(57)【要約】抑制性免疫受容体の阻害に関連する方法が提供される。本開示の態様は、抗体療法を受けている個体に抑制性免疫受容体阻害剤を投与することを含む方法を含む。例えば本開示の方法の実施において用途を見出す組成物およびキットも提供される。
2019527204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体療法を受けている個体に抑制性免疫受容体阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体または小分子である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体が、ＩｇＧ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、または（ｓｃＦｖ’）２からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体がＩｇＧである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群から選択される免疫細胞上に存在する抑制性免疫受容体を阻害する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抑制性免疫受容体がシアル酸結合Ｉｇ様レクチン（Ｓｉｇｌｅｃ）受容体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−７を阻害する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−９を阻害する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記個体が癌を有し、前記方法が前記癌を治療するためのものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記個体が、乳癌、卵巣癌、胃癌、結腸癌、腎癌、またはこれらの組み合わせを有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記個体が、腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体を前記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体が、腫瘍特異的抗原に特異的に結合する抗体を前記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記個体が、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５６、ＣＤ６６／ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１３８、ネクチン−４、メソテリン、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＳＬＣ４４Ａ４、ＣＡ６、ＣＡ−ＩＸ、インテグリン、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、およびニューロピリン−１（ＮＲＰ１）からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗体を前記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記個体が、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する抗体を前記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記個体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される抗体を前記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抑制性免疫受容体阻害剤を投与する前に、前記抗体療法により標的化される細胞上に存在する１つまたは複数の抑制性免疫受容体リガンドの存在量を決定することを含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が、前記抗体療法により標的化される細胞上の１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドの存在量が閾値存在量レベルを超えると決定された後にのみ前記個体に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドの存在量がインビボで決定される、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドの存在量がインビボイメージングにより決定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドの存在量がインビトロで決定される、請求項２０または請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドの存在量が生検試料について決定される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドの存在量を決定することが、前記生検試料の細胞を前記抑制性免疫受容体の細胞外ドメインを含む試薬とインキュベートすることを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記試薬が前記抑制性免疫受容体の細胞外ドメインを含む融合タンパク質を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記融合タンパク質が結晶化可能断片（Ｆｃ）抗体断片を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドがＳｉｇｌｅｃ−７リガンドを含む、請求項２０〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
１つまたは複数の前記抑制性免疫受容体リガンドがＳｉｇｌｅｃ−９リガンドを含む、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が前記抗体療法の開始前に前記個体に投与される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が前記抗体療法と同時に前記個体に投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記抑制性免疫受容体阻害剤および前記抗体療法の前記抗体が、同じ医薬組成物中に存在して前記個体に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抑制性免疫受容体阻害剤と、
治療用抗体と、
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が小分子である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記抗体が、ＩｇＧ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、または（ｓｃＦｖ’）２からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項３６または請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群から選択される免疫細胞上に存在する抑制性免疫受容体に特異的に結合する、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記抑制性免疫受容体阻害剤がシアル酸結合Ｉｇ様レクチン（Ｓｉｇｌｅｃ）受容体に特異的に結合する、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−７に特異的に結合する、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−９に特異的に結合する、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
２つ以上の抑制性免疫受容体阻害剤を含む、請求項３４〜４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
Ｓｉｇｌｅｃ−７阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ−９阻害剤、およびＰＤ−１阻害剤からなる群から選択される２つの抑制性免疫受容体阻害剤を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記治療用抗体が腫瘍関連抗原に特異的に結合する、請求項３４〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記治療用抗体が腫瘍特異的抗原に特異的に結合する、請求項３４〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記治療用抗体が抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する、請求項３４〜４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記治療用抗体が、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５６、ＣＤ６６／ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１３８、ネクチン−４、メソテリン、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＳＬＣ４４Ａ４、ＣＡ６、ＣＡ−ＩＸ、インテグリン、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、およびニューロピリン−１（ＮＲＰ１）からなる群から選択される抗原に特異的に結合する、請求項３４〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記治療用抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、請求項３４〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
請求項３４〜５０のいずれか一項に記載の、医薬組成物を含むキット。
【請求項５２】
前記キットが、前記医薬組成物を１つまたは複数の単位用量で含む、請求項５１に記載のキット。
【請求項５３】
抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）によりそれを必要とする個体を治療するために前記組成物を使用するための説明書を含む、請求項５１または請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
抑制性免疫受容体阻害剤を含む医薬組成物と、
個体に投与される抗体療法と組み合わせて前記組成物を使用するための説明書と
を含む、キット。
【請求項５５】
前記キットが、前記医薬組成物を１つまたは複数の単位用量で含む、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
前記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体である、請求項５４または５５に記載のキット。
【請求項５７】
前記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−７を阻害する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５８】
前記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−９を阻害する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項５９】
抑制性免疫受容体阻害剤を含む前記医薬組成物が、２つ以上の抑制性免疫受容体阻害剤を含む、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６０】
抑制性免疫受容体阻害剤を含む前記医薬組成物が、Ｓｉｇｌｅｃ−７阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ−９阻害剤、およびＰＤ−１阻害剤からなる群から選択される２つ以上の抑制性免疫受容体阻害剤を含む、請求項５９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３５７，６５３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府支援研究に関する記載
本発明は、国立衛生研究所により授与された契約ＧＭ０５９９０７に基づく政府支援によって実施された。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
癌に対する免疫応答を増強する療法は、難治性腫瘍との戦いにおいて革命的であることを証明している。免疫細胞は、活性化および抑制性受容体からのシグナルを統合して、曝露されている標的に対する応答を決定しており、活性化シグナルが病変の存在を警告する一方、抑制シグナルはそれが健康な「自己」に対面していることを細胞に伝達する。成長する腫瘍は、多くの場合、抑制性受容体のリガンドを過剰発現させることによって、免疫細胞認識を妨害するメカニズムを発達させる。この発見は、ＰＤ−１およびＣＴＬＡ−４を標的とする臨床的に承認されたＴ細胞チェックポイント阻害剤において具現化されるように、抑制性免疫細胞シグナル伝達を遮断することを目的とした新たな治療戦略をもたらしている。進行中の前臨床試験は、複数の免疫学的経路を標的とする療法の組み合わせに焦点を当てている。例えば、他のＴ細胞チェックポイント阻害剤を標的とするものと組み合わされたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１に対する抗体は、同系腫瘍モデルにおいて改善された抗腫瘍活性を示す。これらの介入治療を補完するのは、自然免疫細胞、特にナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、および樹状細胞を標的とする治療法である。
