(57)【要約】本明細書において提供されるのは、ＭＡＬＴ１を阻害し、および／またはＭＡＬＴ１の分解のためにターゲティングされたユビキチン化を促進する二官能性化合物である。特に、提供されるのは、その活性が特定のがん（例えば、活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ））における構成的ＮＦ−ＫＢシグナル伝達の原因であるタンパク質であるＭＡＬＴ１に結合することができ、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）を動員することによりその分解を補助することができ、これが、ＭＡＬＴ１をユビキチン化して、これをプロテアソーム分解のために標識することができる化合物である。また提供されるのは、二官能性化合物を含む医薬組成物、二官能性化合物によりがんを処置する方法、ＭＡＬＴ１の分解を促進する方法、および、本明細書において記載される化合物または組成物を投与することにより対象においてＥ３ユビキチンリガーゼ活性に結合させる方法である。
2019537599.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019537599.tif 000144
式中：
Ａは、縮合二環式ヘテロアリール環であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ３の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアリールアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、またはこれらの組み合わせであり；
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ただし、ｍ＋ｎ＝１である；
ｋは、０、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である、
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２】
Ａが、縮合二環式ヘテロアリール環であり；
Ｂが、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ３の各々の場合が、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり；
Ｒ２が、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアリールアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−であり；
ＲＡの各々の場合が、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌが、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−であり；
Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
ｍおよびｎが、各々独立して、０または１であり、ただし、ｍ＋ｎ＝１である；
ｋが、０、１、２、３、または４であり；および
ｐが、０、１、２、３、または４である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３】
Ａが、少なくとも１個の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４】
Ａが、
【化２】
2019537599.tif 000145
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項５】
Ｂが、ピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ３の各々の場合が、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３の各々の場合が、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項８】
Ｒ２が、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、または−Ｏ−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項９】
Ｌが、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１０】
Ｌが、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１１】
Ｌが、
【化３】
2019537599.tif 000146
Ｒ４が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；および
ｔが、０、１、２、３、４、５、または６である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１２】
Ｌが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−からなる群より選択される１つ以上の基を含む、請求項１または３〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１３】
Ｌが、
【化４】
2019537599.tif 000147
であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｔが、０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ５０が、置換または非置換のヘテロシクリレン、または置換もしくは非置換のアリーレンであり；ならびに
Ｒ６０が、置換または非置換のヘテロシクリレン、または置換もしくは非置換のアリーレンである、
請求項１、３〜８または１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１４】
Ｌが、
【化５】
2019537599.tif 000148
であり、
Ｒ４が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
ｔが、０、１、２、３、４、５、または６である、
請求項１、３〜８または１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１５】
−Ｒ２−Ｌ−が、
【化６】
2019537599.tif 000149
であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
ｔが、０、１、２、３、４、５、または６である、
請求項１、３〜８または１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１６】
−Ｒ２−Ｌ−が、
【化７】
2019537599.tif 000150
であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；ならびに
ｔが、０、１、２、３、４、５、または６である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１７】
ｋが、１または２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１８】
ｐが、１または２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項１９】
Ｅが、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２０】
Ｅが、セレブロンまたはＶＨＬに結合する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２１】
Ｅが、
【化８】
2019537599.tif 000151
である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２２】
Ｅが、
【化９】
2019537599.tif 000152
である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２３】
式Ｉ−ａ：
【化１０】
2019537599.tif 000153
式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２４】
式Ｉ−ｂ：
【化１１】
2019537599.tif 000154
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２５】
式Ｉ−ｃ：
【化１２】
2019537599.tif 000155
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２６】
式Ｉ−ｄ：
【化１３】
2019537599.tif 000156
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２７】
式Ｉ−ｅ：
【化１４】
2019537599.tif 000157
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２８】
式Ｉ−ｆ：
【化１５】
2019537599.tif 000158
式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項２９】
式Ｉ−ｇ：
【化１６】
2019537599.tif 000159
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３０】
式Ｉ−ｈ：
【化１７】
2019537599.tif 000160
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３１】
式Ｉ−ｉ：
【化１８】
2019537599.tif 000161
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３２】
式Ｉ−ｊ：
【化１９】
2019537599.tif 000162
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３３】
式Ｉ−k：
【化２０】
2019537599.tif 000163
式中：
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；ならびに
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、またはＯである、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３４】
式Ｉ−ｌまたは式Ｉ−ｍ：
【化２１】
2019537599.tif 000164
式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３５】
式Ｉ−ｎまたは式Ｉ−ｏ：
【化２２】
2019537599.tif 000165
式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３６】
式Ｉ−ｐ：
【化２３】
2019537599.tif 000166
式中、ｔは、２または４である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３７】
式Ｉ−ｑ：
【化２４】
2019537599.tif 000167
式中、ｔは、１、２、３、４、５、または６である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３８】
式Ｉ−ｑ：
【化２５】
2019537599.tif 000168
式中、ｔは、２または４である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項３９】
式Ｉ−ｒ：
【化２６】
2019537599.tif 000169
式中、ｔは、２または４である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４０】
式Ｉ−ｓ：
【化２７】
2019537599.tif 000170
式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６である、
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４１】
式Ｉ−ｔ：
【化２８】
2019537599.tif 000171
式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６である、
のものである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４２】
式Ｉ−ｕ：
【化２９】
2019537599.tif 000172
式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６である、
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４３】
式Ｉ−ｖ：
【化３０】
2019537599.tif 000173
式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６である、
のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４４】
化合物が、
【化３１】
2019537599.tif 000174
2019537599.tif 000175
2019537599.tif 000176
2019537599.tif 000177
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩。
【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項４５に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
がんが、血液がんである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
がんが、リンパ性腫瘍である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
がんが、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
がんが、活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１の分解を促進する方法であって、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項４５に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１の分解およびＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を促進する方法であって、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項４５に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
Ｅ３ユビキチンリガーゼが、セレブロンまたはＶＨＬである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
それを必要とする対象におけるがんの処置における使用のための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
がんが、血液がんである、請求項５５に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項５７】
がんが、リンパ性腫瘍である、請求項５５に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項５８】
血液がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項５５に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項５９】
がんが、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項６０】
がんが、活性化Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項６１】
それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１の分解を促進することにおける使用のための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１の分解およびＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を促進することにおける使用のための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
Ｅ３ユビキチンリガーゼが、セレブロンまたはＶＨＬである、請求項６２に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項６４】
請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または請求項４５に記載の医薬組成物；および前記化合物、その薬学的に受入可能な塩、または医薬組成物を対象に投与するための指示を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１６年１１月１日に出願された米国仮特許出願、U.S.S.N. 62/416,066に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、その全内容は、本明細書において参照され援用される。
【０００２】
政府の関心の表明
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金第CA182736号の下、政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、一般に、ＭＡＬＴ１を阻害し、Ｅ３ユビキチンリガーゼの動員を介してその分解を促進する二官能性化合物、およびがんの処置における当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma：ＤＬＢＣＬ）は、Ｂ細胞のがんであり、成人の間で最も一般的な型の非ホジキンリンパ腫である。ＤＬＢＣＬは、身体のほとんどいずれの場所においても生じ得る攻撃的な腫瘍である。典型的には、ＤＬＢＣＬは、正常なＢ細胞から生じるが、また、他の型のリンパ腫または白血病の悪性の形質転換をも表し、根底にある免疫不全が重大なリスクファクターである。処置における進歩にもかかわらず、ＤＬＢＣＬ患者のうちの三分の一は、応答しないか、または短時間の内に再発する。ＤＬＢＣＬには、２つの主要な生物学的に区別し得る分子サブタイプ：胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）および活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）が存在する。ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬは、胚中心Ｂ細胞から形質細胞に分化するプロセスにあるＢ細胞から誘導される。典型的には、ＡＢＣのサブタイプを診断された患者は、ＧＣＢ患者よりも悪い予後を有する。
【０００５】
粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１（ＭＡＬＴ１）は、パラカスパーゼファミリーの一部であり、タンパク質分解活性を有する。それは、転写因子ＮＦ−κＢの活性化において、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の産生において、ならびにＴおよびＢリンパ球の増殖において、重要な役割を有する。例えば、いくつかの既知のＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株の生存は、３つのシグナル伝達アダプター：ＣＡＲＤ１１、ＭＡＬＴ１およびＢＣＬ１０に依存する。これらのタンパク質は、抗原依存的なＮＦ−κＢの活性化に関与するＣＢＭ複合体を形成する。ＣＢＭ複合体中での足場タンパク質としての作用に加えて、ＭＡＬＴ１はまた、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいて構成的に活性化されるタンパク質分解活性を含む。ＭＡＬＴ１阻害剤は、ＮＦ−κＢの標的遺伝子発現およびＡＢＣ−ＤＬＢＣＬのバイアビリティーを阻害することが知られており、ＭＡＬＴ１の阻害を、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置のための魅力的な治療標的としている。
【０００６】
Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役酵素と組み合わせて、イソペプチド結合（例えば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合）を介して標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を促進するタンパク質である。当該タンパク質のユビキチン化は、一般的に、プロテアソーム標的タンパク質の分解をもたらす。
【０００７】
フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制因子（ＶＨＬ）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼである。ＶＨＬは、基質認識サブユニット／Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体ＶＣＢを含み、これは、エロンギンＢおよびＣ、ならびにカリン−２およびＲｂｘ１を含む複合体を含む。ＶＨＬの主要な基質は、低酸素レベルに応答して、血管新生促進増殖因子ＶＥＧＦおよび赤血球誘導性サイトカイン、エリスロポエチンなどの遺伝子を上方調節する転写因子である、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）である。ＶＣＢは、がん、慢性貧血、および虚血における既知の標的である。
【０００８】
セレブロン（Cereblon：ＣＲＢＮ）は、別のＥ３ユビキチンリガーゼであり、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン−４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、およびカリン調節因子１（ＲＯＣ１）と共に、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数の他のタンパク質をユビキチン化する。完全に解明されていない機構により、標的タンパク質のセレブロンのユビキチン化は、線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルの増大をもたらす。次いで、FGF8は、肢および聴覚の小胞形成などの多数の発達のプロセスを調節する。加えて、研究は、セレブロンに結合してこれを阻害する小分子（例えばレナリドミド）が、ＤＬＢＣＬ細胞、優先的にＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞に対する、直接的な抗腫瘍活性を有することを示唆する。
【０００９】
ＤＬＢＣＬなどの、がんを有効に処置する薬物を同定することについての必要性は、存在し続けている。特に、タンパク質恒常性に関与する細胞の機構（例えばユビキチン化）を利用する薬物は、治療剤として特定の用途を見出し得る。
【発明の概要】
【００１０】
ＭＡＬＴ１のプロテアーゼ活性の阻害および特定のＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン）の調節はいずれも、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞に対して抗増殖効果を有することが示されている。さらに、ＣＢＭ複合体の一部として、ＭＡＬＴ１は、足場機能を有し、ＭＡＬＴ１の分解による複合体の破壊は、プロテアーゼの阻害により達成されるものを超えて、さらなる治療効果を与えることにおいて有用であり得る。したがって、本開示は、ＭＡＬＴ１タンパク質分解活性、およびＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）を動員してＭＡＬＴ１をユビキチン化し、それをプロテアソーム分解のために標識することの両方を標的とすることにより、１つの二官能性化合物によってＭＡＬＴ１の不活化および／または分解を促進することができ、それによりがん（例えば、ＤＬＢＣＬなどの血液がん）の処置のために有用な新たな化合物、組成物および方法を提供できるという認識に起因している。
【００１１】
本発明は、ＭＡＬＴ１の阻害剤であり、特定のＥ３リガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）を動員してＭＡＬＴ１の分解を促進する、二官能性化合物を提供する。ＭＡＬＴ１の阻害剤として、本発明の化合物は、ＭＡＬＴ１に結合するように作用して、いくつかのがんにおいて共通するその構成的なタンパク質分解活性を阻害し、それにより、抗増殖活性を付与する。化合物はまた、連結された部分（例えばレナリドミド）によるＥ３ユビキチンリガーゼの動員および結合を通して、抗がん活性を提供することができ、これはさらに、ユビキチンによるＭＡＬＴ１の標識をさらに促進して、それをプロテアソーム分解のために標識し、それにより、特定のがん（例えばＤＬＢＣＬ）におけるＮＦ−κＢシグナル伝達の構成的活性化にとって非常に重要なＣＢＭ複合体を破壊することができる。本発明はまた、化合物およびそれらの組み合わせによりがんを処置する方法を提供する。したがって、本発明は、がん、特にＤＬＢＣＬの処置において重要な進歩を表す。
【００１２】
一側面において、提供されるのは、式Ｉ：
【化１】
2019537599.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ａは、縮合二環式ヘテロアリール環であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ３の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアリールアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、もしくは硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、またはこれらの組み合わせであり；
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ただし、ｍ＋ｎ＝１であり；
ｋは、０、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【００１３】
例示的な式Ｉの化合物として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
【化２】
2019537599.tif 000004
【化３】
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【化４】
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【化５】
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またはその薬学的に受入可能な塩。
【００１４】
別の側面において、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００１５】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、がんを処置する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。ある態様において、がんは、血液がんである。ある態様において、がんは、リンパ性腫瘍である。ある態様において、血液がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。ある態様において、がんは、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（例えばＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）である。
【００１６】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１の分解を促進する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
【００１７】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、ＭＡＬＴ１の分解およびＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を促進する方法であって、該方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。ある態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンまたはＶＨＬである。
【００１８】
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象においてがんを処置すること；ＭＡＬＴ１の分解を促進すること；ならびにＭＡＬＴ１の分解およびＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンＶＨＬ）への結合を促進することにおける使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００１９】
別の側面において、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含む、キットである。ある態様において、キットはさらに、投与（例えばヒトへの投与）のための指示を含む。
【００２０】
本発明の特定の態様の詳細は、下記の発明を実施するための形態において記述する。本発明の他の特徴、課題および利点は、定義、実施例、図面および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞における例１〜６、９および１０によるＭＡＬＴ１の分解の促進を示すウェスタンブロットの画像を示す。この実験において、ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞を、６時間にわたり、示された濃度の例１〜６、９および１０の存在下において増殖させた。タンパク質を抽出し、ウェスタンブロットにより分析し、メンブレンをＭＡＬＴ１、ＣＲＢＮ、およびアクチンについてイムノブロットした。
【００２２】
【図２】図２は、ＭＡＬＴ１の分解がＣＲＢＮの存在に依存的であることを示す、ウェスタンブロットの画像を示す。野生型およびＣＲＢＮノックアウト２９３Ｔ細胞を、１０μＭの例１またはビヒクルで２４時間にわたり処置し、タンパク質ライセートを回収した。タンパク質をウェスタンブロットにより分析し、ＭＡＬＴ１、ＣＲＢＮ、およびアクチンについてイムノアッセイした。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００２４】
本明細書に記載の化合物は１以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態、例としてエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物、および１以上の立体異性体が富化された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725（1977）；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。加えて、本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての化合物を網羅する。
【００２５】
式中、
【化６】
2019537599.tif 000008
は、そこに直接結合する部分の立体配置が特定されない単結合であり、
【化７】
2019537599.tif 000009
は存在しないかまたは単結合であり、
【化８】
2019537599.tif 000010
または
【化９】
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は単結合または二重結合である。
【００２６】
特に明記しない限り、本明細書中に表される構造は、一つ以上の同位体濃縮された原子の存在の点で異なる化合物をも包含することを意味する。例えば、デューテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、または１３Ｃまたは１４Ｃによる１２Ｃの置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用であり得る。
