(57)【要約】  本発明は、一側面において、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚美白用組成物に関するものであり、本発明の一側面により、新しい美白用物質を消費者に提供することができ、且つ皮膚美白関連産業の発展を図ることができる。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−Ｎ−［［３−（４−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚美白用組成物。
【請求項２】
前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、メラニンの生成又は沈着を抑制するものである、請求項１に記載の皮膚美白用組成物。
【請求項３】
前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、チロシナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）又はＴＲＰ１（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）の発現を増進させるものである、請求項１に記載の皮膚美白用組成物。
【請求項４】
前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、しみ、そばかす、黒色点、母斑、黒色腫、紫外線による色素沈着、薬物による色素沈着、炎症後色素沈着、及び皮膚炎から発生する色素沈着からなる群より選ばれる一つ以上を予防、改善又は治療する、請求項１に記載の皮膚美白用組成物。
【請求項５】
当該組成物中の３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物の含量は、前記組成物の総重量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％の範囲である、請求項１に記載の皮膚美白用組成物。
【請求項６】
前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物の投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である、請求項１に記載の皮膚美白用組成物。
【請求項７】
当該組成物が薬学組成物である、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の皮膚美白用組成物。
【請求項８】
当該組成物が化粧料組成物である、請求項１〜請求項８のいずれか一項に記載の皮膚美白用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを含む皮膚美白用組成物に関するものであって、具体的に、メラニンの生成及び沈着を調節して皮膚美白効能を発揮する物質を含む組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
メラニン（ｍｅｌａｎｉｎ）は、黒い色素とタンパク質との複合体形態を持つフェノール類の生体高分子物質であって、リンゴ、じゃがいも、バナナの切断された表面が空気中に露出したときに発生する褐変又は動物の外皮毛、皮膚、毛髪、眼部などで観察される。メラニンが過剰生成して皮膚に沈着すると、しみやそばかすなどができるため皮膚美白などと直結し、メラニンによって皮膚老化も促進され、皮膚癌を誘発することもある。
【０００３】
紫外線、炎症、ホルモンなどによってメラニン細胞刺激ホルモン（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ、ＭＳＨ）が分泌され、該ＭＳＨは受容体と反応してメラニン形成細胞内においてｃＡＭＰを向上させてメラニンを合成し、合成されたメラニンは、メラニン形成細胞の外部へ分泌され、紫外線などから皮膚を保護する役割をするようになる。メラニンの合成は、主にα−ＭＳＨによって調節され、メラニンの合成に関与するタンパク質としては、ＭＩＴＦ、ＴＹＲ、ＴＲＰ１、ＴＲＰ２などが知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】CHEN, J. K. et al., Small Molecule Modulation of Smoothened Activity., Proceedings of the National Academy of Science, 2002, vol. 99, no. 22, pages 14071-14076
【非特許文献２】YANG, H. et al., Converse Conformational Control of Smoothened Activity by Structurally Related Small Molecules., Journal of Biological Chemistry, 2009, vol. 284, no. 31, pages 20876-20884
【非特許文献３】MAK, S. K. et al., Small Molecules Greatly Improve Conversion of Human-induced Pluripotent Stem Cells to the Neuronal Lineage, Stem Cells International, 2012, vol. 2012, thesis no. 140427, internal pages 1-12
【非特許文献４】FRANK-KAMENETSKY, M. et al., Small-molecule Modulations of Hedgehog Signaling: Identification and Characterization of Smoothened Agonists and Antagonists., Journal of Biology, 2002, vol. 1, no. 2, thesis no. 10, internal pages 1-19
