(57)【要約】  本発明は、式（I）構造を有するFGFR4阻害剤およびその製造方法と使用に関し、式における各置換基の定義は明細書および請求の範囲に記載の通りである。本発明で開発された式（I）の一連の化合物は、FGFR4キナーゼの活性に対して強い阻害作用を有し、かつ非常に高い選択性を有し、癌、特に前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造に幅広く応用することができ、新世代のFGFR4阻害剤薬物として開発されることが期待されている。【化１】2019537610.tif 000470
2019537610.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019537610.tif 000405
（ただし、
X1は-C(R7)-またはNから選ばれる。
X2、X3、X5はそれぞれ独立に-(CR8)n-、-C(O)-、-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれる。
X4はCまたはNから選ばれる。
ZはC1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R1は水素、重水素、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルオキシC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5、R4およびR6、R5およびR6はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、5-10員アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形する。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリ
ール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R9は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基またはC1-8アルカノイル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R10は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる。
R11は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意に重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R12は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C5-10アリールオキシ基または5-10員ヘテロアリールオキシ基から選ばれ、上記基は任意に重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R13、R14はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基またはC13-8アルカノイル基から選ばれるか、あるいは、R13、R14はそれに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成する。
上記基は任意に重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリ
ール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
mは0または1である。
nは0、1または2である。
rは0、1または2である。
条件は、X3が-(CR8)n-から選ばれる場合、X2は-C(O)-から、X4はCから、X5は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれ、X3が-C(O)-から選ばれる場合、X2は-N(R9)-から選ばれ、かつZはC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基またはフェニル基から選ばれることである。）
【請求項２】
ZはC1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R1は水素、重水素、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキルオキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基またはC1-4アルカノイル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-S(O)(NR9)R10、-C0-4-P(O)(R10)2、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5、R4およびR6、R5およびR6はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、5-8員アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成し、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ZはC1-2アルキレン基または以下に示される構造から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
2019537610.tif 000406
。
（上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
【請求項４】
R1は水素、重水素、メチル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、シクロプロポキシメチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、シクロプロピル基またはアセチル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、5-8員アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成し、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R6は水素または重水素から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1は水素、重水素、メチル基またはシクロプロピルメチル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6は水素または重水素から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
下記式（IIa）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
2019537610.tif 000407
。
（ただし、X3は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれる。
ZはC1-2アルキレン基または以下に示される構造から選ばれる：
【化４】
2019537610.tif 000408
。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、X2、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項７】
下記式（IIIa-1）、（IIIa-2）、（IIIa-3）または（IIIa-4）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項6に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2019537610.tif 000409
。
（ただし、ZはC1-2アルキレン基または
【化６】
2019537610.tif 000410
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11、-C0-4-NR13R14または-C0-4-C(O)NR13R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項８】
式（IVa-1）化合物から選ばれることを特徴とする請求項7に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化７】
2019537610.tif 000411
。（ただし、X5は-CH-またはNから選ばれ、
ZはC1-2アルキレン基または
【化８】
2019537610.tif 000412
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれる。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-4-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-
C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項９】
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-O-R11、-C0-8-NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれ、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項8に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記式（IIb）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化９】
2019537610.tif 000413
。
（ただし、X3は-(CR8)n-または-C(O)-から選ばれる。
ZはC1-2アルキレン基または
【化１０】
2019537610.tif 000414
に示される構造から選ばれ、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R1
1、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、X2、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。
条件は、X3が-(CR8)n-から選ばれる場合、X2は-C(O)-から選ばれ、X5は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれ、X3が-C(O)-から選ばれる場合、X2は-N(R9)-から選ばれ、かつZはC1-4アルキル基またはフェニル基から選ばれることである。）
【請求項１１】
下記式（IIIb-1）または（IIIb-2）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項10に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化１１】
2019537610.tif 000415
。
（ただし、ZはC1-2アルキレン基または
【化１２】
2019537610.tif 000416
に示される構造から選ばれ、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれる。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
X1、R10、R11、R12、R13、R14、m、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項１２】
下記式（IIIb-3）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項10に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化１３】
2019537610.tif 000417
。
（ただし、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれる。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11、-C0-4-NR13R14または-C0-4-C(O)NR13R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、R8、R10、R11、R13、R14、nは請求項1に記載の通りである。）
【請求項１３】
以下に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化１４】
2019537610.tif 000418
2019537610.tif 000419
2019537610.tif 000420
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2019537610.tif 000422
2019537610.tif 000423
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2019537610.tif 000463
2019537610.tif 000464
。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、m=1の場合、以下に示される工程を含む：
【化１５】
2019537610.tif 000465
、
あるいは、
【化１６】
2019537610.tif 000466
あるいは、
【化１７】
2019537610.tif 000467
あるいは、
【化１８】
2019537610.tif 000468
あるいは、m=0の場合、以下に示される工程を含む：
【化１９】
2019537610.tif 000469
任意に、置換基によって、異なる置換基の間で変換反応を行う方法。
（ただし、Xは脱離基で、好ましくは塩素、臭素、メチルチオ基、メチルスルホニル基またはメトキシ基から選ばれる。Rはニトロ基、シアノ基またはアジド基から選ばれる。Pgはアミノ保護基で、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基またはp-トルエンスルホニル基から選ばれ、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項１５】
治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物。
【請求項１６】
請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物の使用であって、FGFR4阻害剤薬物の製造における使用。 
【請求項１７】
請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体ま
たはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物の使用であって、癌、好ましくは前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造における使用。
【請求項１８】
FGFR4阻害剤として使用される、請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物。 
【請求項１９】
癌、好ましくは前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療するために使用される、請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物。
【請求項２０】
FGFR4を阻害する方法であって、治療が必要な患者に、治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物を投与する方法。 
【請求項２１】
癌を治療する方法であって、治療が必要な患者に、治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物を投与する方法。
【請求項２２】
前記癌は、前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫であることを特徴とする請求項21に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、FGFR4阻害剤、その製造方法と薬学的な応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維芽細胞増殖因子（FGF）は、22種類の異なる生物学的活性を有する構造関連ポリペプチドの一つのファミリーで、細胞の増殖、分化、遷移を調節することができ、かつ肢体発育、血管新生、組織修復、および腫瘍形成などの過程において重要な作用を発揮する（Eswarakumarら, 2005 Cytokine Growth Factor Rev16:139-149;Ornitz and Itoh,2001 Genome Bio12:Reviews3005）。
【０００３】
FGFの相応する受容体（FGFR）は受容体チロシンキナーゼの一つのファミリーRPTKに属する。現在、すでにFGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4と4種類の受容体が発見された（UllrichとSchlessinger, 1990 Cell 61:203）。これらと相応するリガンドであるFGFの相互作用は受容体の二量体化および自己リン酸化につながることで、下流のMAPKおよびAKTを含むいくつかのシグナル伝達カスケードを開始させる（Powersら, 2000 Endocr Relat Cancer7:165-197）。
【０００４】
FGFR1〜3はすでに多くの腫瘍（骨髄腫、乳癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膜腺癌や肝細胞など）において過剰発現、突然変異、転位が発見され、かつ癌を駆動する遺伝子と考えられ(Chesiら, 2001 Blood 97:729-726; Gowardhanら, 2005 Br J Cancer92:320-327 ;Jaakkolaら, 1993 Int J Cancer54:378-282 ;Jangら, 2001 Cancer Res 61:3541-3543)、いくつかのFGFR阻害剤はすでに臨床および臨床前の研究・開発の過程にある。しかし、従来の研究では、FGFR1は細胞内におけるリン酸化レベルを調節することができることが示されたため、汎FGFR阻害剤には安全性の懸念がある。
【０００５】
肝細胞癌（HCC）は中国の癌に関連する死亡につながる要因の一つで、毎年発症の人数の増加が最も速い癌の一つでもある（Shariffら, 2009 Expert Rev Gastroenterol Hepato13:353-367）。現在の第一選択治療はソラフェニブで、かつ許可された第二選択薬物がなく、まだ抗腫瘍剤を有する標的薬物が必要である。
【０００６】
5〜10％の肝細胞癌の患者には、FGF19の過剰発現があるが、FGFR4はヒト肝細胞に存在する優位なFGFRで、かつその肝細胞における高発現が肝細胞腫瘍の浸潤性に関連すると考えられる。そのため、FGFR4は肝臓癌において非常に重要な作用を有する。また、FGF19とFGFR4の相互作用もほかの種類の癌（たとえば胃癌、前立腺癌、肺癌、結腸・直腸癌、膵臓腺癌、卵巣癌）の浸潤性に関連すると考えられる（Yeら, 2011 Cancer 5304-5313; Xuら, 2011 BMC Cancer 11:84; Fawdarら, 2013 PNAS 110:12426-12431）。
【０００７】
現在、いくつかのFGFR阻害剤はすでに抗腫瘍薬物として臨床研究の段階に入ったが、これらは主にFGFR1、2および3に対する阻害剤で、FGFR4の活性に対する阻害は弱く、かつFGFR1〜3の阻害は高リン酸血症などの標的に関連する副作用がある。FGFR4高選択的阻害剤は有効にFGFR4シグナル経路の異常による癌疾患を治療することができ、かつFGFR1〜3の阻害による高リン酸血症などに関連する副作用を避けることができ、FGFR4に対する高選択的小分子阻害剤は腫瘍の標的治療の分野において非常に応用の将来性がある。そのため、選択的にFGFR4を標的とする好適な薬物の候補にできる新規な抗腫瘍試薬は国内の肝臓癌およびほかの腫瘍を標的とする薬物の需要を満足させ、安全性が良くて特異性がより強い利点をもたらすことができる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、FGFR4阻害剤、その製造方法と薬学的な応用を提供することにある。
本発明の第一の側面では、一般式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
【化１】
2019537610.tif 000003
【００１０】
（ただし、
X1は-C(R7)-またはNから選ばれる。
X2、X3、X5はそれぞれ独立に-(CR8)n-、-C(O)-、-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれる。
【００１１】
X4はCまたはNから選ばれる。
ZはC1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１２】
R1は水素、重水素、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルオキシC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる。
【００１３】
R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5、R4およびR6、R5およびR6はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、5-10員アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形成する。
【００１４】
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキ
ル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１５】
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる。
【００１６】
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１７】
R9は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基またはC1-8アルカノイル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１８】
R10は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる。
【００１９】
R11は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意に重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２０】
R12は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-
10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C5-10アリールオキシ基または5-10員ヘテロアリールオキシ基から選ばれ、上記基は任意に重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２１】
R13、R14はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基またはC13-8アルカノイル基から選ばれるか、あるいは、R13、R14はそれに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成する。
【００２２】
上記基は任意に重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
mは0または1である。
nは0、1または2である。
rは0、1または2である。
【００２４】
条件は、X3が-(CR8)n-から選ばれる場合、X2は-C(O)-から、X4はCから、X5は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれ、X3が-C(O)-から選ばれる場合、X2は-N(R9)-から選ばれ、かつZはC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基またはフェニル基から選ばれることである。）
さらに好適な形態として、前記の一般式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、ZはC1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R1は水素、重水素、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキルオキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基またはC1-4アルカノイル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-S(O)(NR9)R10、-C0-4-P(O)(R10)2、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれるか、あるいは、R
2およびR4、R3およびR5、R4およびR6、R5およびR6はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、5-8員アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成し、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、ZはC1-2アルキレン基または以下に示される構造から選ばれる：
【００２６】
【化２】
2019537610.tif 000004
【００２７】
（上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1は水素、重水素、メチル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、シクロプロポキシメチル基、、シクロプロピルメチル基、アリル基、シクロプロピル基またはアセチル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5ははそれに直接連結する炭素原子とともにC5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、5-8員アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成し、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6は水素または重水素から選ばれる。
【００２８】
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1は水素、重水素、メチル基またはシクロプロピルメチル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、塩素、フッ素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5ははそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２９】
R6は水素または重水素から選ばれる。
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は下記式（IIa）に示される化合物から選ばれる：
【００３０】
【化３】
2019537610.tif 000005
【００３１】
。
（ただし、X3は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれる。
ZはC1-2アルキレン基または以下に示される構造から選ばれる：
【００３２】
【化４】
2019537610.tif 000006
【００３３】
。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３４】
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、塩素、フッ素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、ある
いは、R2およびR4、R3およびR5ははそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３５】
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれる。
【００３６】
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３７】
X1、X2、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは前記の通りである。）
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は下記式（IIIa-1）、（IIIa-2）、（IIIa-3）または（IIIa-4）に示される化合物から選ばれる：
【００３８】
【化５】
2019537610.tif 000007
【００３９】
。
（ただし、ZはC1-2アルキレン基または
【００４０】
【化６】
2019537610.tif 000008
【００４１】
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４２】
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれる。
【００４３】
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11、-C0-4-NR13R14または-C0-4-C(O)NR13R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４４】
X1、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は式（IVa-1）の化合物から選ばれる：
【００４５】
【化７】
2019537610.tif 000009
【００４６】
。
（ただし、X5は-CH-またはNから選ばれる。
ZはC1-2アルキレン基または
【００４７】
【化８】
2019537610.tif 000010
【００４８】
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキ
ル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４９】
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれる。
【００５０】
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる。
【００５１】
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５２】
X1、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは前記の通りである。）
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-O-R11、-C0-8-NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれ、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ
基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５３】
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は下記式（IIb）に示される化合物から選ばれる：
【００５４】
【化９】
2019537610.tif 000011
【００５５】
。
（ただし、X3は-(CR8)n-または-C(O)-から選ばれる。
ZはC1-2アルキレン基または
【００５６】
【化１０】
2019537610.tif 000012
【００５７】
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５８】
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、塩素、フッ素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5ははそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５９】
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれる。
【００６０】
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６１】
X1、X2、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは前記の通りである。
条件は、X3が-(CR8)n-から選ばれる場合、X2は-C(O)-から、X5は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれ、X3が-C(O)-から選ばれる場合、X2は-N(R9)-から選ばれ、かつZはC1-4アルキル基またはフェニル基から選ばれることである。）
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は下記式（IIIb-1）または（IIIb-2）に示される化合物から選ばれる：
【００６２】
【化１１】
2019537610.tif 000013
【００６３】
。
（ただし、ZはC1-2アルキレン基または
【００６４】
【化１２】
2019537610.tif 000014
【００６５】
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００６６】
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれる。
【００６７】
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
X1、R10、R11、R12、R13、R14、m、rは前記の通りである。）
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は下記式（IIIb-3）に示される化合物から選ばれる：
【００６８】
【化１３】
2019537610.tif 000015
【００６９】
。
（ただし、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれる。
【００７０】
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11、-C0-4-NR13R14または-C0-4-C(O)NR13R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００７１】
X1、R8、R10、R11、R13、R14、nは前記の通りである。）
最も好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない：
【００７２】
【化１４】
2019537610.tif 000016
【００７３】
2019537610.tif 000017
【００７４】
2019537610.tif 000018
【００７５】
2019537610.tif 000019
【００７６】
2019537610.tif 000020
【００７７】
2019537610.tif 000021
【００７８】
2019537610.tif 000022
【００７９】
2019537610.tif 000023
【００８０】
2019537610.tif 000024
【００８１】
2019537610.tif 000025
【００８２】
2019537610.tif 000026
【００８３】
2019537610.tif 000027
【００８４】
2019537610.tif 000028
【００８５】
2019537610.tif 000029
【００８６】
2019537610.tif 000030
【００８７】
2019537610.tif 000031
【００８８】
2019537610.tif 000032
【００８９】
2019537610.tif 000033
【００９０】
2019537610.tif 000034
【００９１】
2019537610.tif 000035
【００９２】
2019537610.tif 000036
【００９３】
2019537610.tif 000037
【００９４】
2019537610.tif 000038
【００９５】
2019537610.tif 000039
【００９６】
2019537610.tif 000040
【００９７】
2019537610.tif 000041
【００９８】
2019537610.tif 000042
【００９９】
2019537610.tif 000043
【０１００】
2019537610.tif 000044
【０１０１】
2019537610.tif 000045
【０１０２】
2019537610.tif 000046
【０１０３】
2019537610.tif 000047
【０１０４】
2019537610.tif 000048
【０１０５】
2019537610.tif 000049
【０１０６】
2019537610.tif 000050
【０１０７】
2019537610.tif 000051
【０１０８】
2019537610.tif 000052
【０１０９】
2019537610.tif 000053
【０１１０】
2019537610.tif 000054
【０１１１】
2019537610.tif 000055
【０１１２】
2019537610.tif 000056
【０１１３】
2019537610.tif 000057
【０１１４】
2019537610.tif 000058
【０１１５】
2019537610.tif 000059
【０１１６】
2019537610.tif 000060
【０１１７】
2019537610.tif 000061
【０１１８】
2019537610.tif 000062
【０１１９】
2019537610.tif 000063
【０１２０】
。
本発明の第二の側面では、前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、m=1の場合、アリルアミド基の反応の順で、以下のように製造する：
【０１２１】
【化１５】
2019537610.tif 000064
【０１２２】
あるいは、
【０１２３】
【化１６】
2019537610.tif 000065
【０１２４】
あるいは、
【０１２５】
【化１７】
2019537610.tif 000066
【０１２６】
あるいは、
【０１２７】
【化１８】
2019537610.tif 000067
【０１２８】
あるいは、m=1の場合、以下のように製造する：
【０１２９】
【化１９】
2019537610.tif 000068
【０１３０】
任意に、置換基によって、異なる置換基の間で変換反応を行う方法を提供する。
（ただし、Xは脱離基で、好ましくは塩素、臭素、メチルチオ基、メチルスルホニル基またはメトキシ基から選ばれる。Rはニトロ基、シアノ基またはアジド基から選ばれる。Pgはアミノ保護基で、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基またはp-トルエンスルホニル基から選ばれる。X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは前記の通りである。）
またさらに好適な形態として、Xがメチルスルホニル基から選ばれる場合、その相応する化合物はRがメチルチオ基である場合のものを酸化剤、たとえばm-CPBA（m-クロロ過安息香酸）と酸化反応させて製造することができる。
【０１３１】
またさらに好適な形態として、前記「任意に、置換基によって、異なる置換基の間で変換反応を行う」とは、必要により、前記縮合反応の後、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14の置換基の定義によって、化学合成の原理に合うように、本分野の通常の実験によって置換基の変換を行うことができることをいう。
【０１３２】
本発明の第三の側面では、治療有効量の前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第四の側面では、FGFR4阻害剤薬物の製造における、前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物の使用を提供する。
【０１３３】
本発明の第五の側面では、癌を治療する薬物の製造における、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物の使用を提供する。
【０１３４】
好ましくは、前記癌は、前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫である。
本発明の第六の側面では、FGFR4阻害剤として使用される、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を提供する。 
【０１３５】
本発明の第七の側面では、癌を治療するために使用される、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を提供する。
【０１３６】
好ましくは、前記癌は、前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫である。
本発明の第八の側面では、FGFR4を阻害する方法であって、治療が必要な患者に、治療有効量の前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を投与する方法を提供する。 
【０１３７】
本発明の第九の側面では、癌を治療する方法であって、治療が必要な患者に、治療有効量の前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を投与する方法を提供する。
【０１３８】
好ましくは、前記癌は、前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫である。
本発明で開発された一連の化合物は、FGFR4キナーゼの活性に対して強い阻害作用を有し、かつ非常に高い選択性を有し、癌、特に前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造に幅広く応用することができ、新世代のFGFR4阻害剤薬物として開発されることが期待されている。
【０１３９】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方
案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
具体的な実施形態
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式（I）の構造を有するFGFR4阻害剤を研究・開発し、当該一連の化合物はFGFR4キナーゼの活性に対して強い阻害作用を有し、かつ非常に高い選択性を有し、癌、特に前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造に幅広く応用することができ、新世代のFGFR4阻害剤薬物として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
【０１４１】
詳述：相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となります。
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、「C1-8アルキル基」とは炭素原子を1〜8個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。
【０１４２】
アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１４３】
「シクロアルキル基」とは飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基をいうが、たとえば、「C3-8シクロアルキル基」とは炭素原子を3〜8個含むシクロアルキル基をいい、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、中では、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１４４】
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ
シクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１４５】
【化２０】
2019537610.tif 000069
【０１４６】
。
「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１４７】
【化２１】
2019537610.tif 000070
【０１４８】
。
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１４９】
【化２２】
2019537610.tif 000071
【０１５０】
。
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
シクロアルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3
-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１５２】
「複素環基」とは、飽和または部分飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である基をいう。たとえば、「5-10員複素環基」とは、5〜10個の環原子を含む環基を、「3-10員複素環基」とは、3〜10個の環原子を含む環基をいう。
【０１５３】
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１５４】
【化２３】
2019537610.tif 000072
【０１５５】
。
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１５６】
【化２４】
2019537610.tif 000073
【０１５７】
。
「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１５８】
【化２５】
2019537610.tif 000074
【０１５９】
。
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１６０】
【化２６】
2019537610.tif 000075
【０１６１】
。
複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１６２】
「アリール基」とは全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、たとえば、「C5-10アリール基」とは5〜10個の炭素を含む全炭素アリール基を、「5-10員アリール基」とは5〜10個の炭素を含む全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１６３】
【化２７】
2019537610.tif 000076
【０１６４】
。
アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１６５】
「ヘテロアリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系で、前記ヘテロ原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子である基をいうが、たとえば、5-7員ヘテロアリール基とは5〜7個の環原子を含むヘテロ芳香族系を、5-10員ヘテロアリール基とは5〜10個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【０１６６】
【化２８】
2019537610.tif 000077
【０１６７】
。
複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１６８】
「アルケニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合からなる、上記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、C2-8アルケニル基とは2〜8個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１６９】
アルケニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１７０】
「アルキニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合からなる、上記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、C2-8アルキニル基とは2〜8個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基や3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１７１】
アルキニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１７２】
「アルコキシ基」とは-O-(アルキル基)をいうが、そのアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「C1-8アルコキシ基」とは1〜8個の炭素を含むアルキルオキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されな
い。
【０１７３】
アルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１７４】
「シクロアルキルオキシ基」とは-O-(無置換のシクロアルキル基)をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「C3-8シクロアルキルオキシ基」とは3〜8個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
シクロアルキルオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１７６】
「3-10員複素環オキシ基」とは-O-(無置換の3-10員複素環基)をいうが、その3-10員複素環基の定義は前記の通りで、3-10員複素環オキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１７７】
「C5-10アリールオキシ基」とは-O-(無置換のC5-10アリール基)をいうが、そのC5-10アリール基の定義は前記の通りで、C5-10アリール基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【０１７８】
「5-10員ヘテロアリールオキシ基」とは-O-(無置換の5-10員ヘテロアリール基)をいうが、その5-10員ヘテロアリール基の定義は前記の通りで、5-10員ヘテロアリールオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複
数の基であることが好ましい。
【０１７９】
「C1-8アルカノイル基」とはC1-8アルキル酸からヒドロキシ基を除いて残った1価の原子団をいうが、通常、「C0-7-C(O)-」とも表示され、たとえば、「C1-C(O)-」とはアセチル基を、「C2-C(O)-」とはプロピオニル基を、「C3-C(O)-」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。
【０１８０】
「-C0-8-S(O)rR10」とは-S(O)rR10における硫黄原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
「-C0-8-O-R11」とは-O-R11における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１８１】
「-C0-8-C(O)OR11」とは-C(O)OR11におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１８２】
「-C0-8-C(O)R12」とは-C(O)R12におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
「-C0-8-O-C(O)R12」とは-O-C(O)R12における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１８３】
「-C0-8-NR13R14」とは-NR13R14における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
「-C0-8-C(O)NR13R14」とは-C(O)NR13R14におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１８４】
「-C0-8-N(R13)-C(O)R12」とは-N(R13)-C(O)R12における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１８５】
「-C0-8-N(R13)-C(O)OR11」とは-N(R13)-C(O)OR11における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１８６】
「ハロゲン置換のC1-8アルキル基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1〜8個のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１８７】
「ハロゲン置換のC1-8アルコキシ基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1〜8個のアルコキシ基をいう。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【０１８８】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「THF」とは、テトラヒドロフランをいう。「EA/EtOAc」とは酢酸エチルをいう。「MeOH」とはメタノールをいう。「EtOH」とはエタノールをいう。「PivOH」とはトリメチル酢酸をいう。「DMSO」とはジメチルスルホキシドをいう。「DMF」とはN,N-ジメチルホルムアミドをいう。「DIPEA」とはジイソプロピルエチルアミンをいう。「CH3CN」とはアセトニトリルをいう。「PE」
とは石油エーテルをいう。「DCM/CH2Cl2」とはジクロロメタンをいう。「DCE」とはジクロロエタンをいう。「DMA」とはジメチルアセトアミドをいう。「Et3N」とはトリエチルアミンをいう。「NH4Cl」とは塩化アンモニウムをいう。「NMP」とはN-メチルピロリドンをいう。「HOAc」とは酢酸をいう。「TFA」とはトリフルオロ酢酸をいう。「MeI」とはヨードメタンをいう。「KI」とはヨウ化カリウムをいう。「MsCl」とはメタンスルホニルクロリドをいう。「SO2Cl2」とは塩化スルフリルをいう。「POCl3」とは塩化ホスホリルをいう。「MeONa」とはナトリウムメトキシドをいう。「NaHCO3」とは炭酸水素ナトリウムをいう。「Na2SO4」とは硫酸ナトリウムをいう。「K2CO3」とは炭酸カリウムをいう。「NaN3」とはアジ化ナトリウムをいう。「NaH」とは水素化ナトリウムをいう。「CuI」とはヨウ化第一銅をいう。「PPA」とはポリリン酸をいう。「m-CPBA」とはm-クロロ過安息香酸をいう。「MnO2」とは二酸化マンガンをいう。「LiAlH4」とは水素化アルミニウムリチウムをいう。「LiOH」とは水酸化リチウムをいう。「NaOAc」とは酢酸ナトリウムをいう。「NaNO2」とは亜硝酸ナトリウムをいう。「AgNO3」とは硝酸銀をいう。「Boc2O」とは二炭酸ジ-t-ブチルをいう。「LiCl」とは塩化リチウムをいう。「Zn(CN)2」とはシアン化亜鉛をいう。「IBX」とは2-ヨードキシ安息香酸をいう。「Pd/C」とはパラジウム/炭素をいう。「Pd(OAc)2」とは酢酸パラジウムをいう。「PPh3」とはトリフェニルホスフィンをいう。「Pd(PPh3)2Cl2」とはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドをいう。「Pd2dba3」とはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムをいう。「Pd(dppf)Cl2」とは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドをいう。「Pd(PPh3)4」とはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムをいう。「brett-phos」とはジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル[1,1'-ビフェニル]-2-イル]ホスフィンをいう。
【０１８９】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
【０１９０】
「置換」とは基における1個または複素の水素原子が互いに独立に相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基はこれらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく（実験的にまたは理論的に）置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合する場合不安定な可能性がある。
【０１９１】
「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学/薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たおえば、生理学/薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。
【０１９２】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
【０１９３】
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（HNMR）および/または液相質量分析（LC-MS）によって確認された。NMRの化学シフト(?)は百万分の一(ppm)の単位で表示する。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化メタノール（CD3OD）および重水素化クロロホルム（CDCl
3）で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
【０１９４】
液相質量分析LC-MSの測定はAgilent 6120質量分析装置を使用した。HPLCの測定はアジレントの1200DAD高圧液相クロマトグラフ (Sunfire C18 150 × 4.6 mmカラム)およびWaters 2695-2996高圧液相クロマトグラフ(Gimini C18 150 × 4.6 mmカラム)を使用した。
【０１９５】
薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲル板が使用され、TLCに使用された規格は0.15 mm〜0.20 mmで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm〜0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの200〜300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
【０１９６】
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって合成することができるものである。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度である。
【０１９７】
中間体の製造
中間体1  7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-2-オンの製造
【０１９８】
【化２９】
2019537610.tif 000078
【０１９９】
工程1： 6-クロロ-4-メトキシニコチン酸エチルの製造
【０２００】
【化３０】
2019537610.tif 000079
【０２０１】
化合物4,6-ジクロロニコチン酸エチル（10.0 g，45.4 mmol）を無水THF（100 mL）に入れ、氷水浴で0℃に冷却し、さらにMeONa（2.8 g，51.8 mmol）を入れた。添加終了後、室温で撹拌し、一晩反応させた。完全に反応させた後、濃縮し、THFを除去し、粗製品を酢酸エチル（100 mL）に溶解させ、水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、化合物6-クロロ-4-メトキシニコチン酸エチルを得た（8.2 g、収率：84％）。MS (ESI): m/z 216.3 [M+1]+.
