(57)【要約】  本発明は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用な化合物、その組成物およびＰＡＤ４関連疾患を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＡＤ４を、式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2019526606.tif 000166
[式中、
Ｒ１は、水素であるか、あるいは脂肪族、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)または４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり；
Ｒ２は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−６二価炭化水素鎖(ここで、Ｌの１または２つのメチレンユニットは、独立して、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−で所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素であるか、または環Ａであり；
環Ａは、３〜７員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)、４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)または８〜１０員の二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい環であり；
Ｒ４は、Ｒまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は、水素であるか、またはＣＮであり；
Ｒ５およびＲ４は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ３は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成し；および
ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から各々独立して選択されるか：または
ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する)を形成している]
の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させる工程を含む、対象または生物学的試料中のＰＡＤ４を阻害する方法。
【請求項２】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化２】
2019526606.tif 000167
[式中：
Ｒ１は、水素であるか、あるいは脂肪族、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)または４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり；
Ｒ２は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−６二価炭化水素鎖(ここで、Ｌの１または２つのメチレンユニットは、独立して、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−により所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素であるか、または環Ａであり；
環Ａは、３〜７員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)あるいは４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)または８〜１０員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい環であり；
Ｒ４は、Ｒまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は、水素であるか、またはＣＮであるか；
Ｒ５およびＲ４は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ３は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しており；
ＲｘおよびＲｙは、各々、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から独立して選択され；および
ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和または部分不飽和の芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する)を形成しており]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与する工程を含む、ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状を治療する方法。
【請求項３】
式Ｉ-ｉ、Ｉ−ｉｉ、ＩＩ−ｉまたはＩＩ−ｉｉ：
【化３】
2019526606.tif 000168
のいずれか１つから選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、-Ｓ(ＣＨ３)、
【化４】
2019526606.tif 000169
である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、
【化５】
2019526606.tif 000170
である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
Ｌが、
【化６】
2019526606.tif 000171
である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、
【化７】
2019526606.tif 000172
【化８】
2019526606.tif 000173
【化９】
2019526606.tif 000174
から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３または-Ｃ(Ｏ)ＯＲである、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｒ５が、水素またはＣＮであるか；
Ｒ５およびＲ４が、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか；あるいは、
Ｒ５およびＲ３が、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ＲｘおよびＲｙが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ＲｘおよびＲｙが、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)を形成する、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
表１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項３記載の方法。
【請求項１３】
対象が、ヒト対象である、請求項２記載の方法。
【請求項１４】
対象が、獣医学的対象である、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、酸誘発性肺傷害、ざ瘡(ＰＡＰＡ)、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、老化、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症および体重減少、狭心症、血管性浮腫、無汗性外胚葉形成不全症(ＡＨＥＤ-ＩＤ)、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、火傷、滑液包炎、癌、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学的刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、膠原病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト(ＤＩＲＡ)欠損症、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、小児脳幹部グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、消化器疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹と単純ヘルペス、ＨＩＶ-１、ホジキン病、ハンチントン病、新生児呼吸窮迫症候群、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、反復性発熱を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ症候群(ＨＩＤＳ)、再生不良性貧血および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺さ誘発性炎症、虹彩炎、刺激性誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染により起こる腎障害、寄生虫感染により起こる腎障害、腎臓移植拒絶反応の予防、レプトスピラ症、白血病、レフラー症候群、肺外傷、肺外傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合型膠原病、マックルウェルズ症候群(蕁麻疹型難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(ＮＯＭＩＤ)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルギー誘導性の喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移殖、骨関節炎、中耳炎、ページェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期性発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎やリンパ節炎(ＰＦＡＰＡ症候群)、植物刺激誘発性炎症、肺炎(pneumonia)、肺臓炎(pneumonitis)、ニューモシスチス肺炎、アメリカツタウルシ/ウルシオール油誘導性炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬、乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心筋炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(ＴＲＡＰＳ)、トキソプラズマ症、移殖、外傷性脳損傷、結核、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎および多発血管炎性肉芽腫症からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマト−デスおよび乾癬から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１０】
2019526606.tif 000175
[式中：
Ｒ１は、水素であるか、あるいは脂肪族、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環（窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)または４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環窒素(酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり；
Ｒ２は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−６二価炭化水素鎖(ここで、Ｌの１または２つのメチレンユニットは、独立して、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−により所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素であるか、または環Ａであり；
環Ａは、３〜７員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)、４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)または８〜１０員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい環であり；
Ｒ４は、Ｒまたは-Ｃ(Ｏ)ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は、水素であるか、またはＣＮであるか：
Ｒ５およびＲ４は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ３は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しており；および
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から選択されるか：または
ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)を形成している；
但し、式Ｉの化合物は、Ｉ−６９、Ｉ−７６またはＩ−１１４および表２に記載した化合物から選択される化合物以外である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
化合物が、式Ｉ−ｉ、Ｉ−ｉｉ、ＩＩ−ｉまたはＩＩ−ｉｉ：
【化１１】
2019526606.tif 000176
の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、−Ｓ(ＣＨ３)、
【化１２】
2019526606.tif 000177
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、
【化１３】
2019526606.tif 000178
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが、
【化１４】
2019526606.tif 000179
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、Ｈ、
【化１５】
2019526606.tif 000180
【化１６】
2019526606.tif 000181
【化１６】
2019526606.tif 000182
である、請求項１７〜２１いずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＯＲである、請求項１７〜２２いずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、水素またはＣＮであるか：または、
Ｒ５およびＲ４が、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しているか；または
Ｒ５およびＲ３は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成している、請求項１７〜２２いずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である、請求項１７〜２４いずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
ＲｘおよびＲｙが、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)を形成している、請求項１７〜２４いずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、表１に記載の化合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１７〜２７項いずれか一項記載の化合物およびその医薬的に許容される担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬的に許容される組成物。
【請求項２９】
別の治療薬と組み合わされる、請求項２８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の背景)
ＰＡＤ４は、ペプチド配列内においてアルギニンをシトルリンへのシトルリン化を触媒作用することが可能なペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD:peptidylarginine deiminase)ファミリーの酵素のメンバーである。ＰＡＤ４は、様々な疾患において多様な機能性応答を結果として生じる生体外及び生体内における様々なタンパク質の脱イミン化又はシトルリン化に関与している(Jones J.E. et. al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627)。例示的な疾患の例には、腫瘍学的適応症の他に、関節リウマチ、病因に好中球が関与している疾患(例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎)が含まれる。また、ＰＡＤ４阻害剤は、ヒトの後成的(epigenetic)機序による疾患へのツール及び治療法としてより広い適用性を有する。
【０００２】
ＰＡＤ４の阻害剤は、関節リウマチ(RA: Rheumatoid Arthritis)に対して有用性を有する。ＲＡは、人口の約１％が罹患している自己免疫性疾患である(Wegner N, et. al., Immunol. Rev., 233(1)(2010),34-54)。ＲＡは、骨及び軟骨の弱質化破壊へとつながる関節(articular joints)の炎症を特徴とする。様々な個体群の研究において、不整合性はあるが、ＰＡＤ４多形性とＲＡに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が示唆されている(Kochi Y. et. al., Ann. Rheum. Dis., 70,(2011),512-515)。ＰＡＤ４は(ファミリーメンバーＰＡＤ２と一緒に)、様々な関節タンパク質の脱イミン化に関与している滑膜組織中において検出されている。この過程は、ＲＡ関節中のフィブリノーゲン、ビメンチン及びコラーゲンなどのシトルリン化基質への、耐容性の打開及び免疫応答の開始につながると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA:anti-citrullinated protein antibodies)は、疾患の病因の一因となっており、又ＲＡの診断検査として使用することもできる(例えば、市販のＣＣＰ２又は環状シトルリン化タンパク質２試薬)。さらに、シトルリン化の増加は、いくつかの関節の機能及び炎症介在物質(例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン)に直接影響を及ぼすその能力によって、さらなる疾患病因への直接的な関与を招く恐れもある。より小さいサブセット(亜群)のＲＡ患者において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、高いびらん性形態の疾患と相関し得る。
【０００３】
ＰＡＤ４阻害剤は、様々な疾患における病態の好中球活性の軽減にも有用であり得る。研究により、好中球細胞外トラップ(NET: Neutrophil Extracellular Trap)形成、すなわち好中球が固定化され、病原体を殺すことができる生得的防御機序の過程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスには欠乏していることが示唆される(Neeli I. et. al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 and Li P. et. al., J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862)。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、組織中でのＮＥＴ形成が局所的損傷及び疾患病態学に関与している疾患に対して適用性を有し得る。このような疾患には、小血管血管炎(Kessenbrock K. , Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625)、全身性エリテマトーデス(Hakkim A. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 および Villanuevar E. et. al., J.Immunol., 187(1), (2011), 538-52)、潰瘍性大腸炎(Savchenko A. et. al., Pathol. Int., 61(5),(2011), 290-7)、嚢胞性線維症、喘息(Dworski R. et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6)、深静脈血栓症(Fuchs T. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5)、歯周病(Vitkov L. et. al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30)、敗血症(Clark S. R. et. al., Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9)、虫垂炎(Brinkmann V. et. al., Science, 303, (2004), 1532-5)及び脳卒中が含まれるが、それらに限定されない。さらに、ＮＥＴが、皮膚に影響を及ぼす疾患、例えば皮膚エリテマトーデスの病因(Villanueva E. et. al., J.Immunol., 187(1), (2011), 538-52)および乾癬の病因(Lin A.M. et. al., J.Immunol., 187(1), (2011), 490-500)に寄与し得る証拠があり、従って、ＰＡＤ４阻害剤は、全身的経路もしくは皮膚経路で投与した場合に、ＮＥＴ皮膚疾患に対処する上で利点を示すことができる。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内のさらなる機能に影響を及ぼし、好中球関連疾患に対してより広範な適用性を示すことができる。
【０００４】
研究により、コラーゲン誘発による関節炎(Willis V.C. et. al., J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404)、硫酸デキストランナトリウム(DSS: dextran sulfate sodium)誘発による実験的大腸炎(ChumanevichA. A. et. al., Am. J. Pysiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938)、脊髄修復(Lange S. et. al., Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14)および実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE: experimental autoimmune encephalomyelitis)を含む、多くの疾患モデル動物において、ツールとしてのＰＡＤ阻害剤(例えば、クロロアミジン(chloro-amidine))の効力が実証されている。ＤＳＳ大腸炎の報告は、クロロアミジンが、生体外及び生体内の両方で炎症性細胞のアポトーシスを促進させることも実証しており、ＰＡＤ４阻害剤が、より一般的に、広範な炎症性疾患において有効であり得ることを示唆している。
【０００５】
ＰＡＤ４阻害剤は、癌の治療においても有用であり得る(Slack. J.L. et. al., Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720)。ＰＡＤ４の過剰発現は、数多くの癌で実証されている(Chang X. et. al., BMC Cancer, 9, (2009), 40)。細胞分裂サイクル停止及びアポトーシス誘発に関与しているｐ２１などのｐ５３標的遺伝子のプロモータ部位でのヒストンにおいて、ＰＡＤ４がアルギニン残基をシトルリン化するという観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖的な役割が示唆されている(Li P. et. al., Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ヒストン中のアルギニン残基を脱イミン化するＰＡＤ４の前述の役割は、後成的遺伝子発現調節におけるＰＡＤ４の役割の指標とすることができる。ＰＡＤ４は、核ならびに原形質中に存在することが観察される一次ＰＡＤファミリーメンバーである。ＰＡＤ４が、ヒストンデメチルイミナーゼ(histone demethyliminase)ならびにデイミナーゼとして作用し得るとの初期の証拠は首尾一貫せず、証明されていない。しかし、ＰＡＤ４は、シトルリンへの変換によって使用できるアルギニン残基を枯渇させることにより、間接的にヒストンのアルギニンメチル化を低減させる可能性がある(即ち、この目標に関連して後成的に調節する)。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患の状況における様々な目標遺伝子の発現に影響を及ぼす後成的ツールまたは治療法として有用であり得る。このような機構によって、ＰＡＤ４阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルの調節において有効とすることもでき、従って、胚幹細胞、神経性幹細胞、造血幹細胞及び癌幹細胞を含むが、これらに限定されない多様な幹細胞の多能性体質及び分化潜在可能性に治療的に影響を及ぼすことができる。従って、ＰＡＤ４介在性疾患の治療のためのＰＡＤ４阻害剤を同定かつ開発するという未解決の必要性がある。
【０００７】
(発明の要旨)
本発明は、式ＩおよびＩＩ：
【化１】
2019526606.tif 000002
(式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙは、本明細書において記述かつ規定されたとおりである)
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることを見出した。
【０００８】
ある実施態様において、本願化合物は、ＰＡＤ２に比べてＰＡＤ４についての選択性を示す。本発明は、本願化合物を含んでいる医薬的に許容し得る組成物も提供する。本願化合物は、ＰＡＤ４に関連する様々な疾患の治療に有用である。かかる疾患は、本明細書において詳述されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬である。
【発明の詳細な説明】
【０００９】
１．本発明の幾つかの態様の一般的な記述
ある実施態様において、前記化合物は、本明細書において記述された式の化合物あるいはその医薬的に許容される塩であって、式中の各可変部は、本明細書において規定かつ実施態様に記述されたとおりである。かかる化合物は、式ＩまたはＩＩ：
【化２】
2019526606.tif 000003
[式中：
Ｒ１は、水素であるか、あるいは脂肪族化合物、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)または４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり；
Ｒ２は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−６二価炭化水素鎖（ここで、Ｌの１または２つのメチレンは、独立して、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−により所望により置換されていてもよい)であり；
Ｒ３は、水素であるか、または環Ａであり；
環Ａは、３〜７員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)、４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)または８〜１０員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する)から選択される、所望により置換されていてもよい環であり；
Ｒ４は、Ｒまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲであり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ５は、水素であるか、またはＣＮであるか：あるいは
Ｒ５およびＲ４は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか；または
Ｒ５およびＲ３は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しており；および
ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から独立して選択されるか：または
ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和の部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する)を形成している]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
２．定義
本発明の化合物は、本明細書に概説されるものを含み、本明細書に記載の分類、下位分類および種類によりさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書において用いられるように以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books、Sausalito:1999、and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and ３月, J., John Wiley & Sons, New York：2001に記載されており、その全ての内容は本明細書に引用される。
【００１１】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されている通り、完全飽和または１以上の不飽和の単位を含有している直鎖(即ち、非分枝鎖)または分枝鎖の置換または非置換の炭化水素鎖を意味するか、あるいは完全飽和または１以上の不飽和の単位を含有しており(しかし、芳香族ではない)(本明細書において「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」としても表される)、かつ分子の残余部への１つの結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の記載が無ければ、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様において、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。別の実施態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。更に別の実施態様において、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有しており、また更に実施態様において、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様において、“脂環式”(または“炭素環”または“シクロアルキル”)とは、完全飽和である単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を指すか、または分子の残余部に結合する１つの結合点を有する芳香族ではない１以上の不飽和のユニットを含有する単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基は、直鎖または分枝鎖の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびその混成物、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルを包含するが、これらに限定するものではない。
【００１２】
用語「ヘテロ原子」は、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコン(例えば、窒素、硫黄、リンまたはシリコンのあらゆる酸化形態；あらゆる塩基性窒素の四級化形態、あるいは；ヘテロ環式環の置換され得る窒素、例えばＮ(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピロリルにあるような)、ＮＨ(ピロリジニルにあるような)またはＮＲ+(Ｎ置換されたピロリジニルにあるような))を意味する。
【００１３】
本明細書において使用されるとおりの用語「不飽和」は、基は、１以上の不飽和ユニットであることを意味する。
【００１４】
本明細書において使用される通り、用語「二価Ｃ１−８(またはＣ１−６)飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖」は、本明細書において定義される直鎖または分枝鎖である二価アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を包含する。
【００１５】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基である。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、即ち−(ＣＨ２)ｎ−であり、式中、ｎは、整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、ポリメチレン基であり、１以上のメチレン水素原子は、置換基で置換されている。適切な置換基は、置換された脂肪族基について下記に述べた化合物を包含する。
【００１６】
用語「アルケニレン」は、二価アルケニル基をいう。置換されたアルケニレン鎖は、１以上の水素原子は、置換基で置換される少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基として以下に記載したものを包含する。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００１８】
単独で用いられるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」における大きな基の一部として用いられる、用語「アリール」は、全数５〜１４個の環員を有する単環式または二環環系をいい、ここで該系の少なくとも１つの環は芳香族性であり、ここで該系中の各環は、３〜７つの環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本発明のある実施態様において、「アリール」は、芳香環系(例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラアシルなどを包含するが、これらに限定するものではない)をいい、これは１以上の置換基を担持していてもよい。また、用語「アリール」の範囲に含まれるものは、それが本明細書に使用されている通り、芳香環が１以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどである。
