(57)【要約】  本発明は、第１の代替例において、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物であって、没食子酸またはその誘導体から選択される酸化防止剤を備える組成物に関する。本発明は、第２の代替例において、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物であって、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体または塩を備える、組成物に関する。本目的はまた、放射線の露光中に形成される反応種によって、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物、およびその組成物を含む湿潤剤の使用に関するさらに、湿潤剤はさらに、湿潤した被膜製品の意図する貯蔵寿命中に加水分解の劣化を防止したり遅延させたりする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物であって、没食子酸またはその誘導体から選択される酸化防止剤を備える組成物。
【請求項２】
前記酸化防止剤が、没食子酸のエステル誘導体、アミド誘導体、またはオキサジアゾール誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
エンハンサ溶液をさらに備える、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
没食子酸またはその誘導体が、前記組成物の全重量を基準として、０．００１〜５重量パーセントである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物であって、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体または塩を備える、組成物。
【請求項６】
カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体またはその塩が、前記組成物の全重量を基準として、０．１〜１０重量パーセントである、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
水または油を基剤とした基礎液、または、脂質媒体またはその組み合わせをさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記水性溶液が、蒸留水、脱イオン水、逆浸透水、濾水、または食塩水から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
水性溶液が、前記組成物の全重量を基準として、５０〜９９．９重量パーセントの量で存在する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
没食子酸またはその誘導体が、機能的コーティング剤の中かつ／または周囲に、懸濁液として存在する、請求項１から４のうちのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
安定剤および／または緩衝液を含む、請求項１から４または請求項１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記エンハンサ溶液がエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロールから選択され、前記組成物の全重量を基準として、０．１〜４９．８重量パーセントの量で存在する、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
没食子酸、または没食子酸のエステル誘導体、アミド誘導体、またはオキサジアゾール誘導体から選択されるその誘導体で、より好ましくは没食子酸プロピルをさらに備える、請求項５から１０のいずれか一項に記載の組成物．
【請求項１５】
没食子酸またはその誘導体が、前記組成物の全重量を基準として、０．００１〜１重量パーセントである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
安定剤、エンハンサ溶液、および／または緩衝液を含む、請求項５から１０または請求項１４、１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記エンハンサ溶液がエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセロールから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記エンハンサ溶液が、前記組成物の全重量を基準として、０．１〜４９．８重量パーセントの量で存在する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
カルボキシメチルセルロースナトリウムを０．１〜５重量パーセント、没食子酸プロピルを０〜０．５重量パーセント、プロピレングリコールを１〜１０重量パーセント含む、請求項５から１０または請求項１４から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記緩衝液のｐＨが２．０〜７．４である、請求項１２または請求項１６から１９に記載の組成物。
【請求項２１】
放射線の露光中、および／または加水分解中に形成される反応種によって、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする、請求項１から２０のうちのいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物を備える、湿潤剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物、およびその組成物を含む湿潤剤に関する。
【０００２】
特に、血管、消化器官、および尿路系など、体内に挿入したり体内から除去したりしやすくするために、医用装置を潤滑剤でその外面に被覆することがよく知られている。このような平滑潤滑性はまた、挿入または除去中の組織損傷を最小限に抑えるためにも望ましい。通常、医用装置は、湿潤液が塗布される親水性コーティング剤を備えていてもよい。潤滑液はコーティング剤が乾燥してなくなるのを防止するものであり、それによって、コーティング剤の平滑潤滑性が維持される。潤滑液の例は、水、水と有機溶剤との混合物、体液、および、生理学的な浸透圧を有する食塩水などの食塩の水溶液を含む。
