(57)【要約】  (R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の多形およびその製造方法で、前記結晶形は高安定性で低吸湿性の結晶で、かつ前記の結晶形は結晶形A、結晶形Bおよび結晶形Cから選ばれる。そして、本発明の結晶形は強い体内血糖低下活性を有し、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を治療または予防する新規な薬物の製造に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iで表される化合物の結晶形であって、高安定性で低吸湿性の結晶で、かつ結晶形A、結晶形Bおよび結晶形Cから選ばれることを特徴とする結晶形。
【化１】
2019509325.tif 000004
【請求項２】
前記の「低吸湿性」とは前記結晶形A、前記結晶形Bまたは前記結晶形Cを温度が80℃で、湿度が80％の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦1％であることを特徴とする請求項1に記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形Aは以下の群から選ばれる任意の1つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の結晶形：
(1) 前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む；および/または
(2) 前記結晶形Aの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は118±5℃の範囲内に特徴ピークがある；および/または
(3) 前記結晶形Aの熱重量分析グラフは、63±5℃、184±5℃、215±5℃、287±5℃、325±5℃からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む；および/または
(4) 前記結晶形Aの400℃における熱重量減少は47〜48wt％である；および/または
(5) 前記結晶形Aの吸熱転移温度の開始値は115±2℃である；および/または
(6) 前記結晶形Aのラマンスペクトルは、波長λ表示で、2226±2 cm-1、1716±2 cm-1、1689±2 cm-1、1604±2 cm-1、1566±2 cm-1、1536±2 cm-1、1486±2 cm-1、1393±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む；および/または
(7) 前記結晶形AのIRスペクトルは、波長λ表示で、3435±2 cm-1、2952±2 cm-1、2225±2 cm-1、1718±2 cm-1、1685±2 cm-1、1558±2 cm-1、1531±2 cm-1、1452±2 cm-1、1234±2 cm-1、1064±2 cm-1、862±2 cm-1、756±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
【請求項４】
前記結晶形Bは以下の群から選ばれる任意の1つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の結晶形：
(1) 前記結晶形Bの粉末X線回折スペクトルは、5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む；および/または
(2) 前記結晶形Bの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は137±5℃の範囲内に特徴ピークがある；および/または
(3) 前記結晶形Bの吸熱転移温度の開始値は127±2℃である；および/または
(4) 前記結晶形Bの熱重量分析グラフは、119±5℃、202±5℃、284±5℃、318±5℃からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む；および/または
(5) 前記結晶形Bの400℃における熱重量減少は51〜52wt％である；および/または
(6) 前記結晶形Bのラマンスペクトルは、波長λ表示で、2234±2 cm-1、1718±2 cm-1、1693±2 cm-1、1607±2 cm-1、1565±2 cm-1、1536±2 cm-1、1476±2 cm-1、1386±2 cm-1、1349±2 cm-1、1216±2 cm-1、1174±2 cm-1、1047±2 cm-1、813±2 cm-1、730±2 cm-1、690±2 cm-1、641±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む；および/または
(7) 前記結晶形BのIRスペクトルは、波長λ表示で、3404±2 cm-1、2954±2 cm-1、2222±2 cm-1、1718±2 cm-1、1678±2 cm-1、1558±2 cm-1、1531±2 cm-1、1369±2 cm-1、1290±2 cm-1、1219±2 cm-1、1063±2 cm-1、862±2 cm-1、775±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
【請求項５】
前記結晶形Cは以下の群から選ばれる任意の1つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項1に記載の結晶形：
(1) 前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは、6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む；および/または
(2) 前記結晶形Cの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は161±5℃の範囲内に特徴ピークがある；および/または
(3) 前記結晶形Cの吸熱転移温度の開始値は147±2℃である；および/または
(4) 前記結晶形Cの熱重量分析グラフは、183±5℃、212±5℃、289±5℃からなる群から選ばれる特徴吸収ピークを含む；および/または
(5) 前記結晶形Cの400℃における熱重量減少は46〜47wt％である；および/または
(6) 前記結晶形Cのラマンスペクトルは、波長λ表示で、3383±2 cm-1、3378±2 cm-1、3370±2 cm-1、3288±2 cm-1、3163±2 cm-1、2963±2 cm-1、2230±2 cm-1、1719±2 cm-1、1558±2 cm-1、1478±2 cm-1、662±2cm-1の特徴吸収ピークを含む；および/または
(7) 前記結晶形CのIRスペクトルは、波長λ表示で、3428±2 cm-1、2936±2 cm-1、1640±2 cm-1、1514±2 cm-1、1463±2 cm-1、1418±2 cm-1、1385±2 cm-1、1272±2 cm-1、1136±2 cm-1、1022±2 cm-1、874±2 cm-1、766±2 cm-1、599±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
【請求項６】
請求項1に記載の結晶形Aを製造する方法であって、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100g/L(好ましくは1 g/L〜90 g/L、より好ましくは10 g/L〜60 g/L、最も好ましくは15 g/L〜40 g/L)である第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、0〜50℃において、結晶が析出することによって、結晶形Aを得る工程と、
を含む方法。
【請求項７】
請求項1に記載の結晶形Bを製造する方法であって、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜900 g/L、より好ましくは10 g/L〜600 g/L、最も好ましくは50 g/L〜400 g/Lである第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、5〜80℃において、結晶が析出することによって、結晶形Bを得る工程と、
を含む方法。
【請求項８】
請求項1に記載の結晶形Cを製造する方法であって、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜900 g/L、より好ましくは10 g/L〜600 g/L、最も好ましくは50 g/L〜400 g/Lである第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、5〜80℃において、結晶が析出することによって、結晶形Cを得る工程と、
を含む方法。
【請求項９】
（a）請求項1に記載の結晶形A、BまたはCと、
（b）薬学的に許容される担体と、
を含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１０】
請求項1に記載の結晶形または請求項9に記載の薬物組成物の使用であって、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を予防または治療する薬物の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形、および新規な結晶形の製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病（Diabetes Mellitus、DM）は、環境因子と遺伝因子の長期間にわたる共同作用による慢性・全身性・代謝性疾患で、血漿中ブドウ糖レベルの向上を特徴とし、主に体内インスリン分泌不足または作用障害（インスリン抵抗性）による糖・脂肪・タンパク質代謝失調によって正常の生理活動に影響を与える疾患である。糖尿病の合併症は急性合併症と慢性合併症に分かれる。中では、急性合併症は、 糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性高浸透圧性昏睡、様々な急性感染や乳酸アシドーシスなどを含み、また糖尿病の治療過程で現れる低血糖症も最も見られる急性合併症の一つである。慢性合併症は、糖尿病性眼疾患、糖尿病性腎疾患、糖尿病性神経病変、糖尿病性心・脳・四肢大血管障害、糖尿病性足・皮膚病変などを含む。糖尿病の主な臨床所見は、多飲、多尿、多食や体重減少などである。