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、一側面において、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚美白用組成物を提供して、皮膚美白関連分野の発展を図り、且つ皮膚美白関連消費者の需要を満たすことをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一側面において、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚美白用組成物を提供する。
【０００７】
本発明の他の側面において、前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、メラニンの生成及び沈着を抑制させるものであってよい。
【０００８】
また、本発明の他の側面において、前記組成物は薬学組成物又は化粧料組成物であってよい。
【０００９】
本発明は、一側面において、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−Ｎ−［［３−（４−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を個体に投与することを含む皮膚美白方法を提供する。
【００１０】
また、本発明は、他の側面において、皮膚美白用途に用いるための有効成分として、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を提供する。また、皮膚美白のための有効成分として、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物の非治療的化粧用途を提供する。
【００１１】
また、本発明は、他の側面において、皮膚美白用組成物の製造に用いるための３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物の用途を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、一側面において、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を有効成分として含む新しい皮膚美白用組成物を発掘及び提供することで、皮膚美白に関する新しい分野の開拓及び市場の拡張に寄与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｂ１６Ｆ１細胞にα−ＭＳＨ、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、アルブチンを処理した場合のメラニンの含量の変化を示した図である。
【図２】Ｂ１６Ｆ１細胞にα−ＭＳＨ、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、アルブチンを処理した場合のチロシナーゼ、ＴＲＰ１の発現に及ぼす影響を確認した図である。
【図３】皮膚モデルに３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを処理した後の明るさの変化を確認した図である。
【図４】皮膚モデルに３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを処理した後の色度計での明るさの変化を評価した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において「皮膚」とは、動物の体表を覆う組織のことを意味し、顔又はボディーなどの体表を覆う組織だけではなく、頭皮や毛髪を含む最広義の概念である。
【００１５】
本明細書において、「３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド」は、Ｓｍｏアゴニスト、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔ、Ｓｍｏ  ａｇｏｎｉｓｔ、又はＳＡＧと表されることがある。前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、ヘッジホッグシグナル伝達経路（ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ）で主な役割を担うＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄタンパク質の発現を誘導する物質を含むものであってよい。
【００１６】
本明細書において「異性体」は、特に光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、本質的に純粋なエナンチオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）、本質的に純粋な立体異性体又はそれらの混合物、本質的に純粋なジアステレオマー（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）だけでなく、立体異性体、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（すなわち、１つ以上の化学結合のその角度のみ異なる異性体）、位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（特に、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ））、又は幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｓ）（例えば、シス−トランス異性体）を含む。
【００１７】
