(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2019537603.tif 000206の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここでその可変基はすべて本明細書にて定義されるとおりである。これらの化合物はαＶ含有のインテグリンの阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物に、ならびに該化合物および医薬組成物を用いることによる、病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、および炎症性障害などの、αＶ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状を治療する方法にも関する。
2019537603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019537603.tif 000191
［式中：
Ａ、Ｅ、およびＧは、独立して、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｘは、０、１、または２個のＲ７ｂで置換されるＣ１−６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｚは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−であり；ここで該Ｃ１−３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ７ａで置換され；
ｇは、１または２の整数であり；
ｎは、１または２の整数であり；
ｒは、０、１、２、または３の整数であり；
ｔは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｒ１は
【化２】
2019537603.tif 000192
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
Ｒ３Ｘは、水素であるか；あるいはまた、Ｒ３およびＲ３Ｘは、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１５で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ５ａ、または
【化３】
2019537603.tif 000193
より選択される構造的部分であり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで該アルキルおよびカルボシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ８は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｇ（アリール）であり；ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；
Ｒ１２は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１５は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１４で置換され；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔであり；および
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化４】
2019537603.tif 000194
である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａ、Ｅ、およびＧが、窒素および炭素原子と一緒になって、次の構造式：
【化５】
2019537603.tif 000195
［式中、
【化６】
2019537603.tif 000196
はＸとの結合点であり、
【化７】
2019537603.tif 000197
はＹとの結合点である］
より選択される環部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｅ、およびＧが、窒素および炭素原子と一緒になって、次の構造式：
【化８】
2019537603.tif 000198
［式中、
【化９】
2019537603.tif 000199
はＸとの結合点であり、
【化１０】
2019537603.tif 000200
はＹとの結合点である］
より選択される環部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化１１】
2019537603.tif 000201
［式中：
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；
ｔは、０、１、または２の整数であり；
Ｒ７ｂは、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１２は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか；あるいは隣接する位置にある２個のＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；および
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである］
で示される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が
【化１２】
2019537603.tif 000202
からなる群より選択される、構造式より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリールが、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ３Ｘが水素であり；およびＲ８が、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する、上記の請求項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、メチル、
【化１３】
2019537603.tif 000203
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または３〜１０員のヘテロシクロアルキルであり；ここで該アルキル、フェニル、ベンジル、およびヘテロシクロアルキルが、各々独立して、０〜３個のＲ１３で置換され；Ｒ１１が、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｇ（フェニル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈ、ＮＨ２、ＮＲａＲｂ、および以下の構造的部分：
【化１４】
2019537603.tif 000204
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａがメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、または
【化１５】
2019537603.tif 000205
より選択される構造的部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
病理的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓線維症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
病理的線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
がんが、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、泌尿生殖器系がん、頭部がん、腎臓がん、咽頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻腔粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺がんである、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年１１月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４１８,８３８（出典明示により本明細書の一部とする）の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、αｖインテグリン阻害剤として有用な置換アゾールアミドおよびアミンに、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαｖインテグリン阻害剤がヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
インテグリンは、多種多様な細胞外マトリックスタンパク質との細胞接着、細胞−細胞相互作用、細胞移動、増殖、生存、および組織の完全性の維持に関与する、α／βヘテロダイマー膜貫通タンパク質の大きなファミリーに属する（Barczykら、Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010）。哺乳動物においては、１８種のアルファおよび８種のベータのサブユニットを種々組み合わせることで公知な２４種のα／βインテグリンヘテロダイマーがある。形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）は、線維化、細胞成長、および自己免疫疾患の根底にある、多くの病理学的プロセスを動作させるにおいて中心的役割を果たす。αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８を含む、アルファＶ（αｖ）インテグリンは、潜伏状態のＴＧＦ−βをその活性な形態に変換することに繋げる臨界的経路に関与する（Henderson, N. C.; Sheppard, D.、Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891）。このように、かかるαｖインテグリン介在の潜伏状態のＴＧＦ−βの活性化を拮抗することは、ＴＧＦ−β作動の病的状態に介入するのに実行可能な治療的アプローチを提供する（Sheppard, D.、Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M.、Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R.、J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034）。５種類のαｖインテグリンはすべて、フィブロネクチン、ビトロネクチン、および潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）などのその天然リガンドに存するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）モチーフを認識する、インテグリンの小さなサブセット（２４種のうちの８種）に属する。
【０００４】
αｖインテグリンサブタイプの発現は有意に変化する。例えば、αｖβ６は健康な組織では表皮細胞にて極めて低いレベルで発現されるが、炎症および創傷治癒の間に有意にアップレギュレートする。αｖβ３およびαｖβ５は、破骨細胞、内皮細胞、平滑筋、および充実性腫瘍細胞上、ならびに周皮細胞および有足細胞上で発現されるのに対して、αｖβ１は活性化線維芽細胞および中隔細胞上で発現される。
【０００５】
満たされない大きな医学的要求を示す線維性症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに全身性硬化症である。非インテグリン介在の機構によって作用する、２種類の薬物、ピルフェニドンおよびニンテダニブが、最近、ＩＰＦの治療用に承認された。本発明は、これらのインテグリンが介在する、線維症およびがんなどの病理学的状態の治療において、１または複数のαｖインテグリンの作用を阻害または拮抗する化合物に関する。
【０００６】
多数の選択的または非選択的な小分子のペプチド性の抗体をベースとするαｖインテグリンの阻害剤が文献にて報告されている（Kapp, T. G.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273；O’Day, S.ら、Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346；Pickarski, M.ら、Oncol. Rep. 2015, 33, 2737；Wirth, M.ら、Eur. Urol. 2014, 897；Henderson, N. C.らNature Medicine 2012, 19(12), 1617；Horan, G. S.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56；Puthawala, K.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82；Reed, N. I.ら、Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79；Anderson, N. A.ら、WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226 A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1）。
【発明の概要】
【０００７】
１の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、および（ＩＩＩ）の化合物、ならびにαｖインテグリン阻害剤として有用である、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む、それらの亜属および種類を提供する。
【０００８】
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法にて使用されてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、αｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物をその患者に投与することによって、その治療において使用されてもよい。該疾患、障害、または症状は、病理的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、１または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または１または複数の、例えば、１ないし２の別の治療剤と組み合わせて、使用されてもよい。
【００１２】
本発明の化合物は、患者でのαｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療用の医薬の製造のために使用されてもよい。
【００１３】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式Ｉに係る、そのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を含む、化合物を提供する。本願はまた、式Ｉに係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を含有してもよい、医薬組成物を提供する。さらには、本願は、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などのαｖインテグリン調節の疾患または障害に罹患している患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて投与してもよい、方法を提供する。
【００１５】
Ｉ．  本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2019537603.tif 000003
［式中：
Ａ、Ｅ、およびＧは、独立して、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は
【化２】
2019537603.tif 000004
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔであり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化３】
2019537603.tif 000005
であり；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；
ｒは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｚは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ７ａで置換され；
Ｘは、０、１、または２個のＲ７ｂで置換されるＣ１−６アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
Ｒ３Ｘは水素であるか；あるいはまた、Ｒ３とＲ３Ｘは、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１５で置換され；
ｎは１または２の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ５ａ、または
【化４】
2019537603.tif 000006
より選択される構造的部分であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで該アルキルおよびカルボシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ８は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１２は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｇ（アリール）であり；ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；
ｇは１または２の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１４で置換され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および
Ｒ１５は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｚは共有結合である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ＲａおよびＲｂは、１または複数の場合で、その両方が水素である。もう一つ別の実施態様において、ＲａおよびＲｂの一方は、１または複数の場合で、水素であるのに対して、他方は水素以外の基である。
【００１７】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ａ、Ｅ、およびＧは、窒素および炭素原子と一緒になって、次の構造式：
【化５】
2019537603.tif 000007
［式中、
【化６】
2019537603.tif 000008
はＸとの結合点であり、
【化７】
2019537603.tif 000009
はＹとの結合点であり、および
ｔは０、１、２、または３の整数である］
より選択される環部分を形成する。
【００１８】
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ａ、Ｅ、およびＧは、窒素および炭素原子と一緒になって、次の構造式：
【化８】
2019537603.tif 000010
［式中、
【化９】
2019537603.tif 000011
はＸとの結合点であり、
【化１０】
2019537603.tif 000012
はＹとの結合点であり、および
Ｒ６は、各場合で、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはフェニルである］
より選択される環部分を形成する。
【００１９】
式（Ｉ）のもう一つの実施態様において、Ａ、Ｅ、およびＧは、窒素および炭素原子と一緒になって、次の構造式：
【化１１】
2019537603.tif 000013
［式中、
【化１２】
2019537603.tif 000014
はＸとの結合点であり、
【化１３】
2019537603.tif 000015
はＹとの結合点である］
より選択される環部分を形成する。
【００２０】
アルギニン模倣部分、すなわち、式（Ｉ）のＲ１の例は、Peterlin Masic, Lucija、「生物学的に活性なアンタゴニストおよび阻害剤におけるアルギニン模倣構造体（Arginine Mimetic Structures in Biologically Active Antagonists and Inhibitors）」；Current Medicinal Chemistry, 第13巻、ナンバー30、2006年12月、pp. 3627-3648、Publisher：Bentham Science Publishersにおいて見ることができる。１の実施態様において、Ｒ１は
【化１４】
2019537603.tif 000016
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分である。
【００２１】
１の実施態様において、Ｒ１は
【化１５】
2019537603.tif 000017
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり、
ここで、各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔであり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、エチル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化１６】
2019537603.tif 000018
であり；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；および
ｒは０、１、２、または３の整数である。
【００２２】
式（Ｉ）の１の実施態様において、該化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【化１７】
2019537603.tif 000019
［式中：
Ａ、Ｅ、およびＧは、独立して、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１は
【化１８】
2019537603.tif 000020
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｆは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔであり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化１９】
2019537603.tif 000021
であり；
Ｒｅは、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；
ｒは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｘは、０、１、または２個のＲ７ｂで置換されるＣ１−３アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであって、ここで該アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
Ｒ３Ｘは、水素であるか；あるいはまた、Ｒ３およびＲ３Ｘは、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル（例、シクロアルキル）またはヘテロシクリル（例、シクロヘテロアルキル）を形成し、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；
ｎは１または２の整数であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｒ５ａ、または
【化２０】
2019537603.tif 000022
より選択される構造的部分であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで該アルキルおよびカルボシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
Ｒ７ｂは、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１２は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか；あるいは隣接する位置にある２個のＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｇ（アリール）であり；ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；
ｇは１または２の整数であり；
ＲａおよびＲｂは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１４で置換され；および
Ｒ１３およびＲ１４は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ６は、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはフェニルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣ（ＣＦ３）３、ＣＦ３、またはフェニルである。
【００２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、ＸはＣ１−４アルキレンである。もう一つ別の実施態様において、ＸはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３およびＲ３Ｘの両方が水素であることはない。
【００２５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は
【化２１】
2019537603.tif 000023
からなる群より選択される構造式から選ばれる。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は
【化２２】
2019537603.tif 000024
からなる群より選択される構造式から選ばれる。
【００２７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ３Ｘは水素であり；およびＲ８はハロ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する。
【００２８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、
【化２３】
2019537603.tif 000025
からなる群より選択される。
【００２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３およびＲ３Ｘは、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ３およびＲ３Ｘは、それらが結合する原子と一緒になって、０、１、２、または３個のＲ１２で置換されるシクロアルキルを形成する。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｒ３およびＲ３Ｘは、それらが結合する原子と一緒になって、
【化２４】
2019537603.tif 000026
より選択される構造的部分を形成する。
【００３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ４は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または３〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該アルキル、フェニル、ベンジル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、０〜３個のＲ１１で置換され；Ｒ１１は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｇ（フェニル）である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物のもう一つ別の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、および以下の構造的部分
【化２５】
2019537603.tif 000027
より選択される。
【００３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３Ｘは水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ５はＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、または
【化２６】
2019537603.tif 000028
より選択される構造的部分である。
【００３２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の１の実施態様において、該化合物は、構造式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化２７】
2019537603.tif 000029
［式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはフェニルである］
で示される。
【００３３】
式（ＩＩａ）の１の実施態様において、Ｒ６ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはフェニルであり；Ｒ６ｂは水素である。