【０００３】
医用装置は使用の直前に湿らすことが可能であり、または、潤滑液に保存しておくことも可能である。特に、すぐに使える医用装置を提供することが望ましく、親水性コーティング剤を備えたこの医用装置は、滅菌用包装容器に入れられている。滅菌用包装容器は、コーティング剤を濡らしまままにし、それによって平滑性を保つのに十分な潤滑液を含む。
【０００４】
オートクレービングや放射線照射などの医用装置への適した滅菌技術は、当業者にはよく知られている。滅菌中、反応中間体が生成される可能性があり、これは医用装置の親水性コーティング剤を腐食するおそれがある。さらに、大部分の親水性コーティング剤は、そのコーティング剤が長期間保存され、かつ／またはオートクレービングや放射線照射を使用した滅菌後では、その保水性と平滑潤滑性とを失う。
【０００５】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−００／３０６９６号は、親水性コーティング剤を備える医用装置を放射線照射により滅菌する方法を記載している。親水性ポリマーを湿潤液に添加することによって、保水性を増大させることが可能で、摩擦係数を低く保つことができることがわかった。
【０００６】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２００７／１３７６６９号は、以下から選択される化合物の使用を記載している：脂肪族化合物、脂環式化合物、および、放射線、特にγ−放射線または電子線（電子ビーム）放射線などの放射線の照射によって滅菌される親水性コーティング剤を保護するための酸化防止剤。
【０００７】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２０１３／０１７５４７号は、湿潤液の使用に関するものであり、この湿潤液は、０から４．９重量パーセント（ｗｔ％）の水分量を含み、１００度を超える沸点と、５００ミリパスカル秒（ｍＰａｘｓ）未満の粘度を有する。
【０００８】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２００６／０３７３２１号は、すぐに使える形態の湿潤した親水性コーティング剤を有する医用装置に関する。湿潤した親水性コーティング剤は、親水性ポリマーを含むコーティング組成物と、水および１つ以上の潤滑剤を含む湿潤剤とを含む。
【０００９】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２００６／１１７３７２号は、放射線を使用した、湿潤した親水性コーティング剤を有する医用装置の滅菌に関する。滅菌前に親水性ポリマーを貯蔵媒体に添加すると、医用装置が水中に保存されるときに高保水性および低摩擦を維持することがわかった。
【００１０】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２０１１／０７６２１７号は、親水性コーティング剤を有し、低分子多価アルコールおよび個別の緩衝剤を備える膨潤媒質と接触する間に滅菌されている医用装置を開示している。そのｐＨは、４から７．４の範囲内である。さらに、アスコルビン酸を安定剤として添加してもよいが、それは、基質や、親水性コーティング剤のタイプや、ガンマ線照射量に依存する。
【００１１】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２０１０／００３４１９号は、親水性コーティング剤を有し、親水性ポリマーおよび個別の緩衝剤を有する液体と接触する間に滅菌されている医用装置を開示している。
【００１２】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２０１２／０８５１０７号は、湿潤液を含む親水性カテーテルアセンブリに関する。この湿潤液は、好ましくは、滅菌水または食塩水などの水性溶液である。
【００１３】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２００８／１５１０７４号は、放射線滅菌に適する医用装置用の潤滑剤を開示している。
【００１４】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−００／４７４９４号は、湿潤すると摩擦が低減する被膜面を有する医用装置を含む保管用包装容器に関する。
【００１５】
国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２００７／０６５７２１号および国際特許公開第ＷＯ−Ａ−２００７／０６５７２２号は、硬化すると親水性コーティング剤になる親水性コーティング剤の組成物を記載している。高分子電解質を親水性コーティング剤の組成物に含め、そこから平滑潤滑性コーティング剤を作成すると、持効性があり乾燥時間が改善された平滑潤滑性コーティング剤を得ることができることがわかった。
【００１６】
しかし、上記に引用した先行技術の組成物は極めて特別であり、限られたグループの親水性コーティング剤にのみ使用可能である。さらに、親水性コーティング剤または基礎液に応じて、その組成物にある特別な成分を選択する必要がある。
【００１７】
本発明の目的は、先行技術の欠点を克服し、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりすることが可能である組成物を提供することであり、この組成物は、特性が向上しており、特に無毒性であり、調製し易く、放射線で滅菌可能であり、廉価で費用対効果が高く、様々な機能的コーティング剤に対して使用可能である。
【００１８】
本目的は、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物であって、没食子酸またはその誘導体から選択される酸化防止剤を備える組成物によって達成される。
【００１９】
本目的はまた、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりし、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体または塩を備える組成物によって達成される。
【００２０】
本目的はまた、放射線の露光中、および／または加水分解中に形成される反応種によって、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物の使用によって、さらに達成される。
【００２１】
