の薬剤又は２種以上の異なる活性薬剤の組合せを指す場合もある。
【００３３】
「投与する」及び「投与」という用語は、化合物、組成物、又は薬剤を生物活性の所望の部位に送達する方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口送達、静脈内送達、非経口送達、筋肉内送達、腹腔内送達、又は皮下送達を含む。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「カプセル」は、単位剤形（例えば、経口投与用の）であり、その中に、活性薬剤含有組成物が液体又は固体（例えば、顆粒、ビーズ、粉末若しくはペレットなどの粒子を含む）の形態で封入されている。好適なカプセルは、硬質若しくは軟質のいずれであってもよく、典型的にはゼラチン、デンプン、又はセルロース材料から製造される。一部の実施形態では、カプセルは、ゼラチンカプセルである。
【００３５】
「化合物」という用語は、分子を指し、指定される分子実体だけではなく、化合物が活性薬剤若しくは薬物である場合には、その薬学的に許容される、薬理学的に活性の類似体も含み、限定されないが、活性代謝物、アミド、コンジュゲート、エステル、水和物、多形体、プロドラッグ、塩、水和物、並びに、他のそのような誘導体、類似体も含み、そうしたものとして、重水素化類似体及び放射性原子又はその他の標識分子を含有する類似体、並びに関連化合物が挙げられる。
【００３６】
「含む」という用語は、化合物、組成物及び方法が、記載される要素を含むが、他のものを排除しないことを意味する。「から本質的に構成される」は、化合物、組成物及び方法を定義するために使用されるとき、請求される本発明の基本的及び新規の特徴に大きく影響を及ぼし得る他の要素を排除することを意味する。「から構成される」は、請求項に記載されないあらゆる要素、ステップ、又は成分を排除することを意味する。これらの転換用語の各々により定義される実施形態は、本発明の請求の範囲に含まれる。
【００３７】
「ＣＫ−１８」という用語は、サイトケラチン−１８断片を指し、これは、ＮＡＳＨの非侵襲性バイオマーカとして同定されており、組織学により決定されるように、ＮＡＳＨを有する患者において顕著に増加し、この断片の高血漿レベルは、肝生検に線維症を有する可能性と相関する。本明細書に参照により組み込まれるＦｅｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００９，５０：１０７２−８を参照されたい。
【００３８】
「剤形」という用語は、対象（例えば、治療しようとする疾患若しくは状態を有するヒト又はヒト以外の動物）への投与のための医薬組成物の形態を指す。「用量」は、活性薬剤の量を指す。「単位剤形」は、固定量の活性薬剤を含有する剤形を指す。例えば、単一の錠剤又はカプセルは、単位剤形である。一部の実施形態では、治療有効用量を供給するために、複数の単位剤形が投与される。
【００３９】
「経口単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、経口投与が意図される単位剤形を指す。
【００４０】
「有効量」及び「治療有効量」という用語は、疾患、障害、又は状態をある程度治療する、例えば、治療対象の疾患（例えば、ＮＡＳＨ）の１つ若しくは複数の症状を軽減する活性薬剤の投与量、及び／又は治療対象の対象が有する、若しくは発症するリスクがある疾患の１つ若しくは複数の症状をある程度予防する量を指す。例えば、所与のパラメータについて、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％の治療効果の増加又は減少を示し得る。治療効果はまた、「倍の」増加又は減少として表現することもできる。例えば、治療有効量は、対照に対して、少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、又はそれ以上の効果を有し得る。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」又は「担体」は、製剤の活性薬剤と組み合わせて用いられる生物学的に不活性の物質を指す。賦形剤は、例えば、可溶化剤、安定剤、希釈剤、不活性担体、保存料、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、香味料、又は着色料として使用することができる。様々な薬学的に許容される賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、担体若しくは希釈剤、並びに補助物質、例えば、ｐＨ調節及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などが当技術分野で知られている。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃをはじめとする様々な刊行物に詳細に記載されている。
【００４２】
「非経口投与」という用語は、本明細書で使用される場合、非経口の投与手段を指し、皮下、静脈内、及び筋肉内の投与経路を含む。
【００４３】
「医薬組成物」という用語は、対象への投与に好適な組成物を指す。一般に、「医薬組成物」は、滅菌され、好ましくは、対象において望ましくない応答を誘発し得る混入物を含まない（例えば、医薬組成物中の化合物は、医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、静脈内、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などを含むいくつかの異なる投与経路を介して、治療が必要な対象又は患者への投与のために設計することができる。
【００４４】
「薬学的に許容される」という用語は、化合物又は成分に関して使用される場合、化合物又は成分が、概して安全、非毒性であり、且つ生物学的に望ましくないものではないことを意味する。「薬学的に許容される」という用語が、本明細書で、医薬担体又は賦形剤を指すために使用される場合、担体又は賦形剤は、毒物学試験及び製造試験の必要な基準を満たすこと、又は米国食品医薬局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに沿って含まれることが意味される。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、その酸又塩基塩を製造することにより生成される活性薬剤の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、限定されないが、アミン、アルカリなどの塩基性残基の無機若しくは有機酸塩、又はカルボン酸などの酸性残基の有機塩などが挙げられる。薬学的に許容される塩は、通常の非毒性塩又は例えば、非毒性有機若しくは有機酸から形成される親化合物の４級アンモニウム塩を含む。薬学的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど有機塩基と配位結合するとき形成されるものを含む。薬学的に許容される塩は、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を含む。
【００４６】
「予防」、「予防すること」、及び「予防する」という用語は、臨床的に明らかな疾患進行の開始を完全に回避する、又はリスクを有する固体における疾患の明らかな発症前段階の開始を遅らせることを意味する。予防は、疾患を発症するリスクがある者の予防処置を含む。
【００４７】
「徴候」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の前兆を意味し、医師、看護師、又は他の医療専門家により認められ得る状態を含む。
【００４８】
「対象」及び「患者」という用語は、置き換え可能に、活性薬剤による治療に好適なヒト又はヒト以外の動物（例えば、哺乳動物）を指す。治療が必要な対象は、疾患（例えば、ＮＡＳＨ）を有し得るか、又は一般の集団と比較して、疾患（例えば、ＮＡＳＨ）を発症するリスクが高い可能性がある。一部の実施形態では、対象は、疾患（例えば、ＮＡＳＨ）を有すると診断されている。
【００４９】
「症状」という用語は、疾患、疾病、又は傷害の徴候又は他の前兆を意味する。症状は、それらを経験する個体又は非医療専門家を含む他の者によって感じられるか、若しくは気付かれ得る。
【００５０】
「治療（処置）」、「治療（処置）すること」及び「治療（処置）する」という用語は、傷害、疾患、若しくは状態の治療又は改善における成功のあらゆる証拠を指し、減退、寛解、患者生存の改善、生存期間若しくは生存率の増加、症状の減少、又は傷害、疾患若しくは状態を患者にとってより忍容性にすること、変性若しくは衰微速度の遅延、又は患者の身体若しくは精神的安定状態の改善などのいずれかの客観的若しくは主観的パラメータを含む。症状の治療又は改善は、客観的若しくは主観的パラメータに基づく。治療の効果は、治療を受けない個体若しくは個体のプール、又は治療前又は治療中の様々な時点での同じ患者と比較することができる。
【００５１】
「ウベニメクス」は、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル］アミノ］−４−メチルペンタン酸を指し、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル−Ｌ−ロイシンとしても知られ、その構造を以下に示す：
【化１】
2019529566.tif 000003
ウベニメクスは、水中１．２７ｍｇ／ｍＬの溶解度を有し、融点が約２５１℃の双性イオン性分子である。ウベニメクスは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，０２９，５４７号明細書及び同第４，５０２，４４９号明細書に記載されている。本明細書でウベニメクスと言うとき、別に記載されているか、又は文脈から別の解釈が明らかでない限り、薬学的に許容される塩を指す場合もある。一部の実施形態では、ウベニメクスは、塩酸ウベニメクスの形態である。ウベニメクス及びその薬学的に許容される塩は、市販されている（例えば、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）。ウベニメクスは、当技術分野で公知の方法に従って調製することもできる。例えば、米国特許第４，０２９，５４７号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００５２】
