(57)【要約】  本発明は、一般式(Ia)の化合物:  【化１】2019516717.tif 000278(式中、R2、Y、R4、及びR5は、本明細書で定義されている通りである)を調製する方法に関する。本発明は、特定の化合物それ自体にも関する。本化合物は、合成胆汁酸の合成における中間体である。【選択図】なし
2019516717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１】
2019516717.tif 000265
(式中:
R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR3は、独立に、H、ハロ、OH、保護されたOH基、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C(O)Ph、ベンジル、フタルイミド、tert-ブチルオキシカルボニル、又はカルボキシベンジルであり;
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、フタルイミド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR8であり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
c.そのいずれかが:
C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、C=O、C(O)C1-4アルキル、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、フェニル、5〜14員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール基、もしくは3〜10員ヘテロ環式環;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R4が、C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR13は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
【請求項２】
請求項1記載の一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化２】
2019516717.tif 000266
(式中:
R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
c.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R4が、C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR13は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキル
であるか;又は
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
【請求項３】
R2がHである、請求項1又は請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Yが、結合又はそのどちらかが1もしくは2個のR3基で任意に置換されているC1-3アルキレンもしくはC2-3アルケニレンリンカー基であり、ここで、R3が、請求項1又は請求項2において定義されている通りである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Yが-CH2CH2-又は-CH=CH-である、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R3が、H、ハロ、OH、OC(O)R14、OSi(R16)3、又はNR8R9であり;ここで、R14がC1-6アルキル又はフェニルであり;各々のR16が、独立に、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ各々のR8及びR9が、独立に、H、メチル、エチル、又はtert-ブトキシカルボニルである、請求項1、又は3〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R4が、C(O)OR10、OR10、C(O)NR10R11、SO3R10、又はOSO3R10である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R4が、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4が一緒に、=CH2基を形成する、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R4が、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4が一緒に、=CH2基を形成する、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R4が、C(O)OR10、CONR10R11、OSO2R10、OSO3R10、CN、アジド、OR10、OSi(R13)3、CH[(C(O)OR10)]2、CH(OR10)(OR11)、NR10CONR10SO2R11、及びNR10SO2R11、並びにテトラゾールである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、C(O)OR10、OC(O)R10、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、アジド、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11);フタルイミド、テトラゾール、又は置換テトラゾールである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
各々のR10及びR11が、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが:
C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、C=O、C(O)C1-4アルキル、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、フェニル、5〜14員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、又はBR10R11であるとき、R10及びR11基が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得る、
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
各々のR10及びR11が、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、又はBR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得る、
請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R10が、水素;又はそのどちらかが、6〜14員アリール、例えば、フェニルで任意に置換されている、C1-6、例えば、C1-3アルキルもしくはC2-6、例えば、C2-3アルケニル、とりわけ、C1-6アルキルもしくはベンジルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R4が、C(O)OR10、OR10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH[C(O)OR10]2、もしくはBR10R11であり;かつ各々のR10及びR11が、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R4が、CH(OR10)(OR11)もしくはBR10R11であるとき、R10及びR11が、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得るか;又は
R4が、C(O)OR19、OR19、SO3R19、もしくはOSO3R19で置換されたC(O)NR10R11であり、かつR19がHである、
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
XがOである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R5がHである、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項記載の一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させ、その後、塩基と反応させること:
【化３】
2019516717.tif 000267
(ここで、Y、R2、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)
を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記ハロゲン化剤が、Br2、Cl2、I2、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、クロラミン-T(トシルクロラミド)、次亜塩素酸tert-ブチル、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)、ジ-tert-ブチルペルオキシドとTiCl4; AcOH中のCa(OCl)2とNaCl;又はTMSClとH2O2である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記ハロゲン化剤が、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記ハロゲン化剤が、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)又は次亜塩素酸tert-ブチルである、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
前記ハロゲン化剤がトリクロロイソシアヌル酸(TCCA)である、請求項19〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記反応が、アセトン、DMF、MeCN又はCH2Cl2、THF、t-ブチルアルコール、酢酸、ジオキサン、DMSO、ギ酸、及び水、並びにこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、請求項19〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
前記反応が、アセトン、水、ギ酸、酢酸、及びこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
一般式(IIIxa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化４】
2019516717.tif 000268
(式中、Xは、Cl、Br、もしくはIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである);又は
一般式(IIIya)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化５】
2019516717.tif 000269
(式中、Xは、Cl、Br、もしくはIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
【請求項２６】
請求項25において定義されているような、一般式(IIIxa)の化合物及び一般式(IIIya)の化合物を含む混合物。
【請求項２７】
一般式(Xa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化６】
2019516717.tif 000270
(式中、
R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R2は、H、ハロ、又はOHであり;
R5aは、H又はOHであり;かつ
Y1は、結合、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか;又は
Y1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R3及びR4は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである);
を調製する方法であって:
(a)一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(IVa)の化合物:
【化７】
2019516717.tif 000271
(式中、R1は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、請求項1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(b)該一般式(IVa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(Va)の化合物:
【化８】
2019516717.tif 000272
(式中、Y1及びR1は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
R2、R4、及びR5は、請求項1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(c)該一般式(Va)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(VIa)の化合物:
【化９】
2019516717.tif 000273
(式中、Y1及びR1は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
R2、R4、及びR5は、請求項1において定義されている通りである)
を生じさせる工程;
(d)該一般式(VIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5が保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(Xa)の化合物を生じさせる工程(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る)
を含む、前記方法。
【請求項２８】
一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物を、他の一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物に変換する1以上の工程をさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記任意の工程が、別のY/Y1及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、前記一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物の側鎖を反応させることからなる、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
一般式(IVa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１０】
2019516717.tif 000274
(式中、R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
【請求項３１】
一般式(Va)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１１】
2019516717.tif 000275
(式中、R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
Y1は、結合、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか;又は
Y1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
【請求項３２】
一般式(IIIxz)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１２】
2019516717.tif 000276
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケン、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
【請求項３３】
一般式(IIIyz)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１３】
2019516717.tif 000277
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、請求項1〜17のいずれか一項において定義されている通りである)。
【請求項３４】
以下のもの:
(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例1);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例5);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例41);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ブロモメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例42);
(20S)-メタンスルホニルオキシメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例43);
(20R)-シアノメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例44);
(20S)-20-アセトキシメチル-6,7-β-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例45);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-tert-ブチルジフェニルシロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例46);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例47);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例48);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例49);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例50);及び
(6β,7β)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(実施例51);
から選択される一般式(Ia)もしくは(I)の化合物又はこれらの塩もしくは同位体変種。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、薬理活性を有する胆汁酸誘導体の合成における中間体である化合物を調製する方法に関する。特に、本発明は、オベチコール酸及びその類似体の合成における中間体を調製する方法に関する。本発明はさらに、新規の中間体それ自体に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
胆汁酸は、哺乳動物の胆汁中に見出されるステロイド酸であり、その全てがヒトで見出される、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、及びデオキシコール酸などの化合物を含む。多くの胆汁酸は、ヒトを含む哺乳動物の肝臓及び腸で発現されるファルネソイドX受容体(FXR)の天然リガンドである。
【０００３】
胆汁酸はステロイドの誘導体であり、同じ方法で付番される。以下は、ステロイドの一般的な付番体系及びケノデオキシコール酸中の炭素原子の付番を示している。
【化１】
2019516717.tif 000003
【０００４】
FXRのアゴニストは、原発性胆汁性胆管炎及び非アルコール性脂肪性肝炎を含む胆汁鬱滞性肝障害の治療において有用であることが分かっている(引用により本明細書中に組み込まれる; Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2012, 130, 147-158のJonkerらによる総説を参照されたい)。
【０００５】
もともとはクマの胆嚢から単離された胆汁酸であるウルソデオキシコール酸(UDCA)は、現在、胆汁鬱滞性肝障害の治療において使用されているが、これは、FXRでは不活性であるように思われる。
【０００６】
FXRでのその作用だけでなく、胆汁酸及びその誘導体は、Gタンパク質共役受容体TGR5のモジュレーターでもある。これは、ロドプシン様スーパーファミリーのGタンパク質共役受容体のメンバーであり、FXRの役割を補完する胆汁酸シグナル伝達ネットワークにおいて重要な役割を有する。
【０００７】
胆汁鬱滞性肝障害の治療におけるFXR及びTGR5アゴニストの重要性のために、これらの受容体でアゴニスト活性を有する新しい化合物を開発する試みがなされてきた。1つの特に活性のある化合物は、FXRとTGR5の両方の強力なアゴニストであるオベチコール酸である。オベチコール酸は、WO02/072598号及びEP1568706号に記載されており(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる)、これらはどちらも、コール酸から誘導される7-ケトリトコール酸からのオベチコール酸の調製方法を記載している。オベチコール酸及びその誘導体のさらなる産生方法は、WO2006/122977号、US2009/0062256号、及びWO2013/192097号(全て引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されており、これらの方法も全て、7-ケトリトコール酸から出発する。
【０００８】
オベチコール酸の産生方法に関する特許公開の数から、この化合物を合成するのは決して簡単ではないことは明白であり、実際、現在使用されている方法は、コール酸から出発して、12工程あり、かつ全収率が低い。
【０００９】
この方法の効率の悪さとコストの高さに加えて、出発材料のコストと入手可能性にも問題がある。オベチコール酸の産生のための現在の出発材料であるコール酸は、ウシ及び他の動物の食肉処理によって通常得られる天然胆汁酸である。これは、コール酸及び他の胆汁酸の入手可能性が食肉処理に利用できるウシの数によって制限されることを意味する。胆汁鬱滞性肝疾患の発生は世界的に増加しているので、オベチコール酸などの合成胆汁酸に対する需要も増加する可能性があり、天然由来の胆汁酸の供給が需要を満たすのに十分であり続けるかどうかは疑問である。
【００１０】
さらに、動物に由来する出発材料の使用は、ウイルス又はプリオンなどの感染性因子による材料の汚染の可能性があり、これを防ぐ対策が講じられなければ、作業員にとって危険である可能性があるだけでなく、最終生成物が汚染される可能性もあり得ることを意味する。
【００１１】
胆汁鬱滞性肝疾患を有する一部の患者は、ウルソデオキシコール酸で治療することができるが、これも天然胆汁酸であり、入手可能性の制限とコストの高さという同じ問題に直面する。
【００１２】
出発材料としての胆汁酸の使用に付随する問題を解決しようとして、本発明者らは、植物ステロールを出発材料として使用する、オベチコール酸(OCA、本明細書では化合物(XA)と呼ばれる)などの合成胆汁酸誘導体の合成方法を考案した。
【化２】
2019516717.tif 000004
【００１３】
本発明者らは、新規の中間体を経由して進行し、かつ現在の方法よりも顕著に高い収率で最終生成物をもたらす合成胆汁酸の産生方法を開発した。この方法はフレキシブルであり、動物、真菌、及び植物ステロールを含む、種々の異なる出発材料を使用することができる。
【００１４】
出発材料として使用することができる好適な動物ステロールとしては、デオキシコール酸、コール酸が挙げられ、一方、真菌ステロールとしては、エルゴステロールが挙げられる。
【００１５】
植物ステロールは、胆汁酸よりも著しく低い価格で広く入手可能であり、実際、他の方法の廃棄物であることが多い。出発材料として使用することができる好適な植物ステロール及び植物ステロール誘導体としては、ビス-ノルコレノール(別名、20-ヒドロキシメチルプレグナ-4-エン-3-オン)、アンドロステンジオン、アンドロスタジエンジオン、ジヒドロエピアンドロステロン、スチグマステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、及びβ-シトステロールが挙げられる。
【００１６】
本発明者らの特許出願第PCT/GB2015/053516号(WO2016/079517号)、PCT/GB2015/053517号(WO2016/079518号)、PCT/GB2015/053518号(WO2016/079519号)、及びPCT/GB2015/053519号(WO2016/079520号)(全て引用により本明細書中に組み込まれる)は、オベチコール酸(及び類似体)を合成する方法における中間体、並びに該中間体を調製する方法及びそれらを所望の生成物に変換する方法に関する。
【００１７】
本出願は、オベチコール酸及びその類似体の合成における中間体であるさらなる化合物に関する。
【発明の概要】
【００１８】
(発明の概要)
本発明の一態様において、一般式(Ia)の化合物又はその塩もしくは同位体変種が提供される:
【化３】
2019516717.tif 000005
(式中:
R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR3は、独立に、H、ハロ、OH、保護されたOH基、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C(O)Ph、ベンジル、フタルイミド、tert-ブチルオキシカルボニル、又はカルボキシベンジルであり;
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、フタルイミド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR8であり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、OSO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
c.そのいずれかが:
C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、C=O、C(O)C1-4アルキル、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、N(R19)2、フェニル、5〜14員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロ環式環、メチレンジオキシ、及びエチレンジオキシ
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、6〜14員アリール、5〜14員ヘテロアリール基、もしくは3〜10員ヘテロ環式環;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、C(O)NR10R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR13は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキル
であるか;或いは
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
【００１９】
本発明の別の態様において、一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種が提供される:
【化４】
2019516717.tif 000006
(式中:
R2は、H、ハロ、OH、又は保護されたOH基であり;
Yは、結合、又はそのいずれかが1以上のR3で任意に置換されている、C1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、もしくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
ここで、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールであり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;
又は
b.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
c.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R4が、C(O)NR10R11、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、かつここで、各々のR13は、独立に:
a.そのいずれかが:
ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;
又は
b.そのどちらかが:
C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、及びN(R19)2
から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;
であり、
ここで、各々のR19は、独立に:
H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキル
であるか;或いは
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5は、H、OH、又は保護されたOH基である)。
【００２０】
一般式(Ia)及び(I)の化合物は、オベチコール酸及びその類似体の合成における中間体として有用である。
【００２１】
本発明の別の態様において、一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させ、その後、塩基と反応させて、一般式(Ia)の化合物を生じさせること:
【化５】
2019516717.tif 000007
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様において、一般式(I)の化合物を調製する方法であって:
一般式(II)の化合物を、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)と反応させ、その後、塩基と反応させて、一般式(I)の化合物を生じさせること:
【化６】
2019516717.tif 000008
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様において、一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
(A)一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式(IIIxa)の化合物及び/又は一般式(IIIya)の化合物を生じさせる工程
【化７】
2019516717.tif 000009
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
並びに
(B)一般式(IIIxa)の化合物及び/又は一般式(IIIya)の化合物を塩基と反応させて、一般式(Ia)の化合物を形成させる工程:
【化８】
2019516717.tif 000010
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【００２４】
本発明の別の態様において、一般式(I)の化合物を調製する方法であって:
(A)一般式(II)の化合物を、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)と反応させて、一般式(IIIx)の化合物及び/又は一般式(IIIy)の化合物を生じさせる工程
【化９】
2019516717.tif 000011
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである)
並びに
(B)一般式(IIIx)の化合物及び/又は一般式(IIIy)の化合物を塩基と反応させて、一般式(I)の化合物を形成させる工程:
【化１０】
2019516717.tif 000012
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、一般式(IIIxa)及び一般式(IIIya)の化合物、並びに一般式(IIIx)及び一般式(IIIy)の化合物それ自体が提供され、そのような化合物は、それぞれ、一般式(Ia)の化合物又は一般式(I)の化合物の合成における中間体として有用である。
【００２６】
したがって、本発明の一態様において、一般式(IIIxa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１１】
2019516717.tif 000013
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
が提供される。
【００２７】
本発明の一態様において、一般式(IIIx)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１２】
2019516717.tif 000014
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである)
が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様において、一般式(IIIya)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１３】
2019516717.tif 000015
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様において、一般式(IIIy)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１４】
2019516717.tif 000016
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである)
が提供される。
【００３０】
一実施態様において、式(IIIxa)の化合物と一般式(IIIya)の化合物の混合物が提供される。一実施態様において、式(IIIx)の化合物と一般式(IIIy)の化合物の混合物が提供される。
【００３１】
一実施態様において、式(IIIxa)の化合物と一般式(IIIya)の化合物を含む混合物が提供される。一実施態様において、式(IIIx)の化合物と一般式(IIIy)の化合物を含む混合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の態様において、一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
(A)一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式(IIIxa)の化合物及び/もしくは一般式(IIIya)の化合物並びに/又は一般式(IIIxz)の化合物及び/もしくは一般式(IIIyz)の化合物を生じさせる工程:
【化１５】
2019516717.tif 000017
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
並びに
(B)一般式(IIIxa)の化合物及び/もしくは一般式(IIIxa)の化合物並びに/又は一般式(IIIxz)の化合物及び/もしくは一般式(IIIyz)の化合物を塩基と反応させて、一般式(Ia)の化合物を形成させる工程:
【化１６】
2019516717.tif 000018
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
ここで、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【００３３】
この実施態様において、好適には、工程(A)は、HOC(O)Rx、HORy、又はHSO3Rzの存在下で実施され;ここで、Rxは、H、C1-4アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)、フェニル、又はベンジルであり; Ryは、フェニル、ベンジル、又はC2-4アルケン(例えば、アリル)であり;かつRzはCF3であり、ここで、フェニル及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている。HORx、HORy、又はHSO3Rzは、反応液中の添加物として(好適には、水の非存在下及び非プロトン性溶媒の存在下で)又は反応溶媒それ自体として存在し得る。
【００３４】
本発明のこの態様において、一般式(IIIxa)の化合物及び/又は一般式(IIIya)の化合物及び/又は一般式(IIIxz)の化合物及び/又は一般式(IIIyz)の化合物の混合物を工程Aで形成させ、その後、工程Bで反応させる。
【００３５】
