(57)【要約】  本発明は、薬物分子のような試料物質を溶解する装置及び方法に関する。本発明はこのほか、試料物質の溶解速度を試験する装置のための方法の使用に関する。本発明は、未溶解試料物質から溶解試料物質を区別する条件を作り出す親液性マトリックスに基づくものである。本発明は、未溶解試料物質の分散を防止して、いかなる実質的膜効果も回避することを目的とする。
2019529921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料物質を溶解する装置（２００）であって、前記装置は、
第１の親液性材料を含むシェルマトリックス（２０１）と、
少なくとも１つの孔（２０３）を備えるケージ（２０２）と、を具備する装置において、
前記シェルマトリックスは、前記試料物質を覆ってシェルマトリックス‐試料系を形成するように構成され、
前記シェルマトリックス‐試料系は、前記ケージに挿入されるように構成される、ことを特徴とする、装置。
【請求項２】
前記第１の親液性材料は、綿、セルロース及びビスコースから選択され、好ましくは綿である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記シェルマトリックスは、前記第１の親液性材料の２つのシート（２０５ａ、２０５ｂ）を具備する、請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記ケージは、第１のヒンジ要素（２０７ａ）と第１の固定要素（２０８ａ）とを備える第１の部分（２０２ａ）と、第２のヒンジ要素（２０７ｂ）と第２の固定要素（２０８ｂ）とを備える第２の部分（２０８ｂ）とを具備し、前記第１の部分は前記第２の部分に適合するように構成される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記装置は、前記試料物質を溶解することができる媒体のための容器（２０９）をさらに具備する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
試料物質を溶解する方法であって、前記方法は、
‐試料物質を提供するステップと、
‐前記試料物質を、第１の親液性材料を含むシェルマトリックスで覆って、シェルマトリックス‐試料系を形成するステップと、
‐前記シェルマトリックス‐試料系を、少なくとも１つの孔を備えるケージに挿入するステップと、
‐前記シェルマトリックス‐試料系を備える前記ケージを、前記試料物質を溶解することができる媒体に暴露するステップと、を含む方法。
【請求項７】
前記第１の親液性材料は、綿、セルロース及びビスコースから選択され、好ましくは綿である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
‐前記試料物質を第２の親液性材料と混合してから、前記シェルマトリックスで覆うステップをさらに含む、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の親液性材料は、綿、セルロース及びビスコースから選択され、好ましくは綿である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記挿入ステップは、前記ケージにて前記シェルマトリックス‐試料系を押圧して、実質的に一定の体積及び形状にするステップを含む、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記暴露するステップは、前記ケージを、前記試料物質を溶解することができる前記媒体に浸漬するステップを含む、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記試料物質を溶解することができる前記媒体を撹拌するステップを含む、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
試料物質の１つ以上の溶解特性を判定する方法であって、前記方法は、
‐請求項６〜１２のいずれか１項に記載の方法によって、前記試料物質を、前記試料物質を溶解することができる媒体に溶解するステップと、
‐前記溶解媒体の前記試料物質の濃度など、好ましくは時間の関数として、少なくとも１つの溶解特性を判定するステップと、を含む方法。
【請求項１４】