別に指定されていない限り、パーセンテージは全て％ｗ／ｗである。別に記載されていない限り、「％重量」は、単位剤形（例えば、錠剤又はカプセル）の総重量と比較して、指定成分の重量パーセントである。四捨五入又は数量測定の実際的な限界のために、剤形中のＡＰＩ又は賦形剤の量を指す場合、±０．１０％又は±０．５％などの幾分の変動を含み得る。
【００５３】
ＩＩＩ．ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの治療方法
一態様では、本開示は、ＮＡＳＨの治療のための療法を提供し、これは、治療が必要な患者に、治療有効量のウベニメクスを投与するステップを含む。一部の実施形態では、治療が必要な患者は、ＮＡＳＨと診断された患者である。一部の実施形態では、本明細書に記載のウベニメクスによる治療は、ＮＡＳＨ疾患の進行を遅延、停止、又は逆転させる。
【００５４】
別の態様では、別の本開示は、治療が必要な患者に、治療有効量のウベニメクスを投与することによって、ＮＡＳＨを予防する、又はＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を遅らせる療法を提供する。一部の実施形態では、治療が必要な患者は、ＮＡＦＬＤと診断された患者である。
【００５５】
患者集団
本開示の治療法から利益を受ける可能性がある患者は、本明細書で論じる、又は当業者には周知の様々な手段によって容易に識別することができる。加えて、患者がこの治療法に応答しているか否かを決定するための方法も提供する。一部の実施形態では、超音波試験、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及び／又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）をはじめとする腹部画像検査を用いて、疾患を有する患者を診断する、例えば、疾患が存在するか否か、及びその重症度を評価することができる。こうした非侵襲性診断は、要望されれば、肝生検によってさらに決定的に確認することができる。一部の実施形態では、１つ若しくは複数のバイオマーカを用いて、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを診断する。一部の実施形態では、本開示に従って治療しようとする患者は、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤの一次診断を受けており、現時点で治療の必要が示される、又は臨床的に発症しているいずれか他の状態（例えば、特定の癌患者、ＰＡＨ適応、若しくはリンパ浮腫適応）についてウベニメクスによる治療を受けていない。
【００５６】
ＮＡＦＬＤは、肝細胞中の有意な脂質沈着を特徴とし、典型的には、肝臓内の過剰な脂肪蓄積（目に見える細胞内トリグリセリドを含有する肝細胞の５％超を含む）又は肝臓体積若しくは重量の少なくとも５％に影響を及ぼす脂肪症のいずれかとして定義される。Ｅｌ−Ｋａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１５，７：８４６−８５８。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、ＮＡＦＬＤを有する。一部の患者は、例えば、高い血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、γグルタミルトランスペプチダーゼ、又はアルカリホスファターゼレベルの存在によって決定されるように、異常な肝機能を示す。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、ＮＡＦＬＤを有し、さらには、高いＡＬＴレベル、高いγグルタミルトランスペプチダーゼ、又は高いアルカリホスファターゼレベル（例えば、正常の上限の約１．５〜４倍のレベル）を有する。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、ＮＡＦＬＤを有すると共に、正常の上限以内のＡＬＴレベル、γグルタミルトランスペプチダーゼ、又はアルカリホスファターゼレベルを有する。
【００５７】
一部の実施形態では、画像検査を用いてＮＡＦＬＤを診断する。一部の実施形態では、限定されないが、脂肪肝指数（この場合、スコア＞６０は、ＮＡＦＬＤの高リスクを示す）、ＮＡＦＬＤ脂肪肝スコア、ＮＡＦＬＤ活動性スコア、又は肝脂肪症指数などのスコアリングシステムを用いてＮＡＦＬＤを診断する。一部の実施形態では、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を用いてＮＡＦＬＤを診断するが、これは、脂肪症（０〜３）、実質炎症（０〜３）、及び肝細胞風船様腫大（０〜２）の程度に基づく複合スコアを提供する。Ｋｌｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４１：１３１３−１３２１；Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６，６５：６４３−６４４を参照されたい。
【００５８】
ＮＡＳＨは、病理学的に１型及び２型に分類され、そのうち１型は、一般に成人患者にみられるのに対し、２型は、小児にみられることが多い。１型ＮＡＳＨは、典型的に、脂肪症、肝細胞風船様腫大、及び類洞周囲線維症を特徴とする。２型ＮＡＳＨは、典型的に、脂肪症、門脈炎症、及び門脈線維症を特徴とする。例えば、Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４２：６４１−６４９を参照されたい。ＮＡＳＨがさらに進行すると、重症線維症、硬変、及び末期肝疾患を招く恐れがある。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、１型ＮＡＳＨを有する。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、２型ＮＡＳＨを有する。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、早期ＮＡＳＨを有する。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、中期ＮＡＳＨを有する。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、後期ＮＡＳＨ（例えば、肝臓の重症線維症及び／又は硬変）を有する。
【００５９】
一部の実施形態では、画像検査を用いて、ＮＡＳＨを診断する。一部の実施形態では、限定されないが、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（例えば、スコア≧５）又は脂肪症、活性、及び線維症（ＳＡＦ）スコア、又はＮＡＦＬＤ線維症スコア；血清バイオマーカ（例えば、サイトケラチン−１８）；又はこれらの組合せなどのスコアリングシステムを用いて診断する。Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５６：１７５１−１７５９；Ａｒａｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１７，４０：３８８−３９４を参照されたい。一部の実施形態では、エラストグラフィー（例えば、Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（登録商標））を用いて、線維症を検出及び／又は測定する。
【００６０】
一部の実施形態では、治療しようとする患者は、ＣＫ−１８などの１つ又は複数のバイオマーカの使用により識別する。ＣＫ−１８レベルは、免疫組織化学、肝生検からの組織学、又は疾患に対してリスクを有することが疑われる患者若しくは個体中の血漿レベルの測定のいずれによって測定されるかにかかわらず、健常な個体で測定されたレベルと比べ、治療しようとする対象で高い。本発明は特定の、又はいずれかの提案される作用機構に限定されるものではないが、ＮＡＳＨ患者におけるＣＫ−１８レベルの低下は、肝細胞アポトーシスの減少と相関することが予測される。従って、本開示に従い、ウベニメクスで治療するＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨ患者は、治療を全く受けないか、標準治療を受ける場合と比較して、肝細胞アポトーシスの減少により利益を受けるはずである。
【００６１】
一部の実施形態では、治療しようとする患者は、ヒト成人である。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、１８歳未満（例えば、２歳〜１７歳までの）ヒト小児である。
【００６２】
一部の実施形態では、治療しようとする患者は、癌に罹患していない。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、急性リンパ性白血病に罹患していない。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、リンパ浮腫に罹患していない。一部の実施形態では、治療しようとする患者は、肺動脈性肺高血圧症に罹患していない。
【００６３】
投与レジメン
一部の実施形態では、約１０００ｍｇ未満（例えば、９００ｍｇ未満、８００未満、７５０未満、７００未満、６００ｍｇ未満、又は５００ｍｇ未満）の総１日用量でウベニメクスを投与する。本明細書に記載される場合、用量は、１用量当たり投与される活性成分の量を指し、医薬製剤の量ではない。一部の実施形態では、約５ｍｇ〜約４５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、又は約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇの総１日用量でウベニメクスを投与する。この１日用量は、１度に全部：１日１回で投与してもよいが、一部の実施形態では、１日１回用量（ＱＤ投与）は、少なくとも３０ｍｇ以上であり得る。ＢＩＤ投与の場合、１日用量は、１日２回１０〜４５０ｍｇ、例えば、５〜２２５ｍｇであり得るが、一部の実施形態では、ＢＩＤ投与の場合、用量は、少なくとも１５ｍｇ以上であり得る。ＴＩＤ投与の場合、一部の実施形態では、１日用量は、１日３回１５〜４５０ｍｇ、例えば、５〜１５０ｍｇであり得るが、一部の実施形態では、ＴＩＤ投与の場合、用量は、少なくとも１０ｍｇ以上であり得る。一部の実施形態では、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、又は少なくとも５０ｍｇの１日用量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、又は４５０ｍｇの１日用量でウベニメクスを投与する。