【発明の概要】
【０００４】
抑制性免疫受容体の阻害に関連する方法が提供される。本開示の態様は、抗体療法を受けている個体に抑制性免疫受容体阻害剤を投与することを含む方法を含む。例えば本開示の方法の実施において用途を見出す、組成物およびキットも提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】Ｓｉｇｌｅｃ遮断抗体での処理によるＢＴ−２０細胞におけるトラスツズマブ依存性細胞傷害の増強を示すデータを示す。
【図２】Ｓｉｇｌｅｃ遮断抗体での処理によるラモス細胞におけるリツキシマブ依存性細胞傷害の増強を示すデータを示す。
【図３】ＢＴ−２０細胞がＳｉｇｌｅｃ−７およびＳｉｇｌｅｃ−９リガンドに富んでいることを示すフローサイトメトリーデータを示す。
【図４】ラモス細胞がＳｉｇｌｅｃ−７およびＳｉｇｌｅｃ−９リガンドに富んでいることを示すフローサイトメトリーデータを示す。
【図５】Ｓｉｇｌｅｃ−７リガンド存在量がトラスツズマブ−シアリダーゼ複合体によるＡＤＣＣの増加を予測することを示すデータを示す。ＨＥＲ２発現レベルは、「＋」の数で示される。ＡＤＣＣ増強は、例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞とＳＫＢＲ３細胞との比較に見られるように、低ＨＥＲ２細胞株で最も顕著である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
抑制性免疫受容体の阻害に関する方法が提供される。本開示の態様は、抗体療法を受けている個体に抑制性免疫受容体阻害剤を投与することを含む方法を含む。例えば本開示の方法の実施において用途を見出す、組成物およびキットも提供される。
【０００７】
本開示の方法、組成物、およびキットについてより詳細に記載する前に、方法、組成物、およびキットは、当然のことながら様々であり得るので、記載される特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、方法、組成物、およびキットの範囲は添付の特許請求の範囲のみによって限定されるため、限定的であることを意図していないこともまた理解されたい。
【０００８】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈上他に明確な指示のない限り下限の単位の１０分の１までの、各介在値、およびいずれかの他の記載された値またはその記載された範囲内の介在値が、方法、組成物、およびキットに包含されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、より小さい範囲に含まれ得、記載された範囲内のいずれかの特に除外された限界に応じて、方法、組成物、およびキット内にも包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のうちの一方または両方を除外する範囲もまた、方法、組成物、およびキットに含まれる。
【０００９】
特定の範囲は、本明細書では、前に「約」という用語が付された数値で提示される。「約」という用語は、本明細書では、その後にくる正確な数、およびその用語の後にくる数に近いまたはほぼ等しい数のための文言的サポートを提供するために使用される。ある数が具体的に記載された数に近いかまたはほぼ等しいかの判定において、記載された数に近いかまたはほぼ等しい記載されていない数は、それが提示される文脈で、具体的に記載された数の実質的な等価物を提供する数であり得る。
【００１０】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、方法、組成物、およびキットが属する当該技術分野における当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等のいかなる方法、組成物、およびキットもまた、方法、組成物、およびキットの実施または試験に使用することができるが、代表的な例示的方法、組成物、およびキットについてここで記載する。
【００１１】
本明細書に引用されるすべての刊行物および特許は、各個別の刊行物または特許が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれ、その刊行物の引用に関連する材料および／または方法を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためであり、提供される刊行日は独立して確認する必要があり得る実際の刊行日とは異なる可能性があるため、本方法、組成物、およびキットが、このような刊行物に先行する権利がないと認めるものと解釈されるべきではない。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示物を含むことに留意されたい。請求項はいずれかの任意の要素を除外するように作成され得ることにさらに留意されたい。このように、この記述は、請求項要素の記載に関連して、「単独で」、「のみ」などのような排他的な用語の使用または「否定的」限定の使用のための根拠としての役割を果たすことを意図している。
【００１３】
明瞭さのために、別々の実施形態の文脈で記載される、方法、組成物、およびキットの特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で記載される、方法、組成物、およびキットの様々な特徴はまた、別々に、またはいずれかの適切な部分的組み合わせで提供され得る。実施形態のすべての組み合わせは、本開示によって具体的に包含され、本明細書において、このような組み合わせが実施可能なプロセスおよび／または組成物を内包する程度まで、まさに各々およびすべての組み合わせが個別かつ明示的に開示されているかのように開示される。加えて、こうした変形を記載する実施形態において列挙されるすべての部分的組み合わせも、本方法、組成物、およびキットによって具体的に包含され、本明細書において、まさに各々およびすべてのこのような部分的組み合わせが本明細書に個別かつ明示的に開示されているかのように開示される。
【００１４】
本開示を読めば当業者には明らかとなるように、本明細書において説明および例証される個別の実施形態の各々は、本方法の範囲または趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得るか、またはこれらと組み合わせられ得る別個の要素および特徴を有する。いかなる記載された方法も、記載された事象の順序で、または論理的に可能ないずれかの他の順序で実施することができる。
【００１５】
方法
上記に要約したように、抑制性免疫受容体阻害に関連する方法が提供される。特定の態様では、方法は、抗体療法を受けている個体に抑制性免疫受容体阻害剤を投与することを含む。このような方法の詳細をここで説明する。
【００１６】
本明細書で使用するとき、「抑制性免疫受容体」は、免疫応答を負に調節する、免疫細胞上に存在する受容体である。特定の実施形態によれば、抑制性免疫受容体阻害剤は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球から選択される免疫細胞上に存在する抑制性免疫受容体を阻害する。
【００１７】
本開示の方法に従って阻害され得る抑制性免疫受容体の例としては、これらに限定されないが、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３００ａ（ＩＲｐ６０、マウスＭＡＩＲ−Ｉ）、ＣＤ３００ｆ（ＩＲＥＭ−１）、ＣＥＡＣＡＭ１（ＣＤ６６ａ）、ＦｃγＲＩＩｂ、ＩＬＴ−２（ＬＩＲ−１、ＬＩＬＲＢ１、ＣＤ８５ｊ）、ＩＬＴ−３（ＬＩＲ−５、ＣＤ８５ｋ、ＬＩＬＲＢ４）、ＩＬＴ−４（ＬＩＲ−２、ＬＩＬＲＢ２）、ＩＬＴ−５（ＬＩＲ−３、ＬＩＬＲＢ３、マウスＰＩＲ−Ｂ）、ＬＡＩＲ−１、ＰＥＣＡＭ−１（ＣＤ３１）、ＰＩＬＲ−α（ＦＤＦ０３）、ＳＩＲＬ−１、およびＳＩＲＰ−αを含む、Ｉｇスーパーファミリーの抑制性免疫受容体が挙げられる。本開示の方法に従って阻害され得る抑制性免疫受容体のさらなる例としては、これらに限定されないが、Ｓｉｇｌｅｃ−２、Ｓｉｇｌｅｃ−３（ＣＤ３３）、Ｓｉｇｌｅｃ−５、マウスＳｉｇｌｅｃ−ｆ、Ｓｉｇｌｅｃ−６、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−８、Ｓｉｇｌｅｃ−９、マウスＳｉｇｌｅｃ−ｅ、Ｓｉｇｌｅｃ−１０、マウスＳｉｇｌｅｃ−ｇ、Ｓｉｇｌｅｃ−１１、およびＳｉｇｌｅｃ−１２を含む、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン（Ｓｉｇｌｅｃ）受容体が挙げられる。本開示の方法に従って阻害され得る抑制性免疫受容体の追加の例としては、これらに限定されないが、ＣＬＥＣ４Ａ（ＤＣＩＲ）、Ｌｙ４９Ｑ、およびＭＩＣＬを含む、Ｃ型レクチンが挙げられる。抑制性免疫受容体に関する詳細は、例えば、Ｓｔｅｅｖｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１（３）：５７５−５８７に見出すことができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、抑制性免疫受容体は、リガンドがオリゴ糖、多糖（または「グリカン」、すなわち、グリコシド結合した単糖を含有する分子）、糖タンパク質、糖脂質、およびガングリオシドから選択される受容体である。特定の態様では、抑制性免疫受容体は、リガンドが末端シアル酸残基を有する受容体である。特定の実施形態によれば、抑制性免疫受容体は、リガンドがシアログリカンである受容体である。
【００１９】
特定の実施形態によれば、本開示の方法は、２つ以上の抑制性免疫受容体阻害剤を、抗体療法を受けている個体に投与することを含む。ほんの一例として、方法は、個体にＳｉｇｌｅｃ−７阻害剤およびＳｉｇｌｅｃ−９阻害剤を（例えば、同時に（例えば、同じまたは異なる組成物の一部として）または連続的に）投与することを含み得る。
【００２０】
抑制性免疫受容体「阻害剤」とは、抑制性免疫受容体の生物学的活性を低下または消失させる薬剤を意味する。使用される阻害剤は、抑制性免疫受容体の性質に応じて様々であり得る。使用され得る阻害剤の非限定的な例としては、小分子、リガンド、および抗体を挙げることができる。
【００２１】
特定の実施形態によれば、阻害剤は、小分子である。本明細書で使用するとき、「小分子」は、１０００原子質量単位（ａｍｕ）以下の分子量を有する化合物である。いくつかの実施形態では、小分子は、７５０ａｍｕ以下、５００ａｍｕ以下、４００ａｍｕ以下、３００ａｍｕ以下、または２００ａｍｕ以下である。特定の態様では、小分子は、ポリマー中に存在するような反復分子単位でできていない。
【００２２】
特定の態様では、阻害剤は、抗体である。「抗体」および「免疫グロブリン」という用語は、任意のアイソタイプの抗体または免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＭなど）、完全（whole）抗体（例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチドの二量体２つで構成される四量体で構成される抗体）、一本鎖抗体、これらに限定されないが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、（ｓｃＦｖ’）２、およびダイアボディを含む、抑制性免疫受容体への特異的結合を保持する抗体の断片（例えば、全または一本鎖抗体の断片）、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体（例えば、ヒト化完全抗体、ヒト化半抗体、またはヒト化抗体断片）、ならびに抗体の抗原結合部分および非抗体タンパク質を含む融合タンパク質を含む。抗体は、例えば、インビボイメージング剤、放射性同位体、検出可能な生成物を生成する酵素、蛍光タンパク質などで検出可能に標識され得る。抗体は、例えば、ビオチン（ビオチン−アビジン特異的結合対のメンバー）などのような特異的結合対のメンバーのような、他の部分にさらにコンジュゲートされ得る。
【００２３】
特定の態様では、阻害剤（例えば、小分子、抗体、シアル酸誘導体など）は、抑制性免疫受容体に結合する（例えば、特異的に結合する）ことにより、抑制性免疫受容体の生物活性を阻害する。本明細書で使用するとき、抑制性免疫受容体に「特異的に結合する」または抑制性免疫受容体に「特異的」である阻害剤は、他の受容体よりも高い親和性で抑制性免疫受容体に結合する阻害剤を指す。特定の実施形態によれば、阻害剤は、約１０−５Ｍ以下、約１０−６Ｍ以下、約１０−７Ｍ以下、約１０−８Ｍ以下、約１０−９Ｍ以下、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、または１０−１２Ｍ以下のＫｄの抑制性免疫受容体に対する結合親和性を示す。そのような親和性は、平衡透析、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（例えば、製造業者によって概説される一般手順を使用するＢＩＡｃｏｒｅ  ２０００装置を使用したもの）、ラジオイムノアッセイ、または別の方法のような従来技法を用いて容易に決定され得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、目的の抑制性免疫受容体の既知の阻害剤であり得る。他の実施形態では、阻害剤は、例えば、抑制性免疫受容体を阻害する能力（例えば、結合により）について、小分子（例えば、小分子のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによる）、抗体（例えば、抗体ライブラリーのファージディスプレイまたは酵母ディスプレイによる）、リガンドなどをスクリーニングするための適切なアプローチを用いて同定される。こうしたスクリーニングアプローチの読み出しは、目的の抑制性免疫受容体に応じて様々であろう。
