(57)【要約】  本発明は、新規な１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの塩酸塩の結晶形Ｉ、塩酸塩の結晶形ＩＩ、コハク酸塩の結晶形、酒石酸塩の結晶形、フマル酸塩の結晶形Ｉおよびフマル酸塩の結晶形ＩＩを提供する。前記新規な結晶形は、水に対する溶解度が高く、防湿条件および高湿度露出条件で安定性に優れて、薬学的に使用可能である。【選択図】図１
2019509308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折パターン（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）において５．８°、９．７°、１０．０°、１２．８°、１３．２°、１７．４°および１８．５°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項２】
示差走査熱量（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）分析で、吸熱開始温度が２１５．０２±３℃であり、吸熱温度２１７．１１±３℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項１に記載の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．２°、１０．０°、１２．９°および２０．２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項４】
示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が２１３．１４±３℃であり、吸熱温度２１５．７±３℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項３に記載の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．０°、１１．２°、１２．０°、１４．９°、２２．１°および２４．１°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形。
【請求項６】
示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が１３２．３±３℃であり、吸熱温度１３３．９±３℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項５に記載の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．７°、２１．５°および２３．５°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形。
【請求項８】
示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が１４６．３４±３℃であり、吸熱温度１４８．２７±３℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項７に記載の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．９°、１１．９°および２４．０°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項１０】
示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が１６４．９７±３℃であり、吸熱温度１６７．４６±３℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項９に記載の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉ。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．４°、１０．５°および１９．０２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有する、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩ。
【請求項１２】
示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が１７９．４７±３℃であり、吸熱温度１８９．０５±３℃で最大吸熱ピークを示すことを特徴とする、請求項１１に記載の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの薬学的に許容可能な塩の新規な結晶形に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に許容可能な塩およびこれに対する結晶多形の選定は、新薬研究開発過程で非常に重要な段階である。これは特定薬物の塩または結晶多形が時々原料医薬品製造の容易性、溶解度、流通および保管期間の間の安定性、剤形化の容易性および薬物動態学的特性の重要な決定要因になり得るためである。同一な該当組成物が、特異的な異なる熱力学的特性および安定性をもたらす異なる格子配列に結晶化される場合、結晶多形が発生する。２種類以上の結晶多形物質が生成され得る場合、薬学的に優れた結晶多形を純粋な形態にする方法を有することが好ましい。
【０００３】
好ましい結晶多形を選定することにおいて、数多い結晶多形の特性が比較されなければならず、多くの物性の多様性に基づいて好ましい結晶多形が選択される。一つの結晶多形形態が製造の容易性、安定性などのような特定観点が重要に見なされる一部環境で好ましいこともあり、他の状況ではこれとは異なる結晶多形がより大きな溶解度および／またはより優勢な薬物動態学的側面から好ましいこともある。
【０００４】
特に、さらに良好な生体利用率またはさらに良好な安定性を示す薬物製剤に対する持続的な要求が存在し、存在する薬物分子の新規な許容可能な塩またはさらに純粋な塩およびこれらの結晶形に関する持続的な研究が行われている。
【０００５】
よって、本発明者らは新規な活性医薬物質の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの塩およびこれに対する新規な結晶形の製造が可能であるのを発見し、これらの物理化学的性質および安定性からこれらが薬学的に使用可能であるのを確認して本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、水に対する溶解度が高く安定性に優れた１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの薬学的に許容可能な塩の新規な結晶形を提供するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するために、本発明は、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉ、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩ、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形、
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉ、および
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩを提供する。
【０００８】
以下、本発明を詳しく説明する。
新規な活性医薬物質の１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンは下記化学式１で表される化合物であって、４−メトキシピロール誘導体に該当する：
［化学式１］
2019509308.tif 000003
【０００９】
