(57)【要約】本発明は手湿疹の治療に関する。本発明が解決しようとする課題は、３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３.４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルの新規医薬用途を提供することである。活性成分として３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３.４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルを含有する手湿疹用治療剤または予防剤。
2019502734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
手湿疹治療用の、一般式（Ｉ）
【化１】
2019502734.tif 000016
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
治療が局所治療である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が軟膏剤にて投与される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が３０ｍｇ／ｇの濃度で投与される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が、８週間、１日２回適用として投与される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化２】
2019502734.tif 000017
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩を含む、手湿疹治療用医薬組成物。
【請求項８】
治療が局所治療である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が軟膏剤である、請求項７または８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が３０ｍｇ／ｇの濃度で投与される、請求項７〜９いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が、８週間、１日２回適用として投与される、請求項７〜１０いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、請求項７〜１１いずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
手湿疹の治療を必要とする対象体における手湿疹の治療方法であって、当該対象体に、式（Ｉ）
【化３】
2019502734.tif 000018
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
投与が局所的である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
局所投与が軟膏剤である、請求項１３または１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３.４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルの新規医薬用途に関する。別の態様では、本発明は、手湿疹の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
手湿疹は、紅斑、浸潤、過角化、浮腫および小水疱によって臨床的に特徴付けられる炎症性皮膚障害である。二次的徴候としては、鱗屑化、ひび割れ、びらんおよび細菌感染が挙げられる。
【０００３】
手湿疹の管理は、アレルギー性または刺激性トリガーの同定および排除、皮膚軟化剤およびバリアクリーム剤による一般的なスキンケア、続発性皮膚感染症の治療、ならびに抗炎症療法を含む。コルチコステロイドの局所適用は、依然として手湿疹の抗炎症療法の柱であるが、副作用に起因して長期使用が制限される。
【０００４】
非ステロイド治療としては、局所適用されるカルシニューリン阻害剤、グレンツ線および光線療法が挙げられる。
【０００５】
重度の手湿疹には全身免疫抑制療法が用いられるが、この療法は、使用を制限する重篤な全身性有害事象の可能性を有する。
【０００６】
いくつかのＪＡＫ阻害剤が臨床開発中であるかまたは既に市場に出ている。初めてＦＤＡ承認されたＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤であるルキソリチニブは、骨髄線維症患者の治療用としていくつかの国／地域で承認されている経口薬である。トファシチニブは、関節リウマチ治療用経口薬として米国で現在承認されており、乾癬およびアトピー性皮膚炎の治療用として現在開発下にある。
【０００７】
特許文献１には、窒素含有スピロ環系化合物およびその医薬用途が記載されている。当該化合物は、例えば自己免疫疾患、アレルギー性疾患、乾癬、関節リウマチおよびアトピー性皮膚炎の予防または治療に有用なＪＡＫキナーゼ３阻害剤であると記載されている。
【０００８】
特許文献２には、ＪＡＫ阻害剤の医薬用途、より詳しくは老人性乾皮症、皮脂欠乏症、湿疹および接触皮膚炎などの皮膚疾患を治療するための医薬組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０１３７８５号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第２８１３２２８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、魅力的な安全性プロファイルと高い効力とを併せ持つ新しい手湿疹治療が医学的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019502734.tif 000003