【００２５】
特定の態様では、方法は、抗体療法を受けている個体にシアル酸結合Ｉｇ様レクチン（Ｓｉｇｌｅｃ）阻害剤を投与することを含む。Ｓｉｇｌｅｃ阻害剤は、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ１〜１７のいずれかの阻害剤であり得る。特定の実施形態によれば、阻害剤は、Ｓｉｇｌｅｃ−７（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ２８６）、Ｓｉｇｌｅｃ−９（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ−Ｑ９Ｙ３３６）、または両方を阻害する。このような阻害剤は、抗体、小分子、シアル酸誘導体などであり得る。Ｓｉｇｌｅｃ阻害剤は、例えば、Ｃａｇｎｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．６：１０９に記載され、例えば、オキサミド−Ｎｅｕ５Ａｃ、ＢＰＣ−Ｎｅｕ５Ａｃ、ＢＰＣ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ｄｏｘリポソーム、９−ＢＰＣ−４−ｍＮＰＣ−Ｎｅｕ５Ａｃなどを含む。合理的な構造に基づくＳｉｇｌｅｃ−７阻害剤設計は、例えば、Ａｔｔｒｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３９７（２）：２７１−８に記載されている。高親和性Ｓｉｇｌｅｃ−７阻害剤は、例えば、Ｐｒｅｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６０（３）：９４１−９５６に記載されている。
【００２６】
いくつかの実施形態では、抑制性免疫受容体阻害剤は、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方を阻害する抗体である。利用可能なＳｉｇｌｅｃ−７およびＳｉｇｌｅｃ−９遮断抗体の非限定的な例は、以下の実験セクションに提供される。特定の態様では、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方を阻害する投与抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、完全ヒト、非対称、もしくはヘテロマー抗体、または可能な限りそのような特徴の任意の組み合わせを有する抗体である。いくつかの実施形態では、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方を阻害する抗体は、全ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、などの抗体のような、完全抗体（例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチドの二量体の２つで構成される四量体で構成される抗体）である。他の態様では、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方を阻害する抗体は、抗体断片であり、その非限定的な例は、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、（ｓｃＦｖ’）２などである。Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方を阻害する抗体は、既知の抗体であり得る。特定の態様では、そのような抗体は、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方に結合する能力について、抗体をスクリーニングするための適切なアプローチ（例えば、抗体ライブラリーのファージディスプレイまたは酵母ディスプレイによる）を用いて同定される。
【００２７】
目的の抑制性免疫受容体（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方）に特異的に結合する抗体は、ハイブリドーマ、組換え、ファージディスプレイ技術、またはこれらの組み合わせの使用を含む、当該技術分野で知られる多種多様な技法を用いて調製することができる。例えば、抗体は、ファージディスプレイの方法を用いて作製および同定／産生することができる。ファージディスプレイは、タンパク質相互作用のハイスループットスクリーニングに使用される。ファージは、レパートリーまたはコンビナトリアル抗体ライブラリー（例えば、ヒトまたはマウス）から発現される抗原結合ドメインを提示するために利用され得る。Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方に結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、例えば、固体表面またはビーズに結合または捕捉された標識Ｓｉｇｌｅｃ−７および／またはＳｉｇｌｅｃ−９を用いて、Ｓｉｇｌｅｃ−７および／またはＳｉｇｌｅｃ−９で選択または同定することができる。これらの方法で使用されるファージは、通常、Ｆａｂ、Ｆｖ（軽鎖または重鎖からの個別のＦｖ領域）と共にファージから発現されるｆｄおよびＭ１３結合ドメインまたはファージ遺伝子ＩＩＩもしくは遺伝子ＶＩＩＩタンパク質のいずれかに組換え融合されたジスルフィド安定化Ｆｖ抗体ドメインを含む繊維状ファージである。例示的な方法は、例えば、各々が本明細書に参照により組み込まれる、米国特許第５，９６９，１０８号、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２０００，２１：３７１、Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．  ２００２，８：８０１、Ｈｕｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８：２６８２、Ｌｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００２，３１５：１０６３に記載されている。いくつかの刊行物（例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９２，１０：７７９−７８３）は、鎖シャッフリングによる高親和性ヒト抗体の産生、ならびに大きなファージライブラリーを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染およびインビボ組換えについて記載している。別の実施形態では、リボソームディスプレイを使用して、ディスプレイプラットフォームとしてバクテリオファージを置き換えることができる（例えば、Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０００，１８：１２８７、Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８：３７５０、またはＩｒｖｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００１，２４８：３１）。細胞表面ライブラリーは、抗体についてスクリーニングされ得る（Ｂｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００，９７：１０７０１、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０００，２４３：２１１）。そのような手順は、モノクローナル抗体の単離およびその後のクローニングのための従来のハイブリドーマ技法の代替物を提供する。
【００２８】
ファージ選択後、ファージからの抗体コード領域は、単離され、ヒト抗体を含む完全（whole）抗体、または任意の所望の抗原結合断片を産生するのに使用され、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細菌を含む、任意の所望の宿主で発現させることができる。例えば、当該技術分野で知られる方法を用いてＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦａｂ’断片を組換え産生する技法を利用することができる。
【００２９】
「抗体療法」とは、（抑制性免疫受容体阻害剤ではない）抗体が、治療目的のために個体に投与される、投与された、および／または投与されていることを意味する。抗体療法は、治療される個体の状態に応じて様々であろう。いくつかの実施形態では、抗体療法は、個体の医学的状態に関連する細胞の表面上の抗原（例えば、タンパク質または非タンパク質細胞表面抗原のような、細胞表面抗原）に特異的に結合する抗体（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体）の投与を含む。例えば、抗体療法の一部として投与される抗体は、医学的状態の一因となる細胞の表面上に存在する抗原に結合し得、抗原への抗体の結合は、医学的状態への細胞の寄与を減少または消失させる。特定の実施形態によれば、抗体療法は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブから選択される抗体を個体に投与することを含む。
【００３０】
特定の態様では、個体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する抗体を個体に投与することを含む、抗体療法を受けている。ＡＤＣＣとは、細胞傷害性顆粒の内容物の放出および／または細胞死誘導分子の発現を特徴とする、（例えば、非食プロセスを介した）細胞傷害性エフェクター細胞による抗体被覆標的細胞の殺滅である。ＡＤＣＣは、標的結合抗体（例えば、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）、ＩｇＡ、またはＩｇＥ抗体）と特定のＦｃ受容体（ＦｃＲ）（免疫グロブリン（Ｉｇ）のＦｃ領域に結合する、エフェクター細胞表面上に存在する糖タンパク質）との相互作用によってもたらされ得る。ＡＤＣＣを媒介するエフェクター細胞には、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、および樹状細胞が含まれる。ＡＤＣＣは、その有効性が多数のパラメータ（標的細胞の表面上の抗原の密度および安定性、抗体親和性およびＦｃＲ結合親和性）に依存する急速エフェクター機構である。治療用抗体のために最も使用されるＩｇＧサブクラスであるヒトＩｇＧ１が関与するＡＤＣＣは、そのＦｃ部分のグリコシル化プロファイルおよびＦｃγ受容体の多型に依存することが示されている。
【００３１】
抗体療法の一部として個体に投与され得る抗体の非限定的な例としては、アデカツムマブ、アスクリンバクマブ、シクスツムマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、ドロジツマブ、デュリゴツマブ、デュルバルマブ、デュシギツマブ、エンフォルツマブ、エノチクマブ、フィジツムマブ、ガニツマブ、グレムバツムマブ、インテツムマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、イクルクマブ、レキサツムマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブ、ネスバクマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、パトリツマブ、プリツムマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、ロバツムマブ、セリバンツマブ、タレクスツマブ、テプロツムマブ、トベツマブ、バンチクツマブ、ベセンクマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、フランボツマブ、アルツモマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、ベクツモマブ、ブリナツモマブ、デツモマブ、イブリツモマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モキセツモマブ、ナプツモマブ、ノフェツモマブ、ペムツモマブ、ピンツモマブ、ラコツモマブ、サツモマブ、ソリトマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、トシツモマブ、トレメリムマブ、アバゴボマブ、イゴボマブ、オレゴボマブ、カプロマブ、エドレコロマブ、ナコロマブ、アマツキシマブ、バビツキシマブ、ブレンツキシマブ、セツキシマブ、デルロツキシマブ、ジヌツキシマブ、エンシツキシマブ、フツキシマブ、ギレンツキシマブ、インダツキシマブ、イサツキシマブ、マルゲツキシマブ、リツキシマブ、シルツキシマブ、ウブリツキシマブ、エクロメキシマブ、アビツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブロンチクツズマブ、カンツズマブ、カンツズマブ、シタツズマブ、クリバツズマブ、ダセツズマブ、デムシズマブ、ダロツズマブ、デニンツズマブ、エロツズマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エノブリツズマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、ゲムツズマブ、イムガツズマブ、イノツズマブ、ラベツズマブ、リファスツズマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルムレツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オトレルツズマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、パルサツズマブ、ペルツズマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、シブロツズマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、チガツズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、バンドルツズマブ、バヌシズマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ソフィツズマブ、カツマキソマブ、エルツマキソマブ、デパツキシズマブ、オンツキシズマブ、ブロンツベトマブ、タムツベトマブ、またはその抗原結合性バリアントが挙げられる。本明細書で使用するとき、「バリアント」とは、標的／抗原（例えば、トラスツズマブの場合におけるＨＥＲ２）に結合するが、親抗体よりも少ないもしくは多いアミノ酸を有する抗体、親抗体に対して１つもしくは複数のアミノ酸置換を有する抗体、またはこれらの組み合わせを意味する。
