(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ1A受容体に対する親和性が高く、細胞活性化アッセイからのＥｍａｘ値により測定されるようなアゴニスト効力が先行技術に記載された化合物のものよりも高い、化合物に関する。本発明の化合物がエフェクタータンパク質複合体を活性化する能力は、先行技術に記載されている最も有効なアゴニストよりも高い。本発明の化合物は、また、特にドーパミンＤ２受容体およびα１サブタイプのアドレナリン作動性受容体に関して、非常に高い選択性（１０００倍を超えるＫｉ比）を示す。この選択性は、化合物がそのような受容体の活性化または阻害に関連する（中枢および末梢）効果の誘発を回避することを意味するので、大きな利点を構成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019519615.tif 000014
［式中、
・Ｘは、ハロ、特にＣｌまたはＦを表し；
・Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨ、特にＯまたはＳを表し；
・Ａｒは、アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、該基は置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項２】
・Ｘが、ハロ、特にＣｌまたはＦを表し；
・Ｙが、Ｏ、ＳまたはＮＨ、特にＯまたはＳを表し；
・Ａｒが、アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、該基が、ハロ、−ＯＲ１、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−ＯＣＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ14、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＯＣＯ2Ｒ17、−ＯＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＲ20、−ＣＦ3、ニトロ（−ＮＯ2）、シアノ（−ＣＮ）、または、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、好ましくはメチル、ヘテロアリール、好ましくはピラゾール、およびヘテロシクロアルキル、好ましくはピロリジンからなる群から選択される１個または数個の基、好ましくは１個または２個の基で置換されていてもよく；Ｒ１〜Ｒ20が、お互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、好ましくはＨ、メチルまたはエチルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
うつ病の処置および／または予防のための薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
大うつ病性障害の処置および／または予防のための薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＤＳＭ  ＩＶによる双極型大うつ病、特に、反復性大うつ病性障害の処置および／または予防のための薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＨＡＭＤ（「ハミルトンうつ病尺度」）尺度を用いて２６を超えるスコアまたはＭＡＤＲＳ（モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度）尺度にて３５を超えるスコアで評価された重篤度を有するうつ病の処置および／または予防のための薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
運動障害の処置および／または予防のための薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアの処置および／または予防のための薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
不安の処置および／または予防のための薬物としての使用のための、請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
活性成分として請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物を、１種類以上の不活性担体または他の薬学的に許容されるビヒクルと併せて含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
セロトニン５−ＨＴ1A受容体は、中枢神経系において広く発現し、セロトニン作動性機能が関与する障害の格好の標的を構成する。実際に、５−ＨＴ1Aアゴニストは、いくつかの中枢神経系障害の処置に有用であり得る（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。非常に数多くの化合物が５−ＨＴ1Aサブタイプの受容体に対してアゴニスト特性を有すると主張されているが、臨床的に利用可能であるのは２つだけである（すなわち、ブスピロン（buspirone）：欧州および米国、ならびにタンドスピロン（tandospirone）：日本）。しかしながら、これら２つの化合物は、同じ化学族（すなわち、アリールピペラジン）に属しており、比較的類似した薬理学的プロファイルを有する。
【０００２】
実際に、それらは、５−ＨＴ1A受容体において部分アゴニストとして作用し、高用量で投与しても受容体を完全には活性化しない（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。これらの化合物の部分アゴニスト特性は、治療レベルではおそらく制限因子である。実際に、抗うつ薬様特性（強制水泳試験）（非特許文献８）、神経遮断薬誘発カタレプシーの回復（非特許文献９）およびＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアの阻害（非特許文献１０）を含む種々の治療活性モデルにおける活性には高いアゴニスト効果が必要である。
【０００３】
５−ＨＴ1A受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物の大きな治療可能性およびセロトニンの効果に近い効果を有する薬物が存在しないことを考慮すれば、５−ＨＴ1Aアゴニスト特性が既知のリガンドよりも優れている新規構造の発見は非常に望ましい。
【０００４】
本出願人は、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物が、５−ＨＴ1Aサブタイプのセロトニン作動性受容体において高い親和性をもって相互作用し、該受容体に対して高い効力の選択的アゴニストとして作用することを発見した。そのように、本発明の化合物は、５−ＨＴ1A受容体によってコントロールされるセロトニン作動性制御に対する感受性が高い障害の処置に潜在的に有用である。本発明の適用分野は、うつ病の処置および／または予防、大うつ病性障害の処置および／または予防、不安の処置および／または予防、双極性うつ病の処置および／または予防に関する。
【０００５】
加えて、セロトニン５−ヒドロキシトリプタミン５−ＨＴ1A受容体のアゴニストは、神経遮断薬処置に関連する錐体外路副作用、およびパーキンソン病における長期レボドパ療法から起こるジスキネジアなどのいくつかの運動障害的側面を寛解させ、および／または予防することが示されている。
【０００６】
最も近い従来技術は、下記一般式に対応するピリジン−２−イルメチルアミンタイプの化合物によって表される（特許文献１）：
【化１】
2019519615.tif 000002
式中、Ｘは、水素原子と結合した炭素原子（ＣＨ）、または窒素原子を表し；Ｙは、水素原子と結合した炭素原子（ＣＨ）、または窒素原子を表し；Ａは、メチル基、フルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基、または塩素原子もしくはフッ素原子を表し（ただし、Ａがメチル基（ＣＨ3）であり、ＸおよびＹが、同時に、水素原子と結合した炭素原子を表す場合、Ｂは必ず塩素原子を表す）；Ｂは、塩素原子またはフッ素原子を表し；Ｄは、水素原子、塩素原子、フッ素原子、シアノ基またはトリフルオロメチル基を表し、Ｅは、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０００７】
本発明の化合物は、放射性リガンド結合実験によって得られるＫｉ値によって測定されるように、特許文献１においてクレームされた化合物と同様に５−ＨＴ1A受容体に対する親和性を有する。しかしながら、本発明の化合物のいくつかは、５−ＨＴ1A受容体において、Ｆ１３６４０（ベフィラドール）よりも１桁大きい親和性を有する。さらにまた、全く驚くべきことに、本発明の化合物に導入された構造的修飾は、該化合物に、細胞活性化アッセイからＥｍａｘ値によって測定されるように、特許文献１に記載の化合物のものよりも高いアゴニスト効果を与える。かくして、インビトロで、本発明のいくつかの化合物のエフェクタータンパク質複合体活性化能が、特許文献１（ベフィラドール）に記載の最も効果的なアゴニストよりも高いことが示されている（表１を参照）。化合物（Ｉ）は、また、特に、ドーパミンＤ２受容体およびα１サブタイプのアドレナリン作動性受容体に関して、非常に高い選択性（１０００倍を超えるＫｉ比）を呈する。この選択性は、化合物がこのような受容体の活性化または阻害に関連する（中枢および末梢）効果の誘発を回避することを意味するので、大きな利点を構成する。
【０００８】
かくして、本発明の化合物の主な関心は、５−ＨＴ1Aサブタイプの受容体を非常に効果的におよび／または非常に選択的に活性化するそれらの特定の能力にある；この特性は、大きな治療必要性があり、臨床的に利用可能な５−ＨＴ1Aアゴニストが効果的ではない分野、例えばうつ病性障害および運動障害の処置においてヒト臨床医学における新しい治療的展望を切り開くので、有利である。本明細書で使用される用語「運動障害」とは、身体動作または姿勢を作り出すおよび／または制御する意図的な能力に影響を与える神経系の状態をいう。例として、ジスキネジア、アキネジア、動作緩慢、遅発性ジスキネジア、ドーパミン補充療法誘発ジスキネジア、レボドパ誘発ジスキネジア、運動失調、アカシジア、ジストニア、本態性振戦、ミオクローヌス、舞踏病、バリズム、アテトーシスおよびチックを挙げることができる。運動障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、レット症候群、ウィルソン病、マシャド・ジョセフ病、下肢静止不能症候群をいうこともある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９８／２２４５９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Albert, P.R., Vahid-Ansari, F., Luckhart, C., 2014. Serotonin-prefrontal cortical circuitry in anxiety and depression phenotypes: pivotal role of pre- and post-synaptic 5-HT1A receptor expression. Frontiers in behavioral neuroscience. 8, 199
【非特許文献２】Celada, P., Bortolozzi, A., Artigas, F., 2013. Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research. CNS drugs. 27, 703-16
【非特許文献３】McCreary, A.C., Newman-Tancredi, A., 2015. Serotonin 5-HT1A Receptors and Antipsychotics - An Update in Light of New Concepts and Drugs. Current pharmaceutical design. 21, 3725-31
【非特許文献４】Ohno, Y., et al., 2015. New insight into the therapeutic role of the serotonergic system in Parkinson's disease. Progress in neurobiology. 134, 104-21
【非特許文献５】Hamik, A., et al., 1990. Analysis of tandospirone (SM-3997) interactions with neurotransmitter receptor binding sites. Biological psychiatry. 28, 99-109
【非特許文献６】Pauwels, P.J., Van Gompel, P., Leysen, J.E., 1993. Activity of serotonin (5-HT) receptor agonists, partial agonists and antagonists at cloned human 5-HT1A receptors that are negatively coupled to adenylate cyclase in permanently transfected HeLa cells. Biochemical pharmacology. 45, 375-83
【非特許文献７】Prinssen, E.P., Colpaert, F.C., Koek, W., 2002. 5-HT1A receptor activation and anti-cataleptic effects: high-efficacy agonists maximally inhibit haloperidol-induced catalepsy. Eur J Pharmacol. 453, 217-21
【非特許文献８】Koek, W., et al., 2001. 5-HT1A receptor activation and antidepressant-like effects: F 13714 has high efficacy and marked antidepressant potential. Eur J Pharmacol. 420, 103-12
【非特許文献９】Prinssen, E.P., Colpaert, F.C., Koek, W., 2002. 5-HT1A receptor activation and anti-cataleptic effects: high-efficacy agonists maximally inhibit haloperidol-induced catalepsy. Eur J Pharmacol. 453, 217-21
【非特許文献１０】Iderberg, H., et al., 2015. Activity of serotonin 5-HT receptor 'biased agonists' in rat models of Parkinson's disease and l-DOPA-induced dyskinesia. Neuropharmacology. 93C, 52-67
【発明の概要】
【００１１】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2019519615.tif 000003
［式中、
・Ｘは、ハロ、特にＣｌまたはＦを表し；
・Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＨ、特にＯ、ＳまたはＮＨ、さらに特にＯまたはＳを表し；
・Ａｒは、アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、該基は置換されていてもよい］
で示される新規化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１２】
一の実施態様において、本発明の化合物は、
・Ｘが、ハロ、特にＣｌまたはＦを表し；
・Ｙが、Ｏ、ＳまたはＮＨ、特にＯまたはＳ、さらに特にＯを表し；
・Ａｒが、アリール、ヘテロシクロアルキル縮合アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、該基が、ハロ、好ましくはＦもしくはＣｌ、−ＯＲ１、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−ＯＣＯＲ13、−ＣＯ2Ｒ14、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＯＣＯ2Ｒ17、−ＯＣＯＮＲ18Ｒ19、−ＣＯＲ20、−ＣＦ3、ニトロ（−ＮＯ2）、シアノ（−ＣＮ）、または、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、好ましくはメチル、ヘテロアリール、好ましくはピラゾール、およびヘテロシクロアルキル、好ましくはピロリジンからなる群から選択される１個または数個の基、好ましくは１個または２個の基で置換されていてもよく；Ｒ１〜Ｒ20が、お互いに独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、好ましくはＨ、メチルまたはエチルである、
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物である。
【００１３】
本発明で使用される用語「アリール」とは、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、１個以上の縮合環、例えばフェニルまたはナフチル基を含んでもよい、芳香族炭化水素基をいう。アリールは、芳香環、通常、芳香族炭化水素から誘導された官能基または置換基であり、例えば、フェニル、ナフチル、チエニル、インドリルである。単純なアリール基は、フェニル、Ｃ6Ｈ5であり；それはベンゼンから誘導される。トリル基、ＣＨ3Ｃ6Ｈ4は、トルエン（メチルベンゼン）から誘導される。キシリル基、(ＣＨ3)2Ｃ6Ｈ3は、キシレン（ジメチルベンゼン）から誘導され、一方、ナフチル基、Ｃ10Ｈ7は、ナフタレンから誘導される。
【００１４】
本発明で使用される用語「ヘテロアリール」とは、芳香族炭化水素単環または二環（すなわち、２個の縮合環を含む）をいい、各環は、５または６個の構成員、特に６個の構成員を有し、１〜４個、特に１または２個の炭素原子が窒素原子または酸素原子、特に窒素原子と置き換えられている。ヘテロアリールは、特に、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキシインドール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール（１,２,３−トリアゾールおよび１,２,４−トリアゾール）、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、２−ヒドロキシベンゾイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリンなどであり得る。特に、ヘテロアリールは、インドール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンである。
【００１５】
本発明で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、５〜７個の構成員を有し、１個以上、有利には１個または２個の炭素原子が硫黄、窒素もしくは酸素原子などのヘテロ原子と置き換えられている、飽和炭化水素環をいう。特に１,３−ジオキソラニル基、１,４−ジオキサニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基またはテトラヒドロピラニル基、好ましくは１,４−ジオキサニル基またはピロリジニルである。
【００１６】
本発明で使用される用語「ヘテロシクロアルキル縮合アリール」とは、ヘテロシクロアルキル基と縮合したアリール基をいう。例えば、ヘテロシクロアルキル縮合アリールは、１,４−ベンゾジオキサニルであり得る。
【００１７】
好ましい実施態様において、Ａｒは、６個の炭素原子を含んでおり、フェニル、置換フェニルであり、ＹはＯである。
【００１８】
好ましい実施態様において、Ａｒは、−ＮＲ4ＣＯＲ5で置換されているフェニルであり、Ｒ4およびＲ5は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである。
【００１９】
好ましい実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、特にＦまたはＣｌ、好ましくはＦで置換されているフェニルである。
【００２０】
好ましい実施態様において、Ａｒは、Ｏ−Ｍｅで置換されているフェニルである。
【００２１】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは、ヘテロアリールであり、ピリジン、特に置換ピリジン；またはピラジンである。
【００２２】
Ａｒがピリジンである場合、好ましい実施態様において、ピリジンは、ピロリジンで置換されている。一の好ましい実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＲ１、−ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−ＳＲ8（Ｒ１、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ8はＨ、メチルまたはエチルである）からなる群から選択される１個以上の基、好ましくは１個または２個の基で置換されている。
【００２３】
一の好ましい実施態様において、Ａｒはフェニル基またはナフチル基である。
【００２４】
一の実施態様において、Ａｒは、ピラゾール、インドール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンからなる群から選択されるヘテロアリール基である。特に、Ａｒは、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンからなる群から選択される。
【００２５】
一の実施態様において、Ａｒは、１,４−ジオキサニル、ピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
一の実施態様において、Ａｒは、ヘテロシクロアルキル縮合アリールであり、１,４−ベンゾジオキサニルである。
【００２７】
本発明の第２の態様の目的は、薬物として用いるための本発明の式（Ｉ）で示される化合物、ならびに本発明の式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００２８】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される水溶性塩、ならびに、該塩を含有する医薬組成物、ならびに中枢神経系障害の処置および／または予防のための医薬としての該塩の使用に関する。
【００２９】
本発明による状態、疾患、または神経学的もしくは精神医学的障害の例としては、大うつ病、うつ病性障害、不安、双極性うつ病が挙げられる。
【００３０】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される水溶性塩、ならびに該塩を含有する医薬組成物、ならびに運動障害の処置および／または予防のための医薬としての該塩の使用に関する。
【００３１】
一の実施態様において、本発明に従って処置および／または予防することができる運動障害としては、ジスキネジア、アキネジア、動作緩慢、遅発性ジスキネジア、ドーパミン補充療法誘発ジスキネジア、レボドパ誘発ジスキネジア、運動失調、アカシジア、ジストニア、本態性振戦、ミオクローヌス、舞踏病、バリズム、アテトーシス、チックなどの運動障害が挙げられる。
【００３２】
特に、本発明の目的は、うつ病、大うつ病、うつ病性障害、不安および双極性うつ病などの神経精神医学的障害の処置および／または予防が意図される医薬組成物の調製のための、本発明の式（Ｉ）で示される化合物または本発明の組成物の使用である。
【００３３】
好ましい実施態様において、神経学的および神経精神医学的障害は、大うつ病である。
【００３４】
好ましい実施態様において、神経学的および神経精神医学的障害は、ジスキネジア、特にＬ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、アキネジア、動作緩慢、遅発性ジスキネジア、ドーパミン補充療法誘発ジスキネジア、レボドパ誘発ジスキネジア、運動失調、アカシジア、ジストニア、本態性振戦、ミオクローヌス、舞踏病、バリズム、アテトーシスおよびチック、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、レット症候群、ウィルソン病、マシャド・ジョセフ病、下肢静止不能症候群からなる群から選択される運動障害である。