【０００３】
糖尿病はインスリン依存型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus、IDDM、すなわち1型糖尿病)とインスリン非依存型糖尿病(Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus、NIDDM、すなわち2型糖尿病)に分かれ、中でも2型糖尿病は最も見られ、糖尿病患者の90％以上を占める。1型糖尿病の確実な病因および発病機序はまだ明らかではなく、その病因は遺伝因子と環境因子の共同関与で、主に体内における膵臓β細胞の損傷によって、体内でインスリンが生成しなくなり、患者は血液におけるインスリンレベルをコントロールするために毎日インスリンを注射する必要がある。2型糖尿病は体内における血糖レベルの制御不能による代謝症候群で、主な特徴は高血糖、インスリン抵抗性およびインスリン分泌不足である。2型糖尿病の病因は主にインスリン抵抗性によって、生体が有効にインスリンを利用することができなくなるか、あるいはインスリン分泌の減少によって身体の需要に満足することができなくなるなどのためである。このような糖尿病患者はインスリンを分泌することができるため、通常インスリンで治療する必要がなく、飲食の調整または血糖降下薬の経口投与だけで血糖が抑えられる。
【０００４】
現在、2型糖尿病の治療に適する薬物は主にインスリンおよびその類似体、スルホニルウレア系、ビグアナイド系、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン系、グルカゴン様ペプチド-1（Glucagon-like peptide-1、GLP-1）類似体、ジペプチジルペプチダーゼIV（Dipeptidyl peptidase IV、DPP IV）阻害剤などを含む。既存の薬物は血糖レベルを抑え、合併症の発生率を減少することができるが、その多くは重い副作用、たとえば胃腸管毒性、体重増加、水腫、低血糖などがある。そのため、2型糖尿病の治療はまだ一つの難題で、新たな作用機序を有する、毒性・副作用が少ない治療薬の探求と開発は、学術界と工業界がともに注目し、解決しようとするホットな課題になっている。
【０００５】
DPP IV阻害剤は顕著に体内における血糖濃度を低下させ、耐糖能を増加させ、インスリンの分泌を促進し、グルカゴンレベルを低下させ、インスリン抵抗性を緩和し、2型糖尿病患者の血糖増加時のインスリンの応答レベルを向上させることができる。DPP IV阻害剤は既存の経口投与糖尿病薬と比べ、以下の特徴を有する。（1） DPP IV阻害剤は注射の必要がなく、経口投与の様態で持続的にグリコヘモグロビンレベルを低下させる。（2） DPP IV阻害剤の長期間使用は優れた薬剤耐性を有する。（3） インスリンの分泌を強化させ、かつグルカゴンの放出を向上させる。（4） インスリン感度を改善すると同時に、膵島β細胞の機能を向上させる。（5） 低血糖の発生率が低く、体重増加がなく、吐き気・嘔吐および胃腸管の機能不全が生じることがない。（6） DPP IV阻害剤とほかの2型糖尿病薬の併用は協同作用がある。
【０００６】
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸（式I化合物）は新規なDPP IV阻害剤で、強い体内血糖低下活性を有する。しかし、既存の遊離塩基の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の総合的な性能は満足できるものではない。
【０００７】
そのため、本分野では、より優れた性能を有する薬物活性成分を得るには、効率的で、毒性が低く、長期的に有効な(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のマレイン酸塩(式I化合物)の多形物の開発が切望されており、製造方法が簡単で、熱安定性が良く、吸湿性が低く、大規模生産に適するように要求される。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、効率的で、毒性が低く、長期的に有効な(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のマレイン酸塩(式I化合物)の多形を提供することにある。
本発明の第一の側面では、式Iで表される化合物の結晶形であって、高安定性で低吸湿性の結晶で、かつ結晶形A、結晶形Bおよび結晶形Cから選ばれる結晶形を提供する。
【化１】
2019509325.tif 000002
【０００９】
もう一つの好適な例において、前記の「低吸湿性」とは前記結晶形A、結晶形Bまたは前記結晶形Cを温度が80℃で、湿度が80％の乾燥器で24時間置いた後、取り出して計算したところ、増量が≦1％であることをいう。
もう一つの好適な例において、前記増量が≦0.5％、より好ましくは≦0.3 ％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
【００１０】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、2θ値で表される特徴吸収ピークに±0.5°の偏差、好ましくは±0.3°の偏差、より好ましくは±0.1°の偏差が存在する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは基本的に図1で特徴付けられた通りである。
【００１１】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は118±5℃の範囲内に特徴ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は118.37±5℃に特徴吸収ピークが存在する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの示差走査熱量分析チャートは基本的に図3で特徴付けられた通りである。
【００１２】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの熱重量分析グラフは、63±5℃、184±5℃、215±5℃、287±5℃、325±5℃からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの熱重量分析グラフは、62.6℃、184.3℃、214.9℃、286.6℃、324.6℃からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの熱重量分析グラフ（TGグラフ）は基本的に図2で特徴付けられた通りである。
【００１３】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの400℃における熱重量減少は47〜48wt％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの400℃における熱重量減少は47.97wt％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの吸熱転移温度の開始値は115±2℃、好ましくは115.04℃である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの吸湿性は≦3％、好ましくは≦1％、より好ましくは0.5％、最も好ましくは≦0.3％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは基本的に図4で示されるようなDVSグラフを有する。
【００１４】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aのラマンスペクトルは、波長λ表示で、2226±2 cm-1、1716±2 cm-1、1689±2 cm-1、1604±2 cm-1、1566±2 cm-1、1536±2 cm-1、1486±2 cm-1、1393±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aのラマンスペクトルは、波長λ表示で、2226 cm-1、1716 cm-1、1689 cm-1、1604 cm-1、1566 cm-1、1536 cm-1、1486 cm-1、1393 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは基本的に図5で示されるようなラマンスペクトルを有する。
【００１５】
もう一つの好適な例において、前記結晶形AのIRスペクトルは、波長λ表示で、3435±2 cm-1、2952±2 cm-1、2225±2 cm-1、1718±2 cm-1、1685±2 cm-1、1558±2 cm-1、1531±2 cm-1、1452±2 cm-1、1234±2 cm-1、1064±2 cm-1、862±2 cm-1、756±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形AのIRスペクトルは、波長λ表示で、3435 cm-1、2952 cm-1、2225 cm-1、1718 cm-1、1685 cm-1、1558 cm-1、1531 cm-1、1452 cm-1、1234 cm-1、1064 cm-1、862 cm-1、756 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aは、基本的に図6で示されるようなIRスペクトルを有する。
【００１６】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの粉末X線回折スペクトルは、5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶Bの粉末X線回折スペクトルは、5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
【００１７】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの粉末X線回折スペクトルは、2θ値で表される特徴吸収ピークに±0.5°の偏差、好ましくは±0.3°の偏差、より好ましくは±0.1°の偏差が存在する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの粉末X線回折スペクトルは基本的に図7で特徴付けられた通りである。