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンおよびその薬学的に許容可能な塩は、プロトンポンプ抑制活性、胃損傷抑制活性および防御因子増強効果を有するだけでなく、優れたヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有し得る。したがって、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンおよびその薬学的に許容可能な塩は、胃腸管潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）による胃腸管損傷の予防および治療に有用に適用できる。
【００１０】
このような前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの薬学的に許容可能な塩の結晶形は、塩の熱力学的特性および動的特性によって選択された、蒸発結晶化法、ドラウニングアウト結晶化法、反応結晶化法、溶媒媒介多形転移法、固体状態多形転移法などの多様な結晶化方法によって製造できる。
【００１１】
また、製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの薬学的に許容可能な塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）分析および示差走査熱量（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）分析を通じて確認可能である。
【００１２】
具体的に、前記結晶形は、Ｘ線粉末回折パターン（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）において特徴的なピークを示す回折角（２θ）およびそれぞれの回折角（２θ）によるピークの強度を通じて区分できる。ここで、回折角（２θ）は、測定用サンプルの製造技術、測定用サンプルの固定手続、測定機器などの様々な因子によって±０．２°、または好ましくは±０．１°に変動され得る。
【００１３】
追加的に、前記結晶形は、示差走査熱量分析での吸熱開始温度および最大吸熱ピークを示す吸熱温度を通じて区分できる。ここで、温度は測定用サンプルの製造技術、測定機器、温度変化の速度などの様々な因子によって±３℃、好ましくは±２℃、またはさらに好ましくは±１℃に変動され得る。
【００１４】
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉ
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩはＸ線粉末回折パターンにおいて５．８°、９．７°、１０．０°、１２．８°、１３．２°、１７．４°および１８．５°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００１５】
具体的に、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．８°、９．７°、１０．０°、１２．８°、１３．２°、１７．４°、１８．５°、１９．５°、１９．８°、２０．１°、２５．９°および２８．２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００１６】
さらに具体的に、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．８°、９．７°、１０．０°、１２．８°、１３．２°、１７．４°、１８．５°、１９．５°、１９．８°、２０．１°、２１．８°、２５．９°、２６．５°および２８．２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００１７】
また、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉは、示差走査熱量分析で、吸熱開始温度が２１５．０２±３℃であり、吸熱温度２１７．１１±３℃で最大吸熱ピークを示すことができる。
【００１８】
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉは、下記段階を含む蒸発結晶化方法によって製造できる：
１）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの塩酸塩をＣ１−８脂肪族アルコール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロリド、クロロホルム、エーテル、石油エーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選択された１種以上の溶媒に溶解させて溶液を製造する段階；および
２）前記溶液で前記溶媒を蒸発させて前記塩酸塩を結晶化する段階。
【００１９】
前記段階１）は、前記塩酸塩を完全に溶解させることができる良溶媒（ｇｏｏｄ  ｓｏｌｖｅｎｔ）を用いて塩酸塩を溶解する段階であって、室温で行われ得る。それとは異なり、前記段階１）で前記塩酸塩の代わりに１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）と塩酸を使用することもできる。
【００２０】
この時、前記Ｃ１−８脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、またはｎ−オクタノールを使用することができる。
【００２１】
例えば、前記溶媒はメタノール、エタノール、エチルアセテート、メチレンクロリドまたはアセトンであり得、前記塩酸塩重量に対して１〜２０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）、または好ましくは５〜２０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）で使用され得る。
【００２２】
前記段階２）は前記段階１）で製造された溶液から溶媒を蒸発させることによって溶液を過飽和状態にして塩酸塩を結晶化する段階であって、２３℃〜２８℃の温度で１〜４日間行われ得る。
【００２３】
それとは異なり、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉは、下記段階を含むドラウニングアウト結晶化方法によって製造できる：
１）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの塩酸塩をＣ１−８脂肪族アルコール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロリド、クロロホルム、エーテル、石油エーテル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、アセトニトリルおよびアセトンからなる群より選択された１種以上の溶媒に溶解させて溶液を製造する段階；および
２）前記溶液にＣ１−８脂肪族アルコール、水および有機溶媒からなる群より選択された１種以上の結晶化溶媒を投入および攪拌して前記塩酸塩を結晶化する段階。
【００２４】
前記段階１）は、前述の蒸発結晶化方法の段階１）と同様に行われ得る。
【００２５】
前記段階２）は前記段階１）で製造された溶液に貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を投入して溶解度を変化させて塩酸塩を結晶化する段階であって、前記段階で攪拌は２３℃〜２８℃の温度で５０〜３００ｒｐｍの速度で１時間〜１日間行われ得る。
【００２６】
この時、前記Ｃ１−８脂肪族アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、またはｎ−オクタノールを使用することができ、前記有機溶媒としてはｎ−ヘキサン、エチルアセテート、ブチルアセテート、アセトニトリル、クロロホルム、ジエチルエーテル、またはアセトンを使用することができる。
【００２７】
