(57)【要約】  呼気増強ジェットネブライザは、少量の薬剤を効率的かつ効率的に最小限の無駄でエアロゾル化するために、低液体保持リザーバおよび狭い液体送達通路を備えて構成されている。エアロゾル粒子は、送達のためにエアロゾル通路を通って導かれるが、より大きな液体粒子はエアロゾル出口から離れて向けられ、液体リザーバにリサイクルされる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エアロゾルを形成するための装置において、
実質的に円柱形の内部容積を含むメインハウジングと、
前記メインハウジングと一体の軸方向に向いており、その上部遠位端に気体オリフィスを含む、気体入口ノズルと、
前記気体入口ノズルの外壁と前記メインハウジングの傾斜内壁との間に配置された、環状流体リザーバと、
前記内部容積内に配置された煙道であって、前記気体入口ノズルと摺動可能に係合し、それらの間に環状液体流路を画定するスリーブ部分を含み、環状エアロゾル通路が前記煙道の外壁と前記メインハウジングの内壁との間に配置された、煙道と、
気体オリフィスと軸方向に整列し、かつ離間している一次バッフルと、
前記煙道の外面から前記エアロゾル通路内に延びる少なくとも１つの二次バッフルと、
前記メインハウジングと密封可能に係合する一方向弁を含むキャップとを含む、装置。
【請求項２】
前記気体オリフィスの開口径は、０．２ｍｍ以上０．６ｍｍ以下である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記液体流路の幅は、０．１ｍｍ以上０．５ｍｍ以下である、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記スリーブ部分の遠位端と前記流体リザーバの底面との間の隙間は、２ｍｍ未満である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記流体リザーバの容積は、０．５ｍｌ以上２ｍｌ以下である、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記傾斜した内壁は、前記メインハウジングの中心軸に対して１０°以上４０°以下の角度で配置された、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記気体オリフィスと前記一次バッフルとの間の距離は、０．２ｍｍ以上１ｍｍ以下である、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つの二次バッフルと前記ハウジングの前記内壁との間の隙間は、０．２ｍｍ以上０．８ｍｍ以下である、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記メインハウジングの側壁を通って延びるエアロゾル出口と流体連通するマウスピースをさらに備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記マウスピースは、一方向弁を備えた、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記エアロゾル出口と前記マウスピースとの間に配置された保持チャンバをさらに備えた、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
第１の二次バッフルと、前記第１の二次バッフルから軸方向に変位した第２の二次バッフルとを備えた、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記液体リザーバに２ｍｌ以下の初期体積の液体薬物または薬剤を添加することを含む、請求項１に記載の装置を使用してエアロゾルを形成する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の装置を用いてエアロゾルを形成する方法であって、加圧気体を毎分１リットル以上１０リットル以下の流速で前記気体入口ノズルを通して流すことを含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の装置を使用してエアロゾルを形成する方法において、
２ｍｌ以下の液体薬物または薬剤を初期体積で前記液体リザーバに添加するステップと、
前記初期体積の少なくとも５０％はエアロゾルに変換される、毎分１リットル以上１０リットル以下の流速で前記気体入口ノズルを通して加圧気体を流すステップとを含む、方法。
【請求項１６】
前記エアロゾルは、少なくとも７０％の呼吸割合（ＲＦ）を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記エアロゾルは、少なくとも８５％の呼吸割合（ＲＦ）を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記エアロゾルは、少なくとも２０％の呼吸可能質量（ＲＭ）を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記エアロゾルを吸入することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記加圧気体が、毎分１リットル以上５リットル以下の流速で前記気体入口ノズルを通って流れる、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記装置のキャップに設けられた可聴表示器をさらに備え、前記可聴表示器は、前記一方向値の上流に設けられ、吸気流を制限するように構成され、それによって使用者のゆっくりと深い呼吸を促進する、請求項１に記載の送信。
【請求項２２】
前記可聴表示器は、約２ｍｍ以上約４ｍｍ以下の開口を含む、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記マウスピースと前記エアロゾル出口との間にそれらと流体連通するように設けられた吸入オリフィス開放バルブをさらに備え、前記吸入オリフィス開放バルブは、前記吸入オリフィス開放バルブを通過するエアロゾル粒子の前記サイズを調整するように構成された、請求項９に記載の装置。
【請求項２４】
前記吸入オリフィス開口弁は、１つ以上の中央開口を有する、請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記吸入オリフィス開口弁は、１つ以上の側部開口を有する、請求項２３に記載の装置。
【請求項２６】
前記装置のキャップに設けられた可聴表示器をさらに含み、前記可聴表示器は前記一方向値の上流に設けられ、吸気流を制限するように構成され、それによって使用者のゆっくりで深い呼吸を容易にする、請求項２３に記載の装置。
【請求項２７】
前記可聴表示器は、約２ｍｍ以上約４ｍｍ以下の開口を含む、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記エアロゾルは、少なくとも４０％の呼吸可能質量（ＲＭ）を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記エアロゾルは、少なくとも５０％の呼吸可能質量（ＲＭ）を含む、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［０００１］本出願は、一般にエアロゾルを発生させるための装置に関し、より具体的には、少量の液体薬物または薬剤をエアロゾル化および投与するためのジェットネブライザに関する。
【背景技術】
【０００２】
［０００２］ネブライザは、薬物または医薬品の溶液または懸濁液を、患者が吸入することができる細かいスプレーまたはエアロゾルに変換する。噴霧化またはエアロゾル化溶液は、薬物の呼吸送達のために一般的に使用され、それは様々な状態および疾患を治療することができる。小滴に細分化されるとき、液体薬剤は肺により効率的に肺に取り入れられて吸収され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
［０００３］有効量の薬剤を投与するために、多くの市販のネブライザは、エアロゾルの発生および送達の両方に関連する様々なシステムの非効率性のために、比較的大きな初期容量の液体を必要とする。例えば、多くの市販のシステムでは、初期液量の５０％以上がネブライザ内に残り、典型的には初期液量の２０％未満、例えば５〜１０％が患者に効果的に送達される。様々なネブライザ設計の利用可能であるにもかかわらず、無駄を最小限に抑えかつコストを削減しながら効果的な患者治療を提供するために、薬用エアロゾルの効率的な生成および送達が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
［０００４］肺の肺胞領域に効果的に到達しないであろうより大きなエアロゾル粒子をネブライザ内で再利用しながら、少量の薬物をエアロゾル化し、サイズ特有のエアロゾル粒子を送達するように構成された呼気増強ジェットネブライザが開示される。リサイクルされた液体は、肺へ送達するためのより小さな粒子を形成するために再エアロゾル化することができる。本明細書に詳細に記載されるように、ジェットネブライザは最小数の部品を含み、それはそれらの容易な分解、洗浄、および再組み立てを容易にする。
