(57)【要約】  本発明はシクロフィリンの阻害剤として有用で、かつシクロフィリン関連障害の治療のための化合物及びその医薬的に許容される組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ，
【化１】
2019510055.tif 000039
の化合物又はその医薬的に許容される塩
［式中、環ＡはＣ3〜10アリールであり、置換されていてもよく；
各Ｒ’は独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒ1は独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
各Ｒ1aは独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
あるいはＲ1及びＲ1aは、Ｒ1及びＲ1aが結合する原子と共に、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれるさらなる１〜４個のヘテロ原子を持ち置換されていてもよい３〜７員炭素環を形成し；
各Ｒ2は独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
各Ｒ2aは独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
ＸはＣＨ2又はＯであるか、あるいはＸおよびＸに対する結合は存在せず;
各Ｒは独立して水素、Ｃ1〜6脂肪族基、Ｃ3〜10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を持つ３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を持つ５〜６員の単環ヘテロアリール環であり、それぞれは置換されていてもよく；あるいは
同一原子上の２個のＲ基は、２個のＲ基が結合する原子と共にＣ3〜10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を持つ３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を持つ５〜６員の単環ヘテロアリール環を形成し、それぞれは置換されていてもよく；
ｍは１若しくは２であり；
ｎは１若しくは２であり；かつ
ｐは１、２、３、４若しくは５である］。
【請求項２】
環Ａは、フェニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
環Ａは、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を持つ、７〜９員の飽和若しくは部分不飽和の単環または二環の複素環と縮合したフェニルであり、それぞれは置換されていてもよい、請求項２の化合物。
【請求項４】
各Ｒ’が、独立して−Ｒ、−ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）2である、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
各Ｒ’が、独立してＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＨ、又は−ＮＨ2である、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
環Ａが、
【化２】
2019510055.tif 000040
である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ2である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
Ｘ及びＸに対して結合する結合が存在しない、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ1は独立して−Ｈ又は−Ｍｅである、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ1aは、Ｒ1及びＲ1aが結合する原子と共に、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する、請求項１〜１０のいずれか１項の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ；
【化３】
2019510055.tif 000041
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
式Ｖ；
【化４】
2019510055.tif 000042
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１４】
式ＶＩ；
【化５】
2019510055.tif 000043
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１５】
式ＶＩＩ；
【化６】
2019510055.tif 000044
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項１の化合物。
【請求項１６】
表１から選択される請求項１の化合物。
【請求項１７】
請求項１の化合物、及び医薬的に許容されるアジュバント、担体、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
シクロフィリン介在疾患又は障害の治療を必要とする患者に請求項１の化合物を投与する工程を含む、前記患者の疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１９】
前記疾患又は障害はウイルス感染、炎症、神経障害、心不全、及びがんから選ばれる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患又は障害はアルツハイマー病、パーキンソン氏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、多発性硬化症、ハンチントン病、糖尿病から選ばれる、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１６年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／３１５，８９０号の恩典を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、シクロフィリン阻害剤として有用なジオキソ−ヘキサヒドロイソインドリル化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物、及び様々な障害の治療における前記組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
シクロフィリン、即ちペプチジルプロリルイソメラーゼ（ＰＰＡｓｅ）は、プロリン残基ペプチド結合のトランス型からシス型への変換を触媒する広範に発現される酵素である。 それらは重要な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たし、ウイルス感染、炎症、神経障害、心不全及び癌等の多数の疾患の治療の潜在的標的として提案されている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される組成物はシクロフィリン阻害剤として有効であることが見出された。そのような化合物は、以下の式Ｉの化合物：
【化１】
2019510055.tif 000002
又はその医薬的に許容される塩であり、環Ａ、Ｘ、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、ｍ、
ｎ及びｐのそれぞれは本明細書の実施形態において定義されて記載されている通りである。
【０００５】
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される組成物は、シクロフィリン活性に関連する種々の疾患、障害又は病態を治療するために有用である。このような疾患、障害又は病態には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
１．本発明の化合物に関する概説
特定の実施形態において、本発明は、シクロフィリン阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、そのような化合物は本明細書に記載の式のもの又はその医薬的に許容される塩を含み、各変更点は本明細書で定義されて記載される通りである。
２．化合物と定義
【０００７】
本発明の化合物は、上記に概括的に記載したものを含み、本明細書中に開示する分類、小分類、及び種によって更に説明される。本明細書で使用される以下の定義は、別段の記載がない限りにおいて適用されるべきものである。本発明の目的で、化学元素はＣＡＳ版の元素周期律表, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。更に、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、これらの内容の全てが参照によりここに組み込まれる。
【０００８】
本明細書で使用される「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、１つの当該分子の他の部分との結合点を有する、完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（即ち、非分岐）又は分岐の、置換又は非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）単環の炭化水素又は二環の炭化水素を意味する。別段の記載がない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、更に別の実施形態において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」若しくは「シクロアルキル」）とは、単一の当該分子の他の部分との結合点を有する、完全に飽和の又は１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、単環のＣ3〜Ｃ7炭化水素を指す。脂肪族基の例としては、直鎖又は分岐、置換又は非置換のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニル等のそれらの混成物が挙げられる。
【０００９】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ1〜4直鎖又は分岐アルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１０】
「低級ハロアルキル」という用語は１個以上のハロゲン原子により置換されているＣ1〜4直鎖又は分岐アルキル基を指す。
【００１１】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、イオウ、窒素、又はリン（窒素、イオウ、又はリンの任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、又は複素環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ+等の、複素環の置換可能な窒素を含む）のうちの１種を意味する。
【００１２】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１３】
本明細書中に使用される「二価Ｃ1〜8（又はＣ1〜6）飽和又は不飽和の直鎖又は分岐炭化水素鎖」という用語は、本明細書中に定義されている直鎖又は分岐の二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
【００１４】
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、即ち、−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基によって置換されているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基に関して以下に記載されるものが挙げられる。
【００１５】
「アルケニレン」という用語は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は１個以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基を指す。好適な置換基としては、置換脂肪族基に関して以下に記載されるものが挙げられる。「アルキニレン」という用語は二価アルキニル基を指す。置換アルキニレン鎖は１個以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも１つの三重結合を含む基である。好適な置換基としては、置換脂肪族基に関して以下に記載されるものが含まれる。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００１７】
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」等の、より大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計で５〜１４の環員を有する単環及び二環の環系であって、当該系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ当該系中の各環が３〜７の環員を含む環系を指す。「アリール」という用語は「アリール環」という用語と同義で用いられる。本発明のある特定の実施形態において、「アリール」は、芳香族環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等が挙げられ、所望により１つ以上の置換基を有する。本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内に包含されるものとしては、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等の、芳香環が１つ以上の非芳香環と縮合している基も挙げられる。
【００１８】
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」、又は「ヘテロアラルコキシ」等の、より大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（heteroar-）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有し、環状配置で共有されている６、１０、又は１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素又はイオウを指し、窒素又はイオウの任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−」という用語はまた、複素芳香環が１つ以上のアリール、脂環式、又は複素環と縮合し、ラジカル、即ち結合点が複素芳香環上に存在する基も包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−ｌ，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環又は二環であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「複素芳香族」という用語と同義で用いることができ、これらの用語のいずれもが置換されていてもよい環を包含する。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基であって、上記アルキル部分及びヘテロアリール部分が独立して置換されていてもよいものを指す。
