(57)【要約】  本発明は、ベリノスタットの多形形態に関する。本発明はまた、ベリノスタットの多形形態の調製のためのプロセスにも関する。本発明はさらに、ベリノスタットの前記多形形態の医薬組成物、およびそれを必要とする患者の処置におけるその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベリノスタットのアセトン溶媒和物。
【請求項２】
アセトンの重量で約８．５±１％を含む、請求項１に記載のベリノスタットのアセトン溶媒和物。
【請求項３】
約１６．３、１８．２、２１．０および２２．３±０．２度（２−シータ）にピークを含むX線粉体回折（XRPD）パターンを特徴とする、請求項１に記載のベリノスタットのアセトン溶媒和物。
【請求項４】
約４．１、８．２、１５．８および２１．３±０．２度（２−シータ）にピークをさらに含むX線粉体回折（XRPD）パターンにより特徴づけられる、請求項３に記載のベリノスタットのアセトン溶媒和物。
【請求項５】
図１に描かれるものと実質的に同じX線粉体回折（XRPD）パターンにより特徴づけられる、請求項１に記載のベリノスタットのアセトン溶媒和物。
【請求項６】
以下のステップ：
ａ．ベリノスタットをアセトンと接触させること；および
ｂ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物を単離すること
を含む、ベリノスタットのアセトン溶媒和物の調製のためのプロセス。
【請求項７】
ステップａ）が１０〜７０℃で、好ましくは１５〜６０℃で行われる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップａ）が１０分〜１２時間で、好ましくは２０分〜４時間で行われる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
約１４．７、２０．８、２１．２および２６．４±０．２度（２−シータ）にピークを含む、X線粉体回折（XRPD）パターンにより特徴づけられる、ベリノスタットの結晶形態Ｉ。
【請求項１０】
約１１．２、１３．７および１６．７±０．２度（２−シータ）にピークをさらに含む、X線粉体回折（XRPD）パターンにより特徴づけられる、請求項９に記載のベリノスタットの結晶形態Ｉ。
【請求項１１】
図３に描かれるとおりと実質的に同じX線粉体回折（XRPD）パターンにより特徴づけられる、請求項９に記載のベリノスタットの結晶形態Ｉ。
【請求項１２】
以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物をプロトン性極性溶媒に溶解すること；
ｂ．ステップａ）の溶液に、好適な貧溶媒を添加すること；および
ｃ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、請求項９に記載のベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のためのプロセス。
【請求項１３】
ステップａ）において、プロトン性極性溶媒が、Ｃ１〜４アルコールから選択される、好ましくはメタノールである、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
ステップｂ）において、貧溶媒が水である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物を水と接触させること；および
ｂ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、請求項９に記載のベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のためのプロセス。
【請求項１６】
ステップａ）が３０分〜１２時間で、好ましくは１〜３時間で行われる、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項１２または１５に記載のプロセスによって得られる、ベリノスタットの結晶形態Ｉ。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のベリノスタットのアセトン溶媒和物または請求項９〜１１のいずれか一項に記載のベリノスタットの結晶形態Ｉ、および少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のベリノスタットのアセトン溶媒和物または請求項９〜１１のいずれか一項に記載のベリノスタットの結晶形態Ｉの治療的有効量を投与することを含む、ガンを処置する方法。
【請求項２０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のベリノスタットのアセトン溶媒和物または請求項９〜１１のいずれか一項に記載のベリノスタットの結晶形態Ｉを、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤と混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセスに関する。さらに本発明は、ベリノスタットの多形形態を含む医薬組成物、および患者のガンを処置するための医薬の製造におけるその使用を記載する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−フェニルスルファモイルフェニル）アクリルアミドとして化学的に知られる、ベリノスタットは式Ｉで表される。
【化１】
2019523273.tif 000002
【０００３】
ベリノスタットは薬剤Beleodaq（登録商標）の有効成分であり、および静脈内投与が意図される。それは、再発性または難治性末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）を有する患者の処置のために必要とされる、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である。
ベリノスタットは式Ｉで表されるとおり、WO 2002/030879に記載された。本PCT出願の例７はベリノスタットの調製を記載し、ここで生成物はアセトニトリルおよびジエチルエーテルでの洗浄後に単離され、１７２℃の融点を有する。
