(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物［Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、請求項による意味を有する。］は、特に、タウオパシーおよびアルツハイマー病の治療に用いることができる。    【化１】2019510006.tif 000313
2019510006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物並びにそれの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混合物を含む）及び１以上のＨ原子がＤ（重水素）によって置き換わっている式Ｉの化合物。
【化１】
2019510006.tif 000284
［式中、
Ｒは１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、ここで１〜５個の水素原子がＨａｌ又はＯＨによって置き換わっていても良く；
ＷはＣＨ又はＮであり；
Ａは下記の基：
【化２】
2019510006.tif 000285
2019510006.tif 000286
のうちの一つを示し；
ＸはＮ又はＣＲ″′であり；
Ｘ１、Ｘ２はＮ又はＣＲ″′であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ″″′であり；
Ｘ４はＮ又はＣＲ９であり；
Ｒ９は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ、直鎖若しくは分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基が、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子が、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良く；
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ′、Ｒ″は、それぞれ独立にＨ、Ｈａｌ又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し；
Ｒ″′、Ｒ″′′は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子はＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良く；
Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良く；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル基を示し；
Ｑは、下記の基：
【化３】
2019510006.tif 000287
のうちの一つを示し；
Ｚ２は、ＣＲ５、ＣＲ６又はＮを示し；
Ｚ４は、Ｎ、ＣＨ、ＣＯＮ、ＣＯＣＨであり；
Ｚ５は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８、ＳＯ２、ＣＨＲ５であり；
Ｚ５′は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８、ＳＯ２であり；
Ｚ６はＣＨ２、ＣＯであり；
ｓは０又は１を示し；
ＴはＮ、ＣＨ又はＣＲ７であり；
Ｒ３′は、Ｈ又は直鎖若しくは分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ここで１〜３個のＣＨ２基が、ＳＯ２、ＣＯ、Ｏから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子が、Ｈａｌによって置き換わっていても良く；
Ｒ３″は、直鎖若しくは分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ここで１〜３個のＣＨ２基がＳＯ２、ＣＯ、Ｏから選択される基によって置き換わっており、そして、１〜５個の水素原子が、Ｈａｌによって置き換わっていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換わっていても良く、又はＡｒ、Ｈｅｔ若しくはＣｙｃを示し；
Ｒ８はＨ、メチル又は２〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良く；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩを示し；
Ｈｅｔは飽和、不飽和若しくは芳香環を示し、それは単環式若しくは二環式又は縮合二環式であり、３〜８個の環員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、Ｒ５、Ｈａｌ及びＯＲ３から選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
Ａｒは６員炭素環芳香環又は縮合若しくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立にＲ５、ＯＲ３及びＨａｌから選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｃｙｃは３〜８個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和炭素環を示し、それは独立にＲ５又はＨａｌ又はＯＨから選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
ｍ及びｎは互いに独立に０、１、２又は３を示す。］
【請求項２】
下記式Ｉａ及びＩｂからなる群から選択される化合物。
【化４】
2019510006.tif 000288
［式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは、請求項１において規定される意味を有する。］
【請求項３】
同一の基 Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍを有する、請求項２に記載の化合物Ｉａ及びＩｂを等量若しくは異なった量で含む混合物。
【請求項４】
Ｒがメチルであり、及び／又はＷがＮである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ａが、下記の基のうちの一つを示す請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化５】
2019510006.tif 000289
2019510006.tif 000290
［式中、Ｒ′及びＲ″は、請求項１において規定される意味を有する。］
【請求項６】
Ｑが、下記の基のうちの一つを示す請求項１に記載の請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【化６】
2019510006.tif 000291
2019510006.tif 000292
［式中、Ｒ３′、Ｒ７及びＲ８は、請求項１において規定される意味を有する。］
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、２−、３−若しくは４−ヒドロキシ若しくはメトキシフェニル、アルキル、ＣＦ３、アルコキシ（Ｏアルキル）、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキレン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨアルキル、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、置換された若しくは置換されていないＣｙｃ若しくはＨｅｔである、請求項１〜請求項６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
ｍ及びｎが同時に１を示す、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表１】
2019510006.tif 000293
2019510006.tif 000294
2019510006.tif 000295
2019510006.tif 000296
2019510006.tif 000297
2019510006.tif 000298
2019510006.tif 000299
2019510006.tif 000300
2019510006.tif 000301
2019510006.tif 000302
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2019510006.tif 000304
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2019510006.tif 000308
2019510006.tif 000309
2019510006.tif 000310
2019510006.tif 000311
2019510006.tif 000312
及び／又は当該化合物の薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混合物を含む）。
【請求項１０】
医薬として使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中から選択される状態の治療で使用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物並びに該化合物の薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混合物を含む）。
【請求項１２】
前記状態が、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒病、行動異常型前頭側頭型認知症（ＢｖＦＴＤ）、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、球状グリアタウオパシー（Ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の鉄蓄積１型を伴う神経変性）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、パーキンソン病認知症、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、進行性非能弁的失語症、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病など）、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、意味認知症、スティール‐リチャードソン‐オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、結節硬化症、ハンチントン病及びパーキンソン病、好ましくは１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病の群から選択される、請求項１１に記載の状態の治療で使用される化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、処置を必要とする哺乳動物に投与する、タウオパシーの治療方法。
【請求項１４】
グリコシダーゼを発現する系を、当該グリコシダーゼが阻害されるイン・ビトロ条件下で請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と接触させる、グリコシダーゼの阻害方法。
【請求項１５】
１以上のさらなる有効成分と組み合わせても良い、薬学的に許容される補助剤及び／又は賦形剤とともに請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019510006.tif 000003
【０００２】
（Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは請求項による意味を有する。）、及び／又はそれの生理的に許容される塩、互変異体、溶媒和物、立体異性体及び誘導体を含む医薬に関する。式（Ｉ）の化合物は、グリコシダーゼ阻害剤として用いることができる。本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、及び１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【背景技術】
【０００３】
核及び細胞質の両方の広範囲の細胞タンパク質は、Ｏ−グリコシド結合を介して結合する単糖類２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加によって翻訳後に修飾される。この修飾は一般に、Ｏ−結合型Ｎ−アセチルグルコサミン又はＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。β−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧＩｃＮＡｃ）を多くの核細胞質タンパク質の特定のセリン及びトレオニン残基への翻訳後連結に関与する酵素は、Ｏ−ＧＩｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾をタンパク質の寿命中に数回起こる動的循環とするタンパク質を放出する。
【０００４】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞内シグナル伝達などの広範囲の重要な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、多くの構造タンパク質上でも認められる。例えば、それは、神経フィラメントタンパク質、シナプシン類、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３及びアンキリン−Ｇなどの多くの細胞骨格タンパク質上で認められている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は脳において豊富であることが認められている。タウオパシー、アルツハイマー病（ＡＤ）、シヌクレイン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及び癌などのいくつかの疾患の病因で明瞭に示唆されているタンパク質上でも認められている。
【０００５】
例えば、ダウン症候群、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、球状グリアタウオパシー（ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａｌ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）（ＧＧＴ）、前頭側頭認知症及び染色体−１７関連パーキンソニズム（ＦＴＬＤ−１７、ニーマン・ピックＣ型病などの多くの関連するタウオパシーが、部分的に、神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）の発達を特徴とすることが明らかになっている。ＮＦＴ類は、外傷性脳損傷の結果である慢性外傷性脳症の病理組織学的特徴である。これらのＮＦＴは、対になったらせん状フィラメント（ＰＨＦ）の集合体であり、細胞骨格タンパク質「タウ」の異常型から構成される。通常、タウは、タンパク質及び栄養素をニューロン内に分配させる上で必須のマイクロチューブの主要な細胞ネットワークを安定化させる。しかしながら、ＡＤ患者において、タウは過リン酸化された状態となり、それの正常な機能を障害し、ＰＨＦ類を形成し、最終的に集合してＮＦＴ類を形成する。タウの６種類のアイソフォームがヒト脳で認められる。ＡＤ患者において、タウの６種類全てのアイソフォームがＮＦＴで認められ、いずれも顕著に過リン酸化されている。健常脳組織におけるタウは２個若しくは３個のみのリン酸基を有するのに対して、ＡＤ患者の脳で認められるものは、平均で８個のリン酸基を有する。ＡＤ患者の脳におけるＮＦＴレベルと認知症の重度との間に明瞭な相関があることは、ＡＤにおいてタウ機能不全が重要な役割を有することを強く裏付けるものである。タウのこの過リン酸化の詳細な原因は不明なままである。従って、ａ）タウ過リン酸化の分子生理学的根拠を解明し、ｂ）タウオパシー及びアルツハイマー病の進行を停止し、さらには改善することを願って、タウ過リン酸化を制限することができると考えられる戦略を確認するべく、かなりの努力がこれまでに為されてきた。いくつかの系統の証拠が、多くのキナーゼの上昇がタウの過リン酸化に関与している可能性があることを示唆しているが、ごく最近では、この過リン酸化の別の根拠が明らかになってきている。
【０００６】
特に、タウのリン酸レベルがタウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルによって制御されるという考えが最近浮上してきている。タウ上にＯ−ＧＩｃＮＡｃが存在することで、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルをタウリン酸化レベルと関連付ける研究が行われるようになった。この分野における最近の関心は、多くのタンパク質においてやはりリン酸化されることが知られているアミノ酸残基で、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が生じることが認められたという知見から生じている。この所見と一致して、リン酸化レベルが上昇するとＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの低下を生じ、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇はリン酸化レベルの低下と関連することが認められている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化の間のこの相互関係は、「陰陽仮説」と称され、それは、酵素ＯＧＴａｓｅがタンパク質からリン酸基を除去する作用を行うホスファターゼと機能性複合体を形成するという最近の発見によって強い生化学的裏付けを得ている。リン酸化と同様に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タンパク質の寿命中に数回除去及び再組み込みされ得る動的修飾である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅをコードする遺伝子が、ＡＤに関連する染色体座にマッピングされていることが示唆されている。ヒトＡＤの脳における過リン酸化タウでは、健常なヒト脳で認められるＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルが顕著に低い。ごく最近では、ＡＤを罹患しているヒト脳からの可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが、健常脳からのものより顕著に低いことが明らかになっている。さらに、障害のある脳からのＰＨＦは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が完全に欠乏していることが示唆されている。タウのこの低グリコシル化の分子的根拠は不明であるが、キナーゼ類の活性上昇及び／又はＯ−ＧｌｃＮＡｃの処理に関与する酵素の一つの機能不全からそれが生じる可能性がある。この後者の見解を裏付けるものとして、マウスからのＰＣ−１２神経細胞及び脳組織切片の両方で、非選択的Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ阻害剤を用いてタウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させたが、その際に、リン酸化レベルが低下することが認められた。さらに、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、タウモノマーの立体配座特性を乱すことなく、それの集合を直接阻害することが報告されている。これらの結果を総合することで示唆される点として、例えばＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）の作用を阻害することでＡＤ患者において健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することで、タウの過リン酸化及びＮＦＴ類の形成及び下流の効果などのタウ過リン酸化の全ての関連効果を遮断することができるはずである。しかしながら、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼ類の適切な機能性が必須であることから、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの作用を遮断するＡＤ治療のために行う可能性がある治療的介入は、リソソームヘキソサミニダーゼＡ及びＢの両方の同時阻害を回避するものでなければならないと考えられる。
【０００７】
ヘキソサミン生合成経路の既知の特性、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）の酵素特性、及びＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化の間の相互関係と一致して、脳におけるグルコース利用能低下によってタウ過リン酸化が生じることが明らかになっている。グルコースの輸送及び代謝が徐々に障害されることで、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ及びタウ（及び他のタンパク質）の過リン酸化の低下が生じる。従って、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、健常者並びにＡＤ若しくは関連する神経変性疾患を患う患者の脳内でのグルコース代謝の加齢性障害を補償するはずである。
【０００８】
これらの結果は、タウＯ−ＧＩｃＮＡｃレベルを制御する機序における機能障害が、ＮＦＴの形成及び関連する神経変性において非常に重要であることを示唆するものである。治療上有用な介入としてのタウ過リン酸化遮断についての良好な裏付けは、ヒトタウを有するトランスジェニックマウスをキナーゼ阻害剤で処理した場合に、それらの動物が代表的な運動欠陥を発症せず、別の場合には不溶性タウのレベル低下を示すことを明らかにした研究に由来するものである。これらの研究は、タウリン酸化レベル低下とこの疾患のマウスモデルでのＡＤ様行動症状の改善との間の明らかな関連性を提供するものである。
【０００９】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃによる修飾が、有害なタンパク質凝集を防止する上での機能を有し得ることを示す証拠がある。これは、タウタンパク質、更にはパーキンソン病などのシヌクレイン病関連の有毒な凝集タンパク質であるタンパク質α−シヌクレインに関して直接示されている。筋萎縮性側索硬化症（Ｔａｒ  ＤＮＡ結合タンパク質−４３（ＴＤＰ−４３）及びスーパーオキシドジスムターゼＩ（ＳＯＤ−Ｉ））及び前頭側頭葉変性症（ＴＤＰ−４３）に関連する他の二つの凝集タンパク質が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を有することが知られている。これらの結果は、ＯＧＡ阻害剤によるＯ−ＧｌｃＮＡｃ化の増加が、タンパク質凝集に関連する疾患において有用となる可能性があることを示している。
【００１０】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾レベルが上がることで、虚血、出血、循環血液量過多ショック及びカルシウムパラドックスによって生じるストレスなどの心臓組織におけるストレスの病原的効果に対する保護を提供することを示す多くの証拠もある。例えば、グルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化が、虚血／再潅流、外傷出血、循環血液量過多ショック及びカルシウムパラドックスの動物モデルでの保護効果を発揮することが示されている。さらに、これらの心臓保護効果に高レベルのタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が介在していることを示す強力な証拠がある。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾がパーキンソン病及び関連するシヌクレイン病、並びにハンチントン病などの各種神経変性疾患に関与することを示す証拠もある。
【００１１】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を開裂させる酵素をコードする３種類の遺伝子を有する。これらの最初のものは、酵素Ｏ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）をコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、グリコシドヒドロラーゼの８４ファミリーの１構成員である。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、翻訳後修飾タンパク質のセリン及びトレオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解する作用を有する。多くの細胞内タンパク質上にＯ−ＧｌｃＮＡｃが存在することと一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＩＩ型糖尿病、ＡＤ及び癌などのいくつかの疾患の病因に関与するように思われる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅももっと早い段階で単離されたが、タンパク質のセリン及びトレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを開裂させる上でのそれの生化学的役割が理解されるまでには、約２０年かかった。さらに最近では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、クローニングされ、部分的に特性決定され、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとしてのさらなる活性を有することが示唆されている。
【発明の概要】
【００１２】
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅなどの哺乳動物グリコシダーゼの機能を遮断するための阻害剤を開発する上での主たる問題は、高等真核生物の組織に存在する機能的に関連する酵素の数が多いことである。従って、一つの特定の酵素の細胞上及び生物上の生理的役割を調べる上での非選択的阻害剤の使用は、そのような機能的に関連する酵素の同時阻害から複雑な表現型が生じることから複雑である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ機能を遮断する働きをする既存の化合物は非特異的であり、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼ類を強力に阻害する作用を有する。
【００１３】
低分子量ＯＧＡ阻害剤は、例えば、国際出願ＷＯ２００８／０２５１７０及びＷＯ２０１４／０３２１８７に開示されている。しかしながら、上市されているＯＧＡ阻害剤はまだない。従って、ＯＧＡを選択的に阻害する低分子量分子が現在もなお必要とされている。
【００１４】
ＵＳ３４８９７５７では、特に下記の化合物が挙げられている。
【化２】
2019510006.tif 000004
【００１５】
（１−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−４−（４−メチル−２−チアゾリル）−ピペラジン及び２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルチアゾール）。
【００１６】
ＵＳ３４８５７５７には、高血圧治療のための個々の化合物が記載されており、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中の治療での使用や、ＯＧＡ阻害剤活性に関するものではない。
【００１７】
ＵＳ３２９９０６７には、医薬としての、特には末梢血管拡張剤、鎮痛剤及び抗炎症剤としての化合物が開示されている。ＵＳ３２９９０６７には、ＯＧＡ阻害剤活性は全く開示されていない。ＵＳ３２９９０６７の化合物は、架橋位置にメチレン基を有する。ＵＳ３２９９０６７には、ＯＧＡ阻害剤活性についての言及は全くない。
【００１８】
ＷＯ９９／２１８５０には、ドーパミンＤ４受容体サブタイプに結合する化合物が開示されており、各種神経心理学障害の治療で有用であると言われている。しかしながら、化合物はＯＧＡ阻害剤として活性ではない。例えば、ＷＯ９９／２１８５０の化合物５は、本願の実施例Ｂ０１（ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ）に従って測定した場合に下記のデータを示す。
【化３】
2019510006.tif 000005
【００１９】
ＭＣＨ受容体に結合するＭＣＨを調節する化合物がＷＯ２００５／１１０９８２で提供されている。当該化合物は、摂食障害、性的障害、糖尿病、心臓疾患及び卒中の治療において有用であると言われており、それらは本発明の適応症とは無関係である。化合物はＯＧＡ阻害剤としては活性ではない。例えば、ＷＯ２００５／１１０９８２の実施例７２の化合物は、本願の実施例Ｂ０１に従って測定した場合に下記のデータを提供する。
【化４】
2019510006.tif 000006
【００２０】
ＷＯ２００９／０５３３７３には、神経変性疾患などのＰＡＲＰ介在障害を治療するための分子が開示されている。ＷＯ２００９／０５３３７３の分子は、ＯＧＡ阻害剤として有用ではない。例えば、ＷＯ９９／２１８５０の実施例５６の化合物は、本願の実施例Ｂ０１に従って測定した場合に下記のデータを提供する。
【化５】
2019510006.tif 000007
【００２１】
本発明は、貴重な特性を有する新規な化合物、特には医薬製造に有用であり得るものを見出すという目的を有する。
【００２２】
驚くべきことに、本発明による化合物及びそれの塩が貴重な薬理特性を有することが認められた。特に、それらはグリコシダーゼ阻害剤として作用する。本発明は、下記式（Ｉ）の化合物並びにそれの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、プロドラッグ、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混合物を含む）及び１以上のＨ原子がＤ（重水素）によって置き換わっている式Ｉの化合物に関するものである。
【化６】
2019510006.tif 000008
【００２３】
式中、
Ｒは１〜６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルであり、ここで１〜５個の水素原子がＨａｌ又はＯＨによって置き換わっていることができる。好ましくはＲはメチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆであり；
ＷはＣＨ又はＮ、好ましくはＮであり；
Ａは下記の基：
【化７】
2019510006.tif 000009
【００２４】
のうちのひとつを示し；
ＸはＮ又はＣＲ″′である。好ましくは一つの基におけるＸの全て又は１個若しくは２個がＣＨであり；
Ｘ１、Ｘ２はＮ又はＣＲ″′であり；
Ｘ３はＮ又はＣＲ″″′であり；
Ｘ４はＮ又はＣＲ９であり；
Ｒ９は、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ、直鎖若しくは分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基が、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子が、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良く；
ＹはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。好ましくはＹはＯ又はＳであり；
Ｒ′、Ｒ″は、それぞれ独立にＨ、Ｈａｌ又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示す。好ましくは両方がＨ、Ｆ又はメチルのいずれかであり；
Ｒ″′、Ｒ″′′は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子はＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良い。好ましくは、Ｒ″′及び／又はＲ″′′の両方がＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４、ＯＲ３、ＣＮ又はアルキルであり；
Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＨＲ３Ｒ４，ＣＮ、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、１〜３個のＣＨ２基はＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良い。好ましくは，Ｒ″″′はＨ、Ｈａｌ又はアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立にＨ又は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル基、好ましくはＨ、メチル又はエチルを示し；
Ｑは、下記の基：
【化８】
2019510006.tif 000010
2019510006.tif 000011
【００２５】
のうちの一つを示し；
Ｚ２は、ＣＲ５、ＣＲ６又はＮを示し；
Ｚ４は、Ｎ、ＣＨ、ＣＯＮ、ＣＯＣＨであり；
Ｚ５は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８、ＳＯ２、ＣＨＲ５、好ましくはＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＯＣＨ３、ＮＳＯ２ＣＨ３、ＣＨＳＯ２ＣＨ３又はＣＨＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｚ５′は、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８、ＳＯ２であり；
Ｚ６はＣＨ２、ＣＯであり；
ｓは０又は１を示し；
ＴはＮ、ＣＨ又はＣＲ７であり；
Ｒ３′は、Ｈ又は直鎖若しくは分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ここで１〜３個のＣＨ２基が、ＳＯ２、ＣＯ、Ｏから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子が、Ｈａｌによって置き換わっていても良く；
Ｒ３″は、直鎖若しくは分岐の１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ここで１〜３個のＣＨ２基がＳＯ２、ＣＯ、Ｏから選択される基によって置き換わっており、そして、１〜５個の水素原子が、Ｈａｌによって置き換わっていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、ＯＲ３、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ｃｙｃによって置き換わっていても良く、又はＡｒ、Ｈｅｔ若しくはＣｙｃを示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はまた、独立に、好ましくはＯＨを示し；
Ｒ８はＨ、メチル又は２〜１２個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキルを示し、ここで１〜３個のＣＨ２基がＯ、ＮＲ３、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＮＲ３、ＮＲ３ＣＯから選択される基によって置き換わっていても良く、そして、１〜５個の水素原子がＨａｌ、ＮＲ３Ｒ４又はＮＯ２によって置き換わっていても良く；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、好ましくはＦ、Ｃｌ若しくはＢｒを示し；
Ｈｅｔは飽和、不飽和若しくは芳香環を示し、それは単環式若しくは二環式又は縮合二環式であり、３〜８個の環員を有し、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、Ｒ５、Ｈａｌ及びＯＲ３から選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
Ａｒは６員炭素環芳香環又は縮合若しくは非縮合二環式芳香環系を示し、それは独立にＲ５、ＯＲ３及びＨａｌから選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
Ｃｙｃは３〜８個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和炭素環を示し、それは独立にＲ５又はＨａｌ又はＯＨから選択される１〜３個の置換基によって置換されていても良く；
ｍ及びｎは互いに独立に０、１、２又は３を示す。
【００２６】
具体的には、式（Ｉ）は、下記の式Ｉａ及びＩｂの二種類のエナンチオマーを含む。
【化９】
2019510006.tif 000012
【００２７】
式中、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍは上記で提供の意味を有する。
【００２８】
本発明は、等量若しくは異なった量での、同一の基Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｎ及びｍを有する、上記で記載の化合物Ｉａ及びＩｂの混合物、すなわちそれらを含む組成物に関するものでもある。
【００２９】
本明細書を通じて、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂにおけるＲは好ましくはメチルである。式Ｉ、Ｉａ及びＩｂにおける指数ｍ及びｎは、好ましくは同時に１である。
【００３０】
最も好ましくは、式Ｉの化合物は、下記式Ａ及びＢの化合物である。
【化１０】
2019510006.tif 000013
【００３１】
Ｔなどの個々の基が式Ｉの化合物において複数ある場合、それは、その基の個々の定義に従って同一若しくは異なる意味を有することができる。
【００３２】
本発明の好ましい化合物は、好ましくは、非ラセミ型で、すなわちエナンチオマー的に純粋な化合物又はそれらのエナンチオマーのエナンチオマー豊富混合物として用いられる。Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−ブチルなどの１〜６個の炭素原子を有する置換されていない直鎖若しくは分岐アルキルである場合、式Ｉの化合物のＳ−エナンチオマーが好ましい。非常に好ましいものは、式Ｉｂ及びＢである。
【００３３】
概して、１以上の好ましい基、例えばＲ′〜Ｒ″″′又はＲ３〜Ｒ７又はｍ若しくはｎなどの指数を含む式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉの化合物はより好ましくは、それがより好ましい基又は指数を含むものである。
【００３４】
基Ｒ８などの置換基がヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されている場合、個々の基における連結原子は好ましくは炭素原子であるか、個々の基はＨである。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬としての使用に関するものでもある。
【００３６】
本発明の意味において、当該化合物は、それの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異体、エナンチオマー、ラセミ体及び立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）を含むものと定義される。
【００３７】
「薬学的に使用可能な誘導体」という用語は、例えば、本発明による化合物の塩、さらにはいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと捉えられる。化合物の「溶媒和物」という用語は、相互の引力によって形成される不活性溶媒分子の化合物への付加物（ａｄｄｕｃｔｉｏｎｓ）を意味するものと捉えられる。溶媒和物は、例えば、１若しくは２水和物若しくはアルコキシドである。本発明は、本発明による化合物の塩の溶媒和物も含む。「プロドラッグ」という用語は、例えばアルキル基又はアシル基、糖類若しくはオリゴペプチド類によって修飾されており、生体内で急速に開裂して有効な本発明による化合物を生成する本発明による化合物を意味するものと捉えられる。これらには、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体も含まれる。同様に、本発明の化合物が、例えばエステル、カーボネート、カーバメート、尿素、アミド又はホスフェートなどのいずれか所望のプロドラッグの形態であることも可能であり、その場合、実際に生理活性な形態が、代謝によってのみ放出される。イン・ビボで変換されて生理活性剤（すなわち、本発明の化合物）を提供し得る化合物はいずれも、本発明の範囲及び趣旨に含まれるプロドラッグである。当業界では、各種形態のプロドラッグが公知である。さらに、化学物質は体内で変換されて代謝物となり、それが適切な場合には、同様に、所望の生理効果を、状況によってはより顕著な形で誘発し得ることも知られている。本発明の化合物のいずれかから代謝によってイン・ビボで変換された生理活性化合物は、本発明の範囲及び趣旨に含まれる代謝物である。
【００３８】
本発明の化合物は、純粋なＥ又はＺ異性体としての二重結合異性体の形態で、又はこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。可能な場合、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異体などの互変異体の形態であることができる。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、又は純粋な形若しくは実質的に純粋な形でのいずれかで想到される。本発明の化合物は、いずれかの炭素原子で不斉中心を有することができる。結果的に、それらは、ラセミ体の形で、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形で、又はこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。その混合物は、いずれか所望の立体異性体の混合比を有することができる。従って、例えば、１以上のキラリティ中心を有し、ラセミ体として若しくはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物は、自体公知の方法によって、光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーに分割することができる。本発明の化合物の分離は、キラル若しくは非キラル相でのカラム分離により、又は適宜に光学活性溶媒からの再結晶により、又は光学活性な酸若しくは塩基を用いて、又は例えば光学活性アルコールなどの光学活性試薬による誘導体化とその後の基の脱離によって行うことができる。
【００３９】
本発明はまた、本発明による化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００又は１：１０００などの比率での二つのジアステレオマーの混合物の使用に関するものでもある。これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００４０】
エナンチオマー豊富混合物は、当業者に公知の方法による測定で、１０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは９５％強のエナンチオマー過剰を有する式（Ｉ）又は関連の式の化合物を示す。最も好ましくは、エナンチオマー豊富混合物は、９８％を超えるエナンチオマー過剰を有する式（Ｉ）の化合物又は関連の式の化合物を指す。
【００４１】
化合物、特には本発明による化合物を定義する上で本明細書で使用される命名法は、化合物及び特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ機構の規則に基づくものである。本発明の化合物は、プログラムＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００又はＡＣＤ  Ｌａｂバージョン１２．０１で使用される基準に従って命名している。立体化学（Ｓ）又は（Ｒ）の決定は、当業者に公知の命名法の標準規則を用いて行う。上記の本発明の化合物の説明に関して示される用語は常に、説明及び特許請求の範囲で別段の断りがない限り、下記の意味を有する。
【００４２】
「置換されていない」という用語は、相当する遊離基、基若しくは部分が置換基を持たないことを意味する。「置換された」という用語は、相当する遊離基、基若しくは部分が１以上の置換基を有することを意味する。ある基が複数の置換基を有し、各種置換基の選択が特定されている場合、置換基は互いに独立に選択され、同一である必要がない。ある基が複数の特定の指定された置換基を有しているとしても、そのような置換基の表現は互いに異なっていることができる（例えば、メチル及びエチル）。従って、理解すべき点として、本発明のいずれかの基による複数の置換には、同一又は異なる基が関与し得る。従って、個々の基が化合物内で数個ある場合、それらの基は、互いに独立に、示された意味を有する。
【００４３】
「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、分岐若しくは直鎖であることができ、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する非環状飽和又は不飽和炭化水素基を指し、すなわちＣ１−Ｃ１０−アルカニル類である。好適なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−又は−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
【００４４】
本発明の実施形態において、アルキルは、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐又は分岐のアルキルを指し、１〜７個のＨ原子は互いに独立にＨａｌによって置き換わっていても良い。アルキルの好ましい実施形態は、１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを指し、１〜４個の原子は互いに独立にＨａｌによって置き換わっていても良い。本発明のより好ましい実施形態において、アルキルは１〜４個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを指し、１〜３個のＨ原子は互いに独立にＨａｌによって、特にはＦ及び／又はＣｌによって置き換わっていることができる。最も好ましくは、アルキルは１〜６個のＣ原子を有する非分岐又は分岐アルキルを示す。非常に好ましいものは、Ｃ１−４−アルキルである。Ｃ１−４−アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル又はブロモメチル、特にはメチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチルである。理解すべき点として、アルキルの個々の指定は、本発明のいずれの基でも互いに独立である。
【００４５】
本発明に関して「シクロアルキル」又は「Ｃｙｃ」という用語は、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含む１〜３個の環を有する飽和及び部分不飽和の非芳香族環状炭化水素基／遊離基を指す。シクロアルキル基は、例えば、いずれか可能かつ所望の環員によって本明細書で定義のアリール、ヘテロアリール又は複素環基にシクロアルキル基が縮合している二環系又は多環系の一部であることもできる。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、シクロアルキル基の可能な環員を介して行われることができる。好適なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロオクタジエニル．
