(57)【要約】本発明は、４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法を提供する。本発明は、ペンタフルオロチオフェノールを原料として複数ステップによって複数種の置換基ペンタフルオロサルファーサリチルアルデヒドを合成し、更にこれを基にペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成する。この方法は、便利であり、コストが低く、既存のペンタフルオロチオフェノールのタイプが少なく、複数種のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成できないという欠陥を克服し、広い産業適用の見通しを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式IIで表される構造を有する、ことを特徴とする４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。
【化１】
2019509293.tif 000059
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である、ことを特徴とする請求項１に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基及び置換ベンジル基又は
【化２】
2019509293.tif 000060
から選ばれるいずれか１種である、ことを特徴とする請求項２に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得ることであり、反応式は、
【化３】
2019509293.tif 000061
であり、
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）
好ましくは、４−ペンタフルオロチオフェノールを原料として前記化合物Ｉを調製し、その調製方法は、４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得ることであり、反応式は、
【化４】
2019509293.tif 000062
であり、
好ましくは、前記酸性溶液は、ポリリン酸、氷酢酸又はトリフルオロ酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリフルオロ酢酸であることが好ましく、
好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールのヘキサメチレンテトラミンに対するモル比は１：１．２〜１：２であり、１：１．５であることが好ましく、
好ましくは、１ｇの４−ペンタフルオロチオフェノールに対して、前記酸性溶液の用量は５〜１５ｍＬであり、
好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応温度は７０〜９０℃であり、８０℃であることが好ましく、
好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応時間は５〜２４時間であり、１２〜１８時間であることが好ましく、
好ましくは、前記グリニャール試薬の分子式はＲ３ＭｇＸであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基のうちのいずれか１種であり、Ｘはハロゲンであり、
好ましくは、前記グリニャール試薬はメチル基グリニャール試薬又はエチル基グリニャール試薬であり、更に臭化メチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムであることが好ましく、
好ましくは、前記化合物Ｉの水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬に対するモル比は１：２〜４であり、１：４であることが好ましく、
好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応溶剤はＣ１〜Ｃ４アルコールであり、エタノールであることが好ましく、
好ましくは、１ｇ化合物Ｉに対して、前記溶剤の用量は１０〜２０ｍＬであり、
好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬はリフロー条件で反応し、
好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応時間は１〜５時間である、ことを特徴とする調製方法。
【請求項５】
下記式III（ｂ）で表される構造を有する、ことを特徴とする４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。
【化５】
2019509293.tif 000063
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基及び置換ベンジル基又は
【化６】
2019509293.tif 000064
から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選ばれる。）
【請求項６】
請求項５に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得ることであり、反応式は、
【化７】
2019509293.tif 000065
であり、
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンである。）
好ましくは、前記ハロゲン化試薬はＮ−クロロブチルイミド及び／又はＮ−ブロモブチルイミドであり、
好ましくは、前記化合物IIのハロゲン化試薬に対するモル比は１：２〜４であり、
好ましくは、前記反応温度は６０〜１００℃であり、
好ましくは、前記反応時間は８〜２４時間である、ことを特徴とする調製方法。
【請求項７】
ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、
化合物IIをクロロギ酸エステルと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、
【化８】
2019509293.tif 000066
であるステップ（１）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンと酸性溶液で反応させて化合物ＩＶを得て、反応式は、
【化９】
2019509293.tif 000067
であるステップ（２）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、
【化１０】
2019509293.tif 000068
であるステップ（３）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、
【化１１】
2019509293.tif 000069
であるステップ（４）と、
（式中、Ｒ１とＲは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１とＲは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１とＲは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基又は
【化１２】
2019509293.tif 000070
から選ばれるいずれか１種である。）
を含む、ことを特徴とする調製方法。
【請求項８】
ステップ（１）において、クロロギ酸エステルは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル又はクロロギ酸ブチルのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、クロロギ酸エチルであることが好ましく、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIのクロロギ酸エステルに対するモル比は１：２〜３であり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIの水素化ホウ素ナトリウムに対するモル比は１：８〜１０であり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応用溶
剤はジクロロメタン及び／又はトリクロロメタンであり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルは弱アルカリ性物質の存在下で反応し、
好ましくは、前記弱アルカリ性物質は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましく、
好ましくは、前記化合物IIの弱アルカリ性物質に対するモル比は１：２〜１０であり、１：６であることが好ましく、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応温度は０〜３０℃であり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応時間は１〜５時間であり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応温度は０〜３０℃であり、
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応時間は１〜５時間であり、
好ましくは、ステップ（２）において、前記酸性溶液は、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸又は氷酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリフルオロ酢酸であることが好ましく、
好ましくは、ステップ（２）において、前記化合物III（ａ）のヘキサメチレンテトラミンに対するモル比は１：１．２〜２であり、１：１．７であることが好ましく、
好ましくは、ステップ（２）において、１ｇ化合物III（ａ）に対して、前記酸性溶液の用量は１０〜３０ｍＬであり、
好ましくは、ステップ（２）において、前記反応温度は６０〜１００℃であり、８０℃であることが好ましく、
好ましくは、ステップ（２）において、前記反応時間は８〜４８時間であり、１２〜１８時間であることが好ましく、
好ましくは、ステップ（３）において、前記化合物ＩＶの４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は１：１．２〜１０であり、１：５であることが好ましく、
好ましくは、ステップ（３）において、前記弱アルカリは、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましく、