【００１８】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は137±5℃の範囲内に特徴ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は136.77℃の範囲内に特徴ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの示差走査熱量分析チャートは基本的に図9で特徴付けられた通りである。
【００１９】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの吸熱転移温度の開始値は127±2℃である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの吸熱転移温度の開始値は127.14℃である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの熱重量分析グラフは、119±5℃、202±5℃、284±5℃、318±5℃からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの熱重量分析グラフは、118.7℃、202.5℃、283.7℃、317.9℃からなる群から選ばれる3つ以上の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの熱重量分析グラフは基本的に図8で特徴付けられた通りである。
【００２０】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの400℃における熱重量減少は51〜52wt％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの400℃における熱重量減少は51.38wt％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの吸湿性は≦3％、好ましくは≦1％、より好ましくは0.5％、最も好ましくは≦0.3％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bは基本的に図10で示されるようなDVSグラフを有する。
【００２１】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bのラマンスペクトルは、波長λ表示で、2234±2 cm-1、1718±2 cm-1、1693±2 cm-1、1607±2 cm-1、1565±2 cm-1、1536±2 cm-1、1476±2 cm-1、1386±2 cm-1、1349±2 cm-1、1216±2 cm-1、1174±2 cm-1、1047±2 cm-1、813±2 cm-1、730±2 cm-1、690±2 cm-1、641±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bのラマンスペクトルは、波長λ表示で、2234 cm-1、1718 cm-1、1693 cm-1、1607 cm-1、1565 cm-1、1536 cm-1、1476 cm-1、1386、1349 cm-1、1216 cm-1、1174 cm-1、1047 cm-1、813 cm-1、730 cm-1、690 cm-1、641 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bは基本的に図11で示されるようなラマンスペクトルを有する。
【００２２】
もう一つの好適な例において、前記結晶形BのIRスペクトルは、波長λ表示で、3404±2 cm-1、2954±2 cm-1、2222±2 cm-1、1718±2 cm-1、1678±2 cm-1、1558±2 cm-1、1531±2 cm-1、1369±2 cm-1、1290±2 cm-1、1219±2 cm-1、1063±2 cm-1、862±2 cm-1、775±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形BのIRスペクトルは、波長λ表示で、3404 cm-1、2954 cm-1、2222 cm-1、1718 cm-1、1678 cm-1、1558 cm-1、1531 cm-1、1369 cm-1、1290 cm-1、1219 cm-1、1063 cm-1、862 cm-1、775 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bは基本的に図12で示されるようなIRスペクトルを有する。
【００２３】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは、6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは、6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは基本的に図13で特徴付けられた通りである。
【００２４】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは、2θ値で表される特徴吸収ピークに±0.5°の偏差、好ましくは±0.3°の偏差、より好ましくは±0.1°の偏差が存在する。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの示差走査熱量分析チャート（DSCチャート）は161±5℃の範囲内に特徴ピークがある。
もう一つの好適な例において、前記結晶形CのDSCチャートは160.90℃に特徴吸収ピークが存在する。
【００２５】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの吸熱転移温度の開始値は147±2℃である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの吸熱転移温度の開始値は147.02℃である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの示差走査熱量分析チャートは基本的に図15で特徴付けられた通りである。
【００２６】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの熱重量分析グラフは、183±5℃、212±5℃、289±5℃からなる群から選ばれる特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの熱重量分析グラフは、183.3℃、212.4℃、288.8℃からなる群から選ばれる特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの熱重量分析グラフは基本的に図14で特徴付けられた通りである。
【００２７】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの400℃における熱重量減少は46〜47wt％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの400℃における熱重量減少は46.30wt％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの吸湿性は≦3％、好ましくは≦1％、より好ましくは0.5％、最も好ましくは≦0.3％である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cは基本的に図16で示されるようなDVSグラフを有する。
【００２８】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cのラマンスペクトルは、波長λ表示で、3383±2 cm-1、3378±2 cm-1、3370±2 cm-1、3288±2 cm-1、3163±2 cm-1、2963±2 cm-1、2230±2 cm-1、1719±2 cm-1、1558±2 cm-1、1478±2 cm-1、662±2cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cのラマンスペクトルは、波長λ表示で、3383 cm-1、3378 cm-1、3370 cm-1、3288 cm-1、3163 cm-1、2963 cm-1、2230 cm-1、1719 cm-1、1558 cm-1、1478 cm-1、662 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cは基本的に図17で示されるようなラマンスペクトルを有する。
【００２９】
もう一つの好適な例において、前記結晶形CのIRスペクトルは、波長λ表示で、3428±2 cm-1、2936±2 cm-1、1640±2 cm-1、1514±2 cm-1、1463±2 cm-1、1418±2 cm-1、1385±2 cm-1、1272±2 cm-1、1136±2 cm-1、1022±2 cm-1、874±2 cm-1、766±2 cm-1、599±2 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形CのIRスペクトルは、波長λ表示で、3428 cm-1、2936 cm-1、1640 cm-1、1514 cm-1、1463 cm-1、1418 cm-1、1385 cm-1、1272 cm-1、1136 cm-1、1022 cm-1、874 cm-1、766 cm-1、599 cm-1の特徴吸収ピークを含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cは基本的に図18で示されるようなIRスペクトルを有する。
【００３０】
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の結晶形Aを製造する方法であって、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100g/L(好ましくは1 g/L〜90 g/L、より好ましくは10 g/L〜60 g/L、最も好ましくは15 g/L〜40 g/L)である第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、0〜50℃において、結晶が析出することによって、結晶形Aを得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００３１】