【００３５】
好ましい実施態様において、神経学的および神経精神医学的障害は、不安である。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、うつ病、さらに特に、大うつ病の処置および／または予防のための薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、うつ病性障害の処置および／または予防のための薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、運動障害の処置および／または予防のための薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、ＤＳＭ  ＩＶによる双極型大うつ病、特に、反復性大うつ病性障害の処置および／または予防のための薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、ＨＡＭＤ（「ハミルトンうつ病尺度」）尺度を用いて２６を超えるスコアまたはＭＡＤＲＳ（モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度）尺度にて３５を超えるスコアで評価された重篤度を有する大うつ病の処置および／または予防のための薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジアの処置および／または予防のための薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、不安の処置および／または予防のための薬物として用いるための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４４】
本発明は、また、神経学的または精神医学的状態、疾患または障害の処置方法であって、処置を必要とする患者に治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することからなる方法に関する。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物は、一般的合成経路（図２Ａ−スキーム１）に従って、還元剤としてのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび所望により塩基の存在下でのシアノヒドリン（ＩＩａ）と適当なアミン（ＩＩｂ）またはそれらの塩との反応により製造され得る。
【００４６】
第１工程において、市販の４−ピペリドンをトリエチルアミンの存在下で適当な誘導体（Ｖａ）によりアシル化する。次いで、得られたベンゾイルピペリジン−４−オン誘導体（ＩＶａ）とハロゲン化アセトニトリルとのダルツェン反応（A. Jonczyk, Tetrahedron Lett. (1972) 23, 2395-96）により、対応するシアノエポキシド（ＩＩＩａ）が得られる。エポキシド（ＩＩＩａ）は、フッ化水素−ピリジン複合体による位置選択的開環反応を受けて（Vacher B. J. Med. Chem. 1999, 42, 1648-1660；Suga H. Tetrahedron 1990 46 (12) 4247-4254）、式ＩＩａで示されるシアノヒドリンを生じる。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化技術および／または液相クロマトグラフィー技術から選択される１つ以上の方法に従って精製され得る。必要に応じて、次いで、それらを、薬学的に許容される鉱酸または有機酸を用いて塩化し得る。
【００４８】
シアノヒドリン化合物の製造のための一般的な合成経路を図２Ｂ−スキーム２（シアノヒドリンＩＩａの製造）に例示し、本発明の実施例部分に詳述する。
【００４９】
アミン化合物（ＩＩｂ）は合成することができるが、いくつかは市販されている。
【００５０】
以下のアミン化合物（ＩＩｂ）は市販されている：
２−フェノキシエタンアミン（ＩＩｂ−１）
Ｎ−[３−(２−アミノエトキシ)フェニル]アセトアミド（ＩＩｂ−２）
２−(３−クロロフェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−３）
２−(３−フルオロフェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４）
２−(２−メトキシフェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−５）
２−(３−メトキシフェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−６）
２−(４−メトキシフェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−７）
２−[２−(メチルスルファニル)フェノキシ]エタンアミン（ＩＩｂ−８）
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−９）
２−(キノリン−８−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−１０）
２−(ピリジン−２−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−１１）
２−(ピリジン−３−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−１２）
２−(ピリジン−４−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−１３）
２−[(５−メチルピリジン−２−イル)オキシ]エタンアミン（ＩＩｂ−１４）
２−[(５−クロロピリジン−２−イル)オキシ]エタンアミン（ＩＩｂ−１５）
２−[(３−メトキシピリジン−２−イル)オキシ]エタンアミン（ＩＩｂ−１６）
２−{[４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル]オキシ}エタンアミン（ＩＩｂ−１７）
２−(ピリミジン−２−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−１８）
２−(ピリミジン−４−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−１９）
２−[(５−メチルピリミジン−２−イル)オキシ]エタンアミン（ＩＩｂ−２０）
２−(ピリダジン−３−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−２１）
２−(ピリジン−２−イルスルファニル)エタンアミン（ＩＩｂ−２２）
２−[(３−メトキシフェニル)スルファニル]エタンアミン（ＩＩｂ−２３）
２−((１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−２４）
３−(２−アミノエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（ＩＩｂ−２５）
２−(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−２６）
３−(２−アミノエトキシ)ベンズアミド（ＩＩｂ−２７）
２−(２−アミノエトキシ)ベンズアミド（ＩＩｂ−２８）
Ｎ１−フェニルエタン−１,２−ジアミン（ＩＩｂ−２９）
Ｎ１−(ピリジン−２−イル)エタン−１,２−ジアミン（ＩＩｂ−３０）
３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−アミン（ＩＩｂ−３１）
４−(２−アミノエトキシ)インドリン−２−オン（ＩＩｂ−３２）
２−(インドリン−４−イルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−３３）
３−フェニルプロパン−１−アミン（ＩＩｂ−３４）
２−((２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−３５）
２−(２−フルオロフェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−３６）
２−(２−クロロフェノキシ)エタンアミン(ＩＩｂ−３７）
２−(ｍ−トリルオキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−３８）
２−(４−フルオロフェノキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−３９）
２−(４−クロロフェノキシ)エタンアミン(ＩＩｂ−４０）
２−((６−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４１）
２−((５−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４２）
２−((５−フルオロピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４３）
２−((４−フルオロピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４４）
２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４５）
２−((６−クロロピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４６）
２−((６−メチルピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン（ＩＩｂ−４７）
【００５１】
アミン化合物（ＩＩｂ）の製造は、３つのタイプのアミン化合物、すなわち、ＩＩｂ  ＩＩｂ−Ａ、ＩＩｂ−Ｂ、ＩＩｂ−Ｃ、ＩＩｂ−Ｄ、ＩＩｂ−ＥおよびＩＩｂ−Ｆをもたらす異なる経路に従って達成することができる。
【００５２】
アミン化合物ＩＩｂ−Ａの製造は、図２Ｃ−スキーム３に記載の一般的な合成経路に従って行うことができる。
【００５３】
適当なフェノール（１.０当量、３.１２５ｍｍｏｌ）を室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８.５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１.１当量、３.４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中２−Ｂｏｃ−アミノエチルブロミド（１.１当量、３.４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で４８時間撹拌した。撹拌後、混合物をブラインでクエンチし、ロッシェル塩で希釈し、水相（aqueous）を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ジクロロメタン／メタノール（２：７：１））により精製して、純粋な生成物を黄色油状物として得た（収率２７〜３１％）。式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ａで示される適当な生成物（０.８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中０.１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）と一緒に注ぎ、２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、純粋な塩酸塩を白色固体として得た（収率７８〜９５％）。
【００５４】
アミン化合物ＩＩｂ−Ｂの製造は、図２Ｄ−スキーム４に記載の一般的な合成経路に従って行うことができる。
【００５５】
２−ヒドロキシエチルカルバミン酸tert−ブチル（０.９５当量、８.３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（０.９５当量、８.３３ｍｍｏｌ、６０％分散液）を一度に添加した。混合物を氷浴から取り出し、室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を氷浴で再冷却し、適当なハロゲン誘導体（１.０当量、８.７７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、混合物を、２０時間撹拌しながらＲＴに加温した。次いで、混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム（飽和、水溶液）でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物（式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂ）を得、次いで、さらなる精製を行わずに次反応で使用した。式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂで示される適当な生成物（０.８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中０.１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）と一緒に注ぎ、２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、純粋な塩酸塩を白色固体として得た（総収率３１〜６９％）。
【００５６】
アミン化合物ＩＩｂ−Ｃの製造は、図２Ｅ−スキーム５に記載の一般的な合成経路に従って行うことができる。
【００５７】
２−ヒドロキシエチルカルバミン酸tert−ブチル（０.９当量、２６.０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（０.９当量、２６.０９ｍｍｏｌ、６０％分散液）一度に添加した。混合物を氷浴から取り出し、室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を適当なハロゲン誘導体のＴＨＦ中冷溶液（１０ｍＬ）に滴下し、２０時間撹拌しながらＲＴに加温した。得られた混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム（飽和、水溶液）でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物（式１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ）を得、次いで、さらなる精製を行わずに次反応で使用した。式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃで示される適当な生成物（０.８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中０.１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）と一緒に注ぎ、２４〜４８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、純粋な塩酸塩を白色固体として得た（総収率３１〜６９％）。
【００５８】
アミン化合物ＩＩｂ−Ｄの製造は、図２Ｈ−スキーム８に記載の一般的な合成経路に従って行うことができる。
【００５９】
２−ヒドロキシエチルカルバミン酸tert−ブチル（１.０当量、１６.２６ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、適当なフェノール（１当量、１６.２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（１当量、１６.２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＤＩＡＤ（１当量、１６.２６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。次いで、混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。その後、混合物を５０℃に加温し、さらに２４時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（９８：２）、次いで、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸エチル（５：２：３））により精製して、純粋な生成物を薄黄色油状物として得た（収率２５％）。式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｄで示される適当な生成物（１.４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）と一緒に注ぎ、１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、純粋な塩酸塩を白−ピンク色固体として得た（収率６５％）。
【００６０】
アミン化合物ＩＩｂ−Ｅの製造は、図２Ｉ−スキーム９に記載の一般的な合成経路に従って行うことができる。
【００６１】
１,２−ジブロモエタン（５.０当量、２３.９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５.０当量、２３.９３ｍｍｏｌ）のアセトン中溶液に、(３−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチルを滴下した。混合物を５０℃に加温し、４８時間撹拌した。その後、得られた混合物を真空濃縮し、次いで、ブラインでクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、粗生成物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（９：１））による精製により、純粋な生成物をベージュ色の固体として得た（５３％）。次いで、得られた(３−(２−ブロモエトキシ)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル（１当量、２.０３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１.２当量、２.４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１.２当量、２.４４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。その後、得られた混合物を真空濃縮し、次いで、水でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（Ｂｒ−ＩＩｂ−Ｅ）を得、次いで、さらなる精製を行わずに次反応で使用した（収率９４％）。得られた(３−(２−ブロモエトキシ)フェニル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル（１当量、２.０２ｍｍｏｌ）（Ｂｒ−ＩＩｂ−Ｅ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、フタルイミドカリウム（１.１当量、２.２３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン６−エーテル（０.０３当量、０.０６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ中溶液に滴下した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水（１６ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、風乾して、フタルイミド誘導体を得た（収率８２％）。フタルイミド誘導体（１当量、１.６３４ｍｍｏｌ）、４０％ＭｅＮＨ2（１６ｍＬ）の混合物を添加し、得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１０％ＫＯＨの溶液（１６ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに１時間撹拌した。その後、反応混合物を一夜冷蔵し、得られた油状物を水ですすぎ、粗生成物に真空乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９：１：０.１））による精製により、純粋な生成物（ＩＩｂ−Ｅ）を無色の固体として得た（８８％）。
【００６２】
アミン化合物ＩＩｂ−Ｆの製造は、図２Ｊ−スキーム１０に記載の一般的な合成経路に従って行うことができる。
【００６３】
マイクロ波管内に２,６−ジフルオロピリジン（１当量、５.４７ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却し、次いで、適当なアミン（またはアミド）のＴＨＦ中２Ｍ溶液（１.５当量、８.２１ｍｍｏｌ）を滴下した。マイクロ波反応器内にて反応混合物を１５０℃で２０分間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得（Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ）、次いで、さらなる精製を行わずに次反応で使用した（収率７０〜８４％）。得られた適当な６−フルオロ−ピリジン−２−アミン（Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ）（１当量、１.７７ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール（３当量、５.３２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（３当量、５.３２ｍｍｏｌ）の乾燥１,４−ジオキサン中溶液に滴下した。マイクロ波反応器内にて反応混合物を９０℃で２０分間加熱した。次いで、得られた混合物を真空濃縮し、次いで、ブラインでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗混合物を、溶離液としてクロロホルム／メタノール／アンモニア（９：１：０.１）を使用してシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した（収率６５〜８２％）。
【００６４】
中間体化合物：
【００６５】
式ＩＶａで示される出発物質：
【００６６】
ＩＶａ−１
１−(３,４−ジクロロベンゾイル)ピペリジン−４−オン
３,４−ジクロロベンゾイルクロリドから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 3.86 (br. s., 4 H), 2.51 (br. s., 4 H)
MS: 272 [M+H+]。
【００６７】
ＩＶａ−２
１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−オン
３−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.56 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 2.2, 4.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.17 (m, 1 H), 3.87 (br. s., 4 H), 2.51 (br. s., 4 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -111.50 (s, 1F)
MS: 256 [M+H+]。
【００６８】
式ＩＩＩａで示される出発物質：
【００６９】
ＩＩＩａ−１
６−(３,４−ジクロロベンゾイル)−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−２−カルボニトリル
式（ＩＶａ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.59 - 7.45 (m, 2 H), 7.31 - 7.19 (m, 1 H), 4.44 - 4.15 (m, 1 H), 3.82 - 3.49 (m, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 1.99 - 1.37 (m, 4 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.2, 134.9, 134.6, 133.2, 130.8, 129.2, 126.3, 115.2, 63.1, 60.4, 47.1, 21.0, 14.2
MS: 311 [M+H+]。
【００７０】
ＩＩＩａ−２
６−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクタン−２−カルボニトリル
