(57)【要約】本発明は、新規なピリジン誘導体、この薬学的に許容可能な塩、この製造方法、これを有効成分として含有する薬学的組成物を提供する。本発明によるピリジン誘導体は、全てのＲａｆキナーゼ（Ｂ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ）と血管の形成に関与する血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ２）を阻害することにより、ＲＡＳ突然変異により誘導される黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、膵臓癌、または卵巣癌などの予防または治療に好適に使用できる。
2019509334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式ＩないしIIIで表わされるピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な
塩：
【化１】
2019509334.tif 000225
【化２】
2019509334.tif 000226
【化３】
2019509334.tif 000227
前記式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハ
ロゲンで置換されても良く、Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはない}；
Ｒ１’およびＲ２’は、ハロゲンであり；
Ａは、
【化４】
2019509334.tif 000228
であり；そして
Ｂは、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
{ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して
、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、および５〜８員のヘテロアリールからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルコキシの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルで置換若しくは非置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良く、
前記置換基のうち、３〜６員のヘテロシクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＨで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ５−８アリールまたは５〜８員のヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルコキシまたはＣ１−８アルキルで置換されても良く、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである［ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで置換されても良い］}。
【請求項２】
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで
置換されても良く、Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはない}；
Ｒ１’およびＲ２’は、ハロゲンであり；
Ａは、
【化５】
2019509334.tif 000229
であり；そして
Ｂは、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである{ここで、前記アリー
ルまたはヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、および５〜８員のヘテロアリールからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルコキシの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルで置換若しくは非置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良く、
前記置換基のうち、３〜６員のヘテロシクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＨで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ５−８アリールまたは５〜８員のヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８アルキルで置換されても良く、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである[ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで置換されても良い]}
、請求項１に記載のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘは、Ｎであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−４アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで
置換されても良く、Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはない}；
Ｒ１’およびＲ２’は、ハロゲンであり；
Ａは、
【化６】
2019509334.tif 000230
であり；そして
Ｂは、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである{ここで、前記アリー
ルまたはヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、および５〜８員のヘテロアリールからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルコキシの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルで置換若しくは非置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良く、
前記置換基のうち、３〜６員のヘテロシクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＨで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ５−８アリールまたは５〜８員のヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されても良い}、請求
項１に記載のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｘは、ＣＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−４アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで
置換されても良く、Ｒ１およびＲ２が同時にＨであることはない}；
Ｒ１’およびＲ２’は、ハロゲンであり；
Ａは、
【化７】
2019509334.tif 000231
であり；そして
Ｂは、アリールである；
{ここで、前記アリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３
、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−４アルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良い}
請求項１に記載のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記の化合物からなる群より選択されたものである請求項１に記載のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩：
１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；
５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
１０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−チオモルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−チオモルフォリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
１８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−モルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド；
２１）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２４）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３０）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３１）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３２）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３３）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド；
３４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロベンズアミド；
３５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシベンズアミド；
３６）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノベンズアミド；
３８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベン
ズアミド；
４３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド；
４４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミド；
４５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロベンズアミド；
４６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド；
４７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルベンズアミド；
５２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミド；
５３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシベンズアミド；
５４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−アミノベンズアミド；
５５）メチル３−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）フェニルカルバメート；
５６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド；
５８）Ｎ−{２，４−ジフルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−
２−イルアミノ）−フェニル}−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド；
５９）１−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
６０）１−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
６１）４−クロロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリ
ジン−２−イルアミノ）フェニル}−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６２）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イ
ルアミノ）フェニル}−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６３）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イ
ルアミノ）フェニル}−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６４）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イ
ルアミノ）フェニル}−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
６５）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イ
ルアミノ）フェニル}−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６６）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
６７）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
６８）Ｎ−{２−メチル−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
６９）Ｎ−{２−メトキシ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イ
ルアミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
７２）Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−
２−イルアミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
７３）２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド；
７４）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−{２−フルオロ−
５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ウレア；
７６）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イ
ルアミノ］フェニル}−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド；
８１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
８３）Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８４）Ｎ−（５−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８５）Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８６）Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８７）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド
；
８８）３−フルオロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−５−トリフルオロメチ
ルベンズアミド；
８９）４−クロロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−５−トリフルオロメチル
ベンズアミド；
９０）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３，５−ビストリフルオロメチルベン
ズアミド；
９１）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９２）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−{２−フルオロ−
５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９３）４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２−フルオロ−５
−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９６）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３
−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９７）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）
ベンズアミド；
１０２）Ｎ−{２−フルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミ
ド；
１０４）Ｎ−{２，４−ジフルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベン
ズアミド；
１０５）Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベン
ズアミド；
１０６）Ｎ−{２，４−ジフルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベン
ズアミド；
１０７）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド
；
１１１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
；
１１２）５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル］−２−フルオロベンズアミド；
１１３）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−フルオロベンズアミド；
１１４）５−{［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル］アミノ}−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンズアミド；
１１５）５−{［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル］アミノ}−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンズアミド；
１１６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−４−フルオロベ
ンズアミド；
１１７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベン
ズアミド；
１１８）１−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１１９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
１２０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
；
１２１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
；
１２２）Ｎ−{３−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２３）１−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１２４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−クロロフェニル}−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−（メチルチオ）ベンズアミド；
１２６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
１２７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−クロロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベン
ズアミド；
１２８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
１３２）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３，５−ジメトキシベンズアミド；
１３３）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
；
１３４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
；
１３５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
１３７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
１３８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１４０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミ
ド；
１４１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−シクロプロピルベンズアミド；
１４２）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
；
１４３）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミ
ド；
１４４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
１４５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−メチルベンズアミド；
１４６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−クロロベンズアミド；
１４７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
；
１４８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン
アミド；
１４９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
１５０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミ
ド；
１５１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
１５４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド；
１５５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−メチルベン
ズアミド；
１５６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−２−ブロモ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５
−メトキシベンズアミド；
１５７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
および
１５８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ
］−２−フルオロフェニル}−３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【請求項６】
下記の反応式１に従って化学式２の化合物および化学式３の化合物と反応させて化学式１の化合物を得る段階を含む請求項１に記載のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩の製造方法。
【化８】
2019509334.tif 000232
前記反応式１において、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において定義した通りであり、Ｙは、ハロゲンである。
【請求項７】
請求項１乃至請求項５のうちのいずれか１つに記載のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療用の薬学的組成物。
【請求項８】
前記ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺腫、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多発性骨髄腫、血液癌、リンパ腫、線維腺腫、炎症、糖尿、肥満、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性または慢性腎臓病、冠状動脈再狹窄症、自己免疫疾患、喘息、神経変性疾患、急性感染および血管分裂による眼球疾患からなる群より選択されたいずれか１種である請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患は、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、および卵巣癌からなる群より選択されたいずれか１種である請求項８に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ、特に全てのＲａｆキナーゼおよび血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ２）を阻害するピリジン誘導体、この製造方法、これを含む薬剤学的組成物およびこの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、全世界的に成人死亡の重要な原因の１つとなる致命的な疾病であり、その発生頻度が次第に増大する傾向にある。現在、多種多様な薬物が抗癌を治療する目的で用いられているが、ほとんどの薬物は、細胞毒性を通じて癌を治療するが、癌細胞に対する選択性が低いため正常細胞にも毒性を示すなどの副作用を表して示している。また、抗癌剤に対する耐性の発現は、抗癌治療をさらに困難にしている。これらの問題を克服するための努力の一環として、最近、人間のゲノム塩基配列の分析を通じて新たな分子レベルの標的が多く発掘され、これを治療に応用することが可能になった。このように、細胞そのものを攻撃する既存の作用機転ではなく、選択的に細胞内の標的にのみ作用する抗癌剤を開発して副作用を極力抑えながらも治療の効果を極大化させようとする研究が盛んに行われている。
【０００３】