また、前記結晶化溶媒は前記塩酸塩重量に対して１〜２０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）、または好ましくは５〜２０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）で使用することができ、前記段階２）の結晶化溶媒と前記段階１）の溶媒の体積比は１：１〜１：２であり得る。前記範囲で、結晶生成時間の増加および溶媒の過量使用による経済的損失なく高収率、高純度の結晶が生成され得る。
【００２８】
前記蒸発結晶化方法またはドラウニングアウト結晶化方法によって生成された結晶は、減圧ろ過工程によって溶液から回収され得る。必要によって、回収された結晶を洗浄および真空乾燥して純度の高い塩酸塩の結晶形を得ることができる。また、前記製造方法に記載された溶媒の比率、温度範囲、工程時間などの反応条件は、選択される溶媒によって調節され得る。
【００２９】
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩ
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．２°、１０．０°、１２．９°および２０．２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００３０】
具体的に、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．２°、９．８°、１０．０°、１２．９°、１３．２°、１３．４°、１３．８°、１５．０°、１８．４°、１９．６°および２０．２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００３１】
また、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩは、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が２１３．１４±３℃であり、吸熱温度２１５．７±３℃で最大吸熱ピークを示すことができる。
【００３２】
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩは、段階１）の溶媒を前記塩酸塩重量に対して５〜５０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）、または好ましくは３０〜５０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）で使用した蒸発結晶化方法によって製造できる。
【００３３】
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．０°、１１．２°、１２．０°、１４．９°、２２．１°および２４．１°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００３４】
具体的に、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．０°、１１．２°、１２．０°、１４．９°、２０．０°、２２．１°および２４．１°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００３５】
また、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形は、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１３２．３±３℃であり、吸熱温度１３３．９±３℃で最大吸熱ピークを示すことができる。
【００３６】
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形は、塩酸塩の代わりにコハク酸塩を使用したことを除いては前記塩酸塩の結晶形Ｉと同様に蒸発結晶化方法あるいはドラウニングアウト結晶化方法を用いて製造できる。
【００３７】
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．７°、２１．５°および２３．５°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００３８】
具体的に、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．７°、１３．０°、１３．５°、１４．５°、１８．３°、１９．５°、２０．３°、２１．５°および２３．５°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００３９】
また、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形は、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１４６．３４±３℃であり、吸熱温度１４８．２７±３℃で最大吸熱ピークを示すことができる。
【００４０】
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形は、塩酸塩の代わりに酒石酸塩を使用したことを除いては前記塩酸塩の結晶形Ｉと同様に蒸発結晶化方法あるいはドラウニングアウト結晶化方法を用いて製造できる。
【００４１】
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉ
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．９°、１１．９°および２４．０°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００４２】
具体的に、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．９°、１１．９°、２０．０°および２４．０°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００４３】
また、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉは、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１６４．９７±３℃であり、吸熱温度１６７．４６±３℃で最大吸熱ピークを示すことができる。
【００４４】
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉは、塩酸塩の代わりにフマル酸塩を使用したことを除いては前記塩酸塩の結晶形Ｉと同様に蒸発結晶化方法を用いて製造できる。
【００４５】
それとは異なり、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉは、下記段階を含む反応結晶化方法によって製造できる：
１）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）およびフマル酸をそれぞれＣ１−８脂肪族アルコールに溶解させて１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）溶液およびフマル酸溶液を製造する段階；および
２）前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）溶液および前記フマル酸溶液を混合および攪拌してフマル酸塩を結晶化する段階。
【００４６】
前記段階１）は、前記遊離塩基およびフマル酸を完全に溶解させることができる良溶媒を用いて溶液を製造する段階であって、室温で行われ得る。
【００４７】
この時、前記Ｃ１−８脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、またはｎ−オクタノールを使用することができる。好ましくは、前記Ｃ１−８脂肪族アルコールとしてエタノールを使用することができる。
【００４８】
また、前記Ｃ１−８脂肪族アルコールは前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）重量に対して５〜２０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）で使用され、前記フマル酸重量に対して５〜３０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）で使用され得る。