【００６４】
一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇＱＤ、例えば、約１５ｍｇ〜約４００ｍｇＱＤ、約２０ｍｇ〜約３５０ｍｇＱＤ、約２０ｍｇ〜約３００ｍｇＱＤ、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇＱＤ、又は約２５ｍｇ〜約２００ｍｇＱＤの投与量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、又は４５０ｍｇＱＤの投与量でウベニメクスを投与する。
【００６５】
一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇＢＩＤ、例えば、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇＢＩＤ、又は約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇＢＩＤの用量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、又は２００ｍｇＢＩＤの用量でウベニメクスを投与する。
【００６６】
一部の実施形態では、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇＴＩＤ、例えば、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇＴＩＤ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇＢＩＤ、又は約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇＴＩＤの用量でウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇＴＩＤの用量でウベニメクスを投与する。
【００６７】
ウベニメクスの製剤及び単位剤形については、以下のセクションＩＶにさらに開示する。一部の実施形態では、ウベニメクスを経口投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、少なくとも１週間、典型的にはそれ以上にわたり連続して１日少なくとも１回、多くても３回治療有効量で経口投与する。
【００６８】
一部の実施形態では、治療期間の一部又は全部にわたり、ウベニメクスを単独で（すなわち、別の薬剤と組み合わせずに）投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、１若しくは複数種の他の薬剤、例えば、限定されないが、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（限定されないが、オベチコール酸を含む）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、例えば、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−β／Δアゴニスト、又はＰＰＡＲ−γアゴニスト（限定されないが、エラフィブラノールなど）；アラムコール；カスパーゼ阻害剤（限定されないが、エムリカサンなど）；ガレクチン３阻害剤（限定されないが、ＧＲ−ＭＤ−０２、ガレクチン治療薬（Ｇａｌｅｃｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）など）；ＭＡＰＫＳ阻害剤（限定されないが、ＧＳ−４９９７、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなど）；ＦＧＦ２１アゴニスト（限定されないが、ＢＭＳ−９８６０３６、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂなど）；ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト（限定されないが、チペルカストを含む）；ニアシン類似体（限定されないが、ＡＲＩ  ３０３７ＭＯ、Ａｒｉｓａｐｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを含む）；ＡＳＢＴ阻害剤（限定されないが、ボリキシバトを含む）；アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤；ＡＣＥ阻害剤若しくはＡＲＢ（テルミサルタンなど）；ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５阻害剤（セニクリビロックなど）；チオゾリジンジオン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）；ＧＬＰ−１類似体（限定されないが、セマグルチド、リラグルチドなど）；又はメトホルミンなどのビグアニドと組み合わせて投与する。特定の理論に拘束されるわけではないが、本開示のこうした治療は、ＰＰＡＲを活性化することにより、脂肪組織中のインスリン感受性を改善して、ＮＡＳＨの生化学的及び組織学的改善を生み出すと見なされている。ウベニメクスと第２治療薬の併用療法は、以下のセクションＶでも開示する。
【００６９】
一部の実施形態では、ウベニメクスは、経口、鼻内、直腸、局所、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、真皮下、経皮、又は髄腔内投与に好適な医薬製剤として投与する。一部の実施形態では、本開示に従う使用のための医薬製剤は、経口投与のために、ＱＤ、ＢＩＤ又はＴＩＤ投与に適した即放形態に調製され、投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療しようとする状態の重症度；投与経路；患者の腎及び肝機能；並びに使用する具体的な製剤を含む様々な要因に応じて、本明細書に記載の範囲内で選択する。通常の知識を有する医師又は獣医は、本明細書の教示内容を考慮して、状態の進行を予防、拮抗する、又は停止させるのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００７０】
治療期間、治療エンドポイント、及び効果のモニタリング
一部の実施形態では、ウベニメクス（及び任意選択で第２治療薬）による治療は、予定期間にわたって、不定期間にわたって、又はエンドポイントが達成されるまで投与する。一部の実施形態では、治療は、少なくとも３０日若しくは１ヶ月、少なくとも６０日若しくは２ヶ月、少なくとも９０日若しくは３ヶ月、少なくとも１２０日若しくは４ヶ月、少なくとも１５０日若しくは５ヶ月、又は少なくとも１８０日若しくは６ヶ月にわたる。一部の実施形態では、治療は、少なくとも６ヶ月〜１年間継続する。一部の実施形態では、ウベニメクスを少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、又は少なくとも６ヶ月〜少なくとも１年にわたって投与する（例えば、本明細書に記載するように、ウベニメクスの継続的な毎日の投与により）。他の実施形態では、患者の生涯にわたって又は投与が有意な治療利益をもたらす上でもはや有効ではなくなるまで、治療を継続する。一部の実施形態では、治療は、継続的に毎日投与する。一部の実施形態では、治療は、ほぼ継続的に毎日投与する（例えば、ウベニメクスを毎日患者に投与するが、患者が１日の処置を受けそこなう場合もある）。
【００７１】
一部の実施形態では、概して継続的（またはほぼ継続的な）毎日の投与は、治療がもはや有益な効果をもたらさないことが明らかになるまで、又は許容できない副作用が出現するまで、継続する。多くの患者が、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月、及び少なくとも１年又はそれ以上にわたって薬剤投与を受けることになる。いくつかの事例では、患者は、約６ヶ月〜約１年にわたって薬剤投与を受ける。いくつかの事例では、患者は、１年超にわたって薬剤投与を受ける。多くの患者は、その生涯にわたって薬剤投与を受けることになるだろう。
【００７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従う治療によって、限定されないが、硬変、死亡、肝移植、血液細胞癌、並びに肝性脳症、入院が必要な静脈瘤出血、介入を要する腹水、及び特発性細菌性腹膜炎などの代償不全の病理組織学評価によって測定されるように、ＮＡＳ（腫大及び炎症）及び／又は線維症の改善；ＳＡＦ（脂肪症、活性、及び線維症）スコアの改善；脂肪性肝炎の完全分解；線維症の悪化なし；脂肪性肝炎の悪化を伴わない線維症の改善；又は疾患の進行までの時間の延長などの１つ又は複数のパラメータの改善をもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従う治療によって、肝細胞風船様腫大の改善（すなわち、軽減）が達成される。一部の実施形態では、ヘマトキシリン及びエオン染色を用いて、肝細胞風船様腫大を視覚化する。
【００７３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従う治療によって、限定されないが、アポトーシスのマーカ（例えば、サイトケラチン１８（ＣＫ−１８）断片）、アディポカイン（例えば、アディポネクチン、レプチン、レジスチン、又はビスファチン）、炎症性マーカ（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、走化性タンパク質１、又は高感度Ｃ反応性タンパク質）など、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの１つ若しくは複数のバイオマーカに改善がもたらされる。例えば、Ｎｅｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１４，２８：６０７−６１８；Ｃａｓｔｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．，２０１３，１０：６６６−６７５を参照されたい。一部の実施形態では、バイオマーカ値は、流体、例えば、血液、血漿、血清、尿、又は脳脊髄液を含むサンプルを用いて測定する。一部の実施形態では、バイオマーカ値は、細胞及び／又は組織、例えば、肝細胞若しくは肝組織を含むサンプルを用いて測定する。一部の実施形態では、治療によって、バイオマーカＣＫ−１８の改善がもたらされる。一部の実施形態では、治療によって、対象の血漿ＣＫ−１８レベルの低下がもたらされる。