細胞内に存在する信号伝達体系は、互いに有機的に連結されて複雑なメカニズムを形成することにより、細胞の増殖、成長、転移、死滅などを調節する。信号伝達体系において、タンパク質チロシンキナーゼは、細胞内の調節機能に重要な役割を果たすが、癌細胞内ではこの非正常的な発現および変異が頻繁に観察される。タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質の上に位置するチロシンへのリン酸基の伝達を触媒する酵素であり、数多くの成長因子受容体タンパク質は、チロシンキナーゼとして働き、この過程において、これらは細胞信号伝達を行う。成長因子およびこれらの受容体間の相互作用は、細胞成長の正常的な調節に欠かせない必須的なものであるが、特定の条件下で突然変異または過発現によりこれらの受容体による正常的な信号の調節が不可能になれば、各種の疾病を引き起こしてしまう。また、タンパク質チロシンキナーゼ受容体は、細胞の円形質膜を通過する生化学的な信号伝達に重要な役割を果たす。このような細胞膜透過性分子は、特徴的に円形質膜において細胞の内側のチロシンキナーゼドメインと細胞の外側でリガンド結合をなすドメインが互いに連結されている。受容体のリガンド結合は、受容体と細胞の内側の他の分子との間でチロシンキナーゼ残基のリン酸化作用が起こるように刺激し、チロシンのリン酸化作用により引き起こされる変化は、様々な細胞反応により信号伝達を引き起こす。タンパク質チロシンキナーゼは、成長因子と関連して色々なファミリーに分類されるが、特に、ＶＥＧＦと関連する新生血管成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）チロシンキナーゼに関する研究が盛んに行われている。
【０００４】
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼは、受容体部分とチロシンキナーゼ部分とにより構成され、細胞膜を貫通するタンパク質であって、細胞の外部の信号を細胞の内部に伝達する。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼは、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２およびＶＥＧＦＲ３に分けられ、新生血管の形成に関与する主なＶＥＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）と知られている。好ましくない病理学的な新生血管の形成は、糖尿患者の網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫、血管腫などの疾患と関連している［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ，１９９５，１６，５７−６６およびＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，１，２７−３１］。ＦＧＦｓとは正反対に、ＶＥＧＦの成長因子は、これらの受容体の制限的な発現により相対的に特定の内皮細胞においてしか活性を示さない。最近、ＶＥＧＦが正常的および病理的な新生血管の形成［Ｊａｋｅｍａｎ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｍｏｌｏｇｙ  １３３：８４８−８５９，１９９３；およびＫｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ３６：１３９−１５５，１９９５］および血管の転移［Ｃｏｎｎｏｌｌｙ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４，１９８９］に重要な刺激剤として作用するということが報告されており、抗体を用いたＶＥＧＦの除去によるＶＥＧＦの拮抗作用が癌細胞の増殖を抑え得るということが発表されている［Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６２，８４１−８４４］。
【０００５】
腫瘍の成長、進行および転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化される信号伝達経路（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ）により媒介される。ＥＲＫ経路は、リ
ガンド−結合細胞表面チロシンキナーゼ受容体、例えば、ＥｒｂＢ系列、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼからの細胞および信号を中継することにより哺乳類細胞の成長を調節するのに中枢的な役割を果たす。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化で開始される一連のホスホリル化により行われる。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ、セリン−トレオニンキナーゼの漸増および活性化を誘導する。次いで、活性化されたＲａｆは、ＭＥＫ１／２をホスホリル化して活性化させ、ＭＥＫ１／２がＥＲＫ１／２をホスホリル化して活性化させる。活性化されれば、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格の変化および転写活性化を含む多数の細胞作用に関与するいくつかのダウンストリーム標的（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｔａｒｇｅｔ）をホスホリル化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞の増殖において最も重要なものの１つであり、ＲＡＦは、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ信号伝達経路においてＭＥＫ信号伝達を連結する重要な役割を果たし、腫瘍の形成過程において主な役割を果たす［Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１７，９４９−９５４］。Ｒａｆタンパク質には、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆ、Ｃ−ｒａｆの３種類のアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）があるが［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００３，１６５３，２５〜４０］、その中でも、Ｂ−ｒａｆおよびＣ−ｒａｆがＲａｓからＭＥＫへの信号の伝達を連結するのに重要な役割を果たす。それぞれのＲａｆアイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）は、非常に類似するアミノ酸配列を有しているが、生化学的な活性および生物学的な機能は互いに区別されるという特徴を有している［Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．１９９９，２５３，３４〜４６］。これまでＢ−ｒａｆの最も頻繁な突然変異は、バリン６００番がグルタミン酸（Ｖ６００Ｅ）に変異されることであり、人間癌の９０％以上において観察されている。したがって、Ｂ−ｒａｆを選択的に標的する抗癌剤がＦＤＡの承認を受けて悪性皮膚黒色腫の治療剤として用いられている。しかしながら、これらの治療剤は、ＲＡＳ突然変異を有する細胞においては自己矛盾的な活性化（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ａ
ｃｔｉｖａｔｉｏｎ）によりＢ−ｒａｆ及びＣ−ｒａｆの結合を促し、結合されたＲＡＦダイマー（ｄｉｍｅｒ）を活性化させて細胞の増殖を促すことが知られている［Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６４，４３１−４３５およびＣｅｌｌ，２０１０，１４０，２０９-
２２１］。なぜならば、ＲＡＳ突然変異癌細胞においては、Ｂ−ｒａｆだけではなく、Ｃ−ｒａｆが癌細胞の成長に重要な役割を担っているため、Ｂ−ｒａｆ１つのみを阻害しただけでは、下位への信号を抑えられないからである［Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ，２０１１，１，１２８−１３６］。臨床試験結果においても、選択的なＢ−ｒａｆ阻害剤は、ＲＡＳ突然変異と関連している皮膚扁平上皮癌（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の副作用を引き起こすことが報告されており［Ｎ．Ｅｎ
ｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１１，３６４，２５０７-２５１６］、前臨床動物試験におい
ても、選択的なＢ−ｒａｆ阻害剤は、ＲＡＳ突然変異を有する癌の成長および転移をむしろ促すということが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４，４３１-４３５
およびＳｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ，２０１４，７，ｒａ３０］。
【０００６】
したがって、ＲＡＳ突然変異を有する癌細胞の成長および増殖を抑えるためには、全てのＲａｆキナーゼ（Ｂ−ｒａｆ、ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ）を阻害しなければならず、ｉｎｖｉｖｏにおいてさらに大きな効果を奏するために、血管内皮成長因子受
容体（ＶＥＧＦＲ２）を同時に阻害しなければならない。
【０００７】
国際特許公開ＷＯ ２００８／１５３９４７号および大韓民国公開特許公報第２０１２
−００６０７４４号は、３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ誘導体骨格の化合物を開示しており、これらは、チロシンキナーゼ受容体のうちＢ−ｒａｆを抑えるだけである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際特許公開公報ＷＯ２００８／１５３９４７号パンフレット
【特許文献２】大韓民国公開特許公報第２０１２−００６０７４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ピリジン誘導体、この製造方法、これを含む薬剤学的組成物およびこの用途を提供することを目的とする。
【００１０】
また、前記ピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分とする薬学的組成物は、全てのＲａｆキナーゼ（Ｂ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ）と血管の形成に関与する血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ２）を阻害することにより、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療に用いられることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、本発明のピリジン誘導体が全てのＲａｆキナーゼ（Ｂ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ）と血管の形成に関与する血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ２）を阻害することを確認し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩は、全てのＲａｆキナーゼ（Ｂ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ）と血管の形成に関与する血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ２）を阻害することにより、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例２１及び実施例３０の生体内抗腫瘍効果を観察した結果である。
【図２】実施例３３、実施例３６及び実施例６３の生体内抗腫瘍効果を観察した結果である。
【図３】実施例５９、実施例６０及び比較例１の生体内抗腫瘍効果を観察した結果である。
【図４】実施例６５、実施例１３５、実施例１３９及び実施例１５４の生体内抗腫瘍効果を観察した結果である。
【図５】濃度別実施例１３５の生体内抗腫瘍効果を観察した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
上記の目的を達成するために、本発明は、ピリジン誘導体、この製造方法、これを含む薬剤学的組成物およびこの用途を提供する。
以下、本発明を詳述する。
【００１５】
ピリジン誘導体化合物
本発明は、下記の化学式１で表わされるピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１６】
【化１】
2019509334.tif 000003
前記式中、
Ｘは、炭素または窒素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハ
ロゲンで置換されても良い}；
Ａは、
【化２】
2019509334.tif 000004
であり；そして
Ｂは、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである
{ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して
、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、および５〜８員のヘテロアリールからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルコキシの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルで置換若しくは非置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良く、
前記置換基のうち、３〜６員のヘテロシクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＨで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ５−８アリールまたは５〜８員のヘテロアリールの１つ以上の水
素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルコキシまたはＣ１−８アルキルで置換されても良く、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである［ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで置換されても良い］}。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、前記化学式１の化合物は、下記の化学式１ａで表わされるピリジン誘導体であり得る。
【００１８】
【化３】
2019509334.tif 000005
前記式中、
Ｘは、炭素または窒素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで
置換されても良い}；
Ａは、
【化４】
2019509334.tif 000006
であり；そして
Ｂは、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである
{ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して
、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、および５〜８員のヘテロアリールからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルコキシの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロ
ゲンで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルで置換若しくは非置換された無３〜６員のヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良く、
前記置換基のうち、３〜６員のヘテロシクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＨで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ５−８アリールまたは５〜８員のヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−８アルキルで置換されても良く、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルである{ここで、前記Ｃ１−６アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで置換されても良い}。
【００１９】
本発明の他の実施形態によれば、前記化学式１の化合物は、下記の化学式１ｂで表わされるピリジン誘導体であり得る。
【００２０】
【化５】
2019509334.tif 000007
前記式中、
Ｘは、窒素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはハロゲンであり；
Ａは、
【化６】
2019509334.tif 000008
であり；そして
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールである
{ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して
、ハロゲン、−ＣＦ３およびＣ１−８アルキルよりなる群から選ばれた置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、−ＣＮで置換されても良い}。
【００２１】
また、本発明のまた他の実施形態によれば、
前記化学式１において、
Ｘは、窒素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−４アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで
置換されても良い}；
Ａは、
【化７】
2019509334.tif 000009
であり；そして
Ｂは、Ｃ１−８アルキル、アリールまたはヘテロアリールである
{ここで、前記アリールまたはヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して
、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５−８アリール、および５〜８員のヘテロアリールからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−８アルコキシの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルで置換若しくは非置換された３〜６員のヘテロシクロアルキル、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良く、
前記置換基のうち、３〜６員のヘテロシクロアルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、Ｃ１−８アルキルまたは−ＯＨで置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ５−８アリールまたは５〜８員のヘテロアリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されても良い}。
【００２２】
また、本発明また他の実施形態によれば、
前記化学式１において、
Ｘは、炭素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり{ここで、前記Ｃ１−４アルキルの１つ以上の水素は、ハロゲンで
置換されても良い}；
Ａは、
【化８】
2019509334.tif 000010
であり；そして
Ｂは、アリールである；
{ここで、前記アリールの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＦ３
、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルからなる群より選択された置換基で置換されても良く、
前記置換基のうち、Ｃ１−４アルキルの１つ以上の水素は、それぞれ独立して、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換されても良い}。
【００２３】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とは、他に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語「アルキル」とは、他に指定のない限り、直鎖状、環状または分枝状の炭化水素残基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」とは、他に指定のない限り、シクロプロピルなどを含む環状アルキルを表す。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アリール」とは、他に指定のない限り、フェニル、ナフチルなどを含む芳香族基を表す。
【００２７】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、他に指定のない限り、Ｏ、ＮおよびＳのうち選択された1個以上、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を含む単環式
または二環式以上の環状アルキルを示す。モノヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルおよびこれらと類似の基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」とは、他に指定のない限り、Ｏ、ＮおよびＳのうちから選ばれた1個以上、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を含む単環式また
は二環式以上の芳香族基を意味し、また、環を構成する炭素のうち１つ以上の炭素がＣ＝Ｏで置換された芳香族基を含む。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびこれらと類似の基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル、オキソクロメン、ジオキソイソインドリルおよびこれらと類似の基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記化学式１で表わされるピリジン誘導体は、下記の化合物からなる群より選択されたものであり得る。
【００３０】
１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）イソブチルアミド；
５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド；
６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミド；
７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド；
９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
１０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−チオモルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−チオモルフォリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド；
１８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−モルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド；
２１）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２４）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
２６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３０）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３１）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３２）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３３）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド；
３４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロベンズアミド；
３５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシベンズアミド；
３６）Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノベンズアミド；
３８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；３９）Ｎ−（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド；
４４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミド；
４５）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロベンズアミド；
４６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド；
４７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，
４−ジフルオロフェニル）−３−メチルベンズアミド；
４８）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−クロロベンズアミド；
４９）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
５０）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
５２）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミド；
５３）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシベンズアミド；
５４）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−アミノベンズアミド；
５５）メチル３−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）フェニルカルバメート；
５６）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド；
５７）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド；
５８）Ｎ−{２，４−ジフルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）−フェニル}−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド；
５９）１−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
６０）１−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア；