【００４９】
前記段階２）は前記段階１）で製造された溶液を混合した後に攪拌して化学反応で結晶を生成させる段階であって、この時、攪拌は２４℃〜２８℃の温度で５０〜３００ｒｐｍの速度で２〜４時間行われ得る。前記範囲で、フマル酸塩が形成されながら効果的に結晶が生成され得る。
【００５０】
前記反応結晶化方法によって生成された結晶は、減圧ろ過工程によって溶液から回収することができる。必要によって、回収された結晶を洗浄および真空乾燥して純度の高い結晶形を得ることができる。また、前記製造方法に記載された溶媒の比率、温度範囲、工程時間などの反応条件は、選択される溶媒によって調節することができる。
【００５１】
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸の結晶形ＩＩ
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．４°、１０．５°、１８．３°および１９．０２°の回折角（２θ±０．２°）でピークを有し得る。
【００５２】
また、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩは、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１７９．４７±３℃であり、吸熱温度１８９．０５±３℃で最大吸熱ピークを示すことができる。
【００５３】
前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩは、フマル酸塩の結晶形Ｉで結晶形ＩＩへの相転移を通じた多形転移方法によって製造可能である。
【００５４】
例えば、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩは、下記段階を含む溶媒媒介多形転移方法によって製造することができる：
１）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩをＣ１−８脂肪族アルコールに溶解させて溶液を製造する段階；および
２）前記溶液を攪拌して１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉを多形転移させる段階。
【００５５】
前記段階１）は、前記結晶形Ｉを完全に溶解させることができる良溶媒を用いて溶液を製造する段階であって、室温で行われ得る。
【００５６】
この時、前記Ｃ１−８脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、またはｎ−オクタノールを使用することができる。好ましくは、前記Ｃ１−８脂肪族アルコールとしてエタノールを使用することができる。
【００５７】
また、前記溶媒は、前記結晶形Ｉの重量に対して１〜２０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）、または好ましくは５〜２０倍の体積の量（ｍｌ／ｇ）で使用され得る。
【００５８】
前記段階２）は、前記段階１）で製造された溶液を攪拌して、溶液中の結晶形Ｉの結晶構造を変化させることによって結晶形ＩＩに転移させる段階である。この時、攪拌は２４℃〜２８℃の温度で５０〜３００ｒｐｍの速度で１２時間〜１６時間行われ得る。
【００５９】
それとは異なり、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩは、下記段階を含む固体状態多形転移方法によって製造することができる：
１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉを４０℃〜５０℃で真空乾燥して多形転移させる段階。
【００６０】
前記段階で真空乾燥は１２時間〜２４時間行われ、前記真空乾燥によって結晶形Ｉの結晶構造が変化されて結晶形ＩＩが生成され得る。
【００６１】
前記多形転移方法によって生成された結晶は、減圧ろ過工程によって溶液から回収することができる。必要によって、回収された結晶を洗浄および真空乾燥して純度の高い結晶形を得ることができる。また、前記製造方法に記載された溶媒の比率、温度範囲、工程時間などの反応条件は、選択される溶媒によって調節され得る。
【００６２】
一方、本発明は、前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの塩酸塩の結晶形Ｉ、塩酸塩の結晶形ＩＩ、コハク酸塩の結晶形、酒石酸塩の結晶形、フマル酸塩の結晶形Ｉおよびフマル酸塩の結晶形ＩＩからなる群より選択された１種以上の結晶形を含む、薬学組成物を提供する。
【００６３】
このような薬学組成物は、通常使用される薬学的に許容可能な担体を含むことができる。前記担体は通常製剤時に使用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるのではない。前記薬学組成物は、前記成分以外に潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などを追加的に含むことができる。
【００６４】
前記薬学組成物は、経口投与するか、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下および経皮投与を含む非経口で投与することができる。
【００６５】
この時、薬学組成物は、治療学的有効量、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ  ｐｅｒ  ｄａｙの有効量で投与することができる。前記容量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度または反応感応性によって変更され得る。
【００６６】
前記薬学組成物は、当該発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できる方法によって、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を用いて製剤化することによって単位容量形態に製造されるか、または多用量容器内に入れて製造され得る。この時、剤形は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、軟膏、クリームなどの外用剤、座剤および滅菌注射用水などをはじめとして薬学的製剤に適した形態であれば制限なく使用可能であり、分散剤または安定化剤を追加的に含むことができる。
【発明の効果】
【００６７】
本発明による１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形は、水に対する溶解度が高く防湿条件および高湿度露出条件で安定性に優れ、薬学的に使用可能であるという特徴がある。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】実施例１−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉに対するＸ線粉末回折パターンを示したものである。
【図２】実施例２で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩに対するＸ線粉末回折パターンを示したものである。
【図３】実施例３−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形に対するＸ線粉末回折パターンを示したものである。
【図４】実施例４−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形に対するＸ線粉末回折パターンを示したものである。
【図５】実施例５−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉに対するＸ線粉末回折パターンを示したものである。
