(57)【要約】  本発明は、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体とを含む組み合わせを提供する。この組み合わせは、微生物感染の治療に特に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体とを含む組み合わせ。
【請求項２】
前記ポリミキシンがコリスチン又はコリスチメテートナトリウムである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記組み合わせが、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含む、請求項１又は請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
微生物感染治療で使用するための、好ましくは微生物感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記微生物感染が細菌感染、好ましくはグラム陰性菌感染である、請求項４に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項６】
前記細菌感染が、大腸菌（E. coli）又はクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）によって引き起こされる、請求項５に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項７】
前記感染が、前記細菌の薬剤耐性株によって引き起こされる、請求項５又は請求項６に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項８】
微生物感染治療用の医薬品製造のための、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体との使用。
【請求項９】
ポリミキシンがコリスチン又はコリスチメテートナトリウムである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記微生物感染が細菌感染である、請求項８又は請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記細菌感染が、グラム陰性菌感染、好ましくは大腸菌（E. coli）又はクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）によって引き起こされる感染である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記感染が薬剤耐性株によって引き起こされる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
膿瘍、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、骨及び関節の感染症、気管支炎（急性若しくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、腎炎、びまん性汎細気管支炎、虫歯、上気道疾患、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎及び神経系の感染、非特異的尿道炎、眼炎（例えば、新生児眼炎）、骨髄炎、耳炎（例えば、外耳炎及び中耳炎）、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、腎盂腎炎、Ｑ熱、ネズミ咬熱、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、全身感染、へんとう炎、トラコーマ、腸チフス、尿道炎、尿道感染、創傷感染；又は大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、インフルエンザ菌（Haemophilis influenzae）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）及びエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）による感染の治療のための、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体とを組み合わせてなる、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
微生物感染治療における同時、別個又は順次使用のための組み合わせ薬剤としての、コリスチン又はポリミキシンＢから選択されるポリミキシンと組み合わせてなる、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、公知の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の、コリスチン及びポリミキシンＢから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体との組み合わせ、及び微生物感染の治療のための、そのような組み合わせの使用に関する。特に、本発明は、微生物感染に関連する増殖性微生物を死滅させるための、そのような組み合わせの使用に関する。その公知化合物は、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセン又はその薬学的に許容される誘導体からなる群から選択される。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質の導入以前は、急性微生物感染（例えば、結核又は肺炎）の患者は生存の可能性が低かった。例えば、結核による死亡率はほぼ５０％であった。１９４０年代及び１９５０年代に抗微生物剤が導入されたことで、この状況が急速に変わったが、細菌は、一般に使用される抗生物質に対する耐性を徐々に獲得することで応答してきた。現在、世界のあらゆる国が抗生物質耐性細菌を有している。実際のところ、米国で院内感染を引き起こす細菌のうちの７０％を超えるものが、感染と戦うのに通常使用される主要な抗微生物剤の少なくとも一つに対して耐性を有する（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)）。
【０００３】
深刻さを増す耐性細菌の問題に取り組む一つの方法は、新たな種類の抗微生物剤の開発である。しかしながら、２０００年にリネゾリドが導入されるまで、３７年間にわたり、新たな種類の抗生物質は全く上市されなかった。さらに、新たな種類の抗生物質の開発は、一時的解決をもたらすのみであり、実際、リネゾリドに対するある種の細菌の耐性の報告がすでにある（Lancet 357, 1179 (2001)及びLancet 358, 207-208 (2001)）。
【０００４】
細菌耐性の問題に対する、より長期間の解決法を開発するためには、代替手法が必要であることは明らかである。そのような代替手法の一つは、重要な抗生物質に対する耐性を細菌が獲得する機会をできるだけ減らすことである。従って、採用可能な戦略には、非急性感染の治療への抗生物質の使用の制限、及び成長を促進することを目的としてどの抗生物質を動物に与えるかを管理することなどがある。しかしながら、その問題により効果的に取り組むためには、細菌が抗生物質剤に対する耐性を生じる実際の機序についての理解を得ることが必要である。それを行うには、最初に、現在の抗生物質剤がどのように作用して細菌を殺すかを考える必要がある。
【０００５】
抗微生物剤は、細菌代謝の必須成分を標的とする。例えば、β−ラクタム類（例えば、ペニシリン類及びセファロスポリン類）は細胞壁合成を阻害するが、他の薬剤はＤＮＡギラーゼ（キノロン類）及びタンパク質合成（例えば、マクロライド類、アミノグリコシド類、テトラサイクリン類及びオキサゾリジノン類）などの多様な標的を阻害する。抗微生物剤が有効である生物の範囲は、どの生物が、阻害される代謝段階に大きく依存しているかに応じて変わる。さらに、細菌に対する効果は、単なる増殖阻害（すなわち、テトラサイクリン類などの薬剤で見られるような静菌効果）から完全死滅（すなわち、例えばペニシリンで見られるような殺細菌効果）まで変動し得る。
【０００６】
細菌は、３０億年超にわたり地球で成長しており、その間に、膨大な数の環境ストレスに対して応答する必要があった。従って、抗生物質剤によって課される代謝ストレスに応答することができる無限に思えるほど多様な機序を細菌が作り上げたことは、恐らくは驚くに値しない。実際、細菌が耐性を生じ得る機序には、薬剤の失活、作用部位の変更、細胞壁の透過性の変更、標的酵素の過剰産生及び阻害される段階の迂回という多様な戦略などがある。そうではあっても、特定薬剤に対する耐性出現の速度は、非常に多様であることが認められており、その薬剤の作用機序、その薬剤の殺菌機序が時間依存性であるか濃度依存性であるか、細菌群に対する効力、並びに利用できる血清濃度の大きさ及び期間などの要素によって決まる。
【０００７】
単一酵素を標的とする薬剤（例えばリファンピシン）が最も耐性発生傾向が強いことが提案されている（Science 264, 388-393 (1994)）。さらに、準最適レベルの抗微生物剤が細菌と接触する時間が長いほど、耐性発生の可能性が高くなる。
【０００８】
さらに、現在、多くの微生物感染が抗微生物剤に対して表現型的に耐性である細菌の下位群を含むことが知られている（J. Antimicrob. Chemother. 4, 395-404 (1988)；J. Med. Microbiol. 38, 197-202 (1993)；J. Bacteriol. 182, 1794-1801 (2000)；ibid. 182, 6358-6365 (2000)；ibid. 183, 6746-6751 (2001)；FEMS Microbiol. Lett. 202, 59-65 (2001)；及びTrends in Microbiology 13, 34-40 (2005)）。そのような表現型的に耐性の細菌にはいくつかの種類があるように思われ、それには、持続性の静止期細菌及びバイオフィルム内部の菌などがある。しかしながら、これらの種類はそれぞれ、同一条件下で対数期細菌と比較して増殖速度が低いことを特徴とする。栄養飢餓状態及び高い細胞密度も、そのような細菌の共通の特徴である。
【０００９】
低増殖状態では抗微生物剤に対して耐性であっても、表現型的に耐性の細菌は、急速増殖状態（例えば、細菌にとって栄養がより容易に得られるようになった場合）に戻った場合に抗微生物剤に対する感受性を再獲得するという点で、遺伝型耐性の細菌とは異なる。
【００１０】
感染において表現型的に耐性の細菌が存在することで、複数回投与を含む、抗微生物剤の長期投与が必要となる。これは、耐性で増殖が遅い細菌によって、条件が許せば急速増殖状態に変わり得る（それによって効果的に感染が再開する）「潜伏性」生物のプールが生じるからである。時間をかけた複数回投与は、「活性」型に変わる「潜伏性」細菌を徐々に死滅させることによって、この問題に対処するものである。
【００１１】
しかしながら、抗微生物剤の長期投与による「潜伏性」細菌の処理により、それ自体の問題が生じる。準最適濃度の抗微生物剤に細菌を長期間曝露することは、遺伝子型的に耐性の細菌の出現を生じる可能性があり、その細菌は、その後高濃度の抗微生物剤の存在下でも急速に増殖することができる。
【００１２】
非増殖性細菌が生存する傾向があり、そして興味深いことに、耐性に突然変異する能力が高まる可能性が高いことから、長期抗微生物剤投与は、比較的短期間の投与の場合より、遺伝子型耐性の出現を促進しやすい（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740(1995)；J. Bacteriol. 179, 6688-6691 (1997)；及びAntimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777 (2000)）。
【００１３】
上記の点を考慮すると、細菌耐性の問題と戦う新たな方途は、「潜伏性の」微生物を死滅させる能力に基づいて抗微生物剤を選択及び開発することであると考えられる。そのような薬剤を製造することで、特に、微生物感染の治療における化学療法の短縮が可能となり、それによって遺伝子型耐性が微生物で生じる頻度を低下させることが可能となる。
【００１４】
ＷＯ２０１２０３２３６０として公開された国際特許出願は、α−アドレナリン拮抗薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア剤、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗酸化剤、血管拡張薬、ビタミンからなる群から選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体；及び抗微生物化合物を含む組み合わせを、微生物感染に関連する増殖性、非増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるためのこの組み合わせの使用とともに開示している。細菌感染と戦う上でのポリミキシン類などの抗微生物剤の重要性を考慮すると、それらの抗細菌活性を高めることができる薬剤を具体的に確認することが、重要なニーズに応えることになる。
【００１５】
公開番号ＷＯ２００００２８０７４の国際特許出願には、対数期（即ち増殖性）及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を求めるための化合物のスクリーニング方法が記載されている。この方法を用いて、本出願人は、多くの化合物、例えばメテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセン又はその薬学的に許容される誘導体が、増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物に対して、ポリミキシンなどのある種の抗微生物剤と相乗効果を有することを認めた。