本発明の１実施形態において、Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを指し、１〜４個のＨ原子がＨａｌによって互いに独立に置き換わっていても良い。好ましいものは、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルである。より好ましいものは、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキルである。最も好ましいものは、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、すなわちシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、非常に好ましくはシクロヘキシルである。理解すべき点として、Ｃｙｃの個々の指定は、本発明のいずれの基でも互いに独立である。
【００４６】
本発明に関して「Ａｒ」、「アリール」又は「カルボアリール」という用語は、置換されていることができる３〜１４個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは４〜１２個、最も好ましくは５〜１０個、非常に好ましくは６〜８個の炭素原子を有する単環式若しくは二環式芳香族炭化水素系を指す。「Ａｒ」又は「アリール」という用語は、芳香環が二環式若しくは多環式の飽和、部分不飽和及び／又は芳香族系の一部である系、例えばアリール基のいずれか所望で可能な環員を介して本明細書で定義のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又は複素環基に芳香環が縮合しているものも含む。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、アリール基のいずれか可能な環員を介して行うことができる。好適なアリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル及びアントラセニル、そして同様にインダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。本発明の好ましいカルボアリールは、置換されていても良いフェニル、ナフチル及びビフェニル、より好ましくは６〜８個のＣ原子を有する置換されていても良い単環式カルボアリール、最も好ましくは置換されていても良いフェニルである。
【００４７】
Ａｒ及びアリールは、好ましくは次の基：フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−スルホンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド）−フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニル、特に２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル又は２，５−ジメチル−４−クロロフェニルから選択される。
【００４８】
さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、好ましくは２−若しくは３−フリル、２−若しくは３−チエニル、１−、２−若しくは３−ピロリル、１−、２、４−若しくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−若しくは５−ピラゾリル、２−、４−若しくは５−オキサゾリル、３−、４−若しくは５−イソオキサゾリル、２−、４−若しくは５−チアゾリル、３−、４−若しくは５−イソチアゾリル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−、４−、５−若しくは６−ピリミジニル、さらにより好ましくは１，２，３−トリアゾＭ−、−４−若しくは−５−イル、１，２，４−トリアゾ−、−３−若しくは５−イル、１−若しくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−若しくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−若しくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−若しくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−若しくは−５−イル、３−若しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−インドリル、４−若しくは５−イソ−５ｉ−ンドリル（ｎｄｏｌｙｌ）、インダゾリル、１−、２−、４−若しくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾ−ピラゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−若しくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−若しくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−若しくは８−キナゾリニル、５−若しくは６−キノキザリニル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イル若しくは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ−［３．２．１］オクチル又はジベンゾフラニルを指す。
【００４９】
複素環基も、部分的又は完全に水素化していても良い。
【００５０】
従って、さらなる置換とは無関係に、Ｈｅｔは、好ましくは、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−若しくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−若しくは５−フリル、テトラ−ヒドロ−２−若しくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−若しくは−３−チエニル、２，３−ジ−ヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピロリル、１−、２−若しくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−若しくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−若しくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−若しくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−若しくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−若しくは−６−ピリジル、１−、２−、３−若しくは４−ピペリジニル、２−、３−若しくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−若しくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−若しくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−若しくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−若しくは−５−ピリミジニル、１−、２−若しくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−若しくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−若しくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−若しくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらにより好ましくは２，３−メチレン−ジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−若しくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル又はさらには３，４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−若しくは−７−イル、さらにより好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール又は２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを示すこともできる。
【００５１】
Ｈｅｔは好ましくは、ピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル，ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピリジル、ジヒドロピラニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリル又はベンゾチアジアゾリルを指し、それらはそれぞれ置換されていないか、モノ−、ジ−若しくはトリ置換されている。
【００５２】
本発明に関して「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」又は「Ｈａｌ」という用語は、一つの、又は適切な場合は複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」及び「パーハロゲン」の呼称は、それぞれ２個、３個及び４個の置換基を指し、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択することができる。ハロゲンは好ましくは、フッ素、塩素又は臭素原子を意味する。特にハロゲンがアルキル（ハロアルキル）又はアルコキシ基（例えば、ＣＦ３及びＣＦ３Ｏ）上で置換している場合に、フッ素及び塩素がより好ましい。理解すべき点として、Ｈａｌの個々の指定は、本発明のいずれの基でも互いに独立である。
【００５３】
Ｒは好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキルであり、１〜５個の水素原子がＨａｌ又はＯＨによって置き換わっていても良い。より好ましくは、Ｒはメチル又はエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００５４】
Ｗは好ましくはＮである。
【００５５】
Ａは好ましくは、下記の基のうちの一つを指す。
【化１１】
2019510006.tif 000014
【００５６】
Ａは特に好ましくは、下記の基のうちの一つである。
【化１２】
2019510006.tif 000015
【００５７】
Ｑは好ましくは
【化１３】
2019510006.tif 000016
である。
【００５８】
上記において、Ｒ３′、Ｒ７及びＲ８は、上記で規定の意味を有する。
【００５９】
Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ６は好ましくは、独立にＨ、Ｈａｌ、ＮＲ３Ｒ４、ＮＯ２、フェニル、２−，３−又は４−ヒドロキシ又はメトキシフェニル、アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、アルコキシ（Ｏアルキル）、好ましくはメトキシ又はエトキシ、ヒドロキシアルキレン、好ましくはＣＨ２ＯＨ、アルコキシアルキルレン、好ましくはＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、好ましくはＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨアルキル、好ましくはＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨイソプロピル、ＣＯＮＨシクロヘキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、好ましくはＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯプロピル、ＮＨＣＯイソプロピル、ＮＨＣＯシクロプロピル、ＮＨＣＯ−４−クロロ−フェニル、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ−Ｎ−モルホリニル、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ−１−ピペリジニル、ＣＯ−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、ＣＯ−１−ピペラジニル、ＣＯ−４−メチル−１−ピペラジニル、ＣＨ２−Ｎ−モルホリニル、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＲ３）ＣＨ３である。
【００６０】
最も好ましくは、Ｒ５、Ｒ６のうちの一つがＨである。
【００６１】
Ｒ７は、好ましくはＲ５及びＲ６の意味を有する。より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｈａｌ、好ましくはＣｌ、Ｉ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯＮＨアルキル、好ましくはＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＯアルキル、例えばＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨアルキル、例えばＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＯアルキル、好ましくはＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、ヒドロキシアルキレン、好ましくはＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルである。好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルは、ＯＨによって置換されている。最も好ましいものは、
【化１４】
2019510006.tif 000017
である。
【００６２】
Ｒ８は好ましくは、Ｈ、ＣＯアルキル又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ８はＨ、ＣＯメチル又はメチルである。
【００６３】
最も好ましくは、ｍ及びｎは同時に１を示す。
【００６４】
従って、本発明の主題は、上記の基のうちの少なくとも一つが、上記のような意味を有し、特にはいずれか好ましい実施形態を実現する、医薬としての式（Ｉ）の化合物に関するものである。式（Ｉ）、それの下位式のいずれかの実施形態に関連して明瞭に特定されていない基又はそれに対する他の基は、本発明の課題を解決するために下記で開示される式（Ｉ）による個々の指定を表すものと解釈すべきである。それは、上記の基がそれぞれ、認められる文脈とは無関係に、あらゆる好ましい実施形態（それに限定されるものではない）を含めた本明細書で前述又は後述される全ての指定の意味を有することができることを意味する。特に理解すべき点として、ある基の実施形態を、１以上の他の基の実施形態と組み合わせることができる。
【００６５】
特に非常に好ましい実施形態は、表１に挙げた式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩である。
【００６６】
表１：式（Ｉ）の化合物。ＯＧＡ酵素阻害アッセイ：
【表１】
2019510006.tif 000018
2019510006.tif 000019
2019510006.tif 000020
2019510006.tif 000021
2019510006.tif 000022
2019510006.tif 000023
2019510006.tif 000024
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2019510006.tif 000026
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2019510006.tif 000028
2019510006.tif 000029
2019510006.tif 000030
2019510006.tif 000031
2019510006.tif 000032
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2019510006.tif 000038
2019510006.tif 000039
2019510006.tif 000040
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2019510006.tif 000061
2019510006.tif 000062
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の活性範囲は下記の通りである。
【００６８】
＋：１〜１０μＭ
＋＋：０．２〜１μＭ
＋＋＋：０．２〜０．０５μＭ
＋＋＋＋：０．０５μＭより低い
本発明の好ましい化合物は、医薬として使用するのに十分な特性を示す。特に、そのような好ましい化合物は、高い固体安定性、肝臓ミクロソーム存在下での高い安定性、高い酸化安定性及び好適な透過性を示す。さらに好ましい本発明の化合物は、強力な生理活性、例えば脳抽出物で測定される総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルなどによって薬剤の好適性を示す。そのようなパラメータを測定するための関連する試験が、当業者には知られており、例えば固体安定性（Ｗａｔｅｒｍａｎ  Ｋ．Ｃ．  （２００７）  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２４（４）；７８０−７９０）、肝臓ミクロソーム存在下での安定性（Ｏｂａｃｈ  Ｒ．  Ｓ．  （１９９９）  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ  ２７（１１）；１３５０−１３５）及び浸透性（例えば、Ｃａｃｏ−２浸透性アッセイ、Ｃａｌｃａｇｎｏ  Ａ．  Ｍ．  （２００６）  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ  ３（１）；８７−９３）である。或いは、それらは、脳抽出物で測定される総タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化レベルの測定を記載する実施例Ｂ０２などの下記の実施例で記載されている。ＯＧＡ阻害アッセイでの高い効力及び上記特性のうちの１以上を示す本発明の化合物は、本明細書で挙げられた適応症用の医薬として特に好適である。
【００６９】
式（Ｉ）による化合物及びそれの製造のための出発材料はそれぞれ、文献に記載のような自体公知の方法によって、すなわち、公知であってその反応に好適である反応条件下で製造される。
【００７０】
それ自体公知であるが本明細書でより詳細には言及されていない変形形態も使用可能である。所望に応じて、粗反応混合物中で単離しない状態で放置するが、直ちに本発明による化合物に変換することで、出発原料をイン・サイツで形成することもできる。他方、反応を段階的に実施することが可能である。
【００７１】
次の略称は、それぞれ下記の定義を指す。
【００７２】
Ａｃ（アセチル）、ａｑ（水系）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（ミクロモル濃度）、ｍｉｎ（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑｕｉｖ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（ミクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（質量分離Ａｕｔｏｐｒｅｐ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界液体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【００７３】
概して、式（Ｉ）及び本発明の関連する式による化合物は、容易に入手可能な原料から製造することができる。そのような原料が市販されていない場合、それらは標準的な合成技術によって製造することができる。概して、式（Ｉ）及び関連する式の個々の化合物についての合成経路は、各分子の具体的な置換基によって決まり、そのような要素は当業者が評価するものである。下記で実施例中に記載の次の一般的方法及び手順は、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を製造するのに用いることができる。温度、溶媒又は共試薬などの下記の図式で描かれた反応条件は例としてのみ提供されるものであり、限定的ではない。代表的又は好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など）が提供される場合、別段の断りがない限り、他の実験条件も用いることが可能であることは明らかであろう。至適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒に応じて変わり得るが、そのような条件は、通常の至適化手順を用いて当業者が決定することができる。全ての保護方法及び脱保護方法に関して、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  ″保護基ｓ″，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４及びＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  有機  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″,  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ,  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９９を参照する。
【００７４】
「脱離基」ＬＧは、除去できるか、別の化学基によって置き換えることができる化学部分を指す。明細書を通じて、脱離基という用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は反応的に修飾されたＯＨ基、例えば活性化エステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−又はｐ−トリルスルホニルオキシ）などを示す。脱離基ＬＧが芳香族又はヘテロ芳香環に結合している場合、ＬＧはさらに、ＳＯ２−アルキル又はＦを示すことができる。代表的なアシル化反応でのカルボキシル基の活性化におけるこの種の基が、文献に記載されている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ,  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  有機  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］,  Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ,  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作で）。活性化エステルは、例えばＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド又はＨＡＴＵの添加によってイン・サイツで有利に形成される。
【００７５】
Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎの性質に応じて、式（Ｉ）の化合物を合成するために、異なる合成戦略を選択することができる。下記の図式に示したプロセスにおいて、Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎは、別段の断りがない限り、説明において上記で定義の通りである。
【００７６】
Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎが上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、好適な相互変換手順、例えば実施例において後述されるもの、又は当業者に公知の従来の相互変換手順を用い、別の式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知であり、実施例にて下記で記載の方法を用い、キラルクロマトグラフィー又はキラル分割、光学活性酸を用いる再結晶によって、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に分離することができる（図式１）。
【００７８】
図式１
【化１５】
2019510006.tif 000063
【００７９】
Ａ、Ｒ、Ｑ、ｍ及びｎが上記で定義されており、Ｗ＝Ｎである式（Ｉｃ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミンの式（ＩＩＩ）の複素環（ＬＧは上記で定義の脱離基である。）への付加によって製造することができる。この付加は、加熱条件下で、５０℃〜２００℃の温度で両方の化合物を加熱し、定期的な加熱又はマイクロ波照射を用い、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３など（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰ中で行うことができる。或いは、この付加は、配位子、例えばＢＩＮＡＰ、ｏ−Ｔｏｌ３Ｐ、Ｘ−Ｐｈｏｓ及び塩基、例えばＮａＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３の存在下に、好適な溶媒又は溶媒混合物、例えばジオキサン、トルエン／ＭｅＯＨ中、室温〜１５０℃の温度で、好ましくは室温で数時間、例えば１時間〜２４時間にわたり、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３など（これらに限定されるものではない）の金属錯体によって触媒され得る（図式２）。化合物（ＩＶａ）の脱保護後に、式（ＩＩ）のアミンである。ＰＧは、ＢＯＣなど（これらに限定されるものではない）の下記に記載の化学と適合する好適な保護基である。それを、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ若しくはジオキサン又はＴＦＡ／ＤＣＭなど（これらに限定されるものではない）の酸性条件下に除去して、アミン（ＩＩ）を単離することができる。
【００８０】
図式２
【化１６】
2019510006.tif 000064
【００８１】
Ａ、Ｒ、Ｑ、ｍ及びｎが上記のように定義され、Ｗ＝ＣＨである式（Ｉｄ）の化合物は、当業者に公知で、下記実施例に記載の方法を用いて、エステル（ＩＶｂ）から製造することができる。異なる複素環Ｑを、オキサジアゾール、チアジアゾール及びチアゾールなど（これらに限定されるものではない）のエステル官能基から製造することができる（Ｊａｋｏｐｉｎ、Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８,  １２,  ８５０−８９８．  Ｈｅｍｍｉｎｇ,  Ｋ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ２００４,  １３,  １２７−１８４．  Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ,  Ｊ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ,  ２００９,  ６５,  ９９８９−９９９６．  ３７．  Ｋｅｍｐｓｏｎ,  Ｊ．  Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（２０１１）,  ２９９−３０８）。Ｑの性質に応じて、Ｃｓ２ＣＯ３など（これらに限定されるものではない）の塩基の存在下に、極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ中、上記で定義の脱離基ＬＧを置き換えることで、化合物（ＩＶｃ）から式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる（図式３）。
【００８２】
或いは、室温〜１８０℃の範囲の温度で、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてのＫ２ＣＯ３、溶媒としてのジオキサンなど（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の条件を用いて、好適なボロン酸（Ｖａ）若しくはエステル（Ｖｂ）及び式（ＩＩＩ）の複素環との金属触媒交差カップリング反応によって、式（Ｉｄ）の化合物を製造することができる（図式３）。得られたカップリング生成物のＰｄ（ＯＨ）２などの触媒存在下での水素化によって、式（Ｉｄ）の化合物が得られると考えられる（例えば、Ａｎｄｒｅｓ,  Ｊ．−Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２,  ５５,  ８６８５−８６９９）（図式３）。
【００８３】
図式３
【化１７】
2019510006.tif 000065
【００８４】
Ａ、Ｒ、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎが上記で定義したものであり、Ｙ１が、Ｗ＝Ｎの場合は保護基ＰＧ、又はＷ＝ＣＨの場合はエステルである式（ＩＶ）の化合物は、還元剤としてのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用など（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の条件を用い、１当量のＡｃＯＨ／ＤＣＥの存在下に、アミン（ＶＩ）で還元的アミノ化することで相当するケトン（ＩＸ）から製造することができる。或いは、還元的アミノ化は、２段階で行うことができ、最初はＴｉ（ＯｉＰｒ）４によって触媒し得るイミン形成であり、次にＮａＢＨ４／ＭｅＯＨなど（これらに限定されるものではない）の好適な還元剤による還元を行う（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ,  Ａ．  Ｆ．  ａｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６,  ６１,  ３８４９−３８６２）。或いは、ＭｅＯＨなどのアルコール溶媒中、ＮａＢＨ４などの通常の勧化剤を用いて、ケトン（ＩＸ）を還元して相当するアルコール（ＶＩＩＩ）とすることができる。次に、アルコール官能基を、当業者に公知の条件を用いて、Ｃｌ又はＯＭｓなど（これらに限定されるものではない）の好適な脱離基に変換することができる。アミン（ＶＩ）の中間体（ＶＩＩ）への付加によって、化合物（ＩＶ）が形成されると考えられる。
【００８５】
図式４
【化１８】
2019510006.tif 000066
【００８６】
或いは、Ｗ、Ｑ、ｍ及びｎが上記のように定義され、ＰＧがＢＯＣなど（これらに限定されるものではない）の好適な保護基である式（Ｘ）の化合物は、アミン（ＸＩ）、ｍ、ｎ及びＰＧが上記のように定義されており、Ｙ２がエステル若しくは脱離基である化合物（ＸＩＩ）、又は化合物（ＸＩＩＩａ）若しくは（ＸＩＩＩｂ）から製造することができる（図式５）。
【００８７】
ＷがＮである場合、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）のアミンのＬＧが上記で定義の脱離基である式（ＩＩＩ）の複素環への付加によって製造することができる。この付加は、加熱条件下で行うことができるか、当業者によって公知であり、実施例で下記に記載の条件を用いて金属錯体によって触媒することができる。
【００８８】
ＷがＣＨである場合、式（Ｘ）の化合物は、当業者によって公知であり、下記実施例に記載の方法を用い、Ｙ２＝ＣＯＯＲ及びＷ＝ＣＨであるエステル（ＸＩＩ）から製造することができる。異なる複素環Ｑは、オキサジアゾール、チアジアゾール及びチアゾールなど（これらに限定されるものではない）のエステル官能基から製造することができる（Ｊａｋｏｐｉｎ,  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８,  １２,  ８５０−８９８．  Ｈｅｍｍｉｎｇ、Ｋ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,  ２００４,  １３,  １２７−１８４．  Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ,  Ｊ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ,  ２００９,  ６５,  ９９８９−９９９６．  ３７．  Ｋｅｍｐｓｏｎ、Ｊ．  Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（２０１１）,  ２９９−３０８）。Ｑの性質に応じて、式（Ｘ）の化合物は、溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰ中、Ｃｓ２ＣＯ３など（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に脱離基ＬＧの置き換えによって、ＷがＣＨであり、Ｙ２＝上記で定義のＬＧである化合物（ＸＩＩ）から得ることができる。Ｑがチアゾールである式（Ｘ）の化合物は、当業者に公知の条件を用い、Ｙ２がアミノメタンカルボチオニル基である化合物（ＸＩＩ）及び好適なα−ブロモケトンから得ることができる。
【００８９】
或いは、式（Ｘ）の化合物は、室温〜１８０℃の範囲の温度で触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ３）４、塩基としてのＫ２ＣＯ３、溶媒としてのジオキサンなど（これらに限定されるものではない）の当業者に公知の条件を用い、好適なボロン酸（ＸＩＩＩａ）若しくはエステル（ＸＩＩＩｂ）及び式（ＩＩＩ）の複素環との金属触媒交差カップリング反応によって製造することができる（図式５）。Ｐｄ（ＯＨ）２などの触媒の存在下にカップリング生成物の水素化によって、式（Ｘ）の化合物が得られると考えられる（例えばＡｎｄｒｅｓ、Ｊ．−Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１２,  ５５,  ８６８５−８６９９）（図式５）。
【００９０】
ＰＧは、ＢＯＣなど（これらに限定されるものではない）の上記化学と適合する好適な保護基である。それは、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ若しくはジオキサン又はＴＦＡ／ＤＣＭなど（これらに限定されるものではない）の酸性条件下で除去することで、アミン（ＸＩＶ）の単離を行うことができる。それはさらに、実施例に記載のような当業者に公知の条件に従って、式（ＩＸ）のケトンによる還元的アルキル化によって式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ,  Ａ．  Ｆ．  ａｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６,  ６１,  ３８４９−３８６２）。或いは、上記で記載された、実施例における化合物（ＶＩＩ）へのアミン（ＸＩＶ）付加によって、式（Ｉ）の化合物が生成すると考えられる。
【００９１】
図式５
【化１９】
2019510006.tif 000067
【００９２】
式（ＩＩ）のアミンは、当業者に公知であり、実施例において下記の方法を用いる、キラルクロマトグラフィー又は光学活性酸を用いる再結晶によるキラル分割によって式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のアミンに分離することができる（図式６）。
【００９３】
図式６
【化２０】
2019510006.tif 000068
【００９４】
或いは、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）のアミンは、それぞれキラルアミン（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）から合成することができる。アミン（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）の試薬（ＸＶ）（ＰＧは保護基、例えばＢＯＣ又はＳＯ２Ｔｏｌであり、ＬＧは脱離基、例えばＣｌである。）への付加によって、それぞれ保護アミン（ＩＶｅ）及び（ＩＶｆ）が形成されるものと考えられる（Ｔｈｉｅｌ,  Ｏ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８,  ７３,  ３５０８−３５１５）。脱保護条件は、ＰＧの性質に基づいて選択する必要があり、例えばＢＯＣ保護基の場合にはＨＣｌ／ジオキサン又はＭｅＯＨ又はＴＦＡ／ＤＣＭである。或いは、室温〜１００℃の範囲の温度でのＨＢｒ、ＡｃＯＨと４−ヒドロキシ安息香酸の混合物又はＨ２ＳＯ４とトリフルオロ酢酸の混合物を用いて、パラ−トルエンスルホンアミドなどのスルホンアミド保護基を開裂させることができるものと考えられる。
【００９５】
図式７
【化２１】
2019510006.tif 000069
【００９６】
式（ＸＶＩａ）及び（ＸＶＩｂ）のアミンの製造のため、式（ＩＸ）のケトンを、チタンエトキシドの存在下にｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド基など（これに限定されるものではない）のキラル補助剤と反応させて、キラルイミン（ＸＶＩＩＩ）に変換することができる（Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  ２００２,  ３５,  ９８４−９９５）。それはさらに、Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７,  ７２,  ６２６−６２９からの文献に記載のように、還元段階に使用される条件に応じて、スルフィンアミド（ＸＶＩＩａ）又は（ＸＶＩＩｂ）にさらに変換することができる。
【００９７】
図式８
【化２２】
2019510006.tif 000070
【００９８】
或いは、式（ＸＩＸ）のアルデヒドは、グリニャル試薬など（これに限定されるものではない）の好適な求核剤の付加によって式（ＶＩＩＩ）のアルコールに変換することができる（図式９）。
【００９９】
別のプロセスでは、式（ＩＸａ）のケトンは、室温〜１１０℃の範囲の温度でトルエン中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など（これに限定されるものではない）の触媒の存在下での、アリールハライド（ＸＸ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズの間のスティル交差カップリング反応によって得ることができる（図式１０）。
【０１００】
図式９
【化２３】
2019510006.tif 000071
【０１０１】
図式１０
【化２４】
2019510006.tif 000072
【０１０２】
反応を好ましくは塩基性条件下で行う場合、好適な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（特に、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（特に、水酸化バリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコレート類（特に、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノエート）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム）及びいくつかの有機塩基（例えば、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン又はジエタノールアミン）から選択され得ると考えられる。
【０１０３】
その反応は、通常、不活性溶媒中で行う。好適な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトン又はブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、又は前記溶媒の混合物である。特に好ましいものは、ＴＦＡ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔンアミルアルコール、トリエチルアミン又はジオキサンである。
【０１０４】
使用される条件に応じて、反応時間は数分〜１４日間であり、反応温度は約−８０℃〜１４０℃、通常は−５０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃である。
【０１０５】
式（Ｉ）及びそれの下位式の化合物は、上記の経路によって得ることができる。原料は通常は、当業者には公知であるか、それらは公知の方法によって容易に製造することができる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、修飾されても良く、例えば水素化又は金属還元されて塩素除去されても良く、又は置換反応を受けても良く、及び／又は酸若しくは塩基で、好ましくは強酸で変換されて塩となることもできる。有機化学、化学的戦略及び戦術、合成経路、中間体の保護、開裂及び精製手順、単離及び特性決定に関して、多くの論文及び方法が、当業者には入手可能かつ有用である。一般的な化学修飾は当業者には公知である。アリール類のハロゲン化又は酸、アルコール、フェノール及びそれらの互変異体構造のハロゲンによるヒドロキシ置換は好ましくは、ＰＯＣｌ３、又はＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５、ＳＯ２Ｃｌ２を用いることで行うことができる。場合により、オキサリルクロライドも有用である。温度は、ピリドン構造又はカルボン酸若しくはスルホン酸をハロゲン化する作業に応じて、０℃から還流まで変動し得る。時間も、数分〜数時間で調節されるものであり、終夜もあり得る。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成、アミド形成は当業者には公知である。アリールボロン酸によるアリール化は、Ｐｄ触媒、適切な配位子及び塩基、好ましくはナトリウム、カリウム若しくはセシウムの炭酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩の存在下に行うことができる。Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ又はより塩基性の強いＤＢＵなどの有機塩基も用いることができる。溶媒も、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグリム、モノグリム、アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、場合により水も、そしてその他で変わり得る。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、又はＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＯ触媒のＰｄＣｌ２型前駆体などの一般に使用される触媒は、より効率的な配位子とのより複雑なものとなっている。Ｃ−Ｃアリール化において、ボロン酸及びエステルに代えて、アリール−トリフルオロボレートカリウム塩（スズキ−ミヤウラカップリング）、有機シラン類（ヒヤマカップリング）、グリニャル試薬（クマダ）、有機亜鉛化合物（ネギシカップリング）及びスタンナン類（スティルカップリング）が有用であることができる。この経験は、Ｎ−及びＯ−アリール化に移すことができる。Ｎ−アリール化及びさらには電子欠乏アニリン類、及びアリールクロライド類及びアニリン類並びにＣｕ触媒作用及びＰｄ触媒作用を用いることによるＯ−アリール化に関して、多くの論文及び方法が当業者には入手可能かつ有用である。
【０１０７】
上記方法の最終段階では、化合物の塩、好ましくは式（Ｉ）のものが提供されても良い。当該本発明による化合物は、それの最終非塩形態で用いることができる。他方、本発明は、当業界で公知の手順によって各種の有機及び無機酸及び塩基から誘導可能な医薬として許容される塩の形態でのこれら化合物の使用も包含する。本発明による化合物の医薬として許容される塩型は、大部分、従来法によって製造される。本発明による化合物がカルボキシル基を含む場合、それの好適な塩の一つを、当該化合物の好適な塩基との反応によって生成して、相当する塩基付加塩を得ることができる。そのような塩基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化バリウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；及び各種有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリン及びトロメタミンである。本発明による化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。塩基性中心を含むある種の式Ｉの化合物の場合、これらの化合物を、医薬として許容される有機及び無機酸、例えばハロゲン化水素類、例えば塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、他の鉱酸及びそれの相当する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩若しくはリン酸塩など、及びアルキル−及びモノアリールスルホネート類、例えばメタンスルホネート、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート、及び他の有機酸及びそれの相当する塩、例えば炭酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することで、酸付加塩を形成することができる。従って、本発明による化合物の医薬として許容される酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩などがあるが、これに限定されるものではない。
【０１０８】
好ましくはイオン交換樹脂技術を用いて、両方の種類の塩を形成又は相互変換することができる。
【０１０９】
上述のものに関して、本発明の関連での本明細書で互換的に用いられる「医薬として許容される塩」及び「生理的に許容される塩」という表現は、特にその塩型が遊離型の有効成分又はそれまでに使用されている有効成分のいずれか他の塩型と比較して有効成分に対して改善された薬物動態特性を与える場合、本発明による化合物をそれの塩の一つの形態で含む有効成分を意味するものと取れる。有効成分の医薬として許容される塩型は、以前にはなかった所望の薬物動態特性をこの有効成分に初めて提供することも可能であり、身体中での治療効力に関してこの有効成分の薬力学に良い影響を有することもあり得る。
【０１１０】
好ましい上記の医薬塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩形成させることで製造される。その遊離塩基は、塩型を塩基と接触させ、従来法で遊離塩基を単離することで再生させることができる。その遊離塩基型は、ある点において、極性溶媒中での溶解度などのある種の物理特性に関して相当するそれの塩型とは異なる。しかしながら、本発明に関して、当該塩はそうでなければ、それの個々の遊離塩基型に相当する。
【０１１２】
上記のように、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基付加塩を、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンなどの金属又はアミンで形成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。これは限定を表すものではない。
【０１１３】
式Ｉの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を十分な量の所望の塩と接触させて、従来の方法で塩形成させることで製造される。その遊離酸は、塩型を酸と接触させ、従来法で遊離塩を単離することで再生させることができる。その遊離酸型は、ある点において、極性溶媒中での溶解度などのある種の物理特性に関して相当するそれの塩型とは異なる。しかしながら、本発明に関して、当該塩はそうでなければ、それの個々の遊離酸型に相当する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物が、この種の医薬として許容される塩を形成することができる複数の基を含む場合、式Ｉは複塩も包含する。代表的な複塩型には、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