一実施態様において、該方法は、塩基で処理する前に基R40を除去する工程をさらに含む。一実施態様において、該方法は、工程(B)が実施される前に、基R40を除去する工程をさらに含む。
【００３６】
本発明の一態様において、一般式(IIIxz)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１７】
2019516717.tif 000019
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
が提供される。
【００３７】
本発明の別の態様において、一般式(IIIyz)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１８】
2019516717.tif 000020
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである)
が提供される。
【００３８】
一実施態様において、式(IIIxz)の化合物及び一般式(IIIyz)の化合物を含む混合物が提供される。
【００３９】
一般式(Ia)及び(I)の化合物は、オベチコール酸及びその類似体の合成において有用である。
【００４０】
一般式(Ia)の化合物は、一般式(Xa)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化１９】
2019516717.tif 000021
(式中、
R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、又はC2-4アルキニルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R2は、H、ハロ、又はOHであり;かつ
Y1は、結合、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか;又は
Y1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5aは、H又はOHであり;
ここで、R3及びR4は、一般式(Ia)の化合物について上で記載されている通りである)
の調製において有用である。
【００４１】
一般式(I)の化合物は、一般式(X)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
【化２０】
2019516717.tif 000022
(式中、
R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R2は、H、ハロ、又はOHであり;かつ
Y1は、結合、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか;又は
Y1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;かつ
R5aは、H又はOHであり;
ここで、R3及びR4は、一般式(I)の化合物について上で記載されている通りである)
の調製において有用である。
【００４２】
本発明の一態様において、一般式(Xa)の化合物を、式(Ia)の化合物から調製する方法であって:
【化２１】
2019516717.tif 000023
(a)一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(IVa)の化合物:
【化２２】
2019516717.tif 000024
(式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(b)該一般式(IVa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(Va)の化合物:
【化２３】
2019516717.tif 000025
(式中、R1及びY1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(c)該一般式(Va)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(VIa)の化合物:
【化２４】
2019516717.tif 000026
(式中、R1及びY1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(d)該一般式(VIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5が保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(Xa)の化合物を生じさせる工程(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る);
を含み、かつ一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物を、他の一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物に変換する1以上の任意の工程をさらに含む、方法が提供される。
【００４３】
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
【００４４】
本発明の一態様において、一般式(X)の化合物を、式(I)の化合物から調製する方法であって:
【化２５】
2019516717.tif 000027
(a)一般式(I)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(IV)の化合物:
【化２６】
2019516717.tif 000028
(式中、R1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(b)該一般式(IV)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(V)の化合物:
【化２７】
2019516717.tif 000029
(式中、R1及びY1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(c)該一般式(V)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(VI)の化合物:
【化２８】
2019516717.tif 000030
(式中、R1及びY1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(d)該一般式(VI)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5が保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(X)の化合物を生じさせる工程(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る);
を含み、かつ一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物を、他の一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物に変換する1以上の任意の工程をさらに含む、方法が提供される。
【００４５】
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
【００４６】
本発明のさらなる態様において、一般式(IVa)の化合物及び一般式(Va)の化合物それ自体、並びに一般式(IV)の化合物及び一般式(V)の化合物それ自体が提供され、そのような化合物は、それぞれ、一般式(Xa)の化合物及び一般式(X)の化合物の合成における中間体として有用である。
【００４７】
したがって、本発明の一態様において、一般式(IVa)の化合物:
【化２９】
2019516717.tif 000031
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、R1は、一般式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである。
【００４８】
本発明の一態様において、一般式(IV)の化合物:
【化３０】
2019516717.tif 000032
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、R1は、一般式(X)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである。
【００４９】
本発明の別の態様において、一般式(Va)の化合物:
【化３１】
2019516717.tif 000033
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、R1及びY1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである。
【００５０】
本発明の別の態様において、一般式(V)の化合物:
【化３２】
2019516717.tif 000034
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、R1及びY1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】側鎖が-CH2OHである一般式(IIa)又は一般式(II)の化合物から、それぞれ、異なる側鎖を有する、他の一般式(IIa)又は一般式(II)の化合物への代表的な変換を示している。
【図２】(6β,7α,22E)-6-アセトキシ-7-クロロ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの1H NMRスペクトルを示している(実施例2を参照)。
【図３】(6β,7α,22E)-6-アセトキシ-7-クロロ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの13C NMRスペクトルを示している(実施例2を参照)。
【図４】(22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの(6β,7β)異性体と(6α,7α)異性体の2:1混合物の1H NMRにおける特徴的C4プロトンを示している(実施例4を参照)。
【図５】(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(α)及び(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(β)から調製された(5β,6α)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸の1H NMR比較を示している。
【図６】(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(α)及び(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(β)から調製された(5β,6α)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸の13C NMR比較を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
(発明の詳細な説明)
本明細書において、明確な言語又は必要な示唆のために、文脈上、別途必要とされる場合を除き、「含む(comprises)」という語、又は「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などのバリエーションは、包括的な意味で、すなわち、本発明の様々な実施態様において、明記された特徴の存在を特定するために使用されるが、さらなる特徴の存在又は追加を除外するためには使用されない。
【００５３】
本明細書に引用される、限定されないが、特許及び特許出願を含む、刊行物は全て、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に記載されているかのように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的かつ個別的に示されるように、引用により本明細書中に組み込まれている。
【００５４】
本出願において、「C1-20」アルキルという用語は、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、及びt-ブチルを包含する。他のアルキル基、例えば、C1-12アルキル、C1-10アルキル、C1-8アルキル、C1-6アルキル、C1-5アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルキル、又はC1-2アルキルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００５５】
「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、3〜10個の環原子並びにN、O、S、及びBから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、かつ1以上の=O部分で任意に置換されている非芳香族環状基を指す。ヘテロ環式基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン(例えば、1,3-ジオキソラン)、ジオキサン(例えば、1,3-ジオキサン)、及び環状チオエーテルが挙げられる。この用語は、二環式基及び架橋基、例えば、9-ボラビシクロ(3.3.1)ノナン(9-BBN)も含む。
【００５６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指す。
【００５７】
「C1-6ハロアルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有し、かつペルハロ置換まで1以上のハロ原子で置換されている、上で定義されているような直鎖又は分岐状アルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び1,1-ジフルオロエチルが挙げられる。他のハロアルキル基、例えば、C1-5ハロアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-3ハロアルキル、又はC1-2ハロアルキルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００５８】
「C2-20アルケニル」という用語は、2〜20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エテニル(ビニル)、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル(アリル)、ヘキサ-2-エニルなどが挙げられる。他のアルケニル基、例えば、C2-12アルケニル、C2-10アルケニル、C2-8アルケニル、C2-6アルケニル、C2-5アルケニル、C2-4アルケニル、又はC2-3アルケニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００５９】
「C2-20アルキニル」という用語は、2〜20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エチニル、プロパ-1-イニル、ヘキサ-2-イニルなどが挙げられる。他のアルキニル基、例えば、C2-12アルキニル、C2-10アルキニル、C2-8アルキニル、C2-6アルキニル、C2-5アルキニル、C2-4アルキニル、又はC2-3アルキニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００６０】
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素鎖を指す。好適には、アルキレンは、C1-20アルキレン、C1-12アルキレン、C1-10アルキレン、C1-8アルキレン、C1-6アルキレン、C1-5アルキレン、C1-4アルキレン、C1-3アルキレン、又はC1-2アルキレンである。アルキレン基の例としては、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられる。
【００６１】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルケニレンは、C2-20アルケニレン、C2-12アルケニレン、C2-10アルケニレン、C2-8アルケニレン、C2-6アルケニレン、C2-5アルケニレン、C2-4アルケニレン、又はC2-3アルケニレンである。アルケニレン基の例としては、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH-、-CH2CH=C(CH3)-、及び-CH2CH=C(CH2CH3)-が挙げられる。
【００６２】
「C2-20アルキニル」という用語は、2〜20個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐状炭化水素基を指す。例としては、エチニル、プロパ-1-イニル、ヘキサ-2-イニルなどが挙げられる。他のアルキニル基、例えば、C2-12アルキニル、C2-10アルキニル、C2-8アルキニル、C2-6アルキニル、C2-5アルキニル、C2-4アルキニル、又はC2-3アルキニルは、上で定義されている通りであるが、異なる数の炭素原子を含有する。
【００６３】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐状の完全飽和炭化水素鎖を指す。好適には、アルキレンは、C1-20アルキル、C1-12アルキル、C1-10アルキル、C1-8アルキル、C1-6アルキル、C1-5アルキル、C1-4アルキル、C1-3アルキル、又はC1-2アルキルである。アルキル基の例としては、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、及び-CH2CH2CH2CH3が挙げられる。
【００６４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルケニルは、C2-20アルケニル、C2-12アルケニル、C2-10アルケニル、C2-8アルケニル、C2-6アルケニル、C2-5アルケニル、C2-4アルケニル、又はC2-3アルケニルである。アルケニル基の例としては、-CH=CH2、-CH=CH(CH3)、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH3)-、及び-CH2CH=CH(CH2CH3)が挙げられる。
【００６５】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐状炭化水素鎖を指す。好適には、アルキニレンは、C2-20アルキニレン、C2-12アルキニレン、C2-10アルキニレン、C2-8アルキニレン、C2-6アルキニレン、C2-5アルキニレン、C2-4アルキニレン、又はC2-3アルキニレンである。アルキニレン基の例としては、-C≡C-、-CH2C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2CH2C≡C-、-CH2C≡CCH2-、及び-CH2C≡C-CH2CH2-が挙げられる。
【００６６】
「アリール」及び「芳香族」という用語は、6〜14個の環炭素原子(別途規定されない限り、例えば、6〜10個の環炭素原子)を有し、かつ最大3個の環を含有する、芳香族の性質を有する環状基を指す。アリール基が複数の環を含有する場合、全ての環が芳香性でなければならないわけではない。例としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセニル、並びに部分飽和系、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びインデニルが挙げられる。アリール基のさらなる例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである。
【００６７】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」という用語は、そのうちの少なくとも1個がN、O、及びSから選択されるヘテロ原子である5〜14個の環原子(別途規定されない限り、例えば、5〜10個の環原子)を有し、かつ最大3個の環を含有する、芳香族の性質を有する環状基を指す。ヘテロアリール基が複数の環を有する場合、全ての環が芳香性でなければならないわけではない。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、及びインドレンが挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、キノリン及びイソキノリンが挙げられる。
【００６８】
「同位体変種」という用語は、1以上の原子が天然に最も一般的に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子に置き換えられているか、又は天然にはあまり一般的に見られない原子質量もしくは質量数を有する原子の割合が増加しているという事実を別にすれば、式(Ia)又は式(I)に記載されているものと同一である同位体標識化合物を指す(後者の概念は「同位体濃縮」と呼ばれる)。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、天然の又は非天然の同位体であることができる、2H(ジュウテリウム)、3H、11C、13C、14C、18F、123I、又は125I(例えば、3H、11C、14C、18F、123I、又は125I)が挙げられる。
【００６９】
ポリエチレングリコール(PEG)は、線状の形態で、一般式H-[O-CH2-CH2]n-OHを有する、ポリエーテル化合物である。ポリエチレングリコール残基とは、末端Hが、PEGを分子の残りの部分に連結する結合に置き換えられている、PEGである。
【００７０】
超分岐型及び樹状型を含む分岐型も企図されており、これらは当技術分野で一般に公知である。通常、分岐状ポリマーは、中心枝コア部分、及び中心枝コアに連結された複数の線状ポリマー鎖を有する。PEGは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、ペンタエリスリトール、及びソルビトールなどの様々なポリオールへのエチレンオキシドの付加によって調製することができる分岐形態で一般に使用される。中心枝部分は、リジンなどのいくつかのアミノ酸に由来することもできる。分岐状ポリ(エチレングリコール)は、一般形で、R(-PEG-OH)m(式中、Rは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、又はペンタエリスリトールなどのコア部分に由来し、mはアームの数を表す)と表すことができる。マルチアーム型PEG分子、例えば、US5,932,462号; US5,643,575号; US5,229,490号; US4,289,872号; US2003/0143596号; WO96/21469号;及びWO93/21259号(全て引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているものも使用することができる。
【００７１】
PEGポリマーは、例えば、600〜2,000,000Da、60,000〜2,000,000Da、40,000〜2,000,000Da、400,000〜1,600,000Da、800〜1,200,000Da、600〜40,000Da、600〜20,000Da、4,000〜16,000Da、又は8,000〜12,000Daの平均分子量を有し得る。
【００７２】
「保護されたOH」という用語は、任意の好適な保護基で保護されたOH基に関する。例えば、保護されたOHは、上で定義されているような基R4であり得る。
【００７３】
好適な保護基は、例えば、R2及び/又はR5及び/又はR3が保護されたOH基であるとき、R2及び/又はR5及び/又はR3が、独立に、基OC(O)R14(ここで、R14は、上で定義されているような基R10である)であり得るようなエステルを含む。シリルエーテルも好適であり、この場合、R2及び/又はR5及び/又はR3は、独立に、基OSi(R16)3(ここで、各々のR16は、独立に、上で定義されているような基R13である)であり得る。
【００７４】
OHの他の好適な保護基は当業者に周知である(引用により本明細書中に組み込まれる、Wuts, PGM及びGreene, TWの文献(2006)、「Greeneの有機合成における保護基(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)」、第4版、John Wiley & Sons社、Hoboken, NJ, USAを参照)。
【００７５】
一般式(XVIIIa)及び(XVIII)の化合物の塩は、好適には、医薬として又は獣医学的に許容し得る塩である。医薬としても獣医学的にも許容されない塩は、中間体としてなおも有益であり得る。
【００７６】
塩基性条件下で安定である保護基への言及は、この保護基が塩基による処理によって除去することができないことを意味する。
【００７７】
本明細書に記載される化合物の適切な塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、及び他の金属塩などの塩基付加塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、並びにPaulekuhnらの文献、J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672(引用により本明細書中に組み込まれる)にまとめられている及び/又は当業者に公知の他の周知の塩基付加塩が挙げられる。
【００７８】
「カルボン酸模倣基」という用語は、テトラゾール、置換テトラゾール、-SO2-NHR10、C(O)NH-SO2R10、及びNHC(O)NH-SO2R10を含む、既知のカルボン酸等量式に関するものであり;
ここで、R10は、一般式(Ia)又は(I)の化合物について上で定義されている通りであり、好適には、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又は6〜14員アリール(例えば、フェニル)である。
【００７９】
テトラゾール基としては、テトラゾール-5-イル及びテトラゾール-1-イルが挙げられる。置換テトラゾールとしては、C1-4アルキル、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、又はSO2R10(例えば、SO2(C1-4アルキル)、SO2-フェニル、もしくはSO2-トリル)で置換されたテトラゾールが挙げられる。
【００８０】
そのようなカルボン酸模倣基は当技術分野で周知であり、例えば、「医薬品化学(On Medicinal Chemistry)」; M Stocks、L Alcaraz、E Griffenの文献; Pub: Sci-ink Ltd(2007年4月)で考察されている。
【００８１】
特に好適なカルボン酸模倣基としては、テトラゾール、C(O)NH-SO2R10、及びNHC(O)NH-SO2R10が挙げられ、テトラゾールが特に好適である。
【００８２】
本発明の一態様において、一般式(Ia)の化合物:
【化３３】
2019516717.tif 000035
が提供され、
式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである。
【００８３】
好適には、一般式(Ia)の化合物は:
【化３４】
2019516717.tif 000036
であり、式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである。
【００８４】
一実施態様において、式(Ia)の化合物は:
【化３５】
2019516717.tif 000037
である。
【００８５】
一実施態様において、式(Ia)の化合物は:
【化３６】
2019516717.tif 000038
である。
【００８６】
一実施態様において、式(Ia)の化合物は:
【化３７】
2019516717.tif 000039
ではない。
【００８７】
一実施態様において、式(Ia)の化合物は:
【化３８】
2019516717.tif 000040
ではない。
【００８８】
本発明の一態様において、一般式(I)の化合物:
【化３９】
2019516717.tif 000041
が提供され、
式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである。
【００８９】
好適には、一般式(I)の化合物は:
【化４０】
2019516717.tif 000042
であり、
式中、Y、R2、R4、及びR5は、上で定義されている通りである。
【００９０】
一実施態様において、式(I)の化合物は:
【化４１】
2019516717.tif 000043
ではない。
【００９１】
一実施態様において、式(I)の化合物は:
【化４２】
2019516717.tif 000044
ではない。
【００９２】
本発明の別の態様において、一般式(IIIxa)の化合物:
【化４３】
2019516717.tif 000045
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【００９３】
好適には、一般式(IIIxa)の化合物は:
【化４４】
2019516717.tif 000046
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【００９４】
本発明の別の態様において、一般式(IIIx)の化合物:
【化４５】
2019516717.tif 000047
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
【００９５】
好適には、一般式(IIIIx)の化合物は:
【化４６】
2019516717.tif 000048
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
【００９６】
本発明の別の態様において、一般式(IIIya)の化合物:
【化４７】
2019516717.tif 000049
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【００９７】
好適には、一般式(IIIya)の化合物は:
【化４８】
2019516717.tif 000050
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【００９８】
本発明の別の態様において、一般式(IIIy)の化合物:
【化４９】
2019516717.tif 000051
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
【００９９】
好適には、一般式(IIIy)の化合物は:
【化５０】
2019516717.tif 000052
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、Xは、Cl、Br、もしくはIであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
【０１００】
本発明のさらなる態様において、一般式(IVa)の化合物:
【化５１】
2019516717.tif 000053
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである。
【０１０１】
好適には、一般式(IVa)の化合物は:
【化５２】
2019516717.tif 000054
又はその塩もしくは同位体変種であり、
(式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである。
【０１０２】
好適には、一般式(IVa)の化合物は:
【化５３】
2019516717.tif 000055
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである。
【０１０３】
好適には、一般式(IVa)の化合物は:
【化５４】
2019516717.tif 000056
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである。
【０１０４】
本発明のさらなる態様において、一般式(IV)の化合物:
【化５５】
2019516717.tif 000057
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、R1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである。
【０１０５】
好適には、一般式(IV)の化合物は:
【化５６】
2019516717.tif 000058
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、R1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである。
【０１０６】
好適には、一般式(IV)の化合物は:
【化５７】
2019516717.tif 000059
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、R1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである。
【０１０７】
好適には、一般式(IV)の化合物は:
【化５８】
2019516717.tif 000060
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;かつ
Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである。
【０１０８】
本発明のさらなる態様において、一般式(Va)の化合物:
【化５９】
2019516717.tif 000061
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Y1及びR1は、一般式(Xa)の化合物について上で定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである。
【０１０９】
本発明のさらなる態様において、一般式(V)の化合物:
【化６０】
2019516717.tif 000062
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Y1及びR1は、一般式(X)の化合物について上で定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである。
【０１１０】
本発明の一態様において、一般式(IIIxz)の化合物:
【化６１】
2019516717.tif 000063
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
ここで、R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【０１１１】
好適には、一般式(IIIIxz)の化合物は:
【化６２】
2019516717.tif 000064
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
ここで、R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【０１１２】
本発明の別の態様において、一般式(IIIyz)の化合物:
【化６３】
2019516717.tif 000065
又はその塩もしくは同位体変種が提供され、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
ここで、40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【０１１３】
好適には、一般式(IIIyz)の化合物は:
【化６４】
2019516717.tif 000066
又はその塩もしくは同位体変種であり、
式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
ここで、R40は、C(O)H、C(O)C1-4アルキル、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、ベンジル、C2-4アルケニル、又はSO2CF3であり;ここで、C(O)フェニル、C(O)ベンジル、フェニル、及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されており;かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【０１１４】
一実施態様において、一般式(IIIxz)の化合物と一般式(IIIyz)の化合物の混合物が提供される。一実施態様において、一般式(IIIxz)の化合物と一般式(IIIyz)の化合物を含む混合物が提供される。
【０１１５】
以下の実施態様は、適用できる場合、一般式(Ia)、(I)、(IIa)、(II)、(IIIxa)、(IIIx)、(IIIya)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、(IVa)、(IV)、(Va)、(V)、(VIa)、(VI)、(Xa)、及び(X)の化合物に、並びに別途明記されない限り、本明細書に記載されるようなその調製のための方法及び中間体に関する。
【０１１６】
個々のR基、Y基、及びX基に関する実施態様は、本発明のさらなる実施態様を形成するように1以上の他のR基と十分に組み合わせることができるものであると想定される。
【０１１７】