物質を製造するプロセスを制御する方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記物質を製造するステップと、
（ｉｉ）前記物質の試料を収集することによって試料物質を提供するステップと、
（ｉｉｉ）請求項１３に記載の前記試料物質の１つ以上の溶解特性を判定するステップと、
（ｉｖ）前記試料物質の前記１つ以上の溶解特性を１つ以上の所定の溶解特性と比較するステップと、
（ｖ）前記比較するステップに基づいて前記製造するステップを随意に修正するステップと、を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置と、試料物質のための親液性材料とを具備する、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法で使用するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物分子、特に薬物分子のナノ粒子などの試料物質を溶解する装置及び方法に概ね関する。本発明はこのほか、試料物質の溶解速度を試験する方法及び装置の使用、並びに方法を操作可能にするキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の溶解速度は、薬物の発見及び開発のプロセスにて判定及び修正される主要な物理化学的特性の１つである。溶解速度を上昇させる方法には粒径を小さくすることが挙げられる。しかし、小粒子、特にナノ粒子の溶解速度の試験は難易度の高いものであることがある。例えば、分析のために溶解画分を非溶解粒子から分離することは困難である可能性を否定できない。
【０００３】
米国薬局方（ＵＳＰ）Ｉ型（バスケット）及びＩＩ型（パドル）の方法は、ナノ粒子溶出試験のために修正されてきた。修正された方法に関する問題には、例えば、浮遊又は接着、さらに拡散障壁（例えばゼラチン又は透析膜）による界面へのナノ粒子の移動を含む。この方法はこのほか、分析前の面倒な試料調製及び分離ステップを伴う大量の溶質及び溶媒を必要とする。濾過及び遠心分離などの分離ステップは、ナノ粒子には効果がないことが多く、溶解プロセスに大きな影響を及ぼす可能性がある。さらに、機器及び容器への吸着が問題になる可能性がある。このため、このような方法は、ナノ粒子の溶解を試験するときには実用的ではない可能性がある。
【０００４】
ＵＳＰ  ＩＶ型フロースルー装置は、ナノ粒子溶出試験に適用可能であることがわかってきた。しかし、この装置の使用は濾過に関連した課題を有する。フィルタの孔径が大きすぎると粒子が漏出し、その結果、溶解速度を過大評価することになるのに対し、孔径が小さすぎるとフィルタが目詰まりし、さらには破損することさえある。
【０００５】
薬物ナノ粒子を、錠剤として、さらにはゲルマトリックスと混合したものとして分析することができる。しかし、錠剤化プロセスは薬物の物理的形態を変える可能性がある。ほかにも、粒子は溶解中に錠剤表面から離脱する可能性があり、このため溶出試験を無効にすることがわかってきた。同じように、ゲルマトリックスと混合されたナノ粒子の溶出試験の分析は、マトリックス中の薬物の拡散によって複雑になる可能性がある。
【０００６】
このため、ナノ粒子にも適している試料物質の溶解速度を判定するための新規の方法及び装置が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
以下は、本発明のさまざまな実施形態のいくつかの態様の基本的な理解を提供するために簡略化された概要を提示する。要約は本発明の広範囲にわたる概要ではない。本発明の主要な要素又は重要な要素を特定することも、本発明の範囲を描写することも意図していない。以下の概要は、本発明の例示的な実施形態のさらに詳細な説明の前置きとして、本発明のいくつかの概念を単純化された形で提示しているにすぎない。
【０００８】
本発明によれば、試料物質を溶解する新規の装置が提供される。この装置は、
‐第１の親液性材料を含むシェルマトリックスと、
‐少なくとも１つの孔を備えるケージと、を備える。
【０００９】
本発明によれば、シェルマトリックスは試料物質を覆ってシェルマトリックス‐試料系を形成するように構成される。シェルマトリックス‐試料系はケージに挿入されるように構成される。
【００１０】
本発明によればこのほか、試料物質を溶解するための新規の方法が提供される。この方法は、
‐試料物質を提供するステップと、