【００１６】
本発明は、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体との組み合わせが、対数期（即ち増殖性）及び／又は臨床的に潜伏性の微生物に対して、特には対数期細菌に対して、相乗的抗微生物活性を示すという予想外の知見に基づくものである。即ち、その組み合わせは、記載の用量レベルでの各薬剤の予想される相加的効果より大きい生物活性を有する。本発明の組み合わせのその驚くべき生物活性は、化学療法を短縮する機会を提供するものであり、そのような組み合わせの使用に関連する微生物抵抗性の出現を減らすことになり得る。
【００１７】
抗微生物薬剤における相乗作用は、「相乗作用は、相加作用より大きい効果である」という、一般に受け入れられている意見に従う多くの方法で測定される。相乗作用が認められたか否かを評価する方法の一つは、「チェッカーボード」技術を用いることである。これは、部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）と称される値を発生させる広く受け入れられた方法である。Orhan et al J. Clin. Microbiol. 2005, 43(1):140には、１４０から１４１頁にかけての段落にチェッカーボード方法及び分析が記載されており、ＦＩＣＩ値が、単独で及び混合物での各個々の成分のＭＩＣ（最小阻害濃度）レベルの合計の比であると説明している。その組み合わせは、ΣＦＩＣが≦０．５である場合は相乗的であり、ΣＦＩＣが＞０．５であって＜４．０である場合は相互作用がなく、ΣＦＩＣが＞４．０である場合は拮抗的であると考えられる。
【００１８】
相乗効果の有無を確認するための別の許容された試験は、時間−殺菌法（time-kill methods）を用いるものである。その方法では、経時的な細菌の対数的増殖又は静止的増殖に対する効果を評価する場合に、薬剤組み合わせの動的効果を、各薬剤単独と比較する。やはり、もたらされ得る結果は、相乗効果、相加効果又は拮抗効果に関するものである。
【発明の概要】
【００１９】
従って、一実施形態において、本発明は、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物、又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体との組み合わせを提供する。好ましくは、当該化合物は、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド及びピメチキセン、又はその薬学的に許容される誘導体から選択される。
【００２０】
従って、本発明は、下記のものを提供する。
メテルゴリン又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム）との組み合わせ；
プログルミド又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム）との組み合わせ；
セルトラリン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、セルトラリン塩酸塩）と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム）との組み合わせ；
ヒドロフルメチアジド又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム）との組み合わせ；
ペルフェナジン又はその薬学的に許容される誘導体と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム）との組み合わせ；
フルフェナジン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、フルフェナジン塩酸塩）と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム）との組み合わせ；及び
ピメチキセン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、マレイン酸ピメチキセン（pimethixene maleate））と、ポリミキシンＢ及びコリスチンから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体（例えば、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム）との組み合わせ。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、微生物感染治療用の医薬品製造における、上記で定義した組み合わせの使用を提供する。
【００２２】
さらに、本発明は、微生物感染、好ましくは細菌感染の治療で使用される、上記で定義した組み合わせを提供する。
【００２３】
さらなる実施形態において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物に対して、上記で定義した組み合わせを投与することを含む、微生物感染の治療方法を提供する。
【００２４】
コリスチン又はポリミキシンＢから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体とを組み合わせてなる、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含む医薬組成物も提供される。一実施形態において、当該医薬組成物は微生物感染の治療で使用されるものであり、好ましくはその微生物感染は細菌感染である。
【００２５】
さらなる実施形態において、本発明は、微生物感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる上での同時、別個又は順次使用のための組み合わせ薬剤としての、コリスチン、ポリミキシンＢから選択されるポリミキシン又はその薬学的に許容される誘導体と組み合わせてなる、メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセンから選択される少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含む製品に関するものである。好ましくは、細菌感染に関連する増殖性細菌を死滅させるためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】濃度１６ｍｇ／Ｌのコリスチメテートナトリウムの形態としてのコリスチン、濃度１２８ｍｇ／Ｌのペルフェナジン、及びコリスチン（１６ｍｇ／Ｌ）とペルフェナジン（１２８ｍｇ／Ｌ）との組み合わせについての時間−殺菌曲線（時間（時）に対するＬｏｇ  ＣＦＵ／ｍＬ）
【発明を実施するための形態】
【００２７】
下記に記載のように、本発明の組み合わせは、薬剤耐性細菌、特には薬剤耐性グラム陰性菌に対して特に有効であることで、当該組み合わせを薬剤耐性株及び薬剤耐性が構築される前の当該株の両方に、即ち一次治療として投与する道を開くものであることが明らかになった。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、前記化合物及びポリミキシンの別個及び順次の両方の投与を包含するものである。当該化合物及びポリミキシンを順次投与する場合、当該化合物又はポリミキシンのいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、当該化合物及びポリミキシンは同一又は異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、即ち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤を一次治療の支援に用いる療法も、本発明の一実施形態である。
【００２９】
本発明の組み合わせを用いて、微生物感染を治療することができる。特に、それは微生物感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物、好ましくは微生物感染に関連する増殖性微生物、例えばグラム陰性菌感染に関連する増殖性細菌を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において微生物感染の治療について言及する場合、それは、そのような感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることを含む。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。
【００３２】
臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるｍＲＮＡレベルを測定することで、又は微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
（Ｉ）ｍＲＮＡレベル（例：ｍＲＮＡのレベルの０．０００１から５０％、例えば１から３０％、５から２５％又は１０から２０％）；及び／又は
（ＩＩ）ウリジン（例えば［３Ｈ］ウリジン）取り込みレベル（例：［３Ｈ］ウリジン取り込みのレベルの０．０００５から５０％、例えば１から４０％、１５から３５％又は２０から３０％）
を有する。
【００３３】
臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。即ち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察又はポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性（対数期において）である（即ち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）が実質的に変わらない微生物）であるが、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している（例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度（例えば最小殺細菌剤濃度、ＭＢＣ）のＭＩＣに対する比率が１０以上である微生物）。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌及び細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」又は「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」又は「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染又は細菌感染を意味する。
【００３５】
本発明の一実施形態において、上記組み合わせのうちの１以上が、細菌感染の治療に用いられる。特には、その組み合わせを用いて、細菌感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることができる。本明細書で使用される場合、「細菌」という用語（及び「微生物感染」などのそれの派生語）は、下記の分類及び具体的な種類の生物（又は生物による感染）に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（例えば、黄色ブドウ球菌（Staph. aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staph. Saprophyticus）、スタフィロコッカス・アウリクラリス（Staph. auricularis）、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス（Staph. capitis capitis）、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス（Staph. c. ureolyticus）、スタフィロコッカス・カプラエ（Staph. caprae）、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ（Staph. cohnii cohnii）、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス（Staph. c. urealyticus）、スタフィロコッカス・エクオラム（Staph. equorum）、スタフィロコッカス・ガリナルム（Staph. gallinarum）、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Staph. haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス（Staph. hominis hominis）、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス（Staph. h. novobiosepticius）、スタフィロコッカス・ヒクス（Staph. hyicus）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph. intermedius）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staph. lugdunensis）、スタフィロコッカス・パステウリ（Staph. pasteuri）、スタフィロコッカス・サッカロリティクス（Staph. saccharolyticus）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ（Staph. schleiferi