(57)【要約】  本発明は、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防及び治療用途を有する化合物であって、液相安定性と固相安定性、水溶解度、析出安定性、吸湿性が全て優れた、化学式１で表される化合物のピドレート塩及びマレート塩、並びにその製造方法に関する。
2019529557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物のピドレート塩又はマレート塩。
［化１］
2019529557.tif 000018
【請求項２】
前記ピドレート塩は、下記化学式２で表される、請求項１に記載の塩。
［化２］
2019529557.tif 000019
【請求項３】
前記マレート塩は、下記化学式３で表される、請求項１に記載の塩。
［化３］
2019529557.tif 000020
【請求項４】
前記塩は非晶質である、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
前記塩は部分結晶質である、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の塩を含む、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防又は治療用薬学組成物。
【請求項７】
前記アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患は、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤにより誘導される潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染症（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症侯群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下困難、唾液分泌、気道障害、及び喘息を含む群より選択されるいずれか１つである、請求項６に記載の薬学組成物。
【請求項８】
前記組成物の剤形は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、坐剤、及び注射剤からなる群より選択されるいずれか１つである、請求項６に記載の薬学組成物。
【請求項９】
ａ）下記化学式１で表される化合物と、ピログルタミン酸又はリンゴ酸を有機溶媒に溶解させるステップ、
ｂ）前記ａ）ステップで製造された溶液を減圧濃縮して固体を析出させた後、共溶媒（Ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えて撹拌するステップ、及び
ｃ）析出された固体を濾過、乾燥するステップを含む、請求項１に記載の塩の製造方法。
［化１］
2019529557.tif 000021
【請求項１０】
前記ステップａ）の有機溶媒は、メタノールであり、前記化学式１で表される化合物に対して１０（体積／重量）倍添加される、請求項９に記載の塩の製造方法。
【請求項１１】
前記ステップｂ）の共溶媒（Ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）は、アセトンとエチルアセテートの混合溶媒であり、前記化学式１で表される化合物に対して５（体積／重量）倍添加される、請求項９に記載の塩の製造方法。
【請求項１２】
前記共溶媒の割合は、アセトン：エチルアセテート＝１：４（ｖ／ｖ）である、請求項１１に記載の塩の製造方法。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の塩の治療学的に有効な量の投与を含む、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患を治療する方法。
【請求項１４】
アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の治療のための薬剤の製造において、請求項１ないし請求項５のいずれか一項に記載の化学式１で表される化合物のピドレート塩又はマレート塩の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定性と溶解度に優れたベンズイミダゾール誘導体の酸付加塩及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記化学式１で表される４−［（（４Ｓ）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド［（Ｓ）−４−（（５，７−ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｈｒｏｍａｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ）−Ｎ，Ｎ，２−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−６−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ］は、分子量３８７．３９を有する医薬活性成分である。
【０００３】
［化１］
2019529557.tif 000003
【０００４】
