(57)【要約】  本発明は、カンナビノイドを含む経口医薬製剤に関する。製剤は、粘膜付着性ゲル、錠剤、粉剤、液体ゲルカプセル、経口溶液、顆粒、押出成形物または注射可能剤の形態をしていてもよい。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口医薬製剤であって、少なくとも１種類のカンナビノイドと、少なくとも１種類のポロキサマーと、溶媒とを含み、前記溶媒が、式（Ｉ）：
【化５】
2019519556.tif 000011
にしたがって定義され、
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ４は、独立して、水素およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、経口医薬製剤。
【請求項２】
前記少なくとも１種類のポロキサマーが、式（ＩＩ）：
【化６】
2019519556.tif 000012
にしたがって定義され、
式中、各ａが、独立して、１０〜１１０の整数であり、ｂが、２０〜６０の整数である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
各ａが１２であり、ｂが２０である、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
各ａが８０であり、ｂが２７である、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
前記ポロキサマーが、ポロキサマー１２４またはポロキサマー１８８、またはこれらの混合物である、請求項１または請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
前記ポロキサマーの合計量が、全組成物を基準として約２５〜７５重量％、好ましくは、約２５〜６０重量％、より好ましくは約３０〜６０重量％の量で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記製剤が、２種類のポロキサマーを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記２種類のポロキサマーが、ポロキサマー１２４およびポロキサマー１８８である、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記溶媒が、ジアセチン、プロピレングリコール、トリアセチン、モノアセチン、プロピレングリコールジアセタート、クエン酸トリエチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記溶媒が、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセタート、クエン酸トリエチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記溶媒が、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記溶媒がクエン酸トリエチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記溶媒が、全組成物を基準として約１０〜８０重量％、好ましくは、約２０〜５０重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％の量で存在する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記カンナビノイドが、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロールプロピル変異物（ＣＢＧＶ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノールプロピル変異物（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）およびテトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記カンナビノイドが、カンナビジオール（ＣＢＤ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、好ましくはカンナビジオールである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記カンナビノイドが、合成であるか、その天然源から高度に精製されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記カンナビノイドが、全組成物を基準として約１０〜５０重量％、好ましくは、約１０〜３０重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％の量で存在する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
酸化防止剤を、全組成物を基準として、好ましくは０．００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜２．５重量％の量でさらに含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
前記酸化防止剤が、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、クエン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
液体製剤分類システム（Ｌｉｐｉｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）にしたがって、前記製剤が、ＩＶ型製剤またはＩＶ型に似た製剤である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤が、実質的に油を含まない、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記製剤が、２０℃、１ａｔｍで固体である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
前記製剤が、粘膜付着性ゲル、錠剤、粉剤、液体ゲルカプセル、固体カプセル、経口溶液、顆粒、押出成形物または注射可能剤からなる群から選択される経口剤形である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
治療に使用するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
前記治療被験体が、１８歳未満である、請求項２５に記載に使用のための製剤。
【請求項２７】
ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクロニー発作、若年性ミオクロニーてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウエスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、概要結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻使用による障害、心的外傷後ストレス障害、不安神経症、初期精神病、アルツハイマー病および自閉症からなる群から選択される疾患または障害の治療に使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