【００２７】
値の範囲が列挙されるとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば「Ｃ１〜６アルキル」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを網羅することが意図される。
【００２８】
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
【００２９】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、第三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を含む。別段の定めのない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキルである（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ）など）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１つ以上がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【００３１】
「ヘテロアルキル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルキル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜２０個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜２０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜９個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜１８個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜１６個の炭素原子と１個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１４個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１２個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜１０個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に１〜８個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜６個の炭素原子と１つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜４個の炭素原子と、１個または２個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜３個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に１〜２個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子と１個のヘテロ原子とを有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、本明細書において定義されるヘテロアルキル基は、親鎖中の１個以上のヘテロ原子、および少なくとも１個の不飽和炭素を有する、部分的に不飽和の基、例えばカルボニル基である。例えば、ヘテロアルキル基は、１個以上の炭素原子が不飽和カルボニル基となるように、その親鎖中にアミドまたはエステル官能基を含んでもよい。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜２０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜２０アルキルである。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４重結合）を有し、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（２−ブテニルにおいて、など）または末端（１−ブテニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルケニル基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化１０】
2019537599.tif 000012
）は、（Ｅ）または（Ｚ）二重結合であってもよい。
【００３３】
「ヘテロアルケニル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルケニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜９個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜４個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルケニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３４】
「アルキニル」という用語は、２個から１０個までの炭素原子、１以上の炭素−炭素三重結合（例えば１、２、３または４三重結合）および直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（２−ブチニルにおいて、など）または末端（１−ブチニルにおいて、など）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。別段の定めのない限り、アルキニル基の各々は独立して、任すなわち非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３５】
「ヘテロアルキニル」という用語は、主鎖の内部の（すなわち隣接する炭素原子間に挿入された）および／または１つ以上の末端位置（単数もしくは複数）に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を更に包含するアルキニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜９個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜８個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜７個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個以上のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜５個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜４個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜３個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に２〜６個の炭素原子と、少なくとも１つの三重結合と、１または２個のヘテロ原子と、を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各々は独立に、非置換（「非置換ヘテロアルキニル」）であるか、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３６】
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香環系中に３〜１４個の環構成炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する非芳香族の環状炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜８個の環構成炭素原子を有する（Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜７個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、３〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、４〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などを包含する。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などを包含する。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定なしに、上記のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などを包含する。上記の例が示すように、特定の態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または、多環式（例えば二環系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環系（「三環カルボシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系を含有する）どちらかであり、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されるカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系が含まれ、そのような場合、炭素数は、継続して炭素環系内の炭素数を指定する。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各々は独立に非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。特定の態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。特定の態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００３７】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環構成炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜８個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、３〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、４〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜６個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環構成炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、上記のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、上記のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各々は独立に、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。特定の態様において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。特定の態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【００３８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」の用語は、環構成炭素原子と、１〜４つの環構成ヘテロ原子とを有する３−１４員の非芳香環系のラジカルを指し（「３−１４員ヘテロシクリル」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または、多環式（例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）もしくは三環系（「三環ヘテロシクリル」）などの縮合型、架橋型またはスピロ環系）であり得、飽和し得、または１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がヘテロシクリルまたはカルボシクリル環上どちらかにある環系、または、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロシクリル環系の環員数を指定する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各々は独立に非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３−１４員ヘテロシクリルである。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、置換３−１４員ヘテロシクリルである。
【００３９】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００４０】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する３員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニル（thiiranyl）を包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する４員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアジニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、などを包含する。
【００４１】
「アリール」という用語は、芳香族環系において提供された６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式のまたは多環式の（例として、二環式のまたは三環式の）４ｎ＋２芳香族環系（例として、環式のアレイ中に共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例としてフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例としてアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。別段の定めのない限り、アリール基の各々は独立して、非置換であるか（「非置換アリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００４２】
「アラルキル」は「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、環構成炭素原子と１〜４つの環構成ヘテロ原子とを芳香環系内に提供されて有する５−１４員の単環式もしくは多環式（例えば二環式、三環系）の４ｎ＋２（例えば６、１０または１４個のπ電子が環状配列で共有される）芳香環系のラジカルを指し（「５−１４員ヘテロアリール」）、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、１つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系をも包含し、そのような場合には、環員数は、縮合多環（アリール／ヘテロアリール）系内の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）どちらかの上にあり得る。
【００４４】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４員の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員のヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めのない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員のヘテロアリールである。
【００４５】
例示的な１個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニルおよびチオフェニルを包含する。例示的な２個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル基、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含する。例示的な３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアソリルを包含する。例示的な４個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は限定なしに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。例示的な３または４個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。例示的な１個のヘテロ原子を含有する７員のヘテロアリール基は、限定なしにアゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしにナフチリジニル、プトレリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしにフェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルを包含する。
【００４６】
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。
【００４７】
「不飽和結合」という用語は、二重または三重結合を指す。
【００４８】
「不飽和」または「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する部分を指す。
【００４９】
「飽和の」という用語は、二重または三重結合を含有しない部分を指し、すなわち、部分が単結合のみを含有する。
【００５０】
接尾辞「−エン（ene）」を基に付けることは、基が二価の部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００５１】
特に明示しない限り、基は任意に置換される。「任意に置換される」という用語は、置換されているかまたは非置換であることを指す。特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換される」とは、置換または非置換であり得る基を指す（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。通常、「置換される」という用語は、基上に存在する少なくとも１つの水素が、妥当な置換基、例えば、置換されることにより、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応等により自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基内の１つ以上の置換可能位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときに、置換基は各位置で同じであるかまたは異なるかどちらかである。「置換される」という用語は、有機化合物の全ての妥当な置換基による置換を包含することが企図され、本明細書に記載される、安定化合物の形成をもたらす置換基のいずれかを包含する。本発明は、安定化合物をに到達するためにいずれかおよび全てのそのような組合せを企図する。本発明の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基により、いずれかの様式で限定されることを意図されていない。
【００５２】
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）３、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換される；ここでＸ−は、対イオンである；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられる；
Ｒａａの各々は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各々は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各々は独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は連結して、３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１４員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか（ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている）、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各々は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、および３〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基は連結して、３〜１０員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
Ｒｇｇの各々は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基は連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る；ここでＸ−は、対イオンである。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００５４】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子へ直接付着されている(attached to)酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００５５】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。その延長で、「置換アミノ」という用語は、一置換アミノ、二置換アミノまたは三置換アミノを指す。特定の態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００５６】
「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、１つの水素と水素以外の１つの基で置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、−ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは水素ではない。
【００５７】
「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、水素以外の２つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりであり、ただし親分子に直接結合する窒素原子は、水素で置換されていない。
【００５８】
「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、３つの基で置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含し、式中、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書で定義されるとおりである。
【００５９】
「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａおよび−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６０】
用語「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６１】
「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２の一般式を有する基を指し、式中、ＲＸ１は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アシル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状ヘテロ脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルキル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか、または、２つのＲＸ１基は一緒になって５〜６員の複素環式環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバマートおよび尿素を包含する。アシル基の置換基は、限定なしに、安定部分をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを包含する（例えば脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、イミノ、オキソ、イソシアノ、チオオキソ、シアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、など。それらの各々は、更に置換されるかまたは置換されないであり得る）。
【００６２】
「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合する炭素がＳＰ混成し、酸素、窒素または硫黄原子で置換された基、例えば、ケトン（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（例えば、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）およびアミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２））、およびイミド（例えば、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、から選択される基を指し、式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書で定義されるとおりである。
【００６３】
用語「シリル」とは、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、ここで、Ｒａａは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６４】
用語「ボロニル」とは、ボラン、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸、およびボリン酸エステル、例えば例えば、式−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２および−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）のボロニル基を指し、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６５】
用語「ホスフィノ」とは、基−Ｐ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。例示的なホスフィノ基は、トリフェニルホスフィンである。
【００６６】
用語「ホスフィの」は、基−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）Ｒａａを指し、ここで、ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６７】
用語「ホスホルアミド」は、基−Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を指し、ここで、各々のＲｂｂは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６８】
用語「スタニル」は、基−Ｓｎ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００６９】
用語「ゲルミル」は、基−Ｇｅ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００７０】
用語「アルセニル（arsenyl）」は、基−Ａｓ（Ｒｃｃ）３を指し、ここで、Ｒｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。
【００７１】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指し、「チオオキソ」という用語は、＝Ｓ基を指す。
【００７２】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示的な窒素原子の置換基は、これらに限定されないが、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、またはＮ原子へ付着された２個のＲｃｃ基は連結されて、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書において定義されているとおりである。
【００７３】
特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（また本明細書では「アミノ保護基」とも称する）。窒素保護基は、限定なしに、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＣＣ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えばアラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３−１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリールおよび５−１４員ヘテロアリール基を包含し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものを包含する。
【００７４】
定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００７５】
カルバマート基などの窒素保護基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００７６】
スルホンアミド基などの窒素保護基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００７７】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（STABASE）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。ある態様において、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニ��メチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）、またはダンシル（Ｄｓ）である。
【００７８】
特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（また、本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称する）。酸素保護基は、限定なしに、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、式中、Ｘ−、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものが含まれる。
【００７９】
