(57)【要約】  医薬組成物、特に骨格筋サルコメアの収縮性の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するのに有用な医薬組成物の活性成分として使用できる新規のテトラヒドロイソキノリン誘導体化合物を本明細書に開示する。これは、例えば、速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節によって達成され得る。したがって、テトラヒドロイソキノリン誘導体化合物を、１）神経筋障害、２）随意筋の障害、３）筋力低下、萎縮および疲労が顕著な症状であるＣＮＳ障害、４）全身障害に由来する筋肉の症状、ならびに５）骨盤底および尿道／肛門括約筋の機能障害の予防または治療のための薬剤として使用することができる。【選択図】図１
2019509267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019509267.tif 000082
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、またはｉｖ）−ＯＲ０であり、
Ｒ２は、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、Ｇ２群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＯＲ０、ｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ｖｉ）−ＣＯＯＲ０、またはｖｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２２は、ｉ）１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２３は、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４は、ｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ｉｉｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはｉｖ）テトラヒドロピラニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成してもよく、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子はスピロ原子であり、４−ピペリジン環は−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４は、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子はスピロ原子であり、
Ｒ５は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数の−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、またはｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、ｉｘ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｇ１群は、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｖｉ）−Ｏ−（−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル）であり、
Ｇ２群は、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０であり、
Ｒ０は、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ただし前記化合物はメチル１，１−ジアリル−３−オキソ−２，４−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシレートもしくはその塩ではない）
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ハロゲンおよび−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｖ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ２１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２３が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、またはｉｉ）フェニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−テトラヒドロピラン環を形成してもよく、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子がスピロ原子である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨならびに１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子がスピロ原子である、
請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｉｘ）Ｃ２−６アルケニルである、
請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、−ＯＲ０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子が以下の式（ＩＩ）
【化２】
2019509267.tif 000083
によって表わされるスピロ原子であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）１つから３つのハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）ハロゲン、またはｉｖ）−ＣＮである、
請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
（−）−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン、
４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル、
８，８−ジエチル−５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（−）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
８，８−ジエチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−カルボニトリル、
８’，８’−ジエチル−７’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−２’−カルボニトリル、
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
２−（ジフルオロメトキシ）−８，８−ジメチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン、
（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、および
（−）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物、
または前記化合物の塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、および
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【請求項１０】
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル
、またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項９に記載の化合物または塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項１７】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項１８】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項１９】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２１】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２２】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２３】
腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２４】
虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２６】
心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および重症筋無力症、筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２８】
脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２９】
末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３０】
腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３１】
虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３３】
心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３４】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３５】
脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３６】
末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３７】
対象に有効量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
【請求項３８】
対象に有効量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
【請求項３９】
対象に有効量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための方法。
【請求項４０】
対象に有効量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための方法。
【請求項４１】
対象に有効量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
【請求項４２】
対象に有効量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
【請求項４３】
対象に有効量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法。
【請求項４４】
腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６２／２８５０３９号（２０１６年２月１２日に出願）に係る優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、医薬組成物、特に骨格筋サルコメアの収縮性の調節に応答する疾患または状態を治療するための医薬組成物の活性成分として有用であるテトラヒドロイソキノリン誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨格筋細胞および心筋細胞の細胞骨格は、他の全ての細胞の細胞骨格に比べて独特である。それは緻密に詰まったサルコメアと呼ばれる細胞骨格タンパク質が結晶質に近い状態に並んだものからなる。サルコメアは、細いフィラメントと太いフィラメントが互いに嵌合する配列として、整って構成される。太いフィラメントはミオシン、すなわちＡＴＰ加水分解の化学エネルギーを力および有向運動へと変換する役割を受け持つ運動タンパク質からなる。細いフィラメントは、らせん状に配列されたアクチン単量体からなる。アクチンフィラメントに結合される４種類の調節性タンパク質が存在し、これらがカルシウムイオンによる収縮調節を可能にする。細胞内カルシウムの流入が筋収縮を開始し、太いフィラメントと細いフィラメントは、細いアクチンフィラメントを有するミオシンモータードメインの反復的相互作用によって駆動される形で互いにすれ違うように滑動する。
【０００４】
ヒト細胞における１３の別個のクラスのミオシンのうち、ミオシンＩＩのクラスは骨格筋、心筋および平滑筋の収縮を受け持つ。このクラスのミオシンは、他の１２の別個のクラスにおけるミオシンとは、アミノ酸組成および全体構造が著しく異なる。ミオシンＩＩはホモ二量体を形成する結果、長いアルファヘリックスコイルドコイル型尾部によって一体的に連結される２つの球状頭部ドメインが生じ、これらがサルコメアの太いフィラメントのコアを形成する。球状頭部は、ミオシンのアクチン結合機能とＡＴＰアーゼ機能が発生する触媒ドメインを有する。アクチンフィラメントに一旦結合された後、リン酸の放出（例えばＡＤＰ−ＰｉからＡＤＰ）は触媒ドメインの構造的配座の変化を合図し、次いでこの変化が球状頭部から延びる軽鎖結合レバーアームの配向を変える。この運動はパワーストロークと呼ばれる。アクチンに関係するこのミオシン頭部の配向の変化により、ミオシン頭部を一部とする太いフィラメントが、ミオシン頭部の結合先である細いアクチンフィラメントを動かす。触媒ドメインおよび軽鎖が最初の配座／配向に戻るとともに、球状頭部がアクチンフィラメントから解離する（Ｃａ２＋によって調節される）ことにより、細胞内運動と筋収縮とを受け持つ触媒サイクルが完了する。
【０００５】
トロポミオシンおよびトロポニンは、アクシンとミオシンの相互作用に対するカルシウムの効果を媒介する。トロポニン複合体は３つのポリペプチド鎖、すなわちカルシウムイオンを結合させるトロポニンＣ、アクチンに結合するトロポニンＩ、およびトロポミオシンに結合するトロポニンＴからなる。骨格筋トロポニン−トロポミオシン複合体は、複数のアクチン単位にわたって広がるミオシン結合部位を同時に調節する。
【０００６】
トロポニンは、上述の３つのポリペプチドからなる複合体であり、脊椎動物の筋肉中のアクチンフィラメントと密接に付随するアクセサリータンパク質である。トロポニン複合体はトロポミオシンの筋肉型と一緒に作用してミオシンＡＴＰアーゼ活性のＣａ２＋依存性を媒介することにより、筋収縮を調節する。トロポニンポリペプチドのＴ、ＩおよびＣは各々のトロポミオシン結合活性、阻害活性およびカルシウム結合活性を表わす形で命名されている。トロポニンＴはトロポミオシンに結合し、また筋肉の細いフィラメント上でのトロポニン複合体の位置決めを受け持つと考えられている。トロポニンＩはアクチンに結合し、またトロポニンＩとＴによって形成される複合体およびトロポミオシンはアクチンとミオシンとの相互作用を阻害する。骨格筋トロポニンＣは、最大４つのカルシウム分子を結合させる能力を有する。複数の研究が示唆するところによると、筋肉中のカルシウムレベルが上昇すると、トロポニンＣはトロポニンＩの結合部位を露出し、トロポニンＩをアクチンから離して動員する。これにより、トロポミオシン分子も位置を移す結果、アクチン上でのミオシン結合部位を露出し、ミオシンＡＴＰアーゼ活性を刺激する。
【０００７】
ヒト骨格筋は異なる型の収縮線維からなり、これらはミオシンの型によって分類され、遅筋線維または速筋線維と呼ばれる。表１は、これらの型の筋肉を構成する様々なタンパク質の要約である。
【０００８】
【表１】
2019509267.tif 000003
【０００９】
健常人において、ほとんどの骨格筋が速筋線維と遅筋線維の両方からなるが、各々の割合は筋肉の型によって異なる。遅筋線維は、Ｉ型線維と呼ばれることも多く、構造は心筋と比較的似ており、微妙な姿勢制御に使われる傾向にある。遅筋線維は通常、酸化能力が比較的高く、継続的使用に伴う疲労に対する抵抗力が比較的高い。速筋線維は、ＩＩ型線維と呼ばれることも多く、速筋酸化線維（ＩＩａ型）と速筋解糖線維（ＩＩｘ／ｄ型）とに分類される。これらの筋線維は異なるミオシンの型を有する一方、トロポニンおよびトロポミオシン調節性タンパク質を含む多数の成分を共有する。速筋線維は遅筋線維と比べ、より大きな力を発揮するが、より速く疲労する傾向にあり、また急性の大規模な運動、例えば椅子からの起立または転倒からの立ち直りの場合に機能的に有用である。
【００１０】
筋収縮および力の発生は、運動ニューロンを刺激することにより、神経刺激を介して制御される。各運動ニューロンは多数の（約１００〜３８０本）筋線維を、運動単位と呼ばれる１つの収縮体として支配し得る。筋肉が収縮する必要がある場合、運動ニューロンは脳幹または脊髄からの神経インパルス（活動電位）としての刺激を、運動単位内の各線維に送る。神経と筋線維との間の接触領域は、神経筋接合部（ＮＭＪ）と呼ばれる特殊化されたシナプスである。ここで、神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）の放出を介して、神経内の膜を脱分極させる活動電位が筋線維内でインパルスへと変換される。ＡＣｈは筋肉内の第２の活動電位を誘発し、これが線維に沿って急速に拡散し、横行小管と呼ばれる膜内の陥入に至る。横行小管は筋肉の筋小胞体（ＳＲ）内のＣａ２＋ストアへ、ジヒドロピリジン受容体（ＤＨＰＲ）を介して物理的に接続される。ＤＨＰＲの刺激はＳＲ内の第２のＣａ２＋チャネル、すなわちリアノジン受容体を活性化することによってＳＲ内のストアから筋肉細胞質へのＣａ２＋の放出を誘発し、ここでＣａ２＋がトロポニン複合体と相互作用する結果、筋収縮を開始し得る。筋肉刺激が止むと、カルシウムは急速に、ＡＴＰ依存性のＣａ２＋ポンプ、筋／小胞体Ｃａ２＋−ＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）を介してＳＲ内に戻される。
【００１１】
筋肉機能は疾患において多数のメカニズムによって障害状態になり得る。例として、老齢に伴う虚弱（サルコペニアと呼ばれる）、ならびに、がん、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および慢性腎疾患／透析などの疾患に伴う悪液質症候群が挙げられる。重度の筋肉機能不全は神経筋疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および重症筋無力症など）または筋肉ミオパシー（筋ジストロフィーなど）から生じ得る。加えて、筋肉機能は、例えば手術からの回復（手術後の筋力低下など）、長期間の床上安静、または脳卒中リハビリテーションに伴うリハビリテーション関連の不足が原因で障害状態になり得る。筋肉機能が障害状態になる疾患または状態の付加的な例として末梢血管疾患（跛行など）、慢性疲労症候群、メタボリックシンドローム、肥満、骨盤底筋および尿道／肛門括約筋の機能障害（例えば腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）や混合型尿失禁（ＭＵＩ）などの尿失禁および便失禁）、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、および人工呼吸器誘発性筋力低下が挙げられる。
【００１２】
現在、神経筋疾患のほとんどについて、治療法が限られているか、または全くない。国際公開第２００８／０１６６６９号では、骨格筋トロポニンＣなどの調節に応答する疾患を有する患者を治療するための、以下の一般式（Ａ）によって表わされる化合物を開示している。
【００１３】
【化１】
2019509267.tif 000004
【００１４】
記号については同文献を参照のこと。
国際公開第２０１１／０１３３８８８号では、骨格筋トロポニンＣなどの調節に応答する疾患を有する患者を治療するための、以下の一般式（Ｂ）によって表わされる化合物を開示している。
【００１５】
【化２】
2019509267.tif 000005
【００１６】
記号については同文献を参照のこと。
国際公開第２０１１／０１３３８８２号、国際公開第２０１１／１３３９２０号、および米国特許第２０１３−００６００２５号では、骨格筋トロポニンＣなどの調節に応答する疾患を有する患者を治療するための別の化合物を開示している。
【００１７】
国際公開第２０１３／１５１９３８号、国際公開第２０１３／１５５２６２号および国際公開第２０１５／１６８０６４号では、骨格筋トロポニン活性化因子の使用による、横隔膜機能の改善、骨格筋疲労に対する抵抗力の改善、肺活量低下の低減などの治療法を開示している。
【００１８】
米国特許第３９４７４５１号および米国特許第３３０１８５７号では、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７（３）６１５−２２頁、（１９７０）およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３２（１２）１７８７−９０頁、（２００２）と併せて、１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）の構造を有する化合物を開示しているが、文献に記載の化合物の薬理活性を全く開示していない。
【００１９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５０（４７）６４７６−６４７９頁、（２００９）では１，１−ジアリル−３−オキソ−２，４−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシレートを開示しているが、文献に記載の化合物の薬理活性を全く開示していない。
【００２０】
したがって、骨格筋の収縮性を調節する新しい化合物を開発する必要がある。依然、新しい作用機序を活用し、短期と長期の双方における症状の軽減、安全性、および患者の死亡率に関して、より良い成果と改善された治療指数とを有し得る薬剤が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、本発明の１つの目的は、医薬組成物、特に骨格筋サルコメアの収縮性の調節に応答する疾患または状態を治療するための医薬組成物の活性成分として有用である新規のテトラヒドロイソキノリン化合物またはその塩を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、そのような化合物を含有する新規の医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、そのような化合物を調製する新規の方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、骨格筋サルコメアの収縮性の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための新規の方法を提供することである。
これらおよび他の目的は、以下の詳細な説明の過程で明らかとなるが、既に、下記の式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を本発明者らが発見したことによって達成されている。
【００２４】
本発明は、医薬組成物、特に骨格筋サルコメアの収縮性の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための医薬組成物中の活性成分として使用されることが予想される新規の化合物を提供する。骨格筋サルコメアの調節は、例えば、速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節による調節であってもよい。
【００２５】
本明細書では式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物およびそれらの実施形態、ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物、そのような化合物の調製方法、および治療におけるそのような化合物の使用方法が提供される。本明細書において提供される医薬組成物、調製方法および使用方法のいずれも、本明細書において提供される式（Ｉ）、（Ｉ’）の化合物のいずれかおよびそれらの実施形態のいずれかを、実施形態１−１から８−４および実施形態（１）から（５７）を制限なく含め、包含することが意図される。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびに式（Ｉ）の化合物またはその塩および賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
【化３】
2019509267.tif 000006
【００２８】
式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、またはｉｖ）−ＯＲ０であり、
Ｒ２は、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、Ｇ２群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＯＲ０、ｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ｖｉ）−ＣＯＯＲ０、またはｖｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２２は、ｉ）１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２３は、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４は、ｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ｉｉｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはｉｖ）テトラヒドロピラニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成してもよく、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子はスピロ原子であり、４−ピペリジン環は−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４は、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子はスピロ原子であり、
Ｒ５は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数の−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、またはｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、ｉｘ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｇ１群は、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｖｉ）−Ｏ−（−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル）であり、
Ｇ２群は、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０であり、
Ｒ０は、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２９】
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩、ならびに式（Ｉ）の化合物またはその塩および賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
【化４】
2019509267.tif 000007
【００３１】
式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、またはｉｖ）−ＯＲ０であり、
Ｒ２は、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、Ｇ２群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＯＲ０、ｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ｖｉ）−ＣＯＯＲ０、またはｖｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２２は、ｉ）１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２３は、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４は、ｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ｉｉｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはｉｖ）テトラヒドロピラニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成してもよく、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子はスピロ原子であり、４−ピペリジン環は−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４は、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子はスピロ原子であり、
Ｒ５は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数の−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、またはｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、ｉｘ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｇ１群は、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｖｉ）−Ｏ−（−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル）であり、
Ｇ２群は、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０であり、
Ｒ０は、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ただし前記化合物はメチル１，１−ジアリル−３−オキソ−２，４−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシレートもしくはその塩ではない。
【００３２】
別段に具体的に記載のない限り、本明細書における１つの式中の記号が他の式でも使用される場合、同じ記号は同じ意味を表わす。所与の式中で同じ記号が２回以上使用される場合、式中におけるその記号の各例は独立に選択される化学的部分を表わし、式中におけるその記号の全ての例が必ずしも同一の化学的部分を表わすわけではない、という点が理解されなければならない。
【００３３】
さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩、および医薬的に許容される賦形剤からなる化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、骨格筋サルコメアの収縮性の調節、例えば速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、骨格筋サルコメアの収縮性の調節、例えば速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む薬剤に関する。
【００３４】
さらに、本発明は、骨格筋サルコメアの収縮性の調節、例えば速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用と、骨格筋サルコメアの収縮性の調節、例えば速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用と、骨格筋サルコメアの収縮性の調節、例えば速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための式（Ｉ）の化合物またはその塩と、骨格筋サルコメアの収縮性の調節、例えば速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介する速筋サルコメアのトロポニン複合体の調節に応答する疾患または状態を予防または治療するための、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む方法に関する。さらに、「対象」は予防または治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物であり、一実施形態では予防または治療を必要とするヒトである。
【００３５】
一態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は骨格筋サルコメアの収縮性を調節する。具体的には、化合物は速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を介して速筋サルコメアのトロポニン複合体を調節する。この文脈で使用されるとき、「調節する」とは活性の増加または減少を意味する。一部の例において、本明細書で記載および／または開示される化合物は速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を増強（すなわち活性を増大）する。他の例では、本明細書で記載および／または開示される化合物は速筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンＣ、トロポニンＩおよびトロポニンＴ、ならびにそれらの断片およびアイソフォームのうちの１つまたは複数を阻害（すなわち活性を低減）する。この文脈で使用されるとき、「筋原線維など速筋線維の活性化」とは、刺激／Ｃａ２＋に対する速筋線維（筋原線維など）の応答の増幅を意味する。
【００３６】
さらなる態様において、本明細書で記載および／または開示される化合物および医薬組成物は、生体内での速筋サルコメアの収縮性を調節する能力を有し、ヒトと動物双方の疾患に応用することができる。調節は多数の状態または疾患において望ましいと想定され、１）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、末梢神経障害、および重症筋無力症などの神経筋障害、２）筋ジストロフィー、ミオパシー、ならびにサルコペニアおよび悪液質症候群（例えばがん、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性腎疾患／透析などの疾患に起因する悪液質症候群）、手術からの回復（例えば手術後の筋力低下）、長期間の床上安静または脳卒中リハビリテーションなどに伴うリハビリテーション関連の不足、および人工呼吸器誘発性筋力低下などの筋肉疲労の状態を含む、随意筋の障害、３）多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中および脊髄損傷などの筋力低下、萎縮および疲労が顕著な症状である中枢神経系（ＣＮＳ）障害、４）末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈疾患（ＰＡＤ）（例えば跛行）を含む、全身障害に由来する筋肉の症状、メタボリックシンドローム、慢性疲労症候群、肥満、および老齢に起因する虚弱、ならびに５）腹圧性尿失禁、混合型尿失禁および便失禁などの骨盤底筋および尿道／肛門括約筋の機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および重症筋無力症、筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用に関する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。本明細書に記載の如何なる変形においても、「対象」は予防または治療を必要とするヒトまたはヒト以外の動物を指し、一実施形態では予防または治療を必要とするヒトを指す。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関する。
【００４２】
本発明および本発明に付随する優位性の多くに関するより完全な理解は、以下の詳細な説明を参考に、下記の添付図面と関連付けて考察することによって理解が深まるにつれ、容易に得られる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ラットのトレッドミル走行能力のアッセイによって得られた結果を示すグラフである。有意性は＊ｐ＜０．０５対ビヒクル処置として定義される。図１では、実施例２０は実施例化合物２０を意味し、実施例２２ｂは実施例化合物２２ｂを意味する。
【図２】単離した外肛門括約筋（ＥＡＳ）の電場刺激（ＥＦＳ）誘発性凝縮のアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図２では、実施例２０は実施例化合物２０を意味する。
【図３】単離したＥＡＳのＥＦＳ誘発性凝縮のアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図３では、実施例２２ｂは実施例化合物２２ｂを意味する。
【図４】陰部神経の電気刺激によって誘発される肛門圧のアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図４では、実施例２０は実施例化合物２０を意味し、実施例２２は実施例化合物２２ｂを意味する。
【図５】腹圧を加えた状態での尿漏出圧（ＬＰＰ）のアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図５では、実施例２０は実施例化合物２０を意味する。
【図６】腹圧を加えた状態での尿ＬＰＰのアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図６では、実施例２２ｂは実施例化合物２２ｂを意味する。
【図７】脊髄損傷（ＳＣＩ）後におけるＢａｓｓｏ、ＢｅａｔｔｉｅおよびＢｒｅｓｎａｈａｎ（ＢＢＢ）スコアのアッセイの研究時系列を示す図である。図７では、実施例５２は実施例化合物５２を意味する。
【図８】ＳＣＩ後のＢＢＢスコアのアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図８では、実施例５２は実施例化合物５２を意味する。
【図９】慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）横隔膜筋生検における力−カルシウムの関係のアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図９では、実施例２０は実施例化合物２０を意味する。
【図１０】慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）広背筋筋生検における力−カルシウムの関係のアッセイによって得られた結果を示すグラフである。図１０では、実施例２０は実施例化合物２０を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