無緊張症、欠神発作または部分発作、特に、単純発作または複雑発作の治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
前記カンナビノイドが、自閉症スペクトラム障害、特に、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、ＡＤＨＤおよび多動性障害、例えば、トゥレット症候群およびジストニアの治療に使用するためのＣＢＤＶおよび／またはＣＢＤＡである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤を患者に投与することを含む、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクロニー発作、若年性ミオクロニーてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウエスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、概要結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻使用による障害、心的外傷後ストレス障害、不安神経症、初期精神病、アルツハイマー病および自閉症からなる群から選択される疾患または障害を有する患者を治療するための方法。
【請求項３１】
無緊張症、欠神発作または部分発作、特に、単純発作または複雑発作を有する患者を治療する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
自閉症スペクトラム障害または多動性障害を有する患者を治療する方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤を前記患者に投与することを含み、前記カンナビノイドが、ＣＢＤＶおよび／またはＣＢＤＡである、方法。
【請求項３３】
ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクロニー発作、若年性ミオクロニーてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウエスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、概要結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻使用による障害、心的外傷後ストレス障害、不安神経症、初期精神病、アルツハイマー病および自閉症からなる群から選択される疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【請求項３４】
無緊張症、欠神発作または部分発作、特に、単純発作または複雑発作を治療するための医薬の製造における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【請求項３５】
自閉症スペクトラム障害または多動性障害を治療するための医薬の製造における、前記カンナビノイドが、ＣＢＤＶおよび／またはＣＢＤＡである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイドを含む経口医薬製剤に関する。製剤は、粘膜付着性ゲル、錠剤、粉剤、液体ゲルカプセル、経口溶液、顆粒、押出成形物または注射可能物質の形態をしていてもよい。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、水に難溶性である（１μｇ／ｍＬ未満）ことが知られている親油性物質である。一例として、ＣＢＤは、エタノールに可溶性であり（３６ｍｇ／ｍＬ）、ジメチルスルホキシドＤＭＳＯに可溶性である（６０ｍｇ／ｍＬ）。
【０００３】
経口摂取される医薬物質のバイオアベイラビリティは、まず、医薬活性物質が腸粘膜を通って腸環境から吸収される程度に依存する。親油性医薬物質は、特に、水への溶解性および／または分散性が悪いことから、一般的に腸環境から吸収されにくい。経口摂取される医薬物質のバイオアベイラビリティは、さらに、いわゆる初回通過効果に対するその物質の感受性に依存する。腸から吸収される物質は、身体全体に分布する前に、最初に肝臓を通過しなければならず、肝臓で、これらの物質は、すぐに代謝されるだろう。ＣＢＤは、一般的に、初回通過の肝臓代謝を受けやすいと予想される。ＣＢＤの経口バイオアベイラビリティは、低く、予想不可能である（Ｓ．Ｚｈｏｒｎｉｔｓｋｙ、Ｓ．Ｐｏｔｖｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２０１２）５、５２９−５５２）。加えて、ＣＢＤは、不安定な薬物である（Ａ．Ｊ．Ｐｏｏｒｔｍａｎ、Ｈ．Ｈｕｉｚｅｒ、Ｆｏｒｅｎｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（１９９９）１０１、１−８）。
【０００４】
ＷＯ  ２０１２／０３３４７８号では、カンナビノイドの優れた投与を行うために、自己乳化薬物送達系（Ｓｅｌｆ  Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＳＥＤＤＳ））が使用されている。
【０００５】
ＳＥＤＤＳ（自己乳化性薬物送達系）は、一般的に、親油性活性医薬成分（ＡＰＩ）、油（ＡＰＩを溶解させるため）および界面活性剤からなる液体またはゲルで満たされた硬質または軟質のカプセルからなっている。胃液と接触すると、ＳＥＤＤＳは、界面活性剤の存在に起因して、自然に乳化する。しかし、多くの界面活性剤は、脂質系であり、ＧＩＴ中のリパーゼと相互作用する。これにより、脂質系界面活性剤がＡＰＩおよび油担体を乳化させる能力が減少し、両方ともバイオアベイラビリティが低下してしまう場合がある。
【０００６】
ＷＯ  ２０１５／１８４１２７号には、カンナビノイド、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含み、アルコールを含まない製剤が開示されている。
【０００７】
ＷＯ  ２０１２／０３３４７８号では、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型に基づくＳＥＤＤＳ製剤が利用された。
【０００８】
脂質系の特徴を同定するのに役立つように、液体製剤分類システム（ＬＦＣＳ）が導入された（Ｃ．Ｗ．Ｐｏｕｔｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１  １  （Ｓｕｐｐｌ．２）（２０００）、ｐｐ．Ｓ９３−Ｓ９８）。ＬＦＣＳで分類されるように、Ｉ型製剤は、消化を必要とする油であり、ＩＩ型製剤は、水不溶性の自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であり、ＩＩＩ型の系は、ＳＥＤＤＳ、または自己ミクロ乳化性薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己ナノ乳化性薬物送達系（ＳＮＥＤＤＳ）であり、ある程度水溶性の界面活性剤および／または共溶媒を含有する（ＩＩＩＡ型）か、またはこれより大きな割合の水溶性を有する化合物を含有する（ＩＩＩＢ型）。ＩＶ型のカテゴリーは、主に親水性の賦形剤である界面活性剤と共溶媒を含有する製剤を目的とする近年の傾向を表すものである。以下は、ＵＳ  ２０１５／１１１９３９号から引用した表形式の液体製剤分類システムの概要である。