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩を含む、手湿疹の治療に関する。
【００１２】
一の態様において、本発明は、手湿疹の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、手湿疹の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、手湿疹の局所治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。さらに別の態様において、当該局所製剤は軟膏剤である。さらに別の態様において、本発明は、１日２回、８週間投与される、式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。別の態様において、本発明は、３０ｍｇ／ｇの濃度で投与される、式（Ｉ）で示される化合物に関する。さらに別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物は１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される。
【００１４】
別の態様において、本発明は、手湿疹治療用医薬組成物の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。さらに別の態様において、当該医薬組成物は局所製剤である。さらに別の態様において、当該局所製剤は軟膏剤である。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2019502734.tif 000004
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩を含む、手湿疹治療用医薬組成物に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含む当該医薬組成物であって、当該治療が、局所的であり、例えば軟膏剤による治療である、医薬組成物に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が３０ｍｇ／ｇの濃度として投与される、当該医薬組成物に関する。別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、１日２回適用として、８週間投与される。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、当該医薬組成物に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、手湿疹の治療を必要とする対象体における手湿疹の治療方法であって、当該対象体に式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与する工程を含む、方法に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、手湿疹の治療を必要とする対象体における手湿疹の治療方法であって、投与が局所的である、方法に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、手湿疹の治療を必要とする対象体における手湿疹の治療方法であって、局所製剤が軟膏剤である、方法に関する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、手湿疹の治療を必要とする対象体における手湿疹の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物が３０ｍｇ／ｇの濃度で投与される、方法に関する。
【００２３】
本発明は、また、手湿疹の治療における３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルの使用を提供する。
【００２４】
本発明は、さらに、１日２回適用として投与される上記使用を提供する。
【００２５】
本発明は、さらに、３０ｍｇ／ｇの濃度で投与される上記使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】手湿疹を有する被験者の治療において、最大８週間の、式（Ｉ）で示される化合物軟膏剤３０ｍｇ／ｇの１日２回適用の効力を軟膏剤ビヒクルと比較する臨床試験における疾患重症度の医師総合評価（Physician's Global Assessment）（ＰＧＡ）による「治療成功（treatment success）」を例示するチャート。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
式（Ｉ）
【化３】
2019502734.tif 000005
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルは、従前に、国際公開第２０１１／０１３７８５号において、例えば自己免疫疾患、アレルギー性疾患、乾癬、関節リウマチおよびアトピー性皮膚炎の治療のためのＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として記載されており、欧州特許出願公開第２８１３２２８号明細書には、老人性乾皮症、皮脂欠乏症、湿疹および接触皮膚炎などの皮膚疾患の治療のためのＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として記載されている。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、国際公開第２０１１／０１３７８５号の製造例６に記載の方法に従って製造することができる。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれの非毒性塩であってよく、無機酸との塩との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、およびアミノ酸との塩が挙げられる。