【００１９】
単独で使用されるか、または大きな基の一部、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子；環の配置内で共有される６、１０または１４πの電子を有する；ならびに炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄をいい、窒素または硫黄のあらゆる酸化形態を包含し、塩基性窒素のあらゆる四級化形態を包含する。ヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルを包含するが、これに限定するものではない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−(heteroar−)]は、本明細書において使用される通り、結合基または結合点がヘテロ芳香環上で存在する場合に、ヘテロ芳香環が、１以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロサイクリル環に縮合されている基を包含するものである。ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[２,３−ｂ]−１,４−オキサジン−３(４Ｈ)−オンに挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族性」と互換的に使用され得て、これらの用語のいずれも、所望により置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基をいい、この中で該アルキルおよびヘテロアリール部分が所望により置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書に使用されるとおり、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式基」および「ヘテロ環式環」は、互換的に使用され、安定な５〜７員単環式をいうか、あるいは飽和または部分不飽和のいずれかであって、かつ炭素原子に加えて、上記に規定された１以上の、好ましくは１〜４つのヘテロ原子を有している７〜１０員二環式のヘテロ環式基をいう。ヘテロサイクルの環原子に準拠して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例としては、飽和または部分不飽和環(酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する)において、窒素は、Ｎ(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピロリルにおいて)、ＮＨ(ピロリジニルにおいて)または＋ＮＲ(Ｎ置換ピロリジニルにおいて)であってもよい。
【００２１】
ヘテロ環式環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにてそのペンダント基に結合しており、安定な構造をもたらし、かつ環原子のいずれかが、所望により置換されていてもよい。かかる飽和または部分不飽和のヘテロ環式基の例示は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルを包含するが、これに限定するものではない。用語「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式基」および「ヘテロ環式基」は、本明細書において互換的に使用され、ヘテロサイクリル環は、１以上のアリール、ヘテロアリールまたはシクロ脂肪族環、例えばインドリニル、３Ｈ-インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルと縮合される基も包含する。ヘテロサイクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロサイクリルアルキル」は、ヘテロサイクリルにより置換されたアルキル基をいい、該アルキルおよびヘテロサイクリル基は、独立して所望により置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書に使用されるとおり、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を包含する環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部分を有する環を包含することを意図しているが、本明細書において定義されたアリールまたはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００２３】
本明細書に述べたとおり、本発明の化合物は、「所望により置換されていてもよい」基を含有し得る。一般的には、用語「置換された」は、用語「所望により」により先行されるか、あるいはそうでないかは、指定された基の１以上の水素が、適切な置換基で置換されていることを意味している。別段の記載が無ければ、「所望により置換されていてもよい」は、各基の置換可能な位置得で適切な置換基を有し得て、およびいずれの所定構造においても１以上の位置が、特定基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、あらゆる位置で同一または異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定または科学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書に使用される用語「安定」とは、ある実施態様において、本明細書に開示された１以上の目的のためにその回収、精製および使用を可能にする条件に付された場合に実質的に変化しない化合物をいう。
【００２４】
置換可能な炭素原子上での適切な一価の置換基は、「所望により置換されていてもよい」基は、独立して、ハロゲン；−(ＣＨ２)０−４Ｒ°；−(ＣＨ２)０−４ＯＲ°；−Ｏ(ＣＨ２)０−４Ｒ°、−Ｏ−(ＣＨ２)０−４Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；−(ＣＨ２)０−４ＣＨ(ＯＲ°)２；−(ＣＨ２)０−４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい−(ＣＨ２)０−４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−(ＣＨ２)０−４Ｏ(ＣＨ２)０−１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい−(ＣＨ２)０−４Ｏ(ＣＨ２)０−１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−(ＣＨ２)０−４Ｎ(Ｒ°)２；−(ＣＨ２)０−４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；−Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｓ)Ｒ°；−(ＣＨ２)０−４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；−Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｓ)ＮＲ°２；−(ＣＨ２)０−４Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；−Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；−Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；−Ｎ(Ｒ°)Ｎ(Ｒ°)Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；−(ＣＨ２)０−４Ｃ(Ｏ)Ｒ°；−Ｃ(Ｓ)Ｒ°；−(ＣＨ２)０−４Ｃ(Ｏ)ＯＲ°；−(ＣＨ２)０−４Ｃ(Ｏ)ＳＲ°；−(ＣＨ２)０−４Ｃ(Ｏ)ＯＳｉＲ°３；−(ＣＨ２)０−４ＯＣ(Ｏ)Ｒ°；−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−４ＳＲ−；ＳＣ(Ｓ)ＳＲ°；−(ＣＨ２)０−４ＳＣ(Ｏ)Ｒ°；−(ＣＨ２)０−４Ｃ(Ｏ)ＮＲ°２；−Ｃ(Ｓ)ＮＲ°２；−Ｃ(Ｓ)ＳＲ°；−ＳＣ(Ｓ)ＳＲ°；−(ＣＨ２)０−４ＯＣ(Ｏ)ＮＲ°２；−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ°)Ｒ°；−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ°；−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ°；−Ｃ(ＮＯＲ°)Ｒ°；−(ＣＨ２)０−４ＳＳＲ°；−(ＣＨ２)０−４Ｓ(Ｏ)２Ｒ°；−(ＣＨ２)０−４Ｓ(Ｏ)２ＯＲ°；−(ＣＨ２)０−４ＯＳ(Ｏ)２Ｒ°；−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ°２；−(ＣＨ２)０−４Ｓ(Ｏ)Ｒ°；−Ｎ(Ｒ°)Ｓ(Ｏ)２ＮＲ°２；−Ｎ(Ｒ°)Ｓ(Ｏ)２Ｒ°；−Ｎ(ＯＲ°)Ｒ°；−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ°２；−Ｐ(Ｏ)２Ｒ°；−Ｐ(Ｏ)Ｒ°２；−ＯＰ(Ｏ)Ｒ°２；−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ°)２；ＳｉＲ°３；−(Ｃ１−４直鎖または分岐鎖アルキレン)Ｏ−Ｎ(Ｒ°)2；または−(Ｃ１−４直鎖または分岐鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｎ(Ｒ°)２であり、ここで各々Ｒ°は、下記に定義されたとおりに置換されていてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ(ＣＨ２)０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−(５〜６員ヘテロアリール環)あるいは５〜６員飽和の部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された０〜４個のヘテロ原子を有する)であるか、あるいは上記定義した独立した２つのＲ°は、それらの間に存在する原子(複数もまた含まれる)と一緒になって、３〜１２員飽和の部分不飽和あるいはアリール単環式または二環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)を形成してもよく、これらは下記に定義されるように置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ°(または、２つの独立したＲ°がその間に存在する原子と一緒になって形成した環)上の適切な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−(ＣＨ２)０−２Ｒ●、−(ハロＲ●)、−(ＣＨ２)０−２ＯＨ、−(ＣＨ２)０−２ＯＲ●、−(ＣＨ２)０−２ＣＨ(ＯＲ●)２、−Ｏ(ハロＲ●)、−ＣＮ、−Ｎ３、−(ＣＨ２)０−２Ｃ(Ｏ)Ｒ●、−(ＣＨ２)０−２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−(ＣＨ２)０−２Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、−(ＣＨ２)０−２ＳＲ●、−(ＣＨ２)０−２ＳＨ、−(ＣＨ２)０−２ＮＨ２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＲ●、−(ＣＨ２)０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ(Ｏ)ＳＲ●、−(Ｃ１−４直鎖または分岐鎖アルキレン)Ｃ(Ｏ)ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、ここで各々Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が前に付く場合、１以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ(ＣＨ２)０−１Ｐｈまたは５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な二価置換基は、＝Ｏおよび＝Ｓを包含する。
【００２６】
「所望により置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基は、以下の基：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ(Ｃ(Ｒ＊２))２−３Ｏ−または−Ｓ(Ｃ(Ｒ＊２))２−３Ｓ−を包含し、ここで各々独立したＲ＊の基は、水素、Ｃ１−６脂肪族(下記に規定した通りに置換され得る)または置換されていない５〜６員飽和の部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)である。「所望により置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合された適切な二価の置換基は、次のものを包含する：−Ｏ(ＣＲ＊２)２−３Ｏ−(式中、各々独立したＲ＊は、水素、Ｃ１−６脂肪族(以下に定義され得る)あるいは非置換の５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)から選択される。
【００２７】
Ｒ＊の脂肪族基の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−(ハロＲ●)、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ(ハロＲ●)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は、置換されていないか、または「ハロ」が前に置かれた部分が１以上のハロゲンのみで置換されており、かつ独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ(ＣＨ２)０−１Ｐｈまたは５〜６員飽和の部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)である。
【００２８】
「所望により置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ†、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ†、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ†、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ†、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ†、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ†２、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ†２、−Ｃ(ＮＨ)ＮＲ†２または−Ｎ(Ｒ†)Ｓ(Ｏ)２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族(下記に定義した通りに置換されていてもよい)、非置換−ＯＰｈまたは非置換５〜６員飽和の部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)であるか、あるいは上記定義にも拘わらず、独立した２つのＲ†は、それらの間に存在する原子と一緒になって、非置換３〜１２員飽和の部分不飽和またはアリール単環式または二環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)を形成する。
【００２９】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−(ハロＲ●)、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ(ハロＲ●)、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、ここで各々Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に置かれた部分が１以上のハロゲンのみで置換されており、かつ独立して、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ(ＣＨ２)０−１Ｐｈまたは５〜６員飽和の部分不飽和またはアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する)である。
【００３０】
本明細書に用いられる、用語「医薬的に許容される塩」とは、正確な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、かつ、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う塩を指す。医薬的に許容される塩は、当該分野にて周知である。例えば、S. M. Bergeらは、本明細書に引用されるJ. Pharmaceutial Sciences, 1977, 66, 1-19において医薬的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、適切な無機および有機酸および塩基から得られるものが含まれる。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸もしくは過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるか、あるいは当該分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。その他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３１】
適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。さらなる医薬的に許容される塩には、適当な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成されるアミンカチオン類が含まれる。
【００３２】
別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何学(または立体配座))形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の１つの立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー体および幾何学体(または立体配座的)混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体的に富化された原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えられているもの、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えられているものを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。該化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明による治療薬として有用である。
【００３３】
本明細書において使用される通り、用語「測定可能な程度の(measurably)親和性」および「測定可能な程度の(measurably)阻害」とは、ＰＡＤ４、本発明の化合物またはその組成物を含有する試料ならびに前記化合物またはその組成物の非存在下におけるＰＡＤ４を含む等価の試料の間におけるＰＡＤ４活性の測定可能な程度の変化を意味する。
【００３４】
３．例示化合物の記載
一局面に従って、本発明は、式Ｉ−ｉ、Ｉ−ｉｉ、ＩＩ−ｉまたはＩＩ−ｉｉ：
【化３】
2019526606.tif 000004
【化４】
2019526606.tif 000005
(式中、各Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲｘおよびＲｙが、本明細書に定義かつ記述されるものである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３５】
ある実施態様において、提供される化合物は、Ｉ−６９、Ｉ−７６またはＩ−１１４以外である。
【００３６】
ある実施態様において、式Ｉの提供される化合物は、以下の表２に記載した化合物以外のものである。
【００３７】
上記および本明細書に記述したとおり、Ｒ１は、水素であるか、または脂肪族、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)あるいは４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する) から選択される所望により置換されていてもよい基である。
【００３８】
ある実施態様において、Ｒ１は、水素である。ある実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよい脂肪族基である。ある実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよいフェニルである。ある実施態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてもよい５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個の原子を有する)である。ある実施態様において、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環である。
【００３９】
ある実施態様において、Ｒ１は、−Ｓ(ＣＨ３)、
【化５】
2019526606.tif 000006
である。
【００４０】
ある実施態様において、Ｒ１は、以下の表１に記載したものから選択される。
【００４１】
上記および本明細書に記述したとおり、Ｒ２は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。
【００４２】
ある実施態様において、Ｒ２は水素である。ある実施態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。
【００４３】
ある実施態様において、Ｒ２は、メチル、エチル、
【化６】
2019526606.tif 000007
である。
【００４４】
ある実施態様において、Ｒ２は、以下の表１に記載したものから選択される。
【００４５】
上記および本明細書に記述したとおり、Ｌは、共有結合であるか、またはＣ１−６二価炭化水素鎖(ここで、Ｌの１または２つのメチレン単位は、所望により、および独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−により置換されていてもよい)である。
【００４６】
ある実施態様において、Ｌは共有結合である。ある実施態様において、Ｌは、Ｃ１−６二価炭化水素鎖(式中、Ｌの１または２つのメチレン単位は、所望により、および独立して−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−により独立して置換されていてもよい)である。
【００４７】
ある実施態様において、Ｌは、
【化７】
2019526606.tif 000008
である。ある実施態様において、Ｌは、
【化８】
2019526606.tif 000009
である。ある実施態様において、Ｌは、
【化９】
2019526606.tif 000010
である。ある実施態様において、Ｌは、
【化１０】
2019526606.tif 000011
である。ある実施態様において、Ｌは、
【化１１】
2019526606.tif 000012
である。
【００４８】
ある実施態様において、Ｌは、以下の表１に記載したものから選択される。 
【００４９】
上記および本明細書に記述したとおり、Ｒ３は、水素であるか、または環Ａである。ある実施態様において、Ｒ３は、水素である。ある実施態様において、Ｒ３は、環Ａである。
【００５０】
ある実施態様において、Ｒ３は、以下の表１に記載したものから選択される。
【００５１】
上記および本明細書に記述したとおり、環Ａは、３〜７員単環式飽和または部分不飽和炭素環式環、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する)、あるいは４〜７員単環式飽和または部分的不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する)あるいは８〜１０員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい環である。
【００５２】
ある実施態様において、環Ａは、３〜７員単環式飽和炭素環式環から選択される所望により置換されていてもよい環である。ある実施態様において、環Ａは、所望により置換されていてもよい３〜７員単環式炭素環式環である。ある実施態様において、環Ａは、所望により置換されていてもよいフェニル環である。ある実施態様において、環Ａは、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和炭素環式環単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を有する)である。ある実施態様において、環Ａは、所望により置換されていてもよい４〜７員単環式飽和または部分不飽和ヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する)である。ある実施態様において、環Ａは、８〜１０員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する)である。
【００５３】
ある実施態様において、環Ａは、
【化１２】
2019526606.tif 000013
【化１３】
2019526606.tif 000014
【化１４】
2019526606.tif 000015
である。
【００５４】
ある実施態様において、環Ａは、以下の表１に記載したものから選択される。 
【００５５】
上記および本明細書に記述したとおり、Ｒ４は、Ｒまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲである。
【００５６】
ある実施態様において、Ｒ４はＲである。ある実施態様において、Ｒ４は、メチルである。ある実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ(Ｏ)Ｏである。ある実施態様において、Ｒ４は、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３である。
【００５７】
ある実施態様において、Ｒ４は、以下の表１に記載したものから選択される。
【００５８】
上記および本明細書に記述したとおり、各Ｒは、独立して、水素であるか、または１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。
【００５９】
ある実施態様において、各Ｒは、独立して、水素である。ある実施態様において、各Ｒは、独立して、所望により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６脂肪族である。ある実施態様において、Ｒは、メチルである。
【００６０】
ある実施態様において、Ｒは、以下の表１に記載したものから選択される。上記および本明細書に記述したとおり、Ｒ５は、水素またはＣＮであるか、あるいは：Ｒ５およびＲ４は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成する；あるいは、Ｒ５およびＲ３は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成する。
【００６１】
ある実施態様において、Ｒ５は、水素である。ある実施態様において、Ｒ５はＣＮである。ある実施態様において、Ｒ５およびＲ４は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成する。ある実施態様において、Ｒ５およびＲ３は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成する。
【００６２】
ある実施態様において、Ｒ５は、以下の表１に記載したものから選択される。
【００６３】
上記および本明細書に記述したとおり、ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する)を形成する。
【００６４】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいＣ１−６脂肪族から独立して選択される。ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、各々水素である。ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する)を形成する。
【００６５】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化１５】
2019526606.tif 000016
を形成する。
【００６６】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化１６】
2019526606.tif 000017
を形成する。
【００６７】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化１７】
2019526606.tif 000018
を形成する。
【００６８】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化１８】
2019526606.tif 000019
を形成する。
【００６９】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化１９】
2019526606.tif 000020
を形成する。
【００７０】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２０】
2019526606.tif 000021
を形成する。
【００７１】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２１】
2019526606.tif 000022
を形成する。
【００７２】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２２】
2019526606.tif 000023
を形成する。
【００７３】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２３】
2019526606.tif 000024
を形成する。
【００７４】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２４】
2019526606.tif 000025
を形成する。
【００７５】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２５】
2019526606.tif 000026
を形成する。
【００７６】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２６】
2019526606.tif 000027
を形成する。
【００７７】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２７】
2019526606.tif 000028
を形成する。
【００７８】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２８】
2019526606.tif 000029
を形成する。
【００７９】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化２９】
2019526606.tif 000030
を形成する。
【００８０】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化３０】
2019526606.tif 000031
を形成する。
【００８１】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、
【化３１】
2019526606.tif 000032
を形成する。
【００８２】
ある実施態様において、ＲｘおよびＲｙは、それらの間に存在する原子と一緒になって、以下の表１に記載されたものから選択される。
【００８３】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ−ａまたはＩＩ−ａ：
【化３２】
2019526606.tif 000033
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ＲｘおよびＲｙの各々は、１つおよび組合せの双方にて、上記規定され、かつ実施態様において述べられた通りである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８４】
ある実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇまたはＩＶ−ｈ:
【化３３】
2019526606.tif 000034
【化３４】
2019526606.tif 000035
【化３５】
2019526606.tif 000036
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、１つおよび組合せの双方にて、上記規定され、かつ実施態様において述べられた通りである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８５】
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、以下の表１に記載されたものから選択される。
表１．例示的な式Ｉの化合物
【表１−１】
2019526606.tif 000037
【表１−２】
2019526606.tif 000038
【表１−３】
2019526606.tif 000039
【表１−４】
2019526606.tif 000040
【表１−５】
2019526606.tif 000041
【表１−６】
2019526606.tif 000042
【表１−７】
2019526606.tif 000043
【表１−８】
2019526606.tif 000044
【表１−９】
2019526606.tif 000045
【表１−１０】
2019526606.tif 000046
【表１−１１】
2019526606.tif 000047
【表１−１２】
2019526606.tif 000048
【表１−１３】
2019526606.tif 000049
【表１−１４】
2019526606.tif 000050
【表１−１５】
2019526606.tif 000051
【表１−１６】
2019526606.tif 000052
【表１−１７】
2019526606.tif 000053
【表１−１８】
2019526606.tif 000054
【表１−１９】
2019526606.tif 000055
【表１−２０】