【０００９】
【表０】
2019519556.tif 000002
【００１０】
液体製剤分類システムのさらなる記載は、ＦＡＢＡＤ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、ページ５５−６４、２０１３にも見出すことができる。
【００１１】
上の表からわかるだろうが、ＩＩＩＢ型製剤は、全組成物を基準として、２０重量％未満の油を含む。しかし、定義によれば、ＩＩＩＢ型製剤は、非常に少量だけとはいえ、ある程度の油を含有することを注記しておかねばならない。
【００１２】
カンナビノイドを含み、バイオアベイラビリティおよび安定性などの改良された薬物に似た特性を有する、経口医薬製剤を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、液体製剤分類システム（Ｌｉｐｉｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて分類される場合、ＩＶ型製剤またはＩＶ型に似た製剤に基づく、新規なカンナビノイド経口医薬剤形に関する。ＩＶ型に似たとは、その製剤が、油を含まない（例えば、トリグリセリドまたは混合グリセリド）ことを意味する。
【００１４】
ＩＶ型に似た製剤が使用される場合、ＬＦＣＳ表で特定されるように、全組成物を基準として、５０重量％を超える溶媒を含んでいてもよい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
経口医薬剤形または製剤は、少なくとも１種類のカンナビノイドと、少なくとも１種類のポロキサマーと、溶媒とを含み、前記溶媒が、式（Ｉ）：
【化１】
2019519556.tif 000003
にしたがって定義され、
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ４は、独立して、水素およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００１６】
この製剤は、液体製剤分類システムによって分類されるようなＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩＡ型およびＩＩＩＢ型に基づく他の製剤と比較して、カンナビノイドのバイオアベイラビリティを高める。したがって、経口医薬剤形または製剤は、油性ではなく、すなわち、実質的に油を含まない。「実質的に油を含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｎｏ  ｏｉｌまたはｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｏｉｌ−ｆｒｅｅ）」とは、製剤が、全組成物を基準として、２重量％未満の油、好ましくは１重量％未満の油しか含まないことを意味する。このような製剤は、ＩＶ型またはＩＶ型に似ていると分類される。
【００１７】
バイオアベイラビリティを高めることによって、特定の疾患の治療における特定の時間枠の間に必要なカンナビノイドと賦形剤の合計量を減らし得る。
【００１８】
本発明の製剤は、種々の保存条件下で優れた安定性を示す。
【００１９】
安定性を高めることによって、製剤が消費に適した状態である時間の長さを伸ばし得る。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】表４に示すバイオアベイラビリティ試験の結果を図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（カンナビノイド）
本発明の製剤は、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＶ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロールプロピル変異物（ＣＢＧＶ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノールプロピル変異物（ＣＢＮＶ）、カンナビトリオール（ＣＢＯ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）およびテトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）からなる群から選択される少なくとも１種類のカンナビノイドを含む。このリストは、排他的なものではなく、参考のために本出願で特定されるカンナビノイドを単に詳細に示したものである。今までに、１００種類を超えるさまざまなカンナビノイドが同定されており、これらのカンナビノイドは、植物性カンナビノイド、内在性カンナビノイド、合成カンナビノイドなどのさまざまな群に分けることができる。
【００２２】
また、本発明の製剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｓ、Ｒｏｇｅｒ  Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｈａｐｔｅｒ  １、ページ３〜１５に開示されるものから選択される少なくとも１種類のカンナビノイドを含んでいてもよい。
【００２３】
製剤は、１種類のみ、または２種類のカンナビノイドを含むことが好ましく、好ましくは、カンナビジオール（ＣＢＤ）またはカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）およびカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。製剤が、カンナビジオールおよび／またはカンナビジバリンを含むことが好ましい。
【００２４】
カンナビノイドが、全組成物を基準として約５〜８０重量％、好ましくは、約１０〜５０重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％の量で存在することが好ましい。カンナビノイドは、約３０重量％の量で存在してもよい。
【００２５】
好ましくは、カンナビノイドは、合成であるか、またはその天然源から高度に精製されている（例えば、植物由来の再結晶化された形態）。高度に精製された供給源が使用される場合、カンナビノイドは、全抽出物の９５％（ｗ／ｗ）を超えて存在するように精製される。合成または高度に精製されたカンナビノイドの使用は、これらが比較的少量のワックスを含むため、有利である。このことが、油性製剤の生成を防止するのに役立ち、製剤の物理的安定性を高める。
【００２６】
経口医薬製剤中のカンナビノイドの単位用量は、０．００１〜  ３５０ｍｇ、好ましくは０．１〜３５０ｍｇ、より好ましくは１〜２５０ｍｇの範囲であってもよい。
【００２７】
例えば、錠剤またはカプセルの単位剤形では、存在するカンナビノイドの量は、０．５、２、１０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００または３５０ｍｇであってもよいことが想定されている。
【００２８】
製剤中に存在するカンナビノイドの量は、全組成物を基準として、２０〜３０重量％であってもよい。製剤は、カンナビノイドの含有量が比較的高い場合であっても（例えば、２５、３０または３５重量％）、室温および室内圧力（本明細書では２０℃、１ａｔｍであると定義される）で安定であり、固体であることがわかっている。理論によって束縛されることを望まないが、特に高カンナビノイド含有量の場合には、製剤の安定性にとって、少なくとも１種類のポロキサマーが必須であると考えられる。