【００７４】
一部の実施形態では、本明細書に記載する診断テストを用いて（例えば、腹部画像検査を用いて）、ウベニメクス療法過程中に患者をモニターする。一部の実施形態では、本方法は、さらに治療過程（例えば、本明細書に記載のウベニメクスの投与）を継続することを含む。一部の実施形態では、本方法は、さらに、診断によって保証される場合、例えば、治癒が達成されるとき、より低い用量がより安全であるか、若しくは高い用量と同様に有効であることが明らかであるとき、又は治療効果の持続が全く見込まれないとき、ウベニメクスの投与量を漸減、減少、又は停止することも含む。一部の実施形態では、本方法は、有効でないと判断される場合、ウベニメクスの投与量を増加すること、並びに用量の漸増若しくは任意の用量での投与の継続が有効となる見込みがないと判断される場合、療法を停止することを含み得る。
【００７５】
患者が本開示に従う治療を受けている一部の実施形態では、腹部画像検査、超音波検査、磁気共鳴画像法、ＣＴスキャン、及び／又は生検によるＮＡＳＨの兆候は、治療前に同じ患者で測定されたものより低い可能性があるが、これは、患者がこの療法に好ましく応答していることを示している。患者が本開示の療法に好ましく応答している場合、状態の存在が、正常な対照レベルと同等のレベルに低減するまで、療法を継続する。任意選択で、ＮＡＳＨ症状の軽減を維持するために療法を継続する。あるいは、患者において要望されるレベルの脂肪症（脂肪症の非存在を含む）が達成されるまで、療法を継続する。腹部画像検査、超音波検査、磁気共鳴画像法、ＣＴスキャン、及び／又は生検による評価によって有効であると判断される限り、治療を継続してもよい。治療は、脂肪症、風船様腫大、及び壊死性炎症の１つ若しくは複数について測定された改善を通して有効であると判断され得る。一部の実施形態では、治療は、風船様腫大の軽減の誘導により示される、測定された改善を通して有効であると判断される。一部の実施形態では、治療は、炎症の軽減により示される、測定された改善を通して有効であると判断される。一部の実施形態では、治療は、血清ＡＬＴレベルの低下、インスリン感受性の改善、脂肪症の軽減、炎症の軽減、線維症の軽減、及びＰＰＡＲ（例えば、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β／Δ、又はＰＰＡＲ−γ）活性化の少なくとも１つにより示される、測定された改善を通して有効であると判断される。一実施形態では、治療は、線維症及び／又は硬変の退縮若しくは逆転の誘導により示される、測定された改善を通して有効であると判断される。
【００７６】
一部の実施形態では、治療によって、対照値と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％の１つ若しくは複数のパラメータの改善（例えば、ＮＡＳ若しくはＳＡＦスコアの低下、肝細胞風船様腫大の軽減、線維症の軽減、若しくはＣＫ−１８レベルの低下）がもたらされる。一部の実施形態では、治療によって、対照値と比較して、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、又は少なくとも１０倍の１つ若しくは複数のパラメータの改善がもたらされる。一部の実施形態では、対照値は、治療の開始前に決定される対象のベースライン値である。
【００７７】
一部の実施形態では、本開示は、（ａ）治療が必要な対象の腹部画像検査、超音波検査、磁気共鳴画像法、ＣＴスキャン、及び／又は肝生検を介してＮＡＳＨのレベル及び重症度を測定するステップであって、ＮＡＳＨのレベル及び重症度は、治療を開始した後に測定されるステップ、（ｂ）ステップ（ａ）で測定したＮＡＳＨのレベル及び重症度をＮＡＳＨのベースラインレベル及び重症度と比較するステップであって、ベースラインレベル及び重症度は、治療を開始する前に同じ対象で測定されるステップ、並びに（ｃ）比較ステップに基づいてＮＡＳＨ治療の効果を決定するステップにより、治療が必要な対象におけるＮＡＳＨ治療の効果を決定する方法を提供する。
【００７８】
さらに、一部の実施形態では、（ａ）治療が開始した後に、治療が必要な対象におけるＮＡＳＨのレベル及び重症度を測定するステップ、（ｂ）ＮＡＳＨのレベル及び重症度を基準値と比較するステップであって、基準値は、ＮＡＳＨに罹患した患者の集団から決定された平均値を表すステップ、並びに（ｃ）比較ステップに基づいてＮＡＳＨ治療の効果を決定するステップにより、治療が必要な対象におけるＮＡＳＨ治療の効果を決定する方法を提供する。一部の実施形態では、療法の効果は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）及び線維症を評価するために、肝生検及び分析により決定され；この目的のために、経頸静脈的肝生検法を使用することができる。好適な患者は、ＮＡＳＨが証明された生検を有する患者、ＮＡＳＨについて高いリスクを有する患者、４以上のＮＡＳを有する患者、肝線維症を有するＮＡＳＨ患者、及び２期若しくはそれ以上の線維症を有する患者を含む。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明の療法に応答する患者は、療法を継続するにつれて、ＣＫ−１８レベルの何らかの増加の少なくとも遅延を示すことが見込まれる。一部の実施形態では、療法に最も好ましく応答する患者は、十分な治療利益が実現されるに従い、時間の経過と共に安定化し、低下するＣＫ−１８レベルを有する。従って、一部の実施形態では、本開示は、（ａ）対象由来のサンプル（例えば、血液、血漿、若しくは組織サンプル）からのサンプル中のバイオマーカＣＫ−１８レベルの測定を介してＮＡＳＨのレベル及び重症度を測定するステップであって、ＮＡＳＨのレベル及び重症度は、治療を開始した後に測定されるステップ、（ｂ）（ａ）で測定したＮＡＳＨのレベル及び重症度を、治療を開始する前に同じ対象で測定した対象のＮＡＳＨのベースラインレベル及び重症度と比較するステップ、並びに（ｃ）比較ステップに基づいてＮＡＳＨ治療の効果を決定するステップにより、治療が必要な対象におけるＮＡＳＨ治療の効果を決定する方法を提供し；ここで、ＣＫ−１８レベルの高原状態又は低下は、ＮＡＳＨ治療の効果を示している。
【００８０】
ＩＶ．ウベニメクスを含む組成物、単位剤形、及びキット
別の態様では、本明細書に記載の方法で使用するためのウベニメクスを含む組成物、単位剤形、医薬品パッケージ、及びキットが提供される。一部の実施形態では、製剤、単位剤形、医薬品パッケージ、及び／又はキットは、ＮＡＳＨの治療に使用することを目的とする。一部の実施形態では、製剤、単位剤形、医薬品パッケージ、及び／又はキットは、ＮＡＦＬＤを有する対象におけるＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を遅延又は予防に使用することを目的とする。
【００８１】
一部の実施形態では、組成物、単位剤形、医薬品パッケージ、及び／又はキットは、ウベニメクス又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、組成物、単位剤形、医薬品パッケージ、又はキットは、ウベニメクス又はウベニメクス塩酸塩を含む。一部の実施形態では、組成物又は単位剤形は、重量基準で全組成物の約１０％〜５０％、又は約２０％〜４０％、又は約３０％〜３５％、又は約１５％〜約２５％の量のウベニメクス又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、ウベニメクスは、非晶質固体分散体として提供される。
【００８２】
一部の実施形態では、ウベニメクスは、１又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物中に製剤化される。一部の実施形態では、賦形剤は、可溶化剤、安定剤、希釈剤、不活性担体、保存料、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、香味料、又は着色料を含む。好適な医薬組成物、製剤、及び単位剤形は、医薬製剤の分野の当業者には周知であり、関連テキスト及び文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）などに記載されている方法を用いて調製することができる。典型的には、本開示の医薬製剤は、ウベニメクスと、１若しくは複数種の薬学的に許容される（ヒトへの使用のために州若しくは連邦取締機関により承認されているか、又は米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）に列記されている）賦形剤又は担体を含む。
【００８３】
一部の実施形態では、活性薬剤の安定性及び／又は可溶性の向上など、製剤に対する１つ若しくは複数の有益な物理的特性を賦与するように、少なくとも１種の賦形剤を選択する。好適な賦形剤の例として、アルブミンなどの特定の不活性タンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アスパラギン酸（あるいは、アスパラギン酸塩と呼ばれることもある）、グルタミン酸（あるいは、グルタミン酸塩と呼ばれることもある）、リシン、アルギニン、グリシン、及びヒスチジンなどのアミノ酸；スルホン酸アルキル及びカプリン酸塩などの脂肪酸及びリン脂質；ドデシル硫酸ナトリウム及びポリソルベートなどの界面活性剤；ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのノニオン性界面活性剤；グルコース、スクロース、マンノース、マルトース、トレハロース、及びシクロデキストリンを含むデキストリンなどの炭水化物；マンニトール及びソルビトールなどのポリオール；ＥＤＴＡなどのキレート剤；並びにナトリウムなどの塩形成対イオンが挙げられる。
【００８４】