【０００５】
［０００５］本出願の実施形態によれば、エアロゾルを形成するための装置は、メインハウジングと、メインハウジングの内容積内に配置された煙道と、メインハウジングと密封可能に係合する一方向弁を含むキャップとを含む。メインハウジングの内容積は、実質的に円筒形であり得る。一方向弁がキャップに組み込まれている。
【０００６】
［０００６］軸方向に向いた気体入口ノズルはメインハウジングと一体であり、そして上部遠位端に気体オリフィスを含んでいる。環状流体リザーバが気体入口ノズルの外壁とメインハウジングの傾斜した内壁との間に配置されている。
【０００７】
［０００７］煙道は、気体入口ノズルと摺動可能に係合して環状液体流路を画定するスリーブ部分を含む。また、煙道の外壁とメインハウジングの内壁との間に環状のエアロゾル通路が配置されている。
【０００８】
［０００８］一次バッフルは、気体オリフィスと軸方向に間隔を空けて整列しており、１つ以上の二次バッフルが煙道の外面からエアロゾル通路内に延びている。
［０００９］一実施形態では、前述の装置は、メインハウジングの側壁を通って延びるエアロゾル出口と流体連通するマウスピースを備えている。別の実施形態では、この装置は、マウスピースと装置のエアロゾル出口との間に流体連通するように設けられた吸入オリフィスを含み、吸入オリフィス開口弁は、吸入オリフィス開口弁を通過するエアロゾル粒子のサイズを調整するように構成されている。一実施形態では、吸入開口弁は、１つまたは複数の中央開口を有し、別の実施形態では、吸入開口弁は１つまたは複数の側部開口を有している。
【０００９】
［００１０］別の実施形態では、装置は、装置のキャップに設けられた可聴表示器を含み、可聴表示器は一方向弁の上流に設けられ、吸気の流れを制限するように構成され、それによって使用者のゆっくりで深い呼吸を容易にする。
【００１０】
［００１１］別の実施形態では、装置は可聴表示器とオリフィス開口弁の両方を含み、開口弁は１つ以上の中央開口または１つ以上の側部開口のいずれかを有する。
［００１２］装置はエアロゾルを形成するために使用されることができる。例示的な方法は、２ｍｌ以下の初期容量の液体薬物または薬剤を液体リザーバに添加すること、および加圧気体を毎分１リットル以上１０リットル以下の流速で気体入口ノズルを通して流してその量の液体からエアロゾル粒子を形成することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
［００１３］本出願の特定の実施形態の以下の詳細な説明は、同様の構造が同様の参照番号で示されている、以下の図面と併せて読めば最もよく理解されることができる。
【図１】［００１４］様々な実施形態によるジェットネブライザの分解斜視図である。
【図２】［００１５］ハウジングと、ハウジング内に配置されて頂部キャップによって固定された煙道と、ハウジングのエアロゾル出口に取り付けられたマウスピースとを含む組み立てられたジェットネブライザの断面図である。
【図３】［００１６］ハウジング内に配置された液体リザーバおよび気体入口ノズル、気体入口ノズルと煙道のスリーブ部との間に配置された液体流路を示す図２の領域Ｉの詳細断面図であり、一次バッフルがノズルの遠位端に近接している。
【図４】［００１７］煙道の外面から煙道とハウジングとの間に位置するエアロゾル通路内に延びる第１の二次バッフルを示す、図２の領域Πの詳細な断面図である。
【図５】［００１８］煙道の外面からハウジングのエアロゾル出口に近接したエアロゾル通路内に延びる第２の二次バッフルを示す、図２の領域ＩＩＩの詳細断面図である。
【図６】［００１９］特定の実施形態による吸入時のエアロゾル粒子および気体の動きを示す組み立てられたジェットネブライザの流れ図である。
【図７】［００２０］特定の実施形態による呼気時のエアロゾル粒子および気体の動きを示す組み立てられたジェットネブライザの流れ図である。
【図８】［００２１］換気されていない動かないエアロゾルを生成するために使用される実験装置を示す概略図である。
【図９】［００２２］換気されていない動かないエアロゾルについてのエアロゾル空気力学的直径の分布を示すプロットである。
【図１０】［００２３］換気されていない動かないエアロゾルについての回収液量の配分を示すプロットである。
【図１１】［００２４］図９および図１０からの空気力学的直径データおよび液体体積回収データを要約する表である。
【図１２Ａ】［００２５］様々な実施形態による濾過マウスピースを使用して換気エアロゾルを生成するために使用される実験装置の概略図である。
【図１２Ｂ】［００２６］様々な実施形態による弁付き保持チャンバを使用して換気エアロゾルを生成するために使用される実験設定の概略図である。
【図１３】［００２７］図１２Ａおよび図１２Ｂの装置を使用して生成された換気エアロゾルについてのエアロゾル空気力学的直径の分布を示すプロットであり、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と一致する呼吸プロファイルを使用している。
【図１４】［００２８］図１２Ａと１２Ｂの装置を使用して製造されたＣＯＰＤ換気エアロゾルについての回収液量の配分を示すプロットである。
【図１５】［００２９］図１３および１４からの空気力学的直径データおよび液体体積回収率データをまとめた表である。
【図１６】［００３０］図１２Ａと１２Ｂの装置を使用して製造されたゆっくりで深い換気エアロゾルについてのエアロゾル空気力学的直径の分布を示すプロットである。
【図１７】［００３１］図１２Ａと１２Ｂの装置を使用して生成されたゆっくりで深い換気エアロゾルについての回収液量の配分を示すプロットである。
【図１８】［００３２］図１６および１７からの空気力学的直径データおよび液体体積回収率データをまとめた表である。
【図１９】［００３３］様々な呼吸プロファイルを使用して例示的なジェットネブライザで製造された放射能標識食塩水エアロゾルについての吸入質量対時間のプロットである。
【図２０】［００３４］異なる初期液体容量を用いて製造された放射能標識食塩水エアロゾルについての吸入質量対時間のプロットである。
【図２１】［００３５］別の例示的実施形態によるジェットネブライザの分解斜視図である。
【図２２】［００３６］ジェットネブライザの吸入オリフィス開放弁の一実施形態を示す、図２１のジェットネブライザの斜視図である。
【図２３】［００３７］吸入オリフィス開口弁の別の実施形態を示す、図２１のジェットネブライザの斜視図である。
【図２４】［００３８］周囲空気およびエアロゾルの流れを示す、図２１のジェットネブライザの部分断面図である。
【図２５】［００３９］吸入中のエアロゾル粒子および気体の動きを示すジェットネブライザの流れ図である。
【図２６】［００４０］呼気中のエアロゾル粒子および気体の動きを示すジェットネブライザの流れ図である。
【図２７】［００４１］動かない雲および２つの呼吸パターン、すなわち９９ｍＴＣと標識された生理食塩水エアロゾルを含む、図１２Ａの構成を使用したゆっくりで深い呼吸およびＣＯＰＤ呼吸についての％Ｎｅｂ電荷を示す棒グラフである。
【図２８】［００４２］慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のゆっくりとした深い呼吸と動かない雲と一致する呼吸プロファイルを使用して、図１２Ａの構成を用いて製造された９９ｍＴＣでラベルされた換気食塩水エアロゾルについてのエアロゾル空気力学的直径の分布を示すプロットである。
【図２９】［００４３］センターポスト弁またはマルチリーフ弁およびホイッスルを有する本発明のネブライザを使用し、１つのセンターポスト弁とホイッスルを有する本発明のネブライザを使用した導管１１〜１３と、マルチリーフ弁とホイッスルを有する本発明のネブライザを使用した導管２１、２２、および２６とからのゆっくりした深い呼吸と一致する呼吸プロファイルを使用する、９９ｍＴｃでラベルした界面活性剤含有溶液中のインターフェロンプラセボ製剤を使用する、図１２Ａの構成を用いたデータを提供する。図２９Ａはエアロゾルの空気力学的直径の分布を示すプロットである。図２９Ｂは、空力直径データおよび液体体積回復データをまとめた表であり、図２９Ｃは、導管１１〜１３および１８、２１、２２、および２６に関する％Ｎｅｂ電荷を示す棒グラフである。
【図３０】［００４４］センターポスト弁またはマルチリーフ弁およびホイッスルを有する本発明のネブライザを使用し、１つのセンターポスト弁とホイッスルを有する本発明のネブライザを使用した導管９および１０と、マルチリーフ弁とホイッスルを有する本発明のネブライザを使用した導管２０、２３、および２７とからのゆっくりした深い呼吸と一致する呼吸プロファイルを使用する、９９ｍＴｃでラベルした界面活性剤含有溶液中のインターフェロンプラセボ製剤を使用する、図１２Ａの構成を用いたデータを提供する。図３０Ａはエアロゾルの空気力学的直径の分布を示すプロットである。図３０Ｂは、空力直径データおよび液体体積回復データをまとめた表であり、図３０Ｃは、％Ｎｅｂ電荷を示す棒グラフである。