本明細書において「本質的に純粋な（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｐｕｒｅ）」とは、例えば、エナンチオマー、立体異性体、又はジアステレオマーと関連して用いた場合、エナンチオマー、立体異性体、又はジアステレオマーを例として挙げることのできる具体的な化合物が約９０％以上、好ましくは約９５％以上、より好ましくは約９７％以上、又は約９８％以上、さらに好ましくは約９９％以上、最も好ましくは約９９．５％以上（ｗ／ｗ）存在することを意味する。
【００１８】
本明細書において「許容可能」とは、通常的又は医薬学的服用量（ｄｏｓａｇｅ）で利用する際に相当な毒性を避けることにより、動物、より具体的には、ヒトに使用することができるという政府またはこれに準ずる規制機構の承認を受けることができ、又は承認を受け、又は食品基準（Ｆｏｏｄ  ｃｏｄｅ）、健康機能食品基準、又は一般的な薬局方に列挙され、又はその他一般的な文献に記載されたものと認定されることを意味する。
【００１９】
本明細書において「許容可能な塩」とは、通常的に又は医薬学的に許容可能であり、親化合物（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の好ましい活性を有する本発明の一側面に係る塩を意味する。前記塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった無機酸から形成されるか；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンテンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］−ｏｃｔ−２−エン−１-カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸といった有機酸から形成される酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）；又は、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが置換されるときに形成される塩を含んでよい。
【００２０】
本明細書において「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」とは、水が結合している化合物を意味し、水と混合物との間に化学的な結合力のない内包化合物を含む広範囲な概念である。
【００２１】
本明細書において「溶媒和物」とは、溶質の分子やイオンと溶媒の分子やイオンとの間に生じた高次の化合物を意味する。
【００２２】
本発明は、一側面において、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その光学又は立体異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物を有効成分として含む皮膚美白用組成物を提供する。
【００２３】
一具現例として、前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（３−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−Ｎ−［［３−（４−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）は、クロロベンゾチオフェン系化合物であって、Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ３ＯＳを含むものであってよく、下記の化学式で示されるものであってよい。
【００２４】
【化１】
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【００２５】
他の具現例として、前記化合物は合成により得たものであってよく、他の物質を加工して得たものであってもよく、生物体や微生物などに由来のものであってもよい。
【００２６】
他の具現例として、前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、メラニンの生成又は沈着を抑制するものであってよい。
【００２７】
本発明の他の側面によると、前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、チロシナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）又はＴＲＰ１（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）の発現を増進させるものであってよい。前記化合物の処理後にチロシナーゼ又はＴＲＰ１の発現が前記化合物の処理前よりも少なくなるため、これを通じて前記化合物を皮膚美白用組成物の有効成分として用い得ることが分かる。また、前記化合物を処理した場合、チロシナーゼ又はＴＲＰ１が発現された細胞数を減少させたりもし、これを通じて前記化合物を皮膚美白用組成物の有効成分として用い得ることが分かる。
【００２８】
メラニン（ｍｅｌａｎｉｎ）は動物の外皮毛、皮膚、頭部、眼部などから観察され、メラニンが過剰産生されると、皮膚に沈着してしみ、そばかすなどを形成したり、皮膚老化も促進したり、皮膚癌も誘発したりすることがある。