(57)【要約】  本発明は、免疫チェックポイント阻害剤治療と併用してＴＬＲ９アゴニストを用いる、転移性腫瘍を含めた腫瘍を治療する方法に関する。【選択図】図１０Ｄ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん患者を治療する方法であって、オリゴヌクレオチドＴＬＲ９アゴニストをがん患者に腫瘍内投与すること、および初回ＴＬＲ９アゴニスト投薬の１週間以上後から患者に免疫チェックポイント阻害剤治療を施すことを含む、前記方法。
【請求項２】
免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、および／またはＩＤＯを標的とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者がＰＤ−１遮断療法を用いた事前治療に応答を示さなかった、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
患者が事前ＰＤ−１遮断療法に対して少なくとも１つの免疫関連有害事象を経験した、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
事前ＰＤ−１遮断療法がニボルマブまたはペムブロリズマブを用いた療法を含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
がんが原発性がんである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
がんが転移性がんである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
がんが皮膚、結腸、乳、または前立腺に由来する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
がんがメラノーマ、肺がん、腎臓がん、前立腺がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、尿路上皮がん、胃／ＧＥＪがん、頭頸部がん、グリオブラストーマ、メルケル細胞がん、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膀胱がん、前立腺がんまたは血液悪性腫瘍である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
がんが転移性メラノーマである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＴＬＲ９アゴニストがＩＭＯ−２１２５である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＩＭＯ−２１２５が用量あたり約４ｍｇ〜約６４ｍｇで腫瘍内投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＩＭＯ−２１２５が用量あたり約４ｍｇ〜約１２ｍｇで腫瘍内投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＭＯ−２１２５が用量あたり約８ｍｇで腫瘍内投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
ＩＭＯ−２１２５が用量あたり約２０ｍｇ〜約６４ｍｇで投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ＩＭＯ−２１２５が用量あたり約２０ｍｇ〜約４８ｍｇで投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
約３〜約１２用量のＴＬＲ９アゴニストが投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
約４〜約８用量のＴＬＲ９アゴニストが１０〜１２週にわたり投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
約６用量のＴＬＲ９アゴニストが１０〜１２週にわたり投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
治療が１週あたり３〜５用量のＴＬＲ９アゴニストで開始され、次いで約３週毎に３〜８の維持用量が投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＴＬＲ９アゴニストがＩＭＯ−２１２５であり、該ＩＭＯ−２１２５は１、２、３、５、８、および１１週目に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
患者が、第２週または第３週から抗ＣＴＬＡ−４剤の投与を受ける、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
抗ＣＴＬＡ−４剤が、２〜６回投与され、任意選択で約４回投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗ＣＴＬＡ−４剤が、３週毎に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗ＣＴＬＡ−４剤がイピリムマブである、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
患者が、第２週または第３週から抗ＰＤ−１剤の投与を受ける、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１剤が、２〜６回投与され、任意選択で約４回投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗ＣＴＬＡ−４剤が、３週毎に投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗ＰＤ−１剤がペムブロリズマブまたはニボルマブである、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
免疫チェックポイント阻害剤治療が非経口的に施され、任意選択で静脈内注入、皮下注射、または腫瘍内注射によって施される、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
転移性メラノーマを治療する方法であって、ＰＤ−１遮断療法に非応答性であるか、または部分的にのみ応答性であることが以前に発見された転移性メラノーマ患者に、ＩＭＯ−２１２５を腫瘍内投与することを含み、ＩＭＯ−２１２５は、用量あたり４〜３２ｍｇの用量で１、２、３、５、８、および１１週目に投与され、イピリムマブまたはペムブロリズマブは、第２週から３週毎に２〜４ｍｇ／ｋｇ静脈内投与される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１６年９月１５日に出願された米国仮出願第６２／３９４，８４５号、および２０１７年４月１８日に出願された米国仮出願第６２／４８６，７３８号の優先権、および利益を主張し、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本発明は、腫瘍学の分野、およびがんの治療における免疫療法の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は免疫系の多くの細胞上に存在し、先天性免疫応答に関与する。脊椎動物では、このファミリーは、細菌、真菌、寄生生物、およびウイルス由来の病原体関連分子パターンを認識し、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１１と呼ばれる１１のタンパク質からなる。ＴＬＲは、それにより脊椎動物が外来分子を認識しそれらに対する免疫応答を開始し、また自然免疫応答と適応免疫応答とを関連付ける、１つの重要なメカニズムである。幾つかのＴＬＲは細胞表面上に位置し、細胞外病原体を検出してそれらに対する応答を開始し、他のＴＬＲは細胞内に位置し、細胞内病原体を検出してそれらに対する応答を開始する。
【０００４】
ＴＬＲ９は細菌ＤＮＡ中および合成オリゴヌクレオチド中の非メチル化ＣｐＧモチーフを認識する。ＴＬＲ９のアゴニスト、および他のＴＬＲアゴニストは抗腫瘍免疫応答を開始することができる一方で、ＴＬＲアゴニストは、有効な腫瘍応答に逆効果であり得る免疫抑制因子を誘導する可能性もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗腫瘍応答を誘導し、免疫系を生産従事状態に維持して全体的な応答を改善する、がん免疫療法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