６１）４−クロロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジ
ン−２−イルアミノ）フェニル}−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６２）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６３）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６４）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
６５）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
６６）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルア
ミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
６７）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルア
ミノ）フェニル}−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミド；
６８）Ｎ−{２−メチル−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルア
ミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
６９）Ｎ−{２−メトキシ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
７０）Ｎ−{４−メトキシ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
７１）Ｎ−{４−メチル−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルア
ミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
７２）Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
７３）２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド；
７４）１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−{２−フルオロ−５
−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ウレア；
７５）１−{３−フルオロ−４−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ］フェニル}−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
７６）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ］フェニル}−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド；
７７）Ｎ−（３−シアノメチルフェニル）−４−フルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ベンズアミド；
７８）Ｎ−{４−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−
３−フルオロフェニル}−４−（シアノメチル）ベンズアミド；
７９）Ｎ−{４−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニ
ル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
８０）Ｎ−{２−メトキシ−４−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル
アミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
８１）Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
８２）Ｎ−（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８３）Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８４）Ｎ−（５−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８５）Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８６）Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
８７）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
８８）３−フルオロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−５−トリフルオロメチル
ベンズアミド；
８９）４−クロロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−５−トリフルオロメチルベ
ンズアミド；
９０）Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３，５−ビストリフルオロメチルベンズ
アミド；
９１）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}
ベンズアミド；
９２）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−{２−フルオロ−５
−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９３）４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２−フルオロ−５−
［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９４）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９５）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{４−フルオロ−３−［３−（７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}
ベンズアミド；
９６）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３−
（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
９７）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベ
ンズアミド；
９８）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{３−フルオロ−５−［３−（７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}
ベンズアミド；
９９）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{４−メチル−３−［３−（７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベ
ンズアミド；
１００）３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{４−メトキシ−３−［３−（７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミド；
１０１）Ｎ−{３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジ
ン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
１０２）Ｎ−{２−フルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド
；
１０３）Ｎ−{４−フルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド
；
１０４）Ｎ−{２，４−ジフルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズ
アミド；
１０５）Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズ
アミド；
１０６）Ｎ−{２，４−ジフルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズ
アミド；
１０７）Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
１０８）Ｎ−{４−メチル−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド；
１０９）Ｎ−{４−メトキシ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド
；
１１０）Ｎ−{３−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミド
；
１１１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１１２）５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル］−２−フルオロベンズアミド；
１１３）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−フルオロベンズアミド；
１１４）５−{［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル］アミノ}−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンズアミド；
１１５）５−{［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル］アミノ}−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンズアミド；
１１６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−４−フルオロベン
ズアミド；
１１７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズ
アミド；
１１８）１−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１１９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピコリンアミド；
１２０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２２）Ｎ−{３−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２３）１−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア；
１２４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−クロロフェニル}−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−（メチルチオ）ベンズアミド；
１２６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
１２７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−クロロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズ
アミド；
１２８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１２９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
１３２）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３，５−ジメトキシベンズアミド；
１３３）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
１３７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
１３８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１３９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１４０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
；
１４１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−シクロプロピルベンズアミド；
１４２）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
１４３）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
；
１４４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
１４５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−メチルベンズアミド；
１４６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−クロロベンズアミド；
１４７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
１４８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンア
ミド；
１４９）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
１５０）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
；
１５１）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド；
１５２）Ｎ−{３−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−４−メトキシフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
１５３）Ｎ−{３−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−４−メチルフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド；
１５４）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド；
１５５）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−メチルベンズ
アミド；
１５６）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−２−ブロモ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−
メトキシベンズアミド；
１５７）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；お
よび
１５８）Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］
−２−フルオロフェニル}−３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。
【００３１】
本発明による前記化合物は、薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容可能なアニオンを含有する無毒性の酸付加塩を形成する酸であれば特に限定されない。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸；酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフ
タレンスルホン酸などのようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩が挙げられる。
【００３２】
また、本発明の化学式１の化合物またはこの薬学的に許容可能な塩は、溶媒化物または水化物の形態でも存在することができる。
【００３３】
また、本発明の化学式１で表わされる化合物は、１つ以上の非対称炭素を含有することができ、これにより、ラセミ体、ラセミック混合物、単一のエナンチオマー、部分立体異性体混合物およびそれぞれの部分立体異性体として存在することができる。このような異性体は、従来の技術、例えば、化学式１で表わされる化合物は、カラムクロマトグラフィまたはＨＰＬＣなどの分割によって分離可能である。または、化学式１で表わされる化合物それぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質および／または試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
【００３４】
ピリジン誘導体の製造方法
本発明は、下記の反応式に従って化学式２の化合物を化学式３の化合物と反応させて化学式１の化合物を得るステップを含む、本発明のピリジン誘導体の製造方法を提供する。
【００３５】
【化９】
2019509334.tif 000011
前記反応式１において、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は前記化学式１において定義した通りであり、Ｙはハロゲンである。
【００３６】
本発明の製造方法において、前記塩基は、リチウム（ビストリメチルシリル）アミドで
あり、前記溶媒としてはテトラヒドロフランを用いることができる。具体的には、前記化学式２の化合物と化学式３の化合物を、溶媒であるテトラヒドロフランに入れて溶かした後、０℃で塩基であるリチウム（ビストリメチルシリル）アミドを徐々に加え、室温で１時間撹拌して化学式１のピリジン誘導体を製造することができる。
【００３７】
ピリジン誘導体を有効成分として含む薬剤学的組成物、この用途およびこれを用いた治療方法
本発明は、下記の化学式１で表わされるピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有するＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。
【化１０】
2019509334.tif 000012
前記Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、上記で記定義した通りである。
【００３８】
本発明のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩は、全てのＲａｆキナーゼ（Ｂ−Ｒａｆ、Ｒａｆ−１、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ）と血管の形成に関与する血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ２）を阻害する作用効果を示す。したがって、本発明のピリジン誘導体またはこの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、Ｒａｆキナーゼ（Ｒａｆ  Ｋｉｎａｓｅ）と血管の形成に関与する血管内皮成長因子受容体の過剰な活動を原因とする非正常細胞成長疾患（非正常的活性化に起因した疾患）、すなわち、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療用として好適に使用できる。
【００３９】
本発明において、前記ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺腫、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多発性骨髄腫、血液癌、リンパ腫、線維腺腫、炎症、糖尿、肥満、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性または慢性腎臓病、冠状動脈再狹窄症、自己免疫疾患、喘息、神経変性疾患、急性感染および血管分裂による眼球疾患からなる群より選択されたいずれか１種であり得る。より好ましくは、前記ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患は、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌および卵巣癌からなる群より選択されたいずれか１種であり得る。
【００４０】
本発明の薬学的組成物は、細胞信号伝達抑制剤（ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄ
ｕｃｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、有糸分裂阻害剤（ｍｉｔｏｓｉｓｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ）、アルキル化剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、代謝拮抗剤（ａｎ
ｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）、抗生剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、成長因子阻害剤（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、細胞周期阻害剤（ｃｅｌｌ ｃｙ
ｃｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、トポイソメラーゼ阻害剤（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓ
ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、生物学的反応調節剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）、抗ホルモン剤（ａｎｔｉｈｏｒｍｏｎａｌ ａｇｅｎｔｓ）、抗アンドロゲン剤（ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ）、細胞分化／増殖／生存阻害剤（ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ／ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ／ｓｕｒｖｉｖａ
ｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、細胞自殺阻害剤（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、炎症阻害剤（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）およびＰ−糖タ
ンパク阻害剤（Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）からなる群より
選択された薬剤を更に含んでいても良く、本発明の薬学的組成物を製剤化する場合には、前記更に含まれる薬剤と併用したり、複合製剤化することができる。
【００４１】
本発明の薬学的組成物は、目的とする方法に応じて経口投与しても良く、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）しても良く、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が多岐に亘る。本発明の化学式１で表わされる化合物の１日投与量は、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、１日につき１回乃至数回に分けて投与することができる。
【００４２】
本発明の薬学的組成物は、通常、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含むことができる。本発明の薬学的組成物は、通常の方法により製剤化しても良く、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの種々の経口投与の形態または筋肉内、静脈内または皮下投与などの非経口投与の形態で製造可能である。
【００４３】
本発明の薬学的組成物が経口剤形の形態で製造される場合、用いられる添加剤または担体の例としては、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ラクトース、スクロース、デキストロース、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤などが挙げられる。本発明の薬学的組成物が注射剤の形態で製造される場合、前記添加剤または担体としては、水、食塩水、葡萄糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤などが挙げられる。また、本発明に係る薬剤学的組成物を薬剤学的に許容可能な添加剤をさらに含むことができる。上記の「薬学的に許容可能な」とは、生理学的に許容され、且つ、人間に投与されるとき、通常的に胃腸障害、めまいなどのアレルギー反応またはこれと類似する反応を引き起こさないことを意味する。前記添加剤の例としては、担体、賦形剤および希釈剤などが挙げられる。前記担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、ポリビニールピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油が挙げられる。なお、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤および防腐剤などをさらに含むことができる。
【００４４】
また、本発明は、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療における使用のための、化学式１のピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
【００４５】
更に、本発明は、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療のための薬剤の製造における使用のための、化学式１のピリジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
【００４６】
更に、本発明は、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療を必要とする対象体に化学式１で表わされるピリジン誘導体またはこの薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含む、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患を予防または治療する方法を提供する。本発明において、前記「対象体」は、哺乳類、特に、人間を含む。
【００４７】