【００２９】
（溶媒）
本発明の製剤は、溶媒を含み、前記溶媒が、式（Ｉ）：
【化２】
2019519556.tif 000004
にしたがって定義され、
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ４は、独立して、水素およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００３０】
溶媒は、ジアセチン、プロピレングリコール、トリアセチン、モノアセチン、プロピレングリコールジアセタート、クエン酸トリエチル、およびこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００３１】
ジアセチンは、グリセロールジアセタートとしても知られている。
【００３２】
トリアセチンは、１，２，３−トリアセトキシプロパン、１，２，３−トリアセチルグリセロールまたはグリセロールトリアセタートとしても知られている。
【００３３】
モノアセチンは、グリセロールモノアセタートまたはグリセロールアセタートとしても知られている。
【００３４】
クエン酸トリエチルは、クエン酸エチルエステルとしても知られている。
【００３５】
プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセタートおよびクエン酸トリエチルが、好ましい溶媒である。好ましくは、溶媒は、クエン酸トリエチルまたはプロピレングリコールである。
【００３６】
前記溶媒は、全組成物を基準として約１０〜８０重量％、好ましくは、約２０〜５０重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％の量で存在していてもよい。溶媒は、約２５重量％の量で存在していてもよい。
【００３７】
使用される溶媒がジアセチンである場合、全組成物を基準として約２０〜５０重量％の量で存在することが好ましい。
【００３８】
使用される溶媒がプロピレングリコールである場合、全組成物を基準として約２０〜３０重量％の量で存在することが好ましい。
【００３９】
溶媒がトリアセチンである場合、全組成物を基準として約２０〜５０重量％の量で存在することが好ましい。
【００４０】
溶媒がクエン酸トリエチルである場合、全組成物を基準として約２０〜５０重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％の量で存在することが好ましい。
【００４１】
溶媒がプロピレングリコールジアセタートである場合、全組成物を基準として約２０〜５０重量％の量で存在することが好ましい。
【００４２】
１種類のポロキサマーのみが存在する場合、以下に記載するように、溶媒は、全組成物を基準として、約４５〜５５重量％、好ましくは  ４５〜５０重量％の量で存在することが好ましい。
【００４３】
請求される発明に係る溶媒または溶媒混合物は、製剤中の唯一の溶媒であってもよい。例えば、製剤は、実質的に水を含まなくてもよく、実質的にアルコールを含まなくてもよく、および／または実質的に油を含まなくてもよい。「実質的に水を含まない」、「実質的にアルコールを含まない」、「実質的に油を含まない」とは、製剤が、全組成物を基準として、２重量％未満、好ましくは１重量％未満の水、アルコールおよび／または油しか含まないことを意味する。
【００４４】
製剤は、好ましくは、実質的にエタノールを含まない。より好ましくは、製剤は、実質的にアルコールを含まない。
【００４５】
いくつかの実施形態では、製剤は、小児科患者（すなわち、１８歳未満の患者）に使用される。小児科患者では、製剤が、実質的にアルコールを含まないことが好ましいだろう。
【００４６】
製剤は、グリセロールと、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種類の脂肪酸とから誘導される、トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリド、またはこれらの混合物を実質的に含まなくてもよく、または含まなくてもよい。好ましくは、製剤は、トリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリド、またはこれらの混合物を実質的に含まなくてもよく、または含まなくてもよい。
【００４７】
製剤は、水素化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素化大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、アーモンド油、クルミ油、カシュー油、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素化ゴマ油、ココナツ油、アマニ油、シナモン油、丁子油、ナツメグ油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ヒマワリ油、菜種油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリヂサ油、ハチミツ、ラノリン、ワセリン、鉱物油および鉱物軽油を実質的に含まなくてもよい。
【００４８】
より好ましくは、製剤は、グリセロールと、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸、およびこれらの混合物、水素化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素化大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、アーモンド油、クルミ油、カシュー油、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素化ゴマ油、ココナツ油、アマニ油、シナモン油、丁子油、ナツメグ油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ヒマワリ油、菜種油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリヂサ油、ハチミツ、ラノリン、ワセリン、鉱物油および鉱物軽油とから誘導されるトリグリセリド、ジグリセリドまたはモノグリセリド、またはこれらの混合物を含まなくてもよい。
【００４９】
さらにより好ましくは、製剤は、油を含まなくてもよい。
【００５０】
（ポロキサマー）
本発明の製剤は、少なくとも１種類のポロキサマーを含む。
ポロキサマーは、式（ＩＩ）：
【化３】
2019519556.tif 000005
にしたがって定義され、
式中、ａは、１０〜１１０の整数であり、ｂは、２０〜６０の整数である。
【００５１】
ａが１２であり、ｂが２０であることが好ましい。ａが１２であり、ｂが２０である場合、ポロキサマーは、ポロキサマー１２４として知られている。
【００５２】
ａが８０であり、ｂが２７であることも好ましい。ａが８０であり、ｂが２７である場合、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８として知られている。
【００５３】
製剤は、２種類のポロキサマーを含んでいてもよい。製剤が２種類のポロキサマーを含む場合、ポロキサマーが、ポロキサマー１２４とポロキサマー１８８であることが好ましい。
【００５４】
本発明で有用な他の既知のポロキサマーは、ポロキサマー２３７（ａ＝６４、ｂ＝３７）、ポロキサマー３３８（ａ＝１４１、ｂ＝４４）およびポロキサマー４０７（ａ＝１０１、ｂ＝５６）である。