【図３１】［００４５］センターポスト弁またはマルチリーフ弁およびホイッスルを有する本発明のネブライザを使用し、１つのセンターポスト弁とホイッスルを有する本発明のネブライザを使用した導管１６および１９と、マルチリーフ弁とホイッスルを有する本発明のネブライザを使用した導管２４および２５とからのＣＯＰＤ呼吸と一致する呼吸プロファイルを使用する、９９ｍＴｃでラベルした界面活性剤含有溶液中のインターフェロンプラセボ製剤を使用する、図１２Ａの構成を用いたデータを提供する。図３１Ａはエアロゾルの空気力学的直径の分布を示すプロットである。図３１Ｂは、空力直径データおよび液体体積回復データをまとめた表であり、図３１Ｃは、％Ｎｅｂ電荷を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
［００４６］ここで、本出願の主題の様々な実施形態をより詳細に参照し、そのいくつかの実施形態を添付の図面に示す。同一または類似の部分を指すために、図面全体を通して同じ参照番号が使用される。
【００１３】
［００４７］呼吸増強ジェットネブライザが表されている。様々な実施形態において、ジェットネブライザは、比較的少量の薬物を効率的にエアロゾル化するように構成されている。エアロゾル化して有効量を患者に送達するのに十分な材料を有するために３〜６ｍｌ以上の液体を必要とする多くの市販のネブライザとは対照的に、本開示のジェットネブライザは、より少ないまたはより大きな容量を使用することができるが、０．５ｍｌ以上２ｍｌ以下の初期液体容量で動作するように適合されている。
【００１４】
［００４８］例示的な呼気増強ジェットネブライザの分解斜視図を図１に示す。ネブライザ１０は、実質的に円筒形の構造を有するメインハウジング１００を含む。スリーブ２１０と１つ以上の二次バッフル２６０、２７０とを備える実質的に円筒形の煙道２００は、メインハウジング１００内に挿入されるように構成されている。使用中、メインハウジング１００に固定された頂部キャップ３００は、煙道２００をハウジング１００内に所定のアライメントで保持する。頂部キャップ３００は、キャップねじ山またはキャップノッチ３０５とハウジング上の対応するねじ山またはタブ１０５との協働係合によってハウジング１００に固定されていてもよい。
【００１５】
［００４９］実施形態では、マウスピース４００がネブライザ１０に取り付けられてエアロゾル粒子を患者に送達する。例えば、マウスピース４００は、摩擦嵌合によってネブライザ１０に取り付けられていてもよい。マウスピース４００は、開口４１０および呼気弁４２０を含んでいる。呼気弁４２０は、患者が開口４１０を介してマウスピース４００内に呼気するときに開き、それによって患者から呼気を排出し、患者がマウスピースを通して吸い込むときに閉じるように構成される。したがって、呼気弁４２０は、呼気中に呼吸空気を排出することを可能にしながら、吸気中に周囲空気の流入を阻止する。メインハウジング１００、煙道２００、頂部キャップ３００、およびマウスピース４００は、ポリマー材料で構成されていてもよく、例えば鋳造、押出し、または３Ｄブロー成形などの成形によって形成されていてもよい。
【００１６】
［００５０］例えば、ネブライザ１０の１つ以上の構成要素は、熱硬化性およびエラストマーのモノマーおよびポリマー、ならびにフルオロカーボン、ポリエステル、ポリアミド、ナイロン、ポリブタジエン、ポリ塩化ビニル、シリコーン樹脂、ポリプロピレン、ならびにそれらの組み合わせおよび複合材料を含むモノマーおよびポリマー熱可塑性樹脂などのポリマー材料から形成されていてもよい。
【００１７】
［００５１］メインハウジング１００は、圧縮気体入口１１０、液体リザーバ１２０、およびエアロゾル出口１３０を含んでいる。エアロゾル出口１３０は、メインハウジング１００の横方向側壁に形成されている。圧縮気体入口１１０は、気体入口ノズル１１２を通って延びる管状気体通路１１１を含み、これは気体オリフィス１１４内の上部遠位端で終端している。実施形態では、気体および液体は、急速に動く気体流を気体オリフィスに通過させることによって互いに混合されている。
【００１８】
［００５２］気体オリフィス１１４は、加圧気体が圧縮気体入口１１０を通ってそこを通って流れるときに音波気体ジェットを提供するような大きさになっている。当業者に知られているように、図２に示されるように、気体ジェットが気体オリフィス１１４を出ると、液体リザーバ１２０からの液体は気体オリフィス１１４に隣接する出口２３２を有する液体流路２３０を通って引き上げられるように低圧の領域が作り出される。例えば、気体オリフィス１１４の開口径は、０．２ｍｍ以上０．６ｍｍ以下の範囲、例えば０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、または０．６であってもよく、上記のいずれかの値の間の範囲を含んでいる。様々な実施形態では、液体リザーバからの液体は気体と混合され、液体／気体混合物は一次バッフル２２０に向けられ、そこで液体はエアロゾル化されて、患者の気道に吸入されることができる。
【００１９】
［００５３］図２、特にその詳細図が図３に示されているその領域Ｉを参照すると、液体リザーバ１２０はメインハウジング１００内に一体化され、このように、液体リザーバ１２０の内側側壁１２２は、気体入口ノズル１１２の外面によって形成されるように、気体入口ノズル１１２の周辺（すなわち周囲）に配置されている。特定の実施形態では、液体リザーバ１２０は台形の半径方向断面を有し、気体入口ノズル１１２に隣接しかつそれを囲む実質的に平坦な底面１２６を含んでいる。平坦な底面１２６は、ネブライザの軸方向（例えば垂直方向）の寸法に対して実質的に直交するように配置されてもよい。液体リザーバはまた、噴霧器の中心軸に対して例えば１０°以上４０°以下の角度（θ）で配置された、傾斜した平坦な外側側壁１２４を含み、例えば、１０、２０、３０、または４０°であり、より小さなまたはより大きな角度を使用することができるが、前述の値のうちのいずれかの間の範囲を含んでいる。メインハウジング１００の内壁を形成する傾斜した液体リザーバ側壁１２４は、側壁１２４上に沈降するエアロゾル粒子が液体リザーバ１２０内に滝のように落ちるまたは滴下するように構成されている。
【００２０】
［００５４］液体リザーバ１２０は、その中に指定量の液体薬物または薬剤を保持するように構成されている。例えば、初期液体容量は０．５ｍｌ以上２ｍｌ以下の範囲、例えば０．５、１、または２ｍｌ、であってもよく、より少ないまたはより多い初期容量を使用することができるが、前述の値のいずれかの間の範囲を含んでいる。さらに、液体貯留部１２０は、リザーバに最初に含まれていた液体体積の比較的大きな割合を噴霧できるように構成されている。例えば、特定の実施形態によれば、液体体積の２５質量％以上８０質量％以下、例えば、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、または８０％、であり、前述の値の間の範囲を含み、噴霧器の操作中に噴霧することができる。液体の例には、インターフェロンなどの組み換えタンパク質が含まれる。
【００２１】
［００５５］実施形態では、液体リザーバ１２０のテーパ付き側壁形状は、液体リザーバの底面と煙道２００の下方に延びるスリーブ部分との間の液体リザーバの基部における狭い垂直ギャップ１２８まで液体容積を注ぎ込む。実施形態では、スリーブ２１０の端部と液体リザーバ１２０の底面１２６との間の垂直方向の間隙１２８は、２ｍｍ未満である。例えば、垂直方向の間隙は、０．５ｍｍ以上２ｍｍ以下、例えば、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５、または２ｍｍ、であり、前述の値のいずれかの間の範囲を含んでいる。さらに、傾斜側壁１２４から煙道スリーブ２１０に対して直角に測定された許容差ギャップ１２９は、０．７５ｍｍ未満、例えば、０．２５、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、または０．７５ｍｍ、であり、前述の値のいずれかの間の範囲を含んでいる。急な側壁、リザーバの底部と煙道スリーブ２１０の端面との間の比較的狭い垂直間隙１２８、ならびに傾斜した側壁１２４と煙道スリーブ２１０との間の比較的狭い間隙１２９を含む、液体リザーバの断面形状は、液体リザーバ１２０内の液体体積の効率的な取り込みおよび利用を可能にする。
【００２２】
［００５６］使用中、液体リザーバ内の液体の残留（例えば、噴霧されていない）容量は、前述のいずれかの間の範囲を含めて、例えば３０、４０、５０、６０、または７０％の値など、元の充填物の７０％未満であり得る。さらに、所与の体積の噴霧化された液体に対して、開示されたジェットネブライザは粒子の有効粒度分布を生成することができる。例えば、多くの市販のシステムとは対照的に、開示されたジェットネブライザは、有用な割合、すなわちエアロゾル粒子の呼吸可能質量（ＲＭ）が生成され得、マットは、エアロゾル出力、すなわち吸入質量（ＩＭ）の５０％より大きい。例えば、呼吸可能質量（ＲＭ）は、前述の値のいずれかの間の範囲を含めて、吸入質量の５５、６０、７０、８０、９０、９２、９４、９６、９８、または９９％であり得る。
【００２３】
