(57)【要約】患者の固形腫瘍、例えば神経内分泌腫瘍を治療するための方法であって、投与を必要としている患者への、治療上有効な量の化合物であってＶＥＧＦＲ１、２、及び３、ＦＧＦＲ１、並びにＣＳＦ１Ｒの阻害剤である化合物、例えばＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド、の投与を含む方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている患者への、治療上有効な量の化合物であってＶＥＧＦＲ１、２、及び３、ＦＧＦＲ１、並びにＣＳＦ１Ｒの阻害剤である化合物の投与を含む方法。
【請求項２】
化合物はＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
固形腫瘍は神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
患者の固形腫瘍を治療する方法であって、それを必要としている患者への、２００〜３５０ｍｇの範囲の量の１日１回のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドの投与を含む方法。
【請求項５】
１日１回のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドは、２００、３００、又は３５０ｍｇの量である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
固形腫瘍はＮＥＴである、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
該方法は２０．０％超のＯＲＲ（奏効率）及び６５．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項８】
１日１回のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドは３００ｍｇの量である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
該方法は２０．０％超のＯＲＲ（奏効率）及び６０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１日１回のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドは３５０ｍｇの量である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
該方法は３０．０％超のＯＲＲ（奏効率）及び７０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該方法は３０．０％超のＯＲＲ（奏効率）、８０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）、及び１５．０か月を超えるＰＦＳ（無増悪生存期間）中央値（９５％ＣＩ：１０．３−ＮＲ）を示す、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
患者のＮＥＴを治療する方法であって、それを必要とする患者への、３００ｍｇの量の１日１回のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドの投与を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形腫瘍を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及び線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）が介在する経路は、腫瘍の血管新生において重要な役割を果たす（１、２）。腫瘍細胞によるＶＥＧＦ及びＦＧＦの分泌は、内皮細胞の迅速な増殖及びパッキングを促進するが、これは、過剰かつ粗雑にパッキングされた血管の形成をもたらす（３）。これらの血管は腫瘍に酸素及び栄養素を供給し、かつ循環血中への腫瘍細胞の漏出を促進して、結果として腫瘍の成長を高めて転移のリスクをもたらす（３）。ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）を標的とする治療法がいくつかの種類のがんの管理における重要な治療選択肢として確立される一方で、かなりの数の患者は、別の分子経路を標的とする耐性機構の形成が原因で、治療に応答しないか又は比較的短期間しか応答しない（４）。
【０００３】
抗ＶＥＧＦ療法を用いた治療に応答して、一部の腫瘍は、内皮細胞の増殖を刺激し、腫瘍の血管新生を促進し、かつＶＥＧＦシグナル伝達経路をバイパスする、ＦＧＦの分泌を増大させることができる、ということが証拠から示唆されている（４、５）。更に、腫瘍の免疫回避においてＶＥＧＦＲ、ＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）、及びコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ、Ｆｍｓとしても知られる）が果たす役割について、証拠が存在する。腫瘍により分泌されたＶＥＧＦは、Ｔ細胞におけるＶＥＧＦＲシグナル伝達経路を活性化することが可能であり；これが、Ｔ細胞の抗腫瘍活性を低下させるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）受容体の過剰発現をもたらす（６）。さらに最近では、腫瘍関連マクロファージの増殖及び分化の誘導、それによる腫瘍の免疫回避の増大における、ＦＧＦＲ及びＣＳＦ１Ｒの役割が実証されている（７）。
【０００４】
ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、及びＣＳＦ１Ｒが介在する経路を同時に遮断するために多数のキナーゼを標的とすることは、腫瘍の血管新生及び腫瘍の免疫回避を防止する一層効果的な方法である可能性があり、したがってがん治療のための魅力的な手法に相当する。
【０００５】
式Ａの化合物（「化合物Ａ」及び「式Ａの化合物」は本明細書中において互換的に使用される）、すなわちＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド）、及びその薬学的に許容可能な塩のうち少なくともいずれか一方は、現在は特許文献１（特許’６５８）として特許されている、２０１０年１１月２３日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７８９９７号の国内段階である米国特許出願第１３／５１０，２４９号明細書（出願’２４９）において開示された。特許’６５８はその全体が参照により本願に組込まれる。
【０００６】
【化１】
2019537614.tif 000002
【０００７】
化合物Ａは、ＶＥＧＦＲ１、２、及び３、ＦＧＦＲ１、並びにＣＳＦ１Ｒの選択的かつ有力な小分子チロシンキナーゼ阻害剤であり（８）、広範囲なキナーゼスクリーニング（補足表１）において選択性を実証済みである。このヒト初回投与研究の目的は、最大耐用量（ＭＴＤ）、及び進行した固形腫瘍の患者における化合物Ａのさらなる第２相調査のための推奨用量を決定することであった。加えて、本研究は、化合物Ａの安全性、薬物動態（ＰＫ）、及び腫瘍反応を調査するために設計された。
【０００８】
【表１】
