(57)【要約】  本発明は、２２７Ｔｈと２２３Ｒａを含む混合物からの２２７Ｔｈの精製のための方法であって、  ｉ）第１の無機酸の水溶液に溶解した２２７Ｔｈと２２３Ｒａイオンの混合物を含む第１の溶液を調製するステップ；  ｉｉ）前記第１の溶液を強塩基陰イオン交換樹脂に負荷するステップ；  ｉｉｉ）水溶液中の第２の無機酸を用いて２２３Ｒａを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップ；  ｉｖ）所望により、第１の水性媒体を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂をすすぐステップ；  ｖ）水溶液中の第３の無機酸を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂から２２７Ｔｈを溶出し、それにより２２７Ｔｈを含む第２の溶液を生成するステップ  を含む方法を提供する。  本発明はさらに、精製された２２７Ｔｈ溶液、対応する医薬製剤および腫瘍性疾患の治療の方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２２７Ｔｈおよび２２３Ｒａを含む混合物からの２２７Ｔｈの精製のための方法であって、前記方法が、
ｉ）第１の無機酸の水溶液に溶解した２２７Ｔｈおよび２２３Ｒａイオンの混合物を含む第１の溶液を調製するステップと；
ｉｉ）前記第１の溶液を強塩基陰イオン交換樹脂に負荷するステップと；
ｉｉｉ）水溶液中の第２の無機酸を用いて２２３Ｒａを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップと；
ｉｖ）所望により、第１の水性媒体を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂をすすぐステップと；
ｖ）水溶液中の第３の無機酸を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂から２２７Ｔｈを溶出し、それにより２２７Ｔｈを含む第２の溶液を生成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
以下のステップ：
ｖｉ）前記第２の溶液の２２７Ｔｈ含有量を分析するステップ；
ｖｉｉ）前記第２の溶液から液体を蒸発させるステップ；
ｖｉｉｉ）前記第２の溶液に含まれる前記２２７Ｔｈの少なくとも一部から少なくとも１つの放射性医薬品を形成するステップ；
ｉｘ）前記放射性医薬品を滅菌濾過するステップ
の少なくとも１つをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記２２７Ｔｈの少なくとも７０％が、前記第２の溶液に存在する前記第１の溶液に存在する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法が、１〜２０用量に対して十分な２２７Ｔｈを精製する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも１ＭＢｑの２２７Ｔｈ放射能がステップｉ）で用いられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記強塩基陰イオン交換樹脂が、ポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体系樹脂であり、好ましくは１〜９５％ＤＶＢを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記強塩基陰イオン交換樹脂および所望により第２の強塩基陰イオン交換樹脂が、独立に、Ｒ−Ｎ＋Ｍｅ３型（Ｉ型）樹脂またはＲ−Ｎ＋Ｍｅ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ＩＩ型）樹脂である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の無機酸が、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３およびその混合物から選択される酸であり、好ましくはＨＮＯ３を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の無機酸が、１〜１６Ｍの濃度で使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の無機酸が、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３およびその混合物から選択される酸であり、好ましくはＨＮＯ３を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の無機酸が、１〜１６Ｍの濃度で使用される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の水性媒体が注射用水である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記第３の無機酸が、Ｈ２ＳＯ４およびＨＣｌから選択される酸、好ましくはＨＣｌである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第３の無機酸が、０．１〜８Ｍの濃度で使用される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