【００３４】
式（ＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ６ａは水素であり；Ｒ６ｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはフェニルである。
【００３５】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは共に水素である。
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０である。
【００３６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の１の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ４は水素である。
【００３７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の１の実施態様において、該化合物は、構造式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）または（ＩＩｅ）：
【化２８】
2019537603.tif 000030
で示される。
【００３８】
式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０である。
【００３９】
式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、およびＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、または３〜１０員のヘテロシクロアルキルであって、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；Ｒ１１は、ハロ、シアノ、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲａＲｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＳ（Ｏ）ｇ（アリール）である。
【００４０】
式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｒ４は、
【化２９】
2019537603.tif 000031
からなる群にある構造的部分より選択される。
【００４１】
式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｒ３はＣ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；Ｒ４は水素である。
【００４２】
式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、または（ＩＩｆ）の１の実施態様において、Ｒ２は水素である。
【００４３】
ある特定の実施態様において、本発明は、いずれかの下位群の化合物より選択される化合物、具体的な実施例より選択される単一の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４４】
ＩＩ．  医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
１の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
【００４５】
１の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４６】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００４７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
【００４８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、αｖインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、その治療方法を提供する。
【００４９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害、または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【００５０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、患者においてインテグリン受容体を拮抗する作用を誘発する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、インテグリン受容体を拮抗する作用は、Ｖβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、およびαＶβ８のいずれか、またはαＶβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ８の１または複数の組み合わせに対する拮抗作用である。例えば、インテグリン受容体を拮抗する作用は、αＶβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、およびαＶβ８を拮抗する作用とすることができる。
【００５１】
いくつかの実施態様において、疾患、障害、または症状は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、および膵臓の線維症を含む、線維症と関連付けられる。
【００５２】
別の実施態様において、疾患、障害、または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは充実性腫瘍成長または新生物を包含する。別の実施態様において、がんは主要転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器系、頭部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである。別の実施態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精腫である。
【００５３】
本発明に従って防止、調整または治療され得る、αｖインテグリンの活性と関連付けられる疾患、障害、または症状の例として、限定されるものではないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、腎臓線維症、皮膚繊維症、全身性硬化症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、骨粗しょう症、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、ミエローマ、線維腫、肝がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物によって防止または治療されるのに適する、線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害は、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、一般的間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病性ネフロパシー、焦点部分糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発されるネフロパシー、自己免疫性ネフロパシー、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコールまたは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門型高血圧、再発障害、肝機能低下、肝血流障害、腎症、肺炎、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵分泌、良性前立腺過形成、神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝がん、白血病、慢性リンパ性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、眼繊維症、角膜瘢痕化、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化、クローン病または全身性エリトマトーデス；異常な創傷治癒から生じるケロイド形成；臓器移植後に発生する繊維症、骨髄線維症、および線維腫を包含する。１の実施態様において、本発明は線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で投与するか、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与してもよいことを含む、方法を提供する。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
【００５６】
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造での本発明の化合物の使用を提供する。
【００５７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療のための方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療剤を投与することを含み、ここで該第１の薬剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
【００５８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００５９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において、同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などのさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
【００６１】
１の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の以下の治療剤：ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞成長員（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗−αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン−２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ−１、−２および−３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４−［［９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−８−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−トランス−シクロヘキサノール）、３−ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有の四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン−２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１−サブスタンスＰ）、シントレデキン・ベスドトックス（Cintredekin Besudotox）、ヒト組換えＤＮＡ由来の、結合性成長因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、およびＣＣ−ケモカインリガンド２について十分に選択的なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患の治療剤（例えば、チオトロピウム、イパトロピウムブロミド）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などの線維性症状の治療に有用な治療剤から選択される。かかる線維性症状の治療に有用な治療剤は、限定されるものではないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば、ＯＣＡ、ＧＳ−９６７４およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＳＡＲ１００８４２）、ＰＰＡＲ調整剤（例えば、エラビブリノール、ピオグリラゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤（例えば、ＰＸＳ−４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ−１阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ−６４０１８６およびＮＤＩ−０１０９７６）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＬＹ２４０５３１９）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤、および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のαｖ阻害剤も、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロク）、ガレクチン−３阻害剤（例えば、ＴＤ−１３９、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２２５６０９８）、ＣＢ１インバーズアゴニスト（例えば、ＪＤ−５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３７１およびＪＢＴ−１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ−ＲＮＡシンターゼ阻害剤（例えば、ハロフゲノン）、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ−９９４）およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブより選択される。
【００６２】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの使用のために、いずれか適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（それらは、各々、徐放性または時間遅延性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、およびエマルジョンなどの経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射、または注入の技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液もしくは懸濁液のような技法）によるなどの非経口的に；吸入噴霧によるなどの鼻粘膜への投与を含め、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように、局所的に；あるいは坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般には、選ばれる投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
【００６３】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、生理学的に活性な剤を動物、特に哺乳類に送達するための分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤等の理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990) において見受けられる。
【００６４】
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることによって、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい結果は、限定されないが、１または複数の以下の：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重篤度および／または頻度を下げること；疾患、障害または症状の程度を軽減すること、またはその退縮を生じさせること；疾患、障害または症状を安定化させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止または遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅らせること；疾患、障害または症状を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の医薬の用量を軽減させること；および／または生活の質を向上させること、を包含する。
【００６５】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、公知の因子に応じて変化するであろう。
【００６６】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にあるであろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に１回で投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【００６７】
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な薬務に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬担体と総称する）と混合して投与される。
【００６８】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づいて約０.１−９５重量％の量において配合されるであろう。
【００６９】
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
【００７０】
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
【００７１】
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし３種の他の治療剤、例えば、ＦＸＲアゴニスト、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
【００７２】
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
【００７３】
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされ得る。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別の適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を処方することを含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
【００７４】
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【００７５】
本発明の化合物は単独で投与することができ、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、そのことは、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の、好ましくは１ないし３種のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
【００７６】
本発明の化合物はまた、標体または対照となる化合物として、例えば、αｖインテグリンに関する試験またはアッセイにおいて、質の高い標体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、αｖインテグリン活性についての薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を活性が不明な化合物と比べるアッセイにおいて、対照として使用され得る。このことは実験者に確かに該アッセイが適切に行われたものとし、比較のための、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体であるかどうかの基準を提供する。新しいアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に係る化合物はそれらの有効性を試験するのに使用され得る。
【００７７】
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその続発症の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。もう一つ別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療剤と組み合わせて（上と同義）、線維症およびその続発症の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含みうる。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【００７８】
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【００７９】
第２の容器は、第１の容器を、所望により適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
【００８０】
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された旨の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
【００８１】
ＩＩＩ．  定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）または（ＩＩＩ）により包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００８２】
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
【００８３】
特記されない限り、本明細書中に使用される「低級アルキル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、直鎖および分岐鎖の両方で１〜８個の炭素を含有する炭化水素を包含し、本明細書中に使用される「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等などの直鎖において炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、かかる基は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、あるいはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１ないし４個の置換基を含む。
【００８４】
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられている、アルキル基をいう。例えば、親分子と結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親化合物と結合しない末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００８５】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルを包含する。
【００８６】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００８７】
本明細書にて使用されるように、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基にある炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子の１つが、各々、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基と置換されている非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４ないし２０個の炭素原子と、０〜５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含有してもよい。
【００８８】
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、メチル基にある水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。「ベンジル」は「Ｂｎ」の記号で表すこともできる。
【００８９】
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」あるいは「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した特定数の炭素原子を有する上記したアルキル、アリール、またはアラルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００９０】
本明細書で用いられる時の「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルはアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を包含するものとする。
【００９１】
本明細書で用いられる時の「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、一方でスルホンアミドは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは下記における定義と同じである。
【００９２】
本明細書で用いられる時の「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、一方でスルホンアミドは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【００９３】
本明細書で用いられる時の「カルバメート」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、アミド基結合した酸素をいう。例えば、アルキルカルボニルは、Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
【００９４】
本明細書で用いられる時の「カルバメート」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアミノをいう。
【００９５】
「アミノ」なる語は、−ＮＲｃＲｄとして定義され、ここでＲｃおよびＲｄは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし８員の炭素環またはヘテロ環式環を形成し、それは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルより選択される１または複数の基で置換されてもよい。ＲｃまたはＲｄ（あるいはその両方）がＣ１−６アルキルである場合、そのアミノ基はアルキルアミノともいう。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【００９６】
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の一つがアミノ基と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（ＲｃＲｄ）−アルキレン−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６」または「Ｃ１−６アミノアルキル」（またはアミノアルキル）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アミノアルキル基を包含するものとする。
【００９７】
本明細書中にて使用される「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
【００９８】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、また、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で使用される時の「ポリハロアルキル」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルキル、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などの上記される「アルキル」基をいう。
【００９９】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
【０１００】
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
【０１０１】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１０２】
「シクロヘテロアルキル」なる語は、単環、二環または多環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を包含するものとする。例としてのシクロヘテロアルキル基は、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
【０１０３】