【００１９】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式基」及び「複素環式環」という用語は同義で用いられ、飽和又は部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上の、好ましくは１〜４の上記に定義されたヘテロ原子を有する、安定な５〜７員単環式又は７〜１０員二環式の複素環状部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に関して本文脈において用いられる場合、置換された窒素を包含する。例としては、酸素、イオウ又は窒素から選択される０〜３のヘテロ原子を有する飽和若しくは部分不飽和の環において、上記窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ、又は（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）+ＮＲであってもよい。
【００２０】
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれもが置換されていてもよい。かかる飽和若しくは部分不飽和の複素環式基の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式環」、「複素環基」、「複素環式部分」、及び「複素環式基」という用語は本明細書において同義で用いられ、また、これらは、複素環式環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環（インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニル等）と縮合し、ラジカル即ち結合点が当該複素環式環上に存在する基も包含する。複素環基は所望により単環式又は二環式であってよい。「複素環式アルキル」という用語とは、複素環によって置換されたアルキル基であって、上記アルキル部分及び複素環部分が独立して置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される用語「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるアリール又はヘテロアリール部分を包含することは意図しない。
【００２２】
本明細書において記載されるように、本発明の特定の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含む。概括的には、「置換され」という用語は、その後の「ていてもよい」という用語の有無に拘わらず、指定された部分の１個以上の水素が適当な置換基によって置換されていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される１個以上の水素に適用する
【化２】
2019510055.tif 000003
別段の記載がない限り、「置換されていてもよい」基は基の各置換可能な位置に適切な置換基を有し、任意の所与の構造において２つ以上の位置が、特定の基から選ばれる２つ以上の置換基で置換される場合、置換基はすべての位置で同じか又は異なる。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定、即ち化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、その製造、検知、及び特定の実施形態では、その回収、精製、及び本明細書中に開示されている１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００２３】
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、
重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-4Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ0；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ0，−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ0；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ0）2；−（ＣＨ2）０−４ＳＲ0；Ｒ0により置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ0により置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ0により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ0により置換されていてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ0）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｓ）Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ02；−Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｓ）ＮＲ02；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）ＯＲ0；−Ｎ（Ｒ0）Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｎ（Ｒ0）Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）ＮＲ02；−Ｎ（Ｒ0）Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）ＯＲ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｃ（Ｓ）Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ03；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ0；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ0，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ0；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ02；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ02；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ0；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ0，−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ02；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ0）Ｒ0；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｃ（ＮＯＲ0）Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ0；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ0；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ0；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ02；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ0；−Ｎ（Ｒ0）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ02；−Ｎ（Ｒ0）Ｓ（Ｏ）2Ｒ0；−Ｎ（ＯＲ0）Ｒ0；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ02；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ0；−Ｐ（Ｏ）Ｒ02；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ02；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ0）2；ＳｉＲ03；−（Ｃ1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ0）2；又は−（Ｃ1〜4の、直鎖若しくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ0）2であり、各Ｒ0は下に定義されるとおりに置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ1〜6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）、又は、窒素、酸素又はイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分不飽和の、若しくはアリールの環であるか、又は、上記の定義に拘わらず、２つの独立したＲ0がそれらの間に介在する１つ以上の原子と共に一緒に、窒素、酸素若しくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、若しくはアリールの単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ0（又は、２つの独立したＲ0を、それらの間に介在する原子と結合することによって形成された環）上の好適な１価の置換基は独立して、重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0〜2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0〜2ＯＨ、−（ＣＨ2）0〜2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0〜2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0〜2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0〜2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＳＨ、−（ＣＨ2）0〜2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0〜2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0〜2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1〜4の直鎖若しくは分岐のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は、その前に「ハロ」がある場合には、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、かつ独立して、Ｃ1〜4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0〜1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、又はアリールの環から選択される。Ｒ0の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【００２５】
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、以下が挙げられる。即ち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2〜3Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2〜3Ｓ−であり、ここで、各Ｒ*は独立に、水素、下に定義されるように置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族、あるいは窒素、酸素、若しくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、又はアリールの環から選択される。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な２価の置換基としては−Ｏ（ＣＲ*2）2〜3Ｏ−が挙げられ、ここで、各Ｒ*は独立して、水素、下に定義されるように置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、又はアリールの環から選択される。
【００２６】
Ｒ*の上記脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2が挙げられ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は、その前に「ハロ」がある場合には、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、かつ独立して、Ｃ1〜4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0〜1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、又はアリールの環である。
【００２７】
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ†2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、又はＮ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†が挙げられ、ここで、各Ｒ†は独立して、水素、下に定義されるように置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、又はアリールの環であるか、又は、上記の定義に拘わらず、２つの独立したＲ†が、それらの間に介在する１個以上の原子と結合して、窒素、酸素、若しくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員の、飽和の、部分不飽和の、又はアリールの、単環式又は二環式環を形成する。
【００２８】
Ｒ†の上記脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2が挙げられ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は、その前に「ハロ」がある場合には、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、かつ独立して、Ｃ1〜4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0〜1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の、飽和の、部分不飽和の、又はアリールの環である。