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が0.1 g/L〜飽和濃度である。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶媒は、C1-C4アルコール、C2-C8ケトン類(好ましくはC3-C5ケトン類)、C1-C10エステル類(好ましくはC1-C7エステル、より好ましくはC1-C5エステル)、C1-C6ハロアルカン、水、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記第二の溶媒は、C1-C10エーテル類(好ましくはC1-C8エーテル類、より好ましくはC1-Cエーテル類)、C2-C15アルカン(好ましくはC3-C10アルカン、より好ましくはC4-C8アルカン)、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３２】
もう一つの好適な例において、前記C2-C8ケトン類はアセトン、メチルエチルケトン、イソブタノールブタノン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エステル類は、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロアルカンは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、好ましくはジクロロメタンである。
【００３３】
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エステル類は石油エーテル、t-ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C2-C15アルカンはn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記式I化合物は無定形物である。
【００３４】
もう一つの好適な例において、工程（2）の後、さらに、（3）工程（2）で得られた結晶形Aをろ過および/または乾燥する工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記乾燥の温度は10〜70℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは25〜40℃である。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記乾燥の圧力は0〜20 kPa、好ましくは0〜10 kPa、より好ましくは5〜10 kPaである。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記乾燥の時間は5〜150時間、好ましくは30〜100時間、より好ましくは60〜80時間である。
【００３５】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの収率は50％〜99％、好ましくは75％〜99％、より好ましくは85％〜99％である。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が0.1 g/L〜1000 g/Lである。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が＞1000 g/Lである。
【００３６】
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記結晶析出は0〜50℃、好ましくは0〜40℃、より好ましくは20〜30℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記結晶析出は撹拌しながら行われる。
【００３７】
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の結晶形Bを製造する方法であって、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜900 g/L、より好ましくは10 g/L〜600 g/L、最も好ましくは50 g/L〜400 g/Lである第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、5〜80℃において、結晶が析出することによって、結晶形Bを得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００３８】
もう一つの好適な例において、前記第一の溶媒は、C1-C10エステル類(好ましくはC1-C7エステル、より好ましくはC1-C5エステル)、C5-C10芳香族炭化水素(好ましくはC5-C6の芳香族炭化水素)、C1-C10エーテル類(好ましくはC1-C8のエーテル、より好ましくはC1-C6のエーテル)、C1-C6ハロアルカン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エステル類は、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００３９】
もう一つの好適な例において、前記C5-C10芳香族炭化水素は、ベンゼン、トルエン、フラン、チオフェン、ナフタレン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エーテル類は石油エーテル、t-ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロアルカンは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、またはこれらの組み合わせで、好ましくはジクロロメタンである。
もう一つの好適な例において、前記式I化合物は無定形物である。
【００４０】
もう一つの好適な例において、前記第二の溶媒は、C2-C15アルカン(好ましくはC3-C10のアルカン、より好ましくはC4-C8のアルカン)、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C2-C15アルカンはn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００４１】
もう一つの好ましい例において、工程（2）の後、さらに、
(3) 工程(2)で得られた結晶形Bをろ過および/または乾燥する工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の温度は10〜70℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは25〜40℃である。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の圧力は0〜20 kPa、好ましくは0〜10 kPa、より好ましくは5〜10 kPaである。
【００４２】
もう一つの好適な例において、前記乾燥の時間は5〜150時間、好ましくは30〜100時間、より好ましくは60〜80時間である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの収率は50％〜99％、好ましくは75％〜99％、より好ましくは85％〜99％である。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が0.1 g/L〜1000 g/Lである。
【００４３】
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が＞1000 g/Lである。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は0〜50℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は0〜40℃で行われ、好ましくは20〜30℃で行われ、室温が好適である。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は撹拌しながら行われる。
【００４４】
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の結晶形Cを製造する方法であって、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜900 g/L、より好ましくは10 g/L〜600 g/L、最も好ましくは50 g/L〜400 g/Lである第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、5〜80℃において、結晶が析出することによって、結晶形Cを得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００４５】
もう一つの好適な例において、前記第一の溶媒は、C1-C10ニトリル類（好ましくはC1-C8ニトリル類、より好ましくはC1-C5ニトリル類）アルコール、C2-C8ケトン類(好ましくはC3-C5ケトン類)、C1-C10エステル類(好ましくはC1-C7エステル類、より好ましくはC1-C5エステル類)、C1-C6ハロアルカン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記第二の溶媒は、C2-C15アルカン(好ましくはC3-C10アルカン、より好ましくはC4-C8アルカン)、C1-C10エーテル類(好ましくはC1-C8エーテル類、より好ましくはC1-C6エーテル類)、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００４６】
もう一つの好適な例において、前記C2-C15アルカンはn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C10ニトリル類はホルモニトリル、アセトニトリル、n-プロパンニトリル、イソプロパンニトリル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C2-C8ケトン類はアセトン、メチルエチルケトン、イソブタノールブタノン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００４７】
