(57)【要約】本開示は、ウリジンヌクレオシド誘導体、治療有効量のこれらのヌクレオシド誘導体を含む組成物、ならびにＰ２Ｙ６受容体の作動薬などの化合物に応答する障害、例えば、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、外傷性ＣＮＳ傷害、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障及び炎症状態を含む神経障害の治療における、これらのヌクレオシド誘導体または組成物の使用方法に関する。本開示は、本明細書に記載されている１つ以上の状態を治療する医薬の製造における、本明細書に開示されている化合物の使用も含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化８９】
2019529472.tif 000091
の化合物またはその塩［式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を場合により有する、３員〜６員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
Ｌは、
結合、または
１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖から選択され、前記アルキリデン鎖の１つ以上のメチレン単位は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられており；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を場合により有する、３員〜６員芳香族または非芳香族環であり、前記芳香族または非芳香族環は、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
Ｘは、
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、
【化９０】
2019529472.tif 000092
及び
【化９１】
2019529472.tif 000093
からなる群から選択され；
Ｙは、結合、または１つ以上のＲ４で独立して場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり；
Ｚ及びＷは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）及び＝ＮＯＲ５からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び１つ以上のＲ７で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族基であり；
Ｒ２及びＲ３は、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群からそれぞれ独立して選択され；
発生しているＲ4は、それぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、
１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ5）２、
−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、
−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
発生しているＲ５は、それぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−
３員〜１０員ヘテロシクリル−、
(３員〜１０員ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５員〜１０員ヘテロアリール−及び
５員〜１０員ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−からなる群から独立して選択され：
ここで、２つのＲ５基は、同じ原子に結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員〜１０員の芳香族または非芳香族環を場合により形成し、この環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３員〜１０員ヘテロシクリルに場合により縮合しており；
ここで、Ｒ５基は、それぞれ、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
発生しているＲ6は、それぞれ、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５からなる群から独立して選択され；
発生しているＲ7は、それぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、
１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、
−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
発生しているＲ８は、それぞれ、
Ｈ−または（Ｃ１〜Ｃ１６）−脂肪族−から独立して選択される］。
【請求項２】
Ｘが、−Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、
【化９２】
2019529472.tif 000094
、または
【化９３】
2019529472.tif 000095
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが
【化９４】
2019529472.tif 000096
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが
【化９５】
2019529472.tif 000097
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５員または６員芳香族環であり、前記芳香族環が、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化９６】
2019529472.tif 000098
からなる群から選択され、
Ｙ及びＬが、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａが、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、
【化９７】
2019529472.tif 000099
からなる群から選択され、Ｙ及びＬが、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａが、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されているピリジルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが１〜４つのＲ７で場合により置換されており、発生しているＲ７は、それぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）からなる群から独立して選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが結合である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、１つ以上のメチレン単位が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、１つ、または２つのＲ４で場合により置換されているＣ１−アルキリデン基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、１つ以上のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、１、２、または３つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、１つ、または２つのメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられている、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ５−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂが、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５員または６員芳香族環であり、前記芳香族環が、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、
【化９８】
2019529472.tif 000100
からなる群から選択され、
Ｌが、Ｂ環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ｂが、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、１つ以上のＲ７で場合により置換されているフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、１つ以上のＲ７で場合により置換されているピリジルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員または６員非芳香族環であり、前記非芳香族環が、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、
【化９９】
2019529472.tif 000101
からなる群から選択され、
Ｌが、Ｂ環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ｂが、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Ｂが１つ以上のＲ７で場合により置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂが１〜４つのＲ７で場合により置換されており、発生しているＲ７は、それぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）及び−ＮＨ２からなる群から独立して選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、または−ＣＦ３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が−Ｈである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが、＝Ｏまたは＝Ｓである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが＝Ｏである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗが、＝Ｏまたは＝Ｓである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｗが＝Ｏである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−脂肪族基である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ２−脂肪族基である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
発生しているＲ４が、それぞれハロゲンから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４が−Ｆである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
発生しているＲ４が、それぞれ（Ｃ１〜Ｃ３）−脂肪族基から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
発生しているＲ４が、それぞれ−ＣＨ３である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が−ＯＲ５である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が−ＯＨである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３が−ＯＲ５である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が−ＯＨである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｙが、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；
Ｘが、−Ｈまたは
【化１００】
2019529472.tif 000102
であり；
Ｚが、＝Ｏであり；
Ｗが、＝Ｏであり；
Ｒ１が、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ａが、
【化１０１】
2019529472.tif 000103
からなる群から選択され、
Ｙ及びＬが、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａが、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されており；
Ｌが、結合、または１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、１つ以上のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられており；
Ｂが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５員もしくは６員芳香族環、またはＢが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員〜６員非芳香族環であり、Ｂが、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して−ＯＲ５であり、好ましくはＲ２及びＲ３が、それぞれ独立して−ＯＨである
請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙが、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり；
Ｘが、−Ｈまたは
【化１０２】
2019529472.tif 000104
であり；
Ｚが、＝Ｏであり；
Ｗが、＝Ｏであり；
Ｒ１が、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ａが、
【化１０３】
2019529472.tif 000105
（例えば、ピリジル）からなる群から選択され、Ｙ及びＬが、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａが、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されており；
Ｌが、結合、または１、２、または３つのＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、１つ以上のメチレン単位が、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられており；
Ｂが、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Ｂが、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して−ＯＨである
請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、
【化１０４】
2019529472.tif 000106
【化１０５】
2019529472.tif 000107
【化１０６】
2019529472.tif 000108
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、
【化１０７】
2019529472.tif 000109
【化１０８】
2019529472.tif 000110
【化１０９】
2019529472.tif 000111
【化１１０】
2019529472.tif 000112
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、
【化１１１】
2019529472.tif 000113
【化１１２】
2019529472.tif 000114
【化１１３】
2019529472.tif 000115
【化１１４】
2019529472.tif 000116
【化１１５】
2019529472.tif 000117
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、
【化１１６】
2019529472.tif 000118
【化１１７】
2019529472.tif 000119
【化１１８】
2019529472.tif 000120
【化１１９】
2019529472.tif 000121
【化１２０】
2019529472.tif 000122
からなる群、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が
【化１２１】
2019529472.tif 000123
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
炎症状態を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
前記炎症状態が、自己免疫性状態、リウマチ様状態、皮膚の炎症状態、腸の炎症状態、関節の炎症状態、眼の炎症状態、肺の炎症状態、腎臓の炎症状態、アレルギー反応により引き起こされる炎症状態、または感染性病原体により引き起こされる炎症状態のいずれか１つから選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症状態が、インターロイキンレベルの上昇によって全体的または部分的に媒介される、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記炎症状態が、神経系または神経変性状態ではない、請求項５３〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記方法が、１つ以上のインターロイキンレベルを減少することを含む請求項５３〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
炎症状態を有する対象の血漿においてサイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
前記炎症状態が、自己免疫性状態、肺の炎症状態、関節の炎症状態、結合組織の炎症状態、腸の炎症状態、腎臓の炎症状態、肝臓の炎症状態、皮膚の炎症状態、血管系の炎症状態、心臓の炎症状態、ＩｇＥ抗体により引き起こされる炎症状態、またはアレルギー反応のうちの１つ以上である、請求項５３または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記炎症状態が子宮内膜症である、請求項５３または５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記炎症状態が自己免疫疾患である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、または若年性関節リウマチである、請求項５３〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記炎症状態が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
前記炎症状態がアテローム性動脈硬化症である、請求項５３〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記炎症状態が、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、またはＩＬ−１２のうちの１つ以上の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項５３〜６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記炎症状態が、ＩＬ−１２の血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記方法が、以下のサイトカイン：ＩＬ−４、ＩＬ−１０、またはＩＬ−１２のうちの１つ以上の血漿レベルを減少することを含む、請求項５３〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬性リウマチ、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、または過敏性腸症候群である、請求呼応６５〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記炎症状態が、ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−アルファ、ＭＩＰ−１ａ、またはＭＩＰ−１ｂの血漿レベルの増加によって特徴づけられる状態である、請求項５３〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が、以下のサイトカイン、ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−アルファ、ＭＩＰ−１ａ、またはＭＩＰ−１ｂのうちの１つ以上の血漿レベルを減少することを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記状態が、腹膜腔における１つ以上の炎症促進性サイトカインのレベルの増加によって特徴付けられる、請求項６０に記載の方法。
【請求項７２】
炎症状態を有する対象の血漿においてＩＬ−４、ＩＬ−１０、またはＩＬ−１２のうちの１つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７３】
炎症状態を有する対象の血漿においてＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、ＴＮＦ−アルファ、ＭＩＰ−１ａ、またはＭＩＰ−１ｂのうちの１つ以上のレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７４】
前記炎症状態が、アルツハイマー病以外のものである、及び／または前記対象が、アルツハイマー病の治療を必要としない対象である、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法が、ＩＬ−１２のレベルを減少することを含む、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記方法が、ＩＬ−４、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２のレベルを減少することを含む、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記炎症状態が、関節リウマチ、乾癬、乾癬性リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎である、請求項７２〜７６のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記方法が全身的免疫抑制をもたらさない、請求項５３〜７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
緑内障を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項８０】
眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項８１】
子宮内膜症を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項８２】
子宮内膜症を有する対象の腹膜腔において炎症促進性サイトカインレベルを減少する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項８３】
神経変性疾患を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病、多発性硬化症及び脳血管発作からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
外傷性脳傷害を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８６】
疼痛を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８７】
前記疼痛が、骨格筋痛、線維筋痛、筋筋膜痛、月経の疼痛、変形性関節症の疼痛、関節リウマチの疼痛、胃腸炎の疼痛、心筋炎の疼痛、多発性硬化症の疼痛、神経炎の疼痛、ＡＩＤＳの疼痛、化学療法の疼痛、腫瘍痛、頭痛、ＣＰＳ、中枢性疼痛、神経障害性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛、幻肢痛、顎関節障害、神経傷害、片頭痛、ヘルペス後神経痛、神経系の傷害、切断感染、代謝障害または変性疾患の結果もたらされる神経障害性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症またはアルコール中毒に関連する神経障害性疼痛、傷害後の急性疼痛、術後痛、急性痛風時の疼痛、または手術時の疼痛から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
ダウン症候群（ＤＳ）を必要性のある対象において治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８９】
前記化合物が、局所、経肺、内部局所、皮内、静脈内、皮下、鼻腔内、上皮、眼内、経口、脳室内及び髄腔内からなる群から選択される経路によって投与される、請求項５３〜８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
治療が、認知機能を改善すること、認知低下を予防もしくは遅延すること、記憶及び／または学習を改善すること、アミロイドプラーク負荷量を減少すること、シナプス可塑性を増加すること、海馬の長期増強を改善すること、またはベータアミロイドのクリアランスを増強することの１つ以上から選択される有益な作用を提供することを含む、請求項８２〜８５または８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項５２に記載の薬学的組成物、または請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項９２】
認知機能を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知機能を改善するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
【請求項９３】
認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項５２に記載の薬学的組成物、または請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項９４】
認知傷害を必要性のある患者において減少または遅延する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の認知傷害を減少または遅延するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
【請求項９５】
海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項５２に記載の薬学的組成物、または請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項９６】
海馬の長期増強を必要性のある患者において改善する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の海馬の長期増強を改善するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
【請求項９７】
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、有効量の請求項５２に記載の薬学的組成物、または請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項９８】
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がアルツハイマー病を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
【請求項９９】
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、有効量の請求項５２に記載の薬学的組成物、または請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１００】
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者が外傷性脳傷害を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
【請求項１０１】
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、有効量の請求項５２に記載の薬学的組成物、または請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０２】
ベータアミロイドクリアランスの速度を必要性のある患者において上昇する方法であって、前記必要性のある患者がダウン症候群を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象のベータアミロイドクリアランスの速度を上昇するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
【請求項１０３】
眼圧を必要性のある対象において減少する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象が緑内障または高眼圧症を有する、前記方法。
【請求項１０４】
眼圧を必要性のある患者において減少する方法であって、前記必要性のある患者が緑内障または高眼圧症を有し、薬学的組成物を前記対象に投与して、前記対象の眼圧を減少するのに有効な量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、前記方法。
【請求項１０５】
パーキンソン病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０６】
必要性のある対象においてアルファ−シヌクレインのクリアランスを増強する、または蓄積を減少する方法であって、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記必要性のある対象がパーキンソン病またはレビー小体病を有する、前記方法。
【請求項１０７】
細胞においてＰ２Ｙ６受容体を作動させる方法であって、前記細胞を請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１〜５２のいずれか１項に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１０８】
アルツハイマー病を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物、または請求項５２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０９】