2019526606.tif 000056
【表１−２１】
2019526606.tif 000057
【表１−２２】
2019526606.tif 000058
【表１−２３】
2019526606.tif 000059
【表１−２４】
2019526606.tif 000060
【表１−２５】
2019526606.tif 000061
【００８６】
表２．化合物
【表２−１】
2019526606.tif 000062
【表２−２】
2019526606.tif 000063
【表２−３】
2019526606.tif 000064
【表２−４】
2019526606.tif 000065
【表２−５】
2019526606.tif 000066
【表２−６】
2019526606.tif 000067
【表２−７】
2019526606.tif 000068
【００８７】
特定の実施態様において、本発明は、上記および本明細書に記載したいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。ある実施態様において、本発明は、表１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８８】
ある実施態様において、本発明は、本明細書において上記したいずれかの化合物を単離形態にて提供する。
【００８９】
特定の実施態様において、本発明は、システイン残基、Ｃｙｓ３１７(式中、Ｃｙｓ３１７が、ＰＡＤ４の阻害が維持されるように、共有的かつ付加逆的に阻害剤と結合している)を有するＰＡＤ４を含むコンジュゲートを提供する。
【００９０】
特定の実施態様において、本発明は、式Ｘ：
Ｃｙｓ３１７−修飾剤−阻害剤成分
Ｘ
(式中、Ｃｙｓ３１７は、ＰＡＤ４のシステイン３１７であり；
修飾剤は、反応性基(Warhead Group)とＰＡＤ４のＣｙｓ３１７との共有結合をもたらす二価の基であり；
反応性基は、ＰＡＤ４のＣｙｓ３１７と共有結合できる官能基であり；および
阻害剤成分は、ＰＡＤ４の活性部位に結合する成分である)
のコンジュゲートを提供する。
【００９１】
特定の実施態様において、式Ｘのコンジュゲートの阻害剤成分は、式Ｙ−ａまたはＹ−ｂ：
【化３６】
2019526606.tif 000069
(式中、波線は、修飾剤を介する式ＸのコンジュゲートのＣｙｓ３１７との結合点を表して、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｘおよびＲｙの各々は、上記および本明細書において規定されている)
である。
【００９２】
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ−ａ：
【化３７】
2019526606.tif 000070
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｘおよびＲｙの各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【００９３】
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ−ｂ：
【化３８】
2019526606.tif 000071
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１およびＲ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【００９４】
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ−ｃ：
【化３９】
2019526606.tif 000072
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【００９５】
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ−ｄ：
【化４０】
2019526606.tif 000073
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【００９６】
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ−ｅ：
【化４１】
2019526606.tif 000074
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【００９７】
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ−ｆ：
【化４２】
2019526606.tif 000075
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【００９８】
ある実施態様において、本発明は、式Ｘ−ｇ：
【化４３】
2019526606.tif 000076
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【００９９】
ある実施態様において、本発明は、式ＸＩ−ａ:
【化４４】
2019526606.tif 000077
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲｘおよびＲｙの各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【０１００】
ある実施態様において、本発明は、式ＸＩ−ｂ：
【化４５】
2019526606.tif 000078
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１およびＲ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【０１０１】
ある実施態様において、本発明は、式ＸＩ−ｃ：
【化４６】
2019526606.tif 000079
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)のコンジュゲートを提供する。
【０１０２】
ある実施態様において、本発明は、式ＸＩ−ｄ：
【化４７】
2019526606.tif 000080
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【０１０３】
ある実施態様において、本発明は、式ＸＩ−ｅ：
【化４８】
2019526606.tif 000081
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【０１０４】
ある実施態様において、本発明は、式ＸＩ−ｆ：
【化４９】
2019526606.tif 000082
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【０１０５】
ある実施態様において、本発明は、式ＸＩ−ｇ：
【化５０】
2019526606.tif 000083
(式中、修飾剤、Ｃｙｓ３１７、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２の各々は、上記および本明細書において規定されている)
のコンジュゲートを提供する。
【０１０６】
修飾剤の例には、反応性基とＰＡＤ４のＣｙｓ３１７との共有結合をもたらすあらゆる二価の基を包含する。以下の修飾剤の例示は、Ｃｙｓ３１７のスルフヒドリルとコンジュゲートされることが理解される。
表３．
2019526606.tif 000084
【化５１】
2019526606.tif 000085
【化５２】
2019526606.tif 000086
【化５３】
2019526606.tif 000087
【化５４】
2019526606.tif 000088
【０１０７】
４．使用、処方および投与ならびに医薬的に許容される組成物
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、ＰＡＤ４を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
【０１０８】
本明細書に用いられる、用語「対象」とは、用語「患者」と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳類を意味する。ある実施態様において、対象または患者はヒトである。別の実施態様において、対象(または患者)は、獣医学的対象(または患者)である。ある実施態様において、獣医学的対象(または患者)は、イヌ、ネコまたは同等の対象である。
【０１０９】
用語「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に処方される化合物の薬理活性を失わせない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを示す。本発明の組成物中に使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１１０】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書に用いられる、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内または頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。無菌注射用形態の本発明の組成物は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該分野における公知技術にしたがって処方されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤、例えば１,３−ブタンジオール溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。
【０１１１】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれの無菌の不揮発性油も使用できる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、医薬的に許容される天然油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものも同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容される剤形を製造する際に通常用いられる同様の分散剤を含んでいてもよい。他の通常用いられる界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび医薬的に許容される固体、液体または他の剤形を製造する際に通常用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、製剤の目的で用いてもよい。
【０１１２】
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも通常加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えてもよい。
【０１１３】
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらは、その薬剤と、室温では固体であるが直腸温度で液体となり、そのため直腸内では溶解して薬剤を放出するような適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１４】
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合に、局所投与されてもよい。適当な局所製剤は、これらの各領域または器官に対して容易に調製される。
【０１１５】
下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチ剤を使用してもよい。
【０１１６】
局所適用について、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏剤に処方することができる。本発明の化合物の局与投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローション剤またはクリーム剤に処方されてもよい。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１１７】
眼用用途のために、提供される医薬的に許容される組成物は、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを含んで、または含まずに、等張性のｐＨ調節済滅菌生理食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節済滅菌生理食塩水中の液剤として処方されてもよい。あるいは、眼科使用について、医薬的に許容される組成物は、軟膏剤、例えばワセリン中で処方してもよい。
【０１１８】
本発明の医薬的に許容される組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で周知の技法にしたがって調製され、生理食塩水中でベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣習的な可溶化剤または分散剤を用いて、液剤として調製され得る。
【０１１９】
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食事の有無に関わらず投与され得る。ある実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食事を取らずに投与してもよい。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食事と一緒に投与される。
【０１２０】
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所(粉末、軟膏剤または点滴剤として)、口腔、経口または経鼻スプレーなどにより、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与されてもよい。
【０１２１】
経口投与用の液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野にて通常用いられる不活性希釈剤、例えば水もしくはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有していてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含んでいてもよい。
【０１２２】
注射用製剤、例えば水性または油性の無菌注射用懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術にしたがって処方されうる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１,３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めたいずれの無菌の不揮発性油も使用できる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１２３】
注射用製剤は、例えば、細菌捕集フィルターで濾過することによるか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を導入することによって滅菌することができる。
【０１２４】
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅らせることを望まれることが多い。これは、水への溶解性が低い結晶性または無定型の物質の液体懸濁液を使用することによって達成されうる。化合物の吸収率は、その溶解率に依存し、溶解率は結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収速度を遅延させることは、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって製造される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１２５】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスとを混合することによって調製可能な坐剤であり、それは室温では固体であるが体温で液体となるため、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
【０１２６】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含まれる。該固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。
【０１２７】
同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または腸管の特定の部位において、所望により遅延様式において活性成分を優先的に放出する組成物として存在することができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【０１２８】
活性化合物は、上記の１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態をとることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。該剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含みうる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または優先的に腸管の特定の部分において、所望により遅延様式において活性成分を放出する組成物として存在することができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、身体に化合物を制御送達するというさらなる利点を有する経皮パッチ剤の使用を企図する。該剤形は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤は、皮膚を通過する化合物の流入量を増大させるためにも使用され得る。その速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１３０】
単一剤形にて組成物を製造するために担体材料と組み合わせ得る本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量が、この組成物を服薬する患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１３１】
本発明の化合物は、単独で、もしくは一つまたはそれ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ療法は、固定された組み合わせの形態をとるか、互いに独立して、時間を少しずらすかまたは所定の時間で、任意に本発明の化合物と一つまたはそれ以上の他の治療化合物を投与する形態をとるか、または固定された組み合わせと一つまたはそれ以上の治療化合物とを組み合わせた投与形態をとる。更に、あるいは加うるに、本発明の化合物は、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的処置、またはこれらを組み合わせて、特に腫瘍治療のために投与することができる。長期療法は、上記に述べられているように、他の治療手段という観点からみて補助療法と同様に可能である。他の可能性のある治療とは、腫瘍の退縮後の患者の状態、または例えば、危険な状態の患者における予防的化学療法後の患者の状態を維持するための治療である。
【０１３２】
これらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合される単一剤形の一部であってもよい。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性薬剤を、同時に、逐次的に、または互いに一定時間内に、通常互いに５時間以内に提供してもよい。
【０１３３】
本明細書に用いられる、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連する用語とは、本発明に記載の治療剤の同時投与または逐次的投与を示す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次的に、または単一の単位剤形で一緒に、別の治療剤と投与されうる。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含むある単一の単位剤形を提供する。
【０１３４】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせ得る本発明の化合物および追加の治療薬(上記の追加の治療剤を含むその組成物中の)双方の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように処方すべきである。
【０１３５】
追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、該組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少ない。
【０１３６】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。好ましくは、本発明に記載の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
【０１３７】
任意の特定の患者についての、特定の投与量および治療レジメンが、様々な因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せならびに担当医の判断および治療される特定疾患の重症度に依存することは理解されよう。組成物中の本発明の化合物の量は、その組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１３８】
化合物の使用および医薬的に許容される組成物
本明細書に記述した化合物および組成物は、一般的に、ＰＡＤ４の阻害のために有用である。
【０１３９】
ＰＡＤ４の阻害として本発明において用いられる化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞ラインにてアッセイされ得る。インビトロでのアッセイには、ＰＡＤ４の阻害を測定するアッセイが挙げられる。ＰＡＤ４の阻害剤として本発明において用いられる化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載したとおりである。ある実施態様において、本願化合物は、ＰＡＤ２に比べて選択的にＰＡＤ４を阻害する。
【０１４０】
本明細書において使用されるとおり、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載の疾患もしくは障害または１以上のその症候を回復させるか、軽減するか、その発症を遅延させるか、またはその進行を阻害することをいう。ある実施態様において、治療は、１以上の症状を発症した後に投与してもよい。他の実施態様において、治療は、症状がない場合に投与されてもよい。例えば、治療は、(例えば、症状の病歴および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して)症状の発症前に感染し易い患者に投与されてもよい。治療は、症状がなくなった後も、例えば、それらの再発を阻止または遅延させるために継続されてもよい。
【０１４１】
本願化合物は、ＰＡＤ４の阻害剤であり、それ故、ＰＡＤ４の活性と関連のある１以上の疾患を治療するために有用である。従って、ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る組成物を、それが必要な患者に投与する工程を特徴とする、ＰＡＤ４介在性疾患を治療する方法が提供する。
【０１４２】
ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患、症状または障害である。ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスおよび乾癬からなる群から選択される。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、関節リウマチである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、全身性エリテマトーデスである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、血管炎である。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、皮膚エリテマトーデスである。さらなる実施形態において、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患は、乾癬である。
【０１４３】
一実施形態において、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
【０１４４】
一実施形態において、関節リウマチの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、全身性エリテマトーデスの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、血管炎の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、皮膚エリテマトーデスの治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。一実施形態において、乾癬の治療方法を提供するものであって、この方法は、その必要のあるヒト対象に、治療上有効量の本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする。
【０１４５】
ある実施態様において、ＰＡＤ４介在性疾患は、酸誘発性肺傷害、ざ瘡(PAPA)、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、老化、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症および体重減少、狭心症、血管性浮腫、無汗性外胚葉形成不全症(AHED-ID)、強直性脊椎炎、前眼部炎症(anterior segment, inflammation)、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、火傷、滑液包炎、癌、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学的刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、膠原病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト(DIRA)欠損症、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、小児脳幹部グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、消化器疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹と単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、新生児呼吸窮迫症候群(hyaline membrane disease)、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、反復性発熱を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ症候群(HIDS)、再生不良性貧血および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺さ誘発性炎症、虹彩炎、刺激性誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染により起こる腎障害、寄生虫感染を引き起こす腎障害、腎臓移植拒絶反応の予防、レプトスピラ症、白血病、レフラー症候群、肺外傷、肺外傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合型膠原病、マックルウェルズ症候群(蕁麻疹型難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルギー誘導性の喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移殖、骨関節炎、中耳炎、ページェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期性発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎やリンパ節炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘発性炎症、肺炎(pneumonia)、肺臓炎(pneumonitis)、ニューモシスチス肺炎、アメリカツタウルシ/ウルシオール油誘導性炎症、結節性多発動脈、多発軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬、乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心筋炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移殖、外傷性脳損傷、結核、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎および多発血管炎性肉芽腫症からなる群から選択される。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、血管炎の治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療において使用するための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、乾癬の治療において使用するために、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、血管炎の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、乾癬の治療において使用するための医薬製造における本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される疾患の治療または予防のための本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデスまたは乾癬の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、関節リウマチの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、血管炎の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、乾癬の治療または予防のための、本願化合物あるいはその医薬的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。
【０１４７】
本発明の各態様の全ての特徴は、全ての他の態様を準用する。
【０１４８】
本明細書に記載された発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例が下記に示される。これらの実施例は、説明を目的とするものであり、かついずれの様式においても本発明を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【０１４９】
例示
以下の実施例に示したとおり、ある実施態様の例示において、化合物を以下の一般方法に従って製造した。一般方法は、本発明のある特定の化合物の合成を表しているが、以下の一般方法および当業者には既知の別法が、本明細書に記載したような全ての化合物およびこれらの各化合物のサブクラスおよび系統に適用され得ることは理解されよう。
【０１５０】
分取ＨＰＬＣ方法
塩基性ＨＰＬＣ分取方法
カラム：XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 x 100 mm
移動相：１４分かけて５〜９５％ アセトニトリル(０.２％ 水酸化アンモニウム)/水(０.２％ 水酸化アンモニウム)
流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ
ＵＶ検出：２１５および２５４ｎｍ
【０１５１】
塩基性ＨＰＬＣ分取方法Ｂ
機器：Shimadzu LC-20AP
カラム：Phenomenex Gemini C18 250 x 50mm x 10 μm
移動相：２８分かけて１〜４６％アセトニトリル／水(０.０５％水酸化アンモニウム)
流量：１２０ｍｌ／ｍｉｎ
ＵＶ検出：２２０および２５４ｎｍ
【０１５２】
酸性ＨＰＬＣ分取方法
カラム：SunfireTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 x 100 mm
移動相：１４分かけて５〜９５％アセトニトリル(０.１％蟻酸)／水(０.１％蟻酸)
流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ
ＵＶ検出：２１５および２５４ｎｍ
【０１５３】
分析ＬＣＭＳ方法：
方法Ａ
MET/u-HPLC(低pH MSQ1 7分 方法)
カラム：Phenomenex Kinetex-XB C18, 2.1 mm x 100 mm, 1.7 μm
流量：０.６ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；蟻酸(水)０.１％、およびＢ；蟻酸(ＭｅＣＮ)０.１％
インジェクション量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(ｍｉｎ)−％Ｂ
０.００〜５
５.３０〜１００
５.８０〜１００
５.８２〜５
【０１５４】
方法Ｂ
MET/CR/1600(高pH MS10 7分 方法)
カラム：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm, 3μm
流量：０.５ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム／ＨＰＬＣグレードの水(ｐＨ１０)，Ｂ；ＨＰＬＣグレードのＭｅＣＮ
インジェクション量：３μｌ
温度：５０℃
検出：２１５ｎｍ
グラジエント時間：(分)−％Ｂ
０.０〜５
５.５０〜１００
５.９０〜１００
５.９２〜５
９.００〜５
【０１５５】
方法Ｃ
METCR 1416(低pH Shimadzu 7分 方法)
カラム：Waters Atlantis dC18, 2.1mm x 100mm, 3μm カラム
流量：０.６ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；蟻酸(水)０.１％、およびＢ；蟻酸(アセトニトリル)０.１％
インジェクション量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００〜５
５.００〜１００
５.４０〜１００
５.４２〜５
【０１５６】
方法Ｄ
METCR 1410(低pH Shimadzu 2min 方法)
カラム：Kinetex Core-Shell C18, 2.1mm x 50mm, 5μm カラム
流量：１.２ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；蟻酸(水)０.１％、およびＢ；蟻酸(アセトニトリル)０.１％
インジェクション量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００〜５