【００３０】
無機酸との塩としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリ(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミンなどとの塩が挙げられる。アミノ酸との塩としては、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００３１】
周知の方法に従って、各塩は、式（Ｉ）で示される化合物を無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸またはアミノ酸と反応させることによって得ることができる。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、同位体、例えば3Ｈ、14Ｃ、35Ｓで標識することができる。
【００３３】
一の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、実質的に精製された式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、純度８０％以上のものである。
【００３４】
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、乳剤および懸濁剤などの経口製剤、または外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、鼻薬および肺薬（pulmonary drug）などの非経口製剤が挙げられる。別の態様において、医薬組成物は外用剤である。さらに別の態様において、医薬組成物は軟膏剤である。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野で公知の方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を適切な量で少なくとも１種類の薬学的に許容される担体と適切に混合することにより製造される。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物中含有量は、その投与剤形、投与量などに依存し、例えば、組成物全体の０.１〜１００重量％である。例えば、当該含有量は、組成物全体の０.２５、０.３０、０.５０、０.７５、１.０、１.２５、１.５０、１.７５、２.００、２.２５、２.５０、２.７５、３.００、３.２５、３.５０、３.７５または４.００重量％である。別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物中含有量は、組成物全体の３重量％である。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、化合物の「治療上有効量」という用語は、所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治療するか、軽減するかまたは部分的に停止させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療上有効量」と定義する。各目的に有効な量は、疾患または損傷の重篤度、ならびに対象体の体重および全身状態に依存する。
【００３７】
「薬学的に許容される担体」としては、製剤材料のためのさまざまな慣用の有機または無機担体物質、例えば固体製剤のための賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤および滑沢剤、液体製剤のための溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤、ならびに半固体製剤のための基剤、乳化剤、保湿剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、消散剤（resolvent）、可溶化剤および懸濁化剤が挙げられる。さらに、必要に応じて、保存剤、抗酸化剤および着色料を包含する添加剤を使用することができる。
【００３８】
「賦形剤」としては、ラクトース、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、コーンスターチ、デキストリン、微結晶性セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアガムなどが挙げられる。
【００３９】
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。
【００４０】
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアガムなどが挙げられる。
【００４１】
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００４２】
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
【００４３】
「溶媒」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、コーン油、オリーブ油などが挙げられる。