前記メラニン過多生成による疾患又は症状は、しみ、そばかす、老人性しみ、細かいほこり、表皮メラニン細胞性病変（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ）、カフェオレ斑（Ｃａｆｅ'ｓ  ａｕ  ｌａｉｔ  ｍａｃｕｌｅｓ）、母斑、ベッカー母斑（Ｂｅｃｋｅｒ'ｓ  Ｎｅｖｕｓ）、扁平母斑（Ｎｅｖｕｓ  Ｓｐｉｌｕｓ）、黒子（Ｌｅｎｔｉｇｉｎｅｓ）、黒色点、真皮メラニン細胞性病変（Ｄｅｒｍａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ）、蒙古斑（Ｍｏｎｇｏｌｉａｎ  ｓｐｏｔ）、太田母斑（Ｎｅｖｕｓ  ｏｆ  Ｏｔａ）、遅発性両側性太田母斑様色素斑（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｎｅｖｕｓ  ｏｆ  Ｏｔａ−ｌｉｋｅ  ｍａｃｕｌｅｓ）、伊藤母斑（Ｎｅｖｕｓ  ｏｆ  Ｉｔｏ）、青色母斑（Ｂｌｕｅ  ｎｅｖｕｓ）、メラニン形成細胞性母斑（Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ｎｅｖｕｓ）、境界性母斑（Ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｖｕｓ）、複合性母斑（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｎｅｖｕｓ）、真皮内母斑（Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  ｎｅｖｕｓ）、暈状母斑（Ｈａｌｏ  ｎｅｖｕｓ）、先天性メラニン細胞性母斑（Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｎｅｖｏｃｙｔｉｃ  ｎｅｖｕｓ）、スピッツ母斑（Ｓｐｉｔｚ  ｎｅｖｕｓ）、異形成母斑（Ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｕｓ）、黒色腫（Ｍｅｌａｎｏｍａ）、悪性黒字型黒色腫（Ｌｅｎｔｉｇｏ  ｍａｌｉｇｎａ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、表在拡大型黒色腫（Ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、末端性黒子性黒色腫（Ａｃｒａｌ  ｌｅｎｔｉｇｉｎｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、結節型黒色腫（Ｎｏｄｕｌａｒ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、色素性基底細胞癌（ｐｉｇｍｅｎｔ  ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、色素性皮膚線維腫（ｄｅｒｍａｔｏｆｉｂｒｏｍａｓ）、色素性類皮嚢胞（ｄｅｒｍｏｉｄ  ｃｙｓｔ）、色素性ケロイド（ｋｅｌｏｉｄ）、紫外線による色素沈着、薬物による色素沈着、炎症後色素沈着、及び皮膚炎から発生する色素沈着及び色素性角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏａｃａｎｔｈｏｍａｓ）からなる群より選ばれる１以上であってよい。
【００２９】
本発明の一具現例として、前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、メラニンの生成及び蓄積を抑制するため、しみ、そばかす、黒色点、母斑、黒色腫、紫外線による色素沈着、薬物による色素沈着、炎症後色素沈着、及び皮膚炎から発生する色素沈着からなる群より選ばれる一つ以上を予防、改善又は治療するものであってよい。
【００３０】
本発明は、一側面において、メラニン形成細胞にメラニン形成を誘導する物質を処理してメラニンを形成する過程が、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドによって抑制されることを確認した。
【００３１】
このような結果から、本発明者らは、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドを皮膚美白用物質に用い得ることを見出した。このような３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドの効能を用いてメラニンに係る前記疾患や症状に対して予防、改善、及び治療などを図ることもできる。
【００３２】
本発明のまた他の側面によると、前記組成物中の３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物の含量は、前記組成物の総重量に対し、０．０００１質量％〜２０質量％の範囲であってよい。一具現例において、前記含量は、前記組成物の総重量に対し、０．０００１質量％以上、０．０００５質量％以上、０．００１質量％以上、０．００５質量％以上、０．０１質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．３質量％以上、０．５質量％以上、０．８質量％以上、１質量％以上、３質量％以上、５質量％以上、８質量％以上、１０質量％以上、１２質量％以上、１５質量％以上、又は１８質量％以上であってよい。また、前記含量は、前記組成物の総重量に対し、２０質量％以下、１８質量％以下、１５質量％以下、１２質量％以下、１０質量％以下、８質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、１質量％以下、０．８質量％以下、０．５質量％以下、０．３質量％以下、０．１質量％以下、０．０５質量％以下、０．０１質量％以下、０．００５質量％以下、０．００１質量％以下、又は０．０００５質量％以下であってよい。
【００３３】
本発明のまた他の側面によると、前記３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、その異性体、その許容可能な塩、その水和物、又はその溶媒和物の投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。一具現例において、前記投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．００５ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．１ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以上、０．８ｍｇ／ｋｇ／日以上、１ｍｇ／ｋｇ／日以上、２ｍｇ／ｋｇ／日以上、３ｍｇ／ｋｇ／日以上、５ｍｇ／ｋｇ／日以上、８ｍｇ／ｋｇ／日以上、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上、１２ｍｇ／ｋｇ／日以上、１５ｍｇ／ｋｇ／日以上、又は１８ｍｇ／ｋｇ／日以上であってよい。