【０００４】
国際特許出願WO 2009/040517は、ベリノスタットの合成のためのプロセスを記載し、ここで生成物はエタノール：水から再結晶され、およびベリノスタットの不規則な形状の複屈折結晶の集塊を産出すると述べている。しかしながら本出願は、分光学的特徴データに関する明示的な情報は何ら提供せず、およびベリノスタットの多形形態を具体的には同定していない。
【０００５】
ベリノスタットの合成のためのプロセスはまた、WangらのJ. Med. Chem. 2011, 54, 4694-4720に記載され、ここでベリノスタットはメタノールおよびジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製される。カラムクロマトグラフィーは時間を消費するプロセスであり、およびそれゆえAPIの商業的製造のためには理想的ではない。
【０００６】
化合物の特別な多形形態は、他の任意の結晶またはアモルファス形態のそれと異なる物理的特性を有する可能性があり、およびかかる特性は、とくに化合物が商業的規模で調製または使用される場合に、化学的および医薬的プロセスに、際立って影響を与える可能性がある。例えば、化合物の各結晶形態は、結晶のサイズおよび形状、融点、密度、吸湿性ならびに安定性などの物理的特性における差異を示す可能性がある。化合物の異なる結晶形態は、異なる熱力学的安定性を有する可能性がある。概して、より安定な形態、例えばより安定な結晶形態は、商業的規模での製剤化およびプロセスのために、一般的により好適な物理的形態である。
【０００７】
かくして、精製の平易さおよび貯蔵安定性などの、所望のプロセス特性を保有するベリノスタットの固体形態の必要性が存在する。他の多形形態への転化を促進する中間体結晶形態の必要性もまた存在する。医薬的に有用な化合物またはその塩の、新たな多形形態および溶媒和物はまた、APIの性能特徴を改善する機会を提供する。それは、最終のAPIのよりよい品質を有する生成物を提供することにより、純度および収率の観点から利点を与える。
【０００８】
溶媒和される、ならびに溶媒和されないベリノスタットの多形形態は、特定の条件下で調製され得ることが現在見いだされた。かくして、本発明は有利な特性を有するベリノスタットの新たな多形形態に関する。かかる有利な特性は、例えば高い化学純度、残渣溶媒における低い含量、および長続きする貯蔵安定性などであってもよい。同様に、有利なモホロジー／晶癖、熱および機械的ストレスに対する安定性、ならびに多形の転化への耐性は望ましい。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、ベリノスタットの多形形態およびその調製のためのプロセスに関する。さらに本発明は、ベリノスタットのかかる多形形態を含む医薬組成物、およびそれを必要とする患者の処置におけるその使用に関する。
第１の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物に関する。
第２の側面において、本発明は結晶のベリノスタットのアセトン溶媒和物に関する。
【００１０】
第３の側面において、本発明は以下のステップ：
ａ．ベリノスタットをアセトンと接触させること；および
ｂ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物を単離すること
を含む、ベリノスタットのアセトン溶媒和物の調製のためのプロセスに関する。
第４の側面において、本発明は約１４．７、２０．８、２１．２および２６．４±０．２度（２−シータ）にピークを含む、X線粉体回折（XRPD）パターンにより特徴づけられる、ベリノスタットの結晶形態Ｉに関する。
【００１１】
第５の側面において、本発明は以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物をプロトン性極性溶媒に溶解すること；
ｂ．ステップａ）の溶液に、好適な貧溶媒を添加すること；および
ｃ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のためのプロセスに関する。
第６の側面において、本発明はベリノスタットの結晶形態Ｉが以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物をプロトン性極性溶媒に溶解すること；
ｂ．ステップａ）の溶液に、好適な貧溶媒を添加すること；および
ｃ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のためのプロセスにより得られる、前記ベリノスタットの結晶形態Ｉに関する。
【００１２】
第７の側面において、本発明は以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物を水と接触させること；および
ｂ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のためのプロセスに関する。
第８の側面において、本発明はベリノスタットの結晶形態Ｉが以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物を水と接触させること；および
ｂ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、プロセスにより得られる、前記ベリノスタットの結晶形態Ｉに関する。
【００１３】
第９の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉ、またはそれらの混合物、および少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
第１０の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉまたはそれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む、ガンを処置する方法に関する。
【００１４】