式（ＩＶａ−２）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.52 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 1 H), 7.24 - 7.14 (m, 1 H), 4.35 - 3.70 (m, 2 H), 3.67 - 3.49 (m, 2 H), 3.41 (s, 1 H), 2.20 - 1.69 (m, 4 H)
MS: 295 [M+H+]。
【００７１】
式ＩＩａで示される出発物質：
【００７２】
ＩＩａ−１
２−(１−(３,４−ジクロロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)−２−ヒドロキシアセトニトリル
式（ＩＩＩａ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ:  7.54 - 7.49 (m, 2 H), 7.26 - 7.22 (m, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.39 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 4.29 - 4.05 (m, 1 H), 3.76 (br. s., 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.21 - 1.57 (m, 4 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ:  -170.77 (s, 1F)
MS: 330 [M+H+]。
【００７３】
ＩＩａ−２
２−(１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)−２−ヒドロキシアセトニトリル
式（ＩＩＩａ−２）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ:7.49 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.27 (m, 1 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.40 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.75 (br. s., 1 H), 3.51 - 3.03 (m, 2 H), 2.19 - 1.65 (m, 4 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.5, 159.1, 132.0, 129.8, 127.1, 121.8, 117.0, 116.6, 94.5, 92.1, 66.9, 66.5
MS: 315 [M+H+]。
【００７４】
式ＩＩｂ−Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆで示される出発物質
【００７５】
式ＩＩｂ−Ａで示される出発物質：
【００７６】
・式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ａで示される出発物質
【００７７】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ａ−１
[２−(ピリダジン−４−イルオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
ピリダジン−４−オールから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 3.2, 7.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.42 (s, 9 H)。
MS: 240 [M+H+]
【００７８】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ａ−２
[２−(ピリミジン−５−イルオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
ピリミジン−５−オールから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 4.13 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.57 (q, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.85 - 1.71 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。
MS: 240 [M+H+]
【００７９】
・式ＩＩｂ−Ａで示される出発物質
【００８０】
ＩＩｂ−Ａ−１
２−(ピリダジン−４−イルオキシ)エタンアミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ａ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 3 H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 3.2, 7.6 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.34 - 3.22 (m, 2 H)。
MS: 140 [M+H+]
【００８１】
ＩＩｂ−Ａ−２
２−(ピリミジン−５−イルオキシ)エタンアミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ａ−２）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ: 9.09 (s, 1 H), 8.92 (br. s., 2 H), 4.55 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.48 (br. s., 2 H) ＮＨプロトンは検出されなかった
MS: 140 [M+H+]
【００８２】
式ＩＩｂ−Ｂで示される出発物質：
【００８３】
・式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂで示される出発物質
【００８４】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂ−１
{２−[(６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル
２,６−ジフルオロピリジンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.65 (q, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 4.36 - 4.28 (m, 2 H), 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H)。
MS: 257 [M+H+]
【００８５】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂ−２
[２−(ピラジン−２−イルオキシ)エチル]カルバミン酸tert−ブチル
２−ブロモピラジンから出発して標記化合物を製造した。
MS: 240 [M+H+]
【００８６】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂ−３
(２−((４−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
２−フルオロ−４−メトキシピリジンから出発して標記化合物を製造した。
MS: 269 [M+H+]
【００８７】
・式ＩＩｂ−Ｂで示される出発物質
【００８８】
ＩＩｂ−Ｂ−１
２−[(６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ]エタンアミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (br. s., 3 H), 7.96 - 7.86 (m, 1 H), 6.76 (dt, J = 2.1, 7.6 Hz, 2 H), 4.42 - 4.35 (m, 2 H), 3.18 (t, J = 5.4 Hz, 2 H)。
MS: 157 [M+H+]
【００８９】
ＩＩｂ−Ｂ−２
２−(ピラジン−２−イルオキシ)エタンアミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂ−２）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2 H)。
MS: 240 [M+H+]
【００９０】
ＩＩｂ−Ｂ−３：
２−((４−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エタンアミン
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｂ−３）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.77 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.00 (s, 2 H)
MS: 169 [M+H+]
【００９１】
式ＩＩｂ−Ｃで示される出発物質：
【００９２】
・式１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃで示される出発物質
【００９３】
１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１
{２−[(６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル
２,６−ジフルオロピリジンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.65 (q, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 4.36 - 4.28 (m, 2 H), 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H)。MS: 257 [M+H+]
【００９４】
１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−２
{２−[(６−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル)オキシ]エチル}カルバミン酸tert−ブチル
２,６−ジフルオロ−３−メチルピリジンから出発して標記化合物を製造した。
MS: 271 [M+H+]
【００９５】
・式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃで示される出発物質
【００９６】
式Ｃで示される出発アミン  −  市販：
ピロリジン（Ｃ−１）
ピラゾール（Ｃ−２）
Ｎ−メチルメタンアミン（Ｃ−３）
Ｎ−エチルエタンアミン（Ｃ−４）
Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミン（Ｃ−５）
【００９７】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１
(２−{[６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)カルバミン酸tert−ブチル
式（１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１）および（Ｃ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ: 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.44 - 3.35 (m, 6 H), 2.02 - 1.94 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), 1.28 (s, 1 H)。
MS: 308 [M+H+]
【００９８】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−２
(２−{[６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)カルバミン酸tert−ブチル
式（１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１）および（Ｃ−２）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.74 - 7.68 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 0.6, 8.1 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 1.5, 2.6 Hz, 1 H), 5.09 - 4.96 (m, 1 H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.57 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H)。MS: 305 [M+H+]
【００９９】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−３
(２−{[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)カルバミン酸tert−ブチル
式（１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１）および（Ｃ−３）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 282 [M+H+]
【０１００】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−４
(２−{[６−(ジエチルアミノ)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)カルバミン酸tert−ブチル
式（１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１）および（Ｃ−４）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 310 [M+H+]
【０１０１】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−５
(２−((６−(ベンジル(メチル)アミノ)−５−メチルピリジン−２−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
式（１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−２）および（Ｃ−５）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 372 [M+H+]
【０１０２】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−６
(２−((６−(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
式（１−Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１）および（Ｃ−５）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 358 [M+H+]
【０１０３】
・式ＩＩｂ−Ｃで示される出発物質
【０１０４】
ＩＩｂ−Ｃ−１
２−{[６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エタンアミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 8.25 (br. s., 3 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.98 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.41 - 3.29 (m, 4 H), 3.20 - 3.09 (m, 2 H), 1.97 - 1.85 (m, 4 H)。
MS: 308 [M+H+]
【０１０５】
ＩＩｂ−Ｃ−２
２−{[６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エタンアミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−２）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ: 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J = 1.7, 2.7 Hz, 1 H), 4.67 - 4.62 (m, 2 H), 3.45 - 3.38 (m, 2 H) ＮＨプロトンは検出されなかった
MS: 308 [M+H+]
【０１０６】
ＩＩｂ−Ｃ−３
６−(２−アミノエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−３）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 308 [M+H+]
【０１０７】
ＩＩｂ−Ｃ−４
６−(２−アミノエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジエチルピリジン−２−アミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−４）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 308 [M+H+]
【０１０８】
ＩＩｂ−Ｃ−５
６−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ,３−ジメチルピリジン−２−アミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−５）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 308 [M+H+]
【０１０９】
ＩＩｂ−Ｃ−６
６−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン・塩酸塩
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｃ−６）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
MS: 308 [M+H+]
【０１１０】
式ＩＩｂ−Ｄで示される出発物質
【０１１１】
・式Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｄで示される出発物質
【０１１２】
Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｄ−１
(２−(２−(メチルアミノ)フェノキシ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
２−(メチルアミノ)フェノールおよび(２−ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert−ブチルから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 6.98 - 6.84 (m, 1 H), 6.78 - 6.70 (m, 1 H), 6.63 (ddd, J = 1.5, 7.6, 14.4 Hz, 2 H), 4.95 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.55 (q, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H) ＮＨ−Ｂｏｃプロトンは検出されなかった
MS: 267 [M+H+]
【０１１３】
・式ＩＩｂ−Ｄで示される出発物質
【０１１４】
ＩＩｂ−Ｄ−１
２−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−メチルアニリン
式（Ｂｏｃ−ＩＩｂ−Ｄ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 6.95 - 6.86 (m, 1 H), 6.81 - 6.72 (m, 1 H), 6.64 (ddd, J = 1.8, 7.5, 14.8 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 1.89 (br. s., 3 H)
MS: 167 [M+H+]
【０１１５】
式ＩＩｂ−Ｅで示される出発物質
【０１１６】
・式Ｂｒ−ＩＩｂ−Ｅで示される出発物質
【０１１７】
Ｂｒ−ＩＩｂ−Ｅ−１
(３−(２−ブロモエトキシ)フェニル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル
(３−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル、１,２−ジブロモエタンおよびヨードメタンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.26 - 7.18 (m, 1 H), 6.90 - 6.80 (m, 2 H), 6.72 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H)
MS: 330 [M+H+]
【０１１８】
・式ＩＩｂ−Ｅで示される出発物質
【０１１９】
ＩＩｂ−Ｅ−１：
３−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−メチルアニリン
式（Ｂｒ−ＩＩｂ−Ｅ−１）で示される化合物から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.25 - 7.17 (m, 1 H), 6.85 - 6.79 (m, 2 H), 6.75 - 6.69 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.45 (s, 9 H)
MS: 266 [M+H+]
【０１２０】
式ＩＩｂ−Ｆで示される出発物質
【０１２１】
・式Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆで示される出発物質
【０１２２】
Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ−１：
６−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
２,６−ジフルオロピリジンおよびメタンアミンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MH, CDCl3) δ: 7.53 - 7.42 (m, 1 H), 6.18 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 2.90 (d, J = 4.1 Hz, 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -70,08 (s, 1F)
MS: 127 [M+H+]
【０１２３】
Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ−２：
６−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
２,６−ジフルオロピリジンおよびジメチルアミンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.54 - 7.42 (m, 1 H), 6.27 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J = 2.9, 7.6 Hz, 1 H), 3.06 (s, 6 H)
19F NMR (282MHz, CDCl 3) δ: -69,03 (s, 1F)
MS: 141 [M+H+]
【０１２４】
Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ−３：
Ｎ−(６−フルオロピリジン−２−イル)アセトアミド