schleiferi）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス（Staph. s. coagulans）、スタフィロコッカス・スシウリ（Staph. sciuri）、スタフィロコッカス・シムランス（Staph. simulans）、スタフィロコッカス・ワルネリ（Staph. warneri）及びスタフィロコッカス・キシロサス（Staph. xylosus）、連鎖球菌（Streptococci）（例えば、β−溶血性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・カニス（Strept. canis）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア（Strept. dysgalactiae dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス（Strept. dysgalactiae equisimilis）、ストレプトコッカス・エキ・エキ（Strept. equi equi）、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス（Strept. equi zooepidemicus）、ストレプトコッカス・イニアエ（Strept. iniae）、ストレプトコッカス・ポルシヌス（Strept. porcinus）及びストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）など）、微好気性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス（Strept. anginosus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステラタス（Strept. constellatus constellatus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス（Strept. constellatus pharyngidis）及びストレプトコッカス・インターメディウス（Strept. intermedius））、「ミティス」（α−溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス（Strept. mitis）、ストレプトコッカス・オラリス（Strept. oralis）、ストレプトコッカス・サンギニス（Strept. sanguinis）、ストレプトコッカス・クリスタタス（Strept. cristatus）、ストレプトコッカス・ゴルドニ（Strept. gordonii）及びストレプトコッカス・パラサンギニス（Strept. parasanguinis））、「サリバリウス」（非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス（Strept. salivarius）及びストレプトコッカス・ベスチブラリス（Strept. vestibularis））及び「ミュータンス」（歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ（Strept. criceti）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Strept. mutans）、ストレプトコッカス・ラッチ（Strept. ratti）及びストレプトコッカス・ソブリヌス（Strept. sobrinus））群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス（Strept. acidominimus）、ストレプトコッカス・ボビス（Strept. bovis）、ストレプトコッカス・フェカリス（Strept. faecalis）、ストレプトコッカス・エキナス（Strept. equinus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Strept. pneumoniae）及びストレプトコッカス・スイス（Strept. suis）、又は別途Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、Ｕ若しくはＶ群連鎖球菌として分類される連鎖球菌）；
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア（Neisseria gonorrhoeae）、ナイセリア・メニンギティディス（Neisseria meningitidis）、ナイセリア・シネレア（Neisseria cinerea）、ナイセリア・エロンガタ（Neisseria elongata）、ナイセリア・フラベセンス（Neisseria flavescens）、ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria lactamica）、ナイセリア・ムコサ（Neisseria mucosa）、ナイセリア・シッカ（Neisseria sicca）、ナイセリア・スブフラバ（Neisseria subflava）及びナイセリア・ウェアベリ（Neisseria weaveri）；バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）、バチルス・スリンギエンシス（Bacillus thuringiensis）、バチルス・ステアロテルモフィルス（Bacillus stearothermophilus）及びバチルス・セレウス（Bacillus cereus）；腸内細菌科、例えば、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・アグロメランス（Enterobacter agglomerans）及びエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））、シトロバクター属（シトロバクター・フレウンジ（Citrob. freundii）及びシトロバクター・ジベルニス（Citrob. divernis）など）、ハフニア属（例えば、ハフニア・アルベイ（Hafnia alvei））、エルウィニア属（例えば、エルウィニア・ペルシシヌス（Erwinia persicinus））、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、サルモネラ菌  （サルモネラ・エンテリカ（Salmonella enterica）及びサルモネラ・チフィ（Salmonella typhi））、シゲラ菌（例えば、シゲラ・ジセンテリア（Shigella dysenteriae）、シゲラ・フレクスネリ（Shigella flexneri）、シゲラ・ボイジ（Shigella boydii）及びシゲラ・ソネイ（Shigella sonnei））、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、クレブシエラ・オルニトリティカ（Klebs. ornitholytica）、クレブシエラ・プランチコラ（Klebs. planticola）、クレブシエラ・オザナエ（Klebs. ozaenae）、クレブシエラ・テリゲナ（Klebs. terrigena）、クレブシエラ・グラヌロマティス（Klebs. granulomatis）（カリマトバクテリウム・グラヌロマティス（Calymmatobacterium granulomatis））及びクレブシエラ・リノスクレロマティス（Klebs. rhinoscleromatis））、プロテウス属（例えば、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）及びプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））、プロビデンシア属（例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia alcalifaciens）、プロビデンシア・レトゲリ（Providencia rettgeri）及びプロビデンシア・スツアルティ（Providencia stuartii））、セラチア属（例えば、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）及びセラチア・リキファシエンス（Serratia liquifaciens））並びにエルシニア属（例えば、エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia enterocolitica）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）及びエルシニア・シュードツベルクロシス（Yersinia pseudotuberculosis））；腸球菌（例えば、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus avium）、エンテロコッカス・カセリフラバス（Enterococcus casseliflavus）、エンテロコッカス・セコラム（Enterococcus cecorum）、エンテロコッカス・ジスパル（Enterococcus dispar）、エンテロコッカス・デュランス（Enterococcus durans）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フラベセンス（Enterococcus flavescens）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus gallinarum）、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus hirae）、エンテロコッカス・マロドラタス（Enterococcus malodoratus）、エンテロコッカス・ムンドチ（Enterococcus mundtii）、エンテロコッカス・シュードアビウム（Enterococcus pseudoavium）、エンテロコッカス・ラフィノサス（Enterococcus raffinosus）及びエンテロコッカス・ソリタリウス（Enterococcus solitarius））；ヘリコバクター属（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ヘリコバクター・シナエジ（Helicobacter cinaedi）及びヘリコバクター・フェネリア（Helicobacter fennelliae））；アシネトバクター属（例えば、アシネトバクター・バウマニ（A. baumanii）、アシネトバクター・カルコアセチカス（A. calcoaceticus）、アシネトバクター・ヘモリティカス（A. haemolyticus）、アシネトバクター・ジョンソニ（A. johnsonii）、アシネトバクター・ジュニ（A. junii）、アシネトバクター・ルウォフィ（A. lwoffi）及びアシネトバクター・ラジオレシステンス（A. radioresistens））；シュードモナス属（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Ps. aeruginosa）、シュードモナス・マルトフィリア（Ps. maltophilia）（ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia））、シュードモナス・アルカリジェネス（Ps. alcaligenes）、シュードモナス・クロロラフィス（Ps. chlororaphis）、シュードモナス・フルオレセンス（Ps. fluorescens）、シュードモナス・ルテオラ（Ps. luteola）、シュードモナス・メンドシナ（Ps. mendocina）、シュードモナス・モンテイリ（Ps. monteilii）、シュードモナス・オリジハビタンス（Ps. oryzihabitans）、シュードモナス・ペルトシノゲナ（Ps. pertocinogena）、シュードモナス・シューダルカリジェネス（Ps. pseudalcaligenes）、シュードモナス・プチダ（Ps. putida）及びシュードモナス・スツゼリ（Ps. stutzeri））；バクテリオイデス・フラギリス（Bacteriodes fragilis）；ペプトコッカス属（例えば、ペプトコッカス・ニガー（Peptococcus