［００５７］図１および図２を参照すると、組み立てられたネブライザは、メインハウジング１００の本体内に挿入された煙道２００を含んでいる。特定の実施形態では、メインハウジング１００内の煙道の適切な向きを確実にするために、メインハウジング１００および煙道２００にそれぞれ協働するタブまたはノッチ１０１、２０１が設けられている。
【００２４】
［００５８］図３に見られるように、煙道２００は、その一端に配置されたスリーブ２１０を含み、それは組み立てられたときに気体入口ノズル１１２と協働してそれらの間に環状の液体流路２３０を画定する。実施形態では、液体流路２３０の出口２３２は、煙道スリーブ２１０の上端部と気体入口ノズル１１２とによって画定される環状形状を有している。気体出口オリフィス１１４は円形であり、液体流路２３０の出口２３２に対して同心である。
【００２５】
［００５９］液体流路の半径方向幅（ｗ）、すなわち入口ノズル１１２とスリーブ２１０との間の幅は一定でも可変でもよく、特定の実施形態では０．１ｍｍ以上０．５ｍｍ以下、例えば０．１、０．１２、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．４、または０．５ｍｍであり、前述の値のいずれかの間の範囲を含む。例えば、液体流路の半径方向幅はネブライザ１０の軸方向寸法に沿って変化してもよい。液体流路２３０の半径方向幅は、液体リザーバ１２０から出口２３２へ液体体積を効率的に輸送するように構成される。
【００２６】
［００６０］スリーブ２１０の上方部分を含む煙道２００の上方部分は、メインハウジング１００の内壁と協働してエアロゾル通路２４０を形成する。すなわち、エアロゾル通路２４０は、煙道２００の外壁２０２とハウジング１００の内面との間に配置された実質的に環状の通路を含んでいてもよい。上述のように、動作中、加圧気体流は気体入口ノズル１１２を通過し、気体オリフィス１１４を出て、一次バッフル２２０に衝突して局所的な真空を生成し、ベンチュリ効果により液体を液体リザーバ１２０から液体流路２３０を通して吸い上げる。気体オリフィス１１４を通過する音波ジェットと同伴された液体は一次バッフル２２０の下面に衝突して液体の噴霧を引き起こす。
【００２７】
［００６１］一次バッフル２２０は、気体オリフィス１１４と軸方向に配列され、かつ離間している。一次バッフル２２０は、半径方向に延びるリブ２２２を介して気体入口ノズル１１２の上方の煙道２００の内面に取り付けられている。図示の実施形態における一次バッフル２２０は、平坦な下面を有する実質的に円形のディスクを含むが、別の実施形態では、一次バッフル２２０は、長方形、正方形、またはカップ状（例えば、凹面または凸面）の下面などの非平面および／または非円形の下面を呈してもよい。例えば、実質的に円形の一次バッフル２２０は、１ｍｍ以上３ｍｍ以下、例えば、１、１．５、２、２．５、または３ｍｍ、の直径を有することができ、上記の値のいずれかの間の範囲を含んでいる。特定の実施形態では、一次バッフル２２０の直径は、気体オリフィス１１４の開口径の１倍以上１０倍以下であってもよい。気体オリフィス１１４、一次バッフル２２０の寸法、ならびに一次バッフル２２０への気体オリフィス１１４の近接度は、ネブライザの圧力−流れ関係を制御するように選択することができることが理解されよう。
【００２８】
［００６２］例として、気体オリフィス１１４の出口から一次バッフル２２０までの距離は、０．２ｍｍ以上１ｍｍ以下、例えば０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、又は１ｍｍ、の範囲を含んでいてもよく、これは、得られるスプレーの速度を実質的に低下させることなく、音波ジェットと同伴液体とを完全に混合させるのに適していることが分かっている。例えば、一実施形態では、気体オリフィス１１４の出口から一次バッフル２２０までの距離は、０．５ｍｍ以上１ｍｍ以下の範囲であってもよい。
【００２９】
［００６３］生成されたエアロゾルは、煙道スリーブ２１０と煙道２００の外壁２０２の内面との間の環状ギャップ２０４を介してエアロゾル通路２４０を通って第１および第２の二次バッフル２６０、２７０の周りで吸入するエアロゾル出口１３０に引き込まれる。エアロゾル粒子の運動は、図３乃至５において矢印（Ａ）によって示される。図２に示すように、第２の二次バッフル２７０は、第１の二次バッフル２６０から軸方向に変位している。二次バッフルは、噴霧器を通って患者へとエアロゾル粒子が自由に掃引されるのを防ぐ。実施形態では、二次バッフルは、エアロゾル通路２４０を通るより大きなエアロゾル粒子の通過を妨げ、そのような大きな粒子をメインハウジング１００の底部の液体リザーバ１２０にそらすように動作する。例えば、より大きいエアロゾル粒子（例えば、１０ミクロンを超える）は、それらが液体リザーバにリサイクルされ得る場所から液体リザーバ１２０の傾斜した側壁１２４に落下する可能性がある。
【００３０】
［００６４］、図４に詳細に示されている図１の領域ＩＩおよびＩＩＩを参照すると図４および図５に示すように、第１および第２の二次バッフル２６０、２７０は、煙道２００の外面の一部からエアロゾル通路２４０内に半径方向に延び、ハウジングの内壁との間に隙間を画定する。第１および第２の二次バッフル２６０、２７０とハウジングの内壁との間の間隙の大きさは、独立して、０．２ｍｍ以上０．８ｍｍ以下の範囲、例えば、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、または０．８ｍｍ、であり得、より大きい値およびより小さい値も考えられる。別の実施形態では、第１および第２の二次バッフル２６０、２７０とハウジングの内壁との間の間隙の大きさは、独立して０．２ｍｍ以上０．５ｍｍ以下の範囲であってもよい。
【００３１】
［００６５］様々な実施形態では、二次バッフル２６０、２７０は、煙道２００の全周未満にわたって配置され、ネブライザの中心軸に垂直な平面内、例えば４５°以上１８０°以下の円弧を通って延びている。したがって、第１および第２の二次バッフルは、スリーブ２１０の上方で煙道２００の外面の周りに部分的に延在し、煙道がハウジングに挿入されたときに、すなわちネブライザの使用中に、エアロゾル通路２４０内に突き出て、エアロゾル粒子のエアロゾル出口１３０への流れを乱すように構成されている。
【００３２】
［００６６］図４に示すように、第１の二次バッフル２６０は、煙道２００の外面の一部から半径方向に延び、その底面を形成する実質的に平坦な棚部２６２を含んでいる。棚部２６２の半径方向幅は、０．５ｍｍ以上１．２ｍｍ以下の範囲であってもよく、例えば０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、または１．２ｍｍであり、前述の値のいずれかの間の範囲を含んでいる。概略的に示されるように、エアロゾル通路２４０内で上方に移動するエアロゾル粒子は、第１の二次バッフル２６０と、すなわち棚部２６２と衝突することができる。第１の二次バッフル２６０は、エアロゾル粒子の流路に影響を及ぼし、例えばそれらの運動を下方に向けることができる。
【００３３】
［００６７］第１の二次バッフル２６０と同様に、第２の二次バッフル２７０は、エアロゾル出口１３０の上流でエアロゾル通路２４０内に配置されている。様々な実施形態において、第２の二次バッフル２７０は、傾斜した底面を有する弓形断面を備えている。第２の二次バッフル２７０は、エアロゾル粒子の流路に影響を及ぼし、例えばそれらの運動を下方に向けることができる。
【００３４】
［００６８］第１および第２の二次バッフル２６０、２７０は、エアロゾル通路２４０内を移動するより大きなエアロゾル粒子をブロックし、エアロゾル出口１２０へのそれらの流れを阻止するように配置されている。様々な実施形態によれば、第１および第２の二次バッフル２６０、２７０は、エアロゾル出口１３０に近接して配置されて上流への曲がりくねった通路、例えば気体オリフィス１１４とエアロゾル出口１３０との間に形成し、そして噴霧器の作動中により大きいエアロゾルを下方に導いて凝集させてリザーバ１２０内に滴り落ちる。二次バッフル２６０、２７０は、大きな粒子を懸濁液から落下させる表面を含み、それによりエアロゾルの全体の平均粒径を減少させる。
【００３５】
［００６９］エアロゾル出口に到達するエアロゾル粒子は、それらが吸入され得る場所からマウスピース４００に入る。実施形態では、マウスピース４００はエアロゾル出口１３０に取り付けられ、エアロゾル粒子を患者に運ぶように構成されている。例えば、マウスピース４００は、摩擦嵌合によってエアロゾル出口１３０に取り付けられてもよい。様々な実施形態において、エアロゾル出口１３０は、そこを通る気体およびエアロゾル粒子の流れを調節するために出口を部分的に塞ぐ堰１３２を含んでいる。吸気ポートでの抵抗を増大させることにより、患者が吸気を制御してゆっくりで深い呼吸を行うのを助け、肺深部でのエアロゾル沈着を最大化することができる。
【００３６】
［００７０］平均粒径および粒径分布を含むエアロゾル生成、ならびに総出力、すなわち吸入中の排出は、マウスピースに組み込まれた（一方向）呼気弁４２０および患者の吸気努力によって引き起こされる付随する負圧によって高められ得る。そのような呼気増強エアロゾル生成は、より大きな薬物送達、より大きな微粒子の割合、および呼気中のより少ない薬物損失をもたらす。様々な実施形態において、エアロゾルは、患者の吸入によって生じる背圧によってエアロゾル通路２４０を通って導かれる。