以下、本発明について詳しく記載する。
「アルキル」という用語は直鎖または分枝のアルキルを指す。したがって、「Ｃ１−６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルであり、具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルが挙げられ、一実施形態ではメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、一実施形態ではメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群から選択される基が挙げられ、一実施形態ではメチルおよびエチルからなる群から選択される基が挙げられる。直鎖または分枝のアルキルは直鎖または分枝の飽和炭化水素を指すという点が理解される。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、示される数の炭素原子（例えば２〜８個、または２〜６個の炭素原子）と、対応するアルキルの隣接する炭素原子から水素分子１個を除去することによって得られる少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを有する不飽和の直鎖または分枝のアルキル基を指す。基は二重結合を中心とするｃｉｓ構成またはｔｒａｎｓ構成（Ｚ構成またはＥ構成）のいずれかであってもよい。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル（例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル））、およびブテニル（例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル）が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、当該技術分野において既知の任意の方法で調製してもよい。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、示される数の炭素原子（例えば２〜８個、または２〜６個の炭素原子）と、対応するアルキルの隣接する炭素原子から水素分子２個を除去することによって得られる少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有する不飽和の直鎖または分枝のアルキル基を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル（例えば、プロパ−１−イン−１−イルまたはプロパ−２−イン−１−イル）およびブチニル（例えば、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イルまたはブタ−３−イン−１−イル）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、当該技術分野において既知の任意の方法で調製してもよい。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、示される数の炭素原子、例えば３〜１０個、または３〜８個、または３〜６個の環炭素原子を有する、非芳香族、完全飽和状態の炭素環を指す。シクロアルキル基は単環式または多環式（例えば二環式または三環式）であってもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋環基およびかご状環基（例えば、ノルボルナンまたはビシクロ［２．２．２］オクタン）が挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式芳香族ヘテロ環または二環式芳香族ヘテロ環を指す。「単環式芳香族ヘテロ環」の例として、環構成原子としての窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員環の単環式芳香族ヘテロ環基が挙げられ、具体例としてピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが挙げられ、一実施形態ではピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはピリジルが挙げられる。
【００４９】
「二環式芳香族ヘテロ環」という用語は、単環式芳香族ヘテロ環がベンゼン環または単環式芳香族ヘテロ環と縮合される二環式芳香族ヘテロ環基を指し、部分的に水素化された環基を含み、具体例としてインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プロピリジル、チエノピリジル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロプロピリジルまたはジヒドロチエノピリジルが挙げられ、一実施形態ではベンゾチエニルが挙げられる。
【００５０】
「飽和ヘテロ環」という用語は、環構成原子としての窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員環の飽和環基を含み、Ｃ１−６アルキレンで架橋されていてもよく、その場合、環構成原子としての硫黄原子が酸化されていてもよい。具体例としてアゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチオラニル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、または１，４−ジオキサニルが挙げられる。
【００５１】
「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し、具体的な一実施形態ではフルオロ、クロロまたはブロモを意味し、別の具体的な実施形態ではフルオロを意味し、さらなる具体的な実施形態ではクロロを意味し、別の具体的一実施形態ではブロモを意味する。
【００５２】
「Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成し、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子はスピロ原子であり」という用語は、説明から明確に分かるとおり、Ｒ３およびＲ４が結合する炭素と一体的に、以下に記載のような３−オキセタン環
【００５３】
【化５】
2019509267.tif 000008
【００５４】
を形成することを意味する。
「Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成し、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子はスピロ原子であり」という用語は、説明から明確に分かるとおり、Ｒ１およびＲ２が結合する炭素と一体的に、以下に記載のような４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環
【００５５】
【化６】
2019509267.tif 000009
【００５６】
を形成することを意味する。
本明細書における「置換されていてもよい」という表現は、「置換されていない」または「約１つ〜約５つの置換基で置換されている」ことを意味する。さらに、複数の置換基を有する場合、置換基は同一または互いに異なってもよい。
【００５７】
本明細書に記載の粉末Ｘ線回折パターンでは、粉末Ｘ線回折データの性質に基づく結晶の識別において結晶格子の間隔および総体的パターンが重要であり、回折角および回折強度を厳格に解釈すべきでないが、それらは結晶成長方向、粒子サイズおよび測定条件に応じて多少の誤差を含み得るからである。本明細書における粉末Ｘ線回折パターンの回折角（２θ（°））は、測定方法において一般的に許容される許容誤差を踏まえ、一実施形態として±０．２°の測定誤差を含み得る。さらに、例えば、医薬賦形剤から得られるピークに近く、ピークの傾斜ベースライン上にあるピークは、医薬賦形剤との混合物の状態で粉末Ｘ線測定が行われる場合、視覚的に±０．３°の範囲で変動してもよい。
【００５８】
前臨床環境および臨床環境の双方において、速筋トロポニン複合体の活性剤は神経刺激に対する速筋の応答を増幅する結果、準最大筋肉活性化での発生筋力を増大させることが示されている（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｔｈｅ  Ｆａｓｔ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ−２０１７３５７，Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｉｔｕ”、２００９  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ、ＬＡ，Ａｐｒｉｌ  ２００９を参照のこと）。速筋トロポニン複合体の活性剤は、除膜骨格筋線維のカルシウムに対する感受性を高め、また生体筋肉では刺激頻度の感受性を高め、これらがそれぞれ準最大筋肉活性化での発生筋力の増大という結果をもたらすことが示されている。そのような活性剤は、通常状態および低酸素化状態において筋肉疲労を低減し、および／または疲労に至るまでの総時間を長くすることも示されている（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｔｈｅ  Ｆａｓｔ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ−２０１７３５７，Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｆｏｒｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｆａｔｉｇｕｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｉｔｕ”、５ｔｈ  Ｃａｃｈｅｘｉａ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００９、およびＨｉｎｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｔｈｅ  Ｆａｓｔ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，  ＣＫ−２０１７３５７，  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｆａｔｉｇｕｅ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ’ｓ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ：２１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ、Ａｐｒｉｌ  ２０１０を参照のこと）。神経インプットに応答する筋力増加は、健康なヒトボランティアにおいても実証済みである（例えば、Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、“ＣＫ−２０１７３５７，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｆａｓｔ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ，  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  Ｅｖｏｋｅｄ  ｂｙ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｅｒｉｏｒ  Ｔｉｂｉａｌｉｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｍａｌｅ  Ｓｕｂｊｅｃｔｓ”、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ４０ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ：Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１０を参照のこと）。筋肉機能に関する付加的な前臨床モデルでの作業が示唆するところ、速筋トロポニン複合体の活性剤は筋パワーおよび／または持久力の増加も引き起こす。これらの薬理学的特性が示唆するところ、この作用機序を例えば、神経筋機能が障害されている状態に応用することができる。
【００５９】
それを必要とする患者において、速筋の効率を増進するための、速筋線維またはサルコメアのトロポニン複合体を選択的に結合する有効量の本明細書で記載および／または開示される化合物または組成物を前記患者に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書で開示および／または記載される化合物は速筋線維またはサルコメアを活性化する。一部の実施形態では、本明細書で開示および／または記載される化合物の投与により、速筋のパワー出力が増加する結果となる。一部の実施形態では、本明細書で開示および／または記載される化合物の投与により、カルシウムイオンに対する速筋線維またはサルコメアの感受性が、化合物での処置を施されない速筋線維またはサルコメアに比べ増大する結果となる。一部の実施形態では、本明細書で開示および／または記載される化合物の投与により、速筋ミオシンをアクチンに結合させるカルシウムイオンの濃度が低下する結果となる。一部の実施形態では、本明細書で開示および／または記載される化合物の投与により、速筋線維が筋肉活性化の準最大レベルで力を発生する範囲が拡大する結果となる。
【００６０】
より低濃度のカルシウムイオンに応答して力を生み出すよう速筋線維を感作するための、速筋サルコメア中のトロポニン複合体に選択的に結合する本明細書で記載および／または開示される化合物または組成物と速筋線維とを接触させるステップを含む方法も提供される。一部の実施形態では、速筋線維を化合物と接触させると、未処置の速筋線維よりも低いカルシウムイオン濃度で速筋線維が活性化する結果となる。一部の実施形態では、速筋線維を化合物と接触させると、未処置の速筋線維と比べ、より低いカルシウムイオン濃度で増大した力が生み出される結果となる。
【００６１】
それを必要とする患者において、速筋疲労に至るまでの時間を長くするための、速筋線維のトロポニン複合体に選択的に結合する本明細書で記載および／または開示される化合物または組成物と速筋線維とを接触させるステップを含む方法も提供される。一部の実施形態では、化合物が結合して、速筋線維を活性化するリガンド−トロポニン−カルシウムイオン複合体を形成する。一部の実施形態では、複合体の形成および／または速筋線維の活性化により、同等のカルシウムイオン濃度と接触する未処置の速筋線維と比べ、力が増進および／または疲労に至るまでの時間が長くなる結果となる。
【００６２】
本発明の実施形態をいくつか以下に記載する。
実施形態１−１
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈまたはハロゲンである、
化合物またはその塩。
【００６３】
実施形態１−２
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
化合物またはその塩。
【００６４】
実施形態１−３
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
化合物またはその塩。
【００６５】
実施形態１−４
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００６６】
実施形態１−５
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、Ｎである、
化合物またはその塩。
【００６７】
実施形態２−１
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、またはｉｖ）−ＯＲ０であり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、Ｇ２群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＯＲ０、ｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ｖｉ）−ＣＯＯＲ０、またはｖｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２１が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２２が、ｉ）１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２３が、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数の−ＯＨで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい１つまたは複数のフェニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ｉｉｉ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはｉｖ）テトラヒドロピラニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成してもよく、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子がスピロ原子であり、４−ピペリジン環が−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｇ１群が、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびｖｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、
Ｇ２群が、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０からなる群から選択され、
Ｒ０が、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００６８】
実施形態２−２
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ハロゲンおよび−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｖ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ２１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２３が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、またはｉｉ）フェニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−テトラヒドロピラン環を形成してもよく、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
Ｒ０が、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００６９】
実施形態２−３
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、−ＯＲ０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ０が、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００７０】
実施形態２−４
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、またはｉｖ）−ＯＲ０であり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、Ｇ２群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＯＲ０、ｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｖｉ）フェニルであり、
Ｒ２１が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２２が、ｉ）１つまたは複数のフェニル置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２３が、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数の−ＯＨ置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で置換されていてもよい１つまたは複数のフェニル置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ｉｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で置換されていてもよいフェニル、またはｉｖ）テトラヒドロピラニルであり、
Ｇ１群が、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｖｉ）−Ｏ−（−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル）であり、
Ｇ２群が、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０であり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００７１】
実施形態３−１
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ３およびＲ４が、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子がスピロ原子である、
化合物またはその塩。
【００７２】
実施形態３−２
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ３およびＲ４が、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨならびに１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子がスピロ原子である、
化合物またはその塩。
【００７３】
実施形態３−３
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ３およびＲ４が、同一または互いに異なり、Ｃ１−３アルキルである、
化合物またはその塩。
【００７４】
実施形態３−４
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子が以下の式（ＩＩ）
【００７５】
【化７】
2019509267.tif 000010
【００７６】
によって表わされるスピロ原子である、
化合物またはその塩。
実施形態３−５
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ３およびＲ４が独立に、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成する、
化合物またはその塩。
【００７７】
実施形態４−１
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数の−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＯＯ−Ｃ１−６アルキル、またはｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ｖｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、ｉｘ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｒ０が、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００７８】
実施形態４−２
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ｖｉｉｉ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｉｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｒ０が、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００７９】
実施形態４−３
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）−Ｏ−（１つ〜３つのハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｉｉ）ハロゲン、またはｉｖ）−ＣＮである、
化合物またはその塩。
【００８０】
本発明は、互いに矛盾しない上述の実施形態１−１から４−３のうちの２つ以上の組み合わせである化合物を含む。具体例として以下の実施形態が挙げられる。
実施形態５−１
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈであり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ハロゲンおよび−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ならびにピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｖ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ２１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２３が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、またはｉｉ）フェニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２と、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子とが一体となって４−テトラヒドロピラン環を形成してもよく、Ｒ１およびＲ２が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、および１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、ｖｉｉｉ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｉｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｒ０が、同一または互いに異なり、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物またはその塩。
【００８１】
実施形態５−２
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、−ＯＲ０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成し、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子が以下の式（ＩＩ）
【００８２】
【化８】
2019509267.tif 000011
【００８３】
によって表わされるスピロ原子であり、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）１つ〜３つのハロゲンで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−６アルキル）、ｉｉｉ）ハロゲン、またはｉｖ）−ＣＮである、
上述の実施形態５−１に記載の化合物またはその塩。
【００８４】
実施形態５−３
Ｘ１およびＸ２が実施形態１−３に記載のとおりである上述の実施形態５−２に記載の化合物またはその塩。
【００８５】
実施形態６−１
式（Ｉ）の化合物またはその塩であって、Ｒ１およびＲ２が実施形態２−１に記載のとおりであり、
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ３、Ｒ４が、同一または互いに異なり、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３と、Ｒ４と、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子とが一体となって３−オキセタン環を形成してもよく、Ｒ３およびＲ４が結合した炭素原子がスピロ原子であり、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数の−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、またはｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、ｉｘ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
Ｇ１群は、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｖｉ）−Ｏ−（−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル）であり、
Ｇ２群が、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０である、
化合物またはその塩。
【００８６】
実施形態６−２
Ｒ３およびＲ４が実施形態３−１に記載のとおりである上述の実施形態６−１に記載の化合物またはその塩。
【００８７】
実施形態６−３
Ｒ３およびＲ４が実施形態４−１に記載のとおりである上述の実施形態６−２に記載の化合物またはその塩。
【００８８】
実施形態７−１
（−）−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン、
４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル、
８，８−ジエチル−５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（−）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
８，８−ジエチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−カルボニトリル、
８’，８’−ジエチル−７’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−２’−カルボニトリル、
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
２−（ジフルオロメトキシ）−８，８−ジメチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン、
（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、および
（−）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【００８９】
実施形態７−２
（−）−２−（ジフルオロメチル）−８−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン、
４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル、
８，８−ジエチル−５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル、
（−）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
（＋）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン、
８，８−ジエチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−カルボニトリル、
８’，８’−ジエチル−７’−オキソ−７’，８’−ジヒドロ−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−２’−カルボニトリル、
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
２−（ジフルオロメトキシ）−８，８−ジメチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン、
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、および
（−）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【００９０】
実施形態７−３
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、および
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【００９１】
実施形態７−４
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリルである化合物またはその塩。
【００９２】
実施形態７−５
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンである化合物またはその塩。
【００９３】
実施形態７−６
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリルである化合物またはその塩。
【００９４】
実施形態７−７
（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンである化合物またはその塩。
【００９５】
実施形態７−８
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンである化合物またはその塩。
【００９６】
本発明の一実施形態は以下の実施形態８−１から８−４を含むがこれらに限定されない。
実施形態８−１
Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４１８４Å）による測定で、次の角度２θ（°）を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリルの結晶形態：１２．１°、１５．６°、１６．６°、２１．４°および２３．４°。
【００９７】
実施形態８−２
Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４１８４Å）による測定で、次の角度２θ（°）を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリルの結晶形態：８．３°、１２．１°、１５．６°、１６．６°、１７．３°、２０．５°、２１．４°、２３．４°、２４．０°および２５．７°。
【００９８】
実施形態８−３
Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４１８４Å）による測定で、次の角度２θ（°）を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンの結晶形態：１２．２°、１５．５°、１８．３°、２１．７°および２２．７°。
【００９９】
実施形態８−４
Ｃｕ−Ｋα照射（１．５４１８４Å）による測定で、次の角度２θ（°）を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンの結晶形態：６．７°、１１．１°、１２．２°、１３．７°、１５．５°、１６．２°、１７．０°、１８．３°、２１．７°および２２．７°。
【０１００】
さらなる実施形態において、本発明は上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。さらなる実施形態において、本発明は上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。
【０１０２】
さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物に関する。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、および重症筋無力症、筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための医薬組成物を製造するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。
【０１０５】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用に関する。
【０１０６】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態の使用に関する。
【０１０７】
さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を投与するステップを含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を投与するステップを含む、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を投与するステップを含む、虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を投与するステップを含む、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を投与するステップを含む、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を投与するステップを含む、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。さらなる態様において、本発明は、対象に有効量の上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態を投与するステップを含む、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療のための方法に関する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療に使用するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療に使用するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態１−１から実施形態７−８のいずれか１つに記載の化合物またはその塩に関する。
【０１１０】