一部の実施形態では、ウベニメクスは、液体医薬組成物、例えば、油性若しくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョン中にウベニメクスを含有する組成物などとして製剤化する。一部の実施形態では、液体組成物は、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの１若しくは複数種の配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）をさらに含む。一部の実施形態では、液体製剤中の薬剤の送達のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を含み得る：注射液、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリソルベート、トコフェロール、ポリエチレングリコールコハク酸（ＴＰＧＳ）、又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、並びに塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張化のための薬剤。塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基でｐＨを調節することができる。これらの調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器若しくは複数回用量バイアル中に封入することができる。
【００８５】
一部の実施形態では、ウベニメクスは、即放用に製剤化する。本明細書で使用される場合、「即放」は、投与後比較的短時間で（例えば、約１時間以内に）少なくとも薬剤の大部分の放出を可能にする製剤を意味する。一部の実施形態では、即放性製剤は、投与後約３０〜６０分以内で、薬剤の少なくとも約８０％の放出を可能にする。
【００８６】
一部の実施形態では、ウベニメクスは、徐放又は持続放出のために製剤化する。本明細書で使用される場合、「徐放」及び「持続放出」は、長期間にわたって薬剤を徐々に放出する製剤を意味し、典型的には、必ずではないが、長期間にわたって実質的に一定の血中薬剤レベルを達成する。一部の実施形態では、徐放性製剤は、約４〜約１２時間の範囲、典型的には約６〜約１０時間の範囲の時間にわたって実質的に一定の血中薬剤レベルを可能にする。例えば、徐放性製剤は、少なくとも４〜６時間が経過するまでピーク血中レベルに到達しないように、投与後の薬剤の血中レベルの非常に漸次的な増加を提供することができ、薬剤の血中レベルの線形増加速度の後、ピーク血中レベルの持続期間が続き、持続期間の終わりに同様に血中レベルの漸次的減少が続く。
【００８７】
一部の実施形態では、ウベニメクスは、遅延放出用に製剤化される。本明細書で使用される場合、「遅延放出」は、患者への投与後、薬剤が製剤から患者の身体に放出される前に、測定可能な遅延時間を賦与する製剤を指す。
【００８８】
一部の実施形態では、経口ウベニメクス製剤は、即放性製剤として製剤化された後、例えば、丸薬、カプセル、若しくは錠剤の形態の単位剤形に好都合にパッケージされ、次にこれらを薬瓶若しくはブリスターパッケージ内に入れるか、又は液体製剤の場合には、液体適合性容器に入れてもよい。本開示の医薬組成物の用量及び所望の薬剤濃度は、考慮される具体的な用途に応じて変動し得る。適切な用量及び投与経路の決定は、十分に当業者の技術の範囲内である。好適な用量は、上のセクションＩＩＩにも記載されている。一部の実施形態では、ウベニメクスは、５〜１０００ｍｇ、１０〜８００ｍｇ、２０〜７５０ｍｇ、３０〜６００ｍｇ、４０〜５００ｍｇ、５０〜４５０ｍｇ、６０〜３７５ｍｇ、７５〜３００ｍｇ、９０〜２５０ｍｇ、又は１００〜１５０ｍｇの範囲のウベニメクスの量を含む丸薬、錠剤、若しくはカプセルである単位剤形中の固定用量の経口形態として提供される。具体的な単位剤形は、投与される用量に左右され、これは、患者が成人若しくは小児のいずれであるか、又は疾患の重症度に応じて変動し得る。
【００８９】
一部の実施形態では、ほとんどの成人患者（６０〜１００ｋｇ若しくはそれ以上）は、１日当たり５〜１０００ｍｇの範囲の１回用量により治療利益を受け、一部は、少なくとも１日１回５〜４５０ｍｇ、１日２回１０〜２２５ｍｇ、又は１日３回５〜１５０ｍｇで十分な治療効果を達成し得る。しかし、これらのスケジュール（ＱＤ、ＢＩＤ及びＴＩＤ）で投与される１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び１５０ｍｇの最小用量が臨床用途について承認され得る。一部の患者には、毎回食事と一緒に処方用量を投与し得る。一部の患者にはこの用量を食前に投与し得る。一部の患者は、長期投薬治療としてこの用量を投与し得；一部の患者は、６ヵ月以上の期間にわたって毎日薬剤を服用することが予想される。
【００９０】
本開示は、また、本明細書に記載の治療方法での使用に適した多様な具体的単位剤形も提供する。例えば、ウベニメクスは、５、２５、３０、６０、９０、又は１５０ｍｇのウベニメクスを含有する単位剤形として投与することができ、これは、本開示に従って医師が処方した１日用量を供給するために１日１回、２回、若しくは３回送達するのに好適である。さらに、以前のウベニメクスの製剤及び単位剤形を本開示の方法に使用することができる。ウベニメクスは、日本でＢｅｓｔａｔｉｎ（商標）の商標名で、急性非リンパ性白血病の治療後の生存を延長し、寛解を維持するために化学療法薬の補助剤として癌の治療のために市販されており、ＰＡＨ（各々が、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１４２３６９号パンフレット及び米国特許第９，２３３，０８９号明細書を参照）及びリンパ浮腫（参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１４９１２６号パンフレットを参照）の治療のために臨床試験されている。本開示の様々な実施形態では、限定されないが、市販されているＢｅｓｔａｔｉｎ（商標）１０ｍｇ若しくは３０ｍｇ単位剤形、又はＰＡＨ及びリンパ浮腫臨床試験に使用されている形態のウベニメクスなどのウベニメクスをＮＡＳＨ患者に投与する。
【００９１】
一部の実施形態では、ウベニメクスと第２治療薬を含む医薬品パッケージ及びキットが提供される。一部の実施形態では、医薬品パッケージは、ウベニメクス（例えば、即放性、遅延放出、又は徐放性形態）と第２治療薬を含み、ここで、第２治療薬は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（限定されないが、オベチコール酸など）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、例えば、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−β／Δアゴニスト、又はＰＰＡＲ−γアゴニスト（限定されないが、エラフィブラノールなど）；アラムコール；カスパーゼ阻害剤（限定されないが、エムリカサンなど）；ガレクチン３阻害剤（限定されないが、ＧＲ−ＭＤ−０２、ガレクチン治療薬（Ｇａｌｅｃｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）など）；ＭＡＰＫＳ阻害剤（限定されないが、ＧＳ−４９９７、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなど）；ＦＧＦ２１アゴニスト（限定されないが、ＢＭＳ−９８６０３６、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂなど）；ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト（限定されないが、チペルカストを含む）；ニアシン類似体（限定されないが、ＡＲＩ  ３０３７ＭＯ、Ａｒｉｓａｐｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓなど）；ＡＳＢＴ阻害剤（限定されないが、ボリキシバトを含む）；アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、限定されないが、テルミサルタンなど）；ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５阻害剤、限定されないが、セニクリビロックなど）；チオゾリジンジオン（限定されないが、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）；ＧＬＰ−１類似体（限定されないが、セマグルチド、リラグルチドなど）；ビグアニド（限定されないが、メトホルミンなど）；又はＮＳＡＩＤである。一部の実施形態では、第２治療薬は、化学療法薬ではない。
【００９２】
一部の実施形態では、医薬品パッケージ又はキットは、ウベニメクスの単位剤形を含み、さらには、第２治療薬の単位剤形も含み、ここで、第２治療薬は、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、アラムコール、カスパーゼ阻害剤、ガレクチン３阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ＦＧＦ２１アゴニスト、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ニアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ケモカイン受容体阻害剤、チオゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、ビグアニド、又はＮＳＡＩＤである。
【００９３】
一部の実施形態では、医薬品パッケージ又はキットは、ＮＡＳＨの治療に使用することを目的とする。一部の実施形態では、医薬品パッケージ又はキットは、ＮＡＦＬＤを有する対象においてＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行の遅延又は予防に使用することを目的とする。一部の実施形態では、医薬品パッケージ又はキットは、本明細書に開示する方法に従う使用についての指示資料をさらに含む。指示資料は、典型的に、文書又は印刷物を含むが、それに限定されない。こうした指示内容を保存し、且つ、それらとエンドユーザを連絡させることができるあらゆる媒体が本発明により考慮される。そうした媒体として、限定されないが、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）などが挙げられる。こうした媒体は、指示資料を提供するインターネットサイトへのアドレスを含んでもよい。
【００９４】
Ｖ．ＮＡＳＨの治療のための併用療法