前記組成物が経口投与用であり、投与が前記組成物の経口送達を含む、請求項５３〜１０６または１０８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許仮出願第６２／３９９，６９１号、２０１６年９月２６日出願の利益を主張し、その全体が参照により明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本開示は、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、ならびに外傷性ＣＮＳ傷害、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障及び炎症状態を含む神経障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｐ２Ｙ受容体は、例えば、アデニン及びピリミジンヌクレオチドを含む天然に生じる細胞外ヌクレオチドによって選択的に活性化されるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。Ｐ２Ｙ受容体には２つのクラスターがあり、Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１サブタイプを含むＧｑ共役Ｐ２Ｙ１様受容体と、Ｐ２Ｙ１２，１３，１４サブタイプを含むＧｉ共役Ｐ２Ｙ１２様受容体である。ピリミジンヌクレオチドにより活性化されうる４つのＰ２Ｙ受容体、すなわちＰ２Ｙ２，４，６，１４サブタイプのうち、Ｐ２Ｙ２及びＰ２Ｙ４サブタイプは、ウリジンリン酸（ＵＴＰ）によって活性化され、Ｐ２Ｙ６受容体は、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）により活性化され、Ｐ２Ｙ１４は、ＵＤＰまたはＵＤＰ−グルコースにより活性化される。
【０００４】
Ｐ２Ｙ６受容体は、例えば、神経変性、骨粗鬆症、骨格筋の虚血作用及び糖尿病を含む多数の障害に関与している。Ｐ２Ｙ６受容体の作動薬は、星状細胞腫細胞における腫瘍壊死因子αによって誘導されたアポトーシスに対抗すること、及び虚血性後脚骨格筋モデルにおいて保護を誘導することが報告されている。Ｐ２Ｙ６受容体は、内在性作動薬ＵＤＰにより活性化されたとき、ミクログリア細胞における食作用に役割を果たすことも報告されている。例えば、Ｍａｌｍｓｊｏ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，３，４；Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，７９，１３１７−１３３２；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００３，２３，４０１−４１８；Ｍａｍｅｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００８，５８，２３２−２３９；Ｋｏｒｃｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，５８，２３２−２３９；及びＫｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４６，１０９１−１０９５を参照すること。これらの報告は、Ｐ２Ｙ６受容体のリガンドが、Ｐ２Ｙ６受容体関連状態の新たな治療の研究において興味深いものであることを示唆している。
したがって、神経変性、外傷性脳傷害及び疼痛が含まれる受容体により媒介される障害を治療する治療調合剤に有用である、Ｐ２Ｙ６受容体活性の作動薬などの新たな化合物の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｌｍｓｊｏ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，３，４
【非特許文献２】Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，７９，１３１７−１３３２
【非特許文献３】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００３，２３，４０１−４１８；Ｍａｍｅｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００８，５８，２３２−２３９
【非特許文献４】Ｋｏｒｃｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，５８，２３２−２３９
【非特許文献５】Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４６，１０９１−１０９５
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、式Ｉ：
【化１】
2019529472.tif 000002
［式中、変数は本明細書に定義されているとおりである］の化合物を、その薬学的に許容される塩と共に提供することによって、上述の必要性に対処する。特定の実施形態において、これらの化合物は、直接的または間接的にＰ２Ｙ６受容体活性を調節することができ、すなわち、これらの化合物はＰ２Ｙ６受容体調節化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体の作動薬であり、直接的または間接的にＰ２Ｙ６受容体を活性化する。本開示の化合物を使用して、本明細書に記載されている状態を治療することができる。
【０００７】
本開示は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物も提供する。本開示は、本明細書に記載されている１つ以上の状態を治療する医薬の製造における、本明細書に開示されている化合物の使用も含む。
【０００８】
本開示の別の態様において、本明細書に開示されている全ての式の化合物、本明細書に開示されている全ての個別の化合物、ならびにこれらの全てのプロドラッグ及び塩を含む本開示の作動薬を使用して、Ｐ２Ｙ６受容体活性を研究する方法が提供される。例えば、培養下の細胞を、本明細書において提供される１つ以上の化合物と接触させてもよく、Ｐ２Ｙ６受容体活性、ならびに細胞機能に対するこれらの影響を評価することができる。そのような研究は、Ｐ２Ｙ６受容体活性を評価するｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究ツールとしての本開示の作動薬の使用、ならびに異なる細胞型に対するその細胞的及び生化学的な影響の評価に有用である。
【０００９】
本開示の別の態様において、本明細書に記載されている１つ以上の化合物またはこれらのプロドラッグ及び／または塩を使用して、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節する方法が提供される。例えば、本発明は、治療有効量の本明細書に記載されている１つ以上の化合物、またはそのプロドラッグ及び／または塩を患者に投与することによって、Ｐ２Ｙ６受容体活性を必要性のある患者において調節する方法を提供する。同様に、本発明は、薬学的組成物中の治療有効量の本明細書に記載されている１つ以上の化合物、またはそのプロドラッグ及び／または塩を患者に投与することによって、Ｐ２Ｙ６受容体活性を必要性のある患者において調節する方法を提供する。
【００１０】
本開示の別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、ならびに外傷性ＣＮＳ傷害、疼痛、ダウン症候群（ＤＳ）、緑内障及び炎症状態を含む神経障害を、必要性または危険性のある対象において治療する方法が提供される。
【００１１】
別の態様において、本開示は、Ｐ２Ｙ６受容体作動薬を必要性または危険性のある対象に投与することによって、プラーク負荷量を減少する、認知機能を改善する、認知障害を減少もしくは遅延する、記憶を改善もしくは回復する、シナプス可塑性を向上させる、または海馬の長期増強を改善する方法を提供する。ベータアミロイドクリアランスを増強する方法も提供される。必要性のある対象には、アルツハイマー病を有する対象（アルツハイマー病を有すると疑われる対象を含む）が含まれる。必要性のある追加的な対象は、ダウン症候群を有する対象であり、Ｐ２Ｙ６受容体作動薬またはＰ２Ｙ６受容体調節化合物の投与は、例えば、認知機能を改善する、認知障害を減少する、記憶を改善もしくは回復する、海馬の長期増強を改善する、シナプス可塑性を向上させる、またはベータアミロイドのクリアランスを増強することによって、ダウン症候群を治療することに使用される。必要性のある更なる対象は、パーキンソン病を有する対象である。例示的なＰ２Ｙ６受容体作動薬は、本明細書に開示されている。
【００１２】
別の態様において、本開示は、Ｐ２Ｙ６受容体作動薬を対象に投与することによって、必要性のある対象において細胞外アルファ−シヌクレインを排除そうでなければ減少する、アルファ−シヌクレインの細胞内蓄積を減少する及び／またはレビー小体の形成を減少もしくは予防する方法を提供する。特定の実施形態において、必要性のある対象は、パーキンソン病を有する対象であり、本開示の化合物の投与は、例えば、パーキンソン病に関連する更なる運動機能障害を改善もしくは予防する、及び／または記憶障害及び他の神経変性症状を改善もしくは予防することによって、パーキンソン病を治療する方法を提供する。理論に束縛されることなく、Ｐ２Ｙ６受容体作動薬によって促進されうる細胞外アルファ−シヌクレインの食作用は、アルファ−シヌクレインの細胞外蓄積及び細胞内蓄積、ならびにレビー小体形成を減少し、もたらされる神経変性を減少する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、有効量の本明細書に開示されている１つ以上の化合物、塩、またはプロドラッグを必要性のある対象に投与することによって、緑内障を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、有効量の１つ以上の化合物、塩、またはプロドラッグの投与は、必要性のある対象において眼圧を減少させることができる。
【００１４】
別の態様において、本開示は、炎症状態を必要性のある対象において治療する方法であって、有効量の本開示による１つ以上の化合物、塩、またはプロドラッグを対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、炎症状態を有する対象などの対象の血漿において、１つ以上のサイトカインの血漿濃度を低減する方法を提供する。適切なサイトカインは、本明細書に記載されている。いずれの場合であっても、本開示は、治療されうる多数の炎症状態の例を提供している（例えば、必要性のある対象は、本明細書に記載されている炎症状態を有する）。特定の実施形態において、対象には、有効量の本開示の化合物、塩、またはプロドラッグが投与される。特定の実施形態において、炎症状態は、アルツハイマー病ではない、及び／または治療される対象は、アルツハイマー病を有さない、及び／またはアルツハイマー病であると診断されていない、及び／またはアルツハイマー病を有すると疑われていない。
【００１５】
特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを投与することによって、上昇したＩＬ−１２及び／または増加したＩＬ−１２活性によって全体的または部分的に特徴づけられる炎症状態を治療する方法を提供する。例示的な状態は、本明細書に記載されている。同様に、本開示は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、またはＩＬ−１２のうちの１つ以上のレベルの上昇によって全体的または部分的に特徴づけられる炎症状態を治療する方法を提供する。血漿中のこれらのサイトカインのうちのいずれか１つ以上の血漿濃度を低減する方法も提供される。
【００１６】
特定の実施形態において、本開示は、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、アテローム性動脈硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、または多発性硬化症のうちの１つ以上を治療する方法を提供する。
【００１７】
特定の実施形態において、本開示は、１つ以上の症状が発症する前、及び／または標準的な治療処置が典型的に開始されてレベルの低下を達成する前に、治療を開始することによって、状態を発生する危険性のある対象などにおいて、本明細書に開示されている状態のいずれかを治療する方法を提供する。そのような予防的な実施形態において、本開示は、特定の実施形態では、治療が症状の発症を遅延すること、及び／または更なる減退を遅延すること、及び／または症状の重篤度を低減することを考慮する。
【００１８】
本開示は、本明細書に記載されている態様及び／または実施形態のいずれかの組み合わせを考慮する。例えば、本明細書に記載されているＰ２Ｙ６調節化合物（例えば、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節する化合物）のいずれかなどの、本明細書に記載されている化合物のいずれかを、必要性のある対象に有効量を投与することなどによって、本明細書に記載されている状態のいずれかの治療に使用することができる。本明細書に記載されている化合物のいずれかを、本明細書に記載されている状態のいずれかを治療する、または、いずれかの治療における医薬の製造に使用することができる。同様に、本明細書に記載されている化合物のいずれかを、薬学的組成物などの組成物として提供することができ、そのような組成物（例えば、薬学的組成物）の任意のものを、本明細書に記載されている状態のいずれかを治療するための、または、いずれかの治療における医薬の製造に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書において特に定義されない限り、本出願に使用される科学及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。一般に、本明細書に記載されている化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及び癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬学、遺伝学、ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法及び技術は、良く知られており、当該技術において一般的に使用されている。
【００２０】
本開示の方法及び技術は、一般には、特に示されない限り、当該技術に周知の従来の方法に従い、本明細書の全体にわたって引用及び考察されている一般的及びより特定的な参照に記載されているように実施される。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；及びＧｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照すること。
【００２１】
本明細書において使用される化学用語は、当該技術に慣用的な用法に従って使用され、“Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例示される。
【００２２】
本出願に参照されている上記及び他の任意の出版物、特許及び公開特許出願は、全て、参照により本明細書に特定的に組み込まれる。競合する場合、特定の定義を含む本出願が決定権を持つ。
【００２３】
用語「作用物質」は、化合物（例えば、有機もしくは無機化合物、化合物の混合物）、生物学的巨大分子（例えば、核酸、抗体（その一部、ならびにヒト化、キメラ及びヒト抗体、モノクローナル抗体）、タンパク質またはその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭化水素）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳類）の細胞もしくは組織などの生物学的材料から作製された抽出物を示すために、本明細書において使用される。作用物質には、例えば、構造に関して知られている作用物質及び構造に関して知られていない作用物質が含まれる。そのような作用物質のＰ２Ｙ６受容体調節活性（例えば、直接的または間接的な作動薬活性）は、それらを、本開示の方法及び組成物における「治療剤」として適するものにしている。
【００２４】
「患者」、「対象」、または「個体」は、交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語には、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物が含まれる。
【００２５】
状態または患者を「治療する」とは、臨床結果を含む有益な、または望ましい結果を得るために行ったステップを指す。有益な、または望ましい臨床結果には、神経変性及び外傷性脳傷害、ならびに疼痛を含む神経障害に関連する１つ以上の症状の軽減、寛解、または進行の緩徐が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、治療は予防的であってもよい。例示される有益な臨床結果は、本明細書に記載されている。
【００２６】
物質、化合物、もしくは作用物質を対象に「投与する」、または物質、化合物、もしくは作用物質の対象への「投与」は、当業者に既知の様々な方法のうちの１つを使用して実行することができる。例えば、化合物または作用物質を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（消化により）、鼻腔内（吸入により）、脊髄内、脳内及び経皮（例えば、皮膚腺（ｓｋｉｎ  ｄｕｃｔ）を介した吸収により）投与することができる。化合物または作用物質を、再投入可能または生分解性ポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えばパッチ及びポンプ、または製剤によって適切に導入することもでき、これらは化合物または作用物質の延長、緩徐、または制御放出を提供する。投与は、例えば、１回、複数回、及び／または１回以上の長期間にわたって実施することもできる。いくつかの態様において、投与には、自己投与を含む直接的な投与、及び薬物の処方行為を含む間接的な投与の両方が含まれる。例えば、本明細書において使用されるとき、患者に薬物の自己投与を指示する、もしくは別の人が薬物を投与するように指示する医師、及び／または薬物の処方箋を患者に提供する医師が、患者に薬物を投与している。
【００２７】
物質、化合物、または作用物質を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢、対象が投与時に活動的であるか、または非活動的であるか、対象には投与時に認知障害があるか、障害の程度、ならびに化合物または作用物質の化学的及び生物学的特徴（例えば、溶解度、消化率、生物学的利用能、安定性及び毒性）によっても左右される。いくつかの実施形態において、化合物または作用物質は、経口的に、例えば、摂取により対象に投与される。いくつかの実施形態において、経口投与された化合物または作用物質は、延長放出または緩徐放出製剤の中にある、またはそのような緩徐もしくは延長放出用デバイスを使用して投与される。
【００２８】
薬物または作用物質の「治療有効量」または「治療有効用量」は、対象に投与されたとき、意図される治療効果を有する薬物または作用物質の量である。１回の用量の投与によって完全な治療効果が生じる必要はなく、一連の用量の投与後に初めて生じてもよい。したがって、治療有効量は、１回以上の投与によって投与されうる。対象に必要な正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康及び年齢、治療される認知機能障害、または神経変性（例えば、アルツハイマー病）、疼痛及び外傷性脳傷害などの他の状態の症状の性質及び程度、投与用に選択された治療剤または治療剤の組み合わせ、ならびに投与様式によって左右される。当業者は、日常的な実験によって所定の状況に有効な量を容易に決定することができる。
【００２９】
「リガンド」は、本明細書において使用されるとき、Ｐ２Ｙ６受容体などの別の分子に特異的に結合することができる任意の分子を指す。用語「リガンド」には、作動薬と拮抗薬の両方が含まれる。「作動薬」は、生物学的活性分子（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用すると、その生物学的活性を増加させる作用物質を意味する。「拮抗薬」は、生物学的活性分子（複数可）（例えば、酵素または受容体）と直接的または間接的に相互作用すると、その生物学的活性を減少させる作用物質を意味する。特定の実施形態において、本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体活性を直接的または間接的に調節する。特定の実施形態において、化合物はＰ２Ｙ６受容体活性を、例えば、直接的に、例えばＰ２Ｙ６受容体活性との直接的な相互作用によって、または間接的に、例えばＰ２Ｙ６受容体と相互作用する代謝産物を介して、作動させる（ａｇｏｎｉｚｅ）。特定の実施形態において、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩及びプロドラッグ、ならび本明細書に開示されている個別の化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体作動薬またはＰ２Ｙ６受容体調節化合物として直接的または間接的に使用され、本明細書に開示されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏ方法にいずれかに使用されうる。特定の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、それ自体がＰ２Ｙ６受容体調節化合物であり、本開示は、これらの化合物、ならびにこれらの塩及び／またはプロドラッグを本開示の作動薬として包含する。本明細書に記載されている他の化合物、塩及びプロドラッグは、それ自体は活性ではないが、活性Ｐ２Ｙ６受容体調節化合物である化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される。本開示は、本開示のそのような化合物、塩、またはプロドラッグを、全て、それ自体が活性であるか、またはｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に変換されるかにかかわりなく、本明細書に記載されている状態のいずれかの治療に使用できることを考慮する。
【００３０】
用語「脂肪族」は、本明細書において使用されるとき、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、またはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖に少なくとも２個の炭素原子を必要とすることが理解される。脂肪族基は、典型的には、１個（または、２個）〜１２個の炭素原子、例えば、１個（または、２個）〜４個の炭素原子を含有する。
【００３１】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和されていても、１つ以上の不飽和単位を有していてもよく、かつ分子の残りの部分に２つの結合点を有する直鎖または分枝鎖炭素鎖を指し、ここで、１つ以上のメチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＯＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＮＲ５、ＮＲ５ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯ２、ＮＲ５ＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５が含まれるが、これらに限定されない基で、場合により、独立して置き換えられていてもよい。
【００３２】
用語「アリール」は、本明細書において使用されるとき、単環式または二環式の炭素環式芳香族環系を意味する。フェニルは、単環式芳香族環系の例である。二環式芳香族環系には、両方の環が芳香族である系、例えば、ナフチル、及び２つの環のうちの一方が芳香族である系、例えば、テトラリンが含まれる。
【００３３】
用語「複素環式」は、本明細書において使用されるとき、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子群を化学的に安定した配置で有する、単環式または二環式の非芳香族環系を意味する。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香族環系の実施形態において、環の一方または両方が、このヘテロ原子またはヘテロ原子群を含有することができる。別の複素環系の実施形態において、非芳香族複素環は、場合により芳香族炭素環に融合していてもよい。
【００３４】
複素環の例には、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用されるとき、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子群を化学的に安定した配置で有する、単環式または二環式の芳香族環系を意味する。そのような「ヘテアリール」の二環式芳香族環系の実施形態において、両方の環が芳香族であってもよく、環の一方または両方が、このヘテロ原子またはヘテロ原子群を含有することができる。
【００３６】
ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、ならびにイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」は、芳香族ではない、単環式、または縮合もしくは架橋二環式の炭素環系を指す。シクロアルケニル環は、１つ以上の不飽和単位を有する。例示的なシクロアルキルまたはシクロアルケニル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチル及びデカリニルが含まれる。
【００３８】
本明細書において使用されるとき、炭素原子の指定は、示される整数及び任意の介在整数を有しうる。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基の炭素原子数は、１、２、３、または４である。これらの指定は、適切な基における原子の総数を指す。例えば、３員〜１０員ヘテロシクリルにおいて、炭素原子及びヘテロ原子の総数は、３（アジリジン）、４、５、６（モルホリン）、７、８、９、または１０である。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」または「塩」は、化合物の治療的に活性な非毒性の塩基及び酸塩の形態である、本開示による作用物質または化合物を指すために本明細書において使用される。塩基として遊離形態で生じる、化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基形態を、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの適切な酸により処理して得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照すること。
【００４０】
酸性プロトンを含有する化合物を、適切な有機及び無機塩基により処理して、これらの治療的に活性な非毒性塩基付加塩形態、例えば、金属またはアミン塩に変換することができる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えば、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、この塩形態を、適切な塩基または酸により処理して遊離形態に変換することができる。化合物及びこれらの塩は、溶媒和物の形態であってもよく、これは、本開示の範囲内に含まれる。そのような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照すること。
【００４１】
本開示の方法及び組成物に有用な化合物の多くが、少なくとも１つのステレオジエン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）をそれらの構造中に有する。このステレオジエン中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在してもよく、このＲ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載された法則に従って使用されている。本開示は、化合物またはその混合物の、鏡像異性体及びジアステレオ異性体形態などの全ての立体異性体形態にも関する（立体異性体の可能性な混合物が全て含まれる）。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照すること。
【００４２】
更に、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ（同じ））またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ（逆の））異性体として存在しうる。それぞれの場合、本開示には、個別の異性体の混合物及び別々の両方が含まれる。ピペリジニルまたはアゼパニル環における複数の置換基は、ピペリジニルまたはアゼパニル環の平面に対して互いにシスまたはトランスの関係で位置取る（ｓｔａｎｄ  ｉｎ）こともできる。化合物のうちのいくつかは、互変異性形態で存在していてもよい。そのような形態は、本明細書に記載されている式に明確に示されていないが、本開示の範囲内に含まれることが意図される。本開示の方法及び組成物に関して、１つの化合物または複数の化合物への参照は、特定の異性体形態が特定的に参照されない限り、その化合物の、それぞれのの可能な異性体形態及び混合物を包含することが意図される。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照すること。
【００４３】
「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、投与されて本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を形成した後、宿主において代謝される、例えば、加水分解または酸化される化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能基部分に生物学的に不安定または切断可能な（保護）基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解（ｄｅｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ）、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて、活性化合物を生成しうる化合物が含まれる。生物学的に不安定または切断可能な（保護）基としてエステルまたはホスホロアミデートを使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、同第７，５８５，８５１号及び同第７，９６４，５８０号に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示のプロドラッグは代謝されて、Ｐ２Ｙ６受容体の作動薬または調節因子である本明細書に記載されている化合物を生成することができる。
【００４４】
本開示は、本開示の１つ以上の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む薬学的組成物を更に提供する。本開示の化合物または薬学的組成物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用することができる。
【００４５】
Ｂ．ウリジンヌクレオシド誘導体及び組成物
本開示は、式Ｉ：
【化２】
2019529472.tif 000003
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を提供し、式中：
Ａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を場合により有する、３員〜６員芳香族または非芳香族環であり、ここで芳香族または非芳香族環は、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
Ｌは、
結合、または
１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖から選択され、ここで１つ以上のメチレン単位は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられており；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される５個までのヘテロ原子を場合により有する、３員〜６員芳香族または非芳香族環であり、ここで芳香族または非芳香族環は、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
Ｘは、
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、
【化３】
2019529472.tif 000004
及び
【化４】
2019529472.tif 000005
からなる群から選択され；
Ｙは、結合、または１つ以上のＲ４で独立して場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり；