この化合物は、胃腸管疾患、例えば、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍及び十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤにより誘導される潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染症（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、消化不良及び機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症侯群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下困難、唾液分泌、気道障害、及び喘息のような（これらに限定されない）アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防及び治療用途を有する医薬の原料物質である。
【０００５】
国際特許第ＷＯ２００７０７２１４６号には、アシッドポンプ阻害剤（Ｈ＋Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として作用するクロマン（Ｃｈｒｏｍａｎｅ）で置換されたベンズイミダゾール誘導体が開示されている。また、国際特許第ＷＯ２０１６１１７８１４号には、上記化学式１の新規結晶形及びその製法が公知となっている。特に、上記特許には、長期及び苛酷な保管条件下で安定しており、経時変化による結晶転移が観察されず、光安定性に優れ、吸湿性及び静電気の誘発が少なくて、製剤の製造に有利な上記化学式１の化合物の結晶性の遊離塩基が開示されている。
【０００６】
前記化合物は、水溶解度が非常に低く（０．０２ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６．８）、酸性条件で溶解度が増加（０．７ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ３．０）するが、その効果は大きくなく、酸性条件下で分解生成物が増加して安定性がよくないため、塩の選択に制約がある。また、溶解度の改善のために界面活性剤などの可溶化剤を用いる場合、過量の賦形剤が必要となり、困難である。
【０００７】
一方、遊離塩基又は結晶性酸付加塩では、製剤的に有意な水溶解度を確保することができず、特に、注射剤形を考慮すると、溶解速度（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）の他に、血漿ｐＨで析出されないように析出安定性を確保しなければならないため、速度論的溶解度と熱力学的溶解度（ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）の十分な確保がいずれも重要である。ただ、熱力学的安定性が劣ると共に酸性条件下で分解される前記化合物の特性上、無定形の酸付加塩は、溶解度と安定性をいずれも確保することは非常に難しい。
【０００８】
医薬において結晶多形が重要である理由は、薬物により様々な形態で結晶多形が存在することができ、時には、特定の結晶多形が医薬原料の製造容易性、溶解度、保存安定性、完剤の製造容易性及び生体内の薬理活性に影響を与えることがあるためである。優れた結晶形を選定する基準は、薬物が要求する最も重要な物理化学的特性に起因することになるが、熱力学的に最も安定したものを選ぶか、医薬原料及び完剤の製造に最適化されたものを選ぶか、薬物の溶解度及び溶解速度を改善するか、又は、薬物動態学的特性の変化を与えるためなど、その目的により最適化された結晶形の選定が異なり得る。
【０００９】
一方、無定形の医薬原料は、粒子の表面積（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ）が増加するため、一般的に速度論的溶解度は増加するようになるものの、生体内ｐＨ条件下での熱力学的溶解度の改善には依然として限界がある。また、無定形の医薬原料は、結晶化による格子エネルギーを有さず、明らかな融点も有さず、結晶性の同様の医薬原料と比べると、安定性は著しく低くなる。一方、注射剤形の製剤化において、時折凍結乾燥物に製造可能な固体として無定形の医薬原料が用いられたりするが、このような場合、無定形の医薬原料は、製剤内において安定性、溶解度及び析出安定性が全て確保されなければならない。
【００１０】
そこで、本発明者らは、前記化学式１で表される化合物が優れた水溶解度と析出安定性を有すると共に熱力学的にも非常に安定した注射製剤の医薬原料として用いられる酸付加塩を開発しようと鋭意努力した結果、前記化学式１で表される化合物のピドレート塩及びマレート塩が優れた安定性と溶解度を同時に現わすことを確認して、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際特許第ＷＯ２００７０７２１４６号
【００１２】
【特許文献２】国際特許第ＷＯ２０１６１１７８１４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、下記化学式１で表される化合物のピドレート塩又はマレート塩、及びその製造方法を提供することである。
【００１４】
［化１］
2019529557.tif 000004