【００４４】
「可溶化剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４５】
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリルなどが挙げられる。
【００４６】
「等張化剤」としては、グルコース、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００４７】
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４８】
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００４９】
「基剤」としては、水、動物もしくは植物油（例えば、オリーブ油、コーン油、落花生油、ゴマ油、ヒマシ油、スクワランなど）、低級アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、フェノールなど）、高級脂肪酸およびそのエステル、ワックス、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素（例えば、白色軟パラフィン、流動パラフィン、パラフィン、固形パラフィンなど）、親水性ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、水和ラノリン、親水性軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、プロピレングリコール、マクロゴール（例えば、マクロゴール２００〜６００など）、ならびにこれらのうち２種類以上の組合せが挙げられる。一の態様において、基剤は、白色軟パラフィン、固形パラフィンおよびスクワランの組合せである。
【００５０】
「保存剤」としては、パラヒドロキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。
【００５１】
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００５２】
「着色料」としては、食用色素（例えば、食用赤色２号または３号、食用黄色４号または５号など）、β−カロテンなどが挙げられる。
【００５３】
一の態様において、担体は、白色軟パラフィン、固形パラフィンおよびスクワランの組合せである。白色軟パラフィン、固形パラフィンおよびスクワランは、それぞれ、７０〜９０重量％、５〜１０重量％および５〜２０重量％のブレンド比で配合され得る。一の態様において、製剤は、式（Ｉ）で示される化合物、白色軟パラフィン、固形パラフィン５±２重量％およびスクワラン１０±２重量％を含有し得る。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サルなどの哺乳動物に投与され得る。一の態様において、哺乳動物はヒトである。投与量は、対象体、疾患、症状、投与剤形、投与経路などに依存し、活性成分としての式（Ｉ）で示される化合物の含有量として１日当たり約０.０１ｍｇ〜１ｇの範囲内であってよい。当該用量は、一度に、または数回に分けて投与することができる。
【００５５】
外用剤は、投与剤形などに応じて、例えば、塗布、塗擦またはスプレーによって適用され得る。外用剤の患部への適用量は、活性成分の含有量などに応じて選択することができ、外用剤は、例えば、一度に、または１日に数回に分けて適用することができる。好ましい適用は、１日１回または１日２回である。
【００５６】
語句「ＪＡＫ」とは、ＪＡＫファミリーに属するＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の１種類以上の酵素をいう。
【００５７】
語句「ＪＡＫを阻害する」とは、ＪＡＫの機能を阻害してその活性を消失または減弱させること、およびＪＡＫファミリーに属する１種類以上の酵素を阻害することをいう。一の態様において、語句「ＪＡＫを阻害する」とは、「ヒトのＪＡＫを阻害する」ことをいう。機能の阻害または活性の消失もしくは減弱は、一の態様において、ヒトの臨床適用の状況下で行われる。
【００５８】
「ＪＡＫ阻害剤」は、ＪＡＫを阻害するいずれの物質であってもよく、例えば、低分子量化合物、核酸、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ワクチンなどであり得る。一の態様において、「ＪＡＫ阻害剤」は、「ヒトＪＡＫ阻害剤」である。別の態様において、当該ＪＡＫ阻害剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。さらに別の態様において、当該ＪＡＫ阻害剤は、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、用語「治療」は、症状の改善（amelioration）、増悪（aggravation）の予防、寛解（remission）の維持、悪化（exacerbation）の予防、および再発の防止を包含する。用語「予防」とは、症状の発生を抑制することをいう。
【００６０】
用語「治療」は、また、疾患、障害もしくは状態の進行の遅延、症状および合併症の改善、軽減（alleviation）もしくは緩和（relief）、および／または疾患、障害もしくは状態の治癒もしくは除去を包含することもできる。
【００６１】
用語「治療」は、また、疾患、状態または障害と闘うことを目的とした患者の管理およびケアを意味することもできる。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、用語「疾患」、「障害」および「状態」は、ヒトの正常な生理学的状態ではない患者の状態を特定するために交換可能に用いられる。