さらなる態様において、本発明は腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）および便失禁からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態に関する。さらなる態様において、本発明は虚弱およびサルコペニアからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態に関する。さらなる態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防または治療に使用するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態に関する。さらなる態様において、本発明は心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労の予防または治療に使用するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態に関する。さらなる態様において、本発明は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症および筋肉ミオパシーからなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態に関する。さらなる態様において、本発明は脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全および脳卒中後の筋肉機能不全からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態に関する。さらなる態様において、本発明は末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、上述の実施形態８−１から実施形態８−４のいずれか１つに記載の結晶形態に関する。
【０１１１】
さらに、本発明の一実施形態を以下に記載する。
実施形態（１）。式（Ｉ’）
【０１１２】
【化９】
2019509267.tif 000012
【０１１３】
（式中、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、またはｉｖ）−ＯＲ０であり、
Ｒ２は、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がＧ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＯＲ０、ｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ｖｉ）−ＣＯＯＲ０、またはｖｉｉ）フェニルであり、
各Ｒ２１は、独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ２２は、独立にｉ）１つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２３は、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数の−ＯＨ置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４は、ｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で独立に任意に置換されていてもよい１つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で任意に置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ｉｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、またはｉｖ）テトラヒドロピラニルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、結合する炭素と一体的に４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成し、４−ピペリジン環は−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４は、独立にｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、ならびに各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が１つまたは複数のＣ１−６アルキルで独立に任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数の−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＯＯ−（Ｃ１−６アルキル）、またはｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、ｉｘ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
各Ｇ１は、独立にｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｖｉ）−Ｏ−（−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）であり、
各Ｇ２は、独立にｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０であり、
各Ｒ０は、独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ただし前記化合物はメチル１，１−ジアリル−３−オキソ−２，４−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシレートもしくはその塩ではない）
の化合物またはその塩。
【０１１４】
実施形態（２）。Ｘ１がＣ−Ｒ１１である実施形態（１）の化合物またはその塩。
実施形態（３）。Ｒ１１がＨである実施形態（１）もしくは（２）の化合物またはその塩。
【０１１５】
実施形態（４）。Ｘ１がＮである実施形態（１）の化合物またはその塩。
実施形態（５）。Ｘ２がＣ−Ｒ１２である実施形態（１）から（４）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１１６】
実施形態（６）。Ｒ１２がＨである実施形態（５）の化合物またはその塩。
実施形態（７）。Ｘ２がＮである実施形態（１）から（４）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１１７】
実施形態（８）。Ｒ１がｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルである実施形態（１）から（７）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１１８】
実施形態（９）。Ｒ１がＣ１−６アルキルである実施形態（１）から（７）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（１０）。Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がＧ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＯＲ０、ｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｖｉ）フェニルであり、
各Ｒ２１が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ２２が独立に、ｉ）１つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉ）フェニルであり、
Ｒ２３が、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）１つまたは複数の−ＯＨ置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で独立に任意に置換されていてもよい１つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で任意に置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ｉｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、またはｉｖ）テトラヒドロピラニルであり、
各Ｇ１が独立に、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＯＯＲ０、ｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０、ｉｖ）−ＯＨ、ｖ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｖｉ）−Ｏ−（−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）であり、
各Ｇ２が独立に、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはｉｉｉ）−ＣＯＮＲ０Ｒ０であり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）から（９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１１９】
実施形態（１１）。Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がＧ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ２１が独立に、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ２２が独立に、１つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
各Ｇ１が独立に、ｉ）ハロゲンまたはｉｉ）−ＣＯＯＲ０であり、
各Ｇ２が独立に、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）から（９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２０】
実施形態（１２）。Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がＧ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
各Ｇ２が独立に、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）から（９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２１】
実施形態（１３）。各ヘテロアリールがピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択される実施形態（１０）から（１２）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（１４）。Ｒ２が１つまたは複数の−ＯＲ０置換基で任意に置換され、各Ｒ０が独立にＨまたはＣ１−６アルキルである実施形態（１）から（９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２２】
実施形態（１５）。Ｒ２がＣ１−６アルキルである実施形態（１）から（９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（１６）。Ｒ２がｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｉｉ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ｉｖ）−ＣＯＯＲ０、またはｖ）フェニルであり、
Ｒ２３が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはフェニルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）から（９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２３】
実施形態（１７）。Ｒ１およびＲ２が各々メチルである実施形態（１）から（７）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（１８）。Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が１つまたは複数の−ＯＲ０置換基で任意に置換され、各Ｒ０が独立にＨまたはＣ１−６アルキルである実施形態（１）から（７）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２４】
実施形態（１９）。Ｒ１およびＲ２が、結合する炭素と一体的に４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成し、４−ピペリジン環が−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよい実施形態（１）から（７）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２５】
実施形態（２０）。Ｒ３およびＲ４が独立に、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成する
実施形態（１）から（１９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２６】
実施形態（２１）。Ｒ３およびＲ４が独立に、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよい１つまたは複数のヘテロアリール置換基で任意に置換されていてもよいＣ２−６アルケニルである、
実施形態（１）から（１９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２７】
実施形態（２２）。Ｒ３およびＲ４が独立に、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルである実施形態（１）から（１９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２８】
実施形態（２３）。Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成する実施形態（１）から（１９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（２４）。Ｒ５がｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルである実施形態（１）から（２３）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１２９】
実施形態（２５）。Ｒ５がＨである実施形態（１）から（２３）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（２６）。Ｒ６がｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＮ、ｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、またはｖｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキルである実施形態（１）から（２５）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１３０】
実施形態（２７）。Ｒ６がｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、またはｖｉｉ）Ｃ２−６アルケニルである実施形態（１）から（２５）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１３１】
実施形態（２８）。Ｒ６がｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＮ、ｖｉ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｖｉｉ）Ｃ２−６アルケニルである実施形態（１）から（２５）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１３２】
実施形態（２９）。Ｒ６がｉ）ハロゲンまたはｉｉ）−ＣＮである実施形態（１）から（２５）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（３０）。各Ｒ０がＨである実施形態（１）から（２９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１３３】
実施形態（３１）。各Ｒ０が独立にＣ１−６アルキルである実施形態（１）から（２９）のいずれか１つの化合物またはその塩。
実施形態（３２）。
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がＧ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、ｖ）−ＣＯＯＲ０、またはｖｉ）フェニルであり、
各Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が独立にＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、またはｉｉｉ）フェニルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、結合する炭素と一体的に４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成し、４−ピペリジン環が−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４が、独立にｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよい１つまたは複数のヘテロアリール置換基で任意に置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、ｉｘ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
各Ｇ１が独立に、ｉ）ハロゲンまたはｉｉ）−ＣＯＯＲ０であり、
各Ｇ２が独立に、ｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）から（７）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１３４】
実施形態（３３）。
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｉｉｉ）フェニルであり、
各Ｒ２１が独立に、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ２２が独立に、１つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２３が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、またはｉｉｉ）フェニルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、結合する炭素と一体的に４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成し、４−ピペリジン環が−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４が独立に、１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＮ、またはｖｉ）Ｃ２−６アルケニルであり、
各Ｇ１が独立に、ｉ）ハロゲンまたはｉｉ）−ＣＯＯＲ０であり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１３５】
実施形態（３４）。
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２またはＮであり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈであり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈ、またはｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、ハロゲンおよび−ＣＯＯＲ０からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピラゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、ｉｖ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｖ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ２１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２２が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２３が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、またはｉｉ）フェニルであり、あるいは
Ｒ１と、Ｒ２とが、結合する炭素と一体的に４−テトラヒドロピラン環を形成し、
Ｒ３およびＲ４が独立に、ｉ）ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキル、またはｉｉ）−ＯＨ、および各々が１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよいピラゾリルからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｖ）ハロゲン、ｖｉ）−ＣＮ、ｖｉｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）、ｖｉｉｉ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｉｘ）Ｃ２−６アルケニルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１３６】
実施形態（３５）。
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、−ＯＲ０で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）−Ｏ−（１つ〜３つのハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｉｉ）ハロゲン、またはｉｖ）−ＣＮである、
実施形態（３４）の化合物またはその塩。
【０１３７】
実施形態（３６）。
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈである、
実施形態（３４）または（３５）の化合物またはその塩。
【０１３８】
実施形態（３７）。
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）ハロゲン、ｉｉｉ）−ＣＮ、またはｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ１２が、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、−ＣＯＯＲ０、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、Ｇ１から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）−ＮＲ２３Ｒ２４、またはｉｉｉ）フェニルであり、
各Ｒ２１が独立に、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ２２が独立に、１つまたは複数のフェニル置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２３が、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２４が、ｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、またはｉｉｉ）フェニルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、結合する炭素と一体的に４−ピペリジン環または４−テトラヒドロピラン環を形成し、４−ピペリジン環が−ＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）および−ＣＯＯＲ０からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４が独立に、１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、またはｖ）Ｃ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−ＯＨ、ｉｖ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＮ、またはｖ）Ｃ２−６アルケニルであり、
各Ｇ１が独立に、ｉ）ハロゲンまたはｉｉ）−ＣＯＯＲ０であり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１３９】
実施形態（３８）。
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ１１が、Ｈであり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から各々が独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がＧ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、またはｉｖ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ３およびＲ４が独立に、ｉ）Ｃ１−３アルキル、またはｉｉ）各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよい１つまたは複数のヘテロアリール置換基で任意に置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＮ、またはｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）であり、
各Ｇ２が独立に、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１４０】
実施形態（３９）。
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ１１であり、
Ｘ２が、Ｎであり、
Ｒ１１が、Ｈであり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）−ＯＲ０、ハロゲン、ならびに各々がピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々がＧ２から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル、またはｉｖ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ３およびＲ４が独立に、ｉ）Ｃ１−３アルキル、またはｉｉ）各々がピラゾリルおよびチエニルからなる群から独立に選択されるヘテロアリールであって、各々が１つまたは複数のＣ１−６アルキル置換基で独立に任意に置換されていてもよい１つまたは複数のヘテロアリール置換基で任意に置換されていてもよいＣ２−６アルケニルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）およびハロゲンからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＮ、またはｖｉ）−Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）であり、
各Ｇ２が独立に、Ｃ１−６アルキルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１４１】
実施形態（４０）。
Ｘ１が、Ｎであり、
Ｘ２が、Ｃ−Ｒ１２であり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）１つまたは複数の−ＯＲ０置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはｉｉ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ３およびＲ４が独立に、Ｃ１−３アルキルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）ハロゲンまたはｉｉ）−ＣＮであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１４２】
実施形態（４１）。
Ｘ１およびＸ２が各々、Ｎであり、
Ｒ１が、ｉ）Ｈまたはｉｉ）Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）Ｃ１−６アルキルまたはｉｉ）−ＣＯＯＲ０であり、
Ｒ３およびＲ４が独立に、１つまたは複数の−ＯＨで任意に置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、ｉ）Ｈ、ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、ｉｉｉ）−Ｏ−（１つまたは複数のハロゲン置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキル）、ｉｖ）ハロゲン、ｖ）−ＣＮ、ｉｖ）−ＮＲ０Ｒ０、またはｖｉｉ）Ｃ２−６アルケニルであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１４３】
実施形態（４２）。
Ｘ１が、ＣＨであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２が、−ＯＲ０およびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４が独立に、Ｃ１−３アルキルであり、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたは−ＣＮであり、
各Ｒ０が独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１４４】
実施形態（４３）。
Ｘ１およびＸ２が各々、ＣＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
Ｒ２が、−ＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で各々任意に置換されていてもよいメチルまたはエチルであり、
Ｒ３およびＲ４が、結合する炭素と一体的に３−オキセタン環を形成し、
Ｒ５が、Ｈであり、
Ｒ６が、Ｈ、メチル、ハロゲンまたは−ＣＮである、
実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１４５】
実施形態（４４）。Ｒ１がＲ２と同一でない場合にＲ１およびＲ２を有する炭素がＳ配置である実施形態（１）から（１６）および（１８）から（４３）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１４６】
実施形態（４５）。Ｒ１がＲ２と同一でない場合にＲ１およびＲ２を有する炭素がＲ配置である実施形態（１）から（１６）および（１８）から（４３）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１４７】
実施形態（４６）。Ｒ３がＲ４と同一でない場合にＲ３およびＲ４を有する炭素がＳ配置である実施形態（１）から（２２）および（２４）から（４５）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１４８】
実施形態（４７）。Ｒ３がＲ４と同一でない場合にＲ３およびＲ４を有する炭素がＲ配置である実施形態（１）から（２２）および（２４）から（４５）のいずれか１つの化合物またはその塩。
【０１４９】
実施形態（４８）。Ｘ１がＣ−Ｒ１１であり、Ｘ２がＣ−Ｒ１２であり、化合物が下記からなる群より選択される実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１５０】
【化１０−１】
2019509267.tif 000013
【０１５１】
【化１０−２】
2019509267.tif 000014
【０１５２】
【化１０−３】
2019509267.tif 000015
【０１５３】
【化１０−４】
2019509267.tif 000016
【０１５４】
【化１０−５】
2019509267.tif 000017
【０１５５】
【化１０−６】
2019509267.tif 000018
【０１５６】
実施形態（４９）。Ｘ１がＣ−Ｒ１１であり、Ｘ２がＮであり、化合物が下記からなる群から選択される実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１５７】
【化１１−１】
2019509267.tif 000019
【０１５８】
【化１１−２】
2019509267.tif 000020
【０１５９】
【化１１−３】
2019509267.tif 000021
【０１６０】
【化１１−４】
2019509267.tif 000022
【０１６１】
【化１１−５】
2019509267.tif 000023
【０１６２】
実施形態（５０）。Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣ−Ｒ１２であり、化合物が下記からなる群から選択される実施形態（１）の化合物またはその塩。
【０１６３】
【化１２−１】
2019509267.tif 000024
【０１６４】
【化１２−２】
2019509267.tif 000025
【０１６５】
実施形態（５１）。Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、化合物が下記からなる群から選択される実施形態（１）の化合物またはその塩
【０１６６】
【化１３−１】
2019509267.tif 000026
【０１６７】
【化１３−２】
2019509267.tif 000027
【０１６８】
実施形態（５２）。
４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル、
（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン、および
（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物またはその塩。
【０１６９】
実施形態（５３）。４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリルである実施形態（５２）の化合物またはその塩。
【０１７０】
実施形態（５４）。６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンである実施形態（５２）の化合物またはその塩。
【０１７１】
実施形態（５５）。４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリルである実施形態（５２）の化合物またはその塩。
【０１７２】
実施形態（５６）。（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンである実施形態（５２）の化合物またはその塩。
【０１７３】
実施形態（５７）。（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オンである実施形態（５２）の化合物またはその塩。
【０１７４】
実施形態（５８）。実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態（５９）。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）、便失禁、虚弱、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【０１７５】
実施形態（６０）。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）、便失禁、虚弱、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の治療のための医薬組成物を製造するための、実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１７６】
実施形態（６１）。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）、便失禁、虚弱、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【０１７７】
実施形態（６２）。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）、便失禁、虚弱、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、対象に有効量の実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法。
【０１７８】
実施形態（６３）。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）、便失禁、虚弱、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の予防または治療に使用するための、実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩。
【０１７９】
実施形態（６４）。腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、混合型尿失禁（ＭＵＩ）、便失禁、虚弱、サルコペニア、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、がん、または慢性腎疾患／透析に起因する悪液質症候群および／または筋肉疲労、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、重症筋無力症、筋肉ミオパシー、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、脳卒中後の筋肉機能不全、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、リハビリテーション関連の不足、メタボリックシンドローム、肥満、人工呼吸器誘発性筋力低下、および慢性疲労症候群からなる群から選択される疾患または状態の治療における使用説明書及び、実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を含むキット。
【０１８０】
実施形態（６５）。実施形態（１）から（５７）のいずれか１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を含む製品。
本明細書に記載の、式（Ｉ）に関する如何なる変形形態も、そのようなありとあらゆる変形形態が具体的に式（Ｉ’）について記載されていた場合と同様に式（Ｉ’）に適用され得る。同様に、本明細書に記載の、式（Ｉ’）に関する如何なる変形形態も、そのようなありとあらゆる変形が具体的に式（Ｉ）について記載されていた場合と同様に式（Ｉ）に適用され得る。さらに、本明細書に記載のＸ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ０の各々の変形形態は、個々の組み合わせが具体的かつ別々に記載されていた場合と同様に互いに組み合わされ得る。