Ｚ及びＷは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ５）及び＝ＮＯＲ５からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１は、
−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び１つ以上のＲ７で場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族基であり；
Ｒ２及びＲ３は、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５からなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｒ６及び−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５からなる群からそれぞれ独立して選択され；
発生しているＲ４は、それぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、
１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、
−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、
−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択され；
発生しているＲ５は、それぞれ、
Ｈ−、
（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３〜Ｃ１０）−シクロアルキルまたは−シクロアルケニル］−（Ｃ１〜Ｃ１２）−脂肪族−
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−
３員〜１０員ヘテロシクリル−、
３員〜１０員ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−、
５員〜１０員ヘテロアリール−及び
５員〜１０員ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１２）脂肪族−からなる群から独立して選択され：
ここで、２つのＲ５基は、同じ原子に結合して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する、３員〜１０員の芳香族または非芳香族環を場合により形成し、この環は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、または３員〜１０員ヘテロシクリルに場合により縮合しており；
ここで、Ｒ５基は、それぞれ、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており；
発生しているＲ６は、それぞれ、
−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５からなる群から独立して選択され；
発生しているＲ７は、それぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、オキソ、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、
１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
発生しているＲ８は、それぞれ、
Ｈ−または（Ｃ１〜Ｃ１６）−脂肪族−から独立して選択される。
【００４６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、発生しているＲ４は、それぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、
−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、
−Ｎ（ＣＯＲ５）ＣＯＲ５、−Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ５）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ５、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ５）から独立して選択される。
【００４７】
特定の実施形態において、発生しているＲ７は、それぞれ、
ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、
１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
発生しているＲ８は、それぞれ、Ｈ−または（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、発生しているＲ７は、それぞれ、
−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ８、チオキソ、１，２−メチレンジオキシ、
１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＯ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、
−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ8）ＳＯ２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、
−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、
−Ｎ（ＣＯＲ８）ＣＯＲ８、−Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ８）Ｒ８、−Ｃ（＝ＮＯＲ８）Ｒ８、
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ８）から独立して選択され；
発生しているＲ８は、それぞれ、Ｈ−または（Ｃ１〜Ｃ６）−脂肪族−から独立して選択される。
【００４９】
本明細書に記載されている式（例えば、式Ｉ）に関して、文脈から要求されるとき、用語「環」は、変数ＡまたはＢにおいて使用される場合、「環系」を指すために使用されうることが理解される。
【００５０】
特定の実施形態によると、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｙは、１つ以上の（例えば、１、２、または３つ）のＲ４で場合により置換されているＣ１−アルキリデン基である。例えば、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００５１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、結合、または１つ以上（例えば、１、２、３、もしくは４つ）のＲ４で独立して場合により置換されている（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキリデン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上（例えば、１、２、３、もしくは４つ）のＲ４で場合により置換されているＣ２−アルキリデン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−などの−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。他の実施形態において、Ｙは、Ｒ４が、それぞれハロゲンから独立して選択される−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。いくつかの実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−であり、ここで発生しているＲ４は、両方とも−Ｆである。別の実施形態において、Ｙは、発生しているＲ４が、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ３）−脂肪族基である−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２−である。なお別の実施形態において、Ｙは、発生しているＲ４が、両方とも−ＣＨ３である−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）２である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、塩は、ナトリウム塩などの、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００５３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５員または６員芳香族環であり、ここで芳香族環は、１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）のＲ７で独立して場合により置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する、場合により置換されている５員または６員芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ａは、下記からなる群から選択される、場合により置換されている５員または６員芳香族基であってもよく、
【化５】
2019529472.tif 000006
ここで、Ｙ及びＬは、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている。特定の実施形態において、Ａは、
【化６】
2019529472.tif 000007
からなる群から選択され、ここで、Ｙ及びＬは、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている。特定の実施形態において、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されているピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、結合、または１つ以上のＲ４で独立して場合により置換されている（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキリデン鎖である。いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で独立して場合により置換されているＣ１−またはＣ２−アルキリデン鎖である。
【００５４】
いくつかの上記のＡの実施形態において、発生しているＲ７は、それぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））からなる群から独立して選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｌは結合であり、それは、環Ａ及び環Ｂが結合によって直接連結していることを意味する。いくつかの実施形態において、Ｌは、１つ以上（例えば、１、２、３、４、もしくは５つ）のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、ここで１つ以上のメチレン単位は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、１または２つのＲ４で場合により置換されているＣ１アルキリデン基（例えば、−ＣＨ２−）である。いくつかの実施形態において、Ｌは、１つ以上（例えば、１、２、３、４、もしくは５つ）のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、ここで１つ以上のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、１、２、または３つのＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、ここで１つ以上のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｓ−である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＨ−などの−ＮＲ５−である。
【００５６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５員または６員芳香族環であり、ここで芳香族環は、１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）のＲ７で独立して場合により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２個までのヘテロ原子を有する、場合により置換されている５員または６員芳香族環である。いくつかの実施形態において、Ｂは、下記からなる群から選択される、場合により置換されている５員または６員芳香族基であってもよく、
【化７】
2019529472.tif 000008
ここで、Ｌは、Ｂ環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ｂは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＲ７で場合により置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＲ７で場合により置換されているピリジルである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員〜６員非芳香族環であり、ここで非芳香族環は、１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）のＲ７で独立して場合により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｂは、下記の群から選択される非芳香族であり、
【化８】
2019529472.tif 000009
ここで、Ｌは、Ｂ環の任意の適切な点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＲ７で場合により更に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＲ７で場合により置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＲ７で場合により置換されているシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＲ７で場合により置換されているシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｂは、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）のＲ７で場合により置換されているピペリジンである。
【００５８】
いくつかの上記のＢの実施形態において、発生しているＲ７は、それぞれ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４脂肪族（例えば、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）（例えば、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル））からなる群から独立して選択される。
【００５９】
特定の実施形態において、本開示は、Ｘが、−Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２（例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、
【化９】
2019529472.tif 000010
（例えば、
【化１０】
2019529472.tif 000011
）、または
【化１１】
2019529472.tif 000012
（例えば、
【化１２】
2019529472.tif 000013
）である、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｘは、−Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｘは、
【化１３】
2019529472.tif 000014
（例えば、
【化１４】
2019529472.tif 000015
）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または
【化１５】
2019529472.tif 000016
（例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または
【化１６】
2019529472.tif 000017
）である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ１が、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、または−ＣＦ３である、式Ｉの化合物も提供する。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈである。
【００６１】
いくつかの実施形態によると、本開示は、Ｚが、＝Ｏまたは＝Ｓである式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、Ｚは＝Ｏである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、＝Ｏまたは＝ＳであるＷを有する。いくつかの実施形態において、Ｗは＝Ｏである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して−ＯＲ５である、式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ３は−ＯＨである。
【００６４】
本開示は、上記に記載されたＡ、Ｂ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びＲ１〜Ｒ８の様々な組み合わせも含む。次に、これらの組み合わせを、上記に記載された他の変数のいずれか、または全ての値と組み合わせることができる。例えば、いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化１７】
2019529472.tif 000018
（例えば、
【化１８】
2019529472.tif 000019
）である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化１９】
2019529472.tif 000020
（例えば、
【化２０】
2019529472.tif 000021
）であり、Ｚは＝Ｏである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化２１】
2019529472.tif 000022
（例えば、
【化２２】
2019529472.tif 000023
）であり、Ｚは＝Ｏであり、Ｗは＝Ｏである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化２３】
2019529472.tif 000024
（例えば、
【化２４】
2019529472.tif 000025
）であり、Ｚは＝Ｏであり、Ｗは＝Ｏであり、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、例えばＲ１は−Ｈである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化２５】
2019529472.tif 000026
（例えば、
【化２６】
2019529472.tif 000027
）であり、Ｚは＝Ｏであり、Ｗは＝Ｏであり、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ａは、下記：
【化２７】
2019529472.tif 000028
（例えば、
【化２８】
2019529472.tif 000029
、例えば、ピリジル）からなる群から選択され、
ここで、Ｙ及びＬは、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、フェニルまたはピリジルであり、ここでＡは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されている。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化２９】
2019529472.tif 000030
（例えば、
【化３０】
2019529472.tif 000031
）であり、Ｚは＝Ｏであり、Ｗ＝Ｏであり、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ａは、下記：
【化３１】
2019529472.tif 000032
（例えば、
【化３２】
2019529472.tif 000033
、例えば、ピリジル）からなる群から選択され、ここで、Ｙ及びＬは、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されており、Ｌは、結合、または１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、１つ以上のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられている。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化３３】
2019529472.tif 000034
（例えば、
【化３４】
2019529472.tif 000035
）であり、Ｚは＝Ｏであり、Ｗは＝Ｏであり、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ａは、下記：
【化３５】
2019529472.tif 000036
（例えば、
【化３６】
2019529472.tif 000037
、例えば、ピリジル）からなる群から選択され、ここで、Ｙ及びＬは、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されており、Ｌは、結合、または１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、１つ以上のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられており、Ｂは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５員もしくは６員芳香族環（例えば、フェニルもしくはピリジル）であり、またはＢは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員〜６員非芳香族環（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはピペリジン）であり、Ｂは、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されている。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化３７】
2019529472.tif 000038
（例えば、
【化３８】
2019529472.tif 000039
）であり、Ｚは＝Ｏであり、Ｗは＝Ｏであり、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ａは、下記：
【化３９】
2019529472.tif 000040
（例えば、
【化４０】
2019529472.tif 000041
、例えば、ピリジル）からなる群から選択され、ここで、Ｙ及びＬは、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されており、Ｌは、結合、または１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ５アルキリデン鎖であり、１つ以上のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられており、Ｂは、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する５員もしくは６員芳香族環（例えば、フェニルもしくはピリジル）であり、またはＢは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員〜６員非芳香族環（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはピペリジン）であり、Ｂは、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して−ＯＲ５であり、例えば、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して−ＯＨである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｙは、１つ以上のＲ４で場合により置換されているＣ１−またはＣ２−脂肪族基であり、Ｘは、−Ｈまたは
【化４１】
2019529472.tif 000042
（例えば、
【化４２】
2019529472.tif 000043
）であり、Ｚは＝Ｏであり、Ｗは＝Ｏであり、Ｒ１は、−Ｈ、臭素、ヨウ素、メチル、エチル及び−ＣＦ３からなる群から選択され、Ａは、
【化４３】
2019529472.tif 000044
（例えば、ピリジル）からなる群から選択され、ここでＹ及びＬは、Ａ環の任意の２つの別々の点に結合して、化学的に安定した配置を形成してもよく、Ａは、１つ以上のＲ７で場合により更に置換されており、Ｌは、結合、または１、２、もしくは３つのＲ４で場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、１つ、または２つのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ５で独立して場合により置き換えられており、Ｂは、フェニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピペリジンであり、Ｂは、１つ以上のＲ７で独立して場合により置換されており、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して−ＯＨである。
【００７３】
本開示の特定の化合物の例には
【化４４】
2019529472.tif 000045
【化４５】
2019529472.tif 000046
【化４６】
2019529472.tif 000047
【化４７】
2019529472.tif 000048
【化４８】
2019529472.tif 000049
【化４９】
2019529472.tif 000050
【化５０】
2019529472.tif 000051
【化５１】
2019529472.tif 000052
【化５２】
2019529472.tif 000053
【化５３】
2019529472.tif 000054
【化５４】
2019529472.tif 000055
【化５５】
2019529472.tif 000056
【化５６】
2019529472.tif 000057
【化５７】
2019529472.tif 000058
【化５８】
2019529472.tif 000059
【化５９】
2019529472.tif 000060
【化６０】
2019529472.tif 000061
【化６１】
2019529472.tif 000062
または、これらの薬学的に許容される塩が含まれる。特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００７４】
別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。なお他実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、化合物１−１８８のいずれか（もしくは１つ以上）またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、下記：
【化６２】
2019529472.tif 000063
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、下記：
【化６３】
2019529472.tif 000064
【化６４】
2019529472.tif 000065
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【００７６】
特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、下記：
【化６５】
2019529472.tif 000066
【化６６】
2019529472.tif 000067
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【００７７】
特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、下記：
【化６７】
2019529472.tif 000068
【化６８】
2019529472.tif 000069
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【００７８】
特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式：
【化６９】
2019529472.tif 000070
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式：
【化７０】
2019529472.tif 000071
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式：
【化７１】
2019529472.tif 000072
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式：
【化７２】
2019529472.tif 000073
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００７９】
別の実施形態において、本開示は、本明細書に記載されている化合物を単離形態で提供する、すなわち、単離化合物を提供する。例示的な実施形態は、式Ｉの単離化合物、または化合物１〜１８８の単離形態のいずれかである。用語「単離された」は、元の環境（例えば、天然に生じているものであれば天然環境、または材料がｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏで合成されている場合は合成混合物）から取り出された材料を指す。単離化合物は、望ましくは、少なくとも約８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、または９９重量％の純度を有するように、実質的に純粋である。
【００８０】
薬学的に許容される塩を含む本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、例えば、化合物１〜１８８）、及び少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物、例えば、化合物１〜１８８）を含む薬学的組成物を、本明細書下記に記載される方法のそれぞれ、またはいずれかに使用することができる。
【００８１】
Ｃ．一般的合成方法
本開示の化合物は、一般に、当業者に既知の方法により調製することができる。下記のスキーム１は、本開示の化合物の一般的合成経路を例示する。有機化学の当業者に容易に明白である他の同等のスキームを代替的に使用して、下記の一般的スキームにより例示されている分子の様々な部分を合成することができる。
スキーム１：二リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
【化７３】
2019529472.tif 000074
【００８２】
一般的実験手順：
ピリジン中の出発材料Ｓ１−１の溶液に、無水酢酸をＮ２下において室温で加える。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ１−２を得る。
【００８３】
ＤＭＦ中の化合物Ｓ１−２の溶液に、Ｋ２ＣＯ３及びＢｒ−Ｙ−Ａ−Ｌ−ＢをＮ２下において室温で加える。混合物を７０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却する。混合物を氷水に加え、次にＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ１−３を得る。