工程2：(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル）メタノールの製造
【０２０２】
【化３１】
2019537610.tif 000080
【０２０３】
化合物6-クロロ-4-メトキシニコチン酸エチル（8.2 g，38.1 mmol）を無水THF（200 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却しながらLiAH4（3.0 g，81.1 mmol）を入れ、添加終了後室温で2時間反応させた。完全に反応させた後、2N NaOH水溶液（25 mL）を入れて抽出した。ろ過で固体残渣を除去し、ろ液を濃縮して化合物(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メタノールを得た（6.0 g、収率：91％）。MS (ESI): m/z 174.2 [M+1]+.
工程3： 6-クロロ-4-メトキシニコチンアルデヒドの製造
【０２０４】
【化３２】
2019537610.tif 000081
【０２０５】
化合物(6-クロロ-4-メトキシピリジン-3-イル)メタノール（6.0 g，34.6 mmol）をアセトン（100 mL）に溶解させ、さらにIBX（12.0 g，42.9 mmol）を入れ、還流まで加熱し、18時間反応させた。完全に反応させた後、ろ過し、濃縮し、化合物6-クロロ-4-メトキシニコチンアルデヒドを得た（4.2 g、収率：71％）。MS (ESI): m/z 172.2 [M+1]+.
工程4： 6-クロロ-4-ヒドロキシニコチンアルデヒドの製造
【０２０６】
【化３３】
2019537610.tif 000082
【０２０７】
化合物6-クロロ-4-メトキシニコチンアルデヒド（4.2 g，24.5 mmol）を1,4-ジオキサン（30 ml）に溶解させ、さらに濃塩酸（10 mL）を入れ、90℃に加熱し、16時間反応させた。完全に反応させた後、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（PE：EA=2：1）、化合物6-クロロ-4-ヒドロキシニコチンアルデヒドを得た（1.5 g、収率：39％）。
【０２０８】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δppm 11.37 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 6.99 (s, 1H).
工程5：7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-2-オンの製造
【０２０９】
【化３４】
2019537610.tif 000083
【０２１０】
化合物6-クロロ-4-ヒドロキシニコチンアルデヒド（0.60 g，3.82 mmol）を酢酸無水物（10 mL）に入れ、さらに2-(3,5-ジメトキシフェニル)酢酸（0.80 g，4.08 mmol）およびトリエチルアミン（1.5 g，10.7 mmol）を入れ、110℃に加熱し、40分間反応させた。完全に反応させた後、室温に冷却し、濃縮し、得られた固体を石油エーテル/酢酸エチル（3：1）で洗浄し、化合物7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-2-オンを得た（0.35 g、収率：29％）。MS (ESI): m/z 318.3 [M+1]+.
工程6：7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-2-オンの製造
【０２１１】
【化３５】
2019537610.tif 000084
【０２１２】
化合物7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-2-オン（0.35 g，1.1 mmol）を無水アセトニトリル（10 mL）に溶解させた。-30℃に冷却し、SO2Cl2（1.0 g，7.4 mmol）を滴下し、低温に維持したまま1時間反応させた。飽和NaHCO3水溶液を入れてクエンチングし、濃縮してアセトニトリルを除去した。ろ過し、固体をさらに順に水および石油エーテル/酢酸エチル（3：1）で洗浄し、化合物7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2H-ピラノ[3,2-c]ピリジン-2-オンを得た（0.21 g、収率：49％）。MS (ESI): m/z 386.3 [M+1]+.
中間体2  2-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０２１３】
【化３６】
2019537610.tif 000085
【０２１４】
工程1：2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸の製造
【０２１５】
【化３７】
2019537610.tif 000086
【０２１６】
0℃において、2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(20.0 g, 11.6mmol)の硫酸(200 mL)溶液に三酸化クロム(40.0 g, 40 mmol)を入れた。添加終了後、混合物を0℃で1時間撹拌し、ゆっくり室温にして一晩撹拌した後、氷水（1L）に注いだ。ろ過して2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸を得た（18 g、収率：77％）。MS (ESI): m/z 201.1 [M-1]-.
工程2：2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸メチルの製造
【０２１７】
【化３８】
2019537610.tif 000087
【０２１８】
0℃において、2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸(16 g, 80 mmol)のジクロロメタン(150 mL)懸濁液に塩化オキサリル(12.7 g, 100 mmol)を入れた。添加完了後、反応液を室温で3時間撹拌した。メタノール(100 mL)を入れた後、反応液を室温で続いて4時間撹拌し、回転乾燥した。粗製品をジクロロメタン(200 mL)で溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL×2)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸メチルを得た(17.2 g, 収率: 98％)。
【０２１９】
工程3：2-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-ニトロイソニコチン酸メチルの製造
【０２２０】
【化３９】
2019537610.tif 000088
【０２２１】
2-クロロ-5-ニトロイソニコチン酸メチル(10.0 g，46.0 mmol)のジオキサン（200 mL）および水（50 mL）溶液に、3,5-ジメトキシフェニルボロン酸(8.47 g, 46 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(5 g，4.6 mmol)および炭酸ナトリウム（5 g，16 mmol）を入れた。添加終了後、混合物を110℃の窒素雰囲気において原料が全部反応するまで撹拌した。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/PE
20:1）によって分離させ、化合物2-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-ニトロイソニコチン酸メチルを得た（6 g, 収率: 41％）。MS (ESI): m/z 318.9 [M+1]+.
工程4：5-アミノ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)イソニコチン酸メチルの製造
【０２２２】
【化４０】
2019537610.tif 000089
【０２２３】
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-ニトロイソニコチン酸メチル(6 g, 18.8 mmol)のメタノール(100 mL)溶液にパラジウム/炭素(10％, 500 mg)を入れた後、混合物を室温の水素雰囲気において4時間撹拌した。ろ過して回転乾燥し、5-アミノ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)イソニコチン酸メチルを得た（5 g, 収率: 92.3％）。MS (ESI): m/z 289.3[M+1]+.
工程5：6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの製造
【０２２４】
【化４１】
2019537610.tif 000090
【０２２５】
5-アミノ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)イソニコチン酸メチル(5 g, 17.4 mmol)と尿素(12 g, 200 mmol)の混合物を160℃に加熱し、4時間撹拌した。その後、氷水（100 mL）に注ぎ、ろ過し、6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを得た（6 g, 収率: 99％）。MS (ESI): m/z 300.3 [M+1]+.
工程6：2,4-ジクロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０２２６】
【化４２】
2019537610.tif 000091
【０２２７】
6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(5.0 g, 16.7 mmol)の塩化ホスホリル(50 mL)懸濁液にN,N-ジエチルアニリン(3 mL)を入れた。その後、混合物を110 ℃で一晩撹拌した。溶媒を回転乾燥し、冰水(200 mL)を入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを7に調整し、水溶液をEtOAc(50 mL)で3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ[溶離剤:（EA : PE = 1: 5）]、化合物2,4-ジクロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（2.5 g、収率:44.5％）。MS (ESI): m/z 336.2 [M+1]+.
工程7：2-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの製造
【０２２８】
【化４３】
2019537610.tif 000092
【０２２９】
2,4-ジクロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン(2.5 g, 7.5 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に濃アンモニア水(2 g)を入れた。その後、混合物を25℃で4時間撹拌した。塩酸（1N）でpH値を7に調整し、メタノールを真空で回転乾燥し、ろ過して2-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得た（2 g, 収率: 84％）。MS (ESI): m/z 317.1[M+1]+.
工程8：2-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０２３０】
【化４４】
2019537610.tif 000093
【０２３１】
2-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1 g, 3.1 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に亜硝酸 t-ブチル（720 mg, 6.2 mmol）を入れた。その後、混合物を還流まで加熱し、48時間撹拌した。反応液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離させ[溶離剤:（EA : PE = 1:5〜1：2）]、化合物2-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（400 mg、収率:41％）。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.7(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.4(s, 2H),
6.64(s, 1H), 3.88(S, 6H);
MS (ESI): m/z302.0[M+1]+.
工程9：2-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０２３３】
【化４５】
2019537610.tif 000094
【０２３４】
中間体1の工程6の合成方法を参照して製造した。
中間体3  2-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンおよび
中間体4  2-クロロ-6-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０２３５】
【化４６】
2019537610.tif 000095
【０２３６】
2-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン（120 mg, 0.4 mmol）を乾燥アセトニトリル（20 mL）に溶解させ、氷水浴で0℃に冷却し、ゆっくり1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)（select-fluor，283 mg, 0.8 mmol）を滴下した。添加終了後、室温に昇温して6時間反応させた。TLCによってモニタリングしたが、ほぼ完全に反応した。飽和NaHCO3でクエンチングし、大半のアセトニトリルを除去し、酢酸エチルで抽出した。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ(PE/EA=10/11、10％ DCMで調整)、2-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た(20 mg，収率：15％)。MS m/z (ESI): 338 [M+H]+。同時に、2-クロロ-6-(2-フルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た(70 mg，収率：55％)。MS m/z (ESI): 320 [M+H]+。
【０２３７】
以下、中間体5〜10は中間体2の合成方法を参照して製造した。
【０２３８】
【表１】
2019537610.tif 000096
中間体11  7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オンの製造
【０２３９】
【化４７】
2019537610.tif 000097
【０２４０】
工程1：5-ブロモ-2-クロロイソニコチン酸メチルの製造
【０２４１】
【化４８】
2019537610.tif 000098
【０２４２】
5-ブロモ-2-クロロイソニコチン酸（30.0 g，12.6 mmol）をメタノール（300 mL）に溶解させ、さらにSOCl2（18.0 g，15 mmol）を入れ、75℃に加熱し、8時間反応させ、完全に反応するようにLCMSによってモニタリングした。室温に冷却し、減圧で濃縮した。得られた粗製品をEtOAc（300 mL）に入れ、さらに飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、5-ブロモ-2-クロロイソニコチン酸メチルを得た（32.0 g, 収率: 99％）。MS (ESI): m/z 251.9 [M+1]+.
工程2：2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチン酸メチルの製造
【０２４３】
【化４９】
2019537610.tif 000099
【０２４４】
5-ブロモ-2-クロロイソニコチン酸メチル（30 g, 120 mmol)を1,4-ジオキサン（300 mL）に溶解させ、さらに3,5-ジメトキシフェニルアセチレン（20.4 g, 120 mmol）、CuI（2.28 g,12 mmol）、Pd(dppf)Cl2 4.2 g, 6 mmol）およびEt3N（12.0 g, 120 mmol）を入れ、ガスを置換し、N2保護において、60℃に加熱し、6時間反応させた。完全に反応したら、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（DCM：PE=20：1）、化合物2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチン酸メチルを得た（22 g、収率：55％）。MS (ESI): m/z 332.1 [M+1]+.
工程3：7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オンの製造
【０２４５】
【化５０】
2019537610.tif 000100
【０２４６】
2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチン酸メチル(21.0 g, 63 mmol)をPPA（200 mL）に入れ、80℃に加熱し、8時間反応させた。完全に反応するようにLCMSによってモニタリングし、反応混合物を氷水（1000 mL）に注いだ。ろ過し、固体化合物7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オンを得た（15.0 g，収率：75％）。MS (ESI): m/z 318.2 [M+1]+.