別の態様では、ウベニメクスは、１又は複数種の追加治療薬と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、ＮＡＳＨ（及び／又はＮＡＦＬＤ）を治療する方法は、本開示に従って、さらに併用療法を含んでもよく、併用療法では、治療が必要な患者に、ＮＡＳＨ（今日、存在しないが、そのような薬剤は、もしあれば、後に承認されることになる臨床試験中の薬剤を含む）、及び／又はＮＡＳＨに関連する状態、又はそれらの組合せの治療のために承認される１若しくは複数種の薬剤と組み合わせて、ウベニメクスを投与する。ＮＡＳＨの治療のための併用療法は、さらに１又は複数のライフスタイルの変化と組み合わせてウベニメクスの投与を含んでもよく、そうした変化として、例えば、体重を減らすための運動並びに／又は身体及び／若しくは精神的健康を改善するための活動がある。
【００９５】
一部の実施形態では、以下：ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（限定されないが、オベチコール酸；ＥＤＰ−３０５、Ｅｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；及びＧＳ−９６７４、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、例えば、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−β／Δアゴニスト、及び／若しくはＰＰＡＲ−γアゴニスト（限定されないが、エラフィブラノールなど）；アラムコール；カスパーゼ阻害剤（限定されないが、エムリカサンなど）；ガレクチン３阻害剤（限定されないが、ＧＲ−ＭＤ−０２、ガレクチン治療薬（Ｇａｌｅｃｔｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）など）；ＭＡＰＫＳ阻害剤（限定されないが、ＧＳ−４９９７、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓなど）；ＦＧＦ１９アゴニスト（限定されないが、ＮＧＭ２８２、ＮＧＭ  Ｂｉｏなど）；ＦＧＦ２１アゴニスト（限定されないが、ＢＭＳ−９８６０３６、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂなど）；ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト（限定されないが、チペルカストなど）；ニアシン類似体（限定されないが、ＡＲＩ  ３０３７ＭＯ、Ａｒｉｓａｐｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓなど）；ＡＳＢＴ阻害剤（限定されないが、ボリキシバトなど）；アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤；ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２及び／又はＣＣＲ５阻害剤、限定されないが、セニクリビロックなど）；チオゾリジンジオン（限定されないが、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）；ＧＬＰ−１類似体（限定されないが、セマグルチド、リラグルチドなど）；ビグアニド（例えば、メトホルミン）；非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アスピリン、セレソキシブ、デキシブプロフェン、デキスケトプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、スリンダク、テノキシカム、及びチアプロフェン酸）；抗糖尿病薬（例えば、ビグアニド、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ジペプリジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、及びａ−グルコシダーゼ阻害剤）；脂質低下薬（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、ニアシン、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、ゲムフィブロジル、及びオメガ−３−高度飽和脂肪酸）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、キナプリル、及びラミプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（「ＡＲＢ」）（例えば、リベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、及びテルミサルタン）、抗血管新生薬（例えば、ソラフェニブ）；ビタミンＥ；抗血小板薬（例えば、アスピリン）；抗肥満若しくは食欲抑制剤（例えば、フェンテルミン、オルリスタト、ロルカセイン、フェンジメトラジン、メタムフェタミン、ベンズファタミン、ジエチルプロピオン、シブトラミン、トピラマート、及びブプロピオン）；心身症薬（例えば、抗うつ薬、及び抗精神病薬）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤（限定されないが、ＧＳ−０９７６、Ｇｉｌｅａｄなど）；ＰＤＥ−５阻害剤；又はデアセチラーゼサーチュイン刺激因子の１つ若しくは複数と組み合わせてウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、化学療法薬と組み合わせて投与しない。
【００９６】
一実施形態では、本開示は、ＡＣＥ阻害剤と組み合わせてウベニメクスを投与する、併用療法を含む。一実施形態では、テルミサルタンと組み合わせてウベニメクスを投与する。一実施形態では、１又は複数種のＣＣＲ２／ＣＣＲ５阻害剤と組み合わせてウベニメクスを投与する。一実施形態では、セニクリビロックと組み合わせてウベニメクスを投与する。一実施形態では、チアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン又はピオグリタゾンと組み合わせてウベニメクスを投与する。一実施形態では、メトホルミンと組み合わせてウベニメクスを投与する。一実施形態では、ＦＸＲアゴニスト、限定されないが、胆汁性胆管炎について承認されているＯｃａｌｉｖａ（オベチコール酸）などと組み合わせてウベニメクスを投与する。一実施形態では、ＰＰＡＲα／Δアゴニスト、限定されないが、現在臨床試験中のエラフィブラノル（Ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）などと組み合わせてウベニメクスを投与する。一実施形態では、Ｍｕｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１６，１５：２４９−２７４に開示される化合物と組み合わせてウベニメクスを投与する。
【００９７】
一部の実施形態では、テルミサルタン又はロサルタンと組み合わせてウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量で投与し、テルミサルタンは、約２０ｍｇ〜８０ｍｇの用量（例えば、ＱＤ又はＢＩＤ）で投与する。
【００９８】
一部の実施形態では、オベチコール酸（ＯＣＡ）と組み合わせてウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量で投与し、ＯＣＡは、１０、２５、又は４０ｍｇの用量（例えば、ＱＤ又はＢＩＤ）で投与する。
【００９９】
一部の実施形態では、ボリキシバトと組み合わせてウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量で投与し、ボリキシバトは、約５ｍｇ〜２０ｍｇの用量（例えば、ＱＤ又はＢＩＤ）で投与する。
【０１００】
一部の実施形態では、アラムコールと組み合わせてウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量で投与し、アラムコールは、約１００ｍｇ〜３００ｍｇの用量（例えば、ＱＤ又はＢＩＤ）で投与する。
【０１０１】
一部の実施形態では、エラフィブラノールと組み合わせてウベニメクスを投与する。一部の実施形態では、ウベニメクスは、約１０ｍｇ〜約４５０ｍｇの用量で投与し、エラフィブラノールは、約１２０ｍｇの用量（例えば、ＱＤ又はＢＩＤ）で投与する。
【０１０２】
併用療法、すなわち、ウベニメクスと第２治療薬の有益な効果は、限定されないが、治療薬の組合せから生じる薬物動態又は薬力学的相互作用を含み得る。こうした療法は、限定されないが、ＮＡＳＨスコア（例えば、ＮＡＦＬＤ活動性スコアにより測定される）の改善、線維症スコアの低下、及び血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルの低下；脂肪組織中のインスリン感受性の改善（限定されないが、ＰＰＡＲγの活性化によるものなど）；ＮＡＳＨの生化学的及び組織学的改善；インスリン抵抗性の改善（低下）；並びに脂肪症、炎症、及び線維症の改善などのパラメータの改善をもたらすことができる。
【０１０３】
組み合わせた治療薬の投与は、典型的に、規定された期間（例えば、選択した組合せに応じて、数日、数週間、又は数ヶ月）にわたって実施する。併用療法は、各治療薬が、異なる時点で投与される、連続様式での少なくとも２種の異なる治療薬の投与、並びに実質的に同時に行う少なくとも２種の治療薬の投与を含む。実質的に同時の投与は、例えば、各治療薬を固定比で含む単一カプセル、又は治療薬各々を個別のカプセルで対象に投与することによって達成することができる。一部の実施形態では、ウベニメクスと第２治療薬を個別に製剤化する。一部の実施形態では、ウベニメクスと第２治療薬を単一組成物に製剤化する。
【０１０４】
各治療薬の連続投与又は実質的に同時投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収によって実施することができる。２種の異なる治療薬は、同じ経路、又は異なる経路により投与することができる。例えば、選択した組合せの第１治療薬を静脈内注射により投与し、組合せの第２治療薬は経口投与してもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬を経口投与してもよいし、又は全ての治療薬を静脈内注射により投与してもよい。
【０１０５】