２２７Ｔｈを含む前記第２の溶液が、１ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり２０ＫＢｑの２２３Ｒａ以下の汚染レベルを有している、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ステップｉｉ）〜ｖ）は、少なくとも１０：１の２２３Ｔｈ対２２３Ｒａの分離比を提供する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｖｉｉ）は、減圧下かつ／または昇温状態での蒸発を含む、請求項２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｖｉｉｉ）は、標的化複合体で前記第２の試料に含まれる前記２２７Ｔｈの前記一部をインキュベートすることを含み、前記インキュベーションが、５０℃よりも低い温度で２時間未満の間である、請求項２から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記放射性医薬品が、共有結合リンカーによって錯化剤と連結された標的化部分から形成された標的化複合体を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記錯化剤が、８配位３，２−ＨＯＰＯリガンドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記標的化部分が、抗体、抗体構築物、抗体フラグメントを含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
１ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり２０ＫＢｑ未満の２２３Ｒａを含む２２７Ｔｈ。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法によって形成されたかまたは形成することのできる、請求項２２に記載の２２７Ｔｈ。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載の２２７Ｔｈおよび所望により少なくとも１つの製薬上許容される希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
２２７Ｔｈおよび２２３Ｒａの混合物、第１の無機酸、強塩基陰イオン交換樹脂、第２の無機酸、第１の水性媒体、および第３の無機酸を含むキット。
【請求項２６】
次の随意の物品：
少なくとも１つの滅菌フィルタ；
少なくとも１つの滅菌容器クロージャー；
少なくとも１つの耐熱容器；
少なくとも１つの加熱装置；
少なくとも１つの２２７Ｔｈ錯化剤；
少なくとも一組のアダプター、シリンジおよびニードル：
少なくとも１つの蒸発用チューブセット
の少なくとも１つをさらに含む、請求項２５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用のトリウム−２２７（２２７Ｔｈ）の精製に関する。特に、本発明は、ヒト被験体への医薬品投与に用いる直前のトリウム−２２７の精製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の細胞を死滅させることは、哺乳動物被験体の多様な疾患の治療の成功に不可欠でありうる。この典型的な例は、肉腫および癌腫などの悪性疾患の治療での死滅である。しかし、特定の細胞種を選択的に排除することも、多くのその他の疾患、特に免疫疾患、過形成性疾患および／またはその他の腫瘍性疾患の治療において重要な役割を果たしうる。
【０００３】
現在、選択的治療の最も一般的な方法は、外科手術、化学療法および外部ビーム照射療法である。しかし、標的化された体内放射性核種治療は、細胞毒性の高い放射線を望まない細胞型に送達する可能性をもつ、有望な発展途上の領域である。現在ヒトでの使用が認可されている放射性医薬品の最も一般的な形態は、β放出および／またはγ放出放射性核種を用いる。しかし、より特異的な細胞死滅の可能性のために、α放出放射性核種を治療で使用することへの関心が最近急速に高まってきている。特にα放出核種の１つであるラジウム−２２３（２２３Ｒａ）は、特に骨および骨表面に関連する疾患の治療に著しく効果的であることが分かった。さらなるα放射体も活発に研究されていて、特に注目される１つの同位体が、α放射体トリウム−２２７である。
【０００４】
生理学的環境での典型的なα放射体の放射範囲は、通常１００マイクロメートル未満であり、細胞直径のほんの数倍に相当する。このことにより、これらの核は微小転移を含む腫瘍の治療に非常に適したものになる。なぜなら放射されるエネルギーのほとんどが標的細胞を越えないので、周囲の健康な組織への損傷が最小限に抑えられるためである（Feinendegenら、Radiat Res 148：195−201（1997）参照）。対照的に、β粒子の範囲は水中で１ｍｍ以上である（Wilbur、Antibody Immunocon Radiopharm 4：85−96（1991）参照）。
【０００５】
α粒子線のエネルギーは、β粒子、γ線およびＸ線と比較して高く、一般に５〜８ＭｅＶ、すなわちβ粒子のエネルギーの５〜１０倍であり、γ線のエネルギーの２０倍以上である。従って、この非常に短い距離での大量のエネルギーの蓄積により、γおよびβ線と比較して非常に高い線エネルギー付与（ＬＥＴ）、高い相対生物学的効力（ＲＢＥ）および低い酸素効果比（ＯＥＲ）がα線に与えられる（Hall，「Radiobiology for the radiologist」，第5版，Lippincott Williams ＆ Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000参照）。これらの特性は、α放出放射性核種の例外的な細胞毒性を説明し、また、同位体が体内に投与される場合に必要とされる純度のレベルに厳しい要求を課す。汚染物質は長期間にわたって体内に保持されて重大な損傷を引き起こす可能性があるので、これは汚染物質がα放射体である場合にも特に当てはまり、長い半減期のα放射体が存在する場合に最も特に当てはまる。しかし、半減期が長いか短いかにかかわらず、放射化学純度は適度に実現可能な程度に高くあるべきであり、標的化されていない放射性核種による汚染は最小減に抑えられるべきである。