‐第１の親液性材料を含むシェルマトリックスで試料物質を覆い、シェルマトリックス‐試料物質系を形成するステップと、
‐前記シェルマトリックス‐試料系を、少なくとも１つの孔を備えるケージに挿入するステップと、
‐シェルマトリックス‐試料系を備えるケージを、試料物質を溶解することができる媒体に暴露するステップと、を含む。
【００１１】
本発明によればこのほか、試料物質の１つ以上の溶解特性を判定する新規な方法が提供される。この方法は、
‐請求項６〜１２のいずれか１項に記載の方法によって試料物質を溶解媒体に溶解するステップと、
‐溶解媒体中の試料物質の少なくとも１つの溶解特性を判定するステップと、を含む。
【００１２】
本発明によればこのほか、物質を製造するプロセスを制御する方法が提供される。この方法は、
（ｉ）物質を製造するステップと、
（ｉｉ）物質の試料を収集することによって試料物質を提供するステップと、
（ｉｉｉ）請求項１３に記載の試料物質の１つ以上の溶解特性を判定するステップと、
（ｉｖ）試料物質の１つ以上の溶解特性を１つ以上の所定の溶解特性と比較するステップと、
（ｖ）比較するステップに基づいて、製造するステップを随意に修正するステップと、を含む。
【００１３】
本発明によればこのほか、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置と、試料物質用の親液性材料とを含む、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法で使用するためのキットが提供される。
【００１４】
本発明の多数の例示的かつ非限定的な実施形態を添付の従属請求項に記載する。
【００１５】
構造及び操作方法の両方に関する本発明のさまざまな例示的かつ非限定的な実施形態は、その付加的な目的及び利点と共に、添付の図面と併せて読めば、以下の特定の例示的な実施形態の説明から最もよく理解される。
【００１６】
本明細書では、「備える」及び「含む」という動詞は、列挙されていない機能の排除も要求もしないオープンな制限として使用される。従属請求項に記載されている特徴は、他に明示的に述べられていない限り、互いに自由に組み合わせることができる。さらに、この明細書全体を通して「ａ」又は「ａｎ」、即ち単数形を使用することは複数を排除するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
本発明の例示的かつ非限定的な実施形態及びその利点は、添付の図面を参照して以下でさらに詳細に説明される。
【図１】溶解した試料物質（ドット）を未溶解の試料物質（丸）から区別する原理を示す。
【図２ａ】本発明の例示的で非限定的な実施形態による装置の正面図を示す。
【図２ｂ】本発明の例示的で非限定的な実施形態による装置の斜視図を示す。
【図２ｃ】本発明の例示的で非限定的な実施形態による装置の分解図を示す。
【図３】試料物質を溶解する本発明の方法のフローチャートを示す。
【図４】試料物質の１つ以上の溶解特性を判定する本発明の方法のフローチャートを示す。
【図５】ナノ化最適化及び／又は品質管理のための本発明の方法のフローチャートを示す。
【図６】ｐＨ５．５のリン酸緩衝液中で２２時間以内に放出されたインドメタシンの累積百分率を示す。
【図７】ｐＨ５．５のリン酸緩衝液中で３時間以内に放出されたインドメタシンの累積百分率を示す。
【図８】ｐＨ５．５のリン酸緩衝液中で２０分以内に放出されたインドメタシンの累積百分率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
一実施形態によれば、本発明は、試料物質を溶解する装置及び方法に関する。例示的な試料物質は、顆粒、薄膜、懸濁液、脂質、乳剤の形態、さらに好ましくは粉末様物質、最も好ましくはナノ粒子、の有機物質である。本明細書で定義される「有機物質」は、炭素含有合金と、金属炭酸塩及び金属カルボニル、炭素及びシアン化物の単純酸化物のほか、無機と考えられる、炭素の同素体と、単純ハロゲン化炭素及び硫化物のような比較的少数の炭素含有化合物を除く、炭素含有分子である。本技術にて使用される例示的な有機基材は、医薬を含む生物学的に活性な材料及びその薬学的観点から許容される有機塩及び無機塩である。
【００１９】