一実施態様において、R2はHである。一実施態様において、R2はハロである。一実施態様において、R2はOHである。一実施態様において、R2は、保護されたOH基である。一実施態様において、R2は、塩基による処理によって保護されたOH基からOHに変換されるように、塩基性環境で安定でない保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(I)について上で定義されているような基R10であり、好適には、C1-6アルキルもしくはベンジル、又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。別の実施態様において、R2は、塩基性環境で安定である保護されたOH基である。そのような基の例としては、OSi(R16)3が挙げられ、ここで、各々のR16は、独立に、一般式(I)及び一般式(Ia)について上で定義されているような基R13であり、好適には、C1-6アルキル又はフェニルである。一実施態様において、Si(R16)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tヘキシルジメチルシリル(thexyldimethylsilyl)(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
【０１１８】
一実施態様において、R2は、「上向きの」位置にある、すなわち、β-立体配置にある。
【０１１９】
一実施態様において、Yは結合である。
【０１２０】
一実施態様において、一般式(Ia)、(I)、(IIa)、(II)、(IIIxa)、(IIIx)、(IIIya)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、(IVa)、及び(IV)の化合物について、Yは、そのどちらかが、上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されている、C1-20、C1-12、C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、もしくはC1-2アルキレン、又はC2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、もしくはC2アルケニレンリンカー基である。
【０１２１】
一実施態様において、一般式(Va)、(V)、(VIa)、(VI)、(Xa)、及び(X)の化合物について、Yは、上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されている、C1-20、C1-12、C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、又はC1-2アルキレンリンカー基である。
【０１２２】
一実施態様において、一般式(Ia)、(I)、(IIa)、(II)、(IIIxa)、(IIIx)、(IIIya)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、(IVa)、及び(IV)の化合物について、Yは、結合、又はそのどちらかが上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されているC1-3アルキレンもしくはC2-3アルケニレンリンカー基である。好適には、Yは、そのどちらかが上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されているC1-3アルキレン又はC2-3アルケニレンリンカー基である。
【０１２３】
一実施態様において、一般式(Va)、(V)、(VIa)、(VI)、(Xa)、及び(X)の化合物について、Yは、結合、又は上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されているC1-3アルキレンリンカー基である。好適には、Yは、上で定義されているような1以上の基R3で任意に置換されているC1-3アルキレンリンカー基である。
【０１２４】
一実施態様において、一般式(Ia)、(I)、(IIa)、(II)、(IIIxa)、(IIIx)、(IIIya)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、(IVa)、及び(IV)の化合物について、Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-;好適には、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-、特に、-CH2CH2-又は-CH=CH-である。
【０１２５】
一実施態様において、一般式(Va)、(V)、(VIa)、(VI)、(Xa)、及び(X)の化合物について、Yは、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-;好適には、-CH2-又は-CH2CH2-、特に、-CH2CH2である。
【０１２６】
一実施態様において、一般式(Ia)、(I)、(IIa)、(II)、(IIIxa)、(IIIx)、(IIIya)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、(IVa)、及び(IV)の化合物について、Yは、結合、非置換C1-3アルキレン基、OHで置換されたC1-3アルキレン基、又はC1-3アルケニレン基である。例えば、Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-、特に、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-、とりわけ、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、又は-CH=C(CH3)-であり得る。
【０１２７】
一実施態様において、一般式(Va)、(V)、(VIa)、(VI)、(Xa)、及び(X)の化合物について、Yは、結合、非置換C1-3アルキレン基、又はOHで置換されたC1-3アルキレン基である。例えば、Yは、結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH(OH)-CH2-であり得る。
【０１２８】
一実施態様において、Yは、C1-15アルキレンリンカー、より好適には、C1-12、C1-10、又はC1-8アルキレンリンカーであり、かつOH基で置換されている。この場合、OH基は、リンカーYが基Y4-CH(OH)-CH2(ここで、Y4は、Yについて定義されている通りであるが、炭素原子2個だけ短い)となるように、単一のCH2基によってR4部分から隔てられていてもよい。例えば、Yは、-CH(OH)-CH2-であり得る。
【０１２９】
このYリンカーは、R4がCNであるか、又はR4がCH(XR10)(XR11)、例えば、CH(OR10)(OR11)であるとき、特に好適であり、ここで、R10及びR11は、上で定義されている通りであるが、特に、ここで、XR10及びXR11、例えば、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状基、例えば、環状アセタール基、例えば、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン環を形成する。
【０１３０】
一実施態様において、R3はHである。一実施態様において、R3はハロである。一実施態様において、R3はOHである。一実施態様において、R3はNR8R9であり、ここで、R8及びR9の各々は、好適には、H、メチル、エチル、ベンジル、及びtert-ブトキシカルボニルから独立に選択される。一実施態様において、R3は保護されたOH基である。一実施態様において、R3は、塩基による処理によって保護されたOH基がOHに変換されるように、塩基性環境で安定ではない保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(Ia)又は(I)について上で定義されているような基R10であり、好適には、C1-6アルキルもしくはベンジル、又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。別の実施態様において、R3は、塩基性環境で安定である保護されたOH基である。そのような基の例としては、OSi(R16)3が挙げられ、ここで、各々のR16は、独立に、一般式(Ia)又は(I)について上で定義されているような基R13であり、好適には、C1-6アルキル又はフェニルである。一実施態様において、Si(R16)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ｔへキシルジメチルシリル(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
【０１３１】
一実施態様において、R3は、H、ハロ、OH、OC(O)R14、OSi(R16)3、又はNR8R9であり;
ここで、R14は、C1-6アルキル又はフェニルであり;
各々のR16は、独立に、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
各々のR8及びR9は、独立に、H、メチル、エチル、又はtert-ブトキシカルボニルである。
【０１３２】
一実施態様において、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルである。
【０１３３】
一実施態様において、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルから独立に選択される。
【０１３４】
一実施態様において、Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
【０１３５】
一実施態様において、R4部分に存在するとき、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが、上記のような1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが、上記のような1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環、より好適には、5〜6員ヘテロ環式環を形成し得る。
【０１３６】
一実施態様において、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素;又は
b.そのいずれかが、上記のような1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが、上記のような1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得る。
【０１３７】
好適には、各々のR10及びR11は、独立に、
a.水素;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル、又は
c.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリール基もしくは5〜6員ヘテロアリール基;
であるか、或いは
e. R4が、C(O)NR10R11もしくはNR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している窒素と一緒に組み合わさって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し、又はR4がCH(XR10)(XR11)、例えば、CH(OR10)(OR11)であるとき、XR10及びXR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、環を形成し;好適には、XはOであり、環は、1,3-ジオキサンもしくは1,3-ジオキソラン環であり;又はR4がBR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に組み合わさって、架橋ホウ素含有環、例えば、9-BBNを形成する。
【０１３８】
好適には、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素、又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル、又は
c.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリール基
であるか;或いは
e. R4が、C(O)NR10R11もしくはNR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している窒素と一緒に組み合わさって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成し、又はR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、1,3-ジオキサンもしくは1,3-ジオキソラン環を形成し;又はR4がBR10R11であるとき、R10及びR11基は、それらが結合しているホウ素原子と一緒に組み合わさって、架橋ホウ素含有環、例えば、9-BBNを形成する。
【０１３９】
一実施態様において、R4がNR10R11であるとき、R10は、H又はC1-4アルキルであり、R11は、5〜10員ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールである。
【０１４０】
R4基の他の例としては、アジド及びテトラゾールが挙げられる。
【０１４１】
R4がOSi(R13)3であるとき、好適には、各々のR13は:
a.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基
から独立に選択される。
【０１４２】
より好適には、各々のR13は:
a.上記のような1以上の置換基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
b.上記のような1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリール基
から独立に選択される。
【０１４３】
さらにより好適には、各々のR13は、そのどちらかが、上記のように任意に置換されているC1-10アルキル又はフェニルから独立に選択される。
【０１４４】
一実施態様において、各々のR13は、C1-6アルキル(特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヘキシル)、及びフェニルから独立に選択される。
【０１４５】
一実施態様において、Si(R13)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ｔへキシルジメチルシリル(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
【０１４６】
アルキル、アルケニル、及びアルキニルR10及びR11基の好適な置換基としては、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、及びそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、又はN(R19)2で任意に置換されている、6〜10員アリール又は5〜14員ヘテロアリール基が挙げられ;ここで、R19は、上で定義されている通りである。
【０１４７】
同様に、アルキル、アルケニル、及びアルキニルR13基の好適な置換基としては、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、及びそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、又はN(R19)2で任意に置換されている6〜10員アリール又は5〜14員ヘテロアリール基が挙げられ;ここで、R19は、上で定義されている通りである。
【０１４８】
これらのR10及びR11基のより好適な置換基としては、ハロ、OR19、C(O)OR19、N(R19)2、SO3R19、OSO3R19、又は上記のように任意に置換された6〜10員アリール基が挙げられ、これらのR13基のより好適な置換基としては、ハロ、OR19、C(O)OR19、N(R19)2、SO3R19、OSO3R19、又は上記のように任意に置換された6〜10員アリール基が挙げられる。
【０１４９】
これらのR10、R11、及びR13基のより好適な置換基としては、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、C(O)OH、SO2OH、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2;例えば、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)OH、SO2OH、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。
【０１５０】
これらのR10、R11、及びR13基のより好適な置換基としては、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、C(O)OH、SO2OH、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2;例えば、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、C(O)OH、SO2OH、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。
【０１５１】
アリール及びヘテロアリールR10及びR11基の好適な置換基としては、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、又はN(R19)2が挙げられる。
【０１５２】
同様に、アリール及びヘテロアリールR13基の好適な置換基としては、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、又はN(R19)2が挙げられる。
【０１５３】
アリール及びヘテオラリール(heteoraryl)R10及びR11基のより好適な置換基としては、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、OR19、又はN(R19)2が挙げられ;同様に、アリール及びヘテロアリールR13基のより好適な置換基としては、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、OR19、又はN(R19)2が挙げられる。
【０１５４】
アリール及びヘテロアリールR10、R11、及びR13基の特に好適な置換基としては、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、-NH(C1-4アルキル)、又は-N(C1-4アルキル)2が挙げられる。
【０１５５】
アリール及びヘテロアリールR10、R11、及びR13基の置換基の具体的な例としては、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、及びジメチルアミノが挙げられる。
【０１５６】
基R10及びR11に関して、上に示されているように、各々のR19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から独立に選択される。
【０１５７】
好適には、R19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロ、C1-4アルキル、及びC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換された6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基である。
【０１５８】
より好適には、R19は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又は1以上のハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4ハロアルキル置換基で任意に置換されたフェニルである。
【０１５９】
R19の具体的な例としては、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、及びトリフルオロメチルから選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルが挙げられる。
【０１６０】
基R13に関して、上に示されているように、各々のR19は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはC1-6ハロアルキルである。一実施態様において、R19は、H又はC1-6アルキル、例えば、C1-4アルキル、例えば、メチル又はエチルである。R19の具体的な例としては、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルが挙げられる。
【０１６１】
いくつかの特に好適な一般式(Ia)の化合物において、R4は、C(O)OR10、OR10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、アジド、OSi(R13)3、C(O)R10、NR10C(O)NR10SO2R11、NR10C(O)NR10SO2NR10R11、NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH[C(O)OR10]2、BR10R11、又はフタルイミドである。
【０１６２】
いくつかの特に好適な一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物において、R4は、C(O)OR10、OR10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH[C(O)OR10]2、もしくはBR10R11であり;かつ各々のR10及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R4が、CH(XR10)(XR11)もしくはBR10R11であるとき、R10及びR11は、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得るか;又は
R4は、C(O)NR10R11であり、ここで、各々のR10及びR11は、独立に、C(O)OR19、OR19、SO3R19、もしくはOSO3R19で置換されており、R19はHである。
【０１６３】
いくつかの特に好適な一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物において、R4は、C(O)OR10、OR10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH[C(O)OR10]2、もしくはBR10R11であり;かつ各々のR10及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、もしくはベンジルであるか;又は
R4が、CH(OR10)(OR11)もしくはBR10R11であるとき、R10及びR11は、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得るか;又は
R4はC(O)NR10R11であり、ここで、各々のR10及びR11は、独立に、C(O)OR19、OR19、SO3R19、もしくはOSO3R19で置換されており、R19はHである。
【０１６４】
R4がCH(XR10)(XR11)であり、R10及びR11が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成するとき、好適には、R4は、3〜5員ヘテロ環式環、特に、5員ヘテロ環式環であり、例えば、R4は:
【化６５】
2019516717.tif 000067
から選択され、特に、
【化６６】
2019516717.tif 000068
である。
【０１６５】
R4がCH(R10)(XR11)であり、R10及びR11が、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成するとき、好適には、R3は、3員ヘテロ環式環であり、例えば、R4は:
【化６７】
2019516717.tif 000069
から選択され、特に、
【化６８】
2019516717.tif 000070
である。
【０１６６】
或いは、化合物は:
R4が、C(O)O-、O-、SO3-、もしくはOSO3-であるか;又は
R4がC(O)NR10R11であり、ここで、R10及びR11が、独立に、C(O)O-、O-、SO3、もしくはOSO3-で置換されており;
かつ対イオンが塩基付加塩について上で記載されている通りに存在する
ように、塩の形態のものであってもよい。
【０１６７】
一実施態様において、R4は、C(O)OR10、OR10、C(O)NR10R11、SO3R10、又はOSO3R10である。
【０１６８】
一実施態様において、R4はOSi(R13)3である。
【０１６９】
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、NR10R11、BR10R11、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
【０１７０】
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
【０１７１】
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)であり、ここで、各々のXは、独立に、O、S、又はNR8である。
【０１７２】
R4がCH(XR10)(XR11)であるとき、Xは、好適には、O又はS、例えば、Oである。そのような化合物において、R10及びR11が組み合わさって、環を形成するとき、それは、好適には、5〜6員環である。より好適には、両方のX部分はOであり、R10及びR11は、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン環を形成する。
【０１７３】
R4がCH(R10)(XR11)であるとき、Xは、好適には、O又はS、例えば、Oである。
【０１７４】
一実施態様において、R4は、カルボン酸模倣基である。
【０１７５】
一実施態様において、R4は、テトラゾール、置換テトラゾール、-SO2-NHR10、C(O)NH-SO2R10、及びNHC(O)NH-SO2R10から選択されるカルボン酸模倣基であり;
ここで、R10は、一般式(Ia)又は(I)の化合物について上で定義されている通りであり、好適には、H、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、又は6〜14員アリール(例えば、フェニル)である。好適には、置換テトラゾールは、C1-4アルキル、ハロ、OH、O(C1-4アルキル)、又はSO2R10(例えば、SO2(C1-4アルキル)、SO2-フェニル、もしくはSO2-トリル)で置換されたテトラゾールである。
【０１７６】
R4がカルボン酸模倣基であるとき、それは、好適には、テトラゾリル基、例えば、テトラゾール-1-イル又はテトラゾール-5-イルである。
【０１７７】
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(XR10)(XR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
【０１７８】
一実施態様において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、BR10R11であるか、又はY及びR4は一緒に、=CH2基を形成する。
【０１７９】
好適には、R4は、C(O)OR10、C(O)NR10R11、SO3R10、又はOSO3R10である。
【０１８０】
より好適には、R4は、C(O)OR10、SO3R10、もしくはOSO3R10であり、R10はHであるか;又は
R4は、C(O)OR19、SO3R19、もしくはOSO3R19で置換されたC(O)NR10R11であり、R19はHである。
【０１８１】
他の特に好適な化合物において、R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はアジドであり;
ここで、R10及びR11は、上記の通りであるが、好適には、各々独立に、H、又は上記のように任意に置換されたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニルであるか、或いはR4がNR10R11であるとき、R11は、好適には、ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールでもあり得;或いはR4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状アセタール基、特に、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソラン基を形成し得る。
【０１８２】
さらに他の特に好適な化合物において、R4は、NR10C(O)NR10SO2R11又はC(O)NR10SO2R11であり、ここで、R10及びR11は、上記の通りであるが、好適には、各々独立に、H、又は上記のように任意に置換されたC1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニルである。
【０１８３】
一実施態様において、R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、C(O)CH2N2、CH[C(O)OR10]2、アジド、NO2、NR10C(O)NR10SO2R11、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11)、CH(R10)(XR11)、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールである。
【０１８４】
別の実施態様において、R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、C(O)CH2N2、CH[C(O)OR10]2、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールである。
【０１８５】
一実施態様において、R4は、C(O)OR10、CONR10R11、OSO2R10、OSO3R10、CN、アジド、OR10、OSi(R13)3、CH[C(O)OR10]2、CH(OR10)(OR11)、NR10CONR10SO2R11、及びNR10SO2R11、並びにテトラゾールである。
【０１８６】
一実施態様において、R4は、C(O)OR10、OC(O)R10、OR10、OSi(R13)3、OSO2R10、ハロ、CN、C(O)R10、NR10R11、CH[(C(O)OR10)]2、アジド、C(O)NR10SO2R11、CH(XR10)(XR11);フタルイミド、テトラゾール、又は置換テトラゾールである。
【０１８７】
R4基の他の例としては、アジド及びテトラゾールが挙げられる。
【０１８８】
一実施態様において、R5はHである。一実施態様において、R5はOHである。一実施態様において、R5は保護されたOH基である。一実施態様において、R5は、塩基による処理によって保護されたOH基からOHに変換されるように、塩基性環境で安定でない保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、上で定義されているような基OC(O)R14を含み、ここで、R14は、一般式(Ia)又は式(I)について上で定義されているような基R10である。特に好適なR14基は、R10について上で定義されている通りであり、C1-6アルキル、例えば、メチル、もしくはベンジル;又はC1-6アルキル、例えば、メチル、もしくはフェニルを含む。別の実施態様において、R5は、塩基性環境で安定である保護されたOH基である。そのような基の例は当技術分野で周知であり、OSi(R16)3を含み、ここで、各々のR16は、独立に、一般式(Ia)及び(I)について上で定義されているような基R13であり、好適には、C1-6アルキル又はフェニルである。一実施態様において、Si(R16)3は、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリフェニルシリル(TPS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ｔへキシルジメチルシリル(TDS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS又はTBS)、ジ-tert-ブチルメチルシリル(DTBMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、及びジメチルイソプロピルシリル(DMIPS)、特に、TMS、TES、TIPS、TBDMS、及びTBDPSからなる群から選択される。
【０１８９】
本発明の一態様において、以下のもの:
(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例1);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(実施例5);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例41);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ブロモメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例42);
(20S)-メタンスルホニルオキシメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例43);
(20R)-シアノメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(実施例44);
(20S)-20-アセトキシメチル-6,7-β-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例45);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-tert-ブチルジフェニルシロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例46);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例47);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(実施例48);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例49);
(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(実施例50);及び
(6β,7β)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(実施例51);
から選択される一般式(Ia)もしくは(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種が提供される。
【０１９０】
(一般式(Ia)及び(I)の化合物の調製)
メタ-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)又はマグネシウムモノペルオキシフタレート(MMPP)を用いるジエノン(IIA)のエポキシ化は、Uekawaらにより、Biosci. Biotechnol. Biochem. 2004, 68, 1332-1337(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されており、スキーム1に示されるように、α-エポキシドを生じさせると述べられている。
【化６９】
2019516717.tif 000071
【０１９１】
このα-エポキシドから出発して、本発明者らは、特許出願PCT/GB2015/053516号(WO2016/079517号)、PCT/GB2015/053517号(WO2016/079518号)、PCT/GB2015/053518号(WO2016/079519号)、及びPCT/GB2015/053519号(WO2016/079520号)(全て引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているようなオベチコール酸及びその類似体を合成するための方法及び中間体を開発した。
【０１９２】
本発明者らは、ここに、対応するβ-エポキシドを利用したオベチコール酸及びその類似体への別の経路を考案した。
【０１９３】
本発明者らは、β-エポキシドを形成させることを目的として、化合物(IIA)のエポキシ化のさらなる条件を検討したが、過酸化物(例えば、mCPBA又はMMPP−Uekawaらの文献に記載されている条件を変化させること)、ジメチルジオキシラン(DMDO)及び他の置換ジオキシラン、並びに様々な触媒、例えば、MTO又はMn(II)塩によって促進される反応が全て、α-エポキシドを主要なジアステレオ異性体として生成させることが分かった。βエポキシドは観察されたが、通常、15％未満の収率でしかなかった。
【０１９４】
エポキシドをアルケンの反応によって形成させると、後に、塩基で処理したときに、分子内閉環反応を受けて、エポキシドを形成するハロヒドリンを形成させることができることが知られている。そのような反応は、Draper, R. W.らにより、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, 2781-2786(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されており、そこでは、4,6-ジエン-3-オンステロイド分子を塩化クロミルと反応させて、6β-クロロ,7α-ヒドリンを(唯一の生成物として)形成させた:
【化７０】
2019516717.tif 000072
。
【０１９５】
しかしながら、塩基で処理すると、この化合物は、α(下向きの)エポキシドを形成することになる。
【０１９６】