上記のものに関して、本発明の関連での本明細書で互換的に用いられる「医薬として許容される塩」及び「生理的に許容される塩」という表現は、特にその塩型が遊離型の有効成分又はそれまでに使用されている有効成分のいずれか他の塩型と比較して有効成分に対して改善された薬物動態特性を与える場合、本発明による化合物をそれの塩の一つの形態で含む有効成分を意味するものと取れる。有効成分の医薬として許容される塩型は、以前にはなかった所望の薬物動態特性をこの有効成分に初めて提供することも可能であり、身体中での治療効力に関してこの有効成分の薬力学に良い影響を有することもあり得る。
【０１１６】
分子構造のため、式（Ｉ）の化合物はキラルであることができ、従って各種エナンチオマー型であることができる。従って、それらはラセミ体で、又は光学活性型で存在することができる。
【０１１７】
本発明による化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は異なり得ることから、エナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。その場合、最終生成物又は中間体も、当業者には公知の化学的若しくは物理的手段によってエナンチオマー化合物に分離することができるか、合成でそのまま用いることもできる。
【０１１８】
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって混合物から形成される。好適な分割剤の例は、光学活性酸、例えば（Ｒ）及び（Ｓ）型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は各種の光学活性カンファースルホン酸類である。光学活性酸と好適に形成された塩は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、水、ジエチルエーテル、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル類及び当業者には公知である他の溶媒など（これらに限定されるものではない）の各種組み合わせの溶媒を用いて結晶化される。光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は炭水化物の他の誘導体又はシリカゲル上に固定化されたキラル誘導されたメタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフィーによるエナンチオマー分割も有利である。このために好適な溶離液は、水系若しくはアルコール系溶媒混合物、例えば、例えば比率８２：１５：３でのヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０１１９】
治療剤を発見及び開発する場合、当業者は、所望のイン・ビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメータを至適化しようとする。薬物動態プロファイルが良くない多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと仮定するのが妥当である。現在使えるイン・ビトロ肝臓ミクロソームアッセイは、この種類の酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供するものであり、そしてそれによって、そのような酸化的代謝に対する抵抗性によって改善された安定性を有する式（Ｉ）の重水素化合物の合理的設計が可能となる。それは、式（Ｉ）の化合物の薬物動態プロファイルにおける大幅な向上を提供することができ、イン・ビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果時濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）及びＦにおける上昇に関して；及びクリアランス、用量及び材料コスト低下に関して量的に表すことができる。
【０１２０】
本発明のさらなる態様は、グリコシダーゼを阻害するための式（Ｉ）による化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩の使用に関する。そのような使用は、特徴上、治療的又は非治療的であることができる。「阻害」という用語は、認識、結合及び遮断を可能とするような形で標的グリコシダーゼと相互作用できる特定の本発明の化合物の作用に基づく、グリコシダーゼ活性の低下を示す。理解すべき点として、本発明の化合物は最終的に、標的と相互作用して効果を示す。当該化合物は、少なくとも一つのグリコシドヒドロラーゼに対するそのようなアフィニティを特徴とし、それによって確かな結合及び好ましくはグリコシダーゼ活性の完全な遮断が確保される。より好ましくは、その物質は、単一特異性であることで、選択される単一のグリコシダーゼ標的の独占的かつ指向的認識が保証される。本発明の文脈において、「認識」という用語は、限定的ではないが、特定の化合物と標的の間のあらゆる種類の相互作用、特には共有若しくは非共有結合又は会合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、配位子−受容体相互作用などに関するものである。そのような関連性は、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの他の分子の存在も包含し得る。本発明での受容体／配位子−相互作用は好ましくは、高アフィニティ、高選択性及び他の標的分子に対する交差反応性が最小限若しくは皆無であることで、処置を受ける対象者に対する不健康かつ有害な影響が排除されることを特徴とする。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態において、グリコシダーゼは、グリコシドヒドロラーゼ類、より好ましくはファミリー８４グリコシドヒドロラーゼ類、最も好ましくはＯ−糖タンパク質−２−アセトアミド−２デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（ＯＧＡ）、非常に好ましくは哺乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む。本発明による式（Ｉ）の化合物がＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに選択的に結合することで、例えばリソソームβ−ヘキソサミニダーゼをほとんど阻害しないようにしながら、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の開裂を選択的に阻害することが特に好ましい。
【０１２２】
本発明による化合物は好ましくは、有利な生理活性を示し、それは本明細書に記載の又は当業界で公知の酵素活性アッセイで容易に示される。そのようなイン・ビトロアッセイでは、当該化合物は好ましくは、阻害効果を示し、それを引き起こす。ＩＣ５０は、その化合物における最大阻害の５０％を生じる化合物濃度である。グリコシダーゼ標的は特には、化合物濃度が１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．２μＭ未満となる場合に、本明細書に記載の化合物によって半分阻害される。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は０．０２μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０１２３】
本発明の別の態様は、グリコシダーゼを発現、特に前記グリコシダーゼを発現することができる系を、当該グリコシダーゼが阻害される条件下で少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩と接触させるグリコシダーゼの阻害方法に関する。その方法の好ましい実施形態において、グリコシダーゼを、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害し、より好ましくは０．２μＭ未満のＩＣ５０を有する化合物と接触させる。その方法をイン・ビトロで行うこと、及び／又はその方法をヒト身体では行わないことも好ましい。その方法の範囲では、細胞系が好ましい。細胞系は、対象者が細胞を含む場合はあらゆる対象者であると定義される。その細胞は、単離状態であるか、培養化であるか、細胞系としてか、集合して組織、臓器若しくは無傷の実験哺乳動物となっているかとは無関係に、あらゆる種類の一次細胞又は遺伝子組み換え細胞を指し、ただしそれらはグリコシダーゼを発現できるものである。やはり理解すべき点として、その細胞は、当該阻害方法を実現するための固有の前提条件としてグリコシダーゼを発現する。細胞がグリコシダーゼを発現する能力を有するか、確かに発現することが特に好ましいが、グリコシダーゼ欠乏細胞を用いる可能性があり、グリコシダーゼを人為的に細胞系に加えることも排除すべきではない。本発明のアッセイは、細胞を使わずに、グリコシダーゼを少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩と接触させるようなイン・ビトロでさらに完全に行うことができる。従って、単離されるグリコシダーゼの量は、これに関しては粗形態又は精製形態で提供される。
【０１２４】
本明細書で記載のように、グリコシダーゼシグナル伝達経路は、各種疾患、好ましくは神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中に関連している。従って、本発明による化合物は、それらのうちの１以上との相互作用による前記シグナル伝達経路に応じて、疾患の予防及び／又は治療で有用である。従って、本発明は、本明細書に記載のシグナル伝達経路の、好ましくはＯＧＡ介在シグナル伝達の阻害剤としての本発明による化合物の治療的及び非治療的使用に関する。
【０１２５】
本発明の方法は、イン・ビトロ又はイン・ビボのいずれかで行うことができる。特定の細胞の本発明による化合物による治療に対する感受性は特に、研究過程であるか臨床応用過程であるかを問わず、イン・ビトロ試験によって決定することができる。代表的には、活性薬剤がグリコシダーゼ活性を調節できるだけの期間にわたり、通常は約１時間〜１週間にわたって、各種濃度の本発明による化合物と細胞の培地を組み合わせる。イン・ビトロ処理は、いずれかのサンプル又は細胞系からの培養細胞を用いて行うことができる。
【０１２６】
宿主又は患者は、いずれかの哺乳動物種に属することができ、例えば霊長類種、特にはヒト；齧歯類、例えばマウス、ラット及びハムスター；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験的研究に興味深いものであり、ヒト疾患の治療のモデルを提供する。
【０１２７】
シグナル伝達経路の確認のため、そして各種シグナル伝達経路間の相互作用の検出のため、様々な科学者が好適なモデル又はモデルシステムを開発しており、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルがある。シグナル伝達カスケードにおける一定の段階を確認するため、相互作用する化合物を用いて、シグナルを調節することができる。本発明による化合物は、動物及び／又は本願で言及の細胞培養モデル若しくは臨床疾患でのＯＧＡ−依存性シグナル伝達経路を調べるための試薬として用いることもできる。
【０１２８】
本明細書の前述の段落による使用は、イン・ビトロ又はイン・ビボのいずれかのモデルで行うことができる。阻害は、本明細書の中で記載の技術によってモニタリングすることができる。当該イン・ビトロ使用は好ましくは、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中を患うヒトの検体に適用される。いくつかの具体的な化合物及び／又はそれの誘導体の試験によって、ヒト対象者の治療に最も適しているその有効成分の選択が可能となる。有利には、イン・ビトロデータに関して、個々の対象者のグリコシダーゼ感受性及び／又は疾患重度に対して、選択される誘導体のイン・ビボ用量を予め調節する。従って、治療効力は顕著に高められる。さらに、予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬製造のための式（Ｉ）による化合物及びそれの誘導体の使用に関して本明細書のその後の内容は、グリコシダーゼ活性、好ましくは都合が良い場合はＯＧＡ活性の阻害のための当該化合物の使用に関連するものであり、かつ使用可能なものと考えられるが、それに限定されるものではない。
【０１２９】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも一つの本発明による化合物及び／又はそれの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（あらゆる比率でのこれらの混合物を含む）を含む医薬に関するものである。本発明の意味における「医薬」は、１以上の式（Ｉ）の化合物又はそれの調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、ＯＧＡ活性に関連する疾患を患う患者の予防、治療、追跡若しくはアフターケアで、全身状態又は臓器の特定の領域の状態の病状改変が少なくとも一時的に可能なように使用することができる、医学分野における薬剤である。
【０１３０】
結果的に、本発明は、薬学的に許容される補助剤及び／又は賦形剤とともに、有効成分として、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【０１３１】
本発明の意味において、「補助剤」は、同時に、同時点で又は順次投与する場合に、本発明の有効成分に対する特定の応答を可能とし、強化し、又は調節するあらゆる物質を示す。注射溶液用の公知の補助剤は、例えば、アルミニウム組成物、例えば水酸化アルミニウム若しくはリン酸アルミニウム、サポニン類、例えばＱＳ２１、ムラミルジペプチド若しくはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばγ−インターフェロン若しくはＴＮＦ、Ｍ５９、スクアレン又は多価アルコール類である。
【０１３２】
さらに、有効成分は、単独で又は他の治療と組み合わせて投与することができる。医薬組成物で複数の化合物を用いることで相乗効果を達成することができ、すなわち、別の式（Ｉ）の化合物又は異なる構造的骨組みの化合物である、有効成分としての少なくとも別の薬剤と、式（Ｉ）の化合物を組み合わせる。有効成分は、同時又は順次用いることができる。本発明の化合物は、当業者に公知の薬剤との組み合わせに好適であり（例えば、ＷＯ２００８／０２５１７０）、本発明の化合物とともに有用である。
【０１３３】
一部の実施形態において、本発明による化合物は、又は本発明による使用のため、他の活性薬剤又は医薬組成物と組み合わせて提供することができ、そのような組み合わせ療法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を調節するのに、例えば神経変性疾患、炎症疾患、心血管疾患若しくは免疫調節疾患又は本明細書で記載の状態を治療するのに有用であり得る。一部の実施形態、本発明による化合物は、又は本発明による使用のため、タウオパシー及びアルツハイマー病の予防若しくは治療で有用な１以上の薬剤と組み合わせて提供することができる。そのような薬剤の例には、下記のものなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
−アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩｓ）、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（ドネペジル）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（リバスティグミン）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、ガランタミン）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（タクリン）、ＮＭＤＡ拮抗薬、例えばメマンチン（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ｅｂｉｘａ（登録商標））、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ、フェンセリン、Ｄｅｂｉｏ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）、ザナペジル（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７、α７ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬、５−ＨＴ６受容体拮抗薬、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬及びポジティブアロステリックモジュレーターなど、
−タウ凝集阻害剤、例えばメチレンブルーなど、
−タウ凝集シード形成及び増殖を遮断する薬剤、例えばタウ抗体及びタウワクチンなど、
−微小管安定剤、例えばＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセルなど、
−アミロイド−β（Ａβ）ペプチド低下剤、例えばβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ−１）阻害剤、老人斑消去生物剤、例えばＡβ抗体及びＡβワクチン。
【０１３５】
本発明は、有効量の本発明による化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）、及び有効量の別の医薬有効成分の別個のパックからなるセット（キット）に関するものでもある。そのセットは、好適な容器、例えば箱、個々の瓶、袋又はアンプルを含む。そのセットは、例えば、溶解型又は凍結乾燥型で有効量の本発明による化合物及び／又はそれの薬学的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）、及び有効量の別の医薬有効成分をそれぞれ含む、個別のアンプルを含むことができる。
【０１３６】
医薬製剤は、いずれか所望の好適な方法を介した投与、例えば経口（口腔若しくは舌下など）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下若しくは経皮など）、経膣又は非経口（皮下、筋肉、静脈又は皮内など）法による投与に向けて適応させることができる。そのような製剤は、例えば、有効成分を賦形剤若しくは補助剤と組み合わせることで、製薬業界で公知の方法を用いて製造することができる。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、薬品製造工学用の一般的な固体若しくは液体の担体、希釈剤及び／又は付加剤及び通常の補助剤を用い、適切な用量で公知の方法で製造される。有効成分と組み合わせて単一製剤を製造する賦形剤材料の量は、治療を受ける宿主及び特定の投与形態に応じて変わる。好適な賦形剤には、腸内投与（例えば経口投与）、非経口投与又は局所投与などの各種投与経路に好適であり、式（Ｉ）の化合物若しくはそれの塩と反応しない有機又は無機物質などがある。好適な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール類、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭化水素類、例えば乳糖若しくはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリンである。
【０１３８】
経口投与用に適応させた医薬製剤は、独立単位として、例えばカプセル若しくは錠剤；粉剤若しくは粒剤；水系若しくは非水系液中の液剤若しくは懸濁液；食用泡剤又は泡状食品；又は水中油型乳濁液若しくは油中水型乳濁液として投与することができる。
【０１３９】
非経口投与用に適応させた医薬製剤には、治療を受ける被投与者の血液と製剤を等張性とする酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質を含む水系及び非水系無菌注射液；並びに懸濁液媒体及び増粘剤を含むことができる水系及び非水系無菌懸濁液などがある。当該製剤は、単一用量若しくは多用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル中で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができることから、使用直前に無菌担体液、例えば注射用水を加えるだけで良い。処方に従って調製される注射用の液剤及び懸濁液は、無菌粉剤、粒剤及び錠剤か調製することができる。
【０１４０】
言うまでもないが、上記の特に言及した構成成分に加えて、製剤は、特定の種類の製剤に関して当業界で普通である他の薬剤を含んでいても良く、例えば、経口投与に好適な製剤は、香味剤を含んでいても良い。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、医薬組成物は経口投与用に調整される。その製剤は、滅菌することができ、及び／又は補助剤、例えば担体タンパク質（例えば血清アルブミン）、潤滑剤、保存剤、安定剤、充填剤、キレート剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、懸濁剤、湿展剤、乳化剤、塩（浸透圧に影響を与えるため）、緩衝剤物質、着色剤、香味剤及び１以上のさらなる活性物質、例えば１以上のビタミン類を含むことができる。添加剤も当業界で公知であり、それは各種製剤で使用される。
【０１４２】
従って、本発明は、経口投与用の薬学的に許容される補助剤、適宜に少なくとも別の医薬有効成分と組み合わせて、有効成分として有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩を含む医薬組成物に関するものでもある。投与経路及び組み合わせ製品それぞれに関する本明細書の前述の内容は、好都合である場合、両方の特徴の組み合わせに関連するものであり、適用可能であるが、それに制限されるものではない。
【０１４３】
「有効量」又は「有効用量」又は「用量」という用語は、本明細書において互換的に使用され、疾患若しくは病的状態に予防的若しくは治療上関連のある効果を有する、すなわち、例えば研究者若しくは医師によって求められるか望まれる生理的応答若しくは医学的応答を組織、系、動物若しくはヒトで生じさせる医薬化合物の量を指す。「予防効果」は、疾患が生じる確率を低下させ、さらには疾患発症を防止するものである。「治療上妥当な効果」は、疾患の１以上の症状をある程度軽減するか、疾患若しくは病的状態に関連するかそれの原因となる１以上の生理パラメータ若しくは生化学パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻すものである。さらに、「治療上有効量」という表現は、その量を投与されていない相当する対象者と比較して、次の結果：疾患、症状、状態、愁訴、障害若しくは副作用の改善された治療、治癒、予防若しくは消失、又はさらに、疾患、愁訴若しくは障害の進行の低下をもたらす量を示す。「治療上有効量」という表現は、正常な生理機能を高める上で効果的な量も包含する。
【０１４４】
本発明による医薬組成物を投与する上での個々の用量又は用量範囲は、上記疾患の症状を軽減する所望の予防若しくは治療効果を達成するだけ高いものである。特定のヒトへの投与の具体的な用量レベル、回数及び期間は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時刻及び経路、排泄速度、併用薬剤及びその特定の治療法を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。公知の手段及び方法を用いて、通常の実験のことととして、当業者が正確な用量を決定することができる。本明細書の前記の記述は、好都合であれば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関連するものであり、かつ適用可能であるが、それに限定されるものではない。
【０１４５】
医薬製剤は、用量単位当たり所定量の有効成分を含む単位製剤の形態で投与することができる。製剤における予防上若しくは治療上有効成分の濃度は、約０．１〜１００重量％で変動し得る。好ましくは、式（Ｉ）の化合物又はそれの医薬として許容される塩は、単位用量当たり約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜７００ｍｇ、最も好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般に、そのような用量範囲は、総１日取り込みに適切である。他の言い方では、１日用量は、好ましくは約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、各患者における具体的な用量は、本明細書ですでに記載した非常に多様な因子によって決まる（例えば、治療される状態、投与方法及び患者の年齢、体重及び状態によって決まる）。好ましい用量単位製剤は、上記で示した１日用量又は部分用量の有効成分、又はそれの相当する部分の有効成分を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、製薬業界で公知である方法を用いて製造することができる。
【０１４６】
治療上有効量の本発明による化合物は最終的に、治療を行う医師により、又は多くの因子（例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な状態、状態の重度、製剤の性質及び投与方法）を考慮することで決定すべきであるが、神経変性疾患、例えばタウオパシー及びアルツハイマー病の治療のための本発明による化合物の有効量は、通常は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ被投与者（哺乳動物）体重の範囲であり、特に代表的には１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。従って、体重７０ｋｇの成体哺乳動物の実際の１日量は通常、７０〜７００ｍｇであり、その量は単一用量／日として、又は通常は一連の部分用量（例えば、２、３、４、５又は６）／日で投与して、総１日用量は同一となるようにすることができる。塩若しくは溶媒和物又はそれの生理的に機能性の誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。同様の用量が上記の他の状態の治療に好適であると仮定することができる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び獣医学における医薬として用いることができる。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的塩は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、及び／又は広がる疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングに適している。当該疾患が神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中であることが特に好ましく、より好ましくは神経変性疾患、最も好ましくは１以上のタウオパシー、非常に好ましくはアルツハイマー病及び認知症である。理解すべき点として、化合物の宿主は、本発明による保護の本範囲に含まれる。
【０１４８】
本発明の別の態様は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、及び／又は広がる疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングで使用される、本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩に関するものである。本発明の別の態様は、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングで使用される本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩に関するものである。好ましい実施形態を含む式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の前記の内容は妥当かつ適用可能であり、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングで使用される式（Ｉ）による化合物及び／又はそれの塩に限定されるものではない。
【０１４９】
本発明の別の態様は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、及び／又は広がる疾患の治療方法であって、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩をそのような処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関するものである。本発明の別の態様は、神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中、好ましくはタウオパシーの治療方法であって、有効量の少なくとも一つの本発明による式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する方法に関する。好ましい治療は経口投与である。本明細書の前記の記述は、好都合であれば、治療方法に関連するものであり、かつ適用可能であるが、それに限定されるものではない。
【０１５０】
神経変性性の疾患又は状態は、より好ましくは、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒病、行動異常型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ブルーイト病（Ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、ボクサー認知症、レヴィー小体認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と関連したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、球状グリアタウオパシー（Ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａｌ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデンスパッツ病（脳内の鉄蓄積１型を伴う神経変性）、鉛脳症、リポフスチン沈着症、髄膜血管腫症、多系統委縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋脳−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、パーキンソン病、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、グアムのパーキンソン認知症症候群、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、原発性進行性失語症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病（ＧＪＤ）、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールー病など）、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、純粋自律神経失調症、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、結節硬化症、ハンチントン病からなる群から選択される。最も好ましいものは、１以上のタウオパシー及びアルツハイマー病である。
【０１５１】
本発明は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、及び／又は広がる疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための式（Ｉ）による化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩の使用に関するものでもある。さらに、本発明は、ＯＧＡ活性によって引き起こされる、介在される、及び／又は広がる疾患の予防的若しくは治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）による化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩の使用に関する。式（Ｉ）の化合物及び／又はそれの生理的に許容される塩はさらに、別の医薬有効成分の製造のための中間体として用いることができる。その医薬は好ましくは、非化学的方法で、例えば有効成分を少なくとも一つの固体、液体及び／又は半液体の担体若しくは賦形剤と組み合わせることで、適宜に適切な製剤での１以上の他の活性物質と組み合わせて製造される。
【０１５２】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疾患発症の前又は後に、１回又は数回投与して、治療法として作用させることができる。前記化合物及び本発明の使用の医薬品が、その治療的処置に使用される。治療上妥当な効果は、障害の１以上の症状をある程度緩和するか、疾患若しくは病的状態に関連するかそれの原因となる１以上の生理的パラメータ若しくは生化学的パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻すものである。例えば応答を強化し、疾患の病原体及び／又は症状を完全に消失させるために、その化合物を明瞭な間隔で投与するのであれば、モニタリングは一種の処置と考えられる。同一化合物又は異なる化合物のいずれかを用いることができる。その医薬は、障害が生じる確率を低下させたり、さらにはＯＧＡ活性関連の障害発症を予め予防したり、発生して続いている症状を処置するのに用いることもできる。本発明が対象とする障害は、好ましくは神経変性疾患、糖尿病、癌、心血管疾患及び卒中である。
【０１５３】
本発明の意味において、予防的処置は、対象者が上記の生理的状態若しくは病的状態の前提条件、例えば家族的素因、遺伝的欠陥又は既往症を有する場合には得策である。
【０１５４】
本発明の範囲において、式（Ｉ）の化合物が初めて提供される。本発明の低分子量化合物は、改善された受動的透過性を有する強力かつ選択的グリコシダーゼ阻害剤である。式（Ｉ）の化合物は、基質ポケットで結合する既知のＯＧＡ阻害剤であるＰＵＧＮＡｃと競合的であることが明らかになっている。内在性基質は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質である。核及び細胞質タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化は、動物及び植物における最も一般的な翻訳後修飾の一つである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ循環は多くの細胞プロセスを調節し、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化の失調が、タウオパシー及びアルツハイマー病などのいくつかの疾患の病因に関与することを示す証拠が増えている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）及びＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（ＯＧＡ）が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ循環を調節する二つの酵素である。新たなデータから、ＯＧＡを遮断する阻害剤がタウオパシー及びアルツハイマー病患者における健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持するのに役立ち得ることで、神経原線維のもつれの形成を阻害することが示唆される。従って、本発明は、ＯＧＡシグナル伝達及び阻害に応答する障害の診断及び／又は治療のための、研究手段として有利に適用可能であるグリコシダーゼシグナルカスケードの制御、調節及び／又は阻害における式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１５５】
当該低分子量阻害剤は、それ自体で及び／又は治療有効性の診断法のための物理的測定と組み合わせて適用可能である。前記化合物を含む医薬及び医薬組成物並びにグリコシダーゼ介在状態を治療するための当該化合物の使用は、ヒトか動物かを問わず、健康状態の直接及び即時の改善を生じる広スペクトルの治療法に向けた有望で新規なアプローチである。その効果は、単独で、又は他の神経変性治療と組み合わせてタウオパシー及びアルツハイマー病と効率的に戦う上で特に有効である。
【０１５６】
受動的透過性とともに、ＯＧＡに対する驚くほど高い阻害活性のゆえに、本発明の化合物は有利には、先行技術の他の効力や選択性の低い阻害剤と比較して低い用量で投与しながら、同等又はそれ以上の所望の生理効果をなおも達成することができる。さらに、そのような用量低下によって有利には、医学的副作用が低下するかまったくない。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物、それの塩、異性体、互変異体、エナンチオマー型、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は、高い特異性及び安定性、低製造コスト及び取り扱い易さを特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如を含む再現性のある作用、並びに標的構造との信頼性のある安全な相互作用の基礎を形成する。
【０１５８】
本明細書で引用の全ての参考文献が、参照によって本発明の開示に組み込まれる。
【０１５９】
本発明に従って非常に重要である技術について、本明細書で詳細に説明する。詳細に記載されていない他の技術は、当業者に既知である公知の標準的方法に相当するか、当該技術については、引用の参考文献、特許出願若しくは標準的文献でより詳細に記載している。本明細書に記載のものと同様若しくは等価な方法及び材料を、本発明の実施又は試験において用いることができるが、好適な実施例について下記で記載している。下記の実施例は、説明のために提供されるものであるが、本発明はそれに限定されるものではない。その実施例の範囲内で、汚染活性のない標準的な試薬及び緩衝剤（実用的な場合は必ず）を用いる。実施例は特に、それらが、明瞭に示された特徴の組み合わせに限定されず、本発明の技術的問題が解決されるのであれば、例示の特徴を無制限に再度組み合わせることができるように解釈すべきである。同様に、いずれかの請求項の特徴を、１以上の他の請求項の特徴と組み合わせることができる。
【０１６０】
実験の部
式（Ｉ）による化合物は、液相及び固相の両方の化学プロトコール又は混合液相及び固相プロトコールを用いて、いくつかの合成アプローチによって容易に入手可能な原料から製造することができる。合成経路の例を、実施例で下記に記載している。報告の収率はいずれも、至適化された収率ではない。別段の断りがない限り、ラセミ混合物として得られる式（Ｉ）及び関連の式の化合物を分離して、エナンチオマー的に豊富な混合物又は純粋なエナンチオマーを提供することができる。
【０１６１】
下記の実験的説明で使用される市販の原料は、別途報告がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、ＡＣＲＯＳ、ＡＢＣＲ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｍａｔｒｉｘ、Ａｐｏｌｌｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどから購入した。
【０１６２】
下記で記載の実施例中に提供のＨＰＬＣ、ＭＳ及びＮＭＲデータは下記のように得られる。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ分析は、ＢＲＵＫＥＲ  ＮＭＲ、モデルＡＶ−ＩＩ及びＡＶ−ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＦＴ−ＮＭＲを用いて行った。重溶媒の残留シグナルを内部基準として用いた。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルに対するｐｐｍで報告される（δ＝ＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ  ＮＭＲの場合は２．５０、及びＣＤＣｌ３では７．２６）。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（広い）、ｑｕｉｎｔ（五重線）。
【０１６４】
下記の実施例で提供されるＭＳデータは、質量スペクトラム：ＬＣ／ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ  （ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）、Ｃｈｅｍｓｔｒａｔｉｏｎ、１２００シリーズのように得られた。
【０１６５】
ＬＣＭＳ法：
ＬＣＭＳ法Ａ
方法：Ａ−０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ：流量−２．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ＋ｖｅモード。
【０１６６】
ＬＣＭＳ法Ｂ
方法：Ａ−１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード。
【０１６７】
ＬＣＭＳ法Ｃ
方法：Ａ−１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、−ｖｅモード。
【０１６８】
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ装置を用い、ＵＶ検出による％を用いて次のように得た（ｍａｘｐｌｏｔ）。
【０１６９】
ＨＰＬＣ法Ａ
方法：Ａ−０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ：流量−２．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
【０１７０】
ＨＰＬＣ法Ｂ
方法：Ａ−１０ｍｍ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＡＣＮ：流量−１．０ｍＬ／分
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）。
【０１７１】
下記に記載のキラルＨＰＬＣ法は、好ましくは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＤＡＤ装置で行うことができる。
【０１７２】
キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）
移動相：０．１％ＤＥＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：６０：４０；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【０１７３】
キラルＨＰＬＣ（方法Ｂ）：
移動相：ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：９０：１０；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分。
【０１７４】
キラルＨＰＬＣ（方法Ｃ）：
移動相：０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ：６０：４０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【０１７５】
キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＥｔＯＨ：８０：２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分。
【０１７６】
キラルＨＰＬＣ（方法Ｐ）：
移動相：０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＨ：６０：４０；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；流量：１．０ｍＬ／分。
【０１７７】
キラルＨＰＬＣ（方法Ｒ）：
移動相：０．１％ＤＥＡ／ヘキサン：ＩＰＡ：８０：２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；流量：１２．０ｍＬ／分。
【０１７８】
ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ条件
質量分取ＨＰＬＣ精製を、Ｗａｔｅｒｓからの質量自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘで行った。
【０１７９】
ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法Ａ
０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８０】
ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法Ｂ
０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８１】
ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法Ｃ
１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８２】
ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ法Ｄ
１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８（３００ｍｍ×１９ｍｍ）、７μｍ。
【０１８３】
分取ＨＰＬＣ条件
移動相：Ａ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ−ＭｅＯＨ又はＡＣＮ、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ８（１９ｍｍ×２５０ｍｍ）５μｍ又はＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）１０μｍ。
【０１８４】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ分析は、好ましくはＴＨＡＲ  ＳＦＣ  ＡＭＤＳ装置で行うことができる。
【０１８５】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ａ
カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール；流量：１０ｍＬ／分。
【０１８６】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｂ：
カラム：Ｌｕｘ  Ｃ２（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／メタノール流量：１０ｍＬ／分。
【０１８７】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｃ：
カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／メタノール；流量：１０ｍＬ／分
キラルＨＰＬＣＳＦＣ法Ｄ：
カラム：ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／ＩＰＡ；流量：１０ｍＬ／分。
【０１８８】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｅ：
カラム：ＹＭＣ  Ａｍｙｌｏｓｅ  ＳＡ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／ＭｅＯＨ；流量：３ｍＬ／分。
【０１８９】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｆ：
カラム：Ｌｕｘ  Ｃ３（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／メタノール；流量：４ｍＬ／分。
【０１９０】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｇ：
カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／ＭｅＯＨ；流量：４ｍＬ／分。
【０１９１】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｈ：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／ＩＰＡ；流量：４ｍＬ／分。
【０１９２】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ方法Ｉ：
カラム：Ｌｕｘ  Ａ１（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：２０ｍＭアンモニア／ＩＰＡ；流量：４ｍＬ／分。
【０１９３】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｊ：
カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ（２５０×４．６）ｍｍ  ５μｍ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール流量：５ｍＬ／分。
【０１９４】
キラルＨＰＬＣ  ＳＦＣ法Ｋ：
カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ（２５０×４．６）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール４０％；流量：４ｍＬ／分。
【０１９５】
ＳＦＣ精製は、Ｐｒｅｐ  ＳＦＣ、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ８０及びＴＨＡＲ−ＳＦＣ２００を用いて行った。
【０１９６】
ＳＦＣ分取キラル法ＰＡ：
カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ（２５０×３０）ｍｍ、５μｍ；共溶媒：０．５％ＤＥＡ／メタノール４０％；流量：６０ｍＬ／分。
【０１９７】
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅからの単一モードマイクロ波リアクターＩｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）  Ｓｉｘｔｙで行った。
【０１９８】
中間体又は式Ｉの化合物の精製に使用される一般的フラッシュクロマトグラフィー条件：シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶離液として使用される勾配：１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル又は１％から１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ。
【０１９９】
中間体１：６−（１−クロロエチル）キノキザリン
【化２５】
2019510006.tif 000073
段階１：１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オン
トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモキノキザリン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を３０分間脱気した。この溶液に、１−エトキシビニルトリブチルスズ（３．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（０．６７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。溶媒留去後、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。所望の生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６−９．０４（ｍ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２５分、９９．０６％（最大）。
【０２００】
段階２：１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オール
１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オン（０．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、得られた混合物を１時間撹拌した。それを濃縮し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：７５％（６００ｍｇ、暗褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１−８．８９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８９分、９５．０％（最大）。
【０２０１】
段階３：６−（１−クロロエチル）キノキザリン
１−（キノキザリン−６−イル）エタン−１−オール（０．６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（０．５ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、それ以上精製せずに用いた。収率：９７％（６５０ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４１分、７１．４％（最大）。
【０２０２】
中間体２：６−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン塩酸塩
【化２６】
2019510006.tif 000074
【０２０３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−ｂｏｃピペラジン（３．８ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（８．７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）及び中間体６（４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。この粗混合物に、水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５９分、７５．３％（最大）。
【０２０４】
段階２：６−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン／ＨＣｌ（３５ｍＬ、１０Ｖ）を室温で加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で磨砕して、標題化合物を得た。収率：８７％（２．１ｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ、１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３６分、９５．０２％（最大）。
【０２０５】
中間体３：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化２７】
2019510006.tif 000075
【０２０６】
段階１：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン
原料として５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を用い、中間体６、段階１について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：６４．５％（１．６ｇ、淡黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６１分、８１．８％（最大）。
【０２０７】
段階２：１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（６８３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、１．５時間攪拌した。反応完了をＴＬＣによってモニタリングし、溶媒を４５℃で真空下に留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を４０℃で留去して標題化合物を得た。収率：９１．９％（１．４９ｇ、淡褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９２．８％（最大）。
【０２０８】
段階３：５−（１−クロロエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
一般手順Ｂに従って、１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エタン−１−オール（１．４９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：定量的（１．６４ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．９８分、６２．０％（最大）。
【０２０９】
中間体４：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
【化２８】
2019510006.tif 000076
【０２１０】
段階１：２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタン−１−オール
１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（１００ｇ、３９５．２ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（５１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＮＭＰ（５０ｍＬ）を室温でＮ２雰囲気下に加えた。次に、ｔＢｕＯＫ（１５５．２ｇ、１３８３．０ｍｍｏｌ）を１０℃で１０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応完了を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間攪拌した。得られた固体を濾過し、エチレングリコールで洗浄した（３０ｍＬで２回）。水（２２００ｍＬ）を濾液に加え、溶液を冷却して１５℃とし、１時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、水（１００ｍＬで２回）、石油エーテル（１００ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させた。トルエンを加え、それを留去することで（２００ｍＬで３回）、それをさらに乾燥させた。次にそれを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：７７．５％（９０ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１１】
段階２：１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
【化２９】
2019510006.tif 000077
【０２１２】
２−（２，５−ジブロモフェノキシ）エタン−１−オール（４５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のトルエン（３１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに不活性雰囲気下に、ＰＢｒ３（１８．４７ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。それを冷却して０℃とし、ＰＢｒ３（８．２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び水（０．９ｍＬ）をゆっくり加え、加熱を９０℃で８時間続けた。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して１０℃とし、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２７０ｍＬ）によって反応停止した。有機相を分離し、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、４５℃で真空下に溶媒留去して、標題化合物を得た。収率：９０．８％（９９ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１３】
段階３：２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボアルデヒド
不活性雰囲気下で、冷却して−７８℃とした１，４−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（９９ｇ、２７５．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（９９０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ｎ−ブチルリチウム（１８９ｍＬ、３０３．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン中溶液）を３０分間かけてゆっくり加えた。１時間後、同量のｎ−ブチルリチウム（１８９ｍＬ、３０３．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン中溶液）を−７８℃で３０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（４０．３ｇ、５５１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、温度を−７８℃で４５分間維持した。反応混合物を昇温させて１０℃とし、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（４５０ｍＬ）によって反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、４０℃で減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。収率：粗（４０．８ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２７（ｍ、１Ｈ），４．６６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１４】
段階４：１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボアルデヒド（３０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに不活性雰囲気下に、メチルマグネシウムクロライド溶液（１３５ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ、３Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を０℃で３０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２５０ｍＬ）を用いることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、４０℃で減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（２２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た。収率：５８．６％（１９．５ｇ、淡黄色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．５０（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４７．２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）、Ｒｔ．２．６３分、９４．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．６１分、９６．５％（最大）。
【０２１５】
段階５：６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エタン−１−オール（９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＳＯＣｌ２（１９．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に４０℃で濃縮した。得られた粗混合物をＤＣＭに溶かし、２回溶媒留去し（１００ｍＬで２回）、４０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：粗（１００％）（９．９８ｇ、暗褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１６】
中間体５：Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
【化３０】
2019510006.tif 000078
【０２１７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−アミノ５−ブロモ−１、３、４−チアジアゾール（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（１５．３ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）及び１−ｂｏｃピペラジン（１２．４ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗固体に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：７６％（１２ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５１（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８６．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、９７．６％（最大）。
【０２１８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ、４２．０９ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、無水酢酸（５．１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：８７％（１２ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ、８Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１１分、８６．３％（最大）。
【０２１９】
段階３：Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．０ｇ）の脱水ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させた。溶媒留去後に標題化合物を得た。収率：９３％（９ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．７１分、８５．３％（最大）。
【０２２０】
中間体６：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン・２塩酸塩
【化３１】
2019510006.tif 000079
【０２２１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の脱水ＣＣｌ４（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．８３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌した。それを減圧下に溶媒留去した。水（１０ｍＬ）を加え、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：９９％（１．４ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．５０（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９３．８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９３分、８１．５１％（最大）。
【０２２２】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（実施例５、段階１従って合成、１．３１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、第１段階で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。それを冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。水（１０ｍＬ）を加え、所望の生成物をジエチルエーテルで抽出し（３０ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題生成物を得た。収率：７４％（１．４２ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３９．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．７０分、４８．３９％（最大）。
【０２２３】
段階３：２−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン・２塩酸塩
前段階で得られたｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ溶液、１３ｍＬ、１０Ｖ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを留去し、得られた固体をＥｔＯＡｃで磨砕して（２０ｍＬで３回）、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。収率：９９％（粗）（２．２５ｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．６６３分、８２．０１２％（最大）。
【０２２４】
中間体７：７−（１−クロロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化３２】
2019510006.tif 000080
【０２２５】
段階１：７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
４−ブロモピリジン−２−アミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、Ｍｏｌｅｋｕｌａ  Ｂｉｏｋｅｍ  Ｌｔｄ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、重炭酸ナトリウム（７．２８ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒド（５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応混合物を真空下に留去し、水（２５ｍＬ）を粗混合物に加えた。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：６３％（３．６ｇ、褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１９９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．９２分、９４．５０％（最大）。
【０２２６】
段階２：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン
７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、１−エトキシビニルトリブチルスズ（７．３ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド（０．６４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間還流させた。それを真空下に留去し、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。それをＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：７３％（２．１ｇ、黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１４０分、９５．５９％（最大）。
【０２２７】
段階３：１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オール
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オン（２．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。それを真空下に留去し、水（１０ｍＬ）を加えた。生成物をＤＣＭで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を留去して、標題生成物を得た。収率：９８％（２ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３−４．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１６３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８３分、９６．００％（最大）。
【０２２８】
段階４：７−（１−クロロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エタン−１−オール（１．１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、塩化チオニルを０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発分を真空下に留去し、粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。この工程を２回繰り返して、過剰の塩化チオニルを除去した。収率：９３％（１．１２ｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７２分、９７．４１％（最大）。
【０２２９】
中間体８：７−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩
【化３３】
2019510006.tif 000081
【０２３０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃピペラジン（１．１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液を攪拌しながら、それにＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）及び中間体７（１．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下に留去し、水（５ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで２回）、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、５Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ、１２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７１分、７５．５１％（最大）。
【０２３１】
段階２：７−（１−（ピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させた。溶媒留去後に標題化合物を得た。収率：９９％（０．４７ｇ、オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３１．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．４９分、８６．４％（最大）。
【０２３２】
中間体９：メチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート塩酸塩
【化３４】
2019510006.tif 000082
【０２３３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃピペラジン（９．５ｇ、５１．２８ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ  ｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の脱水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＴＥＡ（１２．９ｍＬ、９３．２４ｍｍｏｌ）及びメチル６−クロロニコチネート（８ｇ、４６．６２ｍｍｏｌ、ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）に投入した。生成した沈澱を濾過して、標題生成物を得た。収率：９６．７％（１４．５ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４２分、９９．４２％（最大）。
【０２３４】
段階２：メチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチネート塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４．５ｇ、４５．１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎジオキサン中溶液、１４５ｍＬ、１０Ｖ）を室温で加え、得られた混合物を３時間攪拌した。生成した白色沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して標題生成物を得た。収率：９４．６％（１１ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｂｒｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２２．１（Ｍ−３５）、Ｒｔ．１．４０分、９８．４０％（最大）。
【０２３５】
中間体１０：エチル１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
【化３５】
2019510006.tif 000083
【０２３６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）−オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
４−ヒドロキシＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン（８．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４ｍＬ、９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、メタンスルホニルクロライド（３．６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、水によって反応停止した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた標題生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：８５％（９．９ｇ、淡褐色油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．８５−４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８０．０（Ｍ−ｂｏｃ）、Ｒｔ．２．６３分、９９．８％（ＥＬＳＤ）。
【０２３７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
【化３６】
2019510006.tif 000084
【０２３８】
エチル−１−Ｈピラゾールカルボキシレート（５．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｃｓ２ＣＯ３（２３ｇ、７１．３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）−オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を５℃で加え、反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷冷水に投入した得られた固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：８７％（１０ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２２．０（Ｍ−Ｂｏｃ）、Ｒｔ．２．７７分、９２．８６％（最大）。
【０２３９】
段階３：エチル１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１００ｍＬ、１０Ｖ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。生成した白色沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄して、標題生成物を得た。収率：９２％（７．４ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、４．５７−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４０】
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２４．２（Ｍ−３５）、Ｒｔ．１．８８分、９５．２％（最大）。
【０２４１】
中間体１１：Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド塩酸塩
【化３７】
2019510006.tif 000085
【０２４２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋ）の脱水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、炭酸カリウム（７．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）−オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１０の段階１に記載の方法に従って取得、４．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗固体にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５８％（３ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０２４３】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、窒素雰囲気下に１０％パラジウム／活性炭（２５０ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下に室温で３時間攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して標題化合物を得た。収率：７０％（２ｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２１−２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２６７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９８分、９３．９７％（最大）。
【０２４４】
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を攪拌しながら、それに、Ｎ−メチルモルホリン（０．７２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．５６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：９１．７％（１．７ｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３０９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０１分、９６．３６％（最大）。
【０２４５】
段階４：Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ）の脱水ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１７ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で磨砕し、真空乾燥して、標題生成物を得た。収率：９４．２％（１．２ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２０９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３３分、９８．７１％（最大）。
【０２４６】
中間体１２：メチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート塩酸塩
【化３８】
2019510006.tif 000086
【０２４７】
段階１：５−（４−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（５ｇ、２８．９７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１２．０９ｍＬ、８６．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．９３ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。それを濃縮して体積を半量とし、濾過した。得られた固体をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題生成物を得た。収率：７０％（７ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、８．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．３１分、９９．８９％（最大）。
【０２４８】
段階２：メチル２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート塩酸塩
５−（４−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（６．９ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁させた。溶媒留去後に標題化合物を得た。収率：９８％（４．７ｇ、オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２３．３（Ｍ−Ｂｏｃ）、Ｒｔ．１．６２分、９９．８３％（最大）。
【０２４９】
中間体１３：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン・２塩酸塩
【化３９】
2019510006.tif 000087
【０２５０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ−ｂｏｃピペラジン（５．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、中間体４（７．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を７０℃で終夜加熱した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た。収率：５２％（純度５８％）（５．１ｇ、褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１２分、５８．０９％（最大）。
【０２５１】
段階２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン・２塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｍ、１０Ｖ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に４０℃で留去した。得られた生成物をｎ−ヘキサンで磨砕し（１００ｍＬで２回）、傾斜法で２回分離した。それを４０℃で真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：６６．２％（３．１ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６７分、９０．３１％（最大）。
【０２５２】
中間体１４：５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩
【化４０】
2019510006.tif 000088
【０２５３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−ｂｏｃピペラジン（１０．４２ｇ、５６．８６ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ  ｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１４．４３ｍＬ、１０３．３９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０ｇ、５１．６９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）に投入した。生成した沈澱を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、標題生成物を得た。収率：８４．５％（１５ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４５．２３（Ｍ＋２）、Ｒｔ．４．９２分、９９．６％（最大）。
【０２５４】
段階２：５−ブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（１５０ｍＬ、１０Ｖ、４Ｎ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。得られた白色沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄して、標題生成物を得た。収率：９８．２％（１２．０ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４４．９（Ｍ−３５）、Ｒｔ．１．７１分、９９．８％（最大）。
【０２５５】
中間体１５：２−（ピペラジン−１−イル）−５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化４１】
2019510006.tif 000089
【０２５６】
段階１：ベンジル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート
１−Ｚ−ピペラジン（８．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１２．３７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５時間攪拌した。それを減圧下に濃縮し、０℃でＮＨ３／ＥｔＯＨ（２Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、オートクレーブ中、５５℃で８時間攪拌した。それを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。ＤＣＭ層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：８７％（７ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９５．４％（最大）。
【０２５７】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
ベンジル４−カルバモチオイルピペラジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を９０℃で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：７０％（８ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ），４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４５９．２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６５分、９７．３％（最大）。
【０２５８】
段階３：ベンジル４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（３．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＦＡ（２０％ＤＣＭ中溶液、５０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。それを濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：９６％（２．６ｇ、褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３５９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０、９８．７％（最大）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）、３．６−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２５９】
段階４：ベンジル４−（５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
ベンジル４−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、トリエチルアミン（３ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）及びトリチルクロライド（２．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。それを氷水によって反応停止した。相を分離し、有機相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：５８％（３ｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５−７．０５（ｍ、２０Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．１（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）６００．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．８．４．分、４７．７０％（最大）。
【０２６０】
段階５：２−（ピペラジン−１−イル）−５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