２,６−ジフルオロピリジンおよびアセトアミドから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.78 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 2.3, 7.6 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H)
MS: 155 [M+H+]
【０１２５】
・式ＩＩｂ−Ｆで示される出発物質
【０１２６】
ＩＩｂ−Ｆ−１：
６−(２−アミノエトキシ)−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
式Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ１で示される化合物およびエタノールアミンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.40 - 7.31 (m, 1 H), 6.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.41 (br. s., 1 H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.86 (br. s., 3 H), 1.69 (br. s., 2 H)
MS: 168 [M+H+]
【０１２７】
ＩＩｂ−Ｆ−２：
６−(２−アミノエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
式Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ２で示される化合物およびエタノールアミンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.01 (dd, J = 7.9, 9.1 Hz, 2 H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 3.09 - 2.99 (m, 8 H), 1.46 (s, 2 H)
MS: 182 [M+H+]
【０１２８】
ＩＩｂ−Ｆ−３：
Ｎ−(６−(２−アミノエトキシ)ピリジン−２−イル)アセトアミド
式Ｐｒｅ−ＩＩｂ−Ｆ３で示される化合物およびエタノールアミンから出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.83 (br. s., 1 H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.27 - 4.16 (m, 2 H), 3.09 - 2.99 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.52 (s, 2 H)
MS: 196 [M+H+]
【０１２９】
化合物ＩＩａおよびＩＩｂからの化合物（Ｉ）の製造が図２Ｆ−スキーム６に示される。
【０１３０】
式ＩＩａで示されるシアノヒドリン（１.０当量、０.４７８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１,４−ジアザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン（１２.５当量、５.９７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、式ＩＩｂで示される適当なアミン（１.６当量、０.７６４ｍｍｏｌ）、４Ａ分子ふるい（１.０４ｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７.８当量、３.７３ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＦｅＳＯ4.７Ｈ2Ｏ）（１.２当量、０.５２６ｍｍｏｌ）を添加した。シアノヒドリンが消費されてしまうまで、混合物を室温で撹拌した。７２時間撹拌した後、混合物を濾過して、不溶物質を除去し、真空濃縮してメタノールを除去し、次いで、ブラインでクエンチした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、粗生成物に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）による精製により、純粋な生成物を無色の油状物として得た。化合物（Ｉ）の収率は２８〜９８％の範囲であり、ＨＰＬＣ純度は９５〜１００％の範囲であった。
【０１３１】
上記の一般的な手順に従って、本発明の式（Ｉ）で示される種々の化合物を製造した。それを実施例のセクションに記載する。
【０１３２】
化合物（Ｉ）は、また、一般的な合成を記載している図２Ｋ−スキーム１１に従って、それらのＢｏｃ保護中間体（すなわち、化合物７５）から出発して製造することができる。
【０１３３】
式ＩＩｂ−Ｅで示される適当な生成物（１当量、０.１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中１Ｍ塩酸（５ｍＬ）と一緒に注ぎ、２４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して、純粋な塩酸塩を白−灰色の固体として得た（収率７１％）。
【０１３４】
化合物（Ｉ）は、また、一般的な合成を記載している図２Ｇ−スキーム７に従って、それらのベンジル中間体（すなわち、化合物４９および５０）から出発して製造することができる。
【０１３５】
式（ベンジル−Ｉ）で示される適当な化合物（０.１００ｇ、０.１８９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、窒素ガス下にて１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１００ｇ）を入れた丸底フラスコに添加した。次いで、シクロヘキセン（１ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌しながら９０℃に加温した。７２時間後、混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を橙色の油状物として得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリメチルアミン（３：６：１））により精製して、純粋な生成物を淡褐色の固体として得た（収率２２％）。
【０１３６】
本発明は、また、上記式Ｉで示される化合物と薬学的に許容される鉱酸または有機酸とによる付加塩にも及ぶ。
【０１３７】
さらに特に、本発明は、下記化合物からなる群から選択される１〜４８の番号を付した式（Ｉ）で示される化合物のいくつかを標的とする：
【０１３８】
化合物１
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−フェノキシエチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 3 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 6.99 - 6.86 (m, 3 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.71 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 (br. s., 2 H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.92 - 2.77 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,63 (s, 1F), -166,48 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 158.7, 157.1, 132.9, 129.7, 129.5, 127.1, 121.6, 121.4, 120.9, 116.9, 116.6, 114.5, 95.5, 93.2, 67.2, 57.5, 57.2, 49.3
MS: 409 [M+H+]
【０１３９】
化合物２
Ｎ−(３−(２−(((１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ:  7.89 (br. s., 1 H), 7.46 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.35 - 7.31 (m, 1 H), 7.30 - 7.24 (m, 1 H), 7.21 - 7.11 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 5.86 - 5.58 (m, 5 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.42 - 3.10 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.89 - 2.76 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.63 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 173.0, 168.1, 160.4, 159.2, 157.1, 139.4, 132.8, 129.6, 127.1, 121.5, 116.8, 112.2, 110.2, 106.4, 95.4, 93.2, 67.3, 57.3, 57.0, 49.2, 22.6
MS: 466 [M+H+]
【０１４０】
化合物３
Ｎ−(３−(２−(((１−(３,４−ジクロロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.56 - 7.45 (m, 2 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.23 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 7.10 - 6.97 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.26 - 6.11 (m, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.09 (m, 2 H), 3.06 - 2.97 (m, 2 H), 2.90 - 2.77 (bd, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.84 - 1.45 (m, 5 H)
MS: 483 [M+H+]
【０１４１】
化合物４
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−(３−クロロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dt, J = 5.1, 8.3 Hz, 2 H), 6.96 - 6.91 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.37 (br. s., 2 H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 - 2.77 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.63 (s, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 159.5, 157.1, 134.9, 132.9, 130.2, 129.7, 127.0, 121.1, 116.8, 114.9, 113.0, 95.5, 93.2, 67.6, 57.5, 57.2, 49.1
MS: 443 [M+H+]
【０１４２】
化合物５
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(３−フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 - 7.13 (m, 2 H), 6.67 (tdd, J = 1.0, 2.0, 9.5 Hz, 2 H), 6.64 - 6.58 (m, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.10 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 - 2.77 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.63 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 165.2, 162.0, 160.2, 157.1, 132.9, 130.0, 127.1, 121.5, 116.8, 110.2, 107.7, 102.2, 95.5, 93.2, 67.7, 57.5, 57.2, 49.1
MS: 427 [M+H+]
【０１４３】
化合物６
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(２−メトキシフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−５）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.13 (m, 1 H), 6.98 - 6.85 (m, 4 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.13 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.91 - 2.79 (m, 2 H), 2.10 - 1.92 (m, 2 H), 1.70 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,66 (s, 1F), -166,26 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 160.4, 157.1, 149.8, 148.2, 133.0, 129.7, 127.1, 121.6, 120.9, 116.8, 114.2, 111.9, 95.5, 93.2, 69.0, 57.4, 57.1, 55.8, 49.3
MS: 439 [M+H+]
【０１４４】
化合物７
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(２−メトキシフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−５）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.53 - 7.45 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 6.99 - 6.84 (m, 4 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.10 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.91 - 2.78 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.77 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 167.9, 149.7, 148.2, 135.7, 134.1, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 121.6, 120.9, 114.2, 111.9, 95.5, 93.2, 69.0, 57.3, 55.8, 49.3, 29.7
MS: 455 [M+H+]
【０１４５】
化合物８
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(３−メトキシフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−６）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 2 H), 6.54 - 6.48 (m, 2 H), 6.47 - 6.45 (m, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.11 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.76 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.8, 160.4, 160.0, 157.1, 132.9, 129.8, 127.1, 121.5, 116.8, 106.6, 106.4, 101.0, 95.5, 93.2, 67.3, 57.4, 57.1, 55.3, 49.3
MS: 439 [M+H+]
【０１４６】
化合物９
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(３−メトキシフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−６）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.53 - 7.47 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.56 - 6.43 (m, 3 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.38 (br. s., 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.90 - 2.78 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.59 (br. s., 3 H)
MS: 455 [M+H+]
【０１４７】
化合物１０
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(４−メトキシフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−７）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 6.83 (s, 4 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.13 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 - 2.78 (m, 2 H), 2.02 (s, 2 H), 1.64 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.4, 157.1, 153.4, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 115.5, 114.7, 95.5, 93.2, 68.0, 57.5, 57.2, 55.7, 49.4
MS: 439 [M+H+]
【０１４８】
化合物１１
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(４−メトキシフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−７）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.54 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 4 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.10 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.88 - 2.77 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.61 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -166,50 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 167.9, 154.0, 152.9, 135.7, 134.1, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 115.5, 114.6, 95.5, 93.2, 68.0, 57.5, 57.2, 55.7, 49.4
MS: 455 [M+H+]
【０１４９】
化合物１２
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(２−(メチルthio)フェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−８）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.07 (m, 3 H), 7.01 - 6.94 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.13 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.94 - 2.82 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.10 - 1.92 (m, 2 H), 1.75 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 160.4, 157.1, 155.2, 133.0, 129.7, 127.6, 127.1, 125.6, 121.6, 121.4, 116.8, 111.6, 95.5, 93.2, 68.5, 57.4, 57.1, 49.1, 14.4
MS: 455 [M+H+]
【０１５０】
化合物１３
((３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(２−(メチルチオ)フェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−８）から出発して標記化合物を製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.51 - 7.48 (m., 2H), 7.26 - 7.24 (m., 1H), 7.13 - 7.10 (m., 2H), 7.00 - 6.96 (m., 1H), 6.85-6.83 (m., 1H), 4.52 - 4.50 (m., 1H), 4.16 - 4.13 (t., J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 - 3.10 (m., 3H), 3.09 - 3.07 (t., J = 5.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.87 (d., J = 19.9 Hz, 2H), 2.42 (s., 3H), 2.01 (br s., 2H) 1,69 - 1.24 (m., 3H)。
MS: 471 [M+H+]
【０１５１】
化合物１４
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−９）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 6.78 - 6.71 (m, 1 H), 6.53 (ddd, J = 1.3, 8.2, 10.8 Hz, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.32 - 4.27 (m, 2 H), 4.27 - 4.23 (m, 2 H), 4.16 - 4.07 (m, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.34 (br. s., 2 H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.91 - 2.78 (m, 2 H), 2.02 (s, 2 H), 1.63 (br. s., 3 H)
MS: 467 [M+H+]
【０１５２】
化合物１５