niger））；ペプトストレプトコッカス属；クロストリジウム属（例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス（C. perfringens）、クロストリジウム・ジフィシレ（C. difficile）、クロストリジウム・ボツリナム（C. botulinum）、クロストリジウム・テタニ（C. tetani）、クロストリジウム・アブソナム（C. absonum）、クロストリジウム・アルゲンチネンセ（C. argentinense）、クロストリジウム・バラチ（C. baratii）、クロストリジウム・ビフェルメンタンス（C. bifermentans）、クロストリジウム・ベイジェリンキ（C. beijerinckii）、クロストリジウム・ブチリカム（C. butyricum）、クロストリジウム・カダベリス（C. cadaveris）、クロストリジウム・カルニス（C. carnis）、クロストリジウム・セラタム（C. celatum）、クロストリジウム・クロストリジオフォルム（C. clostridioforme）、クロストリジウム・コクレアリウム（C. cochlearium）、クロストリジウム・コクレアタム（C. cocleatum）、クロストリジウム・ファラックス（C. fallax）、クロストリジウム・ゴニ（C. ghonii）、クロストリジウム・グリコリカム（C. glycolicum）、クロストリジウム・ヘモリティカム（C. haemolyticum）、クロストリジウム・ハスチフォルム（C. hastiforme）、クロストリジウム・ヒストリティカム（C. histolyticum）、クロストリジウム・インドリス（C. indolis）、クロストリジウム・イノカム（C. innocuum）、クロストリジウム・イレグラレ（C. irregulare）、クロストリジウム・レプタム（C. leptum）、クロストリジウム・リモサム（C. limosum）、クロストリジウム・マレノミナタム（C. malenominatum）、クロストリジウム・ノビ（C. novyi）、クロストリジウム・オロチカム（C. oroticum）、クロストリジウム・パラプトリフィカム（C. paraputrificum）、クロストリジウム・ピリフォルム（C. piliforme）、クロストリジウム・プトレファシエンス（C. putrefasciens）、クロストリジウム・ラモサム（C. ramosum）、クロストリジウム・セプチカム（C. septicum）、クロストリジウム・ソルデリ（C. sordelii）、クロストリジウム・スフェノイデス（C. sphenoides）、クロストリジウム・スポロゲネス（C. sporogenes）、クロストリジウム・スブテルミナレ（C. subterminale）、クロストリジウム・シンビオサム（C. symbiosum）及びクロストリジウム・テルチウム（C. tertium））；マイコプラズマ属（例えば、マイコプラズマ・ニューモニエ（M. pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（M. hominis）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（M. genitalium）及びマイコプラズマ・ウレアリチカム（M. urealyticum））；マイコバクテリウム属（例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウム・フォルツイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・シェロナエ（Mycobacterium chelonae）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・スメグミティス（Mycobacterium smegmitis）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・アルベイ（Mycobacterium alvei）、マイコバクテリウム・アジアチカム（Mycobacterium asiaticum）、マイコバクテリウム・オーラム（Mycobacterium aurum）、マイコバクテリウム・ボヘミカム（Mycobacterium bohemicum）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium branderi）、マイコバクテリウム・ブルマエ（Mycobacterium brumae）、マイコバクテリウム・セラタム（Mycobacterium celatum）、マイコバクテリウム・チュベンセ（Mycobacterium chubense）、マイコバクテリウム・コンフルエンティス（Mycobacterium confluentis）、マイコバクテリウム・コンスピカム（Mycobacterium conspicuum）、マイコバクテリウム・クッキ（Mycobacterium cookii）、マイコバクテリウム・フラベセンス（Mycobacterium flavescens）、マイコバクテリウム・ガディウム（Mycobacterium gadium）、マイコバクテリウム・ガストリ（Mycobacterium gastri）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium genavense）、マイコバクテリウム・ゴルドナ（Mycobacterium gordonae）、マイコバクテリウム・ゴージ（Mycobacterium goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・ハシカム（Mycobacterium hassicum）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium interjectum）、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス（Mycobacterium heidelberense）、マイコバクテリウム・レンチフラバム（Mycobacterium lentiflavum）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム（Mycobacterium microgenicum）、マイコバクテリウム・ミクロチ（Mycobacterium microti）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium neoaurum）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（Mycobacterium nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・ペレグリナム（Mycobacterium peregrinum）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium phlei）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シモイデイ（Mycobacterium shimoidei）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・スズルガイ（Mycobacterium szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ（Mycobacterium terrae）、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル（Mycobacterium thermoresistabile）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium triplex）、マイコバクテ
リウム・トリビアレ（Mycobacterium triviale）、マイコバクテリウム・ツシアエ（Mycobacterium tusciae）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコバクテリウム・バッカエ（Mycobacterium vaccae）、マイコバクテリウム・ウォリンスキ（Mycobacterium wolinskyi）及びマイコバクテリウム・キセノピ（Mycobacterium xenopi））；ヘモフィルス属（例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilus ducreyi）、ヘモフィルス・エジプチウス（Haemophilus aegyptius）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Haemophilus parainfluenzae）、ヘモフィルス・ヘモリティカス（Haemophilus haemolyticus）及びヘモフィルス・パラヘモリティカス（Haemophilus parahaemolyticus））；アクチノバチルス属（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノバチルス・エクリ（Actinobacillus equuli）、アクチノバチルス・ホミニス（Actinobacillus hominis）、アクチノバチルス・リグニエレシ（Actinobacillus lignieresii）、アクチノバチルス・スイス（Actinobacillus suis）及びアクチノバチルス・ウレア（Actinobacillus ureae））；アクチノミセス属（例えば、アクチノミセス・イスラエリ（Actinomyces israelii））；ブルセラ菌（例えば、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリンテンシス（Brucella melintensis）及びブルセラ・スイス（Brucella suis））；カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）、カンピロバクター・ラリ（Campylobacter lari）及びカンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus））；リステリア・モノサイトジェネス（Listeria monocytogenes）；ビブリオ属（例えば、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholerae）及びビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio parahaemolyticus）、ビブリオ・アルギノリティカス（Vibrio alginolyticus）、ビブリオ・カルチャリア（Vibrio carchariae）、ビブリオ・フルビアリス（Vibrio fluvialis）、ビブリオ・フルニシ（Vibrio furnissii）、ビブリオ・ホリサエ（Vibrio hollisae）、ビブリオ・メトシュニコビ（Vibrio metschnikovii）、ビブリオ・ミミカス（Vibrio mimicus）及びビブリオ・バルニフィカス（Vibrio vulnificus））；エリシペロトリックス・ルゾパシア（Erysipelothrix rhusopathiae）；コリネバクテリウム属（例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheriae）、コリネバクテリウム・ジェイケウム（Corynebacterium jeikeum）及びコリネバクテリウム・ウレアリティカム（Corynebacterium urealyticum））；スピロヘータ科、例えば、ボレリア属（例えば、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・アンダーソニ（Borrelia andersonii）、ボレリア・ビセッティ（Borrelia bissettii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ボレリア・ジャポニカ（Borrelia japonica）、ボレリア・ルシタニエ（Borrelia lusitaniae）、ボレリア・タヌキ（Borrelia tanukii）、ボレリア・タルジ（Borrelia turdi）、ボレリア・バライシアナ（Borrelia valaisiana）、ボレリア・カウカシカ（Borrelia caucasica）、ボレリア・クロシデュラエ（Borrelia crocidurae）、ボレリア・デュトニ（Borrelia duttoni）、ボレリア・グラインゲリ（Borrelia graingeri）、ボレリア・ヘルムシ（Borrelia hermsii）、ボレリア・ヒスパニカ（Borrelia hispanica）、ボレリア・ラチシェウィ（Borrelia latyschewii）、ボレリア・マゾッティ（Borrelia mazzottii）、ボレリア・パルケリ（Borrelia parkeri）、ボレリア・ペルシカ（Borrelia persica）、ボレリア・ツリカタエ（Borrelia turicatae）及びボレリア・ベネズエレンシス（Borrelia venezuelensis））並びにトレポネマ属（トレポネマ・パリダム種パリダム（Treponema pallidum ssp. pallidum）、トレポネマ・パリダム種エンデミカム（Treponema pallidum ssp. endemicum）、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ（Treponema pallidum ssp. pertenue）及びトリポネマ・カラテウム（Treponema carateum））；パスツレラ属（例えば、パスツレラ・アエロジェネス（Pasteurella aerogenes）、パスツレラ・ベチアエ（Pasteurella bettyae）、パスツレラ・カニス（Pasteurella canis）、パスツレラ・ダグマティス（Pasteurella dagmatis）、パスツレラ・ガリナルム（Pasteurella gallinarum）、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ（Pasteurella multocida multocida）、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ（Pasteurella multocida gallicida）、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ（Pasteurella multocida septica）、パスツレラ・ニューモトロピカ（Pasteurella pneumotropica）及びパスツレラ・ストマティス（Pasteurella stomatis））；ボルデテラ属（例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ（Bordetella bronchiseptica）、ボルデテラ・ヒンジ（Bordetella hinzii）、ボルデテラ・ホルムセイ（Bordetella