それゆえ、本発明者らは、式(II)の化合物を安価でかつ容易に入手可能なトリクロロイソシアヌル酸(TCCA)と反応させることによって(TCCAの使用を記載している文献:引用により本明細書中に組み込まれる、J. Braz. Chem. Soc. 2002, 13(5), 700-703; Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6(4), 384-393)、6,7-ハロヒドリン化合物(IIIxA)又は(IIIyA)を形成させることにより、β-エポキシドを40％収率で利用することができることが分かって驚いた。
【化７１】
2019516717.tif 000073
【０１９７】
この反応は、実施例1に記載されている。
【０１９８】
その後、ハロヒドリン化合物(IIIxA)又は(IIIyA)を環化して、塩基の1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)を用いて、所望のβ-エポキシド(IA)を50％収率で形成させた。この反応は、実施例2に記載されている。
【０１９９】
環化反応が化合物(IA)を形成させるために、(IIIxA)又は(IIIyA)が形成されたかどうかを特定する必要はないことに留意すべきである。なぜなら、どちらの化合物も、塩基性条件下で環化すると、同じ化合物(IA)を形成するからである。
【０２００】
したがって、本発明の一態様において、一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
(A)一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させて、一般式(IIIxa)の化合物及び/又は一般式(IIIya)の化合物を生じさせる工程:
【化７２】
2019516717.tif 000074
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
並びに
(B)一般式(IIIxa)の化合物及び/又は一般式(IIIya)の化合物を塩基と反応させて、一般式(Ia)の化合物を形成させる工程:
【化７３】
2019516717.tif 000075
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【０２０１】
本発明の別の態様において、一般式(I)の化合物を調製する方法であって:
(A)一般式(II)の化合物を、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)と反応させて、一般式(IIIx)の化合物及び/又は一般式(IIIy)の化合物を生じさせる工程:
【化７４】
2019516717.tif 000076
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
並びに
(B)一般式(IIIx)の化合物及び/又は一般式(IIIy)の化合物を塩基と反応させて、一般式(I)の化合物を形成させる工程:
【化７５】
2019516717.tif 000077
(式中、Xは、Cl、Br、又はIであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【０２０２】
好適には、工程(B)は、工程(A)からそれ以上精製しないで得られる粗ハロヒドリン中間体を用いて実施される。
【０２０３】
したがって、本発明の一態様において、一般式(Ia)の化合物を調製する方法であって:
一般式(IIa)の化合物をハロゲン化剤と反応させ、その後、塩基と反応させて、一般式(Ia)の化合物を生じさせること:
【化７６】
2019516717.tif 000078
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りであり、ハロゲン化剤は、上で定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【０２０４】
本発明の別の態様において、一般式(I)の化合物を調製する方法であって:
一般式(II)の化合物を、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)と反応させ、その後、塩基と反応させて、一般式(I)の化合物を生じさせること:
【化７７】
2019516717.tif 000079
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を含む、方法が提供される。
【０２０５】
下の工程(A)及び工程(B)への言及は、ハロヒドリン中間体が単離及び精製されるかどうかに関係なく適用される。
【０２０６】
好適なハロゲン化剤は、「陽性ハロゲン」を形成することができるものであり、これには: Br2、Cl2、I2、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-ヨードスクシンイミド(NIS)、クロラミン-T(トシルクロラミン)、次亜塩素酸tert-ブチル、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)、トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)、トリヨードイソシアヌル酸(TICA)、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、又は1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
好適なハロゲン化剤には、Br2、Cl2、又はI2がその場で生成される試薬、例えば、ジ-tert-ブチルペルオキシドとTiCl4; AcOH中のCa(OCl)2とNaCl;又はTMSClとH2O2も含まれる。
【０２０８】
したがって、一実施態様において、ハロゲン化剤は、Br2、Cl2、I2、NBS、NCS、NIS、クロラミン-T、次亜塩素酸tert-ブチル、TCCA、TBCA、TICA、DCDMH、DBDMH、DIDMH、ジ-tert-ブチルペルオキシドとTiCl4、AcOH中のCa(OCl)2とNaCl;又はTMSClとH2O2から選択される。特に、ハロゲン化剤は、NBS、NCS、NIS、クロラミン-T、TCCA、TBCA、TICA、DCDMH、DBDMH、及びDIDMHから選択され、例えば、ハロゲン化剤は、TCCA、TBCA、TICA、DCDMH、DBDMH、及びDIDMHから選択され、例えば、TCCA及び次亜塩素酸tert-ブチル、特に、TCCAから選択される。
【０２０９】
トリブロモイソシアヌル酸(TBCA)及びトリヨードイソシアヌル酸(TICA)は、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)の等価物であり、以下の構造を有する:
【化７８】
2019516717.tif 000080
。
【０２１０】
1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン(DCDMH)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH)、及び1,3-ジヨード-5,5-ジメチルヒダントイン(DIDMH)は、以下の構造を有する:
【化７９】
2019516717.tif 000081
。
【０２１１】
工程(A)において、好適には、一般式(II)の化合物を、TCCA、TBCA、又はTICA、とりわけ、TCCAと反応させる。
【０２１２】
一実施態様において、工程(A)において、一般式(II)の化合物を、TCCA、TBCA、TICA、又は次亜塩素酸tert-ブチル、とりわけ、TCCA又は次亜塩素酸tert-ブチル、特に、TCCAと反応させる。
【０２１３】
好適には、0.1〜2.2当量、例えば、0.2〜1.5、0.2〜0.9、0.2〜0.6、又は約0.4当量のハロゲン化剤を使用する。したがって、一実施態様において、工程(A)において、0.1〜2.2当量、例えば、0.2〜1.5、0.2〜0.9、0.2〜0.6、又は約0.4当量のハロゲン化剤を使用する。
【０２１４】
工程(A)において、通常、0.1〜2.2当量、例えば、0.1〜0.9、0.2〜0.6、又は約0.4当量のハロゲン化剤、例えば、TCCA、TBCA、TICA、DCDMH、DBDMH、又はDIDMHを使用する。
【０２１５】
反応は、好適には、共溶媒、例えば、水及び/又は添加剤、例えば、MeSO3Hもしくは安息香酸と任意に混合し得る、有機溶媒、例えば、アセトン、DMF、MeCN、又はCH2Cl2中で実施される。他の好適な有機溶媒としては、THF、t-ブチルアルコール、酢酸、ジオキサン、DMSO、及びギ酸が挙げられる。一実施態様において、反応は、アセトン、DMF、MeCN、又はCH2Cl2、THF、t-ブチルアルコール、酢酸、ジオキサン、DMSO、ギ酸、及び水、並びにこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される。一実施態様において、反応溶媒は、アセトンと水の混合物である。一実施態様において、反応溶媒は、ニートのギ酸である。一実施態様において、反応溶媒は、ニートの酢酸である。一実施態様において、反応溶媒は、ギ酸又は酢酸を含む。
【０２１６】
一実施態様において、反応は、HOC(O)Rx、HORy、又はHSO3Rzの存在下で実施され;ここで、Rxは、H、C1-4アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)、フェニル、又はベンジルであり; Ryは、フェニル、ベンジル、又はC2-4アルケニル(例えば、アリル)であり;かつRzはCF3であり、ここで、フェニル及びベンジルは、C1-4アルキル、OC1-4アルキル、ハロ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、及びOC1-4ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている。一実施態様において、HORx、HORy、又はHSO3Rzは、反応液中の添加物として(好適には、水の非存在下及び非プロトン性溶媒の存在下で)存在し得る。別の実施態様において、HORx、HORy、又はHSO3Rzは、反応溶媒それ自体として存在する。
【０２１７】
反応が、上で定義されているようなHOC(O)Rx、HORy、又はHSO3Rzの存在下、水又はプロトン性溶媒の非存在下で実施される実施態様において、式(IIIxz)の中間化合物及び/又は式(IIIyz)の中間化合物(本明細書において上で定義されているもの)は、式(IIa)又は(II)の化合物をハロゲン化剤で処理した後に形成される。基R40が塩基に不安定でない状況において、式(Ia)又は(I)の化合物を形成させるための方法は、塩基で処理する前にR40基を除去する追加の工程をさらに含む。例えば、OR40が(RyがアリルであるHORyの反応によって形成される)Oアリルである場合、該アリル基は、PdCl2による処理によって除去することができる。基R40を除去するためのそのような工程は、実際には、脱保護工程であり、当業者に周知である(引用により本明細書中に組み込まれる、Wuts, PGM及びGreene, TWの文献(2006)、「有機合成におけるGreeneの保護基(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)」、第4版、John Wiley & Sons社、Hoboken, NJ, USAを参照)。そのような脱保護工程のさらなる例は、OR40がOPMB(RyがパラメトキシベンジルであるHORyの反応によって形成される、PMB＝パラメトキシベンジル)である場合であり、このPMB基は、DDQ(2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン)を用いて除去することができる。
【０２１８】
好適には、反応は、-40℃〜50℃の温度、例えば、0℃〜室温(例えば、18℃)で、又は0℃で、又は室温で(例えば、18℃で)実施される。
【０２１９】
一実施態様において、工程(A)は、それぞれ、一般式(IIIxa)の化合物又は式(IIIx)の化合物を生じさせるための、一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物と、ハロゲン化剤、例えば、TCCA、TBCA、TICA、DCDMH、DBDMH、又はDIDMHとの反応である。一実施態様において、工程(A)は、それぞれ、一般式(IIIyx)の化合物又は式(IIIy)の化合物を生じさせるための、式(IIa)の化合物又は式(II)の化合物と、ハロゲン化剤、例えば、TCCA、TBCA、TICA、DCDMH、DBDMH、又はDIDMHとの反応である。一実施態様において、工程(A)は、一般式(IIIxa)の化合物と一般式(IIIya)の化合物の混合物又は一般式(IIIx)の化合物と一般式(IIIy)の化合物の混合物を生じさせるための、式(IIa)の化合物又は式(II)の化合物と、ハロゲン化剤、例えば、TCCA、TBCA、TICA、DCDMH、DBDMH、又はDIDMHとの反応である。
【０２２０】
工程(B)において、好適な塩基としては、KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、NaCO3、K2CO3、並びに非求核塩基、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)、及び2,6-ジ-tert-ブチルピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。好適には、DBUはCH2Cl2中のものであり、NaOEtはTHF中のものであり、K2CO3はEtOH又はMeOH中のものである。好適な塩基は当業者に周知であろう。一実施態様において、塩基はDBUである。好適には、1〜2当量、例えば、約1.5当量の塩基が反応において使用される。
【０２２１】
一実施態様において、工程(B)は、それぞれ、一般式(Ia)の化合物又は一般式(I)の化合物を生じさせるための、一般式(IIIxa)の化合物又は式(IIIx)の化合物と塩基との反応である。一実施態様において、工程(B)は、それぞれ、一般式(Ia)の化合物又は式(I)の化合物を生じさせるための、式(IIIya)の化合物又は式(IIIy)の化合物と塩基との反応である。一実施態様において、工程(B)は、それぞれ、一般式(Ia)の化合物又は式(I)の化合物を生じさせるための、式(IIIxa)の化合物と式(IIIya)の化合物の混合物又は式(IIIx)の化合物と式(IIIy)の化合物の混合物と塩基との反応である。
【０２２２】
反応は、好適には、共溶媒、例えば、水及び/又は添加剤、例えば、MeSO3Hもしくは安息香酸と任意に混合し得る、有機溶媒、例えば、アセトン、DMF、MeCN、又はCH2Cl2中で実施される。他の好適な有機溶媒としては、THF、t-ブチルアルコール、酢酸、ジオキサン、DMSO、ギ酸が挙げられる。一実施態様において、反応は、アセトン、DMF、MeCN、又はCH2Cl2、THF、t-ブチルアルコール、酢酸、ジオキサン、DMSO、ギ酸、及び水、並びにこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される。一実施態様において、反応溶媒は、アセトンと水の混合物である。一実施態様において、反応溶媒は、ニートのギ酸である。一実施態様において、反応溶媒は、ニートの酢酸である。好適には、反応は、-40℃〜50℃の温度、例えば、0℃〜室温(例えば、18℃)で、又は0℃で、又は室温で(例えば、18℃で)実施される。
【０２２３】
一実施態様において、一般式(I)の化合物を調製する方法であって:
一般式(II)の化合物を、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)もしくは次亜塩素酸tert-ブチル、又はDBDMH(特に、トリクロロイソシアヌル酸(TCCA)もしくは次亜塩素酸tert-ブチル)と反応させ、その後、塩基と反応させて、一般式(I)の化合物を生じさせること:
【化８０】
2019516717.tif 000082
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである)
を含む、方法が提供され、
ここで、該反応は、アセトン、水、ギ酸、酢酸、及びこれらの混合物、特に、アセトンと水、ニートのギ酸、又はニートの酢酸の混合物から選択される溶媒中で実施される。
【０２２４】
この実施態様において、塩基との反応の前に、ハロヒドリン中間体が単離されるが、精製はされない。
【０２２５】
β-エポキシドを形成させるためのこの方法は、少なくともいくつかの実施態様において:
・優れた位置及び立体選択性;
・簡略化された手順;
・低コスト
という1以上の利点を有すると考えられる。
【０２２６】
(一般式(IIa)及び(II)の化合物の調製)
一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物は、それぞれ、一般式(VIIa)の化合物又は一般式(VII)の化合物:
【化８１】
2019516717.tif 000083
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)について上で定義されている通りであるか(式(VIIa)の場合)、又は一般式(I)について上で定義されている通りである(式(VII)の場合));
から、クロラニルなどの酸化剤との反応によって調製することができる。
【０２２７】
反応は、酸性条件下、例えば、酢酸の存在下で、及び有機溶媒、例えば、トルエン中で実施することができる。
【０２２８】
いくつかの一般式(IIa)、(II)、(VIIa)、及び(VII)の化合物は公知である。例えば、Biosci. Biotechnol. Biochem., 2004, 68, 1332-1337のUekawaらの文献(引用により本明細書中に組み込まれる)には、スチグマステロールからの(22E)-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(化合物(VIIA))の合成と、その後の、次式:
【化８２】
2019516717.tif 000084
を有する(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(本明細書では化合物(IIA)と呼ばれる)へのその変換が記載されている。
【０２２９】
他の一般式(IIa)、(II)、(VIIa)、及び(VII)の化合物は、類似の方法によって、スチグマステロールと同様のフィトステロールから調製することができる。スチグマステロール及び他のフィトステロールは植物ステロールであり、かつ容易に入手可能であるか、又は既知の経路によって調製することができる。
【化８３】
2019516717.tif 000085
【０２３０】
一般式(VIIa)の化合物又は一般式(VII)の化合物は、それぞれ、一般式(VIIIa)の化合物又は一般式(VIII)の化合物:
【化８４】
2019516717.tif 000086
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(VIIIa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りである(式(VIII)の場合));
から、臭化リチウム及び塩基、例えば、炭酸リチウムとの反応によって調製することもできる。この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中で、及び約120〜180℃の温度で実施することができる。そのような反応は、特許出願WO2016/079517号(引用により本明細書中に組み込まれる)の実施例10に記載されている。
【０２３１】
一般式(VIIIa)の化合物又は一般式(VIII)の化合物は、例えば、酢酸中の臭素を用いる、それぞれ、一般式(IXa)の化合物の臭素化又は一般式(IX)の化合物の臭素化:
【化８５】
2019516717.tif 000087
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(I)において定義されている通りであるか(式(IXa)の場合)又は一般式(Ia)において定義されている通りである(式(IX)の場合))
によって得ることができる。そのような反応は、特許出願WO2016/079517号(引用により本明細書中に組み込まれる)の実施例9に記載されている。
【０２３２】
一般式(IXa)の化合物又は一般式(IX)の化合物は、それぞれ、一般式(XIa)の化合物又は一般式(XI)の化合物:
【化８６】
2019516717.tif 000088
(式中、Y、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(XIa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りである(式(XI)の場合));
から、通常は、クロム系酸化剤又は次亜塩素酸ナトリウムによる酸化によって調製することができる。そのような反応は、特許出願WO2016/079517号(引用により本明細書中に組み込まれる)の実施例8に記載されている。
【０２３３】
R4がC(O)OR10であり、ここで、R10が、C1-6アルキルもしくはベンジル、又はC1-6アルキルもしくはフェニルである、一般式(IXa)の化合物及び一般式(IX)の化合物は、それぞれ、R4がC(O)OHである一般式(IXa)の化合物及び一般式(IX)の化合物から、通常は、酸性条件下での適当なアルコールとの反応による、エステル化によって調製することができる。
【０２３４】
R4がC(O)OHであり、R5がHである、一般式(XIa)の化合物及び一般式(XI)の化合物は、それぞれ、一般式(XIIa)の化合物及び一般式(XII)の化合物:
【化８７】
2019516717.tif 000089
(式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであり(式(XIIa)の場合)、かつ一般式(I)において定義されている通りであり(式(XII)の場合);
R4はC(O)OR10であり、ここで、R10は、C1-6アルキル又はベンジルであり;かつ
OR12は、保護されたOHである);
から、塩基性条件下での、及びアルコール溶媒又はグリコール溶媒、例えば、ジエチレングリコール中での、還元剤、通常は、ヒドラジンとの反応によって調製することができる。
【０２３５】
OR12が塩基性環境下で安定である保護されたOH基である場合、この反応の後に、保護基R12を除去して、OH基を残す反応が続いてもよい。
【０２３６】
OHの保護基は、上で論じられており、例えば、R12は、基C(O)R14であり得、ここで、R14は、上で定義されている通りであり、特に、C1-6アルキルもしくはベンジル;又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。シリルエーテルも好適であり、この場合、R12は、基Si(R16)3であり得、ここで、各々のR16は、独立に、上で定義されているような基R13であるが、とりわけ、C1-6アルキル又はフェニルである。OHの他の好適な保護基は当業者に周知である(引用により本明細書中に組み込まれる、Wuts, PGM及びGreene, TWの文献(2006)、「Greene有機合成における保護基(Greene's Protective Group in Organic Synthesis)」、第4版、John Wiley & Sons社、Hoboken, NJ, USAを参照)。
【０２３７】
特に好適なR12基としては、塩基の存在下で安定ではない基が挙げられるが、それは、これにより、保護基を除去する追加の工程の必要性が取り除かれるからである。塩基性条件下で安定ではない基R12の例は、基C(O)R14であり、ここで、R14は、上で定義されている通りであり、特に、C1-6アルキルもしくはベンジル;又はC1-6アルキルもしくはフェニルである。
【０２３８】
或いは、反応は、一般式(XIIa)の化合物又は式(XII)の化合物を、一般式(XXXII)の化合物:
R20-NH-NH2 (XXXII)
(式中、R20は、脱離基、例えば、トルエンスルホニル又はメタンスルホニルである);
と反応させて、それぞれ、一般式(XXXIIIa)の化合物又は一般式(XXXIII)の化合物:
【化８８】
2019516717.tif 000090
(式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであり;
R4及びR12は、一般式(XIIa)について定義されている通りであり;かつ
R20は、一般式(XXXII)について定義されている通りであるか(全て、式(XXXIIIa)の場合);又は
R2及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり;
R4及びR12は、一般式(VII)について定義されている通りであり;かつ
R20は、一般式(XXXII)について定義されている通りである(全て、式(XXXIII)の場合));
を生じさせ、その後、好適な還元剤と反応させるように、2工程で実施することができる。この反応で使用することができる還元剤の例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物が挙げられる。一般式(XXXIIIa)及び一般式(XXXIII)において、R20は、一般式(XXXII)の化合物について上で定義されている通りであり、Y、R2、R4、及びR12は、それぞれ、一般式(XIIa)の化合物及び一般式(XII)の化合物について上で定義されている通りである。
【０２３９】
一般式(XIIa)の化合物又は一般式(XII)の化合物は、それぞれ、一般式(XIIIa)の化合物又は一般式(XIII)の化合物:
【化８９】
2019516717.tif 000091
(式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(XIIIa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りであり(式(XIII)の場合);
R4はC(O)OR10であり、ここで、R10は、C1-6アルキル又はベンジルであり;かつ
R12は、一般式(XIIa)について定義されている通りであるか(式(XIIIa)の場合)又は一般式(XXII)について定義されている通りであり(式XIII)の場合);かつ好適には、-C(O)C1-6アルキルである);
から、酸化剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウムとの反応によって調製することができる。そのような反応は、特許出願WO2016/079517号(引用により本明細書中に組み込まれる)の実施例5に記載されている。
【０２４０】
反応は、酸性条件下、例えば、酢酸の存在下で、及び有機溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができる。
【０２４１】
一般式(XIIIa)の化合物又は一般式(XIII)の化合物は、それぞれ、一般式(XIVa)の化合物又は一般式(XIV)の化合物:
【化９０】
2019516717.tif 000092
(式中、R2及びYは、一般式(Ia)において定義されている通りであるか(式(XIVa)の場合)又は一般式(I)において定義されている通りであり(式(XIV)の場合);
R4はC(O)OR10であり、ここで、R10は、C1-6アルキル又はベンジルである);
から、保護基R12を導入するのに好適な薬剤との反応によって調製することができる。例えば、R12がC(O)R14であるとき、一般式(XIXa)の化合物又は一般式(XIX)の化合物を、カルボン酸無水物又は酸塩化物と、弱塩基、例えば、ピリジンの存在下で反応させ、好適には、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)による触媒作用を受けさせることができる。反応は、溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができる。そのような反応は、特許出願WO2016/079517号(引用により本明細書中に組み込まれる)の実施例5に記載されている。
【０２４２】
一般式(XIVa)の化合物又は一般式(XIV)の化合物は、それぞれ、一般式(XVa)の化合物又は一般式(XV)の化合物:
【化９１】
2019516717.tif 000093
(式中、R2及びYは、一般式(Ia)及び一般式(I)において定義されている通りである)
のエステル化によって調製することができる。
【０２４３】
エステル化反応は、一般式(XVa)の酸又は一般式(XV)の酸を、好適なアルコールと、酸性条件下で反応させることにより実施することができる。そのような反応は、特許出願PCT/GB2015/053516号(引用により本明細書中に組み込まれる)の実施例5に記載されている。
【０２４４】
一般式(XVa)の化合物及び一般式(XV)の化合物は公知である。例えば、Yが-CH2CH2-であり、R2がHである一般式(XVa)の化合物又は一般式(XV)の化合物は、デオキシコール酸(本明細書では化合物(XVA)と呼ばれる)であり、これは、いくつかの供給源から容易に入手可能である。
【化９２】
2019516717.tif 000094
【０２４５】
R4位置の基がエステルである一般式(VIIa)の化合物及び一般式(VII)の化合物への別の経路は、スキーム2に示されている通りであり、このスキームでは、4-アンドロステンジオンが、一般式(VIIa)の化合物又は一般式(VII)の化合物(式中、R2及びR5はHであり; R4は-C(O)OCH3であり、Yは、-CH2CH2-又は-CH=CH-のどちらかである)に変換される。
【化９３】
2019516717.tif 000095
【０２４６】
Y及びR2について異なる値を有する他の化合物を別の出発材料として使用することができる。
【０２４７】
Yがアルケニレン基である一般式(IIa)の化合物及び一般式(II)の化合物への別の経路は、それぞれ、一般式(XVIa)の化合物又は一般式(XVI)の化合物:
【化９４】
2019516717.tif 000096
(式中、R2及びR5は、一般式(Ia)について及び一般式(I)について定義されている通りである);
のオレフィン化反応、例えば、ホーナー・ワズワース・エモンズ(HWE)オレフィン化を、一般式(XVII)の化合物:
【化９５】
2019516717.tif 000097
(式中、R10は、一般式(I)について定義されている通りである)
を用いて使用することによるものである。
【０２４８】
反応は、標準的なHWE条件下で、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を用いて実施することができる。
【０２４９】
或いは、HWEオレフィン化を用いて、R4がC(O)Hである式(XI)、(IX)、(VIII)、(VII)、及び(II)の化合物を、Yがアルケニレン基である化合物に変換することができる。
【０２５０】
一般式(XVII)の化合物は、容易に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０２５１】
他のオレフィン化反応、例えば、テッベオレフィン化、ウィッティヒ型オレフィン化、又はジュリア・コシエンスキーオレフィン化も、Yがアルケニレン基である一般式(IIa)の化合物及び式(II)の化合物を生じる。これらのオレフィン化反応は、当技術分野の化学者によく知られている。
【０２５２】
一般式(XVIa)の化合物又は一般式(XVI)の化合物は、それぞれ、一般式(XVIIIa)の化合物又は式(XVIII)の化合物
【化９６】
2019516717.tif 000098
(式中、R2及びR5は、一般式(Ia)について及び一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
と、オゾンとの反応によって調製することができる。
【０２５３】
この種の反応の例は、特許US2,624,748A号(引用により本明細書中に組み込まれる、Levinらの文献)に与えられている。
【０２５４】
一般式(XVIIIa)の化合物又は一般式(XVIII)の化合物は、それぞれ、一般式(XIXa)の化合物又は一般式(XIX)の化合物:
【化９７】
2019516717.tif 000099
(式中、R2及びR5は、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
と、溶媒、例えば、メタノール中の酸との反応によって調製することができる。
【０２５５】
一般式(XIXa)の化合物又は一般式(XIX)の化合物は、オッペナウアー酸化を用いた、それぞれ、一般式(XXa)の化合物又は一般式(XX)の化合物:
【化９８】
2019516717.tif 000100
(式中、R2及びR5は、一般式(Ia)について及び一般式(I)について定義されている通りであり、R15はC1-6アルキルである)
の酸化によって調製することができる。
【０２５６】
一般式(XXa)の化合物から一般式(XVIIIa)の化合物への変換及び一般式(XX)の化合物から一般式(XX)の化合物への変換の例は、Shepherdらの文献、J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1212-1215及びGoldsteinの文献、J. Med. Chem. 1996, 39, 5092-5099(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる)によって教示されている。
【０２５７】
一般式(XXa)の化合物及び一般式(XX)の化合物の1つの例は、真菌ステロールであるエルゴステロール(本明細書では(XXA)と呼ばれる)であり、下のスキーム3は、エルゴステロールから一般式(II)の化合物(ここで、R2とR5はどちらもHであり、YはCH=CH2であり、R4はC(O)OR10であり、ここで、R10はエチルである)への変換を示している。
【化９９】
2019516717.tif 000101
【０２５８】
R4が、C(O)R10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO3R10、又はOSO3R10である一般式(Ia)及び(IIa)の化合物並びに一般式(I)及び(II)の化合物は、R4がC(O)OR10である対応する化合物から、当業者に周知の方法を用いる、適当な試薬との反応によって調製することができる。例えば、WO2008/002573号及びWO2010/014836号に記載されている方法又はClassonらの文献、J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130及びFestaらの文献、J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495(全て、引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているものと同様の方法。
【０２５９】
(その後の一般式(IA)及び(I)の化合物の反応)
(一般式(Ia)及び一般式(I)の化合物からオベチコール酸及びオベチコール酸類似体を形成させるための方法)
一般式(Ia)の化合物及び一般式(I)の化合物は、それぞれ、一般式(Xa)の化合物及び一般式(X)の化合物:
【化１００】
2019516717.tif 000102
又はその塩もしくは同位体変種の合成において有用であり、
式中、
R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、もしくはC2-4アルキニルであるか(式(Xa)の場合);又は
R1は、ハロ、OR6、及びNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり(式(X)の場合));
ここで、R6及びR7の各々は、独立に、H又はC1-4アルキルであり;
R2は、H、ハロ、又はOHであり;かつ
Y1は、結合、もしくは1以上のR3で任意に置換されているC1-20アルキレンリンカー基であるか;又は
Y1及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
R5aは、H又はOHであり;
ここで、R3及びR4は、一般式(Ia)の化合物について上で記載されている通りであるか(式(Xa)の場合)、又は一般式(I)の化合物について上で記載されている通りである(式(X)の場合)。
【０２６０】
一般式(Xa)の化合物及び式(X)の化合物は、FXR及びTGR5の強力なアゴニストであり、該化合物には、R1がエチルであり、R2とR5aがどちらもHであり、Y1が-CH2CH2-であり、かつR4がC(O)OHである式(Xa)及び(X)の化合物である、オベチコール酸が含まれる。
【０２６１】
一般式(Ia)の化合物又は一般式(I)の化合物は、下記のような一般式(IVa)、(IV)、(Va)、(V)、(VIa)、及び(VI)の中間体を経由する4工程の方法で、それぞれ、一般式(Xa)の化合物又は一般式(X)の化合物に変換することができる。
【０２６２】
本発明の一態様において、一般式(Xa)の化合物を、式(Ia)の化合物から調製する方法であって:
【化１０１】
2019516717.tif 000103
(a)一般式(Ia)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(IVa)の化合物:
【化１０２】
2019516717.tif 000104
(式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(b)該一般式(IVa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(Va)の化合物:
【化１０３】
2019516717.tif 000105
(式中、R1及びY1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(c)該一般式(Va)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(VIa)の化合物:
【化１０４】
2019516717.tif 000106