本技術にとって興味深いものになる可能性のある生物学的に活性な物質の例示的なクラスの非限定的なリストには、鎮痛薬、拮抗薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、（ペニシリンをはじめとする）抗生物質、抗コレステロール薬、抗凝固薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ゴナドトロピン薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗新生物薬、抗精神病薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗不安薬（催眠薬及び神経弛緩薬）、収斂薬、βアドレナリン受容体遮断薬、血液製剤及び代用品、抗ガン剤、心臓変力薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰薬及び粘液溶解薬）、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン薬）、止血薬、免疫抑制薬及び免疫活性薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経興奮薬、副甲状腺カルシトニン及び重ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドをはじめとする）性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬及び食欲抑制薬、交感神経様作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、神経遮断薬、抗コリン薬及びコリン様薬、抗ムスカリン薬及びムスカリン薬、ビタミン及びキサンチンが含まれる。
【００２０】
生物学的に活性な物質、例えば、薬物のような有機物質は、結晶質、非晶質又はその混合物であってもよい。
【００２１】
本発明は、溶解した試料物質を未溶解の試料物質から区別するための条件を作り出す１つ以上の親液性マトリックスに基づく。その原理は図１に示される。図１では、溶在種（ドット）は粒子（丸）よりもマトリックスから媒体に向かって著しく迅速に拡散する。
【００２２】
本発明は、有意な膜効果を示さないようにしながら、未溶解試料物質の分散を防止することを目的とする。
【００２３】
このため、本発明は、ナノ粒子とバルク材料など、小さい試料物質粒子と大きい試料物質粒子の溶解速度を区別することを目的とする。
【００２４】
Ｎｏｙｅｓ‐Ｗｈｉｔｎｅｙの式（１）に示すように、小さい粒子は大きい粒子よりも迅速に溶解する。
【数１】
2019529921.tif 000003
ここで、ｍは溶解した材料の質量、ｔは時間、Ａは溶解性物質と溶媒との間の界面の表面積、Ｄは溶媒中の粒子の拡散係数、ｄは溶解性物質の表面での溶媒の境界層の厚さ、Ｃsは界面の表面上の物質の質量濃度、Ｃbは大部分の溶媒中の物質の質量濃度である。
【００２５】
未溶解粒子と溶在種の区別のプロセスは、溶在種と比較した粒子のさまざまな拡散速度に基づくものである（Ｉ．Ｖ．Ｆｅｄｓｏｖｅら、「選択的平面照明顕微鏡によるナノ粒子の拡散係数の測定、光学及び分光法」、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ、１０７巻、６号、８４‐１０７ｐ、２００９）。Ｆｅｄｓｏｖｅらの試験によるナノ粒子の拡散速度は０.５μｍ/ｓを下回るのに対し、溶在種の拡散は、Ｆｉｃｋの第２法則で説明できる。
【数２】
2019529921.tif 000004
ここで、ｘは位置、ｔは時間、Ｃは濃度、Ｄは拡散係数、ｈはマトリックスの直径の半分、ｅｒｆは誤差関数である。
【００２６】
一実施形態によれば、本発明は、試料物質を溶解する装置に関する。例示的な装置を図２ａ〜図２ｃに示す。図２ａ及び図２ｂはそれぞれ、装置の正面図及び斜視図を示す。図２ｃは、装置と、試料物質を含む試料の分解図を示す。
【００２７】
例示的な装置２００は、第１の親液性、好ましくは繊維状の材料を含むシェルマトリックス２０１と、複数の孔を備えるケージ２０２とを備える。孔のうちの１つには、参照番号２０３が付与される。（少なくとも１つの）孔は、ケージを通って十分に媒体が流れることを可能にするためにケージを貫通することが好ましい。シェルマトリックスは、試料を覆ってシェルマトリックス‐試料系を形成するように構成される。図２ｃは、複数のスポット２０４を特徴づける試料物質も示す、装置の分解図を示す。スポットのうちの１つが参照番号２０４ａとして示される。シェルマトリックス‐試料物質系はケージに挿入されるように構成される。