【００３２】
いくつかの実施形態では、個体は、癌を治療するために承認された以下の表１に記載の抗体、またはその抗原結合性バリアントを個体に投与することを含む、抗体療法を受けている。また、表１には、治療用抗体が特異的に結合する対応する腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原、および抗体が治療のために承認された癌のタイプが提供される。
【００３３】
【表１】
2019527204.tif 000003
【００３４】
表１の略語は次の通りである：ＡＬＬ、急性リンパ芽球性白血病；ＡＭＬ、急性骨髄性白血病；ＢＣＲ−ＡＢＬ、切断点クラスター領域アベルソンチロシンキナーゼ；ＣＬＬ、慢性リンパ球性白血病；ＣＴＬＡ−４、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４；ＣＲＣ、結腸直腸癌；ＥＧＦＲ、表皮成長因子受容体；ＥｐＣＡＭ、上皮細胞接着分子；ＨＥＲ２、ヒト上皮成長因子受容体２；ＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＰＡＰ、前立腺酸性ホスファターゼ；ＰＤ−１、プログラム細胞死受容体１；ＲＣＣ、腎細胞癌；ＶＥＧＦ、血管内皮成長因子；ＶＥＧＦ−Ｒ２、血管内皮成長因子受容体２。
【００３５】
特定の実施形態では、個体は、以下の表２に記載の抗体、またはその抗原結合性バリアントを個体に投与することを含む、抗体療法を受けている。また、表２には、治療用抗体が特異的に結合する対応する腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原、および抗体を用いて治療され得る癌タイプの例が提供される。
【００３６】
【表２】
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2019527204.tif 000006
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【００３７】
表２の略語は次の通りである：Ａ２ａＲ、アデノシンＡ２ａ受容体；ＡＫＡＰ４、Ａキナーゼアンカータンパク質４；ＡＭＬ、急性骨髄性白血病；ＡＬＬ、急性リンパ芽球性白血病；ＢＡＧＥ、Ｂ黒色腫抗原；ＢＯＲＩＳ、インプリント部位の制御因子の兄弟；ＣＥＡ、癌胎児性抗原；ＣＬＬ、慢性リンパ球性白血病；ＣＲＣ、結腸直腸癌；ＣＳ１、ＣＤ２サブセット１；ＣＴＬＡ−４、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４；ＥＢＡＧ９、エストロゲン受容体結合部位関連抗原９；ＥＧＦ、上皮成長因子；ＥＧＦＲ、上皮成長因子受容体；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＧＡＧＥ、Ｇ抗原；ＧＤ２、ジシアロガングリオシドＧＤ２；ｇｐ１００、糖タンパク質１００；ＨＰＶ−１６、ヒトパピローマウイルス１６；ＨＳＰ１０５、熱ショックタンパク質１０５；ＩＤＨ１、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１型；ＩＤＯ１、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１；ＫＩＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体；ＬＡＧ−３、リンパ球活性化遺伝子３；ＬＹ６Ｋ、リンパ球抗原６複合体Ｋ；ＭＡＧＥ−Ａ３、黒色腫抗原３；ＭＡＧＥ−Ｃ２、黒色腫抗原Ｃ２；ＭＡＧＥ−Ｄ４、黒色腫抗原Ｄ４；メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原１；ＭＥＴ、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロソ−グアニジンヒト骨肉腫形質転換遺伝子；ＭＵＣ１、ムチン１；ＭＵＣ４、ムチン４；ＭＵＣ１６、ムチン１６；ＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫；ＮＹ−ＥＳＯ−１、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ食道扁平上皮癌１；ＰＤ−１、プログラム細胞死受容体１；ＰＤ−Ｌ１、プログラム細胞死受容体リガンド１；ＰＲＡＭＥ、黒色腫の優先発現抗原；ＰＳＡ、前立腺特異的抗原；ＲＣＣ、腎細胞癌；ＲＯＲ１、受容体チロシンキナーゼオーファン受容体１；ＳＣＣＨＮ、頭頸部の扁平上皮癌；ＳＰＡＧ−９、精子関連抗原９；ＳＳＸ１、滑膜肉腫Ｘ染色体切断点１；ＴＩＭ−３、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン−３；ＶＩＳＴＡ、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン含有サプレッサー；ＷＴ１、ウィルムス腫瘍−１；ＸＡＧＥ−１ｂ、Ｘ染色体抗原１ｂ。
【００３８】
いくつかの実施形態では、個体は、以下の表３に記載の抗体、またはそのバリアントを個体に投与することを含む、抗体療法を受けている。また、表３には、治療用抗体が特異的に結合する対応する腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原が提供される。
【００３９】
【表３】
2019527204.tif 000008
【００４０】
特定の態様では、個体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、およびこれらのバリアントから選択される抗体を個体に投与することを含む、抗体療法を受けている。
【００４１】
特定の実施形態によれば、抗体療法の一部として投与される抗体は、薬剤、例えば、治療剤、標識剤（例えば、インビボイメージング剤）などと複合体化され得る。例えば、抗体は、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）の一部であり得る。目的の薬物は、複合体の抗体部分が細胞／組織の表面上の抗原に特異的結合することを介して複合体が結合するところのその細胞／組織の機能に影響を及ぼすことができる薬剤を含む。例えば、薬剤は、複合体が特異的に結合する細胞／組織の機能を増強することができる。あるいは、細胞／組織の機能が病理的である場合、細胞／組織の機能を低下させる薬剤を使用することができる。特定の態様では、複合体は、細胞増殖の阻害および／または細胞／組織の殺滅によって標的細胞／組織の機能を低下させる薬剤を含む。そのような薬剤は、様々であり、細胞増殖抑制剤および細胞傷害剤、例えば、標的細胞への内在化のありまたはなしで標的細胞組織を殺滅することができる薬剤を含み得る。
【００４２】
特定の態様では、抗体療法の一部として投与される抗体は、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、タキサン、ピューロマイシン、ドラスタチン、メイタンシノイド、およびビンカアルカロイドから選択される薬物と複合体化される。いくつかの実施形態では、細胞傷害剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＣ−１０６５、ＣＰＴ−１１（ＳＮ−３８）、トポテカン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、リゾキシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、ドラスタチン−１０、エキノマイシン、コンブレタスタチン、カリケアマイシン、メイタンシン、メイタンシンＤＭ１、メイタンシンＤＭ４、ＤＭ−１、アウリスタチンＥもしくはアウリスタチンＦのような、アウリスタチンもしくは他のドラスタチン誘導体、ＡＥＢ（ＡＥＢ−０７１）、ＡＥＶＢ（５−ベンゾイルバレリン酸−ＡＥエステル）、ＡＥＦＰ（抗体−エンドスタチン融合タンパク質）、ＭＭＡＥ（モノメチルアウリスタチンＥ）、ＭＭＡＦ（モノメチルアウリスタチンＦ）、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、エレウテロビン、ネトロプシン、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００４３】
抗体療法を受けている個体のタイプは、様々であり得る。特定の態様では、個体は、「哺乳類」または「哺乳動物」であり、これらの用語は、食肉類（例えば、イヌおよびネコ）、齧歯類（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、および霊長類（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む、哺乳綱内の生物を表すために広く使用される。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。
【００４４】
特定の実施形態によれば、個体は、癌を有する。特定の態様では、個体は、上記の表１または表２に記載の癌を有する。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、胃癌、結腸癌、および腎癌から選択される。個体が癌を有する場合、抗体療法は、個体の癌細胞上に存在する抗原に結合する抗体を個体に投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、抗体は、上記の表１、表２、または表３に記載の抗原に結合する。「癌細胞」とは、例えば、異常な細胞成長、異常な細胞増殖、密度依存性成長阻害の喪失、足場非依存性成長可能性、免疫無防備状態にある非ヒト動物モデルにおいて腫瘍成長および／もしくは発生を促進する能力、ならびに／または細胞形質転換の任意の適切な指標のうちの１つまたは複数を特徴とし得る、腫瘍細胞表現型を示す細胞を意味する。「癌細胞」は、本明細書では「腫瘍細胞」、「悪性細胞」、または「癌性細胞」と互換的に使用され得、固形腫瘍、半固形腫瘍、原発性腫瘍、転移性腫瘍などの癌細胞を包含する。特定の態様では、癌細胞は、癌腫細胞である。特定の実施形態によれば、癌細胞は、乳癌細胞、卵巣癌細胞、胃癌細胞、結腸癌細胞、および腎癌細胞から選択される。
【００４５】
特定の態様では、個体が癌を有する場合、抗体療法は、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に結合する抗体（例えば、ＡＤＣＣ誘発性抗体）を個体に投与することを含む。「腫瘍関連抗原」とは、正常組織の細胞上での発現は制限されるが悪性細胞上で発現される抗原、正常細胞に対して悪性細胞上ではるかに高い密度で発現される抗原、または発生的に発現される抗原を意味する。特定の態様では、抗体療法は、ＨＥＲ２、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５６、ＣＤ６６／ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１３８、ネクチン−４、メソテリン、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＳＬＣ４４Ａ４、ＣＡ６、ＣＡ−ＩＸ、インテグリン、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、ニューロピリン−１（ＮＲＰ１）、マトリプターゼ、または任意の他の目的の腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原から選択される腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に結合する抗体を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗体療法は、上記の表１、表２、もしくは表３のいずれかに記載の抗体、またはそれらの抗原結合性バリアントを個体に投与することを含む。
【００４６】
特定の実施形態によれば、本開示の方法は、抑制性免疫受容体阻害剤を投与する前に、抗体療法により標的化される細胞上に存在する１つまたは複数の抑制性免疫受容体リガンドの存在量を決定することを含む。リガンド存在量は、任意の適切なアプローチを用いて決定され得、検出するリガンドのタイプに応じて変動し得る。
【００４７】
特定の態様では、リガンド存在量は、インビボで（すなわち、個体において）決定される。インビボで目的の分子（例えば、タンパク質）を検出するためのアプローチは、知られており、例えば、インビボイメージングを含む。例えば、リガンドのアイデンティティが知られている場合、インビボイメージング剤で標識された（例えば、複合体化された）薬剤（例えば、抗体）が個体に投与され、続いて（イメージング剤の検出可能な標識を介した）リガンドの検出が行われ、リガンドの位置および存在量が決定され得る。適切なインビボイメージング剤には、これらに限定されないが、近赤外（ＮＩＲ）イメージング、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などのようなインビボイメージング用途に使用を見出されるものが含まれる。適切なインビボイメージングアプローチに関する詳細は、例えば、Ｔｕｎｎｅｌｌ，Ｊ．Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ＩＳＢＮ：９７８００７１６２６８３５に見出すことができる。
【００４８】