【００６３】
用語「手湿疹」は、また、慢性手湿疹を包含することができ、ここで、慢性手湿疹とは、適切な皮膚科学的治療および患者のコンプライアンスにもかかわらず、数ヶ月以上持続するかまたは１２か月以内に２回以上再発するものである。
【００６４】
本発明の実施態様は、３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３.４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルおよび薬学的に許容される担体を含む、手湿疹治療用または予防用医薬組成物を包含する。
【００６５】
本発明の実施態様は、手湿疹を治療または予防するための３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３.４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルの使用を包含する。
【００６６】
本発明の実施態様は、３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ−[３.４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルの治療上有効量を哺乳動物に投与することによって特徴付けられる、手湿疹の治療または予防方法を包含する。
【００６７】
哺乳動物は、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サルである。一の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００６８】
別の態様において、ヒトは、医療ケアを必要としている、疾患に罹患している人である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を含む、手湿疹用治療剤または予防剤に関する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【００７１】
本発明は、手湿疹の局所治療におけるその効果を記載する。
【００７２】
本発明は、手湿疹の治療において８週間、式（Ｉ）で示される化合物３０ｍｇ／ｇを含む１日２回局所軟膏剤の有効性を軟膏剤ビヒクルと比較する臨床試験を提供する。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物は、活性化合物３０ｍｇ／ｇ、白色軟パラフィン、固形パラフィンおよびスクワランを含有する軟膏剤に製剤化される。
【００７４】
用量範囲は、手の患部を覆う薄い層となり、式（Ｉ）で示される化合物１.７ｍｇ／ｃｍ2に相当する。
【００７５】
手の患部のサイズに応じて、最大７６０ｃｍ2（体表面積の４％）を治療することができ、１回の適用で最大１.３ｇに相当する。
【００７６】
主な評価
「治療成功」についての主要有効性パラメータは、疾患重症度の医師総合評価（ＰＧＡ）である。
【００７７】
手湿疹重症度インデックス（ＨＥＣＳＩ）および疾患重症度の患者総合評価（ＰａＧＡ）は、副次パラメータとしての機能を果たす。
【００７８】
主要有効性パラメータ
疾患重症度の医師総合評価（ＰＧＡ）による「治療成功」は、来診（Visit）（６）（治療の終了）の時と定義される：
・ベースライン時にＰＧＡに従って「軽度」の疾患を有すると分類された被験者は、「治療成功」を達成したとみなされるためには「クリア」を達成しなければならない。
・ベースライン時にＰＧＡに従って「中等度」または「重度」の疾患を有すると分類された被験者は、「治療成功」を達成したとみなされるためには「クリア」または「ほぼクリア」を達成しなければならない。
【００７９】
副次パラメータ
・来診６（治療の終了）の時の手湿疹重症度インデックス（ＨＥＣＳＩ）。
・来診６（治療の終了）の時の疾患重症度の患者総合評価（ＰａＧＡ）による「治療成功」の被験者数。
【００８０】
ＰａＧＡによる「治療成功」とは、以下のように定義される：
・ベースライン時にＰａＧＡに従って「非常に軽度」または「軽度」の疾患を有すると分類された被験者は、「治療成功」を達成したとみなされるためには「クリア」を達成しなければならない。
・ベースライン時にＰａＧＡに従って「中等度」または「重度」の疾患を有すると分類された被験者は、「治療成功」を達成したとみなされるためには「クリア」または「非常に軽度」を達成しなければならない。
【００８１】
疾患重症度の医師総合評価（ＰＧＡ）
ＰＧＡは、表Ｉに示されるような以下の５ポイントスケールを使用している。評価は、評価時の疾患の状態に基づいており、以前の来診時の状態に関連するものではない。
【００８２】
【表１】
2019502734.tif 000006
【００８３】
各ＰＧＡ徴候または症状の重症度を表ＩＩに記載する。
【００８４】
【表２】
2019502734.tif 000007
【００８５】
手湿疹重症度インデックス（ＨＥＣＳＩ）
この臨床試験で評価されるＨＥＣＳＩは、標準的なスケールの使用による、６つの臨床徴候（紅斑（Ｅ）、浸潤／丘疹形成（papulation）（Ｉ）、小水疱（Ｖ）、ひび割れ（Ｆ）、鱗屑化（Ｓ）、浮腫（Ｏ））の重症度、および、５つの手領域（指先、指（指先を除く）、手のひら、手の甲および手首）の各々についての病変の程度を評価する集成値である。
【００８６】
各手領域（両手の合計、例えば指１０本）について、（副）研究者は、下記の４ポイント重症度スケールを用いて、手湿疹の６つの臨床徴候の各々の平均重症度を等級付けする：
０  ＝  無／なし
１  ＝  軽度
２  ＝  中等度
３  ＝  重度
【００８７】
中間評点（すなわち、０.５、１.５、２.５）は許可されていない。