【００３７】
［００７１］マウスピース呼気弁４２０に加えて、頂部キャップ３００は、呼気中にエアロゾルが逃げるのを防ぎながら、吸入中に周囲空気がメインハウジング１００内に流入することを可能にする（一方向）吸入弁３１０を含んでいる。特定の実施形態では、吸入弁３１０は、比較的小さい面積寸法、すなわち吸入空気が流れる領域を含み、これはネブライザ内の吸入空気の速度を増加させ、また患者がよりゆっくり吸入するのを誘導して、患者の肺の奥深くまで吸入されて浸透する。
【００３８】
［００７２］患者がマウスピース４００の開口４１０を通して吸入すると、頂部キャップ３００の吸入弁３１０が開かれる。周囲空気は吸入弁３１０を通ってメインハウジング内に流れる。周囲空気の流れを矢印（ＡＡ）で図５に示す。周囲空気は、メインハウジング内でエアロゾル粒子と混合し、エアロゾル粒子と共にエアロゾル通路２４０を通って流れ、エアロゾル出口１３０を介してメインハウジングから出る。周囲空気とエアロゾル粒子の両方がマウスピース４００および開口４１０を通過し、そして患者によって吸入される。
【００３９】
［００７３］患者がマウスピース４００の開口４１０に息を吐き出すと、呼気弁４２０が開かれて呼吸用空気が周囲に排出される。吸入バルブ３１０は、患者が息を吐き出すときに閉じられ、これはネブライザ内のエアロゾル粒子が周囲に放出されるのを防ぐ。例示的なネブライザ内の気体および粒子の流れを、それぞれ吸い込む状態および吐き出して状態について、図６および７に示す。
【００４０】
［００７４］理解されるように、出力粒径および粒径分布は、とりわけ、気体オリフィス１４０、一次バッフル２２０、液体流路２３０、および二次バッフル２６０、２７０の形状によって制御することができる。
例
［００７５］以下の実施例は、本発明の様々な実施形態の例示である。
【００４１】
［００７６］本明細書で使用されるとき、「エアロゾル」は、気体（例えば、空気）中に分散された固体または液体粒子のコロイド系であり、そして粒子および懸濁気体の両方を含む。
【００４２】
［００７７］反対であると示されていない限り、範囲が提供されるとき、その端点およびそれらの間の値を含むと理解される。したがって、例えば、０．５以上１．０以下の範囲は端点０．５および１．０、およびその間の値を含む。
【００４３】
［００７８］用語「空気力学的直径」（ｄａｅ）は、理想化された粒子の直径に関して不規則形状粒子の空気力学的挙動を表すのに使用されている。空気力学的直径は、問題の粒子のものと同一の空気力学的挙動を有する単位密度の球の直径である。したがって、同じ空気力学的直径を有する粒子は、異なる形状および寸法を有し得る。「質量平均空気力学的直径」（ＭＭＡＤ）は、粒子、例えば吸入粒子の所与の試料の空気力学的直径の幾何平均として計算される。
【００４４】
［００７９］「吸入可能なエアロゾル画分」は、呼吸中に鼻および／または口を介して身体に入る全浮遊粒子の割合である。特定の空気力学的直径（例えば、ｄａｅ＜１００μｍ）を有する粒子に対応するこの割合は、鼻炎、鼻腔および肺癌などの気道全体にわたる健康への影響、ならびに全身的作用に関連する。「呼吸用エアロゾル画分」（または肺胞画分）という用語は、肺の肺胞領域（すなわち、呼吸細気管支、ならびに肺胞管および嚢）に浸透する吸入粒子の副画分（例えば、ｄａｅ＜２．５μｍ）である。所与のエアロゾル容量の呼吸可能質量（ＲＭ）は、吸入可能質量（ＩＭ）と呼吸割合（ＲＦ）との積として表すことができ、すなわち、ＲＭ＝ＲＦ×ＩＭである。「１回換気量」という用語は、余分な努力が加えられていないときに通常の吸入と呼気との間で置き換えられる空気の量を表す肺気量である。
【００４５】
［００８０］例示的な方法では、高圧（例えば、５ｐｓｉ以上５０ｐｓｉ以下、例えば５、１０、２５、または５０ｐｓｉ、前述の値のいずれかの間の範囲を含む）の圧縮気体は、圧縮気体入口１１０でネブライザ１０に入り、そして気体入口ノズル１１２の中に移動する。気体の例には酸素と空気が含まれている。気体入口ノズル１１２の上端において、気体は気体オリフィス１１４を通過し、そして高速気体の音波ジェットに変換される。液体が気体ジェット流に同伴されると、追加の流体が液体リザーバ１２０から液体流路２３０を通って引き上げられる。同伴液体を伴うジェット流は、一次バッフル２２０の底面に衝突してエアロゾルを形成する。
【００４６】
［００８１］様々な実施形態において、典型的には０μｍ以上１０μｍ以下を超えるサイズ範囲の得られたエアロゾル粒子は、エアロゾル通路２４０を通過し、マウスピース４００を介してネブライザを出る。一方、１０μｍより大きいエアロゾル粒子は、通常エアロゾル通路２４０から逃げられず、リサイクルされる。
【００４７】
［００８２］体外試験は、デビルビス（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）トラベラーコンプレッサ（３．１リットル／分の流量、１１ｐｓｉ）を用いて行われた。ネブライザを放射性標識食塩水で満たし、そしてピストン人工呼吸器を使用して模擬呼吸中に試験した。換気条件には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と一致する呼吸周期、および理想化されたゆっくりとした深い呼吸を含んでいる。呼気気体は、マウスピース内の呼気弁または改良された弁付き保持チャンバ（ＩｎｓｐｉＲｘ  ＩｎｓｐｉｒａＣｈａｍｂｅｒ（ＩＣ））などの弁付き保持チャンバを介して出る。
【００４８】
［００８３］ネブライザにより生成されたエアロゾルの空力的粒度分布（ＡＰＳＤ）の中心的傾向の定量化に関連する質量中央空気力学的直径（ＭＭＡＤ）は、質量加重データの根底となる対数正規分布を仮定するモデルに基づいて計算される。
【００４９】
［００８４］粒径分布はカスケードインパクタを用いて測定した。吸入質量（ＩＭ）、呼吸割合（ＲＦ＝全粒子≦２．５ミクロン）、および呼吸可能量（ＲＭ＝ＲＦ×ＩＭ）、ならびにチャンバ堆積粒子および残留物（非噴霧）液体量を測定して、物質収支を実施した。
【００５０】
［００８５］図８は、換気されていない静止エアロゾルを製造するために使用された実験装置を示す概略図である。そのような装置は、例えば、ネブライザのエアロゾル出力、すなわちネブライザが生成することができる薬物または薬剤出力の量を評価するために使用することができる。換気されていない静止エアロゾルは大部分が周囲空気と混合されていないので、エアロゾルは実質的に水蒸気で飽和している。
【００５１】
［００８６］図８を参照すると、気体圧縮機２０がネブライザ１０の圧縮気体入口１１０に接続されている一方、ネブライザ１０のエアロゾル出口１３０はＴ字型コネクタ３０に接続されている。Ｔ字型コネクタ３０の一方の出力枝は吸入質量フィルタ４０に接続され、一方、Ｔ字型コネクタ３０の第２の出力枝はカスケードインパクタ５０に接続されている。真空ポンプ６０もカスケードインパクタ５０に接続されており、それは所望の流量でＴ字型コネクタ３０を通過するエアロゾル粒子をカスケードインパクタ内に引き込むのに役立つ。特定の試験では、真空ポンプ６０によって提供される流量は、気体圧縮機２０によって提供される流量よりも少ない。例えば、真空ポンプ６０によってカスケードインパクタ５０内に誘導される流量は、約２リットル／分とすることができ、気体圧縮機２０の出力は、約３リットル／分とすることができる。
【００５２】
［００８７］吸入質量フィルタ４０およびカスケードインパクタ５０から収集されたエアロゾル粒子の合計は、ネブライザのエアロゾル出力を表す。カスケードインパクタ５０は、総排出量のうちの代表的な割合からエアロゾル排出量の粒度分布を測定する。
【００５３】
［００８８］図９は、図８の装置に関連する換気されていない定常エアロゾル条件（３．１リットル／分の流量、１１ｐｓｉ）についての６回の実験運転にわたるエアロゾル空気力学的直径の分布を示す対数プロットである。また、図９にプロットされているのは、有意量の上気道沈着を生じないエアロゾル分布を生成する市販のシステムからの平均粒度分布データである。様々な実施形態によるネブライザの粒径分布データは、エアロゾル空気力学的直径対百分率のプロットにおいて市販のシステムのベンチマークデータを下回ることになり、これはより小さな粒子の大きな割合を含むエアロゾル集団と一致することが理解されよう。
【００５４】
［００８９］図９（ならびに図１３および図１６）から、呼吸割合（ＲＦ）は、プロットされたデータと２．５ミクロンの空気力学的直径に対応する線との切片から計算することができる。各図において。図９、図１３、および図１６において、１６％以上８４％以下までの網掛け領域は、対数正規分布変数の１標準偏差を表す。様々な実施形態によれば、ネブライザのエアロゾル出力は、前述の値のうちのいずれかの間の範囲を含む、少なくとも７０％、例えば７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の呼吸割合を有している。
【００５５】