いくつかの実施形態では、抗体療法により標的化される細胞上に存在する１つまたは複数の抑制性免疫受容体リガンドの存在量は、インビトロで決定される。例えば、リガンド存在量は、生検試料について、例えば、個体から取り出された標的の細胞／組織について決定され得る。１つまたは複数の抑制性免疫受容体リガンドの存在量を決定する任意の適切なインビトロアプローチが用いられ得る。そのようなアプローチには、これらに限定されないが、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光法、免疫組織化学などが含まれる。特定の態様では、リガンドに特異的に結合する抗体が用いられる。他の態様では、抑制性免疫受容体の細胞外ドメインの全部または一部を含む検出試薬が用いられる。例えば、抑制性免疫受容体の細胞外ドメインの全部または一部は、可溶性融合タンパク質の一部であり得る。そのような融合タンパク質は、二次検出試薬が結合し得るタンパク質（例えば、結晶化可能断片（Ｆｃ）抗体断片、タンパク質タグなど）に融合した抑制性免疫受容体の細胞外ドメインの全部または一部を含み得る。二次検出試薬は、蛍光色素、放射性同位体、検出可能な生成物を生成する酵素などで標識された抗体のような、標識二次抗体であり得る。
【００４９】
特定の態様では、抑制性免疫受容体阻害剤は、抗体療法により標的化される細胞上の１つまたは複数の抑制性免疫受容体リガンドの存在量が閾値存在量レベルを超えると決定された後にのみ、個体に投与される。閾値存在量レベルは、１つまたは複数の基準に基づくことができる。例えば、リガンドが標識検出試薬（例えば、蛍光標識試薬）を用いて検出される場合、閾値存在量レベルは、対照と比較したシグナル（例えば、蛍光）強度に少なくとも部分的に基づくことができる。蛍光強度は、例えば、フローサイトメトリー、免疫蛍光染色などによって決定することができる。シグナル強度が比較され得る適切な対照には、例えば、異なる分子に関連する異なる標識試薬（例えば、異なるフルオロフォア）からのシグナル強度が含まれ、例えば、これは正常細胞と生検試料中で評価される細胞のタイプ（複数可）との間で存在量が有意に変動しないことが知られているものである。別の例では、個体からの異常細胞の表面上のリガンドに関連するシグナル強度は、対照細胞の表面上の同じリガンドに関連する蛍光強度と比較され得、この対照細胞は、例えば、個体からの対応する正常細胞、異なる個体からの対応する正常細胞、リガンドの存在量が安定し確立されている細胞株からの細胞などであり得る。
【００５０】
閾値存在量レベルは、生検試料中の細胞からの抑制性免疫受容体リガンドに関連するシグナル強度対、生検試料中の細胞からの対照分子に関連するシグナル強度の比であり得る。特定の態様では、閾値存在量レベルは、生検試料中の細胞からの抑制性免疫受容体リガンドに関連するシグナル強度対、対照細胞からの抑制性免疫受容体リガンドに関連するシグナル強度の比（例えば、１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１など）であり得る。
【００５１】
特定の実施形態によれば、抑制性免疫受容体阻害剤は、療法の抗体が結合する抗原の存在量が閾値レベルを超えると決定された後にのみ、個体に投与される。いくつかの実施形態では、抑制性免疫受容体阻害剤は、療法の抗体が結合する抗原の存在量が閾値レベル未満であると決定された後にのみ、個体に投与される。例えば、本発明者らは、いくつかの場合（例えば、特定の治療用抗体について）、抑制性免疫受容体阻害剤を投与する利点が、療法の抗体が結合する抗原の存在量レベルが中程度または低い場合に最大であることを見出した。１つのそのような例は、以下の実験セクションに提供される。
【００５２】
上に要約したように、抑制性免疫受容体阻害剤は、抗体療法を受けている個体に投与される。特定の実施形態によれば、抑制性免疫受容体阻害剤は、抗体療法の開始前、抗体療法と同時、または両方に個体に投与される。
【００５３】
特定の実施形態によれば、抗体療法の一部として個体に投与される抗体および／または抑制性免疫受容体阻害剤は、個別の使用について承認された投薬レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、抑制免疫受容体阻害剤の投与は、抗体療法の一部として個体に投与される抗体が、抑制性免疫受容体阻害剤の投与なしで投与される場合に使用されるものと比較して、１つまたは複数のより低いおよび／もしくは少ない頻度の用量、ならびに／または減少した数のサイクルを含む投薬レジメンに従って投与されることを可能にする。
【００５４】
特定の態様では、抗体療法の一部として個体に投与される抗体および抑制性免疫受容体阻害剤の１つまたは複数の用量が同時に投与され、いくつかのそのような実施形態では、そのような薬剤は、同じ医薬組成物中に存在して投与され得る。いくつかの実施形態では、しかしながら、抗体療法の一部として個体に投与される抗体および抑制性免疫受容体阻害剤は、異なる組成物および／または異なる時間で個体に投与される。例えば、抗体療法の一部として個体に投与される抗体は、（例えば、特定のサイクルにおいて）抑制性免疫受容体阻害剤の投与前に投与され得る。あるいは、抑制性免疫受容体阻害剤は、（例えば、特定のサイクルにおいて）抗体療法の抗体の投与前に投与され得る。投与する第２の薬剤は、投与する第１の薬剤の投与の少なくとも１時間、３時間後、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、または最大５日以上後に開始する期間投与され得る。
【００５５】
一例では、抑制性免疫受容体阻害剤は、抗体療法の一部である抗体の投与前に望ましい期間にわたり個体に投与される。特定の態様では、そのようなレジメンは、抑制性免疫受容体の生物活性を「予め遮断」し、ＡＤＣＣを誘発する抗体のその後の投与から生じるＡＤＣＣを増強する。抑制性免疫受容体阻害剤を投与するステップと抗体療法の抗体を投与するステップとを隔てるそのような期間は、望ましくは抗体療法の抗体により媒介されるＡＤＣＣが増加するように、標的抑制性免疫受容体の阻害を可能にするのに十分な長さである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、１つの薬剤の投与は、別の薬剤の投与に対して特異的なタイミングである。例えば、いくつかの実施形態では、第１の薬剤は、特定の効果が観察される（または、例えば、所与の投薬レジメンと目的の特定の効果との間の相関を示す集団研究に基づいて観察されると予想される）ように投与される。
【００５７】
特定の態様では、組み合わせて投与される薬剤の所望の相対的投薬レジメンは、例えば、エクスビボ、インビボ、および／またはインビトロモデルを使用して、評価または経験的に決定され得、いくつかの実施形態では、そのような評価または経験的決定は、インビボで、患者集団において（例えば、相関が確立されるように）、またはあるいは目的の特定の個体において行われる。
【００５８】
例として、抗体療法の抗体は、抑制性免疫受容体阻害剤の投与後にある期間にわたり投与され得る。その期間は、抑制性免疫受容体阻害剤による抑制性免疫受容体の阻害と相関するように選択され得る。特定の態様では、関連期間は、抗体療法の抗体の投与前に（またはその時点で）関連免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）上で観察されるものの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、または１０％以下であるレベルまで抑制性免疫受容体の阻害を可能にする（例えば、阻害と相関する）ものである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、抑制性免疫受容体阻害剤および抗体療法の抗体は、少なくとも２つのサイクルを含む間欠的投薬レジメンに従って投与される。２つ以上の薬剤が組み合わされ、各々がそのような間欠的サイクリングレジメンによって投与される場合、異なる薬剤の個別の用量が互いに組み合わされ得る。特定の態様では、第２の薬剤の１つまたは複数の用量は、第１の薬剤のある用量の後にある期間にわたり投与される。特定の実施形態では、第２の薬剤の各用量が、第１の薬剤のある用量の後にある期間にわたり投与される。特定の態様では、第１の薬剤の各用量に続いて、ある期間後に第２の薬剤のある用量が投与される。いくつかの実施形態では、第１の薬剤の２つまたはそれ以上の用量は、第２の薬剤の少なくとも１対の用量の間で投与され、特定の態様では、第２の薬剤の２つまたはそれ以上の用量は、第１の薬剤の少なくとも１対の用量の間で投与される。いくつかの実施形態では、同じ薬剤の異なる用量は、共通の時間間隔で隔てられ、いくつかの実施形態では、同じ薬剤の異なる用量の間の時間間隔は変動する。特定の態様では、異なる薬剤の異なる用量は、共通の時間間隔で互いに隔てられ、いくつかの実施形態では、異なる薬剤の異なる用量は、異なる時間間隔で互いに隔てられる。
【００６０】
２つの間欠的サイクル化投薬レジメン（例えば、抗体療法の抗体に依存して細胞傷害性を増強するための）を相互に組み合わせるための１つの例示的プロトコルは、（ａ）治療有効量の第１の薬剤が患者に投与される第１の投薬期間と、（ｂ）第１の休止期間と、（ｃ）治療有効量の第２の薬剤、および任意で第３の薬剤が患者に投与される第２の投薬期間と、（ｄ）第２の休止期間と、を含むことができる。「治療有効量」とは、所望の結果をもたらすのに十分な投与量、例えば、対照と比較した、標的細胞またはその集団に関連した疾患または障害の症状の減少のような、有益な効果または所望の治療（予防を含む）結果をもたらすのに十分な量を意味する。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、第１の休止期間および第２の休止期間は、同じ時間数または日数に対応し得る。あるいは、いくつかの実施形態では、第１の休止期間および第２の休止期間は異なり、第１の休止期間が第２の休止期間よりも長いか、またはその逆のいずれかである。いくつかの実施形態では、休止期間の各々は、１２０時間、９６時間、７２時間、４８時間、２４時間、１２時間、６時間、３０時間、１時間、またはそれ未満に対応する。いくつかの実施形態では、第２の休止期間が第１の休止期間よりも長い場合、これは時間よりも日または週（例えば、１日、３日、５日、１週、２週、４週、またはそれより多い週数）として定義され得る。
【００６２】
第１の休止期間の長さが特定の生物または治療事象（例えば、抑制性免疫受容体の阻害）の存在または発生によって決定される場合、第２の休止期間の長さは、別々のまたは組み合わされた、異なる因子に基づいて決定され得る。例示的なそのような因子は、抗腫瘍抗体療法が投与される癌のタイプおよび／もしくはステージ、標的化腫瘍抗原のアイデンティティおよび／もしくは性質、第１の薬剤のアイデンティティおよび／もしくは特性（例えば、薬物動態特性）、ならびに／または第１の薬剤での療法に対する患者の応答の１つまたは複数の特徴を含み得る。いくつかの実施形態では、一方または両方の休止期間の長さは、投与薬剤の一方または他方の薬物動態特性（例えば、血漿濃度レベルを介して評価されるような）に照らして調整され得る。例えば、関連薬剤の血漿濃度が、個体の応答の１つまたは複数の特徴の任意の評価または他の考察において、約１μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．０１μｇ／ｍｌ、または０．００１μｇ／ｍｌ未満である場合、関連休止期間は完了したとみなされ得る。
【００６３】
特定の態様では、特定の薬剤が投与されるサイクル数は、経験的に決定され得る。また、いくつかの実施形態では、使用される正確なレジメン（例えば、投与回数、（例えば、互いに対する、または別の療法の投与のような別の事象に対する）投与間隔、投与量など）は、１つまたは複数の他のサイクルと比べ、１つまたは複数のサイクルで異なり得る。
【００６４】
抗体療法の一部として投与される抗体および抑制性免疫受容体阻害剤は、任意の適切な投与経路を介して一緒にまたは独立して投与され得る。そのような薬剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、または硬膜外注射による）、局所、または経鼻投与から独立して選択される投与経路を介して投与され得る。特定の実施形態によれば、抗体療法の一部として投与される抗体および抑制性免疫受容体阻害剤は共に、非経口的に、同時（同じ医薬組成物または別の医薬組成物中）または順次のいずれかで投与される。
【００６５】
特定の態様では、方法は、抗体療法の一部として投与される抗体および抑制性免疫受容体阻害剤に加えて、さらなる治療剤を個体に投与することを含む。そのような投与は、さらなる治療剤ならびに抗体療法の一部として投与される抗体および抑制性免疫受容体阻害剤の一方もしくは両方を同時に投与すること、またはさらなる治療剤を抗体療法の一部として投与される抗体および抑制性免疫受容体阻害剤の一方もしくは両方に対して順次投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、個体は癌を有し、さらなる治療剤は抗癌剤である。目的の抗癌剤には、これらに限定されないが、抗癌抗体（例えば、上記の表１、２、および３に記載の抗体のいずれか）、小分子抗癌剤などが含まれる。
【００６６】
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、アビラテロン、ベンダムスチン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、クロファラビン、デシタビン、エキセメスタン、テモゾロミド、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、エンザルタミド、フルベストラント、エピルビシン、イクサベピロン、ネララビン、ビスモデギブ、カバジタキセル、ペメトレキセド、アザシチジン、カルフィルゾミブ、エベロリムス、テムシロリムス、エリブリン、オマセタキシン、トラメチニブ、レナリドミド、ポマリドミド、ロミデプシン、ボリノスタット、ブリガチニブ、リボシクリブ、ミドスタウリン、テロトリスタットエチル、ニラパリブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ルカパリブ、グラニセトロン、ドロナビノール、ベネトクラクス、アレクチニブ、コビメチニブ、パノビノスタット、パルボシクリブ、タリモゲンラヘルパレプベック、レンバチニブ、トリフルリジンおよびチピラシル、イキサゾミブ、ソニデギブ、オシメルチニブ、ロラピタント、ウリジントリアセテート、トラベクテジン、ネツピタントおよびパロノセトロン、ベリノスタット、イブルチニブ、オラパリブ、イデラリシブ、ならびにセリチニブから選択される小分子抗癌剤である。