(３,４−ジクロロフェニル)(４−(((２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−９）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.53 - 7.46 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 6.78 - 6.71 (m, 1 H), 6.52 (ddd, J = 1.4, 8.3, 10.8 Hz, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.31 - 4.27 (m, 2 H), 4.27 - 4.23 (m, 2 H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.11 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 - 2.79 (m, 2 H), 2.08 - 1.92 (m, 2 H), 1.67 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -166,28 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 167.9, 148.2, 144.4, 135.7, 134.1, 133.9, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 120.2, 110.5, 106.3, 95.5, 93.2, 69.0, 64.4, 64.2, 57.3, 49.2
MS: 483 [M+H+]
【０１５３】
化合物１６
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(キノリン−８−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１０）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.92 (dd, J = 1.8, 4.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.38 (m, 4 H), 7.28 (dd, J = 2.1, 4.6 Hz, 1 H), 7.19 - 7.12 (m, 1 H), 7.09 (dd, J = 1.7, 7.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.34 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.39 - 3.13 (m, 4 H), 2.98 - 2.86 (m, 2 H), 2.06 - 1.97 (m, 2 H), 1.66 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 160.4, 157.1, 154.5, 149.2, 140.2, 136.1, 132.9, 129.7, 129.5, 127.1, 126.7, 121.7, 120.1, 116.7, 109.4, 95.5, 93.2, 68.7, 57.4, 57.1, 49.1
MS: 460 [M+H+]
【０１５４】
化合物１７
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(キノリン−８−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−１０）から出発して標記化合物を製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.52 - 7.41 (m, 5H), 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H),  4.52 (m, 1H), 4.72 - 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (d, J = 19.9 Hz,  2H), 2.01 (br s, 2H) 1,69 - 1.24 (m, 3H)。
MS: 477 [M+H+]
【０１５５】
化合物１８
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−２−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.16 - 8.08 (m, 1 H), 7.61 - 7.52 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 6.90 - 6.82 (m, 1 H), 6.77 - 6.68 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.42 - 4.33 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.06 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.91 - 2.73 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.87 - 1.52 (m, 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,63 (s, 1F), -166,52 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 163.6, 160.4, 157.1, 146.8, 138.6, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 111.0, 95.5, 93.2, 65.1, 57.4, 57.1, 49.2
MS:  410 [M+H+]
【０１５６】
化合物１９
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−３−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.32 (td, J = 1.0, 1.7 Hz, 1 H), 8.25 - 8.21 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.13 (m, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.61 (br. s., 1 H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 - 2.79 (m, 2 H), 2.08 - 1.95 (m, 2 H), 1.79 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 157.1, 154.9, 142.3, 137.9, 132.9, 129.7, 127.1, 123.8, 121.1, 116.8, 95.5, 93.3, 93.2, 67.8, 57.5, 57.2, 49.1
MS: 410 [M+H+]
【０１５７】
化合物２０
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−４−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−１３）から出発して標記化合物を製造した。
MS: 410 [M+H+]
【０１５８】
化合物２１
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((５−メチルピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１４）から出発して標記化合物を製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.94 - 7.9 3 (m., 1H), 7.49 - 7.47 (m., 1H), 7.41 - 7.28 (m., 2H), 7.20 - 7.16 (m., 1H), 6.67 - 6.65 (d., 1H), 4.51 (m., 1H), 4.38 - 4.35 (t., J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.18 (m., 3H), 3.04 - 3.01 (t., J = 5.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.82 (d., J = 19.9 Hz, 2H), 2.24 (s., 3H), 2.00 (br s., 2H) 1,83 - 1.51 (m., 3H)。
MS: 424 [M+H+]
【０１５９】
化合物２２
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−((５−クロロピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１５）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.45 (m, 2 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 6.70 (dd, J = 0.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.31 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 3.43 - 3.13 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.89 - 2.77 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 162.1, 160.5, 157.1, 145.1, 138.6, 132.9, 129.7, 127.1, 124.2, 116.8, 112.0, 95.5, 93.2, 65.7, 57.4, 57.1, 49.1
MS: 444 [M+H+]
【０１６０】
化合物２３
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((３−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１６）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.70 (dd, J = 1.4, 5.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 5.1, 7.7 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.15 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.92 - 2.77 (m, 2 H), 1.98 (br. s., 2 H), 1.66 (br. s., 3 H)
MS: 440 [M+H+]
【０１６１】
化合物２４。
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１７）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 0.9, 5.3 Hz, 1 H), 6.99 - 6.94 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.46 - 4.40 (m, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.34 (br. s., 2 H), 3.03 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.76 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.69 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 164.0, 160.4, 157.1, 148.3, 140.7, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 112.4, 107.7, 95.5, 93.2, 66.0, 57.4, 57.1, 49.0
MS: 478 [M+H+]
【０１６２】
化合物２５
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((６−フルオロピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｂ−１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.64 (q, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.22 - 7.11 (m, 1 H), 6.59 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.40 - 4.31 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.10 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.89 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 163.7, 162.8, 160.4, 157.1, 142.6, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 107.1, 100.2, 95.5, 93.2, 65.9, 57.3, 57.0, 48.9
MS: 428 [M+H+]
【０１６３】
化合物２６
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((６−(メチルアミノ)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｆ−１）から出発して標記化合物を製造し、化合物４９（プレ化合物２６）からも標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.47 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.11 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.39 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.03 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.89 - 2.74 (m, 5 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.66 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,71 (s, 1F), -166,27 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 163.1, 160.4, 158.6, 157.1, 140.1, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 97.3, 95.5, 93.2, 64.8, 57.4, 57.1, 49.4, 29.1
MS: 439 [M+H+]
【０１６４】
化合物２７
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−((６−(ジメチルアミノ)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｆ−２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.11 (m, 1 H), 5.99 (dd, J = 7.6, 15.2 Hz, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.40 - 4.32 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.06 (m, 2 H), 3.05 - 2.94 (m, 8 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,70 (s, 1F), -166,30 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 162.5, 160.4, 158.3, 157.1, 139.8, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 97.2, 96.1, 95.5, 93.2, 64.6, 57.4, 57.1, 49.4, 37.9
MS: 453 [M+H+]
【０１６５】
化合物２８。
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−((６−(ジエチルアミノ)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｃ−４）から出発して標記化合物を製造した。
MS: 481 [M+H+]
【０１６６】
化合物２９
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｃ−１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 5.94 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.39 - 4.33 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.17 (br. s., 2 H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.88 - 2.77 (m, 2 H), 2.08 - 1.92 (m, 6 H), 1.63 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 162.9, 160.4, 156.7, 139.6, 133.0, 129.7, 127.1, 121.5, 116.7, 95.4, 93.2, 64.6, 57.4, 57.1, 49.5, 46.6
MS: 479 [M+H+]
【０１６７】
化合物３０
(４−(((２−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｃ−２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.65 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1 H), 4.61 - 4.37 (m, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.15 (m, 2 H), 3.14 - 3.07 (m, 2 H), 2.97 - 2.85 (m, 2 H), 1.99 - 1.90 (m, 2 H), 1.85 - 1.43 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 175.6, 168.2, 162.4, 160.5, 157.1, 149.3, 142.0, 141.2, 132.7, 129.7, 127.0, 121.5, 116.8, 107.7, 104.2, 95.2, 92.9, 65.0, 57.0, 56.5, 48.8
MS: 476 [M+H+]
【０１６８】
化合物３１
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((５−メチル−６−(メチルアミノ)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物５０（プレ化合物３１）から出発して標記化合物を製造した。
MS: 453 [M+H+]
【０１６９】
化合物３２
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリミジン−２−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１８）から出発して標記化合物を製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ:  8.52 - 8.51 (m., 2H), 7.49 - 7.47 (m., 1H), 7.29 - 7.28 (m., 1H), 7.20 - 7.16 (m., 1H), 6.97 - 6.94 (m., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.48 - 4.45 (t., J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.15 (m., 3H), 3.08 - 3.05 (t., J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 (m., 2H), 2.01 (br. s. 2H)  1.77 - 1.50 (m., 3H)。
MS: 411 [M+H+]
【０１７０】
化合物３３
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリミジン−５−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ａ−２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.12 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.78 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.55 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 157.1, 152.8, 151.7, 143.6, 132.8, 129.7, 127.1, 116.8, 95.5, 93.2, 68.3, 57.5, 57.2, 48.9
MS: 411 [M+H+]
【０１７１】
化合物３４
（３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリミジン−４−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−１９）から出発して標記化合物を製造した。
MS: 411 [M+H+]
【０１７２】
化合物３５
（３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((５−メチルピリミジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２０）から出発して標記化合物を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ:  8.32 (s, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.44 - 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.16 (m, 3H), 3.06 - 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H) 1.81 - 1.52 (m, 3H)。
MS: 425 [M+H+]
【０１７３】
化合物３６
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピラジン−２−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｂ−２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 1.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 4.63 - 4.36 (m, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.27 (br. s., 2 H), 3.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.77 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.3, 157.1, 140.5, 136.7, 135.9, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 95.5, 93.2, 65.7, 57.4, 57.1, 48.9