【００８４】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の化合物Ｓ１−３の溶液に、ＮＨ３（またはＴＥＡ）をＮ２下において室温で加える。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ１−４を得る。
【００８５】
ＰＯ（ＯＭｅ）３中の化合物Ｓ１−４の溶液に、プロトンスポンジをＮ２下において０℃で加える。反応溶液を同じ温度で１０分間撹拌し、ＰＯＣｌ３を滴加する。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、ｎ−Ｂｕ３Ｎを加える。反応混合物を更に１０分間撹拌し、ビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）ホスフェートを加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＥＡＢ溶液に注ぐ。得られた混合物を０℃〜室温で３０分間撹拌し、次にＣＨＣｌ３で抽出する。水相を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、化合物Ｓ１−５を生じる。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する（真空下で濃縮し、続いて凍結乾燥する）。得られた白色ＴＥＡ塩を水に溶解し、次にナトリウムイオン交換樹脂を投入して、化合物Ｓ１−６を得る。
スキーム２：二リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
【化７４】
2019529472.tif 000075
【００８６】
一般的実験手順：
ピリジン中の出発材料Ｓ２−１の溶液に、無水酢酸をＮ２下において室温で加える。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ２−２を得る。
【００８７】
ＴＨＦ中の化合物Ｓ２−２、ＨＯ−Ｙ−Ａ−Ｌ−Ｂ及びトリフェニルホスフィンの溶液に、ＤＩＡＤをＮ２下において０℃で滴加する。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。反応を水で停止させる。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｓ２−３を得る。
【００８８】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の化合物Ｓ２−３の溶液に、ＮＨ３（またはＴＥＡ）をＮ２下において室温で加える。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ２−４を得る。
【００８９】
ＰＯ（ＯＭｅ）３中の化合物Ｓ２−４の溶液に、プロトンスポンジをＮ２下において０℃で加える。反応溶液を同じ温度で１０分間撹拌し、ＰＯＣｌ３を滴加する。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、ｎ−Ｂｕ３Ｎを加える。反応混合物を更に１０分間撹拌し、ビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）ホスフェートを加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＴＥＡＢ溶液に注ぐ。得られた混合物を０℃〜室温で３０分間撹拌し、次にＣＨＣｌ３で抽出する。水相を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、化合物Ｓ２−５を生じる。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する（真空下で濃縮し、続いて凍結乾燥する）。得られた白色ＴＥＡ塩を水に溶解し、次にナトリウムイオン交換樹脂を投入して、化合物Ｓ２−６を得る。
スキーム３：ヌクレオシド類縁体の合成
【化７５】
2019529472.tif 000076
【００９０】
一般的実験手順：
ピリジン中の出発材料Ｓ３−１の溶液に、無水酢酸をＮ２下において室温で加える。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ３−２を得る。
【００９１】
ＤＭＦ中の化合物Ｓ３−２の溶液に、Ｋ２ＣＯ３及びＢｒ−Ｙ−Ａ−Ｌ−ＢをＮ２下において室温で加える。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却する。混合物を氷水に加え、次にＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ３−３を得る。
【００９２】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の化合物Ｓ３−３の溶液に、ＮＨ３（またはＴＥＡ）をＮ２下において室温で加える。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ３−４を得る。
スキーム４：一リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
【化７６】
2019529472.tif 000077
【００９３】
一般的実験手順：
ピリジン中の出発材料Ｓ４−１の溶液に、無水酢酸をＮ２下において室温で加える。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ４−２を得る。
【００９４】
ＤＭＦ中の化合物Ｓ４−２の溶液に、Ｋ２ＣＯ３及びＢｒ−Ｙ−Ａ−Ｌ−ＢをＮ２下において室温で加える。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却する。混合物を氷水に加え、次にＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ４−３を得る。
【００９５】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の化合物Ｓ４−３の溶液に、ＮＨ３（またはＴＥＡ）をＮ２下において室温で加える。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ４−４を得る。
【００９６】
ＰＯ（ＯＭｅ）３中の化合物Ｓ４−４の溶液に、プロトンスポンジをＮ２下において０℃で加える。反応溶液を同じ温度で１０分間撹拌し、ＰＯＣｌ３を滴加する。得られた混合物を０℃で５時間撹拌する。次に、重炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．４〜７．６）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。得られた混合物をＣＨＣｌ３で抽出する。水相を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、化合物Ｓ４−５を生じる。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する（真空下で濃縮し、続いて凍結乾燥する）。
スキーム５：三リン酸ヌクレオチド類縁体の合成
【化７７】
2019529472.tif 000078
【００９７】
一般的実験手順：
ピリジン中の出発材料Ｓ５−１の溶液に、無水酢酸をＮ２下において室温で加える。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ５−２を得る。
【００９８】
ＤＭＦ中の化合物Ｓ５−２の溶液に、Ｋ２ＣＯ３及びＢｒ−Ｙ−Ａ−Ｌ−ＢをＮ２下において室温で加える。混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却する。混合物を氷水に加え、次にＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ５−３を得る。
【００９９】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の化合物Ｓ５−３の溶液に、ＮＨ３（またはＴＥＡ）をＮ２下において室温で加える。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｓ５−４を得る。
【０１００】
ＰＯ（ＯＭｅ）３中の化合物Ｓ５−４の溶液に、プロトンスポンジをＮ２下において０℃で加える。反応溶液を同じ温度で１０分間撹拌し、ＰＯＣｌ３を滴加する。得られた混合物を０℃で５時間撹拌する。トリ−ｎ−ブチルアミンを溶液に加え、続いてＤＭＦ中のビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）ピロホスフェート溶液を加える。２〜５分後、混合物を冷ＴＥＡＢ水溶液に注ぎ、０〜４℃で数分間撹拌する。溶液を撹拌しながら室温にして、１時間放置する。得られた混合物をＣＨＣｌ３で抽出する。水相を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、化合物Ｓ５−５を生じる。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する（真空下で濃縮し、続いて凍結乾燥する）。
【０１０１】
別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物などの本明細書に記載されている化合物とを含む薬学的組成物を提供する。
【０１０２】
本開示は、前述の態様及び実施形態のいずれか１つ以上（先行式の全ての化合物、ならびにこれらの塩及びプロドラッグを含む）を、互いに、及び／または下記に提示される実施形態もしくは特徴のいずれかと組み合わせることができる。
【０１０３】
Ｄ．例示的用途
１．神経疾患／障害
特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物及び組成物を使用して、Ｐ２Ｙ６受容体関連状態に罹患している、または神経変性疾患、及び中枢神経（ＣＮＳ）、脊髄、もしくは末梢神経系（ＰＮＳ）への外傷性もしくは機械的傷害など、Ｐ２Ｙ６受容体活性を拮抗することによって寛解されうる状態に罹患している患者を治療することができる。本開示の化合物及び薬学的組成物を含む組成物のいずれかを、本明細書に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ方法のいずれかを含むｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用することができる。例えば、本開示の化合物及び組成物のいずかをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用して、例えば、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節すること及び／または本明細書に記載されている１つ以上の疾患もしくは状態のいずれかを治療することができる。更に、本開示の化合物及び組成物のいずかをｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用して、例えば、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節すること、及び／または炎症促進性サイトカインの放出を阻害する及び／または低減すること、及び／または血漿中の、もしくは細胞から分泌された炎症促進性サイトカインのレベルを減少することができる。本開示は、塩を含む本開示の化合物のいずれかを、本明細書に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ方法のいずれかに使用して、例えば、本明細書に記載されている疾患または状態のいずれか１つ以上を治療できることを考慮する。同様に、本開示の化合物のいずれかをｉｎ  ｖｉｔｒｏに使用して、例えば、Ｐ２Ｙ６受容体活性を調節することができる。更に、本開示の化合物のいずれかを、化合物と１つ以上の許容される担体及び／または賦形剤とを含む薬学的組成物として処方することができる。薬学的組成物などの組成物を、本明細書に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ方法のいずれかに使用して、例えば、本明細書に記載されている疾患または状態のいずれか１つ以上を治療することができる。
【０１０４】
したがって、本開示は、本開示の化合物を投与することによって、必要性のある対象（例えば、本明細書に記載されている神経変性または神経性の状態のいずれかを含む、本明細書に記載されている状態のいずれかを有する対象）を治療する（状態の１つ以上の症状の頻度または重篤度を減少する、そうでなければ軽減する）方法を考慮する。本明細書に記載されているこれらの状態ならびに他の状態の多くは、認知障害のレベル及び／または認知機能の減少もしくは喪失のレベルによって特徴付けられる。認知機能及び認知障害は、当該技術において理解されているものが使用されている。例えば、認知機能とは、一般に、概念を自覚、知覚、または理解する意識過程を指す。認知機能は、知覚、思考、学習、推論、記憶、自覚及び判断能力における全ての局面に関与している。認知障害とは、一般に、思考過程における問題に関わる状態または症状を指す。これは、高次推論能力の機能障害もしくは減少、健忘症、記憶機能障害、学習能力障害、集中力欠如（concentration  difficulties）、知力低下及び精神機能における他の低減など、認知機能の減少を示す１つ以上の症状として、それ自体発現しうる。
【０１０５】
神経変性疾患は、典型的にはヒトの脳の質量及び体積の低減に関与し、これは、脳細胞の萎縮及び／または死滅に起因することがあり、このことは健康な人においてより顕著であり、加齢が原因である。神経変性疾患は、特定の脳領域における進行性変性（例えば、神経細胞機能障害及び死滅）に起因する、正常な脳機能が長く続いた後に徐々に現れることがある。あるいは、神経変性疾患は、外傷または毒に関連するものなど、急激に発症することがある。脳変性の実際の発症の後に、長年にわたって臨床的発現が続くことがある。神経変性疾患の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、びまん性レビー小体病、有棘赤血球舞踏病（ｃｈｏｒｅａ−ａｃａｎｔｈｏｃｙｔｏｓｉｓ）、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘発性神経障害（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによるもの）、糖尿病誘発性神経障害及びフリートライヒ運動失調症が含まれるが、これらに限定されない。本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物を使用して、これらの障害及び下記に記載されている他の障害を治療することができる。
【０１０６】
ＡＤは、記憶喪失、異常挙動、人格変化及び思考能力の低下をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、特定の種類の脳細胞の死滅、ならびに脳細胞間の連結及びそれらの間にある支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の崩壊に関連する。最も初期の症状には、最近の記憶の喪失、誤った判断及び人格の変化が含まれる。理論に束縛されることなく、脳におけるこれらの変化、ならびに記憶及び学習機能障害を含む認知障害に関連する症状は、全体的または部分的に、ベータアミロイドの蓄積、その結果もたらされるアミロイドプラークの堆積によって引き起こされる。ＰＤは、制御不能な体の動き、硬直、振戦及びジスキネジアをもたらすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の区域における脳細胞の死滅に関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、脳を骨格筋と連結する、ＣＮＳの構成要素である運動ニューロンを攻撃するＣＮＳ障害である。
【０１０７】
ＨＤは、制御不能な運動、知的能力の喪失及び情緒障害を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ・サックス病及びサンドホフ疾患は、糖脂質蓄積症であり、□−ヘキソサミニダーゼのガングリオシドＧＭ２及び関連する糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性神経変性を誘発する。
【０１０８】
アポトーシスは、免疫系におけるＡＩＤＳの病理発生において役割を果たすことが良く知られている。しかし、ＨＩＶ−１は神経性疾患も誘発し、これを本開示のＰ２Ｙ６受容体調節化合物で治療することができる。
【０１０９】
ニューロンの欠損もプリオン疾患の顕著な特徴であり、例えば、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、ウシのＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジ及びヤギのスクレイピー病、ならびにネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）である。本明細書に記載されているＰ２Ｙ６受容体調節化合物は、これらのプリオン疾患に起因するニューロン欠損を治療または予防するために有用でありうる。
【０１１０】
別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物を使用して、軸索障害を伴う疾患または障害を治療または予防することができる。遠位軸索障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのいくらかの代謝性または毒性撹乱からもたらされる末梢神経障害の一種である。これは代謝性または毒性障害に対する神経の最も一般的な応答であり、このように、糖尿病、腎不全などの代謝疾患、栄養失調及びアルコール中毒などの欠乏症候群、または毒素もしくは薬物の影響によって引き起こされることがある。遠位軸索障害を伴う疾患は、通常、対称性長靴下状感覚運動障害（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ｇｌｏｖｅ−ｓｔｏｃｋｉｎｇ  ｓｅｎｓｏｒｉ−ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を提示する。深部腱反射及び自律神経系（ＡＮＳ）機能も、罹患域において欠損または減少している。
【０１１１】
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に関連する神経性障害である。糖尿病性神経障害に関連しうる比較的一般的な状態には、第ＩＩＩ脳神経麻痺、単神経障害、多発単神経炎、糖尿病性筋萎縮症、有痛性の多発神経障害、自律神経障害及び胸腹部神経障害が含まれる。
【０１１２】
末梢神経障害は、末梢神経系の神経に対する損傷についての医学用語であり、神経の疾患または全身性疾病の副作用のいずれかによって引き起こされることがある末梢神経障害の主な原因には、卒中、栄養不良及びＨＩＶが含まれるが、糖尿病が最も可能性の高い原因である。
【０１１３】
例示的な実施形態において、本明細書に記載されているＰ２Ｙ６受容体調節化合物を使用して、多発性硬化症（ＭＳ）（再発性のＭＳ及び単一症状のＭＳを含む）、ならびに他の脱髄性状態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）またはこれらに関連する症状などを治療または予防することができる。
【０１１４】
なお別の実施形態において、本開示の化合物を使用して、疾患、傷害（外科的処置を含む）に起因する外傷、または環境的外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒など）を含む、神経に対する外傷を治療することができる。特定の実施形態において、本開示の化合物を使用して、外傷性脳傷害に罹患している患者の認知機能を改善するなど、外傷性脳傷害を治療することができる。理論に束縛されることなく、多くの場合にベータアミロイドの増加が外傷性脳傷害の後に観察されている。本開示は、対象においてベータアミロイドのクリアランスを増強する、そうでなければベータアミロイド及び／またはプラーク負荷量を低減するために適している。
【０１１５】
本開示の化合物は、様々なＰＮＳ傷害の症状を予防、治療及び軽減することにも有用でありうる。用語「末梢神経障害」は、脳及び脊髄の外側にある神経−末梢神経−が損傷を受けている広範囲の傷害を包含する。末梢神経障害を末梢神経炎と称してもよく、または多くの神経が関与する場合には、多発神経障もしくは多発神経炎という用語を使用してもよい。
【０１１６】
本明細書に記載されているＰ２Ｙ６受容体調節化合物により治療可能なＰＮＳ疾患には、糖尿病、ハンセン病、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ならびに腕神経叢障害（腕神経叢の頸性及び第一胸椎の神経根、神経幹、索及び末梢神経構成要素の疾患）が含まれる。
【０１１７】
別の実施形態において、本開示の化合物を使用して、ポリグルタミン病を治療または予防することができる。例示的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（Ｈａｗ  Ｒｉｖｅｒ症候群）、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型（マシャド・ジョセフ病）、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型及び脊髄小脳失調症１７型が含まれる。
【０１１８】
特定の実施形態において、本開示は、中枢神経系細胞を治療して、細胞への血流の減少に応答する損傷を予防する方法を提供する。典型的には、予防されうる損傷の重篤度は、大部分が細胞への血流の低下の程度及び低下の持続期間によって左右される。いくつかの実施形態において、アポトーシスまたは壊死性細胞死を予防することができる。なお更なる実施形態において、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症などの虚血媒介損傷を予防することができる。それぞれの実施形態において、中枢神経系細胞は、脊髄細胞または脳細胞でありうる。
【０１１９】
別の態様は、本明細書に記載されている化合物を対象に投与して、中枢神経系虚血状態を治療することを包含する。多数の中枢神経系虚血状態を本明細書に記載されている化合物により治療することができる。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、虚血性状態は、アポトーシスもしくは壊死性細胞死、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素血症など、あらゆる種類の虚血性中枢神経損傷をもたらす卒中である。卒中は、脳の任意の区域に影響を与えることがある。または発作の発生をもたらすことが一般的に知られている任意の病因によって引き起こされることがある。この実施形態の１つの選択肢において、卒中は、脳幹卒中である。この実施形態の別の選択肢において、卒中は、小脳の脳卒中である。なお別の実施形態において、卒中は、塞栓性脳卒中である。なお別の実施形態において、卒中は、出血性卒中である。更なる実施形態において、卒中は、血栓性脳卒中である。
【０１２１】
なお別の態様において、本開示の化合物を投与して、中枢神経系虚血性状態後の虚血中心部の梗塞サイズを低減することができる。更に、本開示の化合物は、中枢神経系虚血性状態後の虚血境界域または移行帯のサイズを低減するために投与することにも有益でありうる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、組み合わせ薬物レジメンは、神経変性傷害またはこれらの状態に関連する二次的状態を治療または予防する薬物または化合物を、含むことができる。したがって、組み合わせ薬物レジメンは、本明細書に記載されている１つ以上の化合物および１つ以上の抗神経変性剤を含むことができる。
【０１２３】
特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物を、必要性のある対象に投与することによって、プラーク負荷量を減少すること、認知機能を改善すること、認知障害を減少もしくは遅延すること、または海馬の長期増強を改善することの１つ以上を行う方法を提供する。これらの方法を、ベータアミロイドのクリアランスを増強すること、シナプス可塑性を増加させること、または記憶を改善もしくは回復させることの１つ以上に使用することもできる。前述は、認知障害に関連する状態の１つ以上の症状を軽減（例えば、治療）する有益な結果の例である。例示的な状態には、ＡＤ、外傷性脳傷害及びダウン症候群、ならびに他の神経性及び神経変性疾患が含まれる。更に、本開示は、加齢性認知症、軽度認知障害などの軽度の認知障害の形態に関連する状態及びシナリオの症状の軽減、さらには正常な加齢過程の一部として、比較的健康な個人であっても典型的に低下する記憶及び認知機能を改善することも考慮する。例示的なそのような作動薬が本明細書に記載されており、本開示は、任意のそのような化合物を本明細書に記載されている状態のいずれかの治療に使用できることを考慮する。本明細書に記載されている作動薬のうちの１つが使用されるか、または別の作動薬が使用されるかにかかわりなく、本開示は、作動薬が薬学的に許容される担体で処方され、任意の適切な投与経路により投与されうることを考慮する。これらの方法は、必要性のある対象がアルツハイマー病を有する場合、特定的に使用されるものである。アルツハイマー病の確定的な診断が困難であること及び死後検査が必要とされうることを、当業者は理解する。したがって、この文脈において及び本開示の文脈において、アルツハイマー病を有することは、アルツハイマー病が診断された対象、またはアルツハイマー病を有すると医師が疑う対象を指すために使用される。しかし、これらの方法は、必要性のある対象が認知障害に関連する任意の他の状態、例えば、障害がベータアミロイドの増加、ベータアミロイドのクリアランス速度の減少及び／またはアミロイドプラーク堆積の増加を伴う状態を有する場合にも、特定的に使用される。
【０１２４】
認知機能及び認知障害は、当業者に良く知られている試験を使用して容易に評価することができる。これらの試験における成績を経時的に比較して、治療している対象が改善しているか、またはこの患者の以前の低下率と比べて、もしくは平均低下率と比較して、更なる低下が停止もしくは緩徐しているかを決定することができる。動物実験に使用される例示的な試験は、例えば、Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｌｅｖｉｎ  ＥＤ，Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ  ＪＪ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（ＦＬ）：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；２００６に提示されている。ヒト患者を評価するための、記憶及び学習を含む認知機能の試験は、当該技術において良く知られており、ＡＤなどの認知障害を有する、または有すると疑われる対象を評価及びモニターするために日常的に使用される。健康な個人においても、認知機能に関するこれらの及び他の標準的試験を、経時的な有益作用を評価するために容易に使用することができる。
【０１２５】
本開示の化合物は、パーキンソン病の治療にも有用である。例えば、本開示の化合物を使用して、パーキンソン病の運動障害の症状を改善することができる。更に、本開示の化合物は、パーキンソン病の記憶障害の症状を治療するために有用である。理論に束縛されることなく、ミクログリア食作用の障害は、パーキンソン病におけるアルファ−シヌクレインの蓄積及びレビー小体（ならびに、もたらされる神経変性）の基礎をなす作用機序であると考えられる。本開示の化合物を使用して、必要性のある患者において、細胞外アルファ−シヌクレインのクリアランスを増加する、そうでなければ細胞外アルファ−シヌクレインを減少する、アルファ−シヌクレインの細胞内蓄積を減少する、及び／またはレビー小体の形成を減少もしくは予防することができる。特定の実施形態において、本開示の化合物は、ミクログリア食作用などの食作用を増強する。
【０１２６】
塩及びプロドラッグを含む本開示の化合物を、パーキンソン病の動物モデルで試験することができる。例示的なモデルには、α−シヌクレインを過剰発現するマウス、α−シヌクレインのヒト変異形態を発現する、ＬＲＫＫ２突然変異を発現するマウス、ならびにＭＴＴＰにより治療されたマウスが含まれる。これらの動物モデルに関する追加の情報は、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ウエブサイトのｒｅｓｅａｒｃｈ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｇｒｓ／ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ．ｈｔｍｌも参照すること）から、ならびにこれらの検証済モデルの使用を開示している多数の出版物から容易に入手可能である。
【０１２７】
２．ダウン症候群
本開示の化合物は、ダウン症候群（ＤＳ）の症状を予防、治療及び軽減することにも有用でありうる。ダウン症候群（ＤＳ）は、２１番染色体のトリソミーによって特徴づけられる遺伝学的状態である。ＤＳは、１８６６年に初めてＤＳの特徴を記載した英国の医師であるＤｒ．Ｊｏｈｎ  Ｌａｎｇｄｏｎ  Ｄｏｗｎによって名付けられている。Ｊｅｒｏｍｅ  Ｌｅｉｅｕｎｅ及びＰａｔｒｉｃｉａ  Ｊａｃｏｂｓが、それぞれ、２１番染色体のトリソミーが原因であることを初めて確定したのは、１９５９年になってからであった。
【０１２８】
近年、アルツハイマー病（ＡＤ）とＤＳの関連性が明らかになっている。特に、過剰なベータアミロイドプラークの産生及びアミロイド血管傷害が、ＤＳとアルツハイマー病（ＡＤ）の両方に発生している（Ｄｅｌａｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）  “Ｂｅｔａ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｔｒｉｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｋａｒｙｏｔｙｐｉｃａｌｌｙ  ｎｏｒｍａｌ  Ｄｏｗｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ”．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３５：１３９０−１３９２）。理論に束縛されることなく、ＡＤとダウン症候群の両方ともベータアミロイドプラーク及び認知障害の両方によって特徴付けられることを考慮すると、プラーク負荷量を減少する及び／またはベータアミロイドのクリアランスを増強する方法及び組成物は、ＡＤ及びダウン症候群を治療すること（例えば、有益な作用を提供すること及び／またはＡＤもしくはダウン症候群の１つ以上の症状を減少すること）に有用である。例示的な有益作用には、認知機能の改善、認知障害の減少、プラーク負荷量の減少、ベータアミロイドのクリアランスの増加、記憶の改善などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
３．疼痛
特定の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、疼痛を有する患者を治療することができる。疼痛は、多数の感覚及び神経機構が関与する複雑な生理学的過程である。本開示により使用される化合物は、慢性及び／または急性疼痛、特に、背痛、線維筋痛及び筋筋膜痛などの非炎症性骨格筋痛の治療（予防及び／または軽減を含む）のため、より特定的には、関連する筋肉痛覚過敏または筋肉異痛の低減のために対象に投与するのに適している。本開示の化合物、組成物及び方法により治療されうる疼痛の種類の非限定例には、線維筋痛、筋筋膜痛、背痛を含む骨格筋痛、月経の疼痛、変形性関節症の疼痛、関節リウマチの疼痛、胃腸炎の疼痛、心筋炎の疼痛、多発性硬化症の疼痛、神経炎の疼痛、ＡＩＤＳの疼痛、化学療法の疼痛、腫瘍痛、頭痛、ＣＰＳ（慢性疼痛症候群）、中枢性疼痛、神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、帯状疱疹、断端痛、幻肢痛、顎関節障害、神経傷害、片頭痛、ヘルペス後神経痛、神経系の傷害、切断感染、代謝障害または変性疾患の結果もたらされる神経障害性疼痛、糖尿病、偽感覚、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症またはアルコール中毒に関連する神経障害性疼痛などの慢性状態；及び傷害後の疼痛、術後痛、急性痛風時の疼痛、または顎の手術などの手術時の疼痛などの急性疼痛が含まれる。
【０１３０】
急性疼痛は、典型的には潜在的な、または実際の傷害を示す生理学的シグナルである。慢性疼痛は、体細胞起源性（器質性）または心因性でありうる。慢性疼痛は、頻繁に、例えば倦怠感または睡眠障害などの自律神経徴候を伴う、または自律神経徴候に続いて生じる。急性疼痛を本明細書に記載されている化合物で治療することができる。