１.２０〜１００
１.３０〜１００
１.３１〜５
【０１５７】
方法Ｅ
MET/u-HPLC(高pH MS16 7min 方法)
カラム：Waters UPLC CSH C18, 2.1mm x 100mm 5μm カラム
流量：０.６ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム(水酸化アンモニウム(水溶液)を用いてｐＨ１０に調整した)、およびＢ；アセトニトリル
インジェクション量：３μｌ
温度：４０℃
検出：２１５ｎｍ(ノミナル)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.００〜５
５.３０〜１００
５.８０〜１００
５.８２〜５
【０１５８】
方法Ｆ
MET/CR/0990(高pH 3min 方法)
カラム：Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm, 3μm
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；２ｍＭ 炭酸水素アンモニウム／ＨＰＬＣグレード水(ｐＨ１０)
Ｂ；ＨＰＬＣグレードＭｅＣＮ
インジェクション量：３μｌ
温度：６０℃
検出：２１５ｎｍ
グラジエント時間：(分)−％Ｂ
０.０〜１
１.８０〜１００
２.１０〜１００
２.３０〜１
【０１５９】
方法Ｇ
WUXIAB01.M 
カラム：Agilent 5 TC-C18, 2.1×50mm, 5 μm
流量：０.８ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；０.０３７５％ＴＦＡ／水(ｖ／ｖ)
Ｂ；０.０１８７５％ＴＦＡ／アセトニトリル(ｖ／ｖ)
温度：５０℃
検出：ＤＡＤ(２２０＆２５４ｎｍ)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.０〜１０
０.４０〜１０
３.４０〜１００
３.９０〜１００
３.９１〜１０
４.００〜１０
４.５０〜１０
【０１６０】
方法Ｈ
0-60AB_R_220&254.M
カラム：Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM
流量：１.５ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；０.０３７５％ＴＦＡ／水(ｖ／ｖ)
Ｂ；０.０１８７５％ＴＦＡ／アセトニトリル(ｖ／ｖ)
温度：５０℃
検出：ＤＡＤ ２２０＆２５４ｎｍ)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.０〜０
０.８０〜６０
１.２０〜６０
１.２１〜０
１.５０〜０
【０１６１】
方法Ｉ
5-95AB_R_220&254.M
カラム：Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM
流量：１.５ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：Ａ；０.０３７５％ＴＦＡ／水(ｖ／ｖ)
Ｂ；０.０１８７５％ＴＦＡ／アセトニトリル(ｖ／ｖ)
温度：５０℃
検出：ＤＡＤ(２２０＆２５４ｎｍ)
グラジエント時間(分)−％Ｂ
０.０１〜５
０.８０〜９５
１.２〜９５
１.２１〜５
１.５〜５
【０１６２】
本発明の特定の化合物を、下記スキーム１〜２４に従って製造した。
【０１６３】
実施例１．６−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−フェニルプロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１３８の合成
６−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−フェニルプロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３８)(ＥＯＡＩ３４３５７４６)を、スキーム１に記述した方法に従って合成した。
【化５５】
2019526606.tif 000089
【０１６４】
スキーム１
【化５６】
2019526606.tif 000090
【０１６５】
２−ベンゾイル−４−メチルアニリン(ＥＶ−ＡＳ５４４１−００１)−工程１
フェニルマグネシウムブロミド(ＣＢＭＥ中で１.６Ｍ，１４.２ｍｌ，２２.７ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル(１ｇ，７.６ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液を加えて、この溶液を、１７時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。更なる臭化フェニルマグネシウム(ＣＢＭＥ中で１.６Ｍ，７.０ｍｌ，１１.３ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を、室温で１７時間攪拌した。褐色溶液を、氷浴中で冷却して、ＨＣｌ水溶液(１Ｍ，３０ｍｌ)で処理して、エーテル(２ｘ２５ｍｌ)で抽出した。生成物は、この時点で完全に水層中に存在しているため、有機抽出物を廃棄した。水性抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中和して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮して、２−ベンゾイル−４−メチルアニリン(ＥＶ−ＡＳ５４４１−００１)(１.０９ｇ(６５％))を、橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２１１.９(Ｍ＋１)．
【０１６６】
３−アセチル−６−メチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＳ５４４６−００２)−工程２
２−ベンゾイル−４−メチルアニリン(ＥＶ−ＡＳ５４４１−００１，２５０ｍｇ，１.１２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に、エチル ３−オキソブタノエート(２１３μｌ，１.６９ｍｍｏｌ)および４Åモレキュラー・シーブ(６０ｍｇ)を加えて、混合物を攪拌して、マイクロウェーブ照射下において１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、肌色粉末を得た。ＥｔＯＡｃを用いて磨砕して、Ｅｔ２Ｏで洗い、３−アセチル−６−メチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＳ５４４６−００２)[３１１ｍｇ(６６％)]を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２７７.９(Ｍ＋１)．
【０１６７】
６−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−フェニルプロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３８)(ＥＶ−ＡＳ５４５０−００２)−工程３
ＥｔＯＨ／水(２：１，３ｍｌ)中で３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＳ５４４６−００２，４３ｍｇ，０.１５５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、水酸化カリウム(８５％，２５６ｍｇ，９.０１５ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を、２０分間攪拌して、その後ベンズアルデヒド(１６μｌ，０.１５５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を攪拌して、室温まで２時間かけて昇温した。懸濁液を、酢酸(０.２５ｍｌ)で処理して、ＲＴで１０分間攪拌すると、明黄色沈殿物が形成した。固体を濾取して、水で洗い、次いでエーテルで洗い、減圧下において乾燥して、６−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−フェニルプロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３８)(ＥＶ−ＡＳ５４５０−００２)[４６ｍｇ(７４％)]を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.５４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３６６.１(Ｍ＋１)．
【０１６８】
スキーム１のための特定のケース
実施例２．６−フルオロ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリダジン−４−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１３の合成
６−フルオロ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリダジン−４−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３)(ＥＯＡＩ３４５９０１０)を、スキーム１.１に従って別のアルドール条件を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０１６９】
スキーム１.１
【化５７】
2019526606.tif 000091
【０１７０】
６−フルオロ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリダジン−４−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３)
(ＥＶ−ＡＸ１２０２−００１)−工程１
３−アセチル−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ２９８２−００１,１２０ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ)／無水ＤＣＭ(３ｍｌ)の冷たい(０℃)懸濁液に、ＴｉＣｌ４(ＤＣＭ中で１Ｍ，４６９.２８μｌ，０.４７ｍｍｏｌ)を滴加して、暗褐色溶液を得た。混合物を、０℃で２０分間攪拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ(８５.４６μｌ，０.４９ｍｍｏｌ)を、反応混合物にゆっくりと加えると、混合物が発煙し、深橙色に変わった。混合物を、０℃で１０分間攪拌して、次いでピリダジン−４−カルボアルデヒド(５５.３４ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)／無水ＤＣＭ(１ｍｌ)の溶液を加えた。混合物を、０℃で３０分間攪拌して、終夜室温に昇温させた。反応混合物を、ＤＣＭ(１０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)で希釈した。有機層を回収して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、次いで塩基性ＨＰＬＣ分取方法Ａにより精製して、関連する分画物を、凍結乾燥して、６−フルオロ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリダジン−４−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３)(ＥＶ−ＡＸ１２０２−００１)[１０.３ｍｇ(６.５％)]を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.５９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３７２.１(Ｍ＋１)．
【０１７１】
実施例３．４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１２２の合成
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２２)(ＥＯＡＩ３４４７１６３)を、スキーム１.２に従って別のアルドール条件を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０１７２】
【化５８】
2019526606.tif 000092
【０１７３】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２２)(ＥＶ−ＡＲ９０６８−００２)−工程１
Ｂａ(ＯＨ)２(９５％，１３７ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ)に、水(１２０μｌ)およびピリミジン−５−カルボアルデヒド(１６４.２３ｍｇ，１.５２ｍｍｏｌ)／メタノール(２ｍｌ)を加えた。得られる混合物に、１０分かけて３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０３０−００２，２００ｍｇ，０.７６ｍｍｏｌ)／メタノール(６ｍｌ)を滴加して、反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応を、酢酸(６ｍｌ)でクエンチして、ＤＣＭ(６０ｍｌ)で希釈して、水(３０ｍｌ)で洗った。水溶液を、ＤＣＭ(２ｘ６０ｍｌ)で抽出した。有機物質を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、黄色油状物として得た。粗製物質を、塩基性分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、関連分画物を、凍結乾燥して、４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２２)(ＥＶ−ＡＲ９０６８−００２)[１２０ｍｇ(４５％)]を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.９６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３５４.２(Ｍ＋１)．
【０１７４】
実施例４．３−[(２Ｅ)−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１２７の合成
【０１７５】
３−[(２Ｅ)−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２７)(ＥＯＡＩ３４４２１３０)を、スキーム１.３に従う別のアルドール条件を用いて、スキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０１７６】
【化５９】
2019526606.tif 000093
【０１７７】
３−[(２Ｅ)−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２７)(ＥＶ−ＡＴ８３１７−００２)−工程１
３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０２２−００１,１００ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)／シクロヘキサンカルボアルデヒド(２ｍｌ，１６.５１ｍｍｏｌ)の溶液を、ピロリジン(１５.６μｌ，０.１９ｍｍｏｌ)で処理して、混合物を、マイクロウェーブ照射下において、１５０℃で７５分間加熱した。更にピロリジン(１５.６μｌ，０.１９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、１５０℃で２時間加熱した。褐色溶液を、酢酸で酸性化して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を、水で洗い、次いでブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、流動性の褐色油状物を得た。この物質を、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、関連する分画物を、凍結乾燥して、３−[(２Ｅ)−３−シクロヘキシルプロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン[４２ｍｇ(３１％)](Ｉ−１２７)(ＥＶ−ＡＴ８３１７−００２)を桃色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.８６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３５８.２(Ｍ＋１)
【０１７８】
実施例５．６−メチル−４−フェニル−３−(プロパ−２−エノイル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１３３の合成
６−メチル−４−フェニル−３−(プロパ−２−エノイル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３３)(ＥＯＡＩ３４４０７３５)を、スキーム１.４に従い、別のアルドール条件を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０１７９】
【化６０】
2019526606.tif 000094
【０１８０】
６−メチル−４−フェニル−３−(プロパ−２−エノイル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０１８−００２)−工程１
【０１８１】
３−アセチル−６−メチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(１００ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)およびパラホルムアルデヒド(４３.３１ｍｇ，１.４４ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(４ｍｌ)の溶液に、ジイソプロピルアンモニウムトリフルオロアセテート(７７.６１ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(２.７６μｌ，０.０４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物に密封して、１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、２等量のパラホルムアルデヒドで再処理して、１５０℃で更に３０分間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、６−メチル−４−フェニル−３−(プロパ−２−エノイル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３３)(ＥＶ−ＡＲ９０１８−００２)(２２ｍｇ，２０％)を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.９３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２９０(Ｍ＋１)．
【０１８２】
実施例６．３−[(１Ｅ)−３−オキソ−３−(２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−イル]ベンゾニトリル,Ｉ−３２の合成
３−[(１Ｅ)−３−オキソ−３−(２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−イル]ベンゾニトリル(Ｉ−３２)を、スキーム１.５に従い別のアルドール条件を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０１８３】
【化６１】
2019526606.tif 000095
【０１８４】
３−[(１Ｅ)−３−オキソ−３−(２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−イル]ベンゾニトリル(ＥＷ３８６１−１４４)−工程１
３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−２−オン(１.００ｇ，３.７８ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(１０.００ｍｌ)の溶液に、３−ホルミルベンゾニトリル(５４５.２４ｍｇ，４.１６ｍｍｏｌ)およびナトリウムメトキシド(４０８.３９ｍｇ，７.５６ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、２０℃で２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０ｍｌ)およびＤＣＭ(５０ｍｌ)を、溶液に加えて、次いでＤＣＭ(２ｘ５０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮した。残留物を、塩基性ＨＰＬＣ分取方法Ｂにより精製した。アセトニトリルを減圧除去した後に、白色沈殿物が形成した。混合物を濾過して、３−[(１Ｅ)−３−オキソ−３−(２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−イル]ベンゾニトリル(ＥＷ３８６１−１４４)(２１７ｍｇ，１４％)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｇ)：保持時間２.７４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３７８(Ｍ＋１)．
【０１８５】
実施例７．４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン,Ｉ−９０の合成
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−２−オン(Ｉ−９０)(ＥＯＡＩ３４５４３９２)を、スキーム１.６に従って合成した３−ベンゾイルピリジン−４−アミン(ＥＶ−ＡＴ１７９０−００１)を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０１８６】
【化６２】
2019526606.tif 000096
【０１８７】
３−ベンゾイルピリジン−４−アミン(ＥＶ−ＡＴ１７９０−００１)−工程１
丸底フラスコに、４−アミノピリジン−３−カルボニトリル(５００ｍｇ，４.２ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(１０２３.６ｍｇ，８.４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＴＦＡ)２(６９.８ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ)、５,５'−ジメチル−２,２'−ビピリジン(５８ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ)、メタンスルホン酸，７０％水溶液(７０％，５７６２.７ｍｇ，４２ｍｍｏｌ)、２−メチル−ＴＨＦ(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)を加えた。混合物を、Ｎ２下において、４時間８０℃に加熱した。混合物を、室温に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３(水溶液)で中和して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)中で抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して、粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)、３−ベンゾイルピリジン−４−アミン(ＥＶ−ＡＴ１７９０−００１)[５０１ｍｇ(６０％)]を白色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：保持時間１.４０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝１９９.２(Ｍ＋１)．
【０１８８】
実施例８．４−(４−メチルフェニル)−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−９６の合成
【０１８９】
４−(４−メチルフェニル)−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−９６)(ＥＯＡＩ３４５２８７９)を、スキーム１.７に従って合成した３−アセチル−４−(４−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５０−００２)を用いてスキーム１.２に記述した方法に従って合成した。
【０１９０】
【化６３】
2019526606.tif 000097
【０１９１】
２−[ビス(メチルスルファニル)メチリデン]−３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド(ＥＶ−ＡＴ８３４２−００１)−工程１
３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド(ＣＡＳ１０２−０１−２，１８ｇ，１０１.５８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１００ｍｌ)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(４２.１２ｇ，３０４.７４ｍｍｏｌ)、次いでＮ,Ｎ,Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムブロミド(２.８５ｍｌ，１０.１６ｍｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、３０分間攪拌して、メタンジチオン(６.１４ｍｌ，１０１.５８ｍｍｏｌ)を一度に加えて、混合物を、室温で２時間攪拌した。硫酸ジメチル(２１.１９ｍｌ，２２３.４８ｍｍｏｌ)を、３０分かけて少量ずつ加えて、この添加が完了してから、混合物を、室温で４時間攪拌した。次いで、混合物を氷上に注ぎ入れて、得られる固体を濾取して、氷冷メタノール(２ｘ３０ｍｌ)で洗い、２−[ビス(メチルスルファニル)メチリデン]−３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド(ＥＶ−ＡＴ８３４２−００１)[３１ｇ(ｑｕａｎｔ)]を白色結晶固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２８２(Ｍ＋１)．
【０１９２】
３−アセチル−４−(メチルスルファニル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３４９−００１)−工程２
【０１９３】
２−[ビス(メチルスルファニル)メチリデン]−３−オキソ−Ｎ−フェニルブタンアミド(ＥＶ−ＡＴ８３４２−００１，５.０ｇ，１７.８ｍｍｏｌ)／オルトジクロロベンゼン(２０ｍｌ)の攪拌した懸濁液を、１８０℃で４時間加熱した。混合物を、室温に冷却して、固体を濾取して、Ｅｔ２Ｏで洗い、減圧乾燥させて、３−アセチル−４−(メチルスルファニル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３４９−００１)[３.４９ｇ(８４.２％)]を、肌色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８８ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２３４(Ｍ＋１)．
【０１９４】
３−アセチル−４−(４−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５０−００２)−工程３
【０１９５】
３−アセチル−４−(メチルスルファニル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３４９−００１，２４０ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ)、(４−メチルフェニル)ボロン酸(９５％，１６１.９５ｍｇ，１.１３ｍｍｏｌ)および銅(Ｉ)−チオフェン−２−カルボキシレート(９７％，２６２.９１ｍｇ，１.３４ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(５ｍｌ)の攪拌した懸濁液を、窒素ストリームにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(５９.４４ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、窒素ストリームにより更に脱気して、次いで５０℃で１６時間加熱した。懸濁液を、室温に冷却して、エーテル(３０ｍｌ)およびアンモニア水溶液(１０％，３０ｍｌ)で希釈した。懸濁液を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒパッドを通して濾過して、ＥｔＯＡｃを用いて洗った。濾液層を分離して、有機層を、水溶液が無色となるまで更にアンモニア水溶液で洗った。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、得られる固体を、ＥｔＯＡｃでトリチュレートして、３−アセチル−４−(４−メチルフェニル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５０−００２)[１０５ｍｇ(３６.８％)]を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋１)．
【０１９６】
実施例９．３−[(２Ｅ)−３−(４−メトキシフェニル)プロパ−２−エノイル]−４−メチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１３２の合成
【０１９７】
３−[(２Ｅ)−３−(４−メトキシフェニル)プロパ−２−エノイル]−４−メチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３２)(ＥＯＡＩ３４４０９７２)を、スキーム１.８に従って合成した３−アセチル−４−メチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０２２−００１)を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０１９８】
【化６４】
2019526606.tif 000098
【０１９９】
３−アセチル−４−メチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０２２−００１)−工程１
【０２００】
１−(２−アミノフェニル)エタン−１−オン(ＣＡＳ５５１−９３−９，８９９.２８μｌ，７.４ｍｍｏｌ)およびエチル ３−オキソブタノエート(１.４ｍｌ，１１.１ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１５ｍｌ)の混合物に、４Åモレキュラー・シーブ(２３０ｍｇ，２３０ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、マイクロウェーブにおいて１８０℃で３０分間攪拌した。追加のエチル３−オキソブタノエート(０.５ｍｌ，３６.９ｍｍｏｌ)を加えて、この反応混合物を、マイクロウェーブにおいて１８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、固体を濾去して、水で洗った。固体を、次いで熱ＭｅＯＨに溶解して、濾過した。濾液を、次いで減圧濃縮して、３−アセチル−４−メチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０２２−００１)[１.２１ｇ(７６.４％)]を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２０２(Ｍ＋１)．
【０２０１】
実施例１０．３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１３４の合成
３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１３４)(ＥＯＡＩ３４４０９７２)を、スキーム１.９に従って合成した３−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＱ３８９２−００１)を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０２０２】
【化６５】
2019526606.tif 000099
【０２０３】
３−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＱ３８９２−００１)−工程１
２−アミノベンズアルデヒド(ＣＡＳ５２９−２３−７，９００ｍｇ，７.４３ｍｍｏｌ)、エチル ３−オキソブタノエート(１４０９.４８μｌ，１１.１４ｍｍｏｌ)および４Åモレキュラー・シーブ(３７８ｍｇ)／ＤＭＦ(１０ｍｌ)の溶液を、マイクロウェーブにおいて１８０℃で３０分間攪拌した。肌色の沈殿物は、この反応中に形成した。得られる懸濁液を、エーテルで希釈して、固体を濾取して、エーテルで洗った。固体を、エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、３−アセチル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＱ３８９２−００１)[１３００ｍｇ(９３.５％)]を肌色の粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９２ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝１８８(Ｍ＋１)．
【０２０４】
実施例１１．(２Ｅ)−１−(４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン,Ｉ−１４７の合成
(２Ｅ)−１−(４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４７)(ＥＯＡＩ３４５２０７２)を、スキーム１.１０に従って合成した。
【０２０５】
【化６６】
2019526606.tif 000100
【０２０６】
エチル ４−フェニルキノリン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ１５１８−００１)−工程１
エチル ４−クロロキノリン−３−カルボキシレート(ＣＡＳ１３７２０−９４−０，４５０ｍｇ，１.９１ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(３４９.２３ｍｇ，２.８６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(７９１.７ｍｇ，５.７３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５ｍｌ)中で合わせた。溶液を、窒素を用いて完全に脱気して、その後１,１'−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセンジクロロパラジウム(１：１)(１３９.７２ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃで希釈して、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒパッドを通して濾過した。水相を、ＥｔＯＡｃで洗い、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、エチル ４−フェニルキノリン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＶ１５１８−００１)[３７０ｍｇ(６０.４％)]を、淡桃色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２５ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋１)．