好ましくは、ステップ（３）において、１ｇ化合物ＩＶに対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、
好ましくは、ステップ（３）において、前記溶剤は、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
好ましくは、ステップ（３）において、前記反応温度は８０〜１２０℃であり、
好ましくは、ステップ（３）において、前記反応時間は１０〜７２時間であり、１２〜２０時間であることが好ましく、
好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
好ましくは、ステップ（４）において、前記化合物Ｖのアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、
好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、
好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の時間は１〜５時間であり、
好ましくは、ステップ（４）において、前記酸は、塩酸及び／又は硫酸である、ことを特徴とする請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記調製方法は、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンをトリフルオロ酢酸で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、
【化１３】
2019509293.tif 000071
であるステップ（１）と、
化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得て、反応式は、
【化１４】
2019509293.tif 000072
であるステップ（２）と、
化合物IIをクロロギ酸エチルとトリエチルアミンの存在下で反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、
【化１５】
2019509293.tif 000073
であるステップ（３）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢酸で反応させて化合物ＩＶを得て、反応式は、
【化１６】
2019509293.tif 000074
であるステップ（４）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、トリエチルアミンと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、
【化１７】
2019509293.tif 000075
であるステップ（５）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、
【化１８】
2019509293.tif 000076
であるステップ（６）と、
（式中、Ｒ１とＲは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）を含み、
好ましくは、生成物ＶＩはラセミ化合物であり、そのキラル化合物を得るために、化合物ＩＶと４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの反応にキラル触媒を添加し、
好ましくは、前記キラル触媒は、ジフェニルプロリンシリコンエステル類又はジナフチルプロリンシリコンエステル類化合物であり、更に好ましくは、前記キラル触媒は（２Ｓ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジン又は（２Ｒ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジンであり、
好ましくは、前記キラル触媒の化合物ＩＶに対するモル比は１：４〜６であり、１：５であることが好ましい、ことを特徴とする請求項７又は８に記載の調製方法。
【請求項１０】
ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、
【化１９】
2019509293.tif 000077
であるステップＡと、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２０】
2019509293.tif 000078
であるステップＢと、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２１】
2019509293.tif 000079
であるステップＣと、
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基又は
【化２２】
2019509293.tif 000080
から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選ばれる。）
を含む、ことを特徴とする調製方法。
【請求項１１】
ステップＡにおいて、前記酸化剤は、クロロクロム酸ピリジニウム及び／又は二酸化マンガンであり、
好ましくは、ステップＡにおいて、前記化合物III（ｂ）の酸化剤に対するモル比は１：２〜２０であり、
好ましくは、ステップＡにおいて、前記反応温度は１０〜３０℃であり、
好ましくは、ステップＡにおいて、前記反応時間は５〜２４時間であり、
好ましくは、ステップＢにおいて、前記化合物ＩＶ（ｂ）の４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は、１：１．２〜１０であり、１：５であることが好ましく、
好ましくは、ステップＢにおいて、前記弱アルカリは、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましく、
好ましくは、ステップＢにおいて、１ｇ化合物ＩＶ（ｂ）に対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、
好ましくは、ステップＢにおいて、前記溶剤は、トリエチルアミン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
好ましくは、ステップＢにおいて、前記反応温度は８０〜１２０℃であり、
好ましくは、ステップＢにおいて、前記反応時間は１０〜７２時間であり、１２〜２０時間であることが好ましく、
好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
好ましくは、ステップＣにおいて、前記化合物Ｖ（ｂ）のアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、
好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、
好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の時間は１〜５時間であり、
好ましくは、ステップＣにおいて、前記酸は、塩酸及び／又は硫酸である、ことを特徴とする請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記調製方法は、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、
【化２３】
2019509293.tif 000081
であるステップ（１）と、
化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得て、反応式は、
【化２４】
2019509293.tif 000082
であるステップ（２）と、
化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得て、反応式は、
【化２５】
2019509293.tif 000083
であるステップ（３）と、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２６】
2019509293.tif 000084
であるステップ（４）と、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、
【化２７】
2019509293.tif 000085
であるステップ（５）と、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２８】
2019509293.tif 000086
であるステップ（６）と、
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンである。）
を含む、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬品調製の分野に属し、４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、人々の健康を脅かし、人々の生活品質に影響を与える、一般的で頻繁に発生する病気である。よくあるのは、関節炎であり、現在、世界には約３．５５億人の関節炎患者がいる。中国では、関節炎患者が約１億人いると推定され、且つ毎年増加している。そのため、抗炎症性鎮痛剤の開発は、極めて重要な意義を有する。
【０００３】
従来の非ステロイド性抗炎症薬は、イブプロフェンやジクロフェナクなどを含み、関節炎を治療するための主な薬品である。このような薬品は、鎮痛及び抗炎症の作用を発揮するものの、上腹部の不快感、潰瘍、消化器の出血、穿孔及び腸閉塞などの複数種の重篤な消化管の不良反応及び合併症ももたらしている。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、非ステロイド性抗炎症薬の主なターゲットであり、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２という２種の異性体を有する。この２種の異性体は構造上で６０％の相同性を有するが、これらの組織細胞における分布は異なり、生物的機能も異なる。ＣＯＸ−１は、正常な組織に存在してＰＧＥ２とＰＧＩ２を触媒合成し、細胞を安定して保護する作用を有し、ＣＯＸ−２は、サイトカイン誘発性を有し、損傷した組織にしか存在しない。ＣＯＸ−２から触媒合成されるプロスタグランジンは炎症性であり、炎症と痛みを引き起こす作用を有する。多数の学者は、従来の非ステロイド性抗炎症薬はＣＯＸ−１とＣＯＸ−２を同時に阻害するが、ＣＯＸ−１に対する阻害が多種の消化管の不良反応及び合併症を引き起こすと考えられている。そのため、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する阻害剤の探索は、研究開発の主な目標となっている。
【０００５】
セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）などのシブ系非ステロイド性抗炎症薬は、このようなＣＯＸ−２を選択的に阻害する代表例である。それらはＣＯＸ−２を選択的に阻害するが、ＣＯＸ−１に作用せず、抗炎症作用を発揮しながら、最大限腸管に対する副作用を低減することができる。しかし、それらにも欠陥があり、例えばロフェコキシブは確実に心臓血管リスクを引き起こすとされているため、世界的に撤回されている。セレコキシンは、一部の患者に対して心臓血管リスクも存在するため、慎重に使用することが要求されている。
【０００６】
シブ系薬品の心臓血管リスクは、ＣＯＸ−２阻害性非ステロイド性抗炎症薬に影響を与えるが、多数の研究から、ＣＯＸ−２阻害性薬品については、その化学的構造が異なり、そのセキュリティも完全に異なり、あるＣＯＸ−２阻害性薬品は心臓血管に対しても潜在的な保護作用を有することが分っている。現在、世界中で約数億の人が非ステロイド性抗炎症薬を服用し、ＣＯＸ−２阻害剤はその中の重要な構成部分である。ＣＯＸ−２ファミリーでは不良反応が重篤な「悪いやつ」が現れていたが、患者の病状を緩和するために極めて大きな作用を発揮し、今でも更に良い代替薬品は発見されていない。したがって、ＣＯＸ−２阻害剤の研究開発は依然として抗炎症鎮痛薬の重要な目標である。
【０００７】
ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物は、ビアリールヘテロ環シブ系化合物から分化されてなり、ビアリールヘテロ環シブ系化合物と同様な薬力学的効果と選択性
を有し、つまりＣＯＸ−２酵素を選択的に阻害する作用を有し、その構造式は、
【化１】
2019509293.tif 000002
である。
【０００８】
ＣＮ１０４８６０９１４Ａにおいて、ペンタフルオロチオフェノールを原料として、直接オルト位でアルデヒド化してペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成すること、或いは多段階合成を経て、オルト位で臭素を導入した後、オルト位でアルデヒド化してペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物及びそのキラル化合物を合成することが開示され、下記複数種のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の合成経路が開示されている。
【化２】
2019509293.tif 000003
【０００９】
このような化合物の合成難点については、合成条件を満たすとともに取得可能な、他の位での置換基を有するペンタフルオロチオフェノール化合物が極めて少なく、現在、合成条件を満たすとともに取得可能な原料がペンタフルオロチオフェノールのみであり、自分でペンタフルオロチオフェノールを構築し、複数種の置換基を有する新型ペンタフルオロチオフェノールを合成して複数種の置換基を有するペンタフルオロサルファーサリチルア
ルデヒドを得て、最後、これを基にペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物及びそのキラル構造を合成する必要がある。
【００１０】
そのため、本分野において、依然としてペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の合成方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１１】
従来技術における欠陥に対して、本発明は、４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法を提供することを目的とする。
【００１２】
この目的を達成するために、本発明は、以下の技術案を用いる。
【００１３】
第１の態様として、本発明は下記式IIで表される構造を有する４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物を提供する。
【化３】
2019509293.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基又は
【化４】
2019509293.tif 000005
から選ばれるいずれか１種である。）
【００１４】
第２の態様として、本発明は、式IIで表される４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法を提供する。前記調製方法は、化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得ることであり、反応式は、
【化５】
2019509293.tif 000006
である。
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）
【００１５】
好ましくは、４−ペンタフルオロチオフェノールを原料として前記化合物Ｉを調製し、その調製方法は、４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得ることであり、反応式は、
【化６】
2019509293.tif 000007
であり、
好ましくは、前記酸性溶液は、ポリリン酸、氷酢酸又はトリフルオロ酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリフルオロ酢酸であることが好ましい。
【００１６】
好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールのヘキサメチレンテトラミンに対するモル比は１：１．２〜１：２であり、例えば１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９又は１：２であり、１：１．５であることが好ましい。
【００１７】
好ましくは、１ｇの４−ペンタフルオロチオフェノールに対して、前記酸性溶液の用量は５〜１５ｍＬであり、例えば５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ又は１５ｍＬである。
【００１８】
好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応温度は７０〜９０℃であり、例えば７０℃、７３℃、７５℃、７８℃、８０℃、８２℃、８５℃、８８℃又は９０℃であり、８０℃であることが好ましい。
【００１９】
好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応時間は５〜２４時間であり、例えば５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間又は２４時間であり、１２〜１８時間であることが好ましい。
【００２０】
本発明において、ステップ（２）における前記グリニャール試薬の分子式はＲ３ＭｇＸであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基のうちのいずれか１種であり、Ｘはハロゲンであり、塩素又は臭素であることが好ましい。
【００２１】
好ましくは、ステップ（２）における前記グリニャール試薬は、メチル基グリニャール試薬（即ちＣＨ３ＭｇＸ）又はエチル基グリニャール試薬（即ちＣＨ３ＣＨ２ＭｇＸ）であり、更に臭化メチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムであることが好ましい。
【００２２】
ステップ（２）において化合物Ｉを用いてグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得る場合、Ｒ１＝Ｒ２、つまり、化合物IIにおけるＲ１基はグリニャール試薬由来のＲ２基であり、ステップ（２）において化合物Ｉを用いて水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物IIを得る場合、Ｒ１は水素である。
【００２３】
好ましくは、前記化合物Ｉの水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬に対するモ
ル比は１：２〜４であり、例えば１：２、１：２．２、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．２、１：３．５、１：３．８又は１：４であり、１：４であることが好ましい。
【００２４】
好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応溶剤はＣ１〜Ｃ４アルコールであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノールであり、エタノールであることが好ましい。
【００２５】
好ましくは、１ｇ化合物Ｉに対して、前記溶剤の用量は１０〜２０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１７ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ又は２０ｍＬである。
【００２６】
好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応はリフロー条件で行われる。
【００２７】
好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。
【００２８】
第３の態様として、本発明は下記式III（ｂ）で表される構造を有する４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物を提供する。
【化７】
2019509293.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基及び置換ベンジル基又は
【化８】
2019509293.tif 000009
から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選ばれる。）
【００２９】
第４の態様として、本発明は式III（ｂ）で表される４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法を提供し、前記方法は、化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得ることであり、反応式は、
【化９】
2019509293.tif 000010
である。
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンである。）
【００３０】
好ましくは、前記ハロゲン化試薬はＮ−クロロブチルイミド及び／又はＮ−ブロモブチルイミドである。
【００３１】
好ましくは、前記化合物IIのハロゲン化試薬に対するモル比は１：２〜４であり、例えば１：２、１：２．２、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．２、１：３．４、１：３．６、１：３．８又は１：４である。