【００６７】
特定の態様では、さらなる治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤である。目的の免疫チェックポイント阻害剤には、これらに限定されないが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、またはＢ７ファミリーのメンバーを標的とする阻害剤（例えば、抗体）が含まれる。
【００６８】
特定の実施形態によれば、抗体療法の一部として投与される抗体、抑制性免疫受容体阻害剤、およびさらなる治療剤は、個別の使用について承認された投薬レジメンに従って投与される。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤の投与は、個体に投与される、抗体療法の一部として投与される抗体、抑制性免疫受容体阻害剤、または両方が、さらなる治療剤の投与なしで投与される場合に使用されるものと比較して、１つまたは複数のより低いおよび／もしくは少ない頻度の投与、ならびに／または減少したサイクル数を含む投薬レジメンに従って投与されることを可能にする。特定の態様では、抗体療法の一部として投与される抗体、抑制性免疫受容体阻害剤、または両方の投与は、その投与なしでさらなる治療剤が投与される場合に使用されるものと比較して、１つまたは複数のより低いおよび／もしくは少ない頻度の投与、ならびに／または減少したサイクル数を含む投薬レジメンに従って投与されることを可能にする。
【００６９】
組成物
上に要約したように、本開示の態様は、医薬組成物を含む。特定の実施形態によれば、本開示の医薬組成物は、抑制性免疫受容体阻害剤、治療用抗体、および薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、一般に、治療有効量の抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体を含む。
【００７０】
任意の上記の抑制性免疫受容体阻害剤が、本開示の医薬組成物中に存在し得る。例えば、抑制性免疫受容体阻害剤は、上記の抗体または小分子のいずれかであり得る。抑制性免疫受容体阻害剤が抗体である場合、抗体は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体）、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、（Ｆａｂ）２、（ｓｃＦｖ’）２などであり得る。抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体などであり得る。
【００７１】
本開示の医薬組成物中に存在する抑制性免疫受容体阻害剤は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球から選択される免疫細胞上に存在する抑制性免疫受容体に特異的に結合し得る。特定の態様では、抑制性免疫受容体阻害剤は、シアル酸結合Ｉｇ様レクチン（Ｓｉｇｌｅｃ）受容体（例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９、または両方）に特異的に結合する。
【００７２】
特定の実施形態によれば、薬学的組成物中に存在する治療用抗体は、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原に特異的に結合する。特定の態様では、薬学的組成物中に存在する治療用抗体は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する。いくつかの実施形態では、医薬組成物中に存在する治療用抗体は、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５６、ＣＤ６６／ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１３８、ネクチン−４、メソテリン、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＳＬＣ４４Ａ４、ＣＡ６、ＣＡ−ＩＸ、インテグリン、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、およびニューロピリン−１（ＮＲＰ１）から選択される抗原に特異的に結合する。特定の態様では、医薬組成物中に存在する治療用抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブから選択される。
【００７３】
抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体は、治療投与のための様々な製剤に組み込むことができる。より具体的には、抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体は、適切な薬学的に許容される賦形剤または希釈剤との組み合わせにより医薬組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、注射液、吸入剤、およびエアロゾルのような、固体、半固体、液体、または気体形態の調製物に製剤化され得る。
【００７４】
個体への投与に適した（例えば、ヒト投与に適した）抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体の製剤は、一般に無菌であり、さらに選択された投与経路に従った患者への投与には禁忌の検出可能な発熱物質または他の汚染物質を含まないようにされ得る。
【００７５】
薬学的剤形において、抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体は、それらの薬学的に許容される塩の形態で投与することができる、あるいはそれらは、単独で、もしくは他の薬学的に活性な化合物との適切な会合および組み合わせでも使用され得る。以下の方法および担体／賦形剤は、単なる例であり、決して限定するものではない。
【００７６】
経口調製物について、抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体は、単独で、または錠剤、粉末、顆粒、もしくはカプセルを作製する適切な添加剤との、例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、もしくはジャガイモデンプンのような、従来の添加剤との、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、もしくはゼラチンのような、結合剤との、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのような、崩壊剤との、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような、潤滑剤との、ならびに所望に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、および香味剤との、組み合わせで使用することができる。
【００７７】
抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体は、非経口（例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室内、髄腔内、皮下など）投与のために製剤化することができる。特定の態様では、抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体は、植物油もしくは他の類似油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル、またはプロピレングリコールのような、水性または非水性溶媒中で、必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤のような従来の添加剤と共に、複合体を溶解、懸濁、または乳化することによって注射用に製剤化される。
【００７８】
抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体を含む医薬組成物は、所望の純度を有する抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体を、任意の生理学的に許容される担体、賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、および／または等張剤と混合することによって調製され得る。許容される担体、賦形剤および／または安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸のような緩衝剤、アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン、およびクエン酸を含む抗酸化剤、防腐剤（エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、メチルもしくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはこれらの組み合わせなど）、アルギニン、グリシン、オルニチン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリン、およびこれらの組み合わせのようなアミノ酸、単糖類、二糖類、および他の炭水化物、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、ゼラチンまたは血清アルブミンのような、タンパク質、ＥＤＴＡのようなキレート剤、トレハロース、スクロース、ラクトース、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ−メチルグルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸のような糖類、ならびに／またはＴｗｅｅｎ、Ｂｒｉｊ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような非イオン性界面活性剤を含む。
【００７９】
医薬組成物は、液体形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体形態であってもよく、凍結乾燥調製物は、投与前に無菌溶液で再構成される。凍結乾燥組成物を再構成するための標準的な手順は、ある体積の（通常は、凍結乾燥中に除去される体積に相当する）純水を加えなおすことであるが、非経口投与のための医薬組成物の製造には、抗菌剤を含む溶液が使用され得る。
【００８０】
抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体の水性製剤は、例えば、約４．０〜約７．０、もしくは約５．０〜約６．０の範囲、あるいは約５．５のｐＨの、ｐＨ緩衝溶液中で調製され得る。この範囲内のｐＨに適した緩衝剤の例には、リン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、および他の有機酸緩衝剤が含まれる。緩衝剤濃度は、例えば、緩衝剤および製剤の所望の張度に応じて、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、または約５ｍＭ〜約５０ｍＭであり得る。
【００８１】
等張化剤は、製剤の張度を調節するために製剤に含めることができる。等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸の群からの任意の成分、糖、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、水性製剤は等張性であるが、高張液または低張液も適し得る。「等張性」という用語は、生理的食塩水または血清のような、比較される何らかの他の溶液と同じ張度を有する溶液を示す。等張化剤は、約５ｍＭ〜約３５０ｍＭの量で、例えば、１００ｍＭ〜３５０ｍＭの量で使用され得る。
【００８２】
界面活性剤もまた、凝集を低減するために、および／または製剤中の微粒子の形成を最小限にするために、および／または吸着を低減するために、製剤に添加され得る。界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。適切なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの例は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０（商標）の商標で販売される）およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０（商標）の商標で販売される）である。適切なポリエチレン−ポリプロピレンコポリマーの例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（商標）の名称で販売されるものである。適切なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、Ｂｒｉｊ（商標）の商標で販売されるものである。界面活性剤の濃度の例は、約０．００１重量／体積％〜約１重量／体積％の範囲であり得る。
【００８３】