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記課題を解決するための一態様として、本発明は、下記化学式１で表される化合物のピドレート塩又はマレート塩を提供する。
【００１６】
［化１］
2019529557.tif 000005
【００１７】
具体的には、前記化学式１の化合物のピドレート塩は、下記化学式２で表されるピドレート塩であってもよく、前記化学式１の化合物のマレート塩は、下記化学式３で表されるマレート塩であってもよい。
【００１８】
［化２］
2019529557.tif 000006
【００１９】
［化３］
2019529557.tif 000007
【００２０】
本発明において、前記化学式１の化合物は、Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｃｉｄ  ｂｌｏｃｋｅｒ（Ｐ−ＣＡＢ）薬理機序で胃腸管疾患及び胃腸管疾患関連出血を予防及び治療する新規物質である。前記化学式１の化合物は、ｐＨ６．８の緩衝溶液での溶解度が０．０２ｍｇ／ｍｌに過ぎず、生体内ｐＨ条件で非常に低い水溶解度を有する。また、溶解度が増加する酸性環境では、下記化学式４の分解生成物が、露出時間に比例して持続的に増加する。
【００２１】
［化４］
2019529557.tif 000008
【００２２】
具体的には、前記化学式４の分解生成物は、酸性条件で下記化学式５の機序によりエーテル結合が切断されて生成され、ｐＨが低いほど、又は低いｐＨに露出する時間が長いほど、比例的に増加する傾向を示す。
【００２３】
［化５］
2019529557.tif 000009
【００２４】
前記化学式１の化合物の水溶解度は、ｐＨ３の緩衝溶液条件下でも０．７ｍｇ／ｍｌに過ぎず、溶解度の増加のためには、より低いｐＨが求められるが、この場合、安定性の維持に困難がある。また、低いｐＨで溶解度を改善したとしても、生体内ｐＨ条件で析出されてはならないので、本発明で求められる化学式１の化合物の物性に対し、下記の４つの条件を同時に満たさなければならない。
【００２５】
１）投与用量及び体積を考慮すると、５０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を確保することが好ましく、２）ｐＨ６．８の緩衝溶液で１０ｍｇ／ｍｌ以上溶解された状態で時間が経過しても分解生成物が析出されてはならず、３）医薬原料として用いることができるように十分な安定性を確保しなければならず、４）保管時、無定形を維持し、経時変化により結晶性に転換されないこと。
【００２６】
本発明者らは、前記４つの条件を満たすために、化学式１の化合物と水溶性アミノ酸との共結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）を製造しようとした。これと関連して、ヨーロッパ公開発明第ＥＰ２４９３４５７号は、アミノ酸をマトリックス形成剤（ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として薬物と結合させて速く溶解される固体複合体を開示している。よって、本発明の化学式１の化合物は、速い溶出と同時に生体内ｐＨ条件で析出されてはならないが、酸付加塩のようにｐＨを下げて溶出を速くすると、中性に近い生体内ｐＨ環境においてイオン化度が下がり、固体析出を誘導する可能性があるので、本発明者らは、相対的にｐＨの影響を少なくできるように、水溶性アミノ酸と化学式１の化合物との間に水素結合及び分子間結合を媒介とする共結晶の製造を試みた。
【００２７】
下記表１は、本発明において共結晶形成子（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍｅｒ）として用いたアミノ酸、及び共結晶を形成できる化合物であり、共結晶形成子の当量は、化学式１の化合物に対して１モル比（ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏ）とした。
【００２８】
【表１】
2019529557.tif 000010
【００２９】
下記表２は、前記表１の共結晶形成子と化学式１の化合物の１：１モル比の共結晶形成時における結晶性の有無及び常温における水溶解度を示したものである。具体的には、前記表１の１ないし６の共結晶形成子は、結晶質を形成しており、７ないし１２の共結晶形成子は、非晶質の特性を示し、その結果はＰＸＲＤにより確認した。一方、結晶質の一例として、化学式１の化合物とＬ−アラニンとの共結晶は、下記化学式６のように、水素結合が媒介となって結晶質の特性を示すことができる。
【００３０】
［化６］
2019529557.tif 000011
【００３１】
【表２】
2019529557.tif 000012
【００３２】
前記表２の結果により、本発明の化学式１の化合物は、水溶性アミノ酸、水素結合供与体及び受容体を有する類似化合物群からなる共結晶形成子との反応結合時に水溶解度が大きく改善されないことを確認した。ただ、非晶質の固体は、結晶質の固体に対して溶解度の改善度が相対的に高いことが確認され、上記結果に基づいて本発明を完成するに至った。
【００３３】
本発明において、上記条件を全て満たす塩は、化学式１の化合物のピドレート塩及び化学式１の化合物のマレート塩である。
【００３４】
具体的には、前記化学式２で表される、化学式１の化合物のピドレート塩は、化学式１の化合物とピログルタミン酸が塩を形成したものであり、前記ピログルタミン酸は、ピログルタメート、ピドル酸又はピドレートと同一の意味で用いられる。具体的には、前記ピログルタミン酸は、Ｌ型−ピログルタミン酸であってもよい。