【００３２】
好ましくは、前記反応温度は６０〜１００℃であり、例えば６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃又は１００℃である。
【００３３】
好ましくは、前記反応時間は８〜２４時間であり、例えば８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間又は２４時間である。
【００３４】
本発明において、式IIと式III（ｂ）で表される４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物はペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を調製する２種の中間体である。
【００３５】
第５の態様として、本発明は、ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法を提供し、前記方法は、
化合物IIをクロロギ酸エステルと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、
【化１０】
2019509293.tif 000011
であるステップ（１）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンと酸性溶液で反応させて化合物ＩＶを得て、反応式は、
【化１１】
2019509293.tif 000012
であるステップ（３）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、
【化１２】
2019509293.tif 000013
であるステップ（３）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、
【化１３】
2019509293.tif 000014
であるステップ（４）と、
（式中、Ｒ１とＲは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１とＲは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１とＲは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基又は
【化１４】
2019509293.tif 000015
から選ばれるいずれか１種である。）を含む。
【００３６】
好ましくは、ステップ（１）において、前記クロロギ酸エステルは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル又はクロロギ酸ブチルのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、クロロギ酸エチルであることが好ましい。
【００３７】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIのクロロギ酸エステルに対するモル比は１：２〜３であり、例えば１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９又は１：３である。
【００３８】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIの水素化ホウ素ナトリウムに対するモル比は１：８〜１０であり、例えば１：８、１：８．２、１：８．４、１：８．６、１：８．８、１：９、１：９．３、１：９．５、１：９．７、１：９．９又は１：１０である。
【００３９】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応用溶剤はジクロロメタン及び／又はトリクロロメタンである。
【００４０】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応は弱アルカリ性物質の存在下で行われ、好ましくは、前記弱アルカリ性物質はトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましい。
【００４１】
好ましくは、前記化合物IIの弱アルカリ性物質に対するモル比は１：２〜１０であり、例えば１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は１：１０であり、１：６であることが好ましい。
【００４２】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応温度は０〜３０℃であり、例えば０℃、３℃、５℃、８℃、１０℃、１３℃、１５℃、１８℃、２０℃、２２℃、２５℃、２８℃又は３０℃である。
【００４３】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．３時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。
【００４４】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応温度は０〜３０℃であり、例えば０℃、３℃、５℃、８℃、１０℃、１３℃、１５℃、１８℃、２０℃、２２℃、２５℃、２８℃又は３０℃である。
【００４５】
好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．３時間、１．５時間、１．８時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。
【００４６】
好ましくは、ステップ（２）において、前記酸性溶液は、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸又は氷酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリフルオロ酢酸であることが好ましい。
【００４７】
好ましくは、ステップ（２）において、前記化合物III（ａ）のヘキサメチレンテトラミンに対するモル比は１：１．２〜２であり、例えば１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９又は１：２であり、１：１．７であることが好ましい。
【００４８】
好ましくは、ステップ（４）において、１ｇ化合物III（ａ）に対して、前記酸性溶液の用量は１０〜３０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１２ｍＬ、１５ｍＬ、１８ｍＬ、２０ｍＬ、２２ｍＬ、２５ｍＬ、２８ｍＬ又は３０ｍＬである。
【００４９】
好ましくは、ステップ（２）において、前記反応温度は６０〜１００℃であり、例えば６０℃、６３℃、６５℃、６８℃、７０℃、７３℃、７５℃、７８℃、８０℃、８２℃、８５℃、８８℃、９０℃、９２℃、９５℃、９８℃又は１００℃であり、８０℃であることが好ましい。
【００５０】
好ましくは、ステップ（２）において、前記反応時間は８〜４８時間であり、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３３時間、３６時間、３８時間、４０時間、４４時間又は４８時間であり、１２〜１８時間であることが好ましい。
【００５１】
好ましくは、ステップ（３）において、前記化合物ＩＶの４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は１：１．２〜１０であり、例えば１：１．２、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は１：１０であり、１：５であることが好ましい。
【００５２】
本発明において、４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの代わりとして、４,４,４−トリフルオロクロトン酸メチルも同様に本発明における生成物ＶＩを得ることができる。
【００５３】
好ましくは、ステップ（３）において、前記弱アルカリはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましい。
【００５４】
好ましくは、ステップ（３）において、１ｇ化合物ＩＶに対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ又は２０ｍＬである。
【００５５】
好ましくは、ステップ（３）において前記溶剤はトリエチルアミン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、本発明において、トリエチルアミンを反応溶剤とすることが可能であり、この際に、トリエチルアミンは弱アルカリ性物質としてアルカリ性環境を提供しながら、反応溶剤とする。
【００５６】
好ましくは、ステップ（３）において、前記反応温度は８０〜１２０℃であり、例えば８０℃、８３℃、８５℃、８８℃、９０℃、９３℃、９５℃、９８℃、１００℃、１０３℃、１０５℃、１０８℃、１１０℃、１１２℃、１１５℃、１１８℃又は１２０℃である。
【００５７】
好ましくは、ステップ（３）において、前記反応時間は１０〜７２時間であり、例えば１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６５時間、６８時間又は７２時間であり、１２〜２０時間であることが好ましい。
【００５８】
好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せである。
【００５９】
好ましくは、ステップ（４）において、前記化合物Ｖのアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、例えば１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９又は１：２０である。
【００６０】
好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、例えば２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃である。
【００６１】
好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の時間は、１〜５時間であり、例えば１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。
【００６２】
好ましくは、ステップ（４）において、前記酸は塩酸及び／又は硫酸である。
【００６３】
本発明の好ましい技術案として、前記ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法は、具体的に、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンをトリフルオロ酢酸で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、