【００５５】
既知であり、本発明で有用であり得るさらなるポロキサマーとしては、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマー２１２、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー３３５が挙げられる。
【００５６】
存在するポロキサマーの合計量は、全組成物を基準として、約２５〜７５重量％の量であってもよい。好ましくは、存在するポロキサマーの合計量は、全組成物を基準として、約２５〜６０重量％、または３０〜６０重量％の範囲であってもよい。より好ましくは、存在するポロキサマーの合計量は、約４０〜約５０重量％である。存在するポロキサマーの合計量は、約４５重量％であってもよい。
【００５７】
製剤が、ポロキサマー１２４とポロキサマー１８８を含む場合、ポロキサマー１２４の量は、全組成物を基準として、５重量％であってもよく、ポロキサマー１８８の量は、４０重量％であってもよい。
【００５８】
ある場合には、製剤は、たった１種類のポロキサマーを含んでいてもよく、ここで、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８である。
【００５９】
ポロキサマー４０７が使用される場合、ポロキサマー１２４が存在することが好ましいことがわかっている。
【００６０】
本発明の製剤は、優れた再水和特性を有することがわかっている。製剤は、迅速に、かつ均一に再水和する。再水和すると、製剤は、優れた放出特性を有する。
【００６１】
本発明の製剤は、優れた安定性を有することがわかっている。理論によって束縛されることを望まないが、製剤中に少なくとも１種類のポロキサマーが存在することによって、優れた安定性を付与すると考えられる。
【００６２】
（さらなる薬剤）
製剤は、酸化防止剤を、全組成物を基準として、好ましくは０．００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜２．５重量％の量でさらに含んでいてもよい。
【００６３】
酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、およびこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００６４】
酸化防止剤の好ましい群は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、モノチオグリセロール、アスコルビン酸、クエン酸、およびこれらの混合物である。
【００６５】
カンナビノイドＣＢＤＶが製剤中に存在する場合、酸化防止剤も存在することが好ましい。
【００６６】
製剤は、さらに、香味剤（例えば、ペパーミント）を含んでいてもよい。
【００６７】
製剤は、さらに、甘味剤（例えば、ショ糖）を含んでいてもよい。
【００６８】
（好ましい製剤）
本発明のＩＶ型経口製剤は、室温および室内圧力で固体であることが好ましく、すなわち、好ましくは、製剤は、２０℃、１ａｔｍで固体である。このような製剤は、典型的には、製造中は流体であり、室温では固体であり、３７℃では再び流体になる。本発明の目的のために、ゲルは、固体であると考える。
【００６９】
好ましくは、製剤は、少なくとも１種類のカンナビノイド（ここで、カンナビノイドは、ＣＢＤである）と、少なくとも２種類のポロキサマー（ポロキサマーは、ポロキサマー１２４とポロキサマー１８８である）と、溶媒（溶媒は、クエン酸トリエチルである）とを含む。
【００７０】
好ましくは、製剤は、少なくとも１種類のカンナビノイドと、少なくとも１種類のポロキサマーと、溶媒と、場合により酸化防止剤とからなり、前記溶媒が、式（Ｉ）：
【化４】
2019519556.tif 000006
にしたがって定義され、
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３から選択され；Ｒ４は、独立して、水素およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００７１】
以下に、体温でゲルを形成し得る本発明の好ましい製剤を示す。
【００７２】
好ましい経口医薬製剤（室温で固体ゲル）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
３４重量％のポロキサマー１２４と、
１５重量％のポロキサマー１８８と、
２６重量％のプロピレングリコールとを含む。
【００７３】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温でゲル）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
３４重量％のポロキサマー２４と、
１５重量％のポロキサマー１８８と、
２６重量％のジアセチンとを含む。
【００７４】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温で半固体ゲル）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
２５重量％のポロキサマー１２４と、
２５重量％のポロキサマー４０７と、
２５重量％のプロピレングリコールとを含む。
【００７５】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温で固体）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
３５重量％のポロキサマー１２４と、
２０重量％のポロキサマー１８８と、
２０重量％のプロピレングリコールとを含む。
【００７６】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温でゲル）は、
３５重量％のカンナビジオールと、
２８重量％のポロキサマー１２４と、
１６重量％のポロキサマー１８８と、
２２重量％のプロピレングリコールとを含む。
【００７７】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温出固体）は、
１２．５重量％のカンナビジオールと、
３８重量％のポロキサマー１２４と、
１９重量％のポロキサマー１８８と、
３０重量％のプロピレングリコールとを含む。
【００７８】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温でゲル）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
２７重量％のポロキサマー１８８と、
４８重量％のジアセチンとを含む。
【００７９】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温でゲル）は、
３０重量％のカンナビジオールと、
２７重量％のポロキサマー１８８と、
４３重量％のジアセチンとを含む。
【００８０】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温でゲル）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
２７重量％のポロキサマー１８８と、
４８重量％のトリアセチンとを含む。
【００８１】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温で半固体ゲル）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