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４"−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカルボネート、９−フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボネート、２，２，２−トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、ｔ−ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、ｐ−メトキシベンジルカルボネート、３，４−ジメトキシベンジルカルボネート、ｏ−ニトロベンジルカルボネート、ｐ−ニトロベンジルカルボネート、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトアート、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシラート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含する。ある態様において、酸素保護基は、シリルである。ある態様において、酸素保護基は、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、イソイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル���ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２−トリクロロエトキシエチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、またはピバロイル（Ｐｉｖ）である。
【００８０】
ある態様において、硫黄原子上に存在する保護基は、硫黄保護基である（「チオール保護基」としてもまた言及される）。硫黄保護基として、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第３版（John Wiley & Sons、1999年）において詳細に記載されるものを含む。ある態様において、硫黄保護基は、アセタミドメチル、ｔ−Ｂｕ、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル、２−ピリジン−スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
【００８１】
「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電気的中性を維持するために正荷電基と会合した負荷電基である。アニオン対イオンは、一価（すなわち、１つの形式負電荷を包含する）であってもよい。アニオン対イオンは、二価または三価などの多価（すなわち、１つの形式負電荷よりも多くを包含する）であり得る。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネート、など）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネート、など）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。例示的な多価であり得る対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボキシレートアニオン（例えば、タルタレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバセート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）、およびカルボランを包含する。
【００８２】
用語「脱離基」には、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核試薬により置き換えられることができる原子または基を指す。例えば、Smith, March’s Advanced Organic Chemistry、第６版（501-502）を参照。好適な脱離基の例として、これらに限定されないが、ハロゲン（例えばF、Cl、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素））、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシルおよびハロギ酸が挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、スルホン酸エステル、例えばトルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢｓ）、−ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、−ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）である。いくつかの場合において、脱離基は、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合において、脱離基は、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノナフレートである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、Mitsunobu反応の間に形成されるもの）、または、エポキシドまたは環状スルフェートなどの内部脱離基であってもよい。他の非限定的な脱離基の例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基として、これらに限定されないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、および活性化された置換されたヒドロキシル基（例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書において定義されるとおりである）が挙げられる。
【００８３】
本発明で用いられる「少なくとも１つ」という成句の使用は、１、２、３、４またはそれ以上の場合を指すが、範囲、例えば、例えば端を含めて１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４の場合をもまた包摂する。
【００８４】
「非水素基」は、水素以外の具体的な可変要素について定義されるいずれかの基を指す。
【００８５】
用語「炭水化物」または「糖」とは、多価アルコールのアルデヒド性またはケトン性の誘導体を指す。炭水化物は、比較的小さな分子を有する化合物（例えば糖）、ならびに巨大分子またはポリマー性の物質（例えば、デンプン、グリコーゲン、およびセルロース多糖）を含む。用語「糖」とは、単糖、二糖、または多糖を指す。単糖は、より小さな炭水化物に加水分解することができないという点において、最も単純な炭水化物である。ほとんどの単糖は、一般式ＣｙＨ２ｙＯｙにより表すことができ（例えば、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６（グルコースなどのヘキソース））、ここでｙは、３以上の整数である。上記の一般式により表されない特定の多価アルコールもまた、単糖とみなされ得る。例えば、デオキシリボースは、式Ｃ５Ｈ１０Ｏ４のものであり、単糖である。単糖は、通常、５または６個の炭素原子からなり、それぞれ、ペントースおよびヘキソースとして言及される。単糖がアルデヒドを含む場合、それはアルドースとして言及される；そして、それがケトンを含む場合、それはケトースとして言及される。単糖はまた、アルドースまたはケトースの形態においては３、４または７個の炭素原子からなってもよく、それぞれ、トリオース、テトロース、およびヘプトースとして言及される。グリセルアルデヒドおよびジヒドロキシアセトンは、それぞれ、アルドトリオースおよびケトトリオースとみなされる。アルドテトロース糖の例は、エリスロースを含み；ケトテトロース糖は、エリトルロースを含む。アルドペントース糖は、リボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースを含み；ケトペントース糖は、リブロース、アラブロース、キシルロースおよびリキスロースを含む。アルドヘキソース糖の例は、グルコース（例えばデキストロース）、マンノース、ガラクトース、アロース、アルトロース、タロース、グロース、およびイドースを含み；ケトヘキソース糖は、フルクトース、プシコース、ソルボース、およびタガトースを含む。ケトヘプトース糖は、セドヘプツロースを含む。単糖の、ヒドロキシル基（−ＯＨ）を付帯する各々の炭素原子は、最初と最後の炭素を例外として、不斉性であり、これは、当該炭素原子を、２つの可能な立体配置（ＲまたはＳ）を有する立体中心とする。この不斉性に起因して、任意の所与の単糖式について、多数の異性体が存在し得る。例えばアルドヘキソースであるＤ−グルコースは、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６を有し、このうち、その６個の炭素原子のうちの２つを除く全てが不斉中心であり、Ｄ−グルコースを、１６（すなわち２４）個の可能な立体異性体のうちの１つにしている。ＤまたはＬの指定は、カルボニル基から最も遠い不斉炭素の配向に従って行われる；標準的なフィッシャー投影法において、ヒドロキシル基分子の右側にある場合はＤ糖であり、そうでない場合はそれはＬ糖である。直鎖単糖のアルデヒドまたはケトン基は、異なる炭素原子上のヒドロキシル基と可逆的に反応して、ヘミアセタールまたはヘミケタールを形成し、２個の炭素原子の間の酸素架橋によりヘテロ環式環を形成するであろう。５または６個の原子を有する環は、それぞれ、フラノースおよびピラノースの形態と称され、直鎖形態との平衡において存在する。直鎖形態から環状形態への変換の間に、アノマー炭素と称されるカルボニル酸素を含む炭素原子は、２つの可能な立体配置を有する不斉中心となる：酸素原子は、環の平面の上または下のいずれかの位置を取り得る。もたらされる可能な一対の立体異性体は、アノマーと称される。αアノマーにおいて、アノマー炭素上の−ＯＨ保護基は、環の、−ＣＨ２ＯＨ側鎖とは反対側（トランス）に位置する。−ＣＨ２ＯＨ保護基およびアノマーのヒドロキシルが環の平面の一方の側（シス）上にある代替形態は、βアノマーと称される。２つ以上の連結した単糖単位を含む炭水化物は、それぞれ、二糖または多糖（例えば三糖）と称される。２つ以上の単糖単位は、グリコシド結合として知られる共有結合により一緒に結合しており、これは、一方の単糖からの水素の喪失および他方からのヒドロキシル基の喪失をもたらす脱水反応を介して形成される。例示的な二糖として、スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、イソマルトース、トレハロース、セロビオース、キシロビオース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、マンノビオース、メリビオース、ニゲロース、またはルチノースが挙げられる。例示的な三糖として、これらに限定されないが、イソマルトトリオース、ニゲロトリオース、マルトトリオース、メレチトース、マルトトリウロース、ラフィノース、およびケストースが挙げられる。炭水化物という用語はまた、本明細書において記載される炭水化物の他の天然または合成の立体異性体を含む。
【００８６】
これらのおよび他の例示的な保護基は、詳細な説明、例および請求の範囲において、より詳細に記載される。本発明は、上の例示的な保護基のリストによりどのようにも限定されることを意図されない。
【００８７】
他の定義
以下の定義は、本願全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
【００８８】
本明細書で用いられる「塩」という用語は、いずれかおよび全ての塩を指し、薬学的に許容し得る塩を包摂する。
【００８９】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）で、または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で、または当該技術分野において知られている他の方法（イオン交換など）を使用するることによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など）を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
【００９０】
用語「溶媒和物」は、通常ソルボリシス反応によって、溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
【００９１】
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏ（ここでＲは、化合物であり、ｘは、０より大きい数である）によって表されてもよい。所与の化合物は、１より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物（ｘは、１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数であり、例として、ヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例として、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））包含する。
【００９２】
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも１つの形式的な移動と、原子価の少なくとも１つの変化（例として、単結合〜二重結合、三重結合〜単結合、またはその逆）とからもたらされる、２以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびｐＨを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示的な互変異性体化は、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性化を包含する。
【００９３】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００９４】
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えば、それが４つの異なる基へ結合している）とき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって、記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、夫々（＋）または（−）異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。
【００９５】
用語「多形」は、化合物（またはその塩、水和物、または溶媒和物）の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
【００９６】
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
【００９７】
用語「組成物」および「処方物」は、交換可能に使用される。
【００９８】
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、幼児、子ども、未成年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ）、またはトリ（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ）をである。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。対象はまた、植物であってもよい。ある態様において、植物は、陸生植物である。ある態様において、植物は、非維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、種子植物である。ある態様において、植物は、栽培植物である。ある態様において、植物は、双子葉植物である。ある態様において、植物は、単子葉植物である。ある態様において、植物は、顕花植物である。いくつかの態様において、植物は、穀草植物、例えば、トウモロコシ（maize）、トウモロコシ（corn）、コムギ、イネ、カラスムギ、オオムギ、ライムギ、またはアワである。いくつかの態様において、植物は、マメ科植物、例えば、マメ植物（bean plant）、例えば、ダイズ植物である。いくつかの態様において、植物は、高木または灌木である。
【００９９】
用語「生体試料」は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例として、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；その生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ（細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など）を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例として、外科生検または針生検によって得られた）、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または第一の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
【０１００】
用語「標的組織」とは、血管および／またはリンパ管を含む対象の任意の生体組織（細胞の群、身体の部分、または器官を含む）、またはその一部であって、本発明の化合物、粒子、および／または組成物が送達される対象であるものを指す。標的組織は、処置される必要があり得る、異常または不健康な組織であり得る。標的組織はまた、予防される必要があり得る、通常よりも高い異常または不健康となるリスク下にある、正常または健康な組織であってもよい。ある態様において、標的組織は、肝臓である。ある態様において、標的組織は、肺である。「非標的組織」とは、血管および／またはリンパ管を含む対象の任意の生体組織（細胞の群、身体の部分、または器官を含む）、またはその一部であって、標的組織ではないものを指す。
【０１０１】
用語「投与する（施す）」、「投与すること（施すこと）」、または「投与（施し）」は、対象中へ、対象において、または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
【０１０２】
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って（例として、症状の既往に照らして）、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
【０１０３】
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
【０１０４】
本明細書において記載される化合物の「有効量」とは、所望される生物学的応答を誘発させるために十分な量を指す。本明細書において記載される化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単一の用量中の本明細書において記載される化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数の用量中の、本明細書において記載される化合物の組み合わせた量である。
【０１０５】
本明細書において記載される化合物の「治療有効量」とは、状態の処置において治療的利益を提供するか、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小化させるために十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置において治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、状態、またはその症状、兆候もしくは原因を軽減または回避するか、および／または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。ある態様において、治療有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害および／またはＭＡＬＴ１の分解を促進することのために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、がん（例えばＤＬＢＣＬ）を処置するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害および／またはＭＡＬＴ１の分解を促進すること、およびがん（例えばＤＬＢＣＬ）を処置することのために十分な量である。
【０１０６】
本明細書において記載される化合物の「予防有効量」とは、状態、または状態に関連する１つ以上の兆候もしくは症状を予防するか、その再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。ある態様において、予防有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害および／またはＭＡＬＴ１の分解を促進することのために十分な量である。ある態様において、予防有効量がん（例えばＤＬＢＣＬ）を処置するために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、ＭＡＬＴ１の阻害および／またはＭＡＬＴ１の分解を促進すること、およびがん（例えばＤＬＢＣＬ）を処置することのために十分な量である。
【０１０７】
本明細書において用いられる場合、用語「阻害する」または「阻害」とは、酵素に関する場合、例えばＭＡＬＴ１に関する場合、当該酵素の活性の低下を指す。いくつかの態様において、当該用語は、酵素活性、例えばＭＡＬＴ１活性のレベルの、初期レベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってよい）よりも統計学的に有意に低いレベルまでの低下を指す。いくつかの態様において、当該用語は、酵素活性、例えばＭＡＬＴ１活性のレベルの、初期レベル（これは、例えば酵素活性の基線レベルであってよい）の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、０．０００１％未満のレベルまでの低下を指す。
【０１０８】
用語「がん」とは、悪性腫瘍を指す（Stedman’s Medical Dictionary、第25版；Hensyl編；Williams & Wilkins：Philadelphia、1990年）。例示的ながんとして、これらに限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫瘍；腺がん；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ脈管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性ガンマグロブリン異常症；胆道がん（例えば、胆管細胞がん）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん、乳房の髄様がん）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頚部腺がん）；絨毛がん；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん）；結合組織がん；上皮がん；上衣腫；内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺がん、バレット腺がん）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃の腺がん）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮がん、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮がん）、咽頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん））；血液がん（例えば、白血病、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；上記のような１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；および多発性骨髄腫）、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例として、腎芽細胞腫���別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がん）；肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がん）；肺がん（例として、気管支がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺がん）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例として、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例として、骨のがん）；卵巣がん（例として、嚢胞腺がん、卵巣胎児性がん、卵巣腺がん）；乳頭腺がん；膵臓がん（例として、膵臓腺がん、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例として、前立腺腺がん）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例として、扁平上皮がん（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（ＢＣＣ））；小腸がん（例として、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺がん；小腸がん；汗腺がん；滑膜腫；精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胚性がん腫）；甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭がん、甲状腺乳頭がん（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例として、外陰部パジェット病）。
【０１０９】
用語「免疫療法」とは、免疫応答を誘導するか、増強するか、またはこれを抑制することにより、疾患の処置を促進する治療剤を指す。免疫応答を誘発させるかまたはこれを増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、一方、低下させるか抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、典型的には、必ずしもではないが、バイオ治療剤である。多数の免疫療法が、がんを処置するために用いられる。これらは、限定されないが、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチンおよび小分子阻害剤を含む。
【０１１０】
用語「生物製剤（biologic）」、「生物薬剤（biologic drug）」、および「生物学的生成物（biological product）」とは、ワクチン、血液および血液成分、アレルゲン剤（allergenic）、体細胞、遺伝子治療、組織、核酸およびタンパク質などの、広範な生成物を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、または核酸、またはこれらの物質の複合的な組み合わせを含んでもよく、あるいは、細胞および組織などの生体であってもよい。生物製剤は、多様な天然のソース（例えば、ヒト、動物、微生物）から単離されたものであってもよく、生物工学的方法および他の技術により生成されてもよい。
【０１１１】
用語「小分子」または「小分子治療剤」とは、天然に存在するか、または人工的に作出された（例えば化学合成を介して）下にかかわらず、相対的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子有機化合物である（すなわち、それは炭素を含む）。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、およびヘテロ環式環など）を含んでもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上の範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌであり、約５００ｇ／ｍｏｌ以下である）もまた、可能である。ある態様において、小分子は、薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）において提供されるとおり、米国食品医薬品局により承認された分子）などの治療活性剤である。小分子はまた、１つ以上の金属原子および／または金属イオンと錯体形成していてもよい。この場合において、小分子はまた、「有機金属小分子」としても言及される。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、生物学的効果をもたらすという点において、生物学的に活性である。小分子として、これらに限定されないが、放射性核種およびイメージング剤が挙げられる。ある態様において、小分子は、薬物である。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府の機関または規制当局により、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既にみなされているものである。例えば、ヒトでの使用について承認されている薬物は、ＦＤＡにより、本明細書において参考として援用される２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§３３０．５、３３１〜３６１、および４４０〜４６０下において列記される；獣医学での使用のための薬物は、ＦＤＡにより、本明細書において参考として援用される２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§§５００〜５８９により列記される。全ての列記された薬物は、本発明による使用のために受入可能であると考えられる。
【０１１２】
用語「治療剤」とは、所望される（通常は有益な）効果をもたらす治療特性を有する、任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を処置するか、寛解させるか、および／またはこれを予防することができる。本明細書において開示されるような治療剤は、生物製剤または小分子治療剤であってもよい。
【０１１３】
用語「化学療法剤」とは、がんのための化学療法において有用であることが知られている治療剤を指す。
【０１１４】
「血液がん」は、造血細胞または組織に影響を及ぼすがんを含む。血液がんとして、異常な血液学的な内容および／または機能に関連するがんを含む。血液がんの例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、ヘアリーセル白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）、上記のような１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物、多発性骨髄腫、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、真性赤血球増加症、ウィルムス腫瘍、およびユーイング肉腫。
【０１１５】
用語「Ｅ３ユビキチンリガーゼ」または「Ｅ３リガーゼ」とは、Ｅ２ユビキチン共役酵素を動員する任意のタンパク質であって、ユビキチンがロードされており、タンパク質基質を認識し、Ｅ２タンパク質からタンパク質基質へのユビキチンの移行を補助するかまたはこれを直接的に触媒するものを指す。
【０１１６】
ある態様の詳細な説明
本明細書において提供されるのは、ＭＡＬＴ１の阻害剤であり、特定のＥ３リガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）を動員してＭＡＬＴ１の分解を促進する、二官能性化合物である。一側面において、本開示は、式Ｉの化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、共結晶、互変異生体、立体異性体、放射性標識された誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象におけるＭＡＬＴ１活性に関連する疾患（例えば、自己免疫性疾患、炎症性疾患、がん（例えばＤＬＢＣＬ））の処置および／または予防のために有用である。
【０１１７】
化合物
本明細書において記載される化合物は、ＭＡＬＴ１およびＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）と相互作用する。本明細書において記載されるように、治療効果は、化合物による、ＭＡＬＴ１の阻害、分解、調節、結合、または修飾の結果であってもよい。治療効果は、化合物による、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）の阻害、調節、結合、または修飾の結果であってもよい。治療効果は、化合物による、ＭＡＬＴ１をユビキチン化してそれをプロテアソーム分解のために標識するような、Ｅ３ユビキチンリガーゼの阻害、調節、結合、または修飾による、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）の動員の結果であってもよい。化合物は、本明細書において記載される任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグとして、提供されてもよい。
【０１１８】
一側面において、開示されるのは、式Ｉの化合物：
【化１１】
2019537599.tif 000013