【化１５】
2019509293.tif 000016
であるステップ（１）と、
化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得て、反応式は、
【化１６】
2019509293.tif 000017
であるステップ（２）と、
化合物IIをクロロギ酸エチルとトリエチルアミンの存在下で反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、
【化１７】
2019509293.tif 000018
であるステップ（３）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢酸で反応させて化合物ＩＶを得て、反応式は、
【化１８】
2019509293.tif 000019
であるステップ（４）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、トリエチルアミンと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、
【化１９】
2019509293.tif 000020
であるステップ（５）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、
【化２０】
2019509293.tif 000021
であるステップ（６）と、
（式中、Ｒ１とＲは、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）を含む。
【００６４】
この調製方法により調製されてなる生成物ＶＩはラセミ化合物であり、そのキラル化合物を得るために、化合物ＩＶと４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの反応にキラル触媒を添加することが可能である。
【００６５】
好ましくは、前記キラル触媒は、ジフェニルプロリンシリコンエステル類又はジナフチルプロリンシリコンエステル類化合物であり、更に好ましくは、前記キラル触媒は（２Ｓ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジン又は（２Ｒ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジンである。
【００６６】
好ましくは、前記キラル触媒の化合物ＩＶに対するモル比は１：４〜６、例えば１：４．２、１：４．４、１：４．６、１：４．８、１：５、１：５．２、１：５．５、１：５．８又は１：６であり、１：５であることが好ましい。
【００６７】
第６の態様として、本発明は、他のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法を提供し、この調製方法は、中間体化合物III（ｂ）によって生成物ＩＶ（ｂ）を調製してなり、前記調製方法は、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２１】
2019509293.tif 000022
であるステップＡと、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２２】
2019509293.tif 000023
であるステップＢと、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２３】
2019509293.tif 000024
であるステップＣと、
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンである。）を含む。
【００６８】
好ましくは、ステップＡにおいて、前記酸化剤はクロロクロム酸ピリジニウム及び／又は二酸化マンガンである。
【００６９】
好ましくは、ステップＡにおいて、前記化合物III（ｂ）の酸化剤に対するモル比は１：２〜２０であり、例えば１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９又は１：２０である。
【００７０】
好ましくは、ステップＡにおいて前記反応温度は１０〜３０℃であり、例えば１０℃、１２℃、１５℃、１８℃、２０℃、２２℃、２５℃、２７℃又は３０℃である。
【００７１】
好ましくは、ステップＡにおいて前記反応時間は５〜２４時間であり、例えば５時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間又は２４時間である。
【００７２】
好ましくは、ステップＢにおいて、前記化合物ＩＶ（ｂ）の４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は１：１．２〜１０であり、例えば１：１．２、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は１：１０であり、１：５であることが好ましい。
【００７３】
好ましくは、ステップＢにおいて、前記弱アルカリはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましい。
【００７４】
好ましくは、ステップＢにおいて、１ｇ化合物ＩＶ（ｂ）に対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ又は２０ｍＬである。
【００７５】
好ましくは、ステップＢにおいて前記溶剤はトリエチルアミン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せである。
【００７６】
好ましくは、ステップＢにおいて前記反応温度は８０〜１２０℃であり、例えば８０℃、８３℃、８５℃、８８℃、９０℃、９３℃、９５℃、９８℃、１００℃、１０３℃、１０５℃、１０８℃、１１０℃、１１２℃、１１５℃、１１８℃又は１２０℃である。
【００７７】
好ましくは、ステップＢにおいて、前記反応時間は１０〜７２時間であり、例えば１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６５時間、６８時間又は７２時間であり、１２〜２０時間であることが好ましい。
【００７８】
好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せである。
【００７９】
好ましくは、ステップＣにおいて、前記化合物Ｖ（ｂ）のアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、例えば１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９又は１：２０である。
【００８０】
好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、例えば２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃である。
【００８１】
好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。
【００８２】
好ましくは、ステップＣにおいて、前記酸は塩酸及び／又は硫酸である。
【００８３】
本発明の好ましい技術案として、本発明の第６の態様に係るペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法は、具体的に、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、
【化２４】
2019509293.tif 000025
であるステップ（１）と、
化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得て、反応式は、
【化２５】
2019509293.tif 000026
であるステップ（２）と、
化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得て、反応式は、
【化２６】
2019509293.tif 000027
であるステップ（３）と、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２７】
2019509293.tif 000028
であるステップ（４）と、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、
【化２８】
2019509293.tif 000029
であるステップ（５）と、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、
【化２９】
2019509293.tif 000030
であるステップ（６）と、
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基又はＣ３〜Ｃ８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１１アルキルアリール基又はＣ４〜Ｃ６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基及び置換ベンジル基又は
【化３０】
2019509293.tif 000031
から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選ばれる。）を含む。
【００８４】
本発明の第５の態様に係る調製方法と同じ、この調製方法により調製されてなる生成物ＶＩもラセミ化合物であり、そのキラル化合物を得るために、化合物ＩＶ（ｂ）と４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの反応にキラル触媒を添加することが可能である。
【００８５】
好ましくは、前記キラル触媒は、ジフェニルプロリンシリコンエステル類又はジナフチルプロリンシリコンエステル類化合物であり、更に好ましくは、前記キラル触媒は（２Ｓ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジン又は（２Ｒ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジンである。
【００８６】
好ましくは、前記キラル触媒の化合物ＩＶ（ｂ）に対するモル比は１：４〜６であり、例えば１：４．２、１：４．４、１：４．６、１：４．８、１：５、１：５．２、１：５．５、１：５．８又は１：６であり、１：５であることが好ましい。
【００８７】
本発明において、生成物構造に対する説明又は調製方法に対する説明のいずれかにおいても、前記Ｃ１〜Ｃ１０（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ
９又はＣ１０）アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などであってもよく、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基であることが好ましく、前記Ｃ６〜Ｃ１５アルキルアリール基とは、６〜１５の炭素原子を含有するアルキルアリール基を指し、例えばＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４又はＣ１５アルキルアリール基であってもよく、例えば、具体的にフェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、アミルフェニル基、ヘキシルフェニル基、ヘプチルフェニル基、オクチルフェニル基、ノニルフェニル基などであってもよく、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロ環基とは３〜８の炭素原子を含有するヘテロ環基を指し、例えばＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７又はＣ８ヘテロ環基であってもよく、ピリジル基又はフラニル基であることが好ましく、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、塩素又は臭素であることが好ましい。
【００８８】
従来技術に対して、本発明は以下の有益な効果を有する。
【００８９】
本発明における調製方法を用いて複数種のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を調製することができ、現在のペンタフルオロチオフェノールのタイプが少なく、複数種のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成するニーズを満たすことができないという欠陥を克服するとともに、本発明は穏やかな条件で、より安い原料を用いて複数種の置換ペンタフルオロチオフェノール中間体を合成し、更にペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成することを実現する。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
以下は、具体的な実施例によって本発明の技術案を更に説明する。当業者にとって、前記実施例は本発明を理解するためのものに過ぎず、本発明を具体的に限定するものであると見なすべきではないことを理解すべきである。
【００９１】
実施例１  ６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【００９２】
合成経路は、以下の通りである。
【化３１】
2019509293.tif 000032
【００９３】
（１）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【化３２】
2019509293.tif 000033
【００９４】
アルゴンガス雰囲気で、ｐ−ペンタフルオロチオフェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温に冷却させ、６ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧して回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．５３ｇ、４７％）を得た。
【００９５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝３５．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４７．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【００９６】
（２）４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチルフェノールの合成
【化３３】
2019509293.tif 000034
【００９７】
シングルネックボトルに５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）を添加し、水素化ホウ素ナトリウム固体（０．０８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２時間加熱しリフローし、室温に冷却させ、ｐＨ値を３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１５分乾燥させ、有機相をそのまま次の反応に用いる。
【００９８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５５９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）。
【００９９】
（３）４−ペンタフルオロサルファー−２−メチルフェノールの合成
【化３４】
2019509293.tif 000035
【０１００】
アルゴンガス雰囲気で、ステップ２で得た粗生成物（理論値０．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液をアイスバスで冷却し、トリエチルアミン（９．６ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）を添加し、クロロギ酸エチル（０．５２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）
を滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、室温に上昇して１．５時間撹拌する。反応が完了する場合、溶剤を減圧して蒸留し、得た固体残留物をエタノール（３ｍＬ）で溶解し、アイスバス条件で水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）にゆっくりと滴下し、０．５時間撹拌し、室温に上昇して１．５時間撹拌する。
【０１０１】
反応が完了した後、アイスバスの冷却下で、ｐＨが３以下になるまで希塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を注意して滴下し、ジクロロメタンを抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し蒸留して溶剤を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０１０２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２３３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０３】
（４）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの合成
【化３５】
2019509293.tif 000036
【０１０４】
アルゴンガス雰囲気で、ステップ３で得た生成物である４−ペンタフルオロサルファー−２−メチル−フェノール（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解した後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温に冷却させ、３ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧して回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
【０１０５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０１０６】
ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２６１．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０７】
（５）６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの合成
【化３６】
2019509293.tif 000037
【０１０８】
５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、１１０
℃で、封管に１２ｈ撹拌する。反応が完了した後、室温に冷却させ、ｐＨを３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０１０９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１０】
ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４１１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１１１】
（６）６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル基−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【化３７】
2019509293.tif 000038
【０１１２】
シングルネックボトルにステップ５で得た生成物（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）を順に添加する。室温で３時間撹拌し、反応が完了した後、ｐＨを３以下になるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、飽和生理食塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、生成物（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０１１３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０１１４】
ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：３８３．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例２  ６−ペンタフルオロサルファー−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１１６】
合成経路は、以下の通りである。
【化３８】
2019509293.tif 000039
【０１１７】
（１）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【化３９】