また、前記投与量は、２０ｍｇ／ｋｇ／日以下、１８ｍｇ／ｋｇ／日以下、１５ｍｇ／ｋｇ／日以下、１２ｍｇ／ｋｇ／日以下、１０ｍｇ／ｋｇ／日以下、８ｍｇ／ｋｇ／日以下、５ｍｇ／ｋｇ／日以下、３ｍｇ／ｋｇ／日以下、２ｍｇ／ｋｇ／日以下、１ｍｇ／ｋｇ／日以下、０．８ｍｇ／ｋｇ／日以下、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下、０．１ｍｇ／ｋｇ／日以下、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日以下、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日以下、０．００５ｍｇ／ｋｇ／日以下、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日以下、又は０．０００５ｍｇ／ｋｇ／日以下であってよい。
【００３４】
本発明の一側面によると、前記組成物が薬学組成物である皮膚美白用組成物であってよい。
【００３５】
前記薬学組成物は、保存剤、防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの薬剤学的補助剤、並びにその他治療的に有用な物質をさらに含有していてよく、通常的な方法に従い多様な経口投与剤又は非経口投与剤の形態で剤形化していてよい。
【００３６】
前記経口投与剤は、例えば、錠剤、丸剤、硬質及び軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、粉剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ペレット剤などがあり、これらの剤形は、有効成分の他、界面活性剤、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及びグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩、並びにポリエチレングリコール）を含有していてよい。錠剤は、さらに、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリジンといった結合剤を含有していてよく、場合によって、澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩といった崩解剤、吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤などの薬剤学的添加剤を含有していてよい。前記錠剤は、通常の混合、顆粒化又はコーティング方法によって製造されていてよい。
【００３７】
また、前記非経口投与の形態としては、経皮投与型剤形であってよく、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏、ローション、ゲル、クリーム、スプレー、懸濁剤、乳剤、坐剤、パッチなどの剤形であってよいが、これらに制限されるものではない。
【００３８】
前記薬学組成物は非経口、直腸、局所、経皮、皮下などに投与されてよい。
【００３９】
前記有効成分の投与量の決定は、通常の技術者の水準内にあり、薬物の１日投与量は、投与しようとする対象の進行程度、発病時期、年齢、健康状態、合併症などの多様な要因に応じて異なり得る。
【００４０】
前記薬学組成物は皮膚外用剤であってよく、前記皮膚外用剤は、外皮に塗布されるものであればいずれも含み得る組成物の総称であって、多様な剤形の医薬品又は医薬外品がこれに含まれ得る。
【００４１】
本発明のまた他の側面によると、前記組成物が化粧料組成物である皮膚美白用組成物であってよい。
【００４２】
前記化粧料組成物には、機能性添加物及び一般的な化粧料組成物に含まれる成分がさらに含まれていてよい。前記機能性添加物としては、水溶性ビタミン、油溶性ビタミン、高分子ペプチド、高分子多糖、スフィンゴ脂質及び海草エキスからなる群より選ばれた成分を含んでいてよい。その他含まれる配合成分としては、油脂成分、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、有機及び無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、ｐＨ調整剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、精製水などが挙げられる。
【００４３】
前記化粧料組成物は、その剤形が特に限定されず、目的とするところに応じて適宜選択すればよい。例えば、スキンローション、スキンソフナー、スキントナー、アストリンゼント、ローション、ミルクローション、モイスチャーローション、栄養ローション、マッサージクリーム、栄養クリーム、モイスチャークリーム、ハンドクリーム、ファウンデーション、エッセンス、栄養エッセンス、パック、石鹸、クレンジングフォーム、クレンジングローション、クレンジングクリーム、ボディーローション、及びボディークレンザーからなる群より選ばれたいずれか一つ以上の剤形で製造されていてよいが、これらに制限されるものではない。
【００４４】
本発明の一側面に係る剤形がペースト、クリーム、又はゲルの場合は、担体成分として、動物繊維、植物繊維、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、又は酸化亜鉛などが用いられていてよい。
【００４５】
本発明の一側面に係る剤形がパウダー又はスプレーの場合は、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、又はポリアミドパウダーが用いられていてよく、特にスプレーである場合は、さらに、クロロフルオロハイドロカーボン、プロパン／ブタン、又はジメチルエーテルのような推進剤を含んでいてよい。
【００４６】