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中：
Ａは、縮合二環式ヘテロアリール環であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ３の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアリールアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、またはこれらの組み合わせ；
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ただし、ｍ＋ｎ＝１である；
ｋは、０、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０１１９】
式Ｉの化合物のある態様において、
Ａは、縮合二環式ヘテロアリール環であり；
Ｂは、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ１およびＲ３の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり；
Ｒ２は、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアリールアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−であり；
ＲＡの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、または２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成し；
Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−であり；
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ただし、ｍ＋ｎ＝１である；
ｋは、０、１、２、３、または４であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【０１２０】
ある態様において、Ａは、縮合二環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、縮合二環式ヘテロアリール環であって、ここで、環中の少なくとも１つの原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ある態様において、Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、少なくとも２個の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、少なくとも３個の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、フェニルと縮合した単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、フェニルと縮合した５員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、フェニルと縮合した６員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、別の単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、別の５員の単環式ヘテロアリールと縮合した５員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、６員の単環式ヘテロアリールと縮合した５員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、別の６員の単環式ヘテロアリールと縮合した６員の単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ａは、９員の、縮合二環式ヘテロアリール環であって、ここで、環中の少なくとも１つの原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ある態様において、Ａは、９員の、縮合二環式ヘテロアリール環であって、ここで、環中の少なくとも２個の原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ある態様において、Ａは、９員の、縮合二環式ヘテロアリール環であって、ここで、環中の少なくとも３個の原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ある態様において、Ａは、１０員の、縮合二環式ヘテロアリール環であって、ここで、環中の少なくとも１つの原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ある態様において、Ａは、１０員の、縮合二環式ヘテロアリール環であって、ここで、環中の少なくとも２個の原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ある態様において、Ａは、１０員の、縮合二環式ヘテロアリール環であって、ここで、環中の少なくとも３個の原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。
【０１２１】
ある態様において、Ａは、式：
【化１２】
2019537599.tif 000014
のものである。
【０１２２】
ある態様において、Ａは、式：
【化１３】
2019537599.tif 000015
のものである。
【０１２３】
ある態様において、Ａは、式：
【化１４】
2019537599.tif 000016
のものである。
【０１２４】
ある態様において、Ａは、式：
【化１５】
2019537599.tif 000017
のものである。
【０１２５】
ある態様において、Ａは、式：
【化１６】
2019537599.tif 000018
のものである。
【０１２６】
ある態様において、Ａは、式：
【化１７】
2019537599.tif 000019
のものである。
【０１２７】
ある態様において、Ｂは、フェニルまたはピリジニルである。ある態様において、Ｂは、フェニルである。ある態様において、Ｂは、ピリジニルである。
【０１２８】
ある態様において、Ｂは、式：
【化１８】
2019537599.tif 000020
のものであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３である。
【０１２９】
ある態様において、Ｂは、式：
【化１９】
2019537599.tif 000021
のものである。
【０１３０】
ある態様において、Ｂは、式：
【化２０】
2019537599.tif 000022
のものである。
【０１３１】
ある態様において、Ｂは、式：
【化２１】
2019537599.tif 000023
のものである。
【０１３２】
ある態様において、Ｂは、式：
【化２２】
2019537599.tif 000024
のものである。
【０１３３】
ある態様において、Ｂは、式：
【化２３】
2019537599.tif 000025
のものである。
【０１３４】
ある態様において、Ｂは、式：
【化２４】
2019537599.tif 000026
2019537599.tif 000027
のものである。
【０１３５】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。
【０１３６】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。
【０１３７】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、置換または非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、置換または非置換のヘテロアリール または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。
【０１３８】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または置換もしくは非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、置換または非置換の５員のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ１〜６ヘテロアルキルである。
【０１３９】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、または非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは置換されたＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、置換されたＣ１〜６アルキル、または非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、非置換の５員のヘテロアリールまたは置換されたＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、
【化２５】
2019537599.tif 000028
である。
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、イソプロピル、
【化２６】
2019537599.tif 000029
である。
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、
【化２７】
2019537599.tif 000030
である。
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化２８】
2019537599.tif 000031
である。
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化２９】
2019537599.tif 000032
である。
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたはイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルである。
【０１４０】
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝ＮＲＡ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＮＯ２、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。
【０１４１】
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。
【０１４２】
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、置換または非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、置換または非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。
【０１４３】
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換の５員のヘテロアリール。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または置換もしくは非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、置換または非置換の５員のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のＣ１〜６ヘテロアルキルである。
【０１４４】
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、または非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは置換されたＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは置換されたＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、置換されたＣ１〜６アルキル、または非置換の５員のヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、非置換の５員のヘテロアリールまたは置換されたＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、
【化３０】
2019537599.tif 000033
である。
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、イソプロピル、
【化３１】
2019537599.tif 000034
である。
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、
【化３２】
2019537599.tif 000035
である。
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化３３】
2019537599.tif 000036
である。
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化３４】
2019537599.tif 000037
である。
ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたはイソプロピル。ある態様において、Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、またはメチルである。
【０１４５】
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、Ｃｌであり；Ｒ３の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化３５】
2019537599.tif 000038
ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたは
【化３６】
2019537599.tif 000039
であり；Ｒ３の各々の場合は、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたはイソプロピルであり；Ｒ３の各々の場合は、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ１の各々の場合は、独立して、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ３の各々の場合は、Ｃｌである。
【０１４６】
Ｒ２は、Ａ〜Ｌを連結するか、またはＢ〜Ｌを連結する、二価の部分である。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアリールアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−である。
【０１４７】
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、置換または非置換のアルキルヘテロアリーレン、または−Ｏ−である。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜６アルキレン、置換または非置換の６員のヘテロシクリレン、置換または非置換の５員のヘテロアリーレン、置換または非置換のＣ１〜６ヘテロアルキレン、置換または非置換のＣ１〜６アルキルヘテロアリーレン、または−Ｏ−である。
【０１４８】
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜４アルキレンである。ある態様において、Ｒ２は、非置換のＣ１〜４アルキレンである。ある態様において、Ｒ２は、
【化３７】
2019537599.tif 000040
2019537599.tif 000041
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化３８】
2019537599.tif 000042
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化３９】
2019537599.tif 000043
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化４０】
2019537599.tif 000044
【０１４９】
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜４アルキルヘテロアリーレンであり、ここで、ヘテロアリーレンは、少なくとも１個の窒素を含む５員の環である。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜４アルキルヘテロアリーレンであり、ここで、ヘテロアリーレンは、少なくとも２個の窒素を含む５員の環である。ある態様において、Ｒ２は、
【化４１】
2019537599.tif 000045
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化４２】
2019537599.tif 000046
【０１５０】
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜６ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜４ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｒ２は、
【化４３】
2019537599.tif 000047
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化４４】
2019537599.tif 000048
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化４５】
2019537599.tif 000049
である。
【０１５１】
ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換のヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ２は、置換または非置換の６員のヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ２は、環中に１または２個の窒素原子を含む、置換または非置換の６員のヘテロシクリレンである。ある態様において、Ｒ２は、
【化４６】
2019537599.tif 000050
または
【化４７】
2019537599.tif 000051
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化４８】
2019537599.tif 000052
である。
【０１５２】
ある態様において、Ｒ２は、
【化４９】
2019537599.tif 000053
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化５０】
2019537599.tif 000054
である。
ある態様において、Ｒ２は、
【化５１】
2019537599.tif 000055
である。
【０１５３】
Ｌは、Ｒ２とＥとを連結する二価の部分である。ある態様において、Ｌは、２０１５年７月６日に出願された米国特許出願U.S.S.N. 14/792,414において記述される任意の「Ｌ」基であり、当該出願は、本明細書において参考として援用される。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、またはこれらの組み合わせである。
【０１５４】
ある態様において、Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−である。
【０１５５】
ある態様において、Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン，  置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−である。
【０１５６】
ある態様において、Ｌは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、または−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−である。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１〜３０ヘテロアルキレンである。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のＣ１〜２０ヘテロアルキレン。ある態様において、Ｌは、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−；ここで、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。
【０１５７】
ある態様において、Ｌは、
【化５２】
2019537599.tif 000056
；Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１〜２アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素またはメチルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素またはメチルであり；およびｔは、２または４である。ある態様において、Ｒ４は、水素であり；およびｔは、２である。ある態様において、Ｒ４は、水素であり；およびｔは、４である。ある態様において、Ｒ４は、メチルであり；およびｔは、２である。ある態様において、Ｒ４は、メチルであり；およびｔは、４である。
【０１５８】
ある態様において、Ｌは、
【化５３】
2019537599.tif 000057
であり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６。ある態様において、ｔは、２または４である。
【０１５９】
ある態様において、Ｌは、
【化５４】
2019537599.tif 000058
であり；Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１〜２アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素またはメチルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、Ｒ４は、水素であり；およびｔは、３である。ある態様において、Ｒ４は、メチルであり；およびｔは、３である。
【０１６０】
ある態様において、Ｌは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−からなる群より選択される１つ以上の基を含む。ある態様において、Ｌは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡ−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−からなる群より選択される１つ以上の基を含む。
【０１６１】
ある態様において、Ｌは、
【化５５】
2019537599.tif 000059
であり；ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｒ５０は、置換または非置換のヘテロシクリレン、または置換もしくは非置換のアリーレンであり；およびＲ６０は、置換または非置換のヘテロシクリレン、または置換もしくは非置換のアリーレンである。ある態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｒ５０は、置換または非置換のヘテロシクリレン；およびＲ６０は、置換または非置換のアリーレンである。ある態様において、Ｒ４は、水素またはＣ１〜２アルキルであり；ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｒ５０は、置換または非置換のヘテロシクリレンであり；およびＲ６０は、置換または非置換のアリーレンである。ある態様において、Ｒ４は、水素またはメチルであり；ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；Ｒ５０は、非置換のヘテロシクリレン；およびＲ６０は、非置換のアリーレンである。ある態様において、Ｒ４は、水素であり；ｔは、３であり；Ｒ５０は、非置換のヘテロシクリレンであり；およびＲ６０は、非置換のアリーレンである。ある態様において、Ｒ４は、メチルであり；ｔは、３であり；Ｒ５０は、非置換のヘテロシクリレンであり；およびＲ６０は、非置換のアリーレンである。
【０１６２】
ある態様において、Ｌは、
【化５６】
2019537599.tif 000060
であり；ここで、Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。ある態様において、ｔは、２または４である。
【０１６３】
ある態様において、Ｌは、：
【化５７】
2019537599.tif 000061
であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１６４】
ある態様において、−Ｒ２−Ｌ−は：
【化５８】
2019537599.tif 000062
2019537599.tif 000063
であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１６５】
ある態様において、−Ｒ２−Ｌ−は：
【化５９】
2019537599.tif 000064
であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１６６】
ある態様において、−Ｒ２−Ｌ−は、
【化６０】
2019537599.tif 000065
2019537599.tif 000066
であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１６７】
ある態様において、−Ｒ２−Ｌ−は、
【化６１】
2019537599.tif 000067
であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；およびｔは、０、１、２、３、４、５、または６である。
【０１６８】
ある態様において、−Ｒ２−Ｌ−は、
【化６２】
2019537599.tif 000068
である。
【０１６９】
ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基であるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の５〜６員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、置換または非置換のＣ１〜３０ヘテロアルキル、置換または非置換の５〜６員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲＡ基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１〜３０ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＡは、独立して、水素、置換または非置換のＣ１〜６アルキル、または置換もしくは非置換のＣ１〜２０ヘテロアルキルである。
【０１７０】
ある態様において、ｋは、０、１、２、３、または４である。ある態様において、ｋは、０、１、２、または３である。ある態様において、ｋは、０、１、または２である。ある態様において、ｋは、０または１である。ある態様において、ｋは、１または２である。
【０１７１】
ある態様において、ｐは、０、１、２、３、または４である。ある態様において、ｐは、０、１、２、または３である。ある態様において、ｐは、０、１、または２である。ある態様において、ｐは、０または１である。ある態様において、ｐは、１または２である。
【０１７２】
ある態様において、ｋは、０、１、または２であり；およびｐは、０、１、または２である。ある態様において、ｋは、１または２であり；およびｐは、０または１である。ある態様において、ｋは、０または１であり；およびｐは、１または２である。ある態様において、ｋは、１であり；およびｐは、２である。ある態様において、ｋは、２であり；およびｐは、１である。
【０１７３】
Ｅは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。Ｅは、任意のＥ３ユビキチンリガーゼに結合するか、またはこれに結合することができる全ての部分を含む。例えば、ある態様において、Ｅは、セレブロンなどのＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる；および他の態様において、Ｅは、ＶＨＬなどのＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Ｅは、複数の異なるＥ３ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Ｅは、セレブロンに結合する。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬに結合する。
【０１７４】
近年、セレブロンに結合する小分子が発見された。これらの薬物は、免疫調節剤であるサリドマイド、レナリドミドおよびポマリドミドを含み、これらは、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群の処置において有用であり、現在、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む多様なリンパ系腫瘍において、臨床的に評価されているところである。研究により、セレブロンは、多発性骨髄腫および活性型Ｂ細胞様びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の両方において、レナリドミドおよびポマリドミドについての標的であることが確認されている。ＤＬＢＣＬ細胞株において、レナリドミド処置は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞の増殖をin vitroで優先的に抑制し、ヒト腫瘍異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖を遅延させ、非ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞に対する効果は最小限であったことが見出された。
【０１７５】
ヒトセレブロン（ＣＲＢＮ）は、約５１ｋＤａの見かけの分子量を有する４４２アミノ酸のタンパク質である。（ＣＲＢＮタンパク質配列については、Higgins et al., Neurology. 2004, 63, 1927-31を参照。ＣＲＢＮの構造に関するさらなる情報については、、Hartmann et al., PLoS One. 2015, 10, e0128342.を参照。ヒトＣＲＢＮは、ＡＴＰ依存的ＬｏｎプロテアーゼドメインのＮ末端部分（８１から３１７までの２３７アミノ酸）を含み、保存されたWalker AおよびWalker Bモチーフ、１１個のカゼインキナーゼＩＩリン酸化部位、４個のタンパク質キナーゼＣリン酸化部位、１個のＮ−連結グリコシル化部位、および２個のミリストイル化部位を含まない。ＣＲＢＮは、精巣、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳および網膜において広く発現し、ここでＣＲＢＮは、細胞質、核および周辺の膜に位置する（Chang et al., Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2011, 2, 287−94.）。
【０１７６】
ある態様において、Ｅは、セレブロンの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、セレブロンの修飾因子である。ある態様において、Ｅは、セレブロンの結合剤である。ある態様において、Ｅは、セレブロンの阻害剤である。ある態様において、Ｅは、セレブロンのリガンドである。ある態様において、Ｅは、２０１５年７月６日に出願された米国特許出願、U.S.S.N. 14/792,414、および２０１３年８月１３日に出願された国際特許出願、PCT/US2013/054663において開示されるセレブロンの任意の修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドであり、これらの出願の両方が、本明細書において参考として援用される。ある態様において、Ｅは、セレブロンのバリアントの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、セレブロンのアイソフォームの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。