【０１３１】
体細胞起源性疼痛は、侵害受容性、炎症性、または神経傷害性由来でありうる。侵害受容性疼痛は、典型的には、組織への物理的損傷または化学的損傷による体細胞または内臓の痛覚感受性神経線維の活性化に関連する。炎症性疼痛は、炎症から、例えば、傷害、感染、または過敏を含む任意の刺激への生体組織の炎症応答からもたらされる。神経障害性疼痛は、神経系の機能不全によっても垂らされる。神経障害性疼痛は、末梢神経系、中枢神経系（ＣＮＳ）、または両方における異常な体性感覚機序によって維持されると考えられる。本開示の１つの態様によると、体細胞起源性疼痛を本明細書に記載されている化合物で治療することができる。
【０１３２】
非炎症性骨格筋痛は、一般に特定の構造的な、または炎症性の原因が突き止められない、ならびに一般に組織損傷及び伝統的な免疫系応答に生じるマクロファージ浸潤（浮腫をもたらす）によって誘発されると思われない、慢性疼痛の特定の形態である。非炎症性骨格筋痛は末梢及び／または中枢感作からもたらされると考えられるが、原因は、現在完全に理解されてはいない。多くの場合、身体的もしくは精神的ストレス、適切もしくは安静な睡眠、または冷気もしくは湿気への曝露に関連する。非炎症性骨格筋痛は、また、ウイルスまたは他の感染などの全身性障害に関連する、または全身性障害により誘起されると考えられる。非炎症性骨格筋痛の例には、頸肩痛及び痙攣、腰痛、ならびに胸痛または大腿筋痛が含まれ、これらを本開示の化合物で治療することができる。非炎症性骨格筋痛は、全身性または局所性でありうる。
【０１３３】
本開示の更なる態様によると、本明細書に記載されている化合物を対象に投与して、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）及び筋筋膜性疼痛症候群（ＭＰＳ）を治療することができる。ＦＭＳ及びＭＰＳは、それぞれ線維筋痛及び筋筋膜性疼痛によって特徴づけられ医学的状態であり、これらは、２種類の非炎症性骨格筋痛である。ＦＭＳは、生活の質への有意な妨げを伴う複雑な症候群であり、顕著な経済的費用を課すことがある。線維筋痛は、身体の特定区域の圧痛点（正常に見える組織における局所圧痛域）によって典型的に引き起こされる全身性の過程であり、不良な睡眠パターン及び／またはストレス環境と頻繁に関連している。線維筋痛の診断は、典型的には広汎性疼痛（例えば、両側性、上及び下半身、及び／または脊椎痛）の病歴、ならびに多数の（時には、より正確に確定して、１８箇所のうち少なくとも１１箇所の）特定の筋肉圧痛部位への加圧に対する過剰圧痛の存在に基づいている。ＦＭＳは、典型的には、骨及び関節を支持する、及び動かす組織の全体に疼痛及び硬直を引き起こす慢性症候群である。筋筋膜性疼痛症候群（ＭＰＳ）は、咀嚼筋の痙攣または疼痛を伴う慢性の非変性、非炎症性骨格筋状態である。筋肉内またはこれらの繊細な結合組織被覆（筋膜）内の明確な区域が、異常に肥厚または堅固になる。筋筋膜組織が堅固になり弾性を失うと、脳と身体との間にメッセージを送受診する神経伝達物質の能力が妨げられる。筋肉の特定の確定域は、強い指先圧力が加えられたときに圧痛であることがあり、これらは、圧痛点または発痛点と呼ばれる。ＭＰＳの同義語には、筋硬直及び筋肉痛、ならびに鋭い電撃痛、または発痛点から離れた区域における刺痛及び痺れが含まれる。不快感は、睡眠障害、疲労及び抑うつをもたらしうる。最も一般的な発痛点は、顎（側頭下顎）領域、頸、背中、または臀部である。筋筋膜疼痛は、線維筋痛と異なる。ＭＰＳ及びＦＭＳは、２つの別個の実体であり、それぞれ独自の病理を有するが、筋肉が一般的な疼痛経路であることは共有している。筋筋膜疼痛は、典型的には、圧痛の発痛点に多くの場合に関連している、より局所性または領域性の（筋肉及び周囲筋膜組織に沿った）疼痛過程である。筋筋膜疼痛を、伸展、超音波、伸展を伴う氷噴霧、運動及び麻酔薬注射を含む、様々な方法により（時には組み合わせて）治療することができる。
【０１３４】
更なる非炎症性骨格筋痛状態は、背痛、特に腰痛であり、本開示の化合物で治療することもできる。この状態は、本開示の化合物を必要性のある対象に投与することによって、治療することもできる。背痛は、急性または慢性のいずれかでありうる一般的な骨格筋症候群である。腰椎に影響を与える様々な疾患及び障害によって引き起こされる。腰痛は、多くの場合、坐骨神経痛を伴い、これは坐骨神経が関与する疼痛であり、腰、臀部及び大腿裏に感じられる。
【０１３５】
４．緑内障及び眼圧
別の態様において、本開示は、緑内障を必要性のある対象において治療する方法を提供する。本開示の化合物、例えば、本明細書に記載されている化合物のいずれかを使用して、緑内障を治療することができる。例えば、本開示の化合物を使用して、大部分の緑内障の症例において観察される上昇した眼圧などの眼圧（ＩＯＰ）を減少することができる。必要性のある対象において、高眼圧症を治療する方法も提供される。理論に束縛されることなく、本開示の化合物を使用して、ＩＯＰを低減し、それによって高眼圧症を治療することができる。前述のいずれかにおいて、本開示は、本明細書に記載されている作動薬のいずれかなどのＰ２Ｙ６受容体作動薬の有効量を、必要性のある対象に投与して、上昇した眼圧などの眼圧を減少すること及び／または緑内障を治療すること（例えば、状態の１つ異常の症状の進行を改善、もしくは停止、もしくは緩徐すること）を考慮する。
【０１３６】
緑内障は、視神経に損傷をもたらす一群の眼の状態を指す。この神経は、眼から脳へ視覚情報を運ぶ。大部分の症例において、視神経への損傷は、眼圧（ＩＯＰ）としても知られている眼の圧力の増加に起因する。経時的に、眼圧の上昇及び視神経の損傷は、視野の欠損を引き起こし、失明をもたらすことがある。高眼圧症は、視神経損傷または視野欠損がない正常な状態より高い眼圧である。現在、眼科医は、一般に正常な眼圧を１０ｍｍＨｇ〜２１ｍｍＨｇと定義しており、２１ｍｍＨｇを超える眼圧は、高眼圧症または上昇した眼圧と考慮される。高眼圧症は、緑内障を発症する有意な危険因子と考えられ、したがって、高眼圧症の患者は、緑内障について綿密にモニターされるべきである。
【０１３７】
緑内障は、米国において２番目に多い失明の原因である。神経損傷は、特徴的なパターンでの網膜神経節細胞の欠損を伴う。緑内障の多くの異なるサブタイプは、全て視神経症の一種であると考えることができる    高まった眼圧（２１ｍｍＨｇまたは２．８ｋＰａを超える）は、緑内障の最も重要で唯一の変更可能な危険因子である。しかし、一部の患者では長年にわたって高い眼圧を有し、損傷を起こさないことがあるが、他の患者では比較的低い圧力で神経損傷を発生する可能性がある。未治療の緑内障は、視神経への永久的な損傷をもたらし、結果として視野欠損をもたらすことがあり、経時的に失明に進行する可能性がある。
【０１３８】
２つの主な種類の緑内障は、それぞれ上昇した眼圧を特徴とし、開放隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障である。開放隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障には、以下の変種も含まれる。（ｉ）続発性緑内障、（ｉｉ）色素性緑内障、（ｉｉｉ）偽落屑緑内障、（ｉｖ）外傷性緑内障、（ｖ）血管新生緑内障、及び（ｖｉ）虹彩角膜内皮症候群（ＩＣＥ）。
【０１３９】
開放隅角緑内障は、最も一般的な形態の緑内障であり、全ての緑内障症例の少なくとも９０％を占める。開放隅角緑内障は、原発性または慢性緑内障とも呼ばれ、一般に以下の特徴を有する。（ｉ）排水路のゆっくりとした目詰まりにより引き起こされ、眼圧の増加をもたらすこと、（ｉｉ）光彩と角膜の間に広い開放角を有すること、及び（ｉｉｉ）ゆっくりと発生し、生涯にわたる状態であること。閉塞隅角緑内障は、あまり一般的ではない形態の緑内障であり、急性緑内障または狭隅角緑内障とも呼ばれる。開放隅角緑内障と異なり、閉塞隅角緑内障は、光彩と角膜の間の角度が閉鎖した結果もたらされ、閉塞隅角緑内障は、一般に以下の特徴を有する。（ｉ）排出路の封鎖により引き起こされ、眼圧の突然の上昇をも垂らすこと、（ｉｉ）光彩と角膜の間に閉鎖角または狭角を有すること、（ｉｉｉ）非常に急速に発生すること、及び（ｉｖ）直ちに医学的な配慮が必要とされること。
【０１４０】
本開示は、開放隅角緑内障及び／または閉塞隅角緑内障を治療する方法を考慮し、開放隅角緑内障及び／または閉塞隅角緑内障の変種の治療方法も含まれる。特定の実施形態において、本開示の化合物を、開放隅角緑内障及び／または閉塞隅角緑内障を有する患者に投与することは、眼圧を減少し、それによって患者の緑内障を治療する。特定の実施形態において、眼圧の低減は、視神経への更なる損傷を緩徐または停止する（例えば、視神経への更なる損傷の発生を予防する）。特定の実施形態において、眼圧の低減は、視覚または視野の更なる欠損または損傷を緩徐または停止する。更に、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、必要性のある患者の視神経症を治療する方法を考慮する。
【０１４１】
開放隅角緑内障及び／または閉塞隅角緑内障に加えて、追加的で希な種類の緑内障が先天性緑内障である。特定の実施形態において、本開示は、先天性緑内障を必要性のある対象において治療する方法を考慮する。この種類の緑内障は、出生前期に眼の排出路の不正確または不完全な発育がある場合、乳児に発生する。
【０１４２】
４番目の種類の緑内障は、続発性緑内障と呼ばれる。続発性緑内障は、外傷、全身性疾患、または特定の薬物（例えば、コルチコステロイド）の副作用の結果として発生する。特定の実施形態において、本開示は、続発性緑内障を必要性のある対象において治療する方法を考慮する。緑内障を引き起こす、または悪化させる全身性疾患には、高血圧症及び糖尿病が含まれる。
【０１４３】
加えて、大部分の緑内障は、視神経の損傷をもたらす上昇した眼圧によって特徴付けられるが、低眼圧または正常圧緑内障と呼ばれる緑内障の症例が存在する。これらの症例において、視神経は、眼圧がそれほど高くなくても損傷を受ける。特定の実施形態において、本開示は、眼圧または正常圧緑内障の治療方法を考慮する。特定の実施形態において、本開示による方法を使用して治療される緑内障は、上昇した眼圧及び／または高眼圧症によって特徴づけられる（例えば、緑内障は、低眼圧または正常圧緑内障ではない）。
【０１４４】
視神経の損傷をもたらす上昇した眼圧に加えて、様々な種類の緑内障が特定の症状によって特徴づけられる。本開示は、本開示の化合物の投与を使用して、緑内障の１つ以上の症状を軽減することができ、本明細書に記載されている特定の種類の緑内障のいずれかの１つ以上の症状を軽減することが含まれる。
【０１４５】
開放隅角緑内障では、実際には明白な症状がほとんどない。患者は上昇した眼圧を有する、または少なくとも、上昇した眼圧を一定期間有する。しかし、眼圧は視神経をゆっくりと損傷し、したがって視力喪失はゆっくりであり、典型的には疼痛を伴わない。事実、周辺視野のゆっくりとした欠損として典型的に現れてトンネル状視野をもたらしている、気づくことができる視力喪失は、比較的進行した重篤な疾患の症状である。最終的に開放隅角緑内障は、失明をもたらしうる。
【０１４６】
閉塞隅角緑内障では、患者は、以下の症状のうちの１つ以上を経験し、これらの症状は、現れては消える、または着実に悪化することがある。例示的な症状には、突発的な激痛（典型的には、一方の眼のみ）、視野の減少または混濁視野（「霧のかかったような（ｓｔｅａｍｙ）」視野としても知られている）、悪心、嘔吐、光周辺の虹のような光輪、赤い眼、及び眼が腫張する感覚が含まれる。
【０１４７】
先天性緑内障では、症状には、通常、小児が数か月齢になるときに気づく。例示的な症状には、以下のうちの１つ以上が含まれる。眼の前部の曇り、一方または両方の眼の拡大、赤い眼、光に対する感受性、及び過剰な流涙。
【０１４８】
現在、眼圧を測定する、上昇した眼圧を検出する及び緑内障を診断するために使用される、いくつかの試験が存在する。特定の実施形態において、これらの試験の１つ以上を使用して、本開示の化合物による治療を開始する前に、緑内障及び／または高眼圧症を診断する。単独で、または組み合わせて使用することができる例示的な試験には、眼圧測定、隅角鏡検査、視神経画像化、細隙灯検査、網膜の検査、視力検査及び視野検査が含まれる。これらの試験を使用して、治療を開始した後に患者をモニターすることができる。例えば、これらの試験を使用して、治療が疾患の進行を緩徐または停止したか、上昇した眼圧を減少したか（正常な眼圧を回復したか）、患者の視力が改善したか、または更なる劣化を停止させたか、を決定することができる。
【０１４９】
加えて、本開示は、必要性のある対象において、上昇した眼圧を減少する方法を提供する。適した対象には、上記に詳細に考察されたように、緑内障（本明細書に記載されたいずれかの形態の緑内障）を有する対象、または高眼圧症を有する対象が含まれる。ヒト患者などの対象において眼圧を、例えば上昇した眼圧を（例えば、本明細書に記載されている化合物のいずれかを含む本開示の化合物の有効量を投与することによって）減少することは、視神経及び視野への損傷を緩徐または停止することを助け、さらには、特に有意な損傷がまだ生じていない場合には、患者の状態の改善を可能にしうる。高眼圧症における上昇した眼圧が緑内障を発症する主な危険因子であることを考慮すると、そのような患者の上昇したＩＯＰを減少することは、患者が緑内障を発症する危険性を減らす助けになりうる。
【０１５０】
塩及びプロドラッグを含む本開示の化合物を、緑内障及び高眼圧症の動物モデルで試験することができる。例示的なモデルは、当該技術において知られており、例えば、Ｂｏｕｈｅｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ６９２６０９，１１  ページ，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／６９２６０９に記載されている。
【０１５１】
本開示の作動薬を、経口、静脈内、または眼内への局所投与（例えば、点眼、眼への注射、もしくは薬物溶出デバイスの埋入）を含む、本明細書に記載されている任意の適切な投与経路を使用して投与することができる。
【０１５２】
他の実施形態において、本開示は、必要性のある対象において眼圧を減少する（例えば、上昇した眼圧を減少する）方法を提供し、必要性のある対象は、緑内障以外の状態または緑内障の他に状態を有する。治療されうる上昇したＩＯＰにより引き起こされた、または悪化した例示的な状態には、Ｒｅｅｓｅ−Ｅｌｌｓｗｏｒｔｈ症候群、水眼及び  眼部帯状疱疹が含まれる。
【０１５３】
炎症状態
別の態様において、本明細書に記載されている化合物、その塩及び／またはプロドラッグ、ならびに組成物を使用して、炎症状態などの、Ｐ２Ｙ６受容体関連状態、またはＰ２Ｙ６受容体活性を調節すること、例えば作動することによって寛解され得る状態に罹患している患者を治療することができる。したがって、本開示は、必要性のある対象において炎症状態を治療する方法を提供する。本開示の化合物、例えば、本明細書に記載されている化合物、または塩もしくはプロドラッグのいずれかを使用して、炎症状態を治療することができる。本明細書において使用されるとき、炎症状態は、患者における炎症または炎症応答により全体的または部分的に特徴付けられる疾患または状態である。典型的には、炎症性疾患または状態の１つ以上の症状は、不適当な、誤制御された、または過剰活性した炎症応答によって引き起こされる。または悪化される。炎症性疾患または炎症性状態は、慢性または急性でありうる。特定の実施形態において、炎症性疾患または状態は、自己免疫障害である。特定の実施形態において、本開示の化合物を使用して、炎症を減少する、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少する、及び／または炎症状態を有する対象において過剰活性炎症応答を減少する。したがって、本開示は、炎症を減少する方法、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少する方法、及び／またはそれを必要とする対象において過剰活性炎症応答を減少する方法を提供する。
【０１５４】
本開示の化合物を使用して治療可能な炎症状態は、例えば、罹患した一次組織、状態の基礎をなす作用機序、または誤制御もしくは過剰活性した免疫系の部分に基づいて特徴づけることができる。炎症状態の例は、疾患及び状態の分類と共に、本明細書に提示されている。本開示は、炎症状態を一般的に治療する（例えば、炎症を減少する、１つ以上の炎症性サイトカインの発現を減少する、及び／または過剰活性炎症応答を減少する）方法、ならびに状態の分類のいずれか、もしくは本明細書に記載されている特定の状態のいずれかを治療する方法を考慮する。
【０１５５】
特定の実施形態において、治療されうる炎症状態の例には、肺、関節、結合組織、眼、鼻、腸、腎臓、肝臓、皮膚、中枢神経系、血管系、心臓、または脂肪組織の炎症が含まれる。特定の実施形態において、治療されうる炎症状態には、罹患組織への白血球または他の免疫エフェクター細胞の浸潤に起因する炎症が含まれる。特定の実施形態において、治療されうる炎症状態には、ＩｇＥ抗体により媒介された炎症が含まれる。本開示により治療されうる炎症状態の他の関連する例には、ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫が含まれるが、これらに限定されない感染性病原体により引き起こされる炎症が含まれる。特定の実施形態において、治療される炎症状態は、アレルギー反応である。特定の実施形態において、炎症性状態は、自己免疫性疾患である。本開示は、いくつかの炎症状態が複数の組織の炎症を伴うことを考慮する。更に、本開示は、いくつかの炎症状態が複数の分類に入りうることを考慮する。例えば、状態を自己免疫性状態と記載及び分類することができる、及び／または罹患した一次組織（複数可）（例えば、炎症性皮膚もしくは関節状態）に基づいて記載及び分類することもできる。特定の実施形態において、本明細書に記載されている方法により治療可能な炎症状態は、状態の２つ以上の分類に入る。
【０１５６】
炎症性肺状態には、喘息、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、肺炎症、肺線維症及び嚢胞性線維症が含まれる（これらは、追加的または代替的に胃腸管または他の組織（複数可）を伴うこともある）。特定の実施形態において、肺炎症は、アレルゲン誘発性肺炎症である。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを投与することによって、必要性のある患者（例えば、炎症性肺状態を有する患者）において炎症性肺状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症性肺状態の治療は、患者の肺の炎症を減少すること、患者の炎症性サイトカインの誤制御を減少すること、及び／または対象の炎症性肺状態の１つ以上の症状を減少することを含む。例として、炎症または炎症応答が局所的または全身的に改善されうる炎症性肺状態の症状には、酸素飽和度（患者は、治療後に酸素飽和度を改善した）、容易な呼吸（患者は呼吸時に大きな安楽及び努力性呼吸の減少を経験する）、外部酸素への依存（患者の外部酸素補充への依存が減少する）、ならびに吸入器または噴霧吸入器への依存（患者の他の薬物への依存が減少する）が含まれるが、これらに限定されない。患者の改善（例えば、症状の減少）は、炎症を評価すること、もしくは肺を走査することによって、または肺液におけるサイトカイン発現を評価することによって、直接測定することができる。改善は、患者の活動レベル、歩行距離及び速度の改善、ならびに酸素補充への依存の減少を評価することによって、判定することができる。
【０１５７】
炎症性関節状態には、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、若年性関節リウマチ、変形関節炎、痛風関節炎及び他の関節炎状態が含まれる。特定の実施形態において、炎症性関節状態は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩及び／またはプロドラッグを投与することによって、必要性のある患者において炎症性関節状態を治療する、例えば前述の状態のいずれかを治療する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症性関節状態の治療は、患者の関節の炎症を減少すること、患者の血清中の１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２の循環レベルを減少すること、患者の炎症性サイトカインの誤制御を減少すること、及び／または対象の炎症性関節状態の１つ以上の症状を減少することを含む。例として、炎症または炎症性応答を局所的及び／または全身的に減少することによって改善されうる炎症性関節状態の症状には、１つ以上の関節の腫脹、１つ以上の関節の圧痛及び／または疼痛、１つ以上の関節の可動性及び／または使用の減少、毎日の仕事を実行する能力の低下（例えば、身の回りの仕事を含む毎日の仕事を実行する能力が改善される）、ならびに歩行補助への依存（患者の歩行器、杖、または車いすへの依存が減少する）が含まれるが、これらに限定されない。患者の改善（例えば、症状の減少）は、関節の炎症を評価することによって、または関節液におけるサイトカイン発現を評価することによって、直接測定することができる。改善は、患者の活動レベル及び生活の質測定値、歩行距離及び速度、運動範囲、可動性における改善、ならびに移動補助具への依存の減少を評価することによって、判定することもできる。特定の実施形態において、炎症性関節状態は自己免疫性状態でもあり、本開示はそのような状態の治療も考慮する。
【０１５８】
炎症性眼状態には、ブドウ膜炎（虹彩炎を含む）、結膜炎、強膜炎及び乾性角結膜炎が含まれる。特定の実施形態において、本開示は、必要性のある患者において、炎症性眼状態を治療することを考慮し、本開示の化合物、塩及び／またはプロドラッグを全身的に、または点眼などを介して眼に局所的に投与することを含む。
【０１５９】
炎症性腸状態には、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群及び遠位直腸炎が含まれる。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩及び／またはプロドラッグを投与することによって、必要性のある患者において炎症性腸状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症性腸状態の治療には、患者の胃腸管の炎症を減少すること、患者において炎症性サイトカインの誤制御を減少すること、患者の血漿において１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２の循環レベルを減少すること、及び／または対象の炎症性腸状態の１つ以上の症状を減少することが含まれる。例として、炎症または炎症応答を局所的及び／または全身的に減少することによって改善されうる炎症性腸状態の症状には、下痢、便秘、染み、疼痛、鼓腸、血便、体重減（治療は、体重の安定化する及び／または更なる体重減を予防し、必要であれば、治療は栄養摂取の改善及び体重増を促進する助けとなる）、吸収不良、ならびに栄養不良が含まれるが、これらに限定されない。患者の改善（例えば、症状の減少）は、胃腸管の炎症を評価することによって、または患者の血漿におけるサイトカイン発現もしくはサイトカインレベルを評価することによって、直接測定することができる。改善は、前述のいずれかの症状における改善を評価することによって、患者の生活の質及び症状の低減に関する自己申告を評価することによって、患者の体重及び栄養状態を評価することによって、査定することもできる。特定の実施形態において、治療される炎症性腸状態は、潰瘍性大腸炎などの自己免疫性状態でもある。
【０１６０】
炎症性皮膚状態には、乾癬、湿疹及び皮膚炎（例えば、湿疹性皮膚炎、局所性及び脂漏性皮膚炎、アレルギー性または刺激物接触性皮膚炎、亀裂性湿疹、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎、放射線皮膚炎及びうっ滞性皮膚炎）などの細胞増殖に関連する状態が含まれる。他の炎症性皮膚状態には、皮膚または粘膜の外傷、熱傷、水疱性障害または虚血によってもたらされる潰瘍及び、びらん、いくつかの形態の魚鱗癬、表皮水疱症、肥厚性瘢痕、ケロイド、自然老化による皮膚変化、光老化、被覆の機械的剪断により引き起こされる摩擦水疱形成、及びコルチコステロイドの局所使用にいってもたらされる皮膚萎縮が含まれるが、これらに限定されない。追加的な炎症性皮膚状態には、口唇炎、鼻過敏症、粘膜炎及び外陰腟炎などの粘膜の炎症が含まれる。他の炎症性皮膚状態には、ざ瘡、酒さ、おでき、癰、天疱瘡、蜂巣炎、Ｇｒｏｖｅｒ病、化膿性汗腺炎及び扁平苔癬が含まれる。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩及び／またはプロドラッグを投与することによって、必要性のある患者において炎症性皮膚状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症性皮膚状態の治療には、患者の皮膚炎症を減少すること、患者において炎症性サイトカインの誤制御を減少すること、患者の血漿において１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２の循環レベルを減少すること、及び／または対象の炎症性皮膚状態の１つ以上の症状を減少することが含まれる。例として、炎症または炎症応答を局所的及び／または全身的に減少することによって改善されうる炎症性皮膚状態の症状には、皮膚腫脹、発赤、そう痒、白点、水疱形成、出血、触覚に対する過敏及び光または日光に対する過敏が含まれるが、これらに限定されない。患者の改善（例えば、症状の減少）は、炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって、直接測定することができる。改善は、前述のいずれかの症状における改善を評価することによって、または患者の生活の質及び症状の低減に関する自己申告を評価することによって、査定することもできる。特定の実施形態において、炎症性皮膚状態は、乾癬などの自己免疫性状態でもある。本開示は、炎症性皮膚状態の治療方法を提供する。
【０１６１】
内分泌系の炎症性状態には、自己免疫性甲状腺炎（橋本病）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病に関連する腎臓及び脂肪組織の炎症、ならびに副腎皮質の急性炎症及び慢性炎症が含まれるが、これらに限定されない。心臓血管系の炎症性状態には、冠動脈閉塞障害、末梢血管疾患、心筋炎、血管炎、狭窄の血管再生、アテローム性動脈硬化症、及びＩＩ型糖尿病に関連する血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩及び／またはプロドラッグを投与することによって、必要性のある患者において炎症性内分泌状態または心血管状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症性内分泌状態または心血管状態の治療には、患者の炎症を減少すること、患者において炎症性サイトカインの誤制御を減少すること、患者の血漿において１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２の循環レベルを減少すること、及び／または対象の炎症性内分泌状態または心血管状態の１つ以上の症状を減少することが含まれる。上記に示されたように、内分泌障害は、一連多様な臓器に影響を与え、したがって障害の症状は、罹患した組織に応じて変わる。例として、炎症または炎症応答を局所的または全身的に減少することによって改善されうる炎症性冠動脈状態の症状には、胸痛、不規則な心拍、狭心症、息切れ、眩暈、活動レベルの低下及び疲労が含まれるが、これらに限定されない。患者の改善（例えば、症状の減少）は、炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって、直接測定することができる。改善は、前述のいずれかの症状における改善を評価することによって、患者の生活の質及び症状の低減に関する自己申告を評価することによって、ならびに活動レベルの改善を評価することによって、査定することもできる。
【０１６２】
腎臓の炎症状態には、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、ウェゲナー疾患続発性腎炎、急性腎炎続発性急性腎不全、グッドパスチャー症候群、閉塞後症候群及び尿細管虚血（ｔｕｂｕｌａｒ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、必要性のある患者において炎症性腎臓状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症性腎臓状態の治療には、患者の腎臓の炎症を減少すること、患者において炎症性サイトカインの誤制御を減少すること、患者の血漿において１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２循環レベルを減少すること、及び／または対象の炎症性腎臓態の１つ以上の症状を減少することが含まれる。例として、炎症または炎症応答を局所的及び／または全身的に減少することによって改善されうる炎症性腎臓状態の症状には、尿意頻数の増加または減少、排尿困難、異常な尿タンパク質レベル、塩レベルの誤制御、血尿、腎不全、及び透析依存（治療を使用して、透析への依存を減少または排除する）が含まれるが、これらに限定されない。患者の改善（例えば、症状の減少）は、炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって、直接測定することができる。改善は、前述のいずれかの症状における改善を評価することによって、患者の生活の質及び症状の低減に関する自己申告を評価することによって、または透析依存の減少（または診断から、患者が透析を必要とする時が来るまでの期間の増加）を評価することによって、査定することもできる。改善は、診断から、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）への進行までの期間の増加、及び／または腎移植の必要性の遅延もしくは排除によっても評価することができる。特定の実施形態において、腎臓の炎症状態は自己免疫性状態であり、本開示はそのような状態の治療方法を提供する。
【０１６３】
肝臓の炎症状態には、肝炎（ウイルス感染、自己免疫性応答、薬物治療、毒素、環境作用物質、または一次的障害の二次的な結果）、肥満症、胆道閉鎖症、原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎が含まれるが、これらに限定されない。脂肪組織の炎症性疾患には肥満症が含まれるが、これに限定されない。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物を投与することによって、必要性のある患者において炎症性肝臓状態を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症性肝臓状態の治療には、患者の肝臓の炎症を減少すること、患者において炎症性サイトカインの誤制御を減少すること、患者の血漿において１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２循環レベルを減少すること、及び／または対象の炎症性肝臓状態の１つ以上の症状を減少することが含まれる。例として、炎症または炎症応答を局所的及び／または全身的に減少することによって改善されうる炎症性肝臓状態の症状には、黄疸、異常腫脹、暗色尿、白色便、血便、疲労、不眠症及び食欲不振が含まれるが、これらに限定されない。患者の改善（例えば、症状の減少）は、炎症を評価することによって、または患者におけるサイトカイン発現を評価することによって、直接測定することができる。改善は、前述のいずれかの症状における改善を評価することによって、または患者の生活の質及び症状の低減に関する自己申告を評価することによって、査定することもできる。改善は、肝移植の必要性の遅延また排除によっても評価することができる。
【０１６４】
中枢神経系の炎症状態には、多発性硬化症、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、またはＨＩＶ感染に関連する認知症などの神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示は、必要性のある患者において炎症状態を治療する方法を提供するが、対象は、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病を有していないこと、及び／またはそれらの治療を受けていないことが条件である。特定の実施形態において、本開示は、必要性のある患者において炎症状態を治療する方法を提供するが、対象は、中枢神経系の炎症状態及び／または炎症性構成要素により特徴付けられる神経もしくは神経変性状態を有さないこと、及び／またははそれらの治療を受けていないことが条件である。特定の実施形態において、本開示の方法により治療される炎症状態は、中枢神経系の炎症状態ではない。特定の実施形態において、本開示の方法により治療される炎症状態は、末梢神経系の炎症状態ではない。