ベンジル４−（５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、６Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を８５℃で８時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：７８％（１．５ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１−３．１５（ｍ、６Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４６７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．７．２６．分、９９．４％（最大）。
【０２６１】
中間体１６：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩
【化４２】
2019510006.tif 000090
【０２６２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃピペラジン（１０．６ｇ、５７．２９ｍｍｏｌ、Ｓｙｍａｘ  ｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１４．４３ｍＬ、１０３．３９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を加え、反応混合物を８０℃で１４時間攪拌した。それを冷却して室温とし、氷水（１００ｍＬ）に投入した。得られた沈殿を濾過し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。収率：５８．８％（１０ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．９（Ｍ＋２Ｈ）、Ｒｔ．５．５８分、９８．９％（最大）。
【０２６３】
段階２：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ、１０Ｖ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。生成した白色沈殿を濾過し、残留物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を得た。収率：９５．２％（９ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．１３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４３．９（Ｍ＋２Ｈ）、Ｒｔ．１．６９分、９９．３％（最大）。
【０２６４】
中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４３】
2019510006.tif 000091
【０２６５】
段階１：６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
エチル−１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩（１５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋｓ）及び尿素（６．３６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ナトリウムメトキシド（１６．４ｍＬ、７５．１４ｍｍｏｌ、２５重量％メタノール中溶液）を室温で滴下し、混合物を４０時間還流させた。それを冷却して０℃とし、濾過した。残留物を、室温で３０分間水（４０ｍＬ）とともに攪拌し、再度冷却して０℃とし、濾過した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し（２０ｍＬで２回）、乾燥して、標題化合物を得た。収率：６０％（７．２ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２５８．２（Ｍ＋２）、Ｒｔ．１．３１分、９９．６０％（最大）。
【０２６６】
段階２：６−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７．２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４５ｍＬ、６Ｖ）を０℃でゆっくり加え、４時間還流した。反応混合物を真空下に留去した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、溶液を冷３Ｍ  ＮａＯＨ溶液に注いだ。得られた有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、標題化合物を得た。収率：７９％（６．５ｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３−７．３２（ｍ、５Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２９６．３（Ｍ＋２）、Ｒｔ．２．５０分、９７．９４％（最大）。
【０２６７】
段階３：６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
６−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、亜鉛末（１０．６５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１４．２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を７８℃で１５時間攪拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。得られた濾液を真空下に留去した。得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率：５２％（２．７ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３１（ｍ、５Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２６０．２（Ｍ＋２）、Ｒｔ．１．８６分、９７．１５％（最大）。
【０２６８】
段階４：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、クロルギ酸１−クロロエチル（１．４７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、２時間還流した。反応混合物を真空下に留去し、得られた粗混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とともに１時間還流させた。次に、反応混合物を冷却して室温とし、真空下に溶媒留去して、標題化合物を得た。収率：７０％（粗）（１．５ｇ、褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１７０．０（Ｍ＋２）、Ｒｔ．２．１６分、８１．９３６％（最大）。
【０２６９】
段階５：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１．８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（６．１ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）及び無水Ｂｏｃ（３．８ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：６０％（０．９ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７０．２（Ｍ＋２）、Ｒｔ．３．６８分、７６．４５％（最大）。
【０２７０】
中間体１８：２−メチル−１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール塩酸塩
【化４４】
2019510006.tif 000092
【０２７１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液）（２．９ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。完了したら（ＴＬＣによってモニタリング）、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）によって反応停止し、層を分離した。有機層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：６９％（１．１ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、８Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９７分、９６．７％（最大）。
【０２７２】
段階２：２−メチル−１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）の中溶液に０℃で、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。完了したら（ＴＬＣによってモニタリング）、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で磨砕した。固体を濾過して標題化合物を得た。収率：９９％（０．９ｇ、オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３２分、９６．６％（最大）。
【０２７３】
中間体１９：６−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
【化４５】
2019510006.tif 000093
【０２７４】
段階１：（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン
５−ブロモピコリノニトリル（５ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ溶液）（１６３．９２ｍＬ、１６３．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間加熱還流した。それを冷却して０℃とし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。混合物をさらに７時間還流した。それを１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（５００ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで６回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３３分、７７．３８％（最大）。
【０２７５】
段階２：Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド
（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を攪拌しながら、それに、Ｅｔ３Ｎ（２．２３ｍＬ、１６．０３ｍｍｏｌ）と次に塩化アセチル（０．９１ｍＬ、１２．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。それを水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。収率：５４％（１．３ｇ、黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２９．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６１分、６９．５６％（最大）。
【０２７６】
段階３：６−ブロモ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ−（（５−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アセトアミド（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、ＰＯＣｌ３（１．０５ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、混合物を１１０℃で６時間還流させた。それを水（１５ｍＬ）によって反応停止し、減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：２から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題生成物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５４分、９９．１０％（最大）。
【０２７７】
中間体２０：２−メチル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール・２塩酸塩
【化４６】
2019510006.tif 000094
【０２７８】
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレートから出発して中間体１８について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。収率：１００％（粗）（２００ｍｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、４．１９−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．１３（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３７．３（Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ）、Ｒｔ．１．８１分、５８．３２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．７９分、８９．１２％（最大）。
【０２７９】
中間体２１：４−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
【化４７】
2019510006.tif 000095
【０２８０】
４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾールから出発して中間体１０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。収率：９２％（０．９ｇ、白色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８９分、９０．６８％（最大）。
【０２８１】
中間体２２：１−（２−クロロピリミジン−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化４８】
2019510006.tif 000096
【０２８２】
−１００℃に冷却した５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中溶液を攪拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（３．８８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を２０分の期間をかけて加えた。混合物を−１００℃で４５分間攪拌した。シクロヘキサノン（１．０１４ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を−１００℃で滴下し、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た（黄色粘稠油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９０８分、９８．４５５％（最大）。
【０２８３】
中間体２３：４−（２−クロロピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化４９】
2019510006.tif 000097
【０２８４】
ケトンとしてテトラヒドロピラン−４−オンを加えて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１４．９（Ｍ＋２Ｈ）、Ｒｔ．１．４７分、７２．０％（最大）。
【０２８５】
中間体２４：４−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化５０】
2019510006.tif 000098
【０２８６】
５−ブロモ−２−クロロピリジンから出発して、ケトンとしてテトラヒドロピラン−４−オンを加えて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８−８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０８分、７６．２４％（最大）。
【０２８７】
中間体２５：３−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化５１】
2019510006.tif 000099
【０２８８】
５−ブロモ−２−クロロピリジンから出発して、ケトンとしてテトラヒドロフラン−３−オンを加えて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。収率：６２％（４４０ｍｇ、無色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２００．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９１分、９９．０２％（最大）。
【０２８９】
中間体２６：３−（６−クロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
【化５２】
2019510006.tif 000100
【０２９０】
５−ブロモ−２−クロロピリジンから出発して、ケトンとしてオキセタン−３−オンを加えて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（無色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８５．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６１分、９９．２０％（最大）。
【０２９１】
中間体２７：１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−オール：
【化５３】
2019510006.tif 000101
【０２９２】
５−ブロモ−２−クロロピリジンから出発して、ケトンとしてシクロヘキサノンを加えて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４４分、９６．０５％（最大）。
【０２９３】
中間体２８：３−（２−クロロピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化５４】
2019510006.tif 000102
【０２９４】
ケトンとしてジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを加えて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（黄色粘稠油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２０１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４２１分、９６．０２４％（最大）。
【０２９５】
中間体２９：２−（１−クロロエチル）−１，８−ナフチリジン
【化５５】
2019510006.tif 000103
【０２９６】
段階１：２−メチル−１，８−ナフチリジン
２−アミノ−３−ホルミルピリジン（７ｇ、５７ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、飽和ＫＯＨのメタノール中溶液（０．５ｍＬ）を加え、混合物を５５℃で６時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。混合物を濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：６５から８５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た。収率：８８．３％（７．３ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１０−９．０９（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１４５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０６分、９７．８５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ２．９８分、９８．０９％（最大）。
【０２９７】
段階２：１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒド
水０．５ｍＬを含む二酸化セレン（８．６１ｇ、７７．５６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１４０ｍＬ）中溶液を１００℃で５分間攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、２−メチル−１，８−ナフチリジン（７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を再度１００℃で５時間加熱した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をセライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、水（６０ｍＬで３回）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．２８−９．２７（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１５９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４４分、９１．５９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ２．４１分、８７．８６％（最大）。
【０２９８】
段階３：１−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エタン−１−オール
１，８−ナフチリジン−２−カルボアルデヒド（３．３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、メチルマグネシウムクロライド／ＴＨＦ（１４ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ、３Ｍ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水（２５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：６５％から８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た。収率：６０．６％（２．２ｇ、褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１６−９．１３（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．４８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１７５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８６分、５１．５１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ０．７３分、６３．６２％（最大）。
【０２９９】
段階４：２−（１−クロロエチル）−１，８−ナフチリジン
１−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エタン−１−オール（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、塩化チオニルを０℃で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、溶媒留去した。この工程を２回繰り返して、標題生成物を得た。収率：１００％（５５０ｍｇ、褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９−９．２７（ｍ、１Ｈ）、８．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、５．６３−５．６１（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９９分、７５．７６％（最大）。
【０３００】
中間体３０：１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロペンタン−１−オール：
【化５６】
2019510006.tif 000104
【０３０１】
５−ブロモ−２−クロロピリジンから出発して、ケトンとしてシクロペンタノンを加えて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝０．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１９８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、８９．７％（最大）。
【０３０２】
中間体３１：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル・メタンスルホネート
【化５７】
2019510006.tif 000105
【０３０３】
段階１：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−オール：
４−ヒドロキシピペリジン（２．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、室温でＴＥＡ（１０．３ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）及び６−（１−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン、（４．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．２０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６７分、９７．８％（最大）。
【０３０４】
段階２：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イルメタンスルホネート
段階１：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−オール（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏ  ｃｈｅｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応完結後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、標題化合物が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。収率：８０．２％（０．２ｇ、褐色粘稠油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７２分、５５．０５％（最大）。
【０３０５】
中間体３３：Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【化５８】
2019510006.tif 000106
【０３０６】
段階１：２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．５ｇ、１４．４８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中反応混合物に、メチルマグネシウムクロライド（１４．４８７ｍＬ、４３．４６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬに投入し、エーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：５５％から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４８（ｓ、６Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６５９分、９８．６４％（最大）。
【０３０７】
段階２：Ｎ−（２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
２−（２−クロロピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１．１ｇ、６．３７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．３７ｍＬ、４４．６３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＮＨ４ＯＨ溶液でゆっくり希釈した。次に、反応混合物をエーテルで抽出した。エーテル層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６６２分、９８．７２％（最大）。
【０３０８】
中間体３４：３−（２−クロロピリミジン−５−イル）オキセタン−３−オール
【化５９】
2019510006.tif 000107
【０３０９】
ケトンとしてオキセタン−３−オンを用いて、中間体２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト結晶）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３２１分、８４．２１３％（最大）。
【０３１０】
中間体３５：６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン塩酸塩：
【化６０】
2019510006.tif 000108
【０３１１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
６−ブロモイソインドリン−１−オン（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃピペラジン（０．９２１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔブトキシド（０．９５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を脱気し、それに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．２０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、封管中、加熱して８０℃として終夜経過させた。次に、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。水（４ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：５％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。溶媒留去後、得られた固体をＥｔ２Ｏ中で磨砕し、濾過して、標題生成物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７２−８．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２６分、３９．９％（最大）。
【０３１２】
段階２：６−（ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン塩酸塩：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｎ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で磨砕して、標題化合物を得た。収率：５０％（１２０ｍｇ、黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｓ、２Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２１８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．０５分、６５．４％（最大）。
【０３１３】
中間体３６：５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
【化６１】
2019510006.tif 000109
【０３１４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２６．８４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、トリエチルアミン（２２．６ｍＬ、１６１．０７２ｍｍｏｌ）及びチオカルボニルジイミダゾール（９．５６８ｇ、５３．６９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ヒドラジン水和物（２．６８ｍＬ、５３．６９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物をブライン溶液５０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得た。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：１％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８４−０．００（ｍ、４Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２６２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６５９分、９２．７１％（最大）。
【０３１５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．６９２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．０７６ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（３．７４ｇ、２３．０７６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をブライン溶液５０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：１％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た。収率：５２．２％（１．１ｇ、オフホワイト）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２８７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４０６分、９９．９５％（最大）。
【０３１６】
段階３：５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。収率：８７．０％（５５０ｍｇ、オフホワイト）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．１５（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１８６．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．５４９分、９８．７２％（最大）。
【０３１７】
中間体３７：５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
【化６２】
2019510006.tif 000110
【０３１８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．１１２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．３３７ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（２．０ｇ、１２．３３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物をブライン溶液５０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗化合物を得た。得られた粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：１％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た。収率：５５．４％（６１０ｍｇ、オフホワイト）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｂｒ、１Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（５、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８２分、９４．３％（最大）。
【０３１９】
段階２：５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
１，４ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、２．５１２ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸／ジオキサン（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。収率：９５．０％（３１１ｍｇ、オフホワイト）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．６１０分、７７．０％（最大）。
【０３２０】
中間体３８：７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６３】
2019510006.tif 000111
【０３２１】
段階１：メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）アセテート：
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２６ｍｍｏｌ、５ｇ）及びグリコール酸メチル（３１．２ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）のＤＭＦ中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、水素化ナトリウムを加え（鉱油中６０％品、３１．２ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４３６分、８３．５％（最大）。
【０３２２】
段階２：７−クロロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）アセテート（１０ｍｍｏｌ、２．５ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに、酢酸（１０ｍＬ）及び鉄粉（５０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を室温で加え、混合物を加熱して８０℃として２０時間経過させた。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：７７％（１．４ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）１８５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０７８分、９８．２９％（最大）。
【０３２３】
段階３：７−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）オキシ）アセテート（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにピペラジン（２７ｍｍｏｌ、２．３ｇｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１５０℃で終夜加熱した。反応完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を減圧下に留去した。得られた粗混合物を水（２ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．０．５１６分、５４．４％（最大）。
【０３２４】
中間体３９：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
【化６４】
2019510006.tif 000112
【０３２５】
段階１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（１０５．７ｇ、６４４．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（８５．７９ｇ、７０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）中混合物に、チタン（ＩＶ）エトキシド（２９４．０６ｇ、１２８９．２ｍｍｏｌ）を室温で３０分かけて加え、３５時間還流した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、水（５００ｍＬ）でゆっくり反応停止した。認められた沈殿をセライト床（１００ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２．０リットル）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で脱水し、減圧下に５０℃で溶媒留去した。得られた粗生成物をトルエンと共沸蒸留し（５００ｍＬで２回）、それ以上精製せずに次の段階にそのまま用いた（１６４ｇ、褐色液体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２６８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．８７分、８３．０５％（最大）。
【０３２６】
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．８１分、５７．６２％（最大）。
【０３２７】
段階２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９６ｇ、３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（５３９ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を窒素雰囲気下に−５０℃で３０分かけて加え、１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物をメタノール（１５０ｍＬ）、水（７５０ｍＬ）で反応停止し、室温で終夜撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬで２回）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に５０℃で溶媒留去した。得られた粗生成物（明褐色粘稠油状物として）を石油エーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、−２０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄した（１００ｍＬで２回）。それを真空乾燥して、標題化合物を得た。収率：７０．２％（６８ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９９−５．９５（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１−１．０６（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２７０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．６６分、９９．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．６２分、９９．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｃ）Ｒｔ．９．７１分、１００％。
【０３２８】
段階３：（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−アミン
（Ｒｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６８ｇ、２５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに、塩化チオニル（７４．３ｇ、６３０ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物を減圧下に５０℃で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を３０％アンモニア水溶液（３００ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。収率：９２．８４％（３８．３ｇ、褐色液体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｍ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１４９．０（Ｍ−１６）、Ｒｔ．１．６５分、９９．５６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．６０分、９９．６１％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｂ）Ｒｔ１１．１１分、１００％。
【０３２９】
段階４：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−トシルピペラジン
（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタン−１−アミン（４１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（８６．６ｍＬ、４９６ｍｍｏｌ）中溶液を撹拌しながら、それに、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−ｐ−トルエンスルホンアミド（８０．７４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１０５℃で終夜加熱した。反応完了をＴＬＣによって確認し、反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた粗固体を石油エーテル（３５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（２００ｍＬで２回）、真空乾燥して標題化合物を得た。収率：６３．２％（６１ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．４０分、９８．０９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．３０分、９８．６９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｄ）Ｒｔ．１５．７９分、１００．００％。
【０３３０】