(式中、R1及びY1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(d)該一般式(VIa)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5が保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(Xa)の化合物を生じさせる工程(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る);
を含み、
かつ一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物を、他の一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物に変換する1以上の任意の工程をさらに含む、
方法が提供される。
【０２６３】
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
【０２６４】
本発明の別の態様において、一般式(X)の化合物を、式(I)の化合物から調製する方法であって:
【化１０５】
2019516717.tif 000107
(a)一般式(I)の化合物を有機金属試薬で選択的にアルキル化して、一般式(IV)の化合物:
【化１０６】
2019516717.tif 000108
(式中、R1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(b)該一般式(IV)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元して、一般式(V)の化合物:
【化１０７】
2019516717.tif 000109
(式中、R1及びY1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(c)該一般式(V)の化合物を、好適な酸化剤を用いて酸化して、一般式(VI)の化合物:
【化１０８】
2019516717.tif 000110
(式中、R1及びY1は、式(X)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について定義されている通りである);
を生じさせる工程、
(d)該一般式(VI)の化合物を、好適な還元剤を用いて還元し、R2及び/又はR5が保護されたOHである場合、保護基を除去して、上で定義されているような一般式(X)の化合物を生じさせる工程(ここで、該保護基の除去は、該還元の前又は後に行われ得る);
を含み、
かつ一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物を、他の一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物に変換する1以上の任意の工程をさらに含む、
方法が提供される。
【０２６５】
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
【０２６６】
工程(a)の例は、実施例6に示されており、工程(b)の例は、実施例7に示されており、工程(c)の例は、実施例8に示されている。
【０２６７】
一実施態様において、一般式(IVa)の化合物:
【化１０９】
2019516717.tif 000111
(式中、R1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
が提供される。一般式(IVa)の化合物において、好適には、R4は、C(O)OR10、CONR10R11、OSO2R10、OSO3R10、CN、アジド、OR10、OSi(R13)3、CH[C(O)OR10]2、CH(OR10)(OR11)、NR10CONR10SO2R11、NR10SO2R11、又はテトラゾールである。
【０２６８】
一実施態様において、一般式(Va)の化合物:
【化１１０】
2019516717.tif 000112
(式中、R1及びY1は、式(Xa)の化合物について定義されている通りであり;
かつR2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について定義されている通りである)
が提供される。一般式(Va)の化合物において、好適には、R4は、C(O)OR10、CONR10R11、OSO2R10、OSO3R10、CN、アジド、OR10、OSi(R13)3、CH[C(O)OR10]2、CH(OR10)(OR11)、NR10CONR10SO2R11、NR10SO2R11、又はテトラゾールである。
【０２６９】
上記(工程(a)及び(b))のように調製される(5β,6α,7β)6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(式(V)/(Va))の化合物をオベチコール酸(OCA)の7-β-ヒドロキシ異性体である(3α,5β,6α,7β)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸の合成において使用することができる。これは、実施例21に記載されている。
【０２７０】
一般式(Xa)の化合物及び一般式(X)の化合物は、FXR及びTGR5の強力なアゴニストであり、該化合物には、特に、R1がエチルである化合物が含まれる。以下のものも含まれる。
・R4がC(O)OHである化合物、例えば:
・R1がエチルであり、R2とR5aがどちらもHであり、Y1が-CH2CH2-であり、R4がC(O)OHである式(Xa)/(X)の化合物である、オベチコール酸;及び
・R1がエチルであり、R2とR5aがどちらもHであり、Y1が-CH2CH(CH3)-であり、かつR4がC(O)OHである式(Xa)/(X)の化合物;及び
・R1がエチルであり、R2がHであり、R5aがOHであり、Y1が-CH2CH(CH3)-であり、かつR4がC(O)OHである式(Xa)/(X)の化合物。
・R4がOSO3Hである化合物又はその塩、例えば:
・R1がエチルであり、R2とR5aがどちらもHであり、Y1が-CH2CH2-であり、かつR4がOSO3Hである式(Xa)/(X)の化合物又はその塩;及び
・R1がエチルであり、R2がHであり、R5aがOHであり、Y1が-CH2CH2CH2-であり、かつR4がOSO3Hである式(Xa)/(X)の化合物又はその塩;及び
・R1がエチルであり、R2がOHであり、R5aがHであり、Y1が-CH2CH2-であり、かつR4がOSO3Hである式(Xa)/(X)の化合物又はその塩。
【０２７１】
一般式(Ia)、(Xa)、(IVa)、(Va)、及び(VIa)の化合物及び一般式(I)、(X)、(IV)、(V)、及び(VI)の化合物において、より好適なR4の値は、それぞれ、一般式(Ia)及び一般式(I)について定義されている通りである。
【０２７２】
いくつかの一般式(Xa)、(Va)、及び(VIa)の化合物又は一般式(X)、(V)、及び(VI)の化合物において、Y1は、結合である。
【０２７３】
他の一般式(Xa)、(Va)、及び(VIa)の化合物又は一般式(X)、(V)、及び(VI)の化合物において、Y1は、C1-15アルキレンリンカー基、より好適には、C1-12、C1-10、又はC1-8アルキレンリンカー基であり、上で定義されているような1以上のR3で任意に置換されている。通常、各々のR3は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;ここで、R8及びR9の各々は、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルから独立に選択される。
【０２７４】
いくつかの好適な一般式(Xa)、(Va)、及び(VIa)の化合物又は一般式(X)、(V)、及び(VI)の化合物において、Y1は、非置換C1-15アルキレン又はC2-15アルケニレンリンカー、より好適には、C1-12アルキレン、C1-10アルキレン、もしくはC1-8アルキレン、又はC2-12アルケニレン、C1-10アルケニレン、もしくはC1-8アルケニレンである。
【０２７５】
好適な一般式(Ia)、(Xa)、(IVa)、(Va)、及び(VIa)の化合物又は一般式(I)、(X)、(IV)、(V)、及び(VI)の化合物において、R1は、ハロ、OR6、又はNR6R7から選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり得、ここで、R6及びR7は、各々独立に、H、メチル、又はエチル、とりわけ、H又はメチルである。より好適には、R1は、非置換C1-4アルキルである。
【０２７６】
(工程(a))
一般式(IVa)の化合物は、一般式(Ia)の化合物:
【化１１１】
2019516717.tif 000113
(式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである);
から、次式の化合物:
【化１１２】
2019516717.tif 000114
を生じさせるための、有機金属試薬との選択的なアルキル化によって調製することができる。
【０２７７】
好適には、一般式(Ia)の化合物は、
【化１１３】
2019516717.tif 000115
であり、式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである。
【０２７８】
一般式(IV)の化合物は、一般式(I)の化合物:
【化１１４】
2019516717.tif 000116
(式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである);
から、次式の化合物:
【化１１５】
2019516717.tif 000117
を生じさせるための、有機金属試薬との選択的なアルキル化によって調製することができる。
【０２７９】
好適には、一般式(I)の化合物は、
【化１１６】
2019516717.tif 000118
であり、式中、R2、R4、R5、及びYは、上で定義されている通りである。
【０２８０】
好適な有機金属試薬としては、式(XXI)のアルキルリチウム化合物:
R1-Li (XXI)
(式中、R1は、一般式(Xa)又は(X)について定義されている通りである);
と銅(I)塩、特に、ハロゲン化銅(I)、例えば、ヨウ化銅(I)の反応によって形成されるギルマン試薬が挙げられる。
【０２８１】
反応は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、ジエチルエーテルなどの他のエーテル、又はこれらの混合物中で実施することができる。
【０２８２】
或いは、付加は、グリニャール試薬R1MgX(ここで、R1は、一般式(Xa)又は(X)について定義されている通りであり、Xは、ハライド、例えば、臭化エチルマグネシウムである)を用いて実施することができ、反応は、好適には、亜鉛(II)塩、例えば、塩化亜鉛及び触媒量の銅(I)又は銅(II)塩もしくは錯体、例えば、塩化銅(I)、塩化銅(II)、又は銅(I)もしくは銅(II)アセチルアセトネート(acac)錯体の存在下で実施することができる。
【０２８３】
反応は、有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、THF、2-メチルTHF、メチル tert-ブチルエーテル(TBME)、ジエチルエーテル中で実施することができる。驚くことに、反応温度は特に重要ではなく、ある場合には、反応を低温で、例えば、約-25〜0℃で実施することができるが、最大約55℃の高温で実施するのにも成功している。
【０２８４】
本方法は、R4がC(O)OR10である一般式(IVa)の化合物又は一般式(IV)の化合物を、それぞれ、R4が同じくC(O)OR10(ここで、R10は、上で定義されている通りであるが、とりわけ、H、C1-6アルキル、又はベンジルである)である一般式(Ia)の化合物又は一般式(I)の化合物から調製するのに特に好適である。
【０２８５】
他のR4基を有する一般式(IVa)の化合物又は一般式(IV)の化合物は、それぞれ、上記の一般式(IVa)の化合物又は一般式(IV)の化合物から、下記のような、当業者によく知られている方法によって調製することができる。
【０２８６】
式(IVa)の化合物又は一般式(IV)の化合物を形成させる代表的な方法は、実施例6、実施例10、及び実施例52に記載されている。
【０２８７】
一実施態様において、式(IVa)の化合物は:
【化１１７】
2019516717.tif 000119
であり、式中、R1は、一般式(Xa)の化合物について上で定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【０２８８】
一実施態様において、式(IVa)の化合物は:
【化１１８】
2019516717.tif 000120
であり、式中、R1は、一般式(Xa)の化合物について上で定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【０２８９】
一実施態様において、式(IVa)の化合物は:
【化１１９】
2019516717.tif 000121
であり、式中、R1は、一般式(Xa)の化合物について上で定義されている通りであり、かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(Ia)の化合物について上で定義されている通りである。
【０２９０】
一実施態様において、式(IV)の化合物は:
【化１２０】
2019516717.tif 000122
であり、式中、R1は、一般式(X)の化合物について上で定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
【０２９１】
一実施態様において、式(IV)の化合物は:
【化１２１】
2019516717.tif 000123
であり、式中、R1は、一般式(X)の化合物について上で定義されている通りであり;
かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
【０２９２】
一実施態様において、式(IV)の化合物は:
【化１２２】
2019516717.tif 000124
であり、式中、R1は、一般式(X)の化合物について上で定義されている通りであり、かつY、R2、R4、及びR5は、一般式(I)の化合物について上で定義されている通りである。
【０２９３】
(工程(b))
一般式(IVa)の化合物又は一般式(IV)の化合物から、一般式(Va)の化合物又は一般式(V)の化合物への変換は、水素化、通常、接触水素化によって実施することができる。接触水素化のための好適な触媒としては、パラジウム/炭素、パラジウム/炭酸カルシウム、パラジウム/酸化アルミニウム、白金/パラジウム、又はラネーニッケル触媒が挙げられる。この反応は、有機溶媒中で実施することができ、該有機溶媒は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール;酢酸エチル;ピリジン;酢酸;シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、アセトニトリル(MeCN)、又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)であることができる。有機溶媒は、アセトンもしくは水などの共溶媒と任意に混合することができ、及び/又はトリエチルアミンなどの塩基を添加することもできる。
【０２９４】
触媒及び溶媒の選択は、所要の一般式(Va)又は一般式(V)の生成物:
【化１２３】
2019516717.tif 000125
と一般式(XXXa)又は一般式(XXX)のその異性体:
【化１２４】
2019516717.tif 000126
の比に影響を及ぼす。
【０２９５】
より好適には、パラジウム/炭素又はパラジウム/炭酸カルシウム触媒が使用される。通常、触媒中、パラジウムは、マトリックス(ここで、マトリックスは、炭素、炭酸カルシウムなどである)の重量に対して5〜10重量％の量で存在する。
【０２９６】
反応に使用される特に好適な溶媒及び触媒には、パラジウム/炭酸カルシウム触媒を含むDMFとMeCNの混合物並びにパラジウム/炭素触媒を含むDMFが含まれた。
【０２９７】
式(IVa)の化合物又は式(IV)の化合物の水素化は、存在する場合、リンカーY中のアルケン結合も還元することになる。
【０２９８】
一般式(Va)の化合物又は一般式(V)の化合物を形成させる代表的な方法は、実施例7、実施例11、及び実施例53に記載されている。
【０２９９】
(工程(c))
一般式(Va)の化合物から一般式(VIa)の化合物への又は一般式(V)の化合物から一般式(VI)の化合物への酸化反応は、任意の好適な方法を用いて実施することができる。1つの好適な方法は、デス・マーチンペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オン)酸化であり、これは、塩素系溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタン中、約15〜25℃の温度、好適には、室温で実施することができる。
【０３００】
別の酸化方法は、例えば、酢酸によって提供される、酸性条件下で、次亜塩素酸塩、例えば、次亜塩素酸ナトリウムを用いる酸化である。反応は、水性溶媒中で、及び0〜15℃の温度、より一般的には、約0〜10℃で実施することができる。
【０３０１】
他の酸化方法としては、重クロム酸ナトリウム、又はより一般的には、三酸化クロムを希硫酸中で用いるジョーンズ反応が挙げられる。この方法は、胆汁酸ヒドロキシル基から対応するケト誘導体へのクリーンな変換に関して信頼性が高いことが知られている(引用により本明細書中に組み込まれる、Bortoliniらの文献、J. Org. Chem., 2002, 67, 5802)。或いは、酸化を、TEMPO((2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)オキシ)又はその誘導体を用いて実施することができる。
【０３０２】
そのような方法の代表例は、実施例8、実施例12、及び実施例54に記載されている。
【０３０３】
(工程(d))
それぞれ、一般式(Xa)の化合物又は式(X)の化合物を形成させるための一般式(VIa)の化合物又は一般式(VI)の化合物の還元では、通常、溶媒、例えば、テトラヒドロフランと水の混合物中で使用し得る水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウムである還元剤が利用される。通常、この反応は、塩基性条件下で、例えば、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、及び約0〜110℃、より一般的には、60〜100℃の温度で実施される。R4がC(O)OHである一般式(Xa)の化合物又は式(X)の化合物は、R4がC(O)OHである化合物の還元によって産生することができる。
【０３０４】
本方法は、一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物を、他の一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物に変換する1以上の任意の工程、又は一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物を、他の一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物に変換する1以上の任意の工程を任意にさらに含む。
【０３０５】
該任意の工程は、別のY及び/又はR4部分を有する化合物に達するように、一般式(Ia)、(IVa)、(Va)、(VIa)、及び(Xa)の化合物の側鎖又は一般式(I)、(IV)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物の側鎖を下記のように反応させることからなる。
【０３０６】
異なるR基に関する上記の実施態様が先ほど記載した方法の実施態様に同等に適用されることに留意すべきである。
【０３０７】
(側鎖変換)
式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物の様々な側鎖Y-R4基は、当業者に周知である変換工程を用いて、例えば、側鎖カルボン酸、エステル、OH、又は保護されたOH基が関係する反応によって調製することができる。飽和した側鎖Y1-R4が不飽和の側鎖Y-R4変換されている、式(Va)、(VIa)、(V)、(VI)、及び(X)の化合物の類似体も、これらの方法によって、以下でより詳細に記載されているように調製することができる。
【０３０８】
図1は、側鎖が-CH2OHである一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物から、それぞれ、異なる側鎖を有する、他の一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物への変換を示している。
【０３０９】
そのような反応は、適切な場合(すなわち、化学的に妥当な場合)、一般式(Ia)、(I)、(IIIxa)、(IIIx)、(IIIya)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、(IVa)〜(XIa)、及び(IV)〜(XI)の化合物に同等に適用可能である。
【０３１０】
図1に示されているように、Y-R4がCH2-OHである一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物は、植物ステロール、例えば、スチグマステロールから調製することができる。
【０３１１】
図1に示されているように、-CH2OH側鎖を有する一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物は、-CH2-9-ボラビシクロ(3.3.1)ノニル、-CH2CH2CH[B(アルキル)2]2、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2Br、-CH2CH[C(O)OEt]2、-CH2-C≡CH、-CH2-CH=CH2、=CH2、-C(O)H、-CH2NH2、CH2OTBDMS、CH2N3、CH2OMs、
【化１２５】
2019516717.tif 000127
(ここで、Xは、O又はSであり、
アルキルはC1-6アルキルであり得、Etはエチルである);
を含む側鎖を有し、かつ-C(O)NHSO2R10及び-NHC(O)NH-SO2R10を含むカルボン酸模倣基も有する一般式(IIa)の化合物又は一般式(II)の化合物に変換することができる。
【０３１２】
側鎖Y-OH(ここで、YはY2-CH2であり、Y2は、少なくとも炭素1個だけ長さが短いことを除き、Yについて上で定義されている通りである)を有する一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、例えば、塩化オキサリルを、好適には、ジメチルスルホキシド及び塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で用いる酸化によって、側鎖が-Y2-C(O)Hである化合物に変換することができる。或いは、酸化は、実施例27に示されるように、デス・マーチンペルヨージナンを用いて実施することができる。
【０３１３】
側鎖が-Y2-C(O)Hである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物において、側鎖を、例えば、一般式(XXII)の化合物:
Ph3P=CH-Y3-C(O)OR27 (XXII)
(式中、Y3は、一般式(Ia)及び一般式(IIa)のリンカーY又は一般式(I)及び一般式(II)のリンカーYが、部分-Y2-CH2CH2-Y3-(ここで、Y2及びY3は、長さがより短いことを除き、Yについて定義されている通りである)であることができるように、それがより短い炭素鎖を有し得ることを除き、一般式(Ia)及び一般式(IIa)のY又は一般式(I)及び一般式(II)のYについて定義されている通りであり、ここで、R27は、好適には、C1-6アルキル又はベンジルである)とのオレフィン化を用いて伸長させて、側鎖がY2-CH=CH-Y3-C(O)OR27である化合物を生じさせることができる。(EtO)2P(O)CH2Y3C(O)OR27を用いるオレフィン化反応を使用することもできる。
【０３１４】
オレフィン化は、約15〜25℃、好適には、室温で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施することができる。
【０３１５】
これらの化合物はさらに、カップリング剤、例えば、1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)の存在下での:
NH2SO2R10
(ここで、R10は、上で定義されている通りである)
との反応によって、R4がカルボン酸模倣基C(O)NHSO2R10(ここで、R10は、上で定義されている通りである)である化合物に変換することができる。
【０３１６】
R4位置の基がOHである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、シリル保護基で保護することができる。これは、通常、有機溶媒中、及び塩基、例えば、イミダゾール又はトリエチルアミンの存在下での、下記のような(XXIII)との反応によって達成することができる。そのような反応は、実施例22に示されている。
X1-Si(R16)3 (XXIII) 
(ここで、R16は、上で定義されている通りであり、X1は、脱離基、例えば、ハライド、例えば、塩化物又はスルホネート脱離基、例えば、トリフルオロメタンスルホネート(トリフレート)、メタンスルホネート(メシレート)、もしくはトルエンスルフェート(トシレート)である)。
【０３１７】
R4がOHである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、触媒、例えば、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下での、ハロゲン化スルホニル、例えば、塩化メタンスルホニルとの反応によって、R4が、スルホネート、例えば、メタンスルホネート又はトルエンスルホネートである化合物に変換することもできる。そのような反応は、実施例13に示されている。或いは、それらを、ハロゲン化剤、例えば、臭素化剤、例えば、実施例30に例示されているような四臭化炭素又は実施例35に例示されているようなN-ブロモスクシンイミドとの反応によって、R4が、ハロ、例えば、ブロモである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物に変換することができる。
【０３１８】
その後、そのようなスルホネート又はハライド化合物は、シアン化物塩、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムとの反応によって、R4がシアノである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物に変換することができる(実施例35を参照)。或いは、塩基、例えば、n-ブチルリチウムの存在下でのアセトニトリルとの反応は、例えば、側鎖-CH2-O-メタンスルホニル又は-CH2-Brが側鎖-CH2CH2-CNに変換されるように鎖延長反応を引き起こす。そのような反応は、実施例33に示されている。
【０３１９】
スルホネート側鎖を有する化合物は、塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下でのニトロメタンとの反応によって、R4がニトロである化合物に変換することもできる。
【０３２０】
側鎖がY2-C(O)OH又はそのエステルである式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、ハンスディーカー反応と同様の方法を用いる酢酸銅(II)の存在下でのPhl(OAc)2との反応によって、側鎖がY2-CH=CH2である化合物に変換することができる(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる、J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407及びV.C. Edelszteinらの文献、Tetrahedron, 2009, 65, 3615-3623を参照)。側鎖-Y2-CH=CH2を有するそのような化合物をさらに、例えば、J. Org. Chem., 1986, 51, 404-407(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているように、四酸化オスミウムを用いて酸化して、側鎖が-Y2-CH(OH)-CH2-OHである化合物を生じさせることができる。そのような化合物を、側鎖がY2-CH(OH)-C(O)Hである化合物に酸化することができ、その後、これを、酸触媒、例えば、トルエンスルホン酸の存在下での、1,3-プロパンジオール又は1,2-エタンジオールとの反応によって、1,3-ジオキサン又は1,3-ジオキソランとして保護することができる。同様の反応を用いて、等価な環状ジチオアセタール及び環状アミナールを調製することができる。
【０３２１】
側鎖-Y-CH=CH2を有する一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、図1に示されているように、通常、パラジウム触媒、好適には、リンドラー触媒上での水素化による、側鎖-Y-C≡CHを有する化合物の還元によって調製することもできる。
【０３２２】
側鎖-Y-C≡CHを有する式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物及び一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、側鎖Y-X(ここで、Xは、ハロ基、特に、ブロモである)を有する化合物から、有機金属試薬、例えば:
Li-C≡CH
との反応によって調製することができる。
【０３２３】
側鎖-Y-R4が-CH2-OHである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、側鎖が=CH2である化合物に変換することもできる。これは、図1に示されているように、-CH2-OHである側鎖-Y-R4を有する化合物を、リン酸、硫酸、又はトルエンスルホン酸などの酸と反応させる脱離反応によって達成することができる。同様の反応を用いて、側鎖-Y2-CH2-OHを有する化合物を、側鎖-Y2-C=CH2を有する化合物に変換することができる。或いは、側鎖が=CH2である化合物は、-Y2-CH2-OHをY2-CH(O)に酸化し、その後、これを、オレフィン化反応を用いてアルケンに変換することにより調製することができる。
【０３２４】
側鎖Y-C≡CH、=CH2、又は-Y2-C=CH2を有する一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物を、次式のボラン:
H-BR10R11
と反応させて、側鎖が、それぞれ、-Y-CH2-C(BR10R11)2、-CH2-BR10R11、又は-Y2-CH2-BR10R11である化合物を生じさせることができる。この反応の例は、図1に示されている。
【０３２５】
側鎖が-CH2-BR10R11又は-Y2-CH2-BR10R11である式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物及び一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物を、例えば、フェノキシ酢酸と反応させて、側鎖が-CH2-C(O)OH又は-Y2-CH2-C(O)OHである対応する化合物を生じさせることができる。
【０３２６】
R4が-CH[C(O)OR10]2である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、図1に示されているように、R4が、ハロ、例えば、ブロモである化合物から、塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下での、マロン酸エステルとの反応によって調製することができる。この種の反応は、実施例32に例示されている。
【０３２７】
R4がマロン酸エステル-CH[C(O)OR10]2である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物を酸性又は塩基性条件下で加熱して、R4がCH2C(O)OHである化合物を生じさせることができる。
【０３２８】
側鎖が-Y-C(O)OHである一般的な(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物並びに一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、酸塩化物を形成させるためのホスゲンとの反応と、その後のジアゾメタンとの反応によって、側鎖が-Y-C(O)-CH2-N2である化合物に変換することもできる。
【０３２９】
ジアゾメタンは、従来の方法、例えば、ジエチルエーテル中の水性水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムによるN-ニトロソ-N-メチルウレアの処理を用いて、その場で形成させることができる。好適には、ジアゾメタンは、過剰に、通常、酸塩化物と比較して、2当量を超える量で使用される。反応は、通常、有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、又はこれらの混合物中で実施される。反応は、約-5〜15℃、通常、0〜10℃の温度で実施される。
【０３３０】
側鎖-Y-C(O)-CH2-N2を有する化合物は、高温で、及び次式のアルコール:
R10a-OH
(式中、R10aは、それがHではないことを除き、一般式(Ia)又は一般式(I)のR10について定義されている通りである)の存在下、水性銀化合物、例えば、硝酸銀で処理することができる。最も好適には、R10aは、C1-6アルキル又はベンジルである。これらの条件下で、この化合物は、ウルフ転位を経て、側鎖が-Y-CH2-C(O)OR10aである化合物を生じ、したがって、このシーケンスを用いて、側鎖を延長することができる。
【０３３１】
側鎖がY-C(O)OHである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、酸性条件下、例えば、トリフルオロ酢酸及び無水トリフルオロ酢酸の存在下での、亜硝酸ナトリウムとの反応によって、側鎖が-Y2-CH2-CNである化合物に変換することができる(どちらも引用により本明細書中に組み込まれる、C. D. Schteingart及びA. T. Hofmannの文献、Journal of Lipid Research, 1988, 29, 1387-1395; Valentina Sepeらの文献、Eur. J. Org. Chem. 2012, 5187-5194)。
【０３３２】
側鎖がY2-C(O)H(ここで、Y2は、それが炭素1個だけ長さが短いことを除き、Yについて上で定義されている通りである)である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、側鎖が-Y-CH(XR10)(XR11)(ここで、Yは、-Y2-CH2-、例えば、-Y2-CH(OR10)(OR11)又は-Y2-CH(SR10)(SR11)であり、ここで、R10及びR11は、それらが結合している原子と一緒に連結して、環状基を形成する)である化合物に変換することができる。これは、側鎖がY2-C(O)Hである化合物を、次式の化合物:
HX3-(CH2)p-X3H
(ここで、X3は、O、S、もしくはNHであり、pは1〜4であるが、通常、2もしくは3である)、又は例えば、OHもしくはSH基が、実施例28に示されているようにトリメチルシリルで保護されているそのような化合物の保護されたバージョンと反応させることにより達成することができる。
【０３３３】
側鎖がY2-C(O)Hである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、適当な有機金属試薬、通常、次式のグリニャール試薬:
XMg-CH2-R4c;
(ここで、Xは、ハロ、通常、ブロモであり、R4cは、-CH(OR10)(OR11)、-CH(R10)(OR11)、又はCH(SR10)(SR11)である)との反応によって、側鎖-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)、-Y2-CH(OH)-CH2-CH(R10)(OR11)、又は-Y2-CH(OH)-CH2-CH(SR10)(SR11)を有する化合物に変換することもできる。
【０３３４】
側鎖が-Y2-CH(OH)-CH2-CH(OR10)(OR11)である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、酸との反応によって、側鎖が-Y2-CH=CH-C(O)Hである化合物に変換することができる。この後、アルデヒドを酸化して、カルボン酸を生じさせることができ、及び/又はアルキレネン(alkylenene)結合を水素化によって還元して、Yが-Y2-CH2CH2-である飽和した側鎖を生じさせることができる。
【０３３５】
R4が-N3である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、それぞれ、R4が、脱離基、例えば、トルエンスルホネート、メタンスルホネートである、(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物、又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物、又はR4が、ハロ(例えば、ブロモ)もしくはスルホニル脱離基、例えば、トルエンスルホネートもしくはメタンスルホネートである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物から、アジ化ナトリウムとの反応によって調製することができる。これは、実施例34に例示されている。
【０３３６】