【０２０７】
４−フェニルキノリン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＶ１５２０−００１)−工程２
水酸化リチウム(２７０.７０ｍｇ，１１.０８ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(３ｍｌ)および水(３ｍｌ)中のエチル ４−フェニルキノリン−３−カルボキシレート(３２０ｍｇ，１.１０８ｍｍｏｌ)の溶液に加えた。得られる混合物を、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、室温に下げて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１２ｍｌ)で酸性化して、この時点で白色沈殿物が形成した。反応を、次いで減圧濃縮して、固体を減圧オーブン内で１７時間乾燥させて、４−フェニルキノリン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＶ１５２０−００１)[７５０ｍｇ(ｑｕａｎｔ)]を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９８ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２５０(Ｍ＋１)．
【０２０８】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボキサミド(ＥＶ−ＡＶ１５２２−００２)−工程３
ＤＭＦ(２ｍｌ)中の４−フェニルキノリン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＶ１５２０−００１，３７％，７５０ｍｇ，１.１１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(８２５.４４ｍｇ，２.１７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(４６５.３９μｌ，２.６７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、メトキシ(メチル)アミン塩酸塩(１７９.１８ｍｇ，１.８４ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、湿性分画を部分的に減圧濃縮した。残留水性混合物を、ＮａＨＣＯ３(ａｑ)で中和して、ＤＣＭ(３ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機層を回収して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボキサミド(ＥＶ−ＡＶ１５２２−００２)[１１９ｍｇ(３６.６％)]を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２９３(Ｍ＋１)．
【０２０９】
１−(４−フェニルキノリン−３−イル)エタン−１−オン(ＥＶ−ＡＶ１５２３−００１)−工程４
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−フェニルキノリン−３−カルボキサミド(ＥＶ−ＡＶ１５２１−００１およびＥＶ−ＡＶ１５２２−００２，１５２ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(３ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下において、０℃で、３Ｍ ブロモ(メチル)マグネシウム／Ｅｔ２Ｏ(１７３.３２μｌ，０.５２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌して、次いで３Ｍ ブロモ(メチル)マグネシウム／Ｅｔ２Ｏ(８６.６６μｌ，０.２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、０℃で１.５時間攪拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３(ａｑ，１ｍｌ)でクエンチして、次いで、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１５ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を、ブライン(２ｘ５０ｍｌ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、１−(４−フェニルキノリン−３−イル)エタン−１−オン(ＥＶ−ＡＶ１５２３−００１)[９８.９ｍｇ(７６.１％)]を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２４８(Ｍ＋１)．
【０２１０】
(２Ｅ)−１−(４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４７)(ＥＶ−ＡＶ１５２４−００１)−工程５
ピリジン−２−カルボアルデヒド(１０６.０２ｍｇ，０.９９ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(１ｍｌ)の溶液を、バリウムジヒドロキシド(９５％，７１.４１ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ)／水(０.０８ｍｌ)溶液にゆっくりと加えた。１−(４−フェニルキノリン−３−イル)エタン−１−オン(９８.９ｍｇ，０.４ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(５ｍｌ)の溶液を、反応混合物にゆっくりと添加した。反応を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸を用いてｐＨ５.５に酸性化して、ＤＣＭおよび水で希釈した。水層を、ＤＣＭで抽出して、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、分画物を、終夜凍結乾燥して、(２Ｅ)−１−(４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４７)(ＥＶ−ＡＶ１５２４−００１)[１６.４ｍｇ(１１.６％)]を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.２３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３３７(Ｍ＋１)．
【０２１１】
実施例１２．１−(２−ヒドロキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−７１および(２Ｅ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン,Ｉ−１４０の合成
【０２１２】
１−(２−ヒドロキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−７１)(ＥＯＡＩ３４５４９６５)および(２Ｅ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４０)(ＥＯＡＩ３４５４９６６)を、スキーム１.１に従って合成した４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ９７００−００１)を用いてスキーム２に記述した方法に従って合成した。
【０２１３】
【化６７】
2019526606.tif 000101
【０２１４】
１−{２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ１５４１−００１)および(２Ｅ)−１−(２−{２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ}−４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(ＥＶ−ＡＶ１５４１−００２)−工程１
【０２１５】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ９７００−００１，２００ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(無水，３ｍｌ)の溶液に、(２−ブロモエトキシ)(ｔｅｒｔ−ブチル)ジメチルシラン(１４５.７２μｌ，０.６８ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(９３.８６ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で２５時間攪拌して、次いで６０℃で２１時間攪拌した。反応混合物を、水(２５ｍｌ)で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)で抽出した。次いで、水層を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２５ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２つの生成物を得た。１−{２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ１５４１−００１)[１４５ｍｇ(４７.１％)]を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.４３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝５１２(Ｍ＋１)および(２Ｅ)−１−(２−{２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ}−４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(ＥＶ−ＡＶ１４５１−００２)[３８.５ｍｇ(１２.９％)]を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.５７ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝５１２(Ｍ＋１)．
【０２１６】
１−(２−ヒドロキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−７１)(ＥＶ−ＡＶ１５４６−００１)−工程２
【０２１７】
０.５Ｍ 塩化水素／ＭｅＯＨ(１５００μｌ)を、１−{２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ１５４１−００１,１３０ｍｇ，０.２３９ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３(ｐＨ７.５に)を用いて中和して、次いで水(６０ｍｌ)およびＤＣＭ(６０ｍｌ)に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。次いで、物質を、アセトニトリル：水(１：１，４ｍｌ)に溶解して、凍結乾燥して、１−(２−ヒドロキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−７１)(ＥＶ−ＡＶ１５４６−００１)[７５ｍｇ(７７.４％)]を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.５３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３９８(Ｍ＋１)．
【０２１８】
(２Ｅ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４０)(ＥＶ−ＡＶ１５４７−００２)−工程３
【０２１９】
０.５Ｍ 塩化水素／ＭｅＯＨ(１５００μｌ)を、(２Ｅ)−１−(２−{２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]エトキシ}−４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(ＥＶ−ＡＶ１５４１−００２，３８ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３(ｐＨ ７.５に)を用いて中和して、次いで水(３０ｍｌ)およびＤＣＭ(３０ｍｌ)の間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、塩基性ＨＰＬＣ分取方法Ａにより精製して、分画物を凍結乾燥して、(２Ｅ)−１−[２−(２−ヒドロキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４０)(ＥＶ−ＡＶ１５４７−００２)[５.２ｍｇ(５２.６％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.０６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３９８(Ｍ＋１)．
【０２２０】
スキーム２についての特別なケース
実施例１３．３−{６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル}プロパンニトリル,Ｉ−２２の合成
【０２２１】
３−{６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル}プロパンニトリル(Ｉ−２２)(ＥＯＡＩ３４５８６７１)を、スキーム２.１に従って別のアルキル化条件を用いてスキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０２２２】
【化６８】
2019526606.tif 000102
【０２２３】
３−{６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル}プロパンニトリル(ＥＶ−ＡＴ８３６９−００２)−工程１
炭酸セシウム(１２３ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)を、６−フルオロ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３６６−００３，５０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍｌ)の溶液に加えた。混合物を、室温で６０分間攪拌して、その後３−ブロモプロパンニトリル(２２.４７μｌ，０.２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで１時間攪拌して、次いで５０℃で１６時間攪拌した。追加の３−ブロモプロパンニトリル(１１μｌ，０.１３ｍｍｏｌ)を加えて、この反応混合物を５０℃で３時間継続させた。追加の３−ブロモプロパンニトリル(１１μｌ，０.１３ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、炭酸セシウム(６２ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)および３−ブロモプロパンニトリル(１１μｌ，０.１３ｍｍｏｌ)を用いて再処理して、５０℃で３時間加熱し続けた。混合物を、真空でエバポレートして、残留物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(ｘ２)で抽出した。抽出物を、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、褐色残留物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ＥｔＯＡｃ)、３−{６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル}プロパンニトリル(Ｉ−２２)(ＥＶ−ＡＴ８３６９−００２)[２７ｍｇ(４４％)]を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.８２ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝４２４.２(Ｍ＋１)．
【０２２４】
実施例１４．１−(２−メトキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−８１および(２Ｅ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン,Ｉ−１４４の合成
【０２２５】
１−(２−メトキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−８１)(ＥＯＡＩ３４５４６５０)および(２Ｅ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４４)(ＥＯＡＩ３４５４６５１)を、スキーム１.１に記述した方法を用いて、４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ９７００−００１)を用いてスキーム２.２に従って合成した。
【０２２６】
【化６９】
2019526606.tif 000103
【０２２７】
１−(２−メトキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−８１)(ＥＶ−ＡＶ−１５３６−００１)および(２Ｅ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４４)(ＥＶ−ＡＶ１５３６−００２)−工程１
【０２２８】
ＮａＨ(１６.３ｍｇ，０.６８ｍｍｏｌ)を入れたフラスコに、無水ＤＭＦ(３ｍｌ)および１−ブロモ−２−メトキシエタン(１０５μｌ，１.１２ｍｍｏｌ)中の４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ９７００−００１，２００ｍｇ，０.５７ｍｍｏｌ)溶液を加えた。反応を、ＲＴで２３時間攪拌して、水(１０ｍｌ)でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２５ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、橙色の油状物を得て、これを酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する分画物を合わせて、減圧濃縮して、橙色の固体(ＥＶ−ＡＶ１５３６−００１)およびオフホワイトの固体(ＥＶ−ＡＶ１５３６−００２)を得た。生成物を、アセトニトリル／水に溶解して、凍結乾燥して、１−(２−メトキシエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−８１)(ＥＶ−ＡＶ１５３６−００１)(８７.３ｍｇ，３６.４％)を淡桃色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.９９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝４１２(Ｍ＋１)。加えて(２Ｅ)−１−[２−(２−メトキシエトキシ)−４−フェニルキノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４４)(ＥＶ−ＡＶ１５３６−００２)(３４.２ｍｇ，１４.４％)をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.６０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝４１２(Ｍ＋１)。
【０２２９】
実施例１５．(２Ｅ)−１−(２−メトキシ−４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン,Ｉ−１４５の合成
【０２３０】
(２Ｅ)−１−(２−メトキシ−４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４５)(ＥＯＡＩ３４５２０７０)を、スキーム１.２に従って合成した４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ１７８７−００２)を用いてスキーム２.３に記述した方法に従って合成した。
【０２３１】
【化７０】
2019526606.tif 000104
【０２３２】
(２Ｅ)−１−(２−メトキシ−４−フェニルキノリン−３−イル)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４５)(ＥＶ−ＡＴ１７８８−００１)−工程１
【０２３３】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(１００ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(２ｍｌ)の懸濁液に、メタノール(３４.４４μｌ，０.８５ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(０.２２ｇ，０.８５ｍｍｏｌ)およびＤＩＡＤ(０.１７ｍｌ，０.８５ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、終夜攪拌した。混合物を、水(１０ｍｌ)で希釈して、ＤＣＭ(２ｘ１０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、蒸発乾固して、精製を、酸性ＨＰＬＣ分取方法により行い、１−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１４５)(ＥＶ−ＡＴ１７８８−００１)(１７ｍｇ，１６％)を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.１３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３６７(Ｍ＋１)．
【０２３４】
実施例１６．１−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１１９の合成
【０２３５】
１−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１１９)(ＥＯＡＩ３４４７７３３)を、スキーム２.４に従って合成した３−アセチル−１−メチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０７３−００１)を用いて、スキーム１に記述した方法に従って合成した。
【０２３６】
【化７１】
2019526606.tif 000105
【０２３７】
３−アセチル−１−メチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０７３−００１)−工程１
３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(１ｇ，３.８ｍｍｏｌ)／無水アセトニトリル(３０ｍｌ)の懸濁液に、ＨＭＤＳ(５００μｌ，２.３９ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、８０℃で３.５時間加熱した。反応をＲＴまで冷却して、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(５００.４２μｌ，３.８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、８０℃で１７時間加熱した。追加のクロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(１００μｌ，０.７６ｍｍｏｌ)をＲＴで加えて、反応混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却して、減圧濃縮して、黄色固体を得た。固体を、次いで無水２−メトキシエチル エーテル(ジグリム)(３０ｍｌ)に懸濁して、フッ化セシウム(８０７.７２ｍｇ，５.３２ｍｍｏｌ)で処理して、１５０℃で１時間攪拌した。反応を、氷浴中で冷却して、水(１００ｍｌ)でクエンチして、終夜氷浴中に静置した。生じる固体を濾過して、水で洗い、３−アセチル−１−メチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０７３−００１)(９２３ｍｇ，７９％)を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.０９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２７８(Ｍ＋１)．
【０２３８】
実施例１７．１−シクロプロピル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−８３の合成
１−シクロプロピル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−８３)(ＥＯＡＩ３４５４６４８)を、スキーム１.１に従って合成した４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ９７００−００２)を用いて、スキーム２.５に記述した方法に従って合成した。
【０２３９】
【化７２】
2019526606.tif 000106
【０２４０】
１−シクロプロピル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−８３)(ＥＶ−ＡＵ９３５１−００１)−工程１
ＤＣＥ(２ｍｌ)中の４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(１００ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(５５ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ)、２,２'−ビピリジン(４７.２９ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(６８.０８ｍｇ，０.６４ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルボロン酸(５４.６９ｍｇ，０.６４ｍｍｏｌ)混合物を、８０℃で４.５時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ(１５ｍｌ)で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１０ｍｌ)で希釈した。有機層を回収して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、酸性ＨＰＬＣ分取方法により精製して、目的の分画を、減圧濃縮して、１−シクロプロピル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−８３)(ＥＶ−ＡＵ９３５１−００１)(５４ｍｇ，４８％)をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.０７ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３９４(Ｍ＋１)．
【０２４１】
実施例１８．(２Ｅ)−１−[４−フェニル−２−(プロパ−２−エン−１−イルオキシ)キノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン,Ｉ−１４２の合成
(２Ｅ)−１−[４−フェニル−２−(プロパ−２−エン−１−イルオキシ)キノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４２)(ＥＯＡＩ３４５４８０９)を、スキーム１.１に従って合成した４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ９７００−００２)を用いて、スキーム２.６に記述した方法に従って合成した。
【０２４２】
【化７３】
2019526606.tif 000107
【０２４３】
(２Ｅ)−１−[４−フェニル−２−(プロパ−２−エン−１−イルオキシ)キノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４２)(ＥＶ−ＡＵ９３４９−００１)−工程１
【０２４４】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(５０ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(５.３９ｍｇ，０.０３ｍｍｏｌ)、Ｌ−プロリン(６.５２ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(３９.１１ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)を、反応容器に加えた。容器を、窒素雰囲気下に置いて、無水ＤＭＳＯ(１ｍｌ)を加えた。反応混合物を、９０℃に加熱して、ブロモシクロプロパン(２２.６μｌ，０.２８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、９０℃で６.５時間攪拌した。反応混合物を、室温に下げて、水(３ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)で希釈した。有機層を回収して、ブライン(３ｍｌ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、次いで酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、目的の画分を減圧濃縮して、(２Ｅ)−１−[４−フェニル−２−(プロパ−２−エン−１−イルオキシ)キノリン−３−イル]−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エン−１−オン(Ｉ−１４２)(ＥＶ−ＡＵ９３４９−００１)(２２ｍｇ，３９.５％)を淡い肌色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.９５ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３９４(Ｍ＋１)．
【０２４５】
実施例１９．６−フルオロ−１−(２−メタンスルホニルエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１２の合成
【０２４６】
６−フルオロ−１−(２−メタンスルホニルエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２)(ＥＯＡＩ３４５８９８８)を、スキーム２.７に従って別のアルキル化条件を用いて、スキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２４７】
【化７４】
2019526606.tif 000108
【０２４８】
６−フルオロ−１−(２−メタンスルホニルエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２)(ＥＶ−ＡＶ１５８９−００２)−工程１
６−フルオロ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(１５０ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍｌ)に、(メチルスルホニル)エテン(３９μｌ，０.４５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(７７ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、８０℃で２時間、次いで１００℃で１６時間攪拌して、次いで８０℃まで冷却した。追加の(メチルスルホニル)エテン(２０μｌ，０.２２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、８０℃で１時間攪拌した。追加の(メチルスルホニル)エテン(２０μｌ，０.２２ｍｍｏｌ)を加えて、この反応混合物を、８０℃で１時間攪拌した。追加の炭酸カリウム(３８ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水(２５ｍｌ)を用いてクエンチして、生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２５ｍｌ)を用いて抽出した。水相を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(３ｘ２５ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−フルオロ−１−(２−メタンスルホニルエチル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１２)ＥＶ−ＡＶ１５８９−００２)(１０ｍｇ，５％)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.８０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝４７８(Ｍ＋１)．
【０２４９】
実施例２０．６−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１１の合成
【０２５０】
６−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１１)(ＥＯＡＩ３４５８９８９)を、スキーム２.８に従う別のアルキル化条件を用いてスキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２５１】
【化７５】
2019526606.tif 000109
【０２５２】
６−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１１)(ＥＶ−ＡＶ１５９０−００３)−工程１
６−フルオロ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(２００ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍｌ)の溶液に、２,２−ジメチルオキシラン(５７.３９μｌ，０.６５ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(８９.３２ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を、マイクロウェーブにおいて１２０℃で３時間攪拌した。追加の２,２−ジメチルオキシラン(２５μｌ)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、１２０℃で３０分間攪拌した。さらに２,２−ジメチルオキシラン(２５μｌ)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、酸性分取ＨＰＬＣを用いて精製して、６−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１１)(ＥＶ−ＡＶ１５９０−００３)(５.１ｍｇ，２％)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.９４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝４４４(Ｍ＋１)．
【０２５３】
実施例２１．３−[(２Ｅ)−３−{６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−３−イル}プロパ−２−エノイル]−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−４の合成