好ましい実施形態は、従属請求項２から４および従属請求項５から２０に記載されている。
【００２２】
本発明によるこの組成物は、様々な親水性コーティング系、ゲル、および材料基質に使用可能である。本発明による組成物のさらなる成分変化によって、溶解性安定度およびコーティング安定度に関連する湿潤剤の性能をさらに向上させることができる。
【００２３】
さらに、本発明による組成物が、無毒性であり、調製し易く、放射線によって滅菌可能である。さらに、組成物は基礎液に関係なく、様々な異なる湿潤剤で使用可能である。予想外に、本発明の組成物は、エネルギが５０ｋＧｙまでの放射線照射でも、放射線の露光中に形成される反応種によって、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする。
【００２４】
機能的コーティング剤を備えた医用装置が放射線によって滅菌される場合、高反応中間体が水から、たとえば、・ＯＨ，Ｈ２Ｏ＋や過酸化物（ＨＯ２／Ｏ２−），Ｈ２０２から形成可能である。これらの反応部分は、医用装置のコーティング剤に有害な反応物を生じさせる可能性がある。本発明の方法で使用される組成物は、コーティング剤よりも放射線照射による水から形成される反応部分により反応する。さらに、本発明の方法で使用される組成物は、コーティング剤のポリマーに形成される可能性のある遊離基を不活性化させることが可能であり、それによって、制御不可能で、かつ／または過剰なコーティング剤の架橋、および／またはコーティング剤のポリマー鎖の切断、および／または基体からの層剥離を防止する。
【００２５】
本発明による組成物は、コーティングされた基質、すなわち医用装置がこの組成物を含む湿潤環境を受けるかさらされる場合に、高放射線レベルを受けたあらゆるタイプの機能的コーティングに高度の保護剤として作用するように配合されている。さらに、本発明による組成物が保護剤として作用するので、医用装置の機能的コーティング剤は、ＵＶ開始剤、熱、ガンマ線、Ｘ線、または電子線を介して架橋によって形成可能である。本発明の組成物は特定のコーティング材料や硬化系に限られず、任意の機能的コーティング剤に使用可能である。
【００２６】
さらに、本発明による組成物はまた、加水分解に対して、特に長期間の加水分解に対して、高度の保護剤として作用するように配合されている。本発明による湿潤剤は、放射線からの低感度の（水化）高分子相互侵入網目のようなゲルを保護するのに特に適しており、また、加水分解安定性をもたらす。
【００２７】
本発明は、組成物と、この組成物を含み、移動性で液体状態にある湿潤剤とを提供する。好ましくは、この湿潤剤は、完全に溶解した没食子酸またはエステル、没食子酸のアミドまたはオキサジアゾール誘導体、および／またはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩を含む水溶性の湿潤剤であり、医用装置のコーティング剤の遊離親水性ポリマー鎖と密接に接触する。本発明による組成物は、移動性であり、コーティング剤の表面に浮遊している。
【００２８】
本発明の組成物によって、放射線照射および加水分解の両方から機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりすることができる。特に、本発明の組成物および湿潤剤は、たとえば軽度に架橋されたゲル網目のようなゲル網目などのポリマーや親水性コーティング剤さえも、水溶性の環境下や極度の照射条件下で保護可能である。本発明の組成物および湿潤剤はさらに、湿潤した被膜製品の意図する貯蔵寿命中にさらなる加水分解安定性をもたらす。
【００２９】
「機能的コーティング剤」という用語はまた、親水性コーティング剤、抗血栓性コーティング剤、ゲルコーティング剤、親水性ポリマーコーティング剤、ポリビニルアルコールコーティング剤、コンタクトレンズ用コーティング剤、特に薬剤送達システムで使用される、ヒドロゲル、セルロースエーテル、ポビドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸共重合体、ポリ乳酸−ポリグリコライド共重合体（ＰＧＬＡ）などの水系可溶性ポリマーコーティング剤、またはその誘導体を含む。上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、機能的コーティング剤が親水性コーティング剤である。
【００３０】
第１の代替例では、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりする組成物が、没食子酸またはその誘導体から選択される酸化防止剤を備える。
【００３１】
没食子酸は以下の構造を有する安息香酸である：
【００３２】
【化１】
2019526403.tif 000002
【００３３】
国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）名は、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸である。
【００３４】
没食子酸の誘導体が、没食子酸のエステル誘導体、アミド誘導体、またはオキサジアゾール誘導体である。
【００３５】
「没食子酸のエステル誘導体」という用語は、アルコールと没食子酸とのエステル反応生成物を示す。「没食子酸のアミド誘導体」という用語は、アミンと没食子酸との反応生成物を示す。「没食子酸のオキサジアゾール誘導体」という用語は、オキサジアゾールと没食子酸との反応生成物を示す。
【００３６】
より好ましくは、没食子酸のエステル誘導体が、没食子酸プロピル、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸オクチル、および没食子酸ラウリル、またはその混合物から選択され、特に、没食子酸のエステル誘導体が没食子酸プロピルである。
【００３７】
「脂肪族アルコール」という用語は、飽和直鎖アルコールまたは飽和分岐鎖アルコールを示す。
【００３８】
没食子酸プロピルは没食子酸とプロパノールの反応生成物であり、以下の構造を有する：
【００３９】
【化２】
2019526403.tif 000003
【００４０】
他の汎用名は以下の通りである：没食子酸ｎ−プロピル、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピル、没食子酸プロピルエステル、３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、３，４，５−トリヒドロキシベンゼン−１−プロピルカルボキシラート、ＣＡＳ番号１２１−７９−９。