本発明で使用される「治療学的に有効な量」という用語は、ＲＡＳ突然変異により誘導される非正常細胞成長疾患の予防または治療に有効な、前記化学式１で表わされるピリジン誘導体の量を示す。
【実施例】
【００４８】
以下、本発明を実施例および実験例を挙げて詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を理解し易くするために例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例に限定されることはない。
【００４９】
実施例１．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化１１】
2019509334.tif 000013
【００５０】
ステップ１：２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸の製造
【化１２】
2019509334.tif 000014
【００５１】
２，６−ジフルオロ安息香酸（１．４ｇ、９ｍｍｏｌ）に濃い硫酸（５ｍＬ）を入れ、０℃で硝酸カリウム（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物の温度を室温まで上げた後、２４時間撹拌した。反応溶液に氷水を注いだ後、エチルアセテートで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣を減圧ろ過して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
【００５３】
ステップ２：ｔ−ブチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルカルバメートの製造
【化１３】
2019509334.tif 000015
【００５４】
ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒に、前記ステップ１において製造した２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を入れ、
塩化オキサリル（１４ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を濃縮した後、残渣をジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで薄め、０℃まで温度を下げた。アジ化ナトリウム（５．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）を少しずつ徐々に加えた。室温で３０分間撹拌した後、ｔ−ブタノール（４０ｍＬ）を加えた。反応物を３時間還流撹拌し、反応が終わった後に溶媒を減圧濃縮した。濃縮後に残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出して有機物を濃縮し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｂｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
【００５６】
ステップ３：ｔ−ブチル３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートの製造
【化１４】
2019509334.tif 000016
【００５７】
メタノール溶媒に、前記ステップ２において製造したｔ−ブチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニルカルバメート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を溶かした後、パラジウムカーボン（１００ｍｇ）を入れ、水素圧力下で１５時間攪拌した。反応が終わった後、セライトろ過をした後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
【００５９】
ステップ４：ｔ−ブチル２，６−ジフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの製造
【化１５】
2019509334.tif 000017
【００６０】
ジクロロメタン溶媒に、前記ステップ３において製造したｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れて溶かした。反応溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．０６（ｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）
【００６２】
ステップ５：６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの製造
【化１６】
2019509334.tif 000018
【００６３】
エチルアセテート溶媒に、６−クロロ−９Ｈ−プリン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）を入れて撹拌した。反応物を９０℃で固体が完全に溶けるまで約１時間撹拌した。溶媒を濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．６７（ｍ，６Ｈ）
【００６５】
ステップ６：６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンの製造
【化１７】
2019509334.tif 000019
【００６６】
エタノール及び水の混合溶媒（５／１  ｖ／ｖ）に前記ステップ５において製造した６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を窒素圧力下で８０℃で２時間還流撹拌した。反応が終わった後、溶液を濃縮し、水及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ）
【００６８】
ステップ７：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化１８】
2019509334.tif 000020
【００６９】
エチルアセテート溶媒中に、前記ステップ４において製造したｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩化水素溶液（４Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４
−ｄｉｏｘａｎｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を濃縮し、減圧ろ過してＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。
【００７０】
得られたＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および前記ステップ６において製造した６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶媒に入れて溶かした後、０℃でリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（２７０μＬ，１．０Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ）を徐々に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、反応が終わった後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．６１（ｍ，６Ｈ）
【００７２】
ステップ８：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化１９】
2019509334.tif 000021
【００７３】
前記ステップ７において製造したＮ−（２、４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｂｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【００７５】
実施例２．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化２０】
2019509334.tif 000022
【００７６】
ステップ１：ｔ−ブチル２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの製造
【化２１】
2019509334.tif 000023
【００７７】
ジクロロメタン溶媒に、実施例１のステップ３において製造したｔ−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）
【００７９】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化２２】
2019509334.tif 000024
【００８０】
エチルアセテート溶媒に、前記ステップ１において製造したｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に塩化水素溶液（４Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ）を加え、室温で２時
間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を濃縮し、減圧ろ過してＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフロオロメチル）ベンズアミドを得た。
【００８１】
得られたＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ６において製造した６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶媒に入れて溶かした後、０℃でリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（２９５μＬ、，１．０Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ）を徐々に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、反応が終わった後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００８２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．７３（ｍ，６Ｈ）
【００８３】
ステップ３：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化２３】
2019509334.tif 000025
【００８４】
前記ステップ２において製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６５（ｂｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【００８６】
実施例３．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化２４】
2019509334.tif 000026
【００８７】
ステップ１：ｔ−ブチル−３−（４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−
３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２，６−ジフルオロフェニルカルバメートの製造
【化２５】
2019509334.tif 000027
【００８８】
ジクロロメタン溶媒に、実施例１の前記ステップ３において製造したｔ−ブチル−３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香
酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６−７．９８（ｓ，５Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｂｓ，８Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【００９０】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミドの製造
【化２６】
2019509334.tif 000028
【００９１】
エチルアセテート溶媒に、前記ステップ１において製造したｔ−ブチル−３−（４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド）−２，６−ジフルオロフェニルカルバメート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に塩化水素溶液（４Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を濃縮し、減圧ろ過してＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミドを得た。
【００９２】
得られたＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（(４−エチルピペ
ラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ６において製造した６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶媒に入れて溶かした後、０℃でリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（２２５μＬ、１．０Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎＴＨＦ）を徐々に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、反応が終わった後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１０Ｈ），２．２５−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００９４】
ステップ３：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化２７】
2019509334.tif 000029
【００９５】
前記ステップ２において製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、室温まで温度を下げて生成された固体を減圧ろ過した後、水及びジクロロメタンで洗浄し、室温で乾燥させて表題化合物を得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【００９７】
実施例４．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの製造
【化２８】
2019509334.tif 000030
【００９８】
ステップ１：ベンジルｔ−ブチル（２，４−ジフルオロ−１，３−フェニレン）ジカルバメートの製造
【化２９】
2019509334.tif 000031
【００９９】
ジクロロメタン溶媒に、実施例１のステップ３において製造したｔ−ブチル２，６−ジフルオロ−３−アミノフェニルカルバメート（３０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７１μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）とベンジルクロロフォーメート（１９４μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で５時間撹拌した。反応が終わった後、水及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．９８（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０１０１】
ステップ２：ベンジル３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルカルバメートの製造
【化３０】
2019509334.tif 000032
【０１０２】
エチルアセテート溶媒に、前記ステップ１において製造したベンジルｔ−ブチル（２，４−ジフルオロ−１，３−フェニレン）ジカルバメート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を入れ、４Ｍ塩化水素溶液（４Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ｄｉｏｘａｎｅ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を濃縮して減圧ろ過した固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ）．
【０１０４】
ステップ３：ベンジル−２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメートの製造
【化３１】
2019509334.tif 000033
【０１０５】
無水テトラヒドロフランに、前記ステップ２において製造したベンジル３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と実施例１のステップ６において製造した６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて溶かした後、０℃でリチウム（ビストリメチルシリル）アミド（１．０Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ、１．４５ｍＬ）を徐々に加えた。反応物を１時間撹拌し、反応が終わった後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ  ），７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．６８（ｍ，６Ｈ）
【０１０７】
ステップ４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
の製造
【化３２】
2019509334.tif 000034
【０１０８】
メタノール溶媒に、前記ステップ３において製造したベンジル−２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶かした後、パラジウムカーボン（５０ｍｇ）を入れ、水素圧力下で１時間撹拌した。反応が終わった後、セライトろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｂｓ，２Ｈ），２．２２−１．６９（ｍ，６Ｈ）
【０１１０】
ステップ５：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）イソブチルアミドの製造
【化３３】
2019509334.tif 000035
【０１１１】
ジクロロメタン溶媒に、前記ステップ４において製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、イソブチリルクロリド（８μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
【０１１３】
ステップ６：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）
−２，４−ジフルオロフェニル）イソブチルアミドの製造
【化３４】
2019509334.tif 000036
【０１１４】
前記ステップ５において製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）イソブチルアミド（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌する。反応が終わった後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１１６】
実施例５．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化３５】
2019509334.tif 000037
【０１１７】
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化３６】
2019509334.tif 000038
【０１１８】
ジクロロメタン溶媒に、実施例４のステップ４において製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボニルクロリド（８．３μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得
た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．６１（ｍ，６Ｈ）
【０１２０】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミドの製造
【化３７】
2019509334.tif 000039
【０１２１】
前記ステップ１において製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０１２３】
実施例６．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの製造
【化３８】
2019509334.tif 000040
【０１２４】
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミドの製造
【化３９】
2019509334.tif 000041
【０１２５】
ジクロロメタン溶媒に、実施例４のステップ４において製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボニルクロリド（８μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．６９（ｍ，６Ｈ）
【０１２７】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−カルボキサミドの製造
【化４０】
2019509334.tif 000042
【０１２８】
前記ステップ１において製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）フラン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、温度を室温まで下げ、生成された固体を減圧ろ過し、水及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ）
【０１３０】
実施例７．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの製造
【化４１】
2019509334.tif 000043
【０１３１】
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの製造
【化４２】
2019509334.tif 000044
【０１３２】
ジクロロメタン溶媒に、実施例４のステップ４において製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−５−カルボニルクロリド（５．０μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．９μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．７４（ｍ，６Ｈ）．
【０１３４】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミドの製造
【化４３】
2019509334.tif 000045
【０１３５】
前記ステップ１において製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、温度を室温まで
下げ、生成された固体を減圧ろ過し、水及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３７】
実施例８．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化４４】
2019509334.tif 000046
【０１３８】
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化４５】
2019509334.tif 000047
【０１３９】
ジクロロメタン溶媒に、実施例４のステップ４において製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、チアゾール−５−カルボニルクロリド（１１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．８μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を入れ、室温で３時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．７３（ｍ，６Ｈ）．
【０１４１】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドの製造
【化４６】
2019509334.tif 000048
【０１４２】
前記ステップ１において製造したＮ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、温度を室温まで下げ、生成された固体を減圧ろ過した後、水及びジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４４】
実施例９．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化４７】
2019509334.tif 000049
【０１４５】
ステップ１：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドの製造
【化４８】
2019509334.tif 000050
【０１４６】
ジクロロメタン溶媒に、実施例４のステップ４において製造した２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、室
温で１８時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．７０（ｍ，１２Ｈ）
【０１４８】
ステップ２：Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化４９】
2019509334.tif 000051
【０１４９】
前記ステップ１において製造した３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸水溶液を入れ、２時間還流撹拌した。反応が終わった後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）．
【０１５１】
実施例１０．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５０】
2019509334.tif 000052
【０１５２】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０１５４】
実施例１１．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−チオモルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５１】
2019509334.tif 000053