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書で使用される「置換されていてもよい」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい複素環」及び他のいかなる置換されていてもよい基は、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、−ＮＨ2、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カ���ボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリルＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、−ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−モノ−、ジ−又はトリ−アルキルシリル、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中に使用される用語「医薬的に許容される塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬的に許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬的に許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に組み込む。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸等の有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換等の当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。
【００３１】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ+（Ｃ1〜4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更に医薬的に許容される塩としては、適切な場合には、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナート及びアリールスルホナート等）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００３２】
別段の記載がない限り、本明細書中に示される構造は、上記構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体及び幾何異性体（即ち立体配座異性体））形態、例えば、各不斉中心に関するＲ配置及びＳ配置、Ｚ二重結合異性体及びＥ二重結合異性体、並びにＺ配置異性体及びＥ配置異性体を包含することを意味する。従って、本化合物の単一の立体化学異性体並びに、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び幾何異性体（即ち立体配座異性体）の混合物も本発明の範囲内である。別段の記載がない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００３３】
更に、別段の記載がない限り、本明細書において示される構造は、１種又は複数種の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することも意味する。例えば、水素の重水素若しくは三重水素による置換又は13Ｃ若しくは14Ｃに富む炭素による炭素の置換を含む本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、その基は１個以上の重水素原子を含む。
【００３４】
更に、式Ｉの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識形態は、化合物の１個以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１個の原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Ｉの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌである。１個以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Ｉの同位体標識化合物Ｉは、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている式Ｉの同位体標識化合物は薬物及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、即ち、三重水素（3Ｈ）及び炭素−１４（14Ｃ）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2Ｈ）の式Ｉへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性は生体内半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Ｉの同位体標識化合物は、通常、本明細書の合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。本発明の化合物は、ＰＥＴ造影剤として使用するために18Ｆで置換されていてもよい。
【００３５】
重水素（2Ｈ）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化代謝を操作する目的で、式Ｉの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換により生ずる化学反応速度の変化であり、従って、これは、前記同位体交換に続く共有結合形成のために必要とされる基底状態のエネルギーの変化により生ずる。より重い同位体の置換は、化学結合の基底状態エネルギーを通常低下させ、律速の結合開裂段階の速度低下を生ずる。その結合開裂が複数の生成物が生じる反応の反応座標に沿って鞍点又はその近傍で起こる場合、生成物の分布比は実質的に変化する。例として、交換し得ない状態で炭素原子に重水素が結合している場合、速度差ｋM／ｋD＝２〜７が典型的である。この速度差は、酸化を受けやすい式Ｉの化合物にうまく適用すると、生体中での前記化合物の特性に劇的に影響し、結果として薬物動態学的特性が改良される。
【００３６】
治療薬の発見及び開発では、当業者であれば、望ましい生体外的特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。薬物動態学的特性が乏しい多くの化合物が酸化代謝を受けやすいと考えることは当を得ている。現在入手可能な生体外肝ミクロソームアッセイは、この酸化代謝の過程に関する貴重な情報を提供し、このような酸化代謝に対する耐性で安定性が改善された式Ｉの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。そのため、式Ｉの化合物の薬物動態学的特性を著しく改良でき、定量的には、生体内半減期（ｔ／２）、治療効果が最大となる濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下の面積（ＡＵＣ）、及びＦを増加でき、在庫、投薬量、及び材料コストを低減できる。
【００３７】
以下は上記を例示することを意図する。酸化代謝の攻撃が可能な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を持つ式Ｉの化合物は、これらの水素原子の幾つか、大部分又は全部が重水素原子で置換されているように、水素原子が重水素原子により置換されている種々の組合せの一連の類縁体として調製される。半減期を決定することにより、酸化代謝に対する耐性が改良された程度を、良好かつ正確に決定することができる。このようにして、その様に水素原子を重水素で置換した結果、親化合物の半減期を最大で１００％延ばすことができると判断される。
【００３８】
式Ｉの化合物における重水素−水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を低減又は排除する目的で、出発化合物の代謝物特性を好ましく変化させるために用いることができる。例えば、毒性代謝物が、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化的開裂により生じる場合、特定の酸化が律速段階でない場合でも、重水素化類縁体は望ましくない代謝物の産生を大きく低減又は排除すると合理的に考えることができる。重水素−水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
【００３９】
本明細書で使用する「調節剤」という用語は、測定可能な親和性で標的に結合及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約５０μΜ未満である。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約５μΜ未満である。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約１〜約５μＭである。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約１μＭ未満である。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約５００〜約１０００ｎＭである。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約５００ｎＭ未満である。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約１００〜約５００ｎＭである。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約１００ｎＭ未満である。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約１０〜約１００ｎＭである。特定の実施形態では、調節剤は、ＩＣ50及び／又は結合定数が約１０ｎＭ未満である。
【００４０】
本明細書で使用する「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物又はその組成物及びシクロフィリンを含む試料と、本化合物又はその組成物の非存在下にシクロフィリンを含む同等の試料との間のシクロフィリン活性の測定可能な変化を意味する。
【００４１】
本発明により想定される置換基及び可変物の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。本明細書に使用される「安定な」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療的投与又は予防的投与）に有用であるために充分な期間にわたって、その化合物の一体性を維持する化合物を指す。
【００４２】
本明細書中の可変物の任意の定義における化学基の列挙の記載は、任意の単一の基又は列挙される基の組み合わせとしての可変物の定義を含む。本明細書中の可変物についてのある実施形態の記載は、任意の単一の実施形態としての実施形態、又は任意の他の実施形態若しくはその一部との組み合わせとしてのその実施形態を包含する。
３．典型的な化合物の説明
【００４３】
一側面によると、本発明は式Ｉ
【化３】
2019510055.tif 000004
の化合物又はその医薬的に許容される塩
［式中環ＡはＣ3〜10アリールであり、置換されていてもよく；
各Ｒ’は独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒ1は独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
各Ｒ1aは独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
あるいはＲ1及びＲ1aは、Ｒ1及びＲ1aが結合する原子と共に、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれるさらなる１〜４個のヘテロ原子を持ち置換されていてもよい３〜７員炭素環を形成し；
各Ｒ2は独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
各Ｒ2aは独立して−Ｈ又は置換されていてもよいＣ1〜6脂肪族基であり；
ＸはＣＨ2又はＯであるか、あるいはＸおよびＸに対する結合は存在せず;
各Ｒは独立して水素、Ｃ1〜6脂肪族基、Ｃ3〜10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を持つ３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を持つ５〜６員の単環ヘテロアリール環であり、それぞれは置換されていてもよく；あるいは
同一原子上の２個のＲ基は、２個のＲ基が結合する原子と共にＣ3〜10アリール、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を持つ３〜７員の複素環、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を持つ５〜６員の単環ヘテロアリール環を形成し、それぞれは置換されていてもよく；
ｍは１若しくは２であり；
ｎは１若しくは２であり；かつ
ｐは１、２、３、４若しくは５である］
を提供する。
【００４４】
特定の実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００４５】
特定の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を持つ、５〜１０員の飽和若しくは部分不飽和の単環または二環の複素環と縮合したフェニルであり、置換されていてもよい。
【００４６】
特定の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を持つ、７〜９員の飽和若しくは部分不飽和の単環または二環の複素環と縮合したフェニルであり、置換されていてもよい。
【００４７】
特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は-Ｎ（Ｒ）2である。
【００４８】
特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立して−Ｒ、−ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）2である。
【００４９】
特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立してＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ、−ｉＰｒ、直鎖又は分岐鎖ブチル、直鎖又は分岐鎖ペンチル、直鎖又は分岐鎖ヘキシル、−ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）2である。
【００５０】
特定の実施形態において、各Ｒ’は、独立してＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、-ＯＨ、または-ＮＨ2である。