【００４１】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、本発明による組成物において、没食子酸のアミド誘導体が、没食子酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、没食子酸ナフチルアミド、またはその混合物から選択される。
【００４２】
没食子酸オキサジアゾール誘導体は、以下の構造物を有する：
【００４３】
【化３】
2019526403.tif 000004
【００４４】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、第１の代替例で、本発明による組成物において、没食子酸またはその誘導体が、組成物の全重量を基準として、０．００１〜５重量パーセントであり、より好ましくは、０．０１〜２重量パーセントであり、最も好ましくは０．０５〜０．５重量パーセント、特に０．１〜０．２重量パーセントである。
【００４５】
第２の代替例では、本発明の組成物が、カルボキシメチルセルロースあるいはその誘導体または塩を備える。
【００４６】
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、セルロース誘導体であり、セルロース主鎖を形成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基のいくつかはカルボキシメチル基（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）に置換される。これはナトリウム塩、カルボキシメチルセルロースナトリウムとしてしばしば使用される。
【００４７】
カルボキシメチルセルロースは、以下の構造物を有する：
【００４８】
【化４】
2019526403.tif 000005
【００４９】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、第２の代替例で、組成物がカルボキシメチルセルロースの塩を含み、より好ましくは、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩を含む。上述の構造式のカルボキシメチルセルロースナトリウムＲの構造式は、ＣＨ２ＣＯ２Ｎａである。他の汎用名は、カルボキシメチルセルロース、Ｎａ−ＣＭＣ、セルロースガム、ナトリウムＣＭＣであり、ＣＡＳ番号９００４−３２−４である。
【００５０】
ナトリウムＣＭＣの化学式は［Ｃ６Ｈ７Ｏ２（ＯＨ）ｘ（ＯＣＨ２ＣＯＯＮａ）ｙ］ｎであり、ｎは重合度である。ｘは１．５０から２．８０、ｙは０．２から１．５０、ｘ＋ｙは３．０である（ｙは置換度）。
【００５１】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらなる好ましい実施形態では、第２の代替例で、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体または塩が、組成物の全重量を基準として、０．１〜１０重量パーセントであり、より好ましくは、０．２〜７重量パーセントであり、特に好ましくは０．２〜５重量パーセント、特に１〜５重量パーセントである。好ましくは、カルボキシメチルセルロースがナトリウム塩として、すなわちＮａ−ＣＭＣとして存在する。
【００５２】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた別の好ましい実施形態では、第２の代替例の組成物が、没食子酸またはその誘導体を備え、より好ましくは、没食子酸プロピルを備える。没食子酸の誘導体は、上述の通りである。
【００５３】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、本発明による第２の代替例の組成物において、没食子酸またはその誘導体が、組成物の全重量を基準として、０．００１〜１重量パーセントであり、より好ましくは、０．０１〜０．５重量パーセント、特に０．０２〜０．２重量パーセントである。
【００５４】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、本発明による組成物が、水または油を基剤とした基礎液、または、脂質媒体、またはその組み合わせをさらに含む。
【００５５】
「水性溶液」という用語は、その主成分として水を有する任意の溶液であり、すなわち、水の分量が、水性溶液の全重量を基準として少なくとも５０重量パーセントある。
【００５６】
「油性溶液」という用語は、１つ以上の油を含む溶液を示す。好ましくは、油性溶液は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、および／またはポリビニルアルコールを含む。精油が、油性溶液を基準として０．５重量パーセントまで含まれていてもよい。油性溶液を使用する場合、油性溶液が、全組成物を基準として４９．８重量パーセントまであってもよい。
【００５７】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、水性溶液が、蒸留水、脱イオン水、逆浸透水、濾水、または食塩水から選択される。より好ましくは、水性溶液が食塩水であり、特に、生理学的な浸透圧を備えた食塩水である。
【００５８】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらに好ましい実施形態では、水性溶液が、組成物の全重量を基準として、５０〜９９．９９重量パーセントであり、より好ましくは、８５〜９９．８重量パーセントであり、特に８５〜９４重量パーセントである。
【００５９】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらに好ましい実施形態では、水性溶液が、組成物の全重量を基準として、５０〜９９．９９重量パーセントであり、より好ましくは、８５〜９９．８重量パーセントであり、特に８５〜９４重量パーセントの生理学的浸透圧を有する食塩水である。
【００６０】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、本発明による組成物が、機能的コーティング剤の中、かつ／または周囲に、懸濁液として存在する。「周囲」という用語は、本明細書ではコーティング剤の「近傍に」という意味を有する。
【００６１】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらに好ましい実施形態では、本発明による第１の代替例の組成物が、安定剤、および／または緩衝液をさらに含む。