［００９０］図１０は、図８の装置を使用して形成された換気されていない静止エアロゾルの物質収支を示すグラフである。図１０に示されるように、累積バーとしてプロットされる吸入質量（ネブライザ出力）は、初期容量１ｍｌに対して初期容量の約３５％以上４５％以下であり、初期容量２ｍｌに対して約７０％以上７５％以下である。次に、１ｍｌの初期液量については、呼吸可能質量（ＲＭ）に対応する吸入質量の部分は、初期容量の約２５％以上３０％以下であり、２ｍｌの初期液量については、吸入可能質量は、初期容量の約４０％いじ５０％以下である。
【００５６】
［００９１］図９および１０からのデータは図１１に表にされ、ここで、「ＲＨ％」は相対湿度を表し、「時間」は実験の実行時間を表し、「Ｖｏｌ」は液体リザーバ１２０内の初期液体体積または電荷であり、「出力」は、測定された総エアロゾル出力であり、「ＲＭ」は、２．５ミクロン未満の粒径を有するエアロゾル出力の質量に対応する呼吸可能質量であり、「残留」は、ネブライザ内に残っている液体またはエアロゾルの測定量である。
【００５７】
［００９２］図１２Ａおよび１２Ｂは、様々な実施形態による、本開示のネブライザ１０と併せて、それぞれ濾過マウスピースまたは弁付き保持チャンバを使用して換気エアロゾルを生成するために使用される実験設定の概略図である。換気されていない、動かないエアロゾルと比較して、換気されたエアロゾルは、患者によって呼吸されるものをより厳密に表している。
【００５８】
［００９３］図１２Ａおよび図１２Ｂに示す実験装置は、一方ではピストン換気装置７０を使用して換気を提供し、患者の呼吸機能をシミュレートすることを除いて、図８の実験構成と同様である。さらに、図１２Ａに示すように、フィルタ付きマウスピース８０は、エアロゾル出口１３０の下流かつＴコネクタ３０の上流のネブライザと流体連通し、図１２Ｂでは、チャンバ９０は、エアロゾル出口１３０の下流でかつＴ字型コネクタ３０の上流でネブライザと流体連通している。様々な実施形態では、チャンバ９０は弁付きチャンバを含むことができ、エアロゾル出口に直接、すなわちマウスピース４００の上流に接続されることができる。
【００５９】
［００９４］濾過されたマウスピース８０およびチャンバ９０はそれぞれ、典型的なマウスピース４００に見られる一方向呼気弁４２０の代わりとして機能する一方向弁を含む。ネブライザ１０によって生成されたエアロゾル粒子の量および分布を測定する目的で、濾過されたマウスピース８０およびチャンバ９０はそれぞれ、そうでなければ呼気中に周りに放出されるはずのエアロゾル粒子を捕獲する一方向弁と流体連通するフィルタをさらに含む。例示的なチャンバ９０は、１００ｍｌ以上か３００ｍｌ以下の内部チャンバ容積を有している。
【００６０】
［００９５］様々な実施形態では、チャンバ９０は、指定されたチャンバ容積と共に、室内空気と混合し、衝突によって大きな粒子を除去し、ＩＭ、ＲＦ、ＲＭ、および肺沈着をよりよく制御することによって噴霧エアロゾルの捕捉および調整を容易にするバッフル（図示せず）を含んでいてもよい。
【００６１】
［００９６］吸入サイクルの間、周囲空気は、ネブライザの上部キャップ３００内の吸入弁３１０を介してネブライザ１０内へおよびネブライザ１０を通って流れ、そこでネブライザによって生成されたエアロゾル粒子と混合する。ネブライザ１０を出るエアロゾル粒子の一部はカスケードインパクタ５０によって捕捉され、一方ネブライザ１０を出るエアロゾル粒子の大部分は吸入質量フィルタ４０によって捕捉される。実質的にエアロゾルを含まない気体がピストンベンチレータ７０に入る。
【００６２】
［００９７］呼気サイクルの間、吐き出された気体は、濾過されたマウスピース８０またはチャンバ９０に組み込まれた一方向弁を介して周囲に放出される。したがって、様々な実験装置において、フィルタ付きマウスピース８０およびチャンバ９０は、呼気中にエアロゾル粒子を捕捉しながら気体がシステムを出るための経路を提供する。
【００６３】
［００９８］様々な実施形態に従って、２つの換気条件が研究された。第１の換気条件は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患っている患者の呼吸サイクルをシミュレートする。ＣＯＰＤは、呼吸を困難にする進行性の状態であり、例えば、タバコの煙、大気汚染または化学的な煙のような肺の刺激物への長期の暴露によって引き起こされ得る。ＣＯＰＤは肺への出入りの気流を乱し、肺機能を低下させます。ＣＯＰＤには慢性気管支炎および／または気腫が含まれていてもよい。第２の換気条件は、対象のゆっくりとした深い呼吸をシミュレートする。
【００６４】
［００９９］第１の換気条件（ＣＯＰＤ条件）は、１回換気量（ＶＴ）が４５０ｍｌ、呼吸周期（ｆ）が１５呼吸／分、および吸気負荷サイクル（ＤＣ）が０．３５であり、ここで吸気負荷サイクルは、全呼吸サイクル時間（ｔｔｏｔ＝ｔｉｎ＋ｔｏｕｔ）に対する吸息時間（ｔｉｎ）の比率である。第２の換気条件（ゆっくりで深い呼吸）は、１５００ｍｌの１回換気量および５呼吸／分の呼吸頻度を含んでいる。
【００６５】
［０１００］図１３は、噴霧器１０を含んだ、図１２Ａおよび図１２Ｂの装置を使用して製造されたＣＯＰＤ換気エアロゾルについてのエアロゾル空気力学的直径の分布を示す対数−対数プロットである。データは、ベンチマークに関して粒度分布が著しく改善されていることを示している。
【００６６】
［０１０１］ＣＯＰＤ呼吸パターンについて、液体体積質量収支データは図１４に示されており、ここで１ｍｌおよび２ｍｌの開始容量についての吸入質量（ＩＭ）は初期容量の約２０％以上約５０％以下であり、そして呼吸可能質量（ＲＭ）は初期体積の約２０％以上約４０％以下の範囲である。さらに、呼吸可能質量（ＲＭ）は、吸入質量（ＩＭ）の実質的な割合を表し、その結果、呼吸の割合（ＲＦ＝ＲＭ／ＩＭ）は、約８５％以上約９９％以下、例えば、８５、９０、９２、９４、９６、９８、または９９％であり、前述の値のいずれかの間の範囲を含んでいる。
【００６７】
［０１０２］さらに図１４を参照し、フィルタ付マウスピースデータに関連して、「Ｅｘｐ  Ｆｉｌｔｅｒ」（または図１５および図１８に報告されたＬＥＡＫ）は、フィルタ付マウスピース８０の呼気フィルタ上に集められるエアロゾル質量であり、患者によって吐き出されるエアロゾル粒子に対応している。チャンバデータに関連して、「ＶＨＣ」はバルブ付き保持チャンバ９０内に集められたエアロゾル粒子の部分である。
【００６８】
［０１０３］図１５は、図１３および図１４からの空気力学的直径データおよび液体体積回収率データをまとめた表である。
［０１０４］図１６は、図１２Ａおよび図１２Ｂの装置を使用して製造されたゆっくりとした（例えば５呼吸／分）および深い（例えば１回換気量で１５００ｍｌ）換気エアロゾルについてのエアロゾル空気力学的直径の分布を示すプロットであり、図１７は、ゆっくりとした深い換気エアロゾルについての液体容量の配分を示すプロットである。図１７のフィルタ付マウスピース８０を有するネブライザの使用を示す垂直区画の左側のデータは、と共にネブライザを使用することを表し、一方、垂直区画の右側のデータは、バルブ付きチャンバ９０を含むネブライザに対応している。
【００６９】
［０１０５］図１７およびフィルタ付マウスピースデータを参照すると、吸入質量（ＩＭ）は、初期容量１ｍｌに対して初期容量の約４０％以上５０％以下であり、初期容量２ｍｌに対して初期容量の約６０％以上約６５％以下である。これにより、１ｍｌの初期液体容量の場合、呼吸可能質量（ＲＭ）は初期容量の約３５％以上約４０％であり、２ｍｌの初期液体容量の場合、呼吸可能質量は初期容量の約５０％である。
【００７０】
［０１０６］さらに図１７およびバルブ付保持チャンバ（ＶＨＣ）データを参照すると、吸入質量（ＩＭ）は、初期容量１ｍｌに対して初期容量の約３０％以上約４０％以下、および初期容量は２ｍｌに対して初期容量の約５０％以上約７０％以下である。これにより、１ｍｌの初期液体容量の場合、呼吸可能質量（ＲＭ）は初期容量の約３０％以上約３５％以下であり、２ｍｌの初期液体容量の場合、呼吸可能質量は初期容量の約４５％以上約６０％以下である。図１８は、図１６および１７からの空気力学的直径データおよび液体体積回収率データをまとめた表である。呼吸可能質量は、ゆっくりとした深い呼吸サイクルのエアロゾルに対する吸入質量のかなりの割合であることが理解されよう。
【００７１】
［０１０７］呼吸の増強およびエアロゾル生成に対する付随する影響は、図１７および１８の導管９６〜９９を参照して、ゆっくりとした深い呼吸サイクルのエアロゾルについて見られることができる。呼気増強ネブライザでは、患者の吸気作用によりエアロゾルの生成および薬物または医薬品の送達が増加する。さらに、理論に束縛されることを望むものではないが、エアロゾル生成の大部分は吸入中に起こると考えられている。
【００７２】
［０１０８］例えば、導管７および１１を導管９７および９８と同様に繰り返したが、カスケードインパクタ測定を省略した。むしろ、導管９７および９８では、ネブライザが作動し続けている間にネブライザ１０から離脱する患者をシミュレートするために、ピストンベンチレータ７０を意図的に３０秒間オフにした。
【００７３】
［０１０９］ネブライザから離脱したにもかかわらず、エアロゾルの有意な損失は観察されない、すなわち、患者が呼吸していない間にネブライザから出るエアロゾルの量は比較的少ない。従って、３０秒間ネブライザから離脱した患者は、途切れのない呼吸周期を維持した患者と実質的に同一のエアロゾル用量を受ける。