【００５１】
特定の実施形態において、環Ａは、
【化４】
2019510055.tif 000005
である。
【００５２】
特定の実施形態において、環Aは、
【化５】
2019510055.tif 000006
である。
【００５３】
特定の実施形態において、各Ｒ1は独立して−Ｈである。
【００５４】
特定の実施形態において、各Ｒ1は、独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ、−ｉＰｒ、直鎖又は分岐鎖−Ｂｕ、直鎖又は分岐鎖ペンチル、直鎖又は分岐鎖ヘキシルである。
【００５５】
特定の実施形態において、各Ｒ1は独立して−Ｍｅである。
【００５６】
特定の実施形態において、各Ｒ1aは独立して−Ｈである。
【００５７】
特定の実施形態において、各R1aは、独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ、−ｉＰｒ、直鎖又は分岐鎖−Ｂｕ、直鎖又は分岐鎖ペンチル、直鎖又は分岐鎖ヘキシルである。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ1及びＲ1aは、Ｒ1及びＲ1aが結合する原子と共に、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ1及びＲ1aは、Ｒ1及びＲ1aが結合する原子と共に、シクロプロピルを形成する。
【００６０】
特定の実施形態において、各Ｒ2は独立して−Ｈである。
【００６１】
特定の実施形態において、各Ｒ2は、独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ、−ｉＰｒ、直鎖又は分岐鎖−Ｂｕ、直鎖又は分岐鎖ペンチル、直鎖又は分岐鎖ヘキシルである。
【００６２】
特定の実施形態において、各Ｒ2aは独立して−Ｈである。
【００６３】
特定の実施形態において、各Ｒ2aは、独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｐｒ、−ｉＰｒ、直鎖又は分岐鎖−Ｂｕ、直鎖又は分岐鎖ペンチル、直鎖又は分岐鎖ヘキシルである。
【００６４】
特定の実施形態において、ＸはＣＨ2である。
【００６５】
特定の実施形態において、ＸはＯである。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｘ及びＸに対して結合する結合は存在しない。
【００６７】
特定の実施形態において、本発明は、式II；
【化６】
2019510055.tif 000007
の化合物又はその医薬的に許容される塩[式中、環Ａ、Ｒ’、及びｐのそれぞれは上記で定義され、上記及び本明細書中の実施形態、分類及び小分類で単独又は組み合わせで記載される通りである]を提供する。
【００６８】
特定の実施形態において、本発明は、式III；
【化７】
2019510055.tif 000008
の化合物又はその医薬的に許容される塩［式中、環Ａ、Ｒ’、及びｐのそれぞれは上記で定義され、上記及び本明細書中の実施形態、分類及び小分類で単独又は組み合わせで記載される通りである］を提供する。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明は、式IV；
【化８】
2019510055.tif 000009
の化合物又はその医薬的に許容される塩［式中、環Ａ、Ｒ’、及びｐのそれぞれは上記で定義され、上記及び本明細書中の実施形態、分類及び小分類で単独又は組み合わせで記載される通りである］を提供する。
【００７０】
特定の実施形態において、本発明は、式V；
【化９】
2019510055.tif 000010
の化合物又はその医薬的に許容される塩［式中、環Ａ、Ｒ’、及びｐのそれぞれは上記で定義され、上記及び本明細書中の実施形態、分類及び小分類で単独又は組み合わせで記載される通りである］を提供する。
【００７１】
特定の実施形態において、本発明は、式VI；
【化１０】
2019510055.tif 000011
の化合物又はその医薬的に許容される塩［式中、環Ａ、Ｒ’、及びｐのそれぞれは上記で定義され、上記及び本明細書中の実施形態、分類及び小分類で単独又は組み合わせで記載される通りである］を提供する。
【００７２】
特定の実施形態において、本発明は、式VII；
【化１１】
2019510055.tif 000012
の化合物又はその医薬的に許容される塩［式中、環Ａ、Ｒ’、及びｐのそれぞれは上記で定義され、上記及び本明細書中の実施形態、分類及び小分類で単独又は組み合わせで記載される通りである］を提供する。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明によって具体化される化合物には、ラセミ構造が含まれる。特定の実施形態では、本発明によって具体化される化合物には、（Ｒ）鏡像異性体が含まれる。特定の実施形態では、本発明によって具体化される化合物には、（Ｓ）鏡像異性体が含まれる。特定の実施形態では、各鏡像異性体は５０％超の光学純度である。特定の実施形態では、各鏡像異性体は７５％超の光学純度である。特定の実施形態では、各鏡像異性体は９０％超の光学純度である。特定の実施形態では、各鏡像異性体は５０％超の光学純度である。特定の実施形態では、各鏡像異性体は９５％超の光学純度である。特定の実施形態では、各鏡像異性体は９７％超の光学純度である。特定の実施形態では、各鏡像異性体は９９％超の光学純度である。
【００７４】
特定の実施態様において、本発明は、本明細書に提示される式［式中、環Ａ、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びpのそれぞれは上記で定義され、上記及び本明細書中の実施形態、分類及び小分類に単独又は組み合わせで記載されるとおりである］のいずれかの化合物を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する：
【表１】
2019510055.tif 000013
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は上記の化合物から選ばれる化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００７７】
様々な構造的描写では、結合している基、ラジカル、荷電、又は対イオンのないヘテロ原子を示すことができる。ヘテロ原子が水素に結合していること
【化１２】
2019510055.tif 000014
をそのような描写が示していると、当業者は認識している。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は下記のスキームにより合成された。このスキームを利用して製造される化合物のより具体的な例は下記の実施例に示す。
４．用途、製剤及び投与
医薬的に許容される組成物
【００７９】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される誘導体及び医薬的に許容される担体、アジュバンド又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者において、シクロフィリンを測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者において、シクロフィリンを測定可能に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤される。
【００８０】
本明細書で使用する「患者」又は「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８１】
本明細書で使用する「医薬的に許容される担体、アジュバント又はビヒクル」という用語は、製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中に使用される医薬的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンのブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【００８２】
「医薬的に許容される誘導体」は、レシピエントへの投与の際に、直接的又は間接的のいずれかにより本発明の化合物又はその阻害剤的に活性である代謝物若しくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味する。
【００８３】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、経口腔、経膣又は移植リザーバーにより投与される。本明細書に使用される「非経口」という用語としては、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内により投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては、水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って製剤化される。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液である。使用が許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【００８４】
この目的のために、使用される任意の無刺激性固定油としては合成モノグリセリド又はジグリセリドが挙げられる。オリーブ油又はヒマシ油等の天然の医薬的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化形態でのものと同様に、オレイン酸等の脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、乳化液及び懸濁液を含む医薬的に許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬的に許容される固体、液体又は他の剤形の製造に一般に使用される、Tweens，Spans等の他の一般的に使用される界面活性剤及び他の乳化剤又は生物学的利用能増強剤は製剤の目的で使用される。
【００８５】
本発明の医薬的に許容される組成物は、任意の経口投与に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も典型的に添加される。カプセル剤の形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求されるときには、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望により、特定の甘味剤、香味剤又は着色剤も添加される。
【００８６】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は経直腸投与のための坐剤の形態で投与される。これらは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ、直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８７】
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、目、皮膚又は下部腸管の疾患を含む、局所使用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合、局所的に投与される。適切な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々について容易に調製される。
【００８８】
下部腸管の局所使用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用される。
【００８９】
局所使用では、提供される医薬的に許容される組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏に製剤化される。本化合物の局所投与のための典型的な担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１種以上の医薬的に許容される担体中に懸濁又は溶解させた活性成分を含む適切なローション又はクリームに製剤化することができる。適切な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
本発明の医薬的に許容される組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与されてもよい。このような組成物は製薬業界において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を向上させる吸収促進剤、フッ化炭素及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。
【００９１】
本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。そのような製剤は食物と共に、あるいは食物を伴わずに投与してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の医薬的に許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の医薬的に許容される組成物は食物と共に投与される。
【００９２】
単一剤形で組成物を製造するために担体材料と組み合わせてもよい本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。好ましくは、提供される組成物は、この組成物を服用する患者に化合物の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量を投与されるように処方される。
【００９３】
当然のことであるが、特定の任意の患者に対する具体的な投薬及び治療レジメンは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに担当医の判断及び処置を受ける具体的な疾患の重症度を含む様々な因子に依存する。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
化合物及び医薬的に許容される組成物の使用
【００９４】