MS: 411 [M+H+]
【０１７４】
化合物３７
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリダジン−４−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ａ−１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.24 (m, 1 H), 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 6.42 (dd, J = 3.2, 7.8 Hz, 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.08 - 4.00 (m, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.42 - 3.14 (m, 2 H), 3.13 - 3.05 (m, 2 H), 2.81 - 2.67 (m, 2 H), 1.94 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 157.1, 150.1, 142.1, 132.7, 129.7, 127.1, 121.6, 117.0, 116.6, 95.4, 93.1, 59.5, 57.3, 57.0, 48.9
MS: 411 [M+H+]
【０１７５】
化合物３８
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリダジン−３−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２１）から出発して標記化合物を製造した。
MS: 411 [M+H+]
【０１７６】
化合物３９
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((３−メトキシフェニル)チオ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２３）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dt, J = 6.4, 8.3 Hz, 2 H), 6.95 - 6.90 (m, 1 H), 6.90 - 6.88 (m, 1 H), 6.73 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.3 Hz, 1 H), 4.62 - 4.37 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.11 (m, 2 H), 3.09 - 3.02 (m, 2 H), 2.91 - 2.84 (m, 2 H), 2.80 - 2.69 (m, 2 H), 2.07 - 1.89 (m, 2 H), 1.60 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.4, 159.8, 157.1, 137.0, 132.9, 129.8, 127.0, 121.6, 121.4, 116.8, 115.0, 111.8, 95.4, 93.1, 57.1, 56.8, 55.3, 48.7, 34.0
MS: 455 [M+H+]
【０１７７】
化合物４０
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−２−イルチオ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.39 (td, J = 1.2, 5.5 Hz, 1 H), 7.52 - 7.40 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 2 H), 6.97 (ddd, J = 1.0, 5.0, 7.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.41 - 3.07 (m, 5 H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.86 - 2.72 (m, 2 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.63 (br. s., 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 160.4, 158.4, 157.1, 149.4, 135.9, 132.9, 129.7, 127.1, 122.5, 121.5, 119.5, 116.8, 95.5, 93.2, 57.0, 56.7, 49.4, 30.0
MS: 426 [M+H+]
【０１７８】
化合物４１
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−フェノキシエチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.54 - 7.45 (m, 2 H), 7.33 - 7.26 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 7.00 - 6.86 (m, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.10 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.91 - 2.78 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.61 (s, 3 H)
MS: 426 [M+H+]
【０１７９】
化合物４２
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(３−フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−４）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.57 - 7.42 (m, 2 H), 7.26 - 7.17 (m, 2 H), 6.73 - 6.55 (m, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.10 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.75 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 3 H)
MS: 444 [M+H+]
【０１８０】
化合物４３
(４−(((２−(３−クロロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)(３,４−ジクロロフェニル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−３）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.53 - 7.46 (m, 2 H), 7.25 - 7.15 (m, 2 H), 6.97 - 6.87 (m, 2 H), 6.78 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.12 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.91 - 2.76 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.61 (br. s., 3 H)
MS: 460 [M+H+]
【０１８１】
化合物４４
(４−(((２−((１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２４）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ: 7.57 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 2 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 7.03 - 6.96 (m, 2 H), 6.53 - 6.47 (m, 2 H), 4.41 (br. s., 1 H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.67 - 3.33 (m, 2 H), 3.27 - 3.14 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.97 - 2.85 (m, 2 H), 2.04 - 1.69 (m, 4 H) ＮＨプロトンは検出されなかった
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112.58 (s, 1F), -166.43 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CD3OD) δ: 168.5, 152.1, 137.8, 135.9, 135.5, 133.0, 129.3, 127.2, 122.6, 121.6, 121.0, 118.8, 116.5, 104.7, 99.9, 98.1, 66.9, 56.7, 56.2, 48.9
MS: 448 [M+H+]
【０１８２】
化合物４５
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−(３−(ジメチルアミノ)フェノキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２５）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.25 (m, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 2 H), 6.40 - 6.32 (m, 1 H), 6.31 - 6.22 (m, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.06 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.08 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.84 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.87 - 1.47 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.4, 159.8, 157.1, 152.0, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 105.9, 101.9, 99.6, 95.5, 93.2, 67.0, 57.4, 57.1, 49.4, 40.6
MS: 452 [M+H+]
【０１８３】
化合物４６
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２６）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 - 7.16 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.75 - 3.48 (m, 1 H), 3.47 - 3.10 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.76 (m, 2 H), 2.07 - 1.95 (m, 2 H), 1.83 - 1.44 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 158.9, 157.1, 132.9, 130.0, 129.7, 127.1, 121.5, 117.9, 117.6, 116.9, 116.6, 111.3, 95.5, 93.2, 67.7, 57.5, 57.2, 49.1
MS: 477 [M+H+]
【０１８４】
化合物４７
３−(２−(((１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)ベンズアミド
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２７）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.46 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 7.35 - 7.23 (m, 3 H), 7.20 - 7.11 (m, 1 H), 7.04 (td, J = 2.9, 5.9 Hz, 1 H), 6.43 - 6.04 (m, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.08 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 1.98 (br. s., 3 H), 1.81 - 1.48 (m, 2 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,58 (s, 1F), -166,41 (s, 1F)
MS: 452 [M+H+]
【０１８５】
化合物４８
２−(２−(((１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)ベンズアミド
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２８）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.33 - 4.07 (m, 3 H), 3.38 (br. s., 1 H), 3.27 - 2.97 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.81 - 2.66 (m, 2 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.96 - 1.64 (m, 4 H)
13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ: 167.2, 166.8, 159.7, 157.2, 134.4, 132.9, 131.3, 129.7, 128.2, 123.1, 121.0, 120.2, 117.4, 113.8, 96.7, 94.4, 68.5, 56.9, 56.6, 49.0
MS: 452 [M+H+]
【０１８６】
化合物４９（プレ化合物２６）
(４−(((２−((６−(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｃ−６）から出発して標記化合物を製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.15-7.49 (4 m, 9 H), 6.00-6.05 (dd, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 4.48 (bs, 1 H), 4.32 (t, 2 H), 3.02-3.62 (m, 4 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 (t, 2 H), 1.52-2.02 (m, 4 H)。
MS: 530 [M+H+]
【０１８７】
化合物５０（プレ化合物３１）
(４−(((２−((６−(ベンジル(メチル)アミノ)−５−メチルピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｃ−５）から出発して標記化合物を製造した。
MS: 544 [M+H+]
【０１８８】
化合物５１
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(２−(メチルアミノ)フェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｄ−１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.52 - 7.44 (m, 1 H), 7.34 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.12 (m, 1 H), 6.96 - 6.87 (m, 1 H), 6.78 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1 H), 6.64 (dq, J = 1.8, 7.8 Hz, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.13 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.90 - 2.75 (m, 5 H), 2.00 (br. s., 3 H), 1.64 (m., J = 15.8 Hz, 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,58 (s, 1F), -166,62 (s, 1F)
MS: 438 [M+H+]
【０１８９】
化合物５２
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(３−(メチルアミノ)フェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物７５から標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.19 (td, J = 8.3, 11.6 Hz, 2 H), 6.86 - 6.77 (m, 2 H), 6.74 - 6.65 (m, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -114,75 (s, 1F), -166,64 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 169.0, 160.0, 156.1, 150.7, 129.7, 129.3, 128.8, 127.1, 122.5, 111.6, 105.9, 102.8, 98.9, 95.6, 93.3, 67.0, 57.5, 57.2, 56.2, 49.4
MS: 438 [M+H+]
【０１９０】
化合物５３
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(フェニルアミノ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−２９）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.24 (m, 1 H), 7.22 - 7.13 (m, 3 H), 6.76 - 6.67 (m, 1 H), 6.66 - 6.58 (m, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.35 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 3.24 - 3.17 (m, 2 H), 3.17 - 3.02 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.85 - 2.71 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 3 H), 1.84 - 1.41 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 157.1, 148.3, 129.7, 129.3, 127.1, 127.1, 117.6, 116.8, 113.0, 95.4, 93.2, 57.1, 56.9, 48.9, 43.3
MS: 408 [M+H+]
【０１９１】
化合物５４
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−２−イルアミノ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３０）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.08 - 8.00 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.44 - 7.35 (m, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.11 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 5.3, 6.4 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.40 - 3.08 (m, 4 H), 3.00 (br. s., 1 H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.78 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.01 (s, 2 H), 1.59 (d, J = 17.0 Hz, 2 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,61 (s, 1F) ; -166,72 (s, 1F)
MS: 409 [M+H+]
【０１９２】
化合物５５
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((３−(ピリジン−２−イル)プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.53 - 8.43 (m, 1 H), 7.57 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.24 (m, 1 H), 7.21 - 7.04 (m, 3 H), 4.47 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.05 (m, 2 H), 2.80 (dd, J = 7.9, 15.5 Hz, 3 H), 2.73 - 2.60 (m, 3 H), 2.07 - 1.84 (m, 4 H), 1.69 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,68 (s, 1F), -166,56 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 161.7, 160.4, 157.1, 149.2, 136.3, 132.9, 129.7, 127.1, 122.8, 121.0, 116.8, 95.5, 93.2, 57.5, 57.2, 49.8, 35.9, 29.9
MS: 408 [M+H+]
【０１９３】
化合物５６
４−(２−(((１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)インドリン−２−オン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３２）から出発して標記化合物を製造した。
MS: 464 [M+H+]
【０１９４】
化合物５７
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(インドリン−４−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３３）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.11 (m, 1 H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 7.9, 14.4 Hz, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.08 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 3 H), 3.47 - 3.08 (m, 2 H), 3.06 - 2.93 (m, 4 H), 2.91 - 2.76 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.85 - 1.44 (m, 2 H) ＮＨプロトンは検出されなかった