【０００６】
２２７Ａｃからの放射性崩壊系列は、２２７Ｔｈを生じ、その後２２３Ｒａおよびさらなる放射性同位元素を導く。この系列の最初の３つの同位体を下に示す。表は、元素、２２７Ｔｈおよびそれに先行する同位体と後に続く同位体の分子量（Ｍｗ）、崩壊モード（モード）および半減期（年数（ｙ）または日数（ｄ）で表す）を示す。２２７Ｔｈの調製は２２７Ａｃから始めることができる。２２７Ａｃ自体はウラン鉱にごく微量に見出され、２３５Ｕに起源をもつ天然の崩壊系列の一部である。１トンのウラン鉱は約１０分の１グラムのアクチニウムを含む、そのため、２２７Ａｃは天然に見出されるものであるが、原子炉で２２６Ｒａの中性子照射によって作られることがより一般的である。
【０００７】
【表１】
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【０００８】
この説明から、２０年以上の半減期をもつ２２７Ａｃが、医薬品用に上記崩壊系列から２２７Ｔｈを調製することに関して、非常に危険な潜在的汚染物質であることが分かる。しかし、たとえ一度２２７Ａｃが安全なレベルで除去または減少されたとしても、２２７Ｔｈは１９日未満の半減期をもつ２２３Ｒａまで減衰し続ける。２２３Ｒａは、アルカリ土類金属であるので、トリウムまたはその他のアクチニドのために設計されたリガンドにはあまり簡単に配位されない。次に、この２２３Ｒａは、安定した２０７Ｐｂに至る前に４つのα崩壊と２つのβ崩壊を含む、制御されない可能性のある（非標的化）崩壊系列の始まりを形成する。これらは下の表に説明される：
【０００９】
【表２】
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【００１０】
上の２つの崩壊表から、２２３Ｒａが２２７Ｔｈのどんな調製物からも完全に除去されることができないことは明白である。それは、２２７Ｔｈが常に崩壊し、２２３Ｒａを生成しているためである。しかし、２５ＭｅＶを超える放射エネルギーが、患者に投与された各々の２２３Ｒａ核の崩壊から放出され、その後に核が安定な同位体に達することは明白である。また、２つの元素の異なる化学的性質に起因して、そのような２２３Ｒａが、キレート化の系および２２７Ｔｈをその作用部位に輸送するように設計された特異的結合によって結合されず、標的化されないこともありうる。そのため、標的化細胞を死滅させ、治療効果を最大化し、副作用を最小にするために、現実的にできるだけ多くの２２３Ｒａを投与の前に２２７Ｔｈ調製物から除去されなければならないことが重要である。
【００１１】
２２７Ｔｈの２２３Ｒａからの分離は、２２７Ａｃの崩壊を生じる場所などの放射線学の実験室で素早く簡便に実行することができた。しかし、これは常に可能とは限らないうえ、結果として得られる精製された２２７Ｔｈが投与部位に運ばれなければならないので、所望の結果を効果的に達成するものではない。この使用場所が２２７Ｔｈの起源の場所から離れている場合、貯蔵および輸送の間に２２３Ｒａのさらなる蓄積が生じることになる。
【００１２】
上記を考えると、１つの場所、例えば精製された２２７Ｔｈが同位体の半減期よりも著しく迅速に投与部位に到達することのできる集中化された場所などで実行することのできる、汚染物質２２３Ｒａから２２７Ｔｈを精製する頑強かつ効果的な方法を提供することはかなりの利点であると思われる。精製された同位体がしばらく（例えば、１２〜６０時間）貯蔵される場合、この方法は、避けられない内部増加に起因するラジウムだけが被験体に投与され、残留する不純物による著しい増加がないように、非常に高度の２２３Ｒａの除去を提供することが好ましい。あるいは、精製は、実行するために幅広い訓練および経験を必要としない簡単な方法を用いて、投与時または投与直前に治療現場でまたは治療現場の近くで行うことができる。この方法が、所望によりキットの形態でそのような同時調製に供給することのできる、簡単な試薬の群および装置の項目とともに実行できるのであれば、さらに有利であると思われる。いずれの実施形態でも、結果として得られる精製された２２７Ｔｈは直接医薬品に使用されることがあるので、この方法は頑強で、信頼でき、効果的でなければならない。
【００１３】
これまでに公知の２２７Ｔｈの調製は、一般に実験室用であり、かつ／または医薬品の基準に対して純度を試験されたことがなかった。例えば、国際公開第２００４／０９１６６８号では、２２７Ｔｈは、単一カラムからの陰イオン交換によって調製され、純度の検証を行わずに実験目的で使用された。２２７Ｔｈのほとんどの調製方法において、分離の主目的は、長寿命の２２７Ａｃ親同位体の除去であった。これらの方法は、前もって２２７Ａｃから精製した２２７Ｔｈ試料中で内部増加した２２３Ｒａの除去のために、これまで考案または最適化されてこなかった。さらに、医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：ＧＭＰ）の原則に従うかまたは従うのに適している医薬品基準の２２７Ｔｈを調製するための文書化された方法は、たとえあったとしてもごく少ない。ＧＭＰ実施慣例に従って直ちに認証および文書化されることのできる、効果的で信頼できる方法を提供することは有利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９１６６８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Feinendegenら、Radiat Res 148：195−201（1997）