段階５：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）−４−トシルピペラジン（６１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ安息香酸（６５．０１ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＢｒ／酢酸（２４４ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣによって反応完了を確認した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。沈殿をセライト床で濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水系濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで４回）で洗浄し、ＮａＯＨペレット（３０ｇ）を用いて０℃でｐＨ１１の塩基性とした（塩基化の際、水溶液の色は明黒色（ｂａｃｋ）に変わった。）。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた明黒色油状物を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とし、４．５Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を４５℃で減圧下に留去して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）、４．５５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３５．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５３分、９５．８５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５２分、９５．０６％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．８．１１分、１００％。
【０３３１】
中間体４０：（Ｓ）−１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジン
【化６５】
2019510006.tif 000113
【０３３２】
１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ピペラジンの塩酸塩（２０ｇ）をＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾去した。溶媒留去後、標題化合物を油状物として単離した（１０ｇ）。水層をさらに、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えることでｐＨ１２の塩基性とし（抽出後のｐＨは約７〜８であった。）、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。標題化合物の第２のバッチ（５ｇ）を単離した。
【０３３３】
実施例１：６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
【化６６】
2019510006.tif 000114
【０３３４】
中間体１３（１７８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、中間体１９（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４ｍＬ）中溶液を脱気し、それに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を封管中１００℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｑ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．７９−６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１５分、９７．４１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３２分、９６．８８％（最大）。
【０３３５】
実施例２：６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン
【化６７】
2019510006.tif 000115
【０３３６】
中間体４及び中間体３５から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５０分、９３．２３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．５６分、９１．８８％（最大）。
【０３３７】
実施例３：７−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化６８】
2019510006.tif 000116
【０３３８】
中間体４及び中間体３８から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６０−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、７Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０１３分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．０４分、９９．５％（最大）。
【０３３９】
実施例４：６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１−オン：
【化６９】
2019510006.tif 000117
【０３４０】
中間体１及び中間体３５から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、−７．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９３分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．０１分、９９．３５％（最大）。
【０３４１】
実施例５：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化７０】
2019510006.tif 000118
【０３４２】
実施例７から出発して、実施例１０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．４３−３．６６（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５６分、９７．９６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４９分、９７．６９％（最大）。
【０３４３】
実施例６：１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−７、８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）エタン−１−オン
【化７１】
2019510006.tif 000119
【０３４４】
実施例８から出発して、実施例１０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６９（ｍ、６Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９４分、９９．４４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９９分、９９．２３％（最大）。
【０３４５】
実施例７：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化７２】
2019510006.tif 000120
【０３４６】
中間体１３及び中間体１７から出発して、実施例８について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。収率：６５％（０．０９５ｇ、淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９８分、９５．９１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０２１分、９５．６０％（最大）。
【０３４７】
実施例８：２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化７３】
2019510006.tif 000121
【０３４８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート
中間体２（１．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（２．６７ｍＬ、１９．３３ｍｍｏｌ）及び中間体１７（１．３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を真空下に留去した。得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。収率：３６％（０．６ｇ、褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、３Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４７６．２（Ｍ＋２）、Ｒｔ．３．４４分、８７．３８％（最大）。
【０３４９】
段階２：２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−７、８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。それを真空下に留去した。得られた粗混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、溶液を１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）で塩基性とした。それを濃縮し、得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：７８％（０．３７ｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．３（Ｍ＋２）、Ｒｔ．１．５３分、９７．７４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５４分、９９．５０％（最大）。
【０３５０】
実施例９：６−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
【化７４】
2019510006.tif 000122
【０３５１】
実施例８（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ｐ−ホルムアルデヒド（０．０２４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で攪拌した。２時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９０．２（Ｍ＋２）、Ｒｔ．１．５１分、９７．０８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５５分、９６．７５％（最大）。
【０３５２】
実施例１０：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタン−１−オン：
ＳＧＮ０２０６１６−０１
【化７５】
2019510006.tif 000123
【０３５３】
実施例１５（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０３８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。それを氷水によって反応停止し、二つの相を分離した。有機相をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、標題生成物を得た（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５３−４．４６（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２分、９７．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３分、９８．９％（最大）。
【０３５４】
実施例１１：１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタン−１−オン：
【化７６】
2019510006.tif 000124
【０３５５】
実施例１９から出発して、実施例１０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８１分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．８５分、９８．９％（最大）。
【０３５６】
実施例１２：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化７７】
2019510006.tif 000125
【０３５７】
中間体６（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ、１０Ｖ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及び中間体４（０．４４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で１２時間攪拌した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗混合物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３２４分、９７．９６３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２７９分、９９．２２４％（最大）。
【０３５８】
実施例１３：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化７８】
2019510006.tif 000126
【０３５９】
実施例１２（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ、１０Ｖ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＮａＨ（０．１２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１時間攪拌した。次に、ＭｅＩ（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、攪拌を１２時間続けた。反応混合物を氷水（３ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー後、得られた生成物を、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によってさらに精製して、標題化合物を得た（暗黄色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、７Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８５７分、９７．２１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５１２分、９８．３６％（最大）。
【０３６０】
実施例１４：５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化７９】
2019510006.tif 000127
【０３６１】
中間体１及び６（暗黄色粘稠油状物）から出発して、実施例１３について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２−２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９５６分、９９．０３３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．００３分、９９．２９１％（最大）。
【０３６２】
実施例１５：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化８０】
2019510006.tif 000128
【０３６３】
段階１：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
中間体１５（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）及び中間体４（０．８７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、混合物を１００℃で終夜攪拌した。それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（黄色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）６１２．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．８．６．分、３５．４％（最大）。
【０３６４】
段階２：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン：
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−トリチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＦＡ（２０％ＤＣＭ中溶液、８ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した。収率：６２％（７０ｍｇ、黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０分、９６．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９７分、９７．８％（最大）。
【０３６５】
実施例１６：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化８１】
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【０３６６】
実施例１５（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液を攪拌しながら、それに、パラホルムアルデヒド（０．３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。それを濃縮し、ＤＣＭを加えた。得られた溶液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をにＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）よって精製して、標題生成物を得た（淡褐色）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９６分、９６．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９９分、９６．５％（最大）。
【０３６７】
実施例１７及び１８：（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン及び（Ｒ）−２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化８２】
2019510006.tif 000130
【０３６８】
実施例１５のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０３６９】
最初に溶出する化合物は、実施例１７に相当する（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９５分、９７．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９８分、９８．８％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｐ）Ｒｔ．７．１５分、１００％（最大）。
【０３７０】
２番目に溶出する化合物は、実施例１８に相当する（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９５分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９９分、９９．４％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｐ）Ｒｔ．２０．９分、１００％（最大）。
【０３７１】
実施例１９：２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン：
【化８３】
2019510006.tif 000131
【０３７２】
中間体１及び中間体１５から出発して、実施例１５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．４０（ｍ、５Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４７分、９９．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．５２分、９９．０４％（最大）。
【０３７３】
実施例２０：５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化８４】
2019510006.tif 000132
【０３７４】
実施例１９から出発して、実施例１６について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．５２分、９９．１％（最大）。
【０３７５】
実施例２１：５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８５】
2019510006.tif 000133
【０３７６】
中間体１及び中間体３６から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６３分、９８．２３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．６９分、９８．３％（最大）。
【０３７７】
実施例２２：５−（１−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化８６】
2019510006.tif 000134
【０３７８】
中間体１及び中間体３７から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（暗褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．０７−７．８９（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、２．１１−０．００（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６１−０．００（ｍ、２Ｈ）、１．４２−０．００（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５５分、９６．７５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．４８分、９６．９％。
【０３７９】
実施例２３：２−（１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【化８７】
2019510006.tif 000135
【０３８０】
中間体４から出発して、実施例２４について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（暗黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１４．２（Ｍ＋１）Ｒｔ．２．２６３分、９５．８６８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２２０分、９４．８６５％（最大）。
【０３８１】
実施例２４：２−メチル−５−（１−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化８８】
2019510006.tif 000136
【０３８２】
０℃に冷却した２−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩（０．３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）のＤＭＦ（３ｍＬ、１０Ｖ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．８２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）と次に中間体１（０．５７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１２時間攪拌した。それを濃縮した。水（３ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（暗黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２４．２（Ｍ＋１）Ｒｔ．１．６２４分、９７．１７２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．６６５分、９７．７１３％（最大）。
【０３８３】
実施例２５：Ｎ−（１−（１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
【化８９】
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【０３８４】
中間体１１（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及び中間体４（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。反応混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を５０℃で減圧下に留去し、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（５％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１６−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．５５−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３３−１．８０（ｍ、９Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２２分、９７．９８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．２．２６分、９６．０８％（最大）。
【０３８５】
実施例２６：Ｎ−（（１−（１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アセトアミド
【化９０】
2019510006.tif 000138
【０３８６】
実施例３３から出発して、実施例１１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。収率：６２．０８％（３５ｍｇ、無色固体粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１６１分、９９．７１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．２．２０４分、９８．２４％（最大）。
【０３８７】
実施例２７：Ｎ−（１−（１−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
【化９１】
2019510006.tif 000139
【０３８８】
中間体１１（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。反応混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を５０℃で減圧下に留去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（５％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７３分、９７．６３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．１．７４分、９７．４６％（最大）。
【０３８９】
実施例２８：（１−（１−（１−（２、３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化９２】
2019510006.tif 000140
【０３９０】
実施例３２（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（４：１、１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、水素化ホウ素リチウム（０．８１ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を０℃で加え、反応液を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５６．４％（０．２ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１４分、９６．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１４分、９８．２６％（最大）。
【０３９１】
実施例２９：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）−４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【化９３】
2019510006.tif 000141
【０３９２】
４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）の脱水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及び中間体３１（０．２７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１４時間攪拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した（黄色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３９３】
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．３６分、９７．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．３１分、９５．６１％（最大）。
【０３９４】
実施例３０：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）−４−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【化９４】
2019510006.tif 000142
【０３９５】
中間体３１及び４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾールから出発して、実施例２９について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をＭＤ  ａｕｔｏ  ｐｒｅｐ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３１６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７９分、９８．８２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．２．７７分、９８．５９％（最大）。
【０３９６】
実施例３１：６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化９５】
2019510006.tif 000143
【０３９７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）−オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１０の段階１に記載の方法に従って取得、１．２３ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌し、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：７３％（０．６９ｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０８（ｄ、２Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２６４．２（Ｍ−５６）、Ｒｔ．４．８２分、９１．１８％（最大）。
【０３９８】
段階２：４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｎ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁させ、濾過して、標題化合物を得た。収率：９４％（０．５１ｇ、オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２２０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、８７．９５％（最大）。
【０３９９】
段階３：６−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
４−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）及び中間体１（０．２７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応完了を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に留去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５ｍＬ）、ブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、溶離液として５５％から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１−８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７９分、９８．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．８６分、９７．１％（最大）。
【０４００】
実施例３２：エチル１−（１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化９６】
2019510006.tif 000144
【０４０１】
中間体１０（２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３．１０ｍｍｏｌ）及び中間体４（１．５４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜攪拌した。混合物を室温で冷却後、溶媒を留去した。得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９５分、９７．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．３．０５分、９７．０８％（最大）。
【０４０２】
実施例３３：（１−（１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン
【化９７】
2019510006.tif 000145
【０４０３】
実施例２８から出発して、実施例１２６について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（無色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．２６分、９６．２％（最大）。
【０４０４】
実施例３４：１−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）−４−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン
【化９８】
2019510006.tif 000146
【０４０５】
中間体４及び中間体２１から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡黄色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、５Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８−１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４０分、９７．１８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４０分、９７．８３％（最大）。
【０４０６】
実施例３５：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オール
【化９９】
2019510006.tif 000147
【０４０７】
段階１：３−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨードピリダジン
中間体１３（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（９２９ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−６−ヨードピリダジン（８２６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で終夜加熱した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を留去した。得られた粗生成物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で磨砕し、濾過した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４３７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７１分、７９．３８％（最大）。
【０４０８】
段階２：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オン
３−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨードピリダジンから出発して、実施例３６段階１について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得て、それを次の段階で直接用いた（淡褐色油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５１分、２３．７４％（最大）。
【０４０９】
段階３：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オール
１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オンから出発して、実施例３６段階２について記載の手順に従って、標題化合物を製造した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題生成物を得た（ベージュ固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．３４−１．２３（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９３分、９６．６２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９３分、９７．８３％（最大）。
【０４１０】
実施例３６：１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オール
【化１００】
2019510006.tif 000148
【０４１１】
段階１：１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オン
実施例４３（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン中溶液を攪拌しながら、窒素で１５分間脱気した。１−エトキシビニルトリブチルスズ（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。それを冷却して室温とし、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ、６Ｎ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）１７３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２０分、９５．３％（最大）。
【０４１２】
段階２：１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オール
１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を０℃で少量ずつ加え、得られた混合物を１時間攪拌した。それを減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、標題化合物を得た（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４３分、９９．３２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．４６分、９８．７７％（最大）。
【０４１３】
実施例３７：（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
【化１０１】
2019510006.tif 000149
【０４１４】
実施例１２０から出発して、実施例１１３について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝３８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５０分、９９．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．５２分、９９．３０％（最大）。
【０４１５】
実施例３８：（Ｓ）−６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン又は（Ｒ）−６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【化１０２】
2019510006.tif 000150
【０４１６】
実施例３９のラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｑ）を用いるキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０４１７】
最初に溶出する化合物は、実施例３８に相当する。収率：２８％（１４．３２ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４６３分、９９．３１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５４９分、９８．５１７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｐ）Ｒｔ．１１．１７３分、９９．７０８％（最大）。
【０４１８】
第２の溶出化合物：収率：２８％（１４．１７ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４６２分、９９．６９２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５５４分、９９．１９２％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（方法Ｐ）Ｒｔ．１７．９５３分、９９．３３３％（最大）。
【０４１９】
実施例３９：２−アミノ−１−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【化１０３】
2019510006.tif 000151
【０４２０】
段階１：６−（１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
中間体２（０．４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、ＩＳ００５３７−００８）のＴＨＦ（８ｍＬ、２０Ｖ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．５９８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び３，６−ジクロロピリダジン（０．４２７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を７０℃で１２時間攪拌した。それを真空下に留去した。得られた粗混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１−８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．７３−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９８９分、９３．２３５％（最大）。
【０４２１】
段階２：２−アミノ−１−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
６−（１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリンのＡｃＯＨ（２．３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＮａＯＡｃ（０．１０６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波リアクター中２００℃で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＫＯＨ（０．０７２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流させた。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｑ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６−２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５４０分、９６．８０４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．５０９分、９９．２７２％（最大）。
【０４２２】
実施例４０：３−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン
ＳＧＮ０２０５８１−０１−００５０１−０１８Ｎ０１：
【化１０４】
2019510006.tif 000152
【０４２３】
中間体１３（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（３３０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（２２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃で終夜加熱した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を留去した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：２％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題生成物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０６分、９５．１８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．１２分、９８．２１％（最大）。