holmseii）、ボルデテラ・パラペルツシス（Bordetella parapertussis）、ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella pertussis）及びボルデテラ・トレマタム（Bordetella trematum））；ノカルジア科、例えば、ノカルジア属（例えば、ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroides）及びノカルジア・ブラジリエンシス（Nocardia brasiliensis））；リケッチア属（例えば、リクセトシ（Ricksettsii）若しくはコキシエラ・ブルネチ（Coxiella burnetii））；レジオネラ属（例えば、レジオネラ・アニサ（Legionalla anisa）、レジオネラ・ビルミンガメンシス（Legionalla birminghamensis）、レジオネラ・ボゼマニ（Legionalla bozemanii）、レジオネラ・シンシナチエンシス（Legionalla cincinnatiensis）、レジオネラ・デュモフィ（Legionalla dumoffii）、レジオネラ・フィーレイ（Legionalla feeleii）、レジオネラ・ゴルマニ（Legionalla gormanii）、レジオネラ・ハケリア（Legionalla hackeliae）、レジオネラ・イスラエレンシス（Legionalla israelensis）、レジオネラ・ジョルダニス（Legionalla jordanis）、レジオネラ・ランシンジェンシス（Legionalla lansingensis）、レジオネラ・ロングビーチェ（Legionalla longbeachae）、レジオネラ・マセアチェルニ（Legionalla maceachernii）、レジオネラ・ミクダデイ（Legionalla micdadei）、レジオネラ・オークリッジェンシス（Legionalla oakridgensis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionalla pneumophila）、レジオネラ・サインテレンシ（Legionalla sainthelensi）、レジオネラ・タクソネンシス（Legionalla tucsonensis）及びレジオネラ・ワドワーシ（Legionalla wadsworthii））；モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）；シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）；赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）；ジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia）；膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）；トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）；ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）；ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）；ブルクホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）及びブルクホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）；フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）；カルドネレラ属（例えば、ガルドネレラ・バギナリス（Gardneralla vaginalis）及びガルドネレラ・モビルンカス（Gardneralla mobiluncus））；
ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）；フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属（例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス（Capnocytophaga canimorsus）、カプノサイトファガ・シノデグミ（Capnocytophaga cynodegmi）、カプノサイトファガ・ギンギバリス（Capnocytophaga gingivalis）、カプノサイトファガ・グラヌロサ（Capnocytophaga granulosa）、カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Capnocytophaga haemolytica）、カプノサイトファガ・オクラセア（Capnocytophaga ochracea）及びカプノサイトファガ・スプチゲナ（Capnocytophaga sputigena））；バルトネラ属（バルトネラ・バシリフォルミス（Bartonella bacilliformis）、バルトネラ・クラリッジア（Bartonella clarridgeiae）、バルトネラ・エリザベータ（Bartonella elizabethae）、バルトネラ・ヘンセラ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）及びバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス（Bartonella vinsonii arupensis））；レプトスピラ属（例えば、レプトスピラ・ビフレキサ（Leptospira biflexa）、レプトスピラ・ボルグペテルセニ（Leptospira borgpetersenii）、レプトスピラ・イナダイ（Leptospira inadai）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・キルシュネリ（Leptospira kirschneri）、レプトスピラ・ノグチ（Leptospira noguchii）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）及びレプトスピラ・ウェイリ（Leptospira weilii））；スピリリウム（例えば、スピリリウム・ミヌス（Spirillum minus））；バクテロイデス属（例えば、バクテロイデス・カッカエ（Bacteroides caccae）、バクテロイデス・カピロサス（Bacteroides capillosus）、バクテロイデス・コアグランス（Bacteroides coagulans）、バクテロイデス・ジスタソニス（Bacteroides distasonis）、バクテロイデス・エゲルチ（Bacteroides eggerthii）、バクテロイデス・フォルシタス（Bacteroides forsythus）、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・メルダエ（Bacteroides merdae）、バクテロイデス・オバタス（Bacteroides ovatus）、バクテロイデス・プトレジニス（Bacteroides putredinis）、バクテロイデス・ピオジェネス（Bacteroides pyogenes）、バクテロイデス・スプランチニカス（Bacteroides splanchinicus）、バクテロイデス・ステルコリス（Bacteroides stercoris）、バクテロイデス・テクタス（Bacteroides tectus）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Bacteroides uniformis）、バクテロイデス・ウレオリティカス（Bacteroides ureolyticus）及びバクテロイデス・バルガタス（Bacteroides vulgatus））；プレボテラ属（例えば、プレボテラ・ビビア（Prevotella bivia）、プレボテラ・ブッカエ（Prevotella buccae）、プレボテラ・コルポリス（Prevotella corporis）、プレボテラ・デンタリス（Prevotella dentalis）（ミツオケラ・デンタリス（Mitsuokella dentalis））、プレボテラ・デンチコラ（Prevotella denticola）、プレボテラ・ディシエンス（Prevotella disiens）、プレボテラ・エノエカ（Prevotella enoeca）、プレボテラ・ヘパリノリティカ（Prevotella heparinolytica）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、プレボテラ・ロエシ（Prevotella loeschii）、プレボテラ・メラニノゲニカ（Prevotella melaninogenica）、プレボテラ・ニグレセンス（Prevotella nigrescens）、プレボテラ・オラリス（Prevotella oralis）、プレボテ���・オリス（Prevotella oris）、プレボテラ・オーロラ（Prevotella oulora）、プレボテラ・タネラエ（Prevotella tannerae）、プレボテラ・ベノラリス（Prevotella venoralis）及びプレボテラ・ズーグレオフォルミス（Prevotella zoogleoformans））；ポルフィロモナス属（例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ（Porphyromonas asaccharolytica）、ポルフィロモナス・カンギンギバリス（Porphyromonas cangingivalis）、ポルフィロモナス・カノリス（Porphyromonas canoris）、ポルフィロモナス・カンサルシ（Porphyromonas cansulci）、ポルフィロモナス・カトニエ（Porphyromonas catoniae）、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア（Porphyromonas circumdentaria）、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Porphyromonas crevioricanis）、ポルフィロモナス・エンドドンタリス（Porphyromonas endodontalis）、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）、ポルフィロモナス・ギンギビカニス（Porphyromonas gingivicanis）、ポルフィロモナス・レビ（Porphyromonas levii）及びポルフィロモナス・マカカエ（Porphyromonas macacae））；フソバクテリウム属（例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス（F. gonadiaformans）、フソバクテリウム・モルチフェラム（F. mortiferum）、フソバクテリウム・ナビフォルム（F. naviforme）、フソバクテリウム・ネクロジェネス（F. necrogenes）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム（F. necrophorum necrophorum）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム（F. necrophorum fundiliforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム（F. nucleatum nucleatum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム（F. nucleatum fusiforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム（F. nucleatum polymorphum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ（F. nucleatum vincentii）、フソバクテリウム・ペリオドンチカム（F. periodonticum）、フソバクテリウム・ルシ（F. russii）、フソバクテリウム・ウルセランス（F. ulcerans）及びフソバクテリウム・バリウム（F. varium））；クラミジア属（例えば、クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis））；クリプトスポリジウム属（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム（C. parvum）、クリプトスポリジウム・ホミニス（C. hominis）、クリプトスポリジウム・カニス（C. canis）、クリプトスポリジウム・フェリス（C. felis）、クリプトスポリジウム・メレアグリディス（C. meleagridis）及びクリプトスポリジウム・ムリス（C. muris））；クラミドフィラ属（例えば、クラミドフィラ・アボルタス（Chlamydophila abortus）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci））、クラミドフィラ・ニューモニエ（Chlamydophila pneumoniae）、（クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae））及びクラミドフィラ・プシタシ（Chlamydophila psittaci）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci）））；ロイコノストク属（例えば、ロイコノストク・シトレウム（Leuconostoc citreum）、ロイコノストク・クレモリス（Leuconostoc cremoris）、ロイコノストク・デキストラニカム（Leuconostoc dextranicum）、ロイコノストク・ラクティス（Leuconostoc lactis）、ロイコノストク・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）及びロイコノストク・シュードメセンテロイデス（Leuconostoc pseudomesenteroides））；ゲメラ属（例えば、ゲメラ・ベルゲリ（Gemella bergeri）、ゲメラ・ヘモリサ��ス（Gemella haemolysans）、ゲメラ・モルビロラム（Gemella morbillorum）及びゲメラ・サンギニス（Gemella sanguinis））；並びにウレアプラズマ属（例えば、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）及びウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum））。