本発明の一側面に係る剤形が溶液又は乳濁液である場合は、担体成分として、溶媒、溶媒和剤、又は乳濁化剤が用いられ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコール、又はソルビタンの脂肪酸エステルがある。
【００４７】
本発明の一側面に係る剤形が懸濁液である場合は、担体成分として、水、エタノール、又はプロピレングリコールのような液状希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、又はトラガカントなどが用いられていてよい。
【００４８】
本発明の一側面に係る剤形が界面活性剤含有クレンジングである場合は、担体成分として、脂肪族アルコールスルフェート、脂肪族アルコールエーテルスルフェート、スルホサクシネートモノエステル、イセチオン酸、イミダゾリウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテルスルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体、又はエトキシル化グリセロール脂肪酸エステルなどが用いられていてよい。
【００４９】
以下、実施例、実験例を通じて、本発明の一側面の構成及び効果をより具体的に説明する。なお、下記の例は本発明に関する理解を助けるための目的から例示したものに過ぎず、本発明の範疇及び範囲がそれらによって制限されるものではない。
【００５０】
［実施例１］
細胞及び皮膚モデルの準備
正常ヒト表皮メラニン形成細胞（Ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅｓ、ＮＨＥＭｓ、Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を入手し、Ｃ５７ＢＬ／６  Ｊ（ｂｌａｃｋ、ａ／ａ）マウス由来のメラニン形成細胞であるメラン−Ａ（Ｍｅｌａｎ−Ａ）細胞株をＤｏｒｏｔｈｙ  Ｃ. Ｂｅｎｎｅｔｔ博士（Ｓｔ. Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）から入手した。Ｂ１６Ｆ１マウス黒色腫（ｍｅｌａｎｏｍａ）細胞株はＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から入手した。
【００５１】
正常ヒト表皮メラニン形成細胞は、Ｍ−２５４培地でヒトメラニン形成細胞増殖サプリメント（Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ、ＨＭＧＳ）（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、Ｉｎｃ.、Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ、ＵＫ）下で維持させた。Ｍｅｌａｎ−Ａ細胞はＲＰＭＩ  １６４０培地で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン、及び０．２μＭ  ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ｐｈｏｒｂｏｌ  １２−ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−ａｃｅｔａｔｅ）下で維持させた。Ｂ１６Ｆ１マウス黒色腫細胞株は１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清及び１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭで培養した。
【００５２】
三次元ヒト皮膚代替材（Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ、ＭｅｌａｎｏＤｅｒｍ(商標)、ＭＥＬ−３１２−Ｂ、ＭａｔＴｅｋ社、Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）は入手した後、ＫＧＦ（Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）、ｂ−ＦＧＦ（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ）、及びα−ＭＳＨ（ａｌｐｈａ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅｓ）に最適化したＥＰＩ−１００−ＮＭＭ−１１３培地で製造者の指示に従って維持した。
【００５３】
前記皮膚モデルの明るさの変化（ΔＬ）指数は、色度計（ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＣＲ−３００、Ｋｏｎｉｃａ  Ｍｉｎｏｌｔａ社、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）で測定されたＬ指数（Ｌ  ｖａｌｕｅ、ｌｉｇｈｔｎｅｓｓ  ｉｎｄｅｘ）から計算し、ΔＬ＝１３日目又は２０日目のＬ（処置皮膚）−Ｌ（対照群皮膚）で計算した。ΔＬ指数の増加は、皮膚において化合物誘導による色素の過少沈着を示す（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ., ２０１３）。
【００５４】
試薬
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドである「ＳＡＧ」は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手した。α−ＭＳＨ、アルブチン（ａｒｂｕｔｉｎ）、及びコウジ酸（ｋｏｊｉｃ  ａｃｉｄ）はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から入手した。
【００５５】
メラニンアッセイ