【００３５】
また、前記化学式３で表される、化学式１の化合物のマレート塩は、化学式１の化合物とリンゴ酸が塩を形成したものであり、前記リンゴ酸は、マレートと同一の意味で用いられる。具体的には、前記リンゴ酸は、Ｌ型−リンゴ酸であってもよい。
【００３６】
化学式１の化合物のピドレート塩、又は化学式１の化合物のマレート塩は、好ましくは、非晶質又は部分結晶質であってもよく、最も好ましくは、塩の全重量％基準で９５％以上が非晶質の部分結晶質であってもよい。
【００３７】
本発明の一実施例では、１２種の化学式１の化合物の無定形の酸付加塩の溶解度を比較した結果、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｌ−リンゴ酸、及び酒石酸が他の塩に比べて優れた溶解度を示し（表４）、前記６種の塩の中でＬ−ピログルタミン酸、及びＬ−リンゴ酸の塩の液相安定性及び固相安定性が他の塩に比べて優れており（表５及び表６）、ｐＨ６．８の生体内ｐＨ条件においても均質な溶液を維持することを確認して（表７）、化学式１の化合物のピドレート、及び化学式１の化合物のマレート塩が化学式１の化合物の最適化された製剤用の医薬原料であることが分かった。
【００３８】
本発明は、他の態様として、化学式１の化合物のピドレート塩又はマレート塩を含むアシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防又は治療用の薬学組成物を提供する。
【００３９】
前記化学式１の化合物のピドレート塩、及び化学式１の化合物のマレート塩は、前述したとおりである。
【００４０】
前記アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患は、胃食道疾患、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍及び十二指膓潰瘍、ＮＳＡＩＤにより誘導される潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染症（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、消化不良及び機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症侯群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下困難、唾液分泌、気道障害、及び喘息を含む群より選択されたいずれか１つであってもよい。
【００４１】
本発明の薬学組成物は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、坐剤及び注射剤から構成された群より選択されるいずれか１つの剤形であってもよいが、これに制限されない。具体的には、本発明の薬学組成物に含まれる化学式２又は３で表される、化学式１の化合物のピドレート又はマレート塩が生体内ｐＨ環境で優れた安定性を示す特性上、前記薬学組成物は、注射剤の剤形であってもよい。
【００４２】
本発明の組成物に含まれた活性成分の量は、投与対象である患者の状態、目的とする治療程度などによる。好ましくは、本発明の組成物は、活性成分として化学式２で表される化合物又は化学式３で表される化合物に存在する化学式１の化合物を１ないし１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでもよく、好ましくは、１ないし５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでもよい。前記活性成分が１ｍｇ／ｍｌ以下の低濃度の場合、十分な治療効果を得るために大量の注射液が投入されるので、患者の患部への投与の際に困難があり、１００ｍｇ／ｍｌ以上の高濃度の場合、安定化剤まで溶解させる組成物を満足させるには困難があり、再懸濁又は溶解時に析出され、又は類縁物質が発生することがある。
【００４３】
本発明による注射剤組成物を製造するときには、注射用水を使用して製造することができ、本発明における化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む注射剤は、当業界において通常使用される等張化剤、緩衝液、浸透化剤などを制限なく選択的に含んでもよい。
【００４４】
また、本発明は、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防又は治療における使用のための、化学式１で表される化合物のピドレート塩又はマレート塩の用途を提供する。
【００４５】
また、本発明は、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防又は治療のための薬剤の製造における使用のための、化学式１で表される化合物のピドレート塩又はマレート塩の用途を提供する。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物で表されるピドレート塩又はマレート塩は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、その他の活性製剤とともに複合製剤として製造されて活性成分の相乗作用を有することができる。