【００２８】
好ましい実施形態によれば、シェルマトリックスは、好ましくは綿、セルロース及びビスコースから選択される第１の親液性材料、最も好ましくは綿である第１の親液性材料を含む２枚のシート２０５ａ、２０５ｂの形態である。装置が作動している場合、試料物質はシェルマトリックスによって覆われ、シェルマトリックス‐試料系が形成される。シェルマトリックス‐試料系のサイズは、シェルマトリックス‐試料系がケージに収まるような、好ましくはケージを完全に満たすようなものにする必要がある。
【００２９】
ケージの機能は、シェルマトリックス‐試料システムが湿潤してもその形状を維持することである。ケージの幾何学的形状は、シェルマトリックス‐試料系に従って選択され、好ましくは球形、円筒形、螺旋形、コイル形、環状、円錐状、最も好ましくは板状である。ケージは、側面からの漏れを防止するためにコアシェルシステムの側面に圧力を加えるためのフレーム２０６を有することが好ましい。マトリックス上のフレームによって導入される圧縮レベルは、シェルマトリックス‐試料系が溶解媒体に暴露されるときに、好ましくは中程度、さらに好ましくは、幾何学的形状を維持するのに十分なものである。
【００３０】
ケージは、好ましくは複数の孔、別名「目」を含む。ケージの目の大きさは、目の面積がマトリックス表面のケージの面積の９０％になるような大きさであることが好ましい。ケージの目の数は、マトリックスに対して十分に分割された圧縮を生じさせ、ケージの幾何学的形状の変化を防止するために少なくとも１個、好ましくは１０個未満であるが３個より多い。マトリックスの幾何学的形状を制御するための例示的な組み合わせは、使用される綿の大きさと密度、ケージの寸法と目の大きさ及び数である。ケージは、好ましくは不活性材料、さらに好ましくは不活性金属、最も好ましくは超音波又は電界の影響を受けない材料から製造される。例示的な適切なケージ材料は、ステンレス鋼、プラスチック又はガラスである。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、ケージは、シェルマトリックス‐試料系をケージ内に位置決めする手段を備える。ケージは、好ましくは、固定要素など、ケージ内部のシェルマトリックス‐試料系を押圧し、及び／又は実質的に一定の体積及び形状に維持するように構成される手段を備える。図２ａ〜図２ｃに示す例示的実施形態によれば、ケージは、第１のヒンジ要素２０７ａと第１の固定要素２０８ａとを含む第１の部分２０２ａと、第２のヒンジ要素２０７ｂと第２の固定要素２０８ｂとを含む第２の部分２０２ｂとを備える。第１の部分は第２の部分に適合するように構成される。実施形態によれば、ヒンジ及び固定要素はこのほか、シェルマトリックス‐試料系を実質的に一定の体積及び形状に維持する手段及び／又は湿潤した場合にシェルマトリックス‐試料系が膨張するのを防止する手段として作用する。
【００３２】
シェルマトリックスが親液性繊維材料を含むことは必須である。適切なマトリックスを溶解媒体に暴露すると、マトリックスは全体的に湿潤するはずである。試料物質は、マトリックス内にあるため、実際には直ちに溶解媒体によって囲まれるはずである。最適には、溶解プロセスに存在する唯一の遅延時間は、溶在種の拡散の遅延によって引き起こされる。
【００３３】
直ちに湿潤することにより、溶解媒体がマトリックスに自由に接近できる条件が整う。マトリックスの重要な特性には灌流が挙げられる。このため、本発明に適した親液性材料は、それ自体の重量の少なくとも５倍の溶媒を取り込むことができる必要がある。第１の親液性繊維材料には、例えば、綿、セルロース及びビスコースが挙げられる。好ましい材料には、その重量の１０〜１２倍の水を吸収することができる綿が挙げられる。
【００３４】
一実施形態によれば、装置は、試料物質を溶解することができる媒体を保持する容器２０９をさらに備える。容器は、磁気撹拌器２１１及び撹拌棒２１２のような攪拌手段２１０を備えているのが好ましい。容器の大きさは、ケージ全体が容器に収まり、ケージが溶解媒体に浸漬するような大きさであるのが好ましい。図２ａ、図２ｂに示す装置は、装置を容器内の一定の位置に保持するように構成される手段２１３をさらに備える。
【００３５】