【０１７７】
ある態様において、Ｅは、ヘテロアリール環を含む。ある態様において、Ｅは、縮合二環式ヘテロアリール環を含む。ある態様において、Ｅは、縮合二環式ヘテロアリール環およびヘテロ環式環を含む。ある態様において、Ｅは、フタルイミド基、またはそのアナログまたは誘導体を含む。ある態様において、Ｅは、フタルイミド−グルタルイミド基、またはそのアナログまたは誘導体を含む。ある態様において、Ｅは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＣＣ−８８５（Matyskiela et al., Nature 2016, 535, 252-257）、３−（５−アミノ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ピぺリジン−２，６−ジオン、またはそのアナログまたは誘導体である。
【０１７８】
ある態様において、Ｅは、
【化６３】
2019537599.tif 000069
である。
【０１７９】
ある態様において、Ｅは、
【化６４】
2019537599.tif 000070
である。
【０１８０】
ある態様において、Ｅは、
【化６５】
2019537599.tif 000071
である。
【０１８１】
ある態様において、Ｅは、
【化６６】
2019537599.tif 000072
である。
【０１８２】
ある態様において、Ｅは、
【化６７】
2019537599.tif 000073
である。
【０１８３】
ある態様において、Ｅは、
【化６８】
2019537599.tif 000074
である。
【０１８４】
ある態様において、Ｅは、
【化６９】
2019537599.tif 000075
である。
【０１８５】
ある態様において、Ｅは、
【化７０】
2019537599.tif 000076
である。
【０１８６】
ある態様において、Ｅは、
【化７１】
2019537599.tif 000077
である。
【０１８７】
ある態様において、Ｅは、
【化７２】
2019537599.tif 000078
である。
【０１８８】
ある態様において、Ｅは、
【化７３】
2019537599.tif 000079
である。
【０１８９】
ある態様において、Ｅは、
【化７４】
2019537599.tif 000080
である。
【０１９０】
ある態様において、Ｅは、
【化７５】
2019537599.tif 000081
である。
【０１９１】
全長フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質（ＶＨＬ）は、２１３個のアミノ酸を含む。（ＶＨＬタンパク質配列については、Duan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 6459-63を参照。ＶＨＬの構造に関するさらなる情報については、Stebbins et al., Science 1999, 284, 455-61 and Minervini et al., Sci. Rep. 2015, 5, 12605を参照。）第２のＶＨＬ遺伝子産物は、コドン５４のメチオニンからの内部翻訳開始により生じ、１６０アミノ酸のタンパク質（「ｐＶＨＬ１９」）を産生する。ＶＨＬは、２つの主要な構造ドメインを有する：主にβ−シートからなるＮ末端ドメイン（β−ドメイン）、および、アミノ酸１５５と１９２との間の、主にαヘリックスからなる、より小さなＣ末端ドメイン（α−ドメイン）。α−ドメインは、３つのαヘリックスからなり、これが、エロンギンＣから提供される第４のαヘリックスと組み合わされる。β−ドメインは、αドメインの反対側にあり、他のタンパク質に自由に接触することができる。
【０１９２】
ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの修飾因子である。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの結合剤である。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの阻害剤である。ある態様において、Ｅは、セレブロンのリガンドである。ある態様において、Ｅは、本明細書において参考として援用されるGaldeano, C. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 8657において列記されるＶＨＬの任意のリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬのバリアントの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬのアイソフォームの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Ｅは、ＶＨＬの遺伝子産物（例えばｐＶＨＬ１９）の修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。
【０１９３】
ある態様において、Ｅは、ペプチド骨格構造を含む。ある態様において、Ｅは、式：
【化７６】
2019537599.tif 000082
のものであり；式中、Ｒ５は、ヘテロアリール環であり、およびＲ６は、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、少なくとも１個の窒素を含む５員のヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換のオキサゾリニル、または置換もしくは非置換のチアゾリニルである。
【０１９４】
ある態様において、Ｅは、
【化７７】
2019537599.tif 000083
である。
【０１９５】
ある態様において、Ｅは、
【化７８】
2019537599.tif 000084
である。
【０１９６】
ある態様において、Ｅは、
【化７９】
2019537599.tif 000085
である。
【０１９７】
ある態様において、Ｅは、
【化８０】
2019537599.tif 000086
である。
【０１９８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの化合物：
【化８１】
2019537599.tif 000087
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；およびＡ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、ｎ、ｍ、ｐおよびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０１９９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｂの化合物：
【化８２】
2019537599.tif 000088
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、ｐおよびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２００】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｃの化合物：
【化８３】
2019537599.tif 000089
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｐは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｄの化合物：
【化８４】
2019537599.tif 000090
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｐは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｅの化合物：
【化８５】
2019537599.tif 000091
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｐは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｆの化合物：
【化８６】
2019537599.tif 000092
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｇの化合物：
【化８７】
2019537599.tif 000093
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｈの化合物：
【化８８】
2019537599.tif 000094
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｉの化合物：
【化８９】
2019537599.tif 000095
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｊの化合物：
【化９０】
2019537599.tif 000096
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｋの化合物：
【化９１】
2019537599.tif 000097
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；Ｙは、ＣＨまたはＮであり；Ｚは、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２０９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｌの化合物：
【化９２】
2019537599.tif 000098
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｍの化合物：
【化９３】
2019537599.tif 000099
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｎの化合物：
【化９４】
2019537599.tif 000100
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｏの化合物：
【化９５】
2019537599.tif 000101
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ３であり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｅ、およびｋは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｐの化合物：
【化９６】
2019537599.tif 000102
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、ｔは、２または４であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｑの化合物：
【化９７】
2019537599.tif 000103
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１５】
式Ｉ−ｑの化合物のある態様において、ｔは、２または４であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｒの化合物：
【化９８】
2019537599.tif 000104
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、ｔは、２または４であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｓの化合物：
【化９９】
2019537599.tif 000105
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１８】
式Ｉ−ｓの化合物のある態様において、ｔは、２、３、または４であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２１９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｔの化合物：
【化１００】
2019537599.tif 000106
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２０】
式Ｉ−ｔの化合物のある態様において、ｔは、２、３、または４であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｕの化合物：
【化１０１】
2019537599.tif 000107
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであって、式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２２】
式Ｉ−ｕの化合物のある態様において、ｔは、２、３、または４であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ｖの化合物：
【化１０２】
2019537599.tif 000108
またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、ｔは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２４】
式Ｉ−ｖの化合物のある態様において、ｔは、２、３、または４であり；ならびにＲ１、Ｒ３、およびＥは、本明細書において定義されるとおりである。
【０２２５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、表１の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
表１
【表１】
2019537599.tif 000109
2019537599.tif 000110
2019537599.tif 000111
【０２２６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、表２の化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
表２
【表２】
2019537599.tif 000112
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2019537599.tif 000114
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2019537599.tif 000116
【０２２７】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満または１ｎＭｎＭ未満のＫｉで、ＭＡＬＴ１を阻害する。
【０２２８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭｎＭ未満または１ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＭＡＬＴ１を阻害する。
【０２２９】
ある態様において、式Ｉの化合物は、別のタンパク質に対して、ＭＡＬＴ１を選択的に阻害する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、別のパラカスパーゼと比較して、ＭＡＬＴ１を選択的に阻害する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＡＳＰ２（パラカスパーゼ２）に対して、ＭＡＬＴ１を選択的に阻害する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＡＳＰ３（パラカスパーゼ３）に対してＭＡＬＴ１を選択的に阻害する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＡＳＰ２またはＰＣＡＳＰ３に対して、ＭＡＬＴ１を選択的に阻害する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＡＳＰ２およびＰＣＡＳＰ３に対して、ＭＡＬＴ１を選択的に阻害する。ある態様において、選択性は、約２倍〜約５倍である。ある態様において、選択性は、約５倍〜約１０倍である。ある態様において、選択性は、約１０倍〜約２０倍である。ある態様において、選択性は、約２０倍〜約５０倍である。ある態様において、選択性は、約５０倍〜約１００倍である。ある態様において、選択性は、約１００倍〜約２００倍である。ある態様において、選択性は、約２００倍〜約５００倍である。ある態様において、選択性は、約５００倍〜約１０００倍である。ある態様において、選択性は、少なくとも約１０００倍である。
【０２３０】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する。
【０２３１】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで、セレブロンに結合する。
【０２３２】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫｄで、ＶＨＬに結合する。
【０２３３】
ある態様において、式Ｉの化合物は、別のタンパク質と比較して、Ｅ３ユビキチンリガーゼに選択的に結合する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、別のタンパク質に対して、セレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、別のＥ３ユビキチンリガーゼに対して、セレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、別のタンパク質に対して、ＶＨＬに選択的に結合する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物は、別のＥ３ユビキチンリガーゼに対してＶＨＬに選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約２倍〜約５倍である。ある態様において、選択性は、約５倍〜約１０倍である。ある態様において、選択性は、約１０倍〜約２０倍である。ある態様において、選択性は、約２０倍〜約５０倍である。ある態様において、選択性は、約５０倍〜約１００倍である。ある態様において、選択性は、約１００倍〜約２００倍である。ある態様において、選択性は、約２００倍〜約５００倍である。ある態様において、選択性は、約５００倍〜約１０００倍である。ある態様において、選択性は、少なくとも約１０００倍である。
【０２３４】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１００，０００ｎＭ以下、５０，０００ｎＭ以下、２０，０００ｎＭ以下、１０，０００ｎＭ以下、５，０００ｎＭ以下、３，５００ｎＭ以下、２，５００ｎＭ以下、１，０００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の濃度で、ＭＡＬＴ１のうちの１０％以下、１５％以下、２０％以下、２５％以下、３０％以下、３５％以下、４０％以下、４５％以下、５０％以下、５５％以下、６０％以下、６５％以下、７０％以下、７５％以下、８０％以下、８５％以下、９０％以下、９５％以下、９９％以下、または１００％以下の分解を促進する。
【０２３５】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１，０００ｎＭの濃度で、ＭＡＬＴ１のうちの１０〜３０％、３１〜５０％、または５０〜９９％の分解を促進する。ある態様において、式Ｉの化合物は、１００ｎＭの濃度で、ＭＡＬＴ１のうちの１０〜３０％、３１〜５０％、または５０〜９９％の分解を促進する。
【０２３６】
ある態様において、式Ｉの化合物は、１，０００ｎＭの濃度で、ＭＡＬＴ１のうちの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の分解を促進する。ある態様において、式Ｉの化合物は、１００ｎＭの濃度で、ＭＡＬＴ１のうちの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％の分解を促進する。
【０２３７】
医薬組成物、キットおよび投与
本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に受入可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む。
【０２３８】
ある態様において、式Ｉの化合物は、医薬組成物において有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、増殖性疾患を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、増殖性疾患を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、血液がんを処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、血液がんを予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、自己免疫障害を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、自己免疫障害を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、炎症性疾患を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、炎症性疾患、または自己免疫障害）を発症するリスクを軽減するために有効な量である。ある態様において、有効量は、は、対象または細胞においてタンパク質の活性（例えば、異常な活性、例えば増大した活性）を阻害するために有効な量である。
【０２３９】
ある態様において、対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、本明細書において記載される対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類である。
【０２４０】
ある態様において、有効量は、ＭＡＬＴ１の活性を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％、阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、ＭＡＬＴ１のうちの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の分解を促進するために有効な量である。ある態様において、有効量は、本段落において記載されるパーセンテージと本段落において記載される別のパーセンテージとの間の範囲（両端を含む）で、ＭＡＬＴ１の活性を阻害する、および／またはＭＡＬＴ１の分解を促進するために有効な量である。
【０２４１】
本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置することにおける使用のための、ＭＡＬＴ１および／またはＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）と相互作用する化合物を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、組成物は、血液がんを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、リンパ性腫瘍を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、非ホジキンリンパ腫を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、ＤＬＢＣＬを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置することにおける使用のためのものである。
【０２４２】
本開示は、ＭＡＬＴ１および／またはＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）と相互作用する化合物を含む、がんの処置のための医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は、血液がんの処置のためのものである。ある態様において、医薬組成物は、リンパ性腫瘍の処置のためのものである。ある態様において、医薬組成物は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫の処置のためのものである。ある態様において、医薬組成物は、非ホジキンリンパ腫の処置のためのものである。ある態様において、医薬組成物は、ＤＬＢＣＬの処置のためのものである。ある態様において、医薬組成物は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置のためのものである。
【０２４３】
本明細書において記載されるような化合物または組成物は、１つ以上のさらなる医薬剤（例えば、治療的におよび／または予防的に活性な剤）と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、それを必要とする対象において疾患を処置することにおける、それを必要とする対象において疾患を予防することにおける、および／またはそれを必要とする対象において疾患を発症するリスクを軽減することにおける、活性（例えば、効力および／または有効性））を改善する、バイオアベイラビリティーを改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を低下させるかおよび／もしくは調節する、排出を阻害する、ならびに／または対象または細胞における分布を調節する、さらなる医薬剤と組み合わせて投与することができる。また、使用される治療は、同じ障害について所望される効果を達成してもよく、および／または、それは異なる効果を達成してもよいことが理解されるであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物およびさらなる医薬剤を含む、本明細書において記載される医薬組成物は、化合物およびさらなる医薬剤のうちの一方を含むが、両方は含まない医薬組成物においては不在の相乗効果を示す。
【０２４４】
化合物または組成物は、例えば併用治療として有用であり得る１つ以上のさらなる医薬剤と同時に、これに先立ち、またはこれに続いて、投与することができる。医薬剤は、治療活性剤を含む。医薬剤はまた、予防活性剤を含む。医薬剤は、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供されるとおり、米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用について承認された化合物）などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。ある態様において、さらなる医薬剤は、疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、および／または炎症性疾患）を処置および／または予防するために有用な医薬剤である。各々のさらなる医薬剤は、その医薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールにおいて投与することができる。さらなる医薬剤はまた、互いと一緒に、および／または本明細書において記載される化合物または組成物と共に、単一の用量において投与しても、異なる用量において別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本明細書において記載される化合物とさらなる医薬剤との適合性、および／または達成されるべき所望される治療および／または予防効果を考慮するであろう。一般的に、組み合わせにおけるさらなる医薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにおいて利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低いであろう。
【０２４５】
さらなる医薬剤として、これらに限定されないが、抗増殖剤、抗がん剤、血管新生抑制剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、および抗ウイルス剤が挙げられる。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗ウイルス剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、免疫療法剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗増殖剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗がん剤である。ある態様において、抗がん剤として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：エピジェネティックな、または転写の修飾因子（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、有糸分裂阻害剤（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性の修飾因子（例えば、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、糖質コルチコイド、全トランス型レチノイン酸、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、およびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学的治療剤（例えば、ベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリン（hypocrellin）Ａ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えばナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセル・ポリグルメックス（poliglumex）、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性型プロドラッグ（ＴＡＰ）ANG1005（３分子のパクリタキセルに結合したAngiopep-2）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコース共役パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−コハク酸グルコピラノシル；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（epipodophyllin）（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール（crisnatol）、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗薬、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロ、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシウレアおよびデフェロキサミン）、ウラシルアナログ（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（ratitrexed）、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシンアナログ（例えば、シタラビン（ara C）、シトシンアラビノシド、およびフルダラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン）、ビタミンＤ３アナログ（例えば、EB 1089、CB 1093、およびKH 1060）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、タプシガルジン）、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTINTM、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマクサニブ（セマクサニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOKTM）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペ��トレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（procarbizine）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン。
【０２４６】