細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで処理後、１０００ｘｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで２回洗浄した。チューブ内の最終細胞ペレットを写真に撮り、細胞ペレットは１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させた。均質化させた細胞抽出物を９６−ウェル（ｗｅｌｌ）プレートに移載し、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを利用して吸光度４０５ｎｍにおける相対的メラニン量を測定した。
【００５６】
ウエスタンブロット分析
すべての溶解物は２×Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファー（２×Ｌａｅｍｍｌｉ  ｓａｍｐｌｅ  ｂｕｆｆｅｒ、６２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、２５％［ｖ／ｖ］ｇｌｙｃｅｒｏｌ、２％［ｗ／ｖ］ＳＤＳ、５％［ｖ／ｖ］β−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ、及び０．０１％［ｗ／ｖ］ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ  ｂｌｕｅ）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて準備した。すべての細胞タンパク質はＢｒａｄｆｏｒｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を用いて測定した。その後、前記試料はＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ＰＶＤＦメンブレイン（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）に移転した。ＴＢＳＴ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び０．０５％［ｖ／ｖ］Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０）中の４％（ｗ／ｖ）スキムミルク（ｓｋｉｍ  ｍｉｌｋ）でブロッキングした後、メンブレインを特定の１次抗体とともにオーバーナイト（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）培養させた。
【００５７】
抗アクチン抗体（ａｎｔｉ−ａｃｔｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＭＡＢ１５０１、１：１０,０００）はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社（Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手し、抗αＰＥＰ７（チロシナーゼ）抗体（ａｎｔｉ−αＰＥＰ７（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）ａｎｔｉｂｏｄｙ、１：１０００）と抗αＰＥＰ１（ＴＲＰ１）抗体（ａｎｔｉ−αＰＥＰ１（ＴＲＰ１）ａｎｔｉｂｏｄｙ、１：１０００）は、Ｖ. Ｊ. Ｈｅａｒｉｎｇ（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）から入手した。タンパク質の検出のために、前記メンブレインはＨＲＰ−コンジュゲーティッド２次抗体を用いて培養し、シグナルはＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ(登録商標)  Ｗｅｓｔ  Ｄｕｒａ  ＨＲＰ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ）を利用して測定した。
【００５８】
統計分析
各データは少なくとも３回の独立した実験を施して得たものとし、平均±ＳＥ（標準誤差）で表した。結果の統計的評価は一元分散分析（１−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を用いて行った（*：ｐ＜０．０５、**：ｐ＜０．０１）。
【００５９】
［実験例１］メラニン形成調節
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミドは、下記の化学式１で示された物質である。
【００６０】
【化２】
2019526545.tif 000004
【００６１】
Ｂ１６Ｆ１細胞をα−ＭＳＨ（１μＭ）で事前処理し、２４時間後に、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５μＭ）又はアルブチン（ａｒｂｕｔｉｎ、５００μＭ）を処理した。２４時間後に、細胞メラニンの含量とチロシナーゼ、ＴＲＰ１タンパク質の発現水準をウエスタンブロットで分析した。その結果、前記化合物は、α−ＭＳＨを処理し培養したＢ１６Ｆ１細胞においてメラニンの生成を抑制させた（図１）。前記化合物によってチロシナーゼ、ＴＲＰ１タンパク質の発現水準も減少した（図２）。
【００６２】
［実験例２］人工皮膚実験
三次元ヒト皮膚代替材（正常ヒト表皮角質細胞及びＮＨＥＭｓを含む組換え表皮モデル）を用いてメラニンの生成の調節を実験した。
【００６３】
具体的に、３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（５μＭ）、コウジ酸（ｋｏｊｉｃ  ａｃｉｄ、ＫＡ、５ｍＭ）を、三次元ヒト皮膚代替材に３日に一回ずつ１３日間及び２０日間投与して色素沈着に及ぼす影響を評価した。色素沈着は色度計（ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）で評価し、図４中、ΔＬは対照群と物質処理群間の明るさの差を計算した値である。
【００６４】