第１１の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉまたはそれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む、再発性または難治性末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）あるいは悪性胸腺腫を処置する方法に関する。
第１２の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉまたはそれらの混合物を、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤と混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
【００１５】
定義
用語「周囲温度」は、本明細書で使用されるとおり、約１５℃から３５℃までに及ぶ温度を指し、好ましくは周囲温度は約１５℃から３５℃までの温度、より好ましくは２５℃の温度を指す。
用語「貧溶媒」は、本明細書で使用されるとおり、ベリノスタットの溶液と組み合わせられる場合、ある事例においては自発的な晶析または沈殿を、ならびに他の事例においてはシーディング（seeding）、冷却、引っかき、および／または濃縮などの追加のステップとともに引き起こす、溶液中のベリノスタットの溶解性を減少させる液体を指す。
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用されるとおり、結晶構造内に組み込まれる化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する結晶固体付加体を指す。
【００１６】
用語「接触させること」は、本明細書で使用されるとおり、混合すること、添加すること、懸濁させること、撹拌すること、またはそれらの組み合わせを包含する。
用語「約」は、本明細書で使用されるとおり、用語または値を、それが絶対的でないように改変するものとして解釈されるべきものである。これは少なくとも、ある程度の、値を測定するために使用される所与の技術の、予期される実験的誤差、技術的誤差、および器具的誤差を包含する。
【００１７】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとおり、これらに限定されることなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびシクロヘキシルを包含する、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素ラジカルを意味する。
【００１８】
用語「実質的に同じ」はX線粉体回折（XRPD）ピーク位置またはTGAサーモグラム吸熱／発熱ピーク位置などの分析的特徴を参照し、典型的なピーク位置および強度可変性が考慮されることを意味する。例えば当業者は、ピーク位置（２シータ）は、典型的には０．２度ほどの、いくらかの機器内可変性を示すことを理解するであろう。さらに当業者は、相対ピーク強度は、機器内可変性ならびに結晶化度、好ましい配向、調製される試料表面、および当業者に知られるその他の要因による可変性を示し、および定性的測定としてのみ用いられるべきであることを理解するであろう。
【００１９】
略語
XRPD                 X線粉体回折
TGA                  熱重量分析
13C-NMR               炭素−１３核磁気共鳴
IR                    赤外分光法
HPLC                   高速液体クロマトグラフィー
【図面の簡単な説明】
【００２０】
図面の簡単な説明
【図１】本発明の結晶のベリノスタットのアセトン溶媒和物のX線粉体回折（XRPD）パターンを表す。
【図２】本発明の結晶のベリノスタットのアセトン溶媒和物の熱重量（TGA）分析を表す。
【図３】本発明のベリノスタットの結晶形態ＩのX線粉体回折（XRPD）パターンを表す。
【図４】本発明のベリノスタットの結晶形態Ｉの熱重量分析（TGA）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
有利な特性を有する多形形態を開発するために、ベリノスタットの研究は実施された。様々な極性の幅広い範囲の再結晶溶媒が検討された。ベリノスタットのアセトン溶媒和物である、１つの溶媒和物が興味深いものとして同定された。これら溶媒の大部分から、以後ベリノスタットの結晶形態Ｉと称される、ベリノスタットの溶媒和されていない単結晶形態が得られた。
【００２２】
本発明によるベリノスタットの多形形態は、様々な技術を使用して特徴づけられてもよい。特徴づけの方法の例は、これらに限定されないが、X線単結晶回折、X線粉体回折（XRPD）、シミュレーションのX線粉体パターン、固体１３Ｃ−ＮＭＲ、ラマン分光法、赤外分光法（IR）、水分収着等温線、熱重量分析（TGA）、示差走査熱量測定（DSC）、および熱段階の技術（hot stage technique）を包含するが限定されない。
【００２３】
ベリノスタットのアセトン溶媒和物および結晶形態Ｉは、X線粉体回折（XRPD）および熱重量分析（TGA）により特徴づけられる。
第１の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物に関する。本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物に関し、ここでベリノスタットとアセトン溶媒のモル比は約１：０．７５〜０．９５である。ベリノスタットのアセトン溶媒和物はアセトンの重量で約８．５±１％を含有する。
さらに発明者らはベリノスタットのアセトン溶媒和物が容易に単離されおよびまた極めて安定である結晶の物理的特性を保有することを見出した。そのうえ、本溶媒和物は、高い純度および高い収率で、商業的規模でたやすく調製できる可能性がある。
【００２４】
第２の側面において、本発明は結晶のベリノスタットのアセトン溶媒和物に関する。
結晶のベリノスタットのアセトン溶媒和物は以下の：
ａ．約１６．３、１８．２、２１．０および２２．３±０．２度（２−シータ）にピークを含むX線粉体回折（XRPD）パターン；