2019537614.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第８６５８６５８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の態様では、患者の固形腫瘍を治療する方法であって、治療を必要としている患者への、治療上有効な量の化合物であってＶＥＧＦＲ１、２、及び３、ＦＧＦＲ１、並びにＣＳＦ１Ｒの阻害剤である化合物の投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は化合物Ａである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）である。
【００１１】
第２の態様では、患者の固形腫瘍を治療する方法であって、治療を必要としている患者への、２００〜３５０ｍｇの範囲の量の化合物Ａの１日１回の投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物Ａの１日１回の量は２００、３００、又は３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、固形腫瘍はＮＥＴである。いくつかの実施形態では、１日１回の化合物Ａは３００ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、１日１回の化合物Ａは３５０ｍｇの量である。いくつかの実施形態では、該方法は、２０．０％超のＯＲＲ（奏効率）及び６５．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す。いくつかの実施形態では、該方法は、２０．０％超のＯＲＲ（奏効率）、６０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す。いくつかの実施形態では、該方法は、３０．０％超のＯＲＲ（奏効率）、７０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す。いくつかの実施形態では、該方法は、３０．０％超のＯＲＲ（奏効率）、８０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）、及び１５．０か月を超えるＰＦＳ（無増悪生存期間）中央値（９５％ＣＩ：１０．３−ＮＲ）を示す。
【００１２】
第３の態様では、患者のＮＥＴを治療する方法であって、治療を必要としている患者への、３００ｍｇの量の化合物Ａの１日１回の投与を含む方法が提供される。
第４の態様では、患者のＮＥＴを治療する方法であって、治療を必要としている患者への、２００〜３００ｍｇの範囲の量の化合物Ａの１日１回の投与を含み、該方法は３０．０％超のＯＲＲ（奏効率）、８０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）、及び１５．０か月を超えるＰＦＳ（無増悪生存期間）中央値（９５％ＣＩ：１０．３ヶ月−ＮＲ）を示す、方法が提供される。
【００１３】
第５の態様では、患者の固形腫瘍を治療する方法であって、治療を必要としている患者への、３００ｍｇの量の化合物Ａの１日１回の投与を含み、該方法は２０．０％超のＯＲＲ（奏効率）、及び６０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す、方法が提供される。
【００１４】
第６の態様では、患者の固形腫瘍を治療する方法であって、治療を必要としている患者への、３５０ｍｇの量の化合物Ａの１日１回の投与を含み、該方法は３０．０％超のＯＲＲ（奏効率）、及び７０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す、方法が提供される。
【００１５】
上記の態様それぞれについて：いくつかの実施形態では、化合物Ａは、５、２５、５０、又は２００ｍｇの化合物Ａを含む医薬組成物の形態で投与され；いくつかの実施形態では、化合物Ａは、５０又は２００ｍｇの化合物Ａを含む医薬組成物の形態で投与され；いくつかの実施形態では、化合物Ａは、５、２５、５０、又は２００ｍｇの化合物Ａを含むカプセルの形態で投与され；いくつかの実施形態では、化合物Ａは、５０又は２００ｍｇの化合物Ａを含むカプセルの形態で投与され；いくつかの実施形態では、カプセルは形態Ｉの化合物Ａ（米国特許第８，６５８，６５８Ｂ２号明細書を参照）を含む。いくつかの実施形態では、形態Ｉの化合物Ａは、１１．０μＭ以下のＤ９０値で微粉化されている。いくつかの実施形態では、形態Ｉの化合物Ａは、３．０〜１１．０μＭの範囲のＤ９０値で微粉化されている。
【００１６】
本明細書中で使用されるように、用語「Ｄ９０値」は、粒子径の９０％（個数比）がその値以下であることを指す。例えば、Ｄ９０＝３．５μＭは、粒子径の９０％（個数比）が３．５μＭ以下であることを意味し；Ｄ９０＝１０．８μＭは、粒子径の９０％（個数比）が１０．８μＭ以下であることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】第１相試験の設計について説明する図。ａ化合物Ａの用量は、少なくとも３名の評価可能な患者が「材料及び方法」の部で述べる基準に従ったＤＬＴ観察期間の完了に成功した場合に、フィボナッチ変法（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｆｉｂｏｎａｃｃｉ）３＋３プロトコールに従い（ＭＴＤに遭遇するまで）漸増された。プロトコールは４００ｍｇ  ＱＤまでの用量漸増を計画したが；しかし３５０ｍｇ  ＱＤの用量における薬物曝露量（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）は３００ｍｇ  ＱＤに対して増加しなかった。利用可能なＰＫ、安全性、及び効力のデータに基づいて、治験責任医師及び治験依頼者は、たとえＭＴＤに到達しなかったとしても４００ｍｇ  ＱＤ以上へのさらなる用量漸増は無いことに合意した。各患者に用量が割り当てられ、本研究の期間中はその用量が投与された。ｂ腫瘍拡大相は、用量漸増相の結果に基づいた第２相の推奨用量の決定に続いて開始された。ＡＵＣ、曲線下面積；ＢＩＤ、１日２回；Ｃｍａｘ、最高濃度；ＤＬＴ、用量制限毒性；Ｆ、処方物；ＭＴＤ、最大耐用量；ＰＫ、薬物動態；ＱＤ、１日１回。
【図２】化合物Ａの処方物２を用いて治療された効力評価可能な患者（Ｎ＝２８）についての、ベースラインと比較した腫瘍サイズ（標的病変部の直径の合計）の最高の変化率（％）について説明する図。ＧＩ、胃腸；ＨＣＣ、肝細胞癌；ＮＥＴ、神経内分泌腫瘍；ＰＤ、進行；ＰＮＥＴ、膵臓神経内分泌腫瘍；ＰＲ、部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）；ＳＤ、安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）；ＶＥＧＦＲ、血管内皮細胞増殖因子受容体。
【図３】化合物Ａの処方物２を用いて治療されたＮＥＴの患者（Ｎ＝２１）におけるＰＦＳのカプラン−マイヤー生存曲線を示す図。ＮＥＴ、神経内分泌腫瘍；ＰＦＳ、無増悪生存。
【図４】患者の内訳について説明する図。ａ登録時、患者にはフィボナッチの３＋３用量漸増設計に従って用量が逐次的に割り当てられた。患者には研究停止までその用量の投与が継続された。ｂＤＬＴ観察期を完了した患者は、疾患の進行又は任意の他の中止基準に直面するまではもとの用量での治療を続けることが可能であった。ＢＩＤ、１日２回；ＤＬＴ、用量制限毒性；ＱＤ、１日１回。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