【図６】実施例６−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩに対するＸ線粉末回折パターンを示したものである。
【図７】比較例１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基の結晶形に対するＸ線粉末回折パターンを示したものである。
【図８】実施例１−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉに対する示差走査熱量分析結果を示したものである。
【図９】実施例２で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩに対する示差走査熱量分析結果を示したものである。
【図１０】実施例３−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形に対する示差走査熱量分析結果を示したものである。
【図１１】実施例４−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形に対する示差走査熱量分析結果を示したものである。
【図１２】実施例５−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉに対する示差走査熱量分析結果を示したものである。
【図１３】実施例６−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩに対する示差走査熱量分析結果を示したものである。
【図１４】比較例１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基の結晶形に対する示差走査熱量分析結果および熱重量分析結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００６９】
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記の実施例によって本発明の内容が限定されるのではない。
【００７０】
製造例１：１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）の製造
段階１−１）２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）アミノ）酢酸の製造
２，４−ジフルオロフェニルグリシン（１５０．０ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（１２６．９ｇ、７２８．６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６５．８ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８００．０ｍｌ）に加えた後、６０℃で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールを約７０％除去した後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して表題化合物１９０．０ｇを製造した。（収率：７９．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）
【００７１】
段階１−２）メチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階１−１で製造された２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）アミノ）酢酸（１９０．０ｇ、５７７．１ｍｍｏｌ）に酢酸無水物（１７３１．２ｍｌ）およびトリエチルアミン（５７７．１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３０分間還流させた後、０℃に冷却した。反応混合物に０℃で氷水（５７７．１ｍｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルを用いてフィルターして固体を除去した後、減圧濃縮した。
【００７２】
得られた残渣にテトラヒドロフラン（１４０．０ｍｌ）および水（１２０．０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム（４６．１７ｇ、１１５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和させた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して表題化合物２２．０ｇを製造した。（収率：１５．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）
【００７３】
段階１−３）メチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階１−２で製造されたメチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２２．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４３４．５ｍｌ）およびメタノール（１７３．９ｍｌ）に溶解させた。応混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍジエチルエーテル溶液、１７３．８ｍｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して表題化合物１８．１ｇを製造した。（収率：７５．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）
【００７４】
段階１−４）メチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレートの製造
前記段階１−３で製造されたメチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１８．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３３５．０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に室温で水素化ナトリウム（６０％、流動パラフィン中の分散液）（４．０ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物に３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１３．３７ｍｌ、１０１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して表題化合物２６．１ｇを製造した。（収率：９１．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｑ、１Ｈ）、７．６７（ｑ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）
【００７５】
段階１−５）５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドの製造
前記段階１−４で製造されたメチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（２６．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００．０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１８３．４ｍｌ、１８３．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸溶液を用いて中和させ、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。
【００７６】