ｂ．図１に描かれるものと実質的に同じX線粉体回折（XRPD）パターン；
ｃ．熱重量分析（TGA）により測定される場合に約８．５±１％の重量損失；および
ｄ．図２に描かれるものと実質的に同じ熱重量サーモグラム
の少なくとも１つにより特徴づけられる。
【００２５】
ベリノスタットのアセトン溶媒和物は、約４．１、８．２、１５．８および２１．３±０．２度（２−シータ）にピークを含むX線粉体回折（XRPD）パターンによりさらに特徴づけられ得る。
【００２６】
本発明の出発材料として使用されるベリノスタットは、WO 2002/030879、WO 2009/040517、J. Med. Chem. 2011, 54, 4694-4720に記載されるもの、または本明細書に記載されるものなどの知られている方法により調製されてもよい。本発明の出発材料であるベリノスタットは、式ＩＩ
【化２】
2019523273.tif 000003
式中、Ｒはアルキルである、
で表される化合物を、塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより調製されて、ベリノスタットを与えられてもよい。
【００２７】
反応において使用される塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドからなる群から選択されてもよく、好ましくは塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、またはカリウムアルコキシド；より好ましくは、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシドから選択されてもよい。反応は好適な溶媒中で行われてもよい。好適な溶媒は、アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールである。式ＩＩで表される化合物の、ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応は、塩基の存在下で、０〜６０℃の温度で、好ましくは０℃〜周囲温度で行われてもよく、続いて３０分〜１０時間の期間撹拌されてもよい。好ましくは、反応は１〜４時間で完結し、ベリノスタットを与える。ベリノスタットは反応混合物から、抽出、沈殿、冷却、ろ過、遠心分離、またはそれらの組み合わせなどの方法により単離されてもよく；好ましくはベリノスタットはろ過または抽出によって単離される。
【００２８】
第３の側面において、本発明は以下のステップ：
ａ．ベリノスタットをアセトンと接触させること；および
ｂ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物を単離すること
を含む、ベリノスタットのアセトン溶媒和物の調製のためのプロセスに関する。
【００２９】
ステップａ）は、ベリノスタットをそのアセトン溶媒和物へ転化するために、１０〜７０℃で１０分間〜１２時間行われてもよく、好ましくは反応は、１５〜６０℃で２０分間〜４時間行われる。
【００３０】
ベリノスタットのアセトン溶媒和物は、沈殿、冷却、ろ過、遠心分離、またはそれらの組み合わせなどの方法により単離されてもよい。アセトン溶媒和物は、生じる反応混合物を０〜１０℃まで冷却し、続いてろ過することより単離されてもよい。
ベリノスタットのアセトン溶媒和物は、任意にアセトンで洗浄されてもよい。
【００３１】
かくして得られたベリノスタットのアセトン溶媒和物は、任意に真空乾燥、熱乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、超臨界乾燥、または自然空気乾燥などの方法により乾燥される。言及した方法のいずれもまた、非結合の溶媒の除去を確保するため、組み合わせて使用されてもよい。好ましくは、ベリノスタットのアセトン溶媒和物は、真空乾燥の方法により乾燥される。認識されているであろうとおり、乾燥時間はことのほか、乾燥される材料の量、および使用される特別な乾燥方法に依存するであろう。簡便には、乾燥は真空下で、および任意に、例えば窒素などの温かい不活性ガスの流れを材料の上また中（over or through）に通過させることによって、不活性雰囲気下で実施される。
【００３２】
上記に記載のとおりのプロセスを、例えば処理される出発のベリノスタットの品質、アセトンの体積、処理温度、冷却段階、および／または乾燥条件の観点から変動してもよい。
【００３３】
第４の側面において、本発明は、ベリノスタットの結晶形態Ｉに関する。
ベリノスタットの結晶形態Ｉは以下：
ａ．約１４．７、２０．８、２１．２および２６．４±０．２度（２−シータ）にピークを含む、X線粉体回折（XRPD）パターン；
ｂ．図３に描かれるものと実質的に同じX線粉体回折（XRPD）パターン；
ｃ．熱重量分析（TGA）により測定される場合に約１％より少ない重量損失；および
ｄ．図４に描かれるものと実質的に同じX線粉体回折（XRPD）パターン；
の少なくとも１つによって特徴づけられる。
ベリノスタットの結晶形態Ｉは、約１１．２、１３．７および１６．７±０．２度（２−シータ）にピークをさらに含む、X線粉体回折（XRPD）パターンにより特徴づけられ得る。
【００３４】
第５の側面において、本発明は以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物をプロトン性極性溶媒に溶解すること；
ｂ．ステップａ）の溶液に、好適な貧溶媒を添加すること；および
ｃ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のためのプロセスに関する。
【００３５】
ステップａ）において使用されるプロトン性極性溶媒は、Ｃ１〜４アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールである。
ベリノスタットのアセトン溶媒和物およびプロトン性極性溶媒の混合物は、周囲温度で撹拌、または溶解が起こるまで加熱し還流されてもよい。代替的に、混合物は、例えば多かれ少なかれ全ての固体材料の溶解が起こったとういう条件で、溶媒の還流温度より低い温度まで加熱されてもよい。少量の不溶材料が混合物のろ過により除去されてもよいことは理解されるであろう。