特定の実施形態において、本発明は、患者又は生物学的試料において、前向きな形でシクロフィリンを積極的に阻害する方法であって、本発明による化合物を前記患者に投与する、又はこの生物学的試料と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、シクロフィリンを阻害するための、本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。これら化合物は、シクロフィリンに対するそのような高い親和性を特徴とし、シクロフィリンの確実な結合及び好ましくは阻害を確実にする。特定の実施形態において、これらの物質は、単一のシクロフィリン標的の排他的かつ直接的な認識を保証するために、単一特異性である。本発明の文脈で、「認識」という用語は、限定するものではないが、特定の化合物と標的との間のあらゆる型の相互作用に関し、特に、共有結合又は非共有結合又は結合、例えば、共有結合、疎水／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、配位子−受容体相互作用等に関する。このような結合は、また、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの他の分子の存在をも包含することができる。本受容体／配位子相互作用は他の標的分子に対する高い親和性、高い選択性及び他の標的分子との相互反応性が最小限又は更には無いことにより、治療される対象への不健康で有害な影響を排除することを特徴とする。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩により、シクロフィリンを阻害する方法に関する。特定の実施形態において、系は細胞系である。他の実施形態において、系は生体細胞なしでのタンパク質合成に基づく生体外翻訳系である。細胞系は対象が細胞を含むことを条件とする任意の対象であると定義される。従って、細胞系は、単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物からなる群から選択することができる。特定の実施形態では、シクロフィリンを阻害する方法は生体外で実施される。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書のこれまでのその任意の実施形態を含めた教示は、シクロフィリンを阻害するための方法に使用される場合、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で応用可能である。式（Ｉ）の化合物に関する本明細書のこれまでのその任意の実施形態を含めた教示は、シクロフィリンを阻害するための方法に使用される場合、式（Ｉ）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で応用可能である。
【００９７】
特定の実施形態おいて、本発明は、シクロフィリンの異常な活性が原因としている対象の疾患、障害又は病態を予防、治療又は改善する方法であって、前記対象に治療上有効な量の本明細書中のいずれかの式の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、疾患又は障害とは、ウイルス感染、炎症、神経障害、心不全及び癌である。
【００９８】
本発明の１つの側面は、シクロフィリン阻害剤又はその医薬的に許容される塩であり、従って、シクロフィリンが疾患、病態又は障害に関与する患者の疾患、病態又は障害の重症度を治療又は軽減させるのに有用な化合物若しくは組成物を提供する。「疾患」、「障害」及び「病態」という用語は、シクロフィリンに媒介される医学的又は病理学的状態を指すために、本明細書において同義で使用されても良い。本明細書で用いる「シクロフィリンにより媒介される病態」という用語は、シクロフィリンが役割を果たすことが知られている任意の疾患状態又は他の有害な病態を意味する。「シクロフィリンにより媒介される病態」又は「疾患」という用語は、シクロフィリン阻害剤による治療によって緩和される疾患又は病態も意味する。本明細書で用いる「対象」及び「患者」という用語は同義に使用される。「対象」及び「患者」という用語は動物、より具体的にはヒトを指す。一実施形態において、対象はラット又はイヌ等の非ヒト動物である。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物を患者に投与することを含む患者のシクロフィリン活性を阻害する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は組成物を投与することを含む生物学的試料のシクロフィリン活性を阻害する方法を提供する。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明は、ウイルス感染症、炎症、神経障害、心不全及び癌から選択される患者の疾患又は病態の重症度を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患、肺炎、菌血症、外傷、結核、寄生虫症、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾患及び疼痛等の、疾患、障害及び病態の治療に有用な化合物を提供する。
【０１０２】
特定の実施形態において、疾患又は障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、記憶喪失、脱毛症、難聴、視力喪失、脳卒中、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ミトコンドリア障害、ウイルス感染、外傷性脳損傷又は脊髄損傷である。
【０１０３】
特定の実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、多発性硬化症、及びハンチントン病から選択される。
【０１０４】
特定の実施形態において、ウイルス疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ〜Ｄ型肝炎、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、及びヘルペス（Ｉ型及びＩＩ型単純ヘルペス並びにエプスタインバーウイルス等）から選択される。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害及び病態の治療に有用な化合物を提供する。このような疾患には、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性疾患及び過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性疾患が挙げられる。特定の実施形態において、本方法は、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患（例えば、癌）から選択される病態を治療又は予防するために使用される。
【０１０６】
特定の実施形態において、用語「癌」には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない。口部：口腔、口唇、舌、口、咽頭を含む頭頸部；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：腺癌を含む非小細胞肺癌（腺房癌、細気管支肺胞上皮癌［非粘液性、粘液性、混合性］、乳頭、充実型腺癌、明細胞、粘液性［コロイド］腺癌、粘液性嚢胞腺癌、印環、高分化胎仔）、気管支肺胞、扁平上皮癌（類基底、明細胞、乳頭、小細胞）、大型細胞（未分化型）癌腫（巨細胞、類基底、明細胞、大型細胞［類横紋筋形質表現型を有する］、大型細胞神経内分泌癌腫［ＬＣＮＥＣ］、混合型ＬＣＮＥＣ）；小細胞（燕麦細胞）癌腫、混合型小細胞を含む小細胞肺癌；腺様嚢胞癌腫；過誤腫；リンパ腫；神経内分泌／カルチノイド；肉腫。胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、睾丸（精上皮種、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌腫）、胆管癌腫、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟化症（骨軟骨性外骨腫）、良軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；女性／婦人科：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸部癌腫、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌腫、粘液産生性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］毛様細胞；リンパ球障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、モル異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫；及び副腎：神経芽細胞腫。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は、糖尿病又は原生動物寄生（例えば、リーシュマニア又は熱帯熱マラリア原虫）の治療に有用な化合物を提供する。
【０１０８】
更に、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物及び／又は医薬的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのそれら混合物を含む）を含む薬物に関する。特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物、及び／又は生理学的に許容されるその塩を含む薬物に関する。
【０１０９】
「医薬」は、本発明の意味において、式（Ｉ）の１種以上の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含む、医療分野の任意の薬剤であり、そしてシクロフィン活性に関連する病気に苦しむ患者の予防、治療、経過観察又はアフターケアに使用でき、それにより、生物の全体的な病態又は特定の領域の病態の病因緩和を少なくとも一時的に確立することができる。
【０１１０】
別の側面において、本発明は有効量の本発明による化合物及び／又はその医薬的に許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのそれら混合物を含む）、及び、所望により有効量の更なる活性成分の別々のパックからなるキットを提供する。このキットは、箱、個々の瓶、袋又はアンプル等の適切な容器を含む。キットは、例えば、それぞれが、有効量の本発明による化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、及び立体異性体（すべての比率でのそれらの混合物を含む）、並びに、有効量のさらなる活性成分を溶解形態又は凍結乾燥形態での有効量のさらなる活性材料を含む、個々のアンプルを含む。
【０１１１】
本明細書で用いる「治療（treatment）」、「治療する（treat）」及び「治療する（treating）」という用語は、本明細書で説明するような疾患若しくは障害若しくは１つ以上のその症状を逆行させる、軽減する、又はその発症を遅延させる、又はその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態において、治療は１つ以上の症状が発症した後に施される。他の実施形態において、治療は症状がまだ無いうちに施される。例えば、治療は症状の発症前に罹患しやすい個体（例えば、病歴に照らして、及び／又は遺伝的因子若しくは他の罹患性因子に照らして）に施される。治療はまた、例えば再発を防止又は遅延させるために、症状が消えた後も続行される。
【０１１２】
本発明の方法による化合物及び組成物は、上記の障害を治療し又はその重症度を軽減するために有効な任意の量及び任意の経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は対象の種、年齢及び全体的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形態等によって、対象毎に変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、用量を均一にするために用量単位形態で製剤化される。本明細書で使用される表現「用量単位形態」は、治療される患者に適した物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、当然ではあるが、本発明の化合物及び組成物の合計日用量は健全な医療判断の範囲内で担当医により決定される。任意の特定の患者又は生体にとって特定の有効用量は治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療の期間；使用される特定の化合物と併用するか又は同時に使用される薬剤等を含む様々な要因並びに医療分野で周知の同様の要因により決まる。
【０１１３】
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤又は滴剤による）、口内若しくは経鼻スプレー等口腔投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、日に１回以上、経口又は非経口で投与することができる。
【０１１４】
経口投与用液体剤形としては、これらに限定されないが、医薬的に許容される乳化液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、所望により、当該技術分野で一般に使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外には、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味剤及び着香剤を含むことができる。
【０１１５】
注射製剤は、例えば、滅菌した水性又は油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術により製剤化される。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液又は乳化液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ−若しくはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１１６】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、又は使用前に滅菌水若しくは滅菌注射用媒体中に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を入れることによって滅菌することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の効果を持続するために、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用によって達成される。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性高分子中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物と高分子の比、及び使用する具体的な高分子の特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性高分子の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１１８】
経直腸又は経膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、それは周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸又は膣腔内で融解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより調製することができる。
【０１１９】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウム、及び／又は、ａ）フィラー即ち、増量剤、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、並びに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、所望により、その剤形は緩衝剤を含む。
【０１２０】
同様の種類の固体組成物は、ラクトース即ち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により不透明化剤を含有し、活性成分を腸管の特定の部分のみに、所望により遅延して放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。同種の固体組成物はまた、ラクトース即ち乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用される。