実験
Ｉ．ＣＳＦ１Ｒの阻害
Ｆｍｓに対する化合物Ａの阻害を、英国ユーロフィンファーマディスカバリーサービス社（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ）が有する［３２ｐ−ＡＴＰ］取り込みアッセイを使用して測定した。Ｆｍｓキナーゼを、８ｍＭのＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸ナトリウム）ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ（エチレンジニトリロ四酢酸二ナトリウム塩）、２５０μＭのＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（ペプチド）、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）とともにインキュベートした。反応はＭｇＡＴＰ混合物の添加により開始した。室温で４０分間のインキュベーションの後、反応を３％リン酸溶液の添加によって停止した。反応物のうち１０μＬを次いでＰ３０フィルタマット（ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）上にスポットし、７５ｍＭのリン酸の中で５分間を３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥及びシンチレーション計数を行った。
【００１９】
結果：Ｆｍｓキナーゼに対する化合物ＡのＩＣ５０は０．００４μＭと測定された。
【００２０】
【表２】
2019537614.tif 000004
【００２１】
ＩＩ．第１相臨床試験
概要
この第１相試験（ＮＣＴ０２１３３１５７）では、進行した固形腫瘍の患者における化合物Ａの最大耐用量（ＭＴＤ）、第２相の推奨用量、安全性、及び薬物動態を評価した。
【００２２】
本研究は、ＭＴＤ、第２相の用量、用量制限毒性（ＤＬＴ）、及び薬物動態を調査するフィボナッチ（３＋３）の設計を用いた用量漸増相（５０〜３５０ｍｇ／日、２８日サイクル）と；特定された化合物Ａ用量に対する腫瘍反応（ＲＥＣＩＳＴ  Ｖ１．０基準）を調査する腫瘍特異的拡大相とで構成された。安全性は全体にわたって評価した。２つの処方物すなわち：処方物１（５ｍｇ、２５ｍｇ、及び５０ｍｇのカプセル剤）並びに処方物２（５０ｍｇおよび２００ｍｇのカプセル剤）を評価した。処方物１及び処方物２に含まれる添加剤はほぼ同様である。処方物１の化合物Ａは微粉化されていないが、処方物２の化合物Ａは微粉化されている。
【００２３】
【表３】
2019537614.tif 000005
【００２４】
７７名の中国人患者に化合物Ａを経口投与した。化合物Ａへの曝露量は５０〜３００ｍｇの用量に比例して概ね増大し、３００ｍｇを超えると安定水準に達したが；ＭＴＤには到達しなかった。ＤＬＴ（用量制限毒性）には、肝機能検査及び凝固検査の異常並びに上部消化管出血が含まれた。最も一般的な治療関連の有害事象（ＡＥ）は、蛋白尿、高血圧、及び下痢であった。化合物Ａの処方物２を投与されている３４名の患者の中で、肝細胞癌の患者１名及び神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の患者８名は部分奏効に達し；１５名の患者は安定であった。奏効率は２６．５％（９／３４）であり、疾患制御率は７０．６％（２４／３４）であった。
【００２５】
材料及び方法
患者
患者は、中華人民共和国北京市の中国人民解放軍第３０７医院、及び中華人民共和国北京市の北京大学がん病院から募集した。再発性及び転移性のうち少なくともいずれか一方の悪性固形腫瘍の患者であって、標準的治療の後に疾患が進行したか若しくは標準的治療を受けることができなかった患者、又は標準的治療が無かった患者を、本研究に適格とした。適格の患者は、１８〜７５歳で、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンス・ステータスが≦１であり、かつ平均余命が３か月超であった。制御不良の脳転移を有する患者は除外した。治療前の評価には：理学的検査；ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス；腎機能、肝機能、及び代謝機能についての検体検査；心臓機能（心電図及び心臓超音波検査）；並びに出産年齢の女性患者についての妊娠試験、を含めた。
【００２６】
研究の設計及び用量投与
この非盲検でヒト初回投与の第１相試験（ＮＣＴ０２１３３１５７）の主目的は、化合物ＡのＭＴＤ及び第２相用量を決定すること、並びに進行した固形腫瘍の患者における化合物Ａの安全性を評価することであった。二次的かつ試験的な目的には、化合物ＡのＰＫ及び予備的な抗腫瘍活性の評価が含まれた。
【００２７】
本研究は、用量漸増相（単回投与期間及び連続投与期間に分かれる）及び腫瘍特異的拡大相で構成された（図１）。化合物Ａの２つの処方物が本研究の間に使用された、すなわち処方物１（５、２５、及び５０ｍｇのカプセル剤）並びに処方物２（５０及び２００ｍｇのカプセル剤）である。
【００２８】
本研究は、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｆｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）の、臨床試験の実施に関する基準ガイドライン（Ｇｏｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に従って行なわれた。プロトコールは各々の参加機関の倫理審査委員会によって承認された。全ての患者について、書面での告知に基づく同意を提供することを必須とした。
【００２９】
用量漸増相
用量漸増相の間、患者に化合物Ａを単回投与し、有害事象（ＡＥ）について７日間モニタリングした。臨床的に重大な毒性が観察されなければ、患者は２８日間の用量制限毒性（ＤＬＴ）観察相に入ることが可能であり、そこでは患者に化合物Ａを２８日間連続して投与した。ＤＬＴは、２８日間の最後に評価した。どの患者にも２８日間の期間にＤＬＴが生じなければ、用量を上げた（図１）。ＤＬＴ観察相の完了後、患者は、中止基準（中止が患者にとって最善であるという治験責任医師の判断、許容不可能な毒性、疾患の進行）のうちいずれかを満たすまで、実施中の用量での化合物Ａの治療を継続することが可能であった（患者が治療から利益を得ていると治験責任医師が判断した場合）。
【００３０】
本研究は、少なくとも３名の評価可能な患者が各用量で治療されるフィボナッチ変法３＋３用量漸増設計を使用した。合計で、１２の用量コホートについて評価した（図１）。ＭＴＤは、６名の評価可能な患者のうち多くとも１名にしか最初の２８日間の治療期間（サイクル）の間にＤＬＴが生じない最大用量として定義した。各用量について、いずれの患者にも治療サイクル中にＤＬＴが生じなかった場合、用量を次の用量コホート用に漸増した。ある用量で治療された最初の３名の患者のうちの１名にＤＬＴが生じた場合、コホートを拡張するために３名の追加の患者を加えた。６名の患者のうち１名にＤＬＴが生じた場合、ＭＴＤを超過したと考え、ＭＴＤを決定するためにその前のより低い用量について再評価することにした。最初の治療サイクルを完了し、かつ計画された累積用量のうち≧７５％を全うした患者、又は最初の治療サイクル中の任意の時点でＤＬＴが生じた患者を、ＤＬＴ評価可能な患者と見なした。用量減少は最初の治療サイクルにおいては不可とした。
【００３１】
腫瘍特異的拡大相