【００６２】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、本発明による第２の代替例の組成物が、安定剤、エンハンサ溶液、および／または緩衝液をさらに含む。
【００６３】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらに好ましい実施形態では、安定剤が以下から選択される：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのポリラクタム、ポリウレタン、アクリル酸とメタクリル酸のホモポリマーおよび共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、無水マレイン酸系共重合体や、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、およびポリヌクレオチドなどのポリエステル、ビニルアミン、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキシド、ポリカルボン酸、ポリアミド、ポリ無水物、ポリホスファゼンや、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースや、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、ゼラチン、キチン、ヘパリン、デキストランなどの他の多糖類や、コラーゲン、フィブリン、エラスチン、およびアルブミンなどのポリペプチド／蛋白質。これらのうち、ＰＶＰが特に好ましい。
【００６４】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらに好ましい実施形態では、ＰＶＰが、本発明の組成物中に、組成物の全重量を基準として、０．１〜４０重量パーセントであり、より好ましくは、３〜２０重量パーセントであり、最も好ましくは４〜１２重量パーセントであり、特に７〜１２重量パーセントである。
【００６５】
没食子酸およびその誘導体は、溶解性が限られているので、エンハンサ溶液を本発明による組成物に添加してもよい。上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、エンハンサ溶液が多価アルコールから選択され、より好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、特にプロピレングリコールである。
【００６６】
特定の条件および濃度では、カルボキシメチルセルロースまたは塩、および／または没食子酸のエステルが、時間と共に溶液から再結晶するかもしれない。特に上述の濃度の安定剤が添加されると、再結晶は起こらず、溶液の均質性が保たれる。
【００６７】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらに好ましい実施形態では、エンハンサ溶液、好ましくはプロピレングリコールが、本発明の組成物中に、組成物の全重量を基準として、０．１〜４９．８重量パーセントであり、より好ましくは、１〜２０重量パーセントであり、特に２〜１０重量パーセントである。
【００６８】
上記の通り、没食子酸のエステルは溶解度が限られており、たとえば没食子酸プロピルの溶解度は３．５ｍｇ／ｍｌである。さらに、溶解速度は常温では低速である。プロピレングリコールなどの多価アルコールを添加すると、加熱する必要なく、その溶解速度は顕著に増大する。上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、プロピレングリコールに対する水または食塩水の重量比は、１．０：０．３〜１．０：１．３であり、好ましくは１．０：０．７である。
【００６９】
湿潤剤は４５℃以上まで加熱されると、没食子酸プロピルの混和性が増大する。しかし、没食子酸プロピルは冷却後に溶液から沈殿し、針状で格子状の構造に似た下位構造体を形成する。プロピレングリコールの添加によって、溶液の温度上昇の必然性が防止されたりなくなったりする。化合物を上昇した温度で溶液に添加することで、過飽和溶液、すなわち、通常の常温条件下よりも溶解し易い化合物を多く含む溶液を生成することが可能である。
過飽和溶液を冷却すると、溶解した化合物が溶液から沈殿することが可能である。プロピレングリコールを添加すると、温度上昇は不要となる、というのは、プロピレングリコールがその化合物に対する溶液溶解度を増大させるからである。したがって、プロピレングリコールの添加によって、没食子酸またはその誘導体が低温の周囲温度で溶解することができる。
【００７０】
グリセロールを用いる場合、没食子酸プロピルを完全に溶解するために、溶液にある程度の熱を加える必要があり得る。さらに、一連の混合ステップと、すべての化合物の濃度と温度が一定のままである場合の没食子酸プロピルの相対溶解に関するその効果とは、以下の通りである：
・ プロピレングリコールを没食子酸プロピルに添加し、ついで、食塩水または蒸留水を添加すること：高速反応（没食子酸プロピルの高速溶解）
・ 食塩水／蒸留水を没食子酸プロピルに添加し、ついで、プロピレングリコールを添加すること：低速反応（没食子酸プロピルの低速溶解）
・プロピレングリコールを食塩水／蒸留水に添加し、ついで、没食子酸プロピルを添加すること：高速反応（没食子酸プロピルの高速溶解）
・ プロピレングリコールの代わりにグリセロールを使用すること：低速反応（没食子酸プロピルの低速溶解）。
【００７１】
多価アルコール、たとえばプロピレングリコールは、抗菌抗真菌剤としてさらに機能し、したがって、本発明による組成物に抗菌抗真菌性が発揮される。
【００７２】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた別の実施形態では、緩衝液のｐＨが、２．０〜７．４であり、より好ましくは３．０〜６．５であり、特に３．０〜４．０である。緩衝液が添加されて、ｐＨに関する溶液安定度が生成され、没食子酸のエステルが再結晶化するのを防止する。適切な緩衝液は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、３‐ヒドロキシプロピオン酸、２‐３‐ジヒドロキシプロピオン酸、グルコン酸、安息香酸、ケイ皮酸、乳酸、マンデル酸、グリコール酸、フェニル酢酸、クロロ安息香酸、ナフトエ酸、トルイル酸、アセツル酸などのモノカルボン酸類；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、リンゴ酸、酒石酸、イタコン酸、およびフマル酸などのジカルボン酸類；クエン酸や１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸などのトリカルボンサン類およびテトラカルボン酸；トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アミノ安息香酸、グリシルグリシン、グリシルグリシルグリシン、グルタチオン、Ｎ−フェニルグリシン、カルノシン、ナイアシンなどのアミノ酸類；アミノスルホン酸；フッ化水素酸、シアン酸、および亜硝酸などの無機酸類を含む。