工程4：7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オンの製造
【０２４７】
【化５１】
2019537610.tif 000101
【０２４８】
中間体1の工程6の合成方法を参照して製造した。
中間体12  7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンの製造
【０２４９】
【化５２】
2019537610.tif 000102
【０２５０】
工程1：7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンの製造
【０２５１】
【化５３】
2019537610.tif 000103
【０２５２】
化合物7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラノ[4,3-c]ピリジン-1-オン（15 g，47.3 mmol）をDMF（200 mL）に溶解させ、濃アンモニア水（150 mL）を入れた。反応混合物を80 ℃に加熱して48時間反応させた。完全に反応するようにLCMSによってモニタリングし、ろ過し、固体化合物7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンを得た（7.5 g，収率：50.5％）。
【０２５３】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm11.7(m, 1H), 8.97(s, 1H),  8.01(s, 1H), 7.14(s,
1H), 6.97(s, 2H), 6.61(s,1H), 3.86(s, 6H);
MS (ESI): m/z 317.2 [M+1]+.
工程2：7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンの製造
【０２５４】
【化５４】
2019537610.tif 000104
【０２５５】
7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オン（2g, 6.32 mmol）をDMF（30 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却しながらNaH（758 mg, 18.95 mmol）を入れた。混合物を0 ℃で15分間撹拌した後、MeI（8.967g, 63.151 mmol）を滴下し、室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応完了後、水を入れてクエンチングした。酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離させ（溶離剤:PE/EtOAc = 2:1）、化合物7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンを得た（1.35g、収率:65％）。
【０２５６】
MS m/z (ESI): 331.0 [M+H]+.
工程3：7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンの製造
【０２５７】
【化５５】
2019537610.tif 000105
【０２５８】
中間体1の工程6の合成方法を参照して製造した。MS m/z (ESI): 399.2 [M+H]+.
以下、中間体13〜19は中間体12の合成方法を参照して製造した。
【０２５９】
【表２】
2019537610.tif 000106
2019537610.tif 000107
中間体20  6-クロロ-2-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
【０２６０】
【化５６】
2019537610.tif 000108
【０２６１】
工程1：5-アミノ-2-クロロイソニコチンアミドの製造
【０２６２】
【化５７】
2019537610.tif 000109
【０２６３】
5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸（4.0 g，23 mmol）をSOCl2（50 mL）に入れ、80 ℃に加熱し、撹拌しながら4時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却した。濃縮し、得られた粗製品を無水THF（20 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却し、濃アンモニア水（100 mL）を入れ、完全に反応させた。CH2Cl2（100 mL）で5回抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、化合物5-アミノ-2-クロロイソニコチンアミドを得た（3.5 g、収率：88％）。 
【０２６４】
工程2：6-クロロ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
【０２６５】
【化５８】
2019537610.tif 000110
【０２６６】
化合物5-アミノ-2-クロロイソニコチンアミド（3.5 g，20.4 mmol）および3,5-ジメトキシベンズアルデヒド（3.7 g，22.3 mmol）をEtOH（50 mL）に溶解させ、HOAc（10 mL）を入れ、80 ℃に加熱し、2日反応させた。反応液を濃縮し、粗製品をCH2Cl2（100 mL）およびTHF（100 mL）の混合溶液に溶解させ、さらにMnO2（17.0 g，87.0 mmol）を入れ、室温で4日撹拌した。完全に反応したら、ろ過し、濃縮し、粗製品をEtOAc（100 mL）に入れて撹拌混合した。ろ過し、化合物6-クロロ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンを得た（4.0 g，収率：63％）。
【０２６７】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm 12.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),3.84 (s, 6H).
工程3：6-クロロ-2-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
【０２６８】
【化５９】
2019537610.tif 000111
【０２６９】
6-クロロ-2-(3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（1.0 g，3.2 mmol）をCH3CN（50 mL）に溶解させ、-20 ℃に冷却し、さらにSO2Cl2（0.85 g，6.3 mmol）を入れ、低温に維持したまま3時間反応させた。完全に反応したら、飽和NaHCO3水溶液を入れてクエンチングした。ろ過し、化合物6-クロロ-2-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンを得た（1.1 g、92％）。MS (ESI): m/z 386 [M+H]+.
中間体21  6-クロロ-2-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造
【０２７０】
【化６０】
2019537610.tif 000112
【０２７１】
6-クロロ-2-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン（0.65 g, 1.68 mmol）をDMF（20 mL）に溶解させ、氷水浴で0℃に冷却し、NaH（134
mg, 3.36 mmol）を入れた。室温で撹拌しながら2時間反応させた。完全に反応したら、水(50 mL)を入れてクエンチングした。ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、化合物6-クロロ-2-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-3-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オンを得た（0.65 g、収率96％）。MS m/z (ESI): 400 [M+H]+.
中間体22  7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オンの製造
【０２７２】
【化６１】
2019537610.tif 000113
【０２７３】
工程1：6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチン酸エチルの製造
【０２７４】
【化６２】
2019537610.tif 000114
【０２７５】
4,6-ジクロロニコチン酸エチル（4.0 g，18.18 mmol）およびトリフルオロエチルアミン（2.7 g，27.27 mmol）をDMSO（50 mL）に溶解させ、さらにEt3N（5.5 g，54.55 mmol）を入れた。120 ℃に加熱し、12時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、水（200 mL）を入れ、さらにEtOAc（50 mL）で3回抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（PE：EA=3：1）、化合物6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチン酸エチルを得た（1.5 g、収率：29.1％）。MS (ESI): m/z 283.0 [M+1]+.
工程2：(6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル）メタノールの製造
【０２７６】
【化６３】
2019537610.tif 000115
【０２７７】
化合物6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチン酸エチル（1.5 g，5.32 mmol）を乾燥THF（30 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却した。ゆっくりLiAlH4（0.39 g，10.64 mmol ）を入れ、0 ℃で2時間反応させた。完全に反応したら、Na2SO4・10H2Oを入れてクエンチングした。ろ過し、ろ液を濃縮し、化合物(6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)メタノールを得た（1.1 g、収率：86％）。
【０２７８】
工程3：6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアルデヒドの製造
【０２７９】
【化６４】
2019537610.tif 000116
【０２８０】
化合物(6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)メタノール（1.1 g，4.58 mmol）をCH2Cl2/THF（30 mL/10 mL）に溶解させ、さらにMnO2（4.78 g, 54.9 mmol）を入れ、室温で撹拌しながら12時間反応させた。完全に反応したら、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗製品の6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアルデヒドを得た（0.86 g、収率：79％）。
【０２８１】
工程4：7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オンの製造
【０２８２】
【化６５】
2019537610.tif 000117
【０２８３】
6-クロロ-4-((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアルデヒド（0.86 g，3.61 mmol）をDMF（20 mL）に溶解させ、さらに3,5-ジメトキシフェニル酢酸メチル（760 mg，3.61 mmol）およびK2CO3（1.5 g，10.84 mmol）を入れ、110℃に加熱し、3時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（PE：EA = 10:1）、7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オンを得た（960 mg、収率:67％）。MS (ESI): m/z 399.0 [M+1]+.
工程5：7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オンの製造
【０２８４】
【化６６】
2019537610.tif 000118
【０２８５】
中間体1の工程6の合成方法を参照して製造した。
以下、中間体23〜25は中間体22の合成方法を参照して製造した。
【０２８６】
【表３】
2019537610.tif 000119
中間体26  3-クロロ-7-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレンの製造
【０２８７】
【化６７】
2019537610.tif 000120
【０２８８】
工程1：5-ブロモ-2-クロロイソニコチンアルデヒドの製造
【０２８９】
【化６８】
2019537610.tif 000121
【０２９０】
ジイソプロピルアミン（8.95 g，88 mmol）を乾燥THF (100 mL)に溶解させ、窒素ガスの保護において、-78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム(50 mL，78 mmol)を滴下し、添加終了後0 ℃で撹拌しながら10分間反応させた。さらに-78 ℃に冷却した後、2-クロロ-5-ブロモピリジン（10.0 g，52 mmol）を入れ、この温度で撹拌しながら1時間反応させ、最後に乾燥DMF（11.4 g，0.16 mol）を滴下し、続いて低温で撹拌しながら1時間反応させた。塩化アンモニウム溶液を入れてクエンチングした後、EtOAc（300 mL）で希釈し、水（50 mL）で3回洗浄し、さらに飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc 9:1）によって
分離させ、化合物5-ブロモ-2-クロロイソニコチンアルデヒドを得た（7.0 g, 収率：61％）。
【０２９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.3(s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 252.0, 254.0, 256.0 [M+MeOH+H]+。
工程2：2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒドの製造
【０２９２】
【化６９】
2019537610.tif 000122
【０２９３】
窒素ガスの保護において5-ブロモ-2-クロロイソニコチンアルデヒド（2.5 g, 11.3 mmol)、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン（1.93 g，11.9 mmol）、DIPEA （3.66 g，28.4
mmol）、CuI（108 mg，0.6 mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（398 mg, 0.6 mmol）を1,4-ジオキサン（50 mL）に入れ、50 ℃に加熱し、撹拌しながら1時間反応させた。完全に反応したら、EtOAc（300 mL）で希釈し、順に水（50 mL × 3）および飽和食塩水（100 mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤:PE/EtOAc 9:1）によって分離させ、化合物2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒドを得た（3.0 g, 収率：75％）。MS m/z (ESI): 302.2, 304.2 [M+H]+.
工程3：2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアルドキシムの製造
【０２９４】
【化７０】
2019537610.tif 000123
【０２９５】
窒素ガスの保護において2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアルデヒド（0.6 g, 2 mmol）、NaOAc（245 mg, 3.0 mmol）および塩酸ヒドロキシアミン（207 mg, 3.0 mmol）をエタノール/1,2-ジクロロエタン（20 mL/11.2 mL）に溶解させ、50 ℃に加熱し、撹拌しながら50分間反応させた。完全に反応したら、EtOAc（200 mL）を入れて希釈し、順に水（50 mL × 2）および飽和食塩水（80 mL）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、化合物2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアルドキシムを得た（612 mg、収率：100％）。
【０２９６】
工程4：7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-2-オキシドの製造
【０２９７】
【化７１】
2019537610.tif 000124
【０２９８】
2-クロロ-5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアルドキシム（612 mg，1.9 mmol）、AgNO3(66 mg, 0.38 mmol)をクロロホルム（20 mL）に入れ、60 ℃に加熱し、撹拌しながら1時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/MeOH 35:1）によって分離させ、化合物7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-2-オキシドを得た（580 mg, 収率: 95％）。
【０２９９】
MS m/z (ESI): 317.2, 319.2 [M+H]+.
工程5：3-クロロ-7-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレンの製造
【０３００】
【化７２】
2019537610.tif 000125
【０３０１】
7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-2-オキシド（200 mg, 0.63 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却し、さらに三塩化リン（0.7 mL, 1.4 mmol）を入れた。室温で撹拌しながら一晩反応させた。完全に反応したら、飽和NaHCO3水溶液（20 mL）を入れ、DCM（80 mL）で抽出した。飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/MeOH 50:1）によって分離させ、化合物3-クロロ-7-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレンを得た（60 mg, 収率: 32％）。MS m/z (ESI): 301.2, 303.2 [M+H]+.
工程6：3-クロロ-7-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレンの製造
【０３０２】
【化７３】
2019537610.tif 000126
【０３０３】
中間体1の合成方法を参照して製造した。
以下、中間体27〜32は中間体26の合成方法を参照して製造した。
【０３０４】
【表４】
2019537610.tif 000127
中間体33  7-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1-アミンの製造
【０３０５】
【化７４】
2019537610.tif 000128
【０３０６】
工程1：7-クロロ-1-((シクロプロピルメチル)アミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-2-オキシドの製造 
【０３０７】
【化７５】
2019537610.tif 000129
【０３０８】
7-クロロ-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-2-オキシド（4.0 g, 12.6 mmol）をトルエン（80 mL）に溶解させ、順にシクロプロピルメチルアミン（7.19 g，0.1mol）およびCuI（241 mg,1.26 mmol）を入れた。酸素ガスの雰囲気において50度に加熱して一晩反応させた。完全に反応したら、反応液をろ過した後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 25:1）によって分離させ、化合物7-クロロ-1-((シクロプロピルメチル)アミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-2-オキシドを得た（2.8 g、57％）。
【０３０９】
MS m/z (ESI): 386.4 [M+H]+.
工程2：7-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1-アミンの製造
【０３１０】
【化７６】
2019537610.tif 000130
【０３１１】
7-クロロ-1-((シクロプロピルメチル)アミノ)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-2-オキシド（2.8 g, 5.1 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却しながらPCl3（3 mL, 6.1 mmol）を滴下し、室温で撹拌しながら1時間反応させた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(50 mL)を反応に入れた後、ジクロロメタン(100 mL × 3)で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 50:1）によって分離させ、化合物7-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1-アミンを得た（570 mg、21％）。
【０３１２】
MS m/z (ESI): 370.4 [M+H]+.
工程3：7-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1-アミンの製造
【０３１３】
【化７７】
2019537610.tif 000131
【０３１４】
7-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1-アミン（550 mg, 0.27 mmol）をアセトニトリル（20 mL）に入れた後、-30度で塩化スルフリル（73 mg，0.54 mmol）を滴下し、低温に維持したまま撹拌しながら1時間反応させた。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(30 mL)を反応液に入れた後、酢酸エチル(50 mL × 3)で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤:石油エーテル/酢酸エチル 10:1）によって分離させ、化合物7-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2,6-ジアザナフタレン-1-アミンを得た（337 mg、52％）。
【０３１５】
MS m/z (ESI+APCI): 438.2/440.2 [M+H]+.