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -112.63 (s, 1F), -166.68 (s, 1F)
MS: 450 [M+H+]
【０１９５】
化合物５８
Ｎ−(６−(２−(((１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)ピリジン−２−イル)アセトアミド
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｆ−３）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.78 (br. s., 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.08 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.03 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.88 - 2.71 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.95 (br. s., 3 H), 1.79 - 1.45 (m, 2 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,57 (s, 1F), -166,35 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.4, 168.0, 162.3, 160.4, 157.1, 148.9, 141.0, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 105.7, 95.5, 93.3, 65.4, 57.4, 57.1, 49.2, 24.7
MS: 467 [M+H+]
【０１９６】
化合物５９
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((３−フェニルプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３４）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.23 (m, 3 H), 7.22 - 7.10 (m, 4 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.60 (d, J = 19.9 Hz, 1 H), 3.46 - 3.08 (m, 2 H), 2.80 - 2.60 (m, 6 H), 2.09 - 1.90 (m, 2 H), 1.87 - 1.45 (m, 5 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 160.4, 157.1, 142.0, 132.9, 129.7, 128.3, 127.1, 125.8, 121.5, 116.8, 95.5, 93.2, 57.6, 57.3, 49.8, 33.5, 31.5
MS: 407 [M+H+]
【０１９７】
化合物６０
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−((２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３５）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 6.81 - 6.70 (m, 3 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.71 - 3.50 (m, 1 H), 3.48 - 3.08 (m, 2 H), 3.06 - 2.96 (m, 4 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s., 3 H), 1.49 (s, 6 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 160.4, 157.1, 147.9, 143.5, 132.9, 129.7, 128.6, 127.1, 120.3, 118.1, 116.8, 113.7, 95.5, 93.2, 87.3, 69.0, 57.4, 57.1, 49.2, 43.2, 28.3
MS: 479 [M+H+]
【０１９８】
化合物６１
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(２−フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３６）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.51 - 7.45 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 - 7.01 (m, 2 H), 7.01 - 6.86 (m, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.14 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (s, 2 H), 1.83 - 1.51 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 160.4, 157.1, 154.5, 151.2, 146.8, 132.9, 129.7, 127.1, 124.3, 121.5, 116.9, 116.6, 116.4, 116.1, 115.3, 95.5, 93.2, 69.2, 57.4, 57.1, 49.2
MS: 427 [M+H+]
【０１９９】
化合物６２
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(２−クロロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３７）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 - 7.12 (m, 2 H), 6.96 - 6.84 (m, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.45 - 3.12 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.95 - 2.80 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.84 (s, 1 H), 1.77 - 1.53 (m, 2 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 160.4, 157.1, 154.2, 133.0, 130.3, 129.7, 127.8, 127.0, 121.7, 116.9, 116.6, 113.7, 95.5, 93.2, 68.9, 57.4, 57.1, 49.0
MS: 443 [M+H+]
【０２００】
化合物６３
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(m−トリルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３８）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ: 7.59 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.37 (m, 1 H), 7.36 - 7.28 (m, 1 H), 7.17 - 7.06 (m, 1 H), 6.78 - 6.66 (m, 3 H), 4.43 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.49 (m, 1 H), 3.39 (br. s., 1 H), 3.28 - 3.09 (m, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.00 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.91 - 2.79 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.06 - 1.62 (m, 4 H) ＮＨプロトンは検出されなかった
13C NMR (75MHz, CD3OD) δ: 168.6, 160.4, 158.8, 157.0, 139.2, 133.0, 129.1, 127.3, 121.3, 121.0, 116.6, 114.9, 111.1, 95.0, 92.7, 66.5, 56.7, 56.4, 48.8, 20.2
MS: 423 [M+H+]
【０２０１】
化合物６４
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(４−フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−３９）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.24 (m, 1 H), 7.22 - 7.11 (m, 1 H), 7.01 - 6.90 (m, 2 H), 6.88 - 6.78 (m, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 19.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.10 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.06 - 1.94 (m, 2 H), 1.83 - 1.45 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 158.9, 157.1, 155.7, 154.9, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 115.8, 115.5, 95.5, 93.2, 68.0, 57.5, 57.2, 49.3
MS: 427 [M+H+]
【０２０２】
化合物６５
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(４−クロロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４０）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.12 (m, 4 H), 6.87 - 6.77 (m, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.74 - 3.49 (m, 1 H), 3.24 (br. s., 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.74 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.88 - 1.44 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.5, 157.4, 157.1, 132.9, 129.7, 129.3, 127.1, 125.8, 121.5, 116.9, 116.6, 115.7, 95.5, 93.2, 67.7, 57.5, 57.2, 49.2
MS: 443 [M+H+]
【０２０３】
化合物６６
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((６−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.33 - 7.23 (m, 1 H), 7.22 - 7.12 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.32 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 - 3.53 (m, 1 H), 3.46 - 3.10 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.76 (m, 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 - 1.56 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 163.0, 162.6, 160.4, 157.1, 141.0, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 101.2, 95.4, 93.1, 65.2, 57.4, 57.1, 53.4, 49.2
MS: 440 [M+H+]
【０２０４】
化合物６７
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((５−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４２）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.12 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.70 - 3.48 (m, 1 H), 3.45 - 3.06 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,66 (s, 1F), -166,47 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ: 163.3, 155.7, 153.4, 146.4, 128.2, 126.3, 125.0, 122.3, 121.9, 116.8, 112.0, 106.3, 90.8, 88.5, 60.5, 52.7, 52.4, 51.5, 44.6
MS: 440 [M+H+]
【０２０５】
化合物６８
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((４−メトキシピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｂ−３）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 1 H), 7.19 - 7.08 (m, 1 H), 6.44 (dd, J = 2.3, 5.9 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 4.37 - 4.28 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.67 - 3.45 (m, 1 H), 3.44 - 3.02 (m, 2 H), 2.97 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.79 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.38 (br. s., 1 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.60 (d, J = 17.0 Hz, 2 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 165.5, 160.4, 157.1, 147.2, 132.7, 129.6, 127.1, 121.5, 116.8, 106.3, 95.3, 94.1, 93.0, 65.1, 57.2, 56.9, 55.2, 49.1
MS: 440 [M+H+]
【０２０６】
化合物６９
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((５−フルオロピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４３）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.26 (m, 2 H), 7.22 - 7.11 (m, 1 H), 6.70 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.39 - 4.28 (m, 2 H), 3.74 - 3.48 (m, 1 H), 3.46 - 3.06 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.74 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -112,63 (s, 1F), -139,15 (s, 1F), -166,59 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 160.1, 157.1, 153.8, 133.3, 132.9, 129.7, 127.1, 126.6, 121.5, 116.8, 111.5, 95.5, 93.2, 65.7, 57.4, 57.1, 49.1
MS: 428 [M+H+]
【０２０７】
化合物７０
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((４−フルオロピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４４）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.08 (dd, J = 5.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.23 - 7.11 (m, 1 H), 6.65 (ddd, J = 2.3, 5.7, 7.8 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 2.3, 10.0 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.44 - 4.34 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.07 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.58 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -101,70 (s, 1F), -112,61 (s, 1F), -166,62 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 171.9, 168.3, 165.7, 160.4, 148.8, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 106.2, 97.8, 95.5, 93.2, 65.9, 57.4, 57.1, 49.1
MS: 428 [M+H+]
【０２０８】
化合物７１
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４５）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.25 - 7.12 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.64 - 4.35 (m, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.09 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.87 - 1.53 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.1, 163.6, 160.4, 157.1, 139.5, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 114.6, 113.3, 95.5, 93.2, 65.7, 57.3, 57.0, 48.9
MS:478 [M+H+]
【０２０９】
化合物７２
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−((６−クロロピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４６）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.55 - 7.41 (m, 2 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.34 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 19.9 Hz, 1 H), 3.46 - 3.09 (m, 2 H), 3.04 - 2.95 (m, 2 H), 2.89 - 2.73 (m, 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.82 - 1.49 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 163.3, 160.4, 157.1, 148.3, 140.7, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 116.5, 109.1, 95.5, 93.2, 65.8, 57.3, 57.0, 49.0
MS: 444 [M+H+]
【０２１０】
化合物７３
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−(((２−((６−メチルピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−４７）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.51 - 7.40 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.33 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.06 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.76 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.85 - 1.52 (m, 3 H)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 168.0, 163.2, 160.4, 156.7, 138.9, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 115.9, 107.0, 95.5, 93.2, 65.0, 57.4, 57.1, 49.4, 24.1
MS: 424 [M+H+]
【０２１１】
化合物７４
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−２−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−１）およびアミン（ＩＩｂ−１１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.17 - 8.08 (m, 1 H), 7.61 - 7.53 (m, 1 H), 7.52 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 6.91 - 6.82 (m, 1 H), 6.77 - 6.69 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 2 H), 3.71 - 3.47 (m, 1 H), 3.47 - 3.07 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.61 (br. s., 3 H)
19F NMR (282MHz, CDCl3) δ: -166,55 (s, 1F)
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 167.9, 163.6, 146.8, 138.7, 135.6, 134.1, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 116.9, 111.0, 95.5, 93.2, 64.9, 57.3, 57.1, 49.2