R4がNH2である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、実施例34に例示されているように、それぞれ、R4がアジドである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物の還元によって得ることができる。
【０３３７】
R4が-NHC(O)NHSO2R10である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、R4がNH2である化合物から、N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)などの試薬の存在下での、次式の化合物:
NH2SO2R10
(式中、R10は、上で定義されている通りである);
とのカップリング反応を用いて調製することができる。
【０３３８】
R4がテトラゾール-5-イルである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、それぞれ、R4がCNである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IV)〜(XI)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物から、US2016/0145295号に記載されているようなアジドトリメチルシラン/ジブチルスタンナノン又はBu3SnN3との反応によって調製することができる。或いは、R4がCNである該化合物を酸の存在下でアジ化ナトリウムと反応させることができる。例えば、トルエン/DMF中のNaN3/NH4Cl(Organic and Biomolecular Chemistry, 2008, 6, 4108)又はDMF中のNaN3/NEt3・HCl(Brownらの文献; Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12, 3171)。或いは、R4がアジドである化合物を、還元条件下で、好適なシアン化物化合物、例えば、シアン化トシルと反応させて、R4がテトラゾール-1-イルである化合物を生じさせることができる。
【０３３９】
R4がアミノテトラゾールである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、R4位置の基がメシルである化合物から、5-アミノテトラゾールとの反応によって調製することができる。
【０３４０】
側鎖が-Y2-C(O)Hである一般的な(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、還元剤、例えば、水素化物、ホウ水素化物、又はシアノホウ水素化物(例えば、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム)及び次式のアミン:
H-NR10R11
(ここで、R10及びR11は、上で定義されている通りである)
を用いる還元アミノ化によって、化合物-Y2-CH2-NR10R11に変換することもできる。
【０３４１】
R4がC(O)OR10である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、R4が、OC(O)R10、C(O)NR10R11、OR10、OSi(R13)3、S(O)R10、SO2R10、OSO2R10、SO3R10、OSO3R10、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基、例えば、テトラゾールである同じ一般式の化合物に変換することができる。
【０３４２】
R4がSO3R10である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、R4がC(O)OHである化合物から、WO2008/002573号、WO2010/014836号、及びWO2014/066819号(全て、引用により本明細書中に組み込まれる)に教示されている方法によって合成することができる。
【０３４３】
したがって、R4がC(O)OHである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物をまずC1-6アルカノイルもしくはベンゾイル塩化物又はC1-6アルカン酸無水物と反応させて、任意のOH基を保護することができる。その後、カルボン酸基をOHへと還元するために、保護された化合物を、還元剤、例えば、水素化物、好適には、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウムと反応させることができる。アルコール基は、Classonらの文献、J. Org. Chem., 1988, 53, 6126-6130(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されているトリフェニルホスフィン/イミダゾール/ハロゲン法を用いて、ハロゲン、例えば、臭素又はヨウ素に置き換えることができる。その後、ハロゲン化化合物をアルコール溶媒中で亜硫酸ナトリウムと反応させて、SO3-Na+置換基を有する化合物を生じさせることができる。
【０３４４】
R4がOSO3R10である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、保護されたカルボン酸を上記のように還元することにより得られるアルコールを、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、クロロスルホン酸と反応させて、保護されたトリエチルアミン塩を生じさせることにより得ることができる。保護基は、上記のような塩基加水分解を用いて除去することができる。カルボン酸の還元と、その後の、得られたアルコールと塩化スルホニルとの反応により、R4がOSO2R10である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物が生じる。
【０３４５】
R4がC(O)NR10R11である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、カルボン酸から、加熱を伴う好適な溶媒中での式H-NR10R11のアミンとの反応によって調製することができる。R4がC(O)NR10R11又はOSO3R10である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、Festaらの文献、J. Med. Chem., 2014, 57, 8477-8495(引用により本明細書中に組み込まれる)に記載されている方法と同様の方法によって調製することもできる。
【０３４６】
この一例は、カップリング試薬、例えば、クロロギ酸イソ-ブチル、及び塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での、それぞれ、タウリン又はグリシンとの反応による、R4がC(O)OHである同じ一般式化合物からの、R4がC(O)NH(CH2)2SO3HもしくはC(O)NHCH2CO2Hである一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物もしくは一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物又はこれらの塩の合成である。
【０３４７】
R4がC(O)R10である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物を、1当量の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)を用いた、R4がC(O)OR10である化合物の還元によって得て、R4がC(O)Hであるアルデヒドを得ることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれるWO2011/014661号を参照)。
【０３４８】
或いは、アルデヒドは、R4が上記のように調製されたOHである保護された化合物の酸化によって調製することができる。酸化は、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド、その後、トリエチルアミンを用いて実施されるスワン酸化であることができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれる、Xiang-Dong Zhouらの文献、Tetrahedron, 2002, 58, 10293-10299を参照)。或いは、酸化は、Carnellらの文献(引用により本明細書中に組み込まれる、J. Med. Chem., 2007, 50, 2700-2707)に記載されているように、酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)を用いて実施することができる。
【０３４９】
R4がC(O)R10(ここで、R10は水素以外のものである)である一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、既知の方法によって、例えば、R4がC(O)Hであるアルデヒドと好適なグリニャール試薬との反応と、その後の酸化によって得ることができる。そのような方法は、当業者に周知である。
【０３５０】
他のR4基を有する一般式(Ia)、(IIa)、(IIIxa)、(IIIya)、(IIIxz)、(IIIyz)、及び(IVa)〜(XIa)の化合物又は一般式(I)、(II)、(IIIx)、(IIIy)、及び(IV)〜(XI)の化合物は、同じ一般式の上記化合物から、当業者によく知られている方法によって調製することができる。
【０３５１】
(一般情報)
これから、本発明を、実施例を参照しながら、より詳細に記載することにする。
【０３５２】
実施例において、以下の略語を使用した:
【表１】
2019516717.tif 000128
2019516717.tif 000129
【実施例】
【０３５３】
(実施例)
(一般手順)
(実施例1及び2−エポキシ化反応)
(実施例1−アセトン/H2O中のTCCAを用いる(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IA)の合成)
【化１２６】
2019516717.tif 000130
((6β,7α,22E)-7-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIIxA)又は(6α,7β,22E)-6-クロロ-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル)(IIIyA)の合成)
【化１２７】
2019516717.tif 000131
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(2.0g、5.0mmol、特許出願PCT/GB2015/053516号; WO2016/079517A1号の実施例1に記載されているようなスチグマステロールから得られたもの)をアセトン:H2O(12:1、15容量)に溶解させた。TCCA(0.47g、0.4当量)を1回分として添加し、溶液を1.5時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、CH2Cl2で希釈し、10％NaHSO3水性(25mL)で洗浄し、その後、H2O(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、カラムクロマトグラフィー後に、(6β,7α,22E)-7-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIIxA)又は(6α,7β,22E)-7-ヒドロキシ-6-クロロ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIIyA)(0.89g、2.0mmol)が油性固体として得られた。
【化１２８】
2019516717.tif 000132
HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ C26H38Cl1O4の計算値449.2453;実測値: 449.2425。
【０３５４】
((6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IA)の合成)
【化１２９】
2019516717.tif 000133
(6β,7α,22E)-7-クロロ-6-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIIxa)又は(6α,7β,22E)-7-ヒドロキシ-6-クロロ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IIIya)(0.89g、2.0mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、DBU(0.45mL、1.5当量)を添加した。溶液を18時間撹拌し、その後、追加のDBU(0.15mL、0.5当量)を添加した。さらに4.5時間撹拌した後、DBU(0.15mL、0.5当量)を添加し、溶液を19時間撹拌した。該溶液を濃縮乾固させると、カラムクロマトグラフィー後に、表題化合物(0.40g、1.0mmol)がオフホワイト色の固体として得られた。
【化１３０】
2019516717.tif 000134
HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ C26H37O4 の計算値413.2686;実測値: 413.2691。
【０３５５】
(実施例2−酢酸中のTCCAを用いる(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１３１】
2019516717.tif 000135
((6β,7α,22E)-6-アセトキシ-7-クロロ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１３２】
2019516717.tif 000136
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(1.0g、2.5mmol)をAcOH(10mL)に溶解させた。TCCA(235mg)を1回分として添加し、溶液を18時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5％水性NaHSO3(100mL)で洗浄し、その後、H2O(2x50mL)及び5％水性NaHCO3(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。(6β,7α,22E)-6-アセトキシ-7-クロロ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(454mg、黄色の油状物)をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc勾配で溶出)により単離した。
【化１３３】
2019516717.tif 000137
【０３５６】
((6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１３４】
2019516717.tif 000138
(6β,7α,22E)-6-アセトキシ-7-クロロ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(48mg)をEtOH(5mL)に溶解させ、K2CO3(32mg)を添加した。混合物を還流状態で4時間撹拌し、その後、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の粗β-エポキシドが定量的収率で得られた。生成物が何であるかということは、1H NMR及び実施例1に従って調製された化合物(IA)について得られたデータとのTLC比較によって確認された。
【０３５７】
(実施例3−ギ酸中のTCCAを用いる(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IA)の合成)
【化１３５】
2019516717.tif 000139
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(1.0g、2.5mmol)をギ酸(10mL)に溶解させた。TCCA(235mg)を1回分として添加し、溶液を15分間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、5％水性NaHSO3(100mL)で洗浄し、その後、H2O(2×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOH(10mL)に溶解させ、K2CO3(698mg、5.05mmol)を添加した。混合物を65℃で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc勾配で溶出)による精製により、所望の(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(330mg)がオフホワイト色の固体として得られた。生成物が何であるかということは、1H NMR及び実施例1に従って調製された化合物(IA)について得られたデータとのTLC比較によって確認された。
【０３５８】
(実施例4−アセトン/H2O中のDBDMHを用いる(22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの(6β,7β)及び(6α,7α)混合物の合成)
【化１３６】
2019516717.tif 000140
周囲温度の(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸エチルエステル(396mg、1.0mmol)のアセトン:H2O(9:1、10mL)溶液に、安息香酸(61mg、0.5mmol)、その後、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(286mg、1mmol)を添加し、溶液を2時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5％水性NaHSO3(10mL)及び水(2×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色の油状物をCH2Cl2(8mL)に溶解させ、DBU(0.5mL)を添加し、溶液を16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣(焦げ茶色の油状物)をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc勾配で溶出)により精製すると、(22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルが、(6β,7β)エポキシドと(6α,7α)エポキシドの2:1混合物(1H NMR中のCH4の特徴的なプロトンの積分に基づく比−図4を参照)として、2工程かけて33％収率で得られた(137mg、0.33mmol)。混合物中の生成物が何であるかということを1H NMRによって確認し、実施例1に従って調製された化合物(IA)及びBiosci. Biotechnol. Biochem. 2004, 68, 1332-1337におけるUekawaらの文献に従って以前に合成されたその6.7-α-エポキシ異性体及び合成されたXXXについて得られたデータと比較した。
【０３５９】
(実施例5−アセトン/H2O中のDBDMHを用いる6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステルの(6β,7β)及び(6α,7α)混合物の合成)
【化１３７】
2019516717.tif 000141
周囲温度の(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(370mg、1.00mmol)のアセトン:H2O(12:1、5mL)溶液に、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(229mg、0.80mmol)を一度に添加し、溶液を1時間撹拌した。追加分の1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを添加し(40mg、0.14mmol)、10分後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5％水性NaHSO3(25mL)及び5％水性NaHCO3(25mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc勾配で溶出)により精製すると、ブロモヒドリンの1.2:1混合物(102mg、0.22mmol)が得られた(この比は、1H NMR中の特徴的なピークを用いて算出された)。
【化１３８】
2019516717.tif 000142
【０３６０】
ブロモヒドリンの単離された混合物(72mg、0.15mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解させ、DBU(50μL)を添加し、溶液を18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン:EtOAc勾配で溶出)により精製すると、(6β,7β)エポキシドと(6α,7α)エポキシドの1.2:1混合物が定量的収率(59mg、0.15mmol)で得られた。
【０３６１】
(実施例6〜9−(6α,5β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸(VIAA)(オベチコール酸(OCA)の前駆体)の合成)
【化１３９】
2019516717.tif 000143
(実施例6−(6α,7β,22E)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IVA)の合成)
【化１４０】
2019516717.tif 000144
ZnCl2のTHF(0.7M、31.2mL、21.8mmol、0.9当量)溶液に、無水THF(40mL)を投入し、その後、中身を-10℃に冷却した。EtMgBrのTHF(1.0M、43.5mL、43.5mmol、1.8当量)溶液を25分間かけて添加した。固形のCuCl(240mg、2.6mmol、0.1当量)を一度に添加し、(6β,7β,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IA)(10g、24.2mmol)のTHF(40mL)溶液を15分間かけて滴加した。反応液を-10℃で1時間撹拌し(TLC  1:1のヘプタン:EtOAc、UVにより可視化、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤を用いて発色)、その後、飽和水性NH4Cl(80mL)を滴加してクエンチした。無機塩を濾過除去し、TBME(100ml)ですすぎ、濾液相を分離した。有機相を飽和水性NH4Cl(80mL)及び10％水性NaCl(80mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50％のヘプタン:EtOAc)による精製により、表題化合物が無色の油状物として得られ、静置すると固化した(9.6g、90％収率)。
【化１４１】
2019516717.tif 000145
(IR) νmax(cm-1): 3473, 2937, 1716, 1650,1606.
HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ C28H43O4の計算値443.3161;実測値: 443.3155。
【０３６２】
(実施例7−(5β,6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(VA)の合成)
【化１４２】
2019516717.tif 000146
5％Pd/CaCO3(1.2g)をアルゴン雰囲気下で丸底フラスコに投入し、その後、(6α,7β,22E)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IVA)(5.6g)のDMF(25mL)溶液を投入した。混合物を-10℃に冷却し、フラスコを空にし、その後、激しく撹拌しながら、水素を3回充填した。温度を-10℃に維持しながら、混合物を水素雰囲気下で48時間撹拌し(TLCによるIPC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、その後、フラスコを空にし、アルゴンを充填し、濾過し、触媒をTBME(100mL)で洗浄した。濾液を10％水性NaCl(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2〜30％ヘプタン:EtOAc)による精製により、(5β,6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(VA)が89％収率(4.5g)で得られた。
【化１４３】
2019516717.tif 000147
【０３６３】
(実施例8−(5β,6α,)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸エチルエステル(VIA)の合成)
【化１４４】
2019516717.tif 000148
DMF(7ml)及びCH3CN(7mL)中の(5β,6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(VA)(2.4g)の溶液に、NaBr(111mg)、その後、AcOH(4.8mL)を添加し、混合物を5℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム(〜13％w/v、4.5mL)の溶液を15分間かけて滴加し、その後、混合物を5℃で1時間撹拌した。該混合物が濃くなってくると、この時点でさらなるCH3CN(20mL)を添加し、冷却浴を取り外した。混合物を周囲温度で1時間撹拌させておき、その後、さらなる分量のAcOH(3mL)を添加し、その後、次亜塩素酸ナトリウム(〜13％w/v、3mL)を滴加した。反応液を周囲温度で2時間撹拌し、5％w/v Na2SO3(360mL)の水溶液を激しく撹拌しながら滴下で投入し、その後、EtOAc(150mL)を投入した。相を分離し、有機相を5％水性NaHCO3(3×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜50％ヘプタン:EtOAc)による精製により、表題化合物が無色の油状物として77％収率(1.84g)で得られた。
【化１４５】
2019516717.tif 000149
【０３６４】
(実施例9−(5β,6α)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸(VIAA)(オベチコール酸(OCA)の前駆体)の合成)
【化１４６】
2019516717.tif 000150
(6α,5β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラン-24-酸エチルエステル(VIA)((0.5g)をIPA(8mL)に溶解させ、0.5M水性NaOH(3mL)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。IPAを、真空下、60℃で除去し、その後、2M HCl(10mL)を投入し、その後、激しく混合しながら、EtOAc(50mL)を投入した。相を分離し、有機相をブライン(2×25mL)で洗浄し、真空中で濃縮すると、表題化合物(468mg)が定量的収率で得られた。得られた材料は、類似の経路で、(6α,7α,22E)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4,22-コラジエン-24-酸エチルエステル(IVB)から合成されたものと同一であった(1H及び13C NMR、TLC、並びにHPLCによって確認された)(図5及び6を参照)。
【０３６５】
(実施例10〜19−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(OCA)の合成)
(実施例10−(6α,7β,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オンの合成)
【化１４７】
2019516717.tif 000151
THF(14mL)及びZnCl2(13mLの0.5M THF溶液、6.5mmol)の溶液を-15℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム(13mL、1M TBME溶液、13mmol)を25分間かけて滴加した。塩化銅(I)(72mg、0.72mmoL)を添加し、混合物を-15℃で10分間撹拌した。(20S)-20-アセトキシメチル-6,7-β-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(2.8g、7.24mmol)をTHF(11mL)に溶解させ、有機金属混合物に30分間かけて滴加した。混合物を-15℃で1時間撹拌した。臭化エチルマグネシウム(13mL、1M TBME溶液、13mmol)を30分間かけて滴加し、反応混合物を30分間撹拌した。臭化エチルマグネシウム(7.5mL、1M TBME溶液、7.24mmol)を30分間かけて滴加し、反応混合物をさらに30分間撹拌した。塩化銅(I)(78mg、0.78mmol)を添加し、混合物を-15℃で40分間撹拌した。塩化アンモニウム溶液(5mLの飽和水性)を滴加し、温度を2℃に温めておいた。混合物を濾過し、フィルターケーキをTBME(80mL)で洗浄した。濾液を塩化アンモニウム(3×50mLの飽和水性)及び塩化ナトリウム(50mL、5％水性)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮すると、(6α,7β,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(3.0g)が黄色のシロップとして得られ、これを、それ以上精製することなく使用した。
【０３６６】
(実施例11−(5β,6α,7β,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オンの合成)
【化１４８】
2019516717.tif 000152
粗(6α,7β,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(0.95g、2.4mmol)をDMFに溶解させ、容器をアルゴンでパージした。Pd/CaCO3(210mg)を投入し、混合物を-15℃に冷却した。該混合物を脱気し、水素を3回充填した。反応混合物を-15℃で1時間撹拌し、18℃に温めておいた。18℃で4時間後、混合物を濾過し(0.2μm PTFEフィルター)、フィルターケーキをDMF(4mL)で洗浄した。濾液を水(50mL)に注ぎ入れ、TBME(50mL)で抽出した。水相をTBME(3×50mL)で再抽出し、合わせた有機物を塩化ナトリウム(25mL、5％水性)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(5β,6α,7β,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン(0.29g、2工程かけて28％収率)が得られた。Rf:0.46(1:1、ヘプタン:EtOAc);
【化１４９】
2019516717.tif 000153
【０３６７】
(実施例12−(5β,6α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオンの合成)
【化１５０】
2019516717.tif 000154
(5β,6α,7β,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン(197mg、0.47mmol)をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン(DMP、240mg、0.56mmol)を添加した。混合物を18℃で撹拌した。1時間40分後、2回目分のDMP(124mg、0.29mmol)を添加した。2時間35分後、3回目分のDMP(60mg、0.14mmol)を添加した。2時間50分後、混合物をチオ硫酸ナトリウム/重炭酸ナトリウム溶液(15mLの10％チオ硫酸塩/2％重炭酸塩水性)でクエンチし、陰性デンプン/ヨウ素試験が得られるまで撹拌した。相を分離し、水相をCH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム(5mLの5％水性)で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc-ヘプタン)により精製すると、(5β,6α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン(114mg、59％)が淡黄色のシロップとして得られ、これは静置すると、固化した。Rf:0.49(6:4、ヘプタン:EtOAc);
【化１５１】
2019516717.tif 000155
【０３６８】
(実施例13−(5β,6α,20S)-6-エチル-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-3,7-ジオンの合成)
【化１５２】
2019516717.tif 000156
(5β,6α,20S)-20-アセトキシメチル-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン(96mg、0.23mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、固形のナトリウムメトキシドをpH 11になるまで添加した。混合物を18℃で22時間撹拌し、その後、4:1のエタノール:酢酸で中和した(pH 7〜8)。混合物を濃縮し、その後、EtOAc(20mL)と水(20mL)に分配した。有機相を塩化ナトリウム(20mLの5％水性)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(5β,6α,20S)-6-エチル-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-3,7-ジオン(67mg、78％)が無色のシロップとして得られた。
【化１５３】
2019516717.tif 000157
【０３６９】
(実施例14−(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール[又は(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-7-オン]の合成)
【化１５４】
2019516717.tif 000158
IPA(6.5容量、9mL)中のNaBH4(136mg、3.6mmol)を-15℃に冷却し、その後、(5β,6α,20S)-6-エチル-3,7-ジオキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(1.35g、0.3.6mmol)のEtOAc(6.5容量、9mL)溶液を10分間かけて滴加した。20分後、反応液を周囲温度に温め、0.7M水性H2SO4(7容量、9.45mL)を10分間かけて滴加してクエンチした。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、有機相をH2O(3×50mL)及び5％水性NaCl(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製及び真空中、40℃での濃縮により、(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オールが白色の結晶性固体(0.83g、61％)として得られた。
【化１５５】
2019516717.tif 000159
【０３７０】
(実施例15−(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(又は(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナン)の合成)
【化１５６】
2019516717.tif 000160
THF(30mL)及び水(7.5mL)中の(3α,5β,6α,20S)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(0.83g、2.2mmol)を0℃に冷却し、NaBH4(830mg、22mmol)を15分間かけて4回に分けて添加した。2時間後、反応液を室温に温め、1:1のMeOH:H2O(15mL)を添加してクエンチし、その後、2M水性H2SO4(11mL)を10分間かけて滴加した。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(3×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮すると、(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-オールが白色の固体(0.53g、64％)として得られた。
【化１５７】
2019516717.tif 000161
【０３７１】
(実施例16−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アールの合成)
【化１５８】
2019516717.tif 000162