本明細書に開示する併用療法の場合、各々の薬剤を「即放」様式又は「制御放出」若しくは「遅延放出」様式で投与することができる。追加薬剤が抗炎症薬であるとき、例えば、両方の活性剤、すなわち、ウベニメクスと抗炎症薬の両方を含有する任意の剤形は、抗炎症薬の即放又は制御放出、並びにウベニメクスの即放又は制御放出を達成し得る。
【０１０６】
非限定的な例として、１日１回投与の併用剤形は、制御放出（例えば、徐放若しくは持続放出）又は即放性形態の約５ｍｇ〜約４５０ｍｇのウベニメクスと、即放性形態又は制御放出形態の二次薬剤を含有してもよく、その際、追加活性剤は、ウベニメクスと二次薬剤の特定の重量比をもたらす量で存在する。他の製剤では、２種以上の二次薬剤は、同じクラスの薬剤（例えば、抗炎症薬）であっても、又はそうでなくてもよく、これらは、ウベニメクスと一緒に組み合わせて存在してよい。こうしたケースでは、個別の二次薬剤のいずれか、又は各二次薬剤の有効量は、一般に、単一の追加薬剤のみが使用される場合に必要とされる量より低くなる。
【０１０７】
併用療法はまた、他の生物活性成分及び非薬剤療法（例えば、手術又は理学療法）とさらに組み合わせた、前述の異なる治療薬の投与も含む。併用療法が、非薬剤治療を含む場合、非薬剤治療は、治療薬と非薬剤治療の組合せの相互作用からの有益な効果が達成される限り、任意の好適な時点で実施してよい。例えば、適切なケースでは、治療薬の投与から非薬剤治療を一時的に、恐らく数日又は数週間除去しても、有益な効果が依然として達成される。
【実施例】
【０１０８】
特許請求する発明を説明するために、以下の実施例を提供するが、本発明を限定することは意図しない。
【０１０９】
実施例１：動物モデルにおけるウベニメクスの抗ＮＡＳＨ効果
ＳＴＡＭ（商標）マウスは、約８週間でＮＡＳＨを発現するＣ５７ＢＬ／６マウスへの化学及び食餌介入の組合せにより作出されたＮＡＳＨのモデルであり、ＮＡＳＨは、約１２週間で線維症に進行した後、約１６週間でＨＣＣに進行する。Ｓａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１５，５：１２４６６を参照。ＮＡＳＨの治療におけるウベニメクスの効果を実証するために、このモデルを本試験で使用した。
【０１１０】
この試験では、対照群は以下の通りであった：（ｉ）非処置の疾患対照−２日齢でストレプトゾトシン（ＳＴＺ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）を注射し、４週齢で開始した高脂肪飼料（ＨＦＤ、５７ｋｃａｌ％脂肪、Ｃａｔ♯ＨＦＤ３２、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ、日本）を給餌したＳＴＡＭマウスの１群；及び（ｉｉ）陽性対照−テルミサルタン（７〜９週間１０ｍｇ／ｋｇＱＤ）で処置したＳＴＡＭマウスの１群。これらの対照マウス以外に、低用量のウベニメクス（７〜９週間５ｍｇ／ｋｇのウベニメクスＢＩＤ）又は高用量のウベニメクス（７〜９週間２５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）で処置したＳＴＡＭマウスの試験群をこの試験に加えた。低用量は、３０ｍｇＢＩＤのヒト用量に相当する。高用量は、１５０ｍｇＢＩＤのヒト用量に相当する。体重、毒性の徴候、瀕死状態及び死亡率を含め、生存率、臨床徴候及び挙動を毎日モニターした。マウスは、温度（２３±２℃）、湿度（４５±１０％）、照明（１２時間の人工の明暗サイクル；８：００から２０：００まで明）及び換気の制御条件下で、ＳＰＦ施設内に維持した。施設の汚染を防ぐために実験室内で高圧を維持した。マウスは、ケージ当たり最大４匹で、ＴＰＸケージ（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）内に収容した。
【０１１１】
全ての群のマウスを９週間で犠牲にした。一旦犠牲にしたら、各マウスの体重を記録した。各マウスの肝臓を摘出し、計量した。各々のマウスについて肝臓−体重比を決定した。各々のマウスについてＣＫ−１８、ＡＬＴ、及び肝臓トリグリセリドの血清レベルを決定した。次に、肝臓を切断し、ヘマトキシリン及びエオシン（「ＨＥ」）色素、並びにシリウス（Ｓｉｒｉｕｓ）レッド染色で染色して、それぞれ脂肪症（風船様腫大）及び線維症を決定した。
【０１１２】
以下の表１は、身体及び肝臓重量試験の結果を示し、これらは、概してウベニメクス処置が安全であることを示した。一般に、テルミサルタン群は、対照群と比較して、犠牲にした日の平均体重に有意な減少を示した。低用量及び高用量群は、対照群と比較して、犠牲日の平均体重を低減する傾向があった。高用量、低用量、及びテルミサルタン群は、対照群と比較して、平均肝臓重量に有意な減少を示した。高用量及びテルミサルタン群は、対照群と比較して、平均肝臓−体重比を低減する傾向があった。対照群と低用量群の間で平均肝臓−体重比に有意な差はなかった。
【表１】
2019529566.tif 000004
【０１１３】
以下の表２から、高用量及び低用量ウベニメクス群と陽性対照テルミサルタン群全てが、対照群と比較して、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）に有意な低減を示したことがわかる。
【表２】
2019529566.tif 000005
【０１１４】
表２に示すように、ウベニメクス療法は、陰性対照群と比較して、ＮＡＳの有意な軽減を示した。ＮＡＳは、ＮＡＳＨの活性を評価するための臨床エンドポイントの１つであり（Ｓａｎｙａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１，５４：３４４）、従って臨床解釈において重要な臨床前エンドポイントである。ウベニメクスによるＮＡＳの改善は、この時点で、対照群と比較して有意に低減した肝細胞風船様腫大の変化によるものであった。Ｒａｎｇｗａｌａは、肝細胞風船様腫大とＮＡＳＨ関連線維症との密接な関連を報告した（Ｒａｎｇｗａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ，２０１１，２２４：４０１）が、これは、継続的処置が、線維症にプラスの影響をもたらすに違いないことを示している。これと一致して、ウベニメクスによる処置は、低用量（例えば、５ｍｇ／ｋｇＢＩＤ）群において、シリウスレッド染色により示されるように、肝臓中の病因性コラーゲン沈着を低減する傾向があることが観察された。従って、高用量及び低用量ウベニメクス群における肝細胞風船様腫大の軽減は、プラスの治療影響だけではなく、この治療の抗線維症効果を増大する上での継続療法に対する強い支持も示している。
【０１１５】
下の表３に示すように、試験群に血漿ＡＬＴ又は肝トリグリセリドレベルに対する有意な効果は見られなかったが、テルミサルタン陽性対照群は、疾患（陰性）対照群に対して、両方のレベル低下の傾向を表した。ウベニメクスの継続的投与は、これらのレベルを低下させると考えられる。
【表３】
2019529566.tif 000006
【０１１６】
表４に示すように、疾患対照群からの肝臓切片は、肝小葉の中心周囲領域に増大したコラーゲン沈着を示した。テルミサルタン群は、対照群と比較して、線維症面積（シリウスレッド陽性面積）の有意な減少を示した。低用量群は、疾患対照群と比較して、線維症面積を減少する傾向を示したが、これは、高用量には認められなかった（対照群と高用量群の間に線維症面積の有意な差はなかった）。ＮＡＳＨのみに対するウベニメクスの効果を評価するために設計されたこの概念実証試験では、９週齢で動物を犠牲にしたが、この動物モデルでは肝線維症の十分な発症は、典型的に１２週齢で起こる。線維症を十分に発症させることができる動物をより長期に処置すれば、いずれの処置用量群においても、より大きな治療効果をもたらしたであろうと考えられる。
【表４】
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【０１１７】
血漿ＣＫ−１８（ｍｌＵ／ｍＬの単位で）を測定したところ、低用量及び高用量ウベニメクス群（それぞれ、２３８．５±７．７及び２３０．８±２８．６）で有意に低く、また、対照群とテルミサルタン群（それぞれ、２９２．３±２８．５及び２８４．５±３８．４）の間で比較的不変であることが判明した。これらの結果は、ウベニメクスが、テルミサルタンとは異なり、潜在的により強力な治療利益を有することを納得のいくように実証するものである。
【０１１８】
血漿ＬＴＢ４レベルを測定したが、ウベニメクス低用量及びテルミサルタン群が、対照に対して血漿ＬＴＢ４を増加するいくらかの傾向を示したが、測定された対照及びウベニメクス高用量のレベルは、統計的に差がなく、対照群以外の全てに有意なばらつきがあった点で有意義とは考えられなかった。
【０１１９】
これらの結果は、ＮＡＳＨ動物モデル及びヒト臨床試験におけるウベニメクスの一連の試験を支持するものである。
【０１２０】
実施例２：ウベニメクスヒト臨床試験
ＮＡＳＨに罹患したヒト対象の２つ以上の群の各々に、ウベニメクスを含む３０ｍｇの薬学的有効量を投与するが、１群はＱＤ投与（すなわち、総１日用量３０ｍｇ）を受け、他の群はＢＩＤ（すなわち、総１日用量６０ｍｇ）を受ける。ＮＡＳＨに罹患したヒト対照群にはプラセボを投与する。試験は約６ヶ月にわたって実施し、その間、参加者は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア、脂肪症スコア、炎症スコア、及び風船様腫大スコアの少なくとも１つの改善についてモニターされる。処置は、前記スコアの１つ又は複数を改善することが予想される。
【０１２１】
実施例３：線維症を有するＮＡＳＨのＳＴＡＭモデルにおけるウベニメクスのｉｎ  ｖｉｖｏ効果試験
この試験では、複数の投与レジメンで、ＮＡＳＨ線維症のＳＴＡＭモデルにおけるウベニメクスの効果を調べた。
【０１２２】
材料及び方法
生後２日で２００μｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）溶液の単回皮下注射を実施し、４週齢後に高脂肪飼料（ＨＦＤ、５７ｋｃａｌ％脂肪、Ｃａｔ♯ＨＦＤ３２、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ  Ｉｎｃ．、日本）を給餌することによって４０匹の雄マウスにＮＡＳＨを誘導した。
【０１２３】
ウベニメクス又はテルミサルタンを１０ｍＬ／ｋｇの量で経口投与した。ウベニメクスは、５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回又は１日２回投与した。テルミサルタンは、５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。