本明細書で用いられる時の「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。例としてのアザシクリル基は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。
【０１０４】
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和または部分不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１０５】
さらには、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」は、本明細書で用いられる時に、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、合計で３ないし２０個の環を形成する炭素を、好ましくは３ないし１０個の環を形成する炭素を含有し、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含め、１ないし３個の環を含有する、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基であって、アリールについて記載されるような１または２個の芳香族環と縮合してもよい、環状炭化水素基を包含する。それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化３０】
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を含み、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキル置換基のいずれかなどの１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
【０１０６】
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
【０１０７】
本明細書で用いられる時の「アリール」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式または三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997) において記載されている。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環の部分にて６ないし１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３より選択される１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
【０１０８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかが炭素環式またはアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合するいずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクシルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
【０１０９】
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、その各々が第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環、または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【０１１０】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例として、限定されないが、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
【０１１１】
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【０１１３】
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アクリジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、クヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルを包含する。
【０１１４】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【０１１５】
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、所望により、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルなど）に縮合した１ないし３個のさらなる環、例えば、
【化３１】
2019537603.tif 000033
を含んでもよく、所望により、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書にて記載されるアルキル置換基のいずれかより選択される１、２または３個の基で、利用可能な炭素原子を介して置換されてもよい。
【０１１６】
当該分野にて使用される慣習によれば、本明細書での構造式にて用いられる、
【化３２】
2019537603.tif 000034
などの太線に向かう結合は、部分または置換基が核または骨格構造と接合する点での結合を意味する。
【０１１７】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化３３】
2019537603.tif 000035
などの構造式中にある波線の結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が立体中心の炭素原子に結合していることを示すのに用いられ、１つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波線の結合などで示される構造式は、
【化３４】
2019537603.tif 000036
などのエナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を意味する。
【０１１８】
本明細書では、仮に炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合、あるいは別に接合してもよいとすれば、その場合、炭素原子を介するか、あるいは、例えば３価の窒素原子を介するかどうかで、可能性のあるすべての点を意図するものと、理解される。例えば、「ピリジル」なる語は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は２−または３−チエニル等を意味する。
【０１１９】
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【０１２０】
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
【０１２１】
当業者は、本発明の化合物の置換基および他の部分が、容認できる安定性のある医薬組成物に処方され得る、医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を提供するために選択されるべきであることを理解するであろう。かかる安定性のある本発明の化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１２２】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、およびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
【０１２３】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子で２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部では存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているような時、それはカルボニル基または二重結合が環の一部である（すなわち、内部にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【０１２４】
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【０１２５】
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０、１、２または３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基はそれが０個のＲ基で置換される場合には非置換であるか、あるいは３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１２６】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１２７】
本明細書で用いられる時の「互変異性体」なる語は、一緒になって平衡状態で存在し、その分子内で原子または基が移動することにより容易に交換しうる、化合物の２またはそれ以上の各異性体をいう。例えば、当業者であれば、１,２,３−トリアゾールが、上記されるように２つの互変異性体の形態にて存在することを容易に理解するであろう。
【化３５】
2019537603.tif 000037
【０１２８】
かくして、本開示は、構造式がそのうちの一つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体を網羅するものである。
【０１２９】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書では、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【０１３０】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある、塩として存在しうる。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書にて使用される場合に、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することによって修飾される、開示化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する本発明の化合物より、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその２つの混合液中にて反応させることにより製造され得る；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) において見出すことができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３１】
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成しうる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸などの無機強酸を用いて、炭素数１ないし４のアルカンカルボン酸などの、例えば、置換されていないか、またはクロロ酢酸のようなハロゲンで置換された酢酸、または飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスコルビンまたはグルタミン酸あるいはリジンまたはアルギニン）など、または安息香酸などの有機カルボン酸、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸（置換されていないか、例えばハロゲンで置換されている）、例えば、メチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸などの有機スルホン酸を用いて形成される。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心を有するようにも形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成しうる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。医薬的用途には適さないが、例えば、式Ｉの遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩もまた包含される。
【０１３２】
塩基性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
酸性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
【０１３３】
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。本明細書で用いられる時の「プロドラッグ」なる語は、カルボン酸残基に基づくプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分に基づくプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣性プロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、主として加水分解が消化酵素の影響下で起こるため、経口投与されるのが好ましい。エステルそれ自体が活性である場合、あるいは加水分解が血中で起こる場合には、非経口投与が用いられてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物は、体内で加水分解され、本発明の化合物それ自体を生成する、プロドラッグとして、すなわち「プロドラッグエステル」として役立つ、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうるカルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１ないしＣ６アルキル、Ｃ１ないしＣ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１ないしＣ６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１ないしＣ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される、他の周知の薬理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当該分野にて知られる一般的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、当業者に公知の操作を利用して、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライドまたはスルホネートのいずれかと反応させることにより形成され得る。かかるプロドラッグエステルの例として：
【化３６】
2019537603.tif 000038
が挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで、本発明の化合物そのものを生成する、プロドラッグとして、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。アルギニン模倣体のプロドラッグの代表例として：
【化３７】
2019537603.tif 000039
を挙げることができ、ここで、アルギニン模倣体部分の各々にある星印の１つは親分子との結合点であり、他の２つの星印は水素であり；Ｒｆ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔ；Ｒｇ＝ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
【化３８】
2019537603.tif 000040
であり；ＲｅはＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；ｒは０、１、２または３の整数である。
【０１３６】
さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【０１３７】
プロドラッグの製造は当該分野にて周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994) ；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003) ；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999) において記載される。
【０１３８】
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬化合物の標的とするタンパク質または受容体との結合能を測定するにおいて、標体および試薬としての用途、または本発明の化合物のインビボまたはインビトロにおける生物学的受容体との結合を画像化するための用途を有する。
【０１３９】
「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離し、効果的な治療剤に処方しても存在し続ける、十分に頑丈である化合物を示すものとする。本発明の化合物はＮ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１４０】
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在してもよい。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１４１】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｎＭ」はナノモルと、「ｍｏｌ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１４２】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよびその記載、ならびに当業者であれば使用できる関連する文献にて記載される操作にて示されるように製造され得る。これらの反応についての代表的な試剤および操作は、下記にて、および実施例にて明らかである。
【０１４３】
略語
次の略語が本明細書にて利用される：
【表１】
2019537603.tif 000041
【表２】
2019537603.tif 000042
【０１４４】
ＨＰＬＣ−１：サンファイア（Sun fire）Ｃ１８（４.６ｘ１５０ｍｍ）  ３.５ミクロン、１２分間にわたって１０から１００％Ｂ：Ａの勾配とし、ついで１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０.０５％ＴＦＡ：水（９５：５）
ＴＦＡ緩衝液のｐＨ＝２.５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
【０１４５】
ＨＰＬＣ−２：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０ｍｍ）  ３.５ミクロン、１２分間にわたって１０から１００％Ｂ：Ａの勾配とし、ついで１００％Ｂで３分間保持する。
移動相Ａ：水中０.０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０.０５％ＴＦＡ：水（９５：５）
ＴＦＡ緩衝液のｐＨ＝２.５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
【０１４６】
ＩＶ．  製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いるか、あるいは当業者が適宜それに変形を加えて、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて製造され得る。好ましい方法として、下記の方法が挙げられるが、これに限定されない。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変形と整合する必要のあることは有機合成の分野における当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するように、あるいは１の特定のプロセススキームを他のプロセススキームに優先して選択するように判断することを要求する。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を使用しなければならない。この分野でいずれの合成経路を計画する際においても考慮すべきもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
【０１４７】
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であるように選択されると理解されるべきであり、そのことは当業者によって容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者は、指示された分子の様々な部分に存在する官能基が提案される試薬および反応と適合しなければならないことを理解する。所定の種類に分類される式Ｉの化合物のすべてがすべて、記載のいくつかの方法にて必要とされるいくつかの反応条件と適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は当業者に自明であり、別法を用いなければならない。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
【０１４８】
一般的スキーム
式（Ｉ’）のアゾール類似体は、文献にて公知の方法を用い、スキーム１〜４において示される一般的経路に従って製造され得る。スキーム１に示されるように、アゾール１は、適切なアルキル化剤を用いるアルキル化、Ｒ１とする官能基付与、およびエステルの脱保護を通してＮ−アルキル化したアゾール−酸２に変換され、カルボン酸２を得ることができる。上記した合成経路における適切な工程で、構造体１または２にて示されるカルボン酸エステルまたはカルボン酸部分は、各々、アルコールに還元され、ついで３で示されるメシレート、トリレート、またはハライドなどの脱離基に変換され得る。
【０１４９】
スキーム１：式（Ｉ’、Ｒ５＝Ｈ）の製造のための一般的スキーム
【化３９】
2019537603.tif 000043
【０１５０】
式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯおよびＲ５＝Ｈの場合）は、当業者に公知の標準的なアミドカップリング条件下で、アゾール−酸２をアミノエステル４とまず反応させ、つづいて得られたカルボン酸エステルを脱保護することによって得られた。アミノエステル４は、文献（例えば、Hutchinson, J. H.ら、J. Med Chem. 2003, 46, 4790；Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617）にて公知の方法を用いて製造され得る。式（Ｉ）の化合物（Ｙ＝ＣＨ２およびＲ５＝Ｈの場合）は、アミノエステル４をアゾール３でアルキル化することにより、あるいはアゾール−アルデヒドまたはアゾール−ケトン５をアミノエステル４で還元的アミノ化に付し、つづいて得られたカルボン酸エステルを脱保護に供することによって得られた。
【０１５１】
スキーム２：アルギニン模倣部分（Ｒ１）としてテトラヒドロナフチリジンを有する式（Ｉ’）（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式１５、１６および１７）の合成例
【化４０】
2019537603.tif 000044
【０１５２】
スキーム２は、アルギニン模倣部分としてテトラヒドロナフチリジンを含有する式（Ｉ’）（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式１５、１６および１７）の合成例を要約する。アゾール−エステル１をケタール保護の求電子剤６でアルキル化に付し、つづいて脱保護に供してケトン８を得ることができる。異性体のナフチリジン１０および１１は、ケトン８を２−アミノニコチンアルデヒドとフリードレンダー（Friedlander）縮合に付すことで得ることができる。１０をＰｔＯ２などの触媒の存在下で選択的環還元に付し、テトラヒドロナフチリジン１２（主生成物）および１３（副生成物）を得ることができる。上記の方法を用いて、１２および１３をさらに変形し、各々、化合物１４および１５を得ることができる。化合物１１は、１０を１４に変換するのに用いた方法と同様のプロトコルを用いて１６に変換され得る。
【０１５３】
スキーム３：アルギニン模倣部分（Ｒ１）として２−アミノピリジンを有する式（Ｉ’）（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２２）の合成例
【化４１】
2019537603.tif 000045
【０１５４】
スキーム３は、アルギニン模倣部分として２−アミノピリジンを有する式（Ｉ’）（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２２）の合成例を記載する。アゾール−エステル１７をＢｏｃ−保護のアミン１８を用いてアルキル化してエステル１９を得、それを２−クロロピリジンオキシドと反応させた後にＮ−オキシド２１を得ることができる。２１をＰｄ／Ｃの存在下でピリジンに還元し、つづいてエステル脱保護に付して化合物２２を得ることができる。
【０１５５】
スキーム４：アルギニン模倣部分（Ｒ１）として２−アミノジヒドロイミダゾールを有する式（Ｉ’）（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２３）の合成例
【化４２】
2019537603.tif 000046
【０１５６】
アルギニン模倣部分として２−アミノジヒドロイミダゾールを有する式（Ｉ’）（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２３）の合成例をスキーム４に示す。第１アミン２０を２−（メチルチオ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールと反応させ、ついで加水分解に付してカルボン酸２３とすることができる。
【０１５７】
実施例
以下の実施例は、本願の好ましい実施態様のいくつかをさらに詳しく説明するのに供するが、発明を限定するものではない。
【０１５８】
中間体の合成
中間体１．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４３】
2019537603.tif 000047
【０１５９】
中間体１Ａ：  エチル  （Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
市販のエチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１.７ｇ、１２.１３ミリモル）、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（２.８ｇ、１４.３５ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（５.９３ｇ、１８.２０ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で２時間攪拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜４０：６０）に付して精製し、３.０ｇ（収率９７％）の中間体１Ａを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５５.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
中間体１Ｂ：
エチル  １−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３.０ｇ、１１.８０ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（２５ｍＬ、２５.００ミリモル）（１Ｎ水溶液）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２.５ｇ（収率１００％）の粗中間体１Ｂを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１１.０  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
中間体１Ｃ−１：
エチル  １−（３−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２.５ｇ、１１.８９ミリモル、中間体１Ｂ）、２−アミノニコチンアルデヒド（１.８９ｇ、１５.４６ミリモル）およびＬ−プロリン（１.３７ｇ、１１.８９ミリモル）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を７８℃で２４時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１００〜１５：８５）に付して精製し、中間体１Ｃ−１（１.５  ｇ、収率４３％）を橙色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.１２（ｄｄ，Ｊ＝４.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.２、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
中間体１Ｄ：
エチル  １−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１.５ｇ、５.０６ミリモル、中間体１Ｃ−１）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（２３０ｍｇ、１.０１３ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で２０時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。該反応混合物をセライト（Celite）（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させ、１.４２ｇ（収率９３％）の中間体１Ｄを乳白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４５−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