【００８８】
各手領域について、（副）研究者は、また、これらの病変が占める領域のパーセンテージを評価し、それを下記のとおり５ポイントスケールに基づくスコア（患部スコア［ＡＳ］）に変換することによって、病変の程度を等級付けする：
０  ＝  患部０％
１  ＝  患部１％〜２５％
２  ＝  患部２６％〜５０％
３  ＝  患部５１％〜７５％
４  ＝  患部７６％〜１００％
【００８９】
手領域の各々について、手湿疹の６つの選択された臨床徴候についてのグレードを合計し（（Ｅ）＋（Ｉ）＋（Ｖ）＋（Ｆ）＋（Ｓ）＋（Ｏ）＝合計グレード（ＴＧ））、このＴＧに変換した罹患ＡＳを乗じる。
【００９０】
下記のとおり、合計ＨＥＣＳＩスコアを算出する：
手領域            ＨＥＣＳＩスコア
指先（ＦＴ）    (Ｅ＋Ｉ＋Ｖ＋Ｆ＋Ｓ＋Ｏ)×ＡＳ
指（Ｆ）        (Ｅ＋Ｉ＋Ｖ＋Ｆ＋Ｓ＋Ｏ)×ＡＳ
手のひら（Ｐ）  (Ｅ＋Ｉ＋Ｖ＋Ｆ＋Ｓ＋Ｏ)×ＡＳ
手の甲（ＢＨ）
手首（Ｗ）      (Ｅ＋Ｉ＋Ｖ＋Ｆ＋Ｓ＋Ｏ)×ＡＳ
(Ｅ＋Ｉ＋Ｖ＋Ｆ＋Ｓ＋Ｏ)×ＡＳ
ＨＥＣＳＩ  ＝  上記５つの領域スコアの合計
【００９１】
可能な最高のＨＥＣＳＩスコアは３６０である。
【００９２】
疾患重症度の患者総合評価（ＰａＧＡ）
ＰａＧＡ  以下の５ポイントスケールを用いる疾患重症度全体の自己評価。
【００９３】
【表３】
2019502734.tif 000008
【実施例】
【００９４】
実施例
臨床試験
臨床試験は、８週間、式（Ｉ）で示される化合物軟膏剤３０ｍｇ／ｇまたは式（Ｉ）で示される化合物軟膏剤ビヒクルを１日２回局所適用する、慢性手湿疹を有する被験者における多施設前向き無作為化二重盲検並行２群間ビヒクル比較第２ａ相臨床試験であった。
【００９５】
９０人の男女被験者を臨床試験に無作為化した。無作為化は、活性成分について２：１の比であり、優勢な疾患タイプ（刺激性、非刺激性）によって階層化した。無作為化による刺激性層の被験者が４５人以上とならないように上限（cap）を導入した。
【００９６】
治療期の間じゅう、被験者は、来診２（第１週）、来診３（第２週）、来診４（第４週）、来診５（第６週）および来診６（第８週、治療の終了）の際に臨床試験場所に戻る必要があった。３日目に、被験者に電話をかけて、適用部位の反応および潜在的な適用問題を含む有害事象を調査した。
【００９７】
来診１（ベースライン）の時、ならびに１週間の治療後、２週間の治療後、４週間の治療後、６週間の治療後および８週間の治療（治療の終了）後に臨床評価（疾患重症度の医師総合評価（ＰＧＡ）および手湿疹重症度インデックス（ＨＥＣＳＩ））を行った。疾患重症度の患者総合評価（ＰａＧＡ）は同来診時に記録した。
【００９８】
組み入れ基準：
１．１８〜６５歳の慢性手湿疹男女患者。
２．アトピー性の病因／ステロイドの局所適用によって疾患活動性が適度に制御されなかったという病歴をもつ背景の有無にかかわらない慢性手湿疹の臨床診断。
３．来診１の時に少なくとも軽度であると等級付けられた疾患重症度の医師総合評価。
４．治療歴（medical history）、理学的検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン（血圧、心拍数および体温）および臨床検査評価によって決定される十分に制御された疾患（例えば、高血圧、糖尿病および甲状腺疾患）を含む全体的に良好な健康状態。
【００９９】
除外基準：
１．無作為化前６週間以内に免疫抑制薬（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、アザチオプリン）、レチノイド（例えば、アリトレチオニン）またはコルチコステロイドによる全身治療（喘息または鼻炎のために最大１ｍｇのプレドニゾンに対応する吸入または鼻腔内ステロイドを使用することができる）。
２．無作為化前４週間以内に手のＰＵＶＡまたはＵＶＢ療法。
３．無作為化前２週間以内に手に局所的に適用された免疫調節薬（ピメクロリムス、タクロリムス）またはコルチコステロイドによる治療。
４．無作為化前１週間以内に手に局所的に適用された他の療法（被験者自身の皮膚軟化剤の使用を除く）。
５．臨床試験の間のＩＰおよび被験者自身の皮膚軟化剤またはスポンサーによって提供された新しい皮膚軟化剤の使用以外の、臨床試験の間の手に対する他の治療（薬物、非薬物）の使用。
６．無作為化前２週間以内の全身抗生物質または手に対して局所的に適用された抗生物質の使用。
７．無作為化前１週間以内の、臨床試験評価に支障をきたす可能性または安全性の懸念を提起する可能性がある、手以外の領域における新しい局所適用治療。
８．無作為化前２週間以内の全身抗ヒスタミン療法の変更、すなわち、被験者は、無作為化前２週間以内の抗ヒスタミン治療の開始または現投与計画の変更を行うべきではない。
９．手に対する同時発生皮膚疾患。
１０．剥離性皮膚炎という現診断。
１１．抗生物質治療を必要とする、手に対する重大な臨床感染（膿痂疹化手湿疹）。
【０１００】
治験薬（ＩＰ）
製剤：  局所適用のための式（Ｉ）で示される化合物軟膏剤３０ｍｇ／ｇ：
【表４】
2019502734.tif 000009
【０１０１】
式（Ｉ）で示される化合物軟膏剤ビヒクルの組成物：
【表５】
2019502734.tif 000010
【０１０２】
結果
手湿疹を有する被験者の治療において最大８週間、式（Ｉ）で示される化合物軟膏剤３０ｍｇ／ｇの１日２回適用の効力を軟膏剤ビヒクルと比較するという主目的により、疾患重症度の医師総合評価（ＰＧＡ）による「治療成功」が得られた。ＰＧＡにおいて、「治療成功」は、被験者がベースラインから少なくとも２段階軽減されて「クリア」または「ほぼクリア」を達成することと定義される。
【０１０３】