【０１５５】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−チオモルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６２（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８、２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｓ，４Ｈ）
【０１５７】
実施例１２．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５２】
2019509334.tif 000054
【０１５８】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ）
【０１６０】
実施例１３．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５３】
2019509334.tif 000055
【０１６１】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）
【０１６３】
実施例１４．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−チオモルフォリノ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５４】
2019509334.tif 000056
【０１６４】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−チオモルフォリノ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１６６】
実施例１５．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５５】
2019509334.tif 000057
【０１６７】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６９】
実施例１６．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５６】
2019509334.tif 000058
【０１７０】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ）
【０１７２】
実施例１７．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミドの製造
【化５７】
2019509334.tif 000059
【０１７３】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，４Ｈ）
【０１７５】
実施例１８．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−モルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５８】
2019509334.tif 000060
【０１７６】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−モルフォリノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ）
【０１７８】
実施例１９．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化５９】
2019509334.tif 000061
【０１７９】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−（ピロリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】
実施例２０．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
【化６０】
2019509334.tif 000062
【０１８２】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）
【０１８４】
実施例２１．Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化６１】
2019509334.tif 000063
【０１８５】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），１
０．３０（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）
【０１８７】
実施例２２．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化６２】
2019509334.tif 000064
【０１８８】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）
【０１９０】
実施例２３．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化６３】
2019509334.tif 000065
【０１９１】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）
【０１９３】
実施例２４．Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−クロロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化６４】
2019509334.tif 000066
【０１９４】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノ−４−クロロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）
【０１９６】
実施例２５．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化６５】
2019509334.tif 000067
【０１９７】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）
【０１９９】
実施例２６．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化６６】
2019509334.tif 000068
【０２００】
実施例１のステップ４において３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ）
【０２０２】
実施例２７．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化６７】
2019509334.tif 000069
【０２０３】
実施例１のステップ４において３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ）
【０２０５】
実施例２８．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化６８】
2019509334.tif 000070
【０２０６】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ）
【０２０８】
実施例２９．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化６９】
2019509334.tif 000071
【０２０９】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノ−２−フルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）
【０２１１】
実施例３０．Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化７０】
2019509334.tif 000072
【０２１２】
実施例１のステップ４においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバメートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）
，８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ）
【０２１４】
実施例３１．Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化７１】
2019509334.tif 000073
【０２１５】
前記実施例１のステップ４においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）カルバメートを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ）
【０２１７】
実施例３２．Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化７２】
2019509334.tif 000074
【０２１８】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）
【０２２０】
実施例３３．Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミドの製造
【化７３】
2019509334.tif 000075
【０２２１】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（５−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロ−安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）
【０２２３】
実施例３４．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロベンズアミドの製造
【化７４】
2019509334.tif 000076
【０２２４】
実施例１のステップ４において３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに３−ニトロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ）
【０２２６】
実施例３５．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−メトキシベンズアミドの製造
【化７５】
2019509334.tif 000077
【０２２７】
実施例１のステップ４において３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの代わりに３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０２２９】
実施例３６．Ｎ−（５−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化７６】
2019509334.tif 000078
【０２３０】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）
【０２３２】
実施例３７．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−シアノベンズアミドの製造
【化７７】
2019509334.tif 000079
【０２３３】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−シアノ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ）
【０２３５】
実施例３８．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化７８】
2019509334.tif 000080
【０２３６】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）
【０２３８】
実施例３９．Ｎ−（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化７９】
2019509334.tif 000081
【０２３９】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（４−アミノ−２−フルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）
【０２４１】
実施例４０．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化８０】
2019509334.tif 000082
【０２４２】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ）
【０２４４】
実施例４１．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化８１】
2019509334.tif 000083
【０２４５】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６９（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（Ｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（Ｓ，６Ｈ）
【０２４７】
実施例４２．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−２−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化８２】
2019509334.tif 000084
【０２４８】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ）
【０２５０】
実施例４３．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミドの製造
【化８３】
2019509334.tif 000085
【０２５１】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）
【０２５３】
実施例４４．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−４，５−ジフルオロベンズアミドの製造
【化８４】
2019509334.tif 000086
【０２５４】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）−４、５−ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ）
【０２５６】
実施例４５．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−クロロベンズアミドの製造
【化８５】
2019509334.tif 000087
【０２５７】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５９】
実施例４６．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミドの製造
【化８６】
2019509334.tif 000088
【０２６０】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（ジメチルアミノ）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ）
【０２６２】
実施例４７．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルベンズアミドの製造
【化８７】
2019509334.tif 000089
【０２６３】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メチル安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
【０２６５】
実施例４８．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−３−クロロベンズアミドの製造
【化８８】
2019509334.tif 000090
【０２６６】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−クロロ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７
．９５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ）
【０２６８】
実施例４９．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化８９】
2019509334.tif 000091
【０２６９】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（５−アミノ−２−フルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）
【０２７１】
実施例５０．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化９０】
2019509334.tif 000092
【０２７２】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（５−アミノ−２−フルオロフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７４】
実施例５１．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）
フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化９１】
2019509334.tif 000093
【０２７５】
実施例２のステップ１においてｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）カルバメートの代わりにｔ−ブチル（３−アミノフェニル）カルバメートを用い、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２７６】
［０５７９］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７７】
実施例５２．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミドの製造
【化９２】
2019509334.tif 000094
【０２７８】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０２８０】
実施例５３．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシベンズアミドの製造
【化９３】
2019509334.tif 000095
【０２８１】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０２８３】
実施例５４．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−アミノベンズアミドの製造
【化９４】
2019509334.tif 000096
【０２８４】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−アミノ安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）
【０２８６】
実施例５５．メチル３−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）フェニルカルバメートの製造
【化９５】
2019509334.tif 000097
【０２８７】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシカルボニルアミノ安息香酸
を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）
【０２８９】
実施例５６．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの製造
【化９６】
2019509334.tif 000098
【０２９０】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピラジン−２−カルボン酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｔ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ  １Ｈ），８．８４（ｔ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）
【０２９２】
実施例５７．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミドの製造
【化９７】
2019509334.tif 000099
【０２９３】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ）
【０２９５】
実施例５８．Ｎ−{２，４−ジフルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジ
ン−２−イルアミノ）−フェニル}−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミドの製
造
【化９８】
2019509334.tif 000100
【０２９６】
実施例２のステップ１において３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３，５−ビストリフルオロメチル安息香酸を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｑ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ）
【０２９８】
実施例５９．１−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの製造
【化９９】
2019509334.tif 000101
【０２９９】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル２，６−ジフルオロ−［３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルウレイド］フェニルカルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６６（ｂｓ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０３０１】
実施例６０．１−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（(４−エチルピペラジン−１−イル）メ
チル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの製造
【化１００】
2019509334.tif 000102
【０３０２】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル２，６−ジフルオロ−［３−（３−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニルカルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５８（ｂｓ，１Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０４】
実施例６１．４−クロロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）
ピリジン−２−イルアミノ）フェニル}−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製
造
【化１０１】
2019509334.tif 000103
【０３０５】
前記実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄｄ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０３０７】
実施例６２．Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）フェニル}−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製
造
【化１０２】
2019509334.tif 000104
【０３０８】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［４−フルオロ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，２Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｑ，１Ｈ），７．０４（ｑ，１Ｈ）
【０３１０】
実施例６３．Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）フェニル}−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの
製造
【化１０３】
2019509334.tif 000105
【０３１１】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［４−フルオロ−３−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【０３１３】
実施例６４．Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）フェニル}−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１０４】
2019509334.tif 000106
【０３１４】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに{４−フルオロ−３−６−メチルピリジン−２−カルボニ
ル）アミノ］フェニル}カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方
法で表題化合物を合成した。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｑ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．
【０３１６】
実施例６５．Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）フェニル}−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化１０５】
2019509334.tif 000107
【０３１７】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［３−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルアミノ）−４−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ）
【０３１９】
実施例６６．Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−
イルアミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１０６】
2019509334.tif 000108