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エステル類は、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エーテル類は石油エーテル、t-ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００４８】
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロアルカンは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、またはこれらの組み合わせで、好ましくはジクロロメタンである。
もう一つの好適な例において、前記式I化合物は無定形物である。
【００４９】
もう一つの好ましい例において、工程（2）の後、さらに、
(3) 工程(2)で得られた結晶形Cをろ過および/または乾燥する工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の温度は10〜70℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは25〜40℃である。
もう一つの好適な例において、前記乾燥の圧力は0〜20 kPa、好ましくは0〜10 kPa、より好ましくは5〜10 kPaである。
【００５０】
もう一つの好適な例において、前記乾燥の時間は5〜150時間、好ましくは30〜100時間、より好ましくは60〜80時間である。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの収率は50％〜99％、好ましくは75％〜99％、より好ましくは85％〜99％である。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が0.1 g/L〜1000 g/Lである。
【００５１】
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が＞1000 g/Lである。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は0〜50℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は0〜40℃で行われ、好ましくは20〜30℃で行われ、より好ましくは室温である。
もう一つの好適な例において、前記結晶析出は撹拌しながら行われる。
【００５２】
本発明の第五の側面では、
（a）本発明の第一の側面に記載の結晶形A、BまたはCと、
（b）薬学的に許容される担体と、
を含む薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬学的に許容される担体は充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００５３】
もう一つの好適な例において、前記充填剤はデンプン、乳糖、微晶質セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記崩壊剤はカルボキシメチルセルロースおよびその塩、クロスカルメロースおよびその塩、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００５４】
もう一つの好適な例において、前記結合剤はポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンペースト、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００５５】
本発明の第六の側面では、本発明の第一の側面に記載の結晶形または本発明の第五の側面に記載の薬物組成物の使用であって、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を予防および/または治療する薬物の製造における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記2型糖尿病の合併症は、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患、網膜症からなる群から選ばれる。
【００５６】
本発明の第七の側面では、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を治療または予防する方法であって、患者に治療有効量の本発明の第一の側面に記載の結晶形、または本発明の第五の側面に記載の薬物組成物を投与する方法を提供する。
【００５７】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図1は本発明の実施例1の結晶の結晶形AのXRDスペクトルである。
【図２】図2は本発明の実施例1の結晶の結晶形AのTGグラフである。
【図３】図3は本発明の実施例1の結晶の結晶形Aの示差走査熱量分析（DSC）チャートである。
【図４】図4は本発明の実施例1の結晶の結晶形Aの吸湿性分析（DVS）グラフである。
【図５】図5は本発明の実施例1の結晶の結晶形Aのラマン（Raman）スペクトルである。
【図６】図6は本発明の実施例1の結晶の結晶形Aの赤外（IR）スペクトルである。
【００５９】
【図７】図7は本発明の実施例4の結晶の結晶形BのXRDスペクトルである。
【図８】図8は本発明の実施例4の結晶の結晶形BのTGグラフである。
【図９】図9は本発明の実施例4の結晶の結晶形Bの示差走査熱量分析（DSC）チャートである。
【図１０】図10は本発明の実施例4の結晶の結晶形Bの吸湿性分析（DVS）グラフである。
【図１１】図11は本発明の実施例4の結晶の結晶形Bのラマン（Raman）スペクトルである。
【図１２】図12は本発明の実施例4の結晶の結晶形Bの赤外（IR）スペクトルである。
【００６０】
【図１３】図13は本発明の実施例7の結晶の結晶形CのXRDスペクトルである。
【図１４】図14は本発明の実施例7の結晶の結晶形CのTGグラフである。
【図１５】図15は本発明の実施例7の結晶の結晶形Cの示差走査熱量分析（DSC）チャートである。
【図１６】図16は本発明の実施例7の結晶の結晶形Cの吸湿性分析（DVS）グラフである。
【図１７】図17は本発明の実施例7の結晶の結晶形Cのラマン（Raman）スペクトルである。
【図１８】図18は本発明の実施例7の結晶の結晶形Cの赤外（IR）スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明者は長期間にわたって深く研究したところ、意外に、より優れた薬学的性能を有する(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸の結晶のマレイン酸塩の多形物、すなわち結晶形A、BおよびCを見出した。いずれも優れた熱安定性および非吸湿性を有し、かつ製造プロセスが簡単で効率的で、再現性が良く、大規模工業生産を実現させることができる。これに基づき、本発明を完成させた。
【００６２】
用語の説明
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学の用語はいずれも本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様である。
本明細書で用いられるように、具体的に例示される数値で使用される場合、用語「約」とは当該値が例示される数値から1％以内で変わってもよい。たとえば、本明細書で用いられるように、「約100」という記述は99と101およびその間の全部の値（たとえば、99.1、99.2、99.3、99.4など）を含む。
ここで用いられるように、用語「含有する」あるいは「含む（含める）」は開放式、半閉鎖式または閉鎖式のものでもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に…で構成する」、あるいは「…で構成する」も含む。
【００６３】
式I化合物
本発明に記載の式I化合物は、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸である。
【化２】
2019509325.tif 000003
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸（式I）は新規なDPP IVの選択性の可逆的な競合阻害剤で、強い体内血糖低下活性を有する。その抑制活性はナノモール級に達し、体外DPP IV抑制活性および選択性は市販薬のシタグリプチンおよびビルダグリプチンよりも良い。
【００６４】
動物体内において、式I化合物は有効に正常のマウスおよびラットの血漿におけるDPP IVの活性を抑制することができ、そのDPP IV抑制活性は市販薬のアログリプチンよりも良い。式I化合物は投与量依存的に正常ICRマウスの経口投与耐糖能を向上させることができ、効果が現れ始める投与量は0.1 mg/kgだけで、効果はアログリプチンよりも良い。当該化合物をob/obマウスに慢性投与すると、有効にob/obマウスの空腹血糖を低下させることができ、陽性対照薬のアログリプチンよりも良い。当該化合物の慢性投与よる遺伝子欠失型db/dbマウスの空腹血糖の低下は、陽性対照薬のアログリプチンに相当する。
【００６５】
薬物動態学および安全性の研究結果から、式I化合物のラットおよびイヌにおける薬物動態学的性質および安全性が良く、ラットおよびイヌにおける半減期およびAUC0-ｔが市販薬のアログリプチンよりも良いことが示された。当該化合物は安全性が良く、ICRマウス急性毒性実験では、300 mg/kg投与群で動物の死亡が見られなかったことが示された。ビーグル犬急性毒性実験では、1 g/kg投与群で動物の死亡が見られなかったことが示された。ラット亜急性毒性実験では、ラット経口投与150 mg/kg群で顕著な毒性反応がなかったことが示された。
体外薬効学の評価、体内薬理学の評価、薬物動態学の研究および安全性の評価などの研究結果をまとめると、当該化合物の体内血糖低下作用は現在臨床で使用されるDPP IV阻害剤よりも良い。
【００６６】
多形物
薬物多形（Drug Polymorphism）とは薬物に2種類または2種類以上の異なる結晶形の物質状態が存在することをいう。固体の化学薬物は、その分子の配列様態および対称の規律によって、同じ薬物は様々な結晶形の固体の物質状態になる。