【００７４】
［０１１０］理論に拘束されることを望むものではないが、患者がマウスピース上で呼吸していないときの周囲へのエアロゾルの比較的少ない損失は、気体圧縮機２０の比較的低い流速（例えば、３リットル／分）に起因し得る。様々な実施形態では、そして多くの市販のネブライザとは対照的に、使用中のネブライザへの圧縮空気流量は、すなわち、１リットル／分以上１０リットル／分以下、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０リットル／分の範囲、および上記の値のいずれかの間の範囲を含んでいてもよい。
【００７５】
［０１１１］弁付チャンバ９０がエアロゾル出力に及ぼす影響は、例えば、導管４７および８９を参照することによって見ることができる。導管７および１１と比較して、総吸入質量はわずかに減少するが、エアロゾルの質は実質的に改善される。具体的には、チャンバ由来エアロゾルは、導管７および１１について約８４％の呼吸画分と比較して、９０％を超える、例えば９２、９４、または９６％および前述の値のいずれかの間の範囲を含む呼吸画分（ＲＦ）によって特徴付けることができる。
【００７６】
［０１１２］吸入質量の呼吸不可能な部分（ｄａｅ＞２．５ミクロン）を最小にすることは、上気道への沈着を有益に減少させ、そうでなければ望ましくない副作用を引き起こし、さらに肺深部への吸着を妨げる可能性がある。実施形態によれば、ネブライザ１０は、有意な上気道沈着なしに患者の上気道を通過するエアロゾルを生成する。特定の実施形態では、エアロゾル粒子分布は、上気道に堆積する粒子を含まない。
【００７７】
［０１１３］図１９および図２０は、それぞれ、異なる呼吸条件および異なる液体開始容量について、時間に対する液体リザーバからの液体消費量のプロットであり、消費された液体の量は、エアロゾル化後の液体リザーバ内の液体の開始容量と最終容量との差である。特に、呼気増強の影響は、図１９を参照して見ることができる。例えば、換気のない条件下では、６分後に液体容量の約２３％が噴霧されているのに対し、ＣＯＰＤ条件下では約２８％であり、ゆっくりした深い呼吸の条件下では約３５％である。液体利用におけるそれぞれの差（Δ１およびΔ２）が強調されている。
【００７８】
［０１１４］開示されたネブライザは、少量（例えば、２ｍｌ未満）の初期容量の液体薬物または薬剤で動作するように構成されており、自発呼吸患者および人工呼吸器をつけている患者の両方を治療するために使用することができる。例示的なネブライザは、開始液体体積の５０％超、例えば５０、６０、または７０％、および前述の値のいずれかの間を含む範囲をエアロゾル化し、直径２．５ミクロン未満の粒子の大部分を有するエアロゾルを生成する。特定の実施形態に従って、ネブライザ１０は、呼気作動型または呼気増強型であってもよい。例示的なネブライザ１０は、容易に組み立てられ分解される、メインハウジング１００、煙道２００、頂部キャップ３００、および任意選択のマウスピース４００のみを含んでいてもよい。
【００７９】
［０１１５］図２１は、呼気増強ジェットネブライザ１０００の別の例示的実施形態を示している。ネブライザ１０００は、実質的に円筒形の構造を有するメインハウジング１０１０を含む。ネブライザ１０００は、実質的に円筒形の煙道１０２０をさらに含んでいる。円筒形煙道１０２０は、メインハウジング１０１０内に挿入されるように構成されたスリーブ１０２２と一対のバッフル１０２４および１０２６とを含んでいる。
【００８０】
［０１１６］ネブライザ１０００は、煙道１０２０をメインハウジング１０１０内に所定の配列で保持するためにメインハウジング１０１０に固定された頂部キャップ１０３０を含んでいる。頂部キャップ１０３０は、キャップねじ山またはキャップ切欠き１０３２をメインハウジング上の対応するねじ山またはタブ１０１２と協働的に係合させることによってメインハウジング１０１０に固定することができる。
【００８１】
［０１１７］頂部キャップ１０３０は、一方向弁である吸入弁１０３４を含んでいる。吸入弁１０３４は、呼気中にエアロゾルが逃げるのを防ぎながら、吸入中に周囲空気がメインハウジング１０１０内に流入することを可能にする。いくつかの実施形態では、吸入弁１０３４は比較的小さい面積寸法、すなわち吸入空気が流れる領域を有し、これはネブライザ内の吸入空気の速度を増加させ、また患者をよりゆっくり吸入させるので吸入エアロゾルを患者の肺の奥深くまで浸透するように有益に助長する。吸入弁１０３４は、先の実施形態によるネブライザ１０の吸入弁３１０のものと類似または同じ構造的特徴を有する。
【００８２】
［０１１８］本実施形態によれば、頂部キャップ１０３０は、流量リストリクタの形態の可聴インジケータ１０３６をさらに含んでいる。可聴インジケータ１０３６は、肺への最適な粒子サイズを提供するためにはゆっくりとした深い呼吸が望ましいので、吸気の流れを制限し、それによってゆっくりとした深い呼吸を可能にするか容易にするように機能する。可聴インジケータ（流量リストリクタ）１０３６は、小容量ネブライザに特有の利点を提供する。
【００８３】
［０１１９］メインハウジング１０１０は、圧縮気体入口１０１４、液体リザーバ１０１６、およびエアロゾル出口１０１８を含んでいる。エアロゾル出口１０１８は、メインハウジング１０１０の横方向側壁に形成されている。圧縮気体入口１０１４は、気体入口ノズル１０１７を通って延びる管状気体通路１０１５を含み、気体入口ノズル１０１７は、気体オリフィス１０１９内の上部遠位端で終端する。実施形態では、気体と液体は、急速に動く気体流を気体オリフィスに通過させることによって互いに混合される。
【００８４】
［０１２０］気体オリフィス１０１９は、加圧気体が圧縮気体入口１０１４を通ってそこを通って流れるときに音波気体ジェットを提供するような大きさである。先に説明したように、気体ジェットが気体オリフィス１０１９を出ると、液体リザーバ１０１６からの液体が液体リザーバの周りの液体流路を通して吸い上げられるように低圧の領域が形成される。様々な実施形態では、液体リザーバからの液体は気体と混合され、液体／気体混合物は、液体がエアロゾル化されている一次バッフル（ネブライザ１０の一次バッフル２２０と同じまたは類似）に向けられ、患者の気道に吸入されることができる。
【００８５】
［０１２１］ネブライザ１０００は、ネブライザに取り付けられてエアロゾル粒子を患者に送達するマウスピース１０４０をさらに含む。マウスピース１０４０は、摩擦嵌合によってネブライザに取り付けることができる。マウスピース１０４０は、開口１０４２および呼気弁１０４４を含んでいる。呼気弁１０４４は、患者が開口１０４２を介してマウスピース１０４０内に呼気するときに開き、それによって患者から呼気を排出し、患者がマウスピースを通して吸入するときに閉じるように構成されている。したがって、呼気弁１０４４は、呼気中の呼吸用空気の排出を可能にしながら、吸入中の周囲空気の流入を阻止する。メインハウジング１０１０、煙道１０２０、頂部キャップ１０３０、およびマウスピース１０４０は、ポリマー材料で構成することができ、例えば、キャスティング、押出し、または３Ｄブロー成形などの成形によって形成されることができる。
【００８６】
［０１２２］例えば、ネブライザ１０００の１つ以上の構成要素は、熱硬化性およびエラストマー系のモノマーおよびポリマー、ならびにフルオロカーボン、ポリエステル、ポリアミド、ナイロン、ポリブタジエン、ポリ塩化ビニル、シリコーン樹脂、ポリプロピレンを含むモノマーおよびポリマー熱可塑性樹脂などのポリマー材料、ならびにそれらの組み合わせおよび複合材料から形成され得る。
【００８７】
［０１２３］ネブライザ１０００は、患者の肺に入る粒子サイズを操作するように設計された吸入オリフィス開口バルブ１０５０をさらに含む。吸入オリフィス開口バルブ１０５０は、その一端でエアロゾル出口１０１８に、そしてマウスピース１０４０の反対側の端部の開口に嵌合されることができる。吸入オリフィス開口バルブ１０５０は、ユーザの吸入中に１つ以上の中央開口または１つ以上の側面開口を画定することができる。結果として、吸入オリフィス開放バルブ１０５０は、粒子サイズが様々な程度に改善され、それらが必要とされるときに調整された粒子サイズを可能にする。
【００８８】
［０１２４］図２２は、ユーザがネブライザ１０００を通して吸入するときに１つ以上の中央開口１０５２を提供する吸入オリフィス開口バルブ１０５０の第１の実施形態を示す。図２３は、ユーザがネブライザ１０００を通して吸入するときに１つまたは複数の側面開口１０５４を提供する吸入オリフィス開口バルブ１０５０の第２の実施形態を示す。
【００８９】