８週目の２つの治療を比較する事前に指定された分析は、式（Ｉ）で示される化合物に有利に統計学的に有意な（Ｐ＝０.００９）差を示した。
【０１０４】
結果を図１に示す。
【０１０５】
また、当該研究によって、式（Ｉ）で示される化合物軟膏剤３０ｍｇ／ｇの投与が安全であり、手湿疹患者において耐容性が良かったことが示された。
【０１０６】
条項
本明細書を参照して、本発明は、特に、以下のことを提供する：
【０１０７】
第１項  手湿疹治療用の、一般式（Ｉ）
【化４】
2019502734.tif 000011
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩。
第２項  慢性手湿疹治療用の、第１項に係る化合物。
第３項  治療が局所治療である、第１項または第２項に係る化合物。
第４項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が軟膏剤にて投与される、第１項〜第３項のいずれか１項に係る化合物。
第５項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が３０ｍｇ／ｇの濃度として投与される、第１項〜第４項のいずれか１項に係る化合物。
第６項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１日２回適用として投与される、第１項〜第５項のいずれか１項に係る化合物。
第７項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が８週間投与される、第１項〜第６項のいずれか１項に係る化合物。
第８項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第１項〜第７項のいずれか１項に係る化合物。
【０１０８】
第９項  手湿疹治療用の、一般式（Ｉ）
【化５】
2019502734.tif 000012
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル。
第１０項  慢性手湿疹治療用の、第９項に係る化合物。
第１１項  治療が局所治療である、第９項または第１０項に係る化合物。
第１２項  式（Ｉ）で示される化合物が軟膏剤にて投与される、第９項〜第１１項のいずれか１項に係る化合物。
第１３項  式（Ｉ）で示される化合物が３０ｍｇ／ｇの濃度として投与される、第９項〜第１２項のいずれか１項に係る化合物。
第１４項  式（Ｉ）で示される化合物が１日２回適用として投与される、第９項〜第１３項のいずれか１項に係る化合物。
第１５項  式（Ｉ）で示される化合物が８週間投与される、第９項〜第１４項のいずれか１項に係る化合物。
第１６項  式（Ｉ）で示される化合物が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第９項〜第１５項のいずれか１項に係る化合物。
【０１０９】
第１７項  手湿疹治療用医薬組成物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
第１８項  慢性手湿疹治療のための、第１７項に係る使用。
第１９項  治療が局所治療である、第１７項または第１８項に係る使用。
第２０項  医薬組成物が軟膏剤である、第１７項〜第１９項いずれか１項に係る使用。
第２１項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が３０ｍｇ／ｇの濃度として投与される、第１７項〜第２０項のいずれか１項に係る使用。
第２２項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１日２回適用として投与される、第１７項〜第２１項のいずれか１項に係る使用。
第２３項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が８週間投与される、第１７項〜第２２項のいずれか１項に係る使用。
第２４項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第１７項〜第２３項のいずれか１項に係る使用。
【０１１０】
第２５項  式（Ｉ）
【化６】
2019502734.tif 000013
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩を含む、手湿疹治療用医薬組成物。
第２６項  慢性手湿疹治療用の、第２５項に係る医薬組成物。
第２７項  治療が局所治療である、第２５項または第２６項に係る医薬組成物。
第２８項  医薬組成物が軟膏剤である、第２５項〜第２７項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第２９項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が３０ｍｇ／ｇの濃度として投与される、第２５項〜第２８項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第３０項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１日２回適用として投与される、第２５項〜第２９項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第３１項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が８週間投与される、第２５項〜第３０項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第３２項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第２５項〜第３１項のいずれか１項に係る医薬組成物。