【００７３】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた好ましい実施形態では、本発明による組成物が、没食子酸プロピルを０．０１〜２％重量パーセント、ＰＶＰを０．１〜４０％重量パーセント、プロピレングリコールを０．１〜４９．８％重量パーセント含んでいてもよく、より好ましくは、没食子酸プロピルを０．０５〜０．５％重量パーセント、ＰＶＰを３〜２０％重量パーセント、プロピレングリコールを１〜２０％重量パーセント含んでいてもよく、特に没食子酸プロピルを０．１〜０．２％重量パーセント、ＰＶＰを４〜１２％重量パーセント、プロピレングリコールを２〜１０％重量パーセント含んでいる。特に好ましいのは、没食子酸プロピルを０．１〜０．２％重量パーセント、ＰＶＰを４〜１２％重量パーセント、プロピレングリコールを２〜１０％重量パーセントとｐＨが４〜５の緩衝液を含む組成物である。
【００７４】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせた別の好ましい実施形態では、本発明による組成物が、組成物の全重量を基準として、カルボキシメチルセルロースナトリウムを０．１〜１０重量パーセント、没食子酸プロピルを０〜１重量パーセント、プロピレングリコールを１〜２０重量パーセント含み、より好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムを０．２〜７重量パーセント、没食子酸プロピルを０．０１〜１重量パーセント、プロピレングリコールを１〜１５重量パーセント含み、特に、カルボキシメチルセルロースナトリウムを０．２〜５重量パーセント、没食子酸プロピルを０．０２〜０．２重量パーセント、プロピレングリコールを２〜１０重量パーセント含む。特に好ましいのは、組成物の全重量を基準として、カルボキシメチルセルロースナトリウムを０．２〜２重量パーセント、没食子酸プロピルを０．０２〜０．２重量パーセント、プロピレングリコールを２〜１０重量パーセントと、ｐＨが４〜５の緩衝液を含む組成物である。あるいは、特に好ましいのは、組成物の全重量を基準として、カルボキシメチルセルロースナトリウムを２〜５重量パーセント、没食子酸プロピルを０重量パーセント、プロピレングリコールを２〜１０重量パーセントと、ｐＨが４〜５の緩衝液を含む実施形態の組成物である。
【００７５】
上記および下記の実施形態のいずれかを組み合わせたさらに好ましい実施形態では、本発明による組成物が、銀塩などの抗菌剤、ポビドンヨードなどの許容性ヨウ素原料、グルコン酸、アセテート、塩酸塩などのクロルヘキシジン塩、または塩化ベンザルコニウムなどの第４級抗菌剤や、他の防腐剤や抗生物質をさらに含む。抗菌剤の存在によって、感染のリスクが低下する。本発明による組成物は、尿素、塩化ナトリウム、および／または任意の塩または有機の低分子量組成物などの浸透圧増加剤をさらに含んでいてもよく、この組成物はコーティング剤のイオン強度をほぼ生理学的範囲にまで調節するのに生理学的に許容可能であり非刺激性であり、コーティング剤は好ましくは使用中は等張である。本発明による組成物はまた、保存剤や、抗菌剤や抗血栓剤などの薬剤、または可塑剤を含んでいてもよい。
【００７６】
機能的コーティング剤を有する医用装置は、人体の血管の内壁や眼の外表面などの体組織に対して可動な任意の装置であり得る任意の装置である。好ましくは、医用装置が、たとえば、医療用チューブ、ガイドワイヤ、カニューレ、ステント、ステントグラフト、吻合コネクタ、合成パッチ、リード線、ニードル、センサ、外科用器械、血管形成バルーン、創傷ドレーン、シャント、チューブ、注入スリーブ、尿道インサート、ペレット、インプラント、血液酸素付加装置、ポンプ、人工血管、血管アクセスポート、心臓弁、弁輪形成リング、縫合糸、外科用クリップ、外科用ステープル、ペースメーカ、埋め込み式除細動器、神経刺激器、矯正器具、脳脊髄液シャント、埋め込み式薬剤ポンプ、脊髄ケージ、人工椎間板、髄核、耳管、眼内レンズの置換装置、低侵襲性外科手術で使用するチューブ、内部照明カテーテルなどの、たとえば尿道カテーテルや心臓血管カテーテルなどのカテーテルである。好ましくは、医用装置が本発明による組成物とともに包装されてもよく、より好ましくは、医用装置が本発明の組成物または湿潤剤と接触し、すぐに使えるアセンブリとして湿潤剤に滅菌され貯蔵される。このようなすぐに使えるアセンブリでは、医用装置は包装を開封した直後に使用可能である。
【００７７】
本発明に従って医用装置を組成物または湿潤剤に接触させることによって、湿潤が行われる。組成物または湿潤剤を浸潤し、噴霧し、蒸発させ、装置を蒸発した組成物または湿潤剤と接触させることにより、接触が行われる。
【００７８】
本発明の組成物は、医用装置の機能的コーティング剤の劣化を防止したり遅延させたりすることが可能である。本発明の組成物は、無毒性の組成物から簡単に調製可能であり、放射線滅菌中に使用可能である。医用装置の滅菌に使用する場合、本発明の組成物の存在によって、放射線の露光中に発生する反応種が、医用装置の機能的コーティング剤を劣化させることがなくなる。
【００７９】
さらに、本発明による組成物はまた、加水分解の対価を防止したり遅延させたりすることも可能であり、特に湿潤環境において適している。
【００８０】
以下の実施例は、本発明をさらに記載するものである。
【００８１】
実施例
【００８２】
没食子酸プロピル溶液の一般的調製手順：
【００８３】
没食子酸プロピルはわずかに水に溶解するが、プロピレングリコールを添加すると、没食子酸プロピルの溶解度が増大する。プロピレングリコールは水に対して親和性が高く、またコスト面から有効なグリセロールの代替添加剤でもある。
【００８４】
１． 標準的な使い捨てピペットを使用して、プロピレングリコールまたはグリセロール５ｇを２００ｍｌのガラスビーカーに入れた。