【０１８１】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物に関して、置換基の種類に応じてそれらの互変体または幾何異性体が存在し得る。本明細書において、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物は一部の例において異性体の一形態のみ記載される場合があるが、本発明は他の異性体、異性体の単離形態、またはそれらの混合物も含む。
【０１８２】
さらに、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の一部は一部の例において不斉炭素原子または不斉性を有してもよく、相応にそれらの光学異性体が存在し得る。本発明は式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物の光学異性体、または任意の比率での光学異性体の混合物の単離形態を含む。
【０１８３】
加えて、式（Ｉ）または式（Ｉ’）で表わされる化合物の医薬的に許容されるプロドラッグも本発明に含まれる。医薬的に許容されるプロドラッグは、加溶媒分解により、または生理学的条件下でアミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などに変換され得る基を有する化合物を指す。プロドラッグを形成する基の例として、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．、５、２１５７−２１６１（１９８５）または「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）、第７巻、分子設計、１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
【０１８４】
さらに、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の塩は式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の医薬的に許容される塩であり、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物は一部の例において置換基の種類に応じて酸添加塩または塩基を有する塩を形成し得る。具体例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸との酸添加塩、および、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトリル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などの有機酸との酸添加塩、ならびにナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属アニオンを有する塩、メチルアミン、エチルアミン、およびエタノールアミンなどの有機塩基を有する塩、ならびにアセチルロイシン、リシン、およびオルニチンなどの様々なアミノ酸を有する塩、あるいはアミノ酸誘導体、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１８５】
加えて、本発明は式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物およびそれらの塩の様々な水和物または溶媒和物、および結晶多形物質をも含む。加えて、本発明は様々な放射性または非放射性の同位体で標識化された化合物をも含む。
【０１８６】
式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物、またはそれらの塩は、基本構造または置換基の種類に基づく特徴を使用して、様々な既知の合成方法の応用によって調製することができる。官能基の型に応じて、一部の例では出発物質から中間体に至るステップで、適切な保護基（容易に官能基へと変換され得る基）で官能基を保護すると有利である。保護基の例として、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、２０１４）”、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編などに記載の保護基が挙げられ、これらを反応条件に応じて適切に選択し、使用してもよい。これらの方法では、保護基を導入して反応を実行し、その後、望ましい場合は保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
【０１８７】
加えて、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物のプロドラッグは、出発物質から中間体に至るステップで、上述の保護基と同じ要領で特定の基を導入することにより、あるいは取得した式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物を使用する反応をさらに実行することにより、調製することができる。反応は通常のエステル化、アミド化、および脱水など、当業者にとって既知の方法の応用によって実行することができる。
【０１８８】
以下、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物、ならびに出発化合物である式（ａ）の化合物の典型的な調製方法を記載する。製造工程は各々、本明細書の記述に併記されている文献を参考に実行してもよい。さらに、本発明の調製方法は下記の実施例に限定されない。
【０１８９】
製造工程１
【０１９０】
【化１４】
2019509267.tif 000028
【０１９１】
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａは、同一または互いに異なる、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または−ＯＨ、ならびにピラゾリルおよびチエニルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、１つまたは複数のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルを表わし、以下、これが適用される）。
【０１９２】
この反応は、本発明の化合物である式（Ｉａ）の化合物を、ピクテ−スペングラー反応として知られる環化反応によって製造するための方法である。
この反応は、式（ａ）および（ｂ）の化合物を等量ずつ、またはいずれかを過剰量で使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、冷却から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、酸性条件で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する酸は特に限定されないが、例として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、およびイートン試薬が挙げられる。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３２（１２）、１７８７−１７９０（２００２）なども参照のこと。
【０１９３】
製造工程２
【０１９４】
【化１５】
2019509267.tif 000029
【０１９５】
（式中、Ｒ１ａは、ハロゲンおよびピラゾリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル、またはｉｉｉ）−ＯＲ０を表わし、以下、これが適用される）。
【０１９６】
この製造工程は、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物に含まれる式（Ｉｃ）の化合物を、同じく式（Ｉ）または式（Ｉ’）に含まれる式（Ｉｂ）の化合物および式（ｃ）の化合物から製造するための方法である。Ｌ１の例としてクロロなどが挙げられる。
【０１９７】
この反応は、式（Ｉｂ）の化合物および式（ｃ）の化合物を等量ずつ、またはいずれかを過剰量で使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、冷却から加熱に至る範囲の温度条件下、好ましくは−２０℃〜６０℃にて、塩基の存在下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基は特に限定されないが、例として水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水、およびこれらの混合物が挙げられる。国際公開第２０１１／１５９７６０Ａ１号および国際公開第２００５／２６１２０号なども参照のこと。
【０１９８】
製造工程３
【０１９９】
【化１６】
2019509267.tif 000030
【０２００】
この製造工程は、式（Ｉｄ）の化合物を式（ｄ）の化合物および化合物（ｅ）から製造するための方法である。
この反応は、式（ｄ）の化合物および式（ｅ）の化合物を２モル当量以上の式（ｅ）の化合物の存在下で使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、冷却から加熱に至る範囲の温度条件下、好ましくは−４０℃〜６０℃、より好ましくは−２０℃〜６０℃にて、２モル当量以上の塩基の存在下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基は特に限定されないが、例として水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、水、およびこれらの混合物が挙げられる。国際公開第２０１１／１５９７６０号なども参照のこと。
【０２０１】
製造工程４
【０２０２】
【化１７】
2019509267.tif 000031
【０２０３】
（式中、Ｘａはハロゲンを表わす）。
この反応は、本発明の化合物である式（Ｉｅ）の化合物を環化反応によって製造するための方法である。
【０２０４】
この反応は、式（ｆ）の化合物を等量以上の塩基の存在下で使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、冷却から室温に至る範囲の温度条件下にて、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基は特に限定されないが、例としてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オンなどが挙げられる。さらに、溶媒と水の混合溶媒が反応に大いに適する場合もある。国際公開第２００８／８２００９号なども参照のこと。
【０２０５】
製造工程５
【０２０６】
【化１８】
2019509267.tif 000032
【０２０７】
この反応は、本発明の化合物である式（Ｉｆ）の化合物を脱炭酸反応によって製造するための方法である。
この反応は、式（Ｉｅ）の化合物を等量以上の酸の存在下で使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、冷却から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、酸性条件で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する酸は特に限定されないが、例として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、および硫酸が挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。さらに、溶媒と水の混合溶媒が反応に大いに適する場合もある。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、４８（６）、７９１−７９６頁、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１１、Ｖｏｌ．１３、５５６０−５５６３頁なども参照のこと。
【０２０８】
製造工程６
【０２０９】
【化１９】
2019509267.tif 000033
【０２１０】
この反応は、本発明の化合物である式（Ｉｈ）の化合物を式（Ｉｇ）の化合物から、Ｐｄ触媒を使用するシアン化によって製造するための方法である。
この反応は、式（Ｉｇ）の化合物およびシアン化試薬を使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、冷却から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、またはマイクロ波照射を使用して、混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用するシアン化試薬は特に限定されないが、例としてＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＫＣＮが挙げられる。さらに、パラジウム（ＩＩ）ジアセテート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＴＦＡ）２または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在が反応に大いに適する場合もある。さらに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ｔＢｕＸｐｈｏｓ）、２’，４’，６’−ジイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（Ｘｐｈｏｓ）、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）の存在が反応に適する場合もある。さらに、Ｚｎの存在が反応に適する場合もある。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。さらに、溶媒と水の混合溶媒が反応に大いに適する場合もある。Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７、９（９）、１７１１−１７１４頁、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、４（２）、２１１−２１５頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、ｖｏｌ．４８、３９５３−３９７９頁などを参照のこと。
【０２１１】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の一部を、化合物（Ｉｆ）から、鈴木カップリング、ｉｐｓｏ置換などの、既知の反応によって調製することができる。国際公開第２０１０／１３１１４５号、国際公開第２００８／１４７５４７号、および米国特許第６８０９０９７号なども参照のこと。
【０２１２】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の一部を、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物から、ハロゲン化、還元、水酸化、アミド縮合などの、既知の反応によって調製することができる。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、ｖｏｌ．１９、１６６６−１６７３頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８０、ｖｏｌ．４５、４３９１−４３９８頁、および国際公開第２０１０／５１３７３号なども参照のこと。
【０２１３】
式（ｄ）の化合物は、製造工程１と同じ方法で調製することができる。式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物を調製するためのいくつかの合成中間体を、既知の化合物から、既知の合成方法または本明細書に記載の合成方法によって調製することができる。国際公開第２００８／３６９０号、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７、９（９）、１７１１−１７１４頁、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０１３、４（２）、２１１−２１５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、７８、２６６１−２６６９頁、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１０、ｖｏｌ．２０、１８９０−１８９４頁、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、７８、２７８６−２７９１頁なども参照のこと。
【０２１４】
合成中間体製造工程１
【０２１５】
【化２０】
2019509267.tif 000034
【０２１６】
この反応は、式（ｇ）の化合物および式（ｈ）の化合物を塩基性条件下で使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、冷却から室温に至る範囲の温度条件下にて、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基性試薬は特に限定されないが、例としてｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなどの炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。
【０２１７】
合成中間体製造工程２
【０２１８】
【化２１】
2019509267.tif 000035
【０２１９】
（式中、Ｒ００はＣ１−６アルキルを表わし、以下、これが適用される）。
この反応は、式（ｊ）の化合物およびＲ００−ＯＣＯ−Ｌｖ（ＬｖはＯ−（Ｃ１−６アルキル）またはハロゲンを表わす）を使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、冷却から室温に至る範囲の温度条件下にて、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、塩基性条件下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基性試薬は特に限定されないが、例としてｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなどの炭化水素が挙げられる。
【０２２０】
合成中間体製造工程３
【０２２１】
【化２２】
2019509267.tif 000036
【０２２２】
この反応は、式（ｋ）の化合物を酸性条件で使用して、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、通常０．１時間から５日間にわたり、冷却から室温に至る範囲の温度条件下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する酸は特に限定されないが、例として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸および塩化チオニルが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例として酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンなどの炭化水素、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられる。
【０２２３】
合成中間体製造工程４
【０２２４】
【化２３】
2019509267.tif 000037
【０２２５】
この反応は、式（ｍ）の化合物を塩基性条件下で使用して、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、通常０．１時間から５日間にわたり、冷却から室温に至る範囲の温度条件下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基性試薬は特に限定されないが、例として炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例として水、メタノール、エタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。
【０２２６】
合成中間体製造工程５
【０２２７】
【化２４】
2019509267.tif 000038
【０２２８】
（式中、Ｒ１ｂは、ハロゲンからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表わす）。
この反応は、式（ｄａ）の化合物、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）ジクロリド二量体およびＲ１ｂ−ＯＨを使用して、通常０．１時間から５日間にわたり、室温から加熱還流に至る範囲の温度条件下にて、またはマイクロ波照射を使用して、反応に対して不活性な溶媒中で、または溶媒を使用せずに、塩基性条件下で混合物を撹拌することによって実行される。ここで使用する塩基は特に限定されないが、例として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。ここで使用する溶媒は特に限定されないが、例としてＲ１ｂ−ＯＨなどのアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。アルコールを溶媒として使用する場合、アルコールはＲ１ｂ−ＯＨと同じである必要がある。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６５（２００９）、４３７５−４３８３頁なども参照のこと。
【０２２９】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物は、その遊離化合物、または塩、水和物、溶媒和物、または結晶多形物質として単離および精製される。式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の塩を、従来の方法で調製してもよい。
【０２３０】
単離および精製は、抽出、分画結晶化および様々な型の分画クロマトグラフィーなど、一般的な化学操作の採用によって実行される。
様々な異性体を、適切な出発化合物の選定によって調製でき、または異性体間での物理化学的特性の違いを使用する分離方法によって分離することができる。例えば、光学異性体を、ラセミ化合物の一般的な光学的分離方法（例えば、光学的に活性な塩基または酸を有するジアステレオマー塩中に化合物を導入する分画結晶化、キラルカラムなどを使用するクロマトグラフィーなど）を手段として取得する、または光学的に活性の適切な出発化合物から調製することもできる。
【０２３１】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の特定の化合物の医薬的活性を、以下のアッセイによって確認した。
アッセイ例１。速筋原線維の調製およびアッセイ
速筋原線維の調製。ウサギの骨格筋原線維を、Ｈｅｒｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２（２８）：７２５５−７２６３（１９９３）の方法に基づいて調製した。Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（アーカンソー州）から購入したウサギの腰筋から、発注後２日以内に筋原線維を調製し、氷上で保存した。Ｏｍｎｉ−Ｍａｃｒｏホモジナイザーを使用して、ミンチ状にした筋肉を、５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する、１０容量の氷冷「標準」緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、０．１ＭのＫＯＡｃ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．２ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、１０μＭのロイペプチン、５μＭのペプスタチン、および０．５ｍＭのアジ化ナトリウム）中で均質化した。低速遠心分離（３０００ｒｐｍを１０分間）によって筋原線維を回収し、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含有する緩衝液で２回洗浄することによって細胞膜が確実に除去されるようにした。Ｔｒｉｔｏｎでの洗浄に続き、２ｍＭの酢酸マグネシウムを含有する「標準」緩衝液中で筋原線維を３回洗浄した。アッセイ緩衝液（１２ｍＭのピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ｐＨ６．８、６０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ）中で最終洗浄を実施し、液体窒素中での瞬間冷凍向けに１０％の蔗糖に移し、−８０℃で保存した。
【０２３２】
速筋原線維の活性化。商標名のＰＵＭＡ（商標）（米国特許第６，４１０，２５４号、第６，７４３，５９９号、第７，２０２，０５１号、および第７，３７８，２５４号などを参照のこと）アッセイシステムを使用して筋肉の筋原線維調製物の酵素活性を測定することによって、速筋線維活性化因子を同定した。筋原線維調製物は、機械的に均質化され、細胞膜を除去するために洗浄剤（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）で洗浄したウサギ骨格筋（約９０％の速筋線維）で構成された。この調製物は、生来の配座における全てのサルコメア構成成分を保持し、酵素活性は引き続きカルシウムによって調節されていた。筋原線維懸濁液および筋原線維の最大酵素活性の２５％にまで筋原線維の酵素活性を増加させるうえで十分なカルシウム濃度（ｐＣａ２５と呼ばれる）を使用して化合物を試験した。酵素活性を、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ結合酵素系を介して追跡した。このアッセイは、ＮＡＤＨの酸化によって、ミオシン生成するＡＤＰをＡＴＰへと再生し、３４０ｎｍで吸収度変化を生じる。緩衝系は、ｐＨ６．８の、１２ｍＭのＰｉｐｅｓ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ（ＰＭ１２緩衝液）であった。データをＡＣ１．４として報告した。これは化合物が酵素活性を４０％増加させた濃度を指す。結果は下記の表２に要約されている。表２において、「Ｅｘ．Ｃｍｐｄ．」は下記の表４に記載の構造を参照する実施例化合物を意味する。
【０２３３】
【表２−１】
2019509267.tif 000039
【０２３４】
【表２−２】
2019509267.tif 000040
【０２３５】
【表２−３】
2019509267.tif 000041
【０２３６】
【表２−４】
2019509267.tif 000042
【０２３７】
アッセイ例２。ラットの等尺性足首足底筋の調製および筋力アッセイ
メスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに吸入イソフルラン（１〜５％）で麻酔を掛け、安定麻酔状態にした。右脚大腿部を１箇所切開して坐骨神経を露出させた。足首背屈筋の共収縮を防ぐため、膝蓋骨の側方をさらに１箇所切開して腓骨神経を単離および分断した。ラットをその後、温度を維持する原位置筋肉分析装置（Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製、８０６Ｃ型）に載せた。鋭利な２本のスクリューの間のクランプに膝を挟んで固定し、力変換器（Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（カナダ、オンタリオ州）製）に取り付けたフットプレートに足をテープで留めた。ステンレス鋼針電極（０．１０ｍｍ）を、露出した坐骨神経の周囲にフックで留めた。等尺性足首足底筋の筋収縮力を、足首関節が９０°屈曲した状態で評価した。３０Ｈｚの電気刺激（最大上電圧条件下）を神経に加え、結果的な筋力をサーボモーター経由で記録した。投与前の３０Ｈｚの力応答を、ベースライン力とした。投与前の１５０Ｈｚの筋力応答を、最大等尺性筋力とした。化合物を、５０％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、１６％のＣａｖｉｔｒｏｎ、１０％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含有する形で配合し、６０分間にわたる持続静脈注入によって投与した。化合物に対する筋力応答を、投与期間にわたり２分おきに測定した。データを推定ＥＣ５０値として報告した。これは筋力が投与前最大緊張の５０％となる濃度である。ＥＣ５０の結果は下記の表３に要約されている。表３において、「Ｅｘ．Ｃｍｐｄ．」は下記の表４に記載の構造を参照する実施例化合物を意味する。
【０２３８】
【表３−１】
2019509267.tif 000043
【０２３９】
【表３−２】
2019509267.tif 000044
【０２４０】
アッセイ例３。ラットのトレッドミル走行能力の調製およびアッセイ
メスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、トレッドミル（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）に順応させた。ラットを、５°の傾斜のトレッドミル上で分速２５メートル（ｍ／分）で１０分間ずつ５日間にわたり走るよう訓練した。トレッドミル走行能力に対する化合物の効果を評価するため、盲検型（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｒ−ｂｌｉｎｄｅｄ）クロスオーバートレッドミル研究を実施した。トレッドミル試験に先立ち、各化合物の薬物動態特性に基づいた前処置時間でラットにビヒクル（０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／０．２％のＴｗｅｅｎ−８０）または化合物を投与した。ラットはその後、一定の３５ｍ／分または２５〜４５ｍ／分の範囲の段階的速度で最長１５０分間、極度の疲労に達するまで走った。トレッドミルの時間を記録した。１回目のトレッドミル試験の２日後、ラットに逆の処置を施し、トレッドミル試験手順を繰り返し行った。血漿化合物分析向けに末端血液を採取した。トレッドミル走行距離のデータが図１に要約されている。
【０２４１】
トレッドミル走行距離の増加。図１に示されるとおり、実施例化合物２０および実施例化合物２２ｂがトレッドミル走行距離を増やした。
アッセイ例４。単離した外部肛門括約筋（ＥＡＳ）の電場刺激（ＥＦＳ）誘発性収縮の調製およびアッセイ
ラットから単離したＥＡＳのＥＦＳ誘発性収縮の調製。麻酔下での放血によって安楽死させたメスのＳＤラット（１０〜１１週齢）からＥＡＳを単離した。単離した円形ＥＡＳを切断し、２本の条片に分けた。各条片の一方の端部を、増幅器（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電製）およびインターフェース（Ｐｏｗｅｒ  Ｌａｂ、Ａｄ  Ｉｎｓｔｒｔｕｍｅｎｔ製）に接続した張力変換器（ＴＢ−６１１Ｔ、日本光電製）に吊り下げ、吊り下げた条片を、Ｋｒｅｂｓ緩衝液で満たした組織槽中にセットした。Ｋｒｅｂｓ緩衝液を９５％のＯ２および５％のＣＯ２で曝気し、３７℃の状態に維持した。条片のもう一方の端部を、ドライブ増幅器（ＳＥＧ−３１０４、日本光電製）に接続したＥＦＳシステム（ＳＥＮ−７２０３およびＳＥＮ−８２０３、日本光電製）の電極に吊り下げた。吊り下げた条片をＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄し、０．５ｇの張力状態で３０分間放置して静止張力を安定させた。このステップ（条片の洗浄および３０分間放置）を３回繰り返して、静止張力を完全に安定させた。安定させた帯を単一パルス（２０Ｖおよび３０μ秒のパルス幅）で刺激し、６０ｍｇを超える収縮を示した条片を選択して次のＥＦＳ収縮に使用した。選択した条片をＫｒｅｂｓ緩衝液で洗浄した後、２０Ｖの刺激電圧、３０μ秒のパルス幅、周波数２０Ｈｚ、持続時間１秒間の条件で条片にＥＦＳを施した。ＥＦＳを３０秒間隔で３回繰り返した。収縮力を、プレＥＦＳ収縮とポストＥＦＳ収縮の間における条片の張力差として定義した。プレ収縮を、化合物を投与しない３回のＥＦＳにおける収縮力の平均として定義した。プレ収縮の測定後、実施例化合物２０、実施例化合物２２ｂ、またはＤＭＳＯを、条片を入れたＫｒｅｂｓ緩衝液に添加した。添加の１５分後、条片にＥＦＳを３回、３０秒間隔で施した。ポスト収縮を、各化合物を入れた３回のＥＦＳにおける収縮力の平均として定義し、プレ収縮に対する割合（％）として計算した。実施例化合物２０または実施例化合物２２ｂの効果を、ダネット多重比較検定を使用して分析した（０．０５未満の確率値を有意差と見なした）。データを平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表わした。
【０２４２】
単離したＥＡＳにおけるＥＦＳ誘発性収縮の増加。図２および図３に記載のとおり、実施例化合物２０および実施例化合物２２ｂは、ラットから単離したＥＡＳのＥＦＳ誘発性収縮を増加させた。
【０２４３】
アッセイ例５。陰部神経の電気刺激によって誘発される肛門圧の調製およびアッセイ
陰部神経の電気刺激によって誘発されるラットの肛門圧の調製。メスのＳＤラット（１１〜１２週齢）を１２〜１６時間絶食させ、ウレタン（１．２ｇ／ｋｇ、皮下注射）で麻酔を掛けた。試験物質投与用のカニューレ（ＰＥ５０）を頸静脈に挿入した。背下部を切開し、電気刺激用電極を片側の陰部神経の下に配置した。肛門圧測定用のＵｎｉＴｉｐカテーテル（Ｕｎｉｓｅｎｓｏｒ  ＡＧ製）を増幅器（ＡＰ−６１２Ｇ、日本光電製）およびインターフェース（Ｐｏｗｅｒ  Ｌａｂ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製）に接続し、肛門外口から肛門に挿入した。陰部神経刺激（ＰｕｄＮＳ、周波数：１０Ｈｚ、パルス幅：５０μ秒、持続時間：４００ミリ秒、電圧：１Ｖ）を電気刺激装置（ＳＥＮ−３４０１、日本光電製）によって加え、カテーテルの位置を、ＰｕｄＮＳ誘発性の肛門圧上昇が安定的に生じ得る箇所に固定した。最大肛門圧の約３０〜９０％の上昇が１〜１０Ｖで生じるよう、電圧を調節した。試験物質を評価するため、ＰｕｄＮＳ（周波数：１０Ｈｚ、パルス幅：５０μ秒、持続時間：４００ミリ秒、電圧：上述のとおり調節）を１分間隔で繰り返した。試験物質を投与する前に、少なくとも３回の肛門圧上昇が生じ、おおよそ同等と確認された。ビヒクル、実施例化合物２０（３ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）または実施例化合物２２ｂ（３ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ）を静脈内投与した。投与前の直前３回の肛門圧上昇から計算した平均圧力と、投与後１〜４分の間の３回の肛門圧上昇から計算した平均圧力をそれぞれ、プレ圧力およびポスト圧力として定義した。データをプレ圧力に対する割合として表わし、ビヒクル、実施例化合物２０または実施例化合物２２ｂの効果を、ダネット多重比較検定を使用して分析した（０．０５未満の確率値を有意差と見なした）。データを４匹の動物の平均±ＳＥＭとして表わした。
【０２４４】
ＰｕｄＮＳ誘発性肛門圧上昇。図４に記載のとおり、実施例化合物２０および実施例化合物２２ｂは、ＰｕｄＮＳ誘発性肛門圧上昇を著しく増強した。
アッセイ例６。腹圧を加えた状態での尿漏出圧（ＬＰＰ）の調製およびアッセイ
腹圧を加えた状態での尿漏出に関するラットモデルの調製。Ｃｏｎｗａｙ  ｅｔ．  ａｌ．（Ｉｎｔ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌ  Ｊ  １６：３５９−３６３、２００５）の方法に基づいて、ラットモデルを調製した。メスのＳＤラット（１０〜１４週齢）にペントバルビタールで麻酔を掛けた。開腹後、膀胱体部を切開し、カニューレ（ＰＥ１００、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）を膀胱に挿入して縫合した。加えて、別のカニューレ（ＰＥ１００、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ製）を十二指腸に挿入して縫合した。腹部を閉じた後、膀胱内の尿を排出させ、膀胱カニューレ経由で生理食塩水を注入した。膀胱内の生理食塩水の量を、最大膀胱容量の７５％に維持した（尿道口から生理食塩水が漏れ始める容量を、最大容量とした）。その後、注入ポンプ（ＴＥ−３３１ＳおよびＳＴＣ−５２５、テルモ製）を使用して膀胱カニューレ経由で生理食塩水を０．６ｍＬ／時で注入し、膀胱圧を、次の機器、圧力変換器（ＤＸ−１００、日本光電製）、圧力増幅器（ＡＰ−６０１Ｇ、ＡＰ−６２１ＧおよびＡＰ６３０Ｇ、日本光電製）およびインターフェース（Ｐｏｗｅｒ  Ｌａｂ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製）を使用して記録した。生理食塩水注入と同時に、５０ｍＬのプラスチック製遠心分離管の蓋側を使用してラットの腹部を手作業で圧迫し、尿道口から漏出が始まる時点での膀胱圧をＬＰＰとして定義した。腹部圧迫を６回以上、１分間隔で繰り返した。化合物投与直前３回のＬＰＰスコアの平均を、プレＬＰＰとした。５ｍＬ／ｋｇの実施例化合物２０、実施例化合物２２ｂ、またはビヒクル（１３．３％のＤＭＳＯ、１３．３％のＰＥＧ４００、１３．３％のＴｗｅｅｎ２０、および６０％の蒸留水）を十二指腸カニューレ経由で投与し、投与後５分、１５分、３０分、４５分および６０分経過時点それぞれの段階で３回ずつ測定した。デルタＬＰＰを、プレＬＰＰからの差に基づいて計算した。
【０２４５】
ＬＰＰの増加。図５および図６に記載のとおり、実施例化合物２０および実施例化合物２２ｂは、腹圧を加えた状態での尿漏出に関するラットモデルにおいて、ＬＰＰを増加させた。
【０２４６】
アッセイ例７。脊髄損傷（ＳＣＩ）後におけるＢａｓｓｏ−Ｂｅａｔｔｉｅ−Ｂｒｅｓｎａｈａｎ（ＢＢＢ）スコアの調製およびアッセイ
ＳＣＩ後のラットモデルの調製。無限水平衝撃器（ＩＨ−０４００、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ製）を使用するＳｃｈｅｆｆ  ｅｔ．  ａｌ．（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．、２００３、Ｆｅｂ；２０（２）：１７９−９３）の方法に基づいて、ラットモデルを調製した。メスのＳＤラット（１０週齢）に、０．３ｍｇ／ｋｇのメデトミジン、４ｍｇ／ｋｇのミダゾラム、および５ｍｇ／ｋｇのブトルファノールの混合物で麻酔を掛けた（皮下注射）。ラットの背部を切開し、胸椎をＴ８からＴ１２まで露出させた。その後、Ｔ９およびＴ１０に椎弓切除を実施した。ＩＨ−０４００のステージ上で、ラットの露出脊柱を、ＩＨ−０４００の接合部に取り付けた２個の鉗子で挟んで安定させた。接合部および鉗子をそれぞれきつくロックした。Ｔ９およびＴ１０の負傷を、２１０ｋｄｙｎのロッド衝撃によって誘発した。背部を閉じた後、ラットをケージ１つに１匹ずつ収容して術後ケアを施し、術後ケアには、ＳＣＩ後１週間にわたる５ｍＬの食塩水および５０ｍｇ／ｋｇのセファメジンの１日２回ずつの皮下注射、ならびに膀胱機能が回復するまでのＣｒｅｄｅ手順による１日２回ずつのラットの膀胱の手動圧搾が含まれる。３回の時間スロットにおいて（ＳＣＩ後６〜７日目、１３〜１４日目、および２０〜２１日目）、試験物質（実施例化合物５２およびビヒクル）の投与およびＢＢＢスコアリングを、図７に示されるとおり実施した。実施例化合物５２またはビヒクルの効果を、対応のないｔ検定を使用して分析した（０．０５未満の確率値を有意差と見なした）。データを平均±ＳＥＭとして表わした。
【０２４７】