凍結乾燥プロセス中の不安定化条件に対して抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体を保護するために、リオプロテクタントも添加され得る。例えば、既知のリオプロテクタントとしては、糖（グルコースおよびスクロースを含む）、ポリオール（マンニトール、ソルビトール、およびグリセロールを含む）、およびアミノ酸（アラニン、グリシン、およびグルタミン酸を含む）が挙げられる。リオプロテクタントは、約１０ｍＭ〜５００ｎＭの量で含めることができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体、ならびに上記の薬剤（例えば、界面活性剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤）のうちの１つまたは複数を含み、エタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびこれらの組み合わせのような、１つまたは複数の防腐剤を本質的に含まない。他の実施形態では、防腐剤は、製剤中に、例えば、約０．００１〜約２％（重量／体積）の範囲の濃度で含まれる。
【００８５】
キット
上に要約したように、本開示は、キットを提供する。特定の実施形態によれば、キットは、本開示のいずれかの組成物を含む。特定の態様では、キットは、抑制性免疫受容体阻害剤（例えば、本明細書の別の場所に記載されるいずれかの抑制性免疫受容体）を含む医薬組成物、および個体に投与される抗体療法（例えば、ＡＤＣＣを誘発する治療用抗体の投与を含む抗体療法）と組み合わせて組成物を使用するための説明書を含む。本開示のキットは、例えば、本開示の方法の実施において、用途を見出す。
【００８６】
本方法を実施するためのキットは、単位投与量、例えば、アンプル、または複数回投与形式で存在する、ある量の組成物を含み得る。そのようなものとして、特定の実施形態では、キットは、１つまたは複数（例えば、２つ以上）の単位投与量（例えば、アンプル）の、抑制性免疫受容体阻害剤、または抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体（例えば、ＡＤＣＣを誘発する治療用抗体）を含む組成物を含み得る。抑制性免疫受容体阻害剤を含むいずれの組成物も、組成物は、１つ、２つまたはそれより多い抑制性免疫受容体阻害剤、例えば、Ｓｉｇｌｅｃ−７阻害剤およびＳｉｇｌｅｃ−９阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ−７阻害剤およびＰＤ−１阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ−９阻害剤およびＰＤ−１阻害剤などを含み得る。「単位投与量」という用語は、本明細書で使用するとき、ヒトおよび動物対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、所望の効果をもたらすのに十分な量で計算された所定量の組成物を含有する。単位投与量は、使用される特定の抑制性免疫受容体阻害剤、達成する効果、および対象における抑制性免疫受容体阻害剤、治療用抗体、または両方に関連する薬力学のような、様々な因子に依存する。さらに他の実施形態では、キットは、単一の、複数回投与量の組成物を含み得る。
【００８７】
キットの成分は、別々の容器中に存在してもよく、または複数の成分が単一の容器中に存在してもよい。例えば、抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体の両方を含むキットにおいて、抑制性免疫受容体阻害剤および治療用抗体は、同じ組成物（例えば、１つまたは複数の容器）で提供されてもよく、または別々の容器中の別々の組成物で提供されてもよい。適切な容器には、個別のチューブ（例えば、バイアル）、１つまたは複数のウェルのプレート（例えば、９６ウェルプレート、３８４ウェルプレートなど）などが含まれる。
【００８８】
特定の実施形態によれば、本開示のキットは、それを必要とする個体を治療するために組成物を使用するための説明書を含む。例えば、キットは、それを必要とする個体においてＡＤＣＣを増強するためにＡＤＣＣを誘発する治療用抗体と組み合わせて抑制性免疫受容体阻害剤を使用するための説明書を含み得る（抗体がキット中に存在していてもいなくてもよい）。説明書は、適切な記録媒体上に記録され得る。例えば、説明書は、紙またはプラスチックなどのような、基材上に印刷され得る。そのようなものとして、説明書は、キット中に、キットまたはその成分の容器のラベリングにおける（すなわち、パッケージまたはサブパッケージに関連した）、添付文書などとして存在し得る。他の実施形態では、説明書は、適切なコンピュータ可読記憶媒体、例えば、ポータブルフラッシュドライブ、ＤＶＤ、ＣＤ−ＲＯＭ、ディスケットなどの上に存在する電子保存データファイルとして存在する。さらに他の実施形態では、実際の説明書は、キット中には存在しないが、例えば、インターネットを介して、リモートソースから説明書を入手するための手段が提供される。この実施形態のある例は、説明書を閲覧することができ、かつ／または説明書をダウンロードすることができる、ウェブアドレスを含むキットである。説明書と同様に、説明書を入手するための手段は、適切な基材上に記録される。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は例示のために提供され、限定するものではない。
【００９０】
実験
実施例１−抑制性免疫受容体遮断抗体での処理によるナチュラルキラー（ＮＫ）細胞媒介性抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増強
ナチュラルキラー細胞を、全血から単離したヒト末梢血単核細胞から精製した。次いでそれらを、５マイクログラム／ｍＬの関連受容体遮断抗体（Ｓｉｇｌｅｃ  ７、Ｓｉｇｌｅｃ  ９、またはＮＫＧ２Ｄ）で１時間にわたり３７℃で処理した。次いでそれらを、ＢＴ−２０またはラモス細胞に４：１（ＮＫ：標的細胞）の比で、１０ｎＭの治療用抗体（トラスツズマブまたはリツキシマブ）と共に添加し、４時間インキュベートした。４時間後、細胞混合物をペレット化し、溶解細胞から放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルについて市販のＬＤＨ検出キットを用いて上清を試験した。これらの値から、ＮＫおよび標的細胞から自然に放出されたＬＤＨの測定レベルを差し引いた後、これらのレベルを、標的細胞のすべてを洗浄剤を用いて溶解した対照と比較して、細胞傷害パーセントを得た。
【００９１】
トラスツズマブで処理されているＢＴ−２０（トリプルネガティブ乳癌）細胞を以下の条件に供した：（１）遮断抗体なし、（２）ナチュラルキラー群２Ｄ（ＮＫＧ２Ｄ）遮断抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能な抗ＮＫＧ２Ｄ  ｍＡｂ（クローン１４９８１０））、（３）Ｓｉｇｌｅｃ−７遮断抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（登録商標）から入手可能な抗Ｓｉｇｌｅｃ−７ｍＡｂ（クローンＳ７．７）、（４）Ｓｉｇｌｅｃ−９遮断抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（登録商標）から入手可能な抗Ｓｉｇｌｅｃ−９  ｍＡｂ（クローンＫ８））、（５）Ｓｉｇｌｅｃ−７遮断抗体およびＳｉｇｌｅｃ−９遮断抗体、ならびに（６）アイソタイプ抗体とのインキュベーション。図１に示すように、トラスツズマブのＡＤＣＣ効果は、細胞がＳｉｇｌｅｃ−７遮断抗体、Ｓｉｇｌｅｃ−９遮断抗体、およびＳｉｇｌｅｃ−７遮断抗体とＳｉｇｌｅｃ−９遮断抗体との組み合わせで併用処理された場合、増強された。
【００９２】
リツキシマブで処理されているラモス（Ｂリンパ球バーキットリンパ腫）細胞を以下の条件に供した：（１）遮断抗体なし、（２）ナチュラルキラー群２Ｄ（ＮＫＧ２Ｄ）遮断抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能な抗ＮＫＧ２Ｄ  ｍＡｂ（クローン１４９８１０））、（３）Ｓｉｇｌｅｃ−７遮断抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（登録商標）から入手可能な抗Ｓｉｇｌｅｃ−７ｍＡｂ（クローンＳ７．７）、（４）Ｓｉｇｌｅｃ−９遮断抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（登録商標）から入手可能な抗Ｓｉｇｌｅｃ−９  ｍＡｂ（クローンＫ８））、（５）Ｓｉｇｌｅｃ−７遮断抗体およびＳｉｇｌｅｃ−９遮断抗体、ならびに（６）アイソタイプ抗体とのインキュベーション。図２に示すように、リツキシマブのＡＤＣＣ効果は、細胞がＳｉｇｌｅｃ−７遮断抗体、Ｓｉｇｌｅｃ−９遮断抗体、およびＳｉｇｌｅｃ−７遮断抗体とＳｉｇｌｅｃ−９遮断抗体との組み合わせで併用処理された場合、増強された。
【００９３】
データは、トラスツズマブおよびリツキシマブ媒介性ＡＤＣＣの両方における抑制性免疫受容体（この例では、Ｓｉｇｌｅｃ受容体）の役割を示す。
【００９４】
実施例２−Ｓｉｇｌｅｃリガンドの発現
ＢＴ−２０およびラモス細胞上でのＳｉｇｌｅｃリガンドの発現レベルを、フローサイトメトリーによって決定した。Ｓｉｇｌｅｃリガンドの検出のために、細胞を、結晶化可能断片（Ｆｃ）抗体断片に融合したＳｉｇｌｅｃ−７またはＳｉｇｌｅｃ−９の細胞外ドメインを含む可溶性融合タンパク質（Ｓｉｇ−Ｆｃ）とインキュベートし、続いて蛍光標識抗Ｆｃ二次抗体とのインキュベーションおよびフローサイトメトリーによる検出を行った。より具体的には、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質を、５μｇ／ｍｌのＳｉｇ−Ｆｃおよび４μｇ／ｍｌの抗Ｆｃ二次抗体において予め複合体化し、細胞と３０分間にわたり４℃でインキュベートした。次いで細胞を３回洗浄し、フローサイトメトリーを行った。別に、細胞を抗Ｆｃ二次抗体（同じ４μｇ／ｍｌ）で処理し、次いで上記のように洗浄し、フローサイトメトリーを行った。
【００９５】
ＢＴ−２０細胞上でのＳｉｇｌｅｃ−７リガンド（上）およびＳｉｇｌｅｃ−９リガンド（下）の発現レベルを図３に示す。ラモス細胞上でのＳｉｇｌｅｃ−７リガンド（上）およびＳｉｇｌｅｃ−９リガンド（下）の発現レベルを図４に示す。
【００９６】
二次抗体のみで処理された細胞を超える、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合体で処理された細胞の蛍光で観察された増加は、結合がＳｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合タンパク質によるものであり、二次試薬単独によるものではないことを示す。Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆｃ融合体で処理された細胞において約３桁多くのシグナルが観察されたことは、ＢＴ−２０細胞およびラモス細胞の両方がＳｉｇｌｅｃリガンドに富んでいることを示し、なぜ上記実施例１に示されるように、Ｓｉｇｌｅｃ遮断抗体での処理がＡＤＣＣの増強において効果的であるかの根拠を提供する。
【００９７】
実施例３−Ｓｉｇｌｅｃ−７リガンド存在量はトラスツズマブ−シアリダーゼ複合体によるＡＤＣＣの増加を予測する
精製ＮＫ細胞（実施例１と同様に単離された）を、示された標的細胞型と４：１の比で混合し、トラスツズマブを１０ｎＭの濃度まで添加し、細胞を３７℃で４時間反応させた。並行して、同じ実験を設定し、この細胞混合物にシアリダーゼ−トラスツズマブ複合体を１０ｎＭの濃度まで添加した。４時間の終わりに、細胞混合物をペレット化し、細胞傷害パーセントを実施例１と同様に測定した。「細胞傷害性の増加倍率」は、シアリダーゼで予め処理された標的細胞の細胞傷害性／未処理細胞の細胞傷害性−１の値を計算することによって計算した。実施例２に記載のフローサイトメトリーおよび標識技法を用いて、Ｈｅｒ２および細胞表面Ｓｉｇｌｅｃ−７リガンドの両方の存在量を、これらの同じ標的細胞株で計算した。Ｓｉｇｌｅｃ−７リガンド存在量の最高値から最低値までの細胞株のランク付けは、ＡＤＣＣ細胞傷害性の増加倍率のそれとほぼ一致するが、一方で、Ｈｅｒ２レベルは、細胞傷害性の増加倍率と大まかに逆相関する。ＨＥＲ２発現レベルは、「＋」の数で示される。ＡＤＣＣ増強は、例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞とＳＫＢＲ３細胞との比較（図５）に見られるように、ＨＥＲ２低細胞株で最も顕著である。
【００９８】
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本開示は、以下の項によっても定義される。
【００９９】
１．抗体療法を受けている個体に抑制性免疫受容体阻害剤を投与することを含む方法。
【０１００】
２．上記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体または小分子である、項１に記載の方法。
【０１０１】
３．上記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体である、項２に記載の方法。
【０１０２】
４．上記抗体が、ＩｇＧ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、または（ｓｃＦｖ’）２からなる群から選択される、項３に記載の方法。
【０１０３】
５．上記抗体がＩｇＧである、項４に記載の方法。
【０１０４】
６．上記ＩｇＧが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４である、項５に記載の方法。
【０１０５】
７．上記抗体がモノクローナル抗体である、項３〜６のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
８．上記抗体がヒト化またはヒト抗体である、項３〜７のいずれか１つに記載の方法。
【０１０７】
９．上記抑制性免疫受容体阻害剤が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群から選択される免疫細胞上に存在する抑制性免疫受容体を阻害する、項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【０１０８】
１０．上記抑制性免疫受容体がシアル酸結合Ｉｇ様レクチン（Ｓｉｇｌｅｃ）受容体である、項１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０９】