中間体１：
エチル  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２.０ｇ、６.６６ミリモル、中間体１Ｄ）、水酸化リチウム（１.８ｇ、７５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を室温で２６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を濃ＨＣｌで酸性にして固体を得、それを濾過し、真空下でさらに乾燥させて１.８ｇ（収率９１％）の粗中間体１を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｂｓ，１Ｈ）、６.２１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｔｄ，Ｊ＝５.８、２.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８３−１.６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
中間体２．  １−（２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４４】
2019537603.tif 000048
【０１６５】
中間体２Ａ：
エチル  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０.３６９ｇ、１.２２９ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（０.３７１ｍＬ、１.５９７ミリモル）のＴＨＦ（６.５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１.５９７ｍＬ、１.５９７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で滴下して加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点でそれを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、２７８ｍｇ（収率５７％）の中間体２Ａを黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.２５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，９Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
中間体２：
中間体２Ａ（２７８ｍｇ、０.６９４ミリモル）、水酸化リチウム（２２５ｍｇ、９.４０ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２３０ｍｇ（収率８９％）の粗中間体２を泡沫の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
中間体３．  ５−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４５】
2019537603.tif 000049
【０１６８】
中間体３Ａ：
エチル  ３−（tert−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
中間体３ＡはＷＯ  ２０１４／０６４１３４にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９５（ｓ，１Ｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
中間体３Ｂ−１：
エチル  ３−（tert−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７５ｍｇ、０.３３１ミリモル）、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（９７ｍｇ、０.４９７ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０.４９７ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で２時間加熱した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（２ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７５：２５〜３４：６６）に付して精製し、２１ｍｇ（収率１８％）の中間体３Ｂ−１を黄色の油（より早く溶出する生成物）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７８（ｓ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、４.３１−４.１２（ｍ，４Ｈ）、４.０１−３.７９（ｍ，４Ｈ）、２.３１−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
中間体３Ｂ−２：
その反応によりまた、１６ｍｇ（収率１４％）の中間体３Ｂ−２（より遅く溶出する生成物）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７８（ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７−４.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８０（ｍ，４Ｈ）、２.２６−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
中間体３Ｃ：
エチル  ５−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１.８２ｇ、５.３５ミリモル、Ｉｎｔ−３Ｂ−２）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨＣｌ（６ｍＬ、６.００ミリモル）（１Ｎ水溶液）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１.５８ｇ（収率１００％）の粗中間体３Ｃを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９７.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
中間体［３Ｄ−１＋３Ｄ−２］：
エチル  ５−（tert−ブトキシメチル）−１−（３−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１.５８ｇ、５.３３ミリモル）、２−アミノニコチンアルデヒド（８４６ｍｇ、６.９３ミリモル）およびＬ−プロリン（６１４ｍｇ、５.３３ミリモル）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を密封した管中にて７８℃で２４時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１００〜１０：９０）に付し、Ｉｎｔ−３Ｄ−１およびＩｎｔ−３Ｄ−２の混合物（１.８５ｇ、収率９１％）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
中間体３Ｅ：
中間体の混合物［３Ｄ−１＋３Ｄ−２］（１.８５ｇ、４.８４ミリモル）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（２９６ｍｇ、０.８６３ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で２２時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア・プレパ（Sunfire Prep）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１００％Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって２５−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体３Ｅ（６２１ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，９ Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８７.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
中間体３：
エチル  ５−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１.４４９ミリモル、Ｉｎｔ−３Ｅ）、水酸化リチウム（３１８ｍｇ、１３.２８ミリモル）のＴＨＦ（２７ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８.６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.７ｍＬ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を濃ＨＣｌで酸性にし、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５２０ｍｇ（収率１００％）の粗中間体３を泡沫状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５９.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
中間体４．  ３−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４６】
2019537603.tif 000050
中間体４は、中間体３Ｂ−２の代わりに中間体３Ｂ−１を用いることを除き、上記の中間体３と同様の方法にて製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５９.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７６】
中間体５．  １−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４７】
2019537603.tif 000051
中間体５は、アルキル化工程の間に、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソランの代わりに５−ブロモペンタン−２−オンを用いることを除き、上記の中間体１と同様の方法にて製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
中間体６．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化４８】
2019537603.tif 000052
【０１７８】
中間体６は、以下の特定の変形を除いて、上記した中間体１と同様にして製造された。
【０１７９】
中間体６Ａは、アルキル化工程の間に、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりにメチル  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを用いることを除き、上記した中間体１Ａと同様にして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.５６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９６−３.８３（ｍ，４Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.１９−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４１.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
中間体６Ｂ：
メチル  １−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０.７ｇ、２.９１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（４ｍＬ、４.００ミリモル）（１Ｎ水溶液）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０.５７２ｇ（収率１００％）の粗中間体６Ｂを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
中間体６Ｃ：
メチル  １−（３−オキソブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２８６ｍｇ、１.４５８ミリモル、中間体６Ｂ）、２−アミノニコチンアルデヒド（２３１ｍｇ、１.８９ミリモル）およびピロリジン（０.２６５ｍＬ、３.２１ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を密封した管中にて７８℃で７時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、粗製物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１０：９０〜５０：５０）に供して中間体６Ｃ（６００ｍｇ、収率１４６％、１Ｈ  ＮＭＲによればピロリジンを含有する）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.０５（ｄｄ，Ｊ＝４.３、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝８.１、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８２】
中間体６Ｄ：
中間体６Ｃ（６００ｍｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（９７ｍｇ、０.４２５ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で７時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア・プレパ  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１００％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって５−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体６Ｄ（１７５ｍｇ、収率２９％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８１（ｂｓ，１Ｈ）、７.６４（ｂｓ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５−１.８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８３】
中間体６：
中間体６Ｄ（１７５ｍｇ、０.６１１ミリモル）、水酸化リチウム（８０ｍｇ、３.３４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を水性１Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１６７ｍｇ（収率１００％）の粗中間体６を泡沫状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
中間体７．  １−（（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化４９】
2019537603.tif 000053
【０１８５】
中間体７Ａ：
商業的に入手可能なエチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１.５ｇ、１０.７０ミリモル）、１−クロロプロパン−２−オン（１.４５ｇ、１５.６７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４.５ｇ、１３.８０ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で５時間撹拌した。該混合物を室温で別途１５時間撹拌させた。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、中間体７Ａ（６００ｍｇ、収率２９％）を明褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９７.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
中間体７Ｂ：
中間体７Ａ（６００ｍｇ、３.０６ミリモル）、２−アミノニコチンアルデヒド（４８６ｍｇ、３.９８ミリモル）およびＬ−プロリン（３５２ｍｇ、３.０６ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を密封した管中にて７８℃で２４時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１０：９０）に供して中間体７Ｂ（１４０ｍｇ、収率１６％）を橙色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.３５（ｂｓ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｂｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.７１（ｓ，２Ｈ）、４.２３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８７】
中間体７Ｃ：
中間体７Ｂ（１４０ｍｇ、０.９４６ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１６ｍｇ、０.０７０ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で１時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させ、中間体７Ｃ（１４２ｍｇ、収率１００％）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
中間体７：
中間体７Ｃ（１４２ｍｇ、０.４９６ミリモル）、水酸化リチウム（８０ｍｇ、３.３４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、その水性残渣を濃ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１２８ｍｇ（収率１００％）の粗中間体７を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８９】
中間体８．  メチル  ２−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシレート（Ｉｎｔ−８）、および
中間体９．  メチル  １−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシレート（Ｉｎｔ−９）
【化５０】
2019537603.tif 000054
【０１９０】
中間体８：
メチル  １Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシレート（７８０ｍｇ、６.１４ミリモル）、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（１.５５ｇ、７.９５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３.０ｇ、９.２１ミリモル）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（１.０ｇ、５.１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.０ｇ、６.１４ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を密封した管中にて６５℃で３時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・アキシア（Phenomenex Axia）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体８（６００ｍｇ、収率４１％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０６（ｓ，１Ｈ）、４.６９−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.０５−３.９１（ｍ，４Ｈ）、３.９７（ｓ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，３Ｈ）、２.５２−２.３８（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
中間体９：
上記した分離により、中間体９（３６０ｍｇ、収率２４％、保持時間：４.４分間）も無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１６（ｓ，１Ｈ）、４.６１−４.４９（ｍ，２Ｈ）、４.０６−３.９１（ｍ，４Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.４９−２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
中間体１０．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化５１】
2019537603.tif 000055
【０１９３】
中間体１０Ａは、中間体９より出発して、上記した中間体１Ａと同様にして製造された。
【０１９４】
中間体１０Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９５（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.３３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−１.７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
中間体１０：
中間体１０Ａ（４０ｍｇ、０.１３９ミリモル）、水酸化リチウム（６.６７ｍｇ、０.２７８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１０（３８ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
中間体１１．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化５２】
2019537603.tif 000056
【０１９７】
中間体１１Ａは、アルキル化工程の間に、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりにメチル  １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを用いることを除き、上記した中間体１Ａと同様にして製造された。
【０１９８】
中間体１１Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４−４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.９８−３.８７（ｍ，４Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.２２（ｍ，２Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９９】
中間体１１Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９０−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.０４−３.９２（ｍ，４Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
中間体１１Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.３、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４９−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６（ｐ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
中間体１１：
中間体１１Ｃ（１２０ｍｇ、０.４１９ミリモル）、水酸化リチウム（２０.１ｍｇ、０.８３８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗中間体１１（１１０ｍｇ、収率９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
中間体１２．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【化５３】
2019537603.tif 000057
【０２０３】
中間体１２は、中間体１１Ｂが出発材料として用いられることを除き、上記した中間体３と同様にして製造された。
【０２０４】
中間体１２Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４８（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２−１.８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
中間体１２：
中間体１２Ａ（４５ｍｇ、０.１５７ミリモル）、水酸化リチウム（１０.０ｍｇ、０.４１８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１２（４２ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７３.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
中間体１３．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボン酸
【化５４】
2019537603.tif 000058
【０２０７】
中間体１３は、アルキル化工程の間に、エチル  ３−（tert−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりにメチル  １Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシレートを用いることを除き、中間体３と同様にして製造された。
【０２０８】
中間体１３Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ）、４.５２（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９８.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
中間体１３Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.５８−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３９−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.００−１.９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
中間体１３：
中間体１３Ｂ（２２ｍｇ、０.０７７ミリモル）、水酸化リチウム（４.５８ｍｇ、０.１９１ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１３（２１ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７４.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
中間体１４．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５５】
2019537603.tif 000059
【０２１２】
中間体１４は、アルキル化工程の間に、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりにエチル  ３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを用いることを除き、中間体１と同様にして製造された。
【０２１３】
中間体１４Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０１（ｓ，１Ｈ）、４.３４（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.０７−３.９１（ｍ，４Ｈ）、２.４６−２.２２（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２３.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