２７重量％のポロキサマー１８８と、
４８重量％のプロピレングリコールとを含む。
【００８２】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温で固体）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
３５重量％のポロキサマー１２４と、
２０重量％のポロキサマー１８８と、
２０重量％のクエン酸トリエチルとを含む。
【００８３】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温でゲル）は、
２５重量％のカンナビジオールと、
２７重量％のポロキサマー１８８と、
４８重量％のクエン酸トリエチルとを含む。
【００８４】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温でゲル）は、
２５重量％のカンナビジバリンと、
２７重量％のポロキサマー１８８と、
４８重量％のクエン酸トリエチルとを含む。
【００８５】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温で固体）は、
２５重量％のカンナビジバリンと、
３５重量％のポロキサマー１２４と、
２０重量％のポロキサマー１８８と、
２０重量％のプロピレングリコールとを含む。
【００８６】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温で固体）は、
２０重量％のカンナビジバリンと、
３５重量％のポロキサマー１２４と、
２５重量％のポロキサマー１８８と、
２０重量％のトリアセチンとを含む。
【００８７】
さらに好ましい経口医薬製剤（室温で固体）は、
２５重量％のカンナビジバリンと、
３５重量％のポロキサマー１２４と、
２０重量％のポロキサマー１８８と、
２０重量％のクエン酸トリエチルとを含む。
【００８８】
（治療）
製剤は、治療に使用するためのものであり、好ましくは、小児科のてんかんに使用するためのものである。
【００８９】
また、製剤は、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクロニー発作、若年性ミオクロニーてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウエスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、概要結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻使用による障害、心的外傷後ストレス障害、不安神経症、初期精神病、アルツハイマー病および自閉症からなる群から選択される疾患または障害の治療に使用されてもよい。
【００９０】
既に述べたように、カンナビジオールは、本発明で使用するのに好ましい。カンナビジオールを、無緊張症、欠神発作または部分発作、特に、単純発作または複雑発作の治療に使用してもよい。レノックス・ガストー症候群、概要結節性硬化症、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５、Ｄｕｐ１５ｑ、ジーボンス症候群、ミオクロニー欠神てんかん、神経性セロイドリポフスチノーシス（ＮＣＬ）および脳の異常を含む病因を患う患者において発作を減らすことに特に効果的である。
【００９１】
加えて、ＣＢＤＶおよび／またはＣＢＤＡを含む製剤は、自閉症スペクトラム障害、特に、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、ＡＤＨＤおよび多動性障害、例えば、トゥレット症候群およびジストニアの治療に使用することができる。したがって、ＣＢＤＶおよび／またはＣＢＤＡを含む製剤は、このような障害を治療する方法において有用であろう。
【００９２】
本発明の製剤は、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクロニー発作、若年性ミオクロニーてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性けいれん、ウエスト症候群、乳児けいれん、難治性乳児けいれん、概要結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻使用による障害、心的外傷後ストレス障害、不安神経症、初期精神病、アルツハイマー病および自閉症からなる群から選択される障害を有する患者を治療する方法において有用であろう。
【００９３】
カンナビジオールが製剤で使用される場合、製剤は、患者において、無緊張症、欠神発作または部分発作、特に、単純発作または複雑発作を治療する方法において有用であろう。レノックス・ガストー症候群、概要結節性硬化症、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、ＣＤＫＬ５、Ｄｕｐ１５ｑ、ジーボンス症候群、ミオクロニー欠神てんかん、神経性セロイドリポフスチノーシス（ＮＣＬ）および脳の異常を含む病因を患う患者において発作を減らす方法に特に効果的である。
【００９４】
この治療方法は、患者に、治療に有効な量の本発明の製剤または製剤中のカンナビノイドを投与することを含む。
【００９５】
（定義）
「カンナビノイド」は、内在性カンナビノイド、植物性カンナビノイド、内在性カンナビノイドでも植物性カンナビノイドでもないもの（本明細書では以下「シントカンナビノイド（ｓｙｎｔｈｏ−ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）」）を含む化合物群である。
【００９６】
「内在性カンナビノイド」は、内在性のカンナビノイドであり、ＣＢ１およびＣＢ２受容体の高親和性リガンドである。
【００９７】
「植物性カンナビノイド」は、自然に由来し、大麻植物中に見出すことができるカンナビノイドである。植物性カンナビノイドは、植物性薬物物質、単離されたもの、または合成的に再生産されたものを含め、抽出物中に存在していてもよい。
【００９８】
「シントカンナビノイド」は、カンナビノイド受容体（ＣＢ１および／またはＣＢ２）と相互作用することが可能であるが、内在的に見出されず、または大麻植物中にも見出されない化合物である。例としては、ＷＩＮ  ５５２１２およびリモナバンが挙げられる。
【００９９】
「単離された植物性カンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、第２の少量のカンナビノイドおよび非カンナビノイド画分などの全てのさらなる構成要素が除去される程度まで精製されたものである。
【０１００】
「合成カンナビノイド」は、化学合成によって作られたものである。この用語は、例えば、その薬学的に許容される塩を生成することによって、単離された植物性カンナビノイドを改変することを含んでいてもよい。
【０１０１】
「実質的に純粋な」カンナビノイドは、９５％（ｗ／ｗ）より大きな純度で存在するカンナビノイドであると定義される。より好ましくは、９６％（ｗ／ｗ）より大きく、９７％（ｗ／ｗ）からさらに９８％（ｗ／ｗ）まで、また、９９％（ｗ／ｗ）、およびこれらより大きい。
【０１０２】
「高度に精製された」カンナビノイドは、大麻植物から抽出され、カンナビノイドと一緒に抽出される他のカンナビノイドおよび非カンナビノイド構成要素が実質的に除去される程度まで精製されたカンナビノイドであると定義され、その結果、高度に精製されたカンナビノイドは、９５％（ｗ／ｗ）以上の純度である。