別の実施形態によれば、本発明は試料物質を溶解する方法に関する。本発明による試料物質を溶解する方法のフローチャートを図３に示す。この方法に適した例示的な装置を図２ａ〜図２ｃに示す。この方法は以下の動作を含む。
‐動作３０１：試料物質を提供する。
‐動作３０２：第１の親液性材料を含むシェルマトリックスで試料物質を覆い、シェルマトリックス‐試料系を形成する。
‐動作３０３：少なくとも１つの孔を含むケージにシェルマトリックス‐試料系を位置決めする。
‐動作３０４：シェルマトリックス‐試料系を含むケージを、試料物質を溶解することができる媒体に暴露する。
【００３６】
このため、試料物質はまず、第１の親液性、好ましくは繊維状の材料を含むシェルマトリックスで覆われて、シェルマトリックス‐試料系を形成する。第１の親液性繊維状材料には、例えば、綿、セルロース及びビスコースが挙げられる。好ましい材料には綿が挙げられる。
【００３７】
特定の実施形態によれば、シェルマトリックスは、綿のような親液性材料の２つの、好ましくは同一のシートを含み、シートは試料に対して押し付けられる。
【００３８】
次に、シェルマトリックス‐試料系を、少なくとも１つ、好ましくは複数の孔を備えるケージに挿入する。ケージの幾何学的形状はシェルマトリックス‐試料系に応じて選択され、その機能は湿潤してもシェルマトリックス‐試料系の形状を維持することである。ケージ形状は、好ましくは球形、円筒形、螺旋形、コイル形、環状、円錐状、最も好ましくは板状である。ケージは、側面からの漏出を防止するためにシェルマトリックス‐試料系の側面に圧力を付加するためのフレームを有することが好ましい。マトリックス上のフレームによって導入される力は、好ましくは中程度、さらに好ましくはマトリックスが溶解媒体に挿入されるときに幾何学的形状を維持するのに十分なものである。
【００３９】
この方法によれば、シェルマトリックス‐試料系を含むケージは、例えば、試料物質を溶解することができる溶解媒体を含む容器に浸漬することによって、暴露される。親水性マトリックス用の溶解媒体には、例えば、リン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。１つ又は複数の試料物質を含む親液性マトリックス用の別の溶解媒体には、例えば、オクタン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、プロパノール及びその混合物などの有機溶媒が挙げられる。
【００４０】
ケージが溶解媒体に暴露されると、溶解媒体は１つ以上の孔を通って試料物質に向かって流れ、試料物質を溶解する。図２ａ中の矢印は溶解媒体の表面レベルを示す。
【００４１】
好ましい実施形態によれば、試料物質は、シェルマトリックスで被覆される前に、第２の親液性、好ましくは繊維状の材料と混合される。混合は、粉砕又は振とうによって、さらに好ましくは、試料物質、例えば、試料物質粒子がマトリックス材料に付着するように混合することによって実施されてもよい。マトリックスへの接着を、好ましくは水素結合によって達成する。第２の親液性材料には、例えば、綿、セルロース及びビスコースが挙げられる。好ましい第２の親液性材料には綿が挙げられる。
【００４２】
第１及び第２のマトリックスが親液性繊維状材料を含むことが必須である。適切なマトリックスであれば、溶解媒体に暴露されると全体的に湿潤するはずである。試料物質は、マトリックスの中にあるため、直ちに溶解媒体で囲まれる。最適には、溶解過程に存在する唯一の遅延時間は、溶在種の拡散の遅延によって引き起こされる。溶解は、溶解媒体を撹拌すること、例えば、撹拌、混合、振とう又は超音波処理によって強化することができる。
【００４３】
直ちに湿潤することにより、溶解媒体がマトリックスに自由にアクセスできる条件が整う。重要なマトリックス特性には灌流が挙げられる。このため、本発明に適した親液性材料は、その自重の少なくとも５倍の溶媒を吸収することができる必要がある。第１及び第２の親液性繊維状材料には、例えば、綿、セルロース及びビスコースが挙げられる。好ましい材料には、自重の１０〜１２倍の水を吸収することができる綿が挙げられる。
【００４４】
別の実施形態によれば、本発明は試料物質の１つ以上の溶解特性を判定する方法に関する。方法のフローチャートを図４に示す。この方法は以下の動作を含む。
‐動作４０１：請求項６〜１３のいずれか１項に記載の方法によって試料物質を溶解媒体に溶解する。
‐動作４０２：溶解媒体中の試料物質の少なくとも１つの溶解特性を判定する。
【００４５】