【００４６】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物のピドレート塩又はマレート塩の治療学的に有効な量の投与を含む、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患を予防又は治療する方法を提供する。
【００４７】
本発明において、前記「対象体」は、哺乳類、特にヒトを含む。
【００４８】
本発明で使用される「治療学的に有効な量」という用語は、アシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防又は治療に有効な前記塩の量を意味する。
【００４９】
本発明のアシッドポンプ拮抗活性により媒介される疾患の予防又は治療方法は、前述した塩を投与することで、兆候の発現前に疾病そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害又は回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的又は治療学的用量は、疾病又は状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と重篤度、さらに活性成分が投与される経路により多様である。用量及び用量の頻度は、個々の患者の年齢、体重及び反応により様々である。適合した用量・用法は、このような因子を当然考慮するこの分野における通常の知識を有する者により容易に選択される。
【００５０】
本発明の用途、組成物、治療方法において言及された事項は、互いに矛盾しない限り同様に作用する。
【００５１】
本発明は、他の一態様として、
【００５２】
ａ）化学式１で表される化合物と、酸付加塩としてピログルタミン酸又はリンゴ酸を有機溶媒に溶解させるステップ、
【００５３】
ｂ）前記ａ）ステップで製造された溶液を減圧濃縮して固体を析出させた後、共溶媒（Ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えて撹拌するステップ、及び
【００５４】
ｃ）析出された固体を濾過、乾燥するステップを含む、化学式１で表される化合物のピログルタミン酸塩又はマレート塩の製造方法を提供する。
【００５５】
本発明の製造方法は、より具体的には、化学式１で表される化合物を有機溶媒に溶解させ、これに酸付加塩を溶解させるａ）ステップを含む。この場合、前記使用される酸は、ピログルタミン酸又はリンゴ酸であり、他の酸を使用して酸付加塩を製造し、これを溶解する場合、製造された化学式１の化合物の塩は、溶解度が改善されない、又は分解生成物又は類縁物質が発生するなど、液相又は固相安定性が低く、固体が析出されるなどの問題点が生じ得る。
【００５６】
具体的には、前記ピログルタミン酸は、Ｌ型−ピログルタミン酸、前記リンゴ酸は、Ｌ型−リンゴ酸であってもよい。
【００５７】
前記有機溶媒は、メタノールであってもよいが、これに制限されず、前記有機溶媒は、化学式１で表される化合物に対して５倍ないし２０倍（体積／重量）であってもよく、好ましくは１０倍（体積／重量）添加されてもよい。前記有機溶媒の添加量が化学式１で表される化合物に対して５倍未満であるか２０倍を超える場合は、製造された塩に含まれたピドレート又はマレートの量が適合しておらず、優れた溶解度及び安定性を示すことができない。
【００５８】
本発明の製造方法は、より具体的には、前記ステップａ）で製造された溶液を減圧濃縮して固体を析出させた後、共溶媒（Ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えて撹拌するステップを含む。
【００５９】
前記共溶媒は、アセトン及びエチルアセテートの混合溶媒であってもよいが、これに制限されず、前記共溶媒は化学式１で表される化合物に対して１ないし１０倍（体積／重量）であってもよく、好ましくは５倍（体積／重量）添加されてもよい。前記有機溶媒の添加量が化学式１で表される化合物に対して１倍未満であるか１０倍を超える場合は、製造された塩に含まれたピドレート又はマレートの量が適合しておらず、優れた溶解度及び安定性を示すことができない。
【００６０】
前記アセトン／エチルアセテートの共溶媒の割合は、アセトン：エチルアセテート＝１：４（Ｖ／Ｖ）であってもよいが、これに制限されない。
【００６１】
本発明の製造方法は、より具体的には、前記ｂ）ステップで析出された固体を濾過して乾燥するステップを含む。
【００６２】
前記濾過は、減圧濾過であってもよいが、これに制限されない。
【００６３】
前記乾燥は、通常の乾燥方法、例えば凍結乾燥、回転蒸発乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥又は流動層乾燥により行われてもよく、具体的には真空乾燥により行われる。
【発明の効果】
【００６４】
本発明で提供する化学式１の化合物の新規の無定形の酸付加塩は、優れた物理化学的特性、安定性、溶解度を全て有しており、経口用製剤及び注射用製剤の医薬原料として容易に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
図１は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のピドレート塩の１Ｈ−ＮＭＲ結果を示した図である。
【００６６】