ＭＴＤ／第２相推奨用量が確立されて用量漸増相からの予備的効力データが有効用量範囲を実証した（部分奏効［ＰＲ］が観察された）後、進行した固形腫瘍の患者における特定された用量（３００ｍｇ及び３５０ｍｇ、１日１回｛ＱＤ｝［処方物２］）での腫瘍反応を調査するために研究を拡張した。神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の患者は、用量漸増段階においてこれらの種類の腫瘍で予備的効力が示されたので、優先的に登録した。
【００３２】
エンドポイント及び分析
毒性及びＤＬＴの評価
安全性及び忍容性を、本研究全体を通じた治験薬投与のうち少なくとも１つの用量を投与された全ての患者において評価した。ＡＥを本研究全体にわたって記録した。ＡＥは全て、医薬規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）（ＭｅｄＤＲＡ）バージョン１７．０による基本語（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｔｅｒｍｓ）を用いて臓器系によりコード化した。ＡＥは全て、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０を使用して等級分けした。ＡＥの頻度、種類、重症度、及び治験薬との関係を、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）又は死亡の出現率と共に概括して作表した。治療関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）は、本研究の治療と関連する可能性がある、恐らくは関連する、又は明確に関連するものと治験責任医師によってみなされたＡＥとして定義した。
【００３３】
ＤＬＴは、用量漸増相の最初の連続投与治療サイクル（第１〜２８日）に生じる次の毒性すなわち：重症度が≧グレード３の任意の非血液学的毒性、ただし疲労、悪心、嘔吐、下痢、便秘、疼痛、及び高血圧を除き、これらについては適切な治療の後に≧グレード３の重症度であればＤＬＴとみなす；血液学的毒性、例えばグレード４の、白血球数、血小板数又はヘモグロビンの減少；グレード３の発熱性好中球減少症；並びにグレード３の、出血傾向を伴う血小板減少、のうち任意のものとして定義した。
【００３４】
理学的検査値、ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス、及び検体検査値を、単回投与スクリーニング期間において第１日に取得し、かつ連続投与期間中は第１の治療サイクルでは週１回、第２の治療サイクルでは２週間に１回、及び治療サイクル３以降は４週間に１回収集した。
【００３５】
ＰＫの評価
定常状態における化合物ＡのＰＫの評価については、各患者から血漿試料を、ＱＤコホートについては第１４日の投与前、１、２、４、８、１２、及び２４時間において、又は１日２回（ＢＩＤ）コホートについては第１４日の投与前、最初の投与後１、４、８、及び１２時間において、採取した。
【００３６】
分析したＰＫパラメータには、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、最高濃度（Ｃｍａｘ）、及びＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）が含まれた。Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．３ソフトウェアを、濃度データ及びＰＫパラメータの記述統計の分析、並びに血漿濃度時間曲線のプロットを行うために使用した。ＡＵＣは、線形台形面積法を使用して計算した。
【００３７】
臨床反応
腫瘍反応（探索的エンドポイント）を、固形腫瘍の治療効果判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．０に従って評価し、かつベースライン時に、並びに最初の４サイクル及びその後１サイクルおきの各治療サイクルの終わりに、計測した。完全寛解（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）の初期評価を有する患者は、その結果を少なくとも４週間後の反復腫瘍評価によって確認する必要があった。次のパラメータすなわち：奏効率（ＯＲＲ）（ＣＲ＋ＰＲ）；安定（ＳＤ）であって、研究への登録の少なくとも６週間後にＳＤが≧１の評価として定義されるもの；疾患制御率（ＤＣＲ）（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）、の計算を行った。奏効までの時間（ＴＴＲ）、奏効期間（ＤｏＲ）、及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）を、ＮＥＴ患者のサブグループにおいて評価した。
【００３８】
結果
患者の基本的な特性
７７名の中国人患者が２０１０年４月から２０１４年９月の間に登録され、２０１５年７月まで経過調査された。最初の４３名の患者は化合物Ａ処方物１を投与され、残り３４名の患者は化合物Ａ処方物２を投与された（図４）。処方物１及び２を用いて治療された患者についての基本的な人口統計学的かつ臨床的な特性は表１に概括されている。
【００３９】
【表４】
2019537614.tif 000006
【００４０】
化合物Ａへの曝露量、用量漸増、及びＤＬＴ
６６名の患者が用量漸増相に登録され；このうち５３名（８０．３％）が最初の治療サイクルを完了した。停止の理由は、疾患の進行（ｎ＝３）又は疾患の悪化（ｎ＝１；合計でｎ＝４、６．１％）、同意の上の中止（ｃｏｎｓｅｎｔ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）（ｎ＝４、６．１％）、ＤＬＴ（ｎ＝３、４．５％）、及び治験責任医師の判断（ｎ＝２、３．０％）であった。
【００４１】
用量漸増相では、４３名の患者が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１１０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２６５ｍｇ、及び３００ｍｇ  ＱＤ、並びに１２５ｍｇ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤの用量の化合物Ａ処方物１を用いた連続治療を受けた（添付の図１）。処方物１を用いた治療期間の中央値は３２．５日（２〜２６９日の範囲）であった。３名の患者にＤＬＴが生じた（１名は化合物Ａの５０ｍｇ  ＱＤでグレード３の凝血異常；１名は化合物Ａの２６５ｍｇ  ＱＤでグレード３の上部消化管［ＧＩ］出血；１名は化合物Ａの１５０ｍｇ  ＢＩＤでグレード３の肝機能異常）。
【００４２】
２３名の患者には、用量漸増相の間に２００ｍｇ、３００ｍｇ、及び３５０ｍｇ  ＱＤの用量で化合物Ａ処方物２が投与された（添付の図１）。加えて、１１名の患者は、拡大相の際に３００ｍｇ又は３５０ｍｇ  ＱＤの化合物Ａ処方物２を用いる治療を受けた。処方物２を用いた治療期間の中央値は１４７．５日（９〜６４４日の範囲）であった。２００ｍｇ  ＱＤの化合物Ａ処方物２を投与されている１名の患者に、ＤＬＴ（グレード３の肝機能異常）が生じた。
【００４３】