【非特許文献２】Wilbur，Antibody Immunocon Radiopharm 4：85−96（1991）
【非特許文献３】Hall，「Radiobiology for the radiologist」，第5版，Lippincott Williams＆Wilkins，Philadelphia PA，USA，2000参照
【発明の概要】
【００１６】
本発明者らは今回、単一の強塩基陰イオン交換樹脂を用いて２２７Ｔｈの調製物から２２３Ｒａおよびその娘同位体を除去するために使用することのできる、迅速かつ簡単な精製手順を確立した。このように、この方法でいくつかの望ましい利点を提供する一方で、放射化学純度の非常に高い２２７Ｔｈ溶液を製造することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
そのため、第１の態様において、本発明は、２２７Ｔｈと２２３Ｒａを含む混合物からの２２７Ｔｈの精製のための方法を提供し、前記方法は、
ｉ）第１の無機酸の水溶液に溶解した２２７Ｔｈと２２３Ｒａイオンの混合物を含む第１の溶液を調製するステップ；
ｉｉ）前記第１の溶液を強塩基陰イオン交換樹脂に負荷するステップ；
ｉｉｉ）水溶液中の第２の無機酸を用いて２２３Ｒａを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出するステップ；
ｉｖ）所望により、第１の水性媒体を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂をすすぐステップ；
ｖ）水溶液中の第３の無機酸を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂から２２７Ｔｈを溶出し、それにより２２７Ｔｈを含む第２の溶液を生成するステップ
を含む。
【００１８】
このプロセスには、所望により、かつ好ましくは、以下のさらなるステップの少なくとも１つも含まれ、各々は通常、上のステップｉ）〜ｖ）の後に行われる：
ｖｉ）前記第２の溶液の２２７Ｔｈ含有量を分析するステップ；
ｖｉｉ）前記第２の溶液から液体を蒸発させるステップ；
ｖｉｉｉ）前記第２の溶液に含まれる２２７Ｔｈの少なくとも一部から少なくとも１つの放射性医薬品を形成するステップ；
ｉｘ）前記放射性医薬品を滅菌濾過するステップ。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、１ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり１０ＫＢｑ未満、好ましくは５ＫＢｑ未満（例えば２ＫＢｑ未満）の２２３Ｒａを含む、２２７Ｔｈの溶液またはその他の試料を提供する。そのような溶液は、本明細書に記載される方法のいずれかによって所望により形成されるかまたは形成可能であり、好ましくは本明細書に記載される好ましい方法によって形成されるかまたは形成可能である。同様に、本発明の方法は、好ましくは１ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり１０ＫＢｑ未満、好ましくは５ＫＢｑ未満の２２３Ｒａを含む、２２７Ｔｈの溶液の形成のためのものである。対応する医薬品も提供され、それは無菌であってよく、少なくとも１つの（特に２２７Ｔｈに対する）錯化剤、少なくとも１つの（例えば前記錯化剤と複合化した）標的化剤、および所望により少なくとも１つの製薬上許容される担体または希釈液を含みうる。
【００２０】
なおさらなる態様では、本発明は、２２７Ｔｈと２２３Ｒａの混合物、第１の無機酸、強塩基陰イオン交換樹脂、第２の無機酸、第１の水性媒体、および第３の無機酸を含むキット（一般に本発明の方法を実行するためのキット）も提供する。キットは、容器クロージャー、アダプター、シリンジ、ニードル、蒸発用チューブキットおよび／または滅菌フィルタをさらに含んでよい。２２７Ｔｈと２２３Ｒａの混合物は（本発明のその他の態様の第１の溶液と同様に）、さらなる２２３Ｒａ娘生成物も含む。そのような混合物は、貯蔵および輸送の間に精製されたかまたは部分的に精製された２２７Ｔｈの放射性崩壊の結果でありうる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】２８日にわたる２２７Ｔｈの経時的な崩壊ならびに２２３Ｒａおよび娘同位体の対応する内部増加を示す図である。
【図２】いくつかの随意のステップを含む本発明の方法の実施形態を含む、典型的な製造プロセスおよび制御を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
あらゆる種類の医薬品は、非常に高い純度基準まで、かつ、基準（例えば純度および無菌性の基準）を満たしているという非常に高い確信が得られるように、常に製造されなければならない。α放出放射性核種を被験体の身体に投与するには、これらを全て考慮することが必要とされ、高い放射化学純度の必要性がさらに加わる。長寿命の前駆体同位体からの精製は、放射化学純度の１つの重要な局面であるが、これは複合方法および取り扱い手順を利用することのできる専門的な放射化学研究室または工場で達成することができる。