ある態様において、さらなる医薬剤は、免疫療法である。ある態様において、免疫療法は、がんの処置において有用である。例示的な免疫療法として、これらに限定されないが、Ｔ細胞治療、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激剤および／または免疫調節剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞増殖因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体が挙げられる。ある態様において、免疫療法は、Ｔ細胞療法である。ある態様において、Ｔ細胞治療は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ）である。ある態様において、免疫療法は、抗体である。ある態様において、抗体は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＯＸ４０抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ２８Ｈ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３９抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ４８抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＤ９６抗体、抗ＣＤ１６０抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＣＤ２４４抗体、抗ＩＣＯＳ抗体、抗ＴＮＦＲＳＦ２５抗体、抗ＴＭＩＧＤ２抗体、抗ＤＮＡＭ１抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＬＩＧＨＴ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗Siglec抗体、抗ＧＡＬ１抗体、抗ＧＡＬ３抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＢＴＮＬ２（ブチロフィリン）抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｂ７−Ｈ５抗体、抗Ｂ７−Ｈ６抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＬＩＲ抗体、抗ＩＬＴ抗体、抗ＭＩＣＡ抗体、抗ＭＩＣＢ抗体、抗ＮＫＧ２Ｄ抗体、抗ＮＫＧ２Ａ抗体、抗ＴＧＦβ抗体、抗ＴＧＦβＲ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗ＣＸＣＬ１２抗体、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ニューロピリン抗体、抗ＧａｌＣｅｒ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＶＥＧＦＡ抗体、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、または抗Tie2抗体である。ある態様において、抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、PF−06801591、ウトミルマブ（utomilumab）、PDR001、PBF−509、MGB453、LAG525、AMP−224、INCSHR1210、INCAGN1876、INCAGN1949、サマリズマブ（samalizumab）、PF−05082566、ウレルミブ（urelumab）、リリルマブ（lirilumab）、ルリズマブ（lulizumab）、BMS−936559、BMS−936561、BMS−986004、BMS−986012、BMS−986016、BMS−986178、IMP321、IPH2101、IPH2201、バルリルマブ（varilumab）、ウロクプルマブ（ulocuplumab）、モナリズマブ（monalizumab）、MEDI0562、MEDI0680、MEDI1873、MEDI6383、MEDI6469、MEDI9447、AMG228、AMG820、CC−90002、CDX−1127、CGEN15001T、CGEN15022、CGEN15029、CGEN15049、CGEN15027、CGEN15052、CGEN15092、CX−072、CX−2009、CP−870893、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ（dacetuzumab）、Chi Lob 7/4、RG6058、RG7686、RG7876、RG7888、TRX518、MK−4166、MGA271、IMC−CS4、エマクツズマブ（emactuzumab）、トラスツズマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、カビラリズマブ（cabiralizumab）、マルゲツキシマブ（margetuximab）、エノブリツズマブ（enoblituzumab）、モガムリズマブ、パニツムマブ、カルルマブ（carlumab）、ベバシズマブ、リツキシマブ、またはセツキシマブである。
【０２４７】
ある態様において、本明細書において記載される化合物または医薬組成物は、限定されないが、外科手術、放射線療法、および移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）を含む、抗がん治療と組み合わせて投与することができる。
【０２４８】
ある態様において、化合物または医薬組成物は、個体である。ある態様において、化合物または医薬組成物は、粉末である。ある態様において、化合物または医薬組成物を、液体中に溶解して、溶液を作製してもよい。ある態様において、化合物または医薬組成物を、水中に溶解して、水溶液を作製してもよい。ある態様において、医薬組成物は、非経口注射のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、経口投与（例えば経口摂取）のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、静脈内注射のための液体（例えば水溶液）である。ある態様において、医薬組成物は、皮下注射のための液体（例えば水溶液）である。
【０２４９】
適切な薬学的に受入可能な賦形剤と共に所望される投与量で処方された後、本発明の医薬組成物は、ヒトまたは他の動物に、処置されている疾患または状態に依存して、経口で、非経口で、大槽内に、腹腔内に、局所的に、頬側などに投与することができる。
【０２５０】
ある態様において、式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、経口でまたは非経口で、１日または数日にわたり（投与の様式に依存して）、１つ以上の用量の投与において約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇを送達するために十分な各々の医薬組成物の投与レベルにおいて、投与される。ある態様において、所望される治療および／または予防効果を得るために、用量あたりの有効量は、１日１回以上で、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり、約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇで変化する。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、所望される治療および／または予防効果を得るために、１日１回以上で、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、およびより好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇを送達するために十分な投与レベルであってよい。所望される投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある態様において、所望される投与量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回またはそれより多くの投与）を用いて送達することができる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、剤が非特異的な効果を引き起こす用量よりも低い用量で投与される。
【０２５１】
ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で投与される。
【０２５２】
本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法により、調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、式Ｉの化合物を含む組成物を、キャリアおよび／または１つ以上の他の副成分と組み合わせるステップ、ならびに次いで、、必要であるかおよび／または望ましい場合は生成物を所望される単一または複数の用量単位に成形および／またはパッケージングするステップを含む。
【０２５３】
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および／または、かかる投薬量の、例えば二分の一または三分の一など、かかる投薬量の好都合な画分に等しい。
【０２５４】
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および／または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。例えば、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間で活性成分を含んでもよい。
【０２５５】
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
【０２５６】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
【０２５７】
例示的な造粒および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
【０２５８】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例として、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミタート（Span 40）、ソルビタンモノステアラート（Span 60）、ソルビタントリステアラート（Span 65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span 80））、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、Cremophor（商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０２５９】
例示的な結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム（panwar gum）、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール殻（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、および落葉松アラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはこれらの混合物を包含する。
【０２６０】
例示的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
【０２６１】
例示的な酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２６２】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２６３】
例示的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２６４】
例示的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２６５】
例示的な酸性保存剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２６６】
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。
【０２６７】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド（calcium hydroxide phosphate）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６８】
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
【０２６９】
例示的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
【０２７０】
経口および非経口投与のための液体剤形は、これらに限定されないが、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性剤に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の剤は、CREMOPHOR EL（登録商標）、（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
【０２７１】
注射用調製物において、例えば、無菌の注射用水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って処方され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち採用され得るのは、水、Ringer溶液（U.S.P.）、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的において、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれの無刺激性の固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。
【０２７２】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０２７３】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性剤は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤またはキャリア、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤（humectant）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（solution retarding agent）、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤（wetting agent）、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を包含してもよい。
【０２７４】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態は、製薬の分野において周知の腸溶性コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルにより、調製することができる。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部位においてのみ、またはここにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー性の物質およびロウを含む。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。
【０２７５】
活性剤は、上に述べたとおりの１以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性剤は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形はまた、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２７６】
局所投与のために好適な処方物は、液体または半液体の調製物、例えば、リニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント（applicant）、水中油型または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペースト剤；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴下剤を含む。皮膚表面への局所投与のための処方物は、薬物を、ローション、クリーム、軟膏または石鹸などの皮膚科学的に受入可能なキャリアと共に分散させることにより、調製することができる。有用なキャリアは、皮膚上にフィルムまたは層を形成して投与を限局して除去を阻害することができる。内部組織表面への局所投与のために、剤は、液体の組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン／トロンビン溶液を有利に用いてもよい。あるいは、ペクチン含有処方物などの組織コーティング溶液を用いてもよい。眼用処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であるものとして企図される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これは、身体への剤の制御された送達を提供するという、さらなる利点を有する。かかる投与形態は、剤を適切な媒体中で溶解または分散することにより作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を越えての剤の流動を増大させるために、用いることができる。速度は、速度制御膜を提供することにより、または、剤をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
【０２７７】
加えて、局所用処方物のためのキャリアは、水アルコール系（例えば、クイド（quid）およびゲル）、無水のオイル、またはシリコーンベースの系、またはエマルジョン系の形態であってもよく、これは、これらに限定されないが、水中油型、油中水型、水中油中水型（water-in-oil-in-water）およびシリコーン中水中油型（oil-in-water-in-silicone）のエマルジョンを含む。エマルジョンは、薄いローション（これはまた、スプレーまたはエアロゾル送達のためにも好適であり得る）、クリーミーなローション、軽いクリーム、重いクリームなどを含む、広範なコンシステンシーをカバーすることができる。エマルジョンはまた、マイクロエマルジョン系を含んでもよい。他の好適な局所用キャリアとして、無水の固体および半固体（ゲルおよびスティックなど）；ならびに水性ベースのムース系が挙げられる。
【０２７８】
また、本開示により包含されるのは、キット（例えば、医療用パック）である。提供されるキットは、本明細書において記載される医薬組成物または化合物および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書において記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器において提供される本明細書において記載される医薬組成物または化合物および第２の容器は、組み合わされて、１つの単位投与形態を形成する。
【０２７９】
したがって、一側面において、提供されるのは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む、キットである。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を処置するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を予防するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を発症するリスクを軽減するために有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞においてＭＡＬＴ１の活性（例えば、増大した活性などの異常な活性）を阻害するために有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞においてＭＡＬＴ１の分解を促進するために有用である。
【０２８０】
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、キットを使用するための指示をさらに含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされるような情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方の情報であうｒ。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を処置することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を予防することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患（例えば、増殖性疾患、血液がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患）を発症するリスクを軽減することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞においてＭＡＬＴ１の活性（例えば、増大した活性などの異常な活性）を阻害することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞においてＭＡＬＴ１の分解を促進する。本明細書において記載されるキットは、本明細書において記載される１つ以上のさらなる医薬剤を、別の組成物として含んでもよい。
【０２８１】
処置の方法
ＣＢＭ複合体内で足場タンパク質として作用することに加えて、ＭＡＬＴ１はまた、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬなどの特定のがんにおいて構成的に活性化されるタンパク質の分解活性を有する。ＭＡＬＴ１阻害剤は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬのバイアビリティーを阻害することが知られており、これが、ＭＡＬＴ１の阻害および／または分解を、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置のための魅力的な方法としている。
【０２８２】
サリドマイド、レナリドミド、およびポマリドミドを含む免疫調節剤は、セレブロンに結合する。セレブロンは、多発性骨髄腫およびＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの両方において、レナリドミドおよびポマリドミドのための標的である。さらに、ＤＬＢＣＬ細胞株において、レナリドミド処置は、in vitroでＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞の増殖を優先的に抑制し、ヒト腫瘍異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖を遅延させ、ここで、非ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞に対する効果は最小限であった。
【０２８３】
加えて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アセタミド−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドなどの化合物は、ＶＨＬに効果的に結合する。
【０２８４】
したがって、ＭＡＬＴ１に結合し、および／またはこれを阻害し、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロン、ＶＨＬ）に結合する二官能性化合物の使用は、ＭＡＬＴ１の活性に依存する疾患を処置する方法を提供する。
【０２８５】
本開示は、がんを処置するための方法を提供する。ある態様において、本願は、血液がんを処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、リンパ性腫瘍を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供する。ある態様において、本願は、ＭＡＬＴ１の分解を促進する方法を提供する。ある態様において、本願は、ＭＡＬＴ１の分解およびＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を促進する方法を提供する。ある態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。ある態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ＶＨＬである。
【０２８６】
ある態様において、方法は、それを必要とする対象（例えば、がんを有する対象）に、ＭＡＬＴ１と相互作用する化合物、例えば、ＭＡＬＴ１の阻害剤、ＭＡＬＴ１の修飾因子、ＭＡＬＴ１の結合剤である化合物、ＭＡＬＴ１を修飾する化合物、またはＭＡＬＴ１の分解を促進する化合物を投与することを含む。化合物はまた、Ｅ３ユビキチンリガーゼの阻害剤、Ｅ３ユビキチンリガーゼの修飾因子、Ｅ３ユビキチンリガーゼの結合剤、Ｅ３ユビキチンリガーゼを修飾する化合物、またはＥ３ユビキチンリガーゼと別のタンパク質との相互作用を妨害する化合物であってもよい。ある態様において、方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの態様において、方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０２８７】
本開示はまた、がんの処置における使用のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を提供する。ある態様において、がんは、血液がんである。ある態様において、がんは、リンパ性腫瘍である。ある態様において、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。ある態様において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、がんは、ＤＬＢＣＬである。ある態様において、がんは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬである。
【０２８８】
本開示はまた、がんの処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の使用を提供する。ある態様において、がんは、血液がんである。ある態様において、がんは、リンパ性腫瘍である。ある態様において、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。ある態様において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、がんは、ＤＬＢＣＬである。ある態様において、がんは、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬである。
【０２８９】
ある態様において、本発明の方法は、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、有効量は、治療有効量である。いくつかの態様において、有効量は、予防有効量である。
【０２９０】
ある態様において、処置されている対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものでもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、処置されている対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物である。
【０２９１】
本明細書において記載される特定の方法は、１つ以上のさらなる医薬剤を、本明細書において記載される化合物と組み合わせて投与することを含んでもよい。さらなる医薬剤は、式Ｉの化合物と同じ時点において、または式Ｉの化合物とは異なる時点において、投与することができる。例えば、式Ｉの化合物および任意のさらなる医薬剤は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールにおけるものであってよい。式Ｉの化合物のうちの全てまたは一部の用量を、さらなる医薬剤のうちの全てまたは一部の用量の前に投与しても、さらなる医薬剤のうちの全てまたは一部の用量の後に投与しても、さらなる医薬剤の投与スケジュール内に投与しても、またはこれらの組み合わせであってもよい。式Ｉの化合物およびさらなる医薬剤の投与のタイミングは、異なるさらなる医薬剤について、異なっていてもよい。
【０２９２】
ある態様において、さらなる医薬剤は、がんの処置において有用な剤を含む。ある態様において、さらなる医薬剤は、血液がんの処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、リンパ性腫瘍の処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫の処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、非ホジキンリンパ腫の処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、ＤＬＢＣＬの処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置において有用である。ある態様において、さらなる医薬剤は、抗がん剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、本明細書において記述される任意の抗がん剤である。ある態様において、さらなる医薬剤は、免疫療法である。ある態様において、さらなる医薬剤は、本明細書において記述される任意の免疫療法である。
【０２９３】
別の側面において、本開示は、ＭＡＬＴ１の分解を促進するための方法を提供し、該方法は、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を投与することを含む。
【０２９４】
別の側面において、本開示は、ＭＡＬＴ１の分解およびＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を促進するための方法を提供し、該方法は、対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を投与することを含む。ある態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。ある態様において、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、ＶＨＬである。
【０２９５】
例
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
【０２９６】
式Ｉの化合物は、以下に詳細に記載される合成スキームおよび手順を用いて調製することができる。
合成中間体の調製
３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４）
【化１０３】
2019537599.tif 000117
【０２９７】
３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（１）：塩化銅（ＩＩ）（６５．０ｇ、４８１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を、アセトニトリル（６００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２０．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間にわたり撹拌し、次いで、硝酸イソペンチル（５６．４ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２日間にわたり撹拌し、次いでアンモニア水溶液（１０％、１Ｌ）でクエンチした、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（５×５００ｍＬ）、組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）、緑色のオイルとして表題の化合物を生じた（１０．３ｇ、４２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.84 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.29 (s, 1H).