中間体１４Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.４４（ｔｄ，Ｊ＝５.７、２.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
中間体１４：
中間体１４Ｂ（１２８ｍｇ、０.３４７ミリモル）、水酸化リチウム（８０ｍｇ、３.３４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を室温で６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体１４（１０８ｍｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４１.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
中間体１５．  エチル  ３−（tert−ブトキシメチル）−１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、および
中間体１６．  エチル  ５−（tert−ブトキシメチル）−１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化５６】
2019537603.tif 000060
【０２１７】
中間体１５：
エチル  ３−（tert−ブトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１.３２６ミリモル、Ｉｎｔ−３Ａ）、５−ブロモペンタン−２−オン（３９０ｍｇ、２.３６３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２.４６ミリモル）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で２０時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・アキシア  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体１５（１０６ｍｇ、収率２６％）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８３（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，２Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１１.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
中間体１６：
上記の分取性ＨＰＬＣ精製により、中間体１６（１００ｍｇ、収率２４％、より早く溶出するフラクション）も無色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８６（ｓ，１Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１１.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
中間体１７．  １−（３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５７】
2019537603.tif 000061
【０２２０】
中間体１７Ａ：
商業的に入手可能なエチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０.３５７ミリモル）、tert−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（７０ｍｇ、０.２９４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０.７３７ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で２時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、中間体１７Ａ（１００ｍｇ、収率９４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、４.２２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０４（ｂｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０２−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、１.２７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
中間体１７：
中間体１７Ａ（１００ｍｇ、０.３３６ミリモル）、水酸化リチウム（１８ｍｇ、０.７５２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中混合物を室温で１５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、その水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗中間体１７（９１ｍｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７０.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
中間体１８．  エチル  ３−メチル−１−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート、および
中間体１９．  エチル  ５−メチル−１−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化５８】
2019537603.tif 000062
【０２２３】
中間体１８．  エチル  ３−メチル−１−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル  ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７９.３ｍｇ、０.５１４ミリモル）、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（１４０ｍｇ、０.７１８ミリモルおよびＣｓ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、０.７７２ミリモル）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で２時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、中間体１８（６０ｍｇ、収率４３％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７５（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.９５−３.８２（ｍ，４Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.２１−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６９.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
中間体１９．  エチル  ５−メチル−１−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：
上記したクロマトグラフィーによって、中間体１９（２５ｍｇ、収率１８％）も得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.７５（ｓ，１Ｈ）、４.１９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.９４−３.８３（ｍ，４Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６９.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
中間体２０．  エチル  ３,５−ジメチル−１−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化５９】
2019537603.tif 000063
【０２２６】
中間体２０．
エチル  ３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、１.１８９ミリモル）、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（３００ｍｇ、１.５３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５８１ｍｇ、１.７８ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で４時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、中間体２０（３３０ｍｇ、収率９８％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ４.３０（ｑｄ，Ｊ＝７.２、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８−４.１０（ｍ，２Ｈ）、４.０５−３.９２（ｍ，４Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２５−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
中間体２１．  メチル  １−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよび
中間体２２．  メチル  １−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化６０】
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【０２２８】
中間体２１．  メチル  １−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：
メチル  ３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.９８９ミリモル）、２−（２−ブロモエチル）−２−メチル−１,３−ジオキソラン（３００ｍｇ、１.５３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、１.４８ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を密封した管中にて６５℃で２時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かした。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア・プレパ  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１００％水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって１０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体２１（１００ｍｇ、収率３２％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８０−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，３Ｈ）、４.３３−４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０４−３.８９（ｍ，４Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、２.３８−２.２８（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１７.０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
中間体２２．
上記した分取性ＨＰＬＣ精製によって、中間体２１（８５ｍｇ、収率２７％）も得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.４６（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３３（ｍ，２Ｈ）、４.１３−４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.８３（ｍ，２Ｈ）、３.８０−３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.２１−２.０４（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１７.０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
中間体２３．  tert−ブチル  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパノエート
【化６１】
2019537603.tif 000065
【０２３１】
中間体２３Ａ：
１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１、５８９ｍｇ、２.１６ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（６６７ｍｇ、２.２６６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＢＯＰ（１４３５ｍｇ、３.２４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１.５１ｍＬ、８.６５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８ ＯBD、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、１.０８ｇ（収率７５％）の中間体２３Ａを泡沫の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２３（ｍ，５Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７−５.０４（ｍ，２Ｈ）、４.５４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４（ｄｄ，Ｊ＝７.４、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５−３.６２（ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｔ，Ｊ＝６.６、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４９.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
中間体２３：
中間体２３Ａ（１.７ｇ、２.５７ミリモル）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ炭素（３４２ｍｇ、０.３２１ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で１時間水素添加（１ａｔｍのＨ２バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させ、１.４１ｇ（収率１００％）の生成物を白色の泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｄｄ，Ｊ＝６.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｄｄ，Ｊ＝１４.６、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１５.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
中間体２４．  エチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート
【化６２】
2019537603.tif 000066
【０２３４】
中間体２４Ａ、２４Ｂ、および２４Ｃは、Hutchinson, J. H.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 4790にて記載される操作に従って製造された。
【０２３５】
中間体２４Ａ．  エチル  （Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリレート：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
中間体２４Ｂ．  エチル  （Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
中間体２４Ｃ．  エチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
中間体２４Ｃは、Hutchinson, J. H.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 4790にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.１２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.４、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｑｄ，Ｊ＝７.２、０.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.６６−２.５３（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
中間体２４Ｄ．  エチル  （Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート（中間体２４Ｃ、３１.７５ｇ、１３２ミリモル）のＴＨＦ（１８９ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（２０.１８ｍＬ、１４５ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０.６ｍＬ、１３２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、１８.５時間撹拌し、そのすぐ後で該混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。該反応混合物を水、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で風乾させて中間体２４Ｄを得た。
【０２３９】
中間体２４Ｅ：
中間体２４Ｄを、分取性キラルＳＦＣ（カラム：ウェルク−ｏ（Whelko）−ＲＲ（５ｘ５０ｃｍ、１０μＭ、＃４０８０）、ＢＰＲ圧：１００バール、温度：３５℃、流速：３００ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（７０／３０）、検出器波長：２２０ｎｍ；分離プログラム：スタック注入；注入量：サイクル時間：２分間で４ｍＬ；サンプル調製：４４.４ｇ／３１０ｍＬ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（９：１）、１４３.２ｍｇ／ｍＬ；スループット：１６.３ｇ／時間）に付して精製し、４１.１ｇ（９１％）の中間体２４Ｅを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.０９−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９４−６.８７（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９２−２.７０（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ＞９９％ｅｅ
［α］Ｄ２０  −２７.３６°（ｃ２.０９、ＣＨＣｌ３）
【０２４０】
中間体２４Ｆ．  エチル  （Ｒ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
上記した分取性キラルＳＦＣ分離によって、（Ｒ）−エナンチオマー（中間体２４Ｆ、１.５ｇ、３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７.１０−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９５−６.８６（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，９Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ９６.４％ｅｅ
［α］Ｄ２０  ＋２０.７６°（ｃ２.０８、ＣＨＣｌ３）
【０２４１】
中間体２４．  エチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ：
（Ｓ）−エチル  ３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート（中間体２４Ｅ、１.０ｇ、２.９３ミリモル）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４８ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させた。次に該残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて０.８０１ｇ（９８％）の中間体２４Ｅを白色の固体として、そのＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＞９９％ｅｅ
［α］Ｄ２０  ＋１１.８２°（ｃ１.５４、ＣＨＣｌ３）
【０２４２】
中間体２５．  エチル  （Ｒ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ
【化６３】
2019537603.tif 000067
【０２４３】
中間体２５．  エチル  （Ｒ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
中間体２４の合成について記載される操作、（Ｒ）−エチル  ３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート（Ｉｎｔ−２４Ｆ、１.５ｇ、４.３９ミリモル）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４８ｍＬ）を用いて、中間体２５・ＨＣｌ塩（１.１６ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.８１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０１−６.８８（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ９６.４％ｅｅ
［α］Ｄ２０  −１１.２６°（ｃ２.４５、ＣＨＣｌ３）
【０２４４】
中間体２６．  メチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−（tert−ブチル）フェニル）プロパノエートおよび
中間体２７．  エチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−（tert−ブチル）フェニル）プロパノエート
【化６４】
2019537603.tif 000068
【０２４５】
中間体２６および中間体２７は、Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617にて記載される操作に従って製造された。
【０２４６】
中間体２８．  メチル  （Ｓ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパノエート、および
中間体２９．  メチル  （Ｒ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパノエート
【化６５】
2019537603.tif 000069
【０２４７】
中間体２８Ａ：３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（メチルアミノ）プロパン酸：
メチルアミン塩酸塩（２.０ｇ、２９.６ミリモル）および酢酸ナトリウム（２.４６ｇ、３０.０ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。３,５−ジクロロベンズアルデヒド（１.０６ｇ、６.０６ミリモル）、マロン酸（１.０４ｇ、９.９９ミリモル）を添加した。該混合物を還流温度で３.５時間加熱した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・アキシア  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、中間体２８Ａ（９１０ｍｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.６０（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.６３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３（ｄｄ，Ｊ＝１７.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
中間体２８Ｂ：
中間体２８Ａ（９１０ｍｇ、２.５１ミリモル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（０.７ｍＬ、９.５９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて０.７５ｇ（収率１００％）の粗中間体２８Ｂを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.６０（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.５、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.１３（ｄｄ，Ｊ＝１７.１、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６２.１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
中間体２８：
中間体２８Ｂを分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＤ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１００バール、温度：４０℃、流速：４５ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体２８（６０ｍｇ、収率１６％）を黄色の油として得た。
【０２５０】
中間体２９：
上記したキラルＳＦＣ分離によって、中間体２９（３５０ｍｇ、収率９３％）も黄色の油として得られた。
【０２５１】
中間体３０．  メチル  ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート、
中間体３１．  メチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート、および
中間体３２．  メチル  （Ｒ）−３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート
【化６６】
2019537603.tif 000070
【０２５２】
中間体３０Ａ：  ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパン酸：
酢酸アンモニウム（１４.０９ｇ、１８３ミリモル）、３,５−ジクロロベンズアルデヒド（８.０ｇ、４５.７ミリモル）、マロン酸（５.２３ｇ、５０.３ミリモル）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中混合物を還流温度で１６時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、該固体を濾過で集め、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて粗中間体３０Ａ（７.０ｇ、収率６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
中間体３０：
中間体３０Ａ（７.０ｍｇ、２９.９ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（５.０２ｍＬ、６８.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）に付して精製し、中間体３０（３.３ｇ、収率４６％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.３１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.８１−２.６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
中間体３１：
中間体３０（３.３ｇ）を分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度：４０℃、流速：８０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体３１（２.３ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.５６（ｍ，２Ｈ）