【０１０３】
「植物性薬物物質（ｂｏｔａｎｉｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」すなわち「ＢＤＳ」は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ、２０００年８月、ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに、「１種類以上の植物、海藻または微細真菌から誘導される薬物（Ａ  ｄｒｕｇ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｐｌａｎｔｓ，  ａｌｇａｅ，  ｏｒ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｆｕｎｇｉ）」として定義される。微粉化、煮出し、発現、水性抽出、エタノール性抽出または他の同様のプロセスといったプロセスの１つ以上によって、植物性原料から調製される。
【０１０４】
植物性薬物物質は、高度に精製された物質、または天然源から化学的に改変された物質を含まない。したがって、大麻の場合、大麻植物から誘導されるＢＤＳは、高度に精製された薬局方グレードのカンナビノイドを含まない。
【０１０５】
「油」は、典型的には、疎水性であり、親油性でもある、単一化合物または化合物の混合物であると定義される。例示的な油としては、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂肪酸および脂肪酸エステルが挙げられる。トリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドは、グリセロールと、３個、２個または１個の脂肪酸とから誘導されるエステルである。ジグリセリドおよびトリグリセリドは、それぞれのエステル結合について、同じ脂肪酸を有していてもよく、または異なる脂肪酸を有していてもよい。例示的な脂肪酸としては、飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を有するカルボン酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸およびドコサヘキサエン酸が挙げられる。例示的な油混合物としては、植物および動物の脂肪およびワックス、例えば、植物油、水素化植物油、ナッツ油、アニス油、大豆油、水素化大豆油、杏仁油、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、アーモンド油、クルミ油、カシュー油、米ぬか油、ケシ油、綿実油、キャノーラ油、ゴマ油、水素化ゴマ油、ココナツ油、アマニ油、シナモン油、丁子油、ナツメグ油、コリアンダー油、レモン油、オレンジ油、ベニバナ油、ココアバター、パーム油、パーム核油、ヒマワリ油、菜種油、ヒマシ油、水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ルリヂサ油、ハチミツ、ラノリン、ワセリン、鉱物油および鉱物軽油が挙げられる。本発明の目的のために、カンナビノイドは、油ではないと考える。
【０１０６】
「アルコール」は、当該技術分野での一般的な意味を有する。アルコールは、エタノール、プロパノールなどを含む。
【０１０７】
「室温および室内圧力」は、本明細書では２０℃、１ａｔｍであると定義される。
【実施例】
【０１０８】
実施例で使用する分析手順、カンナビノイドおよび賦形剤。
【０１０９】
１．水和（ＲＨ）手順
クラス−３のガラス製無色透明バイアル中、少なくとも１種類のカンナビノイドと、少なくとも１種類の溶媒と、少なくとも１種類のポロキサマーとを含むＩＶ型経口医薬製剤（ＯＰＦ）を、室温で注射するために２０ｍＬの水を加えることによって再水和する（ＲＨ−ＲＴ）か、または３７℃で注射するために２０ｍＬの水を加えることによって再水和した（ＲＨ−３７）。バイアルを１０秒間ボルテックスした。
【０１１０】
２．外観の試験
ＯＰＦの外観：ＯＰＦの粘度、均一性および透明性を視覚的に観察した。
【０１１１】
再水和したＯＰＦの外観：再水和後、均一性、粒子および／または水和していないＯＰＦの存在について、製剤を視覚的に観察した。泡の存在は、カンナビノイドを再水和するのに十分なポロキサマーを使用していることの指標である。
【０１１２】
３．再水和液中のカンナビノイドの放出
再水和液中のカンナビノイドの放出を以下のように試験した。
【０１１３】
再水和したＯＰＦに、ＨＰＬＣ分析を行った。装置：波長を変えることができるＵＶ検出器またはダイオードアレイ検出器を備えるＨＰＬＣシステム。カラム：Ａｃｅ  Ｃ１８−ＡＲ  １５０×４．６ｍｍ、３μｍ。プレカラム：Ａｃｅ  Ｃ１８−ＡＲ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ。移動相：アセトニトリル：０．２５％酢酸（６２％：３８％）。カラム温度：３８℃。流速：１．０ｍｌ／分。検出：２２０ｎｍ。注射体積：１０μｌ。ランタイム  ２５分。サンプル調製：濃度約０．１５ｍｇ／ｍｌの試験サンプルを３個ずつ、正確に調製する。サンプルは、関連する物質または分解物の正確な定量を確実にするために、もっと高い濃度で調製してもよい。０．１ｍＬの再水和したＯＰＦを、１０ｍＬのエタノールで希釈し、１０μＬをＨＰＬＣシステムに注入した。
【０１１４】
４．安定性および安定性試験
ＯＰＦの安定性は、ＩＣＨ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｑ１Ａ〜Ｑ１Ｆにしたがって実施した。サンプルを２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％、３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％ＲＨおよび４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％で保存した。ＯＰＦの安定性を、化学分析および外観によって評価した。化学分析は、［３］に記載される、安定性を示すＨＰＬＣ法によって行った。６回の繰り返し実験を行った６ヶ月目を除き、各時間点での繰り返し実験の数は３であった。サンプル調製：０．１ｍＬの再水和したＯＰＦを１０ｍＬのエタノールに希釈し、１０μＬをＨＰＬＣシステムに注入した。
【０１１５】
安定性試験で使用するために、以下の製剤を調製した。
【０１１６】
ＩＶ型製剤（１５０ｍｇ／カプセル）：３０％（ｗ／ｗ）のＣＢＤ、５％（ｗ／ｗ）のＰ１２４、４０％（ｗ／ｗ）のＰ１８８、２５％（ｗ／ｗ）のクエン酸トリエチル。
【０１１７】
５．カンナビノイド
ＣＢＤ：合成、ワックスを含有する植物から誘導されるＣＢＤ、植物から誘導される再結晶化されたＣＢＤ（ＣＢＤ−ｒ）。植物から誘導されるＣＢＤＶおよび合成ＣＢＤＶ。
【０１１８】
６．賦形剤
Ｌｕｔｒｏｌ  Ｌ４４（ＢＡＳＦ、ポロキサマー１２４：Ｐ１２４）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８（ＢＡＳＦ、ポロキサマー１８８：Ｐ１８８）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ８７（ＢＡＳＦ、ポロキサマー２３７：Ｐ２３７）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１０８（ＢＡＳＦ、ポロキサマー３３８：Ｐ３３８）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７（ＢＡＳＦ、ポロキサマー４０７、Ｐ４０７）、グリセロール（Ｓｉｇｍａ：ｇｌｙ）、ジアセチン（Ｓｉｇｍａ：ｄｉ）、トリアセチン（Ｓｉｇｍａ：ｔｒｉ）、プロピレングリコール（Ｓｉｇｍａ：ＰＧ）、エタノール（Ｆｉｓｃｈｅｒ）、プロピレングリコールジアセタート（Ｓｉｇｍａ：ＰＧＤＡ）、クエン酸トリエチル（Ｓｉｇｍａ：ＴＥＣ）。