ＢＢＢスコアの増加。図８に示されるとおり、実施例化合物５２はＳＣＩ後のラットモデルにおいてＢＢＢスコアを増加させた。
アッセイ例８。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）筋肉生検における力−カルシウムの関係の調製およびアッセイ
原発性肺腫瘍を除去するための開胸術を受けた対照患者およびＣＯＰＤ患者から、横隔膜および広背筋の生検標本を取得した。ＣＯＰＤ患者全員を、ＧＯＬＤ分類に従って中度または重度の疾患を有する患者として分類した。新鮮な生検の一部を、高濃度のプロテアーゼ阻害剤（１．０ｍＭのＤＴＴ、０．２４ｍＭのＰＭＳＦ、０．４ｍＭのロイペプチン、０．１ｍＭのＥ６４）を含有する４ｍＬの弛緩グリセロール（ｒｅｌａｘ−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）溶液（５．８９ｍＭのＮａ２ＡＴＰ、６．４８ｍＭのＭｇＣｌ２、４０．７６ｍＭのＫｐｒｏｐ、１００ｍＭのＢＥＳ、６．９７ｍＭのＥＧＴＡ、１４．５０ｍＭのＣｒＰ）中で２４時間にわたり−２０℃で放置した。その後、約１〜１．５ｍｍの単一線維区間を、５℃の弛緩溶液中で単離した。両端にアルミニウム製クリップを２個取り付けた。低温（５℃）の皮膚剥離溶液（１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．０ｍＭのＤＴＴ、０．２４ｍＭのＰＭＳＦ、０．０４ｍＭのロイペプチン、０．０１ｍＭのＥ６４を含有する弛緩溶液）中で１０分間にわたり筋原線維を培養して細胞膜を透過性にし、外因性カルシウムで筋フィラメントが活性化するようにした。その後、倒立顕微鏡（Ｚｉｅｓｓ（オランダ）製）のステージにガラス製カバースリップの底を載せた状態で、弛緩溶液を充填したチャンバー（２００μＬ）内の２個のステンレス鋼製フック上に筋原線維を横向きに載せた。一方のフックを力変換器（４０３Ａ型、Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．（カナダ、オンタリオ州）製）に取り付け、共鳴周波数を１０ｋＨｚに設定した一方、もう片方をサーボモーター（３１５Ｃ型、Ａｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．（カナダ、オンタリオ州オーロラ）製）に取り付け、ステップ時間を２５０μ秒に設定した。線維の寸法を、対物レンズに連結したカメラ装置で測定した。線維の長さを倍率１００倍で判断し、深度と幅を細胞の最も幅広の部分（筋原線維を楕円形断面とみなした）で倍率４００倍で測定した。専用のＡｕｒｏｒａソフトウェアを使用して、サルコメア長を２．５μｍに設定することにより、線維を最適な長さまで引き延ばした。機械的処理手順全体にわたり、クリップ内での安定した線維付着を確保するため、実験に先立って筋原線維を素早く最大限に活性化させ、必要な場合は２．５μｍのサルコメア長まで再度引き延ばした。自動槽制御装置を使用して、単一の筋原線維を弛緩溶液から最大活性化前溶液、準最大活性化溶液および最大活性化溶液（５．９７ｍＭのＮａ２ＡＴＰ、７．０ｍＭのＣａＥＧＴＡ、６．２８ｍＭのＭｇＣｌ、４０．６４ｍＭのＫｐｒｏｐ、１００ｍＭのＢＥＳおよび１４．５０ｍＭのＣｒＰ。ｐＣａの範囲は４．５から９）に移した。実験中、データ取得ボード（１００００Ｈｚのサンプリングレート）によってデータを自動的に収集した。全ての測定を２０℃で実施した。ビヒクル（１％のＤＭＳＯ）または５μＭの実施例化合物２０と併せてカルシウム濃度を漸進的に増やした溶液で線維を活性化し、得られた力を記録した。対象毎に少なくとも５本ずつの速筋線維を分析した。取得した力−ｐＣａデータをＨｉｌｌ方程式に当てはめ、ｐＣａ５０の値を得た。５μＭの実施例化合物２０は、対照��よびＣＯＰＤ双方の横隔膜において、カルシウムに対する力の感受性を高めた（対照群は５．７４±０．０２対６．１１±０．０３、ＣＯＰＤ群は５．７６±０．０２対６．１１±０．０２、平均±ＳＥＭ、ｎ＝６／群、ｐ＜０．０００１）。５μＭの実施例化合物２０は、対照群およびＣＯＰＤ群双方の広背筋において、カルシウムに対する力の感受性を高めた（対照群は５．７６±０．０２対６．１１±０．０３、ＣＯＰＤ群は５．７８±０．０２対６．１１±０．０２、平均±ＳＥＭ、ｎ＝６／群、ｐ＜０．０００１）。力−ｐＣａのデータが図９および図１０に要約されている。有意性は＊ｐ＜０．０５対ビヒクル処置として定義される。
【０２４８】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物またはその塩は、骨格筋サルコメアの収縮性を調節し、したがって、１）神経筋障害、２）随意筋の障害、３）筋力低下、萎縮および疲労が顕著な症状であるＣＮＳ障害、４）全身障害に由来する筋肉の症状、ならびに５）骨盤底筋および尿道／肛門括約筋の機能障害の予防または治療のための薬剤として使用されることが期待される。
【０２４９】
本発明の一実施形態において、本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、神経筋疾患、すなわち神経−筋肉単位の一部に影響を及ぼす疾患の治療に使用されることが期待される。神経筋疾患の例として１）運動単位の疾患（延髄および原発性側索硬化症（ＰＬＳ）変異型を含む筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、１〜４型の脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、ケネディ症候群、ポリオ後症候群、運動神経障害（重症疾患多発神経障害などを含む）、伝導ブロックを伴う多巣性運動神経障害、シャルコー−マリー−トゥース病および他の遺伝性運動神経障害／感覚神経障害、ならびにギランバレー症候群、２）神経筋接合部の障害（重症筋無力症、ランバート−イートン筋無力症候群、および薬物または毒物に起因する長期間の神経筋遮断を含む）、ならびに３）末梢神経障害（急性炎症性脱髄性多発性神経障害、糖尿病性神経障害、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、外傷性末梢神経病変、ハンセン病の神経障害、血管炎性神経障害、皮膚筋炎／多発性筋炎、およびフリードライヒ運動失調症の神経障害が挙げられる。
【０２５０】
本発明の別の実施形態において、本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、随意筋の障害の治療に使用されることが期待される。随意筋の障害の例として１）筋ジストロフィー（デュシェンヌ型、ベッカー型、肢帯筋、顔面肩甲上腕型、肢帯筋、エメリー−ドレフュス型、眼咽頭および先天性筋ジストロフィーを含む）、および２）ミオパシー（ネマリンミオパシー、セントラルコア病、先天性ミオパシー、ミトコンドリア性ミオパシー、急性ミオパシー、炎症性ミオパシー（皮膚筋炎／多発性筋炎および封入体筋炎など）、内分泌性ミオパシー（甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下に伴うものなど）、クッシング症候群またはクッシング病またはアジソン症候群またはアジソン病および下垂体障害、代謝性ミオパシー（糖原貯蔵障害（マッカードル病、ポンペ病など）など）、薬物誘発性ミオパシー（スタチン、抗レトロウイルス薬物、ステロイドミオパシー）拘束性肺疾患、サルコイドーシス、シュワルツ−ヤンペル症候群、限局性筋萎縮症、および遠位型ミオパシーなどが挙げられる。
【０２５１】
本発明の具体的な実施形態において、本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療に使用されることが期待される。ＡＬＳは、一般的に中年期以降に起こり（５０歳以上）、初期の脚弱から運動麻痺および死へと急速に進行する疾患である。診断後の一般的な推定寿命は、３〜５年である。大部分のＡＬＳ患者について、疾患の原因は不明である（自然発生型と呼ばれる）一方、ごく一部の患者は、遺伝的形態（家族性）の疾患を有する。この状態は運動ニューロンの進行性の死を引き起こすが、原因は明確でない。生き残っている運動単位は、より多くの線維を支配することにより（出芽と呼ばれる）死んでゆく運動単位の埋め合わせをしようと試みるが、続いて筋肉に協調および疲労の問題が生じる傾向が高いことから、筋機能は部分的にしか修正できない。最終的に生き残っている運動ニューロンが死滅する結果、影響を受けた筋肉の完全な運動麻痺が生じる。この疾患は一般的に致命的で、横隔膜への支配が最終的に失われる結果、呼吸不全が生じる。現在、ＡＬＳの治療の選択肢は限られている。
【０２５２】
本発明の別の具体的な実施形態において、本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）の治療に使用されることが期待される。ＳＭＡは、運動ニューロンの生存および健康状態に必要と見られるタンパク質、生存運動ニューロン１（ＳＭＮ１）の変異を介して生じる遺伝的障害である。この疾患は、大多数の患者が１１〜１２歳までしか生存しないことから、小児において最も一般的である。現在、ＳＭＡに利用可能な治療法は存在しない。
【０２５３】
本発明の別の具体的な一実施形態において、本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、重症筋無力症の治療に使用されることが期待される。重症筋無力症は、慢性自己免疫性神経筋疾患であり、この疾患では身体が抗体を作り、この抗体が、神経筋接合部においてシグナル伝達に関与するタンパク質を遮断、変化または破壊する結果、筋収縮の発生を阻止する。これらのタンパク質の例として、ニコチン性アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、またはさほど多くはないが、ＡＣｈＲクラスタリングに関与する筋特異的チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）が挙げられる（Ｄｒａｃｈｍａｎ、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．、３３０：１７９７−１８１０、１９９４などを参照のこと）。この疾患は、身体の骨格筋（随意筋）の衰弱の程度を変化させることを特徴とする。重症筋無力症の特徴は、活動期間中に増加し、安静期間の後で改善する筋力低下である。重症筋無力症は、どの随意筋にも影響を及ぼし得るが、特定の筋肉、例えば、眼や眼瞼の運動、表情、咀嚼、会話、および嚥下を制御する筋肉などが、常にではないが、多くの場合、障害に関係する。呼吸や首および四肢の運動を制御する筋肉も影響され得る。ほとんどの場合、最初に目立つ症状は眼筋の衰弱である。他の場合、嚥下困難や不明瞭発語が最初の徴候となり得る。重症筋無力症に関係する筋力低下の程度は、患者によって大きく異なり、限局型、眼筋に限定されるもの（眼筋無力症）から、重度または全身性の、多くの筋肉（呼吸を制御する筋肉を含む場合もある）が影響を受ける形態の範囲に及ぶ。型および重症度が異なる症状の例として、片方または両方の眼瞼の下垂（眼瞼下垂）、眼の運動を制御する筋肉の衰弱による霧視または複視（二重視）、不安定歩行またはアヒル歩行、腕、手、指、脚、および首の衰弱、表情の変化、嚥下困難および息切れ、ならびに発語障害（構語障害）が挙げられる。患者の約８５％において全身性衰弱が進む。
【０２５４】
本発明のさらなる実施形態において、本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、サルコペニア、例えば加齢または疾患（ＨＩＶ感染など）に伴うサルコペニアの治療に使用されることが期待される。サルコペニアは、骨格筋の質量、質および強度の低下を特徴とする。臨床的に、骨格筋組織質量の低下（筋萎縮）は、高齢者における虚弱の原因となる。男性において、筋肉量は５０〜８０歳にかけて３分の１低下する。高齢者において、入院の長期化がさらなる廃用性萎縮をもたらす可能性があり、自立生活能力の潜在的低下やそれに続く身体的な衰えに繋がる。さらに、身体的老化過程は、除脂肪体重の顕著な低下および体幹部肥満性の増加を含め、身体組成に顕著な影響を及ぼす。総体的な肥満性および脂肪分布の変化は、多くの一般的な加齢関連の疾患、例えば高血圧、耐糖能障害および糖尿病、異脂肪血症、ならびにアテローム硬化型循環器疾患などにおいて重要な要因であると見られる。加えて、年齢に伴う筋肉量の減少、およびその後の強度や持久力の減少が、機能的な低下、依存性および障害における極めて重要な決定要因となる可能性もある。筋力低下も、高齢者を転倒しやすくさせ、結果的に罹患率および死亡率に繋がる主要な要因である。
【０２５５】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、悪液質の治療に使用されることが期待される。悪液質は、多くの場合、がんまたは他の重大な疾患もしくは状態に伴う状態であり（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、慢性腎疾患および腎透析など）、脂肪組織および骨格筋の損失に起因する進行性の体重減少、筋萎縮および疲労を特徴とする。
【０２５６】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、筋ジストロフィーの治療に使用されることが期待される。筋ジストロフィーは、進行性の筋力低下、筋線維の破壊および再生、ならびに線維性および脂肪性の結合組織による最終的な筋線維の置換が特徴であると考えられる。
【０２５７】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、手術後の筋力低下、すなわち外科処置後における１つまたは複数の筋肉の強度低下の治療に使用されることが期待される。衰弱は全身性（すなわち全身衰弱）の場合もあれば、特定の領域、身体の側面、四肢または筋肉に局在化する場合もある。
【０２５８】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、外傷後の筋力低下、すなわち外傷発生（身体負傷など）後における１つまたは複数の筋肉の強度低下の治療に使用されることが期待される。衰弱は全身性（すなわち全身衰弱）の場合もあれば、特定の領域、身体の側面、四肢または筋肉に局在化する場合もある。
【０２５９】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、末梢血管疾患（ＰＶＤ）または末梢動脈疾患（ＰＡＤ）によって生じる筋力低下および疲労の治療に使用されることが期待される。末梢血管疾患は、脳および心臓の外側の循環系の疾患または障害である。末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）としても知られ、ＰＶＤの一形態であり、通常は脚または腕に繋がる動脈の部分的または完全な遮断を指す。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤは、例えば、アテローム性動脈硬化症、狭窄に繋がる炎症過程、塞栓／血栓の形成、または疾患（糖尿病など）、感染もしくは負傷に起因する血管損傷から生じ得る。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤは、急性または慢性いずれかの虚血を、典型的に脚に引き起こし得る。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤの症状の例として、疼痛、衰弱、無感覚、または血流低下に起因する筋痙攣（跛行）、運動中に発生して短時間の安静によって緩和される筋肉の痛み、疼き、激痛、無感覚または疲労（間欠性跛行）、安静時の痛み（安静時疼痛）および生物学的組織損失（壊疽）が挙げられる。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤの症状は大抵、腓筋において生じるが、症状はさらに他の筋肉、例えば大腿部または臀部でも観察され得る。ＰＶＤおよび／またはＰＡＤのリスク要因の例として、年齢、肥満、座りがちの生活、喫煙、糖尿病、高血圧、および高コレステロール（すなわち高ＬＤＬ、および／または高トリグリセリドおよび／または低ＨＤＬ）が挙げられる。冠動脈心疾患または心臓発作または脳卒中の病歴を有する人々は一般的に、ＰＶＤおよび／またはＰＡＤに罹患する頻度も高くなる。速筋トロポニン複合体の活性剤は、血管不全に関するインビトロモデルおよび原位置モデルにおいて、筋肉疲労を低減し、および／または疲労に至るまでの総時間を長くすることが示されている（例えば、Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｔｈｅ  Ｆａｓｔ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＣＫ−２０１７３５７，Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｆｏｒｃｅ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｆａｔｉｇｕｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｉｔｕ”、５ｔｈ  Ｃａｃｈｅｘｉａ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、Ｓｐａｉｎ、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００９、およびＨｉｎｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、“Ｔｈｅ  Ｆａｓｔ  Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ，  ＣＫ−２０１７３５７，  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｆａｔｉｇｕｅ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ’ｓ  ２０１０  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ：２１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ、Ａｐｒｉｌ  ２０１０を参照のこと）。
【０２６０】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、虚弱症状、例えば運動単位枯渇や筋パワーに影響を及ぼすことが示されている加齢に伴う虚弱の治療に使用されることが期待される（ＭｃＣｏｍａｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｓｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．８、３９１−４０２、１９９８）。虚弱は、意図的でない体重減少、筋力低下、遅い歩行速度、極度の疲労、および低い身体活動の１つまたは複数を特徴とする。
【０２６１】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、慢性の発熱および下痢に伴う不随意な体重減少を特徴とする状態を指す、消耗症候群に起因する筋力低下および／または疲労の治療に使用されることが期待される。消耗症候群患者が１か月以内にベースライン体重の１０％を失うという例もある。
【０２６２】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、骨格筋組織の構造的および／または機能的異常に起因する筋肉の疾患および状態の治療に使用されることが期待され、例として筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパシー、遠位型ミオパシー、他のミオパシー（筋細線維、封入体など）、筋緊張症候群、イオンチャネル筋肉疾患、悪性高熱、代謝性ミオパシー、先天性筋無力症候群、筋肉減少症、筋萎縮および悪液質が挙げられる。
【０２６３】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、ニューロンの機能不全または伝達に起因する筋肉の機能不全によって引き起こされる疾患および状態の治療に使用されることが期待され、例として筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、遺伝性失調、遺伝性の運動神経障害および感覚神経障害、遺伝性対麻痺、脳卒中、多発性硬化症、運動障害を伴う脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、運動障害を伴うパーキンソン病、重症筋無力症ならびにランバート−イートン症候群が挙げられる。
【０２６４】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、内分泌性および／または代謝性失調症に起因するＣＮＳ、脊髄もしくは筋肉機能不全によって引き起こされる疾患および状態の治療に使用されることが期待され、例として、末梢動脈疾患に続く跛行、甲状腺機能低下、副甲状腺機能亢進症または副甲状腺機能低下症、糖尿病、副腎機能不全、下垂体機能不全、および酸／塩基不均衡が挙げられる。
【０２６５】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、骨盤底筋および尿道／肛門括約筋の機能障害（腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）や混合型尿失禁（ＭＵＩ）などの尿失禁および便失禁を含む）の治療に使用されることが期待される（Ｂｈａｒｕｃｈａ  ｅｔ．  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、Ｖｏｌ．１１０、１２７−３６（２０１５）。
【０２６６】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、および便失禁を治療するための１つまたは複数の電気筋肉刺激（ＥＭＳ）装置と組み合わせて使用されることが期待される。ＥＭＳ装置の例として、ＩｎｔｅｒＳｔｉｍ  ＩＩ（登録商標）（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ製仙骨神経刺激装置。仙骨神経は尿道括約筋、肛門括約筋および骨盤底筋を制御する）およびＵｒｏｍａｓｔｅｒ（登録商標）（日本メディックス製。尿道括約筋、肛門括約筋および骨盤底筋に干渉低周波刺激を与える）が挙げられる。本発明の化合物およびＥＭＳが尿道括約筋、肛門括約筋および骨盤底筋に及ぼす複合効果は、国際公開第２０１６／０３９３６７号の実施例２または本明細書のアッセイ例５（陰部神経の電気刺激によって誘発される肛門圧の調製およびアッセイ）の結果によって明らかとなる。
【０２６７】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、脳卒中後の筋肉機能不全、脊髄損傷（ＳＣＩ）後の筋肉機能不全、およびリハビリテーション関連の不足を治療するための１つまたは複数の電気筋肉刺激（ＥＭＳ）装置と組み合わせて使用されることが期待される。ＥＭＳ装置の例として、ＮＥＳＳ  Ｌ３００（登録商標）（Ｂｉｏｎｅｓｓ  Ｉｎｃ．製四肢筋刺激装置）、ＮＥＳＳ  Ｌ３００（登録商標）Ｐｌｕｓ（Ｂｉｏｎｅｓｓ  Ｉｎｃ．製四肢筋刺激装置）、ＮＥＳＳ  Ｈ２００（登録商標）（Ｂｉｏｎｅｓｓ  Ｉｎｃ．製四肢筋刺激装置）、ＩＶＥＳ（登録商標）（ＯＧ  Ｗｅｌｌｎｅｓｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ製四肢筋刺激装置）、ＷａｌｋＡｉｄｅ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｔｒｏｎｉｃｓ  ，Ｉｎｃ．製四肢筋刺激装置）、およびＮＭ−Ｆ１（伊藤超短波製四肢筋刺激装置）が挙げられる。本発明の化合物およびＥＭＳが四肢筋に及ぼす複合効果は、本明細書のアッセイ例２（ラットの等尺性足首足底筋の調製および筋力アッセイ）の結果によって、またはＭｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ、２０１４  Ｄｅｃ、５０（６）：９２５−３１に記載の研究における所見から明らかとなる。
【０２６８】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および脊髄損傷（ＳＣＩ）後における横隔膜機能不全を治療するための１つまたは複数の電気筋肉刺激（ＥＭＳ）装置と組み合わせて使用されることが期待される。ＥＭＳ装置の例として、ＮｅｕＲｘ  Ｄｉａｐｈｒａｇｍ  Ｐａｃｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＰＳ）（登録商標）（ＳＹＮＡＰＳＥ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．製横隔膜筋刺激装置）が挙げられる。本発明の化合物およびＥＭＳが横隔膜に及ぼす複合効果は、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１４；９（５）：ｅ９６９２１に記載の研究の所見から明らかとなる。
【０２６９】
本明細書で記載および／または開示される化合物および組成物は、単独で投与、あるいは上述の障害の治療に有用な他の治療法および／または治療薬と組み合わせて投与してもよい。
【０２７０】
活性成分としての式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の１種類または２種類以上の化合物を含む医薬組成物は、当該技術分野において通常使用される賦形剤、つまり、医薬調製物用賦形剤、医薬調製物用担体などを使用して、通常用いられる方法に従って調製することができる。
【０２７１】
本発明において提供される医薬組成物は、実施形態１−１から８−４および実施形態（１）から（５７）のいずれかを制限なく含め、式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはそれらの実施形態のうちの１つまたは複数を含み得る。医薬組成物は、含有する式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物のいずれかの単一の光学異性体、あるいは含有する式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物のいずれかの単一のジアステレオマー、あるいは含有する式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物のいずれかの光学異性体もしくはジアステレオマーの任意の比率での混合物を含み得る。
【０２７２】
投与は、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒、粉末、溶液などを介する経口投与、または関節内注射、静脈注射および筋肉内注射などの注射、坐薬、経皮液体調製物、軟膏、経皮パッチ、経粘膜液体調製物、経粘膜パッチ、吸入剤などを介する非経口投与のいずれかによって達成され得る。
【０２７３】
経口投与向けの固体組成物として、錠剤、丸薬、顆粒などが使用される。そのような固体組成物では、活性成分の１種類または２種類以上が少なくとも１つの不活性賦形剤と混合される。従来の方法では、組成物は潤滑剤、崩壊剤、安定剤または溶解補助剤など、不活性添加剤を含有していてもよい。必要な場合、錠剤または丸薬を糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質の膜で被覆してもよい。
【０２７４】
経口投与向けの液体組成物の例として、医薬的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤などが挙げられ、また純水またはエタノールなど一般的に使用される不活性希釈剤も挙げられる。液体組成物は、不活性希釈剤に加え、溶解補助剤などの補助剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤および防腐剤を含んでもよい。
【０２７５】
非経口投与用注入物の例として無菌の水溶性または非水溶性の溶液調製物、懸濁液もしくは乳剤が挙げられる。水溶性溶媒の例として、注射用蒸留水および生理食塩水などが挙げられる。非水溶性溶媒の例として、エタノールなどのアルコールが挙げられる。そのような組成物は、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤も含み得る。これらは例えば、バクテリア保持フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、または照射によって滅菌される。加えて、これらは、無菌の固体組成物を調製し、それを使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁させることによって使用することもできる。
【０２７６】
外用剤の例として、軟膏、硬膏、クリーム、ゼリー、パップ剤、噴霧剤およびローションが挙げられる。外用剤はさらに、一般的に使用される軟膏基剤、ローション基剤、水溶性または非水溶性の液体調製物、懸濁液、乳剤などを含有する。
【０２７７】
吸入剤および経鼻剤など経粘膜剤として、固体、液体または半固体状の形態が使用され、これらは関連技術分野において既知の方法に従って調製することができる。例えば、既知の賦形剤、さらにｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、潤滑剤、安定剤、増粘剤などを適宜添加してもよい。投与向けに、適切な吸入装置または吹き込み装置を使用してもよい。例えば、化合物を単独で、または配合混合物の粉末として、または医薬的に許容される担体と組み合わせた溶液もしくは懸濁液として、計量投与吸入装置など既知の装置または噴霧器を使用して投与してもよい。乾燥粉末吸入器などを単回または複数回の投与に使用してもよく、また乾燥粉末または粉末含有カプセルを使用してもよい。あるいは、これは例えば、クロロフルオロアルカン、二酸化炭素など適切な気体を適切な推進剤として使用する加圧エアゾールスプレーなどの形態であってもよい。
【０２７８】
通常、経口投与の場合、１日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇであり、これを１回で、または２回から４回に分けて投与する。静脈内投与の場合、１日の適切な投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇ〜１０ｍｇであり、これを１日１回または２回以上投与する。加えて、経粘膜剤の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇであり、これを１日１回または複数回投与する。用量は、個別の事例に応じて症状、年齢、性別などを考慮して決定される。
【０２７９】
投与経路、投与形態、投与部位、および賦形剤または添加剤の型に応じて相違があるものの、本発明の医薬組成物は、活性成分である式（Ｉ）もしくは式（Ｉ’）の化合物またはその塩のうちの１つまたは複数を、０．０１重量％〜１００重量％の範囲で、一実施形態としては０．０１重量％〜５０重量％の範囲で含む。
【０２８０】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物を、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物が効果を示すと考えられる疾患の治療または予防のための様々な薬剤と組み合わせて使用してもよい。そのような組み合わせた調製物を同時に、または別々かつ連続的に、または所望の時間間隔で投与してもよい。同時に投与される調製物は配合物であってもよく、または個別に調整してもよい。
【０２８１】
本発明における他の特徴は、以下の例示的実施形態を説明する過程で明らかとなるが、これらの実施形態は本発明を例示するために記載されるものであり、本発明の制限を意図するものではない。
【実施例】
【０２８２】
以下、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の製造工程をより詳しく、実施例を参考に説明する。さらに、本発明は以下の実施例に記載の化合物に限定されない。さらに、出発化合物の製造工程を調製例に記載する。加えて、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物の製造工程は下記の具体的な実施例の製造工程に限定されるのではなく、式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物はこれらの製造工程の組み合わせにより、あるいは当業者にとって明らかな方法によって調整することもできる。
【０２８３】
さらに、本明細書では、一部の例における化合物の命名にＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．製）など命名用ソフトウェアを使用する場合もある。
【０２８４】
さらに、下記の実施例、調製例および表では以下に挙げる略称を使用する場合もある。例えば、「Ｓｔｒ」は構造化学式を意味し（「Ｍｅ」はメチルを表わし、「Ｅｔ」はエチルを表わし、「Ａｃ」はアセチルを表わし、「ｎ−Ｂｕ」はｎ−ブチルを表わし、「ｔＢｕ」または「ｔ−Ｂｕ」はｔｅｒｔ−ブチルを表わし、「ｃＨｅｘ」はシクロヘキシルを表わし、「Ｐｈ」はフェニルを表わし、「Ｂｚ」はベンジルを表わし、「ＳＥＭ」は［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルを表わし、「ＴＢＤＭＳ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表わし、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを表わし、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わす）、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを表わし、「ＤＭＡｃ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表わし、「ｔＢｕＯＨ」はｔｅｒｔ−ブチルアルコールを表わし、「ＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表わし、「ＤＭＩ」は１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンを表わし、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表わし、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表わし、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを表わし、「ＮＭＰ」は１−メチルピロリジン−２−オンを表わし、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを表わし、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を表わし、「ＷＳＣ／ＨＣｌ」はＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表わし、「ＨＯＢｔ」は１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オルを表わし、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを表わし、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表わし、「ＮａＨＭＤＳ」はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを表わし、「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを表わし、「ＫＯｔＢｕ」はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを表わし、「ＥｔＯＨ」はエタノールを表わし、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを表わし、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表わし、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを表わし、「ＭｅＩ」はヨウ化メチルを表わし、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを表わし、「ｍｉｎ」は分を表わし、「ｓａｔ．」は飽和を表わし、「ａｑ．」は水溶液を表わし、「Ａｒ」はアルゴンを表わし、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＤＡＴ」は物理化学データを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ＥＳＩ＋」は質量分析におけるｍ／ｚ値を意味し（エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）では別段に指定されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋を表わす）、「ＡＰＣＩ／ＥＳＩ＋」はＡＰＣＩ／ＥＳＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）では別段に指定されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋を表わし、ＡＰＣＩ／ＥＳＩはＡＰＣＩおよびＥＳＩの同時測定を意味する）、「ＡＰＣＩ」は質量分析におけるｍ／ｚ値を意味し（大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）では別段に指定されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋を表わす）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）はＣＤＣｌ３における１Ｈ−ＮＭＲのピークのδ（ｐｐｍ）を意味し、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）はＤＭＳＯ−ｄ６における１Ｈ−ＮＭＲのピークのδ（ｐｐｍ）を意味し、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）はＣＤ３ＯＤにおける１Ｈ−ＮＭＲのピークのδ（ｐｐｍ）を意味し、ｓは一重項（スペクトル）を意味し、ｄは二重項（スペクトル）を意味し、ｔは三重項（スペクトル）を意味し、ｑは四重項（スペクトル）を意味し、ｂｒは広幅（スペクトル）（ｂｒｓなど）を意味し、ｍは多重項（スペクトル）を意味する。ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表わす。アミノ−シリカは、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ（商標）およびＨｉ−ｆｌａｓｈ  ａｍｉｎｏ（商標）など、アミノ官能基化シリカゲルを表わす。
【０２８５】
化学構造式中の記号「＊」は、対応する化合物が単一の光学異性体であることを意味する。記号「＃」は、対応する化合物が、立体配置が示されていない不斉原子において各々（Ｒ）配置および（Ｓ）配置を有する異性体の混合物であることを意味する（ラセミ化合物）。記号「＄」は、対応する化合物が４つの立体異性体の混合物であることを意味する。さらに構造式式中のＨＣｌは化合物が一塩酸塩であることを意味し、２ＨＣｌは化合物が二塩酸塩であることを意味する。
【０２８６】
加えて、便宜上、ｍｏｌ／Ｌ単位の濃度はＭで表わされる。例えば、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液は１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を意味する。