様々な態様において、本発明は、非制限的に、転移性メラノーマを含めた腫瘍を治療する方法であって、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、および／またはＩＤＯを標的とする治療などの免疫チェックポイント阻害剤治療を用いた免疫療法と併用して、オリゴヌクレオチドＴＬＲ９アゴニスト（例えば、ＩＭＯ−２１２５または本明細書に記載される他の免疫刺激性オリゴヌクレオチド）をがん患者に腫瘍内投与することを含む方法を提供する。ＴＬＲ９アゴニストは、腫瘍内に注射すると、ＩＤＯ１、ＰＤＬ１、ＰＤ１、ＩＤＯ２、ＣＥＡＣＡＭ１、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、およびＯＸ４０Ｌを含めたチェックポイント遺伝子の発現の全体的増加を誘導する。腫瘍微小環境における免疫シグナル伝達の改変によって、そのような遺伝子発現の変化は、幾つかの実施形態における完全奏功を含めて、チェックポイント阻害剤治療に対する応答性を改善する機会を提供する。さらに本発明は、抗腫瘍応答と阻害シグナルとのバランスをとる機会を提供し、それによってチェックポイント阻害剤治療の免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）も最少にする。
【０００７】
様々な実施形態において、患者は、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＰＤ−Ｌ２剤などのチェックポイント阻害剤治療に以前に非応答性であったか、またはそれに対して耐性となったがんを有する。本発明は、原発性がんまたは、他の組織の中の皮膚、結腸、乳、または前立腺由来のがんを含む、転移性がんを治療するための使用を見出している。幾つかの実施形態では、がんは進行性、局所的に進行した、または転移性癌である。幾つかの実施形態では、がんは転移性メラノーマである。
【０００８】
本発明の幾つかの実施形態に従い、免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＩＭＯ−２１２５）は腫瘍内投与される。腫瘍内投与は腫瘍微小環境における免疫シグナル伝達を改変し、より有効なチェックポイント阻害剤治療に適合性がある変化を誘導しながら、有効な抗腫瘍応答を免疫系にもたらす。例えば、ＴＬＲ９アゴニスト（例えば、ＩＭＯ−２１２５）は用量あたり約４ｍｇ〜約６４ｍｇで腫瘍内投与され得、１０〜１２週にわたり約３〜約１２用量で投与され得る。例えば、治療は１週あたり３〜５用量のＩＭＯ−２１２５で開始され得、任意選択で３〜８の維持用量を続け、それは約３週毎に投与される。
【０００９】
ＩＭＯ−２１２５（または他のＴＬＲ９アゴニスト）のレジメン中、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤治療が施され、免疫シグナル伝達の変化を利用する。幾つかの実施形態では、患者は、抗ＣＴＬＡ−４剤（例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ）および／または抗ＰＤ−１剤（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）の投与を受ける。免疫チェックポイント阻害剤は、幾つかの実施形態では皮下、腫瘍内、静脈内など、非経口的に投与され得る。例えば様々な実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。初回用量の免疫チェックポイント阻害剤は、初回ＴＬＲ９アゴニスト投薬の少なくとも１週間後、例えば約２、３または４週目に投与され得る。幾つかの実施形態では、免疫治療剤は、約２回〜約６回（例えば、約４回、好ましくは３週毎に）投与される。
【００１０】
幾つかの実施形態では、ＩＭＯ−２１２５は、ＰＤ−１遮断療法に非応答性であるか、または部分的にのみ応答性であることが以前に発見された転移性メラノーマ患者に腫瘍内投与される。例えば、ＩＭＯ−２１２５は、用量あたり４〜３２ｍｇの用量で、１、２、３、５、８、および１１週目に投与され、イピリムマブは３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。イピリムマブは、２週目から、３週毎に投与され得る。あるいはペムブロリズマブを、２週目から、３週毎に２ｍｇ／ｋｇで静脈内投与され得る。
【００１１】
様々な実施形態において、本発明の方法は、確かな抗腫瘍免疫応答を可能にし（それは幾つかの実施形態では完全奏功である）、例えば１つまたは複数の免疫治療がＴＬＲ９アゴニストの不在下で使用されたときに観察される副作用と比較して、重大な副作用の犠牲を伴わない。そのような副作用としては、皮膚、胃腸管、腎臓、末梢および中枢神経系、肝臓、リンパ節、眼、膵臓、および内分泌系を含めた、様々な組織および器官に影響を及ぼす、一般に観察される免疫関連有害事象、（特に）下垂体炎、大腸炎、肝炎、肺実質炎、発疹、およびリウマチ性疾患などが挙げられる。
【００１２】
他の態様および実施形態は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ＩＭＯ−２１２５単剤療法を用いたＣＴ２６．ＣＬ２５腫瘍モデルにおける腫瘍増殖低減を示す。治療された腫瘍および遠位部腫瘍に関する腫瘍体積が示される。
【図２Ａ】図２は、パネルＡにおいて、図１中に示された実験の第２８日からの腫瘍結節における腫瘍浸潤リンパ球を示す図である。倍率は４００倍である。
【図２Ｂ】パネルＢにおいて、ＦＡＣＳデータは、ＩＭＯ−２１２５単剤療法（０．５ｍｇ／ｋｇ）を用いたＣＤ８＋Ｔ細胞腫瘍浸潤を示す。
【図３】図３は、腫瘍抗原に対する特異的細胞毒性Ｔ細胞応答を実証するためのアッセイを示す。
【図４Ａ】図４は、パネルＡにおいて、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５抗腫瘍活性と浸潤ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の関係を評価するための試験設計を示す。
【図４Ｂ】パネルＢは、治療された腫瘍および遠位部腫瘍におけるＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞枯渇の影響を示す。
【図５Ａ】図５は、パネルＡにおいて、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５治療により誘導された抗腫瘍応答の期間および特異性を評価するための試験設計を示す。
【図５Ｂ】パネルＢは、ＣＴ２６またはＡ２０および腫瘍内ＩＭＯ−２１２５で再刺激したマウスの腫瘍増殖を示す。
【図６Ａ】図６は、腫瘍内投与と皮下投与を比較したＡ２０モデルにおける腫瘍試験を示す。パネルＡは、試験設計および腫瘍動態を示し、一方パネルＢは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の存在、および様々なチェックポイント遺伝子の遺伝子発現の変化を示す。
【図６Ｂ】図６は、腫瘍内投与と皮下投与を比較したＡ２０モデルにおける腫瘍試験を示す。パネルＡは、試験設計および腫瘍動態を示し、一方パネルＢは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の存在、および様々なチェックポイント遺伝子の遺伝子発現の変化を示す。
【図７Ａ】図７は、パネルＡにおいて、治療された腫瘍および全身性肺転移に対する、抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂと併用した腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性を評価するための試験設計を示す。
【図７Ｂ】図７、パネルＢは、単独または併用での腫瘍内ＩＭＯ−２１２５および抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂの抗腫瘍効果を示す。
【図８Ａ】図８は、全身性肺転移に対する単独または併用でのＩＭＯ−２１２５および抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂの抗腫瘍活性を示す。パネルＡは、様々な治療群における肺腫瘍結節の数を示し、パネルＢは、様々な治療群における腫瘍のイメージを示す（腫瘍移植後１３日目に撮影された写真）。
【図８Ｂ】図８は、全身性肺転移に対する単独または併用でのＩＭＯ−２１２５および抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂの抗腫瘍活性を示す。パネルＡは、様々な治療群における肺腫瘍結節の数を示し、パネルＢは、様々な治療群における腫瘍のイメージを示す（腫瘍移植後１３日目に撮影された写真）。
【図９】図９は、様々な治療群における転移性結節中のＴＩＬを示す（ＣＤ３ＩＨＣ染色４００倍）。
【図１０Ａ】図１０は、ＣＴ２６結腸癌腫瘍モデルにおける、抗ＰＤ−１  ｍＡｂと併用した腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性の評価を示す。パネルＡは、試験設計を示す。
【図１０Ｂ】パネルＢは、治療された部位および遠位部位における、腫瘍増殖動態に対する併用の影響を示す。
【図１０Ｃ】パネルＣは、ＴＩＬに対する併用の影響を示す（倍率を示す）。
【図１０Ｄ】パネルＤは、併用治療後の治療された部位および遠位部位におけるチェックポイント遺伝子の発現を示す。
【図１１Ａ】図１１は、Ｂ１６メラノーマモデルにおける、治療された腫瘍および全身性肺転移に対する抗ＰＤ−１  ｍＡｂと併用した腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性の評価を示す。パネルＡは、試験設計を示す。