2019509293.tif 000040
【０１１８】
ｐ−ペンタフルオロチオフェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温に冷却させ、６ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
【０１１９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝３５．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１２０】
ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４７．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２１】
（２）４−ペンタフルオロサルファー−２−（１−ヒドロキシエチル）フェノールの合成
【化４０】
2019509293.tif 000041
【０１２２】
アルゴンガス雰囲気で、ダブルネックボトルに５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を乾燥させ、常温で臭化メチルマグネシウム（３．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．３ｍｏｌ／Ｌ溶液）をゆっくりと添加し、撹拌しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、ｐＨ値を３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し蒸留して溶剤を除去し、生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０１２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２６３．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２４】
（３）４−ペンタフルオロサルファー−２−エチルフェノールの合成
【化４１】
2019509293.tif 000042
【０１２５】
アルゴンガス雰囲気で、ステップ２で得た生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に溶解させアイスバスで冷却させ、トリエチルアミン（１２ｍｍｏｌ、１２．２０ｇ）を添加し、クロロギ酸エチル（０．６５ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、室温まで上昇させ３時間撹拌する。反応が完了した後、溶剤を減圧し蒸留し、固体残留物を得てエタノール（１０ｍＬ）で溶解させ、アイスバス条件で水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、０．５時間撹拌し、室温まで上昇させ撹拌しながら終夜にわたって反応させる。
【０１２６】
反応が完了した後、アイスバスの冷却下で、ｐＨが３以下になるまで希塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を注意して滴下し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し蒸留して溶剤を除去し、粗生成物をそのまま次の反応に用いる。
【０１２７】
ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４７．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２８】
（４）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−エチルベンズアルデヒドの合成
【化４２】
2019509293.tif 000043
【０１２９】
アルゴンガス雰囲気で、ステップ３で得た粗生成物である４−ペンタフルオロサルファー−２−エチル基−フェノール（理論含有量０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（０．４４０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２時間反応させ、加熱を停止し室温まで冷却させ、１２ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１６０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０１３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２７５．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３１】
（５）６−ペンタフルオロサルファー−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの合成
【化４３】
2019509293.tif 000044
【０１３２】
５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−エチルベンズアルデヒド（０．
１６０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル（０．４７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、１１０℃で封管に撹拌しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、室温まで冷却させ、ｐＨを３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０１３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３４】
（６）６−ペンタフルオロサルファー−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【化４４】
2019509293.tif 000045
【０１３５】
シングルネックボトルにステップ５で得た生成物（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、水（４ｍＬ）を順に添加する。室温で３時間撹拌し、反応が完了した後、ｐＨを３以下になるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、飽和生理食塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、生成物（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０１３６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝３０．８、１４．５、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．１７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例３  ６−ペンタフルオロサルファー−８−プロピル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１３８】
本実施例の合成方法と実施例２の相違点は、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬が臭化エチルマグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が４：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−プロピル基−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が
【化４５】
2019509293.tif 000046
であることを確定する。
【０１３９】
核磁気共鳴分光法と質量分析法による結果は、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４１１．０（Ｍ−Ｈ＋）である。
【０１４０】
実施例４  ６−ペンタフルオロサルファー−８−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１４１】
本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬がプロピル基臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が４：１であり、それ以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、生成物構造は以下の通りである。
【化４６】
2019509293.tif 000047
【０１４２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄｑ、Ｊ＝１４．７、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例５  ６−ペンタフルオロサルファー−８−アミル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１４４】
本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬がブチル基臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が３：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−アミル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が
【化４７】
2019509293.tif 000048
であることを確定する。
【０１４５】
核磁気共鳴分光法と質量分析法による結果は、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ−Ｈ＋）である。
【０１４６】
実施例６  ６−ペンタフルオロサルファー−８−ベンジル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１４７】
本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬がフェニル基臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が２：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−ベンジル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が