実施例９２ａおよび９２ｂにおけるキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の条件では、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ−Ｈをカラムとして使用し、ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝８０：２０を移動相として使用した。実施例１３４ａおよび１３４ｂにおけるキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の条件では、ＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ  ＣＣ４をカラムとして使用し、ＣＯ２：０．５％のイソプロピルアミンを入れたＥｔＯＨ＝８５：１５を移動相として使用した。
【０２８７】
本発明における粉末Ｘ線回折の結果を、ＲＩＮＴ−ＴＴＲＩＩを使用して、管：銅製、管電流：３００ｍＡ、管電圧：５０ｋＶ、サンプリング幅：０．０２０°、走査速度：毎分４°、波長：１．５４１８４Å、測定回折角（２θ）：２．５°〜４０°の範囲という条件下で測定した。
【０２８８】
調製例１（１ａおよび１ｂ）
Ｐ２Ｏ５の固体（５０．０ｇ）にＨ３ＰＯ４（５０．６ｇ）を添加し、混合物を１４０℃で１．５時間撹拌した。混合物に２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド（５．００ｇ）およびアセトン（３．５ｍＬ）を８０℃で添加し、次いで１４０℃で２時間撹拌した。混合物にアセトン（２．０ｍＬ）を１４０℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、混合物にアセトン（２．０ｍＬ）を１４０℃で再び添加し、同じ温度でさらに１時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃで希釈し、各相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた固体を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（２．０１ｇ）を固体として生成した。母液を減圧条件下で濃縮して、６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンと８−ブロモ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンの１：１の混合物（９９６ｍｇ）を固体として生成した。
【０２８９】
調製例２
６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２ｍｇ）、３−クロロ過安息香酸（７ｍｇ）、およびＣＣｌ４（３ｍＬ）の混合物を３時間にわたり還流させた。次いで混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４，６−ジブロモ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ）を固体として生成した。
【０２９０】
調製例３
２−（３−ブロモフェニル）ブタン酸（５８２ｍｇ）とＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物にＷＳＣ／ＨＣｌ（５５１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３８９ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に２８％のアンモニア水溶液（０．８ｍＬ）を、氷浴冷却下で５分間にわたり滴下した。次いで混合物を室温で１３時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、氷浴冷却下で１時間撹拌した。沈殿物を収集して粗生成物を固体として生成した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、２−（３−ブロモフェニル）ブタンアミド（４２７ｍｇ）を固体として生成した。
【０２９１】
調製例４
１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタン−１−オン（７８．８ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６０．６ｇ）、およびチタンテトラエトキシド（２８４．４ｇ）の混合物を５０℃で終夜撹拌した。追加のチタンテトラエトキシド（５０．０ｇ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり添加した。次いで混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で懸濁し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３．９ｇ）をオイルとして生成した。
【０２９２】
調製例５
Ｎ−［１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０．５ｇ）とＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に、アリルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、４４７ｍＬ）を−７８℃でゆっくり添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温まで昇温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、Ｎ−［２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ペンタ−４−エン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３４．８ｇ）をオイルとして生成した。
【０２９３】
調製例６
５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（９．０ｇ）、イソブチロニトリル（４．２ｇ）、およびトルエン（１２０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で２Ｍ、３０．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。次いで混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、室温まで昇温した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１０．６ｇ）を固体として生成した。
【０２９４】
調製例７
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１０．００ｇ）と硫酸（１００ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、混合物を２８％のアンモニア水溶液で塩基性化した。混合物にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを添加し、各相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（１０．７６ｇ）を固体として生成した。
【０２９５】
調製例８
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（１０．７６ｇ）、ＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１１０ｍｌ）の混合物に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２２．００ｇ）を室温で添加した。次いで混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを添加し、各相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液で抽出した。水層をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（９．４０ｇ）をオイルとして生成した。
【０２９６】
調製例９
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（４．４０ｇ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．９２ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．８０ｇ）を室温で添加した。次いで混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、各相を分離した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパン−２−アミン（７．６２ｇ）をオイルとして生成した。
【０２９７】
調製例１０
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパン−２−アミン（７．６２ｇ）、２，６−ジメチルピリジン（７．５ｍＬ）、およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物に、エチル２−（クロロカルボニル）ブタノエート（５．５５ｇ）とトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、室温で６時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、各相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチル２−｛［２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル｝ブタノエート（９．６５ｇ）を固体として生成した。
【０２９８】
調製例１１
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ブタノエート（１．１７ｇ、全ての立体異性体の１：１混合物）と無水トルエン（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（トルエン中で１Ｍ、６．９５ｍＬ）を氷浴冷却下で滴下した。混合物を同じ温度で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−８−エチル−５−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−カルボキシレート（４５７ｍｇ、全ての立体異性体の３：２混合物）をオイルとして生成した。
【０２９９】
調製例１２
５，５，８−トリメチル−７−オキソ−８−（プロパ−２−イン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル（４０ｍｇ）とＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物（５：１、１ｍＬ）の混合物に、トリメチルシリメチルアジド（１００ｍｇ）、硫酸銅（Ｉ）（１ｍｇ）、およびアスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて注射器フィルターに通して濾過した。次いで濾液をＨＰＬＣ（１〜５０％のＭｅＣＮ、０．１％のギ酸）によって精製して、５，５，８−トリメチル−７−オキソ−８−（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル（２９ｍｇ）を固体として生成した。
【０３００】
調製例１３
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタン酸（１４．８ｇ）、塩化チオニル（１１．５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）、およびＤＭＦ（４滴）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロカルボニル）ブタノエート（１６．１ｇ）をオイルとして生成した。
【０３０１】
調製例１４
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（７．８５ｇ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、４４ｍＬ）をゆっくり、氷浴冷却下で添加した。反応物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（８．２ｇ）を固体として生成した。
【０３０２】
調製例１５
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４５ｍＬ）とＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５５Ｍ、１５５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下でドライアイス−アセトン浴冷却しながら添加した。次いで混合物を氷浴冷却下で１０分間撹拌した。混合物に２，６−ジクロロピリジン（３６．９６ｇ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）を２０分間にわたりドライアイス−アセトン浴冷却下で添加した。次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物に２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（３５．００ｇ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、同じ温度で３０分間にわたり添加した。次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌した。同じ温度で、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、次いで有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、Ｎ−［３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１．５８ｇ）を発泡体として生成した。
【０３０３】
調製例１６
Ｎ−［３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７９．２９ｇ）とＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中で４Ｍ、１８４ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−アミン一塩酸塩（５９．６１ｇ）を固体として生成した。
【０３０４】
調製例１７
Ｎ−［３−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２１ｇ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタン酸（８４７ｍｇ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（７５８ｍｇ）、およびＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の混合物を４時間にわたり還流させ、部分的に濃縮した（約５ｍＬ）。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）オキセタン−３−イル］カルバモイル｝ブタノエート（９５１ｍｇ）を固体として生成した。
【０３０５】
調製例１８
２−クロロ−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．７０ｇ）とＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、３６３ｍｇ）を氷浴冷却下で添加した。次いで混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物に［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１．２０ｍＬ）を氷浴冷却下で添加した。次いで混合物を室温で４時間撹拌した。追加のＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、３６８ｍｇ）および［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１．２０ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。混合物にＨ２ＯとＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−８，８−ジエチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．７３ｇ）をオイルとして生成した。
【０３０６】
調製例１９
２−クロロ−８，８−ジエチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．７３ｇ）、１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）の混合物に、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（２．０８ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（１．７６ｇ）を添加した。次いで混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８，８−ジエチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２−ビニル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．３７ｇ）を粘剤として生成した。
【０３０７】
調製例２０
８，８−ジエチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２−ビニル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．３７ｇ）、ＴＨＦ（７２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１８ｍＬ）の混合物に、ＯｓＯ４（ｔＢｕＯＨ中で２．５重量％、３．５０ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（２．３１ｇ）とＨ２Ｏ（５４ｍＬ）の混合物を添加した。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、減圧条件下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、各相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８，８−ジエチル−７−オキソ−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−カルバルデヒド（５２４ｍｇ）を固体として生成した。
【０３０８】
調製例２１
８，８−ジエチル−７−オキソ−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−カルバルデヒド（５２４ｍｇ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ４（６６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混合物を同じ温度で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、各相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８，８−ジエチル−２−（ヒドロキシメチル）−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（５６７ｍｇ）を固体として生成した。
【０３０９】
調製例２２
８，８−ジエチル−２−（ヒドロキシメチル）−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２８３ｍｇ）とＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、４５ｍｇ）を氷浴冷却下で添加した。次いで混合物を１０分間撹拌した。混合物にＭｅＩ（６５μＬ）を添加した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、各相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８，８−ジエチル−２−（メトキシメチル）−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２９９ｍｇ）をオイルとして生成した。
【０３１０】
調製例２３
８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−クロロ−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（４５６ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３９８ｍｇ）、Ｚｎ（３８ｍｇ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）（４１ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ｔＢｕＸｐｈｏｓ、１０６ｍｇ）およびＤＭＡｃ（１０ｍＬ）の混合物（使用前に１５分間、アルゴンガスを通じさせた）を、マイクロ波反応器内にて１３０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−カルボニトリル（３４２ｍｇ）を固体として生成した。
【０３１１】
調製例２４
６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（３０．００ｇ）とＤＭＩ（１５０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、５．７８ｇ）を氷浴冷却下で添加した。氷浴を除去した後、混合物を２０分間撹拌した。混合物にｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（３９．７４ｇ）とＤＭＩ（３０ｍＬ）を５分間にわたり氷浴冷却下で滴下した。氷浴を除去した後、混合物を２時間撹拌した。混合物を氷水（５００ｍＬ）に注入し、次いで室温で終夜撹拌した。沈殿物を収集して、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（４９．９８ｇ）を固体として生成した。
【０３１２】
調製例２５
ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−８−エチル−５−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−８−カルボキシレート（４５７ｍｇ、全ての立体異性体の３：２混合物）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分離させた。各層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−８−エチル−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、全ての立体異性体の３：２混合物）を固体として生成した。
【０３１３】
調製例２６
６−ブロモ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（１．００ｇ）、ＫＯＡｃ（４９７ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０３ｇ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４７ｍｇ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を８５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。二相混合物をセライトパッドに通して濾過し、各層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗固体になるまで濃縮した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で懸濁し、粉砕し、室温で１５分間寝かせた。沈殿物を収集して、４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（７２１ｍｇ）を固体として生成した。
【０３１４】
調製例２７
３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−アミン一塩酸塩（３１．０ｇ）とＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物に、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブタン酸（２７．４ｇ）、ＷＳＣ／ＨＣｌ（３４．９ｇ）、ＨＯＢｔ（２４．６ｇ）、およびトリエチルアミン（４２ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を同じ温度で３時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル］カルバモイル｝ブタノエート（４２．９ｇ）を固体として生成した。
【０３１５】
調製例２８
２−クロロ−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．１８ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、２４５ｍｇ）、および１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）の混合物に、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（１．３５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．２０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で１５時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−エチルヘキシル３−［（８，８−ジエチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−イル）スルファニル］プロパノエート（１．７８ｇ）をオイルとして生成した。
【０３１６】
調製例２９
８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−クロロ−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２０．９４ｇ）とトルエン（２００ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．２ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、１．１８ｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３０ｍｇ）、ベンジルアルコール（１０．５５ｍＬ）をこの順序で添加し、次いで混合物を１１０℃で３０分間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ろ過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２３．８９ｇ）を固体として生成した。
【０３１７】
調製例３０
２−（ベンジルオキシ）−８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２３．８７ｇ）、１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、２ｇ）、およびＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）の混合物を室温で２時間、水素雰囲気下（１ａｔｍ）混合物をセライトパッドに通して濾過した後、ろ過ケークをＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を減圧条件下で濃縮した。５０％のＩＰＥ／ヘキサン（２００ｍＬ）中の残留物を還流状態で撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を収集して、８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−エチル−２−ヒドロキシ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１４．１５ｇ）を固体として生成した。
【０３１８】
調製例３１
２−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．４４ｇ）、ＮＭＰ（１５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５９ｇ）およびクロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（１．５２ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加し、次いで混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５９ｇ）およびクロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（１．５２ｇ）を混合物に添加した。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５９ｇ）およびクロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（１．５２ｇ）を混合物に添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−８，８−ジメチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．４８ｇ）を固体として生成した。
【０３１９】
調製例３２
２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（２．１６ｇ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．１６ｇ）、ＭｅＣＮ（４８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）の混合物を終夜撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）ピリジン（１．９ｇ）を固体として生成した。
【０３２０】
調製例３３
８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−エチル−２−ヒドロキシ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１４．６９ｇ）とＭｅＣＮ（７５ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（２１．０ｇ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）を添加した。混合物にジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホネート（１３．０ｇ）を氷浴冷却下で添加し、次いで混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）中の残留物を還流状態で撹拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を収集して、８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１１．４６ｇ）を固体として生成した。
【０３２１】
調製例３４
８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．８０ｇ）とＴＨＦ（３６ｍＬ）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３．５ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．４３ｇ）をオイルとして生成した。
【０３２２】
調製例３５
５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−イソシアナトプロパン−２−イル）ピリジン（１．７ｇ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）、およびトリメチルアミン（２ｍＬ）の混合物を１時間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮して、メチル［２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメートを生成し、これを次のステップで直接使用した。
【０３２３】
調製例３６
４−ブロモ−１−ヨード−２−メチルベンゼン（８７．５ｇ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５５Ｍ、２００ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下でドライアイス−アセトン浴冷却しながら５０分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物に２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（５６．８ｇ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を、同じ温度で３０分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌した。同じ温度にて混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで有機層を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物にＩＰＥ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間、および氷浴冷却下で３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、ＩＰＥで洗浄して、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８．０７ｇ）を固体として生成した。
【０３２４】
調製例３７
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８１ｍＬ）とＴＨＦ（９５ｍＬ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５５Ｍ、３００ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下でドライアイス−アセトン浴冷却しながら８分間にわたり滴下した。次いで混合物を氷浴冷却下で３０分間撹拌した。混合物に、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８．０６ｇ）、炭酸ジエチル（３３．７ｍＬ）、およびＴＨＦ（２２０ｍＬ）を、ドライアイス−アセトン浴冷却下で３０分間にわたり滴下した。次いで混合物を３０分かけて−４０℃まで昇温し、同じ温度で１０分間撹拌した。同じ温度にて、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）を添加した。次いで有機層を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、エチル（５−ブロモ−２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝フェニル）アセテート（６３．７８ｇ）を固体として生成した。
【０３２５】
調製例３８
ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中で４Ｍ、１１５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および所望の化合物（エチル［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−５−ブロモフェニル］アセテート一塩酸塩）の微量の固体（ｓｅｅｄ  ｓｏｌｉｄ）片の混合物に、エチル（５−ブロモ−２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝フェニル）アセテート（６３．７７ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の混合物を、室温で２０分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄して、エチル［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−５−ブロモフェニル］アセテート一塩酸塩（４８．６８ｇ）を固体として生成した。
【０３２６】
上述の微量の固体は、上記と同じ手順を用いた小規模実験において、微量の固体を使用せずに調製した。
調製例３９
ＮａＨＣＯ３（１５．２ｇ）とＨ２Ｏ（７００ｍＬ）の混合物に、エチル［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−５−ブロモフェニル］アセテート一塩酸塩（４８．６７ｇ）を室温で少しずつ添加した。次いで混合物を同じ温度で４０分間撹拌した。沈殿物を収集し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で２回洗浄して、６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）オン（３２．３５ｇ）を固体として生成した。
【０３２７】
調製例４０
（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（３．８６ｇ）とＴＨＦ（１２０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、２．００ｇ）を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物にＭｅＩ（３．２５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。次いで混合物を同じ温度で２時間撹拌した。同じ温度にて、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。混合物にＨ２ＯとＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル（４．３９ｇ）を固体として生成した。
【０３２８】
調製例４１