【図１１Ｂ】パネルＢは、治療された部位における腫瘍増殖動態に対する併用の影響を示す。
【図１１Ｃ】パネルＣは、肺転移に対する併用の影響を示す。
【図１１Ｄ】パネルＤは、転移性肺腫瘍の組織病理学を示す（丸印：大腫瘍結節、矢印：小腫瘍結節、挿入図：ＨＥ染色（４０倍）、および全体図：ＣＤ３染色（４００倍））。
【図１２】図１２は、治療された腫瘍および全身性肺転移に対する、ＩＤＯ−１阻害剤と併用した腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性を評価した試験設計を示す。
【図１３Ａ】図１３は、ＩＤＯ−１阻害剤を用いた同時治療によって、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性が増強されることを示す。パネルＡは、それぞれの治療群における肺腫瘍結節の数を示す。
【図１３Ｂ】パネルＢは、レジメン中のそれぞれの治療群における腫瘍体積の変化を示す。
【図１４】図１４は、１２週以上のＰＤ−１指向療法（単独または併用）で進行した切除不能または転移性メラノーマを有する、成人の試験集団における投薬概要を提供する。
【図１５Ａ】図１５は、患者００３に関する投薬前および腫瘍内ＩＭＯ−２１２５（４ｍｇ用量のＩＭＯ−２１２５）注射後２４時間での樹状細胞成熟の結果を示し（パネルＡ）、注射された腫瘍および遠位部腫瘍におけるＴ細胞活性化の結果を示す（パネルＢ）。
【図１５Ｂ】図１５は、患者００３に関する投薬前および腫瘍内ＩＭＯ−２１２５（４ｍｇ用量のＩＭＯ−２１２５）注射後２４時間での樹状細胞成熟の結果を示し（パネルＡ）、注射された腫瘍および遠位部腫瘍におけるＴ細胞活性化の結果を示す（パネルＢ）。
【図１６】図１６は、患者００３に関する遠位部病巣における上部細胞クローンの増殖およびＩＦＮ−γの誘導を示す（４ｍｇ  ＩＭＯ−２１２５）。
【図１７】図１７は、患者００４に関する治療前と治療後の腫瘍のイメージを示す（８ｍｇ  ２１２５）。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
様々な態様において、本発明は、（非制限的に転移性メラノーマを含めた）腫瘍、例えば転移性腫瘍を治療する方法であって、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、および／またはＩＤＯを標的とする治療などの免疫チェックポイント阻害剤治療を用いた免疫療法と併用して、オリゴヌクレオチドＴＬＲ９アゴニスト（例えば、ＩＭＯ−２１２５）をがん患者に腫瘍内投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
例示的な免疫チェックポイント阻害剤には抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、および抗ＣＴＬＡ−４剤がある。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２抗体は、腫瘍細胞におけるＰＤ−１とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との間の相互作用を阻害して、免疫介在腫瘍破壊を促進する。ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４によって伝わるＴ細胞への阻害シグナルを遮断する。ＰＤ−１抗体およびＣＴＬＡ−４抗体は様々ながんに関する重要な治療選択肢として登場したが、多くの患者が応答しない。例えば、一部のメラノーマ患者は、１２週の治療後に、抗ＰＤ−１治療に応答を示さず、または進行さえする。さらに、免疫チェックポイント遮断は、皮膚、胃腸管、腎臓、末梢および中枢神経系、肝臓、リンパ節、眼、膵臓、および内分泌系を含めた様々な組織および器官に影響を与え得る様々な免疫関連有害事象と関連する。これらの免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）は重篤であるか、または致死性でさえあり得、治療の中断を必要とし得る。一般的なｉｒＡＥの例は下垂体炎、大腸炎、肝炎、肺実質炎、発疹、およびリウマチ性疾患である。
【００１６】
免疫系の細胞における様々な免疫チェックポイント分子の発現は、免疫応答が腫瘍と闘うのに有効であるか、または他の場合は免疫耐性をもたらすかどうかを決定する複雑な一連の事象を誘導する。例えば、樹状細胞（ＤＣ）におけるＰＤ−１の発現の増加は、活性化ＤＣ、抗腫瘍免疫応答に重要な抗原提示細胞のアポトーシスを促進する。Ｐａｒｋ  ＳＪ、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ＰＤ−１  ｏｎ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ９５（４）：６２１−６２９（２０１４）。さらに、メラノーマ患者の末梢血におけるＩＤＯ、ＰＤ−Ｌ１、およびＣＴＬＡ−４の発現は、疾患の進行およびネガティブな結果と関連する可能性があり、相互に関係しており、幾つかの例では、療法を改善するために複数の免疫チェックポイントが標的化を必要とし得ることを示唆する。Ｃｈｅｖｏｌｅｔ  Ｉ、ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｍｍｕｎｅ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｏｆ  ＩＤＯ、ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、ＰＤ−Ｌ１、ａｎｄ  ＣＴＬＡ−４  ｉｎ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ４（３）ｅ９８２３８２−７（２０１５）。
【００１７】
本明細書でさらに完全に記載する、ＩＭＯ−２１２５として知られるＴＬＲ９アゴニストは、腫瘍内注射によって、ＩＤＯ１（５．３倍）、ＰＤＬ１（２．６倍）、ＰＤ１（２．５倍）、ＩＤＯ２（５．９倍）、ＣＥＡＣＡＭ１（２．１倍）、ＯＸ４０（１．４倍）、ＴＩＭ３（２．９倍）、ＬＡＧ３（１．９倍）、ＣＴＬＡ４（１．８倍）、およびＯＸ４０Ｌ（１．５倍）を含めたチェックポイント遺伝子の発現の全体的増加を誘導する。図６Ｂ参照。腫瘍微小環境における免疫シグナル伝達の改変によって、このような遺伝子発現の変化は、チェックポイント阻害剤治療に対する応答性を改善する機会、および持続的抗腫瘍免疫を得る機会をもたらす。さらに、ＰＤ−１またはＣＴＬＡ−４の強力な阻害シグナルから選択される１つの免疫チェックポイント分子を標的とすることによって、抗原提示細胞（例えばＤＣ）の確かな活性化とＩＭＯ−２１２５を用いたＴ細胞の初回抗原刺激に関して、本発明は、抗腫瘍応答と阻害シグナルのバランスをとり、それによってチェックポイント阻害剤治療のｉｒＡＥも最少にする機会を提供する。
【００１８】
様々な実施形態では、患者は、チェックポイント阻害剤治療に以前に非応答性であったか、またはそれに耐性となったがんを有する。例えば、がんは難治性であり得、または例えばイピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブおよびニボルマブの１つまたは複数を含めた、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＰＤ−Ｌ２剤などの免疫治療に対する応答性が不十分であり得る。様々な実施形態では、がん患者は、例えばイピリムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブおよびニボルマブの１つまたは複数を含めた、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＰＤ−Ｌ２剤などの免疫治療剤（またはこれらと関連する薬剤）を用いた治療後もしくは治療中に状態が進行しており、または少なくとも約１２週間このような治療に対して応答を示していない。
【００１９】
他の免疫チェックポイント阻害剤は、単独で（例えば代用で）または特にＩＤＯ（例えば、ＩＤＯ−１もしくはＩＤＯ−２）、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３の阻害剤などの、抗ＣＴＬＡ−４もしくは抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１と併用して投与され得る。これらおよび他の免疫チェックポイント阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＵＳ２０１６−０１０１１２８中に記載されている。例えば、患者は、エパカドスタットなどのＩＤＯ−１阻害剤のレジメンをさらに受けてもよい。
【００２０】
様々な実施形態では、がんは原発性がんまたは転移性がんである。原発性がんは、臨床的に検出可能となっている、発生部位のがん細胞を指し、原発性腫瘍であり得る。「転移」は、原発部位から身体中の他の場所へのがんの蔓延を指す。がん細胞は原発性腫瘍から分裂し、リンパ管および血管に浸透し、血流中を循環し、身体中の他の正常組織内の遠位部病巣において増殖する（転移する）可能性がある。転移は局所または遠位部であり得る。
【００２１】