【０４２４】
実施例４１：６−（１−（４−（６−フルオロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１０５】
2019510006.tif 000153
【０４２５】
中間体２（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及び３，６−ジフルオロピリダジン（０．１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦを減圧下に留去した。得られた粗生成物に、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７７分、９８．６８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．８０分、９７．５９％（最大）。
【０４２６】
実施例４２：６−（１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１０６】
2019510006.tif 000154
【０４２７】
中間体２（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５（トリフルオロメチル）ピリダジン（０．１９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦを減圧下に留去した。得られた粗生成物に、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．８２（ｍ、５Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．５２（ｂｒｓ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５０分、９９．６８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５３分、９８．７９％（最大）。
【０４２８】
実施例４３：６−（１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１０７】
2019510006.tif 000155
【０４２９】
中間体２（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−６−ヨードピリダジン（０．１２３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦを減圧下に留去した。得られた粗混合物に、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８６−８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、５Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４４７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１３分、９９．５９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１６分、９８．９９％（最大）。
【０４３０】
実施例４４：６−（１−（４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１０８】
2019510006.tif 000156
【０４３１】
実施例４３（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン中溶液を攪拌しながら、窒素で１５分間脱気した。テトラメチルスズ（７９．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、セライトで濾過した。この濾液を濃縮し、ＨＣｌの水溶液（６Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和した。それをＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４３分、９６．１５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．４２分、９６．０７％（最大）。
【０４３２】
実施例４５：３−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ピリダジン
【化１０９】
2019510006.tif 000157
【０４３３】
中間体１３（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、３−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピリダジン（１４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応塊を留去した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によってさらに精製して、標題生成物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９７．７９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７分、９７．４６％（最大）。
【０４３４】
実施例４６：Ｎ−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１１０】
2019510006.tif 000158
【０４３５】
中間体２及びＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（オフホワイト固体）から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９９８分、９５．７５６％（最大）。
【０４３６】
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０５７分、９５．４６４％（最大）。
【０４３７】
実施例４７：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
【化１１１】
2019510006.tif 000159
【０４３８】
段階１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン
２−クロロ−５−ブロモピリジン（５．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１１．６ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）及び中間体１３（３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を真空下に留去し、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．５２−４．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３４分、９０．０８％（最大）。
【０４３９】
段階２：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン（０．８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３６段階１について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５３％（０．５ｇ、黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５３−４．４８（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．００分、９８．６０％（最大）。
【０４４０】
段階３：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３６段階２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗取得物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、５Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３５４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．０６分、９７．５５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９８分、９８．３２％（最大）。
【０４４１】
実施例４８：２−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化１１２】
2019510006.tif 000160
【０４４２】
実施例６２（０．３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３６８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．５．２８分、９８．９２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０７分、９８．８９％（最大）。
【０４４３】
実施例４９：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１１３】
2019510006.tif 000161
【０４４４】
中間体４及び中間体１８から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３分、９８．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３８分、９９．４％（最大）。
【０４４５】
実施例５０：１−（６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
【化１１４】
2019510006.tif 000162
【０４４６】
実施例６２から出発して、実施例８７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７３分、９４．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．６７分、９７．８％（最大）。
【０４４７】
実施例５１：２−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化１１５】
2019510006.tif 000163
【０４４８】
実施例６６から出発して、実施例８５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６５１分、９８．８３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．１．６４４分、９８．５４％（最大）。
【０４４９】
実施例５２：１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
【化１１６】
2019510006.tif 000164
【０４５０】
中間体１及び中間体１６から出発して、実施例８４について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．９３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３６４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．１６分、９８．１２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５４分、９９．１１％（最大）。
【０４５１】
実施例５３：６−（１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１１７】
2019510006.tif 000165
【０４５２】
中間体１及び１−（５−メトキシ−２−ピリジニル）ピペラジンから出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｑ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｑ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５０．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９０８分、９７．６８６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８５６分、９８．９９９％（最大）。
【０４５３】
実施例５４：５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１８】
2019510006.tif 000166
【０４５４】
冷却して０℃とした実施例５３（０．０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにＢＢｒ３／ＤＣＭ（１Ｍ）（０．２４ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出し（１０ｍＬで２回）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題生成物を得た（暗綿毛状固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３３６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５５５分、９７．２０５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．５２３分、９９．１２９％（最大）。
【０４５５】
実施例５５：２−メチル−１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
【化１１９】
2019510006.tif 000167
【０４５６】
中間体１及び中間体１８から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．２０、２．００Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９２．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９３分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９７分、９９．６％（最大）。
【０４５７】
実施例５６：２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オール
【化１２０】
2019510006.tif 000168
【０４５８】
実施例６６から出発して、実施例８７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．９３（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１２分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．１６分、９９．３％（最大）。
【０４５９】
実施例５７：４−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化１２１】
2019510006.tif 000169
【０４６０】
中間体２４（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、中間体２（２１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔブトキシド（４３２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４ｍＬ）中溶液を脱気し、それに室温で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉し、加熱して１００℃として終夜経過させた。それをセライトで濾過し、濃縮した。水（４ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：５％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。Ｅｔ２Ｏ中での磨砕及び濾過後、標題生成物を単離した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６２分、９５．４０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．５９分、９８．７５％（最大）。
【０４６１】
実施例５８：３−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化１２２】
2019510006.tif 000170
【０４６２】
中間体２及び中間体２５から出発して、実施例５７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５５分、９９．００％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．５３分、９９．３９％（最大）。
【０４６３】
実施例５９：３−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール
【化１２３】
2019510006.tif 000171
【０４６４】
中間体２及び中間体２６から出発して、実施例５７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５１分、９８．２９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．４９分、９８．３７％（最大）。
【０４６５】
実施例６０：１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサン−１−オール：
【化１２４】
2019510006.tif 000172
【０４６６】
中間体２及び中間体２７から出発して、実施例５７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．４３（ｍ、５Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１８分、９８．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．１６分、９８．９％（最大）。
【０４６７】
実施例６１：１−（６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）シクロペンタン−１−オール
【化１２５】
2019510006.tif 000173
【０４６８】
中間体２及び中間体３０から出発して、実施例５７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９分、９８．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．８分、９９．４４％（最大）。
【０４６９】
実施例６２：メチル６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
【化１２６】
2019510006.tif 000174
【０４７０】
中間体１に代えて中間体４を用い、実施例６６について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８３分、９９．７３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．８９分、９９．６０％（最大）。
【０４７１】
実施例６３：６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化１２７】
2019510006.tif 000175
【０４７２】
実施例６５（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＡＴＵ（３２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を冷却して０℃とし、ジメチルアミンのＴＨＦ（１．７５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）中溶液及びＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を留去した。得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３の溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液として３％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によってさらに精製して、標題生成物を得た（ベージュ粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、６Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２４分、９７．０５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２８分、９９．８３％（最大）。
【０４７３】
実施例６４：６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化１２８】
2019510006.tif 000176
【０４７４】
ジメチルアミンに代えてメチルアミンのＴＨＦ中溶液（１．７５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を用い、実施例６３について従ったプロトコールに従って、実施例６４を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題生成物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１４分、９８．０４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．１６分、９６．７８％（最大）。
【０４７５】
実施例６５：６−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
【化１２９】
2019510006.tif 000177
【０４７６】
実施例６２（７５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ混合物（９：１、５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＬｉＯＨ（１２８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を加熱して５５℃として終夜経過させた。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をクエン酸で中和し、４５℃で減圧下に溶媒留去した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題生成物を得た。収率：８３％（６００ｍｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３０分、９９．１６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３分、９９．６１％（最大）。
【０４７７】
実施例６６：メチル−６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチネート
【化１３０】
2019510006.tif 000178
【０４７８】
中間体９（５．３５ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１４．４６ｍＬ、１０３．８１ｍｍｏｌ）及び中間体１（４ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２４分、９９．６８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．２．３０分、９９．３４％（最大）。
【０４７９】
実施例６７：６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸
【化１３１】
2019510006.tif 000179
【０４８０】
実施例６６（１．２ｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．７６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を同じ温度で１４時間攪拌した。反応混合物を真空下に留去し、得られた粗混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝４の酸性とした。それを１０％メタノール／ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５１％（６００ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＯＤ）：δ８．９８（ｓ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−０．００（ｍ、８Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７４分、９９．７３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．１．７５分、９９．８７％（最大）。
【０４８１】
実施例６８：Ｎ−メチル−６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド
【化１３２】
2019510006.tif 000180
【０４８２】
中間体２（０．６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌し、炭酸セシウム（１．９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）と次に６−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（０．２５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）を加えた。窒素を溶液に２０分間吹き込み、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び２−２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１−１′−ビナフチル（０．０９１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトで濾過し、真空下に溶媒留去した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１４分、９５．２３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０７分、９６．７５％（最大）。
【０４８３】
実施例６９：Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド
【化１３３】
2019510006.tif 000181
【０４８４】
中間体２及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドから出発して、実施例６８について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．９５−２．９２（ｍ、６Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、．ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．９９．５７分、９８．２０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０６分、９９．５７％（最大）。
【０４８５】
実施例７０：メチル６−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピコリネート
【化１３４】
2019510006.tif 000182
【０４８６】
中間体２及びメチル６−クロロピコリネートから出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：２．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４６分、９７．７８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３８分、９７．３２％（最大）。
【０４８７】
実施例７１：１−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４−（１−（２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン
【化１３５】
2019510006.tif 000183
【０４８８】
中間体１３及び２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ピリジンから出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、５Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６３分、９７．７７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．６１分、９９．７２％（最大）。
【０４８９】
実施例７２：６−（１−（４−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１３６】
2019510006.tif 000184
【０４９０】
中間体２及び２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ピリジンから出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０４分、９８．０７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．０１分、９９．１３％（最大）。
【０４９１】
実施例７３：（２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【化１３７】
2019510006.tif 000185
【０４９２】
中間体３及び中間体１２から出発して、実施例９８及び７５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５６．３（Ｍ＋１）、Ｒｔ．１．９７分、９７．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．０７分、９８．２％（最大）。
【０４９３】
実施例７４：２−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【化１３８】
2019510006.tif 000186
【０４９４】
実施例９８（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４２（ｍ、４Ｈ），１．３８（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５２分、９８．６８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５９分、９９．０１％（最大）。
【０４９５】
実施例７５：（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【化１３９】
2019510006.tif 000187
【０４９６】
冷却して−１０℃とした実施例９８（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、水素化リチウムアルミニウム（０．１７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、Ｓｙｍａｘ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を滴下し、反応混合物を同じ温度で１０分間攪拌した。得られた反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２２分、９９．４２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．２４分、９９．４５％（最大）。
【０４９７】
実施例７６：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）シクロプロパン−１−オール
【化１４０】
2019510006.tif 000188
【０４９８】
実施例９８（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、チタンイソプロポキシド（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、エチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル中溶液（０．５４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、３Ｍ）を２０℃で１時間ゆっくり加え、混合物を同じ温度で３時間攪拌した。反応の完結を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）によって反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：３％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によってさらに精製して、標題生成物を得た（淡黄色固体）。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６７．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５５分、９９．０３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．６０分、９８．９０％（最大）。
【０５００】
実施例７７：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
【化１４１】
2019510006.tif 000189
【０５０１】
実施例７５から出発して、実施例８７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡緑色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．０４分、９７．１８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ３．１５分、９９．１０％（最大）。
【０５０２】
実施例７８：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化１４２】
2019510006.tif 000190
【０５０３】
中間体４及び中間体２０から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９３分、９９．７４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ３．０１分、９９．３２％（最大）。
【０５０４】
実施例７９：３−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化１４３】
2019510006.tif 000191
【０５０５】
中間体１３及び中間体２８から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３３１分、９７．３９４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３７５分、９６．５７９％（最大）。
【０５０６】
実施例８０：１−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキサン−１−オール
【化１４４】
2019510006.tif 000192
【０５０７】
中間体１３及び中間体２２から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｑ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ、７Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．３．１８５分、９９．３５８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．２５３分、９９．３３４％（最大）。
【０５０８】
実施例８１：４−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化１４５】
2019510006.tif 000193
【０５０９】
中間体１３及び中間体２３から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、８Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３８分、９８．９２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４３分、９８．５０％（最大）。
【０５１０】
実施例８２：３−（２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）オキセタン−３−オール
【化１４６】
2019510006.tif 000194
【０５１１】
中間体１３及び中間体３４から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、４Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６−０．００（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１７分、９８．７６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３４分、９９．０４％（最大）。
【０５１２】
実施例８３：１−（２−（４−（１−（１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
【化１４７】
2019510006.tif 000195
【０５１３】
中間体２９から出発して、実施例８７について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５−９．０４（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−５．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２５分、９６．０８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．２７分、９７．０２％（最大）。
【０５１４】
実施例８４：１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール
【化１４８】
2019510006.tif 000196
【０５１５】
段階１：６−（１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
中間体１４（２．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（４．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）及び中間体１（２．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。それを減圧下に濃縮し、得られた粗混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．６７（ｍ、５Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４０１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６０分、７０．０９％（最大）。
【０５１６】
段階２：１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン
６−（１−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン（０．８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３６段階１について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６３．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０２分、９０．６２％（最大）。
【０５１７】
段階３：１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール
脱水ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中の１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例３６段階２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。収率：６７％（０．０６７ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、５Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８７分、９９．７４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８９分、９９．４４％（最大）。
【０５１８】
実施例８５：２−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【化１４９】
2019510006.tif 000197
【０５１９】
実施例１０５（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、メチルマグネシウムクロライド（０．４ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、３Ｍ  ＴＨＦ中溶液、Ｓｙｍａｘ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を−４０℃で滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーと次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３−８．９１（ｍ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１０分、９９．２６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０４分、９９．１５％（最大）。
【０５２０】
実施例８６：（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【化１５０】
2019510006.tif 000198
【０５２１】
実施例１０５から出発して、実施例７５について記載のプロトコールに従って、標題生成物を製造した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、５Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６８９分、９７．７９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．７２分、９９．１９％（最大）。
【０５２２】
実施例８７：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール
【化１５１】
2019510006.tif 000199
【０５２３】
段階１：２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒド
実施例８６（０．６５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中溶液を攪拌し、デスマーチンペルヨージナン（１．５８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した（５ｍＬで２回）。得られたＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に溶媒留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５０％（０．３３ｇ、黄色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７７−８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ、５Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４９．０（Ｍ＋２）、Ｒｔ．１．９８分、６４．５３％（最大）。
【０５２４】
段階２：２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタン−１−オール
２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を攪拌し、Ｋ２ＣＯ３（０．１１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１２２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。それを水（２ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下に溶媒留去した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、次にＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって精製した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．７７（ｍ、５Ｈ）、２．５２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１９．２（Ｍ＋２）、Ｒｔ．２．４６分、９９．１１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．５３分、９９．４８％（最大）。
【０５２５】
実施例８８：２−メチル−１−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール
【化１５２】
2019510006.tif 000200
【０５２６】
中間体１及び中間体２０から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４−２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９３．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３７分、９６．６５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．４３分、９９．６２％（最大）。
【０５２７】
実施例８９：４−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【化１５３】
2019510006.tif 000201
【０５２８】