【００２３】
しかし、目的の放射性核種がその他の放射性同位元素に崩壊する場合には、さらなるレベルの放射化学的精製が必要となろう。放射性娘同位体の生成は、体内放射性核種治療の毒性の一因であることが大いにあり、用量制限性でありうる。２２７Ｔｈの場合では、娘同位体はラジウム、アルカリ土類金属であるが、親はアクチニド系列の遷移金属である。このことは、これまでトリウムを結合するのに適していたどんなキレート化または錯化も、おそらく娘ラジウムを保持するには化学的に適していないことを意味する。α崩壊は、非常に高速でα粒子を放出した後の運動量の保存の結果として、非常に重要な「反跳」エネルギーを娘核にさらに与える。この反跳は、共有結合または配位相互作用よりも何倍も大きいエネルギーを有し、必然的に娘核を最初の親同位体の周囲環境の外に追いやることになる。この反跳エネルギーと娘同位体がキレート化されないことの組合せにより、ほとんどのα崩壊に続いて娘同位体が制御されずに放出される。
【００２４】
２２７Ｔｈ崩壊により生成された２２３Ｒａおよびその娘の存在は用量制限性でありうるので、２２７Ｔｈの許容される治療用量をさらに制限するか、または副作用を悪化させる、不要な２２３Ｒａが被験体に投与されないことが重要である。
【００２５】
本発明は、２２３Ｒａの２２７Ｔｈ試料への避けられない内部増加および被験体に送達される２２３Ｒａを合理的な程度まで最小化したいという要望を考慮して開発された。２２３Ｒａは、最初に１時間当たりの全放射能のおよそ０．２％の割合で増加するので、この方法は、不要な用量を最小化するために、投与前の数時間以内（例えば７２時間以内または４８時間以内）に実行されなければならない。例えば、調製と投与との間が４８時間であれば、ラジウムに対しておよそ１２％の崩壊となり、従ってさらなる１％の残留ラジウムは、投与されたラジウムをおよそ８％増加させる。相応して、２２７Ｔｈが調製後短時間で使用されることができれば、この方法は、好ましくは２２３Ｒａに関して（精製時に）２２７Ｔｈをおよそ９９％（例えば９５％〜９９．９％）の放射化学的純度で提供するはずである高い純度は、使用前の内部増加がより厳密な精製方法のどんな利益も取り消すことになるので非効率的であろう、一方、低い純度（大体９０％未満または９５％未満の放射化学的純度）は、現実的な投与時間を可能にする一方で、２２３Ｒａの用量（従って毒性）は合理的にさらに制限されることがありうるので望ましくない。
【００２６】
一実施形態では、本発明で用いる２２７Ｔｈと２２３Ｒａの混合物は、２２７Ｔｈで始まる崩壊系列にない放射性同位元素をあまり含まない。特に、本発明の態様のいずれかで用いる２２７Ｔｈと２２３Ｒａの混合物は、好ましくは１００ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり２０Ｂｑ未満の２２７Ａｃ、好ましくは１００ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり５Ｂｑ未満の２２７Ａｃを含む。
【００２７】
本発明は、体内放射性核種治療での使用に適した純度レベルの２２７Ｔｈの製造方法を提供する。この系のいくつかの好ましい特徴が下に示され、その各々は、別に明示されない限り、技術的に実行可能な任意のその他の特徴と組み合わせて使用されてよい。
【００２８】
本発明の方法および全ての対応する実施形態は、好ましくは商業的または臨床的規模で実行され、従ってこの規模で、必要に応じて本明細書に記載されるその他の特徴（例えば放射性核種純度など）の全てを維持しながら使用することが可能であり、適している。商業的規模は、一般に、単一の被験体の治療に必要とされるよりも大きい規模であり、例えば、２よりも大きい、好ましくは５よりも大きい、最も好ましくは２０よりも大きい典型的な用量の２２７Ｔｈの精製でありうる。明らかに、典型的な用量は適用に依存する、しかし、予想される典型的な用量は０．１〜２０ＭＢｑ、好ましくは０．５〜１２ＭＢｑ、最も好ましくはおよそ１〜１０ＭＢｑでありうる。精製は、例えば２０〜５００ＭＢｑ、好ましくは５０〜２００ＭＢｑ、特におよそ１００ＭＢｑのバッチで行われてよい。しかし、精製が投与の直前（例えば投与の２時間以内、好ましくは１時間以内）に行われる場合、単一用量の精製が行われることもある。
【００２９】
本発明の方法のステップｉ）は、２２７Ｔｈおよび２２３Ｒａを含む溶液（そして一般に２２３Ｒａ娘同位体も含む−上表に記載の娘同位体を参照）に関する。そのような混合物は、２２７Ｔｈの試料が徐々に崩壊することによって本質的に生じるが、本発明で使用するためには、以下の特徴の１以上を、個別に、または任意の実行可能な組合せで有することも好ましい：
ａ）２２７Ｔｈ放射能が、少なくとも０．１ＭＢｑ（例えば、０．１ＭＢｑ〜５００ＭＢｑ）、好ましくは少なくとも１．４ＭＢｑ、より好ましくは少なくとも７ＭＢｑ、最も好ましくは少なくとも２０ＭＢｑ（例えば２０〜２００またはおよそ１００ＭＢｑ）でありうる；
ｂ）溶液が、第１の無機酸の水溶液中で形成されうる；
ｃ）溶液の体積が、２０ｍｌ以下（例えば０．１〜１０ｍｌ）、好ましくは３ｍｌ以下、より好ましくは２．５ｍｌ以下でありうる。
ｄ）第１の無機酸が、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３から選択される酸、好ましくはＨＮＯ３でありうる。
ｅ）第１の無機酸が、１〜１６Ｍの濃度、例えば３〜１０Ｍまたは５〜９Ｍ、好ましくは７〜８．５Ｍ（例えばおよそ８Ｍ）（特に第１の無機酸がＨＮＯ３である場合）で使用されうる。＊＊＊
【００３０】