以下、中間体34〜131は中間体33の合成方法を参照して製造した。
【０３１６】
【表５】
2019537610.tif 000132
2019537610.tif 000133
2019537610.tif 000134
2019537610.tif 000135
2019537610.tif 000136
2019537610.tif 000137
2019537610.tif 000138
2019537610.tif 000139
2019537610.tif 000140
2019537610.tif 000141
2019537610.tif 000142
2019537610.tif 000143
2019537610.tif 000144
2019537610.tif 000145
2019537610.tif 000146
中間体132  6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-メトキシ-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３１７】
【化７８】
2019537610.tif 000147
【０３１８】
工程1：5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
【０３１９】
【化７９】
2019537610.tif 000148
【０３２０】
5-ブロモ-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル（2631 mg，10.0 mmol）、1-エチニル-3,5-ジメトキシベンゼン（1622 mg，10.0 mmol）を乾燥THF（50 mL）に溶解させ、ガスを置換し、窒素ガスで保護した。さらに順にEt3N（2.8 mL，20.0 mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（702 mg，1.0 mmol）、PPh3（525 mg，2.0 mmol）およびCuI（190 mg，1.0 mmol）を入れた。90℃に加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液（100 mL）を入れ、EtOAc（100 mL）で2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE：EA=4：1）によって分離させ、化合物5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチルを得た（2.5 g、収率：73％）。MS m/z (ESI): 345.2 [M+H]+.
工程2：5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
【０３２１】
【化８０】
2019537610.tif 000149
【０３２２】
5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル（600 mg，1.742 mmol）をメタノール（15 mL）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（366 mg，8.711 mmol）の水溶液（5 mL）を入れた。室温で一晩撹拌し、完全に反応させた。減圧で蒸発させて有機溶媒を除去し、水相にEtOAc（30 mL）を入れ、1 N塩酸溶液でpH値を3〜4に調整した。有機相を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、化合物5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸を得た（584 mg、定量収率）。MS m/z (ESI): 331.2 [M+H]+.
工程3：6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-8H-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-8-オンの製造
【０３２３】
【化８１】
2019537610.tif 000150
【０３２４】
5-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸（584 mg、1.768 mmol）をアセトン（25 mL）に入れ、さらにこの懸濁液にAgNO3（180 mg, 1.059 mmol）を入れた。室温で撹拌しながら4時間反応させ、緑色の固体が析出した。ろ過し、化合物6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-8H-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-8-オンを得た（600 mg，粗製品）。MS m/z (ESI): 331.2 [M+H]+.
工程4：6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8(7H)-オンの製造
【０３２５】
【化８２】
2019537610.tif 000151
【０３２６】
6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-8H-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-8-オン（600 mg，粗製品）を氷酢酸（50 mL）に入れ、さらに酢酸アンモニウム（2.1 g，27.243 mm
ol)を入れた。115 ℃に加熱して16時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、ゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ。EtOAc(100 mL)で抽出した。有機相を分液した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：CH2Cl2/MeOH 0〜6％）によって分離させ、化合物6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8(7H)-オンを得た（298 mg、2つの工程の収率:50％）。MS m/z (ESI): 330.2 [M+H]+.
工程5：6-(3,5-ジメトキシフェニル)-8-メトキシ-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３２７】
【化８３】
2019537610.tif 000152
【０３２８】
6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8(7H)-オン（100 mg，0.304 mmol）および炭酸銀（109 mg，0.395 mmol）をトルエン（3 mL）に入れ、さらにヨードメタン（431 mg，3.036 mmol）を入れた。混合物を密封管内において100 ℃に加熱して3時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、EtOAcを入れて希釈した。ろ過で塩を除去し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：PE/EtOAc
10〜80％）によって分離させ、化合物6-(3,5-ジメトキシフェニル)-8-メトキシ-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（47 mg、収率:45 ％）。MS m/z (ESI):344.3 [M+H]+.
工程6：6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-メトキシ-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３２９】
【化８４】
2019537610.tif 000153
【０３３０】
中間体1の合成方法を参照して製造した。
以下、中間体133〜134は実施例132の合成方法を参照して製造した。
【０３３１】
【表６】
2019537610.tif 000154
中間体135  6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンの製造
【０３３２】
【化８５】
2019537610.tif 000155
【０３３３】
工程1：8-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３３４】
【化８６】
2019537610.tif 000156
【０３３５】
6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8(7H)-オン（20.0 mg，0.061 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（78 mg，0.610 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に入れ、さらにPOCl3（0.8 mL）を入れた。90℃に加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。減圧で蒸発させ、溶媒を除去した。EtOAc（10 mL）を入れて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：PE/EtOAc 0〜40％）によって分離させ、化合物8-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル
)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（6 mg、収率:28 ％）。
【０３３６】
MS m/z (ESI): 348.2 [M+H]+.
工程2：6-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンの製造
【０３３７】
【化８７】
2019537610.tif 000157
【０３３８】
8-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン（6 mg，0.017 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（6.5 mg，0.052 mmol）をアセトニトリル（1.5 mL）に入れ、さらに2-メトキシエタン-1-アミン（4 mg，0.052 mmol）を入れた。90℃に加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、EtOAc（5 mL）を入れて希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：PE/EtOAc 0〜50％）によって分離させ、化合物6-(3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンを得た（4 mg、収率:61 ％）。
【０３３９】
MS m/z (ESI): 387.4 [M+H]+.
工程3：6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシエチル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンの製造
【０３４０】
【化８８】
2019537610.tif 000158
【０３４１】
中間体1の合成方法を参照して製造した。
中間体139  4-(6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-イル)モルホリンの製造
【０３４２】
【化８９】
2019537610.tif 000159
【０３４３】
工程1：2,4-ジフルオロ-3-ヨード-1,5-ジメトキシベンゼンの製造
【０３４４】
【化９０】
2019537610.tif 000160
【０３４５】
化合物2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシアニリン（27.0 g，143 mmol）を6.0 M塩酸溶液（240 mL）に入れ、氷水浴で冷却しながらゆっくりNaNO2水溶液（10.35 g，150 mmol，30
mL水）を滴下した。25分間で滴下が終了し、続いて15分間反応させ、タンジェリン色の懸濁液が生成し、それにKI水溶液（94.9 g，570 mmol，150 mL水）を入れた。室温に昇温させ、撹拌しながら30分間反応させ、固体が析出した。ろ過し、水で洗浄し、粗製品を得た。粗製品をMeOH（60 mL）に入れ、室温で30分間撹拌した。ろ過し、乾燥し、2,4-ジフルオロ-3-ヨード-1,5-ジメトキシベンゼンを得た（29.3 g，収率：68％）。
【０３４６】
工程2：(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニルエチニル)トリメチルシランの製造
【０３４７】
【化９１】
2019537610.tif 000161
【０３４８】
2,4-ジフルオロ-3-ヨード-1,5-ジメトキシベンゼン（25.8 g，86.0 mmol）、トリメチルシリルアセチレン（36.5 mL，258 mmol）、CuI（817 mg，4.3 mmol）およびトリエチルアミン（35.8 mL，258 mmol）をDMF（250 mL）に入れた。ガスを置換し、窒素ガスの保護において、さらにPd(PPh3)2Cl2(3.15 g, 4.3 mmol)を入れた。50度に加熱し、2時間反応させた。完全に反応したら、飽和NH4Cl水溶液を入れてクエンチングし、さらにジクロロメタンを入れて3回抽出した。有機相を合併し、Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製品（27.0 g）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
【０３４９】
工程3：3-エチニル-2,4-ジフルオロ-1,5-ジメトキシベンゼンの製造
【０３５０】
【化９２】
2019537610.tif 000162
【０３５１】
(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニルエチニル)トリメチルシラン（27.0 g，粗製品）をTHF/MeOH（200/200 mL）に入れ、さらにNaOH水溶液（8.6 mL，8.6 mmol，1.0 N）を入れた。室温で15分間撹拌した。完全に反応したら、飽和NH4Cl水溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタンを入れて3回抽出した。有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製品をMeOH（50 mL）に入れて撹拌混合し、室温で30分間撹拌し
た。ろ過し、目的産物を得た（15.0 g，2つの工程の収率：88％）。
【０３５２】
工程4：5-((2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの製造
【０３５３】
【化９３】
2019537610.tif 000163
【０３５４】
3-エチニル-2,4-ジフルオロ-1,5-ジメトキシベンゼン（10.0 g，50.5 mmol）および5-ブロモ-2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチル（13.0 g，49.5 mmol）をDMF（100 mL）に溶解させ、さらにCuI（479 mg，2.52 mmol）、Pd(PPh3)4（2.91 g，2.52 mmol）およびEt3N（35.0 mL，252.5 mmol）を入れ、窒素ガスで保護した。100度に加熱し、1.5時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタンを入れて3回抽出した。有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をシリルゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ(PE：EA：DCM = 10：2：1)、精製して目的産物を得た(15.4 g、収率：82％)。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 6.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 2.63 (s, 3H).
工程5：5-((2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸の製造
【０３５５】
【化９４】
2019537610.tif 000164
【０３５６】
5-((2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸メチル（30.0 g、78.9 mmol）をTHF（300 mL）に溶解させ、さらにLiOH/H2O（236.8 mL，236.8 mmol，1 M）を入れた。室温で撹拌しながら2時間反応させた。完全に反応したら、濃縮してTHFを除去し、さらに希塩酸でpHが約3になるように酸型化し、固体が析出した。ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、目的産物を得た(28.5 g，収率：99％)。
【０３５７】
工程6：6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)-8H-ピラノ[3,4-d]ピリミジン-8-オンの製造
【０３５８】
【化９５】
2019537610.tif 000165
【０３５９】
5-((2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-カルボン酸（2.5 g、6.83 mmol）をDCE（50 mL）に溶解させ、さらにTFA（0.5 mL）を入れた。加熱して還流させ、一晩反応させた。完全に反応したら、濃縮し、さらにMeOH（50
mL）に入れて撹拌混合し、室温で30分間撹拌した。ろ過し、固体をさらにMeOH（10 mL）で洗浄し、目的産物を得た(2.0 g，収率：80％)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 2.63 (s, 3H).
工程7：6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8(7H)-オンの製造
【０３６０】
【化９６】
2019537610.tif 000166
【０３６１】
中間体132の工程4の操作を参照する。
工程8：8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３６２】
【化９７】
2019537610.tif 000167
【０３６３】
6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8(7H)-オン(1 g, 2.74 mmol)をDCE（80mL）に溶解させ、90度に加熱した後、フェニルホスホン酸ジクロリド（3.0 mL，21.92 mmol）を入れ、加熱して16時間撹拌し、冷却し、氷浴においてpHを中性に調整し、DCMで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（MeOH/DCM 1/20）、精製して化合物8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（930mg，収率88％）。MS m/z (ESI): 384 [M+H]+。
【０３６４】
工程9：N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンの製造
【０３６５】
【化９８】
2019537610.tif 000168
【０３６６】
中間体135の工程2の操作を参照する。
以下、中間体136〜330は中間体135または139の合成方法を参照して製造した。
【０３６７】
【表７】
2019537610.tif 000169
2019537610.tif 000170
2019537610.tif 000171
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2019537610.tif 000193
2019537610.tif 000194
中間体331  8-シクロプロピル-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３６８】
【化９９】
2019537610.tif 000195
【０３６９】
工程1：8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３７０】
【化１００】
2019537610.tif 000196
【０３７１】
8-クロロ-6-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン（500
mg, 1.43 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に入れ、零下30度に冷却した。SO2Cl2（0.35 mL, 4.31 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解させ、撹拌しながら、ゆっくり反応液に滴下し、添加終了後、続いて撹拌しながら半時間反応させた。完全に反応したら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を入れてクエンチングした。抽出し、さらに順に水
、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、精製して8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（620 mg、88％）。MS m/z (ESI): 416.2 [M+H] +.
工程2：8-シクロプロピル-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０３７２】
【化１０１】
2019537610.tif 000197
【０３７３】
8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン（83 mg，0.20 mmol）、シクロプロピルボロン酸（26 mg，0.30 mmol）、Pd(OAc)2（5 mg，0.02 mmol）、PCy3（11 mg，0.04 mmol）およびK3PO4（127 mg，0.60 mmol）をトルエン/水（6:1，5 mL）に入れ、100度に加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。完全に反応したら、室温に冷却した。EtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、8-シクロプロピル-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（60 mg、71％）。MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]+.
以下、中間体332〜364は331の合成方法を参照して製造した。
【０３７４】
【表８】
2019537610.tif 000198
2019537610.tif 000199
2019537610.tif 000200
2019537610.tif 000201
2019537610.tif 000202
中間体365  (3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸の製造
【０３７５】
【化１０２】
2019537610.tif 000203
【０３７６】
工程1：((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【０３７７】
【化１０３】
2019537610.tif 000204
【０３７８】
(3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール（5.00 g，42.7 mmol）をMeOH（100 mL）に溶解させ、さらに順にEt3N（4.75 g，47.0 mmol）およびBoc2O（10.25 g，47.0 mmol）を入れ、室温で撹拌しながら一晩反応させた。完全に反応するように、LCMSによってモニタリングした。濃縮してメタノールを除去し、粗製品を石油エーテル（100 mL）で洗浄し、ろ過し、化合物((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルを得た（8.50 g，収率：92％）。 
【０３７９】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δppm 4.68(m, 1H), 4.03(m, 1H). 3.93(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.68(m ,1H), 1.61(s, 9H).