がんは任意の組織からの起源を有し得る。がんは皮膚、結腸、乳、または前立腺に由来する可能性があり、したがってそれぞれ本来皮膚、結腸、乳、または前立腺であった細胞で構成され得る。がんは、リンパ腫であり得る血液悪性腫瘍である可能性もある。様々な実施形態では、原発性がんまたは転移性がんは、肺がん、腎臓がん、前立腺がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、尿路上皮がん、胃／ＧＥＪがん、頭頸部がん、グリオブラストーマ、メルケル細胞がん、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、膀胱がん、前立腺がん（例えばホルモン不応性）および血液悪性腫瘍である。
【００２２】
幾つかの実施形態では、がんは進行性、局所進行性、または転移性癌である。幾つかの実施形態では、がんは転移性メラノーマであり、再発性であり得る。幾つかの実施形態では、転移性メラノーマはステージＩＩＩまたはＩＶであり、ステージＩＶＡ、ＩＶＢ、またはＩＶＣであり得る。転移は局所または遠位部であり得る。
【００２３】
ＩＭＯ−２１２５および関連免疫刺激性オリゴヌクレオチドはＴＬＲ９を標的とし、ＴＬＲ９アゴニストとして作用して腫瘍微小環境における免疫シグナル伝達を改変し、抗腫瘍Ｔ細胞応答を誘導する。
【００２４】
様々な実施形態に従い、ＴＬＲ９アゴニストは、それらの３’末端を介して１つに結合した少なくとも２つのオリゴヌクレオチドを含み、したがって複数のアクセス可能な５’末端を有する。オリゴヌクレオチド成分の３’末端における結合は他のオリゴヌクレオチド結合とは独立しており、ヌクレオシドの２’もしくは３’ヒドロキシル位置のいずれかを利用し、３’または２’ヒドロキシル基を介して直接的、または非ヌクレオチドリンカーもしくはヌクレオシドを介して間接的であり得る。結合は３’末端ヌクレオチドの官能化糖または核酸塩基も利用し得る。例示的ＴＬＲ９アゴニストは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている、それぞれの表１および２Ａ〜２Ｄを含めた、米国特許第８，４２０，６１５号、同第７，５６６，７０２号、同第７，４９８，４２５号、同第７，４９８，４２６号、同第７，４０５，２８５号、同第７，４２７，４０５号中に記載されている。
【００２５】
様々な実施形態では、ＴＬＲアゴニストは
５’−ＴＣＴＧＡＣＧ１ＴＴＣＴ−Ｘ−ＴＣＴＴＧ１ＣＡＧＴＣＴ−５’（配列番号１）
５’−ＴＣＴＧＴＣＧ１ＴＴＣＴ−Ｘ−ＴＣＴＴＧ１ＣＴＧＴＣＴ−５’（配列番号２）
５’−ＴＣＧ１ＴＣＧ１ＴＴＣＴＧ−Ｘ−ＧＴＣＴＴＧ１ＣＴＧ１ＣＴ−５’（配列番号３）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｘ−Ｇ１ＣＴＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号４）
５’−ＣＴＧＴＣｏＧ２ＴＴＣＴＣ−Ｘ−ＣＴＣＴＴＧ２ｏＣＴＧＴＣ−５’（配列番号５）
５’−ＣＴＧＴＣＧ２ＴＴＣＴＣｏ−Ｘ−ｏＣＴＣＴＴＧ２ＣＴＧＴＣ−５’（配列番号６）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｘ−ＴＣＴＴＧ２ＣＴＧＴＣＴ−５’（配列番号７）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｙ−ＧＡＣＡＧ１ＣＴＧＴＣＴ−５’（配列番号８）
５’−ＣＡＧＴＣＧ２ＴＴＣＡＧ−Ｘ−ＧＡＣＴＴＧ２ＣＴＧＡＣ−５’（配列番号９）
５’−ＣＡＧＴＣＧ１ＴＴＣＡＧ−Ｘ−ＧＡＣＴＴＧ１ＣＴＧＡＣ−５’（配列番号１０）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣｏＧ−Ｚ−ＧｏＣＴＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号１１）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｙ２−ＴＣＴＴＧ１ＣＴＧＴＣＴＴＧ１ＣＴ−５’（配列番号１２）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｙ２−ＴＣＴＴＧ１ＣＴＧＵＣＴ−５’（配列番号１３）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴｏＴＣｏＧ−ｍ−ＧｏＣＴｏＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号１４）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣｏＧ−Ｙ３−ＧＡＣＴＴＧ２ＣＴＧＡＣ−５’（配列番号１５）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｙ４−ＴＧＴＴＧ１ＣＴＧＴＣＴＴＧ１ＣＴ−５’（配列番号１６）
５’−ＴＣＧ２ＴＣＧ２ＴＴＵ１Ｙ−Ｍ−ＹＵ１ＴＴＧ２ＣＴＧ２ＣＴ−５’（配列番号１７）
５’−ＣＡＧＴＣＧ２ＴＴＣＡＧ−Ｙ３−ＴＣＴＴＧ１ＣＴＧＴＣＴ−５’（配列番号１８）
５’−ＴＣＧ１ＴＡＣＧ１ＴＡＣＧ１−Ｘ−Ｇ１ＣＡＴＧ１ＣＡＴＧ１ＣＴ−５’（配列番号１９）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ−Ｚ−ＧＣＴＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号２０）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣｏＧ−Ｙ３−ＣＴＴＧ２ＣＴＧＡＣＴＴＧ１ＣＴ−５’（配列番号２１）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ｏＴＴＣＧ１−Ｘ２−Ｇ１ＣＴＴｏＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号２２）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｙ４−ＣＡＴＴＧ１ＣＴＧＴＣＴＴＧ１ＣＴ−５’（配列番号２３）
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−ｍ−Ｇ１ＣＴＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号２４）
５’−ＴＣｏＧ１ｏＡＡＣｏＧ１ＴＴＣｏＧ１ｏ−Ｘ２−ｏＧ１ｏＣＴＴＧ１ｏＣＡＡｏＧ１ｏＣＴ−５’（配列番号２５）
５’−ＴｏＣＧ１ｏＡＡＣｏＧ１ＴＴＣｏＧ１ｏ−Ｘ２−ｏＧ１ｏＣＴＴＧ１ｏＣＡＡｏＧ１ＣｏＴ−５’（配列番号２６）
５’−ＴＣｏＧ１ｏＡＡＣｏＧ１ＴＴＣｏＧ１ｏ−ｍ−ｏＧ１ｏＣＴＴＧ１ｏＣＡＡｏＧ１ｏＣＴ−５’（配列番号２７）
５’−ＴＣｏＧ２ｏＡＡＣｏＧ２ＴＴＣｏＧ２ｏ−Ｘ２−ｏＧ２ｏＣＴＴＧ２ｏＣＡＡｏＧ２ｏＣＴ−５’（配列番号２８）
５’−ＴＣｏＧ１ｏＡＡＣｏＧ１ＴＴＣｏＧｏ−Ｚ−ｏＧｏＣＴＴＧ１ｏＣＡＡｏＧ１ｏＣＴ−５’（配列番号２９）および
５’−ＴｏＣＧ１ｏＡＡＣｏＧ１ＴＴＣｏＧｏ−Ｚ−ｏＧｏＣＴＴＧ１ｏＣＡＡｏＧ１ＣｏＴ−５’（配列番号３０）、
から選択され、上式でＧ１は２’−デオキシ−７−デアザグアノシンであり、Ｇ２は２’−デオキシ−アラビノグアノシンであり、Ｇ、Ｃ、またはＵは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドであり、Ｕ１は２’−デオキシ−Ｕであり、ｏはホスホジエステル結合であり、Ｘはグリセロールリンカーであり、Ｘ２はイソブタントリオールリンカーであり、ＹはＣ３−リンカーであり、ｍはシス、トランス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーであり、Ｙ２は１，３−プロパンジオールリンカーであり、Ｙ３は１，４−ブタンジオールリンカーであり、Ｙ４は１，５−ペンタジオールリンカーであり、Ｚは１，３，５−ペンタントリオールリンカーであり、かつＭはシス、シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールリンカーである。
【００２６】
様々な実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｘ−Ｇ１ＣＴＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号４）、５’−ＣＴＧＴＣｏＧ２ＴＴＣＴＣ−Ｘ−ＣＴＣＴＴＧ２ｏＣＴＧＴＣ−５’（配列番号５）、５’−ＣＴＧＴＣＧ２ＴＴＣＴＣｏ−Ｘ−ｏＣＴＣＴＴＧ２ＣＴＧＴＣ−５’（配列番号６）、５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｙ−ＴＣＴＴＧ２ＣＴＧＴＣＴ−５’（配列番号７）、および５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｙ−ＧＡＣＡＧ１ＣＴＧＴＣＴ−５’（配列番号８）、
から選択され、上式でＸはグリセロールリンカーであり、ＹはＣ３−リンカーであり、Ｇ１は２’−デオキシ−７−デアザグアノシンであり、Ｇ２はアラビノグアノシンであり、かつｏはホスホジエステル結合である。