【０１６５】
特定の実施形態において、炎症性状態は、自己免疫性疾患である。例示的な自己免疫性疾患には、関節リウマチ、乾癬（尋常性乾癬を含む）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ループス、脱毛症、自己免疫性膵炎、セリアック病、ベーチェット病、クッシング症候群及びグレーブス病が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩及び／またはプロドラッグを投与することによって、必要性のある患者において自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【０１６６】
特定の実施形態において、炎症性状態は、リウマチ様障害である。例示的なリウマチ様障害には、関節リウマチ、若年性関節炎、滑液包炎、脊椎炎、痛風、強皮症、スチル病及び血管炎が含まれるが、これらに限定されない。本発明者たちは、状態の特定の分類が重複していることに注目する。例えば、関節リウマチは、炎症性リウマチ様障害、炎症性関節障害及び自己免疫疾患である。特定の実施形態において、本開示は、有効量の本開示の化合物、塩またはプロドラッグを投与することによって、必要性のある患者においてリウマチ様障害を治療する方法を提供する。
【０１６７】
他の炎症状態には、歯周病、慢性炎症による組織壊死、エンドトキシンショック、平滑筋増殖障害、虚血再灌流傷害後の組織損傷、及び移植手術後の組織拒絶が含まれる。
【０１６８】
特定の実施形態において、本開示の化合物及び／または組成物は、アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療に使用されない。特定の実施形態において、本開示の化合物及び／または組成物は、アルツハイマー病またはパーキンソン病を診断された、または有すると疑われる患者の治療に使用されない。特定の実施形態において、本開示の化合物及び／または組成物は、神経または神経変性の疾患または障害の治療に使用されない。特定の実施形態において、本開示の化合物及び／または組成物は、炎症性疼痛の治療に使用されない。特定の実施形態において、本開示の化合物及び／または組成物は、疼痛の治療に使用されない。前述のいずれかにおける特定の実施形態において、用語「治療に使用されない」は、化合物が状態を治療するために使用されないこと、及び／または状態を治療する目的で使用されないことを意味する。換言すると、特定の実施形態において、治療される炎症状態は、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病、または神経変性疾患ではない（換言すると、非神経変性の炎症状態である）。同様に、特定の実施形態において、本明細書に記載されている炎症性障害のいずれかを含む炎症状態の治療を必要とする対象は、アルツハイマー病及び／またはパーキンソン病を診断された、または有すると疑われる対象ではない。特定の実施形態において、本明細書に記載されている炎症性障害のいずれかを含む炎症状態の治療を必要とする対象は、神経性の状態または神経変性状態が治療されている対象ではない。
【０１６９】
本開示は、更に、患者の術後創傷治癒に関連する炎症を治療または予防する方法を提供する。
【０１７０】
上記に引用された炎症状態及び状態の分類は、包括的ではなく、むしろ例示的な意味であることに留意するべきである。当業者は、追加の炎症性疾患（例えば、傷害、感染、発作、遺伝性障害、または対象の生理に対する環境中毒性物質もしくは撹乱物質（ｐｅｒｔｕｒｂａｎｔ）に起因する全身性もしくは局所性の免疫不均衡または機能不全）を、本開示の方法により治療できることを認識する。
【０１７１】
炎症状態を、罹患した一次組織によって分類することができる。そのように分類される例示的な炎症状態は、上記に提示されている。本開示は、有効量の本開示の化合物、塩、及び／またはプロドラッグを、必要性のある患者に投与することによって、そのような分類の炎症状態のいずれかを治療することを考慮する。更に、炎症状態を、状態の基礎となる作用機序に基づいて更に分類することができる。例えば、状態が活動亢進性もしくは上方制御性されている免疫系の部分、または状態において誤制御されているサイトカインもしくはサイトカインの分類に基づいて炎症状態を、自己免疫性、慢性と急性に分類することができる。特定の実施形態において、炎症状態は、アレルギー反応またはＩｇＥ抗体により媒介された他の炎症性応答である。特定の実施形態において、炎症状態は、インターロイキン（ＩＬ）または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ）などの炎症性サイトカインの誤制御によって媒介される。
【０１７２】
本開示の化合物、塩、またはプロドラッグによる治療に適した炎症状態を、状態の有する患者（例えば、患者の組織または体液（例えば、血液、血清、または血漿）において上昇している、及び／または状態の症状を全体的または部分的に仲介する１つ以上のサイトカインに基づいて分類することもできる。特定の実施形態において、治療に適した炎症状態は、以下のサイトカイン：ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２の１つ以上の上昇したレベル（例えば、血漿中及び／または症状が現れる組織中の上昇したレベル）により全体的または部分的に特徴づけられる状態である。追加のサイトカインも上昇しうることに留意するべきである。しかし、特定の実施形態において、炎症状態は、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２の血漿濃度の上昇など、上昇した濃度によって特徴づけられる。ＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２の上昇レベルによって特徴づけることができる例示的な状態には、特定の実施形態において、関節リウマチ、乾癬（尋常性乾癬を含む）、乾癬性リウマチ、アテローム性動脈硬化症、クローン病、炎症性腸症候群、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、関節自己免疫性炎症及び免疫媒介性炎症性障害が含まれるが、これらに限定されない。本開示は、前述の状態のいずれか、またはＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２のレベルの上昇により特徴づけられる任意の状態の治療を必要とする対象が、有効量の本開示の化合物（例えば、化合物、塩、もしくはプロドラッグ）を投与することにより治療される方法を考慮する。特定の実施形態において、治療される状態は、アルツハイマー病ではない、及び／または必要性のある対象は、アルツハイマー病ではない、及び／またはアルツハイマー病を治療されていない、及び／またはアルツハイマー病であると診断されていない、及び／またはアルツハイマー病であると疑われていない。特定の実施形態において、状態は、パーキンソン病ではない、及び／または必要性のある対象は、パーキンソン病ではない、及び／またはパーキンソン病であると診断されていない、及び／またはパーキンソンであると疑われていない。特定の実施形態において、状態は、少なくともＩＬ−１２の上昇したレベルによって特徴づけられ、本開示は、前述の状態のいずれか、またはＩＬ−１２誤制御により全体的もしくは部分的に仲介される別の状態を有する患者の血漿中などで、ＩＬ−１２のレベルを低減する方法を提供する。本開示の全体にわたって、特定の状態、例えば炎症状態を有する対象における（例えば、対象の組織または体液における）１つ以上のサイトカイン、例えば、ＩＬ−１２のレベルまたは濃度の増加（上昇）への参照は、状態を有さない対象と比べた、状態を有する対象におけるサイトカインのレベルまたは濃度の増加（上昇）を指す。
【０１７３】
特定の実施形態において、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを投与して、必要性のある対象（例えば、炎症状態を有する対象）において１つ以上のサイトカインのレベルを減少する。特定の実施形態において、サイトカインレベルは、治療される対象の血漿において減少される。減少されうる、例えば、必要性のある対象において減少されうる例示的なサイトカインには、ＩＬ−１５、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＭＩＧ及びＭＩＰ１ａが含まれるが、これらに限定されない。減少されうる、例えば、治療される対象の血漿において減少されうる更なる例示的なサイトカインにはＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ｒ、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３及びＭＩＰ１ｂが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個のサイトカインが、治療後に減少する。特定の実施形態において、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２が、治療される対象において、例えば、治療される対象の血漿において低減される。換言すると、特定の実施形態において、本開示は、必要性のある対象においてＩＬ−４、ＩＬ−１０及び／またはＩＬ−１２のうちの１つ以上のレベルを低減する、例えば、対象の血漿においてサイトカインレベルを低減する方法を提供する。特定の実施形態において、少なくともＩＬ−４、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２は、治療される対象において低減され、本開示は、必要性のある対象においてＩＬ−４、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２のレベルを低減する方法を提供する。特定の実施形態において、少なくともＩＬ−１２が、治療される対象において低減される。前述のいずれかにおいて、本開示は、１つ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０個を超える）追加のサイトカインを治療後に低減できることも考慮する。本開示は、特定の実施形態において、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグが、１つ以上の治療前のレベルと比べた、対象の血漿における特定のサイトカインまたは１つ以上のサイトカインのレベルに統計的に有意な減少をもたらしうることを考慮する。しかし、本開示は、そのようなサイトカインまたは他のサイトカインは１つ以上の治療の後に低減されるが、より少ない程度で低減されうる（例えば、全体的な変化は統計的に有意ではなくても、平均レベルが低減されうる）ことも考慮する。化合物の投与には一般的であるが、意図される影響（例えば、特定のサイトカインの血漿レベルの低減）のためには、ある程度の時間にわたる複数の治療が必要となることがある。したがって、本開示は、血漿におけるサイトカインレベルの低減または他の影響を、単回の治療または複数回の治療後に観察しうることを考慮する。
【０１７４】
理論に束縛されることなく、血漿中の循環サイトカインの低減は、マクロファージ及び単球への作用によって媒介され、それによって、多数の炎症状態への本開示の化合物、塩、またはプロドラッグによる治療の適用性を示すことができる。特定の実施形態において、炎症状態は、上昇したインターロイキンにより全体的または部分的に媒介される。
【０１７５】
理論に束縛されることなく、免疫系の全般な抑制は、望ましくない副作用をもたらすことがある。したがって、特定の実施形態において、炎症状態を治療するために本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを患者に投与すると、１つ以上のサイトカインのレベルを低減するが、全てのサイトカインのレベルを全般的に低減することはない。したがって、特定の実施形態において、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグの投与は、全般的な免疫抑制を引き起こさない。例えば、特定の実施形態において、１つ以上のサイトカインのレベルが減少するが、以下のうちの１つ以上のレベルは、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグの投与後に不変である、実質的に不変である、さらには僅かに増加する。Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＣＰ−１、ＩＰ−１０、ＭＩＧ、エオタキシン、ＭＩＰ−２、またはＬＩＸ。特定の実施形態において、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを対象に投与すると、同じ状態を有するが治療を受けていない対象に対して、日和見感染の危険性の統計的に有意な増加をもたらさない。特定の実施形態において、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを対象に投与すると、好中球減少をもたらさない。
【０１７６】
特定の実施形態において、治療される状態は、関節リウマチを含む。特定の実施形態において、患者は、ＩＬ−１２の上昇したレベル、例えば、血漿及び／または滑膜組織において上昇したレベルを有する。関節リウマチは自己免疫疾患であり、慢性の全身炎症性疾患である。関節リウマチは、主に関節、特に滑膜関節に影響を与えるが、肺、心膜及び強膜などの多くの他の組織及び臓器にも影響を与えることがある。状態は、身体障害性及び有痛性である可能性があり、疾患が適切に管理されない患者は、可動性の大きな損失及び日常機能に実質的な障害を有することがある。存在する多数の関節リウマチ動物モデルを、例えば治療レジメンの最適化のために使用することができる。これらのモデルには、コラーゲン誘発性関節炎モデル、コラーゲン抗体誘発性関節炎モデル、ザイモサン誘発性関節炎モデル及びメチル化ＢＳＡモデルが含まれる。加えて、遺伝子操作遺伝子導入マウス系が存在し、適切なモデルを提供する。多数のモデルの総括には、Ａｓｑｕｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３９（８）：２０４０−４を参照すること。
【０１７７】
特定の実施形態において、治療される状態は、乾癬、例えば尋常性乾癬を含む。特定の実施形態において、治療される状態は、乾癬性関節炎を含む。５種類の乾癬があり、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬及び乾癬性紅皮症である。最も一般的な形態である尋常性乾癬は、表皮に現れる赤白色の鱗状斑点パッチとして一般に見られるものである。特定の実施形態において、治療される状態は、尋常性乾癬である。乾癬も関節の炎症を引き起こすことがあり、乾癬性関節炎として知られている。乾癬患者のおよそ１０〜３０％が乾癬性関節炎も有する。特定の実施形態において、本開示は乾癬性関節炎の治療方法を提供する。特定の実施形態において、乾癬、例えば尋常性乾癬または乾癬性関節炎の治療を必要とする患者は、上昇したレベルのＩＬ−１２を有する。乾癬動物モデルが利用可能であり、例えば治療レジメンの最適化のために使用することができる。例えば、Ｃｏｎｒａｄ，２００６，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ８（５）：３４２−３４７を参照すること。
【０１７８】
特定の実施形態において、治療される状態は、アテローム性動脈硬化症を含む。アテローム性動脈硬化症は、コレステロールまたはトリグリセリドなどの脂肪材料の蓄積によって動脈壁が肥大する状態である。動脈血管に影響を与え、例えば動脈の壁における慢性炎症性応答に関与する。動物モデルが利用可能であり、例えば治療レジメンの最適化のために使用することができる。例えば、Ｇｅｔｚ，２０１２，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．３２（５）：１１０４−１５を参照すること。
【０１７９】
特定の実施形態において、治療される状態は、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。クローン病は、胃腸管（例えば、口から肛門まで）のいずれかの部分に影響を与え、多様な胃腸管（ＧＩ）症候群をもたらしうる、一種の炎症性腸疾患である。症例のおよそ５０％が回腸及び大腸の両方に影響を与える。主要な症状には、腹痛、下痢、嘔吐及び／または体重減が含まれる。加えて、患者は、貧血、皮疹、関節炎、眼の炎症及び疲労など、他の組織及び臓器に症状及び合併症を経験することがある。いくつかの症例において、制御されない疾患は、閉塞症、瘻孔、または膿瘍をもたらしうる。潰瘍性大腸炎は、結腸に影響を与え、潰瘍または開放創によって特徴づけられる。活動性疾患の主な症状には、血液及び／または粘液の混ざった絶え間ない下痢が含まれる。下痢の頻度及び重篤度は、疾患の重篤度によって変わり、ＧＩ管の出血は貧血をもたらることがある。クローン病と共に、非ＧＩ症候群も存在することがある。重症の潰瘍性大腸炎は穿孔をもたらす可能性があり、致命的になりうる。例えば、炎症性腸疾患を研究するため及び／または治療を最適化するために、多数の動物モデルが利用可能である。例えば、Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，２０１２，Ｐｒｏｇ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｓｃｉ．１０５：  ２６３−３２０を参照すること。
【０１８０】
特定の実施形態において、治療される状態は、炎症性腸症候群を含む。炎症性腸症候群は、一般に、蠕動に関与する神経の感作に関与する。その結果、特定の食物またはストレスなどの軽度の刺激に応答したこれらの神経スパズムによって、筋肉が制御される。症状には、疼痛、下痢及び／または便秘が含まれる。
【０１８１】
特定の実施形態において、治療される状態、例えば治療される炎症状態は、子宮内膜症である。例えば、子宮内膜症を有する、または有すると疑われる対象、具体的には女性の対象は、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグにより治療される。子宮内膜症は、子宮の裏層（子宮内膜）の細胞が子宮腔の外側に、最も一般的には腹腔を裏打ちする膜である腹膜に現れ、繁殖する婦人科の状態である。子宮内膜症の症状は、疼痛、特に骨盤痛及び不妊症である。疼痛は、多くの場合、月経周期と共に悪化する。子宮内膜症は、典型的には生殖期に見られ、ほぼ６〜１０％の女性に発生すると推定される。現在の治療は、主に、疼痛管理、ホルモン治療及び外科手術である。
【０１８２】
不妊症に加えて、子宮内膜症の他の主要な症状は、再発性の骨盤痛である。疼痛は、骨盤の両側、腰及び直腸域、さらには足に発生する軽度から重度の痙攣痛または刺痛の範囲でありうる。女性が感じる疼痛の量は、子宮内膜症の程度またはステージ（１〜４）と不十分にしか相関せず、一部の女性は、広範囲の子宮内膜症または瘢痕を伴う子宮内膜症を有していても、疼痛がほとんど、または全くなく、一方、他の女性は、僅かな区域にしか子宮内膜症を有していなくても、重篤な疼痛を有することがある。したがって、疼痛は、状態の程度についての不十分な指標である。疼痛の症状には、月経困難症（月経時の有痛性痙攣）、慢性骨盤痛、性交疼痛症（性交時痛）及び排尿障害（頻尿、時には排尿時痛）が含まれる。
【０１８３】
子宮内膜症の病変部は、出血及び腫脹することもある。これは、炎症応答及び疼痛の両方を誘発しうる。しかし、状態の病態生理は多因子性であり、この病態生理の態様には、基礎病因、炎症、代謝変化、子宮内内膜の異所形成及び疼痛発生が広範囲に含まれる。癒着が形成されることもあり、それによって疼痛と、臓器転位などの追加の合併症の両方を引き起こす。近年、子宮内膜症の対象からの腹膜マクロファージの上澄みにＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＭＩＰ１ａ、ＭＩＰ１ｂ及びＴＮＦαのレベルが上昇していることが示されている。加えて、子宮内膜症を有する対象は、上昇したＩＬ−１０血清レベルを有することが報告されている。これらの知見は、子宮内膜症への炎症性構成要素を強調している。
【０１８４】
特定の実施形態において、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを使用して、子宮内膜症を治療する、例えば、子宮内膜症に関連する炎症を低減する。特定の実施形態において、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを使用して、子宮内膜症を有する対象の上昇したＩＬ−１０、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＭＩＰ１ａ、ＭＩＰ１ｂ及び／またはＴＮＦαレベルを減少する、例えば、腹膜腔において及び／または循環血漿などの血漿において炎症促進性サイトカインの濃度を低減する。
【０１８５】
特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを投与することによって、炎症促進性サイトカインの濃度を減少する（例えば、上昇した濃度を減少する、上昇したレベルを減少する）、例えば、血漿中のレベルを減少する方法を提供する。特定の実施形態において、炎症促進性サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＭＩＰａ、ＭＩＰｂ、ＴＮＦα、ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１０の１つ以上から選択される。特定の実施形態において、本方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで実施される。特定の実施形態において、本方法は、本明細書に記載されている１つ以上の疾患及び状態のいずれかなどの、炎症状態または免疫媒介性障害を有する対象（例えば、ヒトまたは非ヒト動物）において実施される。
【０１８６】
特定の実施形態において、本開示の化合物、塩及びプロドラッグは、例えば、炎症性皮膚障害の炎症を減少するために局所投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、塩及び／またはプロドラッグは、局所投与され、例えば、関節リウマチの患者の炎症関節周囲の腔に注射される。特定の実施形態において、本開示の化合物、塩及びプロドラッグは、経口または静脈内など全身的に投与される。これらは単なる例である。適切な投与経路を、治療される特定の適応症及び患者の状態に基づいて選択することができ、多数の例示的な投与経路が、本明細書に記載されており、当該技術において知られている。特定の実施形態において、本開示の化合物、塩及びプロドラッグは、経口投与される（例えば、経口的に生物利用可能である）。
【０１８７】
特定の実施形態において、本明細書に記載されているいずれかの方法は、本開示の化合物もしくは塩を含む組成物（例えば、薬学的組成物）を提供すること、または本開示の化合物を提供することを含み、ここで組成物は、許容される担体及び／または賦形剤と共に処方され、その組成物または化合物を必要とする対象または患者に送達または投与することを含む。特定の実施形態において、組成物は、対象または患者への経口送達用であり、必要性のある対象または患者への投与は、その組成物を対象または患者に経口投与することを含む。
【０１８８】
本開示は、本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを使用して、前述の疾患または状態（疾患または状態の分類を含む）のいずれか１つ以上を治療する方法を考慮する。同様に、本開示は、本開示薬学的組成物（本開示の化合物、塩、またはプロドラッグを含む薬学的組成物）などの組成物を使用して、前述の疾患または状態（疾患または状態の分類を含む）のいずれか１つ以上を治療する方法を考慮する。本開示は、本開示の化合物または組成物（例えば、薬学的組成物）のいずれかを使用して、前述の疾患または状態のいずれか１つ以上を治療する（例えば、前述の疾患または状態のいずれか１つ以上を治療する必要のある対象または患者を治療する）方法を考慮する。特定の実施形態において、本開示は、前述の疾患または状態のいずれか１つ以上を治療する必要のある対象または患者（例えば、特定の疾患または状態を有する、または有すると疑われる患者）を治療する方法を考慮し、ここで対象または患者は、前述の疾患及び状態と別のものを１つ以上有していない、及び／または有すると診断されていない、及び／または有すると疑われていない。
【０１８９】
組成物及び投与様式
本開示の組成物及び方法に使用される化合物及び作用物質は、末梢投与されたとき、好ましくは血液脳関門を容易に透過するべきであることが理解される。しかし血液脳関門を透過できない化合物も、依然として、例えば脳室内経路によって直接中枢神経系に効果的に投与することができる。
【０１９０】
本開示のいくつかの実施形態において、本開示の化合物は、薬学的に許容される担体と共に処方される。他の実施形態において、担体は使用されない。例えば、本明細書に記載されている化合物を、単独で、または薬学的製剤（治療組成物、薬学的組成物）の構成成分として投与することができる。化合物を、ヒトの医薬用途に好都合な任意の方法で、投与用に処方することができる。本開示の任意の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを組成物として、例えば薬学的組成物として、例えば、本明細書に記載されている任意の特徴を有する組成物として提供することができる。本開示の任意のそのような化合物、または本開示の組成物を、本明細書に記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ方法のいずれかに使用することができる。
【０１９１】
これらの組成物に使用することができる薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本開示の治療方法は、化合物の組成物を局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、全身的、または局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）に投与することを含む。例えば、本開示の化合物の治療用組成物を、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下もしくは筋肉内）、吸入もしくは通気（口もしくは鼻のいずれかを介した）、または経口、頬側、舌下、経皮、経鼻、もしくは非経口投与によって投与されるように処方されうる。本明細書に記載されている化合物の組成物を、留置剤もしくはデバイスの一部として処方することができる、または緩徐もしくは延長放出用に処方することができる。非経口的に投与されたとき、本開示に使用される化合物の治療組成物は、好ましくは、発熱物質無含有の生理学的に許容される形態である。技術及び処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
【０１９３】
特定の実施形態において、非経口投与に適した薬学的組成物は、本開示の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性の液剤、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤と組み合わせて、あるいは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液に製剤を等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有してもよい滅菌注射用液剤または分散剤に使用直前に再構成されうる滅菌粉末と組み合わせて含むことができる。本開示の薬学的組成物に用いることができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合には必要な粒径を維持することにより及び界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１９４】
本開示の化合物を含む組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤、などの佐剤を含有することもできる。微生物作用への予防は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが、望ましいこともある。加えて、注射用の医薬品形態の延長吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン、などの、吸収を遅延する作用物質を含めることによって生じることができる。
【０１９５】
本開示の特定の実施形態において、本開示の化合物を含む組成物を、例えば、それぞれ所定量の本発明の化合物を活性成分として含有している、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントである風味付け基剤を使用する）、粉末剤、顆粒剤、または液剤、または水性もしくは非水性液体中の懸濁剤、または水中油もしくは油中水液体乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤、またはパステル剤（ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用する）などの形態で経口投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、良好な経口利用能、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、さらには少なくとも約７０％の経口利用能を有する。
【０１９６】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、粉末剤、顆粒剤など）において、本開示の化合物を含む１つ以上の組成物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム及び／または以下の任意のもののような、１つ以上の薬学的に許容される担体と混合することができる。（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤（５）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、（７）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物などの潤滑剤、ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、薬学的組成物は、緩衝剤を含むこともできる。類似した種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤の使用によって、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル剤に充填剤として用いることもできる。
【０１９７】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。本開示の化合物に加えて、液体剤形は、水、またエチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤などの佐剤を含むこともできる。
【０１９８】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含有することができる。
【０１９９】
医師などの当業者は、本開示の組成物及び方法を使用して対象を治療するのに必要な本開示の化合物の量を容易に決定することができる。投与量レジメンは、例えば、本開示の化合物の作用を変更する様々な因子、疾患の重篤度またはステージ、投与経路、ならびに年齢、体重、大きさ及び認知機能障害の程度などの個人に特有の特徴を考慮して、個別に決定されることが理解される。
【０２００】
体表面積の正規化は、種の間で用量を推定する適切な方法であることが良く知られている。ヒト等価用量（ＨＥＤ）を、ラットの年齢依存性認知機能障害の治療に使用される投与量から計算するため、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を用いることができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照すること）。例えば、この式を使用すると、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、ヒトの１．６ｍｇ／ｋｇに等しい。この変換は、より一般的な式ＨＥＤ＝動物の用量ｍｇ／ｋｇ×（動物の体重ｋｇ／ヒトの体重ｋｇ）０．３３に基づく。同様に、ＨＥＤを、マウスの治療に使用される投与量から計算するため、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝マウス用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．０８を用いることができる（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照すること）。