【０３２０】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［４−クロロ−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３２２】
実施例６７．Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−
イルアミノ）フェニル}−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１０７】
2019509334.tif 000109
【０３２３】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［４−クロロ−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｄｄ，１Ｈ），９．１９（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ）
【０３２５】
実施例６８．Ｎ−{２−メチル−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−
イルアミノ）フェニル}−３−トリプルフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１０８】
2019509334.tif 000110
【０３２６】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［４−メチル−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８１（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３１（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ）
【０３２８】
実施例６９．Ｎ−{２−メトキシ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１０９】
2019509334.tif 000111
【０３２９】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［４−メトキシ−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．６１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
【０３３１】
実施例７０．Ｎ−{４−メトキシ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１１０】
2019509334.tif 000112
【０３３２】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［２−メトキシ−５−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）
【０３３４】
実施例７１．Ｎ−{４−メチル−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−
イルアミノ）フェニル}−３−トリプルフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１１１】
2019509334.tif 000113
【０３３５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｄ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
【０３３７】
実施例７２．Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジ
ン−２−イルアミノ）フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１１２】
2019509334.tif 000114
【０３３８】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［２，４−ジフルオロ−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．７２−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ）
【０３４０】
実施例７３．２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの製造
【化１１３】
2019509334.tif 000115
【０３４１】
ステップ１：［４−フルオロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１１４】
2019509334.tif 000116
【０３４２】
ＤＭＦ溶媒に、５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチル）アニリン（０．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．２３（Ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）
【０３４４】
ステップ２：２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの製造
【化１１５】
2019509334.tif 000117
【０３４５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに、ステップ１において製造した［４−フルオロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ）
【０３４７】
実施例７４．１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−{２−フルオ
ロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ウレ
アの製造
【化１１６】
2019509334.tif 000118
【０３４８】
ステップ１：３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロフェニル）ウレイド］−４−フルオロフェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化１１７】
2019509334.tif 000119
【０３４９】
エチルアセテート溶媒に、（３−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−イソシアネート−２−トリフルオロメチルベンゼン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を入れ、４０℃で２時間撹拌した。反応が終わった後、反応物を水及び塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物を得た。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７９
（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）
【０３５１】
ステップ２：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−{２−フルオ
ロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ウレ
アの製造
【化１１８】
2019509334.tif 000120
【０３５２】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにステップ１において製造した３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−４−フルオロフェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ）
【０３５４】
実施例７５．１−{３−フルオロ−４−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ］フェニル}−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの製造
【化１１９】
2019509334.tif 000121
【０３５５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに{２−フルオロ−４−［３−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ウレイド］フェニル}カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同
様の方法で表題化合物を合成した。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ）
【０３５７】
実施例７６．Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ］フェニル}−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミドの製
造
【化１２０】
2019509334.tif 000122
【０３５８】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに{４−フルオロ−３−［２−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）アセチルアミノ］フェニル}カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例
２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ）．  ３．８８（ｓ，２Ｈ）
【０３６０】
実施例７７．Ｎ−（３−シアノメチルフェニル）−４−フルオロ−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ベンズアミドの製造
【化１２１】
2019509334.tif 000123
【０３６１】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［５−（３−シアノメチルフェニルカルバモイル）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８３（ｄ，１Ｈ），９．２０（ｄｄ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ）．  ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）
【０３６３】
実施例７８．Ｎ−｛４−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−４−（シアノメチル）ベンズアミドの製造
【化１２２】
2019509334.tif 000124
【０３６４】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに{４−［４−（シアノメチル）ベンズアミド］−２−フル
オロフェニル}カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題
化合物を合成した。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８９（ｓ，１Ｈ），１３．００（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）．  ７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）
【０３６６】
実施例７９．Ｎ−{４−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ］
フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１２３】
2019509334.tif 000125
【０３６７】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［４−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，３Ｈ）．  ７．０１（ｄｄ，１Ｈ）
【０３６９】
実施例８０．Ｎ−{２−メトキシ−４−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２
−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１２４】
2019509334.tif 000126
【０３７０】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに［３−メトキシ−４−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ）．
７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ）
【０３７２】
実施例８１．Ｎ−（３−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミドの製造
【化１２５】
2019509334.tif 000127
【０３７３】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに（２，６−ジフルオロ−３−{［３−（４−フルオロフェ
ニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボニル］アミノフェニル）}カルバミン
酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ）
【０３７５】
実施例８２．Ｎ−（４−（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１２６】
2019509334.tif 000128
【０３７６】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりに{４−［３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズア
ミド］−２−フルオロフェニル}カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２と
同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８８（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ）
【０３７８】
実施例８３．Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１２７】
2019509334.tif 000129
【０３７９】
ステップ１：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１２８】
2019509334.tif 000130
【０３８０】
ジメトキシエタンと水との混合溶媒に、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１１９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７９ｍｇ、１．３ｍｍ
ｏｌ）を入れ、１００℃で６時間還流撹拌した。反応が終わった後、減圧濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物３３ｍｇ（収率：２３．９％）を得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）
【０３８２】
ステップ２：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７−（メトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
【化１２９】
2019509334.tif 000131
【０３８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒に、ステップ１において製造した４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を溶かした後、０℃まで温度を下げ、水素化ナトリウム（６０％ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ、１４ｍｇ、０．３４９５ｍｍｏｌ）を少しずつ徐々に入れた。０℃で３０分間撹拌した後、クロロメチルエーテル（０．０２ｍＬ、０．２５６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応が終わった後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物４６ｍｇ（収率：７３．７％）を得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）
【０３８５】
ステップ３：３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（７−（メトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドの製造
【化１３０】
2019509334.tif 000132
【０３８６】
テトラヒドロフラン溶媒に、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．１１６２ｍｍｏｌ）とステップ２において製造した４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７−（メトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１２７８ｍｍｏｌ）を溶かした後、０℃まで温度を下げ、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（１．０Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ＴＨＦ、０．５８１ｍＬ、０．３４９５ｍｍｏｌ）を少しずつ
徐々に入れた。０℃で２０分間撹拌し、室温で５時間撹拌した。反応が終わった後、１Ｍ塩酸水溶液を少量添加して残りのリチウム（ビストリメチルシリル）アミドを除去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物５７ｍｇ（収率：８９％）を得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）
【０３８８】
ステップ４：Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１３１】
2019509334.tif 000133
【０３８９】
トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合液に、ステップ３において製造した３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（３−（７−（メトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）を溶かした後、８０℃で２４時間還流撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合物５ｍｇ（収率：９．７％）を得た。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）
【０３９１】
実施例８４．Ｎ−（５−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１３２】
2019509334.tif 000134
【０３９２】
ステップ１：４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造
前記実施例８３のステップ１と同様の方法で表題化合物を得た。
【０３９３】
ステップ２：Ｎ−（５−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１３３】
2019509334.tif 000135
【０３９４】
テトラヒドロフラン溶媒に、ステップ１において製造した４−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド（３２ｍｇ、０．１０２７ｍｍｏｌ）を溶かした後、０℃まで温度を下げ、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド（１．０Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎ 
ｉｎ ＴＨＦ、０．４６７ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を少しずつ徐々に入れた。０℃で
２０分間撹拌し、室温で５時間撹拌した。反応が終わった後、１Ｍ塩酸水溶液を少量添加して残りのリチウム（ビストリメチルシリル）アミドを除去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた固体をメタノールとジクロロメタンとの混合溶液で洗浄して表題化合物１８ｍｇ（収率：３７．８％）を得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）
【０３９６】
実施例８５．Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１３４】
2019509334.tif 000136
【０３９７】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）
【０３９９】
実施例８６．Ｎ−（３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの製造
【化１３５】
2019509334.tif 000137
【０４００】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０４０２】
実施例８７．Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズア
ミドの製造
【化１３６】
2019509334.tif 000138
【０４０３】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．２６−８．３４（ｍ，３Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）
，７．２３−７．２７（ｑ，１Ｈ），７．０１−７．０４（ｑ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ）
【０４０５】
実施例８８．３−フルオロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−５−トリフルオロ
メチルベンズアミドの製造
【化１３７】
2019509334.tif 000139
【０４０６】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．５０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ）
【０４０８】
実施例８９．４−クロロ−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−５−トリフルオロメ
チルベンズアミドの製造
【化１３８】
2019509334.tif 000140
【０４０９】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４１０】
実施例９０．Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３，５−ビストリフルオロメチル
ベンズアミドの製造
【化１３９】
2019509334.tif 000141
【０４１１】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４１２】
実施例９１．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２−フルオロ−５−［３−
（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４０】
2019509334.tif 000142
【０４１３】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４４（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），１．７５（６Ｈ，ｓ）．
【０４１５】
実施例９２．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロ−Ｎ−{２−フルオ
ロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４１】
2019509334.tif 000143
【０４１６】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミ
ドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｑ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），１．７５（６Ｈ，ｓ）
【０４１８】
実施例９３．４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２−フルオロ
−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４２】
2019509334.tif 000144
【０４１９】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４２０】
実施例９４．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{３−［３−（７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズア
ミドの製造
【化１４３】
2019509334.tif 000145
【０４２１】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４２２】
実施例９５．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{４−フルオロ−３−［３−
（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４４】
2019509334.tif 000146
【０４２３】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４２４】
実施例９６．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−
［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４５】
2019509334.tif 000147
【０４２５】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例５９と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４２６】
実施例９７．Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イ
ル）ベンズアミドの製造
【化１４６】
2019509334.tif 000148
【０４２７】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４２８】