【００２７】
様々な実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストは
５’−ＴＣＧ１ＡＡＣＧ１ＴＴＣＧ１−Ｘ−Ｇ１ＣＴＴＧ１ＣＡＡＧ１ＣＴ−５’（配列番号４）、
であり、上式でＸはグリセロールリンカーであり、かつＧ１は、他ではＩＭＯ−２１２５として知られる２’−デオキシ−７−デアザグアノシンである。
【００２８】
他のＴＬＲ９アゴニストは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第８，８７１，７３２号中に開示された免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。このようなアゴニストは、少なくとも８ヌクレオチドおよび少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドのパリンドローム配列を含む。
【００２９】
本発明の幾つかの実施形態に従い、免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＩＭＯ−２１２５）は腫瘍内投与される。幾つかの実施形態では、腫瘍内投与は原発性または二次腫瘍（例えば、転移性メラノーマ病巣）内である。腫瘍内投与は腫瘍微小環境における免疫シグナル伝達を改変し、より有効なチェックポイント阻害剤治療に適合性がある変化を誘導しながら、有効な抗腫瘍応答を免疫系にもたらす。
【００３０】
腫瘍内投与に適した例示的剤形には、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョンなどがある。ＴＬＲ９アゴニストは滅菌済み固形組成物（例えば、凍結乾燥組成物）の形で提供することができ、それは使用直前に滅菌済み注射用培地中に溶解または懸濁可能である。それらは例えば、当技術分野で知られる懸濁剤または分散剤を含有し得る。
【００３１】
様々な実施形態では、ＴＬＲ９アゴニストはＩＭＯ−２１２５であり、用量あたり約４ｍｇ〜約６４ｍｇ、または幾つかの実施形態では、用量あたり約８ｍｇ〜約６４ｍｇ、または用量あたり約１２ｍｇ〜約６４ｍｇ、または用量あたり約１６ｍｇ〜約６４ｍｇ、または用量あたり約２０ｍｇ〜約６４ｍｇで腫瘍内投与される。幾つかの実施形態では、ＩＭＯ−２１２５は、用量あたり約２０ｍｇ〜約４８ｍｇ、または用量あたり約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ投与される。例えば様々な実施形態では、ＩＭＯ−２１２５は、用量あたり約４ｍｇ、または約８ｍｇ、または約１２ｍｇ、または約１６ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２４ｍｇ、または約２８ｍｇ、または約３２ｍｇ、または約３６ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約４４ｍｇ、または約４８ｍｇ、または約５２ｍｇ、または約５６ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約６４ｍｇで例えば腫瘍内投与される。
【００３２】
様々な実施形態では、約３〜約１２用量（例えば、約３用量、または約４用量、または約５用量、または約６用量、または約７用量、または約８用量、または約９用量、または約１０用量、または約１１用量、または約１２用量）のＴＬＲ９アゴニスト（例えば、ＩＭＯ−２１２５）が投与される。様々な実施形態では、約４〜約８用量が１０〜１２週にわたり投与される。幾つかの実施形態では、約６用量が１０〜１２週にわたり投与される。幾つかの実施形態では、治療は、１週あたり３〜５用量のＩＭＯ−２１２５で開始され、任意選択で３〜８の維持用量を続け、それは約３週毎に投与される。幾つかの実施形態では、１、２、３、５、８、および１１週目にＩＭＯ−２１２５用量が投与される。ＩＭＯ−２１２５用量は同じまたは異なる病巣に投与され得る。
【００３３】
ＩＭＯ−２１２５（または他のＴＬＲ９アゴニスト）のレジメン中、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤治療が施され、免疫シグナル伝達の変化を利用する。１つまたは複数のチェックポイント阻害剤は、特に静脈内、腫瘍内、または皮下法を含めて非経口的に投与され得る。幾つかの実施形態では、患者は、抗ＣＴＬＡ−４剤の投与を受ける。例えば抗ＣＴＬＡ−４剤は、ＣＴＬＡ−４を標的とする抗体、例えばアンタゴニスト抗体であってよい。様々な実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４はイピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ、ＢＭＳ−７３４０１６、ＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１）である。様々な実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４はトレメリムマブ（例えば、ＣＰ−６７５，２０６、ＭＥＤＩＭＭＵＮＥ）である。他の実施形態では、免疫治療剤は抗ＰＤ−１剤である。例えば抗ＰＤ−１剤は、ＰＤ−１を標的とする、例えばＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１（および／またはＰＤ−Ｌ２）との間の相互作用を阻害する抗体であってよい。様々な実施形態では、抗ＰＤ−１剤はニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８／ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ１１０６またはＯＰＤＩＶＯ）である。様々な実施形態では、抗ＰＤ−１剤はペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡまたはＭＫ−３４７５）である。様々な実施形態では、抗ＰＤ−１剤はピジリズマブ（ＣＴ−０１１またはＭＥＤＩＶＡＴＩＯＮ）である。
【００３４】
幾つかの実施形態では、本発明の免疫治療剤は、抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤である。例えば様々な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２を標的とする、例えばＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２との間の相互作用を阻害する抗体である。様々な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤はアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ、ＲＯＣＨＥ）ＢＭＳ９３６５５９（ＢＲＩＳＴＯＬＭＹＥＲＳＳＱＵＩＢＢ）、またはＭＰＤＬ３２８ＯＡ（ＲＯＣＨＥ）である。
【００３５】
様々な実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤（例えば、ＹＥＲＶＯＹ、ＯＰＤＩＶＯ、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ、またはそれらに匹敵する薬剤）は、例えば約１ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ、または約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与される。例えば幾つかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ−４剤、例えばＹＥＲＶＯＹの用量は約３ｍｇ／ｋｇである。例えば幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１剤、例えばＯＰＤＩＶＯの用量は約３ｍｇ／ｋｇである。例えば幾つかの実施形態では、抗ＰＤ−１剤、例えばＫＥＹＴＲＵＤＡの用量は約２ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、初回用量の抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤（例えば、ＹＥＲＶＯＹ、ＯＰＤＩＶＯ、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ、またはそれらに匹敵する薬剤）は、初回ＴＬＲ９アゴニスト投薬の少なくとも１週間後、例えば約２、３または４週で投与される。
【００３６】
幾つかの実施形態では、免疫治療剤は抗ＣＴＬＡ−４（例えばＹＥＲＶＯＹ）、抗ＰＤ−１（例えば、ＯＰＤＩＶＯまたはＫＥＹＴＲＵＤＡ）、または抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤であり、免疫治療剤は約２回〜約６回（例えば約２回、または約３回、または約４回、または約５回、または約６回）投与される。幾つかの実施形態では、免疫治療剤、例えば抗ＣＴＬＡ−４（例えばＹＥＲＶＯＹ）、抗ＰＤ−１（例えば、ＯＰＤＩＶＯまたはＫＥＹＴＲＵＤＡ）、または抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤は約４回投与される。