その結果、前記化合物によって皮膚色素沈着が減少した（図３及び図４）。これにより、前記化合物が三次元ヒト皮膚代替材でもメラニン形成を調節し且つ色素沈着を調節することを確認した。
【００６５】
以下、本発明の一側面に係る組成物の剤形例について説明するが、他の様々な剤形への応用も可能であり、且つ、これらは本発明を限定するためのものではない、単に具体的に説明するためのものである。
【００６６】
［剤形例１］軟質カプセル剤
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド２０ｍｇ、Ｌ−カルニチン８０〜１４０ｍｇ、大豆油１８０ｍｇ、パーム油２ｍｇ、植物性硬化油８ｍｇ、黄蝋４ｍｇ及びレシチン６ｍｇを混合し、通常の方法に従い１カプセルに充填して軟質カプセル剤を製造した。
【００６７】
［剤形例２］錠剤
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド２０ｍｇ、ガラクトオリゴ糖２００ｍｇ、乳糖６０ｍｇ及び麦芽糖１４０ｍｇを混合して流動層乾燥機を利用して顆粒した後、糖エステル（ｓｕｇａｒ  ｅｓｔｅｒ）６ｍｇを添加して、打錠機で打錠して錠剤を製造した。
【００６８】
［剤形例３］顆粒剤
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド２０ｍｇ、無水結晶ブドウ糖２５０ｍｇ及び澱粉５５０ｍｇを混合し、流動層造粒機を使用して顆粒に成形した後、包に充填して顆粒剤を製造した。
【００６９】
［剤形例４］ドリンク剤
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド２０ｍｇ、ブドウ糖１０ｇ、クエン酸０．６ｇ、及び液状オリゴ糖２５ｇを混合した後、精製水３００ｍｌを加えて各瓶に２００ｍｌずつ充填する。瓶に充填した後、１３０℃で４〜５秒間殺菌してドリンク剤を製造した。
【００７０】
［剤形例５］注射剤
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド５０ｍｇ、適量の注射用滅菌蒸留水、適量のｐＨ調節剤を用いて通常の方法に従い注射剤を製造した。
【００７１】
［剤形例６］柔軟化粧水（スキンローション）
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド３．０質量％、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩１．００質量％、水溶性コラーゲン（１％水溶液）１．００質量％、クエン酸ナトリウム０．１０質量％、クエン酸０．０５質量％、甘草エキス０．２０質量％、１,３−ブチレングリコール３．００質量％、残量として精製水を用いて柔軟化粧水（スキンローション）を製造した。
【００７２】
［剤形例７］クリーム
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド３．００質量％、ポリエチレングリコールモノステアレート２．００質量％、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン５．００質量％、プロピレングリコール４．００質量％、スクアレン６．００質量％、トリ２−エチルヘキサングリセリル６．００質量％、スフィンゴ糖脂質１．００質量％、１,３−ブチレングリコール７．００質量％、蜜蝋５．００質量％、残量として精製水を用いてクリーム状製剤を製造した。
【００７３】
［剤形例８］パック
３−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［［３−（４−ピリジニル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド３．００質量％、ポリビニルアルコール１３．００質量％、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム塩１．００質量％、ラウロイルヒドロキシプロリン１．００質量％、水溶性コラーゲン（１％水溶液）２．００質量％、１,３−ブチレングリコール３．００質量％、エタノール５．００質量％、残量として精製水を用いてパックを製造した。
【００７４】
［剤形例９］健康食品
下記の表に記載された組成にて通常の方法に従い健康食品を製造した。
【００７５】
【表１】
2019526545.tif 000005
【００７６】
前記ビタミン及び無機質混合物の組成比は、比較的に健康食品に適合した成分を例にして混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても構わなく、通常の健康食品の製造方法に従い前記成分を混合した後、通常の方法に従い健康食品の組成物の製造に用いてもよい。
【００７７】
［剤形例１０］健康飲料
【００７８】
【表２】
2019526545.tif 000006
【００７９】
前記表２のように総体積９００ｍｌになるように残量の精製水を添加して通常の健康飲料の製造方法に従い前記成分を混合してから約１時間８５℃で撹拌加熱し、これにより調製された溶液をろ過して得られたろ液を滅菌された２リットルの容器に入れて密封滅菌した後に冷蔵保管して健康飲料を製造した。
【００８０】
以上、本発明内容の特定の部分を詳しく記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとってこのような具体的な記述は単に好適な実施態様であるに過ぎず、これによって本発明の範囲が制限されるものではないことは明白であろう。したがって、本発明の実質的な範囲は添付の請求項とそれらの等価物によって定義されるといえよう。
【図１】
2019526545.tif 000007
【図２】
2019526545.tif 000008
【図３】
2019526545.tif 000009
【図４】
2019526545.tif 000010
【国際調査報告】
2019526545.tif 000011
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