図２は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のマレート塩の１Ｈ−ＮＭＲ結果を示した図である。
【００６７】
図３は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のピドレート塩のＰＸＲＤ結果を示した図である。
【００６８】
図４は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のマレート塩のＰＸＲＤ結果を示した図である。
【００６９】
図５は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のフマル酸塩のＰＸＲＤ結果を示した図である。
【００７０】
図６は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のシュウ酸塩のＰＸＲＤ結果を示した図である。
【００７１】
図７は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のクエン酸塩のＰＸＲＤ結果を示した図である。
【００７２】
図８は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物の酒石酸塩のＰＸＲＤ結果を示した図である。
【００７３】
図９は、結晶形の化学式１の化合物の遊離塩基のＤＳＣ結果を示した図である。
【００７４】
図１０は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のピドレート塩のＤＳＣ結果を示した図である。
【００７５】
図１１は、本発明の一実施例により製造された無定形の化学式１の化合物のマレート塩のＤＳＣ結果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
以下、実施例により本発明の構成及び効果についてより詳しく説明する。ただ、下記実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容は下記実施例により制限されない。
【００７７】
実施例１：化学式１の化合物のピドレート塩の製造
【００７８】
２５℃で結晶形の化学式１の化合物１００ｇとＬ−ピログルタミン酸（３４．９８ｇ、１．０５ｅｑ．）をメタノール１０００ｍｌに完全に溶解させた後、溶液を５０℃で減圧撹拌して固体が析出されるまで濃縮した。濃縮物に２５℃でアセトン／エチルアセテート＝１／４（５００ｍｌ）の共溶媒（Ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えた後、３０分間激しく撹拌した。固体を減圧濾過して濾し、エチルアセテート１００ｍｌで洗浄した後、４０℃で１６時間真空乾燥して、無定形の化学式１の化合物のピドレート塩を白色粉末で１１３．８ｇ（収率８５．４％）得た（図１）。
【００７９】
実施例２：化学式１の化合物のマレート塩の製造
【００８０】
２５℃で結晶形の化学式１の化合物１００ｇとＬ−リンゴ酸（３６．３３ｇ、１．０５ｅｑ．）をメタノール１０００ｍｌに完全に溶解させた後、溶液を５０℃で減圧撹拌して固体が析出されるまで濃縮した。濃縮物に２５℃でアセトン／エチルアセテート＝１／４（５００ｍｌ）の共溶媒（Ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えた後、３０分間激しく撹拌した。固体を減圧濾過して濾し、エチルアセテート１００ｍｌで洗浄した後、４０℃で１６時間真空乾燥して、無定形の化学式１の化合物のマレート塩を白色粉末で１２０．４ｇ（収率８９．４％）得た（図２）。
【００８１】
比較例１：化学式１の化合物の無定形の遊離塩基の製造
【００８２】
２５℃で化学式１の化合物１００ｇをメタノール１０００ｍｌに完全に溶解させた後、溶液を５０℃で減圧撹拌して固体が析出されるまで濃縮した。濃縮物に２５℃でアセトン／エチルアセテート＝１／４（５００ｍｌ）の共溶媒（Ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を加えた後、３０分間激しく撹拌した。固体を減圧濾過して濾し、エチルアセテート１００ｍｌで洗浄した後、４０℃で１６時間真空乾燥して、無定形の化学式１の化合物の遊離塩基を白色粉末で９４．７ｇ（収率９４．７％）得た。
【００８３】
実験例１：溶解度比較試験
【００８４】
化学式１の化合物の溶解度を高める一方、酸付加塩により前記化合物がプロトン化（ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ／ａｃｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）した後、アニオン（ａｎｉｏｎ）が求核剤（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）として作用しないようにするために、下記表３の１２種の酸を選定した後、無定形の酸付加塩を製造した。
【００８５】
【表３】
2019529557.tif 000013
【００８６】
具体的には、１．５−Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ  Ａｃｉｄを除いた１１種の酸に対しては、化学式１の化合物とそれぞれ１：１当量（ｍｏｌａｒ  ｒａｔｉｏ）の酸付加塩を製造し、１．５−Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄの場合、化学式１の化合物と０．５：１当量のＨｅｍｉ−ｓａｌｔを製造した。前記製造方法は、実施例１及び２と同様である。