【０１１９】
７．溶融手順
賦形剤とカンナビノイドを容器内で秤量し、溶融するまで加熱した。冷却し、重量によって、ゲルをカプセルまたはバイアルに充填する。ゲルの粘度は、温度の関数であり、ＨＰＭＣ、ゼラチンおよび軟質ゼラチンカプセルに充填する柔軟性が可能になる。
【０１２０】
または、ゲル系製剤を製造することができ、賦形剤とカンナビノイドを有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、プロパノール）に溶解し、有機溶媒を蒸発させ、ガラスバイアル中にゲルを残す処理工程を用い、ガラスバイアルに充填してもよい。
（安定性試験）
【０１２１】
安定性試験の目的は、温度および湿度などの種々の環境因子の影響下で、時間経過に伴って薬物製品がどのように変化するかについての証拠を得ることである。本発明のＩＶ型製剤が優れた安定性を示すことを示すために、ＯＰＦの安定性を、ＩＣＨ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  Ｑ１Ａ〜Ｑ１Ｆにしたがって実施した。
【０１２２】
安定性試験の結果を、以下の表１〜３に表している。表１は、２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％で保存したサンプルについてのデータを提示している。表２は、３０℃±２℃／６５％ＲＨ±５％で保存したサンプルについてのデータを提示している。表３は、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％で保存したサンプルについてのデータを提示している。
【０１２３】
【表１】
2019519556.tif 000007
【０１２４】
【表２】
2019519556.tif 000008
【０１２５】
【表３】
2019519556.tif 000009
【０１２６】
表１〜３に示されるように、本発明のＩＶ型製剤は、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％などの激しい条件下であっても、優れた安定性を示す。４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％の保存条件下でさえ、初期ＣＢＤ含有量の９８％が６ヶ月後に回収された。
【０１２７】
まとめると、本発明のＩＶ型製剤は、優れた安定性を示すことが示された。
【０１２８】
（バイオアベイラビリティ試験）
本発明のＩＶ型製剤が、Ｉ型およびＩＩＩ型の製剤と比較して、改良されたバイオアベイラビリティを示すことを示すために、比較を行い、それぞれの製剤のバイオアベイラビリティを測定した。バイオアベイラビリティ試験の結果を、以下の表４に表している。
【０１２９】
この試験の結果は、図１にも示されている。ここからわかるだろうが、本発明のＩＶ型製剤は、同じ濃度のＣＢＤを含むＩ型およびＩＩＩ型の製剤と比較して、改良されたバイオアベイラビリティを示す。表４に示すように、被験者５０の結果は、改良されたバイオアベイラビリティの一般的な傾向からはずれているため、異常点であるようである。このことは、異常点を含むが、明らかに図１にも示されている。
【０１３０】
まとめると、液体製剤分類システムによって分類されるようなＩＶ型製剤が、ＣＢＤについて改良されたバイオアベイラビリティを示すことが示されている。
【０１３１】
（バイオアベイラビリティの測定のためのＰＫ試験の詳細）
ビーグル犬（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＵＫから供給）に、標的レベル１５ｍｇ／ｋｇの用量で経口カプセルを摂取させた。使用したカプセルは、サイズ「０」のゼラチンカプセルであり、動物は、各カプセルを投与した後に、１００ｍＬの水を流し込まれた。各サンプリング時間に採取した血液の体積は、２ｍＬであり、大部分は、頸静脈から集めた。何度か、橈側皮静脈のサンプルを集めた。サンプリング時間は、投与から０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８、１２、２４時間後であった。イヌ血漿中のＣＢＤ、６−ＯＨ  ＣＢＤ、ＴＨＣおよび１１  ＯＨ  ＴＨＣの決定は、タンデム質量分光検出を備える逆相液体クロマトグラフィーを用いたタンパク質沈殿によって行われた。ＣＢＤのＬＬＯＱは１ｎｇ／ｍｌであり、全ての代謝物は、ＬＬＯＱが０．５ｎｇ／ｍｌであった。
【０１３２】
ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、以下の式を用いて概算することができる。
【０１３３】
ＨＥＤ＝動物の容量（ｍｇ／ｋｇ）に、
動物のＫｍ
ヒトのＫｍ
を掛け算したもの
【０１３４】
イヌの場合、Ｋｍは２０であり、ヒトの場合、Ｋｍは３７である。
【０１３５】
したがって、ヒトの場合、イヌにおける１５ｍｇ／ｋｇの用量は、約８．１ｍｇ／ｋｇのヒトの用量と等しい。
【０１３６】
（バイオアベイラビリティの測定のための製剤）
ジアセチンを重量／重量でバイアルに秤量し、その後、Ｐ１２４を上部に直接入れた。Ｐ１８８を秤量し、ジアセチンとＰ１２４が入った容器に加えた。最後に、所望な量のＣＢＤを秤量し、上の容器に加え、ボルテックスしつつ溶融させ、確実に均一なゲルになるまで加熱した（１００℃）。冷却し（３０〜４０℃）、重量によって、ゲルをカプセルまたはバイアルに充填する。ゲルの粘度は、温度の関数であり、ＨＰＭＣ、ゼラチンおよび軟質ゼラチンカプセルに充填する柔軟性が可能になる。室温で、低ＣＢＤ用量のゲルは、固体であり、一方、もっと多量が加えられたＣＢＤ製剤は、ゲルのままである。
【０１３７】
ＰＫ試験で使用するために、以下の製剤を調製した。
【０１３８】
ＩＶ型ゲル（１２５ｍｇ／ｇ）：１２．５％（ｗ／ｗ）のＣＢＤ、３８％（ｗ／ｗ）のＰ１２４、１９％（ｗ／ｗ）のＰ１８８、３０％（ｗ／ｗ）のジアセチン。放出＝９９．３％。外観＝固体ゲル。
【０１３９】
ＩＶ型ゲル（２５０ｍｇ／ｇ）：２５％（ｗ／ｗ）のＣＢＤ、３４％（ｗ／ｗ）のＰ１２４、１５％（ｗ／ｗ）のＰ１８８、２６％（ｗ／ｗ）のジアセチン。放出＝９７．４％。外観＝透明ゲル。
【０１４０】
両方のゲル製剤において、使用したＣＢＤは、高度に精製された形態であった。
【０１４１】
ｌｌｌ型（ｉ）のＳＥＤＤＳ（２５０ｍｇ／ｇ）：１５重量％の油、４５重量％の水溶性界面活性剤、４０重量％の親水性共溶媒と共に配合したＣＢＤ。
【０１４２】
ｌｌｌ型（ｉｉ）のＳＥＤＤＳ（２５０ｍｇ／ｇ）：３１重量％の油、４５重量％の水溶性界面活性剤、２４重量％の親水性共溶媒と共に配合したＣＢＤ。
【０１４３】
【表４】
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【図１】
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【国際調査報告】
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