【０２９８】
３−クロロ−１−ニトロ−ピラゾール（２）：濃硝酸（６３％、２．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５．２ｍＬ）中の３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１時間にわたり撹拌した後、無水酢酸（１５．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで１０％炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、黄色固体として表題の化合物を生じた（４．１ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91(d, 1H), 6.91 (d, 1H).
【０２９９】
３−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３）：アニソール（２０ｍＬ）中の３−クロロ−１−ニトロ−ピラゾール（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を、オートクレーブ中で１４０℃まで加熱し、１４０℃で一晩撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物をヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間にわたり０℃で撹拌し、ろ過した。固体を回収し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、黄色固体として表題の化合物を生じた（２．１ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.96 (bs, 1H), 7.30 (s, 1H).
【０３００】
３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４）：塩化スズ（ＩＩ）（１２．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で６時間にわたり撹拌し、減圧下において有機溶媒を除去した。残渣を、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７まで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題の化合物を生じ（１．４ｇ、８７％）、これをさらなる精製なしで用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (bs, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.21 (s, 1H).
【０３０１】
７−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−２−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７）
【化１０４】
2019537599.tif 000118
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−オキソ−ペンタノエート（５）：
ＣＤＩ（４．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。別のフラスコ中で、塩化マグネシウムイソプロピル（ＴＨＦ中２Ｍ、７３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間にわたり撹拌し、この溶液を、アシルイミダゾール溶液に０℃で撹拌しながら滴加した。生じた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、オイルとして表題の化合物を生じた（１．６０ｇ、２２％）。MS m/z 323.79 [M+Na]+.
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−２−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６）：
ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．２５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−オキソ−ペンタノエート（５６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１時間にわたり加熱し、次いで８０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。生じた混合物を２時間にわたり８０℃で混合し、冷却し、減圧下において濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）、オイルとして表題の化合物を生じた（３４０ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.47-0.90 (m, 9H). MS m/z 432.97 [M+Na]+.
【０３０３】
７−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−２−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７）：
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−２−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３溶液（２Ｎ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２００ｍｇ、０．９１ｍｏｌ）を添加した。６時間にわたり撹拌した後、減圧下において有機溶媒を除去し、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ヘキサンで洗浄した（３×３０ｍＬ）。水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化させ、次いで酢酸エチル／ＴＨＦ（４：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題の化合物を生じた（２３０ｍｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.90 (bs, 1H), 8.79 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.26-0.89 (m, 9 H). MS m/z 353.15 [M-H]-
【０３０４】
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（１１）
【化１０５】
2019537599.tif 000119
2019537599.tif 000120
３−クロロ−５−ニトロ−２−（トリアゾール−２−イル）ピリジン（８）：１Ｈ−トリアゾール（７６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（９６５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および鹹水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）、表題の化合物を生じた（５０５ｍｇ、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.34 (s, 2H).
【０３０５】
５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（９）：塩化スズ（ＩＩ）２水和物（４．７５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ニトロ−２−（トリアゾール−２−イル）ピリジン（９５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で少しずつ添加し、次いで、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、３ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９まで塩基性化（basicify）し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、黄色固体として表題の化合物を生じた（７９５ｍｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (s, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.21 (bs, 2H). MS m/z 195.95 [M+H]+.
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）（メチル）カルバメート（１０）：ジフェニルホスホリルアジド（０．２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３０２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−［（１Ｓ）−１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル］−２−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた黄色の溶液を室温で３０分間にわたり撹拌した。５−クロロ−６−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃まで加熱し、１時間にわたり撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、水で希釈し（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣を調製ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を生じた（１７０ｍｇ、３９％）。MS m/z 547.38 [M+H]+.
【０３０７】
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（１１）：ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）（メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。生じた混合物を、３時間にわたり室温で混合し、次いで、減圧下において濃縮して、表題の化合物（１２５ｍｇ、８３％）をＨＣｌ塩として生じた。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.74 (d, 3H). MS m/z 447.4 [M+H]+.
【０３０８】
２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１７）
【化１０６】
2019537599.tif 000121
ベンジル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１２）：
ベンジルブロミド（２４２ｇ、１．４２ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１Ｌ）中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１０６ｇ、１．１８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０３ｇ、１．５３ｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加し、生じた混合物を還流下において２日間にわたり加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（２Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）、表題の化合物を生じた（１５０ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.33 (q, 1H), 1.44 (d, 3H).
【０３０９】
ベンジル（２Ｓ）−２−メトキシプロパノエート（１３）：ＮａＨ（６０％、１５．０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（３３．７ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ２下において添加した。混合物を、３０分間にわたり室温で撹拌し、０℃まで冷却し、ヨードメタン（５３．１ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×４００ｍＬ）、組合せた有機相を鹹水で洗浄し（４００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）、表題の化合物を生じた（７．６ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (q, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).
【０３１０】
（２Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（１４）：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−メトキシプロパノエート（７．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、０．７ｇ）の懸濁液を水素下において室温で３時間にわたり撹拌し、次いでろ過した。ろ過物を減圧下において濃縮して、表題の化合物を生じ（３．７６ｇ、９２％）、これを、さらなる精製なしで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (bs, 1H), 3.94 (q, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−メトキシ−３−オキソ−ペンタノエート（１５）：ＣＤＩ（４．３９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（２．５６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。別のフラスコ中で、塩化マグネシウムイソプロピル（ＴＨＦ中２Ｍ、３７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（５．９１ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、反応混合物を、室温で３時間にわたり撹拌し、この溶液を、アシルイミダゾール溶液に０℃で撹拌しながら滴加した。生じた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌し、次いで１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）、表題の化合物を生じた（３．９０ｇ、７８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.83 (q, 1H), 3.54 (2d, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (d, 3H).
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１６）：ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−メトキシ−３−オキソ−ペンタノエート（１．９６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間にわたり加熱し、次いで８０℃まで冷却して、ＥｔＯＨ（１２．５ｍＬ）中の３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を２時間にわたり８０℃で混合し、次いで減圧下において濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）、表題の化合物を生じた（１．６０ｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.26 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.56 (s, 9H). MS m/z 312.24 [M+H]+.
【０３１３】
２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１７）：ＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去して、表題の化合物を生じた（１３０ｍｇ、９９％）、これを、さらなる精製なしで用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.75 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.40 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.65 (d, 3H). MS m/z 256.31 [M+H]+.
【０３１４】
２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２０）
【化１０７】
2019537599.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−オキソペンタノエート（１８）：ＣＤＩ（８．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のイソ酪酸（４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を、室温で３時間にわたり撹拌した。別のフラスコ中で、塩化マグネシウムイソプロピル（ＴＨＦ中２Ｍ、６９ｍＬ、１３６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のマロン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を、室温で３時間にわたり撹拌し、次いで、上のアシルイミダゾール溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌し、氷冷１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮し、表題の化合物を生じた（８．３ｇ、９８％の収率）、さらなる精製なしで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.13 (d, 6H).
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１９）：ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−オキソペンタノエート（２．５２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間にわたり加熱した。溶液を８０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中の３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じた混合物を２時間にわたり８０℃で混合した。溶媒を真空中で除去し、次いで減圧下において濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）、表題の化合物を生じた（２．１ｇ、５２％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.52 (d, J＝7.2 Hz, 6H). MS m/z 296.45 [M+H]+.
【０３１６】
２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２０）：ＴＦＡ／ＤＣＭ（６ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物１９（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を減圧下において濃縮して、表題の化合物を生じ（２５７ｍｇ、１００％の収率）、さらなる精製なしで用いた。
【０３１７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（２２）
【化１０８】
2019537599.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−クロロ−５−ニトロ−２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（２１）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（５７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）カルバメート（５９２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃まで加熱し、１８時間にわたり撹拌し、次いで冷却してろ過した。ろ過物を、水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）、表題の化合物を生じた（７０５ｍｇ、６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.20 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.30 (m, 2H), 1.26 (s, 9H). MS m/z 353.85 [M+H]+.
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（２２）：鉄粉末（１５８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−クロロ−５−ニトロ−２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下において加熱し、１時間にわたり撹拌し、次いで室温まで冷却し、Celatomを通してろ過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）、白色固体として表題の化合物を生じた（８１ｍｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). MS m/z 324.35 [M+H]+.
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３−アミノ−５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］エチル］カルバメート（２４）
【化１０９】
2019537599.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］エチル］カルバメート（２３）：ＤＥＡＤ（６．９８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−オール（３．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３．２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１．５６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応を、水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組合せた有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１０：１）、白色固体として表題の化合物を生じた（２．４ｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 (t, 2 H), 3.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS m/z 318.24 [M+H]+.
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３−アミノ−５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］エチル］カルバメート（２４）：鉄粉末（４．２２ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（５−クロロ−３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］エチル］カルバメート（２．４０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下において３時間にわたり撹拌した。反応を室温まで冷却し、次いで、Celatomを通してろ過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）、黄色固体として表題の化合物を生じた（１．６０ｇ、７４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.39 (t, 2 H), 3.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 288.06 [M+H]+.
【０３２１】
（Ｓ）−１−（６−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（２６）；（Ｓ）−１−（２−（２−アミノエトキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（２８）
【化１１０】
2019537599.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［５−［［２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］カルバモイルアミノ］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（２５）：ジフェニルホスホリルアジド（０．２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた黄色の溶液を室温で３０分間にわたり撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（３８７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下において１時間にわたり撹拌した。冷却後、混合物を、水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、組合せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣を調製ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を生じた（１７５ｍｇ、３２％）。
【０３２２】
（Ｓ）−１−（６−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（２６）：ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−［５−［［２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］カルバモイルアミノ］−２−ピリジル］ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。生じた混合物を、３時間にわたり室温で混合し、次いで、減圧下において濃縮して、表題の化合物（１１３ｍｇ、９１％）をＨＣｌ塩として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (bs, 3H), 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.59 (d, 3 H). MS m/z 476.4 [M+H]+.
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［５−クロロ−３−［［２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］カルバモイルアミノ］−２−ピリジル］オキシ］エチル］カルバメート（２７）：ジフェニルホスホリルアジド（０．２６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた黄色の溶液を室温で３０分間にわたり撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（３−アミノ−５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］エチル］カルバメート（５７４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、還流下において１時間にわたり加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組合せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を生じた（１３３ｍｇ、２５％）。
【０３２４】
（Ｓ）−１−（２−（２−アミノエトキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（２８）：ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［５−クロロ−３−［［２−クロロ−７−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］カルバモイルアミノ］−２−ピリジル］オキシ］エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。生じた混合物を、３時間にわたり室温で混合し、次いで、減圧下において濃縮して、表題の化合物（１５０ｍｇ、９２％）をＨＣｌ塩として生じた。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (s, 3 H), 1.49 (d, 3H). MS m/z 440.4 [M+H]+.