MS: 426 [M+H+]
【０２１２】
化合物７５（プレ化合物５２）
(３,４−ジクロロフェニル)(４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−２−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
化合物（ＩＩａ−２）およびアミン（ＩＩｂ−Ｅ−１）から出発して標記化合物を製造した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.19 (td, J = 8.3, 11.6 Hz, 2 H), 6.86 - 6.77 (m, 2 H), 6.74 - 6.65 (m, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.20 - 3.08 (m, 1 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H), 1.45 (s, 9 H)
MS: 538 [M+H+]
【０２１３】
一の実施態様において、本発明は、また、一般式Ｉで示される化合物の製造中間体としての化合物４９および５０にも関する。
４９．(４−(((２−((６−(ベンジル(メチル)アミノ)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)メタノン
５０．(４−(((２−((６−(ベンジル(メチル)アミノ)−５−メチルピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−４−フルオロピペリジン−１−イル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル)メタノン
【０２１４】
本発明の文脈内で、式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、下記のものである：
１．(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロ−４−(((２−フェノキシエチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
２．Ｎ−(３−(２−(((１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
３．Ｎ−(３−(２−(((１−(３,４−ジクロロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル)メチル)アミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
５．(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロ−４−(((２−(３−フルオロフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
８．(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロ−４−(((２−(３−メトキシフェノキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
１８．(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロ−４−(((２−(ピリジン−２−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
２９．(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロ−４−(((２−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
３６．(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロ−４−(((２−(ピラジン−２−イルオキシ)エチル)アミノ)メチル)ピペリジン−１−イル)メタノン
ならびにそれらの薬学的に許容される鉱酸もしくは有機酸との塩または水和物。
【０２１５】
本発明の対象は、活性成分として一般式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１つまたはその塩もしくはその塩の水和物の１つを、１種類以上の不活性担体または他の薬学的に許容されるビヒクルと併せて含有する医薬組成物でもある。
【０２１６】
さらに特に、本発明の目的は、経口的、静脈内的、または腹腔内もしくは筋肉内経路による投与、または、本発明に従って抗うつ効果を得ること、または古典的な抗うつ処置に対して抵抗性を示した大うつ病患者のこれらの処置に対する感受性を高めること、または以前の使用において必要な予防もしくは処置を得ることを可能にする他の経路による投与が可能である薬物として使用するための、本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容されるの１つの使用である。
【０２１７】
本発明の薬物または医薬組成物の活性物質は、錠剤、カプセル剤、ならびに種々の着色剤、味および安定化マスキング物質を含有するエリキシル剤および懸濁剤などの液体製剤を包含するいずれかの経口ガレン剤形（oral galenic form）で通常使用され得る。
【０２１８】
本発明の経口ガレン剤形を調製するために、活性物質を、デンプン、炭酸カルシウム、ラクトース、シュークロースおよびリン酸水素カルシウムなどの種々の慣用物質と混合してカプセル化工程を促進し得る。添加剤としてのステアリン酸マグネシウムは、必要に応じて、有用な滑沢機能を提供する。
【０２１９】
本発明の医薬組成物の活性物質を、滅菌水、滅菌有機溶媒またはこれら２種類の液体の混合液などの薬学的に許容される滅菌液体に溶解し得るか、または該滅菌液体中懸濁液として存在し得る。好ましくは、該液体は、非経口注射に適している。
【０２２０】
活性物質が十分に溶ける場合、薬学的に許容される滅菌液体のような正常生理食塩水（normal saline solution）に溶解させることができる；十分に溶けない場合には、適切な有機溶媒の水溶液、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの水溶液に溶解させることができる。通常、１０〜７５重量％のグリコールを含有する水性プロピレングリコールが適切である。他の例として、活性物質を非常に微細な濃縮物として、デンプンセルロースまたはナトリウムのカルボキシメチル水溶液中、または適切な油、例えば落花生油中に分散させることによって、他の組成物を得ることができる。
【０２２１】
滅菌液剤または懸濁剤などの液体医薬組成物は、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射に使用することができる。
【０２２２】
好ましくは、医薬組成物は、単位投与剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形であり得る。この剤形において、該組成物は、適切な量の活性物質を含有する単位投与剤形に分割される；単位投与剤形は、パッケージ化された組成物、例えば散剤、フラスコ剤（flask）またはバイアル剤（phial）であり得る。該組成物の単位投与剤形中の活性物質の量は、特定の必要性および該活性物質の活性に応じて、２ｍｇ以下、または５０ｍｇ以上、変更または調整することができる。
【０２２３】
ヒトに対する式（Ｉ）で示される化合物の推奨経口用量は、０.０１〜１００ｍｇ／日であり得、この用量は、２〜４回に分けて投与することができる。
【０２２４】
当業者は、また、本発明の化合物の投与方法が著しく変わり得ることを知っている。他の経口投与とは別に、徐放性組成物は好ましいことがある。他の投与方法としては、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、皮下植込み、ならびに口腔、舌下、経皮、局所、直腸および鼻腔内投与を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口、鼻、舌下、直腸または非経口投与され得る化合物であり得る。経口投与され得る組成物の例として、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤、および経口液剤または懸濁剤を挙げることができる。選択された投与剤形に適した製剤は、公知であり、例えば下記のものに記載されている：Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Mack Publishing Company。
【０２２６】
用語「薬学的に許容される」とは、ヒトに投与した場合に有害作用もしくはアレルギー作用を及ぼさないかまたはいかなる望ましくない反応も示さない分子実体および組成物をいう。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」としては、いずれもの希釈剤、佐剤（adjuvant）または賦形剤、例えば保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌もしくは抗真菌剤、または腸管および消化管の吸収および再吸収を遅らせるのを助ける薬剤が挙げられる。これらの媒体または担体の使用は当業者に周知である。化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で定義されている、親化合物の薬理活性を有する塩をいう。
【０２２７】
このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似のものなどの鉱酸により形成されるか、または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸および類似のものなどの有機塩により形成される、酸付加塩が挙げられる。
【０２２８】
薬学的に許容される塩としては、また、溶媒（溶媒和物）付加形態または同酸付加塩の結晶形態（多形体）、例えば本明細書で定義されるものも挙げられる。
【０２２９】
本発明の化合物の有効用量は、例えば選択された投与経路、体重、年齢、性別、処置しようとする病態の進行状態および処置を受けようとする個体の感受性などの多数のパラメータによって変わる。したがって、最適な投与量は、当該分野の専門家によって関連があると判断されるパラメータに従って決定されなければならない。
【０２３０】
本発明の化合物の有効用量は、大きな割合で変わり得るが、日用量は、処置を受けようとする個体の体重１ｋｇあたり０.００１ｍｇ〜１０ｍｇであり得る。
【０２３１】
しかしながら、処置を受けようとする個体の体重１ｋｇあたり０.０１ｍｇ〜１ｍｇの本発明の化合物の日用量が好ましい。
【０２３２】
下記の実施例および図面は、本発明を説明することを意図しており、如何なる場合もその範囲を限定するものではない。
【０２３３】
結合親和性およびインビボ試験
下記の試験手順に従って、５−ＨＴ1Aセロトニン受容体、α１アドレナリン作動性受容体およびＤ2ドーパミン受容体に対する本発明の化合物の結合親和性を評価した：
【０２３４】
放射性リガンド結合アッセイ  −  試験化合物の調製
ＤＭＳＯで１０ｍＭ試験化合物ストック溶液を調製した。自動ピペッティングシステム、ｅｐＭｏｔｉｏｎ５０７０（Eppendorf）またはＣｙＢｉｏ  Ｆｅｌｉｘ（CyBio AG）を用いて、９６ウェルマイクロプレート中にてアッセイバッファーで化合物の段階希釈物を調製した。各化合物を１０-6から１０-10Ｍ（最終濃度）までの１０種類の濃度で試験した。非常に親和性が高い場合、濃度範囲を１０-8〜１０-13Ｍ（最終濃度）にシフトして試験を繰り返した。
【０２３５】
５−ＨＴ1Aセロトニン受容体結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ1A受容体で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合を行った。すべてのアッセイをデュプリケートで行った。試験化合物のワーキング溶液５０μＬ、[３Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（最終濃度１ｎＭ、Ｋｄ０.８ｎＭ）５０μＬ、およびアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.１％アスコルビン酸）で調製した希釈した膜（タンパク質１０μｇ／ウェル）１５０μＬを、９６ウェルピペッティングステーションＲａｉｎｉｎ  Ｌｉｑｕｉｄａｔｏｒ（MettlerToledo）を用いてポリプロピレン９６ウェルマイクロプレートに移した。非特異的結合を規定するためにセロトニン(１０μＭ）を使用した。マイクロプレートをシーリングテープで覆い、混合し、２７℃で６０分間インキュベートした。０.３％ポリエチレンイミンで３０分間予浸したＧＦ／Ｃフィルターメイト（filter mate）による急速濾過により反応を停止させた。自動ハーベスターシステムＨａｒｖｅｓｔｅｒ−９６  ＭＡＣＨ  ＩＩＩ  ＦＭ（Tomtec）を用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（４℃、ｐＨ７.４）２００μＬによる急速洗浄を１０回行った。フィルターメイトを強制換気扇インキュベーター（forced air fan incubator）中にて３７℃で乾燥させ、次いで、固体シンチレーターＭｅｌｔｉＬｅｘをフィルターメイト上にて９０℃で５分間溶融した。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２シンチレーションカウンター（PerkinElmer）により約３０％の効率で放射能を計数した。データは、Ｐｒｉｓｍ  ６（GraphPad Software）を用いてワンサイト・カーブフィッティング式（one-site curve-fitting equation）に当てはめ、Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式から推定した。
【０２３６】
α１−アドレナリン作動性受容体結合アッセイ
組織（ラットの皮質）を用いて放射性リガンド結合を行った。すべてのアッセイをデュプリケートで行った。試験化合物のワーキング溶液５０μＬ、[３Ｈ]−プラゾシン（最終濃度０.２ｎＭ、Ｋｄ０.２ｎＭ）５０μＬ、およびアッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.６）で調製した組織懸濁液１５０μＬを、９６ウェルピペッティングステーションＲａｉｎｉｎ  Ｌｉｑｕｉｄａｔｏｒ（MettlerToledo）を用いてポリプロピレン９６ウェルマイクロプレートに移した。非特異的結合を規定するためにフェントラミン（１０μＭ）を用いた。マイクロプレートをシーリングテープで覆い、混合し、３０℃で３０分間インキュベートした。ＧＦ／Ｂフィルターメイトによる急速濾過により反応を停止させた。自動ハーベスターシステムＨａｒｖｅｓｔｅｒ−９６  ＭＡＣＨ  ＩＩＩ  ＦＭ（Tomtec）を用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（４℃、ｐＨ７.６）２００μＬによる急速洗浄を１０回行った。フィルターメイトを強制換気扇インキュベーター中にて３７℃で乾燥させ、液体シンチレーションカクテルＵｌｔｉｍａＧｏｌｄ  ＭＶ（PerkinElmer, USA）１０ｍＬに浸漬した。シンチレーションカクテルを均一に分配した後、フィルターバッグを密封した。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２シンチレーションカウンター（PerkinElmer）により約３０％の効率で放射能を計数した。データは、Ｐｒｉｓｍ  ６（GraphPad Software）を用いてワンサイト・カーブフィッティング式に当てはめ、Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式から推定した。
【０２３７】
Ｄ2ドーパミン受容体結合アッセイ
ヒトＤ２受容体で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合を行った。すべてのアッセイをデュプリケートで行った。試験化合物のワーキング溶液５０μＬ、[３Ｈ]−メチルスピペロン（最終濃度０.４ｎＭ、Ｋｄ０.４ｎＭ）５０μＬ、およびアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡ）で調製した希釈膜（タンパク質１０μｇ／ウェル）１５０μＬを、９６ウェルピペッティングステーションＲａｉｎｉｎ  Ｌｉｑｕｉｄａｔｏｒ（MettlerToledo）を用いてポリプロピレン９６ウェルマイクロプレートに移した。非特異的結合を規定するために(＋)−ブタクラモール（１０μＭ）を使用した。マイクロプレートをシーリングテープで覆い、混合し、３７℃で６０分間インキュベートした。０.３％ポリエチレンイミンで３０分間予浸したＧＦ／Ｃフィルターメイトによる急速濾過により反応を停止させた。自動ハーベスターシステムＨａｒｖｅｓｔｅｒ−９６  ＭＡＣＨ  ＩＩＩ  ＦＭ（Tomtec）を用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー（４℃、ｐＨ７.４）２００μＬによる急速洗浄を１０回行った。フィルターメイトを強制換気扇インキュベーター中にて３７℃で乾燥させ、次いで、固体シンチレーターＭｅｌｔｉＬｅｘをフィルターメイト上にて９０℃で５分間溶融した。ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２シンチレーションカウンター（PerkinElmer）により約３０％の効率で放射能を計数した。データは、Ｐｒｉｓｍ  ６（GraphPad Software）を用いてワンサイト・カーブフィッティング式に当てはめ、Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式から推定した。
【０２３８】
５−ＨＴ1Aセロトニン受容体アゴニスト有効性アッセイ
ミトコンドリアを標的とするエクオリン、ヒトＧＰＣＲ、および５−ＨＴ１Ａに対する乱交雑（promiscuous）Ｇタンパク質α１６を発現する組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞を用いて、細胞エクオリンベースの機能アッセイを行った。アッセイは、従前に記載された（Kolaczkowski et al., 2014）プロトコールに従って実施した。解凍後、細胞をアッセイバッファー（０.１％のプロテアーゼ不含ＢＳＡを含むＤＭＥＭ／ＨＡＭのＦ１２）に移し、遠心分離した。細胞ペレットをアッセイバッファーに再懸濁し、セレンテラジンｈを最終濃度５μＭで添加した。細胞懸濁液を１６℃でインキュベートし、１６時間一定に撹拌をしながら光から保護し、次いで、アッセイバッファーで１００,０００細胞／ｍｌの濃度に希釈した。１時間インキュベートした後、細胞懸濁液５０μｌを、ラジオメトリックおよびルミネセンスプレートカウンターＭｉｃｒｏＢｅｔａ２  ＬｕｍｉＪＥＴ（PerkinElmer, USA）に組み込まれた自動注射器を用いて、試験化合物を予め充填した不透明な白色９６ウェルマイクロプレートに分配した。カルシウム動員後に発生した即時発光を３０秒間記録した。アンタゴニストモードにおいて、２５分間インキュベートした後、上記アッセイ混合物に参照アゴニストを添加し、再度、発光を記録した。参照アゴニストの最終濃度は、ＥＣ８０（１００ｎＭセロトニン）に等しかった。
【０２３９】
ラットにおける強制水泳試験（ＦＳＴ）
該実験は、十分に特徴付けられた方法（Porsolt et al., 1978）に従って行った。実験初日に、動物（ｎ＝７〜８／群）を、２３〜２５℃に維持した水（深さ１５ｃｍ）を入れたＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径１８ｃｍ）中に静かに１５分間入れた。該ラットを水から取り出し、６０Ｗの白熱フィラメント電球の下のＰｌｅｘｉｇｌａｓボックス中に３０分間入れて乾かした。翌日（２４時間後）、ラットに試験化合物を経口投与（ｐ.ｏ.）経路により投与してから６０分後に、該ラットを該シリンダーに再度入れ、５分間の試験期間の間、それらの全無動期間を記録した。水泳行動は、能動的水泳運動、例えばシリンダー中を水平に動き回ることを伴い、ラットの頭を水面上に保持するのに必要な活動以外のさらなる活動が観察されなかった場合に無動が割り当てられた。各動物に新鮮な水を使用した。データは、一元配置分散分析（One-way ANOVA）、次いで、対照（ビヒクル処置）群と比較するためのダネットの事後検定（Dunnet's post-hoc test）によって分析された。
【０２４０】
開発した化合物１〜７５の式を以下に詳述する。
2019519615.tif 000004
2019519615.tif 000005
2019519615.tif 000006
2019519615.tif 000007
2019519615.tif 000008
2019519615.tif 000009
2019519615.tif 000010
【０２４１】
【表１−１】
2019519615.tif 000011
【表１−２】
2019519615.tif 000012
【表１−３】
2019519615.tif 000013
【０２４２】
表１で明らかになった結果は、５−ＨＴ1A受容体に対する本発明の化合物の高親和性を示しており、一方、α１およびＤ２受容体に対して低親和性を示している。それらはまた、本発明の化合物の有効性が最もよく知られているアゴニスト（国際公開第９８／２２４５９号）の有効性と同等またはそれ以上であり参照アゴニスト（ブスピロンおよび８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の有効性よりはるかに優れていることも示している。
【０２４３】
図１は、ラットの強制水泳試験における化合物１８の効果を示している。
【０２４４】
化合物１８を、潜在的な抗うつ活性のインビボ行動モデル（Porsolt et al. 1978）であるラットの強制水泳試験において試験した。この試験において、対照ラット（すなわち、ビヒクルのみを投与されたラット）は、２００秒を超える無動時間を示した（表２を参照）。対照的に、１８で処置したラットは、無動の減少を示した。統計分析（一元配置分散分析）は、該処置の非常に有意な効果（Ｆ(４,３３)＝４３.７３６；ｐ＜０,０００１）を示し、最も低い有意用量０.１６ｍｇ／ｋｇ（ｐ.ｏ.）であった。無動行動は、さらに、用量依存的に減少し、用量２.５ｍｇ／ｋｇ（ｐ.ｏ.）でほぼ消失した。このような活性は、イミプラミンまたはパロキセチンなどの一般的に使用されている抗うつ薬（Koek et al., 1998）よりも効果の大きさの点ではるかに大きい。これらのデータは、１８が、薬物療法剤が臨床環境で使用されるのに望ましいような経口投与経路によって示される強力なインビボ抗うつ薬様効果を有することを示している。＊  ｐ＜０.０１；＊＊  ｐ＜０.０００１
【０２４５】
これらの結果は、化合物（Ｉ）が、結果として、５−ＨＴ1A受容体によって制御されるセロトニン作動性制御に対して感受性がある障害の処置、例えば、うつ病の処置および／または予防、大うつ病性障害の処置および／または予防、不安の処置および／または予防、ならびに、双極性うつ病の処置および／または予防などに潜在的に有用であることを示唆している。
【図面の簡単な説明】
【０２４６】
【図１】（原文に記載なし）
【図２Ａ】（原文に記載なし）
【図２Ｂ】（原文に記載なし）
【図２Ｃ】（原文に記載なし）
【図２Ｄ】（原文に記載なし）
【図２Ｅ】（原文に記載なし）
【図２Ｆ】（原文に記載なし）
【図２Ｇ】（原文に記載なし）
【図２Ｈ】（原文に記載なし）
【図２Ｉ】（原文に記載なし）
【図２Ｊ】（原文に記載なし）
【図２Ｋ】（原文に記載なし）
【０２４７】
参考文献
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【図１】
2019519615.tif 000015
【図２Ａ】
2019519615.tif 000016
【図２Ｂ】
2019519615.tif 000017
【図２Ｃ】
2019519615.tif 000018
【図２Ｄ】
2019519615.tif 000019
【図２Ｅ】
2019519615.tif 000020
【図２Ｆ】
2019519615.tif 000021
【図２Ｇ】
2019519615.tif 000022
【図２Ｈ】
2019519615.tif 000023
【図２Ｉ】
2019519615.tif 000024
【図２Ｊ】
2019519615.tif 000025
【図２Ｋ】
2019519615.tif 000026
【国際調査報告】
2019519615.tif 000027
2019519615.tif 000028
2019519615.tif 000029