【０２５５】
中間体３２：
中間体３０（３.３ｇ）を分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度：４０℃、流速：８０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体３２（１.３１ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.２７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５６】
中間体３３．  エチル  （Ｓ）−３−アミノ−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート
【０２５７】
【化６７】
2019537603.tif 000071
中間体３３は、Pitts, J. W.ら、J. Med. Chem. 2000, 43, 27に記載される操作に従って製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ６.９５（ｓ，２Ｈ）、５.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）、３.９７−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｔ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，６Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ  （ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
中間体３４．  １−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６８】
2019537603.tif 000072
【０２５９】
中間体３４Ａ：
tert−ブチル  ７−（２−（４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉｎｔ−２Ａ、２７６ｍｇ、０.６８９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（３.４５ｍＬ、３.４５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で添加した。該反応混合物を室温で０.５時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチさせた。濾過した後、そのろ液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付してさらに精製し、中間体３４Ａ（０.１９ｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.４８（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.５０（ｍ，４Ｈ）、３.８３−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
中間体３４：
tert−ブチル  ７−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０.１５４ｇ、０.３６３ミリモル、Ｉｎｔ−３４Ａ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin Periodinane）（１５４ｍｇ、０.３６３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、該ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィーに付して中間体３４（０.１ｇ、収率７７％）を粘性の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５７.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例１．  （Ｓ）−３−（３−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸
【化６９】
2019537603.tif 000073
【化７０】
2019537603.tif 000074
【０２６２】
実施例１Ａ：
エチル  ３−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３６７ｍｇ、１.０８ミリモル、Ｉｎｔ−３Ｂ−１）のＴＨＦ（３ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０.３２ｇ（収率１００％）の粗生成物を油として得た。該粗生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.８２（ｓ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９７.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
実施例［Ｅ１Ｂ−１＋Ｅ１Ｂ−２］：
エチル  ３−（tert−ブトキシメチル）−１−（３−オキソブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１.０８０ミリモル）、２−アミノニコチンアルデヒド（１７１ｍｇ、１.４０ミリモル）およびＬ−プロリン（１２４ｍｇ、１.０８ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を密封した管中にて７８℃で２４時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、その粗残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に、ついで（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１００〜１０：９０）に供してＥ１Ｂ−１およびＥ１Ｂ−２の混合物（２８０ｍｇ、収率６８％）を約２.２：１の割合（１Ｈ  ＮＭＲによる）で橙色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８３.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
実施例［Ｅ１Ｃ−１＋Ｅ１Ｃ−２］：
実施例［Ｅ１Ｂ−１＋Ｅ１Ｂ−２］（１００ｍｇ、０.２６ミリモル）、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０.８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０.６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.４ｍＬ）中混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした。溶媒を蒸発させ、その粗残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０：８０）に供してＥ１Ｃ−１およびＥ１Ｃ−２の混合物（９３ｍｇ、収率１００％）を黄色の泡沫状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５５.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
実施例［Ｅ１Ｄ−１＋Ｅ１Ｄ−２］：
実施例［Ｅ１Ｃ−１＋Ｅ１Ｃ−２］（９３ｍｇ、０.２６２ミリモル）、エチル  （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート（６３.３ｍｇ、０.２６２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.２ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣ（７８ｍｇ、０.４０７ミリモル）、ＨＯＢＴ（４８.２ｍｇ、０.３１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０７０ｍＬ、０.５００ミリモル）を添加した。 該反応混合物を室温で２３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ１００％、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２０：８０）に供し、Ｅ１Ｄ−１およびＥ１Ｄ−２の混合物（１００ｍｇ、収率６６％）を桃色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７８.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
実施例［Ｅ１Ｅ−１＋Ｅ１Ｅ−２］：
実施例［Ｅ１Ｄ−１＋Ｅ１Ｄ−２］（６０ｍｇ、０.１０４ミリモル）のＥｔＯＨ（３.５ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（４.７２ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で１６時間水素添加（１ａｔｍ、Ｈ２バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて（６０ｍｇ、収率１００％）のＥ１Ｅ−１およびＥ１Ｅ−２の混合物を灰色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８２.７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
実施例１：
実施例［Ｅ１Ｅ−１＋Ｅ１Ｅ−２］（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.１０３ｍＬ、０.１０３ミリモル）を添加し、その反応混合物を８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって５−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１（４.３ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｓ，１Ｈ）、７.２６−７.００（ｍ，４Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｑ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.３８−３.１１（ｍ，１Ｈ、Ｈ２Ｏのサプレッションにより３個のプロトンが不明）、２.８２−２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.７３−２.６７（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５５４.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝７７１
【０２６８】
実施例２．  （Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化７１】
2019537603.tif 000075
【０２６９】
実施例２．  工程１：
実施例［Ｅ１Ｅ−１＋Ｅ１Ｅ−２］（２０ｍｇ、０.０３４ミリモル）のＴＦＡ（０.８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物（２０ｍｇ、ＴＦＡを含有する）を粘性の油として得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２６.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
工程２：
工程１から由来の生成物（２８ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.２ｍｌ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.２３０ｍＬ、０.２３０ミリモル）を添加し、該反応混合物を３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２２分間にわたって０−４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例２（２０.２ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.０６（ｍ，４Ｈ）、６.３８（ｂｓ，１Ｈ）、５.３５−５.２４（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.３８−３.０６（ｍ，１Ｈ、Ｈ２Ｏのサプレッションにより３個のプロトンが不明）、２.８６−２.６１（ｍ，４Ｈ）、１.８５−１.７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９８.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３４９
【０２７１】
実施例３．  （３−（３−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化７２】
2019537603.tif 000076
【０２７２】
実施例［Ｅ３Ａ−１＋Ｅ３Ａ−２］：
実施例［Ｅ１Ｃ−１＋Ｅ１Ｃ−２］（１４８ｍｇ、０.４１８ミリモル）およびメチル  ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート・ＴＦＡ（１５１ｍｇ、０.４１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４.５ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣ（１２５ｍｇ、０.６５ミリモル）、ＨＯＢＴ（７７ｍｇ、０.５０１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０５８ｍＬ、０.４１８ミリモル）を添加した。 該反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１００〜５：９５）に供し、その生成物（１６８ｍｇ、６９％）を桃色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８４.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７３】
実施例Ｅ３Ｂ−１：
実施例［Ｅ３Ａ−１＋Ｅ３Ａ−２］（１６８ｍｇ、０.２８７ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１３.１ｍｇ、０.０５７ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で１６時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア・プレパ  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１００％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、Ｅ３Ａ−１（３６ｍｇ、収率２１％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.３７（ｍ，３Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.４３−３.４７（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８８.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
実施例Ｅ３Ｂ−２：
上記した分取性ＨＰＬＣ精製操作により、Ｅ３Ｂ−２（２０ｍｇ、収率１２％）も泡沫状の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，３Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、５.５１（ｓ，２Ｈ）、５.４９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.５４−３.３５（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.９５−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８８.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
実施例３：
実施例Ｅ３Ｂ−１（１７ｍｇ、０.０２９ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.０８７ｍＬ、０.０８７ミリモル）を添加し、その反応混合物を８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨが約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例３（１２.２ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｑ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９１−２.６７（ｍ，２Ｈ）、２.６３−２.７５（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７４.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３１２
【０２７６】
実施例４．  ３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化７３】
2019537603.tif 000077
【０２７７】
実施例４は、上記した実施例２の製造と同様の方法にて実施例Ｅ３Ｂ−１より製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８０（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７−３.３０（Ｈ２Ｏのサプレッションにより２個のプロトンが不明）、２.９９（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６（ｐ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１８.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１４１
【０２７８】
実施例５．  ３−（３−（tert−ブトキシメチル）−１−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパン酸
【化７４】
2019537603.tif 000078
【０２７９】
実施例［Ｅ５Ａ−１＋Ｅ５Ａ−２］：
５−（３−（tert−ブトキシメチル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキソペンタン−１−イリウム（中間体１５、１０６ｍｇ、０.３４３ミリモル）、２−アミノニコチンアルデヒド（５４.４ｍｇ、０.４４５ミリモル）およびＬ−プロリン（３９.４ｍｇ、０.３４３ミリモル）のＥｔＯＨ（２.５ｍＬ）を密封した管中にて７８℃で２４時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、該粗生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）、ついで（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１００〜１０：９０）に供し、その生成物の混合物（９１ｍｇ、６７％、約１：１の割合、ＨＰＬＣによる）を橙色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９７.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
実施例［Ｅ５Ｂ−１＋Ｅ５Ｂ−２］：
実施例［Ｅ５Ａ−１＋Ｅ５Ａ−２］（９１ｍｇ、０.２３２ミリモル）、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０.７９３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０.６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.６ｍｌ）中混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にした。揮発物を蒸発させ、該粗生成物を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０：８０）に供し、該生成物（８５ｍｇ、９９％）を黄色の泡沫の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６９.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
実施例［Ｅ５Ｃ−１＋Ｅ５Ｃ−２］：
実施例［Ｅ５Ｂ−１＋Ｅ５Ｂ−２］（８５ｍｇ、０.２３１ミリモル）およびメチル  ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート・ＴＦＡ（８４ｍｇ、０.２３１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４.５ｍＬ）およびＤＭＦ（０.５ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣ（８０ｍｇ、０.４１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（４２.４ｍｇ、０.２７７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０３２ｍＬ、０.２３１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２  １００％）に、ついで（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）に供し、その生成物の混合物（１６８ｍｇ、１２２％、不純物を含有する）を明黄色の泡沫体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９８.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
実施例Ｅ５Ｄ−１：
実施例［Ｅ５Ｃ−１＋Ｅ５Ｃ−２］（１６８ｍｇ、０.２８７ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１２.７５ｍｇ、０.０５６ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で１６時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア・プレパ  Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１００％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって２５−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、Ｅ５Ｄ−１（４４ｍｇ、収率２６％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，４Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｄｄ，Ｊ＝８.２、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.４４−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０２.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
実施例Ｅ５Ｄ−２：
上記した分取性ＨＰＬＣ精製により、Ｅ５Ｄ−２（３４ｍｇ、収率２０％）も泡沫状の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３３（ｍ，３Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、５.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.４、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.４０（ｄｄ，Ｊ＝６.５、４.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０−２.８９（ｍ，４Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.８７（ｐ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０２.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
実施例５：
実施例Ｅ５Ｄ−１（２２ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.１１０ｍＬ、０.１１０ミリモル）を添加し、該反応混合物を１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−６０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例５（１５.０ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.３９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７−３.２０（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ、Ｈ２Ｏのサプレッションにより１個のプロトンが不明）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７（ｐ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.７５（ｐ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１６（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８８.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１５９
【０２８５】
実施例６．  ３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化７５】
2019537603.tif 000079
【０２８６】
実施例６は、上記した実施例２の製造と同様の方法にて、実施例Ｅ５Ｄ−１から製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３５（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８−２.６０（ｍ，４Ｈ）、２.１４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５３２.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１７８
【０２８７】
実施例７．  （Ｓ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（１−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化７６】
2019537603.tif 000080
【０２８８】
実施例Ｅ７Ａ：
１−（３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０.１６７ミリモル、中間体１７）および（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート・２ＨＣｌ（６０ｍｇ、０.１８７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（５０ｍｇ、０.２６１ミリモル）、ＨＯＢＴ（３０.７ｍｇ、０.２０１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２８ｍＬ、０.１９８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例Ｅ７Ａ（１００ｍｇ、収率９６％）を黄色の泡沫体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.２、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｑ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０６（ｐ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９９.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
実施例Ｅ７Ｂ．
工程１：
中間体Ｅ７Ａ（８０ｍｇ、０.１６ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、（６３ｍｇ、収率１００％） の粗生成物を粘性の油として得た。該生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
工程２：