【０２５４】
３−[(２Ｅ)−３−{６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−３−イル}プロパ−２−エノイル]−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−４)(ＥＯＡＩ３４５９６１２)を、スキーム３に従って合成した６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０１２−００１)を用いて、スキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２５５】
【化７６】
2019526606.tif 000110
【０２５６】
６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０１２−００１)−工程１
２−(ジメチルアミノ)エタノール(２３４.５４μｌ，２.３３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(３ｍｌ)の攪拌溶液に、ＫＯｔＢｕ(２８５.３８ｍｇ，２.５４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで１０分間攪拌して、６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド(３００ｍｇ，２.１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで３時間攪拌した。溶媒を、真空濃縮により除去して、残留物をＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)および水(２０ｍｌ)に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)で洗い、次いで有機物質を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)、６−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０１２−００１)(３４７ｍｇ，６７％)を黄色液体として得た。ＬＣＭＳは実施していない。
【０２５７】
実施例２２．４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(４−{２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１０９の合成
【０２５８】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(４−{２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１０９)(ＥＯＡＩ３４５０８５７)を、スキーム４に従って合成した４−{２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}ベンズアルデヒド(ＥＶ−ＡＶ１５０３−００１)を用いて、スキーム１.２に記述した方法に従って合成した。
【０２５９】
【化７７】
2019526606.tif 000111
【０２６０】
１−クロロ−２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エタン(ＥＶ−ＡＵ９３０９−００１)−工程１
【０２６１】
水素化ナトリウム(６０％，６４２.１７ｍｇ，１６.０６ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２５ｍｌ)に懸濁して、混合物を、−２０℃に攪拌しながら冷却した。２−(２−クロロエトキシ)エタン−１−オール(８４７.４６μｌ，８.０３ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、反応混合物を、−７８℃で１５分間攪拌した。３−ブロモプロパ−１−イン(１０７３.０３μｌ，９.６３ｍｍｏｌ)を、次いで加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、次いで３時間還流加熱した。反応混合物を、室温に下げて、溶媒を、減圧除去した。ＤＣＭ(３０ｍｌ)を、残留物に加えて、水(２５ｍｌ)に加えた。有機層を回収して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮して、褐色液体を得た。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ＤＣＭ)、１−クロロ−２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エタン(ＥＶ−ＡＵ９３０９−００１)(６３０ｍｇ，４７.３％)を黄色液体として得た。ＬＣＭＳは実施していない。
【０２６２】
４−{２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}ベンズアルデヒド(ＥＶ−ＡＶ１５０３−００１)−工程２
【０２６３】
Ｋ２ＣＯ３(４５２.６８ｍｇ，３.２８ｍｍｏｌ)を、室温で、４−ヒドロキシベンズアルデヒド(２００ｍｇ，１.６４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍｌ)の攪拌溶液に加えた。１−クロロ−２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エタン(３１９.５８ｍｇ，１.９７ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解して、次いで反応混合物に加えた。反応混合物を、１００℃で加熱して、２３時間攪拌した。ＤＭＦを、減圧除去して、残留溶液を、ＥｔＯＡｃおよび水を用いて分離した。水相を、ＥｔＯＡｃで１回洗い、有機相を合わせて、減圧濃縮して、橙色の油状物を得た。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより行ない、４−{２−[２−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}ベンズアルデヒド(ＥＶ−ＡＶ１５０３−００１)(３１２ｍｇ，７７％)を黄色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２４９(Ｍ＋１)．
【０２６４】
実施例２３．２−({５−[(１Ｅ)−３−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]ピリジン−２−イル}オキシ)アセトニトリル,Ｉ−５の合成
【０２６５】
２−({５−[(１Ｅ)−３−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]ピリジン−２−イル}オキシ)アセトニトリル(Ｉ−５)(ＥＯＡＩ３４５９４１６)を、スキーム５に従って合成した２−[(５−ホルミルピリジン−２−イル)オキシ]アセトニトリル(ＥＶ−ＡＸ２００９−００１)を用いて、スキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２６６】
【化７８】
2019526606.tif 000112
【０２６７】
２−[(５−ホルミルピリジン−２−イル)オキシ]アセトニトリル(ＥＶ−ＡＸ２００９−００１)−工程１
６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド(３００ｍｇ，２.４４ｍｍｏｌ)／ヘプタン(１０ｍｌ)の攪拌した懸濁液に、ブロモアセトニトリル(３２９.９１μｌ，４.８７ｍｍｏｌ)、次いで炭酸銀(８０６.３４ｍｇ，２.９２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブにおいて１５０℃で７０分間攪拌した。溶媒を、真空濃縮により除去して、次いで、これをＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒの小さなプラグを通して濾過した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２５ｍｌ)で洗い、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２−[(５−ホルミルピリジン−２−イル)オキシ]アセトニトリル(ＥＶ−ＡＸ２００９−００１)[１２６ｍｇ(３１％)]を無色固体として得た。ＬＣＭＳデータは記録しなかった。
【０２６８】
実施例２４．６−フルオロ−３−[(２Ｅ)−３−[６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−イル]プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−４３の合成
【０２６９】
６−フルオロ−３−[(２Ｅ)−３−[６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−イル]プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−４３)(ＥＯＡＩ３４６０９０９)を、スキーム６に従って合成した６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ１２２９−００１)を用いて、スキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２７０】
【化７９】
2019526606.tif 000113
【０２７１】
６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ１２２９−００１)−工程１
ＴＨＦ(５ｍｌ，無水)中の６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド(２００ｍｇ，１.６３ｍｍｏｌ)、プロパン−１,３−ジオール(３４９.９７μｌ，４.８７ｍｍｏｌ)およびＰＰｈ３(５５３.９３ｍｇ，２.１１ｍｍｏｌ)の冷(−２０℃)溶液に、ＤＩＡＤ(４１５.８２μｌ，２.１１ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合物を、ＲＴまで昇温して、３時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、得られる残留物を、水(５０ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)に分配した。有機層を回収して、水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、６−(３−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ１２２９−００１)(６２ｍｇ，８％)を、無色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝１８２(Ｍ＋１)．
【０２７２】
実施例２５．２−{５−[(１Ｅ)−３−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル}アセトニトリル,Ｉ−１６の合成
【０２７３】
２−{５−[(１Ｅ)−３−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル}アセトニトリル(Ｉ−１６)(ＥＯＡＩ３４５８８４２)を、スキーム７に従って合成した２−[(５−ホルミルピリジン−２−イル)オキシ]アセトニトリル(ＥＶ−ＡＵ９３８８−００１)を用いてスキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２７４】
【化８０】
2019526606.tif 000114
【０２７５】
２−[(５−ホルミルピリジン−２−イル)オキシ]アセトニトリル(ＥＶ−ＡＵ９３８８−００１)−工程１
【０２７６】
窒素下において、６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド(２５０ｍｇ，２.０３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍｌ)の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５６１.３１ｍｇ，４.０６ｍｍｏｌ)、次いでクロロアセトニトリル(１５３.９５μｌ，２.４４ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を、減圧除去して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)と水(２５ｍｌ)に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ１５ｍｌ)で更に抽出して、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２−(５−ホルミル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル)アセトニトリル(ＥＶ−ＡＵ９３８８−００１)(１６４ｍｇ，４４.８％)を淡褐色油状物として得て、これは静置により固化した。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.３１ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝１６３(Ｍ＋１)．
【０２７７】
実施例２６．６−フルオロ−３−[(２Ｅ)−３−{１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−４１の合成
【０２７８】
６−フルオロ−３−[(２Ｅ)−３−{１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−４１)(ＥＯＡＩ３４６０９１１)を、スキーム８に従って合成した１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０３９−００１)を用いてスキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２７９】
【化８１】
2019526606.tif 000115
【０２８０】
１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０３９−００１)−工程１
６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド(２５０ｍｇ，２.０３ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、窒素下において、炭酸セシウム(１９８４.９４ｍｇ，６.０９ｍｍｏｌ)、次いで４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(１：１)(４５３.４５ｍｇ，２.４４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で５時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および飽和ＮａＨＣＯ３(５０ｍｌ)で希釈した。水相を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍｌ)で洗い、合わせた有機層を、水(５０ｍｌ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮して、粗製淡黄色固体を得た。ＤＣＭ(２５ｍｌ)を加えて、黄色溶液中で無色固体を得た。この固体を濾去して、濾液を減圧濃縮して、１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０３９−００１)(４３８ｍｇ，６４％)を黄色液体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.２２ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２３７(Ｍ＋１)．
【０２８１】
実施例２７．６−フルオロ−３−[(２Ｅ)−３−[６−オキソ−１−(プロパ−２−イン−１−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−６０の合成
【０２８２】
６−フルオロ−３−[(２Ｅ)−３−[６−オキソ−１−(プロパ−２−イン−１−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−６０)(ＥＯＡＩ３４６０１３２)を、スキーム９に従って合成した６−オキソ−１−(プロパ−２−イン−１−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０２４−００１)を用いてスキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０２８３】
【化８２】
2019526606.tif 000116
６−(プロパ−２−イン−１−イルオキシ)ピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０２４−００１)−工程１
ＩＰＡ(５ｍｌ)および水(０.５ｍｌ)中の６−ヒドロキシピリジン−３−カルボアルデヒド(ＣＡＳ１０６９８４−９１−２，３００ｍｇ，３.６６ｍｍｏｌ)およびＮａＯＨ(１１６.９６ｍｇ，２.９２ｍｍｏｌ)の溶液を、８５℃で３０分間攪拌した。３−ブロモプロパ−１−イン(４０７.１５μｌ，３.６６ｍｍｏｌ，トルエン中で８０％)を、次いで加えて、反応混合物を、８５℃で２時間攪拌した。反応混合物を、室温に下げて、溶媒を、減圧除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ(１５ｍｌ)および水(１０ｍｌ)に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(１０ｍｌ)で抽出して、合わせた有機層を、水(１５ｍｌ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、６−オキソ−１−(プロパ−２−イン−１−イル)−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド(ＥＶ−ＡＸ２０２４−００１)[２３９ｍｇ(６０.９％)]を淡肌色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.６１ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝１６２(Ｍ＋１)．
【０２８４】
実施例２８．３−[(２Ｅ)−３−{４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−２−オン,Ｉ−３１の合成
【０２８５】
３−[(２Ｅ)−３−{４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−２−オン(Ｉ−３１)を、スキーム１０に従って合成した４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(ＥＷ３８６１−１４０)を用いてスキーム１.１１に記述した方法に従って合成した。
【０２８６】
【化８３】
2019526606.tif 000117
【０２８７】
４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(ＥＷ３８６１−１４０)−工程１
化合物３(７５０.００ｍｇ，２.３４ｍｍｏｌ)／アセトニトリル(８.００ｍｌ)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(２２９.０７ｍｇ，２.８１ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１.６２ｇ，１１.７０ｍｍｏｌ，５.００ｅｑ)を加えた。混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)、４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(ＥＷ３８６１−１４０)(２６０ｍｇ，５７％)を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｈ)：保持時間０.３６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝１９４(Ｍ＋１)．
【０２８８】
実施例２９．３−[(２Ｅ)−３−[４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−２−オン,Ｉ−３５の合成
【０２８９】
３−[(２Ｅ)−３−[４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジン−２−オン(Ｉ−３５)(ＥＯＡＩ３４６２９５０)を、スキーム１１に従って合成した４−(２−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(ＥＷ３８６１−１１５)を用いて、スキーム１.１１に記述した方法に従って合成した。
【０２９０】
【化８４】
2019526606.tif 000118
【０２９１】
４−(２−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(ＥＷ３８６１−１１５)−工程１
４−ヒドロキシベンズアルデヒド(５００.００ｍｇ，４.０９ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１５ｍｌ)の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン(６８２.１６ｍｇ，４.９１ｍｍｏｌ，４６０.９２ｕｌ)およびＫ２ＣＯ３(１.１３ｇ，８.１８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間攪拌した。混合物を、水(２０ｍｌ)に注いで、次いでＥＡ(３ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(３ｘ２０ｍｌ)で洗い、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、４−(２−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(ＥＷ３８６１−１１５)(６２０ｍｇ，７４％)を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｉ)：保持時間０.６２ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝１８１(Ｍ＋１)．
【０２９２】
実施例３０．４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)ブタ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−１１５の合成
【０２９３】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)ブタ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１１５)(ＥＯＡＩ３４４９０２９)を、スキーム１に従って合成した３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０５７−００２)を用いて、スキーム１２に記述した方法に従って合成した。
【０２９４】
【化８５】
2019526606.tif 000119
【０２９５】
４−フェニル−３−{１−[(トリメチルシリル)オキシ]エテニル}−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＵ１１５８−００１)−工程１
３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０５７−００２，３００ｍｇ，１.１３９ｍｍｏｌ)／無水ＤＣＭ(５ｍｌ)の溶液に、−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ(３１７μｌ，２.２７９ｍｍｏｌ)およびＴＭＳＯＴｆ(２２７μｌ，１.２５３ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１８時間攪拌した。更なるＥｔ３Ｎ(３１７μｌ，２.２７９ｍｍｏｌ)およびＴＭＳＯＴｆ(２２７μｌ，１.２５３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３(１０ｍｌ)で希釈して、水層をＤＣＭ(２ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮して、４−フェニル−３−{１−[(トリメチルシリル)オキシ]エテニル}−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＵ１１５８−００１)[３８３ｍｇ(８０.２％)]を、橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳデータは記録しなかった。
【０２９６】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)ブタ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１１５)(ＥＶ−ＡＵ１１５６−００２)−工程２
４−フェニル−３−{１−[(トリメチルシリル)オキシ]エテニル}−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＵ１１５８−００１，８０％，３８２ｍｇ，０.９１１ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(４ｍｌ)の溶液に、１Ｍ ＴｉＣｌ４(２ｍｌ，ＤＣＭ中で)、次いで１−(ピリジン−２−イル)エタン−１−オン(１２１ｍｇ，１.００２ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を室温で１時間攪拌した。この後に、ＴＦＡＡ(１２７μｌ，０.９１１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(２５３μｌ，１.８２２ｍｍｏｌ)を加えて、室温で３時間攪拌した。別の１−(ピリジン−２−イル)エタン−１−オン(１２１ｍｇ，１.００２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。更なる１−(ピリジン−２−イル)エタン−１−オン(１２１ｍｇ，１.００２ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ(１０ｍｌ)でクエンチして、有機層を、ＤＣＭ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗製物質を、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)ブタ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−１１５)(ＥＶ−ＡＵ１１５６−００２)[２８ｍｇ(８.１％)]を橙色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.２２ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３６７(Ｍ＋１)．
【０２９７】
実施例３１．(２Ｅ)−２−[(Ｅ)−６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル]−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エンニトリル,Ｉ−１１７の合成
【０２９８】
(２Ｅ)−２−[(Ｅ)−６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル]−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エンニトリル(Ｉ−１１７)(ＥＯＡＩ３４４７７３９)を、スキーム１３に従って合成した。
【０２９９】
【化８６】
2019526606.tif 000120
【０３００】
２−ベンゾイル−４−メチルアニリン(ＥＶ−ＡＱ３８７３−００１)−工程１
３Ｍ ブロモ(フェニル)マグネシウム／Ｅｔ２Ｏ(２２.７ｍｌ)の溶液に、０.５時間かけて２−アミノ−５−メチルベンゾニトリル(ＣＡＳ５９２５−９３−９，３ｇ，２２.７ｍｍｏｌ)／無水ＴＨＦ(３０ｍｌ)溶液を加えた。氷浴を外して、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。溶液混合物を、氷浴中で冷却して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(９０ｍｌ)を加えた。混合物を、Ｅｔ２Ｏ(４ｘ１００ｍｌ)で抽出して、有機抽出物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(４０ｍｌ)、水(２ｘ３０ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ３(４０ｍｌ)およびブライン(４０ｍｌ)で洗い、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、２−ベンゾイル−４−メチルアニリン(ＥＶ−ＡＱ３８７３−００１)[５００８ｍｇ(ｑｕａｎｔ)]を褐色固体として得た。ＬＣＭＳデータは記録しなかった。
【０３０１】
エチル ２−[(２−ベンゾイル−４−メチルフェニル)カルバモイル]アセテート(ＥＶ−ＡＱ３８７５−００１)−工程２
エチル ３−クロロ−３−オキソプロパノエート(１.４５ｍｌ，１１.３６ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下において、ＤＣＭ(１５ｍｌ)中の２−ベンゾイル−４−メチルアニリン(ＥＶ−ＡＱ３８７３−００１，２ｇ，９.４７ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１６２０.６μｌ，９.４７ｍｍｏｌ)の冷溶液(０℃)に滴加した。得られる溶液を攪拌して、１時間かけて室温に昇温した。混合物を、水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機物質を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、エチル ２−[(２−ベンゾイル−４−メチルフェニル)カルバモイル]アセテート(ＥＶ−ＡＱ３８７５−００１)[３.５ｇ(ｑｕａｎｔ)]を暗色油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３２６(Ｍ＋１)．
【０３０２】
エチル ６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート ＥＶ−ＡＱ３８７７−００１−工程３
【０３０３】
エチル ２−[(２−ベンゾイル−４−メチルフェニル)カルバモイル]アセテート(ＥＶ−ＡＱ３８７５−００１，３.０８ｇ，９.４７ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(２０ｍｌ)の溶液に、エタノーレート(９５％，８９８.０４ｍｇ，１８.９３ｍｍｏｌ)で処理して、得られる懸濁液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、水でクエンチして、減圧濃縮した。残留物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ６まで酸性化して、得られる固体を濾取して、水、次いでエーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、エチル ６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ３８７７−００１)[２.２１ｇ(７６％)ｏｆ]を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３０８(Ｍ＋１)．
【０３０４】
３−(６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−オキソプロパンニトリル(ＥＶ−ＡＴ８３３２−００１)−工程４
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中で２.５Ｍ，５７２.６５μｌ，１.４３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の冷溶液(−７８℃)を、窒素下において、アセトニトリル(７４.７７μｌ，１.４３ｍｍｏｌ)で処理して、混合物を、−７８℃で１時間攪拌して、エチル ６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＱ３８７７−００１,１９４.１７μｌ，０.６５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液を１５分かけて滴加した。一旦添加が完了してから、混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。混合物を、ゆっくりと室温まで温めた。混合物を、−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍ，５７２.６５μｌ，１.４３ｍｍｏｌ)で処理して、冷混合物を、１時間攪拌して、その後アセトニトリル(７４.７７μｌ，１.４３ｍｍｏｌ)を加えた。攪拌を、−７８℃で１時間続けて、次いで室温まで２時間かけて昇温させた。混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍ，５７２.６５μｌ，１.４３ｍｍｏｌ)で処理して、冷混合物を、３０分間攪拌した後に、アセトニトリル(７４.７７μｌ，１.４３ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。溶液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回洗った。水溶液を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１に酸性化して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾取して、水、次いでエーテルで洗い、３０分間減圧下で乾燥させて、３−(６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−オキソプロパンニトリル(ＥＶ−ＡＴ８３３２−００１)[１３５ｍｇ(６８.６％)]をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３０３(Ｍ＋１)．
【０３０５】
(２Ｅ)−２−[(Ｅ)−６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル]−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エンニトリル(Ｉ−１１７)(ＥＶ−ＡＴ８３４０−００２)−工程５