【００３７】
幾つかの実施形態では、免疫治療剤はＹＥＲＶＯＹなどの抗ＣＴＬＡ−４剤であり、約３週毎に約９０分かけて３ｍｇ／ｋｇ静脈内投薬される。幾つかの実施形態では、免疫治療剤はＯＰＤＩＶＯなどの抗ＰＤ−１剤であり、約２週毎に約６０分かけて約３ｍｇ／ｋｇ静脈内投薬される。幾つかの実施形態では、免疫治療剤はＫＥＹＴＲＵＤＡなどの抗ＰＤ−１剤であり、約３週毎に約３０分かけて約２ｍｇ／ｋｇ静脈内投薬される。
【００３８】
幾つかの実施形態では、維持用量のＴＬＲ９アゴニスト（例えばＩＭＯ−２１２５）は、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤（例えば、ＹＥＲＶＯＹ、ＯＰＤＩＶＯ、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ、またはそれらに匹敵する薬剤）の投薬と共に約３週毎に投与される。
【００３９】
様々な実施形態では、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、単剤療法用量の約１０％、または約２０％、または約３０％、または約４０％、または約５０％、または約６０％、または約７０％、または約８０％、または約９０％、または約１００％まで免疫治療剤の用量を減らすことができる。例えば幾つかの実施形態では、免疫治療剤の用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ、または約０．３ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．７ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ、または約１．５ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ、または約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇである。
【００４０】
幾つかの実施形態では、ＩＭＯ−２１２５は、ＰＤ−１遮断療法に非応答性であるか、または部分的にのみ応答性であることが以前に発見された転移性メラノーマ患者に腫瘍内投与される。ＩＭＯ−２１２５は用量あたり４ｍｇ〜３２ｍｇ（例えば約１６ｍｇ、約２０ｍｇ、約２４ｍｇ、約２８ｍｇ、または約３２ｍｇ）の用量で１、２、３、５、８、および１１週目に投与され、イピリムマブは３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。イピリムマブは２週目から３週毎に投与され得る（例えば２、５、８、および１１週目）。あるいはペムブロリズマブは、２週目から３週毎に２ｍｇ／ｋｇ静脈内投与され得る（例えば２、５、８、および１１週目）。
【００４１】
幾つかの実施形態では、患者は、エパカドスタット（ＩＤＯ−１阻害剤）のレジメンをさらに受け、それは１日約２回２５ｍｇ〜３００ｍｇ経口投与され得る。レジメンは約５日サイクルで施され得る。初回用量のエパカドスタットは、約１週間で始めて投与され、次いで初回ＩＭＯ−２１２５（または他のＴＬＲ９アゴニスト）を腫瘍内注射され得る。
【００４２】
理論によって拘束されることを望まないが、様々な実施形態では、本発明は、進行性、転移性疾患を有するがん患者を含めたがん患者における、よりバランスのとれた免疫応答を提供する。本明細書に記載する併用療法は、それぞれの単剤療法において観察される欠陥を除去または低減することができる。例えば、様々な患者が免疫療法に不応性であるか、またはこのような単剤療法は広範囲の副作用プロファイルによって妨げられる。さらに、当技術分野は免疫治療剤（例えば、ＹＥＲＶＯＹとＯＰＤＩＶＯ）の併用に移行しているので、このような副作用はさらに問題視される可能性がある。
【００４３】
様々な実施形態では、併用療法は樹状細胞、例えば形質細胞様樹状細胞の活性化および／または成熟を可能にし、治療された腫瘍と遠位部腫瘍の両方において腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を調節する。例えば様々な実施形態では、併用療法はＴＩＬおよび／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の量または質の改善をもたらして、抗腫瘍活性を促進する。例えば、初回抗原刺激Ｔ細胞が、近位部腫瘍と遠位部腫瘍の両方に侵入することが観察される。このような初回抗原刺激Ｔ細胞は、特に遠位部位における腫瘍（例えば二次腫瘍）侵入に適しており、理論によって拘束されることを望まないが、低下した耐性機構を適所に有する腫瘍環境に遭遇する。様々な実施形態では、併用療法はインターフェロン（例えばＩＦＮ−α）および様々なＴｈ１型サイトカイン（例えばＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、およびＴＮＦ−β）の刺激をもたらす。
【００４４】
本発明は、様々な実施形態において、転移性のがんを含めたがんを治療する方法を提供し、その中で宿主全体免疫環境は腫瘍耐性から離れるように再操作される。例えば、免疫耐性と免疫抑制両方の経路を破壊し腫瘍を退行させる局所ＴＭＥが作り出される。本発明の方法は、幾つかの実施形態において、確かな免疫応答を伝えることができるＴＭＥを提供する。
【００４５】
様々な実施形態において、がん患者のＤＣは未熟であり、抗原を摂取、処理、または提示することができない。これらのＤＣは局所リンパ節への移動を阻害される可能性もあり、または特に自己抗原の提示時に耐性を誘導することができる。がん患者の腫瘍部位は、初回抗原刺激Ｔ細胞の抑制を媒介できる制御Ｔ細胞に浸潤される可能性もある。ヘルパーＣＤ４Ｔ細胞の応答が、Ｔｈ２表現型に向けて歪められる可能性もあり、それはＴｈ１Ｔ細胞のイニシエーションおよび有効な細胞免疫を阻害する。腫瘍細胞は異常なＭＨＣクラスＩ分子またはβ２−マイクログロブリンを発現し、不十分な抗原提示、およびしたがってエフェクターＴ細胞による非効率的な腫瘍認識をもたらす可能性がある。最後に、腫瘍細胞および周辺間質は、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−βなどの幾つかの抑制性サイトカインを放出し得る。これは、局所免疫が伝わらない環境を作り出し、腫瘍細胞を流出することを可能にする。様々な実施形態では、本発明の方法は、腫瘍に対する局所免疫が伝わる環境、限定されないが例えば、ＤＣの成熟および／または制御Ｔ細胞とＴｈ２ＣＤ４Ｔ細胞の減少、を実現させる。
【００４６】
幾つかの実施形態では、本発明による併用療法は、免疫による腫瘍攻撃を助長して免疫細胞のバランスを改変する。例えば幾つかの実施形態では、本発明の方法は、腫瘍を殺傷および／または抑制し得る細胞（例えば、Ｔ細胞、細胞毒性Ｔリンパ球、Ｔヘルパー細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、抗腫瘍マクロファージ（例えば、Ｍ１マクロファージ）、Ｂ細胞、樹状細胞、またはそれらのサブセット）を助長して、腫瘍を保護する細胞（例えば、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、制御Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、腫瘍関連好中球（ＴＡＮ）、Ｍ２マクロファージ、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、またはそれらのサブセット）に対抗して、臨床上重要な部位、例えば薬剤投与部位または遠位部位における免疫細胞の比を変える。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、エフェクターＴ細胞と制御Ｔ細胞の比を増大させる。様々な実施形態では、改変されるこの免疫細胞のバランスは局所／近位／および／または全身／遠位で影響を受ける。様々な実施形態では、この改変された免疫細胞のバランスはＴＭＥ中で影響を受ける。
【００４７】
さらに、様々な実施形態において、本発明の方法は確かな抗腫瘍免疫応答を可能にし、それは、例えば１つまたは複数の免疫治療剤がＴＬＲ９アゴニストの不在下で使用されたときに観察される副作用と比較して、重大な副作用（例えばｉｒＡＥ）の犠牲を伴わない。
【００４８】