ＭＴＤには、最大で３５０ｍｇ  ＱＤ（処方物２）の化合物Ａ用量を用いても達しなかった。初期の計画は、処方物２の用量を最大で４００ｍｇＱＤまで漸増することであったが；３５０ｍｇ  ＱＤの用量における薬物曝露量（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）は、３００ｍｇ  ＱＤを用いた薬物曝露量より高くはなかった。利用可能なＰＫ、安全性、及び効力のデータに基づき、治験責任医師及び治験依頼者は、ＭＴＤには到達しなかったがそれ以上用量漸増しないことに合意した。
【００４４】
安全性
処方物１
処方物１を投与されている４２名の患者（９７．７％）に１以上のＡＥが生じた。最も一般的なＴＲＡＥ（≧１０％の患者に発生）は：無力症；血中ビリルビン増加；蛋白尿；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）増加；下痢；血圧上昇；低マグネシウム血症；白血球数増加；腹痛；血尿；低カルシウム血症；低カリウム血症；及び発熱であった。
【００４５】
グレード３のＴＲＡＥの発生率は２５．６％であり、このうち最も一般的なものはＡＳＴ増加（ｎ＝２、４．７％）及びヘモグロビン減少（ｎ＝２、４．７％）であった。他の全てのグレード３のＴＲＡＥ（腹痛、下痢、上部ＧＩ出血、胃機能不全、肝機能異常、胃腸炎、感染症、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）増加、血圧上昇、凝固検査異常、低カリウム血症、低蛋白血症、ネフローゼ症候群、及び腎盂尿管通過障害）の発生率は、全て２．３％（ｎ＝１）であった。
【００４６】
グレード４又はグレード５のＴＲＡＥは無かった。５例のＳＡＥがあり、そのうち３例は治験責任医師により治験薬に関連している可能性があると見なされたが、これらは：グレード３のネフローゼ症候群及びグレード３の上部ＧＩ出血（両方とも２６５ｍｇ  ＱＤを投与されている患者）；並びに１５０ｍｇ  ＢＩＤを投与されている患者のグレード３の肝機能異常であった。これらの３名の患者は化合物Ａを停止して支持療法を受けた。グレード３の肝機能異常の患者は最後の治験投薬の２３日後に死亡し；治験責任医師により疾患の進行が死亡の根本原因とみなされた。
【００４７】
処方物２
処方物２を用いる治療を受けた全ての患者に少なくとも１つのＡＥが生じた。最もよく報告された全てのグレードのＴＲＡＥ（患者の≧１０％に発生）を表２にまとめる。グレード３及びグレード４のＴＲＡＥの全体的な発生率は４７．１％であり、最も一般的なものは蛋白尿であった（１４．７％；表２）。グレード５のＡＥは報告されなかった。
【００４８】
【表５】
2019537614.tif 000007
2019537614.tif 000008
2019537614.tif 000009
８例のＳＡＥが報告され、そのうち２例は治験責任医師により治験薬に関連している可能性があると見なされたが、これらは：３００ｍｇ  ＱＤの用量コホートにおけるグレード３の上部ＧＩ出血；及び３５０ｍｇ  ＱＤの用量コホートにおけるグレード３の急性膵炎の症例であった。大多数のＳＡＥは、腹腔内出血（治験薬とは無関係）及び椎間板突出（治験薬に関連している可能性は低い）を除いて解消された。
【００４９】
薬物動態プロファイル
６８名の患者が定常状態のＰＫ評価に適格であり、化合物Ａ処方物１を投与された４０名の患者及び処方物２を投与された２８名の患者が含まれていた（表３）。
【００５０】
【表６】
2019537614.tif 000010
【００５１】
処方物１
５０ｍｇ〜２６５ｍｇの用量範囲内で１４日間の連続ＱＤ投与の後、化合物Ａ曝露量（ＡＵＣによって示される）は概して用量に比例して増加した。用量が２６５ｍｇから３００ｍｇまで増加した時にはＡＵＣの増加はなかった。Ｔｍａｘ中央値には１．８〜３．５時間の幅があった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣはいずれも高い被験者間変動を示し、最大でＣｍａｘについては６９．５％（７５ｍｇの群）及びＡＵＣについては６８．８％（３００ｍｇの群）のＣＶ％であった。１４日間のＢＩＤ投与の後、平均ＡＵＣ値は１２５及び１５０ｍｇにおいて類似しており（１９７７対１９５２ｎｇ・ｈ／ｍＬ）、ＣＶ％は最大で６４．８％であった。
【００５２】
処方物２
１４日間の連続ＱＤ投与の後、２００、３００、及び３５０ｍｇにおける平均ＡＵＣはそれぞれ４２７３、５１１６、及び５２８９ｎｇ・ｈ／ｍＬであったが、これは化合物Ａ曝露量という点で３００ｍｇ及び３５０ｍｇは同様であるが２００ｍｇよりは高いということを示していた。被験者間の変動は、最大でＡＵＣについては５５％及びＣｍａｘについては７３．１％のＣＶ％で示されるように、高かった。Ｔｍａｘ中央値は本試験の用量レベルでは１．０〜２．０時間の幅があった。
【００５３】
臨床反応
化合物Ａ処方物１を用いる治療を受けた４３名の患者の中で、１２名の患者は、彼らが治療後の腫瘍の評価を受けなかったか、又は彼らが最初の治療後評価（第４週）においてはＳＤであったがそのＳＤがベースラインから最低６週間継続したことを実証するための追加の評価を受けなかったかのいずれかの理由で、効力については評価不能であった。ＲＥＣＩＳＴ基準によって評価可能な３１名の患者のうち、いずれの患者もＣＲ又はＰＲは達成せず；８名の患者がＳＤ、２３名が進行（ＰＤ）であった。
【００５４】
処方物２を用いる治療を受けた３４名の患者の中で、６名の患者は、サイクル１における早期停止により反応については評価不能であった（添付の図１）。２８名のＲＥＣＩＳＴ基準により効力を評価可能な患者のうち、９名の患者がＰＲを達成し（図２）；１名は化合物Ａの２００ｍｇ  ＱＤの投与を受けている肝細胞癌の患者、及び８名は化合物Ａの３００又は３５０ｍｇ  ＱＤの投与を受けているＮＥＴの患者であった。１５名のＳＤの患者（１０名の患者はＮＥＴ、３名は肝細胞癌、１名はＧＩ間質腫瘍、及び１名の患者は腹部悪性腫瘍）、並びに４名のＰＤの患者がいた。
【００５５】
７７名全ての患者の中で、ＯＲＲは１１．７％（９／７７）であり、ＤＣＲは４１．６％（３２／７７）であった。化合物Ａ処方物２を用いる治療を受けた患者のＯＲＲは２６．５％（９／３４）であり、ＤＣＲは７０．６％（２４／３４）であった。
【００５６】
腫瘍反応は、最高用量の処方物２を投与されている患者の間で類似していた（３００ｍｇＱＤ：ＯＲＲ  ２７．８％、ＤＣＲ  ６６．７％［ｎ＝１８］；３５０ｍｇＱＤ：ＯＲＲ  ３３．３％、ＤＣＲ  ７７．８％［ｎ＝９］）。
【００５７】
２００〜３５０ｍｇにわたるＱＤでの投薬で化合物Ａ処方物２を用いる治療を受けた２１名のＮＥＴ患者がいた。このサブグループの中ではＯＲＲは３８．１％（８／２１）及びＤＣＲは８５．７％（１８／２１）であり；８名の患者がＰＲを達成し、１０名の患者がＳＤを達成し、３名の患者が反応について評価不能であった。
【００５８】
ＰＲを達成した８名のＮＥＴ患者の腫瘍の起原は：膵臓（ｎ＝３）；十二指腸（ｎ＝１）；直腸（ｎ＝１）；胸腺（ｎ＝１）；及び起原不明（ｎ＝２）であった。奏効までの時間（ＴＴＲ）の中央値は３．８か月（１．４〜１１．１か月の範囲）であった。ＤｏＲ中央値は、１７．０か月（９５％信頼区間［ＣＩ］：８．３か月−未到達［ＮＲ］）であった。ＰＦＳ中央値は１８．３か月（９５％ＣＩ：１０．３か月−ＮＲ）であった（図３）。注目すべきことに、事前にＶＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（スニチニブ又はファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）など）を用いる治療を受けたが進行した３名のＮＥＴ患者が化合物Ａから大きな臨床的利益を得て、２名の患者はＳＤを達成し、１名の患者はＰＲを達成している（治療期間は５．５〜１２．６か月）。