３−(６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−オキソプロパンニトリル(ＥＶ−ＡＴ８３３２−００１，４９ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１ｍｌ)の溶液を、ピリジン−３−カルボアルデヒド(１.５ｍｌ，１６.５４ｍｍｏｌ)、次いでＥｔ３Ｎ(２.３１μｌ，０.０２ｍｍｏｌ)および４Åモレキュラー・シーブ(４９.６２ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)で処理して、混合物を、室温で５分間攪拌した。溶液を、減圧濃縮して、粗生成物を、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、分画物を、凍結乾燥して、(２Ｅ)−２−[(Ｅ)−６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボニル]−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エンニトリル(Ｉ−１１７)(ＥＶ−ＡＴ８３４０−００２)[３４.５ｍｇ(５３.３％)]を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.０４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３９２(Ｍ＋１)．
【０３０６】
実施例３２．２−オキソ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル,Ｉ−２６の合成
【０３０７】
２−オキソ−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル(Ｉ−２６)(ＥＯＡＩ３４５８４１４)を、スキーム１４に従って合成した３−アセチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＵ９３７６−００１)を用いて、スキーム１.２に記述した方法に従って合成した。
【０３０８】
【化８７】
2019526606.tif 000121
【０３０９】
３−アセチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＵ９３７６−００１)−工程１
シアン化銅(２６.１７ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)を、３−アセチル−６−ブロモ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−(ＥＶ−ＡＵ１５５３−００２，１００ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)／ＮＭＰ(１ｍｌ)の攪拌溶液に加えた。次いで、反応混合物を１６０℃で１７時間加熱した。反応混合物を、室温に下げて、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)で希釈した。１０％ＥＤＴＡ／１Ｍ ＮａＯＨ(ａｑ，３０ｍｌ)溶液を加えた。混合物を、室温で３０分間攪拌した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。次いで、残留物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、３−アセチル−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＵ９３７６−００１)[２８ｍｇ(３３.２％)]を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２８９(Ｍ＋１)．
【０３１０】
実施例３３．３−[(２Ｅ)−３−(５−アミノピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−２８および３−[５−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−２７の合成
【０３１１】
３−[(２Ｅ)−３−(５−アミノピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−２８)(ＥＯＡＩ３４５５７８３)および３−[５−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−２７)(ＥＯＡＩ３４５５８８６)を、スキーム１.１に記述した方法により合成した３−[(２Ｅ)−３−(５−ブロモピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ１５５９−００１)を用いてスキーム１５に従って合成した。
【０３１２】
【化８８】
2019526606.tif 000122
【０３１３】
３−[(２Ｅ)−３−(５−アミノピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−２８)(ＥＶ−ＡＴ８３６３−００２)および３−[５−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−２７)(ＥＶ−ＡＴ８３６３−００３)−工程１
【０３１４】
ＥｔＯＨ／水(４ｍｌ，７：３)中の３−[(２Ｅ)−３−(５−ブロモピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ１５５９−００１，２００ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｌ−プロリン(１１.７８μｌ，０.１４ｍｍｏｌ)、水酸化ナトリウム(２.６１μｌ，０.１４ｍｍｏｌ)、ヨウ化銅(１＋)(８.８３ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(３２.６６μｌ，０.９３ｍｍｏｌ)に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において静置して、９５℃で６時間攪拌して、次いで室温で６５時間攪拌した。懸濁液を、ＥｔＯＡｃおよび水に分配して、混合物を、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過して、相を分離した。有機物質を、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。粗製物質を、塩基性分取ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、３−[(２Ｅ)−３−(５−アミノピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−２８)(ＥＶ−ＡＴ８３６３−００２)[１１ｍｇ(６.５％)]を淡黄色固体として得た：ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間１.９５ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３６８(Ｍ＋１)、そして３−[５−(５−ブロモピリジン−３−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボニル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−２７)(ＥＶ−ＡＴ８３６３−００３)[６ｍｇ(２.７％)]を無色固体として得た：ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.９９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝４７２および４７４(Ｍ＋１)．
【０３１５】
実施例３４．６−フルオロ−４−フェニル−３−[(Ｅ)−２−(ピリミジン−５−イル)エテンスルホニル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−６２の合成
【０３１６】
６−フルオロ−４−フェニル−３−[(Ｅ)−２−(ピリミジン−５−イル)エテンスルホニル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−６２)(ＥＯＡＩ３４５９２３６)を、スキーム１６に従って合成した。
【０３１７】
【化８９】
2019526606.tif 000123
【０３１８】
Ｎ−(２−ベンゾイル−４−フルオロフェニル)−２−メタンスルホニルアセトアミド(ＥＶ−ＡＴ８３７４−００１)−工程１
ＴＨＦ(５ｍｌ)中の２−ベンゾイル−４−フルオロアニリン(ＥＶ−ＡＴ８３７３−００１，５００ｍｇ，２.３２ｍｍｏｌ)および(メチルスルホニル)酢酸(３５３.０２ｍｇ，２.５６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、Ｔ３Ｐ ５０％／ＥｔＯＡｃ(３.４ｍｌ，５.８１ｍｍｏｌ)、次いでＤＩＰＥＡ(１.０１ｍｌ，５.８１ｍｍｏｌ)で処理して、得られる赤色の溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(ｘ２)で抽出した。有機物質を、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、減圧下でエバポレートして、Ｎ−(２−ベンゾイル−４−フルオロフェニル)−２−メタンスルホニルアセトアミド(ＥＶ−ＡＴ８３７４−００１)[８３７ｍｇ(ｑｕａｎｔ)]を黄色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)保持時間１.０４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３３６(Ｍ＋１)．
【０３１９】
６−フルオロ−３−メタンスルホニル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３７５−００１)−工程２
Ｎ−(２−ベンゾイル−４−フルオロフェニル)−２−メタンスルホニルアセトアミド(ＥＶ−ＡＴ８３７４−００１，２００ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ)／乾燥メタノール(４ｍｌ)の溶液を、窒素雰囲気下において、ナトリウムメタノーレート(０.０６ｇ，１.１９ｍｍｏｌ)で処理して、得られる黄色溶液を、室温で１時間攪拌した。懸濁液を、ＨＣｌ(１Ｍ，０.６ｍｌ，０.６ｍｍｏｌ)で処理して、固体を濾取して、エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、６−フルオロ−３−メタンスルホニル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３７５−００１)[１１６ｍｇ(６１.３％)]を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０１ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３１８(Ｍ＋１)．
【０３２０】
６−フルオロ−４−フェニル−３−[(Ｅ)−２−(ピリミジン−５−イル)エテンスルホニル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３７９−００１)−工程３
【０３２１】
６−フルオロ−３−メタンスルホニル−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３７５−００１，２００ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ)／乾燥ＴＨＦ(５ｍｌ)の冷(０℃)溶液を、窒素雰囲気下において、１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(１２６０.５μｌ)で滴加した。添加が完了すると、深赤色となり、０℃で１０分間攪拌した後、クロロホスホン酸ジエチル(１０９ｕｌ，０.７６ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を、０℃で１０分間攪拌した後に、それを−７８℃に冷却して、固体としてピリミジン−５−カルボアルデヒド(６８.１ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ)で処理して、混合物を、室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。溶液を、ＮＨ４Ｃｌを添加してクエンチして、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物質を、ブラインで洗い、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、SCX-II カラム(生成物は、アンモニアメタノールで溶出した)を通して、残留物を酸性分取ＨＰＬＣにより精製した。分画物を、減圧濃縮して、固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、減圧オーブン内で乾燥させて、６−フルオロ−４−フェニル−３−[(Ｅ)−２−(ピリミジン−５−イル)エテンスルホニル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−６２)(ＥＶ−ＡＴ８３７９−００１)[１１.２ｍｇ(４.４％)]を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.６５ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝４０８(Ｍ＋１)．
【０３２２】
実施例３５．４−(ピペリジン−１−イル)−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン,Ｉ−９３の合成
【０３２３】
４−(ピペリジン−１−イル)−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(Ｉ−９３)(ＥＯＡＩ３４５４０７０)を、スキーム１７に従って合成した４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリミジン−５−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＶ９７００−００２)を用いてスキーム１.２に記述した方法に従って合成した。
【０３２４】
【化９０】
2019526606.tif 000124
【０３２５】
３−アセチル−４−メタンスルフィニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５１−００１)−工程１
【０３２６】
３−アセチル−４−(メチルスルファニル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３４４−００１(スキーム１.７)，５００ｍｇ，２.１４ｍｍｏｌ)／酢酸(２５ｍｌ)の懸濁液を、過酸化水素(３５％，６５６μｌ，７.５ｍｍｏｌ)で処理して、得られる溶液を、室温で２１時間攪拌した。氷水(４０ｍｌ)を加えて、反応混合物を室温で１７時間継続した。反応混合物を、ＤＣＭで抽出して(３回)、有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３(２回)で洗い、飽和チオ硫酸ナトリウム(２回)、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、３−アセチル−４−メタンスルフィニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５１−００１)[３００ｍｇ(５６.１％)]を、肌色固体として得た。ＬＣＭｓ(方法Ｄ)：保持時間０.８４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２５０(Ｍ＋１)．
【０３２７】
３−アセチル−４−(ピペリジン−１−イル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５３−００２)−工程２
【０３２８】
３−アセチル−４−メタンスルフィニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５１−００１，５０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ)／ピペリジン(１ｍｌ)の溶液を、５５℃で１時間攪拌した。溶液を、室温に冷却して、水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。得られるガムを、エーテル／ヘプタンでトリチュレートして、３−アセチル−４−(ピペリジン−１−イル)−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＴ８３５３−００２)[３８ｍｇ(７０.１％)]を、肌色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９１ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２７１(Ｍ＋１)．
【０３２９】
実施例３６．６−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−オン,Ｉ−４７の合成
【０３３０】
６−メチル−４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−３−イル)プロパ−２−エノイル]−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−オン(Ｉ−４７)(ＥＯＡＩ３４５８８４２)を、スキーム１８に従って合成した２−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル(ＥＷ４３９６−１６−Ｐ１Ａ)を用いてスキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０３３１】
【化９１】
2019526606.tif 000125
【０３３２】
２−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル(ＥＷ４３９６−１６−Ｐ１Ａ)−工程１
【０３３３】
ｔ−ＢｕＯＨ(４０.００ｍｌ)およびＨ２Ｏ(４０.００ｍｌ)中の３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−アミン(１０.００ｇ，５３.４６ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ２雰囲気下において、Ｋ４[Ｆｅ(ＣＮ)６]・３Ｈ２Ｏ(２７.１０ｇ，６４.１５ｍｍｏｌ)、ＤＢＵ(４.０７ｇ，２６.７３ｍｍｏｌ，４.０３ｍｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３.０９ｇ，２.６７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、９０℃に加熱して、１６時間攪拌した。ＤＣＭ(１５０ｍｌ)およびＨ２Ｏ(１５０ｍｌ)を、混合物に加えて、濾過した。濾液を、ＤＣＭ(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜３：１)、２−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル(３.８０ｇ，５３％)を、白色固体として得た。ＬＣＭＳデータを記録しなかった。
【０３３４】
実施例３７．４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノイル]−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−オン,Ｉ−１４９の合成
【０３３５】
４−フェニル−３−[(２Ｅ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパ−２−エノイル]−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−オン(Ｉ−１４９)(ＥＯＡＩ３４４７５８９)を、スキーム１９に従って合成した３−アセチル−４−フェニル−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０６３−００１)を用いて、スキーム１.２に記述した方法に従って合成した。
【０３３６】
【化９２】
2019526606.tif 000126
【０３３７】
２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＲ９０５８−００３)−工程１
ＤＭＦ(１０ｍｌ)中のシクロペンタノン(ＣＡＳ１２０−９２−３，２.１１ｍｌ，２３.７８ｍｍｏｌ)、ベンズアルデヒド(ＣＡＳ１００−５２−７，４.８５ｍｌ，４７.５５ｍｍｏｌ)およびエチル ２−シアノアセテート(ＣＡＳ１０５−５６−６，５.０６ｍｌ，４７.５５ｍｍｏｌ)の混合物に、酢酸アンモニウム(６１８３.９５μｌ，９５.１１ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、水(１００ｍｌ)およびＤＣＭ(２００ｍｌ)で希釈した。水層を、さらにＤＣＭ(２００ｍｌ)で抽出して、有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで０〜４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)、得られる固体を、１時間減圧オーブン内で乾燥させて、２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＲ９０５８−００３)(０.８５ｇ，１５％)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０１ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２３７(Ｍ＋１)．
【０３３８】
３−アセチル−４−フェニル−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０６３−００１)−工程２
氷浴内において２−オキソ−４−フェニル−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−３−カルボニトリル(ＥＶ−ＡＲ９０５８−００３，４００ｍｇ，１.６９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液に、１０分かけて３Ｍ ブロモ(メチル)マグネシウム／ジエチルエーテル(１.１３ｍｌ)を加えた。反応混合物を、１７時間、室温まで昇温させた。さらに３Ｍ ブロモ(メチル)マグネシウム／ジエチルエーテル(１.１３ｍｌ)を滴加して、反応混合物を室温で５時間攪拌した。さらに３Ｍ ブロモ(メチル)マグネシウム／ジエチルエーテル(１.１３ｍｌ)を滴加して、反応混合物を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却して、１Ｍ ＨＣｌ(３０ｍｌ)でクエンチして、ジエチルエーテル(４０ｍｌ)およびＤＣＭ(５０ｍｌ)で希釈した。水相を、ＤＣＭ(２ｘ５０ｍｌ)で抽出して、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、３−アセチル−４−フェニル−１Ｈ,２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０６３−００１)(２７０ｍｇ，６３％)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.００ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２５４(Ｍ＋１)．
【０３３９】
実施例３８．３−[(２Ｅ)−３−(４−メトキシフェニル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン,Ｉ−１４８の合成
【０３４０】
３−[(２Ｅ)−３−(４−メトキシフェニル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン(Ｉ−１４８)(ＥＯＡＩ３４４２２５５)を、スキーム２０に記述した方法に従って合成した。
【０３４１】
【化９３】
2019526606.tif 000127
【０３４２】
３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０４９−００３)−工程１
２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル(ＣＡＳ１４０４５−３７−５,５００ｍｇ，２.５５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液に、３Ｍ ブロモ(メチル)マグネシウムイオンジエチルエーテル(１.７ｍｌ)を１０分かけて加えた。反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１０ｍｌ)でクエンチして、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、次いでジエチルエーテル(４ｘ１００ｍｌ)で抽出した。有機物質を、１Ｍ ＨＣｌ(１００ｍｌ)、水(１００ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ３(１００ｍｌ)およびブライン(１００ｍｌ)で洗い、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮した。得られる固体を、２時間、１：１のＭｅＯＨ：１Ｍ ＨＣｌ(３０ｍｌ)(酢酸(１ｍｌ)を含有する)中で攪拌した。メタノールを、減圧除去して、残っている水溶液を、ＤＣＭ(２ｘ２０ｍｌ)で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０４９−００２)[３８０ｍｇ(６９.９％)]を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.９０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２１４(Ｍ＋１)。水層を、ＮａＨＣＯ３(飽和)を用いてｐＨ７まで中和して、ＤＣＭ(２００ｍｌ)で抽出した。有機物質を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧濃縮して、３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０４９−００３)(１５５ｍｇ，２９％)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間０.８８ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２１４(Ｍ＋１)．
【０３４３】
３−[(２Ｅ)−３−(４−メトキシフェニル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン(Ｉ−１４８)(ＥＶ−ＡＲ９０５５−００２)−工程２
３−アセチル−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン(ＥＶ−ＡＲ９０４９−００３，１００ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ)／ＥｔＯＨ(４ｍｌ)の懸濁液に、水酸化カリウム(８５％，１２３.８２ｍｇ，１.８８ｍｍｏｌ)／水(３ｍｌ)溶液を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間攪拌した後に、４−メトキシベンズアルデヒド(６２.７７μｌ，０.５２ｍｍｏｌ)を添加した。得られる反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。さらに水酸化カリウム(８５％，６５０.０６ｍｇ，９.８５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、わずかに酸性となるまで酢酸でクエンチして、次いで沈殿が形成するまで５Ｍ ＨＣｌ(２ｍｌ，ａｑ)を加えた。固体を濾去して、次いで塩基性ＨＰＬＣ分取方法Ａにより精製した。分画を凍結乾燥して、３−[(２Ｅ)−３−(４−メトキシフェニル)プロパ−２−エノイル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロピリジン−２−オン(Ｉ−１４８)(ＥＶ−ＡＲ９０５５−００２)(４３ｍｇ，３３％)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.７０ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３３２(Ｍ＋１)．
【０３４４】
実施例３９．５−[(１Ｅ)−３−{６−フルオロ−１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル}−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]ピリジン−３−カルボニトリル,Ｉ−５８の合成
【０３４５】
５−[(１Ｅ)−３−{６−フルオロ−１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル}−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]ピリジン−３−カルボニトリル(Ｉ−５８)(ＥＯＡＩ３４６０２９９)を、スキーム２１に従って合成した３−アセチル−６−フルオロ−１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＸ２０３０−００１)を用いてスキーム１.１に記述した方法に従って合成した。
【０３４６】
【化９４】
2019526606.tif 000128
【０３４７】
３−アセチル−６−フルオロ−１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＸ２０３０−００１)工程１
３−アセチル−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＷ８５３５−００２，５００ｍｇ，１.７８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍｌ)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(２０２７.１ｍｇ，６.２２ｍｍｏｌ)および４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(１：１)(４９６.１６ｍｇ，２.６７ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、８０℃で２時間加熱した。追加の炭酸セシウム(８６８.７６ｍｇ，２.６７ｍｍｏｌ)を加えて、この反応を３時間続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)および水(３０ｍｌ)で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ２５ｍｌ)で洗い、合わせた有機層を、水(２０ｍｌ)で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、塩基性ＨＰＬＣ分取方法Ａにより精製して、３−アセチル−６−フルオロ−１−[２−(モルホリン−４−イル)エチル]−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＸ２０３０−００１)(３３８ｍｇ，４８％)を無色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０３ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３９５(Ｍ＋１)．
【０３４８】
実施例４０．(２Ｅ)−Ｎ−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−フェニルプロパ−２−エンアミド,Ｉ−５９の合成
【０３４９】
(２Ｅ)−Ｎ−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−フェニルプロパ−２−エンアミド(Ｉ−５９)(ＥＯＡＩ３４６０２９８)を、スキーム２２に記述した方法に従って合成した。
【０３５０】
【化９５】
2019526606.tif 000129
【０３５１】
２−ベンゾイル−４−フルオロアニリン(ＥＶ−ＡＸ２０２１−００１／−００２)−工程１
【０３５２】
２−メチル−ＴＨＦ(２５ｍｌ)および水(２５ｍｌ)中の２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリル(５０００ｍｇ，３６.７３ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(４９２６.４１ｍｇ，４０.４ｍｍｏｌ)、５,５'−ジメチル−２,２'−ビピリジン(４０６.０３ｍｇ，２.２ｍｍｏｌ)およびメタンスルホン酸(３８.２ｍｌ，３６７.３１ｍｍｏｌ)の攪拌溶液を、窒素で１５分間フラッシュした。Ｐｄ(ＴＦＡ)２(４８８.４４ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、混合物を、８０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を、ｐＨ８(〜１８０ｍｌ)まで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２００ｍｌ)を加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ７５ｍｌ)で抽出して、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２−ベンゾイル−４−フルオロアニリン(ＥＶ−ＡＸ２０２１−００１)(２３０５ｍｇ，２９％)を明黄色固体として得た。混合した分画物を、減圧濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより再度精製して(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、追加の２−ベンゾイル−４−フルオロアニリン(ＥＶ−ＡＸ２０２１−００２)(１３７７ｍｇ，１７％)を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１６ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２１６(Ｍ＋１)．
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(２−ベンゾイル−４−フルオロフェニル)カルバモイル]メチル}カルバメート(ＥＶ−ＡＸ１２４５−００１)−工程２
２−ベンゾイル−４−フルオロアニリン(２００ｍｇ，０.９３ｍｍｏｌ)およびＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシン(１７９.０７ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍｌ，無水)の攪拌懸濁液に、Ｔ３Ｐ ５０％／ＥｔＯＡｃ(１３６８.８７μｌ，２.３２ｍｍｏｌ)、次いでＤＩＰＥＡ(４０４.６６μｌ，２.３２ｍｍｏｌ)を加えて、深橙色の溶液を得た。反応混合物を、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を、水(２５ｍｌ)およびＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)で希釈した。有機相を集めて、水相を、ＥｔＯＡｃ(２５ｍｌ)を用いて抽出した。有機物質を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(２−ベンゾイル−４−フルオロフェニル)カルバモイル]メチル}カルバメート(ＥＶ−ＡＸ１２４５−００１)(ＥＶ−ＡＸ１２４５−００１)(４５０ｍｇ，９４％)を、橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.２９ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３９５(Ｍ＋２３).