【０１２１】
活性化合物は、上記のような一種以上の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬及び顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、ショ糖、乳糖又はデンプン等の少なくとも一種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑剤及び他の錠剤化用助剤も含む。カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、その剤形は所望により緩衝剤を含む。それらは所望により不透明化剤を含み、また、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを又は活性成分を優先して、所望により徐々に放出する組成物でできていてもよい。使用できる包理組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤又はパッチ剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体及び所望により任意の必要な防腐剤又は緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤もまた本発明の範囲内であると考えられる。更に、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を意図する。そのような剤形は化合物を適切な媒体に溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物の移動量を増加させるために使用することができる。その速度は速度制御膜を提供すること、又は、高分子マトリックス又はゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
例証
【０１２３】
以下の実施例に示すように、特定の典型的な実施形態において、化合物は以下の一般的手順に従って調製される。この一般的方法で本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般的方法及び当業者に知られている他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物並びにそれらの化合物各々の小部類及び種に応用できることは当然である。
【０１２４】
以下の実施例において利用される化合物番号は、上記に記載の化合物番号に対応する。
一般的な条件及び分析法
【０１２５】
使用した溶媒はすべて市販されており、さらに精製することなく使用した。反応は、典型的には、窒素の不活性雰囲気で無水溶媒を用いて行った。
【０１２６】
すべてのＮＭＲ実験は、プロトンＮＭＲ用の５００ＭＨｚのBruker 5 mm PABBO BB-1H/D Z-GRDを備えたBruker AVANCE 500 NMR Spectrometer又はBruker Avance III 400に記録された。HPLC Alliance 2690 system、Photodiode Array Detector Waters 2996、Evaporative Light Scattering Detector (ELSD) Sedex 75 及びMass spectrometer micromass ZQ Watersから成るWATERS Alliance LC-MS machineでＬＣ−ＭＳ分析を行った。使用したカラムは、Sunfire C18（３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。１００％Ａ（Ａ：水＋０．０４％ＨＣＯＯ-、ＮＨ4+（１０ｍＭ））で始まり、３．１分かけて１００％Ｂ（Ｂ：アセトニトリル＋ＨＣＯＯ-、ＮＨ4+（１０ｍＭ）））で終わる、６分の総実行時間を有する線形勾配をかけた。カラム温度は、０．７ｍＬ／分の流量を用いて２５℃であった。ダイオードアレイ検出器は２００〜４００ｎｍを走査した。質量分析計は、陽性又は陰性モードで運転されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。質量分析計は、０．５秒間の走査時間でｍ／ｚ５０〜１０００を走査した。いくつかの実施例では、大気化学イオン化（Atmospheric Chemical Ionization: APCI）又はエレクトロスプレーイオン化（Electrospray Ionization: ESI）のいずれかを使用して、Agilent TechnologiesのAgilent 1200シリーズ質量分析計でＬＣ−ＭＳ分析を行った。カラム：XBridge C8（３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ）；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；流量：２ｍＬ／分；勾配：０分：５％Ｂ、８分：１００％Ｂ、８．１分：１００％Ｂ、８．５分：５％Ｂ、１０分５％Ｂ又はLC/MS Waters ZMD（ESI）。
【０１２７】
以下で使用される略語をここに示す。
ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＨＯＰＯ（２−ピリジノール−オキシド）、Ｏ／Ｎ（終夜）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＲＴ（室温）、ＴＢＡＢ(テトラブチルアンモニウムブロマイド）、ＴＢＡＦ(テトラブチルアンモニウムフルオライド）、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＴＵ（テトラフルオロボロン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム）、ＴＥＡ（トリメチルアミン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＦＡ(トリフルオロ酢酸）。
中間体１および２：ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｓ、３Ｓ、６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｒ、３Ｓ、６Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カルバメート
【化１３】
2019510055.tif 000015
【０１２８】
２−デオキシ−Ｄ−リボース（Ａｐｏｌｌｏ，６ｇ，４４．３ｍｍｏｌ），（４−アミノ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ａｃｒｏｓ、１．５２ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびモンモリロナイト（４５ｇ）の混合物を、ＲＴ、ＭｅＣＮ中、５日間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、続いてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１６ｇ）をシリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３から３：７への勾配）により精製し、表題化合物を得た：
【０１２９】
第１溶出画分：ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｓ、３Ｓ、６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カルバメート（５．２４ｇ、３６．５％）、ベージュ色固体、Ｒｆ＝０．３５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：８），１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０１３０】
第２溶出画分：ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｒ、３Ｓ、６Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カルバメート（５．６ｇ、３９％）、白色固体、Ｒｆ＝０．２５（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：８）、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
中間体３：（（２Ｓ、３Ｓ、６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メタンアミン
【０１３１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｓ、３Ｓ、６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カルバメートの合成
【化１４】
2019510055.tif 000016
ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｓ、３Ｓ、６Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カルバメート（中間体１、５．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびルチジン（５．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液中で０℃で撹拌後、ＴＢＤＭＳＯＴｆ（６．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にし、４日間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）の水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０：０〜８：３の勾配）で精製して、表題化合物を白色無定形固体（４．２ｇ、５９％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０１３２】
工程２：（（２Ｓ、３Ｓ、６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メタンアミンの合成
【化１５】
2019510055.tif 000017
ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｓ、３Ｓ、６Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カルバメート（４．２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液中に、０℃で、ＴＦＡ（１４．８ｍｌ）をゆっくり滴下した。次いで、混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。次いでこれを０℃で再び冷却し、１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（２．９９ｇ、１００％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６５−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．７９（ｓ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）．
中間体４：（（２Ｒ、３Ｓ、６Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メタンアミン
【化１６】
2019510055.tif 000018
【０１３３】
中間体３の製造に記載されたものと同様の方法にしたがい、ｔｅｒｔ−ブチル（（（（２Ｒ、３Ｓ、６Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）カーバメート（中間体２）より、表題化合物を合成した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７１−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｂｓ，３Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ）．
中間体５：（エキソ）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸
【０１３４】
工程１：エチル−（エキソ）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸
【化１７】
2019510055.tif 000019
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシミド（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，ｐ２２８８に記載の通りに調製、１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチル（１．３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を１５０℃（１５０Ｗ）で１０分間マイクロ波照射した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色の油状物（１．７４ｇ、１１４％）として得た。
【０１３５】
工程２：（エキソ）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸の合成
【化１８】
2019510055.tif 000020
エチル−（エキソ）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（１．５２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．０２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（２０ｍＬ），ＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈した。ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、ベージュ色の固体（６１０ｍｇ、４５％）として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），２．７４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，３Ｈ）．
中間体６：８−アミノメチル−５−エチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジアゾシン−４−オン
【０１３６】
工程１：４−ブロモ−３−エチルアミノメチル−ベンゾニトリルの合成
【化１９】
2019510055.tif 000021