【００３６】
ステップａ）の後で得られる溶液は、高温；好ましくは３５〜５５℃で活性炭で処理され、続いて周囲温度まで冷却されてもよい。活性炭は、ハイフロー（hyflow）でのろ過などの方法により除去されてもよい。
ステップａ）の後で生じる溶液は、活性炭処理ありでもなしでも、好適な貧溶媒と混合され、溶液から生成物を沈殿させる。好適な貧溶媒は水である。混合物は、ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のために、３０分〜１２時間、好ましくは１〜３時間、好適な温度、好ましくは周囲温度で撹拌され得る。
【００３７】
ベリノスタットの結晶形態Ｉは、生じる混合物から、沈殿、冷却、ろ過、遠心分離、またはそれらの組み合わせなどの方法によって単離されてもよい。好ましくはベリノスタットの結晶形態Ｉは、真空ろ過によって単離される。
【００３８】
得られる材料は、真空乾燥、熱乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、超臨界乾燥、または自然空気乾燥などの方法によって任意に乾燥される。言及の方法のいずれもまた、溶媒および貧溶媒の完全な除去を確保するため、組み合わせて使用されてもよい。好ましくは、ベリノスタットの結晶形態Ｉは、加熱および／または真空乾燥の方法によって乾燥される。好適な乾燥温度は、例えば、３５℃から１００℃まで、好ましくは４５℃から６５℃までである。認識されているであろうとおり、乾燥時間はことのほか、乾燥される材料の量、および使用される特別な乾燥方法に依存するであろう。概して、２０分〜２５時間、好ましくは５〜２２時間の乾燥時間は充分である。簡便には、乾燥は真空下で、および任意に、例えば窒素などの温かい不活性ガスの流れを材料の上また中に通過させることによって、不活性雰囲気下で実施される。
【００３９】
上記に記載されるプロセスを、例えば処理されるベリノスタットのアセトン溶媒和物の品質、溶媒または貧溶媒の体積、処理温度、冷却段階、および／または乾燥条件の観点から変動してもよい。
【００４０】
第６の側面において、本発明はベリノスタットの結晶形態Ｉに関し、ここでベリノスタットの結晶形態Ｉは、上記に記載のとおりの方法によって得ることができる。
【００４１】
第７の側面において、本発明は以下のステップ：
ａ．ベリノスタットのアセトン溶媒和物を水と接触させること；および
ｂ．ベリノスタットの結晶形態Ｉを単離すること
を含む、ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製のためのプロセスに関する。
ステップａ）は、ベリノスタットの結晶形態Ｉをそのアセトン溶媒和物へ転化するために、周囲温度、好ましくは２０〜３０℃で、および３０分〜１２時間、好ましくは１〜３時間行われてもよい。
【００４２】
ベリノスタットの結晶形態Ｉは、沈殿、冷却、ろ過、遠心分離、またはそれらの組み合わせになどの方法よって単離されてもよく；好ましくはベリノスタットの結晶形態Ｉは、真空ろ過によって単離される。
ベリノスタットの結晶形態Ｉは任意に水で洗浄されてもよい。
【００４３】
得られる材料は、真空乾燥、熱乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、超臨界乾燥、または自然空気乾燥などの方法によって任意に乾燥される。言及した方法のいずれもまた、水の完全な除去およびベリノスタットの所望の結晶形態Ｉへの転化を確実にするため、組み合わせて使用されてもよい。好ましくは、ベリノスタットの結晶形態Ｉは、加熱および／または真空乾燥の方法によって乾燥される。好適な乾燥温度は、例えば、３５℃から１００℃まで、好ましくは４５℃から６５℃までである。認識されているであろうとおり、乾燥時間はことのほか、乾燥される材料の量、および使用される特別な乾燥方法に依存するであろう。概して、３０分〜２５時間、例えば５〜２０時間の乾燥時間は充分である。簡便には、乾燥は真空下で、および任意に、例えば窒素などの温かい不活性ガスの流れを材料の上また中（over or through）に通過させることによって、不活性雰囲気下で実施される。
【００４４】
上記に記載のとおりのプロセスは、例えば処理されるベリノスタットのアセトン溶媒和物の量、水の体積、処理温度、冷却段階、および／または乾燥条件の観点から変動されることがある。
【００４５】
第８の側面において、本発明はベリノスタットの結晶形態Ｉに関し、ここでベリノスタットの結晶形態Ｉは、上記に記載のとおりの方法によって得られる。
【００４６】
ベリノスタットのアセトン溶媒和物は、本発明のプロセスにより、ベリノスタットの結晶形態Ｉへたやすく転化されることがあることが見いだされた。全体として、アセトン溶媒和物の調製およびベリノスタットの結晶形態Ｉへ戻す転化のステップの包含は、最終の医薬有効成分（API）であるベリノスタットの収率および純度の観点から有益である。ベリノスタットのアセトン溶媒和物の調製、および不溶のベリノスタット、好ましくはベリノスタットの結晶形態Ｉへのさらなる転化は、最終生成物の純度を向上させるため、または最終生成物における不純物レベルを減少させるために、繰り返されてもよい。
【００４７】
第９の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉ、またはそれらの混合物、および少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
第１０の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉまたはそれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む、ガンを処置する方法に関する。
【００４８】
第１１の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉまたはそれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む、再発性または難治性末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）あるいは悪性胸腺腫を処置する方法に関する。