【００５９】
他のキナーゼを上回る優れた選択性を伴ってＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ１、及びＣＳＦ１Ｒを標的としている有力な経口キナーゼ阻害剤である化合物Ａは、前臨床研究において抗血管新生及び抗腫瘍活性を実証済みである（ハッチソン  メディファーマ（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  ＭｅｄｉＰｈａｒｍａ）の未発表データ）。このヒト初回投与の第１相試験は、進行した固形腫瘍の患者における化合物Ａの安全性、ＰＫ特性、及び抗腫瘍活性を測定するために設計された。
【００６０】
５０〜３５０ｍｇ  ＱＤ及び１２５〜１５０ｍｇ  ＢＩＤの化合物Ａの用量の範囲内では、ＭＴＤには到達しなかった。化合物Ａは概ね良好な忍容性を有するように思われた。ほとんどのＡＥは軽度から中等度であり、用量調整又は支持療法を通じて管理可能であった。高血圧、蛋白尿、及び下痢などの最も多く報告されたＡＥは、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤で見られるＡＥと一致していた（９〜１２）。
【００６１】
ＰＫ分析から、経口の化合物Ａは急速に吸収され、かつ薬物曝露量（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）は用量の増加につれて概ね増加することが実証された。薬物曝露量は、処方物１については２６５ｍｇ及び処方物２については３００ｍｇの用量で安定水準に達し始め、吸収が飽和している可能性が示唆された。薬物曝露量における患者間の変動は、処方物１については全ての用量レベルにわたって中等度〜高度であることが分かり、処方物２についてはやや改善されるように思われた。
【００６２】
化合物Ａは、進行した固形腫瘍に対する将来性ある抗腫瘍活性を示し；合計７７名の患者のうち、９名の患者がＰＲと確認され、２３名は持続可能なＳＤであった。臨床的効力は、２００ｍｇ  ＱＤからの用量の化合物Ａ処方物２で見られ、９名の患者でＰＲが達成され、１５名の患者でＳＤが報告された。
【００６３】
切除不能又は転移性のＮＥＴは、有効な治療選択肢が限られた生死にかかわる疾患である（１３〜１５）。生存期間中央値は、原発腫瘍部位に応じて数か月から数年まで様々である（１６）。近年、多標的キナーゼ阻害剤である（ＶＥＧＦＲ１、２、３；血小板由来成長因子受容体［ＰＤＧＦＲ］−α及び−β、ｋｉｔ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３［ＦＬＴ−３］、並びにリアレンジドデューリングトランスフェクション（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）［ＲＥＴ］を標的とする）スニチニブは、進行した膵ＮＥＴの治療について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。経口の哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤であるエベロリムスは、膵臓、ＧＩ、及び肺のＮＥＴの治療について米国ＦＤＡによって承認されている。第３相試験では、いずれの治療法でも＜１０％のＯＲＲ（スナチニブ（ｓｕｎａｔｉｎｉｂ）では膵ＮＥＴにおいて９．３％、エベロリムスでは膵ＮＥＴにおいて５％並びにＧＩ及び肺のＮＥＴにおいて２％）と、およそ１１か月のＰＦＳ中央値とが実証されている（１１、１７、１８）。
【００６４】
化合物Ａ処方物２を用いる治療を受けた２１名の進行ＮＥＴ患者における効力に関するこの予備的研究では、３８．１％のＯＲＲ、８５．７％のＤＣＲ、及び１８．３か月のＰＦＳ中央値（９５％ＣＩ：１０．３か月−ＮＲ）を伴って、確固たる臨床活性が実証された。注目すべきことに、腫瘍の起原に関係なくＮＥＴ患者において、かつさらにはかつて他のＶＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に失敗した３名の患者においても、化合物Ａによって抗腫瘍活性が実証された。これは、腫瘍の血管新生及び免疫回避の両方を同時に標的とする化合物Ａが、ＮＥＴ患者に臨床的利益を提供しうることを示唆している（７、１９）。化合物Ａの抗腫瘍活性の作用機構のさらなる調査は、前臨床及び臨床いずれの場においても進行中であり、進行した固形腫瘍における化合物Ａの使用についてさらなる支持を提供する可能性がある。
【００６５】
本研究ではＭＴＤに到達しなかった。ＰＫ、安全性及び効力の結果に基づいて、３００ｍｇ  ＱＤをさらなる効力評価のための推奨用量として選択した。化合物Ａは最大３５０ｍｇ  ＱＤまで良好な忍容性を有していたが、薬物曝露量（ＡＵＣ）は３００ｍｇ  ＱＤから３５０ｍｇ  ＱＤ（処方物２）へと用量を増加してもほとんど変化しなかった。この調査結果は、吸収における飽和の可能性と、さらなる用量漸増が薬物曝露量の増加を達成することはないであろうこととを示唆していた。化合物Ａの３００ｍｇ及び３５０ｍｇ  ＱＤの投与を受けた患者におけるＡＥを比較すると、連続投与期間の最初のサイクルの間に３５０ｍｇの用量でグレード≧３のＡＥの発生率がより高かった。
【００６６】
これらの２つの用量コホート（処方物２）から、３００ｍｇ  ＱＤの群の患者（ｎ＝１８）については２７．８％のＯＲＲ及び６６．７％のＤＣＲ、並びに３５０ｍｇ  ＱＤの群（ｎ＝９）では３３．３％のＯＲＲ及び７７．８％のＤＣＲの、同等の抗腫瘍活性が実証されたが；しかしながら標本サイズは小さかった。総合すると、ＰＫ、安全性、及び効力のデータは、第２相推奨用量としての３００ｍｇ  ＱＤの選択を支持している。
【００６７】
効力の分析は、標本サイズが小さいこと、及び比較対照薬のない非無作為化で非盲検の研究設計であることから、慎重に解釈されるべきである。それでもなお、本研究の予備的な結果は、化合物Ａのさらなる抗腫瘍効力の評価を当然とするのに十分な支持を提供している。
【００６８】
概括すると、化合物Ａは、腫瘍の血管新生及び免疫回避を同時に標的とする経口キナーゼ阻害剤である。該化合物は、ＮＥＴのような進行した固形腫瘍の患者における将来性ある抗腫瘍活性を実証しており、概ね良好な忍容性を有していた。全体的な安全性及び忍容性、ＰＫ特性、並びに予備的な臨床的効力に基づくと、第２相臨床試験のために選択された用量は化合物Ａ  ３００ｍｇ  ＱＤであった。化合物Ａ  ３００ｍｇ／日は、ＮＥＴのような進行した固形腫瘍の患者において、許容可能な安全性プロファイル及び有望な抗腫瘍活性を示した。
【００６９】
本研究及び進行中のＮＥＴ患者８１名における第２相試験（ＮＣＴ０２２６７９６７）の結果から、２つの無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同第３相試験が、中華人民共和国において現在進行中であり、１つは膵ＮＥＴの患者におけるもの（ＮＣＴ０２５８９８２１）、及び１つは膵外ＮＥＴの患者におけるもの（ＮＣＴ０２５８８１７０）である。
【００７０】
参照文献
１．Ｃｅｂｅ−Ｓｕａｒｅｚ  Ｓ，Ｚｅｈｎｄｅｒ−Ｆｊａｅｌｌｍａｎ  Ａ，Ｂａｌｌｍｅｒ−Ｈｏｆｅｒ  Ｋ．、血管新生におけるＶＥＧＦ受容体の役割；複雑なパートナーシップ（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＥＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐｓ）、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００６；６３：６０１−１５