例えば併用療法は、免疫治療剤、例えばＹＥＲＶＯＹ、ＯＰＤＩＶＯ、およびＫＥＹＴＲＵＤＡ、またはそれらと関連する作用物質の１つまたは複数を例えば含めた、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１、または抗ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２剤の１つまたは複数の副作用を低減する。このような副作用としては、疲労、咳、悪心、食欲不振、皮膚発疹、掻痒、発疹、および大腸炎が挙げられる。幾つかの実施形態では、副作用は、腸管内の貫通を引き起こし得る腸管に関する問題（例えば大腸炎）である。大腸炎の徴候および症状としては、下痢または通常より多い排便、血便または黒い、タール質の、粘着性の便、および腹部痛もしくは圧痛が挙げられ得る。幾つかの実施形態では、副作用は、肝不全を引き起こし得る肝臓に関する問題（例えば肝炎）である。肝炎の徴候および症状としては、皮膚の黄色化または眼の白濁化、黒色の尿、悪心または嘔吐、胃の右側の痛み、および正常より容易に出血または挫傷することが挙げられ得る。幾つかの実施形態では、副作用は、重症皮膚反応を引き起こし得る皮膚に関する問題である。重症皮膚反応の徴候および症状としては、痒みを伴うかまたは伴わない皮膚発疹、口内炎、および皮膚水疱および／または剥離が挙げられ得る。幾つかの実施形態では、副作用は、麻痺を引き起こし得る神経に関する問題である。神経に関する問題の症状としては、脚、腕、または顔面の異常な衰弱、および手または足における無感覚またはしびれ感が挙げられ得る。幾つかの実施形態では、副作用は、ホルモン腺（例えば下垂体、副腎、および甲状腺）に関する問題である。徴候および症状としては、持続的または異常な頭痛、異常な不調、絶えず感じる寒気、体重増加、性欲の低下などの気分または挙動の変化、過敏症、健忘症、および目眩感または失神が挙げられる。幾つかの実施形態では、副作用は眼部に関する問題である。症状としては、かすみ目、複視、または他の目に関する問題、および目の痛みまたは発赤が挙げられ得る。
【００４９】
幾つかの実施形態では、本発明によって、患者は大腸炎、クローン病、または他のＧＩ関連ｉｒＡＥの発生率の低下を経験する。
幾つかの実施形態では、患者は（例えば、単剤療法と比較して）より長い無進行期間またはより長い生存期間を達成し、または幾つかの実施形態では、寛解または完全奏功を達成する。完全奏功は、治療に応答したがんの全徴候の消失を指す。
【００５０】
本発明を、以下の非限定的実施例によってさらに例証する。
【実施例】
【００５１】
実施例１：免疫刺激性オリゴヌクレオチド（ＩＭＯ−２１２５）の抗腫瘍効果
イムノマーを当技術分野で知られているように合成した（例えば、その中の実施例１および図１と２を含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開Ｎｏ．ＷＯ２０１６／０５７８９８を参照）。
【００５２】
ＢＡＬＢ／ｃマウス（群あたりｎ＝８）に、右脇腹に２×１０６個のＣＴ２６野生型細胞（腫瘍１）、および左脇腹に２×１０６個のＣＴ２６．ＣＬ２５細胞（腫瘍２）を皮下移植した。右脇腹の腫瘍体積が５０〜１５０ｍｍ３に達したとき、第５日に治療を開始した。
【００５３】
第５、８、１１および１４日に右側腫瘍結節（腫瘍１）のみへの腫瘍内（ｉ．ｔ．）注射（１００μｌ）によって試験化合物を投与した。腫瘍結節は第２８日に回収した。試験化合物は、対照ＤＮＡ、ＩＭＯ−２１２５：０．５ｍｇ／ｋｇ、ＩＭＯ−２１２５：２．５ｍｇ／ｋｇ、およびＩＭＯ−２１２５：５ｍｇ／ｋｇであった。図１中に示したように、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５治療は、治療された腫瘍と遠位部腫瘍の両方において腫瘍体積の用量依存的低減をもたらした。図２は、腫瘍移植後第２８日に回収した腫瘍結節を示す。ＣＤ３＋Ｔリンパ球表面マーカーに関する免疫組織化学的染色。ＣＤ３＋細胞は茶色に染色した。数個のＣＤ３＋細胞がプラシーボ注射マウス由来の正常組織に隣接する腫瘍組織内に存在した一方で、多数のＣＤ３＋細胞はＩＭＯ−２１２５、２．５ｍｇ／ｋｇで治療したマウス由来の腫瘍組織中に存在した。結果は図２パネルＡ中に示し、これは特に抗腫瘍活性が腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の誘導と関係していたことを実証する。図２パネルＢは、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５治療によってＣＤ８＋Ｔ細胞の腫瘍内浸潤が増大したことを示す。
【００５４】
さらに、プラシーボおよびＩＭＯ−２１２５（２．５ｍｇ／ｋｇ）治療担腫瘍マウス（ｎ＝３）の脾臓由来Ｔ細胞を第２８日に回収した。ＩＦＮ分泌ＥＬＩＳＰＯＴを、ＣＴ２６野生型とＣＴ２６．ＣＬ２５の両方に存在する腫瘍内部抗原ＡＨ１、およびＣＴ２６．ＣＬ２５のみに存在するβ−ｇａｌに特異的なＴ細胞の決定に使用した。図３は、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５治療が腫瘍抗原に対する特異的細胞毒性Ｔ細胞応答を誘発したことを示す。図４中では、治療された腫瘍および遠位部腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の重要な役割を実証する。
【００５５】
図５は、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５が、持続的および腫瘍特異的免疫記憶を誘導したことを実証した試験を示す。ＩＭＯ−２１２５（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）治療後にその腫瘍が完全または部分的に退行した（＜１５０ｍｍ３）６匹の担腫瘍マウス（９匹中６匹）、および８匹の非投薬ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝８）を、右腹部および左脇腹への皮下注射により１×１０６個のＣＴ２６細胞で第３３日に再刺激した。同様に接種した非投薬ＢＡＬＢ／ｃマウスは、腫瘍増殖対照として使用した。ＣＴ２６腫瘍細胞再刺激を拒絶したマウス（６匹中５匹）に、上部背面領域への皮下接種により、１０６の同系、非臓器関連Ｂ細胞リンパ腫Ａ２０細胞を第７３日に次いで接種した。図５、パネルＡのプランを参照。結果は図５、パネルＢ中に示す。
【００５６】
図６中では、Ａ２０リンパ腫モデルにおける抗腫瘍活性により実証されたように、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５を比較した試験が全身（ｓ．ｃ．）治療より有効である。ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝１０）に、３×１０６個のＡ２０細胞を右脇腹と左脇腹に皮下接種した。左脇腹における２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−２１２５での腫瘍内注射で、第８日に治療を開始した。ＩＭＯ−２１２５は第８、１０、１２、および１４日に与えた。プラシーボ（ＰＢＳ）対照およびＩＭＯ−２１２５治療担腫瘍マウスから、腫瘍移植後第２１日に試料を回収した。パネルＡは、試験設計および腫瘍動態を示す。パネルＡ中では、皮下投与の腫瘍動態は対照より少し良く、一方で腫瘍内投与は腫瘍増殖を有意に遅延させる。パネルＢは、ＴＩＬの存在、および様々なチェックポイント遺伝子の遺伝子発現の変化を示す。重要なことに、ＩＭＯ−２１２５は腫瘍ＴＩＬを増大させ腫瘍チェックポイント遺伝子発現を調節し、それによって１つまたは複数のチェックポイント阻害剤との組合せにＴＭＥを感作させた。
【００５７】
実施例２：ＩＭＯ−２１２５と抗ＣＴＬＡ−４抗体の併用療法の抗腫瘍効果
図７は、治療された腫瘍および全身性肺転移に対する、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体と併用した腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性の評価を示す。試験設計は図７、パネルＡ中に示し、結果は図７、パネルＢ中に示す。
【００５８】
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、２×１０７個のＣＴ２６細胞を右脇腹に皮下移植した。次いでマウスに３×１０６個のＣＴ２６細胞を静脈内注射して肺転移を確定させた。治療は第５日に開始した。２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−２１２５を右脇腹上のＣＴ２６固形腫瘍に腫瘍内投与し、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与した。ＩＭＯ−２１２５と抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体は第５、６、８および９日にいずれか単独で与えたか、または同時投与した。ＰＢＳ対照、ＩＭＯ−４、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、またはＩＭＯ−２１２５および抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体治療担腫瘍マウスの脾臓由来の肺およびＴ細胞を回収した。
【００５９】
腫瘍内ＩＭＯ−２１２５と抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体の併用によって、いずれかの作用物質を用いた単剤療法に対して、治療された腫瘍における改善された増殖阻害を実証した。
【００６０】
図８は、全身性肺転移に対する単独または併用でのＩＭＯ−２１２５および抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体の抗腫瘍活性を示す。