溶在種の検出を、好ましくはＵＶ-ｖｉｓ、質量、ＮＩＲ、ＩＲ、ラマン又は分光法、イメージング、屈折率の変化及び放射性化合物の検出によって実施する。検出は、好ましくは時間の関数として、オフライン分析又はオンライン分析で実施することができる。
【００４６】
溶在種の量の判定がオフラインで実施される場合、溶解容器の流体力学を乱すことなく、即ち、溶解媒体の表面近くで実施されることが好ましい。
【００４７】
マトリックスが検出方法を妨害しなければ、試料物質の溶在種及び／又は非溶在種もマトリックス内で検出することができる。さらに、光散乱法を組み合わせて、媒体が媒体中に未溶解粒子又は再結晶種を含まないことを判定し、保証することができる。
【００４８】
別の実施形態によれば、本発明は、物質を製造するプロセスを制御する方法に関する。この方法のフローチャートを図５に示す。この方法は以下の動作を含む。
‐動作５０１：物質を製造する。
‐動作５０２：物質の試料を収集することによって試料物質を提供する。
‐動作５０３：請求項１３に記載の試料物質の１つ以上の溶解特性を判定する。
‐動作５０４：試料物質の１つ以上の溶解特性を物質の１つ以上の所定の溶解特性と比較する。
‐動作５０５：比較に基づいて随意に製造を修正する。
【００４９】
動作５０１に従って物質を製造するのに適した例示的な装置及び方法を、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０１６０５５６９６号に開示する。この文献は、超臨界溶液の制御された膨張のための条件を作り出す勾配減圧プロセスを使用することによってナノ粒子を調製する方法を開示する。同文献に開示された方法は、物質と超臨界流体とを混合して第１の圧力にて混合物を形成し、混合物の流れが形成され混合物中の物質の核生成が開始されるように、第１の圧力を徐々に第２の圧力まで低下させるステップと、核生成された試料物質を含む混合物の流体の固化が開始されるように、第２の圧力を第３の圧力まで低下させるステップとを含む。
【００５０】
例示的な実施形態によれば、物質の試料、好ましくは国際特許公開第ＷＯ２０１６０５５６９６号に開示されているように生成された有核物質を収集し、好ましくは本発明の第２の親液性材料と混合してからその１つ以上の溶解特性を判定する。
【００５１】
特定の実施形態によれば、試料物質の１つ以上の溶解特性を判定し、試料物質の１つ以上の所定の溶解特性と比較する。判定のために、溶解媒体中の濃度などの試料物質の少なくとも１つの溶解特性を、当技術分野にて公知の任意の適切な方法を使用することによって分析する。方法には、例えば、ＨＰＬＣ及びＵＶ-ｖｉｓが挙げられる。
【００５２】
物質を製造するプロセスは、比較に基づいて、必要に応じて修正することができる。修正は、１つ以上のプロセスパラメータを典型的に変更するステップを含む。修正のために、判定された溶解特性が所望したようになるまで、１つ以上のプロセスパラメータが変更される。例えば、試料物質の溶解速度が所望の速度より遅い場合、所望の溶解速度が達成されるまで１つ以上のプロセスパラメータが変更される。国際特許公開第２０１６０５５６９６号に開示されている例示的なプロセスパラメータには、超臨界流体の性質、１つ以上の圧力及び温度が含まれるが、このような圧力及び温度に限定されない。
【００５３】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、本発明による方法で使用するためのキットに関する。キットは、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置と、試料物質用の親液性材料とを含む。親液性材料には、例えば、綿、セルロース及びビスコースが挙げられる。好ましい材料には綿が挙げられる。
実験
【００５４】
例示的な装置を用いた溶解実験でのモデル化合物は、インドメタシン（Ｈａｗｋｉｎｓ社、ミネソタ州、アメリカ）であった。インドメタシンをＦｒｉｔｓｃｈ  Ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ  ７  Ｐｒｅｍｉｕｍボールミル（Ｆｒｉｔｓｃｈ社、Ｉｄａｒ‐Ｏｂｅｒｓｔｅｉｎ、ドイツ）で粉砕してナノ粒子を製造した。ナノ粒子はこのほか、国際特許公開第ＷＯ２０１６０５５６９６号に開示されている装置及び方法を使用することによって調製された。
【００５５】