工程2：(3R,4R)-3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートの製造
【０３８０】
【化１０４】
2019537610.tif 000205
【０３８１】
化合物((3S,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル（8.5 g, 39.2 mmol）をCH2Cl2（100 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却し、順にEt3N（4.30
g，43.0 mmol）およびMsCl（4.98 g，43.0 mmol）を入れた。0 ℃に維持したまま6時間反応させ、完全に反応した。水（20 mL）を入れて洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥した。 ろ過し、濃縮し、化合物(3R,4R)-3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートを得た（10.2 g，収率：88％）。
【０３８２】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δppm 4.90 (m, 1H), 4.76(m, 1H). 4.03(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.47(m, 1H),3.14(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.44 (s, 9H).
工程3：((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【０３８３】
【化１０５】
2019537610.tif 000206
【０３８４】
(3R,4R)-3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネート（10.2 g，34.6 mmol）を乾燥DMF（100 mL）に溶解させ、さらに順にNaOAc（9.38 g，69.0 mmol）およびNaN3（4.49 g, 69.0 mmol）を入れ、90 ℃に加熱し、一晩反応させた。完全に反応したら、化合物を水（200 mL）に入れ、さらにEtOAc（50 mL）で2回抽出した。有機相を合併し、LiCl水溶液（50 mL）で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルを得た（6.8 g，収率：81％）。
【０３８５】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δppm 4.85(m, 1H), 3.89(m, 2H). 3.77(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.51(m, 1H), 1.93(m,2H), 1.45(s, 9H).
工程4：(3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸の製造
【０３８６】
【化１０６】
2019537610.tif 000207
【０３８７】
((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル（6.8 g，28.0 mmol）をHCl/EtOAc（100 mL）に入れ、室温で撹拌しながら8時間反応させた。完全に反応するように、LCMSによってモニタリングした。濃縮し、化合物(3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸を得た（4.0 g，収率：80％）。
【０３８８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δppm 8.47(m, 3H), 4.36(m, 1H), 3.80(m , 2H), 3.63(m, 3H), 2.0(m , 2H).
中間体366  (3S,4R)-4-アジドテトラヒドロフラン-3-アミン塩酸の製造
【０３８９】
【化１０７】
2019537610.tif 000208
【０３９０】
中間体366は中間体365の合成方法を参照して(3S,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-オールを経て製造した。
中間体367  ((3R,4S)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル
【０３９１】
【化１０８】
2019537610.tif 000209
【０３９２】
工程1：((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【０３９３】
【化１０９】
2019537610.tif 000210
【０３９４】
(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-オール（5.00 g，48.487 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解させ、トリエチルアミン(12.24 g, 121.2mmol)を入れ、氷水浴で冷却し、さらにBoc2O（11.64 g, 53.34 mmol）を入れた。添加完了後、室温で撹拌しながら24時間反応させた。完全に反応したら、有機相を濃縮し、大部分を除去し、水（100 mL）を入れて撹拌し、大量の白色固体が析出し、ろ過して水で洗浄し、化合物((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルを得た（8.00 g，収率：81％）。
【０３９５】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.72 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
工程2：((3R,4S)-4-(1,3-ジカルボニルジヒドロイソインドール-2-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【０３９６】
【化１１０】
2019537610.tif 000211
【０３９７】
((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル(200 mg, 0.984 mmol)、トリフェニルホスフィン(620 mg, 2.364 mmol)およびジヒドロイソインドール-1,3-ジオン(173 mg, 1.181 mmol)をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させ、氷水浴で冷却し、さらにゆっくりアゾジカルボン酸ジイソプロピル(717 mg, 3.546 mmol)を滴下した。添加完了後、続いて氷水浴で撹拌しながら1時間反応させた。その後、反応液をそのまま濃縮してカラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：PE/EA 15 - 30％）分離させ、化合物((3R,4S)-4-(1,3-ジカルボニルジヒドロイソインドール-2-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル（950 mg）の粗製品を得た。
【０３９８】
1H NMR (400 MHz, クロロホルムm-d) δ 7.87 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 4.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.15 (m,
1H), 4.09 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (m, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H).
MS m/z (ESI): 559.5 [M+H]+.
工程3：((3R,4S)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【０３９９】
【化１１１】
2019537610.tif 000212
【０４００】
((3R,4S)-4-(1,3-ジカルボニルジヒドロイソインドール-2-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル(950 mg, 21％, 0.600 mmol)をエタノール（6 mL）に溶解させ、さらに水加ヒドラジン(45 mg, 0.900 mmol)を入れた。75度に加熱し、撹拌しながら2時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：DCM/MeOH 0 〜 5％）分離させ、化合物((3R,4S)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルを得た（120 mg、2つの工程の収率：60％）。
【０４０１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.24 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
以下、中間体368〜375は中間体367の合成方法を参照して製造した。
【０４０２】
【表９】
2019537610.tif 000213
2019537610.tif 000214
具体的な実施例の化合物の製造
実施例1 N-(2-((7-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-6-メチル-5-カルボニル-5,6-ジヒドロ-2,6-ジアザナフタレン-3-イル)アミノ)-3-メチルフェニル)アクリルアミドの製造
【０４０３】
【化１１２】
2019537610.tif 000215
【０４０４】
工程1：3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-7-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンの製造
【０４０５】
【化１１３】
2019537610.tif 000216
【０４０６】
7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オン（150 mg, 0.375 mmol）を1,4-ジオキサン（20 mL）に溶解させた後、2-メチル-6-ニトロアニリン（114 mg, 0.751 mmol）、炭酸セシウム（367 mg, 1.126 mmol）、brett-phos ( 161 mg, 0.3 mmol)およびPd2(dba)3（172 mg, 0.188 mmol）を入れた。ガスを置換し、窒素ガスで保護した。120 ℃に加熱し、2時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（溶離剤:PE/EtOAc = 2:1）、化合物3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-7-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンを得た（40 mg、収率 21％）。MS m/z (ESI): 516 [M+H]+.
工程2：7-((2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンの製造
【０４０７】
【化１１４】
2019537610.tif 000217
【０４０８】
3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-7-((2-メチル-6-ニトロフェニル)アミノ)-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オン（40 mg, 0.078 mmol）を10 mLのメタノールに溶解させた後、10 mgのPd-Cを入れ、水素ガスにおいて室温で撹拌しながら30分間反応させた。反応終了後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（溶離剤:CH2Cl2/MeOH = 10:1）、化合物7-((2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オンを得た（9.5 mg、収率 25％）。
【０４０９】
MS m/z (ESI): 486.4 [M+H]+.
工程3：N-(2-((7-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-6-メチル-5-カルボニル-5,6-ジヒドロ-2,6-ジアザナフタレン-3-イル)アミノ)-3-メチルフェニル)アクリルアミドの製造
【０４１０】
【化１１５】
2019537610.tif 000218
【０４１１】
7-((2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-メチル-2,6-ジアザナフタレン-1(2H)-オン（9.5 mg，0.02 mmol）をTHF/H2O（4 mL/1 mL）を溶解させた後、炭酸水素ナトリウム（9 mg, 0.104 mmol）を入れ、氷水浴で冷却し、塩化アクリル/THF溶液（2 mg/2 mL，0.02 mmol）を滴下した。0℃で撹拌しながら10分間反応させた。完全に反応したら、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合併し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、化合物N-(2-((7-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-6-メチル-5-カルボニル-5,6-ジヒドロ-2,6-ジアザナフタレン-3-イル)アミノ)-3-メチルフェニル)アクリルアミドを得た（1 mg，収率：9％）。
【０４１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.52 - 6.48 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.33 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
MS m/z (ESI): 541.4 [M+H]+.
以下、実施例2〜75は実施例1の合成方法を参照して製造した。
【０４１３】
【表１０】
2019537610.tif 000219
2019537610.tif 000220
2019537610.tif 000221
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実施例76  N-(3-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドの製造
【０４１４】
【化１１６】
2019537610.tif 000232
【０４１５】
工程1：N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンの製造
【０４１６】
【化１１７】
2019537610.tif 000233
【０４１７】
N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミン（210 mg, 0.465 mmol）をジクロロメタン（6 mL）に溶解させ、さらにm-クロロ過安息香酸（200 mg, 1.163 mmol）を入れた。室温で撹拌しながら18時間反応させた。完全に反応したら、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(5 mL)を入れ、5分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相をさらにそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：PE/EA = 2/1）によって分離させ、化合物N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンを得た（186 mg、収率:82.7％）。
【０４１８】
MS m/z (ESI): 483.4 [M+H]+.
工程2：N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
【０４１９】
【化１１８】
2019537610.tif 000234
【０４２０】
N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミン（90 mg, 0.186 mmol）を乾燥DMF（5 mL）に溶解させ、零度でNaH（15 mg, 0.372 mmol）を入れ、室温で10分間撹拌した後、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-アミン（32 mg，0.223 mmol）を入れ、室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA = 1/1）によって分離させ、化合物N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミンを得た（100 mg、収率:98％）。MS m/z (ESI): 545 [M+H]+。
【０４２１】
工程3：N2-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン
【０４２２】
【化１１９】
2019537610.tif 000235
【０４２３】
N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N2-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン（40 mg，0.074 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解させ、順にトリエチルアミン（3 滴）およびPd/C（20 mg，含有量10％）を入れ、水素バッグで室温で45分間撹拌した。完全に反応したら、ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH）にかけ、化合物N2-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン（30 mg，収率80％）。MS m/z (ESI): 515 [M+H]+。
【０４２４】
工程4：N-(3-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミド 
【０４２５】
【化１２０】
2019537610.tif 000236
【０４２６】
N2-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン（30 mg，0.058 mmol）をTHF/H2O （8 mL/2 mL）に溶解させ、NaHCO3（33 mg， 0.39 mmol）を入れ、氷浴において塩化アクリル（7 mg，0.078 mmol，1 mL THFに溶解させたもの）を滴下した。10分間撹拌し、20 mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA = 1/1）によって分離させ、化合物N-(3-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドを得た（10 mg、収率:22％）。MS m/z (ESI): 569 [M+H]+。
【０４２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 5.70 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.53-3.36(m, 2H), 1.19-1.10 (m, 1H), 0.55-0.41(m, 2H), 0.42-0.29 (m, 2H). 
以下、実施例77〜117は実施例76の合成方法を参照して製造した。
【０４２８】
【表１１】
2019537610.tif 000237
2019537610.tif 000238
2019537610.tif 000239
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実施例118  (±)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドの製造
【０４２９】
【化１２１】
2019537610.tif 000245
【０４３０】
工程1：(±)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジアミンの製造
【０４３１】
【化１２２】
2019537610.tif 000246
【０４３２】
2-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン（40.0 mg，0.108 mmol）およびトランス-テトラヒドロフラン-3,4-ジアミン二塩酸（28.3 mg，0.162 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解させ、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（70 mg，0.543 mmol）を入れた。還流まで加熱し、16時間反応させた。冷却し、反応液をEtOAc（10 mL）に入れて希釈し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、PTLCによって分離させ（ビヒクル: CH2Cl2/MeOH = 10:1)、化合物(3S,4R)-N3-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジアミンを得た（30 mg, 収率：64％）。MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]+.
工程2：(±)-N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドの製造
【０４３３】
【化１２３】
2019537610.tif 000247
【０４３４】
(±)-(3S,4R)-N3-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジアミン（30.0 mg, 0.069 mmol）溶于THF/H2O（1.2/0.3 mL）に溶解させ、NaHCO3（23.0 mg，0.276 mmol）を入れた。氷水浴で冷却し、塩化アクリル (6.8 mg, 0.076 mmol)を入れ、添加終了後、混合物を0 ℃で10分間撹拌した。反応液をEtOAc（5 mL）に入れて希釈し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、粗製品をPTLCによって分離させ（ビヒクル: CH2Cl2/MeOH = 10:1)、化合物N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドを得た（17.4 mg, 収率：52％）。
【０４３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.90 - 3.79 (m, 2H).MS m/z (ESI): 490.1 [M+H]+.
実施例119  N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミドの製造
【０４３６】
【化１２４】
2019537610.tif 000248
【０４３７】
工程1：N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミンの製造
【０４３８】
【化１２５】
2019537610.tif 000249
【０４３９】
2-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン（100mg, 0.27mmol）をNMP（3 mL）に溶解させた後、Na2CO3（143 mg, 1.349 mmol）および(3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩（72 mg, 0.405 mmol）。120 ℃に
加熱して2時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル 2：1）によって分離させ、化合物N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミンを得た（38mg、収率:29％）。MS m/z (ESI): 478.4 [M+H]+.
工程2：(3S,4S)-N3-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミンの製造
【０４４０】
【化１２６】
2019537610.tif 000250
【０４４１】
N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン（38mg, 0.08 mmol）をMeOH（8 mL）に溶解させた後、Pd/C（10 mg）を入れ、水素バッグで室温で30分間撹拌した。反応終了後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール 10：1）によって分離させ、化合物(3S,4S)-N3-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミンを得た（12mg、収率:33％）。MS m/z (ESI): 451.2 [M+H]+.