本発明の方法のステップｉｉ）は、強塩基陰イオン交換樹脂への第１の溶液の負荷に関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
ａ）強塩基陰イオン交換樹脂がポリスチレン／ジビニルベンゼン共重合体系樹脂であり、好ましくは１〜９５％ジビニルベンゼンを含有することがある；
ｂ）強塩基陰イオン交換樹脂が、Ｒ−Ｎ＋Ｍｅ３型（Ｉ型）樹脂またはＲ−Ｎ＋Ｍｅ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ＩＩ型）樹脂、好ましくはＩ型樹脂でありうる；
ｃ）強塩基陰イオン交換樹脂の交換容量が、０．２〜５ｍｅｑ／ｍｌ、好ましくは０．６〜３ｍｅｑ／ｍｌ、最も好ましくは０．９〜１．５ｍｅｑ／ｍｌ（例えばおよそ１．０ｍｅｑ／ｍｌ）でありうる；
ｄ）強塩基陰イオン交換樹脂の粒度が、１０〜８００メッシュ、好ましくは５０〜６００メッシュ、より好ましくは１００〜５００メッシュ（例えば、およそ２００〜４００メッシュ）でありうる。
ｅ）強塩基陰イオン交換樹脂が、カラムの形態で使用されうる。
ｆ）使用する樹脂の容積（例えばカラム充填時）が、１ｍｌ以下、（例えば、０．０１〜１ｍｌ）、好ましくは０．５ｍｌ以下でありうる。
ｇ）強酸陽イオン交換樹脂が、ＤＯＷＥＸ  １Ｘ８（例えば、ＤＯＷＥＸ  ＡＧ  １Ｘ８）または２００〜４００メッシュサイズの同等の樹脂でありうる。
ｈ）強塩基陰イオン交換樹脂が、無機酸で予め平衡化されうる。これは本明細書に記載される第１の無機酸と同じであってよい。
【００３１】
本発明の方法のステップｉｉｉ）は、水溶液中の第２の無機酸を用いて、２２３Ｒａ（および好ましくは少なくとも１つの２２３Ｒａ娘生成物）を強塩基陰イオン交換樹脂から溶出することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
ａ）第２の無機酸が、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３から選択される酸、好ましくはＨＮＯ３でありうる。
ｂ）第２の無機酸が、１〜１６Ｍの濃度、例えば３〜１０Ｍまたは５〜９Ｍ、好ましくは７〜８．５Ｍ（例えばおよそ８Ｍ）（特に第１の無機酸がＨＮＯ３である場合）で使用されうる。
ｃ）水溶液中の第２の無機酸が、水溶液中の第１の無機酸と同じでありうる。
ｄ）水溶液がアルコールを含まないかまたは実質的に含まないことがありうる。特に、水溶液は、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、特にメタノールから選択されるアルコールを０．１％未満（例えば０〜０．１％）含むことがある；
ｅ）２２３Ｒａ（および所望により少なくとも１つの娘同位体）が、１〜２００カラムボリュームの水溶液中の第２の無機酸を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。好ましくは、この量は、５〜２０カラムボリューム（例えば、およそ７〜１１カラムボリューム）となる。
【００３２】
本発明の方法のステップｉｖ）は、第１の水性媒体を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂をすすぐ随意のステップに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
ａ）第１の水性媒体が、水、例えば蒸留水、脱イオン水または注射用水でありうる。
ｂ）第１の水性媒体が、前記第２の無機酸を好ましくはステップｖ）で用いられる濃度よりも低い濃度で含みうる。
ｃ）第１の水性媒体が、１〜２００カラムボリュームの量で使用されうる。
【００３３】
本発明の方法のステップｖ）は、水溶液中の第３の無機酸を用いて２２７Ｔｈを前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出し、それにより２２７Ｔｈを含む第２の溶液を生成することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
ａ）第３の無機酸が、Ｈ２ＳＯ４およびＨＣｌから選択される酸、好ましくはＨＣｌでありうる。
ｂ）第３の無機酸が、０．１〜１２Ｍ、好ましくは０．５〜６Ｍ、より好ましくは２〜４Ｍ、最も好ましくはおよそ３Ｍの濃度で使用されうる。これは、特に第２の無機酸がＨＣｌである場合に当てはまる。
ｃ）第２の２２７Ｔｈ溶液が、１〜２００カラムボリュームの水溶液中の第２の無機酸を用いて前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。好ましくは、この量は、５〜２０カラムボリューム（例えば、およそ７〜１１カラムボリューム）となる。
ｄ）水溶液が、アルコール溶媒などのその他の溶媒を含まないか、または実質的に含まないことがある。
ｅ）第２の２２７Ｔｈ溶液が、好ましくは、１ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり１０以下（例えば、１〜１０）ｋＢｑの２２３Ｒａ、より好ましくは１ＭＢｑの２２７Ｔｈあたり５ｋＢｑ以下の２２３Ｒａの汚染レベルを有する。
ｆ）２２７Ｔｈと２２３Ｒａの混合物を塩基陰イオン交換樹脂に負荷し、前記２２７Ｔｈと２２３Ｒａ溶液の混合物を溶出するステップｉｉ）〜ｉｖ）の２２７Ｔｈ対２２３Ｒａの分離比が、少なくとも５０：１（例えば５０：１〜５００：１）、好ましくは少なくとも１００：１、より好ましくは少なくとも２００：１でありうる。
ｇ）２２７Ｔｈが、錯体を形成していない形態で、例えば溶液中の試料塩の形態で（例えば、第３の無機酸の塩として）前記強塩基陰イオン交換樹脂から溶出されうる。