中間体２及び中間体２３から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（４４ｍｇ、淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３−８．９２（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、３．７６−３．６６（ｍ、９Ｈ）、２．４２−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２１．２（Ｍ＋２Ｈ）、Ｒｔ．１．９６分、９８．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．９２分、９９．４１％（最大）。
【０５２９】
実施例９０：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン
【化１５４】
2019510006.tif 000202
【０５３０】
実施例９８（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、水素化リチウムアルミニウム溶液（０．１７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、Ｓｙｍａｘ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ），６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、２Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３２５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７５分、９８．０２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７７分、９８．５１３％（最大）。
【０５３１】
実施例９１：７−（１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１５５】
2019510006.tif 000203
【０５３２】
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）及び中間体８（０．２４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを溶離液として２％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒留去後に、標題化合物を単離した（暗褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、９９．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３３分、９９．１８％（最大）。
【０５３３】
実施例９２：２−（１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１，８−ナフチリジン
【化１５６】
2019510006.tif 000204
【０５３４】
中間体２９及び２−（１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジンを用い、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６−９．０４（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、２Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８４（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．７２分、９８．０７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．７６分、９８．４６％（最大）。
【０５３５】
実施例９４：６−（１−（４−（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
【化１５７】
2019510006.tif 000205
【０５３６】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル中溶液を冷却して−８０℃とし、不活性雰囲気下に維持した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を滴下した。その溶液を−８０℃で１時間静置し、反応混合物に同じ温度でシクロペンタノン（１．２当量）をゆっくり加えた。１５分後、昇温させて室温とし、混合物を室温で１時間攪拌した。それをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ８．４８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．０２−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．８５−１．８４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４９．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３９分、９８．１３％（最大）。
【０５３７】
段階２：５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、４．０Ｍジオキサン中溶液）を室温でゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で磨砕して、標題化合物を得た。収率：８８％（１５０ｍｇ、白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．９７−１．９２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）２３１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０７分、９５．９７％（最大）。
【０５３８】
段階３：６−（１−（４−（５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）キノキサリン
中間体１及び５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン塩酸塩から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、−７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８７．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．６．３６分、９８．０６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．３．３６分、９８．１４％（最大）。
【０５３９】
実施例９５：メチル２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化１５８】
2019510006.tif 000206
【０５４０】
中間体３及び中間体１２から出発して、実施例１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．０（Ｍ＋１）、Ｒｔ．２．７１分、９７．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．６６分、９７．８％（最大）。
【０５４１】
実施例９６：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１５９】
2019510006.tif 000207
【０５４２】
実施例９５から出発して、実施例６５及び６４について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８３．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．１６分、９９．２％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．１１分、９７．８％（最大）。
【０５４３】
実施例９７：２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１６０】
2019510006.tif 000208
【０５４４】
実施例９５から出発して、実施例６５及び６３について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．３８（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．２０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２９分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．２３分、９９．３％（最大）。
【０５４５】
実施例９８：メチル２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化１６１】
2019510006.tif 000209
【０５４６】
中間体１２（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（１．９４ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）及び中間体４（０．２４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液として２％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．９６分、９８．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．９５分、９８．８％（最大）。
【０５４７】
実施例９９：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１６２】
2019510006.tif 000210
【０５４８】
段階１：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
実施例９８（０．８４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＬｉＯＨ（１０Ｍ、１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を４時間攪拌した。反応の完了を、ＴＬＣによってモニタリングした。溶媒を留去し、生成物を、トルエンの共沸留去によってさらに脱水した（２ｍＬで３回）。得られた生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。収率：９９．１％（０．９０ｇ、オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４２１分  ９０．０６％（最大）。
【０５４９】
段階２：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸から出発し、ジメチルアミンに代えてメチルアミンのＴＨＦ中溶液（３．１７５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３について記載のプロトコールに従って、実施例９９を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題生成物を得た（オフホワイト固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．４１３分  ９４．２３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ２．３４４分、９６．７６％（最大）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５０】
実施例１００：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化１６３】
2019510006.tif 000211
【０５５１】
２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（実施例９９、段階１）から出発して、実施例６３について記載のプロトコールに従って、実施例１００を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題生成物を得た（褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．４３６分  ９８．３４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）、Ｒｔ．２．４７３分、９７．０％（最大）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１−２．９７（ｍ、７Ｈ）、１．２９−１．２７（ｍ、３Ｈ）。
【０５５２】
実施例１０１：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６４】
2019510006.tif 000212
【０５５３】
実施例１０２から出発して、実施例１００について記載のプロトコールに従って、実施例１０１を合成した。収率：６２％（３２１ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．６３−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６０分、９７．９％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．５５分、９９．２６％（最大）。
【０５５４】
実施例１０２：メチル２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化１６５】
2019510006.tif 000213
【０５５５】
中間体１３及びメチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレートから出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：５５％から７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題生成物を得た。収率：６８．１％（５７４ｍｇ、淡黄色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６−８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８３分、９８．２５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．８８分、９８．４３％（最大）。
【０５５６】
実施例１０３：２−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６６】
2019510006.tif 000214
【０５５７】
実施例１０２から出発して、実施例９９について記載のプロトコールに従って、実施例１０３を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６８．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６２分、９７．３３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．５８分、９９．４１％（最大）。
【０５５８】
実施例１０４：Ｎ−（２−（２−（１−（４−（キノキサリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【化１６７】
2019510006.tif 000215
【０５５９】
中間体１３及び中間体３３から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４１０．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５８分、９８．２５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．６１分、９９．５１％（最大）。
【０５６０】
実施例１０５：メチル２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化１６８】
2019510006.tif 000216
【０５６１】
中間体１（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び中間体１２（０．１１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。この得られた粗混合物に、水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２７分、９９．８４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．３３分、９８．７５％（最大）。
【０５６２】
実施例１０６：２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１６９】
2019510006.tif 000217
【０５６３】
実施例１０５（１．５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）、メタノール（４．５ｍＬ）及び水（４．５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＬｉＯＨ（３３０ｍｇ；７．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ４の酸性とした。得られた沈殿を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。ＤＣＭ溶液を水（１．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８４分、９９．３６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．１．８８分、９８．３５％（最大）。
【０５６４】
実施例１０７：Ｎ−（２−（２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【化１７０】
2019510006.tif 000218
【０５６５】
中間体２及び中間体３３から出発して、実施例４０について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ、５Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．４３（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）４２０．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０５分、９７．１３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ．２．０９分、９８．８４％（最大）。
【０５６６】
実施例１０８及び１０９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化１７１】
2019510006.tif 000219
【０５６７】
中間体４及び中間体５から出発して、実施例１０５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のラセミ混合物を得た。
【０５６８】
両方のエナンチオマーを、分取キラル法ＰＡを用いるＳＦＣによってさらに分離した。
【０５６９】
最初に溶出する化合物は、実施例１０８に相当する（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９９．４％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３４分、９９．７％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（ＳＦＣ方法Ｋ）Ｒｔ．２．８１分、１００％（最大）。
【０５７０】
第２に溶出する化合物は、実施例１０９に相当する（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３１分、９９．３７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３５分、９９．５９％（最大）。キラルＨＰＬＣ：（ＳＦＣ方法Ｋ）Ｒｔ．３．４５分、９９．４２％（最大）。
【０５７１】
実施例１１０：（Ｎ−（（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド
【化１７２】
2019510006.tif 000220
【０５７２】
実施例１２４から出発して、実施例１１２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０−８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０７分、９６．１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．０９分、９５．８％（最大）。
【０５７３】
実施例１１２：Ｎ−（（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）アセトアミド
【化１７３】
2019510006.tif 000221
【０５７４】
実施例１２６（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに０℃で、ピリジン（０．０７ｍＬ）と次に無水酢酸（０．０６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それを水（３ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：６％から７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物を得た（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９８．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．５５分、９８．９１％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．５８分、９８．７２％（最大）。
【０５７５】
実施例１１３：（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
ＳＧＮ０２０６２１−０１−００５３６−０３１Ｎ０１：
【化１７４】
2019510006.tif 000222
【０５７６】
実施例１１７（０．２１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。それを減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．０８分、９６．５％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．０４分、９６．３％（最大）。
【０５７７】
実施例１１４：１−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタン−１−オール
【化１７５】
2019510006.tif 000223
【０５７８】
実施例１１３から出発して、実施例１１５について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（白色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８−３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２０分、９７．８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．１７分、９８．５％（最大）。
【０５７９】
実施例１１５：１−（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタン−１−オール
【化１７６】
2019510006.tif 000224
【０５８０】
段階１：（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
実施例１２０から出発して、実施例１１３について記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：４％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５−８．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４８分、９９．１３％（最大）。
【０５８１】
段階２：５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド
（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、デス・マーチンペルヨージナン（５７１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で６時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（３％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た。収率：９３％（３５０ｍｇ、褐色固体）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．４．４４分、８９％（最大）。
【０５８２】
段階３：１−（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エタン−１−オール
冷却して−１０℃とした５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、メチルマグネシウムクロライド（３Ｍ  Ｅｔ２Ｏ中溶液、０．５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応完了後、反応混合物を水（２ｍＬ）によって反応停止し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液：５％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物を得た（褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４−８．９３（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、４Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７１．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７１分、９６．０６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．６８分、９７．８９％（最大）。
【０５８３】
実施例１１６：２−メチル−５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾールキノキサリン
【化１７７】
2019510006.tif 000225
【０５８４】
中間体２（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．０６６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０℃で終夜攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦを減圧下に留去した。得られた粗混合物に、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（淡褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．６９分、９９．６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．７４分、９８．６％（最大）。
【０５８５】
実施例１１７：エチル５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
【化１７８】
2019510006.tif 000226
【０５８６】
エチル５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び中間体１３（０．５９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。それを減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。収率：５１％（０．２６ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．８８分、９５．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．８１分、９６．５％（最大）。
【０５８７】
実施例１１８：５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１７９】
2019510006.tif 000227
【０５８８】
実施例１１７から出発して、実施例１２１について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．３５分、９６．４％（最大）。
【０５８９】
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．３０分、９８．２％（最大）。
【０５９０】
実施例１１９：５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１８０】
2019510006.tif 000228
【０５９１】
実施例１１７から出発して、実施例１２２について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（淡黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３９−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．５３分、９９．３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．４８分、９８．９％（最大）。
【０５９２】
実施例１２０：エチル５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
【化１８１】
2019510006.tif 000229
【０５９３】
中間体２（２．６２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．１５ｍｍｏｌ）及びエチル５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（１．２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、得られた生成物をＥｔ２Ｏ中で磨砕して（４ｍＬで２回）、標題化合物を得た。収率：５０％（１．３ｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、４Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９９．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．２２分、９６．９６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ２．２７分、９６．９７％（最大）。
【０５９４】
実施例１２１：Ｎ−メチル−５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１８２】
2019510006.tif 000230
【０５９５】
実施例１２０（０．２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．９４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３ｍＬ）中溶液に、ビス−トリメチルアルミニウム１，４ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加物（２４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、封管中、得られた混合物を１００℃で終夜加熱した。反応完了後、溶媒を留去する。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（８ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物をＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（方法？）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．７４分、９９．１６％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．７７分、９９．４１％（最大）。
【０５９６】
実施例１２２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
【化１８３】
2019510006.tif 000231
【０５９７】
メチルアミン溶液に代えてジメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、３ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２１について記載のプロトコールに従って、実施例１２２を合成した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３％から４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３９８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．９９分、９６．２３％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．９５分、９６．５５％（最大）。
【０５９８】
実施例１２３：１−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化１８４】
2019510006.tif 000232
【０５９９】
段階１：（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１１３（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（０．０２７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応完了したら、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を５分間攪拌した。２層を分離し、有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去によって標題化合物を得て、それを次の段階で直接用いた。収率：８５％（０．１２ｇ、褐色粘稠油状物）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３６５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．２．６６分、８７．５％（最大）。
【０６００】
段階２：１−（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン溶液（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を封管中、加熱して８０℃として６時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（褐色粘稠油状物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８６分、９７．０％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．８９分、９７．２％（最大）。
【０６０１】
実施例１２４：（５−（４−（１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン
【化１８５】
2019510006.tif 000233
【０６０２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン溶液に代えてＮａＮ３／ＤＭＦを用いて、実施例１１３から出発して、実施例１２３について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。得られたアジドメチル類縁体を、Ｈ２雰囲気下にＰｄ/Ｃ（１０重量％）で還元した（黄色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１４（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３４６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．８４分、９７．７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．８２分、９７．９％（最大）。
【０６０３】
実施例１２５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン
【化１８６】
2019510006.tif 000234
【０６０４】
実施例１１５段階１生成物から出発して、実施例１２３について記載の手順に従って、標題化合物を合成した（３７ｍｇ、褐色固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、５Ｈ）、２．６３−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３８４．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．４４分、９６．２７％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．４３分、９８．７０％（最大）。
【０６０５】
実施例１２６：（５−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタンアミン
【化１８７】
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【０６０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン溶液に代えてＮａＮ３／ＤＭＦを用い、実施例１１５段階１生成物から出発して、実施例１２３について記載の手順に従って、標題化合物を合成した。得られたアジドメチル類縁体を、Ｈ２雰囲気下にＰｄ/Ｃ（１０重量％）で還元した。収率：８３％（１９０ｍｇ、オフホワイト固体）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５６．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ．１．３５分、９７．２８％（最大）。ＨＰＬＣ：（方法Ａ）Ｒｔ１．３７分、９７．７８％（最大）。
【０６０７】
前記実施例に記載の手順に従って、下記実施例を合成した。これらの化合物並びにそれらの互変異体、エナンチオマー及び塩は、本発明のさらなる好ましい実施形態である。
【０６０８】
表２
【表２】
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【０６０９】
実施例Ｂ０１：ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素阻害アッセイ
２％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤のマッキルベイン緩衝液中溶液（ｐＨ６．５）（用量応答曲線計算用）５μＬを、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８１９００）の各ウェルに加える。次に、２０ｎＭのＨｉｓ標識ｈＯＧＡ及び１０μＭのＦＬ−ＧｌｃＮＡｃ（フルオレセインモノ−β−Ｄ−（２−デオキシ−２−Ｎ−アセチル）グルコピラノシド；Ｍａｒｋｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ、Ｍ１４８５）を、３８４ウェルプレートに最終容量２０μＬとなるように加えた。室温で６０分インキュベーション後、停止緩衝液（２００ｍｍグリシン、ｐＨ１０．７５）１０μＬを加えることで反応を停止した。蛍光（λｅｘｃ４８５ｎｍ；（λｅｍｍ５２０ｎｍ）のレベルをＰＨＥＲＡｓｔａｒ機械で読み取った。測定された蛍光の量を、阻害剤濃度に対してプロットして、Ｓ字用量応答曲線を得て、ＩＣ５０を計算した。全ての個々のデータを、バックグラウンド（Ｔｈｉａｍｅｔ  ３μＭ＝１００％阻害）を減算することで補正し、０．５％ＤＭＳＯを対照値と見なした（阻害なし）。
【０６１０】
実施例Ｂ０２：薬力学モデル：総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化イムノアッセイ（ＲＬ２  ｍＡｂ、中規模電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ）
試験化合物を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに経口投与した。化合物投与から所定の時間間隔で、代表的には２〜４８時間、好ましくは４〜２４時間の範囲の時間で、採血のための断頭及び前脳切開によってマウスを屠殺した。右脳半球を２ｍＬプリセリーズ管に入れ、ドライアイスで急速冷凍し、−８０℃で保存した。左半球を２ｍＬエッペンドルフ管に入れ、ドライアイスで急速冷凍し、さらなる処理まで−８０℃で保存した。血液検体を３５ＩＵのヘパリンを含むＳａｒｓｔｅｄｔ管に採取し、４℃に維持した。３８００×ｇ、４℃で１０分間遠心後、各検体からの血漿５０μＬを１．５ｍＬエッペンドルフ管に移し、−８０℃で保存した。
【０６１１】
免疫アッセイのための可溶性脳タンパク質の調製のため、半球を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む氷冷Ｃｙｔｏｂｕｓｔｅｒ試薬（７１００９−Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）緩衝液中で均質化した。４℃で１７０００×ｇで１５分間遠心した後、上清をポリカーボネート管（１ｍＬ）に移し入れた。上清を１０００００×ｇ、４℃で１時間遠心することで透明化し、製造者説明書に従って、ＢＣＡキット（２３２２７−Ｐｉｅｒｃｅ,  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ,  ＩＬ）を用いることでタンパク質濃度を求めた。
【０６１２】
総タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化イムノアッセイ：
サンプルを無作為化し、１２０μｇ／ｍＬ（２５μＬ／ウェル）の可溶性脳タンパク質を、４℃で終夜にわたり、マルチアレイ９６ウェル高結合プレート（Ｌ１５ＸＢ−３  Ｈｉｇｈ  ｂｉｎｄ−Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に直接コーティングした。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、プレートをＭＳＤブロッカーＡ溶液で、撹拌下に室温（ＲＴ）で１時間ブロックした。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、プレートを、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ部分（ＲＬ２；ＭＡ１−０７２−Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に対する０．１μｇ／ｍＬのマウスモノクローナル抗体とともに、撹拌下に室温で１時間インキュベートした。ＥＣＬアッセイのため、洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、１μｇ／ｍＬのＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ（商標名）標識抗マウス二次抗体（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を加え、プレートを室温で撹拌下に１時間インキュベートし、光から保護した。洗浄（ＰＢＳ−Ｔ緩衝液で３回）後、１５０μＬ／ウェルの１倍Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔをプレートに加えてから、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で読み取った。
【０６１３】
実施例Ｂ０３：医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：本発明による有効成分１００ｇ及びリン酸水素二ナトリウム５ｇの２回蒸留水（３リットル）中溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射バイアルに入れ、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下に密閉した。各注射バイアルは、有効成分５ｍｇを含んでいた。
【０６１４】
（Ｂ）坐剤：本発明による有効成分２０ｇの混合物を、ダイズレシチン１００ｇ及びカカオバター１４００ｇとともに融解させ、鋳型に注ぎ込み、放冷した。各坐剤は、有効成分２０ｍｇを含んでいた。
【０６１５】
（Ｃ）液剤：２回蒸留水（９４０ｍＬ）中の本発明による有効成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、液剤を調製した。ｐＨを６．８に調節し、液剤を１リットルとし、放射線によって滅菌した。この溶液を点眼液の形態で使用可能であると考えられる。
【０６１６】
（Ｄ）軟膏：本発明による有効成分５００ｍｇを、無菌条件下に、ワセリン９９．５ｇと混和した。
【０６１７】
（Ｅ）錠剤：各錠剤が有効成分１０ｍｇを含むように、従来の方法で、本発明による有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧縮して、錠剤を得た。
【０６１８】
（Ｆ）コート錠：実施例Ｅと同様にして打錠し、次にショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び色素のコーティング剤で従来法によってコーティングした。
【０６１９】
（Ｇ）カプセル：本発明による有効成分２ｋｇを、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含むように、従来法によって、硬ゼラチンカプセルに入れた。
【０６２０】
（Ｈ）アンプル：本発明による有効成分１ｋｇの２回蒸留水（６０リットル）中溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し入れ、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌条件下に密閉した。各アンプルは有効成分１０ｍｇを含んでいた。
【０６２１】
（Ｉ）吸入噴霧剤：本発明による有効成分１４ｇを等張性ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶かし、溶液を、ポンプ機構を有する市販の噴霧容器に移し入れた。その溶液は、口若しくは鼻に噴霧することができると考えられる。１回噴霧（約０．１ｍＬ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。
【国際調査報告】
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