１１．上記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−７を阻害する、項１０に記載の方法。
【０１１０】
１２．上記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−９を阻害する、項１０に記載の方法。
【０１１１】
１３．上記個体が癌を有し、上記方法が上記癌を治療するためのものである、項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【０１１２】
１４．上記個体が、乳癌、卵巣癌、胃癌、結腸癌、腎癌、またはこれらの組み合わせを有する、項１３に記載の方法。
【０１１３】
１５．上記個体が、腫瘍関連抗原に特異的に結合する抗体を上記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、項１３または項１４に記載の方法。
【０１１４】
１６．上記個体が、腫瘍特異的抗原に特異的に結合する抗体を上記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、項１３または項１４に記載の方法。
【０１１５】
１７．上記個体が、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５６、ＣＤ６６／ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１３８、ネクチン−４、メソテリン、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＳＬＣ４４Ａ４、ＣＡ６、ＣＡ−ＩＸ、インテグリン、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、およびニューロピリン−１（ＮＲＰ１）からなる群から選択される抗原に特異的に結合する抗体を上記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、項１３または項１４に記載の方法。
【０１１６】
１８．上記個体が、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する抗体を上記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、項１３〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【０１１７】
１９．上記個体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される抗体を上記個体に投与することを含む抗体療法を受けている、項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【０１１８】
２０．上記抑制性免疫受容体阻害剤を投与する前に、上記抗体療法により標的化される細胞上に存在する１つまたは複数の抑制性免疫受容体リガンドの存在量を決定することを含む、項１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【０１１９】
２１．上記抑制性免疫受容体阻害剤が、上記抗体療法により標的化される細胞上の１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドの存在量が閾値存在量レベルを超えると決定された後にのみ上記個体に投与される、項２０に記載の方法。
【０１２０】
２２．１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドの存在量がインビボで決定される、項２０または項２１に記載の方法。
【０１２１】
２３．１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドの存在量がインビボイメージングにより決定される、項２２に記載の方法。
【０１２２】
２４．１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドの存在量がインビトロで決定される、項２０または項２１に記載の方法。
【０１２３】
２５．１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドの存在量が生検試料について決定される、項２４に記載の方法。
【０１２４】
２６．１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドの存在量を決定することが、上記生検試料の細胞を上記抑制性免疫受容体の細胞外ドメインを含む試薬とインキュベートすることを含む、項２５に記載の方法。
【０１２５】
２７．上記試薬が上記抑制性免疫受容体の細胞外ドメインを含む融合タンパク質を含む、項２６に記載の方法。
【０１２６】
２８．上記融合タンパク質が結晶化可能断片（Ｆｃ）抗体断片を含む、項２７に記載の方法。
【０１２７】
２９．１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドがＳｉｇｌｅｃ−７リガンドを含む、項２０〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１２８】
３０．１つまたは複数の上記抑制性免疫受容体リガンドがＳｉｇｌｅｃ−９リガンドを含む、項２０〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０１２９】
３１．上記抑制性免疫受容体阻害剤が上記抗体療法の開始前に上記個体に投与される、項１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
３２．上記抑制性免疫受容体阻害剤が上記抗体療法と同時に上記個体に投与される、項１〜３１のいずれか１つに記載の方法。
【０１３１】
３３．上記抑制性免疫受容体阻害剤および上記抗体療法の上記抗体が、同じ医薬組成物中に存在して上記個体に投与される、項３２に記載の方法。
【０１３２】
３４．抑制性免疫受容体阻害剤と、
治療用抗体と、
薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【０１３３】
３５．上記抑制性免疫受容体阻害剤が小分子である、項３４に記載の医薬組成物。
【０１３４】
３６．上記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体である、項３４に記載の医薬組成物。
【０１３５】
３７．上記抗体が、ＩｇＧ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、または（ｓｃＦｖ’）２からなる群から選択される、項３６に記載の医薬組成物。
【０１３６】
３８．上記抗体がモノクローナル抗体である、項３６または項３７に記載の医薬組成物。
【０１３７】
３９．上記抗体がヒト化またはヒト抗体である、項３６〜３８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１３８】
４０．上記抑制性免疫受容体阻害剤が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、単球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、好塩基球、および好酸球からなる群から選択される免疫細胞上に存在する抑制性免疫受容体に特異的に結合する、項３４〜３９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１３９】
４１．上記抑制性免疫受容体阻害剤がシアル酸結合Ｉｇ様レクチン（Ｓｉｇｌｅｃ）受容体に特異的に結合する、項３４〜４０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４０】
４２．上記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−７に特異的に結合する、項４１に記載の医薬組成物。
【０１４１】
４３．上記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−９に特異的に結合する、項４１に記載の医薬組成物。
【０１４２】
４４．２つ以上の抑制性免疫受容体阻害剤を含む、項３４〜４３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４３】
４５．Ｓｉｇｌｅｃ−７阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ−９阻害剤、およびＰＤ−１阻害剤からなる群から選択される２つの抑制性免疫受容体阻害剤を含む、項４４に記載の医薬組成物。
【０１４４】
４６．上記治療用抗体が腫瘍関連抗原に特異的に結合する、項３４〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４５】
４７．上記治療用抗体が腫瘍特異的抗原に特異的に結合する、項３４〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４６】
４８．上記治療用抗体が抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を誘発する、項３４〜４７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４７】
４９．上記治療用抗体が、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５６、ＣＤ６６／ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１３８、ネクチン−４、メソテリン、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＧＰＮＭＢ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＳＬＣ４４Ａ４、ＣＡ６、ＣＡ−ＩＸ、インテグリン、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、およびニューロピリン−１（ＮＲＰ１）からなる群から選択される抗原に特異的に結合する、項３４〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４８】
５０．上記治療用抗体が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ギレンツキシマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブからなる群から選択される、項３４〜４５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１４９】
５１．項３４〜５０のいずれか１つに記載の医薬組成物を含むキット。
【０１５０】
５２．上記キットが、上記医薬組成物を１つまたは複数の単位用量で含む、項５１に記載のキット。
【０１５１】
５３．抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）によりそれを必要とする個体を治療するために上記組成物を使用するための説明書を含む、項５１または項５２に記載のキット。
【０１５２】
５４．抑制性免疫受容体阻害剤を含む医薬組成物と、
個体に投与される抗体療法と組み合わせて上記組成物を使用するための説明書とを含む、キット。
【０１５３】
５５．上記キットが、上記医薬組成物を１つまたは複数の単位用量で含む、項５４に記載のキット。
【０１５４】
５６．上記抑制性免疫受容体阻害剤が抗体である、項５４または５５に記載のキット。
【０１５５】
５７．上記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−７を阻害する、項５４〜５６のいずれか１つに記載のキット。
【０１５６】
５８．上記抑制性免疫受容体阻害剤がＳｉｇｌｅｃ−９を阻害する、項５４〜５６のいずれか１つに記載のキット。
【０１５７】
５９．抑制性免疫受容体阻害剤を含む上記医薬組成物が、２つ以上の抑制性免疫受容体阻害剤を含む、項５４〜５８のいずれか１つに記載のキット。
【０１５８】
６０．抑制性免疫受容体阻害剤を含む上記医薬組成物が、Ｓｉｇｌｅｃ−７阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ−９阻害剤、およびＰＤ−１阻害剤からなる群から選択される２つ以上の抑制性免疫受容体阻害剤を含む、項５９に記載のキット。
【０１５９】
したがって、上記は本開示の原理を単に例示するに過ぎない。当業者であれば、本明細書に明示的に記載または図示されていないが、本発明の原理を具現化し、その趣旨および範囲内に含まれる、様々な構成を作ることができるであろうことは、理解されるであろう。さらに、本明細書に記載されたすべての例および条件語句は、主として本発明の原理および発明者らにより当該技術の促進のために寄与された概念を理解する上で読者を助けることを意図しており、このような具体的に記載された例および条件への限定ではないと解釈されるべきである。また、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその具体的な例を記載する本明細書におけるすべての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することを意図している。加えて、そのような等価物は、現在知られている等価物および将来開発される等価物の両方、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を果たすいかなる開発要素も含むことが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に図示および記載の例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具現化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2019527204.tif 000015