得られた残渣をジクロロメタン（３００．０ｍｌ）に溶解させた後、セライト（２６．０ｇ）およびピリジニウムクロロクロメート（３９．５ｇ、１８３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ろ過して固体を除去し、得られた濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して表題化合物１７．２ｇを製造した。（収率：７０．９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｑ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）
【００７７】
段階１−６）１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの製造
前記段階１−５で製造された５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１７．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４３０．０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液にメチルアミン（９．８Ｍメタノール溶液）（８７．８ｍｌ、８６０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１６．３ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、エチルアセテートで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ｎ−ヘキサン＝１：２（ｖ／ｖ））で精製して表題化合物１５．２ｇを製造した。（収率：８６．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｑ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）
【００７８】
製造例２：１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の製造
2019509308.tif 000004
前記製造例１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１５．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（３６．６ｍｌ）に溶解した後に塩酸溶液（２．０Ｍジエチルエーテル溶液）（３６．６ｍｌ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ろ過し、得られた固体を減圧乾燥して表題化合物１５．１ｇを製造した。（収率：９２．５％）
分子量４４６．８７
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）
【００７９】
以下、実施例では前記製造例１で製造した１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）および前記製造例２で製造した１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩を使用した。
【００８０】
実施例１−１：蒸発結晶化方法による塩酸塩の結晶形Ｉ製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩を５ｍｌのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からエタノールを常温で１日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉ２５０ｍｇを得た。
【００８１】
実施例１−２：ドラウニングアウト結晶化方法による塩酸塩の結晶形Ｉ製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩を５ｍｌのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液に５ｍｌのｎ−ヘキサンを投入して常温で５０ｒｐｍで１日間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉ２３５ｍｇを得た。
【００８２】
実施例２：蒸発結晶化方法による塩酸塩の結晶形ＩＩ製造
２０ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩を１ｍｌのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からメタノールを常温で１日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩ１５ｍｇを得た。
【００８３】
実施例３−１：蒸発結晶化方法によるコハク酸塩の結晶形製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）および８６．３ｍｇのコハク酸を５ｍｌのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からメタノールを常温で２日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形３４０ｍｇを得た。
【００８４】
実施例３−２：ドラウニングアウト結晶化方法によるコハク酸塩の結晶形製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）および８６．３ｍｇのコハク酸を５ｍｌのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液に５ｍｌのｎ−ヘキサンを投入して常温で５０ｒｐｍで４時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形３００ｍｇを得た。
【００８５】
実施例４−１：蒸発結晶化方法による酒石酸塩の結晶形製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）および１０９．７ｍｇの酒石酸を５ｍｌのメタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からメタノールを常温で２日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形３８５ｍｇを得た。
【００８６】
実施例４−２：ドラウニングアウト結晶化方法による酒石酸塩の結晶形製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）および１０９．７ｍｇの酒石酸を５ｍｌのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液に５ｍｌのｎ−ヘキサンを投入して常温で５０ｒｐｍで４時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形３４０ｍｇを得た。
【００８７】
実施例５−１：蒸発結晶化方法によるフマル酸の結晶形Ｉ製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）および８４．８ｍｇのフマル酸を５ｍｌのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液からエタノールを常温で２日間蒸発させた。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉ３４０ｍｇを得た。
【００８８】
実施例５−２：反応結晶化方法によるフマル酸の結晶形Ｉ製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）を５ｍｌのエタノールに溶解させ、１０９．７ｍｇのフマル酸を３ｍｌのエタノールに溶解させてそれぞれの溶液を製造した。その後、製造された二つの溶液を混合し、常温で５０ｒｐｍで２時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉ３１４ｍｇを得た。