【００８７】
下記表４は、前記１２種の無定形の酸付加塩に対する常温における水溶解度を示したものである。前記水溶解度は、過飽和法を通じて測定した。それぞれの溶解度は、化学式１の遊離塩基基準で換算するのではなく、酸付加塩自体の溶解度を測定して次の表４に示した。また、比較例１の化学式１の化合物の無定形の遊離塩基に対する溶解度を測定して次の表４にまとめて示した。
【００８８】
【表４】
2019529557.tif 000014
【００８９】
前記表４から分かるように、１２種の酸付加塩のうち６種の塩で５０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解度を示すことを確認した。具体的には、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｌ−リンゴ酸、及び酒石酸の塩の場合、溶解度の改善効果を示し、特に、シュウ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、及びＬ−リンゴ酸の塩の場合、１００以上の著しく優れた溶解度を示すことを確認した。
【００９０】
前記結果により、化学式１の化合物の無定形の酸付加塩は、無定形の遊離塩基に対して溶解度が大きく増加することが分かり、特に塩の種類により溶解度の改善効果が異なることが分かった。
【００９１】
実験例２：粉末Ｘ−線回折（ＰＸＲＤ）分析
【００９２】
化学式１の化合物の塩に存在する化学式１の化合物の結晶性変化を分析するために、ＰＸＲＤ分析を実施した。
【００９３】
具体的には、前記実験例１で確認した５０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解度を有する化学式１の化合物の無定形の酸付加塩６種（Ｌ−ピログルタミン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸の塩）をそれぞれＰＥ−ｂａｇに入れ、４０℃及び７５％ＲＨの条件の安定性チャンバーに１ヶ月間保管した。その後、Ｘ−線粉末回折計（Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ）上でＣｕＫα線を使用して前記塩のＰＸＲＤ分析を実施した。前記回折計には、貫通力が備えられており、電流量は、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散及び散乱スリットは１゜に設定し、受光スリットは０．２ｍｍに設定した。５から３５゜２θまで３゜／分（０．４秒／０．０２゜間隔）のθ−２θ連続スキャンを使用した。
【００９４】
保管後１ヶ月が経った時点でＰＸＲＤを確認した結果、全ての種類の塩が無定形を維持しており、結晶転移が観察されないことを確認した（図３ないし図８）。
【００９５】
実験例３：液相安定性比較試験
【００９６】
前記実験例１で確認した５０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解度を有する化学式１の化合物の無定形の酸付加塩６種（Ｌ−ピログルタミン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸の塩）を精製水にそれぞれ溶解して２０ｍｇ／ｍｌの濃度に製造した後、４０℃で撹拌し、初期と１日目にＨＰＬＣで分析して分解生成物（化学式４の化合物）の発生度を多型性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を有さない希釈液状態の化学式１の化合物のＡＵＣ（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）に対する％に換算して下記表５に示した。
【００９７】
【表５】
2019529557.tif 000015
【００９８】
その結果、液相安定性は、化学式１の化合物のＬ−ピログルタミン酸とＬ−リンゴ酸の塩が他の塩に比べて３倍以上優れており、化学式１の化合物のシュウ酸塩で化学式４の化合物の分解生成物が最も多く発生することを確認した。よって、分解生成物の場合、０．１％以下に管理しなければならない注射剤形のＡＰＩ（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）の許可基準ガイドライン（ＩＣＨ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）に鑑みると、前記Ｌ−ピログルタミン酸及びＬ−リンゴ酸の塩のみが薬剤学的に使用可能な安定した酸付加塩物質であることを確認した。
【００９９】
一方、物性的側面では、クエン酸塩とフマル酸塩の場合、ねばねばしたゲルが形成されて均質な液相状態が維持されないのに対し、残りの４種の塩は均質な液相を維持することを確認した。
【０１００】
実験例４：固相安定性比較試験
【０１０１】
前記実験例１で確認した５０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解度を有する化学式１の化合物の無定形の酸付加塩６種（Ｌ−ピログルタミン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸の塩）をそれぞれＰＥ−ｂａｇに入れて４０℃及び７５％ＲＨの条件の安定性チャンバーに１ヶ月間保管した。その後、カールフィッシャー分析による水分の発生度、ＨＰＬＣ分析による類縁物質の発生度及び前記実験例３と同様に測定した分解生成物（化学式４の化合物）の発生度を面積百分率に換算して下記表６に示した。