実施例９８．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{３−フルオロ−５−［３−
（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４７】
2019509334.tif 000149
【０４２９】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４３０】
実施例９９．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−{４−メチル−３−［３−（
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４８】
2019509334.tif 000150
【０４３１】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４３２】
実施例１００．３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}ベンズアミドの製造
【化１４９】
2019509334.tif 000151
【０４３３】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４３４】
実施例１０１．Ｎ−{３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズアミドの製造
【化１５０】
2019509334.tif 000152
【０４３５】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４３６】
実施例１０２．Ｎ−{２−フルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズ
アミドの製造
【化１５１】
2019509334.tif 000153
【０４３７】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４３８】
実施例１０３．Ｎ−{４−フルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズ
アミドの製造
【化１５２】
2019509334.tif 000154
【０４３９】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４４０】
実施例１０４．Ｎ−{２，４−ジフルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチル
ベンズアミドの製造
【化１５３】
2019509334.tif 000155
【０４４１】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４４２】
実施例１０５．Ｎ−{２，６−ジフルオロ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチル
ベンズアミドの製造
【化１５４】
2019509334.tif 000156
【０４４３】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４４４】
実施例１０６．Ｎ−{２，４−ジフルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチル
ベンズアミドの製造
【化１５５】
2019509334.tif 000157
【０４４５】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４４６】
実施例１０７．Ｎ−{２−クロロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズア
ミドの製造
【化１５６】
2019509334.tif 000158
【０４４７】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４４８】
実施例１０８．Ｎ−{４−メチル−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズア
ミドの製造
【化１５７】
2019509334.tif 000159
【０４４９】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４５０】
実施例１０９．Ｎ−{４−メトキシ−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズ
アミドの製造
【化１５８】
2019509334.tif 000160
【０４５１】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４５２】
実施例１１０．Ｎ−{３−フルオロ−５−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］フェニル}−３−トリフルオロメチルベンズ
アミドの製造
【化１５９】
2019509334.tif 000161
【０４５３】
実施例８４のステップ２においてＮ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミドを用いて、実施例８４と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４５４】
実施例１１１．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドの製造
【化１６０】
2019509334.tif 000162
【０４５５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｄｄ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ）
【０４５７】
実施例１１２．５−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］−Ｎ−［３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル］−２−フルオロベンズアミドの製造
【化１６１】
2019509334.tif 000163
【０４５８】
実施例７３のステップ２においてｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）フェニル］カルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［（
３−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル）カルバモイル］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例７３と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）
【０４６０】
実施例１１３．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−フルオロベンズアミドの製造
【化１６２】
2019509334.tif 000164
【０４６１】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（３−フルオロベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ）
【０４６３】
実施例１１４．５−{［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル］アミノ}−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンズアミドの製造
【化１６３】
2019509334.tif 000165
【０４６４】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（３，４−ジフルオロベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｑ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｑ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ）
【０４６６】
実施例１１５．５−{［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル］アミノ}−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロベンズアミドの製造
【化１６４】
2019509334.tif 000166
【０４６７】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（３，５−ジフルオロベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．０９（ｑ，１Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０４６９】
実施例１１６．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−４−フルオ
ロベンズアミドの製造
【化１６５】
2019509334.tif 000167
【０４７０】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−（２−シアノプロパン−２−イル
）−４−フルオロベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施
例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｄ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）
【０４７２】
実施例１１７．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−クロロ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）
ベンズアミドの製造
【化１６６】
2019509334.tif 000168
【０４７３】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−（２−シアノプロパン−２−イル
）−４−クロロベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例
２と同様の方法で標題化合物を合成した。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ）
【０４７５】
実施例１１８．１−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ］−２−フルオロフェニル}−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
の製造
【化１６７】
2019509334.tif 000169
【０４７６】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−（３−（トリフル
オロメチル）フェニル）ウレイド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３  ｎ（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｑ，１Ｈ），７．００（ｑ，１Ｈ）
【０４７８】
実施例１１９．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピコリンアミ
ドの製造
【化１６８】
2019509334.tif 000170
【０４７９】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［６−（２−シアノプロパン−２−イル
）ピコリンアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７８（ｔ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｑ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｑ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），  ７．０３（ｑ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）
【０４８１】
実施例１２０．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドの製造
【化１６９】
2019509334.tif 000171
【０４８２】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｑ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ）
【０４８４】
実施例１２１．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドの製造
【化１７０】
2019509334.tif 000172
【０４８５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｄ，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｑ，１Ｈ）
【０４８７】
実施例１２２．Ｎ−｛３−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化１７１】
2019509334.tif 000173
【０４８８】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{２−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化
合物を合成した。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｄ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｑ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｑ，１Ｈ）
【０４９０】
実施例１２３．１−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ］−２−フルオロフェニル}−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
の製造
【化１７２】
2019509334.tif 000174
【０４９１】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−（３−（トリフル
オロメチル）フェニル）ウレイド］フェニルカルバメート}を用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｑ，１Ｈ）
【０４９３】
実施例１２４．Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ］−２−クロロフェニル}−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製
造
【化１７３】
2019509334.tif 000175
【０４９４】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−クロロ−３−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で
表題化合物を合成した。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｄ，１Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｑ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｑ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｑ，１Ｈ）
【０４９６】
実施例１２５．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−（メチルチオ）ベンズアミドの製造
【化１７４】
2019509334.tif 000176
【０４９７】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−（メチルチオ）ベ
ンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合
成した。
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，２Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
【０４９９】
実施例１２６．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製造
【化１７５】
2019509334.tif 000177
【０５００】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合
物を合成した。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｑ，２Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）
【０５０２】
実施例１２７．Ｎ−{５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ］−２−クロロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−フルオロ
ベンズアミドの製造
【化１７６】
2019509334.tif 000178
【０５０３】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−（２−シアノプロパン−２−イル
）−５−フルオロベンズアミド］−４−クロロフェニル}カルバメートを用いて、実施例
２と同様の方法で標題化合物を合成した。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｑ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｑ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ）
【０５０５】
実施例１２８．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの
製造
【化１７７】
2019509334.tif 000179
【０５０６】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）
ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法
で表題化合物を合成した。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｄ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｑ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５０８】
実施例１２９．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの
製造
【化１７８】
2019509334.tif 000180
【０５０９】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）
ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法
で表題化合物を合成した。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８１（ｄ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５１１】
実施例１３０．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの
製造
【化１７９】
2019509334.tif 000181
【０５１２】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［２，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法
で表題化合物を合成した。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｄ，１Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５１４】
実施例１３１．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの製造
【化１８０】
2019509334.tif 000182
【０５１５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメ
トキシ）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題
化合物を合成した。
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｄ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ）
【０５１７】
実施例１３２．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３，５−ジメトキシベンズアミドの製造
【化１８１】
2019509334.tif 000183
【０５１８】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［３−（３，５−ジメトキシベンズアミド）−４−フルオロフェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｄ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｑ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）
【０５２０】
実施例１３３．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドの製造
【化１８２】
2019509334.tif 000184
【０５２１】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様
の方法で表題化合物を合成した。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｑ，１Ｈ）
【０５２３】
実施例１３４．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドの製造
【化１８３】
2019509334.tif 000185
【０５２４】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［４−メトキシ−３−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様
の方法で表題化合物を合成した。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｑ，１Ｈ）
【０５２６】
実施例１３５．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの製造
【化１８４】
2019509334.tif 000186
【０５２７】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５２９】
実施例１３６．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの製造
【化１８５】
2019509334.tif 000187
【０５３０】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［６−（トリフルオロメ
チル）ピコリンアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題
化合物を合成した。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｑ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．３８−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５３２】
実施例１３７．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−メチルベンズアミドの製造
【化１８６】
2019509334.tif 000188
【０５３３】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
【０５３５】
実施例１３８．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの製造
【化１８７】
2019509334.tif 000189
【０５３６】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［４−メチル−３−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｑ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０５３８】
実施例１３９．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの製造
【化１８８】
2019509334.tif 000190
【０５３９】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−メチル−５−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８１（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
【０５４１】
実施例１４０．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズ
アミドの製造
【化１８９】
2019509334.tif 000191
【０５４２】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−メトキシ−５−（
トリフルオロメトキシ）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同
様の方法で表題化合物を合成した。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｑ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｑ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）
【０５４４】
実施例１４１．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−シクロプロピルベンズアミドの製造
【化１９０】
2019509334.tif 000192