【００８９】
実施例６−１：溶媒媒介多形転移方法によるフマル酸の結晶形ＩＩ製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸の結晶形Ｉを５ｍｌのエタノールに溶解させて溶液を製造した。その後、製造された溶液を常温で５０ｒｐｍで１６時間攪拌した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩ２５０ｍｇを得た。
【００９０】
実施例６−２：固体状態多形転移方法によるフマル酸の結晶形ＩＩ製造
３００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸の結晶形Ｉを５０℃の温度で２４時間真空乾燥した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩ３００ｍｇを得た。
【００９１】
比較例１：冷却結晶化方法による遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）の結晶形製造
１００ｍｇの１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）を４℃の温度で２週間低温冷却した。結晶生成後、減圧ろ過を通じて結晶を分離して、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）の結晶形ＩＩ１００ｍｇを得た。
【００９２】
試験例１：プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制活性
前記製造例２で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩のプロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）活性に対する抑制活性を以下のように測定した。
【００９３】
胃腸管小胞（ｇａｓｔｒｉｃ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）は、豚の胃（ｈｏｇ  ｓｔｏｍａｃｈ）から公知の方法（Ｅｄｄ  Ｃ．Ｒａｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｈ＋，  Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  ｖｏｌ．１５７  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，（１９８８），  ｐｐ．６４９−６５４）によって製造した。製造した胃腸管小胞の蛋白質内容物は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）キット（Ｔｈｅｒｍｏ社）で定量した。９６ウェルプレートの各ウェルに（所定濃度の試験化合物、０．５％ＤＭＳＯ、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、６０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）８０μｌを入れた。それぞれのウェルに胃腸管小胞を含有する反応液（６０ｍｍｏｌ／ｌ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝溶液、ｐＨ７．４）１０μｌ、アデノシン三リン酸を含有するトリス緩衝溶液（１０ｍＭ  ＡＴＰ、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝溶液、ｐＨ７．４）１０μｌを添加した後、３７℃で４０分間酵素反応させた。５０μｌのマラカイトグリーン溶液（６．２Ｎ硫酸中の０．１２％マラカイトグリーン溶液、５．８％モリブデン酸アンモニウムおよび１１％ツイン２０を１００：６７：２の比率で混合）を添加して酵素反応を停止させ、１５．１％クエン酸ナトリウム５０μｌを添加した。反応液中のモノホスフェート（Ｐｉ）量はマイクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ、ＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｏｍｅｇａ、ＢＭＧ社）を用いて５７０ｎｍで測定した。抑制率（％）を対照群の活性値および多様な濃度の試験化合物の活性値から測定し、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）をＳｉｇｍａｐｌｏｔ８．０プログラムのＬｏｇｉｓｔｉｃ  ４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ関数を用いて化合物の各％抑制値から計算した。その結果、製造例２で製造した１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩は０．０２４μＭのＩＣ５０値を示した。これにより、本発明の一実施形態による１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの塩は、優れたプロトンポンプ抑制活性を有し、胃腸管潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）による胃腸管損傷の予防または治療用薬学組成物に使用可能であるのが分かる。
【００９４】
試験例２：Ｘ線粉末回折分析
前記実施例および比較例で製造した結晶形に対してＸ線粉末回折分析を実施し、その結果を図１〜図７に示した。この時、Ｘ線粉末回折分析はＸ線粉末回折分光器（Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ、Ｂｒｕｋｅｒ社製造）を用いて４５ｋＶの電圧、４０ｍＡの電流量、１゜の発散および散乱スリット、０．２ｍｍの受光スリットおよび走査速度３゜／分（０．４秒／０．０２゜間隔）の条件下でＣｕＫαターゲットを用いて５°〜３５°の回折角（２θ）の範囲で行われた。
【００９５】
図１を参照すれば、前記実施例１−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて５．８°、９．７°、１０．０°、１２．８°、１３．２°、１７．４°、１８．５°、１９．５°、１９．８°、２０．１°、２１．８°、２５．９°、２６．５°および２８．２°の回折角（２θ）でピークを有するのを確認することができる。
【００９６】
図２を参照すれば、前記実施例２で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて９．２°、９．８°、１０．０°、１２．９°、１３．２°、１３．４°、１３．８°、１５．０°、１８．４°、１９．６°および２０．２°の回折角（２θ）でピークを有するのを確認することができる。
【００９７】
図３を参照すれば、前記実施例３−１で製造された前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．０°、１１．２°、１２．０°、１４．９°、２０．０°、２２．１°および２４．１°の回折角（２θ）でピークを有するのを確認することができる。
【００９８】
図４を参照すれば、前記実施例４−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて１１．７°、１３．０°、１３．５°、１４．５°、１８．３°、１９．５°、２０．３°、２１．５°および２３．５°の回折角（２θ）でピークを有するのを確認することができる。
【００９９】
図５を参照すれば、前記実施例５−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて７．９°、１１．９°、２０．０°および２４．０°の回折角（２θ）でピークを有するのを確認することができる。
【０１００】