メチル（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（９００ｍｇ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）、およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中で３Ｍ、４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１５０℃で３０分間加熱した。次いで反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）プロパン−２−アミン（５２０ｍｇ）を生成した。
【０３２９】
調製例４２（４２ａおよび４２ｂ）
８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１４．４２ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＦＬＡＳＨ（商標）ＩＡ、溶離剤は８０／２０〜０／１００のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、流速１２〜２０ｍＬ／分）によって分離して、８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（６．９３ｇ、保持時間が短い１つの光学異性体）を固体として、および８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（６．７８ｇ、保持時間が長い１つの光学異性体）を固体として生成した。
【０３３０】
調製例８３
１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼン（７３．２８ｇ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５５Ｍ、２２０ｍＬ）を、窒素雰囲気下でドライアイス−アセトン浴冷却しながら９０分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物に２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（５０．００ｇ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）を、同じ温度で６０分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。同じ温度で混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、室温まで昇温した。混合物を減圧条件下で部分的に濃縮し、次いで混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。合わせた水層をセライトパッドに通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。合わせた残留物をＩＰＥで希釈し、次いで減圧条件下で濃縮した。残留物にＩＰＥを添加し、室温で終夜放置した。固体を収集し、５０％のＩＰＥ／ヘキサンで洗浄して、Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７．００ｇ）を固体として生成した。
【０３３１】
調製例８４
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１０９ｍＬ）とＴＨＦ（１１４ｍＬ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．５５Ｍ、４００ｍＬ）を、窒素雰囲気下でドライアイス−ＭｅＣＮ浴冷却しながら４０分間にわたり滴下した。混合物に、Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５７．０ｇ）、炭酸ジエチル（４５．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（２５６ｍＬ）の混合物を、ドライアイス−ＭｅＣＮ浴冷却下で９０分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。同じ温度にて混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。混合物を減圧条件下で部分的に濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を５０％のブライン／Ｈ２Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、エチル（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝−５−クロロフェニル）アセテート（７０．６ｇ）をオイルとして生成した。
【０３３２】
調製例８５
ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中で４Ｍ、２８５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８５０ｍＬ）の混合物に、エチル（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝−５−クロロフェニル）アセテート（１４２．４６ｇ）とＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）の混合物を、室温で２５分間にわたり滴下した。次いで混合物を同じ温度で２５分間撹拌した。沈殿物を収集し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３回洗浄して、エチル［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−５−クロロフェニル］アセテート一塩酸塩（１１６．７０ｇ）を固体として生成した。
【０３３３】
調製例８６
ＮａＨＣＯ３（４２．０ｇ）とＨ２Ｏ（１１７０ｍＬ）の混合物に、エチル［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−５−クロロフェニル］アセテート一塩酸塩（１１６．７ｇ）を室温で少しずつ添加した。次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌した。沈殿物を収集し、Ｈ２Ｏで２回とＥｔＯＡｃで２回洗浄して、６−クロロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（６２．９ｇ）を固体として生成した。
【０３３４】
調製例９５
２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド（２．５ｇ）、Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１１ｍＬ）、および硫酸（１１ｍＬ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（３．７ｇ）を氷浴冷却下で添加した。混合物を同じ温度で５分間撹拌し、次いで室温まで昇温し、２時間撹拌した。得られた固体を収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（２．５ｇ）を固体として生成した。
【０３３５】
調製例９６
２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（２．２ｇ）、トルエン（４５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．１ｇ）の混合物を、還流状態で２．５時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、４−メトキシベンジルアルコール（５．２ｇ）とトリエチルアミン（７．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。粗固体にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ、１０ｍＬ）を室温で添加し、次いでこれを濃縮して、２−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）プロパン−２−アミン一塩酸塩（１．４ｇ）を固体として生成した。
【０３３６】
調製例１００
２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３．１２ｇ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、６．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下にて−１００℃で滴下した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次いでこれに２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ）を含有するＴＨＦ（５ｍＬ）をゆっくりと、内部温度を−９０〜−１００℃の範囲に維持しながら滴下した。得られた溶液を同じ温度で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２９ｇ）を固体として生成した。
【０３３７】
調製例１０１
２００ｍＬの丸底フラスコにＮ−［３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ、１４３ｍｇ）を入れた。フラスコ内を減圧脱気してから窒素を再充填する操作を３回繰り返し、注射器により無水脱気ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｅｔ２Ｏ中で０．５Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、茶色の固体を生成した。粗固体とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分離させた。各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水相をギ酸でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝−５−フルオロフェニル）酢酸（０．５２ｇ）を固体として生成した。
【０３３８】
調製例１０２
（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝−５−フルオロフェニル）酢酸（４９１ｍｇ）と１，４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ、０．４５ｍＬ）を氷浴冷却下で添加した。反応混合物を室温まで昇温し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過して粗固体（１５０ｍｇ）を生成し、これを次のステップで直接使用した。粗固体（１５０ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、３２６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ）、およびトリメチルアミン（０．２４ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を２５％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで洗浄して、６−フルオロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（８５ｍｇ）を固体として生成した。
【０３３９】
調製例１０４
（２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］オキセタン−３−イル｝−５−クロロピリジン−３−イル）酢酸（４．８４ｇ）とＭｅＣＮ（１１２ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（２．１ｍＬ）を氷浴冷却下で添加した。反応混合物を同じ温度で９０分間撹拌した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加し、次いで混合物を容積約８０ｍＬまで濃縮し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで得られた固体を１０％のＭｅＯＨ／ヘキサンで粉砕して、３−クロロ−５Ｈ−スピロ［１，７−ナフチリジン−８，３’−オキセタン］−６（７Ｈ）−オン（１．１２ｇ）を固体として生成した。
［実施例１］
【０３４０】
１０００ｍＬの三つ口フラスコに６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）オン（１７．３５ｇ）およびＤＭＦ（１６０ｍＬ）を入れた。フラスコ内を減圧脱気してからアルゴンを再充填する操作を２回繰り返し、ＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、６．５０ｇ）を氷浴冷却下で少しずつ添加し、次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物にＭｅＩ（８．１ｍＬ）とＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物を１時間にわたり氷浴冷却下で滴下した。追加のＭｅＩ（０．５ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を収集し、固体と４０％のトルエン／ヘキサン（２００ｍＬ）の混合物を還流状態で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を収集して、６−ブロモ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（１４．４７ｇ）を固体として生成した。
［実施例２］
【０３４１】
Ｐ２Ｏ５の固体（２０．００ｇ）にＨ３ＰＯ４（１２ｍＬ）を添加し、混合物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物に２−（３−メチルフェニル）ブタンアミド（３．００ｇ）およびアセトン（２．７０ｍＬ）を１００℃で添加し、同じ温度で２時間撹拌した。混合物にアセトン（２．７０ｍＬ）を１２０℃で添加し、同じ温度で２時間撹拌した。混合物を氷水に注入し、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、４−エチル−１，１，６−トリメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（２．８３ｇ）を固体として生成した。
［実施例３］
【０３４２】
４−エチル−１，１，６−トリメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ）、ＮａＨ（鉱物油中で６０％分散、１６７ｍｇ）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ）の混合物を、氷浴冷却下で３０分間撹拌した。同じ温度にて混合物に２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９２４ｍｇ）を添加し、室温で終夜撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃとブラインを添加し、各相を分離した。有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残留物にＨＣｌ（１Ｍ水溶液、５．０ｍＬ）とＴＨＦ（５．０ｍＬ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃとブラインを添加し、各相を分離した。有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨへ）によって精製した。残留物をヘキサンで洗浄して、４−エチル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，１，６−トリメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（８４ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例４］
【０３４３】
５００ｍＬのフラスコに６−ブロモ−４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１５．０ｇ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）（１．６２ｇ）、Ｚｎ（１．２７ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ｔＢｕＸｐｈｏｓ、４．１１ｇ）および脱気ＤＭＡｃ（５分間アルゴンを通じさせることによって調製、１５０ｍＬ）を入れた。フラスコ内を減圧脱気してからアルゴンを再充填する操作を３回繰り返し、Ｚｎ（ＣＮ）２（７．３９ｇ）を室温で添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。次いで不溶物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で２回、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物に５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）を添加し、８０℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄して、４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（６．１８ｇ）を固体として生成した。
［実施例５］
【０３４４】
４，６−ジブロモ−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（１５３ｍｇ）を添加した。次いで混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−ブロモ−４−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（１１８ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例６］
【０３４５】
２−クロロ−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（６．０ｇ）とＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、１．１３ｇ）を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら添加した。１０分後、ＥｔＩ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏで２回およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（６．１９ｇ）を固体として生成した。
［実施例７］
【０３４６】
メチル４−［（６−ブロモ−４−エチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）メチル］ベンゾエート（３００ｍｇ）、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）の混合物に、ＮａＯＨ（１Ｍの水溶液、１．４ｍＬ）を室温で添加し、同じ温度で７２時間撹拌した。氷浴冷却下で混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液とＨ２Ｏで中和してｐＨ７〜８の状態にした。混合物にＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、固体を生成した。得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、４−［（６−ブロモ−４−エチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）メチル］安息香酸（２１２ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例８］
【０３４７】
（６−ブロモ−４−エチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）酢酸（１７０ｍｇ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ）、ＷＳＣ／ＨＣｌ（１４４ｍｇ）、ジメチルアミン一塩酸塩（１２２ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（２６０μＬ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、２−（６−ブロモ−４−エチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２８ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例９］
【０３４８】
６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（２１０ｍｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ、溶出液ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝６５：３５、流速１５ｍＬ／分、背圧１００ｂａｒ、カラム温度４０℃）によって分離した。保持時間が短い１つの光学異性体をヘキサンで洗浄して、（＋）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（８２ｍｇ）を固体として生成した。保持時間が長い他方の光学異性体をヘキサンで洗浄して、（−）−６−ブロモ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン（８２ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１０］
【０３４９】
２−クロロ−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．６５ｇ）、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物（使用前にアルゴンガスを通じさせた）、トリメチルボロキシン（１．６４ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（３．０ｇ）を添加した。次いで混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物を順次、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、アミノ−シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物を９％のＩＰＥ／ヘキサン（１０ｍＬ）で固化して、８，８−ジエチル−２−メチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．３ｇ）を固体として生成した。
［実施例１１］
【０３５０】
２−クロロ−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（０．７５ｇ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．９０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ｔＢｕＸｐｈｏｓ、２２５ｍｇ）および脱気トルエン（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１５０℃で９０分間加熱した。追加のバッチ（合計２バッチ）を上記と同じ手順で実施した。２個のバイアル中の混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残留物を６％のＩＰＥ／ヘキサン（１０ｍＬ）で固化し、収集して、８，８−ジエチル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．５６ｇ）を固体として生成した。
［実施例１２］
【０３５１】
２−クロロ−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（５００ｍｇ）とＥｔＯＨ（１７ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（５００μＬ）および１０％のパラジウム炭素（５０％湿潤、１００ｍｇ）を、正のアルゴン流下で添加した。混合物を室温で水素雰囲気下にて終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧条件下で濃縮した。残留物にＨ２Ｏを添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（３８５ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１３］
【０３５２】
８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ）、ビス（ジフルオロメタンスルフィン酸）亜鉛（２５３ｍｇ）、ＴＦＡ（３１μＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物に、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７０％水溶液、１７７μＬ）を氷浴冷却下で添加した。次いで混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物を５０％の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（ジフルオロメチル）−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（６２ｍｇ）を生成した。
［実施例１４］
【０３５３】
８，８−ジエチル−２−（メトキシメチル）−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２９９ｍｇ）とＤＭＦ（９ｍＬ）の混合物に、ＴＢＡＦ（５５０ｍｇ）を添加した。次いで混合物を１００℃で８時間撹拌した。混合物にＨ２ＯとＥｔＯＡｃを添加し、各相を分離した。有機層をＨ２Ｏで２回およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残留物を５％のＩＰＥ／ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄して、８，８−ジエチル−２−（メトキシメチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１５］
【０３５４】
８−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（８２６０ｍｇ、保持時間が短い１つの光学異性体）とＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（１Ｍの水溶液、２５ｍＬ）を水浴下で添加し、次いで混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、減圧条件下で濃縮し、混合物をＣＨＣｌ３で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製した。ＩＰＥ（２０ｍＬ）中の残留物を加熱した。混合物を室温まで冷却した後、沈殿物を収集して、（−）−２−（ジフルオロメトキシ）−８−エチル−８−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（５．７３ｇ）を固体として生成した。
［実施例１６］
【０３５５】
２−クロロ−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１１８ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５０ｍｇ）、Ｚｎ（１２ｍｇ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）（１５ｍｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ｔＢｕＸｐｈｏｓ、３８ｍｇ）およびＤＭＡｃ（４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１３０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、次いでセライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８，８−ジエチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−カルボニトリル（７８ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１７］
【０３５６】
アルゴン雰囲気下で、２−エチルヘキシル３−［（８，８−ジエチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−２−イル）スルファニル］プロパノエート（６２５ｍｇ）、ＴＨＦ（６．３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（６．３ｍＬ）の混合物に、ＫＯｔＢｕ（１６８ｍｇ）を氷浴冷却下で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物にＭｅＩ（１１０μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧条件下で留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）およびアミノ−シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残留物にＩＰＥ（２ｍＬ）を添加し、混合物に超音波照射した。ヘキサン（１０ｍＬ）を添加した後、混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿物を収集して、８，８−ジエチル−２−（メチルスルファニル）−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２２５ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１８］
【０３５７】
２−（ジフルオロメトキシ）−８，８−ジメチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１．４０ｇ）とＮＭＰ（２５ｍＬ）の混合物に、ＴＢＡＦ水和物（２．９０ｇ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、固体を生成した。得られた固体をＩＰＥ（３ｍＬ）とヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で１０分間撹拌した。固体を収集して粗固体を生成した。上述の通り得られた固体（粗固体、４８３ｍｇ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）で溶解した。次いで溶液をＨＰＬＣ［カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ、Ｓ−１５μｍ、１２ｎｍ、２５０×５０、流速：８０ｍＬ／分、検出：ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）（およびＵＶ＝２１０ｎｍ）、溶離剤：ＭｅＣＮ／０．１％のＨＣＯ２Ｈ水溶液］によって精製して、２−（ジフルオロメトキシ）−８，８−ジメチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（４０６ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１９］
【０３５８】
２−（ジフルオロメトキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（３４３ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、次いで混合物を同じ温度で３時間撹拌した。混合物にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、次いで混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（４ｍＬ）とＭｅＣＮ（４ｍＬ）で希釈した。混合物にエチレンジアミン（１ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、固体（１３２ｍｇ）を生成した。残留物をＭｅＯＨとＩＰＥで固化して、２−（ジフルオロメトキシ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（９３ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２０］
【０３５９】
６−ブロモ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（２４．９ｇ）と脱気ＤＭＦ（１０分間アルゴンを通じさせることによって調製）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（９．９ｇ）、Ｚｎ（２．７５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７０ｍｇ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９３２ｍｇ）を添加した。次いで混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで不溶物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、２８％のアンモニア水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物を加熱条件下でＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解し、室温まで冷却した後、アンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（１．２２ｇ）を添加した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧条件下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で固化し、収集した。固体をアミノ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ヘキサン）によって精製して、４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル（１８．８７ｇ）を固体として生成した。
［実施例２１］
【０３６０】
７−クロロ−４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（８０ｍｇ）と１，４−ジオキサン（８００μＬ）の混合物に、ＭｅＯＨ（５６μＬ）およびＫＯｔＢｕ（３８ｍｇ）を室温で添加した。混合物をマイクロ波反応器内にて１２０℃で３０分間加熱した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を減圧条件下で濃縮した。残留物をアミノ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。得られた固体に５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加し、次いで混合物を室温で１０分間撹拌した。沈殿物を収集し、５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄して、４，４−ジエチル−７−メトキシ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（１４ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２２］
【０３６１】
６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（１３０．００ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商標）ＩＣ、溶離剤は１００％ＭｅＯＨ）で分離して、（＋）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（５８．４ｇ：＞９９％ｅｅ、保持時間が短いもの）を固体として、および（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（５８．３ｇ：９９％ｅｅ、保持時間が長いもの）を固体として生成した。
［実施例２３］
【０３６２】
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．７０ｇ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物にＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加した。各層を分離し、水相を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０．１％のギ酸を含有する勾配１０％〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬＣによって４０分間にわたり精製して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、５ミクロンのＣ１８）、６−（ジフルオロメチル）−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（３８ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２４］
【０３６３】
６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（４７５ｍｇ）とＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（７００ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。各層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０．１％のギ酸を含有する勾配１０％〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬＣによって４０分間にわたり精製して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、５ミクロンのＣ１８）、６−（ジフルオロメトキシ）−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（１０７ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２５］