【００３７】
好ましくは、本明細書に記載の組み合わせによって治療される細菌感染は、グラム陰性菌感染である。本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定のグラム陰性菌には、下記のもの：
腸内細菌、例えば大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）及びクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））並びにプロテウス属（Proteus）（例えば、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）及びプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））；インフルエンザ菌（Haemophilis influenzae）；マイコバクテリウ属、例えばマイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）；及びエンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））などがある。
【００３８】
好ましくは、その細菌は、腸内細菌、例えば大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）及びクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））、及びエンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））である。特に好ましいものは、大腸菌（Escherichia coli）及びクレブシエラ菌、例えば大腸菌（Escherichia coli）及びクレブシエラ・ニューモニエ亜種ニューモニエ（Klebs. pneumoniae subsp. pneumoniae）を含むクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）である。
【００３９】
本発明の組み合わせは、（多）薬剤耐性（（Ｍ）ＤＲ）細菌の治療において特に有益である。腸内細菌科に関しては、薬剤耐性は最も多くの場合、カルバペネマーゼに対して高められる。即ち、カルバペネマーゼ耐性株及び「拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ」（ＥＳＢＬ）株、例えばニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ−１（ＮＤＭ−１）耐性クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. Pneumonia）及びＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）である。
【００４０】
留意すべき点として、特許請求の範囲に記載されたような組み合わせは最初に、（Ｍ）ＤＲ株の治療において機能的であることを示すことができるが、それらは次に非耐性株の治療でも用いることが可能である。これは、大腸菌（Escherichia coli）、及びクレブシエラ（例えばクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）及びクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））などの腸内細菌科の一次療法が、有力な（prevailing）特許保護のために高価である抗微生物薬である本願で特許請求の範囲に記載の組み合わせの文脈で特に有益である。そのような「処方」薬を「ジェネリック」抗生物質の組み合わせに代えることは、治療的観点から、並びに政府が医療費削減を求めている時には財政的／経済的観点から有用であると考えられる。
【００４１】
本発明の組み合わせを用いて、上記細菌生物のいずれかに関連する感染を治療することができ、特にそれらを、そのような感染、例えばグラム陰性菌感染に関連する増殖性及び／又は臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。
【００４２】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の疾患には、グラム陰性菌によって生じるもの、例えば膿瘍、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、骨及び関節の感染症、気管支炎（急性若しくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、嚢胞性線維症、膀胱炎、腎炎、びまん性汎細気管支炎、虫歯、上気道疾患、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎及び神経系の感染、非特異的尿道炎、眼炎（例えば、新生児眼炎）、骨髄炎、耳炎（例えば、外耳炎及び中耳炎）、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、腎盂腎炎、Ｑ熱、ネズミ咬熱、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、全身感染、へんとう炎、トラコーマ、腸チフス、尿道炎、尿道感染、創傷感染；又は大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、インフルエンザ菌（Haemophilis influenzae）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）及びエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）による感染などがある。
【００４３】
本明細書において「治療」に言及する場合、それは既存の疾患若しくは症状の治療だけでなく、予防にも拡大して適用されることは明らかであろう。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される誘導体」という用語は、
（ａ）薬学的に許容される塩；及び／又は
（ｂ）溶媒和物（水和物など）
を意味する。
【００４５】
好適な酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩若しくはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩(例えば、塩化物塩、臭化物塩若しくはヨウ化物塩)、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−若しくはクロロ-ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−若しくは２−ナフタレン−スルホン酸塩又は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）又は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩若しくは硝酸塩などがある。
【００４６】
前記ポリミキシンは、コリスチン若しくはポリミキシンＢ又はその薬学的に許容される誘導体である。例えば、コリスチン硫酸塩、コリスチメテートナトリウム（コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム）又はポリミキシンＢサルフェートである。特に好ましいものは、コリスチン、コリスチン硫酸塩又はコリスチメテートナトリウム（コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム）、例えばコリスチン又はコリスチメテートナトリウムである。
【００４７】
コリスチンはポリミキシンＥとして知られており、細菌パエニバシラス・ポリミキサ（Paenibacillus polymyxa）のある種の菌株が産生する抗生物質である。コリスチンは、下記の化学構造及びＩＵＰＡＣ化学名Ｎ−（４−アミノ−１−（１−（４−アミノ−１−オキソ−１−（３，１２，２３−トリス（２−アミノエチル）−２０−）１−ヒドロキシエチル）−６，９−ジイソブチル−２，５，８，１１，１４，１９，２２−ヘプタオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−エキサアザシクロトリコサン−１５−イルアミノ）ブタン−２−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン−２−イルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチルヘプタンアミドを有する。
【００４８】
【化１】
2019529441.tif 000003
【００４９】
メテルゴリンは、エルゴリン化学分類の向精神薬である。それは｛［（８β）−１，６−ジメチルエルゴリン−８−イル］メチル｝カーバメートとしても知られており、下記化学構造を有する。
【００５０】
【化２】
2019529441.tif 000004
【００５１】
プログルミドは、消化管運動を阻害し、胃液分泌を減らすことが知られている薬剤である。それは、商品名ミリッド（Milid）で販売されており、４−ベンゾアミド−５−（ジプロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸の化学名及び下記化学構造によって知られている。
【００５２】
【化３】
2019529441.tif 000005
【００５３】
プログルミドは、そのナトリウム塩型で使用することができる。本発明においては、非塩型、即ちプログルミドとして使用することが好ましい。
【００５４】
セルトラリンは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）に分類される抗鬱剤である。それは、商品名ゾロフト又はラストラル（Lustral）（登録商標）で販売されている。セルトラリンは、（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンとしても知られており、下記化学構造を有する。
【００５５】
【化４】
2019529441.tif 000006
【００５６】
セルトラリンは、その塩酸塩型で用いることができる。本発明においては、塩型、即ちセルトラリン塩酸塩として使用することが好ましい。
【００５７】
ヒドロフルメチアジドは、商品名アルダクチド（Aldactide）で販売されている利尿薬である。それは、１，１−ジオキソ−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミドの化学名及び下記化学構造を有する。
【００５８】
【化５】
2019529441.tif 000007
【００５９】
ペルフェナジンは、ピペラジニルフェノチアジンとして化学的に分類される抗精神病薬であり、商品名トリラホン、フェンタジン又はトリプタフェン（Triptafen）で販売されている。それは、２−［４−［３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノールの化学名及び下記化学構造を有する。
【００６０】
【化６】
2019529441.tif 000008
【００６１】
ペルフェナジンは、そのスルホキシド塩型で使用することができる。本発明においては、非塩型、即ちペルフェナジンとして使用することが好ましい。
【００６２】
フルフェナジンは、特に、商品名プロリキシン（Prolixin）又はモデケート（Modecate）で販売されている抗精神病薬である。それは、２−［４−［３−［２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］プロピル］ピペラジン−１−イル］エタノールの化学名によっても知られており、下記構造を有する。
【００６３】
【化７】
2019529441.tif 000009
【００６４】
フルフェナジンは、その塩酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、デカン酸塩塩酸塩、エナント酸塩、エナント酸塩二塩酸塩、又はオクタン酸塩の形態で使用することができる。本発明においては、塩酸塩型、即ちフルフェナジン塩酸塩として使用することが好ましい。
【００６５】
ピメチキセンは、多動性、不安、睡眠障害及びアレルギーを治療するために用いられることが多い、チオキサンテン化学分類の抗ヒスタミン剤及び抗コリン剤である。それは、麻酔に使用されることもあり、気管支拡張剤として使用されることもある。ピメチキセンは、１−メチル−４−（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）ピペリジンとしても知られており、下記化学構造を有する。