【００８５】
２． ついで、０．９重量パーセントの食塩水１０ｇ（９ｇ／Ｌ塩化ナトリウム溶液）をプロピレングリコールまたはグリセロールに添加した。
【００８６】
３． ０．０１〜０．５ｇの没食子酸プロピルをビーカーに加え、蒸留水または０．９重量パーセントの食塩水（９ｇ／Ｌ塩化ナトリウム溶液）を１００ｍｌの溶液になるまで加える。
【００８７】
４．そのビーカーを手に取り、内容物を約２分間やさしく攪拌し、混合を促進して、結果として没食子酸プロピルが溶解するのを視認した。この食塩水または水をプロピレングリコールまたはグリセロールでプレミックスする割合によって、ビーカーを加熱する必要なく没食子酸プロピルを完全に溶解させる方法が発揮される。しかし、グリセロールを用いる場合、没食子酸プロピルを完全に溶解するために、溶液にある程度の熱を加える必要があり得る。グリセロールを蒸留水／水／食塩水に添加すると溶解度および没食子酸プロピルの溶解速度が増すが、プロピレングリコールよりも明らかに非効果的である。そのために、グリセロールを使用する場合には熱を加える必要があり、特に、比較的高濃度の没食子酸プロピル（０．１５〜０．５重量パーセントの没食子酸プロピル）が考えられる。
【００８８】
５． ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社；Ｋ６０，Ｈ２Ｏ中４５パーセント）、Ｔｗｅｅｎ２０および８０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社より提供される非イオン薬）などの界面活性剤、緩衝液（ｐＨ  ４．００（２０℃）、すなわちＭｅｒｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＫＧａＡ社より提供されるクエン酸／水酸化ナトリウム／塩化水素）などの他の添加剤が、没食子酸プロピルの混合後に任意選択的に添加されてもよい。
【００８９】
６． 磁気攪拌棒をビーカーに入れて、そのビーカーを磁気攪拌器（ＩＫＡ  ＲＴ５  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｔｉｒｒｅｒ）に入れた。設定温度をゼロにして、回転速度を撹拌器の３マークと４マークの間に設定した。
内容物をゆっくりと１時間攪拌し、均質な溶液を得る。
【００９０】
化合物量を以下の表１−５に示す。
【００９１】
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液の一般的調製手順：
【００９２】
カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＧ）の予混合の準備：
【００９３】
１．脱イオン水１００ｇを計測し、ガラスビーカーに注入した。
【００９４】
２．Ｎａ−ＣＭＣの必要量を表６および７によって特定し、計量した。
【００９５】
３． 水を磁気攪拌器に入れ、攪拌機を８０度に設定し、Ｎａ−ＣＭＣ粉末の分散および溶解を促進した。
【００９６】
４．Ｎａ−ＣＭＣを水に溶解するまでゆっくりと２〜３時間かかけて添加した（混合時間はＣＭＣの必要量に応じて大きく短縮してもよい）。
【００９７】
５． 溶液の撹拌を維持しながら、混合物を冷却して常温まで冷却することができた。
【００９８】
６． 混合物が冷却したら、緩衝液５ｇ（ｐＨ４）を添加し、撹拌を１５〜３０分継続した。
【００９９】
湿潤剤のプレミックスの調製：
【０１００】
１． 表６および７に従って、正確な量の没食子酸プロピルを計量し、１００ｍｌのガラスビーカーに入れた。
【０１０１】
２． ポリプロピレングリコール５ｇを、没食子酸プロピルを含むガラスビーカーに添加した。
【０１０２】
３．短い間隔で、食塩水９．５ｍｌを、没食子酸プロピルおよびポリプロピレングリコールの混合物を含むガラスビーカーに添加した。
【０１０３】
４． 没食子酸プロピルが液状の混合物内で溶解が視認できるまで、ガラスビーカーおよびその内容物を手で２分間撹拌した。
【０１０４】
５． 混合物を超音波撹拌に関する表６で特定する場合、食塩水を没食子酸プロピルとポリプロピレングリコールの混合物に９．５ｍｌ添加した直後に、この１００ｍｌのガラスビーカー（全成分を含む）を３０秒間超音波槽に入れた。
【０１０５】
プレミックスの結合：
【０１０６】
１．湿潤剤プレミックスをＣＭＣプレミックスに添加した。
【０１０７】
２．内容物を加熱せずに磁気攪拌器を用いて撹拌した。
【０１０８】
３．２時間撹拌可能であった。
【０１０９】
Ｔｗｅｅｎ２０および８０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社より提供される非イオン薬）などの界面活性剤、緩衝液（ｐＨ  ４．００  （２０℃）、またはＭｅｒｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＫＧａＡ社より提供されるクエン酸／水酸化ナトリウム／塩化水素）などの添加剤が、Ｎａ−ＣＭＣおよび／または食子酸プロピルの混合後に任意選択的に添加されてもよい。
【０１１０】
検体の一般的調製手順：
【０１１１】
テスト用に、３．０ｍｍのＩＤのついた直径４．５ｍｍの押出しポリマーシャフトを選択した。これらのシャフトは浸潤され硬化されており、ポリマー製のチューブ基体に沿って均一に親水性コーティングされる。コーティングの完全性にばらつきをなくすために、コーティング剤を浸潤しＵＶ硬化する同じ処理パラメータを確実に維持するのが重要である。この一連の試験に使用するシャフトの材料は、ポリウレタンブロック共重合体および可塑化ポリ塩化ビニルであった。このシャフトをカッティングマットに配置し、ポリマーコーティングされたチューブを鋭利な刃で約２００ｍｍの長さに切断した。シャフトの遠位端を、その遠位端が近位端と区別できる角度にカットした（遠位端では、コーティングがわずかに厚くなり、カットした角度によって摩擦試験者に情報が提供される）。摩擦試験に用意されたすべての試料用に、すべての操作と切断ステップの間、ラテックス製の手袋を身に着けて試料基体の表面の汚染を防止した。
【０１１２】
摩擦試験（摩擦係数−ＣＯＦ）：
【０１１３】
１． プロトコルテストのプログラムオプションを選択して、テストパラメータにアクセスした。
【０１１４】
２．以下の情報をそのプログラムに入力した：
ａ．締付け力＝３００ｇ
ｂ．テスト速度＝１８０ｍｍ／分
ｃ．テスト距離＝６０ｍｍ
ｄ．繰り返す摩擦テストサイクル＝２５
ｅ．速度＝３ｃｍ／秒
【０１１５】