【０３６４】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）、およびＮａＨ（鉱物油中で６０％分散、２８ｍｇ）の混合物に、２’−クロロ−８’，８’−ジエチル−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−７’（８’Ｈ）−オン（２０ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、得られた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸緩衝液）によって４０分間にわたり精製して、８’，８’−ジエチル−２’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−７’（８’Ｈ）−オン（１５ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２６］
【０３６５】
ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウム（ＩＶ）ジクロリド（２０ｍｇ）とナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ、トルエン中で３．４Ｍ、１．８ｇ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで氷浴冷却した。次いで混合物に２’−クロロ−８’，８’−ジエチル−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−７’（８’Ｈ）−オン（２００ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を室温まで昇温し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸緩衝液）によって４０分間にわたり精製して、８’，８’−ジエチル−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−７’（８’Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２７］
【０３６６】
２−クロロ−８，８−ジエチル−５，５−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ）とナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中の２５％溶液、５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１９０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで有機層を分離した。次いで有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−エトキシ−８，８−ジエチル−５，５−ジメチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（４５ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２８］
【０３６７】
８’，８’−ジエチル−２’−ビニル−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−７’（８’Ｈ）−オン（６ｍｇ）、１０％のパラジウム炭素（１２ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（２０ｐｓｉ）で２時間撹拌した。次いで混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸緩衝液）によって４０分間にわたり精製して、２’，８’，８’−トリエチル−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−７’（８’Ｈ）−オン（４ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例２９］
【０３６８】
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−８，８−ジエチル−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ）と無水ＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．０７０ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、混合物を氷浴冷却下で５分間撹拌し、続いて室温で１５分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−８，８−ジエチル−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７（６Ｈ）−オン（１１ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例３０］
【０３６９】
２’−クロロ−８’，８’−ジエチル−６’Ｈ−スピロ−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−７’（８’Ｈ）−オン（２８ｍｇ）とＭｅ２ＮＨ（ＴＨＦ中で２Ｍ、１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内にて１３０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸緩衝液）によって４０分間にわたり直接精製して、２’−（ジメチルアミノ）−８’，８’−ジエチル−６’Ｈ−スピロ［オキセタン−３，５’−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン］−７’（８’Ｈ）−オン（１０ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例３１（３１ａおよび３１ｂ）］
【０３７０】
５−アリル−２−クロロ−８，８−ジエチル−５−メチル−５，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ）、１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール（７４ｍｇ）、Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒（６ｍｇ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を４０℃で４日間撹拌し、２日目と３日目の始まりにさらなる触媒（６ｍｇ）を添加した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸緩衝液）によって４０分間にわたり直接精製して、２−クロロ−８，８−ジエチル−５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−イル］−５，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オンのシス異性体およびトランス異性体を固体として生成した（保持時間が短い異性体が２ｍｇと、保持時間が長い異性体が７ｍｇ）。
［実施例３２］
【０３７１】
メチル（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−４−イル）アセテート（３８９ｍｇ）と無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、リチウムアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．３２ｍＬ）を氷浴冷却下で滴下した。混合物を氷浴冷却下で２０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．０５０ｍＬ）、ＮａＯＨ（３Ｍの水溶液、０．０５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１５０ｍＬ）を添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過された固体を余分なＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、発泡体を生成した。発泡体をＥｔ２Ｏ中で粉砕および超音波照射し、濾過して、６−クロロ−４−エチル−４−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（２３５ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例３３］
【０３７２】
５，５，８−トリメチル−７−オキソ−８−（｛１−［（トリメチルシリル）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル（２７ｍｇ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２０μＬ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１００μＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏとの間で分離させた。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％のＭｅＣＮ、０．１％のギ酸）によって精製して、５，５，８−トリメチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボニトリル（１１ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例３４］
【０３７３】
４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（１．００ｇ）とＤＣＥ（１５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６９０ｍｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７８ｍｇ）を室温で添加した。次いで混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物にＮ−クロロスクシンイミド（６７６ｍｇ）を室温で添加した。次いで混合物を７０℃で７時間撹拌した。混合物にＮ−クロロスクシンイミド（６７６ｍｇ）、二酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３７５ｍｇ）を室温で添加した。次いで混合物を７０℃で１日間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製した。得られた残留物に５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃを添加し、次いで８０℃で１０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を収集して、７−クロロ−４，４−ジエチル−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（１４０ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例３５］
【０３７４】
４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（４９．９８ｇ）とＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ（１Ｍの水溶液、１６４ｍＬ）を氷浴冷却下で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１６．０ｇ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の混合物を氷浴冷却下で添加し、次いでＴＨＦを減圧条件下で留去した。混合物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次いでヘキサン（４００ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。沈殿物を収集し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（３１．５６ｇ）を固体として生成した。
［実施例３６］
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）オキセタン−３−イル］カルバモイル｝ブタノエート（４２．９ｇ）とＴＨＦ（５００ｍＬ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．１Ｍ、２５０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で氷浴冷却しながら滴下した。次いで混合物を同じ温度で２時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物をヘキサンで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−８−カルボキシレート（２７．７ｇ）を固体として生成した。
［実施例３７］
【０３７６】
エチル２−クロロ−６−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−エチル−５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボキシレート（８．３６ｇ）、アニソール（６ｍＬ）、およびＴＦＡ（２５ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧条件下で留去した。氷浴冷却下で残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化してｐＨ７〜８の状態にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチル２−クロロ−８−エチル−５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボキシレート（５．５６ｇ）を固体として生成した。
［実施例３８］
【０３７７】
エチル２−クロロ−８−エチル−５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−８−カルボキシレート（５．６０ｇ）とＨ２ＳＯ４（１２Ｍの水溶液、６０ｍＬ）の混合物を５０℃で８時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水に注入し、２８％のアンモニア水溶液で塩基性化した。混合物にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを添加し、各相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、２−クロロ−８−エチル−５，５−ジメチル−５，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７（６Ｈ）−オン（４．２５ｇ）を固体として生成した。
［実施例３９］
【０３７８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−８−カルボキシレート（２７．７ｇ）とＤＣＥ（３００ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。次いで混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物にＨ２Ｏと１ＭのＮａＯＨ水溶液を氷浴冷却下で添加し、ＥｔＯＡｃとＴＨＦの混合物で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物にＩＰＥを添加し、超音波照射した。沈殿物を収集して、２−クロロ−８−エチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１７．１ｇ）を固体として生成した。
［実施例４０］
【０３７９】
６−クロロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（４．０ｇ）、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（ＩＩＩ）ジクロリド二量体（７３ｍｇ）、ＫＯＨ（１２３ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（１６ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、脱気のため超音波照射した。混合物をマイクロ波反応器内にて１３０℃で９０分間加熱した。次いで混合物を氷浴冷却下で１５分間撹拌した。追加の９バッチ（合計１０バッチ）を上記と同じ手順で実施した。全てのバイアル中の沈殿物を同じ漏斗上で収集し、ＥｔＯＨで洗浄して、６−クロロ−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）オン（３４．３１ｇ）を固体として生成した。
［実施例４１］
【０３８０】
４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（７００ｍｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ（１Ｍの水溶液、６．１２ｍＬ）とＨ２Ｏ２（３５％の水溶液、０．５６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して混合物を中和し、ｐＨ７の状態にした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、各層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮して、６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（４７５ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例４２］
【０３８１】
６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（３．００ｇ）とＤＭＦ（７５ｍＬ、窒素で脱気）の混合物に、ＮａＨ（鉱物油中で６０％分散、８９５ｍｇ）を添加した。反応フラスコ内を減圧脱気してから窒素を再充填する操作を３回繰り返し、反応物を窒素雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。混合物にＥｔＩ（３．４９ｇ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を氷浴冷却下で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物にＨ２Ｏを氷浴冷却下で慎重に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−ブロモ−４，４−ジエチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（２．５９ｇ）を固体として生成した。
［実施例５２］
【０３８２】
１０００ｍＬの三つ口フラスコに６−クロロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）オン（３０．００ｇ）、ＮＭＰ（７５ｍＬ）およびＤＭＩ（７５ｍＬ）を入れた。フラスコ内を減圧脱気してからアルゴンを再充填する操作を２回繰り返し、ＮａＨ（鉱物油中で５５％分散、１３．４８ｇ）を氷浴冷却下で少しずつ１０分間にわたり添加し、次いで混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物にＭｅＩ（１７．５ｍＬ）とＮＭＰ（３０ｍＬ）の混合物を１００分間にわたり氷浴冷却下で滴下した。混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。追加のＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を氷浴冷却下でＨ２Ｏで希釈し、次いで同じ温度で３０分間撹拌した。沈殿物を収集し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）で洗浄して、粗固体を生成した。固体にＥｔＯＡｃを添加し、混合物を９０℃まで加温し、次いで室温で終夜撹拌した。沈殿物を収集して粗固体を生成した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（１０．８８ｇ）を固体として生成した。
［実施例５５］
【０３８３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに６−ブロモ−４，４−ジエチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（２．７０ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４６２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８１ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．２７ｇ）、Ｚｎ（２１８ｍｇ）を入れた。この固体混合物にＤＭＡｃ（３０ｍＬ、使用前に４５分間窒素で脱気）を添加した。フラスコ内を減圧脱気してから窒素を再充填する操作を３回繰り返し、次いで８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈した。二相混合物をセライトパッドに通して濾過し、各層を分離した。水相を追加のＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、固体を生成した。固体をＥｔＯＨで洗浄して、４，４−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル（１．５５ｇ）を固体として生成した。
［実施例１３７］
【０３８４】
メチル（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−４−イル）アセテート（６０ｍｇ）と無水ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、０．３２３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０．１％のギ酸を含有する勾配１０％〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを使用する逆相ＨＰＬＣによって５０分間にわたり精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、５ミクロンのＣ１８）。残留物をＥｔ２Ｏで固化して、６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（３８ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１４３］
【０３８５】
８，８−ジエチル−２−（ヒドロキシメチル）−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（２８３ｍｇ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ）、およびＭｅＣＮ（１２ｍＬ）の混合物に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（０．１４ｍＬ）を８０℃で添加した。１時間後、混合物にジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（０．１４ｍＬ）を同じ温度で添加した。２時間後、混合物にＣｕＩ（１０６ｍｇ）とジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（０．１４ｍＬ）を同じ温度で添加した。次いで混合物を同じ温度で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、２−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−８，８−ジエチル−６Ｈ−スピロ［１，６−ナフチリジン−５，３’−オキセタン］−７（８Ｈ）−オン（１４ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１４８］
【０３８６】
４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル（５９．２２ｇ）とＥｔＯＨ（１２６０ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５４０ｍｌ）を添加した。混合物を７５℃で２０分間、７８℃で１５分間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（１．８Ｌ）を添加し、６５℃で８０分間撹拌し、１時間かけて２０℃まで冷却し、次いで２０℃で２時間撹拌した。沈殿物を収集し、３５％のＥｔＯＨ水溶液で洗浄して、４，４−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−６−カルボニトリル（５４．４３ｇ）を結晶として生成した。
【０３８７】
銅を管として使用する粉末Ｘ線回折測定を結晶に対して行った結果、８．３°、１２．１°、１５．６°、１６．６°、１７．３°、２０．５°、２１．４°、２３．４°、２４．０°および２５．７°の角度２θ（°）をピークとして含むチャートが得られた。
［実施例１４９］
【０３８８】
６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（２１．５９ｇ）をキラルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＦＬＡＳＨ（商標）ＩＣ、溶離剤；４０〜１００％のＥｔＯＨ／ヘキサン、その後１００％ＭｅＯＨ）で分離して、（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（保持時間が長いもの）を生成した。次いで化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物をＥｔＯＡｃで共沸させ、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、超音波照射した。混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とヘキサン（８０ｍＬ）を添加し、次いで再び超音波照射した。混合物を室温で１５分間撹拌した。沈殿物を収集し、５０℃の減圧条件下で乾燥させて、（−）−６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（８．９９ｇ）を結晶として生成した。
【０３８９】
銅を管として使用する粉末Ｘ線回折測定を結晶に対して行った結果、６．７°、１１．１°、１２．２°１３．７°、１５．５°、１６．２°、１７．０°、１８．３°、２１．７°および２２．７°の角度２θ（°）をピークとして含むチャートが得られた。
［実施例１５４］
【０３９０】
液体ポリリン酸（２０ｇ）にｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ）を１４０℃で添加し、５分間撹拌した。混合物にアセトン（２．３ｇ）を２時間にわたり滴下した。次いで混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷（約１００ｇ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の混合物にゆっくり注入した。有機層を分離した。混合物のｐＨが１０になるまで水層をＫ２ＣＯ３で処理した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−クロロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−３−オン（１．５ｇ）を固体として生成した。
［実施例１５５］
【０３９１】
６−クロロ−１，１−ジメチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−３−オン（５６ｍｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣ（２０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸緩衝液）を使用して40分間にわたって直接精製して、６−クロロ−１，１−ジメチル−１’−（メチルスルホニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−３−オン（３４ｍｇ）を固体として生成した。
［参考例１６６］
【０３９２】
６−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（２５９ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）の混合物に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）（５８５ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−４−イル）アセトアルデヒド（５１４ｍｇ）を固体として生成した。
［実施例１６７（１６７ａおよび１６７ｂ）］
【０３９３】
（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−４−イル）アセトアルデヒド（５１４ｍｇ、従前の反応からの粗生成物）とＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物に、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、０．９ｍＬ）を氷浴冷却下で添加し、得られた混合物を氷浴冷却下で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、粗固体になるまで濃縮した。粗固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ、５ミクロンのＣ１８、１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のギ酸緩衝液、50分間）によって精製して、両方のジアステレオマーを固体として生成した。単結晶Ｘ線構造分析の測定結果として、カラムから溶離する第１のジアステレオマーはｒａｃ−（４Ｒ）−６−クロロ−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（６５ｍｇ）で、カラムから溶離する第２のジアステレオマーはｒａｃ−（４Ｒ）−６−クロロ−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−メチル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，３’−オキセタン］−３（４Ｈ）−オン（６９ｍｇ）であった。
【０３９４】
下表に記載の調製例、参考例および実施例の化合物は、上述の調製例、参考例または実施例における方法と同一もしくは類似する様式で製造された。表４における「Ｅｘ．  Ｃｍｐｄ．」は実施例化合物を表わす。表４における「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｅｘ．  Ｃｍｐｄ．  １６６」は参考例化合物１６６を表わす。表５における「Ｅｘ．  Ｃｍｐｄ．」は表４に記載の構造を参照する実施例化合物を表わす。表５における「Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｅｘ．  Ｃｍｐｄ．  １６６」は表４に記載の参考例化合物１６６の構造を参照する参考例化合物１６６を表わす。さらに、表５に記載の実施例化合物および参考例化合物は各々、対応する形で示される実施例または参考例に記載の手順もしくは同様の手順によって調製されており、「Ｓｙｎ」で表わされる。例えば、表５の最初の記載項目は実施例化合物１に関係し、表４の最初の記載項目に示される構造を有する。この実施例化合物は本明細書の実施例１に記載の手順に従って調製され、この実施例化合物のデータが表５の最初の記載項目に記載されている。表６における「Ｐｒｅｐ．  Ｅｘ．  Ｃｍｐｄ．」は調製例化合物を表わす。表７における「Ｐｒｅｐ．  Ｅｘ．  Ｃｍｐｄ．」は表６に記載の構造を参照する調製例化合物を表わす。さらに、表７に記載の調製例化合物は各々、対応する形で示される調製例に記載の手順もしくは同様の手順によって調製されており、「ＰＳｙｎ」で表わされる。例えば、表７の最初の記載項目は調製例化合物１ａに関係し、表６の最初の記載項目に示される構造を有する。この調製例化合物は本明細書の調製例１に記載の手順に従って調製され、この調製例化合物のデータが表７の最初の記載項目に記載されている。
【０３９５】
【表４−１】
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【０３９６】
【表４−２】
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【０３９７】
【表４−３】
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【０３９８】
【表４−４】
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【０３９９】
【表４−５】
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【０４００】
【表４−６】
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【０４０１】
【表４−７】
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【０４０２】
【表４−８】
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【０４０３】
【表４−９】
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【０４０４】
【表４−１０】
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【０４０５】
【表４−１１】
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【０４０６】
【表４−１２】
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【０４０７】
【表４−１３】
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【０４０８】
【表４−１４】
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【０４０９】
【表４−１５】
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【０４１０】
【表５−１】
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【０４１１】
【表５−２】
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【０４１２】
【表５−３】
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【０４１３】
【表５−４】
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【０４１４】
【表５−５】
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【０４１５】
【表５−６】
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【０４１６】
【表５−７】
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【０４１７】
【表５−８】
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【０４１８】
【表５−９】
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【０４１９】
【表６−１】
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【０４２０】
【表６−２】
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【０４２１】
【表６−３】
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【０４２２】
【表６−４】
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【０４２３】
【表６−５】
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【０４２４】
【表６−６】
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【０４２５】
【表６−７】
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【０４２６】
【表６−８】
2019509267.tif 000076
【０４２７】
【表６−９】
2019509267.tif 000077
【０４２８】
【表７−１】
2019509267.tif 000078
【０４２９】
【表７−２】
2019509267.tif 000079
【０４３０】
【表７−３】
2019509267.tif 000080
【０４３１】
【表７−４】
2019509267.tif 000081
【０４３２】
本方法および組成物は、その特定の例示的な態様を参照して記載されているが、修正や変形は、記載および特許請求されるそれらの趣旨および範囲内にあることが理解されるだろう。
【産業上の利用可能性】
【０４３３】
式（Ｉ）または式（Ｉ）の実施例化合物またはその塩は、骨格筋サルコメアの収縮性を調節し、したがって、１）神経筋障害、２）随意筋の障害、３）筋力低下、萎縮および疲労が顕著な症状であるＣＮＳ障害、４）全身障害に由来する筋肉の症状、ならびに５）骨盤底および尿道／肛門括約筋の機能障害の予防または治療のための薬剤として使用されることが期待される。
【０４３４】
本明細書において数値の限度または範囲が記載されている場合、エンドポイントも含まれる。数値の限度または範囲に含まれる全ての値と部分範囲も、明示的に記載されている場合と同様に特異的に含まれる。
【０４３５】
本明細書で使用する「１つの」および同様の言葉は「１つまたは複数の」という意味を有する。
明らかに、上述の内容を踏まえ、本発明の多数の修正および変形が可能である。したがって、添付の請求項の範囲内で本発明は本明細書における具体的記述以外の形でも実践され得ることが理解されなければならない。
【０４３６】
上述の全ての特許および他の参考文献は、本明細書に詳しく記載されている場合と同様に、全内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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