特許出願番号CN201210262331.3に記載の製造方法によって無定形の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を製造した。1H NMR(CDCl3): δ 7.76(s, 1H), 7.610 (d, 1H), 7.493 (t, 1H), 7.320 (t, 1H), 7.180 (d, 1H), 5.500 (quartet, 2H), 3.895 (s, 3H), 3.680 (d, 2H), 3.355 (m, 1H), 3.010 (m, 2H), 2.150 (m, 1H), 1.894 (m, 2H), 1.644 (m, 1H) ; LC-MS m/z 424.1 [M+H]+。
【００６７】
本発明で用いられるように、「結晶形A」、「(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のマレイン酸塩の結晶形A」、「式I化合物の結晶形A」は入れ替えて使用することができる。「結晶形B」、「(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のマレイン酸塩の結晶形B」、「式I化合物の結晶形B」は入れ替えて使用することができる。「結晶形C」、「(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のマレイン酸塩の結晶形C」、「式I化合物の結晶形C」は入れ替えて使用することができる。
【００６８】
結晶形A
前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは、3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの粉末X線回折スペクトルは基本的に図1で特徴付けられた通りである。
【００６９】
結晶形B
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの粉末X線回折スペクトルは、5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶Bの粉末X線回折スペクトルは、5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Bの粉末X線回折スペクトルは基本的に図7で特徴付けられた通りである。
【００７０】
結晶形C
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは、6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは、6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°からなる群から選ばれる3つ以上の2θ値を含む。
もう一つの好適な例において、前記結晶形Cの粉末X線回折スペクトルは基本的に図13で特徴付けられた通りである。
【００７１】
製造方法
また、本発明は、前記結晶形の製造方法を提供する。
本発明に記載の結晶形Aの製造方法は、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100g/L(好ましくは1 g/L〜90 g/L、より好ましくは10 g/L〜60 g/L、最も好ましくは15 g/L〜40 g/L)である第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、0〜50℃において、結晶が析出することによって、結晶形Aを得る工程と、
を含む。
【００７２】
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が0.1 g/L〜飽和濃度である。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶媒は、C1-C4アルコール、C2-C8ケトン類(好ましくはC3-C5ケトン類)、C1-C10エステル類(好ましくはC1-C7エステル、より好ましくはC1-C5エステル)、C1-C6ハロアルカン、水、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記第二の溶媒は、C1-C10エーテル類(好ましくはC1-C8エーテル類、より好ましくはC1-Cエーテル類)、C2-C15アルカン(好ましくはC3-C10アルカン、より好ましくはC4-C8アルカン)、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００７３】
もう一つの好適な例において、前記C2-C8ケトン類はアセトン、メチルエチルケトン、イソブタノールブタノン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エステル類は、ギ酸メチル、酢酸エチル、ギ酸イソブチル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C1-C6ハロアルカンは、ジクロロメタン、トリクロロメタン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれ、好ましくはジクロロメタンである。
【００７４】
もう一つの好適な例において、前記C1-C10エステル類は石油エーテル、t-ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記C2-C15アルカンはn-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記式I化合物は無定形物である。
【００７５】
もう一つの好適な例において、工程（2）の後、さらに、（3）工程（2）で得られた結晶形Aをろ過および/または乾燥する工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記乾燥の温度は10〜70℃、好ましくは20〜80℃、より好ましくは25〜40℃である。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記乾燥の圧力は0〜20 kPa、好ましくは0〜10 kPa、より好ましくは5〜10 kPaである。
もう一つの好適な例において、前記工程(3)では、前記乾燥の時間は5〜150時間、好ましくは30〜100時間、より好ましくは60〜80時間である。
【００７６】
もう一つの好適な例において、前記結晶形Aの収率は50％〜99％、好ましくは75％〜99％、より好ましくは85％〜99％である。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が0.1 g/L〜1000 g/Lである。
もう一つの好適な例において、前記第一の溶液では、式I化合物の濃度が＞1000 g/Lである。
【００７７】
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記結晶析出は0〜50℃、好ましくは0〜40℃、より好ましくは20〜30℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記工程(2)では、前記結晶析出は撹拌しながら行われる。
【００７８】
本発明に記載の結晶形Bの製造方法は、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜900 g/L、より好ましくは10 g/L〜600 g/L、最も好ましくは50 g/L〜400 g/Lである第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、5〜80℃において、結晶が析出することによって、結晶形Bを得る工程と、
を含む。
【００７９】
本発明に記載の結晶形Cの製造方法は、
(1) 第一の溶媒と式I化合物を含有し、式I化合物と第一の溶媒の重量体積比が0.1 g/L〜100 g/L、好ましくは1 g/L〜900 g/L、より好ましくは10 g/L〜600 g/L、最も好ましくは50 g/L〜400 g/Lである第一の溶液を提供する工程と、
(2) 第二の溶媒を前記第一の溶液と混合し、5〜80℃において、結晶が析出することによって、結晶形Cを得る工程と、
を含む。
【００８０】
薬物組成物及び使用
また、本発明は、安全有効量の範囲内の活性成分と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明に記載の「活性成分」とは、本発明に記載の結晶形A、BまたはCをいう。
本発明に記載の「活性成分」および薬物組成物は2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を予防および/または治療する薬物の製造に使用される。
【００８１】
もう一つの好適な例において、前記2型糖尿病の合併症は、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患、網膜症からなる群から選ばれる。
もちろん、本発明において、前記薬学的に許容される担体は特に制限されず、本分野の通常の材料を使用してもよく、または通常の方法で製造してもよく、または市場から購入してもよい。
【００８２】
代表的に、前記薬学的に許容される担体は充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記充填剤はデンプン、乳糖、微晶質セルロース、デキストリン、マンニトール、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
代表的に、前記崩壊剤はカルボキシメチルセルロースおよびその塩、クロスカルメロースおよびその塩、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記結合剤はポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンペースト、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
代表的に、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００８４】
「安全有効量」とは、活性成分の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことをいう。通常、薬物組成物は、1単位製剤あたりに、1〜2000mg、好ましくは10〜200mgの活性成分を含む。好ましくは、前記の「1単位製剤」は、一つの錠である。
【００８５】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００８６】