第１２の側面において、本発明はベリノスタットのアセトン溶媒和物もしくはベリノスタットの結晶形態Ｉを、１以上の薬学的に許容し得る賦形剤と混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。
【００４９】
本発明のベリノスタットの多形形態を調製するための方法は、以下の例の手段により例示され得るが、あらゆる点で、発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５０】
例
機器
XRPD
X線回折データは、Bruker AXS D8 advance powder X-ray Diffractometer、CuK、α照射、波長、1.54Åを使用して実施される。
TGA
TGA測定は、TGA Q500 V20、温度範囲２５〜３００℃および１０℃／ｍｉｎ、を使用して得られる。
【００５１】
参照例１：３−ホルミルベンゼンスルホナートの調製
ベンズアルデヒド（１０．０ｇ）を発煙硫酸溶液（２５．０ｍＬ）中に３０℃より高い温度を超えないでゆっくりと添加し、および反応マスを４０〜４５℃で１０時間、および次いで室温で５〜６時間撹拌した。反応マスを氷／水に注ぎ、および酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。その後、ＣａＣＯ３で水層のｐＨを６〜７に調節し、および反応混合物をろ過した。炭酸ナトリウムでろ液のｐＨを８〜９に調節し、再度ろ過し、および真空下でろ液を濃縮し、６．８ｇのナトリウム３−ホルミルベンゼンスルホナートを得た。
【００５２】
参照例２：３−ホルミルベンゼン−１−スルホン酸の調製
ベンズアルデヒド（１００ｇ）を２０％発煙硫酸溶液（５００ｍＬ）に添加し、および反応マスを７０〜８０℃で１２〜１５時間撹拌した。その後、反応マスを０〜１０℃まで冷却し、および氷／水に注いだ。水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）およびメタノール（１５００ｍＬ）を反応マスに添加し、続いて１０〜２０℃で１時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、希硫酸（１００ｍＬ）の添加により２．０〜３．０に調節した。反応混合物を１０〜２０℃で１０〜１５分間撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄し（２×５００ｍＬ）、およびろ液を真空下で蒸発した。生じる残渣にトルエン（５００ｍＬ）を添加し、５０〜６０℃で１０〜２０分間撹拌し、および溶媒を真空下で蒸発した。その後、生じる残渣にメタノール（１５００ｍＬ）を添加し、撹拌し、活性炭で処理し、および溶媒を蒸発させた。ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）を反応マスに添加し、４０〜５０℃で５０〜７０分間撹拌し、およびハイフロベッド（hyflo bed）でろ過した。溶媒を反応混合物から部分的に回収し、続いて酢酸エチル（１５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０〜３０℃で１〜２時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、および真空下で乾燥させ、１５５ｇの３−ホルミルベンゼン−１−スルホン酸を得た。
【００５３】
参照例３：ナトリウム３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホナートの調製
方法Ａ：ナトリウム３−ホルミルベンゼンスルホナート（７．０ｇ）、炭酸カリウム（９．２ｇ）、ホスホノ酢酸トリメチル（６．５ｍＬ）、および水（１７．５ｍＬ）を２０〜２５℃で２時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、６．５ｇのナトリウム３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホナートを得た。
【００５４】
方法Ｂ：ナトリウム３−ホルミルベンゼンスルホナート（３０．０ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）に室温で添加し、および反応マスを０〜１０℃まで冷却した。ホスホノ酢酸トリメチル（２６．２ｇ）およびナトリウムメトキシド溶液（３７．３ｍＬ）を反応マスへ０〜１０℃で添加し、および２時間撹拌した。反応の完結の後、反応マスが室温に戻し、および次いでアセトン（６０ｍＬ）を添加した。反応マスを３０〜４０分間撹拌し、および固体をろ過した。かくして得られる固体を４５〜５０℃で真空下で乾燥させ、２６ｇのナトリウム３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホナートを与えた。
【００５５】
方法Ｃ：ジメチルホルムアミド（７５０ｍＬ）中、３−ホルミルベンゼン−１−スルホン酸を２０〜３０℃で１０〜２０分間撹拌し、続いてホスホノ酢酸トリメチル（１５２．５ｇ）およびナトリウムメトキシド（４５．２ｇのナトリウムメトキシドを２２５ｍＬのメタノール中に溶解させることにより調製される）を添加した。反応混合物を０〜１０℃で１〜２時間撹拌し、続いてジイソプロピルエーテル（３０００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０〜３０℃で１〜２時間撹拌し、ろ過し、ジイソプロピルエーテル（２×３００ｍＬ）で洗浄し、および窒素雰囲気下で乾燥させた。メタノール（３７５０ｍＬ）を、生じる生成物へ添加し、３５〜４０℃で２０〜３０分間撹拌し、ろ過し、ハイフロベッドでろ過し、およびメタノールで洗浄した。溶媒を反応混合物から真空下で部分的に回収し、続いて酢酸エチル（２２５０ｍＬ）を、生じるマスへ５０〜６０℃で添加した。混合物を２０〜３０℃まで冷却し、２〜３時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、および真空下で乾燥させ、１０４ｇのナトリウム３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホナートを与えた。