工程１より得られた生成物（６３ｍｇ、０.１５８ミリモル）、２−クロロピリジン  Ｎ−オキシド塩酸塩（３３.２ｍｇ、０.２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（６６.３ｍｇ、０.７８９ミリモル）のtert−アミルアルコール（１ｍＬ）中混合物を密封した管中にて還流温度で３日間加熱した。該混合物を室温にクールダウンし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、Ｅ７Ｂ（２９.１ｍｇ、収率３８％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.１３（ｄｄ，Ｊ＝６.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｂｓ，１Ｈ）、７.３７（ｂｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.２４（ｍ，２Ｈ）、６.８０−６.７０（ｍ，２Ｈ）、５.５２（ｄｔ，Ｊ＝８.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.４６−３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、６.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３４（ｐ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９２.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
実施例Ｅ７Ｃ：
Ｅ７Ｂ（３０ｍｇ、０.０６１ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、シクロヘキセン（０.０３７ｍＬ、０.３６６ミリモル）および１０％Ｐｄ炭素（３.２４ｍｇ、３.０５マイクロモル）を添加した。懸濁液を密封した管中にて７８℃で８時間加熱した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後に該ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて実施例Ｅ７Ｃ（２９ｍｇ、１００％）を泡沫状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
実施例７：
Ｅ７Ｃ（２９ｍｇ、０.０６１ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.０９１ｍＬ、０.０９１ミリモル）を加え、該反応混合物を６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌを用いてｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例７（１４.７ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.６４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２−６.４４（ｍ，１Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.１６（ｑ，Ｊ＝６.８、６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３−２.７０（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６２.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝６３
【０２９３】
実施例８．  （Ｓ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（１−（３−（（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化７７】
2019537603.tif 000081
【０２９４】
実施例Ｅ８Ａ：
実施例Ｅ７Ｂ、工程１の生成物（３９ｍｇ、０.０９８ミリモル）、２−（メチルチオ）−２−イミダゾリン（１７.０２ｍｇ、０.１４７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０６８ｍＬ、０.３９１ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中混合物を密封したバイアル中にてマイクロ波の下で１５０℃で２５分間加熱した。混合物を室温にクールダウンした。揮発物を真空下で除去し、粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣに付して精製し、Ｅ８Ａ（３８ｍｇ、８３％）を粘性の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５４−５.４５（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，４Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.２５−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｐ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６７.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
実施例８：
Ｅ８Ａ（３８ｍｇ、０.０８１ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を添加し、該反応混合物を１５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例８（８.６ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.１４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，４Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５（ｐ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝４１
【０２９６】
実施例９．  ３−（３−クロロフェニル）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化７８】
2019537603.tif 000082
【０２９７】
実施例Ｅ９Ａ：
５−（tert−ブトキシメチル）−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体３、２０ｍｇ、０.０５６ミリモル）およびメチル  ３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ（２５ｍｇ、０.１００ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０.１０４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０.３ｍｇ、０.０６７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２８ｍＬ、０.１９８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例Ｅ９Ａ（２２.２ｍｇ、収率６０％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.６８（ｂｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.３６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.１９（ｍ，４Ｈ）、６.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.７、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１５.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５５４.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
実施例Ｅ９Ｂ：
実施例Ｅ９Ａ（２２.２ｍｇ、０.０３６ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中混合物に、室温にて１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を添加し、該反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、１８ｍｇ（１００％）の粗生成物をガム状の固体として得た。該生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２６.６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
実施例９：
実施例Ｅ９Ｂ（１８ｍｇ、０.０３４ミリモル）およびＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例９（１５ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.９４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６（ｐ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２２
【０３００】
実施例１０．  （Ｓ）−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸
【化７９】
2019537603.tif 000083
【０３０１】
実施例Ｅ１０Ａ：
１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（中間体１、７０ ｍｇ、０.２５７ミリモル）および（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−２−（２,４,６−トリメチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート・ＨＣｌ（９５ ｍｇ、０.２７１ミリモル）のＤＭＦ（３.５ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ（１７１ｍｇ、０.３８６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１８ｍＬ、１.０２８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例Ｅ１０Ａ（１０８ｍｇ、７４％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，２Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.２、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、５.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４４（ｄｄ，Ｊ＝１３.７、８.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，６Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、１.９４（ｄｑ，Ｊ＝７.０、５.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.０６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６９.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例１０：
実施例１０Ａ（７５ｍｇ、０.１３２ミリモル）のＴＨＦ（２.５ｍＬ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.３３０ｍＬ、０.３３０ミリモル）を添加し、該反応混合物を１５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１０（４１.３ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.６３（ｂｓ，１Ｈ）、８.０１−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｂｓ，１Ｈ）、６.２４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.４８−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.２６（ｍ，３Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，６Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.６５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４１.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.５；ヒトαＶβ１  ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.３；ヒトαＶβ３  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.９；ヒトαＶβ５  ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.２；およびヒトαＶβ８  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１４
【０３０３】
実施例１１．  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化８０】
2019537603.tif 000084
【０３０４】
実施例１１：
中間体２３（１５ｍｇ、０.０３６ミリモル）のＴＦＡ（０.５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって０−３０％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１１（９.８ ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.７４（ｄｄ，Ｊ＝１５.３、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.４８（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２６−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１２１
【０３０５】
実施例１２．  （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化８１】
2019537603.tif 000085
【０３０６】
実施例１２：
中間体２３Ａ（９ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで３分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１２（５.５ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.１２（ｍ，６Ｈ）、６.３５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.０８（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｔｄ，Ｊ＝７.１、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.３４−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.７９−３.６８（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４−３.０３（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｐ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.１；ヒトαＶβ１  ＩＣ５０（ｎＭ）＝ＴＢＤ；ヒトαＶβ３  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.１；ヒトαＶβ５  ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.２；およびヒトαＶβ８  ＩＣ５０（ｎＭ）＝４９
【０３０７】
実施例１３．  （Ｓ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（２−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸および
実施例１４．  （Ｓ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（２−（（２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化８２】
2019537603.tif 000086
【０３０８】
実施例１３Ａ：
メチル  ２−（２−（２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシレート（中間体８、６００ｍｇ、２.４８７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１.５ｍＬ、１.５ミリモル）中混合物を室温で撹拌した。４時間後、水性１Ｎ  ＨＣｌ（１.５ｍＬ、１.５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物を真空下で乾燥させて実施例１３Ａ（０.４９ｇ、１００％）を油として得た。この生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。
【０３０９】
実施例［Ｅ１３Ｂ−１＋Ｅ１３Ｂ−２］：
メチル  ２−（３−オキソブチル）−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシレート（４９０ｍｇ、２.４８５ミリモル）、２−アミノニコチンアルデヒド（３９５ｍｇ、３.２３ミリモル）およびＬ−プロリン（３１５ｍｇ、２.７３ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中混合物を密封した管中にて７８℃で４８時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、その粗残渣を最少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００、ついでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１００〜１０：９０）に供し、実施例［Ｅ１３Ｂ−１＋Ｅ１３Ｂ−２］（２２０ｍｇ、収率３１％、１Ｈ  ＮＭＲによれば約１：１の割合）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
実施例［Ｅ１３Ｃ−１＋Ｅ１３Ｃ−２］：
実施例［Ｅ１３Ｂ−１＋Ｅ１３Ｂ−２］（１９２ｍｇ、０.１０４ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（３０.８ｍｇ、０.１３６ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で１８時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア・プレパ（Sunfire Prep）Ｃ１８、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１００％水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって１５−１００％Ｂとする；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例［Ｅ１３Ｃ−１＋Ｅ１３Ｃ−２］（１０４ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.８５−４.８１（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.５０−３.４１（ｍ，２Ｈ）、３.２８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５−１.８６（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲは混合物中に約３０％Ｅ１３Ｃ−２の存在を示した；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８８.７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
実施例［Ｅ１３Ｄ−１＋Ｅ１３Ｄ−２］：
実施例［Ｅ１３Ｃ−１＋Ｅ１３Ｃ−２］（１０４ｍｇ、０.３６２ミリモル）、水酸化リチウム（３０ｍｇ、１.２５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.０６ｍｌ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製［Ｅ１３Ｄ−１＋Ｅ１３Ｄ−２］（９９ｍｇ、収率１００％）を泡沫状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７４.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
実施例［Ｅ１３Ｅ−１＋Ｅ１３Ｅ−２］：
［Ｅ１３Ｄ−１＋Ｅ１３Ｄ−２］（３５ｍｇ、０.１２８ミリモル）および（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート（３３.６ｍｇ、０.１２８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ（８８ｍｇ、０.１１９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１２２ｍＬ、０.６９６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例［Ｅ１３Ｅ−１＋Ｅ１３Ｅ−２］（２３ｍｇ、３５％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５−７.１７（ｍ，４Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７−５.４６（ｍ，１Ｈ）、４.８７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、３.６３−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲは、混合物中に約３０％Ｅ１３Ｅ−２の存在を示した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１７.３.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
実施例１３：
実施例［Ｅ１３Ｅ−１＋Ｅ１３Ｅ−２］（２３ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.１ｍＬ、０.１ミリモル）を添加し、該反応混合物を１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１３（８.６ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３４（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｄｄ，Ｊ＝７.０. ５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８−４.７８（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｄｄ，Ｊ＝６.４、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４−３.２９（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.１、６.９、５.７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝７.１
【０３１４】
実施例１４：
上記した分取性ＨＰＬＣ精製により、実施例１４（３.４ｍｇ、１６％）も得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.６０（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.５７（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.３０（ｍ，２Ｈ）、２.９３−２.８６（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、１.９６−１.８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２２１１
【０３１５】
実施例１５．  （Ｓ）−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）−２−（２,４,６−トリメチルベンズアミド）プロパン酸
【化８３】
2019537603.tif 000087
【０３１６】
実施例１５Ａ：
（Ｓ）−tert−ブチル  ２−アミノ−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパノエート（中間体２３、２５.２ｍｇ、０.０６１ミリモル）および２,４,６−トリメチル安息香酸（１０ｍｇ、０.０６１ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍｌ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２３.２ｍｇ、０.０６１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１０.７μＬ、０.０６１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１５Ａ（７.０ｍｇ、２１％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６７（ｂｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，２Ｈ）、６.３２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.９４−４.８５（ｍ，１Ｈ）、４.５６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.９８−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，６Ｈ）、２.０３−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６１.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
実施例１５：
実施例１５Ａ（７ｍｇ、０.０１２ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１５（２.９ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，２Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３（ｄｄ，Ｊ＝７.６、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３７（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６５（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４６−３.４２（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，６Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０５.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.９
【０３１８】
実施例１６．  （Ｓ）−３−（３,５−ジクロロフェニル）−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化８４】
2019537603.tif 000088
【０３１９】
実施例Ｅ１６Ａ：
１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８ｍｇ、０.２１３ミリモル、中間体１）および（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート（７０ｍｇ、０.２０９ミリモル）のＤＭＦ（２.５ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣ（６０ｍｇ、０.３１３ミリモル）、ＨＯＢＴ（３９.１ｍｇ、０.２５６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.１０ｍＬ、０.７１７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例Ｅ１６Ａ（１１０ｍｇ、８２％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.００（ｑｄ，Ｊ＝７.２、１.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.４０−３.３４（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１５.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１６.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