DMF(50容量、20mL)中の(3α,5β,6α,7α,20S)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-オール(421mg、1.11mmol)を0℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン(473mg、1.12mmol)を小分けして投入した。2.5時間後(TLC、溶離液  7:3のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、反応液を、10％水性NaHSO3/2％水性NaHCO3(5mL)を添加してクエンチし、混合物を10分間かけて撹拌した。該混合物をEtOAc(100mL)及び5％NaCl(5mL)で希釈した。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機相を2M水性NaOH(50mL)及び5％水性NaCl(4×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アールが(5β,6α,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-7-オキソ-23,24-ジノル-コラン-22-アールとの3:1混合物(白色の泡状物、230mg)として得られた。
【化１５９】
2019516717.tif 000163
【０３７２】
(実施例17−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１６０】
2019516717.tif 000164
0℃のCH2Cl2(2mL)中のNaOEt(91mg、1.3mmol)に、TEPA(262μL、1.32mmol)を滴加することにより、HWE試薬を調製した。反応混合物を、0℃の(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-23,24-ジノル-コラン-22-アール(199mg、0.528mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に10分間かけて滴加した。反応液を周囲温度に温め、1時間撹拌した(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化した)。混合物をH2O(20mL)及びCH2Cl2(15mL)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステルが白色の泡状物(158mg)として得られた。単離された生成物は、所望の(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステルと(5β,6α,7α)-6-エチル-7-ジヒドロキシ-3-オキソ-22-コレン-24-酸エチルエステルの4:1混合物である。
【化１６１】
2019516717.tif 000165
【０３７３】
(実施例18−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１６２】
2019516717.tif 000166
10％パラジウム炭(79mg)をアルゴン下でフラスコに投入した。(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-22-コレン-24-酸エチルエステル(135mg、0.312mmol)のEtOAc(51容量、7.0mL)溶液を投入し、H2でパージした。70時間後(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;アニスアルデヒド染色剤で可視化)、反応混合物を0.45μm PTFEフィルターに通して濾過し、該フィルターをEtOAc(10mL)で洗浄した。真空中、40℃での濃縮により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸エチルエステル(134mg)が、(5β,6α,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステルとの4:1混合物として得られた。
【化１６３】
2019516717.tif 000167
【０３７４】
(実施例19−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(オベチコール酸)の合成)
【化１６４】
2019516717.tif 000168
50℃のEtOH(34容量、4mL)中の(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸エチルエステル(118mg、0.272mmol)に、0.5M水性NaOH(1.2mL、0.61mmol)を滴加した。反応混合物を50℃で2.5時間撹拌し(TLC、溶離液  1:1のEtOAc:ヘプタン;モリブデン酸アンモニウムセリウム染色剤で可視化)、その後、0.5M水性NaOH(1mL、0.5mmol)を添加した。1時間後、反応液を3M水性HCl(2mL)でクエンチした。水相を分離し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中、40℃で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(108mg、白色の泡状物)が、(5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸との4:1混合物として得られた。NMRデータは、OCAの基準試料と一致した。
【０３７５】
(実施例20及び21−(3α,5β,6α,7β)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(オベチコール酸(OCA)の類似体)の合成)
(実施例20−(5β,6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ--コラン-24-酸の合成)
【化１６５】
2019516717.tif 000169
(6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン酸エチルエステル(510mg、1.14mmol)のIPA(20mL)溶液に、0.5M水性NaOH(10mL)を添加し、混合物を60℃で2.5時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(10mL)と10％水性クエン酸(10mL)に分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を10％水性NaCl(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。材料を、精製することなく、次の工程でそのまま使用した。
【０３７６】
(実施例21−(3α,5β,6α,7β)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(オベチコール酸(OCA)の7-β-ヒドロキシ異性体)の合成)
【化１６６】
2019516717.tif 000170
(6α,5β,7β)6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-24-酸エチルエステル(473mg、1.13mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、IPA(4mL)を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。NaBH4(214mg、5.65mmol)を添加し、反応液を室温に温めておき、17時間撹拌した。EtOAc(10mL)及び10％水性クエン酸(15mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相を10％水性NaCl(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(トルエン中の10〜50％アセトン)により精製すると、所望の生成物(300mg、63％)が無色の固体として得られた。
【化１６７】
2019516717.tif 000171
【０３７７】
(実施例22〜40−さらなるエポキシ化前駆物質の合成)
(実施例22−(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンの合成)
【化１６８】
2019516717.tif 000172
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オン(HMPO)は、1級アルコール中のNaBH4によるジノルコレンアルデヒド((20S)-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン)の化学選択的還元により調製することができる(Barry M. Trost、Alvin C. Lavoieの文献、J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(15), 5075-5090)。
【０３７８】
(実施例23−(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１６９】
2019516717.tif 000173
HMPO(300g、0.913mol)を反応容器に投入し、その後、撹拌しながら、AcOH(0.9L)及びトルエン(0.3L)を投入した。その後、p-クロラニル(245g、1.00mol)を投入し、反応混合物を110℃に加熱し、この温度で6時間保持した。その後、混合物を5℃に冷却し、その温度で2時間保持した。得られた固体を濾過し、フィルターケーキを予め混合しておいた冷えた3:1のAcOH:トルエン(4×150mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をアセトン(900mL)に溶解させ、その後、温度を30℃未満に維持して、撹拌しながら、3.5％w/wの水性NaOH(3.0L)を滴下で投入した。得られた固体を濾過により回収し、フィルターケーキを予め混合しておいた1:1のアセトン:水(1.5L)で洗浄した。その後、フィルターケーキを、1:1のアセトン:水(600mL)中、20℃でスラリー化させ、濾過し、予め混合しておいた1:1のアセトン:水(1.0L)で洗浄した。固体を、真空下、65〜70℃で乾燥させると、所望の生成物(224g、67％)が褐色の固体として得られた。
【化１７０】
2019516717.tif 000174
【０３７９】
(実施例24−(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１７１】
2019516717.tif 000175
(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(25g、67.5mmol)をMeOH(250mL)に懸濁させ、pH 12が達成されるまで、ナトリウムメトキシド(25％w/vのMeOH溶液)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。Finex CS08GH+樹脂を添加して、pHをpH 4に調整した。混合物を濾過し、PhMe(2×250mL)とともに共蒸発させて、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、真空オーブン中、30℃で48時間乾燥させると、所望の生成物(22.15g、99％)が薄茶色の固体として得られた。
【化１７２】
2019516717.tif 000176
【０３８０】
(実施例25−(20S)-20-tertブチルジメチルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１７３】
2019516717.tif 000177
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.04mmol)を無水CH2Cl2(10mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。イミダゾール(414mg、6.09mmol)及びTBDMSCl(551mg、3.65mmol)を添加し、反応液を0℃で4時間撹拌した。該反応液を室温に温め、CH2Cl2(10mL)及び水(20mL)を添加した。層を分離し、有機相を、水(20mL)、飽和水性塩化ナトリウム(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(890mg、66％)が薄黄色の固体として得られた。
【化１７４】
2019516717.tif 000178
(IR) νmax(cm-1): 3027, 2956, 2930, 2891, 2857, 1677, 1077, 753;
HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ C28H46O2Siの計算値442.3267、実測値443.3338。
【０３８１】
(実施例26−(20S)-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１７５】
2019516717.tif 000179
アルゴン下の(20S)-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.5mmol)のDMF(5mL、10容量)溶液に、TBDPSCl(510mg、1.2当量)及びイミダゾール(217mg、2当量)を添加し、反応液を20℃で撹拌した。16時間後、反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、TBME(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を水性5％w/v NaCl(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(20S)-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(742mg、86％)が得られた。Rf 0.69(1:1、EtOAc:ヘプタン);
【化１７６】
2019516717.tif 000180
【０３８２】
(実施例27−(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１７７】
2019516717.tif 000181
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(3.01g、9.16mmol)を無水CH2Cl2(60ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。デス・マーチンペルヨージナン(5.83g、13.7mmol)を10分間かけて少しずつ添加し、反応液を室温にゆっくりと温めておき、22時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、10％水性Na2S2O3と2％水性NaHCO3(75ml)の1:1混合物を少しずつ添加した。CH2Cl2(50mL)を添加し、層を分離した。水相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.23g、41％)が淡黄色の固体として得られた。
【化１７８】
2019516717.tif 000182
(IR) νmax(cm-1): 3030, 2934, 2706, 1717, 1655, 1615, 15811;
HRMS(ESI-TOF) m/z:(M+H)+ C22H30O2の計算値326.2246;実測値327.2318。
【０３８３】
(実施例28−(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１７９】
2019516717.tif 000183
アルゴン雰囲気下の(20S)-20-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(3.89g、12mmol)のCH2Cl2(5容量、20mL)溶液に、1,2-ビス(トリメチルシリルオキシ)エタン(2.94mL、12mmol)を添加した。反応混合物を-78℃に冷却し、TMSOTf(108μL、0.6mmol)を添加した。2時間後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水(2×100mL)及び5％水性NaCl(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物(2.42g、55％)が無色の結晶性固体として得られた。
【化１８０】
2019516717.tif 000184
【０３８４】
(実施例29−(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１８１】
2019516717.tif 000185
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.05mmol)のピリジン(10mL)溶液に、DMAP(19mg、0.15mmol)を添加した。MsCl(1.18mL、15.2mmol)を滴加し、反応液を室温で18時間撹拌した。該反応液を氷浴中で冷却し、水(10mL)を滴加した。EtOAc(20mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を2M水性HCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.01g、82％)がオレンジ色の固体として得られた。
【化１８２】
2019516717.tif 000186
【０３８５】
(実施例30−(20S)-20-(ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１８３】
2019516717.tif 000187
(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、3.05mmol)の無水CH2Cl2(10mL)溶液に、四臭化炭素(1.52g、4.57mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(1.20g、4.57mmol)を添加し、混合物を還流状態で2時間加熱した。反応液を室温に冷却させておき、水(20mL)を添加した。層を分離し、有機層を、5％水性NaHCO3(20mL)、10％水性NaCl(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％アセトン)により精製すると、所望の生成物(980mg、82％)が薄黄色の結晶性固体として得られた。
【化１８４】
2019516717.tif 000188
【０３８６】
(実施例31−(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１８５】
2019516717.tif 000189
(20S)-ブロモメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.25g、3.2mmol)をDMF(25mL、20容量)に溶解させ、カリウムフタルイミド(0.65g、1.1当量)を添加した。混合物を、アルゴン下、50℃で65時間撹拌し、25℃に冷却した。TBME(80mL、64容量)を添加し、反応混合物を水(80mL、64容量)で洗浄した。水相を分離し、TBME(80mL)で抽出し、有機相を合わせ、0.2M NaOH(80mL)、水性5％w/v NaCl(80mL)で洗浄し、濃縮すると、(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(0.97g、66％)が得られた。Rf:0.30(3:7、EtOAc:ヘプタン);
【化１８６】
2019516717.tif 000190
【０３８７】
(実施例32−23-エトキシホルミル-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸エチルエステルの合成)
【化１８７】
2019516717.tif 000191
水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散液、226mg、5.64mmol)を無水THF(10mL)に懸濁させ、混合物を0℃に冷却した。マロン酸ジエチル(1.17mL、7.68mmol)を滴加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。(20S)-20-(ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.00g、2.56mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴加し、反応液を還流状態で18時間加熱した。該反応液を室温に冷却させておき、水(10mL)を添加した。EtOAc(25mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機物を10％水性NaCl(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜25％アセトン)により精製すると、所望の生成物(1.00g、83％)が透明な油状物として得られた。
【化１８８】
2019516717.tif 000192
【０３８８】
(実施例33−23-シアノ-24-ノル-コル-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１８９】
2019516717.tif 000193
((20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネンの合成)
【化１９０】
2019516717.tif 000194
(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(1.00g、2.59mmol)及びエチレングリコール(2.0mL、36.25mmol)のトルエン(30mL)溶液に、pTSA.H2O(9.86mg、0.05mmol)を添加し、ディーン・スターク装置を用いて、混合物を5時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、5％水性NaHCO3(30mL)に注いだ。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、精製することなく、次の工程で使用した。試料をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製すると、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネンと(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネンの混合物が68％収率で得られた(Δ5:Δ4の比は、約3.6:1であった)。
【化１９１】
2019516717.tif 000195
【０３８９】
(3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルの合成)
【化１９２】
2019516717.tif 000196
(手順A)
MeCN(26.0mg、0.63mmol)を含むTHF(1.85mL)溶液をアルゴン下で-78℃に冷却し、nBuLi(0.32mL、シクロヘキサン中2M、0.63mmol)を滴下で2分間かけて投入した。この混合物に、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネン(185mg、0.423mmol)を含むTHF(2.15mL)溶液を滴下で30分間かけて投入した。反応混合物を4時間かけて0℃に温めておき、-78℃に冷却し、10％水性NH4Cl(3mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(20mL)及び10％水性NH4Cl(20mL)で希釈し、有機相を分離した。水相をEtOAc(20mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン:EtOAc(5:1)を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルを含む画分を49％収率で得た(Δ5:Δ4の比は、約7:1であった)。
【化１９３】
2019516717.tif 000197
【０３９０】
(手順B)
MeCN(2.06mL、39.43mmol)のTHF(34mL)溶液を、滴下で1.2時間かけて、nBuLi(19.72mL、シクロヘキサン中2M、39.43mmol)のTHF(69mL)溶液に、アルゴン下、-60℃で投入した。得られた白色の懸濁液に、(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-4-プレグネン及び(20S)-20-ブロモメチル-3,3-エチレンジオキシ-5-プレグネン(6.9g、15.77mmol)を含むTHF(69mL)溶液を1.2時間かけて滴下で投入した。形成された粘度の高い懸濁液を15分間かけて0℃に温め、水(69mL)を滴下で投入した。層を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリルを含む画分が得られ、これは、MeCN(質量3.88g)の二重アルキル化由来の成分も含んでいた。
【０３９１】
(3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリルの合成)
【化１９４】
2019516717.tif 000198
3,3-エチレンジオキシ-4-コレノ-24-ニトリル及び3,3-エチレンジオキシ-5-コレノ-24-ニトリル(3.75g、9.43mmol)のEtOH(75mL)溶液に、H2SO4(1mL、濃縮、18.86mmol)の水(7.5mL)溶液を添加した。反応混合物を還流状態で30分間加熱し、室温に冷却した。白色の固体を濾過により除去し、フィルターケーキをEtOH(2×20mL)で洗浄した。ピリジン(3mL)を合わせた洗浄液及び濾液に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解させ、1M水性H2SO4(100mL)、5％水性NaHCO3(100mL)、5％水性NaCl(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(2.36g)が得られた。
【化１９５】
2019516717.tif 000199
【０３９２】
(3-オキソ-4,6-コラジエノ-24-ニトリルの合成)
【化１９６】
2019516717.tif 000200
トルエン(2.25mL)及びAcOH(6.75mL)中の3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル(2.25g、0.64mmol)の溶液に、クロラニル(1.72g、0.70mmol)を添加した。混合物を100℃で45分間加熱し、その後、室温に冷却させておいた。該混合物を濾過し、AcOH:トルエン(3:1、20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(3×40mL)及びアセトン(3×40mL)から濃縮し、その後、アセトン(6.75mL)に溶解させた。溶液をNaOH(22.5mL、3％w/v)の水溶液に投入し、形成された粘着性のある固体を濾過により回収し、水:アセトン(2×20mL、2:1)で洗浄した。該固体を、ヘプタン中のEtOAcの勾配を溶離液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄色の固体(1.33g、59％収率)として得られた。
【化１９７】
2019516717.tif 000201
【０３９３】
(実施例34−(20S)-20-(1-アミノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１９８】
2019516717.tif 000202
((20S)-トシルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化１９９】
2019516717.tif 000203
0℃の(20S)-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.50g、4.58mmol)のピリジン(50mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.79g、9.39mmol)を添加した。反応液を0℃で1時間及び周囲環境で17時間撹拌した。該反応液を1M水性HCl(75mL)でクエンチし、酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機相を分離し、水(50mL)、5％水性重炭酸ナトリウム(75mL)、5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.59g、72％)が黄色の粉末として得られた。Rf:0.36(3:2、ヘプタン:酢酸エチル);
【化２００】
2019516717.tif 000204
【０３９４】
((20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化２０１】
2019516717.tif 000205
DMF(24mL)及び水(59μL)中の(20S)-トシルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.58g、3.27mmol)の懸濁液に、アジ化ナトリウム(273mg、4.20mmol)を添加した。反応液を70℃に加熱し、1時間撹拌した。該反応液を40℃で2％重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で希釈した。層を分離し、有機層を、2％水性重炭酸ナトリウム(50mL)、5％水性NaCl(50mL)で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(1.01g、91％収率)が無色の結晶性固体として得られた。Rf:0.54(3:2、ヘプタン:酢酸エチル);
【化２０２】
2019516717.tif 000206
【０３９５】
((20S)-アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化２０３】
2019516717.tif 000207
アルゴン雰囲気下の(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(99mg、0.292mmol)及びトリフェニルホスフィン(106mg、0.404mmol)のTHF(1.1mL)溶液に、アセトン(300μL)を添加した。反応液を室温で64時間撹拌した。該反応液を酢酸エチル(10mL)及び2M塩酸水溶液(10mL)で希釈した。層を分離し、水相を2M水性水酸化ナトリウム(6.5mL)でpH 11に塩基性化し、その後、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を分離し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH)により精製すると、所望の生成物(28mg、30％収率)がオフホワイト色の粉末として得られた。Rf 0.23(4:1、CH2Cl2:MeOH);
【化２０４】
2019516717.tif 000208
【０３９６】
(実施例35−(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化２０５】
2019516717.tif 000209
((20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オンの合成)
【化２０６】
2019516717.tif 000210
0℃の(20S)-ヒドロキシメチル-4-プレグネン-3-オン(50g、0.15mol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(43.6g、0.17mol)を添加した。N-ブロモスクシンイミド(29.6g、0.17mol)を少しずつ添加し、反応混合物を18℃で撹拌した。18時間後、該反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(19.8g、0.08mol)を添加し、その後、N-ブロモスクシンイミド(13.5g、0.08mol)を少しずつ添加した。混合物を18℃に温めた。2時間後、反応混合物を水(350mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(350mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性重炭酸ナトリウム(350mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性塩化ナトリウム(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(47.1g、79％)が黄色の固体として得られた。
【化２０７】
2019516717.tif 000211
【０３９７】
((20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オンの合成)
【化２０８】
2019516717.tif 000212
(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(15g、38.1mmol)のDMF(225mL)懸濁液に、シアン化カリウム(7.5g、114mmol)を添加した。懸濁液を80℃で41時間撹拌した後、室温に冷却した。EtOAc(250mL)及び水(500mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaCl(250mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製すると、所望の生成物(9.7g、75％)が白色の固体として得られた。
【化２０９】
2019516717.tif 000213
【０３９８】
((20R)-シアノメチル-4,6-プレグナジエン-3-オンの合成)
【化２１０】
2019516717.tif 000214
トルエン(36mL)及び酢酸(0.15mL)中の(20R)-シアノメチル-4-プレグネン-3-オン(9.1g、26.8mmol)の懸濁液に、p-クロラニル(7.2g、29.5mmol)を添加した。混合物を還流状態で90分間加熱した後、室温に冷却させておいた。懸濁液を濾過し、トルエン(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により精製した。その後、材料をアセトン(35mL)及びメタノール(23mL)に溶解させ、0.5M水性NaOH(200mL)を滴加した。水(100mL)を添加し、得られた固体を濾過し、水(2×50mL)及び2:1のアセトン:水(2×20mL)で洗浄した。固体を真空中で乾燥させると、所望の生成物(5.4g、60％)が淡茶色の固体として得られた。
【化２１１】
2019516717.tif 000215
【０３９９】
(実施例36−(20S)-(N-ベンジル)アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化２１２】
2019516717.tif 000216
(20S)-ホルミル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(98mg、0.30mmol)及びベンジルアミン(21μL、0.30mmol)をアルゴン雰囲気下で1,2-ジクロロエタン(1.0mL)に溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(96mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液(5％、2mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(10mL)及び水(5mL)で希釈した。水相を分離し、EtOAc(2×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(20S)-(N-ベンジル)アミノメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンがベージュ色の粉末(51mg、41％収率)として得られた。Rf 0.15(EtOAc);
【化２１３】
2019516717.tif 000217
【０４００】
(実施例37−N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)シクロプロピルスルホンアミドの合成)
【化２１４】
2019516717.tif 000218
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(2.00g、5.43mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、EDCI(1.69g、10.9mmol)及びDMAP(1.33g、10.9mmol)を添加した。シクロプロパンスルホンアミド(1.97g、16.3mmol)を添加し、反応液を室温で22時間撹拌した。水(25mL)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物を、2M水性HCl(20mL)、10％水性NaCl(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(トルエン中の0〜10％アセトン)により精製すると、所望の生成物(1.68g、66％)がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２１５】
2019516717.tif 000219
【０４０１】
(実施例38−N-((22E)-3,24-ジオキソ-4,6,22-コラトリエン-24-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドの合成)
【化２１６】
2019516717.tif 000220