工程3：N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミドの製造
【０４４２】
【化１２７】
2019537610.tif 000251
【０４４３】
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミン（12mg，0.027mmol) をTHF/H2O（4 mL/1 mL）に溶解させた後、NaHCO3（12mg, 0.141mmol）を入れ、氷水浴で冷却し、塩化アクリル（3mg, 0.027mmol）のTHF（2 mL）溶液を滴下した。低温で撹拌しながら10分間反応させ、完全に反応した。ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー[溶離剤：ジクロロメタン/石油エーテル(10：1)]にかけ、化合物N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミドを得た（6.3mg、収率:47％）。
【０４４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.25 (dd,
J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 13.4, 10.9 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H).MS m/z (ESI): 505.4 [M+H]+.
以下、実施例120〜420、752は実施例118または119の合成方法を参照して製造した。
【０４４５】
【表１２】
2019537610.tif 000252
2019537610.tif 000253
2019537610.tif 000254
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2019537610.tif 000293
2019537610.tif 000294
2019537610.tif 000295
実施例421  N-((3R,4S)-4-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドの製造
【０４４６】
【化１２８】
2019537610.tif 000296
【０４４７】
工程1：N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンの製造
【０４４８】
【化１２９】
2019537610.tif 000297
【０４４９】
N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミン（210 mg, 0.465 mmol）をジクロロメタン（6 mL）に溶解させ、さらにm-クロロ過安息香酸（200 mg, 1.163 mmol）を入れた。室温で撹拌しながら18時間反応させた。完全に反応したら、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(5 mL)を入れ、5分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、有機相をさらにそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：PE/EA = 2/1）によって分離させ、化合物N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミンを得た（186 mg、収率:82.7％）。
【０４５０】
MS m/z (ESI): 483.4 [M+H]+.
工程2：(±)-N2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)-N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミンの製造
【０４５１】
【化１３０】
2019537610.tif 000298
【０４５２】
N-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-8-アミン（190 mg，0.393 mmol）および(3R,4S)-テトラヒドロフラン-3,4-ジアミン二塩酸（206 mg，1.179 mmol）をアセトニトリル（6 mL）に溶解させ、さらにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（507 mg，3.93 mmol）を入れた。還流まで加熱し、撹拌しながら20時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、反応液をEtOAc（20 mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、分取プレート（ビヒクル: CH2Cl2/MeOH 10/1)によって分離させ、化合物(±)-N2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)-N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミンを得た（120 mg, 収率：60％）。
【０４５３】
MS m/z (ESI): 505.4 [M+H]+.
工程3：(±)-N-((3R,4S)-4-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドの製造
【０４５４】
【化１３１】
2019537610.tif 000299
【０４５５】
零度において、(±)-N2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)-N8-(シクロプロピルメチル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン (120 mg, 0.237 mmol)および炭酸水素ナトリウム（79.6 mg, 0.948 mmol）のテトラヒドロフラン( 6.4 mL) および水(1.6 mL)の溶液に塩化アクリル (22.6 mg, 0.249
mmol)を入れた。添加終了後、混合物を零度で5分間撹拌した。反応液をEtOAc（10 mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、分取プレート（ビヒクル: CH2Cl2/MeOH = 20:1)によって分離させ、化合物(±)-N-((3R,4S)-4-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドを得た（93 mg, 収率：70％）。
【０４５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.38 (brs, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 6.02 (dd, J= 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.30 - 4.18(m, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.90 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H),
3.52 - 3.37 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.36 - 0.26
(m, 2H).MS m/z (ESI): 559.5 [M+H]+.
工程4：N-((3R,4S)-4-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドの製造
【０４５７】
【化１３２】
2019537610.tif 000300
【０４５８】
(±)-N-((3R,4S)-4-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミド（93 mg, 0.166mmol）をキラルHPLCによって分離させ、N-((3R,4S)-4-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミド( 43.5 mg, ee値＞98％、収率: 46.8％)およびN-((3S,4R)-4-((8-((シクロプロピルメチル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミド( 39 mg, ee値＞98％、収率: 41.9％)。
【０４５９】
実施例433  N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(メチルア
ミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドの製造
【０４６０】
【化１３３】
2019537610.tif 000301
【０４６１】
工程1：8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０４６２】
【化１３４】
2019537610.tif 000302
【０４６３】
実施例421の工程1の操作を参照する。
工程2：((3R,4S)-4-((8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【０４６４】
【化１３５】
2019537610.tif 000303
【０４６５】
8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン（409 mg，0.912 mmol）および((3R,4S)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル（553 mg，2.736 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸（31 mg，0.274 mmol）を入れた。反応液を95度で4時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（50 mL）を入れて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィーによって分離させ（CH2Cl2/MeOH 0〜4％)、精製して化合物((3R,4S)-4-((8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドを得た（414 mg, 収率：79.6％）。MS m/z (ESI): 570.4,572.4 [M+H]+。
【０４６６】
工程3：((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(メチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルの製造
【０４６７】
【化１３６】
2019537610.tif 000304
【０４６８】
((3R,4S)-4-((8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル(60 mg, 0.105
mmol）およびメチルアミン（1.5 mL , 33％エタノール溶液）のN-メチルピロリドン（1 mL）溶液を110度で18 h加熱した。反応液を酢酸エチル（5 mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、分取プレートによって分離させ（PE/EA = 1：1)、精製して化合物((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(メチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドを得た（32 mg, 収率：54％）。MS m/z (ESI): 565.4, 567.4 [M+H]+。
【０４６９】
工程4：N2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N8-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩の製造
【０４７０】
【化１３７】
2019537610.tif 000305
【０４７１】
((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(メチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)カルバミン酸t-ブチル（32 mg, 0.057 mmol）のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（2 mL, 20％）溶液を室温で1 h撹拌した。濃縮後の油状物をそのまま次の工程の反応に使用した。MS m/z (ESI): 465.4，467.4 [M+H]+。
【０４７２】
工程5：N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(メチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドの製造
【０４７３】
【化１３８】
2019537610.tif 000306
【０４７４】
零度において、N2-((3S,4R)-4-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-N8-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミンのトリフルオロ酢酸塩(粗製品)およびNaHCO3（57 mg, 0.684 mmol）のテトラヒドロフラン( 3.2 mL) および水(0.8 mL)の溶液に塩化アクリル (5.7 mg, 0.063 mmol)を入れた。添加終了後、混合物を零度で5分間撹拌した。反応液をEtOAc（mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、分取プレートによって分離させ（CH2Cl2/MeOH 20：1)、精製して化合物N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(メチルアミノ)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロフラン-3-イル)アクリルアミドを得た（17.6 mg, 収率：59.5％）。
【０４７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.30 (brs, 1H), 6.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 5.88 (brs, 1H), 5.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.89 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 4.4 Hz, 3H).MS m/z (ESI): 519.4, 521.4 [M+H]+。
【０４７６】
実施例775  N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミドの製造
【０４７７】
【化１３９】
2019537610.tif 000307
【０４７８】
工程1：8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０４７９】
【化１４０】
2019537610.tif 000308
【０４８０】
8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルチオ)ピリド[3,4-d]ピリミジン（930 mg，2.42 mmol）をDCM（50 mL）に溶解させ、m-CPBA（1.23g，6.05 mmol）を入れ、室温で2時間撹拌した。完全に反応したら、チオ硫酸ナトリウムを入れてクエンチングし、DCMで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、精製して8-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（800 mg、収率79％）。MS m/z (ESI): 416 [M+H]+。
【０４８１】
工程2：N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミンの製造
【０４８２】
【化１４１】
2019537610.tif 000309
【０４８３】
8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン（1g，2.41 mmol）をt-ブタノール（80 mL）およびDCE（20 mL）に溶解させ、さらにDIPEA（1.55 g，12.05 mmol）を入れ、90度に加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。DCMで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、化合物N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミンを得た（650 mg、収率:56％）。MS m/z (ESI): 478 [M+H]+。
【０４８４】
工程3：N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン
【０４８５】
【化１４２】
2019537610.tif 000310
【０４８６】
N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロ-3
,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン（325 mg，0.68mmol）、3-メトキシアゼチジン塩酸（252 mg，2.04 mmol）およびDIPEA（439 mg，3.4 mmol）をn-ブタノール（15 mL）に溶解させ、100度に加熱し、4時間反応させた。濃縮し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、化合物N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミンを得た（350 mg、収率:97％）。MS m/z (ESI): 529 [M+H]+。
【０４８７】
工程4：(3S,4S)-N3-(6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミンの製造
【０４８８】
【化１４３】
2019537610.tif 000311
【０４８９】
N-((3S,4S)-4-アジドテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-アミン（350 mg，0.662 mmol）をTHF（10 mL）および水（1 mL）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（521 mg，1.99 mmol）を入れ、80度に加熱し、撹拌しながら16時間反応させた。冷却し、そのまま無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、化合物(3S,4S)-N3-(6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミンを得た（290 mg、収率:87％）。MS m/z (ESI): 503 [M+H]+。
【０４９０】
工程5：N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミドの製造
【０４９１】
【化１４４】
2019537610.tif 000312
【０４９２】
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4-ジアミン（290 mg，0.58 mmol) をTHF（20 mL）および水（5 mL）に溶解させた後、NaHCO3（243 mg, 2.89
mmol）を入れ、室温で塩化アクリル溶液（63 mg, 0.69 mmol、1 mLのTHFに溶解させたもの）を滴下し、室温で10分間撹拌し、完全に反応するようにTLCによって検出した。飽和NaHCO3水溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、化合物N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-ジフルオロ-3,5-ジメトキシ
フェニル)-8-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミドを得た（204 mg、収率:63％）。MS m/z (ESI): 557 [M+H]+。
【０４９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.02 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.73 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 4.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 4H), 4.05 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.75 (dd, J = 11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
以下、実施例422〜714、753〜806は実施例433、421または775の合成方法を参照して製造した。
【０４９４】
【表１３】
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実施例715  N-(5-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジ
ン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドの製造
【０４９５】
【化１４５】
2019537610.tif 000370
【０４９６】
工程1：6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジンの製造
【０４９７】
【化１４６】
2019537610.tif 000371
【０４９８】
化合物1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール（84 mg，0.49 mmol）および化合物2-クロロ-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン（200
mg，0.54 mmol）をDMA（15 mL）に溶解させた後、CuI（112 mg，0.59 mmol）、PivOH（15 mg，0.15 mmol）、K2CO3（88 mg，0.64 mmol）およびPd(PPh3)2Cl2（34 mg，0.05 mmol）を入れた。窒素ガスの保護下において、140度に加熱して1時間反応させた。完全に反応したら、減圧で濃縮し、溶媒を除去した。フラッシュシリカゲルカラムによって分離させ（PE/EA 2：1）、精製して産物として6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジンを得た（103 mg，収率42％）。
【０４９９】
MS m/z (ESI): 505 [M+1]+.
工程2：5-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンの製造
【０５００】
【化１４７】
2019537610.tif 000372
【０５０１】
化合物6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン（103 mg，0.20 mmol）をEtOH/H2O（10/3 mL）混合液に溶解させた後、Fe粉（114 mg，2.04 mmol）およびNH4Cl（109 mg，2.04 
mmol）を入れた。加熱して還流させ、2時間反応させた。反応終了後、反応液をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合併して順に水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製品をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（CH2Cl2/MeOH 10：1）、精製して産物として5-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[-4-d]ピリミジン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを得た（12 mg，収率12％）。MS m/z (ESI): 476 [M+1]+.
工程3：N-(5-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドの製造
【０５０２】
【化１４８】
2019537610.tif 000373
【０５０３】
化合物5-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[-4-d]ピリミジン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン（12 mg，0.025 mmol）をTHF/H2O（4：1、4 mL）混合液に溶解させた後、NaHCO3（11 mg，0.13 mmol）を入れた。氷水浴で冷却し、塩化アクリル (2.3 mg, 0.025 mmol)を入れ、0度で撹拌しながら10分間反応させた。反応終了後、反応液を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ（CH2Cl2/MeOH 10：1）、精製して産物としてN-(5-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アクリルアミドを得た（4.8 mg，収率36％）。MS m/z (ESI): 529 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.61 (s,
1H), 7.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.49 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.9,
9.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 7H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H).
以下、実施例716〜729は実施例715の合成方法を参照して製造した。
【０５０４】
【表１４】
2019537610.tif 000374
2019537610.tif 000375
2019537610.tif 000376
実施例730  N-((3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-2-カルボニル-1,2-ジヒドロ-1,6-ジアザナフタレン-7-イル)メチル)アクリルアミドの製造
【０５０５】
【化１４９】
2019537610.tif 000377
【０５０６】
工程1：3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-2-カルボニル-1,2-ジヒドロ-1,6-ジアザナフタレン-7-カルボニトリルの製造
【０５０７】
【化１５０】
2019537610.tif 000378
【０５０８】
7-クロロ-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オン（250.0 mg，0.626 mmol）、Zn(CN)2（110 mg，0.938 mmol）および1,1'-ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(34.7 mg, 0.063 mmol)をDMF /H2O（5 mL，100:1）に入れ、さらにPd2(dba)3（28.7 mg，0.031 mmol)を入れ、窒素ガスで保護した。120 ℃に加熱し、撹拌して20時間反応させた。完全に反応したら、室温に冷却し、水で希釈してEtOAcで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ビヒクル:PE/EtOAc = 10〜25％）によって分離させ、化合物3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-2-カルボニル-1,2-ジヒドロ-1,6-ジアザナフタレン-7-カルボニトリルを得た（75 mg、収率：28％）。MS m/z (ESI): 390.0 [M+H]+.