【０１２４】
Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（妊娠１４日の雌）をＪａｐａｎ  ＳＬＣ，Ｉｎｃ．（日本）から取得した。試験で使用する動物は全て、動物使用に関する日本薬学協会ガイドライン（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｎｉｍａｌ  Ｕｓｅ）に従って収容及び維持した。温度（２３±２℃）、湿度（４５±１０％）、照明（１２時間の人工の明暗サイクル；８：００から２０：００まで明）及び換気の制御条件下で、ＳＰＦ施設内に動物を維持した。施設の汚染を防ぐために実験室内で高圧を維持した。マウスは、ケージ当たり最大４匹で、ＴＰＸケージ（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）内に収容した。滅菌した固体ＨＦＤ及び純水を自由摂取させた。
【０１２５】
血漿生化学の測定：血漿生化学のために、抗凝結剤（Ｎｏｖｏ−Ｈｅｐａｒｉｎ，Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．、日本）を含むポリプロピレンチューブ内に血液を収集し、４℃、１，０００ｇで１５分間遠心分離した。上清を収集し、使用まで−８０℃で保存した。ＦＵＪＩ  ＤＲＩ−ＣＨＥＭ  ７０００（富士フィルム、日本）により血漿ＡＬＴレベルを測定した。
【０１２６】
肝臓トリグリセリド含量の測定：Ｆｏｌｃｈ法（Ｆｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，１９５７，２２６：４９７）により肝臓全脂質抽出物を取得した。肝臓サンプルをクロロホルム−メタノール（２：１ｖ／ｖ）中で均質化し、室温で一晩インキュベートした。クロロホルム−メタノール−水（８：４：３ｖ／ｖ／ｖ）で洗浄した後、抽出物を乾燥まで蒸発させて、イソプロパノールに溶解させた。肝臓トリグリセリド含量をトリグリセリドＥテスト（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、日本）により測定した。
【０１２７】
組織学的分析：ＨＥ染色のために、ブアン（Ｂｏｕｉｎ）液中で予め固定した肝臓組織のパラフィンブロックから切片を切断して、リリー・マイヤー（Ｌｉｌｌｉｅ−Ｍａｙｅｒ）ヘマトキシリン（Ｍｕｔｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、日本）及びエオシン溶液（Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．、日本）で染色した。クライナー（Ｋｌｅｉｎｅｒ）の基準（Ｋｌｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４１：１３１３）に従ってＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）を計算した。コラーゲン沈着を視覚化するために、ブアン（Ｂｏｕｉｎ）固定肝臓切片をピクロ−シリウスレッド液（Ｗａｌｄｅｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて染色した。線維症面積の定量分析のために、倍率２００倍のデジタルカメラ（ＤＦＣ２９５；Ｌｅｉｃａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、シリウスレッド染色切片の明視野像を中心静脈周辺で取得した後、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）を用いて、５フィールド／セクションの陽性面積を測定した。
【０１２８】
統計的検定：Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を用いて、統計解析を実施した。Ｐ値＜０．０５は、統計的に有意であるとみなされる。片側ｔ検定が、Ｐ値＜０．１に回復したら、トレンド又は傾向が想定された。結果を平均±ＳＤとして表した。
【０１２９】
実験設計及び治療
試験群：以下の試験群を使用した。群１（ビヒクル）：８匹のＮＡＳＨマウスに、１０ｍＬ／ｋｇの量でビヒクル（ＲＯ水）を６〜１１週齢まで１日２回経口投与した。群２（ウベニメクスＱＤ、５週間）：８匹のＮＡＳＨマウスに、５ｍｇ／ｋｇの用量でウベニメクスを添加したビヒクルを６〜１１週齢まで１日１回経口投与した。群３（ウベニメクスＢＩＤ、５週間）：８匹のＮＡＳＨマウスに、５ｍｇ／ｋｇの用量でウベニメクスを添加したビヒクルを６〜１１週齢まで１日２回経口投与した。群４（ウベニメクスＢＩＤ、２週間）：８匹のＮＡＳＨマウスに、５ｍｇ／ｋｇの用量でウベニメクスを添加したビヒクルを９〜１１週齢まで１日２回経口投与した。群５（テルミサルタン、５週間）：８匹のＮＡＳＨマウスに、５ｍｇ／ｋｇの用量でテルミサルタンを添加した純水を６〜１１週齢まで１日１回経口投与した。
【０１３０】
動物のモニタリング及び犠牲：生存、臨床徴候、及び挙動を毎日モニターした。処置前に体重を記録した。マウスは、毎回投与から約６０分後に毒性、瀕死状態及び死亡の有意な臨床徴候について観察した。イソフルラン麻酔で、直接心臓穿刺による放血により動物を犠牲にした。
【０１３１】
結果
犠牲日の平均体重、平均肝臓重量、及び平均肝臓−体重比を全５群について以下の表５に示す。犠牲日の平均体重は、ビヒクル群と比較して、ウベニメクスＢＩＤ５週間群及びテルミサルタン陽性対照群で有意に低かった。犠牲日の平均体重は、ビヒクル群と比較して、ウベニメクスＱＤ群で減少する傾向があった。ビヒクル群とウベニメクスＢＩＤ２週間群の間で犠牲日の平均体重に有意な差はなかった。肝臓重量については、テルミサルタン群が、ビヒクル群と比較して平均肝臓重量に有意な減少を示した。平均肝臓重量は、ビヒクル群と比較して、ウベニメクスＱＤ及びウベニメクスＢＩＤ５週間群で減少する傾向があった。ビヒクル群とウベニメクスＢＩＤ２週間群の間で、平均肝臓重量に有意な差はなかった。テルミサルタン群は、ビヒクル群と比較して、平均肝臓−体重比に有意な減少を示した。ビヒクル群とウベニメクス処置群の間で、平均肝臓−体重比に有意な差はなかった。
【表５】
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【０１３２】
以下の表６に示すように、血漿ＡＬＴレベルは、ビヒクル群と比較して、テルミサルタン群で低下する傾向があったが、この差は統計的に有意ではなかった。ビヒクル群とウベニメクス処置群の間で、血漿ＡＬＴレベルに有意な差はなかった。
【０１３３】
肝臓トリグリセリド含量は、ビヒクル群と比較して、テルミサルタン群で減少する傾向があった（表６）が、この差は統計的に有意ではなかった。ビヒクル群とウベニメクス処置群の間で、肝臓トリグリセリド含量に有意な差はなかった。
【表６】
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【０１３４】
図１Ａ及び表７は、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が、対照群と比較して、ウベニメクス処置群及び陽性対照テルミサルタン群で低下する傾向があったことを示す。ＮＡＦＬＤ活動性スコアは、脂肪症スコア、炎症スコア、及び肝細胞風船様腫大スコアの組合せから決定する。図１Ｂ〜Ｄ及び表７に示すように、脂肪症スコア又は炎症スコアに関してビヒクル群とウベニメクス療法又はテルミサルタン群の間に有意な差は観察されなかったが、肝細胞風船様腫大は、ビヒクル群と比較して、ウベニメクス処置群及び陽性対照テルミサルタン群で減少する傾向があった。スチューデントのｔ検定を用いて、ウベニメクスＢＩＤで５週間処置した群と対照群との間に肝細胞風船様腫大スコアの有意な減少が観察された（ｐ＝０．０４９３）。上述の実施例１で述べたように、Ｒａｎｇｗａｌａは、肝細胞風船様腫大とＮＡＳＨ関連線維症の密接な関係を報告したが、これは、継続的な処置が、線維症に対してプラスの影響をもたらすに違いないことを示している。この仮定と一致して、５週間のＱＤウベニメクスによる処置は、シリウスレッド染色によって明らかにされるように、線維症面積を減少する傾向があることが認められた（以下の表８を参照）。ウベニメクス処置群における肝細胞風船様腫大の軽減は、ＮＡＳＨの治療でのウベニメクスによるプラスの治療効果を示すものである。
【表７】
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【０１３５】
ビヒクル対照群からの肝臓切片は、肝小葉の中央周囲領域にコラーゲン沈着増加を示した。以下の表８からわかるように、テルミサルタン陽性群は、ビヒクル群と比較して、線維症面積（シリウスレッド陽性面積）の有意な減少を示した。線維症面積は、ビヒクル群と比較して、ウベニメクスＱＤ群で減少する傾向があった。
【表８】
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【０１３６】
要約すると、より長期間（５週間）にわたる１日１回のウベニメクスによる処置は、図１Ａ及び表７及び８のデータに示されるように、ＮＡＳスコア及び線維症に減少傾向を示した。より短期間（２週間）にわたる１日２回のウベニメクスによる処置は、図１Ａ及び表７のデータに示されるように、ＮＡＳスコアに減少傾向を示した。図１Ｄ及び表７に示されるように、ＮＡＳスコアの改善は、肝細胞風船様腫大スコアの軽減によって特徴付けられる。
【０１３７】
本開示をその好ましい実施形態を参照にしながら具体的に示し、説明してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる本開示の範囲を逸脱することなく、形態及び詳細に様々な変更を実施し得ることは理解されよう。
【０１３８】
本明細書に引用するあらゆる刊行物、特許、特許出願、又はその他の文献は、各刊行物、特許、特許出願、又はその他の文献が、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれると個別に示されているのと同じ範囲まで、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【国際調査報告】
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