図９は、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５と抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体の併用によって、転移性結節中のＴＩＬが増大したことを示す。
【００６１】
腫瘍内ＩＭＯ−２１２５と抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体の併用は、いずれかの作用物質を用いた単剤療法に対して、改善された腫瘍増殖の阻害、全身性肺転移の退行、およびＴＩＬの浸潤をもたらした。これらの影響は直接治療した腫瘍および全身性肺転移において観察した。
【００６２】
実施例３：ＩＭＯ−２１２５と抗ＰＤ−１抗体の併用療法の抗腫瘍効果
図１０は、ＣＴ２６結腸癌腫瘍モデルにおける、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体と併用した腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性の評価を示す。パネルＡは試験設計を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウス（群あたりｎ＝８）に、右脇腹に１×１０７個のネズミ結腸癌ＣＴ２６細胞（腫瘍１）および左脇腹に（腫瘍２）を皮下移植した。腫瘍体積が２００〜３００ｍｍ３に達したとき、第７日に治療を開始した。２．５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−２１２５（１００μＬＰＢＳ中５０μｇ）を右側腫瘍結節に腫瘍内注射し、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、２００μｇ／マウス）は、第７、８、１１および１２日に合計４回、単独で腹腔内注射により投与したか、または同時投与した。腫瘍結節は第１４日に回収した。第２１日に腫瘍増殖阻害、ＴＩＬおよびチェックポイント遺伝子の発現を評価した。図１０、パネルＢは、治療部位および遠位部位における腫瘍増殖動態に対する併用の影響を示す。ＩＭＯ−２１２５と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の併用によって、いずれかの単剤療法より優れた治療部位と遠位部位両方における増殖阻害を実証した。パネルＣは、ＴＩＬに対する併用の影響を示す。腫瘍内ＩＭＯ−２１２５と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の併用によってＴＩＬが増大した。ＰＢＳ対照群は少数のＴ細胞（茶色）を示し、ＩＭＯ−２１２５群は多数のＴ細胞を示し、ＰＤ−１モノクローナル抗体群はＰＢＳ治療群よりわずかに多いＴ細胞を示し、併用群はＩＭＯ−２１２５治療群より多量のＴ細胞を示した（倍率：上部横列１００倍、中部横列２００倍、底部横列４００倍）。パネルＤは、ＩＭＯ−２１２５と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の併用治療後の、治療部位および遠位部位におけるチェックポイント遺伝子の発現を示す。
【００６３】
治療された腫瘍および全身性肺転移に対して、ＩＭＯ−２１２４と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体を併用して試験した。図１１参照。
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝１０）に１×１０７個のＢ１６．Ｆ１０細胞を右脇腹に皮下移植した（腫瘍１）。次いでマウスに２×１０６個のＢ１６．Ｆ１０細胞を静脈内注射して肺転移を確定させた（腫瘍２）。治療は第５日に開始した。５ｍｇ／ｋｇのＩＭＯ−２１２５を右脇腹上のＢ１６固形腫瘍に腫瘍内投与し、１５ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与した。ＩＭＯ−２１２５と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は第５、６、７、８、および９日にいずれか単独で与えたか、または同時投与した。対照、ＩＭＯ−２１２５、抗ＰＤ−１モノクローナル抗体またはＩＭＯ−２１２５、および抗ＰＤ−１モノクローナル抗体治療担腫瘍マウスから試料を回収した。図１１、パネルＡは試験設計を示す。
【００６４】
図１１、パネルＢは、治療部位における腫瘍増殖動態に対する併用の影響を示す。
図１１、パネルＣは、肺転移に対する併用の影響を示す。抗ＰＤ−１モノクローナル抗体と併用したＩＭＯ−２１２５の腫瘍内注射によって、播種性肺転移に対する強力な全身免疫応答を誘導した。
【００６５】
図１１、パネルＤは、転移性肺腫瘍の組織病理学を示す（丸印：大腫瘍結節、矢印：小腫瘍結節、挿入図：ＨＥ染色（４０倍）、および全体図：ＣＤ３染色（４００倍））。腫瘍内ＩＭＯ−２１２５と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の併用による治療によって、肺腫瘍転移の低減（挿入図および全体図）とＴＩＬの増大（全体図）をもたらした。
【００６６】
腫瘍内ＩＭＯ−２１２５と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の併用による治療によって、いずれかの作用物質単独より強力な抗腫瘍活性を示した。抗腫瘍活性は治療された腫瘍および遠位部腫瘍において観察した。ＴＩＬの浸潤レベルは治療された腫瘍と遠位部腫瘍の両方で増大した。前臨床モデルにおいて、ＩＭＯ−２１２５は、治療された腫瘍および遠位部腫瘍でＰＤ−Ｌ１および他のチェックポイント発現を増大させた。
【００６７】
実施例４：ＩＭＯ−２１２５とＩＤＯ−１阻害剤の併用療法の抗腫瘍効果
図１２は、マウスモデルにおける治療された腫瘍および全身性肺転移に対する、ＩＤＯ−１阻害剤と併用した腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性を評価した試験設計を示す。固形腫瘍および肺転移物を第０日に移植し（固形腫瘍、１×１０７個のＣＴ２６、皮下、右脇腹；肺転移物、３×１０６個のＣＴ２６、静脈内）、ＩＭＯ−２１２５（２．５ｍｇ／ｋｇ）は第４、５、７、および８日に腫瘍内に与えた。ＩＤＯ−１阻害剤は第４、５、７、および８日に２回投与する（７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）。
【００６８】
図１３は、ＩＤＯ−１阻害剤を用いた同時治療によって、腫瘍内ＩＭＯ−２１２５の抗腫瘍活性が増大することを示す。パネルＡは、それぞれの治療群における肺腫瘍結節の数を示し、それぞれの作用物質単独と比較したＩＭＯ−２１２５およびＩＤＯ−１阻害剤の改善を示す。パネルＢは、レジメン中のそれぞれの治療群における腫瘍体積の変化を示す。
【００６９】
実施例５：１２週以上のＰＤ−１指向療法（単独または併用）で進行した切除不能または転移性メラノーマを有する成人の試験集団
図１４は、１２週以上のＰＤ−１指向療法（単独または併用）で進行した切除不能または転移性メラノーマを有する、成人の試験集団における投薬概要を与える。第１週および第３週にＩＭＯ−２１２５を単独で腫瘍内に投与した。第２、５、８、および１１週にはＩＭＯ−２１２５をイピリムマブまたはペムブロリズマブと共に投与した。ペムブロリズマブの投与は進行時まで３週毎に継続する。
【００７０】
図１５は、患者００３に関する投薬前および腫瘍内ＩＭＯ−２１２５（４ｍｇ用量のＩＭＯ−２１２５、イピリムマブ）注射後２４時間での樹状細胞成熟の結果（ＣＤ１ｃ、ＣＤ３０３、およびＨＬＡ−ＤＲの発現）を示し（パネルＡ）、注射および遠位部腫瘍におけるＴ細胞活性化の結果を示す（パネルＢ）。
【００７１】
図１６は、遠位部病巣における上部細胞クローンの増殖を示し、非応答性患者と応答性患者を比較する（患者００３、４ｍｇのＩＭＯ−２１２５、イピリムマブ）。一番右側のパネルは患者００３に関するＩＦＮ−γの誘導を示す。
【００７２】
図１７は、患者００４に関する治療前と治療後の腫瘍のイメージを示す（８ｍｇの２１２５、３ｍｇのイピリムマブ）。治療約５週後まで注射および遠位部病巣は眼に見えない。
【００７３】
均等物
本発明をその具体的実施形態に関して記載してきたが、さらなる修正が可能であり、本出願が、本発明が属する技術分野内、周知または通常の慣例の範囲内の本開示からの逸脱などを含め、本明細書中前で言及し添付の特許請求の範囲に続く必要不可欠な特徴に適用することができる、本発明の原理に一般に従う本発明の任意の変形、使用、または改作の網羅を意図することは理解されよう。
【００７４】
当業者は、単なる普通の実験を使用して、本明細書に具体的に記載した具体的実施形態に対する多数の均等物を理解する、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されるものとする。
【００７５】
参照による組み込み
本明細書中で言及した全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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