(22E)-3-オキソ-4,6,22-コラトリエン-24-酸(2.00g、5.43mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、EDCI(1.69g、10.9mmol)及びDMAP(1.33g、10.9mmol)を添加した。4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(3.93g、16.3mmol)を添加し、反応液を室温で22時間撹拌した。水(25mL)を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物を、2M水性HCl(20mL)、10％水性NaCl(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、精製することなく、次の工程で使用した。一部をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物がオフホワイト色の固体として得られた。
【化２１７】
2019516717.tif 000221
【０４０２】
(実施例39−(20S)-20-(5-トシルテトラゾール-1-イル)メチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンの合成)
【化２１８】
2019516717.tif 000222
(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(500mg、1.41mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、p-トルエンスルホニルシアニド(282mg、1.55mmol)を添加した。銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(71mg、0.141mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。トルエン(5mL)を添加し、p-トルエンスルホニルシアニド(128mg、0.708mmol)及び銅(I)トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体(71mg、0.141mmol)を添加し、混合物を60℃まで24時間加熱した。水(10mL)及びCH2Cl2(30mL)を添加し、層を分離した。有機層を、10％水性Na2S2O3/2％水性NaHCO3(2×20mL)、10％水性NaCl(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、所望の生成物(381mg、50％)が薄黄色の固体として得られた。
【化２１９】
2019516717.tif 000223
【０４０３】
(実施例40−23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化２２０】
2019516717.tif 000224
(23-カルボキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化２２１】
2019516717.tif 000225
(20S)-20-ブロモメチル-4-プレグネン-3-オン(15g、38.1mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(1.2g、3.8mmol)、及び炭酸カリウム(26.3g、191mmol)のトルエン(150mL)懸濁液に、マロン酸ジメチル(13.1mL、114mmol)を添加し、反応混合物を80℃で91時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温に冷却し、水(150mL)に注いだ。層を分離し、水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を5％水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、所望の生成物(14.8g、87％)が黄色の固体として得られた。
【化２２２】
2019516717.tif 000226
【０４０４】
(23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化２２３】
2019516717.tif 000227
23-カルボキシ-3-オキソ-4-コレン-24-酸ジメチルエステル(14.5g、32.7mmol)をトルエン(60mL)及び酢酸(0.19mL、3.3mmol)に懸濁させた。p-クロラニル(8.8g、35.9mmol)を添加し、混合物を還流状態で65分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキをトルエン(45mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣(21.6g)を、それ以上精製することなく使用した。ごく一部をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、生成物が得られた。
【化２２４】
2019516717.tif 000228
【０４０５】
(実施例41〜50−さらなるエポキシ化反応)
(実施例41−(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２２５】
2019516717.tif 000229
(20S)-(20)-ヒドロキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(188mg、0.57mmol)をギ酸(3.4mL)に溶解させ、溶液を遮光した。次亜塩素酸t-ブチル(57μL、0.50mmol)を添加した。反応液を18℃で15分間撹拌し、その後、重亜硫酸ナトリウム水溶液(10％、0.60mL)を添加してクエンチした。混合物を真空中で濃縮し、その後、CH2Cl2(5mL)及び水(5mL)で希釈した。水相を分離し、CH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液(5％、10mL)で洗浄した。重炭酸ナトリウム相を塩化ナトリウム水溶液(5％、10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で再抽出した。全ての有機相を合わせ、真空中で濃縮すると、中間体が黄色の粘着性のある油状物(207mg、Rf:0.44(3:2のヘプタン:EtOAc))として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。残渣をエタノール(5.0mL)に溶解させ、炭酸カリウム(132mg、0.955mmol)の水(1.4mL)溶液を添加した。反応液を15分間加熱還流させ、その後、40℃に冷却し、酢酸(80μL)を添加した。反応混合物を水(5mL)及びCH2Cl2(10mL)で希釈し、水相を分離し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。その後、合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗生成物(220mg)をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ヒドロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンが白色の粉末(69mg、35％収率)として得られた。Rf:0.18(3:2、ヘプタン:EtOAc);
【化２２６】
2019516717.tif 000230
【０４０６】
(実施例42−(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ブロモメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２２７】
2019516717.tif 000231
(20S)-20-(ブロモメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(202mg、0.517mmol)をギ酸(3.6mL)に溶解させ、溶液を遮光した。次亜塩素酸t-ブチル(62μL、0.548mmol)を添加した。反応液を18℃で15分間撹拌し、その後、重亜硫酸ナトリウム水溶液(10％、0.66mL)を添加してクエンチした。反応混合物をCH2Cl2(5mL)及び水(5mL)で希釈した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液(5％、10mL)で洗浄した。重炭酸ナトリウム相をCH2Cl2(2×5mL)で再抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮すると、中間体が黄色の粘着性のある油状物(287mg、Rf:0.49(3:2、ヘプタン:EtOAc)として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。残渣をエタノール(6.0mL)に溶解させ、炭酸カリウム(146mg、1.06mmol)の水(1.4mL)溶液を添加した。反応液を15分間加熱還流させ、その後、40℃に冷却し、酢酸(112μL)を添加した。反応混合物を水(5mL)及びCH2Cl2(10mL)で希釈し、水相を分離し、CH2Cl2(2×5mL)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗生成物(244mg)をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ブロモメチル-プレグナ-4-エン-3-オンが無色の油状物として得られ、これは、白色の固体(152mg、72％収率)に固化した。Rf:0.50(3:2、ヘプタン:EtOAc);
【化２２８】
2019516717.tif 000232
【０４０７】
(実施例43−(20S)-メタンスルホニルオキシメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２２９】
2019516717.tif 000233
アルゴン下の(20S)-20-(1-メシルオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(200mg、0.5mmol))のギ酸(3.6mL)溶液に、tBuOCl(59μL、0.52mmol)を添加し、反応混合物を18℃の温度で撹拌した。30分後、反応液を水性10％NaHSO3(0.66mL)でクエンチし、10分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水性5％NaHCO3(2×25mL)及び水性5％NaCl(25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、186mgの粗材料が得られた。該粗材料を18℃の温度のEtOH(3.7mL)に溶解させ、K2CO3(105mg、0.76mmol)及びH2Oを添加した。30分後、反応混合物を80℃まで2時間加熱し、その後、18℃の温度に冷却し、1:4のAcOH:EtOHの混合物(0.1mL)でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2(15mL)に溶解させた。有機相を水性5％NaCl(15mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(20S)-メタンスルホニルオキシメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(収率41％)が得られた。Rf:0.36(1:1、ヘプタン:EtOAc);
【化２３０】
2019516717.tif 000234
【０４０８】
(実施例44−(20R)-シアノメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オンを形成させるための(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２３１】
2019516717.tif 000235
(20R)-20-(1-シアノメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(1.1g、3.2mmol)をギ酸(19.4mL)に溶解させ、次亜塩素酸tert-ブチル(383μL、3.39mmol)を添加した。反応混合物を18℃で撹拌した。20分後、混合物を重亜硫酸ナトリウム(3mL、10％水性)でクエンチし、EtOAc(100mL)、水(100mL)、及び塩化ナトリウム溶液(50mL、5％水性)で希釈した。水相をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム(3×100mLの5％水性)で洗浄し、真空中で濃縮すると、中間体が得られ、これを、それ以上精製することなく使用した。残渣をエタノール(28mL)に懸濁させ、40℃に温めて、溶解させた。炭酸カリウム(885mg、6.4mmol)を水(7mL)に溶解させ、該エタノール溶液に添加した。18℃で15分後、TLCは、中間体の完全な消費を示し、混合物を加熱還流させた。40分後、反応混合物を18℃の温度に冷却し、4:1のエタノール:酢酸で中和した。混合物を〜7mLにまで濃縮して、エタノールを除去し、その後、ジクロロメタン(80mL)及び塩化ナトリウム溶液(80mL、5％水性)で希釈した。水相をCH2Cl2(3×30mL)で再抽出し、その後、合わせた有機相を塩化ナトリウム(30mL、5％水性)で洗浄した。水相をCH2Cl2(30mL)で再抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(20R)-シアノメチル-6,7-β-エポキシ-4-プレグネン-3-オン(0.55g、48％)が無色のシロップとして得られた。Rf:0.29(3:2、ヘプタン:EtOAc);
【化２３２】
2019516717.tif 000236
【０４０９】
(実施例45−(20S)-20-アセトキシメチル-6,7-β-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２３３】
2019516717.tif 000237
(20S)-20-アセトキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(5g、13.5mmol)をギ酸(90mL)に溶解させ、次亜塩素酸tert-ブチル(1.62mL、14.3mmol)を添加した。反応混合物を18℃で撹拌した。20分後、該混合物を重亜硫酸ナトリウム(15mL、10％水性)でクエンチし、EtOAc(250mL)、水(250mL)、及び塩化ナトリウム溶液(50mL、5％水性)で希釈した。水相をEtOAc(50mL)で再抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム(4×250mL、5％水性)で洗浄し、真空中で濃縮すると、中間体が得られ、これを、それ以上精製することなく使用した。残渣をエタノール(116mL)に溶解させ、炭酸カリウム(3.7g、27mmol)の水(29mL)溶液を添加した。18℃で15分後、TLCは、中間体の完全な消費を示し、混合物を加熱還流させた。50分後、該混合物を18℃に冷却させておき、4:1のEtOH:AcOHで(pH 7にまで)中和した。混合物を〜30mLにまで濃縮して、エタノールを除去し、その後、CH2Cl2(80mL)及び塩化ナトリウム(80mLの5％水性)で希釈した。水相をCH2Cl2(3×50mL)で再抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(20S)-20-アセトキシメチル-6,7-β-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン(2.87g、54％)が淡黄色のシロップとして得られ、これは、静置すると、固化した。Rf:0.41(3:2、ヘプタン:EtOAc);
【化２３４】
2019516717.tif 000238
【０４１０】
(実施例46−(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-tert-ブチルジフェニルシロキシメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２３５】
2019516717.tif 000239
(20S)-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(230mg、0.41mmol)のアセトン:H2O(12:1、15容量)溶液に、TCCA(38mg、0.4当量)を添加し、反応液を20℃で撹拌した。3時間後、反応混合物を濾過し、DCM(25mL)で希釈し、10％w/v水性NaHSO3(25mL)、その後、H2O(25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を周囲温度のEtOH(3.88mL、20容量)に溶解させ、K2CO3(85mg、2当量)及びH2O(0.97mL、5容量)を添加した。反応混合物を80℃に加熱した。2時間後、反応液を周囲温度に冷却し、1:4のAcOH:EtOHの混合物(0.2mL)でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM(25mL)に溶解させた。有機相を5％w/v水性NaCl(25mL)で洗浄し、得られた水相をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(6β,7β,20S)-20-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル-6,7-エポキシ-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(68mg、収率29％)が得られた。Rf 0.67(1:1、EtOAc:ヘプタン);
【化２３６】
2019516717.tif 000240
【０４１１】
(実施例47−(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２３７】
2019516717.tif 000241
(20S)-アジドメチル-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(256mg、0.754mmol)のギ酸(4.6mL)溶液に、次亜塩素酸t-ブチル(90μL、0.799mmol)を添加した。反応混合物を18℃で15分間撹拌し、その後、重亜硫酸ナトリウム水溶液(10％、0.84mL)でクエンチした。混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、有機相を水(10mL)及び重炭酸ナトリウム水溶液(5％、10mL)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、オレンジ色の粘着性のある油状物(392mg、Rf:0.48(3:2、ヘプタン:EtOAc)としての中間体にし、これを、それ以上精製することなく使用した。残渣をエタノール(8.6mL)に懸濁させ、炭酸カリウム(219mg、1.58mmol)の水(2.0mL)溶液を添加した。反応液を18℃で15分間撹拌し、その後、20分間加熱還流させた。40℃に冷却した後、酢酸(157μL)を添加した。混合物を真空中で濃縮し、EtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈した。有機相を分離し、真空中で濃縮して、黄色の固体(583mg)にした。残渣をシリカゲル上でのシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン-EtOAc)により精製すると、(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オンが淡黄色の油状物(98mg、37％収率)として得られた。Rf:0.23(4:1、ヘプタン:EtOAc);
【化２３８】
2019516717.tif 000242
【０４１２】
(実施例48−(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンを形成させるための(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２３９】
2019516717.tif 000243
(20S)-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(100mg、0.22mmol)をギ酸(1.8mL)に溶解させ、次亜塩素酸tert-ブチル(27μL、0.24mmol)を添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。15分後、該混合物を10％w/v水性重亜硫酸ナトリウム(0.33mL)でクエンチし、DCM(10mL)で希釈した。有機相を、水(2×10mL)、5％w/v水性重炭酸ナトリウム(10mL)、及び5％w/v水性塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、その後、真空中で濃縮すると、中間体が得られ、これを、それ以上精製することなく使用した。残渣をエタノール(2mL)に懸濁させ、50℃に温め、DMF(2mL)を添加した。水(0.5mL)に溶解した炭酸カリウム(51mg、0.37mmol)を添加し、混合物を90℃に加熱した。2時間後、反応混合物を23℃に冷却し、水(10mL)で希釈し、TBME(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を5％w/v水性塩化ナトリウム(10mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘプタン)により精製すると、(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(N-フタルイミドメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(19mg、21％)が白色の固体として得られた。Rf:0.57(1:1、ヘプタン:酢酸エチル);
【化２４０】
2019516717.tif 000244
【０４１３】
(実施例49−(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２４１】
2019516717.tif 000245
アルゴン下の(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(168mg)のギ酸(3mL、18容量)溶液に、tBuOCl(54uL、1.06当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。30分後、反応液を水性10％NaHSO3(0.55mL、3.3容量)でクエンチし、10分間撹拌した(陰性過酸化物試験)。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水性5％NaHCO3(2×100mL)及び水性5％NaCl(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.76gの湿潤残渣が得られた。粗材料を18℃のEtOH(35mL)に溶解させ、K2CO3(912mg、6.6mmol)及びDI H2O(8.8mL)を添加した。30分後、反応混合物を80℃に加熱した。2時間後、反応液を18℃に冷却し、1:4のAcOH:EtOH混合物(1mL)でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させた。有機相を水性5％NaCl(50mL)で洗浄し、得られた水相をCH2Cl2(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-ホルミル-プレグナ-4-エン-3-オン(76mg、49％)がC21エピマーの1:1混合物として得られた。Rf 0.52(1:1、EtOAc:ヘプタン);
【化２４２】
2019516717.tif 000246
【０４１４】
(実施例50−(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オンを形成させるための(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オンのエポキシ化)
【化２４３】
2019516717.tif 000247
アルゴン下の(20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4,6-ジエン-3-オン(168mg)のギ酸(3mL、18容量)溶液に、tBuOCl(54uL、1.06当量)を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。30分後、反応液を水性10％NaHSO3(0.55mL、3.3容量)でクエンチし、10分間撹拌した(陰性過酸化物試験)。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水性5％NaHCO3(2×100mL)及び水性5％NaCl(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。99mgの得られた粗材料を無水CH2Cl2(1mL、10容量)に溶解させ、1,2-ビス(トリメチルシロキシ)エタンを添加した(59μL、1当量)。反応混合物を-78℃に冷却し、TMSOTfを添加した(3μL、0.05当量)。1時間後、反応混合物を18℃に温め、ピリジン(50μL、1容量)でクエンチした。該混合物をCH2Cl2に溶解させ、水(2×20mL)及び水性5％NaCl(2×20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を周囲温度のEtOH(1mL)に溶解させ、K2CO3(17mg、2当量)及びDI H2O(0.25mL)を添加した。30分後、反応混合物を80℃に加熱した。2時間後、反応液を周囲温度に冷却し、1:4のAcOH:EtOH混合物(0.1mL)でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM(25mL)に溶解させ、水性5％NaCl(20mL)で洗浄した。水相をDCM(2×10mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(6β,7β,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン(26mg、15％)が得られた。Rf 0.47(1:1、EtOAc:ヘプタン);
【化２４４】
2019516717.tif 000248
【０４１５】
(実施例51−(6β,7β)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステルのエポキシ化)
【化２４５】
2019516717.tif 000249
アルゴン下の23-カルボキシ-3-オキソ-4,6-コラジエン-24-酸ジメチルエステル(1.28g)のギ酸(23mL、18容量)溶液に、tBuOCl(348uL、1.06当量)を添加し、反応混合物を18℃で撹拌した。30分後、該反応混合物を水性10％NaHSO3(4.2mL、3.3容量)でクエンチし、10分間撹拌した(陰性過酸化物試験)。反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、水性5％NaHCO3(2×100mL)及び水性5％NaCl(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.76gの湿潤残渣が得られた。粗材料を周囲温度のEtOH(35mL、20容量)に溶解させ、K2CO3(912mg、2当量)及びDI H2O(8.8mL、5容量)を添加した。30分後、反応混合物を80℃に加熱した。2時間後、反応液を18℃に冷却し、1:4のAcOH:EtOH混合物(1mL)でクエンチした。有機溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させた。有機相を水性5％NaCl(50mL)で洗浄し、CH2Cl2(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(収率49％)が得られた。Rf 0.52(1:1、EtOAc:ヘプタン);
【化２４６】
2019516717.tif 000250
【０４１６】
(実施例52〜54−(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(OCAの前駆体)の合成)
【化２４７】
2019516717.tif 000251
(実施例52−(6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化２４８】
2019516717.tif 000252
アルゴン下、-15℃のZnCl2(THF中0.5M、2.1mL、0.6当量)のTHF(2.7mL、4容量)溶液に、EtMgBr(TBME中1M、2.1mL、1.8当量)を20分間かけて滴加した。CuCl(12mg、0.05当量)を一度に添加し、懸濁液を10分間撹拌した。THF(2.2mL、4容量)に溶解した(6β,7β)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(535mg)を30分間かけて滴加し、混合物を90分間撹拌した。飽和NH4Cl(水性、1.5mL、2.5容量)を滴加し、混合物を室温に温めた。反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NH4Cl(水性、2×20mL)及び水(2×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コラネン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルが白色の結晶性固体(49％)として得られた。Rf 0.43(1:1、EtOAc:ヘプタン);
【化２４９】
2019516717.tif 000253
【０４１７】
(実施例53−(5β,6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化２５０】
2019516717.tif 000254
DMF(0.75mL、3容量)及びMeCN(1.5mL、6容量)中の(6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(250mg)の溶液を空にし、アルゴンで3回パージし、その後、0℃に冷却した。10％Pd/Cを一度に添加し、フラスコを空にし、アルゴンを3回充填した。該フラスコを空にし、水素を3回充填し、水素雰囲気下で18時間撹拌した。該フラスコを空にし、アルゴンで3回パージし、懸濁液をPTFE HPLCフィルターカートリッジに通して濾過し、ケーキをTBME(2×20mL)で洗浄した。濾液を水(2×20mL)及び5％NaCl(水性、20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(70mg、28％)が得られた。Rf 0.53(1:1、EtOAc:ヘプタン)
【化２５１】
2019516717.tif 000255
【０４１８】
(実施例54−(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(OCAの前駆体)の合成)
【化２５２】
2019516717.tif 000256
アルゴン下の(5β,6α,7β)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(95mg)のCH2Cl2(2.4mL、25容量)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(DMP、98mg、1.2当量)を添加した。60分後、追加分のDMP(50mg、0.6当量)を添加した。さらに60分後、追加分のDMP(50mg、0.6当量)を添加した。30分後、混合物をEtOAc(10mL)と10％Na2S2O3/2％NaHCO3(95mL)に分配し、30分間撹拌した。水相をEtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機相を1M NaOH(水性、2×10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製により、(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(67％)が白色の結晶性固体として得られた。Rf 0.36(1:1、EtOAc:ヘプタン);
【化２５３】
2019516717.tif 000257
【０４１９】
(実施例55〜58−(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルからのOCAの合成)
(実施例55−(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化２５４】
2019516717.tif 000258
-20℃のNaBH4(27mg、1当量)のIPA(2.3mL)懸濁液に、(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(350mg)のEtOAc(2.3mL、6.5容量)溶液を10分間かけて添加した。30分後、0.7M H2SO4(2.5mL)を10分間かけて滴加し、溶液を18℃に温めておいた。該溶液をEtOAc(50mL)で希釈し、有機相を水(3×50mL)及び5％水性NaCl(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(298mg、85％)が得られた。
【化２５５】
2019516717.tif 000259
【０４２０】
(実施例56−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステルの合成)
【化２５６】
2019516717.tif 000260
0℃のTHF(20mL、100容量)及び水(5mL、25容量)中の(3α,5β,6α)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(200mg)の溶液に、NaBH4(154mg、10当量)を3回に分けて添加した。溶液を1時間撹拌し、18℃に温めておいた。MeOH/水(10mL、1:1)を滴加し、有機溶媒を真空中で除去した。水溶液に2M水性HCl(20mL)を滴加した。水溶液をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機相を5％水性NaHCO3(30mL)及び水(30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(90mg、45％)が得られた。
【化２５７】
2019516717.tif 000261
【０４２１】
(実施例57−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸の合成)
【化２５８】
2019516717.tif 000262
(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル(70mg)のIPA(2mL、28容量)溶液に、0.5M水性NaOH(2mL、28容量)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、水溶液を2M水性H2SO4でpH1に調整した。EtOAc(20mL)を添加し、混合物を5分間撹拌した。水相をEtOAc(10mL)で再抽出した。合わせた有機相を5％水性NaCl(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸が白色の固体(54mg、81％)として得られた。
【化２５９】
2019516717.tif 000263
【０４２２】
(実施例58−(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸(OCA)の合成)
【化２６０】
2019516717.tif 000264
(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-23-カルボキシ-24-酸(25mg)をキシレン(1.25mL、50容量)及びピリジン(250μL、10容量)に溶解させ、溶液を90分間加熱還流させた。冷却した溶液をEtOAc(20mL)で希釈し、1M水性HCl(3×10mL)で洗浄した。有機相を、水(3×10mL)、5％水性NaCl(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸が白色の固体(19mg、82％)として得られた。
【０４２３】
1H及び13C NMRは、(3α,5β,6α,7α)-6-エチル-3,7-ジヒドロキシ-コラン-24-酸の基準試料と一致した。
【図１−１】
2019516717.tif 000279
【図１−２】
2019516717.tif 000280
【図１−３】
2019516717.tif 000281
【図２】
2019516717.tif 000282
【図３】
2019516717.tif 000283
【図４−１】
2019516717.tif 000284
【図４−２】
2019516717.tif 000285
【図５】
2019516717.tif 000286
【図６】
2019516717.tif 000287
【国際調査報告】
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2019516717.tif 000289
2019516717.tif 000290
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