２．Ｄａｎｉｅｌｅ  Ｇ，Ｃｏｒｒａｌ  Ｊ，Ｍｏｌｉｆｅ  ＬＲ，ｄｅ  Ｂｏｎｏ  ＪＳ、ＦＧＦ受容体阻害剤：癌治療における役割（ＦＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１２；１４：１１１−９
３．Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ．、腫瘍の増殖と転移における血管新生の役割（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）、Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２００２；２９：１５−８
４．Ｅｌｌｉｓ  ＬＭ，Ｈｉｃｋｌｉｎ  ＤＪ、血管内皮成長因子標的療法に対する抵抗性を仲介する経路（Ｐａｔｈｗａｙｓ  Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ）、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００８；１４：６３７１−５
５．Ｓｉｔｏｈｙ  Ｂ，Ｎａｇｙ  ＪＡ，Ｄｖｏｒａｋ  ＨＦ、癌に対する抗ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ療法：標的の見直し（Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ：Ｒｅａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔａｒｇｅｔ）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１２；７２：１９０９−１４
６．Ｖｏｒｏｎ  Ｔ，Ｃｏｌｕｓｓｉ  Ｏ，Ｍａｒｃｈｅｔｅａｕ  Ｅ，Ｐｅｒｎｏｔ  Ｓ，Ｎｉｚａｒｄ  Ｍ，Ｐｏｉｎｔｅｔ  ＡＬ他、ＶＥＧＦ−Ａは腫瘍のＣＤ８（＋）Ｔ細胞上の抑制性チェックポイントの発現を調節する（ＶＥＧＦ−Ａ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ  ｏｎ  ＣＤ８（＋）  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５；２１２：１３９−４８
７．Ｋａｔｏｈ  ＭＡＳＡ、ＦＧＦＲ阻害剤：癌細胞、腫瘍の微小環境および全身恒常性に対する影響（総説）（ＦＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ（Ｒｅｖｉｅｗ））、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６；３８：３−１５
８．ハッチソン  メディファーマ  リミテッド（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  Ｍｅｄｉｐｈａｒｍａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、化学構造および合成（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、米国特許第８６５８６５８Ｂ２号（２０１４年）
９．Ｍｏｔｚｅｒ  ＲＪ，Ｈｕｔｓｏｎ  ＴＥ，Ｔｏｍｃｚａｋ  Ｐ，Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ  ＭＤ，Ｂｕｋｏｗｓｋｉ  ＲＭ，Ｒｉｘｅ  Ｏ他、転移性腎細胞癌におけるスニチニブ対インターフェロンアルファ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｖｅｒｓｕｓ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｆａ  ｉｎ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｒｅｎａｌ−Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００７；３５６：１１５−２４
１０．Ｅｓｃｕｄｉｅｒ  Ｂ，Ｅｉｓｅｎ  Ｔ，Ｓｔａｄｌｅｒ  ＷＭ，Ｓｚｃｚｙｌｉｋ  Ｃ，Ｏｕｄａｒｄ  Ｓｐ，Ｓｉｅｂｅｌｓ  Ｍ他、進行性明細胞腎細胞癌におけるソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｌｅａｒ−Ｃｅｌｌ  Ｒｅｎａｌ−Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００７；３５６：１２５−３４
１１．Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｅ，Ｄａｈａｎ  Ｌ，Ｒａｏｕｌ  ＪＬ，Ｂａｎｇ  ＹＪ，Ｂｏｒｂａｔｈ  Ｉ，Ｌｏｍｂａｒｄ−Ｂｏｈａｓ  Ｃ他、膵神経内分泌腫瘍の治療のためのリンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  Ｍａｌａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｕｍｏｒｓ）、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２０１１；３６４：５０１−１３
１２．Ｚｈｏｕ  Ａ，Ｚｈａｎｇ  Ｗ，Ｃｈａｎｇ  Ｃ，Ｃｈｅｎ  Ｘ，Ｚｈｏｎｇ  Ｄ，Ｑｉｎ  Ｑ他、ファミチニブの安全性、薬物動態および抗腫瘍活性に関する第Ｉ相試験（Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１３；７２：１０４３−５３
１３．Ｏｂｅｒｇ  Ｋ，Ｋｎｉｇｇｅ  Ｕ，Ｋｗｅｋｋｅｂｏｏｍ  Ｄ，Ｐｅｒｒｅｎ  Ａ，ＥＳＭＯガイドラインワーキンググループを代表して（ｏｎ  ｂｅｈａｌｆ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＳＭＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）、神経内分泌胃腸膵腫瘍：診断、治療および経過観察のためのＥＳＭＯ診療ガイドライン（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｇａｓｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｏ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ：ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ）、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１２；２３：ｖｉｉ１２４−ｖｉｉ１３０