ｈ）所望により、ＤＴＰＡなどの錯化剤の使用は避けられることがあり、一実施形態では、ステップｉｉ〜ｉｖ）で使用される全ての溶液は、錯化剤、例えばＤＴＰＡなどを実質的に含まない。
【００３４】
本発明の方法は、いくつかの随意のステップを含んでよく、その各々は、技術的に可能な限り独立して存在していてもよいし存在しなくてもよい。
【００３５】
本発明の方法のステップｖｉ）は、所望により第２の溶液の２２７Ｔｈ含有量を分析することに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
ａ）トリウム−２２７の分析計算は、ドーズキャリブレーター、好ましくはトリウム−２２７の確立されたダイヤル設定を備えるドーズキャリブレーターを用いて行われうる。
【００３６】
本発明の方法のステップｖｉｉ）は、前記第２の溶液から液体を蒸発させる随意のステップに関する。このステップは、最終医薬組成物が少量であるか、第３の無機酸またはその塩を第２の溶液中に存在するほど多く含まない場合に望ましいことがある。一般に、この方法は、第３の無機酸が蒸発によって除去することのできる酸、例えばハロゲン化水素酸（例えばＨＣｌ）などである場合に最も効果的となる。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
ａ）第３の無機酸が、Ｈ２ＳＯ４およびＨＣｌから選択される酸、好ましくはＨＣｌでありうる。
ｂ）蒸発が、減圧下で実施されうる（例えば１〜５００ｍｂａｒ）。
ｃ）蒸発が、昇温状態で実施されうる（例えば５０〜２００℃、好ましくは８０〜１１０℃）；
【００３７】
本発明の方法のステップｖｉｉｉ）は、ステップｉ）〜ｖ）を用いて精製された２２７Ｔｈの少なくとも一部分から少なくとも１つの放射性医薬品を形成する随意のステップに関する。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある。さらに、本明細書において示される放射性医薬品の特徴の全ては、特にその医薬品が本発明の方法によって形成されるかまたは形成可能である場合に、本発明の医薬品の態様の好ましい特徴をなす：
ａ）前記第２の試料（ステップｉ）〜ｖ）によって精製）に含まれる２２７Ｔｈ部分が、０．１ＭＢｑ〜１００ＭＢｑ、好ましくは１〜１０ＭＢｑでありうる。
ｂ）放射性医薬品が、少なくとも１つの錯化剤を含みうる。
ｃ）錯化剤が、８配位リガンドでありうる。
ｄ）錯化剤が、３，２−ヒドロキシピリジノン（３，２−ＨＯＰＯ）などのヒドロキシピリジノンリガンド、好ましくは８配位３，２−ＨＯＰＯでありうる。
ｅ）放射性医薬品が、標的化部分を含みうる。
ｆ）標的化部分が、抗体、抗体構築物、抗体フラグメント（例えば、ＦＡＢまたはＦ（ＡＢ）’２フラグメント）または少なくとも１つの抗原結合領域を含む任意のフラグメントでありうる。
ｇ）標的化部分が、有機小分子結合剤、受容体または受容体結合剤（例えば、ホルモン、ビタミン、葉酸または葉酸類似体）ビスホスホネートまたはナノ粒子でありうる。
ｈ）標的化部分が、「表面抗原分類」（ＣＤ）細胞表面分子（例えば、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ１６６等）などの少なくとも１つの疾病関連抗原に対して特異性を有しうる。
ｉ）標的化部分が、共有結合リンカーによって錯化剤に連結され、それによって標的化複合体が形成されうる。
ｊ）形成方法が、前記第２の試料に含まれる２２７Ｔｈの部分を標的化複合体でインキュベートすることを含みうる。かかるインキュベーションは、５０℃よりも低い温度、好ましくは２０〜４０℃でありうる。かかるインキュベーションは、２時間未満、例えば１分から６０分など、好ましくは４５分の期間のものでありうる。
【００３８】
本発明の様々な態様で形成されるかまたは形成可能である放射性医薬品は、任意の適した疾患、例えば癌（例えば癌腫、肉腫、黒色腫、リンパ腫、または白血病）をはじめとする腫瘍性または過形成性疾患の治療で使用されてよい。そのような使用および対応する被験体の治療方法は、本発明のさらなる態様を形成する。本発明は、放射性医薬品をステップｉ）〜ｖ）、ｖｉｉｉ）および所望によりステップｖｉ）、ｖｉｉ）およびｉｘ）によって形成し、前記放射性医薬品を（例えば静脈注射によるかまたは特定の組織または部位への直接注射によって）注射することを含む、前記放射性医薬品の被験体（例えば放射性医薬品を必要とする被験体）への投与方法をさらに提供する。
【００３９】
本発明の方法のステップｉｘ）は、医薬品（特にステップｖｉｉｉ）で形成されたもの）を滅菌濾過することを含む、随意のステップである。このステップおよびその中に述べられる実体は、以下の好ましい特徴を個別に、または任意の実行可能な組合せ、所望により本明細書に記載されるその他のステップの特徴のいずれかとの実行可能な組合せで有することがある：
ａ）濾過が、適した膜、例えば０．２２μｍ（またはそれ以下）の膜によるものでありうる。
ｂ）濾過が、適したシリンジフィルタを通過する、シリンジによるものでありうる。
【００４０】
上記のステップに加えて、本発明の方法および全ての対応する態様は、追加のステップを、例えば医薬品目的の２２７Ｔｈの純度を検証するため、対イオンを交換するため、溶液を濃縮または希釈するため、またはｐＨおよびイオン強度などの要素を制御するために含んでよい。これらのステップの各々は、従って、本発明の様々な態様の随意であるが好ましい追加のステップを形成する。
【００４１】