実施例１６：
実施例１６Ａ（５８ｍｇ、０.０９４ミリモル）のＴＨＦ（２.５ｍＬ）中混合物に、室温で１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.２３５ｍＬ、０.２３５ミリモル）を添加し、該反応混合物を１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１６（３９.１ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、６.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１−４.３９（ｍ，２Ｈ）、３.４６−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０−２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３−１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８８.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝４.２
【０３２１】
実施例１７．  ３−（Ｎ−エチル−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン酸
【化８５】
2019537603.tif 000089
【０３２２】
実施例Ｅ１７Ａ：
１−（２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０.０６７ミリモル、中間体２）のＤＣＭ（０.７ｍＬ）中混合物に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（４６ｍｇ、０.３４４ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２０分間撹拌した。次に予め作製したメチル  ３−（エチルアミノ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート・３ＴＦＡ（３８ｍｇ、０.０６５ミリモル）、トリエチルアミン（０.０３６ｍＬ、０.２６ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）およびＤＣＭ（０.５ｍＬ）中混合物を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例Ｅ１７Ａ（１１ｍｇ、２８％）を粘性の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９３.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
実施例１７：
実施例１７Ａ（１９ｍｇ、０.０３０ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）に溶かした。次に１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.１０７ｍＬ、０.１０７ミリモル）を加え、該反応混合物を２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を水性１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約５の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１７（９.６ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２８−７.３８（ｍ，４Ｈ）、６.９５（ｂｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｂｓ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）. ３.８７−３.６８（ｍ，３Ｈ）、３.３７−３.２５（Ｈ２Ｏのサプレッションにより２個のプロトンが不明）、３.２４−３.０７（ｍ，４Ｈ）、２.９８−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.５９−２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６３（ｍ，２Ｈ）、０.８５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７９.５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝３６３
【０３２４】
実施例１８．  （Ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（Ｎ−メチル−１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化８６】
2019537603.tif 000090
【０３２５】
実施例Ｅ１８Ａ：
１−（２−（８−（tert−ブトキシカルボニル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１３４ミリモル、中間体２）および（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ（４８.５ｍｇ、０.１７５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ（４０ｍｇ、０.２０９ミリモル）、ＨＯＢＴ（２４.７ｍｇ、０.１６１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２８ｍＬ、０.２０１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）に付して精製し、粗実施例Ｅ１８Ａ（８０ｍｇ、１００％）を黄色の泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８−６.８３（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.５３−５.４３（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｑｄ，Ｊ＝７.１、０.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｔｄ，Ｊ＝５.７、２.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，Ｊ＝１５.７、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.７１（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｐ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９６.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
実施例１８：
tert−ブチル  （Ｓ）−７−（２−（４−（（３−エトキシ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例１８Ａ、４０ｍｇ、０.０６７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２.６９ｍｇ、０.０６７ミリモル、鉱油中６０％）を０℃で添加した。該反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、ヨードメタン（０.０１３ｍＬ、０.２０１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、この温度で１時間撹拌し、その時点でそれを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネクス・アキシア、３０ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１８（５.０ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２３−６.８２（ｍ，３Ｈ）、６.５３−６.３２（ｍ，１Ｈ）、６.２０（ｂｓ，０.６６Ｈ）、５.３２（ｂｓ，０.３３Ｈ）、４.５２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.５４−３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０−２.５９（ｍ，７Ｈ）、１.９７−１.８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８２.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１３
【０３２７】
実施例１９．  （Ｓ）−２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化８７】
2019537603.tif 000091
【０３２８】
実施例１９Ａ：
中間体２３（１６ｍｇ、０.０３９ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１６ｍｇ、０.１９０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物に、４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（１６ｍｇ、０.０７７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１９Ａ（２０.４ｍｇ、９０％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−６.９８（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.３、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５０（ｄｄ，Ｊ＝６.５、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８５.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
実施例１９：
実施例１９Ａ（１６ｍｇ、０.０２７ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって５−４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１９（７.１ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０４−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.００−６.９１（ｍ，２Ｈ）、６.３７（ｂｓ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.４４−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.２０（ｍ，３Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.８１−１.６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２９.  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.３
【０３３０】
実施例２０．  （Ｓ）−２−（（ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）プロパン酸
【化８８】
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【０３３１】
実施例２０Ａ：
中間体２３（１２ｍｇ、０.０２９ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（１２ｍｇ、０.１４３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物に、カルボノクロリジン酸ブチル（１８ｍｇ、０.１３２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例２０Ａ（１３ｍｇ、８７％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.２、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.０２（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.６０（ｍ，２Ｈ）、３.５２（ｔ，Ｊ＝６.４、Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｐ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.４５−１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１５.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
実施例２０：
実施例２０Ａ（１３ｍｇ、０.０２５ミリモル）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１０分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例２０（８.６ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝７.３、１Ｈ）、４.４６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２−３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.６０−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.３５（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５９.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.１；ヒトαＶβ１  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７.０；ヒトαＶβ３  ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.８；ヒトαＶβ５  ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.２；およびヒトαＶβ８  ＩＣ５０（ｎＭ）＝８６
【０３３３】
以下の実施例（表Ａ中）は、表中に示される方法と同様の方法を用いて製造された。
【０３３４】
表Ａ
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【０３３５】
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０３３６】
【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【０３３７】
【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【０３３８】
【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【０３３９】
【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【０３４０】
【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【０３４１】
【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【０３４２】
【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【０３４３】
【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【０３４４】
実施例１７４．  （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【化８９】
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【０３４５】
実施例１７４Ａ：
tert−ブチル  ７−（２−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ、０.０７９ミリモル、Ｉｎｔ−３４）および（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（２９.９ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０.１３２ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって１５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）にさらに付して精製し、実施例Ｅ１７４Ａ（２０ｍｇ、４２％）を粘性の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２７（ｍ，５Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.５７−４.４７（ｍ，１Ｈ）、４.３０−４.１１（ｍ，４Ｈ）、４.０２−３.９６（ｍ，２Ｈ）、３.５５（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４−３.４４（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５（ｐ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７（ｓ，９Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０７.４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
実施例１７４：
実施例１７４Ａ（２０ｍｇ、０.０３３ミリモル）およびＬｉＯＨ（２.７６ｍｇ、０.１１５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１７４（１４ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.２８（ｍ，６Ｈ）、６.４０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、４.５６−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ）、４.１６−４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３４−３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９４−１.８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７９.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝６.２
【０３４７】
実施例１７５．  ３−（（（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【化９０】
2019537603.tif 000189
【０３４８】
実施例１７５Ａ：
tert−ブチル  ７−（２−（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１８ｍｇ、０.０５１ミリモル、Ｉｎｔ−３４）、Ｅｔ３Ｎ（０.０１１ｍＬ、０.０８０ミリモル）およびメチル  ３−アミノプロパノエート・塩酸塩（７.７５ｍｇ、０.０５６ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１.９ｍｇ、０.０５１ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、有機溶媒を蒸発させた。該粗生成物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを分取性ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって１０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付してさらに精製し、実施例Ｅ１７５Ａ（１８ｍｇ、８０％）を粘性の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ８.０９（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、４.１６（ｓ，２Ｈ）、４.０５−３.９６（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.２７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｓ，９Ｈ）
【０３４９】
実施例１７５：
実施例１７５Ａ（６.６ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびＮａＯＨ（１００μｌ、１Ｍ水溶液）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって５−４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１７５（２.５ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、３.４１−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.１２−２.９６（ｍ，４Ｈ）、２.７８−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３０.２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２７２
【０３５０】
実施例１７６．  ３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（（１−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
【化９１】
2019537603.tif 000190
【０３５１】
実施例１７６Ａ：
実施例１７５Ａ（１２ｍｇ、０.０７０ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（９.５ｍｇ、０.１１３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.５ｍＬ）中混合物に、クロロギ酸ベンジル（１２ｍｇ、０.０７０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。該粗生成物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７８.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
実施例１７６：
実施例１７６Ａ（１３ｍｇ、０.０２３ミリモル）およびＮａＯＨ（２００μｌ、１Ｍ水溶液）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で６時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣をＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ｍＬ）に溶かし、該混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ  Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１７６（４.９ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）  δ  ７.６３−７.１２（ｍ，８Ｈ）、６.４５−６.２９（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、４.４６−４.３０（ｍ，４Ｈ）、３.５８−３.５０（ｍ，２Ｈ）、３.４５（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０−３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７−２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｐ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６４.３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６  ＩＣ５０（ｎＭ）＝２４９
【０３５３】
生物学的評価
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル（Cisbio International）から由来のＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定）技法を用い、従ってアッセイはすべてＨＴＲＦ結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。ＨＴＲＦ結合アッセイは、次のインテグリン：ヒトαＶβ６、ヒトαＶβ１、ヒトαＶβ３、ヒトαＶβ５、およびヒトαＶβ８について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７.４）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０.０１％ツィーン（Tween）２０および０.０１％ＢＳＡを用いた。別法として、ＳＰＡをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
【０３５４】
次に、ヒトαＶβ６ＨＴＲＦ結合アッセイについての成分および代表的操作を記載する：組換えヒトαＶβ６インテグリン（R & D Systems、３８１７−ＡＶ）をビオチニル化した。ビオチニル化したヒトαＶβ６インテグリンを１.２５ｎＭの最終濃度でアッセイ容器に加えた。次にＦＩＴＣとコンジュゲートしたフィブロネクチン（サイトスケルトン（Cytoskeleton）、ＦＮＲ０２）を５ｎＭの最終濃度で添加した。該混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージ（Thermo Fisher Heraeus Multifuge）Ｘ３遠心分離機を用い、６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次に室温で１時間インキュベートした。次にストレプトアビジン−テルビウム（シスビオ・インターナショナル６１０ＳＴＬＢ）を０.６２５ｎＭの最終濃度で添加した。得られた混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージＸ３遠心分離機を用いて６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次にＨＴＲＦシグナルを読み取る前に、暗所にて室温で一夜インキュベートした。
【０３５５】
次の文献にて記載されるプロトコルおよび操作と同様にして、当業者であれば容易に理解しうる適切な修飾を試剤およびリガンドに付して、ＳＰＡをベースとするアッセイを実施した：Pachter JA、Zhang R、Mayer-Ezell R.、「可溶性フィブロネクチンの抗体を捕獲するαＶβ１インテグリンとの結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ（Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin）  Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7。
【０３５６】
本発明の他の特徴は、発明を説明するためであって、発明を限定しないものとする、上記した例示としての実施態様の記載の過程で明らかとなるはずである。本発明は、その精神または本質的特性を逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様を組み合わせたすべてを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は他のいずれの実施態様とも一緒にされてさらに別の実施態様を記載すると理解される。実施態様の各々個々の構成要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの構成要素もいずれの実施からも由来するありとあらゆる他の構成要素とも合わさって、さらに別の実施態様を記載することも意味する。
【国際調査報告】
2019537603.tif 000207
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