【化４８】
2019509293.tif 000049
であることを確定する。
【０１４８】
核磁気共鳴分光法と質量分析法による結果は、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４５９．０（Ｍ−Ｈ＋）である。
【０１４９】
実施例７  ６−ペンタフルオロサルファー−８−（３−メチル−２−ピリジルメチレン）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１５０】
本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬が３−メチル−２−ピリジル臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が２：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−ベンジル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が
【化４９】
2019509293.tif 000050
であることを確定する。
ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ−Ｈ＋）
【０１５１】
実施例８  （Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１５２】
合成経路は、以下の通りである。
【化５０】
2019509293.tif 000051
【０１５３】
（１）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成
【化５１】
2019509293.tif 000052
【０１５４】
アルゴンガス雰囲気で、ｐ−ペンタフルオロチオフェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温まで冷却させ、６ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．５３ｇ、４７％）を得た。
【０１５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝３５．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４７．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１５６】
（２）４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−フェノールの合成
【化５２】
2019509293.tif 000053
【０１５７】
シングルネックボトルに５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）を添加し、水素化ホウ素ナトリウム固体（０．０８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２時間加熱しリフローし、室温まで冷却させ、ｐＨ値を３以下にまるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１５分乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．３８ｇ、９４％）を得た。
【０１５８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１５９】
（３）４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−６−クロロフェノールの合成
【化５３】
2019509293.tif 000054
【０１６０】
アルゴンガス雰囲気で、４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−フェノール（０．３８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、クロロブチルイミド（即ちＮＣＳ、０．４０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（即ちＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ、０．５８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（０．２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び飽和生理食塩水（２ｍＬ）を封管に混合し、密閉する。反応系を６０℃で撹拌し加熱しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し回転蒸発して溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィーを経て分離させて生成物（０．１５ｇ、３５．２％）を得た。
【０１６１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２８３．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１６２】
（４）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒドの合成
【化５４】
2019509293.tif 000055
【０１６３】
４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−６−クロロフェノール（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジン（即ちＰＣＣ、０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、減圧し回転蒸発して溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィーを経て分離させて生成物（０．１２ｇ、８０％）を得た。
【０１６４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２８１．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１６５】
（５）（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−ホルムアルデヒドの合成
【化５５】
2019509293.tif 000056
【０１６６】
化合物５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４,４,４−トリフルオロブチル−２−アルケナル（０．１０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジン（０．０２６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロ安息香酸（０．０１４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ酢酸エチルに混合し撹拌しながら、終夜にわたって反応させ、反応が完了した後、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．０４６ｇ、収率２８％）を得た。
【０１６７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１６８】
（６）（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【化５６】
2019509293.tif 000057
【０１６９】
化合物（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−ホルムアルデヒド（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ペルオキシモノ硫酸水素カリウム塩（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合し撹拌しながら、終夜にわたって反応させ、反応が完了した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を飽和生理食塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．０３６ｇ、７５％）を得た。キラルＡＤカラム分析を経て、そのＥＥ値が９２％超えである。
【０１７０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１７１】
実施例９（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル基−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成
【０１７２】
本実施例の合成方法と実施例１の相違点について、ステップ（５）の反応で用いたキラル触媒が２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジンであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドに対するモル比が４：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例１と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が
【化５７】
2019509293.tif 000058
であることを確定する。
【０１７３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。キラルＡＤカラム分析を経て、そのＥＥ値は９２％を超える。
【０１７４】
上述した実施例によって本発明の詳細な方法を説明したが、本発明は上記詳細な方法に限定されるものではなく、つまり本発明を上記詳細な方法に基づいて実施しなければならないわけではないことを出願人より声明する。当業者であれば、本発明に対して行ったあらゆる改良、本発明の製品の様々な原料に対する等価置換及び補助成分の添加、具体的な形態に対する選択などは、すべて本発明の保護範囲と開示範囲に属すると理解すべきである。
【国際調査報告】
2019509293.tif 000087
2019509293.tif 000088
2019509293.tif 000089
2019509293.tif 000090