【００６６】
【化８】
2019529441.tif 000010
【００６７】
ピメチキセンは、そのマレイン酸塩型で使用することができる。本発明においては、塩型、即ちマレイン酸ピメチキセンとして使用することが好ましい。
【００６８】
本発明による使用のための化合物は、原体として投与することが可能であるが、有効成分は好ましくは医薬組成物の形態で提供される。有効成分は、別個の製剤として又は単一の組み合わせ製剤として用いることができる。同一製剤中で組み合わせる場合、これら２種類の化合物が安定であって、互いに適合するとともに、製剤の他の成分とも適合しなければならないことは明らかであろう。
【００６９】
本発明の製剤には、経口、非経口（例えば注射若しくはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内（intrathecal）、例えばデポーによる筋肉及び静脈投与など）、直腸及び局所（真皮、口腔及び舌下）投与に好適なもの、又は吸入投与若しくは吹送投与に好適な形態のものなどがある。最も好適な投与経路は、患者の状態及び障害によって決まり得るものである。好ましくは、本発明の組成物は非経口投与用に製剤される。好ましくは、本発明の組成物は経口投与用に製剤される。
【００７０】
当該製剤は簡便には、単位製剤で提供することができ、例えば“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, (2005)に記載のような製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。好適な方法は、１以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、液体担体若しくは微粉砕固体担体又はその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次にそれを必要に応じて成形して所望の製剤とすることで調製される。これら２つの有効成分を独立に投与する場合、それぞれを異なる手段によって投与可能であることは明らかであろう。
【００７１】
賦形剤とともに製剤する場合、有効成分は混合物全体の０．１〜９９．５重量％（０．５〜９５重量％など）の濃度で存在させることができ、簡便には錠剤及びカプセルの場合で３０〜９５％、液体製剤の場合で０．０１〜５０％（例えば、３〜５０％）である。
【００７２】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤又は錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼錠など）などの個別の単位として；粉剤若しくは粒剤として；水系液体若しくは非水系液体中の液剤若しくは懸濁液として；又は水中油型乳濁液若しくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス剤、舐剤又はペーストとして提供しても良い。
【００７３】
錠剤は、任意に１以上の賦形剤とともに圧縮又は成形することで製造可能である。圧縮錠は、好適な機械で、粉末若しくは顆粒などの自由流動な形態の有効成分を、任意に結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンのり、ポリビニルピロリドン及び／又はヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム及び／又はソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール及び／又はシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び／又はデンプングリコール酸ナトリウム）及び湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けても良く、有効成分の徐放（例えば遅延、持続若しくはパルス放出又は即時放出と徐放の組み合わせ）が行われるように製剤することができる。
【００７４】
或いは、有効成分は、水系若しくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップ又はエリキシル剤などの経口液体製剤に組み込むことができる。有効成分を含む製剤は、使用前に水又は別の好適な媒体で再生させる乾燥品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び／又は硬化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン及び／又はアカシア）、非水系媒体（例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコール及び／又はエチルアルコール）及び保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル及び／又はソルビン酸）のような従来の添加剤を含むことができる。
【００７５】
本発明による使用のための組み合わせは、有効成分を含む１以上の単位製剤を含むことができるパック又はディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含むことができる。組成物を２つの別個の組成物として投与することを意図している場合、それらはツインパックの形態で提供することができる。
【００７６】
医薬組成物は、単一のパッケージ、通常はブリスタパックで、治療の全過程を含む「患者パック」で患者に処方することもできる。従来の処方では通常は紛失してしまう患者パックに入った添付書類を患者が常に見るという点で、薬剤師がバルク供給から患者の薬剤供給分を小分けする従来の処方と比較して、患者パックは有利である。添付文書を入れることで、医師の指示に対する患者の服用遵守が改善されることが明らかになっている。
【００７７】
本発明における使用のための化合物は、販売されている及び／又は当業界で公知の従来法を用いて製造することができる。
【００７８】
コリスチン又はその薬学的に許容される誘導体の投与に好適な用量及び製剤は当業界では公知である。硫酸コリスチンに好適な容量及び製剤は、例えば、コロマイシン（Colomyxin）（登録商標）の製品ラベルに記載されており、「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/6301/SPC/Colomycin+Tablets/」から入手できる。コリスチメテートナトリウムに好適な容量及び製剤は、注射液用のコリスチメテートナトリウム１ミリオンＩ．Ｕ．粉剤の製品ラベルに記載されており、「https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/23413」から入手できる。
【００７９】
メテルゴリン、プログルミド、セルトラリン、ヒドロフルメチアジド、ペルフェナジン、フルフェナジン及びピメチキセン又はその薬学的に許容される誘導体の投与に好適な用量及び製剤も当業界では公知である。
【００８０】
セルトラリン塩酸塩に好適な用量及び製剤は、例えば、ラストラル（登録商標）の製品ラベル（「https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27116」から入手できる）又はセルトラリンのジェネリック薬の製品ラベル（「https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/31858」から入手できる）に記載されている。ヒドロフルメチアジドに好適な用量及び製剤は、アルダクチドの製品ラベルに記載されており、「https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/10703」から入手できる。ペルフェナジンに好適な用量及び製剤は、フェンタジンの製品ラベルに記載されており、「https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/22596」から入手できる。
【００８１】
本発明の正しい使用を患者に説明する添付文書を含む、単一の患者パック又は各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与が、本発明の望ましい特徴である。
【００８２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも１種類の有効成分及び本発明の組み合わせの使用に関する説明が記載された説明文書を含む患者パックが提供される。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、別個投与に関連して、好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生物活性を有する抗微生物剤、及び好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生物活性を有する本明細書に開示された１以上の化合物を含む二剤パック（double pack）が提供される。
【００８４】
治療で使用する上で必要な有効成分の量は、治療される疾患の性質並びに患者の年齢及び状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師又は獣医の裁量で決まるものである。しかしながら一般には、成人の治療に用いられる用量は、代表的には０．０２〜５０００ｍｇ／日、好ましくは１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。望ましい用量は、単回投与で、又は適切な間隔を設けて、例えば１日当たり２回、３回、４回若しくはそれ以上の回数に分けて投与される分割投与として、簡便に示すことができる。
【００８５】
生物試験
有効成分の生物学的活性（例えば、殺菌活性又は抗微生物活性）を求めるのに用いることができる試験手順としては、
（ａ）臨床的に潜伏性の細菌に対する殺菌活性；及び
（ｂ）対数期細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものなどがある。
【００８６】
上記の（ａ）に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)（その開示内容は参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものなど）下での試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度（「ＭＳＣ」）又は最小休眠期殺菌濃度（「ＭＤＣ」）の測定などがある。
【００８７】
例を挙げると、ＷＯ２００００２８０７４には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を測定するための好適な化合物スクリーニング方法が記載されている。代表的な方法には、下記の段階：
（１）細菌培養物を静止期まで増殖させる段階；
（２）静止（stationery）期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度及び／又は時間で１以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に耐性の下位個体群を選択する段階；
（３）表現型的に耐性の下位個体群のサンプルを１以上の試験化合物又は薬剤とともにインキュベートする段階；及び
（４）表現型的に耐性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
【００８８】
この方法によれば、表現型的に耐性の下位個体群は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝的に活性のままであって、疾患を再発若しくは発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌を代表するものと見ることができる。
【００８９】
上記の（ｂ）に関して、対数期細菌に対する活性を測定する方法は、標準的な条件（すなわち、ＷＯ２００５０１４５８５（その開示内容は参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載のものなどの当業者には公知の条件）下での試験化合物に関する最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）又は最小殺菌濃度（「ＭＢＣ」）の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。
【実施例】
【００９０】
実施例１：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（Escherichia coli）に対するヒドロフルメチアジド（ＨＴ０１２０４４３）及びコリスチン（コリスチメテートナトリウム）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１大腸菌（Escherichia coli）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。ヒドロフルメチアジド及びコリスチン（コリスチメテートナトリウム）は、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（Sigma-Aldrich）（登録商標）ＵＫ）から得た。
【００９１】