【０１０２】
【表６】
2019529557.tif 000016
【０１０３】
その結果、液相安定性の結果と同様に、固相加速安定性は、化学式１の化合物のＬ−ピログルタミン酸塩とＬ−リンゴ酸の塩が最も優れており、全体の類縁物質が最も多く発生したのはフマル酸塩であることを確認した。よって、類縁物質が０．１％以下に管理されなければならない注射剤形のＡＰＩ（Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）の許可基準ガイドライン（ＩＣＨ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）に鑑みると、前記Ｌ−ピログルタミン酸塩及びＬ−リンゴ酸塩のみが薬剤学的に使用可能な安定した酸付加塩物質であることを確認した。
【０１０４】
一方、物性的側面では、全ての種類の塩で吸湿性が観察されず、白色の粉末状を維持することを目視で確認した。
【０１０５】
実験例５：析出安定性比較試験
【０１０６】
前記実験例１で確認した５０ｍｇ／ｍｌ以上の水溶解度を有する化学式１の化合物の無定形の酸付加塩６種（Ｌ−ピログルタミン酸、フマル酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−酒石酸の塩）をそれぞれｐＨ６．８の緩衝溶液に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で完全に溶解した後、３７℃で２４時間保管した。その後、溶液の状態を観察して下記表７に示した。
【０１０７】
【表７】
2019529557.tif 000017
【０１０８】
その結果、フマル酸、シュウ酸、及びクエン酸の塩の場合、固体が析出されたのに対し、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｌ−リンゴ酸、及びＬ−酒石酸の塩の場合は、均質な溶液が維持されることを確認した。これにより、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｌ−リンゴ酸、及びＬ−酒石酸の塩が優れた析出安定性を示すことを確認した。
【０１０９】
実験例６：温度示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析
【０１１０】
ＴＡ社から入手したＤＳＣＱ２０を使用して、窒素浄化下で２０℃から３００℃まで１０／ｍｉｎのスキャン速度で、密閉パンでＤＳＣ測定を行った。具体的には、前記実施例１及び２の反応物質である結晶形の化学式１の化合物と、生成物質である無定形のピドレート塩、及びマレート塩に対してＤＳＣ測定を行った。
【０１１１】
その結果、結晶形の化学式１の化合物の遊離塩基から無定形の酸付加塩（ピドレート塩、及びマレート塩）が合成されたことを確認した（図９ないし図１１）。
【０１１２】
以上の結果により、化学式２で表される、化学式１の化合物のピドレート、及び化学式３で表される、化学式１の化合物のマレート塩が化学式１のベンズイミダゾール誘導体の最適化された注射製剤用医薬原料であることを確認した。
【０１１３】
以上、本発明の特定の部分を詳しく説明したが、当業界の通常の知識を有する者にとってこのような具体的な記述は単に好適な実施例に過ぎず、本発明の範囲がこれに制限されないことは明らかである。
【０１１４】
したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求の範囲とその等価物により定義されると言える。
【０１１５】
本明細書は、本発明の技術分野における通常の知識を有する者であれば十分に認識、類推できる内容についてはその詳細な記載を省略しており、本明細書に記載の具体的な例示の他に、本発明の技術的思想や必須構成を変更しない範囲内でより多様な変更が可能である。したがって、本発明は、本明細書で具体的に説明し例示したものとは異なる方式によっても実施することができ、これは、本発明の技術分野における通常の知識を有する者であれば理解できる事項である。
【図１】
2019529557.tif 000022
【図２】
2019529557.tif 000023
【図３】
2019529557.tif 000024
【図４】
2019529557.tif 000025
【図５】
2019529557.tif 000026
【図６】
2019529557.tif 000027
【図７】
2019529557.tif 000028
【図８】
2019529557.tif 000029
【図９】
2019529557.tif 000030
【図１０】
2019529557.tif 000031
【図１１】
2019529557.tif 000032
【国際調査報告】
2019529557.tif 000033
2019529557.tif 000034
2019529557.tif 000035
2019529557.tif 000036
2019529557.tif 000037
2019529557.tif 000038
2019529557.tif 000039
2019529557.tif 000040