本発明の化合物または薬物組成物の施用形態は特に限定されない。本発明の活性成分または薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)などを含むが、これらに限定されない。本発明化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。通常の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸と同様または類似の投与形態を使用してもよいが、経口投与、経皮、静脈内、筋肉内、局部投与などを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。
これらの固体剤型において、活性成分は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(又は担体)、たとえばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合されるが、或いは、(a)フィラー又は相溶剤、例えば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、例えば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセリン、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、例えばパラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えば、カオリン、また(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００８８】
前記の固体剤形は、コーディングやシェル剤、例えば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することもできる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性成分の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。
【００８９】
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性成分の他、液体剤型は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
【００９０】
活性成分の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００９１】
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
【００９２】
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、患者の年齢、性別、種族、病状などによって異なる。体重60kgのヒトに対し、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは20〜500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【００９３】
用途
また、本発明は、前記の(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸のマレイン酸塩の結晶形A、結晶形Bおよび結晶形Cまたは前記の薬物組成物の使用であって、2型糖尿病および/または2型糖尿病の合併症を予防および/または治療する薬物の製造における使用を提供する。
代表的に、前記2型糖尿病の合併症は、冠状動脈性疾患、卒中、高血圧、腎臓病、末梢血管性疾患、神経系疾患、網膜症を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
既存技術と比べ、本発明は以下の主な利点を有する。
（1）  本発明の結晶形はより高い純度を有する。
（2）  本発明の結晶形はより優れた安定性、特に熱安定性を有する。
（3）  本発明の結晶形はより低い吸湿性を有し、相対湿度RHが50％未満の場合、前記結晶形の吸湿性は0.3％未満である。
（4）  本発明の結晶形は通常の条件で分解しにくい。
（5）  本発明の結晶形の製造方法は操作が簡単で、制御しやすく、再現性が良く、工業化生産に適する。
（6）  本発明の結晶形はより優れた経口血糖低下活性を有する。
（7）  本発明の結晶形は化合物の溶解性を向上させ、経口吸収能力を強化し、生物的利用能を上げ、2型糖尿病の予防または治療において効果がより良い。
【００９５】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
別途に定義しない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、当業者に熟知される意味と同様である。また、記載の内容と類似あるいは同等の方法および材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
【００９６】
共通の測定方法および測定パラメーター
本発明において、前記結晶に対して一連の共通の測定を行った。
粉末X線回折分析（X-ray Diffraction、XRD）は結晶によるX線回折を利用し、物質に対して内部の原子の空間における分布状況の構造分析を行う方法である。所定波長を持つX線を結晶性物質に照射させると、X線は結晶内で規則的に配列する原子またはイオンに当たって散乱し、散乱したX線はある方向で位相が強くなることで、結晶の構造に相応する特有の回折現象を示す。
本発明において、XRDの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式：Bruker D8advance、ターゲット：Cu-Kα （40 kV， 40 mA）、サンプルから検出器までの距離：30 cm、走査範囲：3°〜40°（2θ値）、走査ステップ：0.1 s。
【００９７】
熱重量分析法（Thermo Gravimetric Analysis、TGA）はプログラム温度制御条件において、物質の温度に伴う質量の変化を測定する分析技術である。熱重量分析はサンプルの熱変化による熱量を得ることができ、結晶物質における結晶溶媒または結晶水分子の喪失またはサンプルの昇華、分解の過程および量値の検出に適し、有効に物質が結晶溶媒または結晶水成分を含有するか区別することもできる。
本発明において、TGAの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式：Netzsch TG 209F3、坩堝：酸化アルミニウム坩堝、温度範囲：30〜400℃、走査速度：10 K/min、吹付ガス：25 mL/min、保護ガス：15 mL/min。
【００９８】
示差走査熱量測定法（Differential Scanning Calorimeter、DSC）はプログラム制御の昇温または降温を利用し、温度に伴うサンプルと不活性参照物（通常α-Al2O3）の間の熱量差の変化を測定する技術である。DSC検出はサンプルの溶融分解状態、混晶物質の状態、結晶転移物質の状態などの分析に適する。
本発明において、DSCの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式：Perkin Elmer DSC 8500、坩堝：アルミニウム坩堝。窒素ガスで振り付けながら10℃/minの昇温速度で、50℃から280℃まで走査した。
【００９９】
ラマンスペクトル（Raman Spectroscopy、RM）はラマン効果に基づいて分子の振動を研究する方法で、赤外吸収スペクトルと反対で、ラマンスペクトルは分子と光の相互作用による散乱光の周波数を研究するものである。通常、赤外吸収が顕著ではない非極性基はラマンスペクトルにおける吸収が顕著である。
本発明において、RMの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式：Thermo DXR Raman Microscope共焦点顕微ラマン分光計、レーザー波長：532 nm、露出時間：1.0 sec、露出回数：10。
【０１００】
赤外スペクトル（Infra-red Spectrometry、IR）は最初に結晶物質の識別と同定に使用される分析方法である。異なる結晶形の分子の共役結合の電荷環境が異なるため、共役結合の強度も変わり、共役結合の強度の変化は必然的に異なる結晶形のIRスペクトルの違いにつながる。
本発明において、IRの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式：Nicolet 6700型フーリエ変換赤外分光計、単点ATR法、分離度4.0cm-1。
【０１０１】
動的水蒸気吸着（DVS）測定/吸水性測定は、快速に相対湿度（RH）を設定した流動キャリアガスによるサンプルの水分の増加および流失を測定するもので、サンプルを自身がぶら下がっている状態の高感度で高安定性のデジタル微量天秤に置いた後、材料の質量の増加/減少を測定することによって水蒸気の吸着/脱着を検出することで、サンプルの吸湿性を確認する。
本発明において、DVSの測定パラメーターは以下の通りである。装置型式：SMS DVS Intrinsic、無水和物：0〜95％〜0％ RH、温度：25 ℃、水和物：40〜95％〜0％ RH、温度：25 ℃。
【０１０２】
実施例1
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形A（No.1）の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩を10 mLのエタノールに溶解させ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、結晶析出の時間は約2時間であった。ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 kPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶の結晶形Aを110 mg得た。
【０１０３】
結果
実施例1で得られた結晶の結晶形Aに対してXRD、TGA、DSC、DVS、RamanおよびIRなどの測定を行った。
図1は実施例1の結晶AのXRDスペクトルで、図1から結晶形Aは3.72°、7.47°、10.74°、11.44°、12.28°、14.30°、15.20°、17.11°、17.32°、18.16°、19.22°、21.59°、23.15°、25.76°、28.02°、32.82°に吸収ピークがあることがわかる。