【０２０１】
本開示の特定の実施形態において、本開示の化合物または組成物の用量は、０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト対象を考慮すると、０．０００７〜７０００ｍｇ／日である）。本明細書に記載されている化合物の望ましい投与期間は、日常的な実験によって当業者が決定することができる、例えば、本開示の化合物は、１〜４週間、１〜３か月間、３〜６か月間、６〜１２か月間、１〜２年間、またはそれ以上にわたって、患者の生存期間まで投与されうる。例えば、この期間にわたって化合物の連日投与が考慮される。
【０２０２】
本開示の化合物に加えて、本開示の組成物及び方法は、他の治療上有用な作用物質を含むこともできる。これらの他の治療上有用な作用物質を、本開示の方法に従って、本開示の化合物と単一の製剤により、同時または順次に投与することができる。
【０２０３】
本明細書に記載されている組成物及び方法が、対処される用途に適したように適合及び変更されうること、ならびに本明細書に記載されている組成物及び方法を他の適切な用途に用いてもよいこと、ならびにそのような他の追加及び変更が本発明の範囲を逸脱しないことを、当業者は理解する。例えば、本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体活性を作動する作用物質としも有用であり、正常及び異常なＰ２Ｙ６受容体機能を研究するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用することができる。特定の実施形態において、本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ６受容体活性を作動するために直接的または間接的に使用され、本明細書に開示されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏ方法のいずれかに使用することができる。特定の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、それ自体がＰ２Ｙ６受容体調節化合物であり、本開示は、これらの化合物、ならびにこれらの塩及び／またはプロドラッグを本開示の作動薬として包含する。本明細書に記載されている他の化合物、塩及びプロドラッグは、それ自体は活性ではないが、活性Ｐ２Ｙ６受容体調節化合物である化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される。本開示は、本開示のそのような化合物、塩、またはプロドラッグを、全て、それ自体が活性であるか、またはｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に変換されるかにかかわりなく、本明細書に記載されている状態のいずれかの治療に使用ができることを考慮する。
【０２０４】
本開示は、以下の実験詳細によって更に良好に理解される。しかし、当業者は、考察された特定の方法及び結果が本開示の単なる例示であり、その後に続く実施形態により完全に記載されていることを容易に理解する。
【実施例】
【０２０５】
実施例１
一般的手順
スキーム６：
【化７８】
2019529472.tif 000079
【０２０６】
ステップＡ
ＴＨＦ（２０Ｖ）及びＭｅＯＨ（１０Ｖ）中のエステル化合物１−１（１．０当量）及びＣａＣｌ２（４．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（４．０当量）を小量ずつ０〜１０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。混合物を氷水（２０Ｖ）に注ぎ、酢酸エチル（１０Ｖ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ヒドロキシル化合物１−２を得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２０７】
ステップＢ
ヒドロキシル化合物１−２（１．０当量）をＤＭＦまたはＤＣＭ（１０Ｖ）に溶解し、溶液を５〜１０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（１．５当量）を、温度を１０℃未満に保持しながら滴加した。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を氷水（１０Ｖ）に注ぎ、酢酸エチル（１０Ｖ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、塩素化合物１−３を得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２０８】
ステップＣ
ＤＭＦ（１０Ｖ）中の塩素化合物１−３（１．０５当量）の溶液に、２’，３’，５’−トリ−アセチルウリジン（１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２〜３時間撹拌した。混合物を氷水（１０Ｖ）に加え、次にＥｔＯＡｃ（１０Ｖ×２）で抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、アセチルウリジン化合物１−５を得た。
【０２０９】
ステップＤ
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０Ｖ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）中のアセチルウリジン化合物１−５（１．０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、ウリジン化合物１−６を得た。
【０２１０】
ステップＥ
ＰＯ（ＯＭｅ）３（１０Ｖ）中のウリジン化合物１−６（１．０当量）の溶液に、Ｎ２下において０℃でプロトンスポンジ（１．５当量）およびＰＯＣｌ３（１．７当量）を滴加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。ｎ−Ｂｕ３Ｎ（１．１５当量）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）ホスフェート（５．０当量、ＤＭＦ中０．５Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＴＥＡＢ（１６当量、水中１Ｍ）に０℃で注ぎ、３０分間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３（３×２０Ｖ）で洗浄し、水相を減圧下で濃縮し、続いて凍結乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥した。白色のＴＥＡ塩を水に溶解し、ナトリウムイオン交換樹脂を投入して、標的化合物の薬学的に許容される塩（例えば、ナトリウム塩）を得た。
【０２１１】
実施例２  化合物２９、３０及び３１のナトリウム塩の合成
スキーム７：
【化７９】
2019529472.tif 000080
【０２１２】
メチル５−フェニルピコリネート（２−２ａ）
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のメチル５−フェニルピコリネート（９．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．８ｇ、１３２．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．７ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５ｇ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下において１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１で再結晶させて、化合物２−２ａ（８．７ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
化合物２−２ｂ及び２−２ｃを、化合物２−２ａに使用した方法と同じ方法に従って調製した。
化合物２−２ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−２ｃ：ＧＣＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
化合物２−３ａ、２−３ｂ及び２−３ｃを、実施例１のステップＡに従って、化合物２−２ａ、２−２ｂ及び２−２ｃから調製した。
化合物２−３ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−３ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−３ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
化合物２−４ａ、２−４ｂ及び２−４ｃを、実施例１のステップＢに従って、化合物２−３ａ、２−３ｂ及び２−３ｃから調製した。
化合物２−４ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−４ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−４ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
化合物２−５ａ、２−５ｂ及び２−５ｃを、実施例１のステップＣに従って、化合物２−４ａ、２−４ｂ及び２−４ｃから調製した。
化合物２−５ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−５ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−５ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
化合物２−６ａ、２−６ｂ及び２−６ｃを、実施例１のステップＤに従って、化合物２−５ａ、２−５ｂ及び２−５ｃから調製した。
化合物２−６ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−６ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２−６ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ）  ３．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
化合物２９、３０及び３１のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物２−６ａ、２−６ｂ及び２−６ｃから調製した。
化合物２９のナトリウム塩  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−８．３３（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ），−１１．０９（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０  ［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：  ９９．３％。
化合物３０のナトリウム塩  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−９．８３（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ），−１１．２９（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９６．０％。
化合物３１のナトリウム塩  1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．３１（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ），−１１．０３（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９７．７％。
【０２１９】
実施例３  化合物３２、３４及び４０のナトリウム塩の合成
スキーム８：
【化８０】
2019529472.tif 000081
【０２２０】
２，４’−ビピリジン−２’−イルメタノール（３−２ｂ）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（７．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ）の混合物を、窒素下において８５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝５／１を使用するクロマトグラフィーにより精製して、化合物３−２ｂ（２．５ｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
４，４’−ビピリジン−４−イルメタノール（３−３ａ）
ＤＭＥ（７０ｍＬ）中の（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール（７．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（９．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下において８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、勾配溶出液（５０：１〜１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を使用するクロマトグラフィーにより精製して、化合物３−３ａ（５．７ｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
４，４’−ビピリジン−２−イルメタノール（３−３ｂ）を、方法Ａに従って化合物３−２ｂから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノール（３−３ｃ）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物３−２ａ（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３．６ｇ、４１．８ｇ）及びＤＩＥＡ（２．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物（２．５ｇ、収率９３％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
化合物３−４ａ、３−４ｂ及び３−４ｃを、実施例１のステップＢに従って、化合物３−３ａ、３−３ｂ及び３−３ｃから調製した。
化合物３−４ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３−４ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３−４ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
化合物３−５ａ、３−５ｂ及び３−５ｃを、実施例１のステップＣに従って、化合物３−４ａ、３−４ｂ及び３−４ｃから調製した。
化合物３−５ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３−５ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３−５ｃ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
化合物３−６ａ、３−６ｂ及び３−６ｃを、実施例１のステップＤに従って、化合物３−５ａ、３−５ｂ及び３−５ｃから調製した。
化合物３−６ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３−６ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３−６ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
化合物３２、３４及び４０のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物３−６ａ、３−６ｂ及び３−６ｃから調製した。
化合物３２のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．３３（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９５．８％。
化合物３４のナトリウム塩：１ＨＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．３３（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８９（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９９．９％。
化合物４０のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝  ６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．３１（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ），−１０．９５（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９６．５％。
【０２２８】
実施例４  化合物３５のナトリウム塩の合成
スキーム９：
【化８１】
2019529472.tif 000082
【０２２９】
４−ベンジルピリジン１−オキシド（４−１）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４−ベンジルピリジン（２４ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃でｍＣＰＢＡ（３７．５ｇ、１８５ｍｍｏｌ、８５％）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ、Ｈ２Ｏ中８Ｍ）で処理し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０／１）により精製して、化合物４−１（２６．２ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
４−ベンジルピコリノニトリル（４−２）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ベンジルピリジン−Ｎ−オキシド（２２．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３．１ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）を加えた。シアン化トリメチルシリル（１５．８ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を窒素下で１６時間加熱環流した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）で希釈した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１／１を使用するシリカゲルで濾過することによって精製して、表記化合物を淡黄色の油状物（１８．５３ｇ、収率７８．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
メチル４−ベンジルピコリネート（４−３）
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−シアノピリジン（１１．６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌで飽和させ、４時間加熱環流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＰＥを使用するシリカゲルで濾過することによって精製して、表記化合物を淡黄色の油状物（１１．４ｇ、収率８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（４−４）
ＥｔＯＨ（１９０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のメチル４−ベンジル−ピコリネート（１１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．６８ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（４．１ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物をブライン（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＰＥを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物を淡黄色の油状物（６．８ｇ、収率５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
ベンジル−２−（クロロメチル）ピリジン（４−５）
ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（５．７６ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表記化合物を暗色の油状物（５．９ｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，  ２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（３−（（４−ベンジルピリジン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（４−６）
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン（７．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４−５（５．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１）により精製して、化合物４−６（７．６ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
３−（（４−ベンジルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４−７）を、実施例１のステップＤに従って化合物４−６から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝  ５．２Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０７−５．２０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
化合物３５のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物４−７から調製した。
化合物３５のナトリウム塩（６０ｍｇ、収率２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−８．０４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１９（ｓ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９５．１％。
【０２３７】
実施例５  化合物３６のナトリウム塩の合成
スキーム１０：
【化８２】
2019529472.tif 000083
【０２３８】
（４−フェノキシピリジン−２−イル）メタノール（５−１）
フェノール（１３．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）中の（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＫＯＨ（１．５６ｇ、２７．８ｇｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物５−１（１．４ｇ、収率５０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
２−（ブロモメチル）−４−フェノキシピリジン（５−２）
氷浴中のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物５−１（１．４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、未希釈ＰＢｒ３（３．５ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃に温め、１時間撹拌した。反応を氷で停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、化合物５−２（１．５ｇ）を油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（２，４−ジオキソ-3−（（４−フェノキシピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（５−３）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン（２．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５−２（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に加え、次にＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物５−３（１．４ｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（（４−フェノキシピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５−４）
ＮＨ３（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）の化合物５−３（１．４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で濾過して、化合物５−４（１．０ｇ、収率９２．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
化合物３６のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物５−４から調製した。
化合物３６のナトリウム塩（５０ｍｇ、収率３．０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−７．８８（ｓ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１２（ｓ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ−Ｈ］-；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９９．０％  。
【０２４３】
実施例６  化合物３７のナトリウム塩の合成
スキーム１１：
【化８３】
2019529472.tif 000084
【０２４４】
（４−（フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）メタノール（６−１）
密閉管中の（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール（４．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）及びアニリン（８．３ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で４時間撹拌した。溶液を冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。水層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物６−１（４．１ｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
２−（ブロモメチル）−Ｎ−フェニルピリジン−４−アミン（６−２）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物６−１（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を加えた。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物６−２（３．４ｇ、収率７６％）を油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（２，４−ジオキソ-3−（（４−フェノキシアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（６−３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジンの溶液に、化合物６−２（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。冷却した後、混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物６−３（１．４ｇ、収率５３．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（（４−フェニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６−４）
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｎ）の化合物６−３（４．５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６−４（３．０ｇ、収率８８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
化合物３７のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物６−４から調製した。
化合物３７のナトリウム塩（１００ｍｇ、収率２．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９７−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．４７（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ），−１１．０５（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）よる純度：９８．３％。
【０２４９】
実施例７  化合物３８及び３９のナトリウム塩の合成
スキーム１２：
【化８４】
2019529472.tif 000085
【０２５０】
１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）エタノン（７−１ｂ）
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（４−クロロピリジン−２−イル）メタノール（２．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において−１０℃でＦｅ（ａｃａｃ）３（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルマグネシウムブロミド（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で停止させ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物７−１（３．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
２−（ブロモメチル）−４シクロヘキシルピリジン（７−２ｂ）