工程2：7-(アミノメチル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オンの製造
【０５０９】
【化１５１】
2019537610.tif 000379
【０５１０】
3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-2-カルボニル-1,2-ジヒドロ-1,6-ジアザナフタレン-7-カルボニトリル（15 mg，0.038 mmol）をメタノール（3 mL）に溶解させ、濃塩酸（15 Ｌ）および10％のPd/C（触媒量）を入れた。水素バッグで室温で撹拌しながら2時間反応させ、完全に反応した。ろ過、回転乾燥し、粗製品の7-(アミノメチル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オンを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。MS m/z (ESI): 394.0 [M+H]+.
工程3：N-((3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-2-カルボニル-1,2-ジヒドロ-1,6-ジアザナフタレン-7-イル)メチル)アクリルアミドの製造
【０５１１】
【化１５２】
2019537610.tif 000380
【０５１２】
0 ℃において、7-(アミノメチル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-1,6-ジアザナフタレン-2(1H)-オン(粗製品、0.038 mmol)およびNaHCO3（19.0 mg, 0.230 mmol）のTHF/H2O（0.8 mL/0.2 mL）溶液に塩化アクリル (3.8 mg, 0.042 mmol)を入れた。0℃で撹拌しながら10分間反応させた。反応液をEtOAc（5 mL）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮後、分取プレート（ビヒクル: CH2Cl2/MeOH = 10：1)によって分離させ、化合物N-((3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-メチル-2-カルボニル-1,2-ジヒドロ-1,6-ジアザナフタレン-7-イル)メチル)アクリルアミドを得た（1.1 mg，収率：6％）。
【０５１３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.38 - 6.32 (m, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.78 (s, 3H);
MS m/z (ESI): 448.0 [M+H]+.
以下、実施例731〜751は実施例730の合成方法を参照して製造した。
【０５１４】
【表１５】
2019537610.tif 000381
2019537610.tif 000382
2019537610.tif 000383
生物学的測定・評価
一、FGFR4の体外の生物化学的キナーゼ分析 
本発明では、FGFR4 Caliper Assayによって化合物のFGFR4に対する阻害活性の特性を測
定した。具体的な実験過程は以下の通りである。
【０５１５】
1、本発明で行われたキナーゼ反応は、384ウェルプレートで行われ、それぞれ12.5 μMのFGFR4と65 μMのATPおよび1 μMのペプチド（5 Fluo Ahx KKKKEEIYFFFG NH2）を取った。
【０５１６】
2、50 mM HEPES、pH 7.5、1 mM DTT、0.02％ Tween 20、0.02％ BSA、0.6％ DMSO、10 mM β-グリセロリン酸塩および10 μMオルトバナジン酸ナトリウム、6 mM MgCl2の反応系に入れた。
【０５１７】
3、30 ℃でインキュベートして40分間反応させた。
4、停止溶液（100 mM HEPES、pH7. 5、5％ DMSO、0 .1％ Caliper塗布試薬、10 mM EDTAおよび0. 015％ Brij35）を添加して反応を停止した。
【０５１８】
5、キナーゼ反応が停止した培養プレートを取ってCaliper LC 3000ワークステーションに移してデータを読み取り、Caliperマイクロ流体移動度シフト技術によってリン酸化と未リン酸化のペプチドを分離し、そして一定の緩衝液にチップを通させて分析物を移し、またその標識の蛍光シグナルで基質であるペプチドの移動をモニタリングし、形成したリン酸基ペプチドの量でキナーゼ活性を計算した。
【０５１９】
6、最後に、非線形回帰によって異なる化合物の濃度における阻害百分率を分析してIC50値を測定した。具体的な実施例の化合物の酵素学的活性の検出結果を表1に示す。
二、FGFR4細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価した。中国科学院細胞ライブラリー由来のHuh7肝細胞癌細胞（カタログ番号TChU182）でDMEM高ブドウ糖(Gibco、カタログ番号1773536)、10％牛胎児血清(Gibco、10099-141)において37 ℃、5％ CO2インキュベーターで培養した。細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、CTG試薬（Promega, #G7573）を使用した。具体的な実験過程は以下の通りである。
１、  細胞を3500細胞/ウェル/90 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート（Costar #3904）に接種した。
2、  10 μLのその最終的に必要な濃度の10倍の化合物希釈液を含む培地を入れた。
3、  化合物の5倍段階希釈によって投与量の効果・作用を測定し、10 μMから開始した。4、  細胞を37 ℃、5％ CO2で3日インキュベートした後、50 μLのCTGを入れて発光測定した後、阻害剤の細胞生存に対する影響を定量した。
5、  プレートリーダー（M1000，Tecan）によってGraphpad Prismにおける4パラメーター曲線フィッティングで半数最大生長阻害に達する化合物の濃度（EC50）および絶対半数生長阻害に達する化合物濃度（Absolute IC50）を測定した。具体的な実施例の化合物の細胞活性の検出結果を表1に示す。
【０５２０】
【表１６】
2019537610.tif 000384
2019537610.tif 000385
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2019537610.tif 000403
2019537610.tif 000404
具体的な実施例の化合物の酵素学的活性のデータから、本発明の一連の化合物のFGFR4キナーゼ活性に対して強い阻害作用を有することがわかった。具体的な実施例の化合物の細胞活性のデータから、本発明の一連の化合物のFGFR4高発現のHuH-7細胞の増殖活性に対して強い阻害作用を有することがわかった。
【０５２１】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の
変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月10日(2019.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019537610.tif 000471
（ただし、
X1は-C(R7)-またはNから選ばれる。
X2、X3、X5はそれぞれ独立に-(CR8)n-、-C(O)-、-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれる。
X4はCまたはNから選ばれる。
ZはC1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13
R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R1は水素、重水素、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルオキシC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる。
R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5、R4およびR6、R5およびR6はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-10シクロアルキル基、5-10員複素環基、5-10員アリール基または5-10員ヘテロアリール基を形する。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R9は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基またはC1-8アルカノイル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R10は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、ハロゲン置換のC1-8アルキル基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる。
R11は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意に重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R12は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C5-10アリールオキシ基または5-10員ヘテロアリールオキシ基から選ばれ、上記基は任意に重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R13、R14はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基またはC13-8アルカノイル基から選ばれるか、あるいは、R13、R14はそれに直接連結する窒素原子とともに4-10員複素環基を形成する。
上記基は任意に重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8アルキルチオ基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、C1-8アルキルスルホニル基、C1-8アルキルスルホニルアミド基、アミノ基、モノC1-8アルキルアミノ基、ジC1-8アルキルアミノ基、=Oまたはヒドロキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
mは0または1である。
nは0、1または2である。
rは0、1または2である。
条件は、X3が-(CR8)n-から選ばれる場合、X2は-C(O)-から、X4はCから、X5は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれ、X3が-C(O)-から選ばれる場合、X2は-N(R9)-から選ばれ、かつZはC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基またはフェニル基から選ばれることである。）
【請求項２】
ZはC1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R1は水素、重水素、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキルオキシC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキルC1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基またはC1-4アルカノイル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5、R6、R7はそれぞれ水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-S(O)(NR9)R10、-C0-4-P(O)(R10)2、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5、R4およびR6、R5およびR6はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、5-8員アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成し、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ZはC1-2アルキレン基または以下に示される構造から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
2019537610.tif 000472
。
（上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
【請求項４】
R1は水素、重水素、メチル基、イソプロピル基、メトキシエチル基、シクロプロポキシメチル基、シクロプロピルメチル基、アリル基、シクロプロピル基またはアセチル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともにC5-8シクロアルキル基、5-8員複素環基、5-8員アリール基または5-8員ヘテロアリール基を形成し、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1
つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R6は水素または重水素から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R1は水素、重水素、メチル基またはシクロプロピルメチル基から選ばれ、
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6は水素または重水素から選ばれる、
ことを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
下記式（IIa）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
2019537610.tif 000473
。
（ただし、X3は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれる。
ZはC1-2アルキレン基または以下に示される構造から選ばれる：
【化４】
2019537610.tif 000474
。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R
14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、X2、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項７】
下記式（IIIa-1）、（IIIa-2）、（IIIa-3）または（IIIa-4）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項6に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
2019537610.tif 000475
。
（ただし、ZはC1-2アルキレン基または
【化６】
2019537610.tif 000476
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11、-C0-4-NR13R14または-C0-4-C(O)NR13R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項８】
式（IVa-1）化合物から選ばれることを特徴とする請求項7に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化７】
2019537610.tif 000477
。
（ただし、X5は-CH-またはNから選ばれ、
ZはC1-2アルキレン基または
【化８】
2019537610.tif 000478
に示される構造から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれる。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR10、-C0-4-S(O)(NR9)R10、-C0-8-P(O)(R10)2、-C0-8-O-R11、-C0-8-C(O)OR11、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-O-C(O)R12、-C0-8-NR13R14、-C0-8-C(O)NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる。
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項９】
R8は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-O-R11、-C0-8-NR13R14、-C0-8-N(R13)-C(O)R12または-C0-8-N(R13)-C(O)OR11から選ばれ、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12
、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい、
ことを特徴とする請求項8に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記式（IIb）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化９】
2019537610.tif 000479
。
（ただし、X3は-(CR8)n-または-C(O)-から選ばれる。
ZはC1-2アルキレン基または
【化１０】
2019537610.tif 000480
に示される構造から選ばれ、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれ、前記5-8員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-4シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、-C0-4-O-R11または-C0-4-NR13R14から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ば
れる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、X2、X5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。
条件は、X3が-(CR8)n-から選ばれる場合、X2は-C(O)-から選ばれ、X5は-N(R9)-、N、OまたはSから選ばれ、X3が-C(O)-から選ばれる場合、X2は-N(R9)-から選ばれ、かつZはC1-4アルキル基またはフェニル基から選ばれることである。）
【請求項１１】
下記式（IIIb-1）または（IIIb-2）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項10に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化１１】
2019537610.tif 000481
。
（ただし、ZはC1-2アルキレン基または
【化１２】
2019537610.tif 000482
に示される構造から選ばれ、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR10、-C0-4-O-R11、-C0-4-C(O)OR11、-C0-4-C(O)R12、-C0-4-O-C(O)R12、-C0-4-NR13R14、-C0-4-C(O)NR13R14、-C0-4-N(R13)-C(O)R12または-C0-4-N(R13)-C(O)OR11から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれる。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
X1、R10、R11、R12、R13、R14、m、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項１２】
下記式（IIIb-3）に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項10に記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化１３】
2019537610.tif 000483
。
（ただし、R2、R3、R4、R5はそれぞれ独立には水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、3-オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基または-O-R11から選ばれるか、 
あるいは、R2およびR4、R3およびR5はそれに直接連結する炭素原子とともに5-8員複素環基を形成し、前記ヘテロ原子は窒素または酸素から選ばれる。
R7は水素、重水素、塩素、フッ素、ヒドロキシ基、シクロプロピル基または-O-R11から選ばれる。
R9は水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、ハロゲン置換のC1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、-C0-4-O-R11、-C0-4-NR13R14または-C0-4-C(O)NR13R14から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
X1、R8、R10、R11、R13、R14、nは請求項1に記載の通りである。）
【請求項１３】
以下に示される化合物から選ばれることを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化１４】
2019537610.tif 000484
2019537610.tif 000485
2019537610.tif 000486
2019537610.tif 000487
2019537610.tif 000488
2019537610.tif 000489
2019537610.tif 000490
2019537610.tif 000491
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2019537610.tif 000528
2019537610.tif 000529
2019537610.tif 000530
。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、m=1の場合、以下に示される工程を含む：
【化１５】
2019537610.tif 000531
、
あるいは、
【化１６】
2019537610.tif 000532
あるいは、
【化１７】
2019537610.tif 000533
あるいは、
【化１８】
2019537610.tif 000534
あるいは、m=0の場合、以下に示される工程を含む：
【化１９】
2019537610.tif 000535
任意に、置換基によって、異なる置換基の間で変換反応を行う方法。
（ただし、Xは脱離基で、好ましくは塩素、臭素、メチルチオ基、メチルスルホニル基またはメトキシ基から選ばれる。Rはニトロ基、シアノ基またはアジド基から選ばれる。Pgはアミノ保護基で、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基またはp-トルエンスルホニル基から選ばれ、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n、rは請求項1に記載の通りである。）
【請求項１５】
治療有効量の請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物。
【請求項１６】
請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物の使用であって、FGFR4阻害剤薬物の製造における使用。 
【請求項１７】
請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物の使用であって、癌を治療する薬物の製造における使用。
【請求項１８】
前記癌は、前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫及び横紋筋肉腫の群から選ばれる１種以上からなる、請求項17に記載の薬物の製造における使用。
【請求項１９】
FGFR4阻害剤として使用される、請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物。
【請求項２０】
癌を治療するために使用される、請求項1〜13のいずれかに記載の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項15に記載の薬物組成物。
【請求項２１】
前記癌は、前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫及び横紋筋肉腫の群から選ばれる１種以上からなる請求項19に記載の薬物組成物。
【国際調査報告】
2019537610.tif 000536
2019537610.tif 000537
2019537610.tif 000538
2019537610.tif 000539
2019537610.tif 000540
2019537610.tif 000541
2019537610.tif 000542
2019537610.tif 000543