図2は実施例1の結晶形AのTGグラフで、図2から結晶形Aは210〜400 ℃に47.97％の重量減少があったことがわかる。
図3は実施例1の結晶形Aの示差走査熱量分析（DSC）チャートで、図3から結晶形Aに相応するDSCで示された融点は118.37℃であることがわかる。
【０１０４】
図4は実施例1の結晶形Aの吸湿性分析（DVS）グラフで、図4から結晶形Aはやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さく、2.0％未満であったことがわかる。
図5は実施例1の結晶形Aのラマン（Raman）スペクトルで、図5から結晶形Aは2226 cm-1、1716 cm-1、1689 cm-1、1604 cm-1、1566 cm-1、1536 cm-1、1486 cm-1、1393 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
図6は実施例1の結晶形Aの赤外（IR）スペクトルで、図6から結晶形Aは3435 cm-1、2952 cm-1、2225 cm-1、1718 cm-1、1685 cm-1、1558 cm-1、1531 cm-1、1452 cm-1、1234 cm-1、1064 cm-1、862 cm-1、756 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
【０１０５】
実施例2
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形A（No.2）の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を10 mLの水に溶解させ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 kPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形Aを100 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例1と基本的に同様である。
【０１０６】
実施例3
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形A（No.3）の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を10 mLのメタノールに溶解させ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 kPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形Aを100 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例1と基本的に同様である。
【０１０７】
実施例4
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形B（No.4）の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩を10 mLの酢酸エチルに溶解させ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、結晶析出の時間は約2時間であった。ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 kPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形Bを110 mg得た。
【０１０８】
結果
実施例4で得られた結晶の結晶形Bに対してXRD、TGA、DSC、DVS、RamanおよびIRなどの測定を行った。
図7は実施例4の結晶BのXRDスペクトルで、図7から結晶形Bは5.37°、7.85°、11.20°、12.01°、14.93°、16.04°、20.09°、22.10°、22.61°、24.19°、30.16°、32.12°、32.39°に吸収ピークがあることがわかる。
図8は実施例4の結晶形BのTGグラフで、図8から結晶形Bは210〜400℃に51.38％の重量減少があったことがわかる。
図9は実施例4の結晶形Bの示差走査熱量分析（DSC）チャートで、図9から結晶形Bに相応するDSCで示された融点は136.77℃であることがわかる。
【０１０９】
図10は実施例4の結晶形Bの吸湿性分析（DVS）グラフで、図10から結晶形Bはやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さく、2.0％未満であったことがわかる。
図11は実施例4の結晶形Bのラマン（Raman）スペクトルで、図11から結晶形Bは2234 cm-1、1718 cm-1、1693 cm-1、1607 cm-1、1565 cm-1、1536 cm-1、1476 cm-1、1386、1349 cm-1、1216 cm-1、1174 cm-1、1047 cm-1、813 cm-1、730 cm-1、690 cm-1、641 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
図12は実施例1の結晶形Bの赤外（IR）スペクトルで、図12から結晶形Bは3404 cm-1、2954 cm-1、2222 cm-1、1718 cm-1、1678 cm-1、1558 cm-1、1531 cm-1、1369 cm-1、1290 cm-1、1219 cm-1、1063 cm-1、862 cm-1、775 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
【０１１０】
実施例5
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形B（No.5）の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を10 mLのトルエンに溶解させ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 kPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形Bを120 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例4と基本的に同様である。
【０１１１】
実施例6
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形B（No.6）の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸を10 mLのメチル-t-ブチルエーテルに溶解させ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 kPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形Bを100 mg得た。
得られた産物のXRD結果は実施例4と基本的に同様である。
【０１１２】
実施例7
(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形C（No.7）の製造
200 mgの(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩を10 mLのアセトニトリルに溶解させ、12 mLのn-ヘキサンを入れ、固体が析出しないまで、室温で撹拌しながら結晶を析出させ、結晶析出の時間は約2時間であった。ろ過し、得られた固体物質を真空乾燥器に置き、25℃、5 kPaの条件で70時間真空乾燥し、(R)-メチル-2-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-(2-シアノベンジル)-4-カルボニル-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸マレイン酸塩の結晶形Cを110 mg得た。
【０１１３】
結果
実施例7で得られた結晶の結晶形Cに対してXRD、TGA、DSC、DVS、RamanおよびIRなどの測定を行った。
図13は実施例7の結晶CのXRDスペクトルで、図13から結晶形Cは6.63°、8.67°、11.16°、11.64°、15.24°、16.43°、17.06°、17.41°、18.00°、18.61°、18.90°、19.46°、19.96°、20.84°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7°、25.18°、25.74°、27.62A、28.32°、31.17°に吸収ピークがあることがわかる。
図14は実施例7の結晶形CのTGグラフで、図14から結晶形Cは210〜400℃に46.30％の重量減少があったことがわかる。
図15は実施例7の結晶形Cの示差走査熱量分析（DSC）チャートで、図15から結晶形Aに相応するDSCで示された融点は160.90℃であることがわかる。
【０１１４】
図16は実施例7の結晶形Cの吸湿性分析（DVS）グラフで、図16から結晶形Cはやや吸湿性があり、通常の保存の湿度範囲内で、湿度の変化の幅が小さく、2.0％未満であったことがわかる。
図17は実施例7の結晶形Cのラマン（Raman）スペクトルで、図17から結晶形Cは3383 cm-1、3378 cm-1、3370 cm-1、3288 cm-1、3163 cm-1、2963 cm-1、2230 cm-1、1719 cm-1、1558 cm-1、1478 cm-1、662 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
図18は実施例7の結晶形Cの赤外（IR）スペクトルで、図18から結晶形Cは3428 cm-1、2936 cm-1、1640 cm-1、1514 cm-1、1463 cm-1、1418 cm-1、1385 cm-1、1272 cm-1、1136 cm-1、1022 cm-1、874 cm-1、766 cm-1、599 cm-1に特徴吸収ピークがあることがわかる。
【０１１５】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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