３．コーティングされた検体の内腔に対して適切な直径のステンレス鋼のマンドレルを検体に完全に挿入した。クランプが清浄平坦切断部を備える部位に配置されるようにチューブを配置した（摩擦テスト機の水槽に対向する角度付きチューブ切断部）。
【０１１６】
４．締付けパッドはＨａｒｌａｎｄ社から供給されている６０  ＤＵＲＯ（Ｐａｒｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０２１４９）であった。
【０１１７】
５． このテストアセンブリを較正後にＨａｒｌａｎｄ社の摩擦テスターＦＴＳ  ５０００に装着した。
【０１１８】
６． コーティングされた検体および鉗子がテスト前に水に沈むように、容器を水で所定のマークまで充填した。その検体のクランプ部は水の外にあるが、検体の角度付きカット端部は水中に沈んだ。
【０１１９】
７．３０秒後にテストを開始し、コーティング剤が確実に完全に水和した。
【０１２０】
８． クランプにかかった力を、重量グラムと時間とのグラフとして、自動的に記録した。
【０１２１】
９．テストが完了すると、平均重量グラムと最大重量グラムの読みが、機器に示された。
【０１２２】
１０．     平均重量グラムの読みを３００グラムで割ることによって、ＣＯＦを計算した。
【０１２３】
１１．     各テスト後、湿潤した布を使用して、パッドに蓄積した可能性のある残りのコーティング剤を除去した。
【０１２４】
略語：
【０１２５】
ＰＧ＝粉体としてＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から供給される没食子酸プロピル
Ｎａ−ＣＭＣ＝カルボキシメチルセルロースナトリウム
ＰＰＧ＝プロピレングリコール
ＤＷ＝蒸留水
【０１２６】
緩衝液：
【０１２７】
ＨＰＣＥグレードの緩衝液であって、ｐＨ値が４．０、２５度で２０ｎＭ濃度のクエン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社から供給）
【０１２８】
結果：
【０１２９】
実施例１：没食子酸プロピル溶液
【０１３０】
ａ）コーティングの完全性に関するグリセロールの効果
【０１３１】
【表１】
2019526403.tif 000006
【０１３２】
ｂ）コーティングの完全性に関するＰＧ濃度の効果
【０１３３】
【表２】
2019526403.tif 000007
【０１３４】
ｃ）コーティングの完全性に関するＰＧ濃度の効果
【０１３５】
【表３】
2019526403.tif 000008
【０１３６】
ｄ）コーティングの完全性に関するＰＰＧ濃度の効果
【０１３７】
【表４】
2019526403.tif 000009
【０１３８】
ｅ）コーティングの完全性に関するキャリア溶液の効果
【０１３９】
【表５】
2019526403.tif 000010
【０１４０】
テスト結果よりわかるように、没食子酸プロピルがないと、摩擦係数（ＣＯＦ）は没食子酸プロピルがある場合よりも極めて高い。さらに、ＣＯＤはサイクル数が増えると増加する。没食子酸プロピルがあると、ＣＯＦは低くほぼ一定である（表２、表３）。
【０１４１】
さらに、さらに添加剤を添加するかキャリア溶液および／またはｐＨを選択することによって、ＣＯＦが調整可能である。
【０１４２】
実施例２：ＣＭＣ溶液：
【０１４３】
没食子酸プロピル（ＰＧ）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）系の調合物を開発してさらに湿潤剤の性能を強化した。試料をポリプロピレングリコールで調製し、緩衝液の内容物を研究中にわたり一定に維持して、主となる安定化材料成分、すなわち没食子酸プロピルおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの影響を証明した。
【０１４４】
水和した試料を４５ｋＧｙのガンマ線照射量で露光させたあと、コーティング剤のコーティング完全性および加水分解安定性をテストした。湿潤剤の主な目的は、滅菌サイクル中に水和した親水性コーティング剤を保護することであり、次に、コーティング剤に、実際の貯蔵寿命製品の指標を反映する加水分解安定性をもたらすことである。
【０１４５】
エイジングを加速させるために被覆した水和試料を１５日間（Ｔ１５）および３０日間（Ｔ３０）それぞれエイジング温度５０度でさらした後に、２５回の摩擦サイクルにわたりコーティングの摩擦安定性を分析することによって、コーティング剤の加水分解安定性を評価した。試料すべてを４５ｋＧｙの照射量で露光した。露光直後の時間ゼロ（Ｔ０）では、コーティング完全性に関して、ガンマ照射の絶縁効果を得ている。
【０１４６】
【表６】
2019526403.tif 000011
【０１４７】
４５ｋＧｙの露光後水和状態での５０度１５日後、データが示すのはＰＧが調合物内にさらなる安定性をもたらしていることである。試料１と３とを比較すると、調合物は同じであるが、試料３は超音波振動して没食子酸プロピル（ＰＧ）の溶解が促進し、溶液およびコーティング剤中のＰＧの効能が向上している。試料３と５とを比較すると、ＰＧ０．１ｗｔ％およびＣＭＣ０．１ｗｔ％の提案が、露光後の被覆安定性および生成試料のエイジングには十分である。
【０１４８】
４５ｋＧｙの露光後水和状態での５０度で３０日後、データは以下を強調している：
・濃度が０．２ｗｔ％のＰＧは十分な安定度だけをもたらす（試料２）。
・超音波撹拌によって、ＰＧ溶解能が向上する（試料１および３）
・ 比較的低比率である１：１のＰＧ対Ｎａ−ＣＭＣは、十分なコーティング安定性を発揮する（試料４）。
【０１４９】
さらなる開発は、調合物中のＮａ−ＣＭＣの割合の増加に集中していた。以下の結果は、２ｗｔ％および５ｗｔ％の濃度のＮａ−ＣＭＣとＰＧの影響の評価を記述している。
【０１５０】
【表７】
2019526403.tif 000012
【０１５１】
４５ｋＧｙで露光後のＴ０では、すべての調合物が最適なコーティング剤の摩擦特性を示した。４５ｋＧｙの露光後水和状態での５０度１５日後、すべての調合物が最適なコーティング剤の摩擦特性を示した。４５ｋＧｙの露光後水和状態での５０度３０日後、すべての調合物が最適なコーティング剤の摩擦特性を示した。
【０１５２】
Ｎａ−ＣＭＣはコーティング剤に優れた安定度を発揮し、低濃度のＰＧと共同して使用して、表６および７で得られた結果に示すようなコーティング安定性をさらに改善する。
【国際調査報告】
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