【００５６】
参照例４：メチル（２Ｅ）−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ−２−エノアートの調製
方法Ａ：ナトリウム３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]ベンゼンスルホナート（５．０ｇ）をＮ２雰囲気下、トルエン（２５ｍＬ）および塩化チオニル（８．７ｍＬ）の溶液中に添加した。触媒量のＤＭＦ（０．３ｍＬ）を反応マスへ添加し、および２時間還流させた。反応マスをろ過し、およびろ液を蒸留した。生じる残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させた（SOLUTION-1）。アニリン（４．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ）の混合物に、ジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）（SOLUTION-1）を添加し、および混合物を５０℃で２〜３時間撹拌した。反応マスを蒸留しきり（distil out）、および残渣のマスを酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に添加した。有機層を分離し、１０％ＨＣｌおよび食塩溶液で洗浄した。生じる有機層から溶媒を蒸留により除去し、１．０ｇのメチル（２Ｅ）−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ−２−エノアートを得た。
【００５７】
方法Ｂ：トルエン（５００ｍＬ）中のナトリウム３−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］ベンゼンスルホナート（１００ｇ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および塩化チオニル（９０ｇ）を添加し、および混合物を５５〜６５℃で２〜２．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸留した。トルエン（６００ｍＬ）を、生じる残渣に添加し、混合物を２０〜３０℃で１０〜２０分間撹拌し、ろ過し、およびトルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、および０〜１０℃まで冷却した。アニリン（４２．３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５８．７ｇ）を、生じる有機層へ添加し、および２０〜３０℃で２〜２．５時間撹拌した。酢酸エチル（１５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を反応混合物へ添加し、および１５〜３０分間撹拌した。有機層を分離し、希ＨＣｌおよび５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を活性炭で処理し、および生じる有機層から蒸留することで溶媒を除去した。生じる残渣にトルエン（３００ｍＬ）を添加し、２０〜３０℃で撹拌し、ろ過し、および乾燥させた。その後、生じる生成物へメタノール（２０００ｍＬ）を添加し、５５〜６０℃で１５〜３０分間撹拌し、および溶媒を部分的に回収した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１〜１．５時間撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄し、および真空で乾燥させ、９２ｇのメチル（２Ｅ）−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ−２−エノアートを得た。
【００５８】
参照例５：ベリノスタットの調製
方法Ａ：無水メタノール（４００ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル]プロパ−２−エノアート、およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５２．５５ｇ）の混合物へ、メタノール中のナトリウムメトキシド（２４４．８ｇ、２５％ｗ／ｗ）をＮ２雰囲気下で添加し、および反応マスを２０〜３０℃で２〜３時間撹拌した。塩をろ過し、およびろ液を減圧下で濃縮した。生じる残渣にDM水を添加し、およびｐＨを希塩酸溶液を使用して６〜８へ調節した。生じる混合物を酢酸エチル（２＊５２０ｍＬ）で抽出し、および層を分離した。有機層を７％炭酸水素ナトリウム液（２＊４００ｍＬ）およびDM水（４００ｍＬ）で洗浄した。生じる有機層を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで９７．５９％の純度を有する３６ｇのベリノスタットを得た。
【００５９】
方法Ｂ：メチル（２Ｅ）−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル]プロパ−２−エノアート（２０．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．３ｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物へ、ナトリウムtert-ブトキシド溶液（２００ｍＬのメタノールに溶解させた５４．５ｇ）をゆっくり添加し、および周囲温度で２時間撹拌した。反応マスをろ過し、および母液を真空下で蒸留した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）、水（２６０ｍＬ）、および酢酸エチル（２６０ｍＬ）と混合し、および次いで濃塩酸（１８ｍＬ）で中和した。層を分離した。有機層を炭酸水素ナトリウム（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および次いで食塩溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。生じる有機層を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで９９．０８％の純度を有する１８ｇのベリノスタットを得た。