１４．Ｏｂｅｒｇ  Ｋ，Ｈｅｌｌｍａｎ  Ｐ，Ｆｅｒｏｌｌａ  Ｐ，Ｐａｐｏｔｔｉ  Ｍ，ＥＳＭＯガイドラインワーキンググループを代表して（ｏｎ  ｂｅｈａｌｆ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＳＭＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）、神経内分泌気管支および胸腺腫瘍：診断、治療および経過観察のためのＥＳＭＯ診療ガイドライン（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｎｄ  ｔｈｙｍｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ：ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ）、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１２；２３：ｖｉｉ１２０−ｖｉｉ１２３
１５．Ｗｏｎｇ  ＭＨ，Ｃｈａｎ  ＤＬ，Ｌｅｅ  Ａ，Ｌｉ  ＢＴ，Ｌｕｍｂａ  Ｓ，Ｃｌａｒｋｅ  ＳＪ他、進行性および転移性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）における化学療法の役割に関する系統的レビューおよびメタ分析（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｕｍｏｒ  （ＮＥＴ））、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ、２０１６；１１：ｅ０１５８１４０
１６．Ｙａｏ  ＪＣ，Ｈａｓｓａｎ  Ｍ，Ｐｈａｎ  Ａ，Ｄａｇｏｈｏｙ  Ｃ，Ｌｅａｒｙ  Ｃ，Ｍａｒｅｓ  ＪＥ他、カルチノイド投与から１００年後の米国における３５，８２５例の神経内分泌腫瘍の疫学と予後因子（Ｏｎｅ  Ｈｕｎｄｒｅｄ  Ｙｅａｒｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ３５，８２５  Ｃａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２００８；２６：３０６３−７２
１７．Ｙａｏ  ＪＣ，Ｓｈａｈ  ＭＨ，Ｉｔｏ  Ｔ，Ｂｏｈａｓ  ＣＬ，Ｗｏｌｉｎ  ＥＭ，Ｖａｎ  Ｃｕｔｓｅｍ  Ｅ他、進行膵神経内分泌腫瘍に対するエベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｔｕｍｏｒｓ）、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２０１１；３６４：５１４−２３
１８．Ｙａｏ  ＪＣ，Ｆａｚｉｏ  Ｎ，Ｓｉｎｇｈ  Ｓ，Ｂｕｚｚｏｎｉ  Ｒ，Ｃａｒｎａｇｈｉ  Ｃ，Ｗｏｌｉｎ  Ｅ他、肺または消化管の進行性非機能性神経内分泌腫瘍（ＲＡＤＩＡＮＴ−４）の治療のためのエベロリムス：無作為化プラセボ対照第３相試験（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ，ｎｏｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ  ｏｒ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ（ＲＡＤＩＡＮＴ−４）：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ  ３  ｓｔｕｄｙ）、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、２０１６；３８７：９６８−７７
１９．Ｇｒｏｓｓ  Ｓ，Ｒａｈａｌ  Ｒ，Ｓｔｒａｎｓｋｙ  Ｎ，Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ，Ｈｏｅｆｌｉｃｈ  ＫＰ、キナーゼ阻害剤による癌の標的化（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ、２０１５；１２５：１７８０−９
【図１】
2019537614.tif 000011
【図２】
2019537614.tif 000012
【図３】
2019537614.tif 000013
【図４】
2019537614.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月18日(2019.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、治療上有効な量の化合物であってＶＥＧＦＲ１、２、及び３、ＦＧＦＲ１、並びにＣＳＦ１Ｒの阻害剤である化合物を含み、それを必要としている患者へ投与されるものである、医薬組成物。
【請求項２】
化合物はＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
固形腫瘍は神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
患者の固形腫瘍を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを含み、それを必要としている患者へ、２００〜３５０ｍｇの範囲の量にて１日１回投与されるものである、医薬組成物。
【請求項５】
１日１回のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドの投与量は、２００、３００、又は３５０ｍｇの量である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
固形腫瘍はＮＥＴである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１日１回のＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドの投与量は３００ｍｇの量である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該医薬組成物は６０．０％超のＤＣＲ（疾患制御率）を示す、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者のＮＥＴを治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドを含み、かつ前記医薬組成物は、それを必要とする患者へ３００ｍｇの量にて１日１回投与されるものである医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物はカプセルの形態にて投与されるものである、請求項４〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドは、形態ＩのＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
形態ＩのＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドは、１１．０μＭ以下のＤ９０値で微粉化されたものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
形態ＩのＮ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（３−（（４−（（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−メタンスルホンアミドは、３．０〜１１．０μＭの範囲のＤ９０値で微粉化されたものである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2019537614.tif 000015
2019537614.tif 000016
2019537614.tif 000017