トルエン（３８０ｍＬ）中の５−シアノ−２−ブロモベンズアルデヒド（Ａｃｃｅｌａ、５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（３．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋで３時間１３０℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（５４ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ4（１．８１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５．６８ｇ、９９％）を得、これを次の工程で直接使用した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｄ，１，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，１，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，２），２．６９（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１３７】
工程２：５−エチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−カルボニトリル
【化２０】
2019510055.tif 000022
トルエン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−エチルアミノメチル−ベンゾニトリル（４．６８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アゼチジン−２−オン（１．６７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１１０℃で６時間および９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ケーキをＤＣＭで十分に洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、続いて３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ、３１％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３６（ｍ，２），６．６６（ｄ，１，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６２（ｂｓ，１），４．５５（ｓ，２），３．６１（ｍ，２），３．２３（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（ｔ，２，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１６（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１３８】
工程３：８−アミノメチル−５−エチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジアゾシン−４−オン
【化２１】
2019510055.tif 000023
ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中の５−エチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−カルボニトリル（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）溶液、およびＮＨ3（１４ｍＬ、７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）を、触媒としてラネーニッケルを用い、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ，Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）システム（５０bars Ｈ２、流速１ｍＬ／分）において水素化した。得られた溶液を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（５５０ｍｇ、９８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０８（ｍ，２），６．７１（ｄ，１，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．４５（ｓ，２），３．８０（ｓ，２），３．６９（ｍ，４），２．９３（ｔ，２，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１０（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１：２−（エキソ）−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ、９Ｒ、１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−１２−オキサ−８（７−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７）、３，５−トリエン−４−イルメチル）−アセトアミド
【０１３９】
工程１：Ｎ−｛［（１Ｒ、９Ｒ、１０Ｓ）−１０−｛［ジメチル（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝−１２−オキサ−８−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］メチル｝−２−［（エキソ）３，５−ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０2,6］デカン−４−イル］アセトアミドの合成
【化２２】
2019510055.tif 000024
エキソ−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（中間体５，１８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＰＯ（９３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）溶液中、室温で１０分間撹拌した後、（（２Ｒ、３Ｓ、６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メタンアミン（中間体４，２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、勾配１０：０〜０：１０）による精製により、表題化合物を黄色の油状物（８８ｍｇ、２２％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．７４−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ，５．１Ｈｚ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．５２−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．７０−２．６４（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ）．
【０１４０】
工程２：２−（エキソ−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ、９Ｒ、１０Ｓ）−１０−ヒドロキシ−１２−オキサ−８−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７）、３，５−トリエン−４−イルメチル）−アセトアミドの合成
【化２３】
2019510055.tif 000025
Ｎ−｛［（１Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ）−１０−｛［ジメチル（プロパン−２−イル）シリル］オキシ｝−１２−オキサ−８−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］メチル｝−２−［（エキソ）−３，５ジオキソ−４−アザトリシクロ［５．２．１．０2,6］デカン−４−イル］アセトアミド（１１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、９０：１０：１）で精製して、表題化合物を白色固体（１７ｍｇ、１８％）として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，３），１．２１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：４２８．１（Ｍ＋１），純度９８．７％（Ｓｕｎｆｉｒｅ，２５４ｎｍ）．
実施例２：２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルメチル）−アセトアミド
【化２４】
2019510055.tif 000026
【０１４１】
２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド（Ｔ3Ｐ＝５０ｗｔ％、ＥｔＯＡｃ溶液、０．８０ｍＬ；１．３４ｍｍｏｌ）を、エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）、Ｃ−（１，２，３、４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−メチルアミン（エナミン、１２７ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８０μｌ；２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これをジクロロメタン（１×２０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ：ＥｔＯＡｃ、４０：５０）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１０５ｍｇ、４２％）として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８．３５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．７９−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３６８．０（Ｍ＋１），純度９７．６％（Ｘ−Ｔｅｒｒａ，２５４ｎｍ）．
実施例３：２−エンド−１，３−ジオキソヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−（（（２Ｒ、３Ｓ、６Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メチル）アセトアミド
【化２５】
2019510055.tif 000027
【０１４２】
（（２Ｒ、３Ｓ、６Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノベンゾ［ｃ］［１，５］オキサゾシン−８−イル）メタンアミン（中間体４，１３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（エンド）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−４−イル）−酢酸（Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）より、実施例１に記載されたものと同様の手順にしたがい、表題化合物を橙色固体として得た（２７ｍｇ、１５％、２工程）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：４２６．０（Ｍ＋１），純度９６．９％（Ｓｕｎｆｉｒｅ，２５４ｎｍ）．
実施例４：Ｎ−エンド−（４−アミノ−ベンジル）−２−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−アセトアミド
【０１４３】
工程１：２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−アセトアミド
【化２６】
2019510055.tif 000028
エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−ベンジルアミン塩酸塩（１９２ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）より、実施例２に記載したものと同様の手順に従って、表題化合物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ；５２．８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８２（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３５８（Ｍ＋１），純度９９％（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−２５４ｎｍ）．
【０１４４】
工程２：Ｎ−エンド−（４−アミノ−ベンジル）−２−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−アセトアミド
【化２７】
2019510055.tif 000029
２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−アセタミド（１６０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）およびアンモニウムクロライド（２４３ｍｇ；４．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に、８５℃で、鉄粉末（７５ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で３０分撹拌した。室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機相を水（１×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体（１２０ｍｇ、８１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３２８（Ｍ＋１），純度９６％（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｍａｘｐｌｏｔ）．
実施例５：２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−［１−（４−アミノ−フェニル）−シクロプロピル］−アセトアミド
【化２８】
2019510055.tif 000030
【０１４５】
エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピルアミン（１７０ｍｇ；９ｍｍｏｌ）より、実施例４に記載したのと同様の手順に従って、表題化合物を白色固体（４５ｍｇ，１５％、２工程）で得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）８．７０（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４−６．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３５４．２（Ｍ＋１），純度９７．３％（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｍａｘｐｌｏｔ）．
実施例６：２−エキソ−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−（５−エチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イルメチル）−アセトアミド
【化２９】
2019510055.tif 000031
【０１４６】
（エキソ）−３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（中間体５，４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６０μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１０１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物をDMF(1ml)中、ＲＴで１０分間撹拌した後、８−アミノメチル−５−エチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［［ｂ］［１，５］ジアゾシン−４−オン（中間体６，４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間さらに５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×３ｍＬ）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×３ｍＬ）、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９２：９）による精製により、白色固体（２０ｍｇ、２３％）として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）：．７．０２−６．９９（ｍ，２），６．６５（ｄ，１，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４１（ｂｒｓ，１），４．４１（ｓ，２），４．３４（ｄ，２，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１２（ｓ，２），４．０５（ｂｒｓ，１），３．３４（ｔ，２，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２５（ｑ，２，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８（ｔ，２，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７２（ｓ，２），２．６５（ｓ，２），１．６７（ｍｍ，２），１．５９（ｍｍ，１），１．３４（ｍ，２），１．２２（ｍ，１），１．０５（ｔ，３，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：４３９．２（Ｍ＋１），純度１００％（Ｓｕｎｆｉｒｅ，２５４ｎｍ）．
実施例７：Ｎ−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２−（１，３−ジオキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−アセトアミド
【化３０】
2019510055.tif 000032
【０１４７】
（１，３−ジオキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−酢酸（エナミン、２００ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）および２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（２０３．０５ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）より、実施例４に記載されたものと同様の方法にしたがい、表題化合物を黄色固体として得た（７５ｍｇ、２６％、２工程）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３３０．２（Ｍ＋１），純度９７．２％（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｘｐｌｏｔ）．
実施例８：Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−２−（３，５−ジオキソ−１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−アセトアミド
【化３１】
2019510055.tif 000033
【０１４８】
実施例４に記載されたものと同様の方法にしたがい、４−ニトロ−ベンジルアミン塩酸塩（Ａｌｆａ、１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３，５−ジオキソ−１０−オキサ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（Ｅｎａｍｉｎｅ、１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）より合成し、表題化合物を茶色固体として得た（６６ｍｇ，３０％、２工程）。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３３０．２（Ｍ＋１），純度９７．８％（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｘｐｌｏｔ）。
実施例９：２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−エチル］−アセトアミド
【化３２】
2019510055.tif 000034
【０１４９】
エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（Ｍａｔｒｉｘ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１５０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）、および２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−エチルアミン二塩酸塩（１９４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）より、実施例３に記載されたものと同様の手順にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ，３８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，６Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋１），純度９９％（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｍａｘｐｌｏｔ）．
実施例１０：Ｎ−エンド−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−アセトアミド
【０１５０】
工程１：２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アセトアミドの合成
【化３３】
2019510055.tif 000035
エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（２００ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）および２−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）より、実施例４に記載されたものと同様の方法にしたがい、表題化合物を合成し、黄色固体として得た（１３０ｍｇ、３９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３７２．０（Ｍ＋１），純度１００％（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−２５４ｎｍ）．
【０１５１】
工程２：Ｎ−エンド−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−２−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−アセトアミド
【化３４】
2019510055.tif 000036
２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１２０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）より、実施例４に記載されたものと同様の手順にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４８，１．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：３４２．３（Ｍ＋１），純度９７％（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｍａｘ−ｐｌｏｔ）．
実施例１１
２−エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−Ｎ−［１−（２−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−エチル］−アセトアミド
【化３５】
2019510055.tif 000037
【０１５２】
エンド−（３，５−ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デク−４−イル）−酢酸（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および７−（１−アミノ−エチル）−２−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，１６５ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）および７−（１−アミノ−エチル）−２−エチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１６５ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）より、実施例２に記載されたものと同様の方法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ，３８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，７Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：４２６（Ｍ＋１），純度９８％（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−２５４ｎｍ）．
実施例１２：生物学的アッセイ：
ＣｙｐＤ結合アッセイ：
【０１５３】
蛍光標識シクロスポリンを用いる競合蛍光−分極塩基アッセイにより化合物の結合能力を測定した。プロトコルはHausch et al、Med Chem lett 2010、p536に従った。
ＣｙｐＤの酵素アッセイ：
【０１５４】
ペプチジル−プロリン異性化酵素（ＰＰａｓｅ）活性を基体としてｓｕｃ−ＡＡＰＦ−ｐ−ＮＡを用いるＰＰａｓｅ−キモトリプシン結合アッセイ及びLiu et al.、AnalBioChem、2006 p100に従う比色検出によりにより決定した。
ＳＰＲ結合：
【０１５５】
Mori et al.、J.Biomolecular Screening、2009 p419のプロトコルを用いてＳＰＲ表面で結合を確認した。
【０１５６】
データは下記の通り解釈した。
Ｂ      １０μＭ＞ＩＣ50（又はＫＤ）＜２００μＭ
Ａ      ＩＣ50（又はＫＤ）＜１０μＭ
ＮＤ    未決定
【表２】
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実施例１３  医薬製剤
【０１５７】
（Ａ）注射用バイアル：本発明に従う活性成分（１００ｇ）及びリン酸水素二ナトリウム（５ｇ）の２度蒸留水（３Ｌ）の溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し無菌条件で密封する。各注射用バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
【０１５８】
（Ｂ）坐剤：本発明に従う活性成分の混合物（２０ｇ）を大豆レシチン（１００ｇ）及びココアバター（１４００ｇ）と溶融し、モールドに投入して放冷する。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１５９】
（Ｃ）溶液：本発明に従う活性成分（１ｇ）、ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ（９．３８ｇ）、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ（２８．４８ｇ）及び塩化ベンザルコニウム（０．１ｇ）の二度蒸留水（９４０ｍＬ）溶液を調製する。ｐＨは６．８に調節し、溶液を１Ｌにして放射線照射により滅菌する。この溶液は点眼液として使用できる。
【０１６０】
（Ｄ）軟膏：本発明に従う活性成分（５００ｍｇ）をワセリン（９９．５ｇ）と無菌条件で混合する。
【０１６１】
（Ｅ）錠剤：本発明に従う活性成分（１ｋｇ）、乳糖（４ｋｇ）、じゃがいも澱粉（１．２ｋｇ）、タルク（０．２ｋｇ）及びステアリン酸マグネシウム（０．１ｋｇ）の混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように、常法に従って錠剤に成形する。
【０１６２】
（Ｆ）被覆錠剤：実施例Ｅと同様にして錠剤を調製し、次いでしょ糖、じゃがいも澱粉、タルク、トラガカント及び色素の塗工剤を用いて常法に従って被覆する。
【０１６３】
（Ｇ）カプセル：本発明に従う活性成分（２ｋｇ）を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、常法に従って硬質ゼラチンカプセル内に導入する。
【０１６４】
（Ｈ）アンプル：本発明に従う活性成分（１ｋｇ）の二度蒸留水（６０Ｌ）溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌条件で封止する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
【０１６５】
（Ｉ）吸入スプレー：本発明に従う活性成分（１４ｇ）を等浸透圧ＮａＣｌ溶液（１０Ｌ）に溶解し、ポンプ機構を用いてこの溶液を市販のスプレー容器に移す。この溶液は口又は鼻にスプレーすることができる。一回のスプレー操作（約０．１ｍＬ）は約０．１４ｍｇの服用量に相当する。
【０１６６】
本発明の実施例をいくつか記載したが、これらの基本的な実施例は本発明の化合物及び方法を用いる他の実施形態を提供すべく変更してもよい。従って、当然のことだが本発明の範囲は実施例によって表現された特定の実施形態ではなく付属の特許請求の範囲によって規定される。
【国際調査報告】
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