チェッカーボード法（「Antimicrob Chemo (2013)68、374-384」に記載）を用い、（薬剤ＡのＭＩＣ、組み合わせで試験）／（薬剤ＡのＭＩＣ、単独で試験）＋（薬剤ＢのＭＩＣ、組み合わせで試験）／（薬剤ＢのＭＩＣ、単独で試験）のように、各組み合わせの部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）を計算することで、本発明の各組み合わせの効果を調べた。組み合わせの相互作用は、ΣＦＩＣが≦０．５である場合は相乗効果を示し、ΣＦＩＣが＞０．５であって＜４．０である場合は相互作用がないことを示し、ΣＦＩＣが≧４．０の場合は拮抗作用があることを示すと定義した。
【００９２】
チェッカーボードデータを下記に示す。
【００９３】
【表１】
2019529441.tif 000011
【００９４】
ＦＩＣＩは０．０６に等しく、それはコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びヒドロフルメチアジドが対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対して相乗効果を示したことを示している。
【００９５】
実施例２：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（Escherichia coli）に対するペルフェナジン（ＨＴ０１２０７８９）及びコリスチン（コリスチメテートナトリウム）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１大腸菌（Escherichia coli）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。ペルフェナジン及びコリスチメテートナトリウムは、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（登録商標）ＵＫ）から得た。本発明の各組み合わせの効果を、実施例１と同じ方法で、チェッカーボード法を用い、各組み合わせの部分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。
【００９６】
チェッカーボードデータを下記に示す。
【００９７】
【表２】
2019529441.tif 000012
【００９８】
ＦＩＣＩは０．３１に等しく、それはコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びペルフェナジンが対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対して相乗効果を示したことを示している。
【００９９】
実施例３：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（Escherichia coli）に対するメテルゴリン（ＨＴ０１２１５０４）及びコリスチン（コリスチメテートナトリウム）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１大腸菌（Escherichia coli）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。メテルゴリン及びコリスチメテートナトリウムは、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（登録商標）ＵＫ）から得た。本発明の各組み合わせの効果を、実施例１と同じ方法で、チェッカーボード法を用い、各組み合わせの部分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。チェッカーボードデータを下記に示す。
【０１００】
【表３】
2019529441.tif 000013
【０１０１】
ＦＩＣＩは０．１４１に等しく、それはコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びメテルゴリンが対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対して相乗効果を示したことを示している。
【０１０２】
実施例４：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びプログルミド（ＨＴ０１２００７５）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。コリスチメテートナトリウム及びプログルミドは、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（登録商標）ＵＫ）から得た。本発明の各組み合わせの効果を、実施例１と同じ方法で、チェッカーボード法を用い、各組み合わせの部分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。
【０１０３】
チェッカーボードデータを下記に示す。
【０１０４】
【表４】
2019529441.tif 000014
【０１０５】
ＦＩＣＩは０．０９４に等しく、それはコリスチメテートナトリウム及びプログルミドが対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して相乗効果を示したことを示している。
【０１０６】
実施例５：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びフルフェナジン塩酸塩（ＨＴ０１２０６３３）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１  Ｋ．ニューモニエ（K. pneumoniae）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。コリスチメテートナトリウム及びフルフェナジン塩酸塩は、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（登録商標）ＵＫ）から得た。本発明の各組み合わせの効果を、実施例１と同じ方法で、チェッカーボード法を用い、各組み合わせの部分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。
【０１０７】
チェッカーボードデータを下記に示す。
【０１０８】
【表５】
2019529441.tif 000015
【０１０９】
【表６】
2019529441.tif 000016
【０１１０】
ＦＩＣＩは０．１３３又は０．１２７に等しく、それはコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びフルフェナジン塩酸塩が対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して相乗効果を示したことを示している。
【０１１１】
実施例７：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びセルトラリン塩酸塩（ＨＴ０１２０８５４）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１  Ｋ．ニューモニエ（K. pneumoniae）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。コリスチメテートナトリウム及びセルトラリン塩酸塩は、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（登録商標）ＵＫ）から得た。本発明の各組み合わせの効果を、実施例１と同じ方法で、チェッカーボード法を用い、各組み合わせの部分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。
【０１１２】
チェッカーボードデータを下記に示す。
【０１１３】
【表７】
2019529441.tif 000017
【０１１４】
ＦＩＣＩは０．１６に等しく、それはコリスチメテートナトリウム及びセルトラリン塩酸塩が対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して相乗効果を示したことを示している。
【０１１５】
実施例８：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びマレイン酸ピメチキセン（ＨＴ０１２１２９０）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。コリスチメテートナトリウム及びマレイン酸ピメチキセンは、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（登録商標）ＵＫ）から得た。本発明の各組み合わせの効果を、実施例１と同じ方法で、チェッカーボード法を用い、各組み合わせの部分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。
【０１１６】
チェッカーボードデータを下記に示す。
【０１１７】
【表８】
2019529441.tif 000018
【０１１８】
【表９】
2019529441.tif 000019
【０１１９】
【表１０】
2019529441.tif 000020
【０１２０】
ＦＩＣＩは０．２５、０．１４１又は０．０９４に等しく、それはコリスチメテートナトリウム及びマレイン酸ピメチキセンが対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して相乗効果を示したことを示している。
【０１２１】
実施例９：チェッカーボード法を用いた、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチメテートナトリウム及びフルフェナジン塩酸塩（ＨＴ０１２０６３３）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。コリスチメテートナトリウム及びフルフェナジン塩酸塩は、商業的入手先（例えば、シグマ  アルドリッチ（登録商標）ＵＫ）から得た。本発明の各組み合わせの効果を、実施例１と同じ方法で、チェッカーボード法を用い、各組み合わせの部分阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）を計算することで調べた。
【０１２２】
チェッカーボードデータを下記に示す。
【０１２３】
【表１１】
2019529441.tif 000021
【０１２４】
【表１２】
2019529441.tif 000022
【０１２５】
ＦＩＣＩは０．１３３又は０．１２７に等しく、それはコリスチン（コリスチメテートナトリウム）及びフルフェナジン塩酸塩が対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して相乗効果を示したことを示している。
【０１２６】
実施例１０：対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella Pneumoniae）に対する、コリスチメテートナトリウムと組み合わせたペルフェナジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ相乗効果
本実施例の目的は、２４時間の期間にわたる時間−死滅法によって、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella Pneumoniae）に対する、組み合わせでのペルフェナジン及びコリスチン（コリスチメテートナトリウムの形態で）の相乗効果を調べることにあった。本明細書で上記で記載のように、時間−殺菌法は、相乗作用の有無を確認するための別の一般に認められた試験であり、経時的な細菌の対数的増殖又は静止的増殖に対する効果を評価する際に、薬剤組み合わせの動的効果を各薬剤単独の場合と比較するものである。その結果は、当該薬剤組み合わせが相乗的、相加的又は拮抗的であることを示すことができる。
【０１２７】
材料及び方法
１．使用した細菌株：クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）のＢＡＡ２４７３株
２．細菌の増殖：当業界で公知の方法、例えばＳＯＰ  Ｒ−００５−００細菌の対数期増殖に従って、ＢＡＡ２４７３の対数期増殖を行った。
３．化合物製造：
ｉ．ペルフェナジンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）  ＵＫから入手した。
ｉｉ．コリスチンは、コリスチメテートナトリウム（Forest Laboratories UK、１ミリオンＩ．Ｕ．  ８０ｍｇ）として入手した。
４．終夜培養物を栄養ブイヨン（Ｏｘｏｉｄ）で希釈して１０７ＣＦＵ／ｍＬとし、培養物２８０μＬ及び２９０μＬを、各組み合わせウェル及び薬剤それぞれに加えて、最終濃度３００μＬとした。
５．化合物の細菌懸濁液とのインキュベーションを２４時間行った。０時間、２時間、４時間、７時間及び２４時間でＣＦＵカウントを行って、薬剤組み合わせの死滅効果を測定した。
【０１２８】
結果及び考察
結果を図１に示しており、その図中、濃度１６ｍｇ／Ｌのコリスチン及び濃度１２８ｍｇ／Ｌのペルフェナジンの両方とも、ＮＤＭ−１  Ｋ．ニューモニエ（K. pneumoniae）に対してほとんど又は全く効果を持たなかったことがわかる。しかしながら、組み合わせて使用した場合、有意な相乗効果を認めることができる。図１は、ペルフェナジン及びコリスチンを組み合わせて使用した場合に、４時間の時点で細菌が完全に死滅したことを示している。
【０１２９】
各薬剤単独の場合にＮＤ−１  Ｋ．ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して活性がないことを考慮すると、特許請求の範囲に記載された発明の組み合わせに関して認められる相乗作用は、微生物感染治療における驚くべき有利な技術的効果である。
【図１】
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【国際調査報告】
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