【００６０】
方法Ｃ：メチル（２Ｅ）−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル]プロパ−２−エノアート（１００ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３１．３４ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）の混合物へ、ナトリウムメトキシド溶液（８５６ｍＬのメタノールに溶解させた１７０．１６ｇ）を添加し、および０〜１０℃で２〜２．５時間撹拌した。残渣を水（１２００ｍＬ）および酢酸エチル（１８００ｍＬ）と混合し、および次いでｐＨを希塩酸（１８ｍＬ）で５〜５．８に調節した。層を分離し、および水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を組み合わせ、食塩溶液（１０００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。生じる有機層から溶媒を蒸留し、続いてメタノール（５００ｍＬ）を添加し、および再度蒸留し、１００ｇのベリノスタットを得た。
【００６１】
例１：ベリノスタットのアセトン溶媒和物の調製
アセトン（８００ｍＬ）中のベリノスタット（１００ｇ）の混合物を、５０〜５５℃で２０〜３０分間撹拌した。混合物を０〜５℃まで冷却し、ろ過し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、および３０分間吸引乾燥させた。メタノール（５００ｍＬ）を、生じる残渣へ添加し、２０〜３０℃で１５〜２０分間撹拌し、および溶媒を留去した(distil off)。その後、生じる残渣をアセトン（６００ｍＬ）と混合し、および５０〜５５℃で２０〜３０分間撹拌した。混合物を０〜５℃まで冷却し、２〜３時間撹拌し、ろ過し、アセトン（５０ｍＬ）で洗浄し、および３０分間吸引乾燥させ、７０ｇのベリノスタットのアセトン溶媒和物を与えた。
【００６２】
例２：結晶のベリノスタットのアセトン溶媒和物の調製
アセトン（４８０ｍＬ）中のベリノスタット（３６ｇ）の混合物を、２０〜３０℃で１〜２時間撹拌した。固体をろ過し、アセトン（４０ｍＬ）で洗浄し、および３０分間吸引乾燥させた。生じる生成物を最後に４０℃で１０時間真空下で乾燥させた。２０ｇの結晶のベリノスタットのアセトン溶媒和物を、ＨＰＬＣで９９．９６％の純度で得た。
XRPDピーク：４．０７２、８．１５４、１５．８２８、１６．２６５、１８．１９２、２０．９８８、２１．３３９、２２．３３３、２２．９９２、２３．３９５、および２８．８４９±０．２度（２−シータ）
アセトン含量：８．５％ｗ／ｗ
【００６３】
例３：ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製
ベリノスタット（１３ｇ）のアセトン溶媒和物およびメタノール（６５ｍＬ）を１０分間２０〜３０℃で撹拌し、透明な溶液を得た。生じる溶液を活性炭（１．３ｇ）で処理し、および４０〜４５℃で３０分間撹拌し、２０〜３０℃まで冷却し、およびハイフローベッド（hyflow bed）でろ過した。ハイフローベッドをメタノール（６５ｍＬ）で洗浄し、およびろ液をさらにミクロンフィルター（micron filter）でろ過した。生じるろ液をDM水（５２０ｍＬ）に添加し、２０〜３０℃で温度を保ち、および２時間撹拌した。生じる混合物をろ過し、DM水（２６ｍＬ）で洗浄し、および５０〜５５℃で２０時間、真空下で乾燥させた。１０．５ｇの、ベリノスタットの結晶形態Ｉを、ＨＰＬＣで９９．９４％の純度で得た。
XRPDピーク：４．５３３、９．０４９、１１．１９６、１３．５７５、１３．６８１、１４．７２２、１５．５６０、１６．６８６、１７．０２８、１８．１２７、２０．８５２、２１．２０４、２２．７０１、２６．４５９、２６．５４４、２８．０８７、および３０．６９６±０．２度（２−シータ）。
TGAによる重量損失：０．０３４％ｗ／ｗ
【００６４】
例４：ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製
ベリノスタット（２ｇ）のアセトン溶媒和物およびDM水（４０ｍＬ）の混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、およびDM水（４ｍＬ）で洗浄し、続いて５０〜５５℃で１８時間乾燥させた。１．６８ｇの、ベリノスタットの結晶形態Ｉを、ＨＰＬＣで９９．９７％の純度で得た。
XRPDピーク：４．４９７、８．９９２、１１．１６２、１３．６１９、１４．１５１、１４．６７９、１５．５３６、１６．６５０、１６．９７９、１８．０８８、１９．０７９、２０．８１６、２１．１５８、２１．７９９、２２．１６４、２２．６３８、２４．５１８、２４．８６２、２６．４１６、２６．４９９、２８．０５５、２９．６２２、および３０．６８８±０．２度（２−シータ）。
TGAによる重量損失：０．２２％ｗ／ｗ
【００６５】
例５：ベリノスタットの結晶形態Ｉの調製
ベリノスタット（６５ｇ）のアセトン溶媒和物およびメタノール（５２０ｍＬ）を２０〜３０℃で２０〜３０分間撹拌し、透明な溶液を得た。生じる反応混合物を、水（１５６０ｍＬ）に添加し、および２０〜３０℃で２時間撹拌した。生じる混合物をろ過し、水（１３０ｍＬ）でろ過し、および真空下で乾燥させた。生じる生成物をメタノール（３９０ｍＬ）中で２０〜３０℃で２０〜３０分間撹拌し、およびろ過した。ろ液を水（１１７０ｍＬ）に添加し、および２０〜３０℃で２〜３時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、および真空下で乾燥させ、ＨＰＬＣで９９．９７％の純度を有する、５１ｇのベリノスタットの結晶形態Ｉを与えた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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