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)カルバメート(ＥＶ−ＡＸ１２２４−００１)−工程３
ＭｅＯＨ(２５ｍｌ，無水)中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−{[(２−ベンゾイル−４−フルオロフェニル)カルバモイル]メチル}カルバメート(８１％，２９３０ｍｇ，６.３７ｍｍｏｌ)および４Åモレキュラー・シーブの攪拌溶液に、０.５Ｍ ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ(３８.２ｍｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで１９時間攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムで処理して、この時点で白色沈殿物が形成した。固体を濾取して、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１００ｍｌ)に溶解した。幾らかの固体は、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭには溶解せず、またこれは生成物ではなかったので廃棄した。濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)カルバメート(ＥＶ−ＡＸ１２２４−００１)(２１１０ｍｇ，８８％)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３７７(Ｍ＋２３)．
【０３５５】
３−アミノ−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＸ１２３４−００１)−工程４
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)カルバメート(４３０ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(８ｍｌ)の攪拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(６０６７.０２μｌ)を加えた。反応混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、次いで残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２５ｍｌ)と飽和ＮａＨＣＯ３(２５ｍｌ)に分配した。有機相を集めて、水相を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２５ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、３−アミノ−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＸ１２３４−００１)(２８２ｍｇ，８７％)を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０８ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２５５(Ｍ＋１)．
【０３５６】
(２Ｅ)−Ｎ−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−フェニルプロパ−２−エンアミド(Ｉ−５９)(ＥＶ−ＡＸ１２３１−００１)−工程５
３−アミノ−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(９５％，９０ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ)／ジオキサン(２ｍｌ)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(５０.４４μｌ，０.３７ｍｍｏｌ)、次いで(２Ｅ)−３−フェニルプロパ−２−エノイルクロリド(５３.０３μｌ，０.３７ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１ｍｌ)を加えた。反応混合物を、次いで４０℃に加熱して、１時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、次いで得られる残留物を、水(２５ｍｌ)および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２５ｍｌ)に溶解した。有機相を集めて、水相を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(２５ｍｌ)を用いて抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物を、酸性分取ＨＰＬＣを用いて精製して、凍結乾燥して、(２Ｅ)−Ｎ−(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−３−フェニルプロパ−２−エンアミド(Ｉ−５９)(ＥＶ−ＡＸ１２３１−００１)(３２.２ｍｇ，２５％)を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.１１ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３８５(Ｍ＋１)．
【０３５７】
実施例４１．メチル(２Ｅ)−４−[(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)ホルムアミド]ブタ−２−エノエート,Ｉ−３８の合成
メチル(２Ｅ)−４−[(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)ホルムアミド]ブタ−２−エノエート(Ｉ−３８)(ＥＯＡＩ３４６１９５７)を、スキーム２３に記述した方法に従って合成した。
【０３５８】
【化９６】
2019526606.tif 000130
【０３５９】
メチル(２Ｅ)−４−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−２−エノエート(ＥＶ−ＡＸ２０８６−００１)−工程１
水素化ナトリウム(６０％，２３８.７ｍｇ，５.９７ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(３０ｍｌ)を、０℃に冷却して、メチル(ジエトキシホスホリル)アセテート(１２５４.２６ｍｇ，５.９７ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液を滴加した。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソエチル)カルバメート(９５％，１０００ｍｇ，５.９７ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液を加えた。氷浴を外して、反応混合物を、室温で１.５時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)で洗い、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、メチル(２Ｅ)−４−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−２−エノエート(ＥＶ−ＡＸ２０８６−００１)(７１１ｍｇ，５３％)を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳは行なわなかった。
【０３６０】
トリフルオロ酢酸 メチル(２Ｅ)−４−アミノブタ−２−エノエート(ＥＶ−ＡＸ２０９０−００１)−工程２
ＴＦＡ(４ｍｌ)を、メチル(２Ｅ)−４−{[(ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−２−エノエート(９５％，７００ｍｇ，３.０９ｍｍｏｌ)に加えて、得られる混合物を、ＲＴで１時間攪拌した。溶媒を、減圧除去して、残留物をトルエン(２ｘ１０ｍｌ)と共沸させた。固体残留物を、高真空で２時間乾燥させて、次いでＭｅＯＨ(０.５ｍｌ)に溶解して、氷冷ジエチルエーテル(１０ｍｌ)に加えた。得られる固体を濾去して、４０℃で２時間真空オーブン内において乾燥させて、トリフルオロ酢酸メチル(２Ｅ)−４−アミノブタ−２−エノエート(ＥＶ−ＡＸ２０９０−００１)(６５７ｍｇ，９２％)を褐色固体として得た。ＬＣＭＳは行なわなかった。
【０３６１】
エチル ６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ１２８３−００１)−工程３
２−ベンゾイル−４−フルオロアニリン(４５０ｍｇ，２.０９ｍｍｏｌ)およびジエチル プロパンジオエート(６３４.８６μｌ，４.１８ｍｍｏｌ)／ＮＭＰ(３ｍｌ)の混合物を、１５０℃で１時間マイクロウェーブにおいて攪拌した。追加のジエチルプロパンジオエート(６３４.８６μｌ，４.１８ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、１５０℃で１時間攪拌した。追加のＤＢＵ(４６.８１μｌ，０.３１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を攪拌して、マイクロウェーブにおいて１５０℃で３時間攪拌した。混合物を、水で希釈して、生成物を析出させた。残留物を、焼結物を通して濾過して、ジエチルエーテルを用いて洗い、減圧オーブンで乾燥させて、エチル ６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート(ＥＶ−ＡＸ１２８３−００１)(２００ｍｇ，２９％)をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.１２ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３１２(Ｍ＋１)．
【０３６２】
６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＸ１２８５−００２)−工程４
エチル ６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート(９５％，２１０ｍｇ，０.６４ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５ｍｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ(７６.７３ｍｇ，３.２ｍｍｏｌ)／水(１ｍｌ)を加えた。反応混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応混合物を、５０℃に加熱して、３.５時間攪拌した。追加のＬｉＯＨ(３８.３７ｍｇ，１.６ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、別のＬｉＯＨ(７６.７３ｍｇ，３.２ｍｍｏｌ)を用いて再処理して、５０℃で１時間攪拌した。溶媒を、真空濃縮することにより除去して、残留物を、高真空を用いて乾燥させて、リチウム(１＋)イオン ６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート[８１４ｍｇ(９８.７％)](ＥＶ−ＡＸ１２８５−００１)を白色固体として得た。生成物を、遊離の酸として得たので、残留物を水に懸濁して、ｐＨ１まで酸性化した。沈殿物を、次いで濾取して、Ｅｔ２Ｏで洗い、６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸(ＥＶ−ＡＸ１２８５−００２)(１２７ｍｇ，６７％)を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｄ)：保持時間１.０４ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝２８４(Ｍ＋１)．
【０３６３】
(２Ｅ)−４−[(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)ホルムアミド]ブタ−２−エノエート(Ｉ−３８)(ＥＶ−ＡＸ１２９０−００１)−工程５
トリフルオロ酢酸メチル(２Ｅ)−４−アミノブタ−２−エノエート(９５％，８５.１６ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１ｍｌ)の溶液に、６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸(１００ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(１８１.３μｌ，１.０６ｍｍｏｌ)、次いでＨＡＴＵ(１４７.６６ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を、トライアル反応(ＥＶ−ＡＸ１２８９)のものと合わせて、真空濃縮して、酸性分取ＨＰＬＣを用いて精製して、凍結乾燥して、メチル(２Ｅ)−４−[(６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)ホルムアミド]ブタ−２−エノエート(Ｉ−３８)(ＥＶ−ＡＸ１２９０−００１)(７７.８ｍｇ，４８％)を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間２.４７ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３８１(Ｍ＋１)．
【０３６４】
実施例４２．メチル(２Ｅ)−４−(３−アミノ−６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル)ブタ−２−エノエート,Ｉ−３９の合成
メチル(２Ｅ)−４−(３−アミノ−６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル)ブタ−２−エノエート(Ｉ−３９)(ＥＯＡＩ３４６１６９５)を、スキーム２２に記述したように合成した３−アミノ−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(ＥＶ−ＡＸ１２３４−００１)を用いてスキーム２４に記述した方法に従って合成した。
【０３６５】
【化９７】
2019526606.tif 000131
【０３６６】
メチル(２Ｅ)−４−(３−アミノ−６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル)ブタ−２−エノエート(ＥＶ−ＡＸ１２８２−００１)−工程１
３−アミノ−６−フルオロ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン(９３％，５０ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(０.５ｍｌ)の溶液に、１Ｍ ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦ(２０１.１７μｌ)を加えた。混合物を、ＲＴで３０分間攪拌した。メチル(２Ｅ)−４−ブロモブタ−２−エノエート(４２.９６μｌ，０.３７ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、反応混合物を、ＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、酸性分取ＨＰＬＣを用いて精製して、凍結乾燥して、メチル(２Ｅ)−４−(３−アミノ−６−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロキノリン−１−イル)ブタ−２−エノエート(Ｉ−３９)(ＥＶ−ＡＸ１２８２−００１)(１０.２ｍｇ，１５.４％)を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：保持時間３.５１ｍｉｎ，Ｍ／ｚ＝３５３(Ｍ＋１)．
【０３６７】
以下の表３は、上記したＬＣＭＳ方法を利用する本発明の選択された化合物のための液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析法(ＬＣＭＳ)データを示す。化合物番号は、表１および２中の化合物番号に対応する。
【０３６８】
表３．液体クロマトグラフィー−質量スペクトル分析法(ＬＣＭＳ)データ
【表３−１】
2019526606.tif 000132
【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
2019526606.tif 000146
【０３６９】
生物学的アッセイ
実施例４３．ＰＡＤ４アッセイ
【０３７０】
本発明の化合物を、下記のアッセイプロトコールを用いてＰＡＤ４の阻害剤としてアッセイした。
【０３７１】
化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解して、１００ｍＭ 化合物の最終濃度に到達させる。化合物のストック溶液をＲＴで保存した。連続希釈物をＤＭＳＯ中で調製して、２０μＬの混合容積と共に８回混合した。最終のアッセイ条件は以下の通りである：
反応容量：２０μｌ
アッセイ緩衝液(前記の通り)：１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ,１ｍＭ ＣａＣｌ２
最終濃度：
−１００ｎＭ ｈＰＡＤ４酵素
−５０μＭ(８倍 Ｋｍ以下)基質ペプチド
−０.５％ ＤＭＳＯ
全インキュベーション時間：３７℃で６５分
停止溶液：４０μｌ ５％ ＴＣＡ／ＡＣＮ
化合物の溶液(０.２５μＬ)を、アッセイ緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ)中の２００ｎＭ ＰＡＤ４(１０μＬ)に加えた。５分後に、緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.６)，２ｍＭ ＤＴＴ，２ｍＭ ＣａＣｌ２)中の１００μＭ 基質(１０μＬ)を加えて、この反応溶液を、６０分間、３７℃でインキュベートした。酵素反応を、５％ ＴＣＡ／ＡＣＮ(１.７％ ＴＣＡ最終濃度)停止溶液(４０μｌ)を添加することによりクエンチした。アルギニンを含有する基質およびシトルリンを含有する生成物(＋１Ｄａ 質量シフト)を、Agilent RapidFire(RF) 300 System上で固相抽出に付して、定量するために複数の反応モニタリング(ＭＲＭ)アプリケーションのもとで二重極、三重極、四重極Agilent 6460 QQQ質量スペクトル分析(ＭＳ)装置で検出した。
【０３７２】
以下の表４は、上記したＰＡＤ４アッセイにおいて、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１および２中の化合物番号に対応している。「Ａ」として表される活性を示す化合物は、０.１〜３μＭのＩＣ５０を提供する；「Ｂ」として表される活性を示す化合物は、３〜２０μＭのＩＣ５０を提供する；「Ｃ」として表される活性を示す化合物は、２０〜１００μＭのＩＣ５０を提供する；および「Ｄ」として表される活性を示す化合物は、＞１００μＭのＩＣ５０を提供する。用語ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ(ＩＣ５０)である。“Ｅ”として表される活性を示す化合物は、１〜４のｐＩＣ５０を示す；“Ｆ”として表される活性を示す化合物は、４〜５のｐＩＣ５０を提供する；“Ｇ”として表される活性を示す化合物は、＞５のｐＩＣ５０を提供する。“ＮＡ”は、“アッセイしていない”ことを表す。
【０３７３】
ＭＳ(質量スペクトル分析法)を用いる共有結合修飾試験
実施例４４．ＰＡＤ４共有結合修飾アッセイ
質量分析法を使用して、選択された阻害剤によりタンパク質の共有結合修飾を分析した。組み換え体ヒトＰＡＤ４を、４ｍｇ／ｍｌ(２０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.６)，４００ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＴＣＥＰ中)で使用した。適用可能な場合、緩衝液に、５ｍＭ ＣａＣｌ２を加えて、この修飾のカルシウム感受性を決定した。阻害剤を、０.２ｍＭ〜５ｍＭの終濃度でＤＭＳＯに溶解して、分析する前に、タンパク質と共に２７℃で１６時間インキュベートした。コントロール試験は、阻害剤の不在下において、タンパク質とＤＭＳＯと共に行った。試料を、分析する直前に室温で１０,０００ｒｐｍにて１５秒間遠心分離を行ない、５％〜８０％アセトニトリル／水(０.１％蟻酸添加)の移動相を用いるＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ−Ｐｒｅｍｉｅｒ ＴＯＦ質量分析機器で分析した。
【０３７４】
不活性化反応速度
実施例４５．ＰＡＤ４不活性化反応速度
標的酵素に活性な化合物が共有結合することにより、酵素活性は時間依存的に失活へと至る。不活性化の速度は、阻害剤濃度([Ｉ])に依存しており、偽一次反応条件下([Ｉ]＞＞[ｈＰＡＤ４])で定量され得る。
【０３７５】
不活性化反応速度実験を、３８４ウェルポリスチレンプレートにおいて３７℃で行なった。化合物(１０〜２００μＭ)およびｈＰＡＤ４(４μＭ)溶液を、１０分間、１０ｍＭ ＣａＣｌ２および２ｍＭ ＤＴＴを含有するアッセイ緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７.６)中でプレインキュベーションして、３７℃の温度とした。等量(１０μｌ)の化合物およびｈＰＡＤ４溶液を、０から７０分間の種々の時点で混合した。７０分の時点で、不活性化溶液を、１６６.７μＭ ペプチド基質(Ｈ−ＴＳＴＧＧＲＱＧＳＨＨ−ＣＯＮＨ２)、１.１ｍＭＣａＣｌ２および２ｍＭ ＤＴＴを含有する酵素反応緩衝液(１００ｍＭ トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７.６)で１０倍希釈した。３７℃で３０分間インキュベーションした後に、酵素反応を、５％ＴＣＡ溶液/ＡＣＮ中で３倍希釈によりクエンチした。基質ペプチドのアルギニンのシトルリン化を、固相抽出質量分析法(ＳＰＥ−ＭＳ)により決定した。ＨＩＬＩＣ(Ｈ１)カートリッジを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ ３００を用いて、Ｐ１についてはＨ２Ｏ／ＡＣＮ(２０／８０)中の０.１％ＴＦＡ溶媒、およびＰ２およびＰ３についてはＨ２Ｏ／ＡＣＮ(５０／５０)中の０.１％ＴＦＡ溶媒にてサンプルを採取した。基質および生成物ペプチドを、連結したＡｇｉｌｅｎｔ ６４６０ ＱＱＱおよび多重反応モニタリング(ＭＲＭ)を用いて、ポジティブイオンモードで各々、トランジション５６２.３／９６９.４および５６２.８／５４１にて検出した。不活性化反応のＤＭＳＯ量は１％であった。Ｃｌ-アミジン(１００mＭ，酵素不活性化(反応)中の終濃度)および１％ＤＭＳＯを、不活性化反応のポジティブおよびネガティブコントロールとして各々使用した。
【０３７６】
不活性化反応の偽一次速度定数(ｋｏｂｓ)は、残存ｈＰＡＤ４活性(Ａｒｅｓ)の時間依存的失活を方程式：
【数１】
2019526606.tif 000147
に当てはめて決定された。
偽一次速度定数に対する阻害剤のモル濃度をプロットすることにより、反応速度定数の決定が可能となった：ｋｉｎａｃｔ−無限[Ｉ]での最大不活性化速度；ＫＩ-阻害剤濃度(この濃度での不活性化速度は１／２ｋｉｎａｃｔに等しい)；ｋｉｎａｃｔ／ＫＩ。
【０３７７】
本発明の特定化合物を、上記した方法に従ってアッセイして、該化合物がＰＡＤ４を共有結合的に修飾することが判った。
【０３７８】
下記の表４は、上記した共有結合修飾アッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表１および２の化合物番号に対応している。
【表４−１】
2019526606.tif 000148
【表４−２】
2019526606.tif 000149
【表４−３】
2019526606.tif 000150
【表４−４】
2019526606.tif 000151
【表４−５】
2019526606.tif 000152
【表４−６】
2019526606.tif 000153
【表４−７】
2019526606.tif 000154
【表４−８】
2019526606.tif 000155
【表４−９】
2019526606.tif 000156
【表４−１０】
2019526606.tif 000157
【表４−１１】
2019526606.tif 000158
【表４−１２】
2019526606.tif 000159
【０３７９】
表５.共有結合修飾試験：不活性化反応速度＊
【表５−１】
2019526606.tif 000160
【表５−２】
2019526606.tif 000161
【表５−３】
2019526606.tif 000162
【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
2019526606.tif 000165
【国際調査報告】
2019526606.tif 000183
2019526606.tif 000184
2019526606.tif 000185
2019526606.tif 000186
2019526606.tif 000187
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