ミリングパール（酸化ジルコニウム、直径１ｍｍ）６０ｇと、０．２４ｇ／ｍｌポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ社、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）溶液５．０ｍｌに懸濁したインドメタシン２．００±０．０５ｇ（薬物量に対して６０重量％）とをミリングボウルに追加した。追加の５ｍｌの水を使用してビーカーからミリングボウルへ残留懸濁液を収集した。懸濁液を３分間で５回の粉砕サイクルで８５０ｒｐｍにて粉砕した。
【００５６】
使用した綿は漂白剤なしで製造した１００％綿であった。マトリックス材料はいずれの化学物質も微量であっても含んではならない。ステンレス鋼製のケージはＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓと、選択的レーザー焼結で印刷された３Ｄによって設計された。直径１０．５ｃｍの１００ｍＬ容器を容器として使用した。
【００５７】
バルクインドメタシン（ｂｕｌｋ  ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）とインドメタシンナノ粒子の両方について３つの並行試験を実施した。粒子及びコアマトリックスの質量は、各実験及び材料に対して正規化した。薬物化合物をコア綿（第２の親液性材料）内に均等に分配し、マトリックス（第１の親液性材料）のシェル部分の間に配置した。
【００５８】
水、コポリマー及びインドメタシンからなる既知のインドメタシン濃度のナノ懸濁液で第２の親液性材料を湿潤させることによってナノ粒子の分配を実施した。懸濁液を第２の親液性材料内で均一に混合し、第２の親液性材料を放置して乾燥させた。
【００５９】
懸濁液の量に対応する量のバルクインドメタシン及びコポリマーを粉砕せずに第２の親液性材料と迅速に混合して、バルクインドメタシン及びコポリマーを第２の親液性材料中に均一に分布させることによってバルク試料を調製した。
【００６０】
ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｏｎｌｉｎｅ８.８）の指示に従って調製したｐＨ５．５リン酸緩衝媒体にて加熱し撹拌しながらガラス容器中で溶出試験を実施した（ＩＫＡ  ＲＴ  １５Ｐ、ＩＫＡ  Ｗｅｒｋｅ社、Ｓｔａｕｆｅｎ、ドイツ）。溶出試験の間、温度を監視し、１８０ｒｐｍの磁気撹拌下で３７．０±０．５℃に維持した。リン酸緩衝媒体の容量は１００ｍＬであった。各アリコートは１ｍＬであり、そのありコートを同容量の新鮮培地と交換した。アリコートを３０秒、１分、２分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間及び２４時間の時点で採取した。
【００６１】
試料を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）で分析した。ディスカバリーＣ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ（Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ、アメリカ）、水（ｍｉｌｌｉＱ）中の６０：４０（ｖ／ｖ）アセトニトリル（ＡＣＮ）及び０．２％オルトリン酸（Ｈ3ＰＯ4）からなる移動相を有する１．５ｍＬ／分の流速を用いて、３０℃で操作した。インドメタシン定量化のための標準曲線を、インドメタシン濃度０．０８〜５００ｍｇ／Ｌ（Ｒ２＝０．９９９）から三重に作成した。
【００６２】
放出されたインドメタシンの累積分率は、図６では最大２２時間、図７では最大３時間、図８では最大３０分で示される。図からわかるように、粉砕ナノ粒子はバルク材料より狭いサイズ分布を示す。このため、図６〜図８ではエラーバーとして理解することができる標準偏差は、バルク材料に対する粒度分布の影響がナノ粒子の粒度分布の影響よりも有意であることを示す。これは、この方法が従来の方法よりも粒度分布に敏感であることをさらに示す。
【００６３】
上記の説明にて提供された特定の例は、添付の特許請求の範囲の範囲及び／又は適用性を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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