本発明の方法は、高収率の２２７Ｔｈ生成物を提供することが好ましい。これは、消耗または有用な生成物を避けたいという要望のためだけでなく、全ての失われた放射性物質が、安全に処分されなければならない放射性廃棄物を形成するためである。従って、一実施形態では、ステップｉｉ）で負荷された２２７Ｔｈの少なくとも５０％（例えば５０〜９０％）が、ステップｖ）で溶出される。これは、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも６５％、最も好ましくは少なくとも６８％の収率または少なくとも７０％の収率となる。
【００４２】
本発明の対応する態様では、２２７Ｔｈおよび所望により少なくとも１つの製薬上許容される希釈剤を含む医薬組成物がさらに提供される。そのような医薬組成物は、所望により本発明の方法により形成されるかまたは形成可能である、（好ましくは本明細書に記載されるように錯体形成され、本明細書に記載されるように標的化分子と複合化された）本明細書に示される純度の２２７Ｔｈを含むことができる。注射用水、ｐＨ調整剤、および緩衝液、塩（例えばＮａＣｌ）およびその他の適した材料をはじめとする適した担体および希釈剤は、当業者に周知である。
【００４３】
医薬組成物は、本明細書に記載されるような２２７Ｔｈを一般にイオン、例えばＴｈ４＋イオンなどとして含む。かかる組成物は、本発明の２２７Ｔｈの単塩を含むことができるが、より好ましくは、本発明の２２７Ｔｈと少なくとも１つのリガンドの複合体、例えば８配位３，２−ヒドロキシピリジノン（３，２−ＨＯＰＯ）リガンドを含む。適したリガンドは、参照により本明細書に援用される国際公開第２０１１／０９８６１１号に、特にその中に開示される典型的な適したＨＯＰＯリガンドを表す式Ｉ〜ＩＸに関して開示されている。かかるリガンドは、それら自体で使用されてもよいし、少なくとも１つの標的化部分、例えば抗体などと複合化されていてもよい。抗体、抗体構築物、抗体のフラグメント（例えば、ＦＡＢまたはＦ（ＡＢ）’２フラグメントまたは少なくとも１つの抗原結合領域を含む任意のフラグメント）、フラグメント（例えば、一本鎖抗体）の構築物またはその混合物が特に好ましい。このように、本発明の医薬組成物は、３，２−ヒドロキシピリジノン（３，２−ＨＯＰＯ）リガンドの複合体および少なくとも１つの抗体、抗体フラグメントまたは抗体構築物の複合体と錯体形成された、本明細書に開示される製薬純度の２２７ＴｈのＴｈ４＋イオンを、所望により製薬上許容される担体および／または希釈剤を加えて含んでよい。医薬組成物に関して本明細書に記載される実施形態は、実行可能な対応する方法の実施形態も形成し、逆もまた同じである。
【００４４】
一実施形態では、本発明のキットは、本発明の方法のいずれかに必要とされる成分を含むことがあり、所望により任意の随意のステップ、例えば本明細書に記載されるステップｖｉ）〜ｉｘ）などを含む。かかる成分は、対応するステップ、例えばステップｖｉｉｉ）などに関して本明細書に記載される特徴を有する。
【００４５】
本発明のキットが随意のステップｖｉｉｉ）（少なくとも１つの放射性医薬品を形成する）を含む本発明の方法を実行するために適している場合、キットには以下の随意の成分の少なくとも１つが含まれることがある：
ａ）錯化剤、例えば８配位リガンドなど。
ｂ）３，２−ヒドロキシピリジノン（３，２−ＨＯＰＯ）リガンドなどのヒドロキシピリジノン錯化剤、好ましくは８配位３，２−ＨＯＰＯ。
ｃ）標的化部分、所望によりかつ好ましくは錯化剤と複合化したか複合化可能なもの。
ｄ）抗体、抗体構築物、抗体フラグメント（例えばＦＡＢまたはＦ（ＡＢ）’２フラグメント）または少なくとも１つの抗原結合領域を含む任意のフラグメントから選択される標的化部分。
ｅ）有機小分子結合剤、受容体または受容体結合剤（例えば、ホルモン、ビタミン、葉酸または葉酸類似体）ビスホスホネートまたはナノ粒子から選択される標的化部分。
ｆ）「表面抗原分類」（ＣＤ）細胞表面分子（例えば、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ１６６等）などの少なくとも１つの疾病関連抗原に対して特異性を有する標的化部分。
【００４６】
本明細書において、用語「含む」は、さらなる成分が所望により存在していてもよいオープンの意味で記載される（このため「オープン」と「クローズド」の両方の形態を開示する）。その一方、用語「からなる」は、クローズドの意味だけに与えられるので、（効果的な、測定可能な、かつ／または絶対的な程度まで）、示される物質（必要に応じて随意の物質を含む）だけが存在する。相応して、「から本質的になる」と記載される混合物または物質は、どんな追加の成分も基本的な挙動に重要な程度まで影響を及ぼさないように、述べられた成分から本質的になる。かかる混合物は、例えば、５％未満（例えば、０〜５％）のその他の成分、好ましくは１％未満、より好ましくは０．２５％未満のその他の成分を含む。同様に、用語が「実質的に」、「およそ」、「約」または「ほぼ」として所与の値に与えられる場合、これは与えられる正確な値を考慮に入れ、特に記載される特性の実体に影響を及ぼさない場合に、小さな変動を独立に考慮に入れる。かかる変動は、例えば±５％（例えば、±０．００１％〜５％）、好ましくは±１％、より好ましくは±０．２５％でありうる。
【００４７】
本発明は、これから以下の限定されない例および添付の図面を参照することによってさらに説明される。
【００４８】
実施例
実施例１−バッチ精製
精製を、図２に示される方法によって実行した。
【００４９】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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