［０１２５］患者がマウスピース１０４０の開口１０４２を通して吸入すると、頂部キャップ１０３０内の吸入弁１０３４が開かれる。周囲空気は、可聴インジケータ１０３６および吸入弁１０３４を通ってメインハウジング内に流れる。周囲空気の流れを図２４に矢印（ＡＡ）で示している。周囲空気は、メインハウジング内でエアロゾル粒子と混合し、エアロゾル粒子と共にエアロゾル通路を通って流れ、エアロゾル出口を介してメインハウジングから出る。周囲空気とエアロゾル粒子の両方がマウスピースを通過し、そして患者によって吸入される。この処理は、図５に示す処理と同じであり得る。ネブライザ１０００によれば、可聴インジケータ１０３６は、患者が吸い込む空気の流れを制限する約２ｍｍ以上約４ｍｍ以下の開口を含むことができる。これにより、患者によるゆっくりとした深い呼吸が可能になります。また、可聴インジケータ１０３６の開口は、患者が過度に速く息をしているときにホイッスルを吹くことによって患者に警告する可聴信号を生成する。したがって、可聴インジケータ１０３６は、患者のためのトレーニングツールとして使用されることができる。
【００９０】
［０１２６］図２５は、吸入状態に対するネブライザ１０００内の気体および粒子の流れを示す。図２６は、呼気状態に対するネブライザ１０００内の気体および粒子の流れを示す。図２５および図２６に示すように、周囲空気、圧縮空気およびエアロゾル粒子の組み合わせが吸入オリフィス開口バルブ１０５０を通過するとき、エアロゾル粒子の大きさは、吸入オリフィス開口弁１０５０の中央開口１０５２または側部開口１０５４によって調整または制御されることができ、粒子の寸法を調整することができる。
【００９１】
［０１２７］別の実験において、図１２Ａの装置は、（「ｙ」）を有しバルブ（「ｎ」）を有さないミニネブライザとして、図２１のＩｎｓｐｉＲｘ  ミニネブライザを使用している。この実験では、９９ｍＴｃで放射能標識された生理食塩水エアロゾルを低流量コンプレッサー［３．８ＬＰＭ］で生成した。フィルタおよび低流量カスケードポンプ（衝突体）、エアロゾル、吸入可能質量（「ＲＭ」）は、流れない雲（「ＳＣ」）（呼吸なし）、換気された（「Ｖ」）ゆっくりとした深い呼吸（「Ｓ＆Ｄ」）（ピストンポンプで生成、１分当たり５呼吸速度で１回換気量が１．５リットル）（「ＢＰＭ」）およびＣＯＰＤ呼吸（１回換気量０．４５リットル、１５ＢＰＭの割合、負荷サイクル０．３５）である。質量収支は、吸入質量（「ＩＭ」）、呼気質量（「ＥＭ」）、呼吸可能画分（「ＲＦ」、全ての粒子が２．５μｍ以下）、呼吸質量（「ＲＭ」）、および噴霧残余（「ＲＥＳ」）で実施される。様々な質量中央空気力学的直径（「ＭＭＡＤ」）を使用した。結果を以下に示す。以下の表で、Ｎは試行回数を表している。
【００９２】
【表１】
2019529012.tif 000003
【００９３】
［０１２８］図２７は、上に表にしたデータの棒グラフを示す。棒グラフにおいて、接続管は、図１２ＡのＴ型コネクタ３０内に堆積したエアロゾル質量を表し、ＥＭは呼気質量を表し、ＩＭは吸入質量を表し、ＲＭは呼吸可能質量を表し、残留は非噴霧液体質量を表している。データはまた、図１２Ａの装置を使用して製造されたエアロゾルについてのエアロゾル空気力学的直径の分布を示す対数−対数プロットとして図２８に示される。図２７および２８のデータで示されるように、ＩｎｓｐｉＲｘミニジェットネブライザは、そのチャンバ設計を利用して、バルブの有無にかかわらず、より大きなチャンバを備えた従来の装置よりも多くの薬を供給します。ゆっくりとした深い呼吸パターンで換気すると、この装置は最大のＲＭをエアロゾル化し、最小の上気道分布で深部肺送達の増加を予測する。さらに、データによって示されるように、本明細書に記載の換気式ミニジェットネブライザは、本発明の非換気式ミニジェットネブライザよりもさらに良好に機能した。データによって示されるように、特に図Ｂにおいて、そして粒子の９９％近くが吸入されたＡｅｒｏＴｅｃｈ（商標）ネブライザとの比較に基づいて、肺に到達した。これらの結果に基づいて、本発明の非換気型ミニネブライザでは、９０％を超えるかなりの部分が肺に到達するように予測され、９９％を超える吸入粒子が肺に到達すると予測される。
【００９４】
［０１２９］溶液中のインターフェロンプラセボ製剤（図中では「ＩＦＮ対照溶液」として示される）を使用したことを除いて、上記の実験を繰り返した。溶液中のインターフェロンプラセボ製剤は以下の成分を含有していた：コハク酸二ナトリウム六水和物、０．０７４％ｗ／ｖ；マンニトール、４．００％ｗ／ｖ；コハク酸０．０２８％ｗ／ｖ；ポリソルベート８０、０．０１０％ｗ／ｖ；そして残りは水である。また、それはテクネチウム９９ｍ放射能標識で標識された。これは「ＩＦＮ対照溶液」または「ＩＦＮ対照」とも呼ばれ、「ＩＦＮ対照」、「ＩＦＮ対照溶液」、および「溶液中のインターフェロンプラシーボ製剤」のような用語は同義であり本明細書および図面において相互交換可能に使用されている。
【００９５】
［０１３０］センターポスト弁またはマルチリーフ弁のいずれかを有する、換気式ネブライザのみを利用した。結果を図２９（Ｓ＆Ｄ条件）、図３０（Ｓ＆Ｄ条件）および図３１（ＣＯＰＤ条件）に示す。これらの実験では、ＡｅｒｏＴｅｃｈＩＩ（登録商標）が粒子分布の目的のためだけに標準的な参照として使用され、それは本発明の装置ほど効率的ではない。
【００９６】
［０１３１］結果は、肺胞沈着を最大にするように設計されたＡｅｒｏＴｅｃｈ（登録商標）標準と同一の粒子分布において、マルチリーフ弁がよりセンターポスト弁よりもエアロゾルを調整してより大きいＲＭを生成することを示す。この場合も、ネブライザは３つ全ての条件下で十分に機能した。しかしながら、マルチリーフ弁を使用すると、３つ全ての条件下でネブライザの効率が向上した。例えば、マルチリーフ弁の存在は、ゆっくりとした深い呼吸条件下およびＣＯＰＤ呼吸条件下でＲＭを増加させた。さらに、グラフ中のデータに基づいて、センターポスト弁およびホイッスルを有するネブライザを用いるよりも、マルチリーフ弁およびホイッスルを有するネブライザを用いてより多くの吸入粒子が肺に到達すると予測される。これらのデータは、溶液中のインターフェロンプラシーボ製剤の悪影響を克服する。ネブライザは、通常の生理食塩水を噴霧するときより効率的である。製剤がインターフェロンについて計画されたもの（例えば、インターフェロンを含まない製剤成分の対照溶液、すなわち溶液中のインターフェロンプラシーボ製剤）と一致するように変更されると、ネブライザの出力は生理食塩水エアロゾルと比較して減少する。マルチリーフ弁は、生理食塩水で見られるレベルに効率を回復するこの問題を克服する。
【００９７】
［０１３２］本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「弁」への言及は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、２つ以上のそのような「弁」を有する例を含む。さらに、そうでないと示さない限り、複数形は単数形も表す。
【００９８】
［０１３３］特に明記しない限り、本明細書に記載の任意の方法は、そのステップが特定の順序で実行されることを必要とすると解釈されることを決して意図しない。したがって、方法の請求項がそのステップが従うべき順番を実際には記載していないか、またはステップが特定の順番に限定されるべきであることが請求項または説明に具体的に述べられていない場合は順序を推測されることを意図するものではない。任意の１つの請求項中の任意の列挙された単一または複数の特徴または態様は、任意の他の１つまたは複数の請求項中の任意の他の列挙された特徴または態様と組み合わせるまたは順序を変えられることができる。
【００９９】
［０１３４］さらに、そうでないと示さない限り、百分率は重量による。
［０１３５］層、領域、または基板などの要素が他の要素上に形成、堆積、または「上」または「上方」に配置されていると言われる場合、それは他の要素または介在要素上に直接あり得ることが理解されよう。対照的に、ある要素が別の要素の「直接上に」または「直接上方に」あると言われるとき、介在要素は存在しない。
【０１００】
［０１３６］特定の実施形態の様々な特徴、要素またはステップは、「含む」という移行句を使用して開示され得るが、「本質的に〜からなる」または「からなる」移行句を使用して説明され得るものを含む代替実施形態を含むことが暗示されています。したがって、例えば、ハウジング、煙道、およびキャップを含むネブライザに対する暗黙の代替実施形態は、ネブライザが本質的にハウジング、煙道、およびキャップからなる実施形態、ならびにネブライザがハウジング、煙道、およびキャンプからなる実施形態を含む。
【０１０１】
［０１３７］そうでないと示されていない限り、範囲への言及は終点ならびにそれらの間のすべての値を含む。したがって、例えば、０．５以上１．０以下の範囲は、０．５および１．０の数およびそれらの間のすべての値を含む。
【０１０２】
［０１３８］本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な改良および変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。本発明の精神および本質を組み込んだ開示された実施形態の改良、組み合わせ、サブコンビネーション、および変形は当業者に想起され得るので、本発明は添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内のすべてを含むと解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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