【０５４５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−{２，６−ジフルオロ−３−［３−（４−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［３−（３−シクロプロピルベンズアミド）−４−フルオロフェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｄ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｑ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｑ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８１０−０．７６（ｍ，１Ｈ）
【０５４７】
実施例１４２．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズア
ミドの製造
【化１９１】
2019509334.tif 000193
【０５４８】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−クロロ−５−（トリフルオロメト
キシ）ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様
の方法で表題化合物を合成した。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５５０】
実施例１４３．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズ
アミドの製造
【化１９２】
2019509334.tif 000194
【０５５１】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（
トリフルオロメトキシ）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同
様の方法で表題化合物を合成した。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５５３】
実施例１４４．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの製造
【化１９３】
2019509334.tif 000195
【０５５４】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［４−（トリフルオロメ
チル）ピコリンアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題
化合物を合成した。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５５６】
実施例１４５．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−メチルベンズアミドの製造
【化１９４】
2019509334.tif 000196
【０５５７】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［４−フルオロ−３−（３−メチルベンズアミド）フェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０５５９】
実施例１４６．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−クロロベンズアミドの製造
【化１９５】
2019509334.tif 000197
【０５６０】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル［３−（３−クロロベンズアミド）−４−フルオロフェニル］カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５６２】
実施例１４７．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズア
ミドの製造
【化１９６】
2019509334.tif 000198
【０５６３】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［４−クロロ−３−（トリフルオロメト
キシ）ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様
の方法で表題化合物を合成した。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５６５】
実施例１４８．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）イソニコ
チンアミドの製造
【化１９７】
2019509334.tif 000199
【０５６６】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［３−フルオロ−２−（
トリフルオロメチル）イソニコチンアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２
と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｑ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｑ，１Ｈ）
【０５６８】
実施例１４９．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの製造
【化１９８】
2019509334.tif 000200
【０５６９】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［５−（トリフルオロメ
チル）ニコチンアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で表題
化合物を合成した。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５７１】
実施例１５０．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−４−メトキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズ
アミドの製造
【化１９９】
2019509334.tif 000201
【０５７２】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［４−メトキシ−３−（
トリフルオロメトキシ）ベンズアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同
様の方法で表題化合物を合成した。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｑ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）
【０５７４】
実施例１５１．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミドの製
造
【化２００】
2019509334.tif 000202
【０５７５】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{４−フルオロ−３−［２−（トリフルオロメ
チル）イソニコチンアミド］フェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法で
表題化合物を合成した。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｑ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｑ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５７７】
実施例１５２．Ｎ−{３−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ］−４−メトキシフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミド
の製造
【化２０１】
2019509334.tif 000203
【０５７８】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{５−［３−（２−シアノプロパン−２−イル
）ベンズアミド］−２−メトキシフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方
法で表題化合物を合成した。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）
【０５８０】
実施例１５３．Ｎ−{３−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）ア
ミノ］−４−メチルフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンズアミドの
製造
【化２０２】
2019509334.tif 000204
【０５８１】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{５−［３−（２−シアノプロパン−２−イル
）ベンズアミド］−２−メチルフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の方法
で表題化合物を合成した。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｑ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）
【０５８３】
実施例１５４．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
【化２０３】
2019509334.tif 000205
【０５８４】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−（２−シアノプロパン−２−イル
）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメート
を用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，２Ｈ）
【０５８６】
実施例１５５．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−メチル
ベンズアミドの製造
【化２０４】
2019509334.tif 000206
【０５８７】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−（２−シアノプロパン−２−イル
）−５−メチルベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例
２と同様の方法で標題化合物を合成した。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ）
【０５８９】
実施例１５６．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−２−ブロモ−３−（２−シアノプロパン−２−イル）
−５−メトキシベンズアミドの製造
【化２０５】
2019509334.tif 000207
【０５９０】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［２−ブロモ−３−（２−シアノプロパ
ン−２−イル）−５−メトキシベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを
用いて、実施例２と同様の方法で表題化合物を合成した。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
【０５９２】
実施例１５７．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの製造
【化２０６】
2019509334.tif 000208
【０５９３】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８３（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｑ，１Ｈ）
【０５９５】
実施例１５８．Ｎ−｛５−［（３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−フルオロフェニル}−３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ドの製造
【化２０７】
2019509334.tif 000209
【０５９６】
実施例２のステップ２においてｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェニルカルバメートの代わりにｔ−ブチル{３−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド］−４−フルオロフェニル}カルバメートを用いて、実施例２と同様の
方法で表題化合物を合成した。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｑ，１Ｈ）
【０５９８】
実施例１〜１５８において製造した本発明の化合物の構造は、次の表１にまとめた通りである。
【０５９９】
【表１−１】
2019509334.tif 000210
【０６００】
【表１−２】
2019509334.tif 000211
【０６０１】
【表１−３】
2019509334.tif 000212
【０６０２】
【表１−４】
2019509334.tif 000213
【０６０３】
【表１−５】
2019509334.tif 000214
【０６０４】
【表１−６】
2019509334.tif 000215
【０６０５】
【表１−７】
2019509334.tif 000216
【０６０６】
【表１−８】
2019509334.tif 000217
【０６０７】
【表１−９】
2019509334.tif 000218
【０６０８】
【表１−１０】
2019509334.tif 000219
【０６０９】
実験例１．ＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼの抑制活性実験
本発明の化合物のＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼに対する阻害活性をプロメガ社で販売するＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキットを用いて分析した。キナーゼと基質およびＡＴＰを入れて反応させた後、ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ溶液を入れて、生産されるＡＤＰを残したまま、ＡＴＰは除去し、キナーゼ検出試薬を用いて、残っているＡＤＰをＡＴＰに変換し、このＡＴＰをルシフェリン基質と反応させて、発生するルミネッセンスを測定する原理である。薬物（５Ｘ）を５μＬずつ各ウェルに入れ、キナーゼ酵素を１０μＬずつ各ウェルに入れた後、キナーゼの基質およびＡＴＰ溶液を１：１で混ぜて１０μＬずつ各ウェルに入れた（基質５μｇ／５μＬ，ＡＴＰ２０μＭ／５μＬ）。光を遮断して３０分間反応器で反応（３０℃において８００ＲＰＭ）させ、ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ溶液を２５μＬずつ入れ、光を遮断して４０分間反応させた（ＲＴ，１５０〜１７０ＲＰＭ）。キナーゼ検出試薬を５０μＬずつ入れ、光を遮断して３０分間反応（ＲＴ、１５０〜１７０ＲＰＭ）させた後、ルミノメータで測定（モレキューラデバイス社製、ＬＭａｘ ＩＩ ３８４）してＩＣ５０値に変換した。
【０６１０】
ＶＥＧＦＲ−２の分析
−ＫＤＲ：５０ｎｇ
−基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）：５μｇ
−ＡＴＰ：２０μＭ
−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ：４０ｍＭ
−ＭｇＣｌ２：２０ｍＭ
−ＤＴＴ：５０μＭ
−ＢＳＡ：０．１ｍｇ／ｍｌ
−反応時間（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）：３０分（３０℃）／４０分／３０分
−検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）：ＬＭａｘＩＩ−３８４
実験溶媒は、次のようにして分注および造成した。
−２倍濃度の緩衝溶液：キットに含まれている５Ｘ緩衝溶液４００μＬ、ＤＴＴ（０．１Ｍ）１μＬ、ＤＩＷ５９９μＬを混ぜて１ｍｌのボリュームに造成した。
−１倍濃度の緩衝溶液：２倍濃度の緩衝溶液をＤＩＷ １：１で混ぜて造成した。
−酵素：キットに含まれている１０μｇ／１００μＬのバイアルに入っている酵素を４μＬ（４００ｎｇ）ずつ分注して−７０℃において保管し、使用に際して７６μＬの１倍濃度の緩衝溶液を入れた後、１０μＬずつ各ウェルに入れた。
−ＡＴＰ溶液：キットに含まれている１０ｍＭ ＡＴＰを２５μＬずつ分注して−７０℃
に保管し、使用に際して２倍濃度の緩衝溶液で希釈して２５０μＭ（５Ｘ）にして使用した。
−基質：キットに含まれている１ｍｇ／１ｍｌのバイアルに入っている基質を４０μＬ（４０μｇ）ずつ分注して−７０℃に保管し、使用に際してＡＴＰ溶液と１：１で混ぜて１０μＬずつウェルに入れて使用した。
【０６１１】
大韓民国公開特許公報第２０１２−００６０７４４号の実施例１８に開示された化合物を合成して対照群として用い、その実験結果値を比較例１に示した。本発明の化合物及び比較例１のＶＥＧＦＲ阻害活性は、下記の表２に示した。
【０６１２】
【表２】
2019509334.tif 000220
【０６１３】
実験例２．Ｒａｆキナーゼの活性効果試験
本発明の化合物に対するＲａｆ（Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ）キナーゼの阻害活性を調べるために、下記のような実験を行った。
【０６１４】
（１）連鎖信号伝達反応
遠心分離チューブに希釈溶媒（２０ｍＭ ＭＯＰＳ，ｐＨ ７．２，２５ｍＭ β−グリ
セロールホスフェート、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（ｓｏｄ
ｉｕｍｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）、１ｍＭジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ））２０μＬおよびＭｇ／ＡＴＰの混合溶液（５００μＭＡＴＰ、７５ｍＭ塩化マグネシウム）１０μＬを入れ、化学式１の誘導体化合物を入れるか、或いは、対照群としては前記実施例の化合物を入れず、活性化したｒａｆ １ｎｇ、非活性化したＭＥＫ
１ ０．４ｎｇ、非活性化したＭＡＰＫ２１μｇを添加した。遠心分離を用いてチューブ
内の溶液を底面に集めた後、３０℃で３０分間反応させ、この混合溶液４μＬを取って次のステップ試験を行った。
【０６１５】
（２）ＭＡＰＫ２による基質タンパク質ＭＢＰのリン酸化反応
前記（１）において取った４μＬの混合溶液に、希釈溶媒１０μＬと、基質として用いられるＭＢＰ２０μｇ、希釈された［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（１μＣｉ／μＬ）１０μＬを添加した。遠心分離を用いてチューブ内の溶液を底面に集めた後、３０℃で１０分間反応させた。この反応液２５μＬを注意深く２ｃｍ×２ｃｍＰ８１ろ過紙の中央に３０秒間載せた。次いで、前記ろ過紙を０．７５％リン酸溶液（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ）で１０分おきに３回、アセトンで５分間１回洗浄した。次いで、シンチレーションバイアル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｖｉａｌ）に前記ろ過紙を移し、５ｍｌのシンチレーシ
ョンカクテル（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｃｋｔａｉｌ）を入れた。対照群と比
較しながらシンチレーションカウンタ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ）
で放射能を読み取ることにより、Ｒａｆ活性抑制率（ＩＣ５０）を測定した。その結果を下記表３に示した。
【０６１６】
【表３】
2019509334.tif 000221
【０６１７】
実験例３．ＭＴＴアッセイ（ａｓｓａｙ）
ＭＴＴアッセイは、抗癌剤の敏感度に対する１次選別検査の目的および細胞毒性を確認する実験にも多用されている。癌細胞にある抗癌剤を濃度別に所定の時間だけ処理して細胞の死滅を誘導した後、ＭＴＴを処理してホルマザンの形成を測定すれば、約５０％の細胞が生存している濃度を決定することができるが、この値をＩＣ５０と呼び、ＩＣ５０値は薬物毎に異なるため、その薬物の固有の特性になり得る。この方法を用いて、細胞の増殖に対する抗癌剤の効能を定量的に比較することができる。したがって、試料の細胞毒性を測定するために、プロメガ社製のセルタイター９６ノンラジオアクティブセル・プロリフェレーション・アッセイ・キット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ｎｏｎ−ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）を用いてＭＴＴアッセイを行った。
【０６１８】
細胞懸濁液(Ｃｅｌｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ)を血球計数器（ｈｅｍａｔｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）を用いてカウントした後、９６ウェルプレートの各ウェルに所望の適正の濃度（細胞株に合わせて細胞量を決定する）の細胞浮遊液２００μＬを入れ、細胞播種（Ｃｅｌｌ  ｓｅｅｄｉｎｇ）を行った後、３７℃においてＣＯ２インキュベータで一晩中培養した。１日間の細胞安定化時期を経た後、所望の濃度別に薬物を処理した。３日間３７℃でＣＯ２インキュベータで培養した後、試料を除去し、各ウェルにＭＴＴ液を２００μＬずつ添加した。２時間培養した後、ＭＴＴ希釈液を注意深く振った後、各ウェルに２００μＬのＤＭＳＯを添加して６０分間プレートシェーカで振とうさせた。ＥＬＩＳＡリーダーを用いて波長５７０ｎｍにおいて吸光度を測定してＩＣ５０値を求めた（この吸光度は、ＭＴＴが細胞により還元された量を示し、各ウェルに存在する生存細胞数に比例する）。
【０６１９】
大韓民国公開特許公報第２０１２−００６０７４４号の実施例１８に開示された化合物を合成して対照群として用い、その実験結果を比較例１として示した。その結果を下記の表４および表５に示した。
【０６２０】
【表４−１】
2019509334.tif 000222
【０６２１】
【表４−２】
2019509334.tif 000223
【０６２２】
【表５】
2019509334.tif 000224
【０６２３】
実験例４．ヒト大腸癌ＬＳ５１３細胞株ｘｅｎｏｇｒａｆｔにおける抗腫瘍効果
ＬＳ５１３ヒト大腸癌腫瘍細胞株（ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）を米国のＡＴＣＣから購入し
て１０％牛胎児血清（Ｆｅｔａｌ ＢｏｖｉｎｅＳｅｒｕｍ）、および１％ペニシリン−
ストレプトマイシン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０ｂ培地で３７℃において５％ＣＯ２培養器で培養した。
【０６２４】
本実験において、Ｂａｌｂ／ｃ ｎｕ／ｎｕヌードマウスとしては、雌性５〜６週齢、
１８〜２０ｇの体重を有するマウスを使用し、前記マウスは、（株）ナラバイオテックから提供された。全ての動物は、実験が行われる間にマウス恒温恒湿飼育棚（個別換気ケージシステム、ＬＡＢ＆ＢＩＯ社製）において飼育した。
【０６２５】
各ケージ（長さ３７．２ｃｍ×幅１９.２ｃｍ×高さ１３.１ｃｍ）は滅菌消毒器で消毒し、１つのケージ当たりに８匹を収容して昼／夜の１２時間を周期にして温度（２０〜２
４℃）および湿度（４０〜７０％）に調節された衛生的な環境において前記マウスを放置した。前記動物には、消毒された飼料および飲料を自由に摂取させた。このような動物の収容および処分は、サムジン・ファーム（株）の動物室飼育管理規定に準拠して行われた。
【０６２６】
前記マウスを１週間飼育環境に適応させた後、１×１０７細胞を含有する細胞懸濁液０．１ｍＬをマウスの右のわき腹（ｆｒａｎｋ）に皮下注射した。細胞移植後に形成された腫瘍の大きさを測定して、１５０ｍｍ３以上の腫瘍が形成されたマウスを選別して試験化合物および対照群処理のために任意に１グループ当たりに７〜８匹ずつ配置した。対照群は、１日につき２回ビヒクル（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬＰ／Ｄｉｍｅｔｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ／Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ／ＤＷ，１９.２
，６.４／１６／５８.８，％，ｗ／ｗ，ｐＨ３）を経口投与し、試験群は、試験化合物を６０ｍｇ／ｋｇ若しくは３０ｍｇ／ｋｇの濃度で１日につき２回経口投与した。薬物の投与は１４日間行い続け、投与の開始日から３日おきに腫瘍の長軸及び短軸をデジタルノギスで測定して腫瘍の体積（Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ）を下記の公式を用いて計算し記録
した。
腫瘍の体積（ＴＶ）＝長軸×短軸２／２
【０６２７】
絶対的な腫瘍の体積のための腫瘍成長抑制（Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、下記の式により計算した。下記の式において、Ｖ０は、薬物投与０日目の腫瘍の体積であり、Ｖｔは、最終薬物の投与後の腫瘍の体積である。
腫瘍成長抑制（ＴＧＩ）＝［１−（Ｖｔ−Ｖ０）化合物処理群／（Ｖｔ−Ｖ０）ビヒクル対照群］×１００％
【０６２８】
実施例２１及び実施例３０における生体内の抗腫瘍効果を観察した結果、両化合物のいずれもビヒクル対照群と比較して高い抗腫瘍効果を示し、これは服用濃度に比例して示された。実施例２１の場合、３０ｍｇ／ｋｇ処理群においては対照群に比べて約６６．７％（Ｐ＜０．０１）抗腫瘍効果が観察され、６０ｍｇ／ｋｇを処理した群においては９０．３％（Ｐ＜０．０１）の抗腫瘍効果が観察された。同様に、実施例３０の場合、３０ｍｇ／ｋｇ処理群においては７６．９％（Ｐ＜０．０１）、６０ｍｇ／ｋｇを処理した群においては８８．７％（Ｐ＜０．０１）の抗腫瘍効果がそれぞれ観察された（図１）。
【０６２９】
実施例３３、実施例３６及び実施例６３の場合においてもビヒクル対照群と比較して優れた抗腫瘍効果が確認された。実施例３３の場合は９６．０％（Ｐ＜０．０１）、実施例３６の場合は７８．５％（Ｐ＜０．０１）、実施例６３の場合は５７．９％（Ｐ＜０．０１）の抗腫瘍効果がそれぞれ確認された（図２）。
【０６３０】
実施例５９、実施例６０および比較例１（国際公開特許公報第２０１２−００６０７４４号の実施例１８の化合物）の生体内の抗腫瘍効果を比較観察した結果、ビヒクル対照群に比べて、比較例１においては３．８２％（Ｐ＞０．０５）、実施例５９においては８３．５１％（Ｐ＜０．０１）、実施例６０においては６９．０６％（Ｐ＜０．０１）の抗腫瘍効果がそれぞれ観察された（図３）。
【図１】
2019509334.tif 000233
【図２】
2019509334.tif 000234
【図３】
2019509334.tif 000235
【図４】
2019509334.tif 000236
【図５】
2019509334.tif 000237
【国際調査報告】
2019509334.tif 000238
2019509334.tif 000239
2019509334.tif 000240
2019509334.tif 000241