【０１１１】
第３３項  式（Ｉ）
【化７】
2019502734.tif 000014
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリルを含む、手湿疹治療用医薬組成物。
第３４項  慢性手湿疹治療用の、第３３項に係る医薬組成物。
第３５項  治療が局所治療である、第３３項または第３４項に係る医薬組成物。
第３６項  医薬組成物が軟膏剤である、第３３項〜第３５項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第３７項  式（Ｉ）で示される化合物が３０ｍｇ／ｇの濃度として投与される、第３３項〜第３６項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第３８項  式（Ｉ）で示される化合物が１日２回適用として投与される、第３３項〜第３７項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第３９項  式（Ｉ）で示される化合物が８週間投与される、第３３項〜第３８項のいずれか１項に係る医薬組成物。
第４０項  式（Ｉ）で示される化合物が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第３３項〜第３９項のいずれか１項に係る医薬組成物。
【０１１２】
第４１項  手湿疹の治療を必要とする対象体における手湿疹の治療方法であって、当該対象体に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効量を投与する工程を含む、方法。
第４２項  慢性手湿疹の治療のための、第４１項に係る方法。
第４３項  投与が局所的である、第４１項または第４２項に係る方法。
第４４項  製剤が軟膏剤である、第４１項〜第４３項のいずれか１項に係る方法。
第４５項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が３０ｍｇ／ｇの濃度で投与される、第４１項〜第４４項のいずれか１項に係る方法。
第４６項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１日２回適用として投与される、第４１項〜第４５項のいずれか１項に係る方法。
第４７項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が８週間投与される、第４１項〜第４６項のいずれか１項に係る方法。
第４８項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第４１項〜第４７項のいずれか１項に係る方法。
【０１１３】
第４９項  手湿疹の治療を必要とする対象体における手湿疹の治療方法であって、当該対象体に、式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量を投与する工程を含む、方法。
第５０項  慢性手湿疹の治療のための、第４９項に係る方法。
第５１項  投与が局所的である、第４９項または第５０項に係る方法。
第５２項  製剤が軟膏剤である、第４９項〜第５１項のいずれか１項に係る方法。
第５３項  式（Ｉ）で示される化合物が３０ｍｇ／ｇの濃度で投与される、第４９項〜第５２項のいずれか１項に係る方法。
第５４項  式（Ｉ）で示される化合物が１日２回適用として投与される、第４９項〜第５３項のいずれか１項に係る方法。
第５５項  式（Ｉ）で示される化合物が８週間投与される、第４９項〜第５４項のいずれか１項に係る方法。
第５６項  式（Ｉ）で示される化合物が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第４９項〜第５５項のいずれか１項に係る方法。
【０１１４】
第５７項  活性成分として式（Ｉ）
【化８】
2019502734.tif 000015
で示される化合物である３−[(３Ｓ,４Ｒ)−３−メチル−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−１,６−ジアザスピロ[３,４]オクタン−１−イル]−３−オキソプロパンニトリル、またはその薬学的に許容される塩を含む、手湿疹用治療剤または予防剤。
第５８項  慢性手湿疹の治療または予防のための、第５７項に係る治療剤または予防剤。
第５９項  手湿疹用治療剤または予防剤が外用剤である、第５７項または第５８項に係る治療剤または予防剤。
第６０項  治療剤または予防剤が軟膏剤である、第５７項〜第５９項のいずれか１項に係る治療剤または予防剤。
第６１項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が３０ｍｇ／ｇの濃度として投与される、第５７項〜第６０項のいずれか１項に係る治療剤または予防剤。
第６２項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１日２回適用として投与される、第５７項〜第６１項のいずれか１項に係る治療剤または予防剤。
第６３項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が８週間投与される、第５７項〜第６２項のいずれか１項に係る治療剤または予防剤。
第６４項  式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が１.７ｍｇ／ｃｍ2の量で投与される、第５７項〜第６３項のいずれか１項に係る治療剤または予防剤。
【図１】
2019502734.tif 000019
【国際調査報告】
2019502734.tif 000020
2019502734.tif 000021