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の化合物７−１ｂ（３．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＢｒ３（４．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、水中１０％）を加えてｐＨ７〜８に調整し、ＥＲ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物７−２ｂ（３．４ｇ）を褐色の油状物として得て、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（３−（（４−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（７−３ｂ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン（２．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物７−２（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に加え、次にＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１）により精製して、化合物７−３ｂ（４．９ｇ、収率９２％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
３−（（４−シクロヘキシルピリジン−２−イル）メチル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７−４ｂ）
ＮＨ３（５０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｍ）の化合物７−３（４．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物７−４ｂ（３．１ｇ、収率８２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．８５（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
化合物３９のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物７−４ｂから調製した。
化合物３９のナトリウム塩（２２ｍｇ、収率１．３％）を灰色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，５Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．４５（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，１Ｐ），−１０．０５（ｄ，Ｊ＝２２．９Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９５．２％。
【０２５５】
化合物３８のナトリウム塩を、化合物３９に使用した方法と同じ方法に従って調製した。
化合物３８のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−７．７１（ｄ，Ｊ  ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１５（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９５．５％。
【０２５６】
実施例８  化合物４１のナトリウム塩の合成
スキーム１３：
【化８５】
2019529472.tif 000086
【０２５７】
メチルビフェニル−３−カルボキシレート（８−２）
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の化合物８−１（５．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３．１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２５ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下において１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１で再結晶させて、化合物８−２（４．６ｇ、収率８８％）を褐色の固体として得た。
【０２５８】
化合物８−３を、実施例１のステップＡに従って、化合物８−２から調製した。
化合物８−３：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
化合物８−４を、実施例１のステップＢに従って、化合物８−３から調製した。
化合物８−４：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
化合物８−５を、実施例１のステップＣに従って、化合物８−４から調製した。
化合物８−５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
化合物８−６を、実施例１のステップＤに従って、化合物８−５から調製した。
化合物８−６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
化合物４１のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物８−６から調製した。
化合物４１のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１０．２７（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ  １Ｐ），−１１．３０（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９９．４％。
【０２６３】
実施例９  化合物４２及び４７のナトリウム塩の合成
スキーム１４：
【化８６】
2019529472.tif 000087
【０２６４】
エチル５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（９−１ａ）
１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のエチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（９．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．２ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下において１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、石油エーテル：酢酸エチル＝１５／１で再結晶させて、化合物９−１ａ（４．３ｇ、収率４８％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
化合物９−２ａを、実施例１のステップＡに従って、９−１ａから調製した。
化合物９−２ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
化合物９−２ｂを、化合物９−２ａで使用した方法に従って、（５−ブロモフラン−２−イル）メタノールから調製した。
化合物９−２ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（２，４−ジオキソ−３−（（５−フェニルチオフェン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（９−３ａ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物９−２ａ（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン（３．１８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（２．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物９−３ａ（３．０ｇ、収率６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
化合物９−４ａを、実施例１のステップＤに従って、９−３ａから調製した。
化合物９−４ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
化合物４２のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、９−４ａから調製した。
化合物４２のナトリウム塩：（２１ｍｇ、収率０．９％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−８．５２（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ  １Ｐ），−１１．３０（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９６．０％。
【０２７０】
化合物４７のナトリウム塩を、化合物４２に使用した方法と同じ方法に従って、９−２ｂから調製した。
化合物４７のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１０．３１（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ），−１１．４０（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９５．２％。
【０２７１】
実施例１０  化合物４４及び４６のナトリウム塩の合成
スキーム１５：
【化８７】
2019529472.tif 000088
【０２７２】
エチル２−フェニルチアゾール−５−カルボキシレート（１０−１ａ）
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−エトキシアクリレート（１２．６ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７．２ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ベンゾチアミド（１２．１ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０〜９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（３００ｍＬ、水中３％）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０／１）により精製して、化合物１０−１ａ（２．９ｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
化合物１０−２ａを、実施例１のステップＡ及びステップＢに従って、化合物１０−１ａから調製した。
化合物１０−２ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１０−１ｂ）
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中のベンズアミド（１２．１ｇ、０．１ｍｏｌ）、２，３−ジブロモプロパ−１−エン（２４ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３８．６ｇ、０．２ｍｌ）の溶液を、１１０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、化合物１０−１ｂ（４．７７ｇ、収率３０％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
５−（ブロモメチル）−２−フェニルオキサゾール（１０−２ｂ）
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の化合物１０−１ｂ（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．８７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（触媒量）をＮ２下において室温で加えた。反応混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、化合物１０−２ｂ（４．５ｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（２，４−ジオキソ−３−（（２−フェニルオキサゾール−５−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジアセテート（１０−３ｂ）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルウリジン（８８４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１０−２ｂ（６２６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９８９、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１）により精製して、化合物１０−３ｂ（１．３ｇ、収率９４％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（（２−フェノキシオキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０−４ｂ）
ＮＨ３（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｍ）の化合物１０−３ｂ（１．３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物１０−４ｂ（０．９３ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
化合物４６のナトリウム塩
ＰＯ（ＯＭｅ）３（５ｍＬ）中の化合物１０−４ｂ（７２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下において０℃でプロトンスポンジ（５７９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。ＰＯＣｌ３（１．６５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。ｎ−Ｂｕ３Ｎ（３８４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ビス（トリ−ｎ−ブチルアンモニウム）ホスフェート（９ｍＬ、ＤＭＦ中１Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＴＥＡＢ（２７ｍＬ）に０℃で注ぎ、３０分間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で洗浄し、水相を真空下で濃縮し、続いて凍結乾燥した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥した。白色のＴＥＡ塩を水に溶解し、ナトリウムイオン樹脂を投入して、化合物４６のナトリウム塩である生成物（１５ｍｇ、収率１．３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．８５（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ），−１０．８８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９６．１％。
【０２７９】
化合物４４のナトリウム塩を、化合物４６のナトリウム塩に使用した方法と同じ方法に従って、１０−２ａから調製した。
化合物４４のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−８．１５（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ），−１１．１８（ｓ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９７．８％。
【０２８０】
実施例１１  化合物４３及び４５のナトリウム塩の合成
スキーム１６：
【化８８】
2019529472.tif 000089
【０２８１】
エチル２−オキソ−２−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）アセテート（１１−１ａ）
トリエチルアミン（３６ｍＬ、２６２．１ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の２−アミノアセトフェノン塩酸塩（１５．０ｇ、８７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を０℃に冷却した。エチルクロロオキソアセテート（１０ｍＬ、８７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ、ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、エチル２−オキソ−２−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３．５ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６４  （ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
エチル５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１１−２ａ）
Ｐ２Ｓ５（２５．５ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中のエチル２−オキソ−２−（（２−オキソ−２−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３．５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を５時間加熱環流した。反応混合物を室温に冷却し、次に水で停止させ、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、エチル５−フェニルチアゾール−２−カルボキシレート（１０ｇ、収率７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
化合物１１−３ａを、実施例１のステップＡ及びステップＢに従って、化合物１１−２ａから調製した。
化合物１１−３ａ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
５−フェニルオキサゾール（１１−１ｂ）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（イソシアノメチルスルホニル）ベンゼン（１２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（６．９ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１０／１）により精製して、化合物１１−１ｂ（８．１ｇ、収率９０％）を得た。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋１］＋。
【０２８５】
５−フェニルオキサゾール−２−カルボアルデヒド（１１−２ｂ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１１−１ｂ（４．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８１．０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（４．７ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸で乾燥し、濃縮して、粗化合物１１−２ｂを得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋１］＋。
【０２８６】
化合物１１−３ｂを、実施例１のステップＡ（ＣａＣｌ２を用いない）及びステップＢに従って、化合物１１−２ｂから調製した。
化合物１１−３ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
化合物１１−４ａ及び１１−４ｂを、実施例１のステップＣに従って、化合物１１−３ａ及び１１−３ｂから調製した。
化合物１１−４ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１−４ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
化合物１１−５ａ及び１１−５ｂを、実施例１のステップＤに従って、化合物１１−４ａ及び１１−４ｂから調製した。
化合物１１−５ａ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１−５ｂ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
化合物４３及び４５のナトリウム塩を、実施例１のステップＥに従って、化合物１１−５ａ及び１１−５ｂから調製した。
化合物４３のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ-６．２５（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ），−１０．９８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９６．４％。
化合物４５のナトリウム塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−６．２５（ｄ，Ｊ＝２５．９Ｈｚ，１Ｐ），−１０．９８（ｄ，Ｊ＝  ２２．６Ｈｚ，１Ｐ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ−Ｈ］−；ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による純度：９５．２％。
【０２９０】
実施例１２
Ｐ２Ｙ６受容体の活性化
蛍光Ｃａ２＋指示薬Ｆｌｕｏ−４により受容体誘発性Ｃａ２＋変化を測定することによって、合成化合物をＰ２Ｙ６受容体の活性化について試験した。１３２１Ｎ１ヒト星状細胞系は、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、またはＰ２Ｙ６のいずれかを発現する。受容体を２４ウエルプレートに設置する。２日間平板培養した後、蛍光測定を行い、試験化合物のナトリウム塩の段階希釈に対する細胞の応答を決定した。Ｐ２Ｙ６受容体媒介Ｃａ２＋蛍光変化は、化合物投与後の３つの時点での蛍光変化の正規化累積を、ＡＣＳＦ対照から減じることによって決定した。蛍光強度の変化を化合物濃度に従ってＧｒａｐｈＰａｄにプロットした。それぞれの化合物のＥＣ５０を非線形曲線当てはめ及びシグモイド型用量応答分析の使用によって推定し、下記の表１に要約し、表中、「Ａ」は、５００ｎＭ未満のＥＣ５０値を示し、「Ｂ」は、５００ｎＭを超えて１μＭまでの範囲のＥＣ５０値を示し、「Ｃ」は、１μＭを超えて２μＭまでの範囲のＥＣ５０値を示し、「Ｄ」は、２μＭを超えるＥＣ５０値を表す。
【表１】
2019529472.tif 000090
ヌクレオシド類縁体（化合物７６〜９４）は、対応するヌクレオシド二リン酸類縁体（化合物２９〜４７）の代謝前駆体であること、及び対象に投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで活性形態（Ｐ２Ｙ６受容体に結合するヌクレオシド二リン酸類縁体）に代謝されることが考慮される。
【０２９１】
実施例１３
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ研究の材料及び方法
ＰＳＡＰＰマウス
ヘテロ接合変異体（Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ）ＡＰＰ（５０％のＣ５７Ｂ６、５０％のＳＪＬ）遺伝子導入マウスをヘテロ接合変異体（Ａ２４６Ｅ）ＰＳ−１（５０％のＣ５７Ｂ６、５０％のＳＪＬ）遺伝子導入マウスと交配させて、ヘテロ接合ＰＳＡＰＰ遺伝子導入マウスを生じ（ＰＳ−１／ＡＰＰまたはＰＳＡＰＰ＋／＋マウスとも呼ばれる）、これは、ＰＳ−１  Ａ２４６Ｅ導入遺伝子及びＡＰＰ  Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１Ｌ導入遺伝子によってヘテロ接合性である動物を指す。非遺伝子導入対照動物は、ＰＳＡＰＰ遺伝子導入動物の育種の際に生じた同腹仔である（ＰＳＡＰＰ＿−／−マウスとも呼ばれる）。マウスの遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって決定される。６〜７か月齢の雄及び雌マウスの両方が、下記に実験に使用される。全ての動物実験は、Ｔｕｆｔｓ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ならびに国内規制及び政策に準じて実施される。
【０２９２】
二光子ｉｎ  ｖｉｖｏ画像化研究
この研究では、ＰＳＡＰＰマウスにイソフルランを使用して麻酔をかけ、薄い頭蓋調製物を使用して、表面損傷を最小限にする。アミロイドプラークをメトキシＸ０４標識化によって可視化し、血漿をローダミンデキストランで標識して、同じ画像化域の再局在化を促進する。スタック画像を、８５０ｎｍの励起を用いる二光子システム（Ｐｒａｉｒｉｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の使用によって得る。発光は、外部光電子増倍管（５２５／７０；ＤＬＣＰ  ５７５；６０７／４５ｎｍ）によって検出される。
【０２９３】
定位的注射
動物に麻酔をかけ、定位固定フレームに固定化した。それぞれの注射において、ビヒクルとして人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）中の１０ｍＭ  ＵＤＰまたは他の適切な化合物の１μｌを、以下の座標：  ＡＰ  ０．２ｍｍ、ＭＬ  １ｍｍ及びＤＶ  ２．２ｍｍを使用して心室内に注射する。
【０２９４】
組織学及び免疫組織学
マウスを４％パラホルムアルデヒドで経心的に灌流し、４０μｍの冠状切片を収集する。切片を、０．３％のＨ２Ｏ２で１０分間、遮断溶液で２時間、一次抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのウサギ抗ベータ４２、ウサギ抗ベータ４０、及びラット抗ＣＤ４５）を含有する遮断溶液により４℃で４８時間、ビオチン化抗体または蛍光標識抗体を含有する遮断溶液により室温で２時間、順次的にインキュベートする。切片を明視野顕微鏡または共焦点顕微鏡により可視化し、光学濃度を、ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウエアを使用して得る。
【０２９５】
恐怖条件づけ試験
１日目に、動物を、キュー及び軽度フットショックの２部パラダイム（３０秒音響条件刺激、８０ｄＢ；２秒ショック刺激、０．５ｍＡ）により、合計で７分間にわたって恐怖条件づけ機器により訓練する。文脈的恐怖学習を評価するため、動物を、訓練の２４時間後に、訓練の文脈に戻し、凍結挙動を５分間にわたってスコア付けする。凍結挙動を、ＭｏｔｏｒＭｏｎｉｔｏｒ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｋｉｎｄｅｒ）でモニターし、５秒毎にスコア付けする。
【０２９６】
電気生理学及び長期増強（ＬＴＰ）記録
海馬切片（３５０μｍ厚）を６月齢ＰＳＡＰＰマウスから調製する。ベースライン応答を１０秒毎に得て、入出力（Ｉ／Ｏ）曲線、ペアパルス修正及びＬＴＰを連続的に測定する。刺激強度を、得られる最大値の３０％を与えるレベルに設定する。ＬＴＰは、高頻度刺激（ＨＦＳ、１００Ｈｚで１００パルス、４回）により、またはシータ・バースト刺激（ＴＢＳ、５Ｈｚで１０バースト、１５秒間隔で１０回の繰り返し）により誘導される。
【０２９７】
実施例１４
ＰＳＡＰＰマウスの血漿における循環サイトカインレベルに対する効果
炎症性サイトカインを、野生型とＰＳ１／ＡＰＰ（アルツハイマーマウスモデル）の両方のマウスのマウス血漿において評価し、循環サイトカインに対する、本明細書に記載されている化合物の腹腔内送達の影響を評価する。１μｇ／ｋｇの本明細書に記載されている化合物の１日腹腔内注射を、７回マウスに送達する。最終注射の２４時間後に、血漿を収集する。野生型、同齢同腹仔及びＰＳＡＰＰマウス（＞６か月齢）を、ビヒクル（リン酸緩衝食塩水）または本化合物を含有するビヒクルのいずれかによって治療する。サイトカインレベルをｐｇ／ｍｌで測定する。
【０２９８】
実施例１５
前駆症状ＰＳＡＰＰマウスにおけるアミロイドβ蓄積及び障害に対する効果
この研究では、マウスが前駆症状性である場合、ＰＳＡＰＰマウスの治療から開始する。具体的には、マウスがおよそ３か月齢の時に治療を開始する。ＰＳＡＰＰマウスを、１０μｇ／ｋｇの本明細書に記載されている化合物またはビヒクルの腹腔内注射で毎日１００日間にわたって治療する。治療後、マウスを、記憶形成及びプラーク負荷量について恐怖条件づけ課題により評価する。
【０２９９】
実施例１６
ＰＳＡＰＰマウスの血漿におけるサイトカインレベルに対する効果
実施例１５に記載されている研究の一部として、ビヒクルまたは試験化合物（例えば、本開示の化合物）により治療されたマウスの血漿中の多数のサイトカインのレベルも評価した。実施例１５に記載されているように、マウスがおよそ３か月齢の時に治療を開始する。ＰＳＡＰＰマウスを、１０μｇ／ｋｇの試験化合物またはビヒクルの注射で毎日１００日間にわたって治療する。治療及び恐怖条件づけ課題実験の後、血漿を、化合物治療ＰＳＡＰＰマウス対ビヒクル治療マウスにおける、循環サイトカインレベルの多重サイトカイン分析のために採取する。サイトカインレベルは、ビーズが、試験される各分析物に特異的な捕獲抗体で標識されている多重系を使用してアッセイされる。各ビーズセットは、特定の捕獲抗体に結合され、異なる捕獲抗体に結合されたビーズと区別することができる。したがって、各分析物のレベルを評価及び識別することができる。例示的なサイトカインにはＩＬ−４、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２が含まれる。
【０３００】
実施例１７
ＰＳＡＰＰマウスにおけるアミロイドβ、記憶欠損及び炎症促進性サイトカインレベルに対する効果
この研究では、マウスが前駆症状性である場合にＰＳＡＰＰマウスの治療を開始する。具体的には、マウスがおよそ３か月齢の時に治療を開始する。ＰＳＡＰＰマウスを、１０μｇ／ｋｇの試験化合物（例えば、本開示の化合物）またはビヒクルの腹腔内注射で毎日１００日間にわたって治療する。治療の後、マウスを以下について評価する。循環炎症促進性サイトカインの濃度、アミロイドベータ負荷（例えば、プラーク負荷量）及び恐怖条件づけ課題記憶形成における記憶。最初にマウスを恐怖条件づけ課題実験により評価する。続いて、血漿中の循環サイトカインレベルの多数サイトカイン分析のため、血漿を採取する。最後に、プラーク負荷量をマウスの皮質及び海馬で評価する。
【０３０１】
実施例１８
ＰＳＡＰＰマウスにおけるアミロイドβ蓄積及び炎症促進性サイトカインレベルに対する効果
この研究では、マウスが既に症状性になった後でＰＳＡＰＰマウスの治療を開始する。具体的には、マウスがおよそ6か月齢の時に治療を開始する。ＰＳＡＰＰマウスを、１０μｇ／ｋｇの試験化合物（例えば、本開示の化合物）またはビヒクルの腹腔内注射で毎日７日間にわたって治療する。治療の後、マウスを以下について評価する。循環炎症促進性サイトカインの濃度、アミロイドベータ負荷（例えば、プラーク負荷量）及びプラークのサイズ。血漿中の循環サイトカインレベルの多数サイトカイン分析のため、血漿を採取する。続いて、プラーク負荷量を、マウスの皮質（Ａβ４０を使用）及び海馬（Ａβ４２を使用）で評価し、プラークサイズも評価する。
【０３０２】
実施例１９
ヒトＴＨＰ−１細胞におけるサイトカイン放出に対する効果
単球から誘導されるヒト細胞株であるＴＨＰ−細胞を、ビヒクル、Ｐ２Ｙ６受容体拮抗薬ＭＲＳ２５７８、または試験化合物（例えば、本開示の化合物）によって、単独で、または組み合わせてｉｎ  ｖｉｔｒｏで治療する。ＴＨＰ−１細胞を２４ウエルプレートに培養培地中４×１０５細胞／ウエルの密度で２４時間接種する。その後、ビヒクル、試験化合物、またはＭＲＳ２５７８（単独または組み合わせ）を培養物に２４時間加える。続いて、培養培地を吸引し、多重サイトカイン分析にかける。データを平均＋／−標準誤差で表す。ＭＲＳ２５７８は、約４７２の分子量を有し、ＣＡＳ番号７１１０１９−８６−２を使用しても記述される。続いてサイトカインの放出を測定する。
【国際調査報告】
2019529472.tif 000124
2019529472.tif 000125