図６を参照すれば、前記実施例６−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．４°、１０．５°、１８．３°および１９．０２°の回折角（２θ）でピークを有するのを確認することができる。
【０１０１】
図７を参照すれば、前記比較例１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基の結晶形は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて８．７°、１０．４°、１２．４°、１７．０８°、１７．４８°、２１．６°、２５．０６°、２６．０３°、２８．７°および２９．６°の回折角（２θ）でピークを有するのを確認することができる。
【０１０２】
試験例３：示差走査熱量分析
前記実施例および比較例で製造した結晶形に対して示差走査熱量分析を実施し、その結果を図８〜図１４に示した。この時、示差走査熱量分析は、示差走査熱量計（ＤＳＣ  Ｑ２０、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製造）を用いて密閉されたパン内で窒素浄化下で１０℃／ｍｉｎのスキャン速度で２００℃から３００℃に昇温しながら行われた。
【０１０３】
図８を参照すれば、前記実施例１−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形Ｉは、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が２１５．０２℃であり、吸熱温度２１７．１１℃で最大吸熱ピークを示すのを確認することができる。
【０１０４】
図９を参照すれば、前記実施例２で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩の結晶形ＩＩは、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が２１３．１４℃であり、吸熱温度２１５．７℃で最大吸熱ピークを示すのを確認することができる。
【０１０５】
図１０を参照すれば、前記実施例３−１で製造された前記１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンコハク酸塩の結晶形は、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１３２．３℃であり、吸熱温度１３３．９℃で最大吸熱ピークを示すのを確認することができる。
【０１０６】
図１１を参照すれば、前記実施例４−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン酒石酸塩の結晶形は、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１４６．３４℃であり、吸熱温度１４８．２７℃で最大吸熱ピークを示すのを確認することができる。
【０１０７】
図１２を参照すれば、前記実施例５−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形Ｉは、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１６４．９７℃であり、吸熱温度１６７．４６℃で最大吸熱ピークを示すのを確認することができる。
【０１０８】
図１３を参照すれば、前記実施例６−１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の結晶形ＩＩは、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が１７９．４７℃であり、吸熱温度１８９．０５℃で最大吸熱ピークを示すのを確認することができる。
【０１０９】
図１４を参照すれば、前記比較例１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基の結晶形は、示差走査熱量分析で吸熱開始温度が７９．７６℃であり、吸熱温度８３．４５℃で最大吸熱ピークを示すのを確認することができる。
【０１１０】
前記図８〜１４から分かるように、比較例１で製造された１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基の結晶形は、実施例で製造された塩の結晶形に比べて吸熱開始温度が低く、最大吸熱ピークを有する吸熱温度も低いのが分かる。これにより、１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン遊離塩基の結晶形は低い溶融点によって医薬品の製造に適しない反面、実施例による塩の結晶形は薬学的に応用可能であるのを確認した。
【０１１１】
試験例４：吸湿性試験
前記実施例で製造した結晶形に対して吸湿性試験を実施した。まず、前記実施例の結晶形４０ｍｇを下記表１のように一定の相対湿度の条件下で様々な塩の飽和水溶液が入っているそれぞれのガラスデシケーターに２日以上密閉保管した。その後、これらそれぞれに対して重量変化を測定した結果、水分による重量変化が示されなかった。これにより、前記実施例で製造した結晶形は吸湿性を有しないのが分かる。
【表１】
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【０１１２】
試験例５：安定性確認試験
前記実施例で製造した結晶形に対して苛酷条件（防湿条件および高湿度露出条件）下で保管する間の不純物の生成程度を評価するための安定性試験を実施し、防湿条件下での安定性試験結果を下記表２に、高湿度露出条件下での安定性試験結果を下記表３にそれぞれ示した。
【０１１３】
安定性試験のために、まず、各試料１０ｍｇを精密に取って入れたバイアルを計画された数量だけ用意し、これらを防湿条件（６０℃および１０％未満の相対湿度）および高湿度露出条件（６０℃および９５％の相対湿度）に分けて保管した。但し、高湿度露出条件では試料と空気中の水分が十分に接触できるように保管するバイアルの蓋を使用しなかった。試験開始後、定められた時点に、それぞれの時点当り２つのバイアルを取り出して（試験当り検体数ｎ＝２）、各バイアル内に１０ｍｌのメタノールを加えて試料を溶解させた後、これを遠心分離して得られた上澄みを液体クロマトグラフィーを用いて分析した。検出された全てのピークに対して積分を通じてピーク面積を求めた後、主成分と総不純物に対する相対ピーク面積を計算して平均値として示した。
【表２】
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【表３】
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【０１１４】
上記表２および３に示されているように、実施例で製造された結晶形は防湿条件および高湿度露出条件下で意味ある主成分のピーク面積減少および総不純物のピーク面積増加を示さないのが分かる。したがって、実施例で製造された結晶形は苛酷条件下で湿度の影響とは関係なく不純物の増加を抑制して、優れた化学的安定性を示すのを確認した。
【０１１５】
試験例６：水溶解度試験
前記実施例で製造した結晶形に対して水に対する溶解度試験を実施し、その結果を下記表４に示した。水溶解度試験のために、まず、バイアルに１０ｍｇ未満の試料を精密に取って入れ、ここに５０μｌの脱イオン水を加えて３０秒間の振とうおよび１分間の超音波振とうを実施し、このような過程を数回繰り返し、前記試料全部を溶解させるために使用された水の量を測定して水溶解度を計算した。
【表４】
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【０１１６】
上記表４に示されているように、実施例で製造した結晶形は比較例１で製造した遊離塩基結晶形に比べて１０倍以上増加された水溶解度を有するのが分かる。また、前記実施例で製造した結晶形は塩酸塩の結晶形Ｉ、コハク酸塩の結晶形、酒石酸塩の結晶形およびフマル酸塩の結晶形Ｉの順に高い溶解度を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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