【０３２５】
化合物２９および３０は、化合物２６と類似の様式において、示された出発材料およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（５−アミノ−３−クロロ−２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］メチル］カルバメート（１９）を使用して調製し、その後続けてジオキサン中でＨＣｌによりＢｏｃ基を脱保護した。化合物はまた、調製ＨＰＬＣによるさらなる精製の後で、ＴＦＡ塩として単離することができた。
【表Ａ】
2019537599.tif 000126
【０３２６】
２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３１）を、米国仮特許出願番号2016/0058872において報告される手順に従って調製し、その内容は、本明細書において参考として援用される。
【０３２７】
３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３６）
【化１１１】
2019537599.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエート（３２）：金属ナトリウム（６４ｍｇ、０．０３等量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジエチレングリコール（２９．５ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間にわたり撹拌してナトリウムを溶解させ、次いでｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１２．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２日間にわたり混合し、次いで減圧下において濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、無色のオイルとして表題の化合物を生じた（９．１ｇ、４０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.75 (m, 4H), 3.64 (m, 6H), 2.53 (t, 2H), 2.40 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−オキソエトキシ）エトキシ）プロパノエート（３３）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエート（８．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のデス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ、１８．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．０ｇ、８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。生じた混合物を室温で１６時間にわたり混合し、次いでろ過し、ＤＣＭで洗浄した（３×５０ｍＬ）。ろ過物および洗浄物を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）、黄色のオイルとして表題の化合物を生じた（４．１ｇ、４８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.50−3.80 (m, 6H), 2.53(t, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０３２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（３５）：１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のレナリドミド（３４）（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−オキソエトキシ）エトキシ）プロパノエート（１．８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で水素の雰囲気下において１６時間にわたり撹拌した。固体をろ過し、ろ過物を減圧下において濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜２０：１）、次いでＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を生じた（４２５ｍｇ、２３％）。
【０３３０】
３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３６）：ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、溶媒を減圧下において除去して、ＴＦＡ塩として表題の化合物を生じた（３８０ｍｇ、９２％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.15 (2d, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.44 (t, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H). MS m/z 420.7 [M+H]+.
【０３３１】
化合物３７〜３９は、化合物３６と類似の様式において、示された出発材料およびレナリドミド（３４）またはポマリドミドのいずれかを使用して調製した。
【表Ｂ】
2019537599.tif 000128
【０３３２】
３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（４１）
【化１１２】
2019537599.tif 000129
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（４０）：ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３１）（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２−ＰＥＧ２−ｔＢｕ（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を９０°Ｃで２時間にわたり加熱し、次いで冷却し、水で希釈し（５０ｍＬ）、ｐＨ４〜５まで１０％のＫＨＳＯ４で酸性化させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）、黄色固体として表題の化合物を生じた（４７０ｍｇ、２２％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.46 (t, 2H), 2.67〜2.94 (m, 3H), 2.51 (t, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS m/z 512.17 (M+Na)+.
【０３３３】
３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（４１）：ＴＦＡ（６ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（７４０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を２時間にわたり撹拌した。溶媒を除去して、黄色固体として表題の化合物を生じた（６１５ｍｇ、９４％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.54 (br s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.46 (t, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.13 (m, 1H); MS m/z 434.25 [M+H]+.
【０３３４】
化合物４２は、化合物４１と類似の様式において、ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘンイコサン−２１−オエートおよび（３１）を使用して調製した。
【表Ｃ】
2019537599.tif 000130
【０３３５】
９−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ノナン酸（４６）
【化１１３】
2019537599.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモノナノエート（４３）：９−ブロモノナン酸（５．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアセテート（７０ｍＬ）中で溶解した。ＨＣｌＯ４（１．８ｇ）を、溶液に添加し、混合物を一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をろ過し、ろ過物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：５０／１）、無色のオイルとして表題の化合物を生じた（３．６ｇ、４９％の収率）。
【０３３６】
２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（４４）：４−ヒドロキシイソベンゾフラン−１，３−ジオン（３．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、３−アミノピぺリジン−２，６−ジオン（３．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を酢酸（７０ｍＬ）中で溶解した。反応混合物を１２０℃で１時間にわたり撹拌し、次いで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）ろ過した。溶媒を除去し、固体を真空下において乾燥させて、青色固体として表題の化合物を生じた（４．０ｇ、６７％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.30 (br s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.02 (m, 1H).
【０３３７】
９−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ノナン酸（４６）：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモノナノエート（２．５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−４−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２．３４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．７１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間にわたり撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、残渣を調製ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として化合物４５を生じた（０．７３ｇ）。この材料をＤＣＭ（７０ｍＬ）とＴＦＡ（７ｍＬ）との混合物中で溶解した。混合物を５時間にわたり撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、白色固体として表題の化合物を生じた（０．６４ｇ、２つのステップにわたり１７％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.00 (br s, 1H), 11.1 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.19 (t, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.29 (m, 6H); MS m/z 429.3 [M-H]-。
【０３３８】
（Ｓ）−３−（２−（２−（２−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（５５）
【化１１４】
2019537599.tif 000132
メチル２−（ブロモメチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾエート（４８）：塩化チオニル（２６．２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応を１時間にわたり還流し、溶媒を除去して、メチルエステルを生じた（２２．３ｇ、定量的収率）。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中でエステル（２２．３ｍｏｌ、０．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃まで冷却した。内部温度を０〜５℃に保ちつつ、イミダゾール（２６．５ｇ、０．３９ｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２４．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、反応を１時間にわたり０℃で撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）、ＴＢＳ保護されたメチルエステル（４７）を生じた（３７．９ｇ、定量的収率）。ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中のＴＢＳ保護されたメチルエステル（３７．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）とＮＢＳ（２６．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）との混合物を、脱気してＮ２でパージした。ＡＩＢＮ（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩還流した。冷却後、沈殿をろ過しＣＣｌ４（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）中で懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を生じ（５２ｇ、定量的収率）、これをさらなる精製なしで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 0.31 (s, 6H).
【０３３９】
（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（４９）：アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾエート（７．２９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル４，５−ジアミノ−５−オキソペンタノエートヒドロクロリド（４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５．２４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の混合物を４０°Ｃで一晩加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／メタノール＝１００：１）、明黄色粉末として表題の化合物を生じた（４．２ｇ、５１％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.35 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
【０３４０】
（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（５０）：ＴＢＡＦ（６．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（４．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間にわたり撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題の化合物を生じ（３．６ｇ、定量的収率）、これをさらなる精製なしで用いた。
【０３４１】
（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（４−（４−（ブロモメチル）ベンジルオキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（５１）：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（４−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（３．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（９．７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０°Ｃで一晩加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した（１０ｍＬ）。ろ過物を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／メタノール＝１００：１）、表題の化合物を生じた（１．２８ｇ、２２％の収率）。MS m/z 475.34 [M+H]+
【０３４２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（１−アミノ−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２）：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．６９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−アミノ−４−（４−（４−（ブロモメチル）ベンジルオキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエート（１．２３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を５時間にわたり撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／メタノール＝２０：１）、表題の化合物を生じた（１．１ｇ、７３％の収率）。
【０３４３】
（Ｓ）−メチル５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジルオキシ）イソインドリン−２−イル）ペンタノエート（５３）：ＴＦＡ（３ｍＬ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（１−アミノ−５−メトキシ−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２時間にわたり撹拌した。溶媒を除去して、ＴＦＡ塩として表題の化合物を生じた（１．１ｇ、８６％の収率）。
【０３４４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（５４）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−アミノ−５−オキソ−４−（１−オキソ−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジルオキシ）イソインドリン−２−イル）ペンタノエート（１７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１００°Ｃで一晩加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／メタノール＝２０：１）、表題の化合物を生じた（１３０ｍｇ、６７％の収率）。MS m/z 709.52 [M+H]+
【０３４５】
（Ｓ）−３−（２−（２−（２−（４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（５５）：ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−（２−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を２時間にわたり撹拌し、溶媒を除去して、表題の化合物を生じた（１６０ｍｇ、ほぼ定量的な収率）。MS m/z 653.6 [M+H]+
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（５６）を、Galdeano, C. et. al. J. Med. Chem. 2014, 57, 8657において記載される合成手順に従って調製し、その内容は、本明細書において参考として援用される。
【化１１５】
2019537599.tif 000133
【０３４７】
例の化合物の調製
例１．Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
【化１１６】
2019537599.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１７−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１６−メチル−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザオクタデシル）カルバメート：ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザイコサン−２０−オイック酸（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を３０分間にわたり撹拌し、混合物をＨＰＬＣにより精製して、オイルとして表題の化合物を生じた（１０ｍｇ、５６％）。MS m/z 795.57 [M+H]+.
【０３４８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド（例１）：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１７−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−１６−メチル−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザオクタデシル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をＤＭＡ（３ｍＬ）中で溶解した。２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２４時間にわたり撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して、黄色のオイルとして表題の化合物を生じた（３ｍｇ、２５％）。MS m/z 950.48 [M+H]+.
【０３４９】
例２〜３は、例１と類似の様式において、示されたアミン出発材料および２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザイコサン−２０−オイック酸を使用して調製し、その後続けて、２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３１）による反応を行った。
【表Ｄ】
2019537599.tif 000135
【０３５０】
例４．Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化１１７】
2019537599.tif 000136
Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド（例４）：（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で、３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）と共に溶解した。ＤＩＥＡ（２０μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間にわたり撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、褐色のオイルとして表題の化合物を生じた（８ｍｇ、４２％）。1H NMR (500 MHz DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.19 (br, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.57 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.67 (d, 3H). MS m/z 848.66 [M+H]+.
【０３５１】
例５〜８は、例４と類似の様式において、示されたアミン出発材料および３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピぺリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（３６）を使用して調製した。
【表Ｅ】
2019537599.tif 000137
【０３５２】
例９．Ｎ１−（２−（（５−クロロ−３−（３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ１６−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミド
【化１１８】
2019537599.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカン−１９−オエート（５７）：ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−１−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエート（２８）（１９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（２−アミノエトキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレア塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間にわたり撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、無色のオイルとして表題の化合物を生じた（２５ｍｇ、７１％の収率）。MS m/z 772.60 [M+H]+.
【０３５３】
Ｎ１−（２−（（５−クロロ−３−（３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ１６−（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミド（例９）：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（５−クロロ−３−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ピリジン−２−イル）オキシ）−４−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカン−１９−オエート（５７）（２５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間にわたり撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。別のフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（５６）（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で溶解し、３０分間にわたり撹拌し、次いで減圧下において濃縮した。この材料をＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解し、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）と共にもう一方のフラスコに添加した。３０分間にわたり撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製して、無色のオイルとして表題の化合物を生じた（２４ｍｇ、６５％の収率）。MS m/z 1130.74 [M+H]+.
【０３５４】
例１０は、例９と類似の様式において、示されたアミン出発材料およびｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−１−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−オエートを使用して調製し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（５６）のＢｏｃ基の除去の後で、化合物（５９）とカップリングさせた。
【表Ｆ】
2019537599.tif 000139
【０３５５】
例１１〜１９は、例４と類似の様式において、示されたアミンおよび酸の出発材料を使用して調製した。
【表Ｇ】
2019537599.tif 000140
2019537599.tif 000141
2019537599.tif 000142
【０３５６】
ＭＡＬＴ１の分解アッセイ
表３は、本開示の例の化合物から得られた実験データの結果を提供する。特に、ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞を、示された濃度の例１〜１９の存在下において４８時間にわたり増殖させた。タンパク質を抽出し、ウェスタンブロットにより分析し、メンブレンをＭＡＬＴ１、ＣＲＢＮ、およびアクチンについてイムノブロットした。ウェスタンブロットのバンドを、Image Labソフトウェアを用いて定量した。結果をアクチンについて正規化し、ビヒクル処置された細胞に相対的なＭＡＬＴ１の分解の％として表した。表３は、中程度〜高レベルのＭＡＬＴ１の分解が達成されたことを示す。
表３．
【表３】
2019537599.tif 000143
【０３５７】
ＭＡＬＴ１の分解の機構的検証
セレブロン（ＣＲＢＮ）ノックアウト細胞を用いた機構的検証。野生型ＣＲＢＮノックアウト２９３Ｔ細胞を、１０μＭの例１またはビヒクルで２４時間にわたり処置し、タンパク質ライセートを回収した。８０μｇのタンパク質をウェスタンブロットにより分析し、ＭＡＬＴ１、ＣＲＢＮおよびアクチンについてイムノアッセイした。図２において示されるとおり、例１は、ＣＲＢＮ依存的なＭＡＬＴ１の分解を促進した。
【０３５８】
まとめると、これらの結果は、本発明の化合物が、能動的にＥ３ユビキチンリガーゼセレブロンをＭＡＬＴ１に動員し、それがＭＡＬＴ１をプロテアソーム分解機構に誘導することにより、迅速かつ効率的なＭＡＬＴ１の分解を誘導したことを示唆する。
【０３５９】
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
【０３６０】
しかも、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節、および記述用語（descriptive terms）が、別のクレーム中へ導入される、すべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、別のクレームに従属するいずれのクレームも、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される１以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および／または特長を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特長からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に表明されていない。用語「含むこと（comprising）」および「含有すること（containing）」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるとき、エンドポイントも包含される。しかも、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な値、または本発明の異なる態様において述べられた範囲内の部分範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
【０３６１】
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、これらのすべては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書がコントロールする（control）ものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれかの１以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは、除外が本明細書においてはっきりと表明されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかのクレームから、いずれかの理由で除外され得る。
【０３６２】
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜいルーチンな実験法を使用して確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図せず、むしろ添付のクレームに表明されているとおりである。当業者は、以下のクレームにおいて定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、この記載への種々の変化および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
【図１】
2019537599.tif 000178
【図２】
2019537599.tif 000179
【国際調査報告】
2019